KR101817811B1

KR101817811B1 - 제약 화합물의 다형성 및 가다형성 형태

Info

Publication number: KR101817811B1
Application number: KR1020127009004A
Authority: KR
Inventors: 시시르 바타카르야; 알레인 보네트; 마헨드라 지. 데디야; 베로니크 두칸다스; 알렉산더 줄리아니; 알레인 프라이우르; 발레리 라바우; 피터 스파르고
Original assignee: 아스트라 제네카 홀딩 프랑스
Priority date: 2009-10-09
Filing date: 2010-10-08
Publication date: 2018-01-11
Also published as: ES2645110T3; BR112012007976B1; DK3269717T5; EP3505518A1; MY174776A; RU2727509C2; WO2011042560A1; US8835455B2; US8471025B2; EP3269717B1; HUE043086T2; EP2486038A1; US20110152311A1; JP6197170B2; JP2018123151A; US9062053B2; IL218565A0; PL3269717T3; IL259296B; JP2017149754A

Abstract

본 발명은 수화 또는 무수 결정화 거울상이성질체 형태, 특히 본원에 정의된 신규 결정화 다형성 및 가다형성 형태 "A", "B", "D" 및 "E"의 (1R,2S,5R)-7-옥소-6-술포옥시-1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르복사미드의 나트륨염, 및 제조 방법에 관한 것이다. 본 발명의 화합물은 약제, 특히 베타-락타마제 억제제로서 사용될 수 있다.

Description

제약 화합물의 다형성 및 가다형성 형태 {POLYMORPHIC AND PSEUDOPOLYMORPHIC FORMS OF A PHARMACEUTICAL COMPOUND}

본 발명은 결정화 거울상이성질체 형태의 (1R,2S,5R)-7-옥소-6-술포옥시-1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르복사미드의 나트륨염 및 이 염의 신규 다형성 및 가다형성 (pseudopolymorphic) 형태 ("결정성 형태"), 상기 결정성 형태의 제조 방법, 결정성 형태를 단독으로 또는 항균제 (예를 들면, 세프타지딤, 세프타롤린 포사밀)와 조합하여 포함하는 제약 조성물, 항균제 (예를 들면, 세프타지딤, 세프타롤린 포사밀)와 조합된 상기 결정성 형태의 세균 감염의 치료를 위한 용도 및 항균제 (예를 들면, 세프타지딤, 세프타롤린 포사밀)와 조합된 결정성 형태의 투여에 의한 세균 감염의 치료 방법에 관한 것이다.

WO 02/10172는 아자비시클릭 화합물 및 산 및 염기와 그의 염, 특히 트랜스-7-옥소-6-술포옥시-1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르복사미드 및 그의 피리디늄, 테트라부틸암모늄 및 나트륨염의 생성을 기재한다. WO 03/063864는 트랜스-7-옥소-6-술포옥시-1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르복사미드 나트륨염을 포함하는 화합물의 β-락타마제 억제제로서의 용도, 및 β-락타민 항균제, 예를 들면 세프타지딤과 조합된 상기 β-락타마제 억제제의 용도를 기재한다.

WO 02/10172에서 트랜스-7-옥소-6-술포옥시-1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르복사미드의 라세미 나트륨염의 제조가 기재되었으며, 이는 수산화나트륨으로 사전에 처리된 이온 교환 수지 상에서 염의 수성 용액을 용출시키는 테트라부틸암모늄 반대-이온과 나트륨의 교환에 의해 WO 02/10172의 실시예 33b에 기재된 화합물로부터 간접적으로 수득된다.

나트륨염은 물의 제거 후 고체 형태로 수득된다. 라세미 생성물은 WO 02/10172의 실시예 33c에 언급된 바와 같이 결정화하며, 하기 실험적 부분에서 제조된 샘플의 X-선 분말 회절 (XRPD) 분석에 의해 특징지어진다 (실시예 7 및 도 6을 참조함).

하나의 거울상이성질체 만이 활성을 가졌으며, 따라서 (1R,2S,5R)-7-옥소-6-술포옥시-1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르복사미드의 나트륨염 (NXL104로도 알려짐)인 활성 거울상이성질체 만을 사용할 필요성이 있다는 것이 밝혀졌다. 건조 농축을 실험실에서 증발에 의해 수행하였다. 실제로, 물을 동결건조에 의해 제거하여 균일한 고체 형태를 수득하였다. 그러나, NXL104의 무정형 형태는 물의 존재하에 매우 안정하지 않았고, 흡습성이고 밀도가 낮았으며, 이는 취급 및 저장을 어렵게 하였고, 결과적으로 산업 수준으로 그의 제조 방법을 확대시키는 것을 어렵게 한다는 것이 밝혀졌다. 본질적으로, 실험실에서 수행되는 동결건조는 이미 산업 수준으로 확대시키기 어려운 기술이다. 또한, 라세미체를 위한 출발 물질의 제조에 대해 기재되고, 실시예 10에 기재된 바와 같은 수지 상에서의 이온 교환의 방법은 비용이 많이 들고, 다량의 수지, 정량적 이온 교환을 위해 필요한 물의 희석, 매우 긴 기간의 수행 및 요구되는 높은 에너지 비용 때문에 생산성이 낮으며, 이들 이유로 인해 또한 방법은 산업 수준에서 사용하기 어려울 것이다.

(1R,2S,5R)-7-옥소-6-술포옥시-1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르복사미드의 나트륨염은 베타-락타마제 억제제이고, 이는 단백질과 반응하여 공유 결합을 형성한다. N-옥소술폭시우레아 고리의 내인성 압력의 결과인 이 반응성 억제제는 비록 β-락탐은 아니지만, β-락탐과 유사하게 습기 및 열에 본질적으로 민감하다. (1R,2S,5R)-7-옥소-6-술포옥시-1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르복사미드의 나트륨염의 분해의 주된 방법은 N-옥소술폭시우레아 고리의 가수분해에 의한 것이다. 분해를 최소화하기 위해, 이 분자를 실온 또는 저온에서 단리하고, 수성 용액에의 노출의 기간을 최소화하는 것이 유리하다. 이들 조건은 결정화 또는 동결건조 중에 수행되지만, WO 02/10172에 기재된 바와 같이 수성 용액의 건조 농축 중에 수행되기 어렵다. 실제로, (1R,2S,5R)-7-옥소-6-술포옥시-1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르복사미드의 나트륨염을 함유하는 수성 용액은 생성물을 무정형 형태로 깨끗하게 수득하기 위해 동결건조에 의해서만 농축될 수 있다.

본 발명은 수화물 또는 무수물 결정화 거울상이성질체 형태의 하기 화학식 I의 (1R,2S,5R)-7-옥소-6-술포옥시-1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르복사미드의 나트륨염 (NXL104로도 알려짐)의 신규 결정성 형태에 관한 것이다.

<화학식 I>

본 발명은 NXL104의 4개의 신규 결정성 형태, 즉 "A", "B", "D" 및 "E"에 관련되며, 이들 형태는 "B" 및 "D"와 같은 무수물 또는 "A" 및 "E"와 같은 수화물 중 하나이다.

NXL104의 제5 형태, "형태 C"는 또한 본원에 기재되었지만, 형태 A와의 혼합물로서만 관찰되었다.

본 발명은 추가로 (1R,2S,5R)-7-옥소-6-술포옥시-1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르복사미드 거울상이성질체의 나트륨염의 신규한 개선된 제조 방법에 관련되며, 상기 기재된 비-산업적 조건하에 이온 교환 기술 및 동결건조를 사용하지 않고 상기 염을 완벽하게 결정화되고 안정한 형태로 수득하는 것을 가능하게 한다. 본 발명에 따른 방법은 따라서 기술을 단순화하고, 산업 수준으로의 그들의 확대를 가능하게 하면서, 안정하고, 단리, 취급, 저장 및 제제화하기 쉬운 결정화 형태를 재현가능한 방법으로 제공하는 이중 이점을 제공한다.

본 발명의 하나의 측면에 따라, 수화물, 보다 특히 일수화물 또는 이수화물인 것을 특징으로 하는 결정화 거울상이성질체 형태의 화학식 I의 나트륨염이 제공된다.

본 발명의 또다른 측면에 따라, 가다형성 형태, "형태 A"인 것을 특징으로 하는 결정화 화학식 I의 일수소화 나트륨염이 제공되며, 여기서 상기 형태 A는 약 8.5 +/- 0.5 도 2θ에서 하나 이상의 특징 (characteristic) 피크를 갖는 X-선 분말 회절 패턴을 갖는다.

본 발명의 또다른 측면에 따라, 가다형성 형태, "형태 A"인 것을 특징으로 하는 화학식 I의 결정화 일수소화 나트륨염이 제공되며, 여기서 상기 형태 A는 약 15.3 +/- 0.5 도 2θ에서 하나 이상의 특징 피크를 갖는 X-선 분말 회절 패턴을 갖는다.

본 발명의 또다른 측면에 따라, 가다형성 형태, "형태 A"인 것을 특징으로 하는 화학식 I의 결정화 일수소화 나트륨염이 제공되며, 여기서 상기 형태 A는 약 16.4 +/- 0.5 도 2θ에서 하나 이상의 특징 피크를 갖는 X-선 분말 회절 패턴을 갖는다.

본 발명의 또다른 측면에 따라, 가다형성 형태, "형태 A"인 것을 특징으로 하는 화학식 I의 결정화 일수소화 나트륨염이 제공되며, 여기서 상기 형태 A는 약 17.0 +/- 0.5 도 2θ에서 하나 이상의 특징 피크를 갖는 X-선 분말 회절 패턴을 갖는다.

본 발명의 또다른 측면에 따라, 가다형성 형태, "형태 A"인 것을 특징으로 하는 화학식 I의 결정화 일수소화 나트륨염이 제공되며, 여기서 상기 형태 A는 약 24.3 +/- 0.5 도 2θ에서 하나 이상의 특징 피크를 갖는 X-선 분말 회절 패턴을 갖는다.

본 발명의 또다른 측면에 따라, 가다형성 형태, "형태 A"인 것을 특징으로 하는 화학식 I의 결정화 일수소화 나트륨염이 제공되며, 여기서 상기 형태 A는 약 8.5 +/- 0.5 도 2θ 및 약 15.3 +/- 0.5 도 2θ에서 2개 이상의 특징 피크를 갖는 X-선 분말 회절 패턴을 갖는다.

본 발명의 또다른 측면에 따라, 가다형성 형태, "형태 A"인 것을 특징으로 하는 화학식 I의 결정화 일수소화 나트륨염이 제공되며, 여기서 상기 형태 A는 약 8.5 +/- 0.5 도 2θ, 약 15.3 +/- 0.5 도 2θ 및 약 16.4 +/- 0.5 도 2θ에서 3개 이상의 특징 피크를 갖는 X-선 분말 회절 패턴을 갖는다.

본 발명의 또다른 측면에 따라, 가다형성 형태, "형태 A"인 것을 특징으로 하는 화학식 I의 결정화 일수소화 나트륨염이 제공되며, 여기서 상기 형태 A는 약 8.5 +/- 0.5 도 2θ, 약 15.3 +/- 0.5 도 2θ, 약 16.4 +/- 0.5 도 2θ 및 약 17.0 +/- 0.5 도 2θ에서 4개 이상의 특징 피크를 갖는 X-선 분말 회절 패턴을 갖는다.

본 발명의 또다른 측면에 따라, 가다형성 형태, "형태 A"인 것을 특징으로 하는 화학식 I의 결정화 일수소화 나트륨염이 제공되며, 여기서 상기 형태 A는 약 8.5 +/- 0.5 도 2θ, 약 15.3 +/- 0.5 도 2θ, 약 16.4 +/- 0.5 도 2θ, 약 17.0 +/- 0.5 도 2θ 및 약 24.3 +/- 0.5 도 2θ에서 5개 이상의 특징 피크를 갖는 X-선 분말 회절 패턴을 갖는다.

본 발명은 보다 특히 "A"라고 하는 가다형성 형태인 것을 특징으로 하는 화학식 I의 결정화 일수소화 나트륨염에 관련되며, 이는 2θ (± 0.5°) 8.48, 15.34, 16.38, 17.04, 24.28에서 5개의 특징 선 및 8.48에서 1개의 특정 (specific) 선을 갖는 X-선 분말 회절 패턴을 갖는다.

본 발명은 보다 특히 "A"라고 하는 가다형성 형태인 것을 특징으로 하는 화학식 I의 결정화 일수소화 나트륨염에 관련되며, 이는 2θ (± 0.1°) 8.48, 15.34, 16.38, 17.04, 24.28에서 5개의 특징 선 및 8.48에서 1개의 특정 선을 갖는 X-선 분말 회절 패턴을 갖는다.

본 발명의 또다른 측면에 따라, 가다형성 형태, "형태 A"인 것을 특징으로 하는 화학식 I의 결정화 일수소화 나트륨염이 제공되며, 여기서 상기 형태 A는 약 8.5; 약 15.3; 약 16.4; 약 17.0; 또는 약 24.3 또는 그의 조합에서의 특징 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 가지며, 여기서 각각 값은 +/-0.5 도 2θ일 수 있다.

