JP2017149754A - 医薬化合物の多形型及び擬多形型 - Google Patents
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Abstract
【解決手段】式(I)で表される含水又は無水の結晶化エナンチオマー型の(1R,2S,5R)−7−オキソ−6−スルホオキシ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−カルボキサミドのナトリウム塩と、特に、新規の結晶化多形型及び擬多形型、並びにその製造の方法。前記化合物は、医薬品、特にβ−ラクタマーゼ阻害剤として使用。亦、β−ラクタミン型抗菌剤(例:セフタジジム、セフタロリンフォサミル)と組み合せて含んでなる医薬組成物。
【選択図】なし
Description
−ラクタム類のように、湿気と熱に対して本来的に敏感である。(1R,2S,5R)−7−オキソ−6−スルホオキシ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−カルボキサミドのナトリウム塩の分解の主要な様式は、N−オキソスルホキシ尿素環の加水分解による。分解を最小化するには、この分子を室温又は低温で単離して、水溶液中での曝露時間を最小化することが有利である。これらの条件は、結晶化又は凍結乾燥の間に達成されるが、特許出願のWO02/10172に記載されているように、水溶液の濃縮乾固の間に達成することは困難である。実際には、(1R,2S,5R)−7−オキソ−6−スルホオキシ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−カルボキサミドのナトリウム塩を含有する水溶液は、凍結乾燥によって濃縮するだけで、その生成物を非晶形で見事に入手することができる。
さらに本発明は、(1R,2S,5R)−7−オキソ−6−スルホオキシ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−カルボキサミドエナンチオマーのナトリウム塩を完全に結晶化された安定形態で得ることを可能にする、上記に記載の非工業条件下でのイオン交換技術にも凍結乾燥にも依らない、前記塩の新規で改善された製造法に関する。故に、本発明による方法は、その技術を単純化して工業レベルへのそのスケールアップを可能にする一方で、安定していて、単離、処理、保存、及び製剤化することが容易である結晶化形態を再現可能なやり方で提供するという二重の利点を提供する。
本発明の別の側面により、擬多形型「A型」であることを特徴とする、式(I)の結晶化一水和ナトリウム塩を提供し、ここで前記A型は、少なくとも1つの特性ピークが約8.5+/−0.5°(2θ)にあるX線粉末回折パターンを有する。
5.3+/−0.5°(2θ)にあるX線粉末回折パターンを有する。
(2θ)にあるX線粉末回折パターンを有する。
本発明の別の側面により、多形型「B型」であることを特徴とする、式(I)の結晶化無水ナトリウム塩を提供し、ここで前記B型は、少なくとも1つの特性ピークが約13.0+/−0.5°(2θ)にあるX線粉末回折パターンを有する。
0+/−0.5°(2θ)と約16.5+/−0.5°(2θ)にあるX線粉末回折パターンを有する。
2−エチルヘキサン酸ナトリウムのアルコール溶液をテトラブチルアンモニウム塩のアルコール溶液へ加えるか、又はその逆のいずれかである。
本発明の1つの態様において、「A」及び「B」型は、「D」及び「E」型より好まし
い。
本発明の1つの態様において、「B型」は、最も好ましい。
この多形型及び擬多形型の「A」、「B」、「D」及び「E」は、特許出願WO02/10172に記載のラセミ化合物:trans−7−オキソ−6−スルホオキシ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−カルボキサミドのナトリウム塩の製造の間には、観測されることがなかった。下記の実施例8において製造されて記載されるような、この材料の単結晶の分析は、二水和ラセミ化合物の特徴となる、両方のエナンチオマーと単位格子内にある2つの水分子の存在を示す。このエナンチオマーの水溶性がそのラセミ化合物に比べてより高いので、このエナンチオマー型のいずれかを濃縮と水からの結晶化によって入手し得ることはほとんどあり得ない。また、過度に希釈された水溶液がイオン交換より生じること、そして(1R,2S,5R)−7−オキソ−6−スルホオキシ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−カルボキサミドのナトリウム塩の安定性により、それらの濃縮と水分の蒸発によるそれらの結晶化が可能でないので、特許出願WO02/10172に記載の条件の下でそれらを工業規模で製造することもできない。
また、E型は、長期の保存の間に、そしてより高い温度で、水分を失って加水分解する傾向があるので、やや安定でないことがわかった。
無水条件、又は60%相対湿度未満の低い相対湿度にあれば、B型は、安定した形態である。
しかしながら、B型は、製造するのが容易ではない。なぜなら、種結晶の非存在下では、水分が単に排除されるか、又は迅速な結晶化の下では、B型よりも、動的なD型が製造され得るからである。例えば、以下の実施例5を参照のこと。
が生成される。B型を生成する水の範囲は、比較的狭いのである。
の粉末回折によって、実験上の粉末回折パターンを入手した。試料は、粉砕することなく、ガラス皿上に置いて、周囲の温度及び湿度で、5〜50°の2θ角度で分析する。概して最も強い5本の線より各型の特性ピークを決定した。各型の特異ピークが検出されたのは、本発明による多形型においてのみである。各型の代表的な試料の実験値より、各ピークの平均値とその標準偏差を計算した。
