PT100178A

PT100178A - Processo para a preparacao de derivados de 1-azabiciclo {3.2.2}nonan-3-amina

Info

Publication number: PT100178A
Application number: PT100178A
Authority: PT
Inventors: John A Lowe Iii
Original assignee: Pfizer
Priority date: 1991-03-01
Filing date: 1992-02-28
Publication date: 1993-05-31
Also published as: DE69200921T2; JPH082901B2; CA2105302A1; DK0573522T3; EP0573522A1; CA2105302C; US5373003A; FI933803A; ATE115581T1; FI933803A0; DE69200921D1; JPH06500123A; IE920637A1; IE64743B1; ES2065175T3; WO1992015585A1; EP0573522B1

Description

3

Antecedentes do Invento O invento relaciona-se com novos derivados de 1-azabi-ciclo[3.2.2]nonan-3-aminas.

Os compostos do invento têm a capacidade de antagonizar i a substância P. Por conseguinte, eles são úteis no tratamento de condições como lesões no intestino, lesões no sistema nervoso central, lesões inflamatórias, dores e enxaqueca. 0 presente invento também se relaciona com composições farmacêuticas que i compreendem estes compostos e com a utilização destes compostos no tratamento das condições anteriores. E.J. Warawa em Patente dos E.U. No. 3.560.510 refere alguns 3-amino-2-benz-hidrilquinuclidinas úteis como agentes diuréticos, actuando os correspondentes compostos de 3-benzilami-no insubstituídos como intermediários para os mesmos. Adicionalmente, E.J. Warawa et al. em Journal of Medicinal Chemistry. Vol. 18, p. 587 (1975) extende este trabalho a outros membros da série, em que a porção 3-amino é ou etilamino, beta-feniletilami-no, beta-isopropilamino ou 2-furfurilamino, mas nenhuma menção é feita a qualquer substituição do grupo fenilo por ele próprio e a porção 2-benz-hidrilo está sempre simetricamente substituída (ou i insubstituída). Nenhum dos documentos acima indicados ensinam ou sugerem qualquer destes compostos como sendo úteis como antagonistas da substância P. A Aplicação da Patente PCT PCT/US 89/05338, datada de i

Novembro 20, 1989 refere-se a cis-3-[metilamino(cíclico)]-2- -[arilmetil(alfa-substituído)]quinuclidinas, 3-[metilamino(cíclico) ]-2-[arilmetil(alfa-substituído)]quinuclidinas e a cis-3-[me-tilenoamino(cíclico) ]-2-[arilmetil (alfa-substituído) ]quinuclidinas e afirma que eles são úteis como antagonistas da substância 4

P. A Aplicação da Patente PCT PCT/US 90/00116 refere-se a sistemas de anéis carbotriciclicos em que um dos anéis está substituído com um grupo amino e em que um átomo de carbono em cada um dos dois anéis pode ser substituído por um hetero-átomo, e afirma que eles são substâncias úteis como antagonistas da substancia P. A Aplicação da Patente dos E.U. No. de série 07/557.442 refere-se a derivados de quinuclidina azatricíclicos e afirma que estes compostos são úteis como antagonistas da substância P. / A substância P é undecapeptídeo que ocorre naturalmente, pertencente à família da taciquinina dos peptídeos, sendo a última assim nomeada devido à sua acção simulatória pontual em tecidos musculares macios. Mais especificamente, a substância P é um neuropeptídeo farmacologicamente activo que é produzido em mamíferos (que tem sido originalmente isolado a partir dos intestinos) e possui uma sequência de amino ácido característica que está ilustrada por D.F. Veber et al. na Patente dos E.U. No. 4.680.283. 0 grande desenvolvimento da substância P e de outras taciquininas na patofisiologia das numerosas doenças tem sido amplamente demonstrado no ramo. Por exemplo, foi mostrado que a substância P está envolvida na transmissão da dor ou da enxaqueca [ver B.E.B. Sandberg et al., Journal of Medicai Chemistry, Vol 25, p. 1009 (1982)], assim como em lesões do sistema nervoso central como a ansieadade e esquisofrenia, em lesões respiratórias e inflamatórias como a asma e artrite reumatóide, respecti-vamente, e em lesões gastro-intestinais e lesões no tubo GI, como colites ulcerativas e lesões de crohn, etc. (ver D. Regoli em "Trends in Cluster Headache", Editado por F. Sicuteri et al. Elsevier Scientific Publishers, Amsterdam, 1987, pp. 85 - 95).

Sumário do Invento O presente invento relaciona-se com compostos de fórmula

η 2 3 4 5 c em que Γ, R , RJ, r, R3 e R° são cada um independentemente do outro seleccionados a partir de hidrogénio, cloro, bromo, trifluo-rometilo, alquilo que tem desde um a três átomos de carbono, alcoxi que tem desde um a três átomos de carbono, carboxi, alcoxicarbonilo que tem desde um a três átomos de carbono na porção alcoxi, e benziloxicarbonilo; e com os sais farmaceutica-mente aceitáveis destes compostos.

Exemplos dos compostos de fórmula (I) incluem: 2-(Difenilmetil)-N-((2,4-dimetoxifenil)metil)-1-azabiciclo[3.2.2-]nonan-3-amina; 2-(Difenilmetil)-N-((2,5-dimetoxifenil)metil)-1-azabi-ciclo[3.2.2]nonan-3-amina; CS. 2-(Difenilmetil)-N-((2-metoxi, 5-cíorofenil)metil)-1--azabiciclo[3.2.2]nonan-3-amina; 2-(Difenilmetil)-N-((2-metoxi, 5-fluorofenil)metil)-1--azabiciclo[3.2.2]nonan-3-amina; 2-(Di(4-fluorofenil) metil)-N-((2-metoxifenil)metil)-1--azabiciclo[3.2.2]nonan-3-amina; 2-(Di(4-fluorofenil) metil)-N-((2,4-dimetoxifenil)metil)--1-azabiciclo[3.2.2]nonan-3-amina; 2-((2-Fluorofenil), (3-fluorofenil)metil)-N-((2-metoxi-fenil)metil)-1-azabiciclo[3.2.2]nonan-3-amina; 2-(Di(3-fluorofenil)metil)-N-{{2,4-dimetoxifenil)metil)--1-azabiciclo[3.2.2]nonan-3-amina; 2-((Fenil), (tienil)metil)-N-((2-metoxifenil)metil)-1--azabiciclo[3.2.2]nonan-3-amina; e 2.- (Di (2-tienill)metil) -N- ((2-metoxifenil)metil) -1-aza-biciclo[3.2.2]nonan-3-amina;