본 발명의 또다른 측면에 따라, 가다형성 형태, "형태 E"인 것을 특징으로 하는 화학식 I의 결정화 이수화 나트륨염이 제공되며, 여기서 상기 형태 E는 약 13.7 +/- 0.5 도 2θ에서 하나 이상의 특징 피크를 갖는 X-선 분말 회절 패턴을 갖는다.

본 발명의 또다른 측면에 따라, 가다형성 형태, "형태 E"인 것을 특징으로 하는 화학식 I의 결정화 이수화 나트륨염이 제공되며, 여기서 상기 형태 E는 약 15.0 +/- 0.5 도 2θ에서 하나 이상의 특징 피크를 갖는 X-선 분말 회절 패턴을 갖는다.

본 발명의 또다른 측면에 따라, 가다형성 형태, "형태 E"인 것을 특징으로 하는 화학식 I의 결정화 이수화 나트륨염이 제공되며, 여기서 상기 형태 E는 약 15.4 +/- 0.5 도 2θ에서 하나 이상의 특징 피크를 갖는 X-선 분말 회절 패턴을 갖는다.

본 발명의 또다른 측면에 따라, 가다형성 형태, "형태 E"인 것을 특징으로 하는 화학식 I의 결정화 이수화 나트륨염이 제공되며, 여기서 상기 형태 E는 약 15.7 +/- 0.5 도 2θ에서 하나 이상의 특징 피크를 갖는 X-선 분말 회절 패턴을 갖는다.

본 발명의 또다른 측면에 따라, 가다형성 형태, "형태 E"인 것을 특징으로 하는 화학식 I의 결정화 이수화 나트륨염이 제공되며, 여기서 상기 형태 E는 약 19.4 +/- 0.5 도 2θ에서 하나 이상의 특징 피크를 갖는 X-선 분말 회절 패턴을 갖는다.

본 발명의 또다른 측면에 따라, 가다형성 형태, "형태 E"인 것을 특징으로 하는 화학식 I의 결정화 이수화 나트륨염이 제공되며, 여기서 상기 형태 E는 약 24.6 +/- 0.5 도 2θ에서 하나 이상의 특정 피크를 갖는 X-선 분말 회절 패턴을 갖는다.

본 발명의 또다른 측면에 따라, 가다형성 형태, "형태 E"인 것을 특징으로 하는 화학식 I의 결정화 이수화 나트륨염이 제공되며, 여기서 상기 형태 E는 약 15.0 +/- 0.5 도 2θ 및 24.6 +/- 0.5 도 2θ에서 2개 이상의 특정 피크를 갖는 X-선 분말 회절 패턴을 갖는다.

본 발명의 또다른 측면에 따라, 가다형성 형태, "형태 E"인 것을 특징으로 하는 화학식 I의 결정화 이수화 나트륨염이 제공되며, 여기서 상기 형태 E는 약 13.7 +/- 0.5 도 2θ 및 약 15.0 +/- 0.5 도 2θ에서 2개 이상의 특징 피크를 갖는 X-선 분말 회절 패턴을 갖는다.

본 발명의 또다른 측면에 따라, 가다형성 형태, "형태 E"인 것을 특징으로 하는 화학식 I의 결정화 이수화 나트륨염이 제공되며, 여기서 상기 형태 E는 약 13.7 +/- 0.5 도 2θ, 약 15.0 +/- 0.5 도 2θ 및 약 15.4 +/- 0.5 도 2θ에서 3개 이상의 특징 피크를 갖는 X-선 분말 회절 패턴을 갖는다.

본 발명의 또다른 측면에 따라, 가다형성 형태, "형태 E"인 것을 특징으로 하는 화학식 I의 결정화 이수화 나트륨염이 제공되며, 여기서 상기 형태 E는 약 13.7 +/- 0.5 도 2θ, 약 15.0 +/- 0.5 도 2θ, 약 15.4 +/- 0.5 도 2θ 및 약 15.7 +/- 0.5 도 2θ에서 4개 이상의 특징 피크를 갖는 X-선 분말 회절 패턴을 갖는다.

본 발명의 또다른 측면에 따라, 가다형성 형태, "형태 E"인 것을 특징으로 하는 화학식 I의 결정화 이수화 나트륨염이 제공되며, 여기서 상기 형태 E는 약 13.7 +/- 0.5 도 2θ, 약 15.0 +/- 0.5 도 2θ, 약 15.4 +/- 0.5 도 2θ, 약 15.7 +/- 0.5 도 2θ 및 약 19.4 +/- 0.5 도 2θ에서 5개 이상의 특징 피크를 갖는 X-선 분말 회절 패턴을 갖는다.

본 발명은 또한 보다 특히 "E"라고 하는 가다형성 형태인 것을 특징으로 하는 화학식 I의 결정화 이수화 나트륨염에 관련되며, 이는 2θ (± 0.5°) 13.65, 15.01, 15.38, 15.72, 19.42에서 5개의 특징 선 및 15.01 및 24.57에서 2개의 특정 선을 갖는 X-선 분말 회절 패턴을 갖는다.

본 발명은 또한 보다 특히 "E"라고 하는 가다형성 형태인 것을 특징으로 하는 화학식 I의 결정화 이수화 나트륨염에 관련되며, 이는 2θ (± 0.1°) 13.65, 15.01, 15.38, 15.72, 19.42에서 5개의 특징 선 및 15.01 및 24.57에서 2개의 특정 선을 갖는 X-선 회절 패턴을 갖는다.

본 발명의 또다른 측면에 따라, 가다형성 형태, "형태 E"인 것을 특징으로 하는 화학식 I의 결정화 이수화 나트륨염이 제공되며, 여기서 상기 형태 E는 약 13.7; 약 15.0; 약 15.4; 약 15.7; 또는 약 19.4; 그의 조합에서의 특징 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 가지며, 여기서 각각 값은 +/-0.5 도 2θ일 수 있다.

본 발명의 하나의 측면에 따라, 무수물 화합물인 것을 특징으로 하는 결정화 거울상이성질체 형태의 화학식 I의 나트륨염이 제공된다.

본 발명의 또다른 측면에 따라, 다형성 형태, "형태 B"인 것을 특징으로 하는 화학식 I의 결정화 무수물 나트륨염이 제공되며, 여기서 상기 형태 B는 약 13.0 +/- 0.5 도 2θ에서 하나 이상의 특징 피크를 갖는 X-선 분말 회절 패턴을 갖는다.

본 발명의 또다른 측면에 따라, 다형성 형태, "형태 B"인 것을 특징으로 하는 화학식 I의 결정화 무수물 나트륨염이 제공되며, 여기서 상기 형태 B는 약 16.5 +/- 0.5 도 2θ에서 하나 이상의 특징 피크를 갖는 X-선 분말 회절 패턴을 갖는다.

본 발명의 또다른 측면에 따라, 다형성 형태, "형태 B"인 것을 특징으로 하는 화학식 I의 결정화 무수물 나트륨염이 제공되며, 여기서 상기 형태 B는 약 17.2 +/- 0.5 도 2θ에서 하나 이상의 특징 피크를 갖는 X-선 분말 회절 패턴을 갖는다.

본 발명의 또다른 측면에 따라, 다형성 형태, "형태 B"인 것을 특징으로 하는 화학식 I의 결정화 무수물 나트륨염이 제공되며, 여기서 상기 형태 B는 약 17.5 +/- 0.5 도 2θ에서 하나 이상의 특징 피크를 갖는 X-선 분말 회절 패턴을 갖는다.

본 발명의 또다른 측면에 따라, 다형성 형태, "형태 B"인 것을 특징으로 하는 화학식 I의 결정화 무수물 나트륨염이 제공되며, 여기서 상기 형태 B는 약 22.3 +/- 0.5 도 2θ에서 하나 이상의 특징 피크를 갖는 X-선 분말 회절 패턴을 갖는다.

본 발명의 또다른 측면에 따라, 다형성 형태, "형태 B"인 것을 특징으로 하는 화학식 I의 결정화 무수물 나트륨염이 제공되며, 여기서 상기 형태 B는 약 10.4 +/- 0.5 도 2θ에서 하나 이상의 특정 피크를 갖는 X-선 분말 회절 패턴을 갖는다.

본 발명의 또다른 측면에 따라, 다형성 형태, "형태 B"인 것을 특징으로 하는 화학식 I의 결정화 무수물 나트륨염이 제공되며, 여기서 상기 형태 B는 약 10.4 +/- 0.5 도 2θ 및 약 13.0 +/- 0.5 도 2θ에서 2개 이상의 특정 피크를 갖는 X-선 분말 회절 패턴을 갖는다.

본 발명의 또다른 측면에 따라, 다형성 형태, "형태 B"인 것을 특징으로 하는 화학식 I의 결정화 무수물 나트륨염이 제공되며, 여기서 상기 형태 B는 약 13.0 +/- 0.5 도 2θ 및 약 16.5 +/- 0.5 도 2θ에서 2개 이상의 특징 피크를 갖는 X-선 분말 회절 패턴을 갖는다.

본 발명의 또다른 측면에 따라, 다형성 형태, "형태 B"인 것을 특징으로 하는 화학식 I의 결정화 무수물 나트륨염이 제공되며, 여기서 상기 형태 B는 약 13.0 +/- 0.5 도 2θ, 약 16.5 +/- 0.5 도 2θ 및 약 17.2 +/- 0.5 도 2θ에서 3개 이상의 특징 피크를 갖는 X-선 분말 회절 패턴을 갖는다.

본 발명의 또다른 측면에 따라, 다형성 형태, "형태 B"인 것을 특징으로 하는 화학식 I의 결정화 무수물 나트륨염이 제공되며, 여기서 상기 형태 B는 약 13.0 +/- 0.5 도 2θ, 약 16.5 +/- 0.5 도 2θ, 약 17.2 +/- 0.5 도 2θ 및 약 17.5 +/- 0.5 도 2θ에서 4개 이상의 특징 피크를 갖는 X-선 분말 회절 패턴을 갖는다.

본 발명의 또다른 측면에 따라, 다형성 형태, "형태 B"인 것을 특징으로 하는 화학식 I의 결정화 무수물 나트륨염이 제공되며, 여기서 상기 형태 B는 약 13.0 +/- 0.5 도 2θ, 약 16.5 +/- 0.5 도 2θ, 약 17.2 +/- 0.5 도 2θ, 약 17.5 +/- 0.5 도 2θ 및 약 22.3 +/- 0.5 도 2θ에서 5개 이상의 특징 피크를 갖는 X-선 분말 회절 패턴을 갖는다.

본 발명의 또다른 측면에 따라, 다형성 형태, "형태 B"인 것을 특징으로 하는 화학식 I의 결정화 무수물 나트륨염이 제공되며, 여기서 상기 형태 B는 약 13.0 +/- 0.5 도 2θ, 약 16.5 +/- 0.5 도 2θ, 약 17.2 +/- 0.5 도 2θ, 약 17.5 +/- 0.5 도 2θ, 약 22.3 +/- 0.5 도 2θ에서 5개 이상의 특징 피크 및 약 10.4 +/- 0.5 도 2θ 및 약 13.0 +/- 0.5 도 2θ에서 2개의 특정 피크를 갖는 X-선 분말 회절 패턴을 갖는다.

본 발명은 보다 특히 "B"라고 하는 다형성 형태인 것을 특징으로 하는 화학식 I의 결정화 무수물 나트륨염에 관련되며, 이는 2θ (± 0.5°) 12.97, 16.45, 17.24, 17.45, 22.29에서 5개의 특징 선 및 10.36 및 12.97에서 2개의 특정 선을 갖는 X-선 분말 회절 패턴을 갖는다.

본 발명은 보다 특히 "B"라고 하는 다형성 형태인 것을 특징으로 하는 화학식 I의 결정화 무수물 나트륨염에 관련되며, 이는 2θ (± 0.1°) 12.97, 16.45, 17.24, 17.45, 22.29에서 5개의 특징 선 및 10.36 및 12.97에서 2개의 특정 선을 갖는 X-선 분말 회절 패턴을 갖는다.

본 발명의 또다른 측면에 따라, 다형성 형태, "형태 B"인 것을 특징으로 하는 화학식 I의 결정화 무수물 나트륨염이 제공되며, 여기서 상기 형태 B는 약 13.0; 약 16.5; 약 17.2; 약 17.5; 또는 약 22.3 또는 그의 조합에서의 특징 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 가지며, 여기서 각각 값은 +/-0.5 도 2θ일 수 있다.

본 발명의 또다른 측면에 따라, 다형성 형태, "형태 D"인 것을 특징으로 하는 화학식 I의 결정화 무수물 나트륨염이 제공되며, 여기서 상기 형태 D는 약 16.2 +/- 0.5 도 2θ에서 하나 이상의 특징 피크를 갖는 X-선 분말 회절 패턴을 갖는다.

본 발명의 또다른 측면에 따라, 다형성 형태, "형태 D"인 것을 특징으로 하는 화학식 I의 결정화 무수물 나트륨염이 제공되며, 여기서 상기 형태 D는 약 17.4 +/- 0.5 도 2θ에서 하나 이상의 특징 피크를 갖는 X-선 분말 회절 패턴을 갖는다.

