JPH082901B2 - １−アザビシクロ［３．２．２ノナン−３−アミン誘導体類 - Google Patents
１−アザビシクロ［３．２．２ノナン−３−アミン誘導体類Info
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- JPH082901B2 JPH082901B2 JP4506176A JP50617692A JPH082901B2 JP H082901 B2 JPH082901 B2 JP H082901B2 JP 4506176 A JP4506176 A JP 4506176A JP 50617692 A JP50617692 A JP 50617692A JP H082901 B2 JPH082901 B2 JP H082901B2
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- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/08—Bridged systems
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- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
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- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
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Description
【発明の詳細な説明】 発明の背景 本発明は新規な１−アザビシクロ［3.2.2］ノナン−
３−アミン誘導体類に関する。
３−アミン誘導体類に関する。
本発明の化合物はサブスタンスＰに拮抗する能力を有
する。これ故、これらは例えば胃腸障害、中枢神経系障
害、炎症性疾患、疼痛及び偏頭痛のような症状の治療に
有用である。本発明はまた、このような化合物を含む薬
剤組成物と、このような化合物の前記症状の治療への使
用にも関する。
する。これ故、これらは例えば胃腸障害、中枢神経系障
害、炎症性疾患、疼痛及び偏頭痛のような症状の治療に
有用である。本発明はまた、このような化合物を含む薬
剤組成物と、このような化合物の前記症状の治療への使
用にも関する。
E.J.Warawaは米国特許第3,560,510号において利尿剤
として有用であるとしてある種の３−アミノ−２−ベン
ズヒドリルキヌクリジンを同化合物の中間体として作用
する対応非置換３−ベンジルアミノ化合物と共に述べて
いる。さらに、E.J.Warawa等は、Journal Medicinal Ch
emistry,18巻,587頁（1975）において、この研究を、３
−アミノ部分がエチルアミノ、ベーターフェニルエチル
アミノ、ベーターイソプロピル−アミノ又は２−フルフ
リルアミノのいずれかであるが、フェニル基自体には置
換基が如何なる場合にも存在せず、２−ベンズヒドリル
部分が常に対称的に置換される（又は非置換である）、
このシリーズの他に要素にまで拡大している。上記資料
のいずれもこれらの化合物がサブスタンスＰアンタゴニ
ストとして有用であることを教示又は示唆していない。
として有用であるとしてある種の３−アミノ−２−ベン
ズヒドリルキヌクリジンを同化合物の中間体として作用
する対応非置換３−ベンジルアミノ化合物と共に述べて
いる。さらに、E.J.Warawa等は、Journal Medicinal Ch
emistry,18巻,587頁（1975）において、この研究を、３
−アミノ部分がエチルアミノ、ベーターフェニルエチル
アミノ、ベーターイソプロピル−アミノ又は２−フルフ
リルアミノのいずれかであるが、フェニル基自体には置
換基が如何なる場合にも存在せず、２−ベンズヒドリル
部分が常に対称的に置換される（又は非置換である）、
このシリーズの他に要素にまで拡大している。上記資料
のいずれもこれらの化合物がサブスタンスＰアンタゴニ
ストとして有用であることを教示又は示唆していない。
1989年11月20日に出願されたPCT特許出願PCT/米国89/
05338は、シスー３−［（環状）メチルアミノ］−２−
［（アルファー置換）アリールメチル］キヌクリジン、
３−［（環状）メチルアミノ］−２−［（アルファー置
換）アリールメチル］キヌクリジン及びシスー３−
［（環状）メチレンアミノ］−２−［（アルファー置
換）アリールメチル］キヌクリジンに関し、これらがサ
ブスタンスＰアンタゴニストとして有用であることを述
べている。PCT特許出願PCT/米国90/00116は、環の一つ
がアミノ基によって置換され、２環の各々における１炭
素原子がヘテロ原子と取り替えられることができるカル
ボ三環系（carbotricyclic ring system）に関し、これ
らがサブスタンスＰアンタゴニストとして有用であるこ
とを述べている。
05338は、シスー３−［（環状）メチルアミノ］−２−
［（アルファー置換）アリールメチル］キヌクリジン、
３−［（環状）メチルアミノ］−２−［（アルファー置
換）アリールメチル］キヌクリジン及びシスー３−
［（環状）メチレンアミノ］−２−［（アルファー置
換）アリールメチル］キヌクリジンに関し、これらがサ
ブスタンスＰアンタゴニストとして有用であることを述
べている。PCT特許出願PCT/米国90/00116は、環の一つ
がアミノ基によって置換され、２環の各々における１炭
素原子がヘテロ原子と取り替えられることができるカル
ボ三環系（carbotricyclic ring system）に関し、これ
らがサブスタンスＰアンタゴニストとして有用であるこ
とを述べている。
米国特許出願第07/557,442号はアザ三環キヌクリジン
誘導体に関し、このような化合物がサブスタンスＰアン
タゴニストとして有用であることを述べている。
誘導体に関し、このような化合物がサブスタンスＰアン
タゴニストとして有用であることを述べている。
サブスタンスＰはタキキニン系ペプチドに属する天然
に生成するウンデカペプチドであり、タキキニン系ペプ
チドは平滑筋組織に対するそれらの迅速な刺激作用のた
めにこのように呼ばれる。より詳しくは、サブスタンス
Ｐは哺乳動物内で産生される（本来は腸から単離されて
いた）薬理学的に活性な神経ペプチドであり、D.F.Vebe
r等が米国特許第4,680,283号に説明している特徴的なア
ミノ酸配列を有する。多くの疾患の病態生理学にサブス
タンスＰと他のタキキニンとが広範囲に関与することは
当該技術分野で充分に実証されている。例えば、サブス
タンスＰは最近、疼痛又は偏頭痛の伝達に関与する［B.
E.B.Sandberg等，Journal of Medicinal Chemistry,25
巻,1009頁（1982）を参照のこと］、並びに例えば不
安、精神分裂病のような中枢神経系障害、例えばそれぞ
れ喘息と慢性関節リウマチのような、呼吸器疾患と炎症
性疾患、及び例えば潰瘍性大腸炎とクローン病等のよう
な、胃腸障害とGI管の疾患に関与する［D.Regoliの“Tr
ends in Cluster Headache",F.Sicuteri等編集,Elsevie
r Scientific Publishers（アムステルダム）,1987,85
−95頁を参照のこと］ことが判明している。
に生成するウンデカペプチドであり、タキキニン系ペプ
チドは平滑筋組織に対するそれらの迅速な刺激作用のた
めにこのように呼ばれる。より詳しくは、サブスタンス
Ｐは哺乳動物内で産生される（本来は腸から単離されて
いた）薬理学的に活性な神経ペプチドであり、D.F.Vebe
r等が米国特許第4,680,283号に説明している特徴的なア
ミノ酸配列を有する。多くの疾患の病態生理学にサブス
タンスＰと他のタキキニンとが広範囲に関与することは
当該技術分野で充分に実証されている。例えば、サブス
タンスＰは最近、疼痛又は偏頭痛の伝達に関与する［B.
E.B.Sandberg等，Journal of Medicinal Chemistry,25
巻,1009頁（1982）を参照のこと］、並びに例えば不
安、精神分裂病のような中枢神経系障害、例えばそれぞ
れ喘息と慢性関節リウマチのような、呼吸器疾患と炎症
性疾患、及び例えば潰瘍性大腸炎とクローン病等のよう
な、胃腸障害とGI管の疾患に関与する［D.Regoliの“Tr
ends in Cluster Headache",F.Sicuteri等編集,Elsevie
r Scientific Publishers（アムステルダム）,1987,85
−95頁を参照のこと］ことが判明している。
発明の概要 本発明は、式： ［式中、R1、R2、R3、R4、R5及びR6は水素、フッ素、塩
素、臭素、トリフルオロメチル、炭素数１〜３のアルキ
ル、炭素数１〜３のアルコキシ、カルボキシ、アルコキ
シ部分の炭素数が１〜３であるアルコキシカルボニル及
びベンゾイルオキシカルボニルからそれぞれ独立的に選
択される］ で示される化合物、及びこのような化合物の薬剤学的に
受容される塩に関する。
素、臭素、トリフルオロメチル、炭素数１〜３のアルキ
ル、炭素数１〜３のアルコキシ、カルボキシ、アルコキ
シ部分の炭素数が１〜３であるアルコキシカルボニル及
びベンゾイルオキシカルボニルからそれぞれ独立的に選
択される］ で示される化合物、及びこのような化合物の薬剤学的に
受容される塩に関する。
式Ｉ化合物の例を次に挙げる： ２−（ジフェニルメチル）−Ｎ−（（2,4−ジメトキシ
フェニル）メチル）−１−アザビシクロ［3.2.2］ノナ
ン−３−アミン； ２−（ジフェニルメチル）−Ｎ−（（2,5−ジメトキシ
フェニル）メチル）−１−アザビシクロ［3.2.2］ノナ
ン−３−アミン； ２−（ジフェニルメチル）−Ｎ−（（２−メトキシ,5−
クロロフェニル）メチル）−１−アザビシクロ［3.2.
2］ノナン−３−アミン； ２−（ジフェニルメチル）−Ｎ−（（２−メトキシ,5−
フルオロフェニル）メチル）−１−アザビシクロ［3.2.
2］ノナン−３−アミン； ２−（ジ（４−フルオロフェニル）メチル−Ｎ−（（２
−メトキシフェニル）メチル）−１−アザビシクロ［3.
2.2］ノナン−３−アミン； ２−（ジ（４−フルオロフェニル）メチル）−Ｎ−
（（2,4−ジメトキシフェニル）メチル）−１−アザビ
シクロ［3.2.2］ノナン−３−アミン； ２−（（２−フルオロフェニル），（３−フルオロフェ
ニル）メチル）−Ｎ−（（２−メトキシフェニル）メチ
ル）−１−アザビシクロ［3.2.2］ノナン−３−アミ
ン； ２−（ジ（３−フルオロフェニル）メチル）−Ｎ−
（（2,4−ジメトキシフェニル）メチル）−１−アザビ
シクロ［3.2.2］ノナン−３−アミン； ２−（（フェニル），（チエニル）メチル）−Ｎ−
（（２−メトキシフェニル）メチル）−１−アザビシク
ロ［3.2.2］ノナン−３−アミン；及び ２−（ジ（２−チエニル）メチル）−Ｎ−（（２−メト
キシフェニル）メチル）−１−アザビシクロ［3.2.2］
ノナン−３−アミン。
フェニル）メチル）−１−アザビシクロ［3.2.2］ノナ
ン−３−アミン； ２−（ジフェニルメチル）−Ｎ−（（2,5−ジメトキシ
フェニル）メチル）−１−アザビシクロ［3.2.2］ノナ
ン−３−アミン； ２−（ジフェニルメチル）−Ｎ−（（２−メトキシ,5−
クロロフェニル）メチル）−１−アザビシクロ［3.2.
2］ノナン−３−アミン； ２−（ジフェニルメチル）−Ｎ−（（２−メトキシ,5−
フルオロフェニル）メチル）−１−アザビシクロ［3.2.
2］ノナン−３−アミン； ２−（ジ（４−フルオロフェニル）メチル−Ｎ−（（２
−メトキシフェニル）メチル）−１−アザビシクロ［3.
