BR122019021689B1 - composto, composição farmacêutica, método para a preparação do composto e uso do composto - Google Patents
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Abstract
A invenção diz respeito ao sal de sódio de (lR,2S,5R)-7-oxo-6-sulfoóxi-l,6-diazabiciclo[3,2,l]octano-2-carboxamida na forma enantiomérica cristalizada hidratada ou anidra e em particular formas cristalizadas novas polimórficas e pseudopolimórficas "A", "B", "D" e "E" definidos no pedido, assim como o método de preparação. O composto da invenção pode ser usado como um medicamento, em particular um inibidor da beta-lactamase.
Description
[001] Dividido do BR112012007976-0 depositado em 08/10/2010.
[002] A presente invenção diz respeito ao sal de sódio de (1 R,2S,5R)-7-oxo-6-sulfoóxi-1,6-diazabiciclo[3,2,1 ]octano-2- carboxamida na forma enantiomérica cristalizada e novas formas polimórficas e pseudopolimórficas deste sal ("formas cristalinas"), processos para a preparação das ditas formas cristalinas, as composições farmacêuticas que compreendem as formas cristalinas sozinhas ou em combinação com um agente antibacteriano (por exemplo, a ceftazidima, a ceftarolina fosamila), o uso das ditas formas cristalinas em combinação com um agente antibacteriano (por exemplo, a ceftazidima, a ceftarolina fosamila) para tratar as infecções bacterianas e métodos de tratar infecções bacterianas administrando- se as formas cristalinas em combinação com um agente antibacteriano (por exemplo, a ceftazidima, a ceftarolina fosamila).
[003] O pedido WO 02/10172 descreve a produção dos compostos de azabiciclo e seus sais com ácidos e bases, e em particular trans-7-oxo-6-sulfoóxi-1,6-diazabiciclo[3,2,1 ]octano-2- carboxamida e seus sais de piridinio, tetrabutilamônio e sódio. O pedido WO 03/063864 descreve o uso dos compostos incluindo sal de sódio de trans-7-oxo-6-sulfoóxi-1,6-diazabiciclo-[3,2,1]octano-2- carboxamida, como inibidores da β-lactamase, e o uso dos ditos inibidores da β-lactamase em combinação com os antibióticos da β- lactamina tais como ceftazidima.
[004] Na WO 02/10172 a preparação do sal de sódio racêmico de trans-7-oxo-6-sulfoóxi-1,6-diazabiciclo[3,2,1]octano-2-carboxamida é descrita, a mesma sendo obtida indiretamente de um composto descrito no Exemplo 33b da WO 02/10172, pela troca de contra-íon de tetrabutilamônio com sódio, eluir uma solução aquosa do sal em uma resina de troca iônica, tratado antecipadamente com hidróxido de sódio.
[005] O sal de sódio é obtido na forma sólida, depois da eliminação da água. O produto racêmico cristaliza como mencionado no Exemplo 33c da WO 02/10172 e foi caracterizado pela análise da difração de raio X no pó (XRPD) de uma amostra preparada a seguir na seção experimental (ver Exemplo 7 e figura 6).
[006] Foi descoberto que apenas um enantiômero foi ativo e portanto foi uma necessidade usar apenas o enantiômero ativo que é o sal de sódio de (1R,2S,5R)-7-oxo-6-sulfoóxi-1,6- diazabiciclo[3,2,1]octano-2-carboxamida, (também conhecido como NXL104). A concentração até a secura é realizada no laboratório pela evaporação. Na prática, a água é removida pela liofilização para obter uma forma sólida homogênea. Entretanto foi descoberto que forma amorfa de NXL104 não foi muito estável na presença de água e é higroscópica e de densidade baixa, que torna difícil manusear e armazenar, e consequentemente torna difícil de ampliar seu método de preparação a um nível industrial. Por si só, a liofilização realizada no laboratório já é uma técnica que é difícil de ampliar para o nível industrial. Além disso, o método de troca iônica na resina como descrito para a preparação de material de partida para o racemato e como descrito no Exemplo 10 é dispendioso e de produtividade baixa por conta das quantidades grandes de resina, da diluição com água que é necessária para a troca iônica quantitativa, da duração muito longa da operação e dos custos de energia altos requeridos, e também por estas razões, o método seria difícil de usar em uma escala industrial.
[007] O sal de sódio de (1R,2S,5R)-7-oxo-6-sulfoóxi-1,6-diaza- biciclo[3,2,1]octano-2-carboxamida é um inibidor da beta-lactamase, que reage com uma proteína, formando uma ligação covalente. Este inibidor reativo, uma consequência da força interna do anel de N- oxossulfoxiuréia, é intrinsecamente sensível à umidade e ao calor, exatamente como β-lactamas, embora a mesma não seja uma β- lactama. A maneira principal da degradação do sal de sódio de (1R,2S,5R)-7-oxo-6-sulfoóxi-1,6-diaza-biciclo[3,2,1]octano-2- carboxamida é pela hidrólise do anel de N-oxo-sulfoxiuréia. Para minimizar a degradação, é vantajoso isolar esta molécula na temperatura ambiente ou na temperatura baixa e minimizar a duração da exposição na solução aquosa. Estas condições são satisfeitas durante a cristalização ou liofilização mas não são difíceis de satisfazer durante a concentração de uma solução aquosa até a secura, como descrito no pedido WO 02/10172. Na prática, a solução aquosa que contém o sal de sódio de (1R,2S,5R)-7-oxo-6-sulfoóxi-1,6- diazabiciclo[3,2,1]octano-2-carboxamida pode ser apenas concentrada pela liofilização, de modo a obter o produto limpo na forma amorfa.
[008] A presente invenção diz respeito a novas formas cristalinas de sal de sódio de (1R,2S,5R)-7-oxo-6-sulfoóxi-1,6-diazabiciclo[3,2,1]- octano-2-carboxamida, (também conhecidas como NXL104), da fórmula (I)
[009] Na forma enantiomérica cristalizada, hidratada ou anidra.
[0010] A presente invenção diz respeito a quatro novas formas cristalinas de NXL 104, isto é "A", "B", "D" e "E", formas estas que são anidras como são "B" e "D" ou são hidratos como são "A" e "E".
[0011] Uma quinta forma de NXL104, "Forma C" é também aqui descrita mas foi observada apenas como uma mistura com forma A.
[0012] A presente invenção ainda diz respeito a métodos novos e melhorados de preparação do sal de sódio do enantiômero (1R,2S,5R)-7-oxo-6-sulfoóxi-1,6-diazabiciclo[3,2,1]octano-2- carboxamida tornando possível para obter o dito sal nas formas perfeitamente cristalizadas e estáveis, sem que se tenha recorrer à técnica de troca de íon nem a liofilização sob as condições não industriais descritas acima. Os métodos de acordo com a invenção portanto oferece a dupla vantagem de simplificar as técnicas e permitir a sua ampliação para o nível industrial, enquanto fornece em um modo reprodutível formas recristalizadas que são estáveis, fáceis para isolar, manusear, armazenar e formular.
[0013] De acordo com um aspecto da presente invenção é fornecido o sal de sódio da fórmula (I) na forma enantiomérica cristalizada, caracterizado em que o mesmo é hidrato, e mais particularmente um monoidrato ou um di-hidrato.
[0014] De acordo com um outro aspecto da presente invenção é fornecido um sal de sódio cristalizado monoidratado da fórmula (I), caracterizado em que o mesmo está em uma forma pseudopolimórfica, "Forma A", em que a dita Forma A tem um padrão de difração de raio X no pó com pelo menos um pico característico de cerca de 8,5 +/- 0,5 graus 20.
[0015] De acordo com um outro aspecto da presente invenção é fornecido um sal de sódio cristalizado monoidratado da fórmula (I), caracterizado em que o mesmo está em uma forma pseudopolimórfica, "Forma A", em que a dita Forma A tem um padrão de difração de raio X no pó com pelo menos um pico característico de cerca de 15,3 +/- 0,5 graus 20.
[0016] De acordo com um outro aspecto da presente invenção é fornecido um sal de sódio cristalizado monoidratado da fórmula (I), caracterizado em que o mesmo está em uma forma pseudopolimórfica, "Forma A", em que a dita Forma A tem um padrão de difração de raio X no pó com pelo menos um pico característico de cerca de 16,4 +/- 0,5 graus 20.
[0017] De acordo com um outro aspecto da presente invenção é fornecido um sal de sódio cristalizado monoidratado da fórmula (I), caracterizado em que o mesmo está em uma forma pseudopolimórfica, "Forma A", em que a dita Forma A tem um padrão de difração de raio X no pó com pelo menos um pico característico de cerca de 17,0 +/- 0,5 graus 20.
[0018] De acordo com um outro aspecto da presente invenção é fornecido um sal de sódio cristalizado monoidratado da fórmula (I), caracterizado em que o mesmo está em uma forma pseudopolimórfica, "Forma A", em que a dita Forma A tem um padrão de difração de raio X no pó com pelo menos um pico característico de cerca de 24,3 +/- 0,5 graus 20.
[0019] De acordo com um outro aspecto da presente invenção é fornecido um sal de sódio cristalizado monoidratado da fórmula (I), caracterizado em que o mesmo está em uma forma pseudopolimórfica, "Forma A", em que a dita Forma A tem um padrão de difração de raio X no pó com pelo dois picos de característica de cerca de 8,5 +/- 0,5 graus 20 e de cerca de 15,3 +/- 0,5 graus 20.
[0020] De acordo com um outro aspecto da presente invenção é fornecido um sal de sódio cristalizado monoidratado da fórmula (I), caracterizado em que o mesmo está em uma forma pseudopolimórfica, "Forma A", em que a dita Forma A tem um padrão de difração de raio X no pó com pelo menos três picos de característica de cerca de 8,5 +/- 0,5 graus 20, de cerca de 15,3 +/- 0,5 graus 20 e de cerca de 16,4 +/- 0,5 graus 20.
[0021] De acordo com um outro aspecto da presente invenção é fornecido um sal de sódio cristalizado monoidratado da fórmula (I), caracterizado em que o mesmo está em uma forma pseudopolimórfica, "Forma A", em que a dita Forma A tem um padrão de difração de raio X no pó com pelo menos quatro picos de característica de cerca de 8,5 +/- 0,5 graus 29, de cerca de 15,3 +/- 0,5 graus 29, de cerca de 16,4 +/- 0,5 graus 29 e de cerca de 17,0 +/- 0,5 graus 29.
[0022] De acordo com um outro aspecto da presente invenção é fornecido um sal de sódio cristalizado monoidratado da fórmula (I), caracterizado em que o mesmo está em uma forma pseudopolimórfica, "Forma A", em que a dita Forma A tem um padrão de difração de raio X no pó com pelo menos cinco picos de característica de cerca de 8,5 +/- 0,5 graus 29, de cerca de 15,3 +/- 0,5 graus 29, de cerca de 16,4 +/- 0,5 graus 29, de cerca de 17,0 +/- 0,5 graus 29 e de cerca de 24,3 +/- 0,5 graus 29.
[0023] A invenção diz respeito mais particularmente ao sal de sódio cristalizado monoidratado da fórmula (I), caracterizado em que o mesmo está na sua forma pseudopolimórfica chamada "A", tendo um padrão de difração de raio X no pó com cinco linhas características em 29 (± 0,5°) 8,48, 15,34, 16,38, 17,04, 24,28 e uma linha específica a 8,48.
[0024] A invenção diz respeito mais particularmente ao sal de sódio cristalizado monoidratado da fórmula (I), caracterizado em que o mesmo está na sua forma pseudopolimórfica chamada "A", tendo um padrão de difração de raio X no pó com cinco linhas características em 29 (± 0,1°) 8,48, 15,34, 16,38, 17,04, 24,28 e uma linha específica a 8,48.
[0025] De acordo com um outro aspecto da presente invenção é fornecido um sal de sódio cristalizado monoidratado da fórmula (I), caracterizado em que o mesmo está em uma forma pseudopolimórfica, "Forma A", em que a dita Forma A tem um padrão de difração de raio X no pó que compreende um pico de característica de cerca de 8,5; cerca de 15,3; cerca de 16,4; cerca de 17,0; ou cerca de 24,3 ou uma combinação destes em que cada valor pode ser de +/-0,5 graus 20.
[0026] De acordo com um outro aspecto da presente invenção é fornecido um sal de sódio cristalizado di-hidratado da fórmula (I), caracterizado em que o mesmo está em uma forma pseudopolimórfica, "Forma E", em que a dita Forma E tem um padrão de difração de raio X no pó com pelo menos um pico característico de cerca de 13,7 +/- 0,5 graus 20.
