RU2575173C2 - Полиморфные и псевдополиморфные формы фармацевтического соединения - Google Patents
Полиморфные и псевдополиморфные формы фармацевтического соединения Download PDFInfo
- Publication number
- RU2575173C2 RU2575173C2 RU2012118247/04A RU2012118247A RU2575173C2 RU 2575173 C2 RU2575173 C2 RU 2575173C2 RU 2012118247/04 A RU2012118247/04 A RU 2012118247/04A RU 2012118247 A RU2012118247 A RU 2012118247A RU 2575173 C2 RU2575173 C2 RU 2575173C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- degrees
- sodium salt
- pseudopolymorphic
- diffraction pattern
- water
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title description 35
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 claims abstract description 126
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 claims description 26
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 20
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 claims description 13
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 claims description 12
- 238000010586 diagram Methods 0.000 claims description 9
- 150000004683 dihydrates Chemical class 0.000 claims description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 6
- 239000003781 beta lactamase inhibitor Substances 0.000 abstract description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 4
- OVKXDANNQWXYKF-UHFFFAOYSA-N 2-methyloctanamide Chemical compound CCCCCCC(C)C(N)=O OVKXDANNQWXYKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 abstract description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 107
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 description 75
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 71
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 57
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 46
- 229940036735 ceftaroline Drugs 0.000 description 28
- RGFBRLNVZCCMSV-BIRGHMBHSA-N ceftaroline Chemical compound S([C@@H]1[C@@H](C(N1C=1C([O-])=O)=O)NC(=O)\C(=N/OCC)C=2N=C(N)SN=2)CC=1SC(SC=1)=NC=1C1=CC=[N+](C)C=C1 RGFBRLNVZCCMSV-BIRGHMBHSA-N 0.000 description 28
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 26
- 229960004828 ceftaroline fosamil Drugs 0.000 description 23
- KRWPPVCZNGQQHZ-IINIBMQSSA-N ceftaroline fosamil acetate monohydrate Chemical compound O.CC(O)=O.S([C@@H]1[C@@H](C(N1C=1C([O-])=O)=O)NC(=O)\C(=N/OCC)C=2N=C(NP(O)(O)=O)SN=2)CC=1SC(SC=1)=NC=1C1=CC=[N+](C)C=C1 KRWPPVCZNGQQHZ-IINIBMQSSA-N 0.000 description 23
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 22
- 206010060945 Bacterial infection Diseases 0.000 description 20
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 18
- 229940002612 prodrugs Drugs 0.000 description 18
- VYPDUQYOLCLEGS-UHFFFAOYSA-M sodium;2-ethylhexanoate Chemical compound [Na+].CCCCC(CC)C([O-])=O VYPDUQYOLCLEGS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 17
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N acetic acid ethyl ester Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 15
- DZLFLBLQUQXARW-UHFFFAOYSA-N tetrabutylammonium Chemical compound CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC DZLFLBLQUQXARW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- -1 apotsillil Chemical compound 0.000 description 10
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 10
- 230000005712 crystallization Effects 0.000 description 10
- 238000002083 X-ray spectrum Methods 0.000 description 9
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 9
- 238000000034 method Methods 0.000 description 9
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 9
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 8
- 230000002829 reduced Effects 0.000 description 8
- NDCUAPJVLWFHHB-RFZPGFLSSA-N [(2R,5R)-2-carbamoyl-7-oxo-1,6-diazabicyclo[3.2.1]octan-6-yl] hydrogen sulfate Chemical compound C1N2[C@@H](C(N)=O)CC[C@@]1([H])N(OS(O)(=O)=O)C2=O NDCUAPJVLWFHHB-RFZPGFLSSA-N 0.000 description 7
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 7
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 7
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 7
- ORFOPKXBNMVMKC-DWVKKRMSSA-O (6R,7R)-7-[[(2Z)-2-(2-amino-1,3-thiazol-4-yl)-2-(2-carboxypropan-2-yloxyimino)acetyl]amino]-8-oxo-3-(pyridin-1-ium-1-ylmethyl)-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound S([C@@H]1[C@@H](C(N1C=1C(O)=O)=O)NC(=O)\C(=N/OC(C)(C)C(O)=O)C=2N=C(N)SC=2)CC=1C[N+]1=CC=CC=C1 ORFOPKXBNMVMKC-DWVKKRMSSA-O 0.000 description 6
- 229960000484 Ceftazidime Drugs 0.000 description 6
- ZXEKIIBDNHEJCQ-UHFFFAOYSA-N Isobutanol Chemical compound CC(C)CO ZXEKIIBDNHEJCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000007792 addition Methods 0.000 description 6
- 230000000844 anti-bacterial Effects 0.000 description 6
- 229960002379 avibactam Drugs 0.000 description 6
- NDCUAPJVLWFHHB-UHNVWZDZSA-N avibactam Chemical compound C1N2[C@H](C(N)=O)CC[C@@]1([H])N(OS(O)(=O)=O)C2=O NDCUAPJVLWFHHB-UHNVWZDZSA-N 0.000 description 6
- 201000009910 diseases by infectious agent Diseases 0.000 description 6
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 6
- 206010035664 Pneumonia Diseases 0.000 description 5
- 229940031000 Streptococcus pneumoniae Drugs 0.000 description 5
- 241000193998 Streptococcus pneumoniae Species 0.000 description 5
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 5
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 5
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 5
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 5
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 5
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 5
- RJQXTJLFIWVMTO-TYNCELHUSA-N Methicillin Chemical compound COC1=CC=CC(OC)=C1C(=O)N[C@@H]1C(=O)N2[C@@H](C(O)=O)C(C)(C)S[C@@H]21 RJQXTJLFIWVMTO-TYNCELHUSA-N 0.000 description 4
- 229940076185 Staphylococcus aureus Drugs 0.000 description 4
- 241000191967 Staphylococcus aureus Species 0.000 description 4
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 4
- 238000000113 differential scanning calorimetry Methods 0.000 description 4
- 238000002050 diffraction method Methods 0.000 description 4
- 229940079593 drugs Drugs 0.000 description 4
- 238000005342 ion exchange Methods 0.000 description 4
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N methylene dichloride Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960003085 meticillin Drugs 0.000 description 4
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 4
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 4
- 230000004580 weight loss Effects 0.000 description 4
- 229940047650 Haemophilus influenzae Drugs 0.000 description 3
- 241000606768 Haemophilus influenzae Species 0.000 description 3
- 125000000738 acetamido group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)N([H])[*] 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 3
- 201000001178 bacterial pneumonia Diseases 0.000 description 3
- 230000003115 biocidal Effects 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L na2so4 Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 3
- CDZNTXLXEGFPLP-KIYNQFGBSA-N (2S)-5-(phenylmethoxyamino)piperidine-2-carboxylic acid Chemical compound C1N[C@H](C(=O)O)CCC1NOCC1=CC=CC=C1 CDZNTXLXEGFPLP-KIYNQFGBSA-N 0.000 description 2
- JNUXENOSPRLKRP-UHFFFAOYSA-N (oxocarbamoylamino) hydrogen sulfate Chemical group OS(=O)(=O)ONC(=O)N=O JNUXENOSPRLKRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AVKUERGKIZMTKX-NJBDSQKTSA-N Ampicillin Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@H]3SC([C@@H](N3C2=O)C(O)=O)(C)C)=CC=CC=C1 AVKUERGKIZMTKX-NJBDSQKTSA-N 0.000 description 2
- 229940064005 Antibiotic throat preparations Drugs 0.000 description 2
- 229940083879 Antibiotics FOR TREATMENT OF HEMORRHOIDS AND ANAL FISSURES FOR TOPICAL USE Drugs 0.000 description 2
- 229940042052 Antibiotics for systemic use Drugs 0.000 description 2
- 229940042786 Antitubercular Antibiotics Drugs 0.000 description 2
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 2
- SESFRYSPDFLNCH-UHFFFAOYSA-N Benzyl benzoate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 SESFRYSPDFLNCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OLVCFLKTBJRLHI-AXAPSJFSSA-N Cefamandole Chemical compound CN1N=NN=C1SCC1=C(C(O)=O)N2C(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](O)C=3C=CC=CC=3)[C@H]2SC1 OLVCFLKTBJRLHI-AXAPSJFSSA-N 0.000 description 2
- 229960003012 Cefamandole Drugs 0.000 description 2
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 2
- 229940023064 Escherichia coli Drugs 0.000 description 2
- 229940093922 Gynecological Antibiotics Drugs 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N HCl Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940045505 Klebsiella pneumoniae Drugs 0.000 description 2
- 241000588747 Klebsiella pneumoniae Species 0.000 description 2
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-N L-arginine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M NaHCO3 Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229940049954 Penicillin Drugs 0.000 description 2
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 2
- 238000010928 TGA analysis Methods 0.000 description 2
- 229940024982 Topical Antifungal Antibiotics Drugs 0.000 description 2
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 230000001476 alcoholic Effects 0.000 description 2
- 229960000723 ampicillin Drugs 0.000 description 2
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 2
- 229960000626 benzylpenicillin Drugs 0.000 description 2
- 102000006635 beta-Lactamases Human genes 0.000 description 2
- 108020004256 beta-Lactamases Proteins 0.000 description 2
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 2
- 230000000875 corresponding Effects 0.000 description 2
- 150000003946 cyclohexylamines Chemical class 0.000 description 2
- 230000004059 degradation Effects 0.000 description 2
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 2
- WDCDAAMJNUHOIY-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;2-propan-2-yloxypropane Chemical compound CCOC(C)=O.CC(C)OC(C)C WDCDAAMJNUHOIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 2
- 229940079866 intestinal antibiotics Drugs 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 230000000116 mitigating Effects 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N n-butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940005935 ophthalmologic Antibiotics Drugs 0.000 description 2
- 150000003891 oxalate salts Chemical class 0.000 description 2
- 230000001717 pathogenic Effects 0.000 description 2
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 2
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 2
- 229940040975 systemic penicillins Beta-lactamase inhibitors Drugs 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002411 thermogravimetry Methods 0.000 description 2
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NDCUAPJVLWFHHB-UHFFFAOYSA-N (2-carbamoyl-7-oxo-1,6-diazabicyclo[3.2.1]octan-6-yl) hydrogen sulfate Chemical compound NC(=O)C1CCC2N(OS(O)(=O)=O)C(=O)N1C2 NDCUAPJVLWFHHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HYTSWLKLRKLRHK-VXGBXAGGSA-N (2R,5R)-7-oxo-6-phenylmethoxy-1,6-diazabicyclo[3.2.1]octane-2-carboxamide Chemical compound C([C@]1(CC[C@@H]2C(N)=O)[H])N2C(=O)N1OCC1=CC=CC=C1 HYTSWLKLRKLRHK-VXGBXAGGSA-N 0.000 description 1
- JFPVXVDWJQMJEE-IZRZKJBUSA-N (6R,7R)-3-[(carbamoyloxy)methyl]-7-[(2Z)-2-(furan-2-yl)-2-(methoxyimino)acetamido]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound N([C@@H]1C(N2C(=C(COC(N)=O)CS[C@@H]21)C(O)=O)=O)C(=O)\C(=N/OC)C1=CC=CO1 JFPVXVDWJQMJEE-IZRZKJBUSA-N 0.000 description 1
- RTXOFQZKPXMALH-GHXIOONMSA-N (6R,7R)-7-[(2Z)-2-(2-amino-1,3-thiazol-4-yl)-2-(N-hydroxyimino)acetamido]-3-ethenyl-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound S1C(N)=NC(C(=N\O)\C(=O)N[C@@H]2C(N3C(=C(C=C)CS[C@@H]32)C(O)=O)=O)=C1 RTXOFQZKPXMALH-GHXIOONMSA-N 0.000 description 1
- HJJDBAOLQAWBMH-YCRCPZNHSA-N (6R,7R)-7-[(2Z)-2-(2-amino-1,3-thiazol-4-yl)-2-(methoxyimino)acetamido]-3-{[(1-methyl-1H-1,2,3,4-tetrazol-5-yl)sulfanyl]methyl}-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound S([C@@H]1[C@@H](C(N1C=1C(O)=O)=O)NC(=O)\C(=N/OC)C=2N=C(N)SC=2)CC=1CSC1=NN=NN1C HJJDBAOLQAWBMH-YCRCPZNHSA-N 0.000 description 1
- NNULBSISHYWZJU-LLKWHZGFSA-N (6R,7R)-7-[(2Z)-2-(2-amino-1,3-thiazol-4-yl)-2-(methoxyimino)acetamido]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound N([C@@H]1C(N2C(=CCS[C@@H]21)C(O)=O)=O)C(=O)\C(=N/OC)C1=CSC(N)=N1 NNULBSISHYWZJU-LLKWHZGFSA-N 0.000 description 1
- NMBBWWKIQOJNKS-UHFFFAOYSA-N 1,6-diazabicyclo[3.2.1]octane-2-carboxamide Chemical compound NC(=O)C1CCC2NCN1C2 NMBBWWKIQOJNKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KEJCWVGMRLCZQQ-DJMWJSSGSA-N 1-acetyloxyethyl (6R,7R)-3-(carbamoyloxymethyl)-7-[[(2E)-2-(furan-2-yl)-2-methoxyiminoacetyl]amino]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylate Chemical compound N([C@@H]1C(N2C(=C(COC(N)=O)CS[C@@H]21)C(=O)OC(C)OC(C)=O)=O)C(=O)/C(=N/OC)C1=CC=CO1 KEJCWVGMRLCZQQ-DJMWJSSGSA-N 0.000 description 1
- OBETXYAYXDNJHR-UHFFFAOYSA-M 2-ethylhexanoate Chemical compound CCCCC(CC)C([O-])=O OBETXYAYXDNJHR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- QYQDKDWGWDOFFU-IUODEOHRSA-N Abbott-48999 Chemical compound CN(C)CCN1N=NN=C1SCC1=C(C(O)=O)N2C(=O)[C@@H](NC(=O)CC=3N=C(N)SC=3)[C@H]2SC1 QYQDKDWGWDOFFU-IUODEOHRSA-N 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonium chloride Substances [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BHELIUBJHYAEDK-OAIUPTLZSA-N Aspoxicillin Chemical compound C1([C@H](C(=O)N[C@@H]2C(N3[C@H](C(C)(C)S[C@@H]32)C(O)=O)=O)NC(=O)[C@H](N)CC(=O)NC)=CC=C(O)C=C1 BHELIUBJHYAEDK-OAIUPTLZSA-N 0.000 description 1
- 229950003588 Axetil Drugs 0.000 description 1
- 229960003623 Azlocillin Drugs 0.000 description 1
- JTWOMNBEOCYFNV-NFFDBFGFSA-N Azlocillin Chemical compound N([C@@H](C(=O)N[C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C=1C=CC=CC=1)C(=O)N1CCNC1=O JTWOMNBEOCYFNV-NFFDBFGFSA-N 0.000 description 1
- WZPBZJONDBGPKJ-VEHQQRBSSA-N Aztreonam Chemical compound O=C1N(S([O-])(=O)=O)[C@@H](C)[C@@H]1NC(=O)C(=N/OC(C)(C)C(O)=O)\C1=CSC([NH3+])=N1 WZPBZJONDBGPKJ-VEHQQRBSSA-N 0.000 description 1
- 229960003644 Aztreonam Drugs 0.000 description 1
- 229960002699 Bacampicillin Drugs 0.000 description 1
- 206010003997 Bacteraemia Diseases 0.000 description 1
- 210000004369 Blood Anatomy 0.000 description 1
- 229960002129 CEFIXIME Drugs 0.000 description 1
- NPGNOVNWUSPMDP-UTEPHESZSA-N CHEMBL1650818 Chemical compound N(/[C@H]1[C@@H]2N(C1=O)[C@H](C(S2)(C)C)C(=O)OCOC(=O)C(C)(C)C)=C\N1CCCCCC1 NPGNOVNWUSPMDP-UTEPHESZSA-N 0.000 description 1
- BWWVAEOLVKTZFQ-ISVUSNJMSA-N CHEMBL530 Chemical compound N(/[C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)=C\N1CCCCCC1 BWWVAEOLVKTZFQ-ISVUSNJMSA-N 0.000 description 1
- 229940041011 Carbapenems Drugs 0.000 description 1
- 229960003669 Carbenicillin Drugs 0.000 description 1
- FPPNZSSZRUTDAP-UWFZAAFLSA-N Carbenicillin Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)C(C(O)=O)C1=CC=CC=C1 FPPNZSSZRUTDAP-UWFZAAFLSA-N 0.000 description 1
- RRYMAQUWDLIUPV-BXKDBHETSA-N Cefacetrile Chemical compound S1CC(COC(=O)C)=C(C(O)=O)N2C(=O)[C@@H](NC(=O)CC#N)[C@@H]12 RRYMAQUWDLIUPV-BXKDBHETSA-N 0.000 description 1
- 229960005361 Cefaclor Drugs 0.000 description 1
- NBFNMSULHIODTC-CYJZLJNKSA-N Cefadroxil Chemical compound O.C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@@H]3N(C2=O)C(=C(CS3)C)C(O)=O)=CC=C(O)C=C1 NBFNMSULHIODTC-CYJZLJNKSA-N 0.000 description 1
- 229960004841 Cefadroxil Drugs 0.000 description 1
- ZAIPMKNFIOOWCQ-UEKVPHQBSA-N Cefalexin Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@@H]3N(C2=O)C(=C(CS3)C)C(O)=O)=CC=CC=C1 ZAIPMKNFIOOWCQ-UEKVPHQBSA-N 0.000 description 1