2.2］ノナン−３−アミン； ２−（ジ（４−フルオロフェニル）メチル）−Ｎ−
（（2,4−ジメトキシフェニル）メチル）−１−アザビ
シクロ［3.2.2］ノナン−３−アミン； ２−（（２−フルオロフェニル），（３−フルオロフェ
ニル）メチル）−Ｎ−（（２−メトキシフェニル）メチ
ル）−１−アザビシクロ［3.2.2］ノナン−３−アミ
ン； ２−（ジ（３−フルオロフェニル）メチル）−Ｎ−
（（2,4−ジメトキシフェニル）メチル）−１−アザビ
シクロ［3.2.2］ノナン−３−アミン； ２−（（フェニル），（チエニル）メチル）−Ｎ−
（（２−メトキシフェニル）メチル）−１−アザビシク
ロ［3.2.2］ノナン−３−アミン；及び ２−（ジ（２−チエニル）メチル）−Ｎ−（（２−メト
キシフェニル）メチル）−１−アザビシクロ［3.2.2］
ノナン−３−アミン。
式Ｉの好ましい化合物は２−（ジフェニルメチル）−
Ｎ−（（２−メトキシフェニル）メチル−１−アザビシ
クロ［3.2.2］ノナン−３−アミンである。
Ｎ−（（２−メトキシフェニル）メチル−１−アザビシ
クロ［3.2.2］ノナン−３−アミンである。
ヒトを含めた哺乳動物における炎症性疾患（例えば、
関節炎、乾癬、喘息及び炎症性腸疾患）、不安、抑うつ
又は気分変調障害、大腸炎、精神病、疼痛、例えば湿疹
と鼻炎のようなアレルギー、慢性閉塞性気道疾患、例え
ばうるしかぶれのような過敏症障害、例えばアンギナ、
偏頭痛、レーノー病のような血管痙攣性障害、例えば硬
皮症と好酸性肝蛭症のような線維組織形成疾患及びコラ
ーゲン疾患、例えば肩／手症候群のような交感神経反射
性ジストロフィー、例えばアルコール中毒症のような嗜
癖障害、ストレス関連性身体障害、末梢神経障害、神経
痛、例えばアルツハイマー病、AIDS関連痴呆、糖尿病性
神経障害及び多発性硬化症のような神経病理学的障害、
例えば全身性紅斑性狼瘡のような免疫強化もしくは抑制
に関連した障害、及び例えば結合組織炎のようなリウマ
チ性障害から成る群から選択される症状の治療又は予防
用の、このような症状の治療又は予防に有効な量の式Ｉ
化合物又はその薬剤学的に受容される塩と、薬剤学的に
受容されるキャリヤーとを含む薬剤組成物をつくること
ができる。
関節炎、乾癬、喘息及び炎症性腸疾患）、不安、抑うつ
又は気分変調障害、大腸炎、精神病、疼痛、例えば湿疹
と鼻炎のようなアレルギー、慢性閉塞性気道疾患、例え
ばうるしかぶれのような過敏症障害、例えばアンギナ、
偏頭痛、レーノー病のような血管痙攣性障害、例えば硬
皮症と好酸性肝蛭症のような線維組織形成疾患及びコラ
ーゲン疾患、例えば肩／手症候群のような交感神経反射
性ジストロフィー、例えばアルコール中毒症のような嗜
癖障害、ストレス関連性身体障害、末梢神経障害、神経
痛、例えばアルツハイマー病、AIDS関連痴呆、糖尿病性
神経障害及び多発性硬化症のような神経病理学的障害、
例えば全身性紅斑性狼瘡のような免疫強化もしくは抑制
に関連した障害、及び例えば結合組織炎のようなリウマ
チ性障害から成る群から選択される症状の治療又は予防
用の、このような症状の治療又は予防に有効な量の式Ｉ
化合物又はその薬剤学的に受容される塩と、薬剤学的に
受容されるキャリヤーとを含む薬剤組成物をつくること
ができる。
ヒトを含めた哺乳動物における炎症性疾患（例えば、
関節炎、乾癬、喘息及び炎症性腸疾患）、不安、抑うつ
又は気分変調障害、大腸炎、精神病、疼痛、例えば湿疹
と鼻炎のようなアレルギー、慢性閉塞性気道疾患、例え
ばうるしかぶれのような過敏症障害、例えばアンギナ、
偏頭痛、レーノー病のような血管痙攣性障害、例えば硬
皮症と好酸性肝蛭症のような線維組織形成疾患及びコラ
ーゲン疾患、例えば肩／手症候群のような交感神経反射
性ジストロフィー、例えばアルコール中毒症のような嗜
癖障害、ストレス関連性身体障害、末梢神経障害、神経
痛、例えばアルツハイマー病、AIDS関連痴呆、糖尿病性
神経障害及び多発性硬化症のような神経病理学的障害、
例えば全身性紅斑性狼瘡のような免疫強化もしくは抑制
に関連した障害、及び例えば結合組織炎のようなリウマ
チ性障害から成る群から選択される病状の治療又は予防
において、このような症状の治療又は予防に有効な量の
式Ｉ化合物又はその薬剤学的に受容される塩を前記哺乳
動物に投与することができる。
関節炎、乾癬、喘息及び炎症性腸疾患）、不安、抑うつ
又は気分変調障害、大腸炎、精神病、疼痛、例えば湿疹
と鼻炎のようなアレルギー、慢性閉塞性気道疾患、例え
ばうるしかぶれのような過敏症障害、例えばアンギナ、
偏頭痛、レーノー病のような血管痙攣性障害、例えば硬
皮症と好酸性肝蛭症のような線維組織形成疾患及びコラ
ーゲン疾患、例えば肩／手症候群のような交感神経反射
性ジストロフィー、例えばアルコール中毒症のような嗜
癖障害、ストレス関連性身体障害、末梢神経障害、神経
痛、例えばアルツハイマー病、AIDS関連痴呆、糖尿病性
神経障害及び多発性硬化症のような神経病理学的障害、
例えば全身性紅斑性狼瘡のような免疫強化もしくは抑制
に関連した障害、及び例えば結合組織炎のようなリウマ
チ性障害から成る群から選択される病状の治療又は予防
において、このような症状の治療又は予防に有効な量の
式Ｉ化合物又はその薬剤学的に受容される塩を前記哺乳
動物に投与することができる。
式Ｉ化合物又はその薬剤学的に受容される塩のサブス
タンスＰ拮抗量と薬剤学的に受容されるキャリヤーとを
含む、ヒトを含めた哺乳動物におけるサブスタンスＰの
効果に拮抗するための薬剤組成物をつくることができ
る。
タンスＰ拮抗量と薬剤学的に受容されるキャリヤーとを
含む、ヒトを含めた哺乳動物におけるサブスタンスＰの
効果に拮抗するための薬剤組成物をつくることができ
る。
式Ｉ化合物又はその薬剤学的に受容される塩のサブス
タンスＰ拮抗量をヒトを含めた哺乳動物に投与して、前
記哺乳動物におけるサブスタンスＰの効果に拮抗させる
ことができる。
タンスＰ拮抗量をヒトを含めた哺乳動物に投与して、前
記哺乳動物におけるサブスタンスＰの効果に拮抗させる
ことができる。
ヒトを含めた哺乳動物における過剰なサブスタンスＰ
に起因する障害を治療するための、式Ｉ化合物又はその
薬剤学的に受容される塩のサブスタンスＰ拮抗量と薬剤
学的に受容されるキャリヤーとを含む薬剤組成物をつく
ることができる。
に起因する障害を治療するための、式Ｉ化合物又はその
薬剤学的に受容される塩のサブスタンスＰ拮抗量と薬剤
学的に受容されるキャリヤーとを含む薬剤組成物をつく
ることができる。
式Ｉ化合物又はその薬剤学的に受容される塩のサブス
タンスＰ拮抗量をヒトを含めた哺乳動物に投与して、前
記哺乳動物における過剰なサブスタンスＰに起因する障
害を治療又は予防することができる。
タンスＰ拮抗量をヒトを含めた哺乳動物に投与して、前
記哺乳動物における過剰なサブスタンスＰに起因する障
害を治療又は予防することができる。
ヒトを含めた哺乳動物における炎症性疾患（例えば、
関節炎、乾癬、喘息及び炎症性腸疾患）、不安、抑うつ
又は気分変調障害、大腸炎、精神病、疼痛、例えば湿疹
と鼻炎のようなアレルギー、慢性閉塞性気道疾患、例え
ばうるしかぶれのような過敏症障害、例えばアンギナ、
偏頭痛、レーノー病のような血管痙攣性障害、例えば硬
皮症と好酸性肝蛭症のような線維組織形成疾患及びコラ
ーゲン疾患、例えば肩／手症候群のような交感神経反射
性ジストロフィー、例えばアルコール中毒症のような嗜
癖障害、ストレス関連性身体障害、末梢神経障害、神経
痛、例えばアルツハイマー病、AIDS関連痴呆、糖尿病性
神経障害及び多発性硬化症のような神経病理学的障害、
例えば全身性紅斑性狼瘡のような免疫強化もしくは抑制
に関連した障害、及び例えば結合組織炎のようなリウマ
チ性障害から成る群から選択される症状の治療又は予防
用の、サブスタンスＰの効果にそのレセプター部位にお
いて拮抗することに有効な量の式Ｉ化合物又はその薬剤
学的に受容される塩と、薬剤学的に受容されるキャリヤ
ーとを含む薬剤組成物をつくることができる。
関節炎、乾癬、喘息及び炎症性腸疾患）、不安、抑うつ
又は気分変調障害、大腸炎、精神病、疼痛、例えば湿疹
と鼻炎のようなアレルギー、慢性閉塞性気道疾患、例え
ばうるしかぶれのような過敏症障害、例えばアンギナ、
偏頭痛、レーノー病のような血管痙攣性障害、例えば硬
皮症と好酸性肝蛭症のような線維組織形成疾患及びコラ
ーゲン疾患、例えば肩／手症候群のような交感神経反射
性ジストロフィー、例えばアルコール中毒症のような嗜
癖障害、ストレス関連性身体障害、末梢神経障害、神経
痛、例えばアルツハイマー病、AIDS関連痴呆、糖尿病性
神経障害及び多発性硬化症のような神経病理学的障害、
例えば全身性紅斑性狼瘡のような免疫強化もしくは抑制
に関連した障害、及び例えば結合組織炎のようなリウマ
チ性障害から成る群から選択される症状の治療又は予防
用の、サブスタンスＰの効果にそのレセプター部位にお
いて拮抗することに有効な量の式Ｉ化合物又はその薬剤
学的に受容される塩と、薬剤学的に受容されるキャリヤ
ーとを含む薬剤組成物をつくることができる。
ヒトを含めた哺乳動物における炎症性疾患（例えば、
関節炎、乾癬、喘息及び炎症性腸疾患）、不安、抑うつ
又は気分変調障害、大腸炎、精神病、疼痛、例えば湿疹
と鼻炎のようなアレルギー、慢性閉塞性気道疾患、例え
ばうるしかぶれのような過敏症障害、例えばアンギナ、
偏頭通、レーノー病のような血管痙攣性障害、例えば硬
皮症と好酸性肝蛭症のような線維組織形成疾患及びコラ
ーゲン疾患、例えば肩／手症候群のような交感神経反射
性ジストロフィー、例えばアルコール中毒症のような嗜
癖障害、ストレス関連性身体障害、末梢神経障害、神経
痛、例えばアルツハイマー病、AIDS関連痴呆、糖尿病性
神経障害及び多発性硬化症のような神経病理学的障害、
例えば全身性紅斑性狼瘡のような免疫強化もしくは抑制
に関連した障害、及び例えば結合組織炎のようなリウマ
チ性障害から成る群から選択される症状の治療又は予防
において、サブスタンスＰの効果にそのレセプター部位
において拮抗することに有効な量の式Ｉ化合物又はその
薬剤学的に受容される塩を前記哺乳動物に投与すること
ができる。
関節炎、乾癬、喘息及び炎症性腸疾患）、不安、抑うつ
又は気分変調障害、大腸炎、精神病、疼痛、例えば湿疹
と鼻炎のようなアレルギー、慢性閉塞性気道疾患、例え
ばうるしかぶれのような過敏症障害、例えばアンギナ、
偏頭通、レーノー病のような血管痙攣性障害、例えば硬
皮症と好酸性肝蛭症のような線維組織形成疾患及びコラ
ーゲン疾患、例えば肩／手症候群のような交感神経反射
