JP6453222B2 - ジアザビシクロオクタン誘導体の製造法とその中間体 - Google Patents
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Description
(上記式中、Pは酸で除去可能なNH保護基、R1は2,5−ジオキソピロリジン−1−イル、1,3−ジオキソ−3a,4,7,7a−テトラヒドロ−1H−イソインドール−2(3H)−イル、1,3−ジオキソヘキサヒドロ−1H−イソインドール−2(3H)−イル、または3,5−ジオキソ−4−アザトリシクロ[5.2.1.02,6]デカ−8−エン−4−イル、R2は水素、ClCO−またはCl3COCO−を示し、R3は後述するものと同様である)
で示される化合物の製造法であって、下記式(I):
で示される化合物を、1−ヒドロキシピロリジン−2,5−ジオン、2−ヒドロキシ−3a,4,7,7a−テトラヒドロ−1H−イソインドール−1,3(2H)−ジオン、2−ヒドロキシヘキサヒドロ−1H−イソインドール−1,3(2H)−ジオン、または4−ヒドロキシ−4−アザトリシクロ[5.2.1.02,6]デカ−8−エン−3,5−ジオンから選ばれるR1OHと反応させた後、ホスゲン、ジホスゲンまたはトリホスゲンから選ばれるカルボニル化剤を作用させ下記式(II):
で示される化合物とし、保護基であるPを除去、塩基処理に付すことにより、下記式(III):
で示される化合物とし、化合物:R3ONH2との反応に付すことによる製造法に関する
(上記式(I)、(II)、(III)、(IV)中、OBnはベンジルオキシ、Pは酸で除去可能なNH保護基、R1は2,5−ジオキソピロリジン−1−イル、1,3−ジオキソ−3a,4,7,7a−テトラヒドロ−1H−イソインドール−2(3H)−イル、1,3−ジオキソヘキサヒドロ−1H−イソインドール−2(3H)−イル、または3,5−ジオキソ−4−アザトリシクロ[5.2.1.02,6]デカ−8−エン−4−イルを示し、R2は水素、ClCO−またはCl3COCO−を示し、R3はC1−6アルキルまたはヘテロシクリルを示すか、あるいは隣接する−O−NH−と一緒になって3〜7員のヘテロシクリル環を形成する。R3は0から5個のR4で修飾されていても良く、R4は連続して置換されてもよい。ここでR4はC1−6アルキル、C1−6アルコキシ、C1−6アルキルスルホニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルカルボニル、R5(R6)N−、または保護基である。また、R5とR6は各々独立して水素またはC1−6アルキルを示すか、あるいは一緒になって3〜7員のヘテロシクリル環を形成する。さらに、R3、R5及びR6は任意の位置で閉環することができる)。
で示される化合物に、ホスゲン、ジホスゲンまたはトリホスゲンから選ばれるカルボニル化剤を作用させ、保護基であるPを除去、塩基処理、更に化合物:R3ONH2との反応に付すことによる、下記式(IV):
(上記式(II)、(IV)中、OBn、P、R1、R2、R3は、上述のとおりである)
で示される化合物の製造法に関する。
2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)エチル、
2−((tert−ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ)エチル、
2−((tert−ブトキシカルボニル)(イソプロピル)アミノ)エチル、
2−(ジメチルアミノ)エチル、
(2S)−2−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)プロピル、
(2R)−2−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)プロピル、
3−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)プロピル、
(2S)−tert−ブトキシカルボニルアゼチジン−2−イルメチル、
(2R)−tert−ブトキシカルボニルピロリジン−2−イルメチル、
(3R)−tert−ブトキシカルボニルピペリジン−3−イルメチル、
(3S)−tert−ブトキシカルボニルピロリジン−3−イル、
1−(tert−ブトキシカルボニル)アゼチジン−3−イル、
2−(ベンジルオキシカルボニルアミノ)エチル、
2−((ベンジルオキシカルボニル)(メチル)アミノ)エチル、
2−((ベンジルオキシカルボニル)(イソプロピル)アミノ)エチル、
(2S)−2−((ベンジルオキシカルボニル)アミノ)プロピル、
(2R)−2−((ベンジルオキシカルボニル)アミノ)プロピル、
3−((ベンジルオキシカルボニル)アミノ)プロピル、
(2S)−ベンジルオキシカルボニルアゼチジン−2−イルメチル、
(2R)−ベンジルオキシカルボニルピロリジン−2−イルメチル、
(3R)−ベンジルオキシカルボニルピペリジン−3−イルメチル、
(3S)−ベンジルオキシカルボニルピロリジン−3−イル、
1−(ベンジルオキシカルボニル)アゼチジン−3−イル、
から選ばれる式(IV)で示される化合物を製造する、上記(1)〜(7)いずれか記載の製造法に関する。
(上記式中、P2はtert−ブトキシカルボニル(Boc)またはベンジルオキシカルボニル(Cbz)、OBnはベンジルオキシを示す)
で示される化合物を製造する、上記(1)〜(7)いずれか記載の製造法に関する。
(上記式中、Bocはtert−ブトキシカルボニル、OBnはベンジルオキシを示す)
で示される化合物を製造する、上記(1)〜(7)いずれか記載の製造法に関する。
で示される化合物を、1−ヒドロキシピロリジン−2,5−ジオン、2−ヒドロキシ−3a,4,7,7a−テトラヒドロ−1H−イソインドール−1,3(2H)−ジオン、2−ヒドロキシヘキサヒドロ−1H−イソインドール−1,3(2H)−ジオン、または4−ヒドロキシ−4−アザトリシクロ[5.2.1.02,6]デカ−8−エン−3,5−ジオンから選ばれるR1OHと反応させて、ホスゲン、ジホスゲンまたはトリホスゲンから選ばれるカルボニル化剤を作用させ下記式(II):
で示される化合物とし、保護基であるPを除去、塩基処理に付すことによる、下記式(III):
(上記式(I)、(II)、(III)中、OBn、P、R1、R2は、上述のとおりである)
で示される化合物の製造法に関する。
で示される化合物に、ホスゲン、ジホスゲンまたはトリホスゲンから選ばれるカルボニル化剤を作用させ、保護基であるPを除去、塩基処理に付すことによる、下記式(III):
(上記式(II)、(III)中、OBn、P、R1、R2は、上述のとおりである)
で示される化合物の製造法に関する。
(上記式(I)、(II)、(III)、(IV)中、OBnはベンジルオキシ、Pは酸で除去可能なNH保護基、R1は2,5−ジオキソピロリジン−1−イル、1,3−ジオキソ−3a,4,7,7a−テトラヒドロ−1H−イソインドール−2(3H)−イル、1,3−ジオキソヘキサヒドロ−1H−イソインドール−2(3H)−イル、または3,5−ジオキソ−4−アザトリシクロ[5.2.1.02,6]デカ−8−エン−4−イルを示し、R2は水素、ClCO−またはCl3COCO−を示し、R3はC1−6アルキルまたはヘテロシクリルを示すか、あるいは隣接する−O−NH−と一緒になって3〜7員のヘテロシクリル環を形成する。R3は0から5個のR4で修飾されていても良く、R4は連続して置換されてもよい。ここでR4はC1−6アルキル、C1−6アルコキシ、C1−6アルキルスルホニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルカルボニル、R5(R6)N−、または保護基である。また、R5とR6は各々独立して水素またはC1−6アルキルを示すか、あるいは一緒になって3〜7員のヘテロシクリル環を形成する。さらに、R3、R5及びR6は任意の位置で閉環することができる。)
「C1−6アルコキシ」の具体的な例としては、上記で具体的に例示された「C1−6アルキル」を有する各種アルコキシを挙げることができる。
「C1−6アルキルスルホニル」の具体的な例としては、上記で具体的に例示された「C1−6アルキル」を有する各種アルキルスルホニルを挙げることができる。
「ヘテロシクリルカルボニル」の具体的な例としては、上記で具体的に例示された「ヘテロシクリル」を有する各種ヘテロシクリルカルボニルを挙げることができる。
1−tert−ブチル 2−(2,5−ジオキソピロリジン−1−イル) (2S,5R)−5−((ベンジルオキシ)アミノ)ピペリジン−1,2−ジカルボキシレート、
1−tert−ブチル 2−(2,5−ジオキソピロリジン−1−イル) (2S,5R)−5−((ベンジルオキシ)((トリクロロメトキシ)カルボニル)アミノ)ピペリジン−1,2−ジカルボキシレート、
1−tert−ブチル 2−(2,5−ジオキソピロリジン−1−イル) (2S,5R)−5−((ベンジルオキシ)(クロロカルボニル)アミノ)ピペリジン−1,2−ジカルボキシレート、
1−tert−ブチル 2−(1,3−ジオキソ−3a,4,7,7a−テトラヒドロ−1H−イソインドール−2(3H)−イル) (2S,5R)−5−((ベンジルオキシ)アミノ)ピペリジン−1,2−ジカルボキシレート、
1−tert−ブチル 2−(1,3−ジオキソ−3a,4,7,7a−テトラヒドロ−1H−イソインドール−2(3H)−イル) (2S,5R)−5−((ベンジルオキシ)((トリクロロメトキシ)カルボニル)アミノ)ピペリジン−1,2−ジカルボキシレート、
1−tert−ブチル 2−(1,3−ジオキソ−3a,4,7,7a−テトラヒドロ−1H−イソインドール−2(3H)−イル) (2S,5R)−5−((ベンジルオキシ)(クロロカルボニル)アミノ)ピペリジン−1,2−ジカルボキシレート、
1−tert−ブチル 2−(1,3−ジオキソヘキサヒドロ−1H−イソインドール−2(3H)−イル) (2S,5R)−5−((ベンジルオキシ)アミノ)ピペリジン−1,2−ジカルボキシレート、
1−tert−ブチル 2−(1,3−ジオキソヘキサヒドロ−1H−イソインドール−2(3H)−イル) (2S,5R)−5−((ベンジルオキシ)((トリクロロメトキシ)カルボニル)アミノ)ピペリジン−1,2−ジカルボキシレート、
1−tert−ブチル 2−(1,3−ジオキソヘキサヒドロ−1H−イソインドール−2(3H)−イル) (2S,5R)−5−((ベンジルオキシ)(クロロカルボニル)アミノ)ピペリジン−1,2−ジカルボキシレート、
1−tert−ブチル 2−(3,5−ジオキソ−4−アザトリシクロ[5.2.1.02,6]デカ−8−エン−4−イル) (2S,5R)−5−((ベンジルオキシ)アミノ)ピペリジン−1,2−ジカルボキシレート、
1−tert−ブチル 2−(3,5−ジオキソ−4−アザトリシクロ[5.2.1.02,6]デカ−8−エン−4−イル) (2S,5R)−5−((ベンジルオキシ)((トリクロロメトキシ)カルボニル)アミノ)ピペリジン−1,2−ジカルボキシレート、
1−tert−ブチル 2−(3,5−ジオキソ−4−アザトリシクロ[5.2.1.02,6]デカ−8−エン−4−イル) (2S,5R)−5−((ベンジルオキシ)(クロロカルボニル)アミノ)ピペリジン−1,2−ジカルボキシレート、
などが挙げられる。より好ましくは、
1−tert−ブチル 2−(2,5−ジオキソピロリジン−1−イル) (2S,5R)−5−((ベンジルオキシ)アミノ)ピペリジン−1,2−ジカルボキシレート、
1−tert−ブチル 2−(1,3−ジオキソ−3a,4,7,7a−テトラヒドロ−1H−イソインドール−2(3H)−イル) (2S,5R)−5−((ベンジルオキシ)アミノ)ピペリジン−1,2−ジカルボキシレート、
1−tert−ブチル 2−(1,3−ジオキソヘキサヒドロ−1H−イソインドール−2(3H)−イル) (2S,5R)−5−((ベンジルオキシ)アミノ)ピペリジン−1,2−ジカルボキシレート、
1−tert−ブチル 2−(3,5−ジオキソ−4−アザトリシクロ[5.2.1.02,6]デカ−8−エン−4−イル) (2S,5R)−5−((ベンジルオキシ)アミノ)ピペリジン−1,2−ジカルボキシレート、
であり、下記式(II−30)、(II−31)、(II−32)、(II−33):
で示される。
2,5−ジオキソピロリジン−1−イル (2S,5R)−6−(ベンジルオキシ)−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−カルボキシレート、
1,3−ジオキソ−3a,4,7,7a−テトラヒドロ−1H−イソインドール−2(3H)−イル (2S,5R)−6−(ベンジルオキシ)−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−カルボキシレート、
1,3−ジオキソヘキサヒドロ−1H−イソインドール−2(3H)−イル (2S,5R)−6−(ベンジルオキシ)−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−カルボキシレート、
3,5−ジオキソ−4−アザトリシクロ[5.2.1.02,6]デカ−8−エン−4−イル (2S,5R)−6−(ベンジルオキシ)−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−カルボキシレート、
が挙げられ、下記式(III−57)、(III−58)、(III−59)、(III−60)、:
(上記式中、OBnはベンジルオキシを示す)
で示される。
(2S,5R)−6−ベンジルオキシ−N−メトキシ−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−カルボキサミド、
(2S,5R)−6−ベンジルオキシ−N−エトキシ−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−カルボキサミド、
(2S,5R)−6−ベンジルオキシ−N−(シクロブチルメトキシ)−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−カルボキサミド、
tert−ブチル {2−[({[(2S,5R)−6−ベンジルオキシ−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクト−2−イル]カルボニル}アミノ)オキシ]エチル}カーバメート、
tert−ブチル {2−[({[(2S,5R)−6−ベンジルオキシ−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクト−2−イル]カルボニル}アミノ)オキシ]エチル}(メチル)カーバメート、
tert−ブチル {2−[({[(2S,5R)−6−ベンジルオキシ−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクト−2−イル]カルボニル}アミノ)オキシ]エチル}(エチル)カーバメート、
tert−ブチル {2−[({[(2S,5R)−6−ベンジルオキシ−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクト−2−イル]カルボニル}アミノ)オキシ]エチル}(プロピル)カーバメート、
tert−ブチル {2−[({[(2S,5R)−6−ベンジルオキシ−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクト−2−イル]カルボニル}アミノ)オキシ]エチル}(プロパン−2−イル)カーバメート、
(2S,5R)−6−ベンジルオキシ−N−[2−(ジメチルアミノ)エトキシ]−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−カルボキサミド、
tert−ブチル {(2S)−1−[({[(2S,5R)−6−ベンジルオキシ−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクト−2−イル]カルボニル}アミノ)オキシ]プロパン−2−イル}カーバメート、
tert−ブチル {(2R)−1−[({[(2S,5R)−6−ベンジルオキシ−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクト−2−イル]カルボニル}アミノ)オキシ]プロパン−2−イル}カーバメート、
tert−ブチル {(2S)−2−[({[(2S,5R)−6−ベンジルオキシ−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクト−2−イル]カルボニル}アミノ)オキシ]プロピル}カーバメート、
tert−ブチル {3−[({[(2S,5R)−6−ベンジルオキシ−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクト−2−イル]カルボニル}アミノ)オキシ]プロピル}カーバメート、
(2S,5R)−6−ベンジルオキシ−2−(1,2−オキサゾリジン−2−イルカルボニル)−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−7−オン、
(2S,5R)−6−ベンジルオキシ−2−(1,2−オキサジナン−2−イルカルボニル)−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−7−オン、
(2S,5R)−6−ベンジルオキシ−N−[2−(モルホリン−4−イル)エトキシ]−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−カルボキサミド、
tert−ブチル 4−{2−[({[(2S,5R)−6−ベンジルオキシ−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクト−2−イル]カルボニル}アミノ)オキシ]エチル}ピペラジン−1−カルボキシレート、
tert−ブチル 4−{2−[({[(2S,5R)−6−ベンジルオキシ−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクト−2−イル]カルボニル}アミノ)オキシ]エチル}−1,4−ジアゼパン−1−カルボキシレート、
tert−ブチル (2S)−2−{[({[(2S,5R)−6−ベンジルオキシ−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクト−2−イル]カルボニル}アミノ)オキシ]メチル}アゼチジン−1−カルボキシレート、
tert−ブチル (2S)−2−{[({[(2S,5R)−6−ベンジルオキシ−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクト−2−イル]カルボニル}アミノ)オキシ]メチル}ピロリジン−1−カルボキシレート、
tert−ブチル (2R)−2−{[({[(2S,5R)−6−ベンジルオキシ−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクト−2−イル]カルボニル}アミノ)オキシ]メチル}ピロリジン−1−カルボキシレート、
tert−ブチル (3R)−3−{[({[(2S,5R)−6−ベンジルオキシ−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクト−2−イル]カルボニル}アミノ)オキシ]メチル}ピペリジン−1−カルボキシレート、
tert−ブチル 3−[({[(2S,5R)−6−ベンジルオキシ−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクト−2−イル]カルボニル}アミノ)オキシ]アゼチジン−1−カルボキシレート、
tert−ブチル (3R)−3−[({[(2S,5R)−6−ベンジルオキシ−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクト−2−イル]カルボニル}アミノ)オキシ]ピロリジン−1−カルボキシレート、
tert−ブチル (3S)−3−[({[(2S,5R)−6−ベンジルオキシ−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクト−2−イル]カルボニル}アミノ)オキシ]ピロリジン−1−カルボキシレート、
tert−ブチル 3−{[({[(2S,5R)−6−ベンジルオキシ−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクト−2−イル]カルボニル}アミノ)オキシ]メチル}アゼチジン−1−カルボキシレート、
tert−ブチル (3R)−3−{[({[(2S,5R)−6−ベンジルオキシ−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクト−2−イル]カルボニル}アミノ)オキシ]メチル}ピペリジン−1−カルボキシレート、
tert−ブチル 4−[({[(2S,5R)−6−ベンジルオキシ−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクト−2−イル]カルボニル}アミノ)オキシ]ピペリジン−1−カルボキシレート、
tert−ブチル 4−{[({[(2S,5R)−6−ベンジルオキシ−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクト−2−イル]カルボニル}アミノ)オキシ]メチル}ピペリジン−1−カルボキシレート、
(2S,5R)−6−ベンジルオキシ−N−[2−(1H−イミダゾール−1−イル)エトキシ]−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−カルボキサミド、
(2S,5R)−6−ベンジルオキシ−7−オキソ−N−[2−(1H−ピロール−1−イル)エトキシ]−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−カルボキサミド、
(2S,5R)−6−ベンジルオキシ−N−[2−(ジメチルアミノ)−2−オキソエトキシ]−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−カルボキサミド、
tert−ブチル 4−{[({[(2S,5R)−6−ベンジルオキシ−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクト−2−イル]カルボニル}アミノ)オキシ]アセチル}ピペラジン−1−カルボキシレート、
(2S,5R)−6−ベンジルオキシ−N−[2−(モルホリン−4−イル)−2−オキソエトキシ]−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−カルボキサミド、
tert−ブチル 4−{[({[(2S,5R)−6−ベンジルオキシ−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクト−2−イル]カルボニル}アミノ)オキシ]アセチル}−1,4−ジアゼパン−1−カルボキシレート、
(2S,5R)−6−ベンジルオキシ−7−オキソ−N−[2−(2−オキソピロリジン−1−イル)エトキシ]−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−カルボキサミド、
(2S,5R)−6−ベンジルオキシ−7−オキソ−N−[2−(2−オキソイミダゾリジン−1−イル)エトキシ]−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−カルボキサミド、
(2S,5R)−6−ベンジルオキシ−7−オキソ−N−(2−トリイソプロピルシリルオキシエトキシ)−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−カルボキサミド、
(2S,5R)−6−ベンジルオキシ−N−(2−メトキシエトキシ)−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−カルボキサミド、
(2S,5R)−6−ベンジルオキシ−N−[2−(メチルスルホニル)エトキシ]−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−カルボキサミド、
ベンジル {2−[({[(2S,5R)−6−ベンジルオキシ−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクト−2−イル]カルボニル}アミノ)オキシ]エチル}カーバメート、
などの化合物が挙げられる。
tert−ブチル {2−[({[(2S,5R)−6−ベンジルオキシ−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクト−2−イル]カルボニル}アミノ)オキシ]エチル}カーバメート、
ベンジル {2−[({[(2S,5R)−6−ベンジルオキシ−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクト−2−イル]カルボニル}アミノ)オキシ]エチル}カーバメート、
tert−ブチル {2−[({[(2S,5R)−6−ベンジルオキシ−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクト−2−イル]カルボニル}アミノ)オキシ]エチル}(メチル)カーバメート、
tert−ブチル {2−[({[(2S,5R)−6−ベンジルオキシ−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクト−2−イル]カルボニル}アミノ)オキシ]エチル}(プロパン−2−イル)カーバメート、
(2S,5R)−6−ベンジルオキシ−N−[2−(ジメチルアミノ)エトキシ]−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−カルボキサミド、
tert−ブチル {(2S)−1−[({[(2S,5R)−6−ベンジルオキシ−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクト−2−イル]カルボニル}アミノ)オキシ]プロパン−2−イル}カーバメート、
tert−ブチル {(2R)−1−[({[(2S,5R)−6−ベンジルオキシ−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクト−2−イル]カルボニル}アミノ)オキシ]プロパン−2−イル}カーバメート、
tert−ブチル {3−[({[(2S,5R)−6−ベンジルオキシ−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクト−2−イル]カルボニル}アミノ)オキシ]プロピル}カーバメート、
tert−ブチル (2S)−2−{[({[(2S,5R)−6−ベンジルオキシ−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクト−2−イル]カルボニル}アミノ)オキシ]メチル}アゼチジン−1−カルボキシレート、
tert−ブチル (2R)−2−{[({[(2S,5R)−6−ベンジルオキシ−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクト−2−イル]カルボニル}アミノ)オキシ]メチル}ピロリジン−1−カルボキシレート、
tert−ブチル (3R)−3−{[({[(2S,5R)−6−ベンジルオキシ−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクト−2−イル]カルボニル}アミノ)オキシ]メチル}ピペリジン−1−カルボキシレート、
tert−ブチル (3S)−3−[({[(2S,5R)−6−ベンジルオキシ−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクト−2−イル]カルボニル}アミノ)オキシ]ピロリジン−1−カルボキシレート、
tert−ブチル 3−{[({[(2S,5R)−6−ベンジルオキシ−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクト−2−イル]カルボニル}アミノ)オキシ]メチル}アゼチジン−1−カルボキシレート、
であり、
最も好ましくは、
tert−ブチル {2−[({[(2S,5R)−6−ベンジルオキシ−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクト−2−イル]カルボニル}アミノ)オキシ]エチル}カーバメート、または
ベンジル {2−[({[(2S,5R)−6−ベンジルオキシ−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクト−2−イル]カルボニル}アミノ)オキシ]エチル}カーバメート
から選ばれる化合物であり、下記化学式:
(上記式中、P2はtert−ブトキシカルボニル(Boc)またはベンジルオキシカルボニル(Cbz)、OBnはベンジルオキシを示す。)
で示される。
(上記式(I)中、OBnはベンジルオキシ、Pは酸で除去可能なNH保護基を示す。)
で示される出発物質中のPで示される適切な保護基としては、Protective Groups in Organic Synthesis (T. W. Greene et al., Wiley, New York (1999).記載の、酸で脱保護可能なアミノ基の保護基が採用可能である。具体的にはtert−ブトキシカルボニル(Boc)、2−トリメチルシリルエトキシカルボニル(Teoc)、1−メチル−1−(4−ビフェニリル)エトキシカルボニル、1−メチルシクロブトキシカルボニル、1−アダマンチルオキシカルボニル、ビニルオキシカルボニル、アリルオキシカルボニル(Alloc)、シンナミルオキシカルボニル、4−メトキシベンジルオキシカルボニル(PMZ、Moz)、またはジフェニルメトキシカルボニルなどが挙げられ、好ましくはtert−ブトキシカルボニル(Boc)である。
(上記式(II)中、OBn、P 及びR1は上述されたものと同様である。)
で示される化合物を得る工程は、上記式(I)で示される化合物と1−ヒドロキシピロリジン−2,5−ジオン、2−ヒドロキシ−3a,4,7,7a−テトラヒドロ−1H−イソインドール−1,3(2H)−ジオン、2−ヒドロキシヘキサヒドロ−1H−イソインドール−1,3(2H)−ジオン、または4−ヒドロキシ−4−アザトリシクロ[5.2.1.02,6]デカ−8−エン−3,5−ジオンから選ばれるR1OHとのエステル化により実施される。
(上記式(III)中、OBn及びR1は上述されたものと同様である。)
で示される化合物への閉環反応は以下のように実施される。
メチル (2S,5R)−5−(ベンジルオキシアミノ)ピペリジン−2−カルボキシレート (2)の二塩酸塩
工程1
メチル (2S,5S)−5−ヒドロキシピペリジン−2−カルボキシレート
2M 塩化水素−メタノール溶液(12.8L)に市販の(2S,5S)−5−ヒドロキシピペリジン−2−カルボン酸(プレラベルHPLC含量84%、正味912.22g、洗い込み2M 塩化水素−メタノール 3.1L)を加え、3時間還流した(内温63〜67℃)。反応液を冷却後、1,4−ジオキサン(12.8L)を加えて溶媒を減圧留去した。残渣(4.1kg)に酢酸エチル(18.3L)と氷冷44%炭酸カリウム水溶液(23.7L)を加えて有機層を分層し、水層をさらに酢酸エチル(3x18.3L)で抽出した。50%炭酸カリウム水溶液(7.3L)を各々の有機層にて分液、有機層を併せて無水炭酸カリウム(2.37kg)で乾燥、ろ過、溶媒を減圧留去した。残渣をトルエン(9.1L)に溶解し、活性炭9.2gを加えて30分間攪拌、ろ過、溶媒を減圧留去した。残渣を酢酸エチル(9.1L)にて置換濃縮して淡黄色油状の標題化合物1130gを得た(プレラベルHPLC含量78.9%、正味891.57g、収率89%)。
メチル (2S,5S)−5−ヒドロキシ−1−(2,2,2−トリフルオロアセチル)ピペリジン−2−カルボキシレート
メチル (2S,5S)−5−ヒドロキシピペリジン−2−カルボキシレート(プレラベルHPLC含量78.8%、正味459.48g)の脱水酢酸エチル溶液(7.4L)を−40℃に冷却し、トリエチルアミン(1300g)を加え、次いでトリフルオロ酢酸無水物(1349g、洗い込み脱水酢酸エチル100mL)を−40〜−12℃にて30分間で滴下した。滴下終了後15分で−2℃に昇温し75分間撹拌、更に混合物に水(1277mL)を加え25℃にて1時間攪拌した。混合物を水(8.4L)に投入(酢酸エチル4.5Lで洗い込み)、更に酢酸エチル(2x9.8L)にて抽出、合併有機層を1M 塩酸(8.5L)、飽和重曹水(8.5L)、飽和食塩水(8.5L)にて順次洗浄し、無水硫酸ナトリウム(1.8kg)で乾燥、濾過した。有機層の溶媒を減圧留去した後、残渣に酢酸エチル(3.6L)を加えて置換濃縮し、残渣を真空乾燥し標題化合物793.4gを得た(HPLC含量81.5%、正味648.66g、収率88%)。
メチル (2S,5R)−5−(ベンジルオキシアミノ)−1−(2,2,2−トリフルオロアセチル)ピペリジン−2−カルボキシレート
メチル (2S,5S)−5−ヒドロキシ−1−(2,2,2−トリフルオロアセチル)ピペリジン−2−カルボキシレート(HPLC含量81.5%、正味556.23g)の脱水アセトニトリル溶液4.0Lを−40℃に冷却し、2,6−ルチジン(259.24g)を加え(アセトニトリル 100mlで洗浄)、トリフルオロメタンスルホン酸無水物(645.72g)を−43〜−37℃にて1時間10分かけて滴下した(アセトニトリル 100mlで洗浄)。反応液を−35℃にて50分攪拌後、ベンジルオキシアミン(550.27g)を−35℃以下で滴下し、アセトニトリル(500mL)で洗い込んだ。反応液を徐々に−5℃まで上昇させた後、2,6−ルチジン(259.24g)を加えて、5℃で40時間攪拌した。混合物を1.8Lまで濃縮後、酢酸エチル(12.4L)で希釈し、水(12.4L)、10%クエン酸水溶液(4x8L+4.7L)、飽和重曹水(6.3L)、飽和食塩水(7.2L)で順次洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥、濾過後、減圧濃縮した。残渣を真空乾燥し、標題化合物867.73gを得た(HPLC含量71.56%、収率79%)。
メチル (2S,5R)−5−(ベンジルオキシアミノ)−1−(2,2,2−トリフルオロアセチル)ピペリジン−2−カルボキシレート 塩酸塩
メチル (2S,5R)−5−(ベンジルオキシアミノ)−1−(2,2,2−トリフルオロアセチル)ピペリジン−2−カルボキシレート(HPLC含量70.13%,正味673.20g)を酢酸エチル(4.8L)で希釈、活性炭48gを投入し、1時間撹拌、混合物を濾過し酢酸エチル2Lにて洗浄した。濾液を酢酸エチル4.7Lで希釈、室温で1M 塩化水素−酢酸エチル溶液(2.7L)を添加して15分撹拌、次いでヘキサン28.6Lを投入し、0℃に冷却した。3時間撹拌熟成した後、結晶を濾過し、ヘキサン/酢酸エチル=4/1(3L)にて洗浄後、真空乾燥して標題化合物724.0gを得た(HPLC含量91.72%、収率90%)。
メチル (2S,5R)−5−(ベンジルオキシアミノ)ピペリジン−2−カルボキシレート (2)の二塩酸塩
メチル (2S,5R)−5−(ベンジルオキシアミノ)−1−(2,2,2−トリフルオロアセチル)ピペリジン−2−カルボキシレート(HPLC含量92.01%、正味732.25g)を2M 塩化水素−メタノール溶液(15L)に溶解、27時間加熱還流した。混合物を室温まで冷却、3Lまで減圧濃縮した。混合物をメタノール2.7Lで希釈し、次いで酢酸エチル16.3Lを加え1時間撹拌した。析出した結晶を濾過し、酢酸エチル(3x1.1L)にて洗浄、真空乾燥して標題化合物572.0gを得た(HPLC含量98.06%、収率92%)。
1H NMR (400 MHz, D2O) δ 1.40-1.51 (m, 1H), 1.61-1.72 (m, 1H), 1.90-1.94 (m, 1H), 2.25-2.30 (m, 1H), 2.80 (t, J = 11.2 Hz, 1H), 3.19-3.27 (m, 1H), 3.51-3.55 (m, 1H), 3.66 (s, 3H), 3.87-3.91 (m, 1H), 4.68 (s, 2H), 7.27 (s, 5H); MS m/z 265 [M-2HCl+H]+.
