WO2004089919A1 - シクロヘキサンカルボキサミド誘導体 - Google Patents

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Toshiyuki Takahashi
Akio Kanatani
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Banyu Pharmaceutical Co., Ltd.
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    • C07D209/32—Oxygen atoms
    • C07D209/34—Oxygen atoms in position 2

Definitions

  • the present invention is clearly useful in the field of medicine. More specifically, the cyclohexancarpoxamide derivative of the present invention can be used as a neuropeptide Y receptor antagonist as a circulatory system disease, a nervous system disease, a metabolic disease, a reproductive tract disease, a gastrointestinal tract disease, a respiratory tract disease. It is useful as a therapeutic agent for systemic diseases, inflammatory diseases or glaucoma. Background technology
  • Neuropeptide Y (hereinafter referred to as NPY) is a peptide consisting of 36 amino acids and was first isolated from pig brain by Tachimoto et al. In 1982 [Nature, 296, 659 (1982) ]. NPY is widely distributed in the central nervous system and peripheral nervous system, and as one of the most abundant peptides in the nervous system, controls various functions in living organisms. That is, ⁇ ⁇ acts as an appetite-promoting substance in the center and remarkably promotes fat accumulation through secretion of various hormones or nervous system action.
  • NPY neuropeptide Y
  • vasoconstriction including norepinephrine It is known to enhance the action of other vasoconstrictors [British Journal of Pharmacology, Vol. 95, No. 41 9 Page (1988) :! . It has also been reported to promote cardiac hypertrophy associated with an increase in the sympathetic nervous system. Job's America (Proceeding softheNationa 1 Access of Science Science United S ttesof America), 97, 1595 (2000)
  • ⁇ has a wide variety of pharmacological effects via receptors that are partially shared with its analogs, bepidoide ⁇ and pancreatic polyptide. It is known that the pharmacological effects of these ⁇ are elicited through the interaction of at least five types of receptors alone or through interaction [Trendsin Neuroscie nces, 20 vol. 294 (1997)].
  • NPY Y 2 receptor-mediated action is known to inhibit the release of various neurotransmitters at nerve endings [British Journal of Pharmacopoeia (British Journal of Ph. rma colo gy), 102, 41 (1991); Synapse 2, 299 (1988)].
  • the regulation or direct action of these neurotransmitters involves the contraction of blood vessels or vas deferens [The Journal of Pharmacopoeia and Andepermental Therapeutics (The Journal of Pharmacology). Journa 1 of Pharmac. Ology and Experimenta 1 Therapeutics, 261, 863 (1992); British Journal of Pharmacology (British Journal of Pharmacology) ol ogy), vol. 100, p.
  • the NPY Y3 receptor is mainly expressed in the brain stem and heart, and has been reported to be involved in the control of blood pressure and heart rate [The Journal of Pharmacology] Therapeutic Therapeutics (The Journal of Pharmacy and Experimental Therapeutics), 258, 633 (1991); Peptides, 11, 545 (1991) 1990)]. Furthermore, it is known that the adrenal gland is involved in the secretion of catecholamines [The Journal of Pharmaceutical Sciences and Experimental Science Therapeutics (The e J 0 urn) a 1 of Pharmacolology and Expermental Therapeutics), 244, 468 (1988); Life Sciences, 50, PL7 ( 1992)].
  • the NPY Y 4 receptor has a particularly high affinity for pancreatic polypeptides, and its pharmacological effects have been reported to be ⁇ extrinsic secretion and suppression of gastrointestinal motility [Gastroenterology, 85, 141 1 (1983)]. Furthermore, it is known that the secretion of sex hormones is promoted in the center [Endocrinology (Endocrino1ogy), vol. 140, p. 5171 (1999)].
  • the NPY Y5 receptor-mediated action has a remarkable fat storage effect including an appetite-promoting effect [Nature, 382, 168 (1996); American Journal of Physio. Rhythm (Americ an Journa 1 of Phy siol ogy), 277, R 1428 (1999)].
  • involvement in convulsions and epilepsy or involvement in pain and withdrawal symptoms associated with discontinuation of morphine administration and central effects such as regulation of circadian rhythms have been reported [Nature Medicine, Vol. 3, p. 761 (1997); Proceedings, Op., The National Academy, Ob., Sciences, Ob.
  • NPY function is expressed by binding NPY receptors present in the central or peripheral nervous system. Therefore, if the binding of ⁇ ⁇ ⁇ to the ⁇ ⁇ receptor is inhibited, the action of ⁇ ⁇ can be inhibited.
  • ⁇ -related diseases such as angina pectoris, acute depressive heart failure, cardiomyocardial infarction, hypertension, kidney disease, electrolyte abnormalities, and vasoconstriction Organ disorders, such as bulimia, depression, anxiety, convulsions, epilepsy, dementia, pain, alcoholism, withdrawal from drug withdrawal, circadian rhythm modulation, schizophrenia, memory impairment, sleep disorders, Central nervous system diseases such as cognitive disorders, such as obesity, diabetes, hormonal secretions, gout, fatty liver, etc., metabolic diseases such as infertility, premature birth, sexual dysfunction, etc.
  • ⁇ -related diseases such as angina pectoris, acute depressive heart failure, cardiomyocardial infarction, hypertension, kidney disease, electrolyte abnormalities, and vaso
  • Patent Document 1 Examples of the compound that is structurally similar to the compound of the present invention include compounds described in WO02 / 080853 pamphlet (Patent Document 1). However, the document does not disclose or suggest the present invention at all. Disclosure of the invention An object of the present invention is to provide a novel drug having NPY antagonism. The present inventors have found that the general formula (I)
  • Ar 1 is a halogen atom, a nitro group, a lower alkyl group, an octa lower alkyl group, a hydroxy lower alkyl group, a cyclo lower alkyl group, a lower alkenyl group, a 7J acid group, a lower alkoxy group, an octa lower alkoxy group is selected from the group consisting of groups represented by Q-A r 2 - group, lower alkylamino group, a di-lower alkyl Ruamino group, a lower alkylthio group, a force Rupokishiru group, a lower Arukanoiru group, a lower ⁇ alkoxycarbonyl group and Ar 2 means an aryl group or a heteroaryl group which may have a substituent; Ar 2 is an octalogene atom, a cyano group, a lower alkyl group, a halo-lower alkyl group, a hydroxy-low
  • X represents a single bond, a methylene group or an ethylene group
  • Y represents a single bond or one-, one-C (R 1 ) (R 2 )-, One-one C (R 3 ) (R 4 ) —, one C (R 5 ) (R 6 ) one O— or one C (R 7 ) (R 8 ) — C (R 9 ) (R 10 ) —
  • NPY antagonistic action particularly an NPY Y5 receptor antagonistic action
  • has excellent pharmacokinetics such as, for example, the ability to enter the brain or the cerebrospinal fluid.
  • the compound (I) of the present invention has an NPY antagonistic action, particularly an NPYY 5 receptor antagonistic action, and has excellent pharmacokinetics such as cerebral distribution or cerebrospinal fluid distribution, and high safety.
  • NPY various diseases involving NPY, such as angina, acute depressive heart failure, myocardial infarction, hypertension, kidney disease, electrolyte abnormalities, vasospasm, arteriosclerosis, and other cardiovascular diseases, such as bulimia, Central nervous system such as depression, anxiety, convulsions, epilepsy, dementia, pain, alcohol dependence, withdrawal symptoms associated with drug withdrawal, circadian rhythm modulation, schizophrenia, memory impairment, sleep impairment, cognitive impairment Metabolic diseases such as obesity, diabetes, hormonal abnormalities, hypercholesterolemia, hyperlipidemia, gout, and fatty liver, for example, reproductive diseases such as infertility, premature birth, and sexual dysfunction , Gastrointestinal diseases, respiratory diseases Inflammatory disease or glaucoma, etc.
  • bulimia Central nervous system such as depression, anxiety, convulsions, epilepsy, dementia, pain, alcohol dependence, withdrawal symptoms associated with drug withdrawal, circadian rhythm modulation, schizophrenia, memory impairment, sleep impairment, cognitive impairment
  • Metabolic diseases such as obesity, diabetes
  • Atherosclerosis for example, atherosclerosis; hypogonadism; hyperandrogenism; polycystic ovary syndrome; hirsutism; gastrointestinal motility disorders; gastroesophageal reflux associated with obesity; Ventilation syndrome (Pickwick syndrome); sleep apnea syndrome; inflammation; systemic vasculitis; osteoarthritis; insulin resistance; bronchoconstriction; alcohol preference, metabolic syndrome (metabolicsyndrome; syndrome X); Cardiac hypertrophy; Left ventricular hypertrophy; Hypertriglyceridemia; Low HDL cholesterolemia; eg, coronary heart disease (CHD); Cerebrovascular disease, stroke, peripheral vascular disease, sudden death, etc.
  • CHD coronary heart disease
  • Renal system gallbladder disease; cancer (breast cancer, endometrial cancer, colon cancer); shortness of breath; hyperuricemia; reproductive dysfunction; low back pain; anesthetic hypersensitivity; diseases associated with the renal system; Renal abnormalities such as impairment, abnormal substance transport, renal insufficiency; shock; arrhythmia; symptoms related to increased sympathetic activity during or after surgery on the coronary arteries or gastrointestinal tract; for example, cerebral infarction, neurodegeneration, or stroke Diseases related to the brain or central nervous system, such as symptoms related to cerebral vasospasm or cerebral hemorrhage; symptoms related to pain or nociception; gastrointestinal motility, such as various forms of intestinal obstruction, urinary incontinence, and mouth-mouth disease Or diseases related to abnormal secretion; eating disorders such as anorexia nervosa, bulimia; symptoms or diseases related to inflammation; asthma; bronchiolar constriction or hormones such as luteinizing hormone, growth hormone, insulin, luteinizing hormone and the like.
  • the compound (I) of the present invention is useful as an agent for treating, for example, bulimia, obesity, diabetes and the like. 4 004770
  • the present invention relates to a compound represented by the general formula (I), a salt or ester thereof, and a production method and use thereof.
  • Halogen atom means a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom and an iodine atom.
  • “Lower alkyl group” means a linear or branched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, such as methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl.
  • Halo-lower alkyl group means the lower alkyl group in which any substitutable position is substituted by one or more, preferably 1 to 3 identical or different octogen atoms, for example, a fluoromethyl group, Examples include difluoromethyl, trifluoromethyl, 2-fluoroethyl, 1,2-difluoroethyl, chloromethyle, 2-chloroethyl, 1,2-dichloroethyl, bromomethyl, and odomethyl.
  • Hydroxy lower alkyl group J means the lower alkyl group in which any substitutable position is substituted by one or more, preferably one or two hydroxyl groups, such as a hydroxymethyl group and a 2-hydroxy group. Ethyl group, 1-hydroxy-11-methylethyl group, 1,2-dihydroxyethyl group, 3-hydroxypropyl group and the like.
  • Cyclo lower alkyl group means a cycloalkyl group having 3 to 6 carbon atoms, and includes a cyclopropyl group, a cyclobutyl group, a cyclopentyl group, and a cyclohexyl group.
  • “Lower alkenyl group” means a linear or branched alkenyl group having 2 to 6 carbon atoms, for example, vinyl group, 1-propenyl group, 2-propenyl group, isopropyl group, 3-butenyl group, 2-butenyl group, 1-butenyl group, 1-methyl-2-propenyl group, 1-methyl-1-propenyl group, 1-ethyl-1-ethenyl group .. 2-methyl-2-propyl And a 3-methyl-2-butenyl group, a 4-pentenyl group, and the like. 4 004770
  • “Lower alkoxy group” means a straight or branched alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms, for example, methoxy group, ethoxy group, propoxy group, isopropoxy group, butoxy group, sec-butoxy group, isobutoxy group. Group, tert-butoxy group, pentyloxy group, isopentyloxy group, hexyloxy group, isohexyloxy group and the like.
  • Halo-lower alkoxy group means the lower alkoxy group substituted at any substitutable position by one or more, preferably 1 to 3 identical or different halogen atoms, for example, fluoromethoxy Group, difluoromethoxy group, trifluoromethoxy group, 2-fluoroethoxy group, 1,2-difluoroethoxy group, chloromethoxy group, 2-chloroethoxy group, 1,2-dichloroethoxy group, bromomethoxy group And methoxy group.
  • lower alkylamino group means an amino group mono-substituted with the lower alkyl group, for example, methylamino group, ethylamino group, propylamino group, isopropylamino group, butylamino group, sec-butylamino group, tert- A butylamino group is exemplified.
  • Di-lower alkylamino group means an amino group di-substituted with the same or different lower alkyl group, for example, dimethylamino, getylamino, ethylmethylamino, dipropylamino, methylpropylamino, diisopropyl And an amino group.
  • “Lower alkylthio group” means a straight or branched alkylthio group having 1 to 6 carbon atoms, such as methylthio, ethylthio, propylthio, isopropylethyl, butylthio, sec-butylthio. Isopropylthio group, tert-butylthio group, pentylthio group, isopentylthio group, hexylthio group, isohexylthio group and the like.
  • “Lower alkanoyl group” means an alkanoyl group having a lower alkyl group, that is, an alkanoyl group having 2 to 7 carbon atoms, for example, an acetyl group, a propionyl group, a butyryl group, an isoptyryl group, a valeryl group, Examples include an isovaleryl group and a vivalyl group.
  • “Lower alkoxycarbonyl group” refers to an alkoxy group having a lower alkoxy group Cicarbyl group, that is, an alkoxycarbonyl group having 2 to 7 carbon atoms, such as methoxycarbonyl group, ethoxycarbonyl group, propoxycarbonyl group, isopropoxycarbonyl group, butoxycarbonyl group, and isocarbonyl group. Butoxycarbonyl group, tert-butoxycarbonyl group, benzyloxycarbonyl group and the like.
  • aryl group examples include a phenyl group and a naphthyl group.
  • Heteroaryl group refers to a 5- or 6-membered group containing 1 or 2 or more, preferably 1 to 3, heteroatoms selected from the group consisting of an oxygen atom, a nitrogen atom and a sulfur atom.
  • a cyclic aromatic heterocyclic group means, for example, a pyrrolyl group, a furyl group, a phenyl group, an imidazolyl group, a pyrazolyl group, a thiazolyl group, an isothiazolyl group, an oxazolyl group, an isoxazolyl group, a 1,2> 3-triazolyl group, 1,2,4-triazolyl group, tetrazolyl group, oxaziazolyl group, 1,2,3-thiadiazolyl group, 1,2,4-thiadiazolyl group, 1,2,5-thiadiazolyl group, 1, 3,4-thiadiazolyl group, pyridyl group, virazinyl group, pyrimidinyl
  • the “aralkyl group” means the lower alkyl group in which any substitutable position is substituted with one or more, preferably one or two araryl groups, such as a benzyl group, a 2-phenylethyl group, Examples thereof include a 3-phenylethyl group and a 1-phenylethyl group.
  • the “salt” of the compound represented by the general formula (I) means a conventional pharmaceutically acceptable salt, for example, a base addition salt or an amino group or a base in the carbonyl group having a carboxyl group.
  • Basic heterocyclic group having a heterocyclic group Salts of acid addition salts in the ring group can be mentioned.
  • the base addition salt examples include alkali metal salts such as sodium salt and potassium salt; alkaline earth metal salts such as calcium salt and magnesium salt; ammonium salt; for example, trimethylamine salt, triethylamine salt, dicyclohexylamine Organic amine salts such as salts, ethanolamine salts, diethanolamine salts, triethanolamine salts, propylamine salts, N, N, and monodibenzylethylenediamine salts.
  • alkali metal salts such as sodium salt and potassium salt
  • alkaline earth metal salts such as calcium salt and magnesium salt
  • ammonium salt for example, trimethylamine salt, triethylamine salt, dicyclohexylamine
  • Organic amine salts such as salts, ethanolamine salts, diethanolamine salts, triethanolamine salts, propylamine salts, N, N, and monodibenzylethylenediamine salts.
  • the acid addition salts include inorganic acid salts such as hydrochloride, sulfate, nitrate, phosphate, perchlorate, etc .; for example, maleate, fumarate, tartrate, citrate, and ascorbate.
  • Organic acid salts such as trifluoroacetic acid salts; and sulfonic acid salts such as methanesulfonate, isethionate, benzenesulfonate and P-toluenesulfonate.
  • esters of the compound represented by the general formula (I) means, for example, a pharmaceutically acceptable conventional compound having a carboxyl group when the compound has a carboxyl group, such as a methyl group, an ethyl group, and a propyl group.
  • Esters with lower alkyl groups such as isopropyl, butyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl, isopentyl, neopentyl, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, benzyl, phenethyl Esters with lower alkenyl groups such as aralkyl groups, 2-butenyl groups, etc., esters with lower alkoxy lower alkyl groups such as methoxymethyl groups, 2-methoxyethyl groups, 2-ethoxyethyl groups, etc.
  • pivaloyloxymethyl group pivaloyloxymethyl group, 1—pivalo Esters with lower alkanoyloxy lower alkyl groups such as oxexetyl group, esters with lower alkoxy carbonyl lower alkyl groups such as methoxy carbonylmethyl group, isopopenthoxylponylmethyl group, and carboxy lower alkyl groups such as methoxy propyloxy group Esters with 1- (ethoxyethoxycarbonyl) ethyl groups, 1- (cyclohexyloxy-capillonoxy) -lower alkoxycarponyloxy esters, etc.Esters with lower alkyl groups, carbamoyloxymethyl groups, etc.
  • Treatment agent refers to a drug that is used for the treatment and / or prevention of various diseases. '
  • Ar 1 is a halogen atom, a nitro group, a lower alkyl group, a halo lower alkyl group, a hydroxy lower alkyl group, a cyclo lower alkyl group, a lower alkenyl group, a hydroxyl group, a lower alkoxy group, a halo lower alkoxy group, a lower alkyl amino group , a di-lower alkylamino amino group, a lower alkylthio group, Karupoki.
  • sills group optionally have a lower Arukanoiru group, a substituent selected from the group consisting of groups represented by lower alkoxy Shikaruponiru group and one Q-a r 2 A aryl group or a heteroaryl group.
  • Halogen atom nitro group, lower alkyl group, halo lower alkyl group, hydroxy lower alkyl group, cyclo lower alkyl group, lower alkenyl group, hydroxyl group, lower alkoxy group, halo lower alkoxy group, lower alkyl amino group, di lower alkyl amino group, a lower alkylthio group, a force Rupokishiru group, a lower Arukanoiru group may have a substituent selected from the group consisting of groups represented by lower alkoxy force Ruponiru groups and single Q-a r 2, ⁇
  • a aryl group or a heteroaryl group means the unsubstituted aryl group or the heteroaryl group, or the aryl group or the heteroaryl group having a substituent at any substitutable position.
  • the substituent is a halogen atom, a nitro group, a lower alkyl group, an octa-lower alkyl group, a hydroxy lower group.
  • halogen atom for the substituent for example, a fluorine atom, a chlorine atom and the like are preferable.
  • the lower alkyl group for the substituent for example, a methyl group, an ethyl group, a propyl group, H
  • An isopropyl group and the like are preferred.
  • the halo-lower alkyl group for the substituent is, for example, preferably a difluoromethyl group, a trifluoromethyl group.
  • the hydroxy lower alkyl group for the substituent is, for example, preferably a hydroxymethyl group, a 2-hydroxyethyl group, a 1-hydroxy-11-methylethyl group.
  • a cyclo lower alkyl group for the substituent for example, a cyclopropyl group, a cyclobutyl group and the like are preferable.
  • the lower alkenyl group for the substituent is, for example, preferably a pinyl group, a 1-propenyl group, a 2-methyl-1-propenyl group.
  • the lower alkoxy group for the substituent is, for example, preferably a methoxy group, an ethoxy group.
  • the halo-lower alkoxy group for the substituent is, for example, preferably a fluoromethoxy group, a difluoromethoxy group, a trifluoromethoxy group.
  • the lower alkylamino group for the substituent is, for example, preferably a methylamino group, an ethylamino group, a propylamino group.
  • di-lower alkylamino group for the substituent for example, a dimethylamino group, a methylamino group and the like are preferable.
  • the lower alkylthio group for the substituent is, for example, preferably a methylthio group, an ethylthio group.
  • the lower alkanoyl group for the substituent for example, an acetyl group, a propionyl group and the like are preferable.
  • the lower alkoxycarbonyl group for the substituent for example, a methoxycarbonyl group, an ethoxycarbonyl group and the like are preferable.