본 발명의 또다른 측면에 따라, 다형성 형태, "형태 D"인 것을 특징으로 하는 화학식 I의 결정화 무수물 나트륨염이 제공되며, 여기서 상기 형태 D는 약 17.8 +/- 0.5 도 2θ에서 하나 이상의 특징 피크를 갖는 X-선 분말 회절 패턴을 갖는다.

본 발명의 또다른 측면에 따라, 다형성 형태, "형태 D"인 것을 특징으로 하는 화학식 I의 결정화 무수물 나트륨염이 제공되며, 여기서 상기 형태 D는 약 18.5 +/- 0.5 도 2θ에서 하나 이상의 특징 피크를 갖는 X-선 분말 회절 패턴을 갖는다.

본 발명의 또다른 측면에 따라, 다형성 형태, "형태 D"인 것을 특징으로 하는 화학식 I의 결정화 무수물 나트륨염이 제공되며, 여기서 상기 형태 D는 약 22.2 +/- 0.5 도 2θ에서 하나 이상의 특징 피크를 갖는 X-선 분말 회절 패턴을 갖는다.

본 발명의 또다른 측면에 따라, 다형성 형태, "형태 D"인 것을 특징으로 하는 화학식 I의 결정화 무수물 나트륨염이 제공되며, 여기서 상기 형태 D는 약 12.4 +/- 0.5 도 2θ에서 하나 이상의 특정 피크를 갖는 X-선 분말 회절 패턴을 갖는다.

본 발명의 또다른 측면에 따라, 다형성 형태, "형태 D"인 것을 특징으로 하는 화학식 I의 결정화 무수물 나트륨염이 제공되며, 여기서 상기 형태 D는 약 16.2 +/- 0.5 도 2θ 및 약 17.4 +/- 0.5 도 2θ에서 2개 이상의 특징 피크를 갖는 X-선 분말 회절 패턴을 갖는다.

본 발명의 또다른 측면에 따라, 다형성 형태, "형태 D"인 것을 특징으로 하는 화학식 I의 결정화 무수물 나트륨염이 제공되며, 여기서 상기 형태 D는 약 16.2 +/- 0.5 도 2θ, 약 17.4 +/- 0.5 도 2θ 및 약 17.8 +/- 0.5 도 2θ에서 3개 이상의 특징 피크를 갖는 X-선 분말 회절 패턴을 갖는다.

본 발명의 또다른 측면에 따라, 다형성 형태, "형태 D"인 것을 특징으로 하는 화학식 I의 결정화 무수물 나트륨염이 제공되며, 여기서 상기 형태 D는 약 16.2 +/- 0.5 도 2θ, 약 17.4 +/- 0.5 도 2θ, 약 17.8 +/- 0.5 도 2θ 및 약 18.5+/- 0.5 도 2θ에서 4개 이상의 특징 피크를 갖는 X-선 분말 회절 패턴을 갖는다.

본 발명의 또다른 측면에 따라, 다형성 형태, "형태 D"인 것을 특징으로 하는 화학식 I의 결정화 무수물 나트륨염이 제공되며, 여기서 상기 형태 D는 약 16.2 +/- 0.5 도 2θ, 약 17.4 +/- 0.5 도 2θ, 약 17.8 +/- 0.5 도 2θ, 약 18.5 +/- 0.5 도 2θ 및 약 22.2 +/- 0.5 도 2θ에서 5개 이상의 특징 피크를 갖는 X-선 분말 회절 패턴을 갖는다.

본 발명의 또다른 측면에 따라, 다형성 형태, "형태 D"인 것을 특징으로 하는 화학식 I의 결정화 무수물 나트륨염이 제공되며, 여기서 상기 형태 D는 약 16.2 +/- 0.5 도 2θ, 약 17.4 +/- 0.5 도 2θ, 약 17.8 +/- 0.5 도 2θ, 약 18.5 +/- 0.5 도 2θ, 약 22.2 +/- 0.5 도 2θ에서 5개 이상의 특징 피크 및 약 12.4 +/- 0.5 도 2θ에서 1개의 특정 피크를 갖는 X-선 분말 회절 패턴을 갖는다.

본 발명은 또한 보다 특히 "D"라고 하는 다형성 형태인 것을 특징으로 하는 화학식 I의 결정화 무수물 나트륨염에 관련되며, 이는 2θ (± 0.5°) 16.23, 17.44, 17.75, 18.53, 22.22에서 5개의 특징 선 및 12.43에서 1개의 특정 선을 갖는 X-선 분말 회절 패턴을 갖는다.

본 발명은 또한 보다 특히 "D"라고 하는 다형성 형태인 것을 특징으로 하는 화학식 I의 결정화 무수물 나트륨염에 관련되며, 이는 2θ (± 0.1°) 16.23, 17.44, 17.75, 18.53, 22.22에서 5개의 특징 선 및 12.43에서 1개의 특정 선을 갖는 X-선 분말 회절 패턴을 갖는다.

본 발명의 또다른 측면에 따라, 다형성 형태, "형태 D"인 것을 특징으로 하는 화학식 I의 결정화 무수물 나트륨염이 제공되며, 여기서 상기 형태 D는 약 12.4; 약 16.2; 약 17.4; 약 17.8; 약 18.5; 또는 약 22.2; 또는 그의 조합에서의 특징 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 가지며, 여기서 각각 값은 +/-0.5 도 2θ일 수 있다.

본 발명의 또다른 측면에 따라, 형태, "형태 C"인 것을 특징으로 하는 화학식 I의 결정화 나트륨염이 제공되며, 여기서 상기 형태 C는 순수 형태로서 단리되지 않았으며, 하나 이상의 다른 형태, 특히 형태 A와의 혼합물로 수득된다. X-선 분말 회절 패턴을 형태 C를 포함하는 형태의 혼합물에 대해 수득하였고, 이를 도 13에 나타낸다. 이는 약 6.5; 약 8.5; 약 13.4; 약 14.4; 약 15.4; 약 15.5; 약 16.4; 약 17.1; 약 18.0; 약 19.3; 약 19.5; 약 21.0; 약 22.9; 약 24.3; 약 27.3 또는 약 31.9 +/- 0.5 도 2θ 또는 그의 조합에서 특징 피크를 갖는다.

일부 실시양태에서, 형태 C 혼합물은 약 6.5 +/- 0.5 도 2θ에서의 특징 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴에 의해 특징지어진다. 다른 실시양태에서, 형태 C 혼합물은 약 18.0 +/- 0.5 도 2θ에서의 특징 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴에 의해 특징지어진다. 또다른 실시양태에서, 형태 C 혼합물은 약 19.3 +/- 0.5 도 2θ에서의 특징 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴에 의해 특징지어진다. 형태 C 혼합물은 약 14.4; 약 15.5; 약 16.4; 약 17.1 또는 약 19.5 +/- 0.5 도 2θ 또는 그의 조합에서의 특징 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴에 의해 추가로 특징지어질 수 있다. 또다른 실시양태에서, 형태 C 혼합물은 약 8.5; 약 13.4; 약 15.4; 약 21.0; 약 22.9; 약 24.3; 약 27.3 또는 약 31.9 +/- 0.5 도 2θ 또는 그의 조합에서의 특징 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴에 의해 추가로 특징지어질 수 있다.

예시적인 실시양태에서, 형태 C 혼합물은 약 6.5; 약 8.5; 약 13.4; 약 14.4; 약 15.4; 약 15.5; 약 16.4; 약 17.1; 약 18.0; 약 19.3; 약 19.5; 약 21.0; 약 22.9; 약 24.3; 약 27.3 및 약 31.9 +/- 0.5 도 2θ에서의 특징 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴에 의해 특징지어진다.

본 발명은 또한 (1R,2S,5R)-7-옥소-6-술포옥시-1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르복사미드의 테트라부틸암모늄 염을 0 내지 50%의 물을 함유하는 (1-6 C) 알칸올 중에서 반응 혼합물에 가용성인 나트륨염으로 처리하고, 이어서 수득된 결정을 단리하는 것을 특징으로 하는, 하기 정의된 바와 같은 화학식 I의 (1R,2S,5R)-7-옥소-6-술포옥시-1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르복사미드의 나트륨염 거울상이성질체의 제조 방법에 관련된다.

<화학식 I>

사용된 나트륨염은 특히 아세테이트, 부티레이트, 헥사노에이트, 에틸-헥사노에이트 또는 도데실술페이트, 및 매우 바람직하게는 2-에틸-헥사노에이트이다.

반응 절차는 산업 수준에서 유리하게 적용될 수 있는 나트륨염의 결정화에 의해 대체된 평형이며, 이는 방법을 특히 유용하게 한다.

나트륨 2-에틸헥사노에이트의 알코올 용액이 테트라부틸암모늄 염의 알코올 용액에 첨가되거나, 또는 반대로 첨가된다.

본 발명에 따른 방법에서 사용된 (1-6 C) 알칸올은 바람직하게는 에탄올, 프로판올 또는 선형 또는 분지형 부탄올, 및 매우 바람직하게는 에탄올이다. 수행은 0 내지 10% 물의 존재하에, 15 내지 40℃의 온도에서 수행된다.

본 발명은 특히 상기 정의된 바와 같이, 본원에 기재된 바와 같은 다형성 형태 "형태 B" 또는 가다형성 형태 "형태 A"의 시드 (seed) 결정의 존재하에 10 내지 40℃의 온도에서 수행하며 물의 최종 비율이 용매의 0 내지 5 중량%가 되도록 하는 방식으로 순수 에탄올 중의 나트륨 2-에틸헥사노에이트의 용액을 에탄올/물 혼합물 중의 (1R,2S,5R)-7-옥소-6-술포옥시-1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르복사미드의 테트라부틸암모늄 염의 용액에 첨가하는 것을 특징으로 하는, 본원에 기재된 바와 같은 무수물 다형성 형태 "형태 B"의 화학식 I의 나트륨염의 제조 방법에 관련된다.

파라미터, 예를 들면 반응 혼합물 중 물의 비율, 첨가의 기간, 온도 및 농도는 모두 수득된 결정성 형태를 결정하는데 관련된다. 순수 B 형태를 수득하기 위해, 1 내지 7시간의 기간에 걸쳐 나트륨 2-에틸헥사노에이트의 용액을 도입하고, 10 내지 40℃, 및 매우 바람직하게는 30 내지 35℃의 온도에서 수행하여 다형성 "형태 B"의 시드 결정 및 최종 비율 2% 미만의 물의 존재하에 수행하는 것이 바람직하다.

본 발명은 또한 특히 상기 정의된 바와 같이, (1R,2S,5R)-7-옥소-6-술포옥시-1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르복사미드의 테트라부틸암모늄 염의 에탄올 용액을 나트륨 2-에틸헥사노에이트의 에탄올/물 혼합물에 첨가하고, 또한 상기 기재된 바와 동일한 조건의 용매 및 온도하에 수행하는 것을 특징으로 하는, 무수물 다형성 "형태 B"의 화학식 I의 나트륨염의 제조 방법에 관련된다.

본 발명은 또한 특히 상기 정의된 바와 같이, 10 내지 40℃의 온도에서 수행하며 물의 최종 비율이 용매의 3 내지 10 중량%가 되도록 하는 방식으로 순수 에탄올 중의 나트륨 2-에틸헥사노에이트의 용액을 에탄올/물 혼합물 중의 (1R,2S,5R)-7-옥소-6-술포옥시-1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르복사미드의 테트라부틸암모늄 염의 용액에 첨가하는 것을 특징으로 하는, 본원에 기재된 바와 같은 일수소화 가다형성 형태 "형태 A"의 화학식 I의 나트륨염의 제조 방법에 관련된다. 결정화는 시드 결정 없이 또는 가다형성 "형태 A"의 시드 결정을 첨가함으로써 수행된다.

파라미터, 예를 들면 반응 혼합물 중 물의 비율, 첨가의 기간, 온도 및 농도는 결정성 형태에 대해 독립적으로 활성을 갖는다. 순수 A 형태를 수득하기 위해, 20 내지 35℃의 온도 및 매우 바람직하게는 실온에서 가다형성 "형태 A"의 시드 결정, 최종 비율이 용매의 5 중량% 초과인 물의 존재하에 30분 내지 2시간의 기간에 걸쳐 나트륨 2-에틸헥사노에이트의 용액을 도입하여 수행하는 것이 바람직하다.

본 발명은 또한 특히 상기 정의된 바와 같이, (1R,2S,5R)-7-옥소-6-술포옥시-1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르복사미드의 테트라부틸암모늄 염의 에탄올 용액을 나트륨 2-에틸헥사노에이트의 에탄올/물 혼합물에 첨가하고, 상기 기재된 바와 동일한 조건의 용매 및 온도하에 수행하는 것을 특징으로 하는, 일수소화 가다형성 "형태 A"의 화학식 I의 나트륨염의 제조 방법에 관련된다.

본 발명은 또한 특히 상기 정의된 바와 같이, 나트륨 2-에틸헥사노에이트의 에탄올 용액을 (1R,2S,5R)-7-옥소-6-술포옥시-1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르복사미드의 테트라부틸암모늄 염의 에탄올 용액에 첨가하고, 실온하에 수행하는 것을 특징으로 하는, 본원에 기재된 바와 같은 무수물 다형성 형태 "형태 D"의 화학식 I의 나트륨염의 제조 방법에 관련된다. 결정화는 시드 결정 없이 또는 다형성 "형태 D" 또는 임의로 가다형성 "형태 A"의 시드 결정을 첨가함으로써 수행된다.