、233Kで入手した。粉末回折パターンは、通常は、銅Kα放射線を使用して測定する。実験上の粉末パターンとの比較のために、擬多形型A及びEとそのラセミ二水和物の理論上の粉末回折パターンを、対応する結晶構造データより、銅Kα放射線(1.5406Å)の適正値を使用して計算した。
一般に、特性ピーク(又は線)は、最も強度が高いものである。特異ピーク(又は線)は、その特別な多形型又は擬多形型に特異的である。
シリン、アンピシリン、アズロシリン、メズロシリン、アパルシリン、ヘタシリン、バカンピシリン、カルベニシリン、スルベニシリン、チカルシリン、ピペラシリン、メシリナム、ピブメシリナム、メチシリン、シクラシリン、タランピシリン、アスポキシシリン、オキサシリン、クロキサシリン、ジクロキサシリン、フルクロキサシリン、ナフシリン、又はピバンピシリンのようなペニシリン類、また、セファロチン、セファロリジン、セファクロル、セファドロキシル、セファマンドール、セファゾリン、セファレキシン、セフラジン、セフチゾキシム、セフォキシチン、セファセトリル、セフォチアム、セフォタキシム、セフスロジン、セフォペラゾン、セフチゾキシム、セフメノキシム、セフメタゾール、セファログリシン、セフォニシド、セフォジジム、セフピロム、セフタジジム、セフタロリン又はセフタロリンフォサミルのようなそのプロドラッグ、セフトリアキソン、セフピラミド、セフブペラゾン、セフォゾプラン、セフェピム、セフォセリス、セフルプレナム、セフゾナム、セフピミゾール、セフクリジン、セフィキシム、セフチブテン、セフジニル、セフポドキシム・アキセチル、セフポドキシム・プロキセチル、セフテラム・ピボキシル、セフェタメト・ピボキシル、セフカペン・ピボキシル、又はセフジトレン・ピビキシル、セフロキシム、セフロキシム・アキセチル、ロラカルバセフ又はラタモキセフのようなセファロスポリン類、また、イミペネム、メロペネム、ビカペネム、又はパニペネムのようなカルバペネム類、そしてまた、アズトレオナム及びカルモナムのようなモノバクタム類、並びにこれらの塩が含まれる。
本発明の別の側面により、本明細書に記載の(1R,2S,5R)−7−オキソ−6−スルホオキシ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−カルボキサミドのナトリウム塩の多形型「B型」の、セフタジジムと組み合わせて細菌感染症を治療するための使用を提供する。
本発明の別の側面により、本明細書に記載の(1R,2S,5R)−7−オキソ−6−スルホオキシ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−カルボキサミドのナトリウム塩の多形型「B型」の、セフタロリンフォサミルと組み合わせて細菌感染症を治療するための使用を提供する。
耐性肺炎連鎖球菌(Streptococcus pneumoniae)が含まれる、臨床的に重要な市中及び院内のグラム陰性及びグラム陽性病原体に対して広い活性スペクトルがある、新規の非経口セファロスポリンである。
米国特許第6,417,175号は、これらの化合物を製造するための方法を開示して、注射用の水溶液剤及び生理食塩水溶液剤のような、該化合物の製剤を一般的に開示する1つのそのような化合物は、7β−[2(Z)−エトキシイミノ−2−(5−ホスホノアミノ−1,2,4−チアジアゾール−3−イル)アセトアミド]−3−[4−(1−メチル−4−ピリジニオ)−2−チアゾリチオ]−3−セフェム−4−カルボキシレートである。
セフタロリンフォサミルは、無菌、合成、非経口のセファロスポリンプロドラッグ抗生物質である。このN−ホスホノアミノ水溶性プロドラッグは、生理活性のあるセフタロリンへ速やかに変換されて、これが抗菌活性を示すことが証明されている。セフタロリンフォサミルは、(6R,7R)−7−{(2Z)−2−(エトキシイミノ)−2−[5−(ホスホノアミノ)−1,2,4−チアジアゾール−3−イル]アセトアミド}−3−{[4−(1−メチルピリジン−1−イウム−4−イル)−1,3−チアゾール−2−イル]スルファニル}−8−オキソ−5−チア−1−アザビシクロ[4.2.0]オクト−2−エン−2−カルボキシレートとして知られている。セフタロリンフォサミルは、酢酸水和型であり得る。
米国特許第6,417,175号、6,906,055号、及び7,419,973号は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
クロ[3.2.1]オクタン−2−カルボキサミドのナトリウム塩の擬多形結晶型「A型」の治療有効量をセフタロリン又はセフタロリンフォサミルのようなセフタロリンのプロドラッグといった抗菌剤と組み合わせて投与することを含んでなる、それを治療する方法を提供する。
ザ菌(Haemophilus influenzae)、パラインフルエンザ菌(Haemophilus parainfluenzae)、肺炎桿菌(Klebsiella pneumoniae)、大腸菌(Escherichia coli)、及びモラクセ
ラ・カターリス(Moraxella catarrhalis)が含まれる微生物によるものであり得る。他
の態様において、市中肺炎は、エンテロバクター属(Enterobacter)、プロテウス属(Proteus)、又はセラチア属(Serratia)によるものであり得る。さらなる態様において、
市中細菌性肺炎は、エンテロバクター・アエロゲネス(Enterobacter aerogenes)、プロテウス・ミラビリス(Proteus mirabilis)、又はセラチア・マルセセンス(Serratia marcescens)によるものであり得る。