- FUBBGQLTSCSAON-PBFPGSCMSA-N Cefaloglycin Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@@H]3N(C2=O)C(=C(CS3)COC(=O)C)C(O)=O)=CC=CC=C1 FUBBGQLTSCSAON-PBFPGSCMSA-N 0.000 description 1
- 229950004030 Cefaloglycin Drugs 0.000 description 1
- XIURVHNZVLADCM-IUODEOHRSA-N Cefalotin Chemical compound N([C@H]1[C@@H]2N(C1=O)C(=C(CS2)COC(=O)C)C(O)=O)C(=O)CC1=CC=CS1 XIURVHNZVLADCM-IUODEOHRSA-N 0.000 description 1
- SMSRCGPDNDCXFR-CYWZMYCQSA-N Cefbuperazone Chemical compound O=C1C(=O)N(CC)CCN1C(=O)N[C@H]([C@H](C)O)C(=O)N[C@]1(OC)C(=O)N2C(C(O)=O)=C(CSC=3N(N=NN=3)C)CS[C@@H]21 SMSRCGPDNDCXFR-CYWZMYCQSA-N 0.000 description 1
- 229960001817 Cefbuperazone Drugs 0.000 description 1
- JUVHVMCKLDZLGN-TVNFHGJBSA-N Cefclidin Chemical compound N([C@@H]1C(N2C(=C(C[N+]34CCC(CC3)(CC4)C(N)=O)CS[C@@H]21)C([O-])=O)=O)C(=O)\C(=N/OC)C1=NSC(N)=N1 JUVHVMCKLDZLGN-TVNFHGJBSA-N 0.000 description 1
- 229950011467 Cefclidin Drugs 0.000 description 1
- HVFLCNVBZFFHBT-ZKDACBOMSA-N Cefepime Chemical compound S([C@@H]1[C@@H](C(N1C=1C([O-])=O)=O)NC(=O)\C(=N/OC)C=2N=C(N)SC=2)CC=1C[N+]1(C)CCCC1 HVFLCNVBZFFHBT-ZKDACBOMSA-N 0.000 description 1
- OKBVVJOGVLARMR-QSWIMTSFSA-N Cefixime Chemical compound S1C(N)=NC(C(=N\OCC(O)=O)\C(=O)N[C@@H]2C(N3C(=C(C=C)CS[C@@H]32)C(O)=O)=O)=C1 OKBVVJOGVLARMR-QSWIMTSFSA-N 0.000 description 1
- SNBUBQHDYVFSQF-HIFRSBDPSA-N Cefmetazole Chemical compound S([C@@H]1[C@@](C(N1C=1C(O)=O)=O)(NC(=O)CSCC#N)OC)CC=1CSC1=NN=NN1C SNBUBQHDYVFSQF-HIFRSBDPSA-N 0.000 description 1
- 229960003585 Cefmetazole Drugs 0.000 description 1
- 229960001242 Cefotiam Drugs 0.000 description 1
- WZOZEZRFJCJXNZ-ZBFHGGJFSA-N Cefoxitin Chemical compound N([C@]1(OC)C(N2C(=C(COC(N)=O)CS[C@@H]21)C(O)=O)=O)C(=O)CC1=CC=CS1 WZOZEZRFJCJXNZ-ZBFHGGJFSA-N 0.000 description 1
- 229960002682 Cefoxitin Drugs 0.000 description 1
- QDUIJCOKQCCXQY-WHJQOFBOSA-N Cefozopran Chemical compound N([C@@H]1C(N2C(=C(CN3C4=CC=CN=[N+]4C=C3)CS[C@@H]21)C([O-])=O)=O)C(=O)\C(=N/OC)C1=NSC(N)=N1 QDUIJCOKQCCXQY-WHJQOFBOSA-N 0.000 description 1
- LNZMRLHZGOBKAN-KAWPREARSA-N Cefpimizole Chemical compound N1=CNC(C(=O)N[C@@H](C(=O)N[C@@H]2C(N3C(=C(C[N+]=4C=CC(CCS(O)(=O)=O)=CC=4)CS[C@@H]32)C([O-])=O)=O)C=2C=CC=CC=2)=C1C(=O)O LNZMRLHZGOBKAN-KAWPREARSA-N 0.000 description 1
- 229950004036 Cefpimizole Drugs 0.000 description 1
- WYUSVOMTXWRGEK-HBWVYFAYSA-N Cefpodoxime Chemical compound N([C@H]1[C@@H]2N(C1=O)C(=C(CS2)COC)C(O)=O)C(=O)C(=N/OC)\C1=CSC(N)=N1 WYUSVOMTXWRGEK-HBWVYFAYSA-N 0.000 description 1
- RDLPVSKMFDYCOR-UEKVPHQBSA-N Cefradine Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@@H]3N(C2=O)C(=C(CS3)C)C(O)=O)=CCC=CC1 RDLPVSKMFDYCOR-UEKVPHQBSA-N 0.000 description 1
- 229960002588 Cefradine Drugs 0.000 description 1
- UNJFKXSSGBWRBZ-BJCIPQKHSA-N Ceftibuten Chemical compound S1C(N)=NC(C(=C\CC(O)=O)\C(=O)N[C@@H]2C(N3C(=CCS[C@@H]32)C(O)=O)=O)=C1 UNJFKXSSGBWRBZ-BJCIPQKHSA-N 0.000 description 1
- 229960001991 Ceftizoxime Drugs 0.000 description 1
- 229960001668 Cefuroxime Drugs 0.000 description 1
- CZTQZXZIADLWOZ-CRAIPNDOSA-N Cephaloridine Chemical compound O=C([C@@H](NC(=O)CC=1SC=CC=1)[C@H]1SC2)N1C(C(=O)[O-])=C2C[N+]1=CC=CC=C1 CZTQZXZIADLWOZ-CRAIPNDOSA-N 0.000 description 1
- HGBLNBBNRORJKI-WCABBAIRSA-N Ciclacillin Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)C1(N)CCCCC1 HGBLNBBNRORJKI-WCABBAIRSA-N 0.000 description 1
- LQOLIRLGBULYKD-JKIFEVAISA-N Cloxacillin Chemical compound N([C@@H]1C(N2[C@H](C(C)(C)S[C@@H]21)C(O)=O)=O)C(=O)C1=C(C)ON=C1C1=CC=CC=C1Cl LQOLIRLGBULYKD-JKIFEVAISA-N 0.000 description 1
- 229960004244 Cyclacillin Drugs 0.000 description 1
- YFAGHNZHGGCZAX-JKIFEVAISA-N Dicloxacillin Chemical compound N([C@@H]1C(N2[C@H](C(C)(C)S[C@@H]21)C(O)=O)=O)C(=O)C1=C(C)ON=C1C1=C(Cl)C=CC=C1Cl YFAGHNZHGGCZAX-JKIFEVAISA-N 0.000 description 1
- HCUYBXPSSCRKRF-UHFFFAOYSA-N Diphosgene Chemical compound ClC(=O)OC(Cl)(Cl)Cl HCUYBXPSSCRKRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JWCSIUVGFCSJCK-CAVRMKNVSA-N Disodium Moxalactam Chemical compound N([C@]1(OC)C(N2C(=C(CSC=3N(N=NN=3)C)CO[C@@H]21)C(O)=O)=O)C(=O)C(C(O)=O)C1=CC=C(O)C=C1 JWCSIUVGFCSJCK-CAVRMKNVSA-N 0.000 description 1
- 241000588914 Enterobacter Species 0.000 description 1
- 229940092559 Enterobacter aerogenes Drugs 0.000 description 1
- 241000588722 Escherichia Species 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 241000606790 Haemophilus Species 0.000 description 1
- 241000606766 Haemophilus parainfluenzae Species 0.000 description 1
- 241000588748 Klebsiella Species 0.000 description 1
- 241000588915 Klebsiella aerogenes Species 0.000 description 1
- 235000014852 L-arginine Nutrition 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-UUNJERMWSA-N Lactose Natural products O([C@@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O)O[C@@H]1CO)[C@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O1 GUBGYTABKSRVRQ-UUNJERMWSA-N 0.000 description 1
- DMJNNHOOLUXYBV-PQTSNVLCSA-N Meropenem Chemical compound C=1([C@H](C)[C@@H]2[C@H](C(N2C=1C(O)=O)=O)[C@H](O)C)S[C@@H]1CN[C@H](C(=O)N(C)C)C1 DMJNNHOOLUXYBV-PQTSNVLCSA-N 0.000 description 1
- 229940041009 Monobactams Drugs 0.000 description 1
- 241000588621 Moraxella Species 0.000 description 1
- 241000588655 Moraxella catarrhalis Species 0.000 description 1
- OKDQKPLMQBXTNH-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethyl-2H-pyridin-1-amine Chemical compound CN(C)N1CC=CC=C1 OKDQKPLMQBXTNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GPXLMGHLHQJAGZ-JTDSTZFVSA-N Nafcillin Chemical compound C1=CC=CC2=C(C(=O)N[C@@H]3C(N4[C@H](C(C)(C)S[C@@H]43)C(O)=O)=O)C(OCC)=CC=C21 GPXLMGHLHQJAGZ-JTDSTZFVSA-N 0.000 description 1
- VDKHGIZCJZUTDV-TYSVMGFPSA-N O.C1N2[C@@H](C(N)=O)CC[C@@]1([H])N(OS(O)(=O)=O)C2=O Chemical compound O.C1N2[C@@H](C(N)=O)CC[C@@]1([H])N(OS(O)(=O)=O)C2=O VDKHGIZCJZUTDV-TYSVMGFPSA-N 0.000 description 1
- UWYHMGVUTGAWSP-JKIFEVAISA-N Oxacillin Chemical compound N([C@@H]1C(N2[C@H](C(C)(C)S[C@@H]21)C(O)=O)=O)C(=O)C1=C(C)ON=C1C1=CC=CC=C1 UWYHMGVUTGAWSP-JKIFEVAISA-N 0.000 description 1
- 102100013577 POU2F2 Human genes 0.000 description 1
- 101710006193 POU2F2 Proteins 0.000 description 1
- TYMABNNERDVXID-DLYFRVTGSA-N Panipenem Chemical compound C([C@@H]1[C@H](C(N1C=1C(O)=O)=O)[C@H](O)C)C=1S[C@H]1CCN(C(C)=N)C1 TYMABNNERDVXID-DLYFRVTGSA-N 0.000 description 1
- 229950011346 Panipenem Drugs 0.000 description 1
- IVBHGBMCVLDMKU-GXNBUGAJSA-N Piperacillin Chemical compound O=C1C(=O)N(CC)CCN1C(=O)N[C@H](C=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H]1C(=O)N2[C@@H](C(O)=O)C(C)(C)S[C@@H]21 IVBHGBMCVLDMKU-GXNBUGAJSA-N 0.000 description 1
- ZEMIJUDPLILVNQ-ZXFNITATSA-N Pivampicillin Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@@H]3N(C2=O)[C@H](C(S3)(C)C)C(=O)OCOC(=O)C(C)(C)C)=CC=CC=C1 ZEMIJUDPLILVNQ-ZXFNITATSA-N 0.000 description 1
- 229950009297 Pivoxil Drugs 0.000 description 1
- 241000588769 Proteus <enterobacteria> Species 0.000 description 1
- 229940055033 Proteus mirabilis Drugs 0.000 description 1
- 241000588770 Proteus mirabilis Species 0.000 description 1
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-O Pyridinium Chemical compound C1=CC=[NH+]C=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 241000607720 Serratia Species 0.000 description 1
- 229940098362 Serratia marcescens Drugs 0.000 description 1
- 241000607715 Serratia marcescens Species 0.000 description 1
- 210000003491 Skin Anatomy 0.000 description 1
- 241000191940 Staphylococcus Species 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 241000194017 Streptococcus Species 0.000 description 1
- 229960004659 Ticarcillin Drugs 0.000 description 1
- OHKOGUYZJXTSFX-KZFFXBSXSA-N Ticarcillin Chemical compound C=1([C@@H](C(O)=O)C(=O)N[C@H]2[C@H]3SC([C@@H](N3C2=O)C(O)=O)(C)C)C=CSC=1 OHKOGUYZJXTSFX-KZFFXBSXSA-N 0.000 description 1
- HVCGEWDSMMIRLU-ALUAXPQUSA-L [Na+].O=C1N([C@@H]2CC[C@@H](N1C2)C(=O)[NH-])OS(=O)(=O)[O-].[Na+] Chemical compound [Na+].O=C1N([C@@H]2CC[C@@H](N1C2)C(=O)[NH-])OS(=O)(=O)[O-].[Na+] HVCGEWDSMMIRLU-ALUAXPQUSA-L 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 229960003022 amoxicillin Drugs 0.000 description 1
- LSQZJLSUYDQPKJ-NJBDSQKTSA-N amoxicillin Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@H]3SC([C@@H](N3C2=O)C(O)=O)(C)C)=CC=C(O)C=C1 LSQZJLSUYDQPKJ-NJBDSQKTSA-N 0.000 description 1
- 229960000202 aspoxicillin Drugs 0.000 description 1
- PFOLLRNADZZWEX-FFGRCDKISA-N bacampicillin Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@@H]3N(C2=O)[C@H](C(S3)(C)C)C(=O)OC(C)OC(=O)OCC)=CC=CC=C1 PFOLLRNADZZWEX-FFGRCDKISA-N 0.000 description 1
- 239000003782 beta lactam antibiotic agent Substances 0.000 description 1
- 125000003460 beta-lactamyl group Chemical group 0.000 description 1
- MRMBZHPJVKCOMA-YJFSRANCSA-N biapenem Chemical compound C1N2C=NC=[N+]2CC1SC([C@@H]1C)=C(C([O-])=O)N2[C@H]1[C@@H]([C@H](O)C)C2=O MRMBZHPJVKCOMA-YJFSRANCSA-N 0.000 description 1
- 229960003169 biapenem Drugs 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 239000012503 blood component Substances 0.000 description 1
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M butyrate Chemical compound CCCC([O-])=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-M caproate Chemical compound CCCCCC([O-])=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- JSVCEVCSANKFDY-SFYZADRCSA-N carbacephem Chemical compound C1CC(C)=C(C(O)=O)N2C(=O)[C@@H](NC(=O)C)[C@H]21 JSVCEVCSANKFDY-SFYZADRCSA-N 0.000 description 1
- QYIYFLOTGYLRGG-GPCCPHFNSA-N cefaclor Chemical compound C1([C@H](C(=O)N[C@@H]2C(N3C(=C(Cl)CS[C@@H]32)C(O)=O)=O)N)=CC=CC=C1 QYIYFLOTGYLRGG-GPCCPHFNSA-N 0.000 description 1
- 229960003525 cefalexin Drugs 0.000 description 1
- 229960000603 cefalotin Drugs 0.000 description 1
- 229960003719 cefdinir Drugs 0.000 description 1
- 229960002100 cefepime Drugs 0.000 description 1
- 229960003791 cefmenoxime Drugs 0.000 description 1
- GPRBEKHLDVQUJE-QSWIMTSFSA-N cefotaxime Chemical compound N([C@@H]1C(N2C(=C(COC(C)=O)CS[C@@H]21)C(O)=O)=O)C(=O)\C(=N/OC)C1=CSC(N)=N1 GPRBEKHLDVQUJE-QSWIMTSFSA-N 0.000 description 1
- 229960002642 cefozopran Drugs 0.000 description 1
- 229960005090 cefpodoxime Drugs 0.000 description 1
- LTINZAODLRIQIX-FBXRGJNPSA-N cefpodoxime proxetil Chemical compound N([C@H]1[C@@H]2N(C1=O)C(=C(CS2)COC)C(=O)OC(C)OC(=O)OC(C)C)C(=O)C(=N/OC)\C1=CSC(N)=N1 LTINZAODLRIQIX-FBXRGJNPSA-N 0.000 description 1
- 229960004797 cefpodoxime proxetil Drugs 0.000 description 1
- 229960002620 cefuroxime axetil Drugs 0.000 description 1
- 150000001780 cephalosporins Chemical class 0.000 description 1
- UCKZMPLVLCKKMO-LHLIQPBNSA-N cephamycin Chemical class S1CC(C)=C(C(O)=O)N2C(=O)[C@@H](C)[C@]21OC UCKZMPLVLCKKMO-LHLIQPBNSA-N 0.000 description 1
- 150000001782 cephems Chemical class 0.000 description 1
- 238000001311 chemical methods and process Methods 0.000 description 1
- 229960003326 cloxacillin Drugs 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 239000000306 component Substances 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 238000010411 cooking Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 1
- 229960001585 dicloxacillin Drugs 0.000 description 1
- 238000004455 differential thermal analysis Methods 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-M dodecyl sulfate Chemical compound CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940043264 dodecyl sulfate Drugs 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- UKKLENPKEIXLDU-UHFFFAOYSA-N ethanol;N-ethylethanamine;heptane Chemical compound CCO.CCNCC.CCCCCCC UKKLENPKEIXLDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SHZIWNPUGXLXDT-UHFFFAOYSA-N ethyl hexanoate Chemical compound CCCCCC(=O)OCC SHZIWNPUGXLXDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LKHYFCSSVZVVNF-UHFFFAOYSA-N ethyl hexanoate;sodium Chemical compound [Na].CCCCCC(=O)OCC LKHYFCSSVZVVNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 1
- 229960003884 hetacillin Drugs 0.000 description 1
- DXVUYOAEDJXBPY-NFFDBFGFSA-N hetacillin Chemical compound C1([C@@H]2C(=O)N(C(N2)(C)C)[C@H]2[C@H]3SC([C@@H](N3C2=O)C(O)=O)(C)C)=CC=CC=C1 DXVUYOAEDJXBPY-NFFDBFGFSA-N 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 1
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 229960000433 latamoxef Drugs 0.000 description 1
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 229960001890 mecillinam Drugs 0.000 description 1
- 229960002260 meropenem Drugs 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic Effects 0.000 description 1
- 229960000198 mezlocillin Drugs 0.000 description 1
- GTGQRSIMEUWHPA-ZBJAFUORSA-M mezlocillin sodium Chemical compound [Na+].N([C@@H](C(=O)N[C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C([O-])=O)(C)C)C=1C=CC=CC=1)C(=O)N1CCN(S(C)(=O)=O)C1=O GTGQRSIMEUWHPA-ZBJAFUORSA-M 0.000 description 1
- 239000011859 microparticle Substances 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 239000011259 mixed solution Substances 0.000 description 1
- ZOKXTWBITQBERF-UHFFFAOYSA-N molybdenum Chemical compound [Mo] ZOKXTWBITQBERF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052750 molybdenum Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011733 molybdenum Substances 0.000 description 1
- QDHHCQZDFGDHMP-UHFFFAOYSA-N monochloramine Chemical compound ClN QDHHCQZDFGDHMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000515 nafcillin Drugs 0.000 description 1
- 230000001264 neutralization Effects 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 210000000056 organs Anatomy 0.000 description 1
- 229960001019 oxacillin Drugs 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 244000052769 pathogens Species 0.000 description 1
- 150000002961 penems Chemical class 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- PTMHPRAIXMAOOB-UHFFFAOYSA-N phosphoramidic acid Chemical compound NP(O)(O)=O PTMHPRAIXMAOOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002292 piperacillin Drugs 0.000 description 1
- 229960003342 pivampicillin Drugs 0.000 description 1
- 229960004212 pivmecillinam Drugs 0.000 description 1
- 229920001467 poly(styrenesulfonates) Polymers 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- OZAIFHULBGXAKX-UHFFFAOYSA-N precursor Substances N#CC(C)(C)N=NC(C)(C)C#N OZAIFHULBGXAKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002335 preservative Effects 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- OVARTBFNCCXQKS-UHFFFAOYSA-N propan-2-one;hydrate Chemical compound O.CC(C)=O OVARTBFNCCXQKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propanol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 description 1
- 238000004467 single crystal X-ray diffraction Methods 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000002269 spontaneous Effects 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 238000000547 structure data Methods 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003396 thiol group Chemical group [H]S* 0.000 description 1
- 235000019871 vegetable fat Nutrition 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 239000002132 β-lactam antibiotic Substances 0.000 description 1
- 150000003952 β-lactams Chemical class 0.000 description 1
Images
Abstract
Изобретение относится к области органической химии, а именно к псевдополиморфным формам «А» и «Е», полиморфным формам «В» и «D» натриевой соли (1R,2S,5R)-7-оксо-6-сульфоокси-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-2-карбоксамида. Технический результат: получены псевдополиморфные и полиморфные формы натриевой соли (1R,2S,5R)-7-оксо-6-сульфоокси-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-2-карбоксамида, отличающиеся большей стабильностью в условиях окружающей среды (при разной температуре и влажности), которые могут быть использованы в качестве лекарственного средства, в частности ингибитора β-лактамаз. 4 н. и 8 з.п. ф-лы, 13 ил., 12 пр.
