RU2727509C2 - Полиморфные и псевдополиморфные формы фармацевтического соединения - Google Patents

Abstract

Изобретение относится к антибактериальной фармацевтической композиции, содержащей эффективное количество натриевой соли (1R,2S,5R)-7-оксо-6-сульфоокси-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-2-карбоксамида формулы (I) в кристаллизованной энантиомерной форме, которая является гидратированной или безводной, и фармацевтически приемлемый наполнитель, где указанная соль находится в ее моногидратной псевдополиморфной форме "А", которая имеет рентгеновскую дифракционную диаграмму с, по крайней мере, двумя характерными пиками около 8.5 +/- 0.5 градусов 2θ и около 15.3 +/- 0.5 градусов 2θ; или где указанная соль находится в ее дигидратной псевдополиморфной форме "Е", которая имеет рентгеновскую дифракционную диаграмму с пятью характерными линиями при 2θ (±0.5°) 13.65, 15.01, 15.38, 15.72, 19.42 и две характерные линии при 15.01 и 24.57; или где указанная соль находится в ее полиморфной форме «В», которая имеет рентгеновскую дифракционную диаграмму с, по крайней мере, двумя характерными пиками около 13.0 +/- 0.5 градусов 2θ и около 16.5 +/- 0.5 градусов 2θ; или где указанная соль находится в ее полиморфной форме "D", которая имеет рентгеновскую дифракционную диаграмму с пятью характерными линиями при 2θ (±0.1°) 16.23, 17.44, 17.75, 18.53, 22.22 и характерную линию при 12.43. Технический результат: получена стабильная антибактериальная фармацевтическая композиция, содержащая эффективное количество натриевой соли (1R,2S,5R)-7-оксо-6-сульфоокси-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-2-карбоксамида формулы (I), обеспечивающая лучшее сохранение активного ингредиента. 9 з.п. ф-лы, 13 ил., 12 пр.

Description

Настоящее изобретение относится к натриевой соли (1R,2S,5R)-7-оксо-6-сульфоокси-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-2-карбоксамида в кристаллизованной энантиомерной форме и новым полиморфной и псевдополиморфной формам этой соли ("кристаллические формы"), процессам приготовления указанных кристаллических форм, фармацевтическим композициям, которые содержат кристаллические формы сами по себе или в комбинации с антибактериальным агентом (к примеру, цефтазидим, цефтаролина фосамил), применению указанных кристаллических форм в комбинации с антибактериальным агентом (к примеру цефтазидимом, цефтаролина фосамилом) для лечения бактериальных инфекций и методам лечения бактериальных инфекций путем введения кристаллических форм в комбинации с антибактериальным агентом (к примеру, цефтазидимом, цефтаролина фосамилом).

Заявка WO 02/10172 описывает производство азабициклических соединений и их солей с кислотами и щелочами, и в частности транс-7-оксо-6-сульфоокси-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-2-карбоксамида и его пиридиниевой, тетрабутиламмониевой и натриевой солей. Заявка WO 03/063864 описывает применение соединений, которые включают натриевую соль транс-7-оксо-6-сульфоокси-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-2-карбоксамида, в качестве ингибиторов β-лактамаз, и применение указанных ингибиторов β-лактамаз в комбинации с β-лактамными антибиотиками, такими как цефтазимид.

В WO 02/10172 описано приготовление рацемической натриевой соли транс-7-оксо-6-сульфоокси-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-2-карбоксамида, которая является полученной опосредовано из соединения, которое описано в примере 33b WO 02/10172, посредством обмена противоионов тетрабутиламмония с натрием, элюируя водный раствор соли на ионообменную смолу, обработанную предварительно гидроксидом натрия.

Натриевая соль является полученной в твердой форме, после удаления воды. Рацемический продукт кристаллизуется как указано в примере 33с WO 02/10172 и будет охарактеризован посредством анализа рентгеновской порошковой дифрактометрии (РПД) образца, приготовленного здесь в дальнейшем в экспериментальной части (см Пример 7 и Фигура 6).

Было обнаружено, что только один энантиомер был активным и таким образом существует необходимость использовать только активный энантиомер, который представляет собой натриевую соль (1R,2S,5R)-7-оксо-6-сульфоокси-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-2-карбоксамида, (также известный как NXL104). Концентрация до сухого состояния осуществляется в лабораторных условиях посредством выпаривания. На практике, вода удаляется посредством лиофилизации до получения однородной твердой формы. Тем не менее, было обнаружено, что аморфная форма NXL104 была не очень стабильна с присутствием воды и является влагопоглощающей и с низкой плотностью, что делает ее трудной к обработке и хранению, и, следовательно, делает ее сложной для широкого спектра методов ее приготовления в промышленных масштабах. Сама по себе лиофилизация производится в лабораторных условиях и представляет собой методику, которая является сложной для масштабов промышленного уровня. Кроме того, метод ионного обмена на смоле, как описано для приготовления исходного материала для рацемической смеси и как описано в примере 10, является дорогим и низкой производительности за счет большого количества смолы, разбавления водой, что является необходимым для количественного ионного обмена, очень большая продолжительность операции и большие необходимые затраты энергии, и по этим причинам этот метод будет трудным для использования в промышленном масштабе.

Натриевая соль (1R,2S,5R)-7-оксо-6-сульфоокси-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-2-карбоксамида представляет собой ингибитор бэта-лактамаз, который реагирует с белком, образую ковалентную связь. Этот реактивный ингибитор, вследствие остаточной внутренней деформации N-оксосульфоксимочевинного кольца, является по своей природе чувствительным к воздействию влаги и тепла, также как и β-лактамы, хотя и не является β-лактамом. Основной способ расщепления натриевой соли (1R,2S,5R)-7-оксо-6-сульфоокси-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-2-карбоксамида представляет собой гидролиз N-оксосульфоксимочевинного кольца. Для того, чтобы минимизировать разрушение, целесообразно выделить в чистом виде эту молекулу при комнатной температуре или при пониженной температуре свести к минимуму продолжительность воздействия в водном растворе. Эти условия выполнимы при кристаллизации или лиофилизации, но являются трудно выполнимыми в процессе выпаривания водного раствора досуха, как описано в Заявке WO 02/10172. На практике, водный раствор, который содержит натриевую соль (1R,2S,5R)-7-оксо-6-сульфоокси-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-2-карбоксамида может быть выпарен только посредством лиофилизации, с целью получения чистого продукта в аморфной форме.

Настоящее изобретение относится к новым кристаллическим формам натриевой соли (1R,2S,5R)-7-оксо-6-сульфоокси-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-2-карбоксамида, (также известной как NXL104), формулы (I)

в кристаллизованной энантиомерной форме, гидратированной или безводной.

Настоящее изобретение относится к четырем новым кристаллическим формам NXL104, именуемых "А", "В", "D" и "Е", чьи формы представляют собой либо безводную, которую представляют "В" и "D", или гидратированную, которую представляют "А" и "Е".

Пятая форма NXL104, "Форма С" также описана здесь, но она была отмечена только как смесь с формой А.

Настоящее изобретение, кроме того, относится к новым и усовершенствованным методам приготовления энантиомера натриевой соли (1R,2S,5R)-7-оксо-6-сульфоокси-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-2-карбоксамида, позволяющим получить указанную соль в абсолютно кристаллизованных и стабильных формах, не прибегая ни к методу ионного обмена, ни к лиофилизации в непромышленных условиях, описанных выше. Методы согласно изобретению таким образом предлагают двойное преимущество упрощения техники и позволяют увеличить масштаб до промышленного уровня, вместе с этим обеспечивая в воспроизводимом способе, чтобы кристаллизованные формы были стабильными, легкими к отделению, в обращении, хранении и составлении смесей.

В соответствии с одним аспектом настоящего изобретения представлена натриевая соль формулы (I) в кристаллизованной энантиомерной форме, которая отличается тем, что представляет собой гидрат, и в частности моногидрат или дигидрат.

В соответствии с другим аспектом настоящего изобретения представлена кристаллизованная моногидратированная натриевая соль формулы (I), которая отличается тем, что представляет собой псевдополиморфную форму, "Форму А", при этом указанная Форма А имеет порошковую рентгеновскую дифрактограмму с, по крайней мере, одним характерным пиком при около 8.5 +/- 0.5 градусов 2θ.

В соответствии с другим аспектом настоящего изобретения представлена кристаллизованная моногидратированная натриевая соль формулы (I), которая отличается тем, что представляет собой псевдополиморфную форму, "Форму А", при этом указанная Форма А имеет порошковую рентгеновскую дифрактограмму с, по крайней мере, одним характерным пиком при около 15.3 +/- 0.5 градусов 2θ.

В соответствии с другим аспектом настоящего изобретения представлена кристаллизованная моногидратированная натриевая соль формулы (I), которая отличается тем, что представляет собой псевдополиморфную форму, "Форму А", при этом указанная Форма А имеет порошковую рентгеновскую дифрактограмму с, по крайней мере, одним характерным пиком при около 16.4 +/- 0.5 градусов 2θ.

В соответствии с другим аспектом настоящего изобретения представлена кристаллизованная моногидратированная натриевая соль формулы (I), которая отличается тем, что представляет собой псевдополиморфную форму, "Форму А", при этом указанная Форма А имеет порошковую рентгеновскую дифрактограмму с, по крайней мере, одним характерным пиком при около 17.0 +/- 0.5 градусов 2θ.

В соответствии с другим аспектом настоящего изобретения представлена кристаллизованная моногидратированная натриевая соль формулы (I), которая отличается тем, что представляет собой псевдополиморфную форму, "Форму А", при этом указанная Форма А имеет порошковую рентгеновскую дифрактограмму с, по крайней мере, одним характерным пиком при около 24.3 +/- 0.5 градусов 2θ.

В соответствии с другим аспектом настоящего изобретения представлена кристаллизованная моногидратированная натриевая соль формулы (I), которая отличается тем, что представляет собой псевдополиморфную форму, "Форму А", при этом указанная Форма А имеет порошковую рентгеновскую дифрактограмму с, по крайней мере, двумя характерными пиками при около 8.5 +/- 0.5 градусов 2θ и около 15.3 +/- 0.5 градусов 2θ.

В соответствии с другим аспектом настоящего изобретения представлена кристаллизованная моногидратированная натриевая соль формулы (I), которая отличается тем, что представляет собой псевдополиморфную форму, "Форму А", при этом указанная Форма А имеет порошковую рентгеновскую дифрактограмму с, по крайней мере, тремя характерными пиками при около 8.5 +/- 0.5 градусов 2θ, около 15.3 +/- 0.5 градусов 2θ и около 16.4 +/- 0.5 градусов 2θ.

В соответствии с другим аспектом настоящего изобретения представлена кристаллизованная моногидратированная натриевая соль формулы (I), которая отличается тем, что представляет собой псевдополиморфную форму, "Форму А", при этом указанная Форма А имеет порошковую рентгеновскую дифрактограмму с, по крайней мере, четырьмя характерными пиками при около 8.5 +/- 0.5 градусов 2θ, около 15.3 +/- 0.5 градусов 2θ, около 16.4 +/- 0.5 градусов 2θ и около 17.0 +/- 0.5 градусов 2θ.

В соответствии с другим аспектом настоящего изобретения представлена кристаллизованная моногидратированная натриевая соль формулы (I), которая отличается тем, что представляет собой псевдополиморфную форму, "Форму А", при этом указанная Форма А имеет порошковую рентгеновскую дифрактограмму с, по крайней мере, пятью характерными пиками при около 8.5 +/- 0.5 градусов 2θ, около 15.3 +/- 0.5 градусов 2θ, около 16.4 +/- 0.5 градусов 2θ, около 17.0 +/- 0.5 градусов 2θ и около 24.3 +/- 0.5 градусов 2θ.

Изобретение относится в частности к кристаллизованной моногидратированной натриевой соли формулы (I), которая отличается тем, что она представляет собой свою псевдополиморфную форму, которая именована как "А", которая имеет порошковую рентгеновскую дифрактограмму с пятью характерными линиями при 2θ (±0.5°) 8.48, 15.34, 16.38, 17.04, 24.28 и характерную линию при 8.48.