  • a r 2 represents a halogen atom, Shiano group, a lower alkyl group, eight necked lower alkyl group, a hydroxy lower alkyl group, a hydroxyl group, a low-grade alkoxy group, a halo Q represents an aryl group or a heteroaryl group which may have a substituent selected from the group consisting of a lower alkoxy group, a lower alkylamino group, a di-lower alkylamino group, a lower alkanol group and an aryl group; It means a single bond, a carbonyl group or a group represented by 10-.
  • aryl group or a heteroaryl group which may have a substituent selected from the group consisting of an unsubstituted aryl group or a heteroaryl group; Means a aryl group or a heteroaryl group having a substituent at the position of, wherein the substituent is a halogen atom, a cyano group, a lower alkyl group, an octa lower alkyl group, a hydroxy lower alkyl group, a hydroxyl group, a lower alkoxy group.
  • halogen atom for the substituent for example, a fluorine atom, a chlorine atom and the like are preferable.
  • the lower alkyl group for the substituent for example, a methyl group, an ethyl group, a propyl group, an isopropyl group and the like are preferable.
  • the halo-lower alkyl group for the substituent is, for example, preferably a difluoromethyl group, a trifluoromethyl group.
  • hydroxy lower alkyl group for the substituent for example, a hydroxymethyl group, a 2-hydroxyethyl group, a 1-hydroxy-11-methylethyl group and the like are preferable.
  • the lower alkoxy group for the substituent is, for example, preferably a methoxy group, an ethoxy group.
  • the halo-lower alkoxy group for the substituent is, for example, preferably a fluoromethoxy group, a difluoromethoxy group, a trifluoromethoxy group.
  • the lower alkylamino group for the substituent is, for example, preferably a methylamino group, an ethylamino group.
  • di-lower alkylamino group for the substituent for example, a dimethylamino group, a methylamino group and the like are preferable.
  • the lower alkanol group for the substituent for example, an acetyl group, a propionyl group and the like are preferable.
  • the aryl group of the substituent is, for example, preferably a phenyl group.
  • Preferred examples of the substituent of Ar 2 include a halogen atom, a cyano group, a lower alkyl group, a halo lower alkyl group, a hydroxy lower alkyl group, a hydroxyl group, and a halo lower alkoxy group.
  • the aryl group of Ar 2 is, for example, a phenyl group
  • the heteroaryl group is, for example, an imidazolyl group, a pyridyl group, a benzofuranyl group, a quinolyl group.
  • Q is preferably, for example, a single bond, a carbonyl group, or the like.
  • the group represented by a Q-A r 2 for example phenyl group, 2-Furuo port phenyl group, 3-fluorophenyl group, 4-fluorophenyl group, 2, 3-diphenyl Ruorofeniru group, 2, 4 Difluorophenyl group, 2,5-difluorophenyl group, 3,4-difluorophenyl group, 3,5-difluorophenyl group, 2-chlorophenyl group, 3-chlorophenyl group, 4-chlorophenyl group 2-, 2-cyanophenyl, 3-cyanophenyl, 4-cyanophenyl, 2-methylphenyl, 3-methylphenyl, 4-methylphenyl, 2-fluoro-5-methylphenyl, 3-fluoromethylphenyl Group, 2-trifluoromethylphenyl group, 3-trifluoromethylphenyl group, 4-trifluoromethylphenyl group, 2-methoxyphenyl group, 3-methyl Xyphenyl,
  • a phenyl group, a 2-fluorophenyl group, a 3-fluorophenyl group, a 4-fluorophenyl group, a 3-chlorophenyl group, a 2-methylphenyl Group, 4 Metokishifue group, Benzoiru group, and the like are more preferred arbitrariness.
  • Examples of the substituent of Ar 1 include a genogen atom, a lower alkyl group, a halo-lower alkyl group, a lower alkenyl group, a lower alkoxy group, a di-lower alkylamino group, a lower alkanoyl group, —Q—A r 2 such groups represented, more preferably is suitable groups represented by one Q-a r 2.
  • Examples of the aryl group of Ar 1 include a phenyl group, and examples of the heteroaryl group include a pyrazolyl group, a thiazolyl group, an oxazolyl group, a 1,2,3-triazolyl group, and a 1,2,4-thiadiazolyl group. , 1,3,4-thiadiazolyl group, pyrazinyl group, pyrimigel group and the like, more preferably pyrazolyl group, 1,2,3-triazolyl group and the like, still more preferably pyrazolyl group and the like.
  • Ar 1 may be, for example, a 3-fluorophenyl group, a 4-fluorophenyl group, a 3,4-difluorophenyl group, a 3-chlorophenyl group, a 4-chlorophenyl group, a 3,4-dichlorophenyl group.
  • T, U, V and W are each independently a methine group or a nitrogen atom which may have a substituent selected from the group consisting of a halogen atom, a lower alkyl group, a hydroxyl group and a lower alkoxy group; Wherein at least one of them means the methine group
  • a methine group optionally having a substituent selected from the group consisting of a halogen atom, a lower alkyl group, a hydroxyl group and a lower alkoxy group means an unsubstituted methine group or a methine group having a substituent.
  • the substituent can be selected from the group consisting of an octogen, a lower alkyl group, a hydroxyl group and a lower alkoxy group.
  • halogen atom of the substituent for example, a fluorine atom, a chlorine atom and the like are preferable.
  • the lower alkyl group of the substituent for example, a methyl group and an ethyl group are preferable.
  • the lower alkoxy group of the substituent For example, a methoxy group, an ethoxy group and the like are preferable.
  • a Hagen atom is suitable.
  • T, U, V and W include, for example, a substituent wherein any one of T, U, V and W is selected from the group consisting of a halogen atom, a lower alkyl group, a hydroxyl group and a lower alkoxy group.
  • X represents a single bond, a methylene group or an ethylene group
  • Y is a single bond or —o—, one C (R 1 ) (R 2 ) one, —OC (R 3 ) (R 4 ) —, one C ( R 5 ) (R 6 ) one O or one C (R 7 ) (R 8 ) one C (R 9 ) (R 10 ) means a group represented by one;
  • RR 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 , R 7 , R 8 , R 9 and R 1G each independently represent a hydrogen atom, a hydroxyl group, a lower alkyl group, an aralkyl group or an aryl group.
  • the lower alkyl group for example, a methyl group, an ethyl group, a propyl group and the like, and more preferably a methyl group and the like are preferable.
  • R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 , R 7 , RR 9 and R 10 for example, a benzyl group or the like is suitable.
  • RK R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 , R 7 , R 8 , R 9 and R 10 for example, a phenyl group and the like are preferable.
  • RR 2 , R 3 , R 4 , 5 , R 6 , R 7 , R 8 , R 9 and R 10 are each a hydrogen atom PT / JP2004 / 004770
  • X and Y include, for example, when X is a single bond and Y is a group represented by —O—; when X is a methylene group and Y is a single bond; When Y is a group represented by —C (R 1 ) (R 2 ) -1 , and the like.
  • a group represented by N (B-1) and the like are preferable.
  • Ra represents a hydrogen atom, an halogen atom, a lower alkyl group, a hydroxyl group or a lower alkoxy group, and Ar 1 has the above-mentioned meaning] and a compound represented by the general formula (I-b )
  • R b represents a hydrogen atom, a halogen atom, a lower alkyl group, a hydroxyl group or a lower alkoxy group
  • Ar 1 has the above-mentioned meaning. Included in the compound to be prepared.
  • R a and R b a hydrogen atom or the like is preferable.
  • the compound of the present invention may have stereoisomers or tautomers such as optical isomers, diastereoisomers, and geometric isomers depending on the mode of the substituents. It also includes stereoisomers, tautomers and mixtures thereof.
  • the compound represented by the general formula (I) includes two types of stereoisomers, a cis isomer represented by the general formula (1-1) or a trans isomer represented by the general formula (I-12). Although present, the cis form is more preferred.
  • prodrugs of the compounds of the present invention also fall within the scope of the present invention.
  • such prodrugs will be functional derivatives of the compounds of the present invention which are readily convertible in vivo into the required compound. Therefore, in the method for treating various diseases according to the present invention, the term “administration” refers to not only administration of the specified compound but also conversion to the specified compound in vivo after administration to a patient. Including administration of the compound.
  • Conventional methods for the selection and preparation of suitable prodrug derivatives are described, for example, in "Design of Prodrug sed. H. Bundgaard, Elsevier, 1985," which is hereby incorporated by reference. Metabolites of these compounds, including the active compounds produced by placing the compounds of the present invention in a biological milieu, fall within the scope of the present invention.
  • Cis-1-N [1-1 (2-fluorophenyl) 1-1H-pyrazole-13-yl] 1-14-1 (2-oxo-1-6-aza-2,3-dihydrobenzoxazole-3 -— ⁇ f) cis-1 4-1 ⁇ 2-oxo-1 6-aza 2,3-dihydrobenzoxoxazole-3-yl) — N— (5-phenyl-1,3,4-thiadiazo-2-yl) Le) cyclohexanol lipoxamide,
  • Cis-1N [1— (3-chlorophenyl) 1-1H—pyrazole-3-yl] 1-141 (2-oxo-1-6-aza-1, 2,3-dihydrobenzoxazole-3 _y Le) cyclohexanol lipoxamide,
  • Cis-1-41 (2-oxo-6-aza-2,3-dihydrobenzoxoxazole-3-yl) -N- (5-phenyl-1,2,4-thiadiazo-3-yl) cyclo Hexanecarboxamide,
  • Cis-1-N [1- (2-fluorophenyl) —1H—pyrazol-3-yl] — 4- (3-oxo-1-5-azaisoindoline-2-yl) cyclohexanecarboxamide,
  • Cis _N_ [2- (2,4-difluorophenyl) —2H—1,2,3-triazol-4r] 1-41 (2-oxo-1-6-aza—2,3-dihydrobenzox Sasol to 31-yl) Hexanecarboxamide,
  • the compound (I) of the present invention can be produced, for example, by the following production methods or the methods shown in Examples. However, the production method of the compound (I) of the present invention is not limited to these reaction examples.
  • Ar lp is a halogen atom, a nitro group, a lower alkyl group, a halo-lower alkyl group
  • An aryl group or a heterocyclic group which may have a substituent selected from the group consisting of a hydroxy lower alkyl group, a hydroxyl group, a lower alkylamino group and a carboxyl group, which may be protected.
  • Ar 2p represents a halogen atom, a cyano group, a lower alkyl group, an octa-lower alkyl group, a lower alkoxy group, a lower-alkoxy group, a di-lower alkylamino group, a lower alkanoyl group and an aryl group, and A group consisting of a hydroxy lower alkyl group, a hydroxyl group and a lower alkylamino group Ri may have selected the location substituent, it means a Ariru or heteroaryl group; Q p represents a single bond
  • R lp , R 2p , R 3p , R 4p , .R 5p , R 6p , R 7p , R 8p , R 9p and R 10p are each independently a hydrogen atom, and may be protected.
  • the amino group, the hydroxyl group, the carboxyl group, the oxo group, and the carbonyl group are:
  • the reaction can be carried out, as appropriate, after protecting with a protecting group for an amino group, a protecting group for a hydroxyl group, a protecting group for a carboxyl group, or a protecting group for an oxo group or a carbonyl group, and the protecting group can be removed after the reaction.
  • protecting group for an amino group examples include a benzyl group, a P-methoxybenzyl group,
  • Aralkyl groups such as 3,4-dimethoxybenzyl group, ⁇ -nitrobenzyl group, p-nitrobenzyl group, benzhydryl group, and trityl group; for example, formyl group, acetyl group, propionyl group, butyryl group, and vivaloyl group
  • Lower alkanol groups such as benzoyl groups; arylalkanol groups such as phenylacetyl group and phenoxyacetyl group; lower alkoxycarbonyl groups such as methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, propyloxycarbonyl, tert-butoxycarbonyl and the like.
  • An aralkyloxycarbonyl group such as a benzyloxycarbonyl group, a p-nitrobenzyloxycarbonyl group or a phenethyloxycarbonyl group; a lower alkylsilyl group such as a trimethylsilyl group or a tert-butyldimethylsilyl group;
  • an acetyl group, a bivaloyl group, a benzoyl group, an ethoxycarbonyl group, a tert-butoxycarbonyl group and the like are preferable.
  • hydroxyl protecting group examples include lower alkyl groups such as methyl group, ethyl group, propyl group, isopropyl group and tert-butyl group; lower alkyl silyl groups such as trimethylsilyl group and tert-butyldimethylsilyl group
  • methoxyme Lower alkoxymethyl groups such as tyl group and 2-methoxyethoxymethyl group; for example, tetrahydropyranyl group; for example, trimethylsilylethoxymethyl group; for example, benzyl group, p-methoxybenzyl group, 2,3-dimethoxybenzyl group, o—
  • Aralkyl groups such as ditrobenzyl group, p-nitrobenzyl group, and trityl group
  • acyl groups such as formyl group and acetyl group; especially methyl group, methoxymethyl group, and tetrahydrovinylyl group
  • protecting group for a carbonyl group examples include lower alkyl groups such as methyl group, ethyl group, propyl group, isopropyl group and tert-butyl group; lower haloalkyl groups such as 2,2,2-trichloroethyl group and the like.
  • a lower alkenyl group such as a 2-propenyl group; an aralkyl group such as a benzyl group, a p-methoxybenzyl group, a p-nitropentyl group, a benzhydryl group, and a trityl group; Preferred are an ethyl group, a tert-butyl group, a 2-propenyl group, a benzyl group, a p-methoxybenzyl group, a benzhydryl group and the like.
  • protecting group for an oxo group or a carbonyl group examples include acetal such as ethylene ketal, trimethylene getal, and dimethyl ketal, and ketone.
  • the method for removing the protecting group varies depending on the type of the protecting group and the stability of the target compound (I). For example, a method described in the literature [Protective Groups, In'Organic Synthesis (Protective Group Synthesis). Organic Synthesis;), TW Green, TW Greene, John Wiyey & Sons (1981), or a method analogous thereto.
  • the solvolysis used that is, for example, acts with 0.01 mol to a large excess of acid, preferably trifluoroacetic acid, formic acid, hydrochloric acid, etc., or an equimolar to large excess of a base, preferably potassium hydroxide, calcium hydroxide, etc.
  • the method for this is a chemical reduction using a metal hydride or a catalytic reduction using a palladium-carbon catalyst, a Raney nickel catalyst or the like.
  • the reaction between the compound represented by the general formula (II) and the carboxylic acid represented by the general formula (III) is usually performed based on 1 mol of the compound represented by the general formula (II) 0.5 mol to excess mol, preferably 1 mol to 1 mol of the carboxylic acid represented by Performed with 5 moles.
  • the reaction is usually carried out in an inert solvent.
  • the inert solvent for example, methylene chloride-chloroform tetrahydrofuran, dimethylformamide, pyridine and the like, or a mixed solvent thereof and the like are suitable.
  • the above reaction is preferably carried out in the presence of a condensing agent.
  • the condensing agent include N, N'-dicyclohexylcarboimide, N, N'-diisopropyl lipoimide, and 1- (3-dimethylamine).
  • Carbonyldiimidazole and the like can be used.
  • the condensing agent can be used in an amount of usually 1 mol to an excess mol, preferably 1 mol to 1.5 mol, per 1 mol of the compound represented by the general formula (III).
  • the reaction temperature is usually between 150 and 100 ° C, preferably between 20 and 50 ° C.
  • the reaction time is generally 30 minutes to 7 days, preferably 1 hour to 24 hours.
  • the compound represented by the general formula (I) can also be manufactured.
  • the reactive derivative of the carboxylic acid represented by the general formula (II) for example, an acid halide, a mixed acid anhydride, an active ester, an active amide and the like are used.
  • the acid halide of the carboxylic acid of the general formula (III) can be obtained by reacting the carboxylic acid of the general formula (III) with a halogenating agent according to a conventional method.
  • a halogenating agent include thionyl chloride, phosphorus trichloride, phosphorus pentachloride, oxychlorinated phosphorus, phosphorus tribromide, oxalyl chloride, and phosgene.
  • the mixed anhydride of the carboxylic acid of the general formula (III) is The compound can be obtained by reacting an acid with an alkyl carbonate such as ethyl ethyl carbonate and an aliphatic carboxylic acid chloride such as bivaloyl chloride in a conventional manner.
  • an alkyl carbonate such as ethyl ethyl carbonate
  • an aliphatic carboxylic acid chloride such as bivaloyl chloride
  • the active ester of the carboxylic acid of the general formula (III) can be prepared by converting the carboxylic acid of the general formula (III) according to a conventional method, for example, using ⁇ , ⁇ '-dicyclohexylcarposimide, 1- (3-dimethylaminopropyl) -3 4-hydroxy compounds such as 1-hydroxysuccinimide, 1-hydroxyphthalimide, 1-hydroxybenzotriazole, and the like; 4-nitrophenol, 2,4-dinitro It can be obtained by reacting with phenol compounds such as phenol, 2,4,5-trichlorophenol, pentachlorophenol and the like.
  • the active amide of the carboxylic acid of the general formula (III) can be prepared by converting a carboxylic acid of the general formula (III) according to a conventional method, for example, with 1,1′-one-potyldiimidazole, 2-methylimidazole) can be obtained by reacting the compound represented by the general formula (II) with the reactive derivative of the carboxylic acid represented by the general formula (III).
  • the reactive derivative of the carboxylic acid represented by the general formula (III) is used in an amount of 0.5 mol to excess mol, preferably 1 mol to 1.5 mol, per 1 mol of the compound represented by the formula (II). Done.
  • the reaction is usually performed in an inert solvent
  • suitable examples of the inert solvent include, for example, methylene chloride, chloroform, tetrahydrofuran, dimethylformamide, pyridine and the like, or a mixed solvent thereof.
  • the above reaction proceeds even in the absence of a base, but is preferably performed in the presence of a base to promote the reaction more smoothly.
  • the base examples include organic bases such as trieduramine, diisopropylethylamine, pyridine, and dimethylaminopyridine, and inorganic bases such as sodium hydroxide, potassium hydroxide, sodium carbonate, potassium carbonate, and sodium hydrogencarbonate. Can be used.
  • organic bases such as trieduramine, diisopropylethylamine, pyridine, and dimethylaminopyridine
  • inorganic bases such as sodium hydroxide, potassium hydroxide, sodium carbonate, potassium carbonate, and sodium hydrogencarbonate. Can be used.
  • the base is preferably used in an amount of 1 mol or an excess mol per 1 mol of the compound represented by the general formula (II).
  • the salt The group can be used as both a solvent and a base.
  • the reaction temperature is usually between ⁇ 50 and 100 ° C., preferably between 20 and 50 ° C.
  • the reaction time is generally 5 minutes to 7 days, preferably 30 minutes to 24 hours.
  • the compound of the general formula (I) can be easily isolated and purified by ordinary separation means.
  • Examples of such means include solvent extraction, recrystallization, column chromatography, preparative thin-layer chromatography, and the like.
  • These compounds can be converted into a pharmaceutically acceptable salt or ester by a conventional method, and conversely, the conversion of the salt or ester into a free conjugate can be performed according to a conventional method.
  • the compound represented by the general formula (II) or (III) can be produced, for example, by using a commercially available product, or by appropriately combining the following methods or the methods described in Examples as needed.
  • R represents a lower alkyl group or an aralkyl group
  • tu V and w represent Has the meaning of
  • This production method is a compound represented by general formula (III), wherein X is a single bond and y is a group represented by —O—, that is, a compound represented by general formula UII-1) It is a method of manufacturing a product.
  • the compound is obtained by reacting a compound represented by the general formula ⁇ with a compound represented by the general formula _ to obtain a compound represented by the general formula _, and then converting the compound _ It can be produced by converting into the compound represented by the formula i, and finally removing the ester residue R of the carboxyl group of the compound A.
  • the lower alkyl group for R is preferably, for example, a methyl group, an ethyl group, a propyl group, an isopropyl group, a tert-butyl group, and the like, and the aralkyl group is, for example, a benzyl group.
  • a method for converting a carbonyl group into an amino group which is well known in the field of organic chemistry itself, can be applied.
  • methanol, ethanol, tetrahydrofuran, methylene chloride In an inert solvent such as chloroform, 1,2-dichloromethane and the like or in a mixed solvent thereof, for example, sodium borohydride, lithium borohydride, sodium cyanotrihydroborate, sodium triacetoxyhydroborate, etc.
  • the reaction temperature is usually preferably from 120 to 50 ° C, and the reaction time is usually preferably from 10 minutes to 14 hours.
  • an oxazolone ring formation reaction well known in the field of organic chemistry itself can be applied, and usually, for example, methylene chloride, chloroform, ethyl acetate, acetonitrile, tetrahydrofuran, dimethylformamide, etc.
  • an inert solvent or a mixture thereof for example, 1,1'-carbonyldiimidazo
  • the reaction can be carried out using phenyl, phosgene, triphosgene, phenyl chloroformate or the like. Further, the above reaction is preferably carried out in the presence of a base.