[0027] De acordo com um outro aspecto da presente invenção é fornecido um sal de sódio cristalizado di-hidratado da fórmula (I), caracterizado em que o mesmo está em uma forma pseudopolimórfica, "Forma E", em que a dita Forma E tem um padrão de difração de raio X no pó com pelo menos um pico característico de cerca de 15,0 +/- 0,5 graus 20.
[0028] De acordo com um outro aspecto da presente invenção é fornecido um sal de sódio cristalizado di-hidratado da fórmula (I), caracterizado em que o mesmo está em uma forma pseudopolimórfica, "Forma E", em que a dita Forma E tem um padrão de difração de raio X no pó com pelo menos um pico característico de cerca de 15,4 +/- 0,5 graus 20.
[0029] De acordo com um outro aspecto da presente invenção é fornecido um sal de sódio cristalizado di-hidratado da fórmula (I), caracterizado em que o mesmo está em uma forma pseudoforma polimórfica, "Forma E", em que a dita Forma E tem um padrão de difração de raio X no pó com pelo menos um pico característico de cerca de 15,7 +/- 0,5 graus 20.
[0030] De acordo com um outro aspecto da presente invenção é fornecido um sal de sódio cristalizado di-hidratado da fórmula (I), caracterizado em que o mesmo está em uma forma pseudopolimórfica, "Forma E", em que a dita Forma E tem um padrão de difração de raio X no pó com pelo menos um pico característico de cerca de 19,4 +/- 0,5 graus 20.
[0031] De acordo com um outro aspecto da presente invenção é fornecido um sal de sódio cristalizado di-hidratado da fórmula (I), caracterizado em que o mesmo está em uma forma pseudopolimórfica, "Forma E", em que a dita Forma E tem um padrão de difração de raio X no pó com pelo menos um pico específico de cerca de 24,6 +/- 0,5 graus 20.
[0032] De acordo com um outro aspecto da presente invenção é fornecido um sal de sódio cristalizado di-hidratado da fórmula (I), caracterizado em que o mesmo está em uma forma pseudopolimórfica, "Forma E", em que a dita Forma E tem um padrão de difração de raio X no pó com pelo menos dois picos específicos de cerca de 15,0 +/- 0,5 graus 20 e 24,6 +/- 0,5 graus 20.
[0033] De acordo com um outro aspecto da presente invenção é fornecido um sal de sódio cristalizado di-hidratado da fórmula (I), caracterizado em que o mesmo está em uma forma pseudopolimórfica, "Forma E", em que a dita Forma E tem um padrão de difração de raio X no pó com pelo dois picos de característica de cerca de 13,7 +/- 0,5 graus 20 e de cerca de 15,0 +/- 0,5 graus 20.
[0034] De acordo com um outro aspecto da presente invenção é fornecido um sal de sódio cristalizado di-hidratado da fórmula (I), caracterizado em que o mesmo está em uma forma pseudopolimórfica, "Forma E", em que a dita Forma E tem um padrão de difração de raio X no pó com pelo menos três picos de característica de cerca de 13,7 +/- 0,5 graus 20, de cerca de 15,0 +/- 0,5 graus 20 e de cerca de 15,4 +/- 0,5 graus 20.
[0035] De acordo com um outro aspecto da presente invenção é fornecido um sal de sódio cristalizado di-hidratado da fórmula (I), caracterizado em que o mesmo está em uma forma pseudopolimórfica, "Forma E", em que a dita Forma E tem um padrão de difração de raio X no pó com pelo menos quatro picos de característica de cerca de 13,7 +/- 0,5 graus 20, de cerca de 15,0 +/- 0,5 graus 20, de cerca de 15,4 +/- 0,5 graus 20 e de cerca de 15,7 +/- 0,5 graus 20.
[0036] De acordo com um outro aspecto da presente invenção é fornecido um sal de sódio cristalizado di-hidratado da fórmula (I), caracterizado em que o mesmo está em uma forma pseudopolimórfica, "Forma E", em que a dita Forma E tem um padrão de difração de raio X no pó com pelo menos cinco picos de característica de cerca de 13,7 +/- 0,5 graus 29, de cerca de 15,0 +/- 0,5 graus 29, de cerca de 15,4 +/- 0,5 graus 29, de cerca de 15,7 +/- 0,5 graus 29 e de cerca de 19,4 +/- 0,5 graus 29.
[0037] A invenção também diz respeito mais particularmente ao sal de sódio cristalizado di-hidratado da fórmula (I), caracterizado em que o mesmo está na sua forma chamada pseudopolimórfica "E", tendo um padrão de difração de raio X no pó com cinco linhas características em 29 (±0,5°) 13,65, 15,01, 15,38, 15,72, 19,42 e duas linhas específicas a 15,01 e 24,57.
[0038] A invenção também diz respeito mais particularmente ao sal de sódio cristalizado di-hidratado da fórmula (I), caracterizado em que o mesmo está na sua forma chamada pseudopolimórfica "E", tendo o padrão de difração de raio X com cinco linhas características em 29 (± 0,1°) 13,65, 15,01, 15,38, 15,72, 19,42 e duas linhas específicas a 15,01 e 24,57.
[0039] De acordo com um outro aspecto da presente invenção é fornecido um sal de sódio cristalizado di-hidratado da fórmula (I), caracterizado em que o mesmo está em uma forma pseudopolimórfica, "Forma E", em que a dita Forma E tem um padrão de difração de raio X no pó que compreende um pico de característica de cerca de 13,7; cerca de 15,0; cerca de 15,4; cerca de 15,7; ou cerca de 19,4; uma combinação destes em que cada valor pode ser de +/-0,5 graus 20.
[0040] De acordo com um aspecto da presente invenção é fornecido o sal de sódio da fórmula (I) na forma enantiomérica cristalizada, caracterizada em que o mesmo é um composto anidro.
[0041] De acordo com um outro aspecto da presente invenção é fornecido um sal de sódio cristalizado anidro da fórmula (I), caracterizado em que o mesmo está em uma forma polimórfica, "Forma B", em que a dita Forma B tem um padrão de difração de raio X no pó com pelo menos um pico característico de cerca de 13,0 +/- 0,5 graus 20.
[0042] De acordo com um outro aspecto da presente invenção é fornecido um sal de sódio cristalizado anidro da fórmula (I), caracterizado em que o mesmo está em uma forma polimórfica, "Forma B", em que a dita Forma B tem um padrão de difração de raio X no pó com pelo menos um pico característico de cerca de 16,5 +/- 0,5 graus 20.
[0043] De acordo com um outro aspecto da presente invenção é fornecido um sal de sódio cristalizado anidro da fórmula (I), caracterizado em que o mesmo está em uma forma polimórfica, "Forma B", em que a dita Forma B tem um padrão de difração de raio X no pó com pelo menos um pico característico de cerca de 17,2 +/- 0,5 graus 20.
[0044] De acordo com um outro aspecto da presente invenção é fornecido um sal de sódio cristalizado anidro da fórmula (I), caracterizado em que o mesmo está em uma forma polimórfica, "Forma B", em que a dita Forma B tem um padrão de difração de raio X no pó com pelo menos um pico característico de cerca de 17,5 +/- 0,5 graus 20.
[0045] De acordo com um outro aspecto da presente invenção é fornecido um sal de sódio cristalizado anidro da fórmula (I), caracterizado em que o mesmo está em uma forma polimórfica, "Forma B", em que a dita Forma B tem um padrão de difração de raio X no pó com pelo menos um pico característico de cerca de 22,3 +/- 0,5 graus 20.
[0046] De acordo com um outro aspecto da presente invenção é fornecido um sal de sódio cristalizado anidro da fórmula (I), caracterizado em que o mesmo está em uma forma polimórfica, "Forma B", em que a dita Forma B tem um padrão de difração de raio X no pó com pelo menos um pico específico de cerca de 10,4 +/- 0,5 graus 20.
[0047] De acordo com um outro aspecto da presente invenção é fornecido um sal de sódio cristalizado anidro da fórmula (I), caracterizado em que o mesmo está em uma forma polimórfica, "Forma B", em que a dita Forma B tem um padrão de difração de raio X no pó com pelo menos dois picos específicos de cerca de 10,4 +/- 0,5 graus 20 e de cerca de 13,0 +/- 0,5 graus 20.
[0048] De acordo com um outro aspecto da presente invenção é fornecido um sal de sódio cristalizado anidro da fórmula (I), caracterizado em que o mesmo está em uma forma polimórfica, "Forma B", em que a dita Forma B tem um padrão de difração de raio X no pó com pelo dois picos de característica de cerca de 13,0 +/- 0,5 graus 20 e de cerca de 16,5 +/- 0,5 graus 20.
[0049] De acordo com um outro aspecto da presente invenção é fornecido um sal de sódio cristalizado anidro da fórmula (I), caracterizado em que o mesmo está em uma forma polimórfica, "Forma B", em que a dita Forma B tem um padrão de difração de raio X no pó com pelo menos três picos de característica de cerca de 13,0 +/- 0,5 graus 20, de cerca de 16,5 +/- 0,5 graus 20 e de cerca de 17,2 +/- 0,5 graus 20.
[0050] De acordo com um outro aspecto da presente invenção é fornecido um sal de sódio cristalizado anidro da fórmula (I), caracterizado em que o mesmo está em uma forma polimórfica, "Forma B", em que a dita Forma B tem um padrão de difração de raio X no pó com pelo menos quatro picos de característica de cerca de 13,0 +/- 0,5 graus 20, de cerca de 16,5 +/- 0,5 graus 20, de cerca de 17,2 +/- 0,5 graus 20 e de cerca de 17,5 +/- 0,5 graus 20.
[0051] De acordo com um outro aspecto da presente invenção é fornecido um sal de sódio cristalizado anidro da fórmula (I), caracterizado em que o mesmo está em uma forma polimórfica, "Forma B", em que a dita Forma B tem um padrão de difração de raio X no pó com pelo menos cinco picos de característica de cerca de 13,0 +/- 0,5 graus 20, de cerca de 16,5 +/- 0,5 graus 20, de cerca de 17,2 +/- 0,5 graus 20, de cerca de 17,5 +/- 0,5 graus 20 e de cerca de 22,3 +/- 0,5 graus 20.
[0052] De acordo com um outro aspecto da presente invenção é fornecido um sal de sódio cristalizado anidro da fórmula (I), caracterizado em que o mesmo está em uma forma polimórfica, "Forma B", em que a dita Forma B tem um padrão de difração de raio X no pó com pelo menos cinco picos de característica de cerca de 13,0 +/- 0,5 graus 20, de cerca de 16,5 +/- 0,5 graus 20, de cerca de 17,2 +/- 0,5 graus 20, de cerca de 17,5 +/- 0,5 graus 20, de cerca de 22,3 +/- 0,5 graus 20 e dois picos específicos de cerca de 10,4 +/- 0,5 graus 20 e de cerca de 13,0 +/0,5 graus 20.
[0053] A invenção diz respeito mais particularmente ao sal de sódio cristalizado anidro da fórmula (I), caracterizado em que o mesmo está na sua forma chamada polimórfica "B", tendo um padrão de difração de raio X no pó com cinco linhas características em 20 (± 0,5°) 12,97, 16,45, 17,24, 17,45, 22,29 e duas linhas específicas a 10,36 e 12,97.
[0054] A invenção diz respeito mais particularmente ao sal de sódio cristalizado anidro da fórmula (I), caracterizado em que o mesmo está na sua forma chamada polimórfica "B", tendo um padrão de difração de raio X no pó com cinco linhas características em 20 (± 0,1°) 12,97, 16,45, 17,24, 17,45, 22,29 e duas linhas específicas a 10,36 e 12,97.
[0055] De acordo com um outro aspecto da presente invenção é fornecido um sal de sódio cristalizado anidro da fórmula (I), caracterizado em que o mesmo está em uma forma polimórfica, "Forma B", em que a dita Forma B tem um padrão de difração de raio X no pó que compreende um pico de característica de cerca de 13,0; cerca de 16,5; cerca de 17,2; cerca de 17,5; ou cerca de 22,3 ou uma combinação destes em que cada valor pode ser de +/-0,5 graus 20.
[0056] De acordo com um outro aspecto da presente invenção é fornecido um sal de sódio cristalizado anidro da fórmula (I), caracterizado em que o mesmo está em uma forma polimórfica, "Forma D", em que a dita Forma D tem um padrão de difração de raio X no pó com pelo menos um pico característico de cerca de 16,2 +/- 0,5 graus 20.
[0057] De acordo com um outro aspecto da presente invenção é fornecido um sal de sódio cristalizado anidro da fórmula (I), caracterizado em que o mesmo está em uma forma polimórfica, "Forma D", em que a dita Forma D tem um padrão de difração de raio X no pó com pelo menos um pico característico de cerca de 17,4 +/- 0,5 graus 20.