Изобретение относится в частности к кристаллизованной моногидратированной натриевой соли формулы (I), которая отличается тем, что она представляет собой свою псевдополиморфную форму, которая именована как «А», которая имеет порошковую рентгеновскую дифрактограмму с пятью характерными линиями при 2θ (±0.1°) 8.48, 15.34, 16.38, 17.04, 24.28 и характерную линию при 8.48.

В соответствии с другим аспектом настоящего изобретения представлена кристаллизованная моногидратиро ванная натриевая соль формулы (I), которая отличается тем, что представляет собой псевдополиморфную форму, "Форму А", при этом указанная Форма А имеет порошковую рентгеновскую дифрактограмму, которая имеет характерный пик при около 8.5; около 15.3; около 16.4; около 17.0; или около 24.3 или их комбинации, и при этом каждое значение может быть +/-0.5 градусов 2θ.

В соответствии с другим аспектом настоящего изобретения представлена кристаллизованная дегидратированная натриевая соль формулы (I), которая отличается тем, что представляет собой псевдополиморфную форму, "Форму Е", при этом указанная Форма Е имеет порошковую рентгеновскую дифрактограмму с, по крайней мере, одним характерным пиком при около 13.7 +/- 0.5 градусов 2θ.

В соответствии с другим аспектом настоящего изобретения представлена кристаллизованная дегидратированная натриевая соль формулы (I), которая отличается тем, что представляет собой псевдополиморфную форму, "Форму Е", при этом указанная Форма Е имеет порошковую рентгеновскую дифрактограмму с, по крайней мере, одним характерным пиком при около 15.0 +/- 0.5 градусов 2θ.

В соответствии с другим аспектом настоящего изобретения представлена кристаллизованная дегидратированная натриевая соль формулы (I), которая отличается тем, что представляет собой псевдополиморфную форму, "Форму Е", при этом указанная Форма Е имеет порошковую рентгеновскую дифрактограмму с, по крайней мере, одним характерным пиком при около 15.4 +/- 0.5 градусов 2θ.

В соответствии с другим аспектом настоящего изобретения представлена кристаллизованная дегидратированная натриевая соль формулы (I), которая отличается тем, что представляет собой псевдополиморфную форму, "Форму Е", при этом указанная Форма Е имеет порошковую рентгеновскую дифрактограмму с, по крайней мере одним характерным пиком при около 15.7 +/- 0.5 градусов 2θ.

В соответствии с другим аспектом настоящего изобретения представлена кристаллизованная дегидратированная натриевая соль формулы (I), которая отличается тем, что представляет собой псевдополиморфную форму, "Форму Е", при этом указанная Форма Е имеет порошковую рентгеновскую дифрактограмму с, по крайней мере, одним характерным пиком при около 19.4 +/- 0.5 градусов 2θ.

В соответствии с другим аспектом настоящего изобретения представлена кристаллизованная дегидратированная натриевая соль формулы (I), которая отличается тем, что представляет собой псевдополиморфную форму, "Форму Е", при этом указанная Форма Е имеет порошковую рентгеновскую дифрактограмму с, по крайней мере, одним характерным пиком при около 24.6 +/- 0.5 градусов 2θ.

В соответствии с другим аспектом настоящего изобретения представлена кристаллизованная дегидратированная натриевая соль формулы (I), которая отличается тем, что представляет собой псевдополиморфную форму, "Форму Е", при этом указанная Форма Е имеет порошковую рентгеновскую дифрактограмму с, по крайней мере, двумя характерными пиками при около 15.0 +/- 0.5 градусов 2θ и 24.6 +/- 0.5 градусов 2θ.

В соответствии с другим аспектом настоящего изобретения представлена кристаллизованная дегидратированная натриевая соль формулы (I), которая отличается тем, что представляет собой псевдополиморфную форму, "Форму Е", при этом указанная Форма Е имеет порошковую рентгеновскую дифрактограмму с, по крайней мере, двумя характерными пиками при около 13.7 +/- 0.5 градусов 2θ и около 15.0 +/- 0.5 градусов 2θ.

В соответствии с другим аспектом настоящего изобретения представлена кристаллизованная дегидратированная натриевая соль формулы (I), которая отличается тем, что представляет собой псевдополиморфную форму, «Форму Е», при этом указанная Форма Е имеет порошковую рентгеновскую дифрактограмму с, по крайней мере, тремя характерными пиками около 13.7 +/- 0.5 градусов 2θ, около 15.0 +/- 0.5 градусов 2θ и около 15.4 +/- 0.5 градусов 2θ.

В соответствии с другим аспектом настоящего изобретения представлена кристаллизованная дегидратированная натриевая соль формулы (I), которая отличается тем, что представляет собой псевдополиморфную форму, «Форму Е», при этом указанная Форма Е имеет порошковую рентгеновскую дифрактограмму с, по крайней мере, четырьмя характерными пиками около 13.7 +/- 0.5 градусов 2θ, около 15.0 +/- 0.5 градусов 2θ, около 15.4 +/- 0.5 градусов 2θ и около 15.7 +/- 0.5 градусов 2θ.

В соответствии с другим аспектом настоящего изобретения представлена кристаллизованная дегидратированная натриевая соль формулы (I), которая отличается тем, что представляет собой псевдополиморфную форму, «Форму Е», при этом указанная Форма Е имеет порошковую рентгеновскую дифрактограмму с, по крайней мере, пятью характерными пиками около 13.7 +/- 0.5 градусов 2θ, около 15.0 +/- 0.5 градусов 2θ, около 15.4 +/- 0.5 градусов 2θ, около 15.7 +/- 0.5 градусов 2θ и около 19.4 +/- 0.5 градусов 2θ.

Изобретения также относится в частности к кристаллизованной дигидратитрованной натриевой соли формулы (I), которая отличается тем, что она представляет собой свою псевдополиморфную форму, которая именована как "Е", которая имеет порошковую рентгеновскую дифрактограмму с пятью характерными линиями при 2θ (±0.5°) 13.65, 15.01, 15.38, 15.72, 19.42 и двумя характерными линиями при 15.01 и 24.57.

Изобретения также относится в частности к кристаллизованной дигидратитрованной натриевой соли формулы (I), которая отличается тем, что она представляет собой свою псевдополиморфную форму, которая именована как "Е", которая имеет порошковую рентгеновскую дифрактограмму с пятью характерными линиями при 2θ (±0.1°) 13.65, 15.01, 15.38, 15.72, 19.42 и двумя характерными линиями при 15.01 и 24.57.

В соответствии с другим аспектом настоящего изобретения представлена кристаллизованная дегидратированная натриевая соль формулы (I), которая отличается тем, что представляет собой псевдополиморфную форму, «Форму Е», при этом указанная Форма Е имеет порошковую рентгеновскую дифрактограмму, которая имеет характерный пик при около 13.7; около 15.0; около 15.4; около 15.7; или около 19.4; и их комбинации и при этом каждое значение может быть +/- 0.5 градусов 2θ.

В соответствии с одним аспектом настоящего изобретения представлена натриевая соль формулы (I) в кристаллизованной энантиомерной форме, которая отличается тем, что она представляет собой не содержащее воду соединение.

В соответствии с другим аспектом настоящего изобретения представлена кристаллизованная, не содержащая воду натриевая соль формулы (I), которая отличается тем, что она представляет собой полиморфную форму, "Форму В", при этом указанная Форма В имеет порошковую рентгеновскую дифрактограмму с, по крайней мере, одним характерным пиком около 13.0 +/- 0.5 градусов 2θ.

В соответствии с другим аспектом настоящего изобретения представлена кристаллизованная, не содержащая воду натриевая соль формулы (I), которая отличается тем, что она представляет собой полиморфную форму, «Форму В», при этом указанная Форма В имеет порошковую рентгеновскую дифрактограмму с, по крайней мере, одним характерным пиком около 16.5 +/- 0.5 градусов 2θ.

В соответствии с другим аспектом настоящего изобретения представлена кристаллизованная, не содержащая воду натриевая соль формулы (I), которая отличается тем, что она представляет собой полиморфную форму, «Форму В», при этом указанная Форма В имеет порошковую рентгеновскую дифрактограмму с, по крайней мере, одним характерным пиком около 17.2 +/- 0.5 градусов 2θ.

В соответствии с другим аспектом настоящего изобретения представлена кристаллизованная, не содержащая воду натриевая соль формулы (I), которая отличается тем, что она представляет собой полиморфную форму, «Форму В», при этом указанная Форма В имеет порошковую рентгеновскую дифрактограмму с, по крайней мере, одним характерным пиком около 17.5 +/- 0.5 градусов 2θ.

В соответствии с другим аспектом настоящего изобретения представлена кристаллизованная, не содержащая воду натриевая соль формулы (I), которая отличается тем, что она представляет собой полиморфную форму, «Форму В», при этом указанная Форма В имеет порошковую рентгеновскую дифрактограмму с, по крайней мере, одним характерным пиком около 22.3 +/- 0.5 градусов 2θ.

В соответствии с другим аспектом настоящего изобретения представлена кристаллизованная, не содержащая воду натриевая соль формулы (I), которая отличается тем, что она представляет собой полиморфную форму, «Форму В», при этом указанная Форма В имеет порошковую рентгеновскую дифрактограмму с, по крайней мере, одним характерным пиком при около 10.4 +/- 0.5 градусов 2θ.

В соответствии с другим аспектом настоящего изобретения представлена кристаллизованная, не содержащая воду натриевая соль формулы (I), которая отличается тем, что она представляет собой полиморфную форму, «Форму В», при этом указанная Форма В имеет порошковую рентгеновскую дифрактограмму с, по крайней мере, двумя характерными пиками при около 10.4 +/- 0.5 градусов 2θ и около 13.0 +/- 0.5 градусов 2θ.

В соответствии с другим аспектом настоящего изобретения представлена кристаллизованная, не содержащая воду натриевая соль формулы (I), которая отличается тем, что она представляет собой полиморфную форму, «Форму В», при этом указанная Форма В имеет порошковую рентгеновскую дифрактограмму с, по крайней мере, двумя характерными пиками около 13.0 +/- 0.5 градусов 2θ и около 16.5 +/- 0.5 градусов 2θ.

В соответствии с другим аспектом настоящего изобретения представлена кристаллизованная, не содержащая воду натриевая соль формулы (I), которая отличается тем, что она представляет собой полиморфную форму, «Форму В», при этом указанная Форма В имеет порошковую рентгеновскую дифрактограмму с, по крайней мере, тремя характерными пиками около 13.0 +/- 0.5 градусов 2θ, около 16.5 +/- 0.5 градусов 2θ и около 17.2 +/- 0.5 градусов 2θ.

В соответствии с другим аспектом настоящего изобретения представлена кристаллизованная, не содержащая воду натриевая соль формулы (I), которая отличается тем, что она представляет собой полиморфную форму, «Форму В», при этом указанная Форма В имеет порошковую рентгеновскую дифрактограмму с, по крайней мере, четырьмя характерными пиками около 13.0 +/- 0.5 градусов 2θ, около 16.5 +/- 0.5 градусов 20, около 17.2 +/- 0.5 градусов 20 и около 17.5 +/- 0.5 градусов 2θ.

В соответствии с другим аспектом настоящего изобретения представлена кристаллизованная, не содержащая воду натриевая соль формулы (I), которая отличается тем, что она представляет собой полиморфную форму, «Форму В», при этом указанная Форма В имеет порошковую рентгеновскую дифрактограмму с, по крайней мере, пятью характерными пиками около 13.0 +/- 0.5 градусов 20, около 16.5 +/- 0.5 градусов 2θ, около 17.2 +/- 0.5 градусов 2θ, около 17.5 +/- 0.5 градусов 20 и около 22.3 +/- 0.5 градусов 2θ.

В соответствии с другим аспектом настоящего изобретения представлена кристаллизованная, не содержащая воду натриевая соль формулы (I), которая отличается тем, что она представляет собой полиморфную форму, «Форму В», при этом указанная Форма В имеет порошковую рентгеновскую дифрактограмму с, по крайней мере, пятью характерными пиками около 13.0 +/- 0.5 градусов 2θ, около 16.5 +/- 0.5 градусов 2θ, около 17.2 +/- 0.5 градусов 2θ, около 17.5 +/- 0.5 градусов 2θ, около 22.3 +/- 0.5 градусов 2θ и двумя характерными пиками при около 10.4 +/- 0.5 градусов 2θ и около 13.0 +/- 0.5 градусов 2θ.