性ジストロフィー、例えばアルコール中毒症のような嗜
癖障害、ストレス関連性身体障害、末梢神経障害、神経
痛、例えばアルツハイマー病、AIDS関連痴呆、糖尿病性
神経障害及び多発性硬化症のような神経病理学的障害、
例えば全身性紅斑性狼瘡のような免疫強化もしくは抑制
に関連した障害、及び例えば結合組織炎のようなリウマ
チ性障害から成る群から選択される症状の治療又は予防
において、サブスタンスＰの効果にそのレセプター部位
において拮抗することに有効な量の式Ｉ化合物又はその
薬剤学的に受容される塩を前記哺乳動物に投与すること
ができる。
サブスタンスＰ仲介神経伝達の減少によってその治療
又は予防が実施又は促進される、ヒトを含めた哺乳動物
における障害の治療又は予防用の、サブスタンスＰの効
果にそのレセプター部位において拮抗することに有効な
量の式Ｉ化合物又はその薬剤学的に受容される塩と、薬
剤学的に受容されるキャリヤーとを含む薬剤組成物をつ
くることができる。
又は予防が実施又は促進される、ヒトを含めた哺乳動物
における障害の治療又は予防用の、サブスタンスＰの効
果にそのレセプター部位において拮抗することに有効な
量の式Ｉ化合物又はその薬剤学的に受容される塩と、薬
剤学的に受容されるキャリヤーとを含む薬剤組成物をつ
くることができる。
サブスタンスＰ仲介神経伝達の減少によってその治療
又は予防が実施又は促進される、ヒトを含めた哺乳動物
における障害の治療又は予防において、サブスタンスＰ
の効果にそのレセプター部位において拮抗することに有
効な量の式Ｉ化合物又はその薬剤学的に受容される塩を
前記哺乳動物に投与することができる。
又は予防が実施又は促進される、ヒトを含めた哺乳動物
における障害の治療又は予防において、サブスタンスＰ
の効果にそのレセプター部位において拮抗することに有
効な量の式Ｉ化合物又はその薬剤学的に受容される塩を
前記哺乳動物に投与することができる。
サブスタンスＰ仲介神経伝達の減少によってその治療
又は予防が実施又は促進される、ヒトを含めた哺乳動物
における障害の治療又は予防用の、このような障害の治
療又は予防に有効な量の式Ｉ化合物又はその薬剤学的に
受容される塩と、薬剤学的に受容されるキャリヤーとを
含む薬剤組成物をつくることができる。
又は予防が実施又は促進される、ヒトを含めた哺乳動物
における障害の治療又は予防用の、このような障害の治
療又は予防に有効な量の式Ｉ化合物又はその薬剤学的に
受容される塩と、薬剤学的に受容されるキャリヤーとを
含む薬剤組成物をつくることができる。
サブスタンスＰ仲介神経伝達の減少によってその治療
又は予防が実施又は促進される、ヒトを含めた哺乳動物
における障害の治療又は予防において、このような障害
の治療又は予防に有効な量の式Ｉ化合物又はその薬剤学
的に受容される塩を前記哺乳動物に投与することができ
る。
又は予防が実施又は促進される、ヒトを含めた哺乳動物
における障害の治療又は予防において、このような障害
の治療又は予防に有効な量の式Ｉ化合物又はその薬剤学
的に受容される塩を前記哺乳動物に投与することができ
る。
式Ｉ化合物はキラル中心を有するために、種々な鏡像
異性体形として存在する。本発明は式Ｉ化合物の全ての
光学異性体と全ての立体異性体、及びこれらの混合物に
関する。
異性体形として存在する。本発明は式Ｉ化合物の全ての
光学異性体と全ての立体異性体、及びこれらの混合物に
関する。
式Ｉの光学活性化合物はさらに対応ラセミ混合物と対
立鏡像異性体との製造における合成中間体として有用で
ある。
立鏡像異性体との製造における合成中間体として有用で
ある。
上記式ＩとVIIは、１個以上の水素又は炭素原子がそ
の放射性同位体（例えば、そのトリチウム、窒素−15又
は炭素−13同位体）によって取り替えられることができ
るという事実を除いて、前記化合物と同じ化合物であ
る。このような放射性標識化合物は代謝の薬物動態研究
と結合分析とにおけるリサーチ（research）及び診断ツ
ールとして有用である。リサーチにおける特定用途は放
射性結合分析、オートラジオグラフィー研究及びインビ
ボ結合研究を含むが、診断分野における特定用途は、例
えば免疫型細胞又は炎症性腸障害等に直接関与する細胞
のような、炎症の関連組織内のインビボ結合におけるヒ
ト脳のサブスタンスＰレセプターの研究を含む。
の放射性同位体（例えば、そのトリチウム、窒素−15又
は炭素−13同位体）によって取り替えられることができ
るという事実を除いて、前記化合物と同じ化合物であ
る。このような放射性標識化合物は代謝の薬物動態研究
と結合分析とにおけるリサーチ（research）及び診断ツ
ールとして有用である。リサーチにおける特定用途は放
射性結合分析、オートラジオグラフィー研究及びインビ
ボ結合研究を含むが、診断分野における特定用途は、例
えば免疫型細胞又は炎症性腸障害等に直接関与する細胞
のような、炎症の関連組織内のインビボ結合におけるヒ
ト脳のサブスタンスＰレセプターの研究を含む。
発明の詳細な説明 式Ｉ化合物は下記反応図式及び考察において述べるよ
うに製造されることができる。他に指示しない限り、下
記反応図式及び考案において、R1、R2、R3、R4、R5及び
R5は上記で定義した通りである。
うに製造されることができる。他に指示しない限り、下
記反応図式及び考案において、R1、R2、R3、R4、R5及び
R5は上記で定義した通りである。
図式１に関して、Ｎ−カルボエトキシパーヒドロアゼ
ピン−４−オン（II）を例えばグリムもしくは他のエー
テル系（ethereal）溶媒のような不活性溶媒、又は例え
ばジメチルスルホキシドのような中性無極性溶媒中、例
えばアルカリ金属アルコキシドのような塩基の存在下に
おいてトシルメチルイソシアニドと約10分間〜24時間反
応させる。好ましくは、溶媒はグリムであり、反応はエ
タノールとカリウムｔ−ブトキシドとの存在下で約18時
間実施する。この反応は一般に約−50℃から約溶媒還流
温度までの温度において実施され、好ましくは約60℃に
おいて実施される。
ピン−４−オン（II）を例えばグリムもしくは他のエー
テル系（ethereal）溶媒のような不活性溶媒、又は例え
ばジメチルスルホキシドのような中性無極性溶媒中、例
えばアルカリ金属アルコキシドのような塩基の存在下に
おいてトシルメチルイソシアニドと約10分間〜24時間反
応させる。好ましくは、溶媒はグリムであり、反応はエ
タノールとカリウムｔ−ブトキシドとの存在下で約18時
間実施する。この反応は一般に約−50℃から約溶媒還流
温度までの温度において実施され、好ましくは約60℃に
おいて実施される。
上記反応は化合物４−シアノ−Ｎ−カルボエトキシパ
ーヒドロアゼピン（III）を生じ、これは次に無機酸、
硫酸又はリン酸、好ましくは塩酸との反応によってエチ
ルパーヒドロアゼピン−４−カルボキシレート（IV）に
転化される。一般に、この反応は低級アルコール、好ま
しくはエタノール中で約室温から約溶媒還流温度までの
温度において、好ましくは溶媒の還流温度において約10
分間から約24時間まで、好ましくは約18時間実施され
る。
ーヒドロアゼピン（III）を生じ、これは次に無機酸、
硫酸又はリン酸、好ましくは塩酸との反応によってエチ
ルパーヒドロアゼピン−４−カルボキシレート（IV）に
転化される。一般に、この反応は低級アルコール、好ま
しくはエタノール中で約室温から約溶媒還流温度までの
温度において、好ましくは溶媒の還流温度において約10
分間から約24時間まで、好ましくは約18時間実施され
る。
例えば第三アルキルアミン（例えばトリエチルアミ
ン）のような溶解性有機塩基の存在下におけるアルカノ
イルメチルハリド、好ましくはエチルブロモアセテート
によるエチルパーヒドロアゼピン−４−カルボキシレー
ト（IV）の処理は、エチル−Ｎ−エトキシカルボニルメ
チルパーヒドロアゼピン−４−カルボキシレート（Ｖ）
を生ずる。この反応に適した溶媒には低級アルコールが
あり、エタノールが好ましい。反応温度は約室温から約
溶媒還流温度までの範囲であることができ、好ましくは
溶媒の還流温度である。この反応は通常、約10分間から
100時間まで、好ましくは約18時間実施される。
ン）のような溶解性有機塩基の存在下におけるアルカノ
イルメチルハリド、好ましくはエチルブロモアセテート
によるエチルパーヒドロアゼピン−４−カルボキシレー
ト（IV）の処理は、エチル−Ｎ−エトキシカルボニルメ
チルパーヒドロアゼピン−４−カルボキシレート（Ｖ）
を生ずる。この反応に適した溶媒には低級アルコールが
あり、エタノールが好ましい。反応温度は約室温から約
溶媒還流温度までの範囲であることができ、好ましくは
溶媒の還流温度である。この反応は通常、約10分間から
100時間まで、好ましくは約18時間実施される。
上記工程で得られたエチル−Ｎ−エトキシカルボニル
メチルパーヒドロアゼピン−４−カルボキシレート
（Ｖ）を次に、アルカリ金属アルコキシド又はアルカリ
土類金属アルコキシド、好ましくはカリウムエトキシド
との反応によって、１−アザビシクロ［3.2.2］ノナン
−３−オン（VI）に転化させる。この反応に適した不活
性溶媒には、例えばヘキサン、ベンゼン及びトルエンの
ような炭化水素溶媒がある。適当な反応温度は約室温か
ら約溶媒還流温度までの範囲である。還流温度が好まし
い。次に、，溶媒を蒸発させ、残渣を例えば希塩酸又は
希硫酸のような無機酸中に溶解する。例えばジオキサン
のようなエーテル系炭化水素を任意に補助溶媒として用
いることができる。好ましくは、この反応は溶媒の還流
温度において実施されるが、約室温から約溶媒還流温度
までの範囲の温度も適切である。
メチルパーヒドロアゼピン−４−カルボキシレート
（Ｖ）を次に、アルカリ金属アルコキシド又はアルカリ
土類金属アルコキシド、好ましくはカリウムエトキシド
との反応によって、１−アザビシクロ［3.2.2］ノナン
−３−オン（VI）に転化させる。この反応に適した不活
性溶媒には、例えばヘキサン、ベンゼン及びトルエンの
ような炭化水素溶媒がある。適当な反応温度は約室温か
ら約溶媒還流温度までの範囲である。還流温度が好まし
い。次に、，溶媒を蒸発させ、残渣を例えば希塩酸又は
希硫酸のような無機酸中に溶解する。例えばジオキサン
のようなエーテル系炭化水素を任意に補助溶媒として用
いることができる。好ましくは、この反応は溶媒の還流
温度において実施されるが、約室温から約溶媒還流温度
までの範囲の温度も適切である。
所望の式VII化合物は式： で示される適当な化合物によって１−アザビシクロ［3.