[0058] De acordo com um outro aspecto da presente invenção é fornecido um sal de sódio cristalizado anidro da fórmula (I), caracterizado em que o mesmo está em uma forma polimórfica, "Forma D", em que a dita Forma D tem um padrão de difração de raio X no pó com pelo menos um pico característico de cerca de 17,8 +/- 0,5 graus 20.
[0059] De acordo com um outro aspecto da presente invenção é fornecido um sal de sódio cristalizado anidro da fórmula (I), caracterizado em que o mesmo está em uma forma polimórfica, "Forma D", em que a dita Forma D tem um padrão de difração de raio X no pó com pelo menos um pico característico de cerca de 18,5 +/- 0,5 graus 20.
[0060] De acordo com um outro aspecto da presente invenção é fornecido um sal de sódio cristalizado anidro da fórmula (I), caracterizado em que o mesmo está em uma forma polimórfica, "Forma D", em que a dita Forma D tem um padrão de difração de raio X no pó com pelo menos um pico característico de cerca de 22,2 +/- 0,5 graus 20.
[0061] De acordo com um outro aspecto da presente invenção é fornecido um sal de sódio cristalizado anidro da fórmula (I), caracterizado em que o mesmo está em uma forma polimórfica, "Forma D", em que a dita Forma D tem um padrão de difração de raio X no pó com pelo menos um pico específico de cerca de 12,4 +/- 0,5 graus 20.
[0062] De acordo com um outro aspecto da presente invenção é fornecido um sal de sódio cristalizado anidro da fórmula (I), caracterizado em que o mesmo está em uma forma polimórfica, "Forma D", em que a dita Forma D tem um padrão de difração de raio X no pó com pelo dois picos de característica de cerca de 16,2 +/- 0,5 graus 20 e de cerca de 17,4 +/- 0,5 graus 20.
[0063] De acordo com um outro aspecto da presente invenção é fornecido um sal de sódio cristalizado anidro da fórmula (I), caracterizado em que o mesmo está em uma forma polimórfica, "Forma D", em que a dita Forma D tem um padrão de difração de raio X no pó com pelo menos três picos de característica de cerca de 16,2 +/- 0,5 graus 20, de cerca de 17,4 +/- 0,5 graus 20 e de cerca de 17,8 +/- 0,5 graus 20.
[0064] De acordo com um outro aspecto da presente invenção é fornecido um sal de sódio cristalizado anidro da fórmula (I), caracterizado em que o mesmo está em uma forma polimórfica, "Forma D", em que a dita Forma D tem um padrão de difração de raio X no pó com pelo menos quatro picos de característica de cerca de 16,2 +/- 0,5 graus 20, de cerca de 17,4 +/- 0,5 graus 20, de cerca de 17,8 +/- 0,5 graus 20 e de cerca de 18,5+/- 0,5 graus 20.
[0065] De acordo com um outro aspecto da presente invenção é fornecido um sal de sódio cristalizado anidro da fórmula (I), caracterizado em que o mesmo está em uma forma polimórfica, "Forma D", em que a dita Forma D tem um padrão de difração de raio X no pó com pelo menos cinco picos de característica de cerca de 16,2 +/- 0,5 graus 20, de cerca de 17,4 +/- 0,5 graus 20, de cerca de 17,8 +/- 0,5 graus 20, de cerca de 18,5 +/- 0,5 graus 20 e de cerca de 22,2 +/- 0,5 graus 20.
[0066] De acordo com um outro aspecto da presente invenção é fornecido um sal de sódio cristalizado anidro da fórmula (I), caracterizado em que o mesmo está em uma forma polimórfica, "Forma D", em que a dita Forma D tem um padrão de difração de raio X no pó com pelo menos cinco picos de característica de cerca de 16,2 +/- 0,5 graus 20, de cerca de 17,4 +/- 0,5 graus 20, de cerca de 17,8 +/- 0,5 graus 20, de cerca de 18,5 +/- 0,5 graus 20, de cerca de 22,2 +/- 0,5 graus 20 e um pico específico de cerca de 12,4 +/- 0,5 graus 20.
[0067] A invenção também diz respeito mais particularmente ao sal de sódio cristalizado anidro da fórmula (I), caracterizado em que o mesmo está na sua forma chamada polimórfica "D", tendo um padrão de difração de raio X no pó com cinco linhas características em 26 (± 0,5a) 16,23, 17,44, 17,75, 18,53, 22,22 e uma linha específica a 12,43.
[0068] A invenção também diz respeito mais particularmente ao sal de sódio cristalizado anidro da fórmula (I), caracterizado em que o mesmo está na sua forma chamada polimórfica "D", tendo um padrão de difração de raio X no pó com cinco linhas características em 26 (± 0,1a) 16,23, 17,44, 17,75, 18,53, 22,22 e uma linha específica a 12,43.
[0069] De acordo com um outro aspecto da presente invenção é fornecido um sal de sódio cristalizado anidro da fórmula (I), caracterizado em que o mesmo está em uma forma polimórfica, "Forma D", em que a dita Forma D tem um padrão de difração de raio X no pó que compreende um pico de característica de cerca de 12,4; cerca de 16,2; cerca de 17,4; cerca de 17,8; cerca de 18,5; ou cerca de 22,2; ou uma combinação destes em que cada valor pode ser de +/-0,5 graus 26.
[0070] De acordo com um outro aspecto da presente invenção é fornecido sal de sódio cristalizado da fórmula (I), caracterizado em que o mesmo está em uma forma, "Forma C", em que a dita Forma C não é isolada como uma forma pura mas é obtida em uma mistura com um ou mais outras formas, em particular Forma A. Uma padrão de difração de raio X no pó foi obtido para a mistura das formas incluindo Forma C e é mostrada na figura 13. O mesmo tem picos de característica de cerca de 6,5; cerca de 8,5; cerca de 13,4; cerca de 14,4; cerca de 15,4; cerca de 15,5; cerca de 16,4; cerca de 17,1; cerca de 18,0; cerca de 19,3; cerca de 19,5; cerca de 21,0; cerca de 22,9; cerca de 24,3; cerca de 27,3 ou cerca de 31,9 +/- 0,5 graus 26 ou uma combinação destes.
[0071] Em algumas formas de realização, a mistura da Forma C é caracterizada por um padrão de difração de Raio X no pó que compreende um pico de característica de cerca de 6,5 +/- 0,5 graus 20. Em outras formas de realização, a mistura da Forma C é caracterizada por um padrão de difração de Raio X no pó que compreende um pico de característica de cerca de 18,0 +/- 0,5 graus 20. Ainda em outras formas de realização, a mistura da Forma C é caracterizada por um padrão de difração de Raio X no pó que compreende um pico de característica de cerca de 19,3 +/- 0,5 graus 20. A mistura da Forma C pode ser ainda caracterizada por um padrão de difração de Raio X no pó que compreende um pico de característica de cerca de 14,4; cerca de 15,5; cerca de 16,4; cerca de 17,1 ou cerca de 19,5 +/- 0,5 graus 20 ou uma combinação destes. Ainda em outras formas de realização, a mistura da Forma C pode ser ainda caracterizada por um padrão de difração de Raio X no pó que compreende um pico de característica de cerca de 8,5; cerca de 13,4; cerca de 15,4; cerca de 21,0; cerca de 22,9; cerca de 24,3; cerca de 27,3 ou cerca de 31,9 +/- 0,5 graus 20 ou uma combinação destes.
[0072] Nas formas de realização exemplares, a mistura da Forma C é caracterizada por um padrão de difração de Raio X no pó que compreende picos de característica de cerca de 6,5; cerca de 8,5; cerca de 13,4; cerca de 14,4; cerca de 15,4; cerca de 15,5; cerca de 16,4; cerca de 17,1; cerca de 18,0; cerca de 19,3; cerca de 19,5; cerca de 21,0; cerca de 22,9; cerca de 24,3; cerca de 27,3 e cerca de 31,9 +/- 0,5 graus 20.
[0073] A invenção também diz respeito a um método para a preparação do sal de sódio do enantiômero de (1R,2S,5R)-7-oxo-6- sulfoóxi-1,6-diazabiciclo[3,2,1]octano-2-carboxamida da fórmula (I):
como definido acima, caracterizado em que o sal de tetrabutil-amônio de (1R,2S,5R)-7-oxo-6-sulfoóxi-1,6-diazabiciclo-[3,2,1]octano-2- carboxamida tratado em um alcano (1-6 C) que contém entre 0 e 50 % de água, com um sal de sódio que é solúvel na mistura de reação, e depois os cristais obtidos são isolados.
[0074] O sal de sódio usado é em particular um acetato, um butirato, um hexanoato, um etil-hexanoato ou um dodecilsulfato, e muito preferivelmente 2-etil-hexanoato.
[0075] O processo da reação é um equilíbrio que é deslocado pela cristalização do sal de sódio, que pode ser aplicado vantajosamente em uma escala industrial, tornando o método particularmente útil.
[0076] A solução alcóolica do 2-etil-hexanoato de sódio é adicionada à solução alcóolica do sal de tetrabutilamônio, ou vice versa.
[0077] O alcano (1-6 C) usado no método de acordo com a invenção é preferivelmente etanol, propanol ou butanol linear ou ramificado, e muito preferivelmente etanol. A operação é realizada na presença de 0 a 10 % de água, em uma temperatura entre 15 e 40°C.
[0078] A invenção em particular diz respeito a um método como definido acima, para a preparação do sal de sódio da fórmula (I), na forma polimórfica anidra, "Forma B", como aqui descrita, caracterizada em que uma solução de 2-etil-hexanoato de sódio em etanol puro é adicionada a uma solução do sal de tetrabutilamônio de (1R,2S,5R)-7- oxo-6-sulfoóxi-1,6-diazabiciclo[3,2,1]octano-2-carboxamida em uma mistura de etanol /água em um tal modo que a proporção final de água é de 0 a 5 % em peso do solvente, operando em uma temperatura de 10 a 40° C, na presença dos cristais de semente da "Forma B" polimórfica ou da "Forma A" pseudopolimórfica como aqui descrita.
[0079] Os parâmetros, tais como a proporção de água na mistura de reação, a duração da adição, a temperatura e a concentração são todos relevantes na determinação da forma cristalina que é obtida. De modo a obter a forma B pura, é preferível operar na presença dos cristais de semente da "Forma B" polimórfica e de uma proporção final de água menos do que 2%, introduzir a solução de 2-etil-hexanoato de sódio em um período de 1 a 7 horas e operar em uma temperatura de 10 a 40^, e muito preferivelmente de 30 a Sδ'C.
[0080] Em particular, a invenção também diz respeito a um método como definido acima, para a preparação do sal de sódio da fórmula (I), na "Forma B" polimórfica anidra, caracterizada em que uma solução de etanol do sal de tetrabutilamônio de (1R,2S,5R)-7-oxo-6-sulfoóxi-1,6- diazabiciclo[3,2,1]octano-2-carboxamida é adicionada a uma mistura de etanol/água de 2-etil-hexanoato de sódio, além disso operando sob as mesmas condições de solvente e temperaturas como estes descritos acima.
[0081] Em particular, a invenção também diz respeito a um método como definido acima, para a preparação do sal de sódio da fórmula (I), na sua forma pseudopolimórfica monoidratada "Forma A" como aqui descrita, caracterizada em que uma solução de 2-etil-hexanoato de sódio em etanol puro é adicionada a uma solução do sal de tetrabutilamônio de (1R,2S,5R)-7-oxo-6-sulfoóxi-1,6- diazabiciclo[3,2,1]octano-2-carboxamida em uma mistura de etanol/água em um tal modo que a proporção final de água é de 3 a 10% em peso do solvente, operando em uma temperatura de 10 a 40‘C. A cristalização é realizada na ausência dos cristais de semente ou pela adição dos cristais de semente da "Forma A" pseudopolimórfica .
[0082] Os parâmetros, tais como a proporção de água na mistura de reação, a duração da adição, a temperatura e a concentração atuam independentemente na forma cristalina. De modo a obter a forma A pura, é preferível operar em uma temperatura de 20 a 35° C e muito preferivelmente na temperatura ambiente, na presença dos cristais de semente da "Forma A" pseudopolimórfica, uma proporção final de água maior do que 5 % em peso do solvente, e de introduzir a solução do 2-etil-hexanoato de sódio em um período de 30 minutos até 2 horas.
[0083] Em particular, a invenção também diz respeito a um método como definido acima, para a preparação do sal de sódio da fórmula (I), na "Forma A" pseudopolimórfica monoidratada, caracterizada em que uma solução de etanol do sal de tetrabutilamônio de (1R,2S,5R)-7- oxo-6-sulfoóxi-1,6-diazabiciclo[3,2,1 ]octano-2-carboxamida é adicionada a uma mistura de etanol/água de 2-etil-hexanoato de sódio, operando sob as mesmas condições de solvente e temperaturas como aquelas descritas acima.
