RU2124014C1 - Диазабициклические соединения и содержащая их фармацевтическая композиция - Google Patents

Диазабициклические соединения и содержащая их фармацевтическая композиция Download PDF

Info

Publication number
RU2124014C1
RU2124014C1 RU96116128A RU96116128A RU2124014C1 RU 2124014 C1 RU2124014 C1 RU 2124014C1 RU 96116128 A RU96116128 A RU 96116128A RU 96116128 A RU96116128 A RU 96116128A RU 2124014 C1 RU2124014 C1 RU 2124014C1
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
substance
compounds
diseases
compound
formula
Prior art date
Application number
RU96116128A
Other languages
English (en)
Other versions
RU96116128A (ru
Inventor
Р.Говард Гарри (младший)
Д.Шенк Кевин
Original Assignee
Пфайзер Инк.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Пфайзер Инк. filed Critical Пфайзер Инк.
Publication of RU96116128A publication Critical patent/RU96116128A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2124014C1 publication Critical patent/RU2124014C1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/08—Bridged systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/04—Immunostimulants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents

Abstract

Диазабициклические соединения формулы I, где R1 - фенил; R2 - водород; A - фенил, замещенный алкокси; m и n равны 0,1 или 2, R3, R4, R5, R6, R7 - водород, G представляет собой (-CR8R9)p, p - целое число от 1 до 3; R8 и R9 - водород, или их фармацевтически приемлемые соли. Соединения формулы I и фармацевтическая композиция на их основе являются антагонистами рецептора вещества P и могут использоваться для лечения или профилактики, например, воспалительных заболеваний, страха, депрессии или дистимии, недержания мочи. 2 н. и 6 з.п.ф-лы.

Description

Настоящее изобретение относится к диазабициклическим соединениям, их фармацевтическим композициям, содержащим такие соединения, которые могут использоваться при лечении и профилактике воспалительных заболеваний и расстройств центральной нервной системы, а также некоторые других заболеваний. Фармацевтически активные соединения настоящего изобретения являются антагонистами рецептора вещества P.
Вещество P представляет собой природный ундекапептид, принадлежащий к пептидам семейства тахикининов, причем последние имеют такое название потому, что они оказывают стимулирующее действие на ткани гладких мышц. Более конкретно, вещество P является фармацевтически активным нейропептидом, который вырабатывается млекопитающими и обладает характерной аминокислотной последовательностью, которая показана D. F. Veber et al., в патенте США N 4680283. Вовлечение вещества P и других тахикининов в патофизиологию ряда заболеваний достаточно хорошо описано. Например, вещество P, как показано, вовлекается в передачу боли или мигрени (см. B.E.B. Sandberg et al., Journal of Medicinal Chemistry, 25, 1009 (1982)), в заболевания центральной нервной системы, такие как тревожное состояние и шизофрения, в респираторные и воспалительные заболевания, такие как астма и ревматодные артриты, особенно ревматические заболевания, такие как фиброзы, а также в заболевания и расстройства желудочно-кишечного тракта, такие как язвенный колит и болезнь Крона и др. (см. D.Regoli, в работе "Trends in Cluster Headache", ed. F. Sicuteri et al., Elsevier Scientific Publishers, Amsterdam, p. 85-95 (1987)).
В перечисленных ниже работах описаны соединения, которые проявляют активность, в качестве антагонистов рецептора вещества P: патенты США N 5232929 и N 5128060; мировые заявки WO 92/06079 (опубликована 16 апреля 1992), WO 92/15585 (опубликована 17 сентября 1992), WO 93/00330 (опубликована 7 января 1993) и WO 93/06099 (опубликована 1 апреля 1993).
Настоящее изобретение относится к соединениям формулы
Figure 00000003

или их фармацевтически приемлемым солям,
где
R1 представляет собой фенил;
R2 представляет собой водород;
A представляет собой фенил, замещенный C1-4алкокси;
n и m, независимо равны 0, 1 или 2 при условии, что сумма n и m равна 0, 1 или 2;
R3, R4, R5, R6 и R7 обозначают водород.
Предпочтительными соединениями формулы 1 являются соединенния, где n равно 0 или 1, m равно 0 или 1 и p равно 1 или 2.
Еще одну группу предпочтительных соединений формулы 1 составляют соединения, где A представляет собой 2-метоксифенил.
Другими предпочтительными соединениями формулы 1 являются соединения, где n равно 0, m равно 0, p равно 1, и A - метоксифенил.
Более предпочтительным соединением формулы 1 является соединение, где n равно 1, m равно 0, p равно 2 и A представляет собой метоксифенил.
Примерами предпочтительных соединений формулы I являются следующие соединения:
6-(2-метоксибензил)-8-фенил-1,6-диазобицикло[3.2.1]октан;
4-(2-метоксибензил)-9-фенил-1,4-диазобицикло[3.3.1]нонан.
Настоящее изобретение относится также к фармацевтической композиции для лечения или профилактики состояния, выбранного из группы, включающей воспалительные заболевания (например, артрит, псориаз, астма и воспалительные кишечные заболевания), страх, депрессию или дистимию, недержание мочи, заболевания желудочно-кишечного тракта, такие как рвота и колит, психоз, боли, солнечная эритема, заболевания, вызываемые Helicobacter pyroli или другими уреаза-положительными грамотрицательными бактериями, состояния, которые вызываются или передаются путем развития кровеносных сосудов или при которых развитие кровеносных сосудов является симптомом, аллергии, такие как экзема и ринит, хроническая обструкция дыхательных путей, аллергические болезни, такие как аллергия на сумах укореняющийся, вазоспазматические заболевания, такие как ангина, мигрень и болезнь Рейно, фиброзные и коллагеновые болезни, такие как склеродермия и эозинофильный фасциолез, рефлекторная симпатическая дистрофия, такая как плечевой синдром, болезни привыкания, такие как алкоголизм, соматические заболевания, связанные со стрессом, невропатия, невралгия, невропатологические заболевания, такие как болезнь Альцгеймера, слабоумие, обусловленное СПИДом, диабетическая невропатия и рассеянный склероз, заболевания, связанные с активацией или ослаблением иммунной системы, такие как системная красная волчанка, и ревматические заболевания, такие как фиброз, у млекопитающего, в том числе человека, которая содержит соединение формулы I или его фармацевтически приемлемую соль в количестве, эффективном для лечения или профилактики такого состояния, а также фармацевтически приемлемый носитель.
Настоящее изобретение также относится к способу лечения или профилактики состояния, выбранного из группы, включающей воспалительные заболевания (например, артрит, псориаз, астма и воспалительные кишечные заболевания), страх, депрессию или дистимию, недержание мочи, заболевания желудочно-кишечного тракта, такие, как рвота и колит, психоз, боли, солнечная эритема, заболевания, вызываемые Helicobacter pylori или другими уреаза-положительными грамотрицательными бактериями, состояния, которые вызываются или передаются путем развития кровеносных сосудов или при которых развитие кровеносных сосудов является симптомом аллергии, такие как экзема и ринит, хроническая обструкция дыхательных путей, аллергические болезни, такие как аллергия на сумах укореняющийся, вазоспазматические заболевания, такие как ангина, мигрень и болезнь Рейно, фиброзные и коллагеновые болезни, такие как склеродермия и эозинофильный фасциолез, рефлекторная симпатическая дистрофия, такая как плечевой синдром, болезни привыкания, такие как алкоголизм, соматические заболевания, связанные со стрессом, невропатия, невралгия, невропатологические заболевания, такие как болезнь Альцгеймера, слабоумие, обусловленное СПИДом, диабетическая невропатия и рассеянный склероз, заболевания, связанные с активацией или ослаблением иммунной системы, такие как системная красная волчанка, и ревматические заболевания, такие как фиброз, у млекопитающего, в том числе человека, которое включает введение указанному млекопитающему соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли в количестве, эффективном для лечения или профилактики такого состояния.
Настоящее изобретение также относится к фармацевтической композиции для противодействия эффектам вещества P у млекопитающего, включая человека, которая содержит соединение формулы I или его фармацевтически приемлемую соль в количестве, вызывающем противодействие веществу P, а также фармацевтически приемлемый носитель.
Настоящее изобретение также относится к способу противодействия эффектам вещества P у млекопитающего, в том числе человека, который включает введение указанному млекопитающему соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли в количестве, вызывающем противодействие веществу P.
Настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции для лечения и профилактики заболевания млекопитающего, включая человека, вызванного избытком вещества P, которая содержит соединение I и его фармацевтически приемлемую соль в количестве, вызывающем противодействие веществу P.
Настоящее изобретение также относится к способу лечения или профилактики заболевания млекопитающего, включая человека, вызванного избытком вещества P, который включает введение указанному млекопитающему соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли в количестве, вызывающем противодействие веществу P.
Настоящее изобретение также относится к фармацевтической композиции для лечения или профилактики заболевания млекопитающего, включая человека, на лечение и профилактику которого влияет или лечению и профилактике которого содействует понижение передачи нервного импульса, медиатором которого является вещество P, содержащeй соединение I или его фармацевтически приемлемую соль, в количестве, эффективно противодействующем веществу P на участке его рецептора, а также фармацевтически приемлемый носитель.
Настоящее изобретение относится к способу лечения или профилактики заболевания млекопитающего, включая человека, на лечение и профилактику которого влияет или лечению и профилактике которого содействует понижение передачи нервного импульса, медиатором которого является вещество P, который включает введение указанному млекопитающему соединения I или его фармацевтически приемлемой соли, в количестве, эффективно противодействующем веществу P на участке его рецептора.
Настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции для лечения или профилактики заболевания млекопитающего, включая человека, на лечение и профилактику которого влияет или лечению и профилактике которого содействует понижение передачи нервного импульса, медиатором которого является вещество P, содержащей соединение I или его фармацевтически приемлемую соль в количестве, эффективном для лечения или профилактики такого заболевания, а также фармацевтически приемлемый носитель.
Настоящее изобретение также относится к способу лечения или профилактики заболевания млекопитающего, включая человека, на лечение и профилактику которого влияет или лечению и профилактике которого содействует понижение передачи нервного импульса, медиатором которого является вещество P, который включает введение соединения I или его фармацевтически приемлемой соли указанному млекопитающему в количестве, эффективном для лечения или профилактики такого заболевания.
Соединение формулы I имеет хиральные центры и поэтому существует в виде различных энантиомерных форм. Настоящее изобретение относится ко всем оптическим изомерам и всем стереоизомерам соединений формулы I, а также к смесям различных изомерных форм.
Подробное описание изобретения.
Приведенные ниже схемы реакций иллюстрируют получение соединений настоящего изобретения. Если не оговорено особо, то A, G, R1, R2, R3, R4, R5, R6 и R7 принимают значения, определенные выше.
Figure 00000004