  • a base examples include triduramine, diisopropyl and the like.
  • Organic bases such as ethylamine, pyridine and 4-dimethylaminopyridine or inorganic bases such as sodium hydroxide and hydroxylated spheres can be used.
  • the amount of the base used is usually equimolar to 1 mole of the compound represented by the general formula 3. To an excess mole, preferably 1 to 5 moles.
  • the reaction temperature is usually preferably from ⁇ 20 ° C. to room temperature, and the reaction time is usually preferably from 10 minutes to 8 hours.
  • a hydrolysis reaction of a carboxyl group which is well known in the field of organic chemistry itself, can be applied.
  • the reaction can be carried out in a solvent such as water, water or the like, or a mixed solvent thereof with an acid such as hydrochloric acid, sulfuric acid or trifluoroacetic acid or a base such as sodium hydroxide, potassium hydroxide or calcium hydroxide.
  • the reaction temperature is usually preferably 5 (TC to the boiling point of the solvent used in the reaction), and the reaction time is usually preferably 1 hour to 48 hours.
  • the compound represented by the general formula (I) or (I) can be produced by using a commercially available product, or by appropriately combining known methods or the methods described in the examples or methods analogous thereto as necessary.
  • L represents a halogen atom
  • R, t, u, v and w have the above-mentioned meanings.
  • This production method is a method for producing a compound represented by general formula (III), in which X is a methylene group and y is a single bond, that is, a compound represented by general formula (III-2) .
  • the compound is obtained by halogenating the compound represented by the general formula ⁇ _ into a compound represented by the general formula 7, and then represented by the compound 7 and the general formula 8_ Compound JP2004 / 004770
  • the compound can be produced by reacting the compound with a compound to give a compound represented by the general formula, and finally removing the ester residue R of the carbonyl compound of the compound.
  • a method of halogenating a methyl group which is well known in the field of organic chemistry itself, can be applied.
  • carbon tetrachloride, methylene chloride, chloroform a method of halogenating a methyl group
  • the reaction can be carried out in an inert solvent such as 2-dichloroethane or a mixed solvent thereof using a halogenating agent such as N-bromosuccinimide .. bromine or N-chlorosuccinimide.
  • the reaction temperature is usually not 0 and preferably up to the boiling point of the solvent used in the reaction, and the reaction time is usually preferably 30 minutes to 8 hours.
  • the step of producing a compound from compound I is usually carried out in an inert solvent such as, for example, tetrahydrofuran, diethyl ether, dimethylformamide or the like, in the presence of a base such as, for example, triethylamine, diisopropylamine, pyridine, 4-dimethylaminopyridine.
  • an inert solvent such as, for example, tetrahydrofuran, diethyl ether, dimethylformamide or the like
  • a base such as, for example, triethylamine, diisopropylamine, pyridine, 4-dimethylaminopyridine.
  • the compound represented by the general formula or can be produced by using a commercially available product, or by appropriately combining a known method or a method described in Examples or a method analogous thereto as needed.
  • This production method is a method for producing a compound represented by the general formula (III), wherein X is a single bond and y is a group represented by —C (R lp ) (R 2p ) — (where R lp and R 2p Are both hydrogen atoms), that is, a method for producing a compound represented by the general formula (III-3).
  • the compound is reacted with a compound represented by the general formula 12 and a compound represented by the general formula 12 in the presence of a base to form a compound represented by the general formula 13,
  • the compound represented by formula 14 is acted on this to give a compound represented by general formula 15
  • the compound is subjected to a deketalization reaction to obtain a compound represented by the general formula ⁇
  • the compound 16 is subjected to a reduction reaction to obtain a compound represented by the general formula 1
  • the step of producing compound 13 from 11 usually, compound 11, for example, sodium hydride, sodium t-butoxide, or the like is allowed to act on
  • the step of producing the compound 15 from the compound 13 can be carried out by reducing the two-terminal group of the compound 13 into an amino group by a conventional method and then reacting the compound 14 with the compound.
  • the reaction between the compound obtained by reducing the nitro group of compound 13 to an amino group and the compound can be performed by a method known per se, which is well known in the field of organic chemistry, for converting a carbonyl group into an amino group.
  • a reducing agent such as sodium cyanotrihydroborate, sodium triacetoxyhydroborate, etc.
  • the reaction temperature is usually preferably from 120 to 50, and the reaction time is usually preferably from 10 minutes to 4 hours.
  • the step of producing the compound 16 from the compound 15 can be performed by cyclizing the amine compound 15 produced in the above reaction and then subjecting the produced compound to a deketalization reaction.
  • the cyclization reaction of the amine body 15 can be performed by, for example, treating with an acid such as hydrochloric acid or sulfuric acid.
  • the reaction temperature is usually preferably from o t to the boiling point of the solvent used in the reaction, and the reaction time is usually preferably from 30 minutes to 8 hours.
  • Compound 16 can be produced by subjecting the compound produced by the above reaction to a deketalization reaction according to a conventional method.
  • the reaction temperature is usually preferably from 50 to the boiling point of the solvent used in the reaction, and the reaction time is usually preferably from 1 hour to 24 hours.
  • the process for producing compound 17 from compound 16 is well known in the field of organic chemistry.
  • the method of reducing an oxo group to a hydroxyl group can be applied.
  • an inert solvent such as water, methanol, ethanol, tetrahydrofuran or a mixed solvent thereof, for example, sodium borohydride, lithium borohydride
  • a reducing agent such as The reaction temperature is usually preferably from ⁇ 20 to 50, and the reaction time is usually preferably from 10 minutes to 4 hours.
  • a method of converting a hydroxyl group to a cyano group which is well known in the field of organic chemistry itself, can be applied, and usually, for example, the presence of a base such as triethylamine or pyridine.
  • a base such as triethylamine or pyridine.
  • methanesulfonyl chloride, p-toluenesulfonyl chloride, etc. are reacted to convert a hydroxyl group to a leaving group, and then the resulting compound is, for example, sodium cyanide, potassium cyanide, tetraethylammonium cyanide, It can be carried out by reacting a cyanide such as tetrabutylammonium cyanide.
  • the step of converting a hydroxyl group to a leaving group is usually carried out in an inert solvent such as methylene chloride, chloroform, ethyl acetate, acetonitrile, tetrapidrofuran, dimethylformamide, and the like.
  • the temperature is preferably from 120 ° C. to room temperature, and the reaction time is usually preferably from 10 minutes to 8 hours.
  • the step of reacting the cyanide compound is usually performed in an inert solvent such as tetrahydrofuran, dioxane, dimethylformamide, N-methylvinylidone, dimethylsulfoxide, and the reaction temperature is usually preferably 50 to 12 Ot.
  • the reaction time is usually preferably 2 hours to 24 hours.
  • a hydrolysis reaction of the cyano group which is well known per se in the field of organic chemistry, can be applied.
  • a solvent such as methanol, ethanol, tetrahydrofuran, dioxane, water or a mixed solvent thereof
  • the reaction can be carried out using an acid such as hydrochloric acid or sulfuric acid or a base such as sodium hydroxide, potassium hydroxide or calcium hydroxide.
  • the reaction temperature is usually preferably 5 Ot: to the boiling point of the solvent used in the reaction, and the reaction time is usually preferably 1 hour to 48 hours.
  • the compound represented by the general formula, 12 or 14 can be produced by using a commercially available product, or by appropriately combining a known method, a method described in the examples, or a method analogous thereto as necessary. .
  • the cis-form represented by the general formula (I-1) and the trans-form represented by the general formula (1-2) the mixture is subjected to, for example, chromatography, fractional recrystallization, etc. Separation can be performed by applying the conventional separation means.
  • stereoisomers of the compound represented by the general formula, 9_, X, _8, (1 1 1 1), (1 1 1-2), (III 13) or (III) are separated, By subjecting the isomer to an intermediate material and subjecting it to a subsequent reaction, it is possible to produce a compound having a corresponding stereostructure, that is, a compound represented by the general formula (1-1) or the general formula (1-2).
  • the usefulness of the compound of the present invention as a medicament can be proved, for example, in the following pharmacological test examples.
  • the cDNA sequence encoding the human NPY Y5 receptor [see International Patent Application WO 9616542] was used to convert the expression vectors pcDNA3, pRcXRSV (Invitrogen) and pCI-neo (Promega). Cloned.
  • the obtained expression vector was converted to a cationic lipid method [Procedure of the National Academy of Sciences of the United States of America. ed soft soft he na ti ona lcade my ofsci ence nces of un itedstates of America), vol. 84, p. 7413 (1987)] using host cells COS-7, CH ⁇ and LM (tk—) (American). ⁇ Type ⁇ Culture ⁇ Correction) to obtain cells expressing NPY Y5 receptor.
  • a membrane preparation prepared from cells expressing the NPY Y 5 receptor was combined with the test compound and [ 125 1] peptide YY (manufactured by NEN) of 20, OOO cpm in Atssey buffer (1 OmM magnesium chloride, 25 in 25 mM Tris buffer, pH 7.4) containing ImM phenylmethylsulfonylfluoride, 0.1% bacitracin and 0.5% serum albumin. After incubating for 2 hours, the mixture was filtered through a glass filter GFZC. After washing with 5 mM ris buffer containing 0.3% BSA, pH 7.4, the radioactivity on the glass filter was determined. Non-specific binding is measured in the presence of 1 M peptide YY, and The 50% inhibitory concentration (IC 50 value) of the test compound was determined [see Endocrinology, 131, 2090 (1992)]. The results are shown in Table 1.
  • the compounds of the present invention potently inhibited the binding of peptide YY (a homologue of NPY) to the N.PY Y5 receptor.
  • Pharmacological test example 2 (Antagonism test on eating behavior induced by D-Tr p 34 NPY
  • the compound of Example 5 was significantly 63% suppressed the increase of food intake by D-Tr p 34 NPY was administered to the third cerebral ventricle (NPY cognate substance) in 1 OmgZkg.
  • test compound was orally or intravenously administered to an SD male rat (7 to 10 weeks old, 200 to 400 g), and whole blood was collected from the abdominal aorta using a heparin-treated syringe at a predetermined time under ether anesthesia. . After that, the skin of the head was incised and a dental 30G ⁇ was inserted into the cervical vertebra. In addition, it was introduced into the subarachnoid space. The brain was excised after collecting 50-100 L of cerebrospinal fluid through a tube connected to a dental 30G needle into a 1. mL syringe.
  • the blood sample was centrifuged (4 ° C, 6000 rpm, 10 minutes), and three times the amount of ethanol (including the internal standard) was added to the plasma and stirred.
  • the brain sample was homogenized by adding 2 mL of water, and a portion thereof was taken, to which three times the amount of ethanol (including the internal standard substance) was added, followed by stirring. Cerebrospinal fluid was mixed with 3 volumes of ethanol (including internal standard) and stirred.
  • the above sample was left at -2 Ot for 20 minutes, centrifuged (4, 12,000 g, 10 minutes), and the supernatant was analyzed by LC / MS / MS. , Brain, and cerebrospinal fluid concentrations were quantified.
  • the compound of Example 28 showed 0.5 Onmo 1 / g in brain, 33 ⁇ in cerebrospinal fluid, and 1.59 M in plasma 2 hours after oral administration (1 Omg / kg).
  • the compound of Example 28 showed 0.5 Onmo 1 / g in brain, 33 ⁇ in cerebrospinal fluid, and 1.59 M in plasma 2 hours after oral administration (1 Omg / kg).
  • the compound represented by the general formula (I) can be administered orally or parenterally, and when formulated into a form suitable for such administration, for example, angina pectoris, acute-depressive Cardiovascular disease such as heart failure, myocardial infarction, hypertension, kidney disease, electrolyte abnormality, vasospasm, arteriosclerosis, such as bulimia, depression, anxiety, convulsions, epilepsy, dementia, pain, alcoholism, and drug Central nervous system disorders such as withdrawal symptoms associated with withdrawal, circadian rhythm modulation, schizophrenia, memory disorder, sleep disorder, cognitive disorder, such as obesity, diabetes, hormonal secretion, hypercholesterolemia, and high fat Metabolic diseases such as hematosis, gout, and fatty liver, for example, reproductive diseases such as infertility, premature birth, and sexual dysfunction, gastrointestinal diseases, respiratory diseases, inflammatory diseases, glaucoma, and the like.
  • acute-depressive Cardiovascular disease such as heart failure, myocardial infarction, hypertension, kidney
  • additives In clinical use of the compound of the present invention, it is possible to add a pharmaceutically acceptable excipient and to administer it after formulating various preparations according to the administration form.
  • various additives usually used in the field of pharmaceutical preparations can be used. Examples of such additives include gelatin, lactose, sucrose, titanium oxide, starch, crystalline cellulose, hydroxypropyl pyrmethyl cellulose, and carboxymethyl cellulose.
  • Dosage forms formulated as a mixture with these additives include solid preparations such as tablets, capsules, granules, powders and suppositories; or liquids such as syrups, elixirs and injections Preparations and the like can be mentioned, and these can be prepared according to a usual method in the field of preparations.
  • liquid preparations they may be dissolved or suspended in water or other appropriate medium before use.
  • an injection it may be dissolved or suspended in physiological saline or grape bran solution as needed, and a buffering agent and a preservative may be added.
  • the compound of the present invention is a mammal including humans and others, and is treated by the compound. This is effective for those that require a location.
  • the mammal is preferably a human, and may be male or female. Examples of mammals other than humans include pet animals such as dogs and cats.
  • the compounds of the present invention are also effective against obesity or obesity-related diseases such as dogs and cats. Whether or not treatment with the compound is required can be readily determined by a routine physician, veterinarian, or clinician. When the compound of the present invention is used, for example, in a clinical setting, the dose and frequency of administration vary depending on the patient's sex, age, weight, degree of symptoms, and the type and range of the intended treatment effect.
  • Omg / kg 0.01 to 10 Omg / kg, preferably 0.03 to lmg / kg, in one or several doses per adult per day, and in the case of parenteral administration, 0.001 It is preferable to administer 11 OmgZkg, preferably 0.001 to 0.1 mgZkg, more preferably 0.01 to 0.1 mg / kg in one or several divided doses.
  • a routine physician, veterinarian or clinician can readily determine and treat the effective amount of drug required to prevent, counter or arrest the progress of the condition.
  • These preparations may contain the compound of the present invention in a proportion of 1.0 to 100% by weight, preferably 1.0 to 60% by weight of the whole drug. These formulations may also contain other therapeutically effective compounds.
  • the compounds of the present invention can be used in combination with other agents useful for treating metabolic disorders and Z or eating disorders.
  • the individual components of such combinations may be administered in divided or single dosage forms during the treatment, separately or at different times or simultaneously.
  • the present invention should be construed to include all simultaneous or different time administrations, and the administration in the present invention should be construed accordingly.
  • the combination of the compound of the present invention with other drugs useful for the treatment of metabolic disorders and / or eating disorders includes, in principle, combinations of any pharmaceutical preparations useful for treating metabolic disorders and Z or eating disorders. Included.
  • Type 1 diabetes is insulin-dependent diabetes mellitus (IDDM) due to insufficient secretion of insulin, a hormone that controls glucose utilization, and type 2 presents with hyperglycemia
  • IDDM insulin-dependent diabetes mellitus
  • NI DDM non-insulin-dependent diabetes mellitus
  • Type 1 diabetes is usually treated by administration of exogenous insulin by injection.
  • type 2 diabetes often manifests as a phenomenon of increased insulin resistance, in which the action of insulin, which promotes glucose and fat metabolism in the main insulin-sensitive tissues, ie muscle, liver and adipose tissue, is reduced. That is, in patients with non-insulin-dependent diabetes mellitus (N IDDM), plasma levels of insulin, even at elevated levels, are not enough to overcome significant insulin resistance, resulting in patients with hyperglycemia Fall into illness. Therefore, treatment with exogenous insulin alone is difficult.
  • N IDDM non-insulin-dependent diabetes mellitus
  • Insulin resistance is not yet fully understood, but inhibits dalcose uptake in muscle, impairs glucose oxidation, accumulates glycogen, inhibits lipolysis in adipose tissue, and produces and secretes glucose in the liver. Of abnormalities. Leaving hyperglycemia in diabetes is associated with high morbidity and mortality. Type 2 diabetes has an increased risk of cardiovascular complications such as atherosclerosis, coronary heart disease, stroke, peripheral vascular disease, hypertension, kidney disease, neuropathy and retinopathy I do.
  • Non-insulin-dependent diabetes is also associated with cardiac hypertrophy, especially with left ventricular JE (De Vereux, RB, Circulation, 101: 271-2276 (2000)).
  • Cardiac hypertrophy such as left ventricular hypertrophy, is due to chronic elevation of blood pressure or increased circulating blood volume.
  • Left ventricular hypertrophy is characterized by a thickening of the left ventricular wall, including increased left ventricular mass, index represented in the left ventricle mass per body surface area, i.e.
  • left ventricular hypertrophy is defined by a numerical value exceeding 100 gZm 2 (Savage et al., The Frami ngham Study, Circulation, 75 (1Pt2): 26-33 ( 1987)).
  • Left ventricular hypertrophy has been implicated in the increased incidence of cardiovascular diseases such as congestive heart failure, ischemic heart failure, cardiovascular and other deaths, sudden death and stroke. Therefore, regression of left ventricular hypertrophy is associated with reduced cardiovascular disease. Patients with advanced left ventricular hypertrophy Are reported to be at greater risk for severe events than patients with regressed left ventricular hypertrophy.
  • metabolic disorder syndrome (me tab 01 ic syndrome), also called symptomatic group X (syndrome X) or polymetabolic disorder syndrome ).
  • the 5- to 1.0-year period leading to impaired glucose tolerance is accompanied by many hormonal imbalances, which promotes the accumulation of visceral fat, hypertension, insulin resistance and hyperlipidemia (Björn st op, P. , Current To icsin D abe tes Re search, eds.Be 1 fore, F., Be rgman.RN, and d Mo li na th.GM, Fron t Di abe tes, Bas el, Ka rger, 12: 182—192 (1993)).
  • the metabolic syndrome is also characterized by visceral fat accumulation, hyperinsulinemia, hyperglycemia, insulin resistance with syndrome X, hypoHDL and hyperVLDLemia. Therefore, although the causal relationship between various components of metabolic syndrome is unknown, it is considered that insulin resistance plays an important role (Re Quen, GM, et 1., N Eng. J. Med. 334. 374: 381 (1996); despres, J-P., Eta 1-, N. Engl. J. Med. 334: 952-957 (1996); Waj. chenbe rg, BL, eta 1., Diabetes, Metabo li sm Rev. 10: 19-29 (1994)).
  • Type 2 diabetes includes, for example, PPAR agonists such as glitazone, biguanides, protein tyrosine kinase 1B inhibitors, dipeptidyl peptidase IV inhibitors, insulin, insulin mimetics, sulfonylureas, meglitinides, ⁇ - It is treated with a wide variety of therapeutic agents, such as darcoside hydrolase inhibitors and ⁇ -amylase inhibitors.
  • PPAR agonists such as glitazone, biguanides, protein tyrosine kinase 1B inhibitors, dipeptidyl peptidase IV inhibitors, insulin, insulin mimetics, sulfonylureas, meglitinides, ⁇ - It is treated with a wide variety of therapeutic agents, such as darcoside hydrolase inhibitors and ⁇ -amylase inhibitors.
  • Ji extract] 3- administering of sulfonylureas (eg tolptamide and dalividide) or meglitinides that stimulate cells to secrete more insulin, and injection of insulin when these drugs are ineffective, may cause Insulin levels reach levels high enough to also stimulate insulin-resistant tissues. However, it can cause hypoglycemia, where blood glucose levels can reach dangerously low levels, and further promote insulin resistance. Biguanides increase insulin sensitivity and work to improve hyperglycemia somewhat. ⁇ -Amylase inhibitors inhibit the enzymatic degradation of starch or dalycogen into maltose, delay the absorption of sugars in the intestine and reduce the amount of available sugars.
  • sulfonylureas eg tolptamide and dalividide
  • meglitinides that stimulate cells to secrete more insulin, and injection of insulin when these drugs are ineffective, may cause Insulin levels reach levels high enough to also stimulate insulin-resistant tissues. However, it can cause hypoglycemia, where
  • Methoformin monotherapy is often used to treat obese and type 2 diabetic patients with ⁇ or dyslipidemia. If metformin does not show adequate efficacy, treatment can be continued with sulfonylurea, thiazolidinedione, insulin or Q! -Darcoside inhibitors. However, the two biguanides, fenformin and metformin, also induce lactic acidosis and nausea and diarrhea, respectively. A-Dal cosidase inhibitors, such as acarpose, cause intestinal dysfunction.