Um composto preferido de fórmula (I) é o 2-(difenilme-til)-N-((2-metoxifenil)metil-1-azabiciclo[3.2.2]nonan-3-amina. 0 presente invento também se relaciona com composições farmacêuticas para o tratamento ou a prevenção de uma condição seleccionada a partir do grupo que consiste em lesões inflamatórias (e.g., artrites, psoriases, asma e doença do intestino inflamatório), ansiedade, depressão ou lesões distímicas, colites, dor, alérgias como eczema e rinites, doença das vias repiratórias obstruídas crónica, lesões de hiper-sensibilidade como veneno de era, lesões vasopásticas como angina, enxaqueca e lesão de Reynaud, lesões no colagéneo ou fibroses como esclero-derma e fascioliases eosinofílicas, distrofia simpática do reflexo como síndroma do ombro/mão, lesões de inclinação como alcoolismo, "stress" relacionado com lesões somáticas, neuropatia periférica, nevralgia, lesões neupatológicas como doença de Alzheimer, demencia relacionada com a SIDA, neuropatia diabética e esclerose múltipla, lesões relacionadas com aumento imune ou supressão como eritematoses de lupus sistémicas, e lesões reumáticas como fibroses num mamífero, que incluem um humano, que compreende uma quantidade de um composto de fórmula (I), ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável, eficaz no tratamento ou prevenção dessa condição, e um suporte farmaceuticamente aceitável. O presente invento também se relaciona com um método de tratamento ou de prevenção de uma condição seleccionada a partir do grupo que consiste em lesões inflamatórias (e.g., artrites, psoriases, asma e doença do intestino inflamatório), ansiedade, depressão ou lesões distímicas, colites, dor, alergias como eczema e rinites, doença das vias repiratórias obstruídas crónica, lesões de hiper-sensibilidade como veneno de era, lesões vasopásticas como angina, enxaqueca e lesão de Reynaud, lesões no colagéneo ou fibroses como escleroderma e fascioliases eosinofílicas, distrofia simpática do reflexo como síndroma do ombro/mão, lesões de inclinação como alcoolismo, "stess" relacionado com lesões somáticas, neuropatia periférica, nevralgia, lesões neupatológicas como doença de Alzheimer, demencia relacionada com a SIDA, neuropatia diabética e esclerose múltipla, lesões relacionadas com aumento imune ou supressão como eritematoses de lupus sistémicas, e lesões reumáticas como fibroses num mamífero, que incluem um humano, que compreende uma quantidade de um

V composto de fórmula (I), ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável, eficaz no tratamento ou prevenção dessa condição. O presente invento também se relaciona com uma composição farmacêutica para a antagonização dos efeitos da substância P num mamífero, que inclui o homem, que compreende uma quantidade de antogonizante da substância P de um composto de fórmula (I), ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável, e um suporte farmaceuticamente aceitável. 0 presente invento também se relaciona com um método de antagonização dos efeitos da substância P num mamífero, que inclui um humano, que compreende a administração ao referido mamífero de uma quantidade de antagonizante da substância P de um composto de fórmula (I), ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável. 0 presente invento também se relaciona com uma composição farmacêutica para o tratamento ou a prevenção* de uma lesão num mamífero, que inclui um humano, que resulta de um excesso de substância P, que compreende uma quantidade de antagonizante da substância P de um compostos de fórmula (I) , ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável, e um suporte farmaceuticamente aceitável. 0 presenté invento também se relaciona com um método de tratamento ou de prevenção de uma lesão num mamífero, que inclui um humano, que resulta de um excesso de substância P, que compreende a administração ao referido mamífero de uma quantidade de antagonizante da substância P de um composto de fórmula (I), ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável. 0 presente invento também se relaciona com uma composição farmacêutica para o tratamento ou a prevenção de uma condição seleccionada a partir do grupo que consiste em lesões inflamatórias (e.g.f artrites, psoriases, asma e doença do intestino inflamatório), ansiedade, depressão ou lesões distímicas, colites, dor, alérgias como eczema e rinites, doença das vias repiratórias obstruídas crónica, lesões de hiper-sensibilidade como veneno de era, lesões vasopásticas como angina, enxaqueca e lesão de Reynaud, lesões no colagéneo ou fibroses como escleroderma e fascioliases eosinofílicas, distrofia simpática do reflexo como síndroma do ombro/mão, lesões de inclinação como alcoolismo, "stess" relacionado com lesões somáticas, neuropatia periférica, nevralgia, lesões neupatológicas como doença de Alzheimer, demencia relacionada com a SIDA, neuropatia diabética e esclerose múltipla, lesões relacionadas com aumento imune ou supressão como eritematoses de lupus sistémicas, e lesões reumáticas como fibroses num mamífero, que incluem um humano, que compreende uma quantidade de um composto de fórmula (I) , ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável, eficaz na antagonização do efeito da substância P no seu sítio receptor, e um suporte farmaceuticamente aceitável. 0 presente invento também se relaciona com um método de tratamento ou de prevenção de uma condição seleccionada a partir do grupo que consiste em lesões inflamatórias (e.g., artrites, psoriases, asma e doença do intestino inflamatório), ansiedade, depressão ou lesões distímicas, colites, dor, alérgias como eczema e rinites, doença das vias repiratórias obstruídas crónica, lesões de hiper-sensibilidade como veneno de era, lesões vasopásticas como angina, enxaqueca e lesão de Reynaud, lesões no colagéneo ou fibroses como escleroderma e fascioliases eosinofílicas, distrofia simpática do reflexo como síndroma do ombro/mão, lesões de inclinação como alcoolismo, "stess" relacionado com lesões somáticas, neuropatia periférica, nevralgia, lesões neupatologicas como doença de Alzheimer, demencia relacionada com a SIDA, neuropatia diabética e esclerose múltipla, lesões relacionadas com aumento imune ou supressão como eritematoses de lupus sistémicas, e lesões reumáticas como fibroses num mamífero, que incluem um humano, que compreende uma quantidade de um composto de fórmula (I), ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável, eficaz na antagonização do efeito da substância P no seu sítio receptor. 0 presente invento também se relaciona com uma composição farmacêutica para o tratamento ou a prevenção de uma lesão num mamífero, incluindo um humano, cujo tratamento ou prevenção é efectuado ou facilitado por uma diminuição da substância P induzida por neurotransmissão, que compreende uma quantidade de um composto de fórmula (I), ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável, eficaz na antagonização do efeito da substância P no seu sítio receptor, e um suporte farmaceuticamente aceitável. 0 presente invento também se relaciona com um método de tratamento ou de prevenção de uma lesão num mamífero, incluindo um humano, cujo tratamento ou prevenção é facilitado ou efectuado através de uma diminuição da substância P induzida por neurotransmissão, que compreende a administração ao referido mamífero de uma quantidade de um composto de fórmula (I), ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável, eficaz na antagonização do efeito da substância P no seu sítio receptor. O presente invento também se relaciona com uma composição farmacêutica para o tratamente ou a prevenção de uma lesão num mamífero, incluindo um humano, cujo tratamento ou prevenção é efectuado ou facilitado através de uma diminuição na substância P induzida por neurotransmissão, que compreende uma quantidade de 11 um composto de fórmula (I), ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável, eficaz no tratamento ou na prevenção dessa lesão, e um suporte farmaceuticamente aceitável. O presente invento também se relaciona com um método de tratamento ou de prevenção de uma lesão num mamífero, incluindo um humano, cujo tratamento ou prevenção é efectuado ou facilitado por uma diminuição na substância P por neurotransmissão, que compreende a administração ao referido mamífero de uma quantidade de um composto de fórmula (I), ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável, eficaz no tratamento ou na prevenção dessa lesão.

I

Os compostos de fórmula (I) têm centros quirais e por conseguinte existem em diferentes formas enantioméricas. Este invento relaciona-se com todos os isómeros ópticos e todos os estereoisómeros dos compostos de fórmula (X), e suas misturas.