Figure 00000005

Figure 00000006

Figure 00000007

В соответствии с реакцией 1 схемы 1 аминогетероциклическое соединение формулы I превращают в соответствующее диазабициклопроизводное формулы I путем кипячения соединения II в присутствии основания. После кипячения в течение приблизительно от 1 до 3 часов, предпочтительно в течение 2 ч, реакционную смесь (1) охлаждают до температуры приблизительно 0 - 45oC, предпочтительно до комнатной температуры, а затем (2) по каплям добавляют алкилирующий агент формулы E1-G-E2, где G принимает значения, определенные выше, а E1 и E2 независимо выбраны из группы, включающей атомы хлора, брома, йода, мезилат, тозилат и бензилокси, и (3) полученную смесь перемешивают в течение приблизительно от 1 до 24 ч, предпочтительно в течение ночи (для удобства). Приемлемыми растворителями являются тетрагидрофуран, диэтиловый эфир, диоксан, диметилацетамид и диметилформамид, предпочтительно тетрагидрофуран, а приемлемыми основаниями являются гидрид натрия, карбонат натрия и карбонат калия, предпочтительно гидрид натрия.
С другой стороны, соединение формулы II может быть также превращено в соответствующее диазабииклическое соединение формулы I путем обработки соединения II альдегидом формулы R8CHO, где R8 принимает значения, определенные выше, в полярном протонном растворителе, предпочтительно в метаноле, при кипячении реакционной смеси в течение около от 1 до 24 ч, предпочтительно в течение 12 ч.
В соответствии с реакцией 1 схемы 2 аминогетероциклическое соединение формулы II превращают в соответствующие лактамы формул III и IV при обработке ацетилпроизводным формулы E1-G-CO-E2, где E1 и E2 принимают значения, определенные выше, а G = (CR8R9)p, где R8 и R9 принимают значения, определенные выше, а p = 1 - 3, в присутствии основания, предпочтительно триэтиламина. Предпочтительными растворителями являются тетрагидрофуран, диэтиловый эфир, диоксан, диметилацетамид и диметилформамид, предпочтительно, тетрагидрофуран. Реакционную массу перемешивают при температуре от около 15 до 40oC, предпочтительно, при температуре около 25oC, в течение около от 1 до 24 ч, предпочтительно в течение около 12 ч.
В соответствии с реакцией 2 схемы 2 после обычной обработки промежуточного соединения, полученного по pеакции 1, лактамы формул III и IV превращают в соответствующее диазабициклическое соединение формулы I путем обработки восстанавливающим агентом, таким как боран-тетрагидрофурановый комплекс, алюмогидрид лития или боран-метилсульфоксидный комплекс, предпочтительно боран-тетрагидрофурановый комплекс. Реакционную смесь кипятят при перемешивании в течение около от 30 до 90 мин, предпочтительно в течение 1 ч.
Лекарственные соединения настоящего изобретения обладают способностью связывать рецептор вещества P и, следовательно, являются ценными при лечении и профилактике широкого круга клинических состояний, на лечение и профилактику которых влияет или лечению и профилактике которых способствует понижение передачи нервного импульса, медиатором которого является вещество P. К таким состояниям относятся воспалительные заболевания (например, артрит, псориаз, астма и воспалительные кишечные заболевания), страх, депрессия или дистимия, недержание мочи, заболевания желудочно-кишечного тракта, такие как рвота и колит, психоз, боли, солнечная эритема, заболевания, вызываемые Helicobacter pylori или другими уреaза-положительными грамотрицательными бактериями, состояния, которые вызываются или передаются путем развития кровеносных сосудов или при которых развитие кровеносных сосудов является симптомом, аллергии, такие как экзема и ринит, хроническая обструкция дыхательных путей, аллергические болезни, такие как аллергия на сумах укореняющийся, вазоспазматические заболевания, такие как ангина, мигрень и болезнь Рейно, фиброзные и коллагеновые болезни, такие как склеродермия и эозинофильный фасциолез, рефлекторная симпатическая дистрофия, такая как плечевой синдром, болезни привыкания, такие как алкоголизм, соматические заболевания, связанные со стрессом, невропатия, невралгия, невропатологические заболевания, такие как болезнь Альцгеймера, слабоумие, обусловленное СПИДом, диабетическая невропатия и рассеянный склероз, заболевания, связанные с активацией или ослаблением иммунной системы, такие как системная красная волчанка, и ревматические заболевания, такие как фиброз. Следовательно, рассматриваемые соединения могут быть легко адаптированы для использования в качестве антагонистов вещества P для контроля и/или лечения любых названных выше клинических состояний млекопитающих, включая человека.
Лекарственные соединения настоящего изобретения могут вводиться орально, парентерально или применяться местно. Обычно эти соединения наиболее желательно применять в дозах, лежащих в интервале около от 0.5 до 1500 мг в день, хотя возможны различные изменения в зависимости от веса и состояния пациента и выбранного способа введения. Однако наиболее предпочтительными дозами являются дозы, лежащие в интервале около от 0.07 до 21 мг на 1 кг веса тела. Интервал предпочтительных доз может также зависеть от вида животного, которое нуждается в лечении в индивидуальной реакции на указанный медикамент, а также от типа выбранной фармацевтической композиции и времени и временных промежутков, используемых при введении лекарства. В некоторых случаях уровень доз ниже нижнего предела указанного интервала может быть более чем достаточен, тогда как в других случаях могут быть использованы более высокие дозы без отрицательных последствий при условии, что такие более высокие дозы делятся на несколько более маленьких доз и вводятся в течение дня.
Соединения формулы I и их фармацевтически приемлемые соли (лекарственные соединения) могут вводиться по отдельности или в сочетании с фармацевтически приемлемым носителем или разбавителем по одному из трех способов применения, указанных выше, и такое применение может состоять в приеме единичной дозы или нескольких доз. Более конкретно, лекарственные соединения настоящего изобретения могут быть введены в виде различных дозирующих форм, то есть они могут быть смешаны с различными фармацевтически приемлемыми инертными носителями в виде таблеток, капсул, лепешек, пастилок, лосьонов, мазей, водных суспензий, растворов для инъекций, эликсиров, сиропов и т.д. В качестве носителей могут быть использованы твердые разбавители или наполнители, стерильные водные среды и различные нетоксичные органические растворители и т.д. Более того, оральные фармацевтические композиции могут быть соответствующим образом подслащены и/или ароматизированы. В общем случае лекарственные соединения настоящего изобретения представлены в виде названных дозирующих форм при концентрации активного соединения около от 5.0 до 70 мас.%.