Изобретение относится, в частности, к кристаллизованной, не содержащей воду натриевой соли формулы (I), которая отличается тем, что она представляет собой свою полиморфную форму, которая именована как "В", которая имеет порошковую рентгеновскую дифрактограмму с пятью характерными линиями при 2θ (±0.5°) 12.97, 16.45, 17.24, 17.45, 22.29 и двумя характерными линиями при 10.36 и 12.97.

Изобретение относится, в частности, к кристаллизованной, не содержащей воду натриевой соли формулы (I), которая отличается тем, что она представляет собой свою полиморфную форму, которая именована как "В", которая имеет порошковую рентгеновскую дифрактограмму с пятью характерными линиями при 2θ (±0.1°) 12.97, 16.45, 17.24, 17.45, 22.29 и двумя характерными линиями при 10.36 b 12.97.

В соответствии с другим аспектом настоящего изобретения представлена кристаллизованная, не содержащая воду натриевая соль формулы (I), которая отличается тем, что она представляет собой полиморфную форму, «Форму В», при этом указанная Форма В имеет порошковую рентгеновскую дифрактограмму, которая имеет характерный пик при около 13.0; около 16.5; около 17.2; около 17.5; или около 22.3 или их комбинации и при этом каждое значение может быть +/- 0.5 градусов 2θ.

В соответствии с другим аспектом настоящего изобретения представлена кристаллизованная, не содержащая воду натриевая соль формулы (I), которая отличается тем, что она представляет собой полиморфную форму, «Форму D», при этом указанная Форма D имеет порошковую рентгеновскую дифрактограмму с, по крайней мере, одним характерным пиком около 16.2 +/- 0.5 градусов 2θ.

В соответствии с другим аспектом настоящего изобретения представлена кристаллизованная, не содержащая воду натриевая соль формулы (I), которая отличается тем, что она представляет собой полиморфную форму, «Форму D», при этом указанная Форма D имеет порошковую рентгеновскую дифрактограмму с, по крайней мере, одним характерным пиком около 17.4 +/- 0.5 градусов 2θ.

В соответствии с другим аспектом настоящего изобретения представлена кристаллизованная, не содержащая воду натриевая соль формулы (I), которая отличается тем, что она представляет собой полиморфную форму, «Форму D», при этом указанная Форма D имеет порошковую рентгеновскую дифрактограмму с, по крайней мере, одним характерным пиком около 17.8 +/- 0.5 градусов 2θ.

В соответствии с другим аспектом настоящего изобретения представлена кристаллизованная, не содержащая воду натриевая соль формулы (I), которая отличается тем, что она представляет собой полиморфную форму, «Форму D», при этом указанная Форма D имеет порошковую рентгеновскую дифрактограмму с, по крайней мере, одним характерным пиком около 18.5 +/- 0.5 градусов 2θ.

В соответствии с другим аспектом настоящего изобретения представлена кристаллизованная, не содержащая воду натриевая соль формулы (I), которая отличается тем, что она представляет собой полиморфную форму, «Форму D», при этом указанная Форма D имеет порошковую рентгеновскую дифрактограмму с, по крайней мере, одним характерным пиком около 22.2 +/- 0.5 градусов 2θ.

В соответствии с другим аспектом настоящего изобретения представлена кристаллизованная, не содержащая воду натриевая соль формулы (I), которая отличается тем, что она представляет собой полиморфную форму, «Форму D», при этом указанная Форма D имеет порошковую рентгеновскую дифрактограмму с, по крайней мере, одним характерным пиком при около 12.4 +/- 0.5 градусов 2θ.

В соответствии с другим аспектом настоящего изобретения представлена кристаллизованная, не содержащая воду натриевая соль формулы (I), которая отличается тем, что она представляет собой полиморфную форму, «Форму D», при этом указанная Форма D имеет порошковую рентгеновскую дифрактограмму с, по крайней мере, двумя характерными пиками около 16.2 +/- 0.5 градусов 2θ и около 17.4 +/- 0.5 градусов 2θ.

В соответствии с другим аспектом настоящего изобретения представлена кристаллизованная, не содержащая воду натриевая соль формулы (I), которая отличается тем, что она представляет собой полиморфную форму, «Форму D», при этом указанная Форма D имеет порошковую рентгеновскую дифрактограмму с, по крайней мере, тремя характерными пиками около 16.2 +/- 0.5 градусов 2θ, около 17.4 +/- 0.5 градусов 2θ и около 17.8 +/- 0.5 градусов 2θ.

В соответствии с другим аспектом настоящего изобретения представлена кристаллизованная, не содержащая воду натриевая соль формулы (I), которая отличается тем, что она представляет собой полиморфную форму, «Форму D», при этом указанная Форма D имеет порошковую рентгеновскую дифрактограмму с, по крайней мере, четырьмя характерными пиками около 16.2 +/- 0.5 градусов 2θ, около 17.4 +/- 0.5 градусов 2θ, около 17.8 +/- 0.5 градусов 2θ и около 18.5 +/- 0.5 градусов 2θ.

В соответствии с другим аспектом настоящего изобретения представлена кристаллизованная, не содержащая воду натриевая соль формулы (I), которая отличается тем, что она представляет собой полиморфную форму, «Форму D», при этом указанная Форма D имеет порошковую рентгеновскую дифрактограмму с, по крайней мере, пятью характерными пиками около 16.2 +/- 0.5 градусов 2θ, около 17.4 +/- 0.5 градусов 2θ, около 17.8 +/- 0.5 градусов 2θ, около 18.5 +/- 0.5 градусов 2θ и около 22.2 +/- 0.5 градусов 2θ.

В соответствии с другим аспектом настоящего изобретения представлена кристаллизованная, не содержащая воду натриевая соль формулы (I), которая отличается тем, что она представляет собой полиморфную форму, «Форму D», при этом указанная Форма D имеет порошковую рентгеновскую дифрактограмму с, по крайней мере, пятью характерными пиками около 16.2 +/- 0.5 градусов 2θ, около 17.4 +/- 0.5 градусов 2θ, около 17.8 +/- 0.5 градусов 2θ, около 18.5 +/- 0.5 градусов 2θ, около 22.2 +/- 0.5 градусов 2θ и одним характерным пиком при около 12.4 +/- 0.5 градусов 2θ.

Изобретение также относится в частности к кристаллизованной, не содержащей воду натриевой соли формулы (I), которая отличается тем, что она представляет собой свою полиморфную форму, которая именована как "D", которая имеет порошковую рентгеновскую дифрактограмму с пятью характерными линиями при 2θ (±0.5°) 16.23, 17.44, 17.75, 18.53, 22.22 и характерной линией при 12.43.

Изобретение также относится в частности к кристаллизованной, не содержащей воду натриевой соли формулы (I), которая отличается тем, что она представляет собой свою полиморфную форму, которая именована как "D", которая имеет порошковую рентгеновскую дифрактограмму с пятью характерными линиями при 2θ (±0.1°) 16.23, 17.44, 17.75, 18.53, 22.22 и характерной линией при 12.43.

В соответствии с другим аспектом настоящего изобретения представлена кристаллизованная, не содержащая воду натриевая соль формулы (I), которая отличается тем, что она представляет собой полиморфную форму, «Форму D», при этом указанная Форма D имеет порошковую рентгеновскую дифрактограмму, которая имеет характерный пик при около 12.4; около 16.2; около 17.4; около 17.8; около 18.5; или около 22.2; или их комбинации и при этом каждое значение может быть +/- 0.5 градусов 2θ.

В соответствии с другим аспектом настоящего изобретения представлена кристаллизованная натриевая соль формулы (I), которая отличается тем, что она представляет собой форму, "Форму С", при этом указанная Форма С является не выделенной в чистом виде как чистая форма, а она является полученной в смеси с одной или более других форм, в частности Формой А. Порошковая рентгеновская дифрактограмма была получена для смеси форм, включая Форму С, и показана на Фигуре 13. Она имеет характерные пики при около 6.5; около 8.5; около 13.4; около 14.4; около 15.4; около 15.5; около 16.4; около 17.1; около 18.0; около 19.3; около 19.5; около 21.0; около 22.9; около 24.3; около 27.3 или около 31.9 +/- 0.5 градусов 2θ или их комбинации.

В некоторых воплощениях, смесь Формы С характеризуется порошковой рентгеновской дифрактограммой, которая имеет характерный пик при около 6.5 +/- 0.5 градусов 2θ. В других воплощениях, смесь Формы С характеризуется порошковой рентгеновской дифрактограммой, которая имеет характерный пик при около 18.0 +/- 0.5 градусов 2θ. В еще других воплощениях, смесь Формы С характеризуется порошковой рентгеновской дифрактограммой, которая имеет характерный пик при около 19.3 +/- 0.5 градусов 2θ. Смесь Формы С может, кроме того, характеризоваться порошковой рентгеновской дифрактограммой, которая имеет характерный пик при около 14.4; около 15.5; около 16.4; около 17.1 или около 19.5 +/- 0.5 градусов 2θ или их комбинации. В еще других воплощениях, смесь Формы С может, кроме того, характеризоваться порошковой рентгеновской дифрактограммой, которая имеет характерный пик при около 8.5; около 13.4; около 15.4; около 21.0; около 22.9; около 24.3; около 27.3 or около 31.9 +/- 0.5 градусов 2θ или их комбинации.

В примерах осуществления, смесь Формы С характеризуется порошковой рентгеновской дифрактограммой, которая имеет характерные пики при около 6.5; около 8.5; около 13.4; около 14.4; около 15.4; около 15.5; около 16.4; около 17.1; около 18.0; около 19.3; около 19.5; около 21.0; около 22.9; около 24.3; около 27.3 и около 31.9 +/- 0.5 градусов 2θ.

Изобретение также относится к методу приготовления энантиомера натриевой соли (1R,2S,5R)-7-оксо-6-сульфоокси-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-2-карбоксамида формулы (I):

как определено выше, который отличается тем, что тетрабутиламмониевая соль (1R,2S,5R)-7-оксо-6-сульфоокси-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-2-карбоксамида обрабатывается в (1-6 С) спирте, содержащем от 0 до 50% воды, с натриевой солью, которая является растворимой в реакционной смеси, и затем полученные кристаллы выделяют.

Используемая натриевая соль представляет собой в частности ацетат, бутират, гексаноат, этил-гексаноат или додецилсульфат и, более предпочтительно, 2-этил-гексаноат.

Процесс реакции является равновесным, что смещается посредством кристаллизации натриевой соли, которая может быть выгодно применена в промышленном масштабе, что делает метод в особенности полезным.

Или спиртовой раствор 2-этилгаксаноата натрия добавляют в спиртовой раствор тетрабутиламмониевой соли, или наоборот.

(1-6 С) спирт, который используется в методе в соответствии с изобретением, представляет собой предпочтительно этанол, пропанол или линейный, или разветвленный бутанол, и более предпочтительно этанол. Действие производится в присутствии от 0 до 10% воды, при температуре между 15 и 40°С.

Изобретение в частности относится к методу как описано выше для приготовления натриевой соли формулы (I) в не содержащей воды полиморфной форме, "Форме В", как описано здесь, который отличается тем, что раствор 2-этилгексаноата натрия в чистом этаноле добавляют в раствор тетрабутиламмониевой соли (1R,2S,5R)-7-оксо-6-сульфоокси-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-2-карбоксамида в смеси этанол/вода таким способом, чтобы конечная доля воды составляла от 0 до 5 мас. % растворителя, проводя действие при температуре от 10 до 40°С, в присутствии затравочных кристаллов полиморфной "Формы В" или псевдополиморфной "Формы А" как описано здесь.

Параметры, такие как пропорция воды в реакционной смеси, продолжительность добавления, температура и концентрация, все являются релевантными в зависимости от кристаллической формы, которая будет получена. С целью получения чистой формы В, желательно производить действия в присутствии затравочных кристаллов полиморфной "Формы В" и с конечной пропорцией воды менее чем 2%, вводя раствор 2-этилгексаноата натрия в течение периода времени от 1 до 7 часов и проводя действия при температуре от 10 до 40°С, и более предпочтительно от 30 до 35°С.

