EA019115B1 - Арил- и гетероарилзамещенные тетрагидробензазепины и их применение для блокировки обратного захвата норэпинефрина, допамина и серотонина - Google Patents

Арил- и гетероарилзамещенные тетрагидробензазепины и их применение для блокировки обратного захвата норэпинефрина, допамина и серотонина Download PDF

Info

Publication number
EA019115B1
EA019115B1 EA200800341A EA200800341A EA019115B1 EA 019115 B1 EA019115 B1 EA 019115B1 EA 200800341 A EA200800341 A EA 200800341A EA 200800341 A EA200800341 A EA 200800341A EA 019115 B1 EA019115 B1 EA 019115B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
alkyl
benzo
group
substituents
pyridinyl
Prior art date
Application number
EA200800341A
Other languages
English (en)
Other versions
EA200800341A1 (ru
Inventor
Брюс Ф. Молино
Шуан Лю
Аруна Самбандам
Питер Р. Газзо
Мин Ху
Цунсян Чжа
Кассум Накро
Дэвид Д. Мэннинг
Мэтью Л. Ишервуд
Кристен Н. Флеминг
Вэнэ Цуй
Ричард Е. Олсон
Original Assignee
Олбани Молекьюлар Рисерч, Инк.
Бристоль-Мейерз Сквибб Компани
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Олбани Молекьюлар Рисерч, Инк., Бристоль-Мейерз Сквибб Компани filed Critical Олбани Молекьюлар Рисерч, Инк.
Publication of EA200800341A1 publication Critical patent/EA200800341A1/ru
Publication of EA019115B1 publication Critical patent/EA019115B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D223/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D223/14—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D223/16—Benzazepines; Hydrogenated benzazepines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/08—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for gonadal disorders or for enhancing fertility, e.g. inducers of ovulation or of spermatogenesis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/32—Alcohol-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/34—Tobacco-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/36—Opioid-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/02—Nutrients, e.g. vitamins, minerals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pregnancy & Childbirth (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)

Abstract

Соединения согласно изобретению представлены следующими арил- и гетероарилзамещенными производными тетрагидробензазепина и дигидробензазепина, имеющими формулы I (A-E) и (II), в которых атом углерода, обозначенный *, находится в конфигурации R или S, а заместители X и R-Rимеют значения, определенные в описании.