Description
Настоящее изобретение относится к натриевой соли (1R,2S,5R)-7-оксо-6-сульфоокси-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-2-карбоксамида в кристаллизованной энантиомерной форме и новым полиморфной и псевдополиморфной формам этой соли ("кристаллические формы"), процессам приготовления указанных кристаллических форм, фармацевтическим композициям, которые содержат кристаллические формы сами по себе или в комбинации с антибактериальным агентом (к примеру, цефтазидим, цефтаролина фосамил), применению указанных кристаллических форм в комбинации с антибактериальным агентом (к примеру цефтазидимом, цефтаролина фосамилом) для лечения бактериальных инфекций и методам лечения бактериальных инфекций путем введения кристаллических форм в комбинации с антибактериальным агентом (к примеру, цефтазидимом, цефтаролина фосамилом).
Заявка WO 02/10172 описывает производство азабициклических соединений и их солей с кислотами и щелочами, и в частности транс-7-оксо-6-сульфоокси-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-2-карбоксамида и его пиридиниевой, тетрабутиламмониевой и натриевой солей. Заявка WO 03/063864 описывает применение соединений, которые включают натриевую соль транс-7-оксо-6-сульфоокси-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-2-карбоксамида, в качестве ингибиторов β-лактамаз, и применение указанных ингибиторов β-лактамаз в комбинации с β-лактамными антибиотиками, такими как цефтазимид.
В WO 02/10172 описано приготовление рацемической натриевой соли транс-7-оксо-6-сульфоокси-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-2-карбоксамида, которая является полученной опосредовано из соединения, которое описано в примере 33b WO 02/10172, посредством обмена противоионов тетрабутиламмония с натрием, элюируя водный раствор соли на ионообменную смолу, обработанную предварительно гидроксидом натрия. Натриевая соль является полученной в твердой форме, после удаления воды. Рацемический продукт кристаллизуется как указано в примере 33с WO 02/10172 и будет охарактеризован посредством анализа рентгеновской порошковой дифрактометрии (РПД) образца, приготовленного здесь в дальнейшем в экспериментальной части (см Пример 7 и Фигура 6).
Было обнаружено, что только один энантиомер был активным и таким образом существует необходимость использовать только активный энантиомер, который представляет собой натриевую соль (1R,2S,5R)-7-оксо-6-сульфоокси-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-2-карбоксамида, (также известный как NXL104). Концентрация до сухого состояния осуществляется в лабораторных условиях посредством выпаривания. На практике, вода удаляется посредством лиофилизации до получения однородной твердой формы. Тем не менее, было обнаружено, что аморфная форма NXL104 была не очень стабильна с присутствием воды и является влагопоглощающей и с низкой плотностью, что делает ее трудной к обработке и хранению, и, следовательно, делает ее сложной для широкого спектра методов ее приготовления в промышленных масштабах. Сама по себе лиофилизация производится в лабораторных условиях и представляет собой методику, которая является сложной для масштабов промышленного уровня. Кроме того, метод ионного обмена на смоле, как описано для приготовления исходного материала для рацемической смеси и как описано в примере 10, является дорогим и низкой производительности за счет большого количества смолы, разбавления водой, что является необходимым для количественного ионного обмена, очень большая продолжительность операции и большие необходимые затраты энергии, и по этим причинам этот метод будет трудным для использования в примышленном масштабе.
Натриевая соль (1R,2S,5R)-7-оксо-6-сульфоокси-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-2-карбоксамида представляет собой ингибитор бэта-лактамаз, который реагирует с белком, образую ковалентную связь. Этот реактивный ингибитор, вследствие остаточной внутренней деформации N-оксосульфоксимочевинного кольца, является по своей природе чувствительным к воздействию влаги и тепла, также как и β-лактамы, хотя и не является β-лактамом. Основной способ расщепления натриевой соли (1R,2S,5R)-7-оксо-6-сульфоокси-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-2-карбоксамида представляет собой гидролиз N-оксосульфоксимочевинного кольца. Для того, чтобы минимизировать разрушение, целесообразно выделить в чистом виде эту молекулу при комнатной температуре или при пониженной температуре свести к минимуму продолжительность воздействия в водном растворе. Эти условия выполнимы при кристаллизации или лиофилизации, но являются трудно выполнимыми в процессе выпаривании водного раствора досуха, как описано в Заявке WO 02/10172. На практике, водный раствор, который содержит натриевую соль (1R,2S,5R)-7-оксо-6-сульфоокси-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-2-карбоксамида может быть выпарен только посредством лиофилизации, с целью получения чистого продукта в аморфной форме.
Настоящее изобретение относится к новым кристаллическим формам натриевой соли (1R,2S,5R)-7-оксо-6-сульфоокси-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-2-карбоксамида, (также известной как NXL104), формулы (I)
в кристаллизованной энантиомерной форме, гидратированной или безводной.
Настоящее изобретение относится к четырем новым кристаллическим формам NXL104, именуемых "А", "В", "D" и "Е", чьи формы представляют собой либо безводную, которую представляют "В" и "D" или гидратированную, которую представляют "А" и "Е".
Пятая форма NXL104, "Форма С" также описана здесь, но она была отмечена только как смесь с формой А.
Настоящее изобретение, кроме того, относится к новым и усовершенствованным методам приготовления энантиомера натриевой соли (1R,2S,5R)-7-оксо-6-сульфоокси-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-2-карбоксамида, позволяющим получить указанную соль в абсолютно кристаллизованных и стабильных формах, не прибегая ни к методу ионного обмена, ни к лиофилизации в непромышленных условиях, описанных выше. Методы согласно изобретению, таким образом, предлагают двойное преимущество упрощения техники и позволяют увеличить масштаб до промышленного уровня, вместе с этим обеспечивая в воспроизводимом способе, чтобы кристаллизованные формы были стабильными, легкими к отделению, в обращении, хранении и составлении смесей.
В соответствии с одним аспектом настоящего изобретения представлена натриевая соль формулы (I) в кристаллизованной энантиомерной форме, которая отличается тем, что представляет собой гидрат, и в частности моногидрат или дигидрат.
В соответствии с другим аспектом настоящего изобретения представлена кристаллизованная моногидратированная натриевая соль формулы (I), которая отличается тем, что представляет собой псевдополиморфную форму, "Форму А", при этом указанная Форма А имеет порошковую рентгеновскую дифрактограмму с, по крайней мере, одним характерным пиком при около 8.5 +/-0.5 градусов 2θ.
В соответствии с другим аспектом настоящего изобретения представлена кристаллизованная моногидратированная натриевая соль формулы (I), которая отличается тем, что представляет собой псевдополиморфную форму, "Форму А", при этом указанная Форма А имеет порошковую рентгеновскую дифрактограмму с, по крайней мере, одним характерным пиком при около 15.3 +/-0.5 градусов 2θ.
В соответствии с другим аспектом настоящего изобретения представлена кристаллизованная моногидратированная натриевая соль формулы (I), которая отличается тем, что представляет собой псевдополиморфную форму, "Форму А", при этом указанная Форма А имеет порошковую рентгеновскую дифрактограмму с, по крайней мере, одним характерным пиком при около 16.4 +/-0.5 градусов 2θ.
В соответствии с другим аспектом настоящего изобретения представлена кристаллизованная моногидратированная натриевая соль формулы (I), которая отличается тем, что представляет собой псевдополиморфную форму, "Форму А", при этом указанная Форма А имеет порошковую рентгеновскую дифрактограмму с, по крайней мере, одним характерным пиком при около 17.0 +/-0.5 градусов 2θ.
В соответствии с другим аспектом настоящего изобретения представлена кристаллизованная моногидратированная натриевая соль формулы (I), которая отличается тем, что представляет собой псевдополиморфную форму, "Форму А", при этом указанная Форма А имеет порошковую рентгеновскую дифрактограмму с, по крайней мере, одним характерным пиком при около 24.3 +/-0.5 градусов 2θ.
В соответствии с другим аспектом настоящего изобретения представлена кристаллизованная моногидратированная натриевая соль формулы (I), которая отличается тем, что представляет собой псевдополиморфную форму, "Форму А", при этом указанная Форма А имеет порошковую рентгеновскую дифрактограмму с, по крайней мере, двумя характерными пиками при около 8.5+/-0.5 г радусов 2θ и около 15.3 +/-0.5 градусов 2θ.
В соответствии с другим аспектом настоящего изобретения представлена кристаллизованная моногидратированная натриевая соль формулы (I), которая отличается тем, что представляет собой псевдополиморфную форму, "Форму А", при этом указанная Форма А имеет порошковую рентгеновскую дифрактограмму с, по крайней мере, тремя характерными пиками при около 8.5 +/-0.5 градусов 2θ, около 15.3 +/-0.5 градусов 2θ и около 16.4 +/-0.5 градусов 2θ.
В соответствии с другим аспектом настоящего изобретения представлена кристаллизованная моногидратированная натриевая соль формулы (I), которая отличается тем, что представляет собой псевдополиморфную форму, "Форму А", при этом указанная Форма А имеет порошковую рентгеновскую дифрактограмму с, по крайней мере, четырьмя характерными пиками при около 8.5 +/-0.5 градусов 2θ, около 15.3 +/-0.5 градусов 2θ, около 16.4 +/-0.5 градусов 2θ и около 17.0 +/-0.5 градусов 2θ.
В соответствии с другим аспектом настоящего изобретения представлена кристаллизованная моногидратированная натриевая соль формулы (I), которая отличается тем, что представляет собой псевдополиморфную форму, "Форму А", при этом указанная Форма А имеет порошковую рентгеновскую дифрактограмму с, по крайней мере, пятью характерными пиками при около 8.5 +/-0.5 градусов 2θ, около 15.3 +/-0.5 градусов 2θ, около 16.4 +/- 0.5 градусов 2θ, около 17.0 +/-0.5 градусов 2θ и около 24.3 +/-0.5 градусов 2θ.
Изобретение относится в частности к кристаллизованной моногидратированной натриевой соли формулы (I), которая отличается тем, что она представляет собой свою псевдополиморфную форму, которая именована как "А", которая имеет порошковую рентгеновскую дифрактограмму с пятью характерными линиями при 20 (±0.5°) 8.48, 15.34, 16.38, 17.04, 24.28 и характерную линию при 8.48.
Изобретение относится в частности к кристаллизованной моногидратированной натриевой соли формулы (I), которая отличается тем, что она представляет собой свою псевдополиморфную форму, которая именована как «А», которая имеет порошковую рентгеновскую дифрактограмму с пятью характерными линиями при 29 (±0.1°) 8.48, 15.34, 16.38, 17.04, 24.28 и характерную линию при 8.48.
В соответствии с другим аспектом настоящего изобретения представлена кристаллизованная моногидратированная натриевая соль формулы (I), которая отличается тем, что представляет собой псевдополиморфную форму, "Форму А", при этом указанная Форма А имеет порошковую рентгеновскую дифрактограмму, которая имеет характерный пик при около 8.5; около 15.3; около 16.4; около 17.0; или около 24.3 или их комбинации, и при этом каждое значение может быть +/-0.5 градусов 2θ.
В соответствии с другим аспектом настоящего изобретения представлена кристаллизованная дегидратированная натриевая соль формулы (I), которая отличается тем, что представляет собой псевдополиморфную форму, "Форму Е", при этом указанная Форма Е имеет порошковую рентгеновскую дифрактограмму с, по крайней мере, одним характерным пиком при около 13.7 +/-0.5 градусов 2θ.
В соответствии с другим аспектом настоящего изобретения представлена кристаллизованная дегидратированная натриевая соль формулы (I), которая отличается тем, что представляет собой псевдополиморфную форму, "Форму Е", при этом указанная Форма Е имеет порошковую рентгеновскую дифрактограмму с, по крайней мере, одним характерным пиком при около 15.0 +/-0.5 градусов 2θ.
В соответствии с другим аспектом настоящего изобретения представлена кристаллизованная дегидратированная натриевая соль формулы (I), которая отличается тем, что представляет собой псевдополиморфную форму, "Форму Е", при этом указанная Форма Е имеет порошковую рентгеновскую дифрактограмму с, по крайней мере, одним характерным пиком при около 15.4 +/-0.5 градусов 2θ.
В соответствии с другим аспектом настоящего изобретения представлена кристаллизованная дегидратированная натриевая соль формулы (I), которая отличается тем, что представляет собой псевдополиморфную форму, "Форму Е", при этом указанная Форма Е имеет порошковую рентгеновскую дифрактограмму с, по крайней мере одним характерным пиком при около 15.7 +/-0.5 градусов 2θ.
В соответствии с другим аспектом настоящего изобретения представлена кристаллизованная дегидратированная натриевая соль формулы (I), которая отличается тем, что представляет собой псевдополиморфную форму, "Форму Е", при этом указанная Форма Е имеет порошковую рентгеновскую дифрактограмму с, по крайней мере, одним характерным пиком при около 19.4 +/-0.5 градусов 2θ.
В соответствии с другим аспектом настоящего изобретения представлена кристаллизованная дегидратированная натриевая соль формулы (I), которая отличается тем, что представляет собой псевдополиморфную форму, "Форму Е", при этом указанная Форма Е имеет порошковую рентгеновскую дифрактограмму с, по крайней мере, одним характерным пиком при около 24.6 +/-0.5 градусов 2θ.
