CN102834395A - 药物化合物的多晶型形式和假多晶型形式 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及呈水合或无水结晶对映异构体形式并且尤其呈本申请中定义的新型多晶型形式和假多晶型形式“A”、“B”、“D”和“E”的(1R，2S，5R)-7-氧代-6-磺酰氧基-1，6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺的钠盐以及制备方法。本发明的化合物可用作药物，尤其是β-内酰胺酶抑制剂。

Description

药物化合物的多晶型形式和假多晶型形式
本发明涉及呈结晶对映异构体形式的(1R，2S，5R)-7-氧代-6-磺酰氧基-1，6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺的钠盐和此盐的新多晶型形式和假多晶型形式(晶体形式)，所述晶体形式的制备方法，包含单独的或与抗菌剂(例如头孢他啶、头孢洛林酯)结合的晶体形式的药物组合物、所述晶体形式与抗菌剂(例如头孢他啶、头孢洛林酯)结合来治疗细菌感染的用途和通过给药与抗菌剂(例如头孢他啶、头孢洛林酯)结合的所述晶体形式来治疗细菌感染的方法。
申请WO 02/10172描述了氮杂双环化合物及其与酸和碱的盐，并且尤其是反式-7-氧代-6-磺酰氧基-1，6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺及其吡啶、四丁基铵和钠盐的制备。申请WO 03/063864描述了包括反式-7-氧代-6-磺酰氧基-1，6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺钠盐的化合物作为β-内酰胺酶抑制剂的用途和与β-丙氨酸抗生素(例如头孢他啶)结合的所述β-内酰胺酶抑制剂的用途。
在WO 02/10172中，描述了反式-7-氧代-6-磺酰氧基-1，6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺的外消旋钠盐的制备，它通过用钠交换四丁基铵抗衡离子，在预先用氢氧化钠处理的离子交换树脂上洗脱该盐的水溶液，由WO02/10172的实施例33b中所述的化合物间接获得。除去水后获得固体形式的钠盐。下文中实验部分中，外消旋产物如WO 02/10172的实施例33c中所提到的结晶并且已通过制备的样品的X射线粉末衍射(XRPD)分析表征(见实施例7和图6)。
已发现仅一种对映异构体有活性，因此需要仅仅使用为(1R，2S，5R)-7-氧代-6-磺酰氧基-1，6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺的钠盐的活性对映异构体(也称为NXL104)。在实验室通过蒸发进行浓缩至干。实际上，通过冻干法去除水以获得均匀固体形式。然而，已发现在水存在下NXL104的无定形形式不是很稳定并且易湿且密度低，这样使得难以处理和保存，并且因此使得难以将其制备方法扩大至工业水平。本质上，在实验室中进行冻干法已经是一项难以扩大至工业水平的技术。而且，如针对制备外消旋物的原材料所述和如实施例10中所述在树脂上进行的离子交换法昂贵并且由于使用大量树脂、定量离子交换所必需的用水稀释而生产率低，操作持续时间十分长且所需能量消耗高，也由于这些原因，将难以在工业规模上使用所述方法。
(1R，2S，5R)-7-氧代-6-磺酰氧基-1，6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺的钠盐为β-内酰胺酶抑制剂，其与蛋白质反应形成共价键。虽然它不是β-内酰胺，但这种反应性抑制剂，由于N-氧代磺酰脲环内力，正如β-内酰胺一样，本身对水分和热敏感。(1R，2S，5R)-7-氧代-6-磺酰氧基-1，6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺的钠盐降解的主要方式是通过水解N-氧代磺酰脲环。为将降解减到最少，有利的是在室温或低温下分离这种分子并且将在水溶液中的暴露持续期缩到最短。如申请WO 02/10172所述，在结晶或冻干期间达到这些条件，但是在将水溶液浓缩至干期间难以达到。实际上，仅能通过将含有(1R，2S，5R)-7-氧代-6-磺酰氧基-1，6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺的钠盐的水溶液冻干法浓缩，来获得呈无定形形式的洁净产物。
本发明涉及式呈水合或无水结晶对映异构体形式的式(I)的(1R，2S，5R)-7-氧代-6-磺酰氧基-1，6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺的钠盐的新型晶体形式(也称为NXL104)。
本发明涉及NXL104的4种新型晶体形式，即“A”、“B”、“D”和“E”，
所述形式是无水形式“B”和“D”或水合物形式“A”和“E”。
本文还描述了NXL104的第5种形式“C型”，但是仅观察到与A型呈混合物。
本发明进一步涉及制备(1R，2S，5R)-7-氧代-6-磺酰氧基-1，6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺对映异构体的钠盐的新型改进方法，使得能够获得呈完全结晶稳定形式的所述盐，无需依靠离子交换技术或在上述工业条件下的冻干法。因此本发明的方法提供了简化技术和允许扩大至工业水平的双重优势，同时以可再生方式提供了稳定、易于分离、处理、保存和配制的结晶型式。
根据本发明的一方面，提供了呈结晶对映异构体形式的式(I)的钠盐，其特征在于，它为水合物，并且尤其是一水合物或二水合物。
根据本发明的另一方面，提供了式(I)的结晶一水合钠盐，其特征在于，它呈假多晶型形式，“A型”，其中所述A型的X射线粉末衍射图谱在约8.5+/-0.5度2θ处具有至少一个特征峰。
根据本发明的另一方面，提供了式(I)的结晶一水合钠盐，其特征在于，它呈假多晶型形式，“A型”，其中所述A型的X射线粉末衍射图谱在约15.3+/-0.5度2θ处具有至少一个特征峰。
根据本发明的另一方面，提供了式(I)的结晶一水合钠盐，其特征在于，它呈假多晶型形式，“A型”，其中所述A型的X射线粉末衍射图谱在约16.4+/-0.5度2θ处具有至少一个特征峰。
根据本发明的另一方面，提供了式(I)的结晶一水合钠盐，其特征在于，它呈假多晶型形式，“A型”，其中所述A型的X射线粉末衍射图谱在约17.0+/-0.5度2θ处具有至少一个特征峰。
根据本发明的另一方面，提供了式(I)的结晶一水合钠盐，其特征在于，它呈假多晶型形式，“A型”，其中所述A型的X射线粉末衍射图谱在约24.3+/-0.5度2θ处具有至少一个特征峰。
根据本发明的另一方面，提供了式(I)的结晶一水合钠盐，其特征在于，它呈假多晶型形式，“A型”，其中所述A型的X射线粉末衍射图谱在约8.5+/-0.5度2θ和约15.3+/-0.5度2θ处具有至少2个特征峰。
根据本发明的另一方面，提供了式(I)的结晶一水合钠盐，其特征在于，它呈假多晶型形式，“A型”，其中所述A型的X射线粉末衍射图谱在约8.5+/-0.5度2θ、约15.3+/-0.5度2θ和约16.4+/-0.5度2θ处具有至少3个特征峰。
根据本发明的另一方面，提供了式(I)的结晶一水合钠盐，其特征在于，它呈假多晶型形式，“A型”，其中所述A型的X射线粉末衍射图谱在约8.5+/-0.5度2θ、约15.3+/-0.5度2θ、约16.4+/-0.5度2θ和约17.0+/-0.5度2θ处具有至少4个特征峰。
根据本发明的另一方面，提供了式(I)的结晶一水合钠盐，其特征在于，它呈假多晶型形式，“A型”，其中所述A型的X射线粉末衍射图谱在约8.5+/-0.5度2θ，约15.3+/-0.5度2θ，约16.4+/-0.5度2θ，约17.0+/-0.5度2θ和约24.3+/-0.5度2θ处具有至少5个特征峰。
本发明尤其涉及式(I)的结晶一水合钠盐，其特征在于，它呈称为“A”的假多晶型形式，其X射线粉末衍射图谱在2θ(±0.5°)8.48、15.34、16.38、17.04、24.28处具有5条特征线且在8.48处具有一条特异线。
本发明尤其涉及式(I)的结晶一水合钠盐，其特征在于，所述钠盐呈称为“A”的假多晶型形式，其X射线粉末衍射图谱在2θ(±0.1°)8.48、15.34、16.38、17.04、24.28处具有5条特征线且在8.48处具有一条特异线。
根据本发明的另一方面，提供了式(I)的结晶一水合钠盐，其特征在于，它呈假多晶型形式，“A型”，其中所述A型的X射线粉末衍射图谱包括在以下位置处的特征峰：约8.5、约15.3、约16.4、约17.0或约24.3或其组合，其中每个值可为+/-0.5度2θ。
根据本发明的另一方面，提供了式(I)的结晶二水合钠盐，其特征在于，它呈假多晶型形式，“E型”，其中所述E型的X射线粉末衍射图谱在约13.7+/-0.5度2θ处具有至少一个特征峰。
根据本发明的另一方面，提供了式(I)的结晶二水合钠盐，其特征在于，它呈假多晶型形式，“E型”，其中所述E型的X射线粉末衍射图谱在约15.0+/-0.5度2θ处具有至少一个特征峰。
根据本发明的另一方面，提供了式(I)的结晶二水合钠盐，其特征在于，它呈假多晶型形式，“E型”，其中所述E型的X射线粉末衍射图谱在约15.4+/-0.5度2θ处具有至少一个特征峰。
根据本发明的另一方面，提供了式(I)的结晶二水合钠盐，其特征在于，它呈假多晶型形式，“E型”，其中所述E型的X射线粉末衍射图谱在约15.7+/-0.5度2θ处具有至少一个特征峰。
根据本发明的另一方面，提供了式(I)的结晶二水合钠盐，其特征在于，它呈假多晶型形式，“E型”，其中所述E型的X射线粉末衍射图谱在约19.4+/-0.5度2θ处具有至少一个特征峰。
