ES2645110T3 - Formas polimórficas y pseudopolimórficas de un compuesto farmacéutico - Google Patents

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Mahendra G. Dedhiya
Véronique DUCANDAS
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Abstract

Un cristal de la sal sódica de (1R,2S,5R)-7-oxo-6-sulfo-oxi-1,6-diazabiciclo[3.2.1]octano-2-carboxamida de fórmula (I):**Fórmula** en su forma pseudopolimórfica monohidrato "A" caracterizado porque tiene un patrón de difracción de rayos X con al menos dos picos característicos a 8,5 +/- 0,5 grados 2θ y a 15,3 +/- 0,5 grados 2θ.

Description

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DESCRIPCION
Formas polimorficas y pseudopolimorficas de un compuesto farmaceutico
La siguiente descripcion general se refiere a la sal sodica de (1R,2S,SR)-7-oxo-6-sulfo-oxi-1,6- diazabiciclo[3.2.1]octano-2-carboxamida en la forma enantiomera cristalizada y nuevas formas polimorficas y pseudopolimorficas de dicha sal ("formas cristalinas"), procedimientos para la preparacion de dichas formas cristalinas, composiciones farmaceuticas que comprenden las formas cristalinas en solitario o en combinacion con un agente antibacteriano (p.ej. ceftazidima, ceftarolina fosamil), uso de dichas formas cristalinas en combinacion con un agente antibacteriano (p.ej. ceftazidima, ceftarolina fosamil) para tratar infecciones bacterianas y procedimientos de tratamiento de infecciones bacterianas administrando las formas cristalinas en combinacion con un agente antibacteriano (p.ej. ceftazidima, ceftarolina fosamil).
La solicitud WO 02/10172 describe la produccion de compuestos azabidclicos y sales de los mismos con acidos y bases y, en particular, trans-7-oxo-6-sulfo-oxi-1,6-diazabiciclo[3.2.1]octano-2-carboxamida y sus sales piridinio, tetrabutilamonio y sodicas. La solicitud WO 03/063864 describe el uso de compuestos incluyendo sal sodica trans-7- oxo-6-sulfo-oxi-1,6-diazabiciclo[3.2.1]octano-2-carboxamida, como inhibidores de p-lactamasa y el uso de dichos p- inhibidores de lactamasa en combinacion con antibioticos p-lactamina como ceftazidima.
En el documento WO 02/10172, se describe la preparacion de la sal sodica racemica de trans-7-oxo-6-sulfo-oxi-1,6- diazabiciclo[3.2.1]octano- 2-carboxamida, que se obtiene directamente de un compuesto descrito en el Ejemplo 33b del documento Wo 02/10172, por intercambio del contra ion tetrabutilamonio con sodio, eluyendo una solucion acuosa de la sal sobre una resina de intercambio ionico tratada de antemano con hidroxido sodico. Se obtiene la sal sodica en forma solida, tras la eliminacion del agua. El producto racemico cristaliza, tal como se menciona en Ejemplo 33c del documento WO 02/10172 y, mas adelante en la seccion experimental (vease Ejemplo 7 y Figura 6),se caracteriza un analisis de difraccion de rayos X de polvo (DRXP) de una muestra preparada.
Se observo que solamente un enantiomero era activo y, por tanto, hubo la necesidad de utilizar solamente el enantiomero activo, que es la sal sodica de (1R,2S,SR)-7-oxo-6-sulfo-oxi-1,6-diazabiciclo[3.2.1]octano-2- carboxamida, (conocida tambien como NXL104). Se llevo a cabo la concentracion a sequedad en el laboratorio por evaporacion. Habitualmente, se elimina el agua por liofilizacion para obtener una forma solida homogenea. Sin embargo, se observo que la forma amorfa de NXL 104 no era muy estable en presencia de agua y es higroscopica y de baja densidad, lo que hace diffcil manejarla y almacenarla y, en consecuencia, dificulta aplicar a mayor escala su procedimiento de preparacion a nivel industrial. Ya de por sf, la liofilizacion que se lleva a cabo en el laboratorio es una tecnica dificil de aplicar a mayor escala a nivel industrial. Por otra parte, el procedimiento de intercambio anionico sobre una resina, tal como se describe para la preparacion del material de partida para el racemato y tal como se describe en el Ejemplo 10, resulta caro y tiene una baja productividad debido a la gran cantidad de resina, la dilucion con agua que es necesaria para el intercambio ionico cuantitativo, la muy larga duracion de la operacion y los altos costes de energfa requeridos y, tambien por estas razones, el procedimiento resultana diffcil de aplicar a escala industrial.
La sal sodica de (1R,2S,SR)-7-oxo-6-sulfo-oxi-1,6-diazabiciclo[3.2.1]octano-2-carboxamida es un inhibidor de beta- lactamasa, que reacciona con una protema formando un enlace covalente. Este inhibidor reactivo, como consecuencia de la tension interna del anillo N-oxosulfoxiurea, es intrmsecamente sensible a la humedad y al calor, al igual que las p-lactamas, aunque no es una p-lactama. La principal via degradacion de una sal sodica de (1R,2S,SR)-7-oxo-6-sulfo-oxi-1,6-diazabiciclo[ 3.2.1]octano-2-carboxamida es por hidrolisis del anillo de N- oxosulfoxiurea. Para reducir al mmimo la degradacion, resulta ventajoso aislar esta molecula a temperatura ambiente o a una temperatura baja y reducir al mmimo la duracion de la exposicion en solucion acuosa. Estas condiciones se cumplen durante la recristalizacion o la liofilizacion, pero resultan dificiles de cumplir durante la concentracion de una solucion acuosa a sequedad, tal como se describe en la solicitud WO 02/10172. En la practica, la solucion acuosa que contiene la sal sodica de (1R,2S,SR)-7-oxo-6-sulfo-oxi-1,6-diazabiciclo[3.2.1]octano-2- carboxamida solamente se puede concentrar por liofilizacion para obtener el producto limpiamente en la forma amorfa.
La presente invencion se refiere mas en particular a una nueva Forma A cristalina de la sal sodica de (1R,2S,5R)-7- oxo-6-sulfo-oxi-1,6-diazabiciclo[3.2.1]octano-2-carboxamida, (conocida tambien como NXL104), de formula (I)
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En el presente documento se describen cuatro nuevas formas cristalinas de NXL 104, en concreto "A", "B", "D" y "E", formas que o bien son anhidras, como lo son "B" y "D" o bien son hidratos, como lo son "A" y "E".
Se describe tambien en el presente documento una quinta forma de NXL104, "Forma C", si bien se ha observado unicamente como una mezcla con la forma A. Se describen asimismo procedimientos nuevos y mejorados de preparacion de la sal sodica del enantiomero de (1R,2S,5R)-7-oxo-6- sulfo-oxi-1,6-diazabiciclo[3.2.1]octano-2- carboxamida que hacen posible obtener dicha sal en formas perfectamente cristalizadas y estables, sin tener que recurrir a la tecnica de intercambio ionico ni a la liofilizacion en condiciones no industriales, tal como se ha describo anteriormente. Los procedimientos ofrecen por tanto la doble ventaja de simplificar las tecnicas y permitir su aplicacion a mayor escala a nivel industrial, al mismo tiempo que suministran de forma reproducible formas cristalizadas que son estables, faciles de aislar, manejar, almacenar y formular.
De acuerdo con un aspecto de la presente invencion se proporciona una sal sodica monohidratada cristalizada de formula (I), caracterizada porque esta en su forma pseudopolimorfica, "Forma A", en la que dicha Forma A tiene un patron de difraccion de rayos X de polvo con al menos dos picos caractensticos a 8,5 +/- 0,5 grados 20 y a 15,3 +/- 0,5 grados 20.
De acuerdo con otro aspecto de la presente invencion se proporciona una sal sodica monohidratada cristalizada de formula (I), caracterizada porque esta en su forma pseudopolimorfica, "Forma A", en la que dicha Forma A tiene un patron de difraccion de rayos X de polvo con al menos tres picos caractensticos a 8,5 +/- 0,5 grados 20, a 15,3 +/- 0,5 grados 20 y a 16,4 +/- 0,5 grados 20.
De acuerdo con otro aspecto de la presente invencion se proporciona una sal sodica monohidratada cristalizada de formula (I), caracterizada porque esta en su forma pseudopolimorfica, "Forma A", en la que dicha Forma A tiene un patron de difraccion de rayos X de polvo con al menos cuatro picos caractensticos a 8,5 +/- 0,5 grados 20, a 15,3 +/- 0,5 grados 20, a 16,4 +/- 0,5 grados 20 y a 17,0 +/- 0,5 grados 20.
De acuerdo con otro aspecto de la presente invencion se proporciona una sal sodica monohidratada cristalizada de formula (I), caracterizada porque esta en su forma pseudopolimorfica, "Forma A", en la que dicha Forma A tiene un patron de difraccion de rayos X de polvo con al menos cinco picos caractensticos a 8,5 +/- 0,5 grados 20, a 15,3 +/- 0,5 grados 20, a 16,4 +/- 0,5 grados 20, a 17,0 +/- 0,5 grados 20 y a 24,3 +/- 0,5 grados 20.
