JP6072540B2 - 医薬化合物の多形型及び擬多形型 - Google Patents
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Description
本発明は、結晶化エナンチオマー型の（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−７−オキソ−６−スルホオキシ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−カルボキサミドのナトリウム塩とこの塩の新たな多形型及び擬多形型（「結晶型」）、前記結晶型の製造の方法、該結晶型を単独で、又は抗菌剤（例、セフタジジム、セフタロリンフォサミル）と組み合わせて含んでなる医薬組成物、抗菌剤（例、セフタジジム，セフタロリンフォサミル）と組み合わせた前記結晶型の細菌感染症を治療するための使用、及びこの結晶型を抗菌剤（例、セフタジジム、セフタロリンフォサミル）と組み合わせて投与することによって細菌感染症を治療する方法に関する。
特許出願のＷＯ０２／１０１７２は、アザ二環式化合物とその酸及び塩基との塩、特に、ｔｒａｎｓ−７−オキソ−６−スルホオキシ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−カルボキサミドとそのピリジニウム、テトラブチルアンモニウム、及びナトリウム塩の製造について記載する。特許出願のＷＯ０３／０６３８６４は、ｔｒａｎｓ−７−オキソ−６−スルホオキシ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−カルボキサミドナトリウム塩が含まれる化合物のβ−ラクタマーゼ阻害剤としての使用と、前記β−ラクタマーゼ阻害剤のセフタジジムのようなβ−ラクタミン抗生物質との組合せにおける使用について記載する。
ＷＯ０２／１０１７２には、ｔｒａｎｓ−７−オキソ−６−スルホオキシ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−カルボキサミドのラセミナトリウム塩の製造について記載されている。それは、ＷＯ０２／１０１７２の実施例３３ｂに記載の化合物より、そのテトラブチルアンモニウム対イオンのナトリウムとの交換、この塩の水溶液を、予め水酸化ナトリウムで処理したイオン交換樹脂で溶出させることによって間接的に得られる。このナトリウム塩は、水分の除去の後で、固体形態で得られる。このラセミ生成物は、ＷＯ０２／１０１７２の実施例３３ｃに言及されるように結晶化して、その後実験の部で製造した試料のＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）分析によって特性決定された（実施例７と図６を参照のこと）。
唯一のエナンチオマーに活性があることがわかったので、（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−７−オキソ−６−スルホオキシ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−カルボキサミドのナトリウム塩（ＮＸＬ１０４としても知られている）である活性エナンチオマーだけを使用するニーズがあった。濃縮乾固は、実験室では、蒸発によって行われる。実際には、水分を凍結乾燥によって除去して、均質な固体形態を入手する。しかしながら、ＮＸＬ１０４の非晶形は、水分の存在下でさほど安定ではなくて吸湿性であり、低密度であるので、処理して保存することが難しく、必然的に、その製造法を工業レベルへスケールアップすることは難しいことがわかった。さらに、ラセミ化合物の出発材料の製造について記載されて、実施例１０に記載されるような、樹脂上でのイオン交換の方法は、高価であり、大量の樹脂、定量的なイオン交換のために必要である水での希釈、非常に長い操作時間、及び必要とされる高いエネルギーコストのために生産性が低く、これらの理由のためにも、この方法は工業規模で使用することが困難であろう。
（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−７−オキソ−６−スルホオキシ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−カルボキサミドのナトリウム塩は、タンパク質と反応して共有結合を形成する、β−ラクタマーゼ阻害剤である。この反応性に富む阻害剤は、Ｎ−オキソスルホキシ尿素環の内部ひずみの結果として、β−ラクタムではないものの、まさにβ−ラクタム類のように、湿気と熱に対して本来的に敏感である。（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−７−オキソ−６−スルホオキシ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−カルボキサミドのナトリウム塩の分解の主要な様式は、Ｎ−オキソスルホキシ尿素環の加水分解による。分解を最小化するには、この分子を室温又は低温で単離して、水溶液中での曝露時間を最小化することが有利である。これらの条件は、結晶化又は凍結乾燥の間に達成されるが、特許出願のＷＯ０２／１０１７２に記載されているように、水溶液の濃縮乾固の間に達成することは困難である。実際には、（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−７−オキソ−６−スルホオキシ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−カルボキサミドのナトリウム塩を含有する水溶液は、凍結乾燥によって濃縮するだけで、その生成物を非晶形で見事に入手することができる。
本発明は、含水又は無水の結晶化エナンチオマー型である、式（Ｉ）：
の（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−７−オキソ−６−スルホオキシ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−カルボキサミドのナトリウム塩（ＮＸＬ１０４としても知られている）の新規結晶型に関する。
本発明は、ＮＸＬ１０４の４種の新規結晶型、即ち「Ａ」、「Ｂ」、「Ｄ」及び「Ｅ」に関し、その形態は、「Ｂ」及び「Ｄ」のような無水型又は「Ａ」及び「Ｅ」のような水和型のいずれかである。
ＮＸＬ１０４の第五の型「Ｃ型」についても本明細書に記載するが、これは、Ａ型との混合物としてのみ観測された。
さらに本発明は、（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−７−オキソ−６−スルホオキシ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−カルボキサミドエナンチオマーのナトリウム塩を完全に結晶化された安定形態で得ることを可能にする、上記に記載の非工業条件下でのイオン交換技術にも凍結乾燥にも依らない、前記塩の新規で改善された製造法に関する。故に、本発明による方法は、その技術を単純化して工業レベルへのそのスケールアップを可能にする一方で、安定していて、単離、処理、保存、及び製剤化することが容易である結晶化形態を再現可能なやり方で提供するという二重の利点を提供する。
さらに本発明は、（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−７−オキソ−６−スルホオキシ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−カルボキサミドエナンチオマーのナトリウム塩を完全に結晶化された安定形態で得ることを可能にする、上記に記載の非工業条件下でのイオン交換技術にも凍結乾燥にも依らない、前記塩の新規で改善された製造法に関する。故に、本発明による方法は、その技術を単純化して工業レベルへのそのスケールアップを可能にする一方で、安定していて、単離、処理、保存、及び製剤化することが容易である結晶化形態を再現可能なやり方で提供するという二重の利点を提供する。
本発明の１つの側面により、水和物、そしてより特別には、一水和物又は二水和物であることを特徴とする、式（Ｉ）のナトリウム塩を結晶化エナンチオマー型で提供する。
本発明の別の側面により、擬多形型「Ａ型」であることを特徴とする、式（Ｉ）の結晶化一水和ナトリウム塩を提供し、ここで前記Ａ型は、少なくとも１つの特性ピークが約８．５＋／−０．５°（２θ）にあるＸ線粉末回折パターンを有する。
本発明の別の側面により、擬多形型「Ａ型」であることを特徴とする、式（Ｉ）の結晶化一水和ナトリウム塩を提供し、ここで前記Ａ型は、少なくとも１つの特性ピークが約８．５＋／−０．５°（２θ）にあるＸ線粉末回折パターンを有する。
本発明の別の側面により、擬多形型「Ａ型」であることを特徴とする、式（Ｉ）の結晶化一水和ナトリウム塩を提供し、ここで前記Ａ型は、少なくとも１つの特性ピークが約１５．３＋／−０．５°（２θ）にあるＸ線粉末回折パターンを有する。
本発明の別の側面により、擬多形型「Ａ型」であることを特徴とする、式（Ｉ）の結晶化一水和ナトリウム塩を提供し、ここで前記Ａ型は、少なくとも１つの特性ピークが約１６．４＋／−０．５°（２θ）にあるＸ線粉末回折パターンを有する。
本発明の別の側面により、擬多形型「Ａ型」であることを特徴とする、式（Ｉ）の結晶化一水和ナトリウム塩を提供し、ここで前記Ａ型は、少なくとも１つの特性ピークが約１７．０＋／−０．５°（２θ）にあるＸ線粉末回折パターンを有する。
本発明の別の側面により、擬多形型「Ａ型」であることを特徴とする、式（Ｉ）の結晶化一水和ナトリウム塩を提供し、ここで前記Ａ型は、少なくとも１つの特性ピークが約２４．３＋／−０．５°（２θ）にあるＸ線粉末回折パターンを有する。
本発明の別の側面により、擬多形型「Ａ型」であることを特徴とする、式（Ｉ）の結晶化一水和ナトリウム塩を提供し、ここで前記Ａ型は、少なくとも２つの特性ピークが約８．５＋／−０．５°（２θ）と約１５．３＋／−０．５°（２θ）にあるＸ線粉末回折パターンを有する。
本発明の別の側面により、擬多形型「Ａ型」であることを特徴とする、式（Ｉ）の結晶化一水和ナトリウム塩を提供し、ここで前記Ａ型は、少なくとも３つの特性ピークが約８．５＋／−０．５°（２θ）、約１５．３＋／−０．５°（２θ）、及び約１６．４＋／−０．５°（２θ）にあるＸ線粉末回折パターンを有する。
本発明の別の側面により、擬多形型「Ａ型」であることを特徴とする、式（Ｉ）の結晶化一水和ナトリウム塩を提供し、ここで前記Ａ型は、少なくとも４つの特性ピークが約８．５＋／−０．５°（２θ）、約１５．３＋／−０．５°（２θ）、約１６．４＋／−０．５°（２θ）、及び約１７．０＋／−０．５°（２θ）にあるＸ線粉末回折パターンを有する。
本発明の別の側面により、擬多形型「Ａ型」であることを特徴とする、式（Ｉ）の結晶化一水和ナトリウム塩を提供し、ここで前記Ａ型は、少なくとも５つの特性ピークが約８．５＋／−０．５°（２θ）、約１５．３＋／−０．５°（２θ）、約１６．４＋／−０．５°（２θ）、約１７．０＋／−０．５°（２θ）、及び約２４．３＋／−０．５°（２θ）にあるＸ線粉末回折パターンを有する。
本発明は、より特別には、５つの特性線が２θ（±０．５°）８．４８、１５．３４、１６．３８、１７．０４、２４．２８にあって、特異線が８．４８にあるＸ線粉末回折パターンを有する、「Ａ」と呼ばれる擬多形型であることを特徴とする、式（Ｉ）の結晶化一水和ナトリウム塩に関する。
本発明は、より特別には、５つの特性線が２θ（±０．１°）８．４８、１５．３４、１６．３８、１７．０４、２４．２８にあって、特異線が８．４８にあるＸ線粉末回折パターンを有する、「Ａ」と呼ばれる擬多形型であることを特徴とする、式（Ｉ）の結晶化一水和ナトリウム塩に関する。
本発明の別の側面により、擬多形型「Ａ型」であることを特徴とする、式（Ｉ）の結晶化一水和ナトリウム塩を提供し、ここで前記Ａ型は、特性ピークを約８．５；約１５．３；約１６．４；約１７．０；又は約２４．３、又はこれらの組合せに含んでなるＸ線粉末回折パターンを有し、ここでそれぞれの数値は、＋／−０．５°（２θ）であってよい。
本発明の別の側面により、擬多形型「Ｅ型」であることを特徴とする、式（Ｉ）の結晶化二水和ナトリウム塩を提供し、ここで前記Ｅ型は、少なくとも１つの特性ピークが約１３．７＋／−０．５°（２θ）にあるＸ線粉末回折パターンを有する。
本発明の別の側面により、擬多形型「Ｅ型」であることを特徴とする、式（Ｉ）の結晶化二水和ナトリウム塩を提供し、ここで前記Ｅ型は、少なくとも１つの特性ピークが約１５．０＋／−０．５°（２θ）にあるＸ線粉末回折パターンを有する。
本発明の別の側面により、擬多形型「Ｅ型」であることを特徴とする、式（Ｉ）の結晶化二水和ナトリウム塩を提供し、ここで前記Ｅ型は、少なくとも１つの特性ピークが約１５．４＋／−０．５°（２θ）にあるＸ線粉末回折パターンを有する。
本発明の別の側面により、擬多形型「Ｅ型」であることを特徴とする、式（Ｉ）の結晶化二水和ナトリウム塩を提供し、ここで前記Ｅ型は、少なくとも１つの特性ピークが約１５．７＋／−０．５°（２θ）にあるＸ線粉末回折パターンを有する。
本発明の別の側面により、擬多形型「Ｅ型」であることを特徴とする、式（Ｉ）の結晶化二水和ナトリウム塩を提供し、ここで前記Ｅ型は、少なくとも１つの特性ピークが約１９．４＋／−０．５°（２θ）にあるＸ線粉末回折パターンを有する。