根据本发明的另一方面，提供了式(I)的结晶二水合钠盐，其特征在于，它呈假多晶型形式，“E型”，其中所述E型的X射线粉末衍射图谱在约24.6+/-0.5度2θ处具有至少一个特征峰。
根据本发明的另一方面，提供了式(I)的结晶二水合钠盐，其特征在于，它呈假多晶型形式，“E型”，其中所述E型的X射线粉末衍射图谱在约15.0+/-0.5度2θ和24.6+/-0.5度2θ处具有至少2个特征峰。
根据本发明的另一方面，提供了式(I)的结晶二水合钠盐，其特征在于，它呈假多晶型形式，“E型”，其中所述E型的X射线粉末衍射图谱在约13.7+/-0.5度2θ和15.0+/-0.5度2θ处具有至少2个特征峰。
根据本发明的另一方面，提供了式(I)的结晶二水合钠盐，其特征在于，它呈假多晶型形式，“E型”，其中所述E型的X射线粉末衍射图谱在约13.7+/-0.5度2θ、约15.0+/-0.5度2θ和约15.4+/-0.5度2θ处具有至少3个特征峰。
根据本发明的另一方面，提供了式(I)的结晶二水合钠盐，其特征在于，它呈假多晶型形式，“E型”，其中所述E型的X射线粉末衍射图谱在约13.7+/-0.5度2θ、约15.0+/-0.5度2θ和约15.4+/-0.5度2θ和约15.7+/-0.5度2θ处具有至少4个特征峰。
根据本发明的另一方面，提供了式(I)的结晶二水合钠盐，其特征在于，它呈假多晶型形式，“E型”，其中所述E型的X射线粉末衍射图谱在约13.7+/-0.5度2θ、约15.0+/-0.5度2θ和约15.4+/-0.5度2θ、约15.7+/-0.5度2θ和约19.4+/-0.5度2θ处具有至少5个特征峰。
本发明还尤其涉及式(I)的结晶二水合钠盐，其特征在于，它呈称为“E”的假多晶型形式，其X射线粉末衍射图谱在2θ(±0.5°)13.65、15.01、15.38、15.72、19.42处具有5条特征线且在15.01和24.57处具有2条特异线。
本发明还尤其涉及式(I)的结晶二水合钠盐，其特征在于，它呈称为“E”的假多晶型形式，其X射线粉末衍射图谱在2θ(±0.1度)13.65、15.01、15.38、15.72、19.42处具有5条特征线且在15.01和24.57处具有2条特异线。
根据本发明的另一方面，提供了式(I)的结晶二水合钠盐，其特征在于，它呈假多晶型形式，“E型”，其中所述E型的X射线粉末衍射图谱在以下位置处具有特征峰：约13.7、约15.0、约15.4、约15.7或约19.4；其组合，其中每个值可为+/-0.5度2θ。
根据本发明的一方面，提供了呈结晶对映异构体形式的式(I)钠盐，其特征在于，它为无水化合物。
根据本发明的另一方面，提供了式(I)的结晶无水钠盐，其特征在于，它呈多晶型形式，“B型”，其中所述B型的X射线粉末衍射图谱在约13.0+/-0.5度2θ处具有至少一个特征峰。
根据本发明的另一方面，提供了式(I)的结晶无水钠盐，其特征在于，它呈多晶型形式，“B型”，其中所述B型的X射线粉末衍射图谱在约16.5+/-0.5度2θ处具有至少一个特征峰。
根据本发明的另一方面，提供了式(I)的结晶无水钠盐，其特征在于，它呈多晶型形式，“B型”，其中所述B型的X射线粉末衍射图谱在约17.2+/-0.5度2θ处具有至少一个特征峰。
根据本发明的另一方面，提供了式(I)的结晶无水钠盐，其特征在于，它呈多晶型形式，“B型”，其中所述B型的X射线粉末衍射图谱在约17.5+/-0.5度2θ处具有至少一个特征峰。
根据本发明的另一方面，提供了式(I)的结晶无水钠盐，其特征在于，它呈多晶型形式，“B型”，其中所述B型的X射线粉末衍射图谱在约22.3+/-0.5度2θ处具有至少一个特征峰。
根据本发明的另一方面，提供了式(I)的结晶无水钠盐，其特征在于，它呈多晶型形式，“B型”，其中所述B型的X射线粉末衍射图谱在约10.4+/-0.5度2θ处具有至少一个特异峰。
根据本发明的另一方面，提供了式(I)的结晶无水钠盐，其特征在于，它呈多晶型形式，“B型”，其中所述B型的X射线粉末衍射图谱在约10.4+/-0.5度2θ和约13.0+/-0.5度2θ处具有至少2个特异峰。
根据本发明的另一方面，提供了式(I)的结晶无水钠盐，其特征在于，它呈多晶型形式，“B型”，其中所述B型的X射线粉末衍射图谱在约13.0+/-0.5度2θ和约16.5+/-0.5度2θ处具有至少2个特征峰。
根据本发明的另一方面，提供了式(I)的结晶无水钠盐，其特征在于，它呈多晶型形式，“B型”，其中所述B型的X射线粉末衍射图谱在约13.0+/-0.5度2θ、约16.5+/-0.5度2θ和约17.2+/-0.5度2θ处具有至少3个特征峰。
根据本发明的另一方面，提供了式(I)的结晶无水钠盐，其特征在于，它呈多晶型形式，“B型”，其中所述B型的X射线粉末衍射图谱在约13.0+/-0.5度2θ、约16.5+/-0.5度2θ、约17.2+/-0.5度2θ和约17.5+/-0.5度2θ处具有至少4个特征峰。
根据本发明的另一方面，提供了式(I)的结晶无水钠盐，其特征在于，它呈多晶型形式，“B型”，其中所述B型的X射线粉末衍射图谱在约13.0+/-0.5度2θ、约16.5+/-0.5度2θ、约17.2+/-0.5度2θ、约17.5+/-0.5度2θ和约22.3+/-0.5度2θ处具有至少5个特征峰。
根据本发明的另一方面，提供了式(I)的结晶无水钠盐，其特征在于，它呈多晶型形式，“B型”，其中所述B型的X射线粉末衍射图谱在约13.0+/-0.5度2θ、约16.5+/-0.5度2θ、约17.2+/-0.5度2θ、约17.5+/-0.5度2θ和约22.3+/-0.5度2θ具有至少5个特征峰和在约10.4+/-0.5度2θ和约13.0+/-0.5度2θ处具有2个特异峰。
本发明还尤其涉及式(I)的结晶无水钠盐，其特征在于，它呈称为“B”的多晶型形式，其X射线粉末衍射图谱在2θ(±0.5°)12.97、16.45、17.24、17.45、22.29处具有5条特征线且在10.36和12.97处具有2条特异线。
本发明还尤其涉及式(I)的结晶无水钠盐，其特征在于，它呈称为“B”的多晶型形式，其X射线粉末衍射图谱在2θ(±0.1°)12.97、16.45、17.24、17.45、22.29处具有5条特征线且在10.36和12.97处具有2条特异线。
根据本发明的另一方面，提供了式(I)的结晶无水钠盐，其特征在于，它呈多晶型形式，“B型”，其中所述B型的X射线粉末衍射图谱在以下位置处具有特征峰：约13.0、约16.5、约17.2、约17.5或约22.3或其组合，其中每个值可为+/-0.5度2θ。
根据本发明的另一方面，提供了式(I)的结晶无水钠盐，其特征在于，它呈多晶型形式，“D型”，其中所述D型的X射线粉末衍射图谱在约16.2+/-0.5度2θ具有至少一个特征峰。
根据本发明的另一方面，提供了式(I)的结晶无水钠盐，其特征在于，它呈多晶型形式，“D型”，其中所述D型的X射线粉末衍射图谱在约17.4+/-0.5度2θ处具有至少一个特征峰。
根据本发明的另一方面，提供了式(I)的结晶无水钠盐，其特征在于，它呈多晶型形式，“D型”，其中所述D型的X射线粉末衍射图谱在约17.8+/-0.5度2θ处具有至少一个特征峰。
根据本发明的另一方面，提供了式(I)的结晶无水钠盐，其特征在于，它呈多晶型形式，“D型”，其中所述D型的X射线粉末衍射图谱在约18.5+/-0.5度2θ处具有至少一个特征峰。
根据本发明的另一方面，提供了式(I)的结晶无水钠盐，其特征在于，它呈多晶型形式，“D型”，其中所述D型的X射线粉末衍射图谱在约22.2+/-0.5度2θ处具有至少一个特征峰。
根据本发明的另一方面，提供了式(I)的结晶无水钠盐，其特征在于，它呈多晶型形式，“D型”，其中所述D型的X射线粉末衍射图谱在约12.4+/-0.5度2θ处具有至少一个特征峰。
根据本发明的另一方面，提供了式(I)的结晶无水钠盐，其特征在于，它呈多晶型形式，“D型”，其中所述D型的X射线粉末衍射图谱在约16.2+/-0.5度2θ和约17.4+/-0.5度2θ处具有至少2个特征峰。
根据本发明的另一方面，提供了式(I)的结晶无水钠盐，其特征在于，它呈多晶型形式，“D型”，其中所述D型的X射线粉末衍射图谱在约16.2+/-0.5度2θ、约17.4+/-0.5度2θ和约17.8+/-0.5度2θ处具有至少3个特征峰。
根据本发明的另一方面，提供了式(I)的结晶无水钠盐，其特征在于，它呈多晶型形式，“D型”，其中所述D型的X射线粉末衍射图谱在约16.2+/-0.5度2θ、约17.4+/-0.5度2θ、约17.8+/-0.5度2θ和约18.5+/-0.5度2θ处具有至少4个特征峰。
根据本发明的另一方面，提供了式(I)的结晶无水钠盐，其特征在于，它呈多晶型形式，“D型”，其中所述D型的X射线粉末衍射图谱在约16.2+/-0.5度2θ、约17.4+/-0.5度2θ、约17.8+/-0.5度2θ、约18.5+/-0.5度2θ和约22.2+/-0.5度2θ处具有至少5个特征峰。
根据本发明的另一方面，提供了式(I)的结晶无水钠盐，其特征在于，它呈多晶型形式，“D型”，其中所述D型的X射线粉末衍射图谱在约16.2+/-0.5度2θ、约17.4+/-0.5度2θ、约17.8+/-0.5度2θ、约18.5+/-0.5度2θ、约22.2+/-0.5度2θ具有至少5个特征峰和在约12.4+/-0.5度2θ处具有特异峰。
根据本发明的另一方面，提供了式(I)的结晶无水钠盐，其特征在于，它呈多晶型形式，“D型”，其中所述D型的X射线粉末衍射图谱在2θ(±0.5°)16.23、17.44、17.75、18.53、22.22处具有至少5条特征线且在12.43处具有特异线。