2.2］ノナン−３−オンを処理することによって得られ
る。
2.2］ノナン−３−オンを処理することによって得られ
る。
この反応は典型的に、反応に不活性な水性又は有機溶
媒中で実施される。適当な溶媒には、水、低級アルコー
ル、エーテル、テトラヒドロフラン（THF）、ジメチル
ホルムアミド（DMF），ベンゼン、トルエン、ヘキサ
ン、塩化メチレン及びクロロホルムがある。エタノール
が好ましい溶媒である。好ましくは、この反応は塩基性
触媒の存在下で実施される。水酸化ナトリウムが好まし
い触媒であるが、例えばアルカリ金属とアルカリ土類金
属との水酸化物、炭酸塩及びアルコキシドのような他の
塩基並びに例えばトリアルキルアミンとピリジンのよう
な有機アミン塩基も使用可能である。一般に、この反応
は約10分間から約24時間まで実施される。反応温度は約
０℃〜約200℃の範囲でありうるが、好ましくは約溶媒
還流温度である。
媒中で実施される。適当な溶媒には、水、低級アルコー
ル、エーテル、テトラヒドロフラン（THF）、ジメチル
ホルムアミド（DMF），ベンゼン、トルエン、ヘキサ
ン、塩化メチレン及びクロロホルムがある。エタノール
が好ましい溶媒である。好ましくは、この反応は塩基性
触媒の存在下で実施される。水酸化ナトリウムが好まし
い触媒であるが、例えばアルカリ金属とアルカリ土類金
属との水酸化物、炭酸塩及びアルコキシドのような他の
塩基並びに例えばトリアルキルアミンとピリジンのよう
な有機アミン塩基も使用可能である。一般に、この反応
は約10分間から約24時間まで実施される。反応温度は約
０℃〜約200℃の範囲でありうるが、好ましくは約溶媒
還流温度である。
このようにして得られた式VII化合物を次に式（R3）
（R4）C6H5MgX［式中、Ｘはクロロ、フルオロ、ブロモ
又はヨードである］で示される化合物と反応させて、式
VIII化合物を形成する。この反応は通常、例えばベンゼ
ン、エーテル、トルエン、ヘキサン、THF又は酢酸エチ
ルのような、反応に不活性は炭化水素、クロロ炭化水素
又はエーテル系炭化水素中で実施される。好ましい溶媒
はエーテルである。この反応は通常、約１分間〜約10時
間実施される。適当な反応温度は約−70℃〜約100℃の
範囲であり、約０℃が好ましい。
（R4）C6H5MgX［式中、Ｘはクロロ、フルオロ、ブロモ
又はヨードである］で示される化合物と反応させて、式
VIII化合物を形成する。この反応は通常、例えばベンゼ
ン、エーテル、トルエン、ヘキサン、THF又は酢酸エチ
ルのような、反応に不活性は炭化水素、クロロ炭化水素
又はエーテル系炭化水素中で実施される。好ましい溶媒
はエーテルである。この反応は通常、約１分間〜約10時
間実施される。適当な反応温度は約−70℃〜約100℃の
範囲であり、約０℃が好ましい。
式VIII化合物を次に、式： で示される化合物と反応させ、次にこの反応混合物を還
元剤によって処理することによって対応する所望の式Ｉ
化合物に転化させる。
元剤によって処理することによって対応する所望の式Ｉ
化合物に転化させる。
式VIII化合物と上記式IXアミンとの反応は典型的に、
反応に不活性な炭化水素又はクロロ炭化水素溶媒中、酸
性触媒の存在下において実施される。使用可能な溶媒の
例には、ヘキサン、ベンゼン、トルエン、クロロホル
ム、塩化メチレン、エーテル、THF及び酢酸エチルがあ
る。使用可能な触媒の例には、無機酸、三塩化チタン、
モレキュラーシーブ及び例えば樟脳スルホン酸のような
有機酸がある。トルエンが好ましい溶媒であり、樟脳ス
ルホン酸が好ましい触媒である。この反応は約0.5時間
〜約24時間の期間にわたって約室温から約110℃までの
温度において一般に実施される。溶媒の還流温度が好ま
しい。
反応に不活性な炭化水素又はクロロ炭化水素溶媒中、酸
性触媒の存在下において実施される。使用可能な溶媒の
例には、ヘキサン、ベンゼン、トルエン、クロロホル
ム、塩化メチレン、エーテル、THF及び酢酸エチルがあ
る。使用可能な触媒の例には、無機酸、三塩化チタン、
モレキュラーシーブ及び例えば樟脳スルホン酸のような
有機酸がある。トルエンが好ましい溶媒であり、樟脳ス
ルホン酸が好ましい触媒である。この反応は約0.5時間
〜約24時間の期間にわたって約室温から約110℃までの
温度において一般に実施される。溶媒の還流温度が好ま
しい。
この反応混合物を次に、上記のような還元剤によって
処理して、所望の式Ｉ化合物を得る。使用可能な還元剤
には、９−ボロビシクロノナン（９−BBN）、トリエチ
ルシラン及び例えばホウ水素化ナトリウム及びトリアセ
トキシホウ水素化ナトリウムのような金属水素化物があ
る。好ましい還元剤は９−BBNである。一般には、還元
は反応に不活性な炭化水素、クロロ炭化水素、カルボキ
シ炭化水素、水性もしくはアルコール性溶媒中で実施さ
れる。水、低級アルコール、トリフルオロ酢酸、ベンゼ
ン、トルエン、エーテル、ヘキサン、THF、酢酸エチル
及びクロロホルムが適切であり、還元剤が９−BBNであ
る場合にはTHFが好ましい。好ましい反応温度は約室温
であるが、この還元は約室温から約1200℃までの範囲の
温度において実施されることができる。式Ｉ化合物の2
R,3R鏡像異性体は図式２に説明する下記方法によって対
応2S,3S鏡像異性体に転化される。
処理して、所望の式Ｉ化合物を得る。使用可能な還元剤
には、９−ボロビシクロノナン（９−BBN）、トリエチ
ルシラン及び例えばホウ水素化ナトリウム及びトリアセ
トキシホウ水素化ナトリウムのような金属水素化物があ
る。好ましい還元剤は９−BBNである。一般には、還元
は反応に不活性な炭化水素、クロロ炭化水素、カルボキ
シ炭化水素、水性もしくはアルコール性溶媒中で実施さ
れる。水、低級アルコール、トリフルオロ酢酸、ベンゼ
ン、トルエン、エーテル、ヘキサン、THF、酢酸エチル
及びクロロホルムが適切であり、還元剤が９−BBNであ
る場合にはTHFが好ましい。好ましい反応温度は約室温
であるが、この還元は約室温から約1200℃までの範囲の
温度において実施されることができる。式Ｉ化合物の2
R,3R鏡像異性体は図式２に説明する下記方法によって対
応2S,3S鏡像異性体に転化される。
図式２に関して、式Ｉ−Ａを有する2R,3R鏡像異性体
を例えば白金又はパラジウムのような金属含有触媒の存
在下で水素によって処理する。一般に、この反応は例え
ば酢酸もしくは低級アルコールのような反応に不活性な
溶媒中、約０℃〜約50℃の温度において実施される。好
ましくは、式Ｉ−Ａ化合物を、塩酸を含む、水中メタノ
ール／エタノール又はメタノール／エタノールの混合物
中で炭素付きパラジウムの存在下、約25℃において水素
によって処理する。
を例えば白金又はパラジウムのような金属含有触媒の存
在下で水素によって処理する。一般に、この反応は例え
ば酢酸もしくは低級アルコールのような反応に不活性な
溶媒中、約０℃〜約50℃の温度において実施される。好
ましくは、式Ｉ−Ａ化合物を、塩酸を含む、水中メタノ
ール／エタノール又はメタノール／エタノールの混合物
中で炭素付きパラジウムの存在下、約25℃において水素
によって処理する。
上記反応は式Ｘを有するアミンを生ずる。このアミン
を次に乾燥剤の存在下で又は発生する水を共沸によって
除去するように設計された装置を用いて、式:R′CHOで
示される化合物と反応させて、式XIのイミンを製造す
る。イミンの製造は一般に例えばベンゼン、キシレン又
はトルエンのような反応に不活性な溶媒、好ましくはト
ルエン中で、約25℃〜約110℃の温度において、好まし
くは約溶媒還流温度において実施される。適当な乾燥剤
／溶媒系には、四塩化チタン／ジクロロメタン、チタン
イソプロポキシド／ジクロロメタン及びモレキュラーシ
ーブ/THFがある。四塩化チタン／ジクロロメタンが好ま
しい。
を次に乾燥剤の存在下で又は発生する水を共沸によって
除去するように設計された装置を用いて、式:R′CHOで
示される化合物と反応させて、式XIのイミンを製造す
る。イミンの製造は一般に例えばベンゼン、キシレン又
はトルエンのような反応に不活性な溶媒、好ましくはト
ルエン中で、約25℃〜約110℃の温度において、好まし
くは約溶媒還流温度において実施される。適当な乾燥剤
／溶媒系には、四塩化チタン／ジクロロメタン、チタン
イソプロポキシド／ジクロロメタン及びモレキュラーシ
ーブ/THFがある。四塩化チタン／ジクロロメタンが好ま
しい。
生ずる式XIイミンを次に、例えばリチウムジイサプロ
ピルアミド又はｔ−ブチルリチウムのような強塩基と反
応させることによって式XIIを有する対応異性体イミン
に転化させる。式XIイミンと式XIIイミンとの間の平衡
が生ずる。この反応は典型的に例えばTHF又はエチルエ
ーテルのようなエーテル系溶媒中、約−78℃から約溶媒
還流温度までの温度において実施される。この反応は好
ましくは還流温度において実施される。式XIIイミンの
加水分解は、式VIII−Ａを有する対応ケトンを生ずる。
この加水分解は好ましくは例えば塩酸又は硫酸のような
無機酸を用いて約０℃〜約100℃の温度において実施さ
れる。
ピルアミド又はｔ−ブチルリチウムのような強塩基と反
応させることによって式XIIを有する対応異性体イミン
に転化させる。式XIイミンと式XIIイミンとの間の平衡
が生ずる。この反応は典型的に例えばTHF又はエチルエ
ーテルのようなエーテル系溶媒中、約−78℃から約溶媒
還流温度までの温度において実施される。この反応は好
ましくは還流温度において実施される。式XIIイミンの
加水分解は、式VIII−Ａを有する対応ケトンを生ずる。
この加水分解は好ましくは例えば塩酸又は硫酸のような
無機酸を用いて約０℃〜約100℃の温度において実施さ
れる。
先行工程における式VIII−Ａケトンを、式VIII化合物
の式Ｉ化合物への転化に関する図式１に示した上記方法
によって、式Ｉ−Ｂの対応2S,3S鏡像異性体へ転化させ
る。
の式Ｉ化合物への転化に関する図式１に示した上記方法
によって、式Ｉ−Ｂの対応2S,3S鏡像異性体へ転化させ
る。
上記図式１〜４において考察又は説明した各反応で
は、他に指定しない限り、圧力は特に重要ではない。約
0.5気圧から約５気圧までの圧力が一般に受容される
が、周囲圧力すなわち約１気圧が便利さの問題として好
ましい。
は、他に指定しない限り、圧力は特に重要ではない。約
0.5気圧から約５気圧までの圧力が一般に受容される
が、周囲圧力すなわち約１気圧が便利さの問題として好
ましい。
新規な式Ｉ化合物とその薬剤学的に受容される塩はサ
ブスタンスＰアンタゴニストとして有用である、すなわ
ち、これらは哺乳動物におけるサブスタンスＰの効果に
そのレセプター部位において拮抗する能力を有する、そ
れ故、これらは罹患した哺乳動物における前記障害と疾
患の治療への治療剤として機能することができる。
ブスタンスＰアンタゴニストとして有用である、すなわ
ち、これらは哺乳動物におけるサブスタンスＰの効果に
そのレセプター部位において拮抗する能力を有する、そ
れ故、これらは罹患した哺乳動物における前記障害と疾
患の治療への治療剤として機能することができる。
本質的に塩基性である式Ｉ化合物は種々な無機酸と有
機酸とによって広範囲に多様な塩を形成することができ
る。このような塩は動物に投与するために薬剤学的に受
容されるものでなければならないが、反応混合物から式
Ｉ化合物を薬剤学的に受容されない塩として最初に単離
し、次に後者をアルキル試薬による処理によって遊離塩
基化合物に転化させ、続いて後者の遊離塩基化合物を薬
剤学的に受容される酸付加塩に転化させる。本発明の塩
基化合物の酸付加塩は塩基化合物を水性溶媒媒質中で又
は、例えばメタノール又はエタノールのような、適当な
有機溶媒中で実質的に等量の特定無機酸又は有機酸によ
って処理することによって容易に製造される。
機酸とによって広範囲に多様な塩を形成することができ
る。このような塩は動物に投与するために薬剤学的に受
容されるものでなければならないが、反応混合物から式
Ｉ化合物を薬剤学的に受容されない塩として最初に単離
し、次に後者をアルキル試薬による処理によって遊離塩