本発明の別の側面により、擬多形型「Ｅ型」であることを特徴とする、式（Ｉ）の結晶化二水和ナトリウム塩を提供し、ここで前記Ｅ型は、少なくとも１つの特異ピークが約２４．６＋／−０．５°（２θ）にあるＸ線粉末回折パターンを有する。
本発明の別の側面により、擬多形型「Ｅ型」であることを特徴とする、式（Ｉ）の結晶化二水和ナトリウム塩を提供し、ここで前記Ｅ型は、少なくとも２つの特異ピークが約１５．０＋／−０．５°（２θ）と２４．６＋／−０．５°（２θ）にあるＸ線粉末回折パターンを有する。
本発明の別の側面により、擬多形型「Ｅ型」であることを特徴とする、式（Ｉ）の結晶化二水和ナトリウム塩を提供し、ここで前記Ｅ型は、少なくとも２つの特性ピークが約１３．７＋／−０．５°（２θ）と約１５．０＋／−０．５°（２θ）にあるＸ線粉末回折パターンを有する。
本発明の別の側面により、擬多形型「Ｅ型」であることを特徴とする、式（Ｉ）の結晶化二水和ナトリウム塩を提供し、ここで前記Ｅ型は、少なくとも３つの特性ピークが約１３．７＋／−０．５°（２θ）、約１５．０＋／−０．５°（２θ）、及び約１５．４＋／−０．５°（２θ）にあるＸ線粉末回折パターンを有する。
本発明の別の側面により、擬多形型「Ｅ型」であることを特徴とする、式（Ｉ）の結晶化二水和ナトリウム塩を提供し、ここで前記Ｅ型は、少なくとも４つの特性ピークが約１３．７＋／−０．５°（２θ）、約１５．０＋／−０．５°（２θ）、約１５．４＋／−０．５°（２θ）、及び約１５．７＋／−０．５°（２θ）にあるＸ線粉末回折パターンを有する。
本発明の別の側面により、擬多形型「Ｅ型」であることを特徴とする、式（Ｉ）の結晶化二水和ナトリウム塩を提供し、ここで前記Ｅ型は、少なくとも５つの特性ピークが約１３．７＋／−０．５°（２θ）、約１５．０＋／−０．５°（２θ）、約１５．４＋／−０．５°（２θ）、約１５．７＋／−０．５°（２θ）、及び約１９．４＋／−０．５°（２θ）にあるＸ線粉末回折パターンを有する。
本発明はまた、より特別には、５つの特性線が２θ（±０．５°）１３．６５、１５．０１、１５．３８、１５．７２、１９．４２にあって、２つの特異線が１５．０１と２４．５７にあるＸ線粉末回折パターンを有する、「Ｅ」と呼ばれる擬多形型であることを特徴とする、式（Ｉ）の結晶化二水和ナトリウム塩に関する。
本発明はまた、より特別には、５つの特性線が２θ（±０．１°）１３．６５、１５．０１、１５．３８、１５．７２、１９．４２にあって、２つの特異線が１５．０１と２４．５７にあるＸ線回折パターンを有する、「Ｅ」と呼ばれる擬多形型であることを特徴とする、式（Ｉ）の結晶化二水和ナトリウム塩に関する。
本発明の別の側面により、擬多形型「Ｅ型」であることを特徴とする、式（Ｉ）の結晶化二水和ナトリウム塩を提供し、ここで前記Ｅ型は、特性ピークを約１３．７；約１５．０；約１５．４；約１５．７；又は約１９．４；これらの組合せに含んでなるＸ線粉末回折パターンを有し、ここでそれぞれの数値は、＋／−０．５°（２θ）であってよい。
本発明の１つの側面により、無水化合物であることを特徴とする、式（Ｉ）のナトリウム塩を結晶化エナンチオマー型で提供する。
本発明の別の側面により、多形型「Ｂ型」であることを特徴とする、式（Ｉ）の結晶化無水ナトリウム塩を提供し、ここで前記Ｂ型は、少なくとも１つの特性ピークが約１３．０＋／−０．５°（２θ）にあるＸ線粉末回折パターンを有する。
本発明の別の側面により、多形型「Ｂ型」であることを特徴とする、式（Ｉ）の結晶化無水ナトリウム塩を提供し、ここで前記Ｂ型は、少なくとも１つの特性ピークが約１３．０＋／−０．５°（２θ）にあるＸ線粉末回折パターンを有する。
本発明の別の側面により、多形型「Ｂ型」であることを特徴とする、式（Ｉ）の結晶化無水ナトリウム塩を提供し、ここで前記Ｂ型は、少なくとも１つの特性ピークが約１６．５＋／−０．５°（２θ）にあるＸ線粉末回折パターンを有する。
本発明の別の側面により、多形型「Ｂ型」であることを特徴とする、式（Ｉ）の結晶化無水ナトリウム塩を提供し、ここで前記Ｂ型は、少なくとも１つの特性ピークが約１７．２＋／−０．５°（２θ）にあるＸ線粉末回折パターンを有する。
本発明の別の側面により、多形型「Ｂ型」であることを特徴とする、式（Ｉ）の結晶化無水ナトリウム塩を提供し、ここで前記Ｂ型は、少なくとも１つの特性ピークが約１７．５＋／−０．５°（２θ）にあるＸ線粉末回折パターンを有する。
本発明の別の側面により、多形型「Ｂ型」であることを特徴とする、式（Ｉ）の結晶化無水ナトリウム塩を提供し、ここで前記Ｂ型は、少なくとも１つの特性ピークが約２２．３＋／−０．５°（２θ）にあるＸ線粉末回折パターンを有する。
本発明の別の側面により、多形型「Ｂ型」であることを特徴とする、式（Ｉ）の結晶化無水ナトリウム塩を提供し、ここで前記Ｂ型は、少なくとも１つの特異ピークが約１０．４＋／−０．５°（２θ）にあるＸ線粉末回折パターンを有する。
本発明の別の側面により、多形型「Ｂ型」であることを特徴とする、式（Ｉ）の結晶化無水ナトリウム塩を提供し、ここで前記Ｂ型は、少なくとも２つの特異ピークが約１０．４＋／−０．５°（２θ）と約１３．０＋／−０．５°（２θ）にあるＸ線粉末回折パターンを有する。
本発明の別の側面により、多形型「Ｂ型」であることを特徴とする、式（Ｉ）の結晶化無水ナトリウム塩を提供し、ここで前記Ｂ型は、少なくとも２つの特性ピークが約１３．０＋／−０．５°（２θ）と約１６．５＋／−０．５°（２θ）にあるＸ線粉末回折パターンを有する。
本発明の別の側面により、多形型「Ｂ型」であることを特徴とする、式（Ｉ）の結晶化無水ナトリウム塩を提供し、ここで前記Ｂ型は、少なくとも３つの特性ピークが約１３．０＋／−０．５°（２θ）、約１６．５＋／−０．５°（２θ）、及び約１７．２＋／−０．５°（２θ）にあるＸ線粉末回折パターンを有する。
本発明の別の側面により、多形型「Ｂ型」であることを特徴とする、式（Ｉ）の結晶化無水ナトリウム塩を提供し、ここで前記Ｂ型は、少なくとも４つの特性ピークが約１３．０＋／−０．５°（２θ）、約１６．５＋／−０．５°（２θ）、約１７．２＋／−０．５°（２θ）、及び約１７．５＋／−０．５°（２θ）にあるＸ線粉末回折パターンを有する。
本発明の別の側面により、多形型「Ｂ型」であることを特徴とする、式（Ｉ）の結晶化無水ナトリウム塩を提供し、ここで前記Ｂ型は、少なくとも５つの特性ピークが約１３．０＋／−０．５°（２θ）、約１６．５＋／−０．５°（２θ）、約１７．２＋／−０．５°（２θ）、約１７．５＋／−０．５°（２θ）、及び約２２．３＋／−０．５°（２θ）にあるＸ線粉末回折パターンを有する。
本発明の別の側面により、多形型「Ｂ型」であることを特徴とする、式（Ｉ）の結晶化無水ナトリウム塩を提供し、ここで前記Ｂ型は、少なくとも５つの特性ピークが約１３．０＋／−０．５°（２θ）、約１６．５＋／−０．５°（２θ）、約１７．２＋／−０．５°（２θ）、約１７．５＋／−０．５°（２θ）、約２２．３＋／−０．５°（２θ）にあって、２つの特異ピークが約１０．４＋／−０．５°（２θ）と約１３．０＋／−０．５°（２θ）にあるＸ線粉末回折パターンを有する。
本発明は、より特別には、５つの特性線が２θ（±０．５°）１２．９７、１６．４５、１７．２４、１７．４５、２２．２９にあって、２つの特異線が１０．３６と１２．９７にあるＸ線粉末回折パターンを有する、「Ｂ」と呼ばれる多形型であることを特徴とする、式（Ｉ）の結晶化無水ナトリウム塩に関する。
本発明は、より特別には、５つの特性線が２θ（±０．１°）１２．９７、１６．４５、１７．２４、１７．４５、２２．２９にあって、２つの特異線が１０．３６と１２．９７にあるＸ線粉末回折パターンを有する、「Ｂ」と呼ばれる多形型であることを特徴とする、式（Ｉ）の結晶化無水ナトリウム塩に関する。
本発明の別の側面により、多形型「Ｂ型」であることを特徴とする、式（Ｉ）の結晶化無水ナトリウム塩を提供し、ここで前記Ｂ型は、特性ピークを約１３．０；約１６．５；約１７．２；約１７．５；又は約２２．３、又はこれらの組合せに含んでなるＸ線粉末回折パターンを有し、ここでそれぞれの数値は、＋／−０．５°（２θ）であってよい。
本発明の別の側面により、多形型「Ｄ型」であることを特徴とする、式（Ｉ）の結晶化無水ナトリウム塩を提供し、ここで前記Ｄ型は、少なくとも１つの特性ピークが約１６．２＋／−０．５°（２θ）にあるＸ線粉末回折パターンを有する。
本発明の別の側面により、多形型「Ｄ型」であることを特徴とする、式（Ｉ）の結晶化無水ナトリウム塩を提供し、ここで前記Ｄ型は、少なくとも１つの特性ピークが約１７．４＋／−０．５°（２θ）にあるＸ線粉末回折パターンを有する。
本発明の別の側面により、多形型「Ｄ型」であることを特徴とする、式（Ｉ）の結晶化無水ナトリウム塩を提供し、ここで前記Ｄ型は、少なくとも１つの特性ピークが約１７．８＋／−０．５°（２θ）にあるＸ線粉末回折パターンを有する。
本発明の別の側面により、多形型「Ｄ型」であることを特徴とする、式（Ｉ）の結晶化無水ナトリウム塩を提供し、ここで前記Ｄ型は、少なくとも１つの特性ピークが約１８．５＋／−０．５°（２θ）にあるＸ線粉末回折パターンを有する。
本発明の別の側面により、多形型「Ｄ型」であることを特徴とする、式（Ｉ）の結晶化無水ナトリウム塩を提供し、ここで前記Ｄ型は、少なくとも１つの特性ピークが約２２．２＋／−０．５°（２θ）にあるＸ線粉末回折パターンを有する。
本発明の別の側面により、多形型「Ｄ型」であることを特徴とする、式（Ｉ）の結晶化無水ナトリウム塩を提供し、ここで前記Ｄ型は、少なくとも１つの特異ピークが約１２．４＋／−０．５°（２θ）にあるＸ線粉末回折パターンを有する。
本発明の別の側面により、多形型「Ｄ型」であることを特徴とする、式（Ｉ）の結晶化無水ナトリウム塩を提供し、ここで前記Ｄ型は、少なくとも２つの特性ピークが約１６．２＋／−０．５°（２θ）と約１７．４＋／−０．５°（２θ）にあるＸ線粉末回折パターンを有する。
本発明の別の側面により、多形型「Ｄ型」であることを特徴とする、式（Ｉ）の結晶化無水ナトリウム塩を提供し、ここで前記Ｄ型は、少なくとも３つの特性ピークが約１６．２＋／−０．５°（２θ）、約１７．４＋／−０．５°（２θ）、及び約１７．８＋／−０．５°（２θ）にあるＸ線粉末回折パターンを有する。
本発明の別の側面により、多形型「Ｄ型」であることを特徴とする、式（Ｉ）の結晶化無水ナトリウム塩を提供し、ここで前記Ｄ型は、少なくとも４つの特性ピークが約１６．２＋／−０．５°（２θ）、約１７．４＋／−０．５°（２θ）、約１７．８＋／−０．５°（２θ）、及び約１８．５＋／−０．５°（２θ）にあるＸ線粉末回折パターンを有する。
本発明の別の側面により、多形型「Ｄ型」であることを特徴とする、式（Ｉ）の結晶化無水ナトリウム塩を提供し、ここで前記Ｄ型は、少なくとも５つの特性ピークが約１６．２＋／−０．５°（２θ）、約１７．４＋／−０．５°（２θ）、約１７．８＋／−０．５°（２θ）、約１８．５＋／−０．５°（２θ）、及び約２２．２＋／−０．５°（２θ）にあるＸ線粉末回折パターンを有する。
本発明の別の側面により、多形型「Ｄ型」であることを特徴とする、式（Ｉ）の結晶化無水ナトリウム塩を提供し、ここで前記Ｄ型は、少なくとも５つの特性ピークが約１６．２＋／−０．５°（２θ）、約１７．４＋／−０．５°（２θ）、約１７．８＋／−０．５°（２θ）、約１８．５＋／−０．５°（２θ）、約２２．２＋／−０．５°（２θ）にあって、１つの特異ピークが約１２．４＋／−０．５°（２θ）にあるＸ線粉末回折パターンを有する。
本発明はまた、より特別には、５つの特性線が２θ（±０．５°）１６．２３、１７．４４、１７．７５、１８．５３、２２．２２にあって、特異線が１２．４３にあるＸ線粉末回折パターンを有する、「Ｄ」と呼ばれる多形型であることを特徴とする、式（Ｉ）の結晶化無水ナトリウム塩に関する。
本発明はまた、より特別には、５つの特性線が２θ（±０．１°）１６．２３、１７．４４、１７．７５、１８．５３、２２．２２にあって、特異線が１２．４３にあるＸ線粉末回折パターンを有する、「Ｄ」と呼ばれる多形型であることを特徴とする、式（Ｉ）の結晶化無水ナトリウム塩に関する。
本発明の別の側面により、多形型「Ｄ型」であることを特徴とする、式（Ｉ）の結晶化無水ナトリウム塩を提供し、ここで前記Ｄ型は、特性ピークを約１２．４；約１６．２；約１７．４；約１７．８；約１８．５；又は約２２．２；又はこれらの組合せに含んでなるＸ線粉末回折パターンを有し、ここでそれぞれの数値は、＋／−０．５°（２θ）であってよい。
本発明の別の側面により、「Ｃ型」という型であることを特徴とする、式（Ｉ）の結晶化ナトリウム塩を提供し、ここで前記Ｃ型は、純粋な形態としては単離されないが、１以上の他の形態、特にＡ型との混合物において入手される。Ｃ型が含まれる形態の混合物についてのＸ線粉末回折パターンを入手して、図１３に示す。これは、特性ピークを約６．５；約８．５；約１３．４；約１４．４；約１５．４；約１５．５；約１６．４；約１７．１；約１８．０；約１９．３；約１９．５；約２１．０；約２２．９；約２４．３；約２７．３又は約３１．９＋／−０．５°（２θ）、又はこれらの混合物に有する。
いくつかの態様において、Ｃ型混合物は、特性ピークを約６．５＋／−０．５°（２θ）に含んでなるＸ線粉末回折パターンを特徴とする。他の態様において、Ｃ型混合物は、特性ピークを約１８．０＋／−０．５°（２θ）に含んでなるＸ線粉末回折パターンを特徴とする。なお他の態様において、Ｃ型混合物は、特性ピークを約１９．３＋／−０．５°（２θ）に含んでなるＸ線粉末回折パターンを特徴とする。さらにＣ型混合物は、特性ピークを約１４．４；約１５．５；約１６．４；約１７．１又は約１９．５＋／−０．５°（２θ）、又はこれらの組合せに含んでなるＸ線粉末回折パターンを特徴としてよい。なお他の態様において、さらにＣ型混合物は、特性ピークを約８．５；約１３．４；約１５．４；約２１．０；約２２．９；約２４．３；約２７．３又は約３１．９＋／−０．５°（２θ）又はこれらの組合せに含んでなるＸ線粉末回折パターンを特徴としてよい。