本发明还尤其涉及式(I)的结晶无水钠盐，其特征在于，它呈称为“D”的多晶型形式，其X射线粉末衍射图谱在2θ(±0.1度)16.23、17.44、17.75、18.53、22.22处具有5条特征线且在12.43处具有特异线。
根据本发明的另一方面，提供了式(I)的结晶无水钠盐，其特征在于，它呈多晶型形式，“D型”，其中所述D型的X射线粉末衍射图谱在以下位置处具有特征峰：约12.4、约16.2、约17.4、约17.8、约18.5或约22.2或其组合，其中每个值可为+/-0.5度2θ。
根据本发明的另一方面，提供了式(I)的结晶钠盐，其特征在于，它呈“C型”形式，其中所述C型未作为纯化形式分离，但以与一种或多种其它形式(尤其是A型)的混合物的形式获得。获得包括C型的各形式的混合物的X射线粉末衍射图谱并示于图13中。其在约6.5、约8.5、约13.4、约14.4、约15.4、约15.5、约16.4、约17.1、约18.0、约19.3、约19.5、约21.0、约22.9、约24.3、约27.3或约31.9+/-0.5度2θ或其组合处具有特征峰。
在一些实施方案中，C型混合物的特征在于X射线粉末衍射图谱在约6.5+/-0.5度2θ处具有特征峰。在其它实施方案中，C型混合物的特征在于X射线粉末衍射图谱在约18.0+/-0.5度2θ处具有特征峰。在其它实施方案中，C型混合物的特征在于X射线粉末衍射图谱在约19.3+/-0.5度2θ处具有特征峰。C型混合物的特征还可在于X射线粉末衍射图谱在约14.4、约15.5、约16.4、约17.1或约19.5+/-0.5度2θ或其组合处包括特征峰。在其它实施方案中，C型混合物的特征还可在于X射线粉末衍射图谱在约8.5、约13.4、约15.4、约21.0、约22.9、约24.3、约27.3或约31.9+/-0.5度2θ或其组合处具有特征峰。
在示例性实施方案中，C型混合物的特征在于X射线粉末衍射图谱在约6.5、约8.5、约13.4、约14.4、约15.4、约15.5、约16.4、约17.1、约18.0、约19.3、约19.5、约21.0、约22.9、约24.3、约27.3和约31.9+/-0.5度2θ处具有特征峰。
本发明还涉及如以上定义的式(I)的(1R，2S，5R)-7-氧代-6-磺酰氧基-1，6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺对映异构体的钠盐的制备方法：
其特征在于，在含有0至50％水的(1-6C)烷醇中用可溶于反应混合物中的钠盐处理(1R，2S，5R)-7-氧代-6-磺酰氧基-1，6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺的四丁基铵盐，然后分离获得的晶体。
所用的钠盐尤其为醋酸盐、丁酸盐、己酸盐、乙基己酸盐或十二烷基硫酸盐并且特别优选为2-乙基己酸盐。
反应过程是一个由钠盐结晶替代的平衡，可在工业规模上有利应用，使得所述方法尤其有用。
将2-乙基己酸钠盐的醇溶液加入四丁基铵盐的醇溶液中或反之亦然。
在本发明的方法中使用的(1-6C)烷醇优选为乙醇、丙醇或直链或支链丁醇，并且特别优选为乙醇。在15至40℃的温度下，在0至10％水存在下进行操作。
本发明尤其涉及如以上定义的用于制备如本文所述呈无水多晶型形式“B型”的式(I)的钠盐的方法，其特征在于，将2-乙基己酸钠于纯乙醇中的溶液加入(1R，2S，5R)-7-氧代-6-磺酰氧基-1，6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺的四丁基铵盐于乙醇/水混合物中的溶液中，使得水的最终比例为溶剂的0-5wt％，所述方法在10至40℃的温度下，在如本文所述的多晶型“B型”或假多晶型“A型”的晶种存在下操作。
参数，例如反应混合物中水的比例、添加持续时间、温度和浓度，在确定获得的晶体形式中均相关。为获得纯B型，优选在多晶型“B型”晶种和最终比例低于2％的水存在下操作，在1至7h内引入2-乙基己酸钠溶液并且在10至40℃下，特别优选在30至35℃的温度下操作。
本发明还尤其涉及如以上定义的用于制备呈无水多晶型“B型”的式(I)的钠盐的方法，其特征在于，将(1R，2S，5R)-7-氧代-6-磺酰氧基-1，6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺的四丁基铵盐的乙醇溶液加入2-乙基己酸钠的乙醇/水混合物中，而且在与以上描述的那些相同的溶剂和温度条件下操作。
本发明还尤其涉及如以上定义的用于制备如本文所述呈一水合假多晶型形式“A型”的式(I)的钠盐的方法，其特征在于，将2-乙基己酸钠于纯乙醇中的溶液加入(1R，2S，5R)-7-氧代-6-磺酰氧基-1，6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺的四丁基铵盐于乙醇/水混合物中的溶液中，使得水的最终比例为溶剂的3-10wt％，在10至40℃的温度下操作。在晶种不存在下或通过添加假多晶型“A型”的晶种进行结晶。
参数，例如反应混合物中水的比例、添加持续时间、温度和浓度相互依赖地对晶体形式起作用。为获得纯A型，优选在20至35℃下，特别优选在室温下，在多晶型“A型”晶种和最终比例高于5wt％的水存在下操作，并且在30min至2h内引入2-乙基己酸钠溶液。
本发明还尤其涉及如以上定义的用于制备呈一水合假多晶型“A型”的式(I)的钠盐的方法，其特征在于，将(1R，2S，5R)-7-氧代-6-磺酰氧基-1，6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺的四丁基铵盐的乙醇溶液加入2-乙基己酸钠的乙醇/水混合物中，在与以上描述的那些相同的溶剂和温度条件下操作。
本发明还尤其涉及如以上定义的用于制备如本文所述呈无水多晶型形式“D型”的式(I)的钠盐的方法，其特征在于，将2-乙基己酸钠的乙醇溶液加入(1R，2S，5R)-7-氧代-6-磺酰氧基-1，6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺的四丁基铵盐的乙醇溶液中，在室温下操作。在晶种不存在下或通过添加多晶型“D型”或任选假多晶型“A型”的晶种进行结晶。
参数，例如反应混合物中水的比例、添加持续时间、温度和浓度相互依赖地对晶型起作用。为获得纯D型，优选在晶种不存在下操作，在30min或更短时期内引入2-乙基己酸钠溶液并且在室温下操作。
本发明还尤其涉及如以上定义的用于制备呈其多晶型“D型”的式(I)的钠盐的方法，其特征在于，将(1R，2S，5R)-7-氧代-6-磺酰氧基-1，6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺的四丁基铵盐的乙醇溶液加入2-乙基己酸钠的乙醇溶液中，在与以上描述的那些相同溶剂和温度条件下操作。
通过特征在于使“A型”晶体悬浮于水中，然后使悬浮液在潮湿空气中缓慢蒸发的方法获得如本文所述的另一种称为“E型”的二水合假多晶型形式。还已通过在水或烷醇-水混合物中研磨“A型”晶体或在潮湿空气中将无水“B型”和“D型”转化为一水合“A型”，然后转化为二水合“E型”获得了晶体。这种“E型”在高于70％相对湿度的较高湿度下尤其稳定。由于C型在低至5％的相对湿度下转化为一水合“A型”，所以C型无水且非常易湿。
在本发明的一个实施方案中，“A”、“B”、“D”和“E”型均相对“C型”优选。
在本发明的一个实施方案中，“A”和“B”型相对“D”和“E”型优选。
在本发明的一个实施方案中，“B型”相对“A型”优选。
在本发明的一个实施方案中，“B型”是最优选。
制备申请WO 02/10172中所述的外消旋化合物反式-7-氧代-6-磺酰氧基-1，6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺的钠盐期间从未观察到多晶型和假多晶型形式“A”、“B ”、“D ”和“E”。如以下实施例8中制备和描述的这种物质的单晶的分析显示晶胞内两种对映异构体和两个水分子的存在，这是二水合外消旋化合物的特征。与外消旋物相比，对映异构体的较高水溶性使得极不可能通过从水浓缩和结晶获得任何对映异构体形式。也不可能在申请WO02/10172中所述的条件下在工业规模上制备对映异构体形式，因为离子交换产生的过度稀释水溶液和(1R，2S，5R)-7-氧代-6-磺酰氧基-1，6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺的钠盐的稳定性不允许它们通过蒸发水而浓缩和结晶。
通过在45min内向(1R，2S，5R)-7-氧代-6-磺酰氧基-1，6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺的无定形钠盐在1体积水中的溶液加入19体积的乙醇，在1h内冷却至5℃，然后保持在该温度下，过滤并且最后干燥获得假多晶型“A型”的晶种。
通过将无定形盐溶于33体积的甲醇中，在60℃下加入10体积的乙醇，在室温下将溶液浓缩至约10体积，然后仍在室温下蒸馏甲醇和乙醇(加入25体积)至恒定体积，来获得多晶型“B型”的晶种。过滤并且然后干燥这样获得的多晶型“B型”。
多晶型和假多晶型形式“A”、“B”、“D”和“E ”型稳定且均匀，这对于在工业规模上制备以及保存和在配制工艺中利用它们尤其重要。
已发现，D型晶体非常小，使得过滤困难并且缓慢，因此使得难以制备D型。
还已发现，因为在长期保存和高温下E型趋于失分和水解，所以E型稳定性略低。
如果将相对湿度控制在0-70％相对湿度之间，并且在气流不存在时，A型为稳定形式。
在无水条件或低于60％相对湿度的低相对湿度下，则B型为稳定形式。
因此B型是最优选的形式。
然而，因为不存在晶种，B型不易制备，如果仅排除水或在快速结晶状态下，则可制备动力学D型，而非B型，例如见下文的实施例5。