La invencion se refiere mas en particular a la sal sodica monohidratada cristalizada de formula (I), caracterizada porque esta en una forma pseudopolimorfica denominada "A", que tiene un patron de difraccion de rayos X de polvo con cinco lmeas caractensticas en 20 (± 0,5 °) 8,48, 15,34, 16,38, 17,04, 24,28 y una lmea espedfica a 8,48. Se describe asimismo una sal sodica dihidratada cristalizada de formula (I), caracterizada porque esta en su forma pseudopolimorfica denominada "E", que tiene un patron de difraccion de rayos X con cinco lmeas caractensticas en 20 (± 0,1 °) 13,65, 15,01, 15,38, 15,72, 19,42 y dos lmeas espedficas a 15,01 y 24,57. Una sal sodica cristalizada dihidratada de formula (I), caracterizada porque esta en una forma pseudopolimorfica, "Forma E", en la que dicha Forma E tiene un patron de difraccion de rayos X de polvo que comprende un pico caractenstico a 13,7; 15,0; 15,4; 15,7; o 19.4; una combinacion de los mismos, en los que cada valor puede ser +/-0,5 grados 20. Una sal sodica cristalizada anhidra de formula (I), caracterizada porque esta en su forma polimorfica denominada "B", que tiene un patron de difraccion de rayos X de polvo con cinco lmeas caractensticas en 20 (± 0,1°) 12,97, 16,45, 17,24, 17,45, 22,29 y dos lmeas caractensticas a 10,36 y 12,97. Una sal sodica cristalizada anhidra de formula (I), caracterizada porque esta en una forma polimorfica, "Forma B", en la que dicha Forma B tiene un patron de difraccion de rayos X de polvo que comprende a pico caractenstico a 13,0; 16,5; 17,2; 17,5; o 22,3 o una combinacion de los mismos, en los que cada valor puede ser +/-0,5 grados 20. Una sal sodica cristalizada anhidra de formula (I), caracterizada porque esta en su forma polimorfica denominada "D", que tiene un patron de difraccion de rayos X de polvo con cinco lmeas caractensticas en 20 (± 0,1 °) 16,23, 17,44, 17,75, 18,53, 22,22 y una lmea espedfica a 12,43. Una sal sodica cristalizada anhidra de formula (I), caracterizada porque esta en una forma polimorfica, "Forma D", en la que dicha Forma D tiene un patron de difraccion de rayos X de polvo que comprende a pico caractenstico a 12,4; 16,2; 17,4; 17,8; 18,5; o 22,2; o una combinacion de los mismos, en los que cada valor puede ser +/-0,5 grados 20. Una sal sodica cristalizada de formula (I), caracterizada porque esta en una forma "Forma C", en la que dicha Forma C no esta aislada como una forma pura, sino que se obtiene como una mezcla con otra u otras formas, en particular Forma A. Se obtuvo un patron de difraccion de rayos X de polvo para la mezcla de formas que inclrna la Forma C tal como se muestra en la Figura 13. Tiene picos caractensticos a 6,5; 8,5; 13,4; 14,4; 15,4; 15,5; 16,4; 17,1; 18,0; 19,3; 19,5; 21,0; 22,9; 24,3; 27,3 o 31,9 +/- 0,5 grados 20 o una combinacion de los mismos. Un procedimiento para la preparacion de la sal sodica del enantiomero (1R,2S,SR)-7-oxo-6-sulfo-oxi-1,6-diazabiciclo[3.2.1]octano-2- carboxamida de formula (I):
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tal como se ha definido, se caracteriza porque se trata la sal tetrabutilamonio de (1R,2S,5R)-7-oxo-6-sulfo-oxi-1,6- diazabiciclo[3.2.1]octano-2-carboxamida en un alcanol (C1-6) que contiene entre 0 y 50 % de agua, con una sal sodica que es soluble en la mezcla de reaccion y, a continuacion, se afslan los cristales obtenidos.
La sal solida utilizada es en particular un acetato, un butirato, un hexanoato un etil-hexanoato o un dodecilsulfato y, muy preferentemente, 2-etil-hexanoato.
El proceso de reaccion consiste en un equilibrio que se desplaza por la cristalizacion de la sal solida, que se puede aplicar ventajosamente a escala industrial, lo que hace que el procedimiento sea particularmente util.
Se anade la solucion alcoholica de 2-etilhexanoato sodico a la solucion alcoholica de la sal tetrabutilamonio o al contrario.
El alcanol (C1-6) utilizado en el procedimiento es preferentemente etanol, propanol o butanol lineal o ramificado y muy preferentemente etanol. La operacion se lleva a cabo en presencia de 0 a 10 % de agua, a una temperatura entre 15 y 40 °C.
La preparacion de la sal sodica de formula (I), en la forma polimorfica anhidra, "Forma B", tal como se describe en el presente documento, se caracteriza porque se anade una solucion de 2-etilhexanoato sodico en etanol puro a una solucion de la sal tetrabutilamonio de (1R,2S,5R)-7-oxo-6-sulfo-oxi-1,6-diazabiciclo[3.2.1]octano-2-carboxamida en una mezcla etanol/agua de manera que la proporcion final de agua es de 0 a 5 % en peso del disolvente, operando a una temperatura comprendida entre 10 y 40 °C, en presencia de cristales de siembra de la "Forma B" polimorfica o la "Forma A" pseudopolimorfica, tal como se describen en el presente documento.
Los parametros como la proporcion de agua en la mezcla de reaccion, la duracion de la adicion, la temperatura y la concentracion son todos ellos relevantes para determinar la forma cristalina que se obtiene. Para obtener la forma B pura, es preferente operar en presencia de cristales de siembra de la "Forma B" polimorfica y una proporcion final de agua inferior a 2 %, introduciendo la solucion de 2-etilhexanoato sodico durante un penodo de 1 a 7 horas y operando a una temperatura comprendida entre 10 y 40 °C y muy preferentemente entre 30 y 35 °C.
La preparacion de la sal sodica de formula (I), en la "Forma B" anhidra polimorfica, se caracteriza tambien porque la se anade una solucion etanolica de la sal tetrabutilamonio sal de (1R,2S,5R)-7-oxo-6-sulfo-oxi-1,6- diazabiciclo[3.2.1]octano-2-carboxamida a una mezcla etanol/agua de 2-etilhexanoato sodico, operando ademas en las mismas condiciones de disolventes y temperatura que se han descrito.
La invencion se refiere en particular a un procedimiento tal como se ha definido, para la preparacion de la sal sodica de formula (I), en su forma monohidratada pseudopolimorfica "Forma A" tal como se describe en el presente documento, caracterizada porque se anade una solucion de 2-etilhexanoato sodico en etanol puro a una solucion de la sal tetrabutilamonio de (1R,2S,5R)-7-oxo-6-sulfo-oxi-1,6-diazabiciclo[3.2.1]octano-2-carboxamida en una mezcla etanol/agua de manera que la proporcion final de agua es de 3 a 10 % en peso del disolvente, operando a una temperatura comprendida entre 10 y 40°C. Se lleva a cabo la cristalizacion en ausencia de cristales de siembra o anadiendo cristales de siembra de la "Forma A" pseudopolimorfica.
Los parametros, como la proporcion de agua en la mezcla de reaccion, la duracion de adicion, la temperatura y la concentracion actuan interdependiente en la forma cristalina. Para obtener la forma A pura, es preferente operar a una temperatura comprendida entre 20 y 35 °C y muy preferentemente a temperatura ambiente, en presencia de cristales de siembra de la "Forma A" pseudopolimorfica, una proporcion final de agua superior a 5 % en peso del disolvente y e introduciendo la solucion de 2-etilhexanoato sodico durante un penodo de 30 minutos a 2 horas.
La invencion se refiere tambien en particular a un procedimiento tal como se ha definido, para la preparacion de la sal sodica de formula (I), en la "Forma A" monohidratada pseudopolimorfica, caracterizada porque se anade una solucion etanolica de la sal tetrabutilamonio de (1R,2S,7R)-7-oxo-6-sulfo-oxi-1,6-diazabiciclo[3.2.1]octano-2- carboxamida a una mezcla de etanol/agua de 2-etilhexanoato sodico, en las mismas condiciones de disolvente y temperatura que se han descrito anteriormente.
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La preparacion de la sal sodica de formula (I), en su forma polimorfica anhidra "Forma D" tal como se describe en el presente documento, se caracteriza porque se anade una solucion etanolica de 2-etilhexanoato sodico a una solucion etanolica de la sal tetrabutilamonio de (1R,2S,5R)-7-oxo-6-sulfo-oxi-1,6-diazabiciclo[3.2.1]octano-2- carboxamida, operando a temperatura ambiente. Se lleva a cabo la cristalizacion en ausencia de cristales de siembra o por adicion de cristales de siembra de la "Forma D" polimorfica u, opcionalmente, la "Forma A" pseudopolimorfica.
Los parametros como la proporcion de agua en la mezcla de reaccion, la duracion de adicion, la temperatura y la concentracion actuan interdependientemente en la forma cristalina. Para obtener la forma D pura es preferente operar en ausencia de cristales de siembra, introduciendo la solucion de 2-etilhexanoato sodico durante un penodo de 30 minutes o menos y operando a temperatura ambiente.
La preparacion de la sal sodica de formula (I), en su "Forma D" polimorfica, se caracteriza tambien porque se anade una solucion de la sal tetrabutilamonio de (1R,2S,5R)-7-oxo-6-sulfo-oxi-1,6-diazabiciclo[3.2.1]octano-2-carboxamida a una solucion etanolica de 2-etilhexanoato sodico, operando en las mismas condiciones de disolvente y temperatura que las descritas anteriormente.
Se obtuvo otra forma pseudopolimorfica dihidratada denominada "Forma E", tal como se describe en el presente documento, a traves de un procedimiento que se caracteriza porque se suspenden cristales de la "Forma A" en agua y, a continuacion, se deja evaporar la suspension lentamente en una atmosfera humeda. Los cristales se obtienen tambien por trituracion de los cristales de la "Forma A" en agua o en una mezcla de alcanol-agua, o por conversion, en una atmosfera humeda, de la "Forma B" y "Forma D" anhidra en la "Forma A" monohidratada y despues en la "Forma E" dihidratada. Esta "Forma E" es particularmente estable a humedades superiores por encima de 70 % de humedad relativa. La Forma C es anhidra y altamente higroscopica ya que se convierte a la "Forma A" monohidratada a una humedad relativa de hasta 5 %. Las formas "A", "B", "D" y "E" son todas ellas preferentes frente a la "Forma C". Las formas "A" y "B" son preferentes frente a las formas "D" y "E".
La "Forma B" es preferente frente a la "Forma A".
La "Forma B" es sobre todo preferente.