(2S,5R)−6−(ベンジルオキシ)−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−カルボン酸 (4)
工程1
メチル (2S,5R)−5−(ベンジルオキシアミノ)ピペリジン−2−カルボキシレート (2)
メチル (2S,5R)−5−(ベンジルオキシアミノ)ピペリジン−2−カルボキシレート, 二塩酸塩(1.319g)に酢酸エチル(20mL)、50%炭酸カリウム水溶液(20mL)を加えて分液し、水層を酢酸エチル(15mL)にて3回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥、濾過後、減圧濃縮、終夜真空乾燥し、標題化合物を975mg得た(収率94%)。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.25-1.35 (m, 1H), 1.49-1.59 (m, 1H), 1.89-2.11 (m, 2H), 2.45 (t, J = 11.7 Hz, 1H), 2.96-3.03 (m, 1H), 3.28-3.39 (m, 2H), 3.72 (s, 3H), 4.68 (s, 2H), 7.26-7.35 (m, 5H); MS m/z 265 [M+H]+.
メチル (2S,5R)−6−(ベンジルオキシ)−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−カルボキシレート (3)
メチル (2S,5R)−5−(ベンジルオキシアミノ)ピペリジン−2−カルボキシレート(1.154g、4.37mmol)に脱水アセトニトリル(198mL)を加え、氷冷した。5℃以下でトリエチルアミン(1.60mL)、ジホスゲン(0.389mL)を順次滴下し、2℃で20分攪拌した。次いで、反応液に4−ジメチルアミノピリジン(70.0mg)を加え、室温にて10時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、酢酸エチルによる置換濃縮を3回行った後、溶液を30mLまで濃縮した。ここに酢酸エチル(20mL)、水(40mL)を加え、分液し、分離した水層を酢酸エチル(30mL)にて2回抽出した。併せた有機層を5%クエン酸水溶液(40mL)、6.5% 重曹水(30mL)、5%食塩水(30mL)で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥、濾過後、減圧濃縮した。得られた残渣1.16gを酢酸エチル(5.5mL)で希釈し、n−ヘキサン(11mL)を加え、種晶を接種し結晶化させた。更にn−ヘキサン(49mL)を加え、0℃にて1時間攪拌後、結晶を濾過し、n−ヘキサン(60mL)にて洗浄後、真空乾燥し無色結晶性粉末の標題化合物を882.3mg得た(収率71%)。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.65-1.70 (m, 1H), 2.03-2.12 (m, 3H), 2.90 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 3.07 (m, 1H), 3.32 (m, 1H), 3.79 (s, 3H), 4.12 (dd, J = 4.6&4.4 Hz, 1H), 4.91 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 5.06 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 7.35-7.44 (m, 5H); MS m/z 291 [M+H]+.
(2S,5R)−6−(ベンジルオキシ)−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−カルボン酸 (4)
メチル (2S,5R)−6−(ベンジルオキシ)−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−カルボキシレート(809.0mg、2.79mmol)にテトラヒドロフラン(8mL)、水(3.6mL)を加え、0.5M 水酸化リチウム水溶液(6.41mL)を4.9℃以下で10分かけて滴下した。反応液を2℃で2時間攪拌後、水(30mL)を加え、酢酸エチル(25mL)にて洗浄した。分離した水層に酢酸エチル(15mL)を加え、1M 塩酸水溶液にて水層をpH4.0に調整し、酢酸エチルで2回抽出した(酢酸エチル:トータル65mL)。分離した水層を1M 塩酸水溶液でpH3.4に調整し、酢酸エチルで1回抽出後、水層をpH2.4に調整し、酢酸エチル抽出を2回行った。計5回の酢酸エチル抽出液(175mL)を飽和食塩水(40mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥、濾過後、減圧濃縮した。得られた残渣759.1mgを酢酸エチル(5mL)で希釈し、n−ヘキサン(3mL)を加え、種晶を接種し結晶化させた。更に酢酸エチル/n−ヘキサン(5/3)溶液(8mL)を加えて攪拌後、n−ヘキサン(20mL)を加え、4℃で14時間攪拌した。結晶を濾過し、n−ヘキサン(55mL)にて洗浄後、真空乾燥し無色結晶性粉末の標題化合物を633.6mg得た(収率82%)。本品の安定性を評価したところ、冷蔵で1ヶ月間安定に推移した。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.67 (m, 1H), 2.04-2.26 (m, 3H), 2.85 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 3.13 (m, 1H), 3.35 (m, 1H), 4.12 (m, 1H), 4.91 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 5.06 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 7.37-7.44 (m, 5H); MS m/z 277 [M+H]+.
(2S,5R)−N−(2−アミノエトキシ)−7−オキソ−6−(スルホオキシ)−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−カルボキサミド (VI−1)
工程1
tert−ブチル {2−[({[(2S,5R)−6−ベンジルオキシ−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクト−2−イル]カルボニル}アミノ)オキシ]エチル}カーバメート (IV−1−1)
(2S,5R)−6−(ベンジルオキシ)−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−カルボン酸(4.30g、15.56mmol)の脱水酢酸エチル(47mL)溶液を−30℃に冷却し、クロロギ酸イソブチル(2.17g、洗い込み脱水酢酸エチル1mL)、トリエチルアミン(1.61g、洗い込み脱水酢酸エチル1mL)、を順次滴下し、−30℃にて1時間撹拌した。反応液にtert−ブチル 2−(アミノオキシ)エチルカーバメート(3.21g)の脱水酢酸エチル(4mL)溶液を加え(洗い込み脱水酢酸エチル1mL)、0℃まで1.5時間かけて昇温、さらに終夜撹拌した。混合物を8% クエン酸水溶液(56mL)、飽和重曹水(40mL)、飽和食塩水(40mL)で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濾過、5mLまで濃縮、さらにエタノール(10mL)で6mLまで置換濃縮した。得られた溶液にエタノール(3mL)、へキサン(8mL)を加え氷冷、接種し15分間撹拌した。混合物にヘキサン(75mL)を2時間かけて滴下し終夜撹拌した。析出結晶をろ取、ヘキサンで洗浄、真空乾燥して標題化合物5.49gを得た(正味4.98g、収率74%)。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.44 (s, 9H), 1.56-1.70 (m, 1H), 1.90-2.09 (m, 2H), 2.25-2.38 (m, 1H), 2.76 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 3.03 (br.d., J = 11.6 Hz, 1H), 3.24-3.47 (m, 3H), 3.84-4.01 (m, 3H), 4.90 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 5.05 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 5.44 (br.s., 1H), 7.34-7.48 (m, 5H), 9.37 (br.s., 1H); MS m/z 435 [M+H]+
tert−ブチル {2−[({[(2S,5R)−6−ヒドロキシ−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクト−2−イル]カルボニル}アミノ)オキシ]エチル}カーバメート (V−1)
tert−ブチル {2−[({[(2S,5R)−6−ベンジルオキシ−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクト−2−イル]カルボニル}アミノ)オキシ]エチル}カーバメート(3.91g、9.01mmol)のメタノール溶液(80mL)に、10%パラジウム炭素触媒(50%含水、803mg)を加え、水素雰囲気下、45分間撹拌した。反応液をセライト濾過し、減圧濃縮後、標題化合物を3.11g得た(定量的)。
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 1.44 (s, 9H), 1.73-1.83 (m, 1H), 1.86-1.99 (m, 1H), 2.01-2.12 (m, 1H), 2.22 (br.dd., J = 15.0, 7.0 Hz, 1H), 3.03 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 3.12 (br.d., J = 12.0 Hz, 1H), 3.25-3.35 (m, 2H), 3.68-3.71 (m, 1H), 3.82-3.91 (m, 3H); MS m/z 345 [M+H]+.
(2S,5R)−N−(2−アミノエトキシ)−7−オキソ−6−(スルホオキシ)−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−カルボキサミド (VI−1)
tert−ブチル {2−[({[(2S,5R)−6−ヒドロキシ−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクト−2−イル]カルボニル}アミノ)オキシ]エチル}カーバメート(3.09g、8.97mmol)のジクロロメタン(80mL)溶液に、2,6−ルチジン(3.20mL)、三酸化イオウ−ピリジン錯体(3.58g)を加え、室温で終夜撹拌した。反応液を半飽和重曹水にあけ、水層をクロロホルムにて洗浄後、水層に硫酸水素テトラブチルアンモニウム(3.47g)とクロロホルム(30mL)を加え、10分間撹拌した。水層をクロロホルムで抽出後、得られた有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥、濾過後、減圧濃縮しテトラブチルアンモニウム tert−ブチル {2−[({[(2S,5R)−7−オキソ−6−(スルホオキシ)−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクト−2−イル]カルボニル}アミノ)オキシ]エチル}カーバメートを5.46g得た(収率91%)。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.01 (t, J = 7.4 Hz, 12H), 1.37-1.54 (m, 8H), 1.45 (s, 9H), 1.57-1.80 (m, 9H), 1.85-1.98 (m, 1H), 2.14-2.24 (m, 1H), 2.30-2.39 (m, 1H), 2.83 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 3.20-3.50 (m, 11H), 3.85-3.99 (m, 3H), 4.33-4.38 (m, 1H), 5.51 (br s, 1H), 9.44 (br.s., 1H); MS m/z 425 [M-Bu4N+2H]+.
本テトラブチルアンモニウム塩(5.20g、7.82mmol)のジクロロメタン(25mL)溶液に、氷冷下トリフルオロ酢酸(25mL)を加え、0℃にて1時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、得られた残渣をジエチルエーテルにて洗浄後、重曹水にてpH7に調整し、オクタデシルシリカゲルカラムクロマトグラフィー精製(水)を行い、凍結乾燥後、標題化合物を1.44g得た(収率57%)。
1H NMR (400 MHz, D2O) δ 1.66-1.76 (m, 1H), 1.76-1.88 (m, 1H), 1.91-2.00 (m, 1H), 2.00-2.08 (m, 1H), 3.02(d, J = 12.0 Hz, 1H), 3.15 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 3.18 (br d, J = 12.0 Hz, 1H), 3.95 (dd, J = 7.8, 2.2 Hz,1H), 4.04 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 4.07 (dd, J = 6.4&3.2 Hz, 1H); MS m/z 325 [M+H]+.
(2S,5R)−5−((ベンジルオキシ)アミノ)−1−(tert−ブトキシカルボニル)ピペリジン−2−カルボン酸 (I)
メチル (2S,5R)−5−(ベンジルオキシアミノ)ピペリジン−2−カルボキシレート, 二塩酸塩(65.4g、200mmol)を水(400mL)、1,4−ジオキサン(270mL)に溶解し、氷冷して5M 水酸化ナトリウム水溶液(132mL)を加えて1時間撹拌した。反応液に5M 塩酸(12mL)、炭酸カリウム(27.6g)、ジ−tert−ブチルジカーボネート(48g)を加え、室温に昇温し終夜攪拌した。反応液を濃縮した水溶液を酢酸エチルで洗浄し、クエン酸・一水和物にてpH3.3に調整、酢酸エチル(500mL)で2回抽出、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過、溶媒を減圧濃縮、さらに酢酸エチルで置換濃縮し、標題化合物68.7gを得た(定量的)。本化合物は精製することなく次工程に用いられた。一部を酢酸エチル/ヘキサンより結晶化しその構造を確認した。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.46 (s, 9H), 1.50-1.72 (m, 2H), 1.98-2.10 (m, 2H), 3.12-3.19 (m, 2H), 4.13-4.20 (m, 1H), 4.76 (d, J = 11.5 Hz), 4.70 (d, J = 11.5 Hz), 4.85-4.92 (m, 1H), 7.26-7.35 (m, 5H); MS m/z 351 [M+H]+.
tert−ブチル {2−[({[(2S,5R)−6−ヒドロキシ−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクト−2−イル]カルボニル}アミノ)オキシ]エチル}カーバメート (V−1)
工程1
(2S,5R)−N−(2−ベンジルオキシカルボニルアミノエトキシ)−5−(ベンジルオキシアミノ)−1−(tert−ブトキシカルボニル)ピペリジン−2−カルボキサミド
(2S,5R)−5−((ベンジルオキシ)アミノ)−1−(tert−ブトキシカルボニル)ピペリジン−2−カルボン酸(1.879g、5.362mmol)、及びベンジル 2−(アミノオキシ)エチルカーバメート(1.41g、6.707mmol)、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール・一水和物(220mg)をジクロロメタン(20mL)に溶解し、氷冷攪拌した。ここに、N−エチル−N’−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(1.29g)を加え、室温に昇温し終夜攪拌した。混合物をジクロロメタン(20mL)で希釈し、水、10%クエン酸水溶液、飽和重曹水、飽和食塩水で順次洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒を減圧濃縮し標題化合物を2.91g得た(定量的)。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.46 (s, 9H), 1.50-1.93 (m, 4H), 3.40 (m, 2H), 3.89 (m, 2H), 4.15-4.21 (m, 1H), 4.61 (m, 1H), 4.69 (d, J = 11.6 Hz, 1H),4.76 (d, J = 11.6 Hz, 1H),5.11 (s, 2H), 5.86 (s, 1H), 7.27-7.36 (m, 5H), 9.28 (s, 1H); MS m/z 543 [M+H]+.
(2S,5R)−N−(2−ベンジルオキシカルボニルアミノエトキシ)−5−(ベンジルオキシアミノ)ピペリジン−2−カルボキサミド
(2S,5R)−N−(2−ベンジルオキシカルボニルアミノエトキシ)−5−(ベンジルオキシアミノ)−1−(tert−ブトキシカルボニル)ピペリジン−2−カルボキサミド(2.91g、5.362mmol)を1,4−ジオキサン(5mL)に溶解し、氷冷下に4M 塩化水素−ジオキサン溶液(10mL)を加えた。2時間攪拌後、混合物を減圧濃縮し、水(30mL)に溶解、エーテルで洗浄した。水層を氷冷し、5M 水酸化ナトリウムと酢酸によりpHをおよそ7とし、酢酸エチルで抽出、有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥、溶媒を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し(クロロホルム→クロロホルム/メタノール=3/1)、標題化合物2.27gを得た(収率95%)。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.22-1.34 (m, 1H), 1.50-1.58 (m, 1H), 1.89-1.92 (m, 1H), 1.92-2.06 (m, 1H), 2.43-2.48 (m, 1H), 2.95 (m, 1H), 3.23-3.27 (m, 1H), 3.40-3.42 (m, 2H), 3.71-3.73 (m, 2H), 3.89-3.92 (m, 2H), 4.66 (s, 2H), 5.11 (s, 2H), 5.91 (s, 1H), 7.26-7.52 (m, 10H); MS m/z 443 [M+H]+.
ベンジル {2−[({[(2S,5R)−6−ベンジルオキシ−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクト−2−イル]カルボニル}アミノ)オキシ]エチル}カーバメート (IV−1−2)
(2S,5R)−N−(2−ベンジルオキシカルボニルアミノエトキシ)−5−(ベンジルオキシアミノ)ピペリジン−2−カルボキサミド(642mg、1.451mmol)のアセトニトリル(66mL)溶液を氷冷し,トリエチルアミン(709μL)及びクロロトリメチルシラン(203μL)を加え1時間攪拌した。この反応液にジホスゲン(105μL)を加え、同温度で20分間攪拌した。次にこの反応溶液に4−(ジメチルアミノ)ピリジン(18mg)を加え、室温に昇温し、終夜攪拌した。反応混合物を減圧濃縮し、得られた残渣を酢酸エチルで希釈し、水、5%クエン酸水溶液、6.5%重曹水及び飽和食塩水で順次洗浄後、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン/酢酸エチル=1/3)で精製し、標題化合物を407mg得た(収率60%)。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.59-1.65 (m, 1H), 1.91-2.02 (m, 2H), 2.26-2.31 (m, 1H), 2.71-2.74 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 2.99-3.02 (br.d, J = 11.2 Hz, 1H), 3.28 (s, 1H), 3.31-3.39 (m, 1H), 3.46-3.49 (m, 1H), 3.88-3.97 (m, 3H), 4.88-4.91 (d, J =11.6 Hz, 1H), 5.03-5.06 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 5.11 (s, 2H), 5.83 (br.s., 1H), 7.27-7.43 (m, 10H), 9.36 (br.s., 1H); MS m/z 469 [M+H]+.
tert−ブチル {2−[({[(2S,5R)−6−ヒドロキシ−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクト−2−イル]カルボニル}アミノ)オキシ]エチル}カーバメート (V−1)
ベンジル {2−[({[(2S,5R)−6−ベンジルオキシ−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクト−2−イル]カルボニル}アミノ)オキシ]エチル}カーバメート(468mg、1.00mmol)とジtert−ブトキシカルボニルジカーボネート(240mg)をテトラヒドロフラン(6.6mL)に溶解し、10%Pd/C(93mg、50%wet)を添加し、水素雰囲気下で3時間激しく攪拌した。TLCにて終点を確認し、触媒をセライト濾過した。濾液を減圧濃縮し、標題化合物403.7mgを得た(定量的)。このものの機器データは、参考例3、工程2記載のものと一致した。
(2S,5R)−N−[2−(メチルアミノ)エトキシ]−7−オキソ−6−(スルホオキシ)−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−カルボキサミド (VI−2)
工程1
tert−ブチル {2−[({[(2S,5R)−6−ベンジルオキシ−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクト−2−イル]カルボニル}アミノ)オキシ]エチル}(メチル)カーバメート (IV−2)
参考例3と同様の手法にて、(2S,5R)−6−(ベンジルオキシ)−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−カルボン酸(390mg、1.41mmol)とtert−ブチル (2−(アミノオキシ)エチル)(メチル)カーバメート(436mg)より、標題化合物347.8mgを得た(収率55%)。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.46 (s, 9H), 1.58-1.70 (m, 1H), 1.88-2.07 (m, 2H), 2.25-2.36 (m, 1H), 2.70-3.08 (m, 2H), 2.88 (s, 3H), 3.23-3.41 (m, 2H), 3.51-3.68 (m, 1H), 3.83-4.10 (m, 3H), 4.90 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 5.06 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 7.32-7.47 (m, 5H), 10.11 (br s, 1H); MS m/z 449 [M+H]+.
tert−ブチル {2−[({[(2S,5R)−6−ヒドロキシ−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクト−2−イル]カルボニル}アミノ)オキシ]エチル}(メチル)カーバメート (V−2)
参考例3と同様の手法にて、上記工程1の化合物全量より標題化合物を得た(定量的)。
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 1.46 (s, 9H), 1.73-1.83 (m, 1H), 1.86-2.00 (m, 1H), 2.01-2.13 (m, 1H), 2.14-2.28 (m, 1H), 2.93 (s, 3H), 3.04 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 3.08-3.18 (m, 1H), 3.43-3.55 (m, 2H), 3.65-3.72 (m, 1H), 3.79-3.88 (m, 1H), 3.92-4.05 (m, 2H); MS m/z 359 [M+H]+.
(2S,5R)−N−[2−(メチルアミノ)エトキシ]−7−オキソ−6−(スルホオキシ)−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−カルボキサミド (VI−2)
参考例3と同様の手法にて、上記工程2の化合物全量より、テトラブチルアンモニウム tert−ブチル {2−[({[(2S,5R)−7−オキソ−6−(スルホオキシ)−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクト−2−イル]カルボニル}アミノ)オキシ]エチル}(メチル)カーバメートを得た(定量的)。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.01 (t, J = 7.2 Hz, 12H), 1.36-1.53 (m, 8H), 1.47 (s, 9H), 1.57-1.77 (m, 9H), 1.83-1.98(m, 1H), 2.13-2.25 (m, 1H), 2.28-2.40 (m, 1H), 2.82-2.96 (m, 4H), 3.22-3.42 (m, 11H), 3.60-4.08 (m, 3H), 4.34 (br.s., 1H), 10.15 (br.s., 1H); MS m/z 437 [M-Bu4N]-.