基化合物に転化させ、続いて後者の遊離塩基化合物を薬
剤学的に受容される酸付加塩に転化させる。本発明の塩
基化合物の酸付加塩は塩基化合物を水性溶媒媒質中で又
は、例えばメタノール又はエタノールのような、適当な
有機溶媒中で実質的に等量の特定無機酸又は有機酸によ
って処理することによって容易に製造される。
式Ｉ化合物とそれらの薬剤学的に受容される塩はサブ
スタンスＰレセプター結合活性を有するので、サブスタ
ンスＰ仲介神経伝達の減少によってその治療又は予防が
実施又は促進される、多様な臨床症状の治療と予防に有
効である。このような症状には、炎症性疾患（例えば、
関節炎、乾癬、喘息及び炎症性腸疾患）、不安、抑うつ
又は気分変調障害、大腸炎、精神病、疼痛、例えば湿疹
と鼻炎のようなアレルギー、慢性閉塞性気道疾患、例え
ばうるしかぶれのような過敏症障害、例えばアンギナ、
偏頭痛、レーノー病のような血管痙攣性障害、例えば硬
皮症と好酸性肝蛭症のような線維組織形成疾患及びコラ
ーゲン疾患、例えば肩／手症候群のような交感神経反射
性ジストロフィー、例えばアルコール中毒症のような嗜
癖障害、ストレス関連性身体障害、末梢神経障害、神経
痛、例えばアルツハイマー病、AIDS関連痴呆、糖尿病性
神経障害及び多発性硬化症のような神経病理学的障害、
例えば全身性紅斑性狼蒼のような免疫強化もしくは抑制
に関連した障害、及び例えば結合組織炎のようなリウマ
チ性障害がある。それ故、これらの化合物はヒトを含め
た哺乳動物における上記臨床症状のいずれの抑制及び／
又は治療にサブスタンスＰアンタゴニストとして治療用
途に容易に適合する。
スタンスＰレセプター結合活性を有するので、サブスタ
ンスＰ仲介神経伝達の減少によってその治療又は予防が
実施又は促進される、多様な臨床症状の治療と予防に有
効である。このような症状には、炎症性疾患（例えば、
関節炎、乾癬、喘息及び炎症性腸疾患）、不安、抑うつ
又は気分変調障害、大腸炎、精神病、疼痛、例えば湿疹
と鼻炎のようなアレルギー、慢性閉塞性気道疾患、例え
ばうるしかぶれのような過敏症障害、例えばアンギナ、
偏頭痛、レーノー病のような血管痙攣性障害、例えば硬
皮症と好酸性肝蛭症のような線維組織形成疾患及びコラ
ーゲン疾患、例えば肩／手症候群のような交感神経反射
性ジストロフィー、例えばアルコール中毒症のような嗜
癖障害、ストレス関連性身体障害、末梢神経障害、神経
痛、例えばアルツハイマー病、AIDS関連痴呆、糖尿病性
神経障害及び多発性硬化症のような神経病理学的障害、
例えば全身性紅斑性狼蒼のような免疫強化もしくは抑制
に関連した障害、及び例えば結合組織炎のようなリウマ
チ性障害がある。それ故、これらの化合物はヒトを含め
た哺乳動物における上記臨床症状のいずれの抑制及び／
又は治療にサブスタンスＰアンタゴニストとして治療用
途に容易に適合する。
式Ｉ化合物とその薬剤学的に受容される塩は経口、非
経口又は局所経路によって投与することができる。一般
に、これらの化合物は最も望ましくは約5mg/日から約15
00mg/日までの範囲の用量で投与されるが、治療される
対象の体重と症状及び選択された特定の投与経路に存在
して変化が必然的に行われる。しかし、約0.07mg/体重k
g/日〜約21mg/体重kg/日の用量レベルが最も望ましく用
いられる。それにも拘わらず、治療される動物種と前記
薬物に対するその個々の反応に依存して、並びに選択さ
れた薬剤製剤の種類と、このような投与を実施する時間
と間隔とに依存して変化が行われる。場合によっては、
上記範囲の下限に満たない用量レベルが非常に充分であ
ることもあり、他の場合には、さらに多量の用量もこの
ような多量が１日を通しての投与のために数回分の小投
与量に最初に分割されるならば、有害な副作用を生ずる
ことなく用いることができる。
経口又は局所経路によって投与することができる。一般
に、これらの化合物は最も望ましくは約5mg/日から約15
00mg/日までの範囲の用量で投与されるが、治療される
対象の体重と症状及び選択された特定の投与経路に存在
して変化が必然的に行われる。しかし、約0.07mg/体重k
g/日〜約21mg/体重kg/日の用量レベルが最も望ましく用
いられる。それにも拘わらず、治療される動物種と前記
薬物に対するその個々の反応に依存して、並びに選択さ
れた薬剤製剤の種類と、このような投与を実施する時間
と間隔とに依存して変化が行われる。場合によっては、
上記範囲の下限に満たない用量レベルが非常に充分であ
ることもあり、他の場合には、さらに多量の用量もこの
ような多量が１日を通しての投与のために数回分の小投
与量に最初に分割されるならば、有害な副作用を生ずる
ことなく用いることができる。
本発明の化合物は単独で又は薬剤学的に受容されるキ
ャリヤー又は希釈剤と組合せて、前述の３経路のいずれ
かによって投与され、このような投与な単回投与量とし
て又は多数回投与量として実施されることができる。さ
らに詳しくは、本発明の新規な治療剤は広範囲な、多様
な投与形で投与されることができる、すなわち、これら
は錠剤、カプセル剤、菱形剤、トローチ、ハードキャン
ディ、粉末剤、噴霧剤、クリーム、軟膏（salve）、座
薬、ゼリー、ゲル、ペースト、ローション、軟膏（oint
ment）、水性懸濁剤、注射可能な溶液、エリキシル剤、
シロップ剤等として種々な薬剤学的に受容される不活性
なキャリヤーと組合せることができる。このようなキャ
リヤーには、固体希釈剤又はフィラー、無菌水性媒質及
び種々な非毒性有機溶媒等がある。さらに、経口薬剤組
成物は適当に甘味及び／又は風味を付けることができ
る。一般に、本発明の治療的に有効な化合物はこのよう
な投与形中に約5.0重量％〜約70重量％の範囲の濃度レ
ベルで存在する。
ャリヤー又は希釈剤と組合せて、前述の３経路のいずれ
かによって投与され、このような投与な単回投与量とし
て又は多数回投与量として実施されることができる。さ
らに詳しくは、本発明の新規な治療剤は広範囲な、多様
な投与形で投与されることができる、すなわち、これら
は錠剤、カプセル剤、菱形剤、トローチ、ハードキャン
ディ、粉末剤、噴霧剤、クリーム、軟膏（salve）、座
薬、ゼリー、ゲル、ペースト、ローション、軟膏（oint
ment）、水性懸濁剤、注射可能な溶液、エリキシル剤、
シロップ剤等として種々な薬剤学的に受容される不活性
なキャリヤーと組合せることができる。このようなキャ
リヤーには、固体希釈剤又はフィラー、無菌水性媒質及
び種々な非毒性有機溶媒等がある。さらに、経口薬剤組
成物は適当に甘味及び／又は風味を付けることができ
る。一般に、本発明の治療的に有効な化合物はこのよう
な投与形中に約5.0重量％〜約70重量％の範囲の濃度レ
ベルで存在する。
経口投与のためには、例えばミクロ結晶セルロース、
スエン酸ナトリウム、炭酸カルシウム、リン酸二カルシ
ウム及びグリシンのような種々な賦形剤を、例えば澱粉
（好ましくは、トウモロコシ、ジャガイモ又はタピオカ
澱粉）、アルギン酸、ある種の錯体シリケートのような
種々な崩壊剤と共に含む錠剤を、例えばポリビニルピロ
リドン、スクロース、ゼラチン及びアラビアゴムのよう
な顆粒化結合剤と共に、用いることができる。さらに、
例えばステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリ
ウム及びタルクが錠剤化のために非常に有用である。同
様な種類の固体組成物をゼラチンカプセル剤にフィラー
として用いることもできる；これに関連して好ましい物
質には、ラクトース又は乳糖並びに高分子量ポリエチレ
ングリコールもある。経口投与に水性懸濁剤及び／又は
エリキシル剤が望ましい場合には、有効成分に種々な甘
味剤、風味剤、着色剤又は染料を組合せることができ、
望ましい場合には、乳化剤及び／又は懸濁剤も同様に、
水、エタノール、プロピレングリコール、グリセリン及
び種々な、同様な、これらの組合せと共に組合せること
ができる。
スエン酸ナトリウム、炭酸カルシウム、リン酸二カルシ
ウム及びグリシンのような種々な賦形剤を、例えば澱粉
（好ましくは、トウモロコシ、ジャガイモ又はタピオカ
澱粉）、アルギン酸、ある種の錯体シリケートのような
種々な崩壊剤と共に含む錠剤を、例えばポリビニルピロ
リドン、スクロース、ゼラチン及びアラビアゴムのよう
な顆粒化結合剤と共に、用いることができる。さらに、
例えばステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリ
ウム及びタルクが錠剤化のために非常に有用である。同
様な種類の固体組成物をゼラチンカプセル剤にフィラー
として用いることもできる；これに関連して好ましい物
質には、ラクトース又は乳糖並びに高分子量ポリエチレ
ングリコールもある。経口投与に水性懸濁剤及び／又は
エリキシル剤が望ましい場合には、有効成分に種々な甘
味剤、風味剤、着色剤又は染料を組合せることができ、
望ましい場合には、乳化剤及び／又は懸濁剤も同様に、
水、エタノール、プロピレングリコール、グリセリン及
び種々な、同様な、これらの組合せと共に組合せること
ができる。
非経口投与のためには、ゴマ油もしくは落花生油中又
は水性プロピレングリコール中の本発明の治療用化合物
の溶液を用いることができる。水性溶液は必要に応じて
適当に緩衝化すべきであり（好ましくは、８より大きい
pH）、液体希釈剤は最初に等張性にすべきである。これ
らの水性溶液は静脈内注射用途に適する。油性溶液は関
節内、筋肉内、皮下注射用に適する。無菌条件下でのこ
れらの製剤の全ての製造は当業者に周知の標準的薬事方
法によって容易に達成される。
は水性プロピレングリコール中の本発明の治療用化合物
の溶液を用いることができる。水性溶液は必要に応じて
適当に緩衝化すべきであり（好ましくは、８より大きい
pH）、液体希釈剤は最初に等張性にすべきである。これ
らの水性溶液は静脈内注射用途に適する。油性溶液は関
節内、筋肉内、皮下注射用に適する。無菌条件下でのこ
れらの製剤の全ての製造は当業者に周知の標準的薬事方
法によって容易に達成される。
さらに、皮膚の炎症状態を治療する場合には、本発明
の化合物を局所投与することもでき、これは好ましくは
標準薬事方法に従ってクリーム、ゼリー、ゲル、ペース
ト、軟膏等によって実施することができる。
の化合物を局所投与することもでき、これは好ましくは
標準薬事方法に従ってクリーム、ゼリー、ゲル、ペース
ト、軟膏等によって実施することができる。
サブスタンスＰアンタゴニストとしての本発明の化合
物の活性は、オートラジオグラフィによってタキキニン
レセプターを可視化するために放射性配位子を用いて、
ウシ尾組織におけるサブスタンスＰのそのレセプターへ
の結合を阻害する本発明化合物の能力によって測定され
る。ここに述べる化合物のサブスタンスＰ拮抗活性はJo
urnal of Biological Chemistry,258巻，5158頁（198
3）に報告される、M.A.Cascieri等が述べている標準分
析方法を用いることによって評価することができる。こ
の方法は本質的に前記単離ウシ組織における放射性標識
サブスタンスＰ配位子のそれらのレセプター部位におけ
る量を50％減ずることによって、各供試化合物の特徴的
なIC50値を与えるために必要な個々の化合物の濃度を測
定することを含む。
物の活性は、オートラジオグラフィによってタキキニン
レセプターを可視化するために放射性配位子を用いて、
ウシ尾組織におけるサブスタンスＰのそのレセプターへ
の結合を阻害する本発明化合物の能力によって測定され
る。ここに述べる化合物のサブスタンスＰ拮抗活性はJo
urnal of Biological Chemistry,258巻，5158頁（198
3）に報告される、M.A.Cascieri等が述べている標準分
析方法を用いることによって評価することができる。こ
の方法は本質的に前記単離ウシ組織における放射性標識
サブスタンスＰ配位子のそれらのレセプター部位におけ
る量を50％減ずることによって、各供試化合物の特徴的
なIC50値を与えるために必要な個々の化合物の濃度を測
定することを含む。
この方法では、−70℃フリーザーからウシ尾組織を取