파라미터, 예를 들면 반응 혼합물 중 물의 비율, 첨가의 기간, 온도 및 농도는 결정성 형태에 대해 독립적으로 활성을 갖는다. 순수 D 형태를 수득하기 위해, 30분 이하의 기간에 걸쳐 나트륨 2-에틸헥사노에이트의 용액을 도입하고, 실온에서 수행하여 시드 결정 없이 수행하는 것이 바람직하다.

본 발명은 또한 특히 상기 정의된 바와 같이, (1R,2S,5R)-7-옥소-6-술포옥시-1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르복사미드의 테트라부틸암모늄 염의 에탄올 용액을 나트륨 2-에틸헥사노에이트의 에탄올 용액에 첨가하고, 상기 기재된 바와 동일한 조건의 용매 및 온도하에 수행하는 것을 특징으로 하는, 다형성 "형태 D"의 화학식 I의 나트륨염의 제조 방법에 관련된다.

본원에 기재된 바와 같은 "형태 E"라고 하는 또다른 이수화 가다형성 형태를 "형태 A"의 결정이 물 중에 현탁되고, 현탁액이 이어서 천천히 습한 분위기 중에 증발되도록 놓아두는 것을 특징으로 하는 방법에 의해 수득하였다. 결정을 또한 물 또는 알칸올-물 혼합물 중의 "형태 A"의 결정의 연화처리에 의해, 또는 습한 분위기 중에서의 무수물 "형태 B" 및 "형태 D"에서 일수소화 "형태 A" 및 이어서 이수화 "형태 E"로의 변환에 의해 수득하였다. 이 "형태 E"는 70% 상대 습도 초과의 더 높은 습도에서 특히 안정하다. 형태 C는 무수물이고, 5%만큼 낮은 상대 습도에서 일수소화 "형태 A"로 변환되기 때문에 매우 흡습성이다.

본 발명의 1개 실시양태에서, 형태 "A", "B", "D" 및 "E"는 모두 "형태 C"보다 바람직하다.

본 발명의 1개 실시양태에서, 형태 "A" 및 "B"는 형태 "D" 및 "E"보다 바람직하다.

본 발명의 1개 실시양태에서, "형태 B"는 "형태 A"보다 바람직하다.

본 발명의 1개 실시양태에서, "형태 B"는 가장 바람직하다.

다형성 및 가다형성 형태 "A", "B", "D" 및 "E"는 WO 02/10172에 기재된 라세미 화합물 트랜스-7-옥소-6-술포옥시-1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르복사미드의 나트륨염의 제조 중에 관찰된 경우가 없다. 하기 실시예 8에서 제조되고 기재된 바와 같은 이 물질의 단일결정의 분석은 이수화 라세미 화합물의 특징인 단위 세포 내의 거울상이성질체 및 물의 2개 분자 모두의 존재를 나타낸다. 라세미체와 비교한 거울상이성질체의 더 높은 물 용해도는 임의의 거울상이성질체 형태가 농축 및 물로부터의 결정화에 의해 절대 수득될 수 없을 가능성을 매우 높인다. 이들은 또한 (1R,2S,5R)-7-옥소-6-술포옥시-1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르복사미드의 나트륨염의 이온 교환 및 안정성으로부터 생성되는 과도하게 희석된 수성 용액은 물의 증발에 의한 그들의 농축 및 그들의 결정화를 허용하지 않기 때문에 WO 02/10172에 기재된 조건하에 산업 수준에서 제조될 수 없다.

가다형성 "형태 A"의 시드 결정을 19 부피의 에탄올을 1 부피의 물 중의 (1R,2S,5R)-7-옥소-6-술포옥시-1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르복사미드의 무정형 나트륨염의 용액에 45분에 걸쳐 첨가하고, 1시간 동안 5℃로 냉각시키고, 이어서 이 온도에서 유지시키고, 여과 및 최종적으로 건조함으로써 수득하였다.

다형성 "형태 B"의 시드 결정을 무정형 염을 33 부피의 메탄올 중에 용해하고, 60℃에서 10 부피의 에탄올을 첨가하고, 실온에서 약 10 부피로 용액을 농축하고, 이어서 메탄올을 에탄올 (25 부피를 첨가하였음)로 여전히 실온에서 고정 부피로 증류함으로써 수득하였다. 따라서 수득된 다형성 "형태 B"를 여과하고 이어서 건조하였다.

다형성 및 가다형성 형태 "A", "B", "D" 및 "E"는 안정하고, 균일하며, 이는 특히 산업 수준에서의 이들의 제조, 이들의 저장 및 제제화 절차에서의 이들의 이용을 위해 중요하다.

형태 D 결정은 매우 작아서 여과를 어렵고 느리게 하고, 따라서 형태 D의 제조를 어렵게 한다는 것이 밝혀졌다.

또한 형태 E는 긴 저장 중 및 더 높은 온도에서 물을 잃고 가수분해하는 경향이 있기 때문에 다소 덜 안정하다는 것이 밝혀졌다.

상대 습도가 0-70% 상대 습도 사이 및 가스 흐름 없이 조절되는 경우, 형태 A는 안정한 형태이다.

무수물 조건 또는 60% 상대 습도 미만의 낮은 상대 습도에서, 형태 B는 안정한 형태이다.

따라서 형태 B는 가장 바람직한 형태이다.

그러나, 시드 없이, 물이 단지 제외된 경우, 또는 빠른 결정화하에 형태 B 보다는 운동성 형태 D가 생성될 수 있기 때문에 형태 B는 제조하기 쉽지 않다. 예를 들면, 이하 실시예 5를 참조한다.

놀랍게도 본 발명자들은 무수물 형태 B의 제조 방법에서 조금의 물을 사용하는 것이 더 낫다는 것을 알았다. 너무 많은 물이 사용된 경우, 형태 A가 생성될 것이다 (예를 들면, 실시예 3 및 4). 형태 B를 생성하는 물의 범위는 상대적으로 좁다.

일반적으로, 특정 형태로 결정화를 '지시'하는 명백한 방법은 그 형태로 시딩하는 것이지만, 우리는 형태 A로의 시딩은 형태 B, D 및 E를 생성할 수 있다는 것을 알았다 (실시예 2, 5 및 6을 참조함). 따라서 매우 드물게 이 경우에, 시딩은 단독으로 특정 결정성 형태를 달성하기 위해 충분하지 않다.

놀랍게도 따라서 결정성 형태 "A", "B", "D" 및 "E" (이들은 모두 NXL104의 무정형 형태보다 더 안정함) 중 형태 B가 가장 바람직한 형태이다. 형태 B는 무수물이지만, 다시 놀랍게도 본 발명은 산업 수준으로 확대될 수 있는 형태 B의 강력하고 재현가능한 제조 방법을 기재하며, 그럼에도 불구하고 완전히 무수물이기보다 상기 방법은 바람직하지 않은 형태 D를 수득하는 위험을 최소화하기 위해 조금의 물 또는 긴 첨가 시간을 사용한다.

가다형성 "형태 A"는 일수화물 (중량으로 이론적 물 함량 5.90%)이고, 가다형성 "형태 E"는 이수화물이다. 열중량 분석 (TGA)을 10℃/분에서 시차 열 분석 (SDTA)과 커플링함으로써, 가다형성 "형태 A"는 대략 110℃에서 5.7%의 중량 감소를 나타내고, 이는 염의 탈수에 상응하며, 이어서 220 내지 240℃의 중량 감소를 동반한 분해 발열을 나타낸다. 동일한 기술에 의해, 가다형성 "형태 E"는 220 내지 240℃에서의 분해 전에 대략 60℃에서 5%의 제1 중량 감소를 나타내고, 이어서 대략 100℃에서 5%의 제2 중량 감소를 나타낸다. 이 2 단계의 물의 감소는 결정 격자에서 물의 2개 비-등가 분자를 갖는 이수화 형태와 상응한다.

다형성 형태 "B" 및 "D"는 무수물이고, 하기 실험적 부분에 기재된 바와 같이 제조된 "형태 B"의 생성물에서 0 내지 0.6%의 물의 최대 양이 칼 피스쳐 (Karl Fischer) 분석에 의해 검출되었다. 다형성 형태 "B" 및 "D"는 DSC (시차 주사 열량측정법)에 의해 측정된 220 내지 240℃의 발열 분해 피크를 나타낸다.

본 발명에 따른 다형성 및 가다형성 형태 "A", "B", "D" 및 "E"는 또한 하기 제시된 바와 같은 X-선 스펙트럼 ("XRPD 회절 패턴")에 의해 특징지어지며, 매우 특히 이하 표에 나타낸 특정 특징 선에 의해 특징지어진다.

실험적 분말 회절 패턴을 구리의 Kα 방사선 (λ=1.5406Å)을 갖는 엑스퍼트 프로 필립스 (X'pert Pro Philips) 기구에서 분말 상의 X-선의 회절에 의해 수득하였다. 샘플을 분쇄하지 않고, 유리 플레이트 상에 놓고, 주위 온도 및 습도에서 5 내지 50°의 각도 2θ로 분석하였다. 각각 형태의 특징 피크를 일반적으로 가장 강도있는 5개 선으로부터 결정하였다. 각각 형태의 특정 피크는 본 발명에 따른 다형성 형태에서만 검출되었다. 각각 피크의 평균 값 및 그의 표준 편차를 각각 형태의 대표 샘플의 실험적 값으로부터 계산하였다.

E 및 라세미 이수화물 형태의 단일결정의 결정 구조를 296K에서 회전 구리 양극 (l=1.5406Å)을 갖춘 리가쿠 래피드 알 (Rigaku Rapid R) 축 회절계 상에서 수득하였다. A 형태의 단일결정의 결정 구조를 233K에서 몰리브데넘의 Kα 방사선 (l=0.7093Å)을 갖는 브루커 노니우스 (Bruker Nonius) 회절계 상에서 수득하였다. 분말 회절 패턴은 일반적으로 구리 Kα 방사선을 사용하여 측정된다. 실험적 분말 패턴과의 비교를 위해, 가다형성 형태 A 및 E 및 라세미 이수화물에 대한 이론적 분말 회절 패턴을 구리 Kα 방사선 (1.5406Å)에 대한 적절한 값을 사용하여 상응하는 결정 구조 데이터로부터 계산하였다.

부착된 도면에서, 도 1 내지 5는 다형성 및 가다형성 형태 A, B, D 및 E의 실험적 XRPD 회절 패턴, 및 이들 형태의 특정 선을 나타낸다.

도 6은 WO 02/10172에 기재된 라세미 화합물의 XRPD 회절 패턴을 나타낸다.

도 7은 라세미 화합물 (하기 실시예 8에서 제조된 단일결정)의 이수화 형태의 이론적 XRPD 회절 패턴을 나타낸다.

도 8은 라세미 형태 대 결정성 형태 A, B, D, E의 XRPD 회절 패턴의 비교를 나타낸다.

도 9 및 10은 라세미 화합물 (하기 실시예 8에서 제조된 단일결정)의 라세미 형태 대 이수화 형태의 XRPD 회절 패턴의 비교를 나타낸다.

도 11은 이수화물 라세미체의 단일결정의 결정 격자의 표현을 나타낸다.

도 12는 라세미 화합물 (하기 실시예 8에서 제조된 단일결정)의 이수화 형태 대 결정성 형태 A, B, D, E의 XRPD 회절 패턴의 비교를 나타낸다.

도 13은 형태 C의 XRPD 회절 패턴을 나타낸다.

이들 회절 패턴의 특징 데이터는 다음과 같다.

특징 피크 (또는 선)는 일반적으로 가장 높은 강도의 특징 피크 (또는 선)이다. 특정 피크 (또는 선)는 그 특정 다형성 또는 가다형성 형태에 특이적이다.

상기 언급된 바와 같이, WO 02/10172 및 WO 03/063864에 기재된 바와 같은 아자비시클릭 화합물은 항생 치료학에서 매우 유용하다. 이는 특히 이들 출원에 기재된 7-옥소-6-술포옥시-1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르복사미드의 나트륨염의 사례이며, 이는 병원성 세균에서의 베타-락타마제에 대한 그의 현저한 억제 활성 때문이다.

그들의 본질적인 특성 때문에, 본 발명에 따른 (1R,2S,5R)-7-옥소-6-술포옥시-1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르복사미드의 나트륨염, 및 특히 다형성 및 가다형성 결정성 형태 "A", "B", "D" 및 "E"는 항생 치료학에서의 사용을 위해 특히 적합하다.

본 발명은 따라서 또한 약제로서의 상기 나트륨염 및 상기 다형성 및 가다형성 결정성 형태 "A", "B", "D" 및 "E", 및 특히 베타-락타마제의 억제제인 약제로서의 이들의 용도에 관련된다.

본 발명의 또다른 측면에 따라, 세균 감염의 치료를 위한 항균제와 조합된 본원에 기재된 바와 같은 (1R,2S,5R)-7-옥소-6-술포옥시-1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르복사미드의 나트륨염의 다형성 및 가다형성 결정성 형태 "A", "B", "D" 및 "E"의 용도가 제공된다.