1H NMR (500 MHz, D2O) δ 1.73-1.97 (m, 2H), 1.98-2.07 (m, 1H), 2.08-2.18 (m, 1H), 2.74 (s, 3H), 3.09 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 3.21-3.32 (m, 3H), 4.04 (dd, J = 7.5, 2.0 Hz, 1H), 4.10-4.23 (m, 3H); MS m/z 337 [M-H]-.
(2S,5R)−7−オキソ−N−[2−(プロパン−2−イルアミノ)エトキシ]−6−(スルホオキシ)−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−カルボキサミド (VI−3)
工程1
tert−ブチル {2−[({[(2S,5R)−6−ベンジルオキシ−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクト−2−イル]カルボニル}アミノ)オキシ]エチル}(プロパン−2−イル)カーバメート (IV−3)
(2S,5R)−6−(ベンジルオキシ)−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−カルボン酸(414mg、1.50mmol)の脱水ジクロロメタン(14.1mL)溶液をアルゴン雰囲気下0℃に冷却し、クロロギ酸イソブチル(245.9mg)を0℃を超えないようにゆっくりと滴下する。次いで、トリエチルアミン(197mg)を0℃を超えないようにゆっくりと加え30分攪拌することで、反応系内に混合酸無水物を調製した。この反応混合物にtert−ブチル (2−(アミノオキシ)エチル)(イソプロピル)カーバメート(596mg)をゆっくりと加え、投入終了後に室温へと昇温し一時間攪拌した。この反応混合物を0.5M 塩酸、飽和食塩水で順次洗浄し、有機層を硫酸マグネシウムにて乾燥後、減圧留去し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−に付し、標題化合物578.4mgを得た(収率81%)。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.15 (d, J = 6.8 Hz, 6H), 1.46 (s, 9H), 1.55-1.70 (m, 1H), 1.89-2.07 (m, 2H), 2.25-2.37 (m, 1H), 2.73-2.90 (m, 1H), 2.98-3.08 (m, 1H), 3.22-3.38 (m, 2H), 3.40-3.60 (m, 1H), 3.83-4.06 (m, 4H), 4.90 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 5.06 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 7.35-7.46 (m, 5H), 10.29 (br.s., 1H); MS m/z 477 [M+H]+.
tert−ブチル {2−[({[(2S,5R)−6−ヒドロキシ−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクト−2−イル]カルボニル}アミノ)オキシ]エチル}(プロパン−2−イル)カーバメート (V−3)
参考例3と同様の手法にて、上記工程1の化合物全量より、標題化合物を得た(定量的)。
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 1.09-1.23 (m, 6H), 1.46 (s, 9H), 1.73-2.27 (m, 4H), 3.06 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 3.08-3.50 (m, 4H), 3.64-3.73 (m, 1H), 3.79-3.98 (m, 3H); MS m/z 387 [M+H]+.
(2S,5R)−7−オキソ−N−[2−(プロパン−2−イルアミノ)エトキシ]−6−(スルホオキシ)−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−カルボキサミド (VI−3)
参考例3と同様の手法にて、上記工程2の化合物全量より、テトラブチルアンモニウム tert−ブチル {2−[({[(2S,5R)−7−オキソ−6−(スルホオキシ)−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクト−2−イル]カルボニル}アミノ)オキシ]エチル}(プロパン−2−イル)カーバメートを得た(定量的)。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.01 (d, J = 7.4 Hz, 12H), 1.10-1.20 (m, 6H), 1.33-1.77 (m, 17H), 1.46 (s, 9H), 1.84-1.97 (m, 1H), 2.12-2.25 (m, 1H), 2.28-2.40 (m, 1H), 2.79-2.95 (m, 1H), 3.17-3.45 (m, 9H), 3.50-3.67 (m, 1H), 3.80-4.07 (m, 5H), 4.34 (br.s., 1H), 10.36 (br.s., 1H); MS m/z 465 [M-Bu4N]-.
上記テトラブチルアンモニウム塩全量をトリフルオロ酢酸により脱保護し、オクタデシルシリカゲルカラムクロマトグラフィー精製後、標題化合物252.1mgを得た(3工程収率57%)。
1H NMR (500 MHz, D2O) δ 1.28 (d, J = 6.5 Hz, 6H),1.74-1.83 (m, 1H), 1.85-1.96 (m, 1H), 1.98-2.14 (m, 2H), 3.11 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 3.22-3.30 (m, 3H), 3.40 (quint, J = 6.5 Hz, 1H), 4.01 (br d, J = 5.5 Hz, 1H), 4.09-4.18 (m, 3H); MS m/z 367 [M+H]+.
(2S,5R)−N−[2−(ジメチルアミノ)エトキシ]−7−オキソ−6−(スルホオキシ)−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−カルボキサミド (VI−4)
工程1
(2S,5R)−6−ベンジルオキシ−N−[2−(ジメチルアミノ)エトキシ]−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−カルボキサミド (IV−4)
(2S,5R)−6−(ベンジルオキシ)−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−カルボン酸(553mg、2.00mmol)の脱水ジクロロメタン(10mL)溶液をアルゴン雰囲気下0℃に冷却し、クロロギ酸イソブチル(289μL、2.20mmol)を滴下した。次いで、トリエチルアミン(293μL)を加え30分攪拌することで、反応系内に混合酸無水物を調製した。この反応混合物に2−(アミノオキシ)−N,N−ジメチルエタナミン 2塩酸塩(591mg)とトリエチルアミン(930μL)を脱水ジクロロメタン(7.0mL)で洗いこみながらゆっくりと加え、そのままの温度で一時間攪拌した。この反応混合物を濾過後、残渣をメタノールで洗浄し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をジクロロメタンと水に溶解し、ジクロロメタンで抽出した有機層を硫酸マグネシウムにて乾燥後、減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−(アミノシリカ、クロロホルム/メタノール=10/1)に付し,無色油状の標題化合物291.1mgを得た。(収率40%)
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.45-1.85 (m, 4H), 2.29 (s, 6H), 2.60 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 2.81 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 2.97 (br.d., J = 11.6 Hz, 1H), 3.28-3.34 (m, 1H), 3.92-4.07 (m, 3H), 4.90 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 5.05 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 7.35-7.48 (m, 5H); MS m/z 363 [M+H]+.
(2S,5R)−N−[2−(ジメチルアミノ)エトキシ]−6−ヒドロキシ−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−カルボキサミド (V−4)
参考例3と同様の手法にて、上記工程1の化合物全量より、標題化合物を得た(定量的)。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.74-1.84 (m, 1H), 1.87-1.98 (m, 1H), 2.03-2.12 (m, 1H), 2.15-2.24 (m, 1H), 2.36 (s, 6H), 2.67-2.74 (m, 2H), 3.07 (br.d., J = 11.6 Hz, 1H), 3.12 (br.d., J = 11.6 Hz, 1H), 3.67-3.72 (m, 1H), 3.83 (br.d., J = 6.4 Hz, 1H), 3.96-4.06 (m, 2H); MS m/z 273 [M+H]+.
(2S,5R)−N−[2−(ジメチルアミノ)エトキシ]−7−オキソ−6−(スルホオキシ)−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−カルボキサミド (VI−4)
参考例3と同様の手法にて得られた反応混合物をクロロホルムで希釈、水洗してピリジニウム (2S,5R)−N−[2−(ジメチルアミノ)エトキシ]−7−オキソ−6−(スルホオキシ)−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−カルボキサミドを得、飽和重曹水にて中和した後にオクタデシルシリカゲルカラムクロマトグラフィー精製後、標題化合物130.7mgを得た(2工程収率43%)。
1H NMR (400 MHz, D2O) δ 1.68-1.84 (m, 2H), 1.86-2.04 (m, 2H), 2.80 (s, 6H), 3.09-3.17 (m, 2H), 3.17-3.29 (m, 2H), 3.80-3.90 (m, 1H), 4.02-4.13 (m, 3H); MS m/z 353 [M+H]+.
(2S,5R)−N−{[(2S)−2−アミノプロピル]オキシ}−7−オキソ−6−(スルホオキシ)−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−カルボキサミド (VI−5)
工程1
tert−ブチル {(2S)−1−[({[(2S,5R)−6−ベンジルオキシ−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクト−2−イル]カルボニル}アミノ)オキシ]プロパン−2−イル}カーバメート (IV−5)
参考例7と同様の手法にて、(2S,5R)−6−(ベンジルオキシ)−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−カルボン酸(414mg、1.50mmol)と、(S)−tert−ブチル (1−(アミノオキシ)プロパン−2−イル)カーバメート(550mg)より、標題化合物585.6mgを得た(収率87%)。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.17 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.44 (s, 9H), 1.55-1.70 (m, 1H), 1.90-2.10 (m, 2H), 2.26-2.34 (m, 1H), 2.80 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 3.06 (br.d., J = 12.0 Hz, 1H), 3.27-3.34 (m, 1H), 3.64-3.74 (m, 1H), 3.86-3.98 (m, 3H), 4.81 (br.d., J = 7.6 Hz, 1H), 4.90 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 5.05 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 7.34-7.45 (m, 5H), 9.68 (br.s., 1H); MS m/z 449 [M+H]+.
tert−ブチル {(2S)−1−[({[(2S,5R)−6−ヒドロキシ−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクト−2−イル]カルボニル}アミノ)オキシ]プロパン−2−イル}カーバメート (V−5)
参考例3と同様の手法にて、上記工程1の化合物全量より、標題化合物を得た(定量的)。
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 1.16 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.44 (s, 9H), 1.74-1.84 (m, 1H), 1.86-1.98 (m, 1H), 2.03-2.12 (m, 1H), 2.21 (br.dd., J = 15.2, 6.8 Hz, 1H), 3.06 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 3.14 (br.d., J = 12.0 Hz, 1H), 3.68-3.72 (m, 1H), 3.74-3.87 (m, 4H); MS m/z 359 [M+H]+.
(2S,5R)−N−{[(2S)−2−アミノプロピル]オキシ}−7−オキソ−6−(スルホオキシ)−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−カルボキサミド (VI−5)
参考例3と同様の手法にて、上記工程2の化合物全量より、テトラブチルアンモニウム tert−ブチル {(2S)−1−[({[(2S,5R)−7−オキソ−6−(スルホオキシ)−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクト−2−イル]カルボニル}アミノ)オキシ]プロパン−2−イル}カーバメートを得た(定量的)。MS m/z 437[M−Bu4N]−.
上記テトラブチルアンモニウム塩全量をトリフルオロ酢酸により脱保護し、オクタデシルシリカゲルカラムクロマトグラフィー精製後、標題化合物117.1mgを得た(3工程収率26%)。
1H NMR (400 MHz, D2O) δ 1.17 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.66-1.89 (m, 2H), 1.91-2.08 (m, 2H), 3.02 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 3.18 (br.d., J = 12.0 Hz, 1H), 3.47-3.58 (m, 1H), 3.82 (dd, J = 11.8, 9.4 Hz, 1H), 3.92-4.02 (m, 2H), 4.05-4.10 (m, 1H); MS m/z 339 [M+H]+.
(2S,5R)−N−{[(2R)−2−アミノプロピル]オキシ}−7−オキソ−6−(スルホオキシ)−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−カルボキサミド (VI−6)
工程1
tert−ブチル {(2R)−1−[({[(2S,5R)−6−ベンジルオキシ−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクト−2−イル]カルボニル}アミノ)オキシ]プロパン−2−イル}カーバメート (IV−6)
参考例7と同様の手法にて、(2S,5R)−6−(ベンジルオキシ)−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−カルボン酸(414mg、1.50mmol)と(R)−tert−ブチル (1−(アミノオキシ)プロパン−2−イル)カーバメート(569mg)より、標題化合物625mgを得た(収率93%)。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.14 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.43 (s, 9H), 1.53-1.70 (m, 1H), 1.90-2.06 (m, 2H), 2.28-2.36 (m, 1H), 2.79 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 3.02 (br.d., J = 12.0 Hz, 1H), 3.28-3.33 (m, 1H), 3.56-3.68 (m, 1H), 3.84 (dd, J = 11.2, 3.6 Hz, 1H), 3.92-4.04 (m, 2H), 4.66 (br d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.91 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 5.06 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 7.35-7.45 (m, 5H), 9.94 (br.s., 1H); MS m/z 449 [M+H]+.
tert−ブチル {(2R)−1−[({[(2S,5R)−6−ヒドロキシ−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクト−2−イル]カルボニル}アミノ)オキシ]プロパン−2−イル}カーバメート (V−6)
参考例3と同様の手法にて、上記工程1の化合物全量より、標題化合物を得た(定量的)。
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 1.15 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.44 (s, 9H), 1.73-1.84 (m, 1H), 1.86-2.00 (m, 1H), 2.01-2.12 (m, 1H), 2.19-2.29 (m, 1H), 3.06 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 3.10-3.20 (m, 1H), 3.67-3.72 (m, 1H), 3.73-3.92 (m, 4H); MS m/z 359 [M+H]+.
(2S,5R)−N−{[(2R)−2−アミノプロピル]オキシ}−7−オキソ−6−(スルホオキシ)−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−カルボキサミド (VI−6)
参考例3と同様の手法にて、上記工程2の化合物全量より、テトラブチルアンモニウム tert−ブチル {(2R)−1−[({[(2S,5R)−7−オキソ−6−(スルホオキシ)−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクト−2−イル]カルボニル}アミノ)オキシ]プロパン−2−イル}カーバメートを得た(定量的)。MS m/z 437[M−Bu4N]−.
上記テトラブチルアンモニウム塩全量をトリフルオロ酢酸により脱保護し、オクタデシルシリカゲルカラムクロマトグラフィー精製後、標題化合物212.6mgを得た(3工程収率45%)。
1H NMR (400 MHz, D2O) δ 1.17 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.66-1.78 (m, 1H), 1.78-1.88 (m, 1H), 1.90-2.06 (m, 2H), 3.02 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 3.18 (br.d., J = 12.0 Hz, 1H), 3.48-3.58 (m, 1H), 3.83 (dd, J = 11.8, 9.0 Hz, 1H), 3.94 (br.d., J = 7.2 Hz, 1H), 3.98 (dd, J = 11.8, 3.4 Hz, 1H), 4.06-4.10 (m, 1H); MS m/z 339 [M+H]+.
(2S,5R)−N−(3−アミノプロポキシ)−7−オキソ−6−(スルホオキシ)−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−カルボキサミド (VI−7)
工程1
tert−ブチル {3−[({[(2S,5R)−6−ベンジルオキシ−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクト−2−イル]カルボニル}アミノ)オキシ]プロピル}カーバメート (IV−7)
参考例3と同様の手法にて、(2S,5R)−6−(ベンジルオキシ)−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−カルボン酸(390mg、1.41mmol)とtert−ブチル (3−(アミノオキシ)プロピル)カーバメート(730mg)より、標題化合物398.1mgを得た(収率63%)。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.44 (s, 9H), 1.50-1.67 (m, 1H), 1.75-1.86 (m, 2H), 1.88-2.07 (m, 2H), 2.28-2.37 (m, 2H), 2.77 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 3.01 (br.d., J = 11.0 Hz, 1H), 3.20-3.38 (m, 3H), 3.89-4.04 (m, 3H), 4.90 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 5.05 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 5.17 (br.s., 1H), 7.36-7.45 (m, 5H), 9.21 (br.s., 1H); MS m/z 449 [M+H]+.
tert−ブチル {3−[({[(2S,5R)−6−ヒドロキシ−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクト−2−イル]カルボニル}アミノ)オキシ]プロピル}カーバメート (V−7)
参考例3と同様の手法にて、上記工程1の化合物(392.8mg、876μmol)より、標題化合物を得た(定量的)。
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 1.43 (s, 9H), 1.73-1.99 (m, 4H), 2.01-2.12 (m, 1H), 2.13-2.24 (m, 1H), 3.07 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 3.09-3.21 (m, 3H), 3.69 (br.s., 1H), 3.80-3.96 (m, 3H); MS m/z 359 [M+H]+.
(2S,5R)−N−(3−アミノプロポキシ)−7−オキソ−6−(スルホオキシ)−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−カルボキサミド (VI−7)
参考例3と同様の手法にて、上記工程2の化合物全量より、テトラブチルアンモニウム tert−ブチル {3−[({[(2S,5R)−7−オキソ−6−(スルホオキシ)−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクト−2−イル]カルボニル}アミノ)オキシ]プロピル}カーバメートを得た(定量的)。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.01 (t, J = 7.4 Hz, 12H), 1.33-1.53 (m, 8H), 1.47 (s, 9H), 1.55-1.96 (m, 12H), 2.14-2.23 (m, 1H), 2.31-2.41 (m, 1H), 2.85 (br.d., J= 11.2 Hz, 1H), 3.15-3.42 (m, 11H), 3.88-4.07 (m, 3H), 4.35 (br.s., 1H), 5.27 (br s, 1H), 9.26 (br.s., 1H); MS m/z 437 [M-Bu4N]-.
上記テトラブチルアンモニウム塩全量をトリフルオロ酢酸により脱保護し、オクタデシルシリカゲルカラムクロマトグラフィー精製後、標題化合物138.4mgを得た(3工程収率47%)。
1H NMR (400 MHz, D2O) δ 1.67-2.05 (m, 6H), 3.00-3.19 (m, 4H), 3.82-3.94 (m, 3H), 4.05-4.10 (m, 1H); MS m/z 337 [M-H]-.
(2S,5R)−N−[(2S)−アゼチジン−2−イルメトキシ]−7−オキソ−6−(スルホオキシ)−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−カルボキサミド (VI−8)
工程1
tert−ブチル (2S)−2−{[({[(2S,5R)−6−ベンジルオキシ−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクト−2−イル]カルボニル}アミノ)オキシ]メチル}アゼチジン−1−カルボキシレート (IV−8)
参考例7と同様の手法にて、(2S,5R)−6−(ベンジルオキシ)−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−カルボン酸(553mg、2.00mmol)と、(S)−tert−ブチル 2−((アミノオキシ)メチル)アゼチジン−1−カルボキシレート(578mg)より、標題化合物760.1mgを得た(収率83%)。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.46 (s, 9H), 1.56-1.70 (m, 1H), 1.88-2.07 (m, 3H), 2.23-2.34 (m, 2H), 2.84 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 3.02 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 3.28 (br s, 1H), 3.77-4.03 (m, 4H), 4.06-4.15 (m, 1H), 4.37-4.48 (m, 1H), 4.89 (d, J =11.6 Hz, 1H), 5.04 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 7.34-7.44 (m, 5H), 10.63 (br.s., 1H); MS m/z 461 [M+H]+.
tert−ブチル (2S)−2−{[({[(2S,5R)−6−ヒドロキシ−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクト−2−イル]カルボニル}アミノ)オキシ]メチル}アゼチジン−1−カルボキシレート (V−8)
参考例3と同様の手法にて、上記工程1の化合物(699mg、1.52mmol)より、標題化合物を得た(定量的)。
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 1.44 (s, 9H), 1.74-1.85 (m, 1H), 1.86-1.99 (m, 1H), 2.02-2.14 (m, 1H), 2.16-2.40 (m, 3H), 3.06 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 3.10-3.17 (m, 1H), 3.67-3.74 (m, 1H), 3.75-3.93 (m, 3H), 4.01 (dd, J = 10.6, 10.6 Hz, 1H), 4.14 (dd, J = 10.6, 10.6 Hz, 1H), 4.37-4.47 (m, 1H); MS m/z 371 [M+H]+.
(2S,5R)−N−[(2S)−アゼチジン−2−イルメトキシ]−7−オキソ−6−(スルホオキシ)−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−カルボキサミド (VI−8)
参考例3と同様の手法にて、上記工程2の化合物全量より、テトラブチルアンモニウム tert−ブチル (2S)−2−{[({[(2S,5R)−7−オキソ−6−(スルホオキシ)−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクト−2−イル]カルボニル}アミノ)オキシ]メチル}アゼチジン−1−カルボキシレートを得た(定量的)。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.01 (t, J = 7.2 Hz, 12H), 1.30-2.10 (m, 19H), 1.46 (s, 9H), 2.12-2.39 (m, 3H), 2.89 (br.d., J = 12.0 Hz, 1H), 3.23-3.39 (m, 9H), 3.76-3.93 (m, 3H), 3.95-4.06 (m, 1H), 4.08-4.18 (m, 1H), 4.33 (br.s., 1H), 4.37-4.50 (m, 1H); MS m/z 449 [M-Bu4N]-.
上記テトラブチルアンモニウム塩全量をトリフルオロ酢酸により脱保護し、オクタデシルシリカゲルカラムクロマトグラフィー精製後、標題化合物172.3mgを得た(3工程収率32%)。
1H NMR (500 MHz, D2O) δ 1.71-1.83 (m, 1H), 1.84-1.97 (m, 1H), 1.98-2.16 (m, 2H), 2.36-2.49 (m, 1H), 2.50-2.61 (m, 1H), 3.10 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 3.22-3.30 (m, 1H), 3.92-4.12 (m, 5H), 4.25-4.36 (m, 1H), 4.68-4.77 (m, 1H); MS m/z 351 [M+H]+.
(2S,5R)−7−オキソ−N−[(2R)−ピロリジン−2−イルメトキシ]−6−(スルホオキシ)−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−カルボキサミド (VI−9)
工程1
tert−ブチル (2R)−2−{[({[(2S,5R)−6−ベンジルオキシ−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクト−2−イル]カルボニル}アミノ)オキシ]メチル}ピロリジン−1−カルボキシレート (IV−9)
参考例3と同様の手法にて(2S,5R)−6−(ベンジルオキシ)−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−カルボン酸(390mg、1.41mmol)と、(R)−tert−ブチル 2−((アミノオキシ)メチル)ピロリジン−1−カルボキシレート(796mg)より、標題化合物336mgを得た(収率50%)。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.45 (s, 9H), 1.52-1.72 (m, 1H), 1.80-2.09 (m, 6H), 2.27-2.39 (m, 1H), 2.84 (br.d., J = 12.4 Hz, 1H), 2.96-3.08 (m, 1H), 3.28-3.44 (m, 3H), 3.60-3.86 (m, 2H), 3.89-4.06 (m, 1H), 4.14-4.29 (m, 1H), 4.90 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 5.06 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 7.32-7.47 (m, 5H), 10.56 (s, 1H); MS m/z 475 [M+H]+.
tert−ブチル (2R)−2−{[({[(2S,5R)−6−ヒドロキシ−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクト−2−イル]カルボニル}アミノ)オキシ]メチル}ピロリジン−1−カルボキシレート (V−9)
参考例3と同様の手法にて、上記工程1の化合物全量より、標題化合物を得た(定量的)。
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 1.46 (s, 9H), 1.73-2.27 (m, 8H), 3.06 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 3.09-3.18 (m, 1H), 3.24-3.40 (m, 2H), 3.67-3.71 (m, 1H), 3.73-4.12 (m, 4H); MS m/z 385 [M+H]+.
(2S,5R)−7−オキソ−N−[(2R)−ピロリジン−2−イルメトキシ]−6−(スルホオキシ)−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−カルボキサミド (VI−9)
参考例3と同様の手法にて、上記工程2の化合物全量より、テトラブチルアンモニウム tert−ブチル (2R)−2−{[({[(2S,5R)−7−オキソ−6−(スルホオキシ)−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクト−2−イル]カルボニル}アミノ)オキシ]メチル}ピロリジン−1−カルボキシレートを得た(定量的)。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.01 (t, J = 7.4 Hz, 12H), 1.34-1.51 (m, 8H), 1.46 (s, 9H), 1.55-1.78 (m, 10H), 1.80-2.01 (m, 4H), 2.11-2.23 (m, 1H), 2.29-2.42 (m, 1H), 2.88 (br.d., J = 11.2 Hz, 1H), 3.21-3.43 (m, 10H), 3.60-3.86 (m, 2H), 3.88-4.07 (m, 2H), 4.16-4.28 (m, 1H), 4.34 (br.s., 1H), 10.62 (br s, 1H); MS m/z 463 [M-Bu4N+2H]+.
上記テトラブチルアンモニウム塩全量をトリフルオロ酢酸により脱保護し、オクタデシルシリカゲルカラムクロマトグラフィー精製後、標題化合物77.4mgを得た(3工程収率30%)。
1H NMR (500 MHz, D2O) δ 1.66-2.18 (m, 8H), 3.14 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 3.23 (br.d., J = 12.8 Hz, 1H), 3.30 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 3.89 (ddd, J = 8.2, 8.2, 3.4 Hz, 1H), 3.92-4.01 (m, 2H), 4.09-4.18 (m, 2H); MS m/z 365 [M+H]+.