うに企図された、本発明によるナトリウム塩、そして特に多形又は擬多形型の「A」又は「B」又は「D」又は「E」そのもののいずれか1つの形態であり得る。
本発明の結晶型を使用して、抗菌剤の投薬と同時に、又は別々に、患者を治療することができる。例示の態様では、その結晶型を抗菌剤、例えば、セフタジジム又はセフタロリンフォサミルと組み合わせて、1つの組成物において使用してよい。他の態様では、その結晶型を含んでなる組成物を使用して、抗菌剤(例、セフタジジム又はセフタロリンフォサミル)を含んでなる組成物と同時に患者を治療してよい。
いくつかの態様において、結晶型の1日用量は、約0.1g〜ほぼ約10gの範囲に及び得る。特定の態様において、結晶型の1日用量は、約100mg〜10gであり得る。他の態様において、結晶型の1日用量は、約200mg〜5gであり得る。なお他の態様において、結晶型の1日用量は、約200mg〜2000mgであり得る。例示の態様において、結晶型の1日用量は、約200mg、約300mg、約400mg、約500mg、約600mg、約700mg、約800mg、約900mg、約1000mg、約1100mg、約1200mg、約1300mg、約1400mg、約1500mg、約1600mg、約1700mg、約1800mg、約1900mg、及び約2000mgであり得る。いくつかの例示の態様において、1日用量は、800mgである。他の例示の態様において、1日用量は、1200mgである。いくつかの例示の態様において、1日用量は、800mgである。他の例示の態様において、1日用量は、500mgである。
晶型「A」、「B」、「D」及び「E」の1つの約800mgを約800mgのセフタロリン又はそのプロドラッグ(例、セフタロリンフォサミル)とともに毎日投与してよい。他の例示の態様では、結晶型「A」、「B」、「D」及び「E」の1つの約1200mgを約1200mgのセフタロリン又はそのプロドラッグ(例、セフタロリンフォサミル)とともに毎日投与してよい。いくつかの態様では、その量を1日につき2〜8回の用量で投与してよい。例えば、約400mgの結晶型と約400mgのセフタロリン又はそのプロドラッグ(例、セフタロリンフォサミル)を12時間ごとに(即ち、1日2回)投与してよい。いくつかの実施例では、約600mgの結晶型と約600mgのセフタロリン又はそのプロドラッグ(例、セフタロリンフォサミル)を12時間ごとに(即ち、1日2回)投与してよい。
「プロドラッグ」という用語は、被検者への投与時に代謝的又は化学的な方法による化学変換を受けて活性部分である化合物を生じる、薬物前駆体である化合物を意味する。セフタロリンの好適なプロドラッグには、限定されないが、例えば、7β−[2(Z)−エトキシイミノ−2−(5−ホスホノアミノ−1,2,4−チアジアゾール−3−イル)アセトアミド]−3−[4−(1−メチル−4−ピリジニオ)−2−チアゾリルチオ]−3−セフェム−4−カルボキシレートのような、ホスホノセフェム誘導体が含まれる。
約」という用語は、その特別な数値が許容される誤差範囲内にあることを意味する。例えば、ある時間範囲(例、時間)について言及される場合、提示時間(±20%)がより適用可能である。従って、6時間は、通常の6時間だけでなく、例えば、4.8時間、5.5時間、6.5時間、7.2時間であってよい。
用量又は量について適用される「治療有効」という用語は、化合物又は組成物を必要とする哺乳動物への投与時に所望の活性をもたらすのに十分である、その量を意味する。「有効量」は、感染症又は疾患を治療するために患者へ投与されるときに、そのような治療の効果をもたらすのに十分である、本発明による化合物の量を意味する。「有効量」は、有効成分、治療される感染症、疾患、又は病態の状態とその重症度、治療される哺乳動物の年齢、体重、身体状態、及び反応性に依存して変化するものである。
本発明を以下の実施例によって例解する:
実施例1:(1R,2S,5R)−7−オキソ−6−スルホオキシ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−カルボキサミドエナンチオマーのナトリウム塩−多形型「B」
126mL)溶液へ2−エチルヘキサン酸ナトリウム(13.12g,79ミリモル)のエタノール(126mL)溶液を5時間にわたって加え、30℃で撹拌して、多形型「B」のわずかな結晶を種入れする。この懸濁液を一晩撹拌する。この懸濁液を0〜5℃へ1〜2時間冷やし、濾過してから、5℃で、エタノール(3x40mL)で洗浄する。この結晶を20ミリバールの減圧下に20℃で乾燥させる。多形型「B」(10.79g,37.5ミリモル、収率95.1%)が得られる。
実施例2:(1R,2S,5R)−7−オキソ−6−スルホオキシ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−カルボキサミドエナンチオマーのナトリウム塩−多形型「B」
DSC:221.9℃に発熱ピーク
得られたXRPDスペクトルは、B型に対応する。
実施例4:(1R,2S,5R)−7−オキソ−6−(スルホオキシ)−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−カルボキサミドエナンチオマー、一水和物のナトリウム塩−擬多形型「A」
結晶を種入れして懸濁液を産生して、これを一晩撹拌する。この懸濁液を0〜5℃へ1〜2時間冷やし、濾過してから、5℃で、エタノール(3x6ml)で洗浄する。この結晶を20ミリバールの減圧下に20℃で乾燥させる。擬多形型「A」(0.378g,1.24ミリモル、収率62.7%)が得られる。
DSC:238.9℃に発熱ピーク
得られたXRPDスペクトルは、A型に対応する。