[0084] Em particular, a invenção também diz respeito a um método como definido acima, para a preparação do sal de sódio da fórmula (I), na sua forma "Forma D" polimórfica anidra como aqui descrita, caracterizada em que uma solução de etanol do 2-etil-hexanoato de sódio é adicionada a uma solução de etanol do sal de tetrabutilamônio de (1 R,2S,5R)-7-oxo-6-sulfoóxi-1,6-diazabiciclo[3,2,1 ]octano-2- carboxamida, operando na temperatura ambiente. A cristalização é realizada na ausência dos cristais de semente ou pela adição dos cristais de semente da "Forma D" polimórfica ou opcionalmente da "Forma A" pseudopolimórfica .
[0085] Os parâmetros tais como a proporção de água na mistura de reação, a duração da adição, a temperatura e a concentração atuam independentemente na forma cristalina. De modo a obter a forma D pura, é preferível operar na ausência dos cristais de semente, de introduzir a solução de 2-etil-hexanoato de sódio em um período de 30 minutos ou menos, e operando na temperatura ambiente.
[0086] Em particular, a invenção também diz respeito a um método como definido acima para a preparação do sal de sódio da fórmula (I), na sua "Forma D" polimórfica, caracterizado em que uma solução de etanol do sal de tetrabutilamônio de (1R,2S,5R)-7-oxo-6-sulfoóxi-1,6- diaza-biciclo[3,2,1]octano-2-carboxamida é adicionada a uma solução de etanol de 2-etil-hexanoato de sódio, operando sob as mesmas condições de solvente e temperatura como aquelas descritas acima.
[0087] Uma outra forma chamada pseudopolimórfica "Forma E" di- hidratada como aqui descrita foi obtida por um método que é caracterizado em que os cristais de "Forma A" são colocados em suspensão em água, e a suspensão é depois deixada evaporar lentamente em uma atmosfera úmida. Os cristais também foram obtidos pela trituração dos cristais da "Forma A" em água ou em uma mistura de alcanol/água, ou pela conversão, em uma atmosfera úmida, da "Forma B" e "Forma D" anidra à "Forma A" monoidratada e depois à "Forma E" di-hidratada. Esta "Forma E" é particularmente estável na umidade mais alta acima de 70 % de Umidade Relativa. A Forma C é anidra e altamente higroscópica visto que esta converte à "Forma A" monoidratada em Umidade Relativa como tão baixa quanto 5 %.
[0088] Em uma forma de realização da presente invenção as formas "A", "B", "D" e "E" são todas preferidas sobre a "Forma C".
[0089] Em uma forma de realização da presente invenção as formas "A" e "B" são preferidas sobre as formas "D" e "E".
[0090] Em uma forma de realização da presente invenção a "Forma B" é preferida sob a "Forma A".
[0091] Em uma forma de realização da presente invenção a "Forma B" é a mais preferida.
[0092] As formas polimórficas e pseudopolimórficas "A", "B", "D" e "E" nunca foram observadas durante a preparação do sal de sódio do composto racêmico trans-7-oxo-6-sulfoóxi-1,6-diazabiciclo[3,2,1 ] octano-2-carboxamida descrito no pedido WO 02/10172. A análise do monocristal deste material, como preparado e descrito no Exemplo 8 abaixo, mostra que a presença tanto dos enantiômeros quanto duas moléculas de água dentro da célula unitária, característica de um composto racêmico di-hidratado. A solubilidade em água mais alta do enantiómero comparado com o racemato torna altamente improvável que qualquer uma das formas enantioméricas possam ser sempre obtidas pela concentração e cristalização a partir da água. Os mesmos também não podem ser preparados em uma escala industrial sob as condições descritas no pedido WO 02/10172, como as soluções aquosas excessivamente diluídas que resultaram a partir da troca iônica e da estabilidade do sal de sódio de (1R,2S,5R)-7-oxo-6- sulfoóxi-1,6-diazabiciclo[3,2,1]octano-2-carboxamida não permitir a sua concentração e a sua cristalização pela evaporação da água.
[0093] Os cristais de semente da "Forma A" pseudopolimórfica foram obtidos pela adição, em quarenta e cinco minutos, 19 volumes de etanol a uma solução de sal de sódio amorfa de (1R,2S,5R)-7-oxo- 6-sulfoóxi-1,6-diazabiciclo[3,2,1]octano-2-carboxamida em um volume de água, esfriando até δ'O em um hora e depois mantendo nesta temperatura, filtração e finalmente a secagem.
[0094] Os cristais de semente da "Forma B" polimórfica foram obtidos pela dissolução do sal amorfo em 33 volumes de metanol, adicionando-se 10 volumes de etanol a βO'O, concent ração da solução a cerca de 10 volumes na temperatura ambiente e depois destilação do metanol até volume constante, ainda na temperatura ambiente, com etanol (25 volumes são adicionados). A "Forma B" polimórfica assim obtida foi filtrada e depois secada.
[0095] As formas polimórficas e pseudopolimórficas "A", "B", "D" e "E" são estáveis e homogêneas, o que é particularmente importante para a sua preparação em uma escala industrial, assim como para a sua armazenagem e sua utilização no processo de formulação.
[0096] Foi descoberto que os cristais da Forma D são muito pequenos tornando a filtração difícil e lenta e consequentemente tornando difícil preparar a Forma D.
[0097] Também foi descoberto que a Forma E é um pouco menos estável porque a mesma tende a perder água e hidrolisar; durante a armazenagem longa e em temperatura mais alta.
[0098] Se a Umidade Relativa é controlada entre 0 e 70 % de Umidade Relativa e na ausência de fluxo de gás, a Forma A é uma forma estável.
[0099] Em condições anidras ou de baixa Umidade Relativa abaixo de 60% de Umidade Relativa então a Forma B é uma forma estável.
[00100] Assim a Forma B é a forma mais preferida.
[00101] Entretanto a Forma B não é fácil de preparar porque na ausência de semente, se água é meramente excluída, ou sob cristalização rápida então a Forma D cinética pode ser produzida ao invés da Forma B, por exemplo ver o Exemplo 5 que virá a seguir.
[00102] Surpreendentemente nós descobrimos que é melhor usar um pouco de água no método para preparar a Forma B anidro. Se muita água é usada então a Forma A será produzida, tal como nos Exemplos 3 e 4. A faixa de água que produz a Forma B é relativamente estreita.
[00103] No geral, o caminho óbvio para ‘direcionar’ a cristalização a uma forma particular é semeá-la com esta forma, entretanto nós descobrimos que semear com a forma A pode gerar as formas B, D e E, ver os Exemplos 2, 5, e 6. Assim muito raramente neste caso, semear apenas não é suficiente para se obter uma forma cristalina particular.
[00104] Surpreendentemente portanto as formas cristalinas "A", "B", "D" e "E" (que são todas mais estáveis do que a forma amorfa de NXL104), a Forma B é a forma mais preferida. A Forma B é anidra mas mais uma vez surpreendentemente a presente invenção descreve um processo reprodutível robusto para a preparação da Forma B, que pode ser aumentada a um nível industrial, e particularmente ainda sendo completamente anidro o dito processo usa um pouco de água ou tempo de adição longa para minimizar o risco de obter a forma D não desejável.
[00105] A "Forma A" pseudopolimórfica é um monoidrato (teor de água teórico de 5,90 % em peso) e a "Forma E" pseudopolimórfica é um di-hidrato. Pela ligação da análise termogravimétrica (TGA) com a análise térmica diferencial (SDTA) a 10° C/min, a "Forma A" pseudopolimórfica demonstra uma perda de peso de 5,7 % em aproximadamente 110° C, que corresponde à desidratação do sal, seguida por uma exoterma de decomposição com perda de peso entre 220 e 240° C. Pela mesma técnica, a "Forma E" pseud opolimórfica demonstra uma primeira perda de peso de 5 % em aproximadamente 60° C e depois uma segunda perda de peso de 5 % em aproximadamente 100°C antes da decomposição entre 220 e 240°C.
[00106] Esta perda de água em 2 estágios corresponde a uma forma di-hidratada com duas moléculas não equivalentes de água no retículo cristalino.
[00107] As formas polimórficas "B" e "D" são anidras, uma quantidade máxima de água de 0 até 0,6 % tendo sido detectada pela análise de Karl Fischer em um produto da "Forma B" preparado como descrito mais tarde na seção experimental. As formas polimórficas "B" e "D" demonstram um pico de decomposição exotérmica entre 220 e 240°C medido pela DSC (Calorimetria de Varredura D iferencial).
[00108] As formas polimórficas e pseudopolimórficas "A", "B", "D" e "E" de acordo com a invenção são além disso caracterizadas pelo espectro de raio X ("padrão de difração da XRPD") como apresentado abaixo e muito particularmente pelas linhagens características específicas mostradas nas tabelas que virão a seguir.
[00109] Os padrões de difração no pó experimentais foram obtidos pela difração de raios X no pó em um instrumento X’pert Pro Philips com a radiação Ka de cobre (À = 1,5406 À). As amostras, sem moer, são colocadas em uma placa de vidro e são analisadas na temperatura e umidade ambientes com um ângulo 20 de 5 a 50°. Os picos característicos de cada forma foram determinados a partir das cinco linhas que são no geral as mais intensas. Os picos específicos de cada forma foram apenas detectados nas formas polimórficas de acordo com a invenção. O valor médio de cada pico e o seu desvio padrão foram calculados a partir de valores experimentais de amostras representativas de cada forma.
[00110] As estruturas cristalinas dos monocristais das formas di- hidratadas E e racêmica foram obtidas a 296K em um difratômetro de eixo R Rigaku Rapid equipado com um ânodo de cobre rotativo (1 = 1,5406 A). As estruturas cristalinas de monocristal da forma A foram obtidas a 233K em um difratômetro Bruker Nonius com a radiação de Ka de molibdênio (1 = 0,7093 A). Os padrões de difração no pó são normalmente medidos usando radiação de Ka cobre. Para a comparação com os padrões de pó experimentais, os padrões de difração no pó teóricos para as formas pseudopolimórficas A e E e do di-hidrato racêmico foram calculados a partir dos dados de estrutura cristalina correspondentes usando o valor apropriado para a radiação de Ka do cobre (1,5406 A).
[00111] Nos desenhos anexos, as Figuras de 1 a 5 mostram os padrões de difração da XRPD experimentais das formas polimórficas e pseudopolimórficas A, B, D e E, assim como as linhas específicas destas formas.
[00112] A Figura 6 mostra o padrão de difração da XRPD do composto racêmico descrito no pedido WO 02/10172.
[00113] A Figura 7 mostra o padrão de difração da XRPD teórico da forma do composto racêmico di-hidratado (monocristal preparado abaixo no Exemplo 8).
[00114] A Figura 8 mostra uma comparação dos padrões de difração da XRPD da forma racêmica versus as formas cristalinas A, B, D, E.
[00115] As Figuras 9 e 10 mostram uma comparação dos padrões de difração da XRPD da forma racêmica versus a forma do composto racêmico di-hidratada (monocristal preparado abaixo no Exemplo 8).
[00116] A Figura 11 mostra uma representação do retículo cristalino do monocristal do racemato di-hidratado.
[00117] A Figura 12 mostra uma comparação dos padrões de difração da XRPD da forma di-hidratada do composto racêmico (monocristal preparado abaixo no Exemplo 8) versus as formas cristalinas A, B, D, E.
[00118] A Figura 13 mostra o padrão de difração da XRPD da Forma C.
[00119] Os dados característicos destes padrões de difração são como segue.
[00120] Os picos (ou linhas) característicos são no geral aqueles da intensidade mais alta. Os picos (ou linhas) específicos são específicos para aquela forma polimórfica ou pseudopolimórfica particular.
[00121]
[00122] Como mencionado acima, os compostos azabicíclicos como descritos nos Pedidos WO 02/10172 e WO 03/063864 são muito úteis nos produtos terapêuticos. Isto é, em particular o caso com o sal de sódio de 7-oxo-6-sulfoóxi-1,6-diazabiciclo[3,2,1]octano-2- carboxamida descrito nestes pedidos, por causa da sua ação inibitória notável em beta-lactamases em bactérias patogênicas.
[00123] Devido às suas propriedades intrínsecas, o sal de sódio de (1 R,2S,5R)-7-oxo-6-sulfoóxi-1,6-diazabiciclo[3,2,1 ]octano-2- carboxamida de acordo com a invenção, e nas formas cristalinas polimórficas e pseudopolimórficas particulares "A", "B", "D" e "E", são particularmente adequadas para o uso em produtos terapêuticos.
[00124] A invenção assim também diz respeito ao dito sal de sódio e as ditas formas cristalinas polimórficas e pseudopolimórficas "A", "B", "D" e "E" para o seu uso como medicamentos, e em particular medicamentos que são inibidores da beta-lactamases.