令人惊讶地，我们已发现在制备无水B型的方法中使用一些水更好。如果使用太多水，则将生成A型，例如实施例3和4。生成B型的水的范围相对较窄。
通常，将结晶“引向”特殊形式的显见方式是加入这种形式的晶种，然而我们已经发现加入A型晶种可生成B、D和E型，见实施例2、5和6。因此，在这种情况下非常不寻常的是，仅加入晶种不足以获得特殊晶体形式。
因此令人惊讶地，在晶体形式“A”、“B”、“D”和“E”(均比NXL104的无定形形式更稳定)中，B型是最优选的形式。B型无水，但是再次令人惊讶的是，本发明描述了用于制备B型的有力可再生方法，可扩大至工业水平，然而并非完全无水，所述方法使用一些水或长添加时间以将获得非所需D型的风险降到最小。
假多晶型“A型”为一水合物(理论水含量为5.90重量％)并且假多晶型“E型”为二水合物。通过结合热重分析(TGA)和10℃/min差热分析(SDTA)，在约110℃下假多晶型“A型”显示失重5.7％(与盐脱水相对应)，然后分解放热曲线显示在220和240℃之间失重。通过相同技术，在约60℃下假多晶型“E型”显示第一失重为5％，然后在约100℃下显示第二失重为5％，接着在220和240℃之间分解。2个阶段中这种失水与晶格中有2个非当量水分子的二水合物相对应。
多晶型形式“B”和“D”型无水，通过如下文实验部分所述的卡尔-费歇尔分析已检测到在制备的“B型”产物中，水的最大量为0-0.6％。通过DSC(差示扫描量热法)测量，多晶型形式“B”和“D”型显示在220和240℃之间的放热分解峰。
而且，本发明的多晶型和假多晶型形式“A”、“B”、“D”和“E”型特征在于以下所示的X射线光谱(“XRPD衍射图谱”)并且尤其在于下文表中所示的特殊特征线。
通过用具有铜Kα放射的X′pert Pro Philips仪器进行X射线粉末衍射获得实验粉末衍射图谱。将未研磨的样品置于玻璃板上并且在环境温度和湿度下，以5至50°的角度2θ进行分析。由通常最强的5条线确定每种形式的特征峰。仅在本发明的多晶型形式中检测到每种形式的特异峰。由每种形式的代表性样品的实验值计算每个峰的平均值及其标准偏差。
在296K下，用装备有旋转铜阳极的Rigaku Rapid R轴衍射计获得E型和外消旋二水合物形式的单晶的晶体结构。在233K下，用具有钼Kα放射
Figure BPA00001539411300143
的Bruker Nonius衍射计获得A型单晶的晶体结构。通常使用铜Kα放射测量粉末衍射图谱。为了与实验粉末图比较，使用铜Kα放射
Figure BPA00001539411300144
的适当值由相应晶体结构数据计算假多晶型形式A和E型和外消旋二水合物的理论粉末衍射图谱。
在附图中，图1-5显示了多晶型和假多晶型形式A、B、D和E的实验XRPD衍射图谱以及这些形式的特异线。
图6显示了申请WO 02/10172中所述的外消旋化合物的XRPD衍射图谱。
图7显示了外消旋化合物的二水合物形式(以下实施例8中制备的单晶)的理论XRPD衍射图谱。
图8显示了外消旋形式与晶型A、B、D和E的XRPD衍射图谱的比较。
图9和10显示了外消旋形式与外消旋化合物的二水合形式(以下实施例8中制备的单晶)的XRPD衍射图谱的比较。
图11显示了二水合物外消旋物的单晶晶格的示意图。
图12显示了外消旋化合物的二水合物形式(以下实施例8中制备的单晶)与晶体形式A、B、D、E的XRPD衍射图谱的比较。
图13显示了C型的XRPD衍射图谱。
这些衍射图谱的特征数据如下。
特征峰(或线)通常是强度最高的峰(或线)。特异峰(或线)是该具体多晶型或假多晶型形式特有的。
Figure BPA00001539411300151
Figure BPA00001539411300161
如上所述，申请WO 02/10172和WO 03/063864中所述的氮杂双环化合物在抗菌疗法中非常有用。由于对病原菌内β-内酰胺酶的显著抑制作用，这些申请中所述的7-氧代-6-磺酰氧基-1，6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺的钠盐尤其如此。
由于其固有特性，根据本发明所述的(1R，2S，5R)-7-氧代-6-磺酰氧基-1，6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺的钠盐，尤其是多晶型和假多晶型晶体形式“A”、“B”、“D”和“E”尤其适合用于抗菌疗法中。
因此，本发明还涉及用作药剂，尤其是β-内酰胺酶抑制剂的药剂的所述钠盐和所述多晶型和假多晶型晶体形式“A”、“B”、“D”和“E”。
根据本发明的另一方面，提供了如本文所述的(1R，2S，5R)-7-氧代-6-磺酰氧基-1，6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺的钠盐的多晶型和假多晶型晶体形式“A”、“B”、“D”和“E”与抗菌剂结合治疗细菌感染的用途。
根据本发明的另一方面，提供了如本文所述的(1R，2S，5R)-7-氧代-6-磺酰氧基-1，6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺的钠盐的多晶型形式“B型”与抗菌剂结合治疗细菌感染的用途。
根据本发明的另一方面，提供了如本文所述的(1R，2S，5R)-7-氧代-6-磺酰氧基-1，6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺的钠盐的多晶型形式“A型”与抗菌剂结合治疗细菌感染的用途。
与(1R，2S，5R)-7-氧代-6-磺酰氧基-1，6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺的钠盐的多晶型和假多晶型形式“A”、“B”、“D”和“E”结合使用的抗菌剂优选为β-丙氨酸型抗生素。β-丙氨酸型抗生素包括青霉烷类、青霉烯类、头孢烯类、碳头孢烯类、氧头孢烯类、头霉素，还有青霉素例如阿莫西林、氨苄青霉素、阿洛西林、美洛西林、阿帕西林、海他西林、巴氨西林、羧苄西林、磺苄西林、替卡西林、哌拉西林、美西林、匹美西林、甲氧西林、环己西林、酞氨西林、阿扑西林、苯唑西林、氯唑西林、双氯西林、氟氯西林、萘夫西林或匹氨西林，还有头孢菌素例如头孢噻吩、头孢噻啶、头孢克洛、头孢羟氨、头孢孟多、头孢唑啉、头孢氨苄、头孢拉定、头孢唑肟、头孢西丁、头孢乙腈、头孢替安、头孢噻肟、头孢磺啶、头孢哌酮、头孢唑肟、头孢甲肟、头孢美唑、头孢来星、头孢尼西、头孢地嗪、头孢匹罗、头孢他啶、头孢洛林或其前药(例如头孢洛林酯(ceftaroline fosamil))、头孢曲松、头孢匹胺、头孢拉宗、头孢唑兰、头孢吡肟、头孢噻利、头孢瑞南、头孢唑喃、头孢咪唑、头孢克定、头孢克肟、头孢布烯、头孢地尼、头孢泊肟醋氧乙酯(cefpodoximeaxetil)、头孢泊肟酯、头孢特仑酯、头孢他美酯、头孢卡品酯或头孢托仑、匹伏、头孢呋辛、头孢呋辛醋氧乙酯、氯碳头孢或拉氧头孢，还有碳青霉烯类例如亚胺培南、美罗培南、比阿培南或帕尼培南，并且还有单环内酰胺类例如氨曲南和卡卢莫南及其盐类。
特殊抗菌剂为头孢他啶。
根据本发明的另一方面，提供了如本文所述的(1R，2S，5R)-7-氧代-6-磺酰氧基-1，6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺的钠盐的多晶型形式“B型”与头孢他啶结合治疗细菌感染的用途。
根据本发明的另一方面，提供了如本文所述的(1R，2S，5R)-7-氧代-6-磺酰氧基-1，6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺的钠盐的多晶型形式“A型”与头孢他啶结合治疗细菌感染的用途。
特殊抗菌剂为头孢洛林酯。
根据本发明的另一方面，提供了如本文所述的(1R，2S，5R)-7-氧代-6-磺酰氧基-1，6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺的钠盐的多晶型形式“B型”与头孢洛林酯结合治疗细菌感染的用途。
根据本发明的另一方面，提供了如本文所述的(1R，2S，5R)-7-氧代-6-磺酰氧基-1，6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺的钠盐的多晶型形式“A型”与头孢洛林酯结合治疗细菌感染的用途。
头孢洛林是一种新型肠胃外头孢菌素，对临床重要社区获得性和医院获得性革兰氏阴性和革兰氏阳性病原体，包括耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)和多重耐药性肺炎链球菌(Streptococcus pneumoniae)有广谱活性。
美国专利No.6,417,175公开了对各种革兰氏阳性和革兰氏阴性菌有极好抗菌活性的化合物。这些化合物用以下通式表示：
Figure BPA00001539411300181
其中R1-R4、Q、X、Y和n如其中所定义。
美国专利No.6,417,175公开了制备化合物的方法，并且一般性公开了化合物的制剂，例如用于注射的水溶液和盐水溶液。其中一种化合物为7β-[2(Z)-乙氧基亚氨基-2-(5-膦酰氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)乙酰胺基]-3-[4-(1-甲基-4-吡啶并)-2-噻唑基硫代]-3-头孢烯-4-羧酸盐(酯)。
美国专利No.6,906,055公开了包括下式中化合物的化学种类：
Figure BPA00001539411300191
头孢洛林酯是一种合成的无菌肠胃外前药头孢菌素抗生素。N-膦酰氨基水溶性前药迅速转化为生物活性的头孢洛林，已经证明头孢洛林表现出抗菌活性。头孢洛林酯被认为是(6R，7R)-7-{(2Z)-2-(乙氧基亚氨基)-2-[5-(膦酰氨基)-1，2，4-噻二唑-3-基]乙酰胺基}-3-{[4-(1-甲基-1-吡啶-4-基)-1，3-噻唑-2-基]磺酰基}-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸酯。头孢洛林酯可为乙酸水合形式。