例示の態様において、Ｃ型混合物は、特性ピークを約６．５；約８．５；約１３．４；約１４．４；約１５．４；約１５．５；約１６．４；約１７．１；約１８．０；約１９．３；約１９．５；約２１．０；約２２．９；約２４．３；約２７．３、及び約３１．９＋／−０．５°（２θ）に含んでなるＸ線粉末回折パターンを特徴とする。
本発明はまた、（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−７−オキソ−６−スルホオキシ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−カルボキサミドのテトラブチルアンモニウム塩を、０〜５０％の水を含有する（１−６Ｃ）アルカノールにおいてこの反応混合物に溶けるナトリウム塩で処理してから、得られる結晶を単離することを特徴とする、上記に定義されるような式（Ｉ）：
の（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−７−オキソ−６−スルホオキシ−１、６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−カルボキサミドエナンチオマーのナトリウム塩の製造の方法に関する。
使用するナトリウム塩は、特に、酢酸塩、酪酸塩、ヘキサン酸塩、エチル−ヘキサン酸塩、又はドデシル硫酸塩であり、そして特に好ましくは、２−エチル−ヘキサン酸塩である。
反応の方法は、ナトリウム塩の結晶化によって置換される平衡反応であって、これは、有利にも工業規模で適用し得て、この方法を特に有用にする。
２−エチルヘキサン酸ナトリウムのアルコール溶液をテトラブチルアンモニウム塩のアルコール溶液へ加えるか、又はその逆のいずれかである。
２−エチルヘキサン酸ナトリウムのアルコール溶液をテトラブチルアンモニウム塩のアルコール溶液へ加えるか、又はその逆のいずれかである。
本発明による方法に使用する（１−６Ｃ）アルカノールは、好ましくは、エタノール、プロパノール、又は直鎖若しくは分岐鎖ブタノールであり、そしてごく好ましくは、エタノールである。この操作は、０〜１０％の水の存在下に、１５℃と４０℃の間の温度で行う。
本発明は、本明細書に記載のような多形「Ｂ型」又は擬多形「Ａ型」の種結晶の存在下に１０〜４０℃の温度で操作して、水の最終比率が溶媒の０〜５重量％となるようなやり方で、（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−７−オキソ−６−スルホオキシ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−カルボキサミドのテトラブチルアンモニウム塩のエタノール／水混合物中の溶液へ２−エチルヘキサン酸ナトリウムの純エタノール溶液を加えることを特徴とする、式（Ｉ）のナトリウム塩の本明細書に記載のような無水多形型「Ｂ型」での製造のための、上記に定義した方法に特に関する。
反応混合物中の水の比率、添加の時間、温度、及び濃度といった変数は、得られる結晶型を決定する上でいずれも重要である。純粋なＢ型を得るには、多形「Ｂ型」であって最終の水分比率が２％未満である種結晶の存在下に操作して、２−エチルヘキサン酸ナトリウムの溶液を１〜７時間の時間にわたって導入して、１０〜４０℃、そしてごく好ましくは３０〜３５℃の温度で操作することが好ましい。
本発明はまた、２−エチルヘキサン酸ナトリウムのエタノール／水混合物へ（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−７−オキソ−６−スルホオキシ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−カルボキサミドのテトラブチルアンモニウム塩のエタノール溶液を加えて、上記の記載と同じ溶媒及び温度の条件の下でさらに操作することを特徴とする、式（Ｉ）のナトリウム塩の無水多形「Ｂ型」での製造についての、上記に定義した方法に特に関する。
本発明はまた、１０〜４０℃の温度で操作して、水の最終比率が溶媒の３〜１０重量％となるようなやり方で、（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−７−オキソ−６−スルホオキシ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−カルボキサミドのテトラブチルアンモニウム塩のエタノール／水混合物中の溶液へ２−エチルヘキサン酸ナトリウムの純エタノール溶液を加えることを特徴とする、式（Ｉ）のナトリウム塩の本明細書に記載のような一水和擬多形型「Ａ型」での製造のための、上記に定義した方法に特に関する。結晶化は、種結晶の非存在下に、又は擬多形「Ａ型」の種結晶を加えることによって行う。
反応混合物中の水の比率、添加の時間、温度、及び濃度といった変数は、この結晶型に対して相互依存的に作用する。純粋なＡ型を得るには、擬多形「Ａ型」の種結晶の存在下に、２０〜３５℃の温度で、そしてごく好ましくは室温で操作して、水の最終比率を溶媒の５重量％より高くして、２−エチルヘキサン酸ナトリウムの溶液を３０分〜２時間の時間にわたって導入することが好ましい。
本発明はまた、２−エチルヘキサン酸ナトリウムのエタノール／水混合物へ（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−７−オキソ−６−スルホオキシ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−カルボキサミドのテトラブチルアンモニウム塩のエタノール溶液を加えて、上記の記載と同じ溶媒及び温度の条件の下で操作することを特徴とする、式（Ｉ）のナトリウム塩の一水和擬多形「Ａ型」での製造のための、上記に定義した方法に特に関する。
本発明はまた、（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−７−オキソ−６−スルホオキシ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−カルボキサミドのテトラブチルアンモニウム塩のエタノール溶液へ２−エチルヘキサン酸ナトリウムのエタノール溶液を加えて室温で操作することを特徴とする、式（Ｉ）のナトリウム塩の本明細書に記載のようなその無水多形型「Ｄ型」での製造のための、上記に定義した方法に特に関する。結晶化は、種結晶の非存在下に、又は多形「Ｄ型」の種結晶、又は任意選択的に擬多形「Ａ型」の種結晶を加えることによって行う。
反応混合物中の水の比率、添加の時間、温度、及び濃度といった変数は、この結晶型に対して相互依存的に作用する。純粋なＤ型を得るには、種結晶の非存在下に操作し、２−エチルヘキサン酸ナトリウムの溶液を３０分以下の時間にわたって導入して、室温で操作することが好ましい。
本発明はまた、２−エチルヘキサン酸ナトリウムのエタノール溶液へ（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−７−オキソ−６−スルホオキシ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−カルボキサミドのテトラブチルアンモニウム塩のエタノール溶液を加えて、上記の記載と同じ溶媒及び温度の条件の下で操作することを特徴とする、式（Ｉ）のナトリウム塩のその多形「Ａ型」での製造についての、上記に定義した方法に特に関する。
「Ａ型」の結晶を水に懸濁させてから、この懸濁液を湿った雰囲気中でそのままゆっくり蒸発させることを特徴とする方法によって、本明細書に記載のように「Ｅ型」と呼ばれる別の二水和擬多形型を入手した。「Ａ型」の結晶の水又はアルカノール−水混合物中での摩砕によって、又は湿った雰囲気中での無水「Ｂ型」及び「Ｄ型」の一水和「Ａ型」へ、さらに二水和「Ｅ型」への変換によっても結晶を入手した。この「Ｅ型」は、７０％相対湿度より高い湿度で特に安定である。Ｃ型は、無水であって、５％ほどの低い相対湿度で一水和「Ａ型」へ変換するので、きわめて吸湿性である。
本発明の１つの態様において、「Ａ」、「Ｂ」、「Ｄ」及び「Ｅ」型は、いずれも「Ｃ型」より好ましい。
本発明の１つの態様において、「Ａ」及び「Ｂ」型は、「Ｄ」及び「Ｅ」型より好ましい。
本発明の１つの態様において、「Ａ」及び「Ｂ」型は、「Ｄ」及び「Ｅ」型より好ましい。
本発明の１つの態様において、「Ｂ型」は、「Ａ型」より好ましい。
本発明の１つの態様において、「Ｂ型」は、最も好ましい。
この多形型及び擬多形型の「Ａ」、「Ｂ」、「Ｄ」及び「Ｅ」は、特許出願ＷＯ０２／１０１７２に記載のラセミ化合物：ｔｒａｎｓ−７−オキソ−６−スルホオキシ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−カルボキサミドのナトリウム塩の製造の間には、観測されることがなかった。下記の実施例８において製造されて記載されるような、この材料の単結晶の分析は、二水和ラセミ化合物の特徴となる、両方のエナンチオマーと単位格子内にある２つの水分子の存在を示す。このエナンチオマーの水溶性がそのラセミ化合物に比べてより高いので、このエナンチオマー型のいずれかを濃縮と水からの結晶化によって入手し得ることはほとんどあり得ない。また、過度に希釈された水溶液がイオン交換より生じること、そして（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−７−オキソ−６−スルホオキシ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−カルボキサミドのナトリウム塩の安定性により、それらの濃縮と水分の蒸発によるそれらの結晶化が可能でないので、特許出願ＷＯ０２／１０１７２に記載の条件の下でそれらを工業規模で製造することもできない。
本発明の１つの態様において、「Ｂ型」は、最も好ましい。
この多形型及び擬多形型の「Ａ」、「Ｂ」、「Ｄ」及び「Ｅ」は、特許出願ＷＯ０２／１０１７２に記載のラセミ化合物：ｔｒａｎｓ−７−オキソ−６−スルホオキシ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−カルボキサミドのナトリウム塩の製造の間には、観測されることがなかった。下記の実施例８において製造されて記載されるような、この材料の単結晶の分析は、二水和ラセミ化合物の特徴となる、両方のエナンチオマーと単位格子内にある２つの水分子の存在を示す。このエナンチオマーの水溶性がそのラセミ化合物に比べてより高いので、このエナンチオマー型のいずれかを濃縮と水からの結晶化によって入手し得ることはほとんどあり得ない。また、過度に希釈された水溶液がイオン交換より生じること、そして（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−７−オキソ−６−スルホオキシ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−カルボキサミドのナトリウム塩の安定性により、それらの濃縮と水分の蒸発によるそれらの結晶化が可能でないので、特許出願ＷＯ０２／１０１７２に記載の条件の下でそれらを工業規模で製造することもできない。
擬多形「Ａ型」の種結晶は、（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−７−オキソ−６−スルホオキシ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−カルボキサミドの非晶質ナトリウム塩の１容量の水溶液へ１９容量のエタノールを４５分にわたって加えること、１時間で５℃へ冷やしてからこの温度に保つこと、濾過、及び最後に乾燥させることによって入手した。
多形「Ｂ型」の種結晶は、その非晶質塩を３３容量のメタノールに溶かし、１０容量のエタノールを６０℃で加えること、この溶液を室温で約１０容量へ濃縮してから、なお室温で、エタノール（２５容量を加える）とともに、このメタノールを一定量まで蒸留することによって入手した。このように入手した多形「Ｂ型」を濾過してから、乾燥させた。
多形型及び擬多形型の「Ａ」、「Ｂ」、「Ｄ」及び「Ｅ」は、安定で均質であり、そのことは、製剤化の方法におけるそれらの保存とそれらの利用にとってだけでなく、工業規模でのそれらの製造にとって特に重要である。
Ｄ型結晶は、ごく小さくて、濾過を難しくして遅くさせるので、Ｄ型を製造することは困難であることがわかった。
また、Ｅ型は、長期の保存の間に、そしてより高い温度で、水分を失って加水分解する傾向があるので、やや安定でないことがわかった。
また、Ｅ型は、長期の保存の間に、そしてより高い温度で、水分を失って加水分解する傾向があるので、やや安定でないことがわかった。
相対湿度を０〜７０％相対湿度の間に制御して、ガス流の非存在下であれば、Ａ型は、安定した形態である。
無水条件、又は６０％相対湿度未満の低い相対湿度にあれば、Ｂ型は、安定した形態である。
無水条件、又は６０％相対湿度未満の低い相対湿度にあれば、Ｂ型は、安定した形態である。
従って、Ｂ型が最も好ましい形態である。