[00125] De acordo com um outro aspecto da presente invenção é fornecido o uso das formas cristalinas polimórficas e pseudopolimórficas "A", "B", "D" e "E" do sal de sódio de (1R,2S,5R)-7- oxo-6-sulfoóxi-1,6-diazabiciclo[3,2,1]octano-2-carboxamida como aqui descrito em combinação com um agente antibacteriano para tratar as infecções bacterianas.
[00126] De acordo com um outro aspecto da presente invenção é fornecido o uso da forma polimórfica "Forma B", do sal de sódio de (1R,2S,5R)-7-oxo-6-sulfoóxi-1,6-diazabiciclo[3,2,1]octano-2- carboxamida como aqui descrito em combinação com um agente antibacteriano para tratar as infecções bacterianas.
[00127] De acordo com um outro aspecto da presente invenção é fornecido o uso da forma pseudopolimórfica "Forma A", do sal de sódio de (1R,2S,5R)-7-oxo-6-sulfoóxi-1,6-diazabiciclo[3,2,1]octano-2- carboxamida como aqui descrito em combinação com um agente antibacteriano para tratar as infecções bacterianas.
[00128] Agente antibacterianos para o uso na combinação com as formas polimórfica e pseudopolimórficas cristalinas "A", "B", "D" e "E" do sal de sódio de (1R,2S,5R)-7-oxo-6-sulfoóxi-1,6-diazabiciclo[3,2,1]- octano-2-carboxamida são preferivelmente antibióticos do tipo β lactamina. São do tipo β lactamina que incluem penamas, penemas, cefemas, carbacefemas, oxacefemas, cefamicinas, também penicilinas tais como amoxicilina, ampicilina, azlocilina, mezlocilina, apalcilina, hetacilina, bacampicilina, carbenicilina, sulbenicilina, ticarcilina, piperacilina, mecilinam, pivmecilinam, meticilina, ciclacilina, talampicilina, aspoxicilina, oxacilina, cloxacilina, dicloxacilina, flucloxacilina, nafcilina ou pivampicilina, também cefalosporinas tais como cefalotina, cefaloridina, cefaclor, cefadroxil, cefamandol, cefazolina, cefalexina, cefradina, ceftizoxima, cefoxitina, cefacetrila, cefotiam, cefotaxima, cefsulodina, cefoperazono, ceftizoxima, cefmenoxima, cefmetazol, cefaloglicina, cefonicida, cefodizima, cefpiroma, a ceftazidima, a ceftarolina ou um pró medicamento destes tais como a ceftarolina fosamila, ceftriaxona, cefpiramida, cefbuperazona, cefozoprana, cefepima, cefoselisa, cefluprenam, cefuzonam, cefpimizol, cefclidina, cefixima, ceftibutena, cefdinira, cefpodoxima axetila, cefpodoxima proxetila, cefteram pivoxila, cefetamet pivoxila, cefcapeno pivoxila, ou cefditoreno, pivoxila, cefuroxima, cefuroxima axetila, loracarbacef ou latamoxef, também carbapenomas tais como imipenem, meropenem, biapenem ou panipenem e também monobactamas tais como aztreonam e carumonam, assim como seus sais.
[00129] Um agente antibacteriano particular é ceftazidima.
[00130] De acordo com um outro aspecto da presente invenção é fornecido o uso da forma polimórfica "Forma B", do sal de sódio de (1R,2S,5R)-7-oxo-6-sulfoóxi-1,6-diazabiciclo[3,2,1]octano-2- carboxamida como aqui descrito, em combinação com ceftazidima para tratar as infecções bacterianas.
[00131] De acordo com um outro aspecto da presente invenção é fornecido o uso da forma pseudopolimórfica "Forma A", do sal de sódio de (1R,2S,5R)-7-oxo-6-sulfoóxi-1,6-diazabiciclo[3,2,1]octano-2- carboxamida como aqui descrito, em combinação com ceftazidima para tratar as infecções bacterianas.
[00132] Um agente antibacteriano particular é ceftarolina fosamila.
[00133] De acordo com um outro aspecto da presente invenção é fornecido o uso da forma polimórfica "Forma B", do sal de sódio de (1R,2S,5R)-7-oxo-6-sulfoóxi-1,6-diazabiciclo[3,2,1]octano-2- carboxamida como aqui descrito, em combinação com ceftarolina fosamila para tratar as infecções bacterianas.
[00134] De acordo com um outro aspecto da presente invenção é fornecido o uso da forma pseudopolimórfica "Forma A", do sal de sódio de (1R,2S,5R)-7-oxo-6-sulfoóxi-1,6-diazabiciclo[3,2,1]octano-2- carboxamida como aqui descrito, em combinação com ceftarolina fosamila para tratar as infecções bacterianas.
[00135] A ceftarolina é uma nova cefalosporina parenteral com um espectro amplo de atividade contra patógenos Gram-negativos e Gram-positivos adquiridos na comunidade e adquiridos em hospital clinicamente importantes incluindo Staphilococcus aureus resistente a meticilina e Streptococcus pneumoniae resistente a medicamento múltiplo.
[00136] A Patente U.S. No. 6.417.175 divulga os compostos tendo atividades antibacterianas excelentes para uma faixa ampla de Bactérias Gram-positivas e Gram-negativas. Estes compostos são representados pela fórmula geral:
em que R1-R4, Q,X,Yen são definidos nesta.
[00137] A Patente U.S. No. 6.417.175 divulga métodos para preparar os compostos, e as formulações genericamente divulgadas dos compostos, tais como soluções aquosas e salinas para injeção. Um tal composto é 7β[2(Z)-etoxiimino-2-(5-fosfonoamino-1,2,4- tiadiazol-3-il)acetamido]-3-[4-(1-metil-4-piridinio)-2-tiazolitio]-3-cefem-4- carboxilato.
[00138] A Patente U.S. No. 6.906.055 divulga um gênero químico que inclui compostos da fórmula:
[00139] Ceftarolina fosamila é um antibiótico de cefalosporina estéril, sintético, de pró-medicamento parenteral. O pró-medicamento solúvel em água de N-fosfonoamino é rapidamente convertido em ceftarolina bioativa, que foi demonstrada exibir atividade antibacteriana. Ceftarolina fosamila é conhecida como (6R,7R)-7-{(2Z)- 2-(etoxiimino)-2-[5-(fosfonoamino)-1,2,4-tiadiazol-3-il]acetamido}-3-{[4- (1 -meti I pi rid i n-1 -io-4-i I)-1,3-tiazol-2-i I ]su Ifan i l}-8-oxo-5-tia-1 - azabiciclo[4,2,0]oct-2-eno-2-carboxilato. Ceftarolina fosamila pode ser forma hidratada do ácido acético.
[00140] A Patente U.S. No. 7.419.973 divulga composições que compreendem a ceftarolina fosamila e um ajustador de pH, tal como, L-arginina.
[00141] As Patentes U.S. Nos. 6.417.175 e 6.906.055 e 7.419.973 são aqui incorporadas por referência, em sua totalidade.
[00142] Em um aspecto, a presente invenção fornece métodos de tratar infecções que compreendem administrar a um paciente em necessidade deste, uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma forma polimórfica ou pseudopolimórfica cristalina "A", "B", "D" ou "E" do sal de sódio de (1R,25,5R)-7-oxo-6-sulfoóxi-1,6- diazabiciclo[3,2,1]octano-2-carboxamida como aqui descrito, em combinação com um agente antibacteriano, tal como, a ceftazidima.
[00143] Em um aspecto, a presente invenção fornece métodos de tratar infecções que compreendem administrar a um paciente em necessidade deste, uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma forma polimórfica ou pseudopolimórfica cristalina "A", "B", "D" ou "E" do sal de sódio de (1R,2S,5R)-7-oxo-6-sulfoóxi-1,6- diazabiciclo[3,2,1]octano-2-carboxamida como aqui descrito, em combinação com um agente antibacteriano, tal como, a ceftarolina ou um pró medicamento de ceftarolina tal como a ceftarolina fosamila.
[00144] Em um aspecto, a presente invenção fornece métodos de tratar infecções que compreendem administrar a um paciente em necessidade deste, uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma forma cristalina polimórfica, "Forma B" do sal de sódio de (1R,2S,5R)- 7-oxo-6-sulfoóxi-1,6-diazabiciclo[3,2,1 ]octano-2-carboxamida como aqui descrito, em combinação com um agente antibacteriano, tal como, a ceftazidima.
[00145] Em um aspecto, a presente invenção fornece métodos de tratar infecções que compreendem administrar a um paciente em necessidade deste, uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma forma cristalina polimórfica, "Forma B" do sal de sódio de (1R,2S,5R)- 7- oxo-6-sulfoóxi-1,6-diazabiciclo[3,2,1]octano-2-carboxamida como aqui descrito, em combinação com um agente antibacteriano, tal como, a ceftarolina ou um pró medicamento de ceftarolina tal como a ceftarolina fosamila.
[00146] Em um aspecto, a presente invenção fornece métodos de tratar infecções que compreendem administrar a um paciente em necessidade deste, uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma forma pseudopolimórfica cristalina, "Forma A" do sal de sódio de (1 R,2S,5R)-7-oxo-6-sulfoóxi-1,6-diazabiciclo[3,2,1 ]octano-2- carboxamida como aqui descrito, em combinação com um agente antibacteriano, tal como, a ceftazidima.
[00147] Em um aspecto, a presente invenção fornece métodos de tratar infecções que compreendem administrar a um paciente em necessidade deste, uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma forma pseudopolimórfica cristalina, "Forma A" do sal de sódio de (1 R,2S,5R)-7-oxo-6-sulfoóxi-1,6-diazabiciclo[3,2,1 ]octano-2- carboxamida como aqui descrito, em combinação com um agente antibacteriano, tal como, a ceftarolina ou um pró medicamento de ceftarolina tal como a ceftarolina fosamila.
[00148] As infecções bacterianas incluem, mas não são limitadas a infecções de pele e estruturas complicadas e pneumonia adquirida na comunidade. Em algumas formas de realização, a pneumonia adquirida na comunidade pode ser devido a um microorganismo, tal como, Streptococcus, Staphilococcus, Haemophilus, Klebsiella, Escherichia e Moraxella. Em outras formas de realização, a pneumonia bacteriana adquirida na comunidade pode ser devido a um microorganismo, incluindo, mas não limitado a, Streptococcus pneumoniae, Staphilococcus aureus, Haemophilus influenzae, Haemophilus parainfluenzae, Klebsiella pneumoniae, Escherichia coli e Moraxella catarrhalis. Em outras formas de realização, a pneumonia adquirida na comunidade pode ser devido a Enterobacter, Proteus ou Serratia. Em outras formas de realização, a pneumonia bacteriana adquirida na comunidade pode ser devido a Enterobacter aerogenes, Proteus mirabilis ou Serratia marcescens.
[00149] Nas formas de realização exemplares, o microorganismo pode ser Streptococcus pneumoniae. A cepa de Streptococcus pneumoniae pode ser suscetível à penicilina, resistente à penicilina ou resistente a medicamento múltiplo. Nas formas de realização exemplares, o microorganismo pode ser Streptococcus pneumoniae sorotipo 19A. Em algumas formas de realização, a pneumonia adquirida na comunidade pode ser associada com bacteremia concorrente. Em outras formas de realização exemplares, o microorganismo pode ser Staphilococcus aureus. A cepa ou isolado de Staphilococcus aureus pode ser suscetível à meticilina ou resistente a meticilina. Ainda em outras formas de realização exemplares, o microorganismo pode ser Haemophilus influenzae, Klebsiella pneumoniae ou Escherichia coli. Nas formas de realização exemplares, o microorganismo pode ser uma cepa resistente à ampicilina que não produz β-lactamase (BLNAR) cepa de Haemophilus influenzae.
[00150] Os medicamentos como definidos acima são utilizados na forma de composições farmacêuticas, se necessário misturadas com um excipiente orgânico ou mineral farmaceuticamente aceitável, adequado para o método adequado da administração, e a invenção também diz respeito a ditas composições farmacêuticas.
[00151] As formas cristalinas "A", "B", "D" e "E" da presente invenção podem ser apresentados para administração aos pacientes sozinhos ou em combinação com um agente antibacteriano, tal como, por exemplo, a ceftazidima, a ceftarolina ou um pró medicamento de ceftarolina tal como a ceftarolina fosamila. A presente invenção inclui composições farmacêuticas que compreendem as formas cristalinas da invenção sozinha ou em combinação com um agente antibacteriano, tal como, por exemplo, a ceftazidima, a ceftarolina ou um pró medicamento de ceftarolina tal como a ceftarolina fosamila. As composições podem compreender ainda um ou mais carregadores farmaceuticamente aceitáveis.