В соответствии с другим аспектом настоящего изобретения представлена кристаллизованная дегидратированная натриевая соль формулы (I), которая отличается тем, что представляет собой псевдополиморфную форму, "Форму Е", при этом указанная Форма Е имеет порошковую рентгеновскую дифрактограмму с, по крайней мере, двумя характерными пиками при около 15.0 +/-0.5 градусов 2θ и 24.6 +/-0.5 градусов 2θ.
В соответствии с другим аспектом настоящего изобретения представлена кристаллизованная дегидратированная натриевая соль формулы (I), которая отличается тем, что представляет собой псевдополиморфную форму, "Форму Е", при этом указанная Форма Е имеет порошковую рентгеновскую дифрактограмму с, по крайней мере, двумя характерными пиками при около 13.7 +/-0.5 градусов 2θ и около 15.0 +/-0.5 градусов 2θ.
В соответствии с другим аспектом настоящего изобретения представлена кристаллизованная дегидратированная натриевая соль формулы (I), которая отличается тем, что представляет собой псевдополиморфную форму, «Форму Е», при этом указанная Форма Е имеет порошковую рентгеновскую дифрактограмму с, по крайней мере, тремя характерными пиками около 13.7 +/-0.5 градусов 2θ, около 15.0 +/-0.5 градусов 2θ и около 15.4 +/-0.5 градусов 2θ.
В соответствии с другим аспектом настоящего изобретения представлена кристаллизованная дегидратированная натриевая соль формулы (I), которая отличается тем, что представляет собой псевдополиморфную форму, «Форму Е», при этом указанная Форма Е имеет порошковую рентгеновскую дифрактограмму с, по крайней мере, четырьмя характерными пиками около 13.7 +/-0.5 градусов 2°, около 15.0 +/-0.5 градусов 2θ, около 15.4 +/-0.5 градусов 2θ и около 15.7 +/-0.5 градусов 2θ.
В соответствии с другим аспектом настоящего изобретения представлена кристаллизованная дегидратированная натриевая соль формулы (I), которая отличается тем, что представляет собой псевдополиморфную форму, «Форму Е», при этом указанная Форма Е имеет порошковую рентгеновскую дифрактограмму с, по крайней мере, пятью характерными пиками около 13.7 +/-0.5 градусов 2θ, около 15.0 +/-0.5 градусов 2θ, около 15.4 +/-0.5 градусов 2θ, около 15.7 +/-0.5 градусов 2θ и около 19.4 +/-0.5 градусов 2θ.
Изобретения также относится, в частности, к кристаллизованной дигидратитрованной натриевой соли формулы (I), которая отличается тем, что она представляет собой свою псевдополиморфную форму, которая именована как "Е", которая имеет порошковую рентгеновскую дифрактограмму с пятью характерными линиями при 2θ (±0.5°) 13.65, 15.01, 15.38, 15.72, 19.42 и двумя характерными линиями при 15.01 и 24.57.
Изобретения также относится, в частности, к кристаллизованной дигидратитрованной натриевой соли формулы (I), которая отличается тем, что она представляет собой свою псевдополиморфную форму, которая именована как "Е", которая имеет порошковую рентгеновскую дифрактограмму с пятью характерными линиями при 2θ (±0.1°) 13.65, 15.01, 15.38, 15.72, 19.42 и двумя характерными линиями при 15.01 и 24.57.
В соответствии с другим аспектом настоящего изобретения представлена кристаллизованная дегидратированная натриевая соль формулы (I), которая отличается тем, что представляет собой псевдополиморфную форму, «Форму Е», при этом указанная Форма Е имеет порошковую рентгеновскую дифрактограмму, которая имеет характерный пик при около 13.7; около 15.0; около 15.4; около 15.7; или около 19.4; и их комбинации и при этом каждое значение может быть +/-0.5 градусов 2θ.
В соответствии с одним аспектом настоящего изобретения представлена натриевая соль формулы (I) в кристаллизованной энантиомерной форме, которая отличается тем, что она представляет собой не содержащее воду соединение.
В соответствии с другим аспектом настоящего изобретения представлена кристаллизованная, не содержащая воду натриевая соль формулы (I), которая отличается тем, что она представляет собой полиморфную форму, "Форму В", при этом указанная Форма В имеет порошковую рентгеновскую дифрактограмму с, по крайней мере, одним характерным пиком около 13.0 +/-0.5 градусов 2θ.
В соответствии с другим аспектом настоящего изобретения представлена кристаллизованная, не содержащая воду натриевая соль формулы (I), которая отличается тем, что она представляет собой полиморфную форму, «Форму В», при этом указанная Форма В имеет порошковую рентгеновскую дифрактограмму с, по крайней мере, одним характерным пиком около 16.5 +/-0.5 градусов 2θ.
В соответствии с другим аспектом настоящего изобретения представлена кристаллизованная, не содержащая воду натриевая соль формулы (I), которая отличается тем, что она представляет собой полиморфную форму, «Форму В», при этом указанная Форма В имеет порошковую рентгеновскую дифрактограмму с, по крайней мере, одним характерным пиком около 17.2 +/-0.5 градусов 2θ.
В соответствии с другим аспектом настоящего изобретения представлена кристаллизованная, не содержащая воду натриевая соль формулы (I), которая отличается тем, что она представляет собой полиморфную форму, «Форму В», при этом указанная Форма В имеет порошковую рентгеновскую дифрактограмму с, по крайней мере, одним характерным пиком около 17.5 +/-0.5 градусов 2θ.
В соответствии с другим аспектом настоящего изобретения представлена кристаллизованная, не содержащая воду натриевая соль формулы (I), которая отличается тем, что она представляет собой полиморфную форму, «Форму В», при этом указанная Форма В имеет порошковую рентгеновскую дифрактограмму с, по крайней мере, одним характерным пиком около 22.3 +/-0.5 градусов 2θ.
В соответствии с другим аспектом настоящего изобретения представлена кристаллизованная, не содержащая воду натриевая соль формулы (I), которая отличается тем, что она представляет собой полиморфную форму, «Форму В», при этом указанная Форма В имеет порошковую рентгеновскую дифрактограмму с, по крайней мере, одним характерным пиком при около 10.4 +/-0.5 градусов 2θ.
В соответствии с другим аспектом настоящего изобретения представлена кристаллизованная, не содержащая воду натриевая соль формулы (I), которая отличается тем, что она представляет собой полиморфную форму, «Форму В», при этом указанная Форма В имеет порошковую рентгеновскую дифрактограмму с, по крайней мере, двумя характерными пиками при около 10.4 +/-0.5 градусов 2θ и около 13.0 +/-0.5 градусов 2θ.
В соответствии с другим аспектом настоящего изобретения представлена кристаллизованная, не содержащая воду натриевая соль формулы (I), которая отличается тем, что она представляет собой полиморфную форму, «Форму В», при этом указанная Форма В имеет порошковую рентгеновскую дифрактограмму с, по крайней мере, двумя характерными пиками около 13.0 +/-0.5 градусов 2θ и около 16.5 +/-0.5 градусов 2θ.
В соответствии с другим аспектом настоящего изобретения представлена кристаллизованная, не содержащая воду натриевая соль формулы (I), которая отличается тем, что она представляет собой полиморфную форму, «Форму В», при этом указанная Форма В имеет порошковую рентгеновскую дифрактограмму с, по крайней мере, тремя характерными пиками около 13.0 +/-0.5 градусов 2θ, около 16.5 +/-0.5 градусов 2θ и около 17.2 +/-0.5 градусов 2θ.
В соответствии с другим аспектом настоящего изобретения представлена кристаллизованная, не содержащая воду натриевая соль формулы (I), которая отличается тем, что она представляет собой полиморфную форму, «Форму В», при этом указанная Форма В имеет порошковую рентгеновскую дифрактограмму с, по крайней мере, четырьмя характерными пиками около 13.0 +/-0.5 градусов 2θ, около 16.5 +/-0.5 градусов 2θ, около 17.2 +/-0.5 градусов 2θ и около 17.5 +/-0.5 градусов 2θ.
В соответствии с другим аспектом настоящего изобретения представлена кристаллизованная, не содержащая воду натриевая соль формулы (I), которая отличается тем, что она представляет собой полиморфную форму, «Форму В», при этом указанная Форма В имеет порошковую рентгеновскую дифрактограмму с, по крайней мере, пятью характерными пиками около 13.0 +/-0.5 градусов 2θ, около 16.5 +/-0.5 градусов 2θ, около 17.2 +/-0.5 градусов 2θ, около 17.5 +/-0.5 градусов 2θ и около 22.3 +/-0.5 градусов 2θ.
В соответствии с другим аспектом настоящего изобретения представлена кристаллизованная, не содержащая воду натриевая соль формулы (I), которая отличается тем, что она представляет собой полиморфную форму, «Форму В», при этом указанная Форма В имеет порошковую рентгеновскую дифрактограмму с, по крайней мере, пятью характерными пиками около 13.0 +/-0.5 градусов 2θ, около 16.5 +/-0.5 градусов 2θ, около 17.2 +/-0.5 градусов 2θ, около 17.5 +/-0.5 градусов 2θ, около 22.3 +/-0.5 градусов 2θ и двумя характерными пиками при около 10.4 +/-0.5 градусов 2θ и около 13.0 +/-0.5 градусов 2θ.
Изобретение относится, в частности, к кристаллизованной, не содержащей воду натриевой соли формулы (I), которая отличается тем, что она представляет собой свою полиморфную форму, которая именована как "В", которая имеет порошковую рентгеновскую дифрактограмму с пятью характерными линиями при 2θ (±0.5°) 12.97, 16.45, 17.24, 17.45, 22.29 и двумя характерными линиями при 10.36 и 12.97.
Изобретение относится, в частности, к кристаллизованной, не содержащей воду натриевой соли формулы (I), которая отличается тем, что она представляет собой свою полиморфную форму, которая именована как "В", которая имеет порошковую рентгеновскую дифрактограмму с пятью характерными линиями при 2θ (±0.1°) 12.97, 16.45, 17.24, 17.45, 22.29 и двумя характерными линиями при 10.36b 12.97.
В соответствии с другим аспектом настоящего изобретения представлена кристаллизованная, не содержащая воду натриевая соль формулы (I), которая отличается тем, что она представляет собой полиморфную форму, «Форму В», при этом указанная Форма В имеет порошковую рентгеновскую дифрактограмму, которая имеет характерный пик при около 13.0; около 16.5; около 17.2; около 17.5; или около 22.3 или их комбинации и при этом каждое значение может быть +/-0.5 градусов 2θ.
В соответствии с другим аспектом настоящего изобретения представлена кристаллизованная, не содержащая воду натриевая соль формулы (I), которая отличается тем, что она представляет собой полиморфную форму, «Форму D», при этом указанная Форма D имеет порошковую рентгеновскую дифрактограмму с, по крайней мере, одним характерным пиком около 16.2 +/-0.5 градусов 2θ.
В соответствии с другим аспектом настоящего изобретения представлена кристаллизованная, не содержащая воду натриевая соль формулы (I), которая отличается тем, что она представляет собой полиморфную форму, «Форму D», при этом указанная Форма D имеет порошковую рентгеновскую дифрактограмму с, по крайней мере, одним характерным пиком около 17.4 +/-0.5 градусов 2θ.
В соответствии с другим аспектом настоящего изобретения представлена кристаллизованная, не содержащая воду натриевая соль формулы (I), которая отличается тем, что она представляет собой полиморфную форму, «Форму D», при этом указанная Форма D имеет порошковую рентгеновскую дифрактограмму с, по крайней мере, одним характерным пиком около 17.8 +/-0.5 градусов 2θ.
В соответствии с другим аспектом настоящего изобретения представлена кристаллизованная, не содержащая воду натриевая соль формулы (I), которая отличается тем, что она представляет собой полиморфную форму, «Форму D», при этом указанная Форма D имеет порошковую рентгеновскую дифрактограмму с, по крайней мере, одним характерным пиком около 18.5 +/-0.5 градусов 2θ.
В соответствии с другим аспектом настоящего изобретения представлена кристаллизованная, не содержащая воду натриевая соль формулы (I), которая отличается тем, что она представляет собой полиморфную форму, «Форму D», при этом указанная Форма D имеет порошковую рентгеновскую дифрактограмму с, по крайней мере, одним характерным пиком около 22.2 +/-0.5 градусов 2θ.
В соответствии с другим аспектом настоящего изобретения представлена кристаллизованная, не содержащая воду натриевая соль формулы (I), которая отличается тем, что она представляет собой полиморфную форму, «Форму D», при этом указанная Форма D имеет порошковую рентгеновскую дифрактограмму с, по крайней мере, одним характерным пиком при около 12.4 +/-0.5 градусов 2θ.
В соответствии с другим аспектом настоящего изобретения представлена кристаллизованная, не содержащая воду натриевая соль формулы (I), которая отличается тем, что она представляет собой полиморфную форму, «Форму D», при этом указанная Форма D имеет порошковую рентгеновскую дифрактограмму с, по крайней мере, двумя характерными пиками около 16.2 +/-0.5 градусов 2θ и около 17.4 +/-0.5 градусов 2θ.
В соответствии с другим аспектом настоящего изобретения представлена кристаллизованная, не содержащая воду натриевая соль формулы (I), которая отличается тем, что она представляет собой полиморфную форму, «Форму D», при этом указанная Форма D имеет порошковую рентгеновскую дифрактограмму с, по крайней мере, тремя характерными пиками около 16.2 +/-0.5 градусов 2θ, около 17.4 +/-0.5 градусов 2θ и около 17.8 +/-0.5 градусов 2θ.
В соответствии с другим аспектом настоящего изобретения представлена кристаллизованная, не содержащая воду натриевая соль формулы (I), которая отличается тем, что она представляет собой полиморфную форму, «Форму D», при этом указанная Форма D имеет порошковую рентгеновскую дифрактограмму с, по крайней мере, четырьмя характерными пиками около 16.2 +/-0.5 градусов 2θ, около 17.4 +/-0.5 градусов 2θ, около 17.8 +/-0.5 градусов 2θ и около 18.5 +/-0.5 градусов 2θ.
В соответствии с другим аспектом настоящего изобретения представлена кристаллизованная, не содержащая воду натриевая соль формулы (I), которая отличается тем, что она представляет собой полиморфную форму, «Форму D», при этом указанная Форма D имеет порошковую рентгеновскую дифрактограмму с, по крайней мере, пятью характерными пиками около 16.2 +/-0.5 градусов 2θ, около 17.4 +/-0.5 градусов 2θ, около 17.8 +/-0.5 градусов 2θ, около 18.5 +/-0.5 градусов 2θ и около 22.2 +/-0.5 градусов 2θ.
В соответствии с другим аспектом настоящего изобретения представлена кристаллизованная, не содержащая воду натриевая соль формулы (I), которая отличается тем, что она представляет собой полиморфную форму, «Форму D», при этом указанная Форма D имеет порошковую рентгеновскую дифрактограмму с, по крайней мере, пятью характерными пиками около 16.2 +/-0.5 градусов 2θ, около 17.4 +/-0.5 градусов 2θ, около 17.8 +/-0.5 градусов 2θ, около 18.5 +/-0.5 градусов 2θ, около 22.2 +/-0.5 градусов 2θ и одним характерным пиком при около 12.4 +/-0.5 градусов 2θ.
Изобретения также относится, в частности, к кристаллизованной, не содержащей воду натриевой соли формулы (I), которая отличается тем, что она представляет собой свою полиморфную форму, которая именована как "D", которая имеет порошковую рентгеновскую дифрактограмму с пятью характерными линиями при 2θ (±0.5°) 16.23, 17.44, 17.75, 18.53, 22.22 и характерной линией при 12.43.
Изобретения также относится, в частности, к кристаллизованной, не содержащей воду натриевой соли формулы (I), которая отличается тем, что она представляет собой свою полиморфную форму, которая именована как "D", которая имеет порошковую рентгеновскую дифрактограмму с пятью характерными линиями при 29 (±0.1°) 16.23, 17.44, 17.75, 18.53, 22.22 и характерной линией при 12.43.
В соответствии с другим аспектом настоящего изобретения представлена кристаллизованная, не содержащая воду натриевая соль формулы (I), которая отличается тем, что она представляет собой полиморфную форму, «Форму D», при этом указанная Форма D имеет порошковую рентгеновскую дифрактограмму, которая имеет характерный пик при около 12.4; около 16.2; около 17.4; около 17.8; около 18.5; или около 22.2; или их комбинации и при этом каждое значение может быть +/-0.5 градусов 2θ.
В соответствии с другим аспектом настоящего изобретения представлена кристаллизованная натриевая соль формулы (I), которая отличается тем, что она представляет собой форму, "Форму С", при этом указанная Форма С является не выделенной в чистом виде как чистая форма, а она является полученной в смеси с одной или более других форм, в частности Формой А. Порошковая рентгеновская дифрактограмма была получена для смеси форм, включая Форму С и является показанной на Фигуре 13. Она имеет характерные пики при около 6.5; около 8.5; около 13.4; около 14.4; около 15.4; около 15.5; около 16.4; около 17.1; около 18.0; около 19.3; около 19.5; около 21.0; около 22.9; около 24.3; около 27.3 или около 31.9 +/-0.5 градусов 2θ или их комбинации.