Las formas "A", "B", "D" y "E" polimorficas y pseudopolimorficas no se han observado nunca durante la preparacion de la sal sodica del compuesto racemico trans-7-oxo-6-sulfo-oxi-1,6-diazabiciclo[3.2.1]octano-2-carboxamida descrito en la solicitud WO 02/10172. Los analisis del monocristal de este material, tal como se prepara y se describe en el Ejemplo 8, mas adelante, muestra la presencia de ambos enantiomeros y dos moleculas de agua dentro de la celula unitaria, caractenstica del compuesto racemico dihidratado. La hidrosolubilidad superior del enantiomero en comparacion con el racemato hace que sea muy improbable que cualquiera de las formas enantiomeras se pueda obtener por concentracion y cristalizacion en agua. Tampoco se pueden preparar a una escala industrial en las condiciones descritas en la solicitud WO 02/10172, ya que las soluciones acuosas excesivamente diluidas que resultan del intercambio ionico y la estabilidad de la sal sodica de (1R,2S,5R)-7-oxo-6- sulfo-oxi-1,6-diazabiciclo[3.2.1]octano-2-carboxamida no permiten su concentracion y su cristalizacion por evaporacion del agua.
Se obtuvieron cristales de siembra de la "Forma A" pseudopolimorfica anadiendo durante 45 minutos 19 volumenes de etanol a una solucion de la sal sodica amorfa de (1R,2S,SR)-7-oxo-6-sulfo-oxi-1,6-diazabiciclo[3.2.1]octano-2- carboxamida en un volumen de agua, enfriando a 5 °C en una hora y a continuacion, manteniendo esta temperatura, filtracion y finalmente secado.
Se obtuvieron cristales de siembra de la "Forma B" polimorfica por disolucion de la sal amorfa en 33 volumenes de metanol, anadiendo 10 volumenes de etanol a 60 °C, concentracion de la solucion a aproximadamente 10 volumenes a temperatura ambiente y, a continuacion, destilacion del metanol a un volumen constante, todavfa a temperatura ambiente, con etanol (se anadieron 25 volumenes). Se filtra y despues se seca la Forma B" polimorfica " asf obtenida.
Las formas polimorfica y pseudopolimorfica "A", "B", "D" y "E" son estables y homogeneas, hecho que es particularmente importante para su preparacion a escala industrial, asf como para su almacenamiento y su utilizacion en el procedimiento de formulacion.
Se ha observado que los cristales de la Forma D son muy pequenos, de manera que la filtracion se dificulta y es mas lenta y por lo tanto, resulta diffcil preparar la Forma D.
Se ha observado asimismo que la Forma E es en cierto modo menos estable, ya que tiende a perder agua y a hidrolizarse; durante el almacenamiento prolongado y a mayor temperatura.
Si la humedad relativa se controla a entre 0-70 % de humedad relativa y en ausencia de flujo de gas, la Forma A es una forma estable.
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En condiciones anhidras o una baja humedad relativa por debajo de 60 % de humedad relativa, la Forma B es una forma estable.
Por tanto, la Forma B es la forma preferente sobre todo.
Sin embargo, la Forma B no es facil de preparar, ya que, en ausencia de siembra, si meramente se excluye el agua, o en condiciones de cristalizacion rapida, entonces es posible que se produzca la forma D cinetica en lugar de la Forma B, vease por ejemplo el Ejemplo 5 mas adelante.
Sorprendente, los autores de la invencion han observado que es mejor utilizar algo de agua en el procedimiento para preparar la Forma B anhidra. Si se utiliza demasiada agua, entonces se producira la Forma A, como en los Ejemplos 3 y 4. El intervalo de agua que produce la Forma B es relativamente limitado.
EN general, la forma evidente de “dirigir” la cristalizacion hacia una forma en particular es sembrarla con esa forma, sin embargo, los autores de la invencion han observado que la siembra con la Forma A puede generar las formas B, D y E, vease los Ejemplos 2, 5 y 6. Por lo tanto, de forma inhabitual, en este caso, unicamente la siembra no es suficiente para conseguir una forma cristalina en particular.
Sorprendentemente, por tanto, entre las formas cristalinas "A", "B", "D" y "E" (que son todas ellas mas estables que la forma amorfa de NXL104), la Forma B es la forma mas preferente. La Forma B es anhidra, pero una vez mas de forma sorprendente, la presente memoria describe un proceso reproducible y solido para la preparacion de la Forma B, que se puede aplicar a mayor escala a nivel industrial y, a pesar de ello, en lugar de ser completamente anhidro, dicho procedimiento utiliza cierta cantidad de agua o un penodo de adicion prolongado para reducir al mmimo el riesgo de que se obtenga la Forma D no deseada.
La "Forma A" pseudopolimorfica es un monohidrato (contenido en agua teorico 5,90 % en peso) y la "Forma E" pseudopolimorfica es un dihidrato. Segun un analisis termogravimetrico (ATG) con acoplamiento con analisis termico diferencial (ATD) a 10 °C/min, la "Forma A" pseudopolimorfica presenta una perdida de peso de 5,7 % a aproximadamente 110°C, que corresponde a la deshidratacion de la sal, seguido de una descomposicion exotermica con perdida de peso a entre 220 y 240 °C. Segun la misma tecnica, la "Forma E" pseudopolimorfica presenta una primera perdida de peso de 5 % a aproximadamente 60 °C y despues una segunda perdida de peso de 5 % a aproximadamente 100 °C antes de la descomposicion a entre 220 y 240 °C. Esta perdida de agua en 2 etapas se corresponde con la forma deshidratada con dos moleculas de agua no equivalentes en la red cristalina.
Las formas polimorficas "B" y "D" son anhidras, habiendose detectado una cantidad maxima de agua comprendida entre 0 y 0,6% segun el analisis de Karl Fischer en un producto de "Forma B" preparado tal como se describe mas adelante en la seccion experimental. Las formas polimorficas "B" y "D" presentan un pico de descomposicion exotermica a entre 220 y 240 °C medido por CDB (calorimetna diferencial de barrido).
Las formas polimorficas y pseudopolimorficas "A", "B", "D" y "E" se caracterizan ademas por los espectros de rayos X ("Patron de difraccion DRXP") tal como se presentan a continuacion y, con bastante particularidad, a traves de las lmeas caractensticas espedficas que se presentan en las tablas mas adelantes.
Se obtuvieron los patrones de difraccion de polvo experimentales por difraccion de rayos X sobre polvo en un instrumento X'pert Pro Philips con la radiacion Ka de cobre (A=1.5406A). Se colocan las muestras sin molienda sobre una placa de vidrio y se analizan a temperatura y humedad ambiente con un angulo 20 de 5 a 50°. Se determinan los picos caractensticas de cada forma a partir de cinco lmeas que son las mas intensas por lo general. En las formas polimorficas "A", "B", "D" y "E" se detectaron solamente los picos espedficos de cada forma. Se calcularon el valor medio de cada pico y su desviacion tfpica a partir de los valores experimentales de muestras representativas de cada forma.
Se obtuvieron las estructuras cristalinas de los monocristales de las formas dihidrato racemica y E a 296 K en un difractometro Rigaku Rapid R axis equipado con un anodo de cobre rotatorio (1 = 1,5406 A). Se obtuvieron las estructuras cristalinas del monocristal de la Forma A a 233 K sobre un difractometro Bruker Nonius con una radiacion Ka de molibdeno (1 = 0,7093 A). Los patrones de difraccion de polvo se miden normalmente utilizando radiacion Ka de cobre. Para comparar con los patrones de polvo experimentales, se calcularon los patrones de difraccion de polvo teoricos para las formas A y E pseudopolimorficas y del dihidrato racemico a partir de los datos de la estructura cristalina correspondiente utilizando un valor apropiado para la radiacion Ka de cobre (1,5406 A).
En los dibujos adjuntos, las Figuras 1 a 5 presentan los patrones de difraccion DRXP experimentales de las formas A, B, D y E polimorficas y pseudopolimorficas, asf las lmeas espedficas de estas formas.
La Figura 6 presenta el patron de difraccion DRXP del compuesto racemico descrito en la solicitud WO 02/10172.
La Figura 7 presenta el patron de difraccion DRXP teorico de la forma dihidratada del compuesto racemico (monocristal preparado mas adelante en el Ejemplo 8).
La Figura 8 presenta una comparacion de los patrones de difraccion DRXP de la forma racemica frente a las formas cristalinas A, B, D, E.
Las Figuras 9 y 10 presentan una comparacion de los patrones de difraccion DRXP de la forma racemica frente a la forma dihidratada del compuesto racemico (monocristal preparado mas adelante en el Ejemplo 8).
5 La Figura 11 presenta una representacion de una red cristalina del monocristal del racemato del dihidrato.
La Figura 12 presenta una comparacion del patron de difraccion DRXP de la forma dihidratada del compuesto racemico (monocristal preparado mas adelante en el Ejemplo 8) frente a las formas cristalinas A, B, D, E.
La Figura 13 presenta el patron de difraccion DRXP de la Forma C.
Los datos caractensticos de estos patrones de difraccion son los siguientes.
10 Los picos (o lmeas) caractensticos son por lo general los de maxima intensidad. Los picos (o lmeas) espedficos son espedficos para esa forma polimorfica o pseudopolimorfica en particular.