Compostos opticamente activos de fórmula (I) são adicionalmente úteis como intermediários sintéticos na preparação das misturas racémicas correspondentes e de enanteómeros opostos.

As fórmulas (I) e (VII) anteriores incluem compostos idênticos aos descritos mas englobam o facto de que um ou mais l hidrogénios ou átomos de carbono são substituídos pelos seus isópotos radioactivos (e.g., trítrio, azoto-15 ou carbono-13). Estes compostos radiomarcados são úteis como investigação e ferramentas de diagnóstico em estudos farmacêuticos de metabolismo e em ensaios de ligação. Aplicações específicas em investiga-1 ção incluem ensaios de ligação com radio-ligandos, estudos autoradiográficos e estudos de ligação in vivo. enquanto que aplicações específicas na área de diagnóstico incluem estudos do receptor da substância P num celebro humano em ligação in vivo em tecidos relevantes para inflamação, e.g. células do tipo imune ou células que estão directamente envolvidas em lesões do intestino inflamatório e semelhante. 0

Descrição Detalhada do Invento

Os compostos de fórmula (I) podem ser preparados como descrito no sequinte esquema reaccional e discussão. A menos que de outro modo seja indicado, no esquema reaccional e discussão que se seguem, R , R , R , R , R° e R° são como anteriormente definidos. 13 Esquenta 1

I 14

Esquema 2

( 2 R , 3 R )

15

Em referência ao esquema 1, o N-carboetoxiper-hidroaze-pin-4-ona (II) é reagido com tosilmetilisocianeto num solvente inerte como glima ou num outro solvente etéreo, ou num solvente polar, aprótico como dimetilsulfóxido, na presença de uma base como um alcóxido de um metal alcalino, durante cerca de 10 minutos a 24 horas. Prefrencialmente, o solvente é glima e a reacção é realizada na presença de etanol e de t-butóxido de potássio, durante cerca de 18 horas. Esta reacção é geralmente conduzida a uma temperatura desde cerca de -50°C a cerca da temperatura de refluxo do solvente, e é preferencialmente conduzida a cerca de 60°C. 0 reacção anterior produz o composto 4-ciano-N-carbo-etoxiper-hidroazepina (III), que é depois convertido a etilper--hidroazepino-4-carboxilato (IV) através de reacção com um ácido mineral, ácido sulfúrico ou ácido fosfórico, preferencialmente ácido clorídrico. Geralmente, esta reacção é conduzida num solvente de álcool inferior, preferencialmente etanol, a uma temperatura desde cerca da temperatura ambiente a cerca da temperatura de refluxo do solvente, preferencialmente à temperatura de refluxo do solvente, durante cerca de 10 minutos a cerca de 24 horas, preferencialmente a cerca de 18 horas. 0 tratamento de per-hidroazepino-4-carboxilato de etilo (IV) com um haleto de alcanometilo, preferencialmente etilbromo-acetato, na presença de uma base orgânica solúvel como uma alquilamina terciária (é.g., trietilamina), produz etil-N-etoxi-carbonilmetilper-hidroazepino-4-carboxilato (V) . Solventes adequados para esta reacção incluem álcoois inferiores, sendo o etanol o preferido. A temperatura reaccional pode estar na gama desde cerca da temperatura ambiente a cerca da temperatura de refluxo do solvente, e é preferencialmente à tempertura de refluxo do solvente. Esta reacção é normalmente realizada durante

cerca de 10 minutos a cerca de 100 horas, preferencialmente a cerca de 18 horas. 0 etil-N-etoxicarbonilmetilper-hidroazepino-4-carboxi-lato (V) obtido no passo anterior é depois convertido a 1-azabi-ciclo[3.2.2]nonan-3-ona (VI) através de reacção com um alcóxido de um metal alcalino ou alcalino terroso, preferencialmente etóxido de potássio. Solventes inertes à reacção adequados para esta reacção incluem solventes de hidrocarboneto como hexano, bênzeno e tolueno. Temperaturas de reacção adequadas estão na gama desde cerca da temperatura ambiente a cerca da temperatura de refluxo do solvente. A temperatura de refluxo é a preferida. 0 solvente é depois evaporado e o resíduo é retirado em ácido mineral como ácido clorídrico diluído ou ácido sulfúrico diluído. Um solvente de hidrocarboneto etéreo como dioxano pode opcionalmente ser usado como um co-solvente. Preferencialmente, esta reacção é conduzida à temperatura de refluxo do solvente, mas temperaturas na gama desde cerca da temperatura ambiente a cerca da temperatura de refluxo são também adequadas. 0 composto desejado de fórmula (VII) é obtido por tratamento de l-azabiciclo[3.2.2]nonan-3-ona com o composto apropriado de fórmula R5

Esta reacção é tipicamente realizada num solvente orgânico ou aquoso, inerte à reacção. Solventes adequados incluem 17

água, álcoois inferiores, éter, tetra-hidrofurano (THF), dimetil-formamida (DMF), benzeno, tolueno, hexano, cloreto de metileno e clorofórmio. Etanol é o solvente preferido. Preferencialmente, a reacção é realizada na presença de um catalizador básico. Hidróxido de sódio é o catalizador preferido, mas outra base como hidróxidos, carbonatos e alcóxidos de metais alcalinos ou alcalino terrosos, assim como bases de amina orgânica como trialquil-aminas e piridina podem ser também usados. Geralmente, a reacção é realizada durante cerca de 10 minutos a cerca de 24 horas. A temperatura reaecional pode estar na gama desde cerca de 0°C a cerca de 200°C, e é preferencialmente a cerca da temperatura de refluxo do solvente. O composto de fórmula (VII) assim obtido é depois . 3 4 reagido com um composto de formula (R )(R )CgH^MgX em que X é cloro, fluor, bromo, ou iodo, para a formação de um composto de fórmula (VIII). Esta reacção é normalmente realizada num solvente de hidrocarboneto, cloro-hidrocarboneto ou etéreo inerte à reacção como benzeno, éter, tolueno, hexano, THF ou acetato de etilo. Temperaturas de reacção adequadas estão na gama desde cerca de -70°C a cerca de 100°C, sendo a cerca dos 0°C preferido. 0 composto de fórmula (VIII) é depois convertido ao composto desejado correspondente de fórmula (I) através de reacção com um composto de fórmula 18 18

Rl

e depois tratamento da mistura reaccional com um agente de redução. A reacção do composto de fórmula (VIII) com a amina anterior de fórmula (IX) é tipicamente realizada num solvente de hidrocarboneto ou de cloro-hidrocarboneto inerte à reacção, na presença de um catalizador acídico. Exemplos de solventes que podem ser usados incluem hexano, benzeno, tolueno, clorofórmio, cloreto de metileno, éter, THF, e acetato de etilo. Exemplos de catalizadores que podem ser usados incluem ácidos minerais, tricloreto de titânio, peneiras moleculares e ácidos orgânicos como ácido canfor-sulfónico. Tolueno é o solvente preferido e o ácido canfor-sulfónico é o catalizador preferido. Esta reacção é geralmente conduzida durante um período de tempo de cerca de 0,5 horas a cerca de 24 horas, a uma temperatura desde cerca de a temperatura ambiente a cerca de 110°C. A temperatura de refluxo do solvente é a preferida. A mistura reaccional é depois tratada com um agente de redução, como indicado acima, para a obtenção do composto desejado de fórmula (I). Agentes de redução que podem ser usados incluem 9-borobiciclononano (9-BBN), trietilsilano e hidretos metálicos como boro-hidreto de sódio e tiacetoxiboro-hidreto de sódio. O agente de redução preferido é o 9-BBN. Geralmente, a 19 redução é realizada num solvente de hidrocarbeneto, cloro-hidro-carboneto, carboxi-hidrocarboneto, aquoso ou alcoólico inerte à reacção. Água, álcoois inferiores, ácido trifluoroacético, benzeno, tolueno, éter, hexano, THP, acetato de etilo e clorofórmio são adequados, sendo THF preferido quando o agente de redução é o 9-BBN. A temperatura reaccional preferida é cerca da temperatura ambiente, mas a redução pode ser realizada a temperaturas na gama de cerca da temperatura ambiente a cerca de 200°C.