본 발명의 또다른 측면에 따라, 세균 감염의 치료를 위한 항균제와 조합된 본원에 기재된 바와 같은 (1R,2S,5R)-7-옥소-6-술포옥시-1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르복사미드의 나트륨염의 다형성 형태 "형태 B"의 용도가 제공된다.

본 발명의 또다른 측면에 따라, 세균 감염의 치료를 위한 항균제와 조합된 본원에 기재된 바와 같은 (1R,2S,5R)-7-옥소-6-술포옥시-1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르복사미드의 나트륨염의 가다형성 형태 "형태 A"의 용도가 제공된다.

(1R,2S,5R)-7-옥소-6-술포옥시-1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르복사미드의 나트륨염의 다형성 및 가다형성 결정성 형태 "A", "B", "D" 및 "E"와 조합하여 사용하기 위한 항균제는 바람직하게는 β-락타민 유형의 항균제이다. β-락타민 유형의 항균제는 페남, 페넴, 세펨, 카르바세펨, 옥사세펨, 세파마이신, 또한 페니실린 예를 들면, 아목시실린, 암피실린, 아즐로실린, 메즐로실린, 아팔실린, 헤타실린, 바캄피실린, 카베니실린, 술베니실린, 티카르실린, 피페라실린, 메실리남, 피브메실리남, 메티실린, 시클라실린, 탈람피실린, 아스폭시실린, 옥사실린, 클록사실린, 디클록사실린, 플루클록사실린, 나프실린 또는 피밤피실린, 또한 세팔로스포린 예를 들면, 세팔로틴, 세팔로리딘, 세파클로어, 세파드록실, 세파만돌, 세파졸린, 세팔렉신, 세프라딘, 세프티족심, 세폭시틴, 세파세트릴, 세포티암, 세포탁심, 세프술로딘, 세포페라존, 세프티족심, 세프메녹심, 세프메타졸, 세팔로글라이신, 세포니시드, 세포디짐, 세프피롬, 세프타지딤, 세프타롤린 또는 그의 전구약물, 예를 들면 세프타롤린 포사밀, 세프트리악손, 세프피라미드, 세프부페라존, 세포조프란, 세페핌, 세포셀리스, 세플루프레남, 세푸조남, 세프피미졸, 세프클리딘, 세픽심, 세프티부텐, 세프디니르, 세프포독심 악세틸, 세프포독심 프록세틸, 세프테람 피복실, 세페타메트 피복실, 세프카펜 피복실, 또는 세프디토렌, 피복실, 세푸록심, 세푸록심 악세틸, 로라카르바세프 또는 라타목세프, 또한 카르바페넴, 예를 들면 이미페넴, 메로페넴, 비아페넴 또는 파니페넴 및 또한 모노박탐, 예를 들면 아즈트레오남 및 카루모남, 및 이들의 염을 포함한다.

특정 항균제는 세프타지딤이다.

본 발명의 또다른 측면에 따라, 세균 감염의 치료를 위한 세프타지딤과 조합된 본원에 기재된 바와 같은 (1R,2S,5R)-7-옥소-6-술포옥시-1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르복사미드의 나트륨염의 다형성 형태 "형태 B"의 용도가 제공된다.

본 발명의 또다른 측면에 따라, 세균 감염의 치료를 위한 세프타지딤과 조합된 본원에 기재된 바와 같은 (1R,2S,5R)-7-옥소-6-술포옥시-1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르복사미드의 나트륨염의 가다형성 형태 "형태 A"의 용도가 제공된다.

특정 항균제는 세프타롤린 포사밀이다.

본 발명의 또다른 측면에 따라, 세균 감염의 치료를 위한 세프타롤린 포사밀과 조합된 본원에 기재된 바와 같은 (1R,2S,5R)-7-옥소-6-술포옥시-1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르복사미드의 나트륨염의 다형성 형태 "형태 B"의 용도가 제공된다.

본 발명의 또다른 측면에 따라, 세균 감염의 치료를 위한 세프타롤린 포사밀과 조합된 본원에 기재된 바와 같은 (1R,2S,5R)-7-옥소-6-술포옥시-1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르복사미드의 나트륨염의 가다형성 형태 "형태 A"의 용도가 제공된다.

세프타롤린은 메티실린-내성 스타필로코쿠스 아우레우스 (Staphylococcus aureus) 및 다중약물-내성 스트렙토코쿠스 뉴모니애 (Streptococcus pneumoniae)를 포함하는 임상적으로 중요한 지역사회-획득된 및 병원-획득된 그람-음성 및 그람-양성 병원체에 대해 광범위한 스펙트럼의 활성을 갖는 신규한 비경구 세팔로스포린이다.

미국 특허 제6,417,175호는 광범위한 그람-양성 및 그람-음성 세균에 대해 탁월한 항균 활성을 갖는 화합물을 개시한다. 이들 화합물은 하기 일반 화학식에 의해 제시된다.

상기 식에서, R1-R4, Q, X, Y 및 n은 그에 정의된 바와 같다.

미국 특허 제6,417,175호는 화합물의 제조 방법을 개시하며, 화합물의 제제, 예를 들면 주사를 위한 수성 및 식염 용액을 일반적으로 개시한다. 1개 상기 화합물은 7β-[2(Z)-에톡시이미노-2-(5-포스포노아미노-1,2,4-티아디아졸-3-일)아세타미도]-3-[4-(1-메틸-4-피리디니오)-2-티아졸리티오]-3-세펨-4-카르복실레이트이다.

미국 특허 제6,906,055호는 하기 화학식의 화합물을 포함하는 화학적 속을 개시한다.

세프타롤린 포사밀은 무균, 합성, 비경구 전구약물 세팔로스포린 항균제이다. N-포스포노아미노 수용성 전구약물은 생체활성 세프타롤린으로 빠르게 변환되며, 항균 활성을 나타내는 것으로 입증되었다. 세프타롤린 포사밀은 (6R,7R)-7-{(2Z)-2-(에톡시이미노)-2-[5-(포스포노아미노)-1,2,4-티아디아졸-3-일]아세타미도}-3-{[4-(1-메틸피리딘-1-이움-4-일)-1,3-티아졸-2-일]술파닐}-8-옥소-5-티아-1-아자비시클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카르복실레이트로 공지되어 있다. 세프타롤린 포사밀은 아세트산 가수된 형태일 수 있다.

미국 특허 제7,419,973호는 세프타롤린 포사밀 및 pH 조정자, 예를 들면 L-아르기닌을 포함하는 조성물을 개시한다.

미국 특허 제6,417,175호 및 제6,906,055호 및 제7,419,973호는 그 전문이 본원에 참조로 포함된다.

하나의 측면에서, 본 발명은 치료를 필요로 하는 환자에게 본원에 기재된 바와 같은 치료 유효량의 (1R,2S,5R)-7-옥소-6-술포옥시-1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르복사미드의 나트륨염의 다형성 또는 가다형성 결정성 형태 "A", "B", "D" 또는 "E"를 항균제, 예를 들면 세프타지딤과 조합하여 투여하는 것을 포함하는, 세균 감염의 치료 방법을 제공한다.

하나의 측면에서, 본 발명은 치료를 필요로 하는 환자에게 본원에 기재된 바와 같은 치료 유효량의 (1R,2S,5R)-7-옥소-6-술포옥시-1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르복사미드의 나트륨염의 다형성 또는 가다형성 결정성 형태 "A", "B", "D" 또는 "E"를 항균제, 예를 들면 세프타롤린 또는 세프타롤린의 전구약물, 예를 들면 세프타롤린 포사밀과 조합하여 투여하는 것을 포함하는, 세균 감염의 치료 방법을 제공한다.

하나의 측면에서, 본 발명은 치료를 필요로 하는 환자에게 본원에 기재된 바와 같은 치료 유효량의 (1R,2S,5R)-7-옥소-6-술포옥시-1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르복사미드의 나트륨염의 다형성 결정성 형태, "형태 B"를 항균제, 예를 들면 세프타지딤과 조합하여 투여하는 것을 포함하는, 세균 감염의 치료 방법을 제공한다.

하나의 측면에서, 본 발명은 치료를 필요로 하는 환자에게 본원에 기재된 바와 같은 치료 유효량의 (1R,2S,5R)-7-옥소-6-술포옥시-1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르복사미드의 나트륨염의 다형성 결정성 형태, "형태 B"를 항균제, 예를 들면 세프타롤린 또는 세프타롤린의 전구약물, 예를 들면 세프타롤린 포사밀과 조합하여 투여하는 것을 포함하는, 세균 감염의 치료 방법을 제공한다.

하나의 측면에서, 본 발명은 치료를 필요로 하는 환자에게 본원에 기재된 바와 같은 치료 유효량의 (1R,2S,5R)-7-옥소-6-술포옥시-1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르복사미드의 나트륨염의 가다형성 결정성 형태, "형태 A"를 항균제, 예를 들면 세프타지딤과 조합하여 투여하는 것을 포함하는, 세균 감염의 치료 방법을 제공한다.

하나의 측면에서, 본 발명은 치료를 필요로 하는 환자에게 본원에 기재된 바와 같은 치료 유효량의 (1R,2S,5R)-7-옥소-6-술포옥시-1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르복사미드의 나트륨염의 가다형성 결정성 형태, "형태 A"를 항균제, 예를 들면 세프타롤린 또는 세프타롤린의 전구약물, 예를 들면 세프타롤린 포사밀과 조합하여 투여하는 것을 포함하는, 세균 감염의 치료 방법을 제공한다.

세균 감염은 합병 피부 및 구조 감염 및 지역사회 획득된 폐렴을 포함하지만, 이들로 한정되지는 않는다. 일부 실시양태에서, 지역사회 획득된 폐렴은 미생물, 예를 들면 스트렙토코쿠스 (Streptococcus), 스타필로코쿠스 (Staphylococcus), 헤모필루스 (Haemophilus), 클레브시엘라 (Klebsiella), 에스체리치아 (Escherichia) 및 모락셀라 (Moraxella)로 인한 것일 수 있다. 추가의 실시양태에서, 지역사회 획득된 세균 폐렴은 스트렙토코쿠스 뉴모니애 (Streptococcus pneumoniae), 스타필로코쿠스 아우레우스 (Staphylococcus aureus), 헤모필루스 인플루엔자 (Haemophilus influenzae), 헤모필루스 파라인플루엔자 (Haemophilus parainfluenzae), 클레브시엘라 뉴모니에 (Klebsiella pneumoniae), 대장균 (Escherichia coli) 및 모락셀라 카타랄리스 (Moraxella catarrhalis)를 포함하지만, 이들로 한정되지는 않는 미생물로 인한 것일 수 있다. 다른 실시양태에서, 지역사회 획득된 폐렴은 엔테로박터 (Enterobacter), 프로테우스 (Proteus) 또는 세라티아 (Serratia)로 인한 것일 수 있다. 추가의 실시양태에서, 지역사회 획득된 세균 폐렴은 엔테로박터 에어로게네스 (Enterobacter aerogenes), 프로테우스 미라빌리스 (Proteus mirabilis) 또는 세라티아 마르세센스 (Serratia marcescens)로 인한 것일 수 있다.

예시적인 실시양태에서, 미생물은 스트렙토코쿠스 뉴모니애 (Streptococcus pneumoniae)일 수 있다. 스트렙토코쿠스 뉴모니애 (Streptococcus pneumoniae)의 균주는 페니실린-감수성, 페니실린-내성 또는 다중약물 내성일 수 있다. 예시적인 실시양태에서, 미생물은 스트렙토코쿠스 뉴모니애 (Streptococcus pneumoniae) 혈청형 19A일 수 있다. 일부 실시양태에서, 지역사회 획득된 폐렴은 동시 세균혈증과 연관될 수 있다. 다른 예시적인 실시양태에서, 미생물은 스타필로코쿠스 아우레우스 (Staphylococcus aureus)일 수 있다. 스타필로코쿠스 아우레우스 (Staphylococcus aureus)의 균주 또는 단리주는 메티실린-감수성 또는 메티실린-내성일 수 있다. 또다른 예시적인 실시양태에서, 미생물은 헤모필루스 인플루엔자 (Haemophilus influenzae), 클레브시엘라 뉴모니에 (Klebsiella pneumoniae) 또는 대장균 (Escherichia coli)일 수 있다. 예시적인 실시양태에서, 미생물은 헤모필루스 인플루엔자 (Haemophilus influenzae)의 β-락타마제-비생산 암피실린-내성 (BLNAR) 균주일 수 있다.

상기 기재된 바와 같은 약제는 제약 조성물의 형태로 이용되며, 필요한 경우 시도된 투여 방법을 위해 적합한 제약상 허용되는 유기 또는 미네랄 부형제와 혼합되며, 본 발명은 또한 상기 제약 조성물에 관련된다.

본 발명의 결정성 형태 "A", "B", "D" 및 "E"는 환자에게 단독으로 또는 항균제, 예를 들면, 세프타지딤, 세프타롤린 또는 세프타롤린의 전구약물, 예를 들면 세프타롤린 포사밀과 조합된 투여에 대해 제시될 수 있다. 본 발명은 본 발명의 결정성 형태를 단독으로 또는 항균제, 예를 들면 세프타지딤, 세프타롤린 또는 세프타롤린의 전구약물, 예를 들면 세프타롤린 포사밀과 조합하여 포함하는 제약 조성물을 포함한다. 조성물은 하나 이상의 제약상 허용되는 담체를 더 포함할 수 있다.