り出し、50倍量（w./v.）の、pH7.7を有する氷冷50mMTr
is（すなわち、２−アミノ−２−ヒドロキシメチル−1,
3−プロパンジオールであるトリメタアミン）塩酸塩緩
衝液中で均質化する。このホモジネートを30,000xGにお
いて、20分間遠心する。ペレットを50倍量のTris緩衝液
中に再懸濁させ、再均質化し、30,000xGにおいてさらに
20分間再遠心する。このペレットを次に、塩化カルシウ
ム2mM、塩化マグネシウム2mM、バシトラシン40g/ml、ロ
イペプチン４μg/ml、キモスタチン２μg/ml及びウシ血
清アルブミン200g/mlを含む、40倍量の氷冷50mMTris緩
衝液（pH7.7）中に再懸濁させる。この工程は組織標本
の製造を完成する。
り出し、50倍量（w./v.）の、pH7.7を有する氷冷50mMTr
is（すなわち、２−アミノ−２−ヒドロキシメチル−1,
3−プロパンジオールであるトリメタアミン）塩酸塩緩
衝液中で均質化する。このホモジネートを30,000xGにお
いて、20分間遠心する。ペレットを50倍量のTris緩衝液
中に再懸濁させ、再均質化し、30,000xGにおいてさらに
20分間再遠心する。このペレットを次に、塩化カルシウ
ム2mM、塩化マグネシウム2mM、バシトラシン40g/ml、ロ
イペプチン４μg/ml、キモスタチン２μg/ml及びウシ血
清アルブミン200g/mlを含む、40倍量の氷冷50mMTris緩
衝液（pH7.7）中に再懸濁させる。この工程は組織標本
の製造を完成する。
次に、放射性配位子結合方法を次のやり方で実施す
る、すなわち、１μＭの濃度になるまで補充した供試化
合物100μｌの添加によって反応を開始し、その後、最
終濃度0.5mMまでに補充される放射性配位子100μｌを加
え、最後に上述したように製造した組織標本800μｌを
加えることによって実施される。従って、最終量は1.0m
lであり、反応混合物を次に撹流（vortex）し、室温
（約20℃）において20分間インキュベートする。この試
験管を次に細胞回収装置を用いて濾過し、ガラス繊維フ
ィルター（WhatmanGF/B）を50mM Tris緩衝液（pH7.7）
によって４回洗浄する、このフィルターは濾過処置の前
に２時間、前浸漬したものである。次に、放射能をBeta
カウンターで53％カウンチング効率において測定し、IC
50値を標準統計的方法によって算出する。
る、すなわち、１μＭの濃度になるまで補充した供試化
合物100μｌの添加によって反応を開始し、その後、最
終濃度0.5mMまでに補充される放射性配位子100μｌを加
え、最後に上述したように製造した組織標本800μｌを
加えることによって実施される。従って、最終量は1.0m
lであり、反応混合物を次に撹流（vortex）し、室温
（約20℃）において20分間インキュベートする。この試
験管を次に細胞回収装置を用いて濾過し、ガラス繊維フ
ィルター（WhatmanGF/B）を50mM Tris緩衝液（pH7.7）
によって４回洗浄する、このフィルターは濾過処置の前
に２時間、前浸漬したものである。次に、放射能をBeta
カウンターで53％カウンチング効率において測定し、IC
50値を標準統計的方法によって算出する。
種々の精神病障害の治療のための神経弛緩薬としての
本発明の化合物の抗精神病活性は、主としてモルモット
におけるサブスタンスＰ誘導又はサブスタンスＰアゴニ
スト誘導の運動過多を抑制するそれらの能力の検査によ
って測定される。この検査は最初にモルモットに対照化
合物又は本発明の供試化合物を投与し、次にこのモルモ
ットにカニューレを介して大脳内投与によってサブスタ
ンスＰ又はサブスタンスＰアゴニストを注入し、その後
に前記刺激に対するそれらの個々の運動反応を測定する
ことによって実施される。
本発明の化合物の抗精神病活性は、主としてモルモット
におけるサブスタンスＰ誘導又はサブスタンスＰアゴニ
スト誘導の運動過多を抑制するそれらの能力の検査によ
って測定される。この検査は最初にモルモットに対照化
合物又は本発明の供試化合物を投与し、次にこのモルモ
ットにカニューレを介して大脳内投与によってサブスタ
ンスＰ又はサブスタンスＰアゴニストを注入し、その後
に前記刺激に対するそれらの個々の運動反応を測定する
ことによって実施される。
本発明の化合物の抗炎症活性は標準カラゲナン誘導ラ
ット足浮腫試験で実証される［Ｃ＞Ａ＞Winter等，Proc
eedings of the Society of Experimental Biology and
Medicine,III巻,544頁（1962）に記載］。この試験で
は、抗炎症活性はカラゲナンの足底下注入に反応した雄
アルビノラット（体重150−190g）の後足における浮腫
形成の抑制率として測定される。カラゲナンは１％水溶
液として注射される。次に、浮腫形成は注入される足の
体積を最初に並びにカラゲナン注入の３時間後に測定す
ることによって評価される。カラゲナン注入の３時間後
の体積増加は個々の反応を構成する。薬物処理動物（６
ラット／群）とビヒクルのみを投与された対照群との間
の反応の差が、経口投与経路による33mg/kgでのフェニ
ルブタゾンのような標準化合物によって与えられる結果
と比較して有意であるならば、化合物は活性と見なされ
る。
ット足浮腫試験で実証される［Ｃ＞Ａ＞Winter等，Proc
eedings of the Society of Experimental Biology and
Medicine,III巻,544頁（1962）に記載］。この試験で
は、抗炎症活性はカラゲナンの足底下注入に反応した雄
アルビノラット（体重150−190g）の後足における浮腫
形成の抑制率として測定される。カラゲナンは１％水溶
液として注射される。次に、浮腫形成は注入される足の
体積を最初に並びにカラゲナン注入の３時間後に測定す
ることによって評価される。カラゲナン注入の３時間後
の体積増加は個々の反応を構成する。薬物処理動物（６
ラット／群）とビヒクルのみを投与された対照群との間
の反応の差が、経口投与経路による33mg/kgでのフェニ
ルブタゾンのような標準化合物によって与えられる結果
と比較して有意であるならば、化合物は活性と見なされ
る。
本発明を下記実施例によって説明する。しかし、本発
明がこれらの実施例の特定の詳細に限定されないことは
理解されよう。
明がこれらの実施例の特定の詳細に限定されないことは
理解されよう。
実施例１ ２−（ジフェニルメチル）−Ｎ−（（２−メトキシフェ
ニル）メチル）−１−アザビシクロ［3.2.2］ノナン−
３−アミン A.4−シアノ−Ｎ−カルボエトキシパーヒドロアゼピン 冷却管と窒素流入口とを備えた、250ml丸底フラスコ
に、Ｎ−カルボエトキシパーヒドロアゼピン−４−オン
（Z.G.FinneyとT.N.Riley,J.Med.Chem.,23,895（1980）
に記載の方法に従って製造）4.34g（23.49mmol）、トシ
ルメチルイソシアニド10.53g（54.02mmol）及び1,2−ジ
メトキシエタン117mlを加えた。この溶液を０℃に冷却
し、エタノール2.48ml（54.02mmol）とカリウムｔ−ブ
トキシド9.21g（82.2mmol）とを加えた。この混合物を6
0℃において18時間加熱し、冷却し、蒸発させた。残渣
を酢酸エチル中に溶解し、ブラインで洗浄し、硫酸ナト
リウム上で乾燥させ、油状物になるまで濃縮した。この
油状物を溶離剤としてヘキサン／酢酸エチルを用いて、
シリカゲル上でのクロマトグラフィーによって精製し
て、油状物4.6g（100％）を得た。1 H−NMR（δ,CDCl3）:1.14（t,J＝5,6H）,1.8−2.0（m,
6H）,2.74（m,1H）,3.2−3.5（m,4H）,4.02（四重線,J
＝5,4H）。
ニル）メチル）−１−アザビシクロ［3.2.2］ノナン−
３−アミン A.4−シアノ−Ｎ−カルボエトキシパーヒドロアゼピン 冷却管と窒素流入口とを備えた、250ml丸底フラスコ
に、Ｎ−カルボエトキシパーヒドロアゼピン−４−オン
（Z.G.FinneyとT.N.Riley,J.Med.Chem.,23,895（1980）
に記載の方法に従って製造）4.34g（23.49mmol）、トシ
ルメチルイソシアニド10.53g（54.02mmol）及び1,2−ジ
メトキシエタン117mlを加えた。この溶液を０℃に冷却
し、エタノール2.48ml（54.02mmol）とカリウムｔ−ブ
トキシド9.21g（82.2mmol）とを加えた。この混合物を6
0℃において18時間加熱し、冷却し、蒸発させた。残渣
を酢酸エチル中に溶解し、ブラインで洗浄し、硫酸ナト
リウム上で乾燥させ、油状物になるまで濃縮した。この
油状物を溶離剤としてヘキサン／酢酸エチルを用いて、
シリカゲル上でのクロマトグラフィーによって精製し
て、油状物4.6g（100％）を得た。1 H−NMR（δ,CDCl3）:1.14（t,J＝5,6H）,1.8−2.0（m,
6H）,2.74（m,1H）,3.2−3.5（m,4H）,4.02（四重線,J
＝5,4H）。
IR（cm-1,KBr）:2225（CN）,1695（CO）。13 C−NMR（δ,CDCl3）:14.7,25.2,25.4,29.1,29.3,29.
4,29.5,31.7,31.9,43.3,43.7,45.7,61.3,121.6,155.9,1
56.0。
4,29.5,31.7,31.9,43.3,43.7,45.7,61.3,121.6,155.9,1
56.0。
MS（％）:196（53％）,123（100）,56（39）。
分析:C10H16N2O2としての計算値:C61.20,H8.22,N14.2
7、実測値:C61.15,H8.51,N14.27。
7、実測値:C61.15,H8.51,N14.27。
B.エチルパーヒドロアゼピン−４−カルボキシレート 冷却管と窒素流入口とを備えた、250ml丸底フラスコ
に、４−シアノ−Ｎ−カルボエトキシパーヒドロアゼピ
ン−４−オン4.6g（23.5mmol）と、6N塩酸100mlとを加
えた。この混合物を18時間還流させ、冷却し、蒸発させ
た。残渣をエタノール100ml中に溶解し、塩化水素ガス
を飽和させ、36時間還流させた。反応を冷却し、蒸発さ
せ、生成物を次の工程に直接進める前に質量スペクトル
によって特徴づけた。
に、４−シアノ−Ｎ−カルボエトキシパーヒドロアゼピ
ン−４−オン4.6g（23.5mmol）と、6N塩酸100mlとを加
えた。この混合物を18時間還流させ、冷却し、蒸発させ
た。残渣をエタノール100ml中に溶解し、塩化水素ガス
を飽和させ、36時間還流させた。反応を冷却し、蒸発さ
せ、生成物を次の工程に直接進める前に質量スペクトル
によって特徴づけた。
MS（％）:171（11,親ピーク）,101（62）,86（100）,56
（71）。
（71）。
C.エチル−Ｎ−エトキシカルボニルメチルーパーヒドロ
アゼピン−４−カルボキシレート 上記化合物（23.5mmol）をエタノール120ml中に溶解
し、トリエチルアミン7.16g（70.88mmol）とエチルブロ
モアセテート5.92g（35.44mmol）とによって処理し、12
時間還流させた。反応を冷却し、蒸発させ、塩化メチレ
ン中に溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液によって
洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、蒸発させた。残
渣を溶離剤としてヘキサン／酢酸エチルを用いて、シリ
カゲル上でクロマトグラフィー精製して、油状物4.17g
（69％）を得た。1 H−NMR（δ,CDCl3）:1.13（t,J＝6,3H）,1.15（t,J＝
6,3H）,1.5−1.9（m,6H）,2.48（m,1H）,2.6−2.8（m,4
H）,3.25（m,2H）,4.04（四重線,4H）。IR（cm-1,KB
r）:1735（CO）。13 C−NMR（δ,CDCl3）:14.1,14.2,26.9,29.5,30.9,43.