Os enanteómeros 2R,3R dos compostos de fórmula (I) podem ser convertidos nos enanteómeros 2S,3S correspondentes através do procedimento seguinte, que está ilustrado no Esquema 2.

Em referência ao esquema 2, o enantiómero 2R,3R que tem a fórmula (I-A) é tratado com hidrogénio, na presença de um catalizador que contém metal de platina ou de paládio. Geralmente, esta reacção é conduzida num solvente inerte, como ácido acético ou um álcool inferior, a uma temperatura desde cerca de 0eC a cerca dos 50°C. Preferencialmente, o composto de fórmula (I-A) é tratado com hidrogénio na presença de paládio em carvão, numa mistura de metanol/etanol em água ou metanol/etanol que contém ácido clorídrico, a uma temperatura de cerca de 25 °C. A reacção anterior origina uma amina que tem a fórmula (X). Esta amina é depois reagida com um composto de fórmula R^CHO na presença de um agente de secagem ou usando um dispositivo designado para a remoção azeotrópica da água gerada, para a produção de uma imina de fórmula (XI). A preparação da imina é geralmente realizada num solvente inerte à reacção como benzeno, xileno ou tolueno, preferencialmente tolueno, a uma temperatura desde cerca de 25°C a cerca de 110°C, preferencialmente a cerca da temperatura refluxo do solvente. Os sistema de agentes de 20

secagem/solvente incluem tetracloreto de titânio/diclorometano, isopropóxido de titânio/diclorometano e peneiras moleculares/THF. Tetracloreto de titânio/diclorometano é preferido. A imina resultante de fórmula (XI) é depois convertida â imina isomérica correspondente que tem a fórmula (XII), por reacção com uma base forte como di-isapropilamida de lítio ou t-butil-lítio. Um equilíbrio entre as iminas de fórmulas (XI) e (XII) resulta. Esta reacção é tipicamente conduzida num solvente etéreo como THF ou éter de etilo, a uma temperatura desde cerca de -78°C a cerca da temperatura de refluxo do solvente. É preferencialmente conduzida à temperatura de refluxo. A hidrólise da imina de fórmula (XII) origina a cetona correspondente, que tem a fórmula (VII-A). A hidrólise é preferencialmente conduzida usando um ácido mineral como ácido clorídrico ou sulfúrico, a uma temperatura desde cerca de 0°C a cerca dos 100°C. A cetona de fórmula (VIII-A) formulada no passo precedente pode ser convertida ao enanteómero 2S,3S correspondente de fórmula (I-B), através do procedimento descrito acima e indicado no esquema 1 para a converção de compostos de fórmula (VIII) em compostos de fórmula (I).

Em cada uma das reacções discutidas ou ilustradas nos esquemas 1 a 4 anteriores, a pressão não é crítica a menos que de outro modo seja indicado. As pressões desde cerca de 0,5 atmosferas a cerca de 5 atmosferas são geralmente aceitáveis, e a pressão ambiente, i.e. cerca de 1 atmosfera, é preferida por conveniência.

Os novos compostos de fórmula (I) e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis são úteis como antagonistas da substância P, i.e., eles possuem a capacidade para antagonizar os 21

efeitos da substância P no seu sítio receptor em mamíferos, e por conseguinte, eles são capazes de funcionar como agentes terapêuticos no tratamento das lesões e das doenças acima mencionadas, num mamífero aflito. ^ Os compostos de fórmula (I) , que são básicos por natureza, são capazes de formação de uma série larga de diferentes sais com vários ácidos orgânicos ou inorgânicos. Embora, estes sais devam ser farmaceuticamente aceitáveis para adminins-tração a animais, é vulgarmente desejável na prática, inicialmente isolar um composto de fórmula (I) da mistura reaccional na

I forma de um sal não farmaceuticamente aceitável e depois simplesmente converter novamente ao composto de base livre, através de tratamento com um reagente alcalino e subsequentemente converter a última base a um sal de adição de ácidos farmaceuticamente aceitável. Os sais de adição de ácidos de compostos base deste invento são rapidamente preparados por tratamento do composto base com uma quantidade substancialemente equivalente de um ácido mineral ou orgânico escolhido, num meio de solvente aquoso ou num solvente orgânico adequado, como metanol ou etanol. Depois de evaporação cuidadosa do solvente, o sal sólido desejado é rapidamente obtido. i Os compostos de Fórmula (I) e os seus sais farmaceuti camente aceitáveis exibem actividade de ligação ao receptor da substância P e por conseguinte, são de valor no tratamento e na prevenção de uma larga variedade de condições clínicas de tratamento ou de prevenção, as quais são efectuadas ou facilitadas por uma diminuição na substância P induzida por neurotransmissão. Essas condições incluem lesões inflamatórias (e.g., artrites, psoriases, asma e doença do intestino inflamatório), ansiedade, depressão ou lesões distímicas, colites, dor, alérgias como eczema e rinites, doença das vias repiratórias obstruídas crónica, lesões de hiper-sensibilidade como veneno de era, lesões vasopásticas como angina, enxaqueca e lesão de Reynaud, lesões no colagéneo ou fibroses como escleroderma e fascioliases eosinofílicas, distrofia simpática do reflexo como síndroma do ombro/mão, lesões de inclinação como alcoolismo, "stess" relacionado com lesões somáticas, neuropatia periférica, neuralgia, lesões neupatológicas como doença de Alzheimer, demencia relacionada com a SIDA, neuropatia diabética e esclerose múltipla, lesões relacionadas com aumento imune ou supressão como eritema-toses de lupus sistémicas, e lesões reumáticas como fibroses. Ainda, estes compostos são rapidamente adaptados a utilizações terapêutica como antagonistas da substância P para o controle e/ou tratamento de qualquer das condições clínicas referidas, em mamíferos, incluindo humanos.

Os compostos de fórmula (I) e os seus sais farmaceuti-camente aceitáveis podem ser administrados por via oral, parente-ral ou por vias tópicas. Em geral, estes compostos são mais desejadamente administrados em dosagens na gama desde cerca de 5,0 mg até cerca de 1500 mg por dia, embora necessariamente ocorrerão variações dependendo do peso e condição do sujeito a ser tratado e as vias particulares de administração escolhidas. Contudo, um nível de dosagem que está na gama de cerca de 0,07 mg a cerca de 21 mg por kg de peso corporal por dia é o mais deseja-mente empregue. Contudo, variações podem ocorrer dependendo da espécie animal a ser tratado e da resposta individual ao referido medicamento, assim como do tipo de formulação farmacêutica escolhida e do período e intervalo de tempo em que a administração é realizada. Em alguns casos, os níveis de dosagem abaixo do limite inferior da gama referida podem ser mais do que adequados, enquanto que em outros casos ainda doses maiores podem ser empregues sem causarem qualquer efeito segundário perigoso, com a condição de que essas doses maiores sejam em primeiro lugar - 23 -

divididas em várias pequenas doses, para administração durante todo o dia.