Forma A (DRXP teorico a
233K) 2 Theta (experimental DRXP a 293 K)
Pico caractensticos
Distancia interplanar (A) 2 Theta
1
10,39 8,50 8,48
2
5,76 15,36 15,34
3
5,40 16, 41 16,38
4
5,19 17,05 17,04
5
3,66 24,30 24,28
Pico espedfico
10,39 8,50 8,48
Forma B
Pico caractensticos
Distancia interplanar (A) 2 Theta (DRXP experimental a 293 K)
1
6,83 12,97 ± 0,02
2
5,39 16,45 ± 0,02
3
5,14 17,24 ± 0,01
4
5,08 17,45 ± 0,02
5
3,99 22,29 ± 0,02
Picos espedficos
1
8,54 10,36 ± 0,01
2
6,83 12,97 ± 0,02
Forma D
Pico caractensticos
Distancia interplanar (A) 2 Theta (DRXP experimental a 293 K)
1
5,46 16,23 ± 0,02
2
5,09 17,44 ± 0,01
3
5,00 17,75 ± 0,01
4
4,79 18,53 ± 0,01
5
4,00 22,22 ± 0,01
Pico espedfico
7,12 12,43 ± 0,01
Forma E (DRXP teorico
a 296K) 2 Theta (DRXP experimental a 293
Picos caractensticos
Distancia interplanar (A) 2 Theta K)
1
6,48 13,65 13,67
2
5,90 15,01 15,04
3
5,76 15,38 15,39
4
5,63 15,72 15,75
5
4,57 19,42 19,52
Picos espedficos
1
5,90 15,01 15,04
2
3,62 24,57 24,56
Picos especificos (a 293K)
Forma F
Distancia interplanar (A) 2 Theta
A
10,42 8,48
B
8,54 10,36 ± 0,01
6,83 12,97 ± 0,02
D
7,12 12,43 ± 0,01
E
5,90 15,01
3,62 24,57
Forma racemica dihidrato i
DRXP teorico a 296K)
Pico caracteristicos
Distancia interplanar (A) 2 Theta
1
13,92 6,34
2
5,48 16,15
3
5,30 16,70
4
4,92 18,01
5
3,31 26,9010
Tal como se ha mencionado, los compuestos azabiciclicos, tal como se describen en las solicitudes WO 02/10172 y 5 WO 03/063864 son utiles en tratamientos terapeuticos antibacterianos. Esto se aplica en particular a la sal sodica de 7-oxo-6-sulfo-oxi-1,6-diazabiciclo[3.2.1]octano-2-carboxamida descrita en dichas solicitudes, por su notable accion inhibidora sobre beta-lactamasas en bacterias patogenas.
Dadas sus propiedades intrmsecas, la sal sodica de (1R,2S,5R)-7-oxo-6-sulfo-oxi-1,6-diazabiciclo[3.2.1]octano-2- carboxamida y, en particular, las formas polimorficas y pseudopolimorficas cristalinas "A", "B", "D" y "E", son 10 particularmente utiles en tratamientos terapeuticos antibacterianos. Por tanto, se describen tambien dicha sal sodica y dichas formas cristalinas polimorficas y pseudopolimorficas "A", "B", "D" y "E" para su uso como medicamentos y, en particular, medicamentos que son inhibidores de beta-lactamasas. Se proporciona el uso de las formas cristalinas polimorfica y pseudopolimorfica "A", "B", "D" y "E" de la sal sodica de (1R,2S,5R)-7-oxo-6-sulfo-oxi-1,6- diazabiciclo[3.2.1]octano-2-carboxamida, tal como se describe en el presente documento en combinacion con un 15 agente antibacteriano para tratar infecciones bacterianas.
De acuerdo con otro aspecto de la presente invencion se proporciona el uso de la forma pseudopolimorfica "Forma A", de la sal sodica de (1R,2S,5R)-7-oxo-6-sulfo-oxi-1,6-diazabiciclo[3.2.1]octano-2-carboxamida, tal como se describe en el presente documento, en combinacion con un agente antibacteriano para tratar infecciones bacterianas.
20 Los agentes antibacterianos para su uso en combinacion con las formas cristalinas polimorficas y
pseudopolimorficas "A", "B", "D" y "E" de la sal sodica de (1R,2S,SR)-7-oxo-6-sulfo-oxi-1,6-diazabiciclo[3.2.1]octano- 2-carboxamida son preferentemente antibioticos del tipo p-lactamina. Los antibioticos del tipo p-lactamina incluyen penams, penems, cefems, carbacefems, oxacefems, cefamicinas, tambien penicilinas como amoxicilina, ampicilina, azlocilina, mezlocilina, apalcilina, hetacilina, bacampicilina, carbenicilina, sulbenicilina, ticarcilina, piperacilina, 25 mecillinam, pivmecillinam, meticilina, ciclacilina, talampicilina, aspoxicilina, oxacilina, cloxacilina, dicloxacilina,
flucloxacilina, nafcilina o pivampicilina, tambien cefalosporinas, como cefalotina, cefaloridina, cefaclor, cefadroxil, cefamandol, cefazolina, cefalexina, cefadina, ceftizoxima, cefoxitina, cefacetril, cefotiam, cefotaxima, cefsulodina, cefoperazona, ceftizoxima, cefmenoxima, cefmetazol, cefaloglicina, cefonicid, cefodizima, cefpiroma, ceftazidima, ceftarolina o un profarmaco de los mismos como ceftarolina fosamil, ceftriaxona, cefpiramida, cefbuperazona, 30 cefozopran, cefepima, cefoselis, cefluprenam, cefuzonam, cefpimizol, cefclidina, cefixima, ceftibuteno, cefdinir, cefpodoxima axetil, cefpodoxima proxetil, cefteram pivoxil, cefetamet pivoxil, cefcapeno pivoxil o cefditoren, pivoxil, cefuroxima, cefuroxima axetil, loracarbef o latamoxef, asf como carbapenems como imipenem, meropenem, biapenem o panipenem y tambien monobactams como aztreonam y carumonam, asf como sus sales.
Un agente antibacteriano en particular es ceftazidima.
35 De acuerdo con otro aspecto de la presente invencion se proporciona el uso de la forma pseudopolimorfica "Forma A", de la sal sodica de (1R,2S,5R)-7-oxo-6-sulfo-oxi-1,6-diazabiciclo[3.2.1]octano-2-carboxamida, tal como se describe en el presente documento, en combinacion con ceftazidima para tratar infecciones bacterianas.
Un agente antibacteriano en particular es ceftarolina fosamil.
De acuerdo con otro aspecto de la presente invencion se proporciona el uso de la forma pseudopolimorfica "Forma 40 A", de la sal sodica de (1R,2S,5R)-7-oxo-6-sulfo-oxi-1,6-diazabiciclo[3.2.1]octano-2-carboxamida, tal como se
describe en presente documento, en combinacion con ceftarolina fosamil para tratar infecciones bacterianas.
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Ceftarolina es una nueva cefalosporina parenteral con un amplio espectro de actividad contra patogenos Gram- negativos y Gram-positivos adquiridos en el hospital y en el entorno comunitario clmicamente importantes, entre los que se incluyen Staphilococcus aureus resistente a meticilina y Streptococcus pneumoniae resistente a multifarmacos.
La patente estadounidense No. 6.417.175 desvela compuestos que tienen excelentes actividades antibacterianas para un amplio espectro de bacterias Gram-positivas y Gram-negativas. Estos compuestos estan representados por la siguiente formula general:
imagen3
en la que R1-R4, Q, X, Y y n son como se han definido en dicho documento.
La patente estadounidense No. 6.417.175 desvela procedimientos para preparar los compuestos y se desvelan genericamente formulaciones de los compuestos, como soluciones acuosas y salinas para inyeccion. Uno de dichos compuestos es 7p-[2(Z)-etoxiimino-2-(5-fosfonoamino-1,2,4-tiadiazol-3-il)acetamido]-3-[4-(1-metil-4-piridinio)-2- tiazolitio]-3-cefem-4-carboxilato.
La patente estadounidense No. 6.906.055 desvela un genero quimico que incluye compuestos de formula:
imagen4
Ceftarolina fosamil es un antibiotico cefalosporina profarmaco parenteral sintetico, esteril. El profarmaco hidrosoluble N-fosfonoamino se convierte rapidamente a la ceftarolina bioactiva, que, segun se ha demostrado, presenta actividad antibacteriana. Ceftarolina fosamil es conocida como (6R,7R)-7-{(2Z)-2-(etoxiimino)-2-[5-(fosfonoamino)- 1,2,4-tiadiazol-3-il]acetamido}-3- {[4-(1-metilpiridin-1-io-4-il)-1,3-tiazol-2-il]sulfanil}-8-oxo-5-tia-1-azabiciclo[4.2.0]oct-2- en-2-carboxilato. Ceftarolina fosamil puede ser una forma hidratada de acido acetico.
imagen5
La patente estadounidense No. 7.419.973 desvela composiciones que comprenden ceftarolina fosamil y un ajustador del pH, como L-arginina. Se describen procedimientos de tratamiento de infecciones bacterianas que comprenden la administration a un paciente que lo necesita de una cantidad terapeuticamente eficaz de una forma cristalina polimorfica o pseudopolimorfica "A", "B", "D" o "E" de la sal sodica de (1R,2S,5R)-7-oxo-6-sulfo-oxi-1,6- diazabiciclo[3.2.1]octano-2-carboxamida, tal como se describe en el presente documento, en combination con un agente antibacteriano, como ceftazidima. Procedimientos de tratamiento de infecciones bacterianas que comprenden la administracion a un paciente que lo necesita de una cantidad terapeuticamente eficaz de una forma cristalina polimorfica o pseudopolimorfica "A", "B", "D" o "E" de la sal sodica de (1R,2S,5R)-7-oxo-6-sulfo-oxi-1,6-
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diazabiciclo[3.2.1]octano-2-carboxamida, tal como se describe en el presente documento, en combinacion con un agente antibacteriano, como ceftarolina o un profarmaco de ceftarolina como ceftarolina fosamil.
En un aspecto, la presente invencion proporciona procedimientos de tratamiento de infecciones bacterianas que comprenden la administracion a un paciente que lo necesita de una cantidad terapeuticamente eficaz de una forma cristalina pseudopolimorfica, "Forma A" de la sal sodica de (1R,2S,5R)-7-oxo-6-sulfo-oxi-1,6- diazabiciclo[3.2.1]octano-2-carboxamida, tal como se describe en el presente documento, en combinacion con un agente antibacteriano, como ceftazidima.
En un aspecto, la presente invencion proporciona procedimientos de tratamiento de infecciones bacterianas que comprenden la administracion a un paciente que lo necesita de una cantidad terapeuticamente eficaz de una forma cristalina pseudopolimorfica, "Forma A" de la sal sodica de (1R,2S,5R)-7-oxo-6-sulfo-oxi-1,6- diazabiciclo[3.2.1]octano-2-carboxamida, tal como se describe en el presente documento, en combinacion con un agente antibacteriano, como ceftarolina o un profarmaco de ceftarolina como ceftarolina fosamil.