Для орального применения могут быть использованы таблетки, содержащие различные наполнители, такие как микрокристаллическая целлюлоза, цитрат натрия, карбонат кальция, фосфат кальция и глицин, с добавлением различных дезинтегрирующих агентов, таких как крахмал (предпочтительно картофельный, кукурузный крахмал или крахмал тапиоки), альгиновая кислота и некоторые сложные силикаты, вместе со связывающими веществами, такими как поливинилпирролидон, сахароза, желатин и аравийская камедь. Кроме того, в таких таблетках часто используются смазывающие агенты, такие как стеарат магния, лаурилсульфат натрия и тальк. Аналогичные твердые композиции могут быть использованы в качестве наполнителя желатиновых капсул; предпочтительными материалами в этой связи являются лактоза или молочный сахар, а также высокомолекулярные полиэтиленгликоли. Когда для орального введения требуются водные суспензии и/или эликсиры, то активный ингредиент может быть смешан с различными подслащивающими и ароматическими агентами, красящими веществами или красителями и, если это необходимо, с эмульгирующими и/или суспендирующими агентами, а также с такими разбавителями, как вода, этанол, пропиленгликоль, глицерин и их различные сочетания.
Для парентерального введения могут быть использованы растворы лекарственного соединения настоящего изобретения в кунжутном или арахисовом маслах или в водном полиэтиленгликоле. Значение pH водных растворов должно быть соответствующим образом установлено, если это необходимо, а жидкий разбавитель необходимо изотонировать. Такие водные растворы могут быть использованы для внутривенных инъекций. Масляные растворы можно применять внутрисуставно, внутримышечно и подкожно. Приготовление всех этих растворов в стерильных условиях легко осуществимо в соответствии со стандартными фармацевтическими технологиями, которые хорошо известны квалифицированным специалистам.
Кроме того, соединения настоящего изобретения могут применяться местно при лечении воспалений на коже. В этом случае они используются в виде кремов, желе, гелей, паст, мазей и т.д. в соответствии со стандартной фармацевтической практикой.
Активность лекарственных соединений настоящего изобретения в качестве антагонистов рецептора вещества P может быть определена по их способности ингибировать связывание вещества P на его рецепторном сайте в хвостовых тканях коров с использованием радиоактивных лигандов для визуализации тахикининовых рецепторов с помощью авторадиографии. Активность описанных соединений в качестве антагониста вещества P может быть оценена с помощью стандартного анализа, описанного A. Cascieri et al., Journal of Biological Chemistry, vol. 258, p. 5158 (1983). Этот метод по существу состоит в определении концентрации отдельного соединения, необходимой для 50%-ного уменьшения количества лигандов вещества P с радиоактивной меткой на их рецепторных участках в указанных изолированных тканях коров, с получением значений IC50 для каждого испытанного соединения.
В соответствии с этой методикой хвостовые ткани коров извлекают из морозильной камеры (-70oC) и гомогенизируют в 50 объемах (мас./об.) охлажденного льдом 50 мМ гидрохлоридного буфера Tris (триметамин, который представляет собой 2-амино-2-гидроксиметил-1,3-пропандиол) с pH 7.7. Полученный гомогенат центрифугируют при 30000 об/мин в течение 20 мин. Полученную гранулу снова суспендируют в 50 объемах буфера Tris, гомогенизируют и затем опять центрифугируют при 30000 об/мин в течение 20 мин. Полученную гранулу снова суспендируют в 40 объемах охлажденного льдом 50 мМ буфера Tris (pH 7.7), содержащего 2 мМ хлорида кальция, 2 мМ хлорида магния, 4 мкл/мл бацитрацина, 4 мкм/мл лейпептина, 2 мкг химостатина и 200 г/мл бычьего сывороточного альбумина. Получают препарат ткани.
Затем проводят связывание радиолиганда по следующей методике. Реакцию начинают путем добавления 100 мкл испытуемого соединения, доводя его концентрацию до 1 мкМ, затем добавляют 100 мл радиоактивного лиганда с получением его конечной концентрации 0.5 мМ и, наконец, добавляют 800 мкл препарата ткани, полученного в соответствии с методикой, описанной выше. Конечный объем составляет 1.0 мл. Полученную реакционную массу перемешивают и выдерживают при комнатной температуре (приблизительно 20oC) в течение 20 мин. Содержимое пробирок фильтруют с использованием сборщика клеток и стекловолоконные фильтры (Whatman GF/B) промывают с помощью буфера Tris (pH 7.7), причем до начала фильтрации фильтры предварительно пропитывают в течение 2 ч. Затем измеряют радиоактивность с помощью счетчика бета-частиц при 53%-ной эффективности счета, а значения IC50 рассчитывают с помощью стандартных статистических методов.
Способность лекарственных соединений настоящего изобретения ингибировать in vivo эффекты, вызываемые веществом P, может быть определена по методикам "a" - "d". (Методики "a" - "c" описаны в работе Nagahisa et al., European Journal of Pharmacology, 217, 191-5 (1992), которая включена в данное описание в качестве справочного материала).
a. Транссудация плазмы в коже.
Транссудацию плазмы индуцируют путем внутрикожного введения вещества P (50 мкл, 0.01%-ный солевой раствор бычьего сывороточного альбумина) в кожу спины морских свинок (Hartley) весом 450-500 г, анестезированных пентобарбиталом (25 мг/кг, в/б). Испытуемое соединение растворяют в 0.1%-ном водном растворе метилцеллюлозы и вводят перорально за 1 ч до введения вещества P (3 пмоль/сайт). За 5 мин до введения вещества P внутривенно вводят голубой краситель Эванса (30 мг/кг). Через 10 мин животных умерщвляют, кожу спины удаляют и перфорируют голубые пятна с помощью пробкового бура (11.1 мм, оральная доза). Содержание красителя в ткани количественно определяют по поглощению при 600 нм после экстракции формамидом в течение ночи.
b. Транссудация плазмы, индуцированная капсаицином.
Транссудацию плазмы индуцируют путем внутрибрюшинной инъекции капсаицина (10 мл, 30 мкМ раствор в 0.1%-ном солевом растворе бычьего сывороточного альбумина) морским свинкам, анестезированным с помощью пентобарбитала (25 мг/кг, в/б). Испытуемое соединение растворяют в 0.1%-ном водном растворе метилцеллюлозы и вводят перорально за 1 ч до введения капсаицина. За 5 мин внутривенно вводят голубой краситель Эванса (30 мг/кг). Через 10 мин животных умерщвляют и удаляют как правый, так и левый мочеточники. Содержание красителя в тканях определяют по методике "a".
c. Индуцированное уксусной кислотой брюшное потягивание.
Самцов мышей (ddY, SLC, Япония) весом 14-18 г не кормят в течение ночи. Испытуемые соединения растворяют в 0.1%-ном водном растворе метилцеллюлозы и вводят определенную дозу перорально за 0.5 ч до инъекции уксусной кислоты (УК) (0.7%, 0.16 мл/10 г веса тела). Животных помещают в лабораторные стаканы (по одной на стакан) и через 10-20 мин после инъекции УК фиксируют реакцию.
d. Индуцированная веществом P гиперподвижность.
Противопсихотическая активность лекарственных соединений настоящего изобретения в качестве нейролептических агентов для контроля за психотическими расстройствами может быть определена при изучении их способности подавлять индуцированную веществом P или агонистом вещества P повышенную эмоциональную возбудимость у морских свинок. Исследование проводят путем введения морским свинкам дозированных количеств контрольного соединения или соответствующего испытуемого соединения настоящего изобретения с последующим введением морским свинкам вещества P или агониста вещества P интрацеребрально через катетер. Затем оценивают индивидуальную двигательную реакцию на указанный раздражитель.