(2S,5R)−7−オキソ−N−[(3R)−ピペリジン−3−イルメトキシ]−6−(スルホオキシ)−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−カルボキサミド (VI−10)
工程1
tert−ブチル (3R)−3−{[({[(2S,5R)−6−ベンジルオキシ−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクト−2−イル]カルボニル}アミノ)オキシ]メチル}ピペリジン−1−カルボキシレート (IV−10)
参考例7と同様の手法にて、(2S,5R)−6−(ベンジルオキシ)−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−カルボン酸(390mg、1.41mmol)と、(R)−tert−ブチル 3−((アミノオキシ)メチル)ピペリジン−1−カルボキシレート(527mg)より、標題化合物333mgを得た(収率48%)。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.15-2.10 (m, 8H), 1.45 (s, 9H), 2.25-2.40 (m, 1H), 2.70-3.08 (m, 4H), 3.27-3.37 (m, 1H), 3.65-4.00 (m, 5H), 4.90 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 5.05 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 7.34-7.46 (m, 5H), 9.22 (br.s., 1H); MS m/z 489 [M+H]+.
tert−ブチル (3R)−3−{[({[(2S,5R)−6−ヒドロキシ−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクト−2−イル]カルボニル}アミノ)オキシ]メチル}ピペリジン−1−カルボキシレート (V−10)
参考例3と同様の手法にて、上記工程1の化合物全量より、標題化合物を得た(定量的)。
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 1.24-1.37 (m, 1H), 1.40-1.56 (m, 1H), 1.45 (s, 9H), 1.64-1.73 (m, 1H), 1.75-2.00 (m, 4H), 2.03-2.13 (m, 1H), 2.15-2.26 (m, 1H), 2.65-2.95 (m, 2H), 3.06 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 3.13 (br.d., J = 12.0 Hz, 1H), 3.67-3.91 (m, 5H), 4.01-4.08 (m, 1H); MS m/z 399 [M+H]+.
(2S,5R)−7−オキソ−N−[(3R)−ピペリジン−3−イルメトキシ]−6−(スルホオキシ)−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−カルボキサミド (VI−10)
参考例3と同様の手法にて、上記工程2の化合物全量より、テトラブチルアンモニウム tert−ブチル (3R)−2−{[({[(2S,5R)−7−オキソ−6−(スルホオキシ)−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクト−2−イル]カルボニル}アミノ)オキシ]メチル}ピペリジン−1−カルボキシレートを得た(定量的)。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.01 (dd, J = 7.6&6.8 Hz, 12H), 1.11-1.99 (m, 23H), 1.46 (s, 9H), 2.12-2.24 (m, 1H), 2.30-2.42 (m, 1H), 2.67-2.96 (m, 3H), 3.19-3.38 (m, 9H), 3.70-3.99 (m, 5H), 4.35 (br.s., 1H), 9.16 (br.s., 1H); MS m/z 477 [M-Bu4N]-.
上記テトラブチルアンモニウム塩全量をトリフルオロ酢酸により脱保護し、オクタデシルシリカゲルカラムクロマトグラフィー精製後、標題化合物106mgを得た(3工程収率41%)。
1H NMR (400 MHz, D2O) δ 1.16-1.28 (m, 1H), 1.54-1.88 (m, 5H), 1.92-2.16 (m, 3H), 2.72 (t, J = 12.2 Hz, 1H), 2.81 (ddd, J = 12.8&12.8&3.5 Hz, 1H), 3.02 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 3.15-3.28 (m, 2H), 3.37-3.44 (m, 1H), 3.70 (dd, J = 10.3&7.6 Hz, 1H), 3.79 (dd, J = 10.3&5.0 Hz, 1H), 3.88-3.94 (m, 1H), 4.06-4.10 (m, 1H); MS m/z 377 [M-H]-.
(2S,5R)−7−オキソ−N−[(3S)−ピロリジン−3−イルオキシ]−6−(スルホオキシ)−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−カルボキサミド (VI−11)
工程1
tert−ブチル (3S)−3−[({[(2S,5R)−6−ベンジルオキシ−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクト−2−イル]カルボニル}アミノ)オキシ]ピロリジン−1−カルボキシレート (IV−11)
参考例3と同様の手法にて、(2S,5R)−6−(ベンジルオキシ)−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−カルボン酸(553mg、2.00mmol)と、(S)−tert−ブチル 3−(アミノオキシ)ピロリジン−1−カルボキシレート(606mg)より、標題化合物920.4mgを得た(定量的)。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.46 (s, 9H), 1.61-1.68 (m, 1H), 1.89-2.09 (m, 3H), 2.15-2.19 (m, 1H), 2.28-2.34 (m, 1H), 2.75 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 2.95-3.06 (m, 1H), 3.31 (br s, 1H), 3.35-3.68 (m, 4H), 3.97 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.60 (br.d., J= 23.2 Hz, 1H), 4.90 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 5.05 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 7.26-7.43 (m, 5H), 9.08 (br.d., J = 23.2 Hz, 1H); MS m/z 461 [M+H]+.
tert−ブチル (3S)−3−[({[(2S,5R)−6−ヒドロキシ−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクト−2−イル]カルボニル}アミノ)オキシ]ピロリジン−1−カルボキシレート (V−11)
参考例3と同様の手法にて、上記工程1の化合物(869mg、1.89mmol)より、標題化合物を得た(定量的)。
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 1.47 (s, 9H), 1.75-2.12 (m, 4H), 2.13-2.25 (m, 2H), 3.05 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 3.13 (br.d., J = 12.0 Hz, 1H), 3.25-3.50 (m, 2H), 3.61 (br.d., J = 13.2 Hz, 1H), 3.70 (br.s., 1H), 3.86 (br d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.32-4.38 (m, 1H), 4.54-4.62 (m, 1H); MS m/z 371 [M+H]+.
(2S,5R)−7−オキソ−N−[(3S)−ピロリジン−3−イルオキシ]−6−(スルホオキシ)−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−カルボキサミド (VI−11)
参考例3と同様の手法にて、上記工程2の化合物全量より、テトラブチルアンモニウム tert−ブチル (3S)−3−[({[(2S,5R)−7−オキソ−6−(スルホオキシ)−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクト−2−イル]カルボニル}アミノ)オキシ]ピロリジン−1−カルボキシレートを得た(定量的)。MS m/z 449[M−Bu4N]−.
上記テトラブチルアンモニウム塩全量をトリフルオロ酢酸により脱保護し、オクタデシルシリカゲルカラムクロマトグラフィー精製後、標題化合物170.7mgを得た(3工程収率26%)。
1H NMR (400 MHz, D2O) δ 1.71-1.92 (m, 2H), 1.95-2.18 (m, 3H), 2.21-2.30 (m, 1H), 3.07 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 3.24 (br.d., J = 12.2 Hz, 1H), 3.31-3.45 (m, 3H), 3.51 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 3.99 (br.d., J = 6.0 Hz, 1H), 4.10-4.14 (m, 1H), 4.72-4.77 (m, 1H); MS m/z 349 [M-H]-.
(2S,5R)−N−(アゼチジン−3−イルメトキシ)−7−オキソ−6−(スルホオキシ)−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−カルボキサミド (VI−12)
工程1
tert−ブチル 3−{[({[(2S,5R)−6−ベンジルオキシ−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクト−2−イル]カルボニル}アミノ)オキシ]メチル}アゼチジン−1−カルボキシレート (IV−12)
参考例7と同様の手法にて、(2S,5R)−6−(ベンジルオキシ)−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−カルボン酸(553mg、2.00mmol)と、tert−ブチル 3−((アミノオキシ)メチル)アゼチジン−1−カルボキシレート(564mg)より、標題化合物699.7mgを得た(収率76%)。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.43 (s, 9H), 1.54-1.70 (m, 1H), 1.87-2.06 (m, 2H), 2.27-2.35 (m, 1H), 2.75 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 2.80-2.90 (m, 1H), 3.01 (br.d., J = 11.6 Hz, 1H), 3.32 (br.s., 1H), 3.68-3.76 (m, 2H), 3.94 (br.d., J = 7.6 Hz, 1H), 4.00-4.15 (m, 4H), 4.90 (d, J = 11.8 Hz, 1H), 5.05 (d, J = 11.8 Hz, 1H), 7.35-7.44 (m, 5H), 9.08 (br s, 1H); MS m/z 461 [M+H]+.
tert−ブチル 3−{[({[(2S,5R)−6−ヒドロキシ−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクト−2−イル]カルボニル}アミノ)オキシ]メチル}アゼチジン−1−カルボキシレート (V−12)
参考例3と同様の手法にて、上記工程1の化合物(642mg、1.39mmol)より、標題化合物を得た(定量的)。
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 1.43 (s, 9H), 1.74-1.85 (m, 1H), 1.86-1.97 (m, 1H), 2.04-2.13 (m, 1H), 2.16-2.24 (m, 1H), 2.84-2.94 (m, 1H), 3.05 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 3.13 (br.d., J = 11.6 Hz, 1H), 3.68-3.82 (m, 3H), 3.83 (br.d., J = 6.8 Hz, 1H), 3.97-4.06 (m, 4H); MS m/z 371 [M+H]+.
(2S,5R)−N−(アゼチジン−3−イルメトキシ)−7−オキソ−6−(スルホオキシ)−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−カルボキサミド (VI−12)
参考例3と同様の手法にて、上記工程2の化合物全量より、テトラブチルアンモニウム tert−ブチル 3−{[({[(2S,5R)−7−オキソ−6−(スルホオキシ)−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクト−2−イル]カルボニル}アミノ)オキシ]メチル}アゼチジン−1−カルボキシレートを得た(定量的)。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.01 (t, J = 7.2 Hz, 12H), 1.37-1.51 (m, 8H), 1.46 (s, 9H), 1.54-1.75 (m, 9H), 1.82-1.97 (m, 1H), 2.13-2.25 (m, 1H), 2.29-2.40 (m, 1H), 2.77-2.95 (m, 2H), 3.24-3.40 (m, 9H), 3.64-4.16 (m, 7H), 4.36 (br.s., 1H), 9.16 (br.s., 1H); MS m/z 449 [M-Bu4N]-.
上記テトラブチルアンモニウム塩全量をトリフルオロ酢酸により脱保護し、オクタデシルシリカゲルカラムクロマトグラフィー精製後、標題化合物164.7mgを得た(3工程収率34%)。
1H NMR (400 MHz, D2O) δ 1.65-1.89 (m, 2H), 1.92-2.06 (m, 2H), 3.06 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 3.10-3.22 (m, 2H), 3.90-4.00 (m, 5H), 4.07-4.14 (m, 3H); MS m/z 351 [M+H]+.
(2S,5R)−N−ベンジル−6−(ベンジルオキシ)−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−カルボキサミド (10)
工程1
tert−ブチル (2S,5R)−2−(ベンジルカルバモイル)−5−((ベンジルオキシ)アミノ)ピペリジン−1−カルボキシレート (8)
(2S,5R)−N−ベンジル−5−((ベンジルオキシ)アミノ)ピペリジン−2−カルボキサミド(808mg、2.38mmol)をメタノール(8mL)に溶解し、氷冷にてトリエチルアミン(288mg)とジ−tert−ブチルジカーボネート(571mg)を加え、室温で40分撹拌した。反応液を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=3/1)に付し、標題化合物1.04gを得た(収率99%)。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ1.41 (s, 9H), 1.50-1.72 (m, 2H), 1.75-1.98 (m, 2H), 2.94 (br.d., J = 14.0 Hz, 1H), 3.16 (br.s., 1H), 4.09-4.26 (m, 1H), 4.16-4.55 (m, 3H), 4.65-4.78 (m, 3H), 5.41 (br.s., 1H), 7.20-7.41 (m, 10H); MS m/z 440 [M+H]+.
tert−ブチル (2S,5R)−2−(ベンジルカルバモイル)−5−((ベンジルオキシ)((トリクロロメトキシ)カルボニル)アミノ)ピペリジン−1−カルボキシレート、またはtert−ブチル (2S,5R)−2−(ベンジルカルバモイル)−5−((ベンジルオキシ)(クロロカルボニル)アミノ)ピペリジン−1−カルボキシレート
tert−ブチル (2S,5R)−2−(ベンジルカルバモイル)−5−((ベンジルオキシ)アミノ)ピペリジン−1−カルボキシレート(559mg、1.27mmol)を脱水ジクロロメタン(8mL)に溶解し、ジイソプロピルエチルアミン(329mg)を加えて氷冷した。上記混合物に氷冷下トリホスゲン(226mg)を加え0.5時間撹拌し、TLCにて標題化合物への収束を確認した。本化合物は精製単離することなく次工程に付した。
トリクロロメチル ((3R,6S)−6−(ベンジルカルバモイル)ピペリジン−3−イル)(ベンジルオキシ)カルバメート、または((3R,6S)−6−(ベンジルカルバモイル)ピペリジン−3−イル)(ベンジルオキシ)カルバミン酸クロリド
次いでメタンスルホン酸(0.83mL)を加えて5分間撹拌し、TLCにて標題化合物への収束を確認した。本化合物は精製単離することなく次工程に付した。
(2S,5R)−N−ベンジル−6−(ベンジルオキシ)−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−カルボキサミド
上記工程2の混合物を氷冷1M 炭酸水素カリウム水溶液(1.4g/11.5mL)に滴下し0.5時間撹拌、酢酸エチル(65mL)を加えて分層、有機層を1M 塩酸(20mL)、飽和重曹水(20mL)、飽和食塩水(20mL)で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過、減圧濃縮した。残渣中の固体をヘキサン/酢酸エチル=1/1で洗浄し、標題化合物331mgを得た(収率71%)。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ1.54-1.67 (m, 1H), 1.88-2.08 (m, 2H), 2.36-2.48 (m, 1H), 2.67 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 2.97 (br.d., J = 11.4 Hz, 1H), 3.28 (m, 1H), 3.96 (d, J = 7.3 Hz), 1H), 4.38-4.55 (m, 2H), 4.90 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 5.05 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 6.95 (br.s., 1H), 7.20-7.47 (m, 10H); MS m/z 366 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ1.70-1.77 (m, 1H), 2.04-2.27 (m, 3H), 2.80-2.90 (m, 4H), 3.09-3.19 (m, 2H), 3.35 (br.s., 1H), 4.48 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 4.92 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 5.07 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 7.35-7.45 (m, 5H); MS m/z 374 [M+H]+.
(1R,2S,6R,7S)−3,5−ジオキソ−4−アザトリシクロ[5.2.1.02,6]デカ−8−エン−4−イル (2S,5R)−6−(ベンジルオキシ)−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−カルボキシレート (III−58)
HPLC:COSMOSIL 5C18 MS-II 4.6X150mm, 35℃, 0.02M TFA/CH3CN=50/50, 1.0ml/min, UV210nm, RT 7.1min; 鏡像異性体過剰率99.9%ee以上: CHIRALPAK AD-H、4.6x150mm、40℃, Hexane/EtOH=1/1、UV210nm、1mL/min、RT 37.3min (cf. enantiomer 16.5min); Mp 196°C; [α]26 D+12.686° (c 0.885, CHCl3); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.52 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 1.70 (m, 1H), 1.78 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 2.01-2.26 (m, 3H), 3.04-3.17 (m, 2H), 3.32 (m, 3H), 3.45 (br.s., 2H), 4.41 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 4.91 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 5.06 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 6.19 (br.s., 2H), 7.33-7.46 (m, 5H); MS m/z 438 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.20-2.31 (m, 2H), 2.56-2.65 (m, 2H), 3.08-3.14 (m, 2H), 5.91 (dt, J = 0.9, 2.7 Hz, 2H); MS m/z 166 [M-H]-.
(3aR,7aS)−1,3−ジオキソ−3a、4,7,7a−テトラヒドロ−1H−イソインドール−2(3H)−イル (2S,5R)−6−(ベンジルオキシ)−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−カルボキシレート (III−59)
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.67-1.77 (m, 1H), 2.08 (d, J = 14.2 Hz, 1H), 2.14-2.26 (m, 2H), 2.30 (d, J = 13.8 Hz, 2H), 2.55-2.66 (m, 2H), 3.10-3.24 (m, 4H), 3.34 (bs, 1H), 4.45 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 4.91 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 5.06 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 5.97 (bs, 2H), 7.34-7.45 (m, 5H); MS m/z 426 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.45 (dt, J = 3.0, 5.9 Hz, 4H), 1.71-1.90 (m, 4H), 2.84-2.92 (m, 2H), 6.01 (br s, 1H); MS m/z 168 [M-H]-.
(3aR,7aS)−1,3−ジオキソヘキサヒドロ−1H−イソインドール−2(3H)−イル (2S,5R)−6−(ベンジルオキシ)−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−カルボキシレート (III−60)
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ1.50 (bs, 4H), 1.62 (bs, 1H), 1.68-1.84 (m, 1H), 1.91 (bs, 4H), 2.04-2.27 (m, 2H), 3.02 (bs, 2H), 3.15 (s, 2H), 3.35 (bs, 1H), 4.47 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 4.92 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 5.07 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 7.34-7.45 (m, 5H); MS m/z 428 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ1.46 (s, 9H), 1.48-1.73 (m, 2H), 1.89-2.01 (m, 2H), 3.00-3.24 (m, 2H), 3.73(s, 3H), 4.14-4.23 (m, 1H), 4.65-4.79 (m, 2H), 4.90 (br.s., 0.5H), 5.46 (br.s., 1H), 7.27-7.38 (m, 5H); MS m/z 365 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.27 (m, 3H), 1.46 (m, 9H), 1.49-1.75 (m, 2H), 1.84-2.03 (m, 2H), 2.97-3.30 (m, 3H), 4.11-4.27 (m, 2H), 4.61-4.82 (m, 2H), 4.86 (br.s., 0.5H), 5.47 (br.s., 1H), 7.24-7.40 (m, 5H); MS m/z 379 [M+H]+.
2−アリル 1−tert−ブチル (2S,5R)−5−((ベンジルオキシ)アミノ)ピペリジン−1,2−ジカルボキシレート
(2S,5R)−5−((ベンジルオキシ)アミノ)−1−(tert−ブトキシカルボニル)ピペリジン−2−カルボン酸(参考例4、1.2g、3.42mmol)を脱水アセトニトリル(18mL)に溶解し、臭化アリル(496.5mg)を加え氷冷した。混合物にジイソプロピルエチルアミン(0.586g)を加え、室温で終夜撹拌した。反応液を酢酸エチル(100mL)で希釈し、8%クエン酸(100mL)、飽和重曹水、(100mL),飽和食塩水(100mL)で順次洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=1/1)に付し、標題化合物1.14gを得た(収率85%)。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.47 (s, 9H), 1.55-1.76 (m, 2H), 1.90-2.03 (m, 2H), 3.04-3.28 (m, 2H), 4.14 (m,1H), 4.61-4.69 (br.s., 2H), 4.74 (m, 2H), 5.26 (d, J= 10.5 Hz, 1H), 5.35 (dd, J= 17.2, 1.4 Hz, 1H), 5.49 (br.s., 1H), 5.92 (m, 1H), 7.29-7.41 (m, 5H); MS m/z 391 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.37-1.55(m, 10H), 1.64-1.73 (m, 1H), 1.91-2.03 (m, 2H), 3.04-3.26 (m, 2H), 4.17-4.25(br.s., 1H), 4.68-4.80(m, 2H), 4.97(br.s., 1H), 5.14-5.26 (m, 2H), 5.48(br.s., 1H), 7.28-7.40(m, 10H); MS m/z 441 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.46 (s, 9H), 1.50-1.75 (m, 2H), 1.87-2.06 (m, 2H), 3.08-3.28 (m, 2H), 4.15 (m, 1H), 4.63-4.85 (m, 4H), 4.95 (br.s., 0.5H), 5.43 (br.s., 1H), 7.26-7.38 (m, 5H); MS m/z 390 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ1.47 (s, 9H), 1.53-1.82 (m, 3H), 2.09 (m, 1H), 3.12-3.32 (m, 2H), 4.20 (m, 1H) , 4.68- 4.81 (m, 2H), 5.09 (br.s., 0.5H), 5.49 (br.s., 1H), 7.03 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.28-7.41 (m, 7H); MS m/z 461 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ1.47 (br.s., 9H), 1.65-1.91 (m, 2H), 2.08-2.28 (m, 2H), 3.13-3.37 (m, 2H), 4.17-4.41 (m, 1H), 4.65- 4.82 (m, 2H), 5.14 (br.s., 1H), 5.31 (br.s., 0.5H), 5.50 (br.s., 0.5H), 7.22-7.45 (m, 7H); MS m/z 529 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.47 (br.s., 9H), 1.57-1.72 (m, 1H), 1.77-1.88 (m, 1H), 2.01-2.26 (m, 2H), 3.06-3.39 (m, 2H), 4.17-4.34 (m, 1H), 4.66- 4.82 (m, 2H), 5.06 (br.s., 1H), 5.27 (br.s., 0.5H), 7.25-7.39 (m, 5H); MS m/z 517 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.49 (s, 9H), 1.58-1.82 (m, 2H), 2.04-2.21 (m, 2H), 3.20-3.35 (m, 2H), 4.18 (m, 1H) , 4.67-4.82 (m, 2H), 5.07 (br.s., 1H), 6.90 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.29-7.39 (m, 5H), 8.15 (d, J = 7.9 Hz, 2H); MS m/z 416 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ1.47 (br s, 9H), 1.58-1.86 (m, 2H), 2.00-2.22 (m, 2H), 3.11-3.35 (m, 2H), 3.92 (s, 3H), 4.12-4.33 (m, 1H) , 4.67- 4.83 (m, 2H), 5.11 (br.s., 1H), 7.16 (d, J = 8.1Hz, 2H), 7.26-7.41 (m, 5H), 8.07 (br.d., J = 8.1Hz, 2H); MS m/z 452 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.48 (s, 9H), 1.60-1.83 (m, 2H), 2.05-2.20 (m, 2H), 3.10-3.35 (m, 1H), 4.10-4.35 (m, 1H), 4.72 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 4.77 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 4.93 (br.s., 0.5H), 5.10 (br.s., 0.5H), 5.50 (br.s., 1H), 5.55-6.25 (m, 2H), 7.18 (m, 2H), 7.29-7.39 (m, 5H), 7.85 (m, 2H); MS m/z 470 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.47 (br.s., 9H), 1.58-1.86 (m, 2H), 2.00-2.22 (m, 2H), 3.11-3.35 (m, 2H), 3.92 (s, 3H), 4.12-4.33 (m, 1H) , 4.67- 4.83 (m, 2H), 5.11 (br.s., 1H), 7.16 (d, J = 8.1Hz, 2H), 7.26-7.41 (m, 5H), 8.07 (br.d., J = 8.1Hz, 2H); MS m/z 485 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.48 (br.s., 9H), 1.60-1.84 (m, 2H), 2.02-2.24 (m, 2H), 3.06 (s, 3H), 3.18-3.38 (m, 2H), 4.07-4.24 (m, 1H), 4.66- 4.84 (m, 2H), 5.08 (br.s., 1H), 7.25-7.42 (m, 7H), 7.99 (m, 2H); MS m/z 505 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.47 (s, 9H), 1.54-1.84 (m, 2H), 1.97-2.22 (m, 2H), 3.08-3.36 (m, 2H), 4.11-4.23 (m, 1H), 4.66-4.81 (m, 2H), 4.94 (m, 1H), 5.47 (br.s., 1H), 7.19-7.45 (m, 7H), 7.95 (br.d., J = 8.1 Hz, 2H); MS m/z 506 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.36-1.57 (m, 9H), 1.79-1.93 (m, 1H), 2.04-2.48 (m, 3H), 3.25-3.66 (m, 2H), 4.17-4.35 (m, 1H), 4.71- 4.85 (m, 2H), 5.20 (br.s., 0.5H), 5.35 (br.s., 0.5H), 5.58 (br.s., 1H), 7.26-7.57 (m, 8H), 7.72 (br.d., J = 8.2 Hz, 1H), 8.16 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.34 (m, 1H); MS m/z 478 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.39-1.61 (m, 9H), 1.80-1.92 (m, 1H), 2.01-2.43 (m, 3H), 3.24-3.64 (m, 2H), 4.16-4.35 (m, 1H), 4.69- 4.84 (m, 2H), 5.18 (br.s., 0.5H), 5.34 (br.s., 0.5H), 5.57 (br.s., 1H), 7.24-7.45 (m, 6H), 7.52 (br.s., 1H), 7.60 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.54 (br.d., J = 7.6 Hz, 1H), 8.87 (br.d., J = 3.7 Hz, 1H); MS m/z 512 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.48 (s, 9H), 1.70-1.85 (m, 2H), 2.08-2.21 (m, 2H), 3.16-3.38 (m, 2H), 4.09-4.34 (m, 1H), 4.72 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 4.77 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 4.98 (br.s., 0.5H), 5.16 (br.s., 0.5H), 5.50 (br.s., 1H), 7.20-7.40 (m, 7H), 7.80 (m, 1H), 8.41 (m, 1H); MS m/z 428 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.27 (m, 3H), 1.46 (m, 9H), 1.49-1.75 (m, 2H), 1.84-2.03 (m, 2H), 2.97-3.30 (m, 3H), 4.11-4.27 (m, 2H), 4.61-4.82 (m, 2H), 4.86 (br.s., 0.5H), 5.47 (br.s., 1H), 7.24-7.40 (m, 5H); MS m/z 422 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.42-1.53 (s, 9H), 1.61-1.81(m, 2H),2.05(m, 2H),2.37(s, 3H), 3.11-3.38 (m, 2H), 4.19-4.37(m, 1H), 4.64-4.83(m, 2H), 5.51 (br.s., 1H), 7.25-7.51 (m, 10H); MS m/z 468 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.39-1.57 (m, 9H), 1.72-1.88 (m, 2H), 2.09-2.25 (m, 2H), 3.13-3.26 (m, 1H), 3.34 (br.s., 1H), 4.18-4.30 (m, 1H), 4.69-4.80 (m, 2H), 5.11 (br.s., 0.5H), 5.41 (br.s., 0.5H), 5.49 (br.s., 1H), 7.24-7.40 (m, 5H), 7.76-7.83 (m, 2H), 7.85-7.93(m, 2H); MS m/z 496 [M+H]+.