Las infecciones bacterianas incluyen, pero sin limitarse a ellas, neumoma adquirida en el entorno comunitario e infeccion estructural y con complicaciones en la piel. En algunas realizaciones la neumoma adquirida en el entorno comunitario puede deberse a microorganismos como Streptococcus, Staphilococcus, Haemophilus, Klebsiella, Escherichia y Moraxella. En otras realizaciones mas, la neumoma bacteriana adquirida en el entorno comunitario puede estar causada por un microorganismo como, por ejemplo, pero sin limitarse a ellos, Streptococcus pneumoniae, Staphilococcus atreus, Haemophilus influenzae, Haemophilus parainfluenzae, Klebsiella pneumoniae, Escherichia coli y Moraxella catarrhalis. En otras realizaciones, la neumoma adquirida en el entorno comunitario puede deberse a Enterobacter, Proteus o Serratia. En otras realizaciones mas, la neumoma adquirida en el entorno comunitario puede deberse a Enterobacter aerogenes, Proteus mirabilis o Serratia marcescens.
En ejemplos de las realizaciones, el microorganismo puede ser Streptococcus pneumoniae. La cepa de Streptococcus pneumoniae puede ser susceptible a penicilina, resistente a penicilina o resistente a multifarmacos. En ejemplos de realizaciones, el microorganismo puede ser serotipo 19A de Streptococcus pneumoniae. En algunas realizaciones, la neumoma adquirida en el entorno comunitario puede estar asociada con bacteremia concurrente. En otros ejemplos de realizaciones, el microorganismo puede ser Staphilococcus aureus. La cepa o aislado de Staphilococcus aureus puede ser susceptible a meticilina o resistente a meticilina. En otros ejemplos de realizaciones, el microorganismo puede ser Haemophilus influenzae, Klebsiella pneumoniae o Escherichia coli. En ejemplos de realizaciones, el microorganismo puede ser una cepa resistente a ampicilina que no produce p- (BLNAR) de Haemophilus influenzae.
Los medicamentos, tal como se han definido, se utilizan en forma de composiciones farmaceuticas, si es necesario mezclado con un excipiente organico o mineral farmaceuticamente aceptable, adecuado para el procedimiento de administracion pretendido. Las formas cristalinas "A", "B", "D" y "E" se pueden presentar para su administracion a pacientes en solitario o en combinacion con un agente antibacteriano, como por ejemplo ceftazidima, ceftarolina o un profarmaco de ceftarolina como ceftarolina fosamil. Las composiciones farmaceuticas comprenden las formas cristalinas en solitario o en combinacion con un agente antibacteriano, como por ejemplo ceftazidima, ceftarolina o un profarmaco de ceftarolina como ceftarolina fosamil. Las composiciones pueden comprender ademas uno o mas velmculos farmaceuticamente aceptables.
Estas composiciones pueden ser solidas o lfquidas y se pueden presentar como formas farmaceuticas habitualmente utilizadas en la medicina para seres humanos como, por ejemplo, comprimidos planos o revestidos, capsulas, granulos, supositorios, preparaciones inyectables, pomadas, cremas, geles; se preparan a traves de los procedimientos habituales. El principio o principios activos se pueden incorporar con los excipientes habitualmente utilizados en estas composiciones farmaceuticas, como talco, goma arabiga, lactosa, almidon, estearato de magnesio, mantequilla de cacao, vehnculos acuosos y no acuosos, grasas de origen animal o vegetal, derivados de parafina, glicoles, diversos agentes humectantes, dispersantes o emulsionantes y conservantes.
Estas composiciones tambien pueden presentarse en forma distinta a las formas polimorfica o pseudopolimorfica "A" o "B" o "D" o "E" como tales, para su disolucion extemporanea en un vehnculo adecuado, como por ejemplo agua esteril sin pirogenos.
Las composiciones farmaceuticas tal como se han definido, se caracterizan finalmente por contener ademas como principio un medicamento antibacteriano de tipo beta-lactamina.
Las formas cristalinas se pueden utilizar para tratar a un paciente al mismo que se utiliza la dosis de un agente antibacteriano o por separado. En los ejemplos de realizaciones, se puede utilizar la forma cristalina en combinacion con un agente antibacteriano, p.ej., ceftazidima o ceftarolina fosamil en una composicion. En otras realizaciones, se puede utilizar una composicion que comprende la forma cristalina para tratar a u paciente de forma simultanea con una composicion que comprende el agente antibacteriano (p.ej. ceftazidima o ceftarolina fosamil).
Las dosis de las de las formas cristalinas "A", "B", "D" y "E" pueden variar de acuerdo con diversos factores, entre los que se incluyen, pero sin limitarse a ellos, el tipo de infeccion bacteriana y el microorganismo causante de la infeccion.
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En algunas realizaciones, la dosis diaria de la forma cristalina puede oscilar en el intervalo de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 10 g. En realizaciones concretas, la dosis diaria de la forma cristalina puede ser de aproximadamente 100 mg a 10 g. En otras realizaciones, la dosis diaria de la forma cristalina puede ser de aproximadamente 200 mg a 5 g. En otras realizaciones mas, la dosis diaria de la forma cristalina puede ser de aproximadamente 200 mg a 2000 mg. En ejemplos de realizaciones, la dosis diaria de la forma cristalina puede ser de aproximadamente 200 mg, aproximadamente 300 mg, aproximadamente 400 mg, aproximadamente 500 mg, aproximadamente 600 mg, aproximadamente 700 mg, aproximadamente 800 mg, aproximadamente 900 mg,
aproximadamente 1000 mg, aproximadamente 1100 mg, aproximadamente 1200 mg, aproximadamente 1300 mg,
aproximadamente 1400 mg, aproximadamente 1500 mg, aproximadamente 1600 mg, aproximadamente 1700 mg,
aproximadamente 1800 mg, aproximadamente 1900 mg y aproximadamente 2000 mg. En algunos ejemplos de
realizaciones, la dosis diaria es 800 mg. En otros ejemplos de realizaciones, la dosis diaria es 1200 mg. En algunos ejemplos de realizaciones, la dosis diaria es 800 mg. En otros ejemplos de realizaciones, la dosis diaria es 500 mg.
En algunas realizaciones, los procedimientos comprenden la administracion de la forma cristalina en combinacion con entre aproximadamente 100 mg y aproximadamente 2400 mg de ceftazidima. En otras realizaciones, se puede administrar ceftazidima en una cantidad comprendida entre aproximadamente 100 mg y aproximadamente 1200 mg. En algunas realizaciones, se puede administrar ceftazidima en una cantidad comprendida entre aproximadamente 200 mg y 1000 mg. En ejemplos de realizaciones, la cantidad puede ser de aproximadamente 100 mg, 200 mg, 300 mg, 400 mg, 500 mg, 600 mg, 700 mg, 800 mg, 900 mg, 1000 mg, 1100 mg o 1200 mg. En ciertas realizaciones, la cantidad puede ser de aproximadamente 400 mg. En otras realizaciones, la cantidad puede ser de aproximadamente 600 mg. En otras realizaciones mas, la cantidad puede ser de aproximadamente 800 mg. En ciertas realizaciones, la cantidad puede ser de aproximadamente 1200 mg. En ciertas realizaciones, la cantidad de ceftazidima puede ser aproximadamente 2000 mg.
En algunas realizaciones, los procedimientos comprenden la administracion de la forma cristalina en combinacion con entre aproximadamente 100 mg y aproximadamente 2400 mg de ceftarolina o un profarmaco de la misma (p.ej. ceftarolina fosamil). En otras realizaciones mas, ceftarolina o un profarmaco de la misma se puede administrar en una cantidad comprendida entre aproximadamente 100 mg y aproximadamente 1200 mg. En algunas realizaciones, ceftarolina o un profarmaco de la misma se puede administrar en una cantidad comprendida entre aproximadamente 200 mg y 1000 mg. En ejemplos de realizaciones, la cantidad puede ser aproximadamente 100 mg, 200 mg, 300 mg, 400 mg, 500 mg, 600 mg, 700 mg, 800 mg, 900 mg, 1000 mg, 1100 mg o 1200 mg. En ciertas realizaciones, la cantidad puede ser aproximadamente 400 mg. En otras realizaciones, la cantidad puede ser aproximadamente 600 mg. En otras realizaciones aun mas, la cantidad puede ser aproximadamente 800 mg. En ciertas realizaciones, la cantidad de ceftarolina fosamil puede ser aproximadamente 1200 mg.
La cantidad de la forma cristalina y el agente antibacteriano se puede utilizar para proporcionar una unica dosis o una dosis multiple dividida al dfa. Por ejemplo, se puede utilizar la cantidad como una unica dosis diaria. En ejemplos de realizaciones, se pueden administrar aproximadamente 800 mg de una de las formas cristalinas "A", "B", "D" y "E" diariamente con aproximadamente 800 mg de ceftarolina o un profarmaco de la misma (p.ej., ceftarolina fosamil). En otros ejemplos de realizaciones, se puede administrar aproximadamente 1200 mg de una de las formas cristalinas "A", "B", "D" y "E" diariamente con aproximadamente 1200 mg de ceftarolina o un profarmaco (p.ej., ceftarolina fosamil) de la misma. En algunas realizaciones, se puede administrar la cantidad en dos a ocho dosis al dfa. Por ejemplo, se puede administrar aproximadamente 400 mg de la forma cristalina y aproximadamente 400 mg de ceftarolina o un profarmaco de la misma (p.ej., ceftarolina fosamil) cada 12 horas (i.e. dos veces al dfa). En algunos ejemplos, se pueden administrar aproximadamente 600 mg de la forma cristalina y aproximadamente 600 mg de ceftarolina o un profarmaco de la misma (p.ej., ceftarolina fosamil) cada 12 horas (i.e. dos veces al dfa).
En algunas realizaciones, la relacion entre la forma cristalina y el agente antibacteriano puede estar dentro del intervalo de aproximadamente 1:20 a aproximadamente 10:1. La relacion pude variar de acuerdo con el tipo de infeccion y el agente antibacteriano. En ejemplos de realizaciones, la relacion entre la forma cristalina y el agente antibacteriano puede ser entre aproximadamente 1:10 y 5:1.