Description

Настоящее изобретение относится к соединениям, композициям, способам лечения различных неврологических и психологических нарушений и применению соединений в комбинированной терапии. В частности, настоящее изобретение относится к таким соединениям, композициям и способам, где соединения являются новыми арил- и гетероарилзамещенными производными тетрагидробензазепина.
Предпосылки к созданию изобретения
Известно, что нейромедиаторы допамин (ΌΛ). норэпинефрин (НЕОН) и серотонин (5-НТ) регулируют множество биологических процессов и что пониженные уровни ΌΑ, НЕОН и 5-НТ связаны с множеством неврологических нарушений и их физических проявлений. Значительные усилия были приложены к разработке способов регулировки уровней этих нейромедиаторов, чтобы произвести желаемый фармакологический эффект. Предотвращение обратного захвата этих нейромедиаторов в любой комбинации одного, двух или всех трех из них, вероятно, будет эффективно в лечении этих нарушений. Было доказано, что нацеливание белков-транспортеров допамина (ΌΑΤ), норэпинефрина (ΝΕΤ) и серотонина (8ЕВТ) является эффективным способом увеличения уровней соответствующих моноаминов.
Метилфенидат, в настоящее время используемый для лечения нарушений, связанных с дефицитом внимания-гиперактивностью, как известно, является селективным в отношении ингибирования ΌΑΤ. Кроме того, в патенте США 5444070 раскрыты селективно действующие ингибиторы обратного захвата допамина в качестве средств для лечения болезни Паркинсона, наркотической зависимости или злоупотреблений, включая кокаин и амфетамины.
Также были раскрыты селективные ингибиторы обратного захвата норэпинефрина (ΝΑΚΣ). В патенте США 6352986 описаны способы лечения нарушений, связанных с дефицитом вниманиягиперактивностью (АЭНО), расстройств, связанных с зависимостью, и нарушений, связанных с применением психотропных веществ, с использованием ребоксетина. Кроме того, атомоксетин (§1га(1ега®) в настоящее время продается в качестве селективного ингибитора обратного захвата ΝΕΤ для лечения АОНО.
Было показано, что использование селективных ингибиторов обратного захвата серотонина (88ΚΙ) является эффективным в лечении депрессивных нарушений. Сертралин, циталопрам и пароксетин представляют собой известные примеры 88РЕ используемые для лечения таких нарушений, как депрессия, обсессивно-компульсивное расстройство и панические атаки. Есть несколько известных трудностей, связанных с классом терапевтических средств 88ΚΙ, включая медленное начало действия, нежелательные побочные эффекты и существование значительной группы внутри популяции, которая не чувствительна к терапии 88ΚΙ.
Селективные ингибиторы обратного захвата ΌΑΤ, ΝΕΤ и 8ЕРТ могут также вводиться совместно друг с другом или с другими препаратами. В патенте США 5532244 раскрыто применение ингибиторов обратного захвата серотонина в комбинации с антагонистом серотонина 1А для лечения обсессивнокомпульсивного расстройства, депрессии и ожирения. Использование ингибитора обратного захвата серотонина или норэпинефрина в комбинации с антагонистом рецептора нейрокинина-1 было раскрыто в патенте США 6121261 для лечения ЛЭНЭ. В патенте США 4843071 раскрыто применение ингибитора обратного захвата норэпинефрина в комбинации с предшественником норэпинефрина в лечении ожирения, злоупотребления наркотиками или нарколепсии. В патенте США 6596741 раскрыто применение ингибитора ΝΕ, ΌΑ или 5-НТ с антагонистом рецептора нейрокинина-1 или с антагонистом серотонина1А для лечения широкой разновидности состояний.
Также предпочтительным является применение соединений, которые одновременно ингибируют один или более нейромедиаторов. Антидепрессивные качества двойного ингибитора обратного захвата ΝΕΤ и 8ЕРТ дулоксетина раскрыты в европейском патенте ЕР 273658. Венлафаксин раскрыт в патенте США 4535186 как ингибитор обратного захвата как ΝΕ, так и 5-НТ для лечения депрессивных расстройств. В патенте США 6635675 раскрыто применение двойного ингибитора обратного захвата ΝΕ и 5-НТ милнаципрана для лечения синдрома хронической усталости и синдрома фибромиалгии. Кроме того, двойные ингибиторы обратного захвата ΝΕ и 5-НТ также раскрыты в патенте США 6136083 для лечения депрессии. Также следует понимать, что соединения, которые ингибируют обратный захват ΝΕ, ΌΑ и 5-НТ в различных соотношениях, которые не названы здесь особо, также могут использоваться.
Лечение болезней путем ингибирования обратного захвата всех трех моноаминов путем комбинированной терапии или с использованием тройных ингибиторов может также иметь клиническую пользу. Объяснение для включения допамин-усиливающего компонента в антидепрессивную терапию включает наблюдаемые дефициты допаминергической функции, успех комбинированной терапии с агонистами допамина и традиционными антидепрессантами и увеличенную чувствительность в рецепторах допамина вследствие продолжительного введения антидепрессантов (8ко1п1ск е1 а1., ЬИе 8с1епсе5, 73:31753179 (2003)). Показано, что комбинированная терапия с 88Ш и норадреналином и ингибитором обратного захвата допамина является более эффективной у больных со стойкой к лечению депрессией (Ьат е1
- 1 019115 а1., 1. С11П. РкуеЫайу, 65(3):337-340 (2004)). Другое исследование с использованием комбинации ингибитора обратного захвата серотонина и норэпинефрина с ингибитором обратного захвата норэпинефрина и допамина выявило значительное уменьшение симптомов депрессии у больных с рефракторным большим депрессивным расстройством, которые ранее не отвечали на индивидуальное введение любого из средств (Раркойак, Ο.Ι., Осргс^юп апй ΛηχίοΙν. 23:178-181 (2006)). Кроме того, было обнаружено, что комбинация бупропион-8В с 88В1 или с ингибиторами обратного захвата норэпинефрина и допамина в меньшей степени вызывает половую дисфункцию, чем монотерапия (Кеппейу с1 а1., 1. С11п. РкуеЫайу, 63(3):181-186 (2002)). Также считается, что ингибирующая активность в отношении обратного захвата ΌΆ, в дополнение к обратному захвату ΝΕ и 5-НТ обеспечит более быстрый антидепрессивный эффект, чем другие смешанные ингибиторы, которые являются селективными в отношении ΝΕΤ и 8ЕВТ по сравнению с ΌΆΤ. В международных публикациях РСТ ШО 03/101453 и ШО 97/30997 раскрыт класс соединений, которые являются активными против всех трех транспортеров моноаминов. Кроме того, в международной публикации РСТ ШО 03/049736 раскрыт ряд 4-замещенных пиперидинов, каждый из которых показывает похожую активность против транспортеров ΌΆ, ΝΕ и 5-НТ. Бицикло[2.2.1]гептаны (АхГогй е1 а1., Вюогд. Мей. Скет. Ьей:., 13:3277-3280 (2003)) и азабицикло[3.1.0]гексаны (8ко1п1ек е1 а1., Еиг. 1. Ркагт., 461:99-104 (2003)) также описаны как тройные ингибиторы всех трех транспортеров моноаминов.
В патенте США 3225031 раскрыты фенилтетрагидробензазепины формулы 1 (где В обозначает член группы, состоящей из Н, низшего алкила и фенил(низшего)алкила, и X обозначает член группы, состоящей из Н и метила), которые, как указано, могут быть использованы для повышения настроении или для лечения бессонницы. Указано, что в более высоких дозах эти соединения проявляют аналгезирующее действие, в то время как их нетоксичные соли четвертичного основания, по сообщениям, являются пригодными в качестве антихолинергических или парасимпатических блокирующих агентов.
Сообщалось, что фенилтетрагидробензазепины формулы 2 (где В обозначает член группы, состоящей из Н, низшего алкила, низшего алкенила и изоцикл-низшего алкила, имеющего 3-6 циклических атомов углерода, В1 обозначает низший алкил и X обозначает член группы, состоящей из водорода и низшего алкила), описанные в патенте США 3242164, обладают аналгезирующей активностью. Соединение формулы 2 имеет сложноэфирную функциональную группу в положении 5 2,3,4,5-тетрагидро-1Нбензо[с]азепинового кольца.
В Японской заявке на патент номер 59013761 раскрыто применение фенилтетрагидробензазепинов формулы 3 (где В обозначает галоген, гидроксильную группу, нитрогруппу или аминогруппу) в качестве анальгетиков.
Соединения 8-(метилтио)-5-фенил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[с]азепин (4), 6-(метилтио)-5-фенил2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[с]азепин (5) и 2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[с]азепин (6) описаны в ЕиегЬу е1 а1., 8уп!к. Соттип., 16:779-784 (1986) и в ЕиегЬу е1 а1., 1. Скет. Векеагск (8), р. 40-41 (1987) как субстраты (4 и 5) и продукт (6) восстановительного десульфурирования тиоэфиров с бромидом никеля. Ни о ка- 2 019115 ком использовании или активности в этих ссылках не сообщается.
+
Бромид никеля
Международная публикация РСТ АО 2001/003680 раскрывает соединения формулы 7 (где С обозначает углерод; N обозначает азот; Н обозначает водород; А1, А2, А3, А4, А5 и А6 независимо обозначают алкил, О, 8 или -ΝΗ; η и т (для каждой индивидуальной группы А) независимо обозначают 0 или 1; р, с.| и 1 независимо обозначают 0, 1 или 2; В7, В8, В9, В10, В11, В12 и В14 независимо обозначают водород, алкил, алициклил, гетероциклил или арил, каждый В13 независимо обозначает водород, алкил, алициклил, гетероциклил, арил или анионную группу и смежные группы В (например, В7 и В8) могут образовывать незамещенное или замещенное циклическое или гетероциклическое ядро) как ингибиторы амилоидозов, связанных с островковым амилоидным полипептидом (1АРР). Эти соединения предлагаются для использования в нарушениях, при которых имеет место такое отложение амилоида, таких как диабет.
В патенте США 5607939 раскрыты соединения формулы 8 (где кольцо А представляет собой бензольное ядро; Аг обозначает ароматический радикал; В1 и В2 независимо обозначают водород, ацил или углеводородную группу или В1 и В2, вместе со смежным атомом азота, обозначают гетероциклическую азотсодержащую группу; т обозначает целое число от 1 до 6; η обозначает целое число 2 или 3; ---обозначает простую связь или двойную связь; X обозначает -О- или -NВ3-, в которой В3 обозначает водород, ацил или углеводородную группу, где ---- является простой связью, или =Ν-, где ---- является двойной связью) в качестве антагонистов рецептора гонадотропин-высвобождающего гормона (СпВН) и предлагается их применение в случае острых и хронических нарушений ЦНС, таких как дисмнезии. В этой ссылке раскрыты 5-арил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[с]азепины с особыми циклическими аминоалкильными группами в положении 5 2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[с]азепинов.
В патенте Великобритании СВ 2271566 раскрыты соединения формулы 9 (где η=0-3; р=1-2; с.|=1-2; X обозначает СН2, О или Ν-В1 и В1 обозначает Н, С£-4алкил или С3-5циклоалкил; В обозначает (а) С1-6алкил, (Ь) С1-6алкокси, (с) гидроксил, (б) галоген, (е) СН (ί) ΝΟ2, (д) ΝΗ8Ο2ί.Ή3 или (й) СООН; С обозначает Н или В) в качестве ингибиторов ВИЧ-интегразы.
В международной публикации РСТ АО 99/045013 раскрыты соединения формулы 10 (где А вместе с двойной связью формулы 10 образует циклическую систему, выбранную из группы, состоящей из бензола, тиофена, фурана, пиридина, пиримидина, пиразина, пиридазина, пиррола, индола, пиразола, имидазола, оксазола, изоксазола и тиазола; В2 обозначает в случае необходимости замещенный С1-6алкил, в
- 3 019115 случае необходимости замещенный гетероциклил; В1 обозначает гетероарил, в случае необходимости замещенный; В4 и В5 независимо обозначают водород, галоген, пергалогенметил, в случае необходимости замещенный С1-6алкил, гидроксил, в случае необходимости замещенный С1-6алкокси, нитро, циано, амино, в случае необходимости замещенный моно- или в случае необходимости замещенный ди-С1-6алкиламино, ациламино, С1-6алкоксикарбонил, карбокси или карбамоил; т=0, 1 или 2; п=0, 1 или 2) для лечения или профилактики заболеваний эндокринной системы.
Вгоокк е! а1., 1оигпа1 о£ Сйетка1 8ос1е!у [8ес!юп] С: Огдашс, р. 625-627 (1969) описывает синтез соединения формулы 11 и формулы 12 способом замыкания кольца с кислотным катализатором. Ни о какой биологической активности этих соединений в указанной ссылке не сообщается. В патентах США 3655651 и 3642993 раскрыто единственное соединение формулы 11 и описан его седативно-снотворный эффект.
Агапу е! а1., 1. Сйет.. 8ос., Регкш Тгапк. I: 2605-2608 (1999) апб Агапу е! а1., Тейийебгоп Ьейегк, 39:3267-3268 (1998) описывают соединения формулы 13 как продукты электроциклизации метилениминилидов. Ни о какой биологической активности этих соединений в указанной ссылке не сообщается.
Сак! е! а1., Некейса СЫтка Ас!а, 60(5):1644-1649 (1977) описывает соединения формулы 14 как продукты циклизации производных 2-(в-стирил)бензиламина. Никакая биологическая активность в указанной ссылке не раскрыта.
Тоба е! а1., Вюогдашс апб Мебюша1 Сйетщйу, 11(20):4389-4415 (2003) описывает соединения формулы 15 как двойные ингибиторы ацетилхолинэстеразы и транспортера серотонина и потенциальные средства для лечения болезни Альцгеймера. 1С50 в отношении транспортера серотонина для этих трех соединений формулы 15 составляет, по сообщениям в указанной ссылке, >1000 нМ.
Сохраняется большая потребность в соединениях, которые блокировали бы обратный захват норэпинефрина, допамина и серотонина и могли бы лечить различные неврологические и психологиче
- 4 019115 ские расстройства.
Настоящее изобретение направлено на достижение этой цели.
Краткое описание изобретения
Настоящее изобретение относится к соединениям, представленным формулой I (А-Е), имеющим следующую структуру:
1(А-Е) где атом углерода, обозначенный *, находится в конфигурации К или 8;
X обозначает 5- или 6-членный ароматический или неароматический моноциклический карбоцикл или гетероцикл, выбранный из группы, состоящей из фенила, пиридила, 2-оксопиридин-1-ила, пиримидинила, пиридазинила, пиразинила, триазинила, пиранила, пирролила, фуранила, тиофенила, оксазолила, изоксазолила, тиазолила, изотиазолила, пиразолила, имидазолила, оксадиазолила, тиадиазолила, триазолила и тетразолила, в случае необходимости замещенный от 1 до 4 раз заместителями, как определено ниже в К14, или другие 5- или 6-членные ароматические или неароматические моноциклические карбоциклы или гетероциклы, содержащие 1-4 гетероатома, выбранных из группы, состоящей из кислорода, азота и серы, в случае необходимости замещенные от 1 до 4 раз заместителями, как определено ниже в К14;
X обозначает [5,5]-, [6,5]-, [6,6]- или [6,7]-конденсированный бициклический карбоцикл или гетероцикл, выбранный из группы, состоящей из инденила, инданила, бензофуранила, бензотиофенила, дигидробензотиофенила, дигидробензофуранила, индолила, изоиндолила, индолинила, бензо[1,3]диоксолила, бензооксазолила, бензотиазолила, бензоизотиазолила, бензоизоксазолила, индазолила, бензоимидазолила, бензотриазолила, нафтила, тетрагидронафтила, хинолинила, изохинолинила, хиназолинила, циннолинила, фталазинила, хиноксалинила, бензо[1,2,3]триазинила, бензо[1,2,4]триазинила,
2,3-дигидробензо[1,4]диоксинила, 4Н-хроменила, дигидробензоциклогептенила, тетрагидробензоциклогептенила, индолизинила, хинолизинила, 6аН-тиено[2,3-й]имидазолила, 1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридинила, имидазо[1,2-а]пиридинила, пиразоло[1,5-а]пиридинила, [1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридинила, тиено[2,3Ь]фуранила, тиено[2,3-Ь]пиридинила, тиено[3,2-Ь]пиридинила, фуро[2,3-Ь]пиридинила, фуро[3,2Ь]пиридинила, тиено[3,2-й]пиримидинила, фуро[3,2-й]пиримидинила, тиено[2,3-Ь]пиразинила, бензо[с][1,2,5]оксадиазолила, бензо[с][1,2,5]тиадиазолила, 3,4-дигидро-2Н-бензо[Ь][1,4]оксазинила, имидазо[1,2-а]пиразинила, 6,7-дигидро-4Н-пиразоло[5,1-с][1,4]оксазинила, 2-оксо-2,3-дигидробензо[й]оксазолила, 3,3-диметил-2-оксоиндолинила, 2-оксо-2,3-дигидро-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридинила, бензо[с][1,2,5]оксадиазолила, бензо[с][1,2,5]тиадиазолила, [1,2,4]триазоло[4,3-а]пиразинила и 3-оксо[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-2(3Н)-ила, в случае необходимости замещенный от 1 до 4 раз заместителями, как определено ниже в К14, или другие [5,5]-, [6,5]-, [6,6]- или [6,7]-конденсированные бициклические карбоциклы или гетероциклы, содержащие 1-5 гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из кислорода, азота и серы, в случае необходимости замещенные от 1 до 4 раз заместителями, как определено ниже в К14; или
X обозначает алкен или алкин, в случае необходимости замещенный от 1 до 4 раз заместителями, как определено ниже в К15;
К1 обозначает Н, С1-С6-алкил, С2-С6-алкенил, С2-С6-алкинил, С3-С6-циклоалкил или С4-С7-циклоалкилалкил, каждый из которых может быть замещен от 1 до 3 раз заместителями, как определено ниже в К15;
К2 обозначает Н, С1-С6-алкил, С2-С6-алкенил, С2-С6-алкинил, С3-С6-циклоалкил или С4-С7-циклоалкилалкил, каждый из которых может быть замещен от 1 до 3 раз заместителями, как определено ниже в К15; или
К2 обозначает гем-диметил;
К3, К5 и К6, каждый независимо, выбраны из группы, состоящей из Н, галогена, -ОК12, -8(О)ПК13, -ΟΝ, -С(О)К13, -ΝΕΙυΕ. С1-С6-алкила, С2-С6-алкенила, С2-С6-алкинила, С3-С6-циклоалкила или С4-С7-циклоалкилалкила, где каждый из С1-С6-алкила, С2-С6-алкенила, С2-С6-алкинила, С3-С6-циклоалкила или С4-С7-циклоалкилалкила может быть замещен от 1 до 3 раз заместителями, как определено ниже в К15; или
К3, К5 и К6, каждый независимо, обозначают 5- или 6-членный моноциклический карбоцикл или гетероцикл или [5,5]-, [6,5]-, [6,6]- или [6,7]-конденсированный бициклический карбоцикл или гетероцикл, содержащий 1-5 гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из кислорода, азота и серы, в случае необходимости замещенный от 1 до 4 раз заместителями, как определено ниже в К14;
- 5 019115
К4 обозначает Н, галоген, -ОК12, -8(О)ПК13, -ΟΝ, -С(О)К13, -ИК10К11, С1-С6-алкил, С2-С6-алкенил,
С2-С6-алкинил, С3-С6-циклоалкил или С4-С7-циклоалкилалкил, где каждый из С1-С6-алкила,
С2-С6-алкенила, С2-С6-алкинила, С3-С6-циклоалкила или С4-С7-циклоалкилалкила может быть замещен от до 3 раз заместителями, как определено ниже в К15;
К4 обозначает соединенное мостиковой связью бициклическое кольцо, содержащее 6-12 атомов углерода и в случае необходимости содержащее один или более гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из кислорода, азота и серы, где соединенное мостиковой связью бициклическое кольцо в случае необходимости замещено от 1 до 3 раз заместителями, выбранными из группы, состоящей из С1-С3-алкила, -С(О)К13 и -8(О)ПК13; или
К4 обозначает фенил, пиридил, 2-оксопиридин-1-ил, пиримидинил, пиридазинил, пиразинил, триазинил, пиранил, фуранил, пирролил, тиофенил, пиразолил, имидазолил, оксазолил, изоксазолил, тиазолил, изотиазолил, триазолил, оксадиазолил, тиадиазолил, тетразолил, инданил, инденил, индолил, изоиндолил, бензофуранил, бензотиофенил, индолинил, дигидробензофуранил, дигидробензотиофенил, индазолил, бензимидазолил, бензооксазолил, бензотиазолил, бензоизоксазолил, бензоизотиазолил, бензотриазолил, бензо[1,3]диоксолил, нафтил, хинолинил, изохинолинил, хиназолинил, циннолинил, фталазинил, хиноксалинил, 2,3-дигидробензо[1,4]диоксинил, бензо[1,2,3]триазинил, бензо[1,2,4]триазинил, 4Н-хроменил, индолизинил, хинолизинил, 6аН-тиено[2,3-б]имидазолил, 1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридинил, имидазо[1,2-а]пиридинил, пиразоло[1,5-а]пиридинил, [1,2,4]триазоло[4,3-
a] пиридинил, [1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридинил, тиено[2,3-Ь]фуранил, тиено[2,3-Ь]пиридинил, тиено[3,2-
b] пиридинил, фуро[2,3-Ь]пиридинил, фуро[3,2-Ь]пиридинил, тиено[3,2-б]пиримидинил, фуро[3,2б]пиримидинил, тиено[2,3-Ь]пиразинил, имидазо[1,2-а]пиразинил, 5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1,2а]пиразинил, 6,7-дигидро-4Н-пиразоло[5,1-с][1,4]оксазинил, 2-оксо-2,3-дигидробензо[б]оксазолил, 3,3диметил-2-оксоиндолинил, 2-оксо-2,3-дигидро-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридинил, бензо[с][1,2,5]оксадиазолил, бензо[с][1,2,5]тиадиазолил, 3,4-дигидро-2Н-бензо[Ь][1,4]оксазинил, 5,6,7,8-тетрагидро[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиразинил, [1,2,4]триазоло[4,3-а]пиразинил, 3-оксо[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-2(3Н)ил или другие 5- или 6-членные ароматические или неароматические моноциклические карбоциклы или гетероциклы, или [5,5]-, [6,5]-, [6,6]- или [6,7]-конденсированные бициклические карбоциклы или гетероциклы, содержащие 1-5 гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из кислорода, азота и серы, в случае необходимости замещенные от 1 до 4 раз заместителями, как определено ниже в К14;
при условии, что для соединений формулы ΙΑ X обозначает замещенный фенил и К4 обозначает замещенный моноциклический или бициклический арил или гетероарил;
при условии, что для соединений формулы ΙΒ X обозначает замещенный бициклический арил или гетероарил и К4 обозначает замещенный моноциклический или бициклический арил или гетероарил;
при условии, что для соединений формулы 1С X обозначает замещенный фенил и К4 обозначает Н, -ОК12, -8(О)ПК13, -С(О)К13, -ΝΒ.10Β.η, -ΟΝ, галоген или С1-С6-алкил, где каждый из С1-С6-алкилов в случае необходимости замещен от 1 до 3 раз заместителями, как определено ниже в К15;
при условии, что для соединений формулы ΙΌ X обозначает замещенный бициклический арил или гетероарил и К4 обозначает Н, -ОК12, -§(О)ПК13, -С(О)К13, -ИК10К11, -СН галоген или С1-С6-алкил, где каждый из С1-С6-алкилов в случае необходимости замещен от 1 до 3 раз заместителями, как определено ниже в К15; и при условии, что для соединений формулы ΙΕ X обозначает замещенный моноциклический гетероарил и К4 обозначает замещенный моноциклический или бициклический арил или гетероарил;
К7 выбран из группы, состоящей из Н, -8(О)ПК13, -С(О)К13, С1-С6-алкила, С2-С6-алкенила, С2-С6-алкинила, С3-С6-циклоалкила или С4-С7-циклоалкилалкила, где каждый из С1-С6-алкила, С2-С6-алкенила, С2-С6-алкинила, С3-С6-циклоалкила или С4-С7-циклоалкилалкила может быть замещен от 1 до 3 раз заместителями, как определено ниже в К15;
К8 выбран из группы, состоящей из Н, галогена, -ОК12, -8(О)ПК13, -СИ, -С(О)К13, -ИК10К11, С1-С6-алкила, С2-С6-алкенила, С2-С6-алкинила, С3-С6-циклоалкила или С4-С7-циклоалкилалкила, где каждый из С1-С6-алкила, С2-С6-алкенила, С2-С6-алкинила, С3-С6-циклоалкила или С4-С7-циклоалкилалкила может быть замещен от 1 до 3 раз заместителями, как определено ниже в К15; или
К7 и К8 обозначают гем-диметил при условии, что только один из К7 и К8 является гем-диметилом;
К9 обозначает Н, галоген, -ОК12, -§К10, С1-С6-алкил, -СИ или -ИК10К11, где каждый из С1-С6-алкилов в случае необходимости замещен от 1 до 3 раз заместителями, как определено ниже в К15;
К10 и К11, каждый независимо, выбраны из группы, состоящей из Н, -С(О)К13, С1-С4-алкила, С3-С6-циклоалкила и С4-С7-циклоалкилалкила, где каждый из С1-С4-алкила, С3-С6-циклоалкила и С4-С7-циклоалкилалкила в случае необходимости замещен от 1 до 3 раз заместителями, как определено ниже в К15;
К10 и К11, каждый независимо, выбраны из группы, состоящей из фенила, бензила и других 5- или 6-членных моноциклических гетероциклов, где каждый фенил, бензил и 5- или 6-членный моноциклический гетероцикл может быть замещен от 1 до 3 раз заместителями, как определено ниже в К14;
К10 и К11 вместе с азотом, к которому они присоединены, образуют насыщенный или частично насыщенный моноциклический или конденсированный бициклический гетероцикл, выбранный из группы,
- 6 019115 состоящей из пиперидина, пирролидина, морфолина, тиоморфолина, [1,2]оксазинана, изоксазолидина, 2-оксопиперидинила, 2-оксопирролидинила, 3-оксоморфолино, 3-оксотиоморфолино,
5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1,2-а]пиразина, 5,6,7,8-тетрагидро[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиразина и других моноциклических или конденсированных бициклических гетероциклов, содержащих 1-4 гетероатома, выбранных из кислорода, азота и серы, причем гетероцикл присоединен к бензазепиновому ядру через атом азота и в случае необходимости может быть замещен от 1 до 3 раз заместителем, выбранным независимо в каждом случае из группы, состоящей из галогена, циано, -ОК , -ΝΚ К , -8(О)ПК , -С(О)К и С1-С4-алкила, где каждый С1-С4-алкил в случае необходимости замещен от 1 до 3 раз заместителями, как определено ниже в К15;
К10 и К11 вместе с азотом, к которому они присоединены, образуют гетероцикл, выбранный из группы, состоящей из пиперазина, 2-оксопиперазинила, 2-оксо-1,4-диазепанила, 5-оксо-1,4-диазепанила,
1,4-диазепана и других гетероциклов, содержащих один дополнительный атом азота в кольце, где гетероцикл в случае необходимости замещен на кольцевом атоме углерода от 1 до 3 раз заместителем, выбранным независимо в каждом случае из группы, состоящей из галогена, циано, -ОК12, -ИК12К13, -8(О)ПК13, -С(О)К13 и С1-С4-алкила, или на дополнительном атоме азота от 1 до 3 раз заместителем, выбранным независимо в каждом случае из группы, состоящей из -8(О)ПК13, -С(О)К13 и С1-С4-алкила, причем каждый С1-С4-алкил в случае необходимости замещен от 1 до 3 раз заместителями, как определено ниже в К15;
К10 и К11 вместе с азотом, к которому они присоединены, образуют гетероцикл, выбранный из группы, состоящей из пиперазина, 2-оксопиперазинила, 2-оксо-1,4-диазепанила, 5-оксо-1,4-диазепанила,
1,4-диазепана и других гетероциклов, содержащих один дополнительный атом азота в кольце, где гетероцикл может быть в случае необходимости замещен на дополнительном атоме азота заместителем, выбранным независимо в каждом случае из группы, состоящей из фенила, бензила и 5- или 6-членных ароматических гетероциклов, содержащих 1-3 гетероатома, выбранных из группы, состоящей из кислорода, азота и серы, где каждый фенил, бензил и 5- и 6-членный гетероцикл в случае необходимости может быть замещен от 1 до 3 раз заместителями, как определено ниже в К14; или когда К4 обозначает -ЫК10КП или -С(О)ИК10КП, тогда К10 или К11 обозначает соединенное мостиковой связью бициклическое кольцо, содержащее 6-12 атомов углерода и в случае необходимости содержащее один или более гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из кислорода, азота и серы, где соединенное мостиковой связью бициклическое кольцо в случае необходимости замещено от 1 до 3 раз заместителями, выбранными из группы, состоящей из С1-С3-алкила, -С(О)К13 и -8(О)ПК13, или К10 или К11 обозначает С1-С3-алкил, замещенный соединенным мостиковой связью бициклическим кольцом, содержащим 6-12 атомов углерода и в случае необходимости содержащим один или более гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из кислорода, азота и серы, где соединенное мостиковой связью бициклическое кольцо может быть в случае необходимости замещено от 1 до 3 раз заместителями, выбранными из группы, состоящей из С1-С3-алкила, -С(О)К13 и -8(О)ПК13;
К12 выбран из группы, состоящей из Н, С1-С4-алкила, С3-С6-циклоалкила и С4-С7-циклоалкилалкила и -С(О)К13, где каждый из С1-С4-алкила, С3-С6-циклоалкила и С4-С7-циклоалкилалкила в случае необходимости замещен от 1 до 3 раз заместителями, как определено ниже в К15;
К13 выбран из группы, состоящей из Н, -ИК10КП, С1-С4-алкила, С3-С6-циклоалкила и С4-С7-циклоалкилалкила, где каждый из С1-С4-алкила, С3-С6-циклоалкила и С4-С7-циклоалкилалкила в случае необходимости замещен от 1 до 3 раз заместителями, как определено ниже в К15; или
К12 и К13, каждый независимо, выбраны из группы, состоящей из фенила, бензила, пиридазинила, пиримидинила, пиразинила, 5- или 6-членных ароматических моноциклических гетероциклов и [5,5]-, [6,5]-, [6,6]- или [6,7]-конденсированных бициклических карбоциклов или гетероциклов, содержащих 1-5 гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из кислорода, азота и серы, в случае необходимости замещенных от 1 до 4 раз заместителями, как определено ниже в К14; или
К12 и К13 вместе с азотом, к которому они присоединены, образуют гетероцикл, выбранный из группы, состоящей из пиперидина, пирролидина, пиперазина, 1,4-диазепана, морфолина, тиоморфолина и других гетероциклов, содержащих 1-4 гетероатома, выбранных из группы, состоящей из кислорода, азота и серы, где гетероцикл в случае необходимости замещен от 1 до 3 раз заместителем, выбранным независимо в каждом случае из группы, состоящей из галогена, циано, -ОК10, -8(О)ПК10, -С(О)К10, -С(О)ИК10КП и С1-С4-алкила, где каждый С1-С4-алкил в случае необходимости замещен от 1 до 3 раз заместителями, как определено ниже в К15;
η=0, 1 или 2;
К14 независимо выбран в каждом случае из заместителя в группе, состоящей из галогена, -ЫО2, -ОК12, -ИК10КП, -ИК12С(О)2К13, -ИК12С(О^К12К13, -8(О)ПК13, -ΌΝ, -С(О)К13, С1-С6-алкила,
С2-С6-алкенила, С2-С6-алкинила, С3-С6-циклоалкила или С4-С7-циклоалкилалкила, где каждый из С1-С6-алкила, С2-С6-алкенила, С2-С6-алкинила, С3-С6-циклоалкила или С4-С7-циклоалкилалкила в случае необходимости может быть замещен от 1 до 3 раз заместителями, как определено ниже в К15; и
К15 независимо выбран в каждом случае из заместителя в группе, состоящей из -6Ν, галогена, -С(О)К , С1-С3-алкила, -ОК , -ΝΗ К , -8(О)ПК , арила и гетероарила, где каждый арил или гетероарил
- 7 019115 в случае необходимости замещен от 1 до 4 раз заместителями, как определено выше в К14;
при условии, что (1) когда К4 обозначает Η, X не может быть фенилом; (2) когда К4 обозначает (а) С1-С6-алкил, (Ь) С1-4алкокси, (с) гидроксил, (б) галоген, (е) ΟΝ, (ί) ΝΟ2, (д) ΝΗ§Θ2ΟΗ3 или (11) СООН, X не может быть фенилом, замещенным в пара-положении тем же самым К4; (3) когда любой из К3, К4, К5 и К6 обозначает водород, галоген, пергалогенметил, в случае необходимости замещенный С1-6алкил, гидрокси, в случае необходимости замещенный С1-4алкокси, нитро, циано, амино, в случае необходимости замещенный моно- или в случае необходимости замещенный ди-С1-4алкиламино, ациламино, С1-С6-алкоксикарбонил, карбокси или карбамоил, X не может быть фуранилом, тиенилом, пиразолилом, тетразолилом, изоксазолилом, изотиазолилом, 1,2,3-оксадиазолилом, 1,2,3-тиадиазолилом,
1.2.4- оксадиазолилом, 1,2,4-тиадиазолилом, 1,3,4-оксадиазолилом, 1,3,4-тиадиазолилом,
1.2.5- оксадиазолилом, 1,2,5-тиадиазолилом, бензо[б]изоксазолилом или бензо[б]изотиазолилом; (4) когда К4 обозначает -8(О)ПК13, η не может быть 0; и (5) когда К9 обозначает замещенный алкил, К15 не может быть -ΝΕ10^1;
или к его оксиду или его фармацевтически приемлемой соли.
Другой аспект настоящего изобретения относится к соединению, представленному формулой II, имеющей следующую структуру:
где X обозначает 5- или 6-членный ароматический или неароматический моноциклический карбоцикл или гетероцикл, выбранный из группы, состоящей из фенила, пиридила, 2-оксопиридин-1-ила, пиримидинила, пиридазинила, пиразинила, триазинила, пиранила, пирролила, фуранила, тиофенила, оксазолила, изоксазолила, тиазолила, изотиазолила, пиразолила, имидазолила, оксадиазолила, тиадиазолила, триазолила и тетразолила, в случае необходимости замещенный от 1 до 4 раз заместителями, как определено ниже в К14, или другие 5- или 6-членные ароматические или неароматические моноциклические карбоциклы или гетероциклы, содержащие 1-4 гетероатома, выбранных из группы, состоящей из кислорода, азота и серы, в случае необходимости замещенные от 1 до 4 раз заместителями, как определено ниже в К14;
X обозначает [5,5]-, [6,5]-, [6,6]- или [6,7]-конденсированный бициклический карбоцикл или гетероцикл, выбранный из группы, состоящей из инденила, инданила, бензофуранила, бензотиофенила, дигидробензотиофенила, дигидробензофуранила, индолила, изоиндолила, индолинила, бензо[1,3]диоксолила, бензооксазолила, бензотиазолила, бензоизотиазолила, бензоизоксазолила, индазолила, бензоимидазолила, бензотриазолила, нафтила, тетрагидронафтила, хинолинила, изохинолинила, хиназолинила, циннолинила, фталазинила, хиноксалинила, бензо[1,2,3]триазинила, бензо[1,2,4]триазинила,
2,3-дигидробензо[1,4]диоксинила, 4Н-хроменила, дигидробензоциклогептенила, тетрагидробензоциклогептенила, индолизинила, хинолизинила, 6аН-тиено[2,3-а]имидазолила, 1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридинила, имидазо[1,2-а]пиридинила, пиразоло[1,5-а]пиридинила, [1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридинила, тиено[2,3Ь]фуранила, тиено[2,3-Ь]пиридинила, тиено[3,2-Ь]пиридинила, фуро[2,3-Ь]пиридинила, фуро[3,2Ь]пиридинила, тиено[3,2-б]пиримидинила, фуро[3,2-б]пиримидинила, тиено[2,3-Ь]пиразинила, бензо[с][1,2,5]оксадиазолила, бензо[с][1,2,5]тиадиазолила, 3,4-дигидро-2Н-бензо[Ь][1,4]оксазинила, имидазо[1,2-а]пиразинила, 6,7-дигидро-4Н-пиразоло[5,1-с] [1,4]оксазинила, 2-оксо-2,3-дигидробензо[б]оксазолила, 3,3-диметил-2-оксоиндолинила, 2-оксо-2,3-дигидро-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридинила, бензо[с][1,2,5]оксадиазолила, бензо[с][1,2,5]тиадиазолила, [1,2,4]триазоло[4,3-а]пиразинила и 3-оксо[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-2(3Н)-ила, в случае необходимости замещенный от 1 до 4 раз заместителями, как определено ниже в К14, или другие [5,5]-, [6,5]-, [6,6]- или [6,7]-конденсированные бициклические карбоциклы или гетероциклы, содержащие 1-5 гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из кислорода, азота и серы, в случае необходимости замещенные от 1 до 4 раз заместителями, как определено ниже в К14; или
X обозначает алкен или алкин, в случае необходимости замещенный от 1 до 4 раз заместителями, как определено ниже в К15;
К1 обозначает С1-С6-алкил, С2-С6-алкенил, С2-С6-алкинил, С3-С6-циклоалкил или С4-С7-циклоалкилалкил, каждый из которых может быть замещен от 1 до 3 раз заместителями, как определено ниже в К15;
К2 обозначает Н, С1-С6-алкил, С2-С6-алкенил, С2-С6-алкинил, С3-С6-циклоалкил или С4-С7-циклоалкилалкил, каждый из которых может быть замещен от 1 до 3 раз заместителями, как определено ниже в К15; или
К2 обозначает гем-диметил;
- 8 019115
Я3, Я5 и Я6, каждый независимо, выбраны из группы, состоящей из Н, галогена, -ОЯ12, -8(О)ПЯ13, -ΟΝ, -С(О)Я13, -№Я10Яп, С1-С6-алкила, С2-С6-алкенила, С2-С6-алкинила, С3-С6-циклоалкила или С4-С7-циклоалкилалкила, где каждый из С1-С6-алкила, С2-С6-алкенила, С2-С6-алкинила, С3-С6-циклоалкила или С4-С7-циклоалкилалкила может быть замещен от 1 до 3 раз заместителями, как определено ниже в Я15; или
Я3, Я5 и Я6, каждый независимо, обозначают 5- или 6-членный моноциклический карбоцикл или гетероцикл или [5,5]-, [6,5]-, [6,6]- или [6,7]-конденсированный бициклический карбоцикл или гетероцикл, содержащий 1-5 гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из кислорода, азота и серы, в случае необходимости замещенный от 1 до 4 раз заместителями, как определено ниже в Я14;
Я4 обозначает Н, галоген, -ОЯ12, -8(О)ПЯ13, -ΟΝ, -С(О)Я13, ^Я10Яп, С1-С6-алкил, С2-С6-алкенил, С2-С6-алкинил, С3-С6-циклоалкил или С4-С7-циклоалкилалкил, где каждый из С1-С6-алкила, С2-С6-алкенила, С2-С6-алкинила, С3-С6-циклоалкила или С4-С7-циклоалкилалкила может быть замещен от 1 до 3 раз заместителями, как определено ниже в Я15;
Я4 обозначает соединенное мостиковой связью бициклическое кольцо, содержащее 6-12 атомов углерода и в случае необходимости содержащее один или более гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из кислорода, азота и серы, где соединенное мостиковой связью бициклическое кольцо в случае необходимости замещено от 1 до 3 раз заместителями, выбранными из группы, состоящей из С1-С3-алкила, -С(О)Я13 и -8(О)ПЯ13; или
Я4 обозначает фенил, пиридил, 2-оксопиридин-1-ил, пиримидинил, пиридазинил, пиразинил, триазинил, пиранил, фуранил, пирролил, тиофенил, пиразолил, имидазолил, оксазолил, изоксазолил, тиазолил, изотиазолил, триазолил, оксадиазолил, тиадиазолил, тетразолил, инданил, инденил, индолил, изоиндолил, бензофуранил, бензотиофенил, индолинил, дигидробензофуранил, дигидробензотиофенил, индазолил, бензимидазолил, бензооксазолил, бензотиазолил, бензоизоксазолил, бензоизотиазолил, бензотриазолил, бензо[1,3]диоксолил, нафтил, хинолинил, изохинолинил, хиназолинил, циннолинил, фталазинил, хиноксалинил, 2,3-дигидробензо[1,4]диоксинил, бензо[1,2,3]триазинил, бензо[1,2,4]триазинил, 4Н-хроменил, индолизинил, хинолизинил, 6аН-тиено[2,3-б]имидазолил, 1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридинил, имидазо [1,2-а] пиридинил, пиразоло [1,5-а] пиридинил, [ 1,2,4]триазоло [4,3-а] пиридинил, [1.2.4] триазоло[1,5-а]пиридинил, тиено[2,3-Ь]фуранил, тиено[2,3-Ь]пиридинил, тиено[3,2-Ь]пиридинил, фуро[2,3-Ь]пиридинил, фуро[3,2-Ь]пиридинил, тиено[3,2-б]пиримидинил, фуро[3,2-б]пиримидинил, тиено[2,3-Ь]пиразинил, имидазо[1,2-а]пиразинил, 5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1,2-а]пиразинил, 6,7-дигидро4Н-пиразоло[5,1-с][1,4]оксазинил, 2-оксо-2,3-дигидробензо[б]оксазолил, 3,3-диметил-2-оксоиндолинил, 2-оксо-2,3-дигидро-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридинил, бензо[с][1,2,5]оксадиазолил, бензо[с][1,2,5]тиадиазолил, 3,4-дигидро-2Н-бензо[Ь][1,4]оксазинил, 5,6,7,8-тетрагидро[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиразинил, [1.2.4] триазоло[4,3-а]пиразинил, 3-оксо[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-2(3Н)-ил или другие 5- или 6-членные ароматические или неароматические моноциклические карбоциклы или гетероциклы, или [5,5]-, [6,5]-, [6,6]- или [6,7]-конденсированные бициклические карбоциклы или гетероциклы, содержащие 1-5 гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из кислорода, азота и серы, в случае необходимости замещенные от 1 до 4 раз заместителями, как определено ниже в Я14;
Я7 выбран из группы, состоящей из Н, -8(О)ПЯ13, -С(О)Я13, С1-С6-алкила, С2-С6-алкенила, С2-С6-алкинила, С3-С6-циклоалкила или С4-С7-циклоалкилалкила, где каждый из С1-С6-алкила, С2-С6-алкенила, С2-С6-алкинила, С3-С6-циклоалкила или С4-С7-циклоалкилалкила может быть замещен от 1 до 3 раз заместителями, как определено ниже в Я15; или
Я7 обозначает гем-диметил;
Я8 обозначает Н или С1-С6-алкил, где каждый С1-С6-алкил в случае необходимости замещен от 1 до 3 раз заместителями, как определено ниже в Я15;
Я10 и Я11, каждый независимо, выбраны из группы, состоящей из Н, -С(О)Я13, С1-С4-алкила, С3-С6-циклоалкила и С4-С7-циклоалкилалкила, где каждый из С1-С4-алкила, С3-С6-циклоалкила и С4-С7-циклоалкилалкила в случае необходимости замещен от 1 до 3 раз заместителями, как определено ниже в Я15;
Я10 и Я11, каждый независимо, выбраны из группы, состоящей из фенила, бензила и других 5- или 6-членных моноциклических гетероциклов, где каждый фенил, бензил и 5- или 6-членный моноциклический гетероцикл может быть замещен от 1 до 3 раз заместителями, как определено ниже в Я14;
Я10 и Я11 вместе с азотом, к которому они присоединены, образуют насыщенный или частично насыщенный моноциклический или конденсированный бициклический гетероцикл, выбранный из группы, состоящей из пиперидина, пирролидина, морфолина, тиоморфолина, [1,2]оксазинана, изоксазолидина, 2-оксопиперидинила, 2-оксопирролидинила, 3-оксоморфолино, 3-оксотиоморфолино,
5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1,2-а]пиразина, 5,6,7,8-тетрагидро[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиразина и других моноциклических или конденсированных бициклических гетероциклов, содержащих 1-4 гетероатома, выбранных из кислорода, азота и серы, причем гетероцикл присоединен к бензазепиновому ядру через атом азота и в случае необходимости может быть замещен от 1 до 3 раз заместителем, выбранным независимо в каждом случае из группы, состоящей из галогена, циано, -ОЯ , -NЯ Я , -8(О)ПЯ , -С(О)Я и С1-С4-алкила, где каждый С1-С4-алкил в случае необходимости замещен от 1 до 3 раз заместителями, как
- 9 019115 определено ниже в Я15;
К10 и Я11 вместе с азотом, к которому они присоединены, образуют гетероцикл, выбранный из группы, состоящей из пиперазина, 2-оксопиперазинила, 2-оксо-1,4-диазепанила, 5-оксо-1,4-диазепанила,
1,4-диазепана и других гетероциклов, содержащих один дополнительный атом азота в кольце, где гетероцикл в случае необходимости замещен на кольцевом атоме углерода от 1 до 3 раз заместителем, выбранным независимо в каждом случае из группы, состоящей из галогена, циано, -ОЯ12, -ΝΚ12Κ13, -8(О)пЯ13, -С(О)Я13 и С1-С4-алкила, или на дополнительном атоме азота от 1 до 3 раз заместителем, выбранным независимо в каждом случае из группы, состоящей из -8(О)ПЯ13, -С(О)Я13 и С1-С4-алкила, причем каждый С1-С4-алкил в случае необходимости замещен от 1 до 3 раз заместителями, как определено ниже в Я15;
Я10 и Я11 вместе с азотом, к которому они присоединены, образуют гетероцикл, выбранный из группы, состоящей из пиперазина, 2-оксопиперазинила, 2-оксо-1,4-диазепанила, 5-оксо-1,4-диазепанила,
1,4-диазепана и других гетероциклов, содержащих один дополнительный атом азота в кольце, где гетероцикл может быть в случае необходимости замещен на дополнительном атоме азота заместителем, выбранным независимо в каждом случае из группы, состоящей из фенила, бензила и 5- или 6-членных ароматических гетероциклов, содержащих 1-3 гетероатома, выбранных из группы, состоящей из кислорода, азота и серы, где каждый фенил, бензил и 5- и 6-членный гетероцикл в случае необходимости может быть замещен от 1 до 3 раз заместителями, как определено ниже в Я14; или когда Я4 обозначает -ЫЯ10ЯП или -С(О)ХЯ10ЯП, тогда Я10 или Я11 обозначает соединенное мостиковой связью бициклическое кольцо, содержащее 6-12 атомов углерода и в случае необходимости содержащее один или более гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из кислорода, азота и серы, где соединенное мостиковой связью бициклическое кольцо в случае необходимости замещено от 1 до 3 раз заместителями, выбранными из группы, состоящей из С1-С3-алкила, -С(О)Я13 и -8(О)ПЯ13, или Я10 или Я11 обозначает С1-С3-алкил, замещенный соединенным мостиковой связью бициклическим кольцом, содержащим 6-12 атомов углерода и в случае необходимости содержащим один или более гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из кислорода, азота и серы, где соединенное мостиковой связью бициклическое кольцо может быть в случае необходимости замещено от 1 до 3 раз заместителями, выбранными из группы, состоящей из С1-С3-алкила, -С(О)Я13 и -8(О)ПЯ13;
Я12 выбран из группы, состоящей из Н, С1-С4-алкила, С3-С6-циклоалкила, С4-С7-циклоалкилалкила и -С(О)Я13, где каждый из С1-С4-алкила, С3-С6-циклоалкила и С4-С7-циклоалкилалкила в случае необходимости замещен от 1 до 3 раз заместителями, как определено ниже в Я15;
Я13 выбран из группы, состоящей из Н, -ХЯ10ЯП, С1-С4-алкила, С3-С6-циклоалкила и С4-С7-циклоалкилалкила, где каждый из С1-С4-алкила, С3-С6-циклоалкила и С4-С7-циклоалкилалкила в случае необходимости замещен от 1 до 3 раз заместителями, как определено ниже в Я15; или
Я12 и Я13, каждый независимо, выбраны из группы, состоящей из фенила, бензила, пиридазинила, пиримидинила, пиразинила, 5- или 6-членных ароматических моноциклических гетероциклов и [5,5]-, [6,5]-, [6,6]- или [6,7]-конденсированных бициклических карбоциклов или гетероциклов, содержащих 1-5 гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из кислорода, азота и серы, в случае необходимости замещенных от 1 до 4 раз заместителями, как определено ниже в Я14; или
Я12 и Я13 вместе с азотом, к которому они присоединены, образуют гетероцикл, выбранный из группы, состоящей из пиперидина, пирролидина, пиперазина, 1,4-диазепана, морфолина, тиоморфолина и других гетероциклов, содержащих 1-4 гетероатома, выбранных из группы, состоящей из кислорода, азота и серы, где гетероцикл в случае необходимости замещен от 1 до 3 раз заместителем, выбранным независимо в каждом случае из группы, состоящей из галогена, циано, -ОЯ10, -8(О)ПЯ10, -С(О)Я10, -С(О)ХЯ10ЯП и С1-С4-алкила, где каждый С1-С4-алкил в случае необходимости замещен от 1 до 3 раз заместителями, как определено ниже в Я15;
п=0, 1 или 2;
Я14 независимо выбран в каждом случае из заместителя в группе, состоящей из галогена, -ΝΘ2, -ОЯ12, -ПЯ10Я11, -№12С(О)2Я13, -NЯ12С(О)NЯ12Я13, -8(О)пЯ13, -ΟΝ, -С(О)Я13, С1-С6-алкила,
С2-С6-алкенила, С2-С6-алкинила, С3-С6-циклоалкила или С4-С7-циклоалкилалкила, где каждый из С1-С6алкила, С2-С6-алкенила, С2-С6-алкинила, С3-С6-циклоалкила или С4-С7-циклоалкилалкила в случае необходимости может быть замещен от 1 до 3 раз заместителями, как определено ниже в Я15; и
Я15 независимо выбран в каждом случае из заместителя в группе, состоящей из -ΟΝ, галогена, -С(О)Я , С1-С3-алкила, -ОЯ , -ИЯ Я , -8(О)пЯ , арила и гетероарила, где каждый арил или гетероарил в случае необходимости замещен от 1 до 4 раз заместителями, как определено выше в Я14;
при условии, что (1) когда Я4 обозначает Η, X не может быть фенилом или фенилом, замещенным в пара-положении С1; (2) когда Я4 обозначает Η, ОМе или О-бензил, X не может быть фенилом, замещенным в пара-положении тем же самым Я4; и (3) когда Я2 обозначает 2-(4-нитрофенокси)этил, Я5 не может быть ОС(О)\\1с;;
или к его оксиду или его фармацевтически приемлемой соли.
Результаты недавних клинических исследований с таким лекарственными средствами, как дулоксетин, венлафаксин, атомоксетин и другие, механизм работы которых состоит в ингибировании обратного
- 10 019115 захвата транспортера, показывают, что потенциал и селективность являются важными факторами, которые приводят к лекарственным средствам с улучшенной эффективностью, улучшенным терапевтическим индексом и пригодным для лечения новых клинических признаков. Дулоксетин, ингибитор обратного захвата транспортера двойного действия, является селективным ингибитором обратного захвата белкатранспортера серотонина и белка-транспортера норэпинефрина (8огЬсга с1 а1., Эгидх о£ 111с ЕиШгс. 25 (9):907-916 (2000), который тем самым полностью включен ссылкой) и находится на стадии клинической разработки для лечения депрессии и недержания мочи при стрессе. В клинических исследованиях исследователи считают эффект лечения в отношении широкого спектра симптомов депрессии, которые включают эмоциональные и болезненные физические симптомы, а также тревожность, связанным с двойным ингибированием обратного захвата как серотонина, так и норэпинефрина. Венлафаксин, который, как также сообщается, является селективным ингибитором обратного захвата серотонина и норэпинефрина (класс 8ΝΒΙ), как сообщается, показывал более быстрое начало действия. Позднее начало действия являлось недостатком антидепрессантов первого поколения, т.е. ингибиторов обратного захвата серотонина одинарного действия (класс 88В1). Например, Ргохас®, прототип лекарственных средств в этом классе, может потребовать четырех недель или более для наступления полной антидепрессивной активности.
Атомоксетин (81гайсга®) был недавно апробирован для лечения ΑΌΗΌ. Атомоксетин представляет собой ингибитор обратного захвата селективного транспортера норэпинефрина. В отличие от Βίΐηΐίη®, одного из наиболее часто используемых препаратов для лечения ΑΌΗΌ, атомоксетин имеет низкую активность или не имеет активности в отношении транспортера допамина. В результате атомоксетин имеет преимущество в том отношении, что он не числится в списках веществ, подлежащих контролю, потому что он имеет минимальный потенциал с точки зрения токсикомании.
Подобно таким новым клиническим средствам, как атомоксетин, дулоксетин и венлафаксин, соединения согласно настоящему изобретению могут показать улучшенную эффективность в отношении более широкого спектра симптомов депрессии. Соединения согласно настоящему изобретению могут также показать более быстрое начало действия в лечении заболеваний центральной нервной системы (ЦНС), таких как депрессия. В дополнение к обеспечению улучшенной эффективности, соединения согласно настоящему изобретению могут также показать меньшее число нежелательных побочных эффектов. Наконец, поскольку соединения согласно настоящему изобретению обладают разнообразным профилем ингибирования обратного захвата транспортера, они, как ожидается, будут пригодны для лечения более широкого спектра нарушений ЦНС.
Подробное описание изобретения
Настоящее изобретение относится к соединениям, представленным формулами I (Α-Е), имеющими следующую структуру:
где атом углерода, обозначенный *, находится в конфигурации В или 8;
X обозначает 5- или 6-членный ароматический или неароматический моноциклический карбоцикл или гетероцикл, выбранный из группы, состоящей из фенила, пиридила, 2-оксопиридин-1-ила, пиримидинила, пиридазинила, пиразинила, триазинила, пиранила, пирролила, фуранила, тиофенила, оксазолила, изоксазолила, тиазолила, изотиазолила, пиразолила, имидазолила, оксадиазолила, тиадиазолила, триазолила и тетразолила, в случае необходимости замещенный от 1 до 4 раз заместителями, как определено ниже в В14, или другие 5- или 6-членные ароматические или неароматические моноциклические карбоциклы или гетероциклы, содержащие 1-4 гетероатома, выбранных из группы, состоящей из кислорода, азота и серы, в случае необходимости замещенные от 1 до 4 раз заместителями, как определено ниже в В14;
X обозначает [5,5]-, [6,5]-, [6,6]- или [6,7]-конденсированный бициклический карбоцикл или гетероцикл, выбранный из группы, состоящей из инденила, инданила, бензофуранила, бензотиофенила, дигидробензотиофенила, дигидробензофуранила, индолила, изоиндолила, индолинила, бензо[1,3]диоксолила, бензооксазолила, бензотиазолила, бензоизотиазолила, бензоизоксазолила, индазолила, бензоимидазолила, бензотриазолила, нафтила, тетрагидронафтила, хинолинила, изохинолинила, хиназолинила, циннолинила, фталазинила, хиноксалинила, бензо[1,2,3]триазинила, бензо[1,2,4]триазинила, 2,3-дигидробензо[1,4]диоксинила, 4Н-хроменила, дигидробензоциклогептенила, тетрагидробензоциклогептенила, индолизинила, хинолизинила, 6аН-тиено[2,3-6]имидазолила, 1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридинила, имидазо [1,2-а] пиридинила, пиразоло [1,5-а] пиридинила, [ 1,2,4]триазоло [4,3-а] пиридинила, тиено[2,3-Ь]фуранила, тиено[2,3-Ь]пиридинила, тиено[3,2-Ь]пиридинила, фуро[2,3-Ь]пиридинила, фуро[3,2-Ь]пиридинила, тиено[3,2-6]пиримидинила, фуро[3,2-6]пиримидинила, тиено[2,3-Ь]пиразинила, бензо[с][1,2,5]оксадиазолила, бензо[с][1,2,5]тиадиазолила, 3,4-дигидро-2Н-бензо[Ь][1,4]оксазинила, ими- 11 019115 дазо[1,2-а]пиразинила, 6,7-дигидро-4Н-пиразоло[5,1-с][1,4]оксазинила, 2-оксо-2,3-дигидробензо[б]оксазолила, 3,3-диметил-2-оксоиндолинила, 2-оксо-2,3-дигидро-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридинила, бензо[с][1,2,5]оксадиазолила, бензо[с][1,2,5]тиадиазолила, [1,2,4]триазоло[4,3-а]пиразинила и 3-оксо[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-2(3Н)-ила, в случае необходимости замещенный от 1 до 4 раз заместителями, как определено ниже в В14, или другие [5,5]-, [6,5]-, [6,6]- или [6,7]-конденсированные бициклические карбоциклы или гетероциклы, содержащие 1-5 гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из кислорода, азота и серы, в случае необходимости замещенные от 1 до 4 раз заместителями, как определено ниже в В14; или
X обозначает алкен или алкин, в случае необходимости замещенный от 1 до 4 раз заместителями, как определено ниже в В15;
В1 обозначает Н, С£-С6-алкил, С2-С6-алкенил, С2-С6-алкинил, С3-С6-циклоалкил или С4-С7-циклоалкилалкил, каждый из которых может быть замещен от 1 до 3 раз заместителями, как определено ниже в В15;
В2 обозначает Н, С1-С6-алкил, С2-С6-алкенил, С2-С6-алкинил, С3-С6-циклоалкил или С4-С7-циклоалкилалкил, каждый из которых может быть замещен от 1 до 3 раз заместителями, как определено ниже в В15; или
В2 обозначает гем-диметил;
В3, В5 и В6, каждый независимо, выбраны из группы, состоящей из Н, галогена, -ОВ12, -8(О)ПВ13, -ΟΝ, -С(О)В13, -ΝΚΑ11, С1-С6-алкила, С2-С6-алкенила, С2-С6-алкинила, С3-С6-циклоалкила или С4-С7-циклоалкилалкила, где каждый из С1-С6-алкила, С2-С6-алкенила, С2-С6-алкинила, С3-С6-циклоалкила или С4-С7-циклоалкилалкила может быть замещен от 1 до 3 раз заместителями, как определено ниже в В15; или
В3, В5 и В6, каждый независимо, обозначают 5- или 6-членный моноциклический карбоцикл или гетероцикл или [5,5]-, [6,5]-, [6,6]- или [6,7]-конденсированный бициклический карбоцикл или гетероцикл, содержащий 1-5 гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из кислорода, азота и серы, в случае необходимости замещенный от 1 до 4 раз заместителями, как определено ниже в В14;
В4 обозначает Н, галоген, -ОВ12, -8(О)ПВ13, -ΟΝ, -С(О)В13, -ΝΚ.10^11, С1-С6-алкил, С2-С6-алкенил, С2-С6-алкинил, С3-С6-циклоалкил или С4-С7-циклоалкилалкил, где каждый из С1-С6-алкила, С2-С6-алкенила, С2-С6-алкинила, С3-С6-циклоалкила или С4-С7-циклоалкилалкила может быть замещен от 1 до 3 раз заместителями, как определено ниже в В15;
В4 обозначает соединенное мостиковой связью бициклическое кольцо, содержащее 6-12 атомов углерода и в случае необходимости содержащее один или более гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из кислорода, азота и серы, где соединенное мостиковой связью бициклическое кольцо в случае необходимости замещено от 1 до 3 раз заместителями, выбранными из группы, состоящей из С1-С3-алкила, -С(О)В13 и -8(О)ПВ13; или
В4 обозначает фенил, пиридил, 2-оксопиридин-1-ил, пиримидинил, пиридазинил, пиразинил, триазинил, пиранил, фуранил, пирролил, тиофенил, пиразолил, имидазолил, оксазолил, изоксазолил, тиазолил, изотиазолил, триазолил, оксадиазолил, тиадиазолил, тетразолил, инданил, инденил, индолил, изоиндолил, бензофуранил, бензотиофенил, индолинил, дигидробензофуранил, дигидробензотиофенил, индазолил, бензимидазолил, бензооксазолил, бензотиазолил, бензоизоксазолил, бензоизотиазолил, бензотриазолил, бензо[1,3]диоксолил, нафтил, хинолинил, изохинолинил, хиназолинил, циннолинил, фталазинил, хиноксалинил, 2,3-дигидробензо[1,4]диоксинил, бензо[1,2,3]триазинил, бензо[1,2,4]триазинил, 4Н-хроменил, индолизинил, хинолизинил, 6аН-тиено[2,3-б]имидазолил, 1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридинил, имидазо[1,2-а]пиридинил, пиразоло[1,5-а]пиридинил, [1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридинил, [1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридинил, тиено[2,3-Ь]фуранил, тиено[2,3-Ь]пиридинил, тиено[3,2-Ь]пиридинил, фуро[2,3-Ь]пиридинил, фуро[3,2-Ь]пиридинил, тиено[3,2-б]пиримидинил, фуро[3,2-б]пиримидинил, тиено[2,3-Ь]пиразинил, имидазо[1,2-а]пиразинил, 5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1,2-а]пиразинил, 6,7-дигидро4Н-пиразоло[5,1-с][1,4]оксазинил, 2-оксо-2,3-дигидробензо[б]оксазолил, 3,3-диметил-2-оксоиндолинил, 2-оксо-2,3-дигидро-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридинил, бензо[с][1,2,5]оксадиазолил, бен- зо[с][1,2,5]тиадиазолил, 3,4-дигидро-2Н-бензо[Ь][1,4]оксазинил, 5,6,7,8-тетрагидро[1,2,4]триазоло[4,3а]пиразинил, [1,2,4]триазоло[4,3-а]пиразинил, 3-оксо[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-2(3Н)-ил или другие 5- или 6-членные ароматические или неароматические моноциклические карбоциклы или гетероциклы или [5,5]-, [6,5]-, [6,6]- или [6,7]-конденсированные бициклические карбоциклы или гетероциклы, содержащие 1-5 гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из кислорода, азота и серы, в случае необходимости замещенные от 1 до 4 раз заместителями, как определено ниже в В14;
при условии, что для соединений формулы 1А X обозначает замещенный фенил и В4 обозначает замещенный моноциклический или бициклический арил или гетероарил;
при условии, что для соединений формулы 1В X обозначает замещенный бициклический арил или гетероарил и В4 обозначает замещенный моноциклический или бициклический арил или гетероарил;
при условии, что для соединений формулы 1С X обозначает замещенный фенил и В4 обозначает Н, -ОВ12, -8(О)ПВ13, -С(О)В13, -ΝΕ10^1, -ΟΝ, галоген или С1-С6-алкил, где каждый из С1-С6-алкилов в случае необходимости замещен от 1 до 3 раз заместителями, как определено ниже в В15;
- 12 019115 при условии, что для соединений формулы ГО X обозначает замещенный бициклический арил или гетероарил и К4 обозначает Η, -ОК12, -8(О)ПК13, -С(О)К13, -ΝΚ10^11, -ΟΝ, галоген или С1-С6-алкил, где каждый из С1 -С6-алкилов в случае необходимости замещен от 1 до 3 раз заместителями, как определено ниже в К15; и при условии, что для соединений формулы ΙΕ X обозначает замещенный моноциклический гетероарил и К4 обозначает замещенный моноциклический или бициклический арил или гетероарил;
К7 выбран из группы, состоящей из Н, -8(О)ПК13, -С(О)К13, С1-С6-алкила, С2-С6-алкенила, С2-С6-алкинила, С3-С6-циклоалкила или С4-С7-циклоалкилалкила, где каждый из С1-С6-алкила, С2-С6-алкенила, С2-С6-алкинила, С3-С6-циклоалкила или С4-С7-циклоалкилалкила может быть замещен от 1 до 3 раз заместителями, как определено ниже в К15;
К8 выбран из группы, состоящей из Н, галогена, -ОК12, -8(О)ПК13, -СН -С(О)К13, -ΝΚ10Κ11, С1-С6-алкила, С2-С6-алкенила, С2-С6-алкинила, С3-С6-циклоалкила или С4-С7-циклоалкилалкила, где каждый из С1-С6-алкила, С2-С6-алкенила, С2-С6-алкинила, С3-С6-циклоалкила или С4-С7-циклоалкилалкила может быть замещен от 1 до 3 раз заместителями, как определено ниже в К15; или
К7 и К8 обозначают гем-диметил при условии, что только один из К7 и К8 является гем-диметилом;
К9 обозначает Η, галоген, -ОК12, -8К10, С1-С6-алкил, -СН или -ΝΕ|0Ε. где каждый из С1-С6-алкилов в случае необходимости замещен от 1 до 3 раз заместителями, как определено ниже в К15;
К10 и К11, каждый независимо, выбраны из группы, состоящей из Н, -С(О)К13, С1-С4-алкила, С3-С6-циклоалкила и С4-С7-циклоалкилалкила, где каждый из С1-С4-алкила, С3-С6-циклоалкила и С4-С7-циклоалкилалкила в случае необходимости замещен от 1 до 3 раз заместителями, как определено ниже в К15;
К10 и К11, каждый независимо, выбраны из группы, состоящей из фенила, бензила и других 5- или 6-членных моноциклических гетероциклов, где каждый фенил, бензил и 5- или 6-членный моноциклический гетероцикл может быть замещен от 1 до 3 раз заместителями, как определено ниже в К14;
К10 и К11 вместе с азотом, к которому они присоединены, образуют насыщенный или частично насыщенный моноциклический или конденсированный бициклический гетероцикл, выбранный из группы, состоящей из пиперидина, пирролидина, морфолина, тиоморфолина, [1,2]оксазинана, изоксазолидина, 2-оксопиперидинила, 2-оксопирролидинила, 3-оксоморфолино, 3-оксотиоморфолино,
5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1,2-а]пиразина, 5,6,7,8-тетрагидро[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиразина и других моноциклических или конденсированных бициклических гетероциклов, содержащих 1-4 гетероатома, выбранных из кислорода, азота и серы, причем гетероцикл присоединен к бензазепиновому ядру через атом азота и в случае необходимости может быть замещен от 1 до 3 раз заместителем, выбранным независимо в каждом случае из группы, состоящей из галогена, циано, -ОК , -ΝΕ К , -8(О)ПК , -С(О)К и С1-С4-алкила, где каждый С1-С4-алкил в случае необходимости замещен от 1 до 3 раз заместителями, как определено ниже в К15;
К10 и К11 вместе с азотом, к которому они присоединены, образуют гетероцикл, выбранный из группы, состоящей из пиперазина, 2-оксопиперазинила, 2-оксо-1,4-диазепанила, 5-оксо-1,4-диазепанила,
1,4-диазепана и других гетероциклов, содержащих один дополнительный атом азота в кольце, где гетероцикл в случае необходимости замещен на кольцевом атоме углерода от 1 до 3 раз заместителем, выбранным независимо в каждом случае из группы, состоящей из галогена, циано, -ОК12, -НК12К13, -8(О)ПК13, -С(О)К13 и С1-С4-алкила, или на дополнительном атоме азота от 1 до 3 раз заместителем, выбранным независимо в каждом случае из группы, состоящей из -8(О)ПК13, -С(О)К13 и С1-С4-алкила, причем каждый С1-С4-алкил в случае необходимости замещен от 1 до 3 раз заместителями, как определено ниже в К15;
К10 и К11 вместе с азотом, к которому они присоединены, образуют гетероцикл, выбранный из группы, состоящей из пиперазина, 2-оксопиперазинила, 2-оксо-1,4-диазепанила, 5-оксо-1,4-диазепанила,
1,4-диазепана и других гетероциклов, содержащих один дополнительный атом азота в кольце, где гетероцикл может быть в случае необходимости замещен на дополнительном атоме азота заместителем, выбранным независимо в каждом случае из группы, состоящей из фенила, бензила и 5- или 6-членных ароматических гетероциклов, содержащих 1-3 гетероатома, выбранных из группы, состоящей из кислорода, азота и серы, где каждый фенил, бензил и 5- и 6-членный гетероцикл в случае необходимости может быть замещен от 1 до 3 раз заместителями, как определено ниже в К14; или когда К4 обозначает -НК10К11 или -С(О)НК10К11, тогда К10 или К11 обозначает соединенное мостиковой связью бициклическое кольцо, содержащее 6-12 атомов углерода и в случае необходимости содержащее один или более гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из кислорода, азота и серы, где соединенное мостиковой связью бициклическое кольцо в случае необходимости замещено от 1 до 3 раз заместителями, выбранными из группы, состоящей из С1-С3-алкила, -С(О)К13 и -8(О)ПК13, или К10 или К11 обозначает С1-С3-алкил, замещенный соединенным мостиковой связью бициклическим кольцом, содержащим 6-12 атомов углерода и в случае необходимости содержащим один или более гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из кислорода, азота и серы, где соединенное мостиковой связью бициклическое кольцо может быть в случае необходимости замещено от 1 до 3 раз заместителями, выбранными из группы, состоящей из С1-С3-алкила, -С(О)К13 и -8(О)ПК13;
- 13 019115
В12 выбран из группы, состоящей из Н, С1-С4-алкила, С3-С6-циклоалкила и С4-С7-циклоалкилалкила и -С(О)В13, где каждый из С1-С4-алкила, С3-С6-циклоалкила и С4-С7-циклоалкилалкила в случае необходимости замещен от 1 до 3 раз заместителями, как определено ниже в В15;
В13 выбран из группы, состоящей из Н, -ИВ10В11, С1-С4-алкила, С3-С6-циклоалкила и С4-С7-циклоалкилалкила, где каждый из С1-С4-алкила, С3-С6-циклоалкила и С4-С7-циклоалкилалкила в случае необходимости замещен от 1 до 3 раз заместителями, как определено ниже в В15; или
В12 и В13, каждый независимо, выбраны из группы, состоящей из фенила, бензила, пиридазинила, пиримидинила, пиразинила, 5- или 6-членных ароматических моноциклических гетероциклов и [5,5]-, [6,5]-, [6,6]- или [6,7]-конденсированных бициклических карбоциклов или гетероциклов, содержащих 1-5 гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из кислорода, азота и серы, в случае необходимости замещенных от 1 до 4 раз заместителями, как определено ниже в В14; или
В12 и В13 вместе с азотом, к которому они присоединены, образуют гетероцикл, выбранный из группы, состоящей из пиперидина, пирролидина, пиперазина, 1,4-диазепана, морфолина, тиоморфолина и других гетероциклов, содержащих 1-4 гетероатома, выбранных из группы, состоящей из кислорода, азота и серы, где гетероцикл в случае необходимости замещен от 1 до 3 раз заместителем, выбранным независимо в каждом случае из группы, состоящей из галогена, циано, -ОВ10, -8(О)пВ10, -С(О)В10, -С(О)ИВ10В11 и С1-С4-алкила, где каждый С1-С4-алкил в случае необходимости замещен от 1 до 3 раз заместителями, как определено ниже в В15;
п=0, 1 или 2;
В14 независимо выбран в каждом случае из заместителя в группе, состоящей из галогена, -ИО2, -ОВ12, -ИВ^В11, -ИВ12С(О)2В13, -ИВ12С(О)ИВ12В13, -8(О)пВ13, -СИ, -С(О)В13, С1-С6-алкила,
С2-С6-алкенила, С2-С6-алкинила, С3-С6-циклоалкила или С4-С7-циклоалкилалкила, где каждый из С1-С6-алкила, С2-С6-алкенила, С2-С6-алкинила, С3-С6-циклоалкила или С4-С7-циклоалкилалкила в случае необходимости может быть замещен от 1 до 3 раз заместителями, как определено ниже в В15; и
В15 независимо выбран в каждом случае из заместителя в группе, состоящей -СИ, галогена, -С(О)В , С1-С3-алкила, -ОВ , -ИВ В , -8(О)пВ , арила и гетероарила, где каждый арил или гетероарил в случае необходимости замещен от 1 до 4 раз заместителями, как определено выше в В14;
при условии, что (1) когда В4 обозначает Н, X не может быть фенилом; (2) когда В4 обозначает (а) С1-С6-алкил, (Ь) С1-4алкокси, (с) гидроксил, (б) галоген, (е) СИ, (ί) ИО2, (д) ИН8О2СН3 или (й) СООН, X не может быть фенилом, замещенным в пара-положении тем же самым В4; (3) когда любой из В3, В4, В5 и В6 обозначает водород, галоген, пергалогенметил, в случае необходимости замещенный С1-С6-алкил, гидрокси, в случае необходимости замещенный С1-С6-алкокси, нитро, циано, амино, в случае необходимости замещенный моно- или в случае необходимости замещенный ди-С1-С6-алкиламино, ациламино, С1-С6-алкоксикарбонил, карбокси или карбамоил, X не может быть фуранилом, тиенилом, пиразолилом, тетразолилом, изоксазолилом, изотиазолилом, 1,2,3-оксадиазолилом, 1,2,3-тиадиазолилом,
1.2.4- оксадиазолилом, 1,2,4-тиадиазолилом, 1,3,4-оксадиазолилом, 1,3,4-тиадиазолилом,
1.2.5- оксадиазолилом, 1,2,5-тиадиазолилом, бензо[б]изоксазолилом или бензо[б]изотиазолилом; (4) когда В4 обозначает -8(О)пВ13, п не может быть 0; и (5) когда В9 обозначает замещенный алкил, В15 не может быть -ИВ10В11;
или к его оксиду или его фармацевтически приемлемой соли.
Если не указано иное, выше и по всему тексту описания изобретения, следующие термины имеют следующие значения.
Термин моноциклический карбоцикл означает моноциклическую кольцевую систему, имеющую от 5 до приблизительно 8 кольцевых атомов углерода, предпочтительно 5 или 6. Кольцо является неароматическим, но может содержать одну или более двойных связей углерод-углерод. Примеры моноциклических карбоциклов включают циклопентил, циклогексил, циклопентенил, циклогексенил и т.п.
Термин моноциклический гетероцикл означает моноциклическую кольцевую систему, состоящую из приблизительно 5-8 кольцевых атомов, предпочтительно 5 или 6, в котором один или более из этих атомов в кольцевой системе являются элементом(ами), отличающимся от углерода, например азотом, кислородом или серой. Приставка аза, окса или тио перед гетероциклом означает, что, по крайней мере, атом азота, кислорода или серы соответственно присутствует в качестве кольцевого атома. Атом азота гетероарила может быть окислен до соответствующего И-оксида. Кольцо является неароматическим, но может быть конденсировано с ароматическим кольцом. Примеры моноциклических гетероциклов включают пирролидин, пиперидин, пиперазин и т.п.
Термин ароматический моноциклический гетероцикл означает моноциклическую кольцевую систему, состоящую приблизительно из 5-8 кольцевых атомов, предпочтительно 5 или 6, в котором один или более атомов в кольцевой системе являются элементом(ами), отличным от углерода, например азотом, кислородом или серой. Приставка аза, окса или тио перед гетероциклом означает, что, по крайней мере, атом азота, кислорода или серы соответственно присутствует в качестве кольцевого атома. Атом азота гетероарила может быть окислен до соответствующего И-оксида. Кольцо является ароматическим. Примеры ароматических моноциклических гетероциклов включают пиррол, пиридин, оксазол, тиазол и т.п.
- 14 019115
Термин конденсированный бициклический карбоцикл означает бициклическую кольцевую систему, состоящую приблизительно из 8-11 кольцевых атомов углерода, предпочтительно 9 или 10. Одно или оба кольца являются ароматическими. Примеры конденсированных бициклических карбоциклов включают инденил, инданил, нафтил, дигидронафтил, тетрагидронафтил, бензоциклогептенил, дигидробензоциклогептенил, тетрагидробензоциклогептенил и т.п.
Термин конденсированный бициклический гетероцикл означает бициклическую кольцевую систему, состоящую приблизительно из 8-13 кольцевых атомов, предпочтительно 9 или 10, в котором один или более атомов в кольцевой системе являются элементом(ами), отличным от углерода, например азотом, кислородом или серой. Приставка аза, окса или тио перед гетероциклом означает, что, по крайней мере, атом азота, кислорода или серы соответственно присутствует в качестве кольцевого атома. Атом азота гетероарила может быть окислен до соответствующего Ν-оксида. Примеры конденсированных бициклических гетероциклов включают бензофуранил, бензотиофенил, бензоизотиазолил, бензоизоксазолил, индазолил, индолил, изоиндолил, индолизинил, бензоимидазолил, бензооксазолил, бензотиазолил, бензотриазолил, имидазо[1,2-а]пиридинил, пиразоло[1,5-а]пиридинил, [1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридинил,
5,6,7,8-тетрагидро[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиразинил, [1,2,4]триазоло[4,3-а]пиразинил, тиено[2,3Ь]пиридинил, тиено[3,2-Ь]пиридинил, 1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридинил, хроменил, дигидробензотиофенил, дигидробензофуранил, индолинил, хинолинил, изохинолинил, 4Н-хинолизинил, 9аН-хинолизинил, хиназолинил, циннолинил, хиноксалинил, бензо[1,2,3]триазинил, бензо[1,2,4]триазинил и т.п.
Термин соединенное мостиковой связью бициклическое кольцо означает соединенное мостиковой связью бициклическое кольцо, содержащее 6-12 атомов углерода и в случае необходимости содержащее один или более гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из кислорода, азота и серы. Примеры соединенных мостиковой связью бициклических колец включают хинуклидин, 9-азабицикло[3.3.1]нонан, 7-азабицикло[2.2.1]гептан, 2,5-диазабицикло[2.2.2]октан и т.п.
Термин алкил означает алифатическую углеводородную группу, которая может быть прямой или разветвленной, имеющую от приблизительно 1 до приблизительно 6 атомов углерода в цепи. Разветвленный означает, что один или более низших алкилов, таких как метил, этил или пропил, присоединены к прямой алкильной цепи. Примеры алкильных групп включают метил, этил, н-пропил, изопропил, нбутил, трет-бутил, н-пентил и 3-пентил.
Термин алкенил означает алифатическую углеводородную группу, содержащую двойную связь углерод-углерод и которая может быть прямой или разветвленной, имеющую от 2 до приблизительно 6 атомов углерода в цепи. Предпочтительные алкенильные группы имеют от 2 до приблизительно 4 атомов углерода в цепи. Разветвленный означает, что один или более низших алкилов, таких как метил, этил или пропил, присоединены к прямой алкенильной цепи. Примеры алкенильных групп включают винил, пропенил, н-бутенил и изобутенил.
Термин алкинил означает алифатическую углеводородную группу, содержащую тройную связь углерод-углерод и которая может быть прямой или разветвленной, имеющую от 2 до приблизительно 6 атомов углерода в цепи. Предпочтительные алкинильные группы имеют от 2 до приблизительно 4 атомов углерода в цепи. Разветвленный означает, что один или более низших алкилов, таких как метил, этил или пропил, присоединены к прямой алкинильной цепи. Примеры алкинильных групп включают этинил, пропинил, н-бутинил, 2-бутинил, 3-метилбутинил и н-пентинил.
Термин циклоалкил означает неароматическую моно- или мультициклическую кольцевую систему, имеющую от приблизительно 3 до приблизительно 7 атомов углерода, предпочтительно от приблизительно 5 до приблизительно 7 атомов углерода. Примеры моноциклических циклоалкилов включают циклопентил, циклогексил, циклогептил и т.п.
Термин циклоалкилалкил означает группу циклоалкил-алкил, в которой циклоалкил и алкил являются такими, как определено здесь. Примеры циклоалкилалкильных групп включают циклопропилметил и циклопентилметил.
Термин арил означает ароматическую моноциклическую или мультициклическую кольцевую систему, включающую от 6 до приблизительно 14 атомов углерода, предпочтительно от 6 до приблизительно 10 атомов углерода. Примеры арильных групп включают фенил и нафтил.
Термин гетероарил означает ароматическую моноциклическую или мультициклическую кольцевую систему, включающую от 6 до приблизительно 14 кольцевых атомов, предпочтительно от 6 до приблизительно 10 кольцевых атомов, в которой один или более атомов в кольцевой системе являются элементом(ами), отличным от углерода, например азотом, кислородом или серой. Примеры гетероарильных групп включают пиридинил, пиридазинил и хинолинил.
Термин алкокси означает алкил-О-группу, где алкильная группа является такой, как описано здесь. Примеры алкоксигрупп включают метокси, этокси, н-пропокси, изопропокси, н-бутокси и гептокси.
Термин галоген означает фтор, хлор, бром или йод.
Термин галогеналкил означает алкил с разветвленной или прямой цепью, замещенный 1 или более атомами галогена, где алкильная группа является такой, как описано здесь.
Термин галогеналкокси означает С1-4алкоксигруппу, замещенную по меньшей мере одним атомом
- 15 019115 галогена, где алкоксигруппа является такой, как описано здесь.
Термин замещенный или замещение относительно атома означает, что один или более атомов водорода на определяемом атоме замещены на выбор из указанной группы, при условии, что нормальная валентность указанного атома не превышена. Незамещенные атомы несут все водородные атомы в соответствии с их валентностью. Когда заместителем является кетогруппа (т.е. =О), тогда 2 атома водорода на указанном атоме замещены. Комбинации заместителей и/или переменных допустимы, только если такие комбинации приводят к стабильным соединениям; под стабильным соединением или стабильной структурой имеется в виду соединение, которое является достаточно крепким, чтобы пережить выделение с полезной степенью чистоты из реакционной смеси и составление в эффективное терапевтическое средство.
Термин соединения по изобретению и эквивалентные выражения охватывают соединения общих формул I (А-Е), а также формулы II, как описано выше, и это выражение включает пролекарства, фармацевтически приемлемые соли и сольваты, например гидраты, если позволяет контекст. Точно так же ссылка на промежуточные соединения, вне зависимости от того, заявлены ли они как таковые, охватывает их соли и сольваты, если позволяет контекст. Для ясности, иногда в тексте указываются частные случаи, если позволяет контекст, но эти случаи являются исключительно иллюстративными и не исключают другие варианты, когда позволяет контекст.
Термин фармацевтически приемлемые соли означает относительно нетоксичные соли присоединения с неорганической и органической кислотой и соли присоединения с основанием соединений согласно настоящему изобретению. Эти соли могут быть получены ш δίΐιι в ходе конечного выделения и очистки соединений. В частности, соли присоединения с кислотой могут быть получены отдельно путем реакции очищенного соединения в его форме свободного основания с подходящей органической или неорганической кислотой и выделения таким образом образованной соли. Примеры солей присоединения с кислотой включают гидробромид, гидрохлорид, сульфат, бисульфат, фосфат, нитрат, ацетат, оксалат, валерат, олеат, пальмитат, стеарат, лаурат, борат, бензоат, лактат, фосфат, тозилат, цитрат, малеат, фумарат, сукцинат, тартрат, нафтилат, мезилат, глюкогептонат, лактиобионат, сульфаматы, малонаты, салицилаты, пропионаты, метилен-бис-Ь-гидроксинафтоаты, гентизаты, изетионаты, ди-птолуоилтартраты, метансульфонаты, этансульфонаты, бензолсульфонаты, п-толуолсульфонаты, циклогексилсульфаматы и хинатлаурилсульфонаты и т.п. (См., например, Вегде е! а1., I. Ркагт. 8ск, 66:1-5пр. 19 (1977) и ВеттдФп'к Ркагтасеийса1 8с1епсе5, 174к ей, р. 1418, Маск РиЬШЫпд Сотрапу, Еайоп, РА (1985), которые тем самым полностью включены в настоящее описание путем ссылки). Соли присоединения с основанием могут также быть получены отдельно путем реакции очищенного соединения в его кислотной форме с подходящим органическим или неорганическим основанием и выделения таким образом образованной соли. Соли присоединения с основанием включают фармацевтически приемлемые соли металлов и аминов. Подходящие соли металлов включают соли натрия, калия, кальция, бария, цинка, магния и алюминия. Предпочтительными являются соли натрия и калия. Подходящие соли присоединения с неорганическим основанием получают с металлическими основаниями, которые включают гидрид натрия, гидроксид натрия, гидроксид калия, гидроксид кальция, гидроксид алюминия, гидроксид лития, гидроксид магния, гидроксид цинка. Подходящие соли присоединения с амином в качестве основания получают из аминов, которые имеют достаточную основность, чтобы образовывать стабильную соль, и предпочтительно включают следующие амины, которые часто используются в фармацевтической химии из-за их низкой токсичности и переносимости для медицинского применения: аммиак, этилендиамин, Ν-метилглюкамин, лизин, аргинин, орнитин, холин, Ν,Ν'-дибензилэтилендиамин, хлорпрокаин, диэтаноламин, прокаин, Ν-бензилфенетиламин, диэтиламин, пиперазин, трис(гидроксиметил)аминометан, гидроксид тетраметиламмония, триэтиламин, дибензиламин, эфенамин, дегидроабиэтиламин, Ν-этилпиперидин, бензиламин, тетраметиламмоний, тетраэтиламмоний, метиламин, диметиламин, триметиламин, этиламин, основные аминокислоты, например лизин и аргинин и дициклогексиламин и т.п.
Термин фармацевтически приемлемые пролекарства в рамках изобретения означает такие пролекарства соединений, пригодных согласно настоящему изобретению, которые, в рамках нормального медицинского суждения, подходят для использования в контакте с тканями человека и животных без нежелательной токсичности, раздражения, аллергических реакций и т.п., с приемлемым соотношением выгоды/риска, и эффективные для их обозначенного использования, а также возможные цвиттерионные формы соединений по изобретению. Термин пролекарство означает соединения, которые быстро преобразуются 1п угуо, приводя к материнскому соединению указанной формулы, например гидролизом в крови. Функциональные группы, которые могут быть быстро преобразованы путем метаболического расщепления 1п у|уо, образуют класс групп, реакционноспособных по отношению к карбоксильной группе соединений по изобретению. Они включают, но не ограничены ими, такие группы, как алканоил (такой как ацетил, пропионил, бутирил и т.п.), незамещенный и замещенный ароил (такой как бензоил и замещенный бензоил), алкоксикарбонил (такой как этоксикарбонил), триалкилсилил (такой как триметил- и триэтилсилил), сложные моноэфиры с дикарбоновыми кислотами (такие как сукцинил) и т.п. Благодаря легкости, с которой метаболически расщепляемые группы соединений, пригодных согласно этому изобре
- 16 019115 тению, расщепляются ίη νίνο, соединения, несущие такие группы, действуют как пролекарства. Соединения, несущие метаболически расщепляемые группы, имеют преимущество в том, что они могут показать улучшенную биодоступность как результат улучшенной растворимости и/или скорости поглощения, которую приобретает материнское соединение благодаря наличию метаболически расщепляемой группы. Полное обсуждение пролекарств содержится в следующих источниках: Випйдаагй, ей., Эе51дп о£ Ргойгидк, Е15е\1ег (1985); А1ййег е! а1., МеШойк ίη Еп/уто1оду, ей., Асайет1с Ргекк, 42:309-396 (1985); Эемдп апй Аррйсайопк о£ Ргойгидк, Кгодкдаагй-Еагаеп, ей., А ТеХЬоок о£ Эгид Эемдп апй Эеуе1ортеп1. Скар!ег. 5:113-191 (1991); Випйдаагй, Айгапсей Эгид Ое1ггегу Вег1е№, 8:1-38 (1992); Випйдаагй е! а1., 1оита1 о£ Рйагтасеи!1са1 8с1епсе§, 77:285 (1988); Ыакеуа е! а1., Скет Ркагт Ви11, 32:692 (1984); Шдискц Рго-йгидк ак Ыоге1 Ое1Аегу ЗуХепъ Воске, ей., А.С.8. Зутрокшт Зепек, го1. 14 и ВюгемегмЫе Сатега т Эгид Эемдп Атепсап Ркагтасеи!юа1 Аккоаакоп апй Регдатоп Ргекк (1987), которые тем самым полностью включены в настоящее описание путем ссылки. Примеры пролекарств включают, но не ограничены ими, ацетатные, формиатные и бензоатные производные спиртовых и аминных функциональных групп в соединениях по изобретению.
Термин терапевтически эффективные количества используется для обозначения количества соединения согласно настоящему изобретению, эффективного в отношении увеличения уровней серотонина, норэпинефрина или допамина в синапсе и, таким образом, создания желаемого терапевтического эффекта. Такие количества обычно варьируют в зависимости от множества факторов, хорошо известных специалисту с учетом настоящего описания. Они включают, без ограничения, конкретного пациента, а также его возраст, массу тела, рост, общее физическое состояние и анамнез, конкретное используемое соединение, а также носитель, в котором оно составлено, и путь введения, выбранного для этого; и природу и серьезность подвергаемого лечению состояния.
Термин фармацевтическая композиция означает композицию, включающую соединения формул I (А-Е) и формулы II и по меньшей мере один компонент, выбранный из группы, включающей фармацевтически приемлемые носители, растворители, адъюванты, эксципиенты или носители, такие как консерванты, наполнители, дезинтеграторы, смачивающие вещества, эмульгаторы, суспендирующие агенты, подсластители, ароматизаторы, отдушки, антибактериальные агенты, противогрибковые агенты, лубриканты и средства распределения, в зависимости от характера способа введения и лекарственных форм. Примеры суспендирующих агентов включают этоксилированные изостеариловые спирты, сложные эфиры полиэтиленоксидсорбитола и сорбитана, микрокристаллическую целлюлозу, метагидроксид алюминия, бентонит, агар-агар и трагакант или смеси этих веществ. Профилактика действия микроорганизмов может быть обеспечена различными антибактериальными и противогрибковыми средствами, например парааминобензойными кислотами, хлорбутанолом, фенолом, сорбиновой кислотой и т.п. Может также быть желательно включить изотонические средства, например сахара, хлорид натрия и т.п. Пролонгированная абсорбция инъецируемой фармацевтической формы может быть обеспечено при помощи средств, задерживающих абсорбцию, например моностеарата алюминия и желатина. Примеры подходящих основ, разбавителей, растворителей или носителей включают воду, этанол, многоатомные спирты, подходящие смеси этих веществ, растительные масла (такие как оливковое масло) и пригодные для инъекций органические сложные эфиры, такие как этилолеат. Примеры эксципиентов включают лактозу, молочный сахар, цитрат натрия, карбонат кальция и дикальцийфосфат. Примеры дезинтеграторов включают крахмал, альгиновые кислоты и некоторые сложные силикаты. Примеры лубрикантов включают стеарат магния, лаурилсульфат натрия, тальк, а также высокомолекулярные полиэтиленгликоли.
Термин фармацевтически приемлемый означает, в рамках нормального медицинского суждения, подходящий для использования в контакте с клетками человека и животных без нежелательной токсичности, раздражения, аллергических реакций и т.п. и соразмерный с приемлемым соотношением выгоды/риска.
Термин фармацевтически приемлемая лекарственная форма означает лекарственные формы соединения по изобретению и включает, например, таблетки, драже, порошки, эликсиры, сиропы, жидкие препараты, включая суспензии, спреи, таблетки ингаляционных препаратов, лепешки, эмульсии, растворы, гранулы, капсулы и суппозитории, а также жидкие препараты для инъекций, включая липосомные препараты. Методики и составы могут быть найдены в ВетшдЮпА Ркагтасеийса1 Заепсек, 17'1' ей., Еак!оп, Ра., Маск РиЫйЫпд Сотрапу (1985), который тем самым полностью включен в настоящее описание путем ссылки.
Один вариант осуществления настоящего изобретения относится к соединению формулы (1А), где X обозначает замещенный фенил и В4 обозначает замещенный моноциклический или бициклический арил или гетероарил.
Другой вариант осуществления настоящего изобретения относится к соединению формулы (1В), где X обозначает замещенный бициклический арил или гетероарил и В4 обозначает замещенный моноциклический или бициклический арил или гетероарил.
Другой вариант осуществления настоящего изобретения относится к соединению формулы (1С), где X обозначает замещенный фенил и В4 обозначает Н, -ОВ12, -8(О)пВ13, -С(О)В13, -ЫВ10Вп, -СЫ, галоген и С1-С6-алкил, где каждый С1-С6-алкил в случае необходимости замещен от 1 до 3 раз заместителями, как
- 17 019115 определено ниже в Я15.
Другой вариант осуществления настоящего изобретения относится к соединению формулы (ГО), где X обозначает замещенный бициклический арил или гетероарил и Я4 обозначает Н, -ОЯ12, -8(О)ПЯ13, -С(О)Я13, -№Я10Яп, -ΟΝ, галоген и С1-С6-алкил, где каждый С1-С6-алкил в случае необходимости замещен от 1 до 3 раз заместителями, как определено ниже в Я15.
Другой вариант осуществления настоящего изобретения относится к соединению формулы (ΙΕ), где X обозначает замещенный моноциклический гетероарил и Я4 обозначает замещенный моноциклический или бициклический арил или гетероарил.
Другой вариант осуществления настоящего изобретения относится к соединению формул I (Α-Ε), где
X обозначает фенил, в случае необходимости замещенный от 1 до 4 раз заместителями, как определено ниже в Я14;
Я1 обозначает Н, метил, этил или изопропил;
Я2 обозначает Н, метил или гем-диметил;
Я3 обозначает Н, метил, гидрокси, метокси, фтор, хлор, циано, трифторметил или трифторметокси;
Я4 обозначает Н, галоген, -ОЯ12, -8(О)ПЯ13, -СН -С(О)Я13, -№Я10Яп, С1-С6-алкил, С2-С6-алкенил, С2-С6-алкинил, С3-С6-циклоалкил или С4-С7-циклоалкилалкил, где каждый из С1-С6-алкила, С2-С6-алкенила, С2-С6-алкинила, С3-С6-циклоалкила или С4-С7-циклоалкилалкила может быть замещен от 1 до 3 раз заместителями, как определено ниже в Я15; или
Я4 обозначает соединенное мостиковой связью бициклическое кольцо, содержащее 6-12 атомов углерода и в случае необходимости содержащее один или более гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из кислорода, азота и серы, где соединенное мостиковой связью бициклическое кольцо в случае необходимости замещено от 1 до 3 раз заместителями, выбранными из группы, состоящей из С1-С3-алкила, -С(О)Я13 и -8(О)ПЯ13;
Я5 обозначает Н, фтор, хлор, метил, трифторметил, трифторметокси, циано, гидрокси или метокси;
Я6 обозначает Н, фтор, хлор, метил, трифторметил, трифторметокси, циано, гидрокси или метокси;
Я7 обозначает Н, гем-диметил или С1-С4-алкил, где каждый С1-С4-алкил в случае необходимости замещен от 1 до 3 раз заместителями, как определено ниже в Я15;
Я8 обозначает Н, гидрокси, фтор, хлор, метил, С1-С3-алкил, в случае необходимости замещенный гидроксилом или амино, или амино, в случае необходимости замещенный С1-С3-алкилом;
Я9 обозначает Н, фтор, хлор, метил, гидроксил или циано;
Я14 независимо выбран в каждом случае из заместителя в группе, состоящей из галогена, -НО2, -ОЯ12, -НЯ10Я11, -НЯ12С(О)2Я13, -НЯ'С(О)НЯ ;Я;. -8(О)пЯ13, -СН -С(О)Я13, С1-С6-алкила,
С2-С6-алкенила, С2-С6-алкинила, С3-С6-циклоалкила или С4-С7-циклоалкилалкила, где каждый из С1-С6-алкила, С2-С6-алкенила, С2-С6-алкинила, С3-С6-циклоалкила или С4-С7-циклоалкилалкила в случае необходимости может быть замещен от 1 до 3 раз заместителями, как определено ниже в Я15; и
Я15 независимо выбран в каждом случае из заместителя в группе, состоящей из галогена, -С(О)Я13, -ΟΝ, С1-С3-алкила, -ОЯ12, -ΝΕ|0Ε. -8(О)пЯ13, арила и гетероарила, где каждый арил или гетероарил в случае необходимости замещен от 1 до 4 раз заместителями, как определено выше в Я14.
Другой вариант осуществления настоящего изобретения относится к соединению формул I (Α-Ε), где
X обозначает фенил, в случае необходимости замещенный от 1 до 4 раз заместителями, как определено ниже в Я14;
Я1 обозначает Н, метил, этил или изопропил;
Я2 обозначает Н, метил или гем-диметил;
Я3 обозначает Н, метил, гидрокси, метокси, фтор, хлор, циано, трифторметил или трифторметокси;
Я4 обозначает фенил, пиридил, 2-оксопиридин-1-ил, пиримидинил, пиридазинил, пиразинил, триазинил, пиранил, фуранил, пирролил, тиофенил, пиразолил, имидазолил, оксазолил, изоксазолил, тиазолил, изотиазолил, триазолил, оксадиазолил, тиадиазолил, тетразолил, инданил, инденил, индолил, изоиндолил, бензофуранил, бензотиофенил, индолинил, дигидробензофуранил, дигидробензотиофенил, индазолил, бензимидазолил, бензооксазолил, бензотиазолил, бензоизоксазолил, бензоизотиазолил, бензотриазолил, бензо[1,3]диоксолил, нафтил, хинолинил, изохинолинил, хиназолинил, циннолинил, фталазинил, хиноксалинил, 2,3-дигидробензо[1,4]диоксинил, бензо[1,2,3]триазинил, бензо[1,2,4]триазинил, 4Н-хроменил, индолизинил, хинолизинил, 6аН-тиено[2,3-б]имидазолил, 1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридинил, имидазо [1,2-а] пиридинил, пиразоло [1,5-а] пиридинил, [ 1,2,4]триазоло [4,3-а] пиридинил, [1.2.4] триазоло[1,5-а]пиридинил, тиено[2,3-Ь]фуранил, тиено[2,3-Ь]пиридинил, тиено[3,2-Ь]пиридинил, фуро[2,3-Ь]пиридинил, фуро[3,2-Ь]пиридинил, тиено[3,2-б]пиримидинил, фуро[3,2-б]пиримидинил, тиено[2,3-Ь]пиразинил, имидазо[1,2-а]пиразинил, 5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1,2-а]пиразинил, 6,7-дигидро4Н-пиразоло[5,1-с][1,4]оксазинил, 2-оксо-2,3-дигидробензо[б]оксазолил, 3,3-диметил-2-оксоиндолинил, 2-оксо-2,3-дигидро-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридинил, бензо[с][1,2,5]оксадиазолил, бензо[с][1,2,5]тиадиазолил, 3,4-дигидро-2Н-бензо[Ь][1,4]оксазинил, 5,6,7,8-тетрагидро[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиразинил, [1.2.4] триазоло[4,3-а]пиразинил, 3-оксо[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-2(3Н)-ил или другие 5- или
- 18 019115
6-членные ароматические или неароматические моноциклические карбоциклы или гетероциклы или [5,5]-, [6,5]-, [6,6]- или [6,7]-конденсированные бициклические карбоциклы или гетероциклы, содержащие 1-5 гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из кислорода, азота и серы, в случае необходимости замещенные от 1 до 4 раз заместителями, как определено ниже в К14;
Я5 обозначает Н, фтор, хлор, метил, трифторметил, трифторметокси, циано, гидроксил или метокси;
К6 обозначает Н, фтор, хлор, метил, трифторметил, трифторметокси, циано, гидроксил или метокси;
Я7 обозначает Н, гем-диметил или С1-С4-алкил, где каждый С1-С4-алкил в случае необходимости замещен от 1 до 3 раз заместителями, как определено ниже в Я15;
Я8 обозначает Н, гидрокси, фтор, хлор, метил, С1-С3-алкил, в случае необходимости замещенный гидроксилом или амино, или амино, в случае необходимости замещенный С1-С3-алкилом;
Я9 обозначает Н, фтор, хлор, метил, гидроксил или циано;
Я14 независимо выбран в каждом случае из заместителя в группе, состоящей из галогена, -ΝΟ2, -ОЯ12, -ИЯ10^1, -МЯ12С(О)2Я13, -МЯ12С(О^Я12Я13, -8(О)пЯ13, -ϋΝ, -С(О)Я13, С1-С6-алкила,
С2-С6-алкенила, С2-С6-алкинила, С3-С6-циклоалкила или С4-С7-циклоалкилалкила, где каждый из С1-С6-алкила, С2-С6-алкенила, С2-С6-алкинила, С3-С6-циклоалкила или С4-С7-циклоалкилалкила в случае необходимости может быть замещен от 1 до 3 раз заместителями, как определено ниже в Я15; и
Я15 независимо выбран в каждом случае из заместителя в группе, состоящей из галогена, -С(О)Я13, -ΟΝ, С1-С3-алкила, -ОЯ12, -МЯ10ЯП, -8(О)пЯ13, арила и гетероарила, где каждый арил или гетероарил в случае необходимости замещен от 1 до 4 раз заместителями, как определено выше в Я14.
Другой вариант осуществления настоящего изобретения относится к соединению формул I (Α-Ε), где
X обозначает 5- или 6-членный моноциклический гетероцикл, выбранный из группы, состоящей из пиридила, 2-оксопиридин-1-ила, пиримидинила, пиридазинила, пиразинила, триазинила, пиранила, пирролила, фуранила, тиофенила, оксазолила, изоксазолила, тиазолила, изотиазолила, пиразолила, имидазолила, оксадиазолила, тиадиазолила, триазолила и тетразолила, в случае необходимости замещенный от 1 до 4 раз заместителями, как определено ниже в Я14, или другие 5- или 6-членные ароматические или неароматические моноциклические карбоциклы или гетероциклы, содержащие 1-4 гетероатома, выбранных из группы, состоящей из кислорода, азота и серы, в случае необходимости замещенные от 1 до 4 раз заместителями, как определено ниже в Я14; или
X в соединениях, представленных формулой I, является алкеном или алкином, в случае необходимости замещенным от 1 до 4 раз заместителями, как определено ниже в Я15;
Я1 обозначает Н, метил, этил или изопропил;
Я2 обозначает Н, метил или гем-диметил;
Я3 обозначает Н, метил, гидрокси, метокси, фтор, хлор, циано, трифторметил или трифторметокси;
Я4 обозначает Н, галоген, -ОЯ12, -8(О)пЯ13, -ΟΝ, -С(О)Я13, -ЫЯ10Я11, С1-С6-алкил, С2-С6-алкенил, С2-С6-алкинил, С3-С6-циклоалкил или С4-С7-циклоалкилалкил, где каждый из С1-С6-алкила, С2-С6-алкенила, С2-С6-алкинила, С3-С6-циклоалкила или С4-С7-циклоалкилалкила в случае необходимости замещен от 1 до 3 раз заместителями, как определено ниже в Я15; или
Я4 обозначает соединенное мостиковой связью бициклическое кольцо, содержащее 6-12 атомов углерода и в случае необходимости содержащее один или более гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из кислорода, азота и серы, где соединенное мостиковой связью бициклическое кольцо в случае необходимости замещено от 1 до 3 раз заместителями, выбранными из группы, состоящей из С1-С3-алкила, -С(О)Я13 и -8(О)пЯ13;
Я5 обозначает Н, фтор, хлор, метил, трифторметил, трифторметокси, циано, гидроксил или метокси;
Я6 обозначает Н, фтор, хлор, метил, трифторметил, трифторметокси, циано, гидроксил или метокси;
Я7 обозначает Н, гем-диметил или С1-С4-алкил, где каждый С1-С4-алкил в случае необходимости замещен от 1 до 3 раз заместителями, как определено ниже в Я15;
Я8 обозначает Н, гидрокси, фтор, хлор, С1-С3-алкил, в случае необходимости замещенный гидроксилом или амино, или амино, в случае необходимости замещенный С1-С3-алкилом;
Я9 обозначает Н, фтор, хлор, метил, гидроксил или циано;
Я14 независимо выбран в каждом случае из заместителя в группе, состоящей из галогена, -ЫО2, -ОЯ12, -ИЯ10^1, -МЯ12С(О)2Я13, -МЯ12С(О^Я12Я13, -8(О)пЯ13, -ΟΝ, -С(О)Я13, С1-С6-алкила,
С2-С6-алкенила, С2-С6-алкинила, С3-С6-циклоалкила или С4-С7-циклоалкилалкила, где каждый из С1-С6-алкила, С2-С6-алкенила, С2-С6-алкинила, С3-С6-циклоалкила или С4-С7-циклоалкилалкила в случае необходимости может быть замещен от 1 до 3 раз заместителями, как определено ниже в Я15; и
Я15 независимо выбран в каждом случае из заместителя в группе, состоящей из галогена, -С(О)Я13, -СН С1-С3-алкила, -ОЯ12, -МЯ10ЯП, -8(О)пЯ13, арила и гетероарила, где каждый арил или гетероарил в случае необходимости замещен от 1 до 4 раз заместителями, как определено выше в Я14.
Другой вариант осуществления настоящего изобретения относится к соединению формул I (Α-Ε), где
X обозначает 5- или 6-членный моноциклический гетероцикл, выбранный из группы, состоящей из пиридила, 2-оксопиридин-1-ила, пиримидинила, пиридазинила, пиразинила, триазинила, пиранила, пир
- 19 019115 ролила, фуранила, тиофенила, оксазолила, изоксазолила, тиазолила, изотиазолила, пиразолила, имидазолила, оксадиазолила, тиадиазолила, триазолила и тетразолила, в случае необходимости замещенный от 1 до 4 раз заместителями, как определено ниже в К14, или другие 5- или 6-членные ароматические или неароматические моноциклические карбоциклы или гетероциклы, содержащие 1-4 гетероатома, выбранных из группы, состоящей из кислорода, азота и серы, в случае необходимости замещенные от 1 до 4 раз заместителями, как определено ниже в К14; или
X в соединениях, представленных формулой I, является алкеном или алкином, в случае необходимости замещенным от 1 до 4 раз заместителями, как определено ниже в К15;
К1 обозначает Н, метил, этил или изопропил;
К2 обозначает Н, метил или гем-диметил;
К3 обозначает Н, метил, гидрокси, метокси, фтор, хлор, циано, трифторметил или трифторметокси;
К4 обозначает фенил, пиридил, 2-оксопиридин-1-ил, пиримидинил, пиридазинил, пиразинил, триазинил, пиранил, фуранил, пирролил, тиофенил, пиразолил, имидазолил, оксазолил, изоксазолил, тиазолил, изотиазолил, триазолил, оксадиазолил, тиадиазолил, тетразолил, инданил, инденил, индолил, изоиндолил, бензофуранил, бензотиофенил, индолинил, дигидробензофуранил, дигидробензотиофенил, индазолил, бензимидазолил, бензооксазолил, бензотиазолил, бензоизоксазолил, бензоизотиазолил, бензотриазолил, бензо[1,3]диоксолил, нафтил, хинолинил, изохинолинил, хиназолинил, циннолинил, фталазинил, хиноксалинил, 2,3-дигидробензо[1,4]диоксинил, бензо[1,2,3]триазинил, бензо[1,2,4]триазинил, 4Н-хроменил, индолизинил, хинолизинил, 6аН-тиено[2,3-й]имидазолил, 1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридинил, имидазо[1,2-а]пиридинил, пиразоло[1,5-а]пиридинил, [1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридинил, [1.2.4] триазоло[1,5-а]пиридинил, тиено[2,3-Ь]фуранил, тиено[2,3-Ь]пиридинил, тиено[3,2-Ь]пиридинил, фуро[2,3-Ь]пиридинил, фуро[3,2-Ь]пиридинил, тиено[3,2-й]пиримидинил, фуро[3,2-й]пиримидинил, тиено[2,3-Ь]пиразинил, имидазо[1,2-а]пиразинил, 5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1,2-а]пиразинил, 6,7-дигидро4Н-пиразоло[5,1-с][1,4]оксазинил, 2-оксо-2,3-дигидробензо[й]оксазолил, 3,3-диметил-2-оксоиндолинил,
2-оксо-2,3-дигидро-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридинил, бензо[с][1,2,5]оксадиазолил, бензо[с][1,2,5]тиадиазолил, 3,4-дигидро-2Н-бензо[Ь][1,4]оксазинил, 5,6,7,8-тетрагидро[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиразинил, [1.2.4] триазоло[4,3-а]пиразинил, 3-оксо[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-2(3Н)-ил или другие 5- или 6членные ароматические или неароматические моноциклические карбоциклы или гетероциклы или [5,5]-, [6,5]-, [6,6]- или [6,7]-конденсированные бициклические карбоциклы или гетероциклы, содержащие 1-5 гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из кислорода, азота и серы, в случае необходимости замещенные от 1 до 4 раз заместителями, как определено ниже в К14;
К5 обозначает Н, фтор, хлор, метил, трифторметил, трифторметокси, циано, гидроксил или метокси;
К6 обозначает Н, фтор, хлор, метил, трифторметил, трифторметокси, циано, гидроксил или метокси;
К7 обозначает Н, гем-диметил или С1-С4-алкил, где каждый С1-С4-алкил в случае необходимости замещен от 1 до 3 раз заместителями, как определено ниже в К15;
К8 обозначает Н, гидрокси, фтор, хлор, С1-С3-алкил, в случае необходимости замещенный гидроксилом или амино, или амино, в случае необходимости замещенный С1-С3-алкилом;
К9 обозначает Н, фтор, хлор, метил, гидроксил или циано;
К14 независимо выбран в каждом случае из заместителя в группе, состоящей из галогена, -ΝΟ2, -ОК12, -ΝΕ10^1, -1МК12С(О)2К13, -МК12С(О)МК,12К13, -8(О)пК13, -СН -С(О)К13, С^-алкила,
С2-С6-алкенила, С2-С6-алкинила, С3-С6-циклоалкила или С4-С7-циклоалкилалкила, где каждый из С1-С6-алкила, С2-С6-алкенила, С2-С6-алкинила, С3-С6-циклоалкила или С4-С7-циклоалкилалкила в случае необходимости может быть замещен от 1 до 3 раз заместителями, как определено ниже в К15; и
К15 независимо выбран в каждом случае из заместителя в группе, состоящей из галогена, -С(О)К13, -СИ, С1-С3-алкила, -ОК12, -МК10Кп, -8(О)ПК13, арила и гетероарила, где каждый арил или гетероарил в случае необходимости замещен от 1 до 4 раз заместителями, как определено выше в К14.
Другой вариант осуществления настоящего изобретения относится к соединению формул I (А-Е), где
X обозначает [5,5]-, [6,5]-, [6,6]- или [6,7]-конденсированный бициклический карбоцикл или гетероцикл, выбранный из группы, состоящей из инденила, инданила, бензофуранила, бензотиофенила, дигидробензотиофенила, дигидробензофуранила, индолила, изоиндолила, индолинила, бензо[1,3]диоксолила, бензооксазолила, бензотиазолила, бензоизотиазолила, бензоизоксазолила, индазолила, бензоимидазолила, бензотриазолила, нафтила, тетрагидронафтила, хинолинила, изохинолинила, хиназолинила, циннолинила, фталазинила, хиноксалинила, бензо[1,2,3]триазинила, бензо[1,2,4]триазинила,
2,3-дигидробензо[1,4]диоксинила, 4Н-хроменила, дигидробензоциклогептенила, тетрагидробензоциклогептенила, индолизинила, хинолизинила, 6аН-тиено[2,3-й]имидазолила, 1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридинила, имидазо[1,2-а]пиридинила, пиразоло[1,5-а]пиридинила, [1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридинила, тиено[2,3Ь]фуранила, тиено[2,3-Ь]пиридинила, тиено[3,2-Ь]пиридинила, фуро[2,3-Ь]пиридинила, фуро[3,2Ь]пиридинила, тиено[3,2-й]пиримидинила, фуро[3,2-й]пиримидинила, тиено[2,3-Ь]пиразинила, бензо[с][1,2,5]оксадиазолила, бензо[с][1,2,5]тиадиазолила, 3,4-дигидро-2Н-бензо[Ь][1,4]оксазинила, имидазо [ 1,2-а]пиразинила, 6,7-дигидро-4Н-пиразоло [5,1 -с] [ 1,4]оксазинила, 2-оксо-2,3 - дигидробензо[й]оксазолила, 3,3-диметил-2-оксоиндолинила, 2-оксо-2,3-дигидро-1Н-пирроло[2,3
- 20 019115
Ь]пиридинила, бензо[с][1,2,5]оксадиазолила, бензо[с][1,2,5]тиадиазолила, [1,2,4]триазоло[4,3-
a] пиразинила и 3-оксо[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-2(3Н)-ила, в случае необходимости замещенный от 1 до 4 раз заместителями, как определено ниже в К14, или другие [5,5]-, [6,5]-, [6,6]- или [6,7]конденсированные бициклические карбоциклы или гетероциклы, содержащие 1-5 гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из кислорода, азота и серы, в случае необходимости замещенные от 1 до 4 раз заместителями, как определено ниже в К14;
К1 обозначает Н, метил, этил или изопропил;
К2 обозначает Н, метил или гем-диметил;
К3 обозначает Н, метил, гидрокси, метокси, фтор, хлор, циано, трифторметил или трифторметокси;
К4 обозначает Н, галоген, -ОК12, -8(О)ПК13, -СЫ, -С(О)К13, -ΝΒ10^1, С1-С6-алкил, С2-С6-алкенил, С2-С6-алкинил, С3-С6-циклоалкил или С4-С7-циклоалкилалкил, где каждый из С1-С6-алкила, С2-С6-алкенила, С2-С6-алкинила, С3-С6-циклоалкила или С4-С7-циклоалкилалкила в случае необходимости замещен от 1 до 3 раз заместителями, как определено ниже в К15; или
К4 обозначает соединенное мостиковой связью бициклическое кольцо, содержащее 6-12 атомов углерода и в случае необходимости содержащее один или более гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из кислорода, азота и серы, где соединенное мостиковой связью бициклическое кольцо в случае необходимости замещено от 1 до 3 раз заместителями, выбранными из группы, состоящей из СгС3-алкила, -С(О)К13 и -8(О)ПК13;
К5 обозначает Н, фтор, хлор, метил, трифторметил, трифторметокси, циано, гидроксил или метокси; К6 обозначает Н, фтор, хлор, метил, трифторметил, трифторметокси, циано, гидроксил или метокси;
К7 обозначает Н, гем-диметил или С1-С4-алкил, где каждый С1-С4-алкил в случае необходимости замещен от 1 до 3 раз заместителями, как определено ниже в К15;
К8 обозначает Н, гидрокси, фтор, хлор, С1-С3-алкил, в случае необходимости замещенный гидроксилом или амино, или амино, в случае необходимости замещенный С1-С3-алкилом;
К9 обозначает Н, фтор, хлор, метил, гидроксил или циано;
К14 независимо выбран в каждом случае из заместителя в группе, состоящей из галогена, -ЫО2, -ОК12, -ΝΒ10^1, -\КС(О)7К;. -ХК^СОуК^К13, -8(О)ПК13, -СН -С(О)К13, С^-алкила, С2-С6-алкенила, С2-С6-алкинила, С3-С6-циклоалкила или С4-С7-циклоалкилалкила, где каждый из С1-С6-алкила, С2-С6-алкенила, С2-С6-алкинила, С3-С6-циклоалкила или С4-С7-циклоалкилалкила в случае необходимости может быть замещен от 1 до 3 раз заместителями, как определено ниже в К15; и
К15 независимо выбран в каждом случае из заместителя в группе, состоящей из галогена, -С(О)К13, -ΓΝ, С1-С3-алкила, -ОК12, -ЯК^К11, -8(О)ПК13, арила и гетероарила, где каждый арил или гетероарил в случае необходимости замещен от 1 до 4 раз заместителями, как определено выше в К14.
Другой вариант осуществления настоящего изобретения относится к соединению формул I (А-Е), где
X обозначает [5,5]-, [6,5]-, [6,6]- или [6,7]-конденсированный бициклический карбоцикл или гетероцикл, выбранный из группы, состоящей из инденила, инданила, бензофуранила, бензотиофенила, дигидробензотиофенила, дигидробензофуранила, индолила, изоиндолила, индолинила, бензо[1,3]диоксолила, бензооксазолила, бензотиазолила, бензоизотиазолила, бензоизоксазолила, индазолила, бензоимидазолила, бензотриазолила, нафтила, тетрагидронафтила, хинолинила, изохинолинила, хиназолинила, циннолинила, фталазинила, хиноксалинила, бензо[1,2,3]триазинила, бензо[1,2,4]триазинила,
2,3-дигидробензо[1,4]диоксинила, 4Н-хроменила, дигидробензоциклогептенила, тетрагидробензоциклогептенила, индолизинила, хинолизинила, 6аН-тиено[2,3-б]имидазолила, 1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридинила, имидазо[1,2-а]пиридинила, пиразоло[1,5-а]пиридинила, [1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридинила, тиено[2,3-
b] фуранила, тиено[2,3-Ь]пиридинила, тиено[3,2-Ь]пиридинила, фуро[2,3-Ь]пиридинила, фуро[3,2-
Ь]пиридинила, тиено[3,2-б]пиримидинила, фуро[3,2-б]пиримидинила, тиено[2,3-Ь]пиразинила, бензо[с][1,2,5]оксадиазолила, бензо[с][1,2,5]тиадиазолила, 3,4-дигидро-2Н-бензо[Ь][1,4]оксазинила, имидазо [ 1,2-а]пиразинила, 6,7-дигидро-4Н-пиразоло [5,1 -с] [ 1,4]оксазинила, 2-оксо-2,3 дигидробензо[б]оксазолила, 3,3-диметил-2-оксоиндолинила, 2-оксо-2,3-дигидро-1Н-пирроло[2,3Ь]пиридинила, бензо[с][1,2,5]оксадиазолила, бензо[с][1,2,5]тиадиазолила, [1,2,4]триазоло[4,3а]пиразинила и 3-оксо[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-2(3Н)-ила, в случае необходимости замещенный от 1 до 4 раз заместителями, как определено ниже в К14, или другие [5,5]-, [6,5]-, [6,6]- или [6,7]конденсированные бициклические карбоциклы или гетероциклы, содержащие 1-5 гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из кислорода, азота и серы, в случае необходимости замещенные от 1 до 4 раз заместителями, как определено ниже в К14;
К1 обозначает Н, метил, этил или изопропил;
К2 обозначает Н, метил или гем-диметил;
К3 обозначает Н, метил, гидрокси, метокси, фтор, хлор, циано, трифторметил или трифторметокси;
К4 обозначает фенил, пиридил, 2-оксопиридин-1-ил, пиримидинил, пиридазинил, пиразинил, триазинил, пиранил, фуранил, пирролил, тиофенил, пиразолил, имидазолил, оксазолил, изоксазолил, тиазолил, изотиазолил, триазолил, оксадиазолил, тиадиазолил, тетразолил, инданил, инденил, индолил, изоиндолил, бензофуранил, бензотиофенил, индолинил, дигидробензофуранил, дигидробензотиофенил, инда- 21 019115 золил, бензимидазолил, бензооксазолил, бензотиазолил, бензоизоксазолил, бензоизотиазолил, бензотриазолил, бензо[1,3]диоксолил, нафтил, хинолинил, изохинолинил, хиназолинил, циннолинил, фталазинил, хиноксалинил, 2,3-дигидробензо[1,4]диоксинил, бензо[1,2,3]триазинил, бензо[1,2,4]триазинил, 4Н-хроменил, индолизинил, хинолизинил, 6аН-тиено[2,3-6]имидазолил, 1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридинил, имидазо[1,2-а]пиридинил, пиразоло[1,5-а]пиридинил, [1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридинил, [1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридинил, тиено[2,3-Ь]фуранил, тиено[2,3-Ь]пиридинил, тиено[3,2-Ь]пиридинил, фуро[2,3-Ь]пиридинил, фуро[3,2-Ь]пиридинил, тиено[3,2-6]пиримидинил, фуро[3,2-6]пиримидинил, тиено[2,3-Ь]пиразинил, имидазо[1,2-а]пиразинил, 5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1,2-а]пиразинил, 6,7-дигидро4Н-пиразоло[5,1-с][1,4]оксазинил, 2-оксо-2,3-дигидробензо[6]оксазолил, 3,3-диметил-2-оксоиндолинил,
2-оксо-2,3-дигидро-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридинил, бензо[с][1,2,5]оксадиазолил, бен- зо[с][1,2,5]тиадиазолил, 3,4-дигидро-2Н-бензо[Ь][1,4]оксазинил, 5,6,7,8-тетрагидро[1,2,4]триазоло[4,3а]пиразинил, [1,2,4]триазоло[4,3-а]пиразинил, 3-оксо[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-2(3Н)-ил или другие
5- или 6-членные ароматические или неароматические моноциклические карбоциклы или гетероциклы или [5,5]-, [6,5]-, [6,6]- или [6,7]-конденсированные бициклические карбоциклы или гетероциклы, содержащие 1-5 гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из кислорода, азота и серы, в случае необходимости замещенные от 1 до 4 раз заместителями, как определено ниже в В14;
В5 обозначает Н, фтор, хлор, метил, трифторметил, трифторметокси, циано, гидроксил или метокси;
В6 обозначает Н, фтор, хлор, метил, трифторметил, трифторметокси, циано, гидроксил или метокси;
В7 обозначает Н, гем-диметил или С1-С4-алкил, где каждый С1-С4-алкил в случае необходимости замещен от 1 до 3 раз заместителями, как определено ниже в В15;
В8 обозначает Н, гидрокси, фтор, хлор, С1-С3-алкил, в случае необходимости замещенный гидроксилом или амино, или амино, в случае необходимости замещенный С1-С3-алкилом;
В9 обозначает Н, фтор, хлор, метил, гидроксил или циано;
В14 независимо выбран в каждом случае из заместителя в группе, состоящей из галогена, -ΝΟ2, -ОВ12, -ΝΚ10^11, -ΝΑ^Ο)^13, ^12С(О)№12В13, -8(О)пВ13, -ΟΝ, -С(О)В13, С1-С6-алкила,
С2-С6-алкенила, С2-С6-алкинила, С3-С6-циклоалкила или С4-С7-циклоалкилалкила, где каждый из С1-С6-алкила, С2-С6-алкенила, С2-С6-алкинила, С3-С6-циклоалкила или С4-С7-циклоалкилалкила в случае необходимости может быть замещен от 1 до 3 раз заместителями, как определено ниже в В15; и
В15 независимо выбран в каждом случае из заместителя в группе, состоящей из галогена, -С(О)В13, -ΟΝ, С1-С3-алкила, -ОВ12, -ΝΕίΑ1, -8(О)пВ13, арила и гетероарила, где каждый арил или гетероарил в случае необходимости замещен от 1 до 4 раз заместителями, как определено выше в В14.
Другой вариант осуществления настоящего изобретения относится к соединению формул I (Α-Е), где
X обозначает тиофенил, тиазолил, пиридинил, фенил, нафтил, бензо[Ь]тиофенил, бензофуранил, бензо[6][1,3]диоксолил, 2,3-дигидробензо[Ь][1,4]диоксинил, 3,4-дигидро-2Н-бензо[Ь][1,4]оксазинил или
4-метил-3,4-дигидро-2Н-бензо[Ь][1,4]оксазинил, в случае необходимости замещенный от 1 до 3 заместителей, выбранных независимо из группы, состоящей из галогена, метокси, циано, трифторметила, трифторметокси, дифторметокси, замещенного С1-С3-алкила, метансульфонила, карбамоила, С1-С3-алкил-замещенного карбамоила и ацетамидо;
В1 обозначает Н, метил, этил, изопропил, 2-гидроксиэтил, 2,2,2-трифторэтил, 2-фторэтил или бензил;
В2 обозначает Н или гем-диметил;
В3 обозначает Н или фтор;
В4 обозначает Н, метокси, гидроксил, метил, фтор, бром, циано, трифторметил, трифторметокси, ацетил, аминометил, 1-аминоциклопропил, морфолинометил, 2-гидроксипропан-2-ил, морфолин-4-карбонил, 2-морфолиноэтокси, 2-(диметиламино)этил(метил)амино, 2-гидроксиэтиламино, пиперидин-1-ил, пиперидин-2-ил, пирролидин-1-ил, пиперидин-4-ол, морфолино, пиперазин-1-ил,
4-метилпиперазин-1-ил, 4-(этилсульфонил)пиперазин-1-ил, 4-(2-(изопропиламино)-2- оксоэтил)пиперазин-1-ил, 4-(пиридин-2-ил)пиперазин-1-ил, 4-(пиримидин-2-ил)пиперазин-1-ил, 2-оксопирролидин-1-ил, 2-оксопиперидин-1-ил, 6-метилпиридазин-3-илокси, 6-пиридазин-3-илокси, 1,2,4-оксадиазол-3-ил, 3,5-диметилизоксазол-4-ил, 1Н-пиразол-4-ил, 2-цианофенил, 3-цианофенил,
4-цианофенил, (метансульфонил)фенил, пиридинил, аминопиридинил, пиридазин-3-ил,
6- метилпиридазин-3-ил, 6-(трифторметил)пиридазин-3-ил, 6-аминопиридазин-3-ил,
6-(метиламино)пиридазин-3-ил, 6-(диметиламино)пиридазин-3-ил, 6-морфолинопиридазин-3-ил, 6-(4-гидроксипиперидин-1-ил)пиридазин-3-ил, 6-(4-метилпиперазин-1-ил)пиридазин-3-ил,
6-(гидроксиметил)пиридазин-3-ил, 6-(метоксикарбонил)пиридазин-3-ил, пиримидин-2-ил, пиримидин-4ил, пиримидин-5-ил, пиразин-2-ил, 2-оксопиридин-1(2Н)-ил, 6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил, имидазо[1,2-а]пиридин-6-ил, имидазо[1,2-а]пиразин-3-ил, 3-оксо[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-2(3Н)-ил,
5,6-дигидроимидазо[1,2-а]пиразин-7(8Н)-ил, 3-(трифторметил)-5,6-дигидро[1,2,4]триазоло[4,3-
a] пиразин-7(8Н)-ил, [1,2,4]триазоло1,5-а]пиридин-6-ил, [1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-ил, 3,3-диметил2-оксоиндолин-5-ил, 5,6-дигидроимидазо[1,2-а]пиразин-7(8Н)-ил, 3-метил[1,2,4]триазоло[4,3-
b] пиридазинил или [1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазинил;
- 22 019115
К3 обозначает Н или фтор;
К6 обозначает Н или фтор;
К7 обозначает Н;
К8 обозначает Н, фтор, метил или гидрокси;
К9 обозначает Н или гидрокси;
К14 независимо выбран в каждом случае из заместителя в группе, состоящей из галогена, -ΝΟ2, -ОК12, -ЫК10К11, -ЫК12С(О)2К13, -ЫК12С(О)ЫК12К13, -8(О)пК13, -СЫ, -С(О)К13, С!-С6-алкила,
С2-С6-алкенила, С2-С6-алкинила, С3-С6-циклоалкила и С4-С7-циклоалкилалкила, где каждый из С1-С6-алкила, С2-С6-алкенила, С2-С6-алкинила, С3-С6-циклоалкила и С4-С7-циклоалкилалкила в случае необходимости замещен от 1 до 3 раз заместителями, как определено ниже в К15; и
К15 независимо выбран в каждом случае из заместителя в группе, состоящей из галогена, -С(О)К13, -СЫ, С1-С3-алкила, ОК12, -ЫК10К11, -8(О)ПК13, арила и гетероарила, где каждый арил или гетероарил в случае необходимости замещен от 1 до 4 раз заместителями, как определено выше в К14.
Другими конкретными соединениями формул I (А-Е) согласно настоящему изобретению являются следующие 5-карбоциклические/5-гетероциклические-8-гетероарилтетрагидробензазепиновые соединения:
4-(8-метокси-2-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[с]азепин-5-ил)морфолин;
4- (2-метил-8-(6-метилпиридазин-3-ил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[с]азепин-5-ил)морфолин; 8-метокси-2-метил-5-(4-метилпиперазин-1-ил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[с]азепин;
-метил-5 -(4 -метилпиперазин-1 -ил) -8-(6 -метилпиридазин-3 -ил)-2,3,4,5 -тетрагидро -1Нбензо[с]азепин;
5- циклогексил-2-метил-8-(пиридазин-3-ил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[с]азепин и
5-циклогексил-2-метил-8-(6-метилпиридазин-3-ил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[с]азепин.
Другими конкретными соединениями формул I (А-Е) согласно настоящему изобретению являются следующие тетрагидробензазепиновые соединения с моно- или бициклическими карбоциклами или гетероциклами в заместителе X и простыми (нециклическими) заместителями в К4 (или К6):
5-(3,4-дифторфенил)-2-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[с]азепин;
5- (3,5-дифторфенил)-2-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[с]азепин;
2-метил-5-фенил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[с]азепин-4-ол;
2,4-диметил-5-фенил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[с]азепин;
4- фтор-2-метил-5-фенил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[с]азепин; 8-метокси-5-фенил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[с]азепин;
8- метокси-2-метил-5-фенил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[с]азепин;
2-этил-8-метокси-5-фенил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[с]азепин; 2-изопропил-8-метокси-5-фенил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[с]азепин;
6- метокси-2-метил-5-фенил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[с]азепин;
6- фтор-8-метокси-2-метил-5-фенил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[с]азепин;
7- фтор-8-метокси-2-метил-5-фенил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[с]азепин;
9- фтор-8-метокси-5-фенил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[с]азепин;
9-фтор-8-метокси-2-метил-5-фенил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[с]азепин; 9-фтор-8-метокси-2-метил-5-фенил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[с]азепин-5-ол;
5- (4-фторфенил)-8-метокси-2-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[с]азепин;
5-(4-бромфенил)-8-метокси-2-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[с]азепин;
5-(4-хлорфенил)-8-метокси-2-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[с]азепин;
5-(2-хлорфенил)-8-метокси-2-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[с]азепин;
5-(3-хлорфенил) -8-метокси-2-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[с]азепин;
8- метокси-2-метил-5-(4-(трифторметил)фенил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[с]азепин;
8-метокси-2-метил-5-(4-(трифторметил)фенил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[с]азепин-5-ол;
5-(3,4-дифторфенил)-8-метокси-2-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[с]азепин;
5-(3,4-дифторфенил)-8-метокси-2-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[с]азепин-5-ол; 5-(3-хлор-4-фторфенил)-8-метокси-2-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[с]азепин;
2-фтор-4-(8-метокси-2-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[с]азепин-5-ил)фенол;
2.6- дифтор-4-(8-метокси-2-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[с]азепин-5-ил)фенол;
2.6- дифтор-4-(8-метокси-2-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[с]азепин-5-ил)бензонитрил; 5-(4-фторфенил)-2-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[с]азепин-8-ол;
5-(4-фторфенил)-2,8-диметил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[с]азепин; 8-этинил-2-метил-5-фенил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[с]азепин;
8-этинил-5-(2-фторфенил)-2-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[с]азепин;
5-(2-фторфенил)-2-метил-8-(пиридин-2-илэтинил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[с]азепин;
5-(2-фторфенил)-2-метил-8-((6-метилпиридазин-3-ил)этинил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[с]азепин;
1- (2-метил-5-фенил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[с]азепин-8-ил)этанон;
2- (2-метил-5-фенил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[с]азепин-8-ил)пропан-2-ол;
- 23 019115 №метил-2-(2-метил-5-фенил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[с]азепин-8-ил)этансульфонамид; Н№диметил-2-(2-метил-5-фенил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[с]азепин-8-ил)этансульфонамид; 8-(2-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)этил)-2-метил-5-фенил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[с]азепин; 8-(2-(1Н-1,2,3-триазол-1-ил)этил)-2-метил-5-фенил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[с]азепин; 8-(2-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)этил)-5-(2-фторфенил)-2-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[с]азепин; 8-(2-(1Н-1,2,3-триазол-1-ил)этил)-5-(2-фторфенил)-2-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[с]азепин;
2-метил-5-фенил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[с]азепин-8-карбонитрил;
5-(4-хлорфенил)-2-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[с]азепин-8-карбонитрил; (2-метил-5-фенил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[с]азепин-8-ил)метанамин;
1- (2-метил-5-фенил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[с]азепин-8-ил)циклопропанамин;
4- ((2-метил-5-фенил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[с]азепин-8-ил)метил)морфолин;
5- (2-фторфенил)-2-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[с]азепин-8-карбоксамид;
5-(2-фторфенил)-Н2-диметил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[с]азепин-8-карбоксамид;
5-(2-фторфенил)-НН2-диметил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[с]азепин-8-карбоксамид; (2-метил-5-фенил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[с]азепин-8-ил)(морфолино)метанон; №(5-(2-фторфенил)-2-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[с]азепин-8-ил)ацетамид; №(5-(2-фторфенил)-2-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[с]азепин-8-ил)изобутирамид; №(5-(2-фторфенил)-2-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[с]азепин-8-ил)пиколинамид; №(5-(2-фторфенил)-2-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[с]азепин-8-ил)морфолин-3-карбоксамид; №(5-(2-фторфенил)-2-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[с]азепин-8-ил)метансульфонамид; 8-фтор-2-метил-5-фенил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[с]азепин;
2- метил-5 -фенил-8 -(трифторметил) -2,3,4,5 -тетрагидро -1Н-бензо [с] азепин;
5-(4-хлорфенил)-8-(трифторметокси)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[с]азепин; 2-(2-метил-5-фенил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[с]азепин-8-иламино)этанол; 2-метил-2-(2-метил-5-фенил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[с]азепин-8-иламино)пропан-1-ол; №,№-диметил-№-(2-метил-5-фенил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[с]азепин-8-ил)этан-1,2-диамин; 8-метокси-2-метил-5-(тиофен-2-ил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[с]азепин; 5-(3-хлортиофен-2-ил)-8-метокси-2-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[с]азепин;
2- (8-метокси-2-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[с]азепин-5-ил)тиазол; 8-метокси-2-метил-5-(пиридин-3-ил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[с]азепин; 8-метокси-2-метил-5-(пиридин-4-ил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[с]азепин;
4- (2-(5-(4-фторфенил)-2-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[с]азепин-8-илокси)этил)морфолин;
5- (бензо[Ь]тиофен-2-ил)-2-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[с]азепин;
8- метокси-2-метил-5-(нафталин-2-ил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[с]азепин; 5-(бензо[Ь]тиофен-5-ил)-8-метокси-2-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[с]азепин; 5-(3-фтор-1Н-индол-5-ил)-8-метокси-2-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[с]азепин и 5-(3-хлор-1Н-индол-5-ил)-8-метокси-2-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[с]азепин.
Другими конкретными соединениями формул I (А-Е) согласно настоящему изобретению являются следующие 5-замещенные фенил-8-гетеро(арил/циклические)тетрагидробензазепиновые соединения:
4- (2-метил-5-фенил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[с]азепин-8-ил)бензонитрил;
3- (2-метил-5-фенил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[с]азепин-8-ил)бензонитрил;
2-метил-8-(4-(метилсульфонил)фенил)-5-фенил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[с]азепин; 2-метил-5-фенил-8-(1Н-пиразол-4-ил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[с]азепин;
5- метил-3-(2-метил-5-фенил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[с]азепин-8-ил)-1,2,4-оксадиазол; 2-метил-5-фенил-8-(пиридин-4-ил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[с]азепин;
6- (2-метил-5-фенил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[с]азепин-8-ил)пиридин-2-амин; 2-метил-5-фенил-8-(пиридазин-3-ил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[с]азепин; 2-метил-8-(6-метилпиридазин-3-ил)-5-фенил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[с]азепин;
6-фтор-8-(6-метилпиридазин-3-ил)-5-фенил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[с]азепин;
6- фтор-2-метил-8-(6-метилпиридазин-3-ил)-5-фенил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[с]азепин;
7- фтор-2-метил-8-(6-метилпиридазин-3-ил)-5-фенил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[с]азепин;
9- фтор-2-метил-5-фенил-8-(пиридазин-3-ил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[с]азепин; 9-фтор-5-фенил-8-(пиридазин-3-ил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[с]азепин;
9-фтор-2-метил-5-фенил-8-(пиридазин-3-ил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[с]азепин; 9-фтор-8-(6-метилпиридазин-3-ил)-5-фенил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[с]азепин;
6-(9-фтор-5-фенил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[с]азепин-8-ил)пиридазин-3-амин; 6-(9-фтор-2-метил-5-фенил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[с]азепин-8-ил)пиридазин-3-амин; 9-фтор-2-метил-5-фенил-8-(6-(трифторметил)пиридазин-3-ил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Нбензо[с]азепин;
9-фтор-5-фенил-8-(6-(трифторметил)пиридазин-3-ил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[с]азепин; 9-фтор-2-метил-8-(6-метилпиридазин-3-ил)-5-фенил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[с]азепин;
4- (6-(5-фенил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[с]азепин-8-ил)пиридазин-3-ил)морфолин;
- 24 019115
4-(6-(2-метил-5-фенил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[с]азепин-8-ил)пиридазин-3-ил)морфолин;
И,И-диметил-6-(2-метил-5-фенил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[с]азепин-8-ил)пиридазин-3-амин;
И-метил-6-(2-метил-5-фенил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[с]азепин-8-ил)пиридазин-3-амин;
6-(2-метил-5-фенил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[с]азепин-8-ил)пиридазин-3-амин; (6-(2-метил-5-фенил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[с]азепин-8-ил)пиридазин-3-ил)метанол;
6-(2-метил-5-фенил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[с]азепин-8-ил)пиридазин-3-ол;
2-метил-8-(6-метилпиридазин-3-илокси)-5-фенил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[с]азепин;
2-метил-5-фенил-8-(пиридазин-3-илокси)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[с]азепин;
1- (метил(6-(2-метил-5-фенил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[с]азепин-8-ил)пиридазин-3ил)амино)пропан-2-ол;
2- (6-(2-метил-5-фенил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[с]азепин-8-ил)пиридазин-3-иламино)бутан-1-ол;
2-метил-5-фенил-8-(пиримидин-2-ил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[с]азепин;
2-метил-5-фенил-8-(пиримидин-5-ил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[с]азепин;
2-метил-5-фенил-8-(пиразин-2-ил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[с]азепин;
2-метил-5-фенил-8-(1,2,4-триазин-3-ил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[с]азепин;
2-метил-5-фенил-8-(1,3,5-триазин-2-ил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[с]азепин;
8-(имидазо[1,2-а]пиридин-6-ил)-2-метил-5-фенил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[с]азепин;
2-(2-метил-5-фенил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[с]азепин-8-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин3(2Н)-он;
2-метил-5-фенил-8-(3-(трифторметил)-5,6-дигидро[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиразин-7(8Н)-ил)-2,3,4,5тетрагидро-1Н-бензо [с]азепин;
8-(5,6-дигидроимидазо[1,2-а]пиразин-7(8Н)-ил)-2-метил-5-фенил-2,3,4,5-тетрагидро-1Нбензо[с]азепин;
1-(2-метил-5-фенил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[с]азепин-8-ил)пиридин-2(1Н)-он;
1-(2-метил-5-фенил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[с]азепин-8-ил)пирролидин-2-он;
1- (2-метил-5-фенил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[с]азепин-8-ил)пиперидин-2-он;
2- метил-5-фенил-8-(пиперидин-2-ил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[с]азепин;
4-(5-фенил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[с]азепин-8-ил)морфолин;
4- (1,1-диметил-5-фенил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[с]азепин-8-ил)морфолин;
2-метил-8-(4-метилпиперазин-1 -ил)-5 -фенил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо [с]азепин;
8-(4-(этилсульфонил)пиперазин-1-ил)-2-метил-5-фенил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[с]азепин;
И-изопропил-2-(4-(2-метил-5-фенил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[с]азепин-8-ил)пиперазин-1ил)ацетамид;
5- фенил-8-(4-(пиридин-2-ил)пиперазин-1-ил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[с]азепин;
2-метил-5-фенил-8-(4-(пиридин-2-ил)пиперазин-1-ил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[с]азепин;
2-метил-5-фенил-8-(4-(пиримидин-2-ил)пиперазин-1-ил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[с]азепин;
4-(2-метил-5-фенил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[с]азепин-8-ил)морфолин;
4-(2-этил-5-фенил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[с]азепин-8-ил)морфолин;
4-(2-изопропил-5-фенил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[с]азепин-8-ил)морфолин;
2-(8-морфолино-5-фенил-4,5-дигидро-1Н-бензо[с]азепин-2(3Н)-ил)этанол;
4-(2-(2-фторэтил)-5-фенил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[с]азепин-8-ил)морфолин;
4-(2-бензил-5-фенил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[с]азепин-8-ил)морфолин;
4- (5-фенил-2-(2,2,2-трифторэтил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[с]азепин-8-ил)морфолин;
5- (4-хлорфенил)-8-(пиридазин-3-ил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[с]азепин;
5-(4-хлорфенил)-8-(6-метилпиридазин-3-ил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[с]азепин;
5-(4-хлорфенил)-2-метил-8-(6-метилпиридазин-3-ил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[с]азепин;
5-(4-хлорфенил)-2-метил-8-(6-метилпиридазин-3-ил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[с]азепин-4-ол;
5-(4-хлорфенил)-2-метил-8-(пиридазин-3-ил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[с]азепин;
5-(4-хлорфенил)-2-метил-8-(пиразин-2-ил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[с]азепин;
4- (5-(4-хлорфенил)-2-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[с]азепин-8-ил)-3,5-диметилизоксазол;
5- (4-хлорфенил)-2-метил-8-(пиримидин-2-ил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[с]азепин;
6- (5-(4-хлорфенил)-2-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[с]азепин-8-ил)-И,И-диметилпиридазин-3амин;
6-(5-(4-хлорфенил)-2-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[с]азепин-8-ил)-И-метилпиридазин-3-амин; 6-(5-(4-хлорфенил)-2-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[с]азепин-8-ил)пиридазин-3-амин;
4- (5-(4-хлорфенил)-2-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[с]азепин-8-ил)морфолин;
5- (4-хлорфенил)-9-фтор-8-(пиридазин-3-ил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[с]азепин;
5- (4-хлорфенил)-9-фтор-2-метил-8-(пиридазин-3-ил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[с]азепин;
6- (5-(4-хлорфенил)-9-фтор-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[с]азепин-8-ил)пиридазин-3-амин;
6-(5-(4-хлорфенил)-9-фтор-2-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[с]азепин-8-ил)пиридазин-3-амин;
6-(5-(4-хлорфенил)-9-фтор-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[с]азепин-8-ил)пиридазин-3-амин;
5-(3,4-дихлорфенил)-9-фтор-2-метил-8-(пиридазин-3-ил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[с]азепин;
- 25 019115
6-(5-(3,4-дихлорфенил)-9-фтор-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[с]азепин-8-ил)пиридазин-3-амин;
6-(5-(3,4-дихлорфенил)-9-фтор-2-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[с]азепин-8-ил)пиридазин-3амин;
5-(3,4-дихлорфенил)-9-фтор-8-(6-(трифторметил)пиридазин-3-ил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Нбензо[с]азепин;
5-(3,4-дихлорфенил)-9-фтор-2-метил-8-(6-(трифторметил)пиридазин-3-ил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Нбензо[с]азепин;
5-(2-хлорфенил)-2-метил-8-(пиридазин-3-ил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[с]азепин;
2- (5-(2-фторфенил)-2-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[с]азепин-8-ил)бензонитрил;
3- (5-(2-фторфенил)-2-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[с]азепин-8-ил)бензонитрил;
4- (5-(2-фторфенил)-2-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[с]азепин-8-ил)бензонитрил;
1- (5-(2-фторфенил)-2-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[с]азепин-8-ил)пиридин-2(1Н)-он;
5- (2-фторфенил)-8-(пиридазин-3-ил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[с]азепин;
5-(2-фторфенил)-2-метил-8-(пиридазин-3-ил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[с]азепин;
5-(2-фторфенил)-8-(6-метилпиридазин-3-ил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[с]азепин;
5- (2-фторфенил)-2-метил-8-(6-метилпиридазин-3-ил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[с]азепин;
2- этил-5-(2-фторфенил)-8-(6-метилпиридазин-3-ил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[с]азепин;
6- (5-(2-фторфенил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[с]азепин-8-ил)пиридазин-3-амин;
6-(5-(2-фторфенил)-2-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[с]азепин-8-ил)пиридазин-3-амин; (6-(5-(2-фторфенил)-2-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[с]азепин-8-ил)пиридазин-3-ил)метанол;
6-фтор-5-(2-фторфенил)-8-(6-метилпиридазин-3-ил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[с]азепин;
6- фтор-5-(2-фторфенил)-2-метил-8-(6-метилпиридазин-3-ил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[с]азепин;
7- фтор-5-(2-фторфенил)-8-(пиридазин-3-ил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[с]азепин;
7-фтор-5-(2-фторфенил)-2-метил-8-(пиридазин-3-ил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[с]азепин;
7-фтор-5-(2-фторфенил)-8-(6-метилпиридазин-3-ил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[с]азепин;
7- фтор-5-(2-фторфенил)-2-метил-8-(6-метилпиридазин-3-ил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[с]азепин;
6-(7-фтор-5-(2-фторфенил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[с]азепин-8-ил)пиридазин-3-амин;
6-(7-фтор-5-(2-фторфенил)-2-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[с]азепин-8-ил)пиридазин-3-амин;
9-фтор-5-(2-фторфенил)-8-(6-метилпиридазин-3-ил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[с]азепин;
9-фтор-5-(2-фторфенил)-2-метил-8-(6-метилпиридазин-3-ил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[с]азепин;
6-(9-фтор-5-(2-фторфенил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[с]азепин-8-ил)пиридазин-3-амин;
6-(9-фтор-5-(2-фторфенил)-2-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[с]азепин-8-ил)пиридазин-3-амин;
5-(2-фторфенил)-2-метил-8-(пиридин-2-илокси)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[с]азепин;
5-(2-фторфенил)-2-метил-8-(6-метилпиридазин-3-илокси)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[с]азепин;
5-(2-фторфенил)-2-метил-8-(пиридазин-3-илокси)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[с]азепин;
5-(2-фторфенил)-2-метил-8-(пиримидин-2-илокси)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[с]азепин;
5-(2-фторфенил)-2-метил-8-(4-(пиримидин-2-ил)пиперазин-1-ил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Нбензо[с]азепин;
5-(2-фторфенил)-8-(6-(трифторметил)пиридазин-3-ил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[с]азепин;
5-(2-фторфенил)-2-метил-8-(6-(трифторметил)пиридазин-3-ил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Нбензо[с]азепин;
5-(2-фторфенил)-2-метил-8-(2-(трифторметил)пиримидин-5-ил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Нбензо[с]азепин;
2-(5-(2-фторфенил)-2-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[с]азепин-8-ил)пиримидин-5-карбонитрил;
5-(2-фторфенил)-2-метил-8-(5-(трифторметил)пиримидин-2-ил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Нбензо[с]азепин;
5-(2-фторфенил)-2-метил-8-(1,2,4-триазин-3-ил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[с]азепин;
5-(2-фторфенил)-2-метил-8-(1,3,5-триазин-2-ил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[с]азепин;
5-(2-фторфенил)-2-метил-8-(4-метилпиперазин-1-ил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[с]азепин;
9-фтор-5-(2-фторфенил)-8-(4-метилпиперазин-1-ил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[с]азепин; 9-фтор-5-(2-фторфенил)-8-(пиперазин-1-ил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[с]азепин;
9-фтор-5-(2-фторфенил)-2-метил-8-(4-метилпиперазин-1-ил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[с]азепин;
5-(2-фторфенил)-2-метил-8-((4-пиримидин-2-ил)пиперазин-1-ил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Нбензо[с]азепин;
5- (2-фторфенил)-8-(имидазо[1,2-а]пиридин-6-ил)-2-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[с]азепин;
8- ([1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-6-ил)-5-(2-фторфенил)-2-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Нбензо[с]азепин;
8-([1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-ил)-5-(2-фторфенил)-2-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Нбензо[с]азепин;
6- (5-(2-фторфенил)-2-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[с]азепин-8-ил)бензо[б]оксазол-2(3Н)-он;
5-(5-(2-фторфенил)-2-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[с]азепин-8-ил)бензо[с][1,2,5]тиадиазол;
5-(3-фторфенил)-2-метил-8-(6-метилпиридазин-3-ил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[с]азепин;
- 26 019115
5-(3-фторфенил)-2-метил-8-(пиперазин-1-ил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[с]азепин;
5- (3-фторфенил)-2-метил-8-(4-метилпиперазин-1-ил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[с]азепин;
9-фтор-5-(3-фторфенил)-8-(пиридазин-3-ил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[с]азепин;
9-фтор-5-(3-фторфенил)-2-метил-8-(пиридазин-3-ил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[с]азепин;
6- (9-фтор-5-(3-фторфенил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[с]азепин-8-ил)пиридазин-3-амин;
6-(9-фтор-5-(3-фторфенил)-2-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[с]азепин-8-ил)пиридазин-3-амин;
5-(4-фторфенил)-2-метил-8-(6-метилпиридазин-3-ил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[с]азепин;
5- (4-фторфенил)-2-метил-8-(6-метилпиридазин-3-ил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[с]азепин-4-ол;
9-фтор-5-(4-фторфенил)-8-(пиридазин-3-ил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[с]азепин;
9-фтор-5-(4-фторфенил)-2-метил-8-(пиридазин-3-ил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[с]азепин;
9-фтор-5-(4-фторфенил)-8-(6-метилпиридазин-3 -ил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[с]азепин;
9-фтор-5-(4-фторфенил)-2-метил-8-(6-метилпиридазин-3-ил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[с]азепин;
6- (9-фтор-5-(4-фторфенил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[с]азепин-8-ил)пиридазин-3-амин;
6-(9-фтор-5-(4-фторфенил)-2-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[с]азепин-8-ил)пиридазин-3-амин;
9-фтор-5-(4-фторфенил)-8-(6-(трифторметил)пиридазин-3-ил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Нбензо[с]азепин;
9-фтор-5-(4-фторфенил)-2-метил-8-(6-(трифторметил)пиридазин-3-ил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Нбензо[с]азепин;
5-(4-фторфенил)-2-метил-8-(6-(трифторметил)пиридазин-3-ил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Нбензо[с]азепин;
5-(4-фторфенил)-2-метил-8-(6-(4-метилпиперазин-1-ил)пиридазин-3-ил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Нбензо[с]азепин;
1- (6-(5-(4-фторфенил)-2-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[с]азепин-8-ил)пиридазин-3ил)пиперидин-4-ол;
5-(4-фторфенил)-2-метил-8-(пиримидин-5-ил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[с]азепин;
5-(4-фторфенил)-2-метил-8-(1,2,4-триазин-3-ил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[с]азепин;
5-(4-фторфенил)-2-метил-8-(1,3,5-триазин-2-ил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[с]азепин;
4- (5-(4-фторфенил)-2-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[с]азепин-8-ил)морфолин;
9-фтор-5-(4-фторфенил)-8-(пиперазин-1-ил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[с]азепин;
9-фтор-5-(4-фторфенил)-8-(4-метилпиперазин-1-ил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[с]азепин;
9-фтор-5-(4-фторфенил)-2-метил-8-(4-метилпиперазин-1-ил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[с]азепин;
5- (5-(4-фторфенил)-2-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[с]азепин-8-ил)-3,3-диметилиндолин-2-он;
5-(4-фторфенил)-8-(имидазо[1,2-а]пиразин-3-ил)-2-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[с]азепин;
5-(4-фторфенил)-2-метил-8-(2-(трифторметил)пиримидин-5-ил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Нбензо[с]азепин;
5-(4-фторфенил)-2-метил-8-(5-(трифторметил)пиримидин-2-ил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Нбензо[с]азепин;
8-(6-метилпиридазин-3-ил)-5-п-толил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[с]азепин;
2- метил-8-(4-(пиримидин-2-ил)пиперазин-1-ил)-5-п-толил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[с]азепин;
2-метил-8-(6-метилпиридазин-3-ил)-5-п-толил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[с]азепин;
2-метил-8-(6-метилпиридазин-3-ил)-5-о-толил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[с]азепин;
5-(2-метоксифенил)-2-метил-8-(6-метилпиридазин-3-ил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[с]азепин;
5-(4-метоксифенил)-2-метил-8-(6-метилпиридазин-3-ил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[с]азепин;
4-(2-метил-8-(6-метилпиридазин-3-ил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[с]азепин-5-ил)фенол;
2-(2-метил-8-(6-метилпиридазин-3-ил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[с]азепин-5-ил)фенол;
2-метил-8-(6-метилпиридазин-3-ил)-5-(4-(трифторметокси)фенил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Нбензо[с]азепин;
4-(2-метил-5-(4-(трифторметил)фенил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[с]азепин-8-ил)морфолин;
2-метил-8-(6-метилпиридазин-3 -ил)-5 -(3 -(трифторметил)фенил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Нбензо[с]азепин;
2-(2-метил-8-(6-метилпиридазин-3-ил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[с]азепин-5-ил)бензонитрил;
4-(2-метил-8-(6-метилпиридазин-3-ил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[с]азепин-5-ил)бензонитрил;
N,N-диметил-4-(2-метил-8-(6-метилпиридазин-3 -ил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[с]азепин-5ил)бензамид;
2-метил-8-(6-метилпиридазин-3-ил)-5-(4-(метилсульфонил)фенил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Нбензо[с]азепин;
4- (2-метил-5-(4-(метилсульфонил)фенил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[с]азепин-8-ил)морфолин;
5- (2,3-дифторфенил)-2-метил-8-(6-метилпиридазин-3-ил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[с]азепин;
5-(2,3-дифторфенил)-9-фтор-8-(пиридазин-3-ил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[с]азепин;
5- (2,3-фторфенил)-9-фтор-2-метил-8-(пиридазин-3-ил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[с]азепин;
6- (5-(2,3-дифторфенил)-9-фтор-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[с]азепин-8-ил)пиридазин-3-амин;
6-(5-(2,3-дифторфенил)-9-фтор-2-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[с]азепин-8-ил)пиридазин-3
- 27 019115 амин;
5-(2,4-дифторфенил)-2-метил-8-(6-метилпиридазин-3-ил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[с]азепин;
5-(2,4-дифторфенил)-9-фтор-2-метил-8-(6-метилпиридазин-3-ил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Нбензо[с]азепин;
5-(2,4-дифторфенил)-2-метил-8-(4-метилпиперазин-1-ил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[с]азепин;
5-(2,4-дифторфенил)-9-фтор-8-(пиридазин-3-ил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[с]азепин;
5- (2,4-дифторфенил)-9-фтор-2-метил-8-(пиридазин-3-ил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[с]азепин;
6- (5-(2,4-дифторфенил)-9-фтор-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[с]азепин-8-ил)пиридазин-3-амин;
6-(5-(2,4-дифторфенил)-9-фтор-2-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[с]азепин-8-ил)пиридазин-3амин;
5-(2,5-дифторфенил)-2-метил-8-(6-метилпиридазин-3-ил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[с]азепин;
5-(2,6-дифторфенил)-2-метил-8-(6-метилпиридазин-3-ил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[с]азепин;
5-(2,5-дифторфенил)-9-фтор-8-(пиридазин-3-ил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[с]азепин;
5- (2,5-дифторфенил)-9-фтор-2-метил-8-(пиридазин-3-ил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[с]азепин;
6- (5-(2,5-дифторфенил)-9-фтор-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[с]азепин-8-ил)пиридазин-3-амин;
6-(5-(2,5-дифторфенил)-9-фтор-2-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[с]азепин-8-ил)пиридазин-3амин;
5-(3,4-дифторфенил)-8-(6-метилпиридазин-3-ил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[с]азепин; 5-(3,4-дифторфенил)-2-метил-8-(6-метилпиридазин-3-ил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[с]азепин;
5-(3,4-дифторфенил)-9-фтор-8-(пиридазин-3-ил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[с]азепин;
5- (3,4-дифторфенил)-9-фтор-2-метил-8-(пиридазин-3-ил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[с]азепин;
6- (5-(3,4-дифторфенил)-9-фтор-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[с]азепин-8-ил)пиридазин-3-амин;
6-(5-(3,4-дифторфенил)-9-фтор-2-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[с]азепин-8-ил)пиридазин-3амин;
5-(3,5-дифторфенил)-2-метил-8-(пиридазин-3-ил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[с]азепин; 5-(3,5-дифторфенил)-2-метил-8-(6-метилпиридазин-3-ил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[с]азепин;
5-(3,5-дифторфенил)-9-фтор-2-метил-8-(6-метилпиридазин-3-ил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Нбензо[с]азепин;
4- (5-(3,5-дифторфенил)-2-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[с]азепин-8-ил)морфолин;
5- (3,5-дифторфенил)-2-метил-8-(пиперазин-1-ил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[с]азепин;
5-(3,5-дифторфенил)-2-метил-8-(4-метилпиперазин-1-ил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[с]азепин;
5-(3,5-дифторфенил)-9-фтор-8-(пиридазин-3-ил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[с]азепин;
5- (3,5-дифторфенил)-9-фтор-2-метил-8-(пиридазин-3-ил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[с]азепин;
6- (5-(3,5-дифторфенил)-9-фтор-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[с]азепин-8-ил)пиридазин-3-амин;
6-(5-(3,5-дифторфенил)-9-фтор-2-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[с]азепин-8-ил)пиридазин-3амин;
5-(3,5-дифторфенил)-6-фтор-8-(пиридазин-3-ил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[с]азепин;
5- (3,5-дифторфенил)-6-фтор-2-метил-8-(пиридазин-3-ил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[с]азепин;
6- (5-(3,5-дифторфенил)-6-фтор-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[с]азепин-8-ил)пиридазин-3-амин; 6-(5-(3,5-дифторфенил)-6-фтор-2-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[с]азепин-8-ил)пиридазин-3- амин;
5-(3-хлор-2-фторфенил)-2-метил-8-(6-метилпиридазин-3-ил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[с]азепин; 5-(4-хлор-2-фторфенил)-9-фтор-8-(пиридазин-3-ил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[с]азепин; 5-(4-хлор-2-фторфенил)-9-фтор-2-метил-8-(пиридазин-3-ил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[с]азепин;
5-(4-хлор-2-фторфенил)-9-фтор-8-(6-метилпиридазин-3-ил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[с]азепин;
5- (4-хлор-2-фторфенил)-2-метил-8-(6-метилпиридазин-3-ил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[с]азепин;
6- (5-(4-хлор-2-фторфенил)-9-фтор-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[с]азепин-8-ил)пиридазин-3-амин;
6-(5-(4-хлор-2-фторфенил)-9-фтор-2-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[с]азепин-8-ил)пиридазин-3амин;
9-фтор-5-(2-фтор-4-метилфенил)-8-(6-метилпиридазин-3-ил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[с]азепин;
5- (2-фтор-4-метилфенил)-2-метил-8-(6-метилпиридазин-3-ил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Нбензо[с]азепин;
6- (9-фтор-5-(2-фтор-4-метилфенил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[с]азепин-8-ил)пиридазин-3-амин;
6-(9-фтор-5-(2-фтор-4-метилфенил)-2-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[с]азепин-8-ил)пиридазин-
3-амин;
9-фтор-5-(2-фтор-4-метилфенил)-8-(6-(трифторметил)пиридазин-3-ил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Нбензо[с]азепин;
9-фтор-5-(2-фтор-4-метилфенил)-2-метил-8-(6-(трифторметил)пиридазин-3-ил)-2,3,4,5-тетрагидро1Н-бензо [с] азепин;
5-(2-фтор-3-метилфенил)-2-метил-8-(6-метилпиридазин-3-ил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Нбензо[с]азепин;
5-(2-фтор-4-метоксифенил)-2-метил-8-(6-метилпиридазин-3-ил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н
- 28 019115 бензо[с]азепин;
5-(2-фтор-3-метоксифенил)-2-метил-8-(6-метилпиридазин-3-ил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Нбензо[с]азепин;
2-фтор-4-(2-метил-8-(6-метилпиридазин-3-ил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[с]азепин-5ил)бензонитрил.
Другими частными соединениями формул I (А-Е) согласно настоящему изобретению являются следующие 5-бициклические арил-8-гетеро(арильные/циклические)тетрагидробензазепиновые соединения: 5-(нафталин-2-ил)-8-(пиридазин-3-ил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[с]азепин;
2-метил-5-(нафталин-2-ил)-8-(пиридазин-3-ил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[с]азепин;
5-(1-фторнафталин-2-ил)-2-метил-8-(6-метилпиридазин-3-ил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[с]азепин;
5- (3-фторнафталин-2-ил)-2-метил-8-(6-метилпиридазин-3-ил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[с]азепин;
6- (5-(нафталин-2-ил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[с]азепин-8-ил)пиридазин-3-амин;
6-(2-метил-5-(нафталин-2-ил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[с]азепин-8-ил)пиридазин-3-амин;
4- (2-метил-5-(нафталин-2-ил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[с]азепин-8-ил)морфолин;
5- (1-фторнафталин-2-ил)-8-(пиридазин-3-ил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[с]азепин;
5- (1-фторнафталин-2-ил)-2-метил-8-(пиридазин-3-ил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[с]азепин;
9-фтор-5-(нафталин-2-ил)-8-(пиридазин-3-ил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[с]азепин;
9-фтор-2-метил-5-(нафталин-2-ил)-8-(пиридазин-3-ил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[с]азепин;
9-фтор-5-(1-фторнафталин-2-ил)-8-(пиридазин-3-ил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[с]азепин;
9-фтор-5-(1-фторнафталин-2-ил)-2-метил-8-(пиридазин-3-ил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[с]азепин;
6- (9-фтор-5-(1-фторнафталин-2-ил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[с]азепин-8-ил)пиридазин-3-амин и
6-(9-фтор-5 -(1 -фторнафталин-2-ил)-2-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо [с]азепин-8-ил)пиридазин-
3-амин.
Другими частными соединениями формул I (А-Е) согласно настоящему изобретению являются следующие 5-бициклические гетероарил-8-гетеро(арильные/циклические)тетрагидробензазепиновые соединения:
4- (5-(бензо[Ь]тиофен-5-ил)-2-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[с]азепин-8-ил)морфолин;
5- (бензо[Ь]тиофен-5-ил)-2-метил-8-(пиримидин-5-ил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[с]азепин;
5-(бензо[Ь]тиофен-5-ил)-2-метил-8-(пиразин-2-ил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[с]азепин;
5-(бензо[Ь]тиофен-5-ил)-2-метил-8-(6-метилпиридазин-3-ил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[с]азепин;
5-(бензо[Ь]тиофен-5-ил)-2-метил-8-(пиридазин-3-ил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[с]азепин;
4-метил-7-(2-метил-8-(6-метилпиридазин-3-ил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[с]азепин-5-ил)-3,4дигидро-2Н-бензо[Ь][1,4]оксазин;
4-метил-7-(2-метил-8-морфолино-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[с]азепин-5-ил)-3,4-дигидро-2Нбензо[Ь] [1,4] оксазин;
4- (5-(бензо[б][1,3]диоксол-5-ил)-2-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[с]азепин-8-ил)морфолин;
5- (бензо[б][1,3]диоксол-5-ил)-2-метил-8-(6-метилпиридазин-3-ил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Нбензо[с]азепин;
4- (5-(2,3-дигидробензо[Ь][1,4]диоксин-6-ил)-2-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[с]азепин-8ил)морфолин;
5- (2,3-дигидробензо[Ь][1,4]диоксин-6-ил)-2-метил-8-(6-метилпиридазин-3-ил)-2,3,4,5-тетрагидро1Н-бензо [с] азепин;
5-(3-хлор-1Н-индол-5-ил)-2-метил-8-(6-метилпиридазин-3-ил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[с]азепин и
5-(3-фтор-1Н-индол-5-ил)-2-метил-8-(6-метилпиридазин-3-ил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Нбензо[с]азепин.
Другими частными соединениями формул I (А-Е) согласно настоящему изобретению являются следующие арил- или гетероарилзамещенные тетрагидробензазепиновые соединения:
5-фенил-8-(пиримидин-2-ил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[с]азепин;
5-фенил-8-(пиримидин-5-ил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[с]азепин;
5- фенил-8-(пиразин-2-ил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[с]азепин;
6- фтор-5-(2-фторфенил)-8-(пиридазин-3-ил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[с]азепин;
6-фтор-5-(2-фторфенил)-2-метил-8-(пиридазин-3-ил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[с]азепин;
6-(6-фтор-5-(2-фторфенил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[с]азепин-8-ил)пиридазин-3-амин;
6- (6-фтор-5-(2-фторфенил)-2-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[с]азепин-8-ил)пиридазин-3-амин;
7- фтор-5-(2-фторфенил)-8-(пиридазин-3-ил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[с]азепин;
9-фтор-5-(2-фторфенил)-8-(пиридазин-3-ил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[с]азепин;
9-фтор-5-(2-фторфенил)-2-метил-8-(пиридазин-3-ил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[с]азепин;
9-фтор-5-(2-фторфенил)-8-(6-(трифторметил)пиридазин-3-ил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Нбензо[с]азепин;
9-фтор-5-(2-фторфенил)-2-метил-8-(6-(трифторметил)пиридазин-3-ил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Нбензо[с]азепин;
- 29 019115
5-(2-фторфенил)-8-(пиридин-2-илокси)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[с]азепин;
5-(2-фторфенил)-8-(6-метилпиридазин-3-илокси)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[с]азепин;
5- (2-фторфенил)-8-(пиридазин-3-илокси)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[с]азепин;
9-фтор-5-(2-фторфенил)-8-(пиридазин-3-илокси)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[с]азепин;
9-фтор-5-(2-фторфенил)-2-метил-8-(пиридазин-3-илокси)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[с]азепин;
6- (9-фтор-5-(2-фторфенил)-2-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[с]азепин-8-илокси)пиридазин-3амин;
6- (9-фтор-5-(2-фторфенил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[с]азепин-8-илокси)пиридазин-3-амин; 9-фтор-5-(2-фторфенил)-8-(6-метилпиридазин-3 -илокси)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[с]азепин;
9-фтор-5-(2-фторфенил)-2-метил-8-(6-метилпиридазин-3-илокси)-2,3,4,5-тетрагидро-1Нбензо[с]азепин;
9-фтор-5-(2-фторфенил)-8-(6-(трифторметил)пиридазин-3-илокси)-2,3,4,5-тетрагидро-1Нбензо[с]азепин;
9-фтор-5-(2-фторфенил)-2-метил-8-(6-(трифторметил)пиридазин-3-илокси)-2,3,4,5-тетрагидро-1Нбензо[с]азепин;
7- фтор-5-(2-фторфенил)-8-(пиридазин-3-илокси)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[с]азепин;
7-фтор-5-(2-фторфенил)-2-метил-8-(пиридазин-3-илокси)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[с]азепин;
6-фтор-5-(2-фторфенил)-8-(пиридазин-3-илокси)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[с]азепин;
6-фтор-5-(2-фторфенил)-2-метил-8-(пиридазин-3-илокси)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[с]азепин;
5-(2-фторфенил)-8-(пиримидин-2-илокси)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[с]азепин;
5-(4-фторфенил)-8-(6-метилпиридазин-3-ил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[с]азепин;
5-(4-фторфенил)-8-(пиридазин-3-ил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[с]азепин;
5- (4-фторфенил)-2-метил-8-(пиридазин-3-ил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[с]азепин;
6- (5-(4-фторфенил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[с]азепин-8-ил)пиридазин-3-амин;
6- (5-(4-фторфенил)-2-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[с]азепин-8-ил)пиридазин-3-амин;
7- фтор-5-(4-фторфенил)-8-(пиридазин-3-ил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[с]азепин;
7-фтор-5-(4-фторфенил)-2-метил-8-(пиридазин-3-ил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[с]азепин;
7-фтор-5-(4-фторфенил)-8-(6-метилпиридазин-3-ил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[с]азепин;
7-фтор-5-(4-фторфенил)-2-метил-8-(6-метилпиридазин-3-ил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[с]азепин;
6-(7-фтор-5-(4-фторфенил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[с]азепин-8-ил)пиридазин-3-амин;
6- (7-фтор-5-(4-фторфенил)-2-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[с]азепин-8-ил)пиридазин-3-амин;
7- фтор-5-(4-фторфенил)-8-(6-(трифторметил)пиридазин-3-ил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Нбензо[с]азепин;
7-фтор-5-(4-фторфенил)-2-метил-8-(6-(трифторметил)пиридазин-3-ил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Нбензо[с]азепин;
6-фтор-5-(4-фторфенил)-8-(пиридазин-3-ил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[с]азепин; 6-фтор-5-(4-фторфенил)-2-метил-8-(пиридазин-3-ил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[с]азепин;
6-фтор-5-(4-фторфенил)-8-(6-метилпиридазин-3 -ил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[с]азепин;
6-фтор-5-(4-фторфенил)-2-метил-8-(6-метилпиридазин-3-ил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[с]азепин;
6-(6-фтор-5-(4-фторфенил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[с]азепин-8-ил)пиридазин-3-амин;
6-(6-фтор-5-(4-фторфенил)-2-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[с]азепин-8-ил)пиридазин-3-амин;
6-фтор-5-(4-фторфенил)-8-(6-(трифторметил)пиридазин-3-ил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Нбензо[с]азепин;
6-фтор-5-(4-фторфенил)-2-метил-8-(6-(трифторметил)пиридазин-3-ил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Нбензо[с]азепин;
5-(4-фторфенил)-8-(пиридин-2-илокси)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[с]азепин;
5-(4-фторфенил)-2-метил-8-(пиридин-2-илокси)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[с]азепин;
5-(4-фторфенил)-8-(6-метилпиридазин-3-илокси)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[с]азепин;
5-(4-фторфенил)-2-метил-8-(6-метилпиридазин-3-илокси)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[с]азепин;
5-(4-фторфенил)-8-(пиридазин-3-илокси)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[с]азепин;
5-(4-фторфенил)-2-метил-8-(пиридазин-3-илокси)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[с]азепин;
9-фтор-5-(4-фторфенил)-8-(пиридазин-3-илокси)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[с]азепин;
9-фтор-5-(4-фторфенил)-2-метил-8-(пиридазин-3-илокси)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[с]азепин;
5-(4-фторфенил)-8-(пиримидин-2-илокси)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[с]азепин;
5-(4-фторфенил)-2-метил-8-(пиримидин-2-илокси)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[с]азепин;
5-(4-фторфенил)-8-(6-(трифторметил)пиридазин-3-ил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[с]азепин;
5-(2,4-дифторфенил)-8-(6-метилпиридазин-3-ил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[с]азепин;
5-(2,4-дифторфенил)-8-(пиридазин-3-ил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[с]азепин;
5- (2,4-дифторфенил)-2-метил-8-(пиридазин-3-ил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[с]азепин;
6- (5-(2,4-дифторфенил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[с]азепин-8-ил)пиридазин-3-амин;
6-(5-(2,4-дифторфенил)-2-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[с]азепин-8-ил)пиридазин-3-амин;
5-(2,4-дифторфенил)-8-(6-(трифторметил)пиридазин-3-ил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[с]азепин;
- 30 019115
5-(2,4-дифторфенил)-2-метил-8-(6-(трифторметил)пиридазин-3-ил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Нбензо[с]азепин;
5-(2,4-дифторфенил)-7-фтор-8-(пиридазин-3-ил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[с]азепин;
5- (2,4-дифторфенил)-7-фтор-2-метил-8-(пиридазин-3-ил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[с]азепин;
6- (5-(2,4-дифторфенил)-7-фтор-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[с]азепин-8-ил)пиридазин-3-амин;
6-(5-(2,4-дифторфенил)-7-фтор-2-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[с]азепин-8-ил)пиридазин-3амин;
5-(2,4-дифторфенил)-8-(6-метилпиридазин-3-ил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[с]азепин;
5-(2,4-дифторфенил)-9-фтор-8-(6-(трифторметил)пиридазин-3-ил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Нбензо[с]азепин;
5-(2,4-дифторфенил)-9-фтор-2-метил-8-(6-(трифторметил)пиридазин-3-ил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Нбензо[с]азепин;
5-(2,3-дифторфенил)-8-(6-метилпиридазин-3-ил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[с]азепин;
5-(2,3-дифторфенил)-8-(пиридазин-3-ил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[с]азепин;
5- (2,3-дифторфенил)-2-метил-8-(пиридазин-3-ил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[с]азепин;
6- (5-(2,3-дифторфенил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[с]азепин-8-ил)пиридазин-3-амин;
6-(5-(2,3-дифторфенил)-2-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[с]азепин-8-ил)пиридазин-3-амин;
5-(2,3-дифторфенил)-8-(6-(трифторметил)пиридазин-3-ил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[с]азепин;
5-(2,3-дифторфенил)-2-метил-8-(6-(трифторметил)пиридазин-3-ил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Нбензо[с]азепин;
5-(2,3-дифторфенил)-7-фтор-8-(пиридазин-3-ил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[с]азепин;
5- (2,3-дифторфенил)-7-фтор-2-метил-8-(пиридазин-3-ил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[с]азепин;
6- (5-(2,3-дифторфенил)-7-фтор-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[с]азепин-8-ил)пиридазин-3-амин;
6-(5-(2,3-дифторфенил)-7-фтор-2-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[с]азепин-8-ил)пиридазин-3амин;
5-(2,3-дифторфенил)-7-фтор-8-(6-(трифторметил)пиридазин-3-ил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Нбензо[с]азепин;
5-(2,3-дифторфенил)-7-фтор-2-метил-8-(6-(трифторметил)пиридазин-3-ил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Нбензо[с]азепин;
5-(2,3-дифторфенил)-9-фтор-8-(6-метилпиридазин-3-ил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[с]азепин;
5-(2,3-дифторфенил)-9-фтор-2-метил-8-(6-метилпиридазин-3-ил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Нбензо[с]азепин;
5-(2,3-дифторфенил)-9-фтор-8-(6-(трифторметил)пиридазин-3-ил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Нбензо[с]азепин;
5-(2,3-дифторфенил)-9-фтор-2-метил-8-(6-(трифторметил)пиридазин-3-ил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Нбензо[с]азепин;
5-(3,4-дифторфенил)-8-(пиридазин-3-ил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[с]азепин;
5- (3,4-дифторфенил)-2-метил-8-(пиридазин-3-ил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[с]азепин;
6- (5-(3,4-дифторфенил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[с]азепин-8-ил)пиридазин-3-амин;
6-(5-(3,4-дифторфенил)-2-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[с]азепин-8-ил)пиридазин-3-амин;
5-(3,4-дифторфенил)-8-(6-(трифторметил)пиридазин-3-ил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[с]азепин;
5-(3,4-дифторфенил)-2-метил-8-(6-(трифторметил)пиридазин-3-ил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Нбензо[с]азепин;
5-(3,4-дифторфенил)-7-фтор-8-(пиридазин-3-ил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[с]азепин;
5-(3,4-дифторфенил)-7-фтор-2-метил-8-(пиридазин-3-ил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[с]азепин;
5-(3,4-дифторфенил)-7-фтор-8-(6-метилпиридазин-3-ил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[с]азепин;
5- (3,4-дифторфенил)-7-фтор-2-метил-8-(6-метилпиридазин-3-ил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Нбензо[с]азепин;
6- (5-(3,4-дифторфенил)-7-фтор-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[с]азепин-8-ил)пиридазин-3-амин;
6-(5-(3,4-дифторфенил)-7-фтор-2-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[с]азепин-8-ил)пиридазин-3амин;
5-(3,4-дифторфенил)-9-фтор-8-(6-метилпиридазин-3-ил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[с]азепин;
5-(3,4-дифторфенил)-9-фтор-2-метил-8-(6-метилпиридазин-3-ил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Нбензо[с]азепин;
5-(3,4-дифторфенил)-9-фтор-8-(6-(трифторметил)пиридазин-3-ил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Нбензо[с]азепин;
5-(3,4-дифторфенил)-9-фтор-2-метил-8-(6-(трифторметил)пиридазин-3-ил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Нбензо[с]азепин;
5-(2,5-дифторфенил)-8-(6-метилпиридазин-3-ил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[с]азепин;
5-(2,5-дифторфенил)-8-(пиридазин-3-ил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[с]азепин;
5- (2,5-дифторфенил)-2-метил-8-(пиридазин-3-ил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[с]азепин;
6- (5-(2,5-дифторфенил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[с]азепин-8-ил)пиридазин-3-амин;
- 31 019115
6-(5-(2,5-дифторфенил)-2-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[с]азепин-8-ил)пиридазин-3-амин;
5-(2,5-дифторфенил)-8-(6-(трифторметил)пиридазин-3-ил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[с]азепин;
5-(2,5-дифторфенил)-2-метил-8-(6-(трифторметил)пиридазин-3-ил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Нбензо[с]азепин;
5-(2,5-дифторфенил)-7-фтор-8-(пиридазин-3-ил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[с]азепин;
5- (2,5-дифторфенил)-7-фтор-2-метил-8-(пиридазин-3-ил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[с]азепин;
6- (5-(2,5-дифторфенил)-7-фтор-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[с]азепин-8-ил)пиридазин-3-амин;
6-(5-(2,5-дифторфенил)-7-фтор-2-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[с]азепин-8-ил)пиридазин-3амин;
5-(2,5-дифторфенил)-9-фтор-8-(6-(трифторметил)пиридазин-3-ил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Нбензо[с]азепин;
5-(2,5-дифторфенил)-9-фтор-2-метил-8-(6-(трифторметил)пиридазин-3-ил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Нбензо[с]азепин;
5-(2,6-дифторфенил)-8-(6-метилпиридазин-3-ил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[с]азепин;
5-(2,6-дифторфенил)-8-(пиридазин-3-ил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[с]азепин;
5- (2,6-дифторфенил)-2-метил-8-(пиридазин-3-ил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[с]азепин;
6- (5-(2,6-дифторфенил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[с]азепин-8-ил)пиридазин-3-амин;
6-(5-(2,6-дифторфенил)-2-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[с]азепин-8-ил)пиридазин-3-амин;
5-(2,6-дифторфенил)-8-(6-(трифторметил)пиридазин-3-ил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[с]азепин;
5-(2,6-дифторфенил)-2-метил-8-(6-(трифторметил)пиридазин-3-ил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Нбензо[с]азепин;
5-(2,6-дифторфенил)-7-фтор-8-(пиридазин-3-ил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[с]азепин;
5- (2,6-дифторфенил)-7-фтор-2-метил-8-(пиридазин-3-ил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[с]азепин;
6- (5-(2,6-дифторфенил)-7-фтор-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[с]азепин-8-ил)пиридазин-3-амин;
6-(5-(2,6-дифторфенил)-7-фтор-2-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[с]азепин-8-ил)пиридазин-3амин;
5-(2,6-дифторфенил)-9-фтор-8-(6-(трифторметил)пиридазин-3-ил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Нбензо[с]азепин;
5-(2,6-дифторфенил)-9-фтор-2-метил-8-(6-(трифторметил)пиридазин-3-ил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Нбензо[с]азепин;
5-(3,5-дифторфенил)-9-фтор-8-(6-(трифторметил)пиридазин-3-ил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Нбензо[с]азепин;
5-(3,5-дифторфенил)-9-фтор-2-метил-8-(6-(трифторметил)пиридазин-3-ил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Нбензо[с]азепин;
5-(3,5-дифторфенил)-8-(6-метилпиридазин-3-ил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[с]азепин;
5- (3,5-дифторфенил)-8-(пиридазин-3-ил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[с]азепин;
6- (5-(3,5-дифторфенил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[с]азепин-8-ил)пиридазин-3-амин;
6-(5-(3,5-дифторфенил)-2-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[с]азепин-8-ил)пиридазин-3-амин;
5-(3,5-дифторфенил)-8-(6-(трифторметил)пиридазин-3-ил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[с]азепин;
5-(3,5-дифторфенил)-2-метил-8-(6-(трифторметил)пиридазин-3-ил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Нбензо[с]азепин;
5-(3,5-дифторфенил)-9-фтор-8-(пиридазин-3-ил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[с]азепин;
5- (3,5-дифторфенил)-9-фтор-2-метил-8-(пиридазин-3-ил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[с]азепин;
6- (5-(3,5-дифторфенил)-9-фтор-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[с]азепин-8-ил)пиридазин-3-амин;
6-(5-(3,5-дифторфенил)-9-фтор-2-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[с]азепин-8-ил)пиридазин-3амин;
5-(3,5-дифторфенил)-9-фтор-8-(6-(трифторметил)пиридазин-3-ил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Нбензо[с]азепин;
5-(3,5-дифторфенил)-9-фтор-2-метил-8-(6-(трифторметил)пиридазин-3-ил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Нбензо[с]азепин;
2-(2-метил-5-фенил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[с]азепин-8-ил)бензонитрил;
2-метил-8-(4-(метилсульфонил)фенил)-5-фенил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[с]азепин;
2-метил-8-(3-(метилсульфонил)фенил)-5-фенил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[с]азепин;
2- метил-8-(2-(метилсульфонил)фенил)-5-фенил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[с]азепин;
4- (5-(2-фторфенил)-2-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[с]азепин-8-ил)бензонитрил;
3- (5-(2-фторфенил)-2-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[с]азепин-8-ил)бензонитрил;
2-(5-(2-фторфенил)-2-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[с]азепин-8-ил)бензонитрил;
5- (2-фторфенил)-2-метил-8-(4-(метилсульфонил)фенил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[с]азепин;
5-(2-фторфенил)-2-метил-8-(3-(метилсульфонил)фенил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[с]азепин;
5-(2-фторфенил)-2-метил-8-(2-(метилсульфонил)фенил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[с]азепин;
5-(5-фторнафталин-2-ил)-2-метил-8-(6-пиридазин-3-ил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[с]азепин;
5-(6-фторнафталин-2-ил)-2-метил-8-(6-пиридазин-3-ил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[с]азепин;
- 32 019115
5-(7-фторнафталин-2-ил)-2-метил-8-(6-пиридазин-3-ил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[с]азепин;
5-(8-фторнафталин-2-ил)-2-метил-8-(6-пиридазин-3-ил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[с]азепин;
5-(5-фторнафталин-2-ил)-8-(6-пиридазин-3-ил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[с]азепин;
5-(6-фторнафталин-2-ил)-8-(6-пиридазин-3-ил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[с]азепин;
5-(7-фторнафталин-2-ил)-8-(6-пиридазин-3-ил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[с]азепин;
5-(8-фторнафталин-2-ил)-8-(6-пиридазин-3-ил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[с]азепин;
5-(1-фторнафталин-2-ил)-8-(6-пиридазин-3-ил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[с]азепин;
5-(2-фторнафталин-2-ил)-8-(6-пиридазин-3-ил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[с]азепин;
5-(1-фторнафталин-2-ил)-8-(6-метилпиридазин-3 -ил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[с]азепин;
5-(2-фторнафталин-2-ил)-8-(6-метилпиридазин-3 -ил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[с]азепин;
9-фтор-5-(нафталин-2-ил)-8-(6-(трифторметил)пиридазин-3-ил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Нбензо[с]азепин;
9-фтор-2-метил-5-(нафталин-2-ил)-8-(6-(трифторметил)пиридазин-3-ил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Нбензо[с]азепин;
5-(1-фторнафталин-2-ил)-8-(6-(трифторметил)пиридазин-3-ил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Нбензо[с]азепин;
5-(1-фторнафталин-2-ил)-2-метил-8-(6-(трифторметил)пиридазин-3-ил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Нбензо[с]азепин;
5-(3-фторнафталин-2-ил)-8-(6-(трифторметил)пиридазин-3-ил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Нбензо[с]азепин;
5- (3-фторнафталин-2-ил)-2-метил-8-(6-(трифторметил)пиридазин-3-ил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Нбензо[с]азепин;
6- (5-(1-фторнафталин-2-ил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[с]азепин-8-ил)пиридазин-3-амин;
6-(5-(1-фторнафталин-2-ил)-2-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[с]азепин-8-ил)пиридазин-3-амин;
6-(5-(3-фторнафталин-2-ил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[с]азепин-8-ил)пиридазин-3-амин;
6- (5-(3-фторнафталин-2-ил)-2-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[с]азепин-8-ил)пиридазин-3-амин;
7- фтор-5-(нафталин-2-ил)-8-(пиридазин-3-ил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[с]азепин;
7-фтор-2-метил-5-(нафталин-2-ил)-8-(пиридазин-3-ил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[с]азепин;
7-фтор-5-(1-фторнафталин-2-ил)-8-(пиридазин-3-ил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[с]азепин;
7-фтор-5-(1-фторнафталин-2-ил)-2-метил-8-(пиридазин-3-ил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[с]азепин;
4- (5-(бензо[Ь]тиофен-2-ил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[с]азепин-8-ил)морфолин;
5- (бензо[Ь]тиофен-5-ил)-8-(пиримидин-5-ил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[с]азепин;
5-(бензо[Ь]тиофен-5-ил)-8-(пиразин-2-ил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[с]азепин;
5-(бензо[Ь]тиофен-5-ил)-8-(6-метилпиридазин-3-ил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[с]азепин;
5-(бензо[Ь]тиофен-2-ил)-8-(пиридазин-3-ил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[с]азепин;
4- (5-(бензо[Ь]тиофен-2-ил)-2-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[с]азепин-8-ил)морфолин;
5- (бензо[Ь]тиофен-2-ил)-2-метил-8-(пиримидин-5-ил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[с]азепин;
5-(бензо[Ь]тиофен-2-ил)-2-метил-8-(пиразин-2-ил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[с]азепин;
5-(бензо[Ь]тиофен-2-ил)-2-метил-8-(6-метилпиридазин-3-ил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[с]азепин;
5- (бензо[Ь]тиофен-2-ил)-2-метил-8-(пиридазин-3-ил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[с]азепин;
6- (5-(бензо[Ь]тиофен-2-ил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[с]азепин-8-ил)пиридазин-3-амин;
5- (бензо[Ь]тиофен-2-ил)-8-(6-(трифторметил)пиридазин-3-ил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Нбензо[с]азепин;
6- (5-(бензо[Ь]тиофен-2-ил)-2-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[с]азепин-8-ил)пиридазин-3-амин;
5-(бензо[Ь]тиофен-2-ил)-2-метил-8-(6-(трифторметил)пиридазин-3-ил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Нбензо[с]азепин;
5-(бензо[Ь]тиофен-2-ил)-9-фтор-8-(пиридазин-3-ил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[с]азепин;
5-(бензо[Ь]тиофен-2-ил)-9-фтор-2-метил-8-(пиридазин-3-ил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[с]азепин;
5-(бензо[Ь]тиофен-2-ил)-9-фтор-8-(6-метилпиридазин-3-ил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[с]азепин;
5- (бензо[Ь]тиофен-2-ил)-9-фтор-2-метил-8-(6-метилпиридазин-3-ил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Нбензо[с]азепин;
6- (5-(бензо[Ь]тиофен-2-ил)-9-фтор-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[с]азепин-8-ил)пиридазин-3-амин;
6-(5-(бензо[Ь]тиофен-2-ил)-9-фтор-2-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[с]азепин-8-ил)пиридазин3-амин;
5-(бензо[Ь]тиофен-2-ил)-9-фтор-8-(6-(трифторметил)пиридазин-3-ил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Нбензо[с]азепин;
5-(бензо[Ь]тиофен-2-ил)-9-фтор-2-метил-8-(6-(трифторметил)пиридазин-3-ил)-2,3,4,5-тетрагидро1Н-бензо[с]азепин;
5-(бензо[Ь]тиофен-2-ил)-7-фтор-8-(пиридазин-3-ил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[с]азепин;
5-(бензо[Ь]тиофен-2-ил)-7-фтор-2-метил-8-(пиридазин-3-ил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[с]азепин;
5-(бензо[Ь]тиофен-2-ил)-7-фтор-8-(6-метилпиридазин-3-ил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[с]азепин;
5-(бензо[Ь]тиофен-2-ил)-7-фтор-2-метил-8-(6-метилпиридазин-3-ил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н
- 33 019115 бензо[с]азепин;
6-(5-(бензо[Ь]тиофен-2-ил)-7-фтор-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[с]азепин-8-ил)пиридазин-3-амин;
6-(5-(бензо[Ь]тиофен-2-ил)-7-фтор-2-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[с]азепин-8-ил)пиридазин-
3-амин;
5-(бензо[Ь]тиофен-2-ил)-7-фтор-8-(6-(трифторметил)пиридазин-3-ил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Нбензо[с]азепин;
5-(бензо[Ь]тиофен-2-ил)-7-фтор-2-метил-8-(6-(трифторметил)пиридазин-3-ил)-2,3,4,5-тетрагидро1Н-бензо [с] азепин;
5-(бензо[Ь]тиофен-2-ил)-6-фтор-8-(пиридазин-3-ил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[с]азепин; 5-(бензо[Ь]тиофен-2-ил)-6-фтор-2-метил-8-(пиридазин-3-ил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[с]азепин; 5-(бензо[Ь]тиофен-6-ил)-8-(пиридазин-3-ил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[с]азепин;
5-(бензо[Ь]тиофен-6-ил)-2-метил-8-(пиридазин-3-ил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[с]азепин; 5-(бензо[Ь]тиофен-7-ил)-8-(пиридазин-3-ил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[с]азепин;
5-(бензо[Ь]тиофен-7-ил)-2-метил-8-(пиридазин-3-ил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[с]азепин.
Другие варианты осуществления настоящего изобретения представляют собой соединения формулы I (А-Е), где атом углерода, обозначенный *, находится в конфигурации В.
Другие варианты осуществления настоящего изобретения представляют собой соединения формулы I (А-Е), где атом углерода, обозначенный *, находится в конфигурации З.
Другой вариант осуществления настоящего изобретения представляет собой смесь стереоизомерных соединений формул I (А-Е), где * находится в конфигурации З или В.
В рамках этих вариантов осуществления выбор особенно предпочтительного заместителя при любом из Ва'9 не влияет на выбор заместителя при любом из других В'-В8. Таким образом, предпочтительные соединения по изобретению имеют любой из предпочтительных заместителей в любом из положений. Например, как описано выше, В1 предпочтительно представляет собой С1-С6-алкил; выбор В1 как любого из С1, С2, С3, С4, С5 или С6-алкила не ограничивает выбор В2, в частности одним из Н, С1-С6-алкила или С1-С6-галогеналкила. Скорее, для В1 как любого из Сь С2, С3, С4, С5 или С6-алкила В2 имеет любое значение из Н, Сь С2, С3, С4, С5 или С6-алкила или Сь С2, С3, С4, С5 или С6-галогеналкила. Точно так же выбор В2 как любого из Н, Сь С2, С3, С4, С5 или С6-алкила или Сь С2, С3, С4, С5 или С6-галогеналкила не ограничивает выбор В3, в частности одним из Н, галогена, -ОВ11, -З(О)пВ12, -СЫ, -С(О)В12, С1-С6-алкила, С3-С6-циклоалкила, С4-С7-циклоалкилалкила или замещенного
С4-С7 -циклоалкилалкила.
Другой аспект настоящего изобретения относится к соединению, представленному формулой II, имеющей следующую структуру:
где X обозначает 5- или 6-членный ароматический или неароматический моноциклический карбоцикл или гетероцикл, выбранный из группы, состоящей из фенила, пиридила, 2-оксопиридин-1-ила, пиримидинила, пиридазинила, пиразинила, триазинила, пиранила, пирролила, фуранила, тиофенила, оксазолила, изоксазолила, тиазолила, изотиазолила, пиразолила, имидазолила, оксадиазолила, тиадиазолила, триазолила и тетразолила, в случае необходимости замещенный от 1 до 4 раз заместителями, как определено ниже в В14, или другие 5- или 6-членные ароматические или неароматические моноциклические карбоциклы или гетероциклы, содержащие 1-4 гетероатома, выбранных из группы, состоящей из кислорода, азота и серы, в случае необходимости замещенные от 1 до 4 раз заместителями, как определено ниже в В14;
X обозначает [5,5]-, [6,5]-, [6,6]- или [6,7]-конденсированный бициклический карбоцикл или гетероцикл, выбранный из группы, состоящей из инденила, инданила, бензофуранила, бензотиофенила, дигидробензотиофенила, дигидробензофуранила индолила, изоиндолила, индолинила, бензо[1,3]диоксолила, бензооксазолила, бензотиазолила, бензоизотиазолила, бензоизоксазолила, индазолила, бензоимидазолила, бензотриазолила, нафтила, тетрагидронафтила, хинолинила, изохинолинила, хиназолинила, циннолинила, фталазинила, хиноксалинила, бензо[1,2,3]триазинила, бензо[1,2,4]триазинила,
2,3-дигидробензо[1,4]диоксинила, 4Н-хроменила, дигидробензоциклогептенила, тетрагидробензоциклогептенила, индолизинила, хинолизинила, 6аН-тиено[2,3-й]имидазолила, 1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридинила, имидазо[1,2-а]пиридинила, пиразоло[1,5-а]пиридинила, [1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридинила, тиено[2,3Ь]фуранила, тиено[2,3-Ь]пиридинила, тиено[3,2-Ь]пиридинила, фуро[2,3-Ь]пиридинила, фуро[3,2Ь]пиридинила, тиено[3,2-й]пиримидинила, фуро[3,2-й]пиримидинила, тиено[2,3-Ь]пиразинила, бензо[с][1,2,5]оксадиазолила, бензо[с][1,2,5]тиадиазолила, 3,4-дигидро-2Н-бензо[Ь][1,4]оксазинила, имида- 34 019115 зо[1,2-а]пиразинила, 6,7-дигидро-4Н-пиразоло[5,1-с] [1,4]оксазинила, 2-оксо-2,3-дигидробензо[б]оксаолила, 3,3-диметил-2-оксоиндолинила, 2-оксо-2,3-дигидро-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридинила, бензо[с][1,2,5]оксадиазолила, бензо[с][1,2,5]тиадиазолила, [1,2,4]триазоло[4,3-а]пиразинила и 3-оксо[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-2(3Н)-ила, в случае необходимости замещенный от 1 до 4 раз заместителями, как определено ниже в К14, или другие [5,5]-, [6,5]-, [6,6]- или [6,7]-конденсированные бициклические карбоциклы или гетероциклы, содержащие 1-5 гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из кислорода, азота и серы, в случае необходимости замещенные от 1 до 4 раз заместителями, как определено ниже в К14; или
X обозначает алкен или алкин, в случае необходимости замещенный от 1 до 4 раз заместителями, как определено ниже в К15;
К1 обозначает Н, С1-С6-алкил, С2-С6-алкенил, С2-С6-алкинил, С3-С6-циклоалкил или С4-С7-циклоалкилалкил, каждый из которых в случае необходимости замещен от 1 до 3 раз заместителями, как определено ниже в К15;
К2 обозначает Н, С1-С6-алкил, С2-С6-алкенил, С2-С6-алкинил, С3-С6-циклоалкил или С4-С7-циклоалкилалкил, каждый из которых в случае необходимости замещен от 1 до 3 раз заместителями, как определено ниже в К15; или
К2 обозначает гем-диметил;
К3, К5 и К6, каждый независимо, выбраны из группы, состоящей из Н, галогена, -ОК12, -8(О)ПК13, -СК, -С(О)К13, -ЯК^К11, С1-С6-алкила, С2-С6-алкенила, С2-С6-алкинила, С3-С6-циклоалкила или С4-С7-циклоалкилалкила, где каждый из С1-С6-алкила, С2-С6-алкенила, С2-С6-алкинила, С3-С6-циклоалкила или С4-С7-циклоалкилалкила в случае необходимости замещен от 1 до 3 раз заместителями, как определено ниже в К15; или
К3, К5 и К6, каждый независимо, обозначают 5- или 6-членный моноциклический карбоцикл или гетероцикл или [5,5]-, [6,5]-, [6,6]- или [6,7]-конденсированный бициклический карбоцикл или гетероцикл, содержащий 1-5 гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из кислорода, азота и серы, в случае необходимости замещенный от 1 до 4 раз заместителями, как определено ниже в К14;
К4 обозначает Н, галоген, -ОК12, -8(О)ПК13, -СЫ, -С(О)К13, -ЫК10К11, С1-С6-алкил, С2-С6-алкенил, С2-С6-алкинил, С3-С6-циклоалкил или С4-С7-циклоалкилалкил, где каждый из С1-С6-алкила, С2-С6-алкенила, С2-С6-алкинила, С3-С6-циклоалкила или С4-С7-циклоалкилалкила в случае необходимости замещен от 1 до 3 раз заместителями, как определено ниже в К15;
К4 обозначает соединенное мостиковой связью бициклическое кольцо, содержащее 6-12 атомов углерода и в случае необходимости содержащее один или более гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из кислорода, азота и серы, где соединенное мостиковой связью бициклическое кольцо в случае необходимости замещено от 1 до 3 раз заместителями, выбранными из группы, состоящей из С1-С3-алкила, -С(О)К13 и -8(О)ПК13; или
К4 обозначает фенил, пиридил, 2-оксопиридин-1-ил, пиримидинил, пиридазинил, пиразинил, триазинил, пиранил, фуранил, пирролил, тиофенил, пиразолил, имидазолил, оксазолил, изоксазолил, тиазолил, изотиазолил, триазолил, оксадиазолил, тиадиазолил, тетразолил, инданил, инденил, индолил, изоиндолил, бензофуранил, бензотиофенил, индолинил, дигидробензофуранил, дигидробензотиофенил, индазолил, бензимидазолил, бензооксазолил, бензотиазолил, бензоизоксазолил, бензоизотиазолил, бензотриазолил, бензо[1,3]диоксолил, нафтил, хинолинил, изохинолинил, хиназолинил, циннолинил, фталазинил, хиноксалинил, 2,3-дигидробензо[1,4]диоксинил, бензо[1,2,3]триазинил, бензо[1,2,4]триазинил, 4Н-хроменил, индолизинил, хинолизинил, 6аН-тиено[2,3-б]имидазолил, 1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридинил, имидазо[1,2-а]пиридинил, пиразоло[1,5-а]пиридинил, [1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридинил, [1.2.4] триазоло[1,5-а]пиридинил, тиено[2,3-Ь]фуранил, тиено[2,3-Ь]пиридинил, тиено[3,2-Ь]пиридинил, фуро[2,3-Ь]пиридинил, фуро[3,2-Ь]пиридинил, тиено[3,2-б]пиримидинил, фуро[3,2-б]пиримидинил, тиено[2,3-Ь]пиразинил, имидазо[1,2-а]пиразинил, 5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1,2-а]пиразинил, 6,7-дигидро4Н-пиразоло[5,1-с][1,4]оксазинил, 2-оксо-2,3-дигидробензо[б]оксазолил, 3,3-диметил-2-оксоиндолинил, 2-оксо-2,3-дигидро-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридинил, бензо[с][1,2,5]оксадиазолил, бензо[с][1,2,5]тиадиаолил, 3,4-дигидро-2Н-бензо[Ь][1,4]оксазинил, 5,6,7,8-тетрагидро[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиразинил, [1.2.4] триазоло[4,3-а]пиразинил, 3-оксо[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-2(3Н)-ил или другие 5- или 6-членные ароматические или неароматические моноциклические карбоциклы или гетероциклы или [5,5]-, [6,5]-, [6,6]- или [6,7]-конденсированные бициклические карбоциклы или гетероциклы, содержащие 1-5 гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из кислорода, азота и серы, в случае необходимости замещенные от 1 до 4 раз заместителями, как определено ниже в К14;
К7 выбран из группы, состоящей Н, -8(О)ПК13, -С(О)К13, С1-С6-алкила, С2-С6-алкенила, С2-С6-алкинила, С3-С6-циклоалкила или С4-С7-циклоалкилалкила, где каждый из С1-С6-алкила, С2-С6-алкенила, С2-С6-алкинила, С3-С6-циклоалкила или С4-С7-циклоалкилалкила в случае необходимости замещен от 1 до 3 раз заместителями, как определено ниже в К15; или
К7 обозначает гем-диметил;
К8 обозначает Н или С1-С6-алкил, где каждый С1-С6-алкил в случае необходимости замещен от 1 до 3 раз заместителями, как определено ниже в К15;
- 35 019115
К10 и К11, каждый независимо, выбраны из группы, состоящей из Н, -С(О)К13, С1-С4-алкила, С3-С6-циклоалкила или С4-С7-циклоалкилалкила, где каждый из С1-С4-алкила, С3-С6-циклоалкила или С4-С7-циклоалкилалкила в случае необходимости замещен от 1 до 3 раз заместителями, как определено ниже в К15;
К10 и К11, каждый независимо, выбраны из группы, состоящей из фенила, бензила и других 5- или 6-членных моноциклических гетероциклов, где каждый из фенила, бензила и 5- или 6-членного моноциклического гетероцикла в случае необходимости замещен от 1 до 3 раз заместителями, как определено ниже в К14;
К10 и К11 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют насыщенный или частично насыщенный моноциклический или конденсированный бициклический гетероцикл, выбранный из группы, состоящей из пиперидина, пирролидина, морфолина, тиоморфолина, [1,2]оксазинана, изоксазолидина, 2-оксопиперидинила, 2-оксопирролидинила, 3-оксоморфолино, 3-оксотиоморфолино, 5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1,2-а]пиразина, 5,6,7,8-тетрагидро[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиразина и других моноциклических или конденсированных бициклических гетероциклов, содержащих 1-4 гетероатома, выбранных из кислорода, азота и серы, причем гетероцикл присоединен к бензазепиновому кольцу через атом азота, и в случае необходимости замещен от 1 до 3 раз заместителем, выбранным независимо в каждом случае из группы, состоящей из галогена, циано, -ОК , -ΝΡ. К , -8(О)ПК , -С(О)К и С1-С4-алкила, где каждый С1-С4-алкил в случае необходимости замещен от 1 до 3 раз заместителями, как определено ниже в К15;
К10 и К11 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют гетероцикл, выбранный из группы, состоящей из пиперазина, 2-оксопиперазинила, 2-оксо-1,4-диазепанила, 5-оксо-1,4-диазепанила,
1,4-диазепана и других гетероциклов, содержащих один дополнительный атом азота в кольце, где гетероцикл в случае необходимости замещен на кольцевом углероде от 1 до 3 раз заместителем, выбранным 12 12 13 13 независимо в каждом случае из группы, состоящей из галогена, циано, -ОК , -ЫК К , -8(О)ПК , -С(О)К13 и С1-С4-алкила, или на дополнительном атоме азота от 1 до 3 раз заместителем, выбранным независимо в каждом случае из группы, состоящей из -8(О)ПК13, -С(О)К13 и С1-С4-алкила, причем каждый С1-С4-алкил в случае необходимости замещен от 1 до 3 раз заместителем, как определено ниже в К15;
К10 и К11 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют гетероцикл, выбранный из группы, состоящей из пиперазина, 2-оксопиперазинила, 2-оксо-1,4-диазепанила, 5-оксо-1,4-диазепанила,
1,4-диазепана и других гетероциклов, содержащих один дополнительный атом азота в кольце, где гетероцикл в случае необходимости замещен на дополнительном атоме азота заместителем, выбранным независимо в каждом случае из группы, состоящей из фенила, бензила и 5- или 6-членных ароматических гетероциклов, содержащих 1-3 гетероатома, выбранных из группы, состоящей из кислорода, азота и серы, где каждый фенил, бензил и 5- и 6-членный гетероцикл в случае необходимости замещен от 1 до 3 раз заместителями, как определено ниже в К14; или когда К4 обозначает NК10К11 или -СХО^К^'К.11, тогда К10 или К11 обозначает соединенное мостиковой связью бициклическое кольцо, содержащее 6-12 атомов углерода и в случае необходимости содержащее один или более гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из кислорода, азота и серы, где соединенное мостиковой связью бициклическое кольцо в случае необходимости замещено от 1 до 3 раз заместителями, выбранными из группы, состоящей из С1-С3-алкила, -С(О)К13 и 8(О)ПК13, или К10 или К11 обозначает С1-С3-алкил, замещенный соединенным мостиковой связью бициклическим кольцом, содержащим 6-12 атомов углерода и в случае необходимости содержащим один или более гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из кислорода, азота и серы, где соединенное мостиковой связью бициклическое кольцо в случае необходимости замещено от 1 до 3 раз заместителями, выбранными из группы, состоящей из С1-С3-алкила, -С(О)К13 и 8(О)ПК13;
К12 выбран из группы, состоящей из Н, С1-С4-алкила, С3-С6-циклоалкила, С4-С7-циклоалкилалкила и -С(О)К13, где каждый из С1-С4-алкила, С3-С6-циклоалкила, С4-С7-циклоалкилалкила в случае необходимости замещен от 1 до 3 раз заместителями, как определено ниже в К15;
К13 выбран из группы, состоящей из Н, -КК10^1, С1-С4-алкила, С3-С6-циклоалкила и С4-С7-циклоалкилалкила, где каждый из С1-С4-алкила, С3-С6-циклоалкила, С4-С7-циклоалкилалкила в случае необходимости замещен от 1 до 3 раз заместителями, как определено ниже в К15; или
К12 и К13, каждый независимо, выбраны из группы, состоящей из фенила, бензила, пиридазинила, пиримидинила, пиразинила, 5- или 6-членных ароматических моноциклических гетероциклов и [5,5]-, [6,5]-, [6,6]- или [6,7]-конденсированных бициклических карбоциклов или гетероциклов, содержащих 1-5 гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из кислорода, азота и серы, в случае необходимости замещенных от 1 до 4 раз заместителями, как определено ниже в К14; или
К12 и К13 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют гетероцикл, выбранный из группы, состоящей из пиперидина, пирролидина, пиперазина, 1,4-диазепана, морфолина, тиоморфолина и других гетероциклов, содержащих 1-4 гетероатома, выбранных из группы, состоящей из кислорода, азота и серы, где гетероцикл в случае необходимости замещен от 1 до 3 раз заместителем, выбранным независимо в каждом случае из группы, состоящей из галогена, циано, -ОК10, -8(О)ПК10, -С(О)К10, -ЦО^К^К11 и С1-С4-алкила, где каждый С1-С4-алкил в случае необходимости замещен от 1 до 3 раз за
- 36 019115 местителями, как определено ниже в В15;
η=0, 1 или 2;
В14 независимо выбран в каждом случае из заместителя в группе, состоящей из галогена, ^О2, -ОВ12, -ХАВ11, -МАСЮ^В13, -NΚ12С(Ο)NВ12В13, -8(О)пВ13, -ΟΝ, -С(О)В13, Ц-С^алкила,
С2-С6-алкенила, С2-С6-алкинила, С3-С6-циклоалкила или С4-С7-циклоалкилалкила, где каждый из С1-С6-алкила, С2-С6-алкенила, С2-С6-алкинила, С3-С6-циклоалкила или С4-С7-циклоалкилалкила в случае необходимости замещен от 1 до 3 раз заместителями, как определено ниже в В15; и
В15 независимо выбран в каждом случае из заместителя в группе, состоящей из -СИ галогена, -С(О)В , С1-С4-алкила, -ОВ , -ΝΒ В , -8(О)пВ , арила и гетероарила, где каждый арил или гетероарил в случае необходимости замещен от 1 до 4 раз заместителями, как определено выше в В14;
при следующих условиях, что (1) когда В4 обозначает Н, X не может быть фенилом или фенилом, замещенным в пара-положении атомом С1; (2) когда В4 обозначает Н, ОМс или О-бензил, X не может быть фенилом, замещенным в пара-положении тем же самым В4; и (3) когда В2 обозначает 2-(4-нитрофенокси)этил, В5 не может быть ОС(О)ХМс2;
или к его оксиду или его фармацевтически приемлемой соли.
Один вариант осуществления настоящего изобретения относится к соединению формулы II, где
X обозначает 5- или 6-членный ароматический или неароматический моноциклический карбоцикл или гетероцикл, выбранный из группы, состоящей из фенила, пиридила, 2-оксопиридин-1-ила, пиримидинила, пиридазинила, пиразинила, триазинила, пиранила, пирролила, фуранила, тиофенила, оксазолила, изоксазолила, тиазолила, изотиазолила, пиразолила, имидазолила, оксадиазолила, тиадиазолила, триазолила и тетразолила, в случае необходимости замещенный от 1 до 4 раз заместителями, как определено ниже в В14, или другие 5- или 6-членные ароматические или неароматические моноциклические карбоциклы или гетероциклы, содержащие 1-4 гетероатома, выбранных из группы, состоящей из кислорода, азота и серы, в случае необходимости замещенные от 1 до 4 раз заместителями, как определено ниже в В14;
X обозначает [5,5]-, [6,5]-, [6,6]- или [6,7]-конденсированный бициклический карбоцикл или гетероцикл, выбранный из группы, состоящей из инденила, инданила, бензофуранила, бензотиофенила, дигидробензотиофенила, дигидробензофуранила, индолила, изоиндолила, индолинила, бензо[1,3]диоксолила, бензооксазолила, бензотиазолила, бензоизотиазолила, бензоизоксазолила, индазолила, бензоимидазолила, бензотриазолила, нафтила, тетрагидронафтила, хинолинила, изохинолинила, хиназолинила, циннолинила, фталазинила, хиноксалинила, бензо[1,2,3]триазинила, бензо[1,2,4]триазинила, 2,3-дигидробензо[1,4]диоксинила, 4Н-хроменила, дигидробензоциклогептенила, тетрагидробензоциклогептенила, индолизинила, хинолизинила, 6аН-тиено[2,3-6]имидазолила, 1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридинила, имидазо[1,2-а]пиридинила, пиразоло[1,5-а]пиридинила, [1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридинила, тиено[2,3Ь]фуранила, тиено[2,3-Ь]пиридинила, тиено[3,2-Ь]пиридинила, фуро[2,3-Ь]пиридинила, фуро[3,2Ь]пиридинила, тиено[3,2-6]пиримидинила, фуро[3,2-6]пиримидинила, тиено[2,3-Ь]пиразинила, бензо[с][1,2,5]оксадиазолила, бензо[с][1,2,5]тиадиазолила, 3,4-дигидро-2Н-бензо[Ь][1,4]оксазинила, имидазо [ 1,2-а]пиразинила, 6,7-дигидро-4Н-пиразоло [5,1 -с] [ 1,4]оксазинила, 2-оксо-2,3 дигидробензо[6]оксазолила, 3,3-диметил-2-оксоиндолинила, 2-оксо-2,3-дигидро-1Н-пирроло[2,3Ь]пиридинила, бензо[с][1,2,5]оксадиазолила, бензо[с][1,2,5]тиадиазолила, [1,2,4]триазоло[4,3а]пиразинила и 3-оксо[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-2(3Н)-ила, в случае необходимости замещенный от 1 до 4 раз заместителями, как определено ниже в В14, или другие [5,5]-, [6,5]-, [6,6]- или [6,7]конденсированные бициклические карбоциклы или гетероциклы, содержащие 1-5 гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из кислорода, азота и серы, в случае необходимости замещенные от 1 до 4 раз заместителями, как определено ниже в В14; или
X обозначает алкен или алкин, в случае необходимости замещенный от 1 до 4 раз заместителями, как определено ниже в В15;
В1 обозначает Н, метил, этил или изопропил;
В2 обозначает Н, метил или гем-диметил;
В3 обозначает Н, метил, гидрокси, метокси, фтор, хлор, циано, трифторметил или трифторметокси;
В4 обозначает Н, галоген, -ОВ12, -8(О)пВ13, -СН -С(О)В13, ^В10Вп, С1-С6-алкил, С2-С6-алкенил, С2-С6-алкинил, С3-С6-циклоалкил или С4-С7-циклоалкилалкил, где каждый из С1-С6-алкила, С2-С6-алкенила, С2-С6-алкинила, С3-С6-циклоалкила или С4-С7-циклоалкилалкила в случае необходимости замещен от 1 до 3 раз заместителями, как определено ниже в В15;
В4 обозначает соединенное мостиковой связью бициклическое кольцо, содержащее 6-12 атомов углерода и в случае необходимости содержащее один или более гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из кислорода, азота и серы, где соединенное мостиковой связью бициклическое кольцо в случае необходимости замещено от 1 до 3 раз заместителями, выбранными из группы, состоящей из С1-С3-алкила, -С(О)В13 и -8(О)пВ13; или
В4 обозначает фенил, пиридил, 2-оксопиридин-1-ил, пиримидинил, пиридазинил, пиразинил, триазинил, пиранил, фуранил, пирролил, тиофенил, пиразолил, имидазолил, оксазолил, изоксазолил, тиазолил, изотиазолил, триазолил, оксадиазолил, тиадиазолил, тетразолил, инданил, инденил, индолил, изоин
- 37 019115 долил, бензофуранил, бензотиофенил, индолинил, дигидробензофуранил, дигидробензотиофенил, индазолил, бензимидазолил, бензооксазолил, бензотиазолил, бензоизоксазолил, бензоизотиазолил, бензотриазолил, бензо[1,3]диоксолил, нафтил, хинолинил, изохинолинил, хиназолинил, циннолинил, фталазинил, хиноксалинил, 2,3-дигидробензо[1,4]диоксинил, бензо[1,2,3]триазинил, бензо[1,2,4]триазинил, 4Н-хроменил, индолизинил, хинолизинил, 6аН-тиено[2,3-б]имидазолил, 1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридинил, имидазо[1,2-а]пиридинил, пиразоло[1,5-а]пиридинил, [1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридинил, [1,2,4]триазоло-
1,5-а]пиридинил, тиено[2,3-Ь]фуранил, тиено[2,3-Ь]пиридинил, тиено[3,2-Ь]пиридинил, фуро[2,3Ь]пиридинил, фуро[3,2-Ь]пиридинил, тиено[3,2-б]пиримидинил, фуро[3,2-б]пиримидинил, тиено[2,3Ь]пиразинил, имидазо[1,2-а]пиразинил, 5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1,2-а]пиразинил, 6,7-дигидро-4Нпиразоло[5,1-с][1,4]оксазинил, 2-оксо-2,3-дигидробензо[б]оксазолил, 3,3-диметил-2-оксоиндолинил, 2-оксо-2,3-дигидро-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридинил, бензо[с][1,2,5]оксадиазолил, бензо[с][1,2,5]тиадиаолил, 3,4-дигидро-2Н-бензо[Ь][1,4]оксазинил, 5,6,7,8-тетрагидро[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиразинил, [1,2,4]триазоло[4,3-а]пиразинил, 3-оксо[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-2(3Н)-ил или другие 5- или 6-членные ароматические или неароматические моноциклические карбоциклы или гетероциклы или [5,5]-, [6,5]-, [6,6]- или [6,7]-конденсированные бициклические карбоциклы или гетероциклы, содержащие 1-5 гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из кислорода, азота и серы, в случае необходимости замещенные от 1 до 4 раз заместителями, как определено ниже в К14;
К5 обозначает Н, фтор, хлор, метил, трифторметил, трифторметокси, циано, гидроксил или метокси;
К6 обозначает Н, фтор, хлор, метил, трифторметил, трифторметокси, циано, гидроксил или метокси;
К7 обозначает Н, гем-диметил или С1-С4-алкил, где каждый С1-С4-алкил в случае необходимости замещен от 1 до 3 раз заместителями, как определено ниже в К15;
К8 обозначает Н или С1-С3-алкил;
К14 независимо выбран в каждом случае из заместителя в группе, состоящей из галогена, -ЫО2, -ОК12, -ЫК10К11, -ЫК12С(О)2К13, -ЫК12С(О)ЫК12К13, -8(О)пК13, -СЫ, -С(О)К13, С1-С6-алкила,
С2-С6-алкенила, С2-С6-алкинила, С3-С6-циклоалкила или С4-С7-циклоалкилалкила, где каждый из С1-С6-алкила, С2-С6-алкенила, С2-С6-алкинила, С3-С6-циклоалкила или С4-С7-циклоалкилалкила в случае необходимости замещен от 1 до 3 раз заместителями, как определено ниже в К15; и
К15 независимо выбран в каждом случае из заместителя в группе, состоящей из -СЫ, галогена, -С(О)К , С1-С3-алкила, -ОК , -ЫК К , -8(О)ПК , арила и гетероарила, где каждый арил или гетероарил в случае необходимости замещен от 1 до 4 раз заместителями, как определено выше в К14.
Другой вариант осуществления настоящего изобретения относится к соединению формулы II, где
X обозначает тиофенил, тиазолил, пиридинил, фенил, нафтил, бензо[Ь]тиофенил, бензофуранил, бензо[б][1,3]диоксолил, 2,3-дигидробензо[Ь][1,4]диоксинил, 3,4-дигидро-2Н-бензо[Ь][1,4]оксазинил или
4-метил-3,4-дигидро-2Н-бензо[Ь][1,4]оксазинил, в случае необходимости замещенный от 1 до 3 раз заместителями, выбранными независимо из группы, состоящей из галогена, метокси, циано, трифторметила, трифторметокси, дифторметокси, замещенного С1-С3-алкила, метансульфонила, карбамоила, С1-С3-алкил-замещенного карбамоила и ацетамидо;
К1 обозначает Н, метил, этил, изопропил, 2-гидроксиэтил, 2,2,2-трифторэтил, 2-фторэтил или бензил;
К2 обозначает Н или гем-диметил;
К3 обозначает Н или фтор;
К4 обозначает Н, метокси, гидроксил, метил, фтор, бром, циано, трифторметил, трифторметокси, ацетил, аминометил, 1-аминоциклопропил, морфолинометил, 2-гидроксипропан-2-ил, морфолин-4карбонил, 2-морфолиноэтокси, 2-(диметиламино)этил(метил)амино, 2-гидроксиэтиламино, пиперидин-1ил, пиперидин-2-ил, пирролидин-1-ил, пиперидин-4-ол, морфолино, пиперазин-1-ил, 4-метилпиперазин-
1- ил, 4-(этилсульфонил)пиперазин-1-ил, 4-(2-(изопропиламино)-2-оксоэтил)пиперазин-1-ил, 4-(пиридин-
2- ил)пиперазин-1-ил, 4-(пиримидин-2-ил)пиперазин-1-ил, 2-оксопирролидин-1-ил, 2-оксопиперидин-1- ил, 6-метилпиридазин-3-илокси, 6-пиридазин-3-илокси, 1,2,4-оксадиазол-3-ил, 3,5-диметилизоксазол-4ил, 1Н-пиразол-4-ил, 2-цианофенил, 3-цианофенил, 4-цианофенил, (метансульфонил)фенил, пиридинил, аминопиридинил, пиридазин-3-ил, 6-метилпиридазин-3-ил, 6-(трифторметил)пиридазин-3ил, 6-аминопиридазин-3-ил, 6-(метиламино)пиридазин-3-ил, 6-(диметиламино)пиридазин-3-ил, 6-морфолинопиридазин-3-ил, 6-(4-гидроксипиперидин-1-ил)пиридазин-3-ил, 6-(4-метилпиперазин-1ил)пиридазин-3-ил, (6-(гидроксиметил)пиридазин-3-ил, 6-(метоксикарбонил)пиридазин-3-ил, пиримидин-2-ил, пиримидин-4-ил, пиримидин-5-ил, пиразин-2-ил, 2-оксопиридин-1(2Н)-ил, 6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3 -ил, имидазо [ 1,2-а]пиридин-6-ил, имидазо [ 1,2-а]пиразин-3 -ил,
3- оксо[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-2(3Н)-ил, 5,6-дигидроимидазо[1,2-а]пиразин-7(8Н)-ил,
3-(трифторметил)-5,6-дигидро[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиразин-7(8Н)-ил, [1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-6ил, [1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-ил, 3,3-диметил-2-оксоиндолин-5-ил, 5,6-дигидроимидазо[1,2а]пиразин-7(8Н)-ил, 3-метил[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазинил или [1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазинил;
К5 обозначает Н или фтор;
К6 обозначает Н или фтор;
К7 обозначает Н;
- 38 019115
В8 обозначает Н или С1-С3-алкил;
В14 независимо выбран в каждом случае из заместителя в группе, состоящей из галогена, -ИО2, -ОВ12, -ИВ10В11, -ИВ12С(О)2В13, -ИВ12С(О)ИВ12В13, -8(О)пВ13, -СИ, -С(О)В13, С!-С6-алкила,
С2-С6-алкенила, С2-С6-алкинила, С3-С6-циклоалкила или С4-С7-циклоалкилалкила, где каждый из С1-С6-алкила, С2-С6-алкенила, С2-С6-алкинила, С3-С6-циклоалкила или С4-С7-циклоалкилалкила в случае необходимости замещен от 1 до 3 раз заместителями, как определено ниже в В15; и
В15 независимо выбран в каждом случае из заместителя в группе, состоящей из -СИ, галогена, -С(О)В , С1-С3-алкила, -ОВ , -ΝΒ В , -8(О)пВ , арила и гетероарила, где каждый арил или гетероарил в случае необходимости замещен от 1 до 4 раз заместителями, как определено выше в В14.
Другими конкретными соединениями формулы II согласно настоящему изобретению являются следующие соединения:
(2)-8-метокси-5 -фенил-2,3-дигидро-1Н-бензо [с]азепин;
(2)-5-(4-хлорфенил)-8-метокси-2,3-дигидро-1Н-бензо[с]азепин;
(2)-5-(4-фторфенил)-8-метокси-2,3-дигидро-1Н-бензо[с]азепин;
(2)-5-(3-фторфенил)-8-метокси-2,3-дигидро-1Н-бензо[с]азепин;
(2)-5-(2-фторфенил)-8-метокси-2,3-дигидро-1Н-бензо[с]азепин;
(Е)-5-(2,4-дифторфенил)-8-метокси-2,3-дигидро-1Н-бензо[с]азепин;
(Е)-5-(2,3-дифторфенил)-8-метокси-2,3-дигидро-1Н-бензо[с]азепин;
(Е)-5-(2,5-дифторфенил)-8-метокси-2,3-дигидро-1Н-бензо[с]азепин;
(Е)-5-(2,6-дифторфенил)-8-метокси-2,3-дигидро-1Н-бензо[с]азепин;
(Е)-5-(3,4-дифторфенил)-8-метокси-2,3-дигидро-1Н-бензо[с]азепин;
(Е)-5-(3,5-дифторфенил)-8-метокси-2,3-дигидро-1Н-бензо[с]азепин;
(2)-8-метокси-2-метил-5-фенил-2,3-дигидро-1Н-бензо[с]азепин;
(2)-5-(4-хлорфенил)-8-метокси-2-метил-2,3-дигидро-1Н-бензо[с]азепин;
(2)-5-(4-фторфенил)-8-метокси-2-метил-2,3-дигидро-1Н-бензо[с]азепин;
(2)-5-(3-фторфенил)-8-метокси-2-метил-2,3-дигидро-1Н-бензо[с]азепин;
(2)-5-(2-фторфенил)-8-метокси-2-метил-2,3-дигидро-1Н-бензо[с]азепин;
(Е)-5-(2,4-дифторфенил)-8-метокси-2-метил-2,3-дигидро-1Н-бензо[с]азепин;
(Е)-5-(2,3-дифторфенил)-8-метокси-2-метил-2,3-дигидро-1Н-бензо[с]азепин;
(Е)-5-(2,5-дифторфенил)-8-метокси-2-метил-2,3-дигидро-1Н-бензо[с]азепин;
(Е)-5-(2,6-дифторфенил)-8-метокси-2-метил-2,3-дигидро-1Н-бензо[с]азепин;
(Е)-5-(3,4-дифторфенил)-8-метокси-2-метил-2,3-дигидро-1Н-бензо[с]азепин;
(Е)-5-(3,5-дифторфенил)-8-метокси-2-метил-2,3-дигидро-1Н-бензо[с]азепин; (2)-5-фенил-8-(пиридазин-3-ил)-2,3-дигидро-1Н-бензо[с]азепин;
(2)-5-(4-хлорфенил)-8-(пиридазин-3-ил)-2,3-дигидро-1Н-бензо[с]азепин;
(2)-5-(4-фторфенил)-8-(пиридазин-3-ил)-2,3-дигидро-1Н-бензо[с]азепин;
(2)-5-(3-фторфенил)-8-(пиридазин-3-ил)-2,3-дигидро-1Н-бензо[с]азепин;
(2)-5-(2-фторфенил)-8-(пиридазин-3-ил)-2,3-дигидро-1Н-бензо[с]азепин;
(Е)-5-(2,4-дифторфенил)-8-(пиридазин-3-ил)-2,3-дигидро-1Н-бензо[с]азепин;
(Е)-5-(2,3-дифторфенил)-8-(пиридазин-3-ил)-2,3-дигидро-1Н-бензо[с]азепин;
(Е)-5-(2,5-дифторфенил)-8-(пиридазин-3-ил)-2,3-дигидро-1Н-бензо[с]азепин;
(Е)-5-(2,6-дифторфенил)-8-(пиридазин-3-ил)-2,3-дигидро-1Н-бензо[с]азепин;
(Е)-5-(3,4-дифторфенил)-8-(пиридазин-3-ил)-2,3-дигидро-1Н-бензо[с]азепин;
(Е)-5-(3,5-дифторфенил)-8-(пиридазин-3-ил)-2,3-дигидро-1Н-бензо[с]азепин; (2)-2-метил-5-фенил-8-(пиридазин-3-ил)-2,3-дигидро-1Н-бензо[с]азепин;
(2)-5-(4-хлорфенил)-2-метил-8-(пиридазин-3-ил)-2,3-дигидро-1Н-бензо[с]азепин;
(2)-5-(4-фторфенил)-2-метил-8-(пиридазин-3-ил)-2,3-дигидро-1Н-бензо[с]азепин;
(2)-5-(3-фторфенил)-2-метил-8-(пиридазин-3-ил)-2,3-дигидро-1Н-бензо[с]азепин;
(2)-5-(2-фторфенил)-2-метил-8-(пиридазин-3-ил)-2,3-дигидро-1Н-бензо[с]азепин;
(Е)-5-(2,4-дифторфенил)-2-метил-8-(пиридазин-3-ил)-2,3-дигидро-1Н-бензо[с]азепин;
(Е)-5-(2,3-дифторфенил)-2-метил-8-(пиридазин-3-ил)-2,3-дигидро-1Н-бензо[с]азепин;
(Е)-5-(2,5-дифторфенил)-2-метил-8-(пиридазин-3-ил)-2,3-дигидро-1Н-бензо[с]азепин;
(Е)-5-(2,6-дифторфенил)-2-метил-8-(пиридазин-3-ил)-2,3-дигидро-1Н-бензо[с]азепин;
(Е)-5-(3,4-дифторфенил)-2-метил-8-(пиридазин-3-ил)-2,3-дигидро-1Н-бензо[с]азепин;
(Е)-5-(3,5-дифторфенил)-2-метил-8-(пиридазин-3-ил)-2,3-дигидро-1Н-бензо[с]азепин; (2)-8-(6-метилпиридазин-3-ил)-5-фенил-2,3-дигидро-1Н-бензо[с]азепин;
(2)-5-(4-хлорфенил)-8-(6-метилпиридазин-3-ил)-2,3-дигидро-1Н-бензо[с]азепин; (2)-5-(4-фторфенил)-2-метил-8-(6-метилпиридазин-3-ил)-2,3-дигидро-1Н-бензо[с]азепин;
(2)-5-(3-фторфенил)-8-(6-метилпиридазин-3-ил)-2,3-дигидро-1Н-бензо[с]азепин;
(2)-5-(2-фторфенил)-8-(6-метилпиридазин-3-ил)-2,3-дигидро-1Н-бензо[с]азепин;
(Е)-5-(2,4-дифторфенил)-2-метил-8-(6-метилпиридазин-3-ил)-2,3-дигидро-1Н-бензо[с]азепин;
(Е)-5-(2,3-дифторфенил)-8-(6-метилпиридазин-3-ил)-2,3-дигидро-1Н-бензо[с]азепин;
- 39 019115 (Е)-5-(2,5-дифторфенил)-8-(6-метилпиридазин-3-ил)-2,3-дигидро-1Н-бензо[с]азепин;
(Е)-5-(2,6-дифторфенил)-8-(6-метилпиридазин-3-ил)-2,3-дигидро-1Н-бензо[с]азепин;
(Е)-5-(3,4-дифторфенил)-8-(6-метилпиридазин-3-ил)-2,3-дигидро-1Н-бензо[с]азепин;
(Е)-5-(3,5-дифторфенил)-8-(6-метилпиридазин-3-ил)-2,3-дигидро-1Н-бензо[с]азепин;
(2)-2-метил-8-(6-метилпиридазин-3 -ил)-5 -фенил-2,3-дигидро-1Н-бензо [с]азепин;
(2)-5-(4-хлорфенил)-2-метил-8-(6-метилпиридазин-3-ил)-2,3-дигидро-1Н-бензо[с]азепин;
(2)-5-(4-фторфенил)-2-метил-8-(6-метилпиридазин-3-ил)-2,3-дигидро-1Н-бензо[с]азепин;
(2)-5-(3-фторфенил)-2-метил-8-(6-метилпиридазин-3-ил)-2,3-дигидро-1Н-бензо[с]азепин;
(2)-5-(2-фторфенил)-2-метил-8-(6-метилпиридазин-3-ил)-2,3-дигидро-1Н-бензо[с]азепин;
(Е)-5-(2,4-дифторфенил)-2-метил-8-(6-метилпиридазин-3-ил)-2,3-дигидро-1Н-бензо[с]азепин;
(Е)-5-(2,3-дифторфенил)-2-метил-8-(6-метилпиридазин-3-ил)-2,3-дигидро-1Н-бензо[с]азепин;
(Е)-5-(2,5-дифторфенил)-2-метил-8-(6-метилпиридазин-3-ил)-2,3-дигидро-1Н-бензо[с]азепин;
(Е)-5-(2,6-дифторфенил)-2-метил-8-(6-метилпиридазин-3-ил)-2,3-дигидро-1Н-бензо[с]азепин;
(Е)-5-(3,4-дифторфенил)-2-метил-8-(6-метилпиридазин-3-ил)-2,3-дигидро-1Н-бензо[с]азепин;
(Е)-5-(3,5-дифторфенил)-2-метил-8-(6-метилпиридазин-3-ил)-2,3-дигидро-1Н-бензо[с]азепин;
(2)-6-(5-фенил-2,3-дигидро-1Н-бензо[с]азепин-8-ил)пиридазин-3-амин;
(2)-6-(5-(4-хлорфенил)-2,3-дигидро-1Н-бензо[с]азепин-8-ил)пиридазин-3-амин;
(2)-6-(5-(4-фторфенил)-2,3-дигидро-1Н-бензо[с]азепин-8-ил)пиридазин-3-амин;
(2)-6-(5-(3-фторфенил)-2,3-дигидро-1Н-бензо[с]азепин-8-ил)пиридазин-3-амин;
(2)-6-(5-(2-фторфенил)-2,3-дигидро-1Н-бензо[с]азепин-8-ил)пиридазин-3-амин;
(Е)-6-(5-(2,4-дифторфенил)-2,3-дигидро-1Н-бензо[с]азепин-8-ил)пиридазин-3-амин;
(Е)-6-(5-(2,3-дифторфенил)-2,3-дигидро-1Н-бензо[с]азепин-8-ил)пиридазин-3-амин;
(Е)-6-(5-(2,5-дифторфенил)-2,3-дигидро-1Н-бензо[с]азепин-8-ил)пиридазин-3-амин;
(Е)-6-(5-(2,6-дифторфенил)-2,3-дигидро-1Н-бензо[с]азепин-8-ил)пиридазин-3-амин;
(Е)-6-(5-(3,4-дифторфенил)-2,3-дигидро-1Н-бензо[с]азепин-8-ил)пиридазин-3-амин;
(Е)-6-(5-(2,5-дифторфенил)-2,3-дигидро-1Н-бензо[с]азепин-8-ил)пиридазин-3-амин;
(2)-6-(2-метил-5-фенил-2,3-дигидро-1Н-бензо[с]азепин-8-ил)пиридазин-3-амин;
(2)-6-(5-(4-хлорфенил)-2-метил-2,3-дигидро-1Н-бензо[с]азепин-8-ил)пиридазин-3-амин;
(2)-6-(5-(4-фторфенил)-2-метил-2,3-дигидро-1Н-бензо[с]азепин-8-ил)пиридазин-3-амин;
(2)-6-(5-(3-фторфенил)-2-метил-2,3-дигидро-1Н-бензо[с]азепин-8-ил)пиридазин-3-амин;
(2)-6-(5-(2-фторфенил)-2-метил-2,3-дигидро-1Н-бензо[с]азепин-8-ил)пиридазин-3-амин;
(Е)-6-(5-(2,4-дифторфенил)-2-метил-2,3-дигидро-1Н-бензо[с]азепин-8-ил)пиридазин-3-амин;
(Е)-6-(5-(2,3-дифторфенил)-2-метил-2,3-дигидро-1Н-бензо[с]азепин-8-ил)пиридазин-3-амин;
(Е)-6-(5-(2,5-дифторфенил)-2-метил-2,3-дигидро-1Н-бензо[с]азепин-8-ил)пиридазин-3-амин;
(Е)-6-(5-(2,6-дифторфенил)-2-метил-2,3-дигидро-1Н-бензо[с]азепин-8-ил)пиридазин-3-амин;
(Е)-6-(5-(3,4-дифторфенил)-2-метил-2,3-дигидро-1Н-бензо[с]азепин-8-ил)пиридазин-3-амин;
(Е)-6-(5-(2,5-дифторфенил)-2-метил-2,3-дигидро-1Н-бензо[с]азепин-8-ил)пиридазин-3-амин;
(2)-2-метил-5-фенил-8-(6-(трифторметил)пиридазин-3-ил)-2,3-дигидро-1Н-бензо[с]азепин;
(2)-5-(4-хлорфенил)-2-метил-8-(6-(трифторметил)пиридазин-3-ил)-2,3-дигидро-1Н-бензо[с]азепин;
(2)-5-(4-фторфенил)-2-метил-8-(6-(трифторметил)пиридазин-3-ил)-2,3-дигидро-1Н-бензо[с]азепин;
(2)-5-(3-фторфенил)-2-метил-8-(6-(трифторметил)пиридазин-3-ил)-2,3-дигидро-1Н-бензо[с]азепин;
(2)-5-(2-фторфенил)-2-метил-8-(6-(трифторметил)пиридазин-3-ил)-2,3-дигидро-1Н-бензо[с]азепин;
(Е)-5-(2,4-дифторфенил)-2-метил-8-(6-(трифторметил)пиридазин-3-ил)-2,3-дигидро-1Нбензо[с]азепин;
(Е)-5-(2,3-дифторфенил)-2-метил-8-(6-(трифторметил)пиридазин-3-ил)-2,3-дигидро-1Нбензо[с]азепин;
(Е)-5-(2,5-дифторфенил)-2-метил-8-(6-(трифторметил)пиридазин-3-ил)-2,3-дигидро-1Нбензо[с]азепин;
(Е)-5-(2,6-дифторфенил)-2-метил-8-(6-(трифторметил)пиридазин-3-ил)-2,3-дигидро-1Нбензо[с]азепин;
(Е)-5-(3,4-дифторфенил)-2-метил-8-(6-(трифторметил)пиридазин-3-ил)-2,3-дигидро-1Нбензо[с]азепин;
(Е)-5-(3,5-дифторфенил)-2-метил-8-(6-(трифторметил)пиридазин-3-ил)-2,3-дигидро-1Нбензо[с]азепин;
(2)-5-фенил-8-(6-(трифторметил)пиридазин-3-ил)-2,3-дигидро-1Н-бензо[с]азепин;
(2)-5-(4-хлорфенил)-8-(6-(трифторметил)пиридазин-3-ил)-2,3-дигидро-1Н-бензо[с]азепин;
(2)-5-(4-фторфенил)-8-(6-(трифторметил)пиридазин-3-ил)-2,3-дигидро-1Н-бензо[с]азепин;
(2)-5-(3-фторфенил)-8-(6-(трифторметил)пиридазин-3-ил)-2,3-дигидро-1Н-бензо[с]азепин;
(2)-5-(2-фторфенил)-8-(6-(трифторметил)пиридазин-3-ил)-2,3-дигидро-1Н-бензо[с]азепин;
(Е)-5-(2,4-дифторфенил)-8-(6-(трифторметил)пиридазин-3-ил)-2,3-дигидро-1Н-бензо[с]азепин;
(Е)-5-(2,3-дифторфенил)-8-(6-(трифторметил)пиридазин-3-ил)-2,3-дигидро-1Н-бензо[с]азепин;
(Е)-5-(2,5-дифторфенил)-8-(6-(трифторметил)пиридазин-3-ил)-2,3-дигидро-1Н-бензо[с]азепин;
- 40 019115 (Е)-5-(2,6-дифторфенил)-8-(6-(трифторметил)пиридазин-3-ил)-2,3-дигидро-1Н-бензо[с]азепин;
(Е)-5-(3,4-дифторфенил)-8-(6-(трифторметил)пиридазин-3-ил)-2,3-дигидро-1Н-бензо[с]азепин;
(Е)-5-(3,5-дифторфенил)-8-(6-(трифторметил)пиридазин-3-ил)-2,3-дигидро-1Н-бензо[с]азепин;
(2)-2-метил-5-фенил-8-(6-(трифторметил)пиридазин-3-ил)-2,3-дигидро-1Н-бензо[с]азепин;
(2)-5-(4-хлорфенил)-2-метил-8-(6-(трифторметил)пиридазин-3-ил)-2,3-дигидро-1Н-бензо[с]азепин;
(2)-5-(4-фторфенил)-2-метил-8-(6-(трифторметил)пиридазин-3-ил)-2,3-дигидро-1Н-бензо[с]азепин;
(2)-5-(3-фторфенил)-2-метил-8-(6-(трифторметил)пиридазин-3-ил)-2,3-дигидро-1Н-бензо[с]азепин;
(2)-5-(2-фторфенил)-2-метил-8-(6-(трифторметил)пиридазин-3-ил)-2,3-дигидро-1Н-бензо[с]азепин;
(Е)-5-(2,4-дифторфенил)-2-метил-8-(6-(трифторметил)пиридазин-3-ил)-2,3-дигидро-1Нбензо[с]азепин;
(Е)-5-(2,3-дифторфенил)-2-метил-8-(6-(трифторметил)пиридазин-3-ил)-2,3-дигидро-1Нбензо[с]азепин;
(Е)-5-(2,5-дифторфенил)-2-метил-8-(6-(трифторметил)пиридазин-3-ил)-2,3-дигидро-1Нбензо[с]азепин;
(Е)-5-(2,6-дифторфенил)-2-метил-8-(6-(трифторметил)пиридазин-3-ил)-2,3-дигидро-1Нбензо[с]азепин;
(Е)-5-(3,4-дифторфенил)-2-метил-8-(6-(трифторметил)пиридазин-3-ил)-2,3-дигидро-1Нбензо[с]азепин;
(Е)-5-(3,5-дифторфенил)-2-метил-8-(6-(трифторметил)пиридазин-3-ил)-2,3-дигидро-1Нбензо[с]азепин;
(Е)-9-фтор-5-(2-фторфенил)-8-(пиридазин-3-ил)-2,3-дигидро-1Н-бензо[с]азепин;
(Е)-9-фтор-5-(2-фторфенил)-2-метил-8-(пиридазин-3-ил)-2,3-дигидро-1Н-бензо[с]азепин;
(Е)-6-(9-фтор-5-(2-фторфенил)-2,3-дигидро-1Н-бензо[с]азепин-8-ил)пиридазин-3-амин;
(Е)-9-фтор-5-(2-фторфенил)-8-(6-(трифторметил)пиридазин-3-ил)-2,3-дигидро-1Н-бензо[с]азепин;
(Е)-6-(9-фтор-5-(2-фторфенил)-2-метил-2,3-дигидро-1Н-бензо[с]азепин-8-ил)пиридазин-3-амин;
(Е)-9-фтор-5-(2-фторфенил)-2-метил-8-(6-(трифторметил)пиридазин-3-ил)-2,3-дигидро-1Нбензо[с]азепин;
(Е)-9-фтор-5-(2-фторфенил)-8-(6-метилпиридазин-3-ил)-2,3-дигидро-1Н-бензо[с]азепин; (Е)-9-фтор-5-(2-фторфенил)-2-метил-8-(6-метилпиридазин-3-ил)-2,3-дигидро-1Н-бензо[с]азепин; (Е)-9-фтор-5-(4-фторфенил)-8-(пиридазин-3-ил)-2,3-дигидро-1Н-бензо[с]азепин;
(Е)-9-фтор-5-(4-фторфенил)-2-метил-8-(пиридазин-3-ил)-2,3-дигидро-1Н-бензо[с]азепин;
(Е)-6-(9-фтор-5-(4-фторфенил)-2,3-дигидро-1Н-бензо[с]азепин-8-ил)пиридазин-3-амин;
(Е)-9-фтор-5-(4-фторфенил)-8-(6-(трифторметил)пиридазин-3-ил)-2,3-дигидро-1Н-бензо[с]азепин;
(Е)-6-(9-фтор-5-(4-фторфенил)-2-метил-2,3-дигидро-1Н-бензо[с]азепин-8-ил)пиридазин-3-амин;
(Е)-9-фтор-5-(4-фторфенил)-2-метил-8-(6-(трифторметил)пиридазин-3-ил)-2,3-дигидро-1Нбензо[с]азепин;
(Е)-9-фтор-5-(4-фторфенил)-8-(6-метилпиридазин-3-ил)-2,3-дигидро-1Н-бензо[с]азепин; (Е)-9-фтор-5-(4-фторфенил)-2-метил-8-(6-метилпиридазин-3-ил)-2,3-дигидро-1Н-бензо[с]азепин;
(Е)-5-(2,4-дифторфенил)-9-фтор-8-(пиридазин-3-ил)-2,3-дигидро-1Н-бензо[с]азепин;
(Е)-6-(5-(2,4-дифторфенил)-9-фтор-2,3-дигидро-1Н-бензо[с]азепин-8-ил)пиридазин-3-амин;
(Е)-5-(2,4-дифторфенил)-9-фтор-8-(6-(трифторметил)пиридазин-3-ил)-2,3-дигидро-1Нбензо[с]азепин;
(Е)-5-(2,4-дифторфенил)-9-фтор-8-(6-метилпиридазин-3-ил)-2,3-дигидро-1Н-бензо[с]азепин;
(Е)-5-(2,4-дифторфенил)-9-фтор-2-метил-8-(пиридазин-3-ил)-2,3-дигидро-1Н-бензо[с]азепин;
(Е)-6-(5-(2,4-дифторфенил)-9-фтор-2-метил-2,3-дигидро-1Н-бензо[с]азепин-8-ил)пиридазин-3-амин;
(Е)-5-(2,4-дифторфенил)-9-фтор-2-метил-8-(6-(трифторметил)пиридазин-3-ил)-2,3-дигидро-1Нбензо[с]азепин;
(Е)-5-(2,4-дифторфенил)-9-фтор-2-метил-8-(6-метилпиридазин-3-ил)-2,3-дигидро-1Нбензо[с]азепин;
(Е)-5-(3,4-дифторфенил)-9-фтор-8-(пиридазин-3-ил)-2,3-дигидро-1Н-бензо[с]азепин;