Изобретение также относится в частности к методу, как описано выше для приготовления натриевой соли формулы (I) в не содержащей воду полиморфной "Форме В", который отличается тем, что этанольный раствор тетрабутиламмониевой соли (1R,2S,5R)-7-оксо-6-сульфоокси-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-2-карбоксамида добавляют в этанол/водную смесь 2-этилгексаноата натрия, кроме того действия проводят в при таких же условиях растворителя и температуры, как это описано выше.

Изобретение также в частности относится к методу, как описано выше для приготовления натриевой соли формулы (I) в его моногидратированной псевдополиморфной форме "Форме А" как описано здесь, который отличается тем, что раствор 2-этилгексаноата натрия в чистом этаноле добавляют в раствор тетрабутиламмониевой соли (1R,2S,5R)-7-оксо-6-сульфоокси-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-2-карбоксамида в этанол/водной смеси в такой способ, чтобы конечная пропорция воды была от 3 до 10 мас. % растворителя, проводя действия при температуре от 10 до 40°С. Кристаллизация выполняется в отсутствие затравочных кристаллов или посредством добавления затравочных кристаллов псевдополиморфной "Формы А".

Параметры, такие как пропорция воды в реакционной смеси, продолжительность добавления, температура и концентрация, действуют взаимозависимо от кристаллической формы. С целью получения чистой формы А, желательно производить действия при температуре от 20 до 35°С и очень предпочтительно при комнатной температуре, в присутствии затравочных кристаллов псевдополиморфной "Формы А", с конечной пропорцией воды выше чем 5 мас. % растворителя, и вводя раствор 2-этилгексаноата натрия в течение периода времени от 30 минут до 2 часов.

Изобретение также в частности относится к методу как описано выше для приготовления натриевой соли формулы (I) в моногидратированной псевдополиморфной "Форме А", который отличается тем, что этанольный раствор тетрабутиламмониевой соли (1R,2S,5R)-7-оксо-6-сульфоокси-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-2-карбоксамида добавляют в этанол/водную смесь 2-этилгексаноата натрия, проводя действия при таких же условиях растворителя и температуры, как это описано выше.

Изобретение также, в частности, относится к методу, как описано выше для приготовления натриевой соли формулы (I) в его не содержащей воду полиморфной форме "Форме D" как описано здесь, который отличается тем, что этанольный раствор 2-этилгексаноата натрия добавляют в этанольный раствор тетрабутиламмониевой соли (1R,2S,5R)-7-оксо-6-сульфоокси-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-2-карбоксамида, проводя действия при комнатной температуре. Кристаллизацию выполняют в отсутствии затравочных кристаллов или посредством добавления затравочных кристаллов полиморфной "Формы D" или необязательно псевдополиморфной "Формы А".

Параметры, такие как пропорция воды в реакционной смеси, продолжительность добавления, температура и концентрация, действуют взаимозависимо от кристаллической формы. С целью получения чистой формы D, желательно производить действия в отсутствии затравочных кристаллов, вводя раствор 2-этилгексаноата натрия в течение периода времени 30 минут или менее, и проводя действия при комнатной температуре.

Изобретение также в частности относится к методу, как описано выше для приготовления натриевой соли формулы (I) в его полиморфной "Форме D", который отличается тем, что этанольный раствор тетрабутиламмониевой соли (1R,2S,5R)-7-оксо-6-сульфоокси-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-2-карбоксамида добавляют в этанольный раствор 2-этилгексаноата натрия, проводя действия при тех же условиях растворителя и температуры, как это указано выше.

Другая дегидратированная псевдополиморфная форма, именуемая "Форма Е", как описано здесь, была получена посредством метода, который отличается тем, что кристаллы "Формы А" суспендируют в воде, и суспензию затем удаляют медленным испарением во влажной атмосфере. Кристаллы также были получены посредством измельчения кристаллов "Формы А" в воде или в спиртово-водной смеси, или посредством конверсии во влажной атмосфере, не содержащей воды "Формы В" и "Формы D" в моногидратированную "Форму А" и затем в дегидратированную "Форму Е". Эта "Форма Е" является в частности стабильной при высокой влажности выше 70% относительной влажности. Форма С является не содержащей воду и с повышенным водопоглощением, так как она превращается в моногидратированную "Форму А" при относительной влажности до 5%.

В одном воплощении настоящего изобретения формы "А", "В", "D" и "Е" являются все предпочтительными перед "Формой С".

В одном воплощении настоящего изобретения формы "А" и "В" являются предпочтительными перед формами "D" и "Е".

В одном воплощении настоящего изобретения "Форма В" является предпочтительной перед "Формой А".

В одном воплощении настоящего изобретения "Форма В" является наиболее предпочтительной.

Полиморфная и псевдополиморфная формы "А", "В", "D" и "Е" никогда не наблюдались во время приготовления натриевой соли рацемического соединения транс-7-оксо-6-сульфоокси-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-2-карбоксамида, описанного в Заявке WO 02/10172. Исследование монокристалла этого материала, который приготовлен и описан в Примере 8 ниже, показывает присутствие обоих энантиомеров и двух молекул воды в пределах элементарной ячейки, характерная особенность дегидратированного рацемического соединения. Повышенная растворимость в воде энантиомера в сравнении с рацематом делает крайне маловероятным, что любая из энантиомерных форм может быть получена посредством концентрирования и кристаллизации из воды. Они не могут быть приготовлены в промышленных масштабах при условиях, описанных в Заявке WO 02/10172, так как чрезмерно разбавленные растворы, получающиеся в результате ионного обмена и стабильность натриевой соли (1R,2S,5R)-7-оксо-6-сульфоокси-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-2-карбоксамида не допускают их концентрирование и их кристаллизацию посредством испарения воды.

Затравочные кристаллы псевдополиморфной "Формы А" были получены посредством добавления, в течение сорока пяти минут, 19 объемов этанола в раствор аморфной натриевой соли (1R,2S,5R)-7-оксо-6-сульфоокси-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-2-карбоксамида в одном объеме воды, охлаждая до 5°С в час и затем удерживая при такой температуре, фильтруя и в заключение высушивая.

Затравочные кристаллы полиморфной "Формы В" были получены посредством растворения аморфной соли в 33 объемах метанола, добавляя 10 объемов этанола при 60°С, концентрируя раствор до около 10 объемов при комнатной температуре и затем дистиллируя метанол до постоянного объема, все еще при комнатной температуре, с этанолом (25 объемов добавлены). Полиморфная "Форма В", полученная таким образом, была отфильтрована и затем высушена.

Полиморфная и псевдополиморфная формы "А", "В", "D" и "Е" являются стабильными и однородными, что является в частности важным для их приготовления в промышленном масштабе, так же как и для их хранения и их утилизации в процессе приготовления.

Было обнаружено, что кристаллы Формы D являются очень маленькими, что делает фильтрацию трудной и медленной и, в связи с этим делает сложным приготовление Формы D.

Также было обнаружено, что Форма Е является в некоторой степени менее стабильной, потому как она склонна к потерям влаги и гидролизу в процессе длительного хранения и при повышенной температуре.

Если относительная влажность является контролируемой между 0-70% относительной влажности и при отсутствии расхода газа, Форма А представляет собой стабильную форму.

В условиях без содержания воды или низкой относительной влажности ниже 60% относительной влажности Форма В представляет собой стабильную форму.

Таким образом Форма В представляет собой наиболее предпочтительную форму.

Тем не менее, Форма В является не легкой в приготовлении, так как в отсутствие затравки, если вода является попросту исключенной, или при быстрой кинетике кристаллизации может быть произведена Форма D, а не Форма В, к примеру, смотрите Пример 5 здесь далее.

К удивлению было обнаружено, что лучше использовать некоторое количество воды в методе приготовления не содержащей воды Формы В. Если используется слишком много воды, то будет производиться Форма А, так как в Примерах 3 и 4. Уровень воды, который производит Форма В, является сравнительно ограниченным.

Главным образом, очевидный способ 'прямой' кристаллизации до определенной формы представляет собой затравить кристаллами его с этой формой, однако авторы обнаружили, что затравка с Формой А может генерировать формы В, D и Е, см. Примеры 2, 5 и 6. Таким образом, необычно в этом случае, одной только затравки не достаточно, чтобы достигнуть конкретной кристаллической формы.

К удивлению, таким образом из кристаллических форм "А", "В", "D" и "Е" (которые все являются более стабильными, чем аморфная форма NXL104), Форма В является наиболее предпочтительной формой. Форма В является не содержащей воду, но вновь, к удивлению, настоящее изобретение описывает надежный воспроизводимый процесс приготовления Формы В, который может быть расширен до промышленного уровня, и все еще предпочтительнее, чем будучи полностью не содержащим воду указанный процесс использует некоторое количество воды или длительное время выполнения операции, чтобы минимизировать риск получения не желаемой Формы D.

Псевдополиморфная "Форма А" представляет собой моногидрат (теоретическое содержание воды 5.90 мас. %) и псевдополиморфная "Форма Е" представляет собой дигидрат. Посредством объединения термогравиметрического анализа (TGA) с дифференциально-термическим анализом (SDTA) при 10°С/мин, псевдополиморфная "Форма А" показывает потерю веса 5.7% при приблизительно 110°С, что соответствует дегидратации соли, что сопровождается экзотермической деструкцией с потерей веса между 220 и 240°С. Посредством той же методики, псевдополиморфная "Форма Е" показывает первую потерю веса 5% при приблизительно 60°С и затем вторую потерю веса 5% при приблизительно 100°С перед деструкцией между 220 и 240°С. Эта потеря воды в 2 стадиях соответствует дегидратированной форме с двумя не эквивалентными молекулами воды в кристаллической решетке.

Полиморфные формы "В" и "D" являются не содержащими воду, максимальное количество воды от 0 до 0.6% было обнаружено при анализе Карла Фишера в продукте "Формы В", приготовленном как описано ниже в экспериментальной части. Полиморфные формы "В" и "D" показывают пик экзотермической деструкции между 220 и 240°С, измеренный посредством ДСК (дифференциальная сканирующая калориметрия).

Полиморфная и псевдополиморфная формы "А", "В", "D" и "Е" в соответствии с изобретением кроме того охарактеризованы посредством рентгеновского спектра ("РПД дифракционная диаграмма") как представлено ниже и вполне конкретные по специфическим характеристикам линии показаны в таблицах здесь далее.

Экспериментальные модели порошковых дифракций были получены посредством дифракции рентгеновских лучей на порошке в аппарате X'pert Pro Philips с Kα излучением меди (γ=1.5406

). Образцы, без дробления, были нанесены на стеклянную пластину и проанализированы при комнатной температуре и влажности с углом 2θ от 5 до 50°. Характерные пики каждой формы были определены из пяти линий, которые, главным образом, являются наиболее интенсивными. Характерные пики каждой формы были определены только в полиморфных формах в соответствии с изобретением. Среднее значение каждого пика и его стандартное отклонение были рассчитаны от экспериментальных значений представленных образцов каждой формы.

Кристаллические структуры монокристаллов Е и рацемических дегидратированных форм были получены при 296 K на дифрактометре с автоматической рентгеновской системой контроля Rigaku Rapid R, оборудованном вращающимся медным анодом (l=1.5406

). Кристаллические структуры монокристала формы А были получены при 233 K на дифрактометре Bruker Nonius с Kα излучением молибдена (l=0.7093

.). Порошковые рентгенограммы были нормально измерены с применением медного Kα излучения. Для сравнения с экспериментальными образцами порошков, теоретические порошковые рентгенограммы для псевдополиморфных форм А и Е и рацемического дигидрата были рассчитаны от соответствующих данных кристаллической структуры с применением соответствующего значения для медного Kα излучения (1.5406

).

В приведенных Фигурах Фигуры 1-5 показывают экспериментальные РПД дифракционные диаграммы полиморфной и псевдополиморфной форм А, В, D и Е, так же как и характерные линии этих форм.

Фигура 6 демонстрирует РПД дифракционную диаграмму рацемического соединения, описанного в Заявке WO 02/10172.

Фигура 7 демонстрирует теоретическую РПД дифракционную диаграмму дегидратированной формы рацемического соединения (монокристалл, приготовленный ниже в Примере 8).