2−(1H−ベンゾトリアゾール−1−イル) 1−tert−ブチル (2S,5R)−5−((ベンジルオキシ)アミノ)ピペリジン−1,2−ジカルボキシレート、またはtert−ブチル (2S,5R)−5−((ベンジルオキシ)アミノ)−2−[(3−オキシド−1H−ベンゾトリアゾール−1−イル)カルボニル]ピペリジン−1−カルボキシレート
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.35-1.64 (m, 9H), 1.69-1.92 (m, 2H), 2.08-2.38 (m, 2H), 3.18-3.48 (m, 2H), 4.05-4.16 (m, 1H), 4.67-4.83 (m, 2H), 5.25 (dd, J = 5.7&3.9 Hz, 1H), 7.25-7.47 (m, 7H), 7.55 (m, 1H), 8.08 (m, 1H); MS m/z 468 [M+H]+.
1−tert−ブチル 2−(4−オキソ−1,2,3−ベンゾトリアジン−3(4H)−イル) (2S,5R)−5−((ベンジルオキシ)アミノ)ピペリジン−1,2−ジカルボキシレート、またはtert-ブチル (2S,5R)−5−((ベンジルオキシ)アミノ)−2−[(3−オキシド−4−オキソ−1,2,3−ベンゾトリアジン−1(4H)−イル)カルボニル]ピペリジン−1−カルボキシレート
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.37-1.60 (m, 9H), 1.75-1.94 (m, 2H), 2.11-2.33 (m, 2H), 3.20-3.43 (m, 2H), 4.20-4.34 (m, 1H), 4.66-4.82 (m, 2H), 5.19 (br.s., 1H), 5.48 (br.s, 1H), 7.25-7.44 (m, 5H), 7.85 (m, 1H), 8.02 (m, 1H), 8.24 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.36 (d, J = 8.1 Hz, 1H); MS m/z 496 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.82-0.97(m, 5 H), 1.14-1.40(m, 12H), 1.41-1.67 (m, 17H), 1.79-2.15 (m, 2H), 2.88 (m, 2H), 3.13 (m, 2H), 3.88(m,1H), 4.27 (m, 1H), 4.61-4.81(m, 2H), 5.41(br.s., 1H), 7.28-7.41 (m, 5H), MS m/z 535 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.27-1.36 (m, 18H), 1.67-1.77 (m, 2H), 1.87-2.18 (m, 2H), 3.11-3.32 (m, 2H), 4.26-4.46 (m, 1H), 4.67-4.83 (m, 2H), 5.45 (br.s., 1H), 7.25-7.51 (m, 9H); MS m/z 499 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.55(s, 9H), 1.58 (m, 2H), 2.07 (m, 2H), 3.05-3.34 (m, 2H), 4.27-4.52 (m, 1H), 4.68-4.77 (m,1H), 4.77-4.85 (m, 1H), 5.43 (br.s., 1H), 7.31-7.42 (m, 5H), 7.62 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 8.28 (d, J = 8.8 Hz, 2H); MS m/z 488 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.61-1.71 (m, 2H), 1.91-2.13 (m, 2H), 3.08-3.33 (m, 2H), 4.27-4.45 (m, 1H), 4.68-4.79 (m, 2H), 5.41(br.s., 1H), 7.26-7.39 (m, 6H), 7.61 (m, 1H), 7.74 (td, J = 7.7&.8 Hz, 1H), 8.64 (br.s., 1 H); MS m/z 444 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.65 (m, 2H), 2.02(m, 2H), 3.07-3.28 (m, 2H), 4.272-4.51 (m, 1H), 4.67-4.80 (m, 2H), 5.17 (br.s., 1H), 7.26-7.41 (m, 5H), 7.93 (m, 1H), 8.50 (dd, J = 8.7&2.7 Hz, 1H), 9.40 (br.s., 1H); MS m/z 489 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.44 (br s, 9H), 1.49-1.90 (m, 3H), 2.09-2.21 (m, 1H), 3.13-4.22 (m, 5H), 4.45-4.63 (m, 2H), 4.66-4.78 (m, 2H), 4.74 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 5.44 (br.s., 1H), 6.19 (br.s., 0.5H), 6.51 (br.s., 0.5H), 7.24-7.39 (m, 5H); MS m/z 452 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.44 (br.s., 9H), 1.49-1.90 (m, 3H), 2.09-2.21 (m, 1H), 3.13-4.22 (m, 5H), 4.45-4.63 (m, 2H), 4.66-4.78 (m, 2H), 4.74 (d, J = 11.5 Hz, 1H) 5.44 (br.s., 1H), 6.19 (br.s., 0.5H), 6.51 (br.s., 0.5H), 7.24-7.39 (m, 5H); MS m/z 436 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.42-1.54 (m, 9H), 1.70-1.77 (m, 2H), 2.09-2.21 (m, 2H), 2.84 (br.s., 4H), 3.13-3.26 (m, 1H), 3.29 (br.s., 1H), 4.18-4.27 (m, 1H), 4.67-4.78 (m, 2H), 5.06 (br.s., 0.5H), 5.35 (br.s., 0.5H), 5.46 (br.s., 1H), 7.28-7.39 (m, 5H); MS m/z 448 [M+H]+.
1−tert−ブチル 2−((1R,2S,6R,7S)−3,5−ジオキソ−4−アザトリシクロ[5.2.1.02,6]デカ−8−エン−4−イル) (2S,5R)−5−((ベンジルオキシ)アミノ)ピペリジン−1,2−ジカルボキシレート (II−31)
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ1.46 (s, 9H), 1.52 (m, 1H), 1.65-1.83 (m, 3H), 1.93-2.19 (m, 2H), 3.09-3.23 (m, 2H), 3.26 (m, 1H), 3.32 (br.s., 2H), 3.44 (br.s., 2H), 4.12-4.24 (m, 1H) , 4.68 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 4.74 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 4.99 (br.s., 0.5H), 5.28 (br.s., 0.5H), 5.44 (br.s., 1H), 6.20 (br.s., 2H), 7.24-7.40 (m, 5H); MS m/z 512 [M+H]+.
1−tert−ブチル 2−メチル (2S,5R)−5−((ベンジルオキシ)((トリクロロメトキシ)カルボニル)アミノ)ピペリジン−1,2−ジカルボキシレート、または1−tert−ブチル 2−メチル (2S,5R)−5−((ベンジルオキシ)(クロロカルボニル)アミノ)ピペリジン−1,2−ジカルボキシレート
1−tert−ブチル 2−メチル (2S,5R)−5−((ベンジルオキシ)アミノ)ピペリジン−1,2−ジカルボキシレート(実施例1、364mg、1mmol)を脱水ジクロロメタン(8mL)に溶解し、ジイソプロピルエチルアミン(260mg)を加えて氷冷した。混合物にトリホスゲン(169mg)を加え0.5時間撹拌し、TLCにて標題化合物への収束を確認した。本化合物は精製単離することなく次工程に付した。
メチル (2S,5R)−5−((ベンジルオキシ)((トリクロロメトキシ)カルボニル)アミノ)ピペリジン−2−カルボキシレート、またはメチル (2S,5R)−5−((ベンジルオキシ)(クロロカルボニル)アミノ)ピペリジン−2−カルボキシレート、のメタンスルホン酸塩
上記工程1の混合物に氷冷下メタンスルホン酸(0.65mL)を加えて5分間撹拌し、TLCにて標題化合物への収束を確認した。本化合物は精製単離することなく次工程に付した。
メチル (2S,5R)−6−(ベンジルオキシ)−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−カルボキシレート
上記工程2の混合物を氷冷1M 炭酸水素カリウム水溶液(1.1g/9mL)に滴下し0.5時間撹拌した。混合物に酢酸エチル(65mL)を加えて分層、有機層を1M 塩酸(20mL)、飽和重曹水(20mL)、飽和食塩水(20mL)で順次洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=1/1)に付し、無色結晶性粉末の標題化合物215mgを得た(3工程通算収率74%)。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.26 (m, 1H), 1.63-1.73 (m, 1H), 1.99-2.15 (m, 2H), 2.90 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 3.07 (br.d., J = 12.0 Hz, 1H), 3.32 (m, 1H), 3.78 (s, 3H), 4.08-4.17 (m, 1H), 4.90 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 5.06 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 7.33-7.46 (m, 5H); MS m/z 291 [M+H]+.
1−tert−ブチル 2−エチル (2S,5R)−5−((ベンジルオキシ)((トリクロロメトキシ)カルボニル)アミノ)ピペリジン−1,2−ジカルボキシレート、または1−tert−ブチル 2−エチル (2S,5R)−5−((ベンジルオキシ)(クロロカルボニル)アミノ)ピペリジン−1,2−ジカルボキシレート
1−tert−ブチル 2−エチル (2S,5R)−5−((ベンジルオキシ)アミノ)ピペリジン−1,2−ジカルボキシレート(実施例2、398mg、1.05mmol)を脱水ジクロロメタン(8mL)に溶解し、ジイソプロピルエチルアミン(260mg)を加えて氷冷した。混合物にトリホスゲン(169mg)を加え0.5時間撹拌し、TLCにて標題化合物への収束を確認した。本化合物は精製単離することなく次工程に付した。
エチル (2S,5R)−5−((ベンジルオキシ)((トリクロロメトキシ)カルボニル)アミノ)ピペリジン−2−カルボキシレート、またはエチル (2S,5R)−5−((ベンジルオキシ)(クロロカルボニル)アミノ)ピペリジン−2−カルボキシレート、のメタンスルホン酸塩
上記工程1の混合物に氷冷下メタンスルホン酸(0.65mL)を加えて5分間撹拌し、TLCにて標題化合物への収束を確認した。本化合物は精製単離することなく次工程に付した。
エチル (2S,5R)−6−(ベンジルオキシ)−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−カルボキシレート
上記工程2の混合物を混合物を氷冷1M 炭酸水素カリウム水溶液(1.1g/9mL)に滴下し0.5時間撹拌、酢酸エチル(65mL)を加えて分層、有機層を1M 塩酸(20mL)、飽和重曹水(20mL)、飽和食塩水(20mL)で順次洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=1/3)に付し、標題化合物271mgを得た(3工程通算収率85%)。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.30 (m, 3H), 1.55-1.76 (m, 1H), 1.97-2.17 (m, 3H), 2.93 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 3.06 (br.d., J = 12.0 Hz, 1H), 3.32 (m, 1H), 4.10 (m, 1H), 4.17-4.31(m, 2H), 4.90 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 5.06 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 7.31-7.47 (m, 5H); MS m/z 305 [M+H]+.
2−アリル 1−tert−ブチル (2S,5R)−5−((ベンジルオキシ)((トリクロロメトキシ)カルボニル)アミノ)ピペリジン−1,2−ジカルボキシレート、または2−アリル 1−tert−ブチル (2S,5R)−5−((ベンジルオキシ)(クロロカルボニル)アミノ)ピペリジン−1,2−ジカルボキシレート
2−アリル 1−tert−ブチル (2S,5R)−5−((ベンジルオキシ)アミノ)ピペリジン−1,2−ジカルボキシレート(実施例3、390mg、1.0mmol)を脱水ジクロロメタン(8mL)に溶解し、ジイソプロピルエチルアミン(258mg)を加えて氷冷した。混合物にトリホスゲン(169mg)を加え20分撹拌し、TLCにて標題化合物への収束を確認した。本化合物は精製単離することなく次工程に付した。
アリル (2S,5R)−5−((ベンジルオキシ)((トリクロロメトキシ)カルボニル)アミノ)ピペリジン−2−カルボキシレート、またはアリル (2S,5R)−5−((ベンジルオキシ)(クロロカルボニル)アミノ)ピペリジン−2−カルボキシレート、のメタンスルホン酸塩
上記工程1の混合物に氷冷下メタンスルホン酸(947mg)を加えて40分間撹拌し、TLCにて標題化合物への収束を確認した。本化合物は精製単離することなく次工程に付した。
アリル (2S,5R)−6−(ベンジルオキシ)−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−カルボキシレート
上記工程2の混合物を1M 炭酸水素カリウム水溶液(9mL)に滴下し終夜撹拌、反応溶媒を酢酸エチル(100mL)で希釈、0.1M 塩酸(100mL)、飽和重曹水(100mL)、飽和食塩水(100mL)で順次洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=1/1)に付し油状物の標題化合物38.4mgを得た(3工程通算収率12%)。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ1.69 (m, 1H), 2.02-2.15 (m, 3H), 2.93 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 3.07 (m, 1H), 3.31 (m, 1H), 4.14 (dd, J = 6.5, 2.6 Hz, 1H), 4.67 (ddd, J = 5.9, 1.5, 1.2 Hz, 1H), 4.91 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 5.06 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 5.26 (m, 1H), 5.34 (m, 1H), 5.92 (m, 1H), 7.36-7.42 (m, 5H); MS m/z 317 [M+H]+.
2−ベンジル 1−tert−ブチル (2S,5R)−5−((ベンジルオキシ)((トリクロロメトキシ)カルボニル)アミノ)ピペリジン−1,2−ジカルボキシレート、または2−ベンジル 1−tert−ブチル (2S,5R)−5−((ベンジルオキシ)(クロロカルボニル)アミノ)ピペリジン−1,2−ジカルボキシレート
2−ベンジル 1−tert−ブチル (2S,5R)−5−((ベンジルオキシ)アミノ)ピペリジン−1,2−ジカルボキシレート(実施例4、451mg、1.02mmol)を脱水ジクロロメタン(8mL)に溶解し、ジイソプロピルエチルアミン(260mg)を加えて氷冷した。混合物にトリホスゲン(169mg)を加え0.5時間撹拌し、TLCにて標題化合物への収束を確認した。本化合物は精製単離することなく次工程に付した。
ベンジル (2S,5R)−5−((ベンジルオキシ)((トリクロロメトキシ)カルボニル)アミノ)ピペリジン−2−カルボキシレート、またはベンジル (2S,5R)−5−((ベンジルオキシ)(クロロカルボニル)アミノ)ピペリジン−2−カルボキシレート、のメタンスルホン酸塩
上記工程1の混合物に氷冷下メタンスルホン酸(0.65mL)を加えて5分間撹拌し、TLCにて標題化合物への収束を確認した。本化合物は精製単離することなく次工程に付した。
ベンジル (2S,5R)−6−(ベンジルオキシ)−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−カルボキシレート
上記工程2の混合物を1M 炭酸水素カリウム水溶液(1.1g/9mL)に滴下し0.5時間撹拌、反応溶媒を酢酸エチル(65mL)で希釈、1M 塩酸(20mL)、飽和重曹水(20mL)、飽和食塩水(20mL)で順次洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=1/2)に付し標題化合物301mgを得た(3工程通算収率80%)。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ1.59-1.68 (m, 1H), 2.01-2.20 (m, 3H), 2.89 (d, J = 11.9 Hz, 2H), 3.05 (d, J = 11.9Hz, 2H), 3.30 (br.s., 1H), 4.16 (m, 1H), 4.92 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 5.07 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 5.24 (s, 2H), 7.32-7.46 (m, 10H); MS m/z 367 [M+H]+.
1−tert−ブチル 2−(シアノメチル) (2S,5R)−5−((ベンジルオキシ)((トリクロロメトキシ)カルボニル)アミノ)ピペリジン−1,2−ジカルボキシレート、または1−tert−ブチル 2−(シアノメチル) (2S,5R)−5−((ベンジルオキシ)(クロロカルボニル)アミノ)ピペリジン−1,2−ジカルボキシレート
1−tert−ブチル 2−シアノメチル (2S,5R)−5−((ベンジルオキシ)アミノ)ピペリジン−1,2−ジカルボキシレート(実施例5、403mg、1.03mmol)を脱水ジクロロメタン(8mL)に溶解し、ジイソプロピルエチルアミン(260mg)を加えて氷冷した。混合物にトリホスゲン(169mg)を加え0.5時間撹拌し、TLCにて標題化合物への収束を確認した。本化合物は精製単離することなく次工程に付した。
シアノメチル (2S,5R)−5−((ベンジルオキシ)((トリクロロメトキシ)カルボニル)アミノ)ピペリジン−2−カルボキシレート、またはシアノメチル (2S,5R)−5−((ベンジルオキシ)(クロロカルボニル)アミノ)ピペリジン−2−カルボキシレート、のメタンスルホン酸塩
上記工程1の混合物に氷冷下メタンスルホン酸(0.65mL)を加えて5分間撹拌し、TLCにて標題化合物への収束を確認した。本化合物は精製単離することなく次工程に付した。
シアノメチル (2S,5R)−6−(ベンジルオキシ)−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−カルボキシレート
上記工程2の混合物を氷冷1M 炭酸水素カリウム水溶液(1.1g/9mL)に滴下し0.5時間撹拌、酢酸エチル(65mL)を加えて分層、有機層を1M 塩酸(20mL)、飽和重曹水(20mL)、飽和食塩水(20mL)で順次洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=1/2)に付し、標題化合物228mgを得た(3工程通算収率70%)。
1H NMR (400 MHz,CDCl3) δ 1.53 (m, 1H), 1.63-1.75 (m, 1H), 2.03-2.23 (m, 2H), 2.86 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 3.07-3.14 (m, 1H), 3.34 (m, 1H), 4.21 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 4.80(m, 2H), 4.91 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 5.06 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 7.33-7.47 (m, 5H); MS m/z 316 [M+H]+.
1−tert−ブチル 2−(4−クロロフェニル) (2S,5R)−5−((ベンジルオキシ)((トリクロロメトキシ)カルボニル)アミノ)ピペリジン−1,2−ジカルボキシレート、または1−tert−ブチル 2−(4−クロロフェニル) (2S,5R)−5−((ベンジルオキシ)(クロロカルボニル)アミノ)ピペリジン−1,2−ジカルボキシレート
1−tert−ブチル 2−(4−クロロフェニル) (2S,5R)−5−((ベンジルオキシ)アミノ)ピペリジン−1,2−ジカルボキシレート(実施例6、504mg、1.09mmol)を脱水ジクロロメタン(8mL)に溶解し、ジイソプロピルエチルアミン(260mg)を加えて氷冷した。混合物にトリホスゲン(169mg)を加え0.5時間撹拌し、TLCにて標題化合物への収束を確認した。本化合物は精製単離することなく次工程に付した。
4−クロロフェニル (2S,5R)−5−((ベンジルオキシ)((トリクロロメトキシ)カルボニル)アミノ)ピペリジン−2−カルボキシレート、または4−クロロフェニル (2S,5R)−5−((ベンジルオキシ)(クロロカルボニル)アミノ)ピペリジン−2−カルボキシレート、のメタンスルホン酸塩
上記工程1の混合物に氷冷下メタンスルホン酸(0.65mL)を加えて5分間撹拌し、TLCにて標題化合物への収束を確認した。本化合物は精製単離することなく次工程に付した。
4−クロロフェニル (2S,5R)−6−(ベンジルオキシ)−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−カルボキシレート
上記工程2の混合物を氷冷1M 炭酸水素カリウム水溶液(1.1g/9mL)に滴下し0.5時間撹拌、酢酸エチル(65mL)を加えて分層、有機層を1M 塩酸(20mL)、飽和重曹水(20mL)、飽和食塩水(20mL)で順次洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=3/1)に付し、標題化合物207mgを得た(3工程通算収率49%)。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.67-1.80 (m, 1H), 2.06-2.28 (m, 3H), 3.05 (d, J = 11.9 Hz, 1H), 3.16 (dt, J = 11.9&3.1 Hz, 1H), 3.37 (m, 1H), 4.36 (dd, J = 7.2&1.9 Hz, 1H), 4.93 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 5.08 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 7.05 (m, 2H), 7.31-7.49 (m, 7H); MS m/z 387 [M+H]+.
1−tert−ブチル 2−(2,4,6−トリクロロフェニル) (2S,5R)−5−((ベンジルオキシ)((トリクロロメトキシ)カルボニル)アミノ)ピペリジン−1,2−ジカルボキシレート、または1−tert−ブチル 2−(2,4,6−トリクロロフェニル) (2S,5R)−5−((ベンジルオキシ)(クロロカルボニル)アミノ)ピペリジン−1,2−ジカルボキシレート
1−tert−ブチル 2−(2,4,6−トリクロロフェニル) (2S,5R)−5−((ベンジルオキシ)アミノ)ピペリジン−1,2−ジカルボキシレート(実施例7、530mg、1.00mmol)を脱水ジクロロメタン(8mL)に溶解し、ジイソプロピルエチルアミン(260mg)を加えて氷冷した。混合物にトリホスゲン(169mg)を加え0.5時間撹拌し、TLCにて標題化合物への収束を確認した。本化合物は精製単離することなく次工程に付した。
2,4,6−トリクロロフェニル (2S,5R)−5−((ベンジルオキシ)((トリクロロメトキシ)カルボニル)アミノ)ピペリジン−2−カルボキシレート、または2,4,6−トリクロロフェニル (2S,5R)−5−((ベンジルオキシ)(クロロカルボニル)アミノ)ピペリジン−2−カルボキシレート、のメタンスルホン酸塩
上記工程1の混合物に氷冷下メタンスルホン酸(0.65mL)を加えて5分間撹拌し、TLCにて標題化合物への収束を確認した。本化合物は精製単離することなく次工程に付した。
2,4,6−トリクロロフェニル (2S,5R)−6−(ベンジルオキシ)−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−カルボキシレート
上記工程2の混合物を氷冷1M 炭酸水素カリウム水溶液(1.1g/9mL)に滴下し0.5時間撹拌、酢酸エチル(65mL)を加えて分層、有機層を1M 塩酸(20mL)、飽和重曹水(20mL)、飽和食塩水(20mL)で順次洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=5/1)に付し、標題化合物207mgを得た(3工程通算収率45%)。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.67-1.81 (m, 1H), 2.07-2.19 (m, 1H), 2.25-2.35 (m, 2H), 3.19 (m, 1H), 3.34 (m, 1H), 4.50 (t, J = 4.7 Hz, 1H), 4.93 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 5.09 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 7.32-7.52 (m, 7H); MS m/z 455 [M+H]+
1−tert−ブチル 2−(2,3,4,5,6−ペンタフルオロフェニル) (2S,5R)−5−((ベンジルオキシ)((トリクロロメトキシ)カルボニル)アミノ)ピペリジン−1,2−ジカルボキシレート、または1−tert−ブチル 2−(2,3,4,5,6−ペンタフルオロフェニル) (2S,5R)−5−((ベンジルオキシ)(クロロカルボニル)アミノ)ピペリジン−1,2−ジカルボキシレート
1−tert−ブチル 2−(2,3,4,5,6−ペンタフルオロフェニル) (2S,5R)−5−((ベンジルオキシ)アミノ)ピペリジン−1,2−ジカルボキシレート(実施例8、524mg、1.00mmol)を脱水ジクロロメタン(8mL)に溶解し、ジイソプロピルエチルアミン(260mg)を加えて氷冷した。混合物にトリホスゲン(169mg)を加え0.5時間撹拌し、TLCにて標題化合物への収束を確認した。本化合物は精製単離することなく次工程に付した。
2,3,4,5,6−ペンタフルオロフェニル (2S,5R)−5−((ベンジルオキシ)((トリクロロメトキシ)カルボニル)アミノ)ピペリジン−2−カルボキシレート、または2,3,4,5,6−ペンタフルオロフェニル (2S,5R)−5−((ベンジルオキシ)(クロロカルボニル)アミノ)ピペリジン−2−カルボキシレート、のメタンスルホン酸塩
上記工程1の混合物に氷冷下メタンスルホン酸(0.65mL)を加えて5分間撹拌し、TLCにて標題化合物への収束を確認した。本化合物は精製単離することなく次工程に付した。
2,3,4,5,6−ペンタフルオロフェニル (2S,5R)−6−(ベンジルオキシ)−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−カルボキシレート
上記工程2の混合物を氷冷1M 炭酸水素カリウム水溶液(1.1g/9mL)に滴下し0.5時間撹拌した。混合物に酢酸エチル(65mL)を加えて分層、有機層を1M 塩酸(20mL)、飽和重曹水(20mL)、飽和食塩水(20mL)で順次洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=6/1)に付し、標題化合物295mgを得た(3工程通算収率66%)。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.65-1.80 (m, 1H), 2.07-2.36 (m, 3H), 2.98 (d, J= 12.0 Hz, 1H), 3.19 (m, 1H), 3.37 (m, 1H), 4.50 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.93 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 5.09 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 7.32-7.49 (m, 5H); MS m/z 443 [M+H]+
1−tert−ブチル 2−(4−ニトロフェニル) (2S,5R)−5−((ベンジルオキシ)((トリクロロメトキシ)カルボニル)アミノ)ピペリジン−1,2−ジカルボキシレート、または1−tert−ブチル 2−(4−ニトロフェニル) (2S,5R)−5−((ベンジルオキシ)(クロロカルボニル)アミノ)ピペリジン−1,2−ジカルボキシレート
1−tert−ブチル 2−(4−ニトロフェニル) (2S,5R)−5−((ベンジルオキシ)アミノ)ピペリジン−1,2−ジカルボキシレート(実施例9、470mg、1mmol)を脱水ジクロロメタン(8mL)に溶解し、ジイソプロピルエチルアミン(260mg)を加えて氷冷した。混合物にトリホスゲン(169mg)を加え0.5時間撹拌し、TLCにて標題化合物への収束を確認した。本化合物は精製単離することなく次工程に付した。
4−ニトロフェニル (2S,5R)−5−((ベンジルオキシ)((トリクロロメトキシ)カルボニル)アミノ)ピペリジン−2−カルボキシレート、または4−ニトロフェニル (2S,5R)−5−((ベンジルオキシ)(クロロカルボニル)アミノ)ピペリジン−2−カルボキシレート、のメタンスルホン酸塩
上記工程1の混合物に氷冷下メタンスルホン酸(0.65mL)を加えて5分間撹拌し、TLCにて標題化合物への収束を確認した。本化合物は精製単離することなく次工程に付した。
4−ニトロフェニル (2S,5R)−6−(ベンジルオキシ)−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−カルボキシレート
上記工程2の混合物を氷冷1M 炭酸水素カリウム水溶液(1.1g/9mL)に滴下し0.5時間撹拌、酢酸エチル(65mL)を加えて分層、有機層を1M 塩酸(20mL)、飽和重曹水(20mL)、飽和食塩水(20mL)で順次洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過、減圧濃縮した。残渣中の固体を酢酸エチル/ヘキサン(1/1)で洗浄、乾燥して、標題化合物211mgを得た(3工程通算収率53%)。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.69-1.81 (m, 1H), 2.09-2.32 (m, 3H), 3.04 (d, J = 11.9 Hz, 1H), 3.18 (m, 1H), 3.39 (m, 1H), 4.41 (dd, J = 7.5&1.9 Hz, 1H), 4.94 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 5.09 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 7.28-7.34 (m, 2H), 7.35-7.53 (m, 5H), 8.25-8.38 (m, 2H); MS m/z 398 [M+H]+.