  • Daliyuzone also known as thiazolidinedione (eg, 5-benzylthizolidine-1,2,4-dione)
  • thiazolidinedione eg, 5-benzylthizolidine-1,2,4-dione
  • PPAR versoxisome proliferator-activated receptor
  • Newer PPAR agonists being developed for the treatment of type 2 diabetes and / or dyslipidemia are agonists of one or more of the following PPARs, alpha and subtypes.
  • Type 2 diabetes usually involves exercise and dietary weight control. Exercise and reduced dietary calories dramatically improve the condition as diabetes, but adhere to this treatment because of the hard-wearing lifestyle and overeating, especially overeating foods that contain saturated lipids. Sex is very bad. Furthermore, weight loss due to exercise enhancement is difficult for many diabetics due to the associated medical condition. Abnormal glucose homeostasis is also directly or indirectly associated with obesity, hypertension and lipid metabolism disorders. Obesity also promotes insulin resistance, and the resulting insulin resistance promotes weight gain. Therefore, the management of glucose homeostasis, dyslipidemia, obesity and hypertension is crucial for the clinical management and treatment of diabetes.
  • Obesity defined as being over 20% above ideal body weight, is a major health concern in Western societies. It is estimated that one in three adults in the United States is overweight or obese. Obesity is the result of a positive energy balance due to greater intake of energy than energy consumption. (B. Stael s se ta 1., J. Biol. Chem. 270 (27), 15958 (1995); F. Lonnqu ist etal., Natur med Medicinel (9), 950 (1995)). Although some of the molecular factors that regulate food intake and weight balance are still not fully understood, several genetic factors have been identified.
  • Obesity is also associated with metabolic disorders and cardiovascular disorders such as cardiac hypertrophy, especially left ventricular hypertrophy, premature death and stroke mortality, severe increases in morbidity, myocardial infarction, congestive heart failure, coronary heart disease and sudden Associated with death.
  • cardiac hypertrophy especially left ventricular hypertrophy, premature death and stroke mortality, severe increases in morbidity, myocardial infarction, congestive heart failure, coronary heart disease and sudden Associated with death.
  • Visceral obesity is associated with coronary artery disease at a high risk rate, and is also linked to three main risk factors: hypertension, diabetes that develops in adulthood, and hyperlipidemia. Weight loss dramatically reduces these risks.
  • visceral obesity is associated with abnormal metabolic syndrome (syndrome X), such as impaired glucose tolerance, hyperinsulinemia, hypertriglyceridemia, decreased high density lipoprotein (HDL), and elevated very low density lipoprotein (VLDL).
  • VLDL very low density lipoprotein
  • treatment methods are recommended that encourage patients to lose weight by reducing dietary intake or increasing exercise to increase energy expenditure. Maintaining weight loss of 5 to 10% can also improve obesity-related diseases such as diabetes, left ventricular hypertrophy, osteoarthritis and cardiopulmonary dysfunction.
  • Orlistat is restricted in its administration due to gastrointestinal side effects. Sibutramine has been withdrawn from the Italian market due to reports of death due to side effects on the heart, and its administration has been restricted.
  • diabetes as used herein is also known as insulin-dependent diabetes (ie, IDDM, also known as type 1 diabetes) and non-insulin-dependent diabetes (ie, NID DM type 2 diabetes).
  • IDDM insulin-dependent diabetes
  • NID DM type 2 diabetes non-insulin-dependent diabetes
  • the compositions of the present invention are useful for treating both type 1 and evening Eve 2 diabetes. The compositions are particularly useful for treating type 2 diabetes. The compositions of the present invention are also particularly useful for treating and / or preventing gestational diabetes.
  • the compounds or combination compositions of the present invention are effective for treating diabetes.
  • One outcome of treatment is to reduce elevated glucose levels.
  • Another outcome of treatment is reducing the elevated levels of insulin.
  • Another outcome of treatment is reducing elevated blood triglyceride levels.
  • Another outcome of treatment is reducing the elevated LDL cholesterol concentration.
  • Another outcome of treatment is that it can raise low levels of HDL cholesterol.
  • Another outcome of treatment is increasing insulin sensitivity.
  • Another outcome of treatment is ameliorating impaired glucose tolerance.
  • Another outcome of treatment may be reducing insulin resistance.
  • the compounds or combination compositions of the present invention are effective in preventing diabetes.
  • hypertension refers to essential hypertension and its origins that are of unknown origin or cause more than one cause, such as changes in both the heart and blood vessels.
  • causes of secondary hypertension include, but are not limited to, obesity and include those caused by renal disease, hormonal imbalance and the use of certain drugs, such as oral contraceptives, corticosteroids, and cyclosporine.
  • hypertension includes hypertension in which both systolic and diastolic blood pressures have risen, and the case where the diastolic blood pressure is less than 90 mmHg but the systolic blood pressure is more than 140 mmHg. I do.
  • One outcome of treatment is reducing elevated blood pressure.
  • lipid metabolism or disorders of lipid metabolism include one or more lipids (eg, cholesterol and toridariseride) and Z or apoliboproteins (eg, apolibotulin proteins A, B, C and E) and Z or lipoproteins (eg, lipids).
  • lipids eg, cholesterol and toridariseride
  • Z or apoliboproteins eg, apolibotulin proteins A, B, C and E
  • lipoproteins eg, lipids.
  • the term "metabolic disorder”, also known as syndrome X, is derived from Th irdeportoftheNa ti on al Cho lesterol E ducati on Por am Exert Panel on de tecti on, Ev coi on and Trea tmen tof Hi gh B 1 ood Cho lesterolin Ad u Defined in 1 ts (AT P-III) (ES Fo rdeta 1., JAMA, vol. 287 (3), Jan. 16, 2002, 1) 356— 359).
  • a person is defined as having a metabolic disorder syndrome if they have three or more symptoms of visceral obesity, hypertriglyceridemia, low HDL cholesterol, high blood pressure, and fasting hyperglycemia. I have. These criteria are defined in ATP-II I.
  • a deformed afferent left ventricle typically exemplified by an efferent LVH and LVM I of 93 and a relative wall thickness of 0.38.
  • a typical value for a normal LVM I is 85 and a typical value for a normal RWT is about 0.36.
  • the risk of progression to cardiovascular disease in patients with deformed afferent left ventricle (LV) is intermediate between those with normal left ventricular structure and those with left ventricular hypertrophy.
  • One outcome of diabetes treatment with minimal cardiac or left ventricular hypertrophy is the ability to reduce ventricular mass. Another outcome of diabetes treatment with minimal cardiac or left ventricular hypertrophy is that it can reduce the rate of increase in ventricular mass. Another outcome of treating diabetes with minimizing cardiac or left ventricular hypertrophy is that it can reduce left ventricular wall thickness. Another outcome of diabetes treatment with minimal cardiac or left ventricular hypertrophy is that it can reduce the rate of increase in left ventricular wall thickness.
  • Obesity refers to a condition in which there is an excess of body fat. Obesity is defined as Based on body mass index (BMI) (kg / m 2 ) calculated by dividing weight by height squared. In Europe and the United States, obesity refers to the health of healthy subjects with a BMI of 30 kgZm 2 or more or those with at least one complication with a BMI of 27 kg / m 2 or more.
  • BMI body mass index
  • BMI is a subject at risk of obesity is 2 5 kg Zm 2 or 3 0 k gXm 2 less than a healthy person, or a BMI of at least one of the merging of 2 7 kg / m less than 2 2 5 kg Zm 2 or more Refers to those who have the disease.
  • obesity refers to at least one obesity-induced or obesity-related comorbid condition that requires or will be improved by weight loss, It refers to the health condition of a person with a BMI of Zm 2 or more.
  • a subject at risk of obesity 2 3 kg / m 2 or more refers to a person who has a 2 5 kg Roh m 2 less than BMI.
  • obesity includes all obesity as defined above.
  • Complications induced by fl Tomah or related to obesity include, but are not limited to, diabetes, impaired glucose tolerance, insulin resistance syndrome, dyslipidemia, hypertension, hyperuricemia, gout, Coronary artery disease, myocardial infarction, angina, sleep apnea syndrome, Pick Wick syndrome, fatty liver, cerebral infarction, cerebral thrombosis, transient ischemic attack, orthopedic disease, osteoarthritis, low back pain, menstruation Includes abnormalities and infertility.
  • the comorbidities include hypertension, hyperlipidemia, dyslipidemia, impaired glucose tolerance, circulatory disease, sleep apnea syndrome, diabetes mellitus and other obesity-related conditions.
  • Treating obesity and obesity-related disorders means administering a compound or combination composition of the present invention to reduce or maintain the weight of obese patients.
  • One outcome of treatment is that the weight of an obese patient may begin to decrease compared to the weight of the patient prior to administration of the compound or combination composition of the present invention.
  • Another outcome of treatment is the ability to maintain weight loss as a result of diet, exercise, or pharmacotherapy.
  • Another outcome of treatment is that it may reduce the incidence and Z or severity of obesity-related diseases.
  • the outcome of treatment is to reduce food and / or lactate intake. That is, a reduction in total food intake or a reduction in the intake of special food components such as carbohydrates or fats and / or inhibition of nutrient absorption and / or metabolism Inhibition of rate reduction.
  • the outcome of treatment is a change in metabolic rate. That is, a change in metabolic rate, such as preventing a decrease in metabolic rate or an increase in metabolic rate, and / or minimizing metabolic resistance that usually results from weight loss.
  • Prevention of obesity and obesity-related disorders means administering a compound or mixed composition of the present invention to reduce or maintain the weight of those at risk of developing obesity.
  • One outcome of prevention is that the body weight of a person at risk of developing obesity may begin to decrease compared to the weight of the patient prior to administration of a compound or combination composition of the present invention.
  • Another outcome of prevention is the ability to maintain weight loss as a result of diet, exercise, or pharmacotherapy.
  • Another outcome of prevention is that if treatment is initiated before obesity at risk for obesity, obesity may be prevented.
  • Another outcome of prevention is that if treatment is initiated before obesity at risk for obesity, obesity-related illness may be reduced and the Z or severity reduced.
  • treatment of obese individuals may prevent or reduce the onset or progression of fertility-related diseases.
  • Such obesity-related diseases include arteriosclerosis, type 2 diabetes, polycystic ovary syndrome, cardiovascular disease, osteoarthritis, skin diseases, hypertension, insulin resistance, hypercholesterolemia, and hypertriglyceridemia. And cholelithiasis, but are not limited thereto.
  • Atherosclerosis includes vascular diseases and conditions that are identified and understood by a physician through experience gained through the administration of drugs in the art.
  • Atherosclerosis, coronary heart disease (also known as coronary artery disease or ischemic heart failure), cerebrovascular disease and peripheral vasodilator disease are all clinical manifestations of atherosclerosis. It is therefore encompassed by the terms “atherosclerosis” and "atherosclerotic disease”.
  • the combination of a therapeutically effective amount of an anti-diabetic agent with a therapeutically effective amount of an anti-obesity agent may potentially cause the development of coronary heart disease, cerebrovascular disease or intermittent claudication or It can be given to prevent or reduce the risk of recurrence.
  • Coronary heart disease events include CHD death, myocardial infarction (eg, heart attack), and revascularization procedures. Cerebrovascular events are meant to include ischemic or hemorrhagic stroke (also known as cerebral vascular accidents) and transient ischemic attacks. Intermittent claudication is a clinical manifestation of peripheral vascular disease.
  • the term "atherosclerotic disease event” refers to coronary heart disease events, cerebrovascular disease events, and intermittent claudication. Is meant to be included. A person who has previously suffered one or more non-fatal atherosclerotic events is meant to have the potential to recur in that event.
  • Circadian rhythm affects physiological parameters overnight.
  • Physiological parameters include rest and activity, sleep-wake cycle, body temperature, rhythm of hormone levels, and fluctuations in general physiological functions. If any of these parameters deviate from synchrony with daily time courses, circadian rhythms that affect physiology, ability to perform various tasks and emotional health will be modulated.
  • the present invention is useful in preventing or treating circadian rhythm-related symptoms as well as mental and physical disorders related to, for example, travel across time zones and shift work.
  • the invention is directed to the prevention of circadian rhythm disorders in mammals, including mammals, shift work disorders, delayed sleep phase syndrome, advanced sleep phase syndrome and non-24 hour sleep-wake disorders.
  • a method of treatment is provided.
  • the present invention provides a method for re-entraining a patient having an abnormal sleep-wake cycle (restoration to a normal circadian rhythm, meaning entrainment to an environmental light-dark cycle). Provide a way to shorten.
  • the present invention provides a method for mitigating a traveler's jet lag.
  • the purpose of this embodiment is to assist the body in physiologically adapting to changes in sleep and eating patterns when crossing time zones many times.
  • a preferred embodiment is to provide a method of resetting the patient's biological clock to the patient's current activity Z sleep cycle. This is useful, for example, when shift workers shift their working hours from night to day or day to night.
  • the present invention provides methods for increasing sleep efficiency and enhancing or improving sleep quality by increasing sleep persistence. Further, the present invention provides methods for the prevention and treatment of sleep disorders and sleep disturbances. The present invention further provides pharmaceutical compositions for enhancing or improving sleep quality and for increasing sleep efficiency and sleep continuity.
  • the present invention may arise from psychophysiological causes as a result of psychopathological disorders (especially related to anxiety), drug use and alcohol overdose (especially during the withdrawal and abstinence phases), early childhood DIMS, nighttime Myoclonus, leg restlessness and non-specificity in the elderly RE It is useful in treating sleep disorders including sleep initiation disorders and persistent sleep disorders ("DIMS") arising from M (eye movement) disorders.
  • DIMS persistent sleep disorders
  • the following personalized outcomes of the present invention may be related to improved sleep quality. Increased value obtained by dividing the patient's sleep time by the time they try to sleep, sleep latency (time to fall asleep), reduced number of wake-ups during sleep, complete after first sleep Decreased time to wake up, increased total sleep time, increased amount and rate of REM sleep, increased duration and incidence of REM sleep, decreased disruption of REM sleep, slow wave sleep (eg, stage 3 or 4), the increase in the amount and ratio of stage 2 sleep, especially the decrease in the number of wakefulness in the early morning, the improvement of consciousness and wakefulness in the daytime, and the increase in sleep continuity .
  • Secondary outcomes provided by the present invention include enhanced cognitive function and increased memory retention.
  • Methods of enhancing sleep quality include, but are not limited to, outcomes related to sleep quality enhancement as described above, including, but not limited to, outcomes that occur on a patient's body related to sleep quality enhancement. Means a way to bring.
  • the invention further provides insomnia, hypersomnia, sleep apnea, narcolepsy, night myoclonus, REM sleep disturbance, jet lag, shift work sleep disturbance, dyso mn ias, night phobia, Night Eating and Drinking Syndrome, depression related to sleep (abnormal sleep behavior), emotional Z mood disorder, insomnia related to dysfunction, enuresis, and sleep disorders associated with aging It is useful for the prevention and treatment of sleep disorders and sleep disturbances, including sleep problems with depression. Sleep disorders and sleep disturbances generally have difficulty starting or sustaining sleep, or having difficulty resting or getting enough sleep. In addition, certain drugs also exhibit reduced REM sleep as a side effect, and the present invention can be used to correct these types of sleep disorders.
  • the present invention will also be useful in the treatment of apnea sleep associated with non-recoverable sleep and fibromyalgia exhibiting myalgia or breathing disorders during sleep. It is clear that the present invention is not limited to sleep disorders and sleep disturbances, but is applicable to a wide range of pathologies that result from impaired sleep quality.
  • the target mammal is preferably a human.
  • the invention is applicable to older and younger men and women, but may have greater applicability to older men and women. Further, while the present invention is applied to improve the sleep quality of healthy people, it may be particularly effective in improving the sleep quality of people suffering from sleep disorders or sleep disturbances.
  • composition of the present invention is useful for treating, preventing or managing hypertension, hypertension associated with obesity, hypertension-related disorders, cardiac hypertrophy, left ventricular hypertrophy, and disorders such as metabolic disorder syndrome, obesity and obesity-related disorders.
  • Such other drugs can be administered in a conventional manner, in an amount and a route commonly used, simultaneously or sequentially with the composition of the present invention.
  • a composition of the present invention is administered contemporaneously with one or more other drugs, it is preferably a dosage unit pharmaceutical composition containing such other drugs and the composition of the present invention.
  • combination therapy also includes therapies in which the combination drug of the drug of the present invention and one or more other drugs is administered on various overlapping dosing schedules.
  • compositions and other active ingredients of the present invention may require lower dosages than if they were taken alone.
  • the drug compositions of the present invention include those that comprise, in addition to the compositions of the present invention, one or more other active ingredients.
  • composition of the present invention examples include, but are not limited to:
  • (a) (i) Dali evening zons (for example, ciglitazone, dalglitazone, englitazone, isaglitazone (MCC-555), peodari evening zon, mouth sigli evening, troglitazone, BRL 49653, CLX- 09.21, 5—BTZD, etc.), and PPARa agonists such as GW—027, LG—1.00641, and LY—030512, etc., (ii) pformin, Biguanides such as metformin and fenformin, (iii) protein tyrosine kinase 1B (PTP-1B) inhibitor, (iV) acethexamide, chlorpropamide, diabinese, dalibenclamide, glipizide, dalipride Sulphonyluria such as glimepiride, daliclazide, dalipentide, glyquidone, darisolamide, tolazamide, and
  • (b) (i) cholestyramine, colesevelem, colestipol, dialkylaminoalkyl derivatives of cross-linked dextran, Co 1 estid (registered trademark), Lo Cho 1 est (registered trademark), and Questran (registered trademark), etc.
  • HMG-C such as atorvath, itavas, flubas, pravastatin, pravas, rivas, rosuvastin, simpastatin and ZD-4522, etc.
  • a reductase inhibitor (iii) HMG-CoA synthase inhibitor, (iv) sterol glycosides such as stanol esters, sitosterol, ticqueside, and cholesterols such as azetidinones such as ezetimibe.
  • Absorption inhibitor (V) Avasyl coenzyme such as abasimibe, eflucimibe, KY505, SMP 797, etc.
  • ⁇ —Cholesterol asyltransferase A CAT) Inhibitors (vi) CETP inhibitors such as JTT705, torcetrapib, CP532, 632, BAY63-2149, SC591, SC795, etc., (vii) squalene synthase inhibitor, (Viii) probucol etc.
  • Antioxidants such as (iX) veclofibrate, benzafiplate, ciprofiplate, clofibrate, etofibrate, phenofibrate, gem force pen, and gemfibu mouth gill, GW7647, BM 170744, LY 518674, and other fibric acid derivatives such as Tromid®, Lopid®, and Tricor®, such as PPAR ⁇ agonists, (X) GW4064, SR103912, etc.
  • L.XR receptor such as GW3965, T9013137, and XTCO 179628
  • lipoprotein synthesis inhibitor such as niacin
  • renin-angiotensin system Inhibitors
  • AR (5 agonists, (xii) tridarceride synthesis inhibitor, (XV iii) microsomal triglyceride transport (MTTP) inhibitors such as impiride, LAB 687, and CP 346086, (XiV) transcription module (XX) squalene epoxidase inhibitor, (xx i) low density lipoprotein (LDL) receptor inducer, (XX ii) platelet aggregation inhibitor, (xx iii) 5-L or FLAP inhibitor And (xx i V) a lipid-lowering drug, such as a nacincin receptor agonist, and
  • diuretics such as chlorididone, chlorthiazide, dichlorophenamide, hydrazide flumethiazide, indapamide, and thiazides including cloid thiazide in the mouth; bumetanide, ethacrynic acid, furosemide, and torsemide.
  • Loop diuretics, amyloid, and liposome-retaining drugs such as triamterene, and aldosterone antagonists such as spironolactone and epirenone;
  • Calcium channel blockers such as nicardipine, nifendipine, niluvadipine, nimodipine, nisoldipine, nitrendipine, manidipine, pranidipine, and verapamil, U v) benazebril, captopril, cilazapril, delapril, fenalapril, folapril Imidabril, rosinopril, moexipril, quinapril, quinaprilat, lamipril, perindopril, perindropril, guanipuri And angiotensin converting enzymes such as spirapril, tenocapril, trandolapril, and zofenopril.
  • ACE ACE inhibitors
  • V omapatrilat, cadoxatril and ecadotril, fosidotril, sampatrilat, AVE7688, ER4030, etc.
  • endothelin antagonists such as tezosentan, A308165, and YM62899
  • vasodilators vii) such as hydralazine, clonidine, minoxidil, and nicotinyl alcohol.