Фигура 8 демонстрирует сравнение РПД дифракционных диаграмм рацемической формы с кристаллическими формами А, В, D, Е.

Фигуры 9 и 10 демонстрируют сравнение РПД дифракционных диаграмм рацемической формы с дегидратированной формой рацемического соединения (монокристалл, приготовленный ниже в Примере 8).

Фигура 11 демонстрирует представление кристаллической решетки монокристалла дегидратированного рацемата.

Фигура 12 демонстрирует сравнение РПД дифракционных диаграмм дегидратированной формы рацемического соединения (монокристалл, приготовленный ниже в Примере 8) с кристаллическими формами А, В, D, Е.

Фигура 13 демонстрирует РПД дифракционную диаграмму Формы С.

Характерные данные этих дифракционных диаграмм имеют значения как приведено далее.

Характерные пики (или линии) являются такими, у которых самая высокая интенсивность. Характерные пики (или линии) являются характерными для конкретной полиморфной или псевдополиморфной формы.

Как уже упоминалось выше, азабициклические соединения, такие как описанные в Заявках WO 02/10172 и WO 03/063864 являются весьма пригодными в антибактериальных терапевтических средствах. Это, в частности, случай с натриевой солью 7-оксо-6-сульфоокси-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-2-карбоксамидом, описанного в этих заявках, в силу его исключительного ингибирующего действия на бэта-лактамазы в патогенных бактериях.

В силу присущих ей свойств, натриевая соль (1R,2S,5R)-7-оксо-6-сульфоокси-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-2-карбоксамида в соответствии с изобретением, и в частности полиморфная и псевдополиморфная кристаллические формы "А", "В", "D" и "Е" являются в частности подходящими для использования в антибактериальных терапевтических средствах.

Изобретение, кроме того, также относится к указанной натриевой соли и указанным полиморфной и псевдополиморфной кристаллическим формам "А", "В", "D" и "Е" для их использования в качестве медикаментозных средств, и в частности медикаментозных средств, которые представляют собой ингибиторы бэта-лактамаз.

В соответствии с другим аспектом настоящего изобретения является обеспеченным применение полиморфной и псевдополиморфной кристаллических форм "А", "В", "D" и "Е" натриевой соли (1R,2S,5R)-7-оксо-6-сульфоокси-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-2-карбоксамида как описано здесь в комбинации с антибактериальным агентом для лечения бактериальных инфекций.

В соответствии с другим аспектом настоящего изобретения является обеспеченным применение полиморфной формы "Формы В" натриевой соли (1R,2S,5R)-7-оксо-6-сульфоокси-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-2-карбоксамида как описано здесь в комбинации с антибактериальным агентом для лечения бактериальных инфекций.

В соответствии с другим аспектом настоящего изобретения является обеспеченным применение псевдополиморфной формы "Формы А" натриевой соли (1R,2S,5R)-7-оксо-6-сульфоокси-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-2-карбоксамида как описано здесь в комбинации с антибактериальным агентом для лечения бактериальных инфекций.

Антибактериальными агентами для применения в комбинации с полиморфными и псевдополиморфными кристаллическими формами "А", "В", "D" и "Е" натриевой соли (1R,2S,5R)-7-оксо-6-сульфоокси-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-2-карбоксамида преимущественно являются антибиотики β-лактаминового типа. Антибиотики лактаминового типа включают пенамы, пенемы, цефемы, карбацефемы, оксацефемы, цефамицины, а также пенициллины, такие как амоксициллин, ампициллин, азлоциллин, мезлоциллин, апоциллил, гетациллин, бакампициллин, карбенициллин, сулбенициллин, тикарциллин, пиперациллин, мециллинам, пивмециллинам, метициллин, циклациллин, талампициллин, аспоксициллин, оксациллин, клоксациллин, диклоксациллин, флуклоксациллин, нафциллин или пивампициллин, а также цефаллоспорины, такие как цефалотин, цефалоридин, цефаклор, цефадроксил, цефамандол, цефазолин, цефалексин, цефрадин, цефтизоксим, цефокситин, цефацетрил, цефотиам, цефотаксим, цефсулодин, цефоперазон, цефтизоксим, цефменоксим, цефметазол, цефалоглицин, цефоницид, цефодизим, цефпиром, цефтазидим, цефтаролин или их лекарственная форма такая как цефтаролина фосамил, цефтриаксон, цефпирамид, цефбуперазон, цефозопран, цефепим, цефоселиз, цефлупренам, цефузонам, цефпимизол, цефклидин, цефиксим, цефтибутен, цефдинир, цефподоксим аксетил, цефподоксим проксетил, цефтерам пивоксил, цефетамет пивоксил, цефкапен пивоксил, или цефдиторен,пивоксил, цефуроксим, цефуроксим аксетил, лоракарбацеф или латамоксеф, а также карбапенемы, такие как имипинем, меропенем, биапенем или панипенем и таже монобактамы, такие как азтреонам и карумонам, а также их соли.

Особый антибактериальный агент представляет собой цефтазидим.

В соответствии с другим аспектом настоящего изобретения является обеспеченным применение полиморфной формы "Формы В" натриевой соли (1R,2S,5R)-7-оксо-6-сульфоокси-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-2-карбоксамида как описано здесь в комбинации с цефтазидимом для лечения бактериальных инфекций.

В соответствии с другим аспектом настоящего изобретения является обеспеченным применение псевдополиморфной формы "Формы А" натриевой соли (1R,2S,5R)-7-оксо-6-сульфоокси-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-2-карбоксамида как описано здесь в комбинации с цефтазидимом для лечения бактериальных инфекций.

Особый антибактериальный агент представляет собой цефтаролина фосамил.

В соответствии с другим аспектом настоящего изобретения является обеспеченным применение полиморфной формы "Формы В" натриевой соли (1R,2S,5R)-7-оксо-6-сульфоокси-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-2-карбоксамида как описано здесь в комбинации с цефтаролина фосамилом для лечения бактериальных инфекций.

В соответствии с другим аспектом настоящего изобретения является обеспеченным применение псевдополиморфной формы "Формы А" натриевой соли (1R,2S,5R)-7-оксо-6-сульфоокси-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-2-карбоксамида как описано здесь в комбинации с цефтаролина фосамилом для лечения бактериальных инфекций.

Цефтаролин представляет собой новый парентеральный цефалоспорин с широким спектром активности против клинически важных внебольничных и внутрибольничных Грам-отрицательных и Грам-положителных болезнетворных микроорганизмов, которые включают метицшгин-резистентный Staphylococcus aureus и резистентный к различным лекарственным средствам Streptococcus pneumoniae.

Патент U.S. №6,417,175 раскрывает соединения, которые имеют исключительную антибактериальную активность для широкого спектра Грам-положительных и Грам-отрицательных бактерий. Эти соединения представлены посредством основной формулы:

в которой R1-R4, Q, X, Y и n имеют значения как определено в нем

Патент U.S. №6,417,175 раскрывает метод приготовления соединений, и в общем раскрывает составы соединений, такие как водные и водосоляные растворы для инъекций. Одно такое соединение представляет собой 7β-[2Z)-этоксиимино-2-(5-фосфоноамино-1,2,4-тиадиазол-3-ил)ацетамидо]-3-[4-(1-метил-4-пиридинио)-2-тиазолитио]-3-цефем-4-карбоксилат.

Патент U.S. №6,906,055 раскрывает химических тип, который включает соединения формулы:

Цефтаролина фосамнл представляет собой стерильное, синтетическое, парентеральное про лекарство цефалоспориновый антибиотик. N-фосфоноаминовое расстворимое в воде пролекарство является быстро превращаемым в биологически активный цефтаролин, который продемонстрировал проявление антибактериальной активности. Цефтаролина фосамил является известным как (6R,7R)-7-{(2Z)-2-(этоксиимино)-2-[5-(фосфоноамино)-1,2,4-тиадиазол-3-ил]ацетамидо}-3-{[4-(1-метилпиридин-1-иум-4-ил)-1,3-тиазол-2-ил]сульфанил}-8-оксо-5-тиа-1-азабицикло[4.2.0]окт-2-ен-2-карбоксилат. Цефтаролина фосамил может быть уксусно кислотной водной формой.

Патент U.S. №7,419,973 раскрывает композиции, которые содержат цефтаролина фосамил и вещество подгонки рН, такое как L-аргинин.

Патенты U.S. №6,417,175 и 6,906,055 и 7,419,973 включены здесь в качестве ссылки, в полном объеме.

В одном аспекте настоящее изобретение обеспечивает методы обработки бактериальных инфекций, которые включают введение пациенту, который в этом нуждается, терапевтически эффективного количества полиморфной или псевдополиморфной кристаллической формы "А", "В", "D" или "Е" натриевой соли (1R,2S,5R)-7-оксо-6-сульфоокси-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-2-карбоксамида как описано здесь, в комбинации с антибактериальным агентом, таким как цефтазимид.

В одном аспекте настоящее изобретение обеспечивает методы обработки бактериальных инфекций, которые включают введение пациенту, который в этом нуждается, терапевтически эффективного количества полиморфной или псевдополиморфной кристаллической формы "А", "В", "D" или "Е" натриевой соли (1R,2S,5R)-7-оксо-6-сульфоокси-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-2-карбоксамида как описано здесь, в комбинации с антибактериальным агентом, таким как цефтаролин или пролекарство цефтаролина, такое как фосамил цефтаролина.

В одном аспекте настоящее изобретение обеспечивает методы обработки бактериальных инфекций, которые включают введение пациенту, который в этом нуждается, терапевтически эффективного количества полиморфной кристаллической формы, "Формы В" натриевой соли (1R,2S,5R)-7-оксо-6-сульфоокси-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-2-карбоксамида как описано здесь, в комбинации с антибактериальным агентом, таким как цефтазимид.

В одном аспекте настоящее изобретение обеспечивает методы обработки бактериальных инфекций, которые включают введение пациенту, который в этом нуждается, терапевтически эффективного количества полиморфной кристаллической формы, "Формы В" натриевой соли (1R,2S,5R)-7-оксо-6-сульфоокси-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-2-карбоксамида как описано здесь, в комбинации с антибактериальным агентом, таким как, цефтаролин или пролекарство цефтаролина, такое как фосамил цефтаролина.

В одном аспекте настоящее изобретение обеспечивает методы обработки бактериальных инфекций, которые включают введение пациенту, который в этом нуждается, терапевтически эффективного количества псевдополиморфной кристаллической формы, "Формы А" натриевой соли (1R,2S,5R)-7-оксо-6-сульфоокси-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-2-карбоксамида как описано здесь, в комбинации с антибактериальным агентом, таким как цефтазимид.

В одном аспекте настоящее изобретение обеспечивает методы обработки бактериальных инфекций, которые включают введение пациенту, который в этом нуждается, терапевтически эффективного количества псевдополиморфной кристаллической формы, "Формы А" натриевой соли (1R,2S,5R)-7-оксо-6-сульфоокси-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-2-карбоксамида как описано здесь, в комбинации с антибактериальным агентом, таким как цефтаролин или пролекарство цефтаролина, такое как фосамил цефтаролина.

Бактериальные инфекции включают, но не ограничиваются сложной структурой кожи и структурой инфекции и внебольничной пневмонией. В некоторых воплощениях внебольничная пневмония может быть связана с микроорганизмами, такими как Streptococcus, Staphylococcus, Haemophilus, Klebsiella, Escherichia и Moraxella. В других вариантах внебольничная бактериальная пневмония может быть связана с микроорганизмами, включающими, но не ограничиваясь Streptococcus pneumoniae, Staphylococcus aureus, Haemophilus influenzae, Haemophilus parainfluenzae, Klebsiella pneumoniae, Escherichia coli и Moraxella catarrhalis. В других воплощениях внебольничная пневмония может быть вызвана Enterobacter, Proteus or Serratia. В других воплощениях внебольничная бактериальная пневмония может быть вызвана Enterobacter aerogenes, Proteus mirabilis или Serratia marcescens.