Figure BPA00001539411300192
美国专利No.7,419,973公开了包含头孢洛林酯和pH调节剂(例如L-精氨酸)的组合物。
美国专利No.6,417,175、6,906,055和7,419,973通过引用整体并入本文。
一方面，本发明提供了治疗细菌感染的方法，所述方法包括向有需要的患者给药与抗菌剂(例如头孢他啶)结合的治疗有效量的本文所述的(1R，2S，5R)-7-氧代-6-磺酰氧基-1，6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺的钠盐的多晶型或假多晶型晶体形式“A”、“B”、“D”或“E”。
一方面，本发明提供了治疗细菌感染的方法，所述方法包括向有需要的患者给药与抗菌剂例如头孢洛林或头孢洛林的前药(例如头孢洛林酯)结合的治疗有效量的本文所述的(1R，2S，5R)-7-氧代-6-磺酰氧基-1，6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺的钠盐的多晶型或假多晶型晶体形式“A”、“B”、“D”或“E”。
一方面，本发明提供了治疗细菌感染的方法，所述方法包括向有需要的患者给药与抗菌剂(例如头孢他啶)结合的治疗有效量的本文所述的(1R，2S，5R)-7-氧代-6-磺酰氧基-1，6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺的钠盐的多晶型晶体形式“B型”。
一方面，本发明提供了治疗细菌感染的方法，所述方法包括向有需要的患者给药与抗菌剂例如头孢洛林或头孢洛林的前药(例如头孢洛林酯)结合的治疗有效量的本文所述的(1R，2S，5R)-7-氧代-6-磺酰氧基-1，6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺的钠盐的多晶型晶体形式“B型”。
一方面，本发明提供了治疗细菌感染的方法，所述方法包括向有需要的患者给药与抗菌剂(例如头孢他啶)结合的治疗有效量的本文所述的(1R，2S，5R)-7-氧代-6-磺酰氧基-1，6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺的钠盐的多晶型晶体形式“A型”。
一方面，本发明提供了治疗细菌感染的方法，所述方法包括向有需要的患者给药与抗菌剂例如头孢洛林或头孢洛林的前药(例如头孢洛林酯)结合的治疗有效量的本文所述的(1R，2S，5R)-7-氧代-6-磺酰氧基-1，6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺的钠盐的多晶型晶体形式“A型”。
细菌感染包括但不限于复杂性皮肤和结构感染和社区获得性肺炎。在一些实施方案中，社区获得性肺炎可归因于微生物，例如链球菌(Streptococcus)、葡萄球菌(Staphylococcus)、嗜血杆菌(Haemophilus)、克雷白杆菌(Klebsoella)、埃希氏菌(Escherichia)和莫拉氏菌(Moraxella)。在更多实施方案中，社区获得性细菌肺炎可归因于微生物，包括但不限于肺炎链球菌、金黄色葡萄球菌、流感嗜血杆菌(Haemophilus influenzae)、副流感嗜血杆菌(Haemophilusparainfluenzae)、肺炎克雷白杆菌(Klebsiella pneumoniae)、大肠杆菌(Escherichia coli)和卡他莫拉菌(Moraxella catarrhalis)。在其它实施方案中，社区获得性肺炎可归因于肠杆菌(Enterobacter)、变形菌(Proteus)或沙雷氏菌(Serratia)。在更多实施方案中，社区获得性细菌肺炎可归因于产气肠杆菌(Enterobacter aerogenes)、奇异变形杆菌(Proteus mirabilis)或粘质沙雷菌(Serratia marcescens)。
在示例性实施方案中，微生物可为肺炎链球菌。肺炎链球菌株可为青霉素敏感、青霉素抗性或多重耐药性。在示例性实施方案中，微生物可为肺炎链球菌血清型19A。在一些实施方案中，社区获得性肺炎可能与并发菌血症有关。在其它示例性实施方案中，微生物可为金黄色葡萄球菌。金黄色葡萄球菌菌株或分离种群可为甲氧西林敏感性或甲氧西林抗性。还有其它示例性实施方案中，微生物可为流感嗜血杆菌、肺炎克雷伯氏菌或大肠杆菌。在示例性实施方案中，微生物可为流感嗜血杆菌的不生成β-内酰胺酶的氨苄青霉素抗性(BLNAR)菌株。
以药物组合物的形式利用如以上定义的药物，必要时与药学上可接受的有机或矿物赋形剂混合，适于寻求施用方法，并且本发明还涉及所述药物组合物。
可呈现本发明的晶体形式“A”、“B”、“D”和“E”用于向患者单独或与抗菌剂例如头孢他啶、头孢洛林或头孢洛林的前药(例如头孢洛林酯)结合给药。本发明包括包含单独或与抗菌剂例如头孢他啶、头孢洛林或头孢洛林的前药(例如头孢洛林酯)结合的本发明晶体形式的药物组合物。所述组合物还进一步包含一种或多种药学上可接受的载体。
这些组合物可为固体或液体并且以人类医学中常用的药物形式呈现，例如普通或包衣片剂、胶囊、颗粒剂、栓剂、注射制剂、软膏剂、霜剂、凝胶剂；通过通常方法制备组合物。活性成分与这些药物组合物中通常利用的赋形剂一起并入组合物中，所述赋形剂例如滑石、阿拉伯树胶、乳糖、淀粉、硬脂酸镁、可可油、含水或无水媒介物、动物或植物来源的脂肪、石蜡衍生物、二醇、各种湿润剂、分散剂或乳化剂和防腐剂。
这些组合物也可呈本发明的钠盐形式，尤其是多晶型或假多晶型形式“A”或“B”或“D”或“E”中的或者这种或者那种本身，这样使其临时溶于适合媒介物，例如不致热的无菌水中。
最后，本发明涉及如以上定义的药物组合物，其特征在于，它们进一步含有β-丙氨酸型抗菌药剂作为成分。
本发明的晶体形式可用于与抗菌剂剂量同时或单独治疗患者。在示例性实施方案中，所述晶体形式可与抗菌剂例如头孢他啶或头孢洛林酯结合用于一种组合物中。在其它实施方案中，包含所述晶体形式的组合物可与包含抗菌剂(例如头孢他啶或头孢洛林酯)的组合物同时用于治疗患者。
晶体形式“A”、“B”、“D”和“E”的剂量可根据若干因素而变化，所述因素包括但不限于细菌感染和引起感染的微生物类型。
在一些实施方案中，所述晶体形式的日剂量范围可为约0.1至约10g。在特定实施方案中，所述晶体形式的日剂量可为约100mg至10g。在其它实施方案中，所述晶体形式的日剂量可为约200mg至5g。还有其它实施方案中，所述晶体形式的日剂量可为约200mg至2000mg。在示例性实施方案中，所述晶体形式的日剂量可为约200mg、约300mg、约400mg、约500mg、约600mg、约700mg、约800mg、约900mg、约1000mg、约1100mg、约1200mg、约1300mg、约1400mg、约1500mg、约1600mg、约1700mg、约1800mg、约1900mg和约2000mg。在一些示例性实施方案中，日剂量为800mg。在其它示例性实施方案中，日剂量为1200mg。在一些示例性实施方案中，日剂量为800mg。在其它示例性实施方案中，日剂量为500mg。
在一些实施方案中，所述方法包括给药与约100mg至约2400mg之间的头孢他啶组合的晶体形式。在更多实施方案中，可按约100mg至1200mg之间的量给药头孢他啶。在一些实施方案中，可按约200mg至1000mg之间的量给药头孢他啶。在示例性实施方案中，所述量可为约100mg、200mg、300mg、400mg、500mg、600mg、700mg、800mg、900mg、1000mg、1100mg或1200mg。在某些实施方案中，所述量可为约400mg。在其它实施方案中，所述量可为约600mg。还有其它实施方案中，所述量可为约800mg。在某些实施方案中，所述量可为约1200mg。在某些实施方案中，头孢他啶的量可为约2000mg。
在一些实施方案中，所述方法包括给药与约100mg至约2400mg之间的头孢洛林或其前药(例如头孢洛林酯)组合的晶体形式。在更多实施方案中，可按约100mg至约1200mg之间的量给药头孢洛林或其前药。在一些实施方案中，可按约200mg至约1000mg之间的量给药头孢洛林或其前药。在示例性实施方案中，所述量可为约100mg、200mg、300mg、400mg、500mg、600mg、700mg、800mg、900mg、1000mg、1100mg或1200mg。在某些实施方案中，所述量可为约400mg。在其它实施方案中，所述量可为约600mg。还有其它实施方案中，所述量可为约800mg。在某些实施方案中，头孢洛林酯的量可为约1200mg。
可使晶体形式和抗菌剂的量提供每天的单次剂量或多次分开剂量。例如，所述量可用作单次日剂量。在示例性实施方案中，约800mg的晶体形式“A”、“B”、“D”和“E”中的一种可与约800mg的头孢洛林或其前药(例如头孢洛林酯)一起每日给药。在其它示例性实施方案中，约1200mg的晶体形式“A”、“B”、“D”和“E”中的一种可与约1200mg的头孢洛林或其前药(例如头孢洛林酯)一起每日给药。在一些实施方案中，所述量可以每日2-8次剂量给药。例如，可每12h(即每日2次)给药约400mg的所述晶体形式和约400mg的头孢洛林或其前药(例如头孢洛林酯)。在一些实施例中，可每12h(即每日2次)给药约600mg的所述晶体形式和约600mg的头孢洛林或其前药(例如头孢洛林酯)。
在一些实施方案中，所述晶体形式与抗菌剂的比例范围可为约1∶20至约10∶1。此比例可根据感染和抗菌剂的类型而变化。在示例性实施方案中，所述晶体形式与抗菌剂的比例可为约1∶10至5∶1之间。