実施例6:(1R,2S,5R)−7−オキソ−6−(スルホオキシ)−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−カルボキサミドエナンチオマー、二水和物のナトリウム塩−擬多形型「E」
(1R,2S,5R)−7−オキソ−6−(スルホオキシ)−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−カルボキサミドエナンチオマー、一水和物のナトリウム塩(擬多形型「A」)の試料(1g)を水(2ml)に懸濁させる。この懸濁液を撹拌せず、周囲の温度、気圧、及び湿度でそのままゆっくり蒸発させる。完全な蒸発の後で、結晶化した固形物を回収する。擬多形型「E」(1.056g)が得られる。
実施例7:ラセミのtrans−7−オキソ−6−(スルホオキシ)−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−カルボキサミドのナトリウム塩
特許出願WO02/10172の実施例33cに記載されるラセミのtrans−7−オキソ−6−(スルホオキシ)−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−カルボキサミドのナトリウム塩の水−アセトン(1−1)混合物中の溶液を前記実施例に記載の濃度条件の下で、減圧下に蒸発させる。この塩は、実際に、本出願で述べたような
結晶化形態で得られる。
エナンチオマーの多形型及び擬多形型のA、B、D、及びEのX線スペクトル(「XRPD回折パターン」)を比較した。付帯の図の図8にはっきり明らかであるように、先行技術に従って得られたラセミ形態の回折パターンは、本発明によるエナンチオマーの多形及び擬多形の結晶化形態のパターンのそれぞれと異なっている。多形型及び擬多形型の「A」、「B」、「D」又は「E」の特性線は、先行技術のラセミ化合物のXRPD回折パターンには生じない。
付帯の図の図9及び10は、このラセミ化合物のXRPD回折パターンを示す。
特許出願WO02/10172の実施例33cに記載されて、上記の実施例7において入手したラセミのtrans−7−オキソ−6−(スルホオキシ)−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−カルボキサミドのナトリウム塩(50mg)の水(0.5mL,10容量)及びアセトン(0.5mL,10容量)の混合物中の溶液を逆さに開いたビーカー下の時計皿の上に置く。ゆっくりした蒸発の後で、この結晶を水(1mL,20容量)及びアセトン(1mL,20容量)の混合物に一部溶かす。第二の蒸発の後で、構造分析に十分な大きさの単結晶が得られる。
この単結晶に基づいて理論上のXRPDスペクトルを計算して、図7に示す。この単結晶とエナンチオマーの多形型及び擬多形型のA、B、D及びEのX線スペクトル(「XRPD回折パターン」)を比較した。図12にはっきり明らかであるように、このラセミ塩の単結晶の回折パターンは、本発明によるエナンチオマーの多形及び擬多形の結晶化形態のパターンのそれぞれと異なっている。多形型及び擬多形型の「A」、「B」、「D」又は「E」の特性線は、このラセミ二水和化合物のXRPD回折パターンには生じない。
方法A:「スルファツルアミド」化合物は、そのラセミ前駆体のtrans−7−オキソ−6−(フェニルメトキシ)−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−カルボキサミド(この製造については、特許出願WO02/10172の実施例33a工程Aに記載されている)のキラル分割によって製造することができる。
後に実施例33bに記載される条件に従う変換によって、スルファツルアミドが得られる。
特許出願FR2921060に記載の(2S)−5−ベンジルオキシアミノ−ピペリジン−2−カルボン酸ベンジルエステルのシュウ酸塩((2S,5R)/(2S,5S)、約50/50の混合物)(2kg,4.65モル)の水(12L)及び酢酸エチル(10L)中の懸濁液へ重炭酸ナトリウムの10%飽和水溶液(16L)を加える。水相を分離させてから、酢酸エチル(8L)で再抽出する。有機相を合わせ、水(4L)で洗浄してから、硫酸ナトリウム(2kg)で乾燥させる。この溶液を濾過してから濃縮して、酢酸エチルをアセトニトリル(35L)に置き換える。この溶液を0〜5℃へ冷やした後で、トリエチルアミン(1.25L)に次いでジホスゲン(290mL)を加える。この反応混合物を0〜5℃で1時間撹拌した後で、N,N−ジメチルアミノピリジン(270g)を加える。室温で2時間撹拌後、この反応混合物を濃縮してから、ジクロロメタン(15
L)で希釈する。この溶液を塩化アンモニウムの20%水溶液(15L)へ加える。有機相を単離する。水相をジクロロメタン(4L)で再抽出する。有機相を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させて濃縮乾固させて、上記化合物(1645g,そのままの収率96%,重量/重量)。
工程Aで入手した化合物(1.028kg,2.80モル)の水(10.3L)及びテトラヒドロフラン(1.5L)中の0〜5℃の撹拌溶液へ水酸化リチウム(79.2g,3.3モル)の水(3.3L)溶液を加える。この反応混合物を1.5時間撹拌した後で、イソプロピルエーテル−酢酸エチルの混合物(8/2(容量/容量)、9.25L)を加える。水相を室温で単離する。有機相を水(2x2.57L)で抽出する。水相を合わせてから、イソプロピルエーテル−酢酸エチルの混合物(8/2(容量/容量)、2L)で洗浄する。この水溶液を酢酸エチル(10.3L)と共に撹拌し、2N塩酸(1.9L)でpH2へ酸性化してから、塩化ナトリウム(4.8kg)で飽和させる。水相を単離して、酢酸エチル(5.14L)で再抽出する。有機相を合わせて、硫酸ナトリウム(1kg)で乾燥させる。この溶液を真空下に40℃で濃縮して、上記化合物(473g,そのままの収率61%,重量/重量)を得る。