В некоторых воплощениях, смесь Формы С характеризуется порошковой рентгеновской дифрактограммой, которая имеет характерный пик при около 6.5 +/-0.5 градусов 2θ. В других воплощениях, смесь Формы С характеризуется порошковой рентгеновской дифрактограммой, которая имеет характерный пик при около 18.0 +/-0.5 градусов 2θ. В еще других воплощениях, смесь Формы С характеризуется порошковой рентгеновской дифрактограммой, которая имеет характерный пик при около 19.3 +/-0.5 градусов 2θ. Смесь Формы С может, кроме того, характеризоваться порошковой рентгеновской дифрактограммой, которая имеет характерный пик при около 14.4; около 15.5; около 16.4; около 17.1 или около 19.5 +/-0.5 градусов 2θ или их комбинации. В еще других воплощениях, смесь Формы С может, кроме того, характеризоваться порошковой рентгеновской дифрактограммой, которая имеет характерный пик при около 8.5; около 13.4; около 15.4; около 21.0; около 22.9; около 24.3; около 27.3 or около 31.9 +/-0.5 градусов 2θ или их комбинации.
В примерах осуществления, смесь Формы С характеризуется порошковой рентгеновской дифрактограммой, которая имеет характерные пики при около 6.5; около 8.5; около 13.4; около 14.4; около 15.4; около 15.5; около 16.4; около 17.1; около 18.0; около 19.3; около 19.5; около 21.0; около 22.9; около 24.3; около 27.3 и около 31.9 +/-0.5 градусов 2θ.
Изобретение также относится к методу приготовления энантиомера натриевой соли (1R,2S,5R)-7-оксо-6-сульфоокси-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-2-карбоксамида формулы (I):
как определено выше, который отличается тем, что тетрабутиламмониевая соль (1R,2S,5R)-7-оксо-6-сульфоокси-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-2-карбоксамида обрабатывается в (1-6 С) спирте, содержащем от 0 до 50% воды с натриевой солью, которая является растворимой в реакционной смеси, и затем полученные кристаллы выделяют.
Используемая натриевая соль представляет собой, в частности, ацетат, бутират, гексаноат, этил-гексаноат или додецилсульфат и, более предпочтительно, 2-этил-гексаноат.
Процесс реакции является равновесным, что смещается посредством кристаллизации натриевой соли, которая может быть выгодно применена в промышленном масштабе, что делает метод в особенности полезным.
Или спиртовой раствор 2-этилгаксаноата натрия добавляют в спиртовой раствор тетрабутиламмониевой соли, или наоборот.
(1-6 С) спирт, который используется в методе в соответствии с изобретением представляет собой предпочтительно этанол, пропанол или линейный, или разветвленный бутанол, и более предпочтительно этанол. Действие производится в присутствии от 0 до 10% воды, при температуре между 15 и 40°C.
Изобретение, в частности, относится к методу, как описано выше для приготовления натриевое соли формулы (I) в не содержащей воды полиморфной форме, "Форме В", как описано здесь, который отличается тем, что раствор 2-этилгексаноата натрия в чистом этаноле добавляют в раствор тетрабутиламмониевой соли (1R,2S,5R)-7-оксо-6-сульфоокси-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-2-карбоксамида в смеси этанол/вода таким способом, чтобы конечная доля воды составляла от 0 до 5 мас.% растворителя, проводя действие при температуре от 10 до 40°C, в присутствии затравочных кристаллов полиморфной "Формы В" или псевдополиморфной "Формы А" как описано здесь.
Параметры, такие как пропорция воды в реакционной смеси, продолжительность добавления, температура и концентрация все являются релевантными в зависимости от кристаллической формы, которая будет получена. С целью получения чистой формы В, желательно производить действия в присутствии затравочных кристаллов полиморфной "Формы В" и с конечной пропорцией воды менее чем 2%, вводя раствор 2-этилгексаноата натрия в течение периода времени от 1 до 7 часов и проводя действия при температуре от 10 до 40°C, и более предпочтительно от 30 до 35°C.
Изобретение также относится, в частности, к методу, как описано выше для приготовления натриевой соли формулы (I) в не содержащей воду полиморфной "Форме В", который отличается тем, что этанольный раствор тетрабутиламмониевой соли (1R,2S,5R)-7-оксо-6-сульфоокси-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-2-карбоксамида добавляют в этанол/водную смесь 2-этилгексаноата натрия, кроме того действия проводят в при таких же условиях растворителя и температуры, как это описано выше.
Изобретение также, в частности, относится к методу, как описано выше для приготовления натриевой соли формулы (I) в его моногидратированной псевдополиморфной форме "Форме А", как описано здесь, который отличается тем, что раствор 2-этилгексаноата натрия в чистом этаноле добавляют в раствор тетрабутиламмониевой соли (1R,2S,5R)-7-оксо-6-сульфоокси-1,6 диазабицикло[3.2.1]октан-2-карбоксамида в этанол/водной смеси в такой способ, чтобы конечная пропорция воды была между от 3 до 10 мас.% растворителя, проводя действия при температуре от 10 до 40°C. Кристаллизация выполняется в отсутствие затравочных кристаллов или посредством добавления затравочных кристаллов псевдополиморфной "Формы А".
Параметры, такие как пропорция воды в реакционной смеси, продолжительность добавления, температура и концентрация действуют взаимозависимо от кристаллической формы. С целью получения чистой формы А, желательно производить действия при температуре от 20 до 35°C и очень предпочтительно при комнатной температуре, в присутствии затравочных кристаллов псевдополиморфной "Формы А", с конечной пропорцией воды выше чем 5 мас.% растворителя и вводя раствор 2-этилгексаноата натрия в течение периода времени от 30 минут до 2 часов.
Изобретение также, в частности, относится к методу, как описано выше для приготовления натриевой соли формулы (I) в моногидратированной псевдополиморфной "Форме А", который отличается тем, что этанольный раствор тетрабутиламмониевой соли (1R,2S,5R)-7-оксо-6-сульфоокси-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-2-карбоксамида добавляют в этанол/водную смесь 2-этилгексаноата натрия, проводя действия при таких же условиях растворителя и температуры, как это описано выше.
Изобретение также, в частности, относится к методу, как описано выше для приготовления натриевой соли формулы (I) в его не содержащей воду полиморфной форме "Форме D" как описано здесь, который отличается тем, что этанольный раствор 2-этилгексаноата натрия добавляют в этанольный раствор тетрабутиламмониевой соли (1R,2S,5R)-7-оксо-6-сульфоокси-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-2-карбоксамида, проводя действия при комнатной температуре. Кристаллизацию выполняют в отсутствии затравочных кристаллов или посредством добавления затравочных кристаллов полиморфной "Формы D" или необязательно псевдополиморфной "Формы А".
Параметры, такие как пропорция воды в реакционной смеси, продолжительность добавления, температура и концентрация действуют взаимозависимо от кристаллической формы. С целью получения чистой формы D, желательно производить действия в отсутствии затравочных кристаллов, вводя раствор 2-этилгексаноата натрия в течение периода времени 30 минут или менее и проводя действия при комнатной температуре.
Изобретение также, в частности, относится к методу, как описано выше для приготовления натриевой соли формулы (I) в его полиморфной "Форме D", который отличается тем, что этанольный раствор тетрабутиламмониевой соли (1R,2S,5R)-7-оксо-6-сульфоокси-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-2-карбоксамида добавляют в этанольный раствор 2-этилгексаноата натрия, проводя действия при тех же условиях растворителя и температуры, как это указано выше.
Другая дегидратированная псевдополиморфная форма, именуемая "Форма Е", как описано здесь, была получена посредством метода, который отличается тем, что кристаллы "Формы А" являются суспендированы в воде, и суспензию затем удаляют медленным испарением во влажной атмосфере. Кристаллы также были получены посредством измельчения кристаллов "Формы А" в воде или в спиртово-водной смеси, или посредством конверсии во влажной атмосфере, не содержащей воды "Формы В" и "Формы D" в моногидратированную "Форму А" и затем в дегидратированную "Форму Е". Эта "Форма Е" является в частности стабильной при высокой влажности выше 70% относительной влажности. Форма С является не содержащей воду и с повышенным водопоглощением, так как она превращается в моногидратированную "Форму А" при относительной влажности до 5%.
В одном воплощении настоящего изобретения формы "А", "В", "D" и "Е" являются все предпочтительными перед "Формой С".
В одном воплощении настоящего изобретения формы "А" и "В" являются предпочтительными перед формами "D" и "Е".
В одном воплощении настоящего изобретения "Форма В" является предпочтительной перед "Формой А".
В одном воплощении настоящего изобретения "Форма В" является наиболее предпочтительной.
Полиморфная и псевдополиморфная формы "А", "В", "D" и "Е" никогда не наблюдались во время приготовления натриевой соли рацемического соединения транс-7-оксо-6-сульфоокси-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-2-карбоксамида, описанного в Заявке WO 02/10172. Исследование монокристалла этого материала, который приготовлен и описан в Примере 8 ниже, показывает присутствие обоих энантиомеров и двух молекул воды в пределах элементарной ячейки, характерная особенность дегидратированного рацемического соединения. Повышенная растворимость в воде энантиомера в сравнении с рацематом делает крайне маловероятным, что любая из энантиомерных форм может быть получена посредством концентрирования и кристаллизации из воды. Они не могут быть приготовлены в промышленных масштабах при условиях, описанных в Заявке WO 02/10172, так как чрезмерно разбавленные растворы, получающиеся в результате ионного обмена и стабильность натриевой соли (1R,2S,5R)-7-оксо-6-сульфоокси-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-2-карбоксамида не допускают их концентрирование и их кристаллизацию посредством испарения воды.
Затравочные кристаллы псевдополиморфной "Формы А" были получены посредством добавления, в течение сорока пяти минут, 19 объемов этанола в раствор аморфной натриевой соли (1R,2S,5R)-7-оксо-6-сульфоокси-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-2-карбоксамида в одном объеме воды, охлаждая до 5°C в час и затем удерживая при такой температуре, фильтруя и в заключение высушивая.
Затравочные кристаллы полиморфной "Формы В" были получены посредством растворения аморфной соли в 33 объемах метанола, добавляя 10 объемов этанола при 60°C, концентрируя раствор до около 10 объемов при комнатной температуре и затем дистилируя метанол до постоянного объема, все еще при комнатной температуре, с этанолом (25 объемов добавлены). Полиморфная "Форма В", полученная таким образом, была отфильтрована и затем высушена.
Полиморфная и псевдополиморфная формы "А", "В", "D" и "Е" являются стабильными и однородными, что является, в частности, важным для их приготовления в промышленном масштабе, так же как и для их хранения и их утилизации в процессе приготовления.
Было обнаружено, что кристаллы Формы D являются очень маленькими, что делает фильтрацию трудной и медленной и, в связи с этим делает сложным приготовление Формы D.
Также было обнаружено, что Форма Е является в некоторой степени менее стабильной, потому как она склонна к потерям влаги и гидролизу в процессе длительного хранения и при повышенной температуре.
Если относительная влажность является контролируемой между 0-70% относительной влажности и при отсутствии расхода газа, Форма А представляет собой стабильную форму.
В условиях без содержания воды или низкой относительной влажности ниже 60% относительной влажности Форма В представляет собой стабильную форму.
Таким образом Форма В представляет собой наиболее предпочтительную форму.
Тем не менее, Форма В является не легкой в приготовлении, так как в отсутствие затравки, если вода является попросту исключенной, или при быстрой кинетике кристаллизации может быть произведена Форма D, а не Форма В, к примеру, смотрите Пример 5 здесь далее.
К удивлению было обнаружено, что лучше использовать некоторое количество воды в методе приготовления не содержащей воды Формы В. Если используется слишком много воды, то будет производиться Форма А, так как в Примерах 3 и 4. Уровень воды, который производит Форма В является сравнительно ограниченным.
Главным образом, очевидный способ 'прямой' кристаллизации до определенной формы представляет собой затравить кристаллами его с этой формой, однако мы обнаружили, что затравка с Формой А может генерировать формы В, D и Е, смотри Примеры 2, 5 и 6. Таким образом, необычно в этом случае, одной только затравки не достаточно, чтобы достигнуть конкретной кристаллической формы.
К удивлению, таким образом из кристаллических форм "А", "В", "D" и "Е" (которые все являются более стабильными, чем аморфная форма NXL104), Форма В является наиболее предпочтительной формой. Форма В является не содержащей воду, но вновь, к удивлению, настоящее изобретение описывает надежный воспроизводимый процесс приготовления Формы В, который может быть расширен до промышленного уровня, и все еще предпочтительнее, чем будучи полностью не содержащим воду указанный процесс использует некоторое количество воды или длительное время выполнения операции, чтобы минимизировать риск получения не желаемой Формы D.
Псевдополиморфная "Форма А" представляет собой моногидрат (теоретическое содержание воды 5.90 мас.%) и псевдополиморфная "Форма Е" представляет собой дигидрат. Посредством объединения термогравиметрического анализа (TGA) с дифференциально-термическим анализом (SDTA) при 10°C/мин, псевдополиморфная "Форма А" показывает потерю веса 5.7% при приблизительно 110°C, что соответствует дегидратации соли, что сопровождается экзотермической деструкцией с потерей веса между 220 и 240°C. Посредством той же методики, псевдополиморфная "Форма Е" показывает первую потерю веса 5% при приблизительно 60°C и затем вторую потерю веса 5% при приблизительно 100°C перед деструкцией между 220 и 240°C. Эта потеря воды в 2 стадиях соответствует дегидратированной форме с двумя не эквивалентными молекулами воды в кристаллической решетке.
Полиморфные формы "В" и "D" являются не содержащими воду, максимальное количество воды от 0 до 0.6% было обнаружено при анализе Карла Фишера в продукте "Формы В", приготовленном, как описано ниже в экспериментальной части. Полиморфные формы "В" и "D" показывают пик экзотермической деструкции между 220 и 240°C, измеренный посредством ДСК (дифференциальная сканирующая калориметрия).
Полиморфная и псевдополиморфная формы "А", "В", "D" и "Е" в соответствии с изобретением, кроме того, охарактеризованы посредством рентгеновского спектра ("РПД дифракционная диаграмма") как представлено ниже и вполне конкретные по специфическим характеристикам линии показаны в таблицах здесь далее.
Экспериментальные модели порошковых дифракций были получены посредством дифракции рентгеновских лучей на порошке в аппарате X'pert Pro Philips с Кα излучением меди (λ=1.5406 Å). Образцы, без дробления, были нанесены на стеклянную пластину и проанализированы при комнатной температуре и влажности с углом 26 от 5 до 50°. Характерные пики каждой формы были определены из пяти линий, которые, главным образом, являются наиболее интенсивными. Характерные пики каждой формы были определены только в полиморфных формах в соответствии с изобретением. Среднее значение каждого пика и его стандартное отклонение были рассчитаны от экспериментальных значений представленных образцов каждой формы.
Кристаллические структуры монокристаллов Е и рацемических дегидратированных форм были получены при 296 К на дифрактометре с автоматической рентгеновской системой контроля Rigaku Rapid R, оборудованном вращающимся медным анодом (I=1.5406 Å). Кристаллические структуры монокристалла формы А были получены при 233 К на дифрактометре Bruker Nonius с Кα излучением молибдена (I=0.7093А). Порошковые рентгенограммы были нормально измерены с применением медного Кα излучения. Для сравнения с экспериментальными образцами порошков, теоретические порошковые рентгенограммы для псевдополиморфных форм А и Е и рацемического дигидрата были рассчитаны от соответствующих данных кристаллической структуры с применением соответствующего значения для медного Кα излучения (1.5406 Å).
В приведенных Фигурах Фигуры 1-5 показывают экспериментальные РПД дифракционные диаграммы полиморфной и псевдополиморфной форм А, В, D и Е, так же как и характерные линии этих форм.
Фигура 6 демонстрирует РПД дифракционную диаграмму рацемического соединения, описанного в Заявке WO 02/10172.
Фигура 7 демонстрирует теоретическую РПД дифракционную диаграмму дегидратированной формы рацемического соединения (монокристалл, приготовленный ниже в Примере 8).
Фигура 8 демонстрирует сравнение РПД дифракционных диаграмм рацемической формы с кристаллическими формами А, В, D, Е.
Фигуры 9 и 10 демонстрируют сравнение РПД дифракционных диаграмм рацемической формы с дегидратированной формой рацемического соединения (монокристалл, приготовленный ниже в Примере 8).
Фигура 11 демонстрирует представление кристаллической решетки монокристалла дегидратированного рацемата.
Фигура 12 демонстрирует сравнение РПД дифракционных диаграмм дегидратированной формы рацемического соединения (монокристалл, приготовленный ниже в Примере 8) с кристаллическими формами А, В, D, Е.
Фигура 13 демонстрирует РПД дифракционную диаграмму Формы С.
Характерные данные этих дифракционных диаграмм имеют значения как приведено далее.