В образцовых воплощениях микроорганизмом может быть Streptococcus pneumoniae. Штамм Streptococcus pneumoniae может быть восприимчив к пенициллину, устойчив к пенициллину или резистентный к многим лекарственным средствам. В образцовых воплощениях микроорганизмом может быть Streptococcus pneumoniae серотипа 19А. В некоторых воплощениях внебольничная пневмония может быть связана с одновременной бактериемией. В других образцовых воплощениях микроорганизмом может быть Staphylococcus aureus. Штамм или изолят Staphylococcus aureus может быть метициллинчувствительным или метициллин устойчивым. В других типичных вариантах микроорганизмом может быть Haemophilus influenzae, Klebsiella pneumoniae или Escherichia coli. В образцовых воплощениях микроорганизмом может быть β-лактамаза-не вырабатывающий ампициллинустойчивый (BLNAR) штамм Haemophilus influenzae.

Медикаменты, которые указаны выше, используются в форме фармацевтических композиций, в случае необходимости смешанные с фармацевтически приемлемым органическим или минеральным наполнителем, подходящим для требуемого метода введения, и изобретение также относится к указанным фармацевтическим композициям.

Кристаллические формы "А", "В", "D" и "Е" настоящего изобретения могут быть представлены для введения пациентам как таковые или в комбинации с антибактериальным агентом, таким как, к примеру, цефтазимид, цефтаролин или пролекарство цефтаролина, такое как цефтаролина фосамил. Настоящее изобретение включает фармацевтические композиции, которые содержат кристаллические формы изобретения как таковые или в комбинации с антибактериальным агентом, таким как, к примеру, цефтазимид, цефтаролин или пролекарство цефтаролина, такое как фосамил цефтаролина. Композиции могут, кроме того, содержать один или более фармацевтически приемлемых носителей.

Эти композиции могут быть твердыми или жидкими и представлены в фармацевтических формах, как правило, используемых в лекарственных препаратах для человека, таких как, к примеру, простые или покрытые таблетки, капсулы, гранулы, суппозитории, инъекционные препараты, мази, кремы, гели; они приготавливаются обычными методами. Активный ингредиент или ингредиенты могут быть включены в них с наполнителями, которые обычно используются в этих фармацевтических композициях, такие как тальк, аравийская камедь, лактоза, крахмал, стеарат магния, масло какао, водные или неводные наполнители, жиры животного или растительного происхождения, производные парафина, гликоли, различные смачивающие агенты, диспергирующие вещества или эмульгаторы и консерванты.

Эти композиции могут также быть в форме натриевой соли в соответствии с изобретением, и в частности одной или другой полиморфной или псевдополиморфной формах "А" или "В" или "D" или "Е" как таковой, предназначенной для растворения без предварительной подготовки в подходящем наполнителе, к примеру апирогенная стерильная вода.

Изобретение в довершение относится к фармацевтическим композициям, которые указаны выше, которые отличаются тем, что они кроме прочего содержат, в качестве ингредиента, антибактериальное медикаментозное вещество бэта-лактаминового типа.

Кристаллические формы настоящего изобретения могут быть использованы для лечения пациентов в то же время, когда и доза антибактериального агента, или отдельно. В примерных воплощениях, кристаллическая форма может быть использована в комбинации с антибактериальным агентом, к примеру, цефтазимидом или цефтаролина фосамилом в одной композиции. В других воплощениях, композиция, которая содержит кристаллическую форму, может быть использована для лечения пациента параллельно с композицией, которая содержит атибактериальный агент (к примеру, цефтазимид или цефтаролина фосамил).

Доза кристаллических форм "А", "В", "D" и "Е" может варьироваться в соответствии с несколькими факторами, включая, но не ограничиваясь, типом бактериальной инфекции микроорганизмом, который является причиной инфекции.

В некоторых воплощениях, дневная доза кристаллической формы может варьироваться от около 0.1 до приблизительно около 10 г. В особых воплощениях дневная доза кристаллической формы может быть от около 100 мг до 10 г. В других воплощениях дневная доза кристаллической формы может быть от около 200 мг до 5 г. В еще других воплощениях, дневная доза кристаллической формы может быть от около 200 мг до 2000 мг. В примерных воплощениях дневная доза кристаллической формы может быть около 200 мг, около 300 мг, около 400 мг, около 500 мг, около 600 мг, около 700 мг, около 800 мг, около 900 мг, около 1000 мг, около 1100 мг, около 1200 мг, около 1300 мг, около 1400 мг, около 1500 мг, около 1600 мг, около 1700 мг, около 1800 мг, около 1900 мг и около 2000 мг. В некоторых примерных воплощениях дневная доза составляет 800 мг. В других примерных воплощениях дневная доза составляет 1200 мг. В некоторых примерных воплощениях дневная доза составляет 800 мг. В других примерных воплощениях дневная доза составляет 500 мг.

В некоторых воплощениях методы включают введение кристаллической формы в комбинации с между около 100 мг и около 2400 мг цефтазимида. В дополнительных воплощениях цефтазимид может быть введен в количестве между около 100 мг и около 1200 мг. В некоторых воплощениях, цефтазимид может быть введен в количестве между около 200 мг и 1000 мг. В примерных воплощениях количество может составлять около 100 мг, 200 мг, 300 мг, 400 мг, 500 мг, 600 мг, 700 мг, 800 мг, 900 мг, 1000 мг, 1100 мг или 1200 мг. В конкретных воплощениях количество может составлять около 400 мг. В других воплощениях количество может составлять около 600 мг. В еще других воплощениях количество может составлять около 800 мг. В конкретных воплощениях количество может составлять около 1200 мг. В конкретных воплощениях количество цефтазимида может составлять около 2000 мг.

В некоторых воплощениях методы включают введение кристаллической формы в комбинации с между около 100 мг и около 2400 мг цефтаролина или его пролекарства (к примеру, цефтаролина фосамил). В дополнительных воплощениях цефтаролин или его пролекарство может быть введено в количестве между около 100 мг и около 1200 мг. В некоторых воплощениях цефтаролин или его пролекарство может быть введено в количестве между около 200 мг и 1000 мг. В примерных воплощениях количество может составлять около 100 мг, 200 мг, 300 мг, 400 мг, 500 мг, 600 мг, 700 мг, 800 мг, 900 мг, 1000 мг, 1100 мг or 1200 мг. В конкретных воплощениях количество может составлять около 400 мг. В других воплощениях количество может составлять около 600 мг. В еще других воплощениях количество может составлять около 800 мг. В конкретных воплощениях количество цефтаролина фосамила может составлять около 1200 мг.

Количество кристаллической формы и антибактериального агента может быть использовано для обеспечения одинарной дозы или нескольких разделенных доз на день. К примеру, количество может быть использовано как одинарная дневная доза. В примерных воплощениях около 800 мг одной из кристаллических форм "А", "В", "D" и "Е" могут быть введены в день с около 800 мг цефтаролина или его пролекарства (к примеру, цефтаролина фосамил). В других примерных воплощениях около 1200 мг одной из кристаллических форм "А", "В", "D" и "Е" могут быть введены в день с около 1200 мг цефтаролина или его пролекарства (к примеру, цефтаролина фосамил). В некоторых воплощениях количество может быть введено в от двух до восьми дозах на день. К примеру, около 400 мг кристаллической формы и около 400 мг цефтаролина или его пролекарства (к примеру, цефтаролина фосамила) могут быть введены каждые 12 часов (то есть, дважды на день). В некоторых примерах около 600 мг кристаллической формы и около 600 мг цефтаролина или его пролекарства (к примеру, цефтаролина фосамил) могут быть введены каждые 12 часов (то есть, дважды на день).

В некоторых воплощениях соотношение кристаллической формы и антибактериального агента может варьироваться от около 1:20 до около 10:1. Соотношение может варьироваться в соответствии с типом инфекции и антибактериального агента. В примерных воплощениях соотношение кристаллической формы и антибактериального агента может составлять от около 1:10 до 5:1.

В особых воплощениях методы включают введение кристаллической формы в комбинации с цефтаролином или пролекарством цефтаролина, таким как цефтаролина фосамил. В примерных воплощениях методы включают введение кристаллической формы и цефтаролина фосамила в соотношении от около 1:1 до 5:1, таком как, к примеру, 1:1, 2:1, 3:1, 4:1, 5:1. В примерных воплощениях методы включают введение одной из кристаллических форм "А", "В", "D" и "Е" и цефтаролина фосамила в соотношении 1:1. К примеру, около 400 мг Формы I может быть введено в комбинации с около 400 мг цефтаролина фосамила. В некоторых воплощениях около 600 мг Формы I может быть введено с около 600 мг цефтаролина фосамила.

В примерных воплощениях кристаллическая форма и цефтаролин или его пролекарство могут быть введены парентерально. Подходящие методы для парентерального введения включают, но не ограничиваются, введение стерильного водного препарата кристаллической формы как таковой или в комбинации с антибактериальным агентом, который предпочтительно является изотоническим с кровью реципиента (к примеру, физиологический раствор). Такие препараты могут включать суспендированные агенты и сгущающие компоненты и липосомы или другие микрочастичные системы, которые предназначены обеспечить воздействие соединения на компоненты крови или один или более органов. Препарат может присутствовать в унифицированной дозированной или многократно дозированной форме.

Если не определено иное, все технические и научные термины, используемые здесь главным образом имеют такой же смысл, как его обычно понимает какой-либо специалист в области техники, к которой принадлежит это изобретение.

Термин "пролекарство" подразумевает соединение, которое представляет собой исходное вещество, предшествующее лекарству, которое при введении субъекту проходит химическое превращение посредством метаболических или химических процессов до получения соединения, которое представляет собой активную составляющую. Подходящие пролекарства цефтаролина включают, но не ограничиваются, производные фосфоноцефема, такие как, к примеру 7β-[2(Z)-этоксиимино-2-(5-фосфоноамино-1,2,4-тиадиазол-3-ил)ацетамидо]-3-[4-(1-метил-4-пиридинио)-2-тиазолитио]-3-цефем-4-карбоксилат.

Термин "около" или "приблизительно" подразумевает значение в пределах приемлемых границ погрешности для определенного значения, как это определено одним из обычных специалистов в данной области техники, которые будут отчасти зависеть от того, каким путем значение измеряется или определяется, то есть, погрешности системы измерения. К примеру, "около" может определять значение в пределах 1 или более, чем 1 среднеквадратического отклонения, в практике в этой области. Альтернативно, "около" по отношению к композициям может подразумевать плюс или минус диапазон до 20%, предпочтительно до 10%, более предпочтительно до 5%. Альтернативно, в частности в отношении биологических систем или процессов, термин может означать порядок величины, предпочтительно в пределах 5-кратной, и более предпочтительно в пределах 2-кратной величины. Где конкретные значения описаны в заявке или формуле, если иное не указано, термин "около" подразумевает значение в допустимых пределах границ погрешности для конкретной величины. К примеру, когда имеет место отношение к периоду времени, к примеру, час, имеющие место значения (±20%) являются более применимы. Таким образом, 6 часов может подразумевать, к примеру, 4.8 часов, 5.5 часов, 6.5 часов, 7.2 часов, так же как и обычные 6 часов.

Термины "лечить," "вылечивание" и "лечение" относятся к одному или нескольким из следующих действий: устранение или смягчение по крайней мере одного симптома бактериальной инфекции у субъекта; устранение или смягчение интенсивности и/или продолжительности проявления бактериальной инфекции, испытываемой субъектом; и купирование, отсрочка начала (то есть, период, предшествующий клиническому проявлению инфекции) и/или снижение риска развития или усугубления бактериальной инфекции.

Термин "внебольничная пневмония", который используется здесь, является эквивалентным и используется в равной степени с термином "внебольничная бактериальная пневмония."

Термин "терапевтически эффективная" применяется для дозы или величины, которые относятся к количеству соединения или фармацевтической композиции, которая является достаточной для того, чтобы получить в результате желаемое действие при введении млекопитающему, которое в нем нуждается. "Эффективное количество" означает количество соединения в соответствии с изобретением, которое при введении пациенту для лечения инфекции или болезни является достаточным для осуществления такого лечения. "Эффективное количество" будет изменяться в зависимости от активного ингредиента, состояния инфекции, заболевания или состояния, подлежащего лечению и его тяжести, и возраста, веса, физического состояния и восприимчивости млекопитающего, которое будет подвергаться лечению.