しかしながら、Ｂ型は、製造するのが容易ではない。なぜなら、種結晶の非存在下では、水分が単に排除されるか、又は迅速な結晶化の下では、Ｂ型よりも、動的なＤ型が製造され得るからである。例えば、以下の実施例５を参照のこと。
しかしながら、Ｂ型は、製造するのが容易ではない。なぜなら、種結晶の非存在下では、水分が単に排除されるか、又は迅速な結晶化の下では、Ｂ型よりも、動的なＤ型が製造され得るからである。例えば、以下の実施例５を参照のこと。
驚くことに、我々は、無水Ｂ型を製造する方法では、いくらかの水を使用することがよりよいことを見出した。実施例３及び４のように、あまりに多くの水を使用すれば、Ａ型が生成される。Ｂ型を生成する水の範囲は、比較的狭いのである。
一般に、特別な形態への「直接」結晶化への明白なやり方は、その形態で種入れすることであるが、我々は、Ａ型での種入れがＢ、Ｄ、及びＥ型を産生する可能性があることを見出した。実施例２、５、及び６を参照のこと。このように、ごく稀なことであるが、本件では、特別な結晶型を達成するのに、種入れだけでは十分でないのである。
故に、驚くことに、結晶型「Ａ」、「Ｂ」、「Ｄ」及び「Ｅ」（これらは、いずれもＮＸＬ１０４の非晶形より安定である）の中では、Ｂ型が最も好ましい形態である。Ｂ型は、無水であるが、再び驚くことに、本発明は、工業レベルへスケールアップすることが可能である、Ｂ型の製造用のほぼ再現可能な方法について記載し、しかも、前記方法は、完全に無水ではなく、望まれないＤ型を得るリスクを最小化するために、いくらかの水を使用するか又は長い添加時間をかける。
擬多形「Ａ型」は、一水和物（理論上の水分含量は、５．９０重量％）であって、擬多形「Ｅ型」は、二水和物である。熱重量測定分析（ＴＧＡ）を示差熱分析（ＳＤＴＡ）と１０℃／分で共役させることによって、擬多形「Ａ型」は、ほぼ１１０℃で、この塩の脱水に対応する５．７％の重量損失を示し、２２０℃と２４０℃の間では、重量損失を伴う発熱分解が続く。同じ技術によると、擬多形「Ｅ型」は、ほぼ６０℃で最初の５％の重量損失を、そして次いでほぼ１００℃で第二の５％の重量損失を示し、その後２２０℃と２４０℃の間で分解を示す。この２段階での水分損失は、結晶格子中に２つの非等価な水分子がある二水和型に対応する。
多形型「Ｂ」及び「Ｄ」は、無水であり、実験の部で後に記載するように製造した「Ｂ型」の生成物でのカールフィッシャー分析によって、最大でも０〜０．６％の水分が検出された。この多形型「Ｂ」及び「Ｄ」は、ＤＳＣ（示差走査熱量測定）によって測定すると、２２０℃と２４０℃の間に発熱分解ピークを示す。
さらに、本発明による多形型及び擬多形型の「Ａ」、「Ｂ」、「Ｄ」及び「Ｅ」は、以下に提示するようなＸ線スペクトル（「ＸＲＰＤ回折パターン」）と、ごく特別には、下記の表に示す特異的な特性線を特徴とする。
銅のＫα放射線（λ＝１．５４０６Å）を用いる、X'pert Pro Philips 機器でのＸ線の粉末回折によって、実験上の粉末回折パターンを入手した。試料は、粉砕することなく、ガラス皿上に置いて、周囲の温度及び湿度で、５〜５０°の２θ角度で分析する。概して最も強い５本の線より各型の特性ピークを決定した。各型の特異ピークが検出されたのは、本発明による多形型においてのみである。各型の代表的な試料の実験値より、各ピークの平均値とその標準偏差を計算した。
Ｅ型とラセミ二水和型の単結晶の結晶構造は、回転式銅陰極（ｌ＝１．５４０６Å）を取り付けた Rigaku Rapid R 軸回折計で、２９６Ｋで入手した。Ａ型の単結晶の結晶構造は、モリブデンのＫα放射線（ｌ＝０．７０９３Å）を用いる Bruker Nonius 回折計で、２３３Ｋで入手した。粉末回折パターンは、通常は、銅Ｋα放射線を使用して測定する。実験上の粉末パターンとの比較のために、擬多形型Ａ及びＥとそのラセミ二水和物の理論上の粉末回折パターンを、対応する結晶構造データより、銅Ｋα放射線（１．５４０６Å）の適正値を使用して計算した。
これらの回折パターンの特性データは、以下の通りである。
一般に、特性ピーク（又は線）は、最も強度が高いものである。特異ピーク（又は線）は、その特別な多形型又は擬多形型に特異的である。
一般に、特性ピーク（又は線）は、最も強度が高いものである。特異ピーク（又は線）は、その特別な多形型又は擬多形型に特異的である。
上記に言及したように、特許出願ＷＯ０２／１０１７２及びＷＯ０３／０６３８６４に記載のアザ二環式化合物は、抗菌治療薬において非常に有用である。これは、特に、病原菌のβ−ラクタマーゼに対するその著しい阻害作用の故に、上記の特許出願に記載される７−オキソ−６−スルホオキシ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−カルボキサミドのナトリウム塩でそうである。
その本来的な特性のために、本発明による（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−７−オキソ−６−スルホオキシ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−カルボキサミドのナトリウム塩、そして特に、多形及び擬多形結晶型の「Ａ」、「Ｂ」、「Ｄ」及び「Ｅ」は、抗菌治療薬における使用に特に適している。
このように、本発明はまた、医薬品、そして特に、β−ラクタマーゼの阻害剤である医薬品としてのその使用のための、前記ナトリウム塩と前記多形及び擬多形の結晶型「Ａ」、「Ｂ」、「Ｄ」及び「Ｅ」に関する。
本発明の別の側面により、本明細書に記載の（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−７−オキソ−６−スルホオキシ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−カルボキサミドのナトリウム塩の多形及び擬多形結晶型「Ａ」、「Ｂ」、「Ｄ」及び「Ｅ」の、抗菌剤と組み合わせて細菌感染症を治療するための使用を提供する。
本発明の別の側面により、本明細書に記載の（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−７−オキソ−６−スルホオキシ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−カルボキサミドのナトリウム塩の多形型「Ｂ型」の、抗菌剤と組み合わせて細菌感染症を治療するための使用を提供する。
本発明の別の側面により、本明細書に記載の（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−７−オキソ−６−スルホオキシ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−カルボキサミドのナトリウム塩の擬多形型「Ａ型」の、抗菌剤と組み合わせて細菌感染症を治療するための使用を提供する。
（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−７−オキソ−６−スルホオキシ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−カルボキサミドのナトリウム塩の多形及び擬多形結晶型「Ａ」、「Ｂ」、「Ｄ」及び「Ｅ」と組み合わせた使用のための抗菌剤は、好ましくは、β−ラクタミン型の抗生物質である。β−ラクタミン型の抗生物質には、ペナム類、ペネム類、セフェム類、カルバセフェム類、オキサセフェム類、セファマイシン類、また、アモキシシリン、アンピシリン、アズロシリン、メズロシリン、アパルシリン、ヘタシリン、バカンピシリン、カルベニシリン、スルベニシリン、チカルシリン、ピペラシリン、メシリナム、ピブメシリナム、メチシリン、シクラシリン、タランピシリン、アスポキシシリン、オキサシリン、クロキサシリン、ジクロキサシリン、フルクロキサシリン、ナフシリン、又はピバンピシリンのようなペニシリン類、また、セファロチン、セファロリジン、セファクロル、セファドロキシル、セファマンドール、セファゾリン、セファレキシン、セフラジン、セフチゾキシム、セフォキシチン、セファセトリル、セフォチアム、セフォタキシム、セフスロジン、セフォペラゾン、セフチゾキシム、セフメノキシム、セフメタゾール、セファログリシン、セフォニシド、セフォジジム、セフピロム、セフタジジム、セフタロリン又はセフタロリンフォサミルのようなそのプロドラッグ、セフトリアキソン、セフピラミド、セフブペラゾン、セフォゾプラン、セフェピム、セフォセリス、セフルプレナム、セフゾナム、セフピミゾール、セフクリジン、セフィキシム、セフチブテン、セフジニル、セフポドキシム・アキセチル、セフポドキシム・プロキセチル、セフテラム・ピボキシル、セフェタメト・ピボキシル、セフカペン・ピボキシル、又はセフジトレン・ピビキシル、セフロキシム、セフロキシム・アキセチル、ロラカルバセフ又はラタモキセフのようなセファロスポリン類、また、イミペネム、メロペネム、ビカペネム、又はパニペネムのようなカルバペネム類、そしてまた、アズトレオナム及びカルモナムのようなモノバクタム類、並びにこれらの塩が含まれる。
特別な抗菌剤は、セフタジジムである。
本発明の別の側面により、本明細書に記載の（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−７−オキソ−６−スルホオキシ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−カルボキサミドのナトリウム塩の多形型「Ｂ型」の、セフタジジムと組み合わせて細菌感染症を治療するための使用を提供する。
本発明の別の側面により、本明細書に記載の（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−７−オキソ−６−スルホオキシ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−カルボキサミドのナトリウム塩の多形型「Ｂ型」の、セフタジジムと組み合わせて細菌感染症を治療するための使用を提供する。
本発明の別の側面により、本明細書に記載の（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−７−オキソ−６−スルホオキシ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−カルボキサミドのナトリウム塩の擬多形型「Ａ型」の、セフタジジムと組み合わせて細菌感染症を治療するための使用を提供する。
特別な抗菌剤は、セフタロリンフォサミルである。
本発明の別の側面により、本明細書に記載の（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−７−オキソ−６−スルホオキシ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−カルボキサミドのナトリウム塩の多形型「Ｂ型」の、セフタロリンフォサミルと組み合わせて細菌感染症を治療するための使用を提供する。
本発明の別の側面により、本明細書に記載の（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−７−オキソ−６−スルホオキシ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−カルボキサミドのナトリウム塩の多形型「Ｂ型」の、セフタロリンフォサミルと組み合わせて細菌感染症を治療するための使用を提供する。
本発明の別の側面により、本明細書に記載の（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−７−オキソ−６−スルホオキシ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−カルボキサミドのナトリウム塩の擬多形型「Ａ型」の、セフタロリンフォサミルと組み合わせて細菌感染症を治療するための使用を提供する。
セフタロリンは、メチシリン耐性黄色ブドウ球菌（Staphylococcus aureus）及び多剤耐性肺炎連鎖球菌（Streptococcus pneumoniae）が含まれる、臨床的に重要な市中及び院内のグラム陰性及びグラム陽性病原体に対して広い活性スペクトルがある、新規の非経口セファロスポリンである。
米国特許第６，４１７，１７５号は、広範囲のグラム陽性菌及びグラム陰性菌に対して優れた抗菌活性を有する化合物を開示する。これらの化合物は、一般式：
［式中、Ｒ１〜Ｒ４、Ｑ、Ｘ、Ｙ、及びｎは、そこで定義される通りである］によって表される。
米国特許第６，４１７，１７５号は、これらの化合物を製造するための方法を開示して、注射用の水溶液剤及び生理食塩水溶液剤のような、該化合物の製剤を一般的に開示する１つのそのような化合物は、７β−［２（Ｚ）−エトキシイミノ−２−（５−ホスホノアミノ−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）アセトアミド］−３−［４−（１−メチル−４−ピリジニオ）−２−チアゾリチオ］−３−セフェム−４−カルボキシレートである。
米国特許第６，４１７，１７５号は、これらの化合物を製造するための方法を開示して、注射用の水溶液剤及び生理食塩水溶液剤のような、該化合物の製剤を一般的に開示する１つのそのような化合物は、７β−［２（Ｚ）−エトキシイミノ−２−（５−ホスホノアミノ−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）アセトアミド］−３−［４−（１−メチル−４−ピリジニオ）−２−チアゾリチオ］−３−セフェム−４−カルボキシレートである。