(Е)-6-(5-(3,4-дифторфенил)-9-фтор-2,3-дигидро-1Н-бензо[с]азепин-8-ил)пиридазин-3-амин;
(Е)-5-(3,4-дифторфенил)-9-фтор-8-(6-(трифторметил)пиридазин-3-ил)-2,3-дигидро-1Нбензо[с]азепин;
(Е)-5-(3,4-дифторфенил)-9-фтор-8-(6-метилпиридазин-3-ил)-2,3-дигидро-1Н-бензо[с]азепин;
(Е)-5-(3,4-дифторфенил)-9-фтор-2-метил-8-(пиридазин-3-ил)-2,3-дигидро-1Н-бензо[с]азепин;
(Е)-6-(5-(3,4-дифторфенил)-9-фтор-2-метил-2,3-дигидро-1Н-бензо[с]азепин-8-ил)пиридазин-3-амин;
(Е)-5-(3,4-дифторфенил)-9-фтор-2-метил-8-(6-(трифторметил)пиридазин-3-ил)-2,3-дигидро-1Нбензо[с]азепин;
(Е)-5-(3,4-дифторфенил)-9-фтор-2-метил-8-(6-метилпиридазин-3-ил)-2,3-дигидро-1Нбензо[с]азепин;
(Е)-5-(3,5-дифторфенил)-9-фтор-8-(пиридазин-3-ил)-2,3-дигидро-1Н-бензо[с]азепин;
(Е)-6-(5-(3,5-дифторфенил)-9-фтор-2,3-дигидро-1Н-бензо[с]азепин-8-ил)пиридазин-3-амин;
- 41 019115 (Е)-5-(3,5-дифторфенил)-9-фтор-8-(6-(трифторметил)пиридазин-3-ил)-2,3-дигидро-1Нбензо[с]азепин;
(Е)-5-(3,5-дифторфенил)-9-фтор-8-(6-метилпиридазин-3-ил)-2,3-дигидро-1Н-бензо[с]азепин;
(Е)-5-(3,5-дифторфенил)-9-фтор-2-метил-8-(пиридазин-3-ил)-2,3-дигидро-1Н-бензо[с]азепин;
(Е)-6-(5-(3,5-дифторфенил)-9-фтор-2-метил-2,3-дигидро-1Н-бензо[с]азепин-8-ил)пиридазин-3-амин;
(Е)-5-(3,5-дифторфенил)-9-фтор-2-метил-8-(6-(трифторметил)пиридазин-3-ил)-2,3-дигидро-1Нбензо[с]азепин;
(Е)-5-(3,5-дифторфенил)-9-фтор-2-метил-8-(6-метилпиридазин-3-ил)-2,3-дигидро-1Нбензо[с]азепин;
(Е)-5-(2,3-дифторфенил)-9-фтор-8-(пиридазин-3-ил)-2,3-дигидро-1Н-бензо[с]азепин;
(Е)-5-(2,3-дифторфенил)-9-фтор-2-метил-8-(пиридазин-3-ил)-2,3-дигидро-1Н-бензо[с]азепин;
(Е)-5-(2,6-дифторфенил)-9-фтор-8-(пиридазин-3-ил)-2,3-дигидро-1Н-бензо[с]азепин;
(Е)-5-(2,6-дифторфенил)-9-фтор-2-метил-8-(пиридазин-3-ил)-2,3-дигидро-1Н-бензо[с]азепин;
(Е)-5-(2,5-дифторфенил)-9-фтор-8-(пиридазин-3-ил)-2,3-дигидро-1Н-бензо[с]азепин;
(Е)-5-(2,5-дифторфенил)-9-фтор-2-метил-8-(пиридазин-3-ил)-2,3-дигидро-1Н-бензо[с]азепин;
(Е)-7-фтор-5-(2-фторфенил)-8-(пиридазин-3-ил)-2,3-дигидро-1Н-бензо[с]азепин;
(Е)-7-фтор-5-(2-фторфенил)-2-метил-8-(пиридазин-3-ил)-2,3-дигидро-1Н-бензо[с]азепин;
(Е)-7-фтор-5-(4-фторфенил)-8-(пиридазин-3-ил)-2,3-дигидро-1Н-бензо[с]азепин;
(Е)-7-фтор-5-(4-фторфенил)-2-метил-8-(пиридазин-3-ил)-2,3-дигидро-1Н-бензо[с]азепин;
(Е)-5-(2,3-дифторфенил)-7-фтор-8-(пиридазин-3-ил)-2,3-дигидро-1Н-бензо[с]азепин;
(Е)-5-(2,3-дифторфенил)-7-фтор-2-метил-8-(пиридазин-3-ил)-2,3-дигидро-1Н-бензо[с]азепин;
(Е)-5-(2,4-дифторфенил)-7-фтор-8-(пиридазин-3-ил)-2,3-дигидро-1Н-бензо[с]азепин;
(Е)-5-(2,4-дифторфенил)-7-фтор-2-метил-8-(пиридазин-3-ил)-2,3-дигидро-1Н-бензо[с]азепин;
(Е)-5-(2,5-дифторфенил)-7-фтор-8-(пиридазин-3-ил)-2,3-дигидро-1Н-бензо[с]азепин;
(Е)-5-(2,5-дифторфенил)-7-фтор-2-метил-8-(пиридазин-3-ил)-2,3-дигидро-1Н-бензо[с]азепин;
(Е)-5-(2,6-дифторфенил)-7-фтор-8-(пиридазин-3-ил)-2,3-дигидро-1Н-бензо[с]азепин;
(Е)-5-(2,6-дифторфенил)-7-фтор-2-метил-8-(пиридазин-3-ил)-2,3-дигидро-1Н-бензо[с]азепин;
(Е)-5-(3,4-дифторфенил)-7-фтор-8-(пиридазин-3-ил)-2,3-дигидро-1Н-бензо[с]азепин;
(Е)-5-(3,4-дифторфенил)-7-фтор-2-метил-8-(пиридазин-3-ил)-2,3-дигидро-1Н-бензо[с]азепин;
(Е)-5-(3,5-дифторфенил)-7-фтор-8-(пиридазин-3-ил)-2,3-дигидро-1Н-бензо[с]азепин;
(Е)-5-(3,5-дифторфенил)-7-фтор-2-метил-8-(пиридазин-3-ил)-2,3-дигидро-1Н-бензо[с]азепин;
(Е)-6-фтор-5-(2-фторфенил)-8-(пиридазин-3-ил)-2,3-дигидро-1Н-бензо[с]азепин;
(Е)-6-фтор-5-(2-фторфенил)-2-метил-8-(пиридазин-3-ил)-2,3-дигидро-1Н-бензо[с]азепин;
(Е)-6-фтор-5-(4-фторфенил)-8-(пиридазин-3-ил)-2,3-дигидро-1Н-бензо[с]азепин;
(Е)-6-фтор-5-(4-фторфенил)-2-метил-8-(пиридазин-3-ил)-2,3-дигидро-1Н-бензо[с]азепин;
(Е)-5-(3,5-дифторфенил)-6-фтор-8-(пиридазин-3-ил)-2,3-дигидро-1Н-бензо[с]азепин;
(Е)-5-(3,5-дифторфенил)-6-фтор-2-метил-8-(пиридазин-3-ил)-2,3-дигидро-1Н-бензо[с]азепин;
(2)-5-(нафталин-2-ил)-8-(пиридазин-3-ил)-2,3-дигидро-1Н-бензо[с]азепин;
(2)-2-метил-5-(нафталин-2-ил)-8-(пиридазин-3-ил)-2,3-дигидро-1Н-бензо[с]азепин;
(2)-8-(6-метилпиридазин-3-ил)-5-(нафталин-2-ил)-2,3-дигидро-1Н-бензо[с]азепин;
(2)-2-метил-8-(6-метилпиридазин-3-ил)-5-(нафталин-2-ил)-2,3-дигидро-1Н-бензо[с]азепин;
(2)-6-(5-(нафталин-2-ил)-2,3-дигидро-1Н-бензо[с]азепин-8-ил)пиридазин-3-амин;
(2)-6-(2-метил-5-(нафталин-2-ил)-2,3-дигидро-1Н-бензо[с]азепин-8-ил)пиридазин-3-амин;
(Ζ)-2 -метил-5 -(нафталин-2 -ил)-8-(6 -(трифторметил) пиридазин-3 -ил)-2,3 -дигидро -1Нбензо[с]азепин;
^)-5-(нафталин-5-ил)-8-(пиридазин-3-ил)-2,3-дигидро-1Н-бензо[с]азепин;
^)-2-метил-5-(нафталин-5-ил)-8-(пиридазин-3-ил)-2,3-дигидро-1Н-бензо[с]азепин;
^)-5-(нафталин-6-ил)-8-(пиридазин-3-ил)-2,3-дигидро-1Н-бензо[с]азепин;
^)-2-метил-5-(нафталин-6-ил)-8-(пиридазин-3-ил)-2,3-дигидро-1Н-бензо[с]азепин;
^)-5-(нафталин-7-ил)-8-(пиридазин-3-ил)-2,3-дигидро-1Н-бензо[с]азепин;
^)-2-метил-5-(нафталин-7-ил)-8-(пиридазин-3 -ил)-2,3-дигидро-1Н-бензо [с]азепин;
(Е)-5-( 1 -фторнафталин-2-ил)-8-(пиридазин-3 -ил)-2,3-дигидро-1Н-бензо [с]азепин;
(Е)-5-(1-фторнафталин-2-ил)-2-метил-8-(пиридазин-3-ил)-2,3-дигидро-1Н-бензо[с]азепин;
(Е)-6-(5-( 1 -фторнафталин-2-ил)-2,3-дигидро-1Н-бензо [с]азепин-8-ил)пиридазин-3 -амин;
(Е)-6-(5-( 1 -фторнафталин-2-ил)-2-метил-2,3-дигидро-1Н-бензо [с]азепин-8-ил)пиридазин-3 -амин;
(Е)-5-( 1 -фторнафталин-2-ил)-8-(6-(трифторметил)пиридазин-3 -ил)-2,3-дигидро-1Н-бензо [с]азепин;
(Е)-5-(1 -фторнафталин-2 -ил)-2-метил-8-(6 -(трифторметил) пиридазин-3 -ил) -2,3 -дигидро -1Нбензо[с]азепин;
(Е)-5-(3-фторнафталин-2-ил)-8-(пиридазин-3-ил)-2,3-дигидро-1Н-бензо[с]азепин;
(Е)-5-(3-фторнафталин-2-ил)-2-метил-8-(пиридазин-3-ил)-2,3-дигидро-1Н-бензо[с]азепин;
(Е)-6-(5-(3-фторнафталин-2-ил)-2,3-дигидро-1Н-бензо[с]азепин-8-ил)пиридазин-3-амин;
(Е)-6-(5-(3-фторнафталин-2-ил)-2-метил-2,3-дигидро-1Н-бензо[с]азепин-8-ил)пиридазин-3-амин;
- 42 019115 (Е)-5-(3-фторнафталин-2-ил)-8-(6-(трифторметил)пиридазин-3-ил)-2,3-дигидро-1Н-бензо[с]азепин;
(Е)-5-(3-фторнафталин-2-ил)-2-метил-8-(6-(трифторметил)пиридазин-3-ил)-2,3-дигидро-1Нбензо[с]азепин;
(Е)-5-(5-фторнафталин-2-ил)-8-(пиридазин-3-ил)-2,3-дигидро-1Н-бензо[с]азепин; (Е)-5-(5-фторнафталин-2-ил)-2-метил-8-(пиридазин-3-ил)-2,3-дигидро-1Н-бензо[с]азепин; (Е)-5-(6-фторнафталин-2-ил)-8-(пиридазин-3-ил)-2,3-дигидро-1Н-бензо[с]азепин;
(Е)-5-(6-фторнафталин-2-ил)-2-метил-8-(пиридазин-3-ил)-2,3-дигидро-1Н-бензо[с]азепин; (Е)-5-(7-фторнафталин-2-ил)-8-(пиридазин-3-ил)-2,3-дигидро-1Н-бензо[с]азепин;
(Е)-5-(7-фторнафталин-2-ил)-2-метил-8-(пиридазин-3-ил)-2,3-дигидро-1Н-бензо[с]азепин; (2)-9-фтор-5-(нафталин-2-ил)-8-(пиридазин-3-ил)-2,3-дигидро-1Н-бензо[с]азепин; (2)-9-фтор-2-метил-5-(нафталин-2-ил)-8-(пиридазин-3-ил)-2,3-дигидро-1Н-бензо[с]азепин; (2)-6-(9-фтор-5-(нафталин-2-ил)-2,3-дигидро-1Н-бензо[с]азепин-8-ил)пиридазин-3-амин; (2)-6-(9-фтор-2-метил-5-(нафталин-2-ил)-2,3-дигидро-1Н-бензо[с]азепин-8-ил)пиридазин-3-амин; (2)-9-фтор-5-(нафталин-2-ил)-8-(6-(трифторметил)пиридазин-3-ил)-2,3-дигидро-1Н-бензо[с]азепин; (2)-9-фтор-2-метил-5-(нафталин-2-ил)-8-(6-(трифторметил)пиридазин-3-ил)-2,3-дигидро-1Нбензо[с]азепин;
(2)-9-фтор-8-(6-метилпиридазин-3-ил)-5-(нафталин-2-ил)-2,3-дигидро-1Н-бензо[с]азепин; (2)-9-фтор-2-метил-8-(6-метилпиридазин-3-ил)-5-(нафталин-2-ил)-2,3-дигидро-1Н-бензо[с]азепин; (Е)-9-фтор-5 -(1 -фторнафталин-2-ил)-8-(пиридазин-3 -ил)-2,3-дигидро-1Н-бензо [с]азепин; (Е)-9-фтор-5 -(1 -фторнафталин-2-ил)-2-метил-8-(пиридазин-3 -ил)-2,3-дигидро-1Н-бензо [с]азепин; (Е)-9-фтор-5 -(3 -фторнафталин-2-ил)-8-(пиридазин-3 -ил)-2,3-дигидро-1Н-бензо [с]азепин; (Е)-9-фтор-5-(3-фторнафталин-2-ил)-2-метил-8-(пиридазин-3-ил)-2,3-дигидро-1Н-бензо[с]азепин; (Е)-9-фтор-5-(5-фторнафталин-2-ил)-8-(пиридазин-3-ил)-2,3-дигидро-1Н-бензо[с]азепин; (Е)-9-фтор-5-(5-фторнафталин-2-ил)-2-метил-8-(пиридазин-3-ил)-2,3-дигидро-1Н-бензо[с]азепин; (Е)-9-фтор-5-(6-фторнафталин-2-ил)-8-(пиридазин-3-ил)-2,3-дигидро-1Н-бензо[с]азепин; (Е)-9-фтор-5-(6-фторнафталин-2-ил)-2-метил-8-(пиридазин-3-ил)-2,3-дигидро-1Н-бензо[с]азепин; (Е)-9-фтор-5-(7-фторнафталин-2-ил)-8-(пиридазин-3-ил)-2,3-дигидро-1Н-бензо[с]азепин; (Е)-9-фтор-5-(7-фторнафталин-2-ил)-2-метил-8-(пиридазин-3-ил)-2,3-дигидро-1Н-бензо[с]азепин; (Е)-7-фтор-5 -(1 -фторнафталин-2-ил)-8-(пиридазин-3 -ил)-2,3-дигидро-1Н-бензо [с]азепин; (Е)-7-фтор-5 -(1 -фторнафталин-2-ил)-2-метил-8-(пиридазин-3 -ил)-2,3-дигидро-1Н-бензо [с]азепин; (Е)-7-фтор-5 -(3 -фторнафталин-2-ил)-8-(пиридазин-3 -ил)-2,3-дигидро-1Н-бензо [с]азепин; (Е)-7-фтор-5-(3-фторнафталин-2-ил)-2-метил-8-(пиридазин-3-ил)-2,3-дигидро-1Н-бензо[с]азепин; (Е)-7-фтор-5-(5-фторнафталин-2-ил)-8-(пиридазин-3-ил)-2,3-дигидро-1Н-бензо[с]азепин; (Е)-7-фтор-5-(5-фторнафталин-2-ил)-2-метил-8-(пиридазин-3-ил)-2,3-дигидро-1Н-бензо[с]азепин; (Е)-7-фтор-5-(6-фторнафталин-2-ил)-8-(пиридазин-3-ил)-2,3-дигидро-1Н-бензо[с]азепин; (Е)-7-фтор-5-(6-фторнафталин-2-ил)-2-метил-8-(пиридазин-3-ил)-2,3-дигидро-1Н-бензо[с]азепин; (Е)-7-фтор-5-(7-фторнафталин-2-ил)-8-(пиридазин-3-ил)-2,3-дигидро-1Н-бензо[с]азепин; (Е)-7-фтор-5-(7-фторнафталин-2-ил)-2-метил-8-(пиридазин-3-ил)-2,3-дигидро-1Н-бензо[с]азепин; (Е)-6-фтор-5-(5-фторнафталин-2-ил)-8-(пиридазин-3-ил)-2,3-дигидро-1Н-бензо[с]азепин; (Е)-6-фтор-5-(5-фторнафталин-2-ил)-2-метил-8-(пиридазин-3-ил)-2,3-дигидро-1Н-бензо[с]азепин; (Е)-6-фтор-5-(6-фторнафталин-2-ил)-8-(пиридазин-3-ил)-2,3-дигидро-1Н-бензо[с]азепин; (Е)-6-фтор-5-(6-фторнафталин-2-ил)-2-метил-8-(пиридазин-3-ил)-2,3-дигидро-1Н-бензо[с]азепин; (Е)-6-фтор-5-(7-фторнафталин-2-ил)-8-(пиридазин-3-ил)-2,3-дигидро-1Н-бензо[с]азепин; (Е)-6-фтор-5-(7-фторнафталин-2-ил)-2-метил-8-(пиридазин-3-ил)-2,3-дигидро-1Н-бензо[с]азепин; (Е)-5-(бензо[Ь]тиофен-2-ил)-8-(пиридазин-3-ил)-2,3-дигидро-1Н-бензо[с]азепин; (Е)-5-(бензо[Ь]тиофен-2-ил)-2-метил-8-(пиридазин-3-ил)-2,3-дигидро-1Н-бензо[с]азепин; (Е)-6-(5-(бензо[Ь]тиофен-2-ил)-2,3-дигидро-1Н-бензо[с]азепин-8-ил)пиридазин-3-амин; (Е)-6-(5-(бензо[Ь]тиофен-2-ил)-2-метил-2,3-дигидро-1Н-бензо[с]азепин-8-ил)пиридазин-3-амин; (Е)-5-(бензо[Ь]тиофен-2-ил)-8-(6-(трифторметил)пиридазин-3-ил)-2,3-дигидро-1Н-бензо[с]азепин; (Е)-5-(бензо[Ь]тиофен-2-ил)-2-метил-8-(6-(трифторметил)пиридазин-3-ил)-2,3-дигидро-1Нбензо[с]азепин;
(Е)-5-(бензо[Ь]тиофен-2-ил)-9-фтор-8-(пиридазин-3-ил)-2,3-дигидро-1Н-бензо[с]азепин; (Е)-5-(бензо[Ь]тиофен-2-ил)-9-фтор-2-метил-8-(пиридазин-3-ил)-2,3-дигидро-1Н-бензо[с]азепин; (Е)-5-(бензо[Ь]тиофен-2-ил)-7-фтор-8-(пиридазин-3-ил)-2,3-дигидро-1Н-бензо[с]азепин; (Е)-5-(бензо[Ь]тиофен-2-ил)-7-фтор-2-метил-8-(пиридазин-3-ил)-2,3-дигидро-1Н-бензо[с]азепин; (Е)-5-(бензо[Ь]тиофен-2-ил)-6-фтор-8-(пиридазин-3-ил)-2,3-дигидро-1Н-бензо[с]азепин и (Е)-5-(бензо[Ь]тиофен-2-ил)-6-фтор-2-метил-8-(пиридазин-3-ил)-2,3-дигидро-1Н-бензо[с]азепин. Отдельные энантиомеры, любая смесь энантиомеров, включая рацемические смеси, или диастереомеры (как в раздельной форме, так и в форме любых смесей) соединений согласно настоящему изобретению также входят в рамки изобретения.
Настоящее изобретение также охватывает активные метаболиты соединений по изобретению.
Другой вариант осуществления настоящего изобретения представляет собой смесь соединений
- 43 019115 формул I (А-Е) или формулы II, где соединение формул I (А-Е) или формулы II мечено радиоактивным изотопом, т.е. где один или более описанных атомов заменены радиоактивным изотопом этого атома (например, С заменен на 14С и Н заменен на 3Н). Такие соединения имеют разнообразные потенциальные применения, например, как стандарты и реактивы в определении способности потенциального фармацевтического продукта связываться с белковыми нейромедиаторами.
Другой вариант осуществления настоящего изобретения представляет собой фармацевтическую композицию, содержащую терапевтически эффективное количество соединения формул I (А-Е) или формулы II и фармацевтически приемлемый носитель.
Другой аспект настоящего изобретения относится к способу лечения нарушения, которое вызвано или зависит от сниженной доступности серотонина, норэпинефрина или допамина. Способ включает введение пациенту терапевтически эффективного количества соединения формул I (А-Е) или формулы II или его фармацевтически приемлемой соли. Способ согласно настоящему изобретению пригоден для лечения пациентов, страдающих различными неврологическими и психиатрическими нарушениями, включая, без ограничения, боль в пояснице, нарушения, связанные с дефицитом вниманиягиперактивностью (АЭНО), нарушение когнитивной функции, тревожные расстройства, особенно генерализованные тревожные расстройства (ОАЭ), паническое расстройство, биполярное расстройство, также известное как маниакальная депрессия или маниакально-депрессивное расстройство, обсессивнокомпульсивное расстройство (ОСО), нарушение, связанное с посттравматическим стрессом (ΡΤ8Ό), нарушение, связанное с острым стрессом, социальную фобию, простые фобии, предменструальное дисфорическое расстройство (ΡΜΌΌ), социальное тревожное расстройство (8АЭ), большое депрессивное расстройство (ΜΌΌ), послеродовую депрессию, дистимию, депрессию, связанную с болезнью Альцгеймера, болезнью Паркинсона или психозом, надъядерный паралич, расстройства пищевого поведения, особенно ожирение, анорексию, булимию пегуоза и синдром обжорства, аналгезию, нарушения, связанные с токсикоманией (включая химические зависимости), такие как никотиновая зависимость, кокаиновая зависимость, алкогольная и амфетаминовая зависимость, синдром Леш-Найхена, нейродегенеративные заболевания, такие как болезнь Паркинсона, синдром поздней лютеальной фазы или нарколепсию, психиатрические симптомы, такие как раздражительность, повышенная чувствительность к пренебрежительному отношению, нарушения движения, такие как экстрапирамидальный синдром, расстройства Тика и синдром беспокойных ног (КЕ8), поздняя дискинезия, надъядерный паралич, расстройство пищевого поведения, связанное со сном (8ЕЕЭ). синдром ночного обжорства (ΝΉδ), недержание мочи при стрессе (8ϋ]), мигрень, нейропатическая боль, особенно диабетическая невропатия, синдром фибромиалгии (Е8), синдром хронической усталости (СЕ8), половая дисфункция, особенно преждевременная эякуляция и мужское половое бессилие, и терморегуляторные нарушения (например, приступообразные ощущения жара, связанные с менопаузой).
Соединения по изобретению особенно полезны в лечении этих и других нарушений вследствие, по меньшей мере частично, их способности селективно связываться с транспортными белками для определенных нейрохимических веществ с большим сродством, чем с транспортными белками для других нейрохимических веществ.
В другом варианте осуществления настоящего изобретения вышеописанный способ дополнительно включает введение терапевтически эффективного количества антагониста рецептора серотонина 1А или его фармацевтически приемлемой соли. Подходящие антагонисты рецептора серотонина 1А включают \УАУ 100135 и спиперон. \νΛΥ 100135 (№(трет-бутил)-3-[а-(2-метоксифенил)пиперазин-1-ил]-2фенилпропанамид) раскрыт как имеющий сродство к рецептору серотонина 1А в патенте США 4988814 на имя АЬои-СйагЫа е1 а1., который тем самым полностью включен в настоящее описание путем ссылки. Кроме того, Сййе е1 а1., I. Меб. Сйеш. 36:1509-10 (1993), который тем самым полностью включен в настоящее описание путем ссылки, показал, что это соединение является антагонистом серотонина 1А. Спиперон (8-[4-(4-фторфенил)-4-оксобутил] -1 -фенил- 1,3,8-триазаспиро [4,5]декан-4-он) представляет собой известное соединение и раскрыт в патентах США 3155669 и 3155670, которые тем самым полностью включены в настоящее описание путем ссылки. Активность спиперона как антагониста серотонина 1А описана в М1бб1еш188 е1 а1., №иго8С апб ВюЬейау Яеу. 16:75-82 (1992), который тем самым полностью включен в настоящее описание путем ссылки.
В другом варианте осуществления настоящего изобретения указанный способ дополнительно включает введение терапевтически эффективного количества селективного антагониста рецептора нейрокинина-1 или его фармацевтически приемлемой соли.
Антагонист рецептора нейрокинина-1, который может использоваться в комбинации с соединением формул I (А-Е) или формулы II в настоящем изобретении, полностью описан, например, в патентах США 5373003, 5387595, 5459270, 5494926, 5162339, 5232929, 5242930, 5496833 и 5637699; международных патентных публикациях РСТ УО 90/05525, 90/05729, 94/02461, 94/02595, 94/03429, 94/03445, 94/04494, 94/04496, 94/13663, 92/12151, 93/01165,
94/05625,
94/14767,
92/15585,
93/01169,
94/07843,
94/15903,
92/17449,
93/01170,
94/08997,
94/19320,
92/20661,
93/06099,
94/10165,
94/19323,
92/20676,
93/09116,
94/10167,
94/20500,
92/21677,
93/10073,
94/10168,
91/09844,
92/22569,
93/14084,
94/10170,
91/18899,
93/00330,
93/14113,
94/11368,
92/01688,
93/00331,
93/18023,
94/13639,
92/06079,
93/01159,
93/19064,
- 44 019115
93/21181,
95/04042,
95/18124,
95/30687,
96/20197,
97/01554,
93/23380,
95/06645,
95/18129,
95/33744,
96/21661,
97/03066,
93/24465,
95/07886,
95/19344,
96/05181,
96/29304,
97/08144,
94/01402,
95/08549,
95/21819,
96/05203,
96/29326,
94/26735,
95/11880,
95/22525,
96/06094,
96/29328,
94/26740,
95/14017,
95/23798,
96/07649,
96/31214,
94/29309,
95/15311,
95/26338,
96/10562,
96/32385,
95/02595,
95/16679,
95/28418,
96/16939,
96/37489,
94/00440,
95/07908,
95/20575,
96/05193,
96/29317,
97/14671, 97/17362, 97/18206, 97/19084, 97/19942, 97/21702 и
93/21155,
95/04040, 95/17382, 95/30674, 96/18643, 97/01553,
97/49710 и в заявках на патент Великобритании 2266529, 2268931, 2269170, 2269590, 2271774, 2292144, 2293168, 2293169 и 2302689; Европейских патентных публикациях ЕР 0360390, 0517589, 020555,
0522808, 0528495, 0532456, 0533280, 0536817, 0545478, 0558156, 0577394, 0585913, 0590152, 0599538,
0610793, 0634402, 0686629, 0693489, 0694535, 0699655, 0394989, 0428434, 0429366, 0430771, 0436334,
0443132, 0482539, 0498069, 0499313, 0512901, 0512902, 0514273, 0514274, 0514275, 0514276, 0515681,
0699674, 0707006, 0708101, 0709375, 0709376, 0714891, 0723959, 0733632 и 0776893, которые тем самым полностью включены в настоящее описание путем ссылки. Получение таких соединений полностью описано в указанных патентах и публикациях.
В другом варианте осуществления настоящего изобретения указанный способ дополнительно включает введение терапевтически эффективного количества предшественника норэпинефрина или его фармацевтически приемлемой соли. Подходящие предшественники норэпинефрина включают Ь-тирозин и Ь-фенилаланин.
Другой аспект настоящего изобретения представляет собой способ ингибирования захвата норэпинефрина в синапсе у пациента. Способ включает введение терапевтически эффективного ингибирующего количества соединения формул I (А-Е) или формулы II.
Другой аспект настоящего изобретения представляет собой способ ингибирования захвата серотонина в синапсе у пациента. Способ включает введение терапевтически эффективного ингибирующего количества соединения формул I (А-Е) или формулы II.
Другой аспект настоящего изобретения представляет собой способ ингибирования захвата допамина в синапсе у пациента. Способ включает введение терапевтически эффективного ингибирующего количества соединения формул I (А-Е) или формулы II.
Другой аспект настоящего изобретения представляет собой описанный здесь терапевтический способ, где используют (+)-стереоизомер соединения формул I (А-Е).
Другой аспект настоящего изобретения представляет собой описанный здесь терапевтический способ, где используют (-)-стереоизомер соединения формул I (А-Е).
Другой аспект настоящего изобретения представляет собой набор, включающий соединение формул I (А-Е) или формулы II и по меньшей мере одно соединение, выбранное из группы, состоящей из соединения-антагониста рецептора серотонина 1А, соединения-селективного антагониста рецептора нейрокина-1 и соединения-предшественника норэпинефрина.
Другой аспект настоящего изобретения относится к способу лечения у пациента нарушения, упомянутого в вышеописанных вариантах осуществления. Способ включает ингибирование захвата серотонина и норэпинефрина в синапсах путем введения терапевтически эффективного ингибирующего количества соединения формул I (А-Е) или формулы II, которое функционирует как ингибитор захвата серотонина и норэпинефрина двойного действия.
Другой аспект настоящего изобретения относится к способу лечения у пациента нарушения, упомянутого в вышеописанных вариантах осуществления. Способ включает ингибирование захвата серотонина и допамина в синапсах путем введения терапевтически эффективного ингибирующего количества соединения формул I (А-Е) или формулы II, которое функционирует как ингибитор захвата серотонина и допамина двойного действия.
Другой аспект настоящего изобретения относится к способу лечения у пациента нарушения, упомянутого в вышеописанных вариантах осуществления. Способ включает ингибирование захвата допамина и норэпинефрина в синапсах путем введения терапевтически эффективного ингибирующего количества соединения формул I (А-Е) или формулы II, которое функционирует как ингибитор захвата допамина и норэпинефрина двойного действия.
Другой аспект настоящего изобретения относится к способу лечения у пациента нарушения, упомянутого в вышеописанных вариантах осуществления. Способ включает ингибирование захвата норэпинефрина, допамина и серотонина в синапсах путем введения терапевтически эффективного ингибирующего количества соединения формул I (А-Е) или формулы II, которое функционирует как ингибитор захвата норэпинефрина, допамина и серотонина тройного действия.
Другой аспект настоящего изобретения относится к способу ингибирования захвата серотонина у млекопитающих. Способ включает введение млекопитающему, для которого требуется увеличенная нейропередача серотонина, фармацевтически эффективного количества соединения формул I (А-Е) или формулы II.
Другой аспект настоящего изобретения относится к способу ингибирования захвата допамина у человека. Способ включает введение человеку, для которого требуется увеличенная нейропередача допамина, фармацевтически эффективного количества соединения формул I (А-Е) или формулы II.
- 45 019115
Другой аспект настоящего изобретения относится к способу ингибирования захвата норэпинефрина у человека. Способ включает введение человеку, для которого требуется увеличенная нейропередача норэпинефрина, фармацевтически эффективного количества соединения формул I (Α-Ε) или формулы II.
Другой аспект настоящего изобретения относится к способу подавления у человека тяги к курению. Способ включает введение человеку дозы, эффективной для уменьшения тяги к курению, соединения формул I (Α-Ε) или формулы II.
Другой аспект настоящего изобретения относится к способу подавления у человека тяги к потреблению алкоголя. Способ включает введение человеку дозы, эффективной для уменьшения тяги к потреблению алкоголя, соединения формул I (Α-Ε) или формулы II.
Следует понимать, что некоторые признаки изобретения, которые для ясности описаны в контексте отдельных вариантов осуществления, можно также обеспечить в комбинации в единственном варианте осуществления. Наоборот, различные признаки изобретения, которые для краткости описаны в контексте единственного варианта осуществления, могут также быть обеспечены отдельно или в любой подходящей субкомбинации.
Соединения согласно изобретению, например исходные материалы, промежуточные соединения или продукты, получены, как описано здесь или с применением или адаптацией известных способов, под которыми понимают способы, используемые прежде или описанные в литературе.
Соединения, которые могут быть использованы согласно изобретению, могут быть получены с применением или адаптацией известных способов, под которыми понимают способы, используемые прежде или описанные в литературе, например описанные Ьатоск, Я.С., Сотргекепкб'е Отдашс ТгапкГогтабопк, УСН рцЬНккетк (1989), который тем самым полностью включен в настоящее описание путем ссылки.
Соединение формул I (Α-Ε) или формулы II, включающие группу, содержащую один или более кольцевых атомов азота, может быть преобразовано в соответствующее соединение, где один или более кольцевых атомов азота группы окислен до Ν-оксида, предпочтительно путем введения в реакцию с надкислотой, например перуксусной кислотой в уксусной кислоте или м-хлорпероксибензойной кислотой в инертном растворителе, таком как дихлорметан, при температуре от приблизительно комнатной температуры до температуры кипения растворителя, предпочтительно при повышенной температуре.
В реакциях, описанных в дальнейшем, может быть необходимо защитить реакционноспособные функциональные группы, например гидрокси, амино, имино, тио или карбоксильные группы, если они желательны в конечном продукте, во избежание их нежелательного участия в реакциях. Обычные защитные группы могут использоваться в соответствии со стандартной практикой; например, см. Отееи, Рго1есбуе Отоирк ίη Отдашс СкетЫгу, бо1т \УПеу апб 8опк (1991) и МсОт1е, РгсИесбме Отоирк ίη Отдашс С11е1П151гу, Р1епит Ргекк (1973), которые тем самым полностью включены в настоящее описание путем ссылки.
В схемах реакции, описанных в дальнейшем, описан синтез тетрагидробензазепинов формул I (ΑΕ), функционализованных в Я4 арилом, гетероарилом или гетероциклическими группами. Синтез тетрагидробензазепинов формул I (Α-Ε), функционализованных в Я3, Я5 или Я6 арилом, гетероарилом или гетероциклическими группами, может быть осуществлен аналогичным образом, очевидным для специалиста в области органического синтеза.
Новые тетрагидробензазепиновые ингибиторы обратного захвата формулы (I; Я4=арил, гетероарил или гетероцикл) согласно настоящему изобретению могут быть получены в соответствии с общей схемой, показанной ниже (схема 1). Я!-замещенные Ν-бензиламины формулы IV могут быть приобретены у коммерческих источников или, альтернативно, получены простым способом восстановительного аминирования. Таким образом, карбонилсодержащие соединения формулы III могут быть обработаны Н2Н-Я! в (низший алкил)спиртовых растворителях (предпочтительно метаноле или этаноле) при комнатной температуре или ниже. Полученный имин может быть восстановлен обычно боргидридами щелочноземельных металлов (предпочтительно боргидридом натрия) с получением желаемых промежуточных аминов формулы IV.
- 46 019115
Обработка промежуточных соединений формулы IV циннамилхлоридом, коричной кислотой или промежуточными ангидридами коричной кислоты формулы (V; У=С1, ОН или ОСОгРг соответственно) позволяет получить амидные продукты формулы VI. Реакции с образованием амида можно проводить в разнообразных условиях, известных специалисту в области органического синтеза. Типичные растворители включают диметилформамид и метиленхлорид. В реакциях можно успешно использовать температуры в пределах от 0°С до комнатной температуры. Развитие реакции традиционно проверяют стандартными хроматографическими и спектральными способами.
Некоторые из указанных промежуточных соединений формулы (V; У=ОН) являются коммерчески доступными. Ангидриды коричной кислоты формулы (V; У=ОСО1Рг) можно легко получить из соответствующей коричной кислоты обработкой алифатическим хлорформиатом, таким как, но не ограничиваясь этим, изопропил хлорформиат, в то время как промежуточные соединения циннамилхлорида формулы (V; У=С1) получают обработкой подходящей коричной кислоты хлорангидридом щавелевой кислоты или тионилхлоридом.
Соединения формулы VI могут быть циклизованы с образованием соединения дигидробензазепинона формулы VII обработкой сильной кислотой. Подходящие кислоты включают, но не ограничены ими, концентрированную серную кислоту, полифосфорную кислоту, метансульфоновую кислоту и трифторуксусную кислоту. Реакции проводят без добавок или в присутствии дополнительного сорастворителя, такого как, например, метиленхлорид или 1,2-дихлорэтан. Циклизацию можно проводить при температурах в пределах от 0°С до температуры кипения используемого растворителя. Специалист в области химии гетероциклов легко определит эти условия или может обратиться к ЕиегЬу е! а1., I. Скет. Векеагск (З), 40-41 (1987), который тем самым полностью включен в настоящее описание путем ссылки. Циклизация может также быть осуществлена обработкой соединений формулы VI сильными кислотами Льюиса, такими как, например, трихлорид алюминия, обычно в галогенсодержащих растворителях, таких как метиленхлорид.
Восстановление соединений формулы VII до тетрагидробензазепинов формулы I согласно настоящему изобретению осуществляют с использованием восстановителей, включая, например, боргидрид и литий-алюминийгидрид. Восстановление проводят в течение от 1 до 3 ч при комнатной температуре или повышенной температуре вплоть до температуры кипения используемого растворителя. Если используется боргидрид, он может использоваться как комплекс, например, но не ограничиваясь ими, комплекс боргидрид-метилсульфид, комплекс боргидрид-пиперидин или комплекс боргидрид-тетрагидрофуран. Специалисту известны оптимальные комбинации восстановителей и необходимых условий реакции или он может обратиться к Ьагоск, В.С., Сотргекепмме Огдашс ТгащГогтаНощ, VСН риЬкккегк (1989), который тем самым полностью включен в настоящее описание путем ссылки.
Соединения формулы (I; В4=арил, гетероарил) согласно настоящему изобретению могут быть получены из соответствующего 8-метокси, 8-С1, 8-Вг или 84 тетрагидробензазепина формулы (I; В4=ОСН3, С1, Вг, I). 8-Метокситетрагидробензазепин (I; В4=ОСН3) может быть преобразован в соответствующий фенол формулы (I; В4=ОН) обработкой сильной кислотой или кислотой Льюиса, такой как, но не ограничиваясь ими, бромисто-водородная кислота или трибромид бора. Альтернативно, фенол формулы I (В4=ОН) может быть получен из соответствующего 8-метокситетрагидробензазепина формулы I (В4=ОСН3) обработкой натриевой солью алкилтиола, предпочтительно этантиола. Промежуточный фенол формулы (I; В4=ОН) может быть преобразован в соответствующий трифлат формулы (I; В4=ОЗО2СЕ3) обработкой реагентом для превращения в трифлат, таким как, но не ограничиваясь им, ангидрид трифторметансульфоновой кислоты, в присутствии основания, такого как, но не ограничиваясь ими, триэтиламин или пиридин. Реакцию проводят в инертном растворителе, таком как, но не ограничиваясь им, дихлорметан, при температурах в пределах от 0°С до комнатной температуры. Обработка соединений формулы (I; В4=Вг, I, ОЗО2СГ3) арил- или гетероарилбороновыми кислотами или арильными или гетероарильными сложными эфирами бороновой кислоты формулы В4-2, где Ζ эквивалентен В(ОН)2
- 47 019115 или В(ОВа)(ОВЬ) (где Ва и ВЬ обозначают низший алкил, т.е. С1-С6, или вместе Ва и ВЬ обозначают низший алкилен, т.е. С2-С12) и В4 обозначает соответствующий арил или гетероарил, в присутствии металлического катализатора в присутствии или в отсутствие основания в инертном растворителе дает соединения бензазепина формулы (I; В4=арил, гетероарил). Металлические катализаторы включают, но не ограничены ими, соли или фосфиновые комплексы Си, Рб или Νί (например, Си(ОАс)2, РбС12(РРй3)2, №С12(РРй3)2, Рб(РРй3)4). Основания могут включать, но не ограничены ими, карбонаты щелочноземельного металла, бикарбонаты щелочно-земельного металла, гидроксиды щелочно-земельного металла, карбонаты щелочного металла, бикарбонаты щелочного металла, гидроксиды щелочного металла, гидриды щелочного металла (предпочтительно гидрид натрия), алкоголяты щелочного металла (предпочтительно метилат натрия или этилат натрия), гидриды щелочно-земельного металла, диалкиламиды щелочного металла (предпочтительно диизопропиламид лития), щелочной металл бис(триалкилсилил)амиды щелочного металла (предпочтительно бис-(триалкилсилил)амид натрия), триалкиламины (предпочтительно диизопропилэтиламин или триэтиламин) или ароматические амины (предпочтительно пиридин). Инертные растворители могут включать, но не ограничиваясь ими, ацетонитрил, диалкиловые эфиры (предпочтительно диэтиловый эфир), циклические эфиры (предпочтительно тетрагидрофуран или 1,4-диоксан), Ν,Ν-диалкилацетамиды (предпочтительно диметилацетамид), Ν,Ν-диалкилформамиды (предпочтительно диметилформамид), диалкилсульфоксиды (предпочтительно диметилсульфоксид), ароматические углеводороды (предпочтительно бензол или толуол) или галогеналканы (предпочтительно метиленхлорид). Предпочтительные температуры реакции составляют величину от комнатной температуры до точки кипения используемого растворителя. Реакции можно проводить в обычной стеклянной посуде или в одном из многих коммерчески доступных параллельных блоков синтезатора. Некоммерчески доступные бороновые кислоты или сложные эфиры бороновой кислоты могут быть получены из соответствующего в случае необходимости замещенного арилгалоидного соединения, как описано Сао с1 а1., Тсйайсбгоп. 50:979-988 (1994), который тем самым полностью включен в настоящее описание путем ссылки.
Специалисту также понятно, что соединения формулы (I; В4=С1, Вг, I, О8О2СР3) могут быть преобразованы в сложные эфиры бороновой кислоты или боронаты и затем в случае необходимости обработаны замещенным арил- или гетероарилгалоидным соединением на отдельных стадиях или в тандеме, как описано Ваибот с1 а1., 1. Огд. Сйет. 67:1199-1207 (2002), который тем самым полностью включен в настоящее описание путем ссылки.
Соединения формулы (I; В4=^В10ВП, ^В12С(О)В13) согласно настоящему изобретению могут быть получены из соединений формулы (I; В4=С1, Вг, I, О8О2СР3) реакцией с подходящим амином, амидом или лактамом, в присутствии металлического катализатора, в присутствии или в отсутствие основания в инертном растворителе. Металлические катализаторы включают, но не ограничены ими, соли или комплексы Си, Рб или Νί (например, СиГ Си(ОАс)2, РбС12(брр£), №С1(ОАс)2, №(СОО)2). Основания могут включать, но не ограничены ими, карбонаты щелочного металла, гидриды щелочного металла (предпочтительно гидрид натрия), алкоголяты щелочного металла (предпочтительно трет-бутоксид натрия) и бис(триалкилсилил)амиды щелочного металла (предпочтительно бис-(триметилсилил)амид лития). Часто используются поддерживающие лиганды, такие как, но не ограничиваясь ими, Ь-пролин или диметилэтилендиамин. Инертные растворители могут включать, но не ограничены ими, циклические эфиры (предпочтительно тетрагидрофуран или 1,4-диоксан), Ν,Ν-диалкилформамиды (предпочтительно диметилформамид), диалкилсульфоксиды (предпочтительно диметилсульфоксид) или ароматические углеводороды (предпочтительно бензол или толуол). Предпочтительный диапазон температур реакции составляет от комнатной температуры до точки кипения используемого растворителя. Реакции можно проводить в обычной стеклянной посуде или в герметизированном реакторе.
Соединения формулы I, где В4 обозначает арил, гетероарил или гетероцикл, В7=Н, В8=Н и В9=Н, могут быть получены при использовании пути, обозначенного в схеме 2. Промежуточный амид X может быть получен реакцией сочетания соответствующим образом замещенного бензиламина формулы (IX; В4=Вг, I, ОСН3) с 3,3-диэтоксипропановой кислотой (VIII; В8=Н). Реакции формирования амида можно проводить в разнообразных условиях, известных специалисту в области органического синтеза. Типичные растворители включают диметилформамид и метиленхлорид. Типичные реагенты включают, но не ограничены ими, дициклогексилкарбодиимид и 1-этил-3-(3-(диметиламино)пропил)карбодиимид. Реакции можно проводить при температурах в пределах от 0°С до комнатной температуры. Развитие реакции традиционно проверяют стандартными хроматографическими и спектральными способами.
- 48 019115
Соединения формулы X могут быть циклизованы с получением промежуточных соединений формулы XI обработкой сильной кислотой. Подходящие кислоты включают, но не ограничены ими, концентрированную серную кислоту, полифосфорную кислоту, метансульфоновую кислоту и трифторуксусную кислоту. Альтернативно, циклизация может быть произведена при помощи подходящей кислоты Льюиса, такой как, но не ограничиваясь ими, эфират трихлорида алюминия и трифторида бора. Реакции проводят без добавок или в присутствии дополнительного сорастворителя, такого как, например, метиленхлорид или 1,2-дихлорэтан. Циклизации можно проводить при температурах в пределах от 0°С до температуры кипения используемого растворителя.
Обработка промежуточных соединений формулы XI арилом или гетероарилом Гриньяра или арильным или гетероарильным реактивом лития Х-М приводит к промежуточным соединением формулы XII, где X обозначает соответствующий арил или гетероарил. Эта реакция может катализироваться кислотой Льюиса, такой как, но не ограничиваясь им, триметилсилилйодид. Альтернативно, промежуточные соединения формулы XI могут быть обработаны ареном или гетероареном Х-Н в присутствии сильной кислоты с получением соединения формулы XII, где X обозначает арил или гетероарил. Подходящие кислоты включают, но не ограничены ими, трифторметансульфоновую кислоту, концентрированную серную кислоту и полифосфорную кислоту. Альтернативно, для получения соединений формулы XII из промежуточных соединений формулы XI может использоваться подходящая кислота Льюиса, такая как, но не ограничиваясь ими, эфират трихлорида алюминия и трифторида бора. Реакции проводят без добавок или в присутствии дополнительного сорастворителя, такого как, например, метиленхлорид или 1,2-дихлорэтан. Циклизации можно проводить при температурах в пределах от 0°С до температуры кипения используемого растворителя.
Восстановление соединений формулы XII до тетрагидробензазепинов формулы I согласно настоящему изобретению осуществляют с использованием восстановителей, включая, например, боргидрид и литий-алюминийгидрид. Восстановление проводят в течение от 1 до 3 ч при комнатной температуре или повышенной температуре вплоть до температуры кипения используемого растворителя. Если используется боргидрид, он может использоваться как комплекс, например, но не ограничиваясь ими, комплекс боргидрид-метилсульфид, комплекс боргидрид-пиперидин или комплекс боргидрид-тетрагидрофуран. Специалисту известны оптимальные комбинации восстановителей и необходимых условий реакции или он может обратиться к Ьагоск, Я.С., Сотргебеп81уе Огдашс ТгапкГогтабопк, УСН риЬНкЬегк, (1989), который тем самым полностью включен в настоящее описание путем ссылки.
Наконец, соединения формулы (I; Я4=арил, гетероарил или гетероцикл) согласно настоящему изобретению могут быть получены из промежуточных соединений формулы (I; Я4=Вг, I, ОСН3), как описано выше для схемы 1.
Соединения формулы I согласно настоящему изобретению могут быть получены с использованием общей схемы, приведенной в схеме 3. Ацеталь-несущее промежуточное бромареновое соединение формулы XIII может быть преобразовано в промежуточное соединение формулы (XIV) обработкой алкиллитиевым реагентом с последующей реакцией полученного таким образом ариллития с подходящим арилили гетероарил-альдегидом Х-СНО, где X обозначает арил или гетероарил. Вторичный спирт формулы (XIV) может быть преобразован в соответствующий хлорид формулы (XV) обработкой, например метансульфонилхлоридом.
- 49 019115
Схема 3
Альтернативно, вторичный спирт формулы (XIV) может также быть преобразован в соответствующий мезилат, тозилат, бромид или йодид с использованием различных способов, известных специалисту в области органического синтеза. Обработка промежуточного соединения формулы (XV) органоцинковым реактивом, таким как (2-метокси-2-оксоэтил)цинк, дает сложный эфир формулы (XVI). Специалисту известны способы синтеза для получения указанного органоцинкового реактива. Удаление ацетальной защитной группы от промежуточного соединения формулы (XVI) может быть произведено путем обработки с использованием, но не ограничиваясь ею, соляной кислоты с получением альдегида формулы (XVII).
Восстановительное аминирование промежуточного альдегида (XVII) первичными аминами формулы К.'ЫН; приводит к промежуточному бензиламину (XVIII). Восстановительное аминирование может включать использование различных восстановителей, включая, но не ограничиваясь ими, триацетоксиборгидрид натрия и боргидрид натрия, и может катализироваться различными реагентами, включая, но не ограничиваясь ими, сульфат магния и изопропоксид титана.
Соединения формулы (XVIII) могут быть преобразованы в соответствующий тетрагидробензазепин I через гидролиз сложного эфира с последующей внутримолекулярной конденсацией с бензиламиногруппой и восстановлением полученного таким образом бензазепинона с использованием вышеописанных способов. Альтернативно, соединения формулы (XVIII), при нагревании в подходящем растворителе, могут быть преобразованы в соответствующий дигидробензазепинон, который после восстановления с использованием вышеописанных способов дает тетрагидробензазепин формулы I. Прямое превращение промежуточного соединения формулы (XVIII) в тетрагидробензазепин формулы I может быть осуществлено в соответствии с процедурой с одним резервуаром с использованием диизобутилалюминийгидрида, затем боргидрида натрия, согласно Ка1о с1 а1., I. Нс1сгосус11с СНстМгу, 32:637-642 (1995), который тем самым полностью включен в настоящее описание путем ссылки.
Наконец, целевые соединения формулы (I; К4=арил, гетероарил или гетероцикл) согласно настоящему изобретению могут быть получены из соединений формулы I (К4=С1, ОСН3), как описано выше для схемы 1.
Соединения формулы I, где К4 обозначает арил, гетероарил или гетероцикл и К9=Н, могут быть получены при использовании пути, указанного в схеме 4. Соответствующим образом функционализированный бензиламин формулы (XIX) может быть преобразован в промежуточное соединение (XX) реакцией с акриловой кислотой с использованием способов, известных специалисту в области органического синтеза. Кислота формулы (XX) может быть циклизована с получением соответствующего 5-бензазепинона формулы (XXI) обработкой сильной кислотой, такой как, но не ограничиваясь ими, полифосфорная кислота или реагент Итона. 5-Бензазепинон формулы (XXI) может быть преобразован в промежуточный вторичный спирт (XXII) реакцией с арильным или гетероарильным реактивом Гриньяра или арильным или гетероарильным реактивом лития. Дегидратация и восстановление промежуточного соединения формулы (XXII) с использованием катализируемого металлом восстановления в кислой среде приводят к бензазепину формулы I. Металлические катализаторы включают, но не ограничены ими, палладий на угле, гидроксид палладия и никель Ренея. Кислоты, используемые в восстановлении, включают, но не ограничены ими, уксусную кислоту, муравьиную кислоту и трифторуксусную кислоту. Наконец, соединения формулы (I; К4=арил, гетероарил или гетероцикл) согласно настоящему изобретению могут быть получены из промежуточных соединений формулы I (К4=С1, Вг, I, ОСН3), как описано выше для схемы 1.
- 50 019115
Альтернативно, 5-бензазепинон формулы (XXI) может быть преобразован в соответствующий винилтрифлат формулы (XXIII) обработкой сильным основанием и реагентом для превращения в трифлат, таким как, но не ограничиваясь ими, ангидрид трифторметансульфоновой кислоты и Ν-фенилтрифторметансульфонимид. Основания могут включать, но не ограничены ими, гидрид натрия, гексаметилдисилазид лития, пиридин и диизопропиламид лития. Промежуточные дигидробензазепины формулы (II; Х=арил или гетероарил) могут быть получены реакцией сочетания промежуточного винилтрифлата формулы (XXIII) с арил- или гетероарилбороновыми кислотами или арильными или гетероарильными сложными эфирами бороновой кислоты формулы X-Ζ, где X обозначает арил или гетероарил и где Ζ эквивалентен В(ОН)2 или В(ОКа)(ОКЬ) (где Ка и КЬ обозначают низший алкил, т.е. С1-С6, или вместе Ка и КЬ обозначают низший алкилен, т.е. С2-С12), в присутствии металлического катализатора в присутствии или в отсутствие основания, с использованием вышеописанных способов. Восстановление промежуточных дигидробензазепинов формулы (II; Х=арил или гетероарил) с использованием катализируемого металлом восстановления или гидрирования с переносом водорода дает бензазепины формулы I. Наконец, соединения формулы (I; К4=арил, гетероарил или гетероцикл) согласно настоящему изобретению могут быть получены из промежуточных соединений формулы (I; К4=С1, Вг, I, ОСН3), как описано выше для схемы 1. Восстановления можно проводить в разнообразных условиях, известных специалисту в области органического синтеза. Восстановления могут быть выполнены с использованием хиральных катализаторов, которые могут приводить к выбранному энантиомеру бензазепина на основании выбора катализатора. Альтернативно, последовательность стадий может быть обратной, с преобразованием промежуточных соединений формулы (II; Х=арил или гетероарил, К4=Вг, I, ОСН3) в соединения формулы (II; Х=арил или гетероарил, К4=арил, гетероарил или гетероцикл), с использование способов, описанных в схеме 1, с последующим восстановлением и с получением целевых соединений формулы (I; К4=арил, гетероарил или гетероцикл), также с использованием вышеописанных способов.
Соединения формулы I, где К4 обозначает арил, гетероарил или гетероцикл, К7=Н, К8=Н и К9=Н, могут быть получены при использовании пути, указанного в схеме 5. Соответствующим образом функционализированный бензиламин формулы (XXIV) может быть преобразован в промежуточный продукт (XXV) реакцией реактивом бора, таким как, но не ограничиваясь им, бис-(пинаколато)диборон, в присутствии металлического катализатора и основания в инертном растворителе. Катализаторы включают, но не ограничены им, комплекс дихлор[1,Г-бис-(дифенилфосфино)ферроцен]палладия(П) с дихлорметаном, в то время как используемое основание включает, но не ограничено им, ацетат калия, в растворителях, таких как, но не ограничиваясь ими, диметилсульфоксид и диметилформамид. Реакция промежуточных соединений формулы (XXV) с метил-3-йодарил (или гетероарил) акрилатами, где X обозначает арил или гетероарил, дает промежуточные соединения формулы (XXVI). Синтез йодарил (или гетероарил) акрилатов может быть осуществлен различными способами, известными специалисту в области органического синтеза. Восстановление и циклизация промежуточных соединений формулы (XXVI) могут быть осуществлены каталитическим гидрированием с последующим нагреванием в подхо
- 51 019115 дящем растворителе, таком как, но не ограничиваясь им, толуол, с получением промежуточного дигидробензазепинона формулы (XXVII). Дигидробензазепиноны формулы (XXVII) могут быть восстановлены с использованием вышеописанных способов и с получением промежуточных соединений формулы I. Наконец, соединения формулы (I; В4=арил, гетероарил или гетероцикл) согласно настоящему изобретению могут быть получены из промежуточных соединений формулы (I; В4=С1, Вг, I, ОСН3), как описано выше для схемы 1.
Схема 5
Соединения формулы I, где В4 обозначает арил, гетероарил или гетероцикл, В7=Н, В8=Н и В9=Н, могут быть получены при использовании пути, указанного в схеме 6. Соответствующим образом функционализированные промежуточные соединения формулы (XXVIII), несущие вспомогательные хиральные соединения, могут быть получены согласно Егеу е! а1., I. Огд. Скет. 63:3120-3124 (1998) апй 8опд е! а1., I. Огд. Скет. 64:9658-9667 (1999), который тем самым полностю включен в настоящее описание путем ссылки. Выбор вспомогательного хирального соединения диктуется желаемым энантиомером бензазепина формулы I и включает, но не ограничен ими, (1В,2В)-(-)-псевдоэфедрин и (18,28)-(-)псевдоэфедрин. Специалист в области органического синтеза способен сделать оптимальный выбор вспомогательного хирального соединения для включения в промежуточное соединение формулы (XXVIII). Промежуточное соединение формулы (XXVIII) в результате обработки арилом или гетероарилом Гриньяра или арильным или гетероарильным реактивом лития дает энантиомерно обогащенное или энантиомерно чистое соединение формулы (XXIX), в зависимости от адекватного выбора вспомогательного хирального соединения и арила или гетероарила Гриньяра или литиевого реактива, используемого в реакции; можно также обратиться к Егеу е! а1., I. Огд. Скет. 63:3120-3124 (1998) апй 8опд е! а1., I. Огд. Скет. 64:9658-9667 (1999), который тем самым полностью включен в настоящее описание путем ссылки. Удаление вспомогательного хирального соединения от промежуточного соединения формулы (XXIX) дает альдегид (XXX). Удаление вспомогательного соединения осуществляют при помощи таких кислот, как, но не ограничиваясь ими, уксусная и лимонная.
Восстановительное аминирование промежуточного альдегида (XXX) первичными аминами формулы В1NН2 приводит к промежуточному бензиламину (XXXI). Восстановительное аминирование может включать использование различных восстановителей, включая, но не ограничиваясь ими, триацетоксиборгидрид натрия и боргидрид натрия, и может катализироваться различными реагентами, включая, но не ограничиваясь ими, сульфат магния и изопропоксид титана.
- 52 019115
Преобразование промежуточного соединения формулы (XXXI) в тетрагидробензазепин формулы I может быть осуществлено в соответствии с процедурой с одним резервуаром согласно Ка!о с! а1., I. Нс!сгосусПс СНстМгу, 32:637-642 (1995), который тем самым полностю включен в настоящее описание путем ссылки. Наконец, целевые соединения формулы (I; В4=арил, гетероарил или гетероцикл) согласно настоящему изобретению могут быть получены из промежуточных соединений формулы I (В4=С1, Вг, I, ОСН3), как описано выше для схемы 1.
Соединения формулы (XXXII; В8=Н) могут быть преобразованы в соединения формулы (XXXIII, В8=СН3, Р или ОН), как показано в схеме 7, обработкой основанием, таким как, но не ограничиваясь ими, диизопропиламид лития, гексаметилдисилазид лития и гексаметилдисилазид калия, с последующим захватом электрофильным соединением, таким как, но не ограничиваясь ими, йодометан, оксидодипероксимолибден(пиридин)(триамид гексаметилфосфорной кислоты) и Ν-фторбензолсульфонимид. Наконец, целевые соединения формулы (I; В4=арил, гетероарил или гетероцикл) согласно настоящему изобретению могут быть получены из промежуточных соединений формулы (I; В4=С1, Вг, I, ОСН3), как описано выше для схемы 1.
Схема 7
Е6
0 г /=°
ιΑ Αν
к3 в? К>
Н*-СН3,Р(ОН хххш к*-н
XXXII
Целевые соединения (I; В4=арил или гетероарил) согласно настоящему изобретению могут быть получены из промежуточных соединений формулы (XXXIV; В4=ОН) обработкой основанием, таким как, но не ограничиваясь ими, карбонат цезия, гидрид натрия, карбонат калия и трет-бутоксид натрия, с последующей реакцией с арил- или гетероарилгалоидным соединением, где X обозначает арил или гетероарил (схема 8). Реакции проводят в растворителях, таких как, но не ограничиваясь ими, ΌΜΓ, 1,4-диоксан и ацетонитрил, при температурах в пределах от комнатной температуры до температуры кипения используемого растворителя. Альтернативно, целевые соединения формулы I согласно настоящему изобретению могут быть получены из соединений формулы (XXXIV, В4=Вг, I, О8О2СР3) реакцией сочетания с фенолами или гетероариловыми спиртами в присутствии металлического катализатора, в присутствии или в отсутствие основания в инертном растворителе с использованием описанных в литературе способов, известных специалисту в области органического синтеза.
Схема 8
К.4 = ОН, ΟΤζΒτ, I
в6
Βί
ί ] )-в’
Αν
в3 ΚΓ Κ’
Е.4 =арил или гетероарил
XXXIV I
Соединения формулы I, где В4 обозначает арил, гетероарил или гетероцикл, В7=Н, В8=Н и В9=Н, могут быть получены при использовании пути, указанного в схеме 9. Как показано в схеме 9, соответствующим образом функционализированные бензилхлориды формулы (XXXV) могут быть введены в реакцию с аминами формулы (XXXVI) с получением третичных аминов формулы (XXXVII). Указанные бензилхлориды формулы (XXXV) могут быть получены из соответствующих лактонов с помощью способов, известных специалисту в области органического синтеза. Циклизация промежуточных соединений формулы (XXXVII) с получением соединений формулы (XXVIII) может быть выполнена с использованием различных оснований, таких как, но не ограничиваясь им, трет-бутоксид калия. Гидролиз и декарбоксилирование соединений формулы (XXVIII) могут быть выполнены с использованием кислот, таких как, но не ограничиваясь ими, соляная кислота и бромисто-водородная кислота, с получением бензазепинонов формулы (XXXIX). Наконец, целевые соединения формулы (I; В4=арил, гетероарил или гетероцикл) согласно настоящему изобретению могут быть получены из промежуточных соединений формулы (I; В4=С1, Вг, I, ОСН3), как описано выше для схемы 4.
- 53 019115
к?
XXXV
Схема 9 к8
ХХХУШ к?
хххк
Соединения формулы I, где К4 обозначает арил, гетероарил или гетероцикл и К7=К8=К9=Н, могут быть получены при использовании пути, указанного в схеме 10. Соответствующим образом функционализированные бензиламины формулы (ХЬ) можно вводить в реакцию с кетонами формулы (ХЫ) и параформальдегидом в присутствии кислоты, такой как, но не ограничиваясь ею, соляная кислота, с получением кетонов формулы (ХЬП). Восстановление кетона формулы (ХЬП) с последующей циклизацией по лученного спирта в присутствии кислот, таких как, но не ограничиваясь ими, трихлорид алюминия, приводит к образованию бензазепинов формулы I. Наконец, целевые соединения формулы (I; К4=арил, гетероарил или гетероцикл) согласно настоящему изобретению могут быть получены из промежуточных соединений формулы (I; К4=С1, Вг, I, ОСН3), как описано выше для схемы 1.
Схема 10
I
Соединения формул I (А-Е) могут быть получены в энантиомерно чистой (К) и (8) форме кристаллизацией с хиральными солями, как известно специалисту, или, альтернативно, могут быть выделены хиральной ВЭЖХ с использованием коммерчески доступных хиральных колонок.
Следует понимать, что соединения согласно настоящему изобретению могут содержать центры асимметрии. Эти центры асимметрии могут независимо быть или в конфигурации К, или в конфигурации 8, и такие соединения могут вращать плоскость поляризованного света в поляриметре. Если указанная плоскость поляризованного света вращается соединением против часовой стрелки, соединение называют (-) стереоизомером соединения. Если указанная плоскость поляризованного света вращается соединением по часовой стрелке, соединение называют (+) стереоизомером соединения. Специалисту очевидно, что некоторые соединения, пригодные согласно изобретению, могут также демонстрировать пространственную изомерию. Следует понимать, что настоящее изобретение включает индивидуальные геометрические изомеры и стереоизомеры и их смеси, включая рацемические смеси, соединений формул I (А-Е) или формулы II, описанных выше. Такие изомеры могут быть отделены от их смесей с применением или адаптацией известных способов, например хроматографических способов и способов перекристаллизации, или их отдельно получают из подходящих изомеров их промежуточных соединений.
Меченные изотопом соединения по изобретению синтезируются с использованием разнообразных средств, известных специалисту, например при использовании исходных материалов, включающих один или более радиоизотопов. Соединения согласно настоящему изобретению, в которые стабильный радиоизотоп, такой как углерод-14, тритий, йод-121 или другой радиоизотоп, был введен синтетическим путем, являются полезными диагностическими средствами для того, чтобы идентифицировать области мозга или центральной нервной системы, которые могут быть затронуты расстройствами, в механизме которых участвуют транспортеры норэпинефрина, допамина или серотонина и их механизмы захвата.
Настоящее изобретение относится к композициям, содержащим соединения, описанные здесь, включая, в частности, фармацевтические композиции, содержащие терапевтически эффективные количества соединений и фармацевтически приемлемые носители.
Другим объектом настоящего изобретения являются наборы, имеющие множество активных ингредиентов (с носителем или без него), которые, вместе, могут быть эффективно использованы для осуще
- 54 019115 ствления новых комбинированных терапий по изобретению.
Другим объектом настоящего изобретения является новая фармацевтическая композиция, которая является эффективной, сама по себе, для использования в комбинированной терапии, поскольку она включает множество активных ингредиентов, которые могут использоваться в соответствии с изобретением.
Настоящее изобретение также относится к наборам или отдельным упаковкам, объединяющим два или более активных ингредиента, пригодных для лечения заболевания. Набор может содержать (индивидуально или в комбинации с фармацевтически приемлемым растворителем или носителем) соединения формул I (А-Е) или формулы II и дополнительный активный ингредиент (индивидуально или в комбинации с растворителем или носителем), выбранный из антагониста рецептора серотонина 1А, селективного антагониста рецептора нейрокинина-1 и предшественника норэпинефрина.
На практике соединения согласно настоящему изобретению могут вводиться парентерально, внутривенно, подкожно, внутримышечно, через толстую кишку, через нос, интраперитонеально, ректально или перорально.
Продукты согласно изобретению могут быть представлены в формах, обеспечивающих введение самым подходящим путем, и изобретение также относится к фармацевтическим композициям, содержащим по меньшей мере один продукт согласно изобретению, который является пригодным для использования в медицине или ветеринарии. Эти композиции могут быть получены согласно общепринятым способам с использованием одного или более фармацевтически приемлемых адъювантов или эксципиентов. Адъюванты включают, среди прочего, разбавители, стерильные водные среды и различные нетоксичные органические растворители. Композиции могут быть представлены в форме таблеток, пилюль, гранул, порошков, водных растворов или суспензий, растворов для инъекций, эликсиров или сиропов и могут содержать одно или более средств, выбранных из группы, включающей подсластители, ароматизаторы, красители или стабилизаторы для получения фармацевтически приемлемых препаратов.
Выбор носителя и содержания активного вещества в носителе обычно определяются в соответствии с растворимостью и химическими свойствами продукта, конкретного способа введения и условий, которые наблюдаются в фармацевтической практике. Например, эксципиенты, такие как лактоза, цитрат натрия, карбонат кальция, дикальцийфосфат, и дезинтеграторы, такие как крахмал, альгиновые кислоты и некоторые сложные силикаты, в комбинации с лубрикантами, такими как стеарат магния, лаурилсульфат натрия и тальк, могут использоваться для получения таблеток. Для получения капсулы предпочтительно используют лактозу и высокомолекулярные полиэтиленгликоли. Когда используются водные суспензии, они могут содержать эмульгаторы или средства для облегчения суспендирования. Также могут использоваться растворители, такие как сахароза, этанол, полиэтиленгликоль, пропиленгликоль, глицерин и хлороформ или их смеси.
Для парентерального введения используются эмульсии, суспензии или растворы продуктов согласно изобретению в растительном масле, например кунжутном масле, арахисовом масле или оливковом масле, или водно-органические растворы, такие как вода и пропиленгликоль, пригодные для инъекций органические сложные эфиры, такие как этилолеат, а также стерильные водные растворы фармацевтически приемлемых солей. Растворы солей продуктов согласно изобретению особенно пригодны для введения внутримышечной или подкожной инъекцией. Водные растворы, также включая растворы солей в чистой дистиллированной воде, могут использоваться для внутривенного введения при условии, что их рН соответствующим образом отрегулирован, что они должным образом буферизованы и им придана изотоничность с использованием достаточного количества глюкозы или хлорида натрия и что они стерилизованы нагреванием, облучением или микрофильтрацией.
Подходящие композиции, содержащие соединения согласно настоящему изобретению, могут быть получены обычными средствами. Например, соединения согласно настоящему изобретению могут быть растворены или суспендированы в подходящем носителе для использования в распылителе или суспензии, или аэрозольном растворе, или могут быть абсорбированы или адсорбированы на подходящем твердом носителе для использования в сухом порошковом ингаляторе.
Твердые композиции для ректального введения включают суппозитории, составленные в соответствии с известными способами и содержащие по меньшей мере одно соединение формул I (Α-Е) или формулы II.
Процентное содержание активного ингредиента в композициях согласно настоящему изобретению может быть различным, однако необходимо, чтобы оно составляло пропорцию, достаточную для получения подходящей дозы. Очевидно, несколько стандартных лекарственных форм могут быть введены приблизительно в одно и то же время. Используемая доза определяется врачом и зависит от желаемого терапевтического эффекта, пути введения и продолжительности лечения и состояния пациента. У взрослого дозы обычно составляют от приблизительно 0,01 до приблизительно 100 мг/кг массы тела, предпочтительно от приблизительно 0,01 до приблизительно 10 мг/кг массы тела в сутки ингаляцией, от приблизительно 0,01 до приблизительно 100 мг/кг массы тела, предпочтительно от 0,1 до 70 мг/кг массы тела, более предпочтительно от 0,5 до 10 мг/кг массы тела в сутки пероральным введением и от приблизительно 0,01 до приблизительно 50 мг/кг массы тела, предпочтительно от 0,01 до 10 мг/кг массы тела в
- 55 019115 сутки внутривенным введением. В каждом конкретном случае дозы определяются в соответствии с факторами, имеющими отношение к получающему лечение пациенту, такими как возраст, масса тела, общее состояние здоровья и другие характеристики, которые могут повлиять на эффективность лекарственного продукта.
Продукты согласно настоящему изобретению могут вводиться настолько часто, насколько это необходимо, чтобы получить желаемый терапевтический эффект. Некоторые пациенты могут быстро отвечать на более высокую или низкую дозу и для них могут быть адекватны намного более низкие поддерживающие дозы. Для других пациентов может быть необходимо проводить долговременное лечение с использованием 1-4 доз в сутки, в соответствии с физиологическими требованиями каждого конкретного пациента. Вообще, активный продукт может вводиться перорально 1-4 раза в сутки. Само собой разумеется, что для других пациентов может быть необходимо предписать не более чем одну или две дозы в сутки.
Настоящее изобретение относится к соединениям, которые ингибируют захват норэпинефрина, допамина и серотонина в синапсах и, как считается, поэтому являются пригодными в лечении нарушения, которое вызвано или зависит от сниженной доступности серотонина, норэпинефрина или допамина. Хотя соединения формул I (А-Е) или формулы II ингибируют захват норэпинефрина, допамина и серотонина в синапсах, для любого индивидуального соединения, эти ингибирующие действия могут проявляться в одних и тех же или в разных концентрациях или дозах. В результате некоторые соединения формул I (А-Е) или формулы II являются пригодными в лечении такого нарушения в дозах, в которых захват норэпинефрина в синапсах может существенно ингибироваться, но в которых захват серотонина или захват допамина в синапсах существенно не ингибируется, или наоборот. Кроме того, некоторые соединения формул I (А-Е) или формулы II являются пригодными в лечении такого нарушения в дозах, в которых захват допамина в синапсах может существенно ингибироваться, но в которых захват норэпинефрина или серотонина в синапсах существенно не ингибируется, или наоборот. И, наоборот, некоторые соединения формул I (А-Е) или формулы II являются пригодными в лечении такого нарушения в дозах, в которых захват серотонина в синапсах может существенно ингибироваться, но в которых захват норэпинефрина или допамина в синапсах существенно не ингибируется, или наоборот. Другие соединения формул I (А-Е) или формулы II являются пригодными в лечении такого нарушения в дозах, в которых захват норэпинефрина, допамина и серотонина в синапсах существенно ингибируется.
Настоящее изобретение относится к соединениям, где ингибирующие действия в отношении захвата серотонина и норэпинефрина проявляются в схожих или даже одинаковых концентрациях этих соединений, в то время как эффекты в отношении ингибирования захвата допамина проявляются в заметно отличающихся концентрациях или дозах. В результате некоторые соединения формул I (А-Е) или формулы II являются пригодными в лечении такого нарушения в дозах, в которых захват серотонина и норэпинефрина в синапсах может существенно ингибироваться, но в которых захват допамина в синапсах существенно не ингибируется, или наоборот.
Настоящее изобретение относится к соединениям, где ингибирующие действия в отношении захвата серотонина и допамина проявляются в схожих или даже одинаковых концентрациях этих соединений, в то время как эффекты в отношении ингибирования захвата норэпинефрина проявляются в заметно отличающихся концентрациях или дозах. В результате некоторые соединения формулы I (А-Е) или формулы II являются пригодными в лечении такого нарушения в дозах, в которых захват серотонина и допамина в синапсах может существенно ингибироваться, но в которых захват норэпинефрина в синапсах существенно не ингибируется, или наоборот.
Настоящее изобретение относится к соединениям, где ингибирующие действия в отношении захвата норэпинефрина и допамина проявляются в схожих или даже одинаковых концентрациях этих соединений, в то время как эффекты в отношении ингибирования захвата допамина проявляются в заметно отличающихся концентрациях или дозах. В результате некоторые соединения формул I (А-Е) или формулы II являются пригодными в лечении такого нарушения в дозах, в которых захват норэпинефрина и допамина в синапсах может существенно ингибироваться, но в которых захват серотонина в синапсах существенно не ингибируется, или наоборот.
Настоящее изобретение относится к соединениям, где ингибирующие действия в отношении захвата норэпинефрина, допамина и серотонина проявляются в схожих или даже одинаковых концентрациях. В результате некоторые соединения формул I (А-Е) или формулы II являются пригодными в лечении такого нарушения в дозах, в которых захват норэпинефрина, допамина и серотонина может существенно ингибироваться.
Концентрации или дозы, в которых тестируемое соединение ингибирует захват норэпинефрина, допамина и серотонина, легко определяются при помощи стандартных тестов и методик, известных специалисту. Например, степень ингибирования в специфической дозе на крысах может быть определена способом Пий1еу, 1. Ркагтасо1. Ехр. Ткег. 217:834-840 (1981), который тем самым полностью включен в настоящее описание путем ссылки.
Терапевтически эффективная ингибирующая доза представляет собой дозу, которая является эффективной для существенного ингибирования захвата норэпинефрина в синапсах, захвата допамина в
- 56 019115 синапсах или захвата серотонина в синапсах или ингибирования захвата двух или более медиаторов из числа норэпинефрина, допамина и серотонина в синапсах. Терапевтически эффективная ингибирующая доза может быть легко определена специалистом при использовании обычного диапазона методов исследования и аналогичных результатов, полученных в системах тестов, описанных выше.
Соединения по изобретению обеспечивают особенно полезный терапевтический индекс относительно других соединений, доступных для лечения подобных нарушений. Не ограничиваясь теорией, считается, что это является следствием, по меньшей мере частично, того, что некоторые из соединений имеют более высокое связывающее сродство в отношении одного или двух транспортеров нейромедиаторов, например, более высокую селективность по отношению к белку транспортеру норэпинефрина (ΝΕΤ) по сравнению с транспортерами для других нейрохимических веществ, например белка транспортера допамина (ΌΑΤ) и белка транспортера серотонина (8ΕΕΤ).
Другие соединения согласно настоящему изобретению могут демонстрировать более высокую селективность к ЖЯТ по сравнению с транспортерами для других нейрохимических веществ, например ΌΑΤ и ΝΕΤ.
Тем не менее, другие соединения согласно настоящему изобретению могут демонстрировать более высокую селективность к ΌΑΤ по сравнению с транспортерами для других нейрохимических веществ, например 8ΕΕΤ и ΝΕΤ.
Другие соединения согласно настоящему изобретению могут демонстрировать более высокую селективность к 8ΕЯΤ и ΝΕΤ по сравнению с транспортером для другого нейрохимического вещества, например ΌΑΤ.
Тем не менее, другие соединения согласно настоящему изобретению могут демонстрировать более высокую селективность к 8ΕЯΤ и ΌΑΤ по сравнению с транспортером для другого нейрохимического вещества, например ΝΕΤ.
Тем не менее, другие соединения согласно настоящему изобретению могут демонстрировать более высокую селективность к ΝΕΤ и ΌΑΤ по сравнению с транспортером для другого нейрохимического вещества, например 8ΕЯΤ.
Наконец, другие соединения обладают почти идентичным сродством к ΝΕΤ, ΌΑΤ и 8ΕЯΤ.
Связывающее сродство демонстрируется множеством средств, известных специалистам, включая, без ограничения, описанные в приведенном ниже разделе Примеры. Вкратце, например, белоксодержащие экстракты клеток, например клеток НΕΚ293Е, экспрессирующих транспортные белки, инкубируют с меченными радиоактивным изотопом лигандами для белков. Связывание меченых лигандов с белками обратимо в присутствии других лигандов белка, например соединений согласно настоящему изобретению; указанная обратимость, как описано ниже, обеспечивает средство для измерения связывающего сродства соединений к белкам (Κι). Более высокое значение Κι для соединения показывает, что это соединение имеет меньшее связывающее сродство в отношении белка, чем соединение с более низким Κι; наоборот, более низкие значения Κι указывают более высокое связывающее сродство.
Соответственно, различие в селективности соединения в отношении белков обозначается более низким Κι для белка, для которого соединение более селективно, и более высоким Κι для белка, для которого соединение менее селективно. Таким образом, чем выше отношение значений Κι соединения для белка А к значению для белка В, тем выше селективность соединения для последнего по сравнению с первым (первый имеет более высокий Κι, а последний - более низкий Κι в отношении этого соединения). Соединения по изобретению обладают широко варьирующими профилями селективности для транспортеров норэпинефрина, допамина и серотонина, что отражено отношениями экспериментально определенных значений Κι.
Выбранные соединения (моноингибиторы обратного захвата транспортеров) согласно настоящему изобретению имеют мощное связывающее сродство для каждого биогенного аминотранспортера ΝΕΤ, ΌΑΤ или 8ΕЯΤ. Например, выбранные соединения согласно настоящему изобретению обладают мощным (ΝΕΤ Κί<100 нМ) и селективным связывающим сродством для ΝΕΤ, где отношение Κι ΌΑΤ/ΝΕΤ и 8ΕЯΤ/NΕΤ составляет более 10:1. Другие выбранные соединения согласно настоящему изобретению обладают мощным (8ΕЯΤ Κί<100 нМ) и селективным связывающим сродством для 8ΕЯΤ, где отношение Κι NΕΤ/8ΕЯΤ и ΌΑΤ/8ΕΕΤ составляет более 10:1. Другие выбранные соединения согласно настоящему изобретению обладают мощным (ΌΑΤ Κί<100 нМ) и селективным связывающим сродством для ΌΑΤ, где отношение Κι ΝΕΤ/ΌΑΤ и 8ΕΕΤ/ΌΑΤ составляет более 10:1.
Выбранные соединения (ингибиторы обратного захвата транспортера двойного действия) согласно настоящему изобретению имеют мощное связывающее сродство для двух из биогенных аминотранспортеров, ΝΕΤ, ΌΑΤ или 8ΕЯΤ. Например, выбранные соединения согласно настоящему изобретению обладают мощным (значения Κι ΝΕΤ и 8ΕЯΤ<100 нМ) и селективным связывающим сродством для ΝΕΤ и 8ΕЯΤ, где отношение Κι ΌΑΤ/ΝΕΤ и ΌΑΤ/8ΕΕΤ составляет более 10:1, в то время как отношение Κι 8ΕЯΤ/NΕΤ или NΕΤ/8ΕЯΤ составляет менее 10:1. Другие выбранные соединения согласно настоящему изобретению обладают мощным (значения Κι ΝΕΤ и ΌΑΤ<100 нМ) и селективным связывающим сродством для ΝΕΤ и ΌΑΤ, где отношение Κι 8ΕЯΤ/NΕΤ и 8ΕΕΤ/ΌΑΤ составляет более 10:1, в то время как отношение Κι ΌΑΤ/ΝΕΤ или ΝΕΤ/ΌΑΤ составляет менее 10:1. Другие выбранные соединения по изобре
- 57 019115 тению обладают мощным (значения Κι ΌΑΤ и 8ЕЯТ<100 нМ) и селективным связывающим сродством для ΌΑΤ и 8ЕЯТ, где отношение Κι ΝΕΤ/ΌΑΤ и 8ЕЯТ/ЭЛТ составляет более 10:1, в то время как отношение Κι δΕΒΤ/ΝΕΤ или ΝΕΤ/δΕΒΤ составляет менее 10:1.
Выбранные соединения (ингибиторы обратного захвата транспортера тройного действия) согласно настоящему изобретению имеют мощное связывающее сродство одновременно для всех трех из биогенных аминотранспортеров, ΝΕΤ, ΌΑΤ или δΕΒΤ. Например, выбранные соединения по изобретению обладают мощным (значения Κι ΝΕΤ, ΌΆΤ и δΕΒΤ<100 нМ), где отношения Κι ΝΕΤ/ΌΑΤ, ΝΕΤ/δΕΒΤ, ΌΑΤ/ΝΕΤ, ΌΑΤ/δΕΒΤ, δΕΒΤ/ΝΕΤ и δΕΒΤ/ΌΑΤ составляют менее 10:1.
Выбранные соединения согласно настоящему изобретению имеют мощное связывающее сродство (значения Κί<100 нМ) для одного, двух или трех из биогенных аминотранспортеров, ΝΕΤ, ΌΑΤ и δΕΒΤ, если отношения Κι для любого из ΝΕΤ/δΕΒΤ, ΝΕΤ/ΌΑΤ, ΌΑΤ/ΝΕΤ, ^ΑΤ/δΕЯΤ, δΕΒΤ/ΝΕΤ и δΕΒΤ/ΌΑΤ выпадают из границ, определенных для моно-, двойного или тройного действия ингибиторов обратного захвата транспортеров, определенных выше.
Выбранные соединения согласно настоящему изобретению имеют менее мощное связывающее сродство (значения Κι от 100 до 1000 нМ) для одного, двух или трех из биогенных аминотранспортеров, ΝΕΤ ΌΑΤ и δΕΒΤ, если отношения Κι для любого из ΝΕΤ/δΕΒΤ, ΝΕΤ/ΌΑΤ, ΌΑΤ/ΝΕΤ, ^ΑΤ/δΕЯΤ, δΕЯΤ/NΕΤ и δΕΒΤ/ΌΑΤ попадают в границы, определенные для моно-, двойного или тройного действия ингибиторов обратного захвата транспортеров, определенных выше.
Наконец, выбранные соединения согласно настоящему изобретению имеют менее мощное связывающее сродство (значения Κι от 100 до 1000 нМ) для одного, двух или трех из биогенных аминотранспортеров, ΝΕΤ, ΌΑΤ и δΕΒΤ, если отношения Κι для любого из ΝΕΤ/δΕΒΤ, ΝΕΤ/ΌΑΤ, ΌΑΤ/ΝΕΤ, ΌΑΤ/δΕΒΤ, δΕΒΤ/ΝΕΤ и δΕΒΤ/ΌΑΤ выпадают из границ, определенных для моно-, двойного или тройного действия ингибиторов обратного захвата транспортеров, определенных выше.
Примеры
Следующие примеры приведены для иллюстрации вариантов осуществления настоящего изобретения, но ни в коем случае не предназначены для ограничения его объема.
Пример 1. Получение (+/-)-8-метокси-2-метил-5-фенил-2,3,4,5-тетрагидро-1Нбензо[с]азепинфумарата.
Стадия Α. К смеси (3-метоксибензил)метиламина (3,02 г, 20 ммоль) и карбоната цезия (7,82 г, 24 ммоль) в ΌΜΕ (50 мл) добавляли циннамилбромид (4,47 г, 22 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 ч. Реакционную смесь разбавляли водой и экстрагировали смесью 1:1 гексаны/этилацетат (3х). Объединенные органические экстракты промывали солевым раствором, высушивали над безводным сульфатом натрия и концентрировали, получая желаемый продукт (3,1 г, 58%):
!Н ЯМР (СОС13, 500 МГц): δ 7,39-7,37 (м, 2Н), 7,32-7,29 (м, 2Н), 7,23-7,20 (м, 2Н), 6,93-6,91 (м, 2Н), 6,81-6,78 (м, 1Н), 6,54 (д, 1=15,9 Гц, 1Н), 6,31 (дт, 1=15,9, 6,6 Гц, 1Н), 3,81 (с, 3Н), 3,52 (с, 2Н), 3,19 (дд, 1=6,6, 1,2 Гц, 2Н), 2,25 (с, 3Н);
ΕδΙ Μδ т/ζ 268 [М+Н]+.
Этот сырой продукт использовали на следующей стадии без дальнейшей очистки.
Стадия В. Смесь продукта со стадии А (1,0 г, 3,74 ммоль) и пирофосфорной кислоты (25 г) в 1,2-дихлорэтане (5 мл) нагревали в 100°С в течение 1 ч. Реакционную смесь охлаждали, смешивали со льдом и доводили до рН 9 с помощью гидроксида аммония. Реакционную смесь экстрагировали этилацетатом (3х). Объединенные экстракты промывали солевым раствором, высушивали над безводным сульфатом натрия и концентрировали. Очисткой МРЬС (от 30 до 50% этилацетат/гексаны) получали 6-метокси-2-метил-5-фенил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[с]азепин (350 мг, 35%) и 8-метокси-2-метил-5фенил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[с]азепин (280 мг, 28%);
6-метокси-2-метил-5-фенил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[с]азепин:
!Н ЯМР (СЭС13, 300 МГц): δ 7,28-7,21 (м, 2Н), 7,19-7,13 (м, 2Н), 7,06 (д, 1=8,0 Гц, 2Н), 6,85 (д, 1=8,1 Гц, 1Н), 6,80 (д, 1=7,5 Гц, 1Н), 5,12 (т, 1=4,9 Гц, 1Н), 3,82 (д, 1=14,3 Гц, 1Н), 3,72 (с, 3Н), 3,45 (д, 1=13,6 Гц, 1Н), 2,92-2,85 (м, 1Н), 2,75-2,70 (м, 1Н), 2,34-2,29 (м, 2Н), 2,27 (с, 3Н);
ΕδΙ Μδ т/ζ 268 [М+Н]+;
8-метокси-2-метил-5-фенил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[с]азепин:
!Н ЯМР (СЭС13, 500 МГц): δ 7,34 (т, 1=7,5 Гц, 2Н), 7,26-7,23 (м, 1Н), 7,17 (д, 1=7,5 Гц, 2Н), 6,74 (д, 1=2,7 Гц, 1Н), 6,61-6,59 (м, 2Н), 4,26 (д, 1=8,6 Гц, 1Н), 3,91-3,90 (м, 1Н), 3,76 (с, 3Н), 3,70 (д, 1=14,1 Гц, 1Н), 3,12-3,09 (м, 1Н), 2,98-2,93 (м, 1Н), 2,35 (с, 3Н), 2,32-2,27 (м, 1Н), 2,11-2,10 (м, 1Н);
ΕδΙ Μδ т/ζ 268 [М+Н]+.
Стадия С. К раствору 8-метокси-2-метил-5-фенил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[с]азепин со стадии В (260 мг, 0,97 ммоль) в этаноле (4 мл) добавляли фумаровую кислоту (123 мг, 0,97 ммоль) в метаноле (2 мл). Растворитель удаляли при пониженном давлении. Остаток растирали в порошок с этилацетатом и простым диэтиловым эфиром. Полученный осадок собирали фильтрацией, промывали простым диэтиловым эфиром и высушивали при 50°С в вакууме, получая (+/-)-8-метокси-2-метил-5-фенил-2,3,4,5
- 58 019115 тетрагидро-1Н-бензо[с]азепин фумарат (250 мг, 67%, >99% АИС ВЭЖХ) в форме твердого вещества грязно-белого цвета:
т.пл. 171-173°С;
'|| ЯМР (СЭзОЭ, 500 МГц): δ 7,38 (т, 1=7,5 Гц, 2Н), 7,29 (т, 1=7,4 Гц, 1Н), 7,18 (д, 1=7,5 Гц, 2Н), 7,02 (д, 1=2,7 Гц, 1Н), 6,86-6,78 (м, 2Н), 6,67 (с, 2Н), 4,50 (дд, 1=8,9, 1,9 Гц, 2Н), 4,25 (д, 1=13,9 Гц, 1Н), 3,80 (с, 3Н), 3,52-3,51 (м, 2Н), 2,85 (с, 3Н), 2,57-2,56 (м, 1Н), 2,40-2,36 (м, 1Н);
Ε8Σ М8 т/ζ 268 [С18Н21ЫО+Н]+.
Пример 2. Получение (+/-)-6-метокси-2-метил-5-фенил-2,3,4,5-тетрагидро-1Нбензо[с]азепинфумарата.
Стадия А. К смеси (3-метоксибензил)метиламина (3,02 г, 20 ммоль) и карбоната цезия (7,82 г, 24 ммоль) в ЭМЕ (50 мл) добавляли циннамилбромид (4,47 г, 22 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 ч. Реакционную смесь разбавляли водой и экстрагировали 1:1 смесью гексаны/этилацетат (3х). Объединенные органические экстракты промывали солевым раствором, высушивали над безводным сульфатом натрия и концентрировали, получая желаемый продукт (3,1 г, 58%):
'|| ЯМР (СВС13, 500 МГц): δ 7,39-7,37 (м, 2Н), 7,32-7,29 (м, 2Н), 7,23-7,20 (м, 2Н), 6,93-6,91 (м, 2Н), 6,81-6,78 (м, 1Н), 6,54 (д, 1=15,9 Гц, 1Н), 6,31 (дт, 1=15,9, 6,6 Гц, 1Н), 3,81 (с, 3Н), 3,52 (с, 2Н), 3,19 (дд, 1=6,6, 1,2 Гц, 2Н), 2,25 (с, 3Н);
Ε8Σ М8 ιη/ζ=268 [М+Н]+.
Этот сырой продукт использовали на следующей стадии без дальнейшей очистки.
Стадия В. Смесь продукта со стадии А (1,0 г, 3,74 ммоль) и пирофосфорной кислоты (25 г) в 1,2-дихлорэтане (5 мл) нагревали при 100°С в течение 1 ч. Реакционную смесь охлаждали, смешивали со льдом и доводили до рН 9 с помощью гидроксида аммония. Реакционную смесь экстрагировали этилацетатом (3х). Объединенные экстракты промывали солевым раствором, высушивали над безводным сульфатом натрия и концентрировали. Очисткой МРЬС (от 30 до 50% этилацетат/гексаны) получали 6-метокси-2-метил-5-фенил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[с]азепин (350 мг, 35%) и 8-метокси-2-метил-5фенил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[с]азепин (280 мг, 28%);
6-метокси-2-метил-5-фенил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[с] азепин:
'|| ЯМР (СВС13, 300 МГц): δ 7,28-7,21 (м, 2Н), 7,19-7,13 (м, 2Н), 7,06 (д, Σ=8,0 Гц, 2Н), 6,85 (д, /1=8,1 Гц, 1Н), 6,80 (д, 1=7,5 Гц, 1Н), 5,12 (т, Σ=4,9 Гц, 1Н), 3,82 (д, 1=14,3 Гц, 1Н), 3,72 (с, 3Н), 3,45 (д, 1=13,6 Гц, 1Н), 2,92-2,85 (м, 1Н), 2,75-2,70 (м, 1Н), 2,34-2,29 (м, 2Н), 2,27 (с, 3Н);
Ε8Σ М8 ιη/ζ=268 [М+Н]+;
8-метокси-2-метил-5-фенил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[с]азепин:
'|| ЯМР (СВС13, 500 МГц): δ 7,34 (т, Σ=7,5 Гц, 2Н), 7,26-7,23 (м, 1Н), 7,17 (д, Σ=7,5 Гц, 2Н), 6,74 (д, 1=2,7 Гц, 1Н), 6,61-6,59 (м, 2Н), 4,26 (д, Σ=8,6 Гц, 1Н), 3,91-3,90 (м, 1Н), 3,76 (с, 3Н), 3,70 (д, 1=14,1 Гц, 1Н), 3,12-3,09 (м, 1Н), 2,98-2,93 (м, 1Н), 2,35 (с, 3Н), 2,32-2,27 (м, 1Н), 2,11-2,10 (м, 1Н);
Ε8Σ М8 ιη/ζ=268 [М+Н]+.
Стадия С. К раствору 6-метокси-2-метил-5-фенил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[с]азепин со стадии В (334 мг, 1,25 ммоль) в этаноле (5 мл) добавляли фумаровую кислоту (145 мг, 1,25 ммоль) в метаноле (3 мл). Растворитель удаляли при пониженном давлении. Остаток растирали в порошок с этилацетатом и простым диэтиловым эфиром. Полученный осадок собирали фильтрацией, промывали простым диэтиловым эфиром и высушивали при 50°С в вакууме, получая (+/-)-6-метокси-2-метил-5-фенил-2,3,4,5тетрагидро-1Н-бензо[с]азепинфумарат (250 мг, 67%, 96,6% АИС ВЭЖХ) в форме твердого вещества грязно-белого цвета:
т.пл. 154-156°С;
'|| ЯМР (СП3ОП, 500 МГц): δ 7,41-7,37 (м, 1Н), 7,30 (т, 1=7,6 Гц, 2Н), 7,23-7,17 (м, 2Н), 7,05-7,03 (м, 3Н), 6,68 (с, 2Н), 5,25-5,24 (м, 1Н), 4,29-4,27 (м, 1Н), 4,11 (д, 1=13,9 Гц, 1Н), 3,79 (с, 3Н), 3,44-3,39 (м, 1Н), 3,33-3,32 (м, 1Н), 2,81 (с, 3Н), 2,68-2,67 (м, 1Н), 2,46-2,41 (м, 1Н);
Ε8Σ М8 ιη/ζ=268 [С18Н21ЫО+Н]+.
Пример 3. Получение (+/-)-5-(4-фторфенил)-8-метокси-2-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Нбензо[с]азепингидрохлорида.
Стадия А. Раствор 4-фторкоричной кислоты (2,0 г, 12,0 ммоль) и Ν-метилморфолина (1,9 мл, 16,9 ммоль) в безводном метиленхлориде (100 мл) охлаждали до -20°С. Добавляли по каплям изобутил хлорформиат (1,7 мл, 12,8 ммоль). Через 15 мин добавляли по каплям раствор (3-метоксибензил)метиламина (1,8 г, 12,0 ммоль) в безводном метиленхлориде (20 мл). Реакционной смеси давали нагреться до комнатной температуры и перемешивали в атмосфере Ν2 в течение 3 ч. Реакционную смесь промывали 1 М ЫаН2РО4-2Н2О (2х), Н2О (2х) и солевым раствором, затем высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Очистка флэш-хроматографией на колонках (1:1 этилацетат/гексаны) привела к желаемому амиду (2,7 г, 79%) в форме твердого вещества белого цвета:
- 59 019115
Ή ЯМР (300 МГц, СИС13): δ 7,72 (дд, 1=15,3, 4,5 Гц, 1Н), 7,56-7,42 (м, 2Н), 7,33-7,23 (м, 1Н), 7,107,00 (м, 2Н), 6,88-6,80 (м, 2Н), 6,83 (с, 1Н), 6,78 (д, 1=15,3 Гц, 1Н), 4,70-4,66 (м, 2Н), 3,80 (с, 3Н), 3,09-3,07 (м, 3Н);
ЕЯМ8 т/ζ 300 |С\1 ΚΕΝΟ-11| +
Стадия В. Избыток полифосфорной кислоты (1,5 г) в 1,2-дихлорэтане (10 мл) нагревали до 100°С. Добавляли по каплям раствор продукта со стадии А (614 мг, 2,1 ммоль) в 1,2-дихлорэтане (5 мл). Реакцию перемешивали при 100°С в течение ночи в атмосфере Ν2. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь смешивали со льдом и доводили до рН 10 с использованием 6н. №1ОН. Реакционную смесь экстрагировали этилацетатом (3х) и объединенные экстракты высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Частичная очистка флэш-хроматографией на колонках (30-100% этилацетат/гексаны) привела к желаемому продукту (289 мг) в форме желтого масла:
Ή ЯМР (300 МГц, СИС13): δ 7,09-6,94 (м, 2Н), 7,03-6,93 (м, 2Н), 6,85 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 6,72 (дд, 1=8,7, 2,7 Гц, 1Н), 6,67 (д, 1=2,7 Гц, 1Н), 4,92 (д, 1=16,2 Гц, 1Н), 4,46 (дд, 1=10,8, 5,1 Гц, 1Н), 4,19 (д, 1=16,5 Гц, 1Н), 3,79 (с, 3Н), 3,17 (дд, 1=13,8, 10,8 Гц, 1Н), 3,05 (с, 3Н), 2,98 (дд, 1=13,8, 5,1 Гц, 1Н).
Стадия С. К перемешиваемому раствору литий-алюминийгидрида (1 М раствор в ТГФ, 0,61 мл, 0,61 ммоль) при 0°С в атмосфере Ν2 по каплям через воронку для добавления добавляли раствор продукта со стадии В (167 мг, 0,56 ммоль) в безводном ТГФ (5 мл). Реакционную смесь нагревали с обратным холодильником и перемешивали в течение 2 ч. Реакционную смесь охлаждали до 0°С и медленно гасили 1н. №1ОН (2 мл). После разбавления с Н2О водную фазу экстрагировали этилацетатом (3х) и объединенные экстракты промывали солевым раствором, высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Очистка флэш-хроматографией на колонках (1:1 этилацетат/гексаны) привела к желаемому бензазепину (110 мг, 32% две стадии) в форме желтого масла:
Ή ЯМР (300 МГц, СИС13): δ 7,15-7,11 (м, 2Н), 7,06-7,00 (м, 2Н), 6,75 (д, 1=2,7 Гц, 1Н), 6,61 (дд, 1=8,4, 2,7 Гц, 1Н), 6,57-6,50 (м, 1Н), 4,24 (д, 1=9,3 Гц, 1Н), 3,92-3,82 (м, 1Н), 3,77 (с, 3Н), 3,67 (д, 1=14,1 Гц, 1Н), 3,14-3,06 (м, 1Н), 2,95 (ддд, 1=12,6, 9,6, 2,7 Гц, 1Н), 2,35 (с, 3Н), 2,29-2,20 (м, 1Н), 2,122,02 (м, 1Н).
Стадия Ό. Продукт стадии С (110 мг, 0,39 ммоль) превращали в его гидрохлорид, растворяя масло в минимальном количестве эфира, добавляя 1 экв. НС1 (1 М раствор в простом эфире) и обрабатывая раствор ультразвуком в течение нескольких минут до осаждения соли. Фильтрация приводила к (+/-)-5-(4фторфенил)-8-метокси-2-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[с]азепингидрохлориду (91 мг, 73%, >99% АИС ВЭЖХ) в форме твердого вещества белого цвета:
т.пл. 149-150°С;
ЕЯ М8 ιη/ζ=286 [С18Н20Еда+Н]+.
Пример 4. Получение (+)-5-(4-фторфенил)-8-метокси-2-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Нбензо[с]азепингидрохлорида и (-)-5-(4-фторфенил)-8-метокси-2-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Нбензо[с]азепингидрохлорида.
В соответствии с общим способом, описанным выше в примере 3, были получены следующие продукты:
(+)-5-(4-фторфенил)-8-метокси-2-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[с]азепингидрохлорид:
т.пл. 246-248°С;
ЕЯ М8 ιη/ζ=286 [С18Н20Еда+Н]+;
(-)-5-(4-фторфенил)-8-метокси-2-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[с]азепингидрохлорид:
т.пл. 246-248°С;
ЕЯ М8 ιη/ζ=286 [С18Н20Еда+Н]+.
Пример 5. Получение (+/-)-5-(4-метоксифенил)-8-метокси-2-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Нбензо[с]азепингидрохлорида.
В соответствии с общим способом, описанным выше в примере 3, получали следующий продукт: (+/-)-5-(4-метоксифенил)-8-метокси-2-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[с]азепингидрохлорид: т.пл. 165-166°С;
ЕЯ М8 ιη/ζ=298 [С19Н2^О2+Н]+.
Пример 6. Получение (+)-5-(4-метоксифенил)-8-метокси-2-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Нбензо[с]азепингидрохлорида и (-)-5-(4-метоксифенил)-8-метокси-2-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Нбензо[с]азепингидрохлорида.
В соответствии с общим способом, описанным выше в примере 3, были получены следующие продукты:
(+)-5-(4-метоксифенил)-8-метокси-2-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[с]азепингидрохлорид: т.пл. 193-194°С;
ЕЯ М8 ιη/ζ=298 [С19Н2^О2+Н]+; (-)-5-(4-метоксифенил)-8-метокси-2-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[с]азепингидрохлорид: т.пл. 193-194°С;
ЕЯ М8 ιη/ζ=298 [С19Н2^О2+Н]+.
- 60 019115
Пример 7. Получение (+/-)-5-(4-хлорфенил)-8-метокси-2-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Нбензо[с]азепингидрохлорида.
В соответствии с общим способом, описанным выше в примере 3, получали следующий продукт: (+/-)-5-(4-хлорфенил)-8-метокси-2-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[с]азепингидрохлорид: т.пл. 152-153°С;
Ε8Σ М8 т/ζ 3()2 [С18Н20СШО+Н]+.
Пример 8. Получение (+)-5-(4-хлорфенил)-8-метокси-2-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Нбензо[с]азепингидрохлорида и (-)-5-(4-хлорфенил)-8-метокси-2-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Нбензо[с]азепингидрохлорида
В соответствии с общим способом, описанным выше в примере 3, были получены следующие продукты:
(+)-5-(4-хлорфенил)-8-метокси-2-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[с]азепингидрохлорид:
т.пл. 210-211°С;
Ε8Σ М8 т/ζ 3()2 [С^НоСШО+НЦ;
(-)-5-(4-хлорфенил)-8-метокси-2-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[с]азепингидрохлорид:
т.пл. 210-211°С;
Ε8Σ М8 т/ζ 3()2 [С18Н20СШО+Н]+.
Пример 9. Получение (+/-)-5-(3,4-дифторфенил)-8-метокси-2-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Нбензо[с]азепингидрохлорида.
В соответствии с общим способом, описанным выше в примере 3, получали следующий продукт: (+/-)-5-(3,4-дифторфенил)-8-метокси-2-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[с]азепингидрохлорид: т.пл. 139-141°С;
Е8I М8 т/ζ 304 [С^Н^Е^О+Н]4.
Пример 10. Получение (+/-)-5-(2-хлорфенил)-8-метокси-2-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Нбензо[с]азепингидрохлорида.
В соответствии с общим способом, описанным выше в примере 3, получали следующий продукт: (+/-)-5-(2-хлорфенил)-8-метокси-2-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[с]азепингидрохлорид: т.пл. 129-132°С;
Е8I М8 т/ζ 302 [С^ЩоСШО+НЦ.
Пример 11. Получение (+/-)-5-(3-хлор-4-фторфенил)-8-метокси-2-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Нбензо[с]азепингидрохлорида.
В соответствии с общим способом, описанным выше в примере 3, получали следующий продукт: (+/-)-5-(3-хлор-4-фторфенил)-8-метокси-2-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[с]азепингидрохлорид: т.пл. 167-169°С;
Е8I М8 т/ζ 320 [С18Н19С1ЕNΟ+Н]+.
Пример 12. Получение (+)-8-метокси-2-метил-5-фенил-2,3,4,5-тетрагидро-1Нбензо[с]азепингидрохлорида и (-)-8-метокси-2-метил-5-фенил-2,3,4,5-тетрагидро-1Нбензо[с]азепингидрохлорида.
В соответствии с общим способом, описанным выше в примере 3, были получены следующие продукты:
(+)-8-метокси-2-метил-5-фенил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[с]азепингидрохлорид:
Е8I М8 т/ζ 268 [М+Н]+;
(-)-8-метокси-2-метил-5-фенил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[с]азепингидрохлорид:
Е8I М8 т/ζ 268 [М+Н]+.
Пример 13. Получение (+)-5-(4-фторфенил)-2-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[с]азепин-8олгидрохлорида.
Стадия А. Смесь (+)-5-(4-фторфенил)-8-метокси-2-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[с]азепина (367 мг, 1,3 ммоль) и НВг (48%-ный раствор в Н2О, 10 мл) нагревали с обратным холодильником и перемешивали в течение 2 ч. Растворитель и лишний НВг удаляли при пониженном давлении и полученное твердое вещество разделяли между этилацетатом и насыщенным NаНСΟз (водный раствор). После разделения этих двух слоев водную фазу экстрагировали этилацетатом (3х). Объединенные экстракты высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме, получая желаемый фенол (347 мг, 99%) в форме твердого вещества желто-коричневого цвета:
[а]25 с-9,1° (с, 0,3, метанол);
Ή ЯМР (500 МГц, СОС13): δ 7,13-7,10 (м, 2Н), 7,04-7,01 (м, 2Н), 6,60 (д, Σ=2,5 Гц, 1Н), 6,50-6,49 (м, 1Н), 6,43 (ушир.с, 1Н), 4,21 (д, 1=9,5 Гц, 1Н), 3,86-3,78 (м, 1Н), 3,63 (д, Д=14,0 Гц, 1Н), 3,13-3,06 (м, 1Н), 2,91 (ддд, Σ=12,8, 10,0, 2,5 Гц, 1Н), 2,40 (с, 3Н), 2,32-2,25 (м, 1Н), 2,13-2,06 (м, 1Н);
Е8I М8 т/ζ 212 [С17Н18ЕNΟ+Н]+.
Стадия В. Продукт стадии А (25 мг, 0,09 ммоль) превращали в его гидрохлорид, растворяя масло в минимальном количестве простого эфира, добавляя 1 экв. НС1 (1 М раствор в простом эфире) и обрабатывая раствор ультразвуком в течение нескольких минут до осаждения соли. Фильтрация приводила к
- 61 019115 (+)-5-(4-фторфенил)-2-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[с]азепин-8-олгидрохлориду (21 мг, 74%, 96,6% АИС ВЭЖХ) в форме твердого вещества грязно-белого цвета:
т.пл. 159-161°С;
Ε8Ι М8 т/=272 [С17Н18ГИО+Н]+.
Пример 14. Получение (-)-5-(4-фторфенил)-2-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[с]азепин-8олгидрохлорида.
В соответствии с общим способом, описанным выше в примере 13, получали следующий продукт: (-)-5-(4-фторфенил)-2-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[с]азепин-8-олгидрохлорид:
т.пл. 159-161°С;
Ε8Ι М8 т/=272 [С17Н18ГИО+Н]+.
Пример 15. Получение (-)-5-(4-фторфенил)-2,8-диметил-2,3,4,5-тетрагидро-1Нбензо[с]азепингидрохлорида.
Стадия А. К перемешиваемой смеси (-)-5-(4-фторфенил)-2-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Нбензо[с]азепин-8-ола (252 мг, 0,93 ммоль) и пиридина (90 мкл, 1,1 ммоль) в безводном СН2С12 (9,3 мл) при 0°С в атмосфере Ν2 добавляли ангидрид трифторметансульфоновой кислоты (0,19 мл, 1,1 ммоль). Перемешивание продолжали при 0°С в течение 1 ч, после чего анализ ТЬС показал, что реакция была завершена. Смесь разбавляли СН2С12, промывали насыщенным ИаНСО3 (водный раствор) и солевым раствором, высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Очистка флэш-хроматографией на колонке (1:1 этилацетат/гексаны) приводила к желаемому трифлату (259 мг, 69%) в форме желтого масла:
Ε8Ι М8 ιη/ζ=404 [С18Н17?4ИО38+Н]+.
Стадия В. К перемешиваемой смеси продукта стадии А (125 мг, 0,31 ммоль) и РбС12 (брр£)-СН2С12 (2,5 мг, 0,0031 ммоль) в безводном диоксане (1,8 мл) по каплям в атмосфере Ν2 добавляли 2п(СН3)2 (2 М раствор в толуоле, 0,3 мл, 0,62 ммоль). Реакционную смесь нагревали с обратным холодильником и перемешивали в течение 2 ч. Реакционную смесь гасили метанолом (несколько капель), разбавляли этилацетатом и промывали Н2О и солевым раствором. Органическую фазу высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Очисткой флэш-хроматографией на колонках (1:1 этилацетат/гексаны) получали желаемый продукт (85 мг, количественный выход) в форме твердого вещества желтого цвета:
[а]25 с-6,1° (с, 0,3, метанол);
'|| ЯМР (500 МГц, СЭС13): δ 7,12 (дд, 1=8,0, 5,5 Гц, 2Н), 7,05-7,01 (м, 2Н), 6,99 (д, 1=1,5 Гц, 1Н), 6,89 (д, 1=8,0 Гц, 1Н), 6,51 (ушир.с, 1Н), 4,26 (д, 1=9,5 Гц, 1Н), 3,91-3,83 (м, 1Н), 3,68 (д, 1=14,5 Гц, 1Н), 3,133,06 (м, 1Н), 2,93 (ддд, 1=12,8, 9,5, 2,5 Гц, 1Н), 2,34 (с, 3Н), 2,28 (с, 3Н), 2,24 (дд, 1=9,5, 3,0 Гц, 1Н), 2,102,06 (м, 1Н);
Ε8Ι М8 т/ζ 270 [С18Н20ГИ+Н]+.
Стадия С. Продукт стадии В (85 мг, 0,32 ммоль) превращали в его гидрохлорид, растворяя масло в минимальном количестве простого эфира, добавляя 1 экв. НС1 (1 М раствор в простом эфире) и обрабатывая раствор ультразвуком в течение нескольких минут до осаждения соли. Фильтрация приводила к (-)-5-(4-фторфенил)-2,8-диметил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[с]азепингидрохлориду (79 мг, 82%, 95,3% АИС ВЭЖХ) в форме твердого вещества грязно-белого цвета:
т.пл. 243-244°С;
Ε8Ι М8 ιη/ζ=210 [С18Н20ГИ+Н]+.
Пример 16. Получение (+)-5-(4-фторфенил)-2,8-диметил-2,3,4,5-тетрагидро-1Нбензо[с]азепингидрохлорида.
В соответствии с общим способом, описанным выше в примере 15, получали следующий продукт: (+)-5-(4-фторфенил)-2,8-диметил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[с]азепингидрохлорид:
т.пл. 243-244°С;
Ε8Ι М8 ιη/ζ=210 [С18Н20ГИ+Н]+.
Пример 17. Получение (+)-2-метил-5-фенил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[с]азепин-8карбонитрилмалеата.
Стадия А. К перемешиваемому раствору метиламина (40% в Н2О) (28,2 мл, 327,6 ммоль) в метаноле (100 мл) при комнатной температуре по каплям в течение 20 мин добавляли м-анисовый альдегид (20,6 мл, 163,8 ммоль) в форме раствора в метаноле (50 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в атмосфере Ν2 в течение 15 ч, затем охлаждали до 0°С и добавляли частями боргидрид натрия (6,19 г, 163,8 ммоль). После нагревания до комнатной температуры реакционную смесь перемешивали в течение 3 ч. Смесь концентрировали при пониженном давлении, растворяли в воде и экстрагировали метиленхлоридом (3х). Объединенные метиленхлоридные экстракты экстрагировали 1н. НС1 (3х) и объединенные НС1 экстракты доводили до рН 10 добавлением 6н. ИаОН. Водную смесь экстрагировали метиленхлоридом (3х). Объединенные метиленхлоридные экстракты высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме, получая желаемый амин (25,0 г, количественный выход) в форме светло-желтого масла:
- 62 019115 '|| ЯМР (300 МГц, СЭС13): δ 7,27-7,22 (м, 1Н), 6,91-6,89 (м, 1Н), 6,89 (с, 1Н), 6,82-6,79 (м, 1Н), 3,81 (с, 3Н), 3,74 (с, 2Н), 2,46 (с, 3Н).
Стадия В. Раствор транскоричной кислоты (5,0 г, 33,8 ммоль) и Ν-метилморфолина (5,2 мл,
47,3 ммоль) в безводном метиленхлориде (120 мл) охлаждали до -20°С и затем добавляли по каплям изобутил хлорформиат (4,8 мл, 35,8 ммоль). Через 15 мин добавляли по каплям раствор амина со стадии А (5,1 г, 33,8 ммоль) в безводном метиленхлориде (30 мл), затем реакционной смеси давали нагреться до комнатной температуры и перемешивали в атмосфере Ν2 в течение 3 ч. Смесь промывали 1 М дигидрата дигидрофосфата натрия (2х), Н2О (2х) и солевым раствором, высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Очистка флэш-хроматографией на колонках (1:1 этилацетат/гексаны) привела к желаемому амиду (8,3 г, 87%) в форме бесцветного масла:
'|| ЯМР (500 МГц, СЭС13): δ 7,76 (дд, 1=15,5, 7,5 Гц, 1Н), 7,56-7,54 (м, 1Н), 7,47-7,46 (м, 1Н), 7,36 (дд, 1=14,5, 7,5 Гц, 2Н), 7,39-7,33 (м, 1Н), 7,31-7,24 (м, 1Н), 6,95-6,76 (м, 4Н), 4,70-4,66 (м, 2Н), 3,80 (с, 3Н), 3,09-3,07 (м, 3Н);
ЕЯ М8 т/ζ 282 [М+Н]+.
Стадия С. Избыток полифосфорной кислоты (11 г) в 1,2-дихлорэтане (10 мл) нагревали до 100°С. Добавляли по каплям раствор амида со стадии В (3,8 г, 13,5 ммоль) в 1,2-дихлорэтане (15 мл) и реакционную смесь перемешивали при 100°С в течение 15 ч в атмосфере Ν2. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь смешивали со льдом и доводили до рН 9 с использованием концентрированного гидроксида аммония. Реакционную смесь экстрагировали этилацетатом (3х) и объединенные экстракты высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Частичная очистка флэш-хроматографией на колонках (30-100% этилацетат/гексаны) привела к желаемому продукту (1,77 г) в форме желтого масла:
'|| ЯМР (500 МГц, СЭС13): δ 7,51-7,49 (м, 1Н), 7,37-7,35 (м, 1Н), 7,29-7,28 (м, 1Н), 7,09-7,06 (м, 2Н),
6,87 (д, 1=9,0 Гц, 1Н), 6,71 (дд, 1=8,5, 2,5 Гц, 1Н), 6,66 (д, 1=3,0 Гц, 1Н), 5,03 (д, 1=16,5 Гц, 1Н), 4,48-4,44 (м, 1Н), 4,09 (д, 1=16,5 Гц, 1Н), 3,79 (с, 3Н), 3,28-3,22 (м, 1Н), 3,05 (с, 3Н), 2,97-2,93 (м, 1Н).
Стадия Ό. К перемешиваемому раствору литий-алюминийгидрида (1 М раствор в ТГФ, 14,7 мл,
14,7 ммоль) при 0°С в атмосфере Ν2 добавляли по каплям раствор продукта стадии С (3,8 г, 13,4 ммоль) в безводном ТГФ (100 мл). Реакционную смесь нагревали с обратным холодильником и перемешивали в течение 2 ч. Реакционную смесь охлаждали до 0°С и медленно гасили 1н. №1ОН (30 мл). После разбавления водой водную фазу экстрагировали этилацетатом (3х) и объединенные экстракты промывали солевым раствором, высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Очистка флэш-хроматографией на колонках (1:1 этилацетат/гексаны) привела к желаемому бензазепину (2,93 г, 38% две стадии) в форме желтого масла:
'|| ЯМР (500 МГц, СЭС13): δ 7,35 (т, 1=7,5 Гц, 2Н), 7,27-7,24 (м, 1Н), 7,17 (д, 1=7,5 Гц, 2Н), 6,75-6,74 (м, 1Н), 6,61-6,60 (м, 1Н), 6,61-6,53 (ушир., 1Н), 4,27-4,26 (м, 1Н), 3,91-3,86 (м, 1Н), 3,77 (с, 3Н), 3,73-3,70 (м, 1Н), 3,16-3,09 (м, 1Н), 2,99-2,94 (м, 1Н), 2,35 (с, 3Н), 2,33-2,28 (м, 1Н), 2,13-2,07 (м, 1Н);
ЕЯ М8 т/ζ 268 [М+Н]+.
Это соединение разделяли препаративной хиральной ВЭЖХ (колонка СНГКАЕСЕБ О1, используя 9:1:0,01 гептан/этанол/диэтиламин в качестве элюента), получая (+)-энантиомер [[а]25с+3,66° (с, 0,41, метанол)] и (-)-энантиомер [[а]25с-1,16° (с, 0,43, метанол)].
Стадия Е. Смесь (+)-энантиомера со стадии Ό (1,19 г, 4,5 ммоль) и бромисто-водородной кислоты (48%-ный раствор в воде, 34 мл) нагревали с обратным холодильником и перемешивали в течение 2 ч. Растворитель и лишнюю бромисто-водородную кислоту удаляли при пониженном давлении и полученное твердое вещество разделяли между этилацетатом и насыщенным бикарбонатом натрия (водный раствор). После разделения этих двух слоев водную фазу экстрагировали этилацетатом (3х). Объединенные экстракты высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме, получая желаемый фенол (1,10 г, 86%) в форме твердого вещества желто-коричневого цвета:
'|| ЯМР (500 МГц, СЭС13): δ 7,34 (т, 1=7,5 Гц, 2Н), 7,28-7,23 (м, 1Н), 7,16 (д, 1=7,5 Гц, 2Н), 6,54 (с, 1Н), 6,48-6,35 (м, 2Н), 4,24-4,22 (м, 1Н), 3,87-3,77 (м, 1Н), 3,66-3,63 (м, 1Н), 3,17-3,08 (м, 1Н), 2,94-2,89 (м, 1Н), 2,42 (с, 3Н), 2,35-2,31 (м, 1Н), 2,18-2,09 (м, 1Н);
ЕЯ М8 т/ζ 254 [М+Н]+.
Стадия Г. К перемешиваемой смеси фенола со стадии Е (581 мг, 2,3 ммоль) и пиридина (0,22 мл,
2,8 ммоль) в безводном метиленхлориде (23 мл) при 0°С в атмосфере Ν2 добавляли ангидрид трифторметансульфоновой кислоты (0,46 мл, 2,8 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 1 ч, после чего анализ ТЬС показал, что реакция была завершена. Смесь разбавляли метиленхлоридом, промывали насыщенным бикарбонатом натрия (водный раствор) и солевым раствором, высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Очисткой флэш-хроматографией на колонках (1:1 этилацетат/гексаны) получали желаемый трифлат (650 мг, 74%) в форме желтого масла:
'|| ЯМР (500 МГц, СЭС13): δ 7,38 (т, 1=7,5 Гц, 2Н), 7,31-7,28 (м, 1Н), 7,17 (д, 1=7,0 Гц, 2Н), 7,09-7,08 (м, 1Н), 6,97-6,93 (м, 1Н), 6,70-6,64 (ушир., 1Н), 4,33-4,31 (м, 1Н), 4,03-3,94 (м, 1Н), 3,75-3,72 (м, 1Н),
3,18-3,13 (м, 1Н), 3,03-2,98 (м, 1Н), 2,36 (с, 3Н), 2,34-2,29 (м, 1Н), 2,12-2,06 (м, 1Н);
- 63 019115
Ε8Σ М8 т/ζ 386 [М+Н]+.
Стадия С. К перемешиваемому раствору трифлата со стадии Р (249 мг, 0,65 ммоль) в ΌΜΡ (3 мл) при комнатной температуре добавляли цианид цинка (152 мг, 1,3 ммоль). Реакционную смесь дегазировали аргоном в течение 2 мин, затем в атмосфере аргона добавляли трис(дибензилиденацетон)дипалладий(0) (24 мг, 0,026 ммоль) и 1,1'-бис-(дифенилфосфино)ферроцен (57 мг, 0,10 ммоль). Реакционную смесь нагревали до 130°С и перемешивали в течение 4 ч. После охлаждения до комнатной температуры смесь разбавляли этилацетатом и промывали насыщенным бикарбонатом натрия. Водную фазу экстрагировали дополнительным этилацетатом (2х), затем объединенные экстракты промывали солевым раствором, высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Очистка флэш-хроматографией на колонках (2-10% метанол/метиленхлорид) с последующей обработкой углем привела к желаемому нитрилу (75 мг, 44%) в форме светло-желтого масла:
[а]23 с-4,00° (с, 0,08, метанол);
Ή ЯМР (500 МГц, С‘1)С‘1;): δ 7,47-7,46 (м, 1Н), 7,40-7,34 (м, 1Н), 7,38 (д, 1=8,0 Гц, 2Н), 7,32-7,29 (м, 1Н), 7,15 (д, 1=7,5 Гц, 2Н), 6,77-6,67 (ушир., 1Н), 4,37-4,35 (м, 1Н), 3,99-3,97 (м, 1Н), 3,77-3,74 (м, 1Н),
3,19-3,12 (м, 1Н), 3,02-2,98 (м, 1Н), 2,37 (с, 3Н), 2,37-2,29 (м, 1Н), 2,16-2,10 (м, 1Н);
Ε8Σ М8 т/ζ 263 [М+Н]+.
Стадия Н. К перемешиваемому раствору нитрила со стадии С (72 мг, 0,27 ммоль) в метаноле (2,5 мл) при комнатной температуре добавляли малеиновую кислоту (32 мг, 0,27 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч и затем растворитель концентрировали до приблизительно 0,5 мл. После разбавления Н2О (2 мл) смесь лиофилизировали в течение 15 ч, получая (+)-2-метил-5-фенил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[с]азепин-8-карбонитрилмалеат (110 мг, 99%, 99,0% АИС ВЭЖХ) в форме твердого вещества грязно-белого цвета:
т.пл. 67-69°С;
Ή ЯМР (500 МГц, С1ХО1)): δ 7,86 (м, 1Н), 7,70-7,69 (м, 1Н), 7,45-7,42 (м, 2Н), 7,36-7,34 (м, 1Н), 7,23-7,21 (м, 2Н), 7,06-6,88 (ушир., 1Н), 6,25 (с, 2Н), 4,71-4,69 (м, 2Н), 4,44-4,42 (м, 1Н), 3,66-3,62 (м, 2Н), 3,00-2,92 (ушир., 3Н), 2,64-2,53 (ушир., 1Н), 2,46-2,43 (м, 1Н);
Ε8Σ М8 т/ζ 263 [М+Н]+.
Пример 18. Получение (+)-2-(2-метил-5-фенил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[с]азепин-8-ил)пропан-
2- ол-Ь-тартрата.
Стадия А. К 2н. водному раствору гидроксида натрия (100 мл) добавляли 3,3-диметоксиметилпропионат (25,0 г, 0,17 моль). Реакционный раствор перемешивали при 50°С в течение 1 ч и затем охлаждали до комнатной температуры. Полученную реакционную смесь подкисляли 6н. соляной кислотой до рН 1 и экстрагировали три раза дихлорметаном. Объединенные органические экстракты высушивали над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме, получая желаемую кислоту (22,5 г, количественные) в форме прозрачного бесцветного масла, которое использовали на следующей стадии без дальнейшей очистки:
Ή ЯМР (СОС13, 300 МГц): δ 4,83 (т, 1=5,7 Гц, 1Н), 3,39 (с, 6Н), 2,71 (д, 1=5,7 Гц, 2Н).
Стадия В. К раствору м-анисового альдегида (205 г, 1,5 моль) в метаноле (800 мл) при комнатной температуре добавляли раствор метиламина в воде (130 мл, 1,5 моль, 40 вес.% раствор). Полученный раствор охлаждали до 0°С и добавляли частями боргидрид натрия (83 г, 2,3 моль). Реакционный раствор перемешивали при 0°С в течение 2 ч и затем нагревали до комнатной температуры. Полученную реакционную смесь концентрировали в вакууме и разбавляли водой. Органическую фазу отделяли, разбавляли этилацетатом, промывали смесью 1:1 вода/солевой раствор, высушивали над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме, получая желаемый бензиламин (158,5 г, 70%) в форме прозрачного масла. Объединенные водные экстракты экстрагировали дихлорметаном (3х). Объединенные дихлорметановые экстракты промывали смесью 1:1 вода/солевой раствор, высушивали над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме, получая желаемый бензиламин (66,7 г, 29%) в форме прозрачного масла:
Ή ЯМР (300 МГц, С!)СЪ): δ 7,24 (т, 1=8,4 Гц, 1Н), 6,91-6,78 (м, 3Н), 3,81 (с, 3Н), 3,73 (с, 2Н), 2,46 (с, 3Н).
Стадия С. К смеси бензиламина (26,3 г, 174 ммоль) со стадии В, 3,3-диметоксипропановой кислоты (23,4 г, 174 ммоль) со стадии А и дихлорметана (182 мл) при 0°С добавляли 1-(3-диметиламинопропил)-
3- этилкарбодиимид гидрохлорид (36,8 г, 192 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи и затем промывали водой и насыщенным бикарбонатом натрия. Полученный раствор высушивали над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали в вакууме, получая ацеталь (42 г, 90%) в форме желтого масла:
Ή ЯМР (500 МГц, С‘1)С‘1;): δ 7,30-7,20 (м, 1Н), 6,84-6,70 (м, 3Н), 4,93-4,89 (м, 1Н), 4,58, 4,53 (с, 2Н, ротамеры), 3,79 (с, 3Н), 3,44, 3,39 (с, 6Н, ротамеры), 2,94 (с, 3Н), 2,73, 2,70 (д, 1=5,5 Гц, 2Н, ротамеры).
Сырой продукт использовали без дальнейшей очистки в следующей реакции.
Стадия Ό. К ацетали (42,0 г, 157 ммоль) со стадии С добавляли предварительно охлажденную концентрированную соляную кислоту (200 мл) при 0°С. Смесь постепенно нагревали до 10°С за 2 ч 30 мин. Холодную реакционную смесь разбавляли ледяной водой и полученный белый осадок, кото
- 64 019115 рый отфильтровывали, промывали холодной водой и высушивали. Полученное твердое вещество суспендировали в дихлорметане и промывали насыщенным бикарбонатом натрия. Полученный раствор высушивали над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали в вакууме, получая лактам (20,3 г, 63%) в форме твердого вещества белого цвета:
Ή ЯМР (300 МГц, СОС13): δ 7,30 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 7,01 (д, 1=12,1 Гц, 1Н), 6,90 (дд, 1=8,4, 2,7 Гц, 1Н), 6,82 (д, 1=2,6 Гц, 1Н), 6,29 (д, 1=12,1 Гц, 1Н), 4,19 (с, 2Н), 3,86 (с, 3Н), 3,09 (с, 3Н).
Стадия Е. К ледяной смеси лактама (20,3 г, 100 ммоль) со стадии Ό и бензола (80 мл) добавляли трифторметансульфоновую кислоту (100 мл). Реакционную смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 3 ч. Красновато-коричневую смесь лили в смесь воды со льдом и перемешивали, пока лед не растает. Продукт экстрагировали в дихлорметан (4х) и объединенные органические экстракты промывали насыщенным бикарбонатом натрия и солевым раствором, высушивали над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Сырой продукт растворяли в этилацетате и фильтровали через силикагель. Силикагель промывали этилацетатом, получая ариллактам (26,8 г, 95%) в форме белой пены:
Ή ЯМР (СПС13, 500 МГц): δ 7,28-7,25 (м, 2Н), 7,22-7,18 (м, 1Н), 7,08-7,06 (м, 2Н), 6,86 (д, 1=8,6 Гц, 1Н), 6,71 (дд, 1=8,5, 2,7 Гц, 1Н), 6,66 (д, 1=2,7 Гц, 1Н), 5,02 (д, 1=16,1 Гц, 1Н), 4,46 (дд, 1=11,3, 5,2 Гц, 1Н), 4,10 (д, 1=16,1 Гц, 1Н), 3,79 (с, 3Н), 3,25 (дд, 1=13,4, 11,5 Гц, 1Н), 3,04 (с, 3Н), 2,95 (дд, 1=13,4, 5,2 Гц, 1Н).
Стадия Е. К ледяной смеси лактама (26,8 г, 95,4 ммоль) со стадии Е и ТГФ (980 мл) добавляли боран-диметилсульфидный комплекс (19,0 мл, 200 ммоль). Смесь нагревали до комнатной температуры и затем нагревали в масляной бане при 50°С в течение 75 мин. Реакционную смесь охлаждали до 0°С, гасили метанолом (100 мл) и концентрировали при пониженном давлении. К остатку добавляли 1,4диоксан (200 мл), затем 6н. НС1 (100 мл) и смесь нагревали с обратным холодильником в течение 2 ч. К реакционной смеси добавляли дополнительные объемы 1,4-диоксана (60 мл) и 6н. НС1 (30 мл), нагревали с обратным холодильником в течение 1 ч. Смесь охлаждали до комнатной температуры и затем в ванне со льдом и добавляли 2н. раствор ЫаОН (20 мл), затем раствор 32% гидроксида натрия до рН 10. Сырой продукт экстрагировали в дихлорметан (4х) и объединенные органические экстракты высушивали над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Очисткой сырого продукта флэш-хроматографией на колонках (дихлорметан, затем от 99:0,9:0,1 до 90:9:1 смеси дихлорметан/метанол/концентрированный гидроксид аммония) получали амин (19,4 г, 76%):
Ή ЯМР (СПС13, 500 МГц): δ 7,37-7,32 (м, 2Н), 7,26-7,23 (м, 1Н), 7,17 (д, 1=7,5 Гц, 2Н), 6,74 (д, 1=2,7 Гц, 1Н), 6,65-6,55 (м, 2Н), 4,26 (д, 1=8,6 Гц, 1Н), 3,95-3,84 (м, 1Н), 3,76 (с, 3Н), 3,69 (д, 1=14,1 Гц, 1Н), 3,16-3,05 (м, 1Н), 2,98-2,90 (м, 1Н), 2,35 (с, 3Н), 2,35-2,27 (м, 1Н), 2,13-2,00 (м, 1Н).
Стадия 6. Свободное основание бензазепина со стадии Е (19,4 г) разделяли препаративной хиральной ВЭЖХ (колонка СШКАЬСЕЬ О1, используя смесь 80:20:0,1 гептаны/этанол/диэтиламин в качестве элюента), получая (+)-энантиомер [[а]25с+3,66° (с, 0,41, метанол)] и (-)-энантиомер [[а]25с-1,16° (с, 0,43, метанол)].
Стадия Н. Смесь (+)-энантиомера со стадии С (1,19 г, 4,5 ммоль) и бромисто-водородной кислоты (48%-ный раствор в воде, 34 мл) нагревали с обратным холодильником и перемешивали в течение 2 ч. Растворитель и избыток бромисто-водородной кислоты удаляли при пониженном давлении и полученное твердое вещество разделяли между этилацетатом и насыщенным бикарбонатом натрия. После разделения этих двух слоев водную фазу экстрагировали этилацетатом (3х). Объединенные экстракты высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме, получая желаемый фенол (1,10 г, 86%) в форме твердого вещества желто-коричневого цвета:
Ή ЯМР (500 МГц, СОС13): δ 7,34 (т, 1=7,5 Гц, 2Н), 7,28-7,23 (м, 1Н), 7,16 (д, 1=7,5 Гц, 2Н), 6,54 (с, 1Н), 6,48-6,35 (м, 2Н), 4,24-4,22 (м, 1Н), 3,87-3,77 (м, 1Н), 3,66-3,63 (м, 1Н), 3,17-3,08 (м, 1Н), 2,94-2,89 (м, 1Н), 2,42 (с, 3Н), 2,35-2,31 (м, 1Н), 2,18-2,09 (м, 1Н);
Е8Т М8 т/ζ 254 [М+Н]+.
Стадия I. К перемешиваемой смеси фенола со стадии Н (581 мг, 2,3 ммоль) и пиридина (0,22 мл,
2,8 ммоль) в безводном метиленхлориде (23 мл) при 0°С в атмосфере Ы2 добавляли ангидрид трифторметансульфоновой кислоты (0,46 мл, 2,8 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 1 ч, после чего анализ ТЬС показал, что реакция была завершена. Смесь разбавляли метиленхлоридом, промывали насыщенным бикарбонатом натрия и солевым раствором, высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Очисткой флэш-хроматографией на колонках (1:1 этилацетат/гексаны) получали желаемый трифлат (650 мг, 74%) в форме желтого масла:
Ή ЯМР (500 МГц, СОС13): δ 7,38 (т, 1=7,5 Гц, 2Н), 7,31-7,28 (м, 1Н), 7,17 (д, 1=7,0 Гц, 2Н), 7,09-7,08 (м, 1Н), 6,97-6,93 (м, 1Н), 6,70-6,64 (ушир., 1Н), 4,33-4,31 (м, 1Н), 4,03-3,94 (м, 1Н), 3,75-3,72 (м, 1Н),
3,18-3,13 (м, 1Н), 3,03-2,98 (м, 1Н), 2,36 (с, 3Н), 2,34-2,29 (м, 1Н), 2,12-2,06 (м, 1Н);
Е8Т М8 т/ζ 386 [М+Н]+.
Стадия 1. К перемешиваемому раствору трифлата со стадии I (516 мг, 1,3 ммоль) в безводном ΌΜΕ (6,5 мл) добавляли хлорид лития (170 мг, 4,0 ммоль). Смесь дегазировали аргоном в течение 2 мин, затем добавляли дихлор-бис-(трифенилфосфин)палладий(П) (47 мг, 0,067 ммоль). После быстрой новой дега
- 65 019115 зации аргоном добавляли трибутил(1-этоксивинил)олово (0,54 мл, 1,6 ммоль) и смесь еще раз быстро дегазировали аргоном. Реакционную смесь нагревали до 90°С и перемешивали в течение 3,5 ч, после чего анализ как ТЬС, так и ΕδΙ Μδ показал полный расход исходного материала и формирование желаемого промежуточного соединения. Растворитель удаляли в вакууме и сырой материал очищали флэшхроматографией на колонках (50-100% этилацетат/гексаны), получая желаемое промежуточное соединение в форме желтого масла. Масло перемешивали в 1н. НС1 (20 мл) при комнатной температуре в течение 1 ч, добавляли твердый карбонат калия, чтобы установить рН 9, и затем раствор экстрагировали этилацетатом (3х). Объединенные экстракты промывали водой и солевым раствором, высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме, получая желаемый метилкетон (354 мг, 95%) в форме желтого масла:
'|| ЯМР (500 МГц, СЭС13): δ 7,78 (с, 1Н), 7,67-7,65 (м, 1Н), 7,37 (т, 1=7,5 Гц, 2Н), 7,30-7,29 (м, 1Н), 7,17 (д, 1=7,5 Гц, 2Н), 6,78-6,70 (ушир., 1Н), 4,38-4,36 (м, 1Н), 4,01-3,95 (м, 1Н), 3,82-3,79 (м, 1Н), 3,173,11 (м, 1Н), 3,00-2,95 (м, 1Н), 2,56 (с, 3Н), 2,37 (с, 3Н), 2,37-2,30 (м, 1Н), 2,17-2,11 (м, 1Н).
Стадия К. К перемешиваемому раствору метилкетона со стадии I (121 мг, 0,43 ммоль) в безводном ТГФ (4 мл) при -78°С в атмосфере Ν2 добавляли по каплям метилмагниййодид (3 М раствор в простом диэтиловом эфире, 0,17 мл, 0,52 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при -78°С в течение 15 мин, затем нагревали до 0°С и перемешивали в течение 3 ч. ΕδΙ Μδ показала присутствие остатков исходного материала, поэтому добавляли дополнительный раствор метилмагниййодида (0,05 мл) и реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение дополнительных 2 ч. Реакцию останавливали водным насыщенным раствором хлорида аммония, затем экстрагировали метиленхлоридом (3х). Объединенные экстракты промывали водой и солевым раствором, высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Очистка флэш-хроматографией на колонках (9,4:0,5:0,1 метиленхлорид/метанол/концентрированный гидроксид аммония) привела к желаемому спирту (40 мг, 31%) в форме бесцветного масла:
[а]23 с-3,16° (с, 0,10, метанол);
'|| ЯМР (500 МГц, СЭС13): δ 7,36 (т, 1=7,5 Гц, 2Н), 7,32-7,31 (м, 1Н), 7,28-7,25 (м, 1Н), 7,18 (д, 1=7,5 Гц, 2Н), 7,17-7,15 (м, 1Н), 6,62-6,55 (ушир., 1Н), 4,31-4,29 (м, 1Н), 3,93-3,88 (м, 1Н), 3,74-3,71 (м, 1Н), 3,15-3,09 (м, 1Н), 2,95-2,89 (м, 1Н), 2,38 (с, 3Н), 2,36-2,29 (м, 1Н), 2,14-2,09 (м, 1Н), 1,55 (с, 6Н);
ΕδΙ Μδ т/ζ 296 [М+Н]+.
Стадия Ь. К перемешиваемому раствору спирта со стадии К (33 мг, 0,11 ммоль) в метаноле (3 мл) при комнатной температуре добавляли Ь-винную кислоту (17 мг, 0,11 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч и затем растворитель концентрировали до приблизительно 0,5 мл. После разбавления водой (2 мл) смесь лиофилизировали в течение 15 ч, получая (+)-2-(2-метил-5-фенил2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[с]азепин-8-ил)пропан-2-ол-Ь-тартрат (53 мг, 99%, 98,9% АИС ВЭЖХ) в форме белого порошка:
т.пл. 103-105°С;
'|| ЯМР (500 МГц, СЭ3ОЭ): δ 7,56 (с, 1Н), 7,42-7,37 (м, 1Н), 7,39 (т, 1=7,5 Гц, 2Н), 7,30 (т, 1=7,5 Гц, 1Н), 7,19 (д, 1=7,5 Гц, 2Н), 6,88-6,76 (ушир., 1Н), 4,63-4,52 (м, 1Н), 4,56-4,55 (м, 1Н), 4,39 (с, 2Н), 4,32-
4,30 (м, 1Н), 3,57-3,51 (м, 2Н), 2,85 (с, 3Н), 2,62-2,53 (м, 1Н), 2,42-2,37 (м, 1Н), 1,53 (с, 6Н);
ΕδΙ Μδ т/ζ 296 [М+Н]+.
Пример 19. Получение (+)-(2-метил-5-фенил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[с]азепин-8-ил) (морфолино)метанон-Ь-тартрата.
Стадия А. К перемешиваемому раствору метиламина (40% в воде) (28,2 мл, 327,6 ммоль) в метаноле (100 мл) при комнатной температуре по каплям за 20 мин добавляли м-анисовый альдегид (20,6 мл,
163,8 ммоль) в форме раствора в метаноле (50 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в атмосфере Ν2 в течение 15 ч, затем охлаждали до 0°С и добавляли частями боргидрид натрия (6,19 г, 163,8 ммоль). После нагревания до комнатной температуры реакционную смесь перемешивали в течение 3 ч. Смесь концентрировали при пониженном давлении, растворяли в воде и экстрагировали метиленхлоридом (3х). Объединенные метиленхлоридные экстракты экстрагировали 1н. НС1 (3х) и комбинированные экстракты НС1 доводили до рН 10 добавлением 6н. ИаОН. Водную смесь экстрагировали метиленхлоридом (3х). Объединенные метиленхлоридные экстракты высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме, получая желаемый амин (25,0 г, количественный выход) в форме светло-желтого масла:
'|| ЯМР (300 МГц, СЭС13): δ 7,27-7,22 (м, 1Н), 6,91-6,89 (м, 1Н), 6,89 (с, 1Н), 6,82-6,79 (м, 1Н), 3,81 (с, 3Н), 3,74 (с, 2Н), 2,46 (с, 3Н).
Стадия Β. Раствор транскоричной кислоты (5,0 г, 33,8 ммоль) и Ν-метилморфолина (5,2 мл,
47,3 ммоль) в безводном метиленхлориде (120 мл) охлаждали до -20°С и затем добавляли по каплям изобутил хлорформиат (4,8 мл, 35,8 ммоль). Через 15 мин добавляли по каплям раствор амина со стадии А (5,1 г, 33,8 ммоль) в безводном метиленхлориде (30 мл), затем реакционной смеси давали нагреться до комнатной температуры и перемешивали в атмосфере Ν2 в течение 3 ч. Смесь промывали 1 М дигидратом дигидрофосфата натрия (2х), Н2О (2х) и солевым раствором, высушивали над сульфатом натрия,
- 66 019115 фильтровали и концентрировали в вакууме. Очисткой флэш-хроматографией на колонках (1:1 этилацетат/гексаны) получали желаемый амид (8,3 г, 87%) в форме бесцветного масла:
!Н ЯМР (500 МГц, СОС13): δ 7,76 (дд, 1=15,5, 7,5 Гц, 1Н), 7,56-7,54 (м, 1Н), 7,47-7,46 (м, 1Н), 7,36 (дд, 1=14,5, 7,5 Гц, 2Н), 7,39-7,33 (м, 1Н), 7,31-7,24 (м, 1Н), 6,95-6,76 (м, 4Н), 4,70-4,66 (м, 2Н), 3,80 (с, 3Н), 3,09-3,07 (м, 3Н);
Ε8Ι М8 т/ζ 282 [М+Н]+.
Стадия С. Избыток полифосфорной кислоты (11 г) в 1,2-дихлорэтане (10 мл) нагревали до 100°С. Добавляли по каплям раствор амида со стадии В (3,8 г, 13,5 ммоль) в 1,2-дихлорэтане (15 мл) и реакционную смесь перемешивали при 100°С в течение 15 ч в атмосфере Ν2. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь смешивали со льдом и доводили до рН 9 с использованием концентрированного гидроксида аммония. Реакционную смесь экстрагировали этилацетатом (3х) и объединенные экстракты высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Частичная очистка флэш-хроматографией на колонках (30-100% этилацетат/гексаны) привела к желаемому продукту (1,77 г) в форме желтого масла:
!Н ЯМР (500 МГц, СОС13): δ 7,51-7,49 (м, 1Н), 7,37-7,35 (м, 1Н), 7,29-7,28 (м, 1Н), 7,09-7,06 (м, 2Н),
6,87 (д, 1=9,0 Гц, 1Н), 6,71 (дд, 1=8,5, 2,5 Гц, 1Н), 6,66 (д, 1=3,0 Гц, 1Н), 5,03 (д, 1=16,5 Гц, 1Н), 4,48-4,44 (м, 1Н), 4,09 (д, 1=16,5 Гц, 1Н), 3,79 (с, 3Н), 3,28-3,22 (м, 1Н), 3,05 (с, 3Н), 2,97-2,93 (м, 1Н).
Стадия Ό. К перемешиваемому раствору литий-алюминийгидрида (1 М раствор в ТГФ, 14,7 мл,
14,7 ммоль) при 0°С в атмосфере Ν2 добавляли по каплям раствор продукта со стадии С (3,8 г,
13,4 ммоль) в безводном ТГФ (100 мл). Реакционную смесь нагревали с обратным холодильником и перемешивали в течение 2 ч. Реакционную смесь охлаждали до 0°С и медленно гасили 1н. №1ОН (30 мл). После разбавления водой водную фазу экстрагировали этилацетатом (3х) и объединенные экстракты промывали солевым раствором, высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Очистка флэш-хроматографией на колонках (1:1 этилацетат/гексаны) привела к желаемому бензазепину (2,93 г, 38% две стадии) в форме желтого масла:
!Н ЯМР (500 МГц, СОС13): δ 7,35 (т, 1=7,5 Гц, 2Н), 7,27-7,24 (м, 1Н), 7,17 (д, 1=7,5 Гц, 2Н), 6,75-6,74 (м, 1Н), 6,61-6,60 (м, 1Н), 6,61-6,53 (ушир., 1Н), 4,27-4,26 (м, 1Н), 3,91-3,86 (м, 1Н), 3,77 (с, 3Н), 3,73-3,70 (м, 1Н), 3,16-3,09 (м, 1Н), 2,99-2,94 (м, 1Н), 2,35 (с, 3Н), 2,33-2,28 (м, 1Н), 2,13-2,07 (м, 1Н);
Ε8Ι М8 т/ζ 268 [М+Н]+.
Это соединение разделяли препаративной хиральной ВЭЖХ (колонка СШКЛЬСЕЬ О1, используя смесь 9:1:0,01 гептан/этанол/диэтиламин в качестве элюента), получая (+)-энантиомер [[а]25с+3,66° (с, 0,41, метанол)] и (-)-энантиомер [[а]25с-1,16° (с, 0,43, метанол)].
Стадия Ε. Смесь (+)-энантиомера со стадии Ό (1,19 г, 4,5 ммоль) и бромисто-водородной кислоты (48%-ный раствор в воде, 34 мл) нагревали с обратным холодильником и перемешивали в течение 2 ч. Растворитель и избыток бромисто-водородной кислоты удаляли при пониженном давлении и полученное твердое вещество разделяли между этилацетатом и насыщенным бикарбонатом натрия. После разделения этих двух слоев водную фазу экстрагировали этилацетатом (3х). Объединенные экстракты высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме, получая желаемый фенол (1,10 г, 86%) в форме твердого вещества желто-коричневого цвета:
!Н ЯМР (500 МГц, СОС13): δ 7,34 (т, 1=7,5 Гц, 2Н), 7,28-7,23 (м, 1Н), 7,16 (д, 1=7,5 Гц, 2Н), 6,54 (с, 1Н), 6,48-6,35 (м, 2Н), 4,24-4,22 (м, 1Н), 3,87-3,77 (м, 1Н), 3,66-3,63 (м, 1Н), 3,17-3,08 (м, 1Н), 2,94-2,89 (м, 1Н), 2,42 (с, 3Н), 2,35-2,31 (м, 1Н), 2,18-2,09 (м, 1Н);
Ε8Ι М8 т/ζ 254 [М+Н]+.
Стадия Р. К перемешиваемой смеси фенола со стадии Е (581 мг, 2,3 ммоль) и пиридина (0,22 мл,
2,8 ммоль) в безводном метиленхлориде (23 мл) при 0°С в атмосфере Ν2 добавляли ангидрид трифторметансульфоновой кислоты (0,46 мл, 2,8 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 1 ч, после чего анализ ТЬС показал, что реакция была завершена. Смесь разбавляли метиленхлоридом, промывали насыщенным бикарбонатом натрия и солевым раствором, высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Очисткой флэш-хроматографией на колонках (1:1 этилацетат/гексаны) получали желаемый трифлат (650 мг, 74%) в форме желтого масла:
!Н ЯМР (500 МГц, СОС13): δ 7,38 (т, 1=7,5 Гц, 2Н), 7,31-7,28 (м, 1Н), 7,17 (д, 1=7,0 Гц, 2Н), 7,09-7,08 (м, 1Н), 6,97-6,93 (м, 1Н), 6,70-6,64 (ушир., 1Н), 4,33-4,31 (м, 1Н), 4,03-3,94 (м, 1Н), 3,75-3,72 (м, 1Н),
3,18-3,13 (м, 1Н), 3,03-2,98 (м, 1Н), 2,36 (с, 3Н), 2,34-2,29 (м, 1Н), 2,12-2,06 (м, 1Н);
Ε8Ι М8 т/ζ 386 [М+Н]+.
Стадия С. К перемешиваемому раствору трифлата со стадии Р (2,60 г, 6,8 ммоль) в безводном ЭМЕ (30 мл) при комнатной температуре добавляли цианид цинка (1,58 г, 13,5 ммоль). Реакционную смесь дегазировали аргоном в течение 5 мин, затем в атмосфере аргона добавляли 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен (599 мг, 1,1 ммоль) и трис-(дибензилиденацетон)дипалладий(0) (247 мг, 0,27 ммоль). Реакционную смесь нагревали до 130°С и перемешивали в течение 4 ч, после чего Ε8Ι М8 показала, что реакция была завершена. После охлаждения до комнатной температуры смесь разбавляли этилацетатом и промывали насыщенным бикарбонатом натрия. Водную фазу экстрагировали дополни
- 67 019115 тельным этилацетатом (3х), затем объединенные экстракты промывали солевым раствором, высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Очистка флэш-хроматографией на колонках (2,5-10% метанол/метиленхлорид) привела к желаемому нитрилу (1,1 г, 60%) в форме темнокоричневого масла:
Ή ЯМР (500 МГц, С‘1)С‘1;): δ 7,47-7,46 (м, 1Н), 7,40-7,34 (м, 1Н), 7,38 (д, 1=8,0 Гц, 2Н), 7,32-7,29 (м, 1Н), 7,15 (д, 1=7,5 Гц, 2Н), 6,77-6,67 (ушир., 1Н), 4,37-4,35 (м, 1Н), 3,99-3,97 (м, 1Н), 3,77-3,74 (м, 1Н),
3,19-3,12 (м, 1Н), 3,02-2,98 (м, 1Н), 2,37 (с, 3Н), 2,37-2,29 (м, 1Н), 2,16-2,10 (м, 1Н);
Е81 М8 т/ζ 263 [М+Н]+.
Стадия Н. Смесь нитрила со стадии С (290 мг, 1,1 ммоль) и избыток концентрированной соляной кислоты (3,5 мл) перемешивали при 100°С в течение 15 ч, после чего Е81 М8 показала, что реакция была завершена. Воду и избыток соляной кислоты удаляли в вакууме, получая желаемую карбоновую кислоту в форме твердого вещества темно-коричневого цвета, которое использовали на следующей стадии без дальнейшей очистки:
Е81 М8 т/ζ 282 [М+Н]+.
Стадия I. К перемешиваемому раствору карбоновой кислоты со стадии Н (353 мг, 1,1 ммоль, теоретические) в метиленхлориде (10 мл) при 0°С добавляли триэтиламин (0,19 мл, 1,3 ммоль), морфолин (0,11 мл, 1,2 ммоль) и 4-диметиламинопиридин (14 мг, 0,11 ммоль). После перемешивания при 0°С в течение 10 мин добавляли №(3-диметиламинопропил)-Н'-этилкарбодиимид гидрохлорид (234 мг, 1,2 ммоль), затем реакционную смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение приблизительно 2 дней. Реакционную смесь разделяли между этилацетатом и насыщенным бикарбонатом натрия. После разделения слоев водную фазу экстрагировали дополнительным этилацетатом (3х) и объединенные экстракты промывали солевым раствором, высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Очисткой флэш-хроматографией на колонках (2,5-10% метанол/метиленхлорид) получали желаемый амид (171 мг, 44% для двух стадий) в форме желтого масла:
[а]23 с-4,62° (с, 0,065, метанол);
Ή ЯМР (500 МГц, СЭС1;): δ 7,37 (т, 1=7,5 Гц, 2Н), 7,29 (д, 1=7,0 Гц, 1Н), 7,26-7,25 (м, 1Н), 7,16 (д, 1=7,5 Гц, 2Н), 7,10 (д, 1=8,0 Гц, 1Н), 6,73-6,65 (ушир., 1Н), 4,35-4,33 (м, 1Н), 3,96-3,88 (м, 1Н), 3,82-3,39 (ушир., 8Н), 3,75-3,72 (м, 1Н), 3,16-3,10 (м, 1Н), 2,98-2,94 (м, 1Н), 2,38 (с, 3Н), 2,38-2,31 (м, 1Н), 2,18-2,11 (м, 1Н);
Е8I М8 т/ζ 351 [М+Н]+.
Стадия 1. К перемешиваемому раствору амида со стадии I (164 мг, 0,47 ммоль) в метаноле (4 мл) при комнатной температуре добавляли Ь-винную кислоту (70 мг, 0,47 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч и затем растворитель концентрировали до приблизительно 0,5 мл. После разбавления водой (2 мл) смесь лиофилизировали в течение 15 ч, получая (+)-(2-метил-5-фенил2,3,4,5-те1рагидро-1Н-бензо[с]азепин-8-ил)(морфолино)метанон-Ь-тартрат (220 мг, 94%, 97,4% АИС ВЭЖХ) в форме светло-коричневого порошка:
Ή ЯМР (500 МГц, СЭзОЭ): δ 7,51-7,50 (м, 1Н), 7,41 (т, 1=7,5 Гц, 2Н), 7,35 (д, 1=8,0 Гц, 1Н), 7,32 (т, 1=7,5 Гц, 1Н), 7,22 (д, 1=7,5 Гц, 2Н), 6,95-6,86 (ушир., 1Н), 4,63-4,62 (м, 2Н), 4,39 (с, 2Н), 4,36-4,33 (м, 1Н), 3,79-3,67 (ушир., 4Н), 3,75-3,54 (ушир., 2Н), 3,59-3,52 (м, 2Н), 3,52-3,38 (м, 2Н), 2,85 (с, 3Н), 2,632,54 (м, 1Н), 2,43-2,38 (м, 1Н);
Е8I М8 т/ζ 351 [М+Н]+.
Пример 20. Получение (+)-(2-метил-5-фенил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[с]азепин-8ил)метанаминмалеата.
Стадия А. К перемешиваемому раствору метиламина (40% в Н2О) (28,2 мл, 327,6 ммоль) в метаноле (100 мл) при комнатной температуре по каплям за 20 мин добавляли м-анисовый альдегид (20,6 мл,
163,8 ммоль) в форме раствора в метаноле (50 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в атмосфере Ν2 в течение 15 ч, затем охлаждали до 0°С и добавляли частями боргидрид натрия (6,19 г, 163,8 ммоль). После нагревания до комнатной температуры реакционную смесь перемешивали в течение 3 ч. Смесь концентрировали при пониженном давлении, растворяли в воде и экстрагировали метиленхлоридом (3х). Объединенные метиленхлоридные экстракты экстрагировали 1н. НС1 (3х) и комбинированные экстракты НС1 доводили до рН 10 добавлением 6н. №1ОН. Водную смесь экстрагировали метиленхлоридом (3х). Объединенные метиленхлоридные экстракты высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме, получая желаемый амин (25,0 г, количественный выход) в форме светло-желтого масла:
Ή ЯМР (300 МГц, СЭС13): δ 7,27-7,22 (м, 1Н), 6,91-6,89 (м, 1Н), 6,89 (с, 1Н), 6,82-6,79 (м, 1Н), 3,81 (с, 3Н), 3,74 (с, 2Н), 2,46 (с, 3Н).
Стадия В. Раствор транскоричной кислоты (5,0 г, 33,8 ммоль) и Ν-метилморфолина (5,2 мл,
47,3 ммоль) в безводном метиленхлориде (120 мл) охлаждали до -20°С и затем добавляли по каплям изобутил хлорформиат (4,8 мл, 35,8 ммоль). Через 15 мин добавляли по каплям раствор амина со стадии А (5,1 г, 33,8 ммоль) в безводном метиленхлориде (30 мл), затем реакционной смеси давали нагреться до комнатной температуры и перемешивали в атмосфере Ν2 в течение 3 ч. Смесь промывали 1 М дигидрата
- 68 019115 дигидрофосфата натрия (2х), Н2О (2х) и солевым раствором, высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Очистка флэш-хроматографией на колонках (1:1 этилацетат/гексаны) привела к желаемому амиду (8,3 г, 87%) в форме бесцветного масла:
'|| ЯМР (500 МГц, СОС13): δ 7,76 (дд, 1=15,5, 7,5 Гц, 1Н), 7,56-7,54 (м, 1Н), 7,47-7,46 (м, 1Н), 7,36 (дд, 1=14,5, 7,5 Гц, 2Н), 7,39-7,33 (м, 1Н), 7,31-7,24 (м, 1Н), 6,95-6,76 (м, 4Н), 4,70-4,66 (м, 2Н), 3,80 (с, 3Н), 3,09-3,07 (м, 3Н);
ЕЯ М8 т/ζ 282 [М+Н]+.
Стадия С. Избыток полифосфорной кислоты (11 г) в 1,2-дихлорэтане (10 мл) нагревали до 100°С. Добавляли по каплям раствор амида со стадии В (3,8 г, 13,5 ммоль) в 1,2-дихлорэтане (15 мл) и реакционную смесь перемешивали при 100°С в течение 15 ч в атмосфере Ν2. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь смешивали со льдом и доводили до рН 9 с использованием концентрированного гидроксида аммония. Реакционную смесь экстрагировали этилацетатом (3х) и объединенные экстракты высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Частичная очистка флэш-хроматографией на колонках (30-100% этилацетат/гексаны) привела к желаемому продукту (1,77 г) в форме желтого масла:
'|| ЯМР (500 МГц, СОС13): δ 7,51-7,49 (м, 1Н), 7,37-7,35 (м, 1Н), 7,29-7,28 (м, 1Н), 7,09-7,06 (м, 2Н),
6,87 (д, 1=9,0 Гц, 1Н), 6,71 (дд, 1=8,5, 2,5 Гц, 1Н), 6,66 (д, 1=3,0 Гц, 1Н), 5,03 (д, 1=16,5 Гц, 1Н), 4,48-4,44 (м, 1Н), 4,09 (д, 1=16,5 Гц, 1Н), 3,79 (с, 3Н), 3,28-3,22 (м, 1Н), 3,05 (с, 3Н), 2,97-2,93 (м, 1Н).
Стадия Ό. К перемешиваемому раствору литий-алюминийгидрида (1 М раствор в ТГФ, 14,7 мл,
14,7 ммоль) при 0°С в атмосфере Ν2 добавляли по каплям раствор продукта стадии С (3,8 г, 13,4 ммоль) в безводном ТГФ (100 мл). Реакционную смесь нагревали с обратным холодильником и перемешивали в течение 2 ч. Реакционную смеь охлаждали до 0°С и медленно гасили 1н. №1ОН (30 мл). После разбавления водой водную фазу экстрагировали этилацетатом (3х) и объединенные экстракты промывали солевым раствором, высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Очистка флэш-хроматографией на колонках (1:1 этилацетат/гексаны) привела к желаемому бензазепину (2,93 г, 38% две стадии) в форме масла желтого цвета:
'|| ЯМР (500 МГц, СОС13): δ 7,35 (т, 1=7,5 Гц, 2Н), 7,27-7,24 (м, 1Н), 7,17 (д, 1=7,5 Гц, 2Н), 6,75-6,74 (м, 1Н), 6,61-6,60 (м, 1Н), 6,61-6,53 (ушир., 1Н), 4,27-4,26 (м, 1Н), 3,91-3,86 (м, 1Н), 3,77 (с, 3Н), 3,73-3,70 (м, 1Н), 3,16-3,09 (м, 1Н), 2,99-2,94 (м, 1Н), 2,35 (с, 3Н), 2,33-2,28 (м, 1Н), 2,13-2,07 (м, 1Н);
ЕЯ М8 т/ζ 268 [М+Н]+.
Это соединение разделяли препаративной хиральной ВЭЖХ (колонка СНIЯЛ^СΕ^ О1, используя смесь 9:1:0,01 гептан/этанол/диэтиламин в качестве элюента), получая (+)-энантиомер [[а]25с+3,66° (с, 0,41, метанол)] и (-)-энантиомер [[а]25с-1,16° (с, 0,43, метанол)].
Стадия Е. Смесь (+)-энантиомера со стадии Ό (1,19 г, 4,5 ммоль) и бромисто-водородной кислоты (48%-ный раствор в воде, 34 мл) нагревали с обратным холодильником и перемешивали в течение 2 ч. Растворитель и избыток бромисто-водородной кислоты удаляли при пониженном давлении и полученное твердое вещество разделяли между этилацетатом и насыщенным бикарбонатом натрия. После разделения этих двух слоев водную фазу экстрагировали этилацетатом (3х). Объединенные экстракты высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме, получая желаемый фенол (1,10 г, 86%) в форме твердого вещества желто-коричневого цвета:
'|| ЯМР (500 МГц, СОС13): δ 7,34 (т, 1=7,5 Гц, 2Н), 7,28-7,23 (м, 1Н), 7,16 (д, 1=7,5 Гц, 2Н), 6,54 (с, 1Н), 6,48-6,35 (м, 2Н), 4,24-4,22 (м, 1Н), 3,87-3,77 (м, 1Н), 3,66-3,63 (м, 1Н), 3,17-3,08 (м, 1Н), 2,94-2,89 (м, 1Н), 2,42 (с, 3Н), 2,35-2,31 (м, 1Н), 2,18-2,09 (м, 1Н);
ЕЯ М8 т/ζ 254 [М+Н]+.
Стадия Р. К перемешиваемой смеси фенола со стадии Е (581 мг, 2,3 ммоль) и пиридина (0,22 мл,
2,8 ммоль) в безводном метиленхлориде (23 мл) при 0°С в атмосфере Ν2 добавляли ангидрид трифторметансульфоновой кислоты (0,46 мл, 2,8 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 1 ч, после чего анализ ТЬС показал, что реакция была завершена. Смесь разбавляли метиленхлоридом, промывали насыщенным бикарбонатом натрия и солевым раствором, высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Очисткой флэш-хроматографией на колонках (1:1 этилацетат/гексаны) получали желаемый трифлат (650 мг, 74%) в форме масла желтого цвета:
'|| ЯМР (500 МГц, СОС13): δ 7,38 (т, 1=7,5 Гц, 2Н), 7,31-7,28 (м, 1Н), 7,17 (д, 1=7,0 Гц, 2Н), 7,09-7,08 (м, 1Н), 6,97-6,93 (м, 1Н), 6,70-6,64 (ушир., 1Н), 4,33-4,31 (м, 1Н), 4,03-3,94 (м, 1Н), 3,75-3,72 (м, 1Н),
3,18-3,13 (м, 1Н), 3,03-2,98 (м, 1Н), 2,36 (с, 3Н), 2,34-2,29 (м, 1Н), 2,12-2,06 (м, 1Н);
ЕЯ М8 т/ζ 386 [М+Н]+.
Стадия С. К перемешиваемому раствору трифлата со стадии Р (2,60 г, 6,8 ммоль) в безводном ЭМЕ (30 мл) при комнатной температуре добавляли цианид цинка (1,58 г, 13,5 ммоль). Реакционную смесь дегазировали аргоном в течение 5 мин, затем в атмосфере аргона добавляли 1,1'-бис-(дифенилфосфино)ферроцен (599 мг, 1,1 ммоль) и трис-(дибензилиденацетон)дипалладий(0) (247 мг, 0,27 ммоль). Реакционную смесь нагревали до 130°С и перемешивали в течение 4 ч, после чего ЕЯ М8 показала, что реакция была завершена. После охлаждения до комнатной температуры смесь раз
- 69 019115 бавляли этилацетатом и промывали насыщенным бикарбонатом натрия. Водную фазу экстрагировали дополнительным этилацетатом (3х), затем объединенные экстракты промывали солевым раствором, высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Очистка флэшхроматографией на колонках (2,5-10% метанол/метиленхлорид) привела к желаемому нитрилу (1,1 г, 60%) в форме темно-коричневого масла:
!Н ЯМР (500 МГц, СЭС13): δ 7,47-7,46 (м, 1Н), 7,40-7,34 (м, 1Н), 7,38 (д, 1=8,0 Гц, 2Н), 7,32-7,29 (м, 1Н), 7,15 (д, 1=7,5 Гц, 2Н), 6,77-6,67 (ушир., 1Н), 4,37-4,35 (м, 1Н), 3,99-3,97 (м, 1Н), 3,77-3,74 (м, 1Н),
3,19-3,12 (м, 1Н), 3,02-2,98 (м, 1Н), 2,37 (с, 3Н), 2,37-2,29 (м, 1Н), 2,16-2,10 (м, 1Н);
βδΣ МЗ т/ζ 263 [М+Н]+.
Стадия Н. К перемешиваемому раствору нитрила со стадии С (154 мг, 0,59 ммоль) в безводном ТГФ (7 мл) добавляли литий-алюминийгидрид (1 М в ТГФ, 1,8 мл) при 0°С в атмосфере Ν2. Реакционной смеси давали нагреться до комнатной температуры и перемешивали в течение приблизительно 2 дней. ЕЗI МЗ показала, что реакция была завершена; смесь медленно выливали на воду со льдом, затем экстрагировали метиленхлоридом (3х). Объединенные экстракты промывали солевым раствором, высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Очистка флэш-хроматографией на колонке (9,5:0,45:0,05 метиленхлорид/метанол/концентрированный гидроксид аммония) привела к желаемому амину (99 мг, 63%) в форме светло-коричневого масла:
[а]23 с+2,22° (с, 0,050, метанол);
!Н ЯМР (500 МГц, СЭС13): δ 7,37-7,34 (м, 2Н), 7,28-7,25 (м, 1Н), 7,18 (д, 1=7,5 Гц, 2Н), 7,14-7,13 (м, 1Н), 7,01 (д, 1=7,5 Гц, 1Н), 6,65-6,57 (ушир., 1Н), 4,32-4,30 (м, 1Н), 3,95-3,89 (м, 1Н), 3,81 (с, 2Н), 3,753,72 (м, 1Н), 3,15-3,09 (м, 1Н), 2,97-2,92 (м, 1Н), 2,36 (с, 3Н), 2,36-2,29 (м, 1Н), 2,16-2,10 (м, 1Н);
βδΣ МЗ т/ζ 267 [М+Н]+.
Стадия I. К перемешиваемому раствору амина со стадии Н (28 мг, 0,11 ммоль) в метаноле (3 мл) при комнатной температуре добавляли малеиновую кислоту (12 мг, 0,11 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч и затем растворитель концентрировали до приблизительно 0,5 мл. После разбавления водой (2 мл) смесь лиофилизировали в течение 15 ч, получая (+)-(2-метил-5фенил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[с]азепин-8-ил)метанаминмалеат (39 мг, 97%, 97,6% АИС ВЭЖХ) в форме светло-коричневого порошка:
!Н ЯМР (500 МГц, СЭ3ОЭ): δ 7,36 (т, 1=7,5 Гц, 2Н), 7,35-7,34 (м, 1Н), 7,28 (т, 1=7,5 Гц, 1Н), 7,23 (т, 1=7,5 Гц, 1Н), 7,17 (д, 1=7,5 Гц, 2Н), 6,84-6,73 (ушир., 1Н), 6,24 (с, 2Н), 4,47-4,46 (м, 1Н), 4,18-1,06 (м, 1Н), 4,07 (с, 2Н), 3,91-3,88 (м, 1Н), 3,26-3,19 (м, 1Н), 3,17-3,11 (м, 1Н), 2,49 (с, 3Н), 2,46-2,39 (м, 1Н), 2,26-
2,19 (м, 1Н);
ΞδΣ МЗ т/ζ 267 [М+Н]+.
Пример 21. Получение (+)-1-(2-метил-5-фенил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[с]азепин-8ил)циклопропанаминмалеата.
Стадия А. К перемешиваемому раствору метиламина (40% в воде) (28,2 мл, 327,6 ммоль) в метаноле (100 мл) при комнатной температуре по каплям за 20 мин добавляли м-анисовый альдегид (20,6 мл,
163,8 ммоль) в форме раствора в метаноле (50 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в атмосфере Ν2 в течение 15 ч, затем охлаждали до 0°С и добавляли частями боргидрид натрия (6,19 г, 163,8 ммоль). После нагревания до комнатной температуры реакционную смесь перемешивали в течение 3 ч. Смесь концентрировали при пониженном давлении, растворяли в воде и экстрагировали метиленхлоридом (3х). Объединенные метиленхлоридные экстракты экстрагировали 1н. НС1 (3х) и объединенные экстракты НС1 доводили до рН 10 добавлением 6н. ЫаОН. Водную смесь экстрагировали метиленхлоридом (3х). Объединенные метиленхлоридные экстракты высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме, получая желаемый амин (25,0 г, количественный выход) в форме светло-желтого масла:
!Н ЯМР (300 МГц, СЭС13): δ 7,27-7,22 (м, 1Н), 6,91-6,89 (м, 1Н), 6,89 (с, 1Н), 6,82-6,79 (м, 1Н), 3,81 (с, 3Н), 3,74 (с, 2Н), 2,46 (с, 3Н).
Стадия В. Раствор транскоричной кислоты (5,0 г, 33,8 ммоль) и Ν-метилморфолина (5,2 мл,
47,3 ммоль) в безводном метиленхлориде (120 мл) охлаждали до -20°С и затем добавляли по каплям изобутил хлорформиат (4,8 мл, 35,8 ммоль). Через 15 мин добавляли по каплям раствор амина со стадии А (5,1 г, 33,8 ммоль) в безводном метиленхлориде (30 мл), затем реакционной смеси давали нагреться до комнатной температуры и перемешивали в атмосфере Ν2 в течение 3 ч. Смесь промывали 1 М дигидрата дигидрофосфата натрия (2х), Н2О (2х) и солевым раствором, высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Очистка флэш-хроматографией на колонках (1:1 этилацетат/гексаны) привела к желаемому амиду (8,3 г, 87%) в форме бесцветного масла:
!Н ЯМР (500 МГц, СЭС13): δ 7,76 (дд, 1=15,5, 7,5 Гц, 1Н), 7,56-7,54 (м, 1Н), 7,47-7,46 (м, 1Н), 7,36 (дд, 1=14,5, 7,5 Гц, 2Н), 7,39-7,33 (м, 1Н), 7,31-7,24 (м, 1Н), 6,95-6,76 (м, 4Н), 4,70-4,66 (м, 2Н), 3,80 (с, 3Н), 3,09-3,07 (м, 3Н);
ЕЗI МЗ т/ζ 282 [М+Н]+.
- 70 019115
Стадия С. Избыток полифосфорной кислоты (11 г) в 1,2-дихлорэтане (10 мл) нагревали до 100°С. Добавляли по каплям раствор амида со стадии В (3,8 г, 13,5 ммоль) в 1,2-дихлорэтане (15 мл) и реакционную смесь перемешивали при 100°С в течение 15 ч в атмосфере Ν2. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь смешивали со льдом и доводили до рН 9 с использованием концентрированного гидроксида аммония. Реакционную смесь экстрагировали этилацетатом (3х) и объединенные экстракты высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Частичная очистка флэш-хроматографией на колонках (30-100% этилацетат/гексаны) привела к желаемому продукту (1,77 г) в форме желтого масла:
!Н ЯМР (500 МГц, СЭС13): δ 7,51-7,49 (м, 1Н), 7,37-7,35 (м, 1Н), 7,29-7,28 (м, 1Н), 7,09-7,06 (м, 2Н),
6,87 (д, 1=9,0 Гц, 1Н), 6,71 (дд, 1=8,5, 2,5 Гц, 1Н), 6,66 (д, 1=3,0 Гц, 1Н), 5,03 (д, 1=16,5 Гц, 1Н), 4,48-4,44 (м, 1Н), 4,09 (д, 1=16,5 Гц, 1Н), 3,79 (с, 3Н), 3,28-3,22 (м, 1Н), 3,05 (с, 3Н), 2,97-2,93 (м, 1Н).
Стадия Ό. К перемешиваемому раствору литий-алюминийгидрида (1 М раствор в ТГФ, 14,7 мл,
14,7 ммоль) при 0°С в атмосфере Ν2 добавляли по каплям раствор продукта стадии С (3,8 г, 13,4 ммоль) в безводном ТГФ (100 мл). Реакционную смесь нагревали с обратным холодильником и перемешивали в течение 2 ч. Реакционную смесь охлаждали до 0°С и медленно гасили 1н. ЫаОН (30 мл). После разбавления водой водную фазу экстрагировали этилацетатом (3х) и объединенные экстракты промывали солевым раствором, высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Очистка флэш-хроматографией на колонках (1:1 этилацетат/гексан) привела к желаемому бензазепину (2,93 г, 38% две стадии) в форме желтого масла:
!Н ЯМР (500 МГц, СЭС13): δ 7,35 (т, 1=7,5 Гц, 2Н), 7,27-7,24 (м, 1Н), 7,17 (д, 1=7,5 Гц, 2Н), 6,75-6,74 (м, 1Н), 6,61-6,60 (м, 1Н), 6,61-6,53 (ушир., 1Н), 4,27-4,26 (м, 1Н), 3,91-3,86 (м, 1Н), 3,77 (с, 3Н), 3,73-3,70 (м, 1Н), 3,16-3,09 (м, 1Н), 2,99-2,94 (м, 1Н), 2,35 (с, 3Н), 2,33-2,28 (м, 1Н), 2,13-2,07 (м, 1Н);
ΕΙ М8 т/ζ 268 [М+Н]+.
Это соединение разделяли препаративной хиральной ВЭЖХ (колонка СНIЯΑ^СΕ^ О1, используя смесь 9:1:0,01 гептан/этанол/диэтиламин в качестве элюента), получая (+)-энантиомер [[а]25с+3,66° (с, 0,41, метанол)] и (-)-энантиомер [[а]25с-1,16° (с, 0,43, метанол)].
Стадия Ε. Смесь (+)-энантиомера со стадии Ό (1,19 г, 4,5 ммоль) и бромисто-водородную кислоту (48%-ный раствор в воде, 34 мл) нагревали с обратным холодильником и перемешивали в течение 2 ч. Растворитель и избыток бромисто-водородной кислоты удаляли при пониженном давлении и полученное твердое вещество разделяли между этилацетатом и насыщенным бикарбонатом натрия. После разделения этих двух слоев водную фазу экстрагировали этилацетатом (3х). Объединенные экстракты высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме, получая желаемый фенол (1,10 г, 86%) в форме твердого вещества желто-коричневого цвета:
!Н ЯМР (500 МГц, СЭС13): δ 7,34 (т, 1=7,5 Гц, 2Н), 7,28-7,23 (м, 1Н), 7,16 (д, 1=7,5 Гц, 2Н), 6,54 (с, 1Н), 6,48-6,35 (м, 2Н), 4,24-4,22 (м, 1Н), 3,87-3,77 (м, 1Н), 3,66-3,63 (м, 1Н), 3,17-3,08 (м, 1Н), 2,94-2,89 (м, 1Н), 2,42 (с, 3Н), 2,35-2,31 (м, 1Н), 2,18-2,09 (м, 1Н);
ΕΙ М8 т/ζ 254 [М+Н]+.
Стадия Г. К перемешиваемой смеси фенола со стадии Е (581 мг, 2,3 ммоль) и пиридина (0,22 мл,
2,8 ммоль) в безводном метиленхлориде (23 мл) при 0°С в атмосфере Ν2 добавляли ангидрид трифторметансульфоновой кислоты (0,46 мл, 2,8 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 1 ч, после чего анализ ΤΕ-С показал, что реакция была завершена. Смесь разбавляли метиленхлоридом, промывали насыщенным бикарбонатом натрия и солевым раствором, высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Очисткой флэш-хроматографией на колонках (1:1 этилацетат/гексаны) получали желаемый трифлат (650 мг, 74%) в форме желтого масла:
!Н ЯМР (500 МГц, СЭС13): δ 7,38 (т, 1=7,5 Гц, 2Н), 7,31-7,28 (м, 1Н), 7,17 (д, 1=7,0 Гц, 2Н), 7,09-7,08 (м, 1Н), 6,97-6,93 (м, 1Н), 6,70-6,64 (ушир., 1Н), 4,33-4,31 (м, 1Н), 4,03-3,94 (м, 1Н), 3,75-3,72 (м, 1Н),
3,18-3,13 (м, 1Н), 3,03-2,98 (м, 1Н), 2,36 (с, 3Н), 2,34-2,29 (м, 1Н), 2,12-2,06 (м, 1Н);
ΕΙ М8 т/ζ 386 [М+Н]+.
Стадия О. К перемешиваемому раствору трифлата со стадии Г выше (2,60 г, 6,8 ммоль) в безводном ЭМЕ (30 мл) при комнатной температуре добавляли цианид цинка (1,58 г, 13,5 ммоль). Реакционную смесь дегазировали аргоном в течение 5 мин, затем в атмосфере аргона добавляли 1,1'-бис-(дифенилфосфино)ферроцен (599 мг, 1,1 ммоль) и трис-(дибензилиденацетон)дипалладий(0) (247 мг, 0,27 ммоль). Реакционную смесь нагревали до 130°С и перемешивали в течение 4 ч, после чего Ε^ М8 показала, что реакция была завершена. После охлаждения до комнатной температуры смесь разбавляли этилацетатом и промывали насыщенным бикарбонатом натрия. Водную фазу экстрагировали дополнительным этилацетатом (3х), затем объединенные экстракты промывали солевым раствором, высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Очисткой флэшхроматографией на колонках (2,5-10% метанол/метиленхлорид) привела к желаемому нитрилу (1,1 г, 60%) в форме темно-коричневого масла:
!Н ЯМР (500 МГц, СЭС13): δ 7,47-7,46 (м, 1Н), 7,40-7,34 (м, 1Н), 7,38 (д, 1=8,0 Гц, 2Н), 7,32-7,29 (м, 1Н), 7,15 (д, 1=7,5 Гц, 2Н), 6,77-6,67 (ушир., 1Н), 4,37-4,35 (м, 1Н), 3,99-3,97 (м, 1Н), 3,77-3,74 (м, 1Н),
- 71 019115
3,19-3,12 (м, 1Н), 3,02-2,98 (м, 1Н), 2,37 (с, 3Н), 2,37-2,29 (м, 1Н), 2,16-2,10 (м, 1Н);
Ε5Σ М8 т/ζ 263 [М+Н]+.
Стадия Н. К перемешиваемому раствору нитрила со стадии С (143 мг, 0,55 ммоль) в безводном ТГФ (3 мл) добавляли изопропоксид титанаПУ) (0,18 мл, 0,60 ммоль) и этилмагний бромид (3 М в диэтиловом эфире, 0,40 мл, 1,2 ммоль) при -78°С. Реакционную смесь перемешивали в течение 10 мин при -78°С и затем нагревали до комнатной температуры в течение 1 ч. Медленно добавляли трифторид борадиэтил эфират (0,14 мл, 1,1 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Добавляли 1н. НС1 (1,5 мл) и ТГФ (8 мл), затем смесь подщелачивали, используя 1н. №1ОН (6 мл). После экстрагирования смеси этилацетатом (3х) объединенные экстракты высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Очистка флэш-хроматографией на колонках (9,5:0,45:0,05 метиленхлорид/метанол/концентрированный гидроксид аммония) привела к желаемому циклопропиламину (22 мг, 14%) в форме светло-коричневого масла:
[а]23 с+6,67° (с, 0,030, метанол);
'|| ЯМР (500 МГц, СЭС13): δ 7,35 (т, 1=7,5 Гц, 2Н), 7,27-7,25 (м, 1Н), 7,18 (д, 1=7,5 Гц, 2Н), 7,12-7,11 (м, 1Н), 7,00-6,98 (м, 1Н), 6,59-6,53 (ушир., 1Н), 4,30-4,28 (м, 1Н), 3,92-3,85 (м, 1Н), 3,72-3,69 (м, 1Н),
3,14-3,08 (м, 1Н), 2,95-2,90 (м, 1Н), 2,37 (с, 3Н), 2,35-2,28 (м, 1Н), 2,15-2,08 (м, 1Н), 1,03-1,01 (м, 2Н), 0,94-0,92 (м, 2Н);
Ε5Σ М8 т/ζ 293 [М+Н]+.
Стадия I. К перемешиваемому раствору циклопропиламину со стадии Н (19 мг, 0,065 ммоль) в метаноле (3 мл) при комнатной температуре добавляли малеиновую кислоту (7,5 мг, 0,065 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч и затем растворитель концентрировали до приблизительно 0,5 мл. После разбавления водой (2 мл) смесь лиофилизировали в течение 15 ч, получая (+)-1-(2-метил-5-фенил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[с]азепин-8-ил)циклопропанаминмалеат (25 мг, 94%, 93,0% АИС ВЭЖХ) в форме светло-коричневого порошка:
'|| ЯМР (500 МГц, СЭ3ОЭ): δ 7,39-7,36 (м, 3Н), 7,30-7,28 (м, 2Н), 7,18-7,17 (м, 2Н), 6,86-6,75 (ушир., 1Н), 6,24 (с, 2Н), 4,52-4,50 (м, 1Н), 4,37-4,29 (м, 1Н), 4,09-4,07 (м, 1Н), 3,45-3,38 (м, 2Н), 2,67 (с, 3Н), 2,532,43 (м, 1Н), 2,33-2,26 (м, 1Н), 1,28-1,25 (м, 2Н), 1,21-1,18 (м, 2Н);
Ε5Σ М8 т/ζ 293 [М+Н]+.
Пример 22. Получение (+)-4-((2-метил-5-фенил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[с]азепин-8ил)метил)морфолин-Ь-тартрата.
Стадия Α. К перемешиваемому раствору метиламина (40% в воде) (28,2 мл, 327,6 ммоль) в метаноле (100 мл) при комнатной температуре добавляли по каплям за 20 мин м-анисовый альдегид (20,6 мл,
163,8 ммоль) в форме раствора в метаноле (50 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в атмосфере Ν2 в течение 15 ч, затем охлаждали до 0°С и добавляли частями боргидрид натрия (6,19 г, 163,8 ммоль). После нагревания до комнатной температуры реакционную смесь перемешивали в течение 3 ч. Смесь концентрировали при пониженном давлении, растворяли в воде и экстрагировали метиленхлоридом (3х). Объединенные метиленхлоридные экстракты экстрагировали 1н. НС1 (3х) и объединенные экстракты НС1 доводили до рН 10 добавлением 6 н. №1ОН. Водную смесь экстрагировали метиленхлоридом (3х). Объединенные метиленхлоридные экстракты высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме, получая желаемый амин (25,0 г, количественный выход) в форме светло-желтого масла:
'|| ЯМР (300 МГц, СЭС13): δ 7,27-7,22 (м, 1Н), 6,91-6,89 (м, 1Н), 6,89 (с, 1Н), 6,82-6,79 (м, 1Н), 3,81 (с, 3Н), 3,74 (с, 2Н), 2,46 (с, 3Н).
Стадия В. Раствор транскоричной кислоты (5,0 г, 33,8 ммоль) и Ν-метилморфолина (5,2 мл,
47,3 ммоль) в безводном метиленхлориде (120 мл) охлаждали до -20°С и затем добавляли по каплям изобутил хлорформиат (4,8 мл, 35,8 ммоль). Через 15 мин добавляли по каплям раствор амина со стадии А (5,1 г, 33,8 ммоль) в безводном метиленхлориде (30 мл), затем реакционной смеси давали нагреться до комнатной температуры и перемешивали в атмосфере Ν2 в течение 3 ч. Смесь промывали 1 М дигидрата дигидрофосфата натрия (2х), Н2О (2х) и солевым раствором, высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Очистка флэш-хроматографией на колонках (1:1 этилацетат/гексаны) привела к желаемому амиду (8,3 г, 87%) в форме бесцветного масла:
'|| ЯМР (500 МГц, СЭС13): δ 7,76 (дд, 1=15,5, 7,5 Гц, 1Н), 7,56-7,54 (м, 1Н), 7,47-7,46 (м, 1Н), 7,36 (дд, 1=14,5, 7,5 Гц, 2Н), 7,39-7,33 (м, 1Н), 7,31-7,24 (м, 1Н), 6,95-6,76 (м, 4Н), 4,70-4,66 (м, 2Н), 3,80 (с, 3Н), 3,09-3,07 (м, 3Н);
Е8I М8 т/ζ 282 [М+Н]+.
Стадия С. избыток полифосфорной кислоты (11 г) в 1,2-дихлорэтане (10 мл) нагревали до 100°С. Добавляли по каплям раствор амида со стадии В (3,8 г, 13,5 ммоль) в 1,2-дихлорэтане (15 мл) и реакционную смесь перемешивали при 100°С в течение 15 ч в атмосфере Ν2. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь смешивали со льдом и доводили до рН 9 с использованием концентрированного гидроксида аммония. Реакционную смесь экстрагировали этилацетатом (3х) и объединенные экстракты высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Частичная
- 72 019115 очистка флэш-хроматографией на колонках (30-100% этилацетат/гексаны) привела к желаемому продукту (1,77 г) в форме желтого масла:
'|| ЯМР (500 МГц, СОС13): δ 7,51-7,49 (м, 1Н), 7,37-7,35 (м, 1Н), 7,29-7,28 (м, 1Н), 7,09-7,06 (м, 2Н),
6,87 (д, 1=9,0 Гц, 1Н), 6,71 (дд, 1=8,5, 2,5 Гц, 1Н), 6,66 (д, 1=3,0 Гц, 1Н), 5,03 (д, 1=16,5 Гц, 1Н), 4,48-4,44 (м, 1Н), 4,09 (д, 1=16,5 Гц, 1Н), 3,79 (с, 3Н), 3,28-3,22 (м, 1Н), 3,05 (с, 3Н), 2,97-2,93 (м, 1Н).
Стадия Ό. К перемешиваемому раствору алюминий-литийгидрида (1 М раствор в ТГФ, 14,7 мл, 14,7 ммоль) при 0°С в атмосфере Ν2 добавляли по каплям раствор продукта стадии С (3,8 г, 13,4 ммоль) в безводном ТГФ (100 мл). Реакционную смесь нагревали с обратным холодильником и перемешивали в течение 2 ч. Реакционную смесь охлаждали до 0°С и медленно гасили 1н. ЫаОН (30 мл). После разбавления водой водную фазу экстрагировали этилацетатом (3х) и объединенные экстракты промывали солевым раствором, высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Очистка флэш-хроматографией на колонках (1:1 этилацетат/гексаны) привела к желаемому бензазепину (2,93 г, 38% две стадии) в форме желтого масла:
'|| ЯМР (500 МГц, СОС13): δ 7,35 (т, 1=7,5 Гц, 2Н), 7,27-7,24 (м, 1Н), 7,17 (д, 1=7,5 Гц, 2Н), 6,75-6,74 (м, 1Н), 6,61-6,60 (м, 1Н), 6,61-6,53 (ушир., 1Н), 4,27-4,26 (м, 1Н), 3,91-3,86 (м, 1Н), 3,77 (с, 3Н), 3,73-3,70 (м, 1Н), 3,16-3,09 (м, 1Н), 2,99-2,94 (м, 1Н), 2,35 (с, 3Н), 2,33-2,28 (м, 1Н), 2,13-2,07 (м, 1Н);
Ε8Σ М8 ιη/ζ=268 [М+Н]+.
Это соединение разделяли препаративной хиральной ВЭЖХ (колонка СΗIКА^СΕ^ О1, используя смесь 9:1:0,01 гептан/этанол/триэтиламин в качестве элюента), получая (+)-энантиомер [[а]25с+3,66° (с, 0,41, метанол)] и (-)-энантиомер [[а]25с-1,16° (с, 0,43, метанол)].
Стадия Ε. Смесь (+)-энантиомер со стадии Ό (1,19 г, 4,5 ммоль) и бромисто-водородной кислоты (48%-ный раствор в Н2О, 34 мл) нагревали с обратным холодильником и перемешивали в течение 2 ч. Растворитель и избыток бромисто-водородной кислоты удаляли при пониженном давлении и полученное твердое вещество разделяли между этилацетатом и насыщенным бикарбонатом натрия. После разделения этих двух слоев водную фазу экстрагировали этилацетатом (3х). Объединенные экстракты высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме, получая желаемый фенол (1,10 г, 86%) в форме твердого вещества желто-коричневого цвета:
'|| ЯМР (500 МГц, СОС13): δ 7,34 (т, 1=7,5 Гц, 2Н), 7,28-7,23 (м, 1Н), 7,16 (д, 1=7,5 Гц, 2Н), 6,54 (с, 1Н), 6,48-6,35 (м, 2Н), 4,24-4,22 (м, 1Н), 3,87-3,77 (м, 1Н), 3,66-3,63 (м, 1Н), 3,17-3,08 (м, 1Н), 2,94-2,89 (м, 1Н), 2,42 (с, 3Н), 2,35-2,31 (м, 1Н), 2,18-2,09 (м, 1Н);
Ε8Σ М8 ιη/ζ=254 [М+Н]+.
Стадия Р. К перемешиваемой смеси фенола со стадии Е (581 мг, 2,3 ммоль) и пиридина (0,22 мл,
2,8 ммоль) в безводном метиленхлориде (23 мл) при 0°С в атмосфере Ν2 добавляли ангидрид трифторметансульфоновой кислоты (0,46 мл, 2,8 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 1 ч, после чего анализ ТЬС показал, что реакция была завершена. Смесь разбавляли метиленхлоридом, промывали насыщенным бикарбонатом натрия (водный раствор) и солевым раствором, высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Очисткой флэш-хроматографией на колонках (1:1 этилацетат/гексаны) получали желаемый трифлат (650 мг, 74%) в форме масла желтого цвета:
'|| ЯМР (500 МГц, СОС13): δ 7,38 (т, 1=7,5 Гц, 2Н), 7,31-7,28 (м, 1Н), 7,17 (д, 1=7,0 Гц, 2Н), 7,09-7,08 (м, 1Н), 6,97-6,93 (м, 1Н), 6,70-6,64 (ушир., 1Н), 4,33-4,31 (м, 1Н), 4,03-3,94 (м, 1Н), 3,75-3,72 (м, 1Н),
3.18- 3,13 (м, 1Н), 3,03-2,98 (м, 1Н), 2,36 (с, 3Н), 2,34-2,29 (м, 1Н), 2,12-2,06 (м, 1Н);
Ε8Σ М8 ιη/ζ=386 [М+Н]+.
Стадия С. К перемешиваемому раствору трифлата со стадии Р (2,60 г, 6,8 ммоль) в безводном ЭМЕ (30 мл) при комнатной температуре добавляли цианид цинка (1,58 г, 13,5 ммоль). Реакционную смесь дегазировали аргоном в течение 5 мин, затем в атмосфере аргона добавляли 1,1'-бис-(дифенилфосфино)ферроцен (599 мг, 1,1 ммоль) и трис-(дибензилиденацетон)дипалладий(0) (247 мг, 0,27 ммоль). Реакционную смесь нагревали до 130°С и перемешивали в течение 4 ч, после чего Ε8I М8 показала, что реакция была завершена. После охлаждения до комнатной температуры смесь разбавляли этилацетатом и промывали насыщенным бикарбонатом натрия. Водную фазу экстрагировали дополнительным этилацетатом (3х), затем объединенные экстракты промывали солевым раствором, высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Очистка флэшхроматографией на колонках (2,5-10% метанол/метиленхлорид) привела к желаемому нитрилу (1,1 г, 60%) в форме темно-коричневого масла:
'|| ЯМР (500 МГц, СОС13): δ 7,47-7,46 (м, 1Н), 7,40-7,34 (м, 1Н), 7,38 (д, 1=8,0 Гц, 2Н), 7,32-7,29 (м, 1Н), 7,15 (д, 1=7,5 Гц, 2Н), 6,77-6,67 (ушир., 1Н), 4,37-4,35 (м, 1Н), 3,99-3,97 (м, 1Н), 3,77-3,74 (м, 1Н),
3.19- 3,12 (м, 1Н), 3,02-2,98 (м, 1Н), 2,37 (с, 3Н), 2,37-2,29 (м, 1Н), 2,16-2,10 (м, 1Н);
Ε8Σ М8 ιη/ζ=263 [М+Н]+.
Стадия Н. К перемешиваемому раствору нитрила со стадии С (154 мг, 0,59 ммоль) в безводном ТГФ (7 мл) добавляли литий-алюминийгидрид (1 М в ТГФ, 1,8 мл) при 0°С в атмосфере Ν2. Реакционной смеси давали нагреться до комнатной температуры и перемешивали в течение приблизительно 2 дней.
- 73 019115
Ε8Ι М8 показала, что реакция была завершена; смесь медленно вливали в воду со льдом, затем экстрагировали метиленхлоридом (3х). Объединенные экстракты промывали солевым раствором, высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Очистка флэш-хроматографией на колонке (9,5:0,45:0,05 метиленхлорид/метанол/концентрированный гидроксид аммония) привела к желаемому амину (99 мг, 63%) в форме светло-коричневого масла:
[а]23 с=2,22° (с, 0,050, метанол);
'|| ЯМР (500 МГц, СОС13): δ 7,37-7,34 (м, 2Н), 7,28-7,25 (м, 1Н), 7,18 (д, 1=7,5 Гц, 2Н), 7,14-7,13 (м, 1Н), 7,01 (д, 1=7,5 Гц, 1Н), 6,65-6,57 (ушир., 1Н), 4,32-4,30 (м, 1Н), 3,95-3,89 (м, 1Н), 3,81 (с, 2Н), 3,753,72 (м, 1Н), 3,15-3,09 (м, 1Н), 2,97-2,92 (м, 1Н), 2,36 (с, 3Н), 2,36-2,29 (м, 1Н), 2,16-2,10 (м, 1Н);
Ε8Ι М8 ιη/ζ=261 [М+Н]+.
Стадия I. К перемешиваемому раствору амина со стадии Н (115 мг, 0,43 ммоль) в ацетонитриле (30 мл) при комнатной температуре добавляли ди(этиленгликоль)ди-п-тозилат (179 мг, 0,43 ммоль) и карбонат натрия (137 мг, 1,3 ммоль). Реакционную смесь нагревали с обратным холодильником и перемешивали в течение 15 ч, затем охлаждали до комнатной температуры и фильтровали, чтобы удалить осадок. Фильтрат разбавляли метиленхлоридом, промывали солевым раствором, высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Флэш-хроматография на колонке (18,8:1:0,2 метиленхлорид/метанол/концентрированный гидроксид аммония) привела к желаемому продукту (16 мг, 11%) в форме бесцветного масла плюс некоторый непрореагировавший исходный материал (9 мг): [а]23 с-8,00° (с, 0,025, метанол);
'|| ЯМР (500 МГц, СОС13): δ 7,35 (т, 1=7,5 Гц, 2Н), 7,21-7,25 (м, 1Н), 7,18-7,17 (м, 2Н), 7,14-7,13 (м, 1Н), 7,01 (д, 1=7,5 Гц, 1Н), 6,61-6,54 (ушир., 1Н), 4,31-4,29 (м, 1Н), 3,93-3,86 (м, 1Н), 3,70-3,68 (м, 5Н), 3,43-3,42 (м, 2Н), 3,14-3,09 (м, 1Н), 2,96-2,91 (м, 1Н), 2,44-2,41 (м, 4Н), 2,36 (с, 3Н), 2,36-2,29 (м, 1Н),
2,14-2,09 (м, 1Н);
Ε8I М8 т/=337 [М+Н]+.
Стадия 1. К перемешиваемому раствору морфолина со стадии I (20 мг, 0,059 ммоль) в метаноле (3 мл) при комнатной температуре добавляли малеиновую кислоту (9 мг, 0,059 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч и затем растворитель концентрировали до приблизительно 0,5 мл. После разбавления водой (1,5 мл) смесь лиофилизировали в течение 2 дней, получая (+)-4-(2-метил)-5-фенил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[с]азепин-8-ил)метил)морфолин-Ь-тартрат (31 мг, 99%, 96,3% АИС ВЭЖХ) в форме твердого вещества грязно-белого цвета:
т.пл. 124-127°С;
'|| ЯМР (500 МГц, СО3ОП): δ 7,49 (с, 1Н), 7,39 (т, 1=7,5 Гц, 2Н), 7,32-7,29 (м, 2Н), 7,19 (д, 1=7,0 Гц, 2Н), 6,89-6,77 (ушир., 1Н), 4,58-4,57 (м, 2Н), 4,40 (с, 2Н), 4,33-4,30 (м, 1Н), 3,74-3,72 (м, 4Н), 3,70 (с, 2Н), 3,57-3,51 (м, 2Н), 2,88 (с, 3Н), 2,65-2,60 (м, 3Н), 2,63-2,54 (м, 2Н), 2,43-2,37 (м, 1Н);
Ε8I М8 т/=337 [М+Н]+.
Пример 23. Получение (+)-5-(4-хлорфенил)-2-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[с]азепин-8карбонитрилмалеата и (-)-5-(4-хлорфенил)-2-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[с]азепин-8карбонитрилмалеата.
Стадия А. К перемешиваемому раствору метиламина (40% в Н2О) (28,2 мл, 327,6 ммоль) в метаноле (100 мл) при комнатной температуре по каплям за 20 мин добавляли м-анисовый альдегид (20,6 мл,
163,8 ммоль) в форме раствора в метаноле (50 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в атмосфере Ν2 в течение 15 ч, затем охлаждали до 0°С и добавляли частями боргидрид натрия (6,19 г, 163,8 ммоль). После нагревания до комнатной температуры реакционную смесь перемешивали в течение 3 ч. Смесь концентрировали при пониженном давлении, растворяли в Н2О и экстрагировали метиленхлоридом (3х). Объединенные метиленхлоридные экстракты экстрагировали 1н. НС1 (3х) и объединенные экстракты НС1 доводили до рН 10 добавлением 6н. ИаОН. Водную смесь экстрагировали метиленхлоридом (3х) и объединенные метиленхлоридные экстракты высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме, получая желаемый амин (25,0 г, количественный выход) в форме светло-желтого масла:
'|| ЯМР (300 МГц, СОС13): δ 7,27-7,22 (м, 1Н), 6,91-6,89 (м, 1Н), 6,89 (с, 1Н), 6,82-6,79 (м, 1Н), 3,81 (с, 3Н), 3,74 (с, 2Н), 2,46 (с, 3Н).
Стадия В. Раствор 4-хлоркоричной кислоты (2,0 г, 10,9 ммоль) и Ν-метилморфолина (1,7 мл,
15,3 ммоль) в безводном метиленхлориде (80 мл) охлаждали до -20°С и добавляли по каплям изобутил хлорформиат (1,5 мл, 11,6 ммоль). Через 15 мин добавляли по каплям раствор амина со стадии А (1,66 г, 10,9 ммоль) в безводном метиленхлориде (20 мл), затем реакционной смеси давали нагреться до комнатной температуры и перемешивали в атмосфере Ν2 в течение 3 ч. Смесь промывали 1 М дигидрата дигидрофосфата натрия (2х), Н2О (2х) и солевым раствором, высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Очистка флэш-хроматографией на колонках (1:1 этилацетат/гексаны) привела к желаемому амиду (2,82 г, 82%) в форме твердого вещества белого цвета:
'|| ЯМР (300 МГц, СОС13): δ 7,70 (дд, 1=15,3, 4,8 Гц, 1Н), 7,48 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 7,39 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 7,35 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 7,30 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 7,40-7,26 (м, 1Н), 6,91 (д, 1=15,3 Гц, 1Н), 6,83 (с, 1Н),
- 74 019115
6,83 (д, 1=12,3 Гц, 1Н), 6,77 (д, 1=15,3 Гц, 1Н), 4,67 (д, 1=12,3 Гц, 2Н), 3,80 (с, 3Н), 3,08 (д, 1=4,2 Гц, 3Н);
Е8I М8 т/ζ 3 16 [М+Н]+.
Стадия С. Избыток полифосфорной кислоты (2 г) в 1,2-дихлорэтане (10 мл) нагревали до 100°С. Добавляли по каплям раствор амида со стадии В (527 мг, 1,7 ммоль) в 1,2-дихлорэтане (5 мл) и реакционную смесь перемешивали при 100°С в течение 15 ч в атмосфере Ν2. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь смешивали со льдом и доводили до рН 10 с использованием 6н. №1ОН. Реакционную смесь экстрагировали этилацетатом (3х) и объединенные экстракты высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Частичная очистка флэш-хроматографией на колонках (30-100% этилацетат/гексаны) привела к желаемому продукту (199 мг) в форме желтой пены:
Ή ЯМР (500 МГц, СЭС13): δ 7,24 (д, 1=8,5 Гц, 2Н), 7,00 (д, 1=8,5 Гц, 2Н), 6,83 (д, 1=8,5 Гц, 1Н), 6,72 (дд, 1=8,5, 2,5 Гц, 1Н), 6,67 (д, 1=3,0 Гц, 1Н), 4,91 (д, 1=16,5 Гц, 1Н), 4,44 (дд, 1=10,5, 5,0 Гц, 1Н), 4,19 (д, 1=16,5 Гц, 1Н), 3,79 (с, 3Н), 3,16 (дд, 1=13,5, 11,0 Гц, 1Н), 3,05 (с, 3Н), 2,98 (дд, 1=13,5, 5,0 Гц, 1Н).
Стадия Ό. К перемешиваемому раствору литий-алюминийгидрида (1 М раствор в ТГФ, 0,48 мл, 0,48 ммоль) при 0°С в атмосфере Ν2 добавляли по каплям раствор продукта стадии С (139 мг, 0,44 ммоль) в безводном ТГФ (4 мл). Реакционную смесь нагревали с обратным холодильником и перемешивали в течение 2 ч. Реакционную смесь охлаждали до 0°С и медленно гасили 1н. №1ОН (1 мл). После разбавления Н2О водную фазу экстрагировали этилацетатом (3х) и объединенные экстракты промывали солевым раствором, высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Очистка флэш-хроматографией на колонках (1:1 этилацетат/гексаны) привела к желаемому бензазепину (67 мг, 19% две стадии) в форме светло-желтого масла:
Ή ЯМР (500 МГц, СЭС13): δ 7,31 (д, 1=8,5 Гц, 2Н), 7,10 (д, 1=8,5 Гц, 2Н), 6,74 (д, 1=3,0 Гц, 1Н), 6,61 (дд, 1=8,5, 2,5 Гц, 1Н), 6,55 (ушир., 1Н), 4,24-4,22 (м, 1Н), 3,86-3,84 (м, 1Н), 3,77 (с, 3Н), 3,68-3,65 (м, 1Н), 3,10-3,07 (м, 1Н), 2,96-2,91 (м, 1Н), 2,34 (с, 3Н), 2,30-2,23 (м, 1Н), 2,10-2,03 (м, 1Н);
Е8I М8 т/ζ 302 [М+Н]+.
Это соединение разделяли препаративной хиральной ВЭЖХ (колонка СШКАЬРАК АО, используя смесь 9:1:0,01 гептан/этанол/диэтиламин в качестве элюента), получая (+)-энантиомер [[а]25с+5,0° (с, 0,1, метанол)] и (-)-энантиомер [[а]25с-20,0° (с, 0,1, метанол)].
Стадия Е. Смесь бензазепина со стадии Э (1,40 г, 4,6 ммоль) и бромисто-водородной кислоты (48%ный раствор в воде, 30 мл) нагревали с обратным холодильником и перемешивали в течение 2 ч. Растворитель и избыток бромисто-водородной кислоты удаляли при пониженном давлении и полученное твердое вещество разделяли между этилацетатом и насыщенным бикарбонатом натрия (водный раствор). После разделения этих двух слоев водную фазу экстрагировали этилацетатом (3х). Объединенные экстракты высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме, получая желаемый фенол (1,09 г, 82%) в форме твердого вещества желто-коричневого цвета:
Ή ЯМР (500 МГц, СЭС13): δ 7,31 (д, 1=8,0 Гц, 2Н), 7,09 (д, 1=8,5 Гц, 2Н), 6,57-6,56 (м, 1Н), 6,48-6,47 (м, 1Н), 6,48-6,39 (м, 1Н), 4,20 (д, 1=8,5 Гц, 1Н), 3,84-3,74 (м, 1Н), 3,64-3,61 (м, 1Н), 3,12-3,05 (м, 1Н), 2,93-2,88 (м, 1Н), 2,41 (с, 3Н), 2,34-2,26 (м, 1Н), 2,14-2,06 (м, 1Н);
Е8I М8 т/ζ 288 [М+Н]+.
Стадия Е. К перемешиваемой смеси фенола со стадии Е (552 мг, 1,9 ммоль) и пиридина (0,2 мл,
2,3 ммоль) в безводном метиленхлориде (19 мл) при 0°С в атмосфере Ν2 добавляли ангидрид трифторметансульфоновой кислоты (0,4 мл, 2,3 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 1 ч, после чего анализ ТЬС показал, что реакция была завершена. Смесь разбавляли метиленхлоридом, промывали насыщенным бикарбонатом натрия (водный раствор) и солевым раствором, высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Очисткой флэш-хроматографией на колонках (1:1 этилацетат/гексаны) получали желаемый трифлат (457 мг, 57%) в форме желтого масла:
Ή ЯМР (500 МГц, СЭС13): δ 7,35 (д, 1=8,5 Гц, 2Н), 7,10 (д, 1=10,0 Гц, 2Н), 7,09 (с, 1Н), 6,97 (дд, 1=8,5, 2,5 Гц, 1Н), 6,70-6,63 (м, 1Н), 4,30 (д, 1=9,5 Гц, 1Н), 3,96 (д, 1=14,0 Гц, 1Н), 3,72 (д, 1=14,5 Гц, 1Н),
3,14-3,11 (м, 1Н), 2,99 (ддд, 1=13,3, 10,0, 3,0 Гц, 1Н), 2,35 (с, 3Н), 2,28 (м, 1Н), 2,09-2,03 (м, 1Н);
Е8I М8 т/ζ 420 [М+Н]+.
Стадия С. К смеси трифлата (0,55 г, 1,31 ммоль) со стадии Е, цианида цинка (0,31 г, 2,62 ммоль) и 1,1'-бис-(дифенилфосфино)ферроцена (87 мг, 0,16 ммоль) добавляли ЭМЕ (8,7 мл). Раствор продували аргоном в течение 7 мин и добавляли трис-(дибензилиденацетон)дипалладий(0) (36 мг, 0,04 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 130°С в течение 2 ч, затем охлаждали до комнатной температуры и разделяли между насыщенным бикарбонатом натрия и этилацетатом. Водный слой отделяли и промывали этилацетатом (3х). Объединенные органические экстракты высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Очистка флэш-хроматографией на колонках (этилацетат, затем от 99:1 до 95:5 смеси этилацетат/метанол) дала нитрил (0,15 г, 38%):
Ή ЯМР (500 МГц, СЭС13): δ 7,47 (д, 1=1,4 Гц, 1Н), 7,39-7,35 (м, 3Н), 7,09-7,05 (м, 2Н), 6,73 (ушир., 1Н), 4,33 (д, 1=9,1 Гц, 1Н), 4,00-3,94 (м, 1Н), 3,74 (д, 1=14,1 Гц, 1Н), 3,20-3,05 (м, 1Н), 3,00-2,90 (м, 1Н), 2,36 (с, 3Н), 2,55-2,36 (м, 1Н), 2,15-2,05 (м, 1Н).
- 75 019115
Стадия Н. Свободное основание бензазепина со стадии С (0,15 г) разделяли препаративной хиральной ВЭЖХ (колонка ^^Α^ΕΤ ОО, используя смесь 97:3:0,1 гептаны/изопропанол/диэтиламин в качестве элюента), получая (-)-энантиомер [[а]25с-7,11° (с, 0,23, метанол)] и (+)-энантиомер [[а]25с+5,95° (с, 0,22, метанол)]. Оба энантиомера промывали водой, чтобы удалить остаток диэтиламина. К раствору (-)-энантиомера (54 мг, 0,18 ммоль) в метаноле (10 мл) добавляли малеиновую кислоту (21 мг, 0,18 ммоль). Раствор концентрировали досуха и остаток повторно растворяли в метаноле (1 мл) и воде (5 мл). Полученный раствор лиофилизировали в течение ночи, получая (-)-5-(4-хлорфенил)-2-метил2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[с]азепин-8-карбони1рилмалеат (74 мг, 97%, ЛИС ВЭЖХ >99%) в форме твердого вещества грязно-белого цвета:
!Н ЯМР (500 МГц, СИ3ОИ): δ 7,86 (д, 1=1,6 Гц, 1Н), 7,70 (д, 1=7,8 Гц, 1Н), 7,44 (д, 1=6,3 Гц, 2Н), 7,24-7,19 (м, 2Н), 6,92 (ушир., 1Н), 6,25 (с, 2Н), 4,83-4,41 (м, 2Н), 4,40 (д, 1=12,8 Гц, 1Н), 3,68-3,47 (м, 2Н), 2,94 (с, 3Н), 2,63-2,47 (м, 1Н), 2,43-2,38 (м, 1Н);
ΕδΙ Μδ т/ζ 297 [М+Н]+.
К раствору (+)-энантиомера (53 мг, 0,18 ммоль) в метаноле (10 мл) добавляли малеиновую кислоту (21 мг, 0,18 ммоль). Раствор концентрировали досуха и остаток повторно растворяли в метаноле (1 мл) и воде (5 мл). Полученный раствор лиофилизировали в течение ночи, получая (+)-5-(4-хлорфенил)-2метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[с]азепин-8-карбонитрилмалеат (71 мг, 97%, ЛυС ВЭЖХ 98,9%) в форме твердого вещества грязно-белого цвета:
!Н ЯМР (500 МГц, СИ3ОИ): δ 7,86 (д, 1=1,6 Гц, 1Н), 7,70 (д, 1=7,8 Гц, 1Н), 7,44 (д, 1=6,3 Гц, 2Н), 7,24-7,19 (м, 2Н), 6,92 (ушир., 1Н), 6,25 (с, 2Н), 4,83-4,41 (м, 2Н), 4,40 (д, 1=12,8 Гц, 1Н), 3,68-3,47 (м, 2Н), 2,94 (с, 3Н), 2,63-2,47 (м, 1Н), 2,43-2,38 (м, 1Н);
ΕδΙ Μδ т/ζ 297 [М+Н]+.
Пример 24. Получение (+)-2-метил-8-(6-метилпиридазин-3-ил)-5-фенил-2,3,4,5-тетрагидро-1Нбензо[с]азепингидрохлорида.
Стадия Α. Раствор транскоричной кислоты (5,0 г, 33,8 ммоль) и Ν-метилморфолина (5,2 мл,
47,3 ммоль) в безводном метиленхлориде (120 мл) охлаждали до -20°С. Добавляли по каплям изобутил хлорформиат (4,8 мл, 35,8 ммоль). Через 15 мин добавляли по каплям раствор (3-метоксибензил)метиламина (5,1 г, 33,8 ммоль) в безводном метиленхлориде (30 мл). Реакционной смеси давали нагреться до комнатной температуры и перемешивали в атмосфере Ν2 в течение 3 ч. Реакционную смесь промывали 1 М NаΗ2РО4·Η2О (2х), Н2О (2х) и солевым раствором, высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Очистка флэш-хроматографией на колонках (1:1 этилацетат/гексаны) привела к желаемому амиду (8,3 г, 87%) в форме бесцветного масла:
!Н ЯМР (500 МГц, СИС13): δ 7,76 (дд, 4=15,5, 7,5 Гц, 1Н), 7,55 (д, 1=6,5 Гц, 1Н), 7,47-7,46 (м, 1Н), 7,36 (дд, 1=14,5, 7,5 Гц, 2Н), 7,39-7,33 (м, 1Н), 7,31-7,24 (м, 1Н), 6,95-6,76 (м, 4Н), 4,70-4,66 (м, 2Н), 3,80 (с, 3Н), 3,09-3,07 (м, 3Н);
ΕδΙ Μδ т/ζ 282 [С18Н19КО2+Н]+.
Стадия В. Избыток полифосфорной кислоты (11 г) в 1,2-дихлорэтане (10 мл) нагревали до 100°С. Добавляли по каплям раствор продукта со стадии А (3,8 г, 13,5 ммоль) в 1,2-дихлорэтане (15 мл). Реакционную смесь перемешивали при 100°С в течение ночи в атмосфере Ν2. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь смешивали со льдом и доводили до рН 9 концентрированным КН4ОН. Реакционную смесь экстрагировали этилацетатом (3х) и объединенные экстракты высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Частичная очистка флэшхроматографией на колонках (30-100% этилацетат/гексаны) привела к желаемому продукту (1,77 г) в форме желтого масла:
!Н ЯМР (500 МГц, СИС13): δ 7,50 (дд, 1=7,5, 2,0 Гц, 1Н), 7,37-7,35 (м, 1Н), 7,29-7,28 (м, 1Н), 7,097,06 (м, 2Н), 6,87 (д, 1=9,0 Гц, 1Н), 6,71 (дд, 1=8,5, 2,5 Гц, 1Н), 6,66 (д, 1=3,0 Гц, 1Н), 5,03 (д, 1=16,5 Гц, 1Н), 4,46 (дд, 1=11,0, 5,0 Гц, 1Н), 4,09 (д, 1=16,5 Гц, 1Н), 3,79 (с, 3Н), 3,25 (дд, 1=14,0, 12,0 Гц, 1Н), 3,05 (с, 3Н), 2,97-2,93 (м, 1Н).
Стадия С. К перемешиваемому раствору литий-алюминийгидрида (1 М раствор в ТГФ, 14,7 мл,
14,7 ммоль) при 0°С в атмосфере Ν2 добавляли по каплям раствор продукта стадии В (3,8 г, 13,4 ммоль) в безводном ТГФ (100 мл). Реакционную смесь нагревали с обратным холодильником и перемешивали в течение 2 ч. Реакционную смесь охлаждали до 0°С и медленно гасили 1н. №1ОН (30 мл). После разбавления Н2О водную фазу экстрагировали этилацетатом (3х) и объединенные экстракты промывали солевым раствором, высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Очистка флэш-хроматографией на колонках (1:1 этилацетат/гексаны) привела к желаемому бензазепину (2,93 г, 38% за две стадии) в форме желтого масла:
!Н ЯМР (500 МГц, СИС13): δ 7,36-7,33 (м, 2Н), 7,29-7,23 (м, 1Н), 7,17 (д, 1=7,0 Гц, 2Н), 6,74 (д, 1=2,5 Гц, 1Н), 6,60 (дд, 1=8,0, 2,5 Гц, 1Н), 6,59-6,52 (ушир., 1Н), 4,26 (д, 1=9,0 Гц, 1Н), 3,91-3,86 (м, 1Н), 3,77 (с, 3Н), 3,72 (д, 1=10,0 Гц, 1Н), 3,13-3,09 (м, 1Н), 2,95 (ддд, 1=12,8, 10,0, 2,5 Гц, 1Н), 2,35 (с, 3Н), 2,332,28 (м, 1Н), 2,12-2,06 (м, 1Н);
ΕδΙ Μδ т/ζ 268 [С18Η21NО+Η]+.
- 76 019115
Это соединение разделяли препаративной хиральной ВЭЖХ (колонка СШВАЬСЕЬ О1, используя смесь 9:1:0,01 гептан/этанол/триэтиламин в качестве элюента), получая (+)-энантиомер [[а]25с+3,66° (с, 0,41, метанол)] и (-)-энантиомер [[а]25с-1,16° (с, 0,43, метанол)].
Стадия Ό. Смесь (+)-энантиомера со стадии С (1,19 г, 4,5 ммоль) и НВг (48%-ный раствор в Н2О, 34 мл) нагревали с обратным холодильником и перемешивали в течение 2 ч. Растворитель и избыток НВг удаляли при пониженном давлении и полученное твердое вещество разделяли между этилацетатом и насыщенным NаΗСΟз (водный раствор). После разделения этих двух слоев водную фазу экстрагировали этилацетатом (3х). Объединенные экстракты высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме, получая желаемый фенол (1,10 г, 86%) в форме твердого вещества желтокоричневого цвета:
Ή ЯМР (500 МГц, СОС13): δ 7,36-7,33 (м, 2Н), 7,28-7,23 (м, 1Н), 7,16 (д, 1=7,5 Гц, 2Н), 6,54 (с, 1Н), 6,48-6,35 (м, 2Н), 4,23 (д, 1=9,0 Гц, 1Н), 3,87-3,77 (м, 1Н), 3,64 (д, 1=13,5 Гц, 1Н), 3,17-3,08 (м, 1Н), 2,91 (ддд, 1=12,8, 10,0, 2,5 Гц, 1Н), 2,42 (с, 3Н), 2,35-2,31 (м, 1Н), 2,18-2,09 (м, 1Н);
Ε8I М8 т^=254 [С17Н19да+Н]+.
Стадия Е. К перемешиваемой смеси продукта стадии Ό (581 мг, 2,3 ммоль) и пиридина (0,22 мл,
2,8 ммоль) в безводном СН2С12 (23 мл) при 0°С в атмосфере Ν2 добавляли ангидрид трифторметансульфоновой кислоты (0,46 мл, 2,8 ммоль). Перемешивание продолжали при 0°С в течение 1 ч, после чего анализ ТЬС показал, что реакция была завершена. Смесь разбавляли СН2С12, промывали насыщенным NаΗСΟз (водный раствор) и солевым раствором, высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Очисткой флэш-хроматографией на колонках (1:1 этилацетат/гексаны) получали желаемый трифлат (650 мг, 74%) в форме желтого масла:
Ή ЯМР (500 МГц, СОС1;): δ 7,40-7,37 (м, 2Н), 7,31-7,28 (м, 1Н), 7,17 (д, 1=7,0 Гц, 2Н), 7,09 (д, 1=2,5 Гц, 1Н), 6,97-6,93 (м, 1Н), 6,70-6,64 (ушир., 1Н), 4,32 (д, 1=9,5 Гц, 1Н), 4,03-3,94 (м, 1Н), 3,73 (д, 1=14,0 Гц, 1Н), 3,18-3,13 (м, 1Н), 3,03-3,27 (м, 1Н), 2,36 (с, 3Н), 2,34-2,29 (м, 1Н), 2,12-2,06 (м, 1Н);
Ε8I М8 т^=386 [С18Н18Р^О38+Н]+.
Стадия Р. В запаянную трубку добавляли бис-(пинаколато)диборон (471 мг, 1,7 ммоль), ацетат калия (498 мг, 5,1 ммоль) и продукт стадии Е (650 мг, 1,7 ммоль) в форме раствора в безводном диметилсульфоксиде (8 мл). Реакционную смесь дегазировали подповерхностной продувкой Аг в течение 1 мин. Затем в атмосфере Аг добавляли РбС12(брр1)-СН2С12 (41 мг, 0,051 ммоль). Реакционную смесь нагревали до 80°С и перемешивали в течение 3 ч, после чего Ε8I М8 показала, что реакция была завершена. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь разбавляли Н2О, затем экстрагировали этилацетатом (3х). Объединенные экстракты высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме, получая желаемый боронат (сырой) в форме темно-коричневого масла, который использовали на следующей стадии без дальнейшей очистки:
Ε8I М8 т/ζ 364 [С23Н3(даО2+Н]+.
Стадия С. В запаянную трубку добавляли продукт стадии Р (200 мг, 0,55 ммоль, теоретические) в форме раствора в безводном ЭМЕ (4,5 мл), карбонат натрия (175 мг, 1,7 ммоль) в форме раствора в Н2О (1 мл) и 3-хлор-6-метилпиридазин (85 мг, 0,66 ммоль). Реакционную смесь дегазировали подповерхностной продувкой Аг в течение 1 мин. Затем в атмосфере Аг добавляли РбС12(брр1)-СН2С12 (27 мг, 0,033 ммоль). Реакционную смесь нагревали до 100°С и перемешивали в течение ночи. Анализ ТЬС показал, что реакция была завершена. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь разбавляли Н2О, затем экстрагировали этилацетатом (3х). Объединенные экстракты высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Очистка флэш-хроматографией на колонках (95:5 СН2С12/МеОН) привела к желаемому пиридазину (74 мг, 41% за две стадии) в форме коричневого масла:
[а]25 с-2,0° (с, 0,05, метанол);
Ή ЯМР (500 МГц, СОС1;): δ 7,96 (д, 1=2,0 Гц, 1Н), 7,75 (д, 1=7,5 Гц, 1Н), 7,72 (д, 1=9,0 Гц, 1Н), 7,407,33 (м, 3Н), 7,30-7,27 (м, 1Н), 7,21 (д, 1=7,5 Гц, 2Н), 6,85-6,78 (ушир., 1Н), 4,40 (д, 1=8,5 Гц, 1Н), 4,064,04 (м, 1Н), 3,89 (д, 1=14,5 Гц, 1Н), 3,20-3,16 (м, 1Н), 3,03 (ддд, 1=12,5, 9,8, 2,5 Гц, 1Н), 2,75 (с, 3Н), 2,41 (с, 3Н), 2,40-2,35 (м, 1Н), 2,21-2,15 (м, 1Н);
Ε8I М8 т^=330 [С22Н23№,+Н]+.
Стадия Н. Продукт стадии С (70 мг, 0,21 ммоль) превращали в его гидрохлорид, растворяя масло в минимальном количестве простого эфира, добавляя 1 экв. НС1 (1 М раствор в простом эфире) и обрабатывая раствор ультразвуком в течение нескольких минут до осаждения соли. Фильтрация приводит к (+)-2-метил-8-(6-метилпиридазин-3-ил)-5-фенил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[с]азепингидрохлориду (69 мг, 89%, >99% АИС ВЭЖХ) в форме твердого вещества светло-коричневого цвета:
т.пл. 168-170°С;
Ε8I М8 т^=330 [С22Н23Н+Н]+.
- 77 019115
Пример 25. Получение (+)-2-метил-5-фенил-8-(пиридазин-3-ил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Нбензо[с]азепингидрохлорида.
В соответствии с общим способом, описанным выше в примере 24, получали следующий продукт: (+)-2-метил-5-фенил-8-(пиридазин-3-ил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[с]азепингидрохлорид: т.пл. 154-156°С;
ЕЯ М8 т/ζ 3 16 [С21Н21Щ+Н]+.
Пример 26. Получение (+)-диметил-[6-(2-метил-5-фенил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[с]азепин-8ил)пиридазин-3-ил]аминмалеата.
В соответствии с общим способом, описанным выше в примере 24, получали следующий продукт: (+)-диметил-[6-(2-метил-5-фенил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[с]азепин-8-ил)пиридазин-3ил]азепинмалеат:
т.пл. 99-102°С;
Ή ЯМР (500 МГц, СОзОО): δ 8,08 (д, 1=1,5 Гц, 1Н), 7,93 (д, 1=10,0 Гц, 1Н), 7,88-7,83 (м, 1Н), 7,447,41 (м, 2Н), 7,35-7,31 (м, 2Н), 7,25 (д, 1=6,0 Гц, 2Н), 7,08-6,85 (ушир., 1Н), 6,25 (с, 2Н), 4,80-4,70 (ушир., 1Н), 4,67 (д, 1=10,5 Гц, 1Н), 4,50-4,42 (м, 1Н), 3,70-3,60 (м, 2Н), 3,25 (с, 6Н), 3,01-2,94 (ушир., 3Н), 2,702,50 (м, 1Н), 2,49-2,46 (м, 1Н);
ЕЯМ8 т/ζ 359 [С23Н2&Щ+Н]+.
Пример 27. Получение (+)-2-метил-5-фенил-8-(пиримидин-2-ил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Нбензо[с]азепинмалеата.
В соответствии с общим способом, описанным выше в примере 24, получали следующий продукт: (+)-2-метил-5-фенил-8-(пиримидин-2-ил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[с]азепинмалеат: т.пл. 76-78°С;
Ή ЯМР (500 МГц, СО3ОП): δ 8,85 (д, 1=4,5 Гц, 2Н), 8,53 (с, 1Н), 8,40-8,30 (ушир., 1Н), 7,45-7,42 (м, 2Н), 7,39 (т, 1=5,0 Гц, 1Н), 7,36-7,33 (м, 1Н), 7,28-7,21 (ушир., 2Н), 7,04-6,71 (ушир., 1Н), 6,26 (с, 2Н),
4.70- 4,68 (м, 2Н), 4,59-4,38 (ушир., 1Н), 3,77-3,62 (м, 2Н), 3,11-2,84 (м, 3Н), 2,54-2,41 (м, 2Н);
ЕЯ М8 т/ζ 3 16 [М+Н]+.
Пример 28. Получение (+)-2-метил-5-фенил-8-(пиримидин-5-ил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Нбензо[с]азепинмалеата.
В соответствии с общим способом, описанным выше в примере 24, получали следующий продукт: (+)-2-метил-5-фенил-8-(пиримидин-5-ил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[с]азепинмалеат: т.пл. 93-96°С;
Ή ЯМР (500 МГц, СО3ОП): δ 9,16 (с, 1Н), 9,10 (с, 2Н), 7,86 (м, 1Н), 7,73-7,71 (м, 1Н), 7,45-7,42 (м, 2Н), 7,36-7,33 (м, 1Н), 7,26-7,24 (м, 2Н), 7,14-6,93 (ушир., 1Н), 6,24 (с, 2Н), 4,70-4,68 (м, 2Н), 4,48-4,46 (м, 1Н), 3,71-3,64 (м, 2Н), 3,03-2,92 (ушир., 3Н), 2,73-2,55 (м, 1Н), 2,51-2,43 (м, 1Н);
ЕЯ М8 т/ζ 3 16 [М+Н]+.
Пример 29. Получение (+)-2-метил-5-фенил-8-(пиразин-2-ил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Нбензо[с]азепинмалеата.
В соответствии с общим способом, описанным выше в примере 24, получали следующий продукт: (+)-2-метил-5-фенил-8-(пиразин-2-ил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[с]азепинмалеат:
т.пл. 67-69°С;
Ή ЯМР (500 МГц, СО3ОП): δ 9,14 (с, 1Н), 8,69 (д, 1=1,5 Гц, 1Н), 8,56 (м, 1Н), 8,24 (д, 1=1,5 Гц, 1Н), 8,09-8,03 (м, 1Н), 7,45-7,42 (м, 2Н), 7,36-7,33 (м, 1Н), 7,30-7,23 (м, 2Н), 7,18-6,82 (ушир., 1Н), 6,26 (с, 2Н),
4.71- 4,69 (м, 2Н), 4,55-4,45 (м, 1Н), 3,71-3,63 (м, 2Н), 3,05-2,92 (м, 3Н), 2,78-2,55 (ушир., 1Н), 2,50-2,43 (м, 1Н);
ЕЯ М8 т/ζ 3 16 [М+Н]+.
Пример 30. Получение (+)-6-(2-метил-5-фенил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[с]азепин-8ил)пиридазин-3-аминмалеата и (-)-6-(2-метил-5-фенил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[с]азепин-8ил)пиридазин-3 -амин-Ь-тартрата.
В соответствии с общим способом, описанным выше в примере 24, были получены следующие продукты:
(+)-6-(2-метил-5-фенил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[с]азепин-8-ил)пиридазин-3-аминмалеат: т.пл. 120-122°С;
Ή ЯМР (500 МГц, СО3ОЭ): δ 8,06 (с, 1Н), 7,89 (д, 1=9,5 Гц, 1Н), 7,84-7,82 (м, 1Н), 7,44-7,41 (м, 2Н), 7,35-7,32 (м, 1Н), 7,25-7,24 (м, 2Н), 7,11 (д, 1=9,5 Гц, 1Н), 7,05-6,91 (ушир., 1Н), 6,24 (с, 2Н), 4,82-4,65 (м, 1Н), 4,68-4,66 (м, 1Н), 4,47-4,44 (м, 1Н), 3,69-3,60 (м, 2Н), 3,00-2,92 (ушир., 3Н), 2,70-2,53 (ушир., 1Н), 2,48-2,45 (м, 1Н);
ЕЯМ8 т/ζ 33 1 [М+Н]+;
(-)-6-(2-метил-5-фенил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[с]азепин-8-ил)пиридазин-3-амин-Ь-тартрат:
Ή ЯМР (500 МГц, СО3ОП): δ 8,03-8,02 (м, 1Н), 7,83 (д, 1=9,0 Гц, 1Н), 7,81 (д, 1=8,0 Гц, 1Н), 7,41 (т, 1=7,5 Гц, 2Н), 7,32 (т, 1=1,5 Гц, 1Н), 7,24 (д, 1=7,5 Гц, 2Н), 7,04 (д, 1=9,0 Гц, 1Н), 6,99-6,92 (ушир., 1Н),
4.71- 4,64 (м, 1Н), 4,64 (д, 1=7,5 Гц, 1Н), 4,42-4,40 (м, 1Н), 4,40 (с, 2Н), 3,61-3,58 (м, 2Н), 2,89 (с, 3Н), 2,65
- 78 019115
2,58 (м, 1Н), 2,46-2,42 (м, 1Н);
ЕЯМ8 т/ζ 33 1 [М+Н]+.
Пример 31. Получение (+)-2-метил-5-фенил-8-(пиридин-4-ил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Нбензо[с]азепинмалеата.
В соответствии с общим способом, описанным выше в примере 24, получали следующий продукт: (+)-2-метил-5-фенил-8-(пиридин-4-ил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[с]азепинмалеат:
т.пл. 91-93°С;
Ί1 ЯМР (500 МГц, СОзОО): δ 8,62 (д, 1=6,0 Гц, 2Н), 7,92-7,91 (м, 1Н), 7,77 (д, 1=6,0 Гц, 3Н), 7,43 (т, 1=7,5 Гц, 2Н), 7,34 (т, 1=7,5 Гц, 1Н), 7,26-7,25 (м, 2Н), 7,16-6,85 (ушир., 1Н), 6,25 (с, 2Н), 4,70-4,68 (м, 2Н), 4,53-4,43 (м, 1Н), 3,72-3,57 (м, 2Н), 3,04-2,90 (м, 3Н), 2,74-2,52 (ушир., 1Н), 2,51-2,44 (м, 1Н);
ЕЯ М8 т/ζ 3 15 [М+Н]+.
Пример 32. Получение (+)-6-(2-метил-5-фенил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[с]азепин-8-ил)пиридин2-аминмалеата.
В соответствии с общим способом, описанным выше в примере 24, получали следующий продукт: (+)-6-(2-метил-5-фенил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[с]азепин-8-ил)пиридин-2-аминмалеат: т.пл. 112-114°С;
Ί1 ЯМР (500 МГц, СО3ОП): δ 7,98-7,97 (м, 1Н), 7,80 (д, 1=7,5 Гц, 1Н), 7,57 (т, 1=7,5 Гц, 1Н), 7,42 (д, 1=7,5 Гц, 2Н), 7,33 (т, 1=7,5 Гц, 1Н), 7,24 (д, 1=7,0 Гц, 2Н), 7,06 (д, 1=7,0 Гц, 1Н), 7,00-6,89 (ушир., 1Н), 6,60 (д, 1=8,5 Гц, 1Н), 6,24 (с, 2Н), 4,76-4,67 (м, 1Н), 4,65 (д, 1=8,5 Гц, 1Н), 4,44-4,41 (м, 1Н), 3,66-3,62 (м, 2Н), 2,95 (ушир.с, 3Н), 2,69-2,57 (м, 1Н), 2,47-2,43 (м, 1Н);
ЕЯ М8 т//=330 [М+Н]+.
Пример 33. Получение (+)-5-метил-3-(2-метил-5-фенил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[с]азепин-8-ил)1,2,4-оксадиазол-Ь-тартрата.
Стадия А. К перемешиваемому раствору метиламина (40% в Н2О) (28,2 мл, 327,6 ммоль) в метаноле (100 мл) при комнатной температуре по каплям за 20 мин добавляли м-анисовый альдегид (20,6 мл,
163,8 ммоль) в форме раствора в метаноле (50 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в атмосфере Ν2 в течение 15 ч, затем охлаждали до 0°С и добавляли частями боргидрид натрия (6,19 г, 163,8 ммоль). После нагревания до комнатной температуры реакционную смесь перемешивали в течение 3 ч. Смесь концентрировали при пониженном давлении, растворяли в воде и экстрагировали метиленхлоридом (3х). Объединенные метиленхлоридные экстракты экстрагировали 1н. НС1 (3х) и объединенные экстракты НС1 доводили до рН 10 добавлением 6н. №1ОН. Водную смесь экстрагировали метиленхлоридом (3х). Объединенные метиленхлоридные экстракты высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме, получая желаемый амин (25,0 г, количественный выход) в форме светло-желтого масла:
Ί1 ЯМР (300 МГц, СОС13): δ 7,27-7,22 (м, 1Н), 6,91-6,89 (м, 1Н), 6,89 (с, 1Н), 6,82-6,79 (м, 1Н), 3,81 (с, 3Н), 3,74 (с, 2Н), 2,46 (с, 3Н).
Стадия В. Раствор транскоричной кислоты (5,0 г, 33,8 ммоль) и Ν-метилморфолина (5,2 мл,
47,3 ммоль) в безводном метиленхлориде (120 мл) охлаждали до -20°С и затем добавляли по каплям изобутил хлорформиат (4,8 мл, 35,8 ммоль). Через 15 мин добавляли по каплям раствор амина со стадии А (5,1 г, 33,8 ммоль) в безводном метиленхлориде (30 мл), затем реакционной смеси давали нагреться до комнатной температуры и перемешивали в атмосфере Ν2 в течение 3 ч. Смесь промывали 1 М дигидрата дигидрофосфата натрия (2х), Н2О (2х) и солевым раствором, высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Очисткой флэш-хроматографией на колонках (1:1 этилацетат/гексаны) получали желаемый амид (8,3 г, 87%) в форме бесцветного масла:
Ί1 ЯМР (500 МГц, СОС13): δ 7,76 (дд, 1=15,5, 7,5 Гц, 1Н), 7,56-7,54 (м, 1Н), 7,47-7,46 (м, 1Н), 7,36 (дд, 1=14,5, 7,5 Гц, 2Н), 7,39-7,33 (м, 1Н), 7,31-7,24 (м, 1Н), 6,95-6,76 (м, 4Н), 4,70-4,66 (м, 2Н), 3,80 (с, 3Н), 3,09-3,07 (м, 3Н);
ЕЯ М8 т/ζ 282 [М+Н]+.
Стадия С. Избыток полифосфорной кислоты (11 г) в 1,2-дихлорэтане (10 мл) нагревали до 100°С. Добавляли по каплям раствор амида со стадии В (3,8 г, 13,5 ммоль) в 1,2-дихлорэтане (15 мл) и реакционную смесь перемешивали при 100°С в течение 15 ч в атмосфере Ν2. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь смешивали со льдом и доводили до рН 9 с использованием концентрированного гидроксида аммония. Реакционную смесь экстрагировали этилацетатом (3х) и объединенные экстракты высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Частичная очистка флэш-хроматографией на колонках (30-100% этилацетат/гексаны) привела к желаемому продукту (1,77 г) в форме желтого масла:
Ί1 ЯМР (500 МГц, СОС13): δ 7,51-7,49 (м, 1Н), 7,37-7,35 (м, 1Н), 7,29-7,28 (м, 1Н), 7,09-7,06 (м, 2Н),
6,87 (д, 1=9,0 Гц, 1Н), 6,71 (дд, 1=8,5, 2,5 Гц, 1Н), 6,66 (д, 1=3,0 Гц, 1Н), 5,03 (д, 1=16,5 Гц, 1Н), 4,48-4,44 (м, 1Н), 4,09 (д, 1=16,5 Гц, 1Н), 3,79 (с, 3Н), 3,28-3,22 (м, 1Н), 3,05 (с, 3Н), 2,97-2,93 (м, 1Н).
- 79 019115
Стадия Ό. К перемешиваемому раствору литий-алюминийгидрида (1 М раствор в ТГФ, 14,7 мл,
14,7 ммоль) при 0°С в атмосфере Ы2 добавляли по каплям раствор продукта стадии С (3,8 г, 13,4 ммоль) в безводном ТГФ (100 мл). Реакционную смесь нагревали с обратным холодильником и перемешивали в течение 2 ч. Реакционную смесь охлаждали до 0°С и медленно гасили 1н. ЫаОН (30 мл). После разбавления водой водную фазу экстрагировали этилацетатом (3х) и объединенные экстракты промывали солевым раствором, высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Очистка флэш-хроматографией на колонках (1:1 этилацетат/гексаны) привела к желаемому бензазепину (2,93 г, 38% две стадии) в форме желтого масла:
Ή ЯМР (500 МГц, СОС13): δ 7,35 (т, 1=7,5 Гц, 2Н), 7,27-7,24 (м, 1Н), 7,17 (д, 1=7,5 Гц, 2Н), 6,75-6,74 (м, 1Н), 6,61-6,60 (м, 1Н), 6,61-6,53 (ушир., 1Н), 4,27-4,26 (м, 1Н), 3,91-3,86 (м, 1Н), 3,77 (с, 3Н), 3,73-3,70 (м, 1Н), 3,16-3,09 (м, 1Н), 2,99-2,94 (м, 1Н), 2,35 (с, 3Н), 2,33-2,28 (м, 1Н), 2,13-2,07 (м, 1Н);
Е8Т М8 т/ζ 268 [М+Н]+.
Это соединение разделяли препаративной хиральной ВЭЖХ (колонка СШКАЬСЕЬ О1, используя смесь 9:1:0,01 гептан/этанол/диэтиламин в качестве элюента), получая (+)-энантиомер [[а]25с+3,66° (с, 0,41, метанол)] и (-)-энантиомер [[а]25с-1,16° (с, 0,43, метанол)].
Стадия Е. Смесь (+)-энантиомера со стадии Ό (1,19 г, 4,5 ммоль) и бромисто-водородной кислоты (48%-ный раствор в воде, 34 мл) нагревали с обратным холодильником и перемешивали в течение 2 ч. Растворитель и избыток бромисто-водородной кислоты удаляли при пониженном давлении и полученное твердое вещество разделяли между этилацетатом и насыщенным бикарбонатом натрия (водный раствор). После разделения этих двух слоев водную фазу экстрагировали этилацетатом (3х). Объединенные экстракты высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме, получая желаемый фенол (1,10 г, 86%) в форме твердого вещества желто-коричневого цвета:
Ή ЯМР (500 МГц, СОС13): δ 7,34 (т, 1=7,5 Гц, 2Н), 7,28-7,23 (м, 1Н), 7,16 (д, 1=1,5 Гц, 2Н), 6,54 (с, 1Н), 6,48-6,35 (м, 2Н), 4,24-4,22 (м, 1Н), 3,87-3,77 (м, 1Н), 3,66-3,63 (м, 1Н), 3,17-3,08 (м, 1Н), 2,94-2,89 (м, 1Н), 2,42 (с, 3Н), 2,35-2,31 (м, 1Н), 2,18-2,09 (м, 1Н);
Е8Т М8 т/ζ 254 [М+Н]+.
Стадия Е. К перемешиваемой смеси фенола со стадии Е (581 мг, 2,3 ммоль) и пиридина (0,22 мл,
2,8 ммоль) в безводном метиленхлориде (23 мл) при 0°С в атмосфере Ы2 добавляли ангидрид трифторметансульфоновой кислоты (0,46 мл, 2,8 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 1 ч, после чего анализ ТЬС показал, что реакция была завершена. Смесь разбавляли метиленхлоридом, промывали насыщенным бикарбонатом натрия (водный раствор) и солевым раствором, высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Очисткой флэш-хроматографией на колонках (1:1 этилацетат/гексаны) получали желаемый трифлат (650 мг, 74%) в форме желтого масла:
Ή ЯМР (500 МГц, СОС13): δ 7,38 (т, 1=7,5 Гц, 2Н), 7,31-7,28 (м, 1Н), 7,17 (д, 1=7,0 Гц, 2Н), 7,09-7,08 (м, 1Н), 6,97-6,93 (м, 1Н), 6,70-6,64 (ушир., 1Н), 4,33-4,31 (м, 1Н), 4,03-3,94 (м, 1Н), 3,75-3,72 (м, 1Н),
3.18- 3,13 (м, 1Н), 3,03-2,98 (м, 1Н), 2,36 (с, 3Н), 2,34-2,29 (м, 1Н), 2,12-2,06 (м, 1Н);
Е8Т М8 ιη/ζ=386 [М+Н]+.
Стадия С. К перемешиваемому раствору трифлата со стадии Е (2,60 г, 6,8 ммоль) в ОМЕ (30 мл) при комнатной температуре добавляли цианид цинка (1,58 г, 13,5 ммоль). Реакционную смесь дегазировали аргоном в течение 2 мин, затем в атмосфере аргона добавляли трис-(дибензилиденацетон)дипалладий(0) (247 мг, 0,27 ммоль) и 1,1'-бис-(дифенилфосфино)ферроцен (599 мг, 1,1 ммоль). Реакционную смесь нагревали до 130°С и перемешивали в течение 4 ч. После охлаждения до комнатной температуры смесь разбавляли этилацетатом и промывали насыщенным бикарбонатом натрия. Водную фазу экстрагировали дополнительным этилацетатом (3х) и затем объединенные экстракты промывали солевым раствором, высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Очистка флэшхроматографией на колонке (2,5-10% метанол/метиленхлорид) привела к желаемому нитрилу (1,07 г, 60%) в форме темно-коричневого масла:
Ή ЯМР (500 МГц, СОС13): δ 7,47-7,46 (м, 1Н), 7,40-7,34 (м, 1Н), 7,38 (д, 1=8,0 Гц, 2Н), 7,32-7,29 (м, 1Н), 7,15 (д, 1=7,5 Гц, 2Н), 6,77-6,67 (ушир., 1Н), 4,37-4,35 (м, 1Н), 3,99-3,97 (м, 1Н), 3,77-3,74 (м, 1Н),
3.19- 3,12 (м, 1Н), 3,02-2,98 (м, 1Н), 2,37 (с, 3Н), 2,37-2,29 (м, 1Н), 2,16-2,10 (м, 1Н);
Е8Т М8 ιη/ζ=263 [М+Н]+.
Стадия Н. К перемешиваемому раствору гидроксиламингидрохлорида (467 мг, 6,7 ммоль) в воде (8,5 мл) добавляли карбонат натрия (712 мг, 6,7 ммоль) и нитрил со стадии С (235 мг, 0,90 ммоль). Реакционную смесь перемешивали с обратным холодильником в течение 16 ч, после чего Е8I М8 показала, что реакция была завершена. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь разделяли между метиленхлоридом и водой. После разделения слоев водную фазу экстрагировали дополнительным метиленхлоридом (2х) и объединенные экстракты высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме, получая желаемый амидоксим (231 мг, 87%) в форме твердого вещества коричневого цвета:
Ή ЯМР (500 МГц, СОС13): δ 7,48-7,47 (м, 1Н), 7,36 (т, 1=7,5 Гц, 2Н), 7,31-7,26 (м, 2Н), 7,17 (д, 1=7,5 Гц, 2Н), 6,74-6,66 (м, 1Н), 4,79 (ушир., 2Н), 4,35-4,33 (м, 1Н), 3,97-3,93 (м, 1Н), 3,80-3,77 (м, 1Н),
- 80 019115
3,15-3,11 (м, 1Н), 3,00-2,95 (м, 1Н), 2,36-2,30 (м, 1Н), 2,35 (с, 3Н), 2,15-2,11 (м, 1Н);
Ε8Ι М8 т/ζ 296 [М+Н]+.
Стадия Ι. Амидоксим со стадии Н (230 мг, 0,78 ммоль) и Ν,Ν-диметилацетамид диметилацеталь (1,4 мл, 9,4 ммоль) нагревали с обратным холодильником в течение 4 ч, после чего Ε8Ι М8 показала, что реакция была завершена. Реакционную смесь концентрировали в вакууме и затем очищали флэшхроматографией на колонках (3х), используя смесь 9:0,9:0,1 метиленхлорид/метанол/концентрированный гидроксид аммония в качестве элюента), и затем препаративной ВЭЖХ, получая желаемый оксадиазол (27 мг, 11%) в форме бесцветного масла:
[а]23 с-7,50° (с, 0,040, метанол);
!Н ЯМР (500 МГц, СОС13): δ 7,89-7,88 (м, 1Н), 7,78-7,76 (м, 1Н), 7,37 (т, 1=7,5 Гц, 2Н), 7,29 (д, 1=7,5 Гц, 1Н), 7,19 (д, 1=7,0 Гц, 2Н), 6,81-6,74 (ушир., 1Н), 4,39-4,37 (м, 1Н), 4,00 (д, 1=14,0 Гц, 1Н), 3,83 (д, 1=14,0 Гц, 1Н), 3,18-3,13 (м, 1Н), 3,02-2,97 (м, 1Н), 2,64 (с, 3Н), 2,39-2,32 (м, 1Н), 2,36 (с, 3Н), 2,17-2,11 (м, 1Н);
Ε8Ι М8 т/ζ 320 [М+Н]+.
Стадия 1. К перемешиваемому раствору оксадиазола со стадии Ι (25 мг, 0,078 ммоль) в метаноле (2 мл) при комнатной температуре добавляли Ь-винную кислоту (12 мг, 0,078 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч и затем растворитель концентрировали до приблизительно 0,5 мл. После разбавления Н2О (1,5 мл) смесь лиофилизировали в течение 15 ч, получая (+)-5-метил-3(2-метил-5-фенил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[с]азепин-8-ил)-1,2,4-оксадиазол-Ь-тартрат (37 мг, 99%, 97,8% АИС ВЭЖХ) в форме твердого вещества грязно-белого цвета:
т.пл. 102-104°С;
!Н ЯМР (500 МГц, СО3ОО): δ 8,14-8,13 (м, 1Н), 7,97-7,95 (м, 1Н), 7,42 (т, 1=7,5 Гц, 2Н), 7,33 (т, 1=7,5 Гц, 1Н), 7,24 (д, 1=8,0 Гц, 2Н), 7,03-6,94 (ушир., 1Н), 4,66 (д, 1=7,5 Гц, 2Н), 4,43 (с, 2Н), 4,43-4,37 (м, 1Н), 3,60-3,56 (м, 2Н), 2,86 (ушир.с, 3Н), 2,65 (с, 3Н), 2,65-2,55 (м, 1Н), 2,45-2,41 (м, 1Н);
Ε8Ι М8 т/ζ 320 [М+Н]+.
Пример 34. Получение (+)-4-(2-метил-5-фенил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[с]азепин-8ил)морфолинмалеата.
Стадия А. К перемешиваемому раствору метиламина (40% в Н2О) (28,2 мл, 327,6 ммоль) в метаноле (100 мл) при комнатной температуре по каплям за 20 мин добавляли м-анисовый альдегид (20,6 мл,
163,8 ммоль) в форме раствора в метаноле (50 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в атмосфере Ν2 в течение 15 ч, затем охлаждали до 0°С и добавляли частями боргидрид натрия (6,19 г, 163,8 ммоль). После нагревания до комнатной температуры реакционную смесь перемешивали в течение 3 ч. Смесь концентрировали при пониженном давлении, растворяли в воде и экстрагировали метиленхлоридом (3х). Объединенные метиленхлоридные экстракты экстрагировали 1н. НС1 (3х) и объединенные экстракты НС1 доводили до рН 10 добавлением 6н. №1ОН. Водную смесь экстрагировали метиленхлоридом (3х). Объединенные метиленхлоридные экстракты высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме, получая желаемый амин (25,0 г, количественный выход) в форме светло-желтого масла:
!Н ЯМР (300 МГц, СОС13): δ 7,27-7,22 (м, 1Н), 6,91-6,89 (м, 1Н), 6,89 (с, 1Н), 6,82-6,79 (м, 1Н), 3,81 (с, 3Н), 3,74 (с, 2Н), 2,46 (с, 3Н).
Стадия В. Раствор транскоричной кислоты (5,0 г, 33,8 ммоль) и Ν-метилморфолина (5,2 мл,
47,3 ммоль) в безводном метиленхлориде (120 мл) охлаждали до -20°С и затем добавляли по каплям изобутил хлорформиат (4,8 мл, 35,8 ммоль). Через 15 мин добавляли по каплям раствор амина со стадии А (5,1 г, 33,8 ммоль) в безводном метиленхлориде (30 мл), затем реакционной смеси давали нагреться до комнатной температуры и перемешивали в атмосфере Ν2 в течение 3 ч. Смесь промывали 1 М дигидрата дигидрофосфата натрия (2х), Н2О (2х) и солевым раствором, высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Очистка флэш-хроматографией на колонках (1:1 этилацетат/гексаны) привела к желаемому амиду (8,3 г, 87%) в форме бесцветного масла:
!Н ЯМР (500 МГц, СОС13): δ 7,76 (дд, 1=15,5, 7,5 Гц, 1Н), 7,56-7,54 (м, 1Н), 7,47-7,46 (м, 1Н), 7,36 (дд, 1=14,5, 7,5 Гц, 2Н), 7,39-7,33 (м, 1Н), 7,31-7,24 (м, 1Н), 6,95-6,16 (м, 4Н), 4,70-4,66 (м, 2Н), 3,80 (с, 3Н), 3,09-3,07 (м, 3Н);
Ε8Ι М8 ιη/ζ=282 [М+Н]+.
Стадия С. Избыток полифосфорной кислоты (11 г) в 1,2-дихлорэтане (10 мл) нагревали до 100°С. Добавляли по каплям раствор амида со стадии В (3,8 г, 13,5 ммоль) в 1,2-дихлорэтане (15 мл) и реакционную смесь перемешивали при 100°С в течение 15 ч в атмосфере Ν2. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь смешивали со льдом, доводили до рН 9 с использованием концентрированного гидроксида аммония. Реакционную смесь экстрагировали этилацетатом (3х) и объединенные экстракты высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Частичная очистка флэш-хроматографией на колонках (30-100% этилацетат/гексаны) привела к желаемому продукту (1,77 г) в форме желтого масла:
- 81 019115
Ή ЯМР (500 МГц, С1)С1;): δ 7,51-7,49 (м, 1Н), 7,37-7,35 (м, 1Н), 7,29-7,28 (м, 1Н), 7,09-7,06 (м, 2Н),
6,87 (д, 1=9,0 Гц, 1Н), 6,71 (дд, 1=8,5, 2,5 Гц, 1Н), 6,66 (д, 1=3,0 Гц, 1Н), 5,03 (д, 1=16,5 Гц, 1Н), 4,48-4,44 (м, 1Н), 4,09 (д, 1=16,5 Гц, 1Н), 3,79 (с, 3Н), 3,28-3,22 (м, 1Н), 3,05 (с, 3Н), 2,97-2,93 (м, 1Н).
Стадия Ό. К перемешиваемому раствору литий-алюминийгидрида (1 М раствор в ТГФ, 14,7 мл,
14,7 ммоль) при 0°С в атмосфере Ν2 добавляли по каплям раствор продукта стадии С (3,8 г, 13,4 ммоль) в безводном ТГФ (100 мл). Реакционную смесь нагревали с обратным холодильником и перемешивали в течение 2 ч. Реакционную смесь охлаждали до 0°С и медленно гасили 1н. №1ОН (30 мл). После разбавления водой водную фазу экстрагировали этилацетатом (3х) и объединенные экстракты промывали солевым раствором, высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Очистка флэш-хроматографией на колонках (1:1 этилацетат/гексаны) привела к желаемому бензазепину (2,93 г, 38% две стадии) в форме желтого масла:
Ή ЯМР (500 МГц, С1)С1;): δ 7,35 (т, 1=7,5 Гц, 2Н), 7,27-7,24 (м, 1Н), 7,17 (д, 1=7,5 Гц, 2Н), 6,75-6,74 (м, 1Н), 6,61-6,60 (м, 1Н), 6,61-6,53 (ушир., 1Н), 4,27-4,26 (м, 1Н), 3,91-3,86 (м, 1Н), 3,77 (с, 3Н), 3,73-3,70 (м, 1Н), 3,16-3,09 (м, 1Н), 2,99-2,94 (м, 1Н), 2,35 (с, 3Н), 2,33-2,28 (м, 1Н), 2,13-2,07 (м, 1Н);
ЕЯ М8 т/ζ 268 [М+Н]+.
Это соединение разделяли препаративной хиральной ВЭЖХ (колонка СШКАЬСЕЬ О1, используя смесь 9:1:0,01 гептан/этанол/диэтиламин в качестве элюента), получая (+)-энантиомер [[а]25с+3,66° (с, 0,41, метанол)] и (-)-энантиомер [[а]25с-1,16° (с, 0,43, метанол)].
Стадия Е. Смесь (+)-энантиомера со стадии Ό (1,19 г, 4,5 ммоль) и бромисто-водородной кислоты (48%-ный раствор в воде, 34 мл) нагревали с обратным холодильником и перемешивали в течение 2 ч. Растворитель и избыток бромисто-водородной кислоты удаляли при пониженном давлении и полученное твердое вещество разделяли между этилацетатом и насыщенным бикарбонатом натрия (водный раствор). После разделения этих двух слоев водную фазу экстрагировали этилацетатом (3х). Объединенные экстракты высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме, получая желаемый фенол (1,10 г, 86%) в форме твердого вещества желто-коричневого цвета:
Ή ЯМР (500 МГц, ГОСТ): δ 7,34 (т, 1=7,5 Гц, 2Н), 7,28-7,23 (м, 1Н), 7,16 (д, 1=7,5 Гц, 2Н), 6,54 (с, 1Н), 6,48-6,35 (м, 2Н), 4,24-4,22 (м, 1Н), 3,87-3,77 (м, 1Н), 3,66-3,63 (м, 1Н), 3,17-3,08 (м, 1Н), 2,94-2,89 (м, 1Н), 2,42 (с, 3Н), 2,35-2,31 (м, 1Н), 2,18-2,09 (м, 1Н);
ЕЯ М8 т/ζ 254 [М+Н]+.
Стадия Р. К перемешиваемой смеси фенола со стадии Е (581 мг, 2,3 ммоль) и пиридина (0,22 мл,
2,8 ммоль) в безводном метиленхлориде (23 мл) при 0°С в атмосфере Ν2 добавляли ангидрид трифторметансульфоновой кислоты (0,46 мл, 2,8 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 1 ч, после чего анализ ТЬС показал, что реакция была завершена. Смесь разбавляли метиленхлоридом, промывали насыщенным бикарбонатом натрия (водный раствор) и солевым раствором, высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Очисткой флэш-хроматографией на колонках (1:1 этилацетат/гексаны) получали желаемый трифлат (650 мг, 74%) в форме желтого масла:
Ή ЯМР (500 МГц, С1)С1;): δ 7,38 (т, 1=1,5 Гц, 2Н), 7,31-7,28 (м, 1Н), 7,17 (д, 1=7,0 Гц, 2Н), 7,09-7,08 (м, 1Н), 6,97-6,93 (м, 1Н), 6,70-6,64 (ушир., 1Н), 4,33-4,31 (м, 1Н), 4,03-3,94 (м, 1Н), 3,75-3,72 (м, 1Н), 3,18-3,13 (м, 1Н), 3,03-2,98 (м, 1Н), 2,36 (с, 3Н), 2,34-2,29 (м, 1Н), 2,12-2,06 (м, 1Н);
ЕЯ М8 т/ζ 386 [М+Н]+.
Стадия С. К перемешиваемому раствору трифлата со стадии Р (260 мг, 0,68 ммоль) в безводном толуоле (6 мл) при комнатной температуре добавляли морфолин (0,12 мл, 1,4 ммоль), карбонат цезия (660 мг, 2,0 ммоль) и 2-дициклогексилфосфино-2',4',6'-триизопропилбифенил (97 мг, 0,20 ммоль). Реакционную смесь дегазировали аргоном в течение 2 мин, затем в атмосфере аргона добавляли ацетат палладия(П) (23 мг, 0,10 ммоль). Реакционную смесь нагревали с обратным холодильником и перемешивали в течение 15 ч, после чего ЕЯ М8 показала, что реакция была завершена. После охлаждения до комнатной температуры смесь разбавляли метиленхлоридом и фильтровали через целит. Фильтрат промывали насыщенным хлоридом аммония и солевым раствором, высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Очистка флэш-хроматографией на колонках (2-10% метанол/метиленхлорид) привела к желаемому морфолину (168 мг, 77%) в форме твердого вещества светложелтого цвета:
[а]23 с+3,00° (с, 0,10, метанол);
Ή ЯМР (500 МГц, С1)С1;): δ 7,41-7,35 (м, 1Н), 7,34 (т, 1=7,5 Гц, 2Н), 7,16 (д, 1=7,5 Гц, 2Н), 6,76-6,75 (м, 1Н), 6,64-6,53 (м, 2Н), 4,27-4,25 (м, 1Н), 3,96-3,85 (м, 1Н), 3,85 (т, 1=5,0 Гц, 4Н), 3,75-3,73 (м, 1Н), 3,30-3,18 (м, 1Н), 3,12 (т, 1=5,0 Гц, 4Н), 3,01-2,96 (м, 1Н), 2,38 (с, 3Н), 2,36-2,29 (м, 1Н), 2,16-2,09 (м, 1Н);
ЕЯ М8 т^=323 [М+Н]+.
Стадия Н. К перемешиваемому раствору морфолина со стадии С (160 мг, 0,50 ммоль) в метаноле (4 мл) при комнатной температуре добавляли малеиновую кислоту (57 мг, 0,50 ммоль). Смесь перемешивали в течение 1 ч и затем растворитель концентрировали до приблизительно 0,5 мл. После разбавления водой (2 мл) смесь лиофилизировали в течение 15 ч, получая (+)-4-(2-метил-5-фенил-2,3,4,5-тетрагидро1Н-бензо[с]азепин-8-ил)морфолинмалеат (208 мг, 96%, 98,1% АИС ВЭЖХ) в форме твердого вещества
- 82 019115 грязно-белого цвета:
т.пл. 88-89°С;
'|| ЯМР (500 МГц, СИ3ОП): δ 7,40-7,37 (м, 2Н), 7,30-7,28 (м, 1Н), 7,20-7,15 (ушир., 2Н), 7,06-7,05 (м, 1Н), 6,93-6,85 (ушир., 2Н), 6,25 (с, 2Н), 4,50-4,48 (м, 2Н), 4,34-4,23 (ушир., 1Н), 3,83-3,81 (м, 4Н), 3,633,52 (м, 2Н), 3,16-3,14 (м, 4Н), 2,97-2,82 (м, 3Н), 2,43-2,35 (м, 2Н);
ΕδΙ Μδ т/ζ 323 [М+Н]+.
Пример 35. Получение (+)-2-метил-8-(4-метилпиперазин-1-ил)-5-фенил-2,3,4,5-тетрагидро-1Нбензо [с] азепин-Ь-тартрата.
В соответствии с общим способом, описанным выше в примере 34, получали следующий продукт: (+)-2-метил-8-(4-метилпиперазин-1-ил)-5-фенил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[с]азепин-Ь-тартрат:
'|| ЯМР (500 МГц, СИ3ОП): δ 7,37 (т, 1=7,5 Гц, 2Н), 7,27 (т, 1=7,5 Гц, 1Н), 7,17 (д, 1=7,5 Гц, 2Н), 7,07-7,06 (м, 1Н), 6,89 (д, 1=7,0 Гц, 1Н), 6,79-6,67 (ушир., 1Н), 4,46-4,45 (м, 2Н), 4,33 (с, 2Н), 4,24-4,21 (м, 1Н), 3,51-3,47 (м, 2Н), 3,38-3,34 (м, 4Н), 3,05-3,02 (м, 4Н), 2,81 (с, 3Н), 2,66 (с, 3Н), 2,59-2,50 (м, 1Н), 2,392,33 (м, 1Н);
ΕδΙ Μδ т/ζ 336 [М+Н]+.
Пример 36. Получение (+)-1-(2-метил-5-фенил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[с]азепин-8ил)пирролидин-2-онмалеата.
Стадия Α. К перемешиваемому раствору метиламина (40% в Н2О) (28,2 мл, 327,6 ммоль) в метаноле (100 мл) при комнатной температуре по каплям за 20 мин добавляли м-анисовый альдегид (20,6 мл,
163,8 ммоль) в форме раствора в метаноле (50 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в атмосфере Ν2 в течение 15 ч, затем охлаждали до 0°С и добавляли частями боргидрид натрия (6,19 г, 163,8 ммоль). После нагревания до комнатной температуры реакционную смесь перемешивали в течение 3 ч. Смесь концентрировали при пониженном давлении, растворяли в воде и экстрагировали метиленхлоридом (3х). Объединенные метиленхлоридные экстракты экстрагировали 1н. НС1 (3х) и объединенные экстракты НС1 доводили до рН 10 добавлением 6н. ИаОН. Водную смесь экстрагировали метиленхлоридом (3х). Объединенные метиленхлоридные экстракты высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме, получая желаемый амин (25,0 г, количественный выход) в форме светло-желтого масла:
'|| ЯМР (300 МГц, СИС13): δ 7,27-7,22 (м, 1Н), 6,91-6,89 (м, 1Н), 6,89 (с, 1Н), 6,82-6,79 (м, 1Н), 3,81 (с, 3Н), 3,74 (с, 2Н), 2,46 (с, 3Н).
Стадия Β. Раствор транскоричной кислоты (5,0 г, 33,8 ммоль) и Ν-метилморфолина (5,2 мл,
47,3 ммоль) в безводном метиленхлориде (120 мл) охлаждали до -20°С и затем добавляли по каплям изобутил хлорформиат (4,8 мл, 35,8 ммоль). Через 15 мин добавляли по каплям раствор амина со стадии А (5,1 г, 33,8 ммоль) в безводном метиленхлориде (30 мл), затем реакционной смеси давали нагреться до комнатной температуры и перемешивали в атмосфере Ν2 в течение 3 ч. Смесь промывали 1 М дигидрата дигидрофосфата натрия (2х), Н2О (2х) и солевым раствором, высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Очистка флэш-хроматографией на колонках (1:1 этилацетат/гексаны) привела к желаемому амиду (8,3 г, 87%) в форме бесцветного масла:
'|| ЯМР (500 МГц, СИС13): δ 7,76 (дд, 1=15,5, 7,5 Гц, 1Н), 7,56-7,54 (м, 1Н), 7,47-7,46 (м, 1Н), 7,36 (дд, 1=14,5, 7,5 Гц, 2Н), 7,39-7,33 (м, 1Н), 7,31-7,24 (м, 1Н), 6,95-6,76 (м, 4Н), 4,70-4,66 (м, 2Н), 3,80 (с, 3Н), 3,09-3,07 (м, 3Н);
ΕδΙ Μδ т/ζ 282 [М+Н]+.
Стадия С. Избыток полифосфорной кислоты (11 г) в 1,2-дихлорэтане (10 мл) нагревали до 100°С. Добавляли по каплям раствор амида со стадии В (3,8 г, 13,5 ммоль) в 1,2-дихлорэтане (15 мл) и реакционную смесь перемешивали при 100°С в течение 15 ч в атмосфере Ν2. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь смешивали со льдом и доводили до рН 9 с использованием концентрированного гидроксида аммония.
Реакционную смесь экстрагировали этилацетатом (3х) и объединенные экстракты высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Частичная очистка флэш-хроматографией на колонках (30-100% этилацетат/ гексаны) привела к желаемому продукту (1,77 г) в форме желтого масла:
'|| ЯМР (500 МГц, СИС13): δ 7,51-7,49 (м, 1Н), 7,37-7,35 (м, 1Н), 7,29-7,28 (м, 1Н), 7,09-7,06 (м, 2Н),
6,87 (д, 1=9,0 Гц, 1Н), 6,71 (дд, 1=8,5, 2,5 Гц, 1Н), 6,66 (д, 1=3,0 Гц, 1Н), 5,03 (д, 1=16,5 Гц, 1Н), 4,48-4,44 (м, 1Н), 4,09 (д, 1=16,5 Гц, 1Н), 3,79 (с, 3Н), 3,28-3,22 (м, 1Н), 3,05 (с, 3Н), 2,97-2,93 (м, 1Н).
Стадия Ό. К перемешиваемому раствору литий-алюминийгидрида (1 М раствор в ТГФ, 14,7 мл,
14,7 ммоль) при 0°С в атмосфере Ν2 добавляли по каплям раствор продукта стадии С (3,8 г, 13,4 ммоль) в безводном ТГФ (100 мл). Реакционную смесь нагревали с обратным холодильником и перемешивали в течение 2 ч. Реакционную смесь охлаждали до 0°С и медленно гасили 1н. ИаОН (30 мл). После разбавления водой водную фазу экстрагировали этилацетатом (3х) и объединенные экстракты промывали солевым раствором, высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Очистка флэш-хроматографией на колонках (1:1 этилацетат/гексаны) привела к желаемому бензазепину (2,93 г,
- 83 019115
38% две стадии) в форме желтого масла:
'|| ЯМР (500 МГц, СОС13): δ 7,35 (т, 1=7,5 Гц, 2Н), 7,27-7,24 (м, 1Н), 7,17 (д, 1=7,5 Гц, 2Н), 6,75-6,74 (м, 1Н), 6,61-6,60 (м, 1Н), 6,61-6,53 (ушир., 1Н), 4,27-4,26 (м, 1Н), 3,91-3,86 (м, 1Н), 3,77 (с, 3Н), 3,73-3,70 (м, 1Н), 3,16-3,09 (м, 1Н), 2,99-2,94 (м, 1Н), 2,35 (с, 3Н), 2,33-2,28 (м, 1Н), 2,13-2,07 (м, 1Н);
ЕЯ М8 т/ζ 268 [М+Н]+.
Это соединение разделяли препаративной хиральной ВЭЖХ (колонка СНIЯЛ^СΕ^ О1, используя смесь 9:1:0,01 гептан/этанол/диэтиламин в качестве элюента), получая (+)-энантиомер [[а]25с+3,66° (с, 0,41, метанол)] и (-)-энантиомер [[а]25с-1,16° (с, 0,43, метанол)].
Стадия Е. Смесь (+)-энантиомера со стадии Ό (1,19 г, 4,5 ммоль) и бромисто-водородной кислоты (48%-ный раствор в воде, 34 мл) нагревали с обратным холодильником и перемешивали в течение 2 ч. Растворитель и избыток бромисто-водородной кислоты удаляли при пониженном давлении и полученное твердое вещество разделяли между этилацетатом и насыщенным бикарбонатом натрия. После разделения этих двух слоев водную фазу экстрагировали этилацетатом (3х). Объединенные экстракты высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме, получая желаемый фенол (1,10 г, 86%) в форме твердого вещества желто-коричневого цвета:
'|| ЯМР (500 МГц, СОС13): δ 7,34 (т, 1=7,5 Гц, 2Н), 7,28-7,23 (м, 1Н), 7,16 (д, 1=7,5 Гц, 2Н), 6,54 (с, 1Н), 6,48-6,35 (м, 2Н), 4,24-4,22 (м, 1Н), 3,87-3,77 (м, 1Н), 3,66-3,63 (м, 1Н), 3,17-3,08 (м, 1Н), 2,94-2,89 (м, 1Н), 2,42 (с, 3Н), 2,35-2,31 (м, 1Н), 2,18-2,09 (м, 1Н);
ЕЯ М8 т/ζ 254 [М+Н]+.
Стадия Е. К перемешиваемой смеси фенола со стадии Е (581 мг, 2,3 ммоль) и пиридина (0,22 мл,
2,8 ммоль) в безводном метиленхлориде (23 мл) при 0°С в атмосфере Ν2 добавляли ангидрид трифторметансульфоновой кислоты (0,46 мл, 2,8 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 1 ч, после чего анализ ТЬС показал, что реакция была завершена. Смесь разбавляли метиленхлоридом, промывали насыщенным бикарбонатом натрия и солевым раствором, высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Очисткой флэш-хроматографией на колонках (1:1 этилацетат/гексаны) получали желаемый трифлат (650 мг, 74%) в форме желтого масла:
'|| ЯМР (500 МГц, СОС13): δ 7,38 (т, 1=7,5 Гц, 2Н), 7,31-7,28 (м, 1Н), 7,17 (д, 1=7,0 Гц, 2Н), 7,09-7,08 (м, 1Н), 6,97-6,93 (м, 1Н), 6,70-6,64 (ушир., 1Н), 4,33-4,31 (м, 1Н), 4,03-3,94 (м, 1Н), 3,75-3,72 (м, 1Н), 3,18-3,13 (м, 1Н), 3,03-2,98 (м, 1Н), 2,36 (с, 3Н), 2,34-2,29 (м, 1Н), 2,12-2,06 (м, 1Н);
ЕЯ М8 т/ζ 386 [М+Н]+.
Стадия С. В запаянную трубку добавляли 9,9-диметил-4,5-бис-(дифенилфосфино)ксантен (21 мг, 0,036 ммоль), карбонат цезия (275 мг, 300,84 ммоль) и трифлат со стадии Р (232 мг, 0,60 ммоль) в 1,4-диоксане (2,5 мл) и 2-пирролидиноне (55 мкл, 0,72 ммоль). Реакционную смесь дегазировали аргоном в течение 2 мин, затем в атмосфере аргона добавляли трис-(дибензилиденацетон)дипалладий(0) (11 мг, 0,012 ммоль). Реакционную смесь нагревали до 100°С и перемешивали в течение 15 ч, после чего анализ ТЬС показал, что реакция была завершена. После охлаждения до комнатной температуры смесь разбавляли метиленхлоридом, фильтровали через целит и концентрировали в вакууме. Очистка флэшхроматографией на колонках (2-10% метанол/метиленхлорид) привела к желаемому пирролидинону (155 мг, 80%) в форме светло-желтого масла:
[а]23 с-2,08° (с, 0,24, метанол);
'|| ЯМР (500 МГц, СОС13): δ 7,50-7,49 (м, 1Н), 7,35 (т, 1=7,0 Гц, 2Н), 7,27-7,24 (м, 2Н), 7,16 (т, 1=7,0 Гц, 2Н), 6,71-6,63 (ушир., 1Н), 4,31-4,30 (м, 1Н), 3,98-3,89 (м, 1Н), 3,85-3,81 (м, 2Н), 3,79-3,76 (м, 1Н), 3,17-3,11 (м, 1Н), 3,01-2,96 (м, 1Н), 2,59 (т, 1=8,0 Гц, 2Н), 2,36 (с, 3Н), 2,35-2,29 (м, 1Н), 2,18-2,13 (м, 1Н), 2,14 (т, 1=8,0 Гц, 2Н);
ЕЯ М8 т/ζ 321 [М+Н]+.
Стадия Н. К перемешиваемому раствору пирролидинона со стадии С (142 мг, 0,44 ммоль) в метаноле (4 мл) при комнатной температуре добавляли малеиновую кислоту (51 мг, 0,44 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч и затем растворитель концентрировали до приблизительно 0,5 мл. После разбавления водой (2 мл) смесь лиофилизировали в течение 15 ч, получая (+)-1-(2-метил-5-фенил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[с]азепин-8-ил)пирролидин-2-онмалеат (189 мг, 98%, 98,3% ΑΠΌ ВЭЖХ) в форме светло-желтого порошка:
Ί1 ЯМР (500 МГц, СО3ОП): δ 7,86-7,85 (м, 1Н), 7,51-7,41 (м, 1Н), 7,42-7,39 (м, 2Н), 7,33-7,29 (м, 1Н), 7,24-7,15 (ушир., 2Н), 7,05-6,55 (ушир., 1Н), 6,25 (с, 2Н), 4,73-4,58 (м, 2Н), 4,40-4,29 (м, 1Н), 3,933,90 (м, 2Н), 3,66-3,57 (м, 2Н), 3,02-2,84 (м, 3Н), 2,60 (т, 1=8,0 Гц, 2Н), 2,48-2,39 (м, 2Н), 2,19 (т, 1=7,5 Гц, 2Н);
ЕЯ М8 т/ζ 321 [М+Н]+.
Пример 37. Получение (-)-1-(2-метил-5-фенил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[с]азепин-8ил)пирролидин-2-онмалеата.
В соответствии с общим способом, описанным выше в примере 36, получали следующий продукт: (-)-1-(2-метил-5-фенил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[с]азепин-8-ил)пирролидин-2-онмалеат:
'11 ЯМР (500 МГц, СО3ОП): δ 7,86-7,85 (м, 1Н), 7,51-7,41 (м, 1Н), 7,42-7,39 (м, 2Н), 7,33-7,29 (м,
- 84 019115
1Н), 7,24-7,15 (ушир., 2Н), 7,05-6,55 (ушир., 1Н), 6,25 (с, 2Н), 4,73-4,58 (м, 2Н), 4,40-4,29 (м, 1Н), 3,943,90 (м, 2Н), 3,66-3,57 (м, 2Н), 3,02-2,84 (м, 3Н), 2,60 (т, 1=8,0 Гц, 2Н), 2,48-2,39 (м, 2Н), 2,19 (т, 1=7,5 Гц, 2Н);
ЕЗI МЗ т/ζ 321 [М+Н]+.
Пример 38. Получение (+)-1-(2-метил-5-фенил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[с]азепин-8ил)пиперидин-2-онмалеата.
В соответствии с общим способом, описанным выше в примере 36, получали следующий продукт: (+)-1-(2-метил-5-фенил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[с]азепин-8-ил)пиперидин-2-онмалеат:
!Н ЯМР (500 МГц, СОзОО): δ 7,42-7,39 (м, 3Н), 7,33-7,31 (м, 1Н), 7,27-7,19 (м, 3Н), 7,06-6,69 (ушир., 1Н), 6,25 (с, 2Н), 4,69-4,61 (м, 2Н), 4,39-4,30 (м, 1Н), 3,69-3,63 (м, 2Н), 3,70-3,48 (м, 2Н), 3,01-2,88 (м, 3Н), 2,54-2,51 (м, 2Н), 2,48-2,40 (м, 2Н), 2,01-1,92 (м, 4Н);
ЕЗI МЗ т/ζ 335 [М+Н]+.
Пример 39. Получение (+)-5-(4-хлорфенил)-2-метил-8-(6-метилпиридазин-3-ил)-2,3,4,5-тетрагидро1Н-бензо[с]азепингидрохлорида.
Стадия А. К перемешиваемому раствору метиламина (40% в Н2О) (28,2 мл, 327,6 ммоль) в метаноле (100 мл) при комнатной температуре по каплям за 20 мин добавляли м-анисовый альдегид (20,6 мл,
163,8 ммоль) в форме раствора в метаноле (50 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в атмосфере Ν2 в течение ночи, реакционную смесь охлаждали до 0°С и добавляли частями боргидрид натрия (6,19 г, 163,8 ммоль). После нагревания до комнатной температуры реакционную смесь перемешивали в течение 3 ч. Смесь концентрировали при пониженном давлении, растворяли в Н2О и экстрагировали метиленхлоридом (3х). Объединенные метиленхлоридные экстракты экстрагировали 1н. НС1 (3х) и объединенные экстракты НС1 доводили до рН 10 добавлением 6н. ЫаОН. Водную смесь экстрагировали метиленхлоридом (3х). Объединенные метиленхлоридные экстракты высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме, получая желаемый амин (25,0 г, количественный выход) в форме светло-желтого масла:
!Н ЯМР (300 МГц, СОС13): δ 7,27-7,22 (м, 1Н), 6,91-6,89 (м, 1Н), 6,89 (с, 1Н), 6,82-6,79 (м, 1Н), 3,81 (с, 3Н), 3,74 (с, 2Н), 2,46 (с, 3Н).
Стадия В. Раствор 4-хлоркоричной кислоты (2,0 г, 10,9 ммоль) и Ν-метилморфолин (1,7 мл,
15,3 ммоль) в безводном метиленхлориде (80 мл) охлаждали до -20°С. Добавляли по каплям изобутил хлорформиат (1,5 мл, 11,6 ммоль). Через 15 мин добавляли по каплям раствор продукта со стадии А (1,66 г, 10,9 ммоль) в безводном метиленхлориде (20 мл). Реакционной смеси давали нагреться до комнатной температуры и перемешивали в атмосфере Ν2 в течение 3 ч. Реакционную смесь промывали 1 М ЫаН2РО4-2Н2О (2х), Н2О (2х) и солевым раствором, затем высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Очистка флэш-хроматографией на колонках (1:1 этилацетат/гексаны) привела к желаемому амиду (2,82 г, 82%) в форме твердого вещества белого цвета:
!Н ЯМР (300 МГц, СОС13): δ 7,70 (дд, 1=15,3, 4,8 Гц, 1Н), 7,48 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 7,39 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 7,35 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 7,30 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 7,29 (м, 1Н), 6,91 (д, 1=15,3 Гц, 1Н), 6,83 (с, 1Н), 6,80 (м, 1Н), 6,77 (д, 1=15,3 Гц, 1Н), 4,69-4,65 (м, 2Н), 3,80 (с, 3Н), 3,09-3,07 (м, 3Н);
ЕЗI МЗ ιη/ζ=316 [С18Н18С1ЫО2+Н]+.
Стадия С. Избыток полифосфорной кислоты (10 г) в 1,2-дихлорэтане (40 мл) нагревали до 100°С. Добавляли по каплям раствор продукта со стадии В (6,1 г, 19,3 ммоль) в 1,2-дихлорэтане (35 мл). Реакционную смесь перемешивали при 100°С в течение ночи в атмосфере Ν2. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь смешивали со льдом и доводили до рН 10 с использованием 6н. ЫаОН. Реакционную смесь экстрагировали этилацетатом (3х) и объединенные экстракты высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Частичная очистка флэшхроматографией на колонках (30-100% этилацетат/гексаны) привела к желаемому продукту (1,9 г) в форме желтой пены:
!Н ЯМР (500 МГц, СОС13): δ 7,24 (д, 1=8,5 Гц, 2Н), 7,00 (д, 1=8,5 Гц, 2Н), 6,83 (д, 1=8,5 Гц, 1Н), 6,72 (дд, 1=8,5, 2,5 Гц, 1Н), 6,67 (д, 1=3,0 Гц, 1Н), 4,91 (д, 1=16,5 Гц, 1Н), 4,44 (дд, 1=10,5, 5,0 Гц, 1Н), 4,19 (д, 1=16,5 Гц, 1Н), 3,79 (с, 3Н), 3,16 (дд, 1=13,5, 11,0 Гц, 1Н), 3,05 (с, 3Н), 2,98 (дд, 1=13,5, 5,0 Гц, 1Н).
Стадия Ό. К перемешиваемому раствору литий-алюминийгидрида (1 М раствор в ТГФ, 6,6 мл, 6,6 ммоль) при 0°С в атмосфере Ν2 добавляли по каплям раствор продукта стадии С (1,89 г, 6,0 ммоль) в безводном ТГФ (40 мл). Реакционную смесь нагревали с обратным холодильником и перемешивали в течение 2 ч. Реакционную смесь охлаждали до 0°С и медленно гасили 1н. ЫаОН (15 мл). После разбавления Н2О водную фазу экстрагировали этилацетатом (3х) и объединенные экстракты промывали солевым раствором, высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Очистка флэш-хроматографией на колонках (1:1 этилацетат/гексаны) привела к желаемому бензазепину (829 мг, 14% в две стадии) в форме светло-желтого масла:
!Н ЯМР (500 МГц, СОС13): δ 7,31 (д, 1=8,5 Гц, 2Н), 7,10 (д, 1=8,5 Гц, 2Н), 6,74 (д, 1=3,0 Гц, 1Н), 6,61 (дд, 1=8,5, 2,5 Гц, 1Н), 6,55 (ушир.с, 1Н), 4,23 (д, 1=8,0 Гц, 1Н), 3,86-3,84 (м, 1Н), 3,77 (с, 3Н), 3,67 (д, 1=14,0 Гц, 1Н), 3,10-3,07 (м, 1Н), 2,94 (ддд, 1=12,8, 9,5, 2,5 Гц, 1Н), 2,34 (с, 3Н), 2,30-2,23 (м, 1Н), 2,10- 85 019115
2,03 (м, 1Н);
Е8I М8 т/ζ 302 К® Г (ΊΝΌ + Ι|2
Это соединение разделяли препаративной хиральной ВЭЖХ (колонка СШВАЬРАК ΑΌ, используя смесь 9:1:0,01 гептан/этанол/триэтиламин в качестве элюента), получая (+)-энантиомер [[а]25с+5,0° (с, 0,1, метанол)] и (-)-энантиомер [[а]25с-20,0° (с, 0,1, метанол)].
Стадия Е. Смесь (+)-5-(4-хлорфенил)-8-метокси-2-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[с]азепин (252 мг, 0,84 ммоль) и НВг (48%-ный раствор в Н2О, 6,5 мл) нагревали с обратным холодильником и перемешивали в течение 2 ч. Растворитель и избыток НВг удаляли при пониженном давлении и полученное твердое вещество разделяли между этилацетатом и насыщенным NаΗСΟз (водный раствор). После разделения этих двух слоев водную фазу экстрагировали этилацетатом (3х). Объединенные экстракты высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме, получая желаемый фенол (228 мг, 95%) в форме твердого вещества желто-коричневого цвета:
'|| ЯМР (500 МГц, СОС13): δ 7,31 (д, 1=8,0 Гц, 2Н), 7,09 (д, 1=8,5 Гц, 2Н), 6,57 (д, 1=2,5 Гц, 1Н), 6,486,47 (м, 1Н), 6,48-6,39 (м, 1Н), 4,20 (д, 1=8,5 Гц, 1Н), 3,84-3,74 (м, 1Н), 3,62 (д, 1=14,0 Гц, 1Н), 3,12-3,05 (м, 1Н), 2,90 (ддд, 1=12,8, 9,5, 2,5 Гц, 1Н), 2,41 (с, 3Н), 2,30 (м, 1Н), 2,14-2,06 (м, 1Н);
Е8I М8 ιη/ζ=288 [С17Н18СШО+Н]+.