6,52.7,54.9,59.5,60.0,60.2,171.3,176.2。
アゼピン−４−カルボキシレート 上記化合物（23.5mmol）をエタノール120ml中に溶解
し、トリエチルアミン7.16g（70.88mmol）とエチルブロ
モアセテート5.92g（35.44mmol）とによって処理し、12
時間還流させた。反応を冷却し、蒸発させ、塩化メチレ
ン中に溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液によって
洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、蒸発させた。残
渣を溶離剤としてヘキサン／酢酸エチルを用いて、シリ
カゲル上でクロマトグラフィー精製して、油状物4.17g
（69％）を得た。1 H−NMR（δ,CDCl3）:1.13（t,J＝6,3H）,1.15（t,J＝
6,3H）,1.5−1.9（m,6H）,2.48（m,1H）,2.6−2.8（m,4
H）,3.25（m,2H）,4.04（四重線,4H）。IR（cm-1,KB
r）:1735（CO）。13 C−NMR（δ,CDCl3）:14.1,14.2,26.9,29.5,30.9,43.
6,52.7,54.9,59.5,60.0,60.2,171.3,176.2。
MS（％）:257（4,親ピーク）,212（10）,185（16）,184
（100）。
（100）。
分析:C13H23NO4としての計算値:C60.68,H9.01,N5.44、
実測値:C60.22,H9.12,N5.57。
実測値:C60.22,H9.12,N5.57。
D.1−アザビシクロ［3.2.2］ノナン−３−オン 冷却管と窒素流入口とを備えた、250ml丸底フラスコ
に、カリウム1.55g（39.69g原子）とトルエン80mlとを
加えた。この混合物を還流加熱し、エタノール1.83ml
（39.69mmol）によって処理した。次に、エチル−Ｎ−
エトキシカルボニルメチルーパーヒドロアゼピン−４−
カルボキシレート4.08g（15.87mmol）を加え、還流を14
時間続けた。反応を蒸発させ、残渣を1N塩酸100ml中に
溶解した。この溶液を22時間還流させ、冷却し、塩化メ
チレンによって洗浄し、6N水酸化ナトリウムによってpH
12に調節した。水層を塩化メチレンによって抽出し、硫
酸ナトリウム上で乾燥させ、蒸発させた。生ずる泡状物
700mg（32％）を以上に直接用いた。
に、カリウム1.55g（39.69g原子）とトルエン80mlとを
加えた。この混合物を還流加熱し、エタノール1.83ml
（39.69mmol）によって処理した。次に、エチル−Ｎ−
エトキシカルボニルメチルーパーヒドロアゼピン−４−
カルボキシレート4.08g（15.87mmol）を加え、還流を14
時間続けた。反応を蒸発させ、残渣を1N塩酸100ml中に
溶解した。この溶液を22時間還流させ、冷却し、塩化メ
チレンによって洗浄し、6N水酸化ナトリウムによってpH
12に調節した。水層を塩化メチレンによって抽出し、硫
酸ナトリウム上で乾燥させ、蒸発させた。生ずる泡状物
700mg（32％）を以上に直接用いた。
E.2−（フェニルメチレン）−１−アザビシクロ［3.2.
2］ノナン−３−オン 冷却管と窒素流入口とを備えた、50ml丸底フラスコ
に、工程Ｄからの標題化合物（5.04mmol）、水酸化ナト
リウム40mg（1.01mmol）、ベンズアルデヒド800mg（7.5
5mmol）及びエタノール13mlを加えた。この溶液を30分
間還流させ、冷却し、蒸発させた。残渣を塩化メチレン
中に溶解し、水とブラインとによって洗浄し、硫酸ナト
リウム上で乾燥させ、蒸発させた。残渣を溶離剤として
ヘキサン／酢酸エチルを用いて、シリカゲル上でクロマ
トグラフィー精製して、油状物1.02g（89％）を得た。1 H−NMR（δ,CDCl3）:1.5−1.7（m,1H）,1.75（m,2H）,
1.8−2.0（m,2H）,2.1−2.2（m,1H）,2.73（m,1H）,2.9
−3.1（m,3H）,3.2−3.3（m,1H）,7.01（s,1H）,7.2−
7.4（m,3H）,7.9（m,2H）。
2］ノナン−３−オン 冷却管と窒素流入口とを備えた、50ml丸底フラスコ
に、工程Ｄからの標題化合物（5.04mmol）、水酸化ナト
リウム40mg（1.01mmol）、ベンズアルデヒド800mg（7.5
5mmol）及びエタノール13mlを加えた。この溶液を30分
間還流させ、冷却し、蒸発させた。残渣を塩化メチレン
中に溶解し、水とブラインとによって洗浄し、硫酸ナト
リウム上で乾燥させ、蒸発させた。残渣を溶離剤として
ヘキサン／酢酸エチルを用いて、シリカゲル上でクロマ
トグラフィー精製して、油状物1.02g（89％）を得た。1 H−NMR（δ,CDCl3）:1.5−1.7（m,1H）,1.75（m,2H）,
1.8−2.0（m,2H）,2.1−2.2（m,1H）,2.73（m,1H）,2.9
−3.1（m,3H）,3.2−3.3（m,1H）,7.01（s,1H）,7.2−
7.4（m,3H）,7.9（m,2H）。
IR（cm-1,KBr）:1705（CO）と1620（Ｃ＝Ｃ）。13 C−NMR（δ,CDCl3）:24.4,26.5,28.6,44.6,45.0,56.
3,125.4,128.5,129.2,131.4,134.2,145.8,204.6。
3,125.4,128.5,129.2,131.4,134.2,145.8,204.6。
MS（％）:227（100,親ピーク）,171（86）,170（81）,5
5（54）。
5（54）。
分析:C15H17NO・0.25H2Oとしての計算値:C77.72,H7.61,
N6,04、実測値:C77.90,H7.36,N5.99。
N6,04、実測値:C77.90,H7.36,N5.99。
F.2−（ジフェニルメチル）−１−アザビシクロ［3.2.
2］ノナン−３−オン 窒素流入口を備えた100ml丸底フラスコに、エーテル
中の臭化フェニルマグネシウムの3M溶液2ml（5.84mmo
l）とトルエン35mlとを加えた。この溶液を０℃に冷却
し、トルエン10ml中の２−（フェニルメチレン）−１−
アザビシクロ［3.2.2］ノナン−３−オン1.02g（4.49mm
ol）の溶液を加えた。反応を０℃において１時間撹拌
し、飽和塩化アンモニウム水溶液によって反応を停止さ
せた。有機層を酢酸エチルによって希釈し、飽和塩化ア
ンモニウム水溶液によって透明になるまで洗浄し、硫酸
ナトリウム上で乾燥させ、蒸発させた。残渣を溶離剤と
してヘキサン／酢酸エチルを用いて、シリカゲル上でク
ロマトグラフィー精製して、油状物209mg（16％,1,2付
加生成物が反応の約40％を占める）を得た。1 H−NMR（δ,CDCl3）:1.5−2.0（m,6H）,2.64（m,2H）,
2.6−2.8（m,1H）,3.0−3.2（m,2H）,3.93（d,J＝8,1
H）,4.47（d,J＝8,1H）,7.0−7.4（m,10H）。
2］ノナン−３−オン 窒素流入口を備えた100ml丸底フラスコに、エーテル
中の臭化フェニルマグネシウムの3M溶液2ml（5.84mmo
l）とトルエン35mlとを加えた。この溶液を０℃に冷却
し、トルエン10ml中の２−（フェニルメチレン）−１−
アザビシクロ［3.2.2］ノナン−３−オン1.02g（4.49mm
ol）の溶液を加えた。反応を０℃において１時間撹拌
し、飽和塩化アンモニウム水溶液によって反応を停止さ
せた。有機層を酢酸エチルによって希釈し、飽和塩化ア
ンモニウム水溶液によって透明になるまで洗浄し、硫酸
ナトリウム上で乾燥させ、蒸発させた。残渣を溶離剤と
してヘキサン／酢酸エチルを用いて、シリカゲル上でク
ロマトグラフィー精製して、油状物209mg（16％,1,2付
加生成物が反応の約40％を占める）を得た。1 H−NMR（δ,CDCl3）:1.5−2.0（m,6H）,2.64（m,2H）,
2.6−2.8（m,1H）,3.0−3.2（m,2H）,3.93（d,J＝8,1
H）,4.47（d,J＝8,1H）,7.0−7.4（m,10H）。
IR（cm-1,KBr）:1720（CO）。13 C−NMR（δ,CDCl3）:24.1,24.7,26.0,29.4,30.0,41.
3,46.0,46.5,48.0,49.7,50.6,51.5,58.9,70.2,72.7,12
6.5,128.1,128.3,128.4,128.5,128.7,142.2,142.7。
3,46.0,46.5,48.0,49.7,50.6,51.5,58.9,70.2,72.7,12
6.5,128.1,128.3,128.4,128.5,128.7,142.2,142.7。
MS（％）:305（3,親ピーク）,277（100）,110（94）,91
（47）。
（47）。
HRMS:C21H23NOとしての計算値:305.1779、実測値:305.1
767。
767。
G.2−（ジフェニルメチル）−Ｎ−（（２−メトキシフ
ェニル）メチル）−１−アザビシクロ［3.2.2］ノナン
−３−アミン 冷却管と窒素流入口とを備えた250ml丸底フラスコ
に、２−（ジフェニルメチル）−１−アザビシクロ［3.
2.2］ノナン−３−オン209mg（0.685mmol）、２−メト
キシベンジルアミン141mg（1.03mmol）、樟脳スルホン
酸2mg、３Åモレキュラーシーブ及びトルエン4mlを加え
た。この溶液を22時間還流させ、冷却し、シーブからデ
カントし、蒸発させた。残渣をテトラヒドロフラン0.5m
l中に溶解し、テトラヒドロフラン中の９−ボラビシク
ロ［3.3.1］ノナンの0.5M溶液2.7ml（1.37mmol）によっ
て処理し、室温において７日間撹拌した。この反応混合
物を塩化メチレン中に溶解し、1N塩酸によって洗浄し、
水層を6N水酸化ナトリウム水溶液によってpH12に調節
し、塩化メチレンによって調節した。有機層を硫酸ナト
リウム上で乾燥させ、蒸発させ、溶離剤としてメタノー
ル／塩化メチレンを用いて、シリカゲル上でクロマトグ
ラフィー精製して、白色固体,mp.170−190℃,29mg（８
％）を得た。1 H−NMR（δ,CDCl3）:1.5−1.7（m,3H）,1.7−1.9（m,3
H）,2.21（m,1H）,2.6（m,1H）,2.7（m,1H）,2.84（m,1
H）,2.95（m,1H）,3.2と3.,（m,2H）,3.25（m,1H）,3.6
3（s,3H）,3.94（dd,J＝7.7,11.3,1H）,4.34（d,J＝11.
3,1H）,6.6−7.4（m,14H）。
ェニル）メチル）−１−アザビシクロ［3.2.2］ノナン
−３−アミン 冷却管と窒素流入口とを備えた250ml丸底フラスコ
に、２−（ジフェニルメチル）−１−アザビシクロ［3.
2.2］ノナン−３−オン209mg（0.685mmol）、２−メト
キシベンジルアミン141mg（1.03mmol）、樟脳スルホン
酸2mg、３Åモレキュラーシーブ及びトルエン4mlを加え
た。この溶液を22時間還流させ、冷却し、シーブからデ
カントし、蒸発させた。残渣をテトラヒドロフラン0.5m
l中に溶解し、テトラヒドロフラン中の９−ボラビシク
ロ［3.3.1］ノナンの0.5M溶液2.7ml（1.37mmol）によっ
て処理し、室温において７日間撹拌した。この反応混合
物を塩化メチレン中に溶解し、1N塩酸によって洗浄し、
水層を6N水酸化ナトリウム水溶液によってpH12に調節
し、塩化メチレンによって調節した。有機層を硫酸ナト
リウム上で乾燥させ、蒸発させ、溶離剤としてメタノー
ル／塩化メチレンを用いて、シリカゲル上でクロマトグ
ラフィー精製して、白色固体,mp.170−190℃,29mg（８
％）を得た。1 H−NMR（δ,CDCl3）:1.5−1.7（m,3H）,1.7−1.9（m,3
H）,2.21（m,1H）,2.6（m,1H）,2.7（m,1H）,2.84（m,1
H）,2.95（m,1H）,3.2と3.,（m,2H）,3.25（m,1H）,3.6
3（s,3H）,3.94（dd,J＝7.7,11.3,1H）,4.34（d,J＝11.