米国特許第６，９０６，０５５号は、式：
の化合物が含まれる化学属を開示する。
セフタロリンフォサミルは、無菌、合成、非経口のセファロスポリンプロドラッグ抗生物質である。このＮ−ホスホノアミノ水溶性プロドラッグは、生理活性のあるセフタロリンへ速やかに変換されて、これが抗菌活性を示すことが証明されている。セフタロリンフォサミルは、（６Ｒ，７Ｒ）−７−｛（２Ｚ）−２−（エトキシイミノ）−２−［５−（ホスホノアミノ）−１，２，４−チアジアゾール−３−イル］アセトアミド｝−３−｛［４−（１−メチルピリジン−１−イウム−４−イル）−１，３−チアゾール−２−イル］スルファニル｝−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］オクト−２−エン−２−カルボキシレートとして知られている。セフタロリンフォサミルは、酢酸水和型であり得る。
セフタロリンフォサミルは、無菌、合成、非経口のセファロスポリンプロドラッグ抗生物質である。このＮ−ホスホノアミノ水溶性プロドラッグは、生理活性のあるセフタロリンへ速やかに変換されて、これが抗菌活性を示すことが証明されている。セフタロリンフォサミルは、（６Ｒ，７Ｒ）−７−｛（２Ｚ）−２−（エトキシイミノ）−２−［５−（ホスホノアミノ）−１，２，４−チアジアゾール−３−イル］アセトアミド｝−３−｛［４−（１−メチルピリジン−１−イウム−４−イル）−１，３−チアゾール−２−イル］スルファニル｝−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］オクト−２−エン−２−カルボキシレートとして知られている。セフタロリンフォサミルは、酢酸水和型であり得る。
米国特許第７，４１９，９７３号は、セフタロリンフォサミルとＬ−アルギニンのようなｐＨ調整剤を含んでなる組成物を開示する。
米国特許第６，４１７，１７５号、６，９０６，０５５号、及び７，４１９，９７３号は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
米国特許第６，４１７，１７５号、６，９０６，０５５号、及び７，４１９，９７３号は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
１つの側面において、本発明は、細菌感染症を治療することを必要とする患者へ本明細書に記載の（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−７−オキソ−６−スルホオキシ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−カルボキサミドのナトリウム塩の多形又は擬多形結晶型「Ａ」、「Ｂ」、「Ｄ」又は「Ｅ」の治療有効量をセフタジジムのような抗菌剤と組み合わせて投与することを含んでなる、それを治療する方法を提供する。
１つの側面において、本発明は、細菌感染症を治療することを必要とする患者へ本明細書に記載の（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−７−オキソ−６−スルホオキシ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−カルボキサミドのナトリウム塩の多形又は擬多形結晶型「Ａ」、「Ｂ」、「Ｄ」又は「Ｅ」の治療有効量をセフタロリン又はセフタロリンフォサミルのようなセフタロリンのプロドラッグといった抗菌剤と組み合わせて投与することを含んでなる、それを治療する方法を提供する。
１つの側面において，本発明は、細菌感染症を治療することを必要とする患者へ本明細書に記載の（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−７−オキソ−６−スルホオキシ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−カルボキサミドのナトリウム塩の多形結晶型「Ｂ型」の治療有効量をセフタジジムのような抗菌剤と組み合わせて投与することを含んでなる、それを治療する方法を提供する。
１つの側面において、本発明は、細菌感染症を治療することを必要とする患者へ本明細書に記載の（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−７−オキソ−６−スルホオキシ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−カルボキサミドのナトリウム塩の多形結晶型「Ｂ型」の治療有効量をセフタロリン又はセフタロリンフォサミルのようなセフタロリンのプロドラッグといった抗菌剤と組み合わせて投与することを含んでなる、それを治療する方法を提供する。
１つの側面において，本発明は、細菌感染症を治療することを必要とする患者へ本明細書に記載の（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−７−オキソ−６−スルホオキシ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−カルボキサミドのナトリウム塩の擬多形結晶型「Ａ型」の治療有効量をセフタジジムのような抗菌剤と組み合わせて投与することを含んでなる、それを治療する方法を提供する。
１つの側面において、本発明は、細菌感染症を治療することを必要とする患者へ本明細書に記載の（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−７−オキソ−６−スルホオキシ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−カルボキサミドのナトリウム塩の擬多形結晶型「Ａ型」の治療有効量をセフタロリン又はセフタロリンフォサミルのようなセフタロリンのプロドラッグといった抗菌剤と組み合わせて投与することを含んでなる、それを治療する方法を提供する。
細菌感染症には、限定されないが、複雑性皮膚及び組織感染症と市中肺炎が含まれる。いくつかの態様において、市中肺炎は、連鎖球菌属（Streptococcus）、ブドウ球菌属（Staphylococcus）、ヘモフィルス属（Haemophilus）、クレブシエラ属（Klebsiella）、大腸菌属（Escherichia）、及びモラクセラ属（Moraxella）のような微生物によるものであり得る。さらなる態様において、市中細菌性肺炎は、限定されないが、肺炎連鎖球菌（Streptococcus pneumoniae）、黄色ブドウ球菌（Staphylococcus aureus）、インフルエンザ菌（Haemophilus influenzae）、パラインフルエンザ菌（Haemophilus parainfluenzae）、肺炎桿菌（Klebsiella pneumoniae）、大腸菌（Escherichia coli）、及びモラクセラ・カターリス（Moraxella catarrhalis）が含まれる微生物によるものであり得る。他の態様において、市中肺炎は、エンテロバクター属（Enterobacter）、プロテウス属（Proteus）、又はセラチア属（Serratia）によるものであり得る。さらなる態様において、市中細菌性肺炎は、エンテロバクター・アエロゲネス（Enterobacter aerogenes）、プロテウス・ミラビリス（Proteus mirabilis）、又はセラチア・マルセセンス（Serratia marcescens）によるものであり得る。
例示の態様において、微生物は、肺炎連鎖球菌であり得る。肺炎連鎖球菌の菌株は、ペニシリン感受性、ペニシリン耐性、又は多剤耐性であってよい。例示の態様において、微生物は、肺炎連鎖球菌・血清型１９Ａであり得る。いくつかの態様において、市中肺炎は、併発性の菌血症を伴う場合がある。他の例示の態様において、微生物は、黄色ブドウ球菌であり得る。黄色ブドウ球菌の菌株又は分離株は、メチシリン感受性又はメチシリン耐性であり得る。なお他の例示の態様において、微生物は、インフルエンザ菌、肺炎桿菌、又は大腸菌であり得る。例示の態様において、微生物は、インフルエンザ菌のβ−ラクタマーゼ−非産生アンピシリン耐性（ＢＬＮＡＲ）株であり得る。
上記に定義した医薬品は、必要ならば、求められる投与の方法に適した、医薬的に許容される有機又は無機の賦形剤と混合される、医薬組成物の形態で利用されて、本発明はまた、前記医薬組成物に関する。
本発明の結晶型「Ａ」、「Ｂ」、「Ｄ」及び「Ｅ」は、患者への投与用に、単独で、又は、例えば、セフタジジム、セフタロリン、又はセフタロリンフォサミルのようなセフタロリンのプロドラッグといった抗菌剤と組み合わせて提示することができる。本発明には、本発明の結晶型を単独で、又は、例えば、セフタジジム、セフタロリン、又はセフタロリンフォサミルのようなセフタロリンのプロドラッグといった抗菌剤と組み合わせて含んでなる医薬組成物が含まれる。この組成物は、１以上の医薬的に許容される担体をさらに含んでよい。
上記の組成物は、固体又は液体であり得て、例えば、素錠剤又はコーティング錠剤、カプセル剤、顆粒剤、坐剤、注射用調製物、軟膏剤、クリーム剤、ゲル剤のような、ヒト医学においてよく使用される医薬形態で提示され；それらは、通常の方法によって調製される。これらの医薬組成物によく利用される、タルク、アラビアゴム、乳糖、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、ココア脂、水性又は非水性の媒体、動物又は植物起源の脂肪、パラフィン誘導体、グリコール、様々な湿潤剤、分散剤又は乳化剤、及び保存剤といった賦形剤とともに、単数又は複数の有効成分をそれらの中に取り込むことができる。
上記の組成物はまた、好適な媒体、例えば、非発熱性の無菌水において即座に溶かすように企図された、本発明によるナトリウム塩、そして特に多形又は擬多形型の「Ａ」又は「Ｂ」又は「Ｄ」又は「Ｅ」そのもののいずれか１つの形態であり得る。
最後に、本発明は、β−ラクタミン型の抗菌性医薬を成分としてさらに含有することを特徴とする、上記に定義されるような組成物に関する。
本発明の結晶型を使用して、抗菌剤の投薬と同時に、又は別々に、患者を治療することができる。例示の態様では、その結晶型を抗菌剤、例えば、セフタジジム又はセフタロリンフォサミルと組み合わせて、１つの組成物において使用してよい。他の態様では、その結晶型を含んでなる組成物を使用して、抗菌剤（例、セフタジジム又はセフタロリンフォサミル）を含んでなる組成物と同時に患者を治療してよい。
本発明の結晶型を使用して、抗菌剤の投薬と同時に、又は別々に、患者を治療することができる。例示の態様では、その結晶型を抗菌剤、例えば、セフタジジム又はセフタロリンフォサミルと組み合わせて、１つの組成物において使用してよい。他の態様では、その結晶型を含んでなる組成物を使用して、抗菌剤（例、セフタジジム又はセフタロリンフォサミル）を含んでなる組成物と同時に患者を治療してよい。
結晶型「Ａ」、「Ｂ」、「Ｄ」及び「Ｅ」の用量は、限定されないが、細菌感染症の型とその感染症の起因となる微生物が含まれる、いくつかの要因に従って変動してよい。
いくつかの態様において、結晶型の１日用量は、約０．１ｇ〜ほぼ約１０ｇの範囲に及び得る。特定の態様において、結晶型の１日用量は、約１００ｍｇ〜１０ｇであり得る。他の態様において、結晶型の１日用量は、約２００ｍｇ〜５ｇであり得る。なお他の態様において、結晶型の１日用量は、約２００ｍｇ〜２０００ｍｇであり得る。例示の態様において、結晶型の１日用量は、約２００ｍｇ、約３００ｍｇ、約４００ｍｇ、約５００ｍｇ、約６００ｍｇ、約７００ｍｇ、約８００ｍｇ、約９００ｍｇ、約１０００ｍｇ、約１１００ｍｇ、約１２００ｍｇ、約１３００ｍｇ、約１４００ｍｇ、約１５００ｍｇ、約１６００ｍｇ、約１７００ｍｇ、約１８００ｍｇ、約１９００ｍｇ、及び約２０００ｍｇであり得る。いくつかの例示の態様において、１日用量は、８００ｍｇである。他の例示の態様において、１日用量は、１２００ｍｇである。いくつかの例示の態様において、１日用量は、８００ｍｇである。他の例示の態様において、１日用量は、５００ｍｇである。
いくつかの態様において、結晶型の１日用量は、約０．１ｇ〜ほぼ約１０ｇの範囲に及び得る。特定の態様において、結晶型の１日用量は、約１００ｍｇ〜１０ｇであり得る。他の態様において、結晶型の１日用量は、約２００ｍｇ〜５ｇであり得る。なお他の態様において、結晶型の１日用量は、約２００ｍｇ〜２０００ｍｇであり得る。例示の態様において、結晶型の１日用量は、約２００ｍｇ、約３００ｍｇ、約４００ｍｇ、約５００ｍｇ、約６００ｍｇ、約７００ｍｇ、約８００ｍｇ、約９００ｍｇ、約１０００ｍｇ、約１１００ｍｇ、約１２００ｍｇ、約１３００ｍｇ、約１４００ｍｇ、約１５００ｍｇ、約１６００ｍｇ、約１７００ｍｇ、約１８００ｍｇ、約１９００ｍｇ、及び約２０００ｍｇであり得る。いくつかの例示の態様において、１日用量は、８００ｍｇである。他の例示の態様において、１日用量は、１２００ｍｇである。いくつかの例示の態様において、１日用量は、８００ｍｇである。他の例示の態様において、１日用量は、５００ｍｇである。