En realizaciones espedficas, los procedimientos comprenden la administracion de la forma cristalina en combinacion con ceftarolina o un profarmaco de ceftarolina, como ceftarolina fosamil. En ejemplos de realizaciones, los procedimientos incluyen la administracion de la forma cristalina y ceftarolina fosamil en una relacion de aproximadamente 1:1 a 5:1, como por ejemplo, 1:1, 2:1, 3:1, 4:1, 5:1. En ejemplos de realizaciones, los procedimientos comprenden la administracion de una o mas formas cristalinas "A", "B", "D" y "E" y ceftarolina fosamil en una relacion de 1:1. Por ejemplo, se pueden administrar aproximadamente 400 mg de la Forma I en combinacion con aproximadamente 400 mg de ceftarolina fosamil. En algunas realizaciones, se pueden administrar aproximadamente 600 mg de la Forma I con aproximadamente 600 mg de ceftarolina fosamil.
En ejemplos de realizaciones, se pueden administrar la forma cristalina y la ceftarolina o un profarmaco de la misma por via parenteral. Entre los procedimientos de administracion parenteral adecuados se incluyen, sin limitarse a ellos, la administracion de una preparacion acuosa esteril de la forma cristalina en solitario o en combinacion con un agente antibacteriano, que es preferentemente isotonico con respecto a la sangre del receptor (p.ej., solucion salina fisiologica). Dichas preparaciones pueden incluir agentes de suspension y agentes espesantes y liposomas u otros sistemas de micropartfculas que tienen por objeto dirigir el compuesto a los componentes de la sangre y uno o mas
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organos. La preparacion se puede presentar en dosis unitarias o en formas de dosis multiples.
A no ser que se defina de otra forma, todos los terminos tecnicos y cientificos utilizados en el presente documento tienen por lo general el mismo significado que entienden habitualmente las personas especializadas en la tecnica a la que pertenece la invencion.
El termino "profarmaco" significa un compuesto que es un precursor de farmaco que, tras su administracion al paciente, experimenta una conversion qmmica a traves de procesos qmmicos o metabolicos para producir un compuesto que es una fraccion activa. Entre los profarmacos adecuados de ceftarolina se incluyen, sin limitarse a ellos derivados de fosfonocefem, como p.ej. 7p-[2(Z)-etoxiimino-2-(5-fosfonoamino-1,2,4-tiadiazol-3-il)acetamido]-3- [4-(1-metil-4-piridinio)-2-tiazolitio]-3-cefem-4-carboxilato.
El termino "aproximadamente" o "en torno a" significa dentro de un margen de error aceptable para un valor en particular tal como lo determina la persona especializada en la tecnica, que dependera en parte de como se mide o se determina el valor, es decir, las limitaciones del sistema de medicion. Por ejemplo, "aproximadamente" puede significar dentro de una desviacion tfpica de 1 o mas de 1, segun la practica en la tecnica. Alternativamente, "aproximadamente" en lo que se refiere a las composiciones puede significar mas o menos un intervalo de hasta un 20 %, preferentemente hasta un 10 %, mas preferentemente hasta un 5 %. Alternativamente, en particular en lo que respecta a los sistemas o procesos biologicos, el termino puede significar dentro de un orden de magnitud, preferentemente dentro de 5 veces mas y mas preferentemente dentro de 2 veces mas del valor. Cuando se describen valores en particular en la solicitud y en las reivindicaciones, a no ser que se senale de otra forma, el termino "aproximadamente" significa dentro de un margen de error aceptable para el valor en particular. Por ejemplo, al referirse a un periodo de tiempo, p.ej., horas, son mas aplicables los valores presentes (± 20%). Por tanto, 6 horas pueden ser, p.ej., 4,8 horas, 5,5 horas, 6,5 horas, 7,2 horas, asf como las 6 horas habituales.
Los terminos "tratar," "tratamiento" "de tratamiento" se refieren a uno o mas de los siguientes: aliviar o mitigar al menos un smtoma de una infeccion bacteriana en un sujeto; aliviar o mitigar la intensidad y/o duracion de una manifestacion de infeccion bacteriana que experimenta un paciente; detener, retrasar el inicio (es decir el penodo antes de la manifestacion clmica de la infeccion) y/o reducir el riesgo de que se desarrolle o empeore una infeccion bacteriana.
La expresion "neumoma adquirida en el entorno comunitario" tal como se utiliza en el presente documento es equivalente y se utiliza indistintamente con el termino “neumoma bacteriana adquirida en el entorno bacteriano.”
La expresion "terapeuticamente eficaz" aplicado a una dosis o una cantidad se refiere a la cantidad de compuesto o composicion farmaceutica suficiente para dar como resultado la actividad deseada tras su administracion a un mairnfero que lo necesita. Una “cantidad eficaz” significa la cantidad de un compuesto de acuerdo con la invencion que, al administrarse a un paciente para tratar una infeccion o enfermedad, es suficiente para que tenga efecto dicho tratamiento. La “cantidad eficaz” variara dependiendo del principio activo, el estado de infeccion, la enfermedad o la afeccion que se va a tratar y su gravedad, asf como la edad, el peso, el estado ffsico y la capacidad de respuesta del mamffero en tratamiento.
Se sabe que es posible obtener un patron de difraccion de rayos X de polvo con uno o mas errores de medicion dependiendo de las condiciones de la medicion (como puedan ser el equipo o la maquina utilizados). En particular, se sabe generalmente que las intensidades en un patron de difraccion de rayos X de polvo pueden fluctuar dependiendo de las condiciones de la medicion. Por lo tanto, debe entenderse que las cristalinas A, B, D, E no se limitan a los cristales que proporcionan patrones de difraccion de rayos X de polvo identicos a los patrones de difraccion de rayos X de polvo que se muestran en las Figuras 1, 2, 3 y 4 y siendo posible considerar cualquier cristal que proporcione patrones de difraccion de rayos X de polvo sustancialmente iguales a los que se muestran en las Figuras 1, 2, 3 y 4. Las personas especializadas en la tecnica de difraccion de rayos X de polvo podran juzgar la identidad sustancial de los patrones de difraccion de rayos de polvo.
Las personas especializadas en la tecnica de difraccion de rayos X de polvo podran darse cuenta de que la intensidad relativa de los picos puede resultar afectada por ejemplo por granos por encima de 30 micrometros de tamano y relaciones de aspecto no unitarias, que pueden afectar al analisis de las muestras. Las personas especializadas en la tecnica se daran cuenta asimismo de que la posicion de las reflexiones puede resultar afectada por la altura precisa a la que se asienta la muestra en el difractometro y la calibracion cero del difractometro. La calidad plana de la superficie de la muestra puede tener cierto efecto. Por tanto, los datos del patron de difraccion presentados no se toman como valores absolutos (Jenkins, R & Snyder, R.L. 'Introduction to X-Ray Powder Diffractometry' John Wiley & Sons 1996; Bunn, C.W. (1948), Chemical Crystallography, Clarendon Press, Londres; Klug, H. P. & Alexander, L. E. (1974), X-Ray Diffraction Procedures).
Generalmente, un error de medicion de un angulo de difraccion en un difractograma de polvo de rayos X es aproximadamente 5 % o menos, en particular mas o menos 0,5 ° 2-theta y dicho grado de un error de medicion debena tomarse en cuenta a la hora de considerar los patrones de difraccion de rayos X de polvo en las Figuras 1 a 10, 12 y 13. Asimismo, debe entenderse que las intensidades pueden fluctuar dependiendo de las condiciones experimentales y la preparacion de la muestra (orientacion preferente).
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Ejemplos (unicamente la Forma “A" se refiere a la presente invencion):
Ejemplo 1: Sal sodica del enantiomero de (1R,2S,5R)-7-oxo-6-sulfo-oxi-1,6-diazabiciclo[3.2.1]octano-2- carboxamida - forma polimorfica "B"
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2-eti hexanoato sodico
EtOH
OSO,-, nBu-N+
OSO,-, Na
Sulfauramida
Forma B anhidra
Se anade una solucion de 2-etilhexanoato sodico (13,12 g, 79 mmoles) en etanol (126 ml) durante cinco horas a una solucion de sulfaturamida (20 g, 39,5 mmoles) en etanol (126 ml) se agita a 30 °C y se siembra con algunos cristales de la forma polimorfica "B". Se agita la suspension durante toda la noche. Se enfria la suspension a 0-5 °C durante 1 a 2 horas, se filtra y despues se lava con etanol a 5 °C (3 x 40 ml). Se secan los cristales a una presion reducida de 20 mbar a 20 °C. Se obtiene la forma polimorfica "B" (10,79 g, 37,5 mmoles, rendimiento 95,1 %). Se registra el espectro de rayos X ("patron de difraccion DRXP"), que se muestra en la Figura 2.
Ejemplo 2: Sal sodica del enantiomero de (1R,2S,5R)-7-oxo-6-sulfo-oxi-1,6-diazabiciclo[3.2.1]octano-2- carboxamida - forma polimorfica "B"
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Se anade una solucion de sulfauramida (10 g, 19,7 mmoles) en etanol (100 ml) durante 45 minutos a una solucion de 2-etilhexanoato sodico (3,80 g, 22,9 mmoles) en etanol (95 ml) y agua (5 ml; 3,1 % del peso total del disolvente), se agita a temperatura ambiente y se siembra con algunos cristales de la forma pseudopolimorfica "A". Se agita la suspension durante toda la noche. Se enfria la suspension hasta 0-5 °C durante 1 a 2 horas, se filtra y despues se lava con etanol a 5 °C (3 x 30 ml). Se secan los cristales a una presion reducida de 20 mbar a 20°C. Se obtiene la forma polimorfica "B" (4,277 g, 14,9 mmoles, rendimiento 75,4 %).