  • 5HT 5HT (serotonin) transport inhibitors such as paroxetine, fluoxetine, fenfluramine, flupoxamine, sertraline, and imibramine; (Norepinephrine) transporter inhibitor, (iii) Rimonabant (Sanoficin Serapo), SR-147778 (Sanofucin Serapo), BAY65-2 520 (Bayer), and SLV319 (Solvay), and U.S. Patent Nos.
  • EP-658546 CB-1 cannabinoid indone 1 receptor
  • Darrelin antagonists such as those disclosed in WOO 1/87335 and WOO 2/08250
  • V Thioperamide, 3_ (1H-imidazole-4-yl) propyl N- (4-pentenyl) potency Rubamate, Klauben Propit, Edofen Propit, Imoproxy Fan, GT2394 (Daritec), and drugs disclosed in A 331440, and WO 02/15905, and O- [3- (1H-imidazo-l-l 4-yl) propanol] carbamates (Kiec—Ko non ow) icz, K.
  • JP 13226269 as drugs disclosed in melanin-concentrated formone 1 receptor (MCH1R) antagonists, (Vii) MCH2R (melanin-concentrated hormone MON 2R) Agonist / Antagonist, (V iii) BI BP 3226,2- [1- (5-chloro-1-3-isopropyloxycarbonylaminoaminophenyl) ethylamino] -1 6—C2- (5-ethyl) 4-Methyl-1,3-thiazole-21-ethyl) ethyl 4-morpholinopyridine, BIB ⁇ 3.304, LY-357897, CP-671906, and G 1 -264879 A, and US Patent No.
  • NPY1 neuropeptide YY1 antagonist
  • WO 97/19682 WO 97/20820, WO 97/20821, WO 97/20 822, WO 97/20823, WO 98/27063, WO 00/107409, WO 00/185714, WO 00/185730, WO 00/64880, WO 00/68197 , WO 00/69849, WO 01/09120, WOO 1 4376, WO 01 85714, WO 01/85730, WO 01/07409, WO 01/02379, WO 01/23388, WO 01/23389, WO 01, 44201, W ⁇ 01/62737, W ⁇ 01762738, WO 01/091 20, WO 02/20488, W ⁇ 02/22592, W ⁇ 02/48152, W NPY5 (neuropeptide YY5) antagonists, such as the compounds described in 002/49648 and 002/094789, and Norman eta 1 J.
  • GHS growth hormone secretion promoting receptor Yuichi
  • agonists such as 6592, and those compounds disclosed in WOO 2/32888, (XiX) BVT933, DPCA37215, IK264, PNU22394, WAY161503 , R "1065, and U.S. Pat. Nos.
  • Patent Application No. 5, 705, 515. US patent 5, 451, -677, and W_ ⁇ 01/74782, WO 02/3 I33 (j3 adrenergic receptor 3) agonists such as the compounds disclosed in 2897, (xX ix) DGAT 1 (diacylglycero-l-aluyltransferase 1) inhibitor, (XXX) DGAT 2 (diacyl glycerol-l-a Siltransferase 2) Inhibitor, (xxxi) Cerulenin and FAS (fatty acid synthase) inhibitor such as C75, (xxx ii) Theophylline, Pentoxifylline, Zaprinast, Silidenafil, Amrinone, Milrinon, Cilostamide, Rolipram , And PDE (phosphodiesterase) inhibitors such as cilomilast, (xxx iii) KB—2611 (Karo Bio Bio BMS), and compounds such as those disclosed in
  • Thyroid hormone agonist (xxx i V) phytanic acid, 4-([E) — 2— (5, 6, 7, 8-tetrahydro-5, 5, 8, 8-tetramethyl-2-naphthalenyl) 1-1 1 Propenyl] benzoic acid (TTN PB), and retinoic acid, and UCP-1 (uncoupled protein 1), 2 or 3 active substances such as the compounds disclosed in W099Z00123, (XXXV) de l Mar—Grasa , M.
  • oleoyl-acetyl-estrogen such as estrone
  • (xxxVi) glucocorticoid antagonist
  • BVT3 498 A 11 / SHSD-1 (11-iS hydroxysteroid dehydrogenase type 1) inhibitor such as the compounds disclosed in BVT2733, and WO 01/90091, WO 01/90090, WO 01/90092, xxxv iii) SCD-1 (Stearoyl-Co A desaturase-1) inhibitor
  • X anti-obesity drugs such as corticotropin mono-releasing hormone agonists, and (XXXX) phosphodiesterase-3B (PDE3B) inhibitors.
  • PDE3B phosphodiesterase-3B
  • X anti-obesity drugs such as corticotropin mono-releasing hormone agonists, and (XXXXX) phosphodiesterase-3B (PDE3B) inhibitors.
  • the above combinations include combinations of the compositions of the present invention not only with one other active substance, but also with two or more other active substances.
  • combinations of the compositions of the present invention with one, two or more activators selected from lipid lowering agents and antihypertensive agents There are many examples of combinations of the compositions of the present invention with one, two or more activators selected from lipid-lowering drugs and antidiabetic drugs is useful for treating, managing or preventing metabolic disorder syndrome.
  • composition comprising an anti-obesity agent and an anti-hypertensive agent in addition to the anti-diabetic agent and the anti- or lipid-lowering agent exerts a synergistic effect in the treatment, management or prevention of metabolic syndrome.
  • Cis-4-1 (2-oxo-1-6-aza 2,3-dihydrobenzoxoxazole-3-yl) 1 N— (4-phenyl-2-oxazolyl) cyclohexane
  • Cis-1-41 (2-oxo-1-6--2,3-dihydrobenzoxazole-3 f) 1-N- (5-phenyl-1H-pyrazol-3-yl) cyclohexane power lipoxamide
  • Cis-1-N_ [5- (4-fluorophenyl) -1-H-pyrazole-3-yl] -1-
  • Cis-1-N [1— (2-Fluorophenyl) —1H—pyrazole-3-yl] —4— (2-oxoindoline-1-yl) cyclohexanecarboxamide
  • Methyl O-toluate (9.7 g) was dissolved in tetrachloride carbon, and N-bromosuccinimide (12.3 g) and 2,2'-azobis (isobutyronitrile) (212 mg) were added. For 1 hour. The reaction mixture was poured into water and extracted with black-mouthed form (10 OmL). The organic layer was washed with a saturated saline solution (2 OmL) and dried with magnesium sulfate anhydride. The title compound (14.8 g) was obtained by distilling off the solvent.
  • Methyl 3-methyl-4-pyridinecarboxylate (1.5 g) was dissolved in carbon tetrachloride, and N-promosuccinimide (1.9 g) and 2,2'-azobisisobutyronitrile (33 mg) were added. : For 1 hour. The reaction mixture was poured into water and extracted with black-mouthed form (5 OmL). The organic layer was washed with saturated saline (2 OmL) and dried over anhydrous sodium sulfate. The solvent was distilled off to obtain the title compound (2.3 g).
  • the compound of the present invention has an NPY antagonistic action, particularly an antagonistic action at the NPY Y5 receptor, and has excellent pharmacokinetics such as cerebral distribution or cerebrospinal fluid distribution, and is also highly safe.
  • Circulatory diseases such as angina pectoris, acute and depressive heart failure, myocardial infarction, hypertension, kidney disease, electrolyte abnormalities, vasospasm, and atherosclerosis, such as binge eating, depression, Central nervous system disorders such as anxiety, convulsions, epilepsy, dementia, pain, alcohol dependence, withdrawal symptoms associated with withdrawal of drugs, circadian rhythm modulation, schizophrenia, memory impairment, sleep disturbance, cognitive impairment, For example, obesity, diabetes, abnormal hormonal secretion, hypercholesterolemia, hyperlipidemia, gout, fatty liver, and other metabolic diseases such as infertility, premature birth, sexual dysfunction, etc.
  • Organ diseases Organ diseases, Inflammatory disease or glaucoma, etc.
  • atherosclerosis hypogonadism; Logenosis; Polycystic ovary syndrome; Hirsutism; Gastrointestinal motility disorders; Obesity-related gastroesophageal reflux; Obesity hypoventilation syndrome (Pickwick syndrome); Sleep apnea syndrome groups; Inflammation; Systemic vasculitis Osteoarthritis; insulin resistance; bronchoconstriction; alcohol preference, metabolic syndrome (metabo licsyndrome; syndrome X); Alzheimer's disease; cardiac hypertrophy; left ventricular hypertrophy; hypertriaderidemia Low cardiovascular disease (CHD); cardiovascular disease such as cerebrovascular disease, stroke, peripheral vascular disease, sudden death; gallbladder disease; cancer (breast cancer, endometrial cancer Shortness of breath; hyperuricemia; reproductive dysfunction; low back pain; anesthetic hypersensitivity; diseases associated with the renal system; for example, renal abnormalities such

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Description

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シクロへキサンカルボキサミド誘導体
技 術 分 野
本発明は医薬の分野において明有用である。 更に詳しくは、 本発明のシクロへキサ ンカルポキサミド誘導体は、 神経ペプチド Y受容体拮抗物質として、 各種の循環器 系疾患、 神経系疾患、 代謝性疾患、 生殖系田疾患、 消化管系疾患、 呼吸器系疾患、 炎 症性疾患又は緑内障等の処置剤として有用である。 背 景 技 術
神経ペプチド Y (以下 NPYと称す） は 36アミノ酸からなるペプチドであり、 1982年、 立元らにより豚脳より初めて単離された [ネィチヤ一 （Na t u r e ) 、 296巻、 659頁 （1982年） ] 。 N P Yは中枢神経系及び末梢神経系に 広く分布し、 神経系における最も多量に存在するペプチドの一つとして、 生体にお いて多様な機能を司っている。 すなわち、 ΝΡΥは中枢において食欲促進物質とし て働くとともに、 各種ホルモンの分泌又は神経系の作用を介して脂肪蓄積を顕著に 促進する。 ΝΡΥの脳室内連続投与はこれらの作用に基づき、 肥満及びインスリン 抵抗性を誘発することが知られている [インターナショナル ·ジャーナル ·ォブ* ォべシティ一 n t e rna t i ona l J o u n a 1 o f Obe s i t y) 、 19巻、 517頁 （1995年） ；エンドクリノロジー （Endo c r i n o 1 o gy) 、 133卷、 1753頁 （1993年） ] 。 また、 その他、 うつ病、 不安、 統合失調症、 痛み、 痴呆及び概日リズムの調節などの中枢作用を持つことが 知られている [ドラッグス (D r u s) 、 52巻、 371頁 （1996) ；ザ · ジャーナル 'ォブ '二ユウ口サイエンス （The J ou r n a l o f N e u r o s c i en c e) 、 18卷、 3014頁 （1998年） ] 。 更に、 末梢では、 NPYは交感神経終末にノルェビネフリンと共存し、 交感神経系の緊張性と関係し ている。 NPYの末梢投与は血管収縮を引き起こし、 またノルェピネフリンを初め とする他の血管収縮物質の作用を増強することが知られている [プリティシュ ·ジ ヤーナル ·ォブ ·ファーマコロジー （B r i t i s h J ou r n a l o f P h a rma c o 1 o gy) , 95卷、 41 9頁 （1988年） ：！ 。 更に交感神経系 の亢進にともなう心肥大を助長することも報告されている [プロシーディンダス · ォブ ·ザ ·ナショナル ·アカデミー■ォプ ·サイェンシズ ·ォプ ·ザ ·ュナイテツ ド ·ステ一ッ ·ォブ 'アメリカ （P r o c e e d i ng s o f t h e Na t i o n a 1 Ac ad emy o f S c i e n c e s o f t e Un i t e d S t t e s o f Ame r i c a) , 97巻、 1 595頁 （2000)
] o
その他、 性ホルモン及び成長ホルモ,ンの分泌能、 性及び生殖機能、 消化管運動、 気管支収縮、 炎症及びアルコールに対する嗜好性への関与も報告されている [ライ フ ·サイェンシズ （L i f e S c i enc e s) , 55卷、 55 1頁 （1994 年） ；ザ ·ジャーナル ·ォブ ·アレルギー ·アンド ·クリニカル 'ィムノロジー （ Th e J ou r n a l o f A 1 I e r gy and C l i n i c a l I mmun o l ogy) , 101巻、 S 345頁 （1998年） ；ネイチヤー （N a t u r e) , 396巻、 366頁 （1998年） ] 。
ΝΡΥは、 その類縁体であるべプ夕ィド ΥΥ及びパンクレアティック ·ポリぺプ タイドと一部共通の受容体を介して、 多種多様な薬理作用を有する。 これら ΝΡΥ による薬理作用は少なくとも 5種類の受容体の単独あるいは相互作用を介して惹起 されることが知られている [トレンヅ ·イン 'ニューロサイェンシズ （T r e n d s i n Ne u r o s c i e nc e s) , 20卷、 294頁 （ 1 997年） ] 。
NPY Yl受容体を介する中枢作用としては、 顕著な食欲促進作用が報告され ている [エンドクリノロジ一 （End o c r i n o l ogy) , 1 37巻、 31 7 7頁 （ 1996年) ；エンドクリノロジ一 （End o c r i n o l o gy) 、 14 1巻、 101 1頁 （2000年） ] 。 更に不安感ゃ痛みへの関与も報告されている 〔ネィチヤ一 （Na t u r e) 、 259巻、 528頁 （1 993年） ；プレイン - リサーチ (B r a i n Re s e a r c h) 、 859卷、 36 1頁 （2000年) ] 。 また、 末梢においては強力な血管収縮作用を介した血圧上昇作用が報告されて いる [フエブス 'レターズ （FEB S L e t t e r s) , 362巻、 1 92頁、 (1995年） ；ネィチヤ一'メディスン （N a t u r e Me d i c i n e) , 4巻、 722頁 （1998年） ] 。