いくつかの態様において、本方法は、該結晶型を約１００ｍｇと約２４００ｍｇの間のセフタジジムと組み合わせて投与することを含む。さらなる態様では、セフタジジムを約１００ｍｇと約１２００ｍｇの間の量で投与してよい。いくつかの態様では、セフタジジムを約２００ｍｇと１０００ｍｇの間の量で投与してよい。例示の態様において、その量は、約１００ｍｇ、２００ｍｇ、３００ｍｇ、４００ｍｇ、５００ｍｇ、６００ｍｇ、７００ｍｇ、８００ｍｇ、９００ｍｇ、１０００ｍｇ、１１００ｍｇ、又は１２００ｍｇであり得る。ある態様において、その量は、約４００ｍｇであり得る。他の態様において、その量は、約６００ｍｇであり得る。なお他の態様において、その量は、約８００ｍｇであり得る。ある態様において、その量は、約１２００ｍｇであり得る。ある態様において、セフタジジムの量は、約２０００ｍｇであり得る。
いくつかの態様において、本方法は、該結晶型を約１００ｍｇと約２４００ｍｇの間のセフタロリン又はそのプロドラッグ（例、セフタロリンフォサミル）と組み合わせて投与することを含む。さらなる態様では、セフタロリン又はそのプロドラッグを約１００ｍｇと約１２００ｍｇの間の量で投与してよい。いくつかの態様では、セフタロリン又はそのプロドラッグを約２００ｍｇと１０００ｍｇの間の量で投与してよい。例示の態様において、その量は、約１００ｍｇ、２００ｍｇ、３００ｍｇ、４００ｍｇ、５００ｍｇ、６００ｍｇ、７００ｍｇ、８００ｍｇ、９００ｍｇ、１０００ｍｇ、１１００ｍｇ、又は１２００ｍｇであり得る。ある態様において、その量は、約４００ｍｇであり得る。他の態様において、その量は、約６００ｍｇであり得る。なお他の態様において、その量は、約８００ｍｇであり得る。ある態様において、セフタロリンフォサミルの量は、約１２００ｍｇであり得る。
該結晶型と抗菌剤の量を使用して、１日あたりの単一用量又は多分割用量を提供することができる。例えば、その量は、単回１日用量として使用してよい。例示の態様では、結晶型「Ａ」、「Ｂ」、「Ｄ」及び「Ｅ」の１つの約８００ｍｇを約８００ｍｇのセフタロリン又はそのプロドラッグ（例、セフタロリンフォサミル）とともに毎日投与してよい。他の例示の態様では、結晶型「Ａ」、「Ｂ」、「Ｄ」及び「Ｅ」の１つの約１２００ｍｇを約１２００ｍｇのセフタロリン又はそのプロドラッグ（例、セフタロリンフォサミル）とともに毎日投与してよい。いくつかの態様では、その量を１日につき２〜８回の用量で投与してよい。例えば、約４００ｍｇの結晶型と約４００ｍｇのセフタロリン又はそのプロドラッグ（例、セフタロリンフォサミル）を１２時間ごとに（即ち、１日２回）投与してよい。いくつかの実施例では、約６００ｍｇの結晶型と約６００ｍｇのセフタロリン又はそのプロドラッグ（例、セフタロリンフォサミル）を１２時間ごとに（即ち、１日２回）投与してよい。
いくつかの態様において、該結晶型の抗菌剤に対する比は、約１：２０〜約１０：１の範囲に及び得る。この比は、感染症の種類と抗菌剤に従って変動してよい。例示の態様において、該結晶型の抗菌剤に対する比は、約１：１０〜５：１の間であり得る。
特定の態様において、本方法は、該結晶型をセフタロリン又はセフタロリンフォサミルのようなセフタロリンのプロドラッグと組み合わせて投与することを含む。例示の態様において、この方法には、該結晶型とセフタロリンフォサミルを、例えば、１：１、２：１、３：１、４：１、５：１のような、約１：１〜５：１の比で投与することが含まれる。例示の態様において、本方法は、結晶型「Ａ」、「Ｂ」、「Ｄ」及び「Ｅ」の１つとセフタロリンフォサミルを１：１の比で投与することを含む。例えば、約４００ｍｇのＩ型を約４００ｍｇのセフタロリンフォサミルと組み合わせて投与してよい。いくつかの態様では、約６００ｍｇのＩ型を約６００ｍｇのセフタロリンフォサミルとともに投与してよい。
例示の態様において、該結晶型とセフタロリン又はそのプロドラッグは、非経口的に投与され得る。非経口投与に適した方法には、限定されないが、好ましくはレシピエントの血液と等張である、該結晶型の単独又は抗菌剤と組み合わせた無菌の水性調製物（例、生理学的食塩水溶液剤）を投与することが含まれる。このような調製物には、懸濁剤及び濃化剤と、該化合物を血液成分又は１以上の臓器へ標的指向するように設計された、リポソーム又は他の微粒子系が含まれてよい。この調製物は、単位用量又は多用量の形態で提示してよい。
他に定義されなければ、本明細書において使用するすべての技術及び科学用語は、本発明が属する当該技術分野の当業者によって普通に理解されるのと同じ意味を概ね有する。
「プロドラッグ」という用語は、被検者への投与時に代謝的又は化学的な方法による化学変換を受けて活性部分である化合物を生じる、薬物前駆体である化合物を意味する。セフタロリンの好適なプロドラッグには、限定されないが、例えば、７β−［２（Ｚ）−エトキシイミノ−２−（５−ホスホノアミノ−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）アセトアミド］−３−［４−（１−メチル−４−ピリジニオ）−２−チアゾリルチオ］−３−セフェム−４−カルボキシレートのような、ホスホノセフェム誘導体が含まれる。
「プロドラッグ」という用語は、被検者への投与時に代謝的又は化学的な方法による化学変換を受けて活性部分である化合物を生じる、薬物前駆体である化合物を意味する。セフタロリンの好適なプロドラッグには、限定されないが、例えば、７β−［２（Ｚ）−エトキシイミノ−２−（５−ホスホノアミノ−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）アセトアミド］−３−［４−（１−メチル−４−ピリジニオ）−２−チアゾリルチオ］−３−セフェム−４−カルボキシレートのような、ホスホノセフェム誘導体が含まれる。
「約」又は「ほぼ」という用語は、当業者によって定量される特別な数値が許容される誤差範囲内にあることを意味し、これは、その数値が測定又は定量される方法（即ち、測定システムの限界）に一部依存する。例えば、「約」は、当該技術分野における実測（practice）につき、１以上の標準偏差以内を意味し得る。あるいは、「約」は、組成物に関して、２０％まで、好ましくは１０％まで、より好ましくは５％までの範囲のプラス又はマイナスを意味し得る。あるいは、特に生物学的な系又はプロセスに関すると、この用語は、ある数値の１桁以内、好ましくは５倍以内、そしてより好ましくは２倍以内を意味する。特許出願と特許請求項において特別な数値が記載される場合、他に述べなければ、「約」という用語は、その特別な数値が許容される誤差範囲内にあることを意味する。例えば、ある時間範囲（例、時間）について言及される場合、提示時間（±２０％）がより適用可能である。従って、６時間は、通常の６時間だけでなく、例えば、４．８時間、５．５時間、６．５時間、７．２時間であってよい。
「治療する」、「治療」及び「治療すること」という用語は、以下の１以上を意味する：被検者における細菌感染症の少なくとも１つの症状を緩和又は軽減すること；被検者が経験する細菌感染症の症状発現の強度及び／又は期間を緩和又は軽減すること；並びに、細菌感染症の発現を阻止すること、遅らせること（即ち、感染症の臨床症状発現に先立つ時間を遅らせること）、及び／又は細菌感染症が発症又は悪化するリスクを抑えること。
本明細書に使用される「市中肺炎」という用語は、「市中細菌性肺炎」という用語と同等であり、交換可能的に使用した。
用量又は量について適用される「治療有効」という用語は、化合物又は組成物を必要とする哺乳動物への投与時に所望の活性をもたらすのに十分である、その量を意味する。「有効量」は、感染症又は疾患を治療するために患者へ投与されるときに、そのような治療の効果をもたらすのに十分である、本発明による化合物の量を意味する。「有効量」は、有効成分、治療される感染症、疾患、又は病態の状態とその重症度、治療される哺乳動物の年齢、体重、身体状態、及び反応性に依存して変化するものである。
用量又は量について適用される「治療有効」という用語は、化合物又は組成物を必要とする哺乳動物への投与時に所望の活性をもたらすのに十分である、その量を意味する。「有効量」は、感染症又は疾患を治療するために患者へ投与されるときに、そのような治療の効果をもたらすのに十分である、本発明による化合物の量を意味する。「有効量」は、有効成分、治療される感染症、疾患、又は病態の状態とその重症度、治療される哺乳動物の年齢、体重、身体状態、及び反応性に依存して変化するものである。
測定条件（使用する機器又は機械のような）に依存して、１以上の測定誤差を有するＸ線粉末回折パターンが入手され得ることが知られている。特に、Ｘ線粉末回折パターンの強度は、測定条件に依存して変動する場合があることが一般的に知られている。故に、本発明の結晶型Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｅは、図１、２、３及び４に示されるＸ線粉末回折パターンに同一なＸ線粉末回折パターンを提供する結晶に限定されず、そして図１、２、３及び４に示されるものと実質的に同じＸ線粉末回折パターンを提供するどの結晶も本発明の範囲に入ると理解されたい。Ｘ線粉末回折の技術分野の当業者は、Ｘ線粉末回折パターンの実質的な同一性を判定することが可能である。
Ｘ線粉末回折の技術分野の当業者であれば、ピークの相対強度が、例えば、３０ミクロンより大きいサイズの粒子と非ユニタリアスペクト比によって影響を受ける可能性があり、これが試料の分析に影響を及ぼす場合があることを理解されよう。当業者はまた、回折計において試料が載る正確な高さと回折計のゼロ較正によって反射の位置が影響を受ける可能性があることも理解されよう。試料の表面の平面性もわずかな影響を及ぼす場合がある。従って、提示される回折パターンデータを絶対的な数値とみなしてはならない（Jenkins, R & Snyder, R. L.「Ｘ線粉末回折測定入門（Introduction to X-Ray Powder Diffractometry）John Wiley & Sons 1996；Bunn, C. W. (1948)「化学結晶学（Chemical Crystallography）」クラレンドン・プレス、ロンドン；Klug, H. P. & Alexander, L. E. (1974)「Ｘ線回折法（X-Ray Diffraction Procedures）」）。
一般に、Ｘ線粉末回折図における回折角の測定誤差は、約５％以下、特にプラス又はマイナス０．５°（２θ）であり、図１〜１０、１２及び１３のＸ線粉末回折パターンについて考慮するときには、そのような度合いの測定誤差を斟酌すべきである。さらに、実験条件と試料（好ましい配向）に依存して強度が変動する場合があることを理解されたい。
［実施例］
本発明を以下の実施例によって例解する：
実施例１：（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−７−オキソ−６−スルホオキシ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−カルボキサミドエナンチオマーのナトリウム塩−多形型「Ｂ」
本発明を以下の実施例によって例解する：
実施例１：（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−７−オキソ−６−スルホオキシ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−カルボキサミドエナンチオマーのナトリウム塩−多形型「Ｂ」
スルファツルアミド（sulfaturamide）（２０ｇ，３９．５ミリモル）のエタノール（１２６ｍＬ）溶液へ２−エチルヘキサン酸ナトリウム（１３．１２ｇ，７９ミリモル）のエタノール（１２６ｍＬ）溶液を５時間にわたって加え、３０℃で撹拌して、多形型「Ｂ」のわずかな結晶を種入れする。この懸濁液を一晩撹拌する。この懸濁液を０〜５℃へ１〜２時間冷やし、濾過してから、５℃で、エタノール（３ｘ４０ｍＬ）で洗浄する。この結晶を２０ミリバールの減圧下に２０℃で乾燥させる。多形型「Ｂ」（１０．７９ｇ，３７．５ミリモル、収率９５．１％）が得られる。
Ｘ線スペクトル（「ＸＲＰＤ回折パターン」）を記録して、図２に示す。
実施例２：（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−７−オキソ−６−スルホオキシ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−カルボキサミドエナンチオマーのナトリウム塩−多形型「Ｂ」
実施例２：（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−７−オキソ−６−スルホオキシ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−カルボキサミドエナンチオマーのナトリウム塩−多形型「Ｂ」
２−エチルヘキサン酸ナトリウム（３．８０ｇ，２２．９ミリモル）のエタノール（９５ｍｌ）及び水（５ｍｌ；溶媒の全重量の３．１％）溶液へスルファツルアミド（１０ｇ，１９．７ミリモル）のエタノール（１００ｍｌ）溶液を４５分にわたって加え、室温で撹拌して、擬多形型「Ａ」のわずかな結晶を種入れする。この懸濁液を一晩撹拌する。この懸濁液を０〜５℃へ１〜２時間冷やし、濾過してから、５℃で、エタノール（３ｘ３０ｍｌ）で洗浄する。この結晶を２０ミリバールの減圧下に２０℃で乾燥させる。多形型「Ｂ」（４．２７７ｇ，１４．９ミリモル、収率７５．４％）が得られる。
水分（カールフィッシャー）：０．２％
ＤＳＣ：２２１．９℃に発熱ピーク
得られたＸＲＰＤスペクトルは、Ｂ型に対応する。
ＤＳＣ：２２１．９℃に発熱ピーク
得られたＸＲＰＤスペクトルは、Ｂ型に対応する。