Стадия Р. К перемешиваемой смеси продукта стадии Е (226 мг, 0,78 ммоль) и пиридина (76 мкл, 0,94 ммоль) в безводном СН2С12 (8 мл) при 0°С в атмосфере Ν2 добавляли ангидрид трифторметансульфоновой кислоты (0,16 мл, 0,94 ммоль). Перемешивание продолжали при 0°С в течение 1 ч, после чего анализ ТЬС показал, что реакция была завершена. Смесь разбавляли СН2С12, промывали насыщ. NаΗСΟз (водный раствор) и солевым раствором, высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Очисткой флэш-хроматографией на колонках (1:1 этилацетат/гексаны) получали желаемый трифлат (265 мг, 80%) в форме желтого масла:
'|| ЯМР (500 МГц, СОС13): δ 7,35 (д, 1=8,5 Гц, 2Н), 7,10 (д, 1=10,0 Гц, 2Н), 7,09 (с, 1Н), 6,97 (дд, 1=8,5, 2,5 Гц, 1Н), 6,70-6,63 (м, 1Н), 4,30 (д, 1=9,5 Гц, 1Н), 3,96 (д, 1=14,0 Гц, 1Н), 3,72 (д, 1=14,5 Гц, 1Н), 3,14-3,11 (м, 1Н), 2,99 (ддд, 1=13,3, 10,0, 3,0 Гц, 1Н), 2,35 (с, 3Н), 2,28 (м, 1Н), 2,09-2,03 (м, 1Н);
Е8I М8 ιη/ζ=420 [С18Η17С1Е3NΟ38+Η]+.
Стадия С. В запаянную трубку добавляли бис-(пинаколато)диборон (173 мг, 0,68 ммоль), ацетат калия (182 мг, 1,86 ммоль) и продукт стадии Р (260 мг, 0,62 ммоль) в форме раствора в безводном диметилсульфоксиде (5 мл). Реакционную смесь дегазировали подповерхностной продувкой Αγ в течение 1 мин. Затем в атмосфере Αγ добавляли Р6С12(6рр£)-СН2С12 (15 мг, 0,019 ммоль). Реакционную смесь нагревали до 80°С и перемешивали в течение 2 ч, после чего Е8I М8 показала, что реакция была завершена. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь разбавляли Н2О, затем экстрагировали этилацетатом (3х). Объединенные экстракты высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Частичной очисткой флэш-хроматографией на колонках (95:5 СН2С12/МсОН) получали желаемый боронат (246 мг) в форме темно-коричневого масла:
'|| ЯМР (500 МГц, СОС13): δ 7,66 (с, 1Н), 7,68-7,64 (м, 1Н), 7,32 (д, 1=8,5 Гц, 2Н), 7,04 (д, 1=7,0 Гц, 2Н), 6,85-6,77 (м, 1Н), 4,36 (д, 1=8,5 Гц, 1Н), 4,13-4,07 (м, 1Н), 3,99 (д, 1=14,5 Гц, 1Н), 3,29-3,23 (м, 1Н), 3,20-3,13 (м, 1Н), 2,49 (с, 3Н), 2,42-2,34 (м, 1Н), 2,31-2,24 (м, 1Н), 1,34 (с, 6Н), 1,24 (с, 6Н);
Е8I М8 т^=398 [С23Н29ВСШО2+Н]+.
Стадия Н. В запаянную трубку добавляли продукт стадии С (123 мг, 0,31 ммоль) в форме раствора в безводном ОМЕ (2,6 мл), карбонат натрия (98 мг, 0,93 ммоль) в форме раствора в Н2О (0,6 мл) и 3-хлор6-метилпиридазин (48 мг, 0,37 ммоль). Реакционную смесь дегазировали подповерхностной продувкой Αγ в течение 1 мин. Затем в атмосфере Αγ добавляли Р6С12(6рр£)-СН2С12 (15 мг, 0,019 ммоль). Реакционную смесь нагревали до 100°С и перемешивали в течение ночи. Анализ ТЬС показал, что реакция была завершена. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь разбавляли Н2О и затем экстрагировали этилацетатом (3х). Объединенные экстракты высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Очистка флэш-хроматографией на колонках (95:5 СН2С12/МсОН) привела к желаемому пиридазину (58 мг, 52% в две стадии) в форме коричневого масла:
[а]25 с-7,14° (с, 0,14, метанол);
'|| ЯМР (500 МГц, СОС13): δ 7,96 (д, 1=2,0 Гц, 1Н), 7,75 (д, 1=8,0 Гц, 1Н), 7,71 (д, 1=8,5 Гц, 1Н), 7,36 (д, 1=8,5, 1Н), 7,34 (д, 1=8,5 Гц, 2Н), 7,14 (д, 1=8,5 Гц, 2Н), 6,80 (ушир.с, 1Н), 4,37 (д, 1=8,5 Гц, 1Н), 4,033,98 (м, 1Н), 3,85 (д, 1=14,0 Гц, 1Н), 3,16-3,11 (м, 1Н), 3,00 (ддд, 1=12,5, 9,5, 2,0 Гц, 1Н), 2,75 (с, 3Н), 2,38 (с, 3Н), 2,37-2,30 (м, 1Н), 2,17-2,11 (м, 1Н);
Е8I М8 т^=364 [С22Н22СШ3+Н]+.
Стадия I. Продукт стадии Н (43 мг, 0,12 ммоль) превращали в его гидрохлорид, растворяя масло в минимальном количестве простого эфира, добавляя 1 экв. НС1 (1 М раствор в простом эфире) и обрабатывая раствор ультразвуком в течение нескольких минут до осаждения соли. Фильтрация приводила к (+)-5-(4-хлорфенил)-2-метил-8-(6-метилпиридазин-3-ил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Нбензо[с]азепингидрохлориду (34 мг, 72%, 98,8% Αυί.’ ВЭЖХ) в форме твердого вещества светлокоричневого цвета:
- 86 019115
т.пл. 179-181°С (декалин);
ΕΙ^ М8 т/ζ 364 [С22Н22С1Ы3+Н]+.
Пример 40. Получение (+)-5-(4-хлорфенил)-2-метил-8-пиридазин-3-ил-2,3,4,5-тетрагидро-1Нбензо[с]азепингидрохлорида.
В соответствии с общим способом, описанным выше в примере 39, получали следующий продукт: (+)-5-(4-хлорфенил)-2-метил-8-пиридазин-3-ил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[с]азепингидрохлорид: т.пл. 187-189°С (декалин);
ΕΙ^ М8 т^=350 [С21Н20С1Ы3+Н]+.
Пример 41. Получение (+)-5-(4-хлорфенил)-2-метил-8-(пиразин-2-ил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Нбензо[с]азепинмалеата и (-)-5-(4-хлорфенил)-2-метил-8-(пиразин-2-ил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Нбензо[с]азепинмалеата.
В соответствии с общим способом, описанным выше в примере 39, получали следующие продукты: (+)-5-(4-хлорфенил)-2-метил-8-(пиразин-2-ил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[с]азепинмалеат: т.пл. 87-89°С;
!Н ЯМР (500 МГц, СОС13): δ 9,14 (с, 1Н), 8,69 (с, 1Н), 8,56 (с, 1Н), 8,25 (с, 1Н), 8,11-8,05 (м, 1Н), 7,45 (д, 1=8,0 Гц, 2Н), 7,29-7,22 (м, 2Н), 7,15-6,85 (ушир., 1Н), 6,25 (с, 2Н), 4,85-4,74 (ушир., 1Н), 4,72-4,68 (м, 1Н), 4,53-4,44 (ушир., 1Н), 3,70-3,63 (м, 2Н), 3,02-2,93 (ушир., 3Н), 2,70-2,50 (ушир., 1Н), 2,49-2,42 (м, 1Н);
Ε8I М8 т^=350 [С21Н20С1Ы3+Н]+;
(-)-5-(4-хлорфенил)-2-метил-8-(пиразин-2-ил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[с]азепинмалеат:
т.пл. 82-84°С;
!Н ЯМР (500 МГц, СОС13): δ 9,14 (с, 1Н), 8,69 (с, 1Н), 8,56 (с, 1Н), 8,25 (с, 1Н), 8,11-8,05 (м, 1Н), 7,45 (д, 1=8,0 Гц, 2Н), 7,29-7,22 (м, 2Н), 7,15-6,85 (ушир., 1Н), 6,25 (с, 2Н), 4,85-4,74 (ушир., 1Н), 4,72-4,68 (м, 1Н), 4,53-4,44 (ушир., 1Н), 3,70-3,63 (м, 2Н), 3,02-2,93 (ушир., 3Н), 2,70-2,50 (ушир., 1Н), 2,49-2,42 (м, 1Н);
Ε8I М8 т^=350 [С21Н20СШ3+Н]+.
Пример 42. Получение (-)-5-(4-хлорфенил)-8-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-2-метил-2,3,4,5тетрагидро-1Н-бензо[с]азепинмалеата.
В соответствии с общим способом, описанным выше в примере 39, получали следующий продукт: (-)-5-(4-хлорфенил)-8-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-2-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Нбензо[с]азепинмалеат:
т.пл. 66-68°С;
!Н ЯМР (500 МГц, СО3ОП): δ 7,47 (с, 1Н), 7,44 (д, 1=8,0 Гц, 2Н), 7,36-7,30 (м, 1Н), 7,29-7,21 (м, 2Н), 7,04-6,78 (ушир., 1Н), 6,25 (с, 2Н), 4,77-4,70 (ушир., 1Н), 4,66 (д, 1=9,0 Гц, 1Н), 4,46-4,39 (ушир., 1Н), 3,69-3,58 (м, 2Н), 3,02-2,89 (ушир., 3Н), 2,70-2,50 (ушир., 1Н), 2,48-2,42 (м, 1Н), 2,41 (с, 3Н), 2,25 (с, 3Н);
Ε8I М8 т^=367 [С22Н23С1Ы2О+Н]+.
Пример 43. Получение (+)-5-(4-хлорфенил)-8-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-2-метил-2,3,4,5тетрагидро-1Н-бензо[с]азепинмалеат.
В соответствии с общим способом, описанным выше в примере 39, получали следующий продукт: (+)-5-(4-хлорфенил)-8-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-2-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Нбензо[с]азепинмалеат:
т.пл. 196-198°С;
!Н ЯМР (500 МГц, СО3ОП): δ 7,47 (с, 1Н), 7,44 (д, 1=8,0 Гц, 2Н), 7,36-7,30 (м, 1Н), 7,29-7,21 (м, 2Н), 7,04-6,78 (ушир., 1Н), 6,25 (с, 2Н), 4,77-4,70 (ушир., 1Н), 4,66 (д, 1=9,0 Гц, 1Н), 4,46-4,39 (ушир., 1Н), 3,69-3,58 (м, 2Н), 3,02-2,89 (ушир., 3Н), 2,70-2,50 (ушир., 1Н), 2,48-2,42 (м, 1Н), 2,41 (с, 3Н), 2,25 (с, 3Н);
Ε8I М8 т^=367 [С22Н23С1Ы2О+Н]+.
Пример 44. Получение (+)-5-(4-хлорфенил)-2-метил-8-пиримидин-2-ил-2,3,4,5-тетрагидро-1Нбензо[с]азепинмалеата.
В соответствии с общим способом, описанным выше в примере 39, получали следующий продукт: (+)-5-(4-хлорфенил)-2-метил-8-пиримидин-2-ил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[с]азепинмалеат: т.пл. 84-85°С;
!Н ЯМР (500 МГц, СО3ОП): δ 8,85 (д, 1=5,0 Гц, 2Н), 8,53 (д, 1=1,5 Гц, 1Н), 8,41-8,35 (м, 1Н), 7,44 (д, 1=8,5 Гц, 2Н), 7,39 (д, 1=5,0 Гц, 1Н), 7,27-7,21 (м, 2Н), 7,15-6,78 (ушир., 1Н), 6,26 (с, 2Н), 4,71-4,69 (м, 1Н), 4,53-4,41 (ушир., 2Н), 3,69-3,59 (м, 2Н), 3,02-2,91 (ушир., 3Н), 2,71-2,50 (ушир., 1Н), 2,49-2,42 (м, 1Н);
Ε8I М8 т^=350 [С21Н20СШ3+Н]+.
Пример 45. Получение {6-[5-(4-хлорфенил)-2-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[с]азепин-8ил]пиридазин-3-ил}диметиламинмалеата в виде единственного энантиомера.
В соответствии с общим способом, описанным выше в примере 39, получали следующий продукт: {6-[5-(4-хлорфенил)-2-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[с]азепин-8-ил]пиридазин-3ил}диметиламинмалеат в виде единственного энантиомера:
- 87 019115
т.пл. 96-98°С;
'|| ЯМР (500 МГц, СО3ОЭ): δ 8,09 (с, 1Н), 7,99 (д, 1=9,0 Гц, 1Н), 7,91-7,86 (м, 1Н), 7,44-7,39 (м, 3Н), 7,27-7,22 (м, 2Н), 7,05-6,85 (ушир., 1Н), 6,23 (с, 2Н), 4,03-4,69 (ушир., 1Н), 4,68 (д, 1=7,0 Гц, 1Н), 4,50-4,43 (м, 1Н), 3,67-3,58 (м, 2Н), 3,26 (с, 6Н), 3,01-2,95 (ушир., 3Н), 2,68-2,53 (ушир., 1Н), 2,47-2,42 (м, 1Н);
Ε8Σ М8 т^=393 [С23Н25С1Ы4+Н]+.
Пример 46. Получение (-)-{6-[5-(4-хлорфенил)-2-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[с]азепин-8ил] пиридазин-3 -ил}диметиламинмалеата.
В соответствии с общим способом, описанным выше в примере 39, получали следующий продукт: (-)-{6-[5-(4-хлорфенил)-2-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[с]азепин-8-ил]пиридазин-3ил}диметиламинмалеат:
т.пл. 109-110°С;
'|| ЯМР (500 МГц, СО3ОЭ): δ 8,08 (м, 1Н), 7,86 (д, 1=9,5 Гц, 2Н), 7,43 (д, 1=8,5 Гц, 2Н), 7,27-7,20 (ушир., 1Н), 7,22 (д, 1=9,5 Гц, 2Н), 7,14-6,78 (ушир., 1Н), 6,24 (с, 2Н), 4,82-4,62 (ушир., 1Н), 4,67 (д, 1=10,0 Гц, 1Н), 4,46-4,43 (м, 1Н), 3,68-3,54 (м, 2Н), 3,22 (с, 6Н), 2,99-2,94 (м, 3Н), 2,70-2,52 (ушир., 1Н), 2,46-2,41 (м, 1Н);
Ε8Σ М8 т^=393 [М+Н]+.
Пример 47. Получение (-)-4-(5-(4-хлорфенил)-2-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[с]азепин-8ил)морфолинмалеата.
Стадия А. К перемешиваемому раствору метиламина (40% в Н2О) (28,2 мл, 327,6 ммоль) в метаноле (100 мл) при комнатной температуре по каплям за 20 мин добавляли м-анисовый альдегид (20,6 мл,
163,8 ммоль) в форме раствора в метаноле (50 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в атмосфере Ν2 в течение 15 ч, затем охлаждали до 0°С и добавляли частями боргидрид натрия (6,19 г, 163,8 ммоль). После нагревания до комнатной температуры реакционную смесь перемешивали в течение 3 ч, затем смесь концентрировали при пониженном давлении, растворяли в Н2О и экстрагировали метиленхлоридом (3х). Объединенные метиленхлоридные экстракты экстрагировали 1н. НС1 (3х) и объединенные экстракты НС1 доводили до рН 10 добавлением 6н. ЫаОН. Водную смесь экстрагировали метиленхлоридом (3х). Объединенные метиленхлоридные экстракты высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме, получая желаемый амин (25,0 г, количественный выход) в форме светло-желтого масла:
'|| ЯМР (300 МГц, СОС13): δ 7,27-7,22 (м, 1Н), 6,91-6,89 (м, 1Н), 6,89 (с, 1Н), 6,82-6,79 (м, 1Н), 3,81 (с, 3Н), 3,74 (с, 2Н), 2,46 (с, 3Н).
Стадия В. Раствор 4-хлоркоричной кислоты (2,0 г, 10,9 ммоль) и Ν-метилморфолина (1,7 мл,
15,3 ммоль) в безводном метиленхлориде (80 мл) охлаждали до -20°С и добавляли по каплям изобутил хлорформиат (1,5 мл, 11,6 ммоль). Через 15 мин добавляли по каплям раствор амина со стадии А (1,66 г, 10,9 ммоль) в безводном метиленхлориде (20 мл), затем реакционной смеси давали нагреться до комнатной температуры и перемешивали в атмосфере Ν2 в течение 3 ч. Смесь промывали 1 М дигидрата дигидрофосфата натрия (2х), Н2О (2х) и солевым раствором, высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Очисткой флэш-хроматографией на колонках (1:1 этилацетат/гексаны) получали желаемый амид (2,82 г, 82%) в форме твердого вещества белого цвета:
'|| ЯМР (300 МГц, СОС13): δ 7,70 (дд, 1=15,3, 4,8 Гц, 1Н), 7,48 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 7,39 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 7,35 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 7,30 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 7,40-7,26 (м, 1Н), 6,91 (д, 1=15,3 Гц, 1Н), 6,83 (с, 1Н), 6,83 (д, 1=12,3 Гц, 1Н), 6,77 (д, 1=15,3 Гц, 1Н), 4,67 (д, 1=12,3 Гц, 2Н), 3,80 (с, 3Н), 3,08 (д, 1=4,2 Гц, 3Н);
Ε8Σ М8 ιη/ζ=316 [М+Н]+.
Стадия С. Избыток полифосфорной кислоты (2 г) в 1,2-дихлорэтане (10 мл) нагревали до 100°С. Добавляли по каплям раствор амида со стадии В (527 мг, 1,7 ммоль) в 1,2-дихлорэтане (5 мл). Реакционную смесь перемешивали при 100°С в течение 15 ч в атмосфере Ν2. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь смешивали со льдом и доводили до рН 10 с использованием 6н. ЫаОН. Реакционную смесь экстрагировали этилацетатом (3х) и объединенные экстракты высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Частичная очистка флэш-хроматографией на колонках (30-100% этилацетат/гексаны) привела к желаемому продукту (199 мг) в форме желтой пены:
'|| ЯМР (500 МГц, СОС13): δ 7,24 (д, 1=8,5 Гц, 2Н), 7,00 (д, 1=8,5 Гц, 2Н), 6,83 (д, 1=8,5 Гц, 1Н), 6,72 (дд, 1=8,5, 2,5 Гц, 1Н), 6,67 (д, 1=3,0 Гц, 1Н), 4,91 (д, 1=16,5 Гц, 1Н), 4,44 (дд, 1=10,5, 5,0 Гц, 1Н), 4,19 (д, 1=16,5 Гц, 1Н), 3,79 (с, 3Н), 3,16 (дд, 1=13,5, 11,0 Гц, 1Н), 3,05 (с, 3Н), 2,98 (дд, 1=13,5, 5,0 Гц, 1Н).
Стадия Ό. К перемешиваемому раствору литий-алюминийгидрида (1 М раствор в ТГФ, 0,48 мл, 0,48 ммоль) при 0°С в атмосфере Ν2 добавляли по каплям раствор продукта со стадии С (139 мг, 0,44 ммоль) в безводном ТГФ (4 мл). Реакционную смесь нагревали с обратным холодильником и перемешивали в течение 2 ч. Реакционную смесь охлаждали до 0°С и медленно гасили 1н. ЫаОН (1 мл). После разбавления Н2О водную фазу экстрагировали этилацетатом (3х) и объединенные экстракты промывали солевым раствором, высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Очистка флэш-хроматографией на колонках (1:1 этилацетат/гексаны) привела к желаемому бензазепину (67 мг, 19% две стадии) в форме светло-желтого масла:
- 88 019115 '|| ЯМР (500 МГц, СОС13): δ 7,31 (д, 1=8,5 Гц, 2Н), 7,10 (д, 1=8,5 Гц, 2Н), 6,74 (д, 1=3,0 Гц, 1Н), 6,61 (дд, 1=8,5, 2,5 Гц, 1Н), 6,55 (ушир., 1Н), 4,24-4,22 (м, 1Н), 3,86-3,84 (м, 1Н), 3,77 (с, 3Н), 3,68-3,65 (м, 1Н), 3,10-3,07 (м, 1Н), 2,96-2,91 (м, 1Н), 2,34 (с, 3Н), 2,30-2,23 (м, 1Н), 2,10-2,03 (м, 1Н);
Ε8I М8 т/=302 [М+Н]+.
Это соединение разделяли препаративной хиральной ВЭЖХ (колонка СШВАЬРАК АО, используя смесь 9:1:0,01 гептан/этанол/диэтиламин в качестве элюента), получая (+)-энантиомер [[а]25с+5,0° (с, 0,1, метанол)] и (-)-энантиомер [[а]25с-20,0° (с, 0,1, метанол)].
Стадия Ε. Смесь бензазепина со стадии Ό (1,40 г, 4,6 ммоль) и бромисто-водородной кислоты (48%ный раствор в Н2О, 30 мл) нагревали с обратным холодильником и перемешивали в течение 2 ч. Растворитель и избыток бромисто-водородной кислоты удаляли при пониженном давлении и полученное твердое вещество разделяли между этилацетатом и насыщенным бикарбонатом натрия (водный раствор). После разделения этих двух слоев водную фазу экстрагировали этилацетатом (3х). Объединенные экстракты высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме, получая желаемый фенол (1,09 г, 82%) в форме твердого вещества желто-коричневого цвета:
'|| ЯМР (500 МГц, СОС13): δ 7,31 (д, 1=8,0 Гц, 2Н), 7,09 (д, 1=8,5 Гц, 2Н), 6,57-6,56 (м, 1Н), 6,48-6,47 (м, 1Н), 6,48-6,39 (м, 1Н), 4,20 (д, 1=8,5 Гц, 1Н), 3,84-3,74 (м, 1Н), 3,64-3,61 (м, 1Н), 3,12-3,05 (м, 1Н), 2,93-2,88 (м, 1Н), 2,41 (с, 3Н), 2,34-2,26 (м, 1Н), 2,14-2,06 (м, 1Н);
Ε8I М8 ιη/ζ=288 [М+Н]+.
Стадия Р. К перемешиваемой смеси фенола со стадии Е (552 мг, 1,9 ммоль) и пиридина (0,2 мл,
2,3 ммоль) в безводном метиленхлориде (19 мл) при 0°С в атмосфере Ν2 добавляли ангидрид трифторметансульфоновой кислоты (0,4 мл, 2,3 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 1 ч, после чего анализ ТЬС показал, что реакция была завершена. Смесь разбавляли метиленхлоридом, промывали насыщенным бикарбонатом натрия (водный раствор) и солевым раствором, высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Очисткой флэш-хроматографией на колонках (1:1 этилацетат/гексаны) поучали желаемый трифлат (457 мг, 57%) в форме желтого масла:
'|| ЯМР (500 МГц, СОС13): δ 7,35 (д, 1=8,5 Гц, 2Н), 7,10 (д, 1=10,0 Гц, 2Н), 7,09 (с, 1Н), 6,97 (дд, 1=8,5, 2,5 Гц, 1Н), 6,70-6,63 (м, 1Н), 4,30 (д, 1=9,5 Гц, 1Н), 3,96 (д, 1=14,0 Гц, 1Н), 3,72 (д, 1=14,5 Гц, 1Н), 3,14-3,11 (м, 1Н), 2,99 (ддд, 1=13,3, 10,0, 3,0 Гц, 1Н), 2,35 (с, 3Н), 2,28 (м, 1Н), 2,09-2,03 (м, 1Н);
Ε8I М8 ιη/ζ=420 [М+Н]+.
Стадия С. К перемешиваемому раствору трифлата со стадии Р (252 мг, 0,60 ммоль) в безводном толуоле (6 мл) при комнатной температуре добавляли морфолин (0,10 мл, 1,2 ммоль), карбонат цезия (586 мг, 1,8 ммоль) и 2-(дициклогексилфосфино)-2',4',6'-три-изоизопропил-1,1'-бифенил (86 мг, 0,18 ммоль). Реакционную смесь дегазировали аргоном в течение 2 мин, затем в атмосфере аргона добавляли ацетат палладия(П) (20 мг, 0,09 ммоль). Реакционную смесь нагревали с обратным холодильником и перемешивали в течение 24 ч, после чего Ε8I М8 показала, что реакция была завершена. После охлаждения до комнатной температуры смесь разбавляли метиленхлоридом и фильтровали через целит. Фильтрат промывали насыщенным хлоридом аммония (водный раствор) и солевым раствором, высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Очистка флэш-хроматографией на колонках (2-10% метанол/метиленхлорид) привела к желаемому морфолину (73 мг, 34%) в форме светло-желтого масла:
[а]23 с-2,80° (с, 0,18, метанол);
'|| ЯМР (500 МГц, СОС13): δ 7,31 (д, 1=8,5 Гц, 2Н), 7,10 (д, 1=8,0 Гц, 2Н), 6,76-6,75 (м, 1Н), 6,63-6,60 (м, 1Н), 6,58-6,49 (ушир., 1Н), 4,22 (д, 1=9,0 Гц, 1Н), 3,90-3,84 (м, 1Н), 3,85 (т, 1=5,0 Гц, 4Н), 3,69-3,66 (м, 1Н), 3,12 (т, 1=5,0 Гц, 4Н), 3,11-3,05 (ушир., 1Н), 2,96-2,92 (м, 1Н), 2,35 (с, 3Н), 2,30-2,23 (м, 1Н), 2,09-2,04 (м, 1Н);
Ε8I М8 т/=357 [М+Н]+.
Стадия Н. К перемешиваемому раствору морфолина со стадии С (125 мг, 0,35 ммоль) в метаноле (3 мл) при комнатной температуре добавляли малеиновую кислоту (41 мг, 0,35 ммоль). Смесь перемешивали в течение 1 ч и затем растворитель концентрировали до приблизительно 0,5 мл. После разбавления Н2О (2 мл) смесь лиофилизировали в течение 15 ч, получая (-)-4-(5-(4-хлорфенил)-2-метил-2,3,4,5тетрагидро-1Н-бензо[с]азепин-8-ил)морфолинмалеат (163 мг, 98%, 96,0% АИС ВЭЖХ) в форме твердого вещества светло-пурпурного цвета:
т.пл. 99-100°С;
'|| ЯМР (500 МГц, СО3ОП): δ 7,40-7,38 (м, 2Н), 7,20-7,14 (ушир., 2Н), 7,06 (с, 1Н), 6,94-6,88 (ушир., 2Н), 6,25 (с, 2Н), 4,66-4,48 (м, 2Н), 4,35-4,20 (ушир., 1Н), 3,83-3,81 (м, 4Н), 3,69-3,51 (м, 2Н), 3,16-3,14 (м, 4Н), 3,02-2,82 (м, 3Н), 2,41-2,32 (м, 2Н);
Ε8I М8 т/=357 [М+Н]+.
Пример 48. Получение (+)-5-(4-хлорфенил)-2-метил-8-морфолин-4-ил-2,3,4,5-тетрагидро-1Нбензо[с]азепинмалеат.
В соответствии с общим способом, описанным выше в примере 47, получали следующий продукт: (+)-5-(4-хлорфенил)-2-метил-8-морфолин-4-ил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[с]азепинмалеат:
- 89 019115
т.пл. 94-96°С;
'|| ЯМР (500 МГц, СО3ОП): δ 7,39 (д, 1=8,5 Гц, 2Н), 7,20-7,15 (м, 2Н), 7,06 (д, 1=2,5 Гц, 1Н), 6,936,88 (ушир., 1Н), 6,80-6,50 (ушир., 1Н), 6,25 (с, 2Н), 4,63-4,45 (ушир., 1Н), 4,49 (д, 1=11,0 Гц, 1Н), 4,314,25 (ушир., 1Н), 3,82 (т, 1=5,0 Гц, 4Н), 3,61-3,55 (ушир., 2Н), 3,16 (т, 1=4,5 Гц, 4Н), 2,95-2,85 (ушир., 3Н), 2,41-2,36 (м, 2Н);
ЕЯМЗ т/ζ 351 [С21Н25СШ2О+Н]+.
Пример 49. Получение (+)-8-метокси-2-метил-5-нафталин-2-ил-2,3,4,5-тетрагидро-1Нбензо[с]азепинмалеата и (-)-8-метокси-2-метил-5-нафталин-2-ил-2,3,4,5-тетрагидро-1Нбензо[с]азепинмалеата.
Стадия А. Раствор 2-нафтилакриловой кислоты (10,0 г, 50,4 ммоль) и Ν-метилморфолина (7,8 мл, 70,6 ммоль) в безводном метиленхлориде (307 мл) охлаждали до -20°С. Добавляли по каплям изобутил хлорформиат (7,0 мл, 53,5 ммоль). Через 90 мин добавляли по каплям раствор (3-метоксибензил)метиламина (7,63 г, 50,45 ммоль) в безводном метиленхлориде (50 мл). Реакционной смеси давали нагреться до комнатной температуры и перемешивали в течение ночи. Реакционную смесь промывали 1 М NаН2ΡО4·2Н2О (2х), Н2О (2х) и солевым раствором, высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Очистка флэш-хроматографией на колонках (40:60 к 70:30 этилацетат/гексаны) привела к желаемому амиду (8,60 г, 51%) в форме твердого вещества белого цвета:
'|| ЯМР (300 МГц, СОС13): δ 7,95-7,55 (м, 6Н), 7,52-7,45 (м, 2Н), 7,35-7,20 (м, 1Н), 7,10-6,75 (м, 4Н), 4,73-4,69 (м, 2Н), 3,81 (с, 3Н), 3,14-3,08 (м, 3Н).
Стадия В. Избыток полифосфорной кислоты (4 г) нагревали до 80°С. К горячей кислоте добавляли по каплям раствор продукта со стадии А (2 г, 6,0 ммоль) в 1,2-дихлорэтане (10,5 мл). Реакционную смесь поддерживали при этой температуре в течение 1 ч и затем добавляли хлорбензол (7 мл). Затем реакционную смесь постепенно за 1 ч и 15 мин нагревали до 120°С и затем перемешивали при 120°С в течение ночи. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь разбавляли этилацетатом и концентрированным гидроксидом аммония и перемешивали в течение 2 ч. Реакционную смесь разбавляли водой и экстрагировали дихлорметаном (4х). Объединенный экстракт высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Частичная очистка флэш-хроматографией на колонках (дихлорметан, затем от 99:1 до 97:3 метиленхлорид/метанол) привела к желаемому продукту (1,20 г) в фроме неразделимой смеси с нежелательным региоизомером. Смесь использовали на следующей стадии без дальнейшей очистки или исследования.
К раствору лактама с предыдущей стадии (1,20 г, 3,62 ммоль) в тетрагидрофуране (20 мл) при 0°С добавляли по каплям литий-алюминийгидрид (4 мл, 4 ммоль, 1 М раствор в ТГФ). Реакционную смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 45 мин. Реакционную смесь охлаждали до 0°С и тщательно гасили водой (3 мл), затем гидроксидом натрия (3 мл, 15%-ный раствор в воде) и, наконец, водой (9 мл). Смесь перемешивали в течение 20 мин и образовавшийся осадок удаляли фильтрацией. Фильтрат высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме.
Указанные стадии повторяли еще раз, используя амид со стадии А (6,6 г, 19,9 ммоль). Две загрузки сырого амина объединяли. Частичная очистка сырого продукта флэш-хроматографией на колонках (90:10 метиленхлорид/гексаны, затем метиленхлорид и, наконец, от 99:0,9:0,1 до 95:4,5:0,5 метиленхлорид/метанол/концентрированный гидроксид аммония) привела к желаемому бензазепину в фроме неразделимой смеси с нежелательным региоизомером (1,97 г). Региоизомеры разделены и очищены препаративной хиральной ВЭЖХ (колонка СШЯАЕСЕЕ ОЕ используя смесь 90:9:1 гептанЛРА/триэтиламин в качестве элюента), получая (+)-энантиомер [[а]25с+10° (с, 0,12, метанол)] и (-)-энантиомер [[а]25с-13° (с, 0,18, метанол)]:
(+)-энантиомер:
'|| ЯМР (500 МГц, СОС13): δ 7,84-7,68 (м, 3Н), 7,58 (ушир.с, 1Н), 7,47-7,45 (м, 2Н), 7,35 (дд, 1=5,1, 1,6 Гц, 1Н), 6,77 (с, 1Н), 6,57 (ушир.с, 2Н), 4,43 (д, 1=8,3 Гц, 1Н), 4,00-3,84 (м, 1Н), 3,77 (с, 3Н), 3,77-3,75 (м, 1Н), 3,21-3,05 (м, 1Н), 3,03-2,89 (м, 1Н), 2,47-2,31 (м, 1Н), 2,41 (с, 3Н), 2,21-2,10 (м, 1Н);
(-)-энантиомер:
'|| ЯМР (300 МГц, СОС13): δ 7,85-7,68 (м, 3Н), 7,58 (ушир.с, 1Н), 7,48-7,45 (м, 2Н), 7,35 (д, 1=8,5 Гц, 1Н), 6,78 (с, 1Н), 6,58 (ушир.с, 2Н), 4,43 (д, 1=8,3 Гц, 1Н), 4,00-3,84 (м, 1Н), 3,77 (с, 3Н), 3,77-3,75 (м, 1Н), 3,21-3,05 (м, 1Н), 3,03-2,89 (м, 1Н), 2,47-2,31 (м, 1Н), 2,40 (с, 3Н), 2,21-2,10 (м, 1Н).
(Два энантиомера нежелательного региоизомера были также выделены.)
Стадия Ό. К раствору (+)-энантиомера (39 мг, 0,12 ммоль) в метаноле (2 мл) добавляли малеиновую кислоту (14 мг, 0,12 ммоль) и смесь перемешивали в течение 3 ч. К смеси добавляли воду (10 мл), затем смесь лиофилизировали, получая (+)-8-метокси-2-метил-5-нафталин-2-ил-2,3,4,5-тетрагидро-1Нбензо[с]азепинмалеат в форме твердого вещества светло-желтого цвета (52 мг, 99%, 96,0% АИС ВЭЖХ):
'|| ЯМР (500 МГц, СО3ОП): δ 7,95-7,84 (м, 2Н), 7,78 (ушир.с, 1Н), 7,65-7,49 (ушир.м, 1Н), 7,49-7,47 (м, 2Н), 7,37 (д, 1=8,5 Гц, 1Н), 7,08 (с, 1Н), 7,05-6,85 (м, 2Н), 6,25 (с, 2Н), 4,79-4,47 (м, 2Н), 4,46-4,21 (м, 1Н), 3,81 (с, 3Н), 3,68-3,42 (ушир.м, 2Н), 3,05-2,26 (ушир.м, 5Н).
Стадия Е (ЗАМ-Т-Ш).
- 90 019115
К раствору (-)-энантиомера (38 мг, 0,12 ммоль) в метаноле (2 мл) добавляли малеиновую кислоту (14 мг, 0,12 ммоль) и смесь перемешивали в течение 3 ч. К смеси добавляли воду (10 мл), затем смесь лиофилизировали, получая (-)-8-метокси-2-метил-5-нафталин-2-ил-2,3,4,5-тетрагидро-1Нбензо[с]азепинмалеат в форме твердого вещества светло-желтого цвета (50 мг, 95%, 95,8% АИС ВЭЖХ):
Ή ЯМР (500 МГц, СО3ОП): δ 7,95-7,84 (м, 2Н), 7,78 (ушир.с, 1Н), 7,65-7,49 (ушир.м, 1Н), 7,49-7,47 (м, 2Н), 7,37 (д, 1=8,5 Гц, 1Н), 7,08 (с, 1Н), 7,05-6,85 (м, 2Н), 6,25 (с, 2Н), 4,79-4,47 (м, 2Н), 4,46-4,21 (м, 1Н), 3,81 (с, 3Н), 3,68-3,42 (ушир.м, 2Н), 3,05-2,26 (ушир.м, 5Н).
Пример 50. Получение (+)-2-метил-5-нафталин-2-ил-8-пиридазин-3-ил-2,3,4,5-тетрагидро-1Нбензо[с]азепинмалеата.
Стадия А. Смесь (+)-8-метокси-2-метил-5-нафталин-2-ил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[с]азепина (592 мг, 1,9 ммоль) и НВг (48%-ный раствор в Н2О, 15 мл) нагревали с обратным холодильником и перемешивали в течение 3 ч. Растворитель и избыток НВг удаляли при пониженном давлении и полученное твердое вещество разделяли между этилацетатом и насыщенным NаНСΟ3 (водный раствор). После разделения этих двух слоев водную фазу экстрагировали этилацетатом (3х). Объединенные экстракты высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме, получая желаемый фенол (540 мг, 95%) в форме твердого вещества желто-коричневого цвета:
Ή ЯМР (500 МГц, СОС13): δ 7,85-7,83 (м, 1Н), 7,82 (с, 1Н), 7,77-7,75 (м, 1Н), 7,59-7,56 (ушир., 1Н), 7,48-7,45 (м, 2Н), 7,34 (дд, 1=8,5, 1,5 Гц, 1Н), 6,61 (с, 1Н), 6,47-6,43 (м, 2Н), 4,40 (д, 1=9,0 Гц, 1Н), 3,913,83 (ушир., 1Н), 3,69 (д, 1=13,5 Гц, 1Н), 3,17-3,10 (м, 1Н), 2,96 (ддд, 1=12,8, 10,0, 2,5 Гц, 1Н), 2,49-2,41 (м, 1Н), 2,44 (с, 3Н), 2,26-2,19 (м, 1Н);
Е8Т М8 т//=304 [С21Н2ЩО+Н]+.
Стадия В. К перемешиваемой смеси продукта стадии А (539 мг, 1,8 ммоль) и пиридина (0,17 мл, 2,1 ммоль) в безводном СН2С12 (18 мл) при 0°С в атмосфере Ν2 добавляли ангидрид трифторметансульфоновой кислоты (0,36 мл, 2,1 ммоль). Перемешивание продолжали при 0°С в течение 1 ч, после чего анализ ТЬС показал, что реакция была завершена. Смесь разбавляли СН2С12, промывали насыщенным NаНСΟ3 (водный раствор) и солевым раствором, высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Очисткой флэш-хроматографией на колонках (1:1 этилацетат/гексаны) получали желаемый трифлат (640 мг, 83%) в форме желтого масла:
Ή ЯМР (500 МГц, СОС13): δ 7,88-7,85 (м, 2Н), 7,80-7,78 (м, 1Н), 7,62-7,58 (ушир., 1Н), 7,50-7,47 (м, 2Н), 7,33 (дд, 1=8,5, 1,5 Гц, 1Н), 7,11 (д, 1=2,5 Гц, 1Н), 6,93-6,91 (м, 1Н), 6,71-6,66 (ушир., 1Н), 4,49 (д, 1=10,0 Гц, 1Н), 4,05-4,03 (м, 1Н), 3,77 (д, 1=14,0 Гц, 1Н), 3,20-3,17 (м, 1Н), 3,06 (ддд, 1=13,0, 10,5, 2,5 Гц, 1Н), 2,48-2,40 (м, 1Н), 2,38 (с, 3Н), 2,21-2,15 (м, 1Н);
Е8Т М8 т/ζ 436 [С22Н20Е.ЦО38+Н]+.
Стадия С. В запаянную трубку добавляли бис-(пинаколато)диборон (200 мг, 0,72 ммоль), ацетат калия (211 мг, 2,2 ммоль) и продукт стадии В (312 мг, 0,72 ммоль) в форме раствора в безводном диметилсульфоксиде (3 мл). Реакционную смесь дегазировали подповерхностной продувкой Аг в течение 2 мин. Затем в атмосфере Аг добавляли РйС12(йрр1)-СН2С12 (18 мг, 0,022 ммоль). Реакционную смесь нагревали до 80°С и перемешивали в течение 3 ч, после чего Ε8I М8 показала, что реакция была завершена. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь разбавляли Н2О и затем экстрагировали этилацетатом (3х). Объединенные экстракты высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Частичной очисткой флэш-хроматографией на колонках (95:5 СН2С12/МеОН) получали желаемый боронат в форме темно-коричневого масла:
Е8Т М8 т/ζ А1А [С27Н32Вда2+Н]+.
Стадия Ό. В запаянную трубку добавляли продукт стадии С (296 мг, 0,72 ммоль) в форме раствора в безводном ОМЕ (3 мл), карбонат натрия (228 мг, 2,2 ммоль) в форме раствора в Н2О (1,4 мл) и 3-хлорпиридазин (188 мг, 1,6 ммоль). Реакционную смесь дегазировали подповерхностной продувкой Аг в течение 2 мин. Затем в атмосфере Аг добавляли РйС12(йрр1)-СН2С12 (35 мг, 0,043 ммоль). Реакционную смесь нагревали до 100°С и перемешивали в течение ночи. Анализ ТЬС показал, что реакция была завершена. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь разбавляли Н2О, затем экстрагировали этилацетатом (3х). Объединенные экстракты высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Очистка флэш-хроматографией на колонках (95:5 СН2С12/МеОН) привела к желаемому пиридазину (128 мг, 49% в две стадии) в форме светло-коричневого масла:
[а]25 с-2,9° (с, 0,07, метанол);
Ή ЯМР (500 МГц, СОС13): δ 9,14 (дд, 1=5,0, 2,0 Гц, 1Н), 8,03 (д, 1=2,0 Гц, 1Н), 7,88-7,86 (м, 2Н), 7,82 (дд, 1=8,5, 1,5 Гц, 1Н), 7,80-7,79 (м, 1Н), 7,72-7,70 (м, 1Н), 7,64-7,61 (м, 1Н), 7,52-7,50 (м, 1Н), 7,50-7,48 (м, 2Н), 7,40 (дд, 1=8,5, 1,5 Гц, 1Н), 6,87-6,80 (ушир., 1Н), 4,57 (д, 1=9,5 Гц, 1Н), 4,11-4,05 (м, 1Н), 3,92 (д, 1=14,5 Гц, 1Н), 3,21-3,16 (м, 1Н), 3,09-3,03 (м, 1Н), 2,53-2,46 (м, 1Н), 2,41 (с, 3Н), 2,28-2,22 (м, 1Н);
Е8Т М8 т/ζ 366 [С25Н23№,+Н]+.
Стадия Е. К перемешиваемому раствору продукта стадии Ό (126 мг, 0,35 ммоль) в абсолютном этаноле (3 мл) при комнатной температуре добавляли малеиновую кислоту (40 мг, 0,35 ммоль). Перемешивание продолжали в течение 1 ч и затем растворители удаляли при пониженном давлении. После раство
- 91 019115 рения в метаноле (1 мл) и разбавления Н2О (3 мл) смесь лиофилизировали в течение ночи, получая (+)-2-метил-5-нафталин-2-ил-8-пиридазин-3-ил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[с]азепинмалеат (162 мг, 98%, >99% АИС ВЭЖХ) в форме твердого вещества светло-пурпурного цвета:
т.пл. 99-102°С;
Ή ЯМР (500 МГц, С1);О1)): δ 9,18 (дд, 1=4,5, 1,0 Гц, 1Н), 8,30 (с, 1Н), 8,20 (д, 1=8,0 Гц, 1Н), 8,037,98 (ушир., 1Н), 7,96 (д, 1=8,5 Гц, 1Н), 7,91-7,89 (м, 1Н), 7,83-7,80 (м, 2Н), 7,72-7,65 (ушир., 1Н), 7,527,50 (м, 2Н), 7,44 (д, 1=8,5 Гц, 1Н), 7,24-6,93 (ушир., 1Н), 6,24 (с, 2Н), 4,90-4,80 (м, 1Н), 4,57-4,55 (м, 1Н), 3,75-3,65 (м, 2Н), 3,35-3,25 (м, 1Н), 3,03-2,97 (ушир., 3Н), 2,85-2,70 (ушир., 1Н), 2,62-2,56 (м, 1Н);
Е8I М8 т/ζ 366 [С^Н^Н+НГ;
Пример 51. Получение (+)-2-метил-8-морфолин-4-ил-5-нафталин-2-ил-2,3,4,5-тетрагидро-1Нбензо[с]азепинмалеата.
Стадия А. К перемешиваемому раствору 2-метил-5-нафталин-2-ил-2,3,4,5-тетрагидро-1Нбензо[с]азепин-8-илового эфира трифторметансульфоновой кислоты (325 мг, 0,75 ммоль) в безводном толуоле (4,5 мл) добавляли морфолин (0,13 мл, 1,5 ммоль), карбонат цезия (729 мг, 2,2 ммоль) и (2-бифенил)ди-трет-бутилфосфин (67 мг, 0,22 ммоль). Реакционную смесь дегазировали аргоном, затем добавляли ацетат палладия(П) (25 мг, 0,11 ммоль) и реакционную смесь снова дегазировали. Реакционную смесь нагревали с обратным холодильником и перемешивали в течение 24 ч. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь разбавляли метиленхлоридом и фильтровали через целит. Фильтрат промывали насыщенным ИН4С1 (водный раствор) и солевым раствором, высушивали над №28О4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Очистка МРЬС (95:5 метиленхлорид/метанол) привела к желаемому типичному морфолину (121 мг, 44%) в форме желтой пены:
[а]25 с+2,0° (с, 0,4, метанол);
Ή ЯМР (500 МГц, ГОСТ): δ 7,85-7,83 (м, 2Н), 7,78-7,76 (м, 1Н), 7,60-7,56 (ушир., 1Н), 7,47-7,45 (м, 2Н), 7,36 (д, 1=8,5 Гц, 1Н), 6,79 (с, 1Н), 6,61-6,56 (ушир., 2Н), 4,42 (д, 1=9,0 Гц, 1Н), 3,99-3,90 (м, 1Н), 3,84 (т, 1=4,5 Гц, 4Н), 3,75 (д, 1=13,5 Гц, 1Н), 3,18-3,11 (м, 1Н), 3,12 (т, 1=4,5 Гц, 4Н), 3,03-2,99 (м, 1Н), 2,462,39 (м, 1Н), 2,39 (с, 3Н), 2,22-2,15 (м, 1Н);
Е8I М8 т/ζ 373 ^^НО+НЦ.
Стадия В. К перемешиваемому раствору продукта стадии А (72 мг, 0,19 ммоль) в абсолютном этаноле (2 мл) при комнатной температуре добавляли малеиновую кислоту (22 мг, 0,19 ммоль). Перемешивание продолжали в течение 1 ч и растворители затем удаляли при пониженном давлении. После растворения в метаноле (1 мл) и разбавления Н2О (3 мл) смесь лиофилизировали в течение ночи, получая (+)-2-метил-8-морфолин-4-ил-5-нафталин-2-ил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[с]азепинмалеат (92 мг, 98%, 99,0% АИС ВЭЖХ) в форме твердого вещества грязно-белого цвета:
т.пл. 110-112°С;
Ή ЯМР (500 МГц, С1);О1)): δ 7,90 (д, 1=8,5 Гц, 1Н), 7,88-7,86 (м, 1Н), 7,82-7,76 (м, 1Н), 7,68-7,50 (ушир., 1Н), 7,49-7,47 (м, 2Н), 7,37 (д, 1=8,5 Гц, 1Н), 7,09 (с, 1Н), 7,00-6,82 (ушир., 1Н), 6,75-6,55 (ушир., 1Н), 6,25 (с, 2Н), 4,68-4,65 (м, 2Н), 4,39-4,26 (ушир., 1Н), 3,83 (м, 4Н), 3,66-3,57 (ушир., 2Н), 3,17 (м, 4Н), 3,02-2,79 (м, 4Н), 2,57-2,45 (ушир., 1Н);
Е8I М8 т/ζ 373 ^^НО+НЦ.
Пример 52. Получение (+)-5-бензо[Ь]тиофен-5-ил-8-метокси-2-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Нбензо[с]азепинмалеата и (-)-5-бензо[Ь]тиофен-5-ил-8-метокси-2-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Нбензо[с]азепинмалеата.
Стадия А. К раствору 5-бромбензо[Ь]тиофена (5,0 г, 23,5 ммоль) в Ν,Ν-диметилформамиде (50 мл) при комнатной температуре добавляли три-о-толилфосфин (0,64 г, 2,1 ммоль) и триэтиламин (9,9 мл, 70,4 ммоль). Реакционную смесь очищали аргоном и затем добавляли этилакрилат (7,7 мл, 70,4 ммоль) и трис-(дибензилиденацетон)дипалладий(0) (0,65 г, 0,7 ммоль). Полученный раствор очищали аргоном и затем нагревали при 100°С в течение ночи. Реакционный раствор охлаждали до комнатной температуры, разбавляли этилацетатом, промывали водой (2х), насыщенным хлоридом аммония и солевым раствором, высушивали над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Полученный сырой продукт очищали флэш-хроматографией на колонках (95:5 к 93:7 гексаны/этилацетат), получая желаемый продукт (2,5 г, 46%) в форме светло-желтого масла:
Ή ЯМР (СОС13, 500 МГц): δ 7,94 (д, 1=1,5 Гц, 1Н), 7,87 (д, 1=8,5 Гц, 1Н), 7,81 (д, 1=16,0 Гц, 1Н), 7,54 (дд, 1=8,4 и 1,6 Гц, 1Н), 7,49 (д, 1=5,4 Гц, 1Н), 7,36 (д, 1=5,4 Гц, 1Н), 6,50 (д, 1=15,9 Гц, 1Н), 4,28 (кв, 1=7,2 Гц, 2Н), 1,35 (т, 1=7,2 Гц, 3Н).
Стадия В. К раствору сложного этилового эфира (1,76 г, 7,6 ммоль) со стадии А в смеси тетрагидрофурана (30 мл) и метанола (15 мл) добавляли водный раствор гидроксида натрия (15 мл, 1 М). Реакционный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение ночи и затем подкисляли водным раствором соляной кислоты (3 мл, 6 М). Полученный раствор концентрировали при пониженном давлении и полученный остаток разбавляли водой и затем экстрагировали 3:1 смесью хлороформа и 2-пропанола (3х). Объединенный органический экстракт высушивали над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении, получая сырую кислоту (1,85 г), которую использовали на сле
- 92 019115 дующей стадии без какой-либо очистки:
!Н ЯМР (ДМСО-б6, 500 МГц): δ 12,37 (ушир.с, 1Н), 8,17 (с, 1Н), 8,05 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 7,83 (д, 1=5,4 Гц, 1Н), 7,73-7,69 (м, 2Н), 7,48 (д, 1=5,3 Гц, 1Н), 6,59 (д, 1=16,0 Гц, 1Н).
Стадия С. К раствору кислоты (1,85 г, 7,6 ммоль) со стадии В и Ν-метилморфолина (1,5 мл, 13,7 ммоль) в дихлорметане (50 мл) при -20°С добавляли по каплям изобутилхлорформиат (1,2 мл, 9,1 ммоль). Реакционный раствор перемешивали при -20°С в течение 45 мин и затем добавляли по каплям раствор 3-(метоксибензил)метиламина (1,3 г, 8,4 ммоль) в дихлорметане (10 мл). Полученный раствор нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение ночи. Реакционный раствор промывали водой, насыщенным бикарбонатом натрия и солевым раствором, высушивали над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Полученный сырой продукт очищали флэшхроматографией на колонках (от 95:5 до 50:50 гексаны/этилацетат), получая желаемый продукт (2,0 г, 78%) в форме желтого масла:
!Н ЯМР (СПС13, 500 МГц): δ 7,96-7,86 (м, 3Н), 7,59-7,37 (м, 2Н), 7,34-7,26 (м, 2Н), 7,04-6,78 (м, 4Н), 4,70 (д, 1=13,5 Гц, 2Н), 3,80 (с, 3Н), 3,10 (д, 1=17,9 Гц, 3Н).
Стадия Ό. К раствору амида (2,8 г, 8,3 ммоль) со стадии С в дихлорэтане (200 мл) добавляли реактив Итона (20 мл, 126 ммоль) и полученный раствор нагревали при 90°С в течение 16 ч. Реакционный раствор охлаждали до комнатной температуры и разбавляли дихлорметаном (100 мл) и водой (300 мл). К этому раствору добавляли по каплям гидроксид натрия (110 мл, 2 М). После добавления отделяли органический слой и водный слой экстрагировали дихлорметаном (3х). Объединенный органический экстракт промывали солевым раствором, высушивали над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Полученный сырой продукт очищали флэш-хроматографией на колонках (60:40:2 гексан/этилацетат/метанол), получая желаемый продукт (1,08 г, 38%) в форме светло-желтого масла:
!Н ЯМР (СПС13, 500 МГц): δ 7,78 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 7,54 (д, 1=1,5 Гц, 1Н), 7,43 (д, 1=5,5 Гц, 1Н), 7,267,24 (м, 1Н), 7,06 (дд, 1=8,4, 1,7 Гц, 1Н), 6,89 (д, 1=8,2 Гц, 1Н), 6,71-6,69 (м, 2Н), 5,08 (д, 1=16,1 Гц, 1Н), 4,59 (дд, 1=11,5, 5,2 Гц, 1Н), 4,12 (дд, 1=11,4, 4,2 Гц, 1Н), 3,79 (с, 3Н), 3,32 (дд, 1=13,7, 11,6 Гц, 1Н), 3,07 (с, 3Н), 2,99 (дд, 1=13,8, 5,4 Гц, 1Н);
ΕδΙ-Μδ т/ζ 338 [М+Н]+.
Стадия Ε. К раствору лактама (0,90 г, 2,7 ммоль) со стадии Ό в тетрагидрофуране (40 мл) при комнатной температуре добавляли комплекс боран-тетрагидрофуран (5,4 мл, 5,4 ммоль, 1 М в тетрагидрофуране). Полученный раствор нагревали с обратным холодильником в течение 1 ч и затем охлаждали до комнатной температуры. К этому раствору добавляли водный раствор соляной кислоты (17 мл, 6 М). Полученный раствор нагревали с обратным холодильником в течение 1 ч и затем охлаждали до комнатной температуры и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток подщелачивали водным раствором гидроксида натрия (2 М) до рН~9 и затем экстрагировали этилацетатом (3х). Объединенный органический экстракт промывали солевым раствором, высушивали над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Полученный сырой продукт очищали флэш-хроматографией на колонках (96:3,6:0,4 дихлорметан/метанол/концентрированный гидроксид аммония), получая желаемый продукт (0,55 г, 64%) в форме белой пены:
!Н ЯМР (СПС13, 300 МГц): δ 7,85 (д, 1=8,3 Гц, 1Н), 7,60 (с, 1Н), 7,44 (д, 1=5,4 Гц, 1Н), 7,29-7,26 (м, 1Н), 7,20 (д, 1=8,3 Гц, 1Н), 6,77 (с, 1Н), 6,58 (ушир.с, 2Н), 4,39 (д, 1=9,0 Гц, 1Н), 3,92 (д, 1=13,8 Гц, 1Н), 3,77-3,70 (м, 1Н), 3,77 (с, 3Н), 3,17-3,12 (м, 1Н), 2,99 (т, 1=10,4 Гц, 1Н), 2,44-2,33 (м, 1Н), 2,40 (с, 3Н), 2,18-2,14 (м, 1Н).
Стадия Р. 8-Метоксибензазепин (0,55 г) со стадии Е разделяли препаративной хиральной ВЭЖХ (колонка СΗIЯΑ^СΕ^ О1, используя смесь 80:20:0,1 гептан/этанол/диэтиламин в качестве элюента), получая (+)-энантиомер [[а]25с+22,3° (с, 0,13, метанол)] и (-)-энантиомер [[а]25с-21,4° (с, 0,14, метанол)].
Стадия С. (+)-Энантиомер (40 мг, 0,12 ммоль) растворяли в метаноле (3 мл) и добавляли малеиновую кислоту (14 мг, 0,12 ммоль). К этому раствору добавляли воду (15 мл) и полученный раствор лиофилизировали в течение ночи, получая (+)-5-бензо[Ь]тиофен-5-ил-8-метокси-2-метил-2,3,4,5-тетрагидро1Н-бензо[с]азепинмалеат (49 мг, 91%, >99% ЛυС ВЭЖХ) в форме твердого вещества белого цвета:
т.пл. 92-96°С;
!Н ЯМР (СП3ОП, 500 МГц): δ 7,93 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 7,62-7,58 (м, 2Н), 7,33 (д, 1=5,3 Гц, 1Н), 7,21 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 7,05 (д, 1=2,5 Гц, 1Н), 6,87 (ушир.с, 2Н), 6,24 (с, 2Н), 4,66-4,54 (м, 2Н), 4,30 (д, 1=14,0 Гц, 1Н), 3,81 (с, 3Н), 3,56 (ушир.с, 2Н), 2,89 (ушир.с, 3Н), 2,68-2,44 (м, 2Н);
ΕδΙ-Μδ т/ζ 324 [М+Н]+.
Стадия Н. (-)-Энантиомер (38 мг, 0,12 ммоль) растворяли в метаноле (3 мл) и добавляли малеиновую кислоту (14 мг, 0,12 ммоль). К этому раствору добавляли воду (15 мл) и полученный раствор лиофилизировали в течение ночи, получая (-)-5-бензо[Ь]тиофен-5-ил-8-метокси-2-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Нбензо[с]азепинмалеат (48 мг, 92%, >99% ЛυС ВЭЖХ) в форме твердого вещества белого цвета:
т.пл. 92-95°С;
!Н ЯМР (СП3ОП, 500 МГц): δ 7,93 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 7,62-7,58 (м, 2Н), 7,33 (д, 1=5,3 Гц, 1Н), 7,21 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 7,05 (д, 1=2,5 Гц, 1Н), 6,87 (ушир.с, 2Н), 6,24 (с, 2Н), 4,66-4,54 (м, 2Н), 4,30 (д, 1=14,0 Гц,
- 93 019115
1Н), 3,81 (с, 3Н), 3,56 (ушир.с, 2Н), 2,91 (ушир.с, 3Н), 2,90-2,44 (м, 2Н);
Е8ЬМ8 т/ζ 324 [М+Н]+.
Пример 53. Получение (+/-)-8-метокси-5-фенил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[с]азепинмалеата.
Стадия А. К водному раствору 2н. гидроксида натрия (100 мл) добавляли
3,3-диметоксиметилпропионат (25,0 г, 0,17 моль). Реакционный раствор перемешивали при 50°С в течение 1 ч и затем охлаждали до комнатной температуры. Полученную реакционную смесь подкисляли 6н. соляной кислотой до рН 1 и экстрагировали дихлорметаном (3х). Объединенные органические экстракты высушивали над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме, получая желаемую кислоту (18,0 г, 80%) в форме прозрачного бесцветного масла, которое использовали на следующей стадии без дальнейшей очистки:
Ή ЯМР (СОС13, 300 МГц): δ 4,83 (т, 1=5,7 Гц, 1Н), 3,39 (с, 6Н), 2,71 (д, 1=5,7 Гц, 2Н).
Стадия В. К раствору 3-метоксибензиламина (7,8 г, 57 ммоль) и кислоты (7,6 г, 57 ммоль) со стадии А в дихлорметане (400 мл) при комнатной температуре добавляли 1-(3-(диметиламино)пропил)-3этилкарбодиимидгидрохлорид (12,0 г, 62,7 ммоль). Реакционный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Полученную реакционную смесь промывали водой, водным раствором 1н. соляной кислоты, водой и водным насыщенным раствором бикарбоната натрия, высушивали над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Сырой ацеталь (13,3 г, 92%) светло-желтого цвета использовали на следующей стадии без дальнейшей очистки:
Ή ЯМР (СОС13, 500 МГц): δ 7,24 (д, 1=8,0 Гц, 1Н), 6,86 (дд, 1=7,5, 0,5 Гц, 1Н), 6,83-6,80 (м, 2Н), 6,40 (ушир., 1Н), 4,73 (т, 1=5,5 Гц, 1Н), 4,44 (д, 1=5,5 Гц, 2Н), 3,80 (с, 3Н), 3,39 (с, 6Н), 2,59 (д, 1=5,5 Гц, 2Н).
Стадия С. Раствор ацеталя (12,2 г, 48,2 ммоль) со стадии В в концентрированной соляной кислоте (120 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Полученную реакционную смесь разбавляли водой, насыщали хлоридом натрия и экстрагировали хлороформом. Объединенные органические экстракты высушивали над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме, получая сырой продукт, который очищали перекристаллизацией из дихлорметана, получая желаемый лактам (5,9 г, 59%) в форме твердого вещества светло-желтого цвета:
Ή ЯМР (СОС13, 500 МГц): δ 7,29 (д, 1=8,5 Гц, 1Н), 7,08 (д, 1=12,0 Гц, 1Н), 6,89 (дд, 1=8,0, 2,5 Гц, 1Н), 6,78 (д, 1=2,5 Гц, 1Н), 6,29 (ушир., 1Н), 6,17 (дд, 1=12,0, 2,0 Гц, 1Н), 4,13 (д, 1=5,5 Гц, 2Н), 3,84 (с, 3Н).
Стадия Ό. К смеси лактама (3,0 г, 16 ммоль) со стадии С и бензола (9,0 мл, 0,10 моль) добавляли трифторметансульфоновую кислоту (24,0 мл, 0,27 моль). Реакционный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 5 ч и затем разбавляли водой и экстрагировали дихлорметаном (3х). Объединенные органические экстракты высушивали над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме, получая желаемый 5-фениллактам (4,4 г, количественные) в форме твердого вещества белого цвета:
Ή ЯМР (СОС13, 500 МГц): δ 7,30 (т, 1=7,0 Гц, 2Н), 7,22 (т, 1=7,0 Гц, 1Н), 7,12 (д, 1=7,0 Гц, 2Н), 6,86 (д, 1=8,5 Гц, 1Н), 6,72 (д, 1=8,5, 2,5 Гц, 1Н), 6,64 (д, 1=2,5 Гц, 1Н), 6,30 (ушир., 1Н), 4,56 (дд, 1=16,0, 6,0 Гц, 1Н), 4,49 (дд, 1=10,5, 4,5 Гц, 1Н), 4,27 (дд, 1=16,0, 5,0 Гц, 1Н), 3,78 (с, 3Н), 3,15 (дд, 1=14,5, 10,5 Гц, 1Н), 3,00 (дд, 1=14,5, 4,5 Гц, 1Н).
Стадия Е. К раствору 5-фениллактама (4,2 г, 19,5 ммоль) со стадии Ό в ТГФ (120 мл) добавляли порциями боран-диметилсульфид (24,5 мл 2 М в тетрагидрофуране, 49 ммоль). Реакционный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч и затем добавляли дополнительный борандиметилсульфид (5,0 мл 2 М в тетрагидрофуране, 10 ммоль). Реакционный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 5 ч и затем гасили метанолом. Полученную смесь концентрировали в вакууме и полученный остаток растворяли в диоксане (80 мл) и 6н. соляной кислоте (40 мл) и нагревали с обратным холодильником в течение 1 ч. Полученный раствор охлаждали до комнатной температуры, нейтрализовали водным раствором гидроксида натрия и экстрагировали дихлорметаном (3х). Объединенные органические экстракты промывали солевым раствором, высушивали над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Полученный сырой продукт очищали флэш-хроматографией на колонках (от 99:0,9:0,1 до 90:9:1 дихлорметан/метанол/концентрированный гидроксид аммония), получая желаемый бензазепин (2,7 г, 54%) в форме светло-желтого масла:
Ή ЯМР (СОС13, 500 МГц): δ 7,34 (т, 1=7,5 Гц, 2Н), 7,25 (т, 1=1,5 Гц, 1Н), 7,16 (д, 1=7,5 Гц, 2Н), 6,74 (д, 1=2,5 Гц, 1Н), 6,66-6,54 (м, 2Н), 4,36 (д, 1=9,5 Гц, 1Н), 4,00 (д, 1=15,0 Гц, 1Н), 3,87 (д, 1=14,5 Гц, 1Н),
3,77 (с, 3Н), 3,29-3,22 (м, 1Н), 3,19-3,14 (м, 1Н), 2,27-2,13 (м, 2Н), 1,69 (ушир., 1Н).
Стадия Р. К раствору полученного бензазепина (0,60 г, 2,4 ммоль) со стадии Е в метаноле (10 мл) добавляли малеиновую кислоту (0,28 г, 2,4 ммоль). Полученный раствор обрабатывали ультразвуком в течение 5 мин и концентрировали в вакууме. Полученный остаток растворяли в этилацетате и обрабатывали ультразвуком. Полученный осадок собирали фильтрацией, получая (+/-)-8-метокси-5-фенил-2,3,4,5тетрагидро-1Н-бензо[с]азепинмалеат (0,59 г, 67%, >99% АИС ВЭЖХ) в форме твердого вещества белого цвета:
т.пл. 154-156°С;
Ή ЯМР ((ΊΗ/Ιλ 500 МГц): δ 7,38 (т, 1=7,5 Гц, 2Н), 7,29 (т, 1=7,5 Гц, 1Н), 7,18 (д, 1=7,5 Гц, 2Н), 7,01
- 94 019115 (д, 1=2,5 Гц, 1Н), 6,85 (дд, 1=8,5, 2,5 Гц, 1Н), 6,82-6,79 (м, 1Н), 6,24 (с, 2Н), 4,53 (д, 1=8,5 Гц, 1Н), 4,42 (д, 1=14,0 Гц, 1Н), 4,17 (д, 1=14,0 Гц, 1Н), 3,80 (с, 3Н), 3,52-3,41 (м, 2Н), 2,59-2,50 (м, 1Н), 2,40-2,35 (м, 1Н);
Е8Т М8 ιη/ζ=254 [М+Н]+.
Пример 54. Получение (+/-)-2-этил-8-метокси-5-фенил-2,3,4,5-тетрагидро-1Нбензо[с]азепинмалеата.
Стадия А. К водному раствору 2н. гидроксида натрия (100 мл) добавляли
3,3-диметоксиметилпропионат (25,0 г, 0,17 моль). Реакционный раствор перемешивали при 50°С в течение 1 ч и затем охлаждали до комнатной температуры. Полученную реакционную смесь подкисляли 6н. соляной кислотой до рН 1 и экстрагировали дихлорметаном (3х). Объединенные органические экстракты высушивали над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме, получая желаемую кислоту (18,0 г, 80%) в форме прозрачного бесцветного масла, которое использовали на следующей стадии без дальнейшей очистки:
Ή ЯМР (СПС13, 300 МГц): δ 4,83 (т, 1=5,7 Гц, 1Н), 3,39 (с, 6Н), 2,71 (д, 1=5,7 Гц, 2Н).
Стадия В. К раствору 3-метоксибензиламина (7,8 г, 57 ммоль) и кислоты (7,6 г, 57 ммоль) со стадии А в дихлорметане (400 мл) при комнатной температуре добавляли 1-(3-(диметиламино)пропил)-3этилкарбодиимид гидрохлорид (12,0 г, 62,7 ммоль). Реакционный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Полученную реакционную смесь промывали водой, водным раствором 1н. соляной кислоты, водой и водным насыщенным раствором бикарбоната натрия, высушивали над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Сырой ацеталь (13,3 г, 92%) светло-желтого цвета использовали на следующей стадии без дальнейшей очистки:
Ή ЯМР (СБС1з, 500 МГц): δ 7,24 (д, 1=8,0 Гц, 1Н), 6,86 (дд, 1=7,5, 0,5 Гц, 1Н), 6,83-6,80 (м, 2Н), 6,40 (ушир., 1Н), 4,73 (т, 1=5,5 Гц, 1Н), 4,44 (д, 1=5,5 Гц, 2Н), 3,80 (с, 3Н), 3,39 (с, 6Н), 2,59 (д, 1=5,5 Гц, 2Н).
Стадия С. Раствор ацеталя (12,2 г, 48,2 ммоль) со стадии В в концентрированной соляной кислоте (120 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Полученную реакционную смесь разбавляли водой, насыщенной хлоридом натрия, и экстрагировали хлороформом. Объединенные органические экстракты высушивали над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме, получая сырой продукт, который очищали кристаллизацией из дихлорметана, получая желаемый лактам (5,9 г, 59%) в форме твердого вещества светло-желтого цвета:
Ή ЯМР (СПС13, 500 МГц): δ 7,29 (д, 1=8,5 Гц, 1Н), 7,08 (д, 1=12,0 Гц, 1Н), 6,89 (дд, 1=8,0, 2,5 Гц, 1Н), 6,78 (д, 1=2,5 Гц, 1Н), 6,29 (ушир., 1Н), 6,17 (дд, 1=12,0, 2,0 Гц, 1Н), 4,13 (д, 1=5,5 Гц, 2Н), 3,84 (с, 3Н).
Стадия Ό. К смеси лактама (3,0 г, 16 ммоль) со стадии С и бензола (9,0 мл, 0,10 моль) добавляли трифторметансульфоновую кислоту (24,0 мл, 0,27 моль). Реакционный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 5 ч и затем разбавляли водой и экстрагировали дихлорметаном (3х). Объединенные органические экстракты высушивали над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме, получая желаемый 5-фениллактам (4,4 г, количественные) в форме твердого вещества белого цвета:
Ή ЯМР (СБС1з, 500 МГц): δ 7,30 (т, 1=7,0 Гц, 2Н), 7,22 (т, 1=7,0 Гц, 1Н), 7,12 (д, 1=7,0 Гц, 2Н), 6,86 (д, 1=8,5 Гц, 1Н), 6,72 (д, 1=8,5, 2,5 Гц, 1Н), 6,64 (д, 1=2,5 Гц, 1Н), 6,30 (ушир., 1Н), 4,56 (дд, 1=16,0, 6,0 Гц, 1Н), 4,49 (дд, 1=10,5, 4,5 Гц, 1Н), 4,27 (дд, 1=16,0, 5,0 Гц, 1Н), 3,78 (с, 3Н), 3,15 (дд, 1=14,5, 10,5 Гц, 1Н), 3,00 (дд, 1=14,5, 4,5 Гц, 1Н).
Стадия Е. К раствору 5-фениллактама (4,2 г, 19,5 ммоль) со стадии Ό в ТГФ (120 мл) добавляли порциями боран-диметилсульфид (24,5 мл 2 М в тетрагидрофуране, 49 ммоль). Реакционный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч и затем добавляли дополнительный борандиметилсульфид (5,0 мл 2 М в тетрагидрофуране, 10 ммоль). Реакционный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 5 ч и затем гасили метанолом. Полученную смесь концентрировали в вакууме и полученный остаток растворяли в диоксане (80 мл) и 6н. соляной кислоте (40 мл) и нагревали с обратным холодильником в течение 1 ч. Полученный раствор охлаждали до комнатной температуры, нейтрализовали водным раствором гидроксида натрия и экстрагировали дихлорметаном (3х). Объединенные органические экстракты промывали солевым раствором, высушивали над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Полученный сырой продукт очищали флэш-хроматографией на колонках (от 99:0,9:0,1 до 90:9:1 дихлорметан/метанол/концентрированный гидроксид аммония), получая желаемый бензазепин (2,7 г, 54%) в форме светло-желтого масла:
Ή ЯМР (СБС1з, 500 МГц): δ 7,34 (т, 1=7,5 Гц, 2Н), 7,25 (т, 1=7,5 Гц, 1Н), 7,16 (д, 1=7,5 Гц, 2Н), 6,74 (д, 1=2,5 Гц, 1Н), 6,66-6,54 (м, 2Н), 4,36 (д, 1=9,5 Гц, 1Н), 4,00 (д, 1=15,0 Гц, 1Н), 3,87 (д, 1=14,5 Гц, 1Н),
3,77 (с, 3Н), 3,29-3,22 (м, 1Н), 3,19-3,14 (м, 1Н), 2,27-2,13 (м, 2Н), 1,69 (ушир., 1Н).
Стадия Г. К раствору вторичного бензазепина (0,98 г, 3,9 ммоль) со стадии Е в дихлорметане (50 мл) добавляли уксусный альдегид (0,44 мл, 7,7 ммоль), триацетоксиборгидрид натрия (1,8 г, 8,3 ммоль), уксусную кислоту (0,2 мл) и 3А молекулярные сита (1,0 г). Реакционный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 24 ч и затем разбавляли дихлорметаном, промывали водным 1н. раствором карбоната натрия, высушивали над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Полученный сырой продукт очищали флэш-хроматографией на колонках (от дихлорметана до 95:4,5:0,5
- 95 019115 смеси дихлорметан/метанол/концентрированный гидроксид аммония), получая желаемый Ν-этилбензазепин (0,53 г, 48%) в форме желтого масла:
!Н ЯМР (СБС13, 500 МГц): δ 7,34 (т, 1=7,5 Гц, 2Н), 7,25 (т, 1=7,5 Гц, 1Н), 7,17 (д, 1=7,5 Гц, 2Н), 6,75 (д, 1=2,5 Гц, 1Н), 6,68-6,40 (ушир., 2Н), 4,27 (д, 1=8,5 Гц, 1Н), 3,94 (д, 1=13,5 Гц, 1Н), 3,81 (д, 1=14,5 Гц, 1Н), 3,77 (с, 3Н), 3,27-3,16 (ушир., 1Н), 3,06-3,01 (м, 1Н), 2,55-2,45 (м, 2Н), 2,32-2,24 (м, 1Н), 2,13-2,04 (ушир., 1Н), 1,11 (т, 1=7,0 Гц, 3Н);
Ε8Ι М8 ιη/ζ=282 [М+Н]+.
Стадия С. К раствору полученного Ν-этилбензазепина (61 мг, 0,22 ммоль) со стадии Р в метаноле (2 мл) добавляли малеиновую кислоту (25 мг, 0,22 ммоль) и воду (10 мл). Полученный раствор лиофилизировали в течение ночи, получая (+/-)-2-этил-8-метокси-5-фенил-2,3,4,5-тетрагидро-1Нбензо[с]азепинмалеат (86 мг, 97,4% АИС ВЭЖХ) в форме твердого вещества белого цвета:
!Н ЯМР (СП3ОП, 500 МГц): δ 7,42-7,11 (ушир., 5Н), 7,06 (с, 1Н), 6,98-6,50 (ушир., 2Н), 6,25 (с, 2Н), 4,67-4,16 (ушир., 5Н), 3,81 (с, 3Н), 3,70-3,42 (ушир., 2Н), 3,20-2,95 (ушир., 1Н), 2,51-2,21 (ушир., 1Н), 1,43-1,38 (ушир., 3Н);
Ε8Ι М8 ιη/ζ=282 [М+Н]+.
Пример 55. Получение (+/-)-2-изопропил-8-метокси-5-фенил-2,3,4,5-тетрагидро-1Нбензо[с]азепинмалеата.
В соответствии с общим способом, описанным выше в примере 54, получали следующий продукт: (+/-)-2-изопропил-8-метокси-5-фенил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[с]азепинмалеат:
т.пл. 172-175°С;
!Н ЯМР (СП3ОП, 500 МГц): δ 7,40-6,32 (ушир., 8Н), 6,24 (с, 2Н), 4,63-4,02 (ушир., 3Н), 3,80 (с, 3Н), 3,75-3,44 (ушир., 3Н), 2,94-2,23 (ушир., 2Н), 1,29 (ушир., 6Н);
Ε8Ι М8 ιη/ζ=296 [М+Н]+.
Пример 56. Получение 4-(5-фенил-2-(2,2,2-трифторэтил)-2,3,4,5,-тетрагидро-1Н-бензо[с]-азепин-8ил)морфолинмалеата.
Стадия А. К водному раствору 2н. гидроксида натрия (100 мл) добавляли
3,3-диметоксиметилпропионат (25,0 г, 0,17 моль). Реакционный раствор перемешивали при 50°С в течение 1 ч и затем охлаждали до комнатной температуры. Полученную реакционную смесь подкисляли 6н. соляной кислотой до рН 1 и экстрагировали дихлорметаном (3х). Объединенные органические экстракты высушивали над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме, получая желаемую кислоту (18,0 г, 80%) в форме прозрачного бесцветного масла, которое использовали на следующей стадии без дальнейшей очистки:
!Н ЯМР (СВС13, 300 МГц): δ 4,83 (т, 1=5,7 Гц, 1Н), 3,39 (с, 6Н), 2,71 (д, 1=5,7 Гц, 2Н).
Стадия В. К раствору 3-метоксибензиламина (7,8 г, 57 ммоль) и кислоты (7,6 г, 57 ммоль) со стадии А в дихлорметане (400 мл) при комнатной температуре добавляли 1-(3-(диметиламино)пропил)-3этилкарбодиимидгидрохлорид (12,0 г, 62,7 ммоль). Реакционный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Полученную реакционную смесь промывали водой, водным 1н. раствором соляной кислоты, водой и водным насыщенным раствором бикарбоната натрия, высушивали над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Сырой ацеталь (13,3 г, 92%) светло-желтого цвета использовали на следующей стадии без дальнейшей очистки:
!Н ЯМР (СВС13, 500 МГц): δ 7,24 (д, 1=8,0 Гц, 1Н), 6,86 (дд, 1=7,5, 0,5 Гц, 1Н), 6,83-6,80 (м, 2Н), 6,40 (ушир., 1Н), 4,73 (т, 1=5,5 Гц, 1Н), 4,44 (д, 1=5,5 Гц, 2Н), 3,80 (с, 3Н), 3,39 (с, 6Н), 2,59 (д, 1=5,5 Гц, 2Н).
Стадия С. Раствор ацеталя (12,2 г, 48,2 ммоль) со стадии В в концентрированной соляной кислоте (120 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Полученную реакционную смесь разбавляли водой, насыщенной хлоридом натрия, и экстрагировали хлороформом. Объединенные органические экстракты высушивали над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме, получая сырой продукт, который очищали кристаллизацией из дихлорметана, получая желаемый лактам (5,9 г, 59%) в форме твердого вещества светло-желтого цвета:
!Н ЯМР (СВС13, 500 МГц): δ 7,29 (д, 1=8,5 Гц, 1Н), 7,08 (д, 1=12,0 Гц, 1Н), 6,89 (дд, 1=8,0, 2,5 Гц, 1Н), 6,78 (д, 1=2,5 Гц, 1Н), 6,29 (ушир., 1Н), 6,17 (дд, 1=12,0, 2,0 Гц, 1Н), 4,13 (д, 1=5,5 Гц, 2Н), 3,84 (с, 3Н).
Стадия Ό. К смеси лактама (3,0 г, 16 ммоль) со стадии С и бензола (9,0 мл, 0,10 моль) добавляли трифторметансульфоновую кислоту (24,0 мл, 0,27 моль). Реакционный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 5 ч и затем разбавляли водой и экстрагировали дихлорметаном (3х). Объединенные органические экстракты высушивали над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме, получая желаемый 5-фениллактам (4,4 г, количественные) в форме твердого вещества белого цвета:
!Н ЯМР (СВС13, 500 МГц): δ 7,30 (т, 1=7,0 Гц, 2Н), 7,22 (т, 1=7,0 Гц, 1Н), 7,12 (д, 1=7,0 Гц, 2Н), 6,86 (д, 1=8,5 Гц, 1Н), 6,72 (д, 1=8,5, 2,5 Гц, 1Н), 6,64 (д, 1=2,5 Гц, 1Н), 6,30 (ушир., 1Н), 4,56 (дд, 1=16,0, 6,0 Гц, 1Н), 4,49 (дд, 1=10,5, 4,5 Гц, 1Н), 4,27 (дд, 1=16,0, 5,0 Гц, 1Н), 3,78 (с, 3Н), 3,15 (дд, 1=14,5, 10,5 Гц, 1Н), 3,00 (дд, 1=14,5, 4,5 Гц, 1Н).
- 96 019115
Стадия Ε. К раствору 5-фениллактама (4,2 г, 19,5 ммоль) со стадии Ό в ТГФ (120 мл) добавляли порциями боран-диметилсульфид (24,5 мл 2 М в тетрагидрофуране, 49 ммоль). Реакционный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч и затем добавляли дополнительный борандиметилсульфид (5,0 мл 2 М в тетрагидрофуране, 10 ммоль). Реакционный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 5 ч и затем гасили метанолом. Полученную смесь концентрировали в вакууме и полученный остаток растворяли в диоксане (80 мл) и 6н. соляной кислоте (40 мл) и нагревали с обратным холодильником в течение 1 ч. Полученный раствор охлаждали до комнатной температуры, нейтрализовали водным раствором гидроксида натрия и экстрагировали дихлорметаном (3х). Объединенные органические экстракты промывали солевым раствором, высушивали над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Полученный сырой продукт очищали флэш-хроматографией на колонках (от 99:0,9:0,1 до 90:9:1 дихлорметан/метанол/концентрированный гидроксид аммония), получая желаемый бензазепин (2,7 г, 54%) в форме светло-желтого масла:
Ί1 ЯМР (СПС13, 500 МГц): δ 7,34 (т, 1=7,5 Гц, 2Н), 7,25 (т, 1=7,5 Гц, 1Н), 7,16 (д, 1=7,5 Гц, 2Н), 6,74 (д, 1=2,5 Гц, 1Н), 6,66-6,54 (м, 2Н), 4,36 (д, 1=9,5 Гц, 1Н), 4,00 (д, 1=15,0 Гц, 1Н), 3,87 (д, 1=14,5 Гц, 1Н),
3,77 (с, 3Н), 3,29-3,22 (м, 1Н), 3,19-3,14 (м, 1Н), 2,27-2,13 (м, 2Н), 1,69 (ушир., 1Н).
Стадия Р. К раствору 2Н-бензазепина (2,9 г, 11,4 ммоль) со стадии Е в дихлорметане (120 мл) добавляли пиридин (1,8 мл, 23 ммоль), 4-диметиламинопиридин (0,14 г, 1,1 ммоль) и уксусный ангидрид (1,3 мл, 14,2 ммоль) при 0°С. Реакционному раствору давали нагреться до комнатной температуры и перемешивали в течение 15 ч. Полученную реакционную смесь гасили водным раствором хлорида аммония, промывали 1н. соляной кислотой и водным насыщенным раствором бикарбоната натрия, высушивали над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Полученный сырой продукт (3,2 г, 95%) в форме светло-желтого масла использовали на следующей стадии без дальнейшей очистки:
Ί1 ЯМР (СПС13, 500 МГц): δ 7,34 (т, 1=7,5 Гц, 2Н), 7,24 (т, 1=7,5 Гц, 1Н), 7,09 (д, 1=8,0 Гц, 2Н), 6,95 (д, 1=2,5 Гц, 1Н), 6,82-6,63 (м, 2Н), 4,69-4,30 (м, 3Н), 3,83-3,47 (м, 5Н), 2,41-1,92 (м, 5Н).
Стадия С. К раствору 8-метоксибензазепина (3,2 г, 10,8 ммоль) со стадии Р в дихлорметане (90 мл) при -78°С медленно добавляли трибромид бора (10 мл, 0,11 моль). После добавления реакционный раствор перемешивали при -78°С в течение 4 ч и при комнатной температуре в течение 1 ч. Полученную реакционную смесь охлаждали до 0°С, гасили медленным добавлением метанола и концентрировали в вакууме. Полученный остаток (3,2 г, количественные) в форме твердого вещества грязно-белого цвета использовали на следующей стадии без дальнейшей очистки:
Ί1 ЯМР (СПС13, 500 МГц): δ 7,99-7,56 (ушир., 1Н), 7,32 (т, 1=7,5 Гц, 2Н), 7,23 (т, 1=7,5 Гц, 1Н), 7,12 (д, 1=2,5 Гц, 1Н), 7,09 (д, 1=7,5 Гц, 2Н), 6,73-6,06 (м, 2Н), 4,68-4,31 (м, 3Н), 3,83-3,54 (м, 2Н), 2,47-2,12 (м, 2Н), 2,12-1,93 (м, 3Н);
ΕδΙ Μδ т/ζ 282 [М+Н]+
Стадия Н. К раствору фенола (0,85 г, 3,0 ммоль) со стадии С в хлороформе (30 мл) при 0°С добавляли триэтиламин (5,1 мл, 36 ммоль), затем по каплям ангидрид трифторметансульфоновой кислоты (1,0 мл, 6,0 ммоль). Полученный реакционный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 12 ч и затем добавляли дополнительный триэтиламин (1,0 мл, 7,0 ммоль) и ангидрид трифторметансульфоновой кислоты (1,0 мл, 6,0 ммоль). Реакционный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч и затем гасили водным насыщенным раствором бикарбоната натрия. Полученную смесь экстрагировали дихлорметаном (2х), промывали водным насыщенным хлоридом аммония, высушивали над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Полученный остаток очищали флэшхроматографией на колонках (от 66:33 до 33:66 гексаны/этилацетат), получая желаемый трифлат (0,52 г, 42%) в форме твердого вещества оранжевого цвета:
ΕδΙ Μδ т/ζ 414 [М+Н]+.
Стадия Ι. К раствору трифлата (0,20 г, 0,48 ммоль) со стадии Н в толуоле (5 мл) добавляли карбонат цезия (0,49 г, 1,5 ммоль), 2-(дициклогексилфосфино)-2',4',6'-три-изопропил-1,1'-бифенил (24 г, 0,05 ммоль) и морфолин (0,042 мл, 1,0 ммоль). Полученную смесь продували аргоном в течение 10 мин и затем добавляли ацетат палладия(П) (11 мг, 0,05 ммоль). Реакционный раствор нагревали при 100°С в атмосфере аргона в течение 13 ч и затем охлаждали до комнатной температуры. Полученную смесь разбавляли дихлорметаном, промывали водой и солевым раствором, высушивали над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Полученный сырой продукт очищали флэш-хроматографией на колонках (от 99:0,9:0,1 до 97:2,7:0,3 дихлорметан/метанол/концентрированный гидроксид аммония), получая желаемый 8-морфолинилбензазепин (0,13 г, 83%) в форме белой пены:
Ί1 ЯМР (СПС13, 500 МГц): δ 7,32 (т, 1=8,0 Гц, 2Н), 7,23 (т, 1=7,5 Гц, 1Н), 7,09 (д, 1=7,5 Гц, 2Н), 6,956,65 (м, 3Н), 4,78-4,30 (м, 3Н), 3,90-3,41 (м, 6Н), 3,20-3,13 (м, 4Н), 2,43-2,17 (м, 2Н), 2,20-1,74 (м, 3Н);
ΕδΙ Μδ т/ζ 351 [М+Н]+.
Стадия I. К раствору Ν-ацетилбензазепина (0,14 г, 0,40 ммоль) со стадии Ι в метаноле (10 мл) добавляли водный 2н. раствор гидроксида натрия (10 мл). Реакционный раствор нагревали с обратным холодильником в течение 72 ч и затем охлаждали до комнатной температуры. Полученную реакционную смесь экстрагировали дихлорметаном, промывали водой и водным насыщенным бикарбонатом натрия,
- 97 019115 высушивали над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Полученный остаток очищали флэшхроматографией на колонках (от дихлорметана до 90:9:1 дихлорметан/метанол/концентрированный гидроксид аммония), получая желаемый 2Н-бензазепин (0,11 г, 89%) в форме белой пены:
Ή ЯМР (ДМСО-б6, 500 МГц): δ 7,35 (т, 1=7,5 Гц, 2Н), 7,24 (т, 1=7,5 Гц, 1Н), 7,14 (д, 1=7,5 Гц, 2Н),
6,84 (д, 1=2,5 Гц, 1Н), 6,65-6,60 (м, 1Н), 6,49-6,38 (ушир., 1Н), 4,33 (д, 1=8,5 Гц, 1Н), 3,95 (д, 1=14,5 Гц, 1Н), 3,77 (д, 1=14,5 Гц, 1Н), 3,71 (т, 1=5,0 Гц, 4Н), 3,10-2,87 (м, 6Н), 2,21-2,12 (м, 1Н), 2,03-1,85 (м, 1Н).
Стадия К. К раствору 2Н-бензазепина (80 мг, 0,26 ммоль) со стадии 1 в ацетоне (5 мл) добавляли триэтиламин (0,06 мл, 0,43 ммоль), Ν,Ν-диизопропилэтиламин (0,025 мл, 0,26 ммоль) и 2,2,2-трифторэтилметансульфонат (60 мг, 0,26 ммоль). Реакционный раствор нагревали с обратным холодильником в течение 1 ч и затем охлаждали до комнатной температуры и концентрировали в вакууме. Полученный остаток очищали флэш-хроматографией на колонках (от 90:10 до 80:20 гексаны/этилацетат), получая Ν-трифторэтилбензазепин (70 мг, 69%) в форме белой пены:
Ή ЯМР (СОС13, 500 МГц): δ 7,34 (т, 1=7,5 Гц, 2Н), 7,25 (т, 1=7,5 Гц, 1Н), 7,15 (д, 1=7,5 Гц, 2Н), 6,72 (с, 1Н), 6,67-6,50 (ушир., 2Н), 4,29 (д, 1=8,0 Гц, 1Н), 4,19-4,07 (ушир., 1Н), 3,90 (д, 1=15,0 Гц, 1Н), 3,87-
3,84 (м, 4Н), 3,32-3,26 (ушир., 2Н), 3,16-3,12 (м, 4Н), 3,03-2,89 (м, 2Н), 2,26-2,19 (м, 1Н), 2,09-2,00 (м, 1Н).
К раствору Ν-трифторэтилбензазепина (65 мг, 0,17 ммоль) в метаноле (2 мл) добавляли малеиновую кислоту (19 мг, 0,17 ммоль) и воду (10 мл). Полученный раствор лиофилизировали в течение ночи, получая 4-(5-фенил-2-(2,2,2-трифторэтил)-2,3,4,5,-тетрагидро-1Н-бензо[с]-азепин-8-ил)морфолинмалеат (84 мг, >99,0% АИС ВЭЖХ) в форме твердого вещества светло-розового цвета:
Ή ЯМР (С1®О1). 500 МГц): δ 7,32 (т, 1=7,5 Гц, 2Н), 7,23 (т, 1=7,5 Гц, 1Н), 7,15 (д, 1=7,5 Гц, 2Н), 6,84 (д, 1=2,5 Гц, 1Н), 6,75 (д, 1=6,5 Гц, 1Н), 6,71-6,54 (ушир., 1Н), 6,30 (с, 2Н), 4,35 (д, 1=7,5 Гц, 1Н), 4,21-4,04 (ушир., 1Н), 3,92 (д, 1=15,0 Гц, 1Н), 3,84 (т, 1=5,0 Гц, 4Н), 3,29-3,25 (м, 2Н), 3,22-3,07 (м, 6Н), 2,34-2,27 (м, 1Н), 2,06 (д, 1=13,5 Гц, 1Н);
ЕЯ М8 ιη/ζ=391 [М+Н]+.
Пример 57. Получение (-)-4-(2-этил-5-фенил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[с]азепин-8ил)морфолинмалеата и (+)-4-(2-этил-5-фенил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[с]азепин-8ил)морфолинмалеата.
Стадия А. К водному раствору 2н. гидроксида натрия (100 мл) добавляли
3,3-диметоксиметилпропионат (25,0 г, 0,17 моль). Реакционный раствор перемешивали при 50°С в течение 1 ч и затем охлаждали до комнатной температуры. Полученную реакционную смесь подкисляли 6н. соляной кислотой до рН 1 и экстрагировали дихлорметаном (3х). Объединенные органические экстракты высушивали над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме, получая желаемую кислоту (18,0 г, 80%) в форме прозрачного бесцветного масла, которое использовали на следующей стадии без дальнейшей очистки:
Ή ЯМР (СОС13, 300 МГц): δ 4,83 (т, 1=5,7 Гц, 1Н), 3,39 (с, 6Н), 2,71 (д, 1=5,7 Гц, 2Н).
Стадия В. К раствору 3-метоксибензиламина (7,8 г, 57 ммоль) и кислоты (7,6 г, 57 ммоль) со стадии А в дихлорметане (400 мл) при комнатной температуре добавляли 1-(3-(диметиламино)пропил)-3этилкарбодиимид гидрохлорид (12,0 г, 62,7 ммоль). Реакционный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Полученную реакционную смесь промывали водой, водным 1н. рствором соляной кислоты, водой и водным насыщенным раствором бикарбоната натрия, высушивали над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Сырой ацеталь (13,3 г, 92%) светло-желтого цвета использовали на следующей стадии без дальнейшей очистки:
Ή ЯМР (СОС13, 500 МГц): δ 7,24 (д, 1=8,0 Гц, 1Н), 6,86 (дд, 1=7,5, 0,5 Гц, 1Н), 6,83-6,80 (м, 2Н), 6,40 (ушир., 1Н), 4,73 (т, 1=5,5 Гц, 1Н), 4,44 (д, 1=5,5 Гц, 2Н), 3,80 (с, 3Н), 3,39 (с, 6Н), 2,59 (д, 1=5,5 Гц, 2Н).
Стадия С. Раствор ацеталя (12,2 г, 48,2 ммоль) со стадии В в концентрированной соляной кислоте (120 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Полученную реакционную смесь разбавляли водой, насыщенной хлоридом натрия и экстрагировали хлороформом. Объединенные органические экстракты высушивали над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме, получая сырой продукт, который очищали кристаллизацией из дихлорметана, получая желаемый лактам (5,9 г, 59%) в форме твердого вещества светло-желтого цвета:
Ή ЯМР (СОС13, 500 МГц): δ 7,29 (д, 1=8,5 Гц, 1Н), 7,08 (д, 1=12,0 Гц, 1Н), 6,89 (дд, 1=8,0, 2,5 Гц, 1Н), 6,78 (д, 1=2,5 Гц, 1Н), 6,29 (ушир., 1Н), 6,17 (дд, 1=12,0, 2,0 Гц, 1Н), 4,13 (д, 1=5,5 Гц, 2Н), 3,84 (с, 3Н).
Стадия Ό. К смеси лактама (3,0 г, 16 ммоль) со стадии С и бензола (9,0 мл, 0,10 моль) добавляли трифторметансульфоновую кислоту (24,0 мл, 0,27 моль). Реакционный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 5 ч и затем разбавляли водой и экстрагировали дихлорметаном (3х). Объединенные органические экстракты высушивали над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме, получая желаемый 5-фениллактам (4,4 г, количественные) в форме твердого вещества белого цвета:
Ή ЯМР (СОС13, 500 МГц): δ 7,30 (т, 1=7,0 Гц, 2Н), 7,22 (т, 1=7,0 Гц, 1Н), 7,12 (д, 1=7,0 Гц, 2Н), 6,86 (д, 1=8,5 Гц, 1Н), 6,72 (д, 1=8,5, 2,5 Гц, 1Н), 6,64 (д, 1=2,5 Гц, 1Н), 6,30 (ушир., 1Н), 4,56 (дд, 1=16,0, 6,0 Гц, 1Н), 4,49 (дд, 1=10,5, 4,5 Гц, 1Н), 4,27 (дд, 1=16,0, 5,0 Гц, 1Н), 3,78 (с, 3Н), 3,15 (дд, 1=14,5,
- 98 019115
10,5 Гц, 1Н), 3,00 (дд, 1=14,5, 4,5 Гц, 1Н).
Стадия Е. К раствору 5-фениллактама (4,2 г, 19,5 ммоль) со стадии Ό в ТГФ (120 мл) добавляли порциями боран-диметилсульфид (24,5 мл 2 М в тетрагидрофуране, 49 ммоль). Реакционный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч и затем добавляли дополнительный борандиметилсульфид (5,0 мл 2 М в тетрагидрофуране, 10 ммоль). Реакционный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 5 ч и затем гасили метанолом. Полученную смесь концентрировали в вакууме и полученный остаток растворяли в диоксане (80 мл) и 6н. соляной кислоте (40 мл) и нагревали с обратным холодильником в течение 1 ч. Полученный раствор охлаждали до комнатной температуры, нейтрализовали водным гидроксидом натрия и экстрагировали дихлорметаном (3х). Объединенные органические экстракты промывали солевым раствором, высушивали над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Полученный сырой продукт очищали флэш-хроматографией на колонках (от 99:0,9:0,1 до 90:9:1 дихлорметан/метанол/концентрированный гидроксид аммония), получая желаемый бензазепин (2,7 г, 54%) в форме светло-желтого масла:
!Н ЯМР (СВС13, 500 МГц): δ 7,34 (т, 1=7,5 Гц, 2Н), 7,25 (т, 1=7,5 Гц, 1Н), 7,16 (д, 1=7,5 Гц, 2Н), 6,74 (д, 1=2,5 Гц, 1Н), 6,66-6,54 (м, 2Н), 4,36 (д, 1=9,5 Гц, 1Н), 4,00 (д, 1=15,0 Гц, 1Н), 3,87 (д, 1=14,5 Гц, 1Н),
3,77 (с, 3Н), 3,29-3,22 (м, 1Н), 3,19-3,14 (м, 1Н), 2,27-2,13 (м, 2Н), 1,69 (ушир., 1Н).
Стадия Р. К раствору бензазепина (0,98 г, 3,9 ммоль) со стадии Е в дихлорметане (50 мл) добавляли уксусный альдегид (0,44 мл, 7,7 ммоль), триацетоксиборгидрид натрия (1,8 г, 8,3 ммоль), уксусную кислоту (0,2 мл) и 3А молекулярные сита (1,0 г). Реакционный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 24 ч и затем разбавляли дихлорметаном, промывали водным 1н. раствором карбоната натрия, высушивали над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Полученный сырой продукт очищали флэш-хроматографией на колонках (от дихлорметана до 95:4,5:0,5 дихлорметан/метанол/концентрированный гидроксид аммония), получая желаемый Ν-этилбензазепин (0,53 г, 48%) в форме желтого масла:
!Н ЯМР (СВС13, 500 МГц): δ 7,34 (т, 1=7,5 Гц, 2Н), 7,25 (т, 1=7,5 Гц, 1Н), 7,17 (д, 1=7,5 Гц, 2Н), 6,75 (д, 1=2,5 Гц, 1Н), 6,68-6,40 (ушир., 2Н), 4,27 (д, 1=8,5 Гц, 1Н), 3,94 (д, 1=13,5 Гц, 1Н), 3,81 (д, 1=14,5 Гц, 1Н), 3,77 (с, 3Н), 3,27-3,16 (ушир., 1Н), 3,06-3,01 (м, 1Н), 2,55-2,45 (м, 2Н), 2,32-2,24 (м, 1Н), 2,13-2,04 (ушир., 1Н), 1,11 (т, 1=7,0 Гц, 3Н);
ЕЗI МЗ ιη/ζ=282 [М+Н]+.
Стадия С. К раствору Ν-этилбензазепина (0,47 г, 1,7 ммоль) со стадии Р в уксусной кислоте (25 мл) добавляли бромисто-водородную кислоту (48%-ный раствор в воде, 25 мл). Реакционный раствор нагревали при 100°С в течение 20 ч и затем охлаждали до комнатной температуры и концентрировали в вакууме. Полученный остаток растворяли в метиленхлориде и воде и затем тщательно нейтрализовали водным насыщенным бикарбонатом натрия до рН>8. Органический экстракт отделяли, промывали водой и солевым раствором, высушивали над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме, получая желаемый фенол, который использовали на следующей стадии без очистки:
!Н ЯМР (СВС13, 500 МГц): δ 7,34 (т, 1=7,5 Гц, 2Н), 7,25 (т, 1=7,5 Гц, 1Н), 7,16 (д, 1=7,5 Гц, 2Н), 6,63 (с, 1Н), 6,58-6,38 (ушир., 2Н), 4,25 (д, 1=8,0 Гц, 1Н), 3,88 (д, 1=13,0 Гц, 1Н), 3,76 (д, 1=14,5 Гц, 1Н), 3,24-
3,13 (ушир., 1Н), 3,03-2,98 (м, 1Н), 2,57-2,50 (м, 2Н), 2,34-2,27 (м, 1Н), 2,14-2,07 (м, 1Н), 1,13 (т, 1=7,0 Гц, 3Н);
ЕЗI МЗ ιη/ζ=268 [М+Н]+.
Стадия Н. К раствору фенола (1,7 ммоль) со стадии С в дихлорметане (20 мл) при 0°С добавляли пиридин (0,24 мл, 3,0 ммоль) и ангидрид трифторметансульфоновой кислоты (0,34 мл, 2,0 ммоль). Полученный реакционный раствор перемешивали при 0°С в течение 2 ч и затем разбавляли дихлорметаном, промывали водным насыщенным бикарбонатом натрия, высушивали над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Желаемый трифлат, полученный в форме красноватого масла, использовали на следующей стадии без очистки:
!Н ЯМР (СВС13, 500 МГц): δ 7,38 (т, 1=7,5 Гц, 2Н), 7,29 (т, 1=7,5 Гц, 1Н), 7,17 (д, 1=7,5 Гц, 2Н), 7,08 (д, 1=2,5 Гц, 1Н), 6,95 (дд, 1=8,5, 2,0 Гц, 1Н), 6,77-6,45 (ушир., 1Н), 4,34 (д, 1=10,0 Гц, 1Н), 4,02 (д, 1=15,0 Гц, 1Н), 3,85 (д, 1=14,5 Гц, 1Н), 3,25 (д, 1=10,5 Гц, 1Н), 3,10-3,05 (м, 1Н), 2,54-2,46 (м, 2Н), 2,342,26 (м, 1Н), 2,07 (д, 1=11,5 Гц, 1Н), 1,11 (т, 1=7,0 Гц, 3Н);
ЕЗI МЗ ιη/ζ=400 [М+Н]+.
Стадия I. К раствору трифлата (1,7 ммоль) со стадии Н в толуоле (14 мл) добавляли карбонат цезия (1,6 г, 5,0 ммоль), 2-(дициклогексилфосфино)-2',4',6'-три-изопропил-1,1'-бифенил (0,16 г, 0,34 ммоль) и морфолин (0,29 мл, 3,3 ммоль). Полученную смесь продували аргоном в течение 5 мин и затем добавляли ацетат палладия(П) (38 мг, 0,17 ммоль). Реакционный раствор закрывали и нагревали при 100°С в атмосфере аргона в течение 4 ч и затем охлаждали до комнатной температуры. Полученную смесь разбавляли дихлорметаном, промывали водой и солевым раствором, высушивали над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Полученный сырой продукт очищали флэш-хроматографией на колонках (от дихлорметана до 95:4,5:0,5 дихлорметан/метанол/концентрированный гидроксид аммония), получая желаемый 8-морфолинилбензазепин (0,25 г, 45%) в форме желтого масла:
- 99 019115 '|| ЯМР (СБС13, 500 МГц): δ 7,34 (т, 1=7,5 Гц, 2Н), 7,25 (т, 1=7,5 Гц, 1Н), 7,17 (д, 1=7,5 Гц, 2Н), 6,76 (д, 1=2,5 Гц, 1Н), 6,61 (д, 1=6,0 Гц, 1Н), 6,58-6,38 (ушир., 1Н), 4,26 (д, 1=9,0 Гц, 1Н), 3,95 (д, 1=14,0 Гц, 1Н), 3,85 (т, 1=4,5 Гц, 4Н), 3,81 (д, 1=14,5 Гц, 1Н), 3,27-3,18 (ушир., 1Н), 3,12 (т, 1=4,5 Гц, 4Н), 3,06-3,00 (м, 1Н), 2,56-2,47 (м, 2Н), 2,32-2,25 (м, 1Н), 2,12-2,03 (ушир., 1Н), 1,12 (т, 1=7,0 Гц, 3Н);
ЕЯ М8 т^=337 [М+Н]+.
Стадия 1. 8-Морфолинилбензазепин (0,31 г) со стадии I разделяли препаративной хиральной ВЭЖХ (колонка СНIЯЛ^ΡЛΚ ΑΌ, используя смесь 85:15:0,1 гептан/этанол/трифторуксусная кислота в качестве элюента), получая (+)-энантиомер [[а]25с+2,7° (с, 0,15, метанол)] (0,14 г) и (-)-энантиомер [[а]25с-2,9° (с, 0,21, метанол)] (0,15 г). К раствору (+)-энантиомера (0,14 г, 0,42 ммоль) в метаноле (3 мл) добавляли малеиновую кислоту (49 мг, 0,42 ммоль) и воду (15 мл). Полученный раствор лиофилизировали в течение ночи, получая (+)-4-(2-этил-5-фенил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[с]азепин-8-ил)морфолинмалеат (0,19 г, 98,6% ΑΠΌ ВЭЖХ) в форме твердого вещества светло-желтого цвета:
т.пл. 64-66°С;
'|| ЯМР (СО3ОО, 500 МГц): δ 7,38 (т, 1=7,5 Гц, 2Н), 7,29 (т, 1=7,5 Гц, 1Н), 7,19 (ушир., 2Н), 7,07 (д, 1=2,5 Гц, 1Н), 6,98-6,53 (ушир., 2Н), 6,25 (с, 2,1Н), 4,52-4,09 (ушир., 3Н), 3,82 (т, 1=4,5 Гц, 4Н), 3,70-3,47 (м, 2Н), 3,29-3,00 (м, 6Н), 2,80-2,21 (ушир., 2Н), 1,48-1,31 (ушир., 3Н);
ЕЯ М8 т^=337 [М+Н]+.
К раствору (-)-энантиомера (0,14 г, 0,42 ммоль) в метаноле (3 мл) добавляли малеиновую кислоту (49 мг, 0,42 ммоль) и воду (15 мл). Полученный раствор лиофилизировали в течение ночи, получая (-)-4-(2-этил-5-фенил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[с]азепин-8-ил)морфолинмалеат (0,19 г, 98,9% ΑυС ВЭЖХ) в форме твердого вещества желтого цвета:
т.пл. 68-72°С;
'|| ЯМР (СП3ОП, 500 МГц): δ 7,38 (т, 1=7,5 Гц, 2Н), 7,29 (т, 1=7,5 Гц, 1Н), 7,19 (ушир., 2Н), 7,07 (д, 1=2,5 Гц, 1Н), 6,98-6,53 (ушир., 2Н), 6,25 (с, 2Н), 4,52-4,09 (ушир., 3Н), 3,82 (т, 1=4,5 Гц, 4Н), 3,70-3,47 (м, 2Н), 3,29-3,00 (м, 6Н), 2,80-2,21 (ушир., 2Н), 1,48-1,31 (ушир., 3Н);
ЕЯ М8 т^=337 [М+Н]+.
Пример 58. Получение (+)-4-(2-изопропил-5-фенил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[с]азепин-8ил)морфолинмалеат.
В соответствии с общим способом, описанным выше в примере 57, были получены следующие продукты:
(+)-4-(2-изопропил-5-фенил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[с]азепин-8-ил)морфолин малеат:
т.пл. 96-99°С;
'|| ЯМР (СП3ОП, 500 МГц): δ 7,49-6,32 (ушир., 8Н), 6,24 (с, 2Н), 4,72-4,10 (ушир., 3Н), 3,82 (т, 1=4,5 Гц, 4Н), 3,71-3,40 (ушир., 3Н), 3,15 (кажущийся с, 4Н), 2,92-2,20 (ушир., 2Н), 1,72-1,20 (ушир., 6Н);
ЕЯ М8 т/ζ 3 52 [М+Н]+;
(-)-4-(2-изопропил-5-фенил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[с]азепин-8-ил)морфолинмалеат:
т.пл. 195-197°С;
'|| ЯМР (СП3ОП, 500 МГц): δ 7,49-6,32 (ушир., 8Н), 6,24 (с, 2Н), 4,72-4,10 (ушир., 3Н), 3,82 (т, 1=4,5 Гц, 4Н), 3,71-3,40 (ушир., 3Н), 3,15 (кажущийся с, 4Н), 2,92-2,20 (ушир., 2Н), 1,72-1,20 (ушир., 6Н);
ЕЯ М8 т/ζ 3 52 [М+Н]+.
Пример 59. Получение (+)-2-(8-морфолино-5-фенил-4,5-дигидро-1Н-бензо[с]азепин-2(3Н)ил)этанол-Ь-тартрата.
Стадия Α. К водному раствору 2н. гидроксида натрия (100 мл) добавляли
3,3-диметоксиметилпропионат (25,0 г, 0,17 моль). Реакционный раствор перемешивали при 50°С в течение 1 ч и затем охлаждали до комнатной температуры. Полученную реакционную смесь подкисляли 6н. соляной кислотой до рН 1 и экстрагировали дихлорметаном (3х). Объединенные органические экстракты высушивали над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме, получая желаемую кислоту (18,0 г, 80%) в форме прозрачного бесцветного масла, которое использовали на следующей стадии без дальнейшей очистки:
'|| ЯМР (СВС13, 300 МГц): δ 4,83 (т, 1=5,7 Гц, 1Н), 3,39 (с, 6Н), 2,71 (д, 1=5,7 Гц, 2Н).
Стадия В. К раствору 3-метоксибензиламина (7,8 г, 57 ммоль) и кислоты (7,6 г, 57 ммоль) со стадии А в дихлорметане (400 мл) при комнатной температуре добавляли 1-(3-(диметиламино)пропил)-3этилкарбодиимидгидрохлорид (12,0 г, 62,7 ммоль). Реакционный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Полученную реакционную смесь промывали водой, водным раствором 1н. соляной кислоты, водой и водным насыщенным бикарбонатом натрия, высушивали над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Сырой ацеталь (13,3 г, 92%) светло-желтого цвета использовали на следующей стадии без дальнейшей очистки:
'|| ЯМР (СВС13, 500 МГц): δ 7,24 (д, 1=8,0 Гц, 1Н), 6,86 (дд, 1=7,5, 0,5 Гц, 1Н), 6,83-6,80 (м, 2Н), 6,40 (ушир., 1Н), 4,73 (т, 1=5,5 Гц, 1Н), 4,44 (д, 1=5,5 Гц, 2Н), 3,80 (с, 3Н), 3,39 (с, 6Н), 2,59 (д, 1=5,5 Гц, 2Н).
- 100 019115
Стадия С. Раствор ацеталя (12,2 г, 48,2 ммоль) со стадии В в концентрированной соляной кислоте (120 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Полученную реакционную смесь разбавляли водой, насыщенной хлоридом натрия, и экстрагировали хлороформом. Объединенные органические экстракты высушивали над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме, получая сырой продукт, который очищали кристаллизацией из дихлорметана, получая желаемый лактам (5,9 г, 59%) в форме твердого вещества светло-желтого цвета:
!Н ЯМР (СБС13, 500 МГц): δ 7,29 (д, 1=8,5 Гц, 1Н), 7,08 (д, 1=12,0 Гц, 1Н), 6,89 (дд, 1=8,0, 2,5 Гц, 1Н), 6,78 (д, 1=2,5 Гц, 1Н), 6,29 (ушир., 1Н), 6,17 (дд, 1=12,0, 2,0 Гц, 1Н), 4,13 (д, 1=5,5 Гц, 2Н), 3,84 (с, 3Н).
Стадия Ό. К смеси лактама (3,0 г, 16 ммоль) со стадии С и бензола (9,0 мл, 0,10 моль) добавляли трифторметансульфоновую кислоту (24,0 мл, 0,27 моль). Реакционный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 5 ч и затем разбавляли водой и экстрагировали дихлорметаном (3х). Объединенные органические экстракты высушивали над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме, получая желаемый 5-фениллактам (4,4 г, количественные) в форме твердого вещества белого цвета:
!Н ЯМР (СВС13, 500 МГц): δ 7,30 (т, 1=7,0 Гц, 2Н), 7,22 (т, 1=7,0 Гц, 1Н), 7,12 (д, 1=7,0 Гц, 2Н), 6,86 (д, 1=8,5 Гц, 1Н), 6,72 (д, 1=8,5, 2,5 Гц, 1Н), 6,64 (д, 1=2,5 Гц, 1Н), 6,30 (ушир., 1Н), 4,56 (дд, 1=16,0, 6,0 Гц, 1Н), 4,49 (дд, 1=10,5, 4,5 Гц, 1Н), 4,27 (дд, 1=16,0, 5,0 Гц, 1Н), 3,78 (с, 3Н), 3,15 (дд, 1=14,5, 10,5 Гц, 1Н), 3,00 (дд, 1=14,5, 4,5 Гц, 1Н).
Стадия Ε. К раствору 5-фениллактама (4,2 г, 19,5 ммоль) со стадии Ό в ТГФ (120 мл) добавляли порциями боран-диметилсульфид (24,5 мл 2 М в тетрагидрофуране, 49 ммоль). Реакционный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч и затем добавляли дополнительный борандиметилсульфид (5,0 мл 2 М в тетрагидрофуране, 10 ммоль). Реакционный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 5 ч и затем гасили метанолом. Полученную смесь концентрировали в вакууме и полученный остаток растворяли в диоксане (80 мл) и 6н. соляной кислоте (40 мл) и нагревали с обратным холодильником в течение 1 ч. Полученный раствор охлаждали до комнатной температуры, нейтрализовали водным раствором гидроксида натрия и экстрагировали дихлорметаном (3х). Объединенные органические экстракты промывали солевым раствором, высушивали над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Полученный сырой продукт очищали флэш-хроматографией на колонках (от 99:0,9:0,1 до 90:9:1 дихлорметан/метанол/концентрированный гидроксид аммония), получая желаемый бензазепин (2,7 г, 54%) в форме светло-желтого масла:
!Н ЯМР (СВС13, 500 МГц): δ 7,34 (т, 1=7,5 Гц, 2Н), 7,25 (т, 1=7,5 Гц, 1Н), 7,16 (д, 1=7,5 Гц, 2Н), 6,74 (д, 1=2,5 Гц, 1Н), 6,66-6,54 (м, 2Н), 4,36 (д, 1=9,5 Гц, 1Н), 4,00 (д, 1=15,0 Гц, 1Н), 3,87 (д, 1=14,5 Гц, 1Н),
3,77 (с, 3Н), 3,29-3,22 (м, 1Н), 3,19-3,14 (м, 1Н), 2,27-2,13 (м, 2Н), 1,69 (ушир., 1Н).
Стадия Г. К раствору 2Н-бензазепина (2,9 г, 11,4 ммоль) со стадии Е в дихлорметане (120 мл) добавляли пиридин (1,8 мл, 23 ммоль), 4-диметиламинопиридин (0,14 г, 1,1 ммоль) и уксусный ангидрид (1,3 мл, 14,2 ммоль) при 0°С. Реакционному раствору давали нагреться до комнатной температуры и перемешивали в течение 15 ч. Полученную реакционную смесь гасили водным хлоридом аммония, промывали 1н. соляной кислотой и водным насыщенным раствором бикарбоната натрия, высушивали над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Полученный сырой продукт (3,2 г, 95%) в форме светло-желтого масла использовали на следующей стадии без дальнейшей очистки:
!Н ЯМР (СВС13, 500 МГц): δ 7,34 (т, 1=7,5 Гц, 2Н), 7,24 (т, 1=7,5 Гц, 1Н), 7,09 (д, 1=8,0 Гц, 2Н), 6,95 (д, 1=2,5 Гц, 1Н), 6,82-6,63 (м, 2Н), 4,69-4,30 (м, 3Н), 3,83-3,47 (м, 5Н), 2,41-1,92 (м, 5Н).
Стадия О. К раствору 8-метоксибензазепина (3,2 г, 10,8 ммоль) со стадии Г в дихлорметане (90 мл) при -78°С медленно добавляли трибромид бора (10 мл, 0,11 моль). После добавления реакционный раствор перемешивали при -78°С в течение 4 ч и при комнатной температуре в течение 1 ч. Полученную реакционную смесь охлаждали до 0°С, гасили медленным добавлением метанола и концентрировали в вакууме. Остаток, полученный (3,2 г, количественные) в форме твердого вещества грязно-белого цвета, использовали на следующей стадии без дальнейшей очистки:
!Н ЯМР (СВС13, 500 МГц): δ 7,99-7,56 (ушир., 1Н), 7,32 (т, 1=7,5 Гц, 2Н), 7,23 (т, 1=7,5 Гц, 1Н), 7,12 (д, 1=2,5 Гц, 1Н), 7,09 (д, 1=7,5 Гц, 2Н), 6,73-6,06 (м, 2Н), 4,68-4,31 (м, 3Н), 3,83-3,54 (м, 2Н), 2,47-2,12 (м, 2Н), 2,12-1,93 (м, 3Н);
ΕΙ М8 ιη/ζ=282 [М+Н]+.
Стадия Н. К раствору фенола (0,85 г, 3,0 ммоль) со стадии О в хлороформе (30 мл) при 0°С добавляли триэтиламин (5,1 мл, 36 ммоль), затем ангидрид трифторметансульфоновой кислоты (1,0 мл, 6,0 ммоль) по каплям. Полученный реакционный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 12 ч и затем добавляли дополнительный триэтиламин (1,0 мл, 7,0 ммоль) и ангидрид трифторметансульфоновой кислоты (1,0 мл, 6,0 ммоль). Реакционный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч и затем гасили водным насыщенным раствором бикарбоната натрия. Полученную смесь экстрагировали дихлорметаном (2х), промывали водным насыщенным раствором хлорида аммония, высушивали над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Полученный остаток очищали флэш-хроматографией на колонках (от 66:33 до 33:66 гексаны/этилацетат), получая желаемый трифлат
- 101 019115 (0,52 г, 42%) в форме твердого вещества оранжевого цвета:
Ε8Σ М8 ιη/ζ=414 [М+Н]+.
Стадия I. К раствору трифлата (0,20 г, 0,48 ммоль) со стадии Н в толуоле (5 мл) добавляли карбонат цезия (0,49 г, 1,5 ммоль), 2-(дициклогексилфосфино)-2',4',6'-три-изопропил-1,1'-бифенил (24 г, 0,05 ммоль) и морфолин (0,042 мл, 1,0 ммоль). Полученную смесь продували аргоном в течение 10 мин и затем добавляли ацетат палладия(П) (11 мг, 0,05 ммоль). Реакционный раствор нагревали при 100°С в атмосфере аргона в течение 13 ч и затем охлаждали до комнатной температуры. Полученную смесь разбавляли дихлорметаном, промывали водой и солевым раствором, высушивали над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Полученный сырой продукт очищали флэш-хроматографией на колонках (от 99:0,9:0,1 до 97:2,7:0,3 дихлорметан/метанол/концентрированный гидроксид аммония), получая желаемый 8-морфолинил бензазепин (0,13 г, 83%) в форме белой пены:
'|| ЯМР (СВС13, 500 МГц): δ 7,32 (т, 1=8,0 Гц, 2Н), 7,23 (т, 1=7,5 Гц, 1Н), 7,09 (д, 1=7,5 Гц, 2Н), 6,956,65 (м, 3Н), 4,78-4,30 (м, 3Н), 3,90-3,41 (м, 6Н), 3,20-3,13 (м, 4Н), 2,43-2,17 (м, 2Н), 2,20-1,74 (м, 3Н);
Ε8Σ М8 ιη/ζ=351 [М+Н]+.
Стадия 1. К раствору Ν-ацетилбензазепина (0,14 г, 0,40 ммоль) со стадии I в метаноле (10 мл) добавляли водный 2н. раствор гидроксида натрия (10 мл). Реакционный раствор нагревали с обратным холодильником в течение 72 ч и затем охлаждали до комнатной температуры. Полученную реакционную смесь экстрагировали дихлорметаном, промывали водой и водным насыщенным бикарбонатом натрия, высушивали над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Полученный остаток очищали флэшхроматографией на колонках (от дихлорметана до 90:9:1 дихлорметан/метанол/концентрированный гидроксид аммония), получая желаемый 2Н-бензазепин (0,11 г, 89%) в форме белой пены:
'|| ЯМР (ДМСО-б6, 500 МГц): δ 7,35 (т, 1=7,5 Гц, 2Н), 7,24 (т, 1=7,5 Гц, 1Н), 7,14 (д, 1=7,5 Гц, 2Н),
6,84 (д, 1=2,5 Гц, 1Н), 6,65-6,60 (м, 1Н), 6,49-6,38 (ушир., 1Н), 4,33 (д, 1=8,5 Гц, 1Н), 3,95 (д, 1=14,5 Гц, 1Н), 3,77 (д, 1=14,5 Гц, 1Н), 3,71 (т, 1=5,0 Гц, 4Н), 3,10-2,87 (м, 6Н), 2,21-2,12 (м, 1Н), 2,03-1,85 (м, 1Н).
Стадия К. Свободное основание бензазепина со стадии 1 (800 мг) разделяли препаративной хиральной ВЭЖХ (колонка СШКАЬРАК АО, используя смесь 85:15:0,1 гептан/изопропанол/диэтиламин в качестве элюента), получая (+)-энантиомер [[а]25с+4,98° (с, 0,18, метанол)] и (-)-энантиомер [[а]25с-6,83° (с, 0,18, метанол)].
Стадия Ь. К раствору (+)-энантиомера бензазепина (72 мг, 0,23 ммоль) со стадии К в ацетонитриле (5 мл) добавляли карбонат калия (0,13 г, 0,92 ммоль) и 2-бромэтанол (0,032 мл, 0,46 ммоль). Реакционный раствор перемешивали с обратным холодильником в течение 3 ч и затем охлаждали до комнатной температуры и концентрировали в вакууме. Полученный остаток очищали препаративной тонкослойной хроматографией (92:7,2:0,8 дихлорметан/метанол/концентрированный гидроксид аммония), получая Ν-гидроксиэтанолбензазепин [[а]25 с+0,71° (с, 0,14, метанол)] (64 мг, 79%) в форме твердого вещества белого цвета:
'|| ЯМР (СВС13, 500 МГц): δ 7,34 (т, 1=7,5 Гц, 2Н), 7,25 (т, 1=7,5 Гц, 1Н), 7,15 (д, 1=7,5 Гц, 2Н), 6,72 (с, 1Н), 6,68-6,47 (ушир., 2Н), 4,29 (д, 1=8,0 Гц, 1Н), 4,03-3,95 (ушир., 1Н), 3,85 (т, 1=4,5 Гц, 4Н), 3,80 (д, 1=14,5 Гц, 1Н), 3,58 (т, 1=5,0 Гц, 2Н), 3,20-3,05 (м, 2Н), 3,12 (т, 1=4,5 Гц, 4Н), 2,63-2,57 (м, 2Н), 2,32-2,25 (м, 1Н), 2,09 (д, 1=14,0 Гц, 1Н).
К раствору Ν-гидроксиэтанолбензазепина (58 мг, 0,16 ммоль) в метаноле (2 мл) добавляли Ь-винную кислоту (24 мг, 0,16 ммоль) и воду (10 мл). Полученный раствор лиофилизировали в течение ночи, получая (+)-2-(8-морфолино-5-фенил-4,5-дигидро-1Н-бензо[с]азепин-2(3Н)-ил)этанол-Ь-тартрат (80 мг, 97,1% АИС ВЭЖХ) в форме твердого вещества белого цвета:
т.пл. 93-96°С;
'|| ЯМР (СП3ОП, 500 МГц): δ 7,37 (т, 1=7,5 Гц, 2Н), 7,28 (т, 1=7,5 Гц, 1Н), 7,18 (д, 1=7,5 Гц, 2Н), 7,03 (д, 1=1,5 Гц, 1Н), 6,89 (д, 1=8,5 Гц, 1Н), 6,85-6,49 (ушир., 1Н), 4,60-4,49 (ушир., 1Н), 4,48 (д, 1=8,5 Гц, 1Н), 4,40 (с, 2,3Н), 4,34 (д, 1=13,0 Гц, 1Н), 3,87 (т, 1=5,0 Гц, 2Н), 3,82 (т, 1=4,5 Гц, 4Н), 3,57 (кажущийся с, 2Н), 3,16-3,14 (м, 6Н), 2,62-2,36 (ушир., 2Н);
Ε8Σ М8 т^=353 [М+Н]+.
Пример 60. Получение (+)-4-(2-(2-фторэтил)-5-фенил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[с]азепин-8ил)морфолин-Ь-тартрата.
В соответствии с общим способом, описанным выше в примере 59, получали следующие продукты: (+)-4-(2-(2-фторэтил)-5-фенил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[с]азепин-8-ил)морфолин-Ь-тартрат: т.пл. 102-105°С;
'|| ЯМР (СП3ОП, 500 МГц): δ 7,36 (т, 1=7,5 Гц, 2Н), 7,27 (т, 1=7,5 Гц, 1Н), 7,18 (д, 1=7,5 Гц, 2Н), 7,00 (д, 1=2,5 Гц, 1Н), 6,84 (д, 1=7,5 Гц, 1Н), 6,82-6,54 (ушир., 1Н), 4,77 (дт, 1=47,5, 4,5 Гц, 2Н), 4,46-4,38 (м, 2Н), 4,43 (с, 2Н), 4,23 (д, 1=14,0 Гц, 1Н), 3,82 (т, 1=5,0 Гц, 4Н), 3,50 (кажущийся с, 2Н), 3,34-3,20 (м, 2Н), 3,18-3,13 (м, 4Н), 2,57-2,24 (ушир., 2Н);
Ε8Σ М8 т^=355 [М+Н]+.
- 102 019115
Пример 61. Получение (+)-4-(2-бензил-5-фенил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[с]азепин-8ил)морфолинмалеат.
В соответствии с общим способом, описанным выше в примере 59, получали следующий продукт:
(+)-4-(2-бензил-5-фенил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[с]азепин-8-ил)морфолинмалеат:
т.пл. 108-110°С;
'|| ЯМР (СОзОО, 500 МГц): δ 7,51 (кажущийся с, 5Н), 7,37 (т, 1=7,5 Гц, 2Н), 7,28 (т, 1=7,5 Гц, 1Н),
7,18 (д, 1=7,0 Гц, 2Н), 7,06-7,54 (ушир., 2Н), 6,87 (д, 1=2,5 Гц, 1Н), 6,25 (с, 2Н), 4,67-4,07 (ушир., 5Н), 3,82 (т, 1=4,5 Гц, 4Н), 3,54-3,43 (ушир., 2Н), 3,13 (т, 1=4,5 Гц, 4Н), 2,79-2,12 (ушир., 2Н);
ΕΙ3 М8 ιη/ζ=399 [М+Н]+.
Пример 62. Получение 2,6-дифтор-4-(8-метокси-2-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[с]азепин-5ил)фенолцитрата.
Стадия А. К водному раствору 2н. гидроксида натрия (100 мл) добавляли
3,3-диметоксиметилпропионат (25,0 г, 0,17 моль). Реакционный раствор перемешивали при 50°С в течение 1 ч и затем охлаждали до комнатной температуры. Полученную реакционную смесь подкисляли 6н. соляной кислотой до рН 1 и экстрагировали три раза дихлорметаном. Объединенные органические экстракты высушивали над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме, получая желаемую кислоту (22,5 г, количественные) в форме прозрачного бесцветного масла, которое использовали на следующей стадии без дальнейшей очистки:
'|| ЯМР (СВС13, 300 МГц): δ 4,83 (т, 1=5,7 Гц, 1Н), 3,39 (с, 6Н), 2,71 (д, 1=5,7 Гц, 2Н).
Стадия В. К раствору м-анисового альдегида (205 г, 1,5 моль) в метаноле (800 мл) при комнатной температуре добавляли раствор метиламина в воде (130 мл, 1,5 моль, 40 вес.% раствор). Полученный раствор охлаждали до 0°С и добавляли частями боргидрид натрия (83 г, 2,3 моль). Реакционный раствор перемешивали при 0°С в течение 2 ч и затем нагревали до комнатной температуры. Полученную реакционную смесь концентрировали в вакууме и разбавляли водой. Органическую фазу отделяли, разбавляли этилацетатом, промывали смесью 1:1 вода/солевой раствор, высушивали над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме, получая желаемый бензиламин (158,5 г, 70%) в форме прозрачного масла. Объединенные водные экстракты экстрагировали дихлорметаном (3х). Объединенные дихлорметановые экстракты промывали смесью 1:1 вода/солевой раствор, высушивали над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме, получая желаемый бензиламин (66,7 г, 29%) в форме прозрачного масла:
'|| ЯМР (СВС13, 300 МГц): δ 7,24 (т, 1=8,4 Гц, 1Н), 6,91-6,78 (м, 3Н), 3,81 (с, 3Н), 3,73 (с, 2Н), 2,46 (с, 3Н).
Стадия С. К смеси бензиламина (26,3 г, 174 ммоль) со стадии В, 3,3-диметоксипропановой кислоты (23,4 г, 174 ммоль) и дихлорметана (182 мл) при 0°С добавляли 1-(3-диметиламинопропил)-3этилкарбодиимид гидрохлорид (36,8 г, 192 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи и затем промывали водой и насыщенным бикарбонатом натрия. Полученный раствор высушивали над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали в вакууме, получая ацеталь (42 г, 90%) в форме желтого масла:
'|| ЯМР (СВС13, 500 МГц): δ 7,30-7,20 (м, 1Н), 6,84-6,70 (м, 3Н), 4,93-4,89 (м, 1Н), 4,58, 4,53 (с, 2Н, ротамеры), 3,79 (с, 3Н), 3,44, 3,39 (с, 6Н, ротамеры), 2,94 (с, 3Н), 2,73, 2,70 (д, 1=5,5 Гц, 2Н, ротамеры).
Сырой продукт использовали без дальнейшей очистки в следующей реакции.
Стадия Ό. К ацеталю (42,0 г, 157 ммоль) со стадии С добавляли предварительно охлажденную концентрированную соляную кислоту (200 мл) при 0°С. Смесь постепенно нагревали до 10°С за 2 ч и 30 мин. Холодную реакционную смесь разбавляли ледяной водой и образовавшийся белый осадок отфильтровывали, промывали холодной водой и высушивали. Полученное твердое вещество суспендировали в дихлорметане и промывали насыщенным бикарбонатом натрия. Полученный раствор высушивали над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали в вакууме, получая лактам (20,3 г, 63%) в форме твердого вещества белого цвета:
'|| ЯМР (СВС13, 300 МГц): δ 7,30 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 7,01 (д, 1=12,1 Гц, 1Н), 6,90 (дд, 1=8,4, 2,7 Гц, 1Н), 6,82 (д, 1=2,6 Гц, 1Н), 6,29 (д, 1=12,1 Гц, 1Н), 4,19 (с, 2Н), 3,86 (с, 3Н), 3,09 (с, 3Н).
Стадия Ε. К раствору лактама (2,0 г, 9,84 ммоль) со стадии Ό в трифторметансульфоновой кислоте (20 мл) добавляли 2,6-дифторфенол (3,84 г, 29,5 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч. Реакционную смесь разбавляли холодной водой, подщелачивали гидроксидом натрия до рН 8-9 и экстрагировали дихлорметаном (3х300 мл). Экстракты высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток растирали в порошок с этанолом, получая 5-ариллактам (2,04 г, 62%) в форме твердого вещества белого цвета:
'|| ЯМР (СВС13, 500 МГц): δ 9,93 (с, 1Н), 6,87 (д, 1=2,6 Гц, 1Н), 6,81 (д, 1=8,6 Гц, 1Н), 6,78-6,73 (м, 3Н), 4,87 (д, 1=16,4 Гц, 1Н), 4,42 (д, 1=16,4 Гц, 1Н), 4,34 (дд, 1=9,8, 4,9 Гц, 1Н), 3,73 (с, 3Н), 3,09 (дд, 1=13,4, 9,9 Гц, 1Н), 2,92-2,86 (м, 1Н), 2,87 (с, 3Н).
Стадия Р. К раствору 5-ариллактама (2,0 г, 6,0 ммоль) со стадии Е в тетрагидрофуране (18 мл) добавляли комплекс боран-диметилсульфид в ТГФ (6 мл, 12,0 ммоль, 2 М раствор). Реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 1 ч, затем концентрировали досуха при пониженном
- 103 019115 давлении. Остаток растворяли в 1,4-диоксане (40 мл) и обрабатывали водным раствором соляной кислоты (6н., 20 мл) и смесь нагревали с обратным холодильником в течение 3 ч, затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток разбавляли водой (20 мл) и подщелачивали до рН 8-9 насыщенным бикарбонатом натрия. Раствор экстрагировали дихлорметаном (3х), объединенные экстракты высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали досуха при пониженном давлении, получая 5-арилбензазепин (2,04 г, количественные) в форме твердого вещества грязно-белого цвета.
Стадия О. Аналитический образец 5-арилбензазепина (0,32 г) растирали в порошок со смесью метанола и этилацетата, получая твердое вещество белого цвета (0,19 г). К раствору 5-арилбензазепина (0,19 г, 0,59 ммоль) в смеси воды и метанола добавляли лимонную кислоту (0,112 г, 0,59 ммоль). Раствор лиофилизировали в течение ночи, получая 2,6-дифтор-4-(8-метокси-2-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Нбензо[с]азепин-5-ил)фенолцитрат (0,25 г, 85%, АИС ВЭЖХ >99%) в форме твердого вещества белого цвета:
т.пл. 88-90°С;
'|| ЯМР (СП3ОП, 500 МГц): δ 7,02 (д, 1=2,6 Гц, 1Н), 6,90-6,87 (м, 1Н), 6,85-6,78 (м, 1Н), 6,72 (д, 1=8,9 Гц, 2Н), 4,50-4,43 (м, 1Н), 4,41 (дд, 1=8,6, 2,2 Гц, 1Н), 4,24 (д, 1=14,0 Гц, 1Н), 3,81 (с, 3Н), 3,53-3,47 (м, 2Н), 3,34 (с, 1Н), 2,81 (с, 2Н), 2,80 (д, 1=15,4 Гц, 2Н), 2,72 (д, 1=15,4 Гц, 2Н), 2,58-2,47 (м, 1Н), 2,35-
2,32 (м, 1Н);
ЕЯ МЗ т//=320 [М+Н]+.
Пример 63. Получение 2-фтор-4-(8-метокси-2-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[с]азепин-5ил)фенолмалеата.
В соответствии с общим способом, описанным выше в примере 62, получали следующий продукт: 2-фтор-4-(8-метокси-2-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[с]азепин-5-ил)фенолмалеат:
т.пл. 50-54°С;
'|| ЯМР (СП3ОП, 500 МГц): δ 7,05-7,01 (м, 1Н), 6,95-6,82 (м, 3Н), 6,79-6,73 (м, 2Н), 6,25 (с, 2Н), 4,70-4,48 (м, 1Н), 4,46-4,39 (м, 1Н), 4,35-4,22 (м, 1Н), 3,80 (с, 3Н), 3,60-3,51 (м, 2Н), 2,99-2,81 (м, 3Н), 2,43-2,29 (м, 1Н);
Е8! МЗ т//=302 [М+Н]+.
Пример 64. Получение (+)-3-(2-метил-5-фенил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[с]азепин-8ил)бензонитрил-Ь-тартрата.
Стадия А. К 2н. водному раствору гидроксида натрия (100 мл) добавляли
3,3-диметоксиметилпропионат (25,0 г, 0,17 моль). Реакционный раствор перемешивали при 50°С в течение 1 ч и затем охлаждали до комнатной температуры. Полученную реакционную смесь подкисляли 6н. соляной кислотой до рН 1 и экстрагировали три раза дихлорметаном. Объединенные органические экстракты высушивали над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме, получая желаемую кислоту (22,5 г, количественные) в форме прозрачного бесцветного масла, которое использовали на следующей стадии без дальнейшей очистки:
'|| ЯМР (СВС13, 300 МГц): δ 4,83 (т, 1=5,7 Гц, 1Н), 3,39 (с, 6Н), 2,71 (д, 1=5,1 Гц, 2Н).
Стадия В. К раствору м-анисового альдегида (205 г, 1,5 моль) в метаноле (800 мл) при комнатной температуре добавляли раствор метиламина в воде (130 мл, 1,5 моль, 40 вес.% раствор). Полученный раствор охлаждали до 0°С и добавляли порциями боргидрид натрия (83 г, 2,3 моль). Реакционный раствор перемешивали при 0°С в течение 2 ч и затем нагревали до комнатной температуры. Полученную реакционную смесь концентрировали в вакууме и разбавляли водой. Органическую фазу отделяли, разбавляли этилацетатом, промывали 1:1 смесью вода/солевой раствор, высушивали над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме, получая желаемый бензиламин (158,5 г, 70%) в форме прозрачного масла. Объединенные водные экстракты экстрагировали дихлорметаном (3х). Объединенные дихлорметановые экстракты промывали 1:1 смесью вода/солевой раствор, высушивали над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме, получая желаемый бензиламин (66,7 г, 29%) в форме прозрачного масла:
'|| ЯМР (300 МГц, СОС13): δ 7,24 (т, 1=8,4 Гц, 1Н), 6,91-6,78 (м, 3Н), 3,81 (с, 3Н), 3,73 (с, 2Н), 2,46 (с, 3Н).
Стадия С. К смеси бензиламина (26,3 г, 174 ммоль) со стадии В, 3,3-диметоксипропановой кислоты (23,4 г, 174 ммоль) со стадии А и дихлорметана (182 мл) при 0°С добавляли 1-(3-диметиламинопропил)3-этилкарбодиимид гидрохлорид (36,8 г, 192 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи и затем промывали водой и насыщенным бикарбонатом натрия. Полученный раствор высушивали над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали в вакууме, получая ацеталь (42 г, 90%) в форме желтого масла:
'|| ЯМР (500 МГц, СОС13): δ 7,30-7,20 (м, 1Н), 6,84-6,70 (м, 3Н), 4,93-4,89 (м, 1Н), 4,58, 4,53 (с, 2Н, ротамеры), 3,79 (с, 3Н), 3,44, 3,39 (с, 6Н, ротамеры), 2,94 (с, 3Н), 2,73, 2,70 (д, 1=5,5 Гц, 2Н, ротамеры).
Сырой продукт использовали без дальнейшей очистки в следующей реакции.
Стадия Ό. К ацеталю (42,0 г, 157 ммоль) со стадии С добавляли при 0°С предварительно охлажденную концентрированную соляную кислоту (200 мл). Смесь постепенно нагревали до 10°С за 2 ч и 30 мин. Холодную реакционную смесь разбавляли ледяной водой и полученный белый осадок от- 104 019115 фильтровывали, промывали холодной водой и высушивали. Полученное твердое вещество суспендировали в дихлорметане и промывали насыщенным бикарбонатом натрия. Полученный раствор высушивали над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали в вакууме, получая лактам (20,3 г, 63%) в форме твердого вещества белого цвета:
Ή ЯМР (300 МГц, С12С1;): δ 7,30 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 7,01 (д, 1=12,1 Гц, 1Н), 6,90 (дд, 1=8,4, 2,7 Гц, 1Н), 6,82 (д, 1=2,6 Гц, 1Н), 6,29 (д, 1=12,1 Гц, 1Н), 4,19 (с, 2Н), 3,86 (с, 3Н), 3,09 (с, 3Н).
Стадия Е. К ледяной смеси лактама (20,3 г, 100 ммоль) со стадии Ό и бензола (80 мл) добавляли трифторметансульфоновую кислоту (100 мл). Реакционную смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 3 ч. Красновато-коричневую смесь лили в смесь воды со льдом и перемешивали, пока лед не растает. Продукт экстрагировали в дихлорметан (4х) и объединенные органические экстракты промывали насыщенным бикарбонатом натрия и солевым раствором, высушивали над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Сырой продукт растворяли в этилацетате и фильтровали через силикагель. Силикагель промывали этилацетатом, получая ариллактам (26,8 г, 95%) в форме белой пены:
Ή ЯМР (СОС13, 500 МГц): δ 7,28-7,25 (м, 2Н), 7,22-7,18 (м, 1Н), 7,08-7,06 (м, 2Н), 6,86 (д, 1=8,6 Гц, 1Н), 6,71 (дд, 1=8,5, 2,7 Гц, 1Н), 6,66 (д, 1=2,7 Гц, 1Н), 5,02 (д, 1=16,1 Гц, 1Н), 4,46 (дд, 1=11,3, 5,2 Гц, 1Н), 4,10 (д, 1=16,1 Гц, 1Н), 3,79 (с, 3Н), 3,25 (дд, 1=13,4, 11,5 Гц, 1Н), 3,04 (с, 3Н), 2,95 (дд, 1=13,4, 5,2 Гц, 1Н).
Стадия Е. К ледяной смеси лактама (26,8 г, 95,4 ммоль) со стадии Е и ТГФ (980 мл) добавляли комплекс боран-диметилсульфид (19,0 мл, 200 ммоль). Смесь нагревали до комнатной температуры и затем нагревали на масляной бане при 50°С в течение 75 мин. Реакционную смесь охлаждали до 0°С, гасили метанолом (100 мл) и концентрировали при пониженном давлении. К остатку добавляли 1,4-диоксан (200 мл), затем 6н. НС1 (100 мл) и смесь нагревали с обратным холодильником в течение 2 ч. К реакционной смеси добавляли дополнительные объемы 1,4-диоксана (60 мл) и 6н. НС1 (30 мл) и смесь нагревали с обратным холодильником в течение 1 ч. Смесь охлаждали до комнатной температуры и затем в ванне со льдом и добавляли раствор 2н. №ОН (20 мл), затем 32% раствор гидроксида натрия до рН 10. Сырой продукт экстрагировали в дихлорметан (4х) и объединенные органические экстракты высушивали над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Очистка сырого продукта флэш-хроматографией на колонках (дихлорметан, затем от 99:0,9:0,1 до 90:9:1 дихлорметан/метанол/концентрированный гидроксид аммония) дала амин (19,4 г, 76%):
Ή ЯМР (СОС13, 500 МГц): δ 7,37-7,32 (м, 2Н), 7,26-7,23 (м, 1Н), 7,17 (д, 1=7,5 Гц, 2Н), 6,74 (д, 1=2,7 Гц, 1Н), 6,65-6,55 (м, 2Н), 4,26 (д, 1=8,6 Гц, 1Н), 3,95-3,84 (м, 1Н), 3,76 (с, 3Н), 3,69 (д, 1=14,1 Гц, 1Н), 3,16-3,05 (м, 1Н), 2,98-2,90 (м, 1Н), 2,35 (с, 3Н), 2,35-2,27 (м, 1Н), 2,13-2,00 (м, 1Н).
Стадия С. Свободное основание бензазепина со стадии Е (19,4 г) разделяли препаративной хиральной ВЭЖХ (колонка СШКАЬСЕЬ О1, используя смесь 80:20:0,1 гептаны/этанол/диэтиламин в качестве элюента), получая (+)-энантиомер [[а]25с+3,66° (с, 0,41, метанол)] и (-)-энантиомер [[а]25с-1,16° (с, 0,43, метанол)].
Стадия Н. Смесь (+)-энантиомер со стадии С (1,19 г, 4,5 ммоль) и бромисто-водородной кислоты (48%-ный раствор в воде, 34 мл) нагревали с обратным холодильником и перемешивали в течение 2 ч. Растворитель и избыток бромисто-водородной кислоты удаляли при пониженном давлении и полученное твердое вещество разделяли между этилацетатом и насыщенным бикарбонатом натрия. После разделения этих двух слоев водную фазу экстрагировали этилацетатом (3х). Объединенные экстракты высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме, получая желаемый фенол (1,10 г, 86%) в форме твердого вещества желто-коричневого цвета:
Ή ЯМР (500 МГц, С1)С1;): δ 7,34 (т, 1=7,5 Гц, 2Н), 7,28-7,23 (м, 1Н), 7,16 (д, 1=7,5 Гц, 2Н), 6,54 (с, 1Н), 6,48-6,35 (м, 2Н), 4,24-4,22 (м, 1Н), 3,87-3,77 (м, 1Н), 3,66-3,63 (м, 1Н), 3,17-3,08 (м, 1Н), 2,94-2,89 (м, 1Н), 2,42 (с, 3Н), 2,35-2,31 (м, 1Н), 2,18-2,09 (м, 1Н);
Е8I М8 т/ζ 254 [М+Н]+.
Стадия I. К перемешиваемой смеси фенола со стадии Н (581 мг, 2,3 ммоль) и пиридина (0,22 мл, 2,8 ммоль) в безводном метиленхлориде (23 мл) при 0°С в атмосфере Ν2 добавляли ангидрид трифторметансульфоновой кислоты (0,46 мл, 2,8 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 1 ч, после чего анализ ТЬС показал, что реакция была завершена. Смесь разбавляли метиленхлоридом, промывали насыщенным бикарбонатом натрия и солевым раствором, высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Очисткой флэш-хроматографией на колонках (1:1 этилацетат/гексаны) получали желаемый трифлат (650 мг, 74%) в форме желтого масла:
Ή ЯМР (500 МГц, С12С1;): δ 7,38 (т, 1=7,5 Гц, 2Н), 7,31-7,28 (м, 1Н), 7,17 (д, 1=7,0 Гц, 2Н), 7,09-7,08 (м, 1Н), 6,97-6,93 (м, 1Н), 6,70-6,64 (ушир., 1Н), 4,33-4,31 (м, 1Н), 4,03-3,94 (м, 1Н), 3,75-3,72 (м, 1Н),
3,18-3,13 (м, 1Н), 3,03-2,98 (м, 1Н), 2,36 (с, 3Н), 2,34-2,29 (м, 1Н), 2,12-2,06 (м, 1Н);
Е8I М8 т/ζ 386 [М+Н]+.
Стадия 1. В запаянную трубку добавляли 3-цианофенилбороновую кислоту (79 мг, 0,54 ммоль), бромид калия (149 мг, 1,3 ммоль), гидроксид калия (70 мг, 1,3 ммоль) и раствор трифлата со стадии I (160 мг, 0,42 ммоль) в толуоле (4 мл). Реакционную смесь дегазировали аргоном в течение 1 мин, затем
- 105 019115 добавляли тетракис-(трифенилфосфин)палладий(0) (24 мг, 0,021 ммоль). После повторной быстрой дегазации аргоном реакционную смесь нагревали до 80°С и перемешивали в течение 5 ч. Затем добавляли дополнительные 3-цианофенилбороновую кислоту (79 мг, 0,54 ммоль) и тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (24 мг, 0,021 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч, после чего Е8I М8 показала, что реакция была завершена. После охлаждения до комнатной температуры смесь разбавляли смесью 90:10 метиленхлорид/метанол и фильтровали через силикагель, затем концентрировали в вакууме Очистка флэш-хроматографией на колонках (1-10% метанол/метиленхлорид) привела к желаемому бензазепину (41 мг, 29%) в форме желтого масла:
[а]23 с-10,0° (с, 0,04, метанол);
'|| ЯМР (500 МГц, СОС13): δ 7,83 (с, 1Н), 7,78 (д, 1=8,0 Гц, 1Н), 7,60 (д, 1=8,0 Гц, 1Н), 7,52 (д, 1=8,0 Гц, 1Н), 7,40-7,38 (м, 3Н), 7,31-7,29 (м, 2Н), 7,22-7,21 (м, 2Н), 6,79-6,72 (ушир., 1Н), 4,39-4,37 (м, 1Н), 4,01-3,99 (м, 1Н), 3,83-3,80 (м, 1Н), 3,19-3,14 (м, 1Н), 3,01-2,97 (м, 1Н), 2,41 (с, 3Н), 2,44-2,34 (м, 1Н), 2,20-2,15 (м, 1Н);
Е8I М8 т^=339 [М+Н]+.
Стадия К. К перемешиваемому раствору бензазепина со стадии I (40 мг, 0,12 ммоль) в метаноле (2 мл) при комнатной температуре добавляли Ь-винную кислоту (18 мг, 0,12 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч и затем растворитель концентрировали до приблизительно 0,5 мл. После разбавления водой (2 мл) смесь лиофилизировали в течение 15 ч, получая (+)-3-(2-метил-5фенил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[с]азепин-8-ил)бензонитрил-Ь-тартрат (60 мг, 99%, 97,4% ΑυС ВЭЖХ) в форме светло-желтого порошка:
'|| ЯМР (500 МГц, СЬЮЭ): δ 8,03 (с, 1Н), 7,97 (д, 1=8,0 Гц, 1Н), 7,79-7,78 (м, 1Н), 7,73 (д, 1=7,5 Гц, 1Н), 7,64 (т, 1=8,0 Гц, 2Н), 7,42 (т, 1=7,5 Гц, 2Н), 7,33 (т, 1=7,5 Гц, 1Н), 7,25 (д, 1=7,5 Гц, 2Н), 7,00-6,94 (ушир., 1Н), 4,73-4,67 (м, 1Н), 4,65 (д, 1=8,5 Гц, 1Н), 4,44-4,41 (м, 1Н), 4,41 (с, 2Н), 3,65-3,57 (м, 2Н), 2,89 (с, 3Н), 2,65-2,59 (м, 1Н), 2,46-2,43 (м, 1Н);
Е8I М8 т^=339 [М+Н]+.
Пример 65. Получение (+)-4-(2-метил-5-фенил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[с]азепин-8ил)бензонитрил-Ь-тартрата.
В соответствии с общим способом, описанным выше в примере 64, получали следующий продукт: (+)-4-(2-метил-5-фенил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[с]азепин-8-ил)бензонитрил-Ь-тартрата: '|| ЯМР (500 МГц, СО3ОЬ): δ 7,84 (д, 1=8,5 Гц, 2Н), 7,81 (д, 1=8,5 Гц, 2Н), 7,80-7,79 (м, 1Н), 7,64 (д, 1=7,0 Гц, 1Н), 7,42 (т, 1=7,5 Гц, 2Н), 7,32 (т, 1=7,5 Гц, 1Н), 7,24 (д, 1=7,5 Гц, 2Н), 7,00-6,93 (ушир., 1Н), 4,69-4,63 (м, 1Н), 4,64 (д, 1=8,0 Гц, 1Н), 4,40 (с, 2Н), 4,40-4,38 (м, 1Н), 3,59-3,54 (м, 2Н), 2,87 (с, 3Н), 2,642,58 (м, 1Н), 2,45-2,41 (м, 1Н);
Е8I М8 т^=339 [М+Н]+.
Пример 66. Получение (+)-2-метил-8-(4-(метилсульфонил)фенил)-5-фенил-2,3,4,5-тетрагидро-1Нбензо [с] азепин-Ь-тартрата.
В соответствии с общим способом, описанным в примере 64, получали следующий продукт: (+)-2-метил-8-(4-(метилсульфонил)фенил)-5-фенил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[с]азепин-Ьтартрат:
'|| ЯМР (500 МГц, СО3ОП): δ 8,03 (д, 1=8,0 Гц, 2Н), 7,92 (д, 1=8,5 Гц, 2Н), 7,84 (с, 1Н), 7,67 (д, 1=7,5 Гц, 1Н), 7,42 (т, 1=7,5 Гц, 2Н), 7,33 (т, 1=7,0 Гц, 1Н), 7,25 (д, 1=7,5 Гц, 2Н), 7,02-6,95 (ушир., 1Н), 4,74-4,68 (м, 1Н), 4,66 (д, 1=9,0 Гц, 1Н), 4,45-4,41 (м, 1Н), 4,41 (с, 2Н), 3,64-3,58 (м, 2Н), 3,15 (с, 3Н), 2,91 (с, 3Н), 2,67-2,59 (м, 1Н), 2,47-2,44 (м, 1Н);
Е8I М8 ιη/ζ=392 [М+Н]+.
Пример 67. Получение (+)-2-метил-8-(4-метилпиперазин-1-ил)-5-фенил-2,3,4,5-тетрагидро-1Нбензо[с]азепин-Ь-тартрата и (-)-2-метил-8-(4-метилпиперазин-1-ил)-5-фенил-2,3,4,5-тетрагидро-1Нбензо [с] азепин-Ь-тартрата
Стадия Α. К 2н. водному раствору гидроксида натрия (100 мл) добавляли
3,3-диметоксиметилпропионат (25,0 г, 0,17 моль). Реакционный раствор перемешивали при 50°С в течение 1 ч и затем охлаждали до комнатной температуры. Полученную реакционную смесь подкисляли 6н. соляной кислотой до рН 1 и экстрагировали три раза дихлорметаном. Объединенные органические экстракты высушивали над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме, получая желаемую кислоту (22,5 г, количественные) в форме прозрачного бесцветного масла, которое использовали на следующей стадии без дальнейшей очистки:
'|| ЯМР (СВС13, 300 МГц): δ 4,83 (т, 1=5,7 Гц, 1Н), 3,39 (с, 6Н), 2,71 (д, 1=5,7 Гц, 2Н).
Стадия В. К раствору м-анисового альдегида (205 г, 1,5 моль) в метаноле (800 мл) при комнатной температуре добавляли раствор метиламина в воде (130 мл, 1,5 моль, 40 вес.% раствор). Полученный раствор охлаждали до 0°С и добавляли частями боргидрид натрия (83 г, 2,3 моль). Реакционный раствор перемешивали при 0°С в течение 2 ч и затем нагревали до комнатной температуры. Полученную реакционную смесь концентрировали в вакууме и разбавляли водой. Органическую фазу отделяли, разбавляли этилацетатом, промывали смесью 1:1 вода/солевой раствор, высушивали над сульфатом натрия и кон- 106 019115 центрировали в вакууме, получая желаемый бензиламин (158,5 г, 70%) в форме прозрачного масла. Объединенные водные экстракты экстрагировали дихлорметаном (3х). Объединенные дихлорметановые экстракты промывали смесью 1:1 вода/солевой раствор, высушивали над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме, получая желаемый бензиламин (66,7 г, 29%) в форме прозрачного масла:
Ή ЯМР (300 МГц, СОС1з): δ 7,24 (т, 1=8,4 Гц, 1Н), 6,91-6,78 (м, 3Н), 3,81 (с, 3Н), 3,73 (с, 2Н), 2,46 (с, 3Н).
Стадия С. К смеси бензиламина (26,3 г, 174 ммоль) со стадии В, 3,3-диметоксипропановой кислоты (23,4 г, 174 ммоль) со стадии А и дихлорметана (182 мл) при 0°С добавляли 1-(3-диметиламинопропил)3-этилкарбодиимид гидрохлорид (36,8 г, 192 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи и затем промывали водой и насыщенным бикарбонатом натрия. Полученный раствор высушивали над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали в вакууме, получая ацеталь (42 г, 90%) в форме желтого масла:
Ή ЯМР (500 МГц, С‘1)С‘1;): δ 7,30-7,20 (м, 1Н), 6,84-6,70 (м, 3Н), 4,93-4,89 (м, 1Н), 4,58, 4,53 (с, 2Н, ротамеры), 3,79 (с, 3Н), 3,44, 3,39 (с, 6Н, ротамеры), 2,94 (с, 3Н), 2,73, 2,70 (д, 1=5,5 Гц, 2Н, ротамеры).
Сырой продукт использовали без дальнейшей очистки в следующей реакции.
Стадия Ό. К ацеталю (42,0 г, 157 ммоль) со стадии С при 0°С добавляли предварительно охлажденную концентрированную соляную кислоту (200 мл). Смесь постепенно нагревали до 10°С за 2 ч и 30 мин. Холодную реакционную смесь разбавляли ледяной водой и полученный белый осадок отфильтровывали, промывали холодной водой и высушивали. Полученное твердое вещество суспендировали в дихлорметане и промывали насыщенным бикарбонатом натрия. Полученный раствор высушивали над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали в вакууме, получая лактам (20,3 г, 63%) в форме твердого вещества белого цвета:
Ή ЯМР (300 МГц, СОС13): δ 7,30 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 7,01 (д, 1=12,1 Гц, 1Н), 6,90 (дд, 1=8,4, 2,7 Гц, 1Н), 6,82 (д, 1=2,6 Гц, 1Н), 6,29 (д, 1=12,1 Гц, 1Н), 4,19 (с, 2Н), 3,86 (с, 3Н), 3,09 (с, 3Н).
Стадия Е. К ледяной смеси лактама (20,3 г, 100 ммоль) со стадии Ό и бензола (80 мл) добавляли трифторметансульфоновую кислоту (100 мл). Реакционную смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 3 ч. Красновато-коричневую смесь лили в смесь воды со льдом и перемешивали до таяния льда. Продукт экстрагировали в дихлорметан (4х) и объединенные органические экстракты промывали насыщенным бикарбонатом натрия и солевым раствором, высушивали над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Сырой продукт растворяли в этилацетате и фильтровали через силикагель. Силикагель промывали этилацетатом, получая ариллактам (26,8 г, 95%) в форме белой пены:
Ή ЯМР (СОС13, 500 МГц): δ 7,28-7,25 (м, 2Н), 7,22-7,18 (м, 1Н), 7,08-7,06 (м, 2Н), 6,86 (д, 1=8,6 Гц, 1Н), 6,71 (дд, 1=8,5, 2,7 Гц, 1Н), 6,66 (д, 1=2,7 Гц, 1Н), 5,02 (д, 1=16,1 Гц, 1Н), 4,46 (дд, 1=11,3, 5,2 Гц, 1Н), 4,10 (д, 1=16,1 Гц, 1Н), 3,79 (с, 3Н), 3,25 (дд, 1=13,4, 11,5 Гц, 1Н), 3,04 (с, 3Н), 2,95 (дд, 1=13,4, 5,2 Гц, 1Н).
Стадия Р. К ледяной смеси лактама (26,8 г, 95,4 ммоль) стадии Е и ТГФ (980 мл) добавляли комплекс боран-диметилсульфид (19,0 мл, 200 ммоль). Смесь нагревали до комнатной температуры и затем нагревали в масляной бане при 50°С в течение 75 мин. Реакционную смесь охлаждали до 0°С, гасили метанолом (100 мл) и концентрировали при пониженном давлении. К остатку добавляли 1,4-диоксан (200 мл), затем 6н. НС1 (100 мл) и смесь нагревали с обратным холодильником в течение 2 ч. К реакционной смеси добавляли дополнительные объемы 1,4-диоксана (60 мл) и 6н. НС1 (30 мл) и смесь нагревали с обратным холодильником в течение 1 ч. Смесь охлаждали до комнатной температуры и затем в ванне со льдом и добавляли раствор 2н. №ОН (20 мл), затем 32% раствор гидроксида натрия до рН 10. Сырой продукт экстрагировали в дихлорметан (4х) и объединенные органические экстракты высушивали над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Очистка сырого продукта флэш-хроматографией на колонках (дихлорметан, затем от 99:0,9:0,1 до 90:9:1 дихлорметан/метанол/концентрированный гидроксид аммония), дала амин (19,4 г, 76%):
Ή ЯМР (СОС13, 500 МГц): δ 7,37-7,32 (м, 2Н), 7,26-7,23 (м, 1Н), 7,17 (д, 1=7,5 Гц, 2Н), 6,74 (д, 1=2,7 Гц, 1Н), 6,65-6,55 (м, 2Н), 4,26 (д, 1=8,6 Гц, 1Н), 3,95-3,84 (м, 1Н), 3,76 (с, 3Н), 3,69 (д, 1=14,1 Гц, 1Н), 3,16-3,05 (м, 1Н), 2,98-2,90 (м, 1Н), 2,35 (с, 3Н), 2,35-2,27 (м, 1Н), 2,13-2,00 (м, 1Н).
Стадия С. Свободное основание бензазепина со стадии Р (19,4 г) разделяли препаративной хиральной ВЭЖХ (колонка СШВАЬСЕЬ О1, используя смесь 80:20:0,1 гептаны/этанол/диэтиламин в качестве элюента), получая (+)-энантиомер [[а]25с+3,66° (с, 0,41, метанол)] и (-)-энантиомер [[а]25с-1,16° (с, 0,43, метанол)].
Стадия Н. Смесь (+)-энантиомера со стадии С (1,19 г, 4,5 ммоль) и бромисто-водородной кислоты (48%-ный раствор в воде, 34 мл) нагревали с обратным холодильником и перемешивали в течение 2 ч.
Растворитель и избыток бромисто-водородной кислоты удаляли при пониженном давлении и полученное твердое вещество разделяли между этилацетатом и насыщенным бикарбонатом натрия. После разделения этих двух слоев водную фазу экстрагировали этилацетатом (3х). Объединенные экстракты высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме, получая желаемый фенол (1,10 г,
86%) в форме твердого вещества желто-коричневого цвета:
- 107 019115 !Н ЯМР (500 МГц, СИС13): δ 7,34 (т, 1=7,5 Гц, 2Н), 7,28-7,23 (м, 1Н), 7,16 (д, 1=7,5 Гц, 2Н), 6,54 (с,
1Н), 6,48-6,35 (м, 2Н), 4,24-4,22 (м, 1Н), 3,87-3,77 (м, 1Н), 3,66-3,63 (м, 1Н), 3,17-3,08 (м, 1Н), 2,94-2,89 (м, 1Н), 2,42 (с, 3Н), 2,35-2,31 (м, 1Н), 2,18-2,09 (м, 1Н);
ΕδΙ Μδ т/ζ 254 [М+Н]+.
Стадия Ι. К перемешиваемой смеси фенола со стадии Н (581 мг, 2,3 ммоль) и пиридина (0,22 мл, 2,8 ммоль) в безводном метиленхлориде (23 мл) при 0°С в атмосфере Ν2 добавляли ангидрид трифторметансульфоновой кислоты (0,46 мл, 2,8 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 1 ч, после чего анализ ΤΕ-С показал, что реакция была завершена. Смесь разбавляли метиленхлоридом, промывали насыщенным бикарбонатом натрия и солевым раствором, высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Очисткой флэш-хроматографией на колонках (1:1 этилацетат/гексаны) получали желаемый трифлат (650 мг, 74%) в форме желтого масла:
!Н ЯМР (500 МГц, СИС13): δ 7,38 (т, 1=7,5 Гц, 2Н), 7,31-7,28 (м, 1Н), 7,17 (д, 1=7,0 Гц, 2Н), 7,09-7,08 (м, 1Н), 6,97-6,93 (м, 1Н), 6,70-6,64 (ушир., 1Н), 4,33-4,31 (м, 1Н), 4,03-3,94 (м, 1Н), 3,75-3,72 (м, 1Н),
3,18-3,13 (м, 1Н), 3,03-2,98 (м, 1Н), 2,36 (с, 3Н), 2,34-2,29 (м, 1Н), 2,12-2,06 (м, 1Н);
ΕδΙ Μδ т/ζ 386 [М+Н]+.
Стадия I. К перемешиваемому раствору трифлата со стадии Ι (298 мг, 0,77 ммоль) в безводном толуоле (7 мл) при комнатной температуре в атмосфере Ν2 добавляли 1-метилпиперазин (0,17 мл, 1,6 ммоль), трет-бутоксид натрия (223 мг, 2,3 ммоль) и 2-(дициклогексилфосфино)-2',4',6'-три-1изопропил-1,1'-бифенил (111 мг, 0,23 ммоль). Реакционную смесь дегазировали аргоном в течение 2 мин, затем в атмосфере аргона добавляли ацетат палладия(П) (26 мг, 0,12 ммоль). Присоединяли обратный холодильник и реакционную смесь нагревали при 100°С и перемешивали в течение 4 ч, после чего ΕδΙ Μδ показала, что реакция была завершена. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь разбавляли метиленхлоридом и фильтровали через целит. Фильтрат промывали насыщенным хлоридом аммония и солевым раствором, высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Очистка флэш-хроматографией на колонках (9,4:0,5:0,1 метиленхлорид/метанол/концентрированный гидроксид аммония) привела к желаемому пиперазину (137 мг, 53%) в форме светло-желтого масла:
[а]23 с-4,44° (с, 0,045, метанол);
!Н ЯМР (500 МГц, СИС13): δ 7,34 (т, 1=7,5 Гц, 2Н), 7,26-7,23 (м, 1Н), 7,17 (д, 1=7,5 Гц, 2Н), 6,77-6,76 (м, 1Н), 6,63-6,61 (м, 1Н), 6,56-6,49 (ушир., 1Н), 4,24-4,23 (м, 1Н), 3,93-3,85 (м, 1Н), 3,70-3,67 (м, 1Н), 3,17 (т, 1=5,0 Гц, 4Н), 3,13-3,08 (м, 1Н), 2,96-2,92 (м, 1Н), 2,55 (т, 1=5,0 Гц, 4Н), 2,35 (с, 3Н), 2,34 (с, 3Н), 2,34-
2,26 (м, 1Н), 2,11-2,05 (м, 1Н);
ΕδΙ Μδ Μ/ζ=336 [М+Н]+.
Стадия Κ. К перемешиваемому раствору пиперазина со стадии I (132 мг, 0,39 ммоль) в метаноле (4 мл) при комнатной температуре добавляли Ь-винную кислоту (59 мг, 0,39 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч и затем растворитель концентрировали до приблизительно 0,5 мл. После разбавления водой (2 мл) смесь лиофилизировали в течение 15 ч, получая (+)-2-метил-8-(4метилпиперазин-1-ил)-5-фенил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[с]азепин-Ь-тартрат (190 мг, 99%, 95,2% Αυε ВЭЖХ) в форме светло-желтого порошка:
!Н ЯМР (500 МГц, СИ3ОП): δ 7,37 (т, 1=7,5 Гц, 2Н), 7,27 (т, 1=7,5 Гц, 1Н), 7,17 (д, 1=7,5 Гц, 2Н), 7,07-7,06 (м, 1Н), 6,89 (д, 1=7,0 Гц, 1Н), 6,79-6,67 (ушир., 1Н), 4,46-4,45 (м, 2Н), 4,33 (с, 2Н), 4,24-4,21 (м, 1Н), 3,51-3,47 (м, 2Н), 3,38-3,34 (м, 4Н), 3,05-3,02 (м, 4Н), 2,81 (с, 3Н), 2,66 (с, 3Н), 2,59-2,50 (м, 1Н), 2,39-
2,33 (м, 1Н);
ΕδΙ Μδ Μ/ζ=336 [М+Н]+.
Стадия Ь. Смесь (-)-энантиомера со стадии С (2,76 г, 10,3 ммоль) и бромисто-водородной кислоты (48%-ный раствор в Н2О, 70 мл) нагревали с обратным холодильником и перемешивали в течение 2 ч. Растворитель и избыток бромисто-водородной кислоты удаляли при пониженном давлении и полученное твердое вещество разделяли между этилацетатом и насыщенным бикарбонатом натрия. После разделения этих двух слоев водную фазу экстрагировали этилацетатом (3х). Объединенные экстракты высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме, получая желаемый фенол (2,23 г, 85%) в форме твердого вещества светло-коричневого цвета:
!Н ЯМР (500 МГц, СИС13): δ 7,34 (т, 1=7,5 Гц, 2Н), 7,28-7,23 (м, 1Н), 7,16 (д, 1=7,5 Гц, 2Н), 6,54 (с, 1Н), 6,48-6,35 (м, 2Н), 4,24-4,22 (м, 1Н), 3,87-3,77 (м, 1Н), 3,66-3,63 (м, 1Н), 3,17-3,08 (м, 1Н), 2,94-2,89 (м, 1Н), 2,42 (с, 3Н), 2,35-2,31 (м, 1Н), 2,18-2,09 (м, 1Н);
ΕδΙ Μδ т/ζ 254 [М+Н]+.
Стадия Μ. К перемешиваемой смеси фенола со стадии Ь (2,21 г, 8,7 ммоль) и пиридина (0,85 мл,
10,5 ммоль) в безводном метиленхлориде (50 мл) при 0°С в атмосфере Ν2 добавляли ангидрид трифторметансульфоновой кислоты (1,8 мл, 10,5 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение ч, после чего анализ ΤΕΕ’ показал, что реакция была завершена. Смесь разбавляли метиленхлоридом, промывали насыщенным бикарбонатом натрия и солевым раствором, высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Очисткой флэш-хроматографией на колонках (1:1 этилаце- 108 019115 тат/гексаны) получали желаемый трифлат (1,67 г, 50%) в форме оранжевого масла:
!Н ЯМР (500 МГц, СОС13): δ 7,38 (т, 1=7,5 Гц, 2Н), 7,31-7,28 (м, 1Н), 7,17 (д, 1=7,0 Гц, 2Н), 7,09-7,08 (м, 1Н), 6,97-6,93 (м, 1Н), 6,70-6,64 (ушир., 1Н), 4,33-4,31 (м, 1Н), 4,03-3,94 (м, 1Н), 3,75-3,72 (м, 1Н),
3,18-3,13 (м, 1Н), 3,03-2,98 (м, 1Н), 2,36 (с, 3Н), 2,34-2,29 (м, 1Н), 2,12-2,06 (м, 1Н);
Ε8Ι М8 ιη/ζ=386 [М+Н]+.
Стадия Ν. К перемешиваемому раствору трифлата со стадии М (300 мг, 0,78 ммоль) в безводном толуоле (8 мл) при комнатной температуре в атмосфере Ν2 добавляли 1-метилпиперазин (0,17 мл, 1,6 ммоль), трет-бутоксид натрия (224 мг, 2,3 ммоль) и 2-(дициклогексилфосфино)-2',4',6'-триизоизопропил-1,1'-бифенил (111 мг, 0,23 ммоль). Реакционную смесь дегазировали аргоном в течение 2 мин, затем в атмосфере аргона добавляли ацетат палладия(П) (26 мг, 0,12 ммоль). Присоединяли обратный холодильник и реакционную смесь нагревали при 100°С и перемешивали в течение 4 ч, после чего Ε8Ι М8 показала, что реакция была завершена. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь разбавляли метиленхлоридом и фильтровали через целит. Фильтрат промывали насыщенным хлоридом аммония и солевым раствором, высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Очистка флэш-хроматографией на колонках (9,4:0,5:0,1 метиленхлорид/метанол/концентрированный гидроксид аммония) привела к желаемому пиперазину (124 мг, 48%) в форме светло-коричневого масла:
[а]23 с+3,08° (с, 0,065, метанол);
!Н ЯМР (500 МГц, СОС13): δ 7,34 (т, 1=7,5 Гц, 2Н), 7,26-7,23 (м, 1Н), 7,17 (д, 1=7,5 Гц, 2Н), 6,77-6,76 (м, 1Н), 6,63-6,61 (м, 1Н), 6,56-6,49 (ушир., 1Н), 4,24-4,23 (м, 1Н), 3,93-3,85 (м, 1Н), 3,70-3,67 (м, 1Н), 3,17 (т, 1=5,0 Гц, 4Н), 3,13-3,08 (м, 1Н), 2,96-2,92 (м, 1Н), 2,55 (т, 1=5,0 Гц, 4Н), 2,35 (с, 3Н), 2,34 (с, 3Н), 2,34-
2,26 (м, 1Н), 2,11-2,05 (м, 1Н);
Ε8Ι М8 т^=336 [М+Н]+.
Стадия О. К перемешиваемому раствору пиперазина со стадии Ν (124 мг, 0,37 ммоль) в метаноле (4 мл) при комнатной температуре добавляли Ь-винную кислоту (55 мг, 0,37 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч и затем растворитель концентрировали до приблизительно 0,5 мл. После разбавления водой (2 мл) смесь лиофилизировали в течение 15 ч, получая (-)-2-метил-8-(4метилпиперазин-1-ил)-5-фенил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[с]азепин-Ь-тартрат (180 мг, 99%, 98,6% АИС ВЭЖХ) в форме светло-коричневого порошка:
!Н ЯМР (500 МГц, СО3ОО): δ 7,37 (т, 1=7,5 Гц, 2Н), 7,27 (т, 1=7,5 Гц, 1Н), 7,17 (д, 1=7,5 Гц, 2Н), 7,07-7,06 (м, 1Н), 6,89 (д, 1=7,0 Гц, 1Н), 6,79-6,67 (ушир., 1Н), 4,46-4,45 (м, 2Н), 4,33 (с, 2Н), 4,24-4,21 (м, 1Н), 3,51-3,47 (м, 2Н), 3,38-3,34 (м, 4Н), 3,05-3,02 (м, 4Н), 2,81 (с, 3Н), 2,66 (с, 3Н), 2,59-2,50 (м, 1Н), 2,39-
2,33 (м, 1Н);
Ε8Ι М8 т^=336 [М+Н]+.
Пример 68. Получение (+)-2-метил-5-фенил-8-(4-(пиридин-2-ил)пиперазин-1-ил)-2,3,4,5тетрагидро-1Н-бензо [с]азепин-Ь-тартрата.
В соответствии с общим способом, описанным выше в примере 67, получали следующий продукт: (+)-2-метил-5-фенил-8-(4-(пиридин-2-ил)пиперазин-1-ил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[с]азепин-Ьтартрат:
т.пл. 117-119°С;
!Н ЯМР (500 МГц, СО3ОО): δ 8,12-8,10 (м, 1Н), 7,61-7,57 (м, 1Н), 7,38 (т, 1=7,5 Гц, 2Н), 7,29 (т, 1=7,5 Гц, 1Н), 7,19 (д, 1=7,5 Гц, 2Н), 7,12-7,11 (м, 1Н), 6,95-6,94 (м, 1Н), 6,88 (д, 1=8,5 Гц, 1Н), 6,80-6,72 (ушир., 1Н), 6,72-6,70 (м, 1Н), 4,59-4,49 (м, 1Н), 4,49 (д, 1=8,0 Гц, 1Н), 4,41 (с, 2Н), 4,30-4,27 (м, 1Н), 3,673,65 (м, 4Н), 3,59-3,49 (м, 2Н), 3,31-3,29 (м, 4Н), 2,87 (с, 3Н), 2,61-2,52 (м, 1Н), 2,42-2,36 (м, 1Н);
Ε8Ι М8 т/г=399 [М+Н]+;
(-)-2-метил-5-фенил-8-(4-(пиридин-2-ил)пиперазин-1-ил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[с]азепин-Ьтартрат:
т.пл. 112-115°С;
!Н ЯМР (500 МГц, СО3ОО): δ 8,12-8,10 (м, 1Н), 7,61-7,57 (м, 1Н), 7,38 (т, 1=7,5 Гц, 2Н), 7,29 (т, 1=7,5 Гц, 1Н), 7,19 (д, 1=7,5 Гц, 2Н), 7,12-7,11 (м, 1Н), 6,95-6,94 (м, 1Н), 6,88 (д, 1=8,5 Гц, 1Н), 6,80-6,72 (ушир., 1Н), 6,72-6,70 (м, 1Н), 4,59-4,49 (м, 1Н), 4,49 (д, 1=8,0 Гц, 1Н), 4,41 (с, 2Н), 4,30-4,27 (м, 1Н), 3,673,65 (м, 4Н), 3,59-3,49 (м, 2Н), 3,31-3,29 (м, 4Н), 2,87 (с, 3Н), 2,61-2,52 (м, 1Н), 2,42-2,36 (м, 1Н);
Ε8Ι М8 т/г=399 [М+Н]+.
Пример 69. Получение (+)-2-метил-5-фенил-8-(4-(пиримидин-2-ил)пиперазин-1-ил)-2,3,4,5тетрагидро-1Н-бензо [с]азепин-Ь-тартрата.
В соответствии с общим способом, описанным выше в примере 67, получали следующий продукт: (+)-2-метил-5-фенил-8-(4-(пиримидин-2-ил)пиперазин-1-ил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[с]азепинЬ-тартрат:
т.пл. 119-121°С;
!Н ЯМР (500 МГц, СО3ОО): δ 8,34 (д, 1=4,5 Гц, 2Н), 7,38 (т, 1=7,5 Гц, 2Н), 7,28 (т, 1=7,5 Гц, 1Н), 7,19 (д, 1=7,0 Гц, 2Н), 7,11-7,10 (м, 1Н), 6,94 (д, 1=7,5 Гц, 1Н), 6,80-6,73 (ушир., 1Н), 6,62 (т, 1=5,0 Гц, 1Н),
- 109 019115
4,57-4,49 (м, 1Н), 4,49-4,47 (м, 1Н), 4,40 (с, 2Н), 4,29-4,26 (м, 1Н), 3,95 (т, 1=5,0 Гц, 4Н), 3,55-3,51 (м, 2Н),
3,26 (т, 1=5,0 Гц, 4Н), 2,86 (ушир., 3Н), 2,60-2,52 (м, 1Н), 2,42-2,35 (м, 1Н);
ЕЯ М8 ιη/ζ=400 [М+Н]+.
Пример 70. Получение (+)-8-(4-(этилсульфонил)пиперазин-1-ил)-2-метил-5-фенил-2,3,4,5тетрагидро-1Н-бензо [с]азепин-Ь-тартрата.
В соответствии с общим способом, описанным выше в примере 67, получали следующий продукт: (+)-8-(4-(этилсульфонил)пиперазин-1-ил)-2-метил-5-фенил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[с]азепин-Ьтартрат:
Ή ЯМР (500 МГц, СОзОО): δ 7,37 (т, 1=7,5 Гц, 2Н), 7,28 (т, 1=7,0 Гц, 1Н), 7,18 (д, 1=7,0 Гц, 2Н), 7,08-7,07 (м, 1Н), 6,91-6,90 (м, 1Н), 6,78-6,71 (ушир., 1Н), 4,54-4,46 (м, 1Н), 4,48-4,46 (м, 1Н), 4,38 (с, 2Н), 4,27-4,24 (м, 1Н), 3,55-3,49 (м, 2Н), 3,42 (т, 1=5,0 Гц, 4Н), 3,26 (т, 1=5,0 Гц, 4Н), 3,08 (кв, 1=7,5 Гц, 2Н), 2,83 (с, 3Н), 2,59-2,52 (м, 1Н), 2,40-2,35 (м, 1Н), 1,34 (т, 1=7,5 Гц, 3Н);
ЕЯ М8 ιη/ζ=414 [М+Н]+.
Пример 71. Получение (+)-Ы-изопропил-2-(4-(2-метил-5-фенил-2,3,4,5-тетрагидро-1Нбензо [с] азепин-8-ил)пиперазин-1 -ил)ацетамид-Ь-тартрата.
В соответствии с общим способом, описанным выше в примере 67, получали следующий продукт: (+)-Ы-изопропил-2-(4-(2-метил-5-фенил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[с]азепин-8-ил)пиперазин-1ил)ацетамид-Ь -тартрат:
Ή ЯМР (500 МГц, СО3ОП): δ 7,37 (т, 1=7,5 Гц, 2Н), 7,28 (т, 1=1,5 Гц, 1Н), 7,18 (д, 1=7,5 Гц, 2Н), 7,06-7,05 (м, 1Н), 6,89-6,87 (м, 1Н), 6,77-6,70 (ушир., 1Н), 4,53-4,46 (м, 1Н), 4,47-4,46 (м, 1Н), 4,39 (с, 2Н), 4,27-4,24 (м, 1Н), 4,02 (септ, 1=6,5 Гц, 1Н), 3,55-3,48 (м, 2Н), 3,26 (т, 1=5,0 Гц, 4Н), 3,08 (с, 2Н), 2,84 (с, 3Н), 2,70 (т, 1=5,0 Гц, 4Н), 2,60-2,51 (м, 1Н), 2,39-2,36 (м, 1Н), 1,16 (д, 1=6,5 Гц, 6Н);
ЕЯ М8 ιη/ζ=421 [М+Н]+.
Пример 72. Получение 1-(2-метил-5-фенил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[с]азепин-8-ил)пиридин2(1Н)-онтартрата и Ы1,Ы2-диметил-Ы1-(2-метил-5-фенил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[с]азепин-8ил)этан-1,2-диаминтартрата.
Стадия А. К 2н. водному раствору гидроксида натрия (100 мл) добавляли
3,3-диметоксиметилпропионат (25,0 г, 0,17 моль). Реакционный раствор перемешивали при 50°С в течение 1 ч и затем охлаждали до комнатной температуры. Полученную реакционную смесь подкисляли 6н. соляной кислотой до рН 1 и экстрагировали три раза дихлорметаном. Объединенные органические экстракты высушивали над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме, получая желаемую кислоту (22,5 г, количественные) в форме прозрачного бесцветного масла, которое использовали на следующей стадии без дальнейшей очистки:
Ή ЯМР (СПС13, 300 МГц): δ 4,83 (т, 1=5,7 Гц, 1Н), 3,39 (с, 6Н), 2,71 (д, 1=5,7 Гц, 2Н).
Стадия В. К раствору 3-бромбензальдегида (47,5 мл, 0,4 моль) в метаноле (460 мл) при комнатной температуре добавляли раствор метиламина в воде (35 мл, 0,4 моль, 40 вес.% раствор). Полученный раствор охлаждали до 0°С и добавляли частями боргидрид натрия (22 г, 0,6 моль). Реакционный раствор перемешивали при 0°С в течение 3 ч и 30 мин и затем нагревали до комнатной температуры. Полученную реакционную смесь концентрировали в вакууме и разделяли между дихлорметаном и водой. Водный слой отделяли и промывали дихлорметаном (3х). Объединенный органический экстракт промывали насыщенным бикарбонатом натрия и солевым раствором, высушивали над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали в вакууме, получая желаемый бензиламин (76 г, 81%) в форме прозрачного масла:
Ή ЯМР (300 МГц, СОС13): δ 7,48 (д, 1=1,5 Гц, 1Н), 7,40-7,37 (м, 1Н), 7,24-7,16 (м, 2Н), 3,73 (с, 2Н), 2,45 (с, 3Н).
Стадия С. К смеси бензиламина (31,9 г, 159 ммоль) со стадии В, 3,3-диметоксипропановой кислоты (21,4 г, 159 ммоль) и дихлорметана (150 мл) при 0°С добавляли 1-(3-диметиламинопропил)-3этилкарбодиимид гидрохлорид (33,6 г, 175 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи и затем промывали водой, 2н. карбонатом натрия и 1н. НС1. Полученный раствор высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме, получая ацеталь (40,7 г, 81%) в форме желтого масла:
Ή ЯМР (300 МГц, СОС13): δ 7,45-7,35 (м, 2Н), 7,23-7,09 (м, 2Н), 4,92-4,87 (м, 1Н), 4,57, 4,54 (с, 2Н, ротамеры), 3,45, 3,40 (с, 6Н, ротамеры), 2,96, 2,94 (с, 3Н, ротамеры), 2,74,2,68 (д, 1=5,6 Гц, 2Н, ротамеры).
Сырой продукт использовали без дальнейшей очистки в следующей реакции.
Стадия Ό. К суспензии хлорида алюминия (21 г, 158 ммоль) в дихлорметане (600 мл) при 0°С за мин добавляли раствор ацеталя (10 г, 31,6 ммоль) в дихлорметане (50 мл). Реакционную смесь поддерживали при 0°С в течение 1 ч и 30 мин и затем ей давали нагреться до комнатной температуры в течение ночи. Смесь охлаждали до 0°С и к раствору медленно добавляли 6н. НС1 (300 мл). Смесь перемешивали при 0°С в течение 1 ч и водный слой отделяли и промывали дихлорметаном. Объединенный органический экстракт промывали солевым раствором, высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Очистка флэш-хроматографией на колонках (от 1:1 этил- 110 019115 ацетат/гексаны до этилацетата) дала лактам (2,58 г, 32%) в форме светло-желтого масла:
'|| ЯМР (500 МГц, СОС13): δ 7,52 (дд, 1=8,2, 1,9 Гц, 1Н), 7,46 (д, 1=1,8 Гц, 1Н), 7,23 (д, 1=8,1 Гц, 1Н),
6,99 (д, 1=12,1 Гц, 1Н), 6,42 (д, 1=12,1 Гц, 1Н), 4,20 (с, 2Н), 3,10 (с, 3Н).
Стадия Ε. К смеси лактама (1,04 г, 4,13 ммоль) со стадии Ό и бензола (5 мл) добавляли трифторметансульфоновую кислоту (20 мл). Реакционную смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 48 ч. Реакционную смесь выливали на лед и перемешивали до таяния льда. Продукт экстрагировали в дихлорметан (3х) и объединенный органический экстракт промывали насыщенным бикарбонатом натрия и солевым раствором, высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Очистка сырого продукта флэш-хроматографией на колонках (от 1:1 этилацетат/гексаны до этилацетата) дала ариллактам (1,24 г, 76%) в форме твердого вещества белого цвета:
'|| ЯМР (СПС13, 500 МГц): δ 7,30-7,20 (м, 5Н), 7,05 (д, 1=7,2 Гц, 2Н), 6,83 (д, 1=8,3 Гц, 1Н), 5,01 (д, 1=16,3 Гц, 1Н), 4,45 (дд, 1=11,3, 5,1 Гц, 1Н), 4,12 (д, 1=16,3 Гц, 1Н), 3,26 (дд, 1=13,8, 11,5 Гц, 1Н), 3,05 (с, 3Н), 2,96 (дд, 1=13,9, 5,1 Гц, 1Н).
Стадия Р. К ледяной смеси лактама (2,61 г, 7,91 ммоль) со стадии Е и ТГФ (61 мл) добавляли раствор комплекса боран-диметилсульфид в ТГФ (8,3 мл, 16,6 ммоль, 2 М раствор). Смесь нагревали до комнатной температуры и затем нагревали в масляной бане при 50°С в течение 1 ч. Реакционную смесь охлаждали до 0°С, гасили метанолом (50 мл) и концентрировали при пониженном давлении. К остатку добавляли 1,4-диоксан (75 мл), затем 6н. НС1 (25 мл) и смесь нагревали с обратным холодильником в течение 3 ч и 30 мин. Смесь охлаждали в ванне со льдом и добавляли 30-40% раствор гидроксида натрия до рН 10. Бензазепин экстрагировали в дихлорметан (3х) и объединенный органический экстракт высушивали над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Сырой продукт объединяли с продуктом, полученным в результате повторной операции (0,2 г). Очистка объединенного сырого материала флэш-хроматографией на колонках (дихлорметан, затем от 99:0,9:0,1 до 90:9:1 дихлорметан/метанол/концентрированный гидроксид аммония) дала амин (2,55 г, 95%) в форме желтого масла:
'|| ЯМР (500 МГц, СОС13): δ 7,60-7,26 (м, 5Н), 7,20-7,10 (м, 2Н), 6,51 (ушир., 1Н), 4,26 (д, 1=9,4 Гц, 1Н), 3,89 (д, 1=12,2 Гц, 1Н), 3,68 (д, 1=14,3 Гц, 1Н), 3,15-3,00 (м, 1Н), 2,99-2,94 (м, 1Н), 2,34 (с, 3Н), 2,34-
2,27 (м, 1Н), 2,15-2,05 (м, 1Н).
Стадия С. К смеси амина (0,30 г, 0,95 ммоль) со стадии Р, 2-гидроксипиридина (0,11 г, 1,14 ммоль), диметилэтилен диамин (40 мкл, 0,4 ммоль) и фосфата калия (0,40 г, 1,90 ммоль) в запаянной трубке добавляли 1,4-диоксан (1,2 мл), затем йодид медиД) (36 мг, 0,19 ммоль). Смесь продували аргоном и нагревали при 110°С в течение 17 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и разделяли между дихлорметаном и водой. Водный слой отделяли и повторно экстрагировали дихлорметаном (3х) и объединенный органический экстракт высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Очистка сырого продукта препаративной тонкослойной хроматографией (90:9:1 дихлорметан/метанол/концентрированный гидроксид аммония) дала пиридон (0,19 г, 61%) в форме белой пены:
'|| ЯМР (500 МГц, СОС13): δ 7,39-7,35 (м, 3Н), 7,31-7,28 (м, 2Н), 7,21-7,04 (м, 3Н), 7,10-7,00 (м, 1Н),
6.74 (ушир., 1Н), 6,63 (д, 1=9,3 Гц, 1Н), 6,26-6,16 (м, 1Н), 4,35 (д, 1=9,6 Гц, 1Н), 3,97 (д, 1=14,4 Гц, 1Н),
3.74 (д, 1=14,2 Гц, 1Н), 3,20-3,10 (м, 1Н), 3,05-2,95 (м, 1Н), 2,39 (с, 3Н), 2,39-2,30 (м, 1Н), 2,20-2,10 (м, 1Н).
Также выделяли побочный продукт (ΌΜΕΌΑ, конъюгированный с бромидом; 49 мг, 16%) в форме светло-желтого масла:
'|| ЯМР (500 МГц, СОС13): δ 7,36-7,30 (м, 2Н), 7,29-7,21 (м, 2Н), 7,18 (д, 1=7,5 Гц, 2Н), 6,60 (д, 1=1,8 Гц, 1Н), 6,58-6,42 (м, 2Н), 4,22 (д, 1=8,9 Гц, 1Н), 3,88 (д, 1=12,6 Гц, 1Н), 3,69 (д, 1=14,0 Гц, 1Н), 3,41 (т, 1=6,4 Гц, 2Н), 3,15-3,05 (м, 1Н), 2,98-2,90 (м, 1Н), 2,90 (с, 3Н), 2,78 (т, 1=6,5 Гц, 2Н), 2,45 (с, 3Н), 2,37 (с, 3Н), 2,37-2,25 (м, 1Н), 2,15-2,05 (м, 1Н).
Стадия Н. К раствору пиридона (0,19 г, 0,57 ммоль) со стадии С в метаноле (1 мл) добавляли Ь-винную кислоту (86 мг, 0,57 ммоль), затем воду (10 мл). Полученный раствор лиофилизировали в течение ночи, получая 1-(2-метил-5-фенил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[с]азепин-8-ил)пиридин-2(1Н)онтартрат (268 мг, 97%, АИС ВЭЖХ >99%) в форме твердого вещества грязно-белого цвета:
'|| ЯМР (500 МГц, СО3ОП): δ 7,64-7,60 (м, 2Н), 7,52 (д, 1=2,2 Гц, 1Н), 7,44-7,24 (м, 6Н), 7,00 (ушир., 1Н), 6,64 (д, 1=9,0 Гц, 1Н), 6,70-6,50 (м, 1Н), 4,68-4,60 (м, 1Н), 4,66 (д, 1=8,2 Гц, 1Н), 4,40 (с, 2Н), 4,33 (д, 1=14,2 Гц, 1Н), 3,65-3,50 (м, 2Н), 2,88 (с, 3Н), 2,75-2,30 (м, 2Н);
ΕδΙ Μδ т^=363 [М+Н+СН3ОН]+.
Стадия Ι. К раствору побочного амина (49 мг, 0,15 ммоль) со стадии С в метаноле (1 мл) добавляли Ь-винную кислоту (23 мг, 0,15 ммоль), затем воду (10 мл). Полученный раствор лиофилизировали в течение ночи, получая И1,И2-диметил-И1-(2-метил-5-фенил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[с]азепин-8ил)этан-1,2-диаминтартрат (72 мг, 100%, АИС ВЭЖХ 98,9%) в форме твердого вещества коричневого цвета:
- 111 019115
Ή ЯМР (500 МГц, СО3ОП): δ 7,40-7,34 (м, 2Н), 7,27-7,25 (м, 1Н), 7,20-7,15 (м, 2Н), 6,99 (с, 1Н), 6,68 (ушир., 2Н), 4,45-4,40 (м, 2Н), 4,30 (с, 2Н), 4,30-4,18 (м, 1Н), 3,64 (т, 1=6,1 Гц, 2Н), 3,53-3,42 (м, 2Н), 3,20 (т, 1=6,3 Гц, 2Н), 2,95 (д, 1=2,6 Гц, 3Н), 2,87 (д, 1=5,2 Гц, 3Н), 2,73 (с, 3Н), 2,66-2,47 (м, 1Н), 2,45-2,26 (м,
1Н);
ЕЯ М8 т//=324 [М+Н]+.
Пример 73. Получение (+)-8-(имидазо[1,2-а]пиридин-6-ил)-2-метил-5-фенил-2,3,4,5-тетрагидро-1Нбензо [с] азепин-Ь-тартрата.
Стадия А. К 2н. водному раствору гидроксида натрия (100 мл) добавляли
3,3-диметоксиметилпропионат (25,0 г, 0,17 моль). Реакционный раствор перемешивали при 50°С в течение 1 ч и затем охлаждали до комнатной температуры. Полученную реакционную смесь подкисляли 6н. соляной кислотой до рН 1 и экстрагировали три раза дихлорметаном. Объединенные органические экстракты высушивали над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме, получая желаемую кислоту (22,5 г, количественные) в форме прозрачного бесцветного масла, которое использовали на следующей стадии без дальнейшей очистки:
Ή ЯМР (СПС13, 300 МГц): δ 4,83 (т, 1=5,7 Гц, 1Н), 3,39 (с, 6Н), 2,71 (д, 1=5,7 Гц, 2Н).
Стадия В. К раствору м-анисового альдегида (205 г, 1,5 моль) в метаноле (800 мл) при комнатной температуре добавляли раствор метиламина в воде (130 мл, 1,5 моль, 40 вес.% раствор). Полученный раствор охлаждали до 0°С и добавляли частями боргидрид натрия (83 г, 2,3 моль). Реакционный раствор перемешивали при 0°С в течение 2 ч и затем нагревали до комнатной температуры. Полученную реакционную смесь концентрировали в вакууме и разбавляли водой. Органическую фазу отделяли, разбавляли этилацетатом, промывали смесью 1:1 вода/солевой раствор, высушивали над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме, получая желаемый бензиламин (158,5 г, 70%) в форме прозрачного масла. Объединенные водные экстракты экстрагировали дихлорметаном (3х). Объединенные дихлорметановые экстракты промывали смесью 1:1 вода/солевой раствор, высушивали над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме, получая желаемый бензиламин (66,7 г, 29%) в форме прозрачного масла:
Ή ЯМР (300 МГц, СОС13): δ 7,24 (т, 1=8,4 Гц, 1Н), 6,91-6,78 (м, 3Н), 3,81 (с, 3Н), 3,73 (с, 2Н), 2,46 (с, 3Н).
Стадия С. К смеси бензиламина (26,3 г, 174 ммоль) со стадии В, 3,3-диметоксипропановой кислоты (23,4 г, 174 ммоль) со стадии А и дихлорметана (182 мл) при 0°С добавляли 1-(3-диметиламинопропил)3-этилкарбодиимид гидрохлорид (36,8 г, 192 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи и затем промывали водой и насыщенным бикарбонатом натрия. Полученный раствор высушивали над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали в вакууме, получая ацеталь (42 г, 90%) в форме желтого масла:
Ή ЯМР (500 МГц, СОС13): δ 7,30-7,20 (м, 1Н), 6,84-6,70 (м, 3Н), 4,93-4,89 (м, 1Н), 4,58, 4,53 (с, 2Н, ротамеры), 3,79 (с, 3Н), 3,44, 3,39 (с, 6Н, ротамеры), 2,94 (с, 3Н), 2,73, 2,70 (д, 1=5,5 Гц, 2Н, ротамеры).
Сырой продукт использовали без дальнейшей очистки в следующей реакции.
Стадия Ό. К ацеталю (42,0 г, 157 ммоль) со стадии С при 0°С добавляли предварительно охлажденную концентрированную соляную кислоту (200 мл). Смесь постепенно нагревали до 10°С за 2 ч и 30 мин. Холодную реакционную смесь разбавляли ледяной водой и полученный белый осадок отфильтровывали, промывали холодной водой и высушивали. Полученное твердое вещество суспендировали в дихлорметане и промывали насыщенным бикарбонатом натрия. Полученный раствор высушивали над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали в вакууме, получая лактам (20,3 г, 63%) в форме твердого вещества белого цвета:
Ή ЯМР (300 МГц, СОС13): δ 7,30 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 7,01 (д, 1=12,1 Гц, 1Н), 6,90 (дд, 1=8,4, 2,7 Гц, 1Н), 6,82 (д, 1=2,6 Гц, 1Н), 6,29 (д, 1=12,1 Гц, 1Н), 4,19 (с, 2Н), 3,86 (с, 3Н), 3,09 (с, 3Н).
Стадия Е. К ледяной смеси лактама (20,3 г, 100 ммоль) со стадии Ό и бензола (80 мл) добавляли трифторметансульфоновую кислоту (100 мл). Реакционную смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 3 ч. Красновато-коричневую смесь тогда лили в смесь воды со льдом и перемешивали до таяния льда. Продукт экстрагировали в дихлорметан (4х) и объединенные органические экстракты промывали насыщенным бикарбонатом натрия и солевым раствором, высушивали над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Сырой продукт растворяли в этилацетате и фильтровали через силикагель. Силикагель промывали этилацетатом, получая ариллактам (26,8 г, 95%) в форме белой пены:
Ή ЯМР (СВС13, 500 МГц): δ 7,28-7,25 (м, 2Н), 7,22-7,18 (м, 1Н), 7,08-7,06 (м, 2Н), 6,86 (д, 1=8,6 Гц, 1Н), 6,71 (дд, 1=8,5, 2,7 Гц, 1Н), 6,66 (д, 1=2,7 Гц, 1Н), 5,02 (д, 1=16,1 Гц, 1Н), 4,46 (дд, 1=11,3, 5,2 Гц, 1Н),
4,10 (д, 1=16,1 Гц, 1Н), 3,79 (с, 3Н), 3,25 (дд, 1=13,4, 11,5 Гц, 1Н), 3,04 (с, 3Н), 2,95 (дд, 1=13,4, 5,2 Гц, 1Н).
Стадия Р. К ледяной смеси лактама (26,8 г, 95,4 ммоль) со стадии Е и ТГФ (980 мл) добавляли комплекс боран-диметилсульфид (19,0 мл, 200 ммоль). Смесь нагревали до комнатной температуры и затем нагревали на масляной бане при 50°С в течение 75 мин. Реакционную смесь охлаждали до 0°С, гасили метанолом (100 мл) и концентрировали при пониженном давлении. К остатку добавляли 1,4-диоксан (200 мл), затем 6н. НС1 (100 мл) и смесь нагревали с обратным холодильником в течение 2 ч. К реакци- 112 019115 онной смеси добавляли дополнительные объемы 1,4-диоксана (60 мл) и 6н. НС1 (30 мл) и смесь нагревали с обратным холодильником в течение 1 ч. Смесь охлаждали до комнатной температуры и затем в ванне со льдом и добавляли раствор 2н. №ОН (20 мл), затем 32% раствор гидроксида натрия до рН 10. Сырой продукт экстрагировали в дихлорметан (4х ) и объединенные органические экстракты высушивали над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Очистка сырого продукта флэш-хроматографией на колонках (дихлорметан, затем от 99:0,9:0,1 до 90:9:1 дихлорметан/метанол/концентрированный гидроксид аммония) дала амин (19,4 г, 76%):
Ή ЯМР (СОС13, 500 МГц): δ 7,37-7,32 (м, 2Н), 7,26-7,23 (м, 1Н), 7,17 (д, 1=7,5 Гц, 2Н), 6,74 (д, 1=2,7 Гц, 1Н), 6,65-6,55 (м, 2Н), 4,26 (д, 1=8,6 Гц, 1Н), 3,95-3,84 (м, 1Н), 3,76 (с, 3Н), 3,69 (д, 1=14,1 Гц, 1Н), 3,16-3,05 (м, 1Н), 2,98-2,90 (м, 1Н), 2,35 (с, 3Н), 2,35-2,27 (м, 1Н), 2,13-2,00 (м, 1Н).
Стадия С. Свободное основание бензазепина со стадии Р (19,4 г) разделяли препаративной хиральной ВЭЖХ (колонка СШКАЬСЕЬ О1, используя смесь 80:20:0,1 гептаны/этанол/диэтиламин в качестве элюента), получая (+)-энантиомер [[а]25с+3,66° (с, 0,41, метанол)] и (-)-энантиомер [[а]25с-1,16° (с, 0,43, метанол)].
Стадия Н. Смесь (+)-энантиомера со стадии С (1,19 г, 4,5 ммоль) и бромисто-водородной кислоты (48%-ный раствор в воде, 34 мл) нагревали с обратным холодильником и перемешивали в течение 2 ч. Растворитель и избыток бромисто-водородной кислоты удаляли при пониженном давлении и полученное твердое вещество разделяли между этилацетатом и насыщенным бикарбонатом натрия. После разделения этих двух слоев водную фазу экстрагировали этилацетатом (3х). Объединенные экстракты высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме, получая желаемый фенол (1,10 г, 86%) в форме твердого вещества желто-коричневого цвета:
Ή ЯМР (500 МГц, СОСЪ): δ 7,34 (т, 1=7,5 Гц, 2Н), 7,28-7,23 (м, 1Н), 7,16 (д, 1=7,5 Гц, 2Н), 6,54 (с, 1Н), 6,48-6,35 (м, 2Н), 4,24-4,22 (м, 1Н), 3,87-3,77 (м, 1Н), 3,66-3,63 (м, 1Н), 3,17-3,08 (м, 1Н), 2,94-2,89 (м, 1Н), 2,42 (с, 3Н), 2,35-2,31 (м, 1Н), 2,18-2,09 (м, 1Н);
ЕЯ М8 ιη/ζ=254 [М+Н]+.
Стадия I. К перемешиваемой смеси фенола со стадии Н (581 мг, 2,3 ммоль) и пиридина (0,22 мл,
2,8 ммоль) в безводном метиленхлориде (23 мл) при 0°С в атмосфере Ν2 добавляли ангидрид трифторметансульфоновой кислоты (0,46 мл, 2,8 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 1 ч, после чего анализ ТЬС показал, что реакция была завершена. Смесь разбавляли метиленхлоридом, промывали насыщенным бикарбонатом натрия и солевым раствором, высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Очисткой флэш-хроматографией на колонках (1:1 этилацетат/гексаны) получали желаемый трифлат (650 мг, 74%) в форме желтого масла:
Ή ЯМР (500 МГц, С1)С1;): δ 7,38 (т, 1=7,5 Гц, 2Н), 7,31-7,28 (м, 1Н), 7,17 (д, 1=7,0 Гц, 2Н), 7,09-7,08 (м, 1Н), 6,97-6,93 (м, 1Н), 6,70-6,64 (ушир., 1Н), 4,33-4,31 (м, 1Н), 4,03-3,94 (м, 1Н), 3,75-3,72 (м, 1Н),
3,18-3,13 (м, 1Н), 3,03-2,98 (м, 1Н), 2,36 (с, 3Н), 2,34-2,29 (м, 1Н), 2,12-2,06 (м, 1Н);
ЕЯ М8 ιη/ζ=386 [М+Н]+.
Стадия 1. В запаянную трубку добавляли бис-(пинаколато)диборон (471 мг, 1,7 ммоль), ацетат калия (498 мг, 5,1 ммоль) и трифлат со стадии I (650 мг, 1,7 ммоль) в форме раствора в безводном ДМСО (8 мл). Реакционную смесь дегазировали аргоном в течение 1 мин, затем в атмосфере аргона добавляли аддукт дихлор[1,1'-бис-(дифенилфосфино)ферроцен]палладия(П) с дихлорметаном (41 мг, 0,051 ммоль). Реакционную смесь нагревали до 80°С и перемешивали в течение 3 ч, после чего ЕЛ М8 показала, что реакция была завершена. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь разбавляли водой, затем экстрагировали этилацетатом (3х). Объединенные экстракты высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме, получая желаемый боронат в форме темнокоричневого масла, которое использовали на следующей стадии без дальнейшей очистки:
ЕЯ М8 т^=364 [М+Н]+.
Стадия К. В запаянную трубку добавляли 6-бромимидазо[1,2-а]пиридин (251 мг, 1,3 ммоль), боронат со стадии 1 (386 мг, 1,1 ммоль, теоретические) в форме раствора в безводном ОМЕ (7 мл) и карбонат натрия (337 мг, 3,2 ммоль) в форме раствора в воде (1,7 мл). Реакционную смесь дегазировали аргоном в течение 3 мин, затем в атмосфере аргона добавляли аддукт дихлор[1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]палладия(П) с дихлорметаном (52 мг, 0,064 ммоль). Реакционную смесь нагревали до 100°С и перемешивали в течение 15 ч, после чего ЕЛ М8 показала, что реакция была завершена. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь разбавляли этилацетатом и фильтровали через целит. После промывки водой водную фазу экстрагировали дополнительным этилацетатом (3х). Объединенные экстракты промывали солевым раствором, высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Очистка флэш-хроматографией на колонках (95:5 метиленхлорид/метанол) привела к желаемому имидазопиридину (244 мг, 65% в две стадии) в форме светло-коричневого масла:
[а]23 с-3,75° (с, 0,32, метанол);
Ή ЯМР (500 МГц, С1)С1;): δ 8,28 (с, 1Н), 7,67-7,62 (м, 4Н), 7,41-7,37 (м, 4Н), 7,31-7,28 (м, 1Н), 7,227,21 (м, 2Н), 6,82-6,72 (ушир., 1Н), 4,39-4,38 (м, 1Н), 4,04-3,99 (м, 1Н), 3,85-3,83 (м, 1Н), 3,22-3,16 (м, 1Н),
- 113 019115
3,03-2,99 (м, 1Н), 2,43 (с, 3Н), 2,43-2,35 (м, 1Н), 2,22-2,17 (м, 1Н);
ЕЗI МЗ ιη/ζ=354 [М+Н]+.
Стадия Ь. К перемешиваемому раствору имидазопиридина со стадии К (224 мг, 0,63 ммоль) в метаноле (6 мл) при комнатной температуре добавляли Ь-винную кислоту (95 мг, 0,63 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч и затем растворитель концентрировали до приблизительно 1,5 мл. После разбавления водой (5 мл) смесь лиофилизировали в течение 15 ч, получая (+)-8-(имидазо[1,2-а]пиридин-6-ил)-2-метил-5-фенил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[с]азепин-Ь-тартрат (318 мг, 99%, 99,2% АИС ВЭЖХ) в форме порошка грязно-белого цвета:
т.пл. 142-144°С;
!Н ЯМР (500 МГц, СО3ОП): δ 8,79 (с, 1Н), 7,92 (с, 1Н), 7,78 (с, 1Н), 7,68-7,62 (м, 4Н), 7,42 (т, 1=7,5 Гц, 2Н), 7,34-7,31 (м, 1Н), 7,25 (д, 1=7,5 Гц, 2Н), 7,03-6,93 (ушир., 1Н), 4,72-4,62 (м, 1Н), 4,65-4,64 (м, 1Н), 4,44-4,36 (м, 1Н), 4,41 (с, 2Н), 3,63-3,55 (м, 2Н), 2,92-2,86 (ушир., 3Н), 2,67-2,59 (м, 1Н), 2,47-2,42 (м, 1Н);
ЕЗI МЗ ιη/ζ=354 [М+Н]+.
Пример 74. Получение (+)-2-метил-5-фенил-8-(1-Н-пиразол-4-ил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Нбензо[с]азепин-Ь-тартрата и (-)-2-метил-5-фенил-8-(1-Н-пиразол-4-ил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Нбензо [с] азепин-Ь-тартрата.
В соответствии с общим способом, описанным выше в примере 73, получали следующие продукты: (+)-2-метил-5-фенил-8-(1-Н-пиразол-4-ил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[с]азепин-Ь-тартрат: т.пл. 125-127°С;
!Н ЯМР (500 МГц, СО3ОП): δ 7,99 (с, 2Н), 7,69-7,68 (м, 1Н), 7,53 (д, 1=8,0 Гц, 1Н), 7,40 (т, 1=7,0 Гц, 2Н), 7,31 (т, 1=7,5 Гц, 1Н), 7,22 (д, 1=7,5 Гц, 2Н), 6,91-6,82 (ушир., 1Н), 4,64-4,55 (м, 1Н), 4,58-4,57 (м, 1Н), 4,40 (с, 2Н), 4,36-4,33 (м, 1Н), 3,61-3,55 (м, 2Н), 2,88 (с, 3Н), 2,65-2,56 (м, 1Н), 2,4-2,39 (м, 1Н);
ЕЗI МЗ т^=304 [М+Н]+;
(-)-2-метил-5-фенил-8-(1-Н-пиразол-4-ил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[с]азепин-Ь-тартрат:
т.пл. 129-131°С;
!Н ЯМР (500 МГц, СО3ОП): δ 7,99 (с, 2Н), 7,69-7,68 (м, 1Н), 7,53 (д, 1=8,0 Гц, 1Н), 7,40 (т, 1=7,0 Гц, 2Н), 7,31 (т, 1=7,5 Гц, 1Н), 7,22 (д, 1=7,5 Гц, 2Н), 6,91-6,82 (ушир., 1Н), 4,64-4,55 (м, 1Н), 4,58-4,57 (м, 1Н), 4,40 (с, 2Н), 4,36-4,33 (м, 1Н), 3,61-3,55 (м, 2Н), 2,88 (с, 3Н), 2,65-2,56 (м, 1Н), 2,4-2,39 (м, 1Н);
ЕЗI МЗ т^=304 [М+Н]+.
Пример 75. Получение 2-метил-8-(6-метилпиридазин-3-ил)-5-фенил-2,3,4,5-тетрагидро-1Нбензо[с]азепин-Ь-тартрата в форме единственного энантиомера.
В соответствии с общим способом, описанным выше в примере 73, получали следующий продукт: 2-метил-8-(6-метилпиридазин-3-ил)-5-фенил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[с]азепин-Ь-тартрат в форме единственного энантиомера:
!Н ЯМР (500 МГц, СО3ОЭ): δ 8,20 (ушир., 1Н), 8,09 (д, 1=8,5 Гц, 1Н), 7,97 (д, 1=8,0 Гц, 1Н), 7,69 (д, 1=8,5 Гц, 1Н), 7,42 (т, 1=7,5 Гц, 2Н), 7,33 (т, 1=7,5 Гц, 1Н), 7,26 (д, 1=7,5 Гц, 2Н), 7,05-6,98 (ушир., 1Н), 4,79-4,67 (м, 1Н), 4,68 (д, 1=8,5 Гц, 1Н), 4,49-4,42 (м, 1Н), 4,40 (с, 2Н), 3,65-3,56 (м, 2Н), 2,91 (ушир., 3Н), 2,73 (с, 3Н), 2,68-2,59 (м, 1Н), 2,47-2,44 (м, 1Н);
ЕЗI МЗ т^=330 [М+Н]+.
Пример 76. Получение 2-метил-5-фенил-8-(пиридазин-3-ил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[с]азепинЬ-тартрата в форме единственного энантиомера.
В соответствии с общим способом, описанным выше в примере 73, получали следующий продукт:
2-метил-5-фенил-8-(пиридазин-3-ил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[с]азепин-Ь-тартрат в форме единственного энантиомера:
!Н ЯМР (500 МГц, СО3ОП): δ 9,16 (д, 1=4,5 Гц, 1Н), 8,22 (с, 1Н), 8,20 (д, 1=8,5 Гц, 1Н), 8,00 (д, 1=7,5 Гц, 1Н), 7,81 (дд, 1=9,0, 5,0 Гц, 1Н), 7,43 (т, 1=7,5 Гц, 2Н), 7,34 (т, 1=7,5 Гц, 1Н), 7,26 (д, 1=7,5 Гц, 2Н), 7,07-6,98 (ушир., 1Н), 4,76-4,70 (м, 1Н), 4,69 (д, 1=9,0 Гц, 1Н), 4,48-4,45 (м, 1Н), 4,40 (с, 2Н), 3,643,56 (м, 2Н), 2,91 (с, 3Н), 2,68-2,60 (м, 1Н), 2,47-2,44 (м, 1Н);
ЕЗI МЗ ιη/ζ=316 [М+Н]+.
Пример 77. Получение (+)-4-(6-(2-метил-5-фенил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[с]азепин-8ил)пиридазин-3-ил)морфолин-Ь-тартрата.
Стадия А. К 2н. водному раствору гидроксида натрия (100 мл) добавляли
3,3-диметоксиметилпропионат (25,0 г, 0,17 моль). Реакционный раствор перемешивали при 50°С в течение 1 ч и затем охлаждали до комнатной температуры. Полученную реакционную смесь подкисляли 6н. соляной кислотой до рН 1 и экстрагировали три раза дихлорметаном. Объединенные органические экстракты высушивали над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме, получая желаемую кислоту (22,5 г, количественные) в форме прозрачного бесцветного масла, которое использовали на следующей стадии без дальнейшей очистки:
!Н ЯМР (СВС13, 300 МГц): δ 4,83 (т, 1=5,7 Гц, 1Н), 3,39 (с, 6Н), 2,71 (д, 1=5,7 Гц, 2Н).
- 114 019115
Стадия В. К раствору м-анисового альдегида (205 г, 1,5 моль) в метаноле (800 мл) при комнатной температуре добавляли раствор метиламина в воде (130 мл, 1,5 моль, 40 вес.% раствор). Полученный раствор охлаждали до 0°С и добавляли частями боргидрид натрия (83 г, 2,3 моль). Реакционный раствор перемешивали при 0°С в течение 2 ч и затем нагревали до комнатной температуры. Полученную реакционную смесь концентрировали в вакууме и разбавляли водой. Органическую фазу отделяли, разбавляли этилацетатом, промывали смесью 1:1 вода/солевой раствор, высушивали над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме, получая желаемый бензиламин (158,5 г, 70%) в форме прозрачного масла. Объединенные водные экстракты экстрагировали дихлорметаном (3х). Объединенные дихлорметановые экстракты промывали смесью 1:1 вода/солевой раствор, высушивали над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме, получая желаемый бензиламин (66,7 г, 29%) в форме прозрачного масла:
'|| ЯМР (300 МГц, СОС13): δ 7,24 (т, 1=8,4 Гц, 1Н), 6,91-6,78 (м, 3Н), 3,81 (с, 3Н), 3,73 (с, 2Н), 2,46 (с, 3Н).
Стадия С. К смеси бензиламина (26,3 г, 174 ммоль) со стадии В, 3,3-диметоксипропановой кислоты (23,4 г, 174 ммоль) со стадии А и дихлорметана (182 мл) при 0°С добавляли 1-(3-диметиламинопропил)3-этилкарбодиимид гидрохлорид (36,8 г, 192 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи и затем промывали водой и насыщенным бикарбонатом натрия. Полученный раствор высушивали над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали в вакууме, получая ацеталь (42 г, 90%) в форме желтого масла:
'|| ЯМР (500 МГц, СОС13): δ 7,30-7,20 (м, 1Н), 6,84-6,70 (м, 3Н), 4,93-4,89 (м, 1Н), 4,58, 4,53 (с, 2Н, ротамеры), 3,79 (с, 3Н), 3,44, 3,39 (с, 6Н, ротамеры), 2,94 (с, 3Н), 2,73, 2,70 (д, 1=5,5 Гц, 2Н, ротамеры).
Сырой продукт использовали без дальнейшей очистки в следующей реакции.
Стадия Ό. К ацеталю (42,0 г, 157 ммоль) со стадии С при 0°С добавляли предварительно охлажденную концентрированную соляную кислоту (200 мл). Смесь постепенно нагревали до 10°С за 2 ч и 30 мин. Холодную реакционную смесь разбавляли ледяной водой и полученный белый осадок отфильтровывали, промывали холодной водой и высушивали. Полученное твердое вещество суспендировали в дихлорметане и промывали насыщенным бикарбонатом натрия. Полученный раствор высушивали над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали в вакууме, получая лактам (20,3 г, 63%) в форме твердого вещества белого цвета:
'|| ЯМР (300 МГц, СОС13): δ 7,30 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 7,01 (д, 1=12,1 Гц, 1Н), 6,90 (дд, 1=8,4, 2,7 Гц, 1Н), 6,82 (д, 1=2,6 Гц, 1Н), 6,29 (д, 1=12,1 Гц, 1Н), 4,19 (с, 2Н), 3,86 (с, 3Н), 3,09 (с, 3Н).
Стадия Е. К ледяной смеси лактама (20,3 г, 100 ммоль) со стадии Ό и бензола (80 мл) добавляли трифторметансульфоновую кислоту (100 мл). Реакционную смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 3 ч. Красновато-коричневую смесь тогда лили в смесь воды со льдом и перемешивали до таяния льда. Продукт экстрагировали в дихлорметан (4х) и объединенные органические экстракты промывали насыщенным бикарбонатом натрия и солевым раствором, высушивали над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Сырой продукт растворяли в этилацетате и фильтровали через силикагель. Силикагель промывали этилацетатом, получая ариллактам (26,8 г, 95%) в форме белой пены:
'|| ЯМР (СПС13, 500 МГц): δ 7,28-7,25 (м, 2Н), 7,22-7,18 (м, 1Н), 7,08-7,06 (м, 2Н), 6,86 (д, 1=8,6 Гц, 1Н), 6,71 (дд, 1=8,5, 2,7 Гц, 1Н), 6,66 (д, 1=2,7 Гц, 1Н), 5,02 (д, 1=16,1 Гц, 1Н), 4,46 (дд, 1=11,3, 5,2 Гц, 1Н),
4,10 (д, 1=16,1 Гц, 1Н), 3,79 (с, 3Н), 3,25 (дд, 1=13,4, 11,5 Гц, 1Н), 3,04 (с, 3Н), 2,95 (дд, 1=13,4, 5,2 Гц, 1Н).
Стадия Р. К ледяной смеси лактама (26,8 г, 95,4 ммоль) со стадии Е и ТГФ (980 мл) добавляли комплекс боран-диметилсульфид (19,0 мл, 200 ммоль). Смесь нагревали до комнатной температуры и затем нагревали в масляной бане при 50°С в течение 75 мин. Реакционную смесь охлаждали до 0°С, гасили метанолом (100 мл) и концентрировали при пониженном давлении. К остатку добавляли 1,4-диоксан (200 мл), затем 6н. НС1 (100 мл) и смесь нагревали с обратным холодильником в течение 2 ч. К реакционной смеси добавляли дополнительные объемы 1,4-диоксана (60 мл) и 6н. НС1 (30 мл) и смесь нагревали с обратным холодильником в течение 1 ч. Смесь охлаждали до комнатной температуры и затем в ванне со льдом и добавляли раствор 2н. №ОН (20 мл), затем 32% раствор гидроксида натрия до рН 10. Сырой продукт экстрагировали в дихлорметан (4х) и объединенные органические экстракты высушивали над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Очистка сырого продукта флэш-хроматографией на колонках (дихлорметан, затем от 99:0,9:0,1 до 90:9:1 дихлорметан/метанол/концентрированный гидроксид аммония) дала амин (19,4 г, 76%):
'|| ЯМР (СПС13, 500 МГц): δ 7,37-7,32 (м, 2Н), 7,26-7,23 (м, 1Н), 7,17 (д, 1=7,5 Гц, 2Н), 6,74 (д, 1=2,7 Гц, 1Н), 6,65-6,55 (м, 2Н), 4,26 (д, 1=8,6 Гц, 1Н), 3,95-3,84 (м, 1Н), 3,76 (с, 3Н), 3,69 (д, 1=14,1 Гц, 1Н), 3,16-3,05 (м, 1Н), 2,98-2,90 (м, 1Н), 2,35 (с, 3Н), 2,35-2,27 (м, 1Н), 2,13-2,00 (м, 1Н).
Стадия С. Свободное основание бензазепина со стадии Р (19,4 г) разделяли препаративной хиральной ВЭЖХ (колонка СНIЯЛ^СΕ^ О1, используя смесь 80:20:0,1 гептаны/этанол/диэтиламин в качестве элюента), получая (+)-энантиомер [[а]25с+3,66° (с, 0,41, метанол)] и (-)-энантиомер [[а]25с-1,16° (с, 0,43, метанол)].
- 115 019115
Стадия Н. Смесь (+)-энантиомер со стадии О (1,19 г, 4,5 ммоль) и бромисто-водородную кислоту (48%-ный раствор в воде, 34 мл) нагревали с обратным холодильником и перемешивали в течение 2 ч. Растворитель и избыток бромисто-водородной кислоты удаляли при пониженном давлении и полученное твердое вещество разделяли между этилацетатом и насыщенным бикарбонатом натрия. После разделения этих двух слоев водную фазу экстрагировали этилацетатом (3х). Объединенные экстракты высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме, получая желаемый фенол (1,10 г, 86%) в форме твердого вещества желто-коричневого цвета:
!Н ЯМР (500 МГц, СОС13): δ 7,34 (т, 1=7,5 Гц, 2Н), 7,28-7,23 (м, 1Н), 7,16 (д, 1=7,5 Гц, 2Н), 6,54 (с, 1Н), 6,48-6,35 (м, 2Н), 4,24-4,22 (м, 1Н), 3,87-3,77 (м, 1Н), 3,66-3,63 (м, 1Н), 3,17-3,08 (м, 1Н), 2,94-2,89 (м, 1Н), 2,42 (с, 3Н), 2,35-2,31 (м, 1Н), 2,18-2,09 (м, 1Н);
ΕΙ М8 ιη/ζ=254 [М+Н]+.
Стадия I. К перемешиваемой смеси фенола со стадии Н (581 мг, 2,3 ммоль) и пиридина (0,22 мл,
2,8 ммоль) в безводном метиленхлориде (23 мл) при 0°С в атмосфере Ν2 добавляли ангидрид трифторметансульфоновой кислоты (0,46 мл, 2,8 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 1 ч, после чего анализ ΤΕΕ показал, что реакция была завершена. Смесь разбавляли метиленхлоридом, промывали насыщенным бикарбонатом натрия и солевым раствором, высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Очисткой флэш-хроматографией на колонках (1:1 этилацетат/гексаны) получали желаемый трифлат (650 мг, 74%) в форме желтого масла:
!Н ЯМР (500 МГц, СОС13): δ 7,38 (т, 1=7,5 Гц, 2Н), 7,31-7,28 (м, 1Н), 7,17 (д, 1=7,0 Гц, 2Н), 7,09-7,08 (м, 1Н), 6,97-6,93 (м, 1Н), 6,70-6,64 (ушир., 1Н), 4,33-4,31 (м, 1Н), 4,03-3,94 (м, 1Н), 3,75-3,72 (м, 1Н),
3,18-3,13 (м, 1Н), 3,03-2,98 (м, 1Н), 2,36 (с, 3Н), 2,34-2,29 (м, 1Н), 2,12-2,06 (м, 1Н);
ΕΙ М8 ιη/ζ=386 [М+Н]+.
Стадия 1. В запаянную трубку добавляли бис-(пинаколато)диборон (471 мг, 1,7 ммоль), ацетат калия (498 мг, 5,1 ммоль) и трифлат со стадии I (650 мг, 1,7 ммоль) в форме раствора в безводном диметилсульфоксиде (8 мл). Реакционную смесь дегазировали аргоном в течение 1 мин, затем в атмосфере аргона добавляли аддукт дихлор[1,1'-бис-(дифенилфосфино)ферроцен]палладия(П) и дихлорметана (41 мг, 0,051 ммоль). Реакционную смесь нагревали до 80°С и перемешивали в течение 3 ч, после чего Ε^ М8 показала, что реакция была завершена. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь разбавляли водой, затем экстрагировали этилацетатом (3х). Объединенные экстракты высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме, получая желаемый боронат в форме темно-коричневого масла, которое использовали на следующей стадии без дальнейшей очистки:
ΕΙ М8 т^=364 [М+Н]+.
Стадия Κ. В запаянную трубку добавляли 3,6-дихлорпиридазин (320 мг, 2,2 ммоль), боронат со стадии 1 (650 мг, 1,8 ммоль, теоретические) в форме раствора в безводном ОМЕ (11 мл) и карбонат цезия (1,75 г, 5,4 ммоль) в форме раствора в воде (2,8 мл). Реакционную смесь дегазировали аргоном в течение 3 мин, затем в атмосфере аргона добавляли аддукт дихлор[1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]палладия(П) и дихлорметана (87 мг, 0,11 ммоль). Реакционную смесь нагревали до 100°С и перемешивали в течение 4 ч, после чего ΕΙ М8 показала, что реакция была завершена. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь разбавляли этилацетатом и фильтровали через целит. После промывки водой водную фазу экстрагировали дополнительным этилацетатом (3 х) и затем объединенные экстракты промывали солевым раствором, высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Очистка флэш-хроматографией на колонках (2-10% метанол/метиленхлорид) привела к желаемому хлорпиридазину (408 мг, 65% в две стади) в форме коричневого масла:
!Н ЯМР (500 МГц, СОС13): δ 7,94-7,93 (м, 1Н), 7,79 (д, 1=9,0 Гц, 1Н), 7,72 (д, 1=8,0 Гц, 1Н), 7,53 (д, 1=9,0 Гц, 1Н), 7,38 (т, 1=7,5 Гц, 2Н), 7,29 (д, 1=7,5 Гц, 1Н), 7,21 (д, 1=7,5 Гц, 2Н), 6,86-6,79 (ушир., 1Н),
4.41- 4,39 (м, 1Н), 4,05-4,02 (м, 1Н), 3,89-3,86 (м, 1Н), 3,19-3,15 (м, 1Н), 3,04-2,99 (м, 1Н), 2,41 (с, 3Н),
2.41- 2,34 (м, 1Н), 2,20-2,15 (м, 1Н);
ΕΙ М8 ιη/ζ=350 [М+Н]+.
Стадия Ь. В запаянную трубку добавляли хлорпиридазин со стадии Κ (200 мг, 0,57 ммоль) в форме раствора в 1,4-диоксане (5 мл) и морфолин (0,50 мл, 5,7 ммоль). Реакционную смесь нагревали до 80°С и перемешивали в течение 15 ч. Затем добавляли дополнительный морфолин (0,50 мл, 5,7 ммоль) и реакционную смесь перемешивали 24 ч, после чего ΕΙ М8 показала, что реакция была завершена. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь разбавляли этилацетатом и промывали водой. Водную фазу экстрагировали дополнительным этилацетатом (3х) и объединенные экстракты промывали солевым раствором, высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Очистка флэш-хроматографией на колонках (9:0,9:0,1 метиленхлорид/метанол/концентрированный гидроксид аммония) привела к желаемому пиридазину (134 мг, 58%) в форме твердого вещества светложелтого цвета:
[а]23 с-8,33° (с, 0,12, метанол);
!Н ЯМР (500 МГц, СОС13): δ 7,93-7,92 (м, 1Н), 7,66-7,63 (м, 1Н), 7,64 (д, 1=9,5 Гц, 1Н), 7,38 (д,
- 116 019115
1=7,0 Гц, 2Н), 7,29 (д, 1=7,0 Гц, 1Н), 7,21 (д, 1=7,5 Гц, 2Н), 6,95 (д, 1=9,5 Гц, 1Н), 6,79-6,73 (ушир., 1Н),
4,39-4,37 (м, 1Н), 4,04-4,01 (м, 1Н), 3,87 (т, 1=5,0 Гц, 4Н), 3,88-3,85 (м, 1Н), 3,67 (т, 1=5,0 Гц, 4Н), 3,193,14 (м, 1Н), 3,04-2,98 (м, 1Н), 2,41-2,34 (м, 1Н), 2,38 (с, 3Н), 2,18-2,13 (м, 1Н);
ЕЗI МЗ т/ζ 401 [М+Н]+.
Стадия М. К перемешиваемому раствору пиридазина со стадии Ь (126 мг, 0,32 ммоль) в метаноле (5 мл) при комнатной температуре добавляли Ь-винную кислоту (47 мг, 0,32 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч и затем растворитель концентрировали до приблизительно 0,5 мл. После разбавления водой (1,5 мл) смесь лиофилизировали в течение 2 дней, получая (+)-4-(6-(2метил-5-фенил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[с]азепин-8-ил)пиридазин-3-ил)морфолин-Ь-тартрат (167 мг, 96%, >99% АИС ВЭЖХ) в форме порошка грязно-белого цвета:
'|| ЯМР (500 МГц, СО3ОП): δ 8,08 (ушир., 1Н), 7,95-7,93 (м, 1Н), 7,88 (д, 1=7,0 Гц, 1Н), 7,45 (т, 1=7,5 Гц, 2Н), 7,39-7,34 (м, 2Н), 7,27 (д, 1=7,5 Гц, 2Н), 7,04-6,96 (ушир., 1Н), 4,75-4,65 (м, 1Н), 4,68-4,67 (м, 1Н), 4,47-4,42 (м, 1Н), 4,43 (с, 2Н), 3,87 (т, 1=5,0 Гц, 4Н), 3,69 (т, 1=5,0 Гц, 4Н), 3,63-3,58 (м, 2Н), 2,92 (ушир., 3Н), 2,70-2,60 (м, 1Н), 2,49-2,45 (м, 1Н);
ЕЗI МЗ т/ζ 401 [М+Н]+.
Пример 78. Получение (+)-Ы-метил-6-(2-метил-5-фенил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[с]азепин-8ил)пиридазин-3 -амин-Ь-тартрат.
В соответствии с общим способом, описанным выше в примере 77, получали следующий продукт: (+)-Ы-метил-6-(2-метил-5-фенил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[с]азепин-8-ил)пиридазин-3-амин-Етартрат:
'|| ЯМР (500 МГц, СО3ОП): δ 8,06 (с, 1Н), 7,85 (д, 1=8,0 Гц, 1Н), 7,81 (д, 1=9,5 Гц, 1Н), 7,44 (т, 1=7,5 Гц, 2Н), 7,35 (т, 1=7,5 Гц, 1Н), 7,27 (д, 1=7,5 Гц, 2Н), 7,00 (д, 1=9,5 Гц, 1Н), 7,02-6,94 (ушир., 1Н), 4,73-4,68 (м, 1Н), 4,66 (д, 1=8,0 Гц, 1Н), 4,44-4,42 (м, 1Н), 4,42 (с, 2Н), 3,65-3,56 (м, 2Н), 3,05 (с, 3Н), 2,92 (с, 3Н), 2,68-2,61 (м, 1Н), 2,49-2,44 (м, 1Н);
ЕЗI МЗ т//=345 [М+Н]+.
Пример 79. Получение 2-метил-5-фенил-8-(пиперидин-2-ил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[с]азепинЬ-тартрата (диастереомеры А и В).
Стадия А. К 2н. водному раствору гидроксида натрия (100 мл) добавляли
3,3-диметоксиметилпропионат (25,0 г, 0,17 моль). Реакционный раствор перемешивали при 50°С в течение 1 ч и затем охлаждали до комнатной температуры. Полученную реакционную смесь подкисляли 6н. соляной кислотой до рН 1 и экстрагировали три раза дихлорметаном. Объединенные органические экстракты высушивали над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме, получая желаемую кислоту (22,5 г, количественные) в форме прозрачного бесцветного масла, которое использовали на следующей стадии без дальнейшей очистки:
'|| ЯМР (СВС13, 300 МГц): δ 4,83 (т, 1=5,7 Гц, 1Н), 3,39 (с, 6Н), 2,71 (д, 1=5,7 Гц, 2Н).
Стадия В. К раствору м-анисового альдегида (205 г, 1,5 моль) в метаноле (800 мл) при комнатной температуре добавляли раствор метиламина в воде (130 мл, 1,5 моль, 40 вес.% раствор). Полученный раствор охлаждали до 0°С и добавляли частями боргидрид натрия (83 г, 2,3 моль). Реакционный раствор перемешивали при 0°С в течение 2 ч и затем нагревали до комнатной температуры. Полученную реакционную смесь концентрировали в вакууме и разбавляли водой. Органическую фазу отделяли, разбавляли этилацетатом, промывали смесью 1:1 вода/солевой раствор, высушивали над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме, получая желаемый бензиламин (158,5 г, 70%) в форме прозрачного масла. Объединенные водные экстракты экстрагировали дихлорметаном (3х). Объединенные дихлорметановые экстракты промывали смесью 1:1 вода/солевой раствор, высушивали над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме, получая желаемый бензиламин (66,7 г, 29%) в форме прозрачного масла:
'|| ЯМР (300 МГц, СОС13): δ 7,24 (т, 1=8,4 Гц, 1Н), 6,91-6,78 (м, 3Н), 3,81 (с, 3Н), 3,73 (с, 2Н), 2,46 (с, 3Н).
Стадия С. К смеси бензиламина (26,3 г, 174 ммоль) со стадии В, 3,3-диметоксипропановой кислоты (23,4 г, 174 ммоль) со стадии А и дихлорметана (182 мл) при 0°С добавляли 1-(3-диметиламинопропил)3-этилкарбодиимид гидрохлорид (36,8 г, 192 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи и затем промывали водой и насыщенным бикарбонатом натрия. Полученный раствор высушивали над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали в вакууме, получая ацеталь (42 г, 90%) в форме желтого масла:
'|| ЯМР (500 МГц, СОС13): δ 7,30-7,20 (м, 1Н), 6,84-6,70 (м, 3Н), 4,93-4,89 (м, 1Н), 4,58, 4,53 (с, 2Н, ротамеры), 3,79 (с, 3Н), 3,44, 3,39 (с, 6Н, ротамеры), 2,94 (с, 3Н), 2,73, 2,70 (д, 1=5,5 Гц, 2Н, ротамеры).
Сырой продукт использовали без дальнейшей очистки в следующей реакции.
Стадия Ό. К ацеталю (42,0 г, 157 ммоль) со стадии С при 0°С добавляли предварительно охлажденную концентрированную соляную кислоту (200 мл). Смесь постепенно нагревали до 10°С за 2 ч и 30 мин. Холодную реакционную смесь разбавляли ледяной водой и полученный белый осадок отфильтровывали, промывали холодной водой и высушивали. Полученное твердое вещество суспендировали в дихлорметане и промывали насыщенным бикарбонатом натрия. Полученный раствор высушивали
- 117 019115 над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали в вакууме, получая лактам (20,3 г, 63%) в форме твердого вещества белого цвета:
'|| ЯМР (300 МГц, СОС13): δ 7,30 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 7,01 (д, 1=12,1 Гц, 1Н), 6,90 (дд, 1=8,4, 2,7 Гц, 1Н), 6,82 (д, 1=2,6 Гц, 1Н), 6,29 (д, 1=12,1 Гц, 1Н), 4,19 (с, 2Н), 3,86 (с, 3Н), 3,09 (с, 3Н).
Стадия Ε. К ледяной смеси лактама (20,3 г, 100 ммоль) со стадии Ό и бензола (80 мл) добавляли трифторметансульфоновую кислоту (100 мл). Реакционную смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 3 ч. Красновато-коричневую смесь тогда лили в смесь воды со льдом и перемешивали до таяния льда. Продукт экстрагировали в дихлорметан (4х) и объединенные органические экстракты промывали насыщенным бикарбонатом натрия и солевым раствором, высушивали над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Сырой продукт растворяли в этилацетате и фильтровали через силикагель. Силикагель промывали этилацетатом, получая ариллактам (26,8 г, 95%) в форме белой пены:
'|| ЯМР (СВС13, 500 МГц): δ 7,28-7,25 (м, 2Н), 7,22-7,18 (м, 1Н), 7,08-7,06 (м, 2Н), 6,86 (д, 1=8,6 Гц, 1Н), 6,71 (дд, 1=8,5, 2,7 Гц, 1Н), 6,66 (д, 1=2,7 Гц, 1Н), 5,02 (д, 1=16,1 Гц, 1Н), 4,46 (дд, 1=11,3, 5,2 Гц, 1Н),
4,10 (д, 1=16,1 Гц, 1Н), 3,79 (с, 3Н), 3,25 (дд, 1=13,4, 11,5 Гц, 1Н), 3,04 (с, 3Н), 2,95 (дд, 1=13,4, 5,2 Гц, 1Н).
Стадия Р. К ледяной смеси лактама (26,8 г, 95,4 ммоль) со стадии Е и ТГФ (980 мл) добавляли комплекс боран-диметилсульфид (19,0 мл, 200 ммоль). Смесь нагревали до комнатной температуры и затем нагревали в масляной бане при 50°С в течение 75 мин. Реакционную смесь охлаждали до 0°С, гасили метанолом (100 мл) и концентрировали при пониженном давлении. К остатку добавляли 1,4-диоксан (200 мл), затем 6н. НС1 (100 мл) и смесь нагревали с обратным холодильником в течение 2 ч. К смеси добавляли дополнительные объемы 1,4-диоксана (60 мл) и 6н. НС1 (30 мл) и смесь нагревали с обратным холодильником в течение 1 ч. Смесь охлаждали до комнатной температуры и затем в ванне со льдом и добавляли раствор 2н. ИаОН (20 мл), затем 32% раствор гидроксида натрия до рН 10. Сырой продукт экстрагировали в дихлорметан (4х) и объединенные органические экстракты высушивали над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Очистка сырого продукта флэшхроматографией на колонках (дихлорметан, затем от 99:0,9:0,1 до 90:9:1 дихлорметан/метанол/концентрированный гидроксид аммония) дала амин (19,4 г, 76%):
'|| ЯМР (СВС13, 500 МГц): δ 7,37-7,32 (м, 2Н), 7,26-7,23 (м, 1Н), 7,17 (д, 1=7,5 Гц, 2Н), 6,74 (д, 1=2,7 Гц, 1Н), 6,65-6,55 (м, 2Н), 4,26 (д, 1=8,6 Гц, 1Н), 3,95-3,84 (м, 1Н), 3,76 (с, 3Н), 3,69 (д, 1=14,1 Гц, 1Н), 3,16-3,05 (м, 1Н), 2,98-2,90 (м, 1Н), 2,35 (с, 3Н), 2,35-2,27 (м, 1Н), 2,13-2,00 (м, 1Н).
Стадия С. Свободное основание бензазепина со стадии Р (19,4 г) разделяли препаративной хиральной ВЭЖХ (колонка СШВАЬСВЬ О1, используя смесь 80:20:0,1 гептаны/этанол/диэтиламин в качестве элюента), получая (+)-энантиомер [[а]25с+3,66° (с, 0,41, метанол)] и (-)-энантиомер [[а]25с-1,16° (с, 0,43, метанол)].
Стадия Н. Смесь (+)-энантиомера со стадии С (1,19 г, 4,5 ммоль) и бромисто-водородной кислоты (48%-ный раствор в воде, 34 мл) нагревали с обратным холодильником и перемешивали в течение 2 ч. Растворитель и избыток бромисто-водородной кислоты удаляли при пониженном давлении и полученное твердое вещество разделяли между этилацетатом и насыщенным бикарбонатом натрия. После разделения этих двух слоев водную фазу экстрагировали этилацетатом (3х). Объединенные экстракты высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме, получая желаемый фенол (1,10 г, 86%) в форме твердого вещества желто-коричневого цвета:
'|| ЯМР (500 МГц, СОС13): δ 7,34 (т, 1=7,5 Гц, 2Н), 7,28-7,23 (м, 1Н), 7,16 (д, 1=7,5 Гц, 2Н), 6,54 (с, 1Н), 6,48-6,35 (м, 2Н), 4,24-4,22 (м, 1Н), 3,87-3,77 (м, 1Н), 3,66-3,63 (м, 1Н), 3,17-3,08 (м, 1Н), 2,94-2,89 (м, 1Н), 2,42 (с, 3Н), 2,35-2,31 (м, 1Н), 2,18-2,09 (м, 1Н);
ΕΙ3 М8 ιη/ζ=254 [М+Н]+.
Стадия I. К перемешиваемой смеси фенола со стадии Н (581 мг, 2,3 ммоль) и пиридина (0,22 мл,
2,8 ммоль) в безводном метиленхлориде (23 мл) при 0°С в атмосфере Ν2 добавляли ангидрид трифторметансульфоновой кислоты (0,46 мл, 2,8 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 1 ч, после чего анализ ТЬС показал, что реакция была завершена. Смесь разбавляли метиленхлоридом, промывали насыщенным бикарбонатом натрия и солевым раствором, высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Очисткой флэш-хроматографией на колонках (1:1 этилацетат/гексаны) получали желаемый трифлат (650 мг, 74%) в форме желтого масла:
'|| ЯМР (500 МГц, СОС13): δ 7,38 (т, 1=7,5 Гц, 2Н), 7,31-7,28 (м, 1Н), 7,17 (д, 1=7,0 Гц, 2Н), 7,09-7,08 (м, 1Н), 6,97-6,93 (м, 1Н), 6,70-6,64 (ушир., 1Н), 4,33-4,31 (м, 1Н), 4,03-3,94 (м, 1Н), 3,75-3,72 (м, 1Н),
3,18-3,13 (м, 1Н), 3,03-2,98 (м, 1Н), 2,36 (с, 3Н), 2,34-2,29 (м, 1Н), 2,12-2,06 (м, 1Н);
ΕΙ3 М8 ιη/ζ=386 [М+Н]+.
Стадия 1. В запаянную трубку добавляли бис-(пинаколато)диборон (471 мг, 1,7 ммоль), ацетат калия (498 мг, 5,1 ммоль) и трифлат со стадии I (650 мг, 1,7 ммоль) в форме раствора в безводном ДМСО (8 мл). Реакционную смесь дегазировали аргоном в течение 1 мин, затем в атмосфере аргона добавляли аддукт дихлор[1,1'-бис-(дифенилфосфино)ферроцен]палладия(П) и дихлорметана (41 мг, 0,051 ммоль). Реакционную смесь нагревали до 80°С и перемешивали в течение 3 ч, после чего ΕΜ М8 показала, что
- 118 019115 реакция была завершена. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь разбавляли водой, затем экстрагировали этилацетатом (3х). Объединенные экстракты высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме, получая желаемый боронат в форме темнокоричневого масла, которое использовали на следующей стадии без дальнейшей очистки:
Ε8Σ М8 т^=364 [М+Н]+.
Стадия К. В запаянную трубку добавляли 6-бромпиридин (0,14 мл, 1,5 ммоль), боронат со стадии 1 (446 мг, 1,2 ммоль, теоретические) в форме раствора в безводном ОМЕ (8 мл) и карбонат цезия (1,2 г, 3,7 ммоль) в форме раствора в воде (2 мл). Реакционную смесь дегазировали аргоном в течение 3 мин, затем в атмосфере аргона добавляли аддукт дихлор[1,1'-бис-(дифенилфосфино)ферроцен]палладия(П) и дихлорметана (60 мг, 0,074 ммоль). Реакционную смесь нагревали до 100°С и перемешивали в течение 3,5 ч, после чего Ε8I М8 показала, что реакция была завершена. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь разбавляли этилацетатом, промывали водой (2х) и затем высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Очистка флэш-хроматографией на колонке (2-10% метанол/метиленхлорид) привела к желаемому пиридину (290 мг, 75% в две стадии) в форме твердого вещества коричневого цвета:
'|| ЯМР (500 МГц, СОС13): δ 8,68-8,67 (м, 1Н), 7,86-7,85 (м, 1Н), 7,74-7,68 (м, 3Н), 7,41-7,34 (м, 3Н), 7,29-7,25 (м, 1Н), 7,22-7,19 (н, 2Н), 6,83-6,77 (ушир., 1Н), 4,40-4,38 (м, 1Н), 4,04-4,01 (м, 1Н), 3,91-3,88 (м, 1Н), 3,18-3,14 (м, 1Н), 3,04-2,99 (м, 1Н), 2,42-2,35 (м, 1Н), 2,37 (с, 3Н), 2,20-2,15 (м, 1Н);
Ε8Σ М8 ιη/ζ=315 [М+Н]+.
Стадия Ь. К раствору пиридина со стадии К (260 мг, 0,83 ммоль) в абсолютном этаноле (20 мл) в сосуде Парра добавляли концентрированную соляную кислоту (2,5 мл). Раствор дегазировали аргоном в течение 5 мин, затем добавляли оксид платиныДУ) (20 мг) и смесь гидрировали при 50 рз1 в течение 15 ч. Катализатор удаляли фильтрацией через целит и фильтрат концентрировали в вакууме. Очистка препаративной ВЭЖХ привела к желаемому пиперидину (66 мг, 25%) в форме светло-желтого масла:
'|| ЯМР (500 МГц, СОС13): δ 7,35 (т, 1=7,5 Гц, 2Н), 7,27-7,24 (м, 1Н), 7,22-7,20 (м, 1Н), 7,17 (д, 1=7,0 Гц, 2Н), 7,04-7,00 (м, 1Н), 6,60-6,53 (ушир., 1Н), 4,30-4,28 (м, 1Н), 3,90-3,88 (м, 1Н), 3,74-3,71 (м, 1Н), 3,54-3,51 (м, 1Н), 3,18 (д, 1=11,5 Гц, 1Н), 3,13-3,08 (м, 1Н), 2,95-2,90 (м, 1Н), 2,78 (т, 1=11,0 Гц, 1Н), 2,35 (д, 1=3,5 Гц, 3Н), 2,35-2,38 (м, 1Н), 2,13-2,08 (м, 1Н), 1,88-1,84 (м, 1Н), 1,76-1,74 (м, 1Н), 1,77-1,63 (м, 2Н), 1,65-1,63 (м, 1Н), 1,58-1,45 (м, 2Н);
Ε8Σ М8 ιη/ζ=321 [М+Н]+.
Стадия М. Свободное основание бензазепина со стадии Ь (65 мг) разделяли препаративной хиральной ВЭЖХ (колонка СШИАи-СЪЕ ОЭ, используя смесь 95:5:0,1 гептан/этанол/диэтиламин в качестве элюента), получая диастереомер А [[а]23с+8,00° (с, 0,065, метанол)] и диастереомер В [[а]23с-16,90° (с, 0,065, метанол).
Стадия Ν. К перемешиваемому раствору диастереомера А со стадии М (21 мг, 0,066 ммоль) в метаноле (2 мл) при комнатной температуре добавляли Ь-винную кислоту (10 мг, 0,066 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч и затем растворитель концентрировали до приблизительно 0,5 мл. После разбавления водой (1,5 мл) смесь лиофилизировали в течение 15 ч, получая 2-метил-5-фенил-8-(пиперидин-2-ил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[с]азепин-Ь-тартрат (диастереомер А, 30 мг, 97%, >99% АИС ВЭЖХ) в форме белого порошка:
'|| ЯМР (500 МГц, СО3ОО): δ 7,58 (с, 1Н), 7,38 (т, 1=7,5 Гц, 2Н), 7,32-7,28 (м, 1Н), 7,30 (д, 1=7,5 Гц, 1Н), 7,19 (д, 1=7,5 Гц, 2Н), 6,89-6,78 (ушир., 1Н), 4,56-4,54 (м, 1Н), 4,49-4,42 (м, 1Н), 4,23-4,16 (м, 2Н),
4,13 (с, 2Н), 3,51-3,49 (м, 1Н), 3,46-3,43 (м, 2Н), 3,18-3,12 (м, 1Н), 2,83 (с, 3Н), 2,61-2,52 (м, 1Н), 2,38-2,34 (м, 1Н), 2,09-2,06 (м, 1Н), 2,04-2,01 (м, 2Н), 1,95-1,90 (м, 1Н), 1,87-1,82 (м, 1Н), 1,77-1,69 (м, 1Н);
Ε8Σ М8 ιη/ζ=321 [М+Н]+.
Стадия О. К перемешиваемому раствору диастереомера В со стадии М (22 мг, 0,069 ммоль) в метаноле (2 мл) при комнатной температуре добавляли Ь-винную кислоту (10 мг, 0,069 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч и затем растворитель концентрировали до приблизительно 0,5 мл. После разбавления водой (1,5 мл) смесь лиофилизировали в течение 15 ч, получая 2-метил-5-фенил-8-(пиперидин-2-ил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[с]азепин-Ь-тартрат (диастереомер В, 32 мг, 99%, >99% АИС ВЭЖХ) в форме белого порошка:
'|| ЯМР (500 МГц, СО3ОО): δ 7,53 (с, 1Н), 7,38 (т, 1=7,0 Гц, 2Н), 7,34-7,32 (м, 1Н), 7,29 (д, 1=7,0 Гц, 1Н), 7,19 (д, 1=6,5 Гц, 2Н), 6,88-6,79 (ушир., 1Н), 4,56-4,54 (м, 1Н), 4,50-4,43 (м, 1Н), 4,21-4,16 (м, 2Н),
4,11 (с, 2Н), 3,51-3,44 (м, 3Н), 3,19-3,14 (м, 1Н), 2,84 (с, 3Н), 2,62-2,54 (м, 1Н), 2,39-2,34 (м, 1Н), 2,05-2,01 (м, 3Н), 1,96-1,93 (м, 1Н), 1,88-1,81 (м, 1Н), 1,78-1,71 (м, 1Н);
Ε8Σ М8 ιη/ζ=321 [М+Н]+.
Пример 80. Получение (+)-1-(2-метил-5-фенил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[с]азепин-8-ил)этанон-Ьтартрата.
Стадия А. К 2н. водному раствору гидроксида натрия (100 мл) добавляли
3,3-диметоксиметилпропионат (25,0 г, 0,17 моль). Реакционный раствор перемешивали при 50°С в течение 1 ч и затем охлаждали до комнатной температуры. Полученную реакционную смесь подкисляли 6н.
- 119 019115 соляной кислотой до рН 1 и экстрагировали три раза дихлорметаном. Объединенные органические экстракты высушивали над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме, получая желаемую кислоту (22,5 г, количественные) в форме прозрачного бесцветного масла, которое использовали на следующей стадии без дальнейшей очистки:
!Н ЯМР (ϋϋα3, 300 МГц): δ 4,83 (т, 1=5,7 Гц, 1Н), 3,39 (с, 6Н), 2,71 (д, 1=5,7 Гц, 2Н).
Стадия В. К раствору м-анисового альдегида (205 г, 1,5 моль) в метаноле (800 мл) при комнатной температуре добавляли раствор метиламина в воде (130 мл, 1,5 моль, 40 вес.% раствор). Полученный раствор охлаждали до 0°С и добавляли частями боргидрид натрия (83 г, 2,3 моль). Реакционный раствор перемешивали при 0°С в течение 2 ч и затем нагревали до комнатной температуры. Полученную реакционную смесь концентрировали в вакууме и разбавляли водой. Органическую фазу отделяли, разбавляли этилацетатом, промывали смесью 1:1 вода/солевой раствор, высушивали над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме, получая желаемый бензиламин (158,5 г, 70%) в форме прозрачного масла. Объединенные водные экстракты экстрагировали дихлорметаном (3х). Объединенные дихлорметановые экстракты промывали смесью 1:1 вода/солевой раствор, высушивали над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме, получая желаемый бензиламин (66,7 г, 29%) в форме прозрачного масла:
!Н ЯМР (300 МГц, СОС13): δ 7,24 (т, 1=8,4 Гц, 1Н), 6,91-6,78 (м, 3Н), 3,81 (с, 3Н), 3,73 (с, 2Н), 2,46 (с, 3Н).
Стадия С. К смеси бензиламина (26,3 г, 174 ммоль) со стадии В, 3,3-диметоксипропановой кислоты (23,4 г, 174 ммоль) со стадии А и дихлорметана (182 мл) при 0°С добавляли 1-(3-диметиламинопропил)3-этилкарбодиимид гидрохлорид (36,8 г, 192 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи и затем промывали водой и насыщенным бикарбонатом натрия. Полученный раствор высушивали над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали в вакууме, получая ацеталь (42 г, 90%) в форме желтого масла:
!Н ЯМР (500 МГц, СОС13): δ 7,30-7,20 (м, 1Н), 6,84-6,70 (м, 3Н), 4,93-4,89 (м, 1Н), 4,58, 4,53 (с, 2Н, ротамеры), 3,79 (с, 3Н), 3,44, 3,39 (с, 6Н, ротамеры), 2,94 (с, 3Н), 2,73, 2,70 (д, 1=5,5 Гц, 2Н, ротамеры).
Сырой продукт использовали без дальнейшей очистки в следующей реакции.
Стадия Ό. К ацеталю (42,0 г, 157 ммоль) со стадии С при 0°С добавляли предварительно охлажденную концентрированную соляную кислоту (200 мл). Смесь постепенно нагревали до 10°С за 2 ч и 30 мин. Холодную реакционную смесь разбавляли ледяной водой и полученный белый осадок отфильтровывали, промывали холодной водой и высушивали. Полученное твердое вещество суспендировали в дихлорметане и промывали насыщенным бикарбонатом натрия. Полученный раствор высушивали над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали в вакууме, получая лактам (20,3 г, 63%) в форме твердого вещества белого цвета:
!Н ЯМР (300 МГц, СОС13): δ 7,30 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 7,01 (д, 1=12,1 Гц, 1Н), 6,90 (дд, 1=8,4, 2,7 Гц, 1Н), 6,82 (д, 1=2,6 Гц, 1Н), 6,29 (д, 1=12,1 Гц, 1Н), 4,19 (с, 2Н), 3,86 (с, 3Н), 3,09 (с, 3Н).
Стадия Ε. К ледяной смеси лактама (20,3 г, 100 ммоль) со стадии Ό и бензола (80 мл) добавляли трифторметансульфоновую кислоту (100 мл). Реакционную смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали 3 ч. Красновато-коричневую смесь тогда лили в смесь воды со льдом и перемешивали до таяния льда. Продукт экстрагировали в дихлорметан (4х) и объединенные органические экстракты промывали насыщенным бикарбонатом натрия и солевым раствором, высушивали над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Сырой продукт растворяли в этилацетате и фильтровали через силикагель. Силикагель промывали этилацетатом, получая ариллактам (26,8 г, 95%) в форме белой пены:
!Н ЯМР (СВС13, 500 МГц): δ 7,28-7,25 (м, 2Н), 7,22-7,18 (м, 1Н), 7,08-7,06 (м, 2Н), 6,86 (д, 1=8,6 Гц, 1Н), 6,71 (дд, 1=8,5, 2,7 Гц, 1Н), 6,66 (д, 1=2,7 Гц 1Н), 5,02 (д, 1=16,1 Гц, 1Н), 4,46 (дд, 1=11,3, 5,2 Гц, 1Н), 4,10 (д, 1=16,1 Гц, 1Н), 3,79 (с, 3Н), 3,25 (дд, 1=13,4, 11,5 Гц, 1Н), 3,04 (с, 3Н), 2,95 (дд, 1=13,4, 5,2 Гц, 1Н).
Стадия Р. К ледяной смеси лактама (26,8 г, 95,4 ммоль) со стадии Е и ТГФ (980 мл) добавляли комплекс боран-диметилсульфид (19,0 мл, 200 ммоль). Смесь нагревали до комнатной температуры и затем нагревали на масляной бане при 50°С в течение 75 мин. Реакционную смесь охлаждали до 0°С, гасили метанолом (100 мл) и концентрировали при пониженном давлении. К остатку добавляли 1,4-диоксан (200 мл), затем 6н. НС1 (100 мл) и смесь нагревали с обратным холодильником в течение 2 ч. К смеси добавляли дополнительные объемы 1,4-диоксана (60 мл) и 6н. НС1 (30 мл) и смесь нагревали с обратным холодильником 1 ч. Смесь охлаждали до комнатной температуры и затем в ванне со льдом и добавляли 2н. раствор №1ОН (20 мл), затем 32% раствор гидроксида натрия до рН 10. Сырой продукт экстрагировали в дихлорметан (4х ) и объединенные органические экстракты высушивали над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Очистка сырого продукта флэшхроматографией на колонках (дихлорметан, затем от 99:0,9:0,1 до 90:9:1 дихлорметан/метанол/концентрированный гидроксид аммония) дала амин (19,4 г, 76%):
!Н ЯМР (СВС13, 500 МГц): δ 7,37-7,32 (м, 2Н), 7,26-7,23 (м, 1Н), 7,17 (д, 1=7,5 Гц, 2Н), 6,74 (д, 1=2,7 Гц, 1Н), 6,65-6,55 (м, 2Н), 4,26 (д, 1=8,6 Гц, 1Н), 3,95-3,84 (м, 1Н), 3,76 (с, 3Н), 3,69 (д, 1=14,1 Гц, 1Н), 3,16-3,05 (м, 1Н), 2,98-2,90 (м, 1Н), 2,35 (с, 3Н), 2,35-2,27 (м, 1Н), 2,13-2,00 (м, 1Н).
- 120 019115
Стадия С. Свободное основание бензазепина со стадии Р (19,4 г) разделяли препаративной хиральной ВЭЖХ (колонка СΗIЯΑ^СΕ^ О1, используя смесь 80:20:0,1 гептаны/этанол/диэтиламин в качестве элюента), получая (+)-энантиомер [[а]25с+3,66° (с, 0,41, метанол)] и (-)-энантиомер [[а]25с-1,16° (с, 0,43, метанол)].
Стадия Н. Смесь (+)-энантиомера со стадии С (1,19 г, 4,5 ммоль) и бромисто-водородной кислоты (48%-ный раствор в воде, 34 мл) нагревали с обратным холодильником и перемешивали в течение 2 ч. Растворитель и избыток бромисто-водородной кислоты удаляли при пониженном давлении и полученное твердое вещество разделяли между этилацетатом и насыщенным бикарбонатом натрия. После разделения этих двух слоев водную фазу экстрагировали этилацетатом (3х). Объединенные экстракты высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме, получая желаемый фенол (1,10 г, 86%) в форме твердого вещества желто-коричневого цвета:
!Н ЯМР (500 МГц, СИС13): δ 7,34 (т, 1=7,5 Гц, 2Н), 7,28-7,23 (м, 1Н), 7,16 (д, 1=7,5 Гц, 2Н), 6,54 (с, 1Н), 6,48-6,35 (м, 2Н), 4,24-4,22 (м, 1Н), 3,87-3,77 (м, 1Н), 3,66-3,63 (м, 1Н), 3,17-3,08 (м, 1Н), 2,94-2,89 (м, 1Н), 2,42 (с, 3Н), 2,35-2,31 (м, 1Н), 2,18-2,09 (м, 1Н);
ΕδΙ Μδ т/ζ 254 [М+Н]+.
Стадия Ι. К перемешиваемой смеси фенола со стадии Н (581 мг, 2,3 ммоль) и пиридина (0,22 мл,
2,8 ммоль) в безводном метиленхлориде (23 мл) при 0°С в атмосфере Ν2 добавляли ангидрид трифторметансульфоновой кислоты (0,46 мл, 2,8 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 1 ч, после чего анализ ΤΕΕ показал, что реакция была завершена. Смесь разбавляли метиленхлоридом, промывали насыщенным бикарбонатом натрия и солевым раствором, высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Очистка флэш-хроматографией на колонках (1:1 этилацетат/гексаны) получали желаемый трифлат (650 мг, 74%) в форме желтого масла:
!Н ЯМР (500 МГц, СИС13): δ 7,38 (т, 1=7,5 Гц, 2Н), 7,31-7,28 (м, 1Н), 7,17 (д, 1=7,0 Гц, 2Н), 7,09-7,08 (м, 1Н), 6,97-6,93 (м, 1Н), 6,70-6,64 (ушир., 1Н), 4,33-4,31 (м, 1Н), 4,03-3,94 (м, 1Н), 3,75-3,72 (м, 1Н),
3,18-3,13 (м, 1Н), 3,03-2,98 (м, 1Н), 2,36 (с, 3Н), 2,34-2,29 (м, 1Н), 2,12-2,06 (м, 1Н);
ΕδΙ Μδ т/ζ 386 [М+Н]+.
Стадия 1. К перемешиваемому раствору трифлата со стадии Ι (516 мг, 1,3 ммоль) в безводном ΌΜΡ (6,5 мл) добавляли хлорид лития (170 мг, 4,0 ммоль). Смесь дегазировали аргоном в течение 2 мин, затем добавляли дихлор-бис-(трифенилфосфин)палладий(П) (47 мг, 0,0 67 ммоль). После быстрой повторной дегазации аргоном добавляли трибутил(1-этоксивинил)олово (0,54 мл, 1,6 ммоль) и смесь еще раз быстро дегазировали аргоном. Реакционную смесь нагревали до 90°С и перемешивали в течение 3,5 ч, после чего анализ как ΤΕΕ.’, так и ΕδΙ Μδ показал полный расход исходного материала и формирование желаемого промежуточного соединения. Растворитель удаляли в вакууме и сырой материал очищали флэшхроматографией на колонках (50-100% этилацетат/гексаны), получая желаемое промежуточное соединение в форме желтого масла. Масло перемешивали в 1н. НС1 (20 мл) при комнатной температуре в течение 1 ч, добавляли твердый карбонат калия, чтобы установить рН 9, и затем раствор экстрагировали этилацетатом (3х). Объединенные экстракты промывали водой и солевым раствором, высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме, получая желаемый метилкетон (354 мг, 95%) в форме желтого масла:
!Н ЯМР (500 МГц, СИС13): δ 7,78 (с, 1Н), 7,67-7,65 (м, 1Н), 7,37 (т, 1=7,5 Гц, 2Н), 7,30-7,29 (м, 1Н), 7,17 (д, 1=7,5 Гц, 2Н), 6,78-6,70 (ушир., 1Н), 4,38-4,36 (м, 1Н), 4,01-3,95 (м, 1Н), 3,82-3,79 (м, 1Н), 3,17-
3,11 (м, 1Н), 3,00-2,95 (м, 1Н), 2,56 (с, 3Н), 2,37 (с, 3Н), 2,37-2,30 (м, 1Н), 2,17-2,11 (м, 1Н).
Стадия Κ. К перемешиваемому раствору кетона со стадии 1 (22 мг, 0,079 ммоль) в метаноле (2 мл) при комнатной температуре добавляли Ь-винную кислоту (12 мг, 0,079 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч и затем растворитель концентрировали до приблизительно 0,5 мл. После разбавления водой (1,5 мл) смесь лиофилизировали в течение 15 ч, получая (+)-1-(2-метил-5фенил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[с]азепин-8-ил)этанон-Ь-тартрат (33 мг, 98%, 98,3% ЛυС ВЭЖХ) в форме белого порошка:
!Н ЯМР (500 МГц, СИ3ОП): δ 8,06 (с, 1Н), 7,91 (д, 1=7,5 Гц, 1Н), 7,41 (т, 1=7,5 Гц, 2Н), 7,33 (т, 1=7,5 Гц, 1Н), 7,22 (д, 1=7,5 Гц, 2Н), 7,00-6,91 (ушир., 1Н), 4,66-4,64 (м, 2Н), 4,41 (с, 2Н), 4,39-4,34 (м, 1Н), 3,57-3,52 (м, 2Н), 2,85 (с, 3Н), 2,60 (с, 3Н), 2,62-2,53 (м, 1Н), 2,44-2,37 (м, 1Н);
ΕδΙ Μδ т/ζ 280 [М+Н]+.
Пример 81. Получение (+)-Ы-метил-2-(2-метил-5-фенил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[с]азепин-8ил)этансульфонамид-Ь-тартрата и (-)-Ы-метил-2-(2-метил-5-фенил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[с]азепин8-ил)этансульфонамид-Ь-тартрата.
Стадия Α. К раствору 3-бромбензальдегида (47,5 мл, 0,4 моль) в метаноле (460 мл) при комнатной температуре добавляли раствор метиламина в воде (35 мл, 0,4 моль, 40 вес.% раствор). Полученный раствор охлаждали до 0°С и добавляли частями боргидрид натрия (22 г, 0,60 моль). Реакционный раствор перемешивали при 0°С в течение 3 ч и 30 мин и затем нагревали до комнатной температуры. Полученную реакционную смесь концентрировали в вакууме и разделяли между дихлорметаном и водой. Водный слой отделяли и промывали дихлорметаном (3х). Объединенные органические экстракты промыва- 121 019115 ли насыщенным бикарбонатом натрия и солевым раствором, высушивали над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали в вакууме, получая бензиламин (76 г, 81%) в форме прозрачного масла:
Ή ЯМР (300 МГц, СОС13): δ 7,48 (д, 1=1,5 Гц, 1Н), 7,40-7,37 (м, 1Н), 7,24-7,16 (м, 2Н), 3,73 (с, 2Н), 2,45 (с, ЗН).
Стадия В. Раствор бензиламина (0,33 г, 46,6 ммоль) со стадии А и 3,3-диметоксипропановой кислоты (6,25 г, 46,6 ммоль) в безводном дихлорметане (180 мл) охлаждали до 0°С и затем добавляли 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимид гидрохлорид (9,82 г, 51,2 ммоль). Реакционной смеси давали нагреться до комнатной температуры и перемешивали в течение 14 ч. Смесь разбавляли дихлорметаном (200 мл), промывали водой (200 мл), 1н. НС1 (200 мл) и насыщенным бикарбонатом натрия, высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме, получая желаемый амид (14,4 г, 98%) в форме желтого масла:
Ή ЯМР (500 МГц, СОС13): δ 7,45-7,35 (м, 2Н), 7,23-7,09 (м, 2Н), 4,92-4,87 (м, 1Н), 4,57, 4,54 (с, 2Н, ротамеры), 3,45, 3,40 (с, 6Н, ротамеры), 2,96, 2,94 (с, ЗН, ротамеры), 2,74, 2,68 (д, 1=5,6 Гц, 2Н, ротамеры).
Сырой продукт использовали без дальнейшей очистки в следующей реакции.
Стадия С. Хлорид алюминия (13,50 г, 101,2 ммоль) смешивали с безводным 1,2-дихлорэтаном (500 мл) и полученный жидкий раствор перемешивали и охлаждали в ванне со льдом. Раствор амида со стадии В в дихлорметане (100 мл) добавляли по каплям приблизительно за 20 мин. После завершения добавления реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2,5 ч, после чего помещали в холодильник (-20°С) на 60 ч. После нагревания до комнатной температуры добавляли 6н. НС1 (200 мл) и смесь перемешивали в течение 30 мин, после чего добавляли воду (200 мл). Органическую фазу отделяли и остаточную водную фазу экстрагировали дихлорметаном (200 мл). Объединенные органические слои промывали солевым раствором, высушивали над Ν;ι28Ο| и концентрировали в вакууме. Очистка флэш-хроматографией на колонках (50-75% этилацетат/гексаны) привела к желаемому продукту (1,88 г, 34%) в форме твердого вещества белого цвета:
Ή ЯМР (300 МГц, СОС13): δ 7,52 (дд, 1=8,2, 1,9 Гц, 1Н), 7,46 (д, 1=1,8 Гц, 1Н), 7,23 (д, 1=8,1 Гц, 1Н), 6,99 (д, 1=12,1 Гц, 1Н), 6,42 (д, 1=12,1 Гц, 1Н), 4,20 (с, 2Н), 3,10 (с, ЗН).
Стадия ϋ. К перемешиваемому раствору монобромбензола (4,71 мл, 44,7 ммоль) в ТГФ (100 мл) при -78°С добавляли по каплям за 10 мин п-ВиЫ (2,5 М раствор в гексане, 17,9 мл, 44,7 ммоль). Еще через 30 мин раствор переносили в перемешиваемую суспензию йодида меди(1) (4,26 г, 22,3 ммоль) в ТГФ (25 мл) при -50°С в атмосфере Ν2. Перемешивание продолжали в течение 1 ч, получая оранжевый раствор, после чего добавляли раствор лактама (1,88 г, 7,5 ммоль) со стадии С в ТГФ (25 мл), затем йодтриметилсилан (1,25 мл, 8,75 ммоль). Реакционной смеси давали медленно нагреться до комнатной температуры за 16 ч, затем гасили насыщенным хлоридом аммония (30 мл). Смесь разбавляли простым диэтиловым эфиром (200 мл), водой (170 мл) и отделяли органическую фазу. Водную фазу экстрагировали простым диэтиловым эфиром (200 мл) и объединенные органические экстракты промывали солевым раствором, высушивали над Ν;ι28Ο4 и концентрировали в вакууме. Очистка флэш-хроматографией на колонках (1-5% метанол/дихлорметан) привела к лактаму (1,73 г, 70%) в форме твердого вещества желтого цвета:
Ή ЯМР (300 МГц, СОС13): δ 7,33-7,18 (м, 5Н), 7,06 (д, 1=8,4 Гц, 2Н), 6,83 (д, 1=8,1 Гц, 1Н), 5,02 (д, 1=16,3 Гц, 1Н), 4,45 (дд, 1=11,4, 5,1 Гц, 1Н), 4,12 (д, 1=16,3 Гц, 1Н), 3,30-3,22 (м, 1Н), 3,05 (с, ЗН), 2,992,93 (м, 1Н).
Стадия Е. К перемешиваемому раствору лактама (500 мг, 1,51 ммоль) со стадии ϋ в ТГФ (2,5 мл) при 0°С в атмосфере Ν2 добавляли комплекс боран-диметилсульфид (2,25 мл, 4,53 ммоль, 2,0 М в ТГФ). Через 10 мин реакционной смеси давали нагреться до комнатной температуры в течение 1 ч, после чего нагревали при 50°С в течение 2 ч. Реакционную смесь охлаждали в ванне со льдом, после чего медленно добавляли метанол (2 мл). После 10 мин перемешивания при комнатной температуре смесь концентрировали в вакууме, суспендировали в метаноле (3 мл) и обрабатывали концентрированной соляной кислотой (1 мл). Смесь нагревали при 80°С в течение 3 ч, после чего концентрировали в вакууме. Остаток разделяли с 2н. ΝηΟΗ и дихлорметаном (30 мл) и собирали органический слой. Водную фазу экстрагировали дихлорметаном (30 мл) и объединенные органические экстракты промывали солевым раствором, высушивали над Ν;ι28Ο4 и концентрировали в вакууме. Очистка флэш-хроматографией на колонке (0-5% метанол/дихлорметан) привела к арилбромиду (339 мг, 71%) в форме бесцветного масла:
Ή ЯМР (300 МГц, СОС13): δ 7,37-7,22 (м, 5Н), 7,18-7,11 (м, 2Н), 6,49 (д, 1=7,3 Гц, 1Н), 4,24 (д, 1=8,9 Гц, 1Н), 3,94-3,82 (м, 1Н), 3,67 (д, 1=14,2 Гц, 1Н), 3,15-3,05 (м, 1Н), 3,00-2,90 (м, 1Н), 2,32 (с, ЗН), 2,32-2,22 (м, 1Н), 2,13-2,03 (м, 1Н).
Стадия Г. К раствору 2-хлорэтансульфонилхлорида (1,52 г, 9,27 ммоль) в ТГФ (15 мл), охлажденному до 0°С, добавляли по каплям раствор метиламина (5,0 мл 2н. раствор в ТГФ, 10,0 ммоль) и триэтиламина (2,84 мл, 20,4 ммоль) в ТГФ (10 мл). Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 3 ч, затем сохраняли при -20°С в течение приблизительно 60 ч перед разделением дихлорметаном (400 мл) и 1н. НС1 (200 мл). Органический экстракт промывали солевым раствором и высушивали над Ν;ι28Ο |. после чего концентрировали в вакууме. Остаток очищали флэш-хроматографией на колонках (20-100% ди-122 019115 хлорметан/гексаны), получая Ν-метилэтенсульфонамид (210 мг, 17%) в форме бесцветной жидкости:
Ή ЯМР (300 МГц, СОС13): δ 6,56-6,47 (м, 1Н), 6,24 (д, 1=16,6 Гц, 1Н), 6,02 (д, 1=9,9 Гц, 1Н), 4,96 (ушир., 1Н), 2,69 (д, 1=5,3 Гц, 3Н).
Стадия С. Смесь арилбромида (370 мг, 1,17 ммоль) со стадии Е, Ν-метилэтенсульфонамида (210 мг, 1,74 ммоль) со стадии Р, три-о-толилфосфина (120 мг, 0,39 ммоль), триэтиламина (0,98 мл, 7,02 ммоль) и ацетата палладия(П) (22 мг, 0,10 ммоль) в безводном ОМЕ (4 мл) нагревали в запаянной стеклянной трубке в атмосфере Ν2 при 125°С в течение 16 ч. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь разделяли этилацетатом (150 мл) и водой (150 мл) и отделяли слои. Органический слой промывали водой и солевым раствором, затем концентрировали в вакууме. Остаток очищали флэшхроматографией на колонках (0-10% метанол/дихлорметан), получая винилсульфонамид (234 мг. 56%) в форме желтого масла:
Ή ЯМР (300 МГц, С‘1)С‘1;): δ 7,48-7,27 (м, 5Н), 7,21-7,14 (м, 1Н), 6,73-6,63 (м, 1Н), 6,61 (д, 1=15,4 Гц, 1Н), 4,71-4,60 (м, 1Н), 4,34 (д, 1=9,0 Гц, 1Н), 3,99-3,89 (м, 1Н), 3,73 (д, 1=14,1 Гц, 1Н), 3,19-3,08 (м, 1Н), 3,02-2,89 (м, 1Н), 2,71 (д, 1=4,6 Гц, 3Н), 2,37 (с, 3Н), 3,37-2,27 (м, 1Н);
Ε8I М8 т^=357 [М+Н]+.
Стадия Н. К раствору винилсульфонамида (230 мг, 0,65 ммоль) со стадии С в абсолютном этаноле (50 мл) в сосуде для гидрирования добавляли 10%-ный палладий на угле (0,4 г). Сосуд продували Ν2, затем водородом (30 рч), с использованием аппарата Парра для гидрирования. Сосуд взбалтывали в течение 5 ч, после чего реакционную смесь фильтровали через целит и фильтрат концентрировали в вакууме. Сырой материал растворяли в дихлорметане и элюировали через короткую колонку с силикагелем (10%-ный метанол/дихлорметан), получая бензазепин (186 мг, 82%) в форме твердого вещества желтого цвета:
Ή ЯМР (500 МГц, СОС13): δ 7,39-7,33 (м, 2Н), 7,30-7,27 (м, 1Н), 7,16 (д, 1=7,0 Гц, 2Н), 7,06 (с, 1Н), 6,94 (д, 1=7,5 Гц, 1Н), 6,67-6,56 (м, 1Н), 4,31 (д, 1=9,0 Гц, 1Н), 4,04-3,86 (м, 2Н), 3,72 (д, 1=14,0 Гц, 1Н), 3,28-3,23 (м, 2Н), 3,18-3,10 (м, 1Н), 3,08-3,03 (м, 2Н), 3,01-2,88 (м, 1Н), 2,74 (д, 1=5,0 Гц, 3Н), 2,39 (с, 3Н), 2,37-2,27 (м, 1Н), 2,18-2,10 (м, 1Н);
Ε8I М8 т/г=359 [М+Н]+.
Стадия I. Рацемический бензазепин со стадии Н (175 мг) разделяли препаративной хиральной ВЭЖХ (колонка СШВАЬРАК ΆΌ, используя смесь 85:15:0,1 гептан/изопропанол/диэтиламин в качестве элюента), получая (+)-энантиомер (60 мг) [[а]25 с+3,8° (с, 0,10, метанол)] и (-)-энантиомер (62 мг) [[α]25ϋ-3,2° (с, 0,06, метанол)].
Стадия 1. К раствору (+)-энантиомера (60 мг, 0,17 ммоль) стадии I в метаноле (15 мл) при комнатной температуре добавляли Ь-(+)-винную кислоту (25 мг, 0,17 ммоль). Смесь перемешивали, пока винная кислота не растворилась, после чего концентрировали в вакууме. Остаток растворяли в метаноле (2 мл), разбавляли водой (20 мл) и лиофилизировали в течение 24 ч, получая (+)-№метил-2-(2-метил-5-фенил2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[с]азепин-8-ил)этансульфонамид-Ь-тартрат (88 мг, 98,5% АИС ВЭЖХ) в форме твердого вещества белого цвета:
Ή ЯМР (500 МГц, СОС1;): δ 7,42-7,26 (м, 7Н), 6,87-6,74 (м, 1Н), 4,63-4,53 (м, 2Н), 4,42 (с, 2Н), 4,37, 4,26 (м, 1Н), 3,62-3,50 (м, 2Н), 3,40-3,30 (м, 2Н), 3,10-3,05 (м, 2Н), 2,87 (с, 3Н), 2,72 (с, 3Н), 2,63-2,52 (м, 1Н), 2,44-2,36 (м, 1Н);
Ε8I М8 т^=359 [М+Н]+.
Стадия К. К раствору (-)-энантиомера (62 мг, 0,17 ммоль) со стадии I в метаноле (15 мл) при комнатной температуре добавляли Ь-(+)-винную кислоту (26 мг, 0,17 ммоль). Смесь перемешивали, пока винная кислота не растворилась, после чего концентрировали в вакууме. Остаток растворяли в метаноле (2 мл), разбавляли водой (20 мл) и лиофилизировали в течение 24 ч, получая (-)-№метил-2-(2-метил-5фенил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[с]азепин-8-ил)этансульфонамид-Ь-тартрат (88 мг, 97,3% АИС ВЭЖХ) в форме твердого вещества белого цвета:
Ή ЯМР (500 МГц, (1)1)1)): δ 7,41-7,35 (м, 3Н), 7,32-7,28 (м, 1Н), 7,26-7,15 (м, 2Н), 6,87-6,73 (м, 1Н), 4,60-4,53 (м, 2Н), 4,41 (с, 2Н), 4,33-4,25 (м, 1Н), 3,59-3,50 (м, 2Н), 3,40-3,30 (м, 2Н), 3,10-3,04 (м, 2Н), 2,85 (с, 3Н), 2,71 (с, 3Н), 2,63-2,52 (м, 1Н), 2,43-2,36 (м, 1Н);
Ε8I М8 т^=359 [М+Н]+.
Пример 82. Получение (+)-6-(5-(4-хлорфенил)-2-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[с]азепин-8-ил)№метилпиридазин-3-амин-Ь-тартрата и (-)-6-(5-(4-хлорфенил)-2-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Нбензо[с]азепин-8-ил)-№метилпиридазин-3-амин-Ь-тартрата.
Стадия А. К 2н. водному раствору гидроксида натрия (100 мл) добавляли
3,3-диметоксиметилпропионат (25,0 г, 0,17 моль). Реакционный раствор перемешивали при 50°С в течение 1 ч и затем охлаждали до комнатной температуры. Полученную реакционную смесь подкисляли 6н.
соляной кислотой до рН 1 и экстрагировали три раза дихлорметаном. Объединенные органические экстракты высушивали над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме, получая желаемую кислоту (22,5 г, количественные) в форме прозрачного бесцветного масла, которое использовали на следующей стадии без дальнейшей очистки:
- 123 019115 '|| ЯМР (ϋϋα3, 300 МГц): δ 4,83 (т, 1=5,7 Гц, 1Н), 3,39 (с, 6Н), 2,71 (д, 1=5,7 Гц, 2Н).
Стадия В. К раствору м-анисового альдегида (205 г, 1,5 моль) в метаноле (800 мл) при комнатной температуре добавляли раствор метиламина в воде (130 мл, 1,5 моль, 40 вес.% раствор). Полученный раствор охлаждали до 0°С и добавляли частями боргидрид натрия (83 г, 2,3 моль). Реакционный раствор перемешивали при 0°С в течение 2 ч и затем нагревали до комнатной температуры. Полученную реакционную смесь концентрировали в вакууме и разбавляли водой. Органическую фазу отделяли, разбавляли этилацетатом, промывали смесью 1:1 вода/солевой раствор, высушивали над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме, получая желаемый бензиламин (158,5 г, 70%) в форме прозрачного масла. Объединенные водные экстракты экстрагировали дихлорметаном (3х). Объединенные дихлорметановые экстракты промывали смесью 1:1 вода/солевой раствор, высушивали над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме, получая желаемый бензиламин (66,7 г, 29%) в форме прозрачного масла:
'|| ЯМР (300 МГц, СОС13): δ 7,24 (т, 1=8,4 Гц, 1Н), 6,91-6,78 (м, 3Н), 3,81 (с, 3Н), 3,73 (с, 2Н), 2,46 (с, 3Н).
Стадия С. К смеси бензиламина (26,3 г, 174 ммоль) со стадии В, 3,3-диметоксипропановой кислоты (23,4 г, 174 ммоль) и дихлорметана (182 мл) при 0°С добавляли 1-(3-диметиламинопропил)-3этилкарбодиимид гидрохлорид (36,8 г, 192 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи и затем промывали водой и насыщенным бикарбонатом натрия. Полученный раствор высушивали над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали в вакууме, получая ацеталь (42 г, 90%) в форме желтого масла:
'|| ЯМР (500 МГц, СОС13): δ 7,30-7,20 (м, 1Н), 6,84-6,70 (м, 3Н), 4,93-4,89 (м, 1Н), 4,58, 4,53 (с, 2Н, ротамеры), 3,79 (с, 3Н), 3,44, 3,39 (с, 6Н, ротамеры), 2,94 (с, 3Н), 2,73, 2,70 (д, 1=5,5 Гц, 2Н, ротамеры).
Сырой продукт использовали без дальнейшей очистки в следующей реакции.
Стадия Ό. К ацеталю (42,0 г, 157 ммоль) со стадии С при 0°С добавляли предварительно охлажденную концентрированную соляную кислоту (200 мл). Смесь постепенно нагревали до 10°С за 2 ч и 30 мин. Холодную реакционную смесь разбавляли ледяной водой и полученный белый осадок отфильтровывали, промывали холодной водой и высушивали. Полученное твердое вещество суспендировали в дихлорметане и промывали насыщенным бикарбонатом натрия. Полученный раствор высушивали над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали в вакууме, получая лактам (20,3 г, 63%) в форме твердого вещества белого цвета:
'|| ЯМР (300 МГц, СОС13): δ 7,30 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 7,01 (д, 1=12,1 Гц, 1Н), 6,90 (дд, 1=8,4, 2,7 Гц, 1Н), 6,82 (д, 1=2,6 Гц, 1Н), 6,29 (д, 1=12,1 Гц, 1Н), 4,19 (с, 2Н), 3,86 (с, 3Н), 3,09 (с, 3Н).
Стадия Е. К ледяной смеси лактама (4 г, 19,7 ммоль) со стадии Ό и хлорбензола (4 мл) добавляли трифторметансульфоновую кислоту (32 мл). Реакционную смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 3 ч и 45 мин. Реакционную смесь затем выливали на лед и перемешивали до таяния льда. Продукт экстрагировали в этилацетат (4х) и объединенные органические экстракты промывали насыщенным бикарбонатом натрия и солевым раствором, высушивали над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Сырой продукт с этой реакции объединяли продуктом повторной реакции (масштаб 1 г). Очистка объединенного сырого материала флэшхроматографией на колонках (от 40:60 этилацетат/гексаны до этилацетата) дала ариллактам (2,26 г, 29%) в форме грязно-белой пены:
'|| ЯМР (СВС13, 500 МГц): δ 7,26-7,23 (м, 2Н), 7,00 (дд, 1=6,5, 1,9 Гц, 2Н), 6,83 (д, 1=8,6 Гц, 1Н), 6,74-6,70 (м, 1Н), 6,66 (д, 1=2,7 Гц, 1Н), 4,91 (д, 1=16,2 Гц, 1Н), 4,47-4,37 (м, 1Н), 4,18 (д, 1=16,3 Гц, 1Н),
3,79 (с, 3Н), 3,16 (дд, 1=13,6, 10,9 Гц, 1Н), 3,95 (с, 3Н), 2,97 (дд, 1=13,7, 5,1 Гц, 1Н).
Стадия Р. К ледяной смеси лактама (2,26 г, 7,19 ммоль) со стадии Е в ТГФ (74 мл) добавляли раствор комплекса боран-диметилсульфид в ТГФ (7,6 мл, 15,1 ммоль, 2 М раствор). Смесь нагревали до комнатной температуры и затем нагревали в масляной бане при 50°С в течение 1 ч. Реакционную смесь охлаждали до 0°С, гасили метанолом (50 мл) и концентрировали при пониженном давлении. К остатку добавляли 1,4-диоксан (30 мл), затем 6н. НС1 (10 мл) и смесь нагревали с обратным холодильником в течение 1 ч и 30 мин. Смесь охлаждали в ванне со льдом и добавляли раствор 2н. гидроксида натрия до рН 10. Сырой продукт экстрагировали в дихлорметан (4х) и объединенный органический экстракт высушивали над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Очистка сырого продукта флэш-хроматографией на колонках (дихлорметан, затем от 99:1 до 95:5 дихлорметан/метанол) дала амин (1,77 г, 82%) в форме прозрачного масла:
'|| ЯМР (СВС13, 300 МГц): δ 7,31 (д, 1=8,5 Гц, 2Н), 7,10 (д, 1=8,3 Гц, 2Н), 6,74 (д, 1=2,7 Гц, 1Н), 6,646,50 (м, 2Н), 4,23 (д, 1=1,9 Гц, 1Н), 3,95-3,80 (м, 1Н), 3,77 (с, 3Н), 3,67 (д, 1=14,2 Гц, 1Н), 3,15-3,00 (м, 1Н), 2,98-2,94 (м, 1Н), 2,34 (с, 3Н), 2,34-2,20 (м, 1Н), 2,15-2,00 (м, 1Н).
Стадия С. Смесь амина со стадии Р (1,40 г, 4,6 ммоль) и бромисто-водородной кислоты (48%-ный раствор в воде, 30 мл) нагревали с обратным холодильником и перемешивали в течение 2 ч. Растворитель и избыток бромисто-водородной кислоты удаляли при пониженном давлении и полученное твердое вещество разделяли между этилацетатом и насыщенным бикарбонатом натрия. После разделения этих двух слоев водную фазу экстрагировали этилацетатом (3х). Объединенные экстракты высушивали над
- 124 019115 сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме, получая желаемый фенол (1,09 г, 82%) в форме твердого вещества желто-коричневого цвета:
Ή ЯМР (500 МГц, СОС13): δ 7,31 (д, 1=8,0 Гц, 2Н), 7,09 (д, 1=8,5 Гц, 2Н), 6,57-6,56 (м, 1Н), 6,48-6,47 (м, 1Н), 6,48-6,39 (м, 1Н), 4,20 (д, 1=8,5 Гц, 1Н), 3,84-3,74 (м, 1Н), 3,64-3,61 (м, 1Н), 3,12-3,05 (м, 1Н), 2,93-2,88 (м, 1Н), 2,41 (с, 3Н), 2,34-2,26 (м, 1Н), 2,14-2,06 (м, 1Н);
ЕЯ М8 т/ζ 288 [М+Н]+.
Стадия Н. К перемешиваемой смеси фенола со стадии С (552 мг, 1,9 ммоль) и пиридина (0,2 мл, 2,3 ммоль) в безводном метиленхлориде (19 мл) при 0°С в атмосфере Ν2 добавляли ангидрид трифторметансульфоновой кислоты (0,4 мл, 2,3 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 1 ч, после чего анализ ТЬС показал, что реакция была завершена. Смесь разбавляли метиленхлоридом, промывали насыщенным бикарбонатом натрия и солевым раствором, высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Очисткой флэш-хроматографией на колонках (1:1 этилацетат/гексаны) получали желаемый трифлат (457 мг, 57%) в форме желтого масла:
Ή ЯМР (500 МГц, СОС13): δ 7,35 (д, 1=8,5 Гц, 2Н), 7,10 (д, 1=10,0 Гц, 2Н), 7,09 (с, 1Н), 6,97 (дд, 1=8,5, 2,5 Гц, 1Н), 6,70-6,63 (м, 1Н), 4,30 (д, 1=9,5 Гц, 1Н), 3,96 (д, 1=14,0 Гц, 1Н), 3,72 (д, 1=14,5 Гц, 1Н), 3,14-3,11 (м, 1Н), 2,99 (ддд, 1=13,3, 10,0, 3,0 Гц, 1Н), 2,35 (с, 3Н), 2,28 (м, 1Н), 2,09-2,03 (м, 1Н);
ЕЯ М8 т/ζ 420 [М+Н]+.
Стадия I. К смеси трифлата (1,40 г, 3,34 ммоль) со стадии Н, ацетата калия (0,98 г, 10 ммоль) и бис(пинаколато)диборона (0,93 г, 3,67 ммоль) добавляли диметилсульфоксид (21,5 мл). Раствор очищали аргоном в течение 10 мин и добавляли аддукт дихлор[1,1'-бис-(дифенилфосфин)ферроцен]палладия(П) и дихлорметана (82 мг, 0,10 ммоль). Смесь нагревали при 80°С в течение 3 ч, охлаждали до комнатной температуры и вливали в воду. Продукт экстрагировали в дихлорметан (3х) и комбинированный органический слой промывали водой и солевым раствором, высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении, получая боронат, который использовали немедленно без дальнейшей очистки. К смеси сырого бороната (1,67 ммоль), 3,6-дихлорпиридазина (0,50 г, 3,34 ммоль), карбоната натрия (0,53 г, 5,01 ммоль) и воды (3,3 мл) добавляли ОМЕ (14,3 мл) и смесь очищали аргоном в течение 10 мин. К этому дегазированному раствору добавляли аддукт дихлор[1,1'-бис(дифенилфосфин)ферроцен]палладия(П) и дихлорметана (0,11 мг, 0,13 ммоль) и смесь нагревали при 80°С в течение 2 ч и 30 мин. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и разделяли между дихлорметаном и водой. Водный слой отделяли и повторно экстрагировали дихлорметаном (2х) и объединенный органический экстракт высушивали над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Очистка сырого продукта флэш-хроматографией на колонках (дихлорметан, затем от 99:0,9:0,1 до 90:9:1 дихлорметан/метанол/концентрированный гидроксид аммония) дала пиридазин (0,28 мг, 44%) в форме коричневого масла:
Ή ЯМР (500 МГц, СОС13): δ 7,94 (д, 1=1,9 Гц, 1Н), 7,78 (д, 1=9,0 Гц, 1Н), 7,72 (д, 1=9,4 Гц, 1Н), 7,53 (д, 1=9,0 Гц, 1Н), 7,35 (д, 1=8,4 Гц, 2Н), 7,14 (д, 1=8,2 Гц, 2Н), 7,05 (ушир., 1Н), 4,37 (д, 1=8,9 Гц, 1Н), 4,00 (д, 1=15,5 Гц, 1Н), 3,84 (д, 1=13,8 Гц, 1Н), 3,20-3,10 (м, 1Н), 3,05-2,95 (м, 1Н), 2,38 (с, 3Н), 2,38-2,29 (м, 1Н), 2,20-2,10 (м, 1Н).
Стадия 1. К смеси пиридазина (0,28 г, 0,73 ммоль) со стадии I и метиламина (5 мл, 40 вес.% в воде) в запаянной трубке добавляли 1,4-диоксан (10 мл) и смесь нагревали при 80°С в течение 24 ч. Охлажденную реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении. Очистка флэш-хроматографией на колонках (дихлорметан, затем от 99:0,9:0,1 до 90:9:1 дихлорметан/метанол/концентрированный гидроксид аммония) дала производное пиридазина (175 мг, 63%) в форме светло-коричневой пены:
Ή ЯМР (500 МГц, СОС13): δ 7,89 (д, 1=1,8 Гц, 1Н), 7,72 (ушир., 1Н), 7,59 (д, 1=9,3 Гц, 1Н), 7,34 (д, 1=8,4 Гц, 2Н), 7,12 (д, 1=8,0 Гц, 2Н), 6,89-6,74 (ушир., 1Н), 6,72 (д, 1=9,3 Гц, 1Н), 4,87 (ушир., 1Н), 4,37 (д, 1=9,0 Гц, 1Н), 4,20-3,85 (м, 2Н), 3,28-3,08 (м, 2Н), 3,09 (д, 1=5,0 Гц, 3Н), 2,45 (с, 3Н), 2,48-2,33 (м, 1Н), 2,29-2,14 (м, 1Н).
Стадия К. Свободное основание бензазепина со стадии 1 (175 мг) разделяли препаративной хиральной ВЭЖХ (колонка СШВАЬСЕЬ ОЭ, используя смесь 80:20:0,1 гептаны/этанол/диэтиламин в качестве элюента), получая (+)-энантиомер [[а]25с+5,94° (с, 0,16, метанол)] и (-)-энантиомер [[а]25с-3,36° (с, 0,19, метанол)]. Оба энантиомера промывали водой, чтобы удалить остаток диэтиламина.
К раствору (+)-энантиомера (42 мг, 0,11 ммоль) в метаноле (3 мл) добавляли Ь-винную кислоту (17 мг, 0,11 ммоль), затем воду (10 мл). Полученный раствор лиофилизировали в течение ночи, получая (+)-6-(5-(4-хлорфенил)-2-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[с]азепин-8-ил)-№метилпиридазин-3-аминЬ-тартрат (63 мг, >100%, АИС ВЭЖХ 99,0%) в форме твердого вещества грязно-белого цвета:
Ή ЯМР (500 МГц, СО3ОЭ): δ 8,04 (д, 1=1,6 Гц, 1Н), 7,83 (д, 1=7,8 Гц, 1Н), 7,77 (д, 1=9,4 Гц, 1Н), 7,42 (д, 1=8,4 Гц, 2Н), 7,23 (д, 1=8,1 Гц, 2Н), 6,98-6,95 (м, 1Н), 6,97 (д, 1=9,4 Гц, 1Н), 4,65-4,60 (м, 1Н), 4,63 (д, 1=8,1 Гц, 1Н), 4,41 (с, 2Н), 4,41-4,34 (м, 1Н), 3,63-3,47 (м, 2Н), 3,02 (с, 3Н), 2,89 (с, 3Н), 2,68-2,47 (м, 2Н);
ЕЯ М8 т^=379 [М+Н]+.
- 125 019115
К раствору (-)-энантиомера (30 мг, 0,08 ммоль) в метаноле (3 мл) добавляли Ь-винную кислоту (12 мг, 0,08 ммоль), затем воду (10 мл). Полученный раствор лиофилизировали в течение ночи, получая (-)-6-(5-(4-хлорфенил)-2-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[с]азепин-8-ил)-Ы-метилпиридазин-3-амин-Ьтартрат (41 мг, 98%, АИС ВЭЖХ >99%) в форме твердого вещества грязно-белого цвета:
Ή ЯМР (500 МГц, СО3ОЭ): δ 8,04 (д, 1=1,6 Гц, 1Н), 7,83 (д, 1=7,8 Гц, 1Н), 7,77 (д, 1=9,4 Гц, 1Н), 7,42 (д, 1=8,4 Гц, 2Н), 7,23 (д, 1=8,1 Гц, 2Н), 6,98-6,95 (м, 1Н), 6,97 (д, 1=9,4 Гц, 1Н), 4,65-4,60 (м, 1Н), 4,63 (д, 1=8,1 Гц, 1Н), 4,41 (с, 2Н), 4,41-4,34 (м, 1Н), 3,63-3,47 (м, 2Н), 3,02 (с, 3Н), 2,89 (с, 3Н), 2,68-2,47 (м, 2Н);
Е8Т М8 т/г=379 [М+Н]+.
Пример 83. Получение (+/-)-6-(5-(4-хлорфенил)-2-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[с]азепин-8ил)пиридазин-3-аминмалеат.
Стадия А. К 2н. водному раствору гидроксида натрия (100 мл) добавляли
3,3-диметоксиметилпропионат (25,0 г, 0,17 моль). Реакционный раствор перемешивали при 50°С в течение 1 ч и затем охлаждали до комнатной температуры. Полученную реакционную смесь подкисляли 6н. соляной кислотой до рН 1 и экстрагировали три раза дихлорметаном. Объединенные органические экстракты высушивали над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме, получая желаемую кислоту (22,5 г, количественные) в форме прозрачного бесцветного масла, которое использовали на следующей стадии без дальнейшей очистки:
Ή ЯМР (СПС13, 300 МГц): δ 4,83 (т, 1=5,7 Гц, 1Н), 3,39 (с, 6Н), 2,71 (д, 1=5,7 Гц, 2Н).
Стадия В. К раствору м-анисового альдегида (205 г, 1,5 моль) в метаноле (800 мл) при комнатной температуре добавляли раствор метиламина в воде (130 мл, 1,5 моль, 40 вес.% раствор). Полученный раствор охлаждали до 0°С и добавляли частями боргидрид натрия (83 г, 2,3 моль). Реакционный раствор перемешивали при 0°С в течение 2 ч и затем нагревали до комнатной температуры. Полученную реакционную смесь концентрировали в вакууме и разбавляли водой. Органическую фазу отделяли, разбавляли этилацетатом, промывали смесью 1:1 вода/солевой раствор, высушивали над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме, получая желаемый бензиламин (158,5 г, 70%) в форме прозрачного масла. Объединенные водные экстракты экстрагировали дихлорметаном (3х). Объединенные дихлорметановые экстракты промывали смесью 1:1 вода/солевой раствор, высушивали над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме, получая желаемый бензиламин (66,7 г, 29%) в форме прозрачного масла:
Ή ЯМР (300 МГц, СОС13): δ 7,24 (т, 1=8,4 Гц, 1Н), 6,91-6,78 (м, 3Н), 3,81 (с, 3Н), 3,73 (с, 2Н), 2,46 (с, 3Н).
Стадия С. К смеси бензиламина (26,3 г, 174 ммоль) со стадии В, 3,3-диметоксипропановой кислоты (23,4 г, 174 ммоль) и дихлорметана (182 мл) при 0°С добавляли 1-(3-диметиламинопропил)-3этилкарбодиимид гидрохлорид (36,8 г, 192 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи и затем промывали водой и насыщенным бикарбонатом натрия. Полученный раствор высушивали над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали в вакууме, получая ацеталь (42 г, 90%) в форме желтого масла:
Ή ЯМР (500 МГц, СОС13): δ 7,30-7,20 (м, 1Н), 6,84-6,70 (м, 3Н), 4,93-4,89 (м, 1Н), 4,58, 4,53 (с, 2Н, ротамеры), 3,79 (с, 3Н), 3,44, 3,39 (с, 6Н, ротамеры), 2,94 (с, 3Н), 2,73, 2,70 (д, 1=5,5 Гц, 2Н, ротамеры).
Сырой продукт использовали без дальнейшей очистки в следующей реакции.
Стадия Ό. К ацеталю (42,0 г, 157 ммоль) со стадии С при 0°С добавляли предварительно охлажденную концентрированную соляную кислоту (200 мл). Смесь постепенно нагревали до 10°С за 2 ч и 30 мин. Холодную реакционную смесь разбавляли ледяной водой и полученный белый осадок отфильтровывали, промывали холодной водой и высушивали. Полученное твердое вещество суспендировали в дихлорметане и промывали насыщенным бикарбонатом натрия. Полученный раствор высушивали над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали в вакууме, получая лактам (20,3 г, 63%) в форме твердого вещества белого цвета:
Ή ЯМР (300 МГц, СОС13): δ 7,30 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 7,01 (д, 1=12,1 Гц, 1Н), 6,90 (дд, 1=8,4, 2,7 Гц, 1Н), 6,82 (д, 1=2,6 Гц, 1Н), 6,29 (д, 1=12,1 Гц, 1Н), 4,19 (с, 2Н), 3,86 (с, 3Н), 3,09 (с, 3Н).
Стадия Е. К ледяной смеси лактама (4 г, 19,7 ммоль) со стадии Ό и хлорбензола (4 мл) добавляли трифторметансульфоновую кислоту (32 мл). Реакционную смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 3 ч и 45 мин. Реакционную смесь выливали на лед и перемешивали до таяния льда. Продукт экстрагировали в этилацетат (4х) и объединенный органический экстракт промывали насыщенным бикарбонатом натрия и солевым раствором, высушивали над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Сырой продукт от этой реакции объединяли с продуктом повторной реакции (масштаб 1 г). Очистка объединенного сырого материала флэш-хроматографией на колонках (от 40:60 этилацетат/гексаны до этилацетата) дала ариллактам (2,26 г, 29%) в форме грязнобелой пены:
Ή ЯМР (СПС13, 500 МГц): δ 7,26-7,23 (м, 2Н), 7,00 (дд, 1=6,5, 1,9 Гц, 2Н), 6,83 (д, 1=8,6 Гц, 1Н), 6,74-6,70 (м, 1Н), 6,66 (д, 1=2,7 Гц, 1Н), 4,91 (д, 1=16,2 Гц, 1Н), 4,47-4,37 (м, 1Н), 4,18 (д, 1=16,3 Гц, 1Н),
3,79 (с, 3Н), 3,16 (дд, 1=13,6, 10,9 Гц, 1Н), 3,95 (с, 3Н), 2,97 (дд, 1=13,7, 5,1 Гц, 1Н).
- 126 019115
Стадия Р. К ледяной смеси лактама (2,26 г, 7,19 ммоль) со стадии Е в ТГФ (74 мл) добавляли раствор комплекса боран-диметилсульфид в ТГФ (7,6 мл, 15,1 ммоль, 2 М раствор). Смесь нагревали до комнатной температуры и затем нагревали в масляной бане при 50°С в течение 1 ч. Реакционную смесь охлаждали до 0°С, гасили метанолом (50 мл) и концентрировали при пониженном давлении. К остатку добавляли 1,4-диоксан (30 мл), затем 6н. НС1 (10 мл) и смесь нагревали с обратным холодильником в течение 1 ч и 30 мин. Смесь охлаждали в ванне со льдом и добавляли раствор 2н. гидроксида натрия до рН 10. Сырой продукт экстрагировали в дихлорметан (4х) и объединенный органический экстракт высушивали над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Очистка сырого продукта флэш-хроматографией на колонке (дихлорметан, затем от 99:1 до 95:5 дихлорметан/метанол) дала амин (1,77 г, 82%) в форме прозрачного масла:
'|| ЯМР (СПС13, 300 МГц): δ 7,31 (д, 1=8,5 Гц, 2Н), 7,10 (д, 1=8,3 Гц, 2Н), 6,74 (д, 1=2,7 Гц, 1Н), 6,646,50 (м, 2Н), 4,23 (д, 1=7,9 Гц, 1Н), 3,95-3,80 (м, 1Н), 3,77 (с, 3Н), 3,67 (д, 1=14,2 Гц, 1Н), 3,15-3,00 (м, 1Н), 2,98-2,94 (м, 1Н), 2,34 (с, 3Н), 2,34-2,20 (м, 1Н), 2,15-2,00 (м, 1Н).
Стадия С. Смесь амина со стадии Р (1,40 г, 4,6 ммоль) и бромисто-водородной кислоты (48%-ный раствор в воде, 30 мл) нагревали с обратным холодильником и перемешивали в течение 2 ч. Растворитель и избыток бромисто-водородной кислоты удаляли при пониженном давлении и полученное твердое вещество разделяли между этилацетатом и насыщенным бикарбонатом натрия. После разделения этих двух слоев водную фазу экстрагировали этилацетатом (3х). Объединенные экстракты высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме, получая желаемый фенол (1,09 г, 82%) в форме твердого вещества желто-коричневого цвета:
'|| ЯМР (500 МГц, СОС13): δ 7,31 (д, 1=8,0 Гц, 2Н), 7,09 (д, 1=8,5 Гц, 2Н), 6,57-6,56 (м, 1Н), 6,48-6,47 (м, 1Н), 6,48-6,39 (м, 1Н), 4,20 (д, 1=8,5 Гц, 1Н), 3,84-3,74 (м, 1Н), 3,64-3,61 (м, 1Н), 3,12-3,05 (м, 1Н), 2,93-2,88 (м, 1Н), 2,41 (с, 3Н), 2,34-2,26 (м, 1Н), 2,14-2,06 (м, 1Н);
ΕδΙ Μδ т/ζ 288 [М+Н]+.
Стадия Н. К перемешиваемой смеси фенола со стадии С (552 мг, 1,9 ммоль) и пиридина (0,2 мл, 2,3 ммоль) в безводном метиленхлориде (19 мл) при 0°С в атмосфере Ν2 добавляли ангидрид трифторметансульфоновой кислоты (0,4 мл, 2,3 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 1 ч, после чего анализ ТЬС показал, что реакция была завершена. Смесь разбавляли метиленхлоридом, промывали насыщенным бикарбонатом натрия и солевым раствором, высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Очисткой флэш-хроматографией на колонках (1:1 этилацетат/гексаны) получали желаемый трифлат (457 мг, 57%) в форме желтого масла:
'|| ЯМР (500 МГц, СОС13): δ 7,35 (д, 1=8,5 Гц, 2Н), 7,10 (д, 1=10,0 Гц, 2Н), 7,09 (с, 1Н), 6,97 (дд, 1=8,5, 2,5 Гц, 1Н), 6,70-6,63 (м, 1Н), 4,30 (д, 1=9,5 Гц, 1Н), 3,96 (д, 1=14,0 Гц, 1Н), 3,72 (д, 1=14,5 Гц, 1Н), 3,14-3,11 (м, 1Н), 2,99 (ддд, 1=13,3, 10,0, 3,0 Гц, 1Н), 2,35 (с, 3Н), 2,28 (м, 1Н), 2,09-2,03 (м, 1Н);
ΕδΙ Μδ т/ζ 420 [М+Н]+.
Стадия Ι. К смеси трифлата (1,40 г, 3,34 ммоль) со стадии Н, ацетата калия (0,98 г, 10 ммоль) и бис(пинаколато)диборона (0,93 г, 3,67 ммоль) добавляли диметилсульфоксид (21,5 мл). Раствор очищали аргоном в течение 10 мин и добавляли аддукт дихлор[1,1'-бис-(дифенилфосфин)ферроцен]палладия(П) и дихлорметана (82 мг, 0,10 ммоль). Смесь нагревали при 80°С в течение 3 ч и затем охлаждали до комнатной температуры и вливали в воду. Продукт экстрагировали в дихлорметан (3х) и объединенный органический слой промывали водой и солевым раствором, высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении, получая боронат, который использовали немедленно без дальнейшей очистки.
Стадия 1. К смеси сырого бороната (1,67 ммоль) со стадии Ι, 6-хлорпиридазин-3-амина (0,43 г,
3,34 ммоль), карбоната натрия (0,53 г, 5,01 ммоль) и воды (3,3 мл) добавляли ΌΜΡ (14,3 мл) и смесь продували аргоном в течение 10 мин. К этому дегазированному раствору добавляли аддукт дихлор[1,1'-бис(дифенилфосфин)ферроцен]палладия(П) и дихлорметана (0,11 мг, 0,13 ммоль) и смесь нагревали при 80°С в течение ночи. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и разделяли между дихлорметаном и водой. Водный слой отделяли и повторно экстрагировали дихлорметаном (2х) и объединенный органический экстракт высушивали над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Очистка сырого продукта препаративной тонкослойной хроматографией (планшеты Апа11се11 1 мм; 90:9:1 дихлорметан/метанол/концентрированный гидроксид аммония) дала пиридазин (54 мг, 9%) в форме твердого вещества коричневого цвета:
'|| ЯМР (СПС13, 500 МГц): δ 7,85 (с, 1Н), 7,64-7,58 (м, 2Н), 7,33 (д, 1=8,2 Гц, 2Н), 7,13 (д, 1=8,1 Гц, 2Н), 6,80 (дд, 1=9,2, 1,0 Гц, 1Н), 6,73 (ушир., 1Н), 4,80-4,70 (м, 2Н), 4,34 (д, 1=9,0 Гц, 1Н), 3,98 (д, 1=13,4 Гц, 1Н), 3,82 (д, 1=14,2 Гц, 1Н), 3,15-3,09 (м, 1Н), 3,05-2,95 (м, 1Н), 2,36 (с, 3Н), 2,35-2,31 (м, 1Н), 2,23-2,07 (м, 1Н).
Стадия К. К раствору бензазепина (53 мг, 0,14 ммоль) со стадии 1 в метаноле (2 мл) добавляли малеиновую кислоту (17 мг, 0,14 ммоль), затем воду (10 мл). Полученный раствор лиофилизировали в течение ночи, получая (+/-)-6-(5-(4-хлорфенил)-2-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[с]азепин-8ил)пиридазин-3-аминмалеат (70 мг, 100%, АИС ВЭЖХ 96,8%) в форме желто-коричневого порошка:
- 127 019115 !Н ЯМР (СП3ОП, 500 МГц): δ 8,06 (с, 1Н), 7,87-7,80 (м, 2Н), 7,43 (д, 1=8,2 Гц, 2Н), 7,25-7,20 (м, 2Н),
7,05 (д, 1=9,3 Гц, 1Н), 6,98-6,88 (м, 1Н), 6,24 (с, 2Н), 4,75-4,65 (м, 1Н), 4,66 (д, 1=9,2 Гц, 1Н), 4,47-4,40 (м,
1Н), 3,70-3,50 (м, 2Н), 2,95 (с, 3Н), 2,70-2,30 (м, 2Н);
ЕЗI МЗ т^=365 [М+Н]+.
Пример 84. Получение (-)-5-(3-фторфенил)-2-метил-8-(6-метилпиридазин-3-ил)-2,3,4,5-тетрагидро1Н-бензо[с]азепинцитрат и (+)-5-(3-фторфенил)-2-метил-8-(6-метилпиридазин-3-ил)-2,3,4,5-тетрагидро1Н-бензо[с]азепинцитрат.
Стадия А. К 2н. водному раствору гидроксида натрия (100 мл) добавляли
3,3-диметоксиметилпропионат (25,0 г, 0,17 моль). Реакционный раствор перемешивали при 50°С в течение 1 ч и затем охлаждали до комнатной температуры. Полученную реакционную смесь подкисляли 6н. соляной кислотой до рН 1 и экстрагировали три раза дихлорметаном. Объединенные органические экстракты высушивали над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме, получая желаемую кислоту (22,5 г, количественные) в форме прозрачного бесцветного масла, которое использовали на следующей стадии без дальнейшей очистки:
!Н ЯМР (СВС13, 300 МГц): δ 4,83 (т, 1=5,7 Гц, 1Н), 3,39 (с, 6Н), 2,71 (д, 1=5,7 Гц, 2Н).
Стадия В. К раствору м-анисового альдегида (205 г, 1,5 моль) в метаноле (800 мл) при комнатной температуре добавляли раствор метиламина в воде (130 мл, 1,5 моль, 40 вес.% раствор). Полученный раствор охлаждали до 0°С и добавляли частями боргидрид натрия (83 г, 2,3 моль). Реакционный раствор перемешивали при 0°С в течение 2 ч и затем нагревали до комнатной температуры. Полученную реакционную смесь концентрировали в вакууме и разбавляли водой. Органическую фазу отделяли, разбавляли этилацетатом, промывали смесью 1:1 вода/солевой раствор, высушивали над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме, получая желаемый бензиламин (158,5 г, 70%) в форме прозрачного масла. Объединенные водные экстракты экстрагировали дихлорметаном (3х). Объединенные дихлорметановые экстракты промывали смесью 1:1 вода/солевой раствор, высушивали над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме, получая желаемый бензиламин (66,7 г, 29%) в форме прозрачного масла:
!Н ЯМР (300 МГц, СОС13): δ 7,24 (т, 1=8,4 Гц, 1Н), 6,91-6,78 (м, 3Н), 3,81 (с, 3Н), 3,73 (с, 2Н), 2,46 (с, 3Н).
Стадия С. К смеси бензиламина (26,3 г, 174 ммоль) со стадии В, 3,3-диметоксипропановой кислоты (23,4 г, 174 ммоль) и дихлорметана (182 мл) при 0°С добавляли 1-(3-диметиламинопропил)-3этилкарбодиимид гидрохлорид (36,8 г, 192 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи и затем промывали водой и насыщенным бикарбонатом натрия. Полученный раствор высушивали над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали в вакууме, получая ацеталь (42 г, 90%) в форме желтого масла:
!Н ЯМР (500 МГц, СОС13): δ 7,30-7,20 (м, 1Н), 6,84-6,70 (м, 3Н), 4,93-4,89 (м, 1Н), 4,58, 4,53 (с, 2Н, ротамеры), 3,79 (с, 3Н), 3,44, 3,39 (с, 6Н, ротамеры), 2,94 (с, 3Н), 2,73, 2,70 (д, 1=5,5 Гц, 2Н, ротамеры).
Сырой продукт использовали без дальнейшей очистки в следующей реакции.
Стадия Ό. К ацеталю (42,0 г, 157 ммоль) со стадии С при 0°С добавляли предварительно охлажденную концентрированную соляную кислоту (200 мл). Смесь постепенно нагревали до 10°С за 2 ч и 30 мин. Холодную реакционную смесь разбавляли ледяной водой и полученный белый осадок отфильтровывали, промывали холодной водой и высушивали. Полученное твердое вещество суспендировали в дихлорметане и промывали насыщенным бикарбонатом натрия. Полученный раствор высушивали над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали в вакууме, получая лактам (20,3 г, 63%) в форме твердого вещества белого цвета:
!Н ЯМР (300 МГц, СОС13): δ 7,30 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 7,01 (д, 1=12,1 Гц, 1Н), 6,90 (дд, 1=8,4, 2,7 Гц, 1Н), 6,82 (д, 1=2,6 Гц, 1Н), 6,29 (д, 1=12,1 Гц, 1Н), 4,19 (с, 2Н), 3,86 (с, 3Н), 3,09 (с, 3Н).
Стадия Е. К раствору лактама (1,0 г, 4,92 ммоль) со стадии Ό в трифторметансульфоновой кислоте (10 мл) добавляли 2-фторфенол (1,32 мл, 14,8 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 45 мин. Реакционную смесь лили в воду со льдом, подщелачивали концентрированным гидроксидом аммония до рН 8-9 и экстрагировали дихлорметаном (3х100 мл). Органические экстракты высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток растирали в порошок с этанолом, получая 5-ариллактам (1,3 г, 84%) в форме твердого вещества белого цвета:
!Н ЯМР (СВС13, 500 МГц): δ 7,02 (д, 1=1,5 Гц, 1Н), 6,89 (д, 1=8,6 Гц, 1Н), 6,74 (дд, 1=8,6, 2,7 Гц, 1Н), 6,69-6,65 (м, 2Н), 6,65 (д, 1=2,7 Гц, 1Н), 6,58-6,52 (м, 1Н), 4,56 (д, 1=16,4 Гц, 1Н), 4,51 (д, 1=16,4 Гц, 1Н),
3,79 (с, 3Н), 3,19 (дд, 1=13,8, 4,6 Гц, 1Н), 3,07 (с, 3Н), 3,04 (дд, 1=13,8, 8,5 Гц, 1Н), 1,59 (с, 1Н).
Стадия Р. К раствору 5-ариллактама (1,00 г, 3,17 ммоль) со стадии Е в тетрагидрофуране (10 мл) добавляли комплекс боран-диметилсульфид в ТГФ (3,17 мл, 6,34 ммоль, 2 М раствор). Реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 1 ч, затем концентрировали при пониженном давлении. Реакционную смесь растворяли в 1,4-диоксане (120 мл) и обрабатывали водным раствором соляной кислоты (6н., 9 мл) и смесь нагревали с обратным холодильником в течение 3 ч, затем концентрировали досуха при пониженном давлении. Остаток разбавляли водой (20 мл) и подщелачивали до рН 8-9
- 128 019115 насыщенным бикарбонатом натрия. Полученный таким образом раствор экстрагировали дихлорметаном (3х80 мл), объединенные экстракты высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении, получая 5-арилбензазепин (1,07 г, количественные) в форме белой пены.
Стадия С. К раствору арилбензазепина (2,01 г, 6,66 ммоль) в дихлорметане (33 мл) последовательно добавляли пиридин (3,23 мл, 39,93 ммоль) и ангидрид трифторметансульфоновой кислоты (1,68 мл, 9,99 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 30 мин и разбавляли водой (20 мл). Водную фазу экстрагировали дихлорметаном (3х60 мл) и объединенные экстракты высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали, получая трифлат в форме желтого масла.
Стадия Н. В сухую колбу загружали трифлат (~6,66 ммоль) со стадии С, ацетат палладия(П) (0,06 г, 0,26 ммоль), трифенилфосфин (0,14 г, 0,53 ммоль), триэтиламин (5,57 мл, 39,96 ммоль), ОМЕ (33 мл) и муравьиную кислоту (1,36 г, 26,6 ммоль, 90%-ный раствор). Реакционную смесь нагревали при 70°С в течение 2 ч. Охлажденную реакционную смесь разбавляли водой (20 мл) и экстрагировали дихлорметаном (3х60 мл). Объединенную органическую фазу высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали флэш-хроматографией на колонках (95:4,5:0,5 дихлорметан/метанол/концентрированный гидроксид аммония), получая бензазепин (2,13 г):
'|| ЯМР (СПС13, 500 МГц): δ 7,32-7,27 (м, 1Н), 7,01-6,91 (м, 2Н), 6,87 (д, 1=10,3 Гц, 1Н), 6,75 (д, 1=2,6 Гц, 1Н), 6,67-6,52 (м, 2Н), 4,25 (дд, 1=8,9, 1,4 Гц, 1Н), 3,89-3,78 (м, 1Н), 3,77 (с, 3Н), 3,68 (д, 1=14,2 Гц, 1Н), 3,15-3,04 (м, 1Н), 3,01-2,90 (м, 1Н), 2,34 (с, 3Н), 2,31-2,22 (м, 1Н), 2,17-2,05 (м, 1Н).
Стадия I. Раствор бензазепина (1,95 г, 6,6 ммоль) со стадии Н в уксусной кислоте (10 мл) и 48% бромисто-водородной кислоты (20 мл) нагревали с обратным холодильником в течение 40 ч и смесь концентрировали до минимального объема при пониженном давлении. Остаток подщелачивали 2н. гидроксидом натрия и экстрагировали дихлорметаном (3х100 мл). Объединенные органические фазы высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении, получая фенол (1,52 г, 85%-ный выход) в форме коричневой пены:
'|| ЯМР (СВС13, 500 МГц): δ 7,29-7,26 (м, 1Н), 7,01-6,89 (м, 2Н), 6,84 (д, 1=10,0 Гц, 1Н), 6,51 (ушир., 3Н), 4,22 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 3,80-3,69 (м, 1Н), 3,63 (д, 1=14,0 Гц, 1Н), 3,26-3,09 (м, 1Н), 3,01-2,90 (м, 1Н), 2,41 (с, 3Н), 2,38-2,27 (м, 1Н), 2,21-2,14 (м, 1Н).
Стадия 1. К раствору фенола (0,34 г, 1,27 ммоль) в дихлорметане (10 мл) последовательно добавляли пиридин (0,20 мл, 2,53 ммоль) и ангидрид трифторметансульфоновой кислоты (0,32 мл, 1,90 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 1 ч, затем разбавляли водой (20 мл). Водную фазу экстрагировали дихлорметаном (3х60 мл) и объединенные экстракты высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали, получая трифлат в форме желтой пены.
Стадия К. В сухую колбу загружали трифлат (~1,27 ммоль) со стадии 1, бис-(пинаколато)диборон (0,35 г, 1,39 ммоль), ацетат калия (0,37 г, 3,81 ммоль), дихлор[1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]палладий(П) (0,08 г, 0,10 ммоль) и диметилсульфоксид (7,0 мл). Смесь нагревали до 100°С в атмосфере аргона в течение 2 ч. Охлажденную реакционную смесь разбавляли этилацетатом (150 мл), промывали последовательно водой (3х15 мл) и солевым раствором (2х10 мл), высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали, получая боронат, который использовали на следующей стадии без дальнейшей очистки.
Стадия Ь. В сухую колбу загружали боронат (~1,27 ммоль) со стадии К, 3-хлор-6-метилпиридазин (0,24 г, 1,90 ммоль), карбонат натрия (0,33 г, 3,17 ммоль) и дихлор [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]палладий(П) (0,08 г, 0,10 ммоль). Колбу продували аргоном, после чего добавляли Ν,Ν-диметилформамид (16 мл) и воду (3,2 мл). Реакционную смесь нагревали до 120°С в атмосфере аргона в течение 1 ч. Охлажденную реакционную смесь разбавляли водой (50 мл) и экстрагировали дихлорметаном (3х150 мл). Объединенную органическую фазу высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали флэш-хроматографией на колонке (первая очистка 90:9:1 дихлорметан/метанол/концентрированый гидроксид аммония; вторая очистка 90:9:1 этилацетат/метанол/концентрированный гидроксид аммония), получая пиридазинилбензазепин (150 мг, 34%ный выход за 4 стадии).
Стадия М. Свободное основание пиридазинилбензазепина (0,15 г) со стадии Ь выше разделяли препаративной хиральной ВЭЖХ (колонка СНIЯЛ^СΕ^ ОЭ, с использованием 70:30:0,1 гептан/изопропанол/диэтиламин в качестве элюента), получая (+)-энантиомер [[а]25с+2,3° (с, 0,013, метанол)] и (-)-энантиомер [[а]25с-9,2° (с, 0,013, метанол)].
Стадия Ν. Смесь (+)-энантиомера (0,047 г, 0,13 ммоль) со стадии М и лимонной кислоты (26 мг, 0,13 ммоль) растворяли в смеси метанола и воды, замораживали и лиофилизировали, получая (+)-5-(3фторфенил)-2-метил-8-(6-метилпиридазин-3-ил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[с]азепинцитрат (0,068 г, 87%, ΑΠΌ ВЭЖХ >99%) в форме твердого вещества белого цвета:
т.пл. 90-95°С;
У ЯМР (СП3ОП, 500 МГц): δ 8,26 (с, 1Н), 8,08 (д, 1=8,7 Гц, 1Н), 7,99 (д, 1=8,1 Гц, 1Н), 7,69 (д, 1=8,7 Гц, 1Н), 7,48-7,39 (м, 1Н), 7,14-6,99 (м, 4Н), 4,70 (д, 1=8,6 Гц, 2Н), 4,44 (д, 1=13,2 Гц, 1Н), 3,65-3,55 (м, 2Н), 2,90 (с, 3Н), 2,84 (д, 1=9,5 Гц, 2Н), 2,75-2,69 (м, 5Н), 2,67-2,58 (м, 1Н), 2,49-2,41 (м, 1Н);
- 129 019115
ЕЯ М8 т^=348 [М+Н]+.
Стадия О. Смесь (-)-энантиомер (0,053 г, 0,15 ммоль) со стадии М и лимонной кислоты (29 мг,
0,15 ммоль) растворяли в смеси метанола и вода, замораживали и лиофилизировали, получая (-)-5-(3фторфенил)-2-метил-8-(6-метилпиридазин-3-ил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[с]азепинцитрат (0,072 г,
73%, АИС ВЭЖХ 98,5%) в форме твердого вещества белого цвета:
т.пл. 107-110°С;
Ή ЯМР (СО;ОО. 500 МГц): δ 8,26 (с, 1Н), 8,08 (д, 1=8,7 Гц, 1Н), 7,99 (д, 1=8,1 Гц, 1Н), 7,69 (д, 1=8,7 Гц, 1Н), 7,48-7,39 (м, 1Н), 7,14-6,99 (м, 4Н), 4,70 (д, 1=8,6 Гц, 2Н), 4,44 (д, 1=13,2 Гц, 1Н), 3,65-3,55 (м, 2Н), 2,90 (с, 3Н), 2,84 (д, 1=9,5 Гц, 2Н), 2,75-2,69 (м, 5Н), 2,67-2,58 (м, 1Н), 2,49-2,41 (м, 1Н);
ЕЯ М8 т^=348 [М+Н]+.
Пример 85. Получение (+)-4-(5-(4-фторфенил)-2-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[с]азепин-8ил)морфолинмалеата.
Стадия А. К 2н. водному раствору гидроксида натрия (100 мл) добавляли
3,3-диметоксиметилпропионат (25,0 г, 0,17 моль). Реакционный раствор перемешивали при 50°С в течение 1 ч и затем охлаждали до комнатной температуры. Полученную реакционную смесь подкисляли 6н. соляной кислотой до рН 1 и экстрагировали три раза дихлорметаном. Объединенные органические экстракты высушивали над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме, получая желаемую кислоту (22,5 г, количественные) в форме прозрачного бесцветного масла, которое использовали на следующей стадии без дальнейшей очистки:
Ή ЯМР (СОС13, 300 МГц): δ 4,83 (т, 1=5,7 Гц, 1Н), 3,39 (с, 6Н), 2,71 (д, 1=5,7 Гц, 2Н).
Стадия В. К раствору м-анисового альдегида (205 г, 1,5 моль) в метаноле (800 мл) при комнатной температуре добавляли раствор метиламина в воде (130 мл, 1,5 моль, 40 вес.% раствор). Полученный раствор охлаждали до 0°С и добавляли частями боргидрид натрия (83 г, 2,3 моль). Реакционный раствор перемешивали при 0°С в течение 2 ч и затем нагревали до комнатной температуры. Полученную реакционную смесь концентрировали в вакууме и разбавляли водой. Органическую фазу отделяли, разбавляли этилацетатом, промывали смесью 1:1 вода/солевой раствор, высушивали над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме, получая желаемый бензиламин (158,5 г, 70%) в форме прозрачного масла. Объединенные водные экстракты экстрагировали дихлорметаном (3х). Объединенные дихлорметановые экстракты промывали смесью 1:1 вода/солевой раствор, высушивали над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме, получая желаемый бензиламин (66,7 г, 29%) в форме прозрачного масла:
Ή ЯМР (300 МГц, С1)С1;): δ 7,24 (т, 1=8,4 Гц, 1Н), 6,91-6,78 (м, 3Н), 3,81 (с, 3Н), 3,73 (с, 2Н), 2,46 (с, 3Н).
Стадия С. К смеси бензиламина (26,3 г, 174 ммоль) со стадии В, 3,3-диметоксипропановой кислоты (23,4 г, 174 ммоль) и дихлорметана (182 мл) при 0°С добавляли 1-(3-диметиламинопропил)-3этилкарбодиимид гидрохлорид (36,8 г, 192 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи и затем промывали водой и насыщенным бикарбонатом натрия. Полученный раствор высушивали над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали в вакууме, получая ацеталь (42 г, 90%) в форме желтого масла:
Ή ЯМР (500 МГц, С1)С1;): δ 7,30-7,20 (м, 1Н), 6,84-6,70 (м, 3Н), 4,93-4,89 (м, 1Н), 4,58, 4,53 (с, 2Н, ротамеры), 3,79 (с, 3Н), 3,44, 3,39 (с, 6Н, ротамеры), 2,94 (с, 3Н), 2,73, 2,70 (д, 1=5,5 Гц, 2Н, ротамеры).
Сырой продукт использовали без дальнейшей очистки в следующей реакции.
Стадия Ό. К ацеталю (42,0 г, 157 ммоль) со стадии С при 0°С добавляли предварительно охлажденную концентрированную соляную кислоту (200 мл). Смесь постепенно нагревали до 10°С за 2 ч и 30 мин. Холодную реакционную смесь разбавляли ледяной водой и полученный белый осадок отфильтровывали, промывали холодной водой и высушивали. Полученное твердое вещество суспендировали в дихлорметане и промывали насыщенным бикарбонатом натрия. Полученный раствор высушивали над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали в вакууме, получая лактам (20,3 г, 63%) в форме твердого вещества белого цвета:
Ή ЯМР (300 МГц, С1)С1;): δ 7,30 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 7,01 (д, 1=12,1 Гц, 1Н), 6,90 (дд, 1=8,4, 2,7 Гц, 1Н), 6,82 (д, 1=2,6 Гц, 1Н), 6,29 (д, 1=12,1 Гц, 1Н), 4,19 (с, 2Н), 3,86 (с, 3Н), 3,09 (с, 3Н).
Стадия Е. К ледяной смеси лактама (8,0 г, 39,4 ммоль) со стадии Ό и фторбензола (32 мл) добавляли трифторметансульфоновую кислоту (50 мл). Реакционную смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 3 ч и 30 мин. Красновато-коричневую смесь выливали на лед и перемешивали до таяния льда. Продукт экстрагировали в этилацетат (3х) и объединенный органический экстракт промывали насыщенным бикарбонатом натрия и солевым раствором, высушивали над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Очистка сырого продукта флэшхроматографией на колонке (от 1: 1 этилацетат/гексаны до этилацетата) дала как чистые, так и неочищенные фракции. Неочищенные фракции дополнительно очищали флэш-хроматографией на колонке (от 1: 1 этилацетат/гексаны до этилацетата) и объединяли с чистой фракцией, полученной ранее, получая ариллактам (6,8 г, 57%) в форме желтого масла:
Ή ЯМР (СОС13, 300 МГц): δ 7,05-6,92 (м, 4Н), 6,84 (д, 1=8,6 Гц, 1Н), 6,75-6,69 (м, 1Н), 6,66 (д,
- 130 019115
1=2,7 Гц, 1Н), 4,91 (д, 1=16,2 Гц, 1Н), 4,46 (дд, 1=10,8, 5,1 Гц, 1Н), 4,19 (д, 1=16,2 Гц, 1Н), 3,79 (с, 3Н),
3,17 (дд, 1=13,6, 10,9 Гц, 1Н), 3,04 (с, 3Н), 2,98 (дд, 1=13,7, 5,1 Гц, 1Н).
Стадия Г. К ледяной смеси лактама (6,8 г, 22,7 ммоль) со стадии Е и ТГФ (178 мл) добавляли раствор комплекса боран-диметилсульфид в ТГФ (24 мл, 47,7 ммоль, 2 М раствор). Смесь нагревали до комнатной температуры и затем нагревали в масляной бане при 50°С в течение 45 мин. Реакционную смесь охлаждали до 0°С, гасили метанолом (50 мл) и концентрировали при пониженном давлении. К остатку добавляли 1,4-диоксан (75 мл), затем 6н. НС1 (25 мл) и смесь нагревали с обратным холодильником в течение 3 ч и 30 мин. Смесь охлаждали в ванне со льдом и добавляли 30-40% раствор гидроксида натрия до рН 10. Сырой продукт экстрагировали в дихлорметан (3х) и объединенный органический экстракт высушивали над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Очистка сырого продукта флэш-хроматографией на колонке (дихлорметан, затем от 99:1 до 90:10 дихлорметан/растворитель А; растворитель А=90:9:1 дихлорметан/метанол/триэтиламин) дала амин (4,89 г, 75%) в форме желтовато-коричневого масла:
!Н ЯМР (СВС13, 300 МГц): δ 7,16-7,00 (м, 4Н), 6,74 (д, 1=2,7 Гц, 1Н), 6,64-6,50 (м, 2Н), 4,24 (д, 1=9,2 Гц, 1Н), 3,95-3,80 (м, 1Н), 3,77 (с, 3Н), 3,67 (д, 1=14,1 Гц, 1Н), 3,15-3,05 (м, 1Н), 3,00-2,90 (м, 1Н),
2,34 (с, 3Н), 2,32-2,20 (м, 1Н), 2,15-1,95 (м, 1Н).
Стадия О. К раствору амина (1,24 г, 4,35 ммоль) со стадии Г в уксусной кислоте (20 мл) добавляли водный раствор бромисто-водородной кислоты (20 мл, 48 вес.% раствор) и смесь нагревали с обратным холодильником в течение 20 ч. Смесь охлаждали до комнатной температуры и затем в ванне со льдом и гасили 2н. ЫаОН, затем насыщенным бикарбонатом натрия. Сырой продукт экстрагировали в дихлорметан (4х) и объединенный органический экстракт высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Упаривание остатка совместно с толуолом привело к фенолу (1,17 г) в форме светло-коричневой пены, содержащей некоторую часть уксусной кислоты. Продукт растворяли в дихлорметане, промывали насыщенным бикарбонатом натрия, высушивали над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении, получая фенол (0,94 г, 80%, сырой) в форме светло-коричневой пены:
!Н ЯМР (СВС13, 300 МГц): δ 7,25-6,98 (м, 4Н), 6,57 (д, 1=2,5 Гц, 1Н), 6,55-6,45 (м, 2Н), 4,21 (д, 1=8,9 Гц, 1Н), 3,85-3,75 (м, 1Н), 3,61 (д, 1=13,9 Гц, 1Н), 3,15-3,05 (м, 1Н), 3,00-2,85 (м, 1Н), 2,40 (с, 3Н),
2,35-2,20 (м, 1Н), 2,15-2,00 (м, 1Н).
Стадия Н. К раствору фенола (0,32 г, 1,2 ммоль) со стадии О в дихлорметане (20 мл) при 0°С добавляли пиридин (0,20 мл, 2,4 ммоль) и ангидрид трифторметансульфоновой кислоты (0,24 мл, 1,4 ммоль). Полученный реакционный раствор перемешивали при 0°С в течение 2 ч и затем разбавляли дихлорметаном, промывали водным насыщенным бикарбонатом натрия, высушивали над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Полученный сырой продукт (0,37 г, 78%) в форме желтого масла использовали на следующей стадии без очистки:
!Н ЯМР (СВС13, 500 МГц): δ 7,15-7,02 (м, 5Н), 6,97 (дд, 1=9,0, 2,5 Гц, 1Н), 6,81-6,35 (м, 1Н), 4,31 (д, 1=9,5 Гц, 1Н), 3,97 (д, 1=12,0 Гц, 1Н), 3,72 (д, 1=14,5 Гц, 1Н), 3,20-2,93 (м, 2Н), 2,35 (с, 3Н), 2,32-2,25 (м, 1Н), 2,13-2,04 (м, 1Н).
Стадия I. К раствору трифлата (0,37 г, 0,92 ммоль) со стадии Н в толуоле (8 мл) добавляли карбонат цезия (0,90 г, 2,8 ммоль), 2-(дициклогексилфосфино)-2',4',6'-три-изопропил-1,1'-бифенил (88 мг, 0,18 ммоль) и морфолин (0,16 мл, 1,8 ммоль). Полученную смесь продували аргоном в течение 5 мин и затем добавляли ацетат палладия(П) (21 мг, 0,09 ммоль). Реакционный раствор нагревали при 100°С в атмосфере аргона в течение 5 ч и затем к реакционному раствору добавляли дополнительный ацетат палладия(П) (21 мг, 0,09 ммоль), 2-(дициклогексилфосфино)-2',4',6'-три-изопропил-1,1'-бифенил (40 мг, 0,08 ммоль) и морфолин (0,15 мл, 1,7 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 100°С в течение 14 ч и затем охлаждали до комнатной температуры. Полученную смесь разбавляли дихлорметаном, промывали водой и солевым раствором, высушивали над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Сырой продукт очищали с использованием колонки для флэш-хроматографии (от дихлорметана до 94:5,4:0,6 дихлорметан/метанол/концентрированный гидроксид аммония), получая желаемый бензазепин [[α]25π-2,64° (с, 0,11, метанол)] (0,15 г, 27%):
!Н ЯМР (СВС13, 500 МГц): δ 7,12 (дд, 1=8,5, 6,0 Гц, 2Н), 7,03 (т, 1=9,0 Гц, 2Н), 6,75 (д, 1=2,5 Гц, 1Н), 6,61 (дд, 1=8,5, 2,0 Гц, 1Н), 6,58-6,40 (м, 1Н), 4,22 (д, 1=9,0 Гц, 1Н), 3,93-3,83 (м, 1Н), 3,84 (т, 1=5,0 Гц, 4Н), 3,67 (д, 1=14,0 Гц, 1Н), 3,12 (т, 1=5,0 Гц, 4Н), 3,12-3,08 (м, 1Н), 2,96-2,91 (м, 1Н), 2,35 (с, 3Н), 2,302,23 (м, 1Н), 2,13-2,05 (м, 1Н).
К раствору полученного бензазепина (0,15 г, 0,45 ммоль) в метаноле (3 мл) добавляли малеиновую кислоту (52 мг, 0,45 ммоль) и воду (15 мл). Полученный раствор лиофилизировали в течение ночи, получая (+)-4-(5-(4-фторфенил)-2-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[с]азепин-8-ил)морфолинмалеат (0,20 г, 96,4% ЛИС ВЭЖХ) в форме твердого вещества светло-желтого цвета:
т.пл. 87-90°С;
!Н ЯМР (СП3ОП, 500 МГц): δ 7,19 (ушир.с, 2Н), 7,12 (т, 1=8,5 Гц, 2Н), 7,05 (д, 1=2,5 Гц, 1Н), 6,966,43 (м, 2Н), 6,25 (с, 2Н), 4,67-4,46 (м, 1Н), 4,49 (д, 1=11,0 Гц, 1Н), 4,37-4,13 (м, 1Н), 3,82 (т, 1=5,0 Гц, 4Н),
- 131 019115
3,63-3,45 (м, 2Н), 3,15 (т, 1=5,0 Гц, 4Н), 2,90 (ушир., 3Н), 2,69-2,30 (м, 2Н);
ΒδΣ МЗ т/ζ 341 [М+Н]+.
Пример 86. Получение 5-(4-фторфенил)-2-метил-8-(пиримидин-5-ил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Нбензо[с]азепин-Ь-тартрата (энантиомеры 1 и 2).
Стадия А. К 2н. водному раствору гидроксида натрия (100 мл) добавляли
3,3-диметоксиметилпропионат (25,0 г, 0,17 моль). Реакционный раствор перемешивали при 50°С в течение 1 ч и затем охлаждали до комнатной температуры. Полученную реакционную смесь подкисляли 6н. соляной кислотой до рН 1 и экстрагировали три раза дихлорметаном. Объединенные органические экстракты высушивали над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме, получая желаемую кислоту (22,5 г, количественные) в форме прозрачного бесцветного масла, которое использовали на следующей стадии без дальнейшей очистки:
'|| ЯМР (СВС13, 300 МГц): δ 4,83 (т, 1=5,7 Гц, 1Н), 3,39 (с, 6Н), 2,71 (д, 1=5,7 Гц, 2Н).
Стадия В. К раствору м-анисового альдегида (205 г, 1,5 моль) в метаноле (800 мл) при комнатной температуре добавляли раствор метиламина в воде (130 мл, 1,5 моль, 40 вес.% раствор). Полученный раствор охлаждали до 0°С и добавляли частями боргидрид натрия (83 г, 2,3 моль). Реакционный раствор перемешивали при 0°С в течение 2 ч и затем нагревали до комнатной температуры. Полученную реакционную смесь концентрировали в вакууме и разбавляли водой. Органическую фазу отделяли, разбавляли этилацетатом, промывали смесью 1:1 вода/солевой раствор, высушивали над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме, получая желаемый бензиламин (158,5 г, 70%) в форме прозрачного масла. Объединенные водные экстракты экстрагировали дихлорметаном (3х). Объединенные дихлорметановые экстракты промывали смесью 1:1 вода/солевой раствор, высушивали над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме, получая желаемый бензиламин (66,7 г, 29%) в форме прозрачного масла:
'|| ЯМР (300 МГц, СОС13): δ 7,24 (т, 1=8,4 Гц, 1Н), 6,91-6,78 (м, 3Н), 3,81 (с, 3Н), 3,73 (с, 2Н), 2,46 (с, 3Н).
Стадия С. К смеси бензиламина (26,3 г, 174 ммоль) со стадии В, 3,3-диметоксипропановой кислоты (23,4 г, 174 ммоль) и дихлорметана (182 мл) при 0°С добавляли 1-(3-диметиламинопропил)-3этилкарбодиимид гидрохлорид (36,8 г, 192 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи и затем промывали водой и насыщенным бикарбонатом натрия. Полученный раствор высушивали над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали в вакууме, получая ацеталь (42 г, 90%) в форме желтого масла:
'|| ЯМР (500 МГц, СОС13): δ 7,30-7,20 (м, 1Н), 6,84-6,70 (м, 3Н), 4,93-4,89 (м, 1Н), 4,58, 4,53 (с, 2Н, ротамеры), 3,79 (с, 3Н), 3,44, 3,39 (с, 6Н, ротамеры), 2,94 (с, 3Н), 2,73, 2,70 (д, 1=5,5 Гц, 2Н, ротамеры).
Сырой продукт использовали без дальнейшей очистки в следующей реакции.
Стадия Ό. К ацеталю (42,0 г, 157 ммоль) со стадии С при 0°С добавляли предварительно охлажденную концентрированную соляную кислоту (200 мл). Смесь постепенно нагревали до 10°С за 2 ч и 30 мин. Холодную реакционную смесь разбавляли ледяной водой и полученный белый осадок отфильтровывали, промывали холодной водой и высушивали. Полученное твердое вещество суспендировали в дихлорметане и промывали насыщенным бикарбонатом натрия. Полученный раствор высушивали над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали в вакууме, получая лактам (20,3 г, 63%) в форме твердого вещества белого цвета:
'|| ЯМР (300 МГц, СОС13): δ 7,30 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 7,01 (д, 1=12,1 Гц, 1Н), 6,90 (дд, 1=8,4, 2,7 Гц, 1Н), 6,82 (д, 1=2,6 Гц, 1Н), 6,29 (д, 1=12,1 Гц, 1Н), 4,19 (с, 2Н), 3,86 (с, 3Н), 3,09 (с, 3Н).
Стадия Е. К ледяной смеси лактама (8,0 г, 39,4 ммоль) со стадии Ό и фторбензола (32 мл) добавляли трифторметансульфоновую кислоту (50 мл). Реакционную смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 3 ч и 30 мин. Красновато-коричневую смесь выливали на лед и перемешивали до таяния льда. Продукт экстрагировали в этилацетат (3х) и объединенный органический экстракт промывали насыщенным бикарбонатом натрия и солевым раствором, высушивали над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Очистка сырого продукта флэшхроматографией на колонке (от 1: 1 этилацетат/гексаны до этилацетата) дала как чистые, так и неочищенные фракции. Неочищенные фракции дополнительно очищали флэш-хроматографией на колонке (от 1: 1 этилацетат/гексаны до этилацетата) и объединяли с чистой фракцией, полученной ранее, получая ариллактам (6,8 г, 57%) в форме желтого масла:
'|| ЯМР (СВС13, 300 МГц): δ 7,05-6,92 (м, 4Н), 6,84 (д, 1=8,6 Гц, 1Н), 6,75-6,69 (м, 1Н), 6,66 (д, 1=2,7 Гц, 1Н), 4,91 (д, 1=16,2 Гц, 1Н), 4,46 (дд, 1=10,8, 5,1 Гц, 1Н), 4,19 (д, 1=16,2 Гц, 1Н), 3,79 (с, 3Н),
3,17 (дд, 1=13,6, 10,9 Гц, 1Н), 3,04 (с, 3Н), 2,98 (дд, 1=13,7, 5,1 Гц, 1Н).
Стадия Г. К ледяной смеси лактама (6,8 г, 22,7 ммоль) со стадии Е и ТГФ (178 мл) добавляли раствор комплекса боран-диметилсульфид в ТГФ (24 мл, 47,7 ммоль, 2 М раствор). Смесь нагревали до комнатной температуры и затем нагревали в масляной бане при 50°С в течение 45 мин. Реакционную смесь охлаждали до 0°С, гасили метанолом (50 мл) и концентрировали при пониженном давлении. К остатку добавляли 1,4-диоксан (75 мл), затем 6н. НС1 (25 мл) и смесь нагревали с обратным холодильником в течение 3 ч и 30 мин. Смесь охлаждали в ванне со льдом и добавляли 30-40% раствор гидроксида натрия
- 132 019115 до рН 10. Сырой продукт экстрагировали в дихлорметан (3х) и объединенный органический экстракт высушивали над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Очистка сырого продукта флэш-хроматографией на колонке (дихлорметан, затем от 99:1 до 90:10 дихлорметан/растворитель А; растворитель А=90:9:1 дихлорметан/метанол/триэтиламин) дала амин (4,89 г, 75%) в форме желтовато-коричневого масла:
'|| ЯМР (СВС13, 300 МГц): δ 7,16-7,00 (м, 4Н), 6,74 (д, 1=2,7 Гц, 1Н), 6,64-6,50 (м, 2Н), 4,24 (д, 1=9,2 Гц, 1Н), 3,95-3,80 (м, 1Н), 3,77 (с, 3Н), 3,67 (д, 1=14,1 Гц, 1Н), 3,15-3,05 (м, 1Н), 3,00-2,90 (м, 1Н),
2,34 (с, 3Н), 2,32-2,20 (м, 1Н), 2,15-1,95 (м, 1Н).
Стадия С. К раствору амина (1,24 г, 4,35 ммоль) со стадии Р в уксусной кислоте (20 мл) добавляли водный раствор бромисто-водородной кислоты (20 мл, 48 вес.% растворов) и смесь нагревали с обратным холодильником в течение 20 ч. Смесь охлаждали до комнатной температуры и затем в ванне со льдом и гасили 2н. ИаОН, затем насыщенным бикарбонатом натрия. Сырой продукт экстрагировали в дихлорметан (4х) и объединенный органический экстракт высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Упаривание остатка совместно с толуолом привело к фенолу (1,17 г) в форме светло-коричневой пены, содержащей некоторую часть уксусной кислоты. Продукт растворяли в дихлорметане, промывали насыщенным бикарбонатом натрия, высушивали над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении, получая фенол (0,94 г, 80%, сырой) в форме светло-коричневой пены:
'|| ЯМР (СВС13, 300 МГц): δ 7,25-6,98 (м, 4Н), 6,57 (д, 1=2,5 Гц, 1Н), 6,55-6,45 (м, 2Н), 4,21 (д, 1=8,9 Гц, 1Н), 3,85-3,75 (м, 1Н), 3,61 (д, 1=13,9 Гц, 1Н), 3,15-3,05 (м, 1Н), 3,00-2,85 (м, 1Н), 2,40 (с, 3Н),
2,35-2,20 (м, 1Н), 2,15-2,00 (м, 1Н).
Стадия Н. К раствору фенола (0,7 г, 2,6 ммоль) со стадии С в дихлорметане (30 мл) при 0°С добавляли пиридин (0,4 мл, 5,2 ммоль), затем ангидрид трифторметансульфоновой кислоты (0,55 мл, 3,2 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 2 ч и затем разбавляли дихлорметаном, промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия, высушивали над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Полученный сырой продукт (0,82 г, 79%) в форме желтого масла использовали на следующей стадии без очистки '|| ЯМР (СВС13, 500 МГц): δ 7,15-7,02 (м, 5Н), 6,97 (дд, 1=9,0, 2,5 Гц, 1Н), 6,81-6,35 (м, 1Н), 4,31 (д, 1=9,5 Гц, 1Н), 3,97 (д, 1=12,0 Гц, 1Н), 3,72 (д, 1=14,5 Гц, 1Н), 3,20-2,93 (м, 2Н), 2,35 (с, 3Н), 2,32-2,25 (м, 1Н), 2,13-2,04 (м, 1Н).
Стадия I. К смеси трифлата (0,82 г, 2,04 ммоль) со стадии Н, ацетата калия (0,60 г, 6,11 ммоль) и бис-(пинаколато)диборона (0,62 г, 2,44 ммоль) добавляли диметилсульфоксид (13 мл). Раствор очищали аргоном в течение 10 мин и добавляли аддукт дихлор[1,1'-бис-(дифенилфосфин)ферроцен]палладия(П) и дихлорметана (0,05 г, 0,06 ммоль). Смесь нагревали при 80°С в течение ночи и затем охлаждали до комнатной температуры и вливали в воду. Продукт экстрагировали в дихлорметан (3х) и объединенный органический слой промывали водой и солевым раствором, высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении, получая боронат, который использовали немедленно без дальнейшей очистки. К смеси сырого бороната, 5-бромпиримидина (0,32 г, 2,04 ммоль), карбоната натрия (0,32 г, 3,06 ммоль) и воды (2 мл) добавляли ОМЕ (8,7 мл) и смесь очищали аргоном в течение 10 мин. К этому дегазированному раствору добавляли аддукт дихлор[1,1'-бис(дифенилфосфин)ферроцен]палладия(П) и дихлорметана (67 мг, 82 мкмоль) и смесь нагревали при 80°С в течение 4 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и разделяли между дихлорметаном и водой. Водный слой отделяли и повторно экстрагировали дихлорметаном (2х) и объединенный органический экстракт высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Очистка сырого продукта флэш-хроматографией на колонках (дихлорметан, затем от 99:0,9:0,1 до 90:9:1 дихлорметан/метанол/концентрированный гидроксид аммония) дала две фракции пиримидина (91 и 166 мг, общий выход 38% за 2 стадии), обе в форме светло-коричневой пены:
'|| ЯМР (СВС13, 300 МГц): δ 9,19 (с, 1Н), 8,92 (с, 2Н), 7,40 (д, 1=2,0 Гц, 1Н), 7,32-7,28 (м, 1Н), 7,20-
7,15 (м, 2Н), 7,11-7,05 (м, 2Н), 6,76 (д, 1=5,9 Гц, 1Н), 4,37 (д, 1=9,2 Гц, 1Н), 3,99 (д, 1=14,3 Гц, 1Н), 3,79 (д, 1=14,1 Гц, 1Н), 3,21-3,05 (м, 1Н), 3,01-2,94 (м, 1Н), 2,41 (с, 3Н), 2,37-2,30 (м, 1Н), 2,21-2,05 (м, 1Н).
Стадия 1. Обе фракции свободного основания бензазепина со стадии I (91 мг и 166 мг) разделяли отдельно препаративной хиральной ВЭЖХ (колонка СШВАЕСБЬ О1, используя смесь 80:20:0,1 гептаны/этанол/диэтиламин в качестве элюента), получая энантиомер 1 и энантиомер 2.
К раствору энантиомера 1 (102 мг, 0,31 ммоль) в метаноле (4 мл) добавляли Ь-винную кислоту (46 мг, 0,31 ммоль), затем воду (15 мл). Полученный раствор лиофилизировали в течение ночи, получая 5-(4-фторфенил)-2-метил-8-(пиримидин-5-ил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[с]азепин-Е-тартрат, энантиомер 1 (146 мг, 98%, АИС ВЭЖХ >99%) в форме твердого вещества грязно-белого цвета:
[[α]25ϋ+9,71° (с, 0,22, метанол)];
'|| ЯМР (С!);О1Е 500 МГц): δ 9,15 (с, 1Н), 9,09 (с, 2Н), 7,83 (с, 1Н), 7,69 (д, 1=7,5 Гц, 1Н), 7,32-7,21 (м, 2Н), 7,20-7,10 (м, 2Н), 6,94 (ушир., 1Н), 4,66 (д, 1=8,9 Гц, 2Н), 4,40 (с, 2Н), 4,40-4,35 (м, 1Н), 3,56 (с, 2Н), 2,86 (с, 3Н), 2,63-2,47 (м, 1Н), 2,45-2,26 (м, 1Н);
- 133 019115
Ε8Ι М8 т^=334 [М+Н]+.
К раствору энантиомера 2 (98 мг, 0,29 ммоль) в метаноле (6 мл) добавляли Ь-винную кислоту (44 мг, 0,29 ммоль), затем воду (25 мл). Полученный раствор лиофилизировали в течение ночи, получая
5-(4-фторфенил)-2-метил-8-(пиримидин-5-ил)-2,3,4,5-те1рагидро-1Н-бензо[с]азепин-Ь-тартрат, энантиомер 2 (135 мг, 95%, АИС ВЭЖХ 98,2%) в форме твердого вещества грязно-белого цвета:
[[α]25ϋ+1,93° (с, 0,18, метанол)];
!Н ЯМР (СО3ОО, 500 МГц): δ 9,15 (с, 1Н), 9,09 (с, 2Н), 7,83 (с, 1Н), 7,69 (д, 1=7,5 Гц, 1Н), 7,32-7,21 (м, 2Н), 7,20-7,10 (м, 2Н), 6,94 (ушир., 1Н), 4,66 (д, 1=8,9 Гц, 2Н), 4,40 (с, 2Н), 4,40-4,35 (м, 1Н), 3,56 (с, 2Н), 2,86 (с, 3Н), 2,63-2,47 (м, 1Н), 2,45-2,26 (м, 1Н);
Ε8Ι М8 т^=334 [М+Н]+.
Пример 87. Получение (+)-5-(5-(4-фторфенил)-2-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[с]азепин-8-ил)-
3.3- диметилиндолин-2-он-Ь-тартрата и (-)-5-(5-(4-фторфенил)-2-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н- бензо [с] азепин-8-ил) -3,3 -диметилиндолин-2-он-Ь-тартрата.
В соответствии с общим способом, описанным выше в примере 86, получали следующие продукты: (+)-5-(5-(4-фторфенил)-2-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[с]азепин-8-ил)-3,3-диметилиндолин-2он-Ь-тартрат:
!Н ЯМР (СП3ОП, 500 МГц): δ 7,70 (с, 1Н), 7,56-7,54 (м, 2Н), 7,50 (д, 1=8,0 Гц, 1Н), 7,25 (ушир., 2Н),
7,15 (т, 1=8,5 Гц, 2Н), 7,00 (д, 1=8,0 Гц, 1Н), 6,99-6,62 (ушир., 1Н), 4,61 (д, 1=8,0 Гц, 2Н), 4,40 (с, 2Н), 4,36 (д, 1=15,0 Гц, 1Н), 3,55 (ушир., 2Н), 2,87 (с, 3Н), 2,67-2,35 (ушир., 2Н), 1,39 (с, 6Н);
Ε8Ι М8 ιη/ζ=415 [М+Н]+;
(-)-5-(5-(4-фторфенил)-2-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[с]азепин-8-ил)-3,3-диметилиндолин-2он-Ь-тартрат:
!Н ЯМР (СП3ОП, 500 МГц): δ 7,70 (с, 1Н), 7,56-7,54 (м, 2Н), 7,50 (д, 1=8,0 Гц, 1Н), 7,25 (ушир., 2Н),
7,15 (т, 1=8,5 Гц, 2Н), 7,00 (д, 1=8,0 Гц, 1Н), 6,99-6,62 (ушир., 1Н), 4,61 (д, 1=8,0 Гц, 2Н), 4,40 (с, 2Н), 4,36 (д, 1=15,0 Гц, 1Н), 3,55 (ушир., 2Н), 2,88 (с, 3Н), 2,67-2,35 (ушир., 2Н), 1,39 (с, 6Н);
Ε8Ι М8 ιη/ζ=415 [М+Н]+.
Пример 88. Получение (-)-5-(4-фторфенил)-8-(имидазо[1,2-а]пиразин-3-ил)-2-метил-2,3,4,5тетрагидро-1Н-бензо [с]азепин-Ь-тартрата и (+)-5-(4-фторфенил)-8-(имидазо [ 1,2-а]пиразин-3 -ил)-2метил-2,3,4,5-те1рагидро-1Н-бензо[с]азепин-Ь-тартрата.
В соответствии с общим способом, описанным выше в примере 86, получали следующие продукты: (-)-5-(4-фторфенил)-8-(имидазо[1,2-а]пиразин-3-ил)-2-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[с]азепинЬ-тартрат:
!Н ЯМР (СП3ОП, 500 МГц): δ 9,08 (с, 1Н), 8,59 (д, 1=4,5 Гц, 1Н), 8,00 (с, 1Н), 7,96 (д, 1=4,5 Гц, 1Н), 7,80 (с, 1Н), 7,66 (д, 1=7,5 Гц, 1Н), 7,30 (ушир., 2Н), 7,17 (т, 1=8,5 Гц, 2Н), 7,11-6,83 (ушир., 1Н), 4,69 (д, 1=9,0 Гц, 1Н), 4,69-4,55 (ушир., 1Н), 4,41 (с, 2Н), 4,41-4,37 (м, 1Н), 3,57 (ушир., 2Н), 2,88 (с, 3Н), 2,67-2,54 (ушир., 1Н), 2,43 (д, 1=15,5 Гц, 1Н);
Ε8Ι М8 т/г=373 [М+Н]+;
(+)-5-(4-фторфенил)-8-(имидазо[1,2-а]пиразин-3-ил)-2-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[с]азепинЬ-тартрат:
!Н ЯМР (СП3ОП, 500 МГц): δ 9,08 (с, 1Н), 8,59 (д, 1=5,0 Гц, 1Н), 8,00 (с, 1Н), 7,96 (д, 1=4,5 Гц, 1Н), 7,80 (с, 1Н), 7,66 (д, 1=7,5 Гц, 1Н), 7,31 (т, 1=6,5 Гц, 2Н), 7,17 (т, 1=8,5 Гц, 2Н), 7,11-6,83 (ушир., 1Н), 4,68 (д, 1=8,5 Гц, 1Н), 4,68-4,59 (ушир., 1Н), 4,40 (с, 2Н), 4,36 (д, 1=13,0 Гц, 1Н), 3,57 (ушир., 2Н), 2,88 (с, 3Н), 2,67-2,54 (ушир., 1Н), 2,43 (д, 1=15,5 Гц, 1Н);
Ε8Ι М8 т^=373 [М+Н]+.
Пример 89. Получение (+)-5-(4-фторфенил)-2-метил-8-(6-метилпиридазин-3-ил)-2,3,4,5-тетрагидро1Н-бензо [с] азепинмалеата.
В соответствии с общим способом, описанным выше в примере 86, получали следующий продукт: (+)-5-(4-фторфенил)-2-метил-8-(6-метилпиридазин-3-ил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Нбензо[с]азепинмалеат:
т.пл. 173-176°С;
!Н ЯМР (СП3ОП, 500 МГц): δ 8,23 (д, 1=2,0 Гц, 1Н), 8,07 (д, 1=9,0 Гц, 1Н), 7,99 (д, 1=7,5 Гц, 1Н), 7,70 (д, 1=9,0 Гц, 1Н), 7,28 (ушир., 2Н), 7,17 (т, 1=8,5 Гц, 2Н), 7,09-6,74 (м, 1Н), 6,24 (с, 2,2Н), 4,93-4,72 (м, 1Н), 4,71 (д, 1=10,0 Гц, 1Н), 4,50 (д, 1=12,0 Гц, 1Н), 3,72-3,60 (м, 2Н), 2,98 (с, 3Н), 2,73 (с, 3Н), 2,67-2,43 (м, 2Н);
Ε8Ι М8 т^=348 [М+Н]+.
Пример 90. Получение 1-(6-(5-(4-фторфенил)-2-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[с]азепин-8ил)пиридазин-3-ил)пиперидин-4-олтартрат (энантиомеры 1 и 2).
Стадия А. К 2н. водному раствору гидроксида натрия (100 мл) добавляли
3.3- диметоксиметилпропионат (25,0 г, 0,17 моль). Реакционный раствор перемешивали при 50°С в течение 1 ч и затем охлаждали до комнатной температуры. Полученную реакционную смесь подкисляли 6н. соляной кислотой до рН 1 и экстрагировали три раза дихлорметаном. Объединенные органические экс- 134 019115 тракты высушивали над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме, получая желаемую кислоту (22,5 г, количественные) в форме прозрачного бесцветного масла, которое использовали на следующей стадии без дальнейшей очистки.
Ή ЯМР (СПС13, 300 МГц): δ 4,83 (т, 1=5,7 Гц, 1Н), 3,39 (с, 6Н), 2,71 (д, 1=5,7 Гц, 2Н).
Стадия В. К раствору м-анисового альдегида (205 г, 1,5 моль) в метаноле (800 мл) при комнатной температуре добавляли раствор метиламина в воде (130 мл, 1,5 моль, 40 вес.% раствор). Полученный раствор охлаждали до 0°С и добавляли частями боргидрид натрия (83 г, 2,3 моль). Реакционный раствор перемешивали при 0°С в течение 2 ч и затем нагревали до комнатной температуры. Полученную реакционную смесь концентрировали в вакууме и разбавляли водой. Органическую фазу отделяли, разбавляли этилацетатом, промывали смесью 1:1 вода/солевой раствор, высушивали над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме, получая желаемый бензиламин (158,5 г, 70%) в форме прозрачного масла. Объединенные водные экстракты экстрагировали дихлорметаном (3х). Объединенные дихлорметановые экстракты промывали смесью 1:1 вода/солевой раствор, высушивали над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме, получая желаемый бензиламин (66,7 г, 29%) в форме прозрачного масла:
Ή ЯМР (300 МГц, СОС13): δ 7,24 (т, 1=8,4 Гц, 1Н), 6,91-6,78 (м, 3Н), 3,81 (с, 3Н), 3,73 (с, 2Н), 2,46 (с, 3Н).
Стадия С. К смеси бензиламина (26,3 г, 174 ммоль) со стадии В, 3,3-диметоксипропановой кислоты (23,4 г, 174 ммоль) и дихлорметана (182 мл) при 0°С добавляли 1-(3-диметиламинопропил)-3этилкарбодиимид гидрохлорид (36,8 г, 192 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи и затем промывали водой и насыщенным бикарбонатом натрия. Полученный раствор высушивали над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали в вакууме, получая ацеталь (42 г, 90%) в форме желтого масла:
Ή ЯМР (500 МГц, СОС13): δ 7,30-7,20 (м, 1Н), 6,84-6,70 (м, 3Н), 4,93-4,89 (м, 1Н), 4,58, 4,53 (с, 2Н, ротамеры), 3,79 (с, 3Н), 3,44, 3,39 (с, 6Н, ротамеры), 2,94 (с, 3Н), 2,73, 2,70 (д, 1=5,5 Гц, 2Н, ротамеры).
Сырой продукт использовали без дальнейшей очистки в следующей реакции.
Стадия Ό. К ацеталю (42,0 г, 157 ммоль) со стадии С при 0°С добавляли предварительно охлажденную концентрированную соляную кислоту (200 мл). Смесь постепенно нагревали до 10°С за 2 ч и 30 мин. Холодную реакционную смесь разбавляли ледяной водой и полученный белый осадок отфильтровывали, промывали холодной водой и высушивали. Полученное твердое вещество суспендировали в дихлорметане и промывали насыщенным бикарбонатом натрия. Полученный раствор высушивали над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали в вакууме, получая лактам (20,3 г, 63%) в форме твердого вещества белого цвета:
Ή ЯМР (300 МГц, СОС13): δ 7,30 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 7,01 (д, 1=12,1 Гц, 1Н), 6,90 (дд, 1=8,4, 2,7 Гц, 1Н), 6,82 (д, 1=2,6 Гц, 1Н), 6,29 (д, 1=12,1 Гц, 1Н), 4,19 (с, 2Н), 3,86 (с, 3Н), 3,09 (с, 3Н).
Стадия Е. К ледяной смеси лактама (8,0 г, 39,4 ммоль) со стадии Ό и фторбензола (32 мл) добавляли трифторметансульфоновую кислоту (50 мл). Реакционную смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 3 ч и 30 мин. Красновато-коричневую смесь выливали на лед и перемешивали до таяния льда. Продукт экстрагировали в этилацетат (3х) и объединенный органический экстракт промывали насыщенным бикарбонатом натрия и солевым раствором, высушивали над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Очистка сырого продукта флэшхроматографией на колонках (от 1:1 этилацетат/гексаны до этилацетата) дала как чистые, так и неочищенные фракции. Неочищенные фракции дополнительно очищали флэш-хроматографией на колонках (от 1:1 этилацетат/гексаны до этилацетата) и объединяли с чистой фракцией, полученной ранее, получая ариллактам (6,8 г, 57%) в форме желтого масла:
Ή ЯМР (СПС13, 300 МГц): δ 7,05-6,92 (м, 4Н), 6,84 (д, 1=8,6 Гц, 1Н), 6,75-6,69 (м, 1Н), 6,66 (д, 1=2,7 Гц, 1Н), 4,91 (д, 1=16,2 Гц, 1Н), 4,46 (дд, 1=10,8, 5,1 Гц, 1Н), 4,19 (д, 1=16,2 Гц, 1Н), 3,79 (с, 3Н),
3,17 (дд, 1=13,6, 10,9 Гц, 1Н), 3,04 (с, 3Н), 2,98 (дд, 1=13,7 5,1 Гц, 1Н).
Стадия Г. К ледяной смеси лактама (6,8 г, 22,7 ммоль) со стадии Е и ТГФ (178 мл) добавляли раствор комплекса боран-диметилсульфид в ТГФ (24 мл, 47,7 ммоль, 2 М раствор). Смесь нагревали до комнатной температуры и затем нагревали в масляной бане при 50°С в течение 45 мин. Реакционную смесь охлаждали до 0°С, гасили метанолом (50 мл) и концентрировали при пониженном давлении. К остатку добавляли 1,4-диоксан (75 мл), затем 6н. НС1 (25 мл) и смесь нагревали с обратным холодильником в течение 3 ч и 30 мин. Смесь охлаждали в ванне со льдом и добавляли 30-40% раствор гидроксида натрия до рН 10. Сырой продукт экстрагировали в дихлорметан (3х) и объединенный органический экстракт высушивали над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Очистка сырого продукта флэш-хроматографией на колонках (дихлорметан, затем от 99:1 до 90:10 дихлорметан/растворитель А; растворитель А=90:9:1 дихлорметан/метанол/триэтиламин) дала амин (4,89 г, 75%) в форме желтовато-коричневого масла:
Ή ЯМР (СПС13, 300 МГц): δ 7,16-7,00 (м, 4Н), 6,74 (д, 1=2,7 Гц, 1Н), 6,64-6,50 (м, 2Н), 4,24 (д, 1=9,2 Гц, 1Н), 3,95-3,80 (м, 1Н), 3,77 (с, 3Н), 3,67 (д, 1=14,1 Гц, 1Н), 3,15-3,05 (м, 1Н), 3,00-2,90 (м, 1Н),
2,34 (с, 3Н), 2,32-2,20 (м, 1Н), 2,15-1,95 (м, 1Н).
- 135 019115
Стадия С. К раствору амина (1,24 г, 4,35 ммоль) со стадии Е в уксусной кислоте (20 мл) добавляли водный раствор бромисто-водородной кислоты (20 мл, 48 вес.% раствор) и смесь нагревали с обратным холодильником в течение 20 ч. Смесь охлаждали до комнатной температуры и затем в ванне со льдом и гасили 2н. ЫаОН, затем насыщенным бикарбонатом натрия. Сырой продукт экстрагировали в дихлорметан (4х) и объединенный органический экстракт высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Упаривание остатка совместно с толуолом привело к фенолу (1,17 г) в форме светло-коричневой пены, содержащей некоторую часть уксусной кислоты. Продукт растворяли в дихлорметане, промывали насыщенным бикарбонатом натрия, высушивали над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении, получая фенол (0,94 г, 80%, сырой) в форме светло-коричневой пены:
'|| ЯМР (СВС13, 300 МГц): δ 7,25-6,98 (м, 4Н), 6,57 (д, 1=2,5 Гц, 1Н), 6,55-6,45 (м, 2Н), 4,21 (д, 1=8,9 Гц, 1Н), 3,85-3,75 (м, 1Н), 3,61 (д, 1=13,9 Гц, 1Н), 3,15-3,05 (м, 1Н), 3,00-2,85 (м, 1Н), 2,40 (с, 3Н),
2,35-2,20 (м, 1Н), 2,15-2,00 (м, 1Н).
Стадия Н. К раствору фенола (0,7 г, 2,6 ммоль) со стадии С в дихлорметане (30 мл) при 0°С добавляли пиридин (0,4 мл, 5,2 ммоль), затем ангидрид трифторметансульфоновой кислоты (0,55 мл, 3,2 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 2 ч и затем разбавляли дихлорметаном, промывали водным насыщенным бикарбонатом натрия, высушивали над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Полученный сырой продукт (0,82 г, 79%) в форме желтого масла использовали на следующей стадии без очистки:
'|| ЯМР (СВС13, 500 МГц): δ 7,15-7,02 (м, 5Н), 6,97 (дд, 1=9,0, 2,5 Гц, 1Н), 6,81-6,35 (м, 1Н), 4,31 (д, 1=9,5 Гц, 1Н), 3,97 (д, 1=12,0 Гц, 1Н), 3,72 (д, 1=14,5 Гц, 1Н), 3,20-2,93 (м, 2Н), 2,35 (с, 3Н), 2,32-2,25 (м, 1Н), 2,13-2,04 (м, 1Н).
Стадия I. К смеси трифлата (0,82 г, 2,04 ммоль) со стадии Н, ацетата калия (0,60 г, 6,11 ммоль) и бис-(пинаколато)диборона (0,62 г, 2,44 ммоль) добавляли диметилсульфоксид (13 мл). Раствор очищали аргоном в течение 10 мин и добавляли аддукт дихлор[1,1'-бис-(дифенилфосфин)ферроцен]палладия(П) и дихлорметана (0,05 г, 0,06 ммоль). Смесь нагревали при 80°С в течение ночи и затем охлаждали до комнатной температуры и вливали в воду. Продукт экстрагировали в дихлорметан (3х) и объединенный органический слой промывали водой и солевым раствором, высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении, получая боронат, который использовали немедленно без дальнейшей очистки.
Стадия 1. К смеси сырого бороната (1,0 г, 2,6 ммоль) со стадии I, 3,6-дихлорпиридазина (1,48 г,
3,14 ммоль), карбоната цезия (2,56 г, 7,87 ммоль) и воды (4 мл) добавляли ОМЕ (16,1 мл) и смесь очищали аргоном в течение 10 мин. К этому дегазированному раствору добавляли аддукт дихлор[1,1'-бис(дифенилфосфин)ферроцен]палладия(П) и дихлорметана (0,13 г, 0,15 ммоль) и смесь нагревали при 100°С в течение 3 ч и 30 мин. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и разделяли между дихлорметаном и водой. Водный слой отделяли и повторно экстрагировали дихлорметаном (2х) и объединенный органический экстракт высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Очистка сырого продукта флэш-хроматографией на колонках (дихлорметан, затем от 99:0,9:0,1 до 90:9:1 дихлорметан/метанол/концентрированный гидроксид аммония) дала пиридазин (0,33 г, 34%) в форме коричневой пены:
'|| ЯМР (СВС13, 300 МГц): δ 7,94 (д, 1=1,9 Гц, 1Н), 7,79 (д, 1=9,0 Гц, 1Н), 7,72 (дд, 1=8,9, 1,7 Гц, 1Н), 7,20-7,04 (м, 5Н), 6,85-6,70 (м, 1Н), 4,38 (д, 1=8,2 Гц, 1Н), 4,02 (д, 1=14,1 Гц, 1Н), 3,85 (д, 1=14,3 Гц, 1Н), 3,11-3,05 (м, 1Н), 3,04-2,94 (м, 1Н), 2,40 (с, 3Н), 2,40-2,25 (м, 1Н), 2,05-2,20 (м, 1Н).
Стадия К. К смеси пиридазина (0,16 г, 0,43 ммоль) со стадии 1 и 1-метилпиперазина (0,48 мл, 4,36 ммоль) в запаянной трубке добавляли 1,4-диоксан (5 мл) и смесь нагревали при 80°С в течение 24 ч. К реакционной смеси добавляли дополнительное количество 1-метилпиперазина (0,48 мл, 4,36 ммоль) и смесь нагревали при 95°С в течение еще 24 ч. Охлажденную реакционную смесь разделяли между дихлорметаном и водой и выделяли органический слой. Водный слой повторно экстрагировали дихлорметаном (3х) и объединенный органический экстракт высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Очистка флэш-хроматографией на колонке (дихлорметан, затем 99:0,9:0,1 до 90:9:1 дихлорметан/метанол/концентрированный гидроксид аммония) дала производное пиридазина (0,14 г, 74%) в форме светло-коричневой пены:
'|| ЯМР (СВС13, 500 МГц): δ 7,92 (д, 1=1,8 Гц, 1Н), 7,66 (д, 1=7,8 Гц, 1Н), 7,61 (д, 1=9,6 Гц, 1Н), 7,18-
7,15 (м, 2Н), 7,08-7,04 (м, 2Н), 6,96 (д, 1=9,6 Гц, 1Н), 7,00 (ушир., 1Н), 4,35 (д, 1=9,1 Гц, 1Н), 4,10-3,92 (м, 1Н), 3,84 (д, 1=14,8 Гц, 1Н), 3,73 (т, 1=5,0 Гц, 4Н), 3,21-3,05 (м, 1Н), 3,04-2,86 (м, 1Н), 2,56 (т, 1=5,1 Гц, 4Н), 2,37 (с, 3Н), 2,36 (с, 3Н), 2,36-2,23 (м, 1Н), 2,21-2,05 (м, 1Н).
Стадия Ь. Свободное основание бензазепина со стадии К (0,14 г) разделяли препаративной хиральной ВЭЖХ (колонка СΗIКА^СΕ^ ОЭ, используя смесь 80:20:0,1 гептаны/этанол/диэтиламин в качестве элюента), получая энантиомер 1 и энантиомер 2. Энантиомер А очищали препаративной тонкослойной хроматографией (планшет Апайесй 1 мм, 90:9:1 дихлорметан/метанол/концентрированный гидроксид аммония).
- 136 019115
К раствору энантиомера 1 (45 мг, 0,10 ммоль) в метаноле (2 мл) добавляли Ь-винную кислоту (16 мг, 0,10 ммоль), затем воду (10 мл). Полученный раствор лиофилизировали в течение ночи, получая
1-(6-(5-(4-фторфенил)-2-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[с]азепин-8-ил)пиридазин-3-ил)пиперидин-4олтартрат, энантиомер 1 (58 мг, 96%, АИС ВЭЖХ 97,3%) в форме твердого вещества светло-желтого цвета:
[[α]25ϋ+11,6° (с, 0,21, метанол)];
Ή ЯМР (С1);О1Ь 500 МГц): δ 8,03 (д, 1=1,6 Гц, 1Н), 7,91 (д, 1=9,6 Гц, 1Н), 6,84 (д, 1=7,4 Гц, 1Н), 7,39 (д, 1=9,6 Гц, 1Н), 7,29-7,24 (м, 2Н), 7,18-7,10 (м, 2Н), 6,89 (ушир., 1Н), 4,64-4,60 (м, 1Н), 4,63 (д, 1=9,0 Гц, 1Н), 4,39 (с, 2Н), 4,34 (д, 1=13,8 Гц, 1Н), 3,84-3,74 (м, 4Н), 3,53-3,47 (м, 2Н), 2,85-2,79 (м, 4Н), 2,65-2,52 (м, 1Н), 2,52 (с, 3Н), 2,45-2,31 (м, 1Н);
Е8I М8 т/ζ 432 [М+Н]+.
К раствору энантиомера 2 (45 мг, 0,10 ммоль) в метаноле (2 мл) добавляли Ь-винную кислоту (16 мг, 0,10 ммоль), затем воду (10 мл). Полученный раствор лиофилизировали в течение ночи, получая 1-(6-(5-(4-фторфенил)-2-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[с]азепин-8-ил)пиридазин-3-ил)пиперидин-4олтартрат, энантиомер 2 (60 мг, 98%, АИС ВЭЖХ >99%) в форме твердого вещества коричневого цвета:
[[α]25ϋ+6,00° (с, 0,15, метанол)];
Ή ЯМР (С1);О1Ь 500 МГц): δ 8,03 (д, 1=1,6 Гц, 1Н), 7,91 (д, 1=9,6 Гц, 1Н), 6,84 (д, 1=7,4 Гц, 1Н), 7,39 (д, 1=9,6 Гц, 1Н), 7,29-7,24 (м, 2Н), 7,18-7,10 (м, 2Н), 6,89 (ушир., 1Н), 4,64-4,60 (м, 1Н), 4,63 (д, 1=9,0 Гц, 1Н), 4,39 (с, 2Н), 4,34 (д, 1=13,8 Гц, 1Н), 3,84-3,74 (м, 4Н), 3,53-3,47 (м, 2Н), 2,85-2,79 (м, 4Н), 2,65-2,52 (м, 1Н), 2,52 (с, 3Н), 2,45-2,31 (м, 1Н);
Е8I М8 т/ζ 432 [М+Н]+.
Пример 91. Получение 4-(2-(5-(4-фторфенил)-2-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[с]азепин-8илокси)этил)морфолина (энантиомеры 1 и 2).
Стадия А. К 2н. водному раствору гидроксида натрия (100 мл) добавляли
3,3-диметоксиметилпропионат (25,0 г, 0,17 моль). Реакционный раствор перемешивали при 50°С в течение 1 ч и затем охлаждали до комнатной температуры. Полученную реакционную смесь подкисляли 6н. соляной кислотой до рН 1 и экстрагировали три раза дихлорметаном. Объединенные органические экстракты высушивали над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме, получая желаемую кислоту (22,5 г, количественные) в форме прозрачного бесцветного масла, которое использовали на следующей стадии без дальнейшей очистки:
Ή ЯМР (СПС13, 300 МГц): δ 4,83 (т, 1=5,7 Гц, 1Н), 3,39 (с, 6Н), 2,71 (д, 1=5,7 Гц, 2Н).
Стадия В. К раствору м-анисового альдегида (205 г, 1,5 моль) в метаноле (800 мл) при комнатной температуре добавляли раствор метиламина в воде (130 мл, 1,5 моль, 40 вес.% раствор). Полученный раствор охлаждали до 0°С и добавляли частями боргидрид натрия (83 г, 2,3 моль). Реакционный раствор перемешивали при 0°С в течение 2 ч и затем нагревали до комнатной температуры. Полученную реакционную смесь концентрировали в вакууме и разбавляли водой. Органическую фазу отделяли, разбавляли этилацетатом, промывали смесью 1:1 вода/солевой раствор, высушивали над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме, получая желаемый бензиламин (158,5 г, 70%) в форме прозрачного масла. Объединенные водные экстракты экстрагировали дихлорметаном (3х). Объединенные дихлорметановые экстракты промывали смесью 1:1 вода/солевой раствор, высушивали над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме, получая желаемый бензиламин (66,7 г, 29%) в форме прозрачного масла:
Ή ЯМР (300 МГц, СОС13): δ 7,24 (т, 1=8,4 Гц, 1Н), 6,91-6,78 (м, 3Н), 3,81 (с, 3Н), 3,73 (с, 2Н), 2,46 (с, 3Н).
Стадия С. К смеси бензиламина (26,3 г, 174 ммоль) со стадии В, 3,3-диметоксипропановой кислоты (23,4 г, 174 ммоль) и дихлорметана (182 мл) при 0°С добавляли 1-(3-диметиламинопропил)-3этилкарбодиимид гидрохлорид (36,8 г, 192 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи и затем промывали водой и насыщенным бикарбонатом натрия. Полученный раствор высушивали над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали в вакууме, получая ацеталь (42 г, 90%) в форме желтого масла:
Ή ЯМР (500 МГц, СОС13): δ 7,30-7,20 (м, 1Н), 6,84-6,70 (м, 3Н), 4,93-4,89 (м, 1Н), 4,58, 4,53 (с, 2Н, ротамеры), 3,79 (с, 3Н), 3,44, 3,39 (с, 6Н, ротамеры), 2,94 (с, 3Н), 2,73, 2,70 (д, 1=5,5 Гц, 2Н, ротамеры).
Сырой продукт использовали без дальнейшей очистки в следующей реакции.
Стадия Ό. К ацеталю (42,0 г, 157 ммоль) со стадии С при 0°С добавляли предварительно охлажденную концентрированную соляную кислоту (200 мл). Смесь постепенно нагревали до 10°С за 2 ч и 30 мин. Холодную реакционную смесь разбавляли ледяной водой и полученный белый осадок отфильтровывали, промывали холодной водой и высушивали. Полученное твердое вещество суспендировали в дихлорметане и промывали насыщенным бикарбонатом натрия. Полученный раствор высушивали над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали в вакууме, получая лактам (20,3 г, 63%) в форме твердого вещества белого цвета:
Ή ЯМР (300 МГц, СОС13): δ 7,30 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 7,01 (д, 1=12,1 Гц, 1Н), 6,90 (дд, 1=8,4, 2,7 Гц, 1Н), 6,82 (д, 1=2,6 Гц, 1Н), 6,29 (д, 1=12,1 Гц, 1Н), 4,19 (с, 2Н), 3,86 (с, 3Н), 3,09 (с, 3Н).
- 137 019115
Стадия Е. К ледяной смеси лактама (8,0 г, 39,4 ммоль) со стадии Ό и фторбензола (32 мл) добавляли трифторметансульфоновую кислоту (50 мл). Реакционную смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 3 ч и 30 мин. Красновато-коричневую смесь выливали на лед и перемешивали до таяния льда. Продукт экстрагировали в этилацетат (3х) и объединенный органический экстракт промывали насыщенным бикарбонатом натрия и солевым раствором, высушивали над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Очистка сырого продукта флэшхроматографией на колонке (от 1: 1 этилацетат/гексаны до этилацетата) дала как чистые, так и неочищенные фракции. Неочищенные фракции дополнительно очищали флэш-хроматографией на колонках (от 1: 1 этилацетат/гексаны до этилацетата) и объединяли с чистой фракцией, полученной ранее, получая ариллактам (6,8 г, 57%) в форме желтого масла:
'|| ЯМР (СВС13, 300 МГц): δ 7,05-6,92 (м, 4Н), 6,84 (д, 1=8,6 Гц, 1Н), 6,75-6,69 (м, 1Н), 6,66 (д, 1=2,7 Гц, 1Н), 4,91 (д, 1=16,2 Гц, 1Н), 4,46 (дд, 1=10,8, 5,1 Гц, 1Н), 4,19 (д, 1=16,2 Гц, 1Н), 3,79 (с, 3Н),
3,17 (дд, 1=13,6, 10,9 Гц, 1Н), 3,04 (с, 3Н), 2,98 (дд, 1=13,7, 5,1 Гц, 1Н).
Стадия Р. К ледяной смеси лактама (6,8 г, 22,7 ммоль) со стадии Е и ТГФ (178 мл) добавляли раствор комплекса боран-диметилсульфид в ТГФ (24 мл, 47,7 ммоль, 2 М раствор). Смесь нагревали до комнатной температуры и затем нагревали в масляной бане при 50°С в течение 45 мин. Реакционную смесь охлаждали до 0°С, гасили метанолом (50 мл) и концентрировали при пониженном давлении. К остатку добавляли 1,4-диоксан (75 мл), затем 6н. НС1 (25 мл) и смесь нагревали с обратным холодильником в течение 3 ч и 30 мин. Смесь охлаждали в ванне со льдом и добавляли 30-40% раствор гидроксида натрия до рН 10. Сырой продукт экстрагировали в дихлорметан (3х) и объединенный органический экстракт высушивали над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Очистка сырого продукта флэш-хроматографией на колонке (дихлорметан, затем от 99:1 до 90:10 дихлорметан/растворитель А; растворитель А=90:9:1 дихлорметан/метанол/триэтиламин) дала амин (4,89 г, 75%) в форме желтовато-коричневого масла:
'|| ЯМР (СВС13, 300 МГц): δ 7,16-7,00 (м, 4Н), 6,74 (д, 1=2,7 Гц, 1Н), 6,64-6,50 (м, 2Н), 4,24 (д, 1=9,2 Гц, 1Н), 3,95-3,80 (м, 1Н), 3,77 (с, 3Н), 3,67 (д, 1=14,1 Гц, 1Н), 3,15-3,05 (м, 1Н), 3,00-2,90 (м, 1Н),
2,34 (с, 3Н), 2,32-2,20 (м, 1Н), 2,15-1,95 (м, 1Н).
Стадия С. К раствору амина (1,24 г, 4,35 ммоль) со стадии Р в уксусной кислоте (20 мл) добавляли водный раствор бромисто-водородной кислоты (20 мл, 48 вес.% раствор) и смесь нагревали с обратным холодильником в течение 20 ч. Смесь охлаждали до комнатной температуры и затем в ванне со льдом и гасили 2н. №1ОН, затем насыщенным бикарбонатом натрия. Сырой продукт экстрагировали в дихлорметан (4х) и объединенный органический экстракт высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Упаривание остатка совместно с толуолом привело к фенолу (1,17 г) в форме светло-коричневой пены, содержащей некоторую часть уксусной кислоты. Продукт растворяли в дихлорметане, промывали насыщенным бикарбонатом натрия, высушивали над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении, получая фенол (0,94 г, 80%, сырой) в форме светло-коричневой пены:
'|| ЯМР (СВС13, 300 МГц): δ 7,25-6,98 (м, 4Н), 6,57 (д, 1=2,5 Гц, 1Н), 6,55-6,45 (м, 2Н), 4,21 (д, 1=8,9 Гц, 1Н), 3,85-3,75 (м, 1Н), 3,61 (д, 1=13,9 Гц, 1Н), 3,15-3,05 (м, 1Н), 3,00-2,85 (м, 1Н), 2,40 (с, 3Н), 2,35-
2,20 (м, 1Н), 2,15-2,00 (м, 1Н).
Стадия Н. К смеси фенола (0,35 г, 1,29 ммоль) со стадии С, карбоната цезия (0,63 г, 1,94 ммоль) и 4-(2-хлорэтил)морфолина (0,29 г, 1,94 ммоль) добавляли 1,4-диоксан (10 мл) и смесь нагревали с обратным холодильником в течение 24 ч. Охлажденную реакционную смесь разделяли между дихлорметаном и водой и отделяли органический слой. Водный слой повторно экстрагировали дихлорметаном (3х) и объединенный органический экстракт высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Очистка флэш-хроматографией на колонке (дихлорметан, затем от 99:0,9:0,1 до 90:9:1 дихлорметан/метанол/концентрированный гидроксид аммония) дала производное морфолина (0,22 г, 44%) в форме светло-желтого масла:
'|| ЯМР (СВС13, 500 МГц): δ 7,14-7,09 (м, 2Н), 7,05-7,00 (м, 2Н), 6,76 (д, 1=2,5 Гц, 1Н), 6,62-6,59 (м, 1Н), 6,52 (ушир.с, 1Н), 4,23 (д, 1=9,0 Гц, 1Н), 4,07 (т, 1=5,1 Гц, 2Н), 3,90-3,80 (м, 1Н), 3,72 (т, 1=4,7 Гц, 4Н), 3,66 (д, 1=14,1 Гц, 1Н), 3,15-3,05 (м, 1Н), 3,00-2,90 (м, 1Н), 2,78 (т, 1=5,7 Гц, 2Н), 2,56 (т, 1=4,3 Гц, 4Н), 2,34 (с, 3Н), 2,30-2,20 (м, 1Н), 2,10-2,00 (м, 1Н).
Стадия I. Свободное основание бензазепина со стадии Н (0,22 г) разделяли препаративной хиральной ВЭЖХ (колонка СΗIВΑ^СЕ^ О1, используя смесь 80:20:0,1 гептаны/этанол/диэтиламин в качестве элюента), получая энантиомер 1 и энантиомер 2. Оба энантиомера были преобразованы в соответствующие виннокислые соли, которые, как было обнаружено, имели недостаточную чистоту. Соли были преобразованы в соответствующие свободные основания путем промывки раствором бикарбоната натрия и каждый энантиомер далее очищали препаративной тонкослойной хроматографией (планшеты Αηηΐΐ^ΐι 1 мм, 90:9:1 дихлорметан/метанол/концентрированный гидроксид аммония).
К раствору энантиомера 1 (58 мг, 0,15 ммоль) в метаноле (2 мл) добавляли Ь-винную кислоту (23 мг, 0,15 ммоль), затем воду (10 мл). Полученный раствор лиофилизировали в течение ночи, получая
- 138 019115
4-(2-(5-(4-фторфенил)-2-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[с]азепин-8-илокси)этил)морфолин-Ь-тартрат, энантиомер 1 (58 мг, 96%, АИС ВЭЖХ 95,4%) в форме твердого вещества грязно-белого цвета:
[[α]25ϋ+9,93° (с, 0,15, метанол)];
'|| ЯМР (С1);О1Ь 500 МГц): δ 7,22-7,18 (м, 2Н), 7,14-7,09 (м, 2Н), 7,06 (д, 1=2,3 Гц, 1Н), 6,88 (д, 1=7,4 Гц, 1Н), 6,75 (ушир., 1Н), 4,50 (д, 1=8,1 Гц, 2Н), 4,37 (с, 2Н), 4,22-4,18 (м, 3Н), 3,75 (т, 1=4,6 Гц, 4Н), 3,53-3,42 (м, 2Н), 2,94 (т, 1=5,2 Гц, 2Н), 2,84 (с, 3Н), 2,74 (д, 1=4,2 Гц, 4Н), 2,58-2,42 (м, 1Н), 2,37-2,26 (м, 1Н);
ΕδΙ Μδ т/ζ 385 [М+Н]+.
К раствору энантиомера 2 (48 мг, 0,12 ммоль) в метаноле (2 мл) добавляли Ь-винную кислоту (19 мг, 0,12 ммоль), затем воду (10 мл). Полученный раствор лиофилизировали в течение ночи, получая 4-(2-(5-(4-фторфенил)-2-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[с]азепин-8-илокси)этил)морфолин-Ь-тартрат, энантиомер 2 (63 мг, 95%, АИС ВЭЖХ 97,7%) в форме твердого вещества грязно-белого цвета;
[[а]25ц+2,04° (с, 0,15, метанол)];
'|| ЯМР (С1);О1Ь 500 МГц): δ 7,22-7,18 (м, 2Н), 7,14-7,09 (м, 2Н), 7,06 (д, 1=2,3 Гц, 1Н), 6,88 (д, 1=7,4 Гц, 1Н), 6,75 (ушир., 1Н), 4,50 (д, 1=8,1 Гц, 2Н), 4,37 (с, 2Н), 4,22-4,18 (м, 3Н), 3,75 (т, 1=6 Гц, 4Н), 3,53-3,42 (м, 2Н), 2,94 (т, 1=5,2 Гц, 2Н), 2,84 (с, 3Н), 2,74 (д, 1=4,2 Гц, 4Н), 2,58-2,42 (м, 1Н), 2,37-2,26 (м, 1Н);
ΕδΙ Μδ т/ζ 385 [М+Н]+.
Пример 92. Получение (+)- и (-)-2-фтор-4-(2-метил-8-(6-метилпиридазин-3-ил)-2,3,4,5-тетрагидро1Н-бензо[с]азепин-5-ил)бензонитрил-Ь-тартрата.
Стадия А. К 2н. водному раствору гидроксида натрия (100 мл) добавляли
3,3-диметоксиметилпропионат (25,0 г, 0,17 моль). Реакционный раствор перемешивали при 50°С в течение 1 ч и затем охлаждали до комнатной температуры. Полученную реакционную смесь подкисляли 6н. соляной кислотой до рН 1 и экстрагировали три раза дихлорметаном. Объединенные органические экстракты высушивали над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме, получая желаемую кислоту (22,5 г, количественные) в форме прозрачного бесцветного масла, которое использовали на следующей стадии без дальнейшей очистки:
'|| ЯМР (СПС13, 300 МГц): δ 4,83 (т, 1=5,7 Гц, 1Н), 3,39 (с, 6Н), 2,71 (д, 1=5,7 Гц, 2Н).
Стадия Β. К раствору м-анисового альдегида (205 г, 1,5 моль) в метаноле (800 мл) при комнатной температуре добавляли раствор метиламина в воде (130 мл, 1,5 моль, 40 вес.% раствор). Полученный раствор охлаждали до 0°С и добавляли частями боргидрид натрия (83 г, 2,3 моль). Реакционный раствор перемешивали при 0°С в течение 2 ч и затем нагревали до комнатной температуры. Полученную реакционную смесь концентрировали в вакууме и разбавляли водой. Органическую фазу отделяли, разбавляли этилацетатом, промывали смесью 1:1 вода/солевой раствор, высушивали над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме, получая желаемый бензиламин (158,5 г, 70%) в форме прозрачного масла. Объединенные водные экстракты экстрагировали дихлорметаном (3х). Объединенные дихлорметановые экстракты промывали смесью 1:1 вода/солевой раствор, высушивали над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме, получая желаемый бензиламин (66,7 г, 29%) в форме прозрачного масла:
'|| ЯМР (300 МГц, СОС13): δ 7,24 (т, 1=8,4 Гц, 1Н), 6,91-6,78 (м, 3Н), 3,81 (с, 3Н), 3,73 (с, 2Н), 2,46 (с, 3Н).
Стадия С. К смеси бензиламина (26,3 г, 174 ммоль) со стадии В, 3,3-диметоксипропановой кислоты (23,4 г, 174 ммоль) и дихлорметана (182 мл) при 0°С добавляли 1-(3-диметиламинопропил)-3этилкарбодиимид гидрохлорид (36,8 г, 192 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи и затем промывали водой и насыщенным бикарбонатом натрия. Полученный раствор высушивали над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали в вакууме, получая ацеталь (42 г, 90%) в форме желтого масла:
'|| ЯМР (500 МГц, СОС13): δ 7,30-7,20 (м, 1Н), 6,84-6,70 (м, 3Н), 4,93-4,89 (м, 1Н), 4,58, 4,53 (с, 2Н, ротамеры), 3,79 (с, 3Н), 3,44, 3,39 (с, 6Н, ротамеры), 2,94 (с, 3Н), 2,73, 2,70 (д, 1=5,5 Гц, 2Н, ротамеры).
Сырой продукт использовали без дальнейшей очистки в следующей реакции.
Стадия Ό. К ацеталю (42,0 г, 157 ммоль) со стадии С при 0°С добавляли предварительно охлажденную концентрированную соляную кислоту (200 мл). Смесь постепенно нагревали до 10°С за 2 ч и 30 мин. Холодную реакционную смесь разбавляли ледяной водой и полученный белый осадок отфильтровывали, промывали холодной водой и высушивали. Полученное твердое вещество суспендировали в дихлорметане и промывали насыщенным бикарбонатом натрия. Полученный раствор высушивали над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали в вакууме, получая лактам (20,3 г, 63%) в форме твердого вещества белого цвета:
'|| ЯМР (300 МГц, СОС13): δ 7,30 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 7,01 (д, 1=12,1 Гц, 1Н), 6,90 (дд, 1=8,4, 2,7 Гц, 1Н), 6,82 (д, 1=2,6 Гц, 1Н), 6,29 (д, 1=12,1 Гц, 1Н), 4,19 (с, 2Н), 3,86 (с, 3Н), 3,09 (с, 3Н).
Стадия Ε. К раствору лактама (1,0 г, 4,92 ммоль) со стадии Ό в трифторметансульфоновой кислоте (10 мл) добавляли 2-фторфенол (1,32 мл, 14,8 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 45 мин. Реакционную смесь лили в воду со льдом, подщелачивали концентриро- 139 019115 ванным гидроксидом аммония до рН 8-9 и экстрагировали дихлорметаном (3х100 мл). Органические экстракты высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток растирали в порошок с этанолом, получая 5-ариллактам (1,3 г, 84%) в форме твердого вещества белого цвета:
Ή ЯМР (СВС13, 500 МГц): δ 7,02 (д, 1=1,5 Гц, 1Н), 6,89 (д, 1=8,6 Гц, 1Н), 6,74 (дд, 1=8,6, 2,7 Гц, 1Н), 6,69-6,65 (м, 2Н), 6,65 (д, 1=2,7 Гц, 1Н), 6,58-6,52 (м, 1Н), 4,56 (д, 1=16,4 Гц, 1Н), 4,51 (д, 1=16,4 Гц, 1Н),
3,79 (с, 3Н), 3,19 (дд, 1 =13,8, 4,6 Гц, 1Н), 3,07 (с, 3Н), 3,04 (дд, 1=13,8, 8,5 Гц, 1Н), 1,59 (с, 1Н).
Стадия Е. К раствору 5-ариллактама (1,00 г, 3,17 ммоль) со стадии Е в тетрагидрофуране (10 мл) добавляли комплекс боран-диметилсульфид в ТГФ (3,17 мл, 6,34 ммоль, 2 М раствор). Реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 1 ч, затем концентрировали при пониженном давлении. Реакционную смесь растворяли в 1,4-диоксане (120 мл) и обрабатывали водным раствором соляной кислоты (6н., 9 мл) и смесь нагревали с обратным холодильником в течение 3 ч, затем концентрировали досуха при пониженном давлении. Остаток разбавляли водой (20 мл) и подщелачивали до рН 8-9 насыщенным бикарбонатом натрия. Полученный таким образом раствор экстрагировали дихлорметаном (3х80 мл), объединенный экстракт высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении, получая 5-арилбензазепин (1,07 г, количественные) в форме белой пены.
Стадия С. К раствору арилбензазепина (3,0 г, 9,95 ммоль) в дихлорметане (50 мл) последовательно добавляли пиридин (1,6 мл, 19,9 ммоль) и ангидрид трифторметансульфоновой кислоты (2,5 мл, 14,86 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 1 ч, затем разбавляли водой (50 мл). Водную фазу экстрагировали дихлорметаном (3х150 мл) и объединенные экстракты высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали, получая желаемый трифлат в форме желтого масла.
Стадия Н. К сырому трифлату (~9,95 ммоль) со стадии С последовательно добавляли 1,1'-бис-(дифенилфосфино)ферроцен (0,87 г, 1,19 ммоль), цианид цинка (II) (2,34 г, 19,93 ммоль), трис(дибензилиденацетон)дипалладий(0) (273 мг, 0,29 ммоль) и ОМЕ (50 мл). Реакционную смесь нагревали до 130°С в течение 1 ч в атмосфере аргона. Охлажденную реакционную смесь разбавляли водой (50 мл) и экстрагировали дихлорметаном (3х150 мл). Объединенную органическую фазу высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Сырой продукт очищали флэш-хроматографией (от 98:1,8:0,2 до 94:5,4:0,6 дихлорметан/метанол/концентрированный гидроксид аммония), получая бензонитрилбензазепин (2,29 г, 74% выход за 2 стадии) в форме твердого вещества белого цвета:
Ή ЯМР (СП3ОП, 500 МГц): δ 7,60-7,54 (м, 1Н), 7,07 (д, 1=8,0 Гц, 1Н), 7,01 (д, 1=10,2 Гц, 1Н), 6,76 (д, 1=2,7 Гц, 1Н), 6,65 (дд, 1=8,3, 2,5 Гц, 1Н), 6,60-6,55 (м, 1Н), 4,30 (дд, 1=8,5, 1,7 Гц, 1Н), 3,83-3,72 (м, 1Н), 3,78 (с, 3Н), 3,63 (д, 1=14,4 Гц, 1Н), 3,04-2,96 (м, 1Н), 2,95-2,87 (м, 1Н), 2,33 (с, 3Н), 2,31-2,22 (м, 1Н), 2,20-2,10 (м, 1Н).
Стадия I. К раствору бензонитрилбензазепина (1,01 г, 3,25 ммоль) со стадии Н в дихлорметане (20 мл) добавляли трибромид бора (1,5 мл, 15,9 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при -78°С в течение ночи и концентрировали при пониженном давлении. Остаток разбавляли метанолом (20 мл), затем концентрировали в вакууме (3х). Остаток затем разбавляли дихлорметаном (60 мл) и обрабатывали насыщенным бикарбонатом натрия (20 мл). Водную фазу экстрагировали дихлорметаном (2х60 мл). Объединенную органическую фазу высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали флэш-хроматографией на колонках (от 97,5:2,5 до 92,5:7,5 дихлорметан/метанол), получая 8-гидроксибензазепин (0,55 г, 57%):
Ή ЯМР (СВС13, 500 МГц): δ 7,62-7,56 (м, 1Н), 7,06 (д, 1=7,9 Гц, 1Н), 6,99 (д, 1=9,9 Гц, 1Н), 6,58-6,53 (м, 1Н), 6,49 (с, 2Н), 4,27 (д, 1=8,2 Гц, 1Н), 3,80-3,69 (м, 1Н), 3,58 (д, 1=14,0 Гц, 1Н), 3,05-2,89 (м, 2Н), 2,43 (с, 3Н), 2,40-2,29 (м, 1Н), 2,24-2,18 (м, 1Н).
Стадия 1. К раствору 8-гидроксибензазепина (0,53 г, 1,81 ммоль) со стадии I в дихлорметане (10 мл) последовательно добавляли пиридин (0,29 мл, 19,9 ммоль) и ангидрид трифторметансульфоновой кислоты (0,45 мл, 2,71 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 40 мин, затем разбавляли водой (6 мл) и насыщенным хлоридом аммония (2 мл). Водную фазу экстрагировали дихлорметаном (3х20 мл) и объединенные экстракты высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали, получая трифлат в форме коричневой пены.
Стадия К. В сухую колбу загружали трифлат (~1,81 ммоль) со стадии 1, бис-(пинаколато)диборон (0,55 г, 2,17 ммоль), ацетат калия (0,53 г, 5,43 ммоль), дихлор[1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]палладий(П) (0,12 г, 0,14 ммоль) и диметилсульфоксид (10 мл). Смесь нагревали до 87°С в атмосфере аргона в течение 1 ч. Охлажденную реакционную смесь разбавляли этилацетатом (100 мл), промывали последовательно водой (3х20 мл) и солевым раствором (2х20 мл), высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении, получая боронат, который использовали на следующей стадии без дальнейшей очистки.
Стадия Ь. В сухую колбу загружали боронат (~1,81 ммоль) со стадии К, 3-хлор-6-метилпиридазин (0,34 г, 2,76 ммоль), карбонат натрия (0,48 г, 4,52 ммоль) и дихлор [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]палладий(П) (0,12 г, 0,14 ммоль). Колбу промывали аргоном, после чего
- 140 019115 добавляли ΌΜΡ (16 мл) и воду (3,2 мл). Реакционную смесь нагревали до 90°С в атмосфере аргона в течение 2 ч. Охлажденную реакционную смесь разбавляли водой (50 мл) и экстрагировали дихлорметаном (3х100 мл). Объединенные органические фазы высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали флэш-хроматографией на колонке (от 95:5 до 85:15 дихлорметан/метанол), получая пиридазинилбензазепин (420 мг, 62% выход за 3 стадии).
Стадия Μ. Свободное основание пиридазинилбензазепина (0,42 г) со стадии Ь разделяли препаративной хиральной ВЭЖХ (колонка СΗIЯΑ^СΕ^ ОЭ, с использованием смеси 70:30:0,1 гептан/изопропанол/диэтиламин в качестве элюента), получая (+)-энантиомер [[а]25с+6,0° (с, 0,02, хлороформ)] и (-)-энантиомер [а]25с-6,0° (с, 0,03, хлороформ)].
Стадия Ν. Смесь (+)-энантиомера (0,104 г, 0,27 ммоль) со стадии М и Ь-винной кислоты (42 мг, 0,27 ммоль) растворяли в смеси метанола и воды, замораживали и лиофилизировали, получая (+)-2-фтор4-(2-метил-8-(6-метилпиридазин-3-ил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[с]азепин-5-ил)бензонитрил-Ь-тартрат в форме твердого вещества коричневого цвета:
т.пл. 112-115°С;
!Н ЯМР (СО.ОО, 500 МГц): δ 8,20 (с, 1Н), 8,08 (д, 1=8,7 Гц, 1Н), 8,00 (д, 1=7,9 Гц, 1Н), 7,84-7,78 (м, 1Н), 7,69 (д, 1=8,7 Гц, 1Н), 7,31 (д, 1=10,5 Гц, 1Н), 7,27 (д, 1=7,9 Гц, 1Н), 7,04-6,94 (м, 1Н), 4,80-4,76 (м, 1Н), 4,18-4,09 (м, 1Н), 4,40 (с, 2Н), 4,39-4,32 (м, 1Н), 3,59-3,46 (м, 2Н), 2,77 (с, 3Н), 2,72 (с, 3Н), 2,78-2,55 (м, 1Н), 2,48-2,38 (м, 1Н);
ΕδΙ Μδ Μ/ζ=373 [М+Н]+.
Стадия О. Смесь (-)-энантиомера (0,100 г, 0,27 ммоль) со стадии М и Ь-винной кислоты (40 мг, 0,27 ммоль) растворяли в смеси метанола и воды, замораживали и лиофилизировали, получая (-)-2-фтор4-(2-метил-8-(6-метилпиридазин-3-ил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[с]азепин-5-ил)бензонитрил-Ь-тартрат (0,136 г, 90%, Αυϋ ВЭЖХ >99%) в форме твердого вещества коричневого цвета:
т.пл. 122-127°С;
!Н ЯМР ((1)4)1), 500 МГц): δ 8,20 (с, 1Н), 8,08 (д, 1=8,7 Гц, 1Н), 8,00 (д, 1=7,9 Гц, 1Н), 7,84-7,78 (м, 1Н), 7,69 (д, 1=8,7 Гц, 1Н), 7,31 (д, 1=10,5 Гц, 1Н), 7,27 (д, 1=1,9 Гц, 1Н), 7,04-6,94 (м, 1Н), 4,80-4,76 (м, 1Н), 4,18-4,09 (м, 1Н), 4,40 (с, 2Н), 4,39-4,32 (м, 1Н), 3,59-3,46 (м, 2Н), 2,77 (с, 3Н), 2,72 (с, 3Н), 2,78-2,55 (м, 1Н), 2,48-2,38 (м, 1Н);
ΕδΙ Μδ Μ/ζ=373 [М+Н]+.
Пример 93. Получение 2,6-дифтор-4-(8-метокси-2-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[с]азепин-5ил)бензонитрилцитрата.
Стадия Α. К 2н. водному раствору гидроксида натрия (100 мл) добавляли
3,3-диметоксиметилпропионат (25,0 г, 0,17 моль). Реакционный раствор перемешивали при 50°С в течение 1 ч и затем охлаждали до комнатной температуры. Полученную реакционную смесь подкисляли 6н. соляной кислотой до рН 1 и экстрагировали три раза дихлорметаном. Объединенные органические экстракты высушивали над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме, получая желаемую кислоту (22,5 г, количественные) в форме прозрачного бесцветного масла, которое использовали на следующей стадии без дальнейшей очистки:
!Н ЯМР (СПС13, 300 МГц): δ 4,83 (т, 1=5,7 Гц, 1Н), 3,39 (с, 6Н), 2,71 (д, 1=5,7 Гц, 2Н).
Стадия В. К раствору м-анисового альдегида (205 г, 1,5 моль) в метаноле (800 мл) при комнатной температуре добавляли раствор метиламина в воде (130 мл, 1,5 моль, 40 вес.% раствор). Полученный раствор охлаждали до 0°С и добавляли частями боргидрид натрия (83 г, 2,3 моль). Реакционный раствор перемешивали при 0°С в течение 2 ч и затем нагревали до комнатной температуры. Полученную реакционную смесь концентрировали в вакууме и разбавляли водой. Органическую фазу отделяли, разбавляли этилацетатом, промывали смесью 1:1 вода/солевой раствор, высушивали над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме, получая желаемый бензиламин (158,5 г, 70%) в форме прозрачного масла. Объединенные водные экстракты экстрагировали дихлорметаном (3х). Объединенные дихлорметановые экстракты промывали смесью 1:1 вода/солевой раствор, высушивали над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме, получая желаемый бензиламин (66,7 г, 29%) в форме прозрачного масла:
!Н ЯМР (300 МГц, СИС13): δ 7,24 (т, 1=8,4 Гц, 1Н), 6,91-6,78 (м, 3Н), 3,81 (с, 3Н), 3,73 (с, 2Н), 2,46 (с, 3Н).
Стадия С. К смеси бензиламина (26,3 г, 174 ммоль) со стадии В, 3,3-диметоксипропановой кислоты (23,4 г, 174 ммоль) и дихлорметана (182 мл) при 0°С добавляли 1-(3-диметиламинопропил)-3этилкарбодиимид гидрохлорид (36,8 г, 192 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи и затем промывали водой и насыщенным бикарбонатом натрия. Полученный раствор высушивали над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали в вакууме, получая ацеталь (42 г, 90%) в форме желтого масла:
!Н ЯМР (500 МГц, СИС13): δ 7,30-7,20 (м, 1Н), 6,84-6,70 (м, 3Н), 4,93-4,89 (м, 1Н), 4,58, 4,53 (с, 2Н, ротамеры), 3,79 (с, 3Н), 3,44, 3,39 (с, 6Н, ротамеры), 2,94 (с, 3Н), 2,73, 2,70 (д, 1=5,5 Гц, 2Н, ротамеры).
Сырой продукт использовали без дальнейшей очистки в следующей реакции.
- 141 019115
Стадия Ό. К ацеталю (42,0 г, 157 ммоль) со стадии С при 0°С добавляли предварительно охлажденную концентрированную соляную кислоту (200 мл). Смесь постепенно нагревали до 10°С за 2 ч и 30 мин. Холодную реакционную смесь разбавляли ледяной водой и полученный белый осадок отфильтровывали, промывали холодной водой и высушивали. Полученное твердое вещество суспендировали в дихлорметане и промывали насыщенным бикарбонатом натрия. Полученный раствор высушивали над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали в вакууме, получая лактам (20,3 г, 63%) в форме твердого вещества белого цвета:
!Н ЯМР (300 МГц, СОС13): δ 7,30 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 7,01 (д, 1=12,1 Гц, 1Н), 6,90 (дд, 1=8,4, 2,7 Гц, 1Н), 6,82 (д, 1=2,6 Гц, 1Н), 6,29 (д, 1=12,1 Гц, 1Н), 4,19 (с, 2Н), 3,86 (с, 3Н), 3,09 (с, 3Н).
Стадия Е. К раствору лактама (2,0 г, 9,84 ммоль) со стадии Ό в трифторметансульфоновой кислоте (20 мл) добавляли 2,6-дифторфенол (3,84 г, 29,5 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч. Реакционную смесь разбавляли холодной водой, подщелачивали с помощью гидроксида натрия до рН 8-9 и экстрагировали дихлорметаном (3х300 мл). Экстракты высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток растирали в порошок с этанолом, получая 5-ариллактам (2,04 г, 62%) в форме твердого вещества белого цвета:
!Н ЯМР (СВС13, 500 МГц): δ 9,93 (с, 1Н), 6,87 (д, 1=2,6 Гц, 1Н), 6,81 (д, 1=8,6 Гц, 1Н), 6,78-6,73 (м, 3Н), 4,87 (д, 1=16,4 Гц, 1Н), 4,42 (д, 1=16,4 Гц, 1Н), 4,34 (дд, 1=9,8, 4,9 Гц, 1Н), 3,73 (с, 3Н), 3,09 (дд, 1=13,4, 9,9 Гц, 1Н), 2,92-2,86 (м, 1Н), 2,87 (с, 3Н).
Стадия Р. К раствору 5-ариллактама (2,0 г, 6,0 ммоль) со стадии Е в тетрагидрофуране (18 мл) добавляли комплекс боран-диметилсульфид в ТГФ (6 мл, 12,0 ммоль, 2 М раствор). Реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 1 ч, затем концентрировали досуха при пониженном давлении. Остаток растворяли в 1,4-диоксане (40 мл) и обрабатывали водным раствором соляной кислоты (6н., 20 мл) и смесь нагревали с обратным холодильником в течение 3 ч, затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток разбавляли водой (20 мл) и подщелачивали до рН 8-9 насыщенным бикарбонатом натрия. Раствор экстрагировали дихлорметаном (3х), объединенные экстракты высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали досуха при пониженном давлении, получая 5-арилбензазепин (2,04 г, количественные) в форме твердого вещества грязно-белого цвета.
Стадия С. К раствору арилбензазепина (0,50 г, 1,56 ммоль) со стадии Р в дихлорметане последовательно добавляли пиридин (0,25 мл, 53,18 ммоль) и ангидрид трифторметансульфоновой кислоты (0,39 мл, 2,33 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 1 ч и разбавляли водой (20 мл). Водную фазу экстрагировали дихлорметаном (3х60 мл) и объединенные экстракты высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали, получая желаемый трифлат в форме желтой пены.
Стадия Н. К сырому трифлату (~0,78 ммоль) со стадии С последовательно добавляли 1,1'-бис-(дифенилфосфино)ферроцен (0,068 мг, 0,09 ммоль), цианид цинка(П) (0,18 г, 1,55 ммоль), трис-(дибензилиденацетон)дипалладий(0) (0,02 мг, 0,02 ммоль) и ЭМР (6,0 мл). Реакционную смесь нагревали до 130°С в течение 1 ч в атмосфере аргона. Охлажденную реакционную смесь разбавляли водой (20 мл) и экстрагировали дихлорметаном (3х80 мл). Объединенные органические фазы высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Сырой продукт очищали флэш-хроматографией на колонке (25:25:45:5 дихлорметан/гексаны/этилацетатная/концентрированный гидроксид аммония), получая бензазепин (0,08 г, 31% выход за 2 стадии) в форме твердого вещества белого цвета.
К раствору бензазепина (76 мг, 0,23 ммоль) в метаноле (2 мл) добавляли лимонную кислоту (44 мг, 0,22 ммоль), затем медленно добавляли воду (10 мл). Полученный реакционный раствор лиофилизировали в течение ночи, получая 2,6-дифтор-4-(8-метокси-2-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[с]азепин-5-ил) бензонитрилцитрат (121 мг, 100%, АИС ВЭЖХ >99%) в форме твердого вещества грязно-белого цвета:
т.пл. 82-86°С;
!Н ЯМР (СП3ОП, 500 МГц): δ 7,10-7,03 (м, 3Н), 6,93-6,90 (м, 1Н), 6,85-6,74 (м, 1Н), 4,61 (д, 1=7,5 Гц, 1Н), 4,45-4,39 (м, 1Н) 4,22 (д, 1=13,1 Гц, 1Н), 3,81 (с, 3Н), 3,52-3,41 (м, 2Н), 2,84-2,78 (м, 5Н), 2,73 (д, 1=15,4 Гц, 2Н), 2,61-2,51 (м, 1Н), 2,42-2,29 (м, 1Н);
ЕЗI МЗ т^=329 [М+Н]+.
Пример 94. Получение (+/-)-5-(5-хлортиофен-2-ил)-8-метокси-2-метил-2,3,4,5-тетрагидро-11Нбензо[с]азепинцитрата.
Стадия А. К раствору м-анисового альдегида (205 г, 1,5 моль) в метаноле (800 мл) при комнатной температуре добавляли 40% метиламина в воде (130 мл, 1,5 моль). Полученный раствор охлаждали до 0°С и затем добавляли частями боргидрид натрия (83 г, 2,3 моль). Реакционный раствор перемешивали при 0°С в течение 2 ч и затем нагревали до комнатной температуры. Полученную реакционную смесь концентрировали в вакууме и разбавляли водой. Органическую фазу отделяли, разбавляли этилацетатом, промывали смесью 1:1 вода/солевой раствор, высушивали над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме, получая желаемый бензиламин (158,5 г, 70%) в форме прозрачного масла. Объединенные водные экстракты экстрагировали дихлорметаном (3х). Объединенные метиленхлоридные экстракты про- 142 019115 мывали смесью 1:1 вода/солевой раствор, высушивали над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме, получая желаемый бензиламин (66,7 г, 29%) в форме прозрачного масла:
Ή ЯМР (300 МГц, СОС13): δ 7,24 (т, 1=8,4 Гц, 1Н), 6,91-6,78 (м, 3Н), 3,81 (с, 3Н), 3,73 (с, 2Н), 2,46 (с, 3Н).
Стадия В. К смеси бензиламина (25,6 г, 169 ммоль) со стадии В, 3,3-диметоксипропановой кислоты (22,5 г, 168 ммоль) и метиленхлорида (200 мл) добавляли 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимид гидрохлорид (32,9 г, 171 ммоль) при 0°С. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи и затем промывали водой (150 мл), 1н. соляной кислотой (100 мл) и насыщенным бикарбонатом натрия (60 мл). Полученный раствор высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме, получая ацеталь (44,9 г, 99%) в форме коричневого масла. Сырой продукт использовали непосредственно в следующей реакции.
Стадия С. Ацеталь (44,9 г, 168 ммоль) со стадии С при 0°С обрабатывали предварительно охлажденной концентрированной соляной кислотой (200 мл). Смесь перемешивали при 0°С в течение 2 ч. Реакцию останавливали 2н. №1ОН (устанавливая рН 7). Смесь экстрагировали метиленхлоридом (2х500 мл). Объединенные экстракты высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток перекристаллизовывали со смесью гексаны/этилацетат с последующей другой перекристаллизацией, получая лактам (12,1 г) в форме твердого бесцветного вещества. Другой выход лактама (6,80 г) получали из маточной смеси хроматографией на колонках (1:1 гексаны/этилацетат). Объединенный выход составил 55%:
Ή ЯМР (500 МГц, СОС13): δ 7,30 (д, 1=8,0 Гц, 1Н), 7,01 (д, 1=12,1 Гц, 1Н), 6,90 (дд, 1=8,3, 2,6 Гц, 1Н), 6,82 (д, 1=2,6 Гц, 1Н), 6,29 (д, 1=12,1 Гц, 1Н), 4,19 (с, 2Н), 3,86 (с, 3Н), 3,10 (с, 3Н);
Ε8I М8 ιη/ζ=204 [М+Н]+.
Стадия Ό. К раствору лактама со стадии С (0,50 г, 2,46 ммоль) в дихлорметане (10 мл) добавляли 3-хлортиофен (0,91 мл, 9,84 ммоль), затем алюминийхлорид (0,65 г, 4,92 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение еще 6 ч, разбавляли дихлорметаном (50 мл) и гасили водой (20 мл). Смесь подщелачивали добавлением 2н. №1ОН, после чего органический слой отделяли, высушивали над №128О4 и концентрировали в вакууме. Очистка флэш-хроматографией на колонках (50-70% этилацетат/гексаны) привела к желаемому продукту (564 мг, 71%) в форме желтой пены:
Ή ЯМР (500 МГц, СОС13): δ 7,12 (д, 1=5,4 Гц, 1Н), 6,99 (д, 1=8,6 Гц, 1Н), 6,86 (д, 1=5,4 Гц, 1Н), 6,76 (дд, 1=8,6, 2,7 Гц, 1Н), 6,64 (д, 1=2,7 Гц, 1Н), 4,90 (м, 1Н), 4,81 (д, 1=16,3 Гц, 1Н), 4,28 (д, 1=16,3 Гц, 1Н),
3,79 (с, 3Н), 3,28-3,23 (м, 1Н), 3,12-3,07 (м, 1Н), 3,05 (с, 3Н);
Ε8I М8 т^=322 [М+Н]+.
Стадия Е. К перемешиваемому раствору лактама со стадии Ό (270 мг, 0,84 ммоль) в ТГФ (3,5 мл) при 0°С в атмосфере Ν2 добавляли комплекс боран-диметилсульфид (1,26 мл 2Ν раствор в ТГФ, 2,52 ммоль). Через 30 мин реакционной смеси давали нагреться до комнатной температуры в течение 3 ч, после чего снова охлаждали до 0°С. Реакцию останавливали медленным добавлением насыщенного хлорида аммония (3 мл), экстрагировали дихлорметаном (30 мл) и органический слой высушивали над №28О4, после чего концентрировали в вакууме. Остаток растворяли в диоксане (20 мл) и 6н. НС1 (10 мл) и раствор нагревали при 60°С в течение 3 ч. После охлаждения до комнатной температуры смесь подщелачивали добавлением 2н. №ОН и концентрировали в вакууме. Остаток очищали флэш-хроматографией (сухая загрузка, 0-15% метанол/этилацетат), получая желаемый продукт (156 мг, 60%) в форме желтого масла:
Ή ЯМР (300 МГц, СОС1;): δ 7,23 (д, 1=5,4 Гц, 1Н), 6,94 (д, 1=5,4 Гц, 1Н), 6,73 (д, 1=2,6 Гц, 1Н), 6,656,55 (м, 2Н), 4,63 (дд, 1=9,8, 1,9 Гц, 1Н), 4,02 (д, 1=14,4 Гц, 1Н), 3,83-3,75 (м, 4Н), 3,17-3,07 (м, 1Н), 3,042,94 (м, 1Н), 2,37-2,25 (м, 4Н), 2,13-2,03 (м, 1Н);
Ε8I М8 т^=308 [М+Н]+.
Стадия Р. К раствору продукта со стадии Е (143 мг, 0,46 ммоль) в метаноле (2 мл) добавляли лимонную кислоту (96 мг, 0,50 ммоль). Смесь перемешивали до получения гомогенного раствора, затем концентрировали в вакууме, получая (+/-)-5-(5-хлортиофен-2-ил)-8-метокси-2-метил-2,3,4,5-тетрагидро1Н-бензо[с]азепинцитрат (239 мг, 100%, АИС ВЭЖХ 96,9%) в форме грязно-белой пены:
Ή ЯМР (300 МГц, С‘1);О1)): δ 7,48 (д, 1=5,4 Гц, 1Н), 7,06-7,02 (м, 2Н), 6,91-6,85 (м, 1Н), 6,76-6,70 (м, 1Н), 4,92-4,81 (м, 4Н), 4,67 (д, 1=14,3 Гц, 1Н), 4,45 (д, 1=14,3 Гц, 1Н), 3,81 (с, 3Н), 3,63-3,53 (м, 2Н), 2,882,69 (м, 7Н), 2,57-2,40 (м, 2Н);
Ε8I М8 т^=308 [М+Н]+.
Пример 95. Получение транс-2-метил-5-фенил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[с]азепин-4-ол-Ьтартрата и транс-2-метил-5-фенил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[с]азепин-4-ол-Ь-тартрата, диастереомеров А и В.
Стадия А. К смеси Ν-метилбензиламина (20,2 г, 167 ммоль), 3,3-диметоксипропановой кислоты (22,4 г, 167 ммоль) в метиленхлориде (200 мл) при 0°С добавляли 1-(3-диметиламинопропил)-3этилкарбодиимид гидрохлорид (32,6 г, 170 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи и затем промывали водой (150 мл), 1н. НС1 (100 мл) и насыщенным NаΗСΟ3 (60 мл). Полу- 143 019115 ченный раствор высушивали над Ыа28О4, фильтровали и концентрировали в вакууме, получая ацеталь (36,7 г, 93%) в форме коричневого масла:
Ή ЯМР (300 МГц, С1)С1;): δ 7,36-7,16 (м, 5Н), 4,94-4,66 (м, 1Н), 4,59 (д, 1=12,0 Гц, 2Н), 3,44 (с, 3Н),
3,40 (с, 3Н), 2,95 (с, 3Н), 2,75-2,70 (м, 2Н).
Стадия В. К суспензии алюминийхлорида (42,7 г, 320 ммоль) в метиленхлориде (700 мл) добавляли по каплям раствор ацеталя (19,0 г, 80 ммоль) со стадии А в метиленхлориде (100 мл). После завершения добавления смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч и затем аккуратно лили в воду со льдом (1 л). Эти две фазы отделяли и метиленхлоридную фазу промывали насыщенным ЫаНСО3, высушивали над №ь8О4. фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток растирали в порошок с простым диэтиловым эфиром. После фильтрации получали ненасыщенный лактам (3,20 г) в форме твердого вещества грязно-белого цвета. Маточную жидкость концентрировали и остаток очищали хроматографией на колонках (от 1:1 до 1:2 гексаны/этилацетат), получая другой выход продукта (3,70 г). Объединенный выход составил 50%:
Ή ЯМР (500 МГц, С1)С1;): δ 7,38-7,15 (м, 4Н), 7,08 (д, 1=12,0 Гц, 1Н), 6,41 (д, 1=12,0 Гц, 1Н), 4,24 (с, 2Н), 3,11 (с, 3Н).
Стадия С. К суспензии йодида медиД) (4,13 г, 21,7 ммоль) в ТГФ (70 мл) при температуре от -30 до -40°С добавляли по каплям 1,8 М РЬЬ1 в простом ди-н-бутиловом эфире (24,0 мл, 43,2 ммоль). Смесь перемешивали при этой температуре в течение 1 ч, после чего добавляли по каплям раствор ненасыщенного лактама (1,88 г, 10,9 ммоль) со стадии В в ТГФ (20 мл), затем йодтриметилсилан (2,3 мл,
16,3 ммоль). Полученной смеси давали медленно нагреться до комнатной температуры и перемешивали в течение ночи. Добавляли триэтиламин (5 мл), затем насыщенный хлорид аммония (10 мл), чтобы остановить реакцию при -78°С. Смесь разделяли между метиленхлоридом и водой. Водную фазу экстрагировали три раза метиленхлоридом. Объединенные экстракты высушивали над Ыа28О4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали хроматографией на колонках (от 2:1 до 1:1 гексаны/этилацетат), получая лактам (2,31 г, 85%) в форме твердого вещества грязно-белого цвета:
Ή ЯМР (500 МГц, С1)С1;): δ 7,47-7,08 (м, 8Н), 6,96 (д, 1=7,0 Гц, 1Н), 5,05 (д, 1=16 Гц, 1Н), 4,52 (дд, 1=11,0, 5,0 Гц, 1Н), 4,17 (д, 1=16,0 Гц, 1Н), 3,28 (дд, 1=14,0, 11,0 Гц, 1Н), 3,05 (с, 3Н), 2,98 (дд, 1=14,0, 5,0 Гц, 1Н).
Стадия Ό. К раствору гексаметилдисилазана лития (8,6 мл, 8,6 ммоль, 1,0 М в ТГФ) со стадии С в ТГФ (8 мл) при -78°С в атмосфере Ν2 добавляли по каплям раствор лактама (0,72 г, 2,87 ммоль) в ТГФ (30 мл). Полученную смесь перемешивали и давали нагреться до 0°С. Смесь перемешивали при 0°С в течение 10 мин и повторно охлаждали до -78°С. Триамид оксодипероксимолибден-пиридингексаметилфосфорной кислоты (2,49 г, 5,74 ммоль) добавляли в виде одной порции. Полученную смесь перемешивали при -55°С в течение 1 ч и давали нагреться до комнатной температуры в течение ночи. Смесь охлаждали при -78°С и гасили насыщенным хлоридом аммония (5 мл). Смесь разделяли между этилацетатом (60 мл) и водой (40 мл). После разделения водную фазу подкисляли до рН 4 с использованием 3н. НС1 и экстрагировали метиленхлоридом (2х 100 мл). Объединенные органические фазы высушивали над №28О4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали хроматографией на колонках (1:1 гексаны/этилацетат), получая гидроксилактам (286 мг, 37%) в форме твердого вещества грязно-белого цвета:
Ή ЯМР (500 МГц, С1)С1;): δ 7,35-7,10 (м, 8Н), 6,96 (д, 1=7,0 Гц, 1Н), 5,22 (д, 1=16,0 Гц, 1Н), 5,06 (дд, 1=10,0, 5,0 Гц, 1Н), 4,26 (д, 1=5,0 Гц, 1Н), 4,08 (д, 1=10,0 Гц, 1Н), 3,83 (д, 1=16,0 Гц, 1Н), 3,10 (с, 3Н);
ЕЯ М8 ιη/ζ=268 [М+Н]+.
Стадия Е. К смеси гидроксилактама (369 мг, 1,38 ммоль) со стадии Ό в ТГФ (10 мл) при комнатной температуре добавляли по каплям 2,0 М боргидрид-диметилсульфид в ТГФ (2,1 мл, 4,2 ммоль). Смесь нагревали с обратным холодильником в течение 2 ч. После охлаждения смесь концентрировали в вакууме. К остатку добавляли тетраметилендиамин (1,5 мл, 9,66 ммоль) и метанол (10 мл). Смесь нагревали с обратным холодильником в течение 2 ч. После охлаждения смесь концентрировали в вакууме. Остаток очищали хроматографией на колонках (20:1 метиленхлорид/метанол), получая гидроксибензазепин (350 мг, 98%, транс-изомер на основании спектра NОЕ8Υ) в форме твердого вещества белого цвета:
Ή ЯМР (500 МГц, С1)С1;): δ 7,35-7,10 (м, 8Н), 6,96 (д, 1=7,0 Гц, 1Н), 4,59 (д, 1=6,0 Гц, 1Н), 4,40 (ушир., 1Н), 3,70 (ушир., 1Н), 3,67 (д, 1=15,6 Гц, 1Н), 3,61 (д, 1=13,0 Гц, 1Н), 2,87-2,85 (м, 1Н), 2,70 (д, 1=7,0 Гц, 1Н), 2,42 (с, 3Н);
ЕЯ М8 ιη/ζ=254 [М+Н]+.
Стадия Р. Свободное основание гидроксибензазепина со стадии Е (0,13 г) разделяли препаративной хиральной ВЭЖХ (колонка СШКАЬСЕЬ О1, используя смесь 80:20:0,1 гептан/этанол/диэтиламин в качестве элюента), получая диастереомер [[а]25с+40° (с, 0,065, метанол)] и диастереомер В [[а]25с-48° (с,
0,075, метанол)].
Стадия С. К раствору диастереомера (53 мг, 0,21 ммоль) со стадии Р в метаноле (1 мл) добавляли
Ь-винную кислоту (31 мг, 0,21 ммоль). После перемешивания смеси при комнатной температуре в течение 10 мин добавляли воду (20 мл). Полученный раствор лиофилизировали в течение ночи, получая
- 144 019115 транс-2-метил-5-фенил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[с]азепин-4-олтартрат, диастереомер А (73 мг, 87%,
ΑΠΌ ВЭЖХ 96,7%) в форме твердого вещества белого цвета:
'|| ЯМР (СП3ОП, 500 МГц): δ 7,44-7,09 (м, 9Н), 4,78 (ушир., 1Н), 4,65 (д, 1=6,5 Гц, 1Н), 4,40 (с, 2Н), 4,35 (д, 1=14,1 Гц, 1Н), 4,29 (д, 1=14,1 Гц, 1Н), 3,41-3,39 (м, 1Н), 3,32-3,30 (м, 1Н), 2,88 (с, 3Н);
ЕЯ М8 т/ζ 254 [М+Н]+.
Стадия Н. К раствору диастереомера В (56 мг, 0,22 ммоль) со стадии Е в метаноле (1 мл) добавляли Ь-винную кислоту (33 мг, 0,22 ммоль). После перемешивания смеси при комнатной температуре в течение 10 мин добавляли воду (20 мл). Полученный раствор лиофилизировали в течение ночи, получая транс-2-метил-5-фенил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[с]азепин4-ол-Ь-тартрат, диастереомер В (72 мг, 81%, ΑΠΌ ВЭЖХ 96,1%) в форме твердого вещества белого цвета:
'|| ЯМР (СП3ОП, 500 МГц): δ 7,44-7,09 (м, 9Н), 4,78 (ушир., 1Н), 4,65 (д, 1=6,5 Гц, 1Н), 4,40 (с, 2Н), 4,35 (д, 1=14,1 Гц, 1Н), 4,29 (д, 1=14,1 Гц, 1Н), 3,41-3,39 (м, 1Н), 3,32-3,30 (м, 1Н), 2,88 (с, 3Н);
ЕЯ М8 т/ζ 254 [М+Н]+.
Пример 96. Получение цис-2-метил-5-фенил-2,3,4,5-тетрагидро--1Н-бензо[с]азепин-4-ол-Ь-тартрата и цис-2-метил-5-фенил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[с]азепин-4-ол-Ь-тартрата, диастереомеров А и В.
Стадия Α. К смеси Ν-метилбензиламина (20,2 г, 167 ммоль), 3,3-диметоксипропановой кислоты (22,4 г, 167 ммоль) в метиленхлориде (200 мл) при 0°С добавляли 1-(3-диметиламинопропил)-3этилкарбодиимид гидрохлорид (32,6 г, 170 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи и затем промывали водой (150 мл), 1н. НС1 (100 мл) и насыщенным NаНСΟ3 (60 мл). Полученный раствор высушивали над №ь8О+ фильтровали и концентрировали в вакууме, получая ацеталь (36,7 г, 93%) в форме коричневого масла:
'|| ЯМР (300 МГц, СОС13): δ 7,36-7,16 (м, 5Н), 4,94-4,66 (м, 1Н), 4,59 (д, 1=12,0 Гц, 2Н), 3,44 (с, 3Н),
3,40 (с, 3Н), 2,95 (с, 3Н), 2,75-2,70 (м, 2Н).
Стадия В. К суспензии алюминийхлорида (42,7 г, 320 ммоль) в метиленхлориде (700 мл) добавляли по каплям раствор ацеталя (19,0 г, 80 ммоль) со стадии А в метиленхлориде (100 мл). После завершения добавления смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч и затем аккуратно выливали в воду со льдом (1 л). Эти две фазы отделяли и метиленхлоридную фазу промывали насыщенным NаНСΟ3, высушивали над №28О4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток растирали в порошок с простым диэтиловым эфиром. После фильтрации получали ненасыщенный лактам (3,20 г) в форме твердого вещества грязно-белого цвета. Маточную жидкость концентрировали и остаток очищали хроматографией на колонках (от 1:1 до 1:2 гексаны/этилацетат), получая другой выход продукта (3,70 г). Объединенный выход составил 50%:
'|| ЯМР (500 МГц, СОС13): δ 7,38-7,15 (м, 4Н), 7,08 (д, 1=12,0 Гц, 1Н), 6,41 (д, 1=12,0 Гц, 1Н), 4,24 (с, 2Н), 3,11 (с, 3Н).
Стадия С. К суспензии йодида медиЦ) (4,13 г, 21,7 ммоль) в ТГФ (70 мл) при температуре от -30 до -40°С добавляли по каплям 1,8 М РЬЬ1 в простом ди-н-бутиловом эфире (24,0 мл, 43,2 ммоль). Смесь перемешивали при этой температуре в течение 1 ч, после чего добавляли по каплям раствор ненасыщенного лактама (1,88 г, 10,9 ммоль) со стадии В в ТГФ (20 мл), затем йодтриметилсилан (2,3 мл,
16,3 ммоль). Полученной смеси давали медленно нагреться до комнатной температуры и перемешивали в течение ночи. Добавляли триэтиламин (5 мл), затем насыщенный хлорид аммония (10 мл), чтобы остановить реакцию при -78°С. Смесь разделяли между метиленхлоридом и водой. Водную фазу экстрагировали три раза метиленхлоридом. Объединенные экстракты высушивали над №28О4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали хроматографией на колонках (от 2:1 до 1:1 гексаны/этилацетат), получая лактам (2,31 г, 85%) в форме твердого вещества грязно-белого цвета:
'|| ЯМР (500 МГц, СОС13): δ 7,47-7,08 (м, 8Н), 6,96 (д, 1=7,0 Гц, 1Н), 5,05 (д, 1=16 Гц, 1Н), 4,52 (дд, 1=11,0, 5,0 Гц, 1Н), 4,17 (д, 1=16,0 Гц, 1Н), 3,28 (дд, 1=14,0, 11,0 Гц, 1Н), 3,05 (с, 3Н), 2,98 (дд, 1=14,0, 5,0 Гц, 1Н).
Стадия Ό. К раствору гексаметилдисилазана лития (8,6 мл, 8,6 ммоль, 1,0 М в ТГФ) в ТГФ (8 мл) при -78°С в атмосфере Ν2 добавляли по каплям раствор лактама (0,72 г, 2,87 ммоль) со стадии С в ТГФ (30 мл). Полученную смесь перемешивали и давали нагреться до 0°С. Смесь перемешивали при 0°С в течение 10 мин и повторно охлаждали до -78°С. Добавляли триамид оксодипероксимолибден-пиридингексаметилфосфорной кислоты (2,49 г, 5,74 ммоль) в виде одной порции. Полученную смесь перемешивали при -55°С в течение 1 ч и давали нагреться до комнатной температуры в течение ночи. Смесь охлаждали до -78°С и гасили насыщенным хлоридом аммония (5 мл). Смесь разделяли между этилацетатом (60 мл) и водой (40 мл). После разделения водную фазу подкисляли до рН 4 с помощью 3н. НС1 и экстрагировали метиленхлоридом (2х100 мл). Объединенные органические фазы высушивали над №28О4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали хроматографией на колонках (1:1 гексаны/этилацетат), получая гидроксилактам (286 мг, 37%) в форме твердого вещества грязно-белого цвета:
'|| ЯМР (500 МГц, СОС13): δ 7,35-7,10 (м, 8Н), 6,96 (д, 1=7,0 Гц, 1Н), 5,22 (д, 1=16,0 Гц, 1Н), 5,06 (дд, 1=10,0, 5,0 Гц, 1Н), 4,26 (д, 1=5,0 Гц, 1Н), 4,08 (д, 1=10,0 Гц, 1Н), 3,83 (д, 1=16,0 Гц, 1Н), 3,10 (с, 3Н);
ЕЯ М8 т/ζ 268 [М+Н]+.
- 145 019115
Стадия Ε. К смеси гидроксилактама (369 мг, 1,38 ммоль) со стадии Ό в ТГФ (10 мл) при комнатной температуре добавляли по каплям 2,0 М гидрид бора-диметилсульфид в ТГФ (2,1 мл, 4,2 ммоль). Смесь нагревали с обратным холодильником в течение 2 ч. После охлаждения смесь концентрировали в вакууме. К остатку добавляли тетраметилендиамин (1,5 мл, 9,66 ммоль) и метанол (10 мл). Смесь нагревали с обратным холодильником в течение 2 ч. После охлаждения смесь концентрировали в вакууме. Остаток очищали хроматографией на колонках (20:1 метиленхлорид/метанол), получая гидроксибензазепин (350 мг, 98%, транс-изомер на основании ΝΌΕ8Υ спектра) в форме твердого вещества белого цвета:
!Н ЯМР (500 МГц, СОС13): δ 7,35-7,10 (м, 8Н), 6,96 (д, 1=7,0 Гц, 1Н), 4,59 (д, 1=6,0 Гц, 1Н), 4,40 (ушир., 1Н), 3,70 (ушир., 1Н), 3,67 (д, 1=15,6 Гц, 1Н), 3,61 (д, 1=13,0 Гц, 1Н), 2,87-2,85 (м, 1Н), 2,70 (д, 1=7,0 Гц, 1Н), 2,42 (с, 3Н);
Ε8I М8 ιη/ζ=254 [М+Н]+.
Стадия Г. К раствору диметилсульфоксида (0,14 г, 1,8 ммоль) в метиленхлориде (3 мл) при -78°С добавляли по каплям ангидрид трифторуксусной кислоты (0,21 г, 1,0 ммоль). Смесь перемешивали при этой температуре в течение 30 мин, после чего добавляли раствор гидроксибензазепина (0,13 г, 0,51 ммоль) со стадии Е. Полученную смесь перемешивали при -78°С в течение 15 мин. Добавляли триэтиламин (0,20 г, 2,0 ммоль) и смесь перемешивали при -78°С в течение 4 ч. Добавляли воду (1 мл), чтобы остановить реакцию и полученную смесь перемешивали и нагревали до комнатной температуры. Смесь разделяли между метиленхлоридом (20 мл) и насыщенным бикарбонатом натрия (20 мл). Водную фазу экстрагировали метиленхлоридом (10 мл). Объединенные экстракты высушивали над Ыа28О4, фильтровали и концентрировали в вакууме, получая кетон в форме твердого вещества белого цвета (0,13 г). Сырой остаток использовали непосредственно в следующей реакции.
Стадия О. К раствору кетона (0,13 г, 0,51 ммоль) со стадии Г в метаноле (10 мл) добавляли боргидрид натрия (76 мг, 2,0 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч. Большую часть растворителей выпаривали в вакууме и остаток разделяли между метиленхлоридом (20 мл) и водой (10 мл). Водную фазу экстрагировали метиленхлоридом (10 мл). Объединенные экстракты высушивали над Ыа28О4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали хроматографией на колонках (от 20:1 до 10:1 метиленхлорид/метанол), получая цис-гидроксибензазепин (72 мг, 56% две стадии) в форме твердого вещества белого цвета:
!Н ЯМР (С1);О1Ь 500 МГц): δ 7,52-7,08 (м, 8Н), 6,54 (д, 1=7,7 Гц, 1Н), 4,42 (с, 1Н), 4,32 (ушир., 1Н),
3,80 (д, 1=13,8 Гц, 1Н), 3,64 (д, 1=13,8 Гц, 1Н), 3,24-3,22 (м, 1Н), 2,82 (д, 1=12,3 Гц, 1Н), 2,54 (с, 3Н);
Ε8I М8 ιη/ζ=254 [М+Н]+.
Стадия Н. Свободное основание цис-гидроксибензазепина со стадии О (0,50 мг) разделяли препаративной хиральной ВЭЖХ (колонка СНIЯΑ^СΕ^ ОЬ, используя смесь 97:3:0,1 гептан/изопропанол/диэтиламин в качестве элюента), получая диастереомер Α [[а]25с+19,2° (с, 0,12, метанол)] и диастереомер В [[а]25с-17,9° (с, 0,14, метанол)].
Стадия I. К раствору диастереомера А (6,0 мг, 0,024 ммоль) со стадии Н в метаноле (1 мл) добавляли Ь-винную кислоту (3,6 мг, 0,024 ммоль). После перемешивания смеси при комнатной температуре в течение 10 мин добавляли воду (10 мл). Полученный раствор лиофилизировали в течение ночи, получая цис-2-метил-5-фенил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[с]азепин-4-ол-Ь-тартрат, диастереомер А (7,6 мг, 79%, ЛИС ВЭЖХ >99%) в форме твердого вещества белого цвета:
!Н ЯМР (С1);О1Ь 500 МГц): δ 7,50-7,24 (м, 8Н), 6,69 (ушир., 1Н), 4,72 (с, 1Н), 4,52 (с, 1Н), 4,42 (с, 2Н), 4,34 (д, 1=13,6 Гц, 1Н), 3,70 (д, 1=12,4 Гц, 1Н), 3,37 (д, 1=10,8 Гц, 1Н), 2,98 (с, 3Н);
Ε8I М8 ιη/ζ=254 [М+Н]+.
Стадия 1. К раствору диастереомера В (7,0 мг, 0,028 ммоль) со стадии Н в метаноле (1 мл) добавляли Ь-винную кислоту (4,1 мг, 0,028 ммоль). После перемешивания смеси при комнатной температуре в течение 10 мин добавляли воду (10 мл). Полученный раствор лиофилизировали в течение ночи, получая цис-2-метил-5-фенил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[с]азепин4-ол-Ь-тартрат, диастереомер В (7,6 мг, 68%, ЛИС ВЭЖХ 96%) в форме твердого вещества белого цвета:
!Н ЯМР (С1);О1Ь 500 МГц): δ 7,50-7,24 (м, 8Н), 6,69 (ушир., 1Н), 4,72 (с, 1Н), 4,52 (с, 1Н), 4,42 (с, 2Н), 4,34 (д, 1=13,6 Гц, 1Н), 3,70 (д, 1=12,4 Гц, 1Н), 3,37 (д, 1=10,8 Гц, 1Н), 2,98 (с, 3Н);
Ε8I М8 ιη/ζ=254 [М+Н]+.
Пример 97. Получение транс-4-фтор-2-метил-5-фенил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[с]азепин-Ьтартрата и транс-4-фтор-2-метил-5-фенил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[с]азепин-Ь-тартрата, диастереомеров А и В.
Стадия Α. К смеси Ν-метилбензиламина (20,2 г, 167 ммоль), 3,3-диметоксипропановой кислоты (22,4 г, 167 ммоль) в метиленхлориде (200 мл) при 0°С добавляли 1-(3-диметиламинопропил)-3этилкарбодиимид гидрохлорид (32,6 г, 170 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи и затем промывали водой (150 мл), 1н. НС1 (100 мл) и насыщенным ЫаНСО3 (60 мл). Полученный раствор высушивали над Ыа28О4, фильтровали и концентрировали в вакууме, получая ацеталь (36,7 г, 93%) в форме коричневого масла:
!Н ЯМР (300 МГц, СОС13): δ 7,36-7,16 (м, 5Н), 4,94-4,66 (м, 1Н), 4,59 (д, 1=12,0 Гц, 2Н), 3,44 (с, 3Н),
- 146 019115
3,40 (с, 3Н), 2,95 (с, 3Н), 2,75-2,70 (м, 2Н).
Стадия В. К суспензии алюминийхлорида (42,7 г, 320 ммоль) в метиленхлориде (700 мл) добавляли по каплям раствор ацеталя (18,98 г, 80 ммоль) со стадии А в метиленхлориде (100 мл). После завершения добавления смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч и затем аккуратно выливали в воду со льдом (1 л). Эти две фазы отделяли и метиленхлоридную фазу промывали насыщенным NаНСО3, высушивали над №2ЗО4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток растирали в порошок с простым диэтиловым эфиром. После фильтрации получали ненасыщенный лактам (3,20 г) в форме твердого вещества грязно-белого цвета. Маточную жидкость концентрировали и остаток очищали хроматографией на колонках (от 1:1 до 1:2 гексаны/этилацетат), получая другой выход продукта (3,70 г). Объединенный выход составил 50%:
'|| ЯМР (500 МГц, СОС13): δ 7,38-7,15 (м, 4Н), 7,08 (д, 1=12,0 Гц, 1Н), 6,41 (д, 1=12,0 Гц, 1Н), 4,24 (с, 2Н), 3,11 (с, 3Н).
Стадия С. К суспензии йодида медиЦ) (4,13 г, 21,7 ммоль) в ТГФ (70 мл) при температуре от -30 до -40°С добавляли по каплям 1,8 М Р11Ы в простом ди-н-бутиловом эфире (24,0 мл, 43,2 ммоль). Смесь перемешивали при этой температуре в течение 1 ч, после чего добавляли по каплям раствор ненасыщенного лактама (1,88 г, 10,9 ммоль) со стадии В в ТГФ (20 мл), затем йодтриметилсилан (2,3 мл,
16,3 ммоль). Полученной смеси давали медленно нагреться до комнатной температуры и перемешивали в течение ночи. Добавляли триэтиламин (5 мл), затем насыщенный хлорид аммония (10 мл), чтобы остановить реакцию при -78°С. Смесь разделяли между метиленхлоридом и водой. Водную фазу экстрагировали три раза метиленхлоридом. Объединенные экстракты высушивали над №2ЗО4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали хроматографией на колонках (от 2:1 до 1:1 гексаны/этилацетат), получая лактам (2,31 г, 85%) в форме твердого вещества грязно-белого цвета:
'|| ЯМР (500 МГц, СОС13): δ 7,47-7,08 (м, 8Н), 6,96 (д, 1=7,0 Гц, 1Н), 5,05 (д, 1=16 Гц, 1Н), 4,52 (дд, 1=11,0, 5,0 Гц, 1Н), 4,17 (д, 1=16,0 Гц, 1Н), 3,28 (дд, 1=14,0, 11,0 Гц, 1Н), 3,05 (с, 3Н), 2,98 (дд, 1=14,0, 5,0 Гц, 1Н).
Стадия Ό. К раствору гексаметилдисилазана лития (3,0 мл, 3,0 ммоль, 1,0 М в ТГФ) в ТГФ (9,0 мл) при -78°С в атмосфере Ν2 добавляли по каплям раствор лактама (0,50 г, 2,0 ммоль) со стадии С в ТГФ (13 мл). Полученную смесь перемешивали и давали нагреться до комнатной температуры. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 10 мин и повторно охлаждали до -78°С. Добавляли по каплям раствор Ν-фторбензолсульфонимида (0,95 г, 3,0 ммоль) в ТГФ (3 мл). Смесь перемешивали и давали нагреться до комнатной температуры в течение ночи. Реакцию останавливали насыщенным хлоридом аммония и смесь экстрагировали метиленхлоридом (3х20 мл). Остаток очищали хроматографией на колонке (2:1 гексаны/этилацетат), получая фторлактам (0,36 г, 66%) в форме твердого вещества белого цвета:
'|| ЯМР (500 МГц, СОС13): δ 7,32-7,13 (м, 8Н), 6,99 (д, 1=7,0 Гц, 1Н), 5,78 (дд, 1=48,2, 10,1 Гц, 1Н), 5,00 (д, 1=16,3 Гц, 1Н), 4,53 (дд, 1=20,2, 10,1 Гц, 1Н), 3,99 (д, 1=16,3 Гц, 1Н), 3,05 (с, 3Н);
ΞδΣ МЗ т/ζ 270 [М+Н]+.
Стадия Е. К смеси фторлактама (0,15 г, 0,56 ммоль) со стадии Ό в ТГФ (4 мл) при комнатной температуре добавляли 2 М боргидрид диметилсульфид в ТГФ (1,2 мл, 2,4 ммоль). Смесь перемешивали при 80°С в течение 2 ч. Летучие компоненты выпаривали в вакууме. Остаток обрабатывали 6н. НС1 (3 мл) и диоксаном (3 мл). Смесь перемешивали при 80°С в течение 1 ч. После охлаждения смесь обрабатывали насыщенным NаНСО3 и 2н. №1ОН, чтобы установить рН 9. Смесь экстрагировали метиленхлоридом (3х20 мл). Объединенные экстракты высушивали над №2ЗО4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали хроматографией на колонках (10:1 метиленхлорид/метанол), получая фторбензазепин (0,11г, 76%, транс-изомер, на основани спектра NОЕЗΥ) в форме бесцветного масла:
'|| ЯМР (500 МГц, СОС13): δ 7,37-7,16 (м, 8Н), 6,91 (д, 1=7,2 Гц, 1Н), 5,28-5,09 (м, 1Н), 4,67 (т, 1=7,8 Гц, 1Н), 3,88 (д, 1=14,4 Гц, 1Н), 3,79 (д, 1=14,3 Гц, 1Н), 3,20-3,07 (м, 2Н), 2,43 (с, 3Н);
ЕЯ МЗ т/ζ 256 [М+Н]+.
Стадия Г. Свободное основание фторбензазепина (0,10 г) со стадии Е разделяли препаративной хиральной ВЭЖХ (колонка СШК-АЕСЕЕ ОЕ используя смесь 80:20:0,1 гептан/ЕЮН/диэтиламин в качестве элюента), получая диастереомер А [[а]25с+38,4° (с, 0,042, метанол)] и диастереомер В [[а]25с-30,0° (с, 0,083, метанол)].
Стадия О. К раствору диастереомера В (37 мг, 0,15 ммоль) со стадии Г в метаноле (1 мл) добавляли Ь-винную кислоту (43 мг, 0,21 ммоль). После перемешивания смеси при комнатной температуре в течение 10 мин добавляли воду (20 мл). Полученный раствор лиофилизировали в течение ночи, получая транс-4-фтор-2-метил-5-фенил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[с]азепин-Ь-тартрат, диастереомер В (52 мг, 85%, АИС ВЭЖХ 94,6%) в форме твердого вещества белого цвета:
'|| ЯМР (СО3О1У 500 МГц): δ 7,44-7,13 (м, 9Н), 5,60 (д, 1=41 Гц, 1Н), 4,94-4,89 (м, 1Н), 4,43 (с, 2Н), 4,25 (д, 1=14,2 Гц, 1Н), 4,19 (д, 1=14,2 Гц, 1Н), 3,60-3,55 (м, 1Н), 3,39-3,30 (м, 1Н), 2,76 (с, 3Н);
ЕЯ МЗ т/ζ 256 [М+Н]+.
- 147 019115
Стадия Н. К раствору диастереомера (28 мг, 0,11 ммоль) со стадии Г в метаноле (1 мл) добавляли
Ь-винную кислоту (17 мг, 0,11 ммоль). После перемешивания смеси при комнатной температуре в течение 10 мин добавляли воду (20 мл). Полученный раствор лиофилизировали в течение ночи, получая транс-4-фтор-2-метил-5-фенил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[с]азепинтартрат, диастереомер А (42 мг,
93%, АИС ВЭЖХ 96,2%) в форме твердого вещества белого цвета:
Ή ЯМР (С1);О1Ь 500 МГц): δ 7,44-7,13 (м, 9Н), 5,60 (д, 1=41 Гц, 1Н), 4,94-4,89 (м, 1Н), 4,43 (с, 2Н), 4,25 (д, 1=14,2 Гц, 1Н), 4,19 (д, 1=14,2 Гц, 1Н), 3,60-3,55 (м, 1Н), 3,39-3,30 (м, 1Н), 2,76 (с, 3Н);
ЕЯ М8 ιη/ζ=256 [М+Н]+.
Пример 98. Получение транс-2,4-диметил-5-фенил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[с]азепин-Ь-тартрата и транс-2,4-диметил-5-фенил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[с]азепин-Ь-тартрата, диастереомеров А и В.
Стадия А. К смеси Ν-метилбензиламина (20,2 г, 167 ммоль), 3,3-диметоксипропановой кислоты (22,4 г, 167 ммоль) в метиленхлориде (200 мл) при 0°С добавляли 1-(3-диметиламинопропил)-3этилкарбодиимид гидрохлорид (32,6 г, 170 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи и затем промывали водой (150 мл), 1н. НС1 (100 мл) и насыщенным NаНСΟ3 (60 мл). Полученный раствор высушивали над №28О4, фильтровали и концентрировали в вакууме, получая ацеталь (36,7 г, 93%) в форме коричневого масла:
Ή ЯМР (300 МГц, СОС13): δ 7,36-7,16 (м, 5Н), 4,94-4,66 (м, 1Н), 4,59 (д, 1=12,0 Гц, 2Н), 3,44 (с, 3Н),
3,40 (с, 3Н), 2,95 (с, 3Н), 2,75-2,70 (м, 2Н).
Стадия В. К суспензии алюминийхлорида (42,7 г, 320 ммоль) в метиленхлориде (700 мл) добавляли по каплям раствор ацеталя (19,0 г, 80 ммоль) со стадии А в метиленхлориде (100 мл). После завершения добавления смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч и затем аккуратно выливали в воду со льдом (1 л). Эти две фазы отделяли и метиленхлоридную фазу промывали насыщенным NаНСΟ3, высушивали над №28О4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток растирали в порошок с простым диэтиловым эфиром. После фильтрации получали ненасыщенный лактам (3,20 г) в форме твердого вещества грязно-белого цвета. Маточную жидкость концентрировали и остаток очищали хроматографией на колонках (от 1:1 до 1:2 гексаны/этилацетат), получая другой выход продукта (3,70 г). Объединенный выход составил 50%:
Ή ЯМР (500 МГц, СОС13): δ 7,38-7,15 (м, 4Н), 7,08 (д, 1=12,0 Гц, 1Н), 6,41 (д, 1=12,0 Гц, 1Н), 4,24 (с, 2Н), 3,11 (с, 3Н).
Стадия С. К суспензии йодида медиД) (4,13 г, 21,7 ммоль) в ТГФ (70 мл) при температуре от -30 до -40°С добавляли по каплям 1,8 М РНЫ в простом ди-н-бутиловом эфире (24,0 мл, 43,2 ммоль). Смесь перемешивали при этой температуре в течение 1 ч, после чего добавляли по каплям раствор ненасыщенного лактама (1,88 г, 10,9 ммоль) со стадии В в ТГФ (20 мл), затем йодтриметилсилан (2,3 мл,
16,3 ммоль). Полученной смеси давали медленно нагреться до комнатной температуры и перемешивали в течение ночи. Добавляли триэтиламин (5 мл), затем насыщенный хлорид аммония (10 мл), чтобы остановить реакцию при -78°С. Смесь разделяли между метиленхлоридом и водой. Водную фазу экстрагировали три раза метиленхлоридом. Объединенные экстракты высушивали над №28О4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали хроматографией на колонках (от 2:1 до 1:1 гексаны/этилацетат), получая лактам (2,31 г, 85%) в форме твердого вещества грязно-белого цвета:
Ή ЯМР (500 МГц, СОС13): δ 7,47-7,08 (м, 8Н), 6,96 (д, 1=7,0 Гц, 1Н), 5,05 (д, 1=16 Гц, 1Н), 4,52 (дд, 1=11,0, 5,0 Гц, 1Н), 4,17 (д, 1=16,0 Гц, 1Н), 3,28 (дд, 1=14,0, 11,0 Гц, 1Н), 3,05 (с, 3Н), 2,98 (дд, 1=14,0, 5,0 Гц, 1Н).
Стадия Ό. К перемешиваемому раствору диизопропиламина (0,42 мл, 3,0 ммоль) в ТГФ (12 мл) при -78°С добавляли по каплям 2,5 М н-бутиллития (1,2 мл, 3,0 ммоль). Полученную смесь перемешивали при 0°С в течение 10 мин и затем охлаждали до -78°С в течение еще 30 мин. Добавляли по каплям суспензию лактама (502 мг, 2,0 ммоль) со стадии С в ТГФ (20 мл). После перемешивания смеси при -55°С в течение 2 ч добавляли йодметан (0,19 мл, 3,0 ммоль). Полученную смесь перемешивали при температуре от -55°С до комнатной температуры в течение ночи. Смесь охлаждали до -78°С и гасили насыщенным хлоридом аммония (5 мл). Смесь разбавляли этилацетатом (50 мл) и промывали солевым раствором (20 мл). Этилацетатную фазу высушивали над №28О4 и концентрировали в вакууме. Остаток очищали хроматографией на колонках (от 2:1 до 1:1 гексаны/этилацетат), получая метиллактам (214 мг, 40%) в форме бесцветного масла:
Ή ЯМР (500 МГц, СОС13): δ 7,29-7,04 (м, 8Н), 6,92 (д, 1=7,8 Гц, 1Н), 5,54 (д, 1=15,9 Гц, 1Н), 3,90 (д, 1=11,9 Гц, 1Н), 3,82 (д, 1=16,0 Гц, 1Н), 3,62-3,60 (м, 1Н), 3,01 (с, 3Н), 1,05 (д, 1=6,4 Гц, 3Н).
Стадия Е. К смеси лактама (0,27 г, 1,0 ммоль) со стадии Ό в ТГФ (8 мл) при комнатной температуре добавляли 2 М раствор боргидрида диметилсульфида в ТГФ (1 мл, 2,0 ммоль). Смесь перемешивали при
50°С в течение 2 ч. Летучие компоненты выпаривали в вакууме. Остаток обрабатывали 6н. НС1 (3 мл) и диоксаном (3 мл). Смесь перемешивали при 70°С в течение 1 ч. После охлаждения смесь обрабатывали насыщенным NаНСΟ3 и 2н. №1ОН, чтобы установить рН 9. Смесь экстрагировали метиленхлоридом (3х30 мл). Объединенные экстракты высушивали над №28О4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали хроматографией на колонках (от 20:1 до 10:1 метиленхлорид/метанол), получая
- 148 019115 метилбензазепин (0,18 г, 72%) в форме бесцветного масла:
Ή ЯМР (500 МГц, СОС13): δ 7,31-7,10 (м, 8Н), 6,99 (д, 1=7,0 Гц, 1Н), 4,02 (д, 1=6,5 Гц, 1Н), 3,75 (д, 1=13,3 Гц, 1Н), 3,61 (д, 1=14,0 Гц, 1Н), 2,73 (д, 1=10,5 Гц, 1Н), 2,60-2,58 (м, 2Н), 2,32 (с, 3Н), 1,00 (д, 1=6,5 Гц, 3Н).
Стадия Е. Свободное основание метилбензазепина (0,18 г) со стадии Е разделяли препаративной хиральной ВЭЖХ (колонка СШКАЬСЕЬ О1, используя смесь 90:10:0,1 гептан/2-пропанол/диэтиламин в качестве элюента), получая диастереомер А [[а]25 с+70,3° (с, 0,117, метанол)] и диастереомер В [[α]25π-94,8° (с, 0,083, метанол)].
Стадия С. К раствору диастереомера А (80 мг, 0,32 ммоль) со стадии Е в метаноле (1 мл) добавляли Ь-винную кислоту (48 мг, 0,32 ммоль). После перемешивания смеси при комнатной температуре в течение 10 мин добавляли воду (20 мл). Полученный раствор лиофилизировали в течение ночи, получая транс-2,4-диметил-5-фенил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[с]азепин-Ь-тартрат, диастереомер А (72 мг, 81%, АИС ВЭЖХ 96,1%) в форме твердого вещества белого цвета:
Ή ЯМР (С1);О1Ь 500 МГц): δ 7,40-7,17 (м, 9Н), 4,56 (ушир., 1Н), 4,40 (с, 2Н), 4,30 (д, 1=12,0 Гц, 1Н), 4,16 (д, 1=7,4 Гц, 1Н), 3,35-3,33 (м, 1Н), 3,16 (ушир., 1Н), 2,84 (ушир., 1Н), 2,84 (с, 3Н), 1,11 (д, 1=6,9 Гц, 3Н);
Е8I М8 Μ/ζ=252 [М+Н]+.
Стадия Н. К раствору диастереомера В (76 мг, 0,30 ммоль) со стадии Е в метаноле (1 мл) добавляли Ь-винную кислоту (43 мг, 0,21 ммоль). После перемешивания смеси при комнатной температуре в течение 10 мин добавляли воду (20 мл). Полученный раствор лиофилизировали в течение ночи, получая транс-2,4-диметил-5-фенил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[с]азепин-Ь-тартрат, диастереомер В (115 мг, 85%, АИС ВЭЖХ >99%) в форме твердого вещества белого цвета:
Ή ЯМР (С1);О1Ь 500 МГц): δ 7,40-7,17 (м, 9Н), 4,56 (ушир., 1Н), 4,40 (с, 2Н), 4,30 (д, 1=12,0 Гц, 1Н), 4,16 (д, 1=7,4 Гц, 1Н), 3,35-3,33 (м, 1Н), 3,16 (ушир., 1Н), 2,84 (ушир., 1Н), 2,84 (с, 3Н), 1,11 (д, 1=6, 9 Гц, 3Н);
Е8I М8 Μ/ζ=252 [М+Н]+.
Пример 99. Получение (+)-2-метил-5-фенил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[с]азепин-Ь-тартрата и (-)-2-метил-5-фенил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[с]азепин-Ь-тартрата.
Стадия А. К смеси Ν-метилбензиламина (20,2 г, 167 ммоль), 3,3-диметоксипропановой кислоты (22,4 г, 167 ммоль) в метиленхлориде (200 мл) при 0°С добавляли 1-(3-диметиламинопропил)-3этилкарбодиимид гидрохлорид (32,6 г, 170 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи и затем промывали водой (150 мл), 1н. НС1 (100 мл) и насыщенным NаНСΟ3 (60 мл). Полученный раствор высушивали над №28О4, фильтровали и концентрировали в вакууме, получая ацеталь (36,7 г, 93%) в форме коричневого масла:
Ή ЯМР (300 МГц, СОС13): δ 7,36-7,16 (м, 5Н), 4,94-4,66 (м, 1Н), 4,59 (д, 1=12,0 Гц, 2Н), 3,44 (с, 3Н),
3,40 (с, 3Н), 2,95 (с, 3Н), 2,75-2,70 (м, 2Н).
Стадия В. К суспензии алюминийхлорида (42,7 г, 320 ммоль) в метиленхлориде (700 мл) добавляли по каплям раствор ацеталя (19,0 г, 80 ммоль) со стадии А в метиленхлориде (100 мл). После завершения добавления смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч и затем аккуратно выливали в воду со льдом (1 л). Эти две фазы отделяли и метиленхлоридную фазу промывали насыщенным NаНСΟ3, высушивали над №28О4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток растирали в порошок с простым диэтиловым эфиром. После фильтрации получали ненасыщенный лактам (3,20 г) в форме твердого вещества грязно-белого цвета. Маточную жидкость концентрировали и остаток очищали хроматографией на колонках (от 1:1 до 1:2 гексаны/этилацетат), получая другой выход продукта (3,70 г). Объединенный выход составил 50%:
Ή ЯМР (500 МГц, СОС13): δ 7,38-7,15 (м, 4Н), 7,08 (д, 1=12,0 Гц, 1Н), 6,41 (д, 1=12,0 Гц, 1Н), 4,24 (с, 2Н), 3,11 (с, 3Н).
Стадия С. К суспензии йодида медиД) (4,13 г, 21,7 ммоль) в ТГФ (70 мл) при температуре от -30 до -40°С добавляли по каплям 1,8 М РНЫ в простом ди-н-бутиловом эфире (24,0 мл, 43,2 ммоль). Смесь перемешивали при этой температуре в течение 1 ч, после чего добавляли по каплям раствор ненасыщенного лактама (1,88 г, 10,9 ммоль) со стадии В в ТГФ (20 мл), затем йодтриметилсилан (2,3 мл,
16,3 ммоль). Полученной смеси давали медленно нагреться до комнатной температуры и перемешивали в течение ночи. Добавляли триэтиламин (5 мл), затем насыщенный хлорид аммония (10 мл), чтобы остановить реакцию при -78°С. Смесь разделяли между метиленхлоридом и водой. Водную фазу экстрагировали три раза метиленхлоридом. Объединенные экстракты высушивали над №28О4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали хроматографией на колонках (от 2:1 до 1:1 гексаны/этилацетат), получая лактам (2,31 г, 85%) в форме твердого вещества грязно-белого цвета:
Ή ЯМР (500 МГц, СОС13): δ 7,47-7,08 (м, 8Н), 6,96 (д, 1=7,0 Гц, 1Н), 5,05 (д, 1=16 Гц, 1Н), 4,52 (дд, 1=11,0, 5,0 Гц, 1Н), 4,17 (д, 1=16,0 Гц, 1Н), 3,28 (дд, 1=14,0, 11,0 Гц, 1Н), 3,05 (с, 3Н), 2,98 (дд, 1=14,0, 5,0 Гц, 1Н).
- 149 019115
Стадия Ό. К суспензии лактама (0,35 г, 1,4 ммоль) со стадии С при комнатной температуре добавляли литий-алюминийгидрид (52 мг, 1,4 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Добавляли последовательно воду (0,1 мл), 2н. №1ОН (0,3 мл) и воду (0,1 мл). Смесь фильтровали через целит и фильтрат концентрировали в вакууме. Остаток состоял главным образом из промежуточного енамина на основании протонного спектра ЯМР. Остаток растворяли в смеси ТГФ (12 мл) и метанола (3 мл). Добавляли 1,0 М НС1 в диоксане (4н., 0,4 мл), затем цианоборгидрид натрия (86 мг, 1,4 ммоль). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин и затем подщелачивали 2н. №1ОН. Смесь экстрагировали метиленхлоридом (2х20 мл). Объединенные органические фазы высушивали над №28О4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали хроматографией на колонках (1:1 метиленхлорид/метанол), получая бензазепин (100 мг, 31%) в форме твердого вещества грязно-белого цвета:
!Н ЯМР (500 МГц, СОС13): δ 7,37-7,06 (м, 8Н), 6,80 (ушир., 1Н), 4,33 (д, 1=9,3 Гц, 1Н), 3,90 (ушир., 1Н), 3,74 (д, 1=14,1 Гц, 1Н), 3,12 (ушир., 1Н), 2,99-2,93 (м, 1Н), 2,36 (с, 3Н), 2,36-2,34 (м, 1Н), 2,15-2,09 (м, 1Н);
Ε8Ι М8 ιη/ζ=238 [М+Н]+.
Стадия Ε. Свободное основание бензазепина (0,10 г) со стадии Ό разделяли препаративной хиральной ВЭЖХ (колонка СШКАЬСЕЬ О1, используя смесь 80:20:0,1 гептан/этанол/диэтиламин в качестве элюента), получая (+)-энантиомер [[а]25с+13,3° (с, 0,075, метанол)] и (-)-энантиомер [[а]25с-7,5° (с, 0,067, метанол)].
Стадия Р. К раствору (+)-энантиомера (26 мг, 0,11 ммоль) со стадии Е в метаноле (1 мл) добавляли Ь-винную кислоту (16 мг, 0,11 ммоль). После перемешивания смеси при комнатной температуре в течение 10 мин добавляли воду (20 мл). Полученный раствор лиофилизировали в течение ночи, получая (+)-2-метил-5-фенил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[с]азепин-Ь-тартрат (38 мг, 89%, АИС ВЭЖХ >99%) в форме твердого вещества белого цвета:
!Н ЯМР (С1);О1Ь 500 МГц): δ 7,44-7,19 (м, 8Н), 6,86 (ушир., 1Н), 4,59 (ушир., 2Н), 4,39 (с, 2Н), 4,32 (д, 1=14,0 Гц, 1Н), 3,56 (ушир., 2Н), 2,83 (с, 3Н), 2,58 (ушир., 1Н), 2,41-2,39 (м, 1Н);
Ε8Ι М8 ιη/ζ=238 [М+Н]+.
Стадия С. К раствору (-)-энантиомера (25 мг, 0,11 ммоль) со стадии Е в метаноле (1 мл) добавляли Ь-винную кислоту (16 мг, 0,11 ммоль). После перемешивания смеси при комнатной температуре в течение 10 мин добавляли воду (20 мл). Полученный раствор лиофилизировали в течение ночи, получая (-)-2-метил-5-фенил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[с]азепин-Ь-тартрат (39 мг, 89%, АИС ВЭЖХ >99%) в форме твердого вещества белого цвета:
!Н ЯМР (С1);О1Ь 500 МГц): δ 7,44-7,19 (м, 8Н), 6,86 (ушир., 1Н), 4,59 (ушир., 2Н), 4,39 (с, 2Н), 4,32 (д, 1=14,0 Гц, 1Н), 3,56 (ушир., 2Н), 2,83 (с, 3Н), 2,58 (ушир., 1Н), 2,41-2,39 (м, 1Н);
Ε8Ι М8 ιη/ζ=238 [М+Н]+.
Пример 100. Получение (+/-)-5-(3,4-дифторфенил)-2-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Нбензо[с]азепинфумарата.
В соответствии с общим способом, описанным выше в примере 99, получали следующий продукт: (+/-)-5-(3,4-дифторфенил)-2-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[с]азепинфумарат:
!Н ЯМР (С1);О1Ь 500 МГц): δ 7,47 (д, 1=1,6 Гц, 1Н), 7,36-7,29 (м, 3Н), 7,14 (т, 1=8,8 Гц, 1Н), 7,00 (с, 1Н), 6,90 (ушир., 1Н), 6,24 (с, 2Н), 4,62 (д, 1=9,9 Гц, 1Н), 4,36 (д, 1=14,0 Гц, 1Н), 3,64-3,56 (м, 2Н), 2,91 (с, 3Н), 2,57 (ушир., 1Н), 2,43-2,40 (м, 1Н);
Ε8Ι М8 ιη/ζ=274 [М+Н]+.
Пример 101. Получение 4-(2-метил-8-(6-метилпиридазин-3-ил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Нбензо[с]азепин-5-ил)бензонитрил-Ь-тартрата и 4-(2-метил-8-(6-метилпиридазин-3-ил)-2,3,4,5-тетрагидро1Н-бензо[с]азепин-5-ил)бензонитрил-Ь-тартрата (энанфиомеры 1 и 2).
Стадия А. К смеси 1-(3-метоксифенил)-N-метилметанамина (25,6 г, 169 ммоль), 3,3-диметоксипропановой кислоты (22,5 г, 168 ммоль) и метиленхлорида (200 мл) добавляли при 0°С 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимид гидрохлорид (32,9 г, 171 ммоль), смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи и затем промывали водой (150 мл), 1н. соляной кислотой (100 мл) и насыщенным бикарбонатом натрия (60 мл). Полученный раствор высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме, получая ацеталь (44,9 г, 99%) в форме коричневого масла. Сырой продукт использовали непосредственно в следующей реакции.
Стадия В. Ацеталь (44,9 г, 168 ммоль) со стадии А обрабатывали предварительно охлажденной концентрированной соляной кислотой (200 мл) при 0°С. Смесь перемешивали при 0°С в течение 2 ч. Реакцию останавливали с 2н. №1ОН (устанавлиявая рН 7). Смесь экстрагировали метиленхлоридом (2х500 мл). Объединенные экстракты высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток перекристаллизовывали с использованием смеси гексаны/этилацетат, с последующей другой перекристаллизацией, получая лактам (12,1 г) в форме твердого бесцветного вещества. Другой выход лактама (6,80 г) получали из маточной жидкости хроматографией на колонках (1:1 гексаны/этилацетат). Объединенный выход составил 55%:
- 150 019115 '|| ЯМР (500 МГц, СОС13): δ 7,30 (д, 1=8,0 Гц, 1Н), 7,01 (д, 1=12,1 Гц, 1Н), 6,90 (дд, 1=8,3, 2,6 Гц,
1Н), 6,82 (д, 1=2,6 Гц, 1Н), 6,29 (д, 1=12,1 Гц, 1Н), 4,19 (с, 2Н), 3,86 (с, 3Н), 3,10 (с, 3Н);
ΕΙ М8 ιη/ζ=204 [М+Н]+.
Стадия С. К раствору 1,4-дибромбензола (9,4 г, 40 ммоль) в ТГФ (100 мл) при -78°С в атмосфере азота добавляли по каплям 2,5 М п-ВиЫ (16 мл, 40 ммоль). Скорость добавления была отрегулирована таким образом, чтобы сохранять внутреннюю температуру ниже -60°С. После завершения добавления образовывался белый осадок и добавляли йодид меди(Г) (3,8 г, 20 ммоль). Смесь перемешивали при температуре от -30 до -40°С в течение 1 ч, после чего добавляли по каплям раствор ненасыщенного лактама (2,0 г, 10 ммоль) со стадии В выше в ТГФ (20 мл), затем йодтриметилсилан (4,0 г, 2,9 мл, 20 ммоль). Полученную смесь перемешивали и давали нагреться до комнатной температуры в течение ночи. Добавляли триэтиламин (5 мл), затем насыщенный хлорид аммония (10 мл), чтобы остановить реакцию при 78°С. Смесь разделяли между метиленхлоридом и водой. Водную фазу экстрагировали три раза метиленхлоридом. Объединенные экстракты высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали хроматографией на колонке (от 1:1 до 1:2 гексаны/этилацетат), получая лактам (1,8 г, 49%) в форме твердого вещества грязно-белого цвета:
'|| ЯМР (500 МГц, СОС13): δ 7,39 (д, 1=6,5 Гц, 2Н), 6,93 (д, 1=6,5 Гц, 2Н), 6,82 (д, 1=8,5 Гц, 1Н), 6,72 (д, 1=8,5 Гц, 1Н), 6,66 (с, 1Н), 4,90 (д, 1=16,2 Гц, 1Н), 4,42 (ушир., 1Н), 4,19 (д, 1=16,3 Гц, 1Н), 3,79 (с, 3Н),
3,15 (дд, 1=13,7, 10,9 Гц, 1Н), 3,05 (с, 3Н), 2,98 (дд, 1=13,8, 5,0 Гц, 1Н).
Стадия Ό. К смеси лактама (1,7 г, 4,9 ммоль) со стадии С и ТГФ (20 мл) при комнатной температуре добавляли 2 М раствор боран-диметилсульфид в ТГФ (4,9 мл, 9,8 ммоль). Смесь перемешивали при 50°С в течение 2 ч. Летучие компоненты выпаривали в вакууме. Остаток обрабатывали 6н. НС1 (3 мл) и диоксаном (3 мл). Смесь нагревали с обратным холодильником в течение 3 ч. После охлаждения смесь обрабатывали насыщенным бикарбонатом натрия и 2н. ЫаОН, чтобы установить рН 9. Смесь экстрагировали метиленхлоридом (3х40 мл). Объединенные экстракты высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали хроматографией на колонках (от 20:1 до 10:1 метиленхлорид/метанол), получая бензазепин (1,6 г, 95%) в форме бесцветного масла:
'|| ЯМР (500 МГц, СОС13): δ 7,47 (д, 1=8,4 Гц, 2Н), 7,04 (д, 1=8,2 Гц, 2Н), 6,74 (с, 1Н), 6,60 (ушир., 1Н), 6,52 (ушир., 1Н), 4,21 (д, 1=8,0 Гц, 1Н), 3,82 (ушир., 1Н), 3,77 (с, 3Н), 3,67 (д, 1=14,2 Гц, 1Н), 3,07 (ушир., 1Н), 2,96-2,91 (м, 1Н), 2,34 (с, 3Н), 2,27-2,24 (м, 1Н), 2,07 (ушир., 1Н);
ΕΙ М8 т/=346 [М+Н]+.
Стадия Ε. Смесь бензазепина (1,4 г, 4,1 ммоль), цианида цинка (0,29 г, 2,5 ммоль), тетракис(трифенилфосфин)палладия (0,24 г, 0,21 ммоль) в ОМЕ (6 мл) перемешивали при 80°С в атмосфере азота в течение 6 ч. После охлаждения полученную смесь разделяли между этилацетатом (60 мл) и 1н. ЫаОН (30 мл). Этилацетатную фазу высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали хроматографией на колонках (10:1 метиленхлорид/метанол), получая цианобензазепин (0,99 г, 83%) в форме твердого вещества грязно-белого цвета:
'|| ЯМР (500 МГц, СОС13): δ 7,63 (д, 1=8,3 Гц, 2Н), 7,28 (д, 1=8,2 Гц, 2Н), 6,76 (с, 1Н), 6,63-6,61 (м, 1Н), 6,53 (ушир., 1Н), 4,31 (д, 1=7,5 Гц, 1Н), 3,81 (ушир., 1Н), 3,78 (с, 3Н), 3,65 (д, 1=14,3 Гц, 1Н), 3,03 (ушир., 1Н), 2,96-2,91 (м, 1Н), 2,35 (с, 3Н), 2,35-2,28 (м, 1Н), 2,08 (ушир., 1Н);
ΕΙ М8 ιη/ζ=293 [М+Н]+.
Стадия Е. К раствору цианобензазепина (0,99, 3,4 ммоль) со стадии Е в метиленхлориде (15 мл) при -78°С в атмосфере азота добавляли 1 М трибромида бора в метиленхлориде (33 мл, 33 ммоль). Смесь перемешивали при -78°С в течение 30 мин и давали нагреться до комнатной температуры. После перемешивания при комнатной температуре в течение 1 ч смесь охлаждали до -78°С и гасили насыщенным бикарбонатом натрия. Эти две фазы отделяли и водную фазу экстрагировали смесью метиленхлорид/метанол (10/1). Объединенные экстракты высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали хроматографией на колонках (10:1 метиленхлорид/метанол), получая гидроксибензазепин (0,24 г, 25%) в форме твердого вещества грязно-белого цвета:
'|| ЯМР (500 МГц, СОС13): δ 7,26 (д, 1=8,3 Гц, 2Н), 7,28 (д, 1=8,3 Гц, 2Н), 6,78 (ушир., 1Н), 6,67 (с, 1Н), 6,59 (с, 1Н), 4,35 (д, 1=6, 6 Гц, 1Н), 4,00 (ушир., 1Н), 3,83 (д, 1=14,3 Гц, 1Н), 3,20 (ушир., 2Н), 2,52 (с, 3Н), 2,44 (ушир., 1Н), 2,36 (ушир., 1Н);
ΕΙ М8 ιη/ζ=279 [М+Н]+.
Стадия С. К смеси гидроксибензазепина со стадии Е (0,23 г, 0,84 ммоль), триэтиламина (0,59 мл,
4,21 ммоль) в хлороформе (8 мл) при 0°С добавляли ангидрид трифторметансульфоновой кислоты (0,22 мл, 1,3 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи и гасили насыщенным бикарбонатом натрия. Эти две фазы отделяли и водную фазу экстрагировали метиленхлоридом. Объединенные экстракты высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали хроматографией на колонках (от 20:1 до 10:1 метиленхлорид/метанол), получая трифлат (0,20 г, 48%) в форме бесцветного масла:
'|| ЯМР (500 МГц, СОС13): δ 7,68 (д, 1=8,3 Гц, 2Н), 7,30 (д, 1=8,1 Гц, 2Н), 7,11 (с, 1Н), 7,00 (д, 1=8,5 Гц, 1Н), 6,66 (ушир., 1Н), 4,38 (д, 1=8,9 Гц, 1Н), 3,93 (ушир., 1Н), 3,71 (д, 1=14,6 Гц, 1Н), 3,05
- 151 019115 (ушир., 1Н), 3,00-2,95 (м, 1Н), 2,35 (с, 3Н), 2,35-2,29 (м, 1Н), 2,08 (ушир., 1Н);
Ε8Σ М8 ω/ζ=411 [М+Н]+.
Стадия Н. В круглодонную колбу загружали трифлат (0,20 г, 0,44 ммоль) со стадии С, бис-(пинаколато)диборон (0,12 г, 0,48 ммоль) и ацетат калия (0,13 г, 1,33 ммоль) и аддукт дихлор[1,1'-бис-(дифенилфосфино)ферроцен]палладия(П) и дихлорметана (36 мг, 0,04 ммоль) в ОМЕ (3 мл). Смесь очищали три раза азотом и перемешивали при 80°С в течение 1 ч. Смесь охлаждали до комнатной температуры. Добавляли карбонат цезия (0,43 г, 1,33 ммоль), 3-хлор-6-метилпиридазин (0,10 г, 0,67 ммоль) и воду (2 мл). Смесь снова очищали три раза азотом и затем перемешивали при 60°С в течение 2 ч. После охлаждения смесь разделяли между метиленхлоридом и водой. Водную фазу экстрагировали метиленхлоридом. Объединенные экстракты высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали хроматографией на колонках (10:1 метиленхлорид/метанол), получая желаемый бензазепин (70 мг, 46%) в форме твердого вещества грязно-белого цвета.
Стадия I. Свободное основание метилбензазепина (70 мг) со стадии Н разделяли препаративной хиральной ВЭЖХ (колонка СΗIКА^СΕ^ ОЭ, используя смесь 80:20:0,1 гептан/этанол/диэтиламин в качестве элюента), получая энантиомер 1 [[а]25с-3,7° (с, 0,108, метанол)] (25 мг) и энантиомер 2 [[а]25с-1,8° (с, 0,109, метанол)] (29 мг).
Стадия 1. К раствору энантиомера 1 (25 мг, 0,07 ммоль) со стадии I в метаноле (1 мл) добавляли Ь-винную кислоту (11 мг, 0,07 ммоль). После перемешивания смеси при комнатной температуре в течение 10 мин добавляли воду (20 мл). Полученный раствор лиофилизировали в течение ночи, получая 4-(2метил-8-(6-метилпиридазин-3-ил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[с]азепин-5-ил)бензонитрил-Ь-тартрат, энантиомер 1 (30 мг, 83%, АИС ВЭЖХ >99%) в форме твердого вещества белого цвета:
'|| ЯМР (СП3ОП, 500 МГц): δ 8,22 (с, 1Н), 8,09 (д, 1=14,7 Гц, 1Н), 7,99 (д, 1=12,6 Гц, 1Н), 7,80 (д, 1=15,2 Гц, 2Н), 7,70 (д, 1=14,6 Гц, 1Н), 7,46 (д, 1=13,5 Гц, 2Н), 7,00 (ушир., 1Н), 4,85-4,76 (м, 2Н), 4,42 (ушир., 1Н), 4,41 (с, 2Н), 3,58 (ушир., 2Н), 2,89 (с, 3Н), 2,72 (с, 3Н), 2,70 (ушир., 1Н), 2,51 (ушир., 1Н);
Ε8Σ М8 т^=355 [М+Н]+.
Стадия К. К раствору энантиомера 2 (29 мг, 0,08 ммоль) в метаноле (1 мл) добавляли Ь-винную кислоту (12 мг, 0,08 ммоль). После перемешивания смеси при комнатной температуре в течение 10 мин добавляли воду (20 мл). Полученный раствор лиофилизировали в течение ночи, получая 4-(2-метил-8-(6метилпиридазин-3-ил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[с]азепин-5-ил)бензонитрил-Ь-тартрат, энантиомер 2 (31 мг, 76%, АИС ВЭЖХ >99%) в форме твердого вещества белого цвета:
'|| ЯМР (СП3ОП, 500 МГц): δ 8,22 (с, 1Н), 8,09 (д, 1=14,7 Гц, 1Н), 7,99 (д, 1=12,6 Гц, 1Н), 7,80 (д, 1=15,2 Гц, 2Н), 7,70 (д, 1=14,6 Гц, 1Н), 7,46 (д, 1=13,5 Гц, 2Н), 7,00 (ушир., 1Н), 4,85-4,76 (м, 2Н), 4,42 (ушир., 1Н), 4,41 (с, 2Н), 3,58 (ушир., 2Н), 2,89 (с, 3Н), 2,72 (с, 3Н), 2,70 (ушир., 1Н), 2,51 (ушир., 1Н);
Ε8Σ М8 т^=355 [М+Н]+.
Пример 102. Получение (+/-)-8-метокси-2-метил-5-(тиофен-2-ил)-2,3,4,5-театрагидро-1Нбензо[с]азепинцитрата.
Стадия А. К раствору м-анисового альдегида (205 г, 1,5 моль) в метаноле (800 мл) при комнатной температуре добавляли 40% метиламина в воде (130 мл, 1,5 моль). Полученный раствор охлаждали до 0°С и затем добавляли частями боргидрид натрия (83 г, 2,3 моль). Реакционный раствор перемешивали при 0°С в течение 2 ч и затем нагревали до комнатной температуры. Полученную реакционную смесь концентрировали в вакууме и разбавляли водой. Органическую фазу отделяли, разбавляли этилацетатом, промывали смесью 1:1 вода/солевой раствор, высушивали над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме, получая желаемый бензиламин (158,5 г, 70%) в форме прозрачного масла. Объединенные водные экстракты экстрагировали дихлорметаном (3х). Объединенные органические экстракты промывали смесью 1:1 вода/солевой раствор, высушивали над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме, получая желаемый бензиламин (66,7 г, 29%) в форме прозрачного масла:
'|| ЯМР (300 МГц, СОС13): δ 7,24 (т, 1=8,4 Гц, 1Н), 6,91-6,78 (м, 3Н), 3,81 (с, 3Н), 3,73 (с, 2Н), 2,46 (с, 3Н).
Стадия В. Этилакрилат (33,0 мл, 298 ммоль) при 0°С добавляли к перемешиваемой смеси бензиламина (15,0 г, 99,2 ммоль) со стадии А и уксусной кислоты (3 мл). Смесь нагревали при 80°С в течение 4 ч и давали охладиться до комнатной температуры, после чего разбавляли дихлорметаном (300 мл). Реакционную смесь промывали насыщенным ЫаНСО3, высушивали над Ыа28О4 и концентрировали в вакууме. Остаток обрабатывали толуолом и полученный раствор концентрировали в вакууме, чтобы удалить остаточный этилакрилат, получая сложный эфир (25,0 г, 100%) в форме бесцветного масла:
'|| ЯМР (500 МГц, СОС13): δ 7,22 (т, 1=8,0 Гц, 1Н), 6,89-6,86 (м, 2Н), 6,78 (дд, 1=8,2, 2,5 Гц, 1Н), 4,13 (кв, 1=7,1 Гц, 2Н), 3,80 (с, 3Н), 3,48 (с, 2Н), 2,74 (т, 1=7,2 Гц, 2Н), 2,51 (т, 1=7,2 Гц, 2Н), 2,21 (с, 3Н), 1,25 (т, 1=7,1 Гц, 3Н).
Стадия С. К перемешиваемому раствору сложного эфира (25,0 г, 99,2 ммоль) со стадии В в метаноле (210 мл) при комнатной температуре добавляли раствор №1ОН (4,0 г, 100,0 ммоль) в воде (90 мл). Через 16 ч реакционную смесь концентрировали в вакууме. Остаток обрабатывали толуолом и полученный
- 152 019115 раствор концентрировали в вакууме, чтобы удалить остаточную воду, получая натриевую соль (24,5 г,
100%) в форме твердого вещества белого цвета:
!Н ЯМР (300 МГц, СИ3ОП): δ 7,20 (т, 1=7,9 Гц, 1Н), 6,93-6,85 (м, 2Н), 6,79 (дд, 1=8,2, 1,7 Гц, 1Н),
4.91 (с, 2Н), 3,78 (с, 3Н), 2,78-2,72 (м, 2Н), 2,45-2,38 (м, 2Н), 2,20 (с, 3Н).
Стадия Ό. Смесь натриевой соли (24,3 г, 99,2 ммоль) со стадии С и 85% полифосфорной кислоты (200 г) нагревали при 100-110°С в течение 16 ч с медленным перемешиванием в атмосфере Ν2. Реакционную колбу охлаждали в ванне со льдом и добавляли воду до растворения вязкой реакционной смеси. Раствор доводили до рН 8-9 медленным добавлением 6н. ЫаОН и водную фазу экстрагировали дихлорметаном (3х500 мл). Объединенные экстракты высушивали над Ыа^О4 и концентрировали в вакууме, получая кетон (12,05 г, 60%) в форме коричневого масла, которое сохраняли при -20°С:
!Н ЯМР (300 МГц, СИС13): δ 7,82 (д, 1=8,6 Гц, 1Н), 6,87 (дд, 1=8,6, 2,5 Гц, 1Н), 6,69 (д, 1=2,5 Гц, 1Н),
3.92 (с, 2Н), 3,87 (с, 3Н), 2,87-2,78 (м, 4Н), 2,43 (с, 3Н);
ΕδΙ Μδ т/ζ 206 [М+Н]+.
Стадия Ε. К раствору кетона (550 мг, 2,68 ммоль) со стадии Ό в ТГФ (6 мл) в атмосфере Ν2 при -78°С добавляли 1 М раствор тиениллития (4 мл в ТГФ, 4,00 ммоль). Через 1 ч реакционной смеси давали нагреться до комнатной температуры, гасили 6н. НС1 (1,5 мл) и метанолом (3 мл), затем перемешивали в течение еще 1 ч. Смесь подщелачивали добавлением 2н. ЫаОН и экстрагировали дихлорметаном (2х). Объединенные экстракты высушивали над Ыа^О4, концентрировали в вакууме и остаток фильтровали через тонкий слой силикагеля, используя 10% дихлорметан/метанол в качестве элюента. После концентрации в вакууме полученное масло растворяли в этаноле (100 мл) и уксусную кислоту (0,2 мл) гидрировали на гидроксиде палладия(П) (300 мг) при 40 р9 в течение 16 ч, используя аппарат Парра для гидрирования. Реакционную смесь фильтровали через целит, концентрировали в вакууме и разделяли с использованием дихлорметана и насыщенного ЫаНСО3. Органический слой отделяли, высушивали над №ХО4 и концентрировали в вакууме. Очисткой флэш-хроматографией на колонке (0-10% метанол/дихлорметан) получали бензазепин (126 мг, 17%) в форме желтого масла:
!Н ЯМР (300 МГц, СИС13): δ 7,20 (д, 1=5,0 Гц, 1Н), 6,98-6,81 (м, 2Н), 6,74-6,60 (м, 3Н), 4,47 (дд, 1=6,6, 2,6 Гц, 1Н), 3,86-3,60 (м, 2Н), 3,78 (с, 3Н), 3,25-3,13 (м, 1Н), 3,02-2,90 (м, 1Н), 2,34-2,15 (м, 2Н),
2,32 (с, 3Н).
Стадия Р. К раствору бензазепина (124 мг, 0,45 ммоль) со стадии Е в метаноле (3 мл) добавляли лимонную кислоту (87 мг, 0,45 ммоль). Смесь перемешивали до получения гомогенного раствора, затем концентрировали в вакууме, получая (+/-)-8-метокси-2-метил-5-(тиофен-2-ил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Нбензо[с]азепинцитрат (211 мг, 100%) в форме твердого вещества пурпурного цвета:
!Н ЯМР (500 МГц, СИ3ОП): δ 7,34 (д, 1=5,1 Гц, 1Н), 7,17-7,08 (м, 1Н), 7,02-7,00 (м, 2Н), 6,95 (дд, 1=8,5, 2,2 Гц, 1Н), 6,77-6,73 (м, 1Н), 4,72-4,68 (м, 1Н), 4,34-4,28 (м, 2Н), 3,83 (с, 3Н), 3,66-3,59 (м, 1Н), 3,55-3,49 (м, 1Н), 2,83 (с, 3Н), 2,83-2,71 (м, 4Н), 2,61-2,45 (м, 2Н);
ΕδΙ Μδ т/ζ 274 [М+Н]+.
Пример 103. Получение (+)-5-(5-(бензо[Ь]тиофен-5-ил)-2-метил-8-(морфолин-4-ил)-2,3,4,5тетрагидро-1Н-бензо[с]азепинмалеата и (-)-5-(5-(бензо[Ь]тиофен-5-ил)-2-метил-8-(морфолин-4-ил)2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[с]азепинмалеата.
Стадия Α. К 2н. водному раствору гидроксида натрия (100 мл) добавляли 3,3-диметоксиметилпропионат (25,0 г, 0,17 моль). Реакционный раствор перемешивали при 50°С в течение 1 ч и затем охлаждали до комнатной температуры. Полученную реакционную смесь подкисляли 6н. соляной кислотой до рН 1 и экстрагировали три раза дихлорметаном. Объединенные органические экстракты высушивали над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме, получая желаемую кислоту (22,5 г, количественные) в форме прозрачного бесцветного масла, которое использовали на следующей стадии без дальнейшей очистки:
!Н ЯМР (СПС13, 300 МГц): δ 4,83 (т, 1=5,7 Гц, 1Н), 3,39 (с, 6Н), 2,71 (д, 1=5,7 Гц, 2Н).
Стадия В. К раствору м-анисового альдегида (205 г, 1,5 моль) в метаноле (800 мл) при комнатной температуре добавляли 40% метиламина в воде (130 мл, 1,5 моль). Полученный раствор охлаждали до 0°С и затем добавляли частями боргидрид натрия (83 г, 2,3 моль). Реакционный раствор перемешивали при 0°С в течение 2 ч и затем нагревали до комнатной температуры. Полученную реакционную смесь концентрировали в вакууме и разбавляли водой. Органическую фазу отделяли, разбавляли этилацетатом, промывали смесью 1:1 вода/солевой раствор, высушивали над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме, получая желаемый бензиламин (158,5 г, 70%) в форме прозрачного масла. Объединенные водные экстракты экстрагировали дихлорметаном (3х). Объединенные метиленхлоридные экстракты промывали смесью 1:1 вода/солевой раствор, высушивали над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме, получая желаемый бензиламин (66,7 г, 29%) в форме прозрачного масла:
!Н ЯМР (300 МГц, СИС13): δ 7,24 (т, 1=8,4 Гц, 1Н), 6,91-6,78 (м, 3Н), 3,81 (с, 3Н), 3,73 (с, 2Н), 2,46 (с, 3Н).
- 153 019115
Стадия С. К смеси бензиламина (25,6 г, 169 ммоль) со стадии В, 3,3-диметоксипропановой кислоты (22,5 г, 168 ммоль) и метиленхлорида (200 мл) при 0°С добавляли 1-(3-диметиламинопропил)-3этилкарбодиимид гидрохлорид (32,9 г, 171 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи и затем промывали водой (150 мл), 1н. соляной кислотой (100 мл) и насыщенным бикарбонатом натрия (60 мл). Полученный раствор высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме, получая ацеталь (44,9 г, 99%) в форме коричневого масла. Сырой продукт использовали непосредственно в следующей реакции.
Стадия Ό. Ацеталь (44,9 г, 168 ммоль) со стадии С обрабатывали при 0°С предварительно охлажденной концентрированной соляной кислотой (200 мл). Смесь перемешивали при 0°С в течение 2 ч. Реакцию останавливали с помощью 2н. №1ОН (устанавливая рН 7). Смесь экстрагировали метиленхлоридом (2х500 мл). Объединенные экстракты высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток перекристаллизовывали гексаном/этилацетатом, с последующей другой перекристаллизацией, получая лактам (12,1 г) в форме твердого бесцветного вещества. Другой выход лактама (6,80 г) получали из маточной жидкости хроматографией на колонках (1:1 гексан/этилацетат). Объединенный выход составил 55%:
'|| ЯМР (500 МГц, СОС13): δ 7,30 (д, 1=8,0 Гц, 1Н), 7,01 (д, 1=12,1 Гц, 1Н), 6,90 (дд, 1=8,3, 2,6 Гц, 1Н), 6,82 (д, 1=2,6 Гц, 1Н), 6,29 (д, 1=12,1 Гц, 1Н), 4,19 (с, 2Н), 3,86 (с, 3Н), 3,10 (с, 3Н);
Е8I М8 ιη/ζ=204 [М+Н]+.
Стадия Е. К раствору диизопропиламина (15,5 мл, 110 ммоль) в ТГФ (100 мл) при 0°С добавляли н-бутиллитий (40 мл 2,5 М в гексанах, 100 ммоль). Полученный реакционный раствор перемешивали при 0°С в течение 30 мин и затем охлаждали до -40°С, после чего приливали к раствору 5-бромбензотиофена (10,5 г, 50,0 ммоль) и хлортриметилсилана (12,7 мл, 100 ммоль) в ТГФ (150 мл) при -78°С. Реакционный раствор перемешивали при -78°С в течение 1 ч и затем гасили водным хлоридом аммония при -78°С и нагревали до комнатной температуры. Полученную смесь экстрагировали этилацетатом и полученный органический экстракт промывали солевым раствором, высушивали над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Полученный остаток очищали флэш-хроматографией на колонках (от гексанов до смеси 98:2 гексаны/этилацетат), получая желаемый 5-бром-2-триметилсилилбензотиофен (14,1 г, 98%) в форме прозрачного бесцветного масла:
'|| ЯМР (500 МГц, СОС13): δ 7,93 (д, 1=2,0 Гц, 1Н), 7,72 (д, 1=8,5 Гц, 1Н), 7,39 (дд, 1=8,5, 2,0 Гц, 1Н), 7,37 (с, 1Н), 0,38 (с, 9Н).
Стадия Р. К раствору 5-бром-2-триметилсилилбензотиофена (3,0 г, 10,5 ммоль) со стадии Е в ТГФ (25 мл) при -78°С добавляли н-бутиллитий (4,0 мл 2,5 М в гексанах, 10,0 ммоль). Реакционный раствор перемешивали при -78°С в течение 15 мин и затем его приливали к жидкому раствору йодида медиЦ) (0,95 г, 5,0 ммоль) в ТГФ (5,0 мл) при -78°С. Полученную реакционную смесь перемешивали при -40°С в течение 90 мин и затем добавляли раствор лактама (1,02 г, 5,0 ммоль) со стадии Ό в ТГФ (12 мл), затем йодтриметилсилан (0,73 мл, 5,0 ммоль). Реакционный раствор медленно нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 12 ч. К этой реакционной смеси добавляли триэтиламин (0,8 мл), затем водный насыщенный хлорид аммония. Полученную смесь экстрагировали этилацетатом и полученный органический экстракт промывали солевым раствором, высушивали над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Сырой продукт очищали флэш-хроматографией на колонках (от 90:10 до 33:66 гексаны/этилацетат), получая желаемый лактам (0,96 г, 47%) в форме твердого вещества белого цвета:
'|| ЯМР (500 МГц, СОС13): δ 7,77 (д, 1=8,0 Гц, 1Н), 7,51 (д, 1=1,5 Гц, 1Н), 7,38 (с, 1Н), 7,04 (дд, 1=8,0, 2,0 Гц, 1Н), 6,87 (д, 1=9,5 Гц, 1Н), 6,70-6,68 (м, 2Н), 5,08 (д, 1=16,0 Гц, 1Н), 4,57 (дд, 1=11,5, 5,5 Гц, 1Н), 4,10 (д, 1=16,5 Гц, 1Н), 3,79 (с, 3Н), 3,31 (дд, 1=13,5, 6,5 Гц, 1Н), 3,07 (с, 3Н), 2,98 (дд, 1=14,0, 5,0 Гц, 1Н), 0,35 (с, 9Н).
Стадия С. К раствору лактама (0,96 г, 2,3 ммоль) со стадии Р в тетрагидрофуране (20 мл) при 0°С добавляли боран-диметилсульфид (2,5 мл 2 М в тетрагидрофуране, 5,0 ммоль). Реакционный раствор перемешивали при 0°С в течение 5 мин и при 50°С в течение 90 мин и затем охлаждали до комнатной температуры и гасили метанолом. Полученную смесь концентрировали в вакууме и полученный остаток растворяли в диоксане (30 мл) и водном растворе соляной кислоты (6н., 10 мл) и нагревали с обратным холодильником в течение 1 ч. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь нейтрализовали водным раствором гидроксида натрия до рН 9 и экстрагировали дихлорметаном (3х). Объединенные органические экстракты промывали солевым раствором, высушивали над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Полученный сырой продукт очищали флэш-хроматографией на колонке (от 25:75 гексаны/этилацетат до 25:75:10 гексаны/этилацетат/метанол), получая желаемый бензазепин (0,94 г, 85%) в форме светло-желтого масла:
'|| ЯМР (СВС13, 500 МГц): δ 7,85 (д, 1=8,5 Гц, 1Н), 7,60 (с, 1Н), 7,44 (д, 1=5,5 Гц, 1Н), 7,29 (д, 1=5,5 Гц, 1Н), 7,20 (дд, 1=8,5, 1,5 Гц, 1Н), 6,77-6,76 (м, 1Н), 6,64-6,45 (ушир., 2Н), 4,39 (д, 1=8,5 Гц, 1Н), 3,99-3,86 (ушир., 1Н), 3,77 (с, 3Н), 3,72 (д, 1=14,0 Гц, 1Н), 3,17-3,10 (ушир., 1Н), 3,01-2,95 (м, 1Н), 2,422,34 (м, 1Н), 2,36 (с, 3Н), 2,21-2,12 (ушир., 1Н).
- 154 019115
Стадия Н. Рацемический бензазепин (0,95 г) со стадии С разделяли препаративной хиральной
ВЭЖХ (колонка СШИАи-СБЬ О1. используя смесь 80:20:0,1 гептан/этанол/диэтиламин в качестве элюента), получая (+)-энантиомер. [[а]25с+20,0° (с, 0,12, метанол)] (0,44 г) в форме твердого вещества грязнобелого цвета и (-)-энантиомер [[а]25с-20,0° (с, 0,11, метанол)] (0,45 г) в форме твердого вещества грязнобелого цвета.
Стадия Ι. К раствору (+)-энантиомера 8-метоксибензазепина (0,44 г, 1,4 ммоль) со стадии Н в уксусной кислоте (25 мл) добавляли бромисто-водородную кислоту (48%-ный раствор в воде, 25 мл). Реакционный раствор нагревали при 100°С в течение 16 ч и затем охлаждали до комнатной температуры и концентрировали в вакууме. Полученный остаток растворяли в метиленхлориде и воде и затем тщательно нейтрализовали водным насыщенным бикарбонатом натрия до рН>8. Органический экстракт отделяли, промывали водой и солевым раствором, высушивали над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме, получая желаемый фенол (0,48 г, количественный) в форме желтой пены. Сырой продукт использовали на следующей стадии без очистки:
'|| ЯМР (СПС13, 500 МГц): δ 7,85 (д, 1=8,5 Гц, 1Н), 7,58 (с, 1Н), 7,44 (д, 1=5,0 Гц, 1Н), 7,28 (д, 1=5,5 Гц, 1Н), 7,18 (д, 1=8,5 Гц, 1Н), 6,61-6,37 (ушир., 3Н), 4,36 (д, 1=9,0 Гц, 1Н), 3,93-3,78 (ушир., 1Н), 3,69 (д, 1=14,0 Гц, 1Н), 3,20-3,10 (ушир., 1Н), 2,98 (т, 1=10,5 Гц, 1Н), 2,46-2,36 (м, 1Н), 2,44 (с, 3Н), 2,282,14 (ушир., 1Н);
ΕδΙ Μδ т/ζ 3 10 [М+Н]+.
Стадия 1. К раствору фенола (0,48 г, 1,4 ммоль) со стадии Ι в дихлорметане (20 мл) при 0°С добавляли пиридин (0,22 мл, 2,8 ммоль) и ангидрид трифторметансульфоновой кислоты (0,30 мл, 1,8 ммоль). Реакционному раствору давали нагреться до комнатной температуры и перемешивали в течение 1 ч. Полученную реакционную смесь разбавляли дихлорметаном, промывали водным насыщенным бикарбонатом натрия и водой, высушивали над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Остаток очищали хроматографией на колонках (от 1:1 гексан/этилацетат до чистого этилацетата), получая трифлат (0,47 г, 78% за две стадии) в форме грязно-белой пены:
'|| ЯМР (СПС13, 500 МГц): δ 7,88 (д, 1=8,5 Гц, 1Н), 7,61 (с, 1Н), 7,48 (д, 1=5,0 Гц, 1Н), 7,31 (д, 1=5,5 Гц, 1Н), 7,18 (дд, 1=8,5, 1,5 Гц, 1Н), 7,10 (д, 1=2,5 Гц, 1Н), 6,93 (дд, 1=8,5, 2,0 Гц, 1Н), 6,82-6,47 (ушир., 1Н), 4,45 (д, 1=9,5 Гц, 1Н), 4,02 (д, 1=12,5 Гц, 1Н), 3,76 (д, 1=14,0 Гц, 1Н), 3,22-3,14 (м, 1Н), 3,063,01 (м, 1Н), 2,43-2,36 (м, 1Н), 2,37 (с, 3Н), 2,19-2,02 (м, 1Н).
Стадия К. К раствору трифлата (0,26 г, 0,58 ммоль) со стадии 1 в ксилоле (6 мл) добавляли карбонат цезия (0,55 г, 1,7 ммоль), 2-(дициклогексилфосфино)-2',4',6'-три-изопропил-1,1'-бифенил (54 мг, 0,11 ммоль) и морфолин (0,10 мл, 1,1 ммоль). Полученную смесь продували азотом в течение 5 мин и затем добавляли ацетат палладия(П) (13 мг, 0,06 ммоль). Реакционный раствор нагревали при 135°С в запаянной трубке в течение 2,5 ч и затем охлаждали до комнатной температуры. Полученную смесь разбавляли дихлорметаном, промывали водой и солевым раствором, высушивали над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Полученный сырой продукт очищали хроматографией на колонках (от 20:1 до 10:1 дихлорметан/метанол), получая желаемый 8-морфолинилбензазепин [[а]2%+13,3° (с, 0,06, метанол)] (204 мг, 93%) в форме грязно-белой пены:
'|| ЯМР (СПС13, 500 МГц): δ 7,85 (д, 1=8,5 Гц, 1Н), 7,59 (с, 1Н), 7,44 (д, 1=5,5 Гц, 1Н), 7,28 (д, 1=5,0 Гц, 1Н), 7,20 (дд, 1=8,5, 1,5 Гц, 1Н), 6,78 (д, 1=2,0 Гц, 1Н), 6,65-6,49 (ушир., 2Н), 4,38 (д, 1=8,5 Гц, 1Н), 4,01-3,90 (ушир., 1Н), 3,84 (т, 1=4,5 Гц, 4Н), 3,75 (д, 1=14,0 Гц, 1Н), 3,19-3,10 (м, 1Н), 3,12 (т, 1=4,5 Гц, 4Н), 3,03-2,98 (м, 1Н), 2,43-2,36 (м, 1Н), 2,39 (с, 3Н), 2,21-2,14 (ушир., 1Н).
Стадия Ь. К раствору полученного 8-морфолинилбензазепина (200 мг, 0,53 ммоль) со стадии К в метаноле (4 мл) добавляли малеиновую кислоту (61 мг, 0,53 ммоль) и воду (20 мл). Полученный раствор лиофилизировали в течение ночи, получая (+)-5-(5-(бензо[Ь]тиофен-5-ил)-2-метил-8-(морфолин-4-ил)2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[с]азепинмалеат (215 мг, 79% АИС ВЭЖХ) в форме твердого вещества грязно-белого цвета:
т.пл. 116-122°С;
'|| ЯМР (С!);О1). 500 МГц): δ 7,92 (д, 1=8,5 Гц, 1Н), 7,73-7,48 (ушир., 1Н), 7,59 (д, 1=5,0 Гц, 1Н),
7,33 (с, 1Н), 7,21 (д, 1=8,0 Гц, 1Н), 7,07 (с, 1Н), 7,03-6,52 (ушир., 2Н), 6,26 (с, 2,3Н), 4,64-4,20 (ушир., 3Н), 3,83 (ушир.с, 4Н), 3,74-3,51 (ушир., 2Н), 3,20-3,10 (ушир., 4Н), 3,05-2,27 (ушир., 5Н);
ΕδΙ Μδ т/ζ 379 [М+Н]+.
Стадия Μ. К раствору (-)-энантиомера 8-метоксибензазепина (0,45 г, 1,4 ммоль) со стадии Н в уксусной кислоте (25 мл) добавляли бромисто-водородную кислоту (48% раствор в воде, 25 мл). Реакционный раствор нагревали при 100°С в течение 16 ч и затем охлаждали до комнатной температуры и концентрировали в вакууме. Полученный остаток растворяли в метиленхлориде и воде и затем тщательно нейтрализовали водным насыщенным бикарбонатом натрия до рН>8. Органический экстракт отделяли, промывали водой и солевым раствором, высушивали над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме, получая желаемый фенол (0,51 г, количественный) в форме желтой пены. Сырой продукт использовали на следующей стадии без очистки;
- 155 019115
Ή ЯМР (СВС13, 500 МГц): δ 7,85 (д, 1=8,5 Гц, 1Н), 7,58 (с, 1Н), 7,44 (д, 1=5,0 Гц, 1Н), 7,28 (д,
1=5,5 Гц, 1Н), 7,18 (д, 1=8,5 Гц, 1Н), 6,61-6,37 (ушир., 3Н), 4,36 (д, 1=9,0 Гц, 1Н), 3,93-3,78 (ушир., 1Н),
3,69 (д, 1=14,0 Гц, 1Н), 3,20-3,10 (ушир., 1Н), 2,98 (т, 1=10,5 Гц, 1Н), 2,46-2,36 (м, 1Н), 2,44 (с, 3Н), 2,282,14 (ушир., 1Н);
ЕЯ М8 т/ζ 3 10 [М+Н]+.
Стадия Ν. К раствору фенола (0,51 г, 1,4 ммоль) со стадии М в дихлорметане (20 мл) при 0°С добавляли пиридин (0,22 мл, 2,8 ммоль) и ангидрид трифторметансульфоновой кислоты (0,30 мл, 1,8 ммоль). Реакционному раствору давали нагреться до комнатной температуры и перемешивали в течение 1 ч. Полученную реакционную смесь разбавляли дихлорметаном, промывали водным насыщенным бикарбонатом натрия и водой, высушивали над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Полученный сырой продукт (0,51 г, 83% за две стадии) в форме темно-коричневой пены использовали на следующей стадии без очистки:
Ή ЯМР (СВС13, 500 МГц): δ 7,88 (д, 1=8,5 Гц, 1Н), 7,61 (с, 1Н), 7,48 (д, 1=5,0 Гц, 1Н), 7,31 (д, 1=5,5 Гц, 1Н), 7,18 (дд, 1=8,5, 1,5 Гц, 1Н), 7,10 (д, 1=2,5 Гц, 1Н), 6,93 (дд, 1=8,5, 2,0 Гц, 1Н), 6,82-6,47 (ушир., 1Н), 4,45 (д, 1=9,5 Гц, 1Н), 4,02 (д, 1=12,5 Гц, 1Н), 3,76 (д, 1=14,0 Гц, 1Н), 3,22-3,14 (м, 1Н), 3,063,01 (м, 1Н), 2,43-2,36 (м, 1Н), 2,37 (с, 3Н), 2,19-2,02 (м, 1Н).
Стадия О. К раствору трифлата (0,25 г, 0,56 ммоль) со стадии Ν в ксилоле (6 мл) добавляли карбонат цезия (0,55 г, 1,7 ммоль), 2-(дициклогексилфосфино)-2',4',6'-три-изопропил-1,1'-дифенил (54 мг, 0,11 ммоль) и морфолин (0,10 мл, 1,1 ммоль). Полученную смесь продували аргоном в течение 5 мин и затем добавляли ацетат палладия(П) (13 мг, 0,06 ммоль). Реакционный раствор нагревали при 100°С в атмосфере аргона в течение 16 ч и затем охлаждали до комнатной температуры. Полученную смесь разбавляли дихлорметаном, промывали водой и солевым раствором, высушивали над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Полученный сырой продукт очищали флэш-хроматографией на колонках (от 98:2 до 60:40 дихлорметанов/метанолов), затем препаративной тонкослойной хроматографией (92:8 дихлорметан/метанол), получая желаемый 8-морфолинилбензазепин.
[[а]24 с-7,8° (с, 0,09, метанол)] (89 мг, 42%) в форме грязно-белой пены:
Ή ЯМР (ϋϋα3, 500 МГц): δ 7,85 (д, 1=8,5 Гц, 1Н), 7,59 (с, 1Н), 7,44 (д, 1=5,5 Гц, 1Н), 7,28 (д, 1=5,0 Гц, 1Н), 7,20 (дд, 1=8,5, 1,5 Гц, 1Н), 6,78 (д, 1=2,0 Гц, 1Н), 6,65-6,49 (ушир., 2Н), 4,38 (д, 1=8,5 Гц, 1Н), 4,01-3,90 (ушир., 1Н), 3,84 (т, 1=4,5 Гц, 4Н), 3,75 (д, 1=14,0 Гц, 1Н), 3,19-3,10 (м, 1Н), 3,12 (т, 1=4,5 Гц, 4Н), 3,03-2,98 (м, 1Н), 2,43-2,36 (м, 1Н), 2,39 (с, 3Н), 2,21-2,14 (ушир., 1Н).
К раствору полученного 8-морфолинилбензазепина (80 мг, 0,21 ммоль) в метаноле (3 мл) добавляли малеиновую кислоту (24,6 мг, 0,21 ммоль) и воду (15 мл). Полученный раствор лиофилизировали в течение ночи, получая (-)-5-(5-(бензо[Ь]тиофен-5-ил)-2-метил-8-(морфолин-4-ил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Нбензо[с]азепинмалеат (103 мг, 98,8% АИС ВЭЖХ) в форме твердого вещества грязно-белого цвета:
т.пл. 107-111°С;
Ή ЯМР ((ΌΙ/Ιλ 500 МГц): δ 7,92 (д, 1=8,5 Гц, 1Н), 7,73-7,48 (ушир., 1Н), 7,59 (д, 1=5,0 Гц, 1Н),
7,33 (с, 1Н), 7,21 (д, 1=8,0 Гц, 1Н), 7,07 (с, 1Н), 7,03-6,52 (ушир., 2Н), 6,26 (с, 2,3Н), 4,64-4,20 (ушир., 3Н), 3,83 (ушир.с, 4Н), 3,74-3,51 (ушир., 2Н), 3,20-3,10 (ушир., 4Н), 3,05-2,27 (ушир., 5Н);
ЕЯ М8 т^=379 [М+Н]+.
Пример 104. Получение (+)-5-(бензо[Ь]тиофен-5-ил)-2-метил-8-(пиримидин-5-ил)-2,3,4,5тетрагидро-1Н-бензо[с]азепинмалеата.
В соответствии с общим способом, описанным выше в примере 103, получали следующий продукт: (+)-5-(бензо[Ь]тиофен-5-ил)-2-метил-8-(пиримидин-5-ил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Нбензо[с]азепинмалеат:
т.пл. 111-117°С;
Ή ЯМР ((ΊΗ/Ιλ 500 МГц): δ 9,17 (с, 1Н), 9,10 (с, 2Н), 7,97 (д, 1=8,5 Гц, 1Н), 7,87 (д, 1=2,0 Гц, 1Н), 7,76-7,63 (м, 2Н), 7,62 (д, 1=5,5 Гц, 1Н), 7,36 (д, 1=5,0 Гц, 1Н), 7,27 (д, 1=8,0 Гц, 1Н), 7,24-6,80 (ушир., 1Н), 6,41-6,15 (ушир., 2Н), 4,77-4,21 (ушир., 3Н), 3,75-3,52 (ушир., 2Н), 3,07-2,40 (ушир., 5Н);
ЕЯ М8 т^=372 [М+Н]+.
Пример 105. Получение (+)-5-(бензо[Ь]тиофен-5-ил)-2-метил-8-(пиразин-2-ил)-2,3,4,5-тетрагидро1Н-бензо[с]азепинмалеата.
В соответствии с общим способом, описанным выше в примере 103, получали следующий продукт: (+)-5-(бензо[Ь]тиофен-5-ил)-2-метил-8-(пиразин-2-ил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[с]азепинмалеат: т.пл. 102-108°С;
Ή ЯМР ((ΊΗ/Ιλ 500 МГц): δ 9,14 (с, 1Н), 8,69 (д, 1=1,5 Гц, 1Н), 8,56 (д, 1=2,5 Гц, 1Н), 8,26 (д, 1=1,5 Гц, 1Н), 8,12-8,00 (ушир., 1Н), 7,98 (д, 1=8,5 Гц, 1Н), 7,74-7,63 (ушир., 1Н), 7,62 (д, 1=5,5 Гц, 1Н), 7,36 (д, 1=5,5 Гц, 1Н), 7,27 (д, 1=8,0 Гц, 1Н), 7,27-6,75 (ушир., 1Н), 6,26 (с, 2,3Н), 4,79-4,31 (ушир., 3Н), 3,73-3,54 (ушир., 2Н), 3,10-2,73 (ушир., 4Н), 2,61-2,48 (ушир., 1Н);
ЕЯ М8 т^=372 [М+Н]+.
- 156 019115
Пример 106. Получение (+)-5-(бензо[Ь]тиофен-5-ил)-2-метил-8-(6-метилпиридазин-3-ил)-2,3,4,5тетрагидро-1Н-бензо[с]азепинмалеата.
В соответствии с общим способом, описанным выше в примере 103, получали следующий продукт:
(+)-5-(бензо[Ь]тиофен-5-ил)-2-метил-8-(6-метилпиридазин-3-ил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Нбензо[с]азепинмалеат:
т.пл. 105-109°С;
!Н ЯМР (СП3ОП, 500 МГц): δ 8,26 (с, 1Н), 8,08 (д, 1=8,5 Гц, 1Н), 7,98 (д, 1=8,0 Гц, 2Н), 7,70 (д, 1=8,0 Гц, 2Н), 7,62 (д, 1=5,0 Гц, 1Н), 7,36 (с, 1Н), 7,28 (д, 1=7,0 Гц, 1Н), 7,24-6,80 (ушир., 1Н), 6,25 (с, 2,3Н), 4,77-4,22 (ушир., 3Н), 3,82-3,54 (ушир., 2Н), 3,12-2,42 (ушир., 5Н), 2,73 (с, 3Н);
ЕЗI МЗ ιη/ζ=386 [М+Н]+.
Пример 107. Получение (+)-5-(бензо[Ь]тиофен-5-ил)-2-метил-8-(пиридазин-3-ил)-2,3,4,5тетрагидро-1Н-бензо[с]азепинмалеата.
В соответствии с общим способом, описанным выше в примере 103, получали следующий продукт: (+)-5-(бензо[Ь]тиофен-5-ил)-2-метил-8-(пиридазин-3-ил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Нбензо[с]азепинмалеат:
т.пл. 117-121°С;
!Н ЯМР (СП3ОП, 500 МГц): δ 9,18 (д, 1=5,0 Гц, 1Н), 8,29 (д, 1=2,0 Гц, 1Н), 8,19 (д, 1=8,0 Гц, 1Н), 8,08-7,95 (ушир., 1Н), 7,98 (д, 1=8,5 Гц, 1Н), 7,81 (дд, 1=8,5, 5,0 Гц, 1Н), 7,76-7,62 (ушир., 1Н), 7,63 (д, 1=5,5 Гц, 1Н), 7,37-6,87 (м, 2Н), 7,28 (д, 1=7,5 Гц, 1Н), 6,25 (с, 2,3Н), 4,71-4,32 (ушир., 3Н), 3,82-3,50 (ушир., 2Н), 3,12-2,73 (ушир., 4Н), 2,64-2,45 (ушир., 1Н);
ЕЗI МЗ т^=372 [М+Н]+.
Пример 108. Получение 2-метил-5-фенил-8-(трифторметил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[с]азепинЬ-тартрата.
Стадия А. К раствору 2-бром-5-трифторметилбензонитрила (2,6 г, 10,4 ммоль) в толуоле (20 мл) при -78°С с помощью канюли добавляли диизобутилалюминийгидрид (21 мл, 21 ммоль, 1,0 М в толуоле), охлажденный до -78°С. Раствор перемешивали при температуре от -78 до -50°С в течение 2 ч. К реакционной смеси медленно добавляли воду (5 мл) и реакционной смеси давали нагреться до комнатной температуры. Смесь доводили до рН 10 с помощью №1ОН. Продукт экстрагировали дихлорметаном, промывали насыщенным бикарбонатом натрия и солевым раствором, высушивали над сульфатом натрия и концентрировали. Остаток очищали флэш-хроматографией (гексаны/эфир 90:10), получая желаемый альдегид (2,0 г, 76%) в форме тведого вещества темного цвета:
!Н ЯМР (СВС13, 300 МГц): δ 10,38 (с, 1Н), 8,18 (с, 1Н), 7,68 (д, 1=8,7 Гц, 1Н), 7,54 (д, 1=8,7 Гц, 1Н).
Стадия В. К раствору альдегида (2,0 г, 7,9 ммоль) со стадии А, метиламин гидрохлорида (1,4 г, 21 ммоль) и триэтиламина (2,1 г, 21 ммоль) в этаноле (60 мл) при комнатной температуре добавляли изопропилат титана(1У) (18,4 г, 64,8 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. К смеси добавляли боргидрид натрия (590 мг, 15,6 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. К реакционной смеси добавляли насыщенный хлорид аммония (мл) и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 10 мин. Осадок отфильтровывали и фильтрат концентрировали, получая желаемый бензиламин (1,4 г, 66%) в форме бесцветного масла:
!Н ЯМР (СВС13, 300 МГц): δ 7,71-7,65 (м, 2Н), 7,37 (дд, 1=8,3, 2,0 Гц, 1Н), 3,87 (с, 2Н), 2,48 (с, 3Н);
ЕЗI МЗ ιη/ζ=269 [М+Н]+.
Стадия С. Получение N-метокси-N-метилакриламида. К раствору метоксиметиламин гидрохлорида (10,8 г, 111 ммоль), триэтиламина (11,3 г, 111 ммоль) в дихлорметане (50 мл) при 0°С по каплям добавляли акрилхлорид (10 г, 111 ммоль) в дихлорметане (50 мл). Смесь перемешивали при 0°С в течение 2 ч. Реакционную смесь разбавляли дихлорметаном, промывали насыщенным бикарбонатом натрия и солевым раствором, высушивали над сульфатом натрия и концентрировали, получая желаемый акриламид (8,2 г, 64%) в форме светло-желтого масла:
!Н ЯМР (СВС13, 300 МГц): δ 6,73 (дд, 1=17,1, 6,7 Гц, 1Н), 6,43 (дд, 1=17,1, 2,0 Гц, 1Н), 5,75 (дд, 1=6,7, 2,0 Гц, 1Н), 3,71 (с, 3Н), 3,26 (с, 3Н);
ЕЗI МЗ т^=116 [М+Н]+.
Стадия Ό. Бензиламин (1,4 г, 5,2 ммоль) со стадии В, уксусную кислоту (0,5 мл) и акриламид (1,2 г, 10,4 ммоль) со стадии С в диоксане (15 мл) нагревали с обратным холодильником в течение 2 ч. Растворитель удаляли в вакууме. Остаток разбавляли дихлорметаном, промывали насыщенным бикарбонатом натрия и солевым раствором, высушивали над сульфатом натрия и концентрировали, получая желаемый амид (1,9 г, сырой) в форме светло-желтого масла:
!Н ЯМР (СВС13, 300 МГц): δ 7,80 (с, 1Н), 7,64 (д, 1=8,3 Гц, 1Н), 7,34 (д, 1=8,3 Гц, 1Н), 3,67 (с, 3Н), 3,65 (с, 2Н), 3,18 (с, 3Н), 2,85 (т, 1=7,2 Гц, 2Н), 2,66 (т, 1=7,2 Гц, 2Н), 2,30 (с, 3Н);
ЕЗI МЗ ιη/ζ=384 [М+Н]+.
- 157 019115
Стадия Е. К раствору амида (1,9 г, сырой) со стадии Ό в ТГФ (20 мл) при -78°С по каплям добавляли н-бутиллитий (13 мл, 32 ммоль, 2,5 М в гексанах). Полученный раствор перемешивали при -78°С в течение 20 мин. Реакцию останавливали смесью метанол/вода (3 мл+3 мл). Смесь разбавляли дихлорметаном, промывали водой, насыщенным бикарбонатом натрия и солевым раствором, высушивали над сульфатом натрия и концентрировали. Остаток очищали флэш-хроматографией (от 98:1,8:0,2 до 95:4,5:0,5 дихлорметан/метанол/концентрированный гидроксид аммония), получая желаемый кетон (400 мг, 32% две стадии):
Ή ЯМР (СОС13, 300 МГц): δ 7,85 (д, 1=8,0 Гц, 1Н), 7,62 (д, 1=8,0 Гц, 1Н), 7,46 (с, 1Н), 3,97 (с, 2Н), 2,91-2,87 (м, 4Н), 2,46 (с, 3Н);
Ε8I М8 ιη/ζ=244 [М+Н]+.
Стадия Р. К раствору кетона (400 мг, 1,6 ммоль) со стадии Е в ТГФ (5 мл), охлажденному до -78°С, при -78°С при помощи канюли добавляли фениллитий, полученный из бромбензола (775 мг, 4,9 ммоль) и н-бутиллития (2,0 мл, 5,0 ммоль, 2,5 М в гексанах) ίη είΐιι. Реакционную смесь перемешивали при -78°С в течение 1 ч. Реакцию останавливали метанолом (0,5 мл) при этой температуре. После нагревания до комнатной температуры реакционную смесь разбавляли дихлорметаном, промывали насыщенным хлоридом аммония и солевым раствором, высушивали над сульфатом натрия и концентрировали. Остаток очищали флэш-хроматографией (от 95:1,8:0,2 до 95:4,5:0,5 дихлорметан/метанол/концентрированный гидроксид аммония), получая желаемый 5-бензазепинол (250 мг, 49%) в форме смолоподобного твердого вещества:
Ή ЯМР (СОС13, 300 МГц): δ 7,39-7,27 (м, 8Н), 3,87 (д, 1=15,5 Гц, 1Н), 3,76 (д, 1=15,5 Гц, 1Н), 3,203,10 (м, 1Н), 2,77-2,72 (м, 1Н), 2,62-2,52 (м, 1Н), 2,42 (с, 3Н), 2,40-2,33 (м, 1Н);
Ε8I М8 т^=322 [М+Н]+.
Стадия С. Спирт (250 мг, 0,78 ммоль) со стадии Р растворяли в трифторуксусной кислоте (2 мл) и раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 5 мин. Раствор помещали в сосуд Парра и добавляли метанол (20 мл). Добавляли гидроксид палладия(П) на угле (10 вес.%, 0,5 г). Смесь гидрировали (25 рч) при комнатной температуре в течение 25 мин. Катализатор отфильтровывали через целит и фильтрат концентрировали. Фильтрат доводили до рН 9 с помощью насыщенного NаΗСΟ3 и продукт экстрагировали дихлорметаном. Органический слой промывали солевым раствором, высушивали над сульфатом натрия и концентрировали. Остаток очищали флэш-хроматографией (от 95:1,8:0,2 до 95:4,5:0,5 дихлорметан/метанол/концентрированный гидроксид аммония), получая желаемый бензазепин (230 мг, 97%) в форме бесцветного масла.
Стадия Н. К раствору бензазепина (20,6 мг, 0,067 ммоль) в метаноле (0,5 мл) добавляли Ь-винную кислоту (11 мг, 0,073 ммоль), затем медленно добавляли воду (5 мл). Полученный раствор лиофилизировали в течение ночи, получая 2-метил-5-фенил-8-(трифторметил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[с]азепинЬ-тартрат (31 мг, 100%, АИС ВЭЖХ >98,1%) в форме твердого вещества белого цвета:
т.пл. 134-136°С;
Ή ЯМР ((1)1)11 500 МГц): δ 7,80 (с, 1Н), 7,61 (д, 1=7,6 Гц, 1Н), 7,43-7,40 (м, 2Н), 7,33 (т, 1=7,4 Гц, 1Н), 7,22 (д, 1=7,4 Гц, 2Н), 7,00 (ушир., 1Н), 4,68-4,66 (м, 2Н), 4,45 (с, 4Н), 4,41-4,38 (м, 1Н), 3,64-3,55 (м, 2Н), 2,88 (с, 3Н), 2,62-2,55 (м, 1Н), 2,42-2,39 (м, 1Н);
Ε8I М8 т^=306 [М+Н]+.
Пример 109. Получение 7-фтор-8-метокси-2-метил-5-фенил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[с]азепинЬ-тартрата.
Стадия А. К раствору 3-метокси-4-фторбензальдегида (8,4 г, 54,5 ммоль) в метаноле (150 мл) при комнатной температуре добавляли метиламин (40% в воде, 7,2 мл, 82 ммоль). Реакционную смесь охлаждали до 0°С, к раствору частями добавляли боргидрид натрия (2,07 г, 82 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 2 ч. Растворитель удаляли. Остаток растворяли в воде и продукт экстрагировали дихлорметаном. Органический слой промывали солевым раствором, высушивали над сульфатом натрия и концентрировали, получая бензиламин (9,2 г, количественные) в форме бесцветной жидкости:
Ή ЯМР (СОС13, 300 МГц): δ 7,04-6,95 (м, 2Н), 6,83-6,78 (м, 1Н), 3,90 (с, 3Н), 3,70 (с, 2Н), 2,45 (с, 3Н);
Ε8I М8 т^=170 [М+Н]+.
Стадия В. Раствор бензиламина (9,2 г, 22 ммоль) со стадии А, уксусную кислоту (2 мл) и этилакрилат (50 мл, 250 ммоль) нагревали при 100°С в течение 2 ч. Растворитель удаляли в вакууме. Остаток разбавляли дихлорметаном, промывали бикарбонатом натрия, солевым раствором, высушивали над сульфатом натрия и концентрировали, получая желаемый сложный эфир (14,0 г, сырой) в форме светло-желтого масла:
Ή ЯМР (СОС13, 300 МГц): δ 7,02-6,95 (м, 2Н), 6,80-6,75 (м, 1Н), 4,13 (кв, 1=7,1 Гц, 2Н), 3,89 (с, 3Н), 3,46 (с, 2Н), 2,73 (т, 1=7,2 Гц, 2Н), 2,51 (т, 1=7,2 Гц, 2Н), 2,21 (с, 3Н), 1,26 (т, 1=7,1 Гц, 3Н);
Ε8I М8 ιη/ζ=270 [М+Н]+.
- 158 019115
Стадия С. К раствору сложного эфира (14,0 г, сырого) со стадии В в метаноле (100 мл) добавляли раствор №ЮН (2,5 г, 62,5 ммоль, 31 мл Н2О) при комнатной температуре. Раствор перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Растворитель удаляли и остаток подвергали азеотропной перегонке с бензолом. Остаток высушивали в вакууме, получая твердое вещество белого цвета (15,0 г, сырое). Твердое вещество белого цвета (9,0 г, сырое) и полифосфорную кислоту (80 г) объединяли и нагревали при 130°С в течение ночи. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь разбавляли водой и затем доводили до рН 9 с помощью №ЮН. Продукт экстрагировали дихлорметаном. Органический слой промывали солевым раствором, высушивали над сульфатом натрия и концентрировали, получая желаемый кетон (3,3 г, 45% за три стадии):
Ή ЯМР (СОС13, 300 МГц): δ 7,57 (д, 1=11,6 Гц, 1Н), 6,74 (д, 1=7,7 Гц, 1Н), 3,95 (с, 3Н), 3,89 (с, 2Н), 2,86-2,80 (м, 4Н), 2,43 (с, 3Н);
ЕЯ М8 ιη/ζ=224 [М+Н]+.
Стадия Ό. К раствору кетона (820 мг, 3,8 ммоль) со стадии С в ТГФ (10 мл), охлажденному до -78°С, при -78°С добавляли фениллитий, полученный из бромбензола (1,8 г, 11,5 ммоль) и н-бутиллития (4,6 мл, 11,5 ммоль, 2,5 М в гексанах). Реакционную смесь перемешивали при -78°С в течение 1 ч. Реакцию останавливали метанолом (1 мл) при этой температуре. После нагревания до комнатной температуры реакционную смесь разбавляли дихлорметаном, промывали насыщенным хлоридом аммония и солевым раствором, высушивали над сульфатом натрия и концентрировали. Остаток очищали флэшхроматографией (от 98:1,8:0,2 до 95:4,5:0,5 дихлорметан/метанол/концентрированный гидроксид аммония), получая желаемый бензазепинол (850 мг, 74%) в форме твердого вещества светло-желтого цвета:
ЕЯ М8 т^=302 [М+Н]+.
Стадия Е. Спирт (850 мг, 2,82 ммоль) со стадии Ό растворяли в трифторуксусной кислоте (3 мл) и раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 5 мин. Раствор помещали в сосуд Парра и добавляли метанол (20 мл). Добавляли гидроксид палладия(П) на угле (10 вес.%, 300 мг). Реакционную смесь гидрировали (25 рз!) при комнатной температуре в течение 30 мин. Катализатор отфильтровывали через целит. Фильтрат концентрировали и остаток доводили до рН 9 с помощью №ЮН. Продукт экстрагировали дихлорметаном. Органический слой промывали солевым раствором, высушивали над сульфатом натрия и концентрировали. Остаток очищали флэш-хроматографией (от 98:1,8:0,2 до 95:4,5:0,5 дихлорметан/метанол/концентрированный гидроксид аммония), получая бензазепин (820 мг, колич.) в форме светло-коричневого масла:
Ή ЯМР (СОС13, 300 МГц): δ 7,39-7,29 (м, 3Н), 7,17 (д, 1=7,2 Гц, 2Н), 6,79 (д, 1=8,6 Гц, 1Н), 6,35-6,31 (м, 1Н), 4,21 (д, 1=9,8 Гц, 1Н), 3,89 (д, 1=14,0 Гц, 1Н), 3,87 (с, 2Н), 3,66 (д, 1=14,0 Гц, 1Н), 3,15-3,10 (м, 1Н), 2,91-2,84 (м, 1Н), 2,36 (с, 3Н), 2,32-2,27 (м, 1Н), 2,08-2,04 (м, 1Н);
ЕЯ М8 т^=286.
Соединение (80 мг) далее очищали ВЭЖХ, получая 27 мг чистого материала.
Стадия Р. К раствору материала со стадии Е (27 мг, 0,095 ммоль) в метаноле (1 мл) добавляли Ь-винную кислоту (14 мг, 0,095 ммоль) с последующим медленным добавлением воды (5 мл). Полученный раствор лиофилизировали в течение ночи, получая 7-фтор-8-метокси-2-метил-5-фенил-2,3,4,5тетрагидро-1Н-бензо[с]азепин-Ь-тартрат (36 мг, 88%, АИС ВЭЖХ 98,1%) в форме твердого вещества белого цвета:
т.пл. 110-112°С;
Ή ЯМР (СО3ОО, 500 МГц): δ 7,42-7,39 (м, 2Н), 7,33-7,31 (м, 1Н), 7,22-7,20 (м, 3Н), 6,48 (ушир., 1Н), 4,60-4,45 (м, 2Н), 4,42 (с, 3Н), 4,28 (д, 1=9,2 Гц, 1Н), 3,89 (с, 3Н), 2,59-2,50 (м, 2Н), 2,86 (с, 3Н), 2,60-2,50 (м, 1Н), 2,38-2,35 (м, 1Н);
ЕЯ М8 ιη/ζ=286 [М+Н].
Пример 110. Получение 9-фтор-8-метокси-2-метил-5-фенил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[с]азепин5-ол-Ь-тартрата.
Стадия А. К раствору 2-фтор-3-метоксибензальдегида (5,0 г, 32 ммоль), метиламин гидрохлорида (4,38 г, 63,8 ммоль) и триэтиламина (6,54 г, 63,8 ммоль) в этаноле (100 мл) при комнатной температуре добавляли изопропоксид титанаЦУ) (18,4 г, 64,8 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. К смеси добавляли боргидрид натрия (1,84 г, 48,6 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. К реакционной смеси добавляли насыщенный хлорид аммония (100 мл) и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 10 мин. Осадок отфильтровывали и фильтрат концентрировали, получая светло-коричневое масло:
Ή ЯМР (СОС13, 300 МГц): δ 7,13-7,07 (м, 2Н), 6,98-6,91 (м, 1Н), 4,01 (с, 2Н), 3,89 (с, 3Н), 2,51 (с, 3Н);
ЕЯ М8 т^=170 [М+Н]+.
Стадия В. Бензиламин (3,7 г, 22 ммоль) со стадии А, уксусную кислоту (1 мл) и этилакрилат (40 мл, 200 ммоль) нагревали при 100°С в течение 2 ч. Растворитель удаляли в вакууме. Остаток разбавляли дихлорметаном, промывали насыщенным бикарбонатом натрия и солевым раствором, высушивали над сульфатом натрия и концентрировали, получая желаемый сложный эфир (4,5 г, сырой) в форме светло- 159 019115 желтого масла:
'|| ЯМР (ϋϋα3, 300 МГц): δ 7,07-6,83 (м, 3Н), 4,13 (кв, 1=7,1 Гц, 2Н), 3,91 (с, 3Н), 3,60 (с, 2Н), 2,75 (т, 1=7,2 Гц, 2Н), 2,53 (т, 1=7,2 Гц, 2Н), 2,23 (с, 3Н), 1,24 (т, 1=7,1 Гц, 3Н);
ЕЯ М8 ιη/ζ=270 [М+Н]+.
Стадия С. К раствору сложного эфира (4,5 г, сырого) со стадии В в метаноле (50 мл) при комнатной температуре добавляли 2н. №1ОН (50 мл). Раствор перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Растворитель удаляли и остаток подвергали азеотропной перегонке с бензолом. Остаток высушивали в вакууме, получая твердое вещество белого цвета. Это твердое вещество белого цвета и полифосфорную кислоту (60 г) нагревали при 130°С в течение ночи. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь разбавляли водой и затем доводили до рН 9 с помощью №1ОН. Продукт экстрагировали дихлорметаном. Органический слой промывали солевым раствором, высушивали над сульфатом натрия и концентрировали. Остаток очищали флэш-хроматографией (95:4,5:0,5 дихлорметан/метанол/концентрированный гидроксид аммония), получая желаемый кетон (720 мг, 19% в две стадии):
'|| ЯМР (СВС13, 500 МГц): δ 7,60-7,58 (м, 1Н), 6,95-6,91 (м, 1Н), 4,04 (с, 2Н), 3,94 (с, 3Н), 2,85-2,75 (м, 4Н), 2,44 (с, 3Н);
ЕЯ М8 ιη/ζ=224 [М+Н]+.
Стадия Ό. К раствору кетона (720 мг, 3,22 ммоль) со стадии С в ТГФ (6 мл), охлажденному до -78°С, добавляли по каплям фениллитий (3,6 мл, 6,4 ммоль, 1,8 М в ТГФ). Реакционную смесь перемешивали при -78°С в течение 1 ч. Реакцию останавливали метанолом (0,5 мл) при этой температуре. После нагревания до комнатной температуры реакционную смесь разбавляли дихлорметаном, промывали насыщенным хлоридом аммония и солевым раствором, высушивали над сульфатом натрия и концентрировали. Остаток очищали флэш-хроматографией (от 95:1,8:0,2 до 95:4,5:0,5 дихлорметан/метанол/концентрированный гидроксид аммония), получая желаемый 5-бензазепинол (760 мг, 78%) в форме смолоподобного твердого вещества. К раствору 5-бензазепинола (50 мг, 0,16 ммоль) в метаноле (1 мл) добавляли Ь-винную кислоту (24 мг, 0,16 ммоль) с последующим медленным добавлением воды (5 мл). Полученный раствор лиофилизировали в течение ночи, получая 9-фтор-8-метокси-2-метил-5фенил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[с]азепин-5-олтартрат (62 мг, 84%, ΑυС ВЭЖХ >99%) в форме твердого вещества белого цвета:
т.пл. 130-132°С;
'|| ЯМР (СП3ОП, 500 МГц): δ 7,42-7,33 (м, 5Н), 7,06-6,92 (м, 2Н), 4,91-4,74 (м, 2Н), 4,42 (с, 3Н), 4,19-4,16 (м, 1Н), 3,87 (с, 3Н), 3,75, 3,65 (м, 1Н), 3,38-3,32 (м, 1Н), 2,88-2,83 (м, 4Н), 2,39-2,34 (м, 1Н);
ЕЯ М8 т^=302 [М+Н]+.
Пример 111. Получение 8-метокси-2-метил-5-(4-(трифторметил)фенил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Нбензо [с] азепин-5 -ол-Ь-тартрата.
В соответствии с общим способом, описанным выше в примере 110, получали следующий продукт: 8-метокси-2-метил-5-(4-(трифторметил)фенил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[с]азепин-5-олтартрат:
'|| ЯМР (СП3ОП, 500 МГц): δ 7,23 (д, 1=8,5 Гц, 2Н), 7,60-7,59 (м, 2Н), 7,02-6,89 (м, 3Н), 4,87-4,79 (м, 2Н), 4,42 (с, 2Н), 4,28-4,19 (м, 1Н), 3,85-3,80 (м, 4Н), 3,38-3,32 (м, 1Н), 2,94-2,88 (м, 4Н), 2,20-2,14 (м, 1Н);
ЕЯ М8 ιη/ζ=352 [М+Н]+.
Пример 112. Получение 5-(3,4-дифторфенил)-8-метокси-2-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Нбензо[с]азепин-5-олцитрата.
В соответствии с общим способом, описанным выше в примере 110, получали следующий продукт: 5-(3,4-дифторфенил)-8-метокси-2-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[с]азепин-5-олцитрат: т.пл. 75-77°С;
'|| ЯМР (500 МГц, СО3ОП): δ 7,40-7,24 (м, 2Н), 7,15-7,10 (м, 1Н), 7,05-7,00 (м, 1Н), 6,99 (д, 1=2,6 Гц, 1Н), 6,91-6,86 (м, 1Н), 4,72-4,58 (м, 1Н), 4,25 (д, 1=13,9 Гц, 1Н), 3,90 (с, 3Н), 3,83-3,80 (м, 1Н), 3,45-3,39 (м, 1Н), 2,88 (с, 2Н), 2,86-2,82 (м, 3Н), 2,82 (д, 1=15,5 Гц, 2Н), 2,73 (д, 1=15,5 Гц, 2Н), 2,70-2,66 (м, 1Н), 2,34-2,28 (м, 1Н);
ЕЯ М8 т^=320 [М+Н]+.
Пример 113. Получение (+)-5-(2-фторфенил-2-метил-8-(6-метилпиридазин-3-ил)-2,3,4,5-тетрагидро1Н-бензо[с]азепин-Ь-тартрата и (-)-5-(2-фторфенил)-2-метил-8-(6-метилпиридазин-3-ил)-2,3,4,5тетрагидро-1Н-бензо [с]азепин-Ь-тартрата.
Стадия Α. К раствору м-анисового альдегида (205 г, 1,5 моль) в метаноле (800 мл) при комнатной температуре добавляли метиламин (130 мл 40% в воде, 1,5 моль). Полученный раствор охлаждали до 0°С и добавляли частями боргидрид натрия (83 г, 2,3 моль). Реакционный раствор перемешивали при 0°С в течение 2 ч и затем нагревали до комнатной температуры, концентрировали в вакууме и разбавляли водой. Органическую фазу отделяли, разбавляли этилацетатом, промывали смесью 1:1 вода/солевой раствор, высушивали над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме, получая желаемый бензиламин (158,5 г, 70% выход) в форме прозрачного масла. Объединенные водные экстракты экстрагировали дихлорметаном (3х). Объединенные метиленхлоридные экстракты промывали смесью 1:1 вода/солевой
- 160 019115 раствор, высушивали над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме, получая желаемый бензиламин (66,7 г, 29% выход) в форме прозрачного масла:
!Н ЯМР (300 МГц, СОС13): δ 7,24 (т, 1=8,4 Гц, 1Н), 6,91-6,78 (м, 3Н), 3,81 (с, 3Н), 3,73 (с, 2Н), 2,46 (с, 3Н).
Стадия В. К смеси бензиламина (30 г, 198 ммоль) со стадии А и этилакрилата (65 мл, 600 ммоль) добавляли уксусную кислоту (6 мл). Полученную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 90 мин и затем охлаждали до комнатной температуры и концентрировали в вакууме. Полученный остаток растворяли в дихлорметане, промывали водным бикарбонатом натрия, высушивали над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Полученный сырой продукт использовали на следующей стадии без дальнейшей очистки:
!Н ЯМР (500 МГц, СОС13): δ 7,21 (т, 1=8,0 Гц, 1Н), 6,88-6,87 (м, 2Н), 6,79 (дд, 1=8,0, 2,5 Гц, 1Н), 4,14 (кв, 1=7,0 Гц, 2Н), 3,80 (с, 3Н), 3,49 (с, 2Н), 2,74 (т, 1=7,0 Гц, 2Н), 2,51 (т, 1=7,0 Гц, 2Н), 2,21 (с, 3Н), 1,25 (т, 1=7,0 Гц, 3Н).
Стадия С. К раствору сложного эфира (198 ммоль) со стадии В в метаноле (500 мл) добавляли водный раствор гидроксида натрия (200 мл, 2 М). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч и затем концентрировали в вакууме. Полученный остаток растворяли в воде, доводили до рН 7, экстрагировали хлороформом (3х) и смесью 3:1 хлороформ/2-пропанол (3х). Объединенный органический экстракт высушивали над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме, получая желаемую кислоту (25 г, 56% выход) в форме светло-зеленого масла, которое использовали на следующей стадии без дальнейшей очистки.
Стадия Ό. Смесь кислоты (24,0 г, 107 ммоль) со стадии С и полифосфорной кислоты (180 г) нагревали при 100-110°С в течение 18 ч. Полученный жидкий раствор растворяли в дихлорметане и воде, подщелачивали бикарбонатом натрия и карбонатом натрия до рН>8 и затем экстрагировали дихлорметаном (5х). Объединенный органический экстракт высушивали над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Полученный остаток очищали флэш-хроматографией на колонках (от 99:0,9:0,1 до 95:4,5:0,5 дихлорметан/метанол/концентрированный гидроксид аммония), получая желаемый кетон (8,5 г, 39%) в форме темного красноватого масла:
!Н ЯМР (500 МГц, СОС13): δ 7,81 (д, 1=8,5 Гц, 1Н), 6,87 (дд, 1=8,5, 2,5 Гц, 1Н), 6,90 (д, 1=2,5 Гц, 1Н),
3,91 (с, 2Н), 3,86 (с, 3Н), 2,86-2,80 (м, 4Н), 2,42 (с, 3Н);
ΕΙ М8 ιη/ζ=206 [М+Н]+.
Стадия Ε. К раствору 2-бромфторбензола (0,66 мл, 6,0 ммоль) в ТГФ (25 мл) при -78°С по каплям добавляли п-ВиЫ (2,4 мл, 6,0 ммоль, 2,5 М в гексанах). После добавления реакционный раствор перемешивали при -78°С в течение 30 мин. К этому раствору быстро добавляли охлажденный (-78°С) раствор кетона (1,0 г, 5,0 ммоль) со стадии Ό в ТГФ (5 мл). Реакционный раствор перемешивали при -78°С в течение 3 ч и затем гасили насыщенным водным раствором бикарбоната натрия. Полученную смесь нагревали до комнатной температуры, экстрагировали дихлорметаном (3х), высушивали над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Полученный сырой продукт очищали флэш-хроматографией на колонках (от 99:0,9:0,1 до 88:10,8:1,2 дихлорметан/метанол/концентрированный гидроксид аммония), получая желаемый третичный спирт (0,76 г, 50%) в форме красноватого масла:
!Н ЯМР (500 МГц, СОС13): δ 7,71 (т, 1=7,5 Гц, 1Н), 7,32-7,27 (м, 1Н), 7,19 (тд, 1=7,5, 1,0 Гц, 1Н), 7,01 (ддд, 1=12,0, 8,5, 1,0 Гц, 1Н), 6,81 (д, 1=8,5 Гц, 1Н), 6,67 (д, 1=2,5 Гц, 1Н), 6,59 (дд, 1=8,5, 2,5 Гц, 1Н), 5,254,70 (ушир., 1Н), 3,95 (д, 1=16,0 Гц, 1Н), 3,76 (д, 1=15,5 Гц, 1Н), 3,76 (с, 3Н), 3,18 (тд, 1=11,0, 6,5 Гц, 1Н), 2,88-2,80 (м, 1Н), 2,65 (ддд, 1=11,5, 6,5, 3,0 Гц, 1Н), 2,47 (с, 3Н), 2,19 (ддд, 1=14,5, 6,0, 3,0 Гц, 1Н);
ΕΙ М8 т^=302 [М+Н]+.
Стадия Г. К раствору третичного спирта (0,76 г, 2,5 ммоль) со стадии Е в трифторуксусной кислоте (3 мл) и этанола (30 мл) добавляли гидроксид палладия(П) (0,5 г). Реакционный раствор взбалтывали в атмосфере водорода (30 ры) в течение 15 ч. Полученную реакционную смесь фильтровали через целит и фильтрат концентрировали в вакууме. Полученный сырой 8-метоксибензазепин использовали на следующей стадии без дальнейшей очистки:
ΕΙ М8 ιη/ζ=286 [М+Н]+.
Стадия О. К раствору 8-метоксибензазепина (2,5 ммоль) со стадии Г в уксусной кислоте (30 мл) добавляли бромисто-водородную кислоту (48%-ный раствор в воде, 30 мл). Реакционный раствор нагревали при 100°С в течение 16 ч, охлаждали до комнатной температуры и концентрировали в вакууме. Полученный остаток растворяли в метиленхлориде и воде и затем тщательно нейтрализовывали водным насыщенным бикарбонатом натрия до рН>8. Органический экстракт отделяли, промывали водой и солевым раствором, высушивали над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме, получая желаемый фенол (0,58 г, 85% выход) в форме твердого вещества коричневого цвета, которое использовали на следующей стадии без дальнейшей очистки:
!Н ЯМР (СОС13, 500 МГц): δ 7,28-7,22 (м, 1Н), 7,18-7,04 (м, 3Н), 6,56 (д, 1=2,5 Гц, 1Н), 6,45 (дд, 1=8,5, 2,5 Гц, 1Н), 6,43-6,31 (м, 1Н), 4,50 (д, 1=9,0 Гц, 1Н), 3,95 (д, 1=13,5 Гц, 1Н), 3,67 (д, 1=9,0 Гц, 1Н), 3,16-3,08 (м, 1Н), 2,95-2,90 (м, 1Н), 2,43 (с, 3Н), 2,42-2,34 (м, 1Н), 2,05-2,01 (м, 1Н);
- 161 019115
ЕЯ МЗ т/ζ 272 [М+Н]+.
Стадия Н. К раствору фенола (0,57 г, 2,1 ммоль) со стадии О в дихлорметане (30 мл) при 0°С добавляли пиридин (0,34 мл, 4,2 ммоль) и ангидрид трифторметансульфоновой кислоты (0,39 мл, 2,3 ммоль). Полученную реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 2 ч и затем разбавляли дихлорметаном, промывали водным насыщенным бикарбонатом натрия, высушивали над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Полученный сырой продукт очищали флэш-хроматографией на колонках (от этилацетата до 97:3 этилацетат/метанол), получая желаемый трифлат (0,66 г, 77% выход) в форме желтого масла:
'|| ЯМР (СВС13, 500 МГц): δ 7,33-7,28 (м, 1Н), 7,23-7,04 (м, 4Н), 6,95 (дд, 1=8,5, 2,5 Гц, 1Н), 6,63 (д, 1=8,5 Гц, 1Н), 4,59 (д, 1=10,0 Гц, 1Н), 4,11 (д, 1=14,5 Гц, 1Н), 3,76 (д, 1=14,5 Гц, 1Н), 3,17-3,13 (м, 1Н), 3,06-3,00 (м, 1Н), 2,40-2,32 (м, 1Н), 2,37 (с, 3Н), 2,00-1,97 (м, 1Н).
Стадия I. К раствору трифлата (0,66 г, 1,6 ммоль) со стадии Н и бис-(пинаколато)диборона (0,51 г, 2,0 ммоль) в диметилсульфоксиде (18 мл) добавляли ацетат калия (0,48 г, 4,9 ммоль). Полученную смесь промывали аргоном в течение 10 мин и затем добавляли аддукт дихлор[1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]палладия(П) и дихлорметана (0,13 г, 0,16 ммоль). Реакционный раствор снова дегазировали аргоном в течение 5 мин и затем нагревали при 80°С в течение 1 ч. Полученный реакционный раствор охлаждали до комнатной температуры, разбавляли этилацетатом, промывали водой (2х) и солевым раствором, высушивали над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Сырой боронат использовали на следующей стадии без дальнейшей очистки.
Стадия I. К смеси бороната (1,6 ммоль) со стадии I, 3-хлор-6-метилпиридазина (0,41 г, 3,2 ммоль) и карбоната натрия (0,51 г, 4,8 ммоль) добавляли ОМЕ (12 мл) и воду (3 мл). Полученный раствор промывали аргоном в течение 10 мин и затем добавляли аддукт дихлор[1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]палладия(П) и дихлорметана (65 мг, 0,08 ммоль). Реакционную смесь промывали аргоном в течение 5 мин и затем нагревали при 80°С в течение 2 ч. Реакционный раствор охлаждали до комнатной температуры, разбавляли этилацетатом, промывали водой (2х), высушивали над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Полученный сырой продукт очищали флэшхроматографией на колонке (от дихлорметана до 90:9:1 дихлорметан/метанол/концентрированный гидроксид аммония) и препаративной тонкослойной хроматографией (90:9:1 дихлорметан/метанол/концентрированный гидроксид аммония), получая желаемый бензазепин (0,15 г, 27%) в форме коричневой пены:
'|| ЯМР (СВС13, 500 МГц): δ 7,96 (д, 1=2,0 Гц, 1Н), 7,73-7,71 (м, 1Н), 7,70 (д, 1=9,0 Гц, 1Н), 7,34 (д, 1=9,0 Гц, 1Н), 7,32-7,24 (м, 2Н), 7,18 (т, 1=7,0 Гц, 1Н), 7,13-7,05 (м, 1Н), 6,73 (д, 1=8,0 Гц, 1Н), 4,66 (д, 1=9,5 Гц, 1Н), 4,15 (д, 1=14,5 Гц, 1Н), 3,90 (д, 1=14,5 Гц, 1Н), 3,16 (д, 1=11,0 Гц, 1Н), 3,06-3,01 (м, 1Н), 2,74 (с, 3Н), 2,43-2,37 (м, 1Н), 2,40 (с, 3Н), 2,06-2,03 (м, 1Н).
Стадия К. Рацемический бензазепин (0,15 г) со стадии I разделяли препаративной хиральной ВЭЖХ (колонка СНIΚΛ^ΡΛК аб, используя смесь 80:20:0,1 гептан/2-пропанол/диэтиламин в качестве элюента), получая (+)-энантиомер [[а]25с+12,8° (с, 0,13, метанол)] (50 мг) и (-)-энантиомер [[а]25с-23,0° (с, 0,21, метанол)] (59 мг).
Стадия Ь. К раствору (+)-энантиомера (50 мг, 0,14 ммоль) со стадии К в метаноле (2 мл) добавляли Ь-винную кислоту (21 мг, 0,14 ммоль) и воду (10 мл). Полученный раствор лиофилизировали в течение ночи, получая (+)-5-(2-фторфенил)-2-метил-8-(6-метилпиридазин-3-ил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Нбензо[с]азепин-Ь-тартрат (70 мг, >99,0% АИС ВЭЖХ) в форме твердого вещества грязно-белого цвета:
'|| ЯМР (СП3ОП, 500 МГц): δ 8,19 (с, 1Н), 8,06 (д, 1=8,5 Гц, 1Н), 7,91 (дд, 1=8,0, 1,5 Гц, 1Н), 7,68 (д, 1=9,0 Гц, 1Н), 7,44-7,30 (м, 2Н), 7,28 (т, 1=7,0 Гц, 1Н), 7,20 (т, 1=9,5 Гц, 1Н), 6,86 (д, 1=6,5 Гц, 1Н), 4,934,76 (м, 2Н), 4,46 (д, 1=14,5 Гц, 1Н), 4,40 (с, 2Н), 3,57-3,53 (ушир. 2Н), 2,87 (с, 3Н), 2,72 (с, 3Н), 2,62-2,52 (ушир., 1Н), 2,37 (д, 1=13,5 Гц, 1Н);
ЕЯ МЗ т//=348 [М+Н]+.
К раствору (-)-энантиомера (59 мг, 0,17 ммоль) со стадии К в метаноле (2 мл) добавляли Ь-винную кислоту (25 мг, 0,17 ммоль) и воду (10 мл). Полученный раствор лиофилизировали в течение ночи, получая (-)-5-(2-фторфенил)-2-метил-8-(6-метилпиридазин-3-ил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[с]азепин-Етартрат (82 мг, >99,0% АИС ВЭЖХ) в форме твердого вещества грязно-белого цвета:
'|| ЯМР (СП3ОП, 500 МГц): δ 8,19 (с, 1Н), 8,06 (д, 1=8,5 Гц, 1Н), 7,91 (дд, 1=8,0, 1,5 Гц, 1Н), 7,68 (д, 1=9,0 Гц, 1Н), 7,44-7,30 (м, 2Н), 7,28 (т, 1=7,0 Гц, 1Н), 7,20 (т, 1=9,5 Гц, 1Н), 6,86 (д, 1=6,5 Гц, 1Н), 4,93-
4,16 (м, 2Н), 4,46 (д, 1=14,5 Гц, 1Н), 4,40 (с, 2Н), 3,57-3,53 (ушир., 2Н), 2,87 (с, 3Н), 2,72 (с, 3Н), 2,62-2,52 (ушир., 1Н), 2,37 (д, 1=13,5 Гц, 1Н);
ЕЯ МЗ т//=348 [М+Н]+.
Пример 114. Получение 9-фтор-2-метил-8-(6-метилпиридазинил)-5-фенил-2,3,4,5-тетрагидро-1Нбензо[с]азепинцитрата (энантиомеры 1 и 2).
- 162 019115
В соответствии с общим способом, описанным выше в примере 110, получали следующий продукт:
9-фтор-2-метил-8-(6-метилпиридазинил)-5-фенил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[с]азепинцитрат, энантиомер 1:
т.пл. 123-125°С;
!Н ЯМР (ДМСО-б6, 500 МГц): δ 7,97 (д, 1=8,7 Гц, 1Н), 7,82 (т, 1=8,0 Гц, 1Н), 7,71 (д, 1=8,7 Гц, 1Н),
7,46-7,42 (м, 2Н), 7,36-7,33 (м, 1Н), 7,27 (д, 1=7,5 Гц, 1Н), 6,82 (ушир., 1Н), 4,72-4,68 (м, 2Н), 4,60-4,58 (м, 1Н), 3,64-3,61 (м, 2Н), 2,92 (с, 3Н), 2,87-2,74 (м, 10Н), 2,74 (с, 3Н), 2,61-2,64 (м, 1Н), 2,48-2,44 (м, 1Н);
Ε8Ι М8 т^=348 [М+Н];
9-фтор-2-метил-8-(6-метилпиридазинил)-5-фенил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[с]азепинцитрат, энантиомер 2:
т.пл. 96-98°С;
!Н ЯМР (ДМСО-б6, 500 МГц): δ 7,97 (д, 1=8,7 Гц, 1Н), 7,82 (т, 1=8,0 Гц, 1Н), 7,71 (д, 1=8,7 Гц, 1Н),
7.46- 7,42 (м, 2Н), 7,36-7,33 (м, 1Н), 7,27 (д, 1=7,5 Гц, 1Н), 6,82 (ушир., 1Н), 4,72-5,68 (м, 2Н), 4,60-4,58 (м, 1Н), 3,64-3,61 (м, 2Н), 2,92 (с 3Н), 2,87-2,74 (м, 10Н), 2,74 (с, 3Н), 2,61-2,64 (м, 1Н), 2,48-2,44 (м, 1Н);
Ε8Ι М8 т^=348 [М+Н].
(Лишние протоны для учета 2,5 экв. лимонной кислоты).
Пример 115. Получение 9-фтор-2-метил-5-фенил-8-(пиридазин-3-ил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Нбензо[с]азепин-Ь-тартрата (энантиомеры 1 и 2).
В соответствии с общим способом, описанным выше в примере 110, получали следующие продукты:
9-фтор-2-метил-5-фенил-8-(пиридазин-3-ил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[с]азепинтартрата, энантиомер 1:
т.пл. 106-108°С;
!Н ЯМР (СП3ОП, 500 МГц): δ 9,20 (д, 1=4,5 Гц, 1Н), 8,09 (д, 1=8,6 Гц, 1Н), 7,83-7,81 (м, 2Н), 7,43 (т, 1=7,4 Гц, 2Н), 7,34 (т, 1=7,3 Гц, 1Н), 7,28 (д, 1=7,9 Гц, 1Н), 6,82 (ушир., 1Н), 4,70 (д, 1=9,2 Гц, 1Н), 4,634,60 (м, 2Н), 4,43 (с, 3Н), 3,60-3,50 (м, 2Н), 2,86 (с, 3Н), 2,65-2,55 (м, 1Н), 2,49-2,38 (м, 1Н);
Ε8Ι М8 т^=334 [М+Н];
9-фтор-2-метил-5-фенил-8-(пиридазин-3-ил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[с]азепинтартрат, энантиомер 2:
т.пл. 98-100°С;
!Н ЯМР (СП3ОП, 500 МГц): δ 9,20 (д, 1=4,5 Гц, 1Н), 8,09 (д, 1=8,6 Гц, 1Н), 7,83-7,81 (м, 2Н), 7,43 (т, 1=7,4 Гц, 2Н), 7,34 (т, 1=7,3 Гц, 1Н), 7,28 (д, 1=7,9 Гц, 1Н), 6,82 (ушир., 1Н), 4,70 (д, 1=9,2 Гц, 1Н), 4,634,60 (м, 2Н), 4,43 (с, 3Н), 3,60-3,50 (м, 2Н), 2,86 (с, 3Н), 2,65-2,55 (м, 1Н), 2,49-2,38 (м, 1Н);
Ε8Ι М8 т^=334 [М+Н].
Пример 116. Получение (+)-7-фтор-2-метил-8-(6-метилпиридазин-3-ил)-5-фенил-2,3,4,5-тетрагидро1Н-бензо[с]азепинтартрата и (-)-7-фтор-2-метил-8-(6-метилпиридазин-3-ил)-5-фенил-2,3,4,5-тетрагидро1Н-бензо[с]азепин-Ь-тартрата.
В соответствии с общим способом, описанным выше в примере 110, получали следующие продукты:
(+)-7-фтор-2-метил-8-(6-метилпиридазин-3-ил)-5-фенил-2,3,4,5-тетрагидро-1Нбензо[с]азепинтартрата:
т.пл. 112-114°С;
!Н ЯМР (СП3ОП, 500 МГц): δ 8,10 (д, 1=7,2 Гц, 1Н), 7,97 (д, 1=8,7 Гц, 1Н), 7,69 (д, 1=8,7 Гц, 1Н),
7.47- 7,44 (м, 2Н), 7,38-7,35 (м, 1Н), 7,29 (д, 1=7,2 Гц, 1Н), 6,65 (ушир., 1Н), 4,78-4,65 (м, 2Н), 4,45-4,43 (м, 1Н), 4,40 (с, 2Н), 3,69-3,60 (м, 2Н), 2,86 (с, 3Н), 2,74 (с, 3Н), 2,65-2,58 (м, 1Н), 2,44-2,41 (м, 1Н);
Ε8Ι М8 т^=334 [М+Н]; (-)-7-фтор-2-метил-8-(6-метилпиридазин-3-ил)-5-фенил-2,3,4,5-тетрагидро-1Нбензо[с]азепинтартрат:
т.пл. 102-104°С;
!Н ЯМР (СП3ОП, 500 МГц): δ 8,10 (д, 1=7,2 Гц, 1Н), 7,97 (д, 1=8,7 Гц, 1Н), 7,69 (д, 1=8,7 Гц, 1Н),
7,47-7,44 (м, 2Н), 7,38-7,35 (м, 1Н), 7,29 (д, 1=7,2 Гц, 1Н), 6,65 (ушир., 1Н), 4,78-4,65 (м, 2Н), 4,45-4,43 (м, 1Н), 4,40 (с, 2Н), 3,69-3,60 (м, 2Н), 2,86 (с, 3Н), 2,74 (с, 3Н), 2,65-2,58 (м, 1Н), 2,44-2,41 (м, 1Н);
Ε8Ι М8 т^=334 [М+Н].
Пример 117. Получение 2-метил-8-(6-метилпиридазин-3-ил)-5-(3-(трифторметил)фенил)-2,3,4,5тетрагидро-1Н-бензо[с]азепин-Ь-тартрата (энантиомеры 1 и 2).
В соответствии с общим способом, описанным выше в примере 110, получали следующие продукты:
2-метил-8-(6-метилпиридазин-3-ил)-5-(3-(трифторметил)фенил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Нбензо[с]азепинтартрат, энантиомер 1:
т.пл. 100-102°С;
!Н ЯМР (СП3ОП, 500 МГц): δ 8,23 (с, 1Н), 8,07 (д, 1=8,8 Гц, 1Н), 7,97 (д, 1=8,2 Гц, 1Н), 7,70-7,63 (м,
- 163 019115
3Н), 7,57-7,55 (м, 2Н), 4,87-4,73 (м, 2Н), 4,50-4,40 (м, 5Н), 3,65-3,50 (м, 2Н), 2,92 (с, 3Н), 2,72 (с, 3Н), 2,662,64 (м, 1Н), 2,46-2,43 (м, 1Н);
Е8I М8 т/ζ 398 [М+Н];
2-метил-8-(6-метилпиридазин-3-ил)-5-(3-(трифторметил)фенил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Нбензо[с]азепинтартрат, энантиомер 2:
т.пл. 108-110°С;
Ή ЯМР ((ΊΗ/Ιλ 500 МГц): δ 8,23 (с, 1Н), 8,07 (д, 1=8,8 Гц, 1Н), 7,97 (д, 1=8,2 Гц, 1Н), 7,70-7,63 (м, 3Н), 7,57-7,55 (м, 2Н), 4,87-4,73 (м, 2Н), 4,50-4,40 (м, 4Н), 3,65-3,50 (м, 2Н), 2,92 (с, 3Н), 2,72 (с, 3Н), 2,662,64 (м, 1Н), 2,46-2,43 (м, 1Н);
Е8I М8 т/ζ 398 [М+Н].
Пример 118. Получение (+)-2-метил-8-(6-метилпиридазин-3-ил)-5-(4-трифторметокси)фенил-
2.3.4.5- тетрагидро-1Н-бензо[с]азепин-Ь-тартрата и (-)-2-метил-8-(6-метилпиридазин-3-ил)-5-(4- трифторметокси)фенил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[с]азепин-Ь-тартрата.
В соответствии с общим способом, описанным выше в примере 110, получали следующие продукты:
(+)-2-метил-8-(6-метилпиридазин-3-ил)-5-(4-трифторметокси)фенил-2,3,4,5-тетрагидро-1Нбензо[с]азепинтартрат:
т.пл. 116-118°С;
Ή ЯМР ((ΊΗ/Ιλ 500 МГц): δ 8,21 (с, 1Н), 8,08 (д, 1=8,6 Гц, 1Н), 7,98 (д, 1=8,0 Гц, 1Н), 7,69 (д, 1=8,6 Гц, 1Н), 7,38-7,33 (м, 4Н), 6,99 (ушир., 1Н), 4,73-4,71 (м, 2Н), 4,45-4,41 (м, 3Н), 3,65-3,55 (м, 2Н),
2,90 (с, 3Н), 2,72 (с, 3Н), 2,61-2,59 (м, 1Н), 2,48-2,40 (м, 1Н);
Е8I М8 т/ζ 414 [М+Н];
(-)-2-метил-8-(6-метилпиридазин-3-ил)-5-(4-трифторметокси)фенил-2,3,4,5-тетрагидро-1Нбензо[с]азепинтартрат:
т.пл. 118-120°С;
Ή ЯМР ((ΊΗ/Ιλ 500 МГц): δ 8,21 (с, 1Н), 8,08 (д, 1=8,6 Гц, 1Н), 7,98 (д, 1=8,0 Гц, 1Н), 7,69 (д, 1=8,6 Гц, 1Н), 7,38-7,33 (м, 4Н), 6,99 (ушир., 1Н), 4,73-4,71 (м, 2Н), 4,45-4,41 (м, 3Н), 3,65-3,55 (м, 2Н),
2,90 (с, 3Н), 2,72 (с, 3Н), 2,61-2,59 (м, 1Н), 2,48-2,40 (м, 1Н);
Е8I М8 т/ζ 414 [М+Н].
Пример 119. Получение (+)-5-(3,4-дифторфенил)-2-метил-8-(6-метилпиридазин-3-ил)-2,3,4,5тетрагидро-1Н-бензо[с]азепин-Ь-тартрата и (-)-5-(3,4-дифторфенил)-2-метил-8-(6-метилпиридазин-3-ил)-
2.3.4.5- тетрагидро-1Н-бензо[с]азепинтартрата.
В соответствии с общим способом, описанным выше в примере 110, получали следующие продукты:
(+)-5-(3,4-дифторфенил)-2-метил-8-(6-метилпиридазин-3-ил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[с]азепинЬ-тартрат:
т.пл. 100-102°С;
Ή ЯМР ((ΊΗ/Ιλ 500 МГц): δ 8,19 (с, 1Н), 8,09 (д, 1=8,7 Гц, 1Н), 8,00 (д, 1=7,8 Гц, 1Н), 7,69 (д, 1=8,7 Гц, 1Н), 7,36-7,28 (м, 1Н), 7,24-7,16 (м, 1Н), 7,07-6,95 (м, 2Н), 4,68 (д, 1=8,3 Гц, 2Н), 4,45 (д, 1=11,7 Гц, 1Н), 4,40 (с, 2Н), 3,59 (ушир., 2Н), 2,89 (с, 3Н), 2,72 (с, 3Н), 2,53-2,50 (м, 1Н), 2,49-2,47 (м, 1Н);
Е8I М8 Μ/ζ=366 [М+Н]+;
(-)-5-(3,4-дифторфенил)-2-метил-8-(6-метилпиридазин-3-ил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[с]азепинЬ-тартрат:
т.пл. 100-104°С;
Ή ЯМР ((ΊΗ/Ιλ 500 МГц): δ 8,19 (с, 1Н), 8,09 (д, 1=8,7 Гц, 1Н), 8,00 (д, 1=7,8 Гц, 1Н), 7,69 (д, 1=8,7 Гц, 1Н), 7,36-7,28 (м, 1Н), 7,24-7,16 (м, 1Н), 7,07-6,95 (м, 2Н), 4,68 (д, 1=8,3 Гц, 2Н), 4,45 (д, 1=11,7 Гц, 1Н), 4,40 (с, 2Н), 3,59 (ушир., 2Н), 2,89 (с, 3Н), 2,72 (с, 3Н), 2,53-2,50 (м, 1Н), 2,49-2,47 (м, 1Н);
Е8I М8 Μ/ζ=366 [М+Н]+.
Пример 120. Получение (+/-)-2-(8-метокси-2-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[с]азепин-5ил)тиазолцитрата.
Стадия А. К раствору м-анисового альдегида (205 г, 1,5 моль) в метаноле (800 мл) при комнатной температуре добавляли 40% метиламина в воде (130 мл, 1,5 моль). Полученный раствор охлаждали до 0°С и затем добавляли частями боргидрид натрия (83 г, 2,3 моль). Реакционный раствор перемешивали при 0°С 2 ч и затем нагревали до комнатной температуры. Полученную реакционную смесь концентрировали в вакууме и разбавляли водой. Органическую фазу отделяли, разбавляли этилацетатом, промывали смесью 1:1 вода/солевой раствор, высушивали над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме, получая желаемый бензиламин (158,5 г, 70%) в форме прозрачного масла. Объединенные водные экстракты экстрагировали дихлорметаном (3х). Объединенные органические экстракты промывали смесью 1:1 вода/солевой раствор, высушивали над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме, получая желаемый бензиламин (66,7 г, 29%) в форме прозрачного масла:
- 164 019115
Ή ЯМР (300 МГц, СОС13): δ 7,24 (т, 1=8,4 Гц, 1Н), 6,91-6,78 (м, 3Н), 3,81 (с, 3Н), 3,73 (с, 2Н), 2,46 (с, 3Н).
Стадия В. Этилакрилат (33,0 мл, 298 ммоль) добавляли при 0°С к перемешиваемой смеси бензиламина (15,0 г, 99,2 ммоль) со стадии А и уксусной кислоты (3 мл). Смесь нагревали при 80°С в течение 4 ч и давали охладиться до комнатной температуры, после чего разбавляли дихлорметаном (300 мл). Реакционную смесь промывали насыщенным NаНСΟ3, высушивали над №28О4 и концентрировали в вакууме. Остаток обрабатывали толуолом и полученный раствор концентрировали в вакууме, чтобы удалить остаточный этилакрилат, получая сложный эфир (25,0 г, 100%) в форме бесцветного масла:
Ή ЯМР (500 МГц, СОС13): δ 7,22 (т, 1=8,0 Гц, 1Н), 6,89-6,86 (м, 2Н), 6,78 (дд, 1=8,2, 2,5 Гц, 1Н), 4,13 (кв, 1=7,1 Гц, 2Н), 3,80 (с, 3Н), 3,48 (с, 2Н), 2,74 (т, 1=7,2 Гц, 2Н), 2,51 (т, 1=7,2 Гц, 2Н), 2,21 (с, 3Н), 1,25 (т, 1=7,1 Гц, 3Н).
Стадия С. К перемешиваемому раствору сложного эфира (25,0 г, 99,2 ммоль) со стадии В в метаноле (210 мл) при комнатной температуре добавляли раствор №1ОН (4,0 г, 100,0 ммоль) в воде (90 мл). Через 16 ч реакционную смесь концентрировали в вакууме. Остаток обрабатывали толуолом и полученный раствор концентрировали в вакууме, чтобы удалять остаточную воду, получая натриевую соль (24,5 г, 100%) в форме твердого вещества белого цвета:
Ή ЯМР (300 МГц, СО3ОП): δ 7,20 (т, 1=1,9 Гц, 1Н), 6,93-6,85 (м, 2Н), 6,79 (дд, 1=8,2, 1,7 Гц, 1Н),
4.91 (с, 2Н), 3,78 (с, 3Н), 2,78-2,72 (м, 2Н), 2,45-2,38 (м, 2Н), 2,20 (с, 3Н).
Стадия Ό. Смесь натриевой соли (24,3 г, 99,2 ммоль) со стадии С и 85% полифосфорной кислоты (200 г) нагревали при 100-110°С в течение 16 ч с медленным перемешиванием в атмосфере Ν2. Реакционную колбу охлаждали в ванне со льдом и добавляли воду до растворения вязкой реакционной смеси. Раствор доводили до рН 8-9 медленным добавлением 6н. №1ОН и водную фазу экстрагировали дихлорметаном (3х500 мл). Объединенные экстракты высушивали над №28О4 и концентрировали в вакууме, получая кетон (12,05 г, 60%) в форме коричневого масла, которое сохраняли при -20°С:
Ή ЯМР (300 МГц, СОС13): δ 7,82 (д, 1=8,6 Гц, 1Н), 6,87 (дд, 1=8,6, 2,5 Гц, 1Н), 6,69 (д, 1=2,5 Гц, 1Н),
3.92 (с, 2Н), 3,87 (с, 3Н), 2,87-2,78 (м, 4Н), 2,43 (с, 3Н);
Е81 М8 ιη/ζ=206 [М+Н]+.
Стадия Е. К перемешиваемому раствору тиазола (0,69 мл, 9,72 ммоль) в ТГФ (15 мл) при -78°С в атмосфере Ν2 добавляли по каплям н-бутиллитий (3,90 мл 2,5 М раствора в гексанах, 9,72 ммоль). Через 30 мин добавляли раствор кетона (0,50 г, 2,43 ммоль) со стадии Ό в ТГФ (5 мл) и смесь перемешивали в течение 2 ч, после чего добавляли метанол (5 мл). Реакционной смеси давали нагреться до комнатной температуры, после чего разделяли простым диэтиловым эфиром и солевым раствором. Органический слой высушивали над №ь8О4 и концентрировали в вакууме. Очистка флэш-хроматографией на колонке (50-100% дихлорметан/(дихлорметан/метанол/концентрированный гидроксид аммония; 90:9:1 об./об.)) привела к спирту (475 мг, 67%) в форме твердого вещества пурпурного цвета:
Ή ЯМР (300 МГц, СОС13): δ 7,82 (д, 1=3,3 Гц, 1Н), 7,33 (д, 1=3,3 Гц, 1Н), 6,95-6,85 (м, 1Н), 6,68-6,63 (м, 2Н), 3,94-3,77 (м, 2Н), 3,77 (с, 3Н), 3,19-3,08 (м, 1Н), 2,90-2,80 (м, 1Н), 2,75-2,65 (м, 1Н), 2,45-2,35 (м, 1Н), 2,43 (с, 3Н);
Е81 М8 ιη/ζ=291 [М+Н]+.
Стадия Г. К раствору спирта (50 мг, 0,17 ммоль) со стадии Е в толуоле (2 мл) добавляли птолуолсульфоновую кислоту (33 мг, 0,19 ммоль), затем 1,2-дихлорэтан, чтобы помочь растворению. Смесь нагревали при 85°С в течение 3 ч, давали охладиться до комнатной температуры, промывали насыщенным NаНСΟ3 и концентрировали в вакууме. Сырой промежуточный алкен растворяли в метаноле (15 мл) и трифторуксусной кислоте (1 мл) и гидрировали с использованием гидроксида палладия(11) (75 мг) при 30 р§1 в течение 2 ч, используя аппарат Парра для гидрирования. Реакционную смесь фильтровали через целит, концентрировали в вакууме и разделяли дихлорметаном и насыщенным NаНСΟ3. Органический слой отделяли, высушивали над №ь8О4 и концентрировали в вакууме. Очисткой флэшхроматографией на колонке (0-10% метанол/дихлорметан) получали бензазепин (24 мг, 51%) в форме бесцветного масла:
Ή ЯМР (300 МГц, СОС13): δ 7,78 (д, 1=3,3 Гц, 1Н), 7,23 (д, 1=3,3 Гц, 1Н), 7,04-6,93 (м, 1Н), 6,77-6,68 (м, 2Н), 4,54 (дд, 1=6,5, 2,6 Гц, 1Н), 3,81 (с, 3Н), 3,81-3,60 (м, 2Н), 3,20-3,10 (м, 1Н), 3,01-2,92 (м, 1Н), 2,58-2,46 (м, 1Н), 2,39-2,26 (м, 1Н), 2,31 (с, 3Н);
Е81 М8 ιη/ζ=275 [М+Н]+.
Стадия С. К раствору бензазепина (24 мг, 0,09 ммоль) со стадии Г в метаноле (3 мл) добавляли лимонную кислоту (17 мг, 0,09 ммоль). Смесь перемешивали до получения гомогенного раствора, затем концентрировали в вакууме, получая (+/-)-2-(8-метокси-2-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[с]азепин-5ил)тиазолцитрат (41 мг, 100%) в форме твердого вещества белого цвета:
Ή ЯМР (300 МГц СО3ОП): δ 7,82 (д, 1=3,3 Гц, 1Н), 7,52 (д, 1=3,3 Гц, 1Н), 7,26-7,14 (м, 1Н), 7,04-
6,93 (м, 2Н), 4,75-4,85 (м, 1Н), 4,37-4,22 (м, 2Н), 3,83 (с, 3Н), 3,75-3,63 (м, 1Н), 3,55-3,43 (м, 1Н), 2,85-2,67 (м, 8Н), 2,58-2,43 (м, 1Н);
Е81 М8 ιη/ζ=275 [М+Н]+.
- 165 019115
Пример 121. Получение (+/-)-2-метил-8-морфолино-5-(4-метил-3,4-дигидро-2Н-бензо[Ь][1,4]оксазин-7-ил)-2,3-дигидро-1Н-бензо [с]азепин-Ь-тартрата.
Стадия Α. Смесь 5-бромфталида (21,7 г, 0,10 моль) и дихлортрифенилфосфорана (45,6 г, 0,13 моль) нагревали при 180°С в течение 2 ч. Смеси давали охладиться до 0°С и затем добавляли метанол (26 мл) и пиридин (26 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. К смеси добавляли гексаны (520 мл) и воду (260 мл). Полученный осадок удаляли фильтрацией. Органический слой фильтрата отделяли и промывали солевым раствором, высушивали над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении, получая желаемый бензилхлорид (25,8 г, 98%), который использовали на следующей стадии без дальнейшей очистки.
Стадия В. К смеси бензилхлорида (25,8 г, 97,9 ммоль) со стадии А и 3-(метиламино)этилпропионата (14,0 г, 107 ммоль) добавляли карбонат калия (40,6 г, 294 ммоль). Реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 6 ч. Растворитель удаляли при пониженном давлении. Остаток разделяли между этилацетатом и водой. Органический слой отделяли и водный слой экстрагировали этилацетатом (2х). Объединенные органические экстракты промывали солевым раствором, высушивали над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении, получая желаемый бензиламин (34,5 г, 98%), который использовали на следующей стадии без дальнейшей очистки:
!Н ЯМР (500 МГц, СИС13): δ 7,73 (д, 1=1,7 Гц, 1Н), 7,64 (д, 1=8,3 Гц, 1Н), 7,42 (дд, 1=8,3, 1,9 Гц, 1Н), 4,14 (кв, 1=7,1 Гц, 2Н), 3,87 (с, 2Н), 3,80 (с, 2Н), 2,76 (т, 1=7,2 Гц, 2Н), 2,48 (т, 1=7,2 Гц, 2Н), 2,20 (с, 3Н), 1,24 (т, 1=7,1 Гц, 3Н);
ΕδΙ Μδ Μ/ζ=358, 360 [М+Н]+.
Стадия С. К раствору бензиламина (34,5 г, 96,3 ммоль) со стадии В в тетрагидрофуране (500 мл) при -30°С добавляли 1 М раствор трет-бутоксида калия (203 мл, 203 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при температуре от -30 до -20°С в течение 10 мин и затем гасили насыщенным раствором хлорида аммония. Смесь экстрагировали этилацетатом (3х). Объединенные органические экстракты промывали солевым раствором, высушивали над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении, получая смесь желаемых сложных этиловых и метиловых эфиров (32,2 г, 99%), которую использовали на следующей стадии без дальнейшей очистки.
Стадия Ό. К смеси сложных эфиров (32,0 г, 100 ммоль) со стадии С и уксусной кислоты (75 мл) в концентрированной соляной кислоте (150 мл) добавляли йодид натрия (22,5 г, 0,15 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 110°С в течение 20 ч. Большую часть растворителя удаляли при пониженном давлении. Остаток нейтрализовывали до рН>8 и затем экстрагировали дихлорметаном (3х). Объединенные органические экстракты промывали солевым раствором, высушивали над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали флэш-хроматографией на колонках (3-5% метанол/дихлорметан), получая желаемый кетон (14,8 г, 48% за 4 стадии) в форме полутвердого вещества темно-коричневого цвета:
!Н ЯМР (500 МГц, СИС13): δ 7,64 (д, 1=8,2 Гц, 1Н), 7,50 (дд, 1=8,2, 1,9 Гц, 1Н), 7,37 (д, 1=1,8 Гц, 1Н), 3,89 (с, 2Н), 2,87-2,82 (м, 4Н), 2,43 (с, 3Н);
ΕδΙ Μδ т^=254, 256 [М+Н]+.
Стадия Ε. К раствору 7-бромбензоксазина (1,01, 4,41 ммоль) в тетрагидрофуране (10 мл) при -78°С добавляли 2,5 М н-бутиллития в гексанах (1,7 мл, 4,25 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при -78°С в течение 20 мин и затем помещали в охлажденный до -78°С раствор кетона со стадии Ό (1,02 г, 4,01 ммоль) в тетрагидрофуране (10 мл). Реакционную смесь перемешивали при -78°С в течение 3 ч и затем давали нагреться до комнатной температуры в течение ночи. Смесь гасили насыщенным раствором хлорида аммония и экстрагировали этилацетатом (3х). Объединенные органические экстракты промывали солевым раствором, высушивали над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали флэш-хроматографией на колонках (3-5% метанол/дихлорметан), получая желаемый третичный спирт (300 мг, 37%):
!Н ЯМР (500 МГц, СИС13): δ 7,32 (ушир., 2Н), 7,25 (с, 1Н), 6,67 (д, 1=8,3 Гц, 1Н), 6,63 (д, 1=1,8 Гц, 1Н), 6,60 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 4,28 (т, 1=4,4 Гц, 2Н), 3,72 (д, 1=14,9 Гц, 1Н), 3,54 (д, 1=14,9 Гц, 1Н), 3,27 (т, 1=4,4 Гц, 2Н), 3,04-2,99 (м, 1Н), 2,88 (с, 3Н), 2,88-2,84 (м, 1Н), 2,46-2,33 (м, 2Н), 2,31 (с, 3Н);
ΕδΙ Μδ ιη/ζ=403, 405 [М+Н]+.
Стадия Р. Смесь третичного спирта (300 мг, 0,744 ммоль) со стадии Е и трифторуксусной кислоты (2 мл) в дихлорметане (10 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Полученную смесь разбавляли дихлорметаном (100 мл) и нейтрализовали насыщенным бикарбонатом натрия. Органический слой отделяли и промывали солевым раствором, высушивали над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении, получая (2)-7-(8-бром-2-метил-2,3-дигидро-1Н-бензо[с]азепин-5ил)-4-метил-3,4-дигидро-2Н-бензо[Ь][1,4]оксазин (270 мг, 94%), который использовали на следующей стадии без дальнейшей очистки:
!Н ЯМР (500 МГц, СИС13): δ 7,56 (д, 1=1,8 Гц, 1Н), 7,47 (дд, 1=8,3, 1,8 Гц, 1Н), 7,11 (д, 1=8,3 Гц, 1Н), 6,75 (дд, 1=8,3, 2,0 Гц, 1Н), 6,71 (д, 1=2,0 Гц, 1Н), 6,60 (д, 1=8,3 Гц, 1Н), 6,37 (т, 1=7,3 Гц, 1Н), 4,29 (т, 1=4,4 Гц, 2Н), 3,64 (с, 2Н), 3,30 (т, 1=4,4 Гц, 2Н), 2,95 (д, 1=6,8 Гц, 2Н), 2,91 (с, 3Н), 2,53 (с, 3Н);
- 166 019115
ΕΙ^ М8 μ/ζ=385, 387 [М+Н]+.
Стадия С. К раствору дигидробензазепина (270 мг, 0,70 ммоль) со стадии Р в пиридине (15 мл) добавляли частями карбонат калия (967 мг, 7,0 ммоль) и п-толуолсульфонилгидразид (672 мг, 3,5 ммоль). Реакционный раствор нагревали с обратным холодильником в течение 24 ч и затем охлаждали до комнатной температуры. Полученную реакционную смесь фильтровали через целит. Слой целита промывали этилацетатом. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток растворяли в этилацетате, промывали водой и солевым раствором, высушивали над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали флэш-хроматографией на колонке (3% метанол/дихлорметан), получая желаемый 8-бромтетрагидробензазепин (176 мг, 65%):
'|| ЯМР (500 МГц, СОС13): δ 7,28 (д, 1=2,1 Гц, 1Н), 7,19 (дд, 1=8,2, 1,7 Гц, 1Н), 6,64 (д, 1=8,2 Гц, 2Н), 6,60-6,56 (м, 2Н), 4,31 (т, 1=4,4 Гц, 2Н), 4,12 (д, 1=9,9 Гц, 1Н), 3,83 (ушир., 1Н), 3,69 (д, 1=14,2 Гц, 1Н), 3,26 (т, 1=4,4 Гц, 2Н), 3,13-3,10 (м, 1Н), 2,95-2,90 (м, 1Н), 2,89 (с, 3Н), 2,32 (с, 3Н), 2,24-2,17 (м, 1Н), 2,062,04 (м, 1Н);
Ε8I М8 μ/ζ=387, 389 [М+Н]+.
Стадия Н. К раствору 8-бромтетрагидробензазепина (72 мг, 0,186 ммоль) со стадии С в толуоле (2 мл) добавляли морфолин (33 мг, 0,372 ммоль), карбонат цезия (182 мг, 0,558 ммоль) и 2-(дициклогексилфосфино)-2',4',6'-три-изопропил-1,1'-дифенил (18 мг, 0,037 ммоль). Полученную смесь дегазировали аргоном в течение 5 мин и затем добавляли ацетат палладия(П) (5 мг, 0,019 ммоль). Реакционный раствор нагревали с обратным холодильником в атмосфере аргона в течение 2 ч и затем охлаждали до комнатной температуры. Полученную смесь разделяли между этилацетатом и водой. Объединенные органические экстракты промывали солевым раствором, высушивали над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Полученный сырой продукт очищали флэшхроматографией на колонке [от 3 до 5% метанола (содержащего 10% концентрированный гидроксид аммония)/дихлорметан], получая 8-морфолинобензазепин (40 мг, 55%):
'|| ЯМР (СВС13, 500 МГц): δ 6,72 (д, 1=2,5 Гц, 1Н), 6,65-6,59 (м, 5Н), 4,31 (т, 1=4,4 Гц, 2Н), 4,11 (д, 1=8,8 Гц, 1Н), 3,85-3,83 (м, 5Н), 3,69 (д, 1=13,8 Гц, 1Н), 3,25 (т, 1=4,4 Гц, 2Н), 3,12-3,08 (м, 5Н), 2,93-2,90 (м, 1Н), 2,88 (с, 3Н), 2,33 (с, 3Н), 2,24-2,17 (м, 1Н), 2,07 (ушир., 1Н);
Ε8I М8 ιη/ζ=394 [М+Н]+.
Стадия I. К раствору 8-морфолинобензазепина со стадии Н (40 мг, 0,102 ммоль) в метаноле (1 мл) добавляли Ь-винную кислоту (15,3 мг, 0,102 ммоль). Растворитель удаляли при пониженном давлении. Остаток растворяли с ацетонитрилом (1 мл) и водой (0,5 мл). Полученный раствор лиофилизировали в течение ночи, получая (+/-)-2-метил-8-морфолино-5-(4-метил-3,4-дигидро-2Н-бензо[Ь][1,4]-оксазин-7ил)-2,3-дигидро-1Н-бензо[с]азепин-Ь-тартрат (45 мг, 99%, АИС ВЭЖХ 96,8%) в форме твердого вещества грязно-белого цвета:
'|| ЯМР (С1);О1Е 500 МГц): δ 7,01 (д, 1=1,9 Гц, 1Н), 6,91-6,87 (м, 2Н), 6,69 (д, 1=8,3 Гц, 1Н), 6,56 (д, 1=8,0 Гц, 1Н), 4,43-4,40 (м, 1Н), 4,39 (с, 2Н), 4,30-4,28 (м, 2Н), 4,25 (т, 1=4,4 Гц, 2Н), 3,82 (т, 1=4,7 Гц, 4Н),
3.50- 3,44 (м, 2Н), 3,22 (т, 1=4,4 Гц, 2Н), 3,15 (т, 1=4,7 Гц, 4Н), 2,86 (с, 3Н), 2,82 (с, 3Н), 2,48 (ушир., 1Н), 2,34-2,31 (м, 1Н);
Ε8I М8 ιη/ζ=394 [М+Н]+.
Пример 122. Получение (+/-)-2-метил-8-(6-метилпиридазин-3-ил)-5-(4-метил-3,4-дигидро-2Нбензо[Ь] [ 1,4] -оксазин-7-ил)-2,3-дигидро-1Н-бензо [с]азепин-Ь-тартрата.
В соответствии с общим способом, описанным выше в примере 121, получали следующий продукт: (+/-)-2-метил-8-(6-метилпиридазин-3 -ил)-5-(4-метил-3,4-дигидро-2Н-бензо [Ь] [ 1,4] -оксазин-7 -ил)2,3-дигидро-1Н-бензо[с]азепин-Ь-тартрат:
'|| ЯМР ((ΊΜΙΙλ 500 МГц): δ 8,17 (с, 1Н), 8,09 (д, 1=8,8 Гц, 1Н), 7,99 (д, 1=6,1 Гц, 1Н), 7,69 (д, 1=8,8 Гц, 1Н), 7,13 (ушир., 1Н), 6,73 (д, 1=8,2 Гц, 1Н), 6,63 (д, 1=7,7 Гц, 1Н), 6,55 (с, 1Н), 4,67 (ушир., 1Н),
4.51- 4,47 (м, 2Н), 4,44 (с, 3Н), 4,27 (т, 1=4,3 Гц, 2Н), 3,60 (ушир., 2Н), 3,24 (т, 1=4,3 Гц, 2Н), 2,91 (с, 3Н), 2,88 (с, 3Н), 2,73 (с, 3Н), 2,60-2,55 (м, 1Н), 2,42-2,39 (м, 1Н);
Ε8I М8 ιη/ζ=401 [М+Н]+.
Пример 123. Получение (+/-)-2-метил-8-морфолино-5-(2,3-дигидробензо[Ь][1,4]-диоксин-6-ил)-2,3дигидро -1Н-бензо [с]азепин-Ь -тартрата.
В соответствии с общим способом, описанным выше в примере 121, получали следующий продукт: (+/-)-2-метил-8-морфолино-5-(2,3-дигидробензо[Ь] [ 1,4] -диоксин-6-ил)-2,3-дигидро-1Нбензо[с]азепин-Ь-тартрат:
'|| ЯМР (СШОЕ 500 МГц): δ 7,02 (с, 1Н), 6,90 (д, 1=7,9 Гц, 1Н), 6,83-6,81 (м, 2Н), 6,61 (ушир., 2Н), 4,42 (ушир., 1Н), 4,41 (с, 2Н), 4,35 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 4,27 (д, 1=13,8 Гц, 1Н), 4,22 (д, 1=1,6 Гц, 4Н), 3,833,81 (м, 4Н), 3,51 (ушир., 2Н), 3,16-3,14 (м, 4Н), 2,83 (с, 3Н), 2,48 (ушир., 1Н), 2,35-2,32 (м, 1Н);
Ε8I М8 ιη/ζ=381 [М+Н]+.
- 167 019115
Пример 124. Получение (-)-2-метил-8-(6-метилпиридазин-3-ил)-5-(2,3-дигидробензо[Ь][1,4]диоксин-6-7-ил)-2,3-дигидро-1Н-бензо[с]азепин-Ь-тартрата и (+)-2-метил-8-(6-метилпиридазин-3-ил)-5(2,3-дигидробензо[Ь][1,4]-диоксин-6-7-ил)-2,3-дигидро-1Н-бензо[с]азепин-Ь-тартрата.
В соответствии с общим способом, описанным выше в примере 121, получали следующие продукты:
(-)-2-метил-8-(6-метилпиридазин-3 -ил)-5-(2,3-дигидробензо [Ь] [ 1,4] -диоксин-6-7 -ил)-2,3-дигидро1Н-бензо[с]азепин-Ь-тартрат:
'|| ЯМР (СП3ОП, 500 МГц): δ 8,17 (ушир., 1Н), 8,09 (д, 1=8,6 Гц, 1Н), 7,99 (д, 1=7,5 Гц, 1Н), 7,69 (д, 1=8,6 Гц, 1Н), 7,08 (ушир., 1Н), 6,87 (д, 1=8,1 Гц, 1Н), 6,68 (д, 1=7,9 Гц, 2Н), 4,69 (ушир., 1Н), 4,55 (д, 1=7,7 Гц, 1Н), 4,46 (д, 1=13,3 Гц, 1Н), 4,41 (с, 2Н), 4,25 (с, 4Н), 3,60 (ушир., 2Н), 2,90 (с, 3Н), 2,73 (с, 3Н), 2,55 (ушир., 1Н), 2,42-2,39 (м, 1Н);
Ε8Σ М8 т/ζ 388 [М+Н]+;
(+)-2-метил-8-(6-метилпиридазин-3 -ил)-5 -(2,3-дигидробензо[Ь] [ 1,4] -диоксин-6-7-ил)-2,3-дигидро1Н-бензо[с]азепин-Ь-тартрат:
'|| ЯМР (СП3ОП, 500 МГц): δ 8,16 (ушир., 1Н), 8,09 (д, 1=8,7 Гц, 1Н), 7,99 (д, 1=7,6 Гц, 1Н), 7,69 (д, 1=8,7 Гц, 1Н), 7,08 (ушир., 1Н), 6,87 (д, 1=8,2 Гц, 1Н), 6,69-6,67 (м, 2Н), 4,67 (ушир., 1Н), 4,55 (д, 1=8,1 Гц, 1Н), 4,45 (д, 1=13,3 Гц, 1Н), 4,40 (с, 2Н), 3,59 (ушир., 2Н), 2,89 (с, 3Н), 2,72 (с, 3Н), 2,55 (ушир., 1Н), 2,42-
2,39 (м, 1Н);
Ε8Σ М8 т/ζ 388 [М+Н]+.
Пример 125. Получение (2)-8-метокси-2-метил-5-п-толил-2,3-дигидро-1Н-бензо[с]азепин-Ьтартрата.
Стадия А. К раствору м-анисового альдегида (205 г, 1,5 моль) в метаноле (800 мл) при комнатной температуре добавляли метиламин (40% в воде, 130 мл, 1,5 моль). Полученный раствор охлаждали до 0°С и затем добавляли частями боргидрид натрия (83 г, 2,3 моль). Реакционный раствор перемешивали при 0°С в течение 2 ч и затем нагревали до комнатной температуры. Реакционную смесь концентрировали в вакууме и разбавляли водой. Органическую фазу отделяли, разбавляли этилацетатом, промывали смесью 1:1 вода/солевой раствор, высушивали над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме, получая желаемый бензиламин (158,5 г, 70%) в форме прозрачного масла. Объединенный водный экстракт экстрагировали дихлорметаном (3х). Объединенные метиленхлоридные экстракты промывали смесью 1:1 вода/солевой раствор, высушивали над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме, получая желаемый бензиламин (66,7 г, 29%) в форме прозрачного масла:
'|| ЯМР (300 МГц, СОС13): δ 7,24 (т, 1=8,4 Гц, 1Н), 6,91-6,78 (м, 3Н), 3,81 (с, 3Н), 3,73 (с, 2Н), 2,46 (с, 3Н).
Стадия В. К смеси бензиламина (30 г, 198 ммоль) со стадии А и этилакрилата (65 мл, 600 ммоль) добавляли уксусную кислоту (6 мл). Полученную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 90 мин, охлаждали до комнатной температуры и концентрировали в вакууме. Полученный остаток растворяли в дихлорметане, промывали водным бикарбонатом натрия, высушивали над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Полученный сырой продукт использовали на следующей стадии без дальнейшей очистки:
'|| ЯМР (500 МГц, СОС13): δ 7,21 (т, 1=8,0 Гц, 1Н), 6,88-6,87 (м, 2Н), 6,79 (дд, 1=8,0, 2,5 Гц, 1Н), 4,14 (кв, 1=7,0 Гц, 2Н), 3,80 (с, 3Н), 3,49 (с, 2Н), 2,74 (т, 1=7,0 Гц, 2Н), 2,51 (т, 1=7,0 Гц, 2Н), 2,21 (с, 3Н), 1,25 (т, 1=7,0 Гц, 3Н).
Стадия С. К раствору сложного эфира (198 ммоль) со стадии В в метаноле (500 мл) добавляли водный раствор гидроксида натрия (200 мл, 2 М). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч и затем концентрировали в вакууме. Полученный остаток растворяли в воде, устанавливали рН 7 и экстрагировали хлороформом (3х) и смесью 3:1 хлороформ/2-пропанол (3х). Объединенные органические экстракты высушивали над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме, получая желаемую кислоту (25 г, 56%) в форме светло-зеленого масла, которое использовали на следующей стадии без дальнейшей очистки.
Стадия Ό. Смесь кислоты (24 г, 107 ммоль) со стадии С и полифосфорной кислоты (180 г) нагревали при 100-110°С в течение 18 ч. Полученный жидкий раствор растворяли в дихлорметане и воде, нейтрализовывали до рН>8 и затем экстрагировали дихлорметаном (5х). Объединенные органические экстракты высушивали над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Полученный остаток очищали флэш-хроматографией на колонках (от 99:0,9:0,1 до 95:4,5:0,5 дихлорметан/метанол/концентрированный гидроксид аммония), получая желаемый кетон (8,5 г, 39%) в форме темного красноватого масла:
'|| ЯМР (500 МГц, СОС13): δ 7,81 (д, 1=8,5 Гц, 1Н), 6,87 (дд, 1=8,5, 2,5 Гц, 1Н), 6,90 (д, 1=2,5 Гц, 1Н),
3,91 (с, 2Н), 3,86 (с, 3Н), 2,86-2,80 (м, 4Н), 2,42 (с, 3Н);
Ε8Σ М8 т/ζ 206 [М+Н]+.
- 168 019115
Стадия Е. К раствору кетона (2,6 г, 12,7 ммоль) в ТГФ (100 мл) при -78°С медленно добавляли раствор бис-(триметилсилил)амида лития (14 мл, 14 ммоль, 1 М в ТГФ). Реакционный раствор перемешивали при -78°С в течение 30 мин и затем медленно добавляли раствор Ν-фенилтрифторметансульфонимида (5,0 г, 14 ммоль) в ТГФ (20 мл). Реакционному раствору давали нагреться до комнатной температуры, перемешивали в течение 10 ч, гасили водным насыщенным бикарбонатом натрия и затем экстрагировали этилацетатом (3х), Объединенные органические экстракты промывали солевым раствором, высушивали над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Полученный сырой продукт очищали флэшхроматографией на колонках (от дихлорметана до 97:3 дихлорметан/метанол), получая желаемый винилтрифлат (3,8 г, 89%) в форме темного черного масла:
'|| ЯМР (500 МГц, СОС13): δ 7,50 (д, 1=8,5 Гц, 1Н), 6,90 (дд, 1=8,5, 2,5 Гц, 1Н), 6,78 (д, 1=2,5 Гц, 1Н), 6,02 (т, 1=5,5 Гц, 1Н), 3,84 (с, 3Н), 3,70 (с, 2Н), 3,34 (д, 1=5,5 Гц, 2Н), 2,43 (с, 3Н).
Стадия Р. К раствору винилтрифлата (3,0 г, 8,9 ммоль) со стадии Е в ТГФ (100 мл) и воде (15 мл) добавляли 4-толилбороновую кислоту (1,5 г, 10,7 ммоль), карбонат цезия (8,7 г, 26,7 ммоль) и трициклогексилфосфин (0,30 г, 1,07 ммоль). Полученную смесь продували аргоном в течение 10 мин и затем добавляли ацетат палладия(П) (0,20 г, 0,9 ммоль). Реакционный раствор очищали аргоном в течение 5 мин и затем перемешивали при 75°С в течение 3 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли этилацетатом, промывали водным насыщенным бикарбонатом натрия и солевым раствором, высушивали над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Полученный остаток очищали флэш-хроматографией на колонке (от 99:0,9:0,1 до 92:7,2:0,8 дихлорметан/метанол/концентрированный гидроксид аммония), получая желаемый 8-метоксидигидробензазепин (1,2 г, 48%) в форме темного масла:
'|| ЯМР (500 МГц, СОС13): δ 7,21 (д, 1=8,0 Гц, 2Н), 7,14 (д, 1=8,0 Гц, 2Н), 7,03 (д, 1=8,5 Гц, 1Н), 6,92 (д, 1=3,0 Гц, 1Н), 6,83 (дд, 1=8,5, 2,5 Гц, 1Н), 6,37 (т, 1=7,0 Гц, 1Н), 3,85 (с, 3Н), 3,54 (с, 2Н), 2,86 (д, 1=7,0 Гц, 1Н), 2,44 (с, 3Н), 2,37 (с, 3Н);
Е8I М8 ιη/ζ=280 [М+Н]+.
Стадия С. К раствору 8-метоксидигидробензазепина (42 мг, 0,15 ммоль) со стадии Р в метаноле (2 мл) добавляли Ь-винную кислоту (22,5 мг, 0,15 ммоль) и воду (10 мл). Полученный раствор лиофилизировали в течение ночи, получая (2)-8-метокси-2-метил-5-п-толил-2,3-дигидро-1Н-бензо[с]азепин-Ьтартрат (64 мг, 99,7% ΑυС ВЭЖХ) в форме твердого вещества грязно-белого цвета:
'|| ЯМР (С1);О1Ь 500 МГц): δ 7,24-7,21 (м, 5Н), 7,15-7,09 (м, 2Н), 6,37 (т, 1=7,0 Гц, 1Н), 4,40 (с, 2Н), 4,10 (с, 2Н), 3,90 (с, 3Н), 3,39-3,38 (м, 2Н), 2,91 (с, 2Н), 2,37 (с, 3Н);
Е8I М8 ιη/ζ=280 [М+Н]+.
Пример 126. Получение (2)-2-метил-8-(6-метилпиридазин-3-ил)-5-п-толил-2,3-дигидро-1Нбензо [с] азепин-Ь-тартрата.
Стадия Α. К раствору м-анисового альдегида (205 г, 1,5 моль) в метаноле (800 мл) при комнатной температуре добавляли метиламин (40% в воде) (130 мл, 1,5 моль). Полученный раствор охлаждали до 0°С и затем добавляли частями боргидрид натрия (83 г, 2,3 моль). Реакционный раствор перемешивали при 0°С 2 ч и затем нагревали до комнатной температуры. Реакционную смесь концентрировали в вакууме и разбавляли водой. Органическую фазу отделяли, разбавляли этилацетатом, промывали смесью 1:1 вода/солевой раствор, высушивали над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме, получая желаемый бензиламин (158,5 г, 70%) в форме прозрачного масла. Объединенный водный экстракт экстрагировали дихлорметаном (3х). Объединенные метиленхлоридные экстракты промывали смесью 1:1 вода/солевой раствор, высушивали над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме, получая желаемый бензиламин (66,7 г, 29%) в форме прозрачного масла:
'|| ЯМР (300 МГц, СОС13): δ 7,24 (т, 1=8,4 Гц, 1Н), 6,91-6,78 (м, 3Н), 3,81 (с, 3Н), 3,73 (с, 2Н), 2,46 (с, 3Н).
Стадия В. К смеси бензиламина (30 г, 198 ммоль) со стадии А и этилакрилата (65 мл, 600 ммоль) добавляли уксусную кислоту (6 мл). Полученную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 90 мин и затем охлаждали до комнатной температуры, концентрировали в вакууме. Полученный остаток растворяли в дихлорметане, промывали водным бикарбонатом натрия, высушивали над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Полученный сырой продукт использовали на следующей стадии без дальнейшей очистки:
'|| ЯМР (500 МГц, СОС13): δ 7,21 (т, 1=8,0 Гц, 1Н), 6,88-6,87 (м, 2Н), 6,79 (дд, 1=8,0, 2,5 Гц, 1Н), 4,14 (кв, 1=7,0 Гц, 2Н), 3,80 (с, 3Н), 3,49 (с, 2Н), 2,74 (т, 1=7,0 Гц, 2Н), 2,51 (т, 1=7,0 Гц, 2Н), 2,21 (с, 3Н), 1,25 (т, 1=7,0 Гц, 3Н).
Стадия С. К раствору сложного эфира (198 ммоль) со стадии В в метаноле (500 мл) добавляли водный раствор гидроксида натрия (200 мл, 2 М). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч и затем концентрировали в вакууме. Полученный остаток растворяли в воде, устанавливали рН 7 и экстрагировали хлороформом (3х) и смесью 3:1 хлороформ/2-пропанол (3х). Объединенные органические экстракты высушивали над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме, получая желаемую кислоту (25 г, 56%) в форме светло-зеленого масла, которое использовали на следующей
- 169 019115 стадии без дальнейшей очистки.
Стадия Ό. Смесь кислоты (24 г, 107 ммоль) со стадии С и полифосфорной кислоты (180 г) нагревали при 100-110°С в течение 18 ч. Полученный жидкий раствор растворяли в дихлорметане и воде, нейтрализовывали до рН>8 и затем экстрагировали дихлорметаном (5х). Объединенные органические экстракты высушивали над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Полученный остаток очищали флэш-хроматографией на колонке (от 99:0,9:0,1 до 95:4,5:0,5 дихлорметан/метанол/концентрированный гидроксид аммония), получая желаемый кетон (8,5 г, 39%) в форме темного красноватого масла:
!Н ЯМР (500 МГц, СОС13): δ 7,81 (д, 1=8,5 Гц, 1Н), 6,87 (дд, 1=8,5, 2,5 Гц, 1Н), 6,90 (д, 1=2,5 Гц, 1Н),
3,91 (с, 2Н), 3,86 (с, 3Н), 2,86-2,80 (м, 4Н), 2,42 (с, 3Н);
ЕЗI МЗ ιη/ζ=206 [М+Н]+.
Стадия Е. К раствору кетона (2,6 г, 12,7 ммоль) в ТГФ (100 мл) при -78°С медленно добавляли раствор бис-(триметилсилил)амида лития (14 мл, 14 ммоль, 1 М в ТГФ). Реакционный раствор перемешивали при -78°С в течение 30 мин и затем медленно добавляли раствор Ν-фенилтрифторметансульфонимида (5,0 г, 14 ммоль) в ТГФ (20 мл). Реакционному раствору давали нагреться до комнатной температуры, перемешивали в течение 10 ч, гасили водным насыщенным бикарбонатом натрия и затем экстрагировали этилацетатом (3х). Объединенные органические экстракты промывали солевым раствором, высушивали над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Полученный сырой продукт очищали флэшхроматографией на колонках (от дихлорметана до 97:3 дихлорметан/метанол), получая желаемый винилтрифлат (3,8 г, 89%) в форме темного черного масла:
!Н ЯМР (500 МГц, СОС13): δ 7,50 (д, 1=8,5 Гц, 1Н), 6,90 (дд, 1=8,5, 2,5 Гц, 1Н), 6,78 (д, 1=2,5 Гц, 1Н), 6,02 (т, 1=5,5 Гц, 1Н), 3,84 (с, 3Н), 3,70 (с, 2Н), 3,34 (д, 1=5,5 Гц, 2Н), 2,43 (с, 3Н).
Стадия Р. К раствору винилтрифлата (3,0 г, 8,9 ммоль) со стадии Е в ТГФ (100 мл) и воде (15 мл) добавляли 4-толилбороновую кислоту (1,5 г, 10,7 ммоль), карбонат цезия (8,7 г, 26,7 ммоль) и трициклогексилфосфин (0,30 г, 1,07 ммоль). Полученную смесь продували аргоном в течение 10 мин и затем добавляли ацетат палладия(П) (0,20 г, 0,9 ммоль). Реакционный раствор очищали аргоном в течение 5 мин и затем перемешивали при 75°С в течение 3 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли этилацетатом, промывали водным насыщенным бикарбонатом натрия и солевым раствором, высушивали над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Полученный остаток очищали флэш-хроматографией на колонках (от 99:0,9:0,1 до 92:7,2:0,8 дихлорметан/метанол/концентрированный гидроксид аммония), получая желаемый 8-метоксидигидробензазепин (1,2 г, 48%) в форме темного масла:
!Н ЯМР (500 МГц, СОС13): δ 7,21 (д, 1=8,0 Гц, 2Н), 7,14 (д, 1=8,0 Гц, 2Н), 7,03 (д, 1=8,5 Гц, 1Н), 6,92 (д, 1=3,0 Гц, 1Н), 6,83 (дд, 1=8,5, 2,5 Гц, 1Н), 6,37 (т, 1=7,0 Гц, 1Н), 3,85 (с, 3Н), 3,54 (с, 2Н), 2,86 (д, 1=7,0 Гц, 1Н), 2,44 (с, 3Н), 2,37 (с, 3Н);
ЕЗI МЗ ιη/ζ=280 [М+Н]+.
Стадия С. К раствору 8-метоксидигидробензазепина (1,2 г, 4,3 ммоль) со стадии Р в уксусной кислоте (40 мл) добавляли бромисто-водородную кислоту (48% раствор в воде, 40 мл). Реакционный раствор нагревали при 105°С в течение 20 ч и затем охлаждали до комнатной температуры и концентрировали в вакууме. Полученный остаток растворяли в метиленхлориде и воде и затем тщательно нейтрализовывали водным насыщенным бикарбонатом натрия до рН>8. Органический экстракт отделяли, промывали водой и солевым раствором, высушивали над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме, получая желаемый фенол (1,1 г, 96%) в форме твердого вещества коричневого цвета. Сырой продукт использовали на следующей стадии без дальнейшей очистки:
!Н ЯМР (СВС13, 500 МГц): δ 7,23 (д, 1=8,0 Гц, 2Н), 7,15 (д, 1=8,0 Гц, 2Н), 6,98 (д, 1=8,5 Гц, 1Н), 6,88 (д, 1=2,5 Гц, 1Н), 6,81 (дд, 1=8,5, 2,5 Гц, 1Н), 6,35 (т, 1=7,0 Гц, 1Н), 3,44 (с, 2Н), 3,05 (д, 1=1,5 Гц, 2Н), 2,49 (с, 3Н), 2,37 (с, 3Н);
ЕЗI МЗ ιη/ζ=266 [М+Н]+.
Стадия Н. К раствору фенола (1,1 г, 4,1 ммоль) со стадии С в дихлорметане (50 мл) при 0°С добавляли пиридин (0,66 мл, 8,2 ммоль) и ангидрид трифторметансульфоновой кислоты (0,77 мл, 4,6 ммоль). Полученной реакционной смеси давали нагреться до комнатной температуры и перемешивали в течение 16 ч. Реакционный раствор разбавляли дихлорметаном, промывали водным насыщенным бикарбонатом натрия, высушивали над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме, получая желаемый трифлат (1,8 г, количественные) в форме красноватого масла:
!Н ЯМР (СВС13, 500 МГц): δ 7,28 (д, 1=1,0 Гц, 1Н), 7,19 (д, 1=1,5 Гц, 2Н), 7,16 (с, 4Н), 6,50 (т, 1=7,0 Гц, 1Н), 3,57 (с, 2Н), 2,84 (д, 1=7,0 Гц, 2Н), 2,43 (с, 3Н), 2,38 (с, 3Н);
ЕЗI МЗ ιη/ζ=398 [М+Н]+.
Стадия I. К раствору трифлата (1,1 г, 2,8 ммоль) со стадии Н и бис-(пинаколато)диборона (0,84 г, 3,3 ммоль) в диметилсульфоксиде (20 мл) добавляли ацетат калия (0,83 г, 8,5 ммоль). Полученный раствор очищали аргоном в течение 10 мин и затем добавляли аддукт дихлор[1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]палладия(П) и дихлорметана (0,23 г, 0,28 ммоль). Реакционный раствор снова дегазировали аргоном в течение 5 мин и нагревали при 80°С в течение 90 мин. Реакционный рас- 170 019115 твор охлаждали до комнатной температуры, разбавляли этилацетатом, промывали водой (2х ) и солевым раствором, высушивали над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Полученный сырой продукт использовали на следующей стадии без дальнейшей очистки:
ЕЯ М8 т^=376 [М+Н]+.
Стадия 1. К смеси бороната (2,8 ммоль) со стадии I, 3-хлор-6-метилпиридазина (0,72 г, 5,6 ммоль) и карбоната натрия (0,89 г, 8,4 ммоль) добавляли ОМЕ (32 мл) и воду (8 мл). Полученный раствор продували аргоном в течение 10 мин и затем добавляли аддукт дихлор[1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]палладия(П) и дихлорметана (0,11 г, 0,14 ммоль). Реакционную смесь продували аргоном в течение 5 мин и затем нагревали при 80°С в течение 2 ч. Реакционный раствор охлаждали до комнатной температуры, разбавляли этилацетатом, промывали смесью 1: 1 вода/солевой раствор (2х), высушивали над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Полученный сырой продукт очищали флэш-хроматографией на колонке (от дихлорметана до 92:7,2:0,8 дихлорметан/метанол/концентрированный гидроксид аммония), получая желаемый дигидробензазепин (0,58 г, 61%) в форме твердого вещества коричневого цвета:
Ή ЯМР (СВС13, 500 МГц): δ 8,09 (д, 1=1,5 Гц, 1Н), 8,01 (дд, 1=8,0, 2,0 Гц, 1Н), 7,80 (д, 1=9,0 Гц, 1Н),
7,40 (д, 1=8,5 Гц, 1Н), 7,30-7,26 (м, 1Н), 7,23 (д, 1=8,0 Гц, 2Н), 7,17 (д, 1=8,5 Гц, 2Н), 6,51 (т, 1=7,0 Гц, 1Н), 3,68 (с, 2Н), 2,92 (д, 1=7,0 Гц, 2Н), 2,78 (с, 3Н), 2,48 (с, 3Н), 2,38 (с, 3Н);
ЕЯ М8 т//=342 [М+Н]+.
Стадия К (МНИ-Н-90). К раствору дигидробензазепина (29 мг, 0,08 ммоль) со стадии 1 в метаноле (2 мл) добавляли Ь-винную кислоту (12,7 мг, 0,08 ммоль) и воду (10 мл). Полученный раствор лиофилизировали в течение ночи, получая (2)-2-метил-8-(6-метилпиридазин-3-ил)-5-п-толил-2,3-дигидро-1Нбензо[с]азепин-Ь-тартрат (41 мг, 98,4% АИС ВЭЖХ) в форме твердого вещества грязно-белого цвета:
Ή ЯМР (СП3ОП, 500 МГц): δ 8,38 (с, 1Н), 8,18 (т, 1=8,5 Гц, 2Н), 7,74 (д, 1=9,0 Гц, 1Н), 7,38 (д, 1=8,0 Гц, 1Н), 7,28 (д, 1=8,0 Гц, 2Н), 7,24 (д, 1=8,0 Гц, 2Н), 6,56 (ушир.с, 1Н), 4,40 (с, 2Н), 4,22 (с, 2Н), 3,44 (ушир., 2Н), 2,94 (с, 3Н), 2,76 (с, 3Н), 2,39 (с, 3Н);
ЕЯ М8 т//=342 [М+Н]+.
Пример 127. Получение (2)-2-метил-8-(4-(пиримидин-2-ил)пиперазин-1-ил)-5-п-толил-2,3-дигидро1Н-бензо[с]азепин-Ь-тартрата.
В соответствии с общим способом, описанным выше в примере 126, получали следующий продукт: (2)-2-метил-8-(4-пиридин-2-ил)пиперазин-1-ил)-5-п-толил-2,3-дигидро-1Н-бензо[с]азепин-Ьтартрат:
Ή ЯМР (С1АО1У 500 МГц): δ 8,36 (д, 1=5,0 Гц, 2Н), 7,24-7,19 (м, 5Н), 7,16 (дд, 1=8,5, 2,5 Гц, 1Н), 7,09 (д, 1=8,5 Гц, 1Н), 6,64 (т, 1=5,0 Гц, 1Н), 6,31 (т, 1=7,0 Гц, 1Н), 4,40 (с, 2,4Н), 4,11 (ушир.с, 2Н), 3,99 (т, 1=5,0 Гц, 4Н), 3,47-3,41 (м, 6Н), 2,92 (с, 3Н), 2,37 (с, 3Н);
ЕЯ М8 т/ζ 412 [М+Н]+.
Пример 128. Получение (Е)-5-(2,4-дифторфенил)-2-метил-8-(4-метилпиперазин-1-ил)-2,3-дигидро1Н-бензо[с]азепин-Ь-тартрата
В соответствии с общим способом, описанным выше в примере 126, получали следующий продукт: (Е)-5-(2,4-дифторфенил)-2-метил-8-(4-метилпиперазин-1-ил)-2,3-дигидро-1Н-бензо[с]азепин-Ьтартрат:
Ή ЯМР ((ΌΙ/Ιλ 500 МГц): δ 7,37 (тд, 1=8,5, 6,0 Гц, 1Н), 7,20 (д, 1=2,5 Гц, 1Н), 7,07 (дд, 1=8,5, 2,5 Гц, 1Н), 7,04-6,98 (м, 2Н), 6,95 (д, 1=9,0 Гц, 1Н), 6,31 (т, 1=7,0 Гц, 1Н), 4,38 (с, 2Н), 4,09 (с, 2Н), 3,45-
3,41 (м, 6Н), 2,90-2,88 (м, 7Н), 2,56 (с, 3Н);
ЕЯ М8 т^=370 [М+Н]+.
Пример 129. Получение (Е)-5-(2,4-дифторфенил)-2-метил-8-(6-метилпиридазин-3-ил)-2,3-дигидро1Н-бензо[с]азепин-Ь-тартрата.
В соответствии с общим способом, описанным выше в примере 126, получали следующий продукт: (Е)-5-(2,4-дифторфенил)-2-метил-8-(6-метилпиридазин-3-ил)-2,3-дигидро-1Н-бензо[с]азепин-Ьтартрат:
Ή ЯМР ((ΊΗ/Ιλ 500 МГц): δ 8,36 (с, 1Н), 8,17-8,14 (м, 2Н), 7,72 (д, 1=8,5 Гц, 1Н), 7,47 (кв, 1=8,0 Гц, 1Н), 7,27 (д, 1=8,5 Гц, 1Н), 7,10-7,01 (м, 2Н), 6,54 (ушир.с, 1Н), 4,41 (с, 2Н), 4,23 (с, 2Н), 3,44 (с, 2Н), 2,92 (с, 3Н), 2,75 (с, 3Н);
ЕЯ М8 т//=364 [М+Н]+.
Пример 130. Получение (2)-8-метокси-2-метил-5-(пиридин-4-ил)-2,3-дигидро-1Н-бензо[с]азепин-Ьтартрата.
В соответствии с общим способом, описанным выше в примере 126, получали следующий продукт: (2)-8-метокси-2-метил-5-(пиридин-4-ил)-2,3-дигидро-1Н-бензо[с]азепин-Ь-тартрат:
Ή ЯМР ((ΊΗ/Ιλ 500 МГц): δ 8,57 (д, 1=6,0 Гц, 2Н), 7,40 (дд, 1=4,8, 1,3 Гц, 2Н), 7,28 (с, 1Н), 7,13 (с, 2Н), 6,65 (т, 1=7,1 Гц, 1Н), 4,43 (с, 2Н), 4,15 (с, 2Н), 3,91 (с, 3Н), 3,47 (д, 1=6,8 Гц, 2Н), 2,93 (с, 3Н);
ЕЯ М8 т/ζ 267 [М+Н]+.
- 171 019115
Пример 131. Получение (+)-5-(2-фторфенил)-2-метил-8-(4-метилпиперазин-1-ил)-2,3,4,5тетрагидро-1Н-бензо[с]азепин-Ь-тартрата и (-)-5-(2-фторфенил)-2-метил-8-(4-метилпиперазин-1-ил)2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[с]азепин-Ь-тартрата.
Стадия А. К раствору м-анисового альдегида (205 г, 1,5 моль) в метаноле (800 мл) при комнатной температуре добавляли метиламин (130 мл 40% в воде, 1,5 моль). Полученный раствор охлаждали до 0°С и добавляли частями боргидрид натрия (83 г, 2,3 моль). Реакционный раствор перемешивали при 0°С в течение 2 ч и затем нагревали до комнатной температуры, концентрировали в вакууме и разбавляли водой. Органическую фазу отделяли, разбавляли этилацетатом, промывали смесью 1:1 вода/солевой раствор, высушивали над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме, получая желаемый бензиламин (158,5 г, 70%) в форме прозрачного масла. Объединенные водные экстракты экстрагировали дихлорметаном (3х). Объединенные метиленхлоридные экстракты промывали смесью 1:1 вода/солевой раствор, высушивали над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме, получая желаемый бензиламин (66,7 г, 29%) в форме прозрачного масла:
'|| ЯМР (300 МГц, СОС13): δ 7,24 (т, 1=8,4 Гц, 1Н), 6,91-6,78 (м, 3Н), 3,81 (с, 3Н), 3,73 (с, 2Н), 2,46 (с, 3Н).
Стадия Β. К смеси бензиламина (30 г, 198 ммоль) со стадии А и этилакрилата (65 мл, 600 ммоль) добавляли уксусную кислоту (6 мл). Полученную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 90 мин и затем охлаждали до комнатной температуры и концентрировали в вакууме. Полученный остаток растворяли в дихлорметане, промывали водным бикарбонатом натрия, высушивали над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Полученный сырой продукт использовали на следующей стадии без дальнейшей очистки:
'|| ЯМР (500 МГц, СОС13): δ 7,21 (т, 1=8,0 Гц, 1Н), 6,88-6,87 (м, 2Н), 6,79 (дд, 1=8,0, 2,5 Гц, 1Н), 4,14 (кв, 1=7,0 Гц, 2Н), 3,80 (с, 3Н), 3,49 (с, 2Н), 2,74 (т, 1=7,0 Гц, 2Н), 2,51 (т, 1=7,0 Гц, 2Н), 2,21 (с, 3Н), 1,25 (т, 1=7,0 Гц, 3Н).
Стадия С. К раствору сложного эфира (198 ммоль) со стадии В в метаноле (500 мл) добавляли водный раствор гидроксида натрия (200 мл, 2 М). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч и затем концентрировали в вакууме. Полученный остаток растворяли в воде, устанавливали рН 7, экстрагировали хлороформом (3х) и смесью 3:1 хлороформ/2-пропанол (3х). Объединенный органический экстракт высушивали над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме, получая желаемую кислоту (25 г, 56%) в форме светло-зеленого масла, которое использовали на следующей стадии без дальнейшей очистки.
Стадия Ό. Смесь кислоты (24,0 г, 107 ммоль) со стадии С и полифосфорной кислоты (180 г) нагревали при 100-110°С в течение 18 ч. Полученный жидкий раствор растворяли в дихлорметане и воде, подщелачивали бикарбонатом натрия и карбонатом натрия до рН>8 и затем экстрагировали дихлорметаном (5х). Объединенный органический экстракт высушивали над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Полученный остаток очищали флэш-хроматографией на колонках (от 99:0,9:0,1 до 95:4,5:0,5 дихлорметан/метанол/концентрированный гидроксид аммония), получая желаемый кетон (8,5 г, 39%) в форме темного красноватого масла:
'|| ЯМР (500 МГц, СОС13): δ 7,81 (д, 1=8,5 Гц, 1Н), 6,87 (дд, 1=8,5, 2,5 Гц, 1Н), 6,90 (д, 1=2,5 Гц, 1Н),
3,91 (с, 2Н), 3,86 (с, 3Н), 2,86-2,80 (м, 4Н), 2,42 (с, 3Н);
ΕδΙ Μδ т/ζ 206 [М+Н]+.
Стадия Ε. К раствору 2-бромфторбензола (0,66 мл, 6,0 ммоль) в ТГФ (25 мл) при -78°С по каплям добавляли п-БцЫ (2,4 мл, 6,0 ммоль, 2,5 М в гексанах). После добавления реакционный раствор перемешивали при -78°С в течение 30 мин. К этому раствору быстро добавляли охлажденный (-78°С) раствор кетона (1,0 г, 5,0 ммоль) со стадии Ό в ТГФ (5 мл). Реакционный раствор перемешивали при -78°С в течение 3 ч и затем гасили насыщенным водным раствором бикарбоната натрия. Полученную смесь нагревали до комнатной температуры, экстрагировали дихлорметаном (3х), высушивали над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Полученный сырой продукт очищали флэш-хроматографией на колонке (от 99:0,9:0,1 до 88:10,8:1,2 дихлорметан/метанол/концентрированный гидроксид аммония), получая желаемый третичный спирт (0,76 г, 50%) в форме красноватого масла:
'|| ЯМР (500 МГц, СОС13): δ 7,71 (т, 1=7,5 Гц, 1Н), 7,32-7,27 (м, 1Н), 7,19 (тд, 1=7,5, 1,0 Гц, 1Н), 7,01 (ддд, 1=12,0, 8,5, 1,0 Гц, 1Н), 6,81 (д, 1=8,5 Гц, 1Н), 6,67 (д, 1=2,5 Гц, 1Н), 6,59 (дд, 1=8,5, 2,5 Гц, 1Н), 5,254,70 (ушир., 1Н), 3,95 (д, 1=16,0 Гц, 1Н), 3,76 (д, 1=15,5 Гц, 1Н), 3,76 (с, 3Н), 3,18 (тд, 1=11,0, 6,5 Гц, 1Н), 2,88-2,80 (м, 1Н), 2,65 (ддд, 1=11,5, 6,5, 3,0 Гц, 1Н), 2,47 (с, 3Н), 2,19 (ддд, 1=14,5, 6,0, 3,0 Гц, 1Н);
ΕδΙ Μδ т/ζ 302 [М+Н]+.
Стадия Р. К раствору третичного спирта (1,5 г, 5,0 ммоль) со стадии Е в дихлорметане (150 мл) добавляли моногидрат п-толуолсульфоновой кислоты (2,4 г, 12,5 ммоль). Реакционный раствор нагревали с обратным холодильником в течение 90 мин и затем охлаждали до комнатной температуры, гасили водным 2н. раствором гидроксида натрия до рН>8 и экстрагировали дихлорметаном (3х). Объединенные органические экстракты высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме, получая желаемый дигидробензазепин (1,4 г, 99%) в форме темного черного масла:
- 172 019115
Ή ЯМР (СО3ОО, 500 МГц): δ 7,31-7,26 (м, 1Н), 7,24 (тд, 1=7,5, 1,5 Гц, 1Н), 7,12 (тд, 1=7,5, 1,0 Гц,
1Н), 7,04 (ддд, 1=10,0, 8,0, 1,0 Гц, 1Н), 6,91 (с, 1Н), 6,90 (д, 1=6,0 Гц, 1Н), 6,79 (дд, 1=8,5, 2,5 Гц, 1Н), 6,32 (т, 1=7,5 Гц, 1Н), 3,84 (с, 3Н), 3,61 (с, 2Н), 2,96 (д, 1=7,0 Гц, 2Н), 2,45 (с, 3Н).
Стадия С. К раствору дигидробензазепина (1,3 г, 4,6 ммоль) со стадии Р в уксусной кислоте (70 мл) добавляли бромисто-водородную кислоту (48%-ный раствор в воде, 70 мл). Реакционный раствор нагревали при 105°С в течение 40 ч, охлаждали до комнатной температуры и концентрировали в вакууме. Полученный остаток растворяли в метиленхлориде и воде и затем тщательно нейтрализовывали водным насыщенным бикарбонатом натрия до рН>8. Органический экстракт отделяли, промывали водой и солевым раствором, высушивали над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме, получая желаемый фенол (1,1 г, 89%) в форме твердого вещества коричневого цвета. Сырой продукт использовали на следующей стадии без дальнейшей очистки:
Ή ЯМР (СОС13, 500 МГц): δ 7,32-7,24 (м, 2Н), 7,13 (тд, 1=7,5, 1,0 Гц, 1Н), 7,06 (дд, 1=5,0, 3,5 Гц, 1Н), 6,88 (дд, 1=3,0, 2,5 Гц, 1Н), 6,85 (с, 1Н), 6,78 (дд, 1=8,5, 2,5 Гц, 1Н), 6,33 (т, 1=7,0 Гц, 1Н), 3,50 (с, 2Н), 3,11 (д, 1=7,0 Гц, 2Н), 2,51 (с, 3Н);
Ε8I М8 ιη/ζ=270 [М+Н]+.
Стадия Н. К раствору фенола (0,70 г, 2,6 ммоль) со стадии С в дихлорметане (30 мл) при 0°С добавляли пиридин (0,42 мл, 5,2 ммоль) и ангидрид трифторметансульфоновой кислоты (0,49 мл, 2,9 ммоль). Полученную реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 30 мин и затем при комнатной температуре в течение 16 ч. Реакционный раствор разбавляли дихлорметаном, промывали водным насыщенным бикарбонатом натрия, высушивали над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Полученный сырой продукт очищали флэш-хроматографией на колонке (от дихлорметана до 97:3 дихлорметан/метанол), получая желаемый трифлат (0,62 г, 60%) в форме желтого масла:
Ή ЯМР (СОС13, 500 МГц): δ 7,35-7,31 (м, 1Н), 7,27 (д, 1=2,5 Гц, 1Н), 7,24 (дд, 1=7,5, 2,0 Гц, 1Н), 7,17-7,14 (м, 2Н), 7,08-7,04 (м, 2Н), 6,45 (т, 1=6,5 Гц, 1Н), 3,65 (с, 2Н), 2,97 (д, 1=7,0 Гц, 2Н), 2,46 (с, 3Н);
Ε8I М8 ιη/ζ=402 [М+Н]+.
Стадия I. К раствору трифлата (0,62 г, 1,5 ммоль) со стадии Н в толуоле (15 мл) добавляли 2-(дициклогексилфосфино)-2',4',6'-три-изопропил-1,1'-дифенил (73 мг, 0,15 ммоль) и 1-метилпиперазин (0,34 мл, 3,1 ммоль). Полученную смесь промывали аргоном в течение 5 мин и затем добавляли ацетат палладия(П) (17 мг, 0,08 ммоль) и трет-бутоксид натрия (0,30 г, 3,1 ммоль). Реакционный раствор обрабатывали в вакууме и очищали аргоном (3х) и затем нагревали при 100°С в течение 14 ч. После охлаждения до комнатной температуры полученную реакционную смесь разбавляли дихлорметаном, промывали водой и солевым раствором, высушивали над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Полученный сырой продукт очищали флэш-хроматографией на колонке (от дихлорметана до 94:5,4:0,6 дихлорметан/метанол/концентрированный гидроксид аммония) и с последующей препаративной тонкослойной хроматографией (98:1,8:0,2 дихлорметан/метанол/концентрированный гидроксид аммония), получая (Е)-5-(2-фторфенил)-2-метил-8-(4-метилпиперазин-1-ил)-2,3-дигидро-1Н-бензо[с]азепин (0,23 г, 42%) в форме красноватого масла:
Ή ЯМР (СОС13, 500 МГц): δ 7,30-7,25 (м, 1Н), 7,23 (дд, 1=7,5, 2,0 Гц, 1Н), 7,11 (дт, 1=7,5, 1,0 Гц, 1Н), 7,04 (ддд, 1=9,5, 8,0, 1,0 Гц, 1Н), 6,90 (д, 1=2,5 Гц, 1Н), 6,86 (д, 1=8,5 Гц, 1Н), 6,79 (дд, 1=8,5, 2,5 Гц, 1Н), 6,28 (т, 1=7,0 Гц, 1Н), 3,60 (с, 2Н), 3,27 (т, 1=5,0 Гц, 4Н), 2,98 (д, 1=7,0 Гц, 2Н), 2,57 (т, 1=5,0 Гц, 4Н), 2,46 (с, 3Н), 2,35 (с, 3Н);
Ε8I М8 ιη/ζ=352 [М+Н]+.
Стадия 1. К раствору дигидробензазепина (0,23 г, 0,65 ммоль) со стадии I в пиридине (12 мл) добавляли карбонат калия (0,9 г, 6,5 ммоль) и п-толуолсульфонил гидразид (0,61 г, 3,3 ммоль). Реакционный раствор нагревали с обратным холодильником в течение 20 ч и затем добавляли дополнительный п-толуолсульфонил гидразид (0,30 г, 1,7 ммоль). Полученный реакционный раствор нагревали с обратным холодильником в течение 14 ч и затем охлаждали до комнатной температуры, разбавляли дихлорметаном, промывали водой, высушивали над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Полученный сырой продукт очищали флэш-хроматографией на колонке (от дихлорметана до 99:9:1 дихлорметан/метанол/концентрированный гидроксид аммония), получая желаемый бензазепин (0,14 г, 61%) в форме темного масла:
Ή ЯМР (СОС13, 500 МГц): δ 7,27-7,05 (м, 4Н), 6,78 (д, 1=2,5 Гц, 1Н), 6,60 (дд, 1=8,5, 2,5 Гц, 1Н), 6,47 (д, 1=8,0 Гц, 1Н), 4,51 (д, 1=10,0 Гц, 1Н), 4,01 (д, 1=14,5 Гц, 1Н), 3,72 (д, 1=14,0 Гц, 1Н), 3,16 (т, 1=5,0 Гц, 4Н), 3,12-2,93 (м, 2Н), 2,55 (т, 1=5,0 Гц, 4Н), 2,37 (с, 3Н), 2,37-2,30 (м, 1Н), 2,34 (с, 3Н), 2,01-1,93 (м, 1Н);
Ε8I М8 ιη/ζ=354 [М+Н]+.
Стадия К. Рацемический бензазепин (0,13 г) со стадии 1 разделяли препаративной хиральной ВЭЖХ (колонка СШВАЬСЕЬ ОЭ, используя смесь 85:15:0,1 гептан/2-пропанол/диэтиламин в качестве элюента), получая (+)-энантиомер [[а]25с+8,0° (с, 0,10, метанол)] (60 мг) в форме светло-желтого масла и (-)-энантиомер [[а]25с-16,2° (с, 0,12, метанол)] (67 мг) в форме светло-желтого масла.
- 173 019115
Стадия Ь. К раствору (+)-энантиомера (57 мг, 0,16 ммоль) со стадии К в метаноле (2 мл) добавляли
Ь-винную кислоту (24 мг, 0,16 ммоль) и воду (10 мл). Полученный раствор лиофилизировали в течение ночи, получая (+)-5-(2-фторфенил)-2-метил-8-(4-метилпиперазин-1-ил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Нбензо[с]азепин-Ь-тартрат (80 мг, >99,0% АИС ВЭЖХ) в форме твердого вещества белого цвета:
Ή ЯМР (С1);О1Ь 500 МГц): δ 7,38-7,33 (м, 1Н), 7,28-7,20 (м, 2Н), 7,15 (дд, 1=11,0, 8,5 Гц, 1Н), 7,07 (д, 1=2,5 Гц, 1Н), 6,84 (дд, 1=8,5, 2,5 Гц, 1Н), 6,62-6,54 (ушир., 1Н), 4,67 (дд, 1=10,0, 1,5 Гц, 1Н), 4,59 (д, 1=14,0 Гц, 1Н), 4,35 (с, 2Н), 4,27 (д, 1=14,0 Гц, 1Н), 3,52-3,45 (ушир., 4Н), 2,91 (т, 1=5,0 Гц, 4Н), 2,82 (с, 3Н), 2,57 (с, 3Н), 2,53-2,42 (м, 1Н), 2,28 (дд, 1=15,0, 2,0 Гц, 1Н);
Е8Т М8 ιη/ζ=354 [М+Н]+.
Стадия М. К раствору (-)-энантиомера (63 мг, 0,18 ммоль) со стадии К в метаноле (2 мл) добавляли Ь-винную кислоту (27 мг, 0,18 ммоль) и воду (10 мл). Полученный раствор лиофилизировали в течение ночи, получая (-)-5-(2-фторфенил)-2-метил-8-(4-метилпиперазин-1-ил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Нбензо[с]азепин-Ь-тартрат (89 мг, >99,0% АИС ВЭЖХ) в форме твердого вещества белого цвета:
Ή ЯМР (С1);О1Ь 500 МГц): δ 7,38-7,33 (м, 1Н), 7,28-7,20 (м, 2Н), 7,15 (дд, 1=11,0, 8,5 Гц, 1Н), 7,07 (д, 1=2,5 Гц, 1Н), 6,84 (дд, 1=8,5, 2,5 Гц, 1Н), 6,62-6,54 (ушир., 1Н), 4,67 (дд, 1=10,0, 1,5 Гц, 1Н), 4,59 (д, 1=14,0 Гц, 1Н), 4,35 (с, 2Н), 4,27 (д, 1=14,0 Гц, 1Н), 3,52-3,45 (ушир., 4Н), 2,91 (т, 1=5,0 Гц, 4Н), 2,82 (с, 3Н), 2,57 (с, 3Н), 2,53-2,42 (м, 1Н), 2,28 (дд, 1=15,0, 2,0 Гц, 1Н);
Е8Т М8 ιη/ζ=354 [М+Н]+.
Пример 132. Получение (-)-2-метил-8-(6-метилпиридазин-3-ил)-5-п-толил-2,3,4,5-тетрагидро-1Нбензо[с]азепин-Ь-тартрата и (+)-2-метил-8-(6-метилпиридазин-3-ил)-5-п-толил-2,3,4,5-тетрагидро-1Нбензо [с] азепин-Ь-тартрата.
В соответствии с общим способом, описанным выше в примере 131, получали следующие продукты:
(-)-2-метил-8-(6-метилпиридазин-3-ил)-5-п-толил-2,3,4,5-те1рагидро-1Н-бензо[с]азепин-Ь-тартрат:
Ή ЯМР (С1);О1Ь 500 МГц): δ 8,18 (д, 1=1,5 Гц, 1Н), 8,08 (д, 1=9,0 Гц, 1Н), 7,96 (д, 1=8,0 Гц, 1Н), 7,69 (д, 1=9,0 Гц, 1Н), 7,24 (д, 1=8,0 Гц, 2Н), 7,12 (д, 1=7,5 Гц, 2Н), 7,12-6,80 (ушир., 1Н), 4,73-4,64 (ушир., 1Н), 4,62 (д, 1=8,0 Гц, 1Н), 4,43 (д, 1=13,0 Гц, 1Н), 4,40 (с, 2Н), 3,56 (ушир., 2Н), 2,88 (с, 3Н), 2,73 (с, 3Н), 2,67-2,54 (ушир., 1Н), 2,42 (д, 1=15,0 Гц, 1Н), 2,36 (с, 3Н);
Е8Т М8 т^=344 [М+Н]+;
(+)-2-метил-8-(6-метилпиридазин-3-ил)-5-п-толил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[с]азепин-Ь-тартрат:
Ή ЯМР (С1);О1Ь 500 МГц) δ 8,18 (д, 1=1,5 Гц, 1Н), 8,08 (д, 1=9,0 Гц, 1Н), 7,96 (д, 1=8,0 Гц, 1Н), 7,69 (д, 1=8,5 Гц, 1Н), 7,24 (д, 1=8,0 Гц, 2Н), 7,12 (д, 1=7,5 Гц, 2Н), 7,12-6,80 (ушир., 1Н), 4,73-4,64 (ушир., 1Н), 4,62 (д, 1=8,0 Гц, 1Н), 4,43 (д, 1=13,0 Гц, 1Н), 4,40 (с, 2Н), 3,58 (ушир., 2Н), 2,89 (с, 3Н), 2,73 (с, 3Н), 2,672,54 (ушир., 1Н), 2,42 (д, 1=14,5 Гц, 1Н), 2,36 (с, 3Н);
Е8Т М8 т^=344 [М+Н]+.
Пример 133. Получение (+)-5-(2,4-дифторфенил)-2-метил-8-(6-метилпиридазин-3-ил)-2,3,4,5тетрагидро-1Н-бензо[с]азепин-Ь-тартрата и (-)-5-(2,4-дифторфенил)-2-метил-8-(6-метилпиридазин-3-ил)2,3,4,5-те1рагидро-1Н-бензо[с]азепин-Ь-тартрата.
В соответствии с общим способом, описанным выше в примере 131, получали следующие продукты:
(+)-5-(2,4-дифторфенил)-2-метил-8-(6-метилпиридазин-3-ил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[с]азепинЬ-тартрат:
Ή ЯМР (С1);О1Ь 500 МГц): δ 8,21 (с, 1Н), 8,06 (д, 1=8,5 Гц, 1Н), 7,94 (д, 1=8,0 Гц, 1Н), 7,68 (д, 1=9,0 Гц, 1Н), 7,36 (кв, 1=7,0 Гц, 1Н), 7,08 (т, 1=9,0 Гц, 2Н), 6,86 (д, 1=7,5 Гц, 1Н), 4,90-4,75 (м, 2Н), 4,48 (д, 1=13,5 Гц, 1Н), 4,42 (с, 2Н), 3,64-3,53 (ушир., 2Н), 2,90 (с, 3Н), 2,73 (с, 3Н), 2,60-2,49 (ушир., 1Н), 2,37 (д, 1=13,0 Гц, 1Н);
Е8Т М8 т^=366 [М+Н]+;
(-)-5-(2,4-дифторфенил)-2-метил-8-(6-метилпиридазин-3-ил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[с]азепинЬ-тартрат:
Ή ЯМР (С1);О1Ь 500 МГц): δ 8,20 (д, 1=1,5 Гц, 1Н), 8,06 (д, 1=8,5 Гц, 1Н), 7,94 (д, 1=8,0 Гц, 1Н), 7,68 (д, 1=9,0 Гц, 1Н), 7,36 (кв, 1=7,0 Гц, 1Н), 7,07 (т, 1=9,0 Гц, 2Н), 6,86 (д, 1=7,5 Гц, 1Н), 4,90-4,75 (м, 2Н), 4,48 (д, 1=13,5 Гц, 1Н), 4,41 (с, 2Н), 3,64-3,53 (ушир., 2Н), 2,88 (с, 3Н), 2,72 (с, 3Н), 2,60-2,49 (ушир., 1Н), 2,38-2,23 (ушир., 1Н);
Е8Т М8 т^=366 [М+Н]+.
Пример 134. Получение (+/-)-8-метокси-2-метил-5-(4-пиридин-4-ил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Нбензо [с] азепин-Ь-тартрата.
В соответствии с общим способом, описанным выше в примере 131, получали следующий продукт: (+/-)-8-метокси-2-метил-5-(4-пиридин-4-ил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[с]азепин-Ь-тартрат:
Ή ЯМР (С1);О1Ь 500 МГц): δ 8,53 (с, 2Н), 7,27 (с, 2Н), 7,06 (д, 1=2,3 Гц, 1Н), 6,92-6,81 (м, 2Н), 4,57 (д, 1=8,3 Гц, 1Н), 4,52-4,40 (м, 1Н), 4,40 (с, 2Н), 4,23 (д, 1=13,6 Гц, 1Н), 3,82 (с, 3Н), 3,57-3,49 (м, 2Н), 2,82 (с, 3Н), 2,60 (ушир., 1Н), 2,51-2,39 (м, 1Н);
- 174 019115
ЕЯ М8 ιη/ζ=269 [М+Н]+.
Пример 135. Получение (+)-2-метил-8-(6-метилпиридазин-3-ил)-5-о-толил-2,3,4,5-тетрагидро-1Нбензо[с]азепин-Ь-тартрата и (-)-2-метил-8-(6-метилпиридазин-3-ил)-5-о-толил-2,3,4,5-тетрагидро-1Нбензо [с] азепин-Ь-таратрата.
Стадия Α. К раствору м-анисового альдегида (205 г, 1,5 моль) в метаноле (800 мл) при комнатной температуре добавляли метиламин (40% в воде) (130 мл, 1,5 моль). Полученный раствор охлаждали до 0°С и затем добавляли частями боргидрид натрия (83 г, 2,3 моль). Реакционный раствор перемешивали при 0°С в течение 2 ч и затем нагревали до комнатной температуры. Реакционную смесь концентрировали в вакууме и разбавляли водой. Органическую фазу отделяли, разбавляли этилацетатом, промывали смесью 1:1 вода/солевой раствор, высушивали над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме, получая желаемый бензиламин (158,5 г, 70%) в форме прозрачного масла. Объединенный водный экстракт экстрагировали дихлорметаном (3х). Объединенные метиленхлоридные экстракты промывали смесью 1:1 вода/солевой раствор, высушивали над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме, получая желаемый бензиламин (66,7 г, 29%) в форме прозрачного масла:
'|| ЯМР (300 МГц, СОС13): δ 7,24 (т, 1=8,4 Гц, 1Н), 6,91-6,78 (м, 3Н), 3,81 (с, 3Н), 3,73 (с, 2Н), 2,46 (с, 3Н).
Стадия В. К смеси бензиламина (30 г, 198 ммоль) со стадии А и этилакрилат (65 мл, 600 ммоль) добавляли уксусную кислоту (6 мл). Полученную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 90 мин и затем охлаждали до комнатной температуры, концентрировали в вакууме. Полученный остаток растворяли в дихлорметане, промывали водным бикарбонатом натрия, высушивали над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Полученный сырой продукт использовали на следующей стадии без дальнейшей очистки:
'|| ЯМР (500 МГц, СОС13): δ 7,21 (т, 1=8,0 Гц, 1Н), 6,88-6,87 (м, 2Н), 6,79 (дд, 1=8,0, 2,5 Гц, 1Н), 4,14 (кв, 1=7,0 Гц, 2Н), 3,80 (с, 3Н), 3,49 (с, 2Н), 2,74 (т, 1=7,0 Гц, 2Н), 2,51 (т, 1=7,0 Гц, 2Н), 2,21 (с, 3Н), 1,25 (т, 1=7,0 Гц, 3Н).
Стадия С. К раствору сложного эфира (198 ммоль) со стадии В в метаноле (500 мл) добавляли водный раствор гидроксида натрия (200 мл, 2 М). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч и затем концентрировали в вакууме. Полученный остаток растворяли в воде, устанавливали рН 7 и экстрагировали хлороформом (3х) и смесью 3:1 хлороформ/2-пропанол (3х). Объединенные органические экстракты высушивали над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме, получая желаемую кислоту (25 г, 56%) в форме светло-зеленого масла, которое использовали на следующей стадии без дальнейшей очистки.
Стадия Ό. Смесь кислоты (24 г, 107 ммоль) со стадии С и полифосфорной кислоты (180 г) нагревали при 100-110°С в течение 18 ч. Полученный жидкий раствор растворяли в дихлорметане и воде, нейтрализовывали до рН>8 и затем экстрагировали дихлорметаном (5х). Объединенные органические экстракты высушивали над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Полученный остаток очищали флэш-хроматографией на колонке (от 99:0,9:0,1 до 95:4,5:0,5 дихлорметан/метанол/концентрированный гидроксид аммония), получая желаемый кетон (8,5 г, 39%) в форме темного красноватого масла:
'|| ЯМР (500 МГц, СОС13): δ 7,81 (д, 1=8,5 Гц, 1Н), 6,87 (дд, 1=8,5, 2,5 Гц, 1Н), 6,90 (д, 1=2,5 Гц, 1Н),
3,91 (с, 2Н), 3,86 (с, 3Н), 2,86-2,80 (м, 4Н), 2,42 (с, 3Н);
ЕЯ М8 ιη/ζ=206 [М+Н]+.
Стадия Е. К раствору кетона (2,6 г, 12,7 ммоль) в ТГФ (100 мл) при -78°С медленно добавляли раствор бис-(триметилсилил)амида лития (14 мл, 14 ммоль, 1 М в ТГФ). Реакционный раствор перемешивали при -78°С в течение 30 мин и затем медленно добавляли раствор Ν-фенилтрифторметансульфонимида (5,0 г, 14 ммоль) в ТГФ (20 мл). Реакционному раствору давали нагреться до комнатной температуры, перемешивали в течение 10 ч, гасили водным насыщенным бикарбонатом натрия и затем экстрагировали этилацетатом (3х). Объединенные органические экстракты промывали солевым раствором, высушивали над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Полученный сырой продукт очищали флэшхроматографией на колонке (от дихлорметана до 97:3 дихлорметан/метанол), получая желаемый винил трифлат (3,8 г, 89%) в форме темного черного масла:
'|| ЯМР (500 МГц, СОС13): δ 7,50 (д, 1=8,5 Гц, 1Н), 6,90 (дд, 1=8,5, 2,5 Гц, 1Н), 6,78 (д, 1=2,5 Гц, 1Н), 6,02 (т, 1=5,5 Гц, 1Н), 3,84 (с, 3Н), 3,70 (с, 2Н), 3,34 (д, 1=5,5 Гц, 2Н), 2,43 (с, 3Н).
Стадия Е. К раствору винилтрифлата (0,80 г, 2,4 ммоль) со стадии Е в толуоле (24 мл) добавляли 2толилбороновую кислоту (0,65 г, 4,8 ммоль), этанол (4,8 мл) и водный 2 М раствор карбоната натрия (11 мл). Полученную смесь промывали аргоном в течение 10 мин и затем добавляли тетракистрифенилфосфин палладий(0) (0,28 г, 0,24 ммоль). Реакционный раствор очищали аргоном в течение 5 мин и затем перемешивали при 70°С в течение 16 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли этилацетатом, промывали водным насыщенным бикарбонатом натрия и солевым раствором, высушивали над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Полученный остаток очищали флэш-хроматографией на колонке (от дихлорметана до 94:5,4:0,6 дихлорметан/метанол/концентрированный гидроксид аммония), получая желаемый 8-метоксидигидробензазепин
- 175 019115 (0,45 г, 67%) в форме темного масла:
!Н ЯМР (500 МГц, СОС13): δ 7,25-7,20 (м, 3Н), 7,15 (д, 1=7,0 Гц, 1Н), 6,89 (д, 1=2,5 Гц, 1Н), 6,76 (д, 1=8,5 Гц, 1Н), 6,73 (дд, 1=8,5, 2,5 Гц, 1Н), 6,08 (т, 1=6,5 Гц, 1Н), 3,82 (с, 3Н), 3,66 (с, 2Н), 3,00 (д, 1=6,5 Гц, 2Н), 2,47 (с, 3Н), 2,04 (с, 3Н);
ΕΙ М8 ιη/ζ=280 [М+Н]+.
Стадия О. К раствору 8-метоксидигидробензазепина (0,45 г, 1,6 ммоль) со стадии Г в этаноле (60 мл) добавляли трифторуксусную кислоту (0,8 мл) и гидроксид палладия(П) (0,15 г, 0,21 ммоль). Реакционный раствор взбалтывали в атмосфере водорода (35 ρά) в течение 16 ч. Полученную реакционную смесь фильтровали через целит и полученный фильтрат концентрировали в вакууме, получая желаемый 8-метоксибензазепин (0,47 г, количественные), который использовали на следующей стадии без очистки:
ΕΙ М8 ιη/ζ=282 [М+Н]+.
Стадия Н. К раствору 8-метоксибензазепина (0,47 г, 1,67 ммоль) со стадии О в уксусной кислоте (30 мл) добавляли бромисто-водородную кислоту (48%-ный раствор в воде, 30 мл). Реакционный раствор нагревали при 105°С в течение 20 ч и затем охлаждали до комнатной температуры и концентрировали в вакууме. Полученный остаток растворяли в метиленхлориде и воде и затем тщательно нейтрализовывали водным насыщенным бикарбонатом натрия до рН~9. Органический экстракт отделяли, промывали водой и солевым раствором, высушивали над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Полученный сырой продукт очищали флэш-хроматографией на колонках (от дихлорметана до 90:9:1 дихлорметан/метанол/концентрированный гидроксид аммония), получая желаемый фенол (0,21 г, 47%) в форме твердого вещества белого цвета:
!Н ЯМР (СВС13, 500 МГц): δ 7,27-7,18 (м, 4Н), 6,60 (д, 1=2,5 Гц, 1Н), 6,39 (дд, 1=8,5, 2,5 Гц, 1Н), 6,14 (д, 1=8,5 Гц, 1Н), 4,34 (д, 1=10,5 Гц, 1Н), 4,07 (д, 1=14,0 Гц, 1Н), 3,64 (д, 1=14,0 Гц, 1Н), 3,15 (д, 1=13,0 Гц, 1Н), 2,94 (тд, 1=12,5, 2,0 Гц, 1Н), 2,44 (с, 3Н), 2,34-2,21 (м, 1Н), 2,14 (с, 3Н), 2,02 (д, 1=12,0 Гц, 1Н).
Стадия I. К раствору фенола (0,21 г, 0,78 ммоль) со стадии Н в дихлорметане (10 мл) при 0°С добавляли пиридин (0,13 мл, 1,6 ммоль) и ангидрид трифторметансульфоновой кислоты (0,15 мл, 0,86 ммоль). Реакционный раствор перемешивали при 0°С в течение 30 мин и при комнатной температуре в течение 30 мин. Полученную реакционную смесь гасили водным насыщенным бикарбонатом натрия и экстрагировали дихлорметаном (2х). Объединенный органический экстракт высушивали над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме, получая желаемый трифлат (0,37 г, количественные) в форме желтого масла, которое использовали на следующей стадии без очистки.
Стадия 1. К раствору трифлата (0,78 ммоль) со стадии I и бис-(пинаколато)диборона (0,24 г, 0,94 ммоль) в ДМСО (8 мл) добавляли ацетат калия (0,24 г, 2,4 ммоль). Полученный раствор очищали аргоном 10 мин и затем добавляли аддукт дихлор[1,1'-бис-(дифенилфосфино)ферроцен]палладия(П) и дихлорметана (65 мг, 0,08 ммоль). Реакционный раствор снова дегазировали аргоном в течение 5 мин и нагревали при 80°С в течение 90 мин. Реакционный раствор охлаждали до комнатной температуры, разбавляли этилацетатом, промывали водой (2х) и солевым раствором, высушивали над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Полученный сырой продукт использовали на следующей стадии без дальнейшей очистки:
ΕΙ М8 т^=378 [М+Н]+.
Стадия Κ. К смеси бороната (0,78 ммоль) со стадии 1, 3-хлор-6-метилпиридазина (0,21 г, 1,6 ммоль) и карбоната натрия (0,25 г, 2,4 ммоль) добавляли ОМЕ (8 мл) и воду (2 мл). Полученный раствор продували аргоном в течение 10 мин и затем добавляли аддукт дихлор[1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]палладия(П) и дихлорметана (65 мг, 0,08 ммоль). Реакционную смесь продували аргоном в течение 5 мин и затем нагревали при 80°С в течение 2 ч. Полученный реакционный раствор охлаждали до комнатной температуры, разбавляли этилацетатом, промывали смесью 1:1 вода/солевой раствор (2х), высушивали над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Полученный сырой продукт очищали флэш-хроматографией на колонках (от дихлорметана до 90:9:1 дихлорметан/метанол/концентрированный гидроксид аммония), получая желаемый бензазепин (0,14 г, 52%):
!Н ЯМР (СВС13, 500 МГц): δ 7,96 (д, 1=1,5 Гц, 1Н), 7,68 (д, 1=9,0 Гц, 1Н), 7,63 (д, 1=8,0 Гц, 1Н), 7,34-
7,21 (м, 5Н), 6,50 (д, 1=8,0 Гц, 1Н), 4,51 (д, 1=10,5 Гц, 1Н), 4,23 (д, 1=14,0 Гц, 1Н), 3,88 (д, 1=14,0 Гц, 1Н), 3,27 (д, 1=13,5 Гц, 1Н), 3,06 (т, 1=12,5 Гц, 1Н), 2,74 (с, 3Н), 2,42 (с, 3Н), 2,42-2,35 (м, 1Н), 2,16 (с, 3Н), 2,08 (д, 1=13,5 Гц, 1Н);
ΕΙ М8 т^=344 [М+Н]+.
Стадия Ь. Рацемический бензазепин (0,14 г) со стадии Κ разделяли препаративной хиральной ВЭЖХ (колонка СШЕДЕ-РЛИ ΑΌ, используя смесь 80:20:0,1 гептан/2-пропанол/диэтиламин в качестве элюента), получая (+)-энантиомер [[а]25с+19,5° (с, 0,13, метанол)] (64 мг, 91%) в форме твердого вещества грязно-белого цвета и (-)-энантиомер [[а]25с-22,5° (с, 0,13, метанол)] (65 мг, 92%) в форме твердого вещества грязно-белого цвета.
- 176 019115
Стадия М. К раствору (+)-энантиомера (62,0 мг, 0,18 ммоль) со стадии Ь в метаноле (3 мл) добавляли Ь-винную кислоту (27,0 мг, 0,18 ммоль) и воду (10 мл). Полученный раствор лиофилизировали в течение ночи, получая (+)-2-метил-8-(6-метилпиридазин-3-ил)-5-о-толил-2,3,4,5-тетрагидро-1Нбензо[с]азепин-Ь-тартрат (88 мг, 98,9% АИС ВЭЖХ) в форме твердого вещества грязно-белого цвета:
!Н ЯМР (С1);О1Ь 500 МГц): δ 8,20 (с, 1Н), 8,05 (д, 1=8,5 Гц, 1Н), 7,84 (дд, 1=8,0, 1,5 Гц, 1Н), 7,67 (д, 1=8,5 Гц, 1Н), 7,34-7,26 (м, 4Н), 6,63 (д, 1=8,0 Гц, 1Н), 4,97-4,76 (м, 2Н), 4,49 (д, 1=13,0 Гц, 1Н), 4,40 (с, 2Н), 3,67 (ушир.с, 2Н), 2,92 (с, 3Н), 2,72 (с, 3Н), 2,53-2,39 (ушир., 2Н), 2,18 (с, 3Н);
Ε8Ι М8 т/ζ 344 [М+Н]+.
Стадия Ν. К раствору (-)-энантиомера (63,0 мг, 0,18 ммоль) со стадии Ь в метаноле (3 мл) добавляли Ь-винную кислоту (27,5 мг, 0,18 ммоль) и воду (10 мл). Полученный раствор лиофилизировали в течение ночи, получая (-)-2-метил-8-(6-метилпиридазин-3-ил)-5-о-толил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[с]азепин-Ьтартрат (85 мг, 100% АИС ВЭЖХ) в форме твердого вещества светло-желтого цвета:
!Н ЯМР (С1);О1Ь 500 МГц): δ 8,20 (с, 1Н), 8,05 (д, 1=8,5 Гц, 1Н), 7,84 (д, 1=8,0 Гц, 1Н), 7,67 (д, 1=8,5 Гц, 1Н), 7,34-7,26 (м, 4Н), 6,63 (д, 1=8,0 Гц, 1Н), 4,97-4,76 (м, 2Н), 4,49 (д, 1=13,0 Гц, 1Н), 4,40 (с, 2Н), 3,67 (ушир.с, 2Н), 2,92 (с, 3Н), 2,72 (с, 3Н), 2,53-2,39 (ушир., 2Н), 2,18 (с, 3Н);
Ε8Ι М8 т/ζ 344 [М+Н]+.
Пример 136. Получение (-)-5-(2,6-дифторфенил)-2-метил-8-(6-метилпиридазин-3-ил)-2,3,4,5тетрагидро-1Н-бензо[с]азепин-Ь-тартрата и (+)-5-(2,6-дифторфенил)-2-метил-8-(6-метилпиридазин-3ил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[с]азепин-Ь-тартрата.
В соответствии с общим способом, описанным выше в примере 135, получали следующие продукты:
(-)-5-(2,6-дифторфенил)-2-метил-8-(6-метилпиридазин-3-ил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[с]азепинЬ-тартрат:
!Н ЯМР (С1);О1Ь 500 МГц): δ 8,21 (с, 1Н), 8,07 (д, 1=9,0 Гц, 1Н), 7,94 (дд, 1=8,0, 2,0 Гц, 1Н), 7,68 (д, 1=9,0 Гц, 1Н), 7,49-7,43 (м, 1Н), 7,12 (т, 1=9,0 Гц, 2Н), 6,91 (д, 1=8,0 Гц, 1Н), 5,05-4,76 (м, 2Н), 4,49 (д, 1=14,0 Гц, 1Н), 4,41 (с, 2Н), 3,59 (ушир., 2Н), 2,90 (с, 3Н), 2,73-2,64 (ушир., 1Н), 2,72 (с, 3Н), 2,30 (д, 1=16,0 Гц, 1Н);
Ε8Ι М8 т/ζ 366 [М+Н]+;
(+)-5-(2,6-дифторфенил)-2-метил-8-(6-метилпиридазин-3-ил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[с]азепинЬ-тартрат:
!Н ЯМР (С1);О1Ь 500 МГц): δ 8,21 (с, 1Н), 8,07 (д, 1=9,0 Гц, 1Н), 7,94 (дд, 1=8,0, 2,0 Гц, 1Н), 7,68 (д, 1=9,0 Гц, 1Н), 7,49-7,43 (м, 1Н), 7,12 (т, 1=9,0 Гц, 2Н), 6,91 (д, 1=8,0 Гц, 1Н), 5,05-4,76 (м, 2Н), 4,49 (д, 1=14,0 Гц, 1Н), 4,41 (с, 2Н), 3,59 (ушир., 2Н), 2,90 (с, 3Н), 2,73-2,64 (с, 1Н), 2,72 (с, 3Н), 2,30 (д, 1=16,0 Гц, 1Н);
Ε8Ι М8 т^=366 [М+Н]+.
Пример 137. Получение (+)-2-метил-8-(4-(пиримидин-2-ил)пиперазин-1-ил)-5-п-толил-2,3,4,5тетрагидро-1Н-бензо[с]азепин-Ь-тартрата и (-)-2-метил-8-(4-(пиримидин-2-ил)пиперазин-1-ил)-5-птолил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[с]азепин-Ь-тартрата.
Стадия А. К раствору м-анисового альдегида (205 г, 1,5 моль) в метаноле (800 мл) при комнатной температуре добавляли метиламин (40% в воде) (130 мл, 1,5 моль). Полученный раствор охлаждали до 0°С и затем добавляли частями боргидрид натрия (83 г, 2,3 моль). Реакционный раствор перемешивали при 0°С в течение 2 ч и затем нагревали до комнатной температуры. Реакционную смесь концентрировали в вакууме и разбавляли водой. Органическую фазу отделяли, разбавляли этилацетатом, промывали смесью 1:1 вода/солевой раствор, высушивали над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме, получая желаемый бензиламин (158,5 г, 70%) в форме прозрачного масла. Объединенный водный экстракт экстрагировали дихлорметаном (3х). Объединенные метиленхлоридные экстракты промывали смесью 1:1 вода/солевой раствор, высушивали над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме, получая желаемый бензиламин (66,7 г, 29%) в форме прозрачного масла:
!Н ЯМР (300 МГц, СОС13): δ 7,24 (т, 1=8,4 Гц, 1Н), 6,91-6,78 (м, 3Н), 3,81 (с, 3Н), 3,73 (с, 2Н), 2,46 (с, 3Н).
Стадия В. К смеси бензиламина (30 г, 198 ммоль) со стадии А выше и этилакрилата (65 мл, 600 ммоль) добавляли уксусную кислоту (6 мл). Полученную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 90 мин и затем охлаждали до комнатной температуры, концентрировали в вакууме. Полученный остаток растворяли в дихлорметане, промывали водным бикарбонатом натрия, высушивали над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Полученный сырой продукт использовали на следующей стадии без дальнейшей очистки:
!Н ЯМР (500 МГц, СОС13): δ 7,21 (т, 1=8,0 Гц, 1Н), 6,88-6,87 (м, 2Н), 6,79 (дд, 1=8,0, 2,5 Гц, 1Н), 4,14 (кв, 1=7,0 Гц, 2Н), 3,80 (с, 3Н), 3,49 (с, 2Н), 2,74 (т, 1=7,0 Гц, 2Н), 2,51 (т, 1=7,0 Гц, 2Н), 2,21 (с, 3Н), 1,25 (т, 1=7,0 Гц, 3Н).
- 177 019115
Стадия С. К раствору сложного эфира (198 ммоль) со стадии В в метаноле (500 мл) добавляли водный раствор гидроксида натрия (200 мл, 2 М). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч и затем концентрировали в вакууме. Полученный остаток растворяли в воде, устанавливали рН 7 и экстрагировали хлороформом (3х) и смесью 3:1 хлороформ/2-пропанол (3х). Объединенные органические экстракты высушивали над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме, получая желаемую кислоту (25 г, 56%) в форме светло-зеленого масла, которое использовали на следующей стадии без дальнейшей очистки.
Стадия Ό. Смесь кислоты (24 г, 107 ммоль) со стадии С и полифосфорной кислоты (180 г) нагревали при 100-110°С в течение 18 ч. Полученный жидкий раствор растворяли в дихлорметане и воде, нейтрализовывали до рН>8 и затем экстрагировали дихлорметаном (5х). Объединенные органические экстракты высушивали над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Полученный остаток очищали флэш-хроматографией на колонке (от 99:0,9:0,1 до 95:4,5:0,5 дихлорметан/метанол/концентрированный гидроксид аммония), получая желаемый кетон (8,5 г, 39%) в форме темного красноватого масла:
'|| ЯМР (500 МГц, СОС13): δ 7,81 (д, 1=8,5 Гц, 1Н), 6,87 (дд, 1=8,5, 2,5 Гц, 1Н), 6,90 (д, 1=2,5 Гц, 1Н),
3,91 (с, 2Н), 3,86 (с, 3Н), 2,86-2,80 (м, 4Н), 2,42 (с, 3Н);
ЕЯ МЗ т/ζ 206 [М+Н]+.
Стадия Е. К раствору кетона (2,6 г, 12,7 ммоль) в ТГФ (100 мл) при -78°С медленно добавляли раствор бис-(триметилсилил)амида лития (14 мл, 14 ммоль, 1 М в ТГФ). Реакционный раствор перемешивали при -78°С в течение 30 мин и затем медленно добавляли раствор Ν-фенилтрифторметансульфонимида (5,0 г, 14 ммоль) в ТГФ (20 мл). Реакционному раствору давали нагреться до комнатной температуры, перемешивали в течение 10 ч, гасили водным насыщенным бикарбонатом натрия и затем экстрагировали этилацетатом (3х). Объединенные органические экстракты промывали солевым раствором, высушивали над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Полученный сырой продукт очищали флэшхроматографией на колонках (от дихлорметана до 97:3 дихлорметан/метанол), получая желаемый винилтрифлат (3,8 г, 89%) в форме темного черного масла:
'|| ЯМР (500 МГц, СОС13): δ 7,50 (д, 1=8,5 Гц, 1Н), 6,90 (дд, 1=8,5, 2,5 Гц, 1Н), 6,78 (д, 1=2,5 Гц, 1Н), 6,02 (т, 1=5,5 Гц, 1Н), 3,84 (с, 3Н), 3,70 (с, 2Н), 3,34 (д, 1=5,5 Гц, 2Н), 2,43 (с, 3Н).
Стадия Е. К раствору винилтрифлата (3,0 г, 8,9 ммоль) со стадии Е в ТГФ (100 мл) и воды (15 мл) добавляли 4-толилбороновую кислоту (1,5 г, 10,7 ммоль), карбонат цезия (8,7 г, 26,7 ммоль) и трициклогексилфосфин (0,30 г, 1,07 ммоль). Полученную смесь продували аргоном в течение 10 мин и затем добавляли ацетат палладия(П) (0,20 г, 0,9 ммоль). Реакционный раствор очищали аргоном в течение 5 мин и затем перемешивали при 75°С в течение 3 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли этилацетатом, промывали водным насыщенным бикарбонатом натрия и солевым раствором, высушивали над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Полученный остаток очищали флэш-хроматографией на колонках (от 99:0,9:0,1 до 92:7,2:0,8 дихлорметан/метанол/концентрированный гидроксид аммония), получая желаемый 8-метоксидигидробензазепин (1,2 г, 48%) в форме темного масла:
'|| ЯМР (500 МГц, СОС13): δ 7,21 (д, 1=8,0 Гц, 2Н), 7,14 (д, 1=8,0 Гц, 2Н), 7,03 (д, 1=8,5 Гц, 1Н), 6,92 (д, 1=3,0 Гц, 1Н), 6,83 (дд, 1=8,5, 2,5 Гц, 1Н), 6,37 (т, 1=7,0 Гц, 1Н), 3,85 (с, 3Н), 3,54 (с, 2Н), 2,86 (д, 1=7,0 Гц, 1Н), 2,44 (с, 3Н), 2,37 (с, 3Н);
ЕЯ МЗ т/ζ 280 [М+Н]+.
Стадия О. К раствору 8-метоксидигидробензазепина (1,2 г, 4,3 ммоль) со стадии Г в уксусной кислоте (40 мл) добавляли бромисто-водородную кислоту (48%-ный раствор в воде, 40 мл). Реакционный раствор нагревали при 105°С в течение 20 ч и затем охлаждали до комнатной температуры и концентрировали в вакууме. Полученный остаток растворяли в метиленхлориде и воде и затем тщательно нейтрализовывали водным насыщенным бикарбонатом натрия до рН>8. Органический экстракт отделяли, промывали водой и солевым раствором, высушивали над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме, получая желаемый фенол (1,1 г, 96%) в форме твердого вещества коричневого цвета. Сырой продукт использовали на следующей стадии без дальнейшей очистки:
'|| ЯМР (СВС13, 500 МГц): δ 7,23 (д, 1=8,0 Гц, 2Н), 7,15 (д, 1=8,0 Гц, 2Н), 6,98 (д, 1=8,5 Гц, 1Н), 6,88 (д, 1=2,5 Гц, 1Н), 6,81 (дд, 1=8,5, 2,5 Гц, 1Н), 6,35 (т, 1=7,0 Гц, 1Н), 3,44 (с, 2Н), 3,05 (д, 1=7,5 Гц, 2Н), 2,49 (с, 3Н), 2,37 (с, 3Н);
ЕЯ МЗ т/ζ 266 [М+Н]+.
Стадия Н. К раствору фенола (1,1 г, 4,1 ммоль) со стадии О в дихлорметане (50 мл) при 0°С добавляли пиридин (0,66 мл, 8,2 ммоль) и ангидрид трифторметансульфоновой кислоты (0,77 мл, 4,6 ммоль). Полученной реакционной смеси давали нагреться до комнатной температуры и перемешивали в течение 16 ч. Реакционный раствор разбавляли дихлорметаном, промывали водным насыщенным бикарбонатом натрия, высушивали над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме, получая желаемый трифлат (1,8 г, количественные) в форме красноватого масла:
'|| ЯМР (СВС13, 500 МГц): δ 7,28 (д, 1=1,0 Гц, 1Н), 7,19 (д, 1=1,5 Гц, 2Н), 7,16 (с, 4Н), 6,50 (т, 1=7,0 Гц, 1Н), 3,57 (с, 2Н), 2,84 (д, 1=7,0 Гц, 2Н), 2,43 (с, 3Н), 2,38 (с, 3Н);
- 178 019115
Е8I М8 т/ζ 398 [М+Н]\
Стадия I. К раствору трифлата (0,67 г, 1,7 ммоль) со стадии Н в толуоле (20 мл) добавляли 2-(дициклогексилфосфино)-2',4',6'-три-изопропил-1,1'-бифенил (95 мг, 0,20 ммоль) и 2-(пиперазин-1ил)пиримидин (0,42 г, 2,5 ммоль). Полученную смесь продували аргоном в течение 5 мин и затем добавляли ацетат палладия(П) (22,4 мг, 0,10 ммоль) и трет-бутоксид натрия (0,33 г, 3,4 ммоль). Реакционный раствор обрабатывали в вакууме и очищали аргоном (3х) и затем нагревали при 100°С в течение 3 ч. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь разбавляли дихлорметаном, промывали водой и солевым раствором, высушивали над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Полученный сырой продукт очищали флэш-хроматографией на колонках (от 98:1,8:0,2 до 94:5,4:0,6 дихлорметан/метанол/концентрированный гидроксид аммония), получая (2)-2-метил-8-(4-пиримидин-2ил)пиперазин-1-ил)-5-п-толил-2,3-дигидро-1Н-бензо[с]азепин (0,25 г, 36%) в форме коричневого масла:
Ή ЯМР (СПС13, 500 МГц): δ 8,34 (д, 1=4,5 Гц, 2Н), 7,23 (д, 1=8,0 Гц, 2Н), 7,14 (д, 1=8,0 Гц, 2Н), 7,20 (д, 1=8,5 Гц, 1Н), 6,96 (д, 1=2,5 Гц, 1Н), 6,80 (дд, 1=8,5, 3,0 Гц, 1Н), 6,53 (т, 1=5,0 Гц, 1Н), 6,34 (т, 1=7,5 Гц, 1Н), 3,40 (т, 1=5,5 Гц, 4Н), 2,53 (с, 2Н), 3,34 (т, 1=5,5 Гц, 4Н), 2,88 (д, 1=7,0 Гц, 2Н), 2,44 (с, 3Н), 2,37 (с, 3Н);
Е8I М8 т/ζ 412 [М+Н]+.
Стадия 1. К раствору дигидробензазепина (0,20 г, 0,49 ммоль) со стадии I в этаноле (30 мл) добавляли гидроксид палладия(П) (0,20 г, 0,28 ммоль). Реакционный раствор взбалтывали в атмосфере водорода (35 р§1) в течение 1 ч. Полученную реакционную смесь фильтровали через целит и концентрировали в вакууме. Сырой продукт очищали препаративной ВЭЖХ, получая желаемый рацемический бензазепин (85 мг, 42%) в форме грязно-белой пены:
Ή ЯМР (СПС13, 500 МГц): δ 8,33 (д, 1=5,0 Гц, 2Н), 7,15 (д, 1=8,0 Гц, 2Н), 7,06 (д, 1=8,0 Гц, 2Н), 6,81 (д, 1=2,5 Гц, 1Н), 6,65 (д, 1=7,5 Гц, 1Н), 6,62-6,53 (ушир., 1Н), 6,51 (т, 1=5,0 Гц, 1Н), 4,21 (д, 1=9,0 Гц, 1Н), 3,96 (т, 1=5,0 Гц, 4Н), 3,89 (ушир. д, 1=12,5 Гц, 1Н), 3,70 (д, 1=14,0 Гц, 1Н), 3,20 (т, 1=5,5 Гц, 4Н), 3,15-3,08 (ушир., 1Н), 2,93 (т, 1=10,5 Гц, 1Н), 2,36 (с, 3Н), 2,35 (с, 3Н), 2,32-2,25 (м, 1Н), 2,12-2,04 (ушир., 1Н);
Е8I М8 т/ζ 414 [М+Н]+.
Стадия К. Рацемический бензазепин (84 мг) разделяли препаративной хиральной ВЭЖХ (колонка СНГКАБРАК АО, используя смесь 80:20:0,1 гептан/2-пропанол/диэтиламин в качестве элюента), получая (+)-энантиомер [[а]25с+2,00° (с, 0,10, метанол)] (39 мг, 93%) в форме светло-желтого масла и (-)энантиомер [[а]25с-3,00° (с, 0,10, метанол)] (39 мг, 93%) в форме светло-желтого масла.
Стадия Ь. К раствору (+)-энантиомера (36 мг, 0,087 ммоль) со стадии К в метаноле (3 мл) добавляли Ь-винную кислоту (13,0 мг, 0,087 ммоль) и воду (9 мл). Полученный раствор лиофилизировали в течение ночи, получая (+)-2-метил-8-(4-(пиримидин-2-ил)пиперазин-1-ил)-5-п-толил-2,3,4,5-тетрагидро-1Нбензо[с]азепин-Ь-тартрат (47 мг, 99,3% АИС ВЭЖХ) в форме твердого вещества желтого цвета:
Ή ЯМР (С1);О1Ь 500 МГц): δ 8,34 (дд, 1=4,5, 2,0 Гц, 2Н), 7,19 (д, 1=7,5 Гц, 2Н), 7,09 (д, 1=2,5 Гц, 1Н), 7,05 (д, 1=7,0 Гц, 2Н), 6,96-6,65 (ушир., 2Н), 6,63-6,60 (м, 1Н), 4,60-4,33 (ушир., 1Н), 4,43 (д, 1=8,5 Гц, 1Н), 4,39 (с, 2Н), 4,24 (д, 1=14,0 Гц, 1Н), 3,95 (т, 1=5,0 Гц, 4Н), 3,50 (ушир., 2Н), 3,26 (т, 1=5,0 Гц, 4Н), 2,85 (с, 3Н), 2,62-2,34 (ушир., 2Н), 2,34 (с, 3Н);
Е8I М8 т/ζ 414 [М+Н]+.
Стадия М. К раствору (-)-энантиомера (38 мг, 0,092 ммоль) со стадии К в метаноле (3 мл) добавляли Ь-винную кислоту (13,8 мг, 0,092 ммоль) и воду (9 мл). Полученный раствор лиофилизировали в течение ночи, получая (-)-2-метил-8-(4-(пиримидин-2-ил)пиперазин-1-ил)-5-п-толил-2,3,4,5-тетрагидро-1Нбензо[с]азепин-Ь-тартрат (48 мг, 99,4% АИС ВЭЖХ) в форме твердого вещества желтого цвета:
Ή ЯМР (С1);О1Ь 500 МГц): δ 8,34 (д, 1=5,0 Гц, 2Н), 7,19 (д, 1=7,5 Гц, 2Н), 7,09 (д, 1=2,5 Гц, 1Н), 7,05 (д, 1=8,0 Гц, 2Н), 6,94 (д, 1=8,0 Гц, 1Н), 6,89-6,65 (ушир., 1Н), 6,62 (т, 1=4,5 Гц, 1Н), 4,60-4,33 (ушир., 1Н), 4,43 (д, 1=10,0 Гц, 1Н), 4,40 (с, 2Н), 4,25 (д, 1=14,0 Гц, 1Н), 3,95 (т, 1=5,0 Гц, 4Н), 3,51 (ушир., 2Н), 3,26 (т, 1=5,0 Гц, 4Н), 2,86 (с, 3Н), 2,62-2,34 (ушир., 2Н), 2,34 (с, 3Н);
Е8I М8 т/ζ 414 [М+Н]+.
Пример 138. Получение (+)-5-(2,4-дифторфенил)-2-метил-8-(4-метилпиперазин-1-ил)-2,3,4,5тетрагидро-1Н-бензо[с]азепин-Ь-тартрата и (-)-5-(2,4-дифторфенил)-2-метил-8-(4-метилпиперазин-1-ил)2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[с]азепин-Ь-тартрата.
В соответствии с общим способом, описанным выше в примере 137, получали следующие продукты:
(+)-5-(2,4-дифторфенил)-2-метил-8-(4-метилпиперазин-1-ил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[с]азепинЬ-тартрат:
Ή ЯМР (С1);О1Ь 500 МГц): δ 7,32-7,16 (ушир., 1Н), 7,07 (д, 1=2,5 Гц, 1Н), 7,04-6,97 (ушир., 2Н), 6,86 (дд, 1=8,5, 2,0 Гц, 1Н), 6,63-6,48 (ушир., 1Н), 4,65 (д, 1=10,0 Гц, 1Н), 4,58 (д, 1=14,0 Гц, 1Н), 4,35 (с, 2Н), 4,26 (д, 1=14,0 Гц, 1Н), 3,50-3,42 (ушир., 2Н), 3,37-3,30 (ушир., 4Н), 2,98-2,92 (ушир., 4Н), 2,81 (с, 3Н), 2,61 (с, 3Н), 2,50-2,21 (ушир., 2Н);
Е8I М8 Μ/ζ=372 [М+Н]+;
- 179 019115 (-)-5-(2,4-дифторфенил)-2-метил-8-(4-метилпиперазин-1-ил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[с]азепинЬ-тартрат:
Ή ЯМР (СОХЛУ 500 МГц): δ 7,32-7,16 (ушир., 1Н), 7,07 (д, 1=2,5 Гц, 1Н), 7,04-6,97 (ушир., 2Н), 6,86 (дд, 1=8,5, 2,0 Гц, 1Н), 6,63-6,48 (ушир., 1Н), 4,65 (д, 1=10,0 Гц, 1Н), 4,58 (д, 1=14,0 Гц, 1Н), 4,35 (с, 2Н), 4,26 (д, 1=14,0 Гц, 1Н), 3,50-3,42 (ушир., 2Н), 3,37-3,30 (ушир., 4Н), 2,98-2,92 (ушир., 4Н), 2,81 (с, 3Н), 2,61 (с, 3Н), 2,50-2,21 (ушир., 2Н);
Е81 М8 т/ζ 372 [М+Н]+.
Пример 139. Получение (+/-)-8-метокси-2-метил-5-(пиридин-3-ил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Нбензо [с] азепин-Ь-тартрата.
В соответствии с общим способом, описанным выше в примере 137, получали следующие продукты:
(+/-)-8-метокси-2-метил-5-(пиридин-3-ил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[с]азепин-Ь-тартрат:
т.пл. 102-105°С;
Ή ЯМР (СОХЛУ 500 МГц): δ 8,50-8,49 (м, 1Н), 8,38 (с, 1Н), 7,72-7,71 (м, 1Н), 7,50-7,47 (м, 1Н), 7,06-7,05 (м, 1Н), 6,89-6,88 (м, 1Н), 6,70 (ушир., 1Н), 4,61-4,59 (м, 1Н), 4,43 (с, 3Н), 4,29-4,26 (м, 1Н), 3,80 (с, 3Н), 3,60-3,50 (м, 2Н), 2,87 (с, 3Н), 2,65-2,55 (м, 1Н), 2,40-2,37 (м, 1Н);
Е81 М8 т/ζ 269 [М+Н].
Пример 140. Получение (+)-5-(4-фторфенил)-2-метил-8-[6-(трифторметил)пиридазин-3-ил]-2,3,4,5тетрагидро-1Н-бензо[с]азепин-Ь-тартрата и (-)-5-(4-фторфенил)-2-метил-8-[6-(трифторметил)пиридазин3 -ил] -2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо [с]азепин-Ь-тартрата.
Стадия А. Смесь 5-бромфталида (21,7 г, 0,10 моль) и дихлортрифенилфосфорана (45,6 г, 0,13 моль) нагревали при 180°С в течение 2 ч. Смеси давали охладиться до 0°С и затем добавляли метанол (26 мл) и пиридин (26 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. К смеси добавляли гексаны (520 мл) и воду (260 мл). Полученный осадок удаляли фильтрацией. Органический слой фильтрата отделяли и промывали солевым раствором, высушивали над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении, получая желаемый бензилхлорид (25,8 г, 98%), который использовали на следующей стадии без дальнейшей очистки.
Стадия В. К смеси бензилхлорида (25,8 г, 97,9 ммоль) со стадии А и 3-(метиламино)этилпропионата (14,0 г, 107 ммоль) добавляли карбонат калия (40,6 г, 294 ммоль). Реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 6 ч. Растворитель удаляли при пониженном давлении. Остаток разделяли между этилацетатом и водой. Органический слой отделяли и водный слой экстрагировали этилацетатом (2х). Объединенные органические экстракты промывали солевым раствором, высушивали над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении, получая желаемый бензиламин (34,5 г, 98%), который использовали на следующей стадии без дальнейшей очистки:
Ή ЯМР (500 МГц, СОС13): δ 7,73 (д, 1=1,7 Гц, 1Н), 7,64 (д, 1=8,3 Гц, 1Н), 7,42 (дд, 1=8,3, 1,9 Гц, 1Н), 4,14 (кв, 1=7,1 Гц, 2Н), 3,87 (с, 2Н), 3,80 (с, 2Н), 2,76 (т, 1=7,2 Гц, 2Н), 2,48 (т, 1=7,2 Гц, 2Н), 2,20 (с, 3Н), 1,24 (т, 1=7,1 Гц, 3Н);
Е81 М8 ™/ζ=358, 360 [М+Н]+.
Стадия С. К раствору бензиламина (34,5 г, 96,3 ммоль) со стадии В в тетрагидрофуране (500 мл) при -30°С добавляли 1 М раствор трет-бутоксида калия (203 мл, 203 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при температуре от -30 до-20°С в течение 10 мин и затем гасили насыщенным раствором хлорида аммония. Смесь экстрагировали этилацетатом (3х). Объединенные органические экстракты промывали солевым раствором, высушивали над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении, получая смесь желаемых сложных этиловых и метиловых эфиров (32,2 г, 99%), которую использовали на следующей стадии без дальнейшей очистки.
Стадия Ό. К смеси сложных эфиров (32,0 г, 100 ммоль) со стадии С и уксусной кислоты (75 мл) в концентрированной соляной кислоте (150 мл) добавляли йодид натрия (22,5 г, 0,15 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 110°С в течение 20 ч. Большую часть растворителя удаляли при пониженном давлении. Остаток нейтрализовали до рН>8 и затем экстрагировали дихлорметаном (3х). Объединенные органические экстракты промывали солевым раствором, высушивали над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали флэш-хроматографией на колонках (3-5% метанол/дихлорметан), получая желаемый кетон (14,8 г, 48% за 4 стадии) в форме полутвердого вещества темно-коричневого цвета:
Ή ЯМР (500 МГц, СОС13): δ 7,64 (д, 1=8,2 Гц, 1Н), 7,50 (дд, 1=8,2, 1,9 Гц, 1Н), 7,37 (д, 1=1,8 Гц, 1Н), 3,89 (с, 2Н), 2,87-2,82 (м, 4Н), 2,43 (с, 3Н);
Е81 М8 ™/ζ=254, 256 [М+Н]+.
Стадия Е. К раствору 1-бром-4-фторбензола (8,71 г, 49,8 ммоль) в тетрагидрофуране (50 мл) при -78°С добавляли 2,5 М н-бутиллитий в гексанах (19,9 мл, 49,8 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при -78°С в течение 20 мин и помещали в охлажденный до -78°С раствор кетона (6,33 г, 24,9 ммоль) со стадии Ό в тетрагидрофуране (50 мл). Реакционную смесь перемешивали при -78°С в течение 3 ч и затем давали нагреться до комнатной температуры в течение ночи. Смесь гасили насыщенным раствором хло- 180 019115 рида аммония и экстрагировали этилацетатом (3х). Объединенные органические экстракты промывали солевым раствором, высушивали над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении.
Остаток очищали флэш-хроматографией на колонках (3-5% метанол/дихлорметан), получая желаемый третичный спирт (3,3 г, 38%):
!Н ЯМР (500 МГц, СИС13): δ 7,32-7,23 (м, 4Н), 7,05-7,00 (м, 2Н), 6,92 (ушир., 1Н), 3,78 (д, 1=15,5 Гц, 1Н), 3,67 (д, 1=15,5 Гц, 1Н), 3,10-3,05 (м, 1Н), 2,72-2,67 (м, 1Н), 2,51-2,46 (м, 1Н), 2,40 (с, 3Н), 2,31-2,26 (м, 1Н);
ΕδΙ Μδ Μ/ζ=350, 352 [М+Н]+.
Стадия Р. Смесь третичного спирта (3,30 г, 9,42 ммоль) со стадии Е и трифторуксусной кислоты (3 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 10 мин. Полученную смесь разбавляли дихлорметаном (100 мл) и нейтрализовывали насыщенным бикарбонатом натрия. Органический слой отделяли и промывали солевым раствором, высушивали над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали флэш-хроматографией на колонках (2-5% метанол/дихлорметан), получая (2)-8-бром-5-(4-фторфенил)-2-метил-2,3-дигидро-1Н-бензо[с]азепин (2,43 г, 78%):
!Н ЯМР (300 МГц, СИС13): δ 7,53 (д, 1=2,1 Гц, 1Н), 7,43 (дд, 1=8,3, 2,1 Гц, 1Н), 7,26-7,22 (м, 2Н), 7,05-6,99 (м, 2Н), 6,95 (д, 1=8,3 Гц, 1Н), 6,43 (т, 1=7,1 Гц, 1Н), 3,52 (с, 2Н), 2,84 (д, 1=7,1 Гц, 2Н), 2,43 (с, 3Н);
ΕδΙ Μδ Μ/ζ=332, 334 [М+Н]+.
Стадия С. К раствору дигидробензазепина (2,43 г, 7,31 ммоль) со стадии Р в пиридине (50 мл) добавляли частями карбонат калия (8,08 г, 58,5 ммоль) и п-толуолсульфонилгидразид (5,45 г, 29,3 ммоль). Реакционный раствор нагревали с обратным холодильником 48 ч и затем охлаждали до комнатной температуры. Полученную реакционную смесь фильтровали через целит. Целит промывали этилацетатом. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток, растворенный в этилацетате, промывали водой и солевым раствором, высушивали над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали флэш-хроматографией на колонках (3-5% метанол/дихлорметан), получая желаемый 8-бромтетрагидробензазепин (1,74 г, 71%):
!Н ЯМР (500 МГц, СИС13): δ 7,31 (д, 1=2,1 Гц, 1Н), 7,20-7,16 (м, 1Н), 7,13-7,10 (м, 2Н), 7,04 (т, 1=8,6 Гц, 2Н), 6,49 (ушир., 1Н), 4,24 (д, 1=9,3 Гц, 1Н), 3,88 (д, 1=12,2 Гц, 1Н), 3,67 (д, 1=14,3 Гц, 1Н), 3,123,09 (м, 1Н), 2,98-2,93 (м, 1Н), 2,34 (с, 3Н), 2,30-2,23 (м, 1Н), 2,08-2,04 (м, 1Н);
ΕδΙ Μδ Μ/ζ=334, 336 [М+Н]+.
Стадия Н. бис-(Пинаколато)диборон (682 мг, 2,68 ммоль) добавляли к смеси 8-бромтетрагидробензазепина (816 мг, 2,44 ммоль) со стадии С и ацетата калия (719 мг, 7,32 ммоль) в диметилсульфоксиде (10 мл). Реакционную смесь дегазировали аргоном. Добавляли аддукт дихлор[1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]палладия(П) и дихлорметана (120 мг, 0,146 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при 80°С в течение 2 ч, охлаждали, разбавляли водой и экстрагировали этилацетатом (3х). Объединенные органические экстракты промывали солевым раствором, высушивали над безводным сульфатом натрия и концентрировали, получая желаемый боронат (1,2 г, >99% сырой выход), который использовали на следующей стадии без дальнейшей очистки:
ΕδΙ Μδ т/ζ 382 [Μ+Н]!
Стадия Ι. 3-Хлор-6-трифторметилпиридазин (223 мг, 1,22 ммоль) добавляли к смеси сырого бороната со стадии Н (400 мг, 0,813 ммоль) и карбоната цезия (795 мг, 2,44 ммоль) в ΌΜΡ (10 мл) и воде (1,5 мл). Реакционную смесь дегазировали аргоном. Добавляли аддукт дихлор[1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]палладия(П) и дихлорметана (66 мг, 0,081 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при 100°С в течение 2 ч, охлаждали, разбавляли водой и экстрагировали этилацетатом (3х). Объединенные органические экстракты промывали солевым раствором, высушивали над безводным сульфатом натрия и концентрировали. Очистка флэш-хроматографией на колонках (5% метанол/дихлорметан) дала желаемый пиридазинил бензазепин (178 мг, 55% за 2 стадии):
!Н ЯМР (СЦС13, 500 МГц): δ 8,03 (д, 1=1,7 Гц, 1Н), 7,99 (д, 1=8,9 Гц, 1Н), 7,85-7,82 (м, 2Н), 7,19-7,16 (м, 2Н), 7,08 (т, 1=8,6 Гц, 2Н), 6,82 (ушир., 1Н), 4,40 (д, 1=9,3 Гц, 1Н), 4,04 (д, 1=13,6 Гц, 1Н), 3,86 (д, 1=14,3 Гц, 1Н), 3,16-3,15 (м, 1Н), 3,03-2,98 (м, 1Н), 2,40 (с, 3Н), 2,38-2,31 (м, 1Н), 2,16-2,14 (м, 1Н);
ΕδΙ Μδ т/ζ 402 [М+Н]+.
Стадия 1. Пиридазинил бензазепин со стадии Ι (178 мг) разделяли препаративной хиральной ВЭЖХ (колонка СΗIΚΑ^СΕ1 О1, используя смесь 80:20:0,1 гептан/этанол/диэтиламин в качестве элюента), получая (+)-энантиомер [[а]25с+8,3° (с, 0,12, метанол)] и (-)-энантиомер [[а]25с-6,7° (с, 0,12, метанол)].
Стадия Κ. К раствору (+)-энантиомера со стадии 1 (80 мг, 0,199 ммоль) в метаноле (1 мл) добавляли малеиновую кислоту (30 мг, 0,199 ммоль). Растворитель удаляли при пониженном давлении. Остаток растворяли ацетонитрилом (1 мл) и водой (0,5 мл). Полученный раствор лиофилизировали в течение ночи, получая (+)-5-(4-фторфенил)-2-метил-8-[6-(трифторметил)пиридазин-3-ил]-2,3,4,5-тетрагидро-1Нбензо[с]азепин-Ь-тартрат (110 мг, 99%, ЛυС ВЭЖХ 98,0%) в форме твердого вещества грязно-белого цвета:
- 181 019115 '|| ЯМР (СП3ОП, 500 МГц): δ 8,43 (д, 1=8,8 Гц, 1Н), 8,33 (ушир., 1Н), 8,18 (д, 1=8,9 Гц, 1Н), 8,12 (д, 1=7,4 Гц, 1Н), 7,28 (д, 1=4,3 Гц, 2Н), 7,18-7,15 (м, 2Н), 7,02 (ушир., 1Н), 4,77-4,70 (м, 2Н), 4,49 (д, 1=13,5 Гц, 1Н), 4,39 (с, 2Н), 3,61 (ушир., 2Н), 2,90 (с, 3Н), 2,61 (ушир., 1Н), 2,45 (ушир., 1Н);
Е8Σ М8 т/ζ 402 [М+Н]+.
Стадия Ь. К раствору (-)-энантиомера со стадии 1 (80 мг, 0,199 ммоль) в метаноле (1 мл) добавляли малеиновую кислоту (30 мг, 0,199 ммоль). Растворитель удаляли при пониженном давлении. Остаток растворяли ацетонитрилом (1 мл) и водой (0,5 мл). Полученный раствор лиофилизировали в течение ночи, получая (-)-5-(4-фторфенил)-2-метил-8-[6-(трифторметил)пиридазин-3-ил]-2,3,4,5-тетрагидро-1Нбензо[с]азепин-Ь-тартрат (110 мг, 99%, АИС ВЭЖХ >99%) в форме твердого вещества грязно-белого цвета:
'|| ЯМР (СП3ОП, 500 МГц): δ 8,42 (д, 1=8,9 Гц, 1Н), 8,33 (ушир., 1Н), 8,18 (д, 1=8,9 Гц, 1Н), 8,12 (д, 1=7,3 Гц, 1Н), 7,28 (д, 1=4,9 Гц, 2Н), 7,18-7,15 (м, 2Н), 7,02 (ушир., 1Н), 4,79-4,70 (м, 2Н), 4,49 (д, 1=13,9 Гц, 1Н), 4,40 (с, 2Н), 3,61 (ушир., 2Н), 2,90 (с, 3Н), 2,61 (ушир., 1Н), 2,45-2,42 (м, 1Н);
Е8Σ М8 т/ζ 402 [М+Н]+.
Пример 141. Получение 8-метокси-2-метил-5-(4-(трифторметил)фенил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Нбензо [с] азепин-Ь-тартрата.
Стадия А. К раствору 3-метоксибензальдегида (31,2 г, 229 ммоль) в ОМЕ (500 мл) при комнатной температуре добавляли Ν-бромсукцинимид (48,9 г, 275 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Раствор лили в воду. Осадок отфильтровывали, получая желаемый бромид (50,7 г, количественные) в форме твердого вещества белого цвета:
'|| ЯМР (СПС13, 300 МГц): δ 10,31 (с, 1Н), 7,53 (д, 1=8,7 Гц, 1Н), 7,42 (с, 1Н), 7,04 (д, 1=8,7 Гц, 1Н), 3,84 (с, 3Н).
Стадия В. К раствору бромида (20 г, 93 ммоль) со стадии А в толуоле (200 мл) добавляли гликоль (31 г, 465 ммоль) и камфорсульфоновую кислоту (1,07 г, 4,6 ммоль). Смесь нагревали с обратным холодильником с ловушкой Эеап-ЕИагк в течение 4 ч. После охлаждения до комнатной температуры избыток гликоля отделяли. Толуол промывали насыщенным NаΗСΟ3, водой, солевым раствором, высушивали над сульфатом натрия и концентрировали, получая желаемый диоксолан (24 г, количественные) в форме светлого бесцветного масла:
'|| ЯМР (СПС13, 300 МГц): δ 7,44 (д, 1=8,7 Гц, 1Н), 7,16 (д, 1=3,1 Гц, 1Н), 6,79 (дд, 1=8,7, 3,1 Гц, 1Н), 6,04 (с, 1Н), 4,17-4,06 (м, 4Н), 3,80 (с, 3Н).
Стадия С. К раствору диоксолана (5,05 г, 19,5 ммоль) со стадии В в ТГФ (50 мл), охлажденному до 78°С, с помощью канюли добавляли п-ВиЫ (2,5 М в гексане, 10,1 мл, 25,4 ммоль) охлажденный до -78°С. После перемешивания при этой температуре в течение 0,5 ч к полученной смеси добавляли по каплям 4(трифторметил)бензальдегид (4,41 г, 25,4 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при -78°С в течение 1 ч. Ее гасили при -78°С метанолом (3 мл) и нагревали до комнатной температуры. Смесь разбавляли дихлорметаном. Органический слой промывали солевым раствором, высушивали над сульфатом натрия и концентрировали, получая желаемый спирт (9,8 г, сырой):
'|| ЯМР (СПС13, 500 МГц): δ 7,59 (д, 1=8,3 Гц, 2Н), 7,53 (д, 1=8,3 Гц, 2Н), 7,16 (д, 1=2,7 Гц, 1Н), 7,00 (д, 1=8,5 Гц, 1Н), 6,82 (дд, 1=8,5, 2,7 Гц, 1Н), 6,20 (д, 1=3,7 Гц, 1Н), 5,92 (с, 1Н), 4,18-4,04 (м, 4Н), 3,81 (с, 3Н), 3,45 (д, 1=4,3 Гц, 1Н).
Стадия Ό. К раствору спирта (9,8 г, сырой) со стадии С и триэтиламина (5,0 г, 49,5 ммоль) в дихлорметане, охлажденному до 0°С, медленно добавляли метансульфонилхлорид (7,5 г, 65 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 1 ч. Реакционную смесь разбавляли дихлорметаном, промывали водой, насыщенным NаΗСΟ3, солевым раствором, высушивали над сульфатом натрия и концентрировали, получая желаемый хлорид (10 г, сырой) в форме густого масла.
Стадия Е. К суспензии цинкового порошка (3,92 г, 60 ммоль) в ТГФ (5 мл) добавляли хлортриметилсилан (0,5 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 мин. Растворитель выливали. Операцию повторяли еще раз. К суспензии активизированного цинка в дихлорметане (80 мл) добавляли йод (20 мг) и смесь нагревали с обратным холодильником. К нагреваемой с обратным холодильником смеси добавляли небольшую часть 2-бромэтилацетата (6,7 г, 40 ммоль) и метилмагнийбромида (5 капель, 3,0 М в простом эфире). Как только реакция была инициирована, непрерывно добавляли остальную часть 2-бромэтилацетата, нагревая смесь с обратным холодильником. Смесь нагревали с обратным холодильником в течение 2 ч, охлаждали до 0°С и медленно добавляли раствор хлорида (10 г, сырого) со стадии Ό в дихлорметане (100 мл). Реакционную смесь перемешивали при температуре от 0°С до комнатной в течение ночи. Реакционную смесь промывали насыщенным хлоридом аммония (цинк оставался в водной фазе), солевым раствором, высушивали над сульфатом натрия и концентрировали. Остаток очищали хроматографией на колонках (от 10:90 до 40:60 этилацетат/гексаны), получая желаемый сложный эфир (6,6 г, 80% за три стадии):
'|| ЯМР (СПС13, 300 МГц): δ 7,51 (д, 1=8,2 Гц, 2Н), 7,41 (д, 1=8,2 Гц, 2Н), 7,14 (д, 1=2,8 Гц, 1Н), 7,06 (д, 1=8,5 Гц, 1Н), 6,84 (дд, 1=8,5, 2,8 Гц, 1Н), 6,04 (с, 1Н), 5,10 (т, 1=7,8 Гц, 1Н), 4,17-4,00 (м, 6Н), 3,77 (с, 3Н), 3,03 (д, 1=7,8 Гц, 2Н), 1,12 (т, 1=7,1 Гц, 3Н).
- 182 019115
Стадия Р. К раствору сложного эфира (6,6 г, 15,6 ммоль) со стадии Е в ТГФ (60 мл) при 0°С добавляли концентрированную соляную кислоту (12 М, 144 ммоль). Раствор перемешивали при 0°С в течение
ч. Раствор разбавляли дихлорметаном, промывали насыщенным ЫаНСО3, солевым раствором, высушивали над сульфатом натрия и концентрировали, получая желаемый альдегид (5,9 г, сырой) в форме бесцветного масла:
'|| ЯМР (СВС13, 300 МГц): δ 10,27 (с, 1Н), 7,53 (д, 1=8,1 Гц, 2Н), 7,35-7,28 (м, 4Н), 7,13 (дд, 1=8,6, 2,9 Гц, 1Н), 5,64 (т, 1=7,9 Гц, 1Н), 4,04 (кв, 1=7,1 Гц, 2Н), 3,85 (с, 3Н), 3,06 (д, 1=7,9 Гц, 2Н), 1,12 (т, 1=7,1 Гц, 3Н).
Стадия С. К раствору альдегида (5,9 г, 15,5 ммоль) со стадии Р, метиламин гидрохлорида (2,1 г, 31 ммоль) и триэтиламина (3,2 г, 31 ммоль) в этаноле (60 мл) при комнатной температуре добавляли изопропилат титанаЦУ) (8,8 г, 31 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. К смеси порциями добавляли боргидрид натрия (880 мг, 23,2 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. К реакционной смеси добавляли насыщенный хлорид аммония (60 мл) и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 10 мин. Осадок отфильтровывали и фильтрат концентрировали, получая бензиламин (5,5 г, 90%) в форме бесцветного масла:
'|| ЯМР (СВС13, 300 МГц): δ 7,50 (д, 1=8,2 Гц, 2Н), 7,34 (д, 1=8,2 Гц, 2Н), 7,16 (д, 1=8,5 Гц, 1Н), 6,90 (д, 1=2,7 Гц, 1Н), 6,80 (дд, 1=8,5, 2,7 Гц, 1Н), 4,92 (т, 1=1,9 Гц, 1Н), 4,04 (кв, 1=7,1 Гц, 2Н), 3,79 (с, 3Н), 3,74-3,66 (м, 2Н), 3,06-2,98 (м, 2Н), 2,44 (с, 3Н), 1,12 (т, 1=7,1 Гц, 3Н);
ΕΙ^ М8 μ/ζ=396 [М+Н]+.
Стадия Н. К раствору бензиламина (4,6 г, 12 ммоль) со стадии С в толуоле (100 мл) добавляли камфорсульфоновую кислоту (150 мг). Раствор нагревали с обратным холодильником в течение 36 ч. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь промывали насыщенным ЫаНСО3, солевым раствором, высушивали над сульфатом натрия и концентрировали, получая желаемый лактам (3,0 г, 75%) в форме светло-желтого масла:
'|| ЯМР (СВС13, 300 МГц): δ 7,53 (д, 1=8,1 Гц, 2Н), 7,18 (д, 1=8,1 Гц, 2Н), 6,81 (д, 1=8,5 Гц, 1Н), 6,746,68 (м, 2Н), 4,94 (д, 1=16,2 Гц, 1Н), 4,56-4,51 (м, 1Н), 4,21 (д, 1=16,2 Гц, 1Н), 3,23-3,15 (м, 1Н), 3,06 (с, 3Н), 3,03-2,97 (м, 1Н), 2,04 (с, 3Н);
Ε8I М8 μ/ζ=350 [М+Н]+.
Стадия I. К раствору лактама (3,0 г, 8,6 ммоль) со стадии Н в ТГФ (40 мл), охлажденному до 0°С, по каплям добавляли бор-диметилсульфид (13 мл, 26,0 ммоль, 2,0 М в ТГФ). Полученному раствору давали нагреться до комнатной температуры и нагревали при 50°С в течение 1 ч. После охлаждения до комнатной температуры к раствору медленно добавляли НС1 (6н., 15 мл). Раствор нагревали с обратным холодильником при 70°С в течение 1 ч и при комнатной температуре в течение ночи. После охлаждения до комнатной температуры раствор доводили до рН 9 с помощью №1ОН. Продукт экстрагировали дихлорметаном, промывали и высушивали над сульфатом натрия и концентрировали. Остаток очищали хроматографией на колонках (от 98:1,8:0,2 до 90:4,5:0,5 дихлорметан/метанол/концентрированный гидроксид аммония), получая бензазепин (2,1 г, 73%) в форме гелеподобного полутвердого вещества. К раствору бензазепина (43 мг, 0,128 мг) в метаноле (1 мл) добавляли Ь-винную кислоту (19 мг, 0,127 ммоль) с последующим медленным добавлением воды (5 мл). Полученный раствор лиофилизировали в течение ночи, получая 8-метокси-2-метил-5-(4-(трифторметил)фенил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[с]азепинтартрат (25 мг, 81%, АИС ВЭЖХ >99%) в форме твердого вещества белого цвета:
т.пл. 78-81°С;
'|| ЯМР (С!);О1Е 500 МГц): δ 7,69 (д, 1=8,1 Гц, 2Н), 7,39 (д, 1=8,1 Гц, 1Н), 7,05 (с, 1Н), 6,88 (д, 1=7,0 Гц, 1Н), 6,75 (ушир., 1Н), 4,61 (д, 1=8,1 Гц, 1Н), 4,53 (ушир., 1Н), 4,41 (с, 3Н), 4,27-4,26 (м, 1Н), 3,80 (с, 3Н), 3,54-3,44 (м, 2Н), 2,85 (с, 3Н), 2,63-2,56 (м, 1Н), 2,41-2,39 (м, 1Н);
М8 т/ζ 336 [М+Н].
Пример 142. Получение (+)-4-(2-метил-5-(4-(трифторметил)фенил-2,3,4,5-тетрагидро-1Нбензо[с]азепин-8-ил)морфолин-Ь-тартрата и (-)-4-(2-метил-5-(4-(трифторметил)фенил-2,3,4,5-тетрагидро1Н-бензо[с]азепин-8-ил)морфолин-Ь-тартрата.
Стадия А. К раствору 3-метоксибензальдегида (31,2 г, 229 ммоль) в ЭМЕ (500 мл) при комнатной температуре добавляли Ν-бромсукцинимид (48,9 г, 275 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Раствор выливали в воду. Осадок отфильтровывали, получая желаемый бромид (50,7 г, колич.) в форме твердого вещества белого цвета:
'|| ЯМР (СВС13, 300 МГц): δ 10,31 (с, 1Н), 7,53 (д, 1=8,7 Гц, 1Н), 7,42 (с, 1Н), 7,04 (д, 1=8,7 Гц, 1Н),
3,84 (с, 3Н).
Стадия В. К раствору бромида (20 г, 93 ммоль) со стадии А в толуоле (200 мл) добавляли гликоль (31 г, 465 ммоль) и камфорсульфоновую кислоту (1,07 г, 4,6 ммоль). Смесь нагревали с обратным холодильником с ловушкой Эсап-81агк в течение 4 ч. После охлаждения до комнатной температуры избыток гликоля отделяли. Слой толуола промывали насыщенным NаНСО3, водой, солевым раствором, высушивали над сульфатом натрия и концентрировали, получая желаемый диоксолан (24 г, колич.) в форме
- 183 019115 светлого бесцветного масла:
!Н ЯМР (ϋϋα3, 300 МГц): δ 7,44 (д, 1=8,7 Гц, 1Н), 7,16 (д, 1=3,1 Гц, 1Н), 6,79 (дд, 1=8,7, 3,1 Гц, 1Н), 6,04 (с, 1Н), 4,17-4,06 (м, 4Н), 3,80 (с, 3Н).
Стадия С. К раствору диоксолана (5,05 г, 19,5 ммоль) со стадии В в ТГФ (50 мл), охлажденному до -78°С, с помощью канюли добавляли п-ВиЫ (2,5 М в гексане, 10,1 мл, 25,4 ммоль), охлажденный до -78°С. После перемешивания при этой температуре в течение 0,5 ч к полученной смеси добавляли по каплям 4-(трифторметил)бензальдегид (4,41 г, 25,4 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при -78°С в течение 1 ч. Ее гасили при -78°С метанолом (3 мл) и нагревали до комнатной температуры. Смесь разбавляли дихлорметаном. Органический слой промывали солевым раствором, высушивали над сульфатом натрия и концентрировали, получая желаемый спирт (9,8 г, сырой):
!Н ЯМР (СВС13, 500 МГц): δ 7,59 (д, 1=8,3 Гц, 2Н), 7,53 (д, 1=8,3 Гц, 2Н), 7,16 (д, 1=2,7 Гц, 1Н), 7,00 (д, 1=8,5 Гц, 1Н), 6,82 (дд, 1=8,5, 2,7 Гц, 1Н), 6,20 (д, 1=3,7 Гц, 1Н), 5,92 (с, 1Н), 4,18-4,04 (м, 4Н), 3,81 (с, 3Н), 3,45 (д, 1=4,3 Гц, 1Н).
Стадия Ό. К раствору спирта (9,8 г, сырого) со стадии С и триэтиламина (5,0 г, 49,5 ммоль) в дихлорметане, охлажденному до 0°С, медленно добавляли метансульфонил хлорид (7,5 г, 65 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 1 ч. Реакционную смесь разбавляли дихлорметаном, промывали водой, насыщенным NаНСО3, солевым раствором, высушивали над сульфатом натрия и концентрировали, получая желаемый хлорид (10 г сырой) в форме густого масла.
Стадия Е. К суспензии цинкового порошка (3,92 г, 60 ммоль) в ТГФ (5 мл) добавляли хлортриметилсилан (0,5 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 мин. Растворитель выливали. Операцию повторяли еще раз. К суспензии активизированного цинка в дихлорметане (80 мл) добавляли йод (20 мг) и смесь нагревали с обратным холодильником. К нагреваемой с обратным холодильником смеси добавляли небольшую часть 2-бромэтилацетата (6,7 г, 40 ммоль) и метилмагнийбромид (5 капель, 3,0 М в простом эфире). Как только реакция была инициирована, к смеси при нагревании с обратным холодильником непрерывно добавляли остальную часть 2-бромэтилацетата. Смесь далее нагревали с обратным холодильником в течение 2 ч, охлаждали до 0°С и медленно добавляли раствор хлорида (10 г, сырого) со стадии Ό в дихлорметане (100 мл). Реакционную смесь перемешивали при 0°С до комнатной температуры в течение ночи. Реакционную смесь промывали насыщенным хлоридом аммония (цинк оставался в водной фазе), солевым раствором, высушивали над сульфатом натрия и концентрировали. Остаток очищали хроматографией на колонках (от 10:90 до 40:60 этилацетат/гексаны), получая желаемый сложный эфир (6,6 г, 80% за три стадии):
!Н ЯМР (СВС13, 300 МГц): δ 7,51 (д, 1=8,2 Гц, 2Н), 7,41 (д, 1=8,2 Гц, 2Н), 7,14 (д, 1=2,8 Гц, 1Н), 7,06 (д, 1=8,5 Гц, 1Н), 6,84 (дд, 1=8,5, 2,8 Гц, 1Н), 6,04 (с, 1Н), 5,10 (т, 1=7,8 Гц, 1Н), 4,17-4,00 (м, 6Н), 3,77 (с, 3Н), 3,03 (д, 1=7,8 Гц, 2Н), 1,12 (т, 1=7,1 Гц, 3Н).
Стадия Р. К раствору сложного эфира (6,6 г, 15,6 ммоль) со стадии Е в ТГФ (60 мл) при 0°С добавляли концентрированную соляную кислоту (12 М, 144 ммоль). Раствор перемешивали при 0°С в течение 2 ч. Раствор разбавляли дихлорметаном, промывали насыщенным NаНСО3, солевым раствором, высушивали над сульфатом натрия и концентрировали, получая желаемый альдегид (5,9 г, сырой) в форме бесцветного масла:
!Н ЯМР (СВС13, 300 МГц): δ 10,27 (с, 1Н), 7,53 (д, 1=8,1 Гц, 2Н), 7,35-7,28 (м, 4Н), 7,13 (дд, 1=8,6, 2,9 Гц, 1Н), 5,64 (т, 1=7,9 Гц, 1Н), 4,04 (кв, 1=7,1 Гц, 2Н), 3,85 (с, 3Н), 3,06 (д, 1=7,9 Гц, 2Н), 1,12 (т, 1=7,1 Гц, 3Н).
Стадия С. К раствору альдегида (5,9 г, 15,5 ммоль) со стадии Р, метиламин гидрохлорида (2,1 г, 31 ммоль) и триэтиламина (3,2 г, 31 ммоль) в этаноле (60 мл) при комнатной температуре добавляли изопропилат титана(1У) (8,8 г, 31 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. К смеси порциями добавляли боргидрид натрия (880 мг, 23,2 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. К реакционной смеси добавляли насыщенный хлорид аммония (60 мл) и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 10 мин. Осадок отфильтровывали и фильтрат концентрировали, получая бензиламин (5,5 г, 90%) в форме бесцветного масла:
!Н ЯМР (СВС13, 300 МГц): δ 7,50 (д, 1=8,2 Гц, 2Н), 7,34 (д, 1=8,2 Гц, 2Н), 7,16 (д, 1=8,5 Гц, 1Н), 6,90 (д, 1=2,7 Гц, 1Н), 6,80 (дд, 1=8,5, 2,7 Гц, 1Н), 4,92 (т, 1=7,9 Гц, 1Н), 4,04 (кв, 1=7,1 Гц, 2Н), 3,79 (с, 3Н), 3,74-3,66 (м, 2Н), 3,06-2,98 (м, 2Н), 2,44 (с, 3Н), 1,12 (т, 1=7,1 Гц, 3Н);
ЕЗI МЗ т/ζ 396 [М+Н]+.
Стадия Н. К раствору бензиламина (4,6 г, 12 ммоль) со стадии С в толуоле (100 мл) добавляли камфорсульфоновую кислоту (150 мг). Раствор нагревали с обратным холодильником в течение 36 ч. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь промывали насыщенным NаНСО3, солевым раствором, высушивали над сульфатом натрия и концентрировали, получая желаемый лактам (3,0 г, 75%) в форме светло-желтого масла:
!Н ЯМР (СВС13, 300 МГц): δ 7,53 (д, 1=8,1 Гц, 2Н), 7,18 (д, 1=8,1 Гц, 2Н), 6,81 (д, 1=8,5 Гц, 1Н), 6,746,68 (м, 2Н), 4,94 (д, 1=16,2 Гц, 1Н), 4,56-4,51 (м, 1Н), 4,21 (д, 1=16,2 Гц, 1Н), 3,23-3,15 (м, 1Н), 3,06 (с,
- 184 019115
3Н), 3,03-2,97 (м, 1Н), 2,04 (с, 3Н);
Е8I М8 ιη/ζ=350 [М+Н]+.
Стадия I. К раствору лактама (3,0 г, 8,6 ммоль) со стадии Н в ТГФ (40 мл), охлажденному до 0°С, по каплям добавляли бор-диметилсульфид (13 мл, 26,0 ммоль, 2,0 М в ТГФ). Полученному раствору давали нагреться до комнатной температуры и нагревали при 50°С в течение 1 ч. После охлаждения до комнатной температуры к раствору медленно добавляли НС1 (6н., 15 мл). Раствор нагревали с обратным холодильником при 70°С в течение 1 ч и при комнатной температуре в течение ночи. После охлаждения до комнатной температуры раствор доводили до рН 9 с помощью №1ОН. Продукт экстрагировали дихлорметаном, промывали и высушивали над сульфатом натрия и концентрировали. Остаток очищали хроматографией на колонках (от 98:1,8:0,2 до 90:4,5:0,5 дихлорметан/метанол/концентрированный гидроксид аммония), получая бензазепин (2,1 г, 73%) в форме гелеподобного полутвердого вещества:
'|| ЯМР (СВС13, 300 МГц): δ 7,60 (д, 1=8,1 Гц, 2Н), 7,29 (д, 1=8,1 Гц, 2Н), 6,76 (д, 1=2,7 Гц, 1Н), 6,636,59 (м, 1Н), 6,52 (ушир., 1Н), 4,31 (д, 1=7,9 Гц, 1Н), 3,87 (д, 1=13,8 Гц, 1Н), 3,80 (с, 3Н), 3,67 (д, 1=13,8 Гц, 1Н), 3,11-2,90 (м, 2Н), 2,37-2,26 (м, 4Н), 2,12 (м, 1Н);
М8 т/ζ 336 [М+Н].
Стадия I. К раствору бензазепина (460 мг, 1,37 ммоль) со стадии I в дихлорметане (5 мл), охлажденному до -78°С, по каплям добавляли бромид бора (1,5 мл, 1,5 ммоль, 1,0 М в дихлорметане). Ванну с твердой углекислотой удаляли и реакционной смеси давали нагреться до комнатной температуры. После перемешивания в течение 1 ч реакционную смесь охлаждали на ванне с водой со льдом и добавляли по каплям воду (5 мл), чтобы остановить реакцию. Смесь перемешивали при 0°С в течение 5 мин. Смесь доводили до рН 8 с помощью насыщенного NаΗСΟ3. Органический слой отделяли, промывали солевым раствором, высушивали над сульфатом натрия и концентрировали, получая желаемый фенол (417 мг, сырой) в форме смолоподобного твердого вещества:
'|| ЯМР (СВС13, 300 МГц): δ 7,60 (д, 1=8,0 Гц, 2Н), 7,30-7,25 (м, 2Н), 6,66-6,50 (м, 3Н), 4,30 (д, 1=7,9 Гц, 1Н), 3,86 (д, 1=11,1 Гц, 1Н), 3,68 (д, 1=11,1 Гц, 1Н), 3,08-2,99 (м, 2Н), 2,47-2,15 (м, 5Н);
М8 т/ζ 322 [М+Н].
Стадия К. К раствору фенола (417 мг, 1,92 ммоль) со стадии I в дихлорметане (5 мл) и пиридине (0,5 мл) по каплям при 0°С добавляли ангидрид трифторметансульфоновой кислоты (528 мг, 1,9 ммоль). После перемешивания при этой температуре в течение 1 ч раствор промывали водой, насыщенным NаΗСΟ3, солевым раствором и высушивали над сульфатом натрия и концентрировали, получая желаемый трифлат (730 мг, сырой) в форме густого масла:
'|| ЯМР (СВС13, 300 МГц): δ 7,68-7,63 (м, 4Н), 7,13 (д, 1=2,7 Гц, 1Н), 7,03-6,99 (м, 1Н), 6,68 (ушир., 1Н), 4,40 (д, 1=8,8 Гц, 1Н), 4,04 (д, 1=15,4 Гц, 1Н), 3,79 (д, 1=15,4 Гц, 1Н), 3,19-3,03 (м, 2Н), 2,42-2,12 (м, 5Н);
М8 т/ζ 454 [М+Н].
Стадия Ь. К раствору трифлата (730 мг, сырой) со стадии К в ксилоле (6 мл) добавляли дициклогексил(2',4',6'-триизопропилбиофенил-2-ил)фосфин (177 мг, 0,37 ммоль) и карбонат цезия (1,2 г, 3,7 ммоль). Систему очищали аргоном. К смеси добавляли ацетат палладия(П) (42 мг, 0,19 ммоль) и морфолин (0,7 мл, 6,2 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 130°С в течение ночи. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь разбавляли дихлорметаном и фильтровали через целит. Фильтрат концентрировали. Остаток очищали флэш-хроматографией (от 98:1,8:0,2 до 90:4,5:0,5 дихлорметан/метанол/гидроксид аммония), получая желаемый бензазепин (300 мг, 62% в две стадии) в форме смолоподобного твердого вещества.
Стадия М. Свободное основание бензазепина разделяли препаративной хиральной ВЭЖХ (колонка СНГВЛЬСЕ ОЬ, используя смесь 80:20:0,1 гептан/изопропанол/диэтиламин в качестве элюента), получая энантиомер 1 [[а]25с-4,6° (с, 0,065, метанол)] и энантиомер 2 [[а]25с-5,5° (с, 0,073, метанол)].
Стадия Ν. К раствору энантиомера 1 (37 мг, 0,095 ммоль) со стадии М в метаноле (1 мл) добавляли Ь-винную кислоту (17 мг, 0,11 ммоль) с последующим медленным добавлением воды (5 мл). Полученный раствор лиофилизировали в течение ночи, получая (+)-4-(2-метил-5-(4-(трифторметил)фенил-2,3,4,5тетрагидро-1Н-бензо[с]азепин-8-ил)морфолинтартрат (42 мг, 78%, Αυί.’ ВЭЖХ >99%) в форме твердого вещества белого цвета:
т.пл. 126-128°С;
'|| ЯМР (С1);О1Ь 500 МГц): δ 7,69 (д, 1=8,1 Гц, 1Н), 7,39 (д, 1=8,1 Гц, 1Н), 7,06 (с, 1Н), 6,90 (д, 1=7,5 Гц, 1Н), 6,62 (ушир., 1Н), 4,58-4,49 (м, 2Н), 4,41 (с, 3Н), 4,24 (ушир., 1Н), 3,83-3,81 (м, 4Н), 3,523,43 (м, 2Н), 3,16-3,15 (м, 4Н), 2,86 (с, 3Н), 2,59-2,25 (м, 2Н);
Е8I М8 ιη/ζ=392 [М+Н].
Стадия О. К раствору энантиомера 2 (2,37 мг, 0,095 ммоль) со стадии М в метаноле (1 мл) добавляли Ь-винную кислоту (17 мг, 0,11 ммоль) с последующим медленным добавлением воды (5 мл). Полученный раствор лиофилизировали в течение ночи, получая (+)-4-(2-метил-5-(4-(трифторметил)фенил-
2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[с]азепин-8-ил)морфолинтартрат (43 мг, 79%, ΑυС ВЭЖХ >99%) в форме твердого вещества белого цвета:
- 185 019115
т.пл. 125-127°С;
'|| ЯМР (С!);О1). 500 МГц): δ 7,69 (д, 1=8,1 Гц, 1Н), 7,39 (д, 1=8,1 Гц, 1Н), 7,06 (с, 1Н), 6,90 (д, 1=7,5 Гц, 1Н), 6,62 (ушир., 1Н), 4,58-4,49 (м, 2Н), 4,41 (с, 3Н), 4,24 (ушир., 1Н), 3,83-3,81 (м, 4Н), 3,523,43 (м, 2Н), 3,16-3,15 (м, 4Н), 2,86 (с, 3Н), 2,59-2,25 (м, 2Н);
ΕδΙ Μδ т/ζ 392 [Μ+Н].
Пример 143. Получение 5-(3,5-дифторфенил)-2-метил-8-(пиридазин-3-ил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Нбензо[с]азепин-Ь-тартрата и 5-(3,5-дифторфенил)-2-метил-8-(пиридазин-3-ил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Нбензо[с]азепин-Ь-тартрата, энантиомеров 1 и 2.
Стадия А. К раствору м-анисового альдегида (55,4 г, 0,41 моль) в ΌΜΡ (400 мл) по каплям при комнатной температуре добавляли раствор Ν-бромсукцинимида (124,0 г, 0,69 моль). После добавления реакционный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 12 ч, затем вливали в смесь льда и воды и перемешивали в течение 10 мин. Осадок собирали фильтрацией и растворяли в этилацетате. Полученный раствор промывали водой (2х) и солевым раствором, высушивали над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме, получая желаемый альдегид (76,4 г, 87%) в форме твердого вещества грязно-белого цвета:
'|| ЯМР (СПС13, 500 МГц): δ 10,32 (с, 1Н), 7,53 (д, 1=8,5 Гц, 1Н), 7,42 (д, 1=3,5 Гц, 1Н), 7,04 (дд, 1=9,0, 3,0 Гц, 1Н), 3, 85 (с, 3Н).
Стадия Β. К раствору альдегида (50,0 г, 0,23 моль) со стадии А в толуоле (650 мл) добавляли этиленгликоль (14,2 мл, 0,26 моль) и камфорсульфоновую кислоту (10,7 г, 46 ммоль). Реакционный раствор нагревали с обратным холодильником с ловушкой Ωοπη-δΙαΓΚ в течение 6 ч и затем охлаждали до комнатной температуры и разбавляли этилацетатом (300 мл). Полученный раствор промывали водным насыщенным бикарбонатом натрия и солевым раствором, высушивали над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме, получая желаемый ацеталь (61,5 г, количественные) в форме желтого масла:
'|| ЯМР (СПС13, 500 МГц): δ 7,44 (д, 1=8,5 Гц, 1Н), 7,15 (д, 1=3,5 Гц, 1Н), 6,79 (дд, 1=8,5, 3,0 Гц, 1Н), 6,04 (с, 1Н), 4,18-4,06 (м, 4Н), 3,81 (с, 3Н).
Стадия С. К раствору ацеталя (13,0 г, 50,3 ммоль) со стадии В в тетрагидрофуране (120 мл) при -78°С добавляли охлажденный (-78°С) раствор η-ΒιΑί (22,0 мл, 55,0 ммоль, 2,5 М в гексанах). Полученный раствор перемешивали при -78°С в течение 2 ч и затем добавляли охлажденный (0°С) раствор
3,5-дифторбензальдегида (7,0 г, 49,3 ммоль) в ТГФ (30 мл), реакционный раствор перемешивали при -78°С в течение 2 ч и затем нагревали до комнатной температуры, гасили насыщенным раствором хлорида аммония и экстрагировали этилацетатом (3х). Объединенные органические экстракты промывали солевым раствором, высушивали над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Полученный сырой продукт очищали флэш-хроматографией на колонке (от 90:10 до 75:25 гексаны/этилацетат), получая желаемый спирт (13,4 г, 82%) в форме желтого масла:
'|| ЯМР (СПС13, 500 МГц): δ 7,15 (д, 1=3,0 Гц, 1Н), 7,05 (д, 1=8,5 Гц, 1Н), 6,97-6,93 (м, 2Н), 6,85 (дд, 1=8,5, 3,0 Гц, 1Н), 6,70 (тт, 1=9,0, 2,5 Гц, 1Н), 6,09 (д, 1=4,5 Гц, 1Н), 5,90 (с, 1Н), 4,10-4,03 (м, 4Н), 3,82 (с, 3Н), 3,43 (д, 1=4,5 Гц, 1Н).
Стадия Ό. К раствору спирта (1,7 г, 5,2 ммоль) со стадии С в дихлорметане (20 мл) при 0°С добавляли триэтиламин (1,8 мл, 13 ммоль) и метансульфонил хлорид (1,2 г, 10,6 ммоль). Полученный реакционный раствор перемешивали при 0°С в течение 45 мин и затем разбавляли этилацетатом. Полученную смесь промывали водным бикарбонатом натрия и солевым раствором, высушивали над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме, получая сырой хлорид, который использовали на следующей стадии без дальнейшей очистки:
'|| ЯМР (СПС13, 500 МГц): δ 7,31 (д, 1=8,5 Гц, 1Н), 7,13 (д, 1=3,0 Гц, 1Н), 7,04-6,99 (м, 2Н), 6,89 (дд, 1=8,5, 3,0 Гц, 1Н), 6,72 (тт, 1=8,5, 2,0 Гц, 1Н), 6,64 (с, 1Н), 6,02 (с, 1Н), 4,14-4,04 (м, 4Н), 3,82 (с, 3Н).
Стадия Ε. В сухую колбу с цинком (4,3 г, 65,0 ммоль) в атмосфере азота добавляли тетрагидрофуран (25 мл) и триметилсилил хлорид (0,1 мл). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5 мин и затем растворитель удаляли шприцем. К этому активизированному цинку добавляли дихлорметан (150 мл), 2-бромэтилацетат (6,0 мл, 54,5 ммоль), йод (0,1 г) и метилмагнийбромид (0,1 мл 3 М в простом диэтиловом эфире, 0,3 ммоль). Полученную реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 1 ч и затем охлаждали до 0°С. К этому молочному раствору добавляли раствор хлорида (12,2 г, 36,0 ммоль) со стадии Ό в дихлорметане (50 мл) и полученную смесь перемешивали при 0°С в течение 20 мин и при комнатной температуре в течение 90 мин. Реакционный раствор промывали водным хлоридом аммония и солевым раствором, высушивали над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Полученный сырой продукт очищали флэш-хроматографией на колонке (от 95:5 до 83:17 гексаны/этилацетат), получая желаемый сложный эфир (10,8 г, 76%) в форме светложелтого масла:
'|| ЯМР (СПС13, 500 МГц): δ 7,13 (д, 1=3,0 Гц, 1Н), 7,06 (д, 1=8,5 Гц, 1Н), 6,86-6,79 (м, 3Н), 6,61 (тт, 1=9,0, 2,5 Гц, 1Н), 6,03 (с, 1Н), 5,01 (т, 1=7,5 Гц, 1Н), 4,21-4,03 (м, 6Н), 3,79 (с, 3Н), 2,97 (д, 1=7,5 Гц, 2Н),
1,14 (т, 1=7,0 Гц, 3Н).
- 186 019115
Стадия Р. К раствору сложного эфира (1,5 г, 3,9 ммоль) со стадии Е в диоксане (80 мл) при 0°С добавляли концентрированную соляную кислоту (15 мл). Реакционный раствор перемешивали при 0°С в течение 20 мин и при комнатной температуре в течение 1 ч. Полученный реакционный раствор разбавляли этилацетатом, промывали водой и солевым раствором, высушивали над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме, получая желаемый альдегид (1,6 г, количественные), который использовали на следующей стадии без дальнейшей очистки !Н ЯМР (СОС13, 500 МГц): δ 10,25 (с, 1Н), 7,34 (д, 1=3,0 Гц, 1Н), 7,28 (д, 1=8,5 Гц, 1Н), 7,11 (дд, 1=8,5, 2,5 Гц, 1Н), 6,76-6,72 (м, 2Н), 6,63 (тт, 1=9,0, 2,5 Гц, 1Н), 5,58 (т, 1=8,0 Гц, 1Н), 4,05 (кв, 1=7,0 Гц, 2Н), 3,86 (с, 3Н), 3,01 (д, 1=8,0 Гц, 2Н), 1,14 (т, 1=7,0 Гц, 3Н).
Стадия С. К раствору метиламина (0,60 мл, 4,9 ммоль, 33% в этаноле) и альдегида (1,6 г, 3,9 ммоль) со стадии Р добавляли изопропилат титанаЦУ) (1,5 мл, 5,1 ммоль). Полученный реакционный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч и затем добавляли боргидрид натрия (0,16 г,
4,3 ммоль). Реакционный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч и затем гасили водой. Полученный осадок удаляли фильтрацией и полученный фильтрат разбавляли дихлорметаном, промывали водой, высушивали над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме, получая сырой амин (1,4 г, 98%) в форме светло-желтого масла, которое использовали на следующей стадии без очистки:
Ή ЯМР (СОС13, 500 МГц): δ 7,13 (д, 1=8,5 Гц, 1Н), 6,90 (д, 1=3,0 Гц, 1Н), 6,80 (дд, 1=8,5, 3,0 Гц, 1Н),
6,78-6,75 (м, 2Н), 6,61 (тт, 1=9,0, 2,5 Гц, 1Н), 4,87 (т, 1=8,0 Гц, 1Н), 4,05 (кв, 1=7,0 Гц, 2Н), 3,79 (с, 3Н),
3,75 (д, 1=13,0 Гц, 1Н), 3,67 (д, 1=13,0 Гц, 1Н), 3,04-2,92 (м, 2Н), 2,45 (с, 3Н), 1,70-1,30 (ушир., 1Н), 1,14 (т, 1=7,0 Гц, 3Н);
Ε8I М8 т^=364 [М+Н]+.
Стадия Н. К раствору амина (4,0 г, 11,0 ммоль) со стадии С в толуоле (100 мл) при -78°С медленно добавляли раствор диизобутилалиминийгидрида (27,5 мл, 27,5 ммоль, 1 М в толуоле). Реакционный раствор перемешивали при -78°С в течение 2 ч и затем через канюлю добавляли охлажденный (-78°С) метанол (80 мл). Полученную реакционную смесь перемешивали при -40°С в течение 10 мин и затем добавляли частями боргидрид натрия (1,6 г, 44 ммоль). Реакционный раствор перемешивали при -40°С в течение 30 мин, затем нагревали до комнатной температуры, перемешивали в течение 1 ч и концентрировали в вакууме. Полученный остаток растворяли в смеси дихлорметана и водного насыщенного раствора соли Рочелла и полученный раствор энергично перемешивали в течение 30 мин. Органический экстракт отделяли, высушивали над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Полученный сырой продукт очищали флэш-хроматографией на колонке (от 99:0,9:0,1 до 90:9:1 дихлорметан/метанол/концентрированный гидроксид аммония), получая желаемый 8-метоксибензазепин (3,0 г, 89%) в форме светло-желтого масла:
Ή ЯМР (СОС13, 500 МГц): δ 6,83-6,51 (м, 6Н), 4,23 (дд, 1=9,0, 2,0 Гц, 1Н), 3,82-3,72 (м, 1Н), 3,79 (с, 3Н), 3,67 (д, 1=14,5 Гц, 1Н), 3,08-3,02 (ушир., 1Н), 2,95-2,90 (м, 1Н), 2,33 (с, 3Н), 2,27-2,20 (м, 1Н), 2,172,06 (ушир., 1Н);
Ε8I М8 т^=304 [М+Н]+.
Стадия I. К раствору 8-метоксибензазепина (2,8 г, 9,1 ммоль) со стадии Н в уксусной кислоте (60 мл) добавляли бромисто-водородную кислоту (60 мл, 48% раствор в воде). Реакционный раствор нагревали при 100°С в течение 20 ч и затем охлаждали до комнатной температуры и концентрировали в вакууме. Полученный остаток растворяли в метиленхлориде и воде и затем тщательно нейтрализовывали водным насыщенным раствором бикарбоната натрия до рН>8. Органический экстракт отделяли, промывали водой и солевым раствором, высушивали над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме, получая желаемый фенол (2,8 г, количественные) в форме твердого вещества коричневого цвета, которое использовали на следующей стадии без очистки:
Ή ЯМР (СОС13, 500 МГц): δ 6,79-6,40 (м, 6Н), 4,20 (д, 1=8,5 Гц, 1Н), 3,82-3,64 (ушир., 1Н), 3,61 (д, 1=14,0 Гц, 1Н), 3,23-2,76 (ушир., 2Н), 2,41 (с, 3Н), 2,32-2,03 (ушир., 2Н).
Стадия 1. К раствору фенола (1,8 г, 6,2 ммоль) со стадии I в дихлорметане (60 мл) при 0°С добавляли пиридин (1,0 мл, 12,4 ммоль) и ангидрид трифторметансульфоновой кислоты (1,2 мл, 6,9 ммоль). Полученный реакционный раствор перемешивали при 0°С в течение 2 ч и затем разбавляли дихлорметаном, промывали водным насыщенным бикарбонатом натрия, высушивали над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Полученный трифлат (2,5 г, 96%) в форме темного красноватого масла использовали на следующей стадии без очистки:
Ή ЯМР (СОС13, 500 МГц): δ 7,11 (д, 1=2,5 Гц, 1Н), 7,02 (дд, 1=8,5, 2,5 Гц, 1Н), 6,87-6,56 (м, 4Н), 4,31 (д, 1=9,0 Гц, 1Н), 3,93 (д, 1=13,0 Гц, 1Н), 3,72 (д, 1=14,5 Гц, 1Н), 3,18-2,94 (м, 2Н), 2,35 (с, 3Н), 2,29-2,01 (м, 2Н).
Стадия К. К смеси трифлата (1,7 г, 4,1 ммоль) со стадии 1, бис-(пинаколато)диборона (1,3 г, 5,0 ммоль) и ацетата калия (1,2 г, 12,3 ммоль) добавляли диметилсульфоксид (30 мл). Полученный раствор очищали аргоном в течение 10 мин и затем добавляли аддукт дихлор [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]палладия(П) и дихлорметана (0,33 г, 0,41 ммоль). Реакционный раствор снова дегазировали аргоном в течение 5 мин и нагревали при 80°С в течение 1 ч. Полученный реакцион- 187 019115 ный раствор охлаждали до комнатной температуры, разбавляли этилацетатом, промывали водой (2х ) и солевым раствором, высушивали над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Полученный сырой продукт использовали на следующей стадии без дальнейшей очистки.
Стадия Ь. К смеси бороната (1,3 г, 3,2 ммоль) со стадии К, 3,6-дихлорпиридазина (0,97 г, 6,5 ммоль) и карбоната натрия (1,02 г, 10,0 ммоль) добавляли ОМЕ (50 мл) и воду (12,5 мл). Реакционный раствор промывали аргоном в течение 10 мин и затем добавляли аддукт дихлор [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]палладия(П) и дихлорметана (0,21 г, 0,26 ммоль). Полученную смесь промывали аргоном в течение 5 мин и нагревали при 80°С в течение 2 ч. Реакционный раствор охлаждали до комнатной температуры, разбавляли этилацетатом, промывали смесью 1:1 солевого раствора и воды (2х ), высушивали над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Полученный сырой продукт очищали флэш-хроматографией на колонке (от 99:0,9:0,1 до 94:5,4:0,6 дихлорметан/метанол/концентрированный гидроксид аммония), получая желаемый 8-(3-хлорпиридазин-3-ил)бензазепин (0,77 г, 62%) в форме коричневого масла:
Ή ЯМР (СВС13, 500 МГц): δ 7,95 (д, 1=2,0 Гц, 1Н), 7,80 (д, 1=9,0 Гц, 1Н), 7,76 (д, 1=8,0 Гц, 1Н), 7,55 (д, 1=8,5 Гц, 1Н), 6,96-6,79 (ушир., 1Н), 6,78-6,67 (м, 3Н), 4,37 (д, 1=8,0 Гц, 1Н), 3,96 (д, 1=13,0 Гц, 1Н), 3,83 (д, 1=14,0 Гц, 1Н), 3,14-2,95 (м, 2Н), 2,38 (с, 3Н), 2,34-2,15 (м, 2Н).
Стадия М. К раствору 8-(3-хлорпиридазин-3-ил)бензазепина (0,77 г, 2,0 ммоль) со стадии Ь в этаноле (50 мл) добавляли гидразин (1,0 мл, 20 ммоль) и палладий на угле (0,11 г). Реакционный раствор нагревали с обратным холодильником в течение 16 ч и затем охлаждали до комнатной температуры, фильтровали через целит и концентрировали при пониженном давлении. Сырой продукт очищали флэшхроматографией на колонке (от дихлорметана до 90:9:1 дихлорметан/метанол/концентрированный гидроксид аммония), получая рацемический бензазепин (0,20 г, 28%) в форме желтой пены:
Ή ЯМР (СВС13, 500 МГц): δ 9,15 (дд, 1=4,5, 1,5 Гц, 1Н), 8,00 (д, 1=2,0 Гц, 1Н), 7,84 (дд, 1=8,5, 1,5 Гц, 1Н), 7,80 (д, 1=8,0 Гц, 1Н), 7,53 (дд, 1=8,5, 5,0 Гц, 1Н), 6,92-6,80 (ушир., 1Н), 6,77-6,70 (ушир., 3Н),
4.38 (д, 1=8,5 Гц, 1Н), 3,98 (д, 1=13,0 Гц, 1Н), 3,85 (д, 1=14,0 Гц, 1Н), 3,14-3,08 (м, 1Н), 3,01-2,96 (м, 1Н),
2.38 (с, 3Н), 2,87-2,14 (м, 2Н).
Стадия N. Рацемический бензазепин (0,20 г) разделяли препаративной хиральной ВЭЖХ (колонка СШВАЬСЕЬ ОЬ, используя смесь 80:20:0,1 гептан/этанол/диэтиламин в качестве элюента), получая энантиомер 1 [[а]25с-1,67° (с, 0,12, метанол)] (98 мг) и энантиомер 2 [[а]25с-4,17° (с, 0,12, метанол)] (73 мг).
Стадия О. К раствору энантиомера 1 (95 мг, 0,27 ммоль) со стадии N выше в метаноле (2 мл) добавляли Ь-винную кислоту (40,5 мг, 0,27 ммоль) и воду (10 мл). Полученный раствор лиофилизировали в течение ночи, получая 5-(3,5-дифторфенил)-2-метил-8-(пиридазин-3-ил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Нбензо[с]азепин-Ь-тартрат, энантиомер 1 (0,13 г, >99,0% АИС ВЭЖХ) в форме твердого вещества грязнобелого цвета:
Ή ЯМР (С1);О1Ь 500 МГц): δ 9,17 (дд, 1=5,0, 1,5 Гц, 1Н), 8,22-8,19 (м, 2Н), 8,03 (д, 1=7,5 Гц, 1Н), 7,81 (дд, 1=8,5, 5,0 Гц, 1Н), 7,11-6,82 (м, 4Н), 4,70 (д, 1=8,5 Гц, 1Н), 4,65-4,56 (ушир., 1Н), 4,41 (с, 2Н),
4,36 (д, 1=14,5 Гц, 1Н), 3,56-3,50 (ушир., 2Н), 2,84 (с, 3Н), 2,63-2,52 (ушир., 1Н), 2,41 (ушир. д, 1=15,5 Гц, 1Н);
ЕЯ М8 т/ζ 3 52 [М+Н]+.
Стадия Р (МНИ-Н-48). К раствору энантиомера 2 (71 мг, 0,20 ммоль) со стадии N в метаноле (2 мл) добавляли Ь-винную кислоту (30,3 мг, 0,20 ммоль) и воду (10 мл). Полученный раствор лиофилизировали в течение ночи, получая 5-(3,5-дифторфенил)-2-метил-8-(пиридазин-3-ил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Нбензо[с]азепин-Ь-тартрат, энантиомер 2 (98 мг, >99% АИС ВЭЖХ) в форме твердого вещества белого цвета:
Ή ЯМР (С1);О1Ь 500 МГц): δ 9,17 (дд, 1=5,0, 1,5 Гц, 1Н), 8,22 (с, 1Н), 8,20 (д, 1=8,5 Гц, 1Н), 8,03 (д, 1=8,0 Гц, 1Н), 7,81 (дд, 1=8,5, 5,0 Гц, 1Н), 7,11-6,82 (м, 4Н), 4,70 (д, 1=8,5 Гц, 1Н), 4,65-4,56 (ушир., 1Н), 4,41 (с, 2Н), 4,37 (д, 1=14,5 Гц, 1Н), 3,56-3,50 (ушир., 2Н), 2,84 (с, 3Н), 2,63-2,52 (ушир., 1Н), 2,41 (ушир. д, 1=15,5 Гц, 1Н);
ЕЯ М8 т/ζ 3 52 [М+Н]+.
Пример 144. Получение (+)-5-(3,5-дифторфенил)-2-метил-8-(6-метилпиридазин-3-ил)-2,3,4,5тетрагидро-1Н-бензо[с]азепин-Ь-тартрата и (-)-5-(3,5-дифторфенил)-2-метил-8-(6-метилпиридазин-3-ил)-
2,3,4,5-те1рагидро-1Н-бензо[с]азепин-Ь-тартрата.
В соответствии с общим способом, описанным выше в примере 143, получали следующие продукты:
(+)-5-(3,5-дифторфенил)-2-метил-8-(6-метилпиридазин-3-ил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[с]азепинЬ-тартрат:
т.пл. 116-118°С;
Ή ЯМР (С1);О1Ь 500 МГц): δ 8,24 (д, 1=1,5 Гц, 1Н), 8,09 (д, 1=9,0 Гц, 1Н), 8,02 (д, 1=8,0 Гц, 1Н), 7,70 (д, 1=8,5 Гц, 1Н), 7,13-6,71 (м, 4Н), 4,80-4,60 (м, 2Н), 4,48 (с, 2,5Н), 4,48-4,40 (м, 1Н), 3,69-3,54 (м, 2Н), 2,96 (с, 3Н), 2,74 (с, 3Н), 2,68-2,37 (м, 2Н);
- 188 019115
ЕЯ М8 т^=366 [М+Н]+;
(-)-5-(3,5-дифторфенил)-2-метил-8-(6-метилпиридазин-3-ил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[с]азепинЬ-тартрат:
т.пл. 108-110°С;
'|| ЯМР (СП3ОП, 500 МГц): δ 8,24 (д, 1=1,5 Гц, 1Н), 8,09 (д, 1=9,0 Гц, 1Н), 8,02 (д, 1=8,0 Гц, 1Н), 7,70 (д, 1=8,5 Гц, 1Н), 7,13-6,71 (м, 4Н), 4,80-4,60 (м, 2Н), 4,48 (с, 3,5Н), 4,48-4,40 (м, 1Н), 3,69-3,54 (м, 2Н), 2,96 (с, 3Н), 2,74 (с, 3Н), 2,68-2,37 (м, 2Н);
ЕЯ М8 т^=366 [М+Н]+.
Пример 145. Получение (+)-5-(3,5-дифторфенил)-2-метил-8-(пиперазин-1-ил)-2,3,4,5-тетрагидро1Н-бензо[с]азепин-Ь-тартрата и (-)-5-(3,5-дифторфенил)-2-метил-8-(пиперазин-1-ил)-2,3,4,5-тетрагидро1Н-бензо[с]азепин-Ь-тартрата.
Стадия Α. К раствору м-анисового альдегида (55,4 г, 0,41 моль) в ОМЕ (400 мл) по каплям при комнатной температуре добавляли раствор Ν-бромсукцинимида (124,0 г, 0,69 моль). После добавления реакционный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 12 ч, затем вливали в смесь льда и воды и перемешивали 10 мин. Осадок собирали фильтрацией и растворяли в этилацетате. Полученный раствор промывали водой (2х) и солевым раствором, высушивали над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме, получая желаемый альдегид (76,4 г, 87%) в форме твердого вещества грязно-белого цвета:
'|| ЯМР (СВС13, 500 МГц): δ 10,32 (с, 1Н), 7,53 (д, 1=8,5 Гц, 1Н), 7,42 (д, 1=3,5 Гц, 1Н), 7,04 (дд, 1=9,0, 3,0 Гц, 1Н), 3,85 (с, 3Н).
Стадия В. К раствору альдегида (50,0 г, 0,23 моль) со стадии А в толуоле (650 мл) добавляли этиленгликоль (14,2 мл, 0,26 моль) и камфорсульфоновую кислоту (10,7 г, 46 ммоль). Реакционный раствор нагревали с обратным холодильником с ловушкой Эсап-81агк в течение 6 ч и затем охлаждали до комнатной температуры и разбавляли этилацетатом (300 мл). Полученный раствор промывали водным насыщенным бикарбонатом натрия и солевым раствором, высушивали над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме, получая желаемый ацеталь (61,5 г, количественные) в форме желтого масла:
'|| ЯМР (СВС13, 500 МГц): δ 7,44 (д, 1=8,5 Гц, 1Н), 7,15 (д, 1=3,5 Гц, 1Н), 6,79 (дд, 1=8,5, 3,0 Гц, 1Н), 6,04 (с, 1Н), 4,18-4,06 (м, 4Н), 3,81 (с, 3Н).
Стадия С. К раствору ацеталя (13,0 г, 50,3 ммоль) со стадии В в тетрагидрофуране (120 мл) при -78°С добавляли охлажденный (-78°С) раствор и-ВиЫ (22,0 мл, 55,0 ммоль, 2,5 М в гексанах). Полученный раствор перемешивали при -78°С в течение 2 ч и затем добавляли охлажденный (0°С) раствор
3,5-дифторбензальдегида (7,0 г, 49,3 ммоль) в ТГФ (30 мл). Реакционный раствор перемешивали при -78°С в течение 2 ч и затем нагревали до комнатной температуры, гасили насыщенным раствором хлорида аммония и экстрагировали этилацетатом (3х). Объединенные органические экстракты промывали солевым раствором, высушивали над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Полученный сырой продукт очищали флэш-хроматографией на колонках (от 90:10 до 75:25 гексаны/этилацетат), получая желаемый спирт (13,4 г, 82%) в форме желтого масла:
'|| ЯМР (СВС13, 500 МГц): δ 7,15 (д, 1=3,0 Гц, 1Н), 7,05 (д, 1=8,5 Гц, 1Н), 6,97-6,93 (м, 2Н), 6,85 (дд, 1=8,5, 3,0 Гц, 1Н), 6,70 (тт, 1=9,0, 2,5 Гц, 1Н), 6,09 (д, 1=4,5 Гц, 1Н), 5,90 (с, 1Н), 4,10-4,03 (м, 4Н), 3,82 (с, 3Н), 3,43 (д, 1=4,5 Гц, 1Н).
Стадия Ό. К раствору спирта (1,7 г, 5,2 ммоль) со стадии С в дихлорметане (20 мл) при 0°С добавляли триэтиламин (1,8 мл, 13 ммоль) и метансульфонил хлорид (1,2 г, 10,6 ммоль). Полученный реакционный раствор перемешивали при 0°С в течение 45 мин и затем разбавляли этилацетатом. Полученную смесь промывали водным бикарбонатом натрия и солевым раствором, высушивали над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме, получая сырой хлорид, который использовали на следующей стадии без дальнейшей очистки:
'|| ЯМР (СВС13, 500 МГц): δ 7,31 (д, 1=8,5 Гц, 1Н), 7,13 (д, 1=3,0 Гц, 1Н), 7,04-6,99 (м, 2Н), 6,89 (дд, 1=8,5, 3,0 Гц, 1Н), 6,72 (тт, 1=8,5, 2,0 Гц, 1Н), 6,64 (с, 1Н), 6,02 (с, 1Н), 4,14-4,04 (м, 4Н), 3,82 (с, 3Н).
Стадия Е. В сухую колбу с цинком (4,3 г, 65,0 ммоль) в атмосфере азота добавляли тетрагидрофуран (25 мл) и триметилсилил хлорид (0,1 мл). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5 мин и затем растворитель удаляли шприцем. К этому активизированному цинку добавляли дихлорметан (150 мл), 2-бромэтилацетат (6,0 мл, 54,5 ммоль), йод (0,1 г) и метилмагнийбромид (0,1 мл 3 М в диэтиловом эфире, 0,3 ммоль). Полученную реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 1 ч и затем охлаждали до 0°С. К этому молочному раствору добавляли раствор хлорида (12,2 г, 36,0 ммоль) со стадии Ό в дихлорметане (50 мл) и полученную смесь перемешивали при 0°С в течение 20 мин и при комнатной температуре в течение 90 мин. Реакционный раствор промывали водным хлоридом аммония и солевым раствором, высушивали над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Полученный сырой продукт очищали флэш-хроматографией на колонках (от 95:5 до 83:17 гексаны/этилацетат), получая желаемый сложный эфир (10,8 г, 76%) в форме светло-желтого масла:
'|| ЯМР (СВС13, 500 МГц): δ 7,13 (д, 1=3,0 Гц, 1Н), 7,06 (д, 1=8,5 Гц, 1Н), 6,86-6,79 (м, 3Н), 6,61 (тт, 1=9,0, 2,5 Гц, 1Н), 6,03 (с, 1Н), 5,01 (т, 1=7,5 Гц, 1Н), 4,21-4,03 (м, 6Н), 3,79 (с, 3Н), 2,97 (д, 1=7,5 Гц, 2Н),
- 189 019115
1,14 (т, 1=7,0 Гц, 3Н).
Стадия Р. К раствору сложного эфира (1,5 г, 3,9 ммоль) со стадии Е в диоксане (80 мл) при 0°С добавляли концентрированную соляную кислоту (15 мл). Реакционный раствор перемешивали при 0°С в течение 20 мин и при комнатной температуре в течение 1 ч. Полученный реакционный раствор разбавляли этилацетатом, промывали водой и солевым раствором, высушивали над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме, получая желаемый альдегид (1,6 г, количественные), который использовали на следующей стадии без дальнейшей очистки:
Ή ЯМР (СОС13, 500 МГц): δ 10,25 (с, 1Н), 7,34 (д, 1=3,0 Гц, 1Н), 7,28 (д, 1=8,5 Гц, 1Н), 7,11 (дд, 1=8,5, 2,5 Гц, 1Н), 6,76-6,72 (м, 2Н), 6,63 (тт, 1=9,0, 2,5 Гц, 1Н), 5,58 (т, 1=8,0 Гц, 1Н), 4,05 (кв, 1=7,0 Гц, 2Н), 3,86 (с, 3Н), 3,01 (д, 1=8,0 Гц, 2Н), 1,14 (т, 1=7,0 Гц, 3Н).
Стадия С. К раствору метиламина (0,60 мл, 4,9 ммоль, 33% в этаноле) и альдегида (1,6 г, 3,9 ммоль) со стадии Р добавляли изопропилат титана (1,5 мл, 5,1 ммоль). Полученный реакционный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч и затем добавляли боргидрид натрия (0,16 г,
4,3 ммоль). Реакционный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч и затем гасили водой. Полученный осадок удаляли фильтрацией и полученный фильтрат разбавляли дихлорметаном, промывали водой, высушивали над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме, получая сырой амин (1,4 г, 98%) в форме светло-желтого масла, которое использовали на следующей стадии без очистки:
Ή ЯМР (СОС13, 500 МГц): δ 7,13 (д, 1=8,5 Гц, 1Н), 6,90 (д, 1=3,0 Гц, 1Н), 6,80 (дд, 1=8,5, 3,0 Гц, 1Н),
6,78-6,75 (м, 2Н), 6,61 (тт, 1=9,0, 2,5 Гц, 1Н), 4,87 (т, 1=8,0 Гц, 1Н), 4,05 (кв, 1=7,0 Гц, 2Н), 3,79 (с, 3Н),
3,75 (д, 1=13,0 Гц, 1Н), 3,67 (д, 1=13,0 Гц, 1Н), 3,04-2,92 (м, 2Н), 2,45 (с, 3Н), 1,70-1,30 (ушир., 1Н), 1,14 (т, 1=7,0 Гц, 3Н);
Е8Т М8 т/ζ 364 [М+Н]+.
Стадия Н. К раствору амина (4,0 г, 11,0 ммоль) со стадии С в толуоле (100 мл) при -78°С медленно добавляли раствор диизобутилалюминийгидрида (27,5 мл, 27,5 ммоль, 1 М в толуоле). Реакционный раствор перемешивали при -78°С в течение 2 ч и затем через канюлю добавляли охлажденный (-78°С) метанол (80 мл). Полученную реакционную смесь перемешивали при -40°С в течение 10 мин и затем добавляли частями боргидрид натрия (1,6 г, 44 ммоль). Реакционный раствор перемешивали при -40°С в течение 30 мин и затем нагревали до комнатной температуры, перемешивали в течение 1 ч и концентрировали в вакууме. Полученный остаток растворяли в смеси дихлорметана и водного насыщенного раствора соли Рочелла и полученный раствор энергично перемешивали в течение 30 мин. Органический экстракт отделяли, высушивали над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Полученный сырой продукт очищали флэш-хроматографией на колонке (от 99:0,9:0,1 до 90:9:1 дихлорметан/метанол/концентрированный гидроксид аммония), получая желаемый 8-метоксибензазепин (3,0 г, 89%) в форме светло-желтого масла:
Ή ЯМР (СОС13, 500 МГц): δ 6,83-6,51 (м, 6Н), 4,23 (дд, 1=9,0, 2,0 Гц, 1Н), 3,82-3,72 (м, 1Н), 3,79 (с, 3Н), 3,67 (д, 1=14,5 Гц, 1Н), 3,08-3,02 (ушир., 1Н), 2,95-2,90 (м, 1Н), 2,33 (с, 3Н), 2,27-2,20 (м, 1Н), 2,172,06 (ушир., 1Н);
Е8Т М8 т/ζ 304 [М+Н]+.
Стадия I. К раствору 8-метоксибензазепина (2,8 г, 9,1 ммоль) со стадии Н в уксусной кислоте (60 мл) добавляли бромисто-водородную кислоту (60 мл, 48% раствор в воде). Реакционный раствор нагревали при 100°С в течение 20 ч и затем охлаждали до комнатной температуры и концентрировали в вакууме. Полученный остаток растворяли в метиленхлориде и воде и затем тщательно нейтрализовывали водным насыщенным бикарбонатом натрия до рН>8. Органический экстракт отделяли, промывали водой и солевым раствором, высушивали над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме, получая желаемый фенол (2,8 г, количественные) в форме твердого вещества коричневого цвета, которое использовали на следующей стадии без очистки:
Ή ЯМР (СОС13, 500 МГц): δ 6,79-6,40 (м, 6Н), 4,20 (д, 1=8,5 Гц, 1Н), 3,82-3,64 (ушир., 1Н), 3,61 (д, 1=14,0 Гц, 1Н), 3,23-2,76 (ушир., 2Н), 2,41 (с, 3Н), 2,32-2,03 (ушир., 2Н).
Стадия 1. К раствору фенола (1,8 г, 6,2 ммоль) со стадии I в дихлорметане (60 мл) при 0°С добавляли пиридин (1,0 мл, 12,4 ммоль) и ангидрид трифторметансульфоновой кислоты (1,2 мл, 6,9 ммоль). Полученный реакционный раствор перемешивали при 0°С в течение 2 ч и затем разбавляли с дихлорметаном, промывали водным насыщенным бикарбонатом натрия, высушивали над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Полученный трифлат (2,5 г, 96%) в форме темного красноватого масла использовали на следующей стадии без очистки:
Ή ЯМР (СОС13, 500 МГц): δ 7,11 (д, 1=2,5 Гц, 1Н), 7,02 (дд, 1=8,5, 2,5 Гц, 1Н), 6,87-6,56 (м, 4Н), 4,31 (д, 1=9,0 Гц, 1Н), 3,93 (д, 1=13,0 Гц, 1Н), 3,72 (д, 1=14,5 Гц, 1Н), 3,18-2,94 (м, 2Н), 2,35 (с, 3Н), 2,29-2,01 (м, 2Н).
Стадия К. К раствору трифлата (0,45 г, 1,1 ммоль) со стадии 1 в о-ксилоле (10 мл) добавляли третбутоксид натрия (0,21 г, 2,1 ммоль), 2-(дициклогексилфосфино)-2',4',6'-три-изопропил-1,1'-бифенил (52 мг, 0,11 ммоль) и пиперазин (0,18 г, 2,1 ммоль). Полученную смесь продували аргоном в течение 5 мин и затем добавляли ацетат палладия(П) (12 мг, 0,05 ммоль). Реакционный раствор нагревали при
- 190 019115
110°С в атмосфере аргона в течение 20 ч и затем охлаждали до комнатной температуры. Полученную смесь разбавляли дихлорметаном, промывали водой и солевым раствором, высушивали над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Сырой продукт очищали флэш-хроматографией на колонке (от
99:0,9:0,1 до 92:7,2:0,8 дихлорметан/метанол/концентрированный гидроксид аммония), получая желаемый 8-пиперазинил бензазепин (0,13 г, 35%) в форме желтого масла:
!Н ЯМР (СБС13, 500 МГц): δ 6,85-6,50 (м, 6Н), 4,20 (д, 1=8,5 Гц, 1Н), 3,79 (д, 1=13,0 Гц, 1Н), 3,66 (д, 1=14,0 Гц, 1Н), 3,13-2,89 (м, 10Н), 2,33 (с, 3Н), 2,26-2,11 (м, 2Н);
ΕΙ М8 т//=358 [М+Н]+.
Стадия Ь. 8-Пиперазинил бензазепин (0,13 г) со стадии Κ разделяли препаративной хиральной ВЭЖХ (колонка СНIΚЛ^СΕ^ ОЬ, используя смесь 90:10:0,1 гептан/этанол/диэтиламин в качестве элюента), получая (+)-энантиомер [[а]25с+4,0° (с, 0,10, метанол)] и (-)-энантиомер [[а]25с-6,0° (с, 0,10, метанол)].
Стадия М. К раствору (-)-энантиомера (53 мг, 0,15 ммоль) со стадии Ь в метаноле (2 мл) добавляли Ь-винную кислоту (23 мг, 0,15 ммоль) и воду (10 мл). Полученный раствор лиофилизировали в течение ночи, получая (-)-5-(3,5-дифторфенил)-2-метил-8-(пиперазин-1-ил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Нбензо[с]азепин-Ь-тартрат (75 мг, 97,6% ΑυС ВЭЖХ) в форме твердого вещества светло-желтого цвета:
!Н ЯМР (СО3ОО, 500 МГц): δ 7,08 (д, 1=2,0 Гц, 1Н), 6,93 (д, 1=7,5 Гц, 1Н), 6,87 (тт, 1=9,0, 2,0 Гц, 1Н), 6,82-6,55 (м, 3Н), 4,47 (д, 1=8,5 Гц, 1Н), 4,39-4,27 (м, 1Н), 4,32 (с, 2Н), 4,11 (д, 1=14,0 Гц, 1Н), 3,44-
3,30 (м, 10Н), 2,73 (с, 3Н), 2,57-2,24 (м, 2Н);
ΕΙ М8 т//=358 [М+Н]+.
К раствору (+)-энантиомера (51 мг, 0,14 ммоль) со стадии Ь в метаноле (2 мл) добавляли Ь-винную кислоту (21 мг, 0,14 ммоль) и воду (10 мл). Полученный раствор лиофилизировали в течение ночи, получая (+)-5-(3,5-дифторфенил)-2-метил-8-(пиперазин-1-ил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[с]азепин-Ь-тартрат (70 мг, >99% Αυϋ ВЭЖХ) в форме твердого вещества белого цвета:
!Н ЯМР (С1);О1Ь 500 МГц): δ 7,05 (д, 1=2,5 Гц, 1Н), 6,91 (д, 1=8,0 Гц, 1Н), 6,86 (тт, 1=9,0, 2,0 Гц, 1Н), 6,82-6,57 (м, 3Н), 4,45 (д, 1=8,5 Гц, 1Н), 4,33-4,14 (м, 1Н), 4,31 (с, 2Н), 4,03 (д, 1=14,0 Гц, 1Н), 3,45-
3,30 (м, 10Н), 2,67 (с, 3Н), 2,54-2,24 (м, 2Н);
ΕΙ М8 т//=358 [М+Н]+.
Пример 146. Получение (+)-4-(5-(3,5-дифторфенил)-2-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[с]азепин8-ил)морфолин-Ь-тартрата и (-)-4-(5-(3,5-дифторфенил)-2-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[с]азепин-8ил)морфолин-Ь-тартрата.
В соответствии с общим способом, описанным выше в примере 145, были получены следующие продукты:
(+)-4-(5-(3,5-дифторфенил)-2-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[с]азепин-8-ил)морфолин-Ьтартрат:
!Н ЯМР (С1);О1Ь 500 МГц): δ 7,04 (д, 1=2,5 Гц, 1Н), 6,95-7,68 (м, 5Н), 4,49 (д, 1=8,5 Гц, 1Н), 4,43-
4,37 (м, 1Н), 4,39 (с, 2Н), 4,19 (д, 1=13,0 Гц, 1Н), 3,83 (т, 1=5,0 Гц, 4Н), 3,46-3,40 (м, 2Н), 3,17 (т, 1=5,0 Гц, 4Н), 2,80 (с, 3Н), 2,58-2,27 (м, 2Н);
ΕΙ М8 т//=359 [М+Н]+;
(-)-4-(5-(3,5-дифторфенил)-2-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[с]азепин-8-ил)морфолин-Ьтартрат:
!Н ЯМР (С1);О1Ь 500 МГц): δ 7,04 (д, 1=2,5 Гц, 1Н), 6,95-7,68 (м, 5Н), 4,49 (д, 1=8,5 Гц, 1Н), 4,43-
4,37 (м, 1Н), 4,39 (с, 2Н), 4,22 (д, 1=13,0 Гц, 1Н), 3,83 (т, 1=5,0 Гц, 4Н), 3,46-3,40 (м, 2Н), 3,17 (т, 1=5,0 Гц, 4Н), 2,82 (с, 3Н), 2,58-2,27 (м, 2Н);
ΕΙ М8 т//=359 [М+Н]+.
Пример 147. Получение (+)-5-(3,5-дифторфенил)-2-метил-8-(4-метилпиперазин-1-ил)-2,3,4,5тетрагидро-1Н-бензо[с]азепин-Ь-тартрата и (-)-5-(3,5-дифторфенил)-2-метил-8-(4-метилпиперазин-1-ил)-
2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[с]азепин-Ь-тартрата.
Стадия Α. К раствору м-анисового альдегида (55,4 г, 0,41 моль) в ОМЕ (400 мл) по каплям при комнатной температуре добавляли раствор Ν-бромсукцинимида (124,0 г, 0,69 моль). После добавления реакционный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 12 ч, затем вливали в смесь льда и воды и перемешивали в течение 10 мин. Осадок собирали фильтрацией и растворяли в этилацетате. Полученный раствор промывали водой (2х) и солевым раствором, высушивали над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме, получая желаемый альдегид (76,4 г, 87%) в форме твердого вещества грязно-белого цвета:
!Н ЯМР (СВС13, 500 МГц): δ 10,32 (с, 1Н), 7,53 (д, 1=8,5 Гц, 1Н), 7,42 (д, 1=3,5 Гц, 1Н), 7,04 (дд, 1=9,0, 3,0 Гц, 1Н), 3,85 (с, 3Н).
Стадия В. К раствору альдегида (50,0 г, 0,23 моль) со стадии А в толуоле (650 мл) добавляли этиленгликоль (14,2 мл, 0,26 моль) и камфорсульфоновую кислоту (10,7 г, 46 ммоль). Реакционный раствор нагревали с обратным холодильником с ловушкой Осап-1агк в течение 6 ч и затем охлаждали до комнатной температуры и разбавляли этилацетатом (300 мл). Полученный раствор промывали водным на- 191 019115 сыщенным бикарбонатом натрия и солевым раствором, высушивали над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме, получая желаемый ацеталь (61,5 г, количественные) в форме желтого масла:
'|| ЯМР (ϋϋα3, 500 МГц): δ 7,44 (д, 1=8,5 Гц, 1Н), 7,15 (д, 1=3,5 Гц, 1Н), 6,79 (дд, 1=8,5, 3,0 Гц, 1Н), 6,04 (с, 1Н), 4,18-4,06 (м, 4Н), 3,81 (с, 3Н).
Стадия С. К раствору ацеталя (13,0 г, 50,3 ммоль) со стадии В в тетрагидрофуране (120 мл) при -78°С добавляли охлажденный (-78°С) раствор и-ВиЫ (22,0 мл, 55,0 ммоль, 2,5 М в гексанах). Полученный раствор перемешивали при -78°С в течение 2 ч и затем добавляли охлажденный (0°С) раствор
3,5-дифторбензальдегида (7,0 г, 49,3 ммоль) в ТГФ (30 мл). Реакционный раствор перемешивали при -78°С в течение 2 ч и затем нагревали до комнатной температуры, гасили насыщенным раствором хлорида аммония и экстрагировали этилацетатом (3х). Объединенные органические экстракты промывали солевым раствором, высушивали над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Полученный сырой продукт очищали флэш-хроматографией на колонках (от 90:10 до 75:25 гексаны/этилацетат), получая желаемый спирт (13,4 г, 82%) в форме желтого масла:
'|| ЯМР (СВС13, 500 МГц): δ 7,15 (д, 1=3,0 Гц, 1Н), 7,05 (д, 1=8,5 Гц, 1Н), 6,97-6,93 (м, 2Н), 6,85 (дд, 1=8,5, 3,0 Гц, 1Н), 6,70 (тт, 1=9,0, 2,5 Гц, 1Н), 6,09 (д, 1=4,5 Гц, 1Н), 5,90 (с, 1Н), 4,10-4,03 (м, 4Н), 3,82 (с, 3Н), 3,43 (д, 1=4,5 Гц, 1Н).
Стадия Ό. К раствору спирта (1,7 г, 5,2 ммоль) со стадии С в дихлорметане (20 мл) при 0°С добавляли триэтиламин (1,8 мл, 13 ммоль) и метансульфонил хлорид (1,2 г, 10,6 ммоль). Полученный реакционный раствор перемешивали при 0°С в течение 45 мин и затем разбавляли этилацетатом. Полученную смесь промывали водным бикарбонатом натрия и солевым раствором, высушивали над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме, получая сырой хлорид, который использовали на следующей стадии без дальнейшей очистки:
'|| ЯМР (СВС13, 500 МГц): δ 7,31 (д, 1=8,5 Гц, 1Н), 7,13 (д, 1=3,0 Гц, 1Н), 7,04-6,99 (м, 2Н), 6,89 (дд, 1=8,5, 3,0 Гц, 1Н), 6,72 (тт, 1=8,5, 2,0 Гц, 1Н), 6,64 (с, 1Н), 6,02 (с, 1Н), 4,14-4,04 (м, 4Н), 3,82 (с, 3Н).
Стадия Е. В сухую колбу с цинком (4,3 г, 65,0 ммоль) в атмосфере азота добавляли тетрагидрофуран (25 мл) и триметилсилил хлорид (0,1 мл). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5 мин и затем растворитель удаляли шприцем. К этому активизированному цинку добавляли дихлорметан (150 мл), 2-бромэтилацетат (6,0 мл, 54,5 ммоль), йод (0,1 г) и метилмагнийбромид (0,1 мл 3 М в диэтиловом эфире, 0,3 ммоль). Полученную реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 1 ч и затем охлаждали до 0°С. К этому молочному раствору добавляли раствор хлорида (12,2 г, 36,0 ммоль) со стадии Ό в дихлорметане (50 мл) и полученную смесь перемешивали при 0°С в течение 20 мин и при комнатной температуре в течение 90 мин. Реакционный раствор промывали водным хлоридом аммония и солевым раствором, высушивали над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Полученный сырой продукт очищали флэш-хроматографией на колонках (от 95:5 до 83:17 гексаны/этилацетат), получая желаемый сложный эфир (10,8 г, 76%) в форме светло-желтого масла:
'|| ЯМР (СВС13, 500 МГц): δ 7,13 (д, 1=3,0 Гц, 1Н), 7,06 (д, 1=8,5 Гц, 1Н), 6,86-6,79 (м, 3Н), 6,61 (тт, 1=9,0, 2,5 Гц, 1Н), 6,03 (с, 1Н), 5,01 (т, 1=7,5 Гц, 1Н), 4,21-4,03 (м, 6Н), 3,79 (с, 3Н), 2,97 (д, 1=7,5 Гц, 2Н),
1,14 (т, 1=7,0 Гц, 3Н).
Стадия Г. К раствору сложного эфира (1,5 г, 3,9 ммоль) со стадии Е в диоксане (80 мл) при 0°С добавляли концентрированную соляную кислоту (15 мл). Реакционный раствор перемешивали при 0°С в течение 20 мин и при комнатной температуре в течение 1 ч. Полученный реакционный раствор разбавляли этилацетатом, промывали водой и солевым раствором, высушивали над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме, получая желаемый альдегид (1,6 г, количественные), который использовали на следующей стадии без дальнейшей очистки:
'|| ЯМР (СВС13, 500 МГц): δ 10,25 (с, 1Н), 7,34 (д, 1=3,0 Гц, 1Н), 7,28 (д, 1=8,5 Гц, 1Н), 7,11 (дд, 1=8,5, 2,5 Гц, 1Н), 6,76-6,72 (м, 2Н), 6,63 (тт, 1=9,0, 2,5 Гц, 1Н), 5,58 (т, 1=8,0 Гц, 1Н), 4,05 (кв, 1=7,0 Гц, 2Н), 3,86 (с, 3Н), 3,01 (д, 1=8,0 Гц, 2Н), 1,14 (т, 1=7,0 Гц, 3Н).
Стадия О. К раствору метиламина (0,60 мл, 4,9 ммоль, 33% в этаноле) и альдегида (1,6 г, 3,9 ммоль) со стадии Г добавляли изопропилат титана (1,5 мл, 5,1 ммоль). Полученный реакционный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч и затем добавляли боргидрид натрия (0,16 г,
4,3 ммоль). Реакционный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч и затем гасили водой. Полученный осадок удаляли фильтрацией и полученный фильтрат разбавляли дихлорметаном, промывали водой, высушивали над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме, получая сырой амин (1,4 г, 98%) в форме светло-желтого масла, которое использовали на следующей стадии без очистки:
'|| ЯМР (СВС13, 500 МГц): δ 7,13 (д, 1=8,5 Гц, 1Н), 6,90 (д, 1=3,0 Гц, 1Н), 6,80 (дд, 1=8,5, 3,0 Гц, 1Н),
6,78-6,75 (м, 2Н), 6,61 (тт, 1=9,0, 2,5 Гц, 1Н), 4,87 (т, 1=8,0 Гц, 1Н), 4,05 (кв, 1=7,0 Гц, 2Н), 3,79 (с, 3Н),
3,75 (д, 1=13,0 Гц, 1Н), 3,67 (д, 1=13,0 Гц, 1Н), 3,04-2,92 (м, 2Н), 2,45 (с, 3Н), 1,70-1,30 (ушир., 1Н), 1,14 (т, 1=7,0 Гц, 3Н);
ЕЯ МЗ т/ζ 364 [М+Н]+.
- 192 019115
Стадия Н. К раствору амина (4,0 г, 11,0 ммоль) со стадии С в толуоле (100 мл) при -78°С медленно добавляли раствор диизобутилалюминийгидрида (27,5 мл, 27,5 ммоль, 1 М в толуоле). Реакционный раствор перемешивали при -78°С в течение 2 ч и затем через канюлю добавляли охлажденный (-78°С) метанол (80 мл). Полученную реакционную смесь перемешивали при -40°С в течение 10 мин и затем добавляли частями боргидрид натрия (1,6 г, 44 ммоль). Реакционный раствор перемешивали при -40°С в течение 30 мин, затем нагревали до комнатной температуры, перемешивали в течение 1 ч и концентрировали в вакууме. Полученный остаток растворяли в смеси дихлорметана и водного насыщенного раствора соли Рочелла и полученный раствор энергично перемешивали в течение 30 мин. Органический экстракт отделяли, высушивали над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Полученный сырой продукт очищали флэш-хроматографией на колонках (от 99:0,9:0,1 до 90:9:1 дихлорметан/метанол/концентрированный гидроксид аммония), получая желаемый 8-метоксибензазепин (3,0 г, 89%) в форме светло-желтого масла:
!Н ЯМР (ϋϋα3, 500 МГц): δ 6,83-6,51 (м, 6Н), 4,23 (дд, 1=9,0, 2,0 Гц, 1Н), 3,82-3,72 (м, 1Н), 3,79 (с, 3Н), 3,67 (д, 1=14,5 Гц, 1Н), 3,08-3,02 (ушир., 1Н), 2,95-2,90 (м, 1Н), 2,33 (с, 3Н), 2,27-2,20 (м, 1Н), 2,172,06 (ушир., 1Н);
Ε8Ι М8 т^=304 [М+Н]+.
Стадия Ι. К раствору 8-метоксибензазепина (2,8 г, 9,1 ммоль) со стадии Н в уксусной кислоте (60 мл) добавляли бромисто-водородную кислоту (60 мл, 48%-ный раствор в воде). Реакционный раствор нагревали при 100°С в течение 20 ч и затем охлаждали до комнатной температуры и концентрировали в вакууме. Полученный остаток растворяли в метиленхлориде и воде и затем тщательно нейтрализовывали водным насыщенным бикарбонатом натрия до рН>8. Органический экстракт отделяли, промывали водой и солевым раствором, высушивали над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме, получая желаемый фенол (2,8 г, количественные) в форме твердого вещества коричневого цвета, которое использовали на следующей стадии без очистки:
!Н ЯМР (СВС13, 500 МГц): δ 6,79-6,40 (м, 6Н), 4,20 (д, 1=8,5 Гц, 1Н), 3,82-3,64 (ушир., 1Н), 3,61 (д, 1=14,0 Гц, 1Н), 3,23-2,76 (ушир., 2Н), 2,41 (с, 3Н), 2,32-2,03 (ушир., 2Н).
Стадия 1. К раствору фенола (1,8 г, 6,2 ммоль) со стадии Ι в дихлорметане (60 мл) при 0°С добавляли пиридин (1,0 мл, 12,4 ммоль) и ангидрид трифторметансульфоновой кислоты (1,2 мл, 6,9 ммоль). Полученный реакционный раствор перемешивали при 0°С в течение 2 ч и затем разбавляли дихлорметаном, промывали водным насыщенным бикарбонатом натрия, высушивали над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Полученный трифлат (2,5 г, 96%) в форме темного красноватого масла использовали на следующей стадии без очистки:
!Н ЯМР (СВС13, 500 МГц): δ 7,11 (д, 1=2,5 Гц, 1Н), 7,02 (дд, 1=8,5, 2,5 Гц, 1Н), 6,87-6,56 (м, 4Н), 4,31 (д, 1=9,0 Гц, 1Н), 3,93 (д, 1=13,0 Гц, 1Н), 3,72 (д, 1=14,5 Гц, 1Н), 3,18-2,94 (м, 2Н), 2,35 (с, 3Н), 2,29-2,01 (м, 2Н).
Стадия К. К раствору трифлата (0,45 г, 1,1 ммоль) со стадии 1 в о-ксилоле (10 мл) добавляли третбутоксид натрия (0,21 г, 2,1 ммоль), 2-(дициклогексилфосфино)-2',4',6'-три-изопропил-1,1'-бифенил (52 мг, 0,11 ммоль) и пиперазин (0,18 г, 2,1 ммоль). Полученную смесь продували аргоном в течение 5 мин и затем добавляли ацетат палладия(П) (12 мг, 0,05 ммоль). Реакционный раствор нагревали при 110°С в атмосфере аргона в течение 20 ч и затем охлаждали до комнатной температуры. Полученную смесь разбавляли дихлорметаном, промывали водой и солевым раствором, высушивали над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Сырой продукт очищали флэш-хроматографией на колонках (дихлорметан/метанол/концентрированный гидроксид аммония от 99:0,9:0,1 до 92:7,2:0,8), получая желаемый 8-пиперазинил бензазепин (0,13 г, 35%) в форме желтого масла:
!Н ЯМР (СВС13, 500 МГц): δ 6,85-6,50 (м, 6Н), 4,20 (д, 1=8,5 Гц, 1Н), 3,79 (д, 1=13,0 Гц, 1Н), 3,66 (д, 1=14,0 Гц, 1Н), 3,13-2,89 (м, 10Н), 2,33 (с, 3Н), 2,26-2,11 (м, 2Н);
Ε8Ι М8 т^=358 [М+Н]+.
Стадия Ь. 8-Пиперазинил бензазепин (0,45 г) со стадии К разделяли препаративной хиральной ВЭЖХ (колонка СШКАЬСБЬ ОЭ, используя смесь 90:10:0,1 гептан/этанол/диэтиламин в качестве элюента), получая (+)-энантиомер [[а]25с+1,58° (с, 0,10, метанол)] (0,22 г) и (-)-энантиомер [[а]25с-1,61° (с, 0,10, метанол)] (0,19 г).
Стадия М. К раствору (+)-энантиомера (0,14 г, 0,39 ммоль) со стадии Ь в метаноле (7,0 мл) добавляли формальдегид (0,35 мл, 4,7 ммоль, 37% в воде) и уксусную кислоту (54 мкл, 0,94 ммоль). Реакционный раствор нагревали при 80°С в течение 1 ч и затем охлаждали до 0°С. К этому раствору добавляли дихлорметан (1 мл) и цианоборгидрид натрия (0,36 г, 5,5 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 1 ч и затем нагревали до комнатной температуры. Реакционный раствор гасили водным бикарбонатом натрия и экстрагировали дихлорметаном (3х). Объединенные органические экстракты высушивали над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Полученный сырой продукт очищали флэш-хроматографией на колонке (от дихлорметана до 90:9:1 дихлорметан/метанол/триэтиламин), получая желаемый продукт (0,12 г, 83%) в форме бесцветного масла:
[[α]25ϋ+3,33° (с, 0,12, метанол)];
- 193 019115
Ή ЯМР (СПС13, 500 МГц): δ 6,76 (д, 1=2,5 Гц, 1Н), 6,69-6,43 (м, 5Н), 4,20 (дд, 1=8,5, 1,5 Гц, 1Н),
3,82-3,74 (ушир., 1Н), 3,66 (д, 1=14,0 Гц, 1Н), 3,19 (т, 1=5,0 Гц, 4Н), 3,06-3,02 (ушир., 1Н), 2,94-2,89 (м,
1Н), 2,56 (т, 1=5,0 Гц, 4Н), 2,37 (с, 3Н), 2,33 (с, 3Н), 2,26-2,19 (м, 1Н), 2,13-2,06 (ушир., 1Н).
К раствору полученного 8-метилпиперазинил бензазепина (0,12 г, 0,31 ммоль) в метаноле (3 мл) добавляли Ь-винную кислоту (47 мг, 0,31 ммоль) и воду (15 мл). Полученный раствор лиофилизировали в течение ночи, получая (+)-5-(3,5-дифторфенил)-2-метил-8-(4-метилпиперазин-1-ил)-2,3,4,5-тетрагидро1Н-бензо[с]азепин-Ь-тартрат (0,16 г, 97,1% АИС ВЭЖХ) в форме твердого вещества белого цвета:
Ή ЯМР (С1);О1Ь 500 МГц): δ 7,07 (д, 1=2,5 Гц, 1Н), 6,93 (д, 1=8,5 Гц, 1Н), 6,88 (тт, 1=9,5, 2,0 Гц, 1Н), 6,83-6,67 (ушир., 3Н), 4,48 (д, 1=8,0 Гц, 1Н), 4,41-4,30 (м, 1Н), 4,36 (с, 2Н), 4,16 (д, 1=14,0 Гц, 1Н), 3,46-3,40 (м, 2Н), 3,39-3,30 (м, 4Н), 2,97 (кажущийся с, 4Н), 2,78 (с, 3Н), 2,61 (с, 3Н), 2,57-2,29 (м, 2Н);
Е81 М8 т/ζ 372 [М+Н]+.
Стадия Ν. К раствору (-)-энантиомера (0,18 г, 0,50 ммоль) со стадии Ь в метаноле (8 мл) добавляли формальдегид (0,56 мл, 6,1 ммоль, 37% в воде) и уксусную кислоту (70 мкл, 1,2 ммоль). Реакционный раствор нагревали при 80°С в течение 1 ч и затем охлаждали до 0°С. К этому раствору добавляли дихлорметан (1 мл) и цианоборгидрид натрия (0,45 г, 7,1 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 1 ч и затем нагревали до комнатной температуры. Рреакционный раствор гасили водным бикарбонатом натрия и экстрагировали дихлорметаном (3х). Объединенные органические экстракты высушивали над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Полученный сырой продукт очищали флэш-хроматографией на колонках (от дихлорметана до дихлорметан/метанол/триэтиламин 90:9:1), получая желаемый бензазепин (0,15 г, 80%) в форме светло-желтого масла:
[[а]25ц-2,86° (с, 0,14, метанол)];
Ή ЯМР (СПС13, 500 МГц): δ 6,76 (д, 1=2,5 Гц, 1Н), 6,69-6,43 (м, 5Н), 4,20 (дд, 1=8,5, 1,5 Гц, 1Н), 3,82-3,74 (ушир., 1Н), 3,66 (д, 1=14,0 Гц, 1Н), 3,19 (т, 1=5,0 Гц, 4Н), 3,06-3,02 (ушир., 1Н), 2,94-2,89 (м, 1Н), 2,56 (т, 1=5,0 Гц, 4Н), 2,37 (с, 3Н), 2,33 (с, 3Н), 2,26-2,19 (м, 1Н), 2,13-2,06 (ушир., 1Н).
Стадия О. К раствору полученного бензазепина (0,14 г, 0,38 ммоль) со стадии Ν в метаноле (3 мл) добавляли Ь-винную кислоту (57 мг, 0,38 ммоль) и воду (15 мл). Полученный раствор лиофилизировали в течение ночи, получая (-)-5-(3,5-дифторфенил)-2-метил-8-(4-метилпиперазин-1-ил)-2,3,4,5-тетрагидро1Н-бензо[с]азепин-Ь-тартрат (0,19 г, >99% АИС ВЭЖХ) в форме твердого вещества белого цвета:
Ή ЯМР (С1);О1Ь 500 МГц): δ 7,07 (д, 1=2,0 Гц, 1Н), 6,93 (д, 1=8,5 Гц, 1Н), 6,88 (тт, 1=9,5, 2,0 Гц, 1Н), 6,83-6,67 (ушир., 3Н), 4,48 (д, 1=9,0 Гц, 1Н), 4,41-4,30 (м, 1Н), 4,35 (с, 2Н), 4,17 (д, 1=14,0 Гц, 1Н), 3,46-3,40 (м, 2Н), 3,39-3,30 (м, 4Н), 3,00 (кажущийся с, 4Н), 2,79 (с, 3Н), 2,64 (с, 3Н), 2,57-2,28 (м, 2Н);
Е81 М8 т/ζ 372 [М+Н]+.
Пример 148. Получение 5-(3,5-дифторфенил)-2-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[с]азепинмалеата (энантиомеры 1 и 2).
Стадия А. Смесь 2-бромбензальдегида (3,70 г, 20,0 ммоль), трет-бутилакрилата (4,4 мл, 30,0 ммоль), димера аллилпалладийхлорида (0,37 г, 1,0 ммоль), три-о-толилфосфина (0,61 г, 2,0 ммоль) и ацетата натрия (4,92 г, 60,0 ммоль) в толуоле (80 мл) нагревали с обратным холодильником в атмосфере азота в течение ночи. После охлаждения смесь фильтровали через целит и промывали метиленхлоридом. Фильтрат концентрировали в вакууме и остаток очищали хроматографией на колонках (от 8:1 до 4:1 гексаны/этилацетат), получая ненасыщенный сложный эфир (4,63 г, 99%):
Ή ЯМР (500 МГц, СОС13): δ 10,3 (с, 1Н), 8,41 (д, 1=15,8 Гц, 1Н), 7,89 (с, 1Н), 7,64-7,53 (м, 3Н), 6,31 (д, 1=15,9 Гц, 1Н), 1,55 (с, 9Н).
Стадия В. Смесь ненасыщенного сложного эфира (0,70 г, 3,0 ммоль) со стадии А, (18,28)-(+)псевдоэфедрина (0,55 г, 3,3 ммоль), концентрированной соляной кислоты (1 капля) в толуоле (23 мл) нагревали с обратным холодильником в течение 4 ч. После охлаждения смесь лили в насыщенный №1НСО3 (30 мл) и разбавляли этилацетатом (50 мл). Эти две фазы отделяли. Этилацетатную фазу промывали солевым раствором, высушивали над №28О4, фильтровали и концентрировали в вакууме, получая оксазолидин (0,92 г, колич.) в форме твердого вещества желтого цвета:
Ή ЯМР (500 МГц, СОС13): δ 8,42 (д, 1=16,0 Гц, 1Н), 7,88 (с, 1Н), 7,59-7,14 (м, 8Н), 6,26 (д, 1=16,0 Гц, 1Н), 5,22 (с, 1Н), 4,84 (д, 1=8,7 Гц, 1Н), 2,57-2,54 (м, 1Н), 2,17 (с, 3Н), 1,55 (с, 9Н), 1,27 (д, 1=6,0 Гц, 3Н).
Стадия С. К раствору 3,5-дифторбромбензола (1,93 г, 10 ммоль) в простом эфире при -78°С добавляли 1,7 М трет-бутиллития (11,8 мл, 20 ммоль). Смесь перемешивали при -78°С в течение 1 ч, после чего вливали в раствор оксазолидина со стадии В (1,90 г, 5,0 ммоль) в простом эфире (30 мл) при -78°С. Полученную смесь перемешивали при -78°С и давали нагреться до комнатной температуры в течение ночи. Насыщенный хлорид аммония (10 мл) добавляли, чтобы остановить реакцию. Смесь экстрагировали метиленхлоридом (3х20 мл). Объединенные экстракты высушивали над №28О4, фильтровали и концентрировали в вакууме, получая сырой остаток (бе: 60%, на основании сырого 1Н ЯМР). Остаток смешивали с ТГФ (20 мл), уксусной кислотой (6 мл) и водой (3 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Смесь разбавляли этилацетатом (50 мл) и промывали водой и насыщенным NаНСΟ3. Этилацетатную фазу высушивали над №28О4, фильтровали и концентрировали в вакууме и остаток очищали хроматографией на колонках (от 16:1 до 4:1 гексаны/этилацетат), получая альдегид (0,69 г, 40%,
- 194 019115 две стадии) в форме бесцветного масла:
!Н ЯМР (500 МГц, СИС13): δ 10,24 (с, 1Н), 7,83 (д, 1=7,7 Гц, 1Н), 7,59-7,57 (м, 1Н), 7,47-7,45 (м, 1Н),
7,40 (д, 1=7,7 Гц, 1Н), 6,79-6,76 (м, 2Н), 6,64-6,62 (м, 1Н), 5,68 (т, 1=8,0 Гц, 1Н), 2,96-2,95 (м, 2Н), 1,32 (с,
9Н).
Стадия Ό. К раствору альдегида со стадии С (0,69 г, 2,0 ммоль) в метаноле (11 мл) добавляли метиламингидрохлорид (0,81 г, 12 ммоль). Затем добавляли цианоборгидрид натрия (124 мг, 2,0 ммоль). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч и затем гасили несколькими каплями 6н. НС1. Смесь разбавляли водой и подщелачивали до рН 9 добавлением 2н. ЫаОН. Смесь экстрагировали метиленхлоридом (3х20 мл). Объединенные экстракты высушивали над Ыа^О4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали хроматографией на колонках (от 20:1 до 10:1 метиленхлорид/метанол), получая сложный аминоэфир (0,32 г, 44%) в форме бесцветного масла:
!Н ЯМР (500 МГц, СИС13): δ 7,32-7,22 (м, 4Н), 6,80-6,78 (м, 2Н), 6,63-6,60 (м, 1Н), 4,91 (т, 1=8,1 Гц, 1Н), 3,80 (д, 1=13,0 Гц, 1Н), 3,73 (д, 1=13,0 Гц, 1Н), 2,93-2,88 (м, 2Н), 2,46 (с, 3Н), 1,29 (с, 9Н);
ΕδΙ Μδ Μ/ζ=362 [М+Н]+.
Стадия Ε. К раствору сложного аминоэфира (0,31 г, 0,88 ммоль) со стадии Ό в толуоле (6 мл) добавляли 1 М диизобутилалюминийгидрид в толуоле (2,2 мл, 2,2 ммоль). Смесь перемешивали при -78°С в течение 1,5 ч. Добавляли метанол (6 мл), чтобы остановить реакцию. Смесь перемешивали при -20°С в течение 15 мин, после чего добавляли боргидрид натрия (34 мг, 0,90 ммоль). Еще две части боргидрида натрия (30 мг, 0,79 ммоль) добавляли при 40°С в интервалы 2 и 4 ч. Смеси давали нагреться до комнатной температуры и перемешивали в течение ночи. Смесь концентрировали досуха и остаток разделяли между водой и метиленхлоридом. Эти две фазы отделяли и метиленхлоридную фазу промывали насыщенным ЫаНСО3, высушивали над Ыа^О4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали хроматографией на колонке (от 20:1 до 10:1 метиленхлорид/метанол), получая бензазепин (132 мг, 55%) в форме бесцветного масла:
!Н ЯМР (500 МГц, СИС13): δ 7,19-7,12 (м, 3Н), 6,72-6,69 (м, 4Н), 4,30 (д, 1=9,0 Гц, 1Н), 3,88 (ушир., 1Н), 3,70 (д, 1=14,3 Гц, 1Н), 3,07 (ушир., 1Н), 2,97-2,92 (м, 1Н), 2,33 (с, 3Н), 2,28-2,23 (м, 1Н), 2,14 (ушир., 1Н);
ΕδΙ Μδ т/ζ 275 [М+Н]+.
Стадия Р. Свободное основание бензазепина (0,13 г) со стадии Е разделяли препаративной хиральной ВЭЖХ (колонка СΗIΚЛ^СΕ^ ОЭ, используя смесь 80:20:0,1 гептан/этанол/трифторуксусная кислота в качестве элюента), получая энантиомер Ι [[а]25 с+2,4° (с, 0,165, метанол), 18 мг] и энантиомер ΙΙ [[α]25ϋ+1,73° (с, 0,06, метанол), 74 мг].
Стадия С. К раствору энантиомера Ι (16 мг, 0,059 ммоль) со стадии Р в метаноле (0,5 мл) добавляли малеиновую кислоту (6,8 мг, 0,059 ммоль). После перемешивания смеси при комнатной температуре в течение 10 мин добавляли воду (3 мл). Полученный раствор лиофилизировали в течение ночи, получая 5-(3,5-дифторфенил)-2-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[с]азепинмалеат энантиомер 1 (21 мг, 92%, Αυϋ ВЭЖХ 91,6%) в форме твердого вещества грязно-белого цвета:
!Н ЯМР (СО.ОО, 500 МГц): δ 7,45 (ушир., 1Н), 7,35 (ушир., 2Н), 6,93-6,81 (м, 4Н), 6,24 (с, 2Н), 4,61 (д, 1=8,8 Гц, 1Н), 4,49 (ушир., 1Н), 4,24 (д, 1=14,2 Гц, 1Н), 3,50 (ушир., 2Н), 2,82 (с, 3Н), 2,55 (ушир., 1Н),
2,38 (ушир., 1Н);
ΕδΙ Μδ т/ζ 275 [М+Н]+.
Стадия Н. К раствору энантиомера ΙΙ (70 мг, 0,26 ммоль) в метаноле (1 мл) добавляли малеиновую кислоту (29 мг, 0,26 ммоль). После перемешивания смеси при комнатной температуре в течение 10 мин добавляли воду (20 мл). Полученный раствор лиофилизировали в течение ночи, получая 5-(3,5дифторфенил)-2-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[с]азепинмалеат энантиомер 2 (78 мг, 79%, ЛυС ВЭЖХ 97,0%) в форме твердого вещества грязно-белого цвета:
!Н ЯМР (СО.ОО, 500 МГц): δ 7,45 (ушир., 1Н), 7,35 (ушир., 2Н), 6,93-6,81 (м, 4Н), 6,24 (с, 2Н), 4,61 (д, 1=8,8 Гц, 1Н), 4,49 (ушир., 1Н), 4,24 (д, 1=14,2 Гц, 1Н), 3,50 (ушир., 2Н), 2,82 (с, 3Н), 2,55 (ушир., 1Н),
2,38 (ушир., 1Н);
ΕδΙ Μδ т/ζ 275 [М+Н]+.
Пример 149. Получение (-)-5-(бензо[Ь]тиофен-2-ил)-2-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Нбензо[с]азепинмалеата и (+)-5-(бензо[Ь]тиофен-2-ил)-2-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[с]азепин-Ьтартрата.
Стадия Α. Смесь 2-бромбензальдегида (3,70 г, 20,0 ммоль), трет-бутилакрилата (4,4 мл, 30,0 ммоль), димера аллилпалладийхлорида (0,37 г, 1,0 ммоль), три-о-толилфосфина (0,61 г, 2,0 ммоль) и ацетата натрия (4,92 г, 60,0 ммоль) в толуоле (80 мл) нагревали с обратным холодильником в атмосфере азота в течение ночи. После охлаждения смесь фильтровали через целит и промывали метиленхлоридом. Фильтрат концентрировали в вакууме и остаток очищали хроматографией на колонках (от 8:1 до 4:1 гексаны/этилацетат), получая ненасыщенный сложный эфир (4,63 г, 99%):
!Н ЯМР (500 МГц, СИС13): δ 10,3 (с, 1Н), 8,41 (д, 1=15,8 Гц, 1Н), 7,89 (с, 1Н), 7,64-7,53 (м, 3Н), 6,31 (д, 1=15,9 Гц, 1Н), 1,55 (с, 9Н).
- 195 019115
Стадия В. Смесь ненасыщенного сложного эфира (0,70 г, 3,0 ммоль) со стадии А, (18,28)-(+)псевдоэфедрина (0,55 г, 3,3 ммоль), концентрированной соляной кислоты (1 капля) в толуоле (23 мл) нагревали с обратным холодильником в течение 4 ч. После охлаждения смесь лили в насыщенный NаНСΟ3 (30 мл) и разбавляли этилацетатом (50 мл). Эти две фазы отделяли. Этилацетатную фазу промывали солевым раствором, высушивали над №28О4, фильтровали и концентрировали в вакууме, получая оксазолидин (0,92 г, колич.) в форме твердого вещества желтого цвета:
Ή ЯМР (500 МГц, СОС13): δ 8,42 (д, 1=16,0 Гц, 1Н), 7,88 (с, 1Н), 7,59-7,14 (м, 8Н), 6,26 (д, 1=16,0 Гц, 1Н), 5,22 (с, 1Н), 4,84 (д, 1=8,7 Гц, 1Н), 2,57-2,54 (м, 1Н), 2,17 (с, 3Н), 1,55 (с, 9Н), 1,27 (д, 1=6,0 Гц, 3Н).
Стадия С. К раствору бензотиофена (0,81 г, 6,0 ммоль) в ТГФ при -78°С добавляли 2,5 М н-бутиллитий (2,4 мл, 6,0 ммоль). Смесь перемешивали при 0°С в течение 10 мин и затем охлаждали до -78°С. Раствор сырого продукта (0,92 г, 3,0 ммоль) со стадии В в простом диэтиловом эфире (10 мл) добавляли по каплям при -78°С в атмосфере азота. Полученной смеси давали нагреться до комнатной температуры и перемешивали в течение ночи. Насыщенный NаНСΟ3 (10 мл) добавляли, чтобы остановить реакцию. Смесь экстрагировали метиленхлоридом (3х20 мл). Объединенные экстракты высушивали над №28О4, фильтровали и концентрировали в вакууме, получая сырой остаток (бе: 8%, на основании сырого 1Н ЯМР). Остаток смешивали с ТГФ (20 мл), уксусной кислотой (6 мл) и водой (3 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Смесь разбавляли этилацетатом (50 мл) и промывали водой и насыщенным NаНСΟ3. Этилацетатную фазу высушивали над №28О4, фильтровали и концентрировали в вакууме и остаток очищали хроматографией на колонке (от 16:1 до 4:1 гексаны/этилацетат), получая альдегид (0,25 г, 23%, две стадии) в форме бесцветного масла:
Ή ЯМР (500 МГц, СОС13): δ 10,38 (с, 1Н), 7,86 (д, 1=7,2 Гц, 1Н), 7,71 (д, 1=8,1 Гц, 1Н), 7,65 (д, 1=7,7 Гц, 1Н), 7,57-7,45 (м, 3Н), 7,30-7,23 (м, 2Н), 7,24 (с, 1Н), 5,96 (т, 1=1,9 Гц, 1Н), 3,19-3,07 (м, 2Н), 1,28 (с, 9Н).
Стадия Ό. 8,0 М раствор метиламина в этаноле (0,51 мл) обрабатывали 4н. НС1 в диоксане (1,0 мл) и полученный раствор добавляли к раствору альдегида (0,25 г, 0,68 ммоль) со стадии С в метаноле (14 мл). Добавляли цианоборгидрид натрия (44 мг, 0,70 ммоль). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч и затем гасили несколькими каплями 6н. НС1. Смесь разбавляли водой и подщелачивали до рН 9 с 2н. №ЮН. Смесь экстрагировали метиленхлоридом (3х20 мл). Объединенные экстракты высушивали над №28О4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали хроматографией на колонках (от 20:1 до 10:1 метиленхлорид/метанол), получая сложный аминоэфир (0,12 г, 46%) в форме бесцветного масла:
Ή ЯМР (500 МГц, СОС13): δ 7,70 (д, 1=8,0 Гц, 1Н), 7,63 (д, 1=7,6 Гц, 1Н), 7,37-7,23 (м, 6Н), 6,99 (с, 1Н), 5,13 (т, 1=7,9 Гц, 1Н), 3,96 (д, 1=13,1 Гц, 1Н), 3,87 (д, 1=13,1 Гц, 1Н), 3,16-3,06 (м, 2Н), 2,50 (с, 3Н),
1,30 (с, 9Н);
Е8I М8 т/ζ 382 [М+Н]+.
Стадия Е. К раствору сложного аминоэфира (0,21 г, 0,54 ммоль) со стадии Ό в толуоле (4 мл) добавляли 1 М диизобутилалюминий гидрид в толуоле (1,35 мл, 1,35 ммоль). Смесь перемешивали при -78°С в течение 1,5 ч. Метанол (6 мл) добавляли, чтобы остановить реакцию. Смесь перемешивали при 40°С в течение 15 мин, после чего добавляли боргидрид натрия (20 мг, 0,53 ммоль). Еще две части боргидрида натрия (20 мг, 0,30 ммоль) добавляли при 40°С в интервалы 2 и 4 ч. Смеси давали нагреться до комнатной температуры и перемешивали в течение еще 2 ч. Смесь концентрировали досуха и остаток разделяли между водой и метиленхлоридом. Эти две фазы отделяли и метиленхлоридную фазу промывали насыщенным NаНСΟ3, высушивали над №28О4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали хроматографией на колонках (от 20:1 до 10:1 метиленхлорид/метанол), получая бензазепин (130 мг, 82%) в форме бесцветного масла:
Ή ЯМР (500 МГц, СЬС13): δ 7,78 (д, 1=7,7 Гц, 1Н), 7,63 (д, 1=7,2 Гц, 1Н), 7,39-7,28 (м, 6Н), 6,77 (с, 1Н), 4,69 (ушир., 1Н), 4,32 (д, 1=14,3 Гц, 1Н), 4,16 (д, 1=14,2 Гц, 1Н), 3,58 (ушир., 1Н), 3,36 (ушир., 1Н), 2,58 (с, 3Н), 2,58-2,51 (м, 2Н);
Е8I М8 т/ζ 294 [М+Н]+.
Стадия Е. Свободное основание бензазепина (0,18 г) со стадии Е разделяли препаративной хиральной ВЭЖХ (колонка СШКАЬСЕЬ ОЬ, используя смесь 90:10:0,1 гептан/этанол/диэтиламин в качестве элюента), получая (+)-энантиомер [[а]25с+15,0° (с, 0,06, метанол)] и (-)-энантиомер [[а]25с-13,3° (с, 0,075, метанол)].
Стадия С. К раствору (+)-энантиомера (42 мг, 0,14 ммоль) со стадии Е в метаноле (1 мл) добавляли Ь-винную кислоту (21 мг, 0,14 ммоль). После перемешивания смеси при комнатной температуре в течение 10 мин добавляли воду (20 мл). Полученный раствор лиофилизировали в течение ночи, получая (+)-5-(бензо[Ь]тиофен-2-ил)-2-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[с]азепин-Ь-тартрат (57 мг, 90%, АИС ВЭЖХ >99%) в форме твердого вещества белого цвета:
Ή ЯМР (С1);О1Ь 500 МГц): δ 7,80 (д, 1=7,9 Гц, 1Н), 7,68 (д, 1=7,5 Гц, 1Н), 7,47-7,28 (м, 6Н), 6,96 (с, 1Н), 4,41 (ушир., 4Н), 3,68 (ушир., 1Н), 3,60 (ушир., 1Н), 2,83 (с, 3Н), 2,62-2,57 (м, 2Н);
Е8I М8 т/ζ 294 [М+Н]+.
- 196 019115
Стадия Н. К раствору (-)-энантиомера (83 мг, 0,28 ммоль) со стадии Р в метаноле (1 мл) добавляли малеиновую кислоту (33 мг, 0,28 ммоль). После перемешивания смеси при комнатной температуре в течение 10 мин добавляли воду (20 мл). Полученный раствор лиофилизировали в течение ночи, получая (-)-5-(бензо[Ь]тиофен-2-ил)-2-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[с]азепинмалеат (92 мг, 65%, АИС
ВЭЖХ 97,0%) в форме твердого вещества грязно-белого цвета:
!Н ЯМР (СП3ОП, 500 МГц): δ 7,81 (д, 1=7,7 Гц, 1Н), 7,70 (д, 1=7,3 Гц, 1Н), 7,49-7,29 (м, 6Н), 6,96 (ушир., 1Н), 6,27 (с, 2Н), 4,45 (ушир., 2Н), 3,74 (ушир., 1Н), 3,63 (ушир., 1Н), 2,97 (с, 3Н), 2,61 (ушир., 2Н);
ЕЗI МЗ т/ζ 294 [М+Н]+.
Пример 150. Получение 8-фтор-2-метил-5-фенил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[с]азепинмалеата.
Стадия А. К раствору 5-бром-2-фторбензальдегида (1,67 г, 8,2 ммоль) в метаноле (15 мл) при 0°С добавляли метиламин (1,07 мл, 40 вес.% в воде, 12,3 ммоль). После перемешивания при 0°С в течение 15 мин добавляли цианоборгидрид натрия (4,34 г, 20,5 ммоль), затем метанол (10 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1,5 ч. Смесь разбавляли дихлорметаном. Органический слой промывали солевым раствором, высушивали над сульфатом натрия и концентрировали. Остаток очищали хроматографией на колонках (10:90 метанол/этилацетат), получая желаемый амин (500 мг, 28%):
!Н ЯМР (СВС13, 300 МГц): δ 7,49 (дд, 1=8,7, 3,8 Гц, 1Н), 7,16 (дд, 1=9,3, 3,1 Гц, 2Н), 6,88-6,82 (м, 1Н), 3,79 (с, 2Н), 2,46 (с, 3Н);
ЕЗI МЗ т/ζ 219 [М+Н]+.
Стадия В. К раствору бензиламина (490 мг, 2,23 ммоль) со стадии А в ацетонитриле (5 мл) при комнатной температуре добавляли ди-трет-бутил бикарбонат (584 мг, 2,7 ммоль). После перемешивания при комнатной температуре в течение 1 ч реакционную смесь разбавляли дихлорметаном, промывали насыщенным NаНСО3, солевым раствором, высушивали над сульфатом натрия и концентрировали, получая желаемый карбамат (700 мг, колич.) в форме светлого бесцветного масла:
!Н ЯМР (СВС13, 300 МГц): δ 7,51-7,41 (м, 1Н), 6,91-6,84 (м, 2Н), 4,49-4,44 (м, 2Н), 2,91-2,89 (м, 3Н), 1,50-1,42 (м, 9Н);
ЕЗI МЗ т/ζ 3 19 [М+Н]+.
Стадия С. Смесь (2)-этил-3-йод-3-фенилакрилата, 3-фенилметилпропиолата (1 г, 6,2 ммоль), йодида натрия (930 мг, 6,2 ммоль) и трифторуксусной кислоты (10 мл) нагревали при 60°С в течение ночи. После охлаждения до комнатной температуры реакционный раствор разбавляли дихлорметаном, промывали водой, насыщенным NаНСО3, солевым раствором, высушивали над сульфатом натрия и концентрировали, получая (2)-этил-3-йод-3-фенилакрилат (1,1 г, сырой) в форме коричневого масла.
Стадия Ό. К раствору карбамата (700 мг, сырой) со стадии В в ЭМР (10 мл) добавляли бис(пинаколато)диборон (679 мг, 2,7 ммоль) и ацетат калия (656 мг, 6,7 ммоль). Смесь очищали аргоном. К смеси добавляли 1,1'-бис-(дифенилфосфино)ферроцендихлорпалладий (273 мг, 0,33 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 60-90°С в течение 2 ч. После охлаждения до комнатной температуры к реакционной смеси добавляли (2)-этил-3-йод-3-фенилакрилат (1,1 г, сырой) со стадии С, карбонат цезия (2,2 г, 6,7 ммоль) и воду (3 мл). Полученную смесь нагревали при 80°С в течение 4 ч. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь разбавляли дихлорметаном и фильтровали через целит. Фильтрат промывали водой, солевым раствором, высушивали над сульфатом натрия и концентрировали. Остаток очищали хроматографией на колонке (от 10:90 до 20:80 этилацетат/гексаны), получая желаемый алкен (690 мг, сырой) в форме вязкой жидкости:
!Н ЯМР (СВС13, 500 МГц): δ 7,44 (д, 1=8,7 Гц, 1Н), 7,16 (д, 1=3,1 Гц, 1Н), 7,42-7,20 (м, 5Н), 7,03-6,94 (м, 2Н), 6,88-6,85 (м, 1Н), 5,77 (с, 1Н), 4,14-4,10 (м, 2Н), 3,48 (с, 3Н), 2,69-2,59 (м, 3Н), 1,47-1,35 (м, 9Н);
ЕЗI МЗ т/ζ 400 [М+Н]+.
Стадия Е. Алкен (690 мг, сырой) со стадии Ό растворяли в метаноле (15 мл). В сосуд Парра добавляли палладий на угле (10 вес.%, 0,30 г). Смесь гидрировали (40 ры) при комнатной температуре в течение 5 ч. Катализатор отфильтровывали и фильтрат концентрировали, получая желаемый сложный эфир (500 мг, сырой) в форме бесцветного масла:
!Н ЯМР (СВС13, 500 МГц): δ 7,35-7,25 (м, 5Н), 6,97-6,74 (м, 3Н), 4,70-4,55 (м, 2Н), 4,12-4,10 (м, 1Н), 3,58 (с, 3Н), 3,02 (д, 1=7,5 Гц, 2Н), 2,73-2,63 (м, 3Н), 1,46-1,34 (м, 9Н);
ЕЗI МЗ т/ζ 402 [М+Н]+.
Стадия Р. Сложный эфир (500 мг, сырой) со стадии Е и НС1 (4н. в диоксане, 5 мл) смешивали при комнатной температуре. После перемешивания при комнатной температуре в течение 1 ч реакционный раствор нейтрализовывали насыщенным NаНСО3. Продукт экстрагировали дихлорметаном, промывали солевым раствором, высушивали над сульфатом натрия и концентрировали, остаток очищали хроматографией на колонках (5:95 метанол/этилацетат), получая желаемый бензиламин (170 мг,) в форме бесцветного масла:
!Н ЯМР (СВС13, 500 МГц): δ 7,39-7,32 (м, 3Н), 7,30-7,24 (м, 2Н), 7,16-7,14 (м, 3Н), 4,71-4,60 (м, 2Н), 4,00-3,95 (м, 1Н), 3,62 (с, 3Н), 2,28-3,18 (м, 2Н), 2,70 (с, 3Н);
ЕЗI МЗ т//=302 [М+Н]+.
- 197 019115
Стадия С. К раствору бензиламина (170 мг, сырой) со стадии Е в толуоле (20 мл) добавляли камфорсульфоновую кислоту (10 мг). Раствор нагревали с обратным холодильником в течение 16 ч. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь промывали NаΗСΟ3, солевым раствором, высушивали над сульфатом натрия и концентрировали, получая желаемый лактам (70 мг, 75%) в форме светло-желтого масла:
'|| ЯМР (СПС13, 300 МГц): δ 7,40-7,35 (м, 1Н), 7,32-7,19 (м, 2Н), 7,08-7,03 (м, 2Н), 6,90-6,84 (м, 3Н), 5,03 (д, 1=16,3 Гц, 1Н), 4,47 (дд, 1=11,4, 5,1 Гц, 1Н), 4,15-4,08 (м, 2Н), 3,26 (дд, 1=13,7, 11,4 Гц, 1Н), 3,05 (с, 3Н), 2,97 (дд, 1=13,7, 5,3 Гц, 1Н);
Е8Σ М8 т^=270 [М+Н]+.
Стадия Н. К раствору лактама (67 мг, 0,25 ммоль) со стадии С в ТГФ (5 мл), охлажденному до 0°С, добавляли по каплям боран-диметилсульфид (0,51 мл, 2,0 М в ТГФ, 1,0 ммоль). Полученному раствору давали нагреться до комнатной температуры и нагревали при 50°С в течение 2 ч. После охлаждения до комнатной температуры к раствору медленно добавляли НС1 (6н., 1 мл). Раствор нагревали при 60°С в течение 1,5 ч. После охлаждения до комнатной температуры раствор доводили до рН 9. Продукт экстрагировали дихлорметаном, промывали солевым раствором и высушивали над сульфатом натрия и концентрировали. Остаток очищали хроматографией на колонке (от 98:1,8:0,2 до 95:4,5:0,5 дихлорметан/метанол/концентрированный гидроксид аммония), получая бензазепин (24 мг, 38%) в форме густого масла. К раствору бензазепина (24 мг, 0,94 мг) в метаноле (1 мл) добавляли малеиновую кислоту (11 мг, 0,094 ммоль) с последующим добавлением воды (5 мл). Полученный раствор лиофилизировали в течение ночи, получая 8-фтор-2-метил-5-фенил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[с]азепинмалеат (25 мг, 71%, АИС ВЭЖХ >99%) в форме твердого вещества белого цвета:
т.пл. 153-155°С;
'|| ЯМР (СП3ОП, 500 МГц): δ 7,42-7,39 (м, 2Н), 7,33-7,30 (м, 1Н), 7,27 (дд, 1=8,9, 2,7 Гц, 1Н), 7,20-
7,19 (м, 2Н), 7,12-7,08 (м, 1Н), 6,85 (ушир., 1Н), 6,25 (с, 3Н), 4,69-4,52 (м, 3Н), 4,36-4,27 (м, 1Н), 3,65-3,60 (м, 2Н), 2,93 (с, 3Н), 2,58-2,40 (м, 2Н);
М8 т/ζ 256 [М+Н].
Пример 151. Получение (-)-5-(3,4-дифторфенил)-8-(6-метилпиридазин-3-ил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Нбензо [с] азепин-Ь-артрата.
Стадия А. К охлажденному на льду раствору 5-(3,4-дифторфенил)-2-метил-8-(6-метилпиридазин-3ил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[с]азепина (45 мг, 0,123 ммоль) и протонной губки (27 мг, 0,123 ммоль) в 1,2-дихлорэтане (3 мл) добавляли 1-хлорэтил хлорформиат (36 мг, 0,246 ммоль). Реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 1 ч. Смесь концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали флэш-хроматографией на колонке (3% метанол/дихлорметан). Фракции, содержащие желаемый карбамат, концентрировали при пониженном давлении. Остаток растворяли в метаноле (5 мл) и нагревали с обратным холодильником в течение 1 ч. Растворитель удаляли при пониженном давлении. Остаток разделяли между дихлорметаном и насыщенным раствором бикарбоната натрия. Объединенные органические экстракты (3х) промывали солевым раствором, высушивали над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Полученный сырой продукт очищали флэш-хроматографией на колонках [2-9% метанол (содержащий 10% концентрированного гидроксида аммония)/дихлорметан], получая желаемый 2-дезметил бензазепин (15 мг, 35%):
'|| ЯМР (СПС13, 500 МГц): δ 7,94 (д, 1=1,8 Гц, 1Н), 7,75 (дд, 1=7,9, 1,7 Гц, 1Н), 7,71 (д, 1=8,7 Гц, 1Н), 7,37 (д, 1=8,7 Гц, 1Н), 7,18-7,13 (м, 1Н), 7,03-6,98 (м, 1Н), 6,91-6,82 (м, 2Н), 4,45 (д, 1=8,8 Гц, 1Н), 4,12 (д, 1=14,9 Гц, 1Н), 4,02 (д, 1=14,9 Гц, 1Н), 3,33-3,30 (м, 1Н), 3,25-3,20 (м, 1Н), 2,75 (с, 3Н), 2,24-2,14 (м, 2Н);
Е8Σ М8 ιη/ζ=352 [М+Н]+.
Стадия В. К раствору 2-дезметил бензазепина (13 мг, 0,037 ммоль) со стадии А в метаноле (0,5 мл) добавляли Ь-винную кислоту (5,6 мг, 0,037 ммоль). Растворитель удаляли при пониженном давлении. Остаток растворяли в ацетонитриле (1 мл) и воде (0,5 мл). Полученный раствор лиофилизировали в течение ночи, получая (-)-5-(3,4-дифторфенил)-8-(6-метилпиридазин-3-ил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Нбензо[с]азепин-Ь-тартрат (19,9 мг, 93%, АИС ВЭЖХ 94,7%) в форме твердого вещества розового цвета:
'|| ЯМР (СП3ОП, 500 МГц): δ 8,18 (д, 1=1,5 Гц, 1Н), 8,09 (д, 1=8,8 Гц, 1Н), 7,99 (дд, 1=8,0, 1,6 Гц, 1Н), 7,69 (д, 1=8,8 Гц, 1Н), 7,35-7,29 (м, 1Н), 7,22-7,18 (м, 1Н), 7,05-7,01 (м, 2Н), 4,72 (д, 1=8,7 Гц, 1Н), 4,61 (д, 1=14,3 Гц, 1Н), 4,41 (с, 3Н), 3,55 (ушир., 2Н), 3,17-3,14 (м, 1Н), 2,72 (с, 3Н), 2,59-2,54 (м, 1Н), 2,44-2,40 (м, 1Н);
Е8Σ М8 ιη/ζ=352 [М+Н]+.
Пример 152. Получение (+)-4-(1,1-диметил-5-фенил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[с]азепин-8ил)морфолин-Ь-тартрата и (-)-4-(1,1-диметил-5-фенил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[с]азепин-8ил)морфолин-Ь-тартрата.
Стадия А. Гептагидрат хлорида церия(Ш) (59,6 г, 160 ммоль) высушивали при перемешивании при
145°С в вакууме (0,1 мм рт.ст. ) в течение ночи. Полученный грязно-белый порошок обрабатывали безводным ТГФ (320 мл) и суспензию перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч и затем охлаждали при -78°С. К суспензии по каплям добавляли 1,6 М метиллитий в ТГФ (100 мл, 160 ммоль). По- 198 019115 сле перемешивания смеси при -65°С в течение 30 мин добавляли по каплям 3-метоксибензонитрил. Цвет менялся на темно-коричневый. Полученную смесь перемешивали при -65°С в течение 4 ч, затем гасили, добавляя насыщенный хлорид аммония (100 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 20 мин и фильтровали через целит. Фильтрат концентрировали в вакууме. Остаток очищали хроматографией на колонках (10:1 метиленхлорид/метанол), получая желаемый геминальный диамин (6,00 г, 90%) в форме твердого вещества грязно-белого цвета:
'|| ЯМР (500 МГц, СО3ОП): δ 7,17 (с, 1Н), 7,10 (д, 1=7,8 Гц, 1Н), 6,84 (д, 1=7,8 Гц, 1Н), 3,75 (с, 3Н), 1,80 (с, 6Н).
Стадия В. Раствор сдвоенного диамина (0,61 г, 3,7 ммоль) со стадии А в метаноле (5 мл) обрабатывали 4н. НС1 в диоксане (1,4 мл, 5,5 ммоль). Смесь концентрировали в вакууме. Остаток смешивали с ацетофеноном (0,44 г, 3,7 ммоль), концентрированной соляной кислотой (19 мкл), этанолом (1,9 мл) и параформальдегидом (0,16 г, 5,2 ммоль). Смесь нагревали в герметизированной трубке при 110°С в течение ночи. Добавляли еще параформальдегид (50 мг) и смесь перемешивали в 110°С в течение еще 5 ч. Смесь концентрировали в вакууме. Остаток очищали хроматографией на колонках (20:1 метиленхлорид/метанол), получая желаемый аминокетон в форме бесцветного масла (0,99 г, 71%):
'|| ЯМР (300 МГц, СО3ОП): δ 7,87-7,84 (м, 2Н), 7,49-7,47 (м, 1Н), 7,37-7,19 (м, 4Н), 6,89 (д, 1=3,2 Гц, 1Н), 3,88 (с, 3Н), 3,61 (ушир., 2Н), 3,00 (ушир., 2Н), 1,86 (с, 6Н).
Стадия С. К раствору аминокетона (0,99 г, 3,3 ммоль) со стадии В в метаноле (15 мл) добавляли боргидрид натрия (0,50 г, 13,3 ммоль). Смесь перемешивали при 0°С в течение 1 ч. Добавляли еще боргидрид натрия (0,25 г, 6,7 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Насыщенный хлорид аммония (20 мл) добавляли, чтобы остановить реакцию, и большую часть растворителя выпаривали в вакууме. Устанавливали рН 9-10, добавляя 2н. №1ОН. Смесь экстрагировали метиленхлоридом (3х20 мл). Объединенные экстракты высушивали над №28О4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Этот аминоспирт (1,0 г) использовали непосредственно в следующей реакции:
'|| ЯМР (СЦС13, 500 МГц): δ 7,33-7,24 (м, 5Н), 7,03-7,00 (м, 2Н), 6,81 (ушир., 1Н), 4,89 (дд, 1=8,8, 2,8 Гц, 1Н), 3,81 (с, 3Н), 2,71 (ушир., 1Н), 2,57 (ушир., 1Н), 1,81-1,69 (м, 2Н), 1,50 (с, 6Н);
Е8I М8 т^=300 [М+Н]+.
Стадия Ό. К раствору аминоспирта (0,93 г, 3,1 ммоль) со стадии С в метиленхлориде (80 мл) при -15°С добавляли порошок алюминийхлорида (4,15 г, 31,1 ммоль). Смесь перемешивали при -15°С в течение 1 ч. Насыщенный хлорид аммония (60 мл) добавляли для гашения алюминийхлорида. Устанавливали рН водной фазы 9-10 с помощью 2н. №1ОН. Эти два слоя отделяли и водный слой экстрагировали метиленхлоридом (3х60 мл). Объединенные органические слои высушивали над №28О4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали хроматографией на колонках (20:1 метиленхлорид/метанол), получая желаемый бензазепин (0,23 г, 26%) в форме твердого вещества белого цвета:
'|| ЯМР (500 МГц, СОС13): δ 7,34-7,20 (м, 5Н), 6,91 (с, 1Н), 6,69 (д, 1=8,5 Гц, 1Н), 6,61 (д, 1=8,5 Гц, 1Н), 4,60 (дд, 1=9,0, 3,0 Гц, 1Н), 3,78 (с, 3Н), 3,11-3,09 (м, 1Н), 2,94-2,89 (м, 1Н), 2,28-2,22 (м, 2Н), 1,55 (с, 3Н), 1,51 (с, 3Н);
Е8I М8 ιη/ζ=282 [М+Н]+.
Стадия Е. Смесь бензазепина (0,22 г, 0,78 ммоль) со стадии Ό, бромисто-водородной кислоты (48% раствор в Н2О, 6 мл) и уксусной кислоты (5 мл) нагревали с обратным холодильником и перемешивали в течение 12 ч. Летучие компоненты удаляли при пониженном давлении. Остаток обрабатывали насыщенным NаΗСΟ3 (20 мл) и экстрагировали метиленхлоридом (3х20 мл). Объединенные экстракты высушивали над №28О4, фильтровали и концентрировали в вакууме, получая сырой фенол (0,21 г) в форме твердого вещества грязно-белого цвета. Сырой фенол использовали непосредственно в следующей реакции:
'|| ЯМР (500 МГц, СОС13): δ 7,34-7,19 (м, 5Н), 6,81 (с, 1Н), 6,63 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 6,46 (д, 1=8,0 Гц, 1Н), 4,55 (д, 1=8,40 Гц, 1Н), 3,14-3,10 (м, 1Н), 2,93-2,90 (м, 1Н), 2,31-2,23 (м, 1Н), 1,53 (с, 3Н), 1,48 (с, 3Н);
Е8I М8 ιη/ζ=268 [М+Н]+.
Стадия Р. К смеси фенола (0,21 г, 0,74 ммоль) со стадии Е и Ν,Ν-диизопропилэтиламина (0,37 мл,
2,2 ммоль) в метиленхлориде (5 мл) при 0°С добавляли по каплям ангидрид трифторметансульфоновой кислоты (0,19 мл, 1,1 ммоль). Смесь перемешивали при 0°С в течение 1 ч. Насыщенный NаΗСΟ3 (10 мл) добавляли, чтобы остановить реакцию. Эти две фазы отделяли и водную фазу экстрагировали метиленхлоридом (2х30 мл). Объединенные экстракты высушивали над №28О4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали хроматографией на колонках (20:1 дихлорметан/метанол), получая трифлат (0,10 г, 34%) в форме бесцветного масла:
'|| ЯМР (СЦС13, 500 МГц): δ 7,38-7,17 (м, 6Н), 6,95 (дд, 1=8,6, 2,6 Гц, 1Н), 6,80 (д, 1=8,6 Гц, 1Н), 4,71 (дд, 1=7,9, 4,7 Гц, 1Н), 3,14-3,10 (м, 1Н), 2,93-2,90 (м, 1Н), 2,30-2,22 (м, 2Н), 1,56 (с, 3Н), 1,51 (с, 3Н);
Е8I М8 ιη/ζ=400 [М+Н]+.
Стадия С. К раствору трифлата (0,10 г, 0,25 ммоль) со стадии Р в ксилоле (3 мл) добавляли карбонат цезия (0,24 мг, 0,75 ммоль), 2-(дициклогексилфосфино)-2',4',6'-три-изопропил-1,1'-бифенил (29 мг, 0,06 ммоль) и морфолин (44 мг, 0,50 ммоль). Смесь продували азотом 5 мин и затем добавляли ацетат
- 199 019115 палладия(П) (7 мг, 0,03 ммоль). Реакционный раствор нагревали при 135°С в запаянной трубке в течение ч и затем охлаждали до комнатной температуры. Полученную смесь разбавляли дихлорметаном, промывали водой и солевым раствором, высушивали над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Полученный сырой продукт очищали хроматографией на колонках (от 20:1 до 10:1 дихлорметан/метанол), получая желаемый 8-морфолинилбензазепин (48 мг, 57%) в форме бесцветного масла:
ΕΙ^ М8 т/=337 [М+Н]+.
Стадия Н. Свободное основание бензазепина (48 мг) со стадии С разделяли препаративной хиральной ВЭЖХ (колонка СШКАЬСВЬ ОЬ, используя смесь 90:10:0,1 гептан/этанол/диэтиламин в качестве элюента), получая (+)-энантиомер [[а]25с+9,1° (с, 0,164, метанол)] и (-)-энантиомер [[а]25с-8,5° (с, 0,130, метанол)].
Стадия I. К раствору (+)-8-морфолинилбензазепина (16 мг, 0,049 ммоль) со стадии Н в метаноле (1 мл) добавляли Ь-винную кислоту (7,3 мг, 0,049 ммоль). После перемешивания смеси при комнатной температуре в течение 10 мин добавляли воду (20 мл). Полученный раствор лиофилизировали в течение ночи, получая (+)-4-(1,1-диметил-5-фенил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[с]азепин-8-ил)морфолинтартрат (23,5 мг, 99%, АИС ВЭЖХ 98,9%) в форме твердого вещества белого цвета:
'|| ЯМР (С1);О1Ь 500 МГц): δ 7,42-7,24 (м, 5Н), 7,07 (с, 1Н), 6,74 (д, 1=8,7 Гц, 1Н), 6,56 (д, 1=8,1 Гц, 1Н), 4,56 (д, 1=10,9 Гц), 4,39 (с, 2Н), 3,81 (т, 1=4,7 Гц, 4Н), 3,63 (ушир., 1Н), 3,35 (ушир., 1Н), 3,31 (с, 3Н), 3,11 (т, 1=4,7 Гц, 4Н), 2,45 (ушир., 1Н), 2,35 (ушир., 1Н), 1,89 (с, 3Н), 1,85 (с, 3Н);
ΕΙ^ М8 т/=337 [М+Н]+.
Стадия 1. К раствору (-)-8-морфолинилбензазепина (20 мг, 0,058 ммоль) со стадии Н в метаноле (1 мл) добавляли Ь-винную кислоту (8,6 мг, 0,058 ммоль). После перемешивания смеси при комнатной температуре в течение 10 мин добавляли воду (20 мл). Полученный раствор лиофилизировали в течение ночи, получая (-)-4-(1,1-диметил-5-фенил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[с]азепин-8-ил)морфолинтартрат (23,5 мг, 91%, АИС ВЭЖХ >99%) в форме твердого вещества белого цвета:
'|| ЯМР (С1);О1Ь 500 МГц): δ 7,42-7,24 (м, 5Н), 7,07 (с, 1Н), 6,74 (д, 1=8,7 Гц, 1Н), 6,56 (д, 1=8,7 Гц, 1Н), 4,56 (д, 1=10,9 Гц, 1Н), 4,39 (с, 2Н), 3,81 (т, 1=4,7 Гц, 4Н), 3,63 (ушир., 1Н), 3,35 (ушир., 1Н), 3,31 (с, 3Н), 3,11 (т, 1=4,7 Гц, 4Н), 2,45 (ушир., 1Н), 2,35 (ушир., 1Н), 1,89 (с, 3Н), 1,85 (с, 3Н);
ΕΙ^ М8 т/=337 [М+Н]+.
Пример 153. Получение (-)-4-(2-метил-8-морфолино-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[с]азепин-5-ил) бензонитрил-Ь-тартрата.
Стадия А. К смеси 1-(3-метоксифенил)-№метилбензиламинхлорида (11,3 г, 60,0 ммоль), 4-бромацетофенона (11,9 г, 60,0 ммоль), концентрированной соляной кислоты (0,1 мл) в этаноле (25 мл) добавляли параформальдегид (2,45 г, 81,8 ммоль). Смесь нагревали с обратным холодильником в течение
ч. Образовывалось твердое вещество белого цвета. После охлаждения смесь смешивали с ацетоном (50 мл) и сохраняли в морозильнике в течение ночи. Фильтрация дала НС1 соль аминокетона (14,5 г, 61%) в форме твердого вещества белого цвета:
'|| ЯМР (500 МГц, СО3ОЬ): δ 7,94 (д, 1=6,7 Гц, 2Н), 7,72 (д, 1=6,6 Гц, 2Н), 7,42 (д, 1=7,7 Гц, 1Н), 7,15-7,06 (м, 3Н), 4,45 (ушир., 1Н), 4,35 (ушир., 1Н), 3,85 (с, 3Н), 3,70 (ушир., 1Н), 3,61-3,58 (м, 2Н), 3,45 (д, 1=11,9 Гц, 1Н), 2,87 (с, 3Н);
ΕΙ^ М8 т/=362 [М+Н]+.
Стадия В. К суспензии аминокетона (10,0 г, 25,1 ммоль) со стадии А в метаноле (200 мл) при 0°С добавляли частями боргидрид натрия (2,08 г, 55,0 ммоль) за период 2 ч. Насыщенный хлорид аммония (20 мл) добавляли, чтобы остановить реакцию и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 мин. Большую часть растворителя выпаривали в вакууме. Остаток разделяли между метиленхлоридом (150 мл) и водой (150 мл). Эти два слоя отделяли и водный слой экстрагировали метиленхлоридом (3х100 мл). Объединенные органические слои высушивали над №28О4, фильтровали и концентрировали в вакууме, получая аминоспирт (9,16 г, количественных) в форме бесцветного масла:
'|| ЯМР (500 МГц, СОС13): δ 7,43 (д, 1=6,7 Гц, 2Н), 7,28-7,20 (м, 3Н), 6,93-6,83 (м, 3Н), 4,85 (т, 1=5,8 Гц, 1Н), 3,82 (с, 3Н), 3,60 (д, 1=12,8 Гц, 1Н), 3,44 (д, 1=12,8 Гц, 1Н), 2,81-2,77 (м, 1Н), 2,58-2,55 (м, 1Н), 2,28 (с, 3Н), 1,85-1,81 (м, 2Н);
Ε8I М8 т/=364 [М+Н]+.
Стадия С. К раствору аминоспирта (8,98 г, 24,6 ммоль) со стадии В в метиленхлориде (540 мл) при 0°С, добавляли порошок алюминийхлорида (36,1 г, 271 ммоль). Смесь перемешивали при 0°С в течение 1,5 ч и затем вливали в воду со льдом (1 л). Устанавливали рН водной фазы к 9-10 с помощью 2н. №ЮН. Эти два слоя отделяли и водный слой экстрагировали метиленхлоридом (3х500 мл). Объединенные органические слои высушивали над №28О4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали хроматографией на колонках (100:5:0,5 этилацетат/этанол/концентрированный гидроксид аммония), получая бензазепин (6,00 г, 70%) в форме твердого вещества грязно-белого цвета:
'|| ЯМР (500 МГц, СОС13): δ 7,47 (д, 1=8,4 Гц, 2Н), 7,04 (д, 1=8,2 Гц, 2Н), 6,74 (с, 1Н), 6,60 (ушир., 1Н), 6,52 (ушир., 1Н), 4,21 (д, 1=8,0 Гц, 1Н), 3,82 (ушир., 1Н), 3,77 (с, 3Н), 3,67 (д, 1=14,2 Гц, 1Н), 3,07 (ушир., 1Н), 2,96-2,91 (м, 1Н), 2,34 (с, 3Н), 2,27-2,24 (м, 1Н), 2,07 (ушир., 1Н);
- 200 019115
ΕδΙ Μδ т/ζ 346 [М+Н]+.
Стадия Ό. Свободное основание бензазепина (5,70 г) со стадии С разделяли препаративной хиральной ВЭЖХ (колонка СНЖАЬРАК АО, используя смесь 85:15:0,1 гептан/этанол/диэтиламин в качестве элюента), получая (+)-энантиомер [[а]25с+7,8° (с, 0,167, метанол)] и (-)-энантиомер [[а]25с-9,3° (с, 0,150, метанол)].
Стадия Ε. Смесь (-)-бензазепина со стадии Ώ (1,00 г, 2,9 ммоль), бромисто-водородной кислоты (48%-ный раствор в воде, 20 мл) и уксусной кислоты (20 мл) нагревали с обратным холодильником и перемешивали в течение 2 ч. Летучие компоненты удаляли при пониженном давлении. Остаток обрабатывали насыщенным NаНСО3 (50 мл) и экстрагировали 9:1 метиленхлорид/метанол. Объединенные экстракты высушивали над №^О4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Полученное твердое вещество желто-коричневого цвета растирали в порошок с метанолом, получая желаемый фенол (0,70 г, 73%) в форме твердого вещества грязно-белого цвета:
'|| ЯМР (500 МГц, ДМСО-б6): δ 9,16 (с, 1Н), 7,52 (д, 1=8,3 Гц, 2Н), 7,10 (д, 1=8,0 Гц, 2Н), 6,59 (с, 1Н), 6,47 (д, 1=6,2 Гц, 1Н), 6,39 (ушир., 1Н), 4,21 (д, 1=8,5 Гц, 1Н), 3,72 (ушир., 1Н), 3,5 (д, 1=14,2 Гц, 1Н), 2,86-2,83 (м, 2Н), 2,17 (с, 3Н), 2,16 (ушир., 1Н), 1,90 (ушир., 1Н);
ΕδΙ Μδ Μ/ζ=334 [М+Н]+.
Стадия Р. Смесь фенола (0,17 г, 0,50 ммоль) со стадии Е, метансульфоната натрия (61 мг, 0,6 мг), йодида меди (10 мг, 0,05 ммоль), натриевой соли Ь-пролина (14 мг, 0,10 ммоль) в диметилсульфоксиде (1 мл) перемешивали в атмосфере азота в запаянной трубке при 95°С в течение 30 ч. После охлаждения смесь разбавляли этилацетатом (60 мл) и промывали водой (2х30 мл). Этилацетатную фазу высушивали над №^О+ фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали хроматографией на колонках (100:10:1 метиленхлорид/метанол/триэтиламин), получая желаемый метилсульфонил бензазепин (0,17 г) в форме твердого вещества грязно-белого цвета. Материал, содержащий исходный материал в форме примесей, на основании протонного ЯМР использовали непосредственно в следующей реакции.
Стадия С. К смеси метилсульфонил бензазепина (0,17 г) со стадии Р и пиридина (0,2 мл, 2 ммоль) в метиленхлориде (5 мл) при 0°С добавляли по каплям ангидрид трифторметансульфоновой кислоты (0,17 мл, 1,0 ммоль). Смесь перемешивали при 0°С в течение 1 ч. Насыщенный NаНСО3 (10 мл) добавляли, чтобы остановить реакцию. Эти две фазы отделяли и водную фазу экстрагировали метиленхлоридом (2х20 мл). Объединенные экстракты высушивали над №^О4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали хроматографией на колонках (этилацетат), получая трифлат (0,12 г, 53%) в форме бесцветного масла:
'|| ЯМР (СОС13, 500 МГц): δ 7,96 (д, 1=8,4 Гц, 2Н), 7,39 (д, 1=8,2 Гц, 2Н), 7,12 (с, 1Н), 7,01-6,99 (м, 1Н), 6,72 (ушир., 1Н), 4,43 (д, 1=8,7 Гц, 1Н), 3,95 (ушир., 1Н), 3,73 (д, 1=14,5 Гц, 1Н), 3,10 (с, 3Н), 3,09 (ушир., 1Н), 3,02-2,99 (м, 1Н), 2,35 (с, 3Н), 2,34 (ушир., 1Н), 2,22 (ушир., 1Н);
ΕδΙ Μδ т/ζ 464 [М+Н]+.
Стадия Н. К раствору трифлата (45 мг, 0,097 ммоль) со стадии С в ксилоле (0,5 мл) добавляли карбонат цезия (95 мг, 0,29 ммоль), 2-(дициклогексилфосфино)-2',4',6'-три-изопропил-1,1'-бифенил (10 мг, 0,02 ммоль) и морфолин (20 мг, 0,15 ммоль). Полученную смесь промывали азотом 5 мин и затем добавляли ацетат палладия(П) (2,2 мг, 0,010 ммоль). Реакционный раствор нагревали при 135°С в запаянной трубке в течение 2,5 ч и затем охлаждали до комнатной температуры. Полученную смесь разбавляли дихлорметаном, промывали водой и солевым раствором, высушивали над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Полученный сырой продукт очищали хроматографией на колонках (от 20:1 до 10:1 дихлорметан/метанол), получая желаемый 8-морфолинилбензазепин [[а]2С1 с-10,0° (с, 0,10, метанол)] (33 мг, 85%) в форме бесцветного масла:
'|| ЯМР (СОС13, 500 МГц): δ 7,92 (д, 1=8,3 Гц, 2Н), 7,38 (д, 1=8,1 Гц, 2Н), 6,77 (с, 1Н), 6,63 (д, 1=8,2 Гц, 1Н), 6,51 (ушир., 1Н), 4,33 (д, 1=8,9 Гц, 1Н), 3,86-3,84 (м, 5Н), 3,67 (д, 1=14,3 Гц, 1Н), 3,14-3,10 (м, 4Н), 3,09 (с, 3Н), 3,05 (ушир., 1Н), 2,96-2,92 (м, 1Н), 2,35 (с, 3Н), 2,35-2,13 (м, 1Н), 2,30 (ушир., 1Н);
ΕδΙ Μδ т/ζ 401 [М+Н]+.
Стадия Ι. К раствору 8-морфолинилбензазепина (в форме единственного энантиомера) (33 мг, 0,082 ммоль) в метаноле (1 мл) добавляли Ь-винную кислоту (12 мг, 0,082 ммоль). После перемешивания смеси при комнатной температуре в течение 10 мин добавляли воду (20 мл). Полученный раствор лиофилизировали в течение ночи, получая (-)-4-(2-метил-8-морфолино-2,3,4,5-тетрагидро-1Нбензо[с]азепин-5-ил)бензонитрил-Ь-тартрат (39 мг, 87%, АИС ВЭЖХ >99%) в форме твердого вещества белого цвета:
'|| ЯМР (СО3ОО, 500 МГц): δ 7,97 (д, 1=7,9 Гц, 2Н), 7,47 (д, 1=8,0 Гц, 2Н), 7,07 (с, 1Н), 6,90 (ушир., 1Н), 6,77 (ушир., 1Н), 4,61 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 4,51 (ушир., 1Н), 4,40 (с, 2Н), 4,28 (д, 1=13,5 Гц, 1Н), 3,833,81 (м, 4Н), 3,52 (ушир., 2Н), 3,30-3,14 (м, 7Н), 2,84 (с, 3Н), 2,60 (ушир., 1Н), 2,40 (ушир., 1Н);
ΕδΙ Μδ т/ζ 401 [М+Н]+.
Пример 154. Получение (-)-2-метил-8-(6-метилпиридазин-3-ил)-5-(4-(метилсульфонил)фенил)2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[с]азепин-Ь-тартрата.
- 201 019115
Стадия А. К смеси 1-(3-метоксифенил)-№метилбензиламинхлорида (11,3 г, 60,0 ммоль), 4-бромацетофенона (11,9 г, 60,0 ммоль), концентрированной соляной кислоты (0,1 мл) в этаноле (25 мл) добавляли параформальдегид (2,45 г, 81,8 ммоль). Смесь нагревали с обратным холодильником в течение 4 ч. Образовывалось твердое вещество белого цвета. После охлаждения смесь смешивали с ацетоном (50 мл) и сохраняли в морозильнике в течение ночи. Фильтрация дала НС1 соль аминокетона (14,5 г, 61%) в форме твердого вещества белого цвета:
Ή ЯМР (500 МГц, (1)1)1)): δ 7,94 (д, 1=6,1 Гц, 2Н), 7,72 (д, 1=6,6 Гц, 2Н), 7,42 (д, 1=7,7 Гц, 1Н), 7,15-7,06 (м, 3Н), 4,45 (ушир., 1Н), 4,35 (ушир., 1Н), 3,85 (с, 3Н), 3,70 (ушир., 1Н), 3,61-3,58 (м, 2Н), 3,45 (д, 1=11,9 Гц, 1Н), 2,87 (с, 3Н);
Ε8I М8 т/ζ 362 [М+Н]+.
Стадия В. К суспензии аминокетона (10,0 г, 25,1 ммоль) со стадии А в метаноле (200 мл) при 0°С добавляли частями боргидрид натрия (2,08 г, 55,0 ммоль) за период 2 ч. Насыщенный хлорид аммония (20 мл) добавляли, чтобы остановить реакцию, и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 мин. Большую часть растворителя выпаривали в вакууме. Остаток разделяли между метиленхлоридом (150 мл) и водой (150 мл). Два слоя отделяли и водный слой экстрагировали метиленхлоридом (3х100 мл). Объединенные органические слои высушивали над №28О4, фильтровали и концентрировали в вакууме, получая аминоспирт (9,16 г, количественных) в форме бесцветного масла:
Ή ЯМР (500 МГц, (1)(Ъ): δ 7,43 (д, 1=6,7 Гц, 2Н), 7,28-7,20 (м, 3Н), 6,93-6,83 (м, 3Н), 4,85 (т, 1=5,8 Гц, 1Н), 3,82 (с, 3Н), 3,60 (д, 1=12,8 Гц, 1Н), 3,44 (д, 1=12,8 Гц, 1Н), 2,81-2,77 (м, 1Н), 2,58-2,55 (м, 1Н), 2,28 (с, 3Н), 1,85-1,81 (м, 2Н);
Ε8I М8 т/ζ 364 [М+Н]+.
Стадия С. К раствору аминоспирта (8,98 г, 24,6 ммоль) со стадии В в метиленхлориде (540 мл) при 0°С добавляли порошок алюминийхлорида (36,1 г, 271 ммоль). Смесь перемешивали при 0°С в течение 1,5 ч и затем вливали в воду со льдом (1 л). Устанавливали рН водной фазы 9-10 с помощью 2н. №1ОН. Эти два слоя отделяли и водный слой экстрагировали метиленхлоридом (3х500 мл). Объединенные органические слои высушивали над №ь8О4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали хроматографией на колонках (100:5:0,5 этилацетат/этанол/концентрированный гидроксид аммония), получая бензазепин (6,00 г, 70%) в форме твердого вещества грязно-белого цвета:
Ή ЯМР (500 МГц, (1)(Ъ): δ 7,47 (д, 1=8,4 Гц, 2Н), 7,04 (д, 1=8,2 Гц, 2Н), 6,74 (с, 1Н), 6,60 (ушир., 1Н), 6,52 (ушир., 1Н), 4,21 (д, 1=8,0 Гц, 1Н), 3,82 (ушир., 1Н), 3,77 (с, 3Н), 3,67 (д, 1=14,2 Гц, 1Н), 3,07 (ушир., 1Н), 2,96-2,91 (м, 1Н), 2,34 (с, 3Н), 2,27-2,24 (м, 1Н), 2,07 (ушир., 1Н);
Ε8I М8 т/ζ 346 [М+Н]+.
Стадия Ό. Свободное основание бензазепина (5,70 г) со стадии С разделяли препаративной хиральной ВЭЖХ (колонка СШВАЬРАК АО, используя смесь 85:15:0,1 гептан/этанол/диэтиламин в качестве элюента), получая (+)-энантиомер [[а]25с+7,8° (с, 0,167, метанол)] и (-)-энантиомер [[а]25с-9,3° (с, 0,150, метанол)].
Стадия Е. Смесь (-)-бензазепина со стадии Ό (1,00 г, 2,9 ммоль), бромисто-водородной кислоты (48%-ный раствор в воде, 20 мл) и уксусной кислоты (20 мл) нагревали с обратным холодильником и перемешивали в течение 2 ч. Летучие компоненты удаляли при пониженном давлении. Остаток обрабатывали насыщенным NаΗСΟ3 (50 мл) и экстрагировали смесью 9:1 метиленхлорид/метанол. Объединенные экстракты высушивали над №ь8О4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Полученное твердое вещество желто-коричневого цвета растирали в порошок с метанолом, получая желательный фенол (0,70 г, 73%) в форме твердого вещества грязно-белого цвета:
Ή ЯМР (500 МГц, ДМСО-б6): δ 9,16 (с, 1Н), 7,52 (д, 1=8,3 Гц, 2Н), 7,10 (д, 1=8,0 Гц, 2Н), 6,59 (с, 1Н), 6,47 (д, 1=6,2 Гц, 1Н), 6,39 (ушир., 1Н), 4,21 (д, 1=8,5 Гц, 1Н), 3,72 (ушир., 1Н), 3,5 (д, 1=14,2 Гц, 1Н), 2,86-2,83 (м, 2Н), 2,17 (с, 3Н), 2,16 (ушир., 1Н), 1,90 (ушир., 1Н);
Ε8I М8 т^=334 [М+Н]+.
Стадия Р. Смесь фенола (0,17 г, 0,50 ммоль) со стадии Е, метансульфоната натрия (61 мг, 0,6 мг), йодида меди (10 мг, 0,05 ммоль), натриевой соли Ь-пролина (14 мг, 0,10 ммоль) в диметилсульфоксиде (1 мл) перемешивали в атмосфере азота в запаянной трубке при 95°С в течение 30 ч. После охлаждения смесь разбавляли этилацетатом (60 мл) и промывали водой (2х30 мл). Этилацетатную фазу высушивали над №ь8О+ фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали хроматографией на колонках (100:10:1 метиленхлорид/метанол/триэтиламин), получая желаемый метилсульфонил бензазепин (0,17 г) в форме твердого вещества грязно-белого цвета. Материал, содержащий исходный материал в форме примеси, на основании протонного ЯМР использовали непосредственно в следующей реакции.
Стадия С. К смеси метилсульфонил бензазепина (0,17 г) со стадии Р и пиридина (0,2 мл, 2 ммоль) в метиленхлориде (5 мл) при 0°С добавляли по каплям ангидрид трифторметансульфоновой кислоты (0,17 мл, 1,0 ммоль). Смесь перемешивали при 0°С в течение 1 ч. Насыщенный NаΗСΟ3 (10 мл) добавляли, чтобы остановить реакцию. Эти две фазы отделяли и водную фазу экстрагировали метиленхлоридом (2х20 мл). Объединенные экстракты высушивали над №ь8О4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали хроматографией на колонках (этилацетат), получая трифлат (0,12 г, 53%) в форме
- 202 019115 бесцветного масла:
Ή ЯМР (СВС13, 500 МГц): δ 7,96 (д, 1=8,4 Гц, 2Н), 7,39 (д, 1=8,2 Гц, 2Н), 7,12 (с, 1Н), 7,01-6,99 (м,
1Н), 6,72 (ушир., 1Н), 4,43 (д, 1=8,7 Гц, 1Н), 3,95 (ушир., 1Н), 3,73 (д, 1=14,5 Гц, 1Н), 3,10 (с, 3Н), 3,09 (ушир., 1Н), 3,02-2,99 (м, 1Н), 2,35 (с, 3Н), 2,34 (ушир., 1Н), 2,22 (ушир., 1Н);
ЕЯ М8 т/ζ 464 [М+Н]+.
Стадия Н. В круглодонную колбу загружали трифлат (74 мг, 0,16 ммоль) со стадии С, бис(пинаколато)диборон (45 мг, 0,18 ммоль) и ацетат калия (47 мг, 0,48 ммоль) и аддукт дихлор[1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]палладия(П) и дихлорметана (13 мг, 0,016 ммоль) в ОМЕ (1,5 мл). Смесь снова очищали азотом три раза и затем перемешивали при 80°С в течение 1 ч. Смесь охлаждали до комнатной температуры. Добавляли карбонат цезия (156 мг, 0,48 ммоль), 3-хлор-6-метилпиридазин (36 мг, 0,24 ммоль) и воду (1 мл). Смесь снова очищали азотом три раза и затем перемешивали при 60°С в течение 2 ч. После охлаждения смесь разделяли между метиленхлоридом и водой. Водную фазу экстрагировали метиленхлоридом. Объединенные экстракты промывали 2н. №1ОН (2х10 мл), высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали хроматографией на колонках (10:1 метиленхлорид/метанол), получая желаемый бензазепин [[а]20 с+5,0° (с, 0,08, метанол)] (16 мг, 25%) в форме твердого вещества грязно-белого цвета:
Ή ЯМР (СВС13, 500 МГц): δ 7,98-7,94 (м, 3Н), 7,76 (д, 1=7,9 Гц, 1Н), 7,72 (д, 1=8,7 Гц, 1Н), 7,43-7,36 (м, 3Н), 6,77 (ушир., 1Н), 4,48 (д, 1=9,0 Гц, 1Н), 4,00 (д, 1=9,1 Гц, 1Н), 3,83 (д, 1=14,4 Гц, 1Н), 3,10 (с, 3Н), 3,08 (ушир., 1Н), 3,02-2,97 (м, 1Н), 2,79 (с, 3Н), 2,43 (ушир., 1Н), 2,41 (с, 3Н), 2,17 (ушир., 1Н);
ЕЯ М8 т/ζ 408 [М+Н]+.
Стадия I. К раствору бензазепина (в форме единственного энантиомера) (16 мг, 0,039 ммоль) в метаноле (1 мл) добавляли Ь-винную кислоту (5,9 мг, 0,039 ммоль). После перемешивания смеси при комнатной температуре в течение 10 мин добавляли воду (20 мл). Полученный раствор лиофилизировали в течение ночи, получая (-)-2-метил-8-(6-метилпиридазин-3Ь-ил)-5-(4- (метилсульфонил)фенил)-2,3,4,5тетрагидро-1Н-бензо[с]азепин-Ь-тартрат (17 мг, 78%, АИС ВЭЖХ 96,5%) в форме твердого вещества белого цвета:
Ή ЯМР (С1);О1Ь 500 МГц): δ 8,22 (ушир., 1Н), 8,09 (ушир., 1Н), 8,01 (ушир., 3Н), 7,70 (ушир., 1Н), 7,55 (ушир., 2Н), 6,98 (ушир., 1Н), 4,74 (ушир., 1Н), 4,45 (ушир., 2Н), 4,42 (с, 2Н), 3,62 (ушир., 2Н), 3,16 (с, 3Н), 2,90 (с, 3Н), 2,72 (с, 3Н), 2,70 (ушир., 1Н), 2,48 (ушир., 1Н);
ЕЯ М8 т/ζ 408 [М+Н]+.
Пример 155. Получение (+)-5-(4-метоксифенил)-2-метил-8-(6-метилпиридазин-3-ил)-2,3,4,5тетрагидро-1Н-бензо[с]азепин-Ь-тартрата и (-)-5-(4-метоксифенил)-2-метил-8-(6-метилпиридазин-3-ил)2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[с]азепин-Ь-тартрата.
Стадия А. Смесь 3-гидроксибензальдегид (10 г, 82 ммоль), трет-бутилдиметилсилилхлорида (13,6 г,
90.2 ммоль) и имидазола (6,7 г, 98 ммоль) в ОМЕ (60 мл) перемешивали в течение ночи. Реакционную смесь разбавляли дихлорметаном, промывали водой и солевым раствором, высушивали и концентрировали. Остаток очищали флэш-хроматографией (90:10 гексан/этилацетат), получая простой силиловый эфир (20,8 г, 100%) в форме бесцветного масла:
Ή ЯМР (СВС13, 300 МГц): δ 9,94 (с, 1Н), 7,47 (д, 1=7,5 Гц, 1Н), 7,39 (т, 1=7,5 Гц, 1Н), 7,32-7,31 (м, 1Н), 7,12-7,08 (м, 1Н), 0,99 (с, 9Н), 0,22 (с, 6Н).
Стадия В. К раствору простого силилового эфира (20,8 г, 82 ммоль) со стадии А в метаноле (200 мл) добавляли метиламин (40% в воде, 11 мл, 123 ммоль) при комнатной температуре. После перемешивания в течение 10 мин реакционную смесь охлаждали до 0°С, к раствору порциями добавляли боргидрид натрия (4,7 г, 123 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 2 ч. Растворитель удаляли. Остаток растворяли в воде и продукт экстрагировали дихлорметаном, промывали солевым раствором, высушивали над сульфатом натрия и концентрировали, получая бензиламин (19,5 г, 95%) в форме бесцветной жидкости:
Ή ЯМР (СВС13, 500 МГц): δ 7,17 (т, 1=7,6 Гц, 1Н), 6,89 (д, 1=7,6 Гц, 1Н), 6,79 (с, 1Н), 6,72 (д, 1=7,6 Гц, 1Н), 3,82 (с, 2Н), 2,44 (с, 3Н), 0,98 (с, 9Н), 0,20 (с, 6Н);
ЕЯ М8 т/ζ 252 [М+Н]+.
Стадия С. Бензиламин (4,56 г, 18,1 ммоль) со стадии В растворяли в смеси НС1/диоксан (20 мл, 80 ммоль, 4 М в диоксане). Растворитель удаляли. К остатку добавляли параформальдегид (1,1 г,
36.2 ммоль), 4-метоксиацетофенон (2,73 г, 18,1 ммоль), этанол (25 мл) и несколько капель концентрированной соляной кислоты. Раствор нагревали с обратным холодильником в течение ночи. После охлаждения до комнатной температуры растворитель удаляли и остаток нейтрализовывали насыщенным NаНСΟ3. Продукт экстрагировали дихлорметаном, промывали солевым раствором, высушивали над сульфатом натрия и концентрировали. Остаток очищали флэш-хроматографией (90:5 этилацетат/метанол), получая желаемый кетон (2,57 г, 48%) в форме бесцветной жидкости:
Ή ЯМР (СВС13, 300 МГц): δ 7,91 (д, 1=7,8 Гц, 2Н), 7,15 (т, 1=7,8 Гц, 1Н), 6,92 (д, 1=7,8 Гц, 2Н), 6,83 (д, 1=7,6 Гц, 1Н), 6,78 (с, 1Н), 6,69 (д, 1=7,8 Гц, 1Н), 3,87 (с, 3Н), 3,50 (с, 2Н), 3,13 (т, 1=7,6 Гц, 2Н), 2,86 (т, 1=7,6 Гц, 2Н), 2,26 (с, 3Н);
- 203 019115
Е8Т М8 т/ζ 300 [М+Н]+.
Стадия Ό. К раствору кетона (2,57 г, сырой) со стадии С в метаноле (25 мл) при 0°С порциями добавляли боргидрид натрия (490 мг, 13 ммоль). После перемешивания при 0°С в течение 1 ч удаляли растворитель и остаток разбавляли дихлорметаном, промывали водой и солевым раствором, высушивали над сульфатом натрия и концентрировали, получая спирт (2,3 г, 90%) в форме бесцветной жидкости:
Ή ЯМР (СОС13, 300 МГц): δ 7,29-7,28 (м, 2Н), 7,18 (т, 1=7,8 Гц, 1Н), 6,88-6,75 (м, 5Н), 4,84 (дд, 1=8,8, 2,9 Гц, 1Н), 3,80 (с, 3Н), 3,62 (д, 1=12,9 Гц, 1Н), 3,35 (д, 1=12,9 Гц, 1Н), 2,82-2,77 (м, 1Н), 2,57-2,54 (м, 1Н), 2,28 (с, 3Н), 1,88-1,71 (м, 2Н);
Е8Т М8 т/ζ 302 [М+Н]+.
Стадия Е. К раствору спирта (2,3 г, 7,6 ммоль) со стадии Ό в дихлорметане при -78°С добавляли алюминийхлорид (5,1 г, 38 ммоль). Смеси давали нагреться до температуры в диапазоне от -40 до -30°С. После перемешивания при этой температуре в течение 2 ч к смеси добавляли воду. Смесь доводили до рН 8 с помощью №ЮН. Продукт экстрагировали дихлорметаном, промывали солевым раствором, высушивали над сульфатом натрия и концентрировали. Остаток очищали флэш-хроматографией (от 98:1,8:0,2 до 95:4,5:0,5 дихлорметан/метанол/концентрированный гидроксид аммония), получая желаемый бензазепин (1,3 г, 60%) в форме полутвердого вещества светло-коричневого цвета:
Ή ЯМР (СОС13, 300 МГц): δ 7,06 (д, 1=8,7 Гц, 2Н), 6,90 (д, 1=8,7 Гц, 2Н), 6,79-6,53 (м, 3Н), 4,18 (д, 1=8,7 Гц, 1Н), 3,81 (с, 3Н), 3,81-3,63 (м, 2Н), 3,24-2,95 (м, 2Н), 2,37 (с, 3Н), 2,31-2,04 (м, 2Н);
Е8Т М8 ιη/ζ=284 [М+Н]+.
Стадия Р. К раствору фенола (1,3 г, 4,6 ммоль) со стадии Е в дихлорметане (10 мл) и пиридине (2 мл) по каплям при 0°С добавляли ангидрид трифторметансульфоновой кислоты (1,95 г, 6,9 ммоль). После перемешивания при этой температуре в течение 1 ч раствор промывали водой, насыщенным NаНСО3 и солевым раствором, высушивали над сульфатом натрия и концентрировали, получая желаемый трифлат (2,1 г, сырой) в форме густого масла:
Е8Т М8 ιη/ζ=416 [М+Н]+.
Стадия С. К раствору трифлата (2,1 г, сырого) со стадии Р в диметилсульфоксиде (10 мл) добавляли бис-(пинаколато)диборон (1,4 г, 5,5 ммоль) и ацетат калия (1,5 мг, 15,5 ммоль). Смесь очищали аргоном. К смеси добавляли 1,1'-бис-(дифенилфосфино)ферроцендихлорпалладий (293 мг, 0,40 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 85°С в течение 1,5 ч. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь разбавляли дихлорметаном и фильтровали через целит. Фильтрат промывали водой, солевым раствором, высушивали над сульфатом натрия и концентрировали, получая желаемый боронат (4,2 г, сырой) в форме густой черной жидкости:
Е8Т М8 ιη/ζ=394 [М+Н]+.
Стадия Н. Боронат (2,1 г, сырой) со стадии С выше, 3-хлор-6-метилпиридазин (660 мг, 5,1 ммоль) и карбонат цезия (2,2 г, 6,8 ммоль) суспендировали в ЭМЕ (10 мл) и воде (3 мл). Смесь очищали аргоном. К смеси добавляли 1,1'-бис-(дифенилфосфино)ферроцендихлорпалладий (150 мг, 0,21 ммоль). Смесь нагревали при 100°С в течение 2 ч. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь разбавляли дихлорметаном и фильтровали через целит. Фильтрат промывали водой, солевым раствором, высушивали над сульфатом натрия и концентрировали. Остаток очищали флэш-хроматографией (от 98:1,8:0,2 до 95:4,5:0,5 дихлорметан/метанол/концентрированный гидроксид аммония), получая бензазепин (370 мг, 45% за 3 стадии) в форме масла.
Стадия I. Свободное основание бензазепина со стадии Н разделяли препаративной хиральной ВЭЖХ (колонка СШКАЬСЕЬ ОЬ, используя смесь 80:20:0,1 гептан/изопропанол/диэтиламин в качестве элюента), получая (+)-энантиомер и (-)-энантиомер.
Стадия 1. К раствору (-)-энантиомера (63 мг, 0,18 ммоль) со стадии I в метаноле (1 мл) добавляли Ь-винную кислоту (27 мг, 0,18 ммоль) с последующим медленным добавлением воды (8 мл). Полученный раствор лиофилизировали в течение ночи, получая (+)-5-(4-метоксифенил)-2-метил-8-(6метилпиридазин-3-ил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[с]азепин-Ь-тартрат (75 мг, 83%, АИС ВЭЖХ >99%) в форме твердого вещества грязно-белого цвета:
т.пл. 122-124°С;
Ή ЯМР (С1);О1Ь 500 МГц): δ 8,19 (с, 1Н), 8,08 (д, 1=8,9 Гц, 1Н), 7,97 (д, 1=7,7 Гц, 1Н), 7,69 (д, 1=8,8 Гц, 1Н), 7,15 (д, 1=8,3 Гц, 2Н), 7,04 (ушир., 1Н), 6,98 (д, 1=8,3 Гц, 2Н), 4,76-4,61 (м, 2Н), 4,47-4,43 (м, 4Н), 3,81 (с, 3Н), 3,66-3,60 (м, 2Н), 2,92 (с, 3Н), 2,72 (с, 3Н), 2,59-2,44 (м, 1Н), 2,43-2,41 (м, 1Н);
Е8Т М8 т^=360 [М+Н].
Стадия К. К раствору (-)-энантиомера (57 мг, 0,16 ммоль) со стадии I в метаноле (1 мл) добавляли Ь-винную кислоту (24 мг, 0,16 ммоль) с последующим медленным добавлением воды (8 мл). Полученный раствор лиофилизировали в течение ночи, получая (-)-5-(4-метоксифенил)-2-метил-8-(6метилпиридазин-3-ил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[с]азепин-Ь-тартрат (76 мг, 94%, АИС ВЭЖХ >98,4%) в форме твердого вещества грязно-белого цвета:
т.пл. 132-134°С;
- 204 019115 '|| ЯМР (СП3ОП, 500 МГц): δ 8,19 (с, 1Н), 8,08 (д, 1=8,9 Гц, 1Н), 7,97 (д, 1=7,7 Гц, 1Н), 7,69 (д,
1=8,8 Гц, 1Н), 7,15 (д, 1=8,3 Гц, 2Н), 7,04 (ушир., 1Н), 6,98 (д, 1=8,3 Гц, 2Н), 4,76-4,61 (м, 2Н), 4,47-4,43 (м, 4Н), 3,81 (с, 3Н), 3,66-3,60 (м, 2Н), 2,92 (с, 3Н), 2,72 (с, 3Н), 2,59-2,44 (м, 1Н), 2,43-2,41 (м, 1Н);
ЕЯ МЯ т^=360 [М+Н].
Пример 156. Получение 4-(2-метил-8-(6-метилпиридазин-3-ил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Нбензо[с]азепин-5-ил)фенол-Ь-тартрата, энантиомеры А и В.
Стадия Α. Смесь 3-гидроксибензальдегида (10 г, 82 ммоль), трет-бутилдиметилсилилхлорида (13,6 г, 90,2 ммоль) и имидазола (6,7 г, 98 ммоль) в ОМЕ (60 мл) перемешивали в течение ночи. Реакционную смесь разбавляли дихлорметаном, промывали водой и солевым раствором, высушивали и концентрировали. Остаток очищали флэш-хроматографией (90:10 гексан/этилацетат), получая простой силиловый эфир (20,8 г, 100%) в форме бесцветного масла:
'|| ЯМР (СВС13, 300 МГц): δ 9,94 (с, 1Н), 7,47 (д, 1=7,5 Гц, 1Н), 7,39 (т, 1=7,5 Гц, 1Н), 7,32-7,31 (м, 1Н), 7,12-7,08 (м, 1Н), 0,99 (с, 9Н), 0,22 (с, 6Н).
Стадия В. К раствору простого силилового эфира (20,8 г, 82 ммоль) со стадии А в метаноле (200 мл) при комнатной температуре добавляли метиламин (40% в воде, 11 мл, 123 ммоль). После перемешивания в течение 10 мин реакционную смесь охлаждали до 0°С, к раствору порциями добавляли боргидрид натрия (4,7 г, 123 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 2 ч. Растворитель удаляли. Остаток растворяли в воде и продукт экстрагировали дихлорметаном, промывали солевым раствором, высушивали над сульфатом натрия и концентрировали, получая бензиламин (19,5 г, 95%) в форме бесцветной жидкости:
'|| ЯМР (СВС13, 500 МГц): δ 7,17 (т, 1=7,6 Гц, 1Н), 6,89 (д, 1=7,6 Гц, 1Н), 6,79 (с, 1Н), 6,72 (д, 1=7,6 Гц, 1Н), 3,82 (с, 2Н), 2,44 (с, 3Н), 0,98 (с, 9Н), 0,20 (с, 6Н);
ЕЯ МЯ ιη/ζ=252 [М+Н]+.
Стадия С. Бензиламин (4,56 г, 18,1 ммоль) со стадии В растворяли в смеси НС1/диоксан (20 мл, 80 ммоль, 4 М в диоксане). Растворитель удаляли. К остатку добавляли параформальдегид (1,1 г,
36,2 ммоль), 4-метоксиацетофенон (2,73 г, 18,1 ммоль), этанол (25 мл) и несколько капель концентрированной соляной кислоты. Раствор нагревали с обратным холодильником в течение ночи. После охлаждения до комнатной температуры удаляли растворитель и остаток нейтрализовывали насыщенным NаНСΟ3. Продукт экстрагировали дихлорметаном, промывали солевым раствором, высушивали над сульфатом натрия и концентрировали. Остаток очищали флэш-хроматографией (90:5 этилацетат/метанол), получая желаемый кетон (2,57 г, 48%) в форме бесцветной жидкости:
'|| ЯМР (СВС13, 300 МГц): δ 7,91 (д, 1=7,8 Гц, 2Н), 7,15 (т, 1=7,8 Гц, 1Н), 6,92 (д, 1=7,8 Гц, 2Н), 6,83 (д, 1=7,6 Гц, 1Н), 6,78 (с, 1Н), 6,69 (д, 1=7,8 Гц, 1Н), 3,87 (с, 3Н), 3,50 (с, 2Н), 3,13 (т, 1=7,6 Гц, 2Н), 2,86 (т, 1=7,6 Гц, 2Н), 2,26 (с, 3Н);
ΕЯIМЯ т^=300 [М+Н]+.
Стадия Ό. К раствору кетона (2,57 г, сырой) со стадии С в метаноле (25 мл) при 0°С порциями добавляли боргидрид натрия (490 мг, 13 ммоль). После перемешивания при 0°С в течение 1 ч растворитель удаляли и остаток разбавляли дихлорметаном, промывали водой и солевым раствором, высушивали над сульфатом натрия и концентрировали, получая спирт (2,3 г, 90%) в форме бесцветной жидкости:
'|| ЯМР (СВС13, 300 МГц): δ 7,29-7,28 (м, 2Н), 7,18 (т, 1=7,8 Гц, 1Н), 6,88-6,75 (м, 5Н), 4,84 (дд, 1=8,8, 2,9 Гц, 1Н), 3,80 (с, 3Н), 3,62 (д, 1=12,9 Гц, 1Н), 3,35 (д, 1=12,9 Гц, 1Н), 2,82-2,77 (м, 1Н), 2,57-2,54 (м, 1Н), 2,28 (с, 3Н), 1,88-1,71 (м, 2Н);
ΕЯIМЯ т^=302 [М+Н]+.
Стадия Е. К раствору спирта (2,3 г, 7,6 ммоль) со стадии Ό в дихлорметане при -78°С добавляли алюминийхлорид (5,1 г, 38 ммоль). Смеси давали нагреться до температуры в диапазоне от -40 до -30°С. После перемешивания при этой температуре в течение 2 ч к смеси добавляли воду. Смесь доводили до рН 8 с помощью №1ОН. Продукт экстрагировали дихлорметаном, промывали солевым раствором, высушивали над сульфатом натрия и концентрировали. Остаток очищали флэш-хроматографией (от 98:1,8:0,2 до 95:4,5:0,5 дихлорметан/метанол/концентрированный гидроксид аммония), получая желаемый бензазепин (1,3 г, 60%) в форме полутвердого вещества светло-коричневого цвета:
'|| ЯМР (СВС13, 300 МГц): δ 7,06 (д, 1=8,7 Гц, 2Н), 6,90 (д, 1=8,7 Гц, 2Н), 6,79-6,53 (м, 3Н), 4,18 (д, 1=8,7 Гц, 1Н), 3,81 (с, 3Н), 3,81-3,63 (м, 2Н), 3,24-2,95 (м, 2Н), 2,37 (с, 3Н), 2,31-2,04 (м, 2Н);
ΕЯIМЯ ιη/ζ=284 [М+Н]+.
Стадия Е. К раствору фенола (1,3 г, 4,6 ммоль) со стадии Е в дихлорметане (10 мл) и пиридина (2 мл) по каплям при 0°С добавляли ангидрид трифторметансульфоновой кислоты (1,95 г, 6,9 ммоль). После перемешивания при этой температуре в течение 1 ч раствор промывали водой, насыщенным NаНСΟ3 и солевым раствором, высушивали над сульфатом натрия и концентрировали, получая желаемый трифлат (2,1 г, сырой) в форме густого масла:
ΕЯIМЯ ιη/ζ=416 [М+Н]+.
- 205 019115
Стадия О. К раствору трифлата (2,1 г, сырой) со стадии Г в диметилсульфоксиде (10 мл) добавляли бис-(пинаколато)диборон (1,4 г, 5,5 ммоль) и ацетат калия (1,5 мг, 15,5 ммоль). Смесь очищали аргоном. К смеси добавляли 1,1'-бис-(дифенилфосфино)ферроцендихлорпалладий (293 мг, 0,40 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 85°С в течение 1,5 ч. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь разбавляли дихлорметаном и фильтровали через целит. Фильтрат промывали водой, солевым раствором, высушивали над сульфатом натрия и концентрировали, получая желаемый боронат (4,2 г, сырой) в форме густой черной жидкости:
ЕЯ МЗ т/ζ 394 [М+Н]+.
Стадия Н. Боронат (2,1 г, сырой) со стадии О, 3-хлор-6-метилпиридазин (660 мг, 5,1 ммоль) и карбонат цезия (2,2 г, 6,8 ммоль) суспендировали в ИМГ (10 мл) и воде (3 мл). Смесь очищали аргоном. К смеси добавляли 1,1'-бис-(дифенилфосфино)ферроцендихлорпалладий (150 мг, 0,21 ммоль). Смесь нагревали при 100°С в течение 2 ч. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь разбавляли дихлорметаном и фильтровали через целит. Фильтрат промывали водой, солевым раствором, высушивали над сульфатом натрия и концентрировали. Остаток очищали флэш-хроматографией (от 98:1,8:0,2 до 95:4,5:0,5 дихлорметан/метанол/концентрированный гидроксид аммония), получая бензазепин (370 мг, 45% за 3 стадии) в форме масла.
Стадия I. Свободное основание бензазепина со стадии Н разделяли препаративной хиральной ВЭЖХ (колонка СШК-АЕСЕЕ ОЭ, используя смесь 80:20:0,1 гептан/изопропанол/диэтиламин в качестве элюента), получая энантиомер А и энантиомер В.
Стадия I. К раствору энантиомера А (57 мг, 0,16 ммоль) в дихлорметане (5 мл) при -78°С по каплям добавляли трибромид бора (200 мг, 0,8 ммоль). Смесь перемешивали при -78°С в течение 4 ч, при 0°С в течение 0,5 ч и при комнатной температуре в течение 20 мин. К реакционной смеси при 0°С добавляли воду и полученную смесь перемешивали при 0°С в течение 10 мин. Смесь доводили до рН 8 с помощью насыщенного NаНСО3. Продукт экстрагировали дихлорметаном, промывали солевым раствором, высушивали над сульфатом натрия и концентрировали, получая желаемый фенол (31 мг, 56%).
Стадия К. К раствору фенола (31 мг, 0,090 ммоль) со стадии I выше в метаноле (0,5 мл) добавляли Ь-винную кислоту (16 мг, 0,11 ммоль) с последующим медленным добавлением воды (5 мл). Полученный раствор лиофилизировали в течение ночи, получая 4-(2-метил-8-(6-метилпиридазин-3-ил)-2,3,4,5тетрагидро-1Н-бензо[с]азепин-5-ил)фенол-Ь-тартрат, энантиомер А (36 мг, 77%, АИС ВЭЖХ >97,8%) в форме твердого вещества грязно-белого цвета:
т.пл. 120-122°С;
'|| ЯМР (СИ3ОП, 500 МГц): δ 8,19 (с, 1Н), 8,07 (д, 1=8,8 Гц, 1Н), 7,97 (д, 1=7,4 Гц, 1Н), 7,69 (д, 1=8,7 Гц, 1Н), 7,15-7,04 (м, 3Н), 6,83 (д, 1=7,5 Гц, 2Н), 4,71-4,57 (м, 2Н), 4,47-4,43 (м, 4Н), 3,66-3,60 (м, 2Н), 2,93 (с, 3Н), 2,72 (с, 3Н), 2,59-2,52 (м, 1Н), 2,48-2,40 (м, 1Н);
ЕЯ МЗ т/ζ 346 [М+Н].
Стадия Ь. К раствору энантиомера В (70 мг, 0,19 ммоль) в дихлорметане (5 мл) при -78°С добавляли по каплям трибромид бора (244 мг, 0,98 ммоль). Смесь перемешивали при -78°С в течение 4 ч, при 0°С в течение 0,5 ч и при комнатной температуре в течение 20 мин. К реакционной смеси при 0°С добавляли воду и полученную смесь перемешивали при 0°С в течение 10 мин. Смесь доводили до рН 8 с помощью насыщенного NаНСО3. Продукт экстрагировали дихлорметаном, промывали солевым раствором, высушивали над сульфатом натрия и концентрировали, получая желаемый фенол (31 мг, 46%).
Стадия М. К раствору фенола (31 мг, 0,090 ммоль) со стадии Ь в метаноле (0,5 мл) добавляли Ь-винную кислоту (16 мг, 0,11 ммоль) с последующим медленным добавлением воды (5 мл). Полученный раствор лиофилизировали в течение ночи, получая 4-(2-метил-8-(6-метилпиридазин-3-ил)-2,3,4,5тетрагидро-1Н-бензо[с]азепин-5-ил)фенол-Ь-тартрат, энантиомер В (41 мг, 87%, АИС ВЭЖХ >97,2%) в форме твердого вещества грязно-белого цвета:
т.пл. 140-142°С;
'|| ЯМР (СИ3ОП, 500 МГц): δ 8,19 (с, 1Н), 8,07 (д, 1=8,8 Гц, 1Н), 7,97 (д, 1=7,4 Гц, 1Н), 7,69 (д, 1=8,7 Гц, 1Н), 7,15-7,04 (м, 3Н), 6,83 (д, 1=7,5 Гц, 2Н), 4,71-4,57 (м, 2Н), 4,47-4,43 (м, 4Н), 3,66-3,60 (м, 2Н), 2,93 (с, 3Н), 2,72 (с, 3Н), 2,59-2,52 (м, 1Н), 2,48-2,40 (м, 1Н);
ЕЯ МЗ т^=346 [М+Н].
Пример 157. Тест на первичное связывание.
Получение мембран.
Рекомбинантные клетки НЕК-293, экспрессирующие белки 11ЗЕЕТ, ЮАТ или ШЕТ, собирали из колб Т-175 следующим образом. Из колб удаляли среду и клетки промывали НВЗЗ без Са и Мд. Затем клетки инкубировали в течение 5-10 мин в 10 мМ Тп5-С1, рН 7,5, 5 мМ ЕИТА, после чего клетки снимали комбинацией пипетирования и соскабливания по мере необходимости. Суспензию клеток собирали в сосуды для центрифугирования и гомогенизировали в течение 30 с гомогенизатором Ро1у1гоп. Суспензию центрифугировали в течение 30 мин при 32000хд, 4°С. Супернатант декантировали и осадок повторно суспендировали и гомогенизировали в 50 мМ Тп5-С1, рН 7,5, 1 мМ ЕИТА в течение 10 с. Суспензию затем центрифугировали снова в течение 30 мин при 32000хд, 4°С. Супернатант декантировали и осадок
- 206 019115 повторно суспендировали в 50 мМ Тп8-С1, рН 7,5, 1 мМ ΕΩΤΛ и быстро гомогенизировали. Проводили тест по Брэдфорду (Βίο-габ) и препарат мембран разбавляли до 2 мг/мл 50 мМ Тп8-С1, рН 7,5, 1 мМ
БЭТА. Получали аликвоты, которые затем замораживали и сохраняли при -80°С.
Тест связывания меченого лиганда 8ΕΕΤ.
Соединения растворяли в 100% ДМСО до концентрации, в 100 раз превышающей максимально высокую желаемую концентрацию для теста, последовательно разбавляли 1:3 в 100% ДМСО и 0,4 мкл/лунка каждого раствора распределяли в полипропиленовые Νιιηο круглодонные 384-луночные планшеты. 100%-ное ингибирование определяли с 0,4 мкл/лунка 1 мМ флуоксетина, растворенного в ДМСО. 20 мкл/лунка 2х мембранного препарата (15 мкг/мл в 50 мМ Тп8-С1, рН 7,5, 120 мМ №С1, 5 мМ КС1) и 20 мкл/лунка 2х раствора меченого лиганда (520 пкМ [^ЦКТ!^ в 50 мМ ТП8-С1, рН 7,5, 120 мМ №С1, 5 мМ КС1) добавляли к каждой лунке и реакционную смесь инкубировали в течение 1 ч при комнатной температуре. Содержимое планшета перемещали на планшет для фильтрования М1Шроте Ми1Й8сгеепНТ8 СР/В, который предварительно обрабатывали 0,5% ΡΕΙ в течение по меньшей мере 1 ч. Планшет обрабатывали вакуумом, фильтровали и промывали 7 раз по 100 мкл/лунка 50 мМ Ти8-С1, рН 7,5, 120 мМ №С1, 5 мМ КС1, охлажденным до 4°С. Фильтрацию и промывку завершали за менее чем 90 с. Планшеты высушивали на воздухе в течение ночи, добавляли 12 мкл/лунка жидкости для сцинтилляции М1сго8с1п1 и планшеты считывали в ТтПих.
Тест связывания меченого лиганда ЭАТ.
Соединения растворяли в 100% ДМСО до концентрации, в 100 раз превышающей максимально высокую желаемую концентрацию для теста, последовательно разбавляли 1:3 в 100% ДМСО и 0,4 мкл/лунка каждого раствора распределяли в полипропиленовые Мшс круглодонные 384-луночные планшеты. 100%-ное ингибирование определяли с 0,4 мкл/лунка 1 мМ СВК-12935, растворенного в ДМСО. В лунки добавляли 20 мкл/лунка 2х мембранного препарата (12,5 мкл/мл в 30 мМ фосфатнонатриевого буфера, рН 7,9 при 4°С) и 20 мкл/лунка 2х раствора меченого лиганда (250 пкМ [125Т]КТТ-55 в 30 мМ фосфатнонатриевого буфера, рН 7,9 при 4°С) и реакционную смесь инкубировали в течение 1 ч при комнатной температуре. Содержимое планшета перемещали на планшет для фильтрования М1Шроге Ми1Й8стеепНТ8 СР/В, который предварительно обрабатывали 0,5% ΡΕΙ в течение по меньшей мере 1 ч. Планшет обрабатывали вакуумом, фильтровали и промывали 7 раз по 100 мкл/лунка 50 мМ Ти8-С1, рН 7,5, 120 мМ №С1, 5 мМ КС1, охлажденным до 4°С. Фильтрацию и промывку завершали за менее чем 90 с. Планшеты высушивали на воздухе в течение ночи, добавляли 12 мкл/лунка жидкости для сцинтилляции М1сго8сш1 и планшеты считывали в ТтПих.
Тест связывания меченого лиганда ΝΕΈ
Соединения растворяли в 100% ДМСО до концентрации, в 100 раз превышающей максимально высокую желаемую концентрацию для теста, последовательно разбавляли 1:3 в 100% ДМСО и 1,0 мкл/лунка каждого раствора распределяли в полипропиленовые Мшс круглодонные 384-луночные планшеты. 100%-ное ингибирование определяли с 1,0 мкл/лунка 10 мМ дезипрамина, растворенного в ДМСО. В лунки добавляли 50 мкл/лунка 2х мембранного препарата (0,4 мг/мл в 50 мМ Тп8-С1, рН 7,5, 120 мМ №С1, 5 мМ КС1) и 50 мкл/лунка 2х раствора меченого лиганда (4 нМ [3Н]-низоксетина в 50 мМ Тп8-СТ рН 7,5, 120 мМ №С1, 5 мМ КС1) и реакционную смесь инкубировали в течение 1 ч при комнатной температуре. Содержимое планшета перемещали на планшет для фильтрования МППроге Ми1Й8сгеепНТ8 СР/В, который предварительно обрабатывали 0,5% ΡΕΙ в течение по меньшей мере 1 ч. Планшет обрабатывали вакуумом, фильтровали и промывали 7 раз по 100 мкл/лунка 50 мМ Тп8-С1, рН 7,5, 120 мМ №С1, 5 мМ КС1, охлажденным до 4°С. Фильтрацию и промывку завершали за менее чем 90 с. Планшеты высушивали на воздухе в течение ночи, добавляли 12 мкл/лунка жидкости для сцинтилляции М1сго8ст1 и планшеты считывали в ТгПих.
Анализ данных.
Сырые данные подвергали нормализации с получением процента ингибирования, используя контрольные лунки, определяющие 0% (только ДМСО) и 100% (селективный ингибитор) ингибирования на каждом планшете. На каждом планшете измерение проводили в трех экземплярах и, таким образом, полученную кривую ответа в зависимости от концентрации концентрации выстраивали с использованием уравнения доза-ответ с четырьмя параметрами, Υ=Βοйοт+(Τοр-Βοйοт)/(1+10((^οдIС50-X)хΗ^1181οре)), чтобы определить значение ТС50 для каждого соединения. Концентрация меченого лиганда, выбранная для каждого теста, соответствует К,| концентрации, определенной через анализ насыщения связывания для каждого теста.
Пример 158. Тест заполнения.
Самцам 8ртадие-ОаМеу (180-300 г) (СЬат1е8 ККег ЬаЬога1ог1е8, Уилмингтон, МА) перорально вводили тестируемое соединение (суспендированное в 0,25% метилцеллюлозы в дистиллированной воде).
Через 60 мин после введения крыс умерщвляли и мозги извлекали и быстро замораживали в охлажденном изопентане. Замороженные мозговые ткани сохраняли при -80°С до использования.
Мозговые ткани оттаивали и гомогенизировали в 7-10 объемах инкубационного буфера, используя гомогенизатор Ро1у1топ (Ктетайса). Аликвоты проб немедленно замораживали в смеси сухой лед/этанол
- 207 019115 и сохраняли при -80°С. Содержание белка измеряли для каждого мозга, используя набор для белкового теста по Кумасси (Р1егсе). В 96-луночных планшетах с глубокими лунками 100 мкг ткани (0,4 мг/мл) инкубировали с подходящим меченым лигандом в тех же самых условиях, как и в случае связывания секций мозга, как показано в таблице. Также оценивали эффект времени и температуры инкубации на заполнение. В конце инкубационного времени реакции останавливали путем фильтрации через ЕРХЬК-196 (Вгапбе1), пропитанный 0,5-1,0% полиэтиленимина в течение 1 ч при 4°С. Фильтры промывали дважды ледяным инкубационным буфером, тритий измеряли, используя счетчик жидкостной сцинтилляции \Уа11ас М1сгоЬе1а.
Меченые лиганды и условия инкубации для теста связывания гомогената ех νίνο
Транспортер Меченый лиганд Концентрация Неспецифичсское средство Буфер Время инкубаним Температура
8ЕКТ [‘Н]-цнтал опрам 2 мМ Е0 мкМ Флуоксетина 50 мМ ТП5-С1, 120 ΜΜΝβα,ί мМ КС1 (рН 7,4 при 25’С) 20 мин 4°С
ОАТ [п!1]-КТ1-55 0,4 нМ 10 мкМ СВК-12935 30 мМ фосфата натрия (рН 7,9 при 4°С) 10 мин 4‘С
ΝΕΤ |'1Н]-ннзоксетин 5 нМ 10 мкМ Ребоксетина 50мМТп5-С1, 300 мМ МаС1, 5 мМ КС1 (рН 7,4 при 25°С) 20 мин 4“С
Радиоактивность фильтров измеряли как распад в минуту на счетчике жидкостной сцинтилляции ЬЕВ Τή1πχ или гамма счетчике Раскагб СоЬга II. Специфическое связывание вычисляли, вычитая значение плотности неспецифического связывания из значения плотности полного связывания (необработанная ткань) в соответствующей области или гомогенате ткани. Процент специфического связывания вычисляли следующим образом: процент специфического связывания=(специфическое связывание в обработанной ткани минус неспецифическое связывание)/(полное связывание минус неспецифическое связывание)х100%. Процент специфического связывания в условиях обработки обратно пропорционален проценту ингибирования или проценту заполнения рецептора лекарственным средством.
Пример 159. Поведенческие тесты ίη νίνο.
Для всех тестов.
Всех животных содержали в соответствии с руководящими принципами СоттШее оп Αη^та18 о£ 111е ВгМо1-Муег5 8с.|шЬЬ Сотрапу и Ошбе £ог Саге апб Ике о£ ЬаЬогаШгу Лη^та18. ИъШШе о£ Αη^та1 ЬаЬогаЮгу Еекоигсек, 1996, которые тем самым полностью включены в настоящее описание путем ссылки. Протоколы исследования были одобрены Вп81о1-Муег8 8с.|шЬЬ Сотрапу Iη8ΐ^ΐиΐ^οηа1 Αη^та1 Саге апб Ике СоттШее.
Тест суспензии хвоста мыши.
Самцов швейцарских мышей Вебстера размещали по 3-4 на клетку в помещениях, в которых поддерживалась постоянная температура (21-23°С) и влажность (50±10%) в 12-часовом цикле свет-темнота. Животные имели доступ к воде и пище аб НЬбит в течение исследований. В день испытания их доставляли в лабораторию и акклиматизировали в течение 1 ч. Для начала тестирования хвост присоединяли к куску ленты, который затем присоединяли к крюку на потолке звукоизолированной камеры. Неподвижность автоматически регистрировали, используя программное обеспечение Меб Α88οс^аΐе8. Соединения вводили остро в фиксированном интервале предварительной обработки перед процедурой.
Тест принудительного плавания на крысах.
Самцов крыс 8ргадие Оа\\'1еу размещали попарно в помещениях, в которых поддерживалась постоянная температура (21-23°С) и влажность (50±10%) в 12-часовом цикле свет-темнота. Животные имели доступ к воде и пище аб НЬбит в течение исследований. Животных обрабатывали в течение 2 мин каждое в эти два дня до начала эксперимента. В первый день испытания крыс помещали в резервуар для плавания (цилиндр Пирекса 46 см высотойх21 см в диаметре, наполненный на 30 см водой температурой 24-26°С) в течение 15 мин (процедура предварительного плавания). В конце 15-минутной процедуры крыс высушивали и возвращали в их клетки. Соединения вводили в три момента времени за следующие 24 ч (23,5, 5 и 1 ч) до второго теста плавания. Этот тест плавания имел продолжительность 5 мин и поведение животных снимали на видео и подсчитывали активность поведения (неподвижность, плавание, карабкание). В конце каждого 5-секундного периода в течение 5-минутной испытательной процедуры поведение крысы рассчитывали как одно из следующего: неподвижность (крыса оставалась плавать в воде без борьбы и совершала только движения, необходимые для поддержания головы над водой), плавание (крыса совершала активные плавающие движения, свыше необходимых для простого поддержания головы над водой, например двигаясь в цилиндре по кругу) или карабкание (крыса совершала активные движения передними лапами в воде и вне воды, обычно направленные на стенки цилиндра). Соединения
- 208 019115 были идентифицированы только предварительно определенным кодом, и экспериментатор в течение эксперимента не знал, какое соединение введено (включая скоринг видеозаписи).
Двигательная активность крыс и мышей.
Животных размещали согласно условиям, описанным выше для обоих видов. Прибор для испытания состоял из камер из Плексигласа, оборудованных мониторами активности ΌίβίίΑηη (ОшпЦссН Ε1€θΐΓοηίοδ, Колумбус, Огайо), которые детектируют разрывы восьми фотолучей. Горизонтальную активность регистрировали в 5-минутных интервалах в течение в общей сложности 60 мин и выражали как полный охваченный интервал (в см). Соединения вводили остро в фиксированном интервале предварительной обработки до испытания.
Пример 160. Функциональное ингибирование захвата нейромедиатора в синаптосомах крыс ίη νίΐτο.
[^-5-^ захват в синаптосомах мозга крыс.
Получение синаптосомы.
Лобные области коры гомогенизировали в 0,32 М ледяной сахарозы (1:20 вес./об.) с использованием неплотно пригнанного (зазор: 0,5 мм), стекло/тефлон, моторизованного гомогенизатора (12 ходов, 800 об/мин). Ядра и клеточный детрит удаляют центрифугированием при 1500/д в течение 10 мин. Полученный супернатант центрифугируют при 18000хд в течение 10 мин. Полученный осадок синаптосом повторно суспендируют в ледяном буфере 1<гсЬ5 Нсп5с1с11, рН 7,4 при 25°С (эквивалентный 8,3 мг влажного веса ткани/мл). Все центрифугирования выполняют при 4°С.
Тест захвата.
Сырые синаптосомы лобных областей коры инкубировали во взбалтываемой водяной бане в течение 15 мин при 37°С. Аликвоты (150 мкл; эквивалентные 1,25 мг влажного веса ткани/пробирка) добавляли к пробиркам, содержащим 275 мкл буфера 1<гсЬ5 Нсп5с1сП и 50 мкл буфера (общий захват) или 50 мкл раствора лекарственного средства в 10 концентрациях от 10-11-10-4 М или 50 мкл зимельдина (10-5 М, неспецифический захват). Захват инициировали добавлением 25 мкл свежеполученного ^Щ-З-НГ (2 нМ) с последующим интенсивным перемешиванием и продолжением выдерживания в течение 5 мин при 37°С во взбалтываемой водяной бане.
Захват заканчивали фильтрацией в вакууме через фильтры δΕπίΓοη 11734, используя клеточный коллектор δΚηίΓοη. Фильтры быстро промывали ледяным солевым раствором (установка промывки 9,9,0). Диски из фильтровальной бумаги помещали для подсчета в пластмассовые ампулы для сцинтилляции и 25 мкл [3Η]-5ΗΤ отмеряли пипеткой в четыре ампулы для точного определения концентрации, добавленной к каждой пробирке. Радиоактивность (брт) определяли путем подсчета жидкостной сцинтилляции (1 мл сцинтилляционный счетчик Раскагб Μν Со1б).
Захват [3Н]-норадреналина в синаптосомах мозга крысы.
Препарат синаптосомы.
Лобные области коры гомогенизировали в 0,32 М ледяной сахарозы (1:10 вес./об.) с использованием неплотно пригнанного (зазор: 0,5 мм), стекло/тефлон, моторизованного гомогенизатора (12 ходов, 800 об/мин). Ядра и клеточный детрит удаляют центрифугированием при 1500хд в течение 10 мин. Полученный супернатант центрифугируют при 18000хд в течение 10 мин. Полученный осадок синаптосом повторно суспендируют в ледяном физиологическом буфере ΚΐΌόδ, газированном 95% О2/5% СО2 (эквивалентном 16,7 мг влажного веса ткани/мл). Центрифугирования осуществляли при 4°С.
Тест захвата.
Сырые синаптосомы лобных областей коры инкубировали во взбалтываемой водяной бане в течение 15 мин при 37°С. Аликвоты (150 мкл; эквивалентные 2,5 мг влажного веса ткани/пробирка) добавляли к пробиркам, содержащим 275 мкл физиологического буфера 1<гсЬ5 и 50 мкл буфера (общий захват) или 50 мкл раствора лекарственного средства в 10 концентрациях от 10-11-10-4 М или 50 мкл дезипрамина (10-5 М, неспецифический захват). Захват инициировали добавлением 25 мкл свежеполученного [3Н]-норадреналина (10 нМ) с последующим интенсивным перемешиванием и продолжением выдерживания в течение 5 мин при 37°С во взбалтываемой водяной бане.
Захват заканчивали фильтрацией в вакууме через фильтры δΐΜ-ιίΓοη 11734, используя клеточный коллектор δΙηίΓοη. Фильтры быстро промывали ледяным солевым раствором (установка промывки 9,9,0). Диски из фильтровальной бумаги помещали для подсчета в пластмассовые ампулы для сцинтилляции и 25 мкл [3Н]-норадреналина отмеряли пипеткой в четыре ампулы для точного определения концентрации, добавленной к каждой пробирке. Радиоактивность (брт) определяли путем подсчета жидкостной сцинтилляции (1 мл сцинтилляционный счетчик Раскагб Μν Οο1ά).
Захват [3Н]-допамина в синаптосомах мозга крысы.
Препарат синаптосомы.
Полосатые тела гомогенизировали в 0,32 М ледяной сахарозы (1:40 вес./об.) с использованием неплотно пригнанного (зазор: 0,5 мм), стекло/тефлон, моторизованного гомогенизатора (12 ходов,
800 об/мин). Ядра и клеточный детрит удаляют центрифугированием при 1500хд в течение 10 мин. Полученный супернатант центрифугируют при 18000хд в течение 10 мин. Полученный сырой осадок синаптосом повторно суспендируют в ледяном буфере 1<гсЬ5 Нсп5с1сЦ, рН 7,4 при 25°С (эквивалентный
- 209 019115
4,17 мг влажного веса ткани/мл). Все центрифугирования выполняют при 4°С.
Тест захвата.
Сырые стриатальные синаптосомы инкубировали во взбалтываемой водяной бане в течение 15 мин при 37°С. Аликвоты (150 мкл; эквивалентные 0,625 мг влажного веса ткани/пробирка) добавляли к пробиркам, содержащим 275 мкл буфера КгеЬк Неп§е1ей и 50 мкл буфера (общий захват) или 50 мкл раствора лекарственного средства в 10 концентрациях от 10-11-10-4 М или 50 мкл СВК 12909 (10-5 М, неспецифический захват). Захват инициировали добавлением 25 мкл свежеполученного [3Н]-допамина (2,5 нМ) с последующим интенсивным перемешиванием и продолжением выдерживания в течение 5 мин при 37°С во взбалтываемой водяной бане.
Захват заканчивали фильтрацией в вакууме через фильтры 8ка!гои 11734, используя клеточный коллектор 8ка!гои. Фильтры быстро промывали ледяным солевым раствором (установка промывки 9,9,0). Диски из фильтровальной бумаги помещали для подсчета в пластмассовые ампулы для сцинтилляции и 25 мкл [3Н]-допамина отмеряли пипеткой в четыре ампулы для точного определения концентрации, добавленной к каждой пробирке. Радиоактивность (брт) определяли путем подсчета жидкостной сцинтилляции (1 мл сцинтилляционный счетчик Раскагй МУ Со1б).
Анализ данных - константы ингибирования (значения К1).
Концентрацию соединения, необходимую для ингибирования 50% специфического захвата (Юзо), вычисляли, используя Ргкт, в которую данные подсчета (брт) поступают непосредственно из анализатора жидкостной сцинтилляции. Эта программа вычисляет специфический захват в отсутствие и в присутствии диапазона концентраций соединения и затем преобразовывает значения специфического захвата в присутствии и в отсутствие каждой концентрации соединения в проценты специфического захвата в отсутствие соединения, как описано для отдельной концентрации.
Процент специфического захвата в каждой концентрации соединения выстраивали по отношению к логарифму10 концентрации соединения. Κ.’50 вычисляли, используя следующую формулу:
ο/ζ ж (100-Я') % Специфического захвата = —-------— (ЗУНС^) где 100 = максимальное связывание (т.е. связывание в отсутствие соединения);
Р = наклонный фактор, аналогичный наклону Хилла;
Ό = концентрация соединения (М).
Наклон Хилла вычисляют, чтобы обнаружить отклонения от простого односайтового взаимодействия. Наклон Хилла, приближенный к единице, указывает смещение от единственного сайта, значительно меньше единицы указывает смещение от множественных сайтов и значительно больше единицы указы вает положительную кооперативность.
Константу сродства (К1) соединения для сайта захвата вычисляют, используя уравнение Сйеид и РгнюГГ (Сйеид е! а1., Вюсйет. Рйагтасо1. 22(23):3099-3108 (1973), который тем самым полностью включен в настоящее описание путем ссылки):
К, =_^— + [Г]/^ где [Ь] = концентрация меченого лиганда (М);
Кб = сродство сайта захвата к меченому лиганду.
Концентрация меченого лиганда [Ь] нМ _ фт (общий радиолиганд в тесте) 1
8А х (2,22 х 1012) тестируемый объем где 8А = удельная активность меченого лиганда (С1/ммоль).
В тестах связывания на основе транспортеров человеческого допамина, серотонина и/или норэпинефрина некоторые соединения формул I (А-Е) имели значения Κ.'50 меньше чем 1 мкМ, более конкретно, меньше чем 100 нМ и, наиболее конкретно, меньше чем 15 нМ.
В тестах связывания на основе транспортеров человеческого допамина, серотонина и/или норэпинефрина некоторые соединения формулы II имели значения Κ.'50 меньше чем 1 мкМ, более конкретно, меньше чем 100 нМ и, наиболее конкретно, меньше чем 15 нМ.
Хотя изобретение было описано подробно для иллюстрации, следует понимать, что такие детали приведены только с этой целью и специалист может вносить изменения, не отступая от духа и объема изобретения, которое определяется в соответствии со следующей формулой изобретения.