이들 조성물은 고체 또는 액체일 수 있으며, 인간 의학에서 일반적으로 사용되는 제약 형태, 예를 들면 단순 또는 코팅된 정제, 캡슐, 과립, 좌제, 주사가능한 제제, 연고, 크림, 겔로 제시되며; 이들은 일반적인 방법에 의해 제조된다. 활성 성분 또는 성분들은 이들에 일반적으로 이들 제약 조성물에서 이용되는 부형제, 예를 들면 활석, 아라비아검, 락토스, 전분, 마그네슘 스테아레이트, 코코아 버터, 수성 또는 비-수성 비히클, 동물 또는 채소 기원의 지방, 파라핀 유도체, 글리콜, 다양한 습윤제, 분산제 또는 유화제 및 방부제와 함께 혼입될 수 있다.

이들 조성물은 또한 본 발명에 따른 나트륨염의 형태일 수 있으며, 특히 적합한 비히클, 예를 들면 비발열성 무균수 중에 즉석으로 용해되도록 의도된 상기와 같은 다형성 또는 가다형성 형태 "A" 또는 "B" 또는 "D" 또는 "E" 중 하나일 수 있다.

본 발명은 최종적으로 상기 정의된 바와 같은 제약 조성물에 관련되며, 이들이 성분으로서, 베타-락타민 유형의 항균 약제를 추가로 함유하는 것을 특징으로 한다.

본 발명의 결정성 형태는 항균제의 투여와 동시에 또는 별도로 환자의 치료를 위해 사용될 수 있다. 예시적인 실시양태에서, 결정성 형태는 항균제, 예를 들면 세프타지딤 또는 세프타롤린 포사밀과 조합되어 1개 조성물로 사용될 수 있다. 다른 실시양태에서, 결정성 형태를 포함하는 조성물은 환자를 치료하기 위해 항균제 (예를 들면, 세프타지딤 또는 세프타롤린 포사밀)를 포함하는 조성물과 동시에 사용될 수 있다.

결정성 형태 "A", "B", "D" 및 "E"의 투여량은 세균 감염의 유형 및 감염의 원인이 되는 미생물을 포함하지만, 이들로 한정되지는 않는 여러 요인에 따라 달라질 수 있다.

일부 실시양태에서, 결정성 형태의 일일 투여량은 약 0.1 내지 대략 약 10 g의 범위일 수 있다. 특정 실시양태에서, 결정성 형태의 일일 투여량은 약 100 mg 내지 10 g일 수 있다. 다른 실시양태에서, 결정성 형태의 일일 투여량은 약 200 mg 내지 5 g일 수 있다. 또다른 실시양태에서, 결정성 형태의 일일 투여량은 약 200 mg 내지 2000 mg일 수 있다. 예시적인 실시양태에서, 결정성 형태의 일일 투여량은 약 200 mg, 약 300 mg, 약 400 mg, 약 500 mg, 약 600 mg, 약 700 mg, 약 800 mg, 약 900 mg, 약 1000 mg, 약 1100 mg, 약 1200 mg, 약 1300 mg, 약 1400 mg, 약 1500 mg, 약 1600 mg, 약 1700 mg, 약 1800 mg, 약 1900 mg 및 약 2000 mg일 수 있다. 일부 예시적인 실시양태에서, 일일 투여량은 800 mg이다. 다른 예시적인 실시양태에서, 일일 투여량은 1200 mg이다. 일부 예시적인 실시양태에서, 일일 투여량은 800 mg이다. 다른 예시적인 실시양태에서, 일일 투여량은 500 mg이다.

일부 실시양태에서, 방법은 결정성 형태를 약 100 mg 내지 약 2400 mg의 세프타지딤과 조합하여 투여하는 것을 포함한다. 추가의 실시양태에서, 세프타지딤은 약 100 mg 내지 약 1200 mg의 양으로 투여될 수 있다. 일부 실시양태에서, 세프타지딤은 약 200 mg 내지 1000 mg의 양으로 투여될 수 있다. 예시적인 실시양태에서, 양은 약 100 mg, 200 mg, 300 mg, 400 mg, 500 mg, 600 mg, 700 mg, 800 mg, 900 mg, 1000 mg, 1100 mg 또는 1200 mg일 수 있다. 특정 실시양태에서, 양은 약 400 mg일 수 있다. 다른 실시양태에서, 양은 약 600 mg일 수 있다. 또다른 실시양태에서, 양은 약 800 mg일 수 있다. 특정 실시양태에서, 양은 약 1200 mg일 수 있다. 특정 실시양태에서, 세프타지딤의 양은 약 2000 mg일 수 있다.

일부 실시양태에서, 방법은 결정성 형태를 약 100 mg 내지 약 2400 mg의 세프타롤린 또는 그의 전구약물 (예를 들면, 세프타롤린 포사밀)과 조합하여 투여하는 것을 포함한다. 추가의 실시양태에서, 세프타롤린 또는 그의 전구약물은 약 100 mg 내지 약 1200 mg의 양으로 투여될 수 있다. 일부 실시양태에서, 세프타롤린 또는 그의 전구약물은 약 200 mg 내지 1000 mg의 양으로 투여될 수 있다. 예시적인 실시양태에서, 양은 약 100 mg, 200 mg, 300 mg, 400 mg, 500 mg, 600 mg, 700 mg, 800 mg, 900 mg, 1000 mg, 1100 mg 또는 1200 mg일 수 있다. 특정 실시양태에서, 양은 약 400 mg일 수 있다. 다른 실시양태에서, 양은 약 600 mg일 수 있다. 또다른 실시양태에서, 양은 약 800 mg일 수 있다. 특정 실시양태에서, 세프타롤린 포사밀의 양은 약 1200 mg일 수 있다.

결정성 형태 및 항균제의 양은 하루에 단일 투여량 또는 다중 분할 투여량을 제공하기 위해 사용될 수 있다. 예를 들면, 양은 단일 일일 투여량으로서 사용될 수 있다. 예시적인 실시양태에서, 약 800 mg의 결정성 형태 "A", "B", "D" 및 "E" 중 하나는 약 800 mg의 세프타롤린 또는 그의 전구약물 (예를 들면, 세프타롤린 포사밀)과 함께 매일 투여될 수 있다. 다른 예시적인 실시양태에서, 약 1200 mg의 결정성 형태 "A", "B", "D" 및 "E" 중 하나는 약 1200 mg의 세프타롤린 또는 그의 전구약물 (예를 들면, 세프타롤린 포사밀)과 함께 매일 투여될 수 있다. 일부 실시양태에서, 양은 하루에 2 내지 8 투여량으로 투여될 수 있다. 예를 들면, 약 400 mg의 결정성 형태 및 약 400 mg의 세프타롤린 또는 그의 전구약물 (예를 들면, 세프타롤린 포사밀)은 12시간 마다 (즉, 하루에 2회) 투여될 수 있다. 일부 예에서, 약 600 mg의 결정성 형태 및 약 600 mg의 세프타롤린 또는 그의 전구약물 (예를 들면, 세프타롤린 포사밀)은 12시간 마다 (즉, 하루에 2회) 투여될 수 있다.

일부 실시양태에서, 결정성 형태 대 항균제의 비율은 약 1:20 내지 약 10:1의 범위일 수 있다. 비율은 감염의 유형 및 항균제에 따라 달라질 수 있다. 예시적인 실시양태에서, 결정성 형태 대 항균제의 비율은 약 1:10 내지 5:1 사이일 수 있다.

특정 실시양태에서, 방법은 결정성 형태를 세프타롤린 또는 세프타롤린의 전구약물, 예를 들면 세프타롤린 포사밀과 조합하여 투여하는 것을 포함한다. 예시적인 실시양태에서, 방법은 결정성 형태 및 세프타롤린 포사밀을 약 1:1 내지 5:1, 예를 들면 1:1, 2:1, 3:1, 4:1, 5:1의 비율로 투여하는 것을 포함한다. 예시적인 실시양태에서, 방법은 결정성 형태 "A", "B", "D" 및 "E" 중 하나 및 세프타롤린 포사밀을 1:1의 비율로 투여하는 것을 포함한다. 예를 들면, 약 400 mg의 형태 I은 약 400 mg의 세프타롤린 포사밀과 조합되어 투여될 수 있다. 일부 실시양태에서, 약 600 mg의 형태 I은 약 600 mg의 세프타롤린 포사밀과 함께 투여될 수 있다.

예시적인 실시양태에서, 결정성 형태 및 세프타롤린 또는 그의 전구약물은 비경구 투여될 수 있다. 비경구 투여를 위한 적합한 방법은 결정성 형태의 무균 수성 제제를 단독으로 또는 바람직하게는 수용자의 혈액과 등장성 (예를 들면, 생리 식염 용액)인 항균제와 조합하여 투여하는 것을 포함하지만, 이들로 한정되지는 않는다. 상기 제제는 현탁화제 및 중점제 및 리포솜 또는 화합물이 혈액 성분 또는 하나 이상의 기관에 표적하도록 설계된 다른 마이크로미립자 시스템을 포함할 수 있다. 제제는 단위-투여량 또는 다중-투여량 형태로 제시될 수 있다.

달리 정의되지 않는 한, 본원에 사용된 모든 기술적 및 과학적 용어는 일반적으로 본 발명이 속하는 당업자에 의해 일반적으로 이해되는 바와 동일한 의미를 갖는다.

용어 "전구약물"은 대상체에게의 투여 후, 활성 부분인 화합물을 수득하기 위한 대사성 또는 화학적 절차에 의한 화학적 변환를 거치는 약물 전구체인 화합물을 의미한다. 세프타롤린의 적합한 전구약물은 포스포노세펨 유도체, 예를 들면 7β-[2(Z)-에톡시이미노-2-(5-포스포노아미노-1,2,4-티아디아졸-3-일)아세타미도]-3-[4-(1-메틸-4-피리디니오)-2-티아졸리티오]-3-세펨-4-카르복실레이트를 포함하지만, 이들로 한정되지는 않는다.

용어 "약" 또는 "대략"은 당업자에 의해 결정된 바와 같이 특정 값에 대한 허용가능한 오차 범위 내를 의미하며, 이는 부분적으로 값이 어떻게 측정되거나 또는 결정되는지, 즉 측정 시스템의 한계에 의존할 것이다. 예를 들면, "약"은 당업계의 실시 당 하나 이상의 1 표준 편차 내를 의미할 수 있다. 별법으로, 조성물에 대한 "약"은 20% 이하, 바람직하게는 10% 이하, 더욱 바람직하게는 5% 이하의 범위 전후를 의미할 수 있다. 별법으로, 특히 생물학적 시스템 또는 절차에 대해, 용어는 크기 내에서, 바람직하게는 값의 5배 내 및 더욱 바람직하게는 2배 내를 의미할 수 있다. 출원서 및 청구범위에 특정 값이 기재된 경우, 달리 언급하지 않는 한, 용어 "약"은 특정 값에 대한 허용가능한 오차 범위 내를 의미한다. 예를 들면, 기간, 예를 들면 시간을 언급하는 경우, 현재 값 (± 20%)이 더 적용된다. 따라서, 6시간은 예를 들면, 4.8시간, 5.5시간, 6.5시간, 7.2시간 및 일반적인 6시간일 수 있다.

용어 "치료하다," "치료," 및 "치료하는"은 대상체에서의 세균 감염의 하나 이상의 증상의 완화 또는 경감; 대상체에 의해 경험된 세균 감염의 징후의 강도 및/또는 기간의 완화 또는 경감; 및 발생 (즉, 감염의 임상적 징후 전의 기간)의 정지, 지연 및/또는 세균 감염의 발생 또는 악화의 위험 감소 중 하나 이상을 가리킨다.

본원에 사용된 바와 같은 용어 "지역사회 획득된 폐렴"은 용어 "지역사회 획득된 세균 폐렴"과 등가하며, 대체가능하게 사용되었다.

투여량 또는 양에 적용된 용어 "치료 유효량"은 화합물 또는 제약 조성물을 필요로 하는 포유류에게 투여 후 원하는 활성을 야기하기에 충분한 화합물 또는 제약 조성물의 양을 가리킨다. "유효량"은 감염 또는 질환의 치료를 위해 환자에게 투여되는 경우, 상기 치료를 야기하기에 충분한 본 발명에 따른 화합물의 양을 의미한다. "유효량"은 활성 성분, 감염의 상태, 치료되어야 하는 질환 또는 상태 및 그의 중증도, 및 치료되어야 하는 포유류의 연령, 체중, 신체 조건 및 반응성에 따라 달라질 것이다.

측정 조건 (예를 들면, 사용된 장비 또는 기계)에 따라 하나 이상의 측정 오차를 갖는 X-선 분말 회절 패턴이 수득될 수 있다는 것이 공지되어 있다. 특히, X-선 분말 회절 패턴에서의 강도는 측정 조건에 따라 변동할 수 있다는 것이 일반적으로 공지되어 있다. 따라서, 본 발명의 결정성 형태 A, B, D, E는 도 1, 2, 3 및 4에 나타낸 X-선 분말 회절 패턴에 동일한 X-선 분말 회절 패턴을 제공하는 결정에 한정되지 않으며, 도 1, 2, 3 및 4에 나타낸 X-선 분말 회절 패턴과 본질적으로 동일한 X-선 분말 회절 패턴을 제공하는 임의의 결정은 본 발명의 범위 내에 포함된다는 것이 이해되어야 한다. X-선 분말 회절의 당업자는 X-선 분말 회절 패턴의 본질적인 동일성을 판단할 수 있다.