実施例３：（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−７−オキソ−６−（スルホオキシ）−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−カルボキサミドエナンチオマー、一水和物のナトリウム塩−擬多形型「Ａ」
エタノール（６３ｍＬ）及び水（７ｍＬ，溶媒の全重量の６．２３％）の混合物中のスルファツルアミド（１０ｇ，１９．７ミリモル）の溶液へ２−エチルヘキサン酸ナトリウム（６．５６ｇ，３９．４ミリモル）のエタノール（７０ｍＬ）溶液を４５分にわたって加え、２０℃で撹拌して、擬多形型「Ａ」を種入れする。この懸濁液を一晩撹拌する。この懸濁液を０〜５℃へ１〜２時間冷やし、濾過してから、５℃へ冷やした（５％）エタノール水溶液（３ｘ２０ｍＬ）で洗浄する。この結晶を２０ミリバールの減圧下に２０℃で乾燥させる。擬多形型Ａ（５．３５ｇ，１７．５ミリモル、収率８８．８％）が得られる。
Ｘ線スペクトル（「ＸＲＰＤ回折パターン」）を記録して、図１に示す。
実施例４：（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−７−オキソ−６−（スルホオキシ）−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−カルボキサミドエナンチオマー、一水和物のナトリウム塩−擬多形型「Ａ」
実施例４：（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−７−オキソ−６−（スルホオキシ）−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−カルボキサミドエナンチオマー、一水和物のナトリウム塩−擬多形型「Ａ」
２−エチルヘキサン酸ナトリウム（０．５０６ｇ，３．０４ミリモル）のエタノール（９．５ｍｌ）及び水（０．５ｍｌ）溶液へスルファツルアミド（１ｇ，１．９７ミリモル）のエタノール（９．５ｍｌ）及び水（０．５ｍｌ）溶液を３０分にわたって加える。これを室温で撹拌する。この溶液（水が全重量の６．２３％）に擬多形型「Ａ」のわずかな結晶を種入れして懸濁液を産生して、これを一晩撹拌する。この懸濁液を０〜５℃へ１〜２時間冷やし、濾過してから、５℃で、エタノール（３ｘ６ｍｌ）で洗浄する。この結晶を２０ミリバールの減圧下に２０℃で乾燥させる。擬多形型「Ａ」（０．３７８ｇ，１．２４ミリモル、収率６２．７％）が得られる。
水分（カールフィッシャー）：５．７２％（理論値：５．９％）
ＤＳＣ：２３８．９℃に発熱ピーク
得られたＸＲＰＤスペクトルは、Ａ型に対応する。
ＤＳＣ：２３８．９℃に発熱ピーク
得られたＸＲＰＤスペクトルは、Ａ型に対応する。
実施例５：（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−７−オキソ−６−スルホオキシ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−カルボキサミドエナンチオマーのナトリウム塩−多形型「Ｄ」
スルファツルアミド（４ｇ，９．８７ミリモル）のエタノール（２５ｍｌ）溶液へ２−エチルヘキサン酸ナトリウム（３．２８ｇ，１９．７ミリモル）のエタノール（２５ｍｌ）溶液を３０分にわたって加え、２０℃で撹拌して、多形型「Ａ」を種入れする。この懸濁液を一晩撹拌する。この懸濁液を濾過してから、５℃で、エタノール（３ｘ１０ｍｌ）で洗浄する。この固形物をミリバールの減圧下に２０℃で乾燥させる。多形型「Ｄ」（２．５０ｇ，８．７０ミリモル、収率８８．２％）が得られる。
Ｘ線スペクトル（「ＸＲＰＤ回折パターン」）を記録して、図３に示す。
実施例６：（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−７−オキソ−６−（スルホオキシ）−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−カルボキサミドエナンチオマー、二水和物のナトリウム塩−擬多形型「Ｅ」
（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−７−オキソ−６−（スルホオキシ）−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−カルボキサミドエナンチオマー、一水和物のナトリウム塩（擬多形型「Ａ」）の試料（１ｇ）を水（２ｍｌ）に懸濁させる。この懸濁液を撹拌せず、周囲の温度、気圧、及び湿度でそのままゆっくり蒸発させる。完全な蒸発の後で、結晶化した固形物を回収する。擬多形型「Ｅ」（１．０５６ｇ）が得られる。
実施例６：（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−７−オキソ−６−（スルホオキシ）−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−カルボキサミドエナンチオマー、二水和物のナトリウム塩−擬多形型「Ｅ」
（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−７−オキソ−６−（スルホオキシ）−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−カルボキサミドエナンチオマー、一水和物のナトリウム塩（擬多形型「Ａ」）の試料（１ｇ）を水（２ｍｌ）に懸濁させる。この懸濁液を撹拌せず、周囲の温度、気圧、及び湿度でそのままゆっくり蒸発させる。完全な蒸発の後で、結晶化した固形物を回収する。擬多形型「Ｅ」（１．０５６ｇ）が得られる。
Ｘ線スペクトル（「ＸＲＰＤ回折パターン」）を記録して、図４に示す。
実施例７：ラセミのｔｒａｎｓ−７−オキソ−６−（スルホオキシ）−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−カルボキサミドのナトリウム塩
特許出願ＷＯ０２／１０１７２の実施例３３ｃに記載されるラセミのｔｒａｎｓ−７−オキソ−６−（スルホオキシ）−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−カルボキサミドのナトリウム塩の水−アセトン（１−１）混合物中の溶液を前記実施例に記載の濃度条件の下で、減圧下に蒸発させる。この塩は、実際に、本出願で述べたような結晶化形態で得られる。
実施例７：ラセミのｔｒａｎｓ−７−オキソ−６−（スルホオキシ）−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−カルボキサミドのナトリウム塩
特許出願ＷＯ０２／１０１７２の実施例３３ｃに記載されるラセミのｔｒａｎｓ−７−オキソ−６−（スルホオキシ）−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−カルボキサミドのナトリウム塩の水−アセトン（１−１）混合物中の溶液を前記実施例に記載の濃度条件の下で、減圧下に蒸発させる。この塩は、実際に、本出願で述べたような結晶化形態で得られる。
Ｘ線スペクトル（「ＸＲＰＤ回折パターン」）を記録して、図６に示す。
エナンチオマーの多形型及び擬多形型のＡ、Ｂ、Ｄ、及びＥのＸ線スペクトル（「ＸＲＰＤ回折パターン」）を比較した。付帯の図の図８にはっきり明らかであるように、先行技術に従って得られたラセミ形態の回折パターンは、本発明によるエナンチオマーの多形及び擬多形の結晶化形態のパターンのそれぞれと異なっている。多形型及び擬多形型の「Ａ」、「Ｂ」、「Ｄ」又は「Ｅ」の特性線は、先行技術のラセミ化合物のＸＲＰＤ回折パターンには生じない。
エナンチオマーの多形型及び擬多形型のＡ、Ｂ、Ｄ、及びＥのＸ線スペクトル（「ＸＲＰＤ回折パターン」）を比較した。付帯の図の図８にはっきり明らかであるように、先行技術に従って得られたラセミ形態の回折パターンは、本発明によるエナンチオマーの多形及び擬多形の結晶化形態のパターンのそれぞれと異なっている。多形型及び擬多形型の「Ａ」、「Ｂ」、「Ｄ」又は「Ｅ」の特性線は、先行技術のラセミ化合物のＸＲＰＤ回折パターンには生じない。
先行技術によって得られるラセミ形態の回折パターンは、二水和ラセミ形態が含まれるいくつかの形態の混合物である。
付帯の図の図９及び１０は、このラセミ化合物のＸＲＰＤ回折パターンを示す。
付帯の図の図９及び１０は、このラセミ化合物のＸＲＰＤ回折パターンを示す。
実施例８：ラセミのｔｒａｎｓ−７−オキソ−６−（スルホオキシ）−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−カルボキサミドのナトリウム塩の単結晶を構造分析用に調製すること
特許出願ＷＯ０２／１０１７２の実施例３３ｃに記載されて、上記の実施例７において入手したラセミのｔｒａｎｓ−７−オキソ−６−（スルホオキシ）−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−カルボキサミドのナトリウム塩（５０ｍｇ）の水（０．５ｍＬ，１０容量）及びアセトン（０．５ｍＬ，１０容量）の混合物中の溶液を逆さに開いたビーカー下の時計皿の上に置く。ゆっくりした蒸発の後で、この結晶を水（１ｍＬ，２０容量）及びアセトン（１ｍＬ，２０容量）の混合物に一部溶かす。第二の蒸発の後で、構造分析に十分な大きさの単結晶が得られる。
特許出願ＷＯ０２／１０１７２の実施例３３ｃに記載されて、上記の実施例７において入手したラセミのｔｒａｎｓ−７−オキソ−６−（スルホオキシ）−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−カルボキサミドのナトリウム塩（５０ｍｇ）の水（０．５ｍＬ，１０容量）及びアセトン（０．５ｍＬ，１０容量）の混合物中の溶液を逆さに開いたビーカー下の時計皿の上に置く。ゆっくりした蒸発の後で、この結晶を水（１ｍＬ，２０容量）及びアセトン（１ｍＬ，２０容量）の混合物に一部溶かす。第二の蒸発の後で、構造分析に十分な大きさの単結晶が得られる。
図１１に示すように、この単結晶の材料の分析は、二水和ラセミ化合物の特徴となる、両方のエナンチオマーと単位格子内にある２つの水分子の存在を示す。
この単結晶に基づいて理論上のＸＲＰＤスペクトルを計算して、図７に示す。この単結晶とエナンチオマーの多形型及び擬多形型のＡ、Ｂ、Ｄ及びＥのＸ線スペクトル（「ＸＲＰＤ回折パターン」）を比較した。図１２にはっきり明らかであるように、このラセミ塩の単結晶の回折パターンは、本発明によるエナンチオマーの多形及び擬多形の結晶化形態のパターンのそれぞれと異なっている。多形型及び擬多形型の「Ａ」、「Ｂ」、「Ｄ」又は「Ｅ」の特性線は、このラセミ二水和化合物のＸＲＰＤ回折パターンには生じない。
この単結晶に基づいて理論上のＸＲＰＤスペクトルを計算して、図７に示す。この単結晶とエナンチオマーの多形型及び擬多形型のＡ、Ｂ、Ｄ及びＥのＸ線スペクトル（「ＸＲＰＤ回折パターン」）を比較した。図１２にはっきり明らかであるように、このラセミ塩の単結晶の回折パターンは、本発明によるエナンチオマーの多形及び擬多形の結晶化形態のパターンのそれぞれと異なっている。多形型及び擬多形型の「Ａ」、「Ｂ」、「Ｄ」又は「Ｅ」の特性線は、このラセミ二水和化合物のＸＲＰＤ回折パターンには生じない。
実施例９：「スルファツルアミド」又は（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−７−オキソ−６−（スルホオキシ）−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−カルボキサミドのテトラブチルアンモニウム塩の製造
方法Ａ：「スルファツルアミド」化合物は、そのラセミ前駆体のｔｒａｎｓ−７−オキソ−６−（フェニルメトキシ）−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−カルボキサミド（この製造については、特許出願ＷＯ０２／１０１７２の実施例３３ａ工程Ａに記載されている）のキラル分割によって製造することができる。
方法Ａ：「スルファツルアミド」化合物は、そのラセミ前駆体のｔｒａｎｓ−７−オキソ−６−（フェニルメトキシ）−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−カルボキサミド（この製造については、特許出願ＷＯ０２／１０１７２の実施例３３ａ工程Ａに記載されている）のキラル分割によって製造することができる。
０．４ｍｇ／ｍＬのｔｒａｎｓ−７−オキソ−６−（スルホオキシ）−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−カルボキサミドの試料の２０μｌを注入し、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤＨカラム（５μｍ，２５ｃｍｘ４．６ｍｍ）において、ヘプタン−エタノール−ジエチルアミン（６５０／３５０／０．０５容量）移動相で、１ｍＬ／分で溶出させると、この（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）エナンチオマーと（１Ｓ，２Ｒ，５Ｓ）エナンチオマーをそれぞれ１７．４分と１０．８分の保持時間で分離させることが可能である。
次いで、特許出願ＷＯ０２／１０１７２の実施例３３ａ工程Ｂに次ぐ工程Ｃ、そして最後に実施例３３ｂに記載される条件に従う変換によって、スルファツルアミドが得られる。