Claims (81)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Соединение формул I (А-Е), имеющее следующую структуру:
    где атом углерода, обозначенный *, находится в конфигурации В или З;
    X обозначает 5- или 6-членный ароматический или неароматический моноциклический карбоцикл или гетероцикл, выбранный из группы, состоящей из фенила, пиридила, 2-оксопиридин-1-ила, пиримидинила, пиридазинила, пиразинила, триазинила, пиранила, пирролила, фуранила, тиофенила, оксазолила, изоксазолила, тиазолила, изотиазолила, пиразолила, имидазолила, оксадиазолила, тиадиазолила, триазолила и тетразолила, в случае необходимости замещенными от 1 до 4 раз заместителями, как определено ниже в В14; или
    X обозначает [5,5]-, [6,5]-, [6,6]- или [6,7]-конденсированный бициклический карбоцикл или гетероцикл, выбранный из группы, состоящей из инденила, инданила, бензофуранила, бензотиофенила, дигидробензотиофенила, дигидробензофуранила, индолила, изоиндолила, индолинила, бензо[1,3]диоксолила, бензооксазолила, бензотиазолила, бензоизотиазолила, бензоизоксазолила, индазолила, бензоимидазолила, бензотриазолила, нафтила, тетрагидронафтила, хинолинила, изохинолинила, хиназолинила, циннолинила, фталазинила, хиноксалинила, бензо[1,2,3]триазинила, бензо[1,2,4]триазинила,
  2. 2,3-дигидробензо[1,4]диоксинила, 4Н-хроменила, дигидробензоциклогептенила, тетрагидробензоциклогептенила, индолизинила, хинолизинила, 6аН-тиено[2,3-й]имидазолила, 1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридинила, имидазо[1,2-а]пиридинила, пиразоло[1,5-а]пиридинила, [1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридинила, тиено[2,3Ь]фуранила, тиено[2,3-Ь]пиридинила, тиено[3,2-Ь]пиридинила, фуро[2,3-Ь]пиридинила, фуро[3,2Ь]пиридинила, тиено[3,2-й]пиримидинила, фуро[3,2-й]пиримидинила, тиено[2,3-Ь]пиразинила, бензо[с][1,2,5]оксадиазолила, бензо[с][1,2,5]тиадиазолила, 3,4-дигидро-2Н-бензо[Ь][1,4]оксазинила, имидазо[1,2-а]пиразинила, 6,7-дигидро-4Н-пиразоло[5,1-с] [1,4]оксазинила, 2-оксо-2,3-дигидробензо[й]оксазолила, 3,3-диметил-2-оксоиндолинила, 2-оксо-2,3-дигидро-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридинила, бензо[с][1,2,5]оксадиазолила, бензо[с][1,2,5]тиадиазолила, [1,2,4]триазоло[4,3-а]пиразинила и 3-оксо[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-2(3Н)-ила, в случае необходимости замещенными от 1 до 4 раз заместителями, как определено ниже в В14;
    В1 обозначает Н, С1-С6-алкил, С2-С6-алкенил, С2-С6-алкинил, С3-С6-циклоалкил или С4-С7-циклоалкилалкил, каждый из которых может быть замещен от 1 до 3 раз заместителями, как определено ниже в В15;
    В2 обозначает Н, С1-С6-алкил, С2-С6-алкенил, С2-С6-алкинил, С3-С6-циклоалкил или С4-С7-циклоалкилалкил, каждый из которых может быть замещен от 1 до 3 раз заместителями, как определено ниже в В15; или
    В2 обозначает гем-диметил;
    В3, В5 и В6, каждый независимо, выбраны из группы, состоящей из Н, галогена, -ОВ12, -З(О)пВ13, -ΟΝ, -С(О)В13, -ИВ10ВП, С1-С6-алкила, С2-С6-алкенила, С2-С6-алкинила, С3-С6-циклоалкила или С4-С7-циклоалкилалкила, где каждый из С1-С6-алкила, С2-С6-алкенила, С2-С6-алкинила, С3-С6-циклоалкила или С4-С7-циклоалкилалкила может быть замещен от 1 до 3 раз заместителями, как определено ниже в В15; или
    В3, В5 и В6, каждый независимо, обозначают 5- или 6-членный моноциклический карбоцикл или гетероцикл или [5,5]-, [6,5]-, [6,6]- или [6,7]-конденсированный бициклический карбоцикл или гетероцикл, содержащий 1-5 гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из кислорода, азота и серы, в случае необходимости замещенный от 1 до 4 раз заместителями, как определено ниже в В14;
    В4 обозначает Н, галоген, -ОВ12, -З(О)пВ13, -СН -С(О)В13, -ИВ10ВП, С1-С6-алкил, С2-С6-алкенил, С2-С6-алкинил, С3-С6-циклоалкил или С4-С7-циклоалкилалкил, где каждый из С1-С6-алкила, С2-С6-алкенила, С2-С6-алкинила, С3-С6-циклоалкила или С4-С7-циклоалкилалкила может быть замещен от 1 до 3 раз заместителями, как определено ниже в В15;
    В4 обозначает соединенное мостиковой связью бициклическое кольцо, содержащее 6-12 атомов углерода и в случае необходимости содержащее один или более гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из кислорода, азота и серы, где соединенное мостиковой связью бициклическое кольцо в случае необходимости замещено от 1 до 3 раз заместителями, выбранными из группы, состоящей из
    С1-С3-алкила, -С(О)В13 и -З(О)пВ13; или
    В4 обозначает фенил, пиридил, 2-оксопиридин-1-ил, пиримидинил, пиридазинил, пиразинил, триазинил, пиранил, фуранил, пирролил, тиофенил, пиразолил, имидазолил, оксазолил, изоксазолил, тиазо- 211 019115 лил, изотиазолил, триазолил, оксадиазолил, тиадиазолил, тетразолил, инданил, инденил, индолил, изоиндолил, бензофуранил, бензотиофенил, индолинил, дигидробензофуранил, дигидробензотиофенил, индазолил, бензимидазолил, бензооксазолил, бензотиазолил, бензоизоксазолил, бензоизотиазолил, бензотриазолил, бензо[1,3]диоксолил, нафтил, хинолинил, изохинолинил, хиназолинил, циннолинил, фталазинил, хиноксалинил, 2,3-дигидробензо[1,4]диоксинил, бензо[1,2,3]триазинил, бензо[1,2,4]триазинил, 4Н-хроменил, индолизинил, хинолизинил, 6аН-тиено[2,3-б]имидазолил, 1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридинил, имидазо[1,2-а]пиридинил, пиразоло[1,5-а]пиридинил, [1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридинил, [1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридинил, тиено[2,3-Ь]фуранил, тиено[2,3-Ь]пиридинил, тиено[3,2-Ь]пиридинил, фуро[2,3Ь]пиридинил, фуро[3,2-Ь]пиридинил, тиено[3,2-б]пиримидинил, фуро[3,2-б]пиримидинил, тиено[2,3Ь]пиразинил, имидазо[1,2-а]пиразинил, 5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1,2-а]пиразинил, 6,7-дигидро-4Нпиразоло[5,1-с][1,4]оксазинил, 2-оксо-2,3-дигидробензо[б]оксазолил, 3,3-диметил-2-оксоиндолинил, 2оксо-2,3-дигидро-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридинил, бензо[с][1,2,5]оксадиазолил, бензо[с][1,2,5]тиадиазолил,
  3. 3,4-дигидро-2Н-бензо[Ь][1,4]оксазинил, 5,6,7,8-тетрагидро[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиразинил, [1,2,4]триазоло[4,3-а]пиразинил, [1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазинил или 3-оксо[1,2,4]триазоло[4,3а]пиридин-2(3Н)-ил, в случае необходимости замещенные от 1 до 4 раз заместителями, как определено ниже в В14;
    при условии, что для соединений формулы X обозначает в случае необходимости замещенный фенил и В4 обозначает в случае необходимости замещенный моноциклический или бициклический арил или гетероарил;
    при условии, что для соединений формулы ГВ X обозначает в случае необходимости замещенный бициклический арил или гетероарил и В4 обозначает в случае необходимости замещенный моноциклический или бициклический арил или гетероарил;
    при условии, что для соединений формулы Ю X обозначает в случае необходимости замещенный фенил и В4 обозначает Н, -ОВ12, -8(О)пВ13, -С(О)В13, -НВ10В11, -СН галоген или С1-С6-алкил, где каждый из С1-С6-алкилов в случае необходимости замещен от 1 до 3 раз заместителями, как определено ниже в В 15 ; при условии, что для соединений формулы ГО X обозначает в случае необходимости замещенный бициклический арил или гетероарил и В4 обозначает Н, -ОВ12, -8(О)пВ13, -С(О)В13, -ΝΒ10Β11, -СН, галоген или С1-С6-алкил, где каждый из С1-С6-алкилов в случае необходимости замещен от 1 до 3 раз заместителями, как определено ниже в В15; и при условии, что для соединений формулы ГО X обозначает в случае необходимости замещенный моноциклический гетероарил и В4 обозначает в случае необходимости замещенный моноциклический или бициклический арил или гетероарил;
    В7 выбран из группы, состоящей из Н, -8(О)пВ13, -С(О)В13, С1-С6-алкила, С2-С6-алкенила, С2-С6-алкинила, С3-С6-циклоалкила или С4-С7-циклоалкилалкила, где каждый из С1-С6-алкила, С2-С6-алкенила, С2-С6-алкинила, С3-С6-циклоалкила или С4-С7-циклоалкилалкила может быть замещен от 1 до 3 раз заместителями, как определено ниже в В15;
    В выбран из группы, состоящей из Н, галогена, -ОВ , -8(О)пВ , -СН, -С(О)В , С2-С6-алкенила, С2-С6-алкинила, С3-С6-циклоалкила или С4-С7-циклоалкилалкила, где каждый из С2-С6-алкенила, С2-С6-алкинила, С3-С6-циклоалкила или С4-С7-циклоалкилалкила может быть замещен от 1 до 3 раз заместителями, как определено ниже в В15; или
    В7 и В8 обозначают гем-диметил при условии, что только один из В7 и В8 является гем-диметилом;
    В9 обозначает Н, галоген, -ОВ12, -8В10, С1-С6-алкил, -СН или -НВ10В11, где каждый из С1-С6-алкилов в случае необходимости замещен от 1 до 3 раз заместителями, как определено ниже в В15;
    В10 и В11, каждый независимо, выбраны из группы, состоящей из Н, -С(О)В13, С1-С4-алкила, С3-С6-циклоалкила и С4-С7-циклоалкилалкила, где каждый из С1-С4-алкила, С3-С6-циклоалкила и С4-С7-циклоалкилалкила в случае необходимости замещен от 1 до 3 раз заместителями, как определено ниже в В15;
    В10 и В11, каждый независимо, выбраны из группы, состоящей из фенила, бензила и других 5- или 6-членных моноциклических гетероциклов, где каждый фенил, бензил и 5- или 6-членный моноциклический гетероцикл может быть замещен от 1 до 3 раз заместителями, как определено ниже в В14;
    В10 и В11 вместе с азотом, к которому они присоединены, образуют насыщенный или частично насыщенный моноциклический или конденсированный бициклический гетероцикл, выбранный из группы, состоящей из пиперидина, пирролидина, морфолина, тиоморфолина, [1,2]оксазинана, изоксазолидина, 2-оксопиперидинила, 2-оксопирролидинила, 3-оксоморфолино, 3-оксотиоморфолино,
    5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1,2-а]пиразина, 5,6,7,8-тетрагидро[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиразина и других моноциклических или конденсированных бициклических гетероциклов, содержащих 1-4 гетероатома, выбранных из кислорода, азота и серы, причем гетероцикл присоединен к бензазепиновому ядру через атом азота и в случае необходимости может быть замещен от 1 до 3 раз заместителем, выбранным независимо в каждом случае из группы, состоящей из галогена, циано, -ОВ , -ΝΚ В , -8(О)пВ , -С(О)В и
    С1-С4-алкила, где каждый С1-С4-алкил в случае необходимости замещен от 1 до 3 раз заместителями, как определено ниже в В15;
    - 212 019115
    К10 и К11 вместе с азотом, к которому они присоединены, образуют гетероцикл, выбранный из группы, состоящей из пиперазина, 2-оксопиперазинила, 2-оксо-1,4-диазепанила, 5-оксо-1,4-диазепанила,
    1,4-диазепана и других гетероциклов, содержащих один дополнительный атом азота в кольце, где гетероцикл в случае необходимости замещен на кольцевом атоме углерода от 1 до 3 раз заместителем, выбранным независимо в каждом случае из группы, состоящей из галогена, циано, -ОК12, -ΝΚ12Κ13, -8(О)пК13, -С(О)К13 и С1-С4-алкила, или на дополнительном атоме азота от 1 до 3 раз заместителем, выбранным независимо в каждом случае из группы, состоящей из -8(О)ПК13, -С(О)К13 и С1-С4-алкила, причем каждый С1-С4-алкил в случае необходимости замещен от 1 до 3 раз заместителями, как определено ниже в К15;
    К10 и К11 вместе с азотом, к которому они присоединены, образуют гетероцикл, выбранный из группы, состоящей из пиперазина, 2-оксопиперазинила, 2-оксо-1,4-диазепанила, 5-оксо-1,4-диазепанила,
    1,4-диазепана и других гетероциклов, содержащих один дополнительный атом азота в кольце, где гетероцикл может быть в случае необходимости замещен на дополнительном атоме азота заместителем, выбранным независимо в каждом случае из группы, состоящей из фенила, бензила и 5- или 6-членных ароматических гетероциклов, содержащих 1-3 гетероатома, выбранных из группы, состоящей из кислорода, азота и серы, где каждый фенил, бензил и 5- и 6-членный гетероцикл в случае необходимости может быть замещен от 1 до 3 раз заместителями, как определено ниже в К14; или когда К4 обозначает -ЫК10КП или -Ο^ΝΚ.10^.11, тогда К10 или К11 обозначает соединенное мостиковой связью бициклическое кольцо, содержащее 6-12 атомов углерода и в случае необходимости содержащее один или более гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из кислорода, азота и серы, где соединенное мостиковой связью бициклическое кольцо в случае необходимости замещено от 1 до 3 раз заместителями, выбранными из группы, состоящей из С1-С3-алкила, -С(О)К13 и -8(О)ПК13, или К10 или К11 обозначает С1-С3-алкил, замещенный соединенным мостиковой связью бициклическим кольцом, содержащим 6-12 атомов углерода и в случае необходимости содержащим один или более гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из кислорода, азота и серы, где соединенное мостиковой связью бициклическое кольцо может быть в случае необходимости замещено от 1 до 3 раз заместителями, выбранными из группы, состоящей из СгС3-алкила, -С(О)К13 и -8(О)ПК13;
    К12 выбран из группы, состоящей из Н, С1-С4-алкила, С3-С6-циклоалкила и С4-С7-циклоалкилалкила и -С(О)К13, где каждый из С1-С4-алкила, С3-С6-циклоалкила и С4-С7-циклоалкилалкила в случае необходимости замещен от 1 до 3 раз заместителями, как определено ниже в К15;
    К13 выбран из группы, состоящей из Н, -ЛК10КП, С1-С4-алкила, С3-С6-циклоалкила и С4-С7-циклоалкилалкила, где каждый из С1-С4-алкила, С3-С6-циклоалкила и С4-С7-циклоалкилалкила в случае необходимости замещен от 1 до 3 раз заместителями, как определено ниже в К15; или
    К12 и К13, каждый независимо, выбраны из группы, состоящей из фенила, бензила, пиридазинила, пиримидинила, пиразинила, 5- или 6-членных ароматических моноциклических гетероциклов и [5,5]-, [6,5]-, [6,6]- или [6,7]-конденсированных бициклических карбоциклов или гетероциклов, содержащих 1-5 гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из кислорода, азота и серы, в случае необходимости замещенных от 1 до 4 раз заместителями, как определено ниже в К14; или
    К12 и К13 вместе с азотом, к которому они присоединены, образуют гетероцикл, выбранный из группы, состоящей из пиперидина, пирролидина, пиперазина, 1,4-диазепана, морфолина, тиоморфолина и других гетероциклов, содержащих 1-4 гетероатома, выбранных из группы, состоящей из кислорода, азота и серы, где гетероцикл в случае необходимости замещен от 1 до 3 раз заместителем, выбранным независимо в каждом случае из группы, состоящей из галогена, циано, -ОК10, -8(О)ПК10, -С(О)К10, -Ο^ΝΕ10^1 и С1-С4-алкила, где каждый С1-С4-алкил в случае необходимости замещен от 1 до 3 раз заместителями, как определено ниже в К15;
    п=0, 1 или 2;
    К14 независимо выбран в каждом случае из заместителя в группе, состоящей из галогена, -ЫО2, -ОК12, -ЛК10К11, -ЛК12С(О)2К13, -ХК12С(О)МК12К13, -8(О)пК13, -ϋΝ, -С(О)К13, С1-С6-алкила,
    С2-С6-алкенила, С2-С6-алкинила, С3-С6-циклоалкила или С4-С7-циклоалкилалкила, где каждый из С1-С6-алкила, С2-С6-алкенила, С2-С6-алкинила, С3-С6-циклоалкила или С4-С7-циклоалкилалкила в случае необходимости может быть замещен от 1 до 3 раз заместителями, как определено ниже в К15; и
    К15 независимо выбран в каждом случае из заместителя в группе, состоящей из -ΌΝ, галогена, -С(О)К , С1-С3-алкила, -ОК , -ΝΕ К , -8(О)пК , арила и гетероарила, где каждый арил или гетероарил в случае необходимости замещен от 1 до 4 раз заместителями, как определено выше в К14;
    при условии, что (1) когда К4 обозначает Н или С1-4алкокси, X не может быть фенилом; (2) когда К4 обозначает (а) С1-С6-алкил, (Ь) С1-4алкокси, (с) гидроксил, (б) галоген или (е) СН X не может быть фенилом, замещенным в пара-положении тем же самым К4; (3) когда любой из К3, К4, К5 и К6 обозначает водород, галоген, пергалогенметил, в случае необходимости замещенный С1-С6-алкил, гидрокси, в случае необходимости замещенный С1-4алкокси, циано, амино, в случае необходимости замещенный моноили в случае необходимости замещенный ди-С1-С4-алкиламино, ациламино или карбамоил, X не может быть фуранилом, тиенилом, пиразолилом, тетразолилом, изоксазолилом, изотиазолилом,
    1,2,3-оксадиазолилом, 1,2,3-тиадиазолилом, 1,2,4-оксадиазолилом, 1,2,4-тиадиазолилом,
    - 213 019115
    1,3,4-оксадиазолилом, 1,3,4-тиадиазолилом, 1,2,5-оксадиазолилом, 1,2,5-тиадиазолилом, бензо[6]изоксазолилом или бензо[6]изотиазолилом; (4) когда В4 обозначает -8(О)пВ13, η не может быть 0; и (5) когда В9 обозначает замещенный алкил, В15 не может быть -ΝΒ10ΒΠ, либо его оксид или его фармацевтически приемлемая соль.
    2. Соединение по п.1, в котором X обозначает в случае необходимости замещенный фенил и Β4 обозначает в случае необходимости замещенный моноциклический или бициклический арил или гетероарил.
    3. Соединение по п.1, в котором X обозначает в случае необходимости замещенный бициклический арил или гетероарил и Β4 обозначает в случае необходимости замещенный моноциклический или бициклический арил или гетероарил.
  4. 4. Соединение по п.1, в котором X обозначает в случае необходимости замещенный фенил и Β4 обозначает Н, -ОВ12, -8(О)пВ13, -С(О)В13, -ΝΒ10Βπ, -СК, галоген или С1-С6-алкил, причем каждый С1-С6-алкил в случае необходимости замещен от 1 до 3 раз заместителями, как определено в Β15.
  5. 5. Соединение по п.1, в котором X обозначает в случае необходимости замещенный бициклический арил или гетероарил и Β4 выбран из группы, состоящей из Н, -ОВ12, -8(О)пВ13, -С(О)В13, -ΝΒ10Β11, -СМ, галоген и С1-С6-алкил, причем каждый С1-С6-алкил в случае необходимости замещен от 1 до 3 раз заместителями, как определено в Β15.
  6. 6. Соединение по п.1, в котором X обозначает в случае необходимости замещенный моноциклический гетероарил и Β4 обозначает в случае необходимости замещенный моноциклический или бициклический арил или гетероарил.
  7. 7. Соединение по п.1, в котором
    X обозначает фенил, в случае необходимости замещенный от 1 до 4 раз заместителями, как определено в Β14;
    Β1 обозначает Н, метил, этил или изопропил;
    Β2 обозначает Н, метил или гем-диметил;
    Β3 обозначает Н, метил, гидрокси, метокси, фтор, хлор, циано, трифторметил или трифторметокси; Β5 обозначает Н, фтор, хлор, метил, трифторметил, трифторметокси, циано, гидрокси или метокси; Β6 обозначает Н, фтор, хлор, метил, трифторметил, трифторметокси, циано, гидрокси или метокси;
    Β7 обозначает Н, гем-диметил или С1-С4-алкил, причем каждый С1-С4-алкил в случае необходимости замещен от 1 до 3 раз заместителями, как определено в Β15;
    Β8 обозначает Н, гидрокси, фтор или хлор;
    Β9 обозначает Н, фтор, хлор, метил, гидроксил или циано.
  8. 8. Соединение по п.7, в котором
    Β4 обозначает Н, галоген, -ОВ12, -8(О)пВ13, -ΓΝ, -С(О)В13, -ΝΒ10Β11, С1-С6-алкил, С2-С6-алкенил, С2-С6-алкинил, С3-С6-циклоалкил или С4-С7-циклоалкилалкил, где каждый из С1-С6-алкила, С2-С6-алкенила, С2-С6-алкинила, С3-С6-циклоалкила или С4-С7-циклоалкилалкила может быть замещен от 1 до 3 раз заместителями, как определено в Β15; или
    Β4 обозначает соединенное мостиковой связью бициклическое кольцо, содержащее 6-12 атомов углерода и в случае необходимости содержащее один или более гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из кислорода, азота и серы, где соединенное мостиковой связью бициклическое кольцо в случае необходимости замещено от 1 до 3 раз заместителями, выбранными из группы, состоящей из СгС3-алкила, -С(О)В13 и -8(О)пВ13.
  9. 9. Соединение по п.7, в котором Β4 обозначает фенил, пиридил, 2-оксопиридин-1-ил, пиримидинил, пиридазинил, пиразинил, триазинил, пиранил, фуранил, пирролил, тиофенил, пиразолил, имидазолил, оксазолил, изоксазолил, тиазолил, изотиазолил, триазолил, оксадиазолил, тиадиазолил, тетразолил, инданил, инденил, индолил, изоиндолил, бензофуранил, бензотиофенил, индолинил, дигидробензофуранил, дигидробензотиофенил, индазолил, бензимидазолил, бензооксазолил, бензотиазолил, бензоизоксазолил, бензоизотиазолил, бензотриазолил, бензо[1,3]диоксолил, нафтил, хинолинил, изохинолинил, хиназолинил, циннолинил, фталазинил, хиноксалинил, 2,3-дигидробензо[1,4]диоксинил, бензо[1,2,3]триазинил, бензо[1,2,4]триазинил, 4Н-хроменил, индолизинил, хинолизинил, 6аН-тиено[2,3-6]имидазолил, 1Нпирроло[2,3-Ь]пиридинил, имидазо[1,2-а]пиридинил, пиразоло[1,5-а]пиридинил, [1,2,4]триазоло[4,3-
    a] пиридинил, [1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридинил, тиено[2,3-Ь]фуранил, тиено[2,3-Ь]пиридинил, тиено[3,2-
    b] пиридинил, фуро[2,3-Ь]пиридинил, фуро[3,2-Ь]пиридинил, тиено[3,2-6]пиримидинил, фуро[3,26]пиримидинил, тиено[2,3-Ь]пиразинил, имидазо[1,2-а]пиразинил, 5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1,2а]пиразинил, 6,7-дигидро-4Н-пиразоло[5,1-с][1,4]оксазинил, 2-оксо-2,3-дигидробензо[6]оксазолил, 3,3диметил-2-оксоиндолинил, 2-оксо-2,3-дигидро-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридинил, бензо[с][1,2,5]оксадиазолил, бензо[с][1,2,5]тиадиазолил, 3,4-дигидро-2Н-бензо[Ь][1,4]оксазинил, 5,6,7,8тетрагидро[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиразинил, [1,2,4]триазоло[4,3-а]пиразинил, 3-оксо[1,2,4]триазоло[4,3а]пиридин-2(3Н)-ил, в случае необходимости замещенный от 1 до 4 раз заместителями, как определено в Β 14 .
  10. 10. Соединение по п.1, в котором
    X обозначает 5- или 6-членный моноциклический гетероцикл, выбранный из группы, состоящей из
    - 214 019115 пиридила, 2-оксопиридин-1-ила, пиримидинила, пиридазинила, пиразинила, триазинила, пиранила, пирролила, фуранила, тиофенила, оксазолила, изоксазолила, тиазолила, изотиазолила, пиразолила, имидазолила, оксадиазолила, тиадиазолила, триазолила и тетразолила, в случае необходимости замещенный от 1 до 4 раз заместителями, как определено в В14;
    В1 обозначает Н, метил, этил или изопропил;
    В2 обозначает Н, метил или гем-диметил;
    В3 обозначает Н, метил, гидрокси, метокси, фтор, хлор, циано, трифторметил или трифторметокси;
    В5 обозначает Н, фтор, хлор, метил, трифторметил, трифторметокси, циано, гидроксил или метокси; В6 обозначает Н, фтор, хлор, метил, трифторметил, трифторметокси, циано, гидроксил или метокси;
    В7 обозначает Н, гем-диметил или С1-С4-алкил, причем каждый С1-С4-алкил в случае необходимости замещен от 1 до 3 раз заместителями, как определено в В15;
    В8 обозначает Н, гидрокси, фтор или хлор;
    В9 обозначает Н, фтор, хлор, метил, гидроксил или циано.
  11. 11. Соединение по п.10, в котором
    В4 обозначает Н, галоген, -ОВ12, -8(О)пВ13, -ΟΝ, -С(О)В13, -ΝΒ10Β!1, С1-С6-алкил, С2-С6-алкенил, С2-С6-алкинил, С3-С6-циклоалкил или С4-С7-циклоалкилалкил, где каждый из С1-С6-алкила, С2-С6-алкенила, С2-С6-алкинила, С3-С6-циклоалкила или С4-С7-циклоалкилалкила может быть замещен от 1 до 3 раз заместителями, как определено в В15; или
    В4 обозначает соединенное мостиковой связью бициклическое кольцо, содержащее 6-12 атомов углерода и в случае необходимости содержащее один или более гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из кислорода, азота и серы, где соединенное мостиковой связью бициклическое кольцо в случае необходимости замещено от 1 до 3 раз заместителями, выбранными из группы, состоящей из С1-С3-алкила, -С(О)В13 и -8(О)пВ13.
  12. 12. Соединение по п.10, в котором В4 обозначает фенил, пиридил, 2-оксопиридин-1-ил, пиримидинил, пиридазинил, пиразинил, триазинил, пиранил, фуранил, пирролил, тиофенил, пиразолил, имидазолил, оксазолил, изоксазолил, тиазолил, изотиазолил, триазолил, оксадиазолил, тиадиазолил, тетразолил, инданил, инденил, индолил, изоиндолил, бензофуранил, бензотиофенил, индолинил, дигидробензофуранил, дигидробензотиофенил, индазолил, бензимидазолил, бензооксазолил, бензотиазолил, бензоизоксазолил, бензоизотиазолил, бензотриазолил, бензо[1,3]диоксолил, нафтил, хинолинил, изохинолинил, хиназолинил, циннолинил, фталазинил, хиноксалинил, 2,3-дигидробензо[1,4]диоксинил, бензо[1,2,3]триазинил, бензо[1,2,4]триазинил, 4Н-хроменил, индолизинил, хинолизинил, 6аН-тиено[2,3б]имидазолил, 1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридинил, имидазо[1,2-а]пиридинил, пиразоло[1,5-а]пиридинил, [1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридинил, [1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридинил, тиено[2,3-Ь]фуранил, тиено[2,3Ь]пиридинил, тиено[3,2-Ь]пиридинил, фуро[2,3-Ь]пиридинил, фуро[3,2-Ь]пиридинил, тиено[3,2б]пиримидинил, фуро[3,2-б]пиримидинил, тиено[2,3-Ь]пиразинил, имидазо[1,2-а]пиразинил, 5,6,7,8тетрагидроимидазо[1,2-а]пиразинил, 6,7-дигидро-4Н-пиразоло[5,1-с][1,4]оксазинил, 2-оксо-2,3дигидробензо[б]оксазолил, 3,3-диметил-2-оксоиндолинил, 2-оксо-2,3-дигидро-1Н-пирроло[2,3Ь]пиридинил, бензо[с][1,2,5]оксадиазолил, бензо[с][1,2,5]тиадиазолил, 3,4-дигидро-2Нбензо[Ь][1,4]оксазинил, 5,6,7,8-тетрагидро[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиразинил, [1,2,4]триазоло[4,3-
    a] пиразинил, [1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазинил или 3-оксо[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-2(3Н)-ил, в случае необходимости замещенный от 1 до 4 раз заместителями, как определено в В14.
  13. 13. Соединение по п.1, в котором
    X обозначает [5,5]-, [6,5]-, [6,6]- или [6,7]-конденсированный бициклический карбоцикл или гетероцикл, выбранный из группы, состоящей из инденила, инданила, бензофуранила, бензотиофенила, дигидробензотиофенила, дигидробензофуранила, индолила, изоиндолила, индолинила, бензо[1,3]диоксолила, бензооксазолила, бензотиазолила, бензоизотиазолила, бензоизоксазолила, индазолила, бензоимидазолила, бензотриазолила, нафтила, тетрагидронафтила, хинолинила, изохинолинила, хиназолинила, циннолинила, фталазинила, хиноксалинила, бензо[1,2,3]триазинила, бензо[1,2,4]триазинила,
    2,3-дигидробензо[1,4]диоксинила, 4Н-хроменила, дигидробензоциклогептенила, тетрагидробензоциклогептенила, индолизинила, хинолизинила, 6аН-тиено[2,3-б]имидазолила, 1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридинила, имидазо[1,2-а]пиридинила, пиразоло[1,5-а]пиридинила, [1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридинила, тиено[2,3-
    b] фуранила, тиено[2,3-Ь]пиридинила, тиено[3,2-Ь]пиридинила, фуро[2,3-Ь]пиридинила, фуро[3,2-
    Ь]пиридинила, тиено[3,2-б]пиримидинила, фуро[3,2-б]пиримидинила, тиено[2,3-Ь]пиразинила, бензо[с][1,2,5]оксадиазолила, бензо[с][1,2,5]тиадиазолила, 3,4-дигидро-2Н-бензо[Ь][1,4]оксазинила, имидазо [ 1,2-а]пиразинила, 6,7-дигидро-4Н-пиразоло [5,1 -с] [ 1,4]оксазинила, 2-оксо-2,3 дигидробензо[б]оксазолила, 3,3-диметил-2-оксоиндолинила, 2-оксо-2,3-дигидро-1Н-пирроло[2,3Ь]пиридинила, бензо[с][1,2,5]оксадиазолила, бензо[с][1,2,5]тиадиазолила, [1,2,4]триазоло[4,3а]пиразинила и 3-оксо[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-2(3Н)-ила, в случае необходимости замещенный от
    1 до 4 раз заместителями, как определено в В14;
    В1 обозначает Н, метил, этил или изопропил;
    В2 обозначает Н, метил или гем-диметил;
    В3 обозначает Н, метил, гидрокси, метокси, фтор, хлор, циано, трифторметил или трифторметокси;
    - 215 019115
    В5 обозначает Н, фтор, хлор, метил, трифторметил, трифторметокси, циано, гидроксил или метокси;
    В6 обозначает Н, фтор, хлор, метил, трифторметил, трифторметокси, циано, гидроксил или метокси;
    В7 обозначает Н, гем-диметил или С1-С4-алкил, причем каждый С1-С4-алкил в случае необходимости замещен от 1 до 3 раз заместителями, как определено в В15;
    В8 обозначает Н, гидрокси, фтор или хлор;
    В9 обозначает Н, фтор, хлор, метил, гидроксил или циано.
  14. 14. Соединение по п.13, в котором
    В4 обозначает Н, галоген, -ОВ12, -8(О)ПВ13, -СН -С(О)В13, -ΝΒ10^1, С1-С6-алкил, С2-С6-алкенил, С2-С6-алкинил, С3-С6-циклоалкил или С4-С7-циклоалкилалкил, где каждый из С1-С6-алкила, С2-С6-алкенила, С2-С6-алкинила, С3-С6-циклоалкила или С4-С7-циклоалкилалкила может быть замещен от 1 до 3 раз заместителями, как определено в В15; или
    В4 обозначает соединенное мостиковой связью бициклическое кольцо, содержащее 6-12 атомов углерода и в случае необходимости содержащее один или более гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из кислорода, азота и серы, где соединенное мостиковой связью бициклическое кольцо в случае необходимости замещено от 1 до 3 раз заместителями, выбранными из группы, состоящей из С1-С3-алкила, -С(О)В13 и -8(О)ПВ13.
  15. 15. Соединение по п.13, в котором В4 обозначает фенил, пиридил, 2-оксопиридин-1-ил, пиримидинил, пиридазинил, пиразинил, триазинил, пиранил, фуранил, пирролил, тиофенил, пиразолил, имидазолил, оксазолил, изоксазолил, тиазолил, изотиазолил, триазолил, оксадиазолил, тиадиазолил, тетразолил, инданил, инденил, индолил, изоиндолил, бензофуранил, бензотиофенил, индолинил, дигидробензофуранил, дигидробензотиофенил, индазолил, бензимидазолил, бензооксазолил, бензотиазолил, бензоизоксазолил, бензоизотиазолил, бензотриазолил, бензо[1,3]диоксолил, нафтил, хинолинил, изохинолинил, хиназолинил, циннолинил, фталазинил, хиноксалинил, 2,3-дигидробензо[1,4]диоксинил, бензо[1,2,3]триазинил, бензо[1,2,4]триазинил, 4Н-хроменил, индолизинил, хинолизинил, 6аН-тиено[2,3б]имидазолил, 1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридинил, имидазо[1,2-а]пиридинил, пиразоло[1,5-а]пиридинил, [1.2.4] триазоло[4,3-а]пиридинил, [1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридинил, тиено[2,3-Ь]фуранил, тиено[2,3Ь]пиридинил, тиено[3,2-Ь]пиридинил, фуро[2,3-Ь]пиридинил, фуро[3,2-Ь]пиридинил, тиено[3,2б]пиримидинил, фуро[3,2-б]пиримидинил, тиено[2,3-Ь]пиразинил, имидазо[1,2-а]пиразинил, 5,6,7,8тетрагидроимидазо[1,2-а]пиразинил, 6,7-дигидро-4Н-пиразоло[5,1-с][1,4]оксазинил, 2-оксо-2,3дигидробензо[б]оксазолил, 3,3-диметил-2-оксоиндолинил, 2-оксо-2,3-дигидро-1Н-пирроло[2,3Ь]пиридинил, бензо[с][1,2,5]оксадиазолил, бензо[с][1,2,5]тиадиазолил, 3,4-дигидро-2Нбензо[Ь][1,4]оксазинил, 5,6,7,8-тетрагидро[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиразинил, [1,2,4]триазоло[4,3а]пиразинил, 3-оксо[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-2(3Н)-ил, в случае необходимости замещенный от 1 до 4 раз заместителями, как определено в В14.
  16. 16. Соединение по п.1, в котором
    X обозначает тиофенил, тиазолил, пиридинил, фенил, нафтил, бензо[Ь]тиофенил, бензофуранил, бензо[б][1,3]диоксолил, 2,3-дигидробензо[Ь][1,4]диоксинил, 3,4-дигидро-2Н-бензо[Ь][1,4]оксазинил или 4-метил-3,4-дигидро-2Н-бензо[Ь][1,4]оксазинил, в случае необходимости замещенный от 1 до 3 заместителями, выбранными независимо из группы, состоящей из галогена, метокси, циано, трифторметила, трифторметокси, дифторметокси, замещенного С1-С3-алкила, метансульфонила, карбамоила, С1-С3-алкилзамещенного карбамоила и ацетамидо;
    В1 обозначает Н, метил, этил, изопропил, 2-гидроксиэтил, 2,2,2-трифторэтил, 2-фторэтил или бензил;
    В2 обозначает Н или гем-диметил;
    В3 обозначает Н или фтор;
    В4 обозначает Н, метокси, гидроксил, метил, фтор, бром, циано, трифторметил, трифторметокси, ацетил, аминометил, 1-аминоциклопропил, морфолинометил, 2-гидроксипропан-2-ил, морфолин-4карбонил, 2-морфолиноэтокси, 2-(диметиламино)этил(метил)амино, 2-гидроксиэтиламино, пиперидин-1ил, пиперидин-2-ил, пирролидин-1-ил, пиперидин-4-ол, морфолино, пиперазин-1-ил, 4-метилпиперазин-
    1- ил, 4-(этилсульфонил)пиперазин-1-ил, 4-(2-(изопропиламино)-2-оксоэтил)пиперазин-1-ил, 4-(пиридин-
    2- ил)пиперазин-1-ил, 4-(пиримидин-2-ил)пиперазин-1-ил, 2-оксопирролидин-1-ил, 2-оксопиперидин-1- ил, 6-метилпиридазин-3-илокси, 6-пиридазин-3-илокси, 1,2,4-оксадиазол-3-ил, 3,5-диметилизоксазол-4ил, 1Н-пиразол-4-ил, 2-цианофенил, 3-цианофенил, 4-цианофенил, (метансульфонил)фенил, пиридинил, аминопиридинил, пиридазин-3-ил, 6-метилпиридазин-3-ил, 6-(трифторметил)пиридазин-3-ил, 6-аминопиридазин-3-ил, 6-(метиламино)пиридазин-3-ил, 6-(диметиламино)пиридазин-3-ил,
    6-морфолинопиридазин-3-ил, 6-(4-гидроксипиперидин-1-ил)пиридазин-3-ил, 6-(4-метилпиперазин-1ил)пиридазин-3-ил, 6-(гидроксиметил)пиридазин-3-ил, 6-(метоксикарбонил)пиридазин-3-ил, пиримидин2-ил, пиримидин-4-ил, пиримидин-5-ил, пиразин-2-ил, 2-оксопиридин-1(2Н)-ил, 6-оксо-1,6дигидропиридазин-3-ил, имидазо[1,2-а]пиридин-6-ил, имидазо[1,2-а]пиразин-3-ил, 3-оксо[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-2(3Н)-ил, 5,6-дигидроимидазо[1,2-а]пиразин-7(8Н)-ил, 3-(трифторметил)-5,6-дигидро- [1.2.4] триазоло[4,3-а]пиразин-7(8Н)-ил, [1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-6-ил, [1,2,4]триазоло[4,3-
    а]пиридин-6-ил, 3,3-диметил-2-оксоиндолин-5-ил, 3-метил[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазинил или
    - 216 019115 [1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазинил;
    К5 обозначает Н или фтор;
    К6 обозначает Н или фтор;
    К7 обозначает Н;
    К8 обозначает Н, фтор или гидрокси;
    К9 обозначает Н или гидрокси.
  17. 17. Соединение по п.1, в котором атом углерода, обозначенный *, находится в конфигурации К.
  18. 18. Соединение по п.1, в котором атом углерода, обозначенный *, находится в конфигурации δ.
  19. 19. Соединение по п.1, в котором соединение представляет собой (+)-стереоизомер.
  20. 20. Соединение по п.1, в котором соединение представляет собой (-)-стереоизомер.
  21. 21. Соединение формул Ι (А-Ε), имеющее следующую структуру:
    1(А-Е) где атом углерода, обозначенный *, находится в конфигурации К или δ;
    X обозначает фенил, в случае необходимости замещенный от 1 до 4 раз заместителями, как определено ниже в К14;
    К1 обозначает Н, метил, этил или изопропил;
    К2 обозначает Н, метил или гем-диметил;
    К3 обозначает Н, метил, гидрокси, метокси, фтор, хлор, циано, трифторметил или трифторметокси;
    К4 обозначает пиридазинил, в случае необходимости замещенный от 1 до 4 раз заместителями, как определено ниже в К14;
    К5 обозначает Н, фтор, хлор, метил, трифторметил, трифторметокси, циано, гидрокси или метокси;
    К6 обозначает Н, фтор, хлор, метил, трифторметил, трифторметокси, циано, гидрокси или метокси;
    К7 обозначает Н, гем-диметил или С1-С6-алкил, где каждый из С1-С6-алкила может быть замещен от 1 до 3 раз заместителями, как определено ниже в К15;
    К8 обозначает Н;
    К9 обозначает Н;
    К10 и К11, каждый независимо, выбраны из группы, состоящей из Н, -С(О)К13, С1-С4-алкила, С3-С6-циклоалкила и С4-С7-циклоалкилалкила, где каждый из С1-С4-алкила, С3-С6-циклоалкила и С4-С7-циклоалкилалкила в случае необходимости замещен от 1 до 3 раз заместителями, как определено ниже в К15;
    К10 и К11, каждый независимо, выбраны из группы, состоящей из фенила, бензила и других 5- или 6-членных моноциклических гетероциклов, где каждый фенил, бензил и 5- или 6-членный моноциклический гетероцикл может быть замещен от 1 до 3 раз заместителями, как определено ниже в К14;
    К10 и К11 вместе с азотом, к которому они присоединены, образуют насыщенный или частично насыщенный моноциклический или конденсированный бициклический гетероцикл, выбранный из группы, состоящей из пиперидина, пирролидина, морфолина, тиоморфолина, [1,2]оксазинана, изоксазолидина, 2-оксопиперидинила, 2-оксопирролидинила, 3-оксоморфолино, 3-оксотиоморфолино, 5,6,7,8тетрагидроимидазо[1,2-а]пиразина, 5,6,7,8-тетрагидро[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиразина и других моноциклических или конденсированных бициклических гетероциклов, содержащих 1-4 гетероатома, выбранных из кислорода, азота и серы, причем гетероцикл присоединен к бензазепиновому ядру через атом азота и в случае необходимости может быть замещен от 1 до 3 раз заместителем, выбранным независимо в каждом случае из группы, состоящей из галогена, циано, -ОК , -ΝΒ К , ^(О)пК , -С(О)К и С1-С4-алкила, где каждый С1-С4-алкил в случае необходимости замещен от 1 до 3 раз заместителями, как определено ниже в К15;
    К10 и К11 вместе с азотом, к которому они присоединены, образуют гетероцикл, выбранный из группы, состоящей из пиперазина, 2-оксопиперазинила, 2-оксо-1,4-диазепанила, 5-оксо-1,4-диазепанила,
    1,4-диазепана и других гетероциклов, содержащих один дополнительный атом азота в кольце, где гетероцикл в случае необходимости замещен на кольцевом атоме углерода от 1 до 3 раз заместителем, выбранным независимо в каждом случае из группы, состоящей из галогена, циано, -ОК12, -№К.12К13, ^(О)пК13, -С(О)К13 и С1-С4-алкила, или на дополнительном атоме азота от 1 до 3 раз заместителем, выбранным независимо в каждом случае из группы, состоящей из ^(О)пК13, -С(О)К13 и С1-С4-алкила, причем каждый С1-С4-алкил в случае необходимости замещен от 1 до 3 раз заместителями, как определено ниже в К15;
    К10 и К11 вместе с азотом, к которому они присоединены, образуют гетероцикл, выбранный из группы, состоящей из пиперазина, 2-оксопиперазинила, 2-оксо-1,4-диазепанила, 5-оксо-1,4-диазепанила,
    - 217 019115
    1,4-диазепана и других гетероциклов, содержащих один дополнительный атом азота в кольце, где гетероцикл может быть в случае необходимости замещен на дополнительном атоме азота заместителем, выбранным независимо в каждом случае из группы, состоящей из фенила, бензила и 5- или 6-членных ароматических гетероциклов, содержащих 1-3 гетероатома, выбранных из группы, состоящей из кислорода, азота и серы, где каждый фенил, бензил и 5- и 6-членный гетероцикл в случае необходимости может быть замещен от 1 до 3 раз заместителями, как определено ниже в К14;
    К12 выбран из группы, состоящей из Н, С1-С4-алкила, С3-С6-циклоалкила, С4-С7-циклоалкилалкила и -С(О)К13, где каждый из С1-С4-алкила, С3-С6-циклоалкила и С4-С7-циклоалкилалкила в случае необходимости замещен от 1 до 3 раз заместителями, как определено ниже в К15;
    К13 обозначает С1-С4-алкил;
    К14 независимо выбран в каждом случае из заместителя в группе, состоящей из галогена, ^О2, -ОК12, -ΝΕ10^1, -1ЧК?2С(О)2К13, -\К;С(О)\К -8(О)пК13, -ΌΝ, -С(О)К13, С1-С6-алкила,
    С2-С6-алкенила, С2-С6-алкинила, С3-С6-циклоалкила и С4-С7-циклоалкилалкила, где каждый из С1-С6-алкила, С2-С6-алкенила, С2-С6-алкинила, С3-С6-циклоалкила и С4-С7-циклоалкилалкила в случае необходимости может быть замещен от 1 до 3 раз заместителями, как определено ниже в К15; и
    К15 независимо выбран в каждом случае из заместителя в группе, состоящей из -С^ галогена, -С(О)К , С1-С3-алкила, -ОК , -ΝΗ К , -8(О)ПК , арила и гетероарила, где каждый арил или гетероарил в случае необходимости замещен от 1 до 4 раз заместителями, как определено выше в К14; и п=0, 1 или 2.
  22. 22. Соединение по п.21, в котором X обозначает фенил, замещенный от 1 до 4 раз галогеном.
  23. 23. Соединение по п.22, в котором галоген обозначает Р или С1.
  24. 24. Соединение по п.21, в котором К1 обозначает Н.
  25. 25. Соединение по п.21, в котором К2 обозначает Н.
  26. 26. Соединение по п.21, в котором К3 обозначает Н.
  27. 27. Соединение по п.21, в котором К4 обозначает пиридазин-3-ил.
  28. 28. Соединение по п.21, в котором К4 замещен -СР3.
  29. 29. Соединение по п.21, в котором К5 обозначает Н.
  30. 30. Соединение по п.21, в котором К6 обозначает Н.
  31. 31. Соединение по п.21, в котором К7 обозначает Н.
  32. 32. Соединение по п.21, в котором К8 обозначает Н.
  33. 33. Соединение по п.21, в котором К9 обозначает Н.
  34. 34. Соединение по п.21, в котором
    К1, К2, К3, К5, К6, К7, К8 и К9 обозначают Н;
    К4 обозначает пиридазин-3-ил;
    X обозначает фенил, замещенный от 1 до 4 раз галогеном.
  35. 35. Соединение по п.34, в котором К4 замещен -СР3.
  36. 36. Соединение по п.21, в котором
    К1, К2, К3, К5, К6, К7, К8 и К9 обозначают Н;
    К4 обозначает пиридазин-3-ил, замещенный -СР3;
    X обозначает фенил, замещенный от 1 до 4 раз Р или С1.
  37. 37. Фармацевтическая композиция, содержащая фармацевтически приемлемый носитель и терапевтически эффективное количество соединения по п.1.
  38. 38. Способ лечения нарушения, которое вызвано или зависит от сниженной доступности норэпинефрина, допамина или серотонина, включающий введение пациенту терапевтически эффективного количества соединения по п. 1 или его фармацевтически приемлемой соли.
  39. 39. Способ по п.38, дополнительно включающий введение терапевтически эффективного количества антагониста рецептора серотонина 1А, селективного антагониста рецептора нейрокинина-1, предшественника норэпинефрина или их фармацевтически приемлемой соли.
  40. 40. Способ по п.39, в котором антагонистом рецептора серотонина 1А является \УАУ 100135 (№(трет-бутил)-3-[а-(2-метоксифенил)пиперазин-1-ил]-2-фенилпропанамид) или спиперон.
  41. 41. Способ по п.39, в котором предшественником норэпинефрина является Ь-тирозин или Ь-фенилаланин.
  42. 42. Способ по п.38, в котором нарушение выбрано из группы, состоящей из боли в пояснице, нарушений, связанных с дефицитом внимания-гиперактивностью (АОНО), нарушений когнитивной функции, тревожных расстройств, генерализованного тревожного расстройства (СЛО), панического расстройства, биполярного расстройства или маниакальной депрессии или маниакально-депрессивного расстройства, обсессивно-компульсивного расстройства (ОСО), нарушения, связанного с посттравматическим стрессом (ΡΤ8Ό), нарушения, связанного с острым стрессом, социальной фобии, простых фобий, предменструального дисфорического расстройства (РМОО), социального тревожного расстройства ^АО), большого депрессивного расстройства (МОО), послеродовой депрессии, дистимии, депрессии, связанной с болезнью Альцгеймера, болезнью Паркинсона или психозом, надъядерного паралича, расстройств пищевого поведения, ожирения, анорексии пегуоза, булимии пегуоза и синдрома обжорства, аналгезии, наруше
    - 218 019115 ний, связанных с токсикоманией, химических зависимостей, никотиновой зависимости, кокаиновой зависимости, алкогольной и амфетаминовой зависимости, синдрома Леш-Найхена, нейродегенеративных заболеваний, болезни Паркинсона, синдрома поздней лютеальной фазы или нарколепсии, психиатрических симптомов, раздражительности, повышенной чувствительности к пренебрежительному отношению, нарушений движения, экстрапирамидального синдрома, расстройств Тика, синдрома беспокойных ног (ВЬ8), поздней дискинезии, расстройства пищевого поведения, связанного со сном (8ВЕО), синдрома ночного обжорства (НЕ8), недержания мочи при стрессе (8ϋΊ), мигрени, нейропатической боли, диабетической невропатии, синдрома фибромиалгии (Е8), синдрома хронической усталости (СЕ8), половой дисфункции, преждевременной эякуляции, мужского полового бессилия и терморегуляторных нарушений.
  43. 43. Способ по п.42, в котором терморегуляторным нарушением являются приступообразные ощущения жара.
  44. 44. Соединение формулы II, имеющее следующую структуру:
    П где X обозначает 5- или 6-членный ароматический или неароматический моноциклический карбоцикл или гетероцикл, выбранный из группы, состоящей из фенила, пиридила, 2-оксопиридин-1-ила, пиримидинила, пиридазинила, пиразинила, триазинила, пиранила, пирролила, фуранила, тиофенила, оксазолила, изоксазолила, тиазолила, изотиазолила, пиразолила, имидазолила, оксадиазолила, тиадиазолила, триазолила и тетразолила, в случае необходимости замещенными от 1 до 4 раз заместителями, как определено ниже в В14; или
    X обозначает [5,5]-, [6,5]-, [6,6]- или [6,7]-конденсированный бициклический карбоцикл или гетероцикл, выбранный из группы, состоящей из инденила, инданила, бензофуранила, бензотиофенила, дигидробензотиофенила, дигидробензофуранила, индолила, изоиндолила, индолинила, бензо[1,3]диоксолила, бензооксазолила, бензотиазолила, бензоизотиазолила, бензоизоксазолила, индазолила, бензоимидазолила, бензотриазолила, нафтила, тетрагидронафтила, хинолинила, изохинолинила, хиназолинила, циннолинила, фталазинила, хиноксалинила, бензо[1,2,3]триазинила, бензо[1,2,4]триазинила,
    2,3-дигидробензо[1,4]диоксинила, 4Н-хроменила, дигидробензоциклогептенила, тетрагидробензоциклогептенила, индолизинила, хинолизинила, 6аН-тиено[2,3-й]имидазолила, 1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридинила, имидазо[1,2-а]пиридинила, пиразоло[1,5-а]пиридинила, [1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридинила, тиено[2,3Ь]фуранила, тиено[2,3-Ь]пиридинила, тиено[3,2-Ь]пиридинила, фуро[2,3-Ь]пиридинила, фуро[3,2Ь]пиридинила, тиено[3,2-й]пиримидинила, фуро[3,2-й]пиримидинила, тиено[2,3-Ь]пиразинила, бензо[с][1,2,5]оксадиазолила, бензо[с][1,2,5]тиадиазолила, 3,4-дигидро-2Н-бензо[Ь][1,4]оксазинила, имидазо [ 1,2-а]пиразинила, 6,7-дигидро-4Н-пиразоло [5,1 -с] [ 1,4]оксазинила, 2-оксо-2,3 - дигидробензо[й]оксазолила, 3,3-диметил-2-оксоиндолинила, 2-оксо-2,3-дигидро-1Н-пирроло[2,3Ь]пиридинила, бензо[с][1,2,5]оксадиазолила, бензо[с][1,2,5]тиадиазолила, [1,2,4]триазоло[4,3а]пиразинила и 3-оксо[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-2(3Н)-ила, в случае необходимости замещенный от 1 до 4 раз заместителями, как определено ниже в В14;
    В1 обозначает Н, С1-С6-алкил, С2-С6-алкенил, С2-С6-алкинил, С3-С6-циклоалкил или С4-С7-циклоалкилалкил, каждый из которых в случае необходимости замещен от 1 до 3 раз заместителями, как определено ниже в В15;
    В2 обозначает Н, С1-С6-алкил, С2-С6-алкенил, С2-С6-алкинил, С3-С6-циклоалкил или С4-С7-циклоалкилалкил, каждый из которых в случае необходимости замещен от 1 до 3 раз заместителями, как определено ниже в В15; или
    В2 обозначает гем-диметил;
    В3, В5 и В6, каждый независимо, выбраны из группы, состоящей из Н, галогена, -ОВ12, -8(О)ПВ13, -СН, -С(О)В13, -№10ВП, С1-С6-алкила, С2-С6-алкенила, С2-С6-алкинила, С3-С6-циклоалкила или С4-С7-циклоалкилалкила, где каждый из С1-С6-алкила, С2-С6-алкенила, С2-С6-алкинила, С3-С6-циклоалкила или С4-С7-циклоалкилалкила в случае необходимости замещен от 1 до 3 раз заместителями, как определено ниже в В15; или
    В3, В5 и В6, каждый независимо, обозначают 5- или 6-членный моноциклический карбоцикл или гетероцикл или [5,5]-, [6,5]-, [6,6]- или [6,7]-конденсированный бициклический карбоцикл или гетероцикл, содержащий 1-5 гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из кислорода, азота и серы, в случае необходимости замещенный от 1 до 4 раз заместителями, как определено ниже в В14;
    В4 обозначает Н, галоген, -ОВ12, -8(О)ПВ13, -СН -С(О)В13, -ΝΚ.10^11, С1-С6-алкил, С2-С6-алкенил, С2-С6-алкинил, С3-С6-циклоалкил или С4-С7-циклоалкилалкил, где каждый из С1-С6-алкила,
    - 219 019115
    С2-С6-алкенила, С2-С6-алкинила, С3-С6-циклоалкила или С4-С7-циклоалкилалкила в случае необходимости замещен от 1 до 3 раз заместителями, как определено ниже в Я15;
    Я4 обозначает соединенное мостиковой связью бициклическое кольцо, содержащее 6-12 атомов углерода и в случае необходимости содержащее один или более гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из кислорода, азота и серы, где соединенное мостиковой связью бициклическое кольцо в случае необходимости замещено от 1 до 3 раз заместителями, выбранными из группы, состоящей из С1-С3-алкила, -С(О)Я13 и -8(О)ПЯ13; или
    Я4 обозначает фенил, пиридил, 2-оксопиридин-1-ил, пиримидинил, пиридазинил, пиразинил, триазинил, пиранил, фуранил, пирролил, тиофенил, пиразолил, имидазолил, оксазолил, изоксазолил, тиазолил, изотиазолил, триазолил, оксадиазолил, тиадиазолил, тетразолил, инданил, инденил, индолил, изоиндолил, бензофуранил, бензотиофенил, индолинил, дигидробензофуранил, дигидробензотиофенил, индазолил, бензимидазолил, бензооксазолил, бензотиазолил, бензоизоксазолил, бензоизотиазолил, бензотриазолил, бензо[1,3]диоксолил, нафтил, хинолинил, изохинолинил, хиназолинил, циннолинил, фталазинил, хиноксалинил, 2,3-дигидробензо[1,4]диоксинил, бензо[1,2,3]триазинил, бензо[1,2,4]триазинил, 4Нхроменил, индолизинил, хинолизинил, 6аН-тиено[2,3-6]имидазолил, 1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридинил, имидазо[1,2-а]пиридинил, пиразоло[1,5-а]пиридинил, [1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридинил, [1,2,4]триазоло[1,5-
    a] пиридинил, тиено[2,3-Ь]фуранил, тиено[2,3-Ь]пиридинил, тиено[3,2-Ь]пиридинил, фуро[2,3-
    b] пиридинил, фуро[3,2-Ь]пиридинил, тиено[3,2-6]пиримидинил, фуро[3,2-6]пиримидинил, тиено[2,3Ь]пиразинил, имидазо[1,2-а]пиразинил, 5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1,2-а]пиразинил, 6,7-дигидро-4Нпиразоло[5,1 -с] [ 1,4]оксазинил, 2-оксо-2,3-дигидробензо[6]оксазолил, 3,3-диметил-2-оксоиндолинил, 2оксо-2,3-дигидро-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридинил, бензо[с][1,2,5]оксадиазолил, бензо[с][1,2,5]тиадиазолил,
    3.4- дигидро-2Н-бензо[Ь][1,4]оксазинил, 5,6,7,8-тетрагидро[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиразинил, [1,2,4]триазоло[4,3-а]пиразинил, [1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазинил или 3-оксо-[1,2,4]триазоло[4,3а]пиридин-2(3Н)-ил, в случае необходимости замещенные от 1 до 4 раз заместителями, как определено ниже в Я14;
    Я7 выбран из группы, состоящей из Н, -8(О)ПЯ13, -С(О)Я13, С1-С6-алкила, С2-С6-алкенила, С2-С6-алкинила, С3-С6-циклоалкила или С4-С7-циклоалкилалкила, где каждый из С1-С6-алкила, С2-С6-алкенила, С2-С6-алкинила, С3-С6-циклоалкила или С4-С7-циклоалкилалкила в случае необходимости замещен от 1 до 3 раз заместителями, как определено ниже в Я15; или
    Я7 обозначает гем-диметил;
    Я8 обозначает Н или С1-С6-алкил, где каждый С1-С6-алкил в случае необходимости замещен от 1 до 3 раз заместителями, как определено ниже в Я15;
    Я10 и Я11, каждый независимо, выбраны из группы, состоящей из Н, -С(О)Я13, С1-С4-алкила, С3-С6-циклоалкила или С4-С7-циклоалкилалкила, где каждый из С1-С4-алкила, С3-С6-циклоалкила или С4-С7-циклоалкилалкила в случае необходимости замещен от 1 до 3 раз заместителями, как определено ниже в Я15;
    Я10 и Я11, каждый независимо, выбраны из группы, состоящей из фенила, бензила и других 5- или 6-членных моноциклических гетероциклов, где каждый из фенила, бензила и 5- или 6-членного моноциклического гетероцикла в случае необходимости замещен от 1 до 3 раз заместителями, как определено ниже в Я14;
    Я10 и Я11 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют насыщенный или частично насыщенный моноциклический или конденсированный бициклический гетероцикл, выбранный из группы, состоящей из пиперидина, пирролидина, морфолина, тиоморфолина, [1,2]оксазинана, изоксазолидина, 2-оксопиперидинила, 2-оксопирролидинила, 3-оксоморфолино, 3-оксотиоморфолино, 5,6,7,8тетрагидроимидазо[1,2-а]пиразина, 5,6,7,8-тетрагидро[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиразина и других моноциклических или конденсированных бициклических гетероциклов, содержащих 1-4 гетероатома, выбранных из кислорода, азота и серы, причем гетероцикл присоединен к бензазепиновому кольцу через атом азота и в случае необходимости замещен от 1 до 3 раз заместителем, выбранным независимо в каждом случае из группы, состоящей из галогена, циано, -ОЯ , -ИЯ Я , -8(О)ПЯ , -С(О)Я и С1-С4-алкила, где каждый С1-С4-алкил в случае необходимости замещен от 1 до 3 раз заместителями, как определено ниже в Я15;
    Я10 и Я11 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют гетероцикл, выбранный из группы, состоящей из пиперазина, 2-оксопиперазинила, 2-оксо-1,4-диазепанила, 5-оксо-1,4-диазепанила,
    1.4- диазепана и других гетероциклов, содержащих один дополнительный атом азота в кольце, где гетероцикл в случае необходимости замещен на кольцевом углероде от 1 до 3 раз заместителем, выбранным
    12 12 13 13 независимо в каждом случае из группы, состоящей из галогена, циано, -ОЯ , -ΝΚ. Я , -8(О)ПЯ , -С(О)Я13 и С1-С4-алкила, или на дополнительном атоме азота от 1 до 3 раз заместителем, выбранным независимо в каждом случае из группы, состоящей из -8(О)ПЯ13, -С(О)Я13 и С1-С4-алкила, причем каждый С1-С4-алкил в случае необходимости замещен от 1 до 3 раз заместителем, как определено ниже в Я15;
    Я10 и Я11 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют гетероцикл, выбранный из группы, состоящей из пиперазина, 2-оксопиперазинила, 2-оксо-1,4-диазепанила, 5-оксо-1,4-диазепанила,
    1,4-диазепана и других гетероциклов, содержащих один дополнительный атом азота в кольце, где гетероцикл в случае необходимости замещен на дополнительном атоме азота заместителем, выбранным не- 220 019115 зависимо в каждом случае из группы, состоящей из фенила, бензила и 5- или 6-членных ароматических гетероциклов, содержащих 1-3 гетероатома, выбранных из группы, состоящей из кислорода, азота и серы, где каждый фенил, бензил и 5- и 6-членный гетероцикл в случае необходимости замещен от 1 до 3 раз заместителями, как определено ниже в К14; или когда К4 обозначает -ΝΚ10ΚΠ или -С(О)ЫК10КП, тогда К10 или К11 обозначает соединенное мостиковой связью бициклическое кольцо, содержащее 6-12 атомов углерода и в случае необходимости содержащее один или более гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из кислорода, азота и серы, где соединенное мостиковой связью бициклическое кольцо в случае необходимости замещено от 1 до 3 раз заместителями, выбранными из группы, состоящей из С1-С3-алкила, -С(О)К13 и З(О)ПК13, или К10 или К11 обозначает С1-С3-алкил, замещенный соединенным мостиковой связью бициклическим кольцом, содержащим 6-12 атомов углерода и в случае необходимости содержащим один или более гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из кислорода, азота и серы, где соединенное мостиковой связью бициклическое кольцо в случае необходимости замещено от 1 до 3 раз заместителями, выбранными из группы, состоящей из С1-С3-алкила, -С(О)К13 и З(О)ПК13;
    К12 выбран из группы, состоящей из Н, С1-С4-алкила, С3-С6-циклоалкила, С4-С7-циклоалкилалкила и -С(О)К13, где каждый из С1-С4-алкила, С3-С6-циклоалкила, С4-С7-циклоалкилалкила в случае необходимости замещен от 1 до 3 раз заместителями, как определено ниже в К15;
    К13 выбран из группы, состоящей из Н, -ЛК10^.11, С1-С4-алкила, С3-С6-циклоалкила и С4-С7-циклоалкилалкила, где каждый из С1-С4-алкила, С3-С6-циклоалкила, С4-С7-циклоалкилалкила в случае необходимости замещен от 1 до 3 раз заместителями, как определено ниже в К15; или
    К12 и К13, каждый независимо, выбраны из группы, состоящей из фенила, бензила, пиридазинила, пиримидинила, пиразинила, 5- или 6-членных ароматических моноциклических гетероциклов и [5,5]-, [6,5]-, [6,6]- или [6,7]-конденсированных бициклических карбоциклов или гетероциклов, содержащих 1-5 гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из кислорода, азота и серы, в случае необходимости замещенных от 1 до 4 раз заместителями, как определено ниже в К14; или
    К12 и К13 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют гетероцикл, выбранный из группы, состоящей из пиперидина, пирролидина, пиперазина, 1,4-диазепана, морфолина, тиоморфолина и других гетероциклов, содержащих 1-4 гетероатома, выбранных из группы, состоящей из кислорода, азота и серы, где гетероцикл в случае необходимости замещен от 1 до 3 раз заместителем, выбранным независимо в каждом случае из группы, состоящей из галогена, циано, -ОК10, -З(О)ПК10, -С(О)К10, -ЦО^К^К11 и С1-С4-алкила, где каждый С1-С4-алкил в случае необходимости замещен от 1 до 3 раз заместителями, как определено ниже в К15;
    п=0, 1 или 2;
    К14 независимо выбран в каждом случае из заместителя в группе, состоящей из галогена, -КО2, -ОК12, -ЫК^К11, -ЫК12С(О)2К13, -NК12С(О)NК12К13, -З(О)пК13, -ΟΝ, -С(О)К13, С1-С6-алкила,
    С2-С6-алкенила, С2-С6-алкинила, С3-С6-циклоалкила или С4-С7-циклоалкилалкила, где каждый из С1-С6алкила, С2-С6-алкенила, С2-С6-алкинила, С3-С6-циклоалкила или С4-С7-циклоалкилалкила в случае необходимости замещен от 1 до 3 раз заместителями, как определено ниже в К15; и
    К15 независимо выбран в каждом случае из заместителя в группе, состоящей из -СК, галогена, -С(О)К , С1-С3-алкила, -ОК , -ΝΡ К , -З(О)пК , арила и гетероарила, где каждый арил или гетероарил в случае необходимости замещен от 1 до 4 раз заместителями, как определено выше в К14;
    при следующих условиях, что (1) когда К4 обозначает Н, X не может быть фенилом или фенилом, замещенным в пара-положении атомом С1; (2) когда К4 обозначает Н, ОМе или О-бензил, X не может быть фенилом, замещенным в пара-положении тем же самым К4; и (3) когда К2 обозначает 2-(4-нитрофенокси)этил, К5 не может быть ОС(О)ЫМе2;
    либо его оксид или его фармацевтически приемлемая соль.
  45. 45. Соединение по п.44, в котором
    К1 обозначает Н, метил, этил или изопропил;
    К2 обозначает Н, метил или гем-диметил;
    К3 обозначает Н, метил, гидрокси, метокси, фтор, хлор, циано, трифторметил или трифторметокси;
    К5 обозначает Н, фтор, хлор, метил, трифторметил, трифторметокси, циано, гидроксил или метокси; К6 обозначает Н, фтор, хлор, метил, трифторметил, трифторметокси, циано, гидроксил или метокси;
    К7 обозначает Н, гем-диметил или С1-С4-алкил, причем каждый С1-С4-алкил в случае необходимости замещен от 1 до 3 раз заместителями, как определено в К15; и
    К8 обозначает Н или С1-С3-алкил.
  46. 46. Соединение по п.44, в котором
    X обозначает тиофенил, тиазолил, пиридинил, фенил, нафтил, бензо[Ь]тиофенил, бензофуранил, бензо[б][1,3]диоксолил, 2,3-дигидробензо[Ь][1,4]диоксинил, 3,4-дигидро-2Н-бензо[Ь][1,4]оксазинил или 4-метил-3,4-дигидро-2Н-бензо[Ь][1,4]оксазинил, в случае необходимости замещенный от 1 до 3 раз заместителями, выбранными независимо из группы, состоящей из галогена, метокси, циано, трифторметила, трифторметокси, дифторметокси, замещенного С1-С3-алкила, метансульфонила, карбамоила, С1-С3-алкилзамещенного карбамоила и ацетамидо;
    - 221 019115
    В1 обозначает Н, метил, этил, изопропил, 2-гидроксиэтил, 2,2,2-трифторэтил, 2-фторэтил или бензил;
    В2 обозначает Н или гем-диметил;
    В3 обозначает Н или фтор;
    В4 обозначает Н, метокси, гидроксил, метил, фтор, бром, циано, трифторметил, трифторметокси, ацетил, аминометил, 1-аминоциклопропил, морфолинометил, 2-гидроксипропан-2-ил, морфолин-4карбонил, 2-морфолиноэтокси, 2-(диметиламино)этил(метил)амино, 2-гидроксиэтиламино, пиперидин-1ил, пиперидин-2-ил, пирролидин-1-ил, пиперидин-4-ол, морфолино, пиперазин-1-ил, 4-метилпиперазин-
    1- ил, 4-(этилсульфонил)пиперазин-1-ил, 4-(2-(изопропиламино)-2-оксоэтил)пиперазин-1-ил, 4-(пиридин-
    2- ил)пиперазин-1-ил, 4-(пиримидин-2-ил)пиперазин-1-ил, 2-оксопирролидин-1-ил, 2-оксопиперидин-1- ил, 6-метилпиридазин-3-илокси, 6-пиридазин-3-илокси, 1,2,4-оксадиазол-3-ил, 3,5-диметилизоксазол-4ил, 1Н-пиразол-4-ил, 2-цианофенил, 3-цианофенил, 4-цианофенил, (метансульфонил)фенил, пиридинил, аминопиридинил, пиридазин-3-ил, 6-метилпиридазин-3-ил, 6-(трифторметил)пиридазин-3-ил, 6-аминопиридазин-3-ил, 6-(метиламино)пиридазин-3-ил, 6-(диметиламино)пиридазин-3-ил,
    6-морфолинопиридазин-3-ил, 6-(4-гидроксипиперидин-1-ил)пиридазин-3-ил, 6-(4-метилпиперазин-1ил)пиридазин-3-ил, 6-(гидроксиметил)пиридазин-3-ил, 6-(метоксикарбонил)пиридазин-3-ил, пиримидин2-ил, пиримидин-4-ил, пиримидин-5-ил, пиразин-2-ил, 2-оксопиридин-1(2Н)-ил, 6-оксо-1,6дигидропиридазин-3-ил, имидазо[1,2-а]пиридин-6-ил, имидазо[1,2-а]пиразин-3-ил, 3-оксо[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-2(3Н)-ил, 5,6-дигидроимидазо[1,2-а]пиразин-7(8Н)-ил, 3-(трифторметил)-5,6дигидро[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиразин-7(8Н)-ил, [1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-6-ил, [1,2,4]триазоло[4,3а]пиридин-6-ил, 3,3-диметил-2-оксоиндолин-5-ил, 3-метил[1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазинил или [1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазинил;
    В5 обозначает Н или фтор;
    В6 обозначает Н или фтор;
    В7 обозначает Н;
    В8 обозначает Н или С1-С3-алкил.
  47. 47. Соединение по п.44, причем соединение представляет собой (+)-стереоизомер.
  48. 48. Соединение по п.44, причем соединение представляет собой (-)-стереоизомер.
  49. 49. Фармацевтическая композиция, содержащая фармацевтически приемлемый носитель и терапевтически эффективное количество соединения по п.44.
  50. 50. Способ лечения нарушения, которое вызвано или зависит от сниженной доступности норэпинефрина, допамина или серотонина, включающий введение пациенту терапевтически эффективного количества соединения по п.44.
  51. 51. Способ по п.50, дополнительно включающий введение терапевтически эффективного количества антагониста рецептора серотонина 1А, селективного антагониста рецептора нейрокинина-1, предшественника норэпинефрина или их фармацевтически приемлемой соли.
  52. 52. Способ по п.51, в котором антагонистом рецептора серотонина 1А является ААУ 100135 (N-(трет-бутил)-3-[а-(2-метоксифенил)пиперазин-1-ил]-2-фенилпропанамид) или спиперон.
  53. 53. Способ по п.51, в котором предшественником норэпинефрина является Ь-тирозин или Ь-фенилаланин.
  54. 54. Способ по п.50, в котором нарушение выбрано из группы, состоящей из боли в пояснице, нарушений, связанных с дефицитом внимания-гиперактивностью (ЛЭНО), нарушений когнитивной функции, тревожных расстройств, генерализованного тревожного расстройства (САЭ), панического расстройства, биполярного расстройства или маниакальной депрессии или маниакально-депрессивного расстройства, обсессивно-компульсивного расстройства (ОСО), нарушения, связанного с посттравматическим стрессом (РТЗЭ), нарушения, связанного с острым стрессом, социальной фобии, простых фобий, предменструального дисфорического расстройства (РМОО), социального тревожного расстройства (ЗАО), большого депрессивного расстройства (МОП), послеродовой депрессии, дистимии, депрессии, связанной с болезнью Альцгеймера, болезнью Паркинсона или психозом, надъядерного паралича, расстройств пищевого поведения, ожирения, анорексии пегуока, булимии пегуока и синдрома обжорства, аналгезии, нарушений, связанных с токсикоманией, химических зависимостей, никотиновой зависимости, кокаиновой зависимости, алкогольной и амфетаминовой зависимости, синдрома Леш-Найхена, нейродегенеративных заболеваний, болезни Паркинсона, синдрома поздней лютеальной фазы или нарколепсии, психиатрических симптомов, раздражительности, повышенной чувствительности к пренебрежительному отношению, нарушений движения, экстрапирамидального синдрома, расстройств Тика, синдрома беспокойных ног (ВЬЗ), поздней дискинезии, расстройства пищевого поведения, связанного со сном (ЗВЕЭ), синдрома ночного обжорства (ИЕЗ), недержания мочи при стрессе (ЗИГ), мигрени, нейропатической боли, диабетической невропатии, синдрома фибромиалгии (РЗ), синдрома хронической усталости (СРЗ), половой дисфункции, преждевременной эякуляции, мужского полового бессилия и терморегуляторных нарушений.
  55. 55. Способ по п.42 или 54, в котором нарушением является боль в пояснице.
  56. 56. Способ по п.42 или 54, в котором нарушением является нарушение, связанное с дефицитом
    - 222 019115 внимания-гиперактивностью.
  57. 57. Способ по п.42 или 54, в котором нарушением является тревожное расстройство.
  58. 58. Способ по п.42 или 54, в котором нарушением является биполярное расстройство или маниакально-депрессивное расстройство.
  59. 59. Способ по п.42 или 54, в котором нарушением является большое депрессивное расстройство.
  60. 60. Способ по п.42 или 54, в котором нарушением является послеродовая депрессия.
  61. 61. Способ по п.42 или 54, в котором нарушением является дистимия.
  62. 62. Способ по п.42 или 54, в котором нарушением является депрессия, связанная с болезнью Альцгеймера, болезнью Паркинсона или психозом.
  63. 63. Способ по п.42 или 54, в котором нарушением является расстройство пищевого поведения.
  64. 64. Способ по п.42 или 54, в котором нарушением является ожирение.
  65. 65. Способ по п.42 или 54, в котором нарушением является нарушение, связанное с токсикоманией.
  66. 66. Способ по п.42 или 54, в котором нарушением является нейродегенеративное заболевание.
  67. 67. Способ по п.42 или 54, в котором нарушением является болезнь Паркинсона.
  68. 68. Способ по п.42 или 54, в котором нарушением является нейропатическая боль.
  69. 69. Способ по п.42 или 54, в котором нарушением является диабетическая нейропатия.
  70. 70. Способ по п.42 или 54, в котором нарушением является синдром фибромиалгии.
  71. 71. Способ по п.42 или 54, в котором нарушением является половая дисфункция.
  72. 72. Способ по п.42 или 54, в котором нарушением является преждевременная эякуляция.
  73. 73. Способ по п.42 или 54, в котором нарушением является недержание мочи при стрессе.
  74. 74. Способ по п.42 или 54, в котором нарушением является терморегуляторное нарушение.
  75. 75. Способ по п.54, в котором терморегуляторным нарушением являются приступообразные ощущения жара.
  76. 76. Способ получения конечного соединения формул I (А-Е), имеющего следующую структуру:
    где атом углерода, обозначенный *, находится в конфигурации К или 8;
    X обозначает 5- или 6-членный ароматический или неароматический моноциклический карбоцикл или гетероцикл, выбранный из группы, состоящей из фенила, пиридила, 2-оксопиридин-1-ила, пиримидинила, пиридазинила, пиразинила, триазинила, пиранила, пирролила, фуранила, тиофенила, оксазолила, изоксазолила, тиазолила, изотиазолила, пиразолила, имидазолила, оксадиазолила, тиадиазолила, триазолила и тетразолила, в случае необходимости замещенными от 1 до 4 раз заместителями, как определено ниже в К14; или
    X обозначает [5,5]-, [6,5]-, [6,6]- или [6,7]-конденсированный бициклический карбоцикл или гетероцикл, выбранный из группы, состоящей из инденила, инданила, бензофуранила, бензотиофенила, дигидробензотиофенила, дигидробензофуранила, индолила, изоиндолила, индолинила, бензо[1,3]диоксолила, бензооксазолила, бензотиазолила, бензоизотиазолила, бензоизоксазолила, индазолила, бензоимидазолила, бензотриазолила, нафтила, тетрагидронафтила, хинолинила, изохинолинила, хиназолинила, циннолинила, фталазинила, хиноксалинила, бензо[1,2,3]триазинила, бензо[1,2,4]триазинила,
    2,3-дигидробензо[1,4]диоксинила, 4Н-хроменила, дигидробензоциклогептенила, тетрагидробензоциклогептенила, индолизинила, хинолизинила, 6аН-тиено[2,3-й]имидазолила, 1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридинила, имидазо[1,2-а]пиридинила, пиразоло[1,5-а]пиридинила, [1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридинила, тиено[2,3Ь]фуранила, тиено[2,3-Ь]пиридинила, тиено[3,2-Ь]пиридинила, фуро[2,3-Ь]пиридинила, фуро[3,2Ь]пиридинила, тиено[3,2-й]пиримидинила, фуро[3,2-й]пиримидинила, тиено[2,3-Ь]пиразинила, бензо[с][1,2,5]оксадиазолила, бензо[с][1,2,5]тиадиазолила, 3,4-дигидро-2Н-бензо[Ь][1,4]оксазинила, имидазо[1,2-а]пиразинила, 6,7-дигидро-4Н-пиразоло[5,1-с] [1,4]оксазинила, 2-оксо-2,3-дигидробензо[б]оксазолила, 3,3-диметил-2-оксоиндолинила, 2-оксо-2,3-дигидро-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридинила, бензо[с][1,2,5]оксадиазолила, бензо[с][1,2,5]тиадиазолила, [1,2,4]триазоло[4,3-а]пиразинила и 3-оксо[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-2(3Н)-ила, в случае необходимости замещенными от 1 до 4 раз заместителями, как определено ниже в К14;
    К1 обозначает Н, С1-С6-алкил, С2-С6-алкенил, С2-С6-алкинил, С3-С6-циклоалкил или С4-С7-циклоалкилалкил, каждый из которых может быть замещен от 1 до 3 раз заместителями, как определено ниже в К15;
    К2 обозначает Н, С1-С6-алкил, С2-С6-алкенил, С2-С6-алкинил, С3-С6-циклоалкил или С4-С7-циклоалкилалкил, каждый из которых может быть замещен от 1 до 3 раз заместителями, как определено ниже в К15; или
    - 223 019115
    К2 обозначает гем-диметил;
    К3, К5 и К6, каждый независимо, выбраны из группы, состоящей из Н, галогена, -ОК12, ^(О)пК13, -СН -С(О)К13, -ΝΕ/'Έ.11, С1-С6-алкила, С2-С6-алкенила, С2-С6-алкинила, С3-С6-циклоалкила или С4-С7-циклоалкилалкила, где каждый из С1-С6-алкила, С2-С6-алкенила, С2-С6-алкинила, С3-С6-циклоалкила или С4-С7-циклоалкилалкила может быть замещен от 1 до 3 раз заместителями, как определено ниже в К15; или
    К3, К5 и К6, каждый независимо, обозначают 5- или 6-членный моноциклический карбоцикл или гетероцикл или [5,5]-, [6,5]-, [6,6]- или [6,7]-конденсированный бициклический карбоцикл или гетероцикл, содержащий 1-5 гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из кислорода, азота и серы, в случае необходимости замещенный от 1 до 4 раз заместителями, как определено ниже в К14;
    К4 обозначает Н, галоген, -ОК12, ^(О)пК13, -СН, -С(О)К13, -НК10К11, С1-С6-алкил, С2-С6-алкенил, С2-С6-алкинил, С3-С6-циклоалкил или С4-С7-циклоалкилалкил, где каждый из С1-С6-алкила, С2-С6алкенила, С2-С6-алкинила, С3-С6-циклоалкила или С4-С7-циклоалкилалкила может быть замещен от 1 до 3 раз заместителями, как определено ниже в К15;
    К4 обозначает соединенное мостиковой связью бициклическое кольцо, содержащее 6-12 атомов углерода и в случае необходимости содержащее один или более гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из кислорода, азота и серы, где соединенное мостиковой связью бициклическое кольцо в случае необходимости замещено от 1 до 3 раз заместителями, выбранными из группы, состоящей из С1-С3-алкила, -С(О)К13 и ^(О)пК13; или
    К4 обозначает фенил, пиридил, 2-оксопиридин-1-ил, пиримидинил, пиридазинил, пиразинил, триазинил, пиранил, фуранил, пирролил, тиофенил, пиразолил, имидазолил, оксазолил, изоксазолил, тиазолил, изотиазолил, триазолил, оксадиазолил, тиадиазолил, тетразолил, инданил, инденил, индолил, изоиндолил, бензофуранил, бензотиофенил, индолинил, дигидробензофуранил, дигидробензотиофенил, индазолил, бензимидазолил, бензооксазолил, бензотиазолил, бензоизоксазолил, бензоизотиазолил, бензотриазолил, бензо[1,3]диоксолил, нафтил, хинолинил, изохинолинил, хиназолинил, циннолинил, фталазинил, хиноксалинил, 2,3-дигидробензо[1,4]диоксинил, бензо[1,2,3]триазинил, бензо[1,2,4]триазинил, 4Нхроменил, индолизинил, хинолизинил, 6аН-тиено[2,3-б]имидазолил, 1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридинил, имидазо[1,2-а]пиридинил, пиразоло[1,5-а]пиридинил, [1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридинил, [1,2,4]триазоло[1,5-
    a] пиридинил, тиено[2,3-Ь]фуранил, тиено[2,3-Ь]пиридинил, тиено[3,2-Ь]пиридинил, фуро[2,3-
    b] пиридинил, фуро[3,2-Ь]пиридинил, тиено[3,2-б]пиримидинил, фуро[3,2-б]пиримидинил, тиено[2,3Ь]пиразинил, имидазо[1,2-а]пиразинил, 5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1,2-а]пиразинил, 6,7-дигидро-4Нпиразоло [5,1 -с] [ 1,4]оксазинил, 2-оксо-2,3-дигидробензо [б]оксазолил, 3,3-диметил-2-оксоиндолинил, 2-оксо-2,3-дигидро-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридинил, бензо[с][1,2,5]оксадиазолил, бензо[с][1,2,5]тиадиазолил, 3,4-дигидро-2Н-бензо[Ь][1,4]оксазинил, 5,6,7,8-тетрагидро[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиразинил, [1,2,4]триазоло[4,3-а]пиразинил, [1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазинил или 3-оксо[1,2,4]триазоло[4,3а]пиридин-2(3Н)-ил, в случае необходимости замещенные от 1 до 4 раз заместителями, как определено ниже в К14;
    при условии, что для соединений формулы ТА X обозначает в случае необходимости замещенный фенил и К4 обозначает в случае необходимости замещенный моноциклический или бициклический арил или гетероарил;
    при условии, что для соединений формулы ΙΒ X обозначает в случае необходимости замещенный бициклический арил или гетероарил и К4 обозначает в случае необходимости замещенный моноциклический или бициклический арил или гетероарил;
    при условии, что для соединений формулы ГС X обозначает в случае необходимости замещенный фенил и К4 обозначает Н, -ОК12, ^(О)пК13, -С(О)К13, -НК10К11, -СН, галоген или С1-С6-алкил, где каждый из С1-С6-алкилов в случае необходимости замещен от 1 до 3 раз заместителями, как определено ниже в К 15 ; при условии, что для соединений формулы ΙΌ X обозначает в случае необходимости замещенный бициклический арил или гетероарил и К4 обозначает Н, -ОК12, ^(О)пК13, -С(О)К13, -НК10К11, -СН, галоген или С1-С6-алкил, где каждый из С1-С6-алкилов в случае необходимости замещен от 1 до 3 раз заместителями, как определено ниже в К15; и при условии, что для соединений формулы ΙΕ X обозначает в случае необходимости замещенный моноциклический гетероарил и К4 обозначает в случае необходимости замещенный моноциклический или бициклический арил или гетероарил;
    К7 выбран из группы, состоящей из Н, ^(О)пК13, -С(О)К13, С1-С6-алкила, С2-С6-алкенила, С2-С6-алкинила, С3-С6-циклоалкила или С4-С7-циклоалкилалкила, где каждый из С1-С6-алкила, С2-С6-алкенила, С2-С6-алкинила, С3-С6-циклоалкила или С4-С7-циклоалкилалкила может быть замещен от 1 до 3 раз заместителями, как определено ниже в К15;
    К выбран из группы, состоящей из Н, галогена, -ОК , ^(О)пК , -СН, -С(О)К , С2-С6-алкенила, С2-С6-алкинила, С3-С6-циклоалкила или С4-С7-циклоалкилалкила, где каждый из С2-С6-алкенила, С2-С6-алкинила, С3-С6-циклоалкила или С4-С7-циклоалкилалкила может быть замещен от 1 до 3 раз заместителями, как определено ниже в К15; или
    - 224 019115
    К7 и К8 обозначают гем-диметил при условии, что только один из К7 и К8 является гем-диметилом;
    К9 обозначает Н, галоген, -ОК12,-8К10, С1-С6-алкил, -СИ или -ИК10КП, где каждый из С1-С6-алкилов в случае необходимости замещен от 1 до 3 раз заместителями, как определено ниже в К15;
    К10 и К11, каждый независимо, выбраны из группы, состоящей из Н, -С(О)К13, С1-С4-алкила, С3-С6-циклоалкила и С4-С7-циклоалкилалкила, где каждый из С1-С4-алкила, С3-С6-циклоалкила и С4-С7-циклоалкилалкила в случае необходимости замещен от 1 до 3 раз заместителями, как определено ниже в К15;
    К10 и К11, каждый независимо, выбраны из группы, состоящей из фенила, бензила и других 5- или 6-членных моноциклических гетероциклов, где каждый фенил, бензил и 5- или 6-членный моноциклический гетероцикл может быть замещен от 1 до 3 раз заместителями, как определено ниже в К14;
    К10 и К11 вместе с азотом, к которому они присоединены, образуют насыщенный или частично насыщенный моноциклический или конденсированный бициклический гетероцикл, выбранный из группы, состоящей из пиперидина, пирролидина, морфолина, тиоморфолина, [1,2]оксазинана, изоксазолидина, 2-оксопиперидинила, 2-оксопирролидинила, 3-оксоморфолино, 3-оксотиоморфолино,
    5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1,2-а]пиразина, 5,6,7,8-тетрагидро[1,2,4]1риазоло[4,3-а]пиразина и других моноциклических или конденсированных бициклических гетероциклов, содержащих 1-4 гетероатома, выбранных из кислорода, азота и серы, причем гетероцикл присоединен к бензазепиновому ядру через атом азота и в случае необходимости может быть замещен от 1 до 3 раз заместителем, выбранным независимо в каждом случае из группы, состоящей из галогена, циано, -ОК , -ΝΒ К , -8(О)пК , -С(О)К и С1-С4-алкила, где каждый С1-С4-алкил в случае необходимости замещен от 1 до 3 раз заместителями, как определено ниже в К15;
    К10 и К11 вместе с азотом, к которому они присоединены, образуют гетероцикл, выбранный из группы, состоящей из пиперазина, 2-оксопиперазинила, 2-оксо-1,4-диазепанила, 5-оксо-1,4-диазепанила,
    1,4-диазепана и других гетероциклов, содержащих один дополнительный атом азота в кольце, где гетероцикл в случае необходимости замещен на кольцевом атоме углерода от 1 до 3 раз заместителем, выбранным независимо в каждом случае из группы, состоящей из галогена, циано, -ОК12, -ХК12К13, -8(О)пК13, -С(О)К13 и С1-С4-алкила, или на дополнительном атоме азота от 1 до 3 раз заместителем, выбранным независимо в каждом случае из группы, состоящей из -8(О)пК13, -С(О)К13 и С1-С4-алкила, причем каждый С1-С4-алкил в случае необходимости замещен от 1 до 3 раз заместителями, как определено ниже в К15;
    К10 и К11 вместе с азотом, к которому они присоединены, образуют гетероцикл, выбранный из группы, состоящей из пиперазина, 2-оксопиперазинила, 2-оксо-1,4-диазепанила, 5-оксо-1,4-диазепанила,
    1,4-диазепана и других гетероциклов, содержащих один дополнительный атом азота в кольце, где гетероцикл может быть в случае необходимости замещен на дополнительном атоме азота заместителем, выбранным независимо в каждом случае из группы, состоящей из фенила, бензила и 5- или 6-членных ароматических гетероциклов, содержащих 1-3 гетероатома, выбранных из группы, состоящей из кислорода, азота и серы, где каждый фенил, бензил и 5- и 6-членный гетероцикл в случае необходимости может быть замещен от 1 до 3 раз заместителями, как определено ниже в К14; или когда К4 обозначает -ЫК^К11 или -С(О)ХК10К11, тогда К10 или К11 обозначает соединенное мостиковой связью бициклическое кольцо, содержащее 6-12 атомов углерода и в случае необходимости содержащее один или более гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из кислорода, азота и серы, где соединенное мостиковой связью бициклическое кольцо в случае необходимости замещено от 1 до 3 раз заместителями, выбранными из группы, состоящей из С1-С3-алкила, -С(О)К13 и -8(О)пК13, или К10 или К11 обозначает С1-С3-алкил, замещенный соединенным мостиковой связью бициклическим кольцом, содержащим 6-12 атомов углерода и в случае необходимости содержащим один или более гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из кислорода, азота и серы, где соединенное мостиковой связью бициклическое кольцо может быть в случае необходимости замещено от 1 до 3 раз заместителями, выбранными из группы, состоящей из С1-С3-алкила, -С(О)К13 и -8(О)пК13;
    К12 выбран из группы, состоящей из Н, С1-С4-алкила, С3-С6-циклоалкила и С4-С7-циклоалкилалкила и -С(О)К13, где каждый из С1-С4-алкила, С3-С6-циклоалкила и С4-С7-циклоалкилалкила в случае необходимости замещен от 1 до 3 раз заместителями, как определено ниже в К15;
    К13 выбран из группы, состоящей из Н, -ΝΡ10Ρ11, С1-С4-алкила, С3-С6-циклоалкила и С4-С7-циклоалкилалкила, где каждый из С1-С4-алкила, С3-С6-циклоалкила и С4-С7-циклоалкилалкила в случае необходимости замещен от 1 до 3 раз заместителями, как определено ниже в К15; или
    К12 и К13, каждый независимо, выбраны из группы, состоящей из фенила, бензила, пиридазинила, пиримидинила, пиразинила, 5- или 6-членных ароматических моноциклических гетероциклов и [5,5]-, [6,5]-, [6,6]- или [6,7]-конденсированных бициклических карбоциклов или гетероциклов, содержащих 1-5 гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из кислорода, азота и серы, в случае необходимости замещенных от 1 до 4 раз заместителями, как определено ниже в К14; или
    К12 и К13 вместе с азотом, к которому они присоединены, образуют гетероцикл, выбранный из группы, состоящей из пиперидина, пирролидина, пиперазина, 1,4-диазепана, морфолина, тиоморфолина и других гетероциклов, содержащих 1-4 гетероатома, выбранных из группы, состоящей из кислорода, азота
    - 225 019115 и серы, где гетероцикл в случае необходимости замещен от 1 до 3 раз заместителем, выбранным независимо в каждом случае из группы, состоящей из галогена, циано, -ОК10, ^(О)пК10, -С(О)К10, -С(О)ЯК10К11 и С1-С4-алкила, где каждый С1-С4-алкил в случае необходимости замещен от 1 до 3 раз заместителями, как определено ниже в К15;
    η=0, 1 или 2;
    К14 независимо выбран в каждом случае из заместителя в группе, состоящей из галогена, -ΝΘ2, -ОК12, -ΝΚ10Κ11, -ПК12С(О)2К13, -ПК12С(О)ЫК12К13, -δι()!.Γ, -СЫ, -С(О)К13, С!-С6-алкила, С2-С6-алкенила, С2-С6-алкинила, С3-С6-циклоалкила или С4-С7-циклоалкилалкила, где каждый из С1-С6-алкила, С2-С6-алкенила, С2-С6-алкинила, С3-С6-циклоалкила или С4-С7-циклоалкилалкила в случае необходимости может быть замещен от 1 до 3 раз заместителями, как определено ниже в К15; и
    К15 независимо выбран в каждом случае из заместителя в группе, состоящей из -СМ, галогена, -С(О)К , С1-С3-алкила, -ОК , -ПК К , -δ(Ό),Κ , арила и гетероарила, где каждый арил или гетероарил в случае необходимости замещен от 1 до 4 раз заместителями, как определено выше в К14;
    при условии, что (1) когда К4 обозначает Н или С1-4алкокси, X не может быть фенилом; (2) когда К4 обозначает (а) С1-С6-алкил, (Ь) С!-4алкокси, (с) гидроксил, (б) галоген или (е) ΟΝ, X не может быть фенилом, замещенным в пара-положении тем же самым К4; (3) когда любой из К3, К4, К5 и К6 обозначает водород, галоген, пергалогенметил, в случае необходимости замещенный С1-С6-алкил, гидрокси, в случае необходимости замещенный С1-4алкокси, циано, амино, в случае необходимости замещенный моно- или в случае необходимости замещенный ди-С1-С4-алкиламино, ациламино или карбамоил, X не может быть фуранилом, тиенилом, пиразолилом, тетразолилом, изоксазолилом, изотиазолилом,
    1,2,3-оксадиазолилом, 1,2,3-тиадиазолилом, 1,2,4-оксадиазолилом, 1,2,4-тиадиазолилом, 1,3,4оксадиазолилом, 1,3,4-тиадиазолилом, 1,2,5-оксадиазолилом, 1,2,5-тиадиазолилом, бензо[б]изоксазолилом или бензо[б]изотиазолилом; (4) когда К4 обозначает ^(О)пК13, η не может быть 0; и (5) когда К9 обозначает замещенный алкил, К15 не может быть -ХК10К11, либо его оксида или его фармацевтически приемлемой соли, включающий обработку промежуточного соединения формулы к6 х о к3 к2 с получением промежуточного бензазепинона, который взаимодействует с восстановителем с получением конечного соединения; или взаимодействие указанного промежуточного соединения с диизобутилалюминийгидридом, затем боргидридом натрия с получением конечного соединения.
  77. 77. Способ по п.76, включающий предоставление первого промежуточного соединения формулы
    К6 X о обработку первого промежуточного соединения при условиях восстановительного аминирования с первичным амином и восстановителем для получения второго промежуточного соединения формулы к6 х о к3 к2 обработку второго промежуточного соединения с получением промежуточного бензазепинона, который взаимодействует с восстановителем с получением конечного соединения; или взаимодействие указанного второго промежуточного соединения с диизобутилалюминийгидридом, затем боргидридом натрия с получением конечного соединения.
  78. 78. Способ получения конечного соединения формул Ι (Α-Ε), имеющего следующую структуру:
    - 226 019115 где атом углерода, обозначенный *, находится в конфигурации В или 8;
    X обозначает 5- или 6-членный ароматический или неароматический моноциклический карбоцикл или гетероцикл, выбранный из группы, состоящей из фенила, пиридила, 2-оксопиридин-1-ила, пиримидинила, пиридазинила, пиразинила, триазинила, пиранила, пирролила, фуранила, тиофенила, оксазолила, изоксазолила, тиазолила, изотиазолила, пиразолила, имидазолила, оксадиазолила, тиадиазолила, триазолила и тетразолила, в случае необходимости замещенными от 1 до 4 раз заместителями, как определено ниже в В14; или
    X обозначает [5,5]-, [6,5]-, [6,6]- или [6,7]-конденсированный бициклический карбоцикл или гетероцикл, выбранный из группы, состоящей из инденила, инданила, бензофуранила, бензотиофенила, дигидробензотиофенила, дигидробензофуранила, индолила, изоиндолила, индолинила, бензо[1,3]диоксолила, бензооксазолила, бензотиазолила, бензоизотиазолила, бензоизоксазолила, индазолила, бензоимидазолила, бензотриазолила, нафтила, тетрагидронафтила, хинолинила, изохинолинила, хиназолинила, циннолинила, фталазинила, хиноксалинила, бензо[1,2,3]триазинила, бензо[1,2,4]триазинила,
    2,3-дигидробензо[1,4]диоксинила, 4Н-хроменила, дигидробензоциклогептенила, тетрагидробензоциклогептенила, индолизинила, хинолизинила, 6аН-тиено[2,3-й]имидазолила, 1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридинила, имидазо[1,2-а]пиридинила, пиразоло[1,5-а]пиридинила, [1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридинила, тиено[2,3Ь]фуранила, тиено[2,3-Ь]пиридинила, тиено[3,2-Ь]пиридинила, фуро[2,3-Ь]пиридинила, фуро[3,2Ь]пиридинила, тиено[3,2-й]пиримидинила, фуро[3,2-й]пиримидинила, тиено[2,3-Ь]пиразинила, бензо[с][1,2,5]оксадиазолила, бензо[с][1,2,5]тиадиазолила, 3,4-дигидро-2Н-бензо[Ь][1,4] оксазинила, имидазо[1,2-а]пиразинила, 6,7-дигидро-4Н-пиразоло[5,1-с] [1,4]оксазинила, 2-оксо-2,3-дигидробензо[й]оксазолила, 3,3-диметил-2-оксоиндолинила, 2-оксо-2,3-дигидро-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридинила, бензо[с][1,2,5]оксадиазолила, бензо[с][1,2,5]тиадиазолила, [1,2,4]триазоло[4,3-а]пиразинила и 3-оксо[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-2(3Н)-ила, в случае необходимости замещенными от 1 до 4 раз заместителями, как определено ниже в В14;
    В1 обозначает Н, С1-С6-алкил, С2-С6-алкенил, С2-С6-алкинил, С3-С6-циклоалкил или С4-С7-циклоалкилалкил, каждый из которых может быть замещен от 1 до 3 раз заместителями, как определено ниже в В15;
    В2 обозначает Н, С1-С6-алкил, С2-С6-алкенил, С2-С6-алкинил, С3-С6-циклоалкил или С4-С7-циклоалкилалкил, каждый из которых может быть замещен от 1 до 3 раз заместителями, как определено ниже в В15; или
    В2 обозначает гем-диметил;
    В3, В5 и В6, каждый независимо, выбраны из группы, состоящей из Н, галогена, -ОВ12, -8(О)ПВ13, -СН, -С(О)В13, -НВ10В11, С1-С6-алкила, С2-С6-алкенила, С2-С6-алкинила, С3-С6-циклоалкила или С4-С7-циклоалкилалкила, где каждый из С1-С6-алкила, С2-С6-алкенила, С2-С6-алкинила, С3-С6-циклоалкила или С4-С7-циклоалкилалкила может быть замещен от 1 до 3 раз заместителями, как определено ниже в В15; или
    В3, В5 и В6, каждый независимо, обозначают 5- или 6-членный моноциклический карбоцикл или гетероцикл или [5,5]-, [6,5]-, [6,6]- или [6,7]-конденсированный бициклический карбоцикл или гетероцикл, содержащий 1-5 гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из кислорода, азота и серы, в случае необходимости замещенный от 1 до 4 раз заместителями, как определено ниже в В14;
    В4 обозначает Н, галоген, -ОВ12, -8(О)ПВ13, -СН, -С(О)В13, -ЫВ10В11, С1-С6-алкил, С2-С6-алкенил, С2-С6-алкинил, С3-С6-циклоалкил или С4-С7-циклоалкилалкил, где каждый из С1-С6-алкила, С2-С6алкенила, С2-С6-алкинила, С3-С6-циклоалкила или С4-С7-циклоалкилалкила может быть замещен от 1 до 3 раз заместителями, как определено ниже в В15;
    В4 обозначает соединенное мостиковой связью бициклическое кольцо, содержащее 6-12 атомов углерода и в случае необходимости содержащее один или более гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из кислорода, азота и серы, где соединенное мостиковой связью бициклическое кольцо в случае необходимости замещено от 1 до 3 раз заместителями, выбранными из группы, состоящей из С1-С3-алкила, -С(О)В13 и -8(О)ПВ13; или
    В4 обозначает фенил, пиридил, 2-оксопиридин-1-ил, пиримидинил, пиридазинил, пиразинил, триазинил, пиранил, фуранил, пирролил, тиофенил, пиразолил, имидазолил, оксазолил, изоксазолил, тиазолил, изотиазолил, триазолил, оксадиазолил, тиадиазолил, тетразолил, инданил, инденил, индолил, изоиндолил, бензофуранил, бензотиофенил, индолинил, дигидробензофуранил, дигидробензотиофенил, индазолил, бензимидазолил, бензооксазолил, бензотиазолил, бензоизоксазолил, бензоизотиазолил, бензотриазолил, бензо[1,3]диоксолил, нафтил, хинолинил, изохинолинил, хиназолинил, циннолинил, фталазинил, хиноксалинил, 2,3-дигидробензо[1,4]диоксинил, бензо[1,2,3]триазинил, бензо[1,2,4]триазинил, 4Н-хроменил, индолизинил, хинолизинил, 6аН-тиено[2,3-й]имидазолил, 1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридинил, имидазо[1,2-а]пиридинил, пиразоло[1,5-а]пиридинил, [1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридинил, [1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридинил, тиено[2,3-Ь]фуранил, тиено[2,3-Ь]пиридинил, тиено[3,2-Ь]пиридинил, фуро[2,3-Ь]пиридинил, фуро[3,2-Ь]пиридинил, тиено[3,2-й]пиримидинил, фуро[3,2-й]пиримидинил, тиено[2,3-Ь]пиразинил, имидазо[1,2-а]пиразинил, 5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1,2-а]пиразинил, 6,7-дигидро4Н-пиразоло[5,1-с][1,4]оксазинил, 2-оксо-2,3-дигидробензо[й]оксазолил, 3,3-диметил-2-оксоиндолинил,
    - 227 019115
    2- оксо-2,3-дигидро-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридинил, бензо[с][1,2,5]оксадиазолил, бен- зо[с][1,2,5]тиадиазолил, 3,4-дигидро-2Н-бензо[Ь][1,4]оксазинил, 5,6,7,8-тетрагидро[1,2,4]триазоло[4,3а]пиразинил, [1,2,4]триазоло[4,3-а]пиразинил, [1,2,4]триазоло[4,3-Ь]пиридазинил или
    3- оксо[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-2(3Н)-ил, в случае необходимости замещенные от 1 до 4 раз заместителями, как определено ниже в В14;
    при условии, что для соединений формулы X обозначает в случае необходимости замещенный фенил и В4 обозначает в случае необходимости замещенный моноциклический или бициклический арил или гетероарил;
    при условии, что для соединений формулы ГО X обозначает в случае необходимости замещенный бициклический арил или гетероарил и В4 обозначает в случае необходимости замещенный моноциклический или бициклический арил или гетероарил;
    при условии, что для соединений формулы Ю X обозначает в случае необходимости замещенный фенил и В4 обозначает Н, -ОВ12, -8(О)пВ13, -С(О)В13, -НВ10В11, -СН, галоген или С1-С6-алкил, где каждый из С1-С6-алкилов в случае необходимости замещен от 1 до 3 раз заместителями, как определено ниже в В 15 ; при условии, что для соединений формулы ГО X обозначает в случае необходимости замещенный бициклический арил или гетероарил и В4 обозначает Н, -ОВ12, -8(О)пВ13, -С(О)В13, -НВ10В11, -СН, галоген или С1-С6-алкил, где каждый из С1-С6-алкилов в случае необходимости замещен от 1 до 3 раз заместителями, как определено ниже в В15; и при условии, что для соединений формулы ГО X обозначает в случае необходимости замещенный моноциклический гетероарил и В4 обозначает в случае необходимости замещенный моноциклический или бициклический арил или гетероарил;
    В7 выбран из группы, состоящей из Н, -8(О)пВ13, -С(О)В13, С1-С6-алкила, С2-С6-алкенила, С2-С6-алкинила, С3-С6-циклоалкила или С4-С7-циклоалкилалкила, где каждый из С1-С6-алкила, С2-С6-алкенила, С2-С6-алкинила, С3-С6-циклоалкила или С4-С7-циклоалкилалкила может быть замещен от 1 до 3 раз заместителями, как определено ниже в В15;
    В выбран из группы, состоящей из Н, галогена, -ОВ , -8(О)пВ , -СН, -С(О)В , С2-С6-алкенила, С2-С6-алкинила, С3-С6-циклоалкила или С4-С7-циклоалкилалкила, где каждый из С2-С6-алкенила, С2-С6-алкинила, С3-С6-циклоалкила или С4-С7-циклоалкилалкила может быть замещен от 1 до 3 раз заместителями, как определено ниже в В15; или
    В7 и В8 обозначают гем-диметил при условии, что только один из В7 и В8 является гем-диметилом;
    В9 обозначает Н, галоген, -ОВ12, -8В10, С1-С6-алкил, -СН или -НВ10В11, где каждый из С1-С6-алкилов в случае необходимости замещен от 1 до 3 раз заместителями, как определено ниже в В15;
    В10 и В11, каждый независимо, выбраны из группы, состоящей из Н, -С(О)В13, С1-С4-алкила, С3-С6-циклоалкила и С4-С7-циклоалкилалкила, где каждый из С1-С4-алкила, С3-С6-циклоалкила и С4-С7-циклоалкилалкила в случае необходимости замещен от 1 до 3 раз заместителями, как определено ниже в В15;
    В10 и В11, каждый независимо, выбраны из группы, состоящей из фенила, бензила и других 5- или 6-членных моноциклических гетероциклов, где каждый фенил, бензил и 5- или 6-членный моноциклический гетероцикл может быть замещен от 1 до 3 раз заместителями, как определено ниже в В14;
    В10 и В11 вместе с азотом, к которому они присоединены, образуют насыщенный или частично насыщенный моноциклический или конденсированный бициклический гетероцикл, выбранный из группы, состоящей из пиперидина, пирролидина, морфолина, тиоморфолина, [1,2]оксазинана, изоксазолидина, 2-оксопиперидинила, 2-оксопирролидинила, 3-оксоморфолино, 3-оксотиоморфолино,
    5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1,2-а]пиразина, 5,6,7,8-тетрагидро[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиразина и других моноциклических или конденсированных бициклических гетероциклов, содержащих 1-4 гетероатома, выбранных из кислорода, азота и серы, причем гетероцикл присоединен к бензазепиновому ядру через атом азота и в случае необходимости может быть замещен от 1 до 3 раз заместителем, выбранным независимо в каждом случае из группы, состоящей из галогена, циано, -ОВ , -НК В , -8(О)пВ , -С(О)В и С1-С4-алкила, где каждый С1-С4-алкил в случае необходимости замещен от 1 до 3 раз заместителями, как определено ниже в В15;
    В10 и В11 вместе с азотом, к которому они присоединены, образуют гетероцикл, выбранный из группы, состоящей из пиперазина, 2-оксопиперазинила, 2-оксо-1,4-диазепанила, 5-оксо-1,4-диазепанила,
    1,4-диазепана и других гетероциклов, содержащих один дополнительный атом азота в кольце, где гетероцикл в случае необходимости замещен на кольцевом атоме углерода от 1 до 3 раз заместителем, выбранным независимо в каждом случае из группы, состоящей из галогена, циано, -ОВ12, -НВ12В13, -8(О)пВ13, -С(О)В13 и С1-С4-алкила, или на дополнительном атоме азота от 1 до 3 раз заместителем, выбранным независимо в каждом случае из группы, состоящей из -8(О)пВ13, -С(О)В13 и С1-С4-алкила, причем каждый С1-С4-алкил в случае необходимости замещен от 1 до 3 раз заместителями, как определено ниже в В15;
    В10 и В11 вместе с азотом, к которому они присоединены, образуют гетероцикл, выбранный из группы, состоящей из пиперазина, 2-оксопиперазинила, 2-оксо-1,4-диазепанила, 5-оксо-1,4-диазепанила,
    - 228 019115
    1,4-диазепана и других гетероциклов, содержащих один дополнительный атом азота в кольце, где гетероцикл может быть в случае необходимости замещен на дополнительном атоме азота заместителем, выбранным независимо в каждом случае из группы, состоящей из фенила, бензила и 5- или 6-членных ароматических гетероциклов, содержащих 1-3 гетероатома, выбранных из группы, состоящей из кислорода, азота и серы, где каждый фенил, бензил и 5- и 6-членный гетероцикл в случае необходимости может быть замещен от 1 до 3 раз заместителями, как определено ниже в Β14; или когда Β4 обозначает -ΝΒ10ΒΠ или -С(О)КВ10В11, тогда Β10 или Β11 обозначает соединенное мостиковой связью бициклическое кольцо, содержащее 6-12 атомов углерода и в случае необходимости содержащее один или более гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из кислорода, азота и серы, где соединенное мостиковой связью бициклическое кольцо в случае необходимости замещено от 1 до 3 раз заместителями, выбранными из группы, состоящей из С1-С3-алкила, -С(О)В13 и -8(О)пВ13, или Β10 или Β11 обозначает С1-С3-алкил, замещенный соединенным мостиковой связью бициклическим кольцом, содержащим 6-12 атомов углерода и в случае необходимости содержащим один или более гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из кислорода, азота и серы, где соединенное мостиковой связью бициклическое кольцо может быть в случае необходимости замещено от 1 до 3 раз заместителями, выбранными из группы, состоящей из С1-С3-алкила, -С(О)В13 и -8(О)пВ13;
    Β12 выбран из группы, состоящей из Н, С1-С4-алкила, С3-С6-циклоалкила и С4-С7-циклоалкилалкила и -С(О)В13, где каждый из С1-С4-алкила, С3-С6-циклоалкила и С4-С7-циклоалкилалкила в случае необходимости замещен от 1 до 3 раз заместителями, как определено ниже в Β15;
    Β13 выбран из группы, состоящей из Н, -ΝΚ10Β11, С1-С4-алкила, С3-С6-циклоалкила и С4-С7-циклоалкилалкила, где каждый из С1-С4-алкила, С3-С6-циклоалкила и С4-С7-циклоалкилалкила в случае необходимости замещен от 1 до 3 раз заместителями, как определено ниже в Β15; или
    Β12 и Β13, каждый независимо, выбраны из группы, состоящей из фенила, бензила, пиридазинила, пиримидинила, пиразинила, 5- или 6-членных ароматических моноциклических гетероциклов и [5,5]-, [6,5]-, [6,6]- или [6,7]-конденсированных бициклических карбоциклов или гетероциклов, содержащих 1-5 гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из кислорода, азота и серы, в случае необходимости замещенных от 1 до 4 раз заместителями, как определено ниже в Β14; или
    Β12 и Β13 вместе с азотом, к которому они присоединены, образуют гетероцикл, выбранный из группы, состоящей из пиперидина, пирролидина, пиперазина, 1,4-диазепана, морфолина, тиоморфолина и других гетероциклов, содержащих 1-4 гетероатома, выбранных из группы, состоящей из кислорода, азота и серы, где гетероцикл в случае необходимости замещен от 1 до 3 раз заместителем, выбранным независимо в каждом случае из группы, состоящей из галогена, циано, -ОВ10, -8(О)пВ10, -С(О)В10, -С(О)КВ10В11 и С1-С4-алкила, где каждый С1-С4-алкил в случае необходимости замещен от 1 до 3 раз заместителями, как определено ниже в Β15;
    η=0, 1 или 2;
    Β14 независимо выбран в каждом случае из заместителя в группе, состоящей из галогена, ^О^ -ОВ12, -ΝΚ10Β11, -ΝΒΑ^Β13, -КК.12С(О)КК.12К13, -8(О)пВ13, -€Ν, -С(О)В13, С1-С6-алкила, С2-С6алкенила, С2-С6-алкинила, С3-С6-циклоалкила или С4-С7-циклоалкилалкила, где каждый из С1-С6-алкила, С2-С6-алкенила, С2-С6-алкинила, С3-С6-циклоалкила или С4-С7-циклоалкилалкила в случае необходимости может быть замещен от 1 до 3 раз заместителями, как определено ниже в Β15; и
    Β15 независимо выбран в каждом случае из заместителя в группе, состоящей из ΑΝ, галогена, -С(О)В , С1-С3-алкила, -ОВ , -ΝΒ Β , -8(О)пВ , арила и гетероарила, где каждый арил или гетероарил в случае необходимости замещен от 1 до 4 раз заместителями, как определено выше в Β14;
    при условии, что (1) когда Β4 обозначает Н или С1-4алкокси, X не может быть фенилом; (2) когда Β4 обозначает (а) С1-С6-алкил, (Ь) С1-4алкокси, (с) гидроксил, (6) галоген или (е) ίΝ, X не может быть фенилом, замещенным в пара-положении тем же самым Β4; (3) когда любой из Β3, Β4, Β5 и Β6 обозначает водород, галоген, пергалогенметил, в случае необходимости замещенный С1-С6-алкил, гидрокси, в случае необходимости замещенный С1-4алкокси, циано, амино, в случае необходимости замещенный моно- или в случае необходимости замещенный ди-С1-С4-алкиламино, ациламино или карбамоил, X не может быть фуранилом, тиенилом, пиразолилом, тетразолилом, изоксазолилом, изотиазолилом,
    1.2.3- оксадиазолилом, 1,2,3-тиадиазолилом, 1,2,4-оксадиазолилом, 1,2,4-тиадиазолилом,
    1.3.4- оксадиазолилом, 1,3,4-тиадиазолилом, 1,2,5-оксадиазолилом, 1,2,5-тиадиазолилом, бензо[6]изоксазолилом или бензо[6]изотиазолилом; (4) когда Β4 обозначает -8(О)пВ13, η не может быть 0; и (5) когда Β9 обозначает замещенный алкил, Β15 не может быть -ΝΒ10ΒΠ;
    либо его оксида или его фармацевтически приемлемой соли, включающий предоставление первого промежуточного соединения формулы
    - 229 019115 обработку первого промежуточного соединения органоцинковым реактивом для получения второго промежуточного соединения формулы обработку второго промежуточного соединения соляной кислотой для получения третьего промежуточного соединения формулы обработку третьего промежуточного соединения при условиях, восстановительного аминирования с первичным амином и восстановителем для получения четвертого промежуточного соединения формулы обработку четвертого промежуточного соединения с получением промежуточного бензазепинона, который взаимодействует с восстановителем с получением конечного соединения; или взаимодействие указанного промежуточного соединения с диизобутилалюминийгидридом, затем боргидридом натрия с получением конечного соединения.
  79. 79. Способ по п.76, где обработка промежуточного соединения включает гидролиз сложноэфирной группы с последующей внутримолекулярной конденсацией с бензиламиновой группой.
  80. 80. Способ по п.76, где обработка промежуточного соединения включает нагревание в растворителе.
  81. 81. Способ по любому из пп.76-78, где восстановитель выбирают из группы, состоящей из борана, литий-алюмогидрида, триацетоксиборгидрид натрия и боргидрид натрия.
    Евразийская патентная организация, ЕАПВ
    Россия, 109012, Москва, Малый Черкасский пер., 2
EA200800341A 2005-07-15 2006-07-17 Арил- и гетероарилзамещенные тетрагидробензазепины и их применение для блокировки обратного захвата норэпинефрина, допамина и серотонина EA019115B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US70005705P 2005-07-15 2005-07-15
PCT/US2006/027574 WO2007011820A2 (en) 2005-07-15 2006-07-17 Aryl-and heteroaryl-substituted tetrahydrobenzazepines and use thereof to block reuptake of norepinephrine, dopamine, and serotonin