工程C:ベンゾオキスルアミド(Benzoxuramide)又は(1R,2S,5R)−7−オ
キソ−6−(フェニルメトキシ)−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−カルボキサミド
この操作は、上記の工程Bで入手した化合物より始めて、特許出願WO02/10172の実施例33a工程Aに記載の条件の下で行って、上記化合物を得る。
この操作は、上記の工程Cで入手した化合物より始めて、特許出願WO02/10172の実施例33a工程B、次いで工程C、そして最後に実施例33bに記載の条件の下で行う。該化合物は、固体形態で得られる。
水酸化ナトリウムの水溶液の溶出に次ぐ中性のpHに達するまでの水での洗浄によって予め調整したDowex 50WX8樹脂(83kg,100〜200メッシュ)のカラムでスルファツルアミド(6.92kg,13.66モル)の水(56L)溶液を溶出させる。生成物を含有する画分を合わせ、濾過し、秤量し(正味76kg)てから凍結乾燥させて、非晶形のナトリウム塩(3.72kg,収率94.8%,HPLC純度>99%)を生成する。
48.1mlのイソブタノールと2.53mlの水中の10.134g(20ミリモル)の(1R,2S,5R)−7−オキソ−6−(スルホオキシ)−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−カルボキサミドのテトラブチルアンモニウム塩の溶液を1.6μmフィルターを通して濾過して、オーバーヘッド撹拌器と内部温度プローブの付
いた500mlのジャケット付き反応器へ加えた。この溶液を35℃の内部温度まで温めた。49.5mlのイソブタノールと0.5mlの水中6.65g(40ミリモル)の2−エチルヘキサン酸ナトリウムの溶液を1.6μmフィルターに通して濾過して、この反応器へ滴下した。この添加の間に結晶化が起こった。この混合物を35℃でさらに1時間、次いで25℃で16時間撹拌した。この混合物を0℃へ2時間冷やした。濾過によって結晶を単離して、19.5mlのイソブタノールと0.5mlの水の氷冷混合物で洗浄した。この結晶を真空下に35℃で20時間乾燥させた。90%の収率に相当する、5.48gのtrans−7−オキソ−6−(スルホオキシ)−1,6−ジアザビシクロ[3,2,1]オクタン−2−カルボキサミド一水和物のナトリウム塩(A型)を入手した。
水分(カールフィッシャー):6%(理論値:5.9%)
水分(カールフィッシャー):6%(理論値:5.9%)
本明細書は以下の発明の開示を包含する。
[1]含水又は無水の結晶化エナンチオマー型である、式(I):
[2]少なくとも2つの特性ピークが約8.5+/−0.5°(2θ)と約15.3+/−0.5°(2θ)にあるX線回折パターンを有する、その一水和物の擬多形型「A」
であることを特徴とする、[1]に記載のナトリウム塩。
[3]少なくとも3つの特性ピークが約8.5+/−0.5°(2θ)、約15.3+/−0.5°(2θ)、及び約16.4+/−0.5°(2θ)にあるX線回折パターンを有する、その一水和物の擬多形型「A」であることを特徴とする、[1]に記載のナトリウム塩。
[4]少なくとも4つの特性ピークが約8.5+/−0.5°(2θ)、約15.3+/−0.5°(2θ)、約16.4+/−0.5°(2θ)、及び約17.0+/−0.5°(2θ)にあるX線回折パターンを有する、その一水和物の擬多形型「A」であることを特徴とする、[1]に記載のナトリウム塩。
[5]少なくとも5つの特性ピークが約8.5+/−0.5°(2θ)、約15.3+/−0.5°(2θ)、約16.4+/−0.5°(2θ)、約17.0+/−0.5°(2θ)、及び約24.3+/−0.5°(2θ)にあるX線回折パターンを有する、その一水和物の擬多形型「A」であることを特徴とする、[1]に記載のナトリウム塩。
[6]5つの特性線が2θ(±0.5°)8.48、15.34、16.38、17.04、24.28にあって、特異線が8.48にあるX線回折パターンを有する、その一水和物の擬多形型「A」であることを特徴とする、[1]に記載のナトリウム塩。
[7]5つの特性線が2θ(±0.5°)13.65、15.01、15.38、15.72、19.42にあって、2つの特異線が15.01と24.57にあるX線回折パターンを有する、その二水和物の擬多形型「E」であることを特徴とする、[1]に記載のナトリウム塩。
[8]少なくとも2つの特性ピークが約13.0+/−0.5°(2θ)と約16.5+/−0.5°(2θ)にあるX線回折パターンを有する、その多形型「B」であることを特徴とする、[1]に記載のナトリウム塩。
[9]少なくとも3つの特性ピークが約13.0+/−0.5°(2θ)、約16.5+/−0.5°(2θ)、及び約17.2+/−0.5°(2θ)にあるX線回折パターンを有する、その多形型「B」であることを特徴とする、[1]に記載のナトリウム塩。
[10]少なくとも4つの特性ピークが約13.0+/−0.5°(2θ)、約16.5+/−0.5°(2θ)、約17.2+/−0.5°(2θ)、及び約17.5+/−0.5°(2θ)にあるX線回折パターンを有する、その多形型「B」であることを特徴とする、[1]に記載のナトリウム塩。
[11]少なくとも5つの特性ピークが約13.0+/−0.5°(2θ)、約16.5+/−0.5°(2θ)、約17.2+/−0.5°(2θ)、約17.5+/−0.5°(2θ)、及び約22.3+/−0.5°(2θ)にあるX線回折パターンを有する、その多形型「B」であることを特徴とする、[1]に記載のナトリウム塩。