Противорвотная активность соединений, которые являются антагонистами рецептора вещества P, может быть определена путем оценки их способности уменьшать процент хорьков, у которых возникает рвота в ответ на воздействие цисплатины (cisplatinum) (10 мг/кг, в/б). При введении в дозе мг/кг (подкожно) за 30 мин до воздействия цисплатины соединение (2S,3S)-N-(5-изопропил-2-метоксифенил)метил-2- дифенилметил-1-азабицикло[2.2.2]октан-3-амин ингибирует у хорьков рвоту, вызываемую цисплатиной. При введении в дозе 1 мг/кг (подкожно) за 30 мин до воздействия цисплатины соединение (2S,3S)-3-(2-метокси-5-трифторметоксибензил)-амино-2-фенилпиперидин ингибирует у хорьков рвоту, вызываемую цисплатиной. При введении в дозе 10 мг/кг (подкожно) за 30 мин до воздействия цисплатины соединение цис-3-[(2-метоксифенил)метиламино] -2-бензгидрилхинуклидин ингибирует у хорьков рвоту, вызываемую цисплатиной.
Активность в отношении солнечной эритемы соединений, которые являются антагонистами рецептора вещества P, может быть определена путем оценки по описанной ниже модели ультрафиолетовой (УФ) эритемы.
Для проведения эксперимента используют морских свинок (Hartley, самцы, возраст 5 недель). За два дня до проведения опыта с помощью электробритвы и крема для удаления волос (EBA-крем, Tokyo Tanabe Pharmaceuticals) удаляют волосы со спины животных. Животных не кормят в течение ночи.
Затем на кожу на спине морских свинок воздействуют УФ-светом (1650-1670 лк, 60 с) для индуцирования воспаления типа солнечной эритемы.
Эритему можно оценить с помощью визуальных балльных показателей (0 - нет, 1 - слабая, 2 - заметная) или по транссудации плазмы. Транссудацию плазмы определяют по методике с использованием голубого красителя Эванса. (Морских свинок анестезируют пентабарбиталом, 25 мг/кг, в/б, и через 10 мин вводят внутривенно 30 мг/кг красителя). Балльные показатели и транссудацию определяют через 2, 5, 18 и 24 ч после УФ-облучения.
Настоящее изобретение иллюстрируется приведенными ниже примерами, которые не следует, однако, рассматривать в качестве примеров, ограничивающих его.
Пример 1. 6-(2-Метоксибензил)-8-фенил-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан.
Гидрид натрия (1.47 г, 36.8 ммоль, 60%-ная дисперсия в масле) помещают в круглодонную колбу, снабженную вводным отверстием для подачи N2, холодильником и мешалкой и промывают гексаном для удаления масла. Добавляют безводный тетрагидрофуран (ТГФ) (50 мл) и затем 6.30 г (18.9 ммоль) (2S,3S)-3-(2-метоксибензиламино)-2-фенилпиперидина в 50 мл тетрагидрофурана. Реакционную массу кипятят в течение 2 ч, охлаждают до комнатной температуры и по каплям добавляют бензилхлорметиловый эфир (5.1 мл, 36.8 ммоль). Реакционную массу перемешивают в течение ночи и избыток гидрида натрия гасят водой. Перемешивают еще один час, органический слой отделяют и водный слой экстрагируют метиленхлоридом. Органические слои объединяют, промывают насыщенным водным раствором и сушат сульфатом магния. После упаривания в вакууме получают твердый продукт, который перекристаллизовывают из смеси метанол/метиленхлорид. Получают белый твердый продукт, 2.36 г (выход 40%), т.пл. 105-107oC.
Масс-спектр (m/e): 309 (M+1, 100%), 159 (12%).
Спектр 1H-ЯМР (CDCl3, δ м.д.): 1.45-2.20 (м, 5H), 3.15 (м, 2H), 3.5 (д, 1H), 3.65-3.85 (м, 2H), 3.75 (с, 3H), 3.95 (д, 1H), 4.10 (д, 1H), 6.8 (д, 1H), 6.95 (т, 1H), 7.15-7.6 (м, 7H).
Элементный анализ.
Вычислено, %: C 77.99, H 7.83, N 9.08; C20H24N2O.
Найдено,%: C 77.72, H 7.75, N 9.04.
Пример 2. 4-(2-Метоксибензил)-9-фенил-1,4-диазабицикло[3.3.1]-нонан.
A. К раствору (2S,3S)-3-(2-метоксибензиламино)-2-фенил-пипередина (1.50 н, 4.06 ммоль) и триэтиламина (0.66 мл, 4.05 ммоль) в тетрагидрофуране (10 мл) по каплям добавляют хлорацетилхлорид (0.32 мл, 4.06 ммоль). Полученный раствор перемешивают при 25oC в течение 12 ч. Для остановки реакции реакционную массу выливают в воду и перемешивают в течение 1 ч. Двухфазную смесь экстрагируют этилацетатом. Объединенные органические экстракты сушат сульфатом магния и упаривают в вакууме. Получают желтое масло. Полученное масло хроматографируют на силикагеле с использованием в качестве элюента смеси гидроксид аммония/метанол/метиленхлорид, 1: 5: 94. Получают светло-желтое масло (480 мг, выход 32%).
Спектр 1H-ЯМР (250 МГц, CDCl3, δ м.д.): 7.7-7.6 (м, 2H), 7.5-7.2 (м, 5H), 7.0-6.8 (м, 2H), 6.1 (д, 1H), 4.5-3.0 (м, 11H), 2.1-1.7 (м, 5H).
Масс-спектр (m/e): 373 (M+).
B. К раствору полученного на стадии A промежуточного соединения (480 мг, 1.29 ммоль) в тетрагидрофуране (10 мл) медленно в течение 10 мин добавляют трет-бутоксид калия (180 мг, 1.40 ммоль). Реакционную массу перемешивают при 25oC в течение 12 часов, реакцию останавливают путем медленного добавления воды и перемешивают в течение 30 мин. Органический слой отделяют и водный слой экстрагируют этилацетатом. Объединенные органические слои сушат сульфатом магния, обрабатывают активированным углем, фильтруют через диатомовую землю (д. з.) и фильтрат упаривают в вакууме. Полученное масло превращают в хлоргидрат путем пропускания через раствор масла в смеси метиленхлорид/диэтиловый эфир газообразного хлористого водорода в течение 10 мин. Растворитель упаривают в вакууме и остаток перекристаллизовывают из смеси метанол/вода. Получают желтый аморфный продукт (88 мг, выход 18%).
Спектр 1H-ЯМР, свободное основание (250 МГц, CDCl3, δ м.д.): 7.6 (м, 1H), 7.4-7.2 (м, H), 6.9-6.8 (м, 2H), 4.4-4.39 (м, 1H), 4.2-3.5 (м, 7H), 3.2-3.1 (м, 2H), 2.1-1.2 (м, 7H).
Масс-спектр (m/e): 336 (M+), 215.
C. Полученный хлоргидрат (88 мг, 0.23 ммоль) превращают в свободное основание при растворении в насыщенном водном растворе бикарбоната натрия и экстрагируют метилхенлоридом. Органические слои сушат сульфатом магния и затем упаривают в вакууме. Получают желтое масло. Полученное масло затем растворяют в тетрагидрофуране (3 мл) и по каплям добавляют борандтетрагидрофурановый комплекс (0.26 мл, 1 н раствор в ТГФ). Полученный раствор кипятят и перемешивают в течение 1 ч. Реакционную массу охлаждают до комнатной температуры и реакцию останавливают путем медленного добавления воды. Раствор перемешивают в течение 30 мин и упаривают в вакууме. Полученный остаток растворяют в воде и экстрагируют метиленхлоридом, который сушат сульфатом магния и упаривают. Получают масло, которое хроматографируют на силикагеле с использованием в качестве элюента смеси гидроксид аммония/метанол/метиленхлорид, 1:5:94. Получают светло-желтое масло. Масло превращают в xлоргидрат путем растворения в смеси метиленxлорид/метанол с добавлением 4 н раствора соляной кислоты в диоксане (0.50 мл). Полученный раствор перемешивают в течение 30 мин, упаривают в вакууме и полученный остаток перекристаллизовывают из смеси метанол/диэтиловый эфир. Получают светло-желтый аморфный продукт, 21 мг.
Спектр 1H-ЯМР (250 МГц, CDCl3, δ м.д.): 7.7 (д, 2H), 7.4-7.0 (м, 6H), 6.9 (д, 2H), 4.0-3.8 (м, 5H), 3.7 (д, 1H), 3.5 (м, 1H), 3.3 (м, 1H), 3.2 (уш. с, 1H), 3.2-2.9 (м, 2H), 2.7-2.6 (м, 1H), 2.5 (м, 1H), 2.2-1.8 (м, 2H), 1.7-1.5 (м, 1H).
Масс-спектр высокого разрешения (m/e):
вычислено 322.2039;
найдено 322.2068.