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA200800341A1 EA200800341A1 (ru) 2008-10-30
EA019115B1 true EA019115B1 (ru) 2014-01-30

Family

ID=37669440

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200800341A EA019115B1 (ru) 2005-07-15 2006-07-17 Арил- и гетероарилзамещенные тетрагидробензазепины и их применение для блокировки обратного захвата норэпинефрина, допамина и серотонина

Country Status (17)

Country Link
US (4) US7956050B2 (ru)
EP (1) EP1904069B1 (ru)
JP (2) JP5258561B2 (ru)
KR (3) KR101594898B1 (ru)
CN (1) CN101495184A (ru)
AU (1) AU2006270071B2 (ru)
BR (1) BRPI0613403A2 (ru)
CA (1) CA2615403C (ru)
EA (1) EA019115B1 (ru)
GE (1) GEP20125566B (ru)
IL (3) IL188758A (ru)
MX (1) MX2008000717A (ru)
NZ (1) NZ565111A (ru)
PH (1) PH12014501033A1 (ru)
UA (1) UA95454C2 (ru)
WO (1) WO2007011820A2 (ru)
ZA (1) ZA200800440B (ru)

Families Citing this family (44)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR101389246B1 (ko) * 2004-07-15 2014-04-24 브리스톨-마이어스스퀴브컴파니 아릴- 및 헤테로아릴-치환된 테트라히드로이소퀴놀린, 및 이것의 노르에피네프린, 도파민 및 세로토닌의 재흡수를 차단하기 위한 용도
EP2386554A1 (en) 2005-07-04 2011-11-16 High Point Pharmaceuticals, LLC Compounds active at the histamine H3 receptor
KR101594898B1 (ko) 2005-07-15 2016-02-18 알바니 몰레큘라 리써치, 인크. 아릴- 및 헤테로아릴-치환된 테트라히드로벤자제핀, 및 노르에피네프린, 도파민 및 세로토닌의 재흡수를 차단하기 위한 용도
EP2079732B9 (en) 2006-05-29 2012-03-21 High Point Pharmaceuticals, LLC 3- (1, 3-benz0di0x0l-5-yl) -6- (4-cyclopropylpiperazin-1-yl) -pyridazine, its salts and solvates and its use as histamine h3 receptor antagonist
BRPI0712429A2 (pt) * 2006-05-31 2014-03-11 Hoffmann La Roche Derivados de benzazepina como inibidores de re-captação de monoamina
MX2009011923A (es) * 2007-05-10 2009-11-18 Amr Technology Inc Tetrahidrobenzo-1,4-diazepinas aril- y heteroaril-sustituidas y uso de las mismas para bloquear reabsorcion de norepinefrina, dopamina y serotonina.
KR20100017767A (ko) * 2007-05-10 2010-02-16 에이엠알 테크놀로지, 인크. 아릴옥시- 및 헤테로 아릴옥시-치환된 테트라히드로벤즈아제핀 및 도파민 및 세로토닌의 재흡수를 차단하기 위한 이의 용도
EP2014656A3 (en) 2007-06-11 2011-08-24 High Point Pharmaceuticals, LLC New heteocyclic h3 antagonists
EP2271625B1 (en) 2008-04-01 2012-09-12 Abbott GmbH & Co. KG Tetrahydroisoquinolines, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy
AR071997A1 (es) * 2008-06-04 2010-07-28 Bristol Myers Squibb Co Forma cristalina de 6-((4s)-2-metil-4-(2-naftil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-il)piridazin-3-amina
US9156812B2 (en) 2008-06-04 2015-10-13 Bristol-Myers Squibb Company Crystalline form of 6-[(4S)-2-methyl-4-(2-naphthyl)-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-7-yl]pyridazin-3-amine
FR2932800B1 (fr) 2008-06-20 2015-02-20 Servier Lab Nouveau procede de synthese de la 7,8-dimethoxy-1,3-dihydro- 2h-3-benzazepin-2-one, et application a la synthese de l'ivabradine et de ses sels d'addition a un acide pharmaceutiquement acceptable
DE102008035596A1 (de) * 2008-07-31 2010-02-04 Westfälische Wilhelms-Universität Münster Körperschaft des öffentlichen Rechts Derivate benzoannelierter Stickstoff-Heterocyclen
AR075442A1 (es) 2009-02-16 2011-03-30 Abbott Gmbh & Co Kg Derivados de aminotetralina, composiciones farmaceuticas que las contienen y sus usos en terapia
EA020553B1 (ru) 2009-05-12 2014-12-30 Олбани Молекьюлар Рисерч, Инк. 7-([1,2,4]ТРИАЗОЛО[1,5-α]ПИРИДИН-6-ИЛ)-4-(3,4-ДИХЛОРФЕНИЛ)-1,2,3,4-ТЕТРАГИДРОИЗОХИНОЛИН, ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ НА ЕГО ОСНОВЕ И СПОСОБЫ ЛЕЧЕНИЯ НЕВРОЛОГИЧЕСКИХ И ПСИХИЧЕСКИХ РАССТРОЙСТВ
WO2010132437A1 (en) * 2009-05-12 2010-11-18 Albany Molecular Research, Inc. Aryl, heteroaryl, and heterocycle substituted tetrahydroisoquinolines and use thereof
JP5739415B2 (ja) * 2009-05-12 2015-06-24 ブリストル−マイヤーズ スクウィブ カンパニー （Ｓ）−７−（［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル）−４−（３，４−ジクロロフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンの結晶形態およびその使用
CA2767233A1 (en) * 2009-07-14 2011-01-20 Albany Molecular Research, Inc. 5-ht3 receptor modulators, methods of making, and use thereof
US8364581B2 (en) 2010-05-20 2013-01-29 Huntington Bancshares Incorporated System and method for providing time to cure negative balances in financial accounts while encouraging rapid curing of those balances to a positive net position
US8877794B2 (en) 2010-08-13 2014-11-04 Abbott Laboratories Phenalkylamine derivatives, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy
US9051280B2 (en) 2010-08-13 2015-06-09 AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG Tetraline and indane derivatives, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy
US8883839B2 (en) 2010-08-13 2014-11-11 Abbott Laboratories Tetraline and indane derivatives, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy
US8846743B2 (en) 2010-08-13 2014-09-30 Abbott Laboratories Aminoindane derivatives, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy
US9045459B2 (en) 2010-08-13 2015-06-02 AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG Phenalkylamine derivatives, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy
US9045468B2 (en) 2010-08-17 2015-06-02 Albany Molecular Research, Inc. 2,5-methano- and 2,5-ethano-tetrahydrobenzazepine derivatives and use thereof to block reuptake of norepinephrine, dopamine, and serotonin
US9309200B2 (en) 2011-05-12 2016-04-12 AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG Benzazepine derivatives, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy
JP2014521682A (ja) 2011-08-05 2014-08-28 アッヴィ・ドイチュラント・ゲー・エム・ベー・ハー・ウント・コー・カー・ゲー アミノクロマン、アミノチオクロマンおよびアミノ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン誘導体、これらを含有する医薬組成物、ならびに治療におけるこれらの使用
JP5862353B2 (ja) * 2011-08-05 2016-02-16 東京エレクトロン株式会社 半導体装置の製造方法
US8846741B2 (en) 2011-11-18 2014-09-30 Abbvie Inc. N-substituted aminobenzocycloheptene, aminotetraline, aminoindane and phenalkylamine derivatives, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy
US9365512B2 (en) 2012-02-13 2016-06-14 AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG Isoindoline derivatives, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy
JP5923823B2 (ja) 2012-02-16 2016-05-25 国立大学法人広島大学 アセンジカルコゲノフェン誘導体用中間体及びその合成方法
US9650334B2 (en) 2013-03-15 2017-05-16 Abbvie Inc. Pyrrolidine derivatives, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy
US9656955B2 (en) 2013-03-15 2017-05-23 Abbvie Inc. Pyrrolidine derivatives, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy
EP3057960B1 (en) 2013-10-17 2019-02-27 AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG Aminochromane, aminothiochromane and amino-1,2,3,4-tetrahydroquinoline derivatives, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy
CA2924699A1 (en) 2013-10-17 2015-04-23 AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG Aminotetraline and aminoindane derivatives, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy
RU2571546C1 (ru) * 2014-07-14 2015-12-20 Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Воронежский государственный медицинский университет имени Н.Н. Бурденко" Министерства здравоохранения Российской Федерации Способ дифференцированной диагностики и терапии синдрома ночной еды
KR101674557B1 (ko) * 2015-01-12 2016-11-09 강원대학교산학협력단 우수한 안정성을 가지는 아조메틴 일라이드 제조방법 및 다성분 [5+2] 고리화 첨가반응을 통한 1,4-다이아제핀 유도체 제조방법
CN105906635A (zh) * 2016-06-08 2016-08-31 上海大学 全氟烷基苯并氮杂*并喹喔啉衍生物及其合成方法
US20210017174A1 (en) 2018-03-07 2021-01-21 Bayer Aktiengesellschaft Identification and use of erk5 inhibitor
EA202092490A1 (ru) 2018-04-18 2020-12-23 Констеллейшен Фармасьютикалс, Инк. Модуляторы метилмодифицирующих ферментов, композиции и их применения
CA3100977A1 (en) 2018-05-21 2019-11-28 Constellation Pharmaceuticals, Inc. Modulators of methyl modifying enzymes, compositions and uses thereof
EP3870173A4 (en) 2018-10-24 2022-06-22 Vanderbilt University WDR5 MODULATORS AND INHIBITORS
WO2020247679A1 (en) * 2019-06-04 2020-12-10 Vanderbilt University Wdr5 inhibitors and modulators
BR112022021228A2 (pt) * 2020-04-26 2022-12-06 Jiangsu Nhwa Pharmaceutical Co Ltd Derivado da 1,5-di-hidro-2,4-benzodiazepin-3-ona e aplicação do mesmo

Family Cites Families (251)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3155669A (en) 1962-06-22 1964-11-03 Res Lab Dr C Janssen N V 2, 4, 8-triaza-spiro (4, 5) dec-2-enes
US3155670A (en) 1962-06-22 1964-11-03 Res Lab Dr C Janssen N V 1-oxo-2, 4, 8, triaza-spiro (4, 5) decanes
BE637260A (ru) * 1962-09-11
US3225031A (en) * 1963-07-22 1965-12-21 Schering Corp Phenyl-benzazepines and methods for their manufacture
US3242164A (en) 1964-03-16 1966-03-22 Schering Corp Certain benzazepine compounds and their preparation
GB1242963A (en) 1969-07-17 1971-08-18 Allen & Hanburys Ltd Novel benzazepine derivative
US3642993A (en) 1969-07-17 1972-02-15 Allen & Hanburys Ltd Pharmaceutical composition containing 2-methyl - 5 - phenyl - 1 2-dihydro-3h-2-benzazepine for treatment of a condition associated with anxiety or tension
US3666763A (en) * 1970-01-06 1972-05-30 Hoffmann La Roche 4-phenyl isoquinolines and process for preparing same
CH538477A (de) 1970-01-06 1973-06-30 Hoffmann La Roche Verfahren zur Herstellung von Isochinolin-Derivaten
US3947456A (en) * 1970-01-06 1976-03-30 Hoffman-La Roche Inc. Substituted 4-phenyl isoquinolines
GB1504424A (en) * 1975-08-09 1978-03-22 Beecham Group Ltd Isoquinoline-derived aminoethers
GB1525845A (en) * 1976-07-30 1978-09-20 Ucb Sa 1,2,4,5-tetrahydro-3h-2-benzazepin-3-ones
CS192861B1 (en) 1977-10-10 1979-09-17 Miroslav Rajsner 8-fluor-5/4-fluorphenyl/tetrahydrobenzazepines and lactams thereof
ZA786230B (en) * 1977-12-21 1979-10-31 Smithkline Corp 8 and/or 9 substituted 2-benzazepine compounds
US4340600A (en) * 1980-05-22 1982-07-20 Smithkline Corporation Renal dilating methods and compositions using 4-(3,4-dihydroxyphenyl)-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolines
JPS5913761A (ja) * 1982-07-15 1984-01-24 Sanwa Kagaku Kenkyusho:Kk 新規の５−フエニル−２−ベンザゼピン誘導体及びその製法
US4535186A (en) 1983-04-19 1985-08-13 American Home Products Corporation 2-Phenyl-2-(1-hydroxycycloalkyl or 1-hydroxycycloalk-2-enyl)ethylamine derivatives
DE3333994A1 (de) 1983-09-21 1985-04-04 Troponwerke GmbH & Co KG, 5000 Köln Neue pyridoindolderivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung
JPS6394239A (ja) 1986-10-08 1988-04-25 Konica Corp 色素画像の安定性を改良したハロゲン化銀写真感光材料
US4843071A (en) 1986-12-05 1989-06-27 Serotonin Industries Of Charleston Method and composition for treating obesity, drug abuse, and narcolepsy
KR880007433A (ko) 1986-12-22 1988-08-27 메리 앤 터커 3-아릴옥시-3-치환된 프로판아민
ZA885824B (en) * 1987-08-14 1989-04-26 Merrell Dow Pharma Novel antidepressants
EP0360390A1 (en) 1988-07-25 1990-03-28 Glaxo Group Limited Spirolactam derivatives
MX18467A (es) 1988-11-23 1993-07-01 Pfizer Agentes terapeuticos de quinuclidinas
US4902710A (en) * 1988-12-14 1990-02-20 Eli Lilly And Company Serotonin and norepinephrine uptake inhibitors
US5114976A (en) * 1989-01-06 1992-05-19 Norden Michael J Method for treating certain psychiatric disorders and certain psychiatric symptoms
GB8909209D0 (en) 1989-04-22 1989-06-07 Wyeth John & Brother Ltd Piperazine derivatives
DK67489D0 (da) * 1989-02-14 1989-02-14 Novo Industri As Nye benzazepinderivater
BG49761A1 (en) 1989-04-24 1992-02-14 Vissh Khim T I 4- (4'- chalophenyl)- 2- methyl- 1, 2, 3, 4- tetrahydroisohinolines and method for its preparation
US5164372A (en) 1989-04-28 1992-11-17 Fujisawa Pharmaceutical Company, Ltd. Peptide compounds having substance p antagonism, processes for preparation thereof and pharmaceutical composition comprising the same
FI97540C (fi) 1989-11-06 1997-01-10 Sanofi Sa Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten, aromaattisesti substituoitujen piperidiini- ja piperatsiinijohdannaisten valmistamiseksi
FR2654725B1 (fr) 1989-11-23 1992-02-14 Rhone Poulenc Sante Nouveaux derives de l'isoindolone, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
FR2654726B1 (fr) 1989-11-23 1992-02-14 Rhone Poulenc Sante Nouveaux derives de l'isoindolone et leur preparation.
GB8929070D0 (en) 1989-12-22 1990-02-28 Fujisawa Pharmaceutical Co Peptide compounds,processes for preparation thereof and pharmaceutical composition comprising the same
UA41251C2 (ru) 1990-01-04 2001-09-17 Пфайзер, Інк. Гидрированные азотсодержащие гетероциклические соединения, производные пиперидина, фармацевтическая композиция и способ угнетения активности вещества р в организме
US5232929A (en) 1990-11-28 1993-08-03 Pfizer Inc. 3-aminopiperidine derivatives and related nitrogen containing heterocycles and pharmaceutical compositions and use
US5321032A (en) 1990-02-15 1994-06-14 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Peptide compounds and pharmaceutical compositions thereof
JPH072740B2 (ja) 1990-06-01 1995-01-18 フアイザー・インコーポレイテツド ３―アミノ―２―アリールキヌクリジン
JP2935541B2 (ja) * 1990-06-28 1999-08-16 サントリー株式会社 縮合複素環化合物
BR9106665A (pt) 1990-07-23 1993-06-08 Pfizer Derivados de quinuclidina
YU155791A (sh) 1990-09-25 1994-01-20 Agouron Pharmaceuticals Inc. Antiproliferativna supstituisana triciklična jedinjenja
AU651145B2 (en) 1990-09-28 1994-07-14 Pfizer Inc. Fused ring analogs of nitrogen containing nonaromatic heterocycles
GB9023116D0 (en) 1990-10-24 1990-12-05 Fujisawa Pharmaceutical Co Peptide compounds,processes for preparation thereof and pharmaceutical composition comprising the same
JPH04169906A (ja) 1990-11-01 1992-06-17 Fanuc Ltd Ｃｎｃ装置のプログラム修正方式
JPH04193867A (ja) 1990-11-23 1992-07-13 Nippon Shinyaku Co Ltd イソキノリノール誘導体及び医薬
DE69114117T2 (de) 1990-12-21 1996-03-21 Fujisawa Pharmaceutical Co Neue Verwendung von Peptidderivat.
JPH0733385B2 (ja) 1991-01-10 1995-04-12 フアイザー・インコーポレイテツド 物質ｐの拮抗薬としてのｎ−アルキルキヌクリジニウム塩
DE69220258T2 (de) 1991-02-11 1997-12-18 Merck Sharp & Dohme Azabicyclische Verbindungen, diese enthaltende pharmazeutische Zubereitungen und ihre therapeutische Verwendung
WO1992015585A1 (en) 1991-03-01 1992-09-17 Pfizer Inc. 1-azabicyclo[3.2.2]nonan-3-amine derivatives
RU2105001C1 (ru) 1991-03-26 1998-02-20 Пфайзер Инк. Способ получения замещенных 3-аминопиперидинов
FR2677361A1 (fr) 1991-06-04 1992-12-11 Adir Nouveaux peptides et pseudopeptides, derives de tachykinines, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
JPH0825973B2 (ja) 1991-04-12 1996-03-13 シェリング・コーポレーション アシル補酵素ａ：コレステロールアシルトランスフェラーゼの阻害剤としての二環式アミド
FR2676053B1 (fr) 1991-05-03 1993-08-27 Sanofi Elf Nouveaux composes dialkylenepiperidino et leurs enantiomeres, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant.
FR2676055B1 (fr) 1991-05-03 1993-09-03 Sanofi Elf Composes polycycliques amines et leurs enantiomeres, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant.
FR2676443B1 (fr) 1991-05-17 1993-08-06 Rhone Poulenc Rorer Sa Nouveaux derives de perhydroisoindole et leur preparation.
FR2676442B1 (fr) 1991-05-17 1993-08-06 Rhone Poulenc Rorer Sa Nouveau derives de perhydroisoindole, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
FR2676446B1 (fr) 1991-05-17 1993-08-06 Rhone Poulenc Rorer Sa Nouveaux derives du thiopyranopyrrole, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
FR2676447B1 (fr) 1991-05-17 1993-08-06 Rhone Poulenc Rorer Sa Nouveaux derives du thiopyranopyrrole et leur preparation.
BR9206044A (pt) 1991-05-22 1995-03-01 Pfizer 3-aminoquinuclidinas substituídas
US5292726A (en) 1991-05-22 1994-03-08 Merck & Co., Inc. N,N-diacylpiperazines
DE9290063U1 (de) 1991-05-31 1994-02-24 Pfizer Inc., New York, N.Y. Chinuclidin-Derivate
GB9113219D0 (en) 1991-06-19 1991-08-07 Fujisawa Pharmaceutical Co Peptide compound,processes for preparation thereof and pharmaceutical composition comprising the same
WO1993000331A1 (en) 1991-06-20 1993-01-07 Pfizer Inc. Fluoroalkoxybenzylamino derivatives of nitrogen containing heterocycles
TW202432B (ru) 1991-06-21 1993-03-21 Pfizer
US5288730A (en) 1991-06-24 1994-02-22 Merck Sharp & Dohme Limited Azabicyclic compounds, pharmaceutical compositions containing them and their use in therapy
US5629347A (en) 1991-07-05 1997-05-13 Merck Sharp & Dohme Ltd. Aromatic compounds, pharmaceutical compositions containing them and their use in therapy
EP0536817A1 (en) 1991-07-05 1993-04-14 MERCK SHARP &amp; DOHME LTD. Azabicyclic compounds as tachykinin antagonists
WO1993001169A2 (en) 1991-07-05 1993-01-21 Merck Sharp & Dohme Limited Aromatic compounds, pharmaceutical compositions containing them and their use in therapy
WO1993001159A1 (en) 1991-07-10 1993-01-21 Merck Sharp & Dohme Limited Fused tricyclic compounds, pharmaceutical compositions containing them and their use in therapy
US5610183A (en) 1991-07-10 1997-03-11 Merck, Sharp & Dohme Ltd. Phenylglycine derivatives pharmaceutical compositions containing them and their use in therapy
MY110227A (en) 1991-08-12 1998-03-31 Ciba Geigy Ag 1-acylpiperindine compounds.
US5459270A (en) 1991-08-20 1995-10-17 Merck Sharp & Dohme Limited Azacyclic compounds, processes for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US5098901A (en) * 1991-09-10 1992-03-24 Sterling Drug Inc. Imidazo [1,2-b][2]benzazepine and pyrimido [1,2-b][2]benzazepine antiarrhythmic agents
PT533280E (pt) 1991-09-20 2001-01-31 Glaxo Group Ltd Novas utilizacoes medicas para antagonistas de taquiquinina
DK0607164T3 (da) 1991-09-26 2002-06-17 Pfizer Kondenserede tricykliske nitrogenholdige heterocykliske forbindelser som substans P-receptorantagonister
US5250679A (en) 1991-10-18 1993-10-05 Genentech, Inc. Nonpeptidyl platelet aggregation inhibitors having specificity for the GPIIb III.sub. receptor
JP2553020B2 (ja) 1991-11-07 1996-11-13 吉富製薬株式会社 キヌクリジン化合物およびその医薬用途
EP0613458B1 (en) 1991-11-12 1998-01-07 Pfizer Inc. Acyclic ethylenediamine derivatives as substance p receptor antagonists
CA2083891A1 (en) 1991-12-03 1993-06-04 Angus Murray Macleod Heterocyclic compounds, compositions containing them and their use in therapy
GB9200535D0 (en) 1992-01-10 1992-02-26 Fujisawa Pharmaceutical Co New compound
GB9201179D0 (en) 1992-01-21 1992-03-11 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
US5328927A (en) 1992-03-03 1994-07-12 Merck Sharpe & Dohme, Ltd. Hetercyclic compounds, processes for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
JP2656702B2 (ja) 1992-03-23 1997-09-24 ファイザー製薬株式会社 ペプチド性キヌクリジン
FR2689888B1 (fr) 1992-04-10 1994-06-10 Rhone Poulenc Rorer Sa Nouveaux derives de perhydroisoindole, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
JPH07505648A (ja) 1992-04-15 1995-06-22 メルク　シヤープ　エンド　ドーム　リミテツド アザサイクリック化合物
GB2266529A (en) 1992-05-01 1993-11-03 Merck Sharp & Dohme Tetrahydroisoquinoline derivatives
EP0641328B1 (en) 1992-05-18 2001-11-21 Pfizer Inc. Bridged aza-bicyclic derivatives as substance p antagonists
GB9211193D0 (en) 1992-05-27 1992-07-08 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
IL106142A (en) 1992-06-29 1997-03-18 Merck & Co Inc Morpholine and thiomorpholine tachykinin receptor antagonists, their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US5637699A (en) 1992-06-29 1997-06-10 Merck & Co., Inc. Process for preparing morpholine tachykinin receptor antagonists
US5612336A (en) 1992-07-13 1997-03-18 Merck, Sharp & Dohme Ltd. Heterocyclic amide derivatives as tachykinin antagonists
CA2140343A1 (en) 1992-07-17 1994-02-03 Sean M. Sullivan Method and reagent for treatment of animal diseases
GB2268931A (en) 1992-07-22 1994-01-26 Merck Sharp & Dohme Azabicyclic tachykinin-receptor antagonists
US5561130A (en) 1992-07-28 1996-10-01 Merck Sharp & Dohme Limited Azacyclic compounds
GB2269170A (en) 1992-07-29 1994-02-02 Merck Sharp & Dohme Azatricyclic tachykinin antagonists
WO1994003429A1 (en) 1992-07-31 1994-02-17 Merck Sharp & Dohme Limited Substituted amines as tachykinin receptor antagonists
US5688804A (en) 1992-08-04 1997-11-18 Pfizer Inc. 3-Benzylamino-2-phenyl-piperidine derivatives as substance P receptor antagonists
GB9216911D0 (en) 1992-08-10 1992-09-23 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
DE69329712T2 (de) 1992-08-13 2001-04-12 Warner Lambert Co Tachykinin antagonistes
DE69331103T2 (de) 1992-08-19 2002-03-14 Pfizer Substituierte benzylamin-stickstoff enthaltende nichtaromatische heterocyclen
US5387595A (en) 1992-08-26 1995-02-07 Merck & Co., Inc. Alicyclic compounds as tachykinin receptor antagonists
DE69315920T2 (de) 1992-09-04 1998-06-10 Takeda Chemical Industries Ltd Kondensierte heterozyklische Verbindungen, deren Herstellung und Verwendung
US5563161A (en) 1992-09-10 1996-10-08 Merck Sharp & Dohme Ltd. Alcohols and ethers with aromatic substituents as tachykinin-antagonists
GB9220286D0 (en) 1992-09-25 1992-11-11 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
GB2271566A (en) 1992-10-14 1994-04-20 Merck & Co Inc HIV integrase inhibitors
JP2656699B2 (ja) 1992-10-21 1997-09-24 ファイザー製薬株式会社 置換ベンジルアミノキヌクリジン
GB9222262D0 (en) 1992-10-23 1992-12-09 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
GB9222486D0 (en) 1992-10-26 1992-12-09 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
ATE188472T1 (de) 1992-10-28 2000-01-15 Merck Sharp & Dohme 4-arylmethyloxymethyl piperidine als tachykinin antagonisten
JP2656700B2 (ja) 1992-10-28 1997-09-24 ファイザー製薬株式会社 置換キヌクリジン誘導体
US5554627A (en) 1992-10-30 1996-09-10 Merck, Sharp & Dohme Ltd. Tachykinin antagonists
AU676489B2 (en) 1992-11-12 1997-03-13 Pfizer Inc. Quinuclidine derivative as substance P antagonist
US5261188A (en) 1992-11-23 1993-11-16 The Standard Products Company Belt weatherstrip with bulb
JPH06153997A (ja) 1992-11-27 1994-06-03 Canon Inc 検出信号増幅による標的核酸の検出方法
WO1994013663A1 (en) 1992-12-10 1994-06-23 Pfizer Inc. Aminomethylene substituted non-aromatic heterocycles and use as substance p antagonists
JPH08504435A (ja) 1992-12-14 1996-05-14 メルク シヤープ エンド ドーム リミテツド タキキニン受容体拮抗剤としての４−アミノメチル／チオメチル／スルホニルメチル−４−フェニルピペリジン
GB9226581D0 (en) 1992-12-21 1993-02-17 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
SG63579A1 (en) 1992-12-21 1999-03-30 Smithkline Beecham Corp Bicyclic fibrinogen antagonists
DK154192D0 (da) * 1992-12-23 1992-12-23 Neurosearch As Heterocycliske forbindelser
GB9300051D0 (en) 1993-01-04 1993-03-03 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
US5466689A (en) 1993-02-08 1995-11-14 Takeda Chemical Industries, Ltd. Morpholine derivatives and their use
ES2116583T3 (es) 1993-02-18 1998-07-16 Merck Sharp & Dohme Compuestos azaciclicos, composiciones que los contienen y su uso como antagonistas de taquicininas.
US5674889A (en) 1993-02-22 1997-10-07 Merck, Sharp & Dohme, Ltd. Aromatic compounds, compositions containing them and their use in therapy
EP0687268B1 (en) 1993-03-04 1998-05-27 Pfizer Inc. Spiroazacyclic derivatives as substance p antagonists
US5496833A (en) 1993-04-13 1996-03-05 Merck Sharp & Dohme Limited Piperidine tachykinin receptor antagonists
HU224496B1 (hu) 1993-05-06 2005-10-28 Merrel Dow Pharmaceuticals Inc. Pirrolidin-3-il-alkil-piperidin-származékok és e vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények
IL109646A0 (en) 1993-05-19 1994-08-26 Pfizer Heteroatom substituted alkyl benzylamino-quinuclidines
JPH08511522A (ja) 1993-06-07 1996-12-03 メルク エンド カンパニー インコーポレーテッド ニューロキニンアンタゴニストとしてのスピロ置換アザ環
EP0634402A1 (en) 1993-07-14 1995-01-18 Takeda Chemical Industries, Ltd. Isochinolinone derivatives, their production and use
ATE171945T1 (de) 1993-07-15 1998-10-15 Pfizer Benzyloxychinuclidine als substanz p antagonisten
GB9315808D0 (en) 1993-07-30 1993-09-15 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
TW365603B (en) 1993-07-30 1999-08-01 Rhone Poulenc Rorer Sa Novel perhydroisoindole derivatives, their preparation and pharmaceutical compositions which contain them
GB9317987D0 (en) 1993-08-26 1993-10-13 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
PT719253E (pt) 1993-09-17 2004-07-30 Pfizer Piperidinas 3-amino-5-carboxi-substituidas e pirrolidinas 3-amino-4-carboxi-substituidas como antagonistas de taquicinina
JP2963200B2 (ja) 1993-09-17 1999-10-12 ファイザー・インク． ヘテロアリールアミノおよびヘテロアリールスルホンアミド置換３−ベンジルアミノメチルピペリジン類および関連化合物
IS4208A (is) 1993-09-22 1995-03-23 Glaxo Group Limited 3-(tetrazólýl-benzyl)amínó-piperadidín afleiður
AU7947594A (en) 1993-10-27 1995-05-22 Merck Sharp & Dohme Limited Substituted amides as tachykinin antagonists
US5440033A (en) * 1993-11-09 1995-08-08 Schering Corporation Indolyl-, pyrrolyl- and pyrazolyl substituted benzazepines
US6403577B1 (en) 1993-11-17 2002-06-11 Eli Lilly And Company Hexamethyleneiminyl tachykinin receptor antagonists
IT1271462B (it) 1993-12-03 1997-05-28 Menarini Farma Ind Antagonisti delle tachichinine,procedimento per la loro preparazione e loro impiego in formulazioni farmaceutiche.
IL111960A (en) 1993-12-17 1999-12-22 Merck & Co Inc Morpholines and thiomorpholines their preparation and pharmaceutical compositions containing them
JPH09506898A (ja) 1993-12-21 1997-07-08 イーライ・リリー・アンド・カンパニー 非ペプチドタキキニン受容体アンタゴニスト
EP1462450B1 (en) 1993-12-29 2007-06-13 MERCK SHARP &amp; DOHME LTD. Substituted morpholine derivatives and their use as therapeutic agents
CA2180263C (en) 1993-12-29 2000-05-16 Harry R. Howard, Jr. Diazabicyclic neurokinin antagonists
ATE170174T1 (de) 1994-01-13 1998-09-15 Merck Sharp & Dohme Gem-bissubstituierte azazyclische tachykinin- antagonisten
AU1462795A (en) 1994-01-28 1995-08-15 Merck Sharp & Dohme Limited Aralkylamino substituted azacyclic therapeutic agents
GB9402688D0 (en) 1994-02-11 1994-04-06 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
US5610165A (en) 1994-02-17 1997-03-11 Merck & Co., Inc. N-acylpiperidine tachykinin antagonists
TW385308B (en) 1994-03-04 2000-03-21 Merck & Co Inc Prodrugs of morpholine tachykinin receptor antagonists
FR2718136B1 (fr) 1994-03-29 1996-06-21 Sanofi Sa Composés aromatiques aminés, procédé pour leur obtention et compositions pharmaceutiques les contenant.
US5610145A (en) 1994-04-15 1997-03-11 Warner-Lambert Company Tachykinin antagonists
US5607939A (en) 1994-04-28 1997-03-04 Takeda Chemical Industries, Ltd. Condensed heterocyclic compounds, their production and use
IL113472A0 (en) 1994-04-29 1995-07-31 Lilly Co Eli Non-peptidyl tachykinin receptor antogonists
AU690682B2 (en) 1994-05-05 1998-04-30 Merck Sharp & Dohme Limited Morpholine derivatives and their use as antagonists of tachikinins
CZ325496A3 (en) 1994-05-07 1997-09-17 Boehringer Ingelheim Kg Amino acid derivatives, process for preparing and pharmaceutical compositions containing thereof
AU693898B2 (en) 1994-06-06 1998-07-09 Warner-Lambert Company Tachykinin (NK1) receptor antagonists
CA2150992A1 (en) 1994-06-10 1995-12-11 Philip Arthur Hipskind Cyclohexyl tachykinin receptor antagonists
CA2134038C (en) 1994-06-16 1997-06-03 David Taiwai Wong Potentiation of drug response
NZ289652A (en) 1994-07-12 1998-05-27 Lilly Co Eli (r)-3-(1h-indol-3-yl)-1-[n-(2-methoxybenzyl)acetylamino]-2-[n-(2-(4-( piperidin-1-yl)piperidin-1-yl)acetyl)amino]propane dihydrochloride trihydrate; non-peptidyl tachykinin receptor antagonistic medicaments
CA2154116A1 (en) 1994-07-22 1996-01-23 Philip Arthur Hipskind 1-aryl-2-acetamidopentanone derivatives for use as tachykinin receptor antagonists
GB9415997D0 (en) 1994-08-08 1994-09-28 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
GB9415996D0 (en) 1994-08-08 1994-09-28 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
TW432061B (en) 1994-08-09 2001-05-01 Pfizer Res & Dev Lactams
DE69521208T2 (de) 1994-08-15 2001-11-08 Merck Sharp & Dohme Morpholinderivate und ihre verwendung als therapeutische mittel
JPH10504825A (ja) 1994-08-22 1998-05-12 スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション 二環式化合物
DE4430086A1 (de) 1994-08-25 1996-02-29 Henkel Kgaa Verwendung von Phosphinsäure oder Organophosphonsäuren zur Farbstabilisierung von Estern ungesättigter Carbonsäuren mit 3 - 5 C-Atomen
ATE177095T1 (de) 1994-08-25 1999-03-15 Merrell Pharma Inc Substituierte piperidine für die behandlung von allergischen krankheiten
ATE158568T1 (de) 1994-08-29 1997-10-15 Akzo Nobel Nv Verfahren zur herstellung von quaternären diestern
GB9417956D0 (en) 1994-09-02 1994-10-26 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
IT1271007B (it) 1994-09-13 1997-05-26 Zambon Spa Derivati del 2-ammino-1,2,3,4-tetraidronaftalene attivi sul sistema cardiovascolare
GB9418545D0 (en) 1994-09-15 1994-11-02 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
US5457107A (en) 1994-09-16 1995-10-10 Merck & Co., Inc. Polymorphic form of a tachykinin receptor antagonist
ATE212981T1 (de) 1994-09-30 2002-02-15 Novartis Erfind Verwalt Gmbh 1-acyl-4-aliphatische aminopiperidin verbindungen
TW397825B (en) 1994-10-14 2000-07-11 Novartis Ag Aroyl-piperidine derivatives
FR2725986B1 (fr) 1994-10-21 1996-11-29 Adir Nouveaux derives de piperidine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
EP0709375B1 (en) 1994-10-25 2005-05-18 AstraZeneca AB Therapeutic heterocycles
GB9421709D0 (en) 1994-10-27 1994-12-14 Zeneca Ltd Therapeutic compounds
US6015791A (en) * 1994-11-21 2000-01-18 Cortech Inc. Serine protease inhibitors-cycloheptane derivatives
CA2162786A1 (en) 1994-11-22 1996-05-23 Philip Arthur Hipskind Heterocyclic tachykinin receptor antagonists
FR2727411B1 (fr) 1994-11-30 1997-01-03 Rhone Poulenc Rorer Sa Nouveaux derives de perhydroisoindole, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
IL116323A0 (en) 1994-12-13 1996-03-31 Sandoz Ag Tachykinin antagonists their preparation and pharmaceutical compositions containing them
GB9426103D0 (en) 1994-12-23 1995-02-22 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
JP3925662B2 (ja) 1995-01-12 2007-06-06 グラクソ，グループ，リミテッド タキキニンアンタゴニスト活性を有するピペリジン誘導体
FR2729951B1 (fr) 1995-01-30 1997-04-18 Sanofi Sa Nouveaux composes heterocycliques, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques en contenant
WO1996026190A1 (en) 1995-02-22 1996-08-29 Smithkline Beecham Corporation Integrin receptor antagonists
GB9505491D0 (en) 1995-03-18 1995-05-03 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
GB9505492D0 (en) 1995-03-18 1995-05-03 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
US5554641A (en) 1995-03-20 1996-09-10 Horwell; David C. Nonpeptides as tachykinin antagonists
GB9505692D0 (en) 1995-03-21 1995-05-10 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
ES2194937T3 (es) 1995-03-24 2003-12-01 Takeda Chemical Industries Ltd Compuestos ciclicos, su produccion y uso como antagonistas de los receptores de taquiquinina.
US5565568A (en) 1995-04-06 1996-10-15 Eli Lilly And Company 2-acylaminopropanamides as tachykinin receptor antagonists
KR100414321B1 (ko) 1995-04-13 2004-02-18 아벤티스 파마슈티칼스 인크. 타치키닌수용체길항활성을갖는신규한치환된피페라진유도체
HUP9900822A3 (en) 1995-05-25 1999-11-29 Fujisawa Pharmaceutical Co Piperazine derivatives, process for producing them, pharmaceutical compositions containing them and method for treating tachykinin-mediated diseases
DE19520964A1 (de) 1995-06-08 1996-12-12 Inst Neue Mat Gemein Gmbh Beschichtete anorganische Pigmente, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung
GB9513121D0 (en) 1995-06-28 1995-08-30 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
GB9513118D0 (en) 1995-06-28 1995-08-30 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
GB9513117D0 (en) 1995-06-28 1995-08-30 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
CA2226292C (en) 1995-07-07 2001-12-11 Pfizer Inc. Substituted benzolactam compounds as substance p antagonists
TW340842B (en) 1995-08-24 1998-09-21 Pfizer Substituted benzylaminopiperidine compounds
JP2002534955A (ja) 1995-10-18 2002-10-15 メルク エンド カンパニー インコーポレーテッド シクロペンチルタキキニン受容体アンタゴニスト
DE19541283A1 (de) 1995-11-06 1997-05-07 Boehringer Ingelheim Kg Neue Aminosäurederivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen
GB9523244D0 (en) 1995-11-14 1996-01-17 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
JP2000500760A (ja) 1995-11-23 2000-01-25 メルク シヤープ エンド ドーム リミテツド スピロピペリジン誘導体およびタキキニン拮抗薬としてのその使用
GB9524157D0 (en) 1995-11-25 1996-01-24 Pfizer Ltd Therapeutic agents
RU2135494C1 (ru) 1995-12-01 1999-08-27 Санкио Компани Лимитед Гетероциклические соединения и композиция на их основе, проявляющая антагонистическое действие в отношении рецепторов тахикинина
GB9525296D0 (en) 1995-12-11 1996-02-07 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
ZA9610738B (en) 1995-12-22 1997-06-24 Warner Lambert Co Subtype selective nmda receptor ligands and the use thereof
HU228356B1 (en) 1996-02-22 2013-03-28 Neurosearch As Tropane-derivatives, inhibiting neurotransmitter re-uptake, their preparation, pharmaceutical compositions containing them and use of the compounds
JPH09301953A (ja) 1996-03-12 1997-11-25 Sanwa Kagaku Kenkyusho Co Ltd マロン酸ジアミド誘導体及びその用途
AU715658B2 (en) 1996-04-03 2000-02-10 Merck & Co., Inc. Inhibitors of farnesyl-protein transferase
PL330235A1 (en) 1996-06-21 1999-05-10 Merck Sharp & Dohme Derivatives of spiropiperidine and their application as therapeutic agents
WO1998002432A1 (en) 1996-07-16 1998-01-22 Takeda Chemical Industries, Ltd. Bicyclic compounds for controlling micturition
CA2271116A1 (en) 1996-11-13 1998-05-22 Gregory J. Wells Benzothiazo and related heterocyclic group-containing cysteine and serine protease inhibitors
US5907041A (en) 1997-03-12 1999-05-25 Rhone-Poulenc Inc. Process for preparing pyrazole derivatives
TW527355B (en) 1997-07-02 2003-04-11 Bristol Myers Squibb Co Inhibitors of farnesyl protein transferase
US6121261A (en) 1997-11-19 2000-09-19 Merck & Co., Inc. Method for treating attention deficit disorder
WO1999045013A1 (en) 1998-03-06 1999-09-10 Novo Nordisk A/S 4,5,6,7-TETRAHYDRO-THIENO[3,2-c]PYRIDINE DERIVATIVES
JP2002511414A (ja) 1998-04-09 2002-04-16 ファルマシア・アンド・アップジョン・カンパニー 神経疾患のための新しい治療
TW462964B (en) 1998-05-26 2001-11-11 Sumitomo Pharma Guanidine derivatives for the treatment and prevention of disorders caused by inhibiting hyperactivity of Na/H exchange transport system and process for producing the same
CA2347095A1 (en) * 1998-10-16 2000-04-27 Takeda Chemical Industries, Ltd. Nitrogen-containing condensed heterocyclic derivatives, their production and agent
EP1129068A1 (en) 1998-11-12 2001-09-05 Ariad Pharmaceuticals, Inc. Bicyclic signal transduction inhibitors, composition containing them and uses thereof
CA2347671A1 (en) 1998-12-24 2000-07-06 Dupont Pharmaceuticals Company Succinoylamino benzodiazepines as inhibitors of a.beta. protein production
JP2002536370A (ja) 1999-02-03 2002-10-29 メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド α−Ｖインテグリン受容体拮抗薬としてのベンゾアゼピン誘導体
GB9903671D0 (en) 1999-02-17 1999-04-14 Cenes Ltd Dopamine D-1 receptor agonist compounds
WO2001003680A2 (en) 1999-07-09 2001-01-18 Isis Innovation Limited Compounds for inhibiting diseases and preparing cells for transplantation
DE10028575A1 (de) 2000-06-14 2002-03-14 Basf Ag Integrinliganden
US6410736B1 (en) 1999-11-29 2002-06-25 Pfizer Inc. Biaryl ether derivatives useful as monoamine reuptake inhibitors
EP1246806B1 (en) 1999-11-03 2008-02-27 AMR Technology, Inc. Arly- and heteroaryl-substituted tetrahydroisoquinolines and use thereof to block reuptake of norepinephrine, dopamine and serotonin
EP1246805A1 (en) * 1999-11-03 2002-10-09 Albany Molecular Research, Inc. 4-phenyl-substituted tetrahydroisoquinolines and use thereof to block reuptake of norepinephrine, dopamine and serotonin
AU2001228810A1 (en) 2000-01-26 2001-08-07 Ono Pharmaceutical Co. Ltd. Benzene-fused heterocycle derivatives and drugs containing the same as the active ingredient
WO2002006241A1 (en) * 2000-06-14 2002-01-24 Muscagen Limited 1, 2, 3, 5 -tetrahydrobenzo`c!azepin-4-one derivatives having muscarinic antagonist activity
WO2002004455A2 (en) 2000-07-11 2002-01-17 Albany Molecular Research, Inc 4-phenyl substituted tetrahydroisoquinolines and therapeutic use thereof
FR2819510B1 (fr) * 2001-01-18 2003-10-31 Servier Lab Nouveaux composes cyclo[c] azepane, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui le contiennent
FR2825705B1 (fr) 2001-06-08 2005-05-20 Aventis Pharma Sa Nouveaux composes heterocycliques, leur preparation et leur utilisation comme medicaments, notamment comme anti-bacteriens
US6635675B2 (en) 2001-11-05 2003-10-21 Cypress Bioscience, Inc. Method of treating chronic fatigue syndrome
US6911453B2 (en) * 2001-12-05 2005-06-28 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Substituted 4-phenyltetrahydroisoquinolinium, process for their preparation, their use as a medicament, and medicament containing them
US7812035B2 (en) 2001-12-11 2010-10-12 Sepracor Inc. 4-substituted piperidines, and methods of use thereof
US7057046B2 (en) * 2002-05-20 2006-06-06 Bristol-Myers Squibb Company Lactam glycogen phosphorylase inhibitors and method of use
AU2003227520B9 (en) 2002-05-30 2008-06-26 Neurosearch A/S Triple monoamine reuptake inhibitors for the treatment of chronic pain
GB0224557D0 (en) 2002-10-22 2002-11-27 Glaxo Group Ltd Novel compounds
FR2848210B1 (fr) 2002-12-06 2007-10-19 Aventis Pharma Sa Nouveaux composes heterocycliques, leur preparation et leur utilisation comme medicaments, notamment comme anti-bacteriens et inhibiteurs de beta-lactamases
JPWO2004087131A1 (ja) 2003-03-31 2006-06-29 協和醗酵工業株式会社 鎮咳剤
WO2004089919A1 (ja) 2003-04-02 2004-10-21 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. シクロヘキサンカルボキサミド誘導体
EP1729774A4 (en) 2004-03-09 2009-05-06 Nat Health Research Institutes PYRROLIDINE COMPOUNDS
KR101389246B1 (ko) 2004-07-15 2014-04-24 브리스톨-마이어스스퀴브컴파니 아릴- 및 헤테로아릴-치환된 테트라히드로이소퀴놀린, 및 이것의 노르에피네프린, 도파민 및 세로토닌의 재흡수를 차단하기 위한 용도
US20060111394A1 (en) 2004-11-22 2006-05-25 Molino Bruce F Aryl-and heteroaryl-substituted tetrahydroisoquinolines and use thereof to block reuptake of norepinephrine, dopamine and serotonin
US20060111385A1 (en) 2004-11-22 2006-05-25 Molino Bruce F Novel 4-phenyl substituted tetrahydroisoquinolines and therapeutic use thereof
US20060111393A1 (en) 2004-11-22 2006-05-25 Molino Bruce F 4-Phenyl substituted tetrahydroisoquinolines and use thereof to block reuptake of norepinephrine, dopamine and serotonin
KR101594898B1 (ko) 2005-07-15 2016-02-18 알바니 몰레큘라 리써치, 인크. 아릴- 및 헤테로아릴-치환된 테트라히드로벤자제핀, 및 노르에피네프린, 도파민 및 세로토닌의 재흡수를 차단하기 위한 용도
BRPI0712429A2 (pt) * 2006-05-31 2014-03-11 Hoffmann La Roche Derivados de benzazepina como inibidores de re-captação de monoamina
AU2009305624A1 (en) 2008-10-17 2010-04-22 Exelixis, Inc. Sphingosine-1-phosphate receptor antagonists

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
EUERBY et al., Methylthio Activating Groups in the Synthesis of Tetrahydroisoquinolines and Tetrahydro-2-benzazepines from N-Allyl- and N-Cinnamyl-benzylamines, Journal of Chemical Research (S), pages 40-41, 1987, see example 4f *

Also Published As

Publication number Publication date
CA2615403C (en) 2015-06-16
US9403776B2 (en) 2016-08-02
EP1904069A4 (en) 2010-08-18
EP1904069B1 (en) 2018-06-13
US8791101B2 (en) 2014-07-29
US20110046114A1 (en) 2011-02-24
NZ565111A (en) 2011-10-28
AU2006270071A1 (en) 2007-01-25
US20070021408A1 (en) 2007-01-25
ZA200800440B (en) 2009-12-30
IL216247A (en) 2013-08-29
KR20140018388A (ko) 2014-02-12
EA200800341A1 (ru) 2008-10-30
JP2009508807A (ja) 2009-03-05
KR20150023900A (ko) 2015-03-05
GEP20125566B (en) 2012-07-10
IL188758A (en) 2015-05-31
US20090118260A1 (en) 2009-05-07
EP1904069A2 (en) 2008-04-02
US20140296514A1 (en) 2014-10-02
US20080207595A9 (en) 2008-08-28
MX2008000717A (es) 2008-03-18
KR101589551B1 (ko) 2016-02-02
AU2006270071B2 (en) 2012-02-02
US7956050B2 (en) 2011-06-07
IL188758A0 (en) 2008-08-07
JP5258561B2 (ja) 2013-08-07
PH12014501033A1 (en) 2014-09-22
KR101594898B1 (ko) 2016-02-18
CN101495184A (zh) 2009-07-29
WO2007011820A3 (en) 2009-04-02
IL221326A (en) 2016-07-31
CA2615403A1 (en) 2007-01-25
UA95454C2 (ru) 2011-08-10
JP5485346B2 (ja) 2014-05-07
IL216247A0 (en) 2011-12-29
WO2007011820A2 (en) 2007-01-25
JP2013006867A (ja) 2013-01-10
BRPI0613403A2 (pt) 2009-02-10
KR20080044840A (ko) 2008-05-21

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA019115B1 (ru) Арил- и гетероарилзамещенные тетрагидробензазепины и их применение для блокировки обратного захвата норэпинефрина, допамина и серотонина
US9604960B2 (en) Aryl, heteroaryl, and heterocycle substituted tetrahydroisoquinolines and use thereof
US9096546B2 (en) Aryl- and heteroaryl-substituted tetrahydrobenzo-1,4-diazepines and use thereof to block reuptake of norepinephrine, dopamine, and serotonin
AU2008251558B2 (en) Aryloxy-and heteroaryloxy-substituted tetrahydrobenzazepines and use thereof to block reuptake of norepinephrine, dopamine, and serotonin
US9045468B2 (en) 2,5-methano- and 2,5-ethano-tetrahydrobenzazepine derivatives and use thereof to block reuptake of norepinephrine, dopamine, and serotonin
KR20100087172A (ko) 질환의 치료에 유용한, 니코틴성 아세틸콜린 수용체에 대한 (１,４-디아자-바이시클로[３.２.２]논-６-엔-４-일)-헤테로시클릴-메타논 리간드
AU2012202570B2 (en) Aryl-and heteroaryl-substituted tetrahydrobenzazepines and use thereof to block reuptake of norepinephrine, dopamine, and serotonin

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM

MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): RU