Agua (Karl Fischer): 0,2 %
DSC: pico exotermico a 221,9 °C
El espectro de DRXP obtenido corresponde a la Forma B
Ejemplo 3: Sal sodica del enantiomero de monohidrato de (1R,2S,5R)-7-oxo-6-(sulfo-oxi)-1,6- diazabiciclo[3.2.1]octano-2-carboxamida, - forma pseudopolimorfica "A"
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O
'M
f—K
o OS03-, nBu4N+
"Sulfauramida"
2-etilhexanoato sodico
EtOH-6,23% H20
O
h2n'V''|
M
o OS03-, Na+.H20
Monohidrato Forma A
Se anade a una solucion de 2-etilhexanoato sodico (6,56 g, 39,4 mmoles) en etanol (70 ml) durante 45 minutos a una solucion de sulfauramida (10 g, 19,7 mmoles) en una mezcla de etanol (63 ml) y agua (7 ml, 6,23 % del peso total del disolvente), se agita a 20 °C y se siembra con la forma pseudopolimorfica "A". Se agita la suspension durante toda la noche. Se enfria la suspension hasta 0-5 °C durante 1 a 2 horas, se filtra y despues se lava con etanol acuoso (5 %) hasta 5 °C (3 x 20 ml). Se secan los cristales a una presion reducida de 20 mbar a 20 °C. Se obtiene la forma pseudopolimorfica A (5,35 g, 17,5 mmoles, rendimiento 88,8%).
Se registro un espectro de rayos X ("patron de difraccion DRXP") que se muestra en la Figura 1.
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Ejemplo 4: Sal sodica del enantiomero del monohidrato de (1R,2S,5R)-7-oxo-6-(sulfo-oxi)-1,6- diazabiciclo[3.2.1]octano-2-carboxamida, - forma pseudopolimorfica "A"
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2-etilhexanoato sodico
EtOH-6,23% HoO
OSCL-, nBu.l'r
OSCL-, Na+.H00
Sulfauramida
Monohidrato Forma A
Se anade a una solucion de sulfauramida (1 g, 1,97 mmoles) en etanol (9,5 ml) y agua (0,5 ml) durante 30 minutes a una solucion de 2-etilhexanoato sodico (0,506 g, 3,04 mmoles) en etanol (9,5 ml) y agua (0,5 ml). Se agita a temperatura ambiente. Se siembra la solucion (6,23 % del peso total de agua) con algunos cristales de la forma pseudopolimorfica "A" para producir una suspension, que se agita durante toda la noche. Se enfna la suspension hasta 0-5 °C durante 1 a 2 horas, se filtra y despues se lava con etanol a 5 °C (3 x 36 ml). Se secan los cristales a una presion reducida de 20 mbar a 20 °C. Se obtiene la forma pseudopolimorfica "A" (0,378 g, 1,24 mmoles, rendimiento 62,7 %).
Agua (Karl Fischer): 5,72% (teorico 5,9 %)
DSC: pico exotermico a 238,9 °C
El espectro DRXP obtenido corresponde a la Forma A
Ejemplo 5: Sal sodica del enantiomero de (1R,2S,5R)-7-oxo-6-sulfo-oxi-1,6-diazabiciclo[3.2.1]octano-2- carboxamida - forma polimorfica "D"
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2-eti hexanoato sodico
EtOH
OSO,-, nBu.N+
OSO
Na
Forma D anhidra
Su faramida
Se anade una solucion de 2-etilhexanoato sodico (3.28 g, 19.7 mmoles) en etanol (25 ml) durante 30 minutos a una solucion de sulfauramida (4 g, 9,87 mmoles) en etanol (25 ml), se agita a 20 °C y se siembra con la forma polimorfica "A". Se agita la suspension durante toda la noche. Se filtra la suspension y despues se lava con etanol a 5 °C (3x10 ml). Se seca el solido a una presion reducida de 20 mbar a 20 °C. Se obtiene la forma polimorfica "D" (2,50 g, 8,70 mmoles, rendimiento 88,2%).
Se registro un espectro de rayos X ("patron de difraccion DRXP") que se muestra en la Figura 3.
Ejemplo 6: Sal sodica del enantiomero de dihidrato de (1R,2S,5R)-7-oxo-6-(sulfo-oxi)-1,6- diazabiciclo[3.2.1]octano-2-carboxamida, forma pseudopolimorfica "E"
Se suspende una muestra de la sal sodica del enantiomero de monohidrato de (1R,2S,5R)-7-oxo-6-(sulfo-oxi)-1,6- diazabiciclo[3.2.1]octano-2-carboxamida - forma pseudopolimorfica "A" (1 g) en agua (2 ml). Se deja evaporar lentamente la suspension, sin agitar, a temperatura, presion y humedad ambiente. Se recupera el solido cristalizado una vez completada la evaporacion. Se obtiene la forma pseudopolimorfica "E" (1,056 g).
Se registro un espectro de rayos X ("patron de difraccion DRXP") que se muestra en la Figura 4.
Ejemplo 7: Sal sodica de trans-7-oxo-6-(sulfo-oxi)-1,6-diazabiciclo [3.2.1] octano-2-carboxamida racemica
Se evapora una solucion, en una mezcla de agua-acetona (1-1), de la sal sodica de la trans-7-oxo-6-(sulfo-oxi)-1,6- diazabiciclo[3.2.1]octano-2-carboxamida racemica descrita en el Ejemplo 33c de la solicitud WO 02/10172 a presion reducida en las condiciones de concentracion descritas en dicho ejemplo. De hecho se obtiene la sal en forma cristalizada, tal como se senala en la solicitud.
Se registro un espectro de rayos X ("patron de difraccion DRXP") que se muestra en la Figura 6.
Se compararon los espectros de rayos X ("patron de difraccion DRXPs") de las formas polimorficas y pseudopolimorficas A, B, D y E del enantiomero. El patron de difraccion de la forma racemica obtenida de acuerdo con la tecnica anterior es diferente de cada una de las formas cristalizadas polimorfica y pseudopolimorfica del
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enantiomero, tal como queda de manifiesto claramente en la Figura 8 en los dibujos adjuntos. Las lmeas caractensticas de las formas polimorfica y pseudopolimorfica "A", "B", "D" o "E" no se producen en el patron de difraccion DRXP del compuesto racemico de la tecnica anterior.
El patron de difraccion de la forma racemica obtenida en la tecnica anterior es una mezcla de varias formas incluyendo la forma racemica dihidrato.
Las Figs. 9 y 10 en los dibujos adjuntos presentan el patron de difraccion DRXP del compuesto racemico.
Ejemplo 8: Preparacion de un monocristal de la sal sodica de racemica trans-7-oxo-6-(sulfo-oxi)-1,6- diazabiciclo[3.2.1]octano-2-carboxamida para analisis estructural
Se deposita una solucion de la sal sodica de la trans-7-oxo-6-(sulfo-oxi)-1,6-diazabiciclo[3.2.1]octano-2-carboxamida racemica descrita en el Ejemplo 33c de la solicitud WO 02/10172 y obtenida en el Ejemplo 7 anterior (50 mg) en una mezcla de agua (0,5 ml, 10 volumenes) y acetona (0,5 ml, 10 volumenes) sobre un vidrio de reloj bajo un vaso de precipitados abierto invertido. Tras la lenta evaporacion, se disuelven parcialmente los cristales en una mezcla de agua (1 ml, 20 volumenes) y acetona (1 ml, 20 volumenes). Tras la segunda evaporacion, se obtiene un monocristal de tamano suficiente para el analisis estructural.
El analisis del monocristal de este material presentado en la Figura 11 muestra la presencia de ambos enantiomeros y dos moleculas de agua dentro de la celula unitaria, caractenstica del compuesto racemico dihidratado.
Se calculo un espectro DRXP teorico sobre la base del monocristal, que se muestra en la Figura 7. Se compararon espectros de rayos X ("patron de difraccion DRXP") del monocristal y de las formas polimorficas y pseudopolimorficas A, B, D y E del enantiomero. El patron de difraccion del monocristal de la sal racemica diferente de la de las formas cristalizadas polimorficas y pseudopolimorficas del enantiomero tal como se pone claramente de manifiesto en la Figura 12. Las lmeas caractensticas de las formas polimorfica pseudopolimorfica "A", "B", "D" o "E" no se producen en el patron de difraccion DRXP del compuesto racemico dihidrato.
Ejemplo 9: Preparacion de "sulfauramida" o sal tetrabutilamonio de (1R,2S,5R)-7-oxo-6-(sulfo-oxi)-1,6- diazabiciclo[3.2.1]octano-2-carboxamida
Procedimiento A: El compuesto "sulfauramida" se puede preparar por resolucion quiral de su precursor trans-7-oxo- 6-(fenilmetoxi)-1,6-diazabiciclo[3.2.1]octano-2-carboxamida racemica, cuya preparacion se describe en el Ejemplo 33a Etapa A en la solicitud WO 02/10172.
La inyeccion de 20 pl de una muestra de 0,4 mg/ml de trans-7-oxo-6-(sulfo-oxi)-1,6-diazabiciclo[3.2.1]octano-2- carboxamida, eluida sobre una columna Chiralpak ADH (5 pm, 25 cm x 4,6 mm) con una fase movil heptano-etanol- dietilamina 650/350/0,05 vol. a 1 ml/min hace posible separar los enantiomeros (1R,2S,5R) y (1S,2R,5S) enantiomeros con tiempos de retencion de 17,4 minutos y 10,8 minutos respectivamente.
A continuacion, se obtiene la sulfauramida por conversion de acuerdo con las condiciones descritas en el Ejemplo 33a Etapa B a continuacion la Etapa C y finalmente en el Ejemplo 33b de la solicitud WO 02/10172.
Procedimiento B: Se puede preparar tambien la "sulfauramida" a partir de la mezcla de la sal oxalato de ester bendlico de acido (2S)-5-benziloxiamino-piperidine-2-carboxflico, (mezcla (2S,5R)/(2S,5S) ~ 50/50) descrita en la solicitud FR2921060.