Os compostos do invento podem ser administrados sozinhos ou em combinação com suportes ou diluentes farmaceuticamente aceitáveis, pelas três vias previamente indicadas, e essa administração pode ser realizada numa dose simples ou em doses múltiplas. Mais particularmente, os novos agentes terapêuticos deste invento podem ser administrados numa larga variedade de diferentes formas de dosagem, i.e., eles podem ser combinados com suportes inertes farmaceuticamente aceitáveis na forma de comprimidos, cápsulas, pastilhas, trociscos, bolinhos duros, pós, cremes, emplastros, supositórios, geleias, geles, pastas, loções, unguentos, suspensões aquosas, soluções injectáveis, elixires, xaropes, e semelhante. Estes suportes incluem diluentes ou agentes de enchimento sólidos, meio aquoso esterelizado e vários solventes orgânicos não tóxicos, . etc. Além disso, composições farmacêuticas orais podem ser adequadamente adoçadas e/ou apala-dadas. Em geral, os compostos terapeuticamente eficazes deste invento estão presente nessas formas de dosagem a níveis de concentração na gama desde cerca de 5,0 % a cerca de 70 % em peso.

Para administração oral, comprimidos que contém vários excipientes como celulose microcristalina, citrato de sódio, carbonato de cálcio, fosfato de di-cálcio e glicina podem ser empregues com vários agentes de desintegração como amido (e preferencialmente amido de milho, de batata ou de tapioca), ácido algínico e alguns complexos de silicato, em conjunto com granulação de agentes de aglutinação como polivinilpirrolidona, sacarose, gelatina e acácia. Em adição, agentes de lubrificação como estearato de magnésio, lauril-sulfato de sódio e talco, são muita vezes úteis para fins de compressão. Composições sólidas de 24 um tipo similar podem também ser empregues como agentes de enchimento em cápsulas de gelatina; materiais preferidos nesta relação também incluem lactose ou açúcar de leite, assim como polietileno-glicois de peso molecular elevados. Quando suspensões e/ou elixires aquosos são desejados para administração oral, o ingrediente activo pode ser combinado com vários agentes adoçantes ou de gosto, matérias de cor e corantes, e, se assim desejado, agentes de emulsão e/ou suspensão assim como, em conjunto com diluentes como água, etanol, propileno-glicol, glicerina e várias suas combinações.

Para administração parenteral, soluções de um composto terapêutico do presente invento em óleo de sésamo ou de amendoim ou num propileno-glicol aquoso podem ser empregues. As soluções aquosas devem ser adequadamente tamponizadas (preferencialmente a pH superior do que 8) se necessário, e o diluente líquido em primeiro lugar deve tornar-se isotónico. Estas soluções aquosas são adequadas para fins de injecção intravenosa. As soluções oleosas são adequadas para fins de injecção intra-articular, intramuscular e subcutânea. A preparação destas soluções, todas sob condições esterelizadas, é rapidamente conseguida através de técnicas farmacêuticas padrão bem conhecidas para queles que são peritos no ramo.

Adicionalmente, é também possível administrar os compostos do presente invento topicamente quando do tratamento de condições inflamatórias de pele e isto pode ser preferencialmente feito por via de cremes, geleias, geles, pastas, unguentos e semelhante, de acordo com a prática farmacêutica padrão. A actividade dos compostos do invento como antagonistas da substância P é determinada pela sua capacidade para a inibição da ligação da substância P no seus sítios receptores, em tecidos 25

de cauda de bovino, empregando ligandos radioactivos para a visualização dos receptores de taciquinina por meio de autoradio-grafia. A actividade de antagonização da substância P dos compostos aqui descritos pode ser avaliada pela utilização do procedimento de ensaio padrão descrito por M.A. Cascieri et al., como descrito em Journal of Biolocrical Chemistry. Vol. 258, p 5158 (1983). Este método essencialmente envolve a determinação da concentração do composto individual pretendido para a redução em 50 % da quantidade de ligandos de substância P radiomarcada nos seus sítios receptores, nos tecidos de vaca referidos, por consequinte originando valores de Cl50 característicos para cada composto testado.

Neste procedimento, o tecido de cauda de bovino é removido de um congelador a -70°C e homogenizado em 50 volumes (p/v) de um tampão de hidrocloreto de Tris 50 mM (i.e., trimeta-mina que é 2-amino-2-hidroximetil-l,3-propanodiol) que tem um pH de 7,7. O homogenato é centrifugado a 30.000 x G durante um período de 20 minutos. O pelete é re-suspenso em 50 volumes de tampão Tris, re-homogenado e depois centrifugado a 30.000 x G durante um outro período de vinte minutos. 0 pelete é depois re-suspenso em 40 volumes de tampão Tris 50 mM gelado (pH 7,7) que contém cloreto de cálcio 2 mM, cloreto de magnésio 2 mM, 40 g/ml de bacitrina, 4 μg/ml de leupeptina, 2 μg de cimostatina e 200 g/ml de albumina de soro de bovino. Este passo completa a produção da preparação do tecido. O procedimento da ligação de radio-ligando é depois realizado da seguinte maneira, viz., iniciação da reacção por via da adição de 100 μΐ do composto teste tornada a uma concentração de 1 μΜ, seguido por adição de 100 μΐ de ligando 26

radioactivo tornado numa concentração final de 0,5 ϋ e depois finalmente pela adição de 800 μΐ da preparação de tecido produzida como descrito acima. 0 volume final é assim de 1,0 ml, e a mistura reaccional é a seguir rodopiada em vórtice e incubada à temperatura ambiente (ça. 20°C), durante um período de 20 minutos. Os tubos são depois filtrados usando uma colheita de células, e os filtros de fibra de vidro (Whatman GF/B) são lavados quatro vezes com tampão Tris 50 mM (pH 7,7), tendo os filtros sido previamente pré-embebidos durante um período de duas horas antes do procedimento da filtração. A radioactividade é depois determinada num contador Beta a uma eficiência de contagem de 53 %, e os valores de CI_rt são calculados usando métodos estatísti-