[12]少なくとも5つの特性ピークが約13.0+/−0.5°(2θ)、約16.5+/−0.5°(2θ)、約17.2+/−0.5°(2θ)、約17.5+/−0.5°(2θ)、約22.3+/−0.5°(2θ)にあって、2つの特異ピークが約10.4+/−0.5°(2θ)と約13.0+/−0.5°(2θ)にあるX線回折パターンを有する、その多形型「B」であることを特徴とする、[1]に記載のナトリウム塩。
[13]5つの特性線が2θ(±0.1°)16.23、17.44、17.75、18.53、22.22にあって、特異線が12.43にあるX線回折パターンを有する、その多形型「D」であることを特徴とする、[1]に記載のナトリウム塩。
[14][1]〜[13]のいずれかに記載の結晶化エナンチオマー型のナトリウム塩と、適宜、医薬的に許容される賦形剤を成分として含有することを特徴とする、医薬組成物。
[15]β−ラクタミン型の抗菌性医薬を成分としてさらに含有することを特徴とする、[14]に記載の医薬組成物。
[16](1R,2S,5R)−7−オキソ−6−スルホオキシ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−カルボキサミドのテトラブチルアンモニウム塩を、0〜50%の水を含有する(1−6C)アルカノールにおいて、その反応媒体に溶けるナトリウム塩で処理してから、得られる結晶を単離することを特徴とする、[1]〜[13]のいずれかに記載のナトリウム塩の製造の方法。
[17]使用するナトリウム塩が、酢酸塩、酪酸塩、ヘキサン酸塩、エチル−ヘキサン酸塩、又はドデシル硫酸塩であることを特徴とする、[16]に記載の方法。
[18]ナトリウム塩が2−エチル−ヘキサン酸塩であることを特徴とする、[16]又は[17]に記載の方法。
[19]テトラブチルアンモニウム塩のアルコール溶液をナトリウム塩のアルコール溶液へ加えること、又はその逆のいずれかによって行うことを特徴とする、[16]〜[18]のいずれかに記載の方法。
[20]アルカノールが、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、及び直鎖又は分岐鎖ブタノールより選択されることを特徴とする、[16]〜[19]のいずれかに記載の方法。
[21]アルカノールがエタノールであることを特徴とする、[16]〜[20]のいずれかに記載の方法。
[22]0〜10%の水の存在下に15℃と40℃の間の温度で行うことを特徴とする、[16]〜[21]のいずれかに記載の方法。
[23]多形型「B」又は擬多形型「A」の種結晶の存在下に10〜40℃の温度で操作して、水の最終比率が溶媒の0〜5重量%となるようなやり方で、(1R,2S,5R)−7−オキソ−6−スルホオキシ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−カルボキサミドのテトラブチルアンモニウム塩のエタノール/水混合物中の溶液へ2−エチルヘキサン酸ナトリウムの純エタノール溶液を加えることを特徴とする、式(I)のナトリウム塩の結晶化多形型「B」での製造のための、[16]〜[22]のいずれかに記載の方法。
[24]2−エチルヘキサン酸ナトリウムの溶液を1〜7時間の時間にわたって導入して、30〜35℃の温度で操作することによって、多形型「B」の種結晶と2%未満の水の最終比率の存在下に行うことを特徴とする、[23]に記載の方法。
[25][23又は24に記載されるものと同じ溶媒及び温度の条件の下でさらに操作して、2−エチルヘキサン酸ナトリウムのエタノール/水混合物へ(1R,2S,5R)−7−オキソ−6−スルホオキシ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−カルボキサミドのテトラブチルアンモニウム塩の純エタノール溶液を加えることを特徴とする、式(I)のナトリウム塩の結晶化多形型「B」での製造のための、[16]〜[22]のいずれかに記載の方法。
[26]擬多形型「A」の種結晶の存在又は非存在下に10〜40℃の温度で操作して、水の最終比率が溶媒の3〜10重量%となるようなやり方で、(1R,2S,5R)−7−オキソ−6−スルホオキシ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−カルボキサミドのテトラブチルアンモニウム塩のエタノール/水混合物中の溶液へ2−エチルヘキサン酸ナトリウムの純エタノール溶液を加えることを特徴とする、式(I)のナトリウム塩のその結晶化擬多形型「A」での製造のための、[16]〜[22]のいずれかに記載の方法。
[27]室温で、溶媒の5重量%より多い水の最終比率の存在下に、そして2−エチルヘキサン酸ナトリウムの溶液を30分〜2時間の時間にわたって導入することによって行うことを特徴とする、[26]に記載の方法。
[28][26]又は[27]に記載されるものと同じ溶媒及び温度の条件の下で操作して、2−エチルヘキサン酸ナトリウムのエタノール/水混合物へ(1R,2S,5R)−7−オキソ−6−スルホオキシ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−カルボキサミドのテトラブチルアンモニウム塩のエタノール溶液を加えることを特徴とする、式(I)のナトリウム塩のその結晶化擬多形型「A」での製造のための、[16]〜[22]のいずれかに記載の方法。
[29](1R,2S,5R)−7−オキソ−6−スルホオキシ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−カルボキサミドのナトリウム塩の多形型「B型」の、セフタジジムと組み合わせて細菌感染症を治療するため使用。