在特定实施方案中，所述方法包括与头孢洛林或头孢洛林的前药(例如头孢洛林酯)组合给药所述晶体形式。在示例性实施方案中，所述方法包括按约1∶1至5∶1的比例，例如1∶1、2∶1、3∶1、4∶1、5∶1给药所述晶体形式和头孢洛林酯。在示例性实施方案中，所述方法包括按1∶1的比例给药晶体形式“A”、“B”、“D”和“E”中的一种和头孢洛林酯。例如，可与约400mg的头孢洛林酯结合给药约400mg的I型。在一些实施方案中，可与约600mg的头孢洛林酯结合给药约600mg的I型。
在示例性实施方案中，可经肠胃外给药所述晶体形式和头孢洛林或其前药。肠胃外给药的适合方法包括但不限于单独或与抗菌剂组合给药所述晶体形式的无菌含水制剂，所述抗菌剂优选为与受者的血液等渗(例如生理盐水溶液)。这种制剂可包括助悬剂和增稠剂和脂质体或其它微粒体系，其设计来使化合物靶向血液组分或一个或多个器官。制剂可以单位剂量或多剂量形式呈现。
除非另外定义，本文所用的所有技术和科学术语的含义通常与本发明所属领域的普通技术人员通常所理解的相同。
术语“前药”指为药物前体的化合物，其在向受试验者给药后就经历代谢或化学过程的化学转化以产生为活性部分的化合物。头孢洛林的适合前药包括但不限于膦酰基头孢烯衍生物，例如7β-[2(Z)-乙氧基亚氨基-2-(5-膦酰氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)乙酰胺基]-3-[4-(1-甲基-4-吡啶并)-2-噻唑基硫代]-3-头孢烯-4-羧酸盐(酯)。
术语“约”或“大约”指本领域普通技术人员确定的特定值的可接受误差范围，这将部分取决于如何测量或确定该值，即测量系统的限制。例如，“约”指本领域每次实践在1个或超过1个标准偏差内。可选地，关于组合物的“约”可指+或-高达20％的范围，优选高达10％，更优选高达5％。可选地，尤其是关于生物系统或过程，术语可指在一个数量级内，优选在一个值的5倍内，更优选在一个值的2倍内。本申请和权利要求中描述特定值时，除非另外说明，术语“约”指在特定值的可接受误差范围内。例如，当提及时间段时，例如小时，现有值(±20％)更适用。因此，6h可为例如4.8h、5.5h、6.5h、7.2h以及通常的6h。
术语“治疗”指以下的一种或多种：缓解或减轻受试验者细菌感染的至少一种症状；缓解或减轻受试验者经受的细菌感染表现的强度和/或持续时间；和阻止、延迟发作(即感染临床表现之前的时期)和/或降低使细菌感染发展或恶化的风险。
如本文所使用的术语“社区获得性肺炎”与术语“社区获得性细菌性肺炎”等效并且已相互交换使用。
应用于剂量或量的术语“治疗有效”是指向需要的哺乳动物给药后足以产生所需活性的化合物或药物组合物的量。“有效量”指当向患者给药以治疗感染或疾病时，足以实现这种治疗的本发明的化合物的量。“有效量”将依据活性成分、感染状态、治疗的疾病或病状及其严重性、受治哺乳动物的年龄、体重、身体状况和反应性而变化。
已知可获得X射线粉末衍射图谱，其根据测量条件(例如所用设备或机器)而具有一个或多个测量误差。尤其，通常已知X射线粉末衍射图谱的强度可能根据测量条件的不同而波动。因此，应理解本发明的晶体形式A、B、D、E不限于提供与图1、2、3和4所示X射线粉末衍射图谱一致的X射线粉末衍射图谱的晶体和，提供与图1、2、3和4所示那些实质相同的X射线粉末衍射图谱的任何晶体也在本发明范围之内。X射线粉末衍射领域的技术人员能够判断X射线粉末衍射图谱的实质一致性。
X射线粉末衍射领域的技术人员将认识到峰相对强度可受(例如)尺寸大于30μm的颗粒和具有不一致(non-unitary)长宽比的颗粒影响，这可能影响样品的分析。技术人员还将认识到样品在衍射计中所在的精确高度和衍射计的零刻度可影响反射的位置。样品的表面平面度也可能有较小影响。因此，呈现的衍射图谱数据不作为绝对值。(Jenkins，R & Snyder，R.L.‘Introductionto X-Ray Powder Diffractometry’John Wiley&Sons 1996；Bunn，C.W.(1948)，Chemical Crystallography，Clarendon Press，London；Klug，H.P.& Alexander，L.E.(1974)，X-Ray Diffraction Procedures)。
通常，X射线粉末衍射图谱中衍射角度的测量误差为约5％或更低，尤其+或-0.5°2θ，并且当考虑图1至10、12和13中的X射线粉末衍射图谱时，应将这种测量误差度数考虑在内。此外，应了解强度可能依据实验条件和样品制剂(优选取向)的不同而波动。
通过以下实施例说明本发明：
实施例1：(1R，2S，5R)-7-氧代-6-磺酰氧基-1，6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-2-甲酰 胺对映异构体的钠盐-多晶型形式“B”
Figure BPA00001539411300251
在5h内将2-乙基己酸钠(13.12g，79mmol)在乙醇(126mL)中的溶液加入Sulfaturamide(20g，39.5mmol)在乙醇(126mL)中的溶液中，在30℃下搅拌并且加入一些多晶型形式“B”晶种。搅拌悬浮液过夜。冷却悬浮液至0-5℃，保持1-2h，过滤，然后在5℃下用乙醇洗涤(3×40mL)。在20℃下，在20mb下减压干燥晶体。获得多晶型形式“B”(10.79g，37.5mmol，产率95.1％)。
记录X射线谱(“XRPD衍射图谱”)并示于图2中。
实施例2：(1R，2S，5R)-7-氧代-6-磺酰氧基-1，6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-2-甲酰 胺对映异构体的钠盐-多晶型形式“B”
Figure BPA00001539411300252
在45min内将Sulfaturamide(10g，19.7mmol)在乙醇(100mL)中的溶液加入2-乙基己酸钠(3.80g，22.9mmol)在乙醇(95mL)和水(5ml；溶剂总重量的3.1％)中的溶液中，在室温下搅拌并且加入一些假多晶型形式“A”的晶种。搅拌悬浮液过夜。冷却悬浮液至0-5℃，保持1-2h，过滤，然后在5℃下用乙醇洗涤(3×30mL)。在20℃下，在20mb下减压干燥晶体。获得多晶型形式“B”(4.277g，14.9mmol，产率75.4％)。
水(卡尔·费歇尔)：0.2％
DSC：在221.9℃的放热峰
获得的XRPD谱与B型相对应。
实施例3：(1R，2S，5R)-7-氧代-6-(磺酰氧基)-1，6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-2-甲酰 胺对映异构体的钠盐一水合物-假多晶型形式“A”
Figure BPA00001539411300261
在45min内将2-乙基己酸钠(6.56g，39.4mmol)在乙醇(70mL)中的溶液加入Sulfaturamide(10g，19.7mmol)在乙醇(63mL)和水(7mL，溶剂总重量的6.23％)的混合物中的溶液中，在20℃下搅拌并加入假多晶型形式“A”的晶种。搅拌悬浮液过夜。冷却悬浮液至0-5℃，保持1-2h，过滤，然后用冷却至5℃的含水乙醇(5％)洗涤(3×20mL)。在20℃下，在20mb下减压干燥晶体。获得假多晶型形式“A”(5.35g，17.5mmol，产率88.8％)。
记录X射线谱(“XRPD衍射图谱”)并示于图1中。
实施例4：(1R，2S，5R)-7-氧代-6-(磺酰氧基)-1，6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-2-甲酰 胺对映异构体的钠盐一水合物-假多晶型形式“A”
Figure BPA00001539411300262
Figure BPA00001539411300271
在30min内将Sulfaturamide(1g，1.97mmol)在乙醇(9.5ml)和水(0.5ml)中的溶液加入2-乙基己酸钠(0.506g，3.04mmol)在乙醇(9.5ml)和水(0.5ml)中的溶液中。在室温下搅拌。在溶液(水总重量的6.23％)中加入一些假多晶型形式“A”的晶体以产生悬浮液，搅拌悬浮液过夜。冷却悬浮液至0-5℃，保持1-2h，过滤，然后在5℃下用乙醇洗涤(3×6ml)。在20℃下，在20mb下减压干燥晶体。获得假多晶型形式“A”(0.378g，1.24mmol，产率62.7％)。
水(卡尔·费歇尔)：5.72％(理论上5.9％)
DSC：在238.9℃的放热峰
获得的XRPD谱与A型相对应。
实施例5：(1R，2S，5R)-7-氧代-6-磺酰氧基-1，6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-2-甲酰 胺对映异构体的钠盐-多晶型形式“D”
在30min内2-乙基己酸钠(3.28g，19.7mmol)在于乙醇(25mL)中的溶液加入Sulfaturamide(4g，9.87mmol)在乙醇(25mL)中的溶液中，在20℃下搅拌并加入假多晶型形式“A”的晶种。搅拌悬浮液过夜。过滤悬浮液，然后在5℃下用乙醇洗涤(3×10mL)。在20℃下，在20mb下减压干燥固体。获得假多晶型形式“D ”(2.50g，8.70mmol，产率88.2％)。
记录X射线谱(“XRPD衍射图谱”)并示于图3中。
实施例6：(1R，2S，5R)-7-氧代-6-(磺酰氧基)-1，6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-2-甲酰 胺对映异构体的钠盐，二水合物-假多晶型形式“E”