Dl) cos padrão. A actividade anti-psicótica dos compostos do presente invento como agentes neurolépticos para o controle de várias lesões psicóticas é determinada, em primeiro lugar, através de um estudo da sua capacidade para suprimir a substância P induzida ou substância agonista de P induzida por hipermotilidade em porquinhos da índia. Este estudo é realizado, em primeiro lugar, dosando os porquinhos da índia com um composto controle ou com um composto de teste apropriado do presente invento, depois injecção dos porquinhos da índia com substância P ou uma substância agonista de P por adminsitração intracelebral, por via uma cânula e depois medição da sua resposta locomotora individual aos referidos estímulos. A actividade anti-inflamatória dos compostos do presente invento é demonstrada no teste do edema no pé do rato induzido por carragenino padrão [descrito por C>A> Winter et al., Proceedinas of the Societv of Experimental Biolocrv and Medicine. Vol. 111, p. 544 (1962)]. Neste teste , a actividade anti-inflamatória é determinada como uma percentagem de inibição de 27

formação do edema na garra posterior em ratos albino machos (pesando 150 - 190 g) em resposta a uma injecção na sub-planta de carragenino. 0 carragenino é injectado na forma de uma solução aquosa a 1 %. A formação do edema é depois avaliada através da medição do volume da garra injectada inicialmente, assim como a três horas depois da injecção de carragenino. 0 aumento em volume a três horas depois da injecção de carregenino constitui a resposta individual. Os compostos são considerados activos se a diferença em resposta entre os animais tratados com droga (seis ratos/grupo) e um grupo de controle que recebeu o veiculo sozinho é significativo, em comparação com os resultados conseguidos por um composto padrão, como fenilbutazona a 33 mg/kg, por via oral de administração. O presente invento é ilustrado pelos exemplos seguintes. Deve ser entendido, contudo, que o invento não está limitado aos detalhes específicos destes exemplos. EXEMPLO 1 2-(Difenilmetil)-N-((2-metoxifenil)metiU-l-azabiciclo-Γ 3.2.21nonan-3-amina A. 4-Ciano-N-carboetoxiper-hidroazepina A um frasco de fundo redondo de 250 ml equipado com um condensador e uma entrada de azoto foi adicionado 4,34 g (23,49 mmol) de N-carboetoxiper-hidroazepin-4-ona (preparado de acordo com o procedimento dado por Z.G. Finney e T.N. Riley, J. Med. Chem.. 23. 895 (1980)), 10,53 g (54,02 mmol) de tosilmetilisocia-neto, e 117 ml de 1,2-dimetoxietano. A solução foi arrefecida aos 0°C, e 2,48 ml (54,02 mmol) de etanol e 9,21 g (82,2 mmol) de t-butóxido de potássio foram a dicionados. A mistura foi aquecida 28 aos 60°C durante 18 hores, arrefecida, e evaporada, O resíduo foi retirado em acetato de etilo, lavado com salmoura, seco sobre sulfato de sódio, e concentrado a um óleo. O óleo foi purificado por cromatografia em sílica gel usando hexano/acetato de etilo como eluente, para originar 4,6 g (100 %) de um óleo. RMN-1H (5, CDC13): 1,14 (t, J = 5, 6H); 1,8 - 2,0 (m, 6H); 2,74 (m, 1H); 3,2 - 3,5 (m, 4H); 4,02 (quatetos, J - 5, 4H). IV (cm-1, KBr): 2225 (CN); 1695 (CO). RMN-13C (5, CDC13): 14,7; 25,2; 25,4; 29,1; 29,3; 29,4; 29,5; 31,7; 31,9; 43,3; 43,7; 45,7; 61,3; 121,6; 155,9; 156,0. EM (5): 196 (53, aparente); 123 (100); 56 (39).

Análise Calculada para cioHi6N2°2: C* 61'20' H* 8,22; N. 14,27. Encontrada: C. 61,15; H. 8,51; N. 14,27. B. Etilper-hidroazepino-4-carboxilato A um frasco de fundo redondo de 250 ml equipado com um condensador e uma entrada de azoto foi adicionado 4,6 g (23,5 mmol) de 4-ciano-N-carboetoxiper-hidroazepin-4-ona e 100 ml de ácido clorídrico 6N. A mistura foi refluxada durante 18 horas, arrefecida, e evaporada. 0 rersíduo foi retirado em 100 ml de etanol, saturado com gás de cloretro de hidrogénio e, refluxado durante 36 horas. A reacção foi arrefecida e evaporada, e o produto caracterizado por espectro de massa antes de proceder directamente o próximo passo. EM (%): 171 (11, aparente); 101 (62); 86 (100); 56 (71). C. Etil-N-etoxicarbonilmetil-per-hidroazepino-4-carbo-xilato 0 composto anterior (23,5 mmol) foi dissolvido em 120 ml de etanol, tratado com 7,16 g (70,88 mmol) de trietilamina e 5,92 g (35,44 mmol) de bromoacetato de etilo, e refluxado durante 2 horas. A reacção foi arrefecida, evaporada, retirada em cloreto de metileno, lavada com solução de bicarbonato de sódio aquosa, seca sobre sulfato de sódio e evaporada. O resíduo foi cromato- grafado em sílica gel usando hexano/acetato de etilo como eluen- te, para originar um óleo, 4,17 g (69 %). 1001-½ (£, CDC13): 1,13 (t, J = 6, 3H) ,* l,15(t, J = 6, 3H); 1,5 - 1,9 (m, 6H); 2,48 (m, 1H); 2,6 - 2,8 (m, 4H); 3,25 (m, 2H) ; 4,04 (quatertos, 4H) . IV (cm-1, KBr): 1735 (CO). RMN-13C (5, CDC13): 14,1; 14,2; 26,9; 29,5; 30,9; 43,6; 52,7; 54,9; 59,5; 60,0; 60,2; 171,3; 176,2. EM (%): 257 (4, aparente); 212 (10); 185 (16); 184 (100).

Análise Calculada para ci3H23N04: c* 60/687 Η. 9,01; N. 5,44. Encontrada: C. 60,22; H. 9,12; N. 5,57. D. 1-Azabiciclo Γ 3.2.21nonan-3-ona A um frasco de fundo redondo de 250 ml equipado com um condensador e uma entrada de azoto foi adicionado 1,55 g (39,69 g-atm) de potássio e 80 ml de tolueno. A mistura foi aquecida ao refluxo e tratada com 1,83 ml (39,69 mmol) de etanol. O refluxo 30 continuou até que o potássio desapareceu. Depois 4,08 g (15,87 mmol) de etil-N-etoxicarbonilmetil-per-hidroazepino-4-carboxilato foi adicionado e o refluxo continuou durante 14 horas. A reacção foi evaporada e o resíduo foi retirado em 100 ml de ácido clorídrico IN. Esta solução foi refluxada durante 22 horas, arrefecida, lavada com cloreto de metileno, e ajustada a pH 12 com hidróxido de potássio 6N. A camada aquosa foi extractada com cloreto de metileno, que foi seca sobre sulfato de sódio e evaporada. A espuma resultante, 700 mg (32 %), foi usada directa-mente a seguir. E. 2-(Fenilmetileno^-1-azabicicloΓ3.2.2Ίnonan-3-ona A um frasco de fundo redondo de 50 ml equipado com um condensador e uma entrada de azoto foi adicionado o composto em epígrafe do Passo D (5,04 mmol), 40 mg (1,01 mmol) de hidróxido de sódio, 800 mg (7,55 mmol) de benzaldéido, e 13 ml de etanol. A solução foi refluxada durante 30 minutos, arrefecida, e evaporada. O resíduo foi dissolvido em cloreto de metileno, lavado com água e salmoura, seco sobre sulfato de sódio e evaporado. O resíduo foi cromatografado em sílica gel usando hexano/acetato de etilo como eluente, para originar um óleo, 1,02 g (89 %). EMN-1!! (í, CDC13): 1,5 - 1,7 (m, 1H) ; 1,75 (m, 2H) ; 1,8 -2,0 (m, 2H); 2,1-2,2 (m, 1H); 2,73 (m, 1H); 2,9-3,1 (m, 3H); 3,2 - 3,3 (m, 1H); 7,01 (s, 1H); 7,2 - 7,4 (m, 3H); 7,9 (m, 2H). IV (cm-1, KBr): 1705 (CO) e 1620 (C-C). RMN-13C (δ, CDC13): 24,4; 26,5; 28,6; 44,6; 45,0; 56,3; 125,4; 128,5; 129,2; 131,4; 134,2; 145,8; 204,6. (54). 31 EM (%): 227 (100, aparente); 171 (86); 170 (81); 55