[30](1R,2S,5R)−7−オキソ−6−スルホオキシ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−カルボキサミドのナトリウム塩の擬多形型「A型」の、セフタジジムと組み合わせて細菌感染症を治療するための使用。
[31](1R,2S,5R)−7−オキソ−6−スルホオキシ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−カルボキサミドのナトリウム塩の多形型「B型」の、セフタロリンフォサミルと組み合わせて細菌感染症を治療するための使用。
[32](1R,2S,5R)−7−オキソ−6−スルホオキシ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−カルボキサミドのナトリウム塩の擬多形型「A型」の、セフタロリンフォサミルと組み合わせて細菌感染症を治療するための使用。
[33]細菌感染症を治療することを必要とする患者へ(1R,2S,5R)−7−オキソ−6−スルホオキシ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−カルボキサミドのナトリウム塩の多形又は擬多形結晶型「A」、「B」、「D」又は「E」の治療有効量を投与することを含んでなる、それを治療するための方法。
Claims (33)
- 含水又は無水の結晶化エナンチオマー型である、式(I):
- 少なくとも2つの特性ピークが約8.5+/−0.5°(2θ)と約15.3+/−0.5°(2θ)にあるX線回折パターンを有する、その一水和物の擬多形型「A」であることを特徴とする、請求項1に記載のナトリウム塩。
- 少なくとも3つの特性ピークが約8.5+/−0.5°(2θ)、約15.3+/−0.5°(2θ)、及び約16.4+/−0.5°(2θ)にあるX線回折パターンを有する、その一水和物の擬多形型「A」であることを特徴とする、請求項1に記載のナトリウム塩。
- 少なくとも4つの特性ピークが約8.5+/−0.5°(2θ)、約15.3+/−0.5°(2θ)、約16.4+/−0.5°(2θ)、及び約17.0+/−0.5°(2θ)にあるX線回折パターンを有する、その一水和物の擬多形型「A」であることを特徴とする、請求項1に記載のナトリウム塩。
- 少なくとも5つの特性ピークが約8.5+/−0.5°(2θ)、約15.3+/−0.5°(2θ)、約16.4+/−0.5°(2θ)、約17.0+/−0.5°(2θ)、及び約24.3+/−0.5°(2θ)にあるX線回折パターンを有する、その一水和物の擬多形型「A」であることを特徴とする、請求項1に記載のナトリウム塩。
- 5つの特性線が2θ(±0.5°)8.48、15.34、16.38、17.04、24.28にあって、特異線が8.48にあるX線回折パターンを有する、その一水和物の擬多形型「A」であることを特徴とする、請求項1に記載のナトリウム塩。
- 5つの特性線が2θ(±0.5°)13.65、15.01、15.38、15.72、19.42にあって、2つの特異線が15.01と24.57にあるX線回折パターンを有する、その二水和物の擬多形型「E」であることを特徴とする、請求項1に記載のナトリウム塩。
- 少なくとも2つの特性ピークが約13.0+/−0.5°(2θ)と約16.5+/−0.5°(2θ)にあるX線回折パターンを有する、その多形型「B」であることを特徴とする、請求項1に記載のナトリウム塩。
- 少なくとも3つの特性ピークが約13.0+/−0.5°(2θ)、約16.5+/−0.5°(2θ)、及び約17.2+/−0.5°(2θ)にあるX線回折パターンを有する、その多形型「B」であることを特徴とする、請求項1に記載のナトリウム塩。
- 少なくとも4つの特性ピークが約13.0+/−0.5°(2θ)、約16.5+/−0.5°(2θ)、約17.2+/−0.5°(2θ)、及び約17.5+/−0.5°(2θ)にあるX線回折パターンを有する、その多形型「B」であることを特徴とする、請求項1に記載のナトリウム塩。
- 少なくとも5つの特性ピークが約13.0+/−0.5°(2θ)、約16.5+/−0.5°(2θ)、約17.2+/−0.5°(2θ)、約17.5+/−0.5°(2θ)、及び約22.3+/−0.5°(2θ)にあるX線回折パターンを有する、その多形型「B」であることを特徴とする、請求項1に記載のナトリウム塩。
- 少なくとも5つの特性ピークが約13.0+/−0.5°(2θ)、約16.5+/−0.5°(2θ)、約17.2+/−0.5°(2θ)、約17.5+/−0.5°(2θ)、約22.3+/−0.5°(2θ)にあって、2つの特異ピークが約10.4+/−0.5°(2θ)と約13.0+/−0.5°(2θ)にあるX線回折パターンを有する、その多形型「B」であることを特徴とする、請求項1に記載のナトリウム塩。
- 5つの特性線が2θ(±0.1°)16.23、17.44、17.75、18.53、22.22にあって、特異線が12.43にあるX線回折パターンを有する、その多形型「D」であることを特徴とする、請求項1に記載のナトリウム塩。
- 請求項1〜13のいずれか1項に記載の結晶化エナンチオマー型のナトリウム塩と、適宜、医薬的に許容される賦形剤を成分として含有することを特徴とする、医薬組成物。
- β−ラクタミン型の抗菌性医薬を成分としてさらに含有することを特徴とする、請求項14に記載の医薬組成物。
- (1R,2S,5R)−7−オキソ−6−スルホオキシ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−カルボキサミドのテトラブチルアンモニウム塩を、0〜50%の水を含有する(1−6C)アルカノールにおいて、その反応媒体に溶けるナトリウム塩で処理してから、得られる結晶を単離することを特徴とする、請求項1〜13のいずれか1項に記載のナトリウム塩の製造の方法。