1−tert−ブチル 2−(4−シアノフェニル) (2S,5R)−5−((ベンジルオキシ)((トリクロロメトキシ)カルボニル)アミノ)ピペリジン−1,2−ジカルボキシレート、または1−tert−ブチル 2−(4−シアノフェニル) (2S,5R)−5−((ベンジルオキシ)(クロロカルボニル)アミノ)ピペリジン−1,2−ジカルボキシレート
1−tert−ブチル 2−(4−シアノフェニル) (2S,5R)−5−((ベンジルオキシ)アミノ)ピペリジン−1,2−ジカルボキシレート(実施例10、460mg、1.02mmol)を脱水ジクロロメタン(6mL)に溶解し、ジイソプロピルエチルアミン(260mg)を加えて氷冷した。混合物にトリホスゲン(170mg)を加え0.5時間撹拌し、TLCにて標題化合物への収束を確認した。本化合物は精製単離することなく次工程に付した。
4−シアノフェニル (2S,5R)−5−((ベンジルオキシ)((トリクロロメトキシ)カルボニル)アミノ)ピペリジン−2−カルボキシレート、または4−シアノフェニル (2S,5R)−5−((ベンジルオキシ)(クロロカルボニル)アミノ)ピペリジン−2−カルボキシレート、のメタンスルホン酸塩
上記工程1の混合物に氷冷下メタンスルホン酸(0.65mL)を加えて5分間撹拌し、TLCにて標題化合物への収束を確認した。本化合物は精製単離することなく次工程に付した。
4−シアノフェニル (2S,5R)−6−(ベンジルオキシ)−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−カルボキシレート
上記工程2の混合物を氷冷1M 炭酸水素カリウム水溶液(1.1g/9mL)に滴下し0.5時間撹拌、酢酸エチル(65mL)を加えて分層、有機層を1M 塩酸(20mL)、飽和重曹水(20mL)、飽和食塩水(20mL)で順次洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=2/1)に付し、標題化合物73mgを得た(3工程通算収率19%)。
1H NMR (400 MHz,CDCl3) δ 1.67-1.82 (m, 1H), 2.06-2.30 (m. 3H), 3.06 (m, 1H), 3.17 (m, 1H), 3.38 (m, 1H), 3.92 (m, 3H), 4.39 (dd, J = 7.2&2.0 Hz, 1H), 4.93 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 5.09 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 7.13-7.50 (m, 7H), 8.04-8.17 (m, 2H); MS m/z 378 [M+H]+.
1−tert−ブチル 2−(4−カルバモイルフェニル) (2S,5R)−5−((ベンジルオキシ)((トリクロロメトキシ)カルボニル)アミノ)ピペリジン−1,2−ジカルボキシレート、または1−tert−ブチル 2−(4−カルバモイルフェニル) (2S,5R)−5−((ベンジルオキシ)(クロロカルボニル)アミノ)ピペリジン−1,2−ジカルボキシレート
1−tert−ブチル 2−(4−カルバモイルフェニル) (2S,5R)−5−((ベンジルオキシ)アミノ)ピペリジン−1,2−ジカルボキシレート(実施例11、739mg、1.57mmol)を脱水ジクロロメタン(14mL)に溶解し、氷冷した。ジイソプロピルエチルアミン(407mg)、トリホスゲン(275mg)を加え0.5時間撹拌し、TLCにて標題化合物への収束を確認した。本化合物は精製単離することなく次工程に付した。
4−カルバモイルフェニル (2S,5R)−5−((ベンジルオキシ)((トリクロロメトキシ)カルボニル)アミノ)ピペリジン−2−カルボキシレート、または4−カルバモイルフェニル (2S,5R)−5−((ベンジルオキシ)(クロロカルボニル)アミノ)ピペリジン−2−カルボキシレート、のメタンスルホン酸塩
上記工程1の混合物に氷冷下メタンスルホン酸(1.04mL)を加えて15分間撹拌し、TLCにて標題化合物への収束を確認した。本化合物は精製単離することなく次工程に付した。
4−カルバモイルフェニル (2S,5R)−6−(ベンジルオキシ)−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−カルボキシレート
上記工程2の混合物を氷冷1M 炭酸水素カリウム水溶液(1.76g/18mL)に滴下し0.5時間撹拌後、酢酸エチル(70mL)を加えて分層後、有機層を10%クエン酸(20mL)、飽和重曹水(20mL)、飽和食塩水(20mL)で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=1/2−0/10)に付し、標題化合物382mgを得た(3工程通算収率61%)。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.70-1.80 (m, 1H), 2.08-2.30 (m, 3H), 3.07 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 3.18-3.20 (m, 1H), 3.39 (m, 1H), 4.39 (dd, J = 7.1&2.2 Hz, 1H), 4.93 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 5.08 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 5.50-6.30 (m, 2H), 7.20 (m, 2H), 7.35-7.53 (m, 5H), 7.86 (m, 2H); MS m/z 396 [M+H]+.
1−tert−ブチル 2−(4−メトキシカルボニルフェニル) (2S,5R)−5−((ベンジルオキシ)((トリクロロメトキシ)カルボニル)アミノ)ピペリジン−1,2−ジカルボキシレート、または1−tert−ブチル 2−(4−メトキシカルボニルフェニル) (2S,5R)−5−((ベンジルオキシ)(クロロカルボニル)アミノ)ピペリジン−1,2−ジカルボキシレート
1−tert−ブチル 2−(4−メトキシカルボニルフェニル) (2S,5R)−5−((ベンジルオキシ)アミノ)ピペリジン−1,2−ジカルボキシレート(実施例12、628mg、1.30mmol)を脱水ジクロロメタン(8mL)に溶解し、ジイソプロピルエチルアミン(260mg)を加えて氷冷した。混合物にトリホスゲン(169mg)を加え0.5時間撹拌し、TLCにて標題化合物への収束を確認した。本化合物は精製単離することなく次工程に付した。
4−メトキシカルボニルフェニル (2S,5R)−5−((ベンジルオキシ)((トリクロロメトキシ)カルボニル)アミノ)ピペリジン−2−カルボキシレート、または4−メトキシカルボニルフェニル (2S,5R)−5−((ベンジルオキシ)(クロロカルボニル)アミノ)ピペリジン−2−カルボキシレート、のメタンスルホン酸塩
上記工程1の混合物に氷冷下メタンスルホン酸(0.65mL)を加えて5分間撹拌し、TLCにて標題化合物への収束を確認した。本化合物は精製単離することなく次工程に付した。
4−メトキシカルボニルフェニル (2S,5R)−6−(ベンジルオキシ)−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−カルボキシレート
上記工程2の混合物を氷冷1M 炭酸水素カリウム水溶液(1.1g/9mL)に滴下し0.5時間撹拌、酢酸エチル(65mL)を加えて分層、有機層を1M 塩酸(20mL)、飽和重曹水(20mL)、飽和食塩水(20mL)で順次洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過、減圧濃縮した。残渣中の固体を酢酸エチル/ヘキサン(1/1)で洗浄、乾燥して、標題化合物180mgを得た(3工程通算収率34%)。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.67-1.82 (m, 1H), 2.06-2.30 (m. 3H), 3.06 (m, 1H), 3.17 (m, 1H), 3.38 (m, 1H), 3.92 (m, 3H), 4.39 (dd, J = 7.2&2.0 Hz, 1H), 4.93 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 5.09 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 7.13-7.50 (m, 7H), 8.04-8.17 (m, 2H); MS m/z 411 [M+H]+.
1−tert−ブチル 2−(4−メチルスルホニルフェニル) (2S,5R)−5−((ベンジルオキシ)((トリクロロメトキシ)カルボニル)アミノ)ピペリジン−1,2−ジカルボキシレート、または1−tert−ブチル 2−(4−メチルスルホニルフェニル) (2S,5R)−5−((ベンジルオキシ)(クロロカルボニル)アミノ)ピペリジン−1,2−ジカルボキシレート
1−tert−ブチル 2−(4−メチルスルホニルフェニル) (2S,5R)−5−((ベンジルオキシ)アミノ)ピペリジン−1,2−ジカルボキシレート(実施例13、493mg、0.98mmol)を脱水ジクロロメタン(8mL)に溶解し、ジイソプロピルエチルアミン(260mg)を加えて氷冷した。混合物にトリホスゲン(169mg)を加え0.5時間撹拌し、TLCにて標題化合物への収束を確認した。本化合物は精製単離することなく次工程に付した。
4−メチルスルホニルフェニル (2S,5R)−5−((ベンジルオキシ)((トリクロロメトキシ)カルボニル)アミノ)ピペリジン−2−カルボキシレート、または4−メチルスルホニルフェニル (2S,5R)−5−((ベンジルオキシ)(クロロカルボニル)アミノ)ピペリジン−2−カルボキシレート、のメタンスルホン酸塩
上記工程1の混合物に氷冷下メタンスルホン酸(0.65mL)を加えて5分間撹拌し、TLCにて標題化合物への収束を確認した。本化合物は精製単離することなく次工程に付した。
4−メチルスルホニルフェニル (2S,5R)−6−(ベンジルオキシ)−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−カルボキシレート
上記工程2の混合物を氷冷1M炭酸水素カリウム水溶液(1.1g/9mL)に滴下し0.5h撹拌、酢酸エチル(65mL)を加えて分層、有機層を1M 塩酸(20mL)、飽和重曹水(20mL)、飽和食塩水(20mL)で順次洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過、減圧濃縮した。残渣中の固体をヘキサン/酢酸エチル(1/1)で洗浄、ろ取、乾燥して、標題化合物239mgを得た(3工程通算収率57%)。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.69-1.81 (m, 1H), 2.07-2.34 (m. 3H), 2.99-3.11 (m, 4H), 3.13-3.23 (m, 1H), 3.39 (m, 1H), 4.41 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 4.94 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 5.09 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 7.29-7.58 (m, 7H), 7.94-8.11 (m, 2H); MS m/z 431 [M+H]+.
1−tert−ブチル 2−(キノリン−8−イル) (2S,5R)−5−((ベンジルオキシ)((トリクロロメトキシ)カルボニル)アミノ)ピペリジン−1,2−ジカルボキシレート、または1−tert−ブチル 2−(キノリン−8−イル) (2S,5R)−5−((ベンジルオキシ)(クロロカルボニル)アミノ)ピペリジン−1,2−ジカルボキシレート
1−tert−ブチル 2−(キノリン−8−イル) (2S,5R)−5−((ベンジルオキシ)アミノ)ピペリジン−1,2−ジカルボキシレート(実施例15、488mg、1.02mmol)を脱水ジクロロメタン(8mL)に溶解し、ジイソプロピルエチルアミン(260mg)を加えて氷冷した。混合物にトリホスゲン(169mg)を加え0.5時間撹拌し、TLCにて標題化合物への収束を確認した。本化合物は精製単離することなく次工程に付した。
キノリン−8−イル (2S,5R)−5−((ベンジルオキシ)((トリクロロメトキシ)カルボニル)アミノ)ピペリジン−2−カルボキシレート、またはキノリン−8−イル (2S,5R)−5−((ベンジルオキシ)(クロロカルボニル)アミノ)ピペリジン−2−カルボキシレート、のメタンスルホン酸塩
上記工程1の混合物に氷冷下メタンスルホン酸(0.65mL)を加えて5分間撹拌し、TLCにて標題化合物への収束を確認した。本化合物は精製単離することなく次工程に付した。
キノリン−8−イル (2S,5R)−6−(ベンジルオキシ)−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−カルボキシレート
上記工程2の混合物を氷冷1M 炭酸水素カリウム水溶液(1.1g/9mL)に滴下し0.5時間撹拌、酢酸エチル(65mL)を加えて分層、有機層を1M 塩酸(20mL)、飽和重曹水(20mL)、飽和食塩水(20mL)で順次洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=1/1)に付し、標題化合物265mgを得た(3工程通算収率64%)。
1H NMR (400 MHz,CDCl3) δ 1.87-2.02 (m, 1H), 2.07-2.21 (m, 1H), 2.24-2.39 (m, 1H), 2.45 (dd, J = 15.3&6.8 Hz, 1H), 3.20 (br d, J = 12.0 Hz, 1H), 3.44 (br.s., 1H), 3.83 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 4.58 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 4.96 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 5.11 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 7.29-7.57 (m, 8H), 7.72 (d, J = 7.2Hz, 1H), 8.16 (m, 1H), 8.80 (m, 1H); MS m/z 404 [M+H]+
1−tert−ブチル 2−(5−クロロキノリン−8−イル) (2S,5R)−5−((ベンジルオキシ)((トリクロロメトキシ)カルボニル)アミノ)ピペリジン−1,2−ジカルボキシレート、または1−tert−ブチル 2−(5−クロロキノリン−8−イル) (2S,5R)−5−((ベンジルオキシ)(クロロカルボニル)アミノ)ピペリジン−1,2−ジカルボキシレート
1−tert−ブチル 2−(5−クロロキノリン−8−イル) (2S,5R)−5−((ベンジルオキシ)アミノ)ピペリジン−1,2−ジカルボキシレート(実施例16、586mg、1.14mmol)を脱水ジクロロメタン(8mL)に溶解し、ジイソプロピルエチルアミン(260mg)を加えて氷冷した。混合物にトリホスゲン(169mg)を加え0.5時間撹拌し、TLCにて標題化合物への収束を確認した。本化合物は精製単離することなく次工程に付した。
5−クロロキノリン−8−イル (2S,5R)−5−((ベンジルオキシ)((トリクロロメトキシ)カルボニル)アミノ)ピペリジン−2−カルボキシレート、または5−クロロキノリン−8−イル (2S,5R)−5−((ベンジルオキシ)(クロロカルボニル)アミノ)ピペリジン−2−カルボキシレート、のメタンスルホン酸塩
上記工程1の混合物に氷冷下メタンスルホン酸(0.65mL)を加えて5分間撹拌し、TLCにて標題化合物への収束を確認した。本化合物は精製単離することなく次工程に付した。
5−クロロキノリン−8−イル (2S,5R)−6−(ベンジルオキシ)−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−カルボキシレート
上記工程2の混合物を氷冷1M 炭酸水素カリウム水溶液(1.1g/9mL)に滴下し0.5時間撹拌、酢酸エチル(65mL)を加えて分層、有機層を1M 塩酸(20mL)、飽和重曹水(20mL)、飽和食塩水(20mL)で順次洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過、減圧濃縮した。残渣の固体を少量の酢酸エチルで洗浄して、標題化合物178mgを得た(3工程通算収率36%)。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.84-1.99 (m, 1H), 2.09-2.21 (m, 1H), 2.24-2.48 (m, 2H), 3.20 (m, 1H), 3.42 (br.s., 1H), 3.75 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 4.57 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 4.96 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 5.12 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 7.33-7.58 (m, 7H), 7.62 (d, J = 8.2Hz, 1H), 8.57 (dd, J = 8.6&1.6 Hz, 1H) 8.86 (dd, J = 4.2&1.6 Hz, 1H); MS m/z 438 [M+H]+
tert−ブチル (2S,5R)−5−((ベンジルオキシ)((トリクロロメトキシ)カルボニル)アミノ)−2−(((ジエチルアミノ)オキシ)カルボニル)ピペリジン−1−カルボキシレート、またはtert−ブチル (2S,5R)−5−((ベンジルオキシ)(クロロカルボニル)アミノ)−2−(((ジエチルアミノ)オキシ)カルボニル)ピペリジン−1−カルボキシレート
tert−ブチル (2S,5R)−5−((ベンジルオキシ)アミノ)−2−(((ジエチルアミノ)オキシ)カルボニル)ピペリジン−1−カルボキシレート(実施例18、424mg、1.00mmol)を脱水ジクロロメタン(8mL)に溶解し、ジイソプロピルエチルアミン(260mg)を加えて氷冷した。混合物にトリホスゲン(169mg)を加え0.5時間撹拌し、TLCにて標題化合物への収束を確認した。本化合物は精製単離することなく次工程に付した。
(2S,5R)−5−((ベンジルオキシ)((トリクロロメトキシ)カルボニル)アミノ)−2−(((ジエチルアミノ)オキシ)カルボニル)ピペリジン、または(2S,5R)−5−((ベンジルオキシ)(クロロカルボニル)アミノ)−2−(((ジエチルアミノ)オキシ)カルボニル)ピペリジン、のメタンスルホン酸塩
上記工程1の混合物に氷冷下メタンスルホン酸(0.65mL)を加えて5分間撹拌し、TLCにて標題化合物への収束を確認した。本化合物は精製単離することなく次工程に付した。
ジエチルアミノ (2S,5R)−6−(ベンジルオキシ)−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−カルボキシレート
上記工程2の混合物を氷冷1M 炭酸水素カリウム水溶液(1.1g/9mL)に滴下し0.5時間撹拌、酢酸エチル(65mL)を加えて分層、有機層を1M 塩酸(20mL)、飽和重曹水(20mL)、飽和食塩水(20mL)で順次洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=2/1)に付し、標題化合物203mgを得た(3工程通算収率58%)。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.05-1.18 (m, 6H), 1.64-1.80 (m, 1H), 1.97-2.19 (m, 3H), 2.88-2.99 (m, 4H), 3.04 (s, 2H), 3.30 (br.s., 1H), 4.13(m, 1H), 4.90 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 5.05 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 7.29-7.48 (m, 5H); MS m/z 348 [M+H]+.
tert−ブチル (2S,5R)−5−((ベンジルオキシ)((トリクロロメトキシ)カルボニル)アミノ)−2−((((1−フェニルエチリデン)アミノ)オキシ)カルボニル)ピペリジン−1−カルボキシレート、またはtert−ブチル(2S,5R)−5−((ベンジルオキシ)(クロロカルボニル)アミノ)−2−((((1−フェニルエチリデン)アミノ)オキシ)カルボニル)ピペリジン−1−カルボキシレート
tert−ブチル (2S,5R)−5−((ベンジルオキシ)アミノ)−2−((((1−フェニルエチリデン)アミノ)オキシ)カルボニル)ピペリジン−1−カルボキシレート(実施例19、1.434g、3.067mmol)を脱水ジクロロメタン(32mL)に溶解し、ジイソプロピルエチルアミン(792mg)を加えて氷冷した。混合物にトリホスゲン(518mg)を加え15分撹拌し、TLCにて標題化合物への収束を確認した。本化合物は精製単離することなく次工程に付した。
トリクロロメチル ベンジルオキシ((3R,6S)−6−((((1−フェニルエチリデン)アミノ)オキシ)カルボニル)ピペリジン−3−イル)カーバメート、または(ベンジルオキシ)((3R,6S)−6−((((1−フェニルエチリデン)アミノ)オキシ)カルボニル)ピペリジン−3−イル)カルバミン酸クロリド、のメタンスルホン酸塩
上記工程1の混合物に氷冷下メタンスルホン酸(2.95g)を加えて30分間撹拌し、TLCにて標題化合物への収束を確認した。本化合物は精製単離することなく次工程に付した。
(2S,5R)−6−(ベンジルオキシ)−2−((((1−フェニルエチリデン)アミノ)オキシ)カルボニル)−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−7−オン
上記工程2の混合物を氷冷1M 炭酸水素カリウム水溶液(33mL)に滴下し1時間撹拌、反応溶媒を酢酸エチル(100mL)で希釈、0.1M 塩酸(100mL)、飽和重曹水(100mL)、飽和食塩水(100mL)で順次洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=1/1)に付し、標題化合物66mgを得た(3工程通算収率6%)。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.81 (m, 1H), 2.03-2.22 (m, 2H), 2.38 (m, 1H), 2.41(s., 3H),3.09(m, 1H),3.16(m, 1H),3.25 (br.s., 1H), 4.33 (m, 1H), 4.93 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 5.08 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 7.32-7.49 (m, 8 H), 7.75(m, 2H); MS m/z 394 [M+H]+.