Характерные пики (или линии) являются такими, у которых самая высокая интенсивность. Характерные пики (или линии) являются характерными для конкретной полиморфной или псевдополиморфной формы.
Как уже упоминалось выше, азабициклические соединения, такие как описанные в Заявках WO 02/10172 и WO 03/063864 являются весьма пригодными в антибактериальных терапевтических средствах. Это, в частности, случай с натриевой солью 7-оксо-6-сульфоокси-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-2-карбоксамидом, описанного в этих заявках, в силу его исключительного ингибирующего действия на бэта-лактамазы в патогенных бактериях.
В силу присущих ей свойств, натриевая соль (1R,2S,5R)-7-оксо-6-сульфоокси-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-2-карбоксамида в соответствии с изобретением, и в частности полиморфная и псевдополиморфная кристаллические формы "А", "В", "D" и "Е" являются, в частности, подходящими для использования в антибактериальных терапевтических средствах.
Изобретение, кроме того, также относится к указанной натриевой соли и указанным полиморфной и псевдополиморфной кристаллическим формам "А", "В", "D" и "Е" для их использования в качестве медикаментозных средств, и в частности медикаментозных средств, которые представляют собой ингибиторы бэта-лактамаз.
В соответствии с другим аспектом настоящего изобретения является обеспеченным применение полиморфной и псевдополиморфной кристаллических форм "А", "В", "D" и "Е" натриевой соли (1R,2S,5R)-7-оксо-6-сульфоокси-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-2-карбоксамида, как описано здесь в комбинации с антибактериальным агентом для лечения бактериальных инфекций.
В соответствии с другим аспектом настоящего изобретения является обеспеченным применение полиморфной формы "Формы В" натриевой соли (1R,2S,5R)-7-оксо-6-сульфоокси-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-2-карбоксамида, как описано здесь в комбинации с антибактериальным агентом для лечения бактериальных инфекций.
В соответствии с другим аспектом настоящего изобретения является обеспеченным применение псевдополиморфной формы "Формы А" натриевой соли (1R,2S,5R)-7-оксо-6-сульфоокси-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-2-карбоксамида как описано здесь в комбинации с антибактериальным агентом для лечения бактериальных инфекций.
Антибактериальными агентами для применения в комбинации с полиморфными и псевдополиморфными кристаллическими формами "А", "В", "D" и "Е" натриевой соли (1R,2S,5R)-7-оксо-6-сульфоокси-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-2-карбоксамида преимущественно являются антибиотики В-лактаминового типа. Антибиотики лактаминового типа включают пенамы, пенемы, цефемы, карбацефемы, оксацефемы, цефамицины, а также пенециллины такие как амоксициллин, ампициллин, азлоциллин, мезлоциллин, апоциллил, гетациллин, бакампициллин, карбенициллин, сулбенициллин, тикарциллин, пиперациллин, мециллинам, пивмециллинам, метициллин, циклациллин, талампициллин, аспоксициллин, оксациллин, клоксациллин, диклоксациллин, флуклоксациллин, нафциллин или пивампициллин, а также цефаллоспорины, такие как цефалотин, цефалоридин, цефаклор, цефадроксил, цефамандол, цефазолин, цефалексин, цефрадин, цефтизоксим, цефокситин, цефацетрил, цефотиам, цефотаксим, цефсулодин, цефоперазон, цефтизоксим, цефменоксим, цефметазол, цефалоглицин, цефоницид, цефодизим, цефпиром, цефтазидим, цефтаролин или их лекарственная форма такая как цефтаролина фосамил, цефтриаксон, цефпирамид, цефбуперазон, цефозопран, цефепим, цефоселиз, цефлупренам, цефузонам, цефпимизол, цефклидин, цефиксим, цефтибутен, цефдинир, цефподоксим аксетил, цефподоксим проксетил, цефтерам пивоксил, цефетамет пивоксил, цефкапен пивоксил, или цефдиторен,пивоксил, цефуроксим, цефуроксим аксетил, лоракарбацеф или латамоксеф, а также карбапенемы такие как имипинем, меропенем, биапенем или панипенем и таже монобактамы, такие как азтреонам и карумонам, а также их соли.
Особый антибактериальный агент представляет собой цефтазидим.
В соответствии с другим аспектом настоящего изобретения является обеспеченным применение полиморфной формы "Формы В" натриевой соли (1R,2S,5R)-7-оксо-6-сульфоокси-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-2-карбоксамида, как описано здесь в комбинации с цефтазидимом для лечения бактериальных инфекций.
В соответствии с другим аспектом настоящего изобретения является обеспеченным применение псевдополиморфной формы "Формы А" натриевой соли (1R,2S,5R)-7-оксо-6-сульфоокси-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-2-карбоксамида, как описано здесь в комбинации с цефтазидимом для лечения бактериальных инфекций.
Особый антибактериальный агент представляет собой цефтаролина фосамил.
В соответствии с другим аспектом настоящего изобретения является обеспеченным применение полиморфной формы "Формы В" натриевой соли (1R,2S,5R)-7-оксо-6-сульфоокси-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-2-карбоксамида, как описано здесь в комбинации с цефтаролина фосамилом для лечения бактериальных инфекций.
В соответствии с другим аспектом настоящего изобретения является обеспеченным применение псевдополиморфной формы "Формы А" натриевой соли (1R,2S,5R)-7-оксо-6-сульфоокси-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-2-карбоксамида, как описано здесь в комбинации с цефтаролина фосамилом для лечения бактериальных инфекций.
Цефтаролин представляет собой новый парентеральный цефалоспарин с широким спектром активности против клинически важных внебольничных и внутрибольничных Грам-отрицательных и Грам-положителных болезнетворных микроорганизмов, которые включают метицилин-резистентный Staphylococcus aureus и резистентный к различным лекарственным средствам Streptococcus pneumoniae.
Патент U.S. №6,417,175 раскрывает соединения, которые имеют исключительную антибактериальную активность для широкого спектра Грам-положительных и Грам-отрицательных бактерий. Эти соединения представлены посредством основной формулы:
в которой R1-R4, Q, X, Y и n имеют значения как определено в нем.
Патент U.S. №6,417,175 раскрывает метод приготовления соединений, и в общем раскрывает составы соединений, такие как водные и водосоляные растворы для инъекций. Одно такое соединение представляет собой 7β-[2(Z)-этоксиимино-2-(5-фосфоноамино-1,2,4-тиадиазол-3-ил)ацетамидо]-3-[4-(1-метил-4-пиридинио)-2-тиазолитио]-3-цефем-4-карбоксилат.
Патент U.S. №6,906,055 раскрывает химических тип, который включает соединения формулы:
Цефтаролина фосамил представляет собой стерильное, синтетическое, парентеральное пролекарство цефалоспориновый антибиотик. N-фосфоноаминовое расстворимое в воде пролекарство является быстро превращаемым в биологически активный цефтаролин, который продемонстрировал проявление антибактериальной активности. Цефтаролина фосамил является известным как (6R,7R)-7-{(2Z)-2-(этоксиимино)-2-[5-(фосфоноамино)-1,2,4-тиадиазол-3-ил]ацетамидо}-3-{[4-(1-метилпиридин-1-иум-4-ил)-1,3-тиазол-2-ил]сульфанил}-8-оксо-5-тиа-1-азабицикло [4.2.0]окт-2-ен-2-карбоксилат. Цефтаролина фосамил может 5ыть уксусно кислотной водной формой.
Патент U.S. №7,419,973 раскрывает композиции, которые содержат цефтаролина фосамил и вещество подгонки pH, такое как, L-аргинин.
Патенты U.S. №6,417,175 и 6,906,055 и 7,419,973 включены здесь в качестве ссылки, в полном объеме.
В одном аспекте настоящее изобретение обеспечивает методы обработки бактериальных инфекций, которые включают введение пациенту, который в этом нуждается, терапевтически эффективного количества полиморфной или псевдополиморфной кристаллической формы "А", "В", "D" или "Е" натриевой соли (1R,2S,5R)-7-оксо-6-сульфоокси-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-2-карбоксамида, как описано здесь, в комбинации с антибактериальным агентом, таким как, цефтазимид.
В одном аспекте настоящее изобретение обеспечивает методы обработки бактериальных инфекций, которые включают введение пациенту, который в этом нуждается, терапевтически эффективного количества полиморфной или псевдополиморфной кристаллической формы "А", "В", "D" или "Е" натриевой соли (1R,2S,5R)-7-оксо-6-сульфоокси-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-2-карбоксамида, как описано здесь, в комбинации с антибактериальным агентом, таким как цефтаролин или пролекарство цефтаролина, такое как фосамил цефтаролина.
В одном аспекте настоящее изобретение обеспечивает методы обработки бактериальных инфекций, которые включают введение пациенту, который в этом нуждается, терапевтически эффективного количества полиморфной кристаллической формы, "Формы В" натриевой соли (1R,2S,5R)-7-оксо-6-сульфоокси-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-2-карбоксамида, как описано здесь, в комбинации с антибактериальным агентом, таким как цефтазимид.
В одном аспекте настоящее изобретение обеспечивает методы обработки бактериальных инфекций, которые включают введение пациенту, который в этом нуждается, терапевтически эффективного количества полиморфной кристаллической формы, "Формы В" натриевой соли (1R,2S,5R)-7-оксо-6-сульфоокси-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-2-карбоксамида, как описано здесь, в комбинации с антибактериальным агентом, таким как, цефтаролин или пролекарство цефтаролина, такое как фосамил цефтаролина.
В одном аспекте настоящее изобретение обеспечивает методы обработки бактериальных инфекций, которые включают введение пациенту, который в этом нуждается, терапевтически эффективного количества псевдополиморфной кристаллической формы, "Формы А" натриевой соли (1R,2S,5R)-7-оксо-6-сульфоокси-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-2-карбоксамида, как описано здесь, в комбинации с антибактериальным агентом, таким как цефтазимид.
В одном аспекте настоящее изобретение обеспечивает методы обработки бактериальных инфекций, которые включают введение пациенту, который в этом нуждается, терапевтически эффективного количества псевдополиморфной кристаллической формы, "Формы А" натриевой соли (1R,2S,5R)-7-оксо-6-сульфоокси-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-2-карбоксамида как описано здесь, в комбинации с антибактериальным агентом, таким как цефтаролин или пролекарство цефтаролина, такое как фосамил цефтаролина.
Бактериальные инфекции включают, но не ограничиваются сложной структурой кожи и структурой инфекции и внебольничной пневмонией. В некоторых воплощениях внебольничная пневмония может быть связана с микроорганизмами, такими как Streptococcus, Staphylococcus, Haemophilus, Klebsiella, Escherichia и Moraxella. В других вариантах внебольничная бактериальная пневмония может быть связана с микроорганизмами, включающими, но не ограничиваясь Streptococcus pneumoniae, Staphylococcus aureus, Haemophilus influenzae, Haemophilus parainfluenzae, Klebsiella pneumoniae, Escherichia coli и Moraxella catarrhalis. В других воплощениях внебольничная пневмнония может быть вызвана Enterobacter, Proteus or Serratia. В других воплощениях внебольничная бактериальная пневмония может быть вызвана Enterobacter aerogenes, Proteus mirabilis или Serratia marcescens.
В образцовых воплощениях микроорганизмом может быть Streptococcus pneumoniae. Штамм Streptococcus pneumoniae может быть восприимчив к пенициллину, устойчив к пенициллину или резистентный к многим лекарственным средствам. В образцовых воплощениях микроорганизмом может быть Streptococcus pneumoniae серотипа 19А. В некоторых воплощениях внебольничная пневмония может быть связана с одновременной бактериемией. В других образцовых воплощениях микроорганизмом может быть Staphylococcus aureus. Штамм или изолят Staphylococcus aureus может быть метициллинчувствительным или метициллин устойчивым. В других типичных вариантах микроорганизмом может быть Haemophilus influenzae, Klebsiella pneumoniae или Escherichia coli. В образцовых воплощениях микроорганизмом может быть β-лактамазане вырабатывающий ампициллинустойчивый (BLNAR) штамм Haemophilus influenzae.
Медикаменты, которые указаны выше, используются в форме фармацевтических композиций, в случае необходимости смешанные с фармацевтически приемлемым органическим или минеральным наполнителем, подходящим для требуемого метода введения, и изобретение также относится к указанным фармацевтическим композициям.
Кристаллические формы "А", "В", "D" и "Е" настоящего изобретения могут быть представлены для введения пациентам как таковые или в комбинации с антибактериальным агентом, таким как, к примеру, цефтазимид, цефтаролин или пролекарство цефтаролина, такое как цефтаролина фосамил. Настоящее изобретение включает фармацевтические композиции, которые содержат кристаллические формы изобретения как таковые или в комбинации с антибактериальным агентом, таким как, к примеру, цефтазимид, цефтаролин или пролекарство цефтаролина, такое как фосамил цефтаролина. Композиции могут, кроме того, содержать один или более фармацевтически приемлемых носителей.
Эти композиции могут быть твердыми или жидкими и представлены в фармацевтических формах, как правило, используемых в лекарственных препаратах для человека, таких как, к примеру, простые или покрытые таблетки, капсулы, гранулы, суппозитории, инъекционные препараты, мази, кремы, гели; они приготавливаются обычными методами. Активный ингредиент или ингредиенты могут быть включены в них с наполнителями, которые обычно используются в этих фармацевтических композициях, такие как тальк, аравийская камедь, лактоза, крахмал, стеарат магния, масло какао, водные или неводные наполнители, жиры животного или растительного происхождения, производные парафина, гликоли, различные смачивающие агенты, диспергирующие вещества или эмульгаторы и консерванты.
Эти композиции могут также быть в форме натриевой соли в соответствии с изобретением, и в частности одной или другой полиморфной или псевдополиморфной формах "А" или "В" или "D" или "Е" как таковой, предназначенной для растворения без предварительной подготовки в подходящем наполнителе, к примеру апирогенная стерильна вода.
Изобретение в довершение относится к фармацевтическим композициям, которые указаны выше, которые отличаются тем, что они кроме прочего содержат, в качестве ингредиента, антибактериальное медикаментозное вещество бэта-лактаминного типа.
Кристаллические формы настоящего изобретения могут быть использованы для лечения пациентов в то же время, когда и доза антибактериального агента, или отдельно. В примерных воплощениях, кристаллическая форма может быть использована в комбинации с антибактериальным агентом, к примеру, цефтазимидом или цефтаролина фосамилом в одной композиции. В других воплощениях, композиция, которая содержит кристаллическую форму может быть использована для лечения пациента параллельно с композицией, которая содержит атибактериальный агент (к примеру, цефтазимид или цефтаролина фосамил).
Доза кристаллических форм "А", "В", "D" и "Е" может варьироваться в соответствии с несколькими факторами, включая, но не ограничиваясь, типом бактериальной инфекции микроорганизмом, который является причиной инфекции.
В некоторых воплощениях, дневная доза кристаллической формы может варьироваться от около 0.1 до приблизительно около 10 г. В особых воплощениях дневная доза кристаллической формы может быть от около 100 мг до 10 г. В других воплощениях дневная доза кристаллической формы может быть от около 200 мг до 5 г. В еще других воплощениях, дневная доза кристаллической формы может быть от около 200 мг до 2000 мг. В примерных воплощениях дневная доза кристаллической формы может быть около 200 мг, около 300 мг, около 400 мг, около 500 мг, около 600 мг, около 700 мг, около 800 мг, около 900 мг, около 1000 мг, около 1100 мг, около 1200 мг, около 1300 мг, около 1400 мг, около 1500 мг, около 1600 мг, около 1700 мг, около 1800 мг, около 1900 мг и около 2000 мг. В некоторых примерных воплощениях дневная доза составляет 800 мг. В других примерных воплощениях дневная доза составляет 1200 мг. В некоторых примерных воплощениях дневная доза составляет 800 мг. В других примерных воплощениях дневная доза составляет 500 мг.
В некоторых воплощениях методы включают введение кристаллической формы в комбинации с между около 100 мг и около 2400 мг цефтазимида. В дополнительных воплощениях цефтазимид может быть введен в количестве между около 100 мг и около 1200 мг. В некоторых воплощениях, цефтазимид может быть введен в количестве между около 200 мг и 1000 мг. В примерных воплощениях количество может составлять около 100 мг, 200 мг, 300 мг, 400 мг, 500 мг, 600 мг, 700 мг, 800 мг, 900 мг, 1000 мг, 1100 мг или 1200 мг. В конкретных воплощениях количество может составлять около 400 мг. В других воплощениях количество может составлять около 600 мг. В еще других воплощениях количество может составлять около 800 мг. В конкретных воплощениях количество может составлять около 1200 мг. В конкретных воплощениях количество цефтазимида может составлять около 2000 мг.