Análise Calculada para C^H^NO.0,25 H20: C. 77,72; H. 7,61; N. 6,04. Encontrada: C. 77,90; H. 7,36; N. 5,99. F. 2-(Difenilmetil^-l-azabicicloΓ3.2.21nonan-3-ona A um frasco de fundo redondo de 100 ml equipado com entrada de azoto foi adicionado 2 ml (5,84 mmol) de um solução 3 M de brometo de fenilmagnésio em éter e 35 ml de tolueno. A solução foi arrefecida aos 0°C, e uma solução de 1,02 g (4,49 mmol) de 2-(fenilmetileno)-l-azabiciclo[3.2.2]nonano-3-ona em 10 ml de tolueno foi adicionado. A reacção foi agitada aos 0°C durante 1 hora e extinta com cloreto de amónio aquoso saturado. A camada orgânica foi diluída com acetato de etilo, lavada com solução de cloreto de amónio aquoso saturado até se tornar límpida, seca sobre sulfato de sódio, e evaporada. O resíduo foi cromatografado em sílica gel usando hexano/acetato de etilo como eluente, para originar um óleo, 209 mg (16 %, o produto de adição 1,2 contou cerca de 40 % da reacção). RMN-1H (5, CDC13): 1,5 - 2,0 (m, 6H); 2,64 (m, 2H); 2,6 - 2,8 (m, 1H); 3,0 - 3,2 (m, 2H); 3,93 (d, J = 8, 1H); 4,47 (d, J =8, 1H); 7,0-7,4 (m, 10H). IV (cm_1, KBr): 1720 (CO). RMN-13C (S, CDC13): 24,1; 24,7; 26,0; 29,4; 30,0; 41,3; 46,0; 46,5; 48,0; 49,7; 50,6; 51,5; 58,9; 70,2; 72,7; 126,5; 128,1; 128,3; 128,4; 128,5; 128,7; 142,2; 142,7. (47). 32

EM (%): 305 (3, aparente); 277 (100); 110 (94); 91 EMAR: Cale. para C21H23NO: 305,1779. Encontrada: 305,1767. G. 2- (DifenilmetiU -N- í f2-metoxifeniHmetil) -1-azabi-ciclo Γ 3.2.2 Ί nonan-3-amina A um frasco de fundo redondo de 20 ml equipado com um condensador e uma entrada de azoto foi adicionado 209 mg (0,685 mmol) de 2-(difenilmetil)-l-azabiciclo[3.2.2]nonan-3-ona, 141 mg (1,03 mg) de 2-metoxibenzilamina, 2 mg de ácido canfor-sulfónico, peneiras moleculares de 3 A, e 4 ml de tolueno. A solução foi refluxada durante 22 horas, arrefecida, decantada das peneiras e evaporada. 0 resíduo foi retirado em 0,5 ml de tetra-hidrofurano e tratado com 2,7 ml (1,37 mmol) de uma solução 0,5 M de 9-bora-biciclo[3.3.l]nonano em tetra-hidrofurano e agitado à temperatura ambiente, durante 7 dias. A mistura reaccional foi retirado em cloreto de metileno, lavado com ácido clorídrico 1 N, e a camada aquosa foi ajustada a pH 12 com hidróxido de sódio aquoso 6N e extractada com cloreto de metileno. A camada orgância foi seca sobre sulfato de sódio, evaporada, e cromatografada em sílica gel usando metanol/cloreto de metileno como eluente para originar um sólido branco, p.f. 170 - 190 °C, 29 mg (8 %) . RMN-1H (<S, CDC13) : 1,5 - 1,7 (m, 3H) ; 1,7 - 1,9 (m, 3H); 2,21 (m, 1H); 2,6 (m, 1H); 2,7 (m, 1H); 2,84 (m, 1H); 2,95 (m, 1H); 3,2 e 3,6 (m, 2H); 3,25 (m, 1H); 3,63 (s, 3H); 3,94 (dd, J = 7,7; 11,3, 1H) ,* 4,34 (d, J = 11,3, 1H) ; 6,6-7,4 (m, 14H) . IV (cm”1, KBr): 1620 (C=C). 33

RMN-13C (δ, CDC13): 21,7; 25,2; 25,4; 28,9; 30,0; 41,8; 46,3; 51,3; 55,3; 57,4; 59,5; 63,9; 110,1; 120,3; 125,5; 126,1; 127,7; 127,96; 127,04; 128,2; 128,34; 128,37; 128,42; 128,47; 128,52; 128,6; 128,8; 129,00; 129,07; 129,14; 129,6; 129,7; 143,0; 145,8; 157,3. EM (%): 427 (2, aparente +1); 260 (39); 259 (100); 121 (74); 110 (41); 91 (55).

Análise Calculada para’ C29H34N20.2 HC1.H20: C. 67,30; H. 7,40; N. 5,41. Encontrada: C. 67,11; H. 7,21; N. 5,18.

Os compostos em epígrafe dos Exemplos 2-4 foram preparados através de um procedimento análogo ao descrito no Exemplo 1. EXEMPLO 2 2-fDifenilmetil^-N-(í2-clorofenil^metil^-l-a2abiciclo-f 3.2.21nonan-3-amina 0 composto em epígrafe foi preparado com um rendimento de 12 %, na forma de sal de di-hidrocloreto, p.f. 214 - 218°C. RMN-1H (<S, CDC13): 1,3 - 2,0 (m, 6H) ; 2,39 (m, 1H) ; 2,59 (m, 1H); 2,70 (m, 1H); 2,85 (m, 1H); 2,96 (m, 1H); 3,23 (m, 1H); 3,41 (dd, J - 12, 134, 2H); 3,99 (m, 1H); 4,29 (d, J = 10, 1H) ; 6,57 e 7,0 - 7,4 (m, 14H). IV (cm”1, KBr): 1695, 1560 (C=C). 34 RMN-13C (δ, CDC13): 21,8; 25,2; 28,8; 30,2; 41,9; 49,5; 51,8; 59,5; 64,0; 125,5; 126,3; 126,6; 127,8; 127,9; 128,0; 128,9; 129,2; 130,1; 133,7; 137,7; 143,0; 145,6. EM (%): 431 (1, aparente); 265 (50); 263 (96); 140 (100); 125 (62); 110 (58).