1−tert−ブチル 2−(1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−イル) (2S,5R)−5−((ベンジルオキシ)((トリクロロメトキシ)カルボニル)アミノ)ピペリジン−1,2−ジカルボキシレート、または1−tert−ブチル 2−(1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−イル) (2S,5R)−5−((ベンジルオキシ)(クロロカルボニル)アミノ)ピペリジン−1,2−ジカルボキシレート
1−tert−ブチル 2−(1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−イル) (2S,5R)−5−((ベンジルオキシ)アミノ)ピペリジン−1,2−ジカルボキシレート(実施例20、495mg、1mmol)を脱水ジクロロメタン(8mL)に溶解し、ジイソプロピルエチルアミン(260mg)を加えて氷冷した。混合物にトリホスゲン(169mg)を加え0.5時間撹拌し、TLCにて標題化合物への収束を確認した。本化合物は精製単離することなく次工程に付した。
1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−イル (2S,5R)−5−((ベンジルオキシ)((トリクロロメトキシ)カルボニル)アミノ)ピペリジン−2−カルボキシレート、または1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−イル (2S,5R)−5−((ベンジルオキシ)(クロロカルボニル)アミノ)ピペリジン−2−カルボキシレート、のメタンスルホン酸塩
上記工程1の混合物に氷冷下メタンスルホン酸(0.65mL)を加えて5分間撹拌し、TLCにて標題化合物への収束を確認した。本化合物は精製単離することなく次工程に付した。
1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−イル (2S,5R)−6−(ベンジルオキシ)−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−カルボキシレート
上記工程2の混合物を氷冷1M 炭酸水素カリウム水溶液(1.1g/9mL)に滴下し0.5時間撹拌、酢酸エチル(65mL)を加えて分層、有機層を1M 塩酸(20mL)、飽和重曹水(20mL)、飽和食塩水(20mL)で順次洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=1/1)に付し、標題化合物374mgを得た(3工程通算収率89%)。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.75-1.79 (m, 1H), 2.09-2.29 (m, 3H), 3.20 (m, 2H), 3.38 (br. s., 1H), 4.54 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 5.00 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 5.08 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 7.34-7.46 (m, 5H), 7.77-7.85(m, 2H), 7.85-7.93(m, 2H); MS m/z 422 [M+H]+.
tert−ブチル (2S,5R)−5−((ベンジルオキシ)((トリクロロメトキシ)カルボニル)アミノ)−2−((ドデシルチオ)カルボニル)ピペリジン−1−カルボキシレート、またはtert−ブチル (2S,5R)−5−((ベンジルオキシ)(クロロカルボニル)アミノ)−2−((ドデシルチオ)カルボニル)ピペリジン−1−カルボキシレート
tert−ブチル (2S,5R)−5−((ベンジルオキシ)アミノ)−2−((ドデシルチオ)カルボニル)ピペリジン−1−カルボキシレート(実施例23、104mg、0.194mmol)を脱水ジクロロメタン(8mL)に溶解し、ジイソプロピルエチルアミン(50.2mg)を加えて氷冷した。混合物にトリホスゲン(33mg)を加え40分撹拌し、TLCにて標題化合物への収束を確認した。本化合物は精製単離することなく次工程に付した。
(2S,5R)−5−((ベンジルオキシ)((トリクロロメトキシ)カルボニル)アミノ)−2−((ドデシルチオ)カルボニル)ピペリジン、または(2S,5R)−5−((ベンジルオキシ)(クロロカルボニル)アミノ)−2−((ドデシルチオ)カルボニル)ピペリジン、のメタンスルホン酸塩
上記工程1の混合物に氷冷下メタンスルホン酸(186mg)を加えて20分間撹拌し、TLCにて標題化合物への収束を確認した。本化合物は精製単離することなく次工程に付した。
S−ドデシル (2S,5R)−6−(ベンジルオキシ)−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−カルボチオエート
上記工程2の混合物を氷冷1M 炭酸水素カリウム水溶液(2mL)に滴下し0.7時間撹拌、反応溶媒を酢酸エチル(100mL)で希釈、0.1M 塩酸(100mL)、飽和重曹水(100mL)、飽和食塩水(100mL)で順次洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=1/1)に付し、油状の標題化合物33.4mgを得た(3工程通算収率37%)。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.82-0.97 (m, 5H), 1.21-1.33 (m, 15H), 1.50-1.62 (m, 4H), 2.00 (m, 2H), 2.21 (m, 1H),2.79 (d, J = 11.9 Hz, 1H),2.88 (m, 2H), 3.07 (d, J = 11.9 Hz, 1H), 3.29 (br.s., 1H), 4.06 (m, 1H), 4.91 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 5.05 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 7.33-7.44 (m, 5H); MS m/z 461 [M+H]+.
tert−ブチル (2S,5R)−5−((ベンジルオキシ)((トリクロロメトキシ)カルボニル)アミノ)−2−(((4−tert−ブチルフェニル)チオ)カルボニル)ピペリジン−1−カルボキシレート、またはtert−ブチル (2S,5R)−5−((ベンジルオキシ)(クロロカルボニル)アミノ)−2−(((4−tert−ブチルフェニル)チオ)カルボニル)ピペリジン−1−カルボキシレート
tert−ブチル (2S,5R)−5−((ベンジルオキシ)アミノ)−2−(((4−tert−ブチルフェニル)チオ)カルボニル)ピペリジン−1−カルボキシレート(実施例24、194mg、0.389mmol)を脱水ジクロロメタン(8mL)に溶解し、ジイソプロピルエチルアミン(100mg)を加えて氷冷した。混合物にトリホスゲン(65.8mg)を加え45分撹拌し、TLCにて標題化合物への収束を確認した。本化合物は精製単離することなく次工程に付した。
(2S,5R)−5−((ベンジルオキシ)((トリクロロメトキシ)カルボニル)アミノ)−2−(((4−tert−ブチルフェニル)チオ)カルボニル)ピペリジン、または(2S,5R)−5−((ベンジルオキシ)(クロロカルボニル)アミノ)−2−(((4−(tert−ブチル)フェニル)チオ)カルボニル)ピペリジン、のメタンスルホン酸塩
上記工程1の混合物に氷冷下メタンスルホン酸(373mg)を加えて30分間撹拌し、TLCにて標題化合物への収束を確認した。本化合物は精製単離することなく次工程に付した。
S−(4−tert−ブチルフェニル) (2S,5R)−6−(ベンジルオキシ)−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−カルボチオエート
上記工程2の混合物を1M 炭酸水素カリウム水溶液(4.2mL)に滴下し1時間撹拌、反応溶媒を酢酸エチル(100mL)で希釈、0.1M 塩酸(100mL)、飽和重曹水(100mL)、飽和食塩水(100mL)で順次洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過、減圧濃縮した。残渣中の固体をヘキサン/酢酸エチル(3/1、8mL)、ヘキサン(2x8mL)で洗浄、真空乾燥し、標題化合物68mgを得た(3工程通算収率41%)。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.32 (s, 9H), 1.54 (m, 1H), 2.01 (m, 2H), 2.18-2.28 (m, 1H), 2.90 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 3.17 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 3.32 (br.s., 1H), 4.21 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 4.93 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 5.07 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 7.31-7.46 (m, 9H); MS m/z 425 [M+H]+.
tert−ブチル (2S,5R)−5−((ベンジルオキシ)((トリクロロメトキシ)カルボニル)アミノ)−2−(((4−ニトロフェニル)チオ)カルボニル)ピペリジン−1−カルボキシレート、またはtert−ブチル (2S,5R)−5−((ベンジルオキシ)(クロロカルボニル)アミノ)−2−(((4−ニトロフェニル)チオ)カルボニル)ピペリジン−1−カルボキシレート
tert−ブチル (2S,5R)−5−((ベンジルオキシ)アミノ)−2−(((4−ニトロフェニル)チオ)カルボニル)ピペリジン−1−カルボキシレート(実施例25、371mg、0.76mmol)を脱水ジクロロメタン(8mL)に溶解し、ジイソプロピルエチルアミン(196mg)を加えて氷冷した。混合物にトリホスゲン(128mg)を加え20分撹拌し、TLCにて標題化合物への収束を確認した。本化合物は精製単離することなく次工程に付した。
(2S,5R)−5−((ベンジルオキシ)((トリクロロメトキシ)カルボニル)アミノ)−2−(((4−ニトロフェニル)チオ)カルボニル)ピペリジン、または(2S,5R)−5−((ベンジルオキシ)(クロロカルボニル)アミノ)−2−(((4−ニトロフェニル)チオ)カルボニル)ピペリジン、のメタンスルホン酸塩
上記工程1の混合物に氷冷下メタンスルホン酸(730mg)を加えて25分間撹拌し、TLCにて標題化合物への収束を確認した。本化合物は精製単離することなく次工程に付した。
S−(4−ニトロフェニル) (2S,5R)−6−(ベンジルオキシ)−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−カルボチオエート
上記工程2の混合物を1M 炭酸水素カリウム水溶液(8mL)に滴下し2時間撹拌、反応溶媒を酢酸エチル(100mL)で希釈、0.1M 塩酸(100mL)、飽和重曹水(100mL)、飽和食塩水(100mL)で順次洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=1/1)に付し、残渣中の固体をヘキサン/酢酸エチル(5/1、2x6mL)で洗浄、真空乾燥し、黄色結晶性粉末の標題化合物87.3mgを得た(3工程通算収率28%)。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.58 (m, 1H), 2.07 (m, 2H), 2.19 -2.34 (m, 1H), 2.87 (d, J = 11.9 Hz, 1H), 3.23 (d, J = 11.9 Hz, 1H), 3.36-3.48(br.s., 1H), 4.25 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 4.95 (d, J=11.4 Hz, 1H), 5.09 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 7.37-7.49 (m, 5H), 7.65 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 8.24 (d, J = 8.8 Hz, 2H); MS m/z 414 [M+H]+.
tert−ブチル (2S,5R)−5−((ベンジルオキシ)((トリクロロメトキシ)カルボニル)アミノ)−2−(((ピリジン−2−イル)チオ)カルボニル)ピペリジン−1−カルボキシレート、またはtert−ブチル (2S,5R)−5−((ベンジルオキシ)(クロロカルボニル)アミノ)−2−(((ピリジン−2−イル)チオ)カルボニル)ピペリジン−1−カルボキシレート
tert−ブチル (2S,5R)−5−((ベンジルオキシ)アミノ)−2−(((ピリジン−2−イル)チオ)カルボニル)ピペリジン−1−カルボキシレート(実施例26、886mg、2.0mmol)を脱水ジクロロメタン(16mL)に溶解し、ジイソプロピルエチルアミン(516mg)を加えて氷冷した。混合物にトリホスゲン(338mg)を加え15分撹拌し、TLCにて標題化合物への収束を確認した。本化合物は精製単離することなく次工程に付した。
(2S,5R)−5−((ベンジルオキシ)((トリクロロメトキシ)カルボニル)アミノ)−2−(((ピリジン−2−イル)チオ)カルボニル)ピペリジン、または(2S,5R)−5−((ベンジルオキシ)(クロロカルボニル)アミノ)−2−(((ピリジン−2−イル)チオ)カルボニル)ピペリジン、のメタンスルホン酸塩
上記工程1の混合物に氷冷下メタンスルホン酸(1922mg)を加えて30分間撹拌し、TLCにて標題化合物への収束を確認した。本化合物は精製単離することなく次工程に付した。
S−(ピリジン−2−イル) (2S,5R)−6−(ベンジルオキシ)−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−カルボチオエート
上記工程2の混合物を氷冷1M 炭酸水素カリウム水溶液(16mL)に滴下し1時間撹拌、反応溶媒を酢酸エチル(100mL)で希釈、0.1M 塩酸(100mL)、飽和重曹水(100mL)、飽和食塩水(100mL)で順次洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=1/1)に付し、標題化合物84mgを得た(3工程通算収率11%)。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.56 (m, 1H), 2.02 (m, 2 H), 2.18-2.28 (m, 1H), 2.94 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 3.20 (m, 1H), 3.34 (br.s., 1H), 4.21 (m, 1H), 4.92 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 5.07 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 7.30-7.46 (m, 6H), 7.50 (m, 1H), 7.56 (td, J = 7.9&0.9 Hz, 1H), 8.66 (m, 1H); MS m/z 370 [M+H]+.
tert−ブチル (2S,5R)−5−((ベンジルオキシ)((トリクロロメトキシ)カルボニル)アミノ)−2−(((5−ニトロピリジン−2−イル)チオ)カルボニル)ピペリジン−1−カルボキシレート、またはtert−ブチル (2S,5R)−5−((ベンジルオキシ)(クロロカルボニル)アミノ)−2−(((5−ニトロピリジン−2−イル)チオ)カルボニル)ピペリジン−1−カルボキシレート
tert−ブチル (2S,5R)−5−((ベンジルオキシ)アミノ)−2−(((5−ニトロピリジン−2−イル)チオ)カルボニル)ピペリジン−1−カルボキシレート(実施例27、2.31g、4.72mmol)を脱水ジクロロメタン(32mL)に溶解し、ジイソプロピルエチルアミン(1.22g)を加えて氷冷した。混合物にトリホスゲン(803mg)を加え15分撹拌し、TLCにて標題化合物への収束を確認した。本化合物は精製単離することなく次工程に付した。
(2S,5R)−5−((ベンジルオキシ)((トリクロロメトキシ)カルボニル)アミノ)−2−(((5−ニトロピリジン−2−イル)チオ)カルボニル)ピペリジン、または(2S,5R)−5−((ベンジルオキシ)(クロロカルボニル)アミノ)−2−(((5−ニトロピリジン−2−イル)チオ)カルボニル)ピペリジン、のメタンスルホン酸塩
上記工程1の混合物に氷冷下メタンスルホン酸(4.53g)を加えて30分間撹拌し、TLCにて標題化合物への収束を確認した。本化合物は精製単離することなく次工程に付した。
S−(5−ニトロピリジン−2−イル) (2S,5R)−6−(ベンジルオキシ)−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−カルボチオエート
上記工程2の混合物を氷冷1M 炭酸水素カリウム水溶液(52mL)に滴下し1時間撹拌、反応溶媒を酢酸エチル(300mL)で希釈、0.1M 塩酸(300mL)、飽和重曹水(300mL)、飽和食塩水(300mL)で順次洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=1/1)に付し、標題化合物34.8mgを得た(3工程通算収率2%)。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.50 -1.69 (m, 1H), 2.00 -2.12 (m, 2H), 2.19-2.31 (m, 1H), 2.87 (d, J = 11.9 Hz, 1H), 3.22 (d, J = 11.9 Hz, 1H), 3.36 -3.40 (m, 1H), 4.27 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 4.93 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 5.07 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 7.36 -7.47 (m, 5H), 7.86 (dd, J = 8.7, 0.6 Hz, 1H), 8.50 (dd, J = 8.6&2.8 Hz, 1H), 9.41 (dd, J = 2.7&0.6 Hz, 1H); MS m/z 415 [M+H]+.
tert−ブチル (2S,5R)−5−((ベンジルオキシ)((トリクロロメトキシ)カルボニル)アミノ)−2−((2−チオキソ−1,3−チアゾリジン−3−イル)カルボニル)ピペリジン−1−カルボキシレート、またはtert−ブチル (2S,5R)−5−((ベンジルオキシ)(クロロカルボニル)アミノ)−2−((2−チオキソ−1,3−チアゾリジン−3−イル)カルボニル)ピペリジン−1−カルボキシレート
tert−ブチル (2S,5R)−5−((ベンジルオキシ)アミノ)−2−((2−チオキソ−1,3−チアゾリジン−3−イル)カルボニル)ピペリジン−1−カルボキシレート(実施例28、444mg、0.98mmol)を脱水ジクロロメタン(8mL)に溶解し、ジイソプロピルエチルアミン(260mg)を加えて氷冷した。混合物にトリホスゲン(169mg)を加え0.5時間撹拌し、TLCにて標題化合物への収束を確認した。本化合物は精製単離することなく次工程に付した。
(2S,5R)−5−((ベンジルオキシ)((トリクロロメトキシ)カルボニル)アミノ)−2−((2−チオキソ−1,3−チアゾリジン−3−イル)カルボニル)ピペリジン、または(2S,5R)−5−((ベンジルオキシ)(クロロカルボニル)アミノ)−2−((2−チオキソ−1,3−チアゾリジン−3−イル)カルボニル)ピペリジン、のメタンスルホン酸塩
上記工程1の混合物に氷冷下メタンスルホン酸(0.65mL)を加えて5分間撹拌し、TLCにて標題化合物への収束を確認した。本化合物は精製単離することなく次工程に付した。
(2S,5R)−6−(ベンジルオキシ)−2−[(2−チオキソ−1,3−チアゾリジン−3−イル)カルボニル]−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−7−オン
上記工程2の混合物を氷冷1M 炭酸水素カリウム水溶液(1.1g/9mL)に滴下し0.5時間撹拌、酢酸エチル(65mL)を加えて分層、有機層を1M 塩酸(20mL)、飽和重曹水(20mL)、飽和食塩水(20mL)で順次洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=1/1)に付し、標題化合物167mgを得た(3工程通算収率45%)。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.72-1.88 (m, 1H), 2.00-2.18 (m, 3H), 3.19-3.41 (m, 5H), 4.56 (ddd, J = 11.7&7.4&5.4 Hz, 1H), 4.70 (ddd, J = 11.7&9.1&7.4 Hz, 1H), 4.90 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 5.03 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 5.30 (m, 1H), 7.31-7.49 (m, 5H); MS m/z 378 [M+H]+.
tert−ブチル (2S,5R)−5−((ベンジルオキシ)((トリクロロメトキシ)カルボニル)アミノ)−2−((2−チオキソ−1,3−オキサゾリジン−3−イル)カルボニル)ピペリジン−1−カルボキシレート、またはtert−ブチル (2S,5R)−5−((ベンジルオキシ)(クロロカルボニル)アミノ)−2−((2−チオキソ−1,3−オキサゾリジン−3−イル)カルボニル)ピペリジン−1−カルボキシレート
tert−ブチル (2S,5R)−5−((ベンジルオキシ)アミノ)−2−((2−チオキソ−1,3−オキサゾリジン−3−イル)カルボニル)ピペリジン−1−カルボキシレート(実施例29、330mg、0.76mmol)を脱水ジクロロメタン(6mL)に溶解し、ジイソプロピルエチルアミン(196mg)を加えて氷冷した。混合物にトリホスゲン(135mg)を加え0.5時間撹拌し、TLCにて標題化合物への収束を確認した。本化合物は精製単離することなく次工程に付した。
(2S,5R)−5−((ベンジルオキシ)((トリクロロメトキシ)カルボニル)アミノ)−2−((2−チオキソ−1,3−オキサゾリジン−3−イル)カルボニル)ピペリジン、または(2S,5R)−5−((ベンジルオキシ)(クロロカルボニル)アミノ)−2−((2−チオキソ−1,3−オキサゾリジン−3−イル)カルボニル)ピペリジン、のメタンスルホン酸塩
上記工程1の混合物に氷冷下メタンスルホン酸(0.50mL)を加えて5分間撹拌し、TLCにて標題化合物への収束を確認した。本化合物は精製単離することなく次工程に付した。
(2S,5R)−6−(ベンジルオキシ)−2−[(2−チオキソ−1,3−オキサゾリジン−3−イル)カルボニル]−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−7−オン
上記工程2の混合物を氷冷1M 炭酸水素カリウム水溶液(0.83g/7mL)に滴下し0.5時間撹拌、酢酸エチル(65mL)を加えて分層、有機層を1M 塩酸(20mL)、飽和重曹水(20mL)、飽和食塩水(20mL)で順次洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=1/1)に付し、標題化合物116mgを得た(3工程通算収率42%)。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.72-1.88 (m, 1H), 2.00-2.18 (m, 3H), 3.19-3.41 (m, 5H), 4.56 (ddd, J = 11.7&7.4&5.4 Hz, 1H), 4.70 (ddd, J= 11.7&9.1&7.4 Hz, 1H), 4.90 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 5.03 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 5.30 (m, 1H), 7.31-7.49 (m, 5H); MS m/z 362 [M+H]+.
1−tert−ブチル 2−(2,5−ジオキソピロリジン−1−イル) (2S,5R)−5−((ベンジルオキシ)((トリクロロメトキシ)カルボニル)アミノ)ピペリジン−1,2−ジカルボキシレート、または1−tert−ブチル 2−(2,5−ジオキソピロリジン−1−イル) (2S,5R)−5−((ベンジルオキシ)(クロロカルボニル)アミノ)ピペリジン−1,2−ジカルボキシレート
tert−ブチル 2−(2,5−ジオキソピロリジン−1−イル) (2S,5R)−5−((ベンジルオキシ)アミノ)ピペリジン−1,2−ジカルボキシレート(実施例30、447mg、1mmol)を脱水ジクロロメタン(8mL)に溶解し、ジイソプロピルエチルアミン(259mg)を加えて氷冷した。混合物にトリホスゲン(169mg)を加え1.5時間撹拌し、TLCにて標題化合物への収束を確認した。本化合物は精製単離することなく次工程に付した。
2,5−ジオキソピロリジン−1−イル (2S,5R)−5−((ベンジルオキシ)((トリクロロメトキシ)カルボニル)アミノ)ピペリジン−2−カルボキシレート、または2,5−ジオキソピロリジン−1−イル (2S,5R)−5−((ベンジルオキシ)(クロロカルボニル)アミノ)ピペリジン−2−カルボキシレート、のメタンスルホン酸塩
上記工程1の混合物に氷冷下メタンスルホン酸(961mg)を加えて5分間撹拌し、TLCにて標題化合物への収束を確認した。本化合物は精製単離することなく次工程に付した。
2,5−ジオキソピロリジン−1−イル (2S,5R)−6−(ベンジルオキシ)−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−カルボキシレート
上記工程2の混合物にジイソプロピルエチルアミン(1.43g)を滴下し0.5時間撹拌、反応溶媒を減圧濃縮した。残渣を酢酸エチル(65mL)で希釈、1M 塩酸(20mL)、飽和重曹水(20mL)、飽和食塩水(20mL)で順次洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過、減圧濃縮した。残渣中の固体をヘキサン/酢酸エチル(1/1、2mL)、ヘキサン/酢酸エチル(2/1、2mL)、ヘキサン(2mL)で順次洗浄、真空乾燥し、無色結晶性粉末の標題化合物274mgを得た(3工程通算収率73%)。本化合物の機器データは参考例18のものと一致した。
2,5−ジオキソピロリジン−1−イル (2S,5R)−6−(ベンジルオキシ)−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−カルボキシレート (III−57) 連続合成1
(2S,5R)−5−((ベンジルオキシ)アミノ)−1−(tert−ブトキシカルボニル)ピペリジン−2−カルボン酸(参考例4、354mg、1mmol)を脱水アセトニトリル(8mL)に溶解し、ジイソプロピルエチルアミン(194mg)と4−ジメチルアミノピリジン(12mg)を加え氷冷した。混合物にビス(2,5−ジオキソピロリジン−1−イル)カーボネート(384mg)を加え、室温で3時間撹拌した。反応液を減圧濃縮した残渣を酢酸エチル(65mL)で希釈し、10%クエン酸(20mL)で洗浄後、飽和重曹水(20mL)で15分間撹拌した。有機層を分層し、飽和食塩水(20mL)で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過、溶媒を減圧留去して残渣436mgを得た(工程収率98%)。本残渣全量を脱水ジクロロメタン(8mL)に溶解し、ジイソプロピルエチルアミン(259mg)を加えて氷冷した。混合物にトリホスゲン(169mg)を加え1時間撹拌し、次いでメタンスルホン酸(961mg)を加えて5分間撹拌した。混合物を氷冷1M 炭酸水素カリウム水溶液(1.1g/9mL)に滴下し0.5時間撹拌、酢酸エチル(65mL)を加えて分層、有機層を1M 塩酸(20mL)、飽和重曹水(20mL)、飽和食塩水(20mL)で順次洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過、減圧濃縮した。残渣中の固体をヘキサン/酢酸エチル(1/1、2mL)、ヘキサン/酢酸エチル(2/1、2mL)、ヘキサン(2mL)で順次洗浄し、結晶の標題化合物260mgを得た(通算収率58%)。本化合物の機器データは参考例18のものと一致した。
2,5−ジオキソピロリジン−1−イル (2S,5R)−6−(ベンジルオキシ)−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−カルボキシレート (III−57) 連続合成2
(2S,5R)−5−((ベンジルオキシ)アミノ)−1−(tert−ブトキシカルボニル)ピペリジン−2−カルボン酸(参考例4、700mg、2mmol)を脱水テトラヒドロフラン(10mL)に溶解し、−20℃に冷却した。混合物にクロロギ酸イソブチル(300mg)とトリエチルアミン(444mg)を順次滴下し15分間撹拌した。反応液に1−ヒドロキシピロリジン−2,5−ジオン(253mg)を加え30分間撹拌し、室温でさらに30分間撹拌した。反応液を酢酸エチル(35mL)で希釈し、10%クエン酸(10mL)、飽和重曹水(10mL)、飽和食塩水(10mL)で順次洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過、溶媒を減圧留去して残渣985mgを得た。本残渣全量を脱水クロロホルム(10mL)に溶解し、トリエチルアミン(303mg)を加えて氷冷した。混合物にトリホスゲン(237mg)を加え30分間撹拌し、メタノール(0.1mL)を加えて30分間撹拌した。次いでメタンスルホン酸(1.3mL)のジクロロメタン(4.0mL)溶液を滴下しさらに30分間撹拌した。混合物を氷冷1M 炭酸水素カリウム水溶液(2.4g/20mL)に滴下し30分間撹拌、クロロホルム(10mL)を加えて分層、有機層を1M 塩酸(10mL)、飽和重曹水(10mL)、飽和食塩水(10mL)で順次洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過、減圧濃縮した。残渣に接種し、固体にヘキサン/酢酸エチル(1/2、3mL)を加え撹拌し、濾過、ヘキサン/酢酸エチル(1/1、3mL)、ヘキサン(3mL)で順次洗浄し、結晶の標題化合物556mgを得た(通算収率75%)。本化合物の機器データは参考例18のものと一致した。
(1R,2S,6R,7S)−3,5−ジオキソ−4−アザトリシクロ[5.2.1.02,6]デカ−8−エン−4−イル (2S,5R)−6−(ベンジルオキシ)−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−カルボキシレート (III−58)
1−tert−ブチル 2−((1R,2S,6R,7S)−3,5−ジオキソ−4−アザトリシクロ[5.2.1.02,6]デカ−8−エン−4−イル) (2S,5R)−5−((ベンジルオキシ)((トリクロロメトキシ)カルボニル)アミノ)ピペリジン−1,2−ジカルボキシレート、または1−tert−ブチル 2−((1R,2S,6R,7S)−3,5−ジオキソ−4−アザトリシクロ[5.2.1.02,6]デカ−8−エン−4−イル) (2S,5R)−5−((ベンジルオキシ)(クロロカルボニル)アミノ)ピペリジン−1,2−ジカルボキシレート
1−tert−ブチル 2−((1R,2S,6R,7S)−3,5−ジオキソ−4−アザトリシクロ[5.2.1.02,6]デカ−8−エン−4−イル) (2S,5R)−5−((ベンジルオキシ)アミノ)ピペリジン−1,2−ジカルボキシレート(実施例31、512mg、1mmol)を脱水ジクロロメタン(8mL)に溶解し、ジイソプロピルエチルアミン(260mg)を加えて氷冷した。混合物にトリホスゲン(169mg)を加え0.5時間撹拌し、TLCにて標題化合物への収束を確認した(MS m/z 575 [M+H]+)。本化合物は精製単離することなく次工程に付した。
(1R,2S,6R,7S)−3,5−ジオキソ−4−アザトリシクロ[5.2.1.02,6]デカ−8−エン−4−イル (2S,5R)−5−((ベンジルオキシ)((トリクロロメトキシ)カルボニル)アミノ)ピペリジン−2−カルボキシレート、または(1R,2S,6R,7S)−3,5−ジオキソ−4−アザトリシクロ[5.2.1.02,6]デカ−8−エン−4−イル (2S,5R)−5−((ベンジルオキシ)(クロロカルボニル)アミノ)ピペリジン−2−カルボキシレート、のメタンスルホン酸塩
上記工程1の混合物に氷冷下メタンスルホン酸(0.65mL)を加えて5分間撹拌し、TLCにて標題化合物への収束を確認した。本化合物は精製単離することなく次工程に付した。
(1R,2S,6R,7S)−3,5−ジオキソ−4−アザトリシクロ[5.2.1.02,6]デカ−8−エン−4−イル (2S,5R)−6−(ベンジルオキシ)−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−カルボキシレート
上記工程2の混合物を氷冷1M 炭酸水素カリウム水溶液(1.1g/9mL)に滴下し0.5時間撹拌、酢酸エチル(65mL)を加えて分層、有機層を1M 塩酸(20mL)、飽和重曹水(20mL)、飽和食塩水(20mL)で順次洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過、減圧濃縮した。残渣中の固体を酢酸エチル/ヘキサン(1:2)で洗浄、乾燥して、無色結晶性粉末の標題化合物346mgを得た(3工程通算収率79%)。本化合物の機器データは参考例19のものと一致した。
(1R,2S,6R,7S)−3,5−ジオキソ−4−アザトリシクロ[5.2.1.02,6]デカ−8−エン−4−イル (2S,5R)−6−(ベンジルオキシ)−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−カルボキシレート (III−58) 連続合成1
(2S,5R)−5−((ベンジルオキシ)アミノ)−1−(tert−ブトキシカルボニル)ピペリジン−2−カルボン酸(参考例4、368mg、1.05mmol)を脱水ジクロロメタン(4mL)に溶解し、(1R,2S,6R,7S)−4−ヒドロキシ−4−アザトリシクロ[5.2.1.02,6]デカ−8−エン−3,5−ジオン(207mg)を加え氷冷した。混合物に1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(221mg)、4−ジメチルアミノピリジン(13mg)を順次加え、室温で終夜撹拌した。反応液を減圧濃縮した残渣を酢酸エチル(30mL)で希釈し、氷冷10%クエン酸(10mL)、飽和重曹水(10mL)、飽和食塩水(10mL)で順次洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過した。溶媒を減圧留去して得られた残渣541mg全量を脱水ジクロロメタン(8mL)に溶解し、ジイソプロピルエチルアミン(155mg)を加えて氷冷した。混合物にトリホスゲン(119mg)を加え0.5時間撹拌し、次いでメタンスルホン酸(0.52mL)を加えて5分間撹拌した。混合物を氷冷1M炭酸水素カリウム水溶液(801mg/9mL)に滴下し0.5時間撹拌、酢酸エチル(65mL)を加えて分層、有機層を1M 塩酸(20mL)、飽和重曹水(20mL)、飽和食塩水(20mL)で順次洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過した。溶媒を減圧濃縮した残渣中の固体をヘキサン/酢酸エチル(1/3)で洗浄、ろ取乾燥して、標題化合物346mgを得た(通算収率75%)。本化合物の機器データは参考例19のものと一致した。
(1R,2S,6R,7S)−3,5−ジオキソ−4−アザトリシクロ[5.2.1.02,6]デカ−8−エン−4−イル (2S,5R)−6−(ベンジルオキシ)−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−カルボキシレート (III−58) 連続合成2
(2S,5R)−5−((ベンジルオキシ)アミノ)−1−(tert−ブトキシカルボニル)ピペリジン−2−カルボン酸(参考例4、14.0g、41.09mmol)を脱水テトラヒドロフラン(200mL)に溶解し、−20℃付近に冷却した。混合物にクロロギ酸イソブチル(6.11g)、次いでトリエチルアミン(8.86g)を滴下し同温で15分間撹拌した。次に反応液に(1R,2S,6R,7S)−4−ヒドロキシ−4−アザトリシクロ[5.2.1.02,6]デカ−8−エン−3,5−ジオン(7.87g)を加え同温で30分間、さらに室温で30分間撹拌した。反応液を酢酸エチル(700mL)で希釈し、氷冷10%クエン酸(200mL)、飽和重曹水(200mL)、飽和食塩水(200mL)で順次洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過した。溶媒を減圧留去し再度酢酸エチルにて置換濃縮して得られた残渣25.1g(正味収率92%)全量を脱水クロロホルム(180mL)に溶解し、トリエチルアミン(5.5g)を加えて氷冷した。混合物にトリホスゲン(4.29g)を加え30分間撹拌し、次いでメタノール(1mL)を加えて30分間撹拌した。反応液にメタンスルホン酸(23.5mL)のジクロロメタン(30mL)溶液を滴下し更に30分間撹拌した。混合物を氷冷1M 炭酸水素カリウム水溶液(43.5g/200ml)に滴下し30分間撹拌、クロロホルム(100ml)を加えて分層、有機層を1M 塩酸(200mL)、飽和重曹水(200mL)、飽和食塩水(200mL)で順次洗浄した。各水層はクロロホルム(100mL)で順次逆抽出した。有機層を併せて無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過した。溶媒を減圧濃縮して得られた残渣をクロロホルム(70mL)に溶解しヘキサン(100mL)を加えて30分間撹拌晶析、更にヘキサン(100mL)を加えて1時間撹拌熟成した。結晶をろ取乾燥して、標題化合物15.4gを得た(含量100%、通算収率88%)。本化合物の機器データは参考例19のものと一致した。本品の安定性を評価したところ、冷蔵で1ヶ月間安定に推移した。
1−tert−ブチル 2−((3aR,7aS)−1,3−ジオキソ−3a,4,7,7a−テトラヒドロ−1H−イソインドール−2(3H)−イル) (2S,5R)−5−((ベンジルオキシ)アミノ)ピペリジン−1,2−ジカルボキシレート (II−32)
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ1.47 (bs, 9H), 1.59-1.75 (m, 2H), 2.04-2.32 (m, 2H), 2.16-2.35 (m, 2H), 2.61 (d, J=15.2 Hz, 2H), 3.14-3.24 (m, 4H), 4.15-4.22 (m, 1H), 4.71 (q, J=11.6 Hz, 2H), 5.03 (bs, 1H), 5.97 (bs, 2H), 7.26-7.38 (m, 5H); MS m/z 500 [M+H]+.