[00152] Estas composições pode ser sólidas ou líquidas e são apresentadas nas formas farmacêuticas habitualmente usadas na medicina humana tal como, por exemplo, tabletes simples ou revestidos, cápsulas, grânulos, supositórios, preparações injetáveis, unguentos, cremes, géis; eles são preparados pelos métodos usuais. O ingrediente ativo ou ingredientes podem ser incorporados neles com excipientes usualmente utilizados nestas composições farmacêuticas, tais como talco, goma arábica, lactose, amido, estearato de magnésio, manteiga de cacau, veículos aquosos ou não aquosos, gorduras de animal ou origem vegetal, derivados de parafina, glicóis, vários agentes umectantes, dispersantes ou emulsificadores e conservantes.
[00153] Estas composições também pode estar na forma de sal de sódio de acordo com a invenção, e em particular uma ou outra das formas polimórfica ou pseudopolimórfica "A" ou "B" ou "D" ou "E" como tal, intencionado a ser dissolvido extemporaneamente em um veículo adequado, por exemplo água estéril apirogênica.
[00154] A invenção finalmente diz respeito às composições farmacêuticas como definidas acima, caracterizada em que ainda contém, como ingrediente, um medicamento antibacteriano do tipo beta-lactamina.
[00155] As formas cristalinas da presente invenção podem ser usadas para tratar um paciente ao mesmo tempo como a dose de um agente antibacteriano, ou separadamente. Nas formas de realização exemplares, a forma cristalina pode ser usada em combinação com o agente antibacteriano, por exemplo, a ceftazidima ou ceftarolina fosamila em uma composição. Em outras formas de realização, uma composição que compreende a forma cristalina pode ser usada para tratar um paciente concorrentemente com uma composição que compreende o agente antibacteriano (por exemplo, a ceftazidima ou ceftarolina fosamila).
[00156] A dose das formas cristalinas "A", "B", "D" e "E" podem variar de acordo com vários fatores, incluindo, mas não limitado ao tipo de infecção bacteriana e o microorganismo causando a infecção.
[00157] Em algumas formas de realização, a dose diária da forma cristalina pode variar de cerca de 0,1 a aproximadamente de cerca de 10 g. Nas formas de realização específicas, a dose diária da forma cristalina pode ser de cerca de 100 mg a 10 g. Em outras formas de realização, a dose diária da forma cristalina pode ser de cerca de 200 mg a 5 g. Ainda em outras formas de realização, a dose diária da forma cristalina pode ser de cerca de 200 mg a 2000 mg. Nas formas de realização exemplares, a dose diária da forma cristalina pode ser de cerca de 200 mg, cerca de 300 mg, cerca de 400 mg, cerca de 500 mg, cerca de 600 mg, cerca de 700 mg, cerca de 800 mg, cerca de 900 mg, cerca de 1000 mg, cerca de 1100 mg, cerca de 1200 mg, cerca de 1300 mg, cerca de 1400 mg, cerca de 1500 mg, cerca de 1600 mg, cerca de 1700 mg, cerca de 1800 mg, cerca de 1900 mg e cerca de 2000 mg. Ainda em algumas formas de realização exemplares, a dose diária é de 800 mg. Em outras formas de realização exemplares, a dose diária é de 1200 mg. Ainda em algumas formas de realização exemplares, a dose diária é de 800 mg. Em outras formas de realização exemplares, a dose diária é de 500 mg.
[00158] Em algumas formas de realização, os métodos compreendem administrar a forma cristalina em combinação com entre cerca de 100 mg e cerca de 2400 mg de ceftazidima. Em outras formas de realização, a ceftazidima pode ser administrada em uma quantidade entre cerca de 100 mg e cerca de 1200 mg. Em algumas formas de realização, a ceftazidima pode ser administrada em uma quantidade entre cerca de 200 mg e 1000 mg. Nas formas de realização exemplares, a quantidade pode ser de cerca de 100 mg, 200 mg, 300 mg, 400 mg, 500 mg, 600 mg, 700 mg, 800 mg, 900 mg, 1000 mg, 1100 mg ou 1200 mg. Em certas formas de realização, a quantidade pode ser de cerca de 400 mg. Em outras formas de realização, a quantidade pode ser de cerca de 600 mg. Ainda em outras formas de realização, a quantidade pode ser de cerca de 800 mg. Em certas formas de realização, a quantidade pode ser de cerca de 1200 mg. Em certas formas de realização, a quantidade de ceftazidima pode ser de cerca de 2000 mg.
[00159] Em algumas formas de realização, os métodos compreendem administrar a forma cristalina em combinação com entre cerca de 100 mg e cerca de 2400 mg de ceftarolina ou um pró medicamento desta (por exemplo, a ceftarolina fosamila). Em outras formas de realização, a ceftarolina ou um pró medicamento desta pode ser administrada em uma quantidade entre cerca de 100 mg e cerca de 1200 mg. Em algumas formas de realização, a ceftarolina ou um pró medicamento desta pode ser administrada em uma quantidade entre cerca de 200 mg e 1000 mg. Nas formas de realização exemplares, a quantidade pode ser de cerca de 100 mg, 200 mg, 300 mg, 400 mg, 500 mg, 600 mg, 700 mg, 800 mg, 900 mg, 1000 mg, 1100 mg ou 1200 mg. Em certas formas de realização, a quantidade pode ser de cerca de 400 mg. Em outras formas de realização, a quantidade pode ser de cerca de 600 mg. Ainda em outras formas de realização, a quantidade pode ser de cerca de 800 mg. Em certas formas de realização, a quantidade de ceftarolina fosamila pode ser de cerca de 1200 mg.
[00160] A quantidade da forma cristalina e agente antibacteriano pode ser usada para fornecer uma dose única ou doses múltiplas divididas por dia. Por exemplo, a quantidade pode ser usada como uma dose diária única. Nas formas de realização exemplares, cerca de 800 mg de uma das formas cristalinas "A", "B", "D" e "E" podem ser administradas diariamente com cerca de 800 mg de ceftarolina ou um pró medicamento desta (por exemplo, a ceftarolina fosamila). Em outras formas de realização exemplares, cerca de 1200 mg de uma das formas cristalinas "A", "B", "D" e "E" podem ser administradas diariamente com cerca de 1200 mg de ceftarolina ou um pró medicamento (por exemplo, a ceftarolina fosamila) desta. Em algumas formas de realização, a quantidade pode ser administrada em duas a oito doses por dia. Por exemplo, cerca de 400 mg da forma cristalina e cerca de 400 mg de ceftarolina ou um pró medicamento desta (por exemplo, a ceftarolina fosamila) podem ser administrados a cada 12 horas (isto é, duas vezes ao dia). Em alguns exemplos, cerca de 600 mg da forma cristalina e cerca de 600 mg de ceftarolina ou um pró medicamento desta (por exemplo, a ceftarolina fosamila) podem ser administrados a cada 12 horas (isto é, duas vezes ao dia).
[00161] Em algumas formas de realização, a razão da forma cristalina para o agente antibacteriano pode variar de cerca de 1:20 to cerca de 10:1. A pode variar de acordo com o tipo de infecção e o agente antibacteriano. Nas formas de realização exemplares, a razão da forma cristalina para o agente antibacteriano pode ser entre cerca de 1:10 a 5:1.
[00162] Nas formas de realização específicas, os métodos compreendem administrar a forma cristalina em combinação com ceftarolina ou um pró medicamento de ceftarolina, tal como, a ceftarolina fosamila. Nas formas de realização exemplares, os métodos incluem administrar a forma cristalina e ceftarolina fosamila em uma razão de cerca de 1:1 a 5:1, tal como, por exemplo, 1:1, 2:1, 3:1, 4:1, 5:1. Nas formas de realização exemplares, os métodos compreendem administrar de uma das formas cristalinas "A", "B", "D" e "E" e ceftarolina fosamila em uma razão de 1:1. Por exemplo, cerca de 400 mg da Forma I podem ser administrados em combinação com cerca de 400 mg de ceftarolina fosamila. Em algumas formas de realização, cerca de 600 mg da Forma I podem ser administrados com cerca de 600 mg de ceftarolina fosamila.
[00163] Nas formas de realização exemplares, da forma cristalina e ceftarolina ou um pró medicamento desta pode ser administrado parenteralmente. Os métodos adequados para a administração parenteral incluem, mas não são limitados a, administrar uma preparação aquosa estéril da forma cristalina sozinha ou em combinação com um agente antibacteriano, que preferivelmente é isotônico com o sangue do receptor (por exemplo, solução salina fisiológica). Tais preparações podem incluir agentes de suspensão e agentes de espessamento e lipossomas ou outros sistemas microparticulares, que são designado para alvejar o composto aos componentes do sangue ou um ou mais órgãos. A preparação pode ser apresentada em uma forma de dose unitária ou dose única.
[00164] A menos que de outro modo definido, todos os termos técnicos e científicos aqui usados no geral têm os mesmos significados como habitualmente entendidos por uma pessoa de habilidade comum na técnica a qual esta invenção pertence.
[00165] O termo "pró medicamento" significa um composto que é um medicamento precursor, que na administração a um indivíduo sofre conversão química pelo processo metabólico ou químico para produzir um composto, que é uma porção ativa. Os pró medicamentos adequados de ceftarolina incluem, mas não são limitados a, derivados de fosfonocefem, tal como, por exemplo, 7β[2(Z)-etoxiimino-2-(5- fosfonoamino-1,2,4-tiadiazol-3-il)acetamido]-3-[4-(1-metil-4-piridinio)-2- tiazolitio]-3-cefem-4-carboxilato.
[00166] Os termos "cerca de" ou "aproximadamente" significam dentro de um faixa de erro aceitável para o volume particular como determinado por uma pessoa de habilidade comum na técnica, que dependerá em parte de como o valor é medido ou determinado, isto é, a limitações do sistema de medida. Por exemplo, "cerca de" pode significar dentro 1 mais do que 1 desvio padrão, pela prática na técnica. Alternativamente, "cerca de" com respeito às composições pode significar mais ou menus uma faixa de até 20%, preferivelmente de até 10%, mais preferivelmente de até 5%. De modo alternativo particularmente com respeito aos sistemas ou processos biológicos, o termo pode significar dentro de uma ordem de magnitude, preferivelmente dentro de 5 vezes, e mais preferivelmente dentro de duas vezes, de um valor. Quando valores particulares são descritos no pedido e reivindicações, a menos que de outro modo estabelecido o termo "cerca de" significa dentro de um faixa de erro aceitável para o volume particular. Por exemplo, quando da referência a um período de tempo, por exemplo, horas, os valores presentes (± 20 %) são mais aplicáveis. Assim, 6 horas podem ser, por exemplo, 4,8 horas, 5,5 horas, 6,5 horas, 7,2 horas, assim como as 6 horas usuais.
[00167] Os termos "tratar," "tratamento," e "tratando" referem-se a um ou mais dos seguintes: mitigação ou alívio pelo menos um sintoma de uma infecção bacteriana em um indivíduo; mitigação ou alívio a intensidade e/ou duração de uma manifestação de infecção bacteriana experienciada por um indivíduo; e parando ou retardando o início (isto é, o período antes da manifestação clínica da infecção) e/ou reduzir o risco do de desenvolver ou piorar uma infecção bacteriana.
[00168] O termo "pneumonia adquirida na comunidade" como aqui usado é equivalente e foi usado intercambiavelmente com o termo "pneumonia bacteriana adquirida na comunidade."
[00169] O termo "terapeuticamente eficaz" aplicado à dose ou quantidade refere-se à aquela quantidade de um composto ou composição farmacêutica que é suficiente para resultar em uma atividade desejada na administração a um mamífero em necessidade deste. Uma "quantidade eficaz" significa a quantidade de um composto de acordo com a invenção que, quando administrada a um paciente para o tratamento de uma infecção ou doença é suficiente para efetuar tal tratamento. A "quantidade eficaz" variará dependendo do ingrediente ativo, do estado da infecção, doença ou condição a serem tratados e a sua severidade, e da idade, peso, condição física e receptividade do mamífero a ser tratado.
[00170] É conhecido que um padrão de difração de raio X no pó podem ser obtido que tem um ou mais erros de medição dependendo das condições de medição (tal como equipamento ou máquina usados). Em particular, é no geral conhecido que as intensidades em um padrão de difração de raio X no pó pode flutuar dependendo das condições de medição. Portanto deve ser entendido que as formas cristalinas A, B, D, E da presente invenção não são limitadas aos cristais que fornecem padrões de difração de raio X no pó idênticos aos padrões de difração de raio X no pó mostrados nas Figuras 1, 2, 3 e 4, e qualquer um dos cristais que forneçam padrões de difração de raio X no pó substancialmente os mesmos como aqueles mostrados nas Figuras 1, 2, 3 e 4 caem dentro do escopo da presente invenção. Uma pessoa habilitada na técnica da difração de raio X no pó é capaz de julgar a identidade substancial dos padrões de difração de raio X no Pó.