NPY Y 2受容体を介する作用としては、 神経終末において各種神経伝達物質 の放出を阻害することが知られている [プリティシュ ·ジャーナル ·ォプ ·ファー マコ口ジー (B r i t i s h J ou r n a l o f Ph a rma c o l o gy ) 、 102巻、 41頁 （1991年） ；シナプス (Syn a s e) 2巻、 299 頁 （1988年） ] 。 また、 末梢においては、 これら神経伝達物質の制御あるいは 直接の作用として、 血管又は輸精管の収縮に関与する [ザ ·ジャーナル ·ォブ ·フ アルマコロジ一 ·アンド ·ェクスペリメンタル■セラピュ一テイクス (The J o u r n a 1 o f Pha rma c. o l o gy and Exp e r ime n t a 1 The r ap e u t i c s) 、 261卷、 863頁 （1992年） ；ブリテ ィシュ ·ジャーナル ·ォブ ·ファーマコロジー （B r i t i s h J ou r n a l o f Pha rmac o l ogy) , 100巻、 190頁 （1990年） ] 。 ま た、 脂肪組織においては、 脂肪分解作用の抑制が知られている [エンドクリノロジ — (End o c r i n o 1 o gy) 、 131巻、 1970頁 （ 1992年） ] 。 更 に消化管においては、 イオン分泌を阻害することが報告されている [プリティシュ 'ジャ一ナレ 'ォブ 'ファーマコロジー （B r i t i s h J ou r n a l o f Ph a rmac o l ogy；) 、 101巻、 247頁 （1990年） ] 。 一方、 記 憶及び不安感等の中枢作用も知られている [ブレイン ' リサーチ （B r a i n R e s e a r ch) 、 503巻、 73頁 （1989年） ；ぺプタイヅ （P e p t i d e s) 、 19巻、 359頁 （1998年） ] 。
NPY Y 3受容体は、 主に脳幹及び心臓に発現しており、 血圧、 心拍数の制御 に関与していることが報告されている [ザ'ジャーナル'ォブ'フアルマコロジー •アンド ·ェクスペリメンタル ·セラピューテイクス（Th e J ou r n a l o f Ph a rmac o l ogy and Exp e r imen t a l T h e r a p e u t i c s) 、 258巻、 633頁 （ 1991年) ；ぺプタイド (P e p t i d e s) 、 11卷、 545頁 （1990年） ] 。 更に、 副腎においてはカテコール アミンの分泌に関与することが知られている [ザ'ジャーナル ·ォブ ·フアルマコ ロジー ·アンド 'ェクスペリメンタル ·セラピューテイクス （Th e J 0 u r n a 1 o f Ph a rma c o l ogy and Exp e r imen t a l T h e r ap eu t i c s) , 244巻、 468頁 （1988年） ；ライフ ·サイエ ンシズ （L i f e S c i enc e s) , 50卷、 PL 7頁 （1992年） ] 。
NPY Y 4受容体は特にパンクレアティック ·ポリぺプタイドとの親和性が高 く、 薬理作用としては、 塍外分泌及ぴ消化管運動の抑制が報告されている [ガスト ロェンテロロジー （Ga s t r o e n t e r o l o gy) , 85巻、 141 1頁 （ 1983年） ] 。 更に中枢においては 性ホルモンの分秘を促進することが知られ ている [エンドクリノロジー （En d o c r i n o 1 o g y) 、 140卷、 517 1頁 （1999年） ] 。
NPY Y 5受容体を介する作用 しては、 食欲促進効果を含む脂肪蓄積作用が 顕著である [ネィチヤ一 （Na t u r e) 、 382卷、 168頁 （1996年） ； アメリカン 'ジャーナル ·ォブ ·フィジオロジー （Ame r i c an J ou r n a 1 o f Phy s i o l ogy) 、 277巻、 R 1428頁 （1999年） ] 。 また、 痙攣及びてんかんへの関与又は痛み及びモルヒネ投与の中止に伴う禁断症 状への関与更に概日リズムの調節等の中枢作用が報告されている [ネイチヤー ·メ ディスン （Na t u r e Me d i c i n e) 、 3卷、 761頁 （1997年） ； プロシ一ディングス ·ォプ ·ザ ·ナショナル ·アカデミー ·ォブ ·サイェンシズ · ォブ■ザ .ュナイテツド ·ステ一ッ ·ォプ ·ァメリカ（P r o c e e d i ng s o f t e Na t i on a l Ac ad e my o f S c i en c e s o f the Un i t e d S t a t e s o f Ame r i c a) , 96巻、 13 518頁 （1999年） ；ザ ·ジャーナル ·ォブ ·フアルマコロジー ·アンド .ェ クスペリメンタル 'セラピュ一テイクス （Th e J ou r n a l o f Ph a rmac o l ogy and Exp e r imen t a l The r ap eu t i c s) 、 284巻、 633頁 (1998年) ；ザ ·ジャーナル ·ォブ ·二ユウロザ ィエンス (The J ou r n a l o f Neu r o s c i enc e) , 21巻 、 5367頁 （2001年） ] 。 更に末梢においては、 利尿作用及び血糖降下作用 が報告されている [プリティシュ ·ジャーナル ·ォブ ·ファーマコロジー (B r i t i s h J ou rn a l o f Ph a rma c o l o ) 120卷、 13 35頁 （1998年） ；エンドクリノロジー （Endo c r i no 1 ogy) 、 1 39巻、 3018頁 （1 998年） ] 。 更に交感神経系の亢進にともなう心肥大を 助長することも報告されている [プロシ一ディングス ·ォブ ·ザ ·ナショナル ·ァ 力デミ一 ·ォプ ·サイェンシズ ·ォブ ·ザ ·ュナイテツド ·ステ一ッ ·ォブ ·ァメ リカ (P r o c e e d i ng s ο τ t h e Na t i on a l Ac a d e m y o f S c i e n c e s o f t h e Un i t e d S t a t e s o f Ame r i c a) 97巻、 1 595頁 （ 2000) ] 。
N P Yの機能は中枢又は末梢神経系に存在する N P Y受容体を結合することによ り発現される。 したがって、 Ν Ρ Υの Ν Ρ Υ受 体との結合を阻害すれば、 ΝΡ Υ の作用発現を阻止することができる。 その結果、 NPYのNPY受容体結合に拮抗 する物質は ΝΡΥが関与する各種疾患、 例えば狭心症、 急性'うつ血性心不全、 心 筋梗塞、 高血圧、 腎臓病、 電解質異常、 血管れん縮等の循環器系疾患、 例えば過食 症、 うつ病、 不安、 痙攣、 てんかん、 痴呆、 痛み、 アルコール依存症、 薬物の断薬 に伴う禁断症状、 概日リズムの変調、 統合失調症、 記憶障害、 睡眠障害、 認知障害等 の中枢神経系疾患、 例えば肥満症、 糖尿病、 ホルモン分泌異常、 痛風、 脂肪肝等の 代謝性疾患、 例えば不妊、 早産、 性機能障害等の生殖系疾患、 消化管系疾患、 呼吸 器系疾患、 炎症性疾患又は緑内障等の予防又は治療における有用性が期待できる [ トレンヅ'イン'ファーマコロジカル 'サイェンシズ （T r e nd s i n P h a rmac o l o g i c a l S c i e nc e s) 、 1 5卷、 1 53頁 (1994 年） ；ライフ ·サイエンシズ （L i f e S c i e n c e s：) 、 55卷、 55 1頁 ( 1994年） ； ドラッグス （D r u g s ) 、 52巻、 37 1頁 （ 1 996年） ； ザ'ジャーナル'ォブ'アレルギー 'アンド ·クリニカル ·ィムノロジ一 (Th e J ou r n a l o f A l l e r gy and C l i n i c a l I mm u no l o gy) 、 10 1卷、 S 345頁 （1998年） ；ネイチヤー （N a t u r e) 、 396巻、 366頁 （1998年） ；ザ ·ジャーナル ·ォブ ·フアルマコ口 ジー 'アンド 'ェクスペリメンタル ·セラピューテイクス （Th e J o u r n a 1 o f Ph a rma c o l ogy and Exp e r ime n t a l T e r ap e u t i c s) , 284卷、 633頁 （1 998年） ； トレンヅ-イン - ファーマコロジカル 'サイェンシズ （T r e n d s i n Ph a rma c o 1 o g i c a 1 S c i e n c e s) , 20卷、 1 04頁 （1 999年） ；プロシーデ ィングス ·ォプ .ザ ·ナショナル ·アカデミー ·才ブ ·サイェンシズ ·ォブ ·ザ · ユナイテッド .ステ—ッ .ォブ .アメリカ （P r o c e e d i n g s o f t h e Na t i ona l Ac ad e my o f S c i enc e s o f t he Un i t e d S t a t e s o f Ame r i c a) , 97卷、 1595頁 （ 2000) ；ザ.ジャーナル ·ォブ ·二ユウ口サイエンス （Th e J o u r n a 1 o f Neu r o s c i e n c e) , 21巻、 5367頁 （2001年） ；フ アルマコロジ一 'アンド 'セラピュー-ティクス（Ph a rmac o l ogy & T h e r ap eu t i c s) , 65卷、 397頁 （1995年) ；エンドクリノロジ — (Endo c r i no l o gy) 140巻、 4046頁 （1999年） ；ァメリ カン'ジャーナル'ォブ 'フィジオロ ー（Ame r i c a n J o u n a r 1 o f Phy s i o l o gy) 、 280巻、 R1061頁 （2001年） ；アメリカ ン ·ジャーナル ·ォブ ·フィジオロジー (Ame r i c an J o u n a r 1 o f Phy s i o l o gy) 、 278巻、 R 1627頁 （2000年） ；カレント •オピニオン ·イン 'クリニカル ·二ユウトリシヨン 'アンド ·メタポリック ·ケ ァ （Cu r r en t Op i n i on i n C l i n i c a l Nu t r i t i on and Me t abo l i c Ca r e) 2卷、 4 '25頁 （1999年） ； カレント ' リュウマトロジー · レポーッ （Cu r r e n t R e ma t o 1 o gy Re po r t s) 3巻、 101頁 （2001年） 、 アメリカン 'ジャーナル •ォブ ·レスピレイトリー ·アンド ·クリティカル ·ケア ·メディスン （Ame r i c an J ou r n a l o f Re s p i r a t o ry and C r i t i c a 1 C r e Med i c i ne) 165巻、 1217頁 （2002年） ] 。 また、 最近、 本発明者らの研究により、 ある種の NPY受容体拮抗物質が、 高コ レステロール血症、 高脂血症、 動脈硬化症の予防又は治療において有用であること が見出された （国際公開第 99/27965号パンフレット） 。
本発明化合物と構造的に近似する化合物としては、 国際公開第 02/08085 3号パンフレット （特許文献 1) に記載の化合物等が挙げられる。 しかしながら、 該文献には本発明について何ら開示も示唆もされていない。 発 明 の 開 示 本発明の目的は、 N P Y拮抗作用を有する新規な薬剤を提供することにある。 本発明者らは、 一般式 （I)
Figure imgf000009_0001
[式中、 A r1はハロゲン原子、 ニトロ基、 低級アルキル基、 八口低級アルキル基、 ヒドロキシ低級アルキル基、 シクロ低級アルキル基、 低級アルケニル基、 7J酸基、 低級アルコキシ基、 八口低級アルコキシ基、 低級アルキルアミノ基、 ジ低級アルキ ルァミノ基、 低級アルキルチオ基、 力ルポキシル基、 低級アルカノィル基、 低級ァ ルコキシカルボニル基及び— Q— A r 2で表される基からなる群より選択される置換 基を有していてもよい、ァリール基又はへテロアリール基を意味し； Ar 2は八ロゲ ン原子、 シァノ基、 低級アルキル基、 ハロ低級アルキル基、 ヒドロキシ低級アルキ ル基、 水酸基、 低級アルコキシ基、 ハロ低級アルコキシ基、 低級アルキルアミノ基 、 ジ低級アルキルアミノ基、 低級アルカノィル基及びァリール基からなる群より選 択される置換基を有していてもよい、 ァリール基又はへテロアリール基を意味し； Qは単結合、 力ルポニル基又は— O—で表される基を意味し； R R2、 R3、 R4 、 R5、 R6、 R7、 R8、 R9及び R1Qは、 それぞれ独立して、 水素原子、 水酸基、 低級アルキル基、 ァラルキル基又はァリール基を意味し； T、 U、 V及び Wは、 そ れぞれ独立して、 ハロゲン原子、 低級アルキル基、 水酸基及び低級アルコキシ基か らなる群より選択される置換基を有していてもよいメチン基又は窒素原子であって
、 それらのうち少なくとも 1つが該メチン基を意味し； Xは単結合、 メチレン基又 はエチレン基を意味し； Yは単結合又は一〇—、 一 C (R1) (R2) ―、 一〇一 C (R3) (R4) ―、 一 C (R5) (R6) 一 O—若しくは一 C (R7) (R8) — C ( R9) (R10) —で表される基を意味する] で表される化合物が NPY拮抗作用、 特に NPY Y 5受容体における拮抗作用を有し、 また、 例えば脳内移行性又は脳 脊髄液移行性等の体内動態に優れるため、 NPYが関与する各種の疾患の処置剤と して有用であることを見出し、 本発明を完成した。 本発明化合物 （I ) は、 N P Y拮抗作用、 特に N P Y Y 5受容体における拮钪 作用を有し、 例えば脳内移行性又は脳脊髄液移行性等の体内動態に優れ、 また、 安 全性も高いため、 N P Yが関与する各種の疾患、 例えば狭心症、 急性 ·うつ血性心 不全、 心筋梗塞 高血圧、 腎臓病、 電解質異常、 血管れん縮、 動脈硬化症等の循環 器系疾患、 例えば過食症、 うつ病、 不安、 痙攣、 てんかん、 痴呆、 痛み、 アルコ一 ル依存症、 薬物の断薬に伴う禁断症状、 概日リズムの変調、 統合失調症、 記憶障害 、 睡眠障害、 認知障害等の中枢神経系疾患、 例えば肥満症、 糖尿病、 ホルモン分泌 異常、 高コレステ p—ル血症、 高脂血症、 痛風、 脂肪肝等の代謝性疾患、 例えば不 妊、 早産、 性機能障害等の生殖系疾患、 消化管系疾患、 呼吸器系疾患、 炎症性疾患 又は緑内障等、 また、 例えばァテローム性動脈硬化症；性腺機能低下症；高ァ ンドロゲン症；多囊胞性卵巣症候群；多毛症；消化管運動障害；肥満に関連 した胃食道逆流；肥満低換気症候群 （ピックウィック症候群） ；睡眠時無呼 吸症候群；炎症；全身性脈管炎；変形性関節症；インスリン抵抗性；気管支 収縮； アルコール嗜好性、 代謝異常症候群 （m e t a b o l i c s y n d r o m e ； s y n d r o m e X) ；ァルツハイマー病；心肥大；左心室肥大；高トリ グリセリド血症；低 H D Lコレステロ一ル血症；例えば冠動脈性心疾患 （ C H D ) ；脳血管性疾患、 脳卒中、 末梢脈管疾患、 突然死等の循環器系疾患；胆嚢疾患；癌 (乳癌、 子宮内膜癌、 結腸癌） ；息切れ；高尿酸血症；生殖能障害；腰痛；麻酔薬 過敏症；腎臓系に付随する疾患;例えば体液の流動障害、物質輸送の異常、 腎不全等 の腎異常；ショック；不整脈;例えば冠状動脈若しくは胃腸管の手術中若しくは手術 後等の交感神経活性の昂進に関わる症状;例えば脳梗塞、神経変性、若しくは脳卒中 、 脳血管攣縮若しくは脳出血に関与する症状等の脳若しくは中枢神経系に関わる疾 患；痛み若しくは侵害受容に関わる症状；例えば様々な形態の腸閉塞、 尿失禁、 ク 口一ン病等の消化管運動若しくは分泌の異常に関わる疾患；例えば拒食症、 過食症 等の摂食障害；炎症に関わる症状若しくは疾患；喘息；細気管支収縮、 又は例えば 黄体形成ホルモン、 成長ホルモン、 インスリン、 黄体刺激ホルモン等のホルモン分 泌異常に関わる疾患等の処置剤として有用である。
特に、 本発明化合物 （I ) は、 例えば過食症、 肥満症、 糖尿病等の処置剤として 有用である。 4 004770
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本発明は、 一般式 ( I ) で表される化合物、 その塩又はエステル並びにそれらの 製造法及び用途に関する。
以下に、 本明細書において用いられる用語の意味を記載し、 本発明について更に 詳細に説明する。
「ハロゲン原子」 とは、 フッ素原子、 塩素原子、 臭素原子、 ヨウ素原子を意味す る。
「低級アルキル基」 とは、 炭素数 1ないし 6の直鎖状又は分岐状のアルキル基を 意味し、 例えばメチル基、 ェチル基、 プロピル基、 イソプロピル基、 ブチル基、 ィ ソブチル基、 s e c—ブチル基、 t e r t一ブチル基、 ペンチル基、 イソペンチル 基、 へキシル基、 ィゾへキシル基等が挙げられる。
「ハロ低級アルキル基」 とは、 置換可能な任意の位置が 1又は 2以上、 好ましく は 1ないし 3の同一又は異なる前記八ロゲン原子で置換された前記低級アルキル基 を意味し、 例えばフルォロメチル基、 ジフルォロメチル基、 トリフルォロメチル基 、 2—フルォロェチル基、 1， 2—ジフルォロェチル基、 クロロメチレ基、 2—ク ロロェチル基、 1， 2—ジクロロェチル基、 ブロモメチル基、 ョードメチル基等が 挙げられる。
「ヒドロキシ低級アルキル基 J とは、 置換可能な任意の位置が 1又は 2以上、 好 ましくは 1又は 2の水酸基で置換された前記低級アルキル基を意味し、 例えばヒド ロキシメチル基、 2—ヒドロキシェチル基、 1ーヒドロキシー 1一メチルェチル基 、 1 , 2—ジヒドロキシェチル基、 3—ヒドロキシプロピル基等が挙げられる。
「シクロ低級アルキル基」 とは、 炭素数 3ないし 6のシクロアルキル基を意味し 、 シクロプロピル基、 シクロブチル基、 シクロペンチル基、 シクロへキシル基が挙 げられる。
「低級アルケニル基」 とは、 炭素数 2ないし 6の直鎖又は分岐状のアルケニル基 を意味し、 例えばビニル基、 1一プロぺニル基、 2—プロぺニル基、 イソプロぺニ ル基、 3—ブテニル基、 2ーブテニル基、 1一ブテニル基、 1ーメチル-- 2 _プロ ぺニル基、 1—メチルー 1一プロぺニル基、 1ーェチルー 1ーェテニル基.. 2—メ チルー 2—プロぺニル基、 2—メチルー 1一プロぺニル基、 3—メチル—2—ブテ ニル基、 4 _ペンテニル基等が挙げられる。 4 004770
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「低級アルコキシ基」 とは、 炭素数 1ないし 6の直鎖状又は分岐状のアルコキシ 基を意味し、 例えばメトキシ基、 エトキシ基、 プロポキシ基、 イソプロポキシ基、 ブトキシ基、 s e c一ブトキシ基、 イソブトキシ基、 t e r t—プトキシ基、 ペン チルォキシ基、 イソペンチルォキシ基、 へキシルォキシ基、 イソへキシルォキシ基 等が挙げられる。
「ハロ低級アルコキシ基」 とは、 置換可能な任意の位置が 1又は 2以上、 好まし くは 1ないし 3の同一又は異なる前記ハロゲン原子で置換された前記低級アルコキ シ基を意味し、 例えばフルォロメトキシ基、 ジフルォロメトキシ基、 トリフルォロ メトキシ基、 2—フルォロエトキシ基、 1 , 2—ジフルォロエトキシ基、 クロロメ トキシ基、 2—クロ口エトキシ基、 1 , 2—ジクロ口エトキシ基、 ブロモメトキシ 基、 ョードメトキシ基等が挙げられる。
「低級アルキルアミノ基」 とは、 前記低級アルキル基でモノ置換されたァミノ基 を意味し、 例えぱメチルァミノ基、 ェチルァミノ基、 プロピルアミノ基、 イソプロ ピルアミノ基、 プチルァミノ基、 s e c一プチルァミノ基、 t e r t—ブチルアミ ノ基等が挙げられる。
「ジ低級アルキルアミノ基」 とは、 同一又は異なる前記低級アルキル基でジ置換 されたアミノ基を意味し、 例えばジメチルァミノ基、 ジェチルァミノ基、 ェチルメ チルァミノ基、 ジプロピルアミノ基、 メチルプロピルアミノ基、 ジイソプロピルァ ミノ基等が挙げられる。
「低級アルキルチオ基」 とは、 炭素数 1ないし 6の直鎖状又は分岐状のアルキル チォ基を意味し、 例えばメチルチオ基、 ェチルチオ基、 プロピルチォ基、 イソプロ ピルチす基、 プチルチオ基、 s e c一プチルチオ基、 イソプチルチオ基、 t e r t —プチルチオ基、 ペンチルチオ基、 イソペンチルチオ基、 へキシルチオ基、 イソへ キシルチオ基等が挙げられる。