Claims (8)

1. Диазабициклические соединения общей формулы I
Figure 00000008

где R1 представляет собой фенил;
R2 представляет собой водород;
А представляет собой фенил, замещенный С1-6алкокси; n и m независимо равны 0, 1 или 2 при условии, что сумма n и m равна 0, 1 или 2;
R3, R4, R5, R6, R7 обозначает водород;
G представляет собой (-СR8R9)p, где p является целым числом от 1 до 3;
R8 и R9 обозначают водород,
или их фармацевтически приемлемые соли.
2. Соединение по п.1, где n равно 0 или 1, m равно 0 или 1 и p равно 1 или 2.
3. Соединение по п.1, где А представляет собой 2-метоксифенил.
4. Соединение по п.1, где n равно 0, m равно 0, p равно 1 и А - метоксифенил.
5. Соединение по п.1, где n равно 1, m равно 0, p равно 2 и А - метоксифенил.
6. Соединение по п.1, выбранное из группы, включающей 6-(2-метоксибензил)-8-фенил-1,6-диазабицикло[3.2.1] октан; 4-(2-метоксибензил)-9-фенил-1,4-диазабицикло[3.3.1] нонан; 5-(2-метоксибензил)-10-фенил-1,5-диазабицикло[4.3.1]-декан.
7. Фармацевтическая композиция, являющаяся антагонистом вещества Р, содержащая действующее вещество и носитель, отличающаяся тем, что в качестве действующего вещества она содержит соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемую соль в эффективном количестве.
8. Фармацевтическая композиция по п.7, отличающаяся тем, что действующее вещество представлено в свободном виде.
RU96116128A 1993-12-29 1994-11-14 Диазабициклические соединения и содержащая их фармацевтическая композиция RU2124014C1 (ru)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US17503493A 1993-12-29 1993-12-29
US08/175,034 1993-12-29
PCT/IB1994/000352 WO1995018129A1 (en) 1993-12-29 1994-11-14 Diazabicyclic neurokinin antagonists

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU96116128A RU96116128A (ru) 1998-10-20
RU2124014C1 true RU2124014C1 (ru) 1998-12-27

Family

ID=22638565

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU96116128A RU2124014C1 (ru) 1993-12-29 1994-11-14 Диазабициклические соединения и содержащая их фармацевтическая композиция

Country Status (26)

Country Link
US (2) US5854239A (ru)
EP (1) EP0737194B1 (ru)
JP (1) JP2895630B2 (ru)
KR (1) KR100197454B1 (ru)
CN (1) CN1046515C (ru)
AT (1) ATE177099T1 (ru)
AU (1) AU699465B2 (ru)
BR (1) BR9408450A (ru)
CA (1) CA2180263C (ru)
CO (1) CO4230019A1 (ru)
CZ (1) CZ282567B6 (ru)
DE (1) DE69416869T2 (ru)
DK (1) DK0737194T3 (ru)
ES (1) ES2127946T3 (ru)
FI (1) FI108296B (ru)
GR (1) GR3029853T3 (ru)
HU (1) HUT74682A (ru)
IL (1) IL112118A (ru)
NO (1) NO305600B1 (ru)
NZ (1) NZ274915A (ru)
PE (1) PE49395A1 (ru)
PL (1) PL179435B1 (ru)
RU (1) RU2124014C1 (ru)
TW (1) TW369526B (ru)
WO (1) WO1995018129A1 (ru)
ZA (1) ZA9410339B (ru)