(3aR,7aS)−1,3−ジオキソ−3a、4,7,7a−テトラヒドロ−1H−イソインドール−2(3H)−イル (2S,5R)−6−(ベンジルオキシ)−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−カルボキシレート (III−59)
1−tert−ブチル 2−((3aR,7aS)−1,3−ジオキソ−3a,4,7,7a−テトラヒドロ−1H−イソインドール−2(3H)−イル) (2S,5R)−5−((ベンジルオキシ)((トリクロロメトキシ)カルボニル)アミノ)ピペリジン−1,2−ジカルボキシレート、または1−tert−ブチル 2−((3aR,7aS)−1,3−ジオキソ−3a,4,7,7a−テトラヒドロ−1H−イソインドール−2(3H)−イル) (2S,5R)−5−((ベンジルオキシ)(クロロカルボニル)アミノ)ピペリジン−1,2−ジカルボキシレート
1−tert−ブチル 2−((3aR,7aS)−1,3−ジオキソ−3a,4,7,7a−テトラヒドロ−1H−イソインドール−2(3H)−イル) (2S,5R)−5−((ベンジルオキシ)アミノ)ピペリジン−1,2−ジカルボキシレート(実施例59、4.689g、9.386mmol)を脱水クロロホルム(50mL)に溶解し、トリエチルアミン(1.40g)を加えて氷冷した。混合物にトリホスゲン(1.09g)を加え0.5時間撹拌し、TLCにて標題化合物への収束を確認した。本化合物は精製単離することなく次工程に付した。
(3aR,7aS)−1,3−ジオキソ−3a,4,7,7a−テトラヒドロ−1H−イソインドール−2(3H)−イル (2S,5R)−5−((ベンジルオキシ)((トリクロロメトキシ)カルボニル)アミノ)ピペリジン−2−カルボキシレート、または(3aR,7aS)−1,3−ジオキソ−3a,4,7,7a−テトラヒドロ−1H−イソインドール−2(3H)−イル (2S,5R)−5−((ベンジルオキシ)(クロロカルボニル)アミノ)ピペリジン−2−カルボキシレート、のメタンスルホン酸塩
上記工程1の混合物に氷冷下メタノール(0.255mL)を加え30分間撹拌した後、メタンスルホン酸(8.89g)を加えて30分間撹拌し、TLCにて標題化合物への収束を確認した。本化合物は精製単離することなく次工程に付した。
(3aR,7aS)−1,3−ジオキソ−3a,4,7,7a−テトラヒドロ−1H−イソインドール−2(3H)−イル (2S,5R)−6−(ベンジルオキシ)−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−カルボキシレート
上記工程2の混合物を氷冷1M 炭酸水素カリウム水溶液(11.1g/100mL)に滴下し0.5時間撹拌、クロロホルム(30mL)を加えて分層、有機層を1M 塩酸(70mL)、飽和重曹水(70mL)、飽和食塩水(70mL)で順次洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過、減圧濃縮した。残渣をクロロホルム(16mL)に溶解しヘキサン(24mL)を加えて15分間撹拌、さらにヘキサン(8mL)を加えて15分間撹拌熟成した。析出した固体をろ取、クロロホルム/ヘキサン(2/3)の混液で洗浄、減圧乾燥し、無色結晶性粉末の標題化合物3.51gを得た(3工程通算収率88%)。本化合物の機器データは参考例21のものと一致した。
(3aR,7aS)−1,3−ジオキソ−3a,4,7,7a−テトラヒドロ−1H−イソインドール−2(3H)−イル (2S,5R)−6−(ベンジルオキシ)−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−カルボキシレート (III−59) 連続合成
(2S,5R)−5−((ベンジルオキシ)アミノ)−1−(tert−ブトキシカルボニル)ピペリジン−2−カルボン酸(参考例4、3.504g、10mmol)を脱水テトラヒドロフラン(50mL)に溶解し、−20℃付近に冷却した。混合物にクロロギ酸イソブチル(1.157g)、次いでトリエチルアミン(2.17g)を滴下し同温で15分間撹拌した。次に反応液に(3aR,7aS)−2−ヒドロキシ−3a,4,7,7a−テトラヒドロ−1H−イソインドール−1,3(2H)−ジオン(参考例20、1.84g)を加え同温で30分間、さらに室温で30分間撹拌した。反応液を酢酸エチル(200mL)で希釈し、氷冷10%クエン酸(60mL)、飽和重曹水(60mL)、飽和食塩水(60mL)で順次洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過した。ろ液を減圧濃縮して得られた残渣5.21g(定量的)全量を脱水クロロホルム(50mL)に溶解し、トリエチルアミン(1.5g)を加えて氷冷した。混合物にトリホスゲン(1.157g)を加え30分間撹拌し、次いでメタノール(0.27mL)を加えて30分間撹拌した。反応液にメタンスルホン酸(9.47g)のジクロロメタン(8mL)溶液を滴下し更に30分間撹拌した。混合物を氷冷1M 炭酸水素カリウム水溶液(11.84g/100ml)に滴下し30分間撹拌、クロロホルム(30ml)を加えて分層、有機層を1M 塩酸(70mL)、飽和重曹水(70mL)、飽和食塩水(70mL)で順次洗浄した。各水層はクロロホルム(33mL)で順次逆抽出した。有機層を併せて無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過した。溶媒を減圧濃縮して得られた残渣全量をクロロホルム(16mL)に溶解しヘキサン(29mL)を加えて15分間撹拌、更にヘキサン(5mL)を加えて、15分間撹拌熟成した。析出した固体を洗浄、ろ取乾燥して、標題化合物3.37gを得た(通算収率79%)。本化合物の機器データは参考例21のものと一致した。
1−tert−ブチル 2−((3aR,7aS)−1,3−ジオキソヘキサヒドロ−1H−イソインドール−2(3H)−イル) (2S,5R)−5−((ベンジルオキシ)アミノ)ピペリジン−1,2−ジカルボキシレート (II−33)
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.35-1.58 (m, 13H), 1.62 (bs, 1H), 1.76 (bs, 2H), 1.90 (bs, 4H), 1.95-2.15 (m, 2H), 3.00 (bs, 2H), 3.15-3.30 (m, 2H), 4.16-4.25 (m, 1H), 4.72 (q, J = 11.6 Hz, 2H), 5.30-5.53 (m, 1H), 7.26-7.38 (m, 5H); MS m/z 502 [M+H]+.
(3aR,7aS)−1,3−ジオキソヘキサヒドロ−1H−イソインドール−2(3H)−イル (2S,5R)−6−(ベンジルオキシ)−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−カルボキシレート (III−60)
工程1
1−tert−ブチル 2−((3aR,7aS)−1,3−ジオキソヘキサヒドロ−1H−イソインドール−2(3H)−イル) (2S,5R)−5−((ベンジルオキシ)((トリクロロメトキシ)カルボニル)アミノ)ピペリジン−1,2−ジカルボキシレート、または1−tert−ブチル 2−((3aR,7aS)−1,3−ジオキソヘキサヒドロ−1H−イソインドール−2(3H)−イル) (2S,5R)−5−((ベンジルオキシ)(クロロカルボニル)アミノ)ピペリジン−1,2−ジカルボキシレート
1−tert−ブチル 2−((3aR,7aS)−1,3−ジオキソヘキサヒドロ−1H−イソインドール−2(3H)−イル) (2S,5R)−5−((ベンジルオキシ)アミノ)ピペリジン−1,2−ジカルボキシレート(実施例61、4.521g、9.01mmol)を脱水クロロホルム(50mL)に溶解し、トリエチルアミン(1.350g)を加えて氷冷した。混合物にトリホスゲン(1.043g)を加え0.5時間撹拌し、TLCにて標題化合物への収束を確認した。本化合物は精製単離することなく次工程に付した。
(3aR,7aS)−1,3−ジオキソヘキサヒドロ−1H−イソインドール−2(3H)−イル (2S,5R)−5−((ベンジルオキシ)((トリクロロメトキシ)カルボニル)アミノ)ピペリジン−2−カルボキシレート、または(3aR,7aS)−1,3−ジオキソヘキサヒドロ−1H−イソインドール−2(3H)−イル (2S,5R)−5−((ベンジルオキシ)(クロロカルボニル)アミノ)ピペリジン−2−カルボキシレート、のメタンスルホン酸塩
上記工程1の混合物に氷冷下メタノール(0.245mL)を加え30分間撹拌した後、メタンスルホン酸(8.53g)を加えて30分間撹拌し、TLCにて標題化合物への収束を確認した。本化合物は精製単離することなく次工程に付した。
(3aR,7aS)−1,3−ジオキソヘキサヒドロ−1H−イソインドール−2(3H)−イル (2S,5R)−6−(ベンジルオキシ)−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−カルボキシレート
上記工程2の混合物を氷冷1M 炭酸水素カリウム水溶液(10.668g/90mL)に滴下し0.5時間撹拌、クロロホルム(33mL)を加えて分層、有機層を1M 塩酸(70mL)、飽和重曹水(70mL)、飽和食塩水(70mL)で順次洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム/酢酸エチル=6/1)に付し、無色固体の標題化合物3.106gを得た(3工程通算収率81%)。本化合物の機器データは参考例23のものと一致した。
tert−ブチル {2−[({[(2S,5R)−6−ベンジルオキシ−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクト−2−イル]カルボニル}アミノ)オキシ]エチル}カーバメート (IV−1−1)
2,3,4,5,6−ペンタフルオロフェニル (2S,5R)−6−(ベンジルオキシ)−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−カルボキシレート(実施例39、69.0mg、0.156mmol)を脱水ジクロロメタン(1.3mL)に溶解し、氷冷下にtert−ブチル 2−(アミノオキシ)エチルカーバメート(59.3mg)の脱水ジクロロメタン(0.4mL)溶液を加え、1時間撹拌した。反応液を酢酸エチル(10mL)で希釈、0.25M 塩酸、飽和重曹水、飽和食塩水で順次洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過、減圧濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=1/1−0/1)に付して標題化合物36.7mgを得た(収率54%)。このものの機器データは参考例3の工程1のものと一致した。
1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−イル (2S,5R)−6−(ベンジルオキシ)−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−カルボキシレート(実施例49、100.6mg、239μmol)を脱水ジクロロメタン(1.2mL)に溶解し、氷冷下にtert−ブチル 2−(アミノオキシ)エチルカーバメート(46.3mg)の脱水ジクロロメタン(477μL)溶液を加え、1時間撹拌した。反応液を酢酸エチル(16mL)で希釈、10%クエン酸(4.8mL)、飽和重曹水(4.8mL)、飽和食塩水(4.8mL)で順次洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過、減圧濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=1/2)に付して標題化合物41.0mgを得た(収率40%)。このものの機器データは参考例3の工程1のものと一致した。
tert−ブチル {2−[({[(2S,5R)−6−ヒドロキシ−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクト−2−イル]カルボニル}アミノ)オキシ]エチル}カーバメート (V−1)
ベンジル {2−[({[(2S,5R)−6−ベンジルオキシ−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクト−2−イル]カルボニル}アミノ)オキシ]エチル}カーバメート (IV−1−2)
tert−ブチル {2−[({[(2S,5R)−6−ベンジルオキシ−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクト−2−イル]カルボニル}アミノ)オキシ]エチル}(メチル)カーバメート (IV−2)
tert−ブチル {3−[({[(2S,5R)−6−ベンジルオキシ−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクト−2−イル]カルボニル}アミノ)オキシ]プロピル}カーバメート (IV−7)
tert−ブチル (2S)−2−{[({[(2S,5R)−6−ベンジルオキシ−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクト−2−イル]カルボニル}アミノ)オキシ]メチル}アゼチジン−1−カルボキシレート (IV−8)
tert−ブチル (3S)−3−[({[(2S,5R)−6−ベンジルオキシ−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクト−2−イル]カルボニル}アミノ)オキシ]ピロリジン−1−カルボキシレート (IV−11)
tert−ブチル 3−{[({[(2S,5R)−6−ベンジルオキシ−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクト−2−イル]カルボニル}アミノ)オキシ]メチル}アゼチジン−1−カルボキシレート (IV−12)
Claims (24)
- 下記式(I):
で示される化合物を、1−ヒドロキシピロリジン−2,5−ジオン、2−ヒドロキシ−3a,4,7,7a−テトラヒドロ−1H−イソインドール−1,3(2H)−ジオン、2−ヒドロキシヘキサヒドロ−1H−イソインドール−1,3(2H)−ジオン、または4−ヒドロキシ−4−アザトリシクロ[5.2.1.02,6]デカ−8−エン−3,5−ジオンから選ばれるR1OHと反応させた後、ホスゲン、ジホスゲンまたはトリホスゲンから選ばれるカルボニル化剤を作用させ下記式(II):
で示される化合物とし、保護基であるPを除去、塩基処理に付すことにより、下記式(III):
で示される化合物とし、化合物:R3ONH2との反応に付すことによる下記式(IV):
(上記式(I)、(II)、(III)、(IV)中、OBnはベンジルオキシ、Pは酸で除去可能なNH保護基、R1は2,5−ジオキソピロリジン−1−イル、1,3−ジオキソ−3a,4,7,7a−テトラヒドロ−1H−イソインドール−2(3H)−イル、1,3−ジオキソヘキサヒドロ−1H−イソインドール−2(3H)−イル、または3,5−ジオキソ−4−アザトリシクロ[5.2.1.02,6]デカ−8−エン−4−イルを示し、R2は、ClCO−またはCl3COCO−を示し、R3はC1−6アルキルまたはヘテロシクリルを示すか、あるいは隣接する−O−NH−と一緒になって3〜7員のヘテロシクリル環を形成する。R3は0から5個のR4で修飾されていても良く、R 3 を修飾しているR 4 を、R 4 でさらに修飾してもいい。ここでR4はC1−6アルキル、C1−6アルコキシ、C1−6アルキルスルホニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルカルボニル、R5(R6)N−、または保護基である。また、R5とR6は各々独立して水素またはC1−6アルキルを示すか、あるいは一緒になって3〜7員のヘテロシクリル環を形成する。さらに、R3、R5及びR6は任意の位置で閉環することができる。)
で示される化合物の製造法。 - Pがtert−ブトキシカルボニル(Boc)である上記式(I)または(II)で示される化合物を経由する、請求項1または2いずれか記載の製造法。
- R1が2,5−ジオキソピロリジン−1−イルである上記式(II)または(III)で示される化合物を経由する、請求項1〜3いずれか記載の製造法。
- R1が1,3−ジオキソ−3a,4,7,7a−テトラヒドロ−1H−イソインドール−2(3H)−イルである上記式(II)または(III)で示される化合物を経由する、請求項1〜3いずれか記載の製造法。
- R1が1,3−ジオキソヘキサヒドロ−1H−イソインドール−2(3H)−イルである上記式(II)または(III)で示される化合物を経由する、請求項1〜3いずれか記載の製造法。
- R1が3,5−ジオキソ−4−アザトリシクロ[5.2.1.02,6]デカ−8−エン−4−イルである上記式(II)または(III)で示される化合物を経由する、請求項1〜3いずれか記載の製造法。
- R3が、
2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)エチル、
2−((tert−ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ)エチル、
2−((tert−ブトキシカルボニル)(イソプロピル)アミノ)エチル、
2−(ジメチルアミノ)エチル、
(2S)−2−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)プロピル、
(2R)−2−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)プロピル、
3−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)プロピル、
(2S)−tert−ブトキシカルボニルアゼチジン−2−イルメチル、
(2R)−tert−ブトキシカルボニルピロリジン−2−イルメチル、
(3R)−tert−ブトキシカルボニルピペリジン−3−イルメチル、
(3S)−tert−ブトキシカルボニルピロリジン−3−イル、
1−(tert−ブトキシカルボニル)アゼチジン−3−イル、
2−(ベンジルオキシカルボニルアミノ)エチル、
2−((ベンジルオキシカルボニル)(メチル)アミノ)エチル、
2−((ベンジルオキシカルボニル)(イソプロピル)アミノ)エチル、
(2S)−2−((ベンジルオキシカルボニル)アミノ)プロピル、
(2R)−2−((ベンジルオキシカルボニル)アミノ)プロピル、
3−((ベンジルオキシカルボニル)アミノ)プロピル、
(2S)−ベンジルオキシカルボニルアゼチジン−2−イルメチル、
(2R)−ベンジルオキシカルボニルピロリジン−2−イルメチル、
(3R)−ベンジルオキシカルボニルピペリジン−3−イルメチル、
(3S)−ベンジルオキシカルボニルピロリジン−3−イル、
1−(ベンジルオキシカルボニル)アゼチジン−3−イル、
から選ばれる式(IV)で示される化合物を製造する、請求項1〜7いずれか記載の製造法。 - 下記式(I):
で示される化合物を、1−ヒドロキシピロリジン−2,5−ジオン、2−ヒドロキシ−3a,4,7,7a−テトラヒドロ−1H−イソインドール−1,3(2H)−ジオン、2−ヒドロキシヘキサヒドロ−1H−イソインドール−1,3(2H)−ジオン、または4−ヒドロキシ−4−アザトリシクロ[5.2.1.02,6]デカ−8−エン−3,5−ジオンから選ばれるR1OHと反応させて、ホスゲン、ジホスゲンまたはトリホスゲンから選ばれるカルボニル化剤を作用させ下記式(II):
で示される化合物とし、保護基であるPを除去、塩基処理に付すことによる、下記式(III):
(上記式(I)、(II)、(III)中、OBn、P、R1、R2は、請求項1に記載のとおりである)
で示される化合物の製造法。 - Pがtert−ブトキシカルボニル(Boc)である上記式(I)または(II)で示される化合物を経由する、請求項11または12いずれか記載の製造法。
- R1が2,5−ジオキソピロリジン−1−イルである上記式(III)で示される化合物を製造する、請求項11〜13いずれか記載の製造法。
- R1が1,3−ジオキソ−3a,4,7,7a−テトラヒドロ−1H−イソインドール−2(3H)−イルである上記式(III)で示される化合物を製造する、請求項11〜13いずれか記載の製造法。
- R1が1,3−ジオキソヘキサヒドロ−1H−イソインドール−2(3H)−イルである上記式(III)で示される化合物を製造する、請求項11〜13いずれか記載の製造法。
- R1が3,5−ジオキソ−4−アザトリシクロ[5.2.1.02,6]デカ−8−エン−4−イルである上記式(III)で示される化合物を製造する、請求項11〜13いずれか記載の製造法。
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