[00171] Pessoas habilitadas na técnica da difração de raio X no pó constatará que a intensidade relativa de picos pode ser afetada, por exemplo, pelo grãos acima de 30 microns no tamanho e razões de aspecto não unitárias, que pode afetar a análise das amostras. A pessoa habilitada também constatará que a posição de reflexões pode ser afetada pela altura exata na qual a amostra se situa no difratômetro e a calibração zero do difratômetro. A planaridade da superfície da amostra também pode ter um efeito pequeno. Consequentemente os dados de difração padrão apresentados não podem ser tomados como valores absolutos. (Jenkins, R & Snyder, R. L. ‘Introduction to X-Ray Powder Diffractometry’ John Wiley & Sons 1996; Bunn, C. W. (1948), Chemical Crystallography, Clarendon Press, Londre; Klug, H. P. & Alexander, L. E. (1974), X-Ray Diffraction Procedures).
[00172] No geral, um erro de medição de um ângulo de difração em urn difratograma de raio X no pó é cerca de 5% ou menos, em particular mais ou menos 0,5°2-teta, e tal grau de um erro de medição deve ser levado em conta quanto da consideração dos padrões de difração de raio X no pó nas Figuras 1 a 10, 12 e 13. Além disso, deve ser entendido que as intensidades pode flutuar dependendo das condições experimentais e a preparação de amostra (orientação preferida).
[00173] A invenção é ilustrada pelos seguintes exemplos: Exemplo 1: Sal de sódio do enantiômero (1R,2S,5R)-7-oxo-6-sulfoóxi- 1,6- diazabiciclo[3l2,1]octano-2-carboxamida - forma polimórfica "B"
[00174] Uma solução de 2-etil-hexanoato de sódio (13,12 g, 79 mmol) em etanol (126 ml) é adicionada em cinco horas a uma solução de sulfaturamida (20 g, 39,5 mmol) em etanol (126 ml) agitada a 30C e semeada com uns poucos cristais de forma polimórfica "B". A suspensão é agitada durante a noite. A suspensão é esfriada de 0 a 5C por 1 a 2 horas, filtrada e depois lavada com etanol a 5C (3 x 40 ml). Os cristais são secados sob a pressão reduzida de 20 mbar em 20'0. A forma polimórfica "B" é obtida (10,79 g, 37,5 mmol, rendimento de 95,1%).
[00175] Um espectro de raio X ("padrão de difração da XRPD") foi resfriado e é mostrado na figura 2. Exemplo 2: Sal de sódio do enantiõmero (1R,2S,5R)-7-oxo-6-sulfoóxi- 1,6-diazabiciclo[3,2,1]octano-2-carboxamida - forma polimórfica "B"
[00176] Uma solução de sulfaturamida (10 g, 19,7 mmol) em etanol (100 ml) é adicionada em quarenta e cinco minutos a uma solução de 2-etil-hexanoato de sódio (3,80 g, 22,9 mmol) em etanol (95 ml) e água (5 ml; 3,1% do peso total do solvente), agitada na temperatura ambiente e semeada com uns poucos cristais de forma pseudopolimórfica "A". A suspensão é agitada durante a noite. A suspensão é esfriada de 0 a 5C por 1 a 2 horas, filtrada e depois lavada com etanol a 5C (3 x 30 ml). Os cristais são secados sob a pressão reduzida de 20 mbar em 20'C. A forma polimórfica "B" é obtida (4,277 g, 14,9 mmol, rendimento de 75,4 %).
[00177] Água (Karl Fischer): 0,2%
[00178] DSC: Pico exotérmico a 221,9^
[00179] O espectro de XRPD obtido corresponde à forma B Exemplo 3: Sal de sódio do enantiômero de (1R,2S,5R)-7-oxo-6- (sulfoóxi)-1,6-diazabiciclo[3,2,1]octano-2-carboxamida, - forma pseudo-polimórfica monoidratada "A"
[00180] Uma solução de 2-etil-hexanoato de sódio (6,56 g, 39,4 mmol) em etanol (70 ml) é adicionada em quarenta e cinco minutos a uma solução de sulfaturamida (10 g, 19,7 mmol) em uma mistura de etanol (63 ml) e água (7 ml, 6,23 % do peso total do solvente), agitada em 20'C e semeada com a forma pseudopolimórfica "A". A suspensão é agitada durante a noite. A suspensão é esfriada de 0 a 5oC por 1 a 2 horas, filtrada e depois lavada com etanol aquoso (5 %) esfriada até 5o C (3 x 20 ml). Os cristais são secados sob a pressão reduzida de 20 mbar em 20° C. A forma pseudopolimórfica A é obtida (5,35 g, 17,5 mmol, rendimento de 88,8 %).
[00181] Um espectro de raio X ("padrão de difração da XRPD") foi resfriado e é mostrado na figura 1. Exemplo 4: Sal de sódio do enantiômero (1R,2S,5R)-7-oxo-6- (sulfoóxi)-1,6-diazabiciclo[3,2,1]octano-2-carboxamida, - forma pseudo-polimórfica monoidrato "A"
[00182] Uma solução de sulfaturamida (1 g, 1,97 mmol) em etanol (9,5 ml) e água (0,5 ml) é adicionada em trinta minutos a uma solução de 2-etil-hexanoato de sódio (0,506 g, 3,04 mmol) em etanol (9,5 ml) e água (0,5 ml). A mesma é agitada na temperatura ambiente. A solução (6,23 % do peso total de água) é semeada com uns poucos cristais de forma pseudopolimórfica "A" para produzir uma suspensão, que é agitada durante a noite. A suspensão é esfriada de 0 a 50 por 1 a 2 horas, filtrada e depois lavada com etanol a 50 (3 x 6 ml). Os cristais são secados sob a pressão reduzida de 20 mbar em 20'0. A forma pseudopolimórfica "A" é obtida (0,378 g, 1,24 mmol, rendimento de 62,7%).
[00183] Água (Karl Fischer): 5,72% (teórico 5,9%)
[00184] DSC: pico exotérmico a 238,90
[00185] O espectro de XRPD obtido corresponde à forma A Exemplo 5: Sal de sódio do enantiômero (1R,2S,5R)-7-oxo-6-sulfoóxi- 1,6-diazabiciclo[3l2,1]octano-2-carboxamida - forma polimórfica "D"
[00186] Uma solução de 2-etil-hexanoato de sódio (3,28 g, 19,7 mmol) em etanol (25 ml) é adicionada em trinta minutos a uma solução de sulfaturamida (4 g, 9,87 mmol) em etanol (25 ml), agitada em 200 e semeada com a forma polimórfica "A". A suspensão é agitada durante a noite. A suspensão é filtrada e depois lavada com etanol a δ'C (3 x 10 ml). O sólido é secado sob a pressão reduzida de 20 mbar em 20cC. A forma polimórfica "D" é obtida (2,50 g, 8,70 mmol, rendimento de 88,2%).
[00187] Um espectro de raio X ("padrão de difração da XRPD") foi resfriado e é mostrado na figura 3. Exemplo 6: Sal de sódio do enantiõmero (1R,2S,5R)-7-oxo-6- (sulfoóxi)-1,6-diazabiciclo[3,2,1]octano-2-carboxamida, - forma pseudopolimórfica di-hidratada "E"
[00188] Uma amostra de sal de sódio do enantiõmero (1R,2S,5R)- 7-oxo-6-(sulfoóxi)-1,6-diazabiciclo[3,2,1]octano-2-carboxamida, - forma pseudopolimórfica monoidratada "A" (1 g) é colocada em suspensão em água (2 ml). A suspensão, não agitada, é deixada evaporar lentamente na temperatura, pressão e umidade ambiente. O sólido cristalizado é recuperado depois da evaporação completa. A forma pseudopolimórfica "E" é obtida (1,056 g).
[00189] Um espectro de raio X ("padrão de difração da XRPD") foi resfriado e é mostrado na figura 4. Exemplo 7: Sal de sódio de trans-7-oxo-6-(sulfoóxi)-1,6-diazabiciclo- [3,2,1 loctano-2-carboxamida racêmica
[00190] Uma solução, em uma mistura de água-acetona (1-1), do sal de sódio do trans-7-oxo-6-(sulfoóxi)-1,6-diazabiciclo[3,2,1]octano-2- carboxamida racêmico descrito no Exemplo 33c do pedido WO 02/10172 é evaporado sob a pressão reduzida, sob as condições da concentração deserta no dito exemplo. O sal é na verdade obtido na forma cristalina como estabelecido no pedido.
[00191] Um espectro de raio X ("padrão de difração da XRPD") foi resfriado e é mostrado na figura 6.
[00192] O espectro de raio X ("padrões de difração da XRPD") das formas polimórficas e pseudopolimórficas A, B, D e E do enantiõmero foram comparadas. O padrão de difração da forma racêmica obtido de acordo com a técnica anterior é diferente de cada uma daquelas das formas polimórficas e pseudopolimórficas cristalizadas do enantiômero de acordo com a invenção, como é claramente evidente na figura 8 nos desenhos anexos. As linhas características das formas polimórficas e pseudopolimórficas "A", "B", "D" ou "E" não ocorrem no padrão de difração da XRPD do composto racêmico da técnica anterior.
[00193] O padrão de difração da forma racêmica obtido pela técnica anterior é uma mistura de várias formas incluindo a forma diidro racêmica.
[00194] Figs. 9 e 10 nos desenhos anexos como o padrões de difração da XRPD do composto racêmico. Exemplo 8: Preparação de um monocristal do sal de sódio de trans-7- oxo-6-(sulfoóxi)-1,6-diazabiciclo[3,2,1 ]octano-2-carboxamida racêmica para a análise estrutural
[00195] Uma solução do sal de sódio da trans-7-oxo-6-(sulfoóxi)- 1,6-diazabiciclo[3,2,1]octano-2-carboxamida racêmica descrita no Exemplo 33c do pedido WO 02/10172 e obtido no Exemplo 7 acima (50 mg) em uma mistura de água (0,5 ml, 10 volumes) e acetona (0,5 ml, 10 volumes) é depositado sobre um vidro de relógio sob um béquer aberto invertido. Depois da evaporação lenta, os cristais são parcialmente dissolvidos em uma mistura de água (1 ml, 20 volumes) e acetona (1 ml, 20 volumes). Depois da segundo evaporação, um monocristal de tamanho suficiente é obtido para a análise estrutural.
[00196] A análise do monocristal deste material, como apresentado na figura 11, mostra a presença tanto dos enantiômeros quanto duas moléculas de água dentro da célula unitária, característica de um composto racêmico di-hidratado.
[00197] Um espectro de XRPD teórico foi calculado na base do monocristal e é mostrado na figura 7. O espectro de raio X ("padrões de difração da XRPD") do monocristal e das formas polimórficas e pseudopolimórficas A, B, D e E do enantiômero foram comparadas. O padrão de difração do monocristal do sal racêmico é diferente de cada uma daquelas das formas polimórficas e pseudopolimórficas cristalizadas do enantiômero de acordo com a invenção, como é claramente evidente na figura 12. As linhas características das formas polimórficas e pseudo-polimórficas "A", "B", "D" ou "E" não ocorrem no padrão de difração da XRPD do composto diidro racêmico. Exemplo 9: Preparação de "Sulfaturamida" ou sal de tetrabutilamônio de(1 R,2S,5R)-7-oxo-6-(sulfoóxi)-1,6-diazabiciclo[3,2,1 ]octano-2- carboxamida
[00198] Método A: O composto de "sulfaturamida" pode ser preparado pela resolução quiral do seu precursor racêmico trans-7- oxo-6-(fenilmetóxi)-1,6-diazabiciclo[3,2,1 ]octano-2-carboxamida, a preparação de que é descrito no Exemplo 33a Estágio A no pedido WO 02/10172.
[00199] A injeção de 20 pl de uma amostra de 0,4 mg/ml de trans-7- oxo-6-(sulfoóxi)-1,6-diazabiciclo[3,2,1 ]octano-2-carboxamida, eluída em uma coluna Chiralpak ADH (5 pm, 25 cm x 4,6 mm) com fase móvel de heptano-etanol-dietilamina 650/350/0,05 vol em 1 ml/min torna possível separar os enantiômeros (1R,2S,5R) e (1S,2R,5S) com tempo de retenção de 17,4 minutos e 10,8 minutos respectivamente.
[00200] A sulfaturamida é depois obtida pela conversão de acordo com as condições descritas no Exemplo 33a Estágio B depois Estágio C e finalmente no Exemplo 33b do pedido WO 02/10172.