Известно, что порошковая рентгеновская дифрактограмма может быть получена такой, которая имеет одну или более погрешностей измерений в зависимости от условий измерений (такие как использованные машина или оборудование). В частности, в общем известно, что интенсивность порошковой рентгеновской дифрактограммы может колебаться в зависимости от условий измерения. Поэтому следует понимать, что кристаллические формы А, В, D, Е настоящего изобретения не ограничиваются кристаллами, которые обеспечивают порошковые рентгеновский дифрактограммы, идентичные порошковым рентгеновским дифрактограммам, показанным на Фигурах 1, 2, 3 и 4, и обеспечивают любые кристаллы порошковых рентгеновских дифрактограмм в значительной степени такие же как показано на Фигурах 1, 2, 3 и 4, которые входят в объем настоящего изобретения. Специалист в области рентгеновской порошковой дифракции в состоянии судить о существенных особенностях порошковых рентгеновских дифрактограмм.

Квалифицированный специалист в области рентгеновской порошковой дифрактометрии должен понимать, что на относительную интенсивность могут повлиять, к примеру, зерна более 30 микрон в размере и не унитарные соотношения сторон, которые могут повлиять на анализ образцов. Квалифицированный специалист также должен понимать, что на положения отражений могут повлиять точная высота, на которой образец находится в дифрактометре и калибровка нуля дифрактометра. Плоскость поверхности образца может также иметь малый эффект.Таким образом, представленные данные дифракционной диаграммы не следует рассматривать как абсолютные значения (Jenkins, R & Snyder, R.L. 'Introduction to X-Ray Powder Diffractometry' John Wiley & Sons 1996; Bunn, C.W. (1948), Chemical Crystallography, Clarendon Press, London; Klug, H.P. & Alexander, L.E. (1974), X-Ray Diffraction Procedures).

Главным образом, погрешность измерений дифракционного угла в рентгеновской порошковой дифрактограмме составляет около 5% или менее, в частности плюс или минус 0.5° 2-тэта, и такой градус погрешности измерений должен быть принят во внимание при рассмотрении порошковых рентгеновских дифрактограмм в Фигурах 1 -10, 12 и 13. Кроме того, следует брать во внимание, что интенсивность может меняться в зависимости от условий эксперимента и приготовления образцов (предпочтительная ориентация).

Изобретение иллюстрируется посредством следующих примеров:

Пример 1: Натриевая соль энантиомерно-полиморфной формы "В" (1R,2S,5R)-7-оксо-6-сульфоокси-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-2-карбоксамида

Раствор 2-этилгексаноата натрия (13.12 г, 79 ммоль) в этаноле (126 мл), который добавляли в течении пяти часов к раствору сульфатурамида (20 г, 39.5 ммоль) в этаноле (126 мл) перемешивают при 30°С и засеивают несколькими кристаллами полиморфной формы "В". Суспензию перемешивают в течении ночи. Суспензию охлаждают до 0-5°С в течении от 1 до 2 часов, фильтруют и затем промывают этанолом при 5°С (3×40 мл). Кристаллы сушат при пониженном давлении 20 мбар при 20°С. Получают полиморфную форму "В" (10.79 г, 37.5 ммоль, выход 95.1%).

Спектр рентгеновского излучения ("ПРД дифрактограмма") был записан и показан на Фигуре 2.

Пример 2: Натриевая соль энантиомерно-полиморфной формы "В" (1R,2S,5R)-7-оксо-6-сульфоокси-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-2-карбоксамида

Раствор сульфатурамида (10 г, 19.7 ммоль) в этаноле (100 мл), который добавляли в течении сорока пяти минут к раствору 2-этилгексаноата натрия (3.80 г, 22.9 ммоль) в этаноле (95 мл) и воде (5 мл; 3.1% от общей массы растворителя), перемешивают при комнатной температуре и засевают несколькими кристаллами псевдополиморфной формы "А". Суспензию перемешивают в течении ночи. Суспензию охлаждают до 0-5°С в течении от 1 до 2 часов, фильтруют и затем промывают этанолом при 5°С (3×30 мл). Кристаллы сушат при пониженном давлении 20 мбар при 20°С Получают полиморфную форму "В" (4.277 г, 14.9 ммоль, выход 75.4%).

Вода (Karl Fischer): 0.2%

ДСК: Экзотермический пик при 221.9°С

Спектр порошковой ренгеновкой дифракции, полученных соответсвенно Форме В

Пример 3: Энантиомер натриевой соли (1R,2S,5R)-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-2-карбоксамида, моногидрат - псевдополиморфная форма "А"

Раствор 2-этилгексаноат натрия (6.56 г, 39.4 ммоль) в этаноле(70 мл) который добавляли в течении сорока пяти минут к раствору сульфатурамид (10 г, 19.7 ммоль) в смеси этанола (63 мл) и воды (7 мл, 6.23% от общей массы растворителя), перемешивают при 20°С и засеивают псевдополиморфной формой "А". Суспензию перемешивают в течении ночи. Суспензию охлаждают до 0-5°С в течении от 1 до 2 часов, фильтруют и затем промывают водным этанолом (5%) охлаждают до 5°С (3×20 мл). Кристаллы сушат при пониженном давлении 20 мбар при 20°С. Получена псевдополиморфная форма А (5.35 г, 17.5 ммоль, выход 88.8%).

Спектр рентгеновского излучения ("ПРД дифрактограмма") был записан и показан на Фигуре 2.

Пример 4: Энантиомер натриевой соли (1R,2S,5R)-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-2-карбоксамида, моногидрат - псевдополиморфная форма "А"

Раствор сульфатурамида (1 г, 1.97 ммоль) в этаноле (9.5 мл) и воде (0.5 мл) добавляли в течении тридцати минут к раствору 2-этилгексаноата натрия (0.506 г, 3.04 ммоль) в этаноле (9.5 мл) и воде (0.5 мл). Это все перемешивали при комнатной температуре. Раствор (6.23% от общей массы воды) засеяли несколькими кристаллами псевдополиморфной формы "А" для получения суспензии, которую перемешивали в течении ночи. Суспензию охлаждают до 0-5°С на протяжении от 1 до 2 часов, фильтруют и затем промывают этанолом при 5°С (3×6 мл). Кристаллы сушат при пониженном давлении 20 мбар при 20°С. Получена псевдополиморфная форма "А" (0.378 г, 1.24 ммоль, выход 62.7%).

Вода (Karl Fischer): 5.72% (теоретически 5.9%)

ДСК: Экзотермический пик при 238.9°С

Спектр порошковой рентгеновской дифракции, полученных соответственно Форме А

Пример 5: Энантиомер натриевой соли (1R,2S,5R)-7-оксо-6-сульфоокси-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-2-карбоксамида - полиморфная форма "D"

Раствор 2-этилгексаноата натрия (3.28 г, 19.7 ммоль) в этаноле (25 мл) добавляли в течении тридцати минут к раствору сульфатурамида (4 г, 9.87 ммоль) в этаноле (25 мл), перемешанный при 20°С и засеян полиморфной формой "А". Суспензию перемешивают в течении ночи. Суспензию фильтруют и затем промывают этанолом при 5°С (3×10 мл). Твердое вещество сушат при пониженном давлении 20 мбар при 20°С. Получена полиморфная форма "D" (2.50 г, 8.70 ммоль, выход 88.2%).

Спектр рентгеновского излучения ("ПРД дифрактограмма) был записан и показан на Фигуре 3.

Пример 6: Энантиомер натриевой соли (1R,2S,5R)-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-2-карбоксамида, дигидрат - псевдополиморфная форма "Е"

Образец энантиомера натриевой соли (1R,2S,5R)-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-2-карбоксамида, моногидрат - псевдополиморфная форма "А" (1 г) суспендирован в воде (2 мл). Суспензия, не размешанная остается испаряться медленно при комнатной температуре, давлении и влажности. Кристаллизованное твердое вещество восстанавливается после полного испарения. Получают псевдополиморфную форму "Е" (1.056 г).

Рентгеновский спектр ("РПД дифракционная диаграмма") был записан и показан на Фигуре 4.

Пример 7: Натриевая соль рацемического транс-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-2-карбоксамида

Раствор, в водно-ацетонной смеси (1-1) натриевой соли рацемического транс-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-2-карбоксамида, описанного в Примере 33с Заявки WO 02/10172, испаряют при пониженном давлении, при условиях концентрации, описанных в указанном примере. Соль действительно получена в кристаллической Форме как говорится в заявке.

Рентгеновский спектр ("РПД дифракционная диаграмма") был записан и показан на Фигуре 6.

Спектр рентгеновского излучения ("РПД дифракционная диаграммы") полиморфной и псевдополиморфной форм А, В, D и Е энантиомеров были сопоставлены. Дифракционная диаграмма рацемической формы получена в соответствии с известным уровнем техники отличается от каждой их тех полиморфных и псевдополиморфных кристаллических форм энатниомера в соответствии с изобретением, как это ясно видно на Фигуре 8 в прилагаемых чертежах. Характерные линии полиморфных и псевдополиморфных форм "А", "В", "D" или "Е" не встречаются в РПД дифракционной диаграммы рацемического соединения известного уровня техники.

Дифракционная диаграмма рацемической формы, полученная из известного уровня техники в смеси нескольких форм включает дигидрат рацемической формы.

Фигуры 9 и 10 в прикрепленных Фигурах показывает РПД дифракционные диаграммы рацемического соединения.

Пример 8: Приготовление монокристаллической натриевой соли ранемического транс-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-2-карбоксамида для структурного анализа

Раствор натриевой соли рацемического транс-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-2-карбоксамида описанного в Примере 33 с Заявки WO 02/10172 и полученный в Примере 7 выше (50 мг) в смеси воды (0.5 мл, 10 объемов) и ацетона (0.5 мл, 10 объемов) размещают на часовом стекле под перевернутым открытым лабораторным химическим стаканом. После медленного испарения, кристаллы частично растворяются в воде (1 мл, 20 объемов) и ацетона (1 мл, 20 объемов). После второго испарения получен монокристалл достаточного размера для структурного анализа.

Анализ монокристалла этого материала, представленный на Фигуре 11, указывает на наличие обоих энантиомеров и двух молекул воды в пределах элементарной ячейки, что характерно для дегидратированного рацемического соединения.

Теоретический РПД спектр был рассчитан на основе монокристалла и показан на Фигуре 7. Спектр рентгеновского излучения ("РПД дифракционные диаграммы") монокристала и полиморфная и псевдополиморфная формы А, В, D и Е энантиомера были сопоставлены. Дифракционная диаграмма монокристалла рацемической соли отличается от каждой из полиморфной и псевдополиморфной кристаллизованных форм энантиомера в соответствии с изобретением, как это явно видно на Фигуре 12. Характерные линии полиморфной и псевдополиморфной форм "А", "В", "D" или "Е" не встречаются в РПД дифракционной диаграмме рацемического дегидратированного соединения.

Пример 9: Приготовление "Сульфатурамида" или тетрабутиламмониевой соли (1R,2S,5R)-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-диазабиникло[3.2.1]октан-2-карбоксамида

Метод А: соединение "сульфатурамида" может быть приготовлено посредством хирального растворения его рацемического прекурсора транс-7-оксо-6-(фенилметокси)-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-2-карбоксамида, приготовление которого описано в Примере 33 Стадия А в Заявке WO 02/10172.

Инъекция 20 мкл образца 0.4 мг/мл транс-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-2-карбоксамида, которая элюируется на колонну Chiralpak ADH (5 мкм, 25 смх4.6 мм) с гептан-этанол-диэтиламином в подвижной фазе 650/350/0.05 об. при 1 мл/мин позволяет отделить (1R,2S,5R) и (1S,2R,5S) энантиомеры с периодом запаздывания 17.4 минут и 10.8 минут соответственно.

Сульфатурамид затем получают посредством превращения в соответствии с условиями, описанными в Примере 33а Стадия В затем Стадия С и в заключение в Примере 33b заявки WO 02/10172.

Метод В: "Сульфатурамид" может быть приготовлен из смеси оксалатовой соли (2S)-5-бензилоксиамино-пиперидин-2-карбоксиловой кислоты, бензилового сложного эфира (смесь (2S,5R)/(2S,5S) ~ 50/50), описанного в заявке FR 2921060.