方法Ｂ：「スルファツルアミド」はまた、ＦＲ２９２１０６０に記載の（２Ｓ）−５−ベンジルオキシアミノ−ピペリジン−２−カルボン酸ベンジルエステルのシュウ酸塩の混合物（（２Ｓ，５Ｒ）／（２Ｓ，５Ｓ）、約５０／５０の混合物）より製造することができる。
工程Ａ：ジベンゾオキス尿素（Dibenzoxurea）又は２−カルボン酸（２Ｓ）−７−オキソ−６−（２−フェニルメトキシ）−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン２−ベンジル
特許出願ＦＲ２９２１０６０に記載の（２Ｓ）−５−ベンジルオキシアミノ−ピペリジン−２−カルボン酸ベンジルエステルのシュウ酸塩（（２Ｓ，５Ｒ）／（２Ｓ，５Ｓ）、約５０／５０の混合物）（２ｋｇ，４．６５モル）の水（１２Ｌ）及び酢酸エチル（１０Ｌ）中の懸濁液へ重炭酸ナトリウムの１０％飽和水溶液（１６Ｌ）を加える。水相を分離させてから、酢酸エチル（８Ｌ）で再抽出する。有機相を合わせ、水（４Ｌ）で洗浄してから、硫酸ナトリウム（２ｋｇ）で乾燥させる。この溶液を濾過してから濃縮して、酢酸エチルをアセトニトリル（３５Ｌ）に置き換える。この溶液を０〜５℃へ冷やした後で、トリエチルアミン（１．２５Ｌ）に次いでジホスゲン（２９０ｍＬ）を加える。この反応混合物を０〜５℃で１時間撹拌した後で、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（２７０ｇ）を加える。室温で２時間撹拌後、この反応混合物を濃縮してから、ジクロロメタン（１５Ｌ）で希釈する。この溶液を塩化アンモニウムの２０％水溶液（１５Ｌ）へ加える。有機相を単離する。水相をジクロロメタン（４Ｌ）で再抽出する。有機相を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させて濃縮乾固させて、上記化合物（１６４５ｇ，そのままの収率９６％，重量／重量）。
特許出願ＦＲ２９２１０６０に記載の（２Ｓ）−５−ベンジルオキシアミノ−ピペリジン−２−カルボン酸ベンジルエステルのシュウ酸塩（（２Ｓ，５Ｒ）／（２Ｓ，５Ｓ）、約５０／５０の混合物）（２ｋｇ，４．６５モル）の水（１２Ｌ）及び酢酸エチル（１０Ｌ）中の懸濁液へ重炭酸ナトリウムの１０％飽和水溶液（１６Ｌ）を加える。水相を分離させてから、酢酸エチル（８Ｌ）で再抽出する。有機相を合わせ、水（４Ｌ）で洗浄してから、硫酸ナトリウム（２ｋｇ）で乾燥させる。この溶液を濾過してから濃縮して、酢酸エチルをアセトニトリル（３５Ｌ）に置き換える。この溶液を０〜５℃へ冷やした後で、トリエチルアミン（１．２５Ｌ）に次いでジホスゲン（２９０ｍＬ）を加える。この反応混合物を０〜５℃で１時間撹拌した後で、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（２７０ｇ）を加える。室温で２時間撹拌後、この反応混合物を濃縮してから、ジクロロメタン（１５Ｌ）で希釈する。この溶液を塩化アンモニウムの２０％水溶液（１５Ｌ）へ加える。有機相を単離する。水相をジクロロメタン（４Ｌ）で再抽出する。有機相を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させて濃縮乾固させて、上記化合物（１６４５ｇ，そのままの収率９６％，重量／重量）。
工程Ｂ：ベンゾオキスル酸（Benzoxuracid）又は（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−７−オキソ−６−（フェニルメトキシ）−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−カルボン酸とそのシクロヘキシルアミン塩
工程Ａで入手した化合物（１．０２８ｋｇ，２．８０モル）の水（１０．３Ｌ）及びテトラヒドロフラン（１．５Ｌ）中の０〜５℃の撹拌溶液へ水酸化リチウム（７９．２ｇ，３．３モル）の水（３．３Ｌ）溶液を加える。この反応混合物を１．５時間撹拌した後で、イソプロピルエーテル−酢酸エチルの混合物（８／２（容量／容量）、９．２５Ｌ）を加える。水相を室温で単離する。有機相を水（２ｘ２．５７Ｌ）で抽出する。水相を合わせてから、イソプロピルエーテル−酢酸エチルの混合物（８／２（容量／容量）、２Ｌ）で洗浄する。この水溶液を酢酸エチル（１０．３Ｌ）と共に撹拌し、２Ｎ塩酸（１．９Ｌ）でｐＨ２へ酸性化してから、塩化ナトリウム（４．８ｋｇ）で飽和させる。水相を単離して、酢酸エチル（５．１４Ｌ）で再抽出する。有機相を合わせて、硫酸ナトリウム（１ｋｇ）で乾燥させる。この溶液を真空下に４０℃で濃縮して、上記化合物（４７３ｇ，そのままの収率６１％，重量／重量）を得る。
工程Ａで入手した化合物（１．０２８ｋｇ，２．８０モル）の水（１０．３Ｌ）及びテトラヒドロフラン（１．５Ｌ）中の０〜５℃の撹拌溶液へ水酸化リチウム（７９．２ｇ，３．３モル）の水（３．３Ｌ）溶液を加える。この反応混合物を１．５時間撹拌した後で、イソプロピルエーテル−酢酸エチルの混合物（８／２（容量／容量）、９．２５Ｌ）を加える。水相を室温で単離する。有機相を水（２ｘ２．５７Ｌ）で抽出する。水相を合わせてから、イソプロピルエーテル−酢酸エチルの混合物（８／２（容量／容量）、２Ｌ）で洗浄する。この水溶液を酢酸エチル（１０．３Ｌ）と共に撹拌し、２Ｎ塩酸（１．９Ｌ）でｐＨ２へ酸性化してから、塩化ナトリウム（４．８ｋｇ）で飽和させる。水相を単離して、酢酸エチル（５．１４Ｌ）で再抽出する。有機相を合わせて、硫酸ナトリウム（１ｋｇ）で乾燥させる。この溶液を真空下に４０℃で濃縮して、上記化合物（４７３ｇ，そのままの収率６１％，重量／重量）を得る。
シクロヘキシルアミン塩は、特許出願ＷＯ０２／１０１７２の実施例３２ｂに記載の方法に従って製造する。
工程Ｃ：ベンゾオキスルアミド（Benzoxuramide）又は（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−７−オキソ−６−（フェニルメトキシ）−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−カルボキサミド
この操作は、上記の工程Ｂで入手した化合物より始めて、特許出願ＷＯ０２／１０１７２の実施例３３ａ工程Ａに記載の条件の下で行って、上記化合物を得る。
工程Ｃ：ベンゾオキスルアミド（Benzoxuramide）又は（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−７−オキソ−６−（フェニルメトキシ）−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−カルボキサミド
この操作は、上記の工程Ｂで入手した化合物より始めて、特許出願ＷＯ０２／１０１７２の実施例３３ａ工程Ａに記載の条件の下で行って、上記化合物を得る。
工程Ｄ及びＥ：「スルファツルアミド」
この操作は、上記の工程Ｃで入手した化合物より始めて、特許出願ＷＯ０２／１０１７２の実施例３３ａ工程Ｂ、次いで工程Ｃ、そして最後に実施例３３ｂに記載の条件の下で行う。該化合物は、固体形態で得られる。
この操作は、上記の工程Ｃで入手した化合物より始めて、特許出願ＷＯ０２／１０１７２の実施例３３ａ工程Ｂ、次いで工程Ｃ、そして最後に実施例３３ｂに記載の条件の下で行う。該化合物は、固体形態で得られる。
実施例１０：非晶形（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−７−オキソ−６−（スルホオキシ）−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−カルボキサミドエナンチオマーのナトリウム塩
水酸化ナトリウムの水溶液の溶出に次ぐ中性のｐＨに達するまでの水での洗浄によって予め調整したＤｏｗｅｘ ５０ＷＸ８樹脂（８３ｋｇ，１００〜２００メッシュ）のカラムでスルファツルアミド（６．９２ｋｇ，１３．６６モル）の水（５６Ｌ）溶液を溶出させる。生成物を含有する画分を合わせ、濾過し、秤量し（正味７６ｋｇ）てから凍結乾燥させて、非晶形のナトリウム塩（３．７２ｋｇ，収率９４．８％，ＨＰＬＣ純度＞９９％）を生成する。
水酸化ナトリウムの水溶液の溶出に次ぐ中性のｐＨに達するまでの水での洗浄によって予め調整したＤｏｗｅｘ ５０ＷＸ８樹脂（８３ｋｇ，１００〜２００メッシュ）のカラムでスルファツルアミド（６．９２ｋｇ，１３．６６モル）の水（５６Ｌ）溶液を溶出させる。生成物を含有する画分を合わせ、濾過し、秤量し（正味７６ｋｇ）てから凍結乾燥させて、非晶形のナトリウム塩（３．７２ｋｇ，収率９４．８％，ＨＰＬＣ純度＞９９％）を生成する。
実施例１１：（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−７−オキソ−６−（スルホオキシ）−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−カルボキサミドエナンチオマー、一水和物のナトリウム塩−擬多形型「Ａ」
４８．１ｍｌのイソブタノールと２．５３ｍｌの水中の１０．１３４ｇ（２０ミリモル）の（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−７−オキソ−６−（スルホオキシ）−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−カルボキサミドのテトラブチルアンモニウム塩の溶液を１．６μｍフィルターを通して濾過して、オーバーヘッド撹拌器と内部温度プローブの付いた５００ｍｌのジャケット付き反応器へ加えた。この溶液を３５℃の内部温度まで温めた。４９．５ｍｌのイソブタノールと０．５ｍｌの水中６．６５ｇ（４０ミリモル）の２−エチルヘキサン酸ナトリウムの溶液を１．６μｍフィルターに通して濾過して、この反応器へ滴下した。この添加の間に結晶化が起こった。この混合物を３５℃でさらに１時間、次いで２５℃で１６時間撹拌した。この混合物を０℃へ２時間冷やした。濾過によって結晶を単離して、１９．５ｍｌのイソブタノールと０．５ｍｌの水の氷冷混合物で洗浄した。この結晶を真空下に３５℃で２０時間乾燥させた。９０％の収率に相当する、５．４８ｇのｔｒａｎｓ−７−オキソ−６−（スルホオキシ）−１，６−ジアザビシクロ［３，２，１］オクタン−２−カルボキサミド一水和物のナトリウム塩（Ａ型）を入手した。
４８．１ｍｌのイソブタノールと２．５３ｍｌの水中の１０．１３４ｇ（２０ミリモル）の（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−７−オキソ−６−（スルホオキシ）−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−カルボキサミドのテトラブチルアンモニウム塩の溶液を１．６μｍフィルターを通して濾過して、オーバーヘッド撹拌器と内部温度プローブの付いた５００ｍｌのジャケット付き反応器へ加えた。この溶液を３５℃の内部温度まで温めた。４９．５ｍｌのイソブタノールと０．５ｍｌの水中６．６５ｇ（４０ミリモル）の２−エチルヘキサン酸ナトリウムの溶液を１．６μｍフィルターに通して濾過して、この反応器へ滴下した。この添加の間に結晶化が起こった。この混合物を３５℃でさらに１時間、次いで２５℃で１６時間撹拌した。この混合物を０℃へ２時間冷やした。濾過によって結晶を単離して、１９．５ｍｌのイソブタノールと０．５ｍｌの水の氷冷混合物で洗浄した。この結晶を真空下に３５℃で２０時間乾燥させた。９０％の収率に相当する、５．４８ｇのｔｒａｎｓ−７−オキソ−６−（スルホオキシ）−１，６−ジアザビシクロ［３，２，１］オクタン−２−カルボキサミド一水和物のナトリウム塩（Ａ型）を入手した。
実施例１２：（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−７−オキソ−６−（スルホキシ）−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−カルボキサミドエナンチオマー、一水和物のナトリウム塩−擬多形型「Ａ」
エタノール（６３ｍＬ）及び水（７ｍＬ，溶媒の全重量の６．５５％）の混合物中のスルファツルアミド（１０ｇ，１９．７ミリモル）の溶液へ２−エチルヘキサン酸ナトリウム（６．５６ｇ，３９．４ミリモル）のエタノール（６３ｍＬ）溶液の５％画分を５分にわたって加えて、２０℃で撹拌する。この混合物を１５分間撹拌する。この５％画分の添加／撹拌サイクルを、自発的な結晶化が起こるまで繰り返す。次いで、この懸濁液を３０℃へ温め、１時間撹拌してから、２０℃へ冷やす。２−エチルヘキサン酸ナトリウム溶液の添加を再開して、４５分にわたって完了させる。この懸濁液を０〜５℃へ２時間冷やし、濾過してから、５℃へ冷やしたエタノール水溶液（５％）（２ｘ２０ｍＬ）で洗浄する。この結晶を２０ミリバールの減圧下に３０℃で乾燥させる。擬多形型Ａ（５．１５ｇ，１６．９ミリモル、収率８５．６％）が得られる。
Ｘ線スペクトル（「ＸＲＰＤ回折パターン」）を記録して、図１に示す。
水分（カールフィッシャー）：６％（理論値：５．９％）
水分（カールフィッシャー）：６％（理論値：５．９％）
Claims (4)
- エナンチオマー型の一水和物の擬多形型「Ａ」である、式（Ｉ）：
- エナンチオマー型の多形型「Ｂ」である、式（Ｉ）：
- 請求項１または２に記載の結晶と、医薬的に許容される賦形剤を成分として含有することを特徴とする、医薬組成物。
- β−ラクタミン型の抗菌性医薬を成分としてさらに含有することを特徴とする、請求項３に記載の医薬組成物。
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