[00201] Método B: A "sulfaturamida" também pode ser preparada a partir da mistura do sal de oxalato do éster benzílico do ácido (2S)-5- benziloxiamino-piperidino-2-carboxílico (mistura (2S,5R)/(2S,5S) ~50/50) descrita no pedido FR 2921060.
[00202] Estágio A: Dibenzoxuréia ou 2-carboxilato de (2S)-7-oxo-6- (2-fenil-metóxi)-1,6-diazabiciclo[3,2,1] octano 2-benzila
[00203] Uma solução aquosa saturada a 10% de bicarbonato de sódio (16 litros) é adicionada a uma suspensão do sal de oxalato do éster benzílico do ácido (2S)-5-benzil-oxiamino-piperidino-2-carboxílico (mistura (2S,5R)/(2S,5S) ~ 50/50) descrita no pedido FR 2921060 (2 kg, 4,65 mol) em água (12 litros) e acetato de etila (10 litros). A fase aquosa é separada e depois re-extraída com acetato de etila (8 litros). As fases orgânicas são combinadas, lavadas com água (4 litros) e depois secadas em sulfato de sódio (2 kg). A solução é filtrada e depois concentrada de modo a substituir o acetato de etila com acetonitrila (35 litros). A solução é esfriada de 0 a 50 antes de adicionar a trietilamina (1,25 litro) e depois difosgénio (290 ml). A mistura de reação é agitada de 0 a δ'C por uma hora antes de adicionar N,N-dimetilaminopiridina (270 g). Depois de agitar por duas horas na temperatura ambiente, a mistura de reação é concentrada e depois diluída com diclorometano (15 litros). A solução é adicionada a uma solução aquosa a 20% de cloreto de amônio (15 litros). A fase orgânica é isolada. A fase aquosa é re-extraída com diclorometano (4 litros). As fases orgânicas são combinadas, secadas em sulfato de sódio e concentradas até a secura para produzir o composto (1645 g, rendimento de 96% como é, peso/peso).
[00204] Estágio B: Benzoxurácido ou ácido (1R,2S,5R)-7-oxo-6- (fenilmetóxi)-1,6-diazabiciclo[3,2,1]octano-2-carboxílico e seu sal ciclo- hexilamina.
[00205] Uma solução de hidróxido de lítio (79,2 g, 3,3 mol) em água (3,3 litros) é adicionada em 30 minutos a uma solução agitada de 0 a 5*0 do composto obtido no Estágio A (1,028 kg, 2,80 mol) em água (10,3 litros) e tetraidrofurano (1,5 litro). A mistura de reação é agitada por 1,5 hora antes de adicionar uma mistura do éter isopropílico- acetato de etila (8/2 vol/vol, 9,25 litros). A fase aquosa é isolada na temperatura ambiente. A fase orgânica é extraída com água (2 x 2,57 litros). As fase aquosas são combinadas e depois lavadas com um mistura do éter isopropílico-acetato de etila (8/2 vol/vol, 2 litros). A solução aquosa é agitada com acetato de etila (10,3 litros), acidificada com ácido clorídrico 2 N (1,9 litro) até o pH 2 e depois saturada com cloreto de sódio (4,8 kg). A fase aquosa é isolada e re-extraída com acetato de etila (5,14 litros). As fases orgânicas são combinadas e secadas em sulfato de sódio (1 kg). A solução é concentrada sob vácuo a 40%) para produzir o composto (473 g, 61% rendimento de como é, peso/peso).
[00206] O sal de cicloexilamina é preparado de acordo com o método descrito no Exemplo 32b do pedido WO 02/10172.
[00207] Estágio C: Benzoxuramida ou (1R,2S,5R)-7-oxo-6-(fenil- metóxi)-1,6-diazabiciclo[3,2,1 ]octano-2-carboxamida
[00208] Esta operação é realizada sob as condições descritas no Exemplo 33a Estágio A do pedido WO 02/10172 partindo com o composto obtido no Estágio B acima para obter o composto.
[00209] Estágios D e E: "Sulfaturamida"
[00210] Esta operação é realizada partindo com o composto obtido no Estágio C acima, sob as condições descritas no Exemplo 33a Estágio B e depois Estágio C e finalmente no Exemplo 33b do pedido WO 02/10172. O composto é obtido na forma sólida. Exemplo 10: Sal de sódio do enantiômero de(1R,2S,5R)-7-oxo-6- (sulfoóxi)-l ,6-diazabiciclo[3,2,1 ]octano-2-carboxamida amorfa
[00211] Uma solução de Sulfaturamida (6,92 kg, 13,66 mol) em água (56 litros) é eluída em uma coluna de resina Dowex 50WX8 (83 kg, 100 a 200 malhas) pré condicionada pela eluição de uma solução aquosa de hidróxido de sódio e depois lavada com água até que um pH neutro seja atingido. As reações que contêm o produto são combinadas, filtradas, pesadas (76 kg líquidos) e depois liofilizadas para produzir o sal de sódio na forma amorfa (3,72 kg, rendimento de 94,8%, pureza pela HPLC > 99 %). Exemplo 11: Sal de sódio do enantiômero (1R,2S,5R)-7-oxo-6- (sulfoóxi)-1,6-diazabiciclo[3,2,1]octano-2-carboxamida, - forma pseudopolimórfica monoidratada "A"
[00212] Uma solução de 10,134 g (20 mmoles) do sal de tetrabutilamônio de (1 R,25,5R)-7-oxo-6-(sulfoóxi)-1,6-diazabiciclo[3,2,1]- octano-2-carboxamida em 48,1 ml de isobutanol e 2,53 ml de água foi filtrada através de um filtro de 1,6 pm e adicionada a um reator encamisado de 500 ml equipado com agitador suspenso e a sonda da temperatura interna. A solução foi aquecida a um temperatura interna de 35°C. Uma solução de 6,65 g (40 mmoles) do 2-etil-hexanoato de sódio em 49,5 ml de isobutanol e 0,5 ml de água foi filtrada através de um filtro de 1,6 pm e adicionada às gotas ao reator. A cristalização ocorreu durante a adição. A mistura foi agitada por um adicional de 1 hora a δδ'C seguida por 16 horas a 25‘C. A mistura foi esfriada até 0o C por 2 horas. Os cristais foram isolados pela filtração e lavados com uma mistura esfriada com gelo de 19,5 ml de isobutanol e 0,5 ml de água. Os cristais foram secados sob vácuo a δδ'C po r 20 horas. 5,48g do sal de sódio do monoidrato de trans-7-oxo-6-(sulfoóxi)-1,6- diazabiciclo[3,2,1]octano-2-carboxamida (Forma A) foram obtidos, correspondendo a um rendimento de 90 %. Exemplo 12: Sal de sódio do enantiômero de (1R,2S,5R)-7-oxo-6- (sulfóxi)-1,6-diazabiciclo[3,2,1]octano-2-carboxamida, - forma pseudopolimórfica monoidratada "A"
[00213] Uma fração a 5% de uma solução de 2-etil hexanoato de sódio (6,56 g, 39,4 mmol) em etanol (63 ml) é adicionada em cinco minutos a uma solução de sulfaturamida (10 g, 19,7 mmol) em uma mistura de etanol (63 ml) e água (7 ml, 6,55% do peso total do solvente) agitada em 20cC. A mistura é agitada por 15 minutos. O ciclo de adição/agitação fracionária a 5% é repetida até que a cristalização espontânea ocorra. A suspensão é depois aquecida até SO'O, agitada por uma hora depois esfriada a 20‘C. A adição da so lução de 2-etil hexanoato de sódio é resumida e completada em quarenta e cinco minutos. A suspensão é esfriada de 0 a 50 por 2 horas, filtrada e depois lavada com etanol aquoso (5%) esfriada até 50 (2 x 20 ml). Os cristais são secados sob a pressão reduzida de 20 mbar a 300. A forma pseudopolimórfica A é obtida (5,15 g, 16,9 mmol, rendimento de 85,6%).
[00214] Um espectro de raio X ("padrão de difração da XRPD") foi resfriado e é mostrado na figura 1.
[00215] Água (Karl Fischer): 6% (teórico 5,9%)
Claims (12)
1. Composto, o composto sendo um sal de sódio de (1R,2S,5R)-7-oxo-6-sulfoóxi-1,6-diaza-biciclo[3,2,1]octano-2- carboxamida, caracterizado pelo fato de que é da fórmula (I)
na sua forma pseudopolimórfica monoidratada "A", tendo o padrão de difração de raio X com pelo dois picos de característica de cerca de 8,5 +/- 0,5 graus 20 e de cerca de 15,3 +/- 0,5 graus 20.
2. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o sal está na sua forma pseudopolimórfica monoidratada "A", tendo o padrão de difração de raio X com pelo menos três picos de característica de cerca de 8,5 +/- 0,5 graus 20, de cerca de 15,3 +/- 0,5 graus 20 e de cerca de 16,4 +/- 0,5 graus 20.
3. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o sal está na sua forma pseudopolimórfica monoidratada 'A", tendo o padrão de difração de raio X com pelo menos quatro picos de característica de cerca de 8,5 +/- 0,5 graus 20, de cerca de 15,3 +/- 0,5 graus 20, de cerca de 16,4 +/- 0,5 graus 20 e de cerca de 17,0 +/- 0,5 graus 20.
4. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o sal está na sua forma pseudopolimórfica monoidratada "A", tendo o padrão de difração de raio X com pelo menos cinco picos de característica de cerca de 8,5 +/- 0,5 graus 20, de cerca de 15,3 +/- 0,5 graus 20, de cerca de 16,4 +/- 0,5 graus 20, de cerca de 17,0 +/- 0,5 graus 20 e de cerca de 24,3 +/0,5 graus 20.
5. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o sal está na sua forma pseudopolimórfica monoidratada "A", tendo o padrão de difração de raio X com cinco linhas características em 20 (± 0,5°) 8,48, 15,34, 16,38, 17,04, 24,28 e uma linha específica a 8,48.
6. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que a mesma contém, como ingrediente, o sal de sódio na forma enantiomérica cristalizada como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 5 e se apropriado, um excipiente farmaceuticamente aceitável.
7. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 6, caracterizada pelo fato de que a mesma ainda contém, como ingrediente, um medicamento antibacteriano do tipo beta-lactamina.
8. Método para a preparação do composto como definido em qualquer uma das reivindicações de 1 a 5, caracterizado pelo fato de que uma solução de 2-etil-hexanoato de sódio em etanol puro é adicionada a uma solução de o sal de tetrabutilamônio de (1R,2S,5R)- 7-oxo-6-sulfoóxi-1,6-diaza-biciclo[3,2,1]octano-2-carboxamida, em uma mistrura etanol/água em um tal modo que a proporção final de água é de 0 a 5% em peso do solvente, operando em uma temperatura de 10 a 40°C, na presença de cristais de semente da forma polimórfica "A", e os cristais obtidos são depois isolados; em que a forma pseudopolimórfica "A" possui um padrão de difração de raio X com pelo dois picos de característica de cerca de 8,5 +/- 0,5 graus 20 e de cerca de 15,3 +/- 0,5 graus 20.
9. Método de acordo com a reivindicação 8, caracterizado pelo fato de que o mesmo é realizado na presença dos cristais de semente da forma polimórfica "A" e uma proporção final de água menos do que 2%, pela introdução da solução do 2-etil-hexanoato de sódio em um período de 1 a 7 horas e operar em uma temperatura de 30 a 35°C.
10. Método para a preparação do composto como definido em qualquer uma das reivindicações de 1 a 5, caracterizado pelo fato de que uma solução do sal de tetrabutilamônio de (1R,2S,5R)-7-oxo-6- sulfoóxi-1,6-diazabiciclo[3,2,1]octano-2-carboxamida em etanol puro é adicionada a uma mistura de etanol/água de 2-etil-hexanoato de sódio em um tal modo que a proporção final de água é de 0 a 5 % em peso do solvente, operando em uma temperatura de 10 a 40°C, na presença de cristais de semente da forma polimórfica "A", e os cristais obtidos são depois isolados; em que a forma pseudopolimórfica "A" possui um padrão de difração de raio X com pelo dois picos de característica de cerca de 8,5 +/- 0,5 graus 20 e de cerca de 15,3 +/- 0,5 graus 20.
11. Método de acordo com a reivindicação 10, caracterizado pelo fato de que o mesmo é realizado na presença dos cristais de semente da forma polimórfica "A" e uma proporção final de água menos do que 2%, pela introdução da solução do sal de tetrabutilamônio de (1R,2S,5R)-7-oxo-6-sulfoóxi-1,6- diazabiciclo[3,2,1]octano-2-carboxamida em um período de 1 a 7 horas e operar em uma temperatura de 30 a 35° C.
12. Uso do composto, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizado pelo fato de ser na preparação de um medicamento em combinação com ceftazidima ou ceftarolina fosamila para tratar as infecções bacterianas.
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