「低級アルカノィル基」 とは、 前記低級アルキル基を有するアルカノィル基、 す なわち、 炭素数 2ないし 7のアルカノィル基を意味し、 例えばァセチル基、 プロピ ォニル基、 プチリル基、 イソプチリル基、 バレリル基、 イソバレリル基、 ビバロイ ル基等が挙げられる。
「低級アルコキシカルポニル基」 とは、 前記低級アルコキシ基を有するアルコキ シカルボ二ル基、 すなわち、 炭素数 2ないし 7のアルコキシカルボ二ル基を意味し 、 例えばメトキシカルボ二ル基、 エトキシカルポニル基、 プロポキシカルボニル基 、 ィソプロポキシカルポニル基、 ブトキシカルボ二ル基、 イソブトキシカルボニル 基、 t e r t一ブトキシカルボニル基、 ぺンチルォキシ力ルポニル基等が挙げられ る。
「ァリール基」 としては、 例えばフエニル基、 ナフチル基等が挙げられる。 「ヘテロァリール基」 とは、 酸素原子、 窒素原子及び硫黄原子からなる群より- > 同一若しくは異なって選ばれる 1若しくは 2以上、 好ましくは 1ないし 3の複素原 子を含有する 5員若しくは 6員の単環式芳香族複素環基又は該単環式芳香族複素環 基と前記ァリ一ル基が縮合した、 若レくは同一若しくは異なる該単環式芳香族複素 環基が互いに縮合した縮合環式芳香族複素環基を意味し、 例えばピロリル基、 フリ ル基、 チェニル基、 イミダゾリル基、 ピラゾリル基、 チアゾリル基、 イソチアゾリ ル基、 ォキサゾリル基、 イソォキサゾリル基、 1 , 2 > 3—トリァゾリル基、 1， 2 , 4一卜リアゾリル基、 テトラゾリル基、 ォキサジァゾリル基、 1， 2 , 3—チ アジアゾリル基、 1， 2 , 4ーチアジアゾリル基、 1 , 2， 5—チアジアゾリル基 、 1 , 3， 4ーチアジアゾリル基、 ピリジル基、 ビラジニル基、 ピリミジニル基、 ピリダジニル基、 1 , 2， 4一トリアジニル基、 1， 3， 5—トリアジニル基、 ィ ンドリル基、 ベンゾフラニル基、 ベンゾチェ二ル基、 ベンゾイミダゾリル基、 ベン ゾォキサゾリル基、 ベンゾイソォキサゾリル基、 ベンゾチアゾリル基、 ベンゾイソ チアゾリル基、 インダゾリル基、 プリニル基、 キノリル基、 イソキノリル基、 フタ ラジニル基、 ナフチリジニル基、 キノキサリニル基、 キナゾリニル基、 シンノリ二 ル基、 プテリジニル基、 1， 5—ナフチリジニル基等が挙げられる。
「ァラルキル基」 とは、 置換可能な任意の位置が 1又は 2以上、 好ましくは 1又 は 2のァリール基で置換された前記低級アルキル基を意味し、 例えばべンジル基、 2—フエニルェチル基、 3—フエニルェチル基、 1—フエニルェチル基等が挙げら れる。
一般式 ( I ) で表される化合物の 「塩」 とは、 医薬として許容されうる慣用的な ものを意味し、 例えばカルボキシル基を有する場合の当該力ルポキシル基における 塩基付加塩又はアミノ基若しくは塩基性の複素環基を有する場合の当該塩基性複素 環基における酸付加塩の塩類を挙げることができる。
該塩基付加塩としては、 例えばナトリウム塩、 カリウム塩等のアルカリ金属塩； 例えばカルシウム塩、 マグネシゥム塩等のァルカリ土類金属塩；例えばアンモニゥ ム塩；例えばトリメチルァミン塩、 トリェチルァミン塩、 ジシクロへキシルァミン 塩、 エタノールアミン塩、 ジエタノールアミン塩、 トリエタノールアミン塩、 プロ 力イン塩、 N, N， 一ジベンジルエチレンジァミン塩等の有機アミン塩等が挙げら れる。
該酸付加塩としては、 例えば塩酸塩、 硫酸塩、 硝酸塩、 りん酸塩、 過塩素酸塩等 の無機酸塩；例えばマレイン酸塩、 フマール酸塩、 酒石酸塩、 くえん酸塩、 ァスコ ルビン酸塩、 トリフルォロ酢酸塩等の.有機酸塩；例えばメタンスルホン酸塩、 イセ チオン酸塩、 ベンゼンスルホン酸塩、 P—トルエンスルホン酸塩等のスルホン酸塩 等が挙げられる。
一般式 ( I ) で表される化合物の 「エステル」 としては、 例えばカルボキシル基 を有する場合の当該カルボキシル基における医薬として許容されうる慣用的なもの を意味し、 例えばメチル基、 ェチル基、 プロピル基、 イソプロピル基、 プチル基、 s e c—ブチル基、 t e r t—ブチル基、 ペンチル基、 イソペンチル基、 ネオペン チル基、 シクロプロピル基、 シクロブチル基、 シクロペンチル基等の低級アルキル 基とのエステル、 ベンジル基、 フエネチル基等のァラルキル基とのエステル、 ァリ ル基、 2—ブテニル基等の低級アルケニル基とのエステル、 メトキシメチル基、 2 ーメトキシェチル基、 2—エトキシェチル基等の低級アルコキシ低級アルキル基と のエステル、 ァセトキシメチル基、 ピバロィルォキシメチル基、 1—ピバロィルォ キシェチル基等の低級アルカノィルォキシ低級アルキル基とのエステル、 メトキシ カルポニルメチル基、 ィソプ口ポキシ力ルポニルメチル基等の低級アルコキシカル ボニル低級アルキル基とのエステル、 力ルポキシメチル基等のカルボキシ低級アル キル基とのエステル、 1— (ェトキシカルポニルォキシ) ェチル基、 1― (シクロ へキシルォキシ力ルポニルォキシ) ェチル基等の低級アルコキシカルポニルォキシ 低級アルキル基とのエステル、 力ルバモイルォキシメチル基等のカルパモイルォキ シ低級アルキル基とのエステル、 フタリジル基とのエステル、 （5—メチル—2— ォキソ— 1， 3—ジォキソールー 4一ィル） メチル基等の （5—置換一 2—ォキソ - 1 , 3—ジォキソールー 4一ィル） メチル基とのエステル等が挙げられる。
「処置剤」 とは、 各種疾患に対して治療及び /又は予防の目的で供せられる薬剤 を意味する。 '
前記一般式 （I ) で表される本発明の化合物を更に具体的に開示するため、 式 （ I ) において用いられる各種記号につき、 その好適な具体例を挙げて更に詳細に説 明する。
A r 1はハロゲン原子、 ニトロ基、 低級アルキル基、 ハロ低級アルキル基、 ヒドロ キシ低級アルキル基、 シクロ低級アルキル基、 低級アルケニル基、 水酸基、 低級ァ ルコキシ基、 ハロ低級アルコキシ基、 低級アルキルアミノ基、 ジ低級アルキルアミ ノ基、 低級アルキルチオ基、 カルポキ.シル基、 低級アルカノィル基、 低級アルコキ シカルポニル基及び一 Q— A r 2で表される基からなる群より選択される置換基を有 していてもよい、 ァリ一ル基又はへテロアリール基を意味する。
「ハロゲン原子、 ニトロ基、 低級アルキル基、 ハロ低級アルキル基、 ヒドロキシ 低級アルキル基、 シクロ低級アルキル基、 低級アルケニル基、 水酸基、 低級アルコ キシ基、 ハロ低級アルコキシ基、 低級アルキルアミノ基、 ジ低級アルキルアミノ基 、 低級アルキルチオ基、 力ルポキシル基、 低級アルカノィル基、 低級アルコキシ力 ルポニル基及び一 Q— A r 2で表される基からなる群より選択される置換基を有して いてもよい、 ァリ一ル基又はへテロアリール基」 とは、 無置換の前記ァリール基若 しくは前記へテロアリール基、 又は置換可能な任意の位置に置換基を有する前記ァ リール基若しくは前記へテロアリール基を意味し、 該置換基はハロゲン原子、 ニト 口基、 低級アルキル基、 八口低級アルキル基、 ヒドロキシ低級アルキル基、 シクロ 低級アルキル基、 低級アルケニル基、 水酸基、 低級アルコキシ基、 ハロ低級アルコ キシ基、 低級アルキルアミノ基、 ジ低級アルキルアミノ基、 低級アルキルチオ基、 カルボキシル基、 低級アルカノィル基、 低級アルコキシ力ルポニル基及び一 Q— A r 2で表される基からなる群より、同一又は異なって 1又は 2以上、好ましくは 1又 は 2選択することができる。
該置換基のハロゲン原子としては、 例えばフッ素原子、 塩素原子等が好適である 該置換基の低級アルキル基としては、 例えばメチル基、 ェチル基、 プロピル基、 H
イソプロピル基等が好適である。
該置換基のハロ低級アルキル基としては、 例えばジフルォロメチル基、 トリフル ォロメチル基等が好適である。
該置換基のヒドロキシ低級アルキル基としては、. 例えばヒドロキシメチル基、 2 ーヒドロキシェチル基、 1ーヒドロキシー 1一メチルェチル基等が好適である。 該置換基のシクロ低級アルキル基としては、 例えばシクロプロピル基 シクロブ チル基等が好適である。
該置換基の低級アルケニル基としては、 例えばピニル基、 1一プロぺニル基、 2 —メチルー 1—プロぺニル基等が好適である。
該置換基の低級アルコキシ基としては、 例えばメトキシ基、 エトキシ基等が好適 である。
該置換基のハロ低級アルコキシ基としては、 例えばフルォロメトキシ基、 ジフル ォロメトキシ基、 トリフルォロメトキシ基等が好適である。
該置換基の低級アルキルアミノ基としては、 例えばメチルァミノ基、 ェチルアミ ノ基、 プロピルアミノ基等が好適である。
該置換基のジ低級アルキルアミノ基としては、 例えばジメチルァミノ基、 ジェチ ルァミノ基等が好適である。
該置換基の低級アルキルチオ基としては、 例えばメチルチオ基、 ェチルチオ基等 が好適である。
該置換基の低級アルカノィル基としては、 例えばァセチル基、 プロピオ二ル基等 が好適である。
該置換基の低級アルコキシカルポニル基としては、 例えばメトキシカルポニル基 、 エトキシカルポニル基等が好適である。
該置換基の— Q— A r 2で表される基において、 A r 2はハロゲン原子、 シァノ基 、 低級アルキル基、 八口低級アルキル基、 ヒドロキシ低級アルキル基、 水酸基、 低 級アルコキシ基、 ハロ低級アルコキシ基、 低級アルキルアミノ基、 ジ低級アルキル アミノ基、 低級アルカノィル基及びァリール基からなる群より選択される置換基を 有していてもよい、 ァリール基又はへテロアリール基を意味し； Qは単結合、 カル ポニル基又は一 0—で表される基を意味する。 T/JP2004/004770
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「ハロゲン原子、 シァノ基、 低級アルキル基、 ハロ低級アルキル基、 ヒドロキシ 低級アルキル基、 水酸基、 低級アルコキシ基、 ハロ低級アルコキシ基、 低級アルキ ルァミノ基., ジ低級アルキルアミノ基、 低級アルカノィル基及びァリ一ル基からな る群より選択される置換基を有していてもよい、 ァリール基又はへテロァリ一ル基 」 とは、 無置換の前記ァリール基若しくは前記へテロアリール基、 又は置換可能な 任意の位置に置換基を有する前記ァリール基若しくは前記へテロアリ一ル基を意味 し、 該置換基はハロゲン原子、 シァノ基、 低級アルキル基、 八口低級アルキル基、 ヒドロキシ低級アルキル基、 水酸基、 低級アルコキシ基、 ハロ低級アルコキシ基、 低級アルキルアミノ基、 ジ低級アルキルアミノ基、 低級アルカノィル基及びァリー ル基からなる群より、 同一又は異なって 1又は 2以上、 好ましくは 1又は 2選択す ることができる。
該置換基のハロゲン原子としては、 例えばフッ素原子、 塩素原子等が好適である 該置換基の低級アルキル基としては、 例えばメチル基、 ェチル基、 プロピル基、 ィソプロピル基等が好適である。
該置換基のハロ低級アルキル基としては、 例えばジフルォロメチル基、 トリフル ォロメチル基等が好適である。
該置換基のヒドロキシ低級アルキル基としては、 例えばヒドロキシメチル基、 2 ーヒドロキシェチル基、 1—ヒドロキシー 1一メチルェチル基等が好適である。 該置換基の低級アルコキシ基としては、 例えばメトキシ基、 エトキシ基等が好適 である。
該置換基のハロ低級アルコキシ基としては、 例えばフルォロメトキシ基、 ジフル ォロメトキシ基、 トリフルォロメトキシ基等が好適である。
該置換基の低級アルキルアミノ基としては、 例えばメチルァミノ基、 ェチルアミ ノ基等が好適である。
該置換基のジ低級アルキルアミノ基としては、 例えばジメチルァミノ基、 ジェチ ルァミノ基等が好適である。
該置換基の低級アルカノィル基としては、 例えばァセチル基、 プロピオ二ル基等 が好適である。 該置換基のァリール基としては、 例えばフエニル基等が好適である。
A r 2の置換基としては、 例えばハロゲン原子、 シァノ基、 低級アルキル基、 ハロ 低級アルキル基、 ヒドロキシ低級アルキル基、 水酸基、 ハロ低級アルコキシ基等が 好適である。
A r 2のァリール基としては、例えばフエニル基等が ヘテロァリール基としては 、 例えばイミダゾリル基、 ピリジル基、 ベンゾフラニル基、 キノリル基等が好適で
Qとしては、 例えば単結合、 カルボニル基等が好適である。
したがって、 一Q— A r 2で表される基としては、 例えばフエニル基、 2—フルォ 口フエニル基、 3—フルオロフェニル基、 4—フルオロフェニル基、 2， 3—ジフ ルオロフェニル基、 2， 4ージフルオロフェニル基、 2， 5ージフルオロフェニル 基、 3， 4—ジフルオロフェニル基、 3 , 5—ジフルオロフェニル基、 2—クロ口 フエニル基、 3—クロ口フエ二ル基、 4一クロ口フエ二ル基、 2—シァノフエニル 基、 3—シァノフエニル基、 4一シァノフエニル基、 2—メチルフエニル基、 3— メチルフエニル基、 4一メチルフエニル基、 2—フルオロー 5—メチルフエニル基 、 3—フルォロメチルフエニル基、 2—トリフルォロメチルフエニル基、 3—トリ フルォロメチルフエニル基、 4一トリフルォロメチルフエニル基、 2—メトキシフ ェニル基、 3—メトキシフエ二ル基、 4ーメトキシフエ二ル基、 3—フルオロー 5 ーメトキシフエ二ル基、 3—フルォロメトキシフエ二ル基、 3—ジフルォロメトキ シフエ二ル基、 3— （2—ヒドロキシェチル） フエニル基、 3—ヒドロキシメチル フエニル基、 3— （1—ヒドロキシ— 1—メチルェチル） フエニル基、 3—ヒドロ キシフエニル基、 4ーヒドロキシフエニル基、 2一^ Γミダゾリル基、 1ーェチルー 2—イミダゾリル基、 1 , 2 , 4—チアジアゾール— 5—ィル基、 1 , 3 , 4—チ アジアゾールー 2—ィル基、 2—ピリジル基、 3—ピリジル基、 4一ピリジル基、 2—ェチルー 4 _ピリジル基、 4一ピリミジニル基、 5—ピリミジニル基、 4一べ ンゾ [ b ] フラニル基、 5 -べンゾ [ b ] フラエル基、 7—ベンゾ [ b ] フラニル 基、 2—キノリル基、 3—キノリル基、 4一キノリル基、 5一キノリル基、 6—キ ノリル基、 8—キノリル基、 ベンゾィル基、 2—ピリジルカルボニル基、 フエノキ シ基等が挙げられ、 中でもフエニル基、 2—フルオロフェニル基、 3—フルオロフ 04770
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ェニル基、 4一フルオロフェニル基、 2 , 5—ジフルオロフェニル基、 3 , 4ージ フルオロフェニル基、 3， 5—ジフルオロフェニル基、 3—クロ口フエニル基、 4 一クロ口フエ二ル基、 3—シァノフエニル基、 2—メチルフエニル基, 3—トリフ ルォロメチルフエニル基、 4—メトキシフエ二ル基、 3—ジフルォロメトキシフエ ニル基、 3― ( 2—ヒドロキシェチル) フエニル基、 3—ヒドロキシフエニル基、 4ーヒドロキシフエニル基、 1—ェチルー 2—イミダゾリル基、 2—ピリジル基、 7—べンゾ [ b ] フラニル基、 2—キノリル基、 3一キノリル基、 ベンゾィル基、 2—ピリジルカルポニル基等が好適であり、 更にはフエニル基、 2—フルオロフェ ニル基、 3—フルオロフェニル基、 4—フルオロフェニル基、 3—クロ口フエニル 基、 2—メチルフエニル基、 4ーメトキシフエ二ル基、 ベンゾィル基等がより好ま しい。
A r 1の置換基としては、 例えば Λロゲン原子、低級アルキル基、 ハロ低級アルキ ル基、 低級アルケニル基、 低級アルコキシ基、 ジ低級アルキルアミノ基、 低級アル カノィル基、 —Q— A r 2で表される基等、 より好ましくは一 Q— A r 2で表される 基等が好適である。
A r 1のァリ一ル基としては、例えばフエニル基等が、ヘテロァリール基としては 、 例えばピラゾリル基、 チアゾリル基、 ォキサゾリル基、 1 , 2 , 3—トリアゾリ ル基、 1 , 2， 4ーチアジアゾリル基、 1 , 3， 4—チアジアゾリル基、 ピラジ二 ル基、 ピリミジェル基等、 より好ましくはピラゾリル基、 1 , 2 , 3—トリアゾリ ル基等、 更に好ましくはピラゾリル基等が好適である。
したがって、 A r 1としては、例えば 3—フルオロフェニル基、 4一フルオロフェ ニル基、 3 , 4—ジフルオロフェニル基、 3—クロ口フエニル基、 4一クロ口フエ ニル基、 3 , 4—ジクロロフェニル基、 4ーァセチルフエニル基、 4一ァセチルー 3—トリフルォロメチルフエニル基、 2—ビフエ二リル基、 3—ビフエ二リル基、 4—ピフエ二リル基、 4一 （1一メチル— 2—イミダゾリル） フエニル基、 4 - ( 1ーェチルー 2—イミダゾリル) フエニル基、 4一 ( 2—チアゾリル） フエニル基 、 4— ( 2—ェチルー 4一チアゾリル） フエニル基、 3— ( 2—ピリジル) フエ二 ル基、 3— （4一ピリジル） フエニル基、 4一 （2—ピリジル） フエニル基、 - ( 3—ピリジル） フエニル基、 4— ( 4一ピリジル） フエニル基、 4一 （2—ェチ 4004770
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ルー 4一ピリジル） フエニル基、 4一 （4一ピリミジニル） フエニル基、 4一ベン ゾィルフエニル基、 4一 (2—ピリジルカルポニル) フエニル基、 1—ナフチル基 、 1一メチル— 2—イミダゾリル基、 1一フエ二ルー 4 _イミダゾリル基., 1一 (
2—フルオロフェニル) 一 4一イミダゾリル基、 1— (3—フルオロフェニル） 一 4一イミダゾリル基、 1 - (4一フルオロフェニル) 一 4一^ f ミダゾリル基、 1―
(2, 3—ジフルオロフェニル) —4—イミダゾリル基、 1一 （2， 4ージフルォ 口フエニル） -4 Γミダゾリル基、 1一 （3, 5—ジフルオロフェニル） — 4— イミダゾリル基、 1一 〈3—クロ口フエニル〉 一 4一イミダゾリル基、 1一 （2— シァノフエニル） 一 4一イミダゾリル基、 1— (3—シァノフエニル) 一 4一イミ ダゾリル基、 1一 （4一シァノフエニル） 一 4一イミダゾリル基、 1一 （3—トリ フルォロメチルフエニル） 一 4一イミダゾリル基、 1一 [3 - (2—ヒドロキシェ チル) フエニル] 一 4一イミダゾリル基、 1一 [3- (1ーヒドロキシ一 1ーメチ ルェチル） フエニル] —4一イミダゾリル基、 1― (3—メトキシフエ二ル） 一 4 —イミダゾリル基、 1— (2—ジフルォロメトキシフエニル） —4—イミダゾリル 基、 1— (3—ジフルォロメトキシフエニル） 一 4一イミダゾリル基、 1 - (4一 ジフルォロメトキシフエ二ル） 一 4—イミダゾリル基、 1一 （2—ピリジル） 一 4 一イミダゾリル基、 1一 （4一べンゾ [b] フラニル） _4 fミダゾリル基、 1 一 （5—ペンゾ [b] フラニル） ー4一イミダゾリル基、 1— (7—べンゾ [b] フラニル） 一 4一イミダゾリル基、 1— (2—キノリル） 一4一イミダゾリル基、 1一 （3—キノリル） 一 4一イミダゾリル基、 1— (4一キノリル） —4一イミダ ゾリル基、 1一 （5—キノリル） 一 4一イミダゾリル基、 1— (6—キノリル） 一 4一イミダゾリル基、 1— (8—キノリル） 一 4一イミダゾリル基、 1一フエニル — 3—ピラゾリル基、 1一 （2—フルオロフェニル） —3—ピラゾリル基、 1一 （
3—クロ口フエニル) 一 3—ピラゾリル基、 5—フエニル— 3—ピラゾリル基、 5 一 (2—フルオロフェニル) 一 3—ピラゾリル基、 5一 (3—フルオロフェニル） 一 3—ピラゾリル基、 5— （4—フルオロフェニル） 一 3—ピラゾリル基、 5— ( 2—クロ口フエニル） 一 3—ピラゾリル基、 5— (3—クロ口フエニル) 一 3 -ピ ラゾリル基、 5— （4一クロ口フエニル） 一 3—ピラゾリル基、 5— （3—メトキ シフエニル） 一 3—ピラゾリル基、 5 - (4—メトキシフエニル） 一3—ビラゾリ ル基、 5〜 （2—ジフルォロメトキシフエ二ル） 一 3—ピラゾリル基、 5_ (3— ジフルォロメトキシフエニル） 一 3—ピラゾリル基、 2—メチル— 5—フエ二ルー 3—ピラゾリル基、 5— ( 2—ピリジル) 一 3—ピラゾリル基、 5— （5—メトキ シ一 3—ピリジル） 一 3—ピラゾリル基、 5 - (2—キノリル) 一 3 _ピラゾリル 基、 5— (3—キノリル） 一 3—ピラゾリル基、 2—ェチルー 4—チアゾリル基、 4—フエ二ルー 2—チアゾリル基、 5一フエ二ルー 2—チアゾリル基、 5— （3— クロ口フエニル） 一 2—チアゾリル基、 5— (4一クロ口フエニル) 一 2一チアゾ リル基、 5一 (4—メトキシフエ二ル) 一 2一チアゾリル基、 5 - ( 2—ピリジル ) —2—チアゾリル基、 4一フエ二ルー 2—ォキサゾリル基、 5_フエニル— 2 - ォキサゾリル基、 4— (3—メトキシフエ二ル） —2—ォキサゾリル基、 4— (2 一フルォロメトキシフエニル) 一 2—才キサゾリル基、 4- (3—フルォロメトキ シフエニル） 一 2—才キサゾリル基、 3—フエ二ルー 5—イソォキサゾリル基、 3 - (2—クロ口フエニル） 一 5—イソォキサゾリル基、 3— (3—クロ口フエニル ) — 5—イソォキサゾリル基、 3 - (4一クロ口フエニル) 一 5一イソォキサゾリ ル基、 3— （2—ピリジル） — 5—イソォキサゾリル基、 2—フエニル— 1, 2，
3—トリァゾ一ルー 4 Γル基、 2 - (2—フルオロフェニル） — 1, 2, 3—ト リアゾ一ルー 4—ィル基、 2— （3—フルオロフェニル） — 1, 2, 3—トリァゾ 一ルー 4ーィル基、 2— （4一フルオロフェニル） 一 1， 2， 3—トリァゾ一ル—