В некоторых воплощениях методы включают введение кристаллической формы в комбинации с между около 100 мг и около 2400 мг цефтаролина или его пролекарства (к примеру, цефтаролина фосамил). В дополнительных воплощениях цефтаролин или его пролекарство может быть введено в количестве между около 100 мг и около 1200 мг. В некоторых воплощениях цефтаролин или его пролекарство может быть введено в количестве между около 200 мг и 1000 мг. В примерных воплощениях количество может составлять около 100 мг, 200 мг, 300 мг, 400 мг, 500 мг, 600 мг, 700 мг, 800 мг, 900 мг, 1000 мг, 1100 мг or 1200 мг. В конкретных воплощениях количество может составлять около 400 мг. В других воплощениях количество может составлять около 600 мг. В еще других воплощениях количество может составлять около 800 мг. В конкретных воплощениях количество цефтаролина фосамила может составлять около 1200 мг.
Количество кристаллической формы и антибактериального агента может быть использовано для обеспечения одинарной дозы или нескольких разделенных доз на день. К примеру, количество может быть использовано как одинарная дневная доза. В примерных воплощениях около 800 мг одной из кристаллических форм "А", "В", "D" и "Е" могут быть введены в день с около 800 мг цефтаролина или его пролекарства (к примеру, цефтаролина фосамил). В других примерных воплощениях около 1200 мг одной из кристаллических форм "А", "В", "D" и "Е" могут быть введены в день с около 1200 мг цефтаролина или его пролекарства (к примеру, цефтаролина фосамил). В некоторых воплощениях количество может быть введено в от двух до восьми дозах на день. К примеру, около 400 мг кристаллической формы и около 400 мг цефтаролина или его пролекарства (к примеру, цефтаролина фосамила) могут быть введены каждые 12 часов (то есть, дважды на день). В некоторых примерах около 600 мг кристаллической формы и около 600 мг цефтаролина или его пролекарства (к примеру, цефтаролина фосамил) могут быть введены каждые 12 часов (то есть, дважды на день).
В некоторых воплощениях соотношение кристаллической формы и антибактериального агента может варьироваться от около 1:20 до около 10:1. Соотношение может варьироваться в соответствии с типом инфекции и антибактериального агента. В примерных воплощениях соотношение кристаллической формы и антибактериального агента может составлять от около 1:10 до 5:1.
В особых воплощениях методы включают введение кристаллической формы в комбинации с цефтаролином или пролекарством цефтаролина, таким как, цефтаролина фосамил. В примерных воплощениях методы включают введение кристаллической формы и цефтаролина фосамила в соотношении от около 1:1 до 5:1, таком как, к примеру, 1:1, 2:1, 3:1, 4:1, 5:1. В примерных воплощениях методы включают введение одной из кристаллических форм "А", "В", "D" и "Е" и цефтаролина фосамила в соотношении 1:1. К примеру, около 400 мг Формы I может быть введено в комбинации с около 400 мг цефтаролина фосамила. В некоторых воплощениях около 600 мг Формы I может быть введено с около 600 мг цефтаролина фосамила.
В примерных воплощениях кристаллическая форма и цефтаролин или его пролекарство могут быть введены парентерально. Подходящие методы для парентерального введения включают, но не ограничиваются, введение стерильного водного препарата кристаллической формы как таковой или в комбинации с антибактериальным агентом, который предпочтительно является изотоническим с кровью реципиента (к примеру, физиологический раствор). Такие препараты могут включать суспендированные агенты и сгущающие компоненты и липосомы или другие микрочастичные системы, которые предназначены обеспечить воздействие соединения на компоненты крови или один или более органов. Препарат может присутствовать в унифицированной дозированной или многократно дозированной форме.
Если не определено иное, все технические и научные термины, используемые здесь главным образом имеют такой же смысл, как его обычно понимает какой-либо специалист в области техники, к которой принадлежит это изобретение.
Термин "пролекарство" подразумевает соединение, которое представляет собой исходное вещество, предшествующее лекарству, которое при введении субъекту проходит химическое превращение посредством метаболических или химических процессов до получения соединения, которое представляет собой активную составляющую. Подходящие пролекарства цефтаролина включают, но не ограничиваются, производные фосфоноцефема, такие как, к примеру 7β-[2(Z)-этоксиимино-2-(5-фосфоноамино-1,2,4-тиадиазол-3-ил)ацетамидо]-3-[4-(1-метил-4-пиридинио)-2-тиазолитио]-3-цефем-4-карбоксилат.
Термин "около" или "приблизительно" подразумевает значение в пределах приемлемых границ погрешности для определенного значения, как это определено одним из обычных специалистов в данной области техники, которые будут отчасти зависеть от того, каким путем значение измеряется или определяется, то есть, погрешности системы измерения. К примеру, "около" может определять значение в пределах 1 или более, чем 1 среднеквадратического отклонения, в практике в этой области. Альтернативно, "около" по отношению к композициям может подразумевать плюс или минус диапазон до 20%, предпочтительно до 10%, более предпочтительно до 5%. Альтернативно, в частности в отношении биологических систем или процессов, термин может означать порядок величины, предпочтительно в пределах 5-кратной, и более предпочтительно в пределах 2-кратной величины. Где конкретные значения описаны в заявке или формуле, если иное не указано, термин "около" подразумевает значение в допустимых пределах границ погрешности для конкретной величины. К примеру, когда имеет место отношение к периоду времени, к примеру, час, имеющие место значения (±20%) являются более применимы. Таким образом, 6 часов может подразумевать, к примеру, 4.8 часов, 5.5 часов, 6.5 часов, 7.2 часов, так же как и обычные 6 часов.
Термины "лечить," "вылечивание" и "лечение" относятся к одному или нескольким из следующих действий: устранение или смягчение по крайней мере одного симптома бактериальной инфекции у субъекта; устранение или смягчение интенсивности и/или продолжительности проявления бактериальной инфекции, испытываемой субъектом; и купирование, отсрочка начала (то есть, период, предшествующий клиническому проявлению инфекции) и/или снижение риска развития или усугубления бактериальной инфекции.
Термин "внебольничная пневмония", который используется здесь, является эквивалентным и используется в равной степени с термином "внебольничная бактериальная пневмония."
Термин "терапевтически эффективная" применяется для дозы или величины, которые относятся к количеству соединения или фармацевтической композиции, которая является достаточной для того, чтобы получить в результате желаемое действие при введении млекопитающему, которое в нем нуждается. "Эффективное количество" означает количество соединения в соответствии с изобретением, которое при введении пациенту для лечения инфекции или болезни является достаточным для осуществления такого лечения. "Эффективное количество" будет изменяться в зависимости от активного ингредиента, состояния инфекции, заболевания или состояния, подлежащего лечению и его тяжести, и возраста, веса, физического состояния и восприимчивости млекопитающего, которое будет подвергаться лечению.
Известно, что порошковая рентгеновская дифрактограмма может быть получена такой, которая имеет одну или более погрешностей измерений в зависимости от условий измерений (такие как использованные машина или оборудование). В частности, в общем известно, что интенсивность порошковой рентгеновской дифрактограммы может колебаться в зависимости от условий измерения. Поэтому следует понимать, что кристаллические формы А, В, D, Е настоящего изобретения не ограничиваются кристаллами, которые обеспечивают порошковые рентгеновские дифрактограммы, идентичные порошковым рентгеновским дифрактограммам, показанным на Фигурах 1, 2, 3 и 4, и обеспечивают любые кристаллы порошковых рентгеновских дифрактограмм в значительной степени такие же как показано на Фигурах 1, 2, 3 и 4, которые входят в объем настоящего изобретения. Специалист в области рентгеновской порошковой дифракции в состоянии судить о существенных особенностях порошковых рентгеновских дифрактограмм.
Квалифицированный специалист в области рентгеновской порошковой дифрактометрии должен понимать, что на относительную интенсивность могут повлиять, к примеру, зерна более 30 микрон в размере и не унитарные соотношения сторон, которые могут повлиять на анализ образцов. Квалифицированный специалист также должен понимать, что на положения отражений могут повлиять точная высота, на которой образец находится в дифрактометре и калибровка нуля дифрактометра. Плоскость поверхности образца может также иметь малый эффект. Таким образом, представленные данные дифракционной диаграммы не следует рассматривать как абсолютные значения. (Jenkins, R & Snyder, R.L. 'Introduction to X-Ray Powder Diffractometry' John Wiley & Sons 1996; Bunn, C.W. (1948), Chemical Crystallography, Clarendon Press, London; Klug, H.P. & Alexander, L.E. (1974), X-Ray Diffraction Procedures).
Главным образом, погрешность измерений дифракционного угла в рентгеновской порошковой дифрактограмме составляет около 5% или менее, в частности плюс или минус 0.5° 2-тэта, и такой градус погрешности измерений должен быть принят во внимание при рассмотрении порошковых рентгеновских дифрактограмм в Фигурах 1-10, 12 и 13. Кроме того, следует брать во внимание, что интенсивность может меняться в зависимости от условий эксперимента и приготовления образцов (предпочтительная ориентация).
Изобретение иллюстрируется посредством следующих примеров:
Пример 1: Натриевая соль энантиомерно-полиморфной Формы "В" (1R,2S,5R)-7-оксо-6-сульфоокси-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-2-карбоксамида
Раствор 2-этилгексаноата натрия (13.12 г, 79 ммоль) в этаноле (126 мл), который добавляли в течение пяти часов к раствору сульфатурамида (20 г, 39.5 ммоль) в этаноле (126 мл) перемешивают при 30°C и засеивают несколькими кристаллами полиморфной формы "В". Суспензию перемешивают в течение ночи. Суспензию охлаждают до 0-5°C в течение от 1 до 2 часов, фильтруют и затем промывают этанолом при 5°C (3×40 мл). Кристаллы сушат при пониженном давлении 20 мбар при 20°C. Получают полиморфную форму "В" (10.79 г, 37.5 ммоль, выход 95.1%).
Спектр рентгеновского излучения ("ПРД дифрактограмма") был записан и показан на Фигуре 2.
Пример 2: Натриевая соль энантиомерно-полиморфной Формы “B" (1R,2S,5R)-7-оксо-6-сульФоокси-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-2- карбоксамида
Раствор сульфатурамида (10 г, 19.7 ммоль) в этаноле (100 мл), который добавляли в течение сорока пяти минут к раствору 2-этилгексаноата натрия (3.80 г, 22.9 ммоль) в этаноле (95 мл) и воде (5 мл; 3.1% от общей массы растворителя), перемешивают при комнатной температуре и засевают несколькими кристаллами псевдополиморфной формы "А". Суспензию перемешивают в течение ночи. Суспензию охлаждают до 0-5°C в течение от 1 до 2 часов, фильтруют и затем промывают этанолом при 5°C (3×30 мл). Кристаллы сушат при пониженном давлении 20 мбар при 20°C. Получают полиморфную форму "В" (4.277 г, 14.9 ммоль, выход 75.4%).
Вода (Karl Fischer): 0.2%
ДСК: Экзотермический пик при 221.9°C
Спектр порошковой рентгеновкой дифракции, полученных соответствует Форме В
Пример 3: Энантиомер натриевой соли (1R,2S,5R)-7-оксо-6-(сульФоокси)1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-2-карбоксамида, моногидрат - псевдополиморфная форма "А"
Раствор 2-этилгексаноат натрия (6.56 г, 39.4 ммоль) в этаноле (70 мл) который добавляли в течение сорока пяти минут к раствору сульфатурамид (10 г, 19.7 ммоль) в смеси этанола (63 мл) и воды (7 мл, 6.23% от общей массы растворителя), перемешивают при 20°C и засеивают псевдополиморфной формой "А". Суспензию перемешивают в течение ночи. Суспензию охлаждают до 0-5°C в течение от 1 до 2 часов, фильтруют и затем промывают водным этанолом (5%) охлаждают до 5°C (3×20 мл). Кристаллы сушат при пониженном давлении 20 мбар при 20°C. Получена псевдополиморфная форма А (5.35 г, 17.5 ммоль, выход 88.8%).
Спектр рентгеновского излучения ("ПРД дифрактограмма") был записан и показан на Фигуре 2.
Пример 4: Энантиомер натриевой соли (1R,2S,5К)-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-2-карбоксамида, моногидрат - псевдополиморфная Форма "А"
Раствор сульфатурамида (1 г, 1.97 ммоль) в этаноле(9.5 мл) и воде (0.5 мл) добавляли в течение тридцати минут к раствору 2-этилгексаноата натрия (0.506 г, 3.04 ммоль) в этаноле(9.5 мл) и воде (0.5 мл). Это все перемешивали при комнатной температуре. Раствор (6.23% от общей массы воды) засеяли несколькими кристаллами псевдополиморфной формы "А" для получения суспензии, которую перемешивали в течение ночи. Суспензию охлаждают до 0-5°C на протяжении от 1 до 2 часов, фильтруют и затем промывают этанолом при 5°C (3×6 мл). Кристаллы сушат при пониженном давлении 20 мбар при 20°C. Получена псевдополиморфная форма "А" (0.378 г, 1.24 ммоль, выход 62.7%).
Вода (Karl Fischer): 5.72% (теоретически 5.9%)
ДСК: Экзотермический пик при 238.9°C
Спектр порошковой рентгеновской дифракции, полученных соответственно Форме А
Пример 5: Энантиомер натриевой соли (1R.2S.5R)-7-оксо-6-сульФоокси-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-2-карбоксамида - полиморфная форма "D"
Раствор 2-этилгексаноата натрия (3.28 г, 19.7 ммоль) в этаноле(25 мл) добавляли в течение тридцати минут к раствору сульфатурамида (4 г, 9.87 ммоль) в этаноле(25 мл), перемешанный при 20°C и засеян полиморфной формой "А". Суспензию перемешивают в течение ночи. Суспензию фильтруют и затем промывают этанолом при 5°C (3×10 мл). Твердое вещество сушат при пониженном давлении 20 мбар при 20°C. Получена полиморфная форма "D" (2.50 г, 8.70 ммоль, выход 88.2%).
Спектр рентгеновского излучения ("ПРД дифрактограмма) был записан и показан на Фигуре 3.
Пример 6: Энантиомер натриевой соли (1R,2S,5R)-7-оксо-6-(сульфоокси)-1.6-диазабицикло[3.2.1]октан-2-карбоксамида, дигидрат - псевдополиморфная Форма "Е"
Образец энантиомера натриевой соли (1R,2S,5R)-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-2-карбоксамида, моногидрат - псевдополиморфная форма "А" (1 г) суспендирован в воде (2 мл). Суспензия, не размешанная остается испаряться медленно при комнатной температуре, давлении и влажности. Кристаллизованное твердое вещество восстанавливается после полного испарения. Получают псевдополиморфную форму "Е" (1.056 г). Рентгеновский спектр ("РПД дифракционная диаграмма") был записан и показан на Фигуре 4.
Пример 7: Натриевая соль рацемического транс-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-диазабииикло[3.2.1]октан-2-карбоксамида
Раствор, в водно-ацетонной смеси (1-1) натриевой соли рацемического транс-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-2-карбоксамида, описанного в Примере 33 с Заявки WO 02/10172 испаряют при пониженном давлении, при условиях концентрации, описанных в указанном примере. Соль действительно получена в кристаллической Форме, как говорится в заявке.
Рентгеновский спектр("РПД дифракционная диаграмма") был записан и показан на Фигуре 6.
Спектр рентгеновского излучения ("РПД дифракционная диаграммы") полиморфной и псевдополиморфной форм А, В, D и Е энантиомеров были сопоставлены. Дифракционная диаграмма рацемической формы получена в соответствии с известным уровнем техники отличается от каждой их тех полиморфных и псевдополиморфных кристаллических форм энатниомера в соответствии с изобретением, как это ясно видно на Фигуре 8 в прилагаемых чертежах. Характерные линии полиморфных и псевдополиморфных форм "А", "В", "D" или "Е" не встречаются в РПД дифракционной диаграммы рацемического соединения известного уровня техники.
Дифракционная диаграмма рацемической формы, полученная из известного уровня техники в смеси нескольких форм включает дигидрат рацемической формы.
Фигуры 9 и 10 в прикрепленных Фигурах показывает РПД дифракционные диаграммы рацемического соединения.
Пример 8: Приготовление монокристаллической натриевой соли рацемического транс-7-оксо-6-(сульфоокси)-1.6-диазабицикло[3.2.1]октан-2-карбоксамида для структурного анализа
Раствор натриевой соли рацемического транс-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-2-карбоксамида описанного в Примере 33 с Заявки WO 02/10172 и полученный в Примере 7 выше (50 мг) в смеси воды (0.5 мл, 10 объемов) и ацетона (0.5 мл, 10 объемов) размещают на часовом стекле под перевернутым открытым лабораторным химическим стаканом. После медленного испарения, кристаллы частично растворяются в воде (1 мл, 20 объемов) и ацетона (1 мл, 20 объемов). После второго испарения получен монокристалл достаточного размера для структурного анализа.
Анализ монокристалла этого материала, представленный на Фигуре 11, указывает на наличие обоих энантиомеров и двух молекул воды в пределах элементарной ячейки, что характерно для дегидратированного рацемического соединения.
Теоретический РПД спектр был рассчитан на основе монокристалла и показан на Фигуре 7. Спектр рентгеновского излучения ("РПД дифракционные диаграммы") монокристала и полиморфная и псевдополиморфная формы А, В, D и Е энантиомера были сопоставлены. Дифракционная диаграмма монокристалла рацемической соли отличается от каждой из полиморфной и псевдополиморфной кристаллизованных форм энантиомера в соответствии с изобретением, как это явно видно на Фигуре 12. Характерные линии полиморфной и псевдополиморфной форм "А", "В", "D" или "Е" не встречаются в РПД дифракционной диаграмме рацемического дегидратированного соединения.