X-선 분말 회절의 당업자는 피크의 상대 강도는 예를 들면, 30 마이크론의 크기 초과의 입자 및 비-단일 측면 비율에 의해 영향받을 수 있다는 것을 인식할 것이며, 이는 샘플의 분석에 영향을 줄 수 있다. 당업자는 또한 반사의 위치는 회절계에서 샘플이 놓여있는 정확한 높이 및 회절계의 0 교정에 의해 영향받을 수 있다는 것을 인식할 것이다. 샘플의 표면 평면성은 또한 작은 효과를 가질 수 있다. 따라서, 제시된 회절 패턴 데이터는 절대값으로서 여겨져서는 안된다. (문헌 [Jenkins, R & Snyder, R.L. 'Introduction to X-Ray Powder Diffractometry' John Wiley & Sons 1996]; 문헌 [Bunn, C.W. (1948), Chemical Crystallography, Clarendon Press, London; Klug, H. P. & Alexander, L. E. (1974), X-Ray Diffraction Procedures]).

일반적으로, X-선 분말 회절도에서의 회절 각도의 측정 오차는 약 5% 이하이고, 특히 0.5° 2-세타 전후이며, 상기 측정 오차의 정도는 도 1 내지 10, 12 및 13에서의 X-선 분말 회절 패턴을 고려하는 경우, 고려되어야한다. 추가로, 실험적 조건 및 샘플 제조 (바람직한 방향)에 따라 강도는 변동할 수 있다는 것이 이해되어야 한다.

본 발명은 다음 실시예에 의해 설명된다.

실시예 1: (1R,2S,5R)-7-옥소-6- 술포옥시 -1,6- 디아자비시클로[3.2.1]옥탄 -2-카르복사미드의 거울상이성질체의 나트륨염 - 다형성 형태 "B"

에탄올 (126 mL) 중의 나트륨 2-에틸헥사노에이트 (13.12 g, 79 mmol)의 용액을 5시간에 걸쳐 에탄올 (126 mL) 중의 술파투라미드 (20 g, 39.5 mmol)의 용액에 첨가하고, 30℃에서 교반하고, 적은 수의 다형성 형태 "B"의 결정으로 시딩하였다. 현탁액을 밤새 교반하였다. 현탁액을 1 내지 2시간 동안 0-5℃로 냉각시키고, 여과하고, 이어서 5℃에서 에탄올 (3x40 mL)로 세척하였다. 결정을 20 mbar의 감압하에 20℃에서 건조하였다. 다형성 형태 "B"를 수득하였다 (10.79 g, 37.5 mmol, 수율 95.1%).

X-선 스펙트럼 ("XRPD 회절 패턴")을 기록하였고, 이를 도 2에 나타낸다.

실시예 2: (1R,2S,5R)-7-옥소-6- 술포옥시 -1,6- 디아자비시클로[3.2.1]옥탄 -2-카르복사미드의 거울상이성질체의 나트륨염 - 다형성 형태 "B"

에탄올 (100 ml) 중의 술파투라미드 (10 g, 19.7 mmol)의 용액을 45분에 걸쳐 에탄올 (95 ml) 및 물 (5 ml; 용매의 총 중량의 3.1%) 중의 나트륨 2-에틸헥사노에이트 (3.80 g, 22.9 mmol)의 용액에 첨가하고, 실온에서 교반하고, 적은 수의 가다형성 형태 "A"의 결정으로 시딩하였다. 현탁액을 밤새 교반하였다. 현탁액을 0-5℃로 1 내지 2시간 동안 냉각시키고, 여과하고, 이어서 5℃에서 에탄올 (3x30 ml)로 세척하였다. 결정을 20 mbar의 감압하에 20℃에서 건조하였다. 다형성 형태 "B"를 수득하였다 (4.277 g, 14.9 mmol, 수율 75.4%).

물 (칼 피스쳐): 0.2%

DSC: 221.9℃에서의 발열 피크

수득된 XRPD 스펙트럼은 형태 B에 상응함

실시예 3: (1R,2S,5R)-7-옥소-6-( 술포옥시 )-1,6- 디아자비시클로[3.2.1] 옥탄-2- 카르복사미드 거울상이성질체의 나트륨염, 일수화물 - 가다형성 형태 "A"

에탄올 (70 mL) 중의 나트륨 2-에틸헥사노에이트 (6.56 g, 39.4 mmol)의 용액을 45분에 걸쳐 에탄올 (63 mL) 및 물 (7 mL, 용매의 총 중량의 6.23%)의 혼합물 중의 술파투라미드 (10 g, 19.7 mmol)의 용액에 첨가하고, 20℃에서 교반하고, 가다형성 형태 "A"로 시딩하였다. 현탁액을 밤새 교반하였다. 현탁액을 0-5℃로 1 내지 2시간 동안 냉각시키고, 여과하고, 이어서 5℃로 냉각된 수성 에탄올 (5%) (3x20 mL)로 세척하였다. 결정을 20 mbar의 감압하에 20℃에서 건조하였다. 가다형성 형태 A를 수득하였다 (5.35 g, 17.5 mmol, 수율 88.8%).

X-선 스펙트럼 ("XRPD 회절 패턴")을 기록하였고, 이를 도 1에 나타낸다.

실시예 4: (1R,2S,5R)-7-옥소-6-( 술포옥시 )-1,6- 디아자비시클로[3.2.1] 옥탄-2- 카르복사미드 거울상이성질체의 나트륨염, 일수화물 - 가다형성 형태 "A"

에탄올 (9.5 ml) 및 물 (0.5 ml) 중의 술파투라미드 (1 g, 1.97 mmol)의 용액을 30분에 걸쳐 에탄올 (9.5 ml) 및 물 (0.5 ml) 중의 나트륨 2-에틸헥사노에이트 (0.506 g, 3.04 mmol)의 용액에 첨가하였다. 이를 실온에서 교반하였다. 용액 (물의 총 중량의 6.23%)을 적은 수의 가다형성 형태 "A"의 결정으로 시딩하여 현탁액을 생성하고, 이를 밤새 교반하였다. 현탁액을 0-5℃로 1 내지 2시간 동안 냉각시키고, 여과하고, 이어서 5℃에서 에탄올 (3x6 ml)로 세척하였다. 결정을 20 mbar의 감압하에 20℃에서 건조하였다. 가다형성 형태 "A"를 수득하였다 (0.378 g, 1.24 mmol, 수율 62.7%).

물 (칼 피스쳐): 5.72% (이론적 5.9%)

DSC: 238.9℃에서의 발열 피크

수득된 XRPD 스펙트럼은 형태 A에 상응함

실시예 5: (1R,2S,5R)-7-옥소-6- 술포옥시 -1,6- 디아자비시클로[3.2.1]옥탄 -2-카르복사미드 거울상이성질체의 나트륨염 - 다형성 형태 "D"

에탄올 (25 ml) 중의 나트륨 2-에틸헥사노에이트 (3.28 g, 19.7 mmol)의 용액을 30분에 걸쳐 에탄올 (25 ml) 중의 술파투라미드 (4 g, 9.87 mmol)의 용액에 첨가하고, 20℃에서 교반하고, 다형성 형태 "A"로 시딩하였다. 현탁액을 밤새 교반하였다. 현탁액을 여과하고, 이어서 5℃에서 에탄올 (3x10 ml)로 세척하였다. 고체를 20 mbar의 감압하에 20℃에서 건조하였다. 다형성 형태 "D"를 수득하였다 (2.50 g, 8.70 mmol, 수율 88.2%).

X-선 스펙트럼 ("XRPD 회절 패턴")을 기록하였고, 이를 도 3에 나타낸다.

실시예 6: (1R,2S,5R)-7-옥소-6-( 술포옥시 )-1,6- 디아자비시클로[3.2.1] 옥탄-2- 카르복사미드 거울상이성질체의 나트륨염, 이수화물 - 가다형성 형태 "E"

(1R,2S,5R)-7-옥소-6-(술포옥시)-1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르복사미드 거울상이성질체의 나트륨염의 샘플, 일수화물 - 가다형성 형태 "A" (1 g)를 물 (2 ml) 중에 현탁하였다. 교반하지 않은 현탁액을, 주위 온도, 압력 및 습도에서 천천히 증발하도록 놓아두었다. 결정화 고체를 완전한 증발 후 회수하였다. 가다형성 형태 "E"를 수득하였다 (1.056 g).

X-선 스펙트럼 ("XRPD 회절 패턴")을 기록하였고, 이를 도 4에 나타낸다.

실시예 7: 라세미 트랜스-7-옥소-6-( 술포옥시 )-1,6- 디아자비시클로[3.2.1]옥 탄-2- 카르복사미드의 나트륨염

WO 02/10172의 실시예 33c에 기재된 라세미 트랜스-7-옥소-6-(술포옥시)-1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르복사미드의 나트륨염의 물-아세톤 혼합물 (1-1) 중의 용액을 감압하에, 상기 실시예에 기재된 농도의 조건하에 증발시켰다. 염을 실제로 상기 출원에 언급되 바와 같은 결정화 형태로 수득하였다.

X-선 스펙트럼 ("XRPD 회절 패턴")을 기록하였고, 이를 도 6에 나타낸다.

거울상이성질체의 다형성 및 가다형성 형태 A, B, D 및 E의 X-선 스펙트럼 ("XRPD 회절 패턴")을 비교하였다. 종래 기술에 따라 수득된 라세미 형태의 회절 패턴은 부착된 도면의 도 8에 명백히 나타낸 바와 같이 본 발명에 따른 각각의 거울상이성질체의 다형성 및 가다형성 결정화 형태의 회절 패턴과 상이하다. 다형성 및 가다형성 형태 "A", "B", "D" 또는 "E"의 특징 선은 종래 기술의 라세미 화합물의 XRPD 회절 패턴에서 발생하지 않는다.

종래 기술에 의해 수득된 라세미 형태의 회절 패턴은 이수화물 라세미 형태를 포함하는 여러 형태의 혼합물이다.

부착된 도면에서의 도 9 및 10은 라세미 화합물의 XRPD 회절 패턴을 나타낸다.

실시예 8: 구조적 분석을 위한 라세미 트랜스-7-옥소-6-( 술포옥시 )-1,6- 디아 자비시클로[ 3.2.1]옥탄 -2- 카르복사미드의 나트륨염의 단일결정의 제조

WO 02/10172의 실시예 33c에 기재되고 상기 실시예 7 (50 mg)에서 물 (0.5 mL, 10 부피) 및 아세톤 (0.5 mL, 10 부피)의 혼합물로 수득된 라세미 트랜스-7-옥소-6-(술포옥시)-1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르복사미드의 나트륨염의 용액을 도립 열린 비이커하의 시계 접시 상에서 침착하였다. 느린 증발 후, 결정을 물 (1 mL, 20 부피) 및 아세톤 (1 mL, 20 부피)의 혼합물 중에 부분적으로 용해하였다. 제2 증발 후, 구조적 분석을 위해 충분한 크기의 단일결정을 수득하였다.

도 11에 제시되 바와 같은 이 물질의 단일결정의 분석은 이수화 라세미 화합물의 특징인 두 거울상이성질체 모두 및 단위 세포 내의 물의 2개 분자의 존재를 나타낸다.

이론적 XRPD 스펙트럼을 단일결정을 기반으로 하여 계산하였고, 이를 도 7에 나타낸다. 단일결정 및 거울상이성질체의 다형성 및 가다형성 형태 A, B, D 및 E의 X-선 스펙트럼 ("XRPD 회절 패턴")을 비교하였다. 라세미 염의 단일결정의 회절 패턴은 도 12에 명백히 나타낸 바와 같이, 본 발명에 따른 각각의 거울상이성질체의 다형성 및 가다형성 결정화 형태의 회절 패턴과 상이하다. 다형성 및 가다형성 형태 "A", "B", "D" 또는 "E"의 특징 선은 라세미 이수화물 화합물의 XRPD 회절 패턴에서 발생하지 않는다.

실시예 9: (1R,2S,5R)-7-옥소-6-( 술포옥시 )-1,6- 디아자비시클로[3.2.1]옥탄 -2- 카르복사미드의 " 술파투라미드 " 또는 테트라부틸암모늄 염의 제조

방법 A: "술파투라미드" 화합물은 그의 라세미 전구체 트랜스-7-옥소-6-(페닐메톡시)-1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르복사미드의 키랄 분리에 의해 제조될 수 있으며, 상기 제조는 WO 02/10172의 실시예 33a 단계 A에 기재되어있다.