4—ィル基、 2- (2， 4ージフルオロフェニル) ― 1, 2, 3—トリァゾ一ルー 4ーィル基、 2— （2， 5—ジフルオロフェニル） — 1， 2， 3—トリァゾールー
4ーィル基、 2— (3， 4ージフルオロフェニル） — 1， 2， 3—トリァゾールー 4ーィル基、 2 - （3, 5—ジフルオロフェニル) — 1， 2, 3—トリァゾールー 4ーィル基、 2— (2—メチルフエニル） 一 1, 2， 3—トリァゾールー 4—ィル 基、 5 _フエニル一 1， 2, 4ーチアジアゾ一ルー 3—ィル基、 5—フエ二ルー 1 ， 3, 4—チアジアゾ一ルー 2—ィル基、 5一 (3—クロ口フエニル) — 1, 3， 4—チアジアゾールー 2—ィル基、 5 - (2—ピリジル） - 1, 3, 4—チアジア ゾール—2—ィル基、 5— （2—ェチル—4一ピリジル） - 1, 3， 4—チアジア ゾール—2—ィル基、 5—フエ二ルー 2—ピリジル基、 5—フエ二ルー 3—ピリジ ル基、 6—フエニル一 3—ピリジル基、 2—フエニル—4—ピリジル基、 5_ (2 一ピリジル） 一 2—ピリジル基、 5—べンゾィルー 2—ピリジル基、 6—べンゾィ ルー 3—ピリジル基、 5—クロロー 2—ビラジニル基、 5一 (1ーメチルビニル) 一 2—ピラジニル基、 5― (2—メチル— 1一プロぺニル） 一 2—ピラジニル基、 5—ァセチルー 2—ピラジニル基、 5—プロピオニル一 2—ピラジニル基、 5—フ ェニルー 2一ピラジニル基、 5— (3—フルオロフェニル) - 2—ビラジニル基、 5— （2—クロ口フエニル） 一 2—ビラジニル基、 5— （3—ヒドロキシフエニル ) 一 2—ピラジニル基、 5一 (4ーヒドロキシフエニル） 一 2—ピラジニル基、 5 一 (2—メトキシフエ二ル) 一 2—ピラジニル基、 5 - (1, 2, 4ーチアジアゾ 一ルー 5—ィル） 一 2—ビラジニル基、 5 - (1， 3， 4ーチアジアゾールー 2— ィル） 一 2—ピラジニル基、 5— （2.—ピリジル） 一 2—ピラジニル基、 5— （3 一ピリジル） 一 2—ピラジニル基、 5- (5—ピリミジニル） 一 2—ピラジニル基 、 5 - (3—キノリル) —2—ピラジニル基、 5一べンゾィル— 2—ピラジニル基 、 5— （2—ピリジルカルポニル） —2—ピラジニル基、 5—ァセチルー 2—ピリ ミジニル基、 5—ァセチルー 3—メチルー 2 _ピリミジニル基、 4—フエニル— 2 一ピリミジニル基、 5一フエ二ルー 2—ピリミジニル基、 2—フエ二ルー 4一ピリ ミジニル基、 6—フエニル— 4一ピリミジニル基、 2 _フエニル— 5—ピリミジニ ル基、 5— (2—フルオロフェニル） 一 2—ピリミジニル基、 5— 3—フルォロ フエニル） 一 2—ピリミジニル基、 5— (4—フルオロフェニル） 一 2—ピリミジ ニル基、 5— （2—クロ口フエニル） 一 2—ピリミジェル基、 5 - (3—クロロフ ェニル） 一 2—ピリミジニル基、 5— 4—クロ口フエニル） 一 2—ピリミジニル 基、 5— (2—メチルフエニル） 一 2—ピリミジニル基、 5 - (3—メチルフエ二 ル） 一 2—ピリミジニル基、 5— 2—フルォロメチルフエニル） —2—ピリミジ ニル基、 5— 3—フルォロメチルフエニル） 一 2—ピリミジニル基、 5— 2— トリフルォロメチルフエニル） 一 2—ピリミジニル基、 5一 (3—トリフルォロメ チルフエニル） 一 2—ピリミジニル基、 5一 (4—トリフルォロメチルフエニル） 一 2—ピリミジニル基、 5 - (2—ヒドロキシメチルフエニル） 一 2—ピリミジニ ル基、 5— (3—ヒドロキシメチルフエニル) 一 2—ピリミジニル基、 5- (2— ヒドロキシフエニル） 一 2—ピリミジェル基、 5— (3—ヒドロキシフエニル） ― 2—ピリミジニル基、 5 - ( 2—メトキシフエ二ル） 一 2—ピリミジニル基、 5― (3—メトキシフエ二ル） 一 2—ピリミジニル基、 5— （4ーメトキシフエ二ル） —2—ピリミジェル基、 5— （2—フルォロメトキシフエニル） 一2—ピリミジニ ル基.. 5— （3—フルォロメトキシフエニル） 一 2—ピリミジニル基.. 5 - (2— フルオロー 5—メチルフエニル） 一 2—ピリミジニル基、 5― (3—フルオロー 5 ーメトキシフエニル） 一 2—ピリミジニル基、 6—フエ二ルー 3—ピリダジニル基 、 6—フエニル— 1， 2, 4-トリアジンー 3—ィル基、 5—クロ口一 2—べンゾ ォキサゾリル基、 4ーメトキシー 2—ベンゾォキサゾリル基、 2一べンゾチアゾリ ル基、 5一フルォロ-- 2—ベンゾチアゾリル基、 4一クロ口— 2—ベンゾチアゾリ ル基、 6—クロ口— 2—べンゾチアゾリル基、 4一メチル— 2—ベンゾチアゾリル 基、 2—メチルー 5—べンゾチアゾリル基、 4ーメトキシ— 2—べンゾチアゾリル 基、 5—メトキシ— 2—べンゾチアゾリル基、 6—メトキシピリド [3, 2— d] チアゾ一ルー 2—ィル基、 3—キノリル基、 6—キノリル基、 6—メチルー 2—キ ノリル基、 7—メチルー 2—キノリル基、 8—メチルー 2—キノリル基、 2—メチ ルー 6—キノリル基、 6—クロロー 2—キノキサリニル基、 7—クロ口 _2—キノ キサリニル基、 6—メチルー 2—キノキサリニル基、 1， 5—ナフチリジン— 2— ィル基、 7—クロロー 1， 5—ナフチリジン一 2—ィル基、 7ーメチルー 1, 5— ナフチリジン一 2 Γル基、 7—トリフルォロメチル— 1， 5—ナフチリジン一 2 ーィル基、 7—ジフルォロメトキシー 1, 5—ナフチリジン一 2—ィル基、 7—ァ セチルー 1, 5—ナフチリジン— 2—ィル基等が挙げられ、 中でも 3—クロ口フエ ニル基、 4一クロ口フエ二ル基、 3, 4—ジクロロフェニル基、 4ーァセチルフエ ニル基、 5_ォキソ一 5, 6, 7, 8—テトラヒドロ一 2—ナフチル基、 4ーァセ チルー 3—トリフルォロメチルフエニル基、 2—ビフエ二リル基、 3—ビフエニリ ル基、 4ービフエ二リル基、 4一 （1ーェチルー 2—イミダゾリル） フエニル基、 4一ベンゾィルフエニル基、 4- (2—ピリジルカルポニル） フエニル基、 1—ナ フチル基、 9一ォキソ一 3—フルォレニル基、 1ーフェニル— 4—イミダゾリル基 、 1— (2—フルオロフェニル） 一 4—イミダゾリル基、 1一 (3, 5—ジフルォ 口フエニル） 一 4一イミダゾリル基、 1— (3—クロ口フエニル) 一 4一^ f ミダゾ リル基、 1— (3—シァノフエニル） —4一イミダゾリル基、 1一 [3- (2—ヒ ドロキシェチル） フエニル〕 —4一イミダゾリル基、 1— (3—ジフルォロメトキ シフエニル） 一 4一イミダゾリゾレ基、 1一 （7—ベンゾ [b] フラニル） 一 4—ィ ミダゾリル基、 1一 (2—キノリル) 一 4一イミダゾリル基、 1一 (3—キノリル ) 一 4—イミダゾリル基、 1一フエ二ルー 3—ピラゾリル基、 1一 (2—フルォロ フエニル） 一 3—ピラゾリル基、 1一 (3—クロ口フエニル) 一 3—ピラゾリル基 、 5—フエ二ルー 3—ピラゾリル基、 5― (3—フルオロフェニル) 一 3—ピラゾ リル基、 5— （4一フルオロフェニル） 一 3—ピラゾリル基、 5― (4—クロロフ ェニル） 一 3—ピラゾリル基、 5— (4ーメトキシフエニル) 一 3—ピラゾリル基 、 5- (3—キノリル) 一 3—ピラゾリル基、 4—フエ二ルー 2—チアゾリル基、 5—フエ二ルー 2—チアゾリル基、 4一フエニル— 2—ォキサゾリル基、 3—フエ ニル— 5—イソォキサゾリル基、 2—フエ二ルー 1, 2， 3—トリァゾールー 4— ィル基、 2— （2—フルオロフ工ニル） 一 1， 2， 3—トリァゾール— 4一ィル基 、 2一 (3—フルオロフェニル) 一 1， 2, 3 -トリァゾールー 4ーィル基、 2一 (4—フルオロフェニル） ー1， 2， 3—トリァゾールー 4ーィル基、 2— （2, 4ージフルオロフェニル） 一 1， 2, 3—トリァゾールー 4ーィル基、 2— (2, 5—ジフルオロフェニル) — 1， 2, 3—トリァゾ一ル— 4ーィル基、 2 - (3， 4ージフルオロフェニル) 一 1, 2, 3—トリァゾ一ルー 4一^ Γル基、 2 - （3， 5—ジフルオロフェニル） 一 1， 2， 3—トリァゾールー 4ーィル基、 2— （2— メチルフエニル） 一 1， 2， 3—トリァゾ一ル—4ーィル基、 5—フエ二ルー 1, 2, 4ーチアジアゾールー 3—ィル基、 5—フエ二ルー 1 , 3， 4ーチアジアゾ一 ルー 2—ィル基、 5—フエ二ルー 3—ピリジル基、 2—フエニル— 4一ピリジル基 、 5—ベンゾィル— 2—ピリジル基、 5— （2—メチル— 1—プロべニル） 一 2— ピラジニル基、 5—フエ二ルー 2—ビラジニル基、 5— （3—ヒドロキシフエニル ) —2—ビラジニル基、 5— (4—ヒドロキシフエニル） 一 2—ピラジニル基、 5 一 （2—ピリジル） 一 2—ビラジニル基、 5一べンゾィルー 2—ピラジニル基、 4 一フエ二ルー 2—ピリミジニル基、 5—フエ二ルー 2—ピリミジニル基、 2 -フエ 二ルー 4—ピリミジニル基、 5― (2—フルオロフェニル) 一 2—ピリミジニル基 、 5一 (3—フルオロフェニル） 一 2—ピリミジニル基、 5 -- (3—クロ口フエ二 ル） 一 2—ピリミジニル基、 5- (3—トリフルォロメチルフエニル） —2—ピリ ミジェル基、 5—クロロー 2—べンゾォキサゾリル基、 2—べンゾチアゾリル基、 4一クロロー 2—べンゾチアゾリル基、 6—クロ口— 2—べンゾチアゾリル基、 4 ーメチルー 2—べンゾチアゾリル基、 6—メトキシピリド [3， 2 -d] チアゾー ルー 2—ィル基、 6—メチルー 2—キノリル基、 7—メチルー 2一キノリル基、 7 一トリフルォロメチル— 1, 5—ナフチリジン一 2—ィル基等が好適であり、 更に は 4一ベンゾィルフエニル基、 1一フエニル— 3—ピラゾリル基、 1— (2—フル オロフェニル） 一 3—ピラゾリル基、 1― (3—クロ口フエニル） 一 3—ビラゾリ ル基、 5—フエニル— 3—ピラゾリル基. 5一 (3—フルオロフェニル） 一 3—ピ ラゾリル基、 5― (4—フルオロフェニル） 一 3—ピラゾリル基、 5- (4ーメト キシフエニル） 一 3—ピラゾリル基、 4—フエニル— 2—チアゾリル基、 5—フエ 二ルー 2—チアゾリル基、 4一フエ二.ルー 2—才キサゾリル基、 2—フエ二ルー 1 , 2， 3—トリァゾールー 4—ィル基、 2— (2—フルオロフェニル） — 1, 2， 3—トリァゾールー 4—ィル基、 2— （3—フルオロフェニル） 一 1， 2, 3—卜 リアゾ一ルー 4ーィル基、 2— （4一フルオロフェニル） — 1, 2, 3—トリァゾ 一ルー 4ーィル基、 2- (2, 4ージフルオロフェニル） — 1, 2， 3—トリァゾ —ルー 4ーィル基、 2— (2, 5—ジフルオロフェニル） 一 1， 2， 3—トリァゾ 一ルー 4—ィル基、 2— (3， 4ージフルオロフェニル） —1, 2, 3—トリァゾ —ル—4一^ fル基、 2— （3， 5—ジフルオロフェニル） — 1, 2, 3—トリァゾ —ルー 4—ィル基、 2— (2—メチルフエニル〉 ー 1， 2, 3—トリァゾール— 4 ーィル基、 5—フエ二ルー 1, 2, 4ーチアジアゾ一ルー 3—ィル基、 5—フエ二 ルー 1， 3， 4ーチアジアゾールー 2—ィル基、 5—フエニル— 2—ビラジニル基 、 5—フエニル _ 2—ピリミジニル基等がより好ましい。
T、 U、 V及び Wは、 それぞれ独立して、 ハロゲン原子、 低級アルキル基、 水酸 基及び低級アルコキシ基からなる群より選択される置換基を有していてもよいメチ ン基又は窒素原子であって、 それらのうち少なくとも 1つが該メチン基を意味する
「ハロゲン原子、 低級アルキル基、 水酸基及び低級アルコキシ基からなる群より 選択される置換基を有していてもよいメチン基」 とは、 無置換のメチン基又は置換 基を有するメチン基を意味し、 該置換基は八ロゲン原子、 低級アルキル基、 水酸基 及び低級アルコキシ基からなる群より選択することができる。 0
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該置換基のハロゲン原子としては、 例えばフッ素原子、 塩素原子等が好適である 該置換基の低級アルキル基としては、 例えばメチル基 ェチル基等が好適である 該置換基の低級アルコキシ基としては、 例えばメトキシ基、 エトキシ基等が好適 ある。
該置換基としては、 例えばハ口ゲン原子等が好適である。
T、 U、 V及び Wの好ましい態様としては、 例えば、 T、 U、 V及び Wの任意の 1つがハロゲン原子、 低級アルキル基、 水酸基及び低級アルコキシ基からなる群よ り選択される置換基を有していてもよいメチン基であり、 その他の 3つが、 それぞ れ独立して、 無置換のメチン基又は窒素原子であるとき； τ、 U、 V及び Wの任意 の 1つがハロゲン原子、 低級アルキル基、 7K酸基及び低級アルコキシ基からなる群 より選択される置換基を有していてもよいメチン基であり、 その他の 3つのうち、 任意の 1つが窒素原子であり、 その他の 2つが無置換のメチン基であるとき；又は T、 U、 V及び Wの任意の 1つが窒素原子であり、 その他の 3つが無置換のメチン 基であるとき等が挙げられる。
Xは単結合、 メチレン基又はエチレン基を意味し； Yは単結合又は— o—、 一 C (R1) (R2) 一、 -O-C (R3) (R4) —、 一 C (R5) (R6) 一 O—若しく は一 C (R7) (R8) 一 C (R9) (R10) 一で表される基を意味し； R R2、 R3、 R4、 R5、 R6、 R7、 R8、 R9及び R1Gは、 それぞれ独立して、 水素原子、 水酸基、 低級アルキル基、 ァラルキル基又はァリール基を意味する。
R R2、 R3、 R4、 R5、 R6、 R7、 R8、 R 9及び R1。の低級アルキル基とし ては、 例えばメチル基、 ェチル基、 プロピル基等、 より好ましくはメチル基等が好 適である。
R1, R2、 R3、 R4、 R5、 R6、 R7、 R R 9及び R 10のァラルキル基として は、 例えばベンジル基等が好適である。
RK R2、 R3、 R4、 R5、 R6、 R7、 R8、 R 9及び R 10のァリール基としては 、 例えばフエニル基等が好適である。
R R2、 R3、 R4、 5, R6、 R7、 R8、 R 9及び R 10は、 それぞれ水素原子 P T/JP2004/004770
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等が好適である。
X及び Yの好ましい態様としては、 例えば、 Xが単結合かつ Yがー O—で表され る基であるとき； Xがメチレン基かつ Yが単結合であるとき；又は Xが単結合かつ • Yがー C (R 1) (R 2) 一で表される基であるとき等が挙げられる。
より具体的には、 一般式 （A)
( A》
Figure imgf000027_0001
[式中、 T、 u、 V、 W、 X及び Yは前記の意味を有する] で表される基としては 、 例えば、 次の式 （A— 1 )
尸 ν
Figure imgf000027_0002
)
O [式中、 T、 u、 V、 W、 X及び Yは前記の意味を有する] で表される基等が挙げ られ、 更に具体的には、 次の式 (Β)
Figure imgf000027_0003
で表される基等が挙げられ、 中でも式 （B— 1 ) JP2004/004770
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又は
Figure imgf000028_0001
N (B-1) で表される基等が好適である。
一般式 （I一 a)
Figure imgf000028_0002
[式中、 Raは水素原子、 八ロゲン原子、 低級アルキル基、 水酸基又は低級アルコキ シ基を意味し、 A r 1は前記の意味を有する]で表される化合物及び一般式 (I -b )
Figure imgf000028_0003
[式中、 Rbは水素原子、 ハロゲン原子、 低級アルキル基、 水酸基又は低級アルコキ シ基を意味し、 A r1は前記の意味を有する]で表される化合物は一般式（I) で表 される化合物に包含される。
Ra及び Rbとしては、 それぞれ水素原子等が好適である。
本発明の化合物は、 その置換基の態様によって、 光学異性体、 ジァステレオ異性 体、 幾何異性体等の立体異性体又は互変異性体が存在する場合があるが、 本発明の 化合物はこれら全ての立体異性体、 互変異性体及びそれらの混合物をも包含する。 例えば、 一般式 （I) で表される化合物には、 一般式 (1 -1) で表されるシス 体又は一般式 （ I一 2 ) で表されるトランス体の 2種類の立体異性体が存在するが 、 シス体がより好適である。
Figure imgf000029_0001
人
(1-1) (1-2)
[式中、 Ar T、 U、 V、 W、 X及び Yは前記の意味を有する]
本発明化合物の種々の結晶、 水和物及ぴ溶媒和物も本発明の範囲に属する。
更に本発明化合物のプロドラッグもまた本発明の範囲に属する。 一般的に、 その ようなプロドラッグは、 生体内で必要とされる化合物に容易に変換されうる本発明 化合物の機能的誘導体である。 したがって、 本発明に係る各種疾患の処置方法にお いては、 「投与」 という言葉は、 特定した化合物の投与のみならず、 患者に投与し た後、 生体内で当該特定した化合物に変換される化合物の投与を含む。 適当なプロ ドラッグ誘導体の選択及び製造のための常套手段は、 例えば "De s i gn o f P r od rug s e d . H. Bundga a r d, E l s e v i e r, 1985等に記載され、 ここに引用してその記載全体を本願明細書の一部となす。 これらの化合物の代謝物は、 本発明化合物を生物学的環境に置くことによって産生 される活性化合物を含み、 本発明の範囲に属する。
一般式 （I) で表される化合物の具体例としては、 例えば、
シス— N— [1— (2—フルオロフェニル） — 1H—ピラゾールー 3—ィル] ― 4- (2—ォキソ一 2, 3—ジヒドロベンゾォキサゾールー 3—^ fル） シクロへキ サンカルボキサミド、
シス—N— [1一 (2—フルオロフェニル) 一 1H—ピラゾールー 3—ィル] - 4- (2—ォキソ一 5—ァザ一 2， 3—ジヒドロベンゾォキサゾ一ル— 3—ィル） シクロへキサンカルボキサミド、
N— [1一 （2—フルオロフェニル） 一 1H—ピラゾ一ルー 3—ィル] — 4— ( 2—ォキソ一 4—ァザ— 2, 3—ジヒドロべンゾォキサゾール— 3—ィル） シクロ 4004770
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へキサンカルボキサミド、
シス一 N— [1 - (2—フルオロフェニル） 一 1H—ピラゾールー 3—ィル] 一 4一 (2—ォキソ一 7—ァザ一 2, 3—ジヒドロベンゾォキサゾ一ルー 3—ィル） シクロへキサンカルポキサミド、
シス一 N— [ 1一 (2—フルオロフェニル） 一 1 H—ピラゾール一 3—ィル] 一 4一 (2—ォキソ一 6—ァザ— 2, 3—ジヒドロベンゾォキサゾールー 3—^ fル） シス一 4一 〈2—ォキソ一 6—ァザー 2, 3—ジヒドロベンゾォキサゾールー 3 —ィル) — N— (5—フエニル— 1， 3， 4—チアジアゾ一ルー 2—ィル） シクロ へキサン力ルポキサミド、
シス一 4— (2—ォキソ一 6—ァザー 2， 3—ジヒドロべンゾォキサゾ一ルー 3 一ィル） (4—フエ二ルー 2—チアゾリル） シクロへキサンカルポキサミド シス— 4— (2—ォキソ _ 6—ァザ— 2， 3—ジヒドロベンゾォキサゾ一ルー 3 一^ ル） 一 N— (1一フエニル— 1 H—ピラゾールー 3—ィル) シクロへキサン力 ルポキサミド、
シス一N— [1— （3—クロ口フエニル） 一 1H—ピラゾール— 3—ィル] 一 4 一 （2—ォキソ一 6—ァザ一 2， 3—ジヒドロベンゾォキサゾールー 3 _ィル） シ クロへキサン力ルポキサミド、
シス一 N— [2 - (2—メチルフエニル） — 2H— 1， 2, 3—トリァゾールー 4—ィル] —4一 （2—ォキソ—6—ァザー 2, 3—ジヒドロべンゾォキサゾール —3—ィル） シクロへキサンカルポキサミド、
シス一 4一 （2—ォキソ一 6—ァザ— 2, 3—ジヒドロべンゾォキサゾール— 3 —ィル) 一 N— (2—フエニル一 2 H— 1, 2, 3—トリァゾールー 4一ィル) シ クロへキサンカルボキサミド、
シス— N— (4一ベンゾィルフエニル) 一 4— (2—ォキソ一 6—ァザー 2, 3 —ジヒドロベンゾォキサゾールー 3一ィル) シクロへキサンカルボキサミド、 シス一 4一 （2—ォキソ一 6—ァザー 2， 3—ジヒドロベンゾォキサゾールー 3 一^ fル） 一 N— （5—フエ二ルー 2—ピリミジェル） シクロへキサンカルボキサミ ド、、
シス一 4一 （2—ォキソ _ 6—ァザー 2， 3—ジヒドロベンゾォキサゾールー 3 —ィル) -N- (5—フエ二ルー 1, 2, 4ーチアジアゾ一ルー 3—ィル) シクロ へキサンカルボキサミド、
シス一 4一 （2—ォキソ— 6—ァザ— 2, 3—ジヒドロベンゾォキサゾ一ル一 3 —ィル) 一 N— (5—フエ二ルー 2—チアゾリル) シクロへキサンカルボキサミド シス