Cited By (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2448969C2 (ru) * 2006-11-02 2012-04-27 Таргасепт, Инк. Амиды диазабициклоалканов, селективные в отношении ацетилхолинового подтипа никотиновых рецепторов и фармацевтическая композиция и способы лечения с их использованием
RU2569307C1 (ru) * 2011-09-13 2015-11-20 Вокхардт Лимитед Азотсодержащие соединения и их применение
RU2570423C2 (ru) * 2011-08-30 2015-12-10 Вокхардт Лимитед Производные 1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-7-она и их применение при лечении бактериальных инфекций
RU2575173C2 (ru) * 2009-10-09 2016-02-20 Астра Зенека Холдинг Франс Сас Полиморфные и псевдополиморфные формы фармацевтического соединения
RU2578370C2 (ru) * 2011-08-27 2016-03-27 Вокхардт Лимитед Производные 1,6- диазабицикло [3,2,1] октан-7-она и их применение при лечении бактериальных инфекционных болезней
RU2591701C2 (ru) * 2010-12-22 2016-07-20 Мейдзи Сейка Фарма Ко., Лтд. Оптически активное производное диазабициклооктана и способ его получения
RU2621051C2 (ru) * 2013-03-08 2017-05-31 Вокхардт Лимитед Способ получения (2s, 5r)-моно-{ [(4-аминопиперидин-4-ил)карбонил]-7-оксо-1, 6-диазабицикло[3.2.1]окт-6-ил} ового сложного эфира серной кислоты
RU2625304C2 (ru) * 2013-03-08 2017-07-13 Вокхардт Лимитед Способ получения (2s,5r)-7-оксо-6-сульфоокси-2-[((3r)-пирролидин-3-карбонил)гидразинокарбонил]-1,6-диазабицикло[3.2.1]октана
RU2627698C2 (ru) * 2013-03-08 2017-08-10 Вокхардт Лимитед Натриевая соль (2s, 5r)-6-бензилокси-7-оксо-1,6-диаза-бицикло[3.2.1]октан-2-карбоновой кислоты и ее получение
RU2627700C2 (ru) * 2013-03-08 2017-08-10 Вокхардт Лимитед Способ получения (2s,5r)-7-оксо-6-сульфоокси-2-[((3r)-пиперидин-3-карбонил)-гидразинокарбонил]-1,6-диазабицикло[3.2.1]октана
RU2645678C2 (ru) * 2012-04-02 2018-02-27 Энтасис Терапьютикс Лимитед Производные 7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ена, полезные для лечения бактериальных инфекций
RU2693898C2 (ru) * 2012-05-30 2019-07-05 Мейдзи Сейка Фарма Ко., Лтд. НОВЫЙ ИНГИБИТОР бета-ЛАКТАМАЗЫ И СПОСОБ ЕГО ПОЛУЧЕНИЯ
US10501481B2 (en) 2015-04-03 2019-12-10 Mutabilis Heterocyclic compounds and their use in preventing or treating bacterial infections
RU2719480C2 (ru) * 2013-09-24 2020-04-17 Мейдзи Сейка Фарма Ко., Лтд. Способ получения производного диазабициклооктана и его промежуточного соединения
RU2727509C2 (ru) * 2009-10-09 2020-07-22 Пфайзер Айэлэнд Фармасьютикалз Полиморфные и псевдополиморфные формы фармацевтического соединения