将(1R，2S，5R)-7-氧代-6-(磺酰氧基)-1，6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺对映异构体的钠盐一水合物(假多晶型“A”)的样品(1g)悬浮于水(2ml)中。使未搅拌的悬浮液在环境温度、压力和湿度下缓慢蒸发。完全蒸发后回收结晶固体。获得假多晶型形式“E”(1.056g)。
记录X射线谱(“XRPD衍射图谱”)并示于图4中。
实施例7：外消旋反式-7-氧代-6-(磺酰氧基)-1，6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-2-甲 酰胺的钠盐
使申请WO 02/10172的实施例33c中所述的外消旋反式-7-氧代-6-(磺酰氧基)-1，6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺的钠盐在水-丙酮混合物(1-1)中的溶液在所述实施例中所述的浓度条件下减压蒸发。实际上获得呈如申请中所述的结晶型式的盐。
记录X射线谱(“XRPD衍射图谱”)并示于图6中。
比较对映异构体的多晶型和假多晶型形式A、B、D和E的X射线谱(“XRPD衍射图谱”)。根据现有技术获得的外消旋形式的衍射图谱不同于本发明的对映异构体的多晶型和假多晶型结晶形式的那些衍射图谱中的每一个，正如附图中图8清晰可见。在现有技术的外消旋化合物的XRPD衍射图谱中未出现多晶型和假多晶型形式“A”、“B”、“D”或“E”的特征线。
通过现有技术获得的外消旋形式的衍射图谱为包括二水合物外消旋形式在内的若干形式的混合。
附图中图9和10显示了外消旋化合物的XRPD衍射图谱。
实施例8：制备外消旋反式-7-氧代-6-(磺酰氧基)-1，6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷 -2-甲酰胺的钠盐的单晶以进行结构分析
使申请WO 02/10172的实施例33c中所述且在以上实施例7中获得的外消旋反式-7-氧代-6-(磺酰氧基)-1，6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺的钠盐(50mg)在水(0.5mL，10体积)和丙酮(0.5mL，10体积)的混合物中的溶液沉积在倒置开口烧瓶下的表面皿上。缓慢蒸发后，晶体部分溶于水(1mL，20体积)和丙酮(1mL，20体积)的混合物中。第二次蒸发后，获得足够大小的单晶以进行结构分析。
如图11呈现的这种物质单晶的分析表明晶胞内两种对映异构体和两个水分子的存在，这是二水合物外消旋化合物的特征。
在单晶基础上计算理论XRPD谱并示于图7中。比较对映异构体的单晶与多晶型和假多晶型形式A、B、D和E的X射线谱(“XRPD衍射图谱”)。外消旋盐单晶的衍射图谱不同于本发明的对映异构体的多晶型和假多晶型结晶形式的那些中的每一个衍射图谱，正如图12中清晰可见。在外消旋二水合化合物的XRPD衍射图谱中未出现多晶型和假多晶型“形式A”、“B”、“D”或“E”的特征线。
实施例9：“Sulfaturamide”或(1R，2S，5R)-7-氧代-6-(磺酰氧基)-1，6-二氮杂双 环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺的四丁基铵盐的制备
方法A：可通过手性拆分其外消旋前体反式-7-氧代-6-(苯甲氧基)-1，6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺来制备“Sulfaturamide”，申请WO 02/10172的实施例33a阶段A中描述了外消旋前体的制备。
注射20μl、0.4mg/mL反式-7-氧代-6-(磺酰氧基)-1，6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺的样品，用庚烷-乙醇-二乙胺流动相(650/350/0.05体积，1mL/min)于Chiralpak ADH柱(5m，25cm×4.6mm)上洗脱使得可能分离(1R，2S，5R)和(1S，2R，5S)对映异构体，保留时间分别为17.4min和10.8min。
然后根据申请WO 02/10172的实施例33a阶段B、阶段C和最后的实施例33b中所述的条件通过转化获得Sulfaturamide。
方法B：还可由申请FR2921060中所述的(2S)-5-苄氧基氨基-哌啶-2-甲酸苄酯的草酸盐混合物(混合物(2S，5R)/(2S，5S)～50/50)制备“Sulfaturamide”。
Figure BPA00001539411300301
步骤A：dibenzoxurea或(2S)-7-氧代-6-(2-苯甲氧基)-1，6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷2-苄基2-甲酸盐(酯)
将碳酸氢钠的10％饱和水溶液(16L)加入申请FR2921060中所述的(2S)-5-苄氧基氨基-哌啶-2-甲酸苄酯(混合物(2S，5R)/(2S，5S)～50/50)(2kg，4.65mol)在水(12L)和乙酸乙酯(10L)中的悬浮液中。分离水相，然后用乙酸乙酯(8L)再萃取。合并有机相，用水(4L)洗涤，然后在硫酸钠(2kg)上干燥。过滤溶液，然后浓缩以用乙腈(35L)更换乙酸乙酯。冷却溶液至0-5℃，然后加入三乙胺(1.25L)，然后加入双光气(290mL)。在0-5℃下搅拌反应混合物1h，然后加入N，N-二甲基氨基吡啶(270g)。在室温下搅拌2h后，浓缩反应混合物，然后用二氯甲烷(15L)稀释。将溶液加入氯化铵的20％水溶液(15L)中。分离有机相。用二氯甲烷(4L)再萃取水相。合并有机相，在硫酸钠上干燥并浓缩至干以产生化合物(1645g，产率96％，按重量/重量计)。
阶段B：benzoxuracid或(1R，2S，5R)-7-氧代-6-(苯甲氧基)-1，6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-2-甲酸及其环己胺盐
在30min内，将氢氧化锂(79.2g，3.3mol)在水(3.3L)中的溶液加入阶段A中获得的化合物(1.028kg，2.80mol)在水(10.3L)和四氢呋喃(1.5L)中的0-5℃搅拌溶液中。搅拌反应混合物1.5h，然后加入异丙醚-乙酸乙酯(8/2体积/体积，9.25L)混合物。在室温下分离水相。用水(2×2.57L)萃取有机相。合并水相，然后用异丙醚-乙酸乙酯(8/2体积/体积，2L)混合物洗涤。与乙酸乙酯(10.3L)一起搅拌水溶液，用2N盐酸(1.9L)酸化至pH 2，然后用氯化钠(4.8kg)使水溶液饱和。分离水相并且用乙酸乙酯(5.14L)再萃取。合并有机相并且经硫酸钠(1kg)干燥。在40℃真空下浓缩溶液以产生化合物(473g，原产率61％，按重量/重量计)。
根据申请WO 02/10172的实施例332b中所述的方法制备环己胺盐。
阶段C：Benzoxuramide或(1R，2S，5R)-7-氧代-6-(苯甲氧基)-1，6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺
在申请WO 02/10172的实施例3a阶段A中所述的条件下，从以上步骤B中获得的化合物开始进行这种操作以获得化合物。
阶段D和E：“Sulfaturamide”
在申请WO 02/10172的实施例33a阶段B、阶段C和最后实施例33b中所述的条件下，从以上阶段C中获得的化合物开始进行这种操作。获得呈固体形式的化合物。
实施例10：无定形(1R，2S，5R)-7-氧代-6-(磺酰氧基)-1，6-二氮杂双环[3.2.1]辛 烷-2-甲酰胺对映异构体的钠盐
在通过氢氧化钠水溶液的洗脱预处理的Dowex 50WX8树脂柱(83kg，100-200目)上洗脱Sulfaturamide(6.92kg，13.66mol)在水(56L)中的溶液，然后用水洗涤直至达到中性pH。合并含有产物的级分，过滤、称重(净重76kg)，然后冻干以产生呈无定形形式的钠盐(3.72kg，产率94.8％，HPLC纯度＞99％)。
实施例11：(1R，2S，5R)-7-氧代-6-(磺酰氧基)-1，6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-2-甲 酰胺对映异构体的钠盐一水合物-假多晶型形式“A”
通过1.6μm过滤器过滤10.134g(20毫摩尔)(1R，2S，5R)-7-氧代-6-(磺酰氧基)-1，6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺的四丁基铵盐在48.1ml异丁醇和2.53ml水中的溶液，并加入装备有顶置式搅拌器和内部温度探针的500ml夹套反应器中。使溶液升温至内部温度35℃。通过1.6μm过滤器过滤6.65g(40毫摩尔)2-乙基己酸钠在49.5ml异丁醇和0.5ml水中的溶液并滴加至反应器中。添加期间发生结晶。在35℃下再搅拌混合物1h，然后在25℃下搅拌16h。冷却混合物至0℃，保持2h。通过过滤分离晶体并且用19.5异丁醇和0.5ml水的冰冷混合物洗涤。在35℃真空下干燥晶体20h。获得5.48g反式-7-氧代-6-(磺酰氧基)-1，6-二氮杂双环[3，2，1]辛烷-2-甲酰胺的钠盐一水合物(A型)，相应于90％产率。
实施例12：(1R，2S，5R)-7-氧代-6-(磺酰氧基(sulphoxy))-1，6-二氮杂双环[3.2.1] 辛烷-2-甲酰胺对映异构体的钠盐一水合物-假多晶型形式“A”