Стадия А: Дибензоксмочевина или (2S)-7-оксо-6-(2-фенилметокси)-1,6-диаза-бицикло [3.2.1] октан 2-бензил 2-карбоксилат

10% насыщенный водный раствор бикарбоната натрия (16 л) добавляют к суспензии оксалатовой соли (2S)-5-бензилоксиамино-пиперидин-2-карбоксиловой кислоты, бензилового сложного эфира (смесь (2S,5R)/(2S,5S) ~ 50/50), описанного в заявке FR 2921060 (2 кг, 4.65 моль) в воде (12 л) и этилацетате (10 л). Водную фазу отделяют и затем повторно экстрагируют с этилацетатом (8 л). Органические фазы комбинируют, промывают водой (4 л) и затем высушивают сульфатом натрия (2 кг). Раствор отфильтровывают и затем концентрируют с целью заместить этилацетат ацетонитрилом (35 л). Раствор охлаждают до 0-5°С перед добавлением триэтиламина (1.25 л) и затем дифосгена (290 мл). Реакционную смесь взбалтывают при 0-5°С в течение одного часа перед добавлением N,N-диметиламинопиридина (270 г). После взбалтывания в течение двух часов при комнатной температуре, реакционную смесь концентрируют, а затем разбавляют дихлорметаном (15 л). Раствор добавляют к 20% водному раствору хлорида аммония (15 л). Органическую фазу выделяют. Водную фазу повторно экстрагируют с дихлорометаном (4 л). Органические фазы комбинируют, сушат сульфатом натрия и концентрируют досуха до получения соединения (1645 г, выход 96% как есть, вес/вес).

Стадия В: Бензоксуровая кислота или (1R,2S,5R)-7-оксо-6-(фенилметокси)-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-2-карбоновая кислота и ее циклогексиламиновая соль.

Раствор гидроксида лития (79.2 г, 3.3 моль) в воде (3.3 л) добавлен в течении 30 минут к перемешанному раствору при 0-5°С соединения, полученного на Стадии А (1.028 кг, 2.80 моль) в воде (10.3 л) и тетрагидрофуране (1.5 л). Реакционную смесь перемешивают в течении 1.5 ч до того, как добавить смесь изопропилового эфира-этилацетата (8/2 об/об, 9.25 л). Водную фазу выделяют при комнатной температуре. Органическую фазу экстрагируют водой (2×2.57 л). Водные фазы объединяют и затем промывают смесью изопропилового эфира-этилацетата (8/2 об/об, 2 л). Водный раствор перемешивают с этилацетатом (10.3 л), подкисляют 2N соляной кислотой (1.9 л) до рН 2 и затем насыщают хлоридом натрия (4.8 кг). Водную фазу выделяют и повторно экстрагируют этилацетатом (5.14 л). Органические фазы объединяют и сушат над сульфатом натрия (1 кг). Раствор концентрируют в вакууме при 40°С для получения соединения (473 г, 61% выход, как есть, вес/вес).

Соль циклогексиламина готовится в соответствии с методом, описанным в Примере 32b заявки WO 02/10172.

Стадия С: Бензоксурамид или (1R,2S,5R)-7-оксо-6-(фенилметокси)-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-2-карбоксамид

Эта операция проводится при условиях, описанных в Пример 33а Стадия А заявки WO 02/10172, начиная с соединения, полученного на Стадии В выше для получения соединения.

Стадии D и Е: "Сульфатурамид"

Эта операция проводится, начиная с соединения, полученного на Стадии С выше, при условиях, описанных в Примере 33а Стадии В и затем Стадии С и, наконец, в Примере 33b заявки WO 02/10172. Соединение получают в твердой форме.

Пример 10: Натриевая соль аморфного энантиомера (1R,2S,5R)-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-диазабицикло [3.2.1]октан-2-карбоксамида

Раствор сульфатурамида (6.92 кг, 13.66 моль) в воде (56 л) элюировали на колонке Dowex 50WX8 полимер (83 кг, 100-200 меш) предварительно обработанной элюированием водным раствором гидроксида натрия и затем промытой водой до достижения нейтральной реакции рН. Фракции, содержащие продут соединяют, фильтруют, взвешивают (76 кг нетто) и затем лиофилизуют до получения натриевой соли в аморфной форме (3.72 кг, выход 94.8%, ВЭЖХ чистота > 99%).

Пример 11: Натриевая соль энантиомера (1R,2S,5R)-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-2-карбоксамида, моногидрат - псевдополиморфная форма "А"

Раствор 10.134 г (20 ммоль) тетрабутиламмониевой соли (1R,2S,5R)-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-2-карбоксамида в 48.1 мл изобутанола и 2.53 мл воды был отфильтрован через 1.6 мкм фильтр и добавлен в 500 мл реактор с рубашкой, снабженный мешалкой, верхом колонны и внутренними датчиками температуры. Раствор нагревают до внутренней температуры 35°С. Раствор 6.65 г (40 ммоль) 2-этилгексаноата натрия в 49.5 мл изобутанола и 0.5 мл воды был отфильтрован через 1.6 мкм фильтр и добавлен каплями в реактор. Кристаллизация происходит при добавлении. Смесь перемешивают в течении дополнительного 1 часа при 35°С с последующими 16 часами при 25°С. Смесь охлаждают до 0°С в течении 2 часов. Кристаллы были выделены фильтрованием и промыты ледяной смесью 19.5 мл изобутанола и 0.5 мл воды. Кристаллы были высушены в вакууме при 35°С в течении 20 часов. Было получено 5.48 г натриевой соли транс-7-оксо-6-(сульфоокси)-1,6-диазабицикло[3,2,1]октан-2-карбоксамид моногидрата (Форма А), что соответствует выходу 90%.

Пример 12: Натриевая соль энантиомера (1R,2S,5R)-7-оксо-6-(сульфокси)-1,6-диазабииикло[3.2.1]октан-2-карбоксамида, моногидрат - псевдополиморфная форма "А"

5% фракции раствора натрия 2-этилгексаноата (6.56 г, 39.4 ммоль) в этаноле (63 мл) добавлено в течении пяти минут к раствору сульфатурамид (10 г, 19.7 ммоль) в смеси этанола (63 мл) и воды (7 мл, 6.55% от общей массы растворителя) перемешивают при 20°С. Смесь перемешивают в течении 15 минут.5% порционных добавлений/перемешиваний циклически повторяют до тех пор, пока не происходит спонтанная кристаллизация. Затем суспензию нагревают до 30°С, перемешивают в течении одного часа, затем охлаждают до 20°С. Добавление раствора натрия 2-этилгексаноата возобновляют и завершают в течении сорока пяти минут. Суспензию охлаждают до 0-5°С в течении 2 часов, фильтруют и затем промывают водным этанолом (5%), охлаждают до 5°С (2×20 мл). Кристаллы сушат при пониженном давлении 20 мбар при 30°С. Получена псевдополиморфная форма А (5.15 г, 16.9 ммоль, выход 85.6%).

Рентгеновский спектр ("РПД дифракционная диаграмма") был записан и показан на Фигуре 1.

Вода (Karl Fischer): 6% (теоретически 5.9%)

Claims (17)

1. Антибактериальная фармацевтическая композиция, которая отличается тем, что она содержит эффективное количество натриевой соли (1R,2S,5R)-7-оксо-6-сульфоокси-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-2-карбоксамида формулы (I)

в кристаллизованной энантиомерной форме, которая является гидратированной или безводной,

и фармацевтически приемлемый наполнитель,

где указанная соль находится в ее моногидратной псевдополиморфной форме "А", которая имеет рентгеновскую дифракционную диаграмму с, по крайней мере, двумя характерными пиками около 8.5 +/- 0.5 градусов 2θ и около 15.3 +/- 0.5 градусов 2θ; или

где указанная соль находится в ее дигидратной псевдополиморфной форме "Е", которая имеет рентгеновскую дифракционную диаграмму с пятью характерными линиями при 2θ (±0.5°) 13.65, 15.01, 15.38, 15.72, 19.42 и две характерные линии при 15.01 и 24.57; или

где указанная соль находится в ее полиморфной форме «В», которая имеет рентгеновскую дифракционную диаграмму с, по крайней мере, двумя характерными пиками около 13.0 +/- 0.5 градусов 2θ и около 16.5 +/- 0.5 градусов 2θ; или

где указанная соль находится в ее полиморфной форме "D", которая имеет рентгеновскую дифракционную диаграмму с пятью характерными линиями при 2θ (±0.1°) 16.23, 17.44, 17.75, 18.53, 22.22 и характерную линию при 12.43.

2. Фармацевтическая композиция по п. 1, которая отличается тем, что натриевая соль находится в ее моногидратной псевдополиморфной форме "А", которая имеет рентгеновскую дифракционную диаграмму с, по крайней мере, тремя характерными пиками около 8.5 +/- 0.5 градусов 2θ, около 15.3 +/- 0.5 градусов 2θ и около 16.4 +/- 0.5 градусов 2θ.

3. Фармацевтическая композиция по п. 1, которая отличается тем, что натриевая соль находится в ее моногидратной псевдополиморфной форме "А", которая имеет рентгеновскую дифракционную диаграмму с, по крайней мере, четырьмя характерными пиками около 8.5 +/- 0.5 градусов 2θ, около 15.3 +/- 0.5 градусов 2θ, около 16.4 +/- 0.5 градусов 2θ и около 17.0 +/- 0.5 градусов 2θ.

4. Фармацевтическая композиция по п. 1, которая отличается тем, что натриевая соль находится в ее моногидратной псевдополиморфной форме "А", которая имеет рентгеновскую дифракционную диаграмму с, по крайней мере, пятью характерными пиками около 8.5 +/- 0.5 градусов 2θ, около 15.3 +/- 0.5 градусов 2θ, около 16.4 +/- 0.5 градусов 2θ, около 17.0 +/- 0.5 градусов 2θ и около 24.3 +/- 0.5 градусов 2θ.

5. Фармацевтическая композиция по п. 1, которая отличается тем, что натриевая соль находится в ее моногидратной псевдополиморфной форме "А", которая имеет рентгеновскую дифракционную диаграмму с пятью характерными линиями при 2θ (±0.5°) 8.48, 15.34, 16.38, 17.04, 24.28 и характерную линию при 8.48.

6. Фармацевтическая композиция по п. 1, которая отличается тем, что натриевая соль находится в ее полиморфной форме "В", которая имеет рентгеновскую дифракционную диаграмму с, по крайней мере, тремя характерными пиками около 13.0 +/- 0.5 градусов 2θ, около 16.5 +/- 0.5 градусов 2θ и около 17.2 +/- 0.5 градусов 2θ.

7. Фармацевтическая композиция по п. 1, которая отличается тем, что натриевая соль находится в ее полиморфной форме "В", которая имеет рентгеновскую дифракционную диаграмму с, по крайней мере, четырьмя характерными пиками около 13.0 +/- 0.5 градусов 2θ, около 16.5 +/- 0.5 градусов 2θ, около 17.2 +/- 0.5 градусов 2θ и около 17.5 +/- 0.5 градусов 2θ.

8. Фармацевтическая композиция по п. 1, которая отличается тем, что натриевая соль находится в ее полиморфной форме "В", которая имеет рентгеновскую дифракционную диаграмму с, по крайней мере, пятью характерными пиками около 13.0 +/- 0.5 градусов 2θ, около 16.5 +/- 0.5 градусов 2θ, около 17.2 +/- 0.5 градусов 2θ, около 17.5 +/- 0.5 градусов 2θ и около 22.3 +/- 0.5 градусов 2θ.

9. Фармацевтическая композиция по п. 1, которая отличается тем, что натриевая соль находится в ее полиморфной форме "В", которая имеет рентгеновскую дифракционную диаграмму с, по крайней мере, пятью характерными пиками около 13.0 +/- 0.5 градусов 2θ, около 16.5 +/- 0.5 градусов 2θ, около 17.2 +/- 0.5 градусов 2θ, около 17.5 +/- 0.5 градусов 2θ, около 22.3 +/- 0.5 градусов 2θ и два характерных пика при около 10.4 +/- 0.5 градусов 2θ и около 13.0 +/- 0.5 градусов 2θ.

10. Фармацевтическая композиция по любому из пп. 1-9, которая отличается тем, что она содержит в качестве дополнительного ингредиента антибактериальное лекарственное средство бета-лактаминового типа.

Images