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Etapa A: Dibenzoxurea o (2S)-7-oxo-6-(2-fenilmetoxi)-1,6-diaza-bicido[3.2.1] octano 2-benzil 2-carboxilato. Se anade una solucion acuosa saturada al 10% de bicarbonato sodico (16 l) a una suspension de la sal oxalato de ester bencilico de acido (2S)-5-benziloxiamino-piperidine-2-carbox[lico (mezcla (2S,5R)/(2S,5S) - 50/50) descrito en la solicitud FR2921060 (2 kg, 4,65 mol) en agua (12 l) y acetato de etilo (10 l). Se separa la fase acuosa y despues se vuelve a extraer con acetato de etilo (8 l). Se combinan las fases organicas, se lavan con agua (4 l) y despues se secan sobre sulfato sodico (2 kg). Se filtra la solucion y despues se concentra para reemplazar el acetato de etilo con acetonitrilo (35 l). Se enfria la solucion a 0-5 °C antes de anadir trietilamina (1,25 l) y despues difosgeno (290 ml). Se agita la mezcla de reaccion a 0-5 °C durante una hora antes de anadir N,N- dimetilaminopiridina (270 g). Despues de agitar durante dos horas a temperatura ambiente, se concentra la mezcla de reaccion y despues se diluye con diclorometano (15 l). Se anade la solucion a una solucion acuosa al 20 % de cloruro de amonio (15 l). Se aisla la fase organica. Se vuelve a extraer la fase acuosa con diclorometanol (4 l). Se combinan las fases organicas, se secan sobre sulfato sodico y se concentra a sequedad para producir el compuesto (1645 g, rendimiento 96 % como tal, peso/peso).
Etapa B: Benzoxuracido o acido (1R,2S,SR)-7-oxo-6-(fenilmetoxi)-1,6-diazabiciclo[3.2.1]octano-2-carbox[lico y su sal ciclohexilamina. Se anade una solucion de hidroxido de litio (79,2 g, 3,3 mol) en agua (3,3 l) durante 30 minutos a una solucion en agitacion a 0-5 °C del compuesto obtenido en la Etapa A (1,028 kg, 2,80 moles) en agua (10,3 l) y tetrahidrofurano (1,5 l). Se agita la mezcla de reaccion durante 1,5 h antes de anadir una mezcla de eter isopropilico-acetato de etilo (8/2 vol/vol, 9,25 l). Se aisla la fase acuosa a temperatura ambiente. Se extrae la fase organica con agua (2 x 2,57 l). Se combinan las fases acuosas y despues se lavan con una mezcla de eter isopropilico-acetato de etilo (8/2 vol/vol, 2 l). Se agita la solucion acuosa con acetato de etilo (10,3 l), se acidula con acido clorhidrico 2N (1,9 l) a un pH 2 y despues se satura con cloruro sodico (4,8 kg). Se aisla la fase acuosa y se vuelve a extraer con acetato de etilo (5,14 l). Se combinan las fases organicas y se secan sobre sulfato sodico (1 kg). Se concentra la solucion al vacio a 40 °C para producir el compuesto (473 g, 61 % rendimiento como tal, peso/peso). Se prepara la sal ciclohexilamina de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 32b de la solicitudWO 02/10172.
Etapa C: Benzoxuramida o (1R,2S,5R)-7-oxo-6-(fenilmetoxi)-1,6-diazabiciclo[3.2.1]octano-2-carboxamida
Se lleva a cabo esta operacion en las condiciones descritas en el Ejemplo 33a Etapa A de la solicitud WO 02/10172 partiendo del compuesto obtenido en la Etapa B anterior para obtener el compuesto.
Etapas D y E: "Sulfauramida"
Se lleva a cabo esta operacion partiendo del compuesto obtenido en la Etapa C anterior, en las condiciones descritas en el Ejemplo 33a Etapa B y despues la etapa C y finalmente en el Ejemplo 33b de la solicitud WO
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02/10172. Se obtiene el compuesto en forma solida.
Ejemplo 10: Sal sodica del enantiomero de (1R,2S,5R)-7-oxo-6-(sulfo-oxi)-1,6-diazabiciclo[3.2.1]octano-2- carboxamida amorfa
Se eluye una solucion de sulfauramida (6,92 kg, 13,66 moles) en agua (56 l) en una columna de resina Dowex 50WX8 (83 kg, malla 100-200) acondicionada previamente por elucion de una solucion acuosa de hidroxido sodico y a continuation lavado con agua hasta alcanzar un pH neutro. Se combinan las fracciones que contienen el producto, se filtran, se pesan (76 kg neto) y a continuacion, se liofiliza para producir la sal sodica en forma amorfa (3,72 kg, rendimiento 94,8 %, HPLC pureza >99 %).
Ejemplo 11: Sal sodica del enantiomero de monohidrato de (1R,2S,5R)-7-oxo-6-(sulfo-oxi)-1,6- diazabiciclo[3.2.1]octano-2-carboxamida - forma pseudopolimorfica "A"
Se filtro una solucion de 10,134g (20 mmoles) de la sal tetrabutilamonio de (1R,2S,5R)-7-oxo-6-(sulfo-oxi)-1,6- diazabiciclo[3.2.1]octano-2-carboxamida en 48,1 ml de isobutanol y 2,53 ml agua a traves de un filtro de 1,6 |jm y se anadio a un reactor enchaquetado de 500 ml equipado con un agitador y una sonda de temperatura interna. Se templo la solucion a una temperatura interna de 35 °C. Se filtro una solucion de 6,65 g (40 mmoles) de 2- etilhexanoato sodico en 49,5 ml de isobutanol y 0,5 ml de agua a traves de un filtro de 1,6 jm y se anadio gota a gota al reactor. Tuvo lugar la cristalizacion durante la adicion. Se agito la mezcla durante 1 h mas a 35 °C seguido de 16 h a 25 °C. Se enfrio la mezcla a 0 °C durante 2 h. Se aislaron los cristales por filtration y se lavaron con una mezcla enfriada con hielo de 19,5 ml de isobutanol y 0,5 ml de agua. Se secaron los cristales al vacio a 35 °C durante 20 h. Se obtuvieron 5,48 g de la sal sodica de monohidrato de trans-7-oxo-6-(sulfo-oxi)-1,6- diazabiciclo[3,2,1]octano-2-carboxamida (Forma A) que correspondio a un rendimiento de 90 %.
Ejemplo 12: Sal sodica del enantiomero del monohidrato de (1R,2S,5R)-7-oxo-6-(sulfoxi)-1,6- diazabiciclo[3.2.1]octano-2-carboxamida, - forma pseudopolimorfica "A"
imagen12
O
H2nV^
rf— Ns
o OS03-, nBu4N+
"Sulfauramida"
2-etilhexanoato sodico
EtOH-6,23% H20
OSO3-, Na+.H20 Monohidrato Forma A
Se anade una fraction 5 % de una solucion de 2-etil hexanoato sodico (6,56 g, 39,4 mmoles) en etanol (63 ml) durante cinco minutos a una solucion de sulfauramida (10 g, 19,7 mmoles) en una mezcla de etanol (63 ml) y agua (7 ml, 6,55 % del peso total del disolvente), con agitation, a 20°C. Se agita la mezcla durante 15 minutes. Se repite el ciclo de adicion de fraccion 5% /agitacion hasta que se produce la cristalizacion espontanea. A continuacion, se templa la suspension a 30°C, se agita durante una hora y despues se enfria a 20°C. Se retoma la adicion de solucion de 2-etil hexanoato sodico y se completa durante 45 minutos. Se enfria la suspension hasta 0-5 °C durante 2 horas, se filtra y despues se lava con etanol acuoso (5 %) se enfria hasta 5 °C (2 x 20 ml). Se secan los cristales a presion reducida de 20 mbar a 30 °C. Se obtiene la forma pseudopolimorfica A (5,15 g, 16,9 mmoles, rendimiento 85,6%).
Se registro un espectro de rayos X ("patron de difraccion DRXP"), que se muestra en la Figura 1.
Agua (Karl Fischer): 6 % (teorico 5,9 %)

Claims (8)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Un cristal de la sal sodica de (1R,2S,5R)-7-oxo-6-sulfo-oxi-1,6-diazabiciclo[3.2.1]octano-2-carboxamida de formula
    (I):
    imagen1
    5 en su forma pseudopolimorfica monohidrato "A" caracterizado porque tiene un patron de difraccion de rayos X con al menos dos picos caractensticos a 8,5 +/- 0,5 grados 20 y a 15,3 +/- 0,5 grados 20.
  2. 2. El cristal de acuerdo con la reivindicacion 1, que tiene un patron de difraccion de rayos X con al menos tres picos caractensticos a 8,5 +/- 0,5 grados 20, a 15,3 +/- 0,5 grados 20 y a 16,4 +/- 0,5 grados 20.
  3. 3. El cristal de acuerdo con reivindicacion 1, que tiene un patron de difraccion de rayos X con al menos cuatro picos 10 caractensticos a 8,5 +/- 0,5 grados 20, a 15,3 +/- 0,5 grados 20, a 16,4 +/- 0,5 grados 20 y a 17,0 +/- 0,5 grados 20.
  4. 4. El cristal de acuerdo con reivindicacion 1, que tiene un patron de difraccion de rayos X con al menos cinco picos caractensticos a 8,5 +/- 0,5 grados 20, a 15,3 +/- 0,5 grados 20, a 16,4 +/- 0,5 grados 20, a 17,0 +/- 0,5 grados 20 y a 24,3 +/- 0,5 grados 20.
  5. 5. El cristal de acuerdo con reivindicacion 1, que tiene un patron de difraccion de rayos X con cinco lmeas
    15 caractensticas a 20 (± 0,5°) 8,48, 15,34, 16,38, 17,04, 24,28 y una lmea espedfica a 8,48.
  6. 6. Una composicion farmaceutica, caracterizada porque contiene, como principio, el cristal de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 y, si es apropiado, un excipiente farmaceuticamente aceptable.
  7. 7. Una composicion farmaceutica de acuerdo con reivindicacion 6, caracterizada porque contiene ademas, como principio, un medicamento antibacteriano del tipo beta-lactamina.
    20 8. Una combinacion de un cristal de la reivindicacion 1 y ceftazidima, para su uso en el tratamiento de infecciones
    bacterianas.
  8. 9. Una combinacion de un cristal de la reivindicacion 1 y ceftarolina fosamil para su uso en el tratamiento de infecciones bacterianas.
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