Families Citing this family (53)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5854239A (en) * 1993-12-29 1998-12-29 Pfizer Inc. Diazabicyclic neuokinin antagonists
FR2786770B1 (fr) * 1998-12-04 2001-01-19 Synthelabo Derives de 1,4-diazabicyclo[3.2.2.]nonane, leur preparation et leur application en therapeutique
WO2001095904A1 (en) * 2000-06-12 2001-12-20 University Of Rochester Method of treating symptoms of hormonal variation, including hot flashes, using tachykinin receptor antagonist
FR2812635B1 (fr) * 2000-08-01 2002-10-11 Aventis Pharma Sa Nouveaux composes heterocycliques, preparation et utilisation comme medicaments notamment comme anti- bacteriens
SE0003795D0 (sv) 2000-10-20 2000-10-20 Astrazeneca Ab Pharmaceutically useful compounds
FR2825705B1 (fr) * 2001-06-08 2005-05-20 Aventis Pharma Sa Nouveaux composes heterocycliques, leur preparation et leur utilisation comme medicaments, notamment comme anti-bacteriens
FR2835186B1 (fr) 2002-01-28 2006-10-20 Aventis Pharma Sa Nouveaux composes heterocycliques, actifs comme inhibiteurs de beta-lactamases
FR2844273B1 (fr) 2002-09-05 2008-04-04 Aventis Pharma Sa Nouveaux composes heterocycliques, procede et intermediaires de preparation et utilisation comme medicament, notamment comme inhibiteurs de beta-lactamases et anti-bacteriens.
FR2848210B1 (fr) * 2002-12-06 2007-10-19 Aventis Pharma Sa Nouveaux composes heterocycliques, leur preparation et leur utilisation comme medicaments, notamment comme anti-bacteriens et inhibiteurs de beta-lactamases
US7439253B2 (en) 2002-12-06 2008-10-21 Novexel Heterocyclic compounds, their preparation and their use as medicaments, in particular as antibacterials and beta-lactamase inhibitors
ZA200701232B (en) 2004-07-15 2008-08-27 Amr Technology Inc Aryl-and heteroaryl-substituted tetrahydroisoquinolines and use thereof to block reuptake of norepinephrine, dopamine and serotonin
ES2382814T3 (es) 2005-05-17 2012-06-13 Merck Sharp & Dohme Ltd. Ácido cis-4-[(4-clorofenil)sulfonil]-4-(2,5-difluorofenil)ciclohexanopropanoico para el tratamiento del cáncer
US20060281670A1 (en) * 2005-06-10 2006-12-14 Wisconsin Alumni Research Foundation (Warf) Compositions and methods for modulating angiogenesis
EP1904069B1 (en) 2005-07-15 2018-06-13 Albany Molecular Research, Inc. Aryl-and heteroaryl-substituted tetrahydrobenzazepines and use thereof to block reuptake of norepinephrine, dopamine, and serotonin
US8293900B2 (en) 2005-09-29 2012-10-23 Merck Sharp & Dohme Corp Acylated spiropiperidine derivatives as melanocortin-4 receptor modulators
GB0603041D0 (en) 2006-02-15 2006-03-29 Angeletti P Ist Richerche Bio Therapeutic compounds
CA2664113C (en) 2006-09-22 2013-05-28 Merck & Co., Inc. Use of platencin and platensimycin as fatty acid synthesis inhibitors to treat obesity, diabetes and cancer
US20110218176A1 (en) 2006-11-01 2011-09-08 Barbara Brooke Jennings-Spring Compounds, methods, and treatments for abnormal signaling pathways for prenatal and postnatal development
BRPI0806245B1 (pt) 2007-01-10 2022-01-25 Msd Italia S.R.L. Compostos de fórmula i e seus usos
CA2682727C (en) 2007-04-02 2016-03-22 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Indoledione derivative
EP2170076B1 (en) 2007-06-27 2016-05-18 Merck Sharp & Dohme Corp. 4-carboxybenzylamino derivatives as histone deacetylase inhibitors
ES2533826T3 (es) 2008-01-18 2015-04-15 Merck Sharp & Dohme Corp. Inhibidores de beta-lactamasa
US8598184B2 (en) 2008-03-03 2013-12-03 Tiger Pharmatech Protein kinase inhibitors
US9156812B2 (en) 2008-06-04 2015-10-13 Bristol-Myers Squibb Company Crystalline form of 6-[(4S)-2-methyl-4-(2-naphthyl)-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-7-yl]pyridazin-3-amine
US8691825B2 (en) 2009-04-01 2014-04-08 Merck Sharp & Dohme Corp. Inhibitors of AKT activity
CN102638982B (zh) 2009-05-12 2015-07-08 百时美施贵宝公司 (S)-7-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-4-(3,4-二氯苯基)-1,2,3,4-四氢异喹啉的晶型及其用途
CA2760837C (en) 2009-05-12 2018-04-03 Albany Molecular Research, Inc. 7-([1,2,4]triazolo[1,5-.alpha.]pyridin-6-yl)-4-(3,4-dichlorophenyl)-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline and use thereof
KR20120034644A (ko) 2009-05-12 2012-04-12 알바니 몰레큘라 리써치, 인크. 아릴, 헤테로아릴, 및 헤테로사이클 치환된 테트라하이드로이소퀴놀린 및 이의 용도
WO2011046771A1 (en) 2009-10-14 2011-04-21 Schering Corporation SUBSTITUTED PIPERIDINES THAT INCREASE p53 ACTIVITY AND THE USES THEREOF
WO2011163330A1 (en) 2010-06-24 2011-12-29 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel heterocyclic compounds as erk inhibitors
CA2805265A1 (en) 2010-08-02 2012-02-09 Merck Sharp & Dohme Corp. Rna interference mediated inhibition of catenin (cadherin-associated protein), beta 1 (ctnnb1) gene expression using short interfering nucleic acid (sina)
WO2012024170A2 (en) 2010-08-17 2012-02-23 Merck Sharp & Dohme Corp. RNA INTERFERENCE MEDIATED INHIBITION OF HEPATITIS B VIRUS (HBV) GENE EXPRESSION USING SHORT INTERFERING NUCLEIC ACID (siNA)
US8883801B2 (en) 2010-08-23 2014-11-11 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted pyrazolo[1,5-a]pyrimidines as mTOR inhibitors
US8946216B2 (en) 2010-09-01 2015-02-03 Merck Sharp & Dohme Corp. Indazole derivatives useful as ERK inhibitors
EP2615916B1 (en) 2010-09-16 2017-01-04 Merck Sharp & Dohme Corp. Fused pyrazole derivatives as novel erk inhibitors
WO2012058210A1 (en) 2010-10-29 2012-05-03 Merck Sharp & Dohme Corp. RNA INTERFERENCE MEDIATED INHIBITION OF GENE EXPRESSION USING SHORT INTERFERING NUCLEIC ACIDS (siNA)
WO2012087772A1 (en) 2010-12-21 2012-06-28 Schering Corporation Indazole derivatives useful as erk inhibitors
JP2014514321A (ja) 2011-04-21 2014-06-19 メルク・シャープ・アンド・ドーム・コーポレーション インスリン様増殖因子１受容体阻害剤
US9023865B2 (en) 2011-10-27 2015-05-05 Merck Sharp & Dohme Corp. Compounds that are ERK inhibitors
US20150299696A1 (en) 2012-05-02 2015-10-22 Sirna Therapeutics, Inc. SHORT INTERFERING NUCLEIC ACID (siNA) COMPOSITIONS
WO2014052563A2 (en) 2012-09-28 2014-04-03 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel compounds that are erk inhibitors
US10154988B2 (en) 2012-11-14 2018-12-18 The Johns Hopkins University Methods and compositions for treating schizophrenia
MX363243B (es) 2012-11-28 2019-03-14 Merck Sharp & Dohme Composiciones para tratar cáncer y usos de dichas composiciones.
RU2690663C2 (ru) 2012-12-20 2019-06-05 Мерк Шарп И Доум Корп. Замещенные имидазопиридины в качестве ингибиторов hdm2
US9540377B2 (en) 2013-01-30 2017-01-10 Merck Sharp & Dohme Corp. 2,6,7,8 substituted purines as HDM2 inhibitors
US20160194368A1 (en) 2013-09-03 2016-07-07 Moderna Therapeutics, Inc. Circular polynucleotides
BR112017010132B1 (pt) 2014-11-17 2023-02-14 Entasis Therapeutics Limited Combinações e seus usos no tratamento de infecções bacterianas resistentes
MX2019003060A (es) 2016-09-16 2019-07-08 Entasis Therapeutics Ltd Compuestos inhibidores de beta-lactamasa.
IL270380B (en) 2017-05-08 2022-06-01 Entasis Therapeutics Inc Compounds and methods for treating bacterial infections
US10947234B2 (en) 2017-11-08 2021-03-16 Merck Sharp & Dohme Corp. PRMT5 inhibitors
CN108610313B (zh) * 2018-06-08 2022-03-04 三峡大学 一种酶抑制剂及其应用
WO2020033284A1 (en) 2018-08-07 2020-02-13 Merck Sharp & Dohme Corp. Prmt5 inhibitors
EP3833668A4 (en) 2018-08-07 2022-05-11 Merck Sharp & Dohme Corp. PRMT5 INHIBITORS

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3494923A (en) * 1965-05-28 1970-02-10 Sterling Drug Inc 1,2,3,4,5,8-hexahydro-1,5-methanobenzo (f)(1,4)diazocine
ES2065175T3 (es) * 1991-03-01 1995-02-01 Pfizer Derivados de 1-azabiciclo(3.2.2)nonan-3-amina.
US5854239A (en) * 1993-12-29 1998-12-29 Pfizer Inc. Diazabicyclic neuokinin antagonists

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
WO, A, 9215585, 1992. US, A, 3494923, 1970. *