1 mL/분으로 헵탄-에탄올-디에틸아민 이동상 650/350/0.05 부피로 키랄팍 (Chiralpak) ADH 컬럼 (5 μm, 25 cm×4.6 mm) 상에서 용출된 20 μl의 트랜스-7-옥소-6-(술포옥시)-1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르복사미드의 0.4 mg/mL의 샘플의 주사는 각각 17.4분 및 10.8분의 정체 시간을 갖는 (1R,2S,5R) 및 (1S,2R,5S) 거울상이성질체를 분리하는 것을 가능하게 한다.

술파투라미드를 이어서 WO 02/10172의 실시예 33a 단계 B, 이어서 단계 C 및 최종적으로 실시예 33b에 기재된 조건에 따른 변환에 의해 수득하였다.

방법 B: "술파투라미드"는 또한 FR2921060에 기재된 (2S)-5-벤질옥시아미노-피페리딘-2-카르복실산의 옥살레이트 염, 벤질 에스테르의 혼합물 (혼합물 (2S,5R)/(2S,5S) ~ 50/50)로부터 제조될 수 있다.

단계 A: 디벤족스우레아 또는 (2S)-7-옥소-6-(2-페닐메톡시)-1,6-디아자-비시클로[3.2.1] 옥탄 2-벤질 2-카르복실레이트

나트륨 중탄산의 10% 포화 수성 용액 (16 L)을 물 (12 L) 및 에틸 아세테이트 (10 L) 중의 FR2921060에 기재된 (2S)-5-벤질옥시아미노-피페리딘-2-카르복실산의 옥살레이트 염, 벤질 에스테르의 현탁액 (혼합물 (2S,5R)/(2S,5S) ~ 50/50)에 첨가하였다 (2 kg, 4.65 mol). 수성 상을 분리하고, 이어서 에틸 아세테이트 (8 L)로 재-추출하였다. 유기 상을 합하고, 물 (4 L)로 세척하고, 이어서 나트륨 술페이트 (2 kg) 상에서 건조하였다. 용액을 여과하고, 이어서 에틸 아세테이트를 아세토니트릴 (35 L)로 대체하기 위해 건조하였다. 용액을 0-5℃로 냉각하고, 이어서 트리에틸아민 (1.25 L)을 첨가하고, 이어서 디포스진 (290 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 0-5℃에서 1시간 동안 교반하고, 이어서 N,N-디메틸아미노피리딘 (270 g)을 첨가하였다. 2시간 동안 실온에서의 교반 후, 반응 혼합물을 농축하고, 이어서 디클로로메탄 (15 L)으로 희석하였다. 용액을 암모늄 클로라이드의 20% 수성 용액 (15 L)에 첨가하였다. 유기 상을 단리하였다. 수성 상을 디클로로메탄 (4 L)으로 재-추출하였다. 유기 상을 합하고, 나트륨 술페이트 상에서 건조하고, 건조 농축하여 화합물을 생성하였다 (1645 g, 흔히 있는 바와 같은 수율 96%, 중량/중량).

단계 B: 벤족주르산 또는 (1R,2S,5R)-7-옥소-6-(페닐메톡시)-1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르복실산 및 그의 시클로헥실아민 염.

물 (3.3 L) 중의 리튬 히드록시드 (79.2 g, 3.3 mol)의 용액을 30분 내에 0-5℃에서 물 (10.3 L) 및 테트라히드로푸란 (1.5 L) 중의 단계 A (1.028 kg, 2.80 mol)에서 수득한 화합물의 교반된 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 1.5시간 동안 교반하고, 이소프로필 에테르-에틸 아세테이트의 혼합물 (8/2 부피/부피, 9.25 L)을 첨가하였다. 수성 상을 실온에서 단리하였다. 유기 상을 물 (2x2.57 L)로 추출하였다. 수성 상을 합하고, 이어서 이소프로필 에테르-에틸 아세테이트의 혼합물 (8/2 부피/부피, 2 L)로 세척하였다. 수성 용액을 에틸 아세테이트 (10.3 L)로 교반하고, 2N 염산 (1.9 L)으로 pH 2로 산화하고, 이어서 나트륨 클로라이드 (4.8 kg)로 포화하였다. 수성 상을 단리하고, 에틸 아세테이트 (5.14 L)로 재-추출하였다. 유기 상을 합하고, 나트륨 술페이트 (1 kg) 상에서 건조하였다. 용액을 진공하에 40℃에서 농축하여, 화합물을 생성하였다 (473 g, 흔히 있는 바와 같은 61% 수율, 중량/중량).

시클로헥실아민 염을 WO 02/10172의 실시예 32b에 기재된 방법에 따라 제조하였다.

단계 C: 벤족주라미드 또는 (1R,2S,5R)-7-옥소-6-(페닐메톡시)-1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르복사미드

이 수행을 WO 02/10172의 실시예 33a 단계 A에 기재된 조건하에 화합물을 수득하기 위해 상기 단계 B에서 수득한 화합물로 출발하여 수행하였다.

단계 D 및 E: "술파투라미드"

이 수행을 상기 단계 C에서 수득한 화합물로 출발하여, WO 02/10172의 실시예 33a 단계 B 및 이어서 단계 C 및 최종적으로 실시예 33b에 기재된 조건하에 수행하였다. 화합물을 고체 형태로 수득하였다.

실시예 10: 무정형 (1R,2S,5R)-7-옥소-6-( 술포옥시 )-1,6-디아자비시클로[ 3.2.1]옥탄 -2- 카르복사미드 거울상이성질체의 나트륨염

물 (56 L) 중의 술파투라미드 (6.92 kg, 13.66 mol)의 용액을 수산화나트륨의 수성 용액의 용출에 의해 예비조건화된 도웩스 (Dowex) 50WX8 수지 (83 kg, 100-200 메쉬 (mesh))의 컬럼 상에서 용출하고, 이어서 중성 pH가 될 때까지 물로 세척하였다. 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 여과하고, 중량을 측정하고 (최종적으로 76 kg), 이어서 동결건조하여 무정형 형태의 나트륨염을 생성하였다 (3.72 kg, 수율 94.8%, HPLC 순도 >99%).

실시예 11: (1R,2S,5R)-7-옥소-6-( 술포옥시 )-1,6- 디아자비시클로[3.2.1]옥탄 -2- 카르복사미드 거울상이성질체의 나트륨염, 일수화물 - 가다형성 형태 "A"

48.1 ml의 이소부탄올 및 2.53 ml 물 중의 10.134g (20 mmoles)의 (1R,2S,5R)-7-옥소-6-(술포옥시)-1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르복사미드의 테트라부틸암모늄 염의 용액을 1.6 μm 필터를 통해 여과하고, 오버헤드 (overhead) 교반기 및 내부 온도 프로브를 갖춘 500 ml 피복-반응기에 첨가하였다. 용액을 35℃의 내부 온도로 가온하였다. 49.5 ml 이소부탄올 및 0.5 ml 물 중의 6.65 g (40 mmoles)의 나트륨 2-에틸헥사노에이트의 용액을 1.6 μm 필터를 통해 여과하고, 반응기에 적가하였다. 결정화는 첨가 중에 발생하였다. 혼합물을 추가의 1시간 동안 35℃에서, 이어서 16시간 동안 25℃에서 교반하였다. 혼합물을 2시간 동안 0℃로 냉각하였다. 결정을 여과에 의해 단리하고, 19.5 ml 이소부탄올 및 0.5 ml 물의 아주 찬 혼합물로 세척하였다. 결정을 진공하에 20시간 동안 35℃에서 건조하였다. 5.48g의 트랜스-7-옥소-6-(술포옥시)-1,6-디아자비시클로[3,2,1]옥탄-2-카르복사미드 일수화물 (형태 A)의 나트륨염을 수득하였으며, 이는 90%의 수율에 상응하였다.

실시예 12: (1R,2S,5R)-7-옥소-6-( 술폭시 )-1,6- 디아자비시클로[3.2.1]옥탄 -2- 카르복사미드 거울상이성질체의 나트륨염, 일수화물 - 가다형성 형태 "A"

에탄올 (63 mL) 중의 나트륨 2-에틸 헥사노에이트 (6.56 g, 39.4 mmol)의 용액의 5% 분획을 5분에 걸쳐 20℃에서 교반된 에탄올 (63 mL) 및 물 (7 mL, 용매의 총 중량의 6.55%)의 혼합물 중의 술파투라미드 (10 g, 19.7 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 15분 동안 교반하였다. 5% 분획의 첨가/교반 주기를 자발적인 결정화가 발생할 때까지 반복하였다. 현탁액을 이어서 30℃로 가온하고, 1시간 동안 교반하고, 이어서 20℃로 냉각하였다. 나트륨 2-에틸 헥사노에이트 용액의 첨가를 재개하고, 45분에 걸쳐 완성하였다. 현탁액을 0-5℃로 2시간 동안 냉각하고, 여과하고, 이어서 5℃로 냉각된 수성 에탄올 (5%) (2x20 mL)로 세척하였다. 결정을 20 mbar의 감압하에 30℃에서 건조하였다. 가다형성 형태 A를 수득하였다 (5.15 g, 16.9 mmol, 수율 85.6%).

물 (칼 피스쳐): 6% (이론적 5.9%)

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무수물 결정화 거울상이성질체 형태의 하기 화학식 I의 (1R,2S,5R)-7-옥소-6-술포옥시-1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르복사미드의 나트륨염으로서, 13.0 +/- 0.5 도 2θ, 16.5 +/- 0.5 도 2θ, 17.2 +/- 0.5 도 2θ, 17.5 +/- 0.5 도 2θ, 22.3 +/- 0.5 도 2θ에서 5개 이상의 특징 (characteristic) 피크 및 10.4 +/- 0.5 도 2θ 및 13.0 +/- 0.5 도 2θ에서 2개의 특정 (specific) 피크를 갖는 X-선 회절 패턴을 갖는, 그의 다형성 형태 "B"인 것을 특징으로 하는 나트륨염의 제조 방법이며, 나트륨염의 다형성 형태 "B" 또는 8.5 +/- 0.5 도 2θ, 15.3 +/- 0.5 도 2θ, 16.4 +/- 0.5 도 2θ, 17.0 +/- 0.5 도 2θ 및 24.3 +/- 0.5 도 2θ에서 5개 이상의 특징 피크를 갖는 X-선 분말 회절 패턴을 갖는 가다형성 (pseudo polymorphic) 형태 "A"의 시드 (seed) 결정의 존재하에 10 내지 40℃의 온도에서 수행하며 물의 최종 비율이 용매의 0 내지 5 중량%가 되도록 하는 방식으로 순수 에탄올 중의 나트륨 2-에틸헥사노에이트의 용액을 에탄올/물 혼합물 중의 (1R,2S,5R)-7-옥소-6-술포옥시-1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르복사미드의 테트라부틸암모늄 염의 용액에 첨가하고, 이어서 수득된 결정을 단리하는 것을 특징으로 하는, 나트륨염의 제조 방법.
<화학식 I>
제8항에 있어서, 1 내지 7시간의 기간에 걸쳐 30 내지 35℃의 온도에서 수행하며 나트륨 2-에틸헥사노에이트의 용액을 도입함으로써 다형성 형태 "B"의 시드 결정 및 최종 비율 2 중량% 미만의 물의 존재하에 수행되는 것을 특징으로 하는 방법.
무수물 결정화 거울상이성질체 형태의 하기 화학식 I의 (1R,2S,5R)-7-옥소-6-술포옥시-1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르복사미드의 나트륨염으로서, 13.0 +/- 0.5 도 2θ, 16.5 +/- 0.5 도 2θ, 17.2 +/- 0.5 도 2θ, 17.5 +/- 0.5 도 2θ, 22.3 +/- 0.5 도 2θ에서 5개 이상의 특징 (characteristic) 피크 및 10.4 +/- 0.5 도 2θ 및 13.0 +/- 0.5 도 2θ에서 2개의 특정 (specific) 피크를 갖는 X-선 회절 패턴을 갖는, 그의 다형성 형태 "B"인 것을 특징으로 하는 나트륨염의 제조 방법이며, 나트륨염의 다형성 형태 "B" 또는 8.5 +/- 0.5 도 2θ, 15.3 +/- 0.5 도 2θ, 16.4 +/- 0.5 도 2θ, 17.0 +/- 0.5 도 2θ 및 24.3 +/- 0.5 도 2θ에서 5개 이상의 특징 피크를 갖는 X-선 분말 회절 패턴을 갖는 가다형성 형태 "A"의 시드 (seed) 결정의 존재하에 10 내지 40℃의 온도에서 수행하며 물의 최종 비율이 용매의 0 내지 5 중량%가 되도록 하는 방식으로 순수 에탄올 중의 (1R,2S,5R)-7-옥소-6-술포옥시-1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르복사미드의 테트라부틸암모늄 염의 용액을 나트륨 2-에틸헥사노에이트의 에탄올/물 혼합물에 첨가하고, 이어서 수득된 결정을 단리하는 것을 특징으로 하는, 나트륨염의 제조 방법.
<화학식 I>
제10항에 있어서, 1 내지 7시간의 기간에 걸쳐 30 내지 35℃의 온도에서 수행하며 (1R,2S,5R)-7-옥소-6-술포옥시-1,6-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르복사미드의 테트라부틸암모늄 염의 용액을 도입함으로써 다형성 형태 "B"의 시드 결정 및 최종 비율 2 중량% 미만의 물의 존재하에 수행되는 것을 특징으로 하는 방법.
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