Análise Calculada para £28^31^2^-2,5 H20: C. 61,26; H. 6,98; N. 5,10. Encontrada: C. 61,06; H. 6,76; N. 4,20. EXEMPLO 3 2-(Difenilmetil^-N-((2.4-dimetoxifenil)metill-1-azabi-ciclo Γ 3♦2.21nonan-3-amina O composto em epígrafe foi preparado com um rendimento de 10 %, na forma de sal de di-hidrocloreto, p.f. 230 - 245°C. EMN-1!! (S, CDC13): 1,5 - 2,0 (m, 6H) ; 2,42 (m, 1H) ; 2,60 (m, 1H); 2,69 (m, 1H); 2,84 (m, 1H); 2,95 (m, 1H); 3,25 (m, 1H); 3,31 (dd, J= 13, 126, 2H); 3,61 (s, 3H); 3,79 (s, 3H); 3,95 (dd, J = 7, 12, 1H); 4,37 (d, J =12, 1H); 6,3; 6,5 e 7,0 - 7,4 (m, 13H) . IV (crn 1, KBr): 1620, 1590, 1570 (C=C). RMN-13C (5, CDC13): 21,8; 25,3; 29,0; 30,0; 41,8; 51,3; 55,3; 55,4; 57,4; 59,5; 63,8; 103,8; 125,4; 126,1; 127,8; 128,0; 128,1; 128,8; 130,2; 143,0; 145,9; 158,3; 159,7.

Análise Calculada para C3oH36^2°2'2 HCl.3,5 H20: C. 61,27; H. 7,63; N. 4,76. Encontrada: C. 61,20; H. 7,45; N. 4,63. EXEMPLO 4 2-Bis(’4-fluorofenil)metil) -N- ((2-metoxifenil)metill -1--azabiciclo f 3.2.2]nonan-3-amina 0 composto em epígrafe foi preparado com um rendimento de 12 %, na forma de um sal de di-hidrocloreto, p.f. 170 - 180°C. ΕΜΝ-1!! (5, CDC13) : 1,4 - 2,0 (m, 6H) ; 2,40 (m, 1H) ; 2,45 (m, 1H); 2,63 (m, 1H); 2,76 (m, 1H); 2,84 (m, 1H); 3,10 (m, 1H); 3,31 (dd, J = 13, 130, 2H); 3,62 (s, 3H); 3,71 (dd, J = 7, 12, 1H); 6,6 - 7,2 (m, 12H). IV (cm-1, KBr): 1610 (C=C). RMN-13C (5, CDC13): 21,7; 25,2; 28,9; 30,0; 41,7; 46,7; 49,6; 55,2; 57,2; 59,5; 64,4; 110,1; 114,5; 114,8; 115,3; 115,6; 120,2; 128,3; 129,3; 129,4; 129,6; 129,7; 138,68; 138,72; 141,4; 157,4; 159,6; 162,5; 162,9.

Análise Calculada para c2gH32N2OF2.2 HCl.1,5 H20: C. 61,92; H. 6,63; N. 4,98. Encontrada: C. 61,86; H. 6,91; N. 4,89. EXEMPLO 5 2-((4-Fluorofenil^ metileno)-1-azabiciclo Γ 3♦2.21nonan-3- -ona 0 composto em epígrafe foi preparado através de um procedimento análogo ao descrito na Exemplo 1 E com 98 % de rendimento, na forma de um óleo amarelo. 36 -

% a 1001-½ (Sf CDC13): 1,5 - 2,3 (m, 6H) ; 2,77 (m, 1H) ; 2,9 - 3,3 (m, 4H) ,* 6,9 - 7,1 e 7,8 - 8,0 (m, 4H) ; 7,24 (s, 1H) . IV (cm-1, KBr): 1700 (C=0). EM (%): 245 (100, aparente); 216 (75), 189 (83), 188 (74), 121 (38), 55 (43). EM de Alta Resolução: Calculada para C„„N0F: • 15 16 245,1197. Encontrada: 245,1222. EXEMPLO 6 2-((Bis-(4-fluorofenill metil)-1-azabiciclo Γ 3.2.21nona- no-3-ona O composto em epígrafe foi preparado através de um procedimento análogo ao descrito no Exemplo 1 F. RMN-1H (S, CDC13): 1,6-2,1 (m, 6H); 2,6 “2,7 (m, 3H); 3,1 - 3,3 (m, 2H); 3,95 (d, J = 9, 1H); 4,49 (d, J = 9, 1H) ; 6,9 - 7,0 e 7,2 - 7,4 (m, 8H). IV (cm-1), (KBr): 1705 (C=0). RMN-13C ($, CDC13): 24,0; 26,1; 29,2; 41,4; 46,5; 49,6; 59,0; 70,3; 115,0; 115,2; 115,3; 129,3; 129,8; 130,0; 130,1; 137,7; 137,8; 138,4; 138,5; 159,9; 160,0; 163,1; 163,2; 216,5. EM (%): 341 (1, aparente); 313 (62); 110 (100); 109 (56); 82 (46). 6,20;

Análise Calculada para c2iH21NOF2: C* 73'88/ H* N. 4,10. Encontrada: C. 74,04; H. 6,12; N. 4,10.

Lisboa, 28 de Fevereiro de 1992

J. PEREIRA DA CRUZ Agente Oficial da Propriedade Industrial RUA VtCTOR COROON, 10-A 3.fi 1200 LISBOA

Claims

REIVINDICAÇÕES ia. - Processo para a preparação de um composto de fórmula:

em que: R·*" é cicloalquilo que tem desde cinco a sete átomos de carbono, pirrolilo, tienilo, piridilo, fenilo ou fenilo substituído, em que o referido fenilo substituído está substituído com desde um a três substituintes independentemente seleccionados a partir de flúor, cloro, bromo, trifluorometilo, alquilo que tem desde um a três átomos de carbono, alcoxi que tem desde um a três átomos de carbono, carboxi, alcoxicarbonilo que tem desde um a três átomos de carbono na porção alcoxi e benziloxicarbonilo; R é furilo, tienilo, piridilo, indolilo, bifenilo, fenilo ou fenilo substituído, em que o referido fenilo substituído está substituído com um ou dois substituintes independentemente seleccionados a partir de fenilo, cloro, bromo, trifluorometilo, alquilo que tem desde um a três átomos de carbono, alcoxi que tem desde um a três átomos de carbono, carboxi, alcoxicarbonilo IX

que tem desde um a três átomos de carbono na porção alcoxi e benziloxicarbonilo; e R é tienilo, fenilo, fluorofenilo, clorofenilo ou bromofenilo; ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável, caracterizado por compreender a reacção de um composto de fórmula:

VIII com um composto de fórmula: A CHgNH2 (IX) R2 e, ein seguida, a reacção da mistura reaccional com um agente de redução. 2a. - processo de acordo com a reivindicação 1, carac-terizado por o referido agente de redução ser 9-borobiciloclono-nano, trietil-silano ou um hidreto de metal. 3â. - processo de acordo com a reivindicação 1, carácter izado por o referido composto de fórmula (VIII) ser obtido por reacção de um composto de fórmula

com um composto de fórmula (R3)(R4)CgHgMgX em que R3 e R4 são como definidos na reivindicação 1 e X é cloro, flúor, bromo ou iodo. 4a. - Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado por os referidos processos produzirem 1 2 um composto de formula (I) em que R e metoxi e cada um de R , R3, R4, R5 e R6 é hidrogénio. 4 5â. - Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizado por o referido processo produzir um composto de fórmula (I) em que R é 2-metoxi. Lisboa, 28 de Fevereiro de 1992

) J. PEREIRA DA CRUZ Agente Oficial da Propriedade Industrial RUA VtCTOR CORDON, 10-A 3.“ 1200 LISBOA