- 使用するナトリウム塩が、酢酸塩、酪酸塩、ヘキサン酸塩、エチル−ヘキサン酸塩、又はドデシル硫酸塩であることを特徴とする、請求項16に記載の方法。
- ナトリウム塩が2−エチル−ヘキサン酸塩であることを特徴とする、請求項16又は17に記載の方法。
- テトラブチルアンモニウム塩のアルコール溶液をナトリウム塩のアルコール溶液へ加えること、又はその逆のいずれかによって行うことを特徴とする、請求項16〜18のいずれか1項に記載の方法。
- アルカノールが、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、及び直鎖又は分岐鎖ブタノールより選択されることを特徴とする、請求項16〜19のいずれか1項に記載の方法。
- アルカノールがエタノールであることを特徴とする、請求項16〜20のいずれか1項に記載の方法。
- 0〜10%の水の存在下に15℃と40℃の間の温度で行うことを特徴とする、請求項16〜21のいずれか1項に記載の方法。
- 多形型「B」又は擬多形型「A」の種結晶の存在下に10〜40℃の温度で操作して、水の最終比率が溶媒の0〜5重量%となるようなやり方で、(1R,2S,5R)−7−オキソ−6−スルホオキシ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−カルボキサミドのテトラブチルアンモニウム塩のエタノール/水混合物中の溶液へ2−エチルヘキサン酸ナトリウムの純エタノール溶液を加えることを特徴とする、式(I)のナトリウム塩の結晶化多形型「B」での製造のための、請求項16〜22のいずれか1項に記載の方法。
- 2−エチルヘキサン酸ナトリウムの溶液を1〜7時間の時間にわたって導入して、30〜35℃の温度で操作することによって、多形型「B」の種結晶と2%未満の水の最終比率の存在下に行うことを特徴とする、請求項23に記載の方法。
- 請求項23又は24に記載されるものと同じ溶媒及び温度の条件の下でさらに操作して、2−エチルヘキサン酸ナトリウムのエタノール/水混合物へ(1R,2S,5R)−7−オキソ−6−スルホオキシ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−カルボキサミドのテトラブチルアンモニウム塩の純エタノール溶液を加えることを特徴とする、式(I)のナトリウム塩の結晶化多形型「B」での製造のための、請求項16〜22のいずれか1項に記載の方法。
- 擬多形型「A」の種結晶の存在又は非存在下に10〜40℃の温度で操作して、水の最終比率が溶媒の3〜10重量%となるようなやり方で、(1R,2S,5R)−7−オキソ−6−スルホオキシ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−カルボキサミドのテトラブチルアンモニウム塩のエタノール/水混合物中の溶液へ2−エチルヘキサン酸ナトリウムの純エタノール溶液を加えることを特徴とする、式(I)のナトリウム塩のその結晶化擬多形型「A」での製造のための、請求項16〜22のいずれか1項に記載の方法。
- 室温で、溶媒の5重量%より多い水の最終比率の存在下に、そして2−エチルヘキサン酸ナトリウムの溶液を30分〜2時間の時間にわたって導入することによって行うことを特徴とする、請求項26に記載の方法。
- 請求項26又は27に記載されるものと同じ溶媒及び温度の条件の下で操作して、2−エチルヘキサン酸ナトリウムのエタノール/水混合物へ(1R,2S,5R)−7−オキソ−6−スルホオキシ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−カルボキサミドのテトラブチルアンモニウム塩のエタノール溶液を加えることを特徴とする、式(I)のナトリウム塩のその結晶化擬多形型「A」での製造のための、請求項16〜22のいずれか1項に記載の方法。
- (1R,2S,5R)−7−オキソ−6−スルホオキシ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−カルボキサミドのナトリウム塩の多形型「B型」の、セフタジジムと組み合わせて細菌感染症を治療するため使用。
- (1R,2S,5R)−7−オキソ−6−スルホオキシ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−カルボキサミドのナトリウム塩の擬多形型「A型」の、セフタジジムと組み合わせて細菌感染症を治療するための使用。
- (1R,2S,5R)−7−オキソ−6−スルホオキシ−1,6−ジアザビシクロ[3
.2.1]オクタン−2−カルボキサミドのナトリウム塩の多形型「B型」の、セフタロリンフォサミルと組み合わせて細菌感染症を治療するための使用。 - (1R,2S,5R)−7−オキソ−6−スルホオキシ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−カルボキサミドのナトリウム塩の擬多形型「A型」の、セフタロリンフォサミルと組み合わせて細菌感染症を治療するための使用。
- 細菌感染症を治療することを必要とする患者へ(1R,2S,5R)−7−オキソ−6−スルホオキシ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−2−カルボキサミドのナトリウム塩の多形又は擬多形結晶型「A」、「B」、「D」又は「E」の治療有効量を投与することを含んでなる、それを治療するための方法。
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