在5min内将2-乙基己酸钠(6.56g，39.4mmol)在乙醇(63mL)中的溶液的5％部分加入sulfaturamide(10g，19.7mmol)在乙醇(63mL)和水(7mL，溶剂总重量的6.55％)的混合物中的溶液中，在20℃下搅拌。搅拌混合物15min。重复5％部分添加/搅拌周期直至出现自发结晶。然后使悬浮液升温至30℃，搅拌1h，然后冷却至20℃。重新添加2-乙基己酸钠溶液并在45min内完成。冷却悬浮液至0-5℃，保持2h，过滤，然后用冷却至5℃的含水乙醇(5％)洗涤(2x20mL)。在30℃、20mb下减压干燥晶体。获得假多晶型形式A(5.15g，16.9mmol，产率85.6％)。
记录X射线谱(“XRPD衍射图谱”)并示于图1中。
水(卡尔·费歇尔)：6％(理论5.9％)

Claims (33)

1.一种式(I)的(1R，2S，5R)-7-氧代-6-磺酰氧基-1，6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺的钠盐，其呈水合或无水结晶对映异构体形式：
Figure FPA00001539411200011
2.根据权利要求1所述的钠盐，其特征在于，所述盐呈其一水合物假多晶型形式“A”，其具有在约8.5+/-0.5度2θ和约15.3+/-0.5度2θ处具有至少2个特征峰的X射线衍射图谱。
3.根据权利要求1所述的钠盐，其特征在于，所述盐呈其一水合物假多晶型形式“A”，其具有在约8.5+/-0.5度2θ、约15.3+/-0.5度2θ和约16.4+/-0.5度2θ处具有至少3个特征峰的X射线衍射图谱。
4.根据权利要求1所述的钠盐，其特征在于，所述盐呈其一水合物假多晶型形式“A”，其具有在约8.5+/-0.5度2θ、约15.3+/-0.5度2θ、约16.4+/-0.5度2θ和约17.0+/-0.5度2θ处具有至少4个特征峰的X射线衍射图谱。
5.根据权利要求1所述的钠盐，其特征在于，所述盐呈其一水合物假多晶型形式“A”，其具有在约8.5+/-0.5度2θ、约15.3+/-0.5度2θ、约16.4+/-0.5度2θ、约17.0+/-0.5度2θ和约24.3+/-0.5度2θ处具有至少5个特征峰的X射线衍射图谱。
6.根据权利要求1所述的钠盐，其特征在于，所述盐呈其一水合物假多晶型形式“A”，其具有在2θ(±0.5°)8.48、15.34、16.38、17.04、24.28处具有5条特征线且在8.48处具有一条特异线的X射线衍射图谱。
7.根据权利要求1所述的钠盐，其特征在于，所述盐呈其二水合物假多晶型形式“E”，其具有在2θ(±0.5°)13.65、15.01、15.38、15.72、19.42处具有5条特征线且在15.01和24.57处具有2条特异线的X射线衍射图谱。
8.根据权利要求1所述的钠盐，其特征在于，所述盐呈其多晶型形式“B”，其具有在约13.0+/-0.5度2θ和约16.5+/-0.5度2θ处具有至少2个特征峰的X射线衍射图谱。
9.根据权利要求1所述的钠盐，其特征在于，所述盐呈其多晶型形式“B”，其具有在约13.0+/-0.5度2θ、约16.5+/-0.52θ度和约17.2+/-0.5度2θ处具有至少3个特征峰的X射线衍射图谱。
10.根据权利要求1所述的钠盐，其特征在于，所述盐呈其多晶型形式“B”，其具有在约13.0+/-0.5度2θ、约16.5+/-0.5度2θ、约17.2+/-0.5度2θ和约17.5+/-0.5度2θ处具有至少4个特征峰的X射线衍射图谱。
11.根据权利要求1所述的钠盐，其特征在于，所述盐呈其多晶型形式“B”，其具有在约13.0+/-0.5度2θ、约16.5+/-0.5度2θ、约17.2+/-0.5度2θ、约17.5+/-0.5度2θ和约22.3+/-0.5度2θ处具有至少5个特征峰的X射线衍射图谱。
12.根据权利要求1所述的钠盐，其特征在于所述盐呈其多晶型形式“B”，其具有在约13.0+/-0.5度2θ、约16.5+/-0.5度2θ、约17.2+/-0.5度2θ、约17.5+/-0.5度2θ和约22.3+/-0.5度2θ和2个特异峰约10.4+/-0.5度2θ和约13.0+/-0.5度2θ处具有至少5个特征峰的X射线衍射图谱。
13.根据权利要求1所述的钠盐，其特征在于，所述盐呈其多晶型形式“D”，其具有在2θ(±0.1度)16.23、17.44、17.75、18.53、22.22处具有5条特征线且在12.43处具有一条特异线的X射线衍射图谱。
14.一种药物组合物，其特征在于，其含有根据权利要求1至13中任一项所述的呈结晶对映异构体形式的钠盐和在适当时含有药学上可接受的赋形剂作为成分。
15.根据权利要求14所述的药物组合物，其特征在于，其进一步含有β-丙氨酸型抗菌药物作为成分。
16.一种用于制备根据权利要求1至13中任一项所述的钠盐的方法，其特征在于，在含有0至50％水的(1-6C)烷醇中用可溶于反应介质的钠盐处理(1R，2S，5R)-7-氧代-6-磺酰氧基-1，6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺的四丁基铵盐，然后分离获得的晶体。
17.根据权利要求16所述的方法，其特征在于，所用的钠盐为醋酸盐、丁酸盐、己酸盐、乙基己酸盐或十二烷基硫酸盐。
18.根据权利要求16或17所述的方法，其特征在于，所述钠盐为2-乙基己酸盐。
19.根据权利要求16至18中任一项所述的方法，其特征在于，所述方法或者通过将所述四丁基铵盐的醇溶液加入所述钠盐的醇溶液中来进行，或反之亦然。
20.根据权利要求16至19中任一项所述的方法，其特征在于，所述烷醇选自乙醇、丙醇、异丙醇和直链或支链丁醇。
21.根据权利要求16至20中任一项所述的方法，其特征在于，所述烷醇为乙醇。
22.根据权利要求16至21中任一项所述的方法，其特征在于，所述方法在介于15□和40℃之间的温度下，在0至10％水存在下进行。
23.用于制备呈所述多晶型形式“B”的式(I)钠盐的根据权利要求16至22中任一项所述的方法，其特征在于，将2-乙基己酸钠于纯乙醇中的溶液加入所述(1R，2S，5R)-7-氧代-6-磺酰氧基-1，6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺的四丁基铵盐于乙醇/水混合物中的溶液中，使得水的最终比例为溶剂的0-5wt％，所述方法在10至40℃下，在所述多晶型形式“B”或所述假多晶型形式“A”的晶种存在下操作。
24.根据权利要求23所述的方法，其特征在于，所述方法在所述多晶型形式“B”的晶种存在下且水的最终比例低于2％的情况下，通过在1至7小时的时间内引入所述2-乙基己酸钠的溶液并且在30至35℃下进行操作来进行。
25.用于制备呈所述多晶型形式“B”的式(I)钠盐的根据权利要求16至22中任一项所述的方法，其特征在于，将所述(1R，2S，5R)-7-氧代-6-磺酰氧基-1，6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺的四丁基铵盐于纯乙醇中的溶液加入2-乙基己酸钠的乙醇/水混合物中，而且所述方法在与权利要求23或24所述的那些相同的溶剂和温度条件下操作。
26.用于制备呈其假多晶型形式“A”的式(I)钠盐的根据权利要求16至22中任一项所述的方法，其特征在于，将2-乙基己酸钠于纯乙醇中的溶液加入所述(1R，2S，5R)-7-氧代-6-磺酰氧基-1，6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺的四丁基铵盐于乙醇/水混合物中的溶液中，使得水的最终比例为溶剂的3-10wt％，所述方法在10至40℃下，在所述假多晶型形式“A”的晶种存在或不存在下操作。
27.根据权利要求26所述的方法，其特征在于，所述方法在室温下，在最终比例高于溶剂5wt％的水存在下，通过在30分钟至2小时的时间内引入所述2-乙基己酸钠的溶液来进行。
28.用于制备呈其假多晶型形式“A”的式(I)钠盐的根据权利要求16至22中任一项所述的方法，其特征在于，将所述(1R，2S，5R)-7-氧代-6-磺酰氧基-1，6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺的四丁基铵盐的乙醇溶液加入2-乙基己酸钠的乙醇/水混合物中，所述方法在与权利要求26或27所述的那些相同的溶剂和温度条件下操作。
29.所述(1R，2S，5R)-7-氧代-6-磺酰氧基-1，6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺的钠盐的多晶型形式“B型”与头孢他啶结合来治疗细菌感染的用途。
30.所述(1R，2S，5R)-7-氧代-6-磺酰氧基-1，6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺的钠盐的假多晶型形式“A型”与头孢他啶结合来治疗细菌感染的用途。
31.所述(1R，2S，5R)-7-氧代-6-磺酰氧基-1，6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺的钠盐的多晶型形式“B型”与头孢洛林酯结合来治疗细菌感染的用途。
32.所述(1R，2S，5R)-7-氧代-6-磺酰氧基-1，6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺的钠盐的假多晶型形式“A型”与头孢洛林酯结合来治疗细菌感染的用途。
33.一种治疗细菌感染的方法，其包括向有需要的患者给药与抗菌剂，例如头孢他啶、头孢洛林或头孢洛林的前药例如头孢洛林酯结合的治疗有效量的所述(1R，2S，5R)-7-氧代-6-磺酰氧基-1，6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺的钠盐的多晶型形式或假多晶型形式“A”、“B”、“D”或“E”。
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