Cited By (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2517693C2 (ru) * 2006-11-02 2014-05-27 Таргасепт, Инк. Амиды диазабициклоалканов, селективные в отношении ацетилхолинового подтипа никотиновых рецепторов
RU2448969C2 (ru) * 2006-11-02 2012-04-27 Таргасепт, Инк. Амиды диазабициклоалканов, селективные в отношении ацетилхолинового подтипа никотиновых рецепторов и фармацевтическая композиция и способы лечения с их использованием
RU2575173C2 (ru) * 2009-10-09 2016-02-20 Астра Зенека Холдинг Франс Сас Полиморфные и псевдополиморфные формы фармацевтического соединения
RU2727509C2 (ru) * 2009-10-09 2020-07-22 Пфайзер Айэлэнд Фармасьютикалз Полиморфные и псевдополиморфные формы фармацевтического соединения
RU2591701C2 (ru) * 2010-12-22 2016-07-20 Мейдзи Сейка Фарма Ко., Лтд. Оптически активное производное диазабициклооктана и способ его получения
RU2636147C1 (ru) * 2011-08-27 2017-11-21 Вокхардт Лимитед Производные 1,6-диазабицикло[3,2,1]октан-7-она и их применение при лечении бактериальных инфекционных болезней
RU2578370C2 (ru) * 2011-08-27 2016-03-27 Вокхардт Лимитед Производные 1,6- диазабицикло [3,2,1] октан-7-она и их применение при лечении бактериальных инфекционных болезней
RU2570423C2 (ru) * 2011-08-30 2015-12-10 Вокхардт Лимитед Производные 1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-7-она и их применение при лечении бактериальных инфекций
RU2569307C1 (ru) * 2011-09-13 2015-11-20 Вокхардт Лимитед Азотсодержащие соединения и их применение
RU2645678C2 (ru) * 2012-04-02 2018-02-27 Энтасис Терапьютикс Лимитед Производные 7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ена, полезные для лечения бактериальных инфекций
RU2693898C2 (ru) * 2012-05-30 2019-07-05 Мейдзи Сейка Фарма Ко., Лтд. НОВЫЙ ИНГИБИТОР бета-ЛАКТАМАЗЫ И СПОСОБ ЕГО ПОЛУЧЕНИЯ
RU2800050C2 (ru) * 2012-05-30 2023-07-17 Мейдзи Сейка Фарма Ко., Лтд. НОВЫЙ ИНГИБИТОР β-ЛАКТАМАЗЫ И СПОСОБ ЕГО ПОЛУЧЕНИЯ
RU2627700C2 (ru) * 2013-03-08 2017-08-10 Вокхардт Лимитед Способ получения (2s,5r)-7-оксо-6-сульфоокси-2-[((3r)-пиперидин-3-карбонил)-гидразинокарбонил]-1,6-диазабицикло[3.2.1]октана
RU2627698C2 (ru) * 2013-03-08 2017-08-10 Вокхардт Лимитед Натриевая соль (2s, 5r)-6-бензилокси-7-оксо-1,6-диаза-бицикло[3.2.1]октан-2-карбоновой кислоты и ее получение
RU2625304C2 (ru) * 2013-03-08 2017-07-13 Вокхардт Лимитед Способ получения (2s,5r)-7-оксо-6-сульфоокси-2-[((3r)-пирролидин-3-карбонил)гидразинокарбонил]-1,6-диазабицикло[3.2.1]октана
RU2621051C2 (ru) * 2013-03-08 2017-05-31 Вокхардт Лимитед Способ получения (2s, 5r)-моно-{ [(4-аминопиперидин-4-ил)карбонил]-7-оксо-1, 6-диазабицикло[3.2.1]окт-6-ил} ового сложного эфира серной кислоты
RU2719480C2 (ru) * 2013-09-24 2020-04-17 Мейдзи Сейка Фарма Ко., Лтд. Способ получения производного диазабициклооктана и его промежуточного соединения
US10501481B2 (en) 2015-04-03 2019-12-10 Mutabilis Heterocyclic compounds and their use in preventing or treating bacterial infections
RU2714197C2 (ru) * 2015-04-03 2020-02-13 Мутабилис Гетероциклические соединения и их применение для предупреждения или лечения бактериальных инфекций

Also Published As

Publication number Publication date
HUT74682A (en) 1997-01-28
ES2127946T3 (es) 1999-05-01
EP0737194B1 (en) 1999-03-03
CZ282567B6 (cs) 1997-08-13
CZ188696A3 (en) 1996-10-16
GR3029853T3 (en) 1999-07-30
US5854239A (en) 1998-12-29
DK0737194T3 (da) 1999-09-27
ATE177099T1 (de) 1999-03-15
PL315193A1 (en) 1996-10-14
EP0737194A1 (en) 1996-10-16
CA2180263C (en) 2000-05-16
NZ274915A (en) 1997-11-24
NO962742L (no) 1996-06-28
NO962742D0 (no) 1996-06-28
IL112118A0 (en) 1995-03-15
TW369526B (en) 1999-09-11
PL179435B1 (pl) 2000-09-29
CO4230019A1 (es) 1995-10-19
FI946140A0 (fi) 1994-12-28
FI108296B (fi) 2001-12-31
BR9408450A (pt) 1997-08-05
ZA9410339B (en) 1996-06-28
FI946140A (fi) 1995-06-30
JP2895630B2 (ja) 1999-05-24
NO305600B1 (no) 1999-06-28
IL112118A (en) 1998-10-30
DE69416869T2 (de) 1999-07-01
KR100197454B1 (ko) 1999-06-15
US6110919A (en) 2000-08-29
PE49395A1 (es) 1996-01-06
CN1046515C (zh) 1999-11-17
WO1995018129A1 (en) 1995-07-06
HU9601790D0 (en) 1996-09-30
JPH09500904A (ja) 1997-01-28
AU8002194A (en) 1995-07-17
AU699465B2 (en) 1998-12-03
CN1139434A (zh) 1997-01-01
DE69416869D1 (de) 1999-04-08

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2124014C1 (ru) Диазабициклические соединения и содержащая их фармацевтическая композиция
AP299A (en) Quinuclidine derivatives.
TWI360548B (en) Substituted diaza-spiro-[4.5]-decane derivatives a
JPH06500124A (ja) セロトニン作動性５―ｈｔ３拮抗薬として新規イミダゾピリジン
RU2167152C2 (ru) N-замещенные азагетероциклические карбоновые кислоты или их фармацевтически приемлемые соли, способ их получения, фармацевтическая композиция на их основе и способ ингибирования нейрогенного воспаления
US5294619A (en) Arylpiperidine derivatives
PT100606B (pt) Derivados fluoroalcoxibenzilamino de heterociclos contendo azoto
PT100178A (pt) Processo para a preparacao de derivados de 1-azabiciclo {3.2.2}nonan-3-amina
JPH0662607B2 (ja) 新規三環式化合物
CZ149898A3 (cs) Použití epinastinu pro výrobu farmaceutického prostředku
AU4678093A (en) Quinuclidine derivative as substance p antagonist
CN101528746A (zh) 治疗脂质代谢障碍、疼痛、糖尿病和其它障碍的螺环氮杂环丁酮衍生物
JPH06135964A (ja) 置換キヌクリジン誘導体
JP2000501080A (ja) アセチルコリン受容体の修飾因子として役立つ新規置換アリール化合物
EA010312B1 (ru) Замещенные производные 4-алкил- и 4-алканоилпиперидина и их применение в качестве антагонистов нейрокининов
JPH1143489A (ja) ヘテロ環化合物、その製造法および剤
JP2007534758A (ja) ケモカイン受容体活性調節物質であるテトラヒドロピラニルシクロペンチル１−置換及び１，１−二置換テトラヒドロイソキノリン
WO2001032176A1 (en) Beta-carboline derivatives for use as analgesics
US5641772A (en) Condensed diazepinones, processes for preparing them and agents containing these compounds for treating diseases of the central nervous system and for promoting cerebral blood circulation
JP2004002334A (ja) 医薬組成物
US5610155A (en) Condensed diazepinones, processes for preparing them and agents containing these compounds for treating diseases of the central nervous system and for promoting cerebral blood circulation
JPH0240371A (ja) 新規縮合ジアゼピノン、それらの製造法及びこれらの化合物を含有する医薬的組成物

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A The patent is invalid due to non-payment of fees

Effective date: 20041115