Пример 9: Приготовление "Сульфатурамида" или тетрабутиламмониевой соли (1R,2S,5R)-7-оксо-6-(сульфоокси)-1.6-диазабицикло[3.2.1]октан-2-карбоксамида
Метод А: соединение "сульфатурамида" может быть приготовлено посредством хирального растворения его рацемического прекурсора транс-7-оксо-6-(фенил метокси)-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-2-карбоксамида, приготовление которого описано в Примере 33 Стадия А в Заявке WO 02/10172.
Инъекция 20 мкл образца 0.4 мг/мл транс-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-2-карбоксамида, которая элюируется на колонну Chiralpak ADH (5 мкм, 25 см×4.6 мм) с гептан-этанол-диэтиламином в подвижной фазе 650/350/0.05 об. при 1 мл/мин позволяет отделить (1R,2S,5R) и (1S,2R,5S) энанатиомеры с периодом запаздывания 17.4 минут и 10.8 минут соответственно.
Сульфатурамид затем получают посредством превращения в соответствии с условиями, описанными в Примере 33а Стадия В затем Стадия С и в заключение в Примере 33b заявки WO 02/10172.
Метод В: "Сульфатурамид" может быть приготовлен из смеси оксалатовой соли (2S)-5-бензилоксиамино-пиперидин-2-карбоксиловой кислоты, бензилового сложного эфира (смесь (2S,5R)/(2S,5S)~50/50), описанного в заявке FR 2921060.
Стадия А: Дибензоксмочевина или (2S)-7-оксо-6-(2-фенилметокси)-1,6-диаза-бицикло[3.2.1]октан 2-бензил 2-карбоксилат
10% насыщенный водный раствор бикарбоната натрия (16 л) добавляют к суспензии оксалатовой соли (2S)-5-бензилоксиамино-пиперидин-2-карбоксиловой кислоты, бензилового сложного эфира (смесь (2S,5R)/(2S,5S)~50/50), описанного в заявке FR 2921060 (2 кг, 4.65 моль) в воде (12 л) и этилацетате (10 л). Водную фазу отделяют и затем повторно экстрагируют с этилацетатом (8 л). Органические фазы комбинируют, промывают водой (4 л) и затем высушивают сульфатом натрия (2 кг). Раствор отфильтровывают и затем концентрируют с целью заместить этилацетат ацетонитрилом (35 л). Раствор охлаждают до 0-5°C перед добавлением триэтиламина (1.25 л) и затем дифосгена (290 мл). Реакционную смесь взбалтывают при 0-5°C в течение одного часа перед добавлением N,N-диметиламинопиридина (270 г). После взбалтывания в течение двух часов при комнатной температуре, реакционную смесь концентрируют, а затем разбавляют дихлорметаном (15 л). Раствор добавляют к 20% водному раствору хлорида аммония (15 л). Органическую фазу выделяют. Водную фазу повторно экстрагируют с дихлорометаном (4 л). Органические фазы комбинируют, сушат сульфатом натрия и концентрируют досуха до получения соединения (1645 г, выход 96% как есть, вес/вес).
Стадия В: Бензоксуровая кислота или (1R,2S,5R)-7-оксо-6-(фенилметокси)-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-2-карбоновая кислота и ее циклогексиламиновая соль.
Раствор гидроксида лития (79.2 г, 3.3 моль) в воде (3.3 л) добавлен в течении 30 минут к перемешанному раствору при 0-5°C соединения, полученного на Стадии А (1.028 кг, 2.80 моль) в воде (10.3 л) и тетрагидрофуране (1.5 л). Реакционную смесь перемешивают в течении 1.5 ч до того, как добавить смесь изопропилового эфира-этилацетата (8/2 об/об, 9.25 л). Водную фазу выделяют при комнатной температуре. Органическую фазу экстрагируют водой (2×2.57 л). Водные фазы объединяют и затем промывают смесью изопропилового эфира-этилацетата (8/2 об/об, 2 л). Водный раствор перемешивают с этилацетатом (10.3 л), подкисляют 2N соляной кислотой (1.9 л) до pH 2 и затем насыщают хлоридом натрия (4.8 кг). Водную фазу выделяют и повторно экстрагируют этилацетатом (5.14 л). Органические фазы объединяют и сушат над сульфатом натрия (1 кг). Раствор концентрируют в вакууме при 40°C для получения соединения (473 г, 61% выход, как есть, вес/вес).
Соль циклогексиламина готовится в соответствии с методом, описанным в Примере 32b заявки WO 02/10172.
Стадия С: Бензоксурамид или (1R,2S,5R)-7-оксо-6-(фенилметокси)-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-2-карбоксамид
Эта операция проводится при условиях, описанных в Пример 33а Стадия А заявки WO 02/10172, начиная с соединения, полученного на Стадии В выше для получения соединения.
Стадии D и Е: "Сульфатурамид"
Эта операция проводится, начиная с соединения, полученного на Стадии С выше, при условиях, описанных в Примере 33а Стадии В и затем Стадии С и, наконец, в Примере 33b заявки WO 02/10172. Соединение получают в твердой форме.
Пример 10: Натриевая соль аморфного энантиомера (1R,2S,5R)-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-2-карбоксамида
Раствор сульфатурамида (6.92 кг, 13.66 моль) в воде (56 л) элюировали на колонке Dowex 50WX8 полимер (83 кг, 100-200 меш) предварительно обработанной элюированием водным раствором гидроксида натрия и затем промытой водой до достижения нейтральной реакции pH. Фракции, содержащие продукт, соединяют, фильтруют, взвешивают (76 кг нетто) и затем лиофилизуют до получения натриевой соли в аморфной форме (3.72 кг, выход 94.8%, ВЭЖХ чистота >99%).
Пример 11: Натриевая соль энантиомера (1R,2S,5R)-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-2-карбоксамида, моногидрат - псевдополиморфная форма "А"
Раствор 10.134 г (20 ммоль) тетрабутиламмониевой соли (1R,2S,5R)-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-2-карбоксамида в 48.1 мл изобутанола и 2.53 мл воды был отфильтрован через 1.6 мкм фильтр и добавлен в 500 мл реактор с рубашкой, снабженный мешалкой, верхом колонны и внутренними датчиками температуры. Раствор нагревают до внутренней температуры 35°C. Раствор 6.65 г (40 ммоль) 2-этилгексаноата натрия в 49.5 мл изобутанола и 0.5 мл воды был отфильтрован через 1.6 мкм фильтр и добавлен каплями в реактор. Кристаллизация происходит при добавлении. Смесь перемешивают в течение дополнительного 1 часа при 35°C с последующими 16 часами при 25°C. Смесь охлаждают до 0°C в течении 2 часов. Кристаллы были выделены фильтрованием и промыты ледяной смесью 19.5 мл изобутанола и 0.5 мл воды. Кристаллы были высушены в вакууме при 35 °C в течении 20 часов. Было получено 5.48 г натриевой соли транс-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-диазабицикло[3,2,1]октан-2-карбоксамид моногидрата (Форма А), что соответствует выходу 90%.
Пример 12: Натриевая соль энантиомера (1R,2S,5R)-7-оксо-6-(сульфокси)-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-2-карбоксамида, моногидрат - псевдополиморфная Форма "А"
5% фракции раствора натрия 2-этилгексаноата (6.56 г, 39.4 ммоль) в этаноле (63 мл) добавлено в течение пяти минут к раствору сульфатурамид (10 г, 19.7 ммоль) в смеси этанола (63 мл) и воды (7 мл, 6.55% от общей массы растворителя) перемешивают при 20°C. Смесь перемешивают в течение 15 минут.5% порционных добавлений /перемешиваний циклически повторяют до тех пор, пока не происходит спонтанная кристаллизация. Затем суспензию нагревают до 30°C, перемешивают в течение одного часа, затем охлаждают до 20°C. Добавление раствора натрия 2-этилгексаноата возобновляют и завершают в течении сорока пяти минут. Суспензию охлаждают до 0-5°C в течение 2 часов, фильтруют и затем промывают водным этанолом (5%), охлаждают до 5°C (2×20 мл). Кристаллы сушат при пониженном давлении 20 мбар при 30°C. Получена псевдополиморфная форма А (5.15 г, 16.9 ммоль, выход 85.6%).
Рентгеновский спектр ("РПД дифракционная диаграмма") был записан и показан на Фигуре 1.
Вода (Karl Fischer): 6% (теоретически 5.9%)
Claims (12)
1. Натриевая соль (1R,2S,5R)-7-оксо-6-сульфоокси-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-2-карбоксамида формулы (I)
в кристаллизованной энантиомерной форме, которая отличается тем, что соль находится в ее моногидратной псевдополиморфной форме "А", которая имеет рентгеновскую дифракционную диаграмму с по крайней мере двумя характерными пиками около 8.5+/-0.5 градусов 2θ и около 15.3+/-0.5 градусов 2θ.
в кристаллизованной энантиомерной форме, которая отличается тем, что соль находится в ее моногидратной псевдополиморфной форме "А", которая имеет рентгеновскую дифракционную диаграмму с по крайней мере двумя характерными пиками около 8.5+/-0.5 градусов 2θ и около 15.3+/-0.5 градусов 2θ.
2. Натриевая соль в соответствии с п.1, которая отличается тем, что соль находится в ее моногидратной псевдополиморфной форме "А", которая имеет рентгеновскую дифракционную диаграмму с по крайней мере тремя характерными пиками около 8.5+/-0.5 градусов 2θ, около 15.3+/-0.5 градусов 2θ и около 16.4+/-0.5 градусов 2θ.
3. Натриевая соль в соответствии с п.1, которая отличается тем, что соль находится в ее моногидратной псевдополиморфной форме "А", которая имеет рентгеновскую дифракционную диаграмму с по крайней мере четырьмя характерными пиками около 8.5+/-0.5 градусов 2θ, около 15.3+/-0.5 градусов 2θ, около 16.4+/-0.5 градусов 2θ и около 17.0+/-0.5 градусов 2θ.
4. Натриевая соль в соответствии с п.1, которая отличается тем, что соль находится в ее моногидратной псевдополиморфной форме "А", которая имеет рентгеновскую дифракционную диаграмму с по крайней мере пятью характерными пиками около 8.5+/-0.5 градусов 2θ, около 15.3+/-0.5 градусов 2θ, около 16.4+/-0.5 градусов 2θ, около 17.0+/-0.5 градусов 2θ и около 24.3+/-0.5 градусов 2θ.
5. Натриевая соль в соответствии с п. 1, которая отличается тем, что соль находится в ее моногидратной псевдополиморфной форме "А", которая имеет рентгеновскую дифракционную диаграмму с пятью характерными линиями при 2θ (±0.5°) 8.48, 15.34, 16.38, 17.04, 24.28 и характерную линию при 8.48.
6. Натриевая соль (1R,2S,5R)-7-оксо-6-сульфоокси-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-2-карбоксамида формулы (I)
в кристаллизованной энантиомерной форме, которая отличается тем, что соль находится в ее дигидратной псевдополиморфной форме "Е", которая имеет рентгеновскую дифракционную диаграмму с пятью характерными линиями при 2θ (±0.5°) 13.65, 15.01, 15.38, 15.72, 19.42 и две характерные линии при 15.01 и 24.57.
в кристаллизованной энантиомерной форме, которая отличается тем, что соль находится в ее дигидратной псевдополиморфной форме "Е", которая имеет рентгеновскую дифракционную диаграмму с пятью характерными линиями при 2θ (±0.5°) 13.65, 15.01, 15.38, 15.72, 19.42 и две характерные линии при 15.01 и 24.57.
7. Натриевая соль (1R,2S,5R)-7-оксо-6-сульфоокси-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-2-карбоксамида формулы (I)
в кристаллизованной энантиомерной форме, которая отличается тем, что соль находится в ее полиморфной форме «В», которая имеет рентгеновскую дифракционную диаграмму с по крайней мере двумя характерными пиками около 13.0+/-0.5 градусов 2θ и около 16.5+/-0.5 градусов 2θ.
в кристаллизованной энантиомерной форме, которая отличается тем, что соль находится в ее полиморфной форме «В», которая имеет рентгеновскую дифракционную диаграмму с по крайней мере двумя характерными пиками около 13.0+/-0.5 градусов 2θ и около 16.5+/-0.5 градусов 2θ.
8. Натриевая соль в соответствии с п.7, которая отличается тем, что соль находится в ее полиморфной форме "В", которая имеет рентгеновскую дифракционную диаграмму с по крайней мере тремя характерными пиками около 13.0+/-0.5 градусов 2θ, около 16.5+/-0.5 градусов 2θ и около 17.2+/-0.5 градусов 2θ.
9. Натриевая соль в соответствии с п.7, которая отличается тем, что соль находится в ее полиморфной форме "В", которая имеет рентгеновскую дифракционную диаграмму с по крайней мере четырьмя характерными пиками около 13.0+/-0.5 градусов 2θ, около 16.5+/-0.5 градусов 2θ, около 17.2+/-0.5 градусов 2θ и около 17.5+/-0.5 градусов 2θ.
10. Натриевая соль в соответствии с п.7, которая отличается тем, что соль находится в ее полиморфной форме "В", которая имеет рентгеновскую дифракционную диаграмму с, по крайней мере, пятью характерными пиками около 13.0+/-0.5 градусов 2θ, около 16.5+/-0.5 градусов 2θ, около 17.2+/-0.5 градусов 2θ, около 17.5+/-0.5 градусов 2θ и около 22.3+/-0.5 градусов 2θ.
11. Натриевая соль в соответствии с п.7, которая отличается тем, что соль находится в ее полиморфной форме "В", которая имеет рентгеновскую дифракционную диаграмму с по крайней мере пятью характерными пиками около 13.0+/-0.5 градусов 2θ, около 16.5+/-0.5 градусов 2θ, около 17.2+/-0.5 градусов 2θ, около 17.5+/-0.5 градусов 2θ, около 22.3+/-0.5 градусов 2θ и два характерных пика при около 10.4+/-0.5 градусов 2θ и около 13.0+/-0.5 градусов 2θ.
12. Натриевая соль (1R,2S,5R)-7-оксо-6-сульфоокси-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-2-карбоксамида формулы (I)
в кристаллизованной энантиомерной форме, которая отличается тем, что соль находится в ее полиморфной форме "D", которая имеет рентгеновскую дифракционную диаграмму с пятью характерными линиями при 2θ (±0.1°) 16.23, 17.44, 17.75, 18.53, 22.22 и характерную линию при 12.43.
в кристаллизованной энантиомерной форме, которая отличается тем, что соль находится в ее полиморфной форме "D", которая имеет рентгеновскую дифракционную диаграмму с пятью характерными линиями при 2θ (±0.1°) 16.23, 17.44, 17.75, 18.53, 22.22 и характерную линию при 12.43.
Applications Claiming Priority (5)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
FR0904864 | 2009-10-09 | ||
FR0904864A FR2951171A1 (fr) | 2009-10-09 | 2009-10-09 | Nouveau sel de sodium d'un compose azabicyclique sous forme enantiomere cristallisee et nouvelles formes polymorphes et pseudopolymorphes ainsi que leur preparation |
US26366309P | 2009-11-23 | 2009-11-23 | |
US61/263,663 | 2009-11-23 | ||
PCT/EP2010/065147 WO2011042560A1 (en) | 2009-10-09 | 2010-10-08 | Polymorphic and pseudopolymorphic forms of a pharmaceutical compound |
Related Child Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2015137928A Division RU2727509C2 (ru) | 2009-10-09 | 2010-10-08 | Полиморфные и псевдополиморфные формы фармацевтического соединения |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2012118247A RU2012118247A (ru) | 2013-11-20 |
RU2575173C2 true RU2575173C2 (ru) | 2016-02-20 |
Family
ID=
Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2124014C1 (ru) * | 1993-12-29 | 1998-12-27 | Пфайзер Инк. | Диазабициклические соединения и содержащая их фармацевтическая композиция |
Patent Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2124014C1 (ru) * | 1993-12-29 | 1998-12-27 | Пфайзер Инк. | Диазабициклические соединения и содержащая их фармацевтическая композиция |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP6321853B2 (ja) | 医薬化合物の多形型及び擬多形型 | |
TW201906616A (zh) | 醯胺衍生物 | |
RU2575173C2 (ru) | Полиморфные и псевдополиморфные формы фармацевтического соединения | |
TW201841642A (zh) | 雜環衍生物 | |
AU2014244235B2 (en) | Polymorphic and pseudopolymorphic forms of a pharmaceutical compound | |
US6414142B1 (en) | Process for preparing potassium clavulanate | |
KR20220100754A (ko) | 고수율 및 고순도의 플로목세프를 제조하는 방법 | |
JP3279340B2 (ja) | セフェム化合物の結晶 | |
CN101899059B (zh) | 含有吡咯烷并环的头孢菌素衍生物 | |
JP2020105148A (ja) | 非アリールヘテロ環置換芳香族化合物 | |
JP2010047520A (ja) | 抗菌剤として有用な新規化合物 |