3,1H）,6.6−7.4（m,14H）。
IR（cm-1,KBr）:1620（Ｃ＝Ｃ）。13 C−NMR（δ,CDCl3）:21.7,25.2,25.4,28.9,30.0,41.
8,46.3,51.3,55.3,57.4,59.5,63.9,110.1,120.3,125.5,
126.1,127.7,127.96,127.04,128.2,128.34,128.37,128.
42,128.47,128.52,128.6,128.8,129.00,129.07,129.14,
129.6,129.7,143.0,145.8,157.3。
8,46.3,51.3,55.3,57.4,59.5,63.9,110.1,120.3,125.5,
126.1,127.7,127.96,127.04,128.2,128.34,128.37,128.
42,128.47,128.52,128.6,128.8,129.00,129.07,129.14,
129.6,129.7,143.0,145.8,157.3。
MS（％）:427（2,親ピーク＋１）,260（39）,259（10
0）,121（74）,110（41）,91（55）。
0）,121（74）,110（41）,91（55）。
分析:C29H34N2O・2HCl・H2Oとしての計算値:C67.30,H7.
40,N5.41、実測値:C67.11,H7.21,N5.18。
40,N5.41、実測値:C67.11,H7.21,N5.18。
実施例２−４の標題化合物は実施例１に述べた方法と
同様な方法によって製造した。
同様な方法によって製造した。
実施例２ ２−（ジフェニルメチル）−Ｎ−（（２−クロロフェ
ニル）メチル）−１−アザビシクロ［3.2.2］ノナン−
３−アミン この標題化合物は二塩酸塩,mp.214−21,8℃として、1
2％収率で製造した。1 H−NMR（δ,CDCl3）:1.3−2.0（m,6H）,2.39（m,1H）,
2.59（m,1H）,2.70（m,1H）,2.85（m,1H）,2.96（m,1
H）,3.23（m,1H）,3.41（dd,J＝12,134,2H）,3.99（m,1
H）,4.29（d,J＝10,1H）,6.57と7.0−7.4（m,14H）。
ニル）メチル）−１−アザビシクロ［3.2.2］ノナン−
３−アミン この標題化合物は二塩酸塩,mp.214−21,8℃として、1
2％収率で製造した。1 H−NMR（δ,CDCl3）:1.3−2.0（m,6H）,2.39（m,1H）,
2.59（m,1H）,2.70（m,1H）,2.85（m,1H）,2.96（m,1
H）,3.23（m,1H）,3.41（dd,J＝12,134,2H）,3.99（m,1
H）,4.29（d,J＝10,1H）,6.57と7.0−7.4（m,14H）。
IR（cm-1,KBr）:1695,1560（Ｃ＝Ｃ）。13 C−NMR（δ,CDCl3）:21.8,25.2,28.8,30.2,41.9,49.
5,51.4,57.8,59.5,64.0,125.5,126.3,126.6,127.8,127.
6,128.0,128.9,129.2,130.1,133.7,137.7,143.0,145.
6。
5,51.4,57.8,59.5,64.0,125.5,126.3,126.6,127.8,127.
6,128.0,128.9,129.2,130.1,133.7,137.7,143.0,145.
6。
MS（％）:431（1,親ピーク）,265（50）,263（96）,140
（100）,125（62）,110（58）。
（100）,125（62）,110（58）。
分析:C28H31N2Cl・2HC1・2.5H2Oとしての計算値:C61.2
6,H6.98,N5.10、実測値:C61.06,H6.76,N4.20。
6,H6.98,N5.10、実測値:C61.06,H6.76,N4.20。
実施例３ ２−（ジフェニルメチル）−Ｎ−（（2,4−ジメトキシ
フェニル）メチル）−１−アザビシクロ［3.2.2］ノナ
ン−３−アミン この標題化合物は二塩酸塩,mp.230−245℃として、10
％収率で製造した。1 H−NMR（δ,CDCl3）:1.5−2.0（m,6H）,2.42（m,1H）,
2.60（m,1H）,2.69（m,1H）,2.84（m,1H）,2.95（m,1
H）,3.25（m,1H）,3.31（dd,J＝13,126,2H）,3.61（s,3
H）,3.79（s,3H）,3.95（dd,J＝7,12,1H）,4.37（d,J＝
12,1H）,6.3,6.5と7.0−7.4（m,13H）。
フェニル）メチル）−１−アザビシクロ［3.2.2］ノナ
ン−３−アミン この標題化合物は二塩酸塩,mp.230−245℃として、10
％収率で製造した。1 H−NMR（δ,CDCl3）:1.5−2.0（m,6H）,2.42（m,1H）,
2.60（m,1H）,2.69（m,1H）,2.84（m,1H）,2.95（m,1
H）,3.25（m,1H）,3.31（dd,J＝13,126,2H）,3.61（s,3
H）,3.79（s,3H）,3.95（dd,J＝7,12,1H）,4.37（d,J＝
12,1H）,6.3,6.5と7.0−7.4（m,13H）。
IR（cm-1,KBr）:1620,1590,1570（Ｃ＝Ｃ）。13 C−NMR（δ,CDCl3）:21.8,25.3,29.0,30.0,41.8,51.
3,55.3,55.4,57.4,59.5,63.8,103.8,125.4,126.1,127.
8,128.0,128.1,128.8,130.2,143.0,145.9,158.3,159.
7。
3,55.3,55.4,57.4,59.5,63.8,103.8,125.4,126.1,127.
8,128.0,128.1,128.8,130.2,143.0,145.9,158.3,159.
7。
分析:C30H36N2O2・2HC1・3.5H2Oとしての計算値:C61.2
7,H7.63,N4.76、実測値:C61.20,H7.45,N4.63。
7,H7.63,N4.76、実測値:C61.20,H7.45,N4.63。
実施例４ ２−（ビス（４−フルオロフェニル）メチル）−Ｎ−
（（２−メトキシフェニル）メチル）−１−アザビシク
ロ［3.2.2］ノナン−３−アミン この標題化合物は二塩酸塩,mp.170−180℃として、12
％収率で製造した。1 H−NMR（δ,CDCl3）:1.4−2.0（m,6H）,2.40（m,1H）,
2.63（m,1H）,2.76（m,1H）,2.84（m,1H）,3.10（m,1
H）,3.31（dd,J＝13,130,2H）,3.62（s,3H）,3.71（dd,
J＝7,12,1H）,6.6−7.2（m,12H）。
（（２−メトキシフェニル）メチル）−１−アザビシク
ロ［3.2.2］ノナン−３−アミン この標題化合物は二塩酸塩,mp.170−180℃として、12
％収率で製造した。1 H−NMR（δ,CDCl3）:1.4−2.0（m,6H）,2.40（m,1H）,
2.63（m,1H）,2.76（m,1H）,2.84（m,1H）,3.10（m,1
H）,3.31（dd,J＝13,130,2H）,3.62（s,3H）,3.71（dd,
J＝7,12,1H）,6.6−7.2（m,12H）。
IR（cm-1,KBr）:1610（Ｃ＝Ｃ）。13 C−NMR（δ,CDCl3）:21.7,25.2,28.9,30.0,41.7,46.
7,49.6,55.2,57.2,59.5,64.4,110.1,114.5,114.8,115.
3,120.2,128.0,128.3,129.3,129.4,129.6,129.7,138.6
8,138.72,141.4,157.4,159.6,162.5,162,9。
7,49.6,55.2,57.2,59.5,64.4,110.1,114.5,114.8,115.
3,120.2,128.0,128.3,129.3,129.4,129.6,129.7,138.6
8,138.72,141.4,157.4,159.6,162.5,162,9。
分析:C29H32N2OF2・2HC1・1.5H2Oとしての計算値:C61.9
2,H6.63,N4.98、実測値:C61.86,H6.91,N4.89。
2,H6.63,N4.98、実測値:C61.86,H6.91,N4.89。
実施例５ ２−（（４−フルオロフェニル）メチル）−１−アザビ
シクロ［3.2.2］ノナン−３−オン この標題化合物は実施例1Eに述べた方法と同様な方法
によって、黄色油状物として98％収率で製造した。1 H−NMR（δ,CDCl3）:1.5−2.3（m,6H）,2.77（m,1H）,
2.9−3.3（m,4H）,6.9−7.1と7.8−8.0（m,4H）,7.24
（s,1H）。
シクロ［3.2.2］ノナン−３−オン この標題化合物は実施例1Eに述べた方法と同様な方法
によって、黄色油状物として98％収率で製造した。1 H−NMR（δ,CDCl3）:1.5−2.3（m,6H）,2.77（m,1H）,
2.9−3.3（m,4H）,6.9−7.1と7.8−8.0（m,4H）,7.24
（s,1H）。
IR（cm-1,KBr）:1700（Ｃ＝Ｃ）。
MS（％）:245（100,親ピーク）,216（75）,187（83）,1
88（74）,121（38）,55（43）。
88（74）,121（38）,55（43）。
High Res.MS:C15H16NOFとして計算値:245.1197、実測
値:245.1222。
値:245.1222。
実施例６ ２−（ビス（４−フルオロフェニル）メチル）−１−ア
ザビシクロ［3.2.2］ノナン−３−オン この標題化合物は実施例1Fに述べた方法と同様な方法
によって製造した。1 H−NMR（δ,CDCl3）:1.6−2.1（m,6H）,2.6−2.7（m,3
H）,3.1−3.3（m,2H）,3.95（d,J＝9,1H）,4.49（d,J＝
9,1H）,6.9−7.1と7.2−7.4（m,8H）。
ザビシクロ［3.2.2］ノナン−３−オン この標題化合物は実施例1Fに述べた方法と同様な方法
によって製造した。1 H−NMR（δ,CDCl3）:1.6−2.1（m,6H）,2.6−2.7（m,3
H）,3.1−3.3（m,2H）,3.95（d,J＝9,1H）,4.49（d,J＝
9,1H）,6.9−7.1と7.2−7.4（m,8H）。
IR（cm-1,KBr）:1705（Ｃ＝Ｃ）。13 C−NMR（δ,CDCl3）:24.0,26.1,29.2,41.4,46.5,49.
6,59.0,70.3,115.0,115.2,115.3,129.8,130.0,130.1,13
7.7,137.8,138.4,138.5,159.9,160.0,163.1,163.2,216.
5。
6,59.0,70.3,115.0,115.2,115.3,129.8,130.0,130.1,13
7.7,137.8,138.4,138.5,159.9,160.0,163.1,163.2,216.
5。
MS（％）:341（1,親ピーク）,313（62）,110（100）,10
9（56）,82（46）。
9（56）,82（46）。
分析:C21H21NOF2として計算値:C73.88,H6.20,N4.10、実
測値:C74.04,H6.12,N4.10。
測値:C74.04,H6.12,N4.10。
Claims (3)
- 【請求項１】式： ［式中、R1、R2、R3、R4、R5及びR6は水素、フッ素、塩
素、臭素、トリフルオロメチル、炭素数１〜３アルキ
ル、炭素数１〜３のアルコキシ、カルボキシ、アルコキ
シ部分の炭素数が１〜３であるアルコキシカルボニル及
びベンゾイルオキシカルボニルからそれぞれ独立的に選
択される］ で示される化合物、又はその薬剤学的に受容される塩。 - 【請求項２】R1がメトキシであり、R2、R3、R4、R5及び
R6の各々が水素である請求項１記載の化合物。 - 【請求項３】R1が２−メトキシである請求項２記載の化
合物。
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US66323891A | 1991-03-01 | 1991-03-01 | |
| US663,238 | 1991-03-01 | ||
| PCT/US1992/000113 WO1992015585A1 (en) | 1991-03-01 | 1992-01-17 | 1-azabicyclo[3.2.2]nonan-3-amine derivatives |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH06500123A JPH06500123A (ja) | 1994-01-06 |
| JPH082901B2 true JPH082901B2 (ja) | 1996-01-17 |
Family
ID=24660986
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP4506176A Expired - Lifetime JPH082901B2 (ja) | 1991-03-01 | 1992-01-17 | １−アザビシクロ［３．２．２ノナン−３−アミン誘導体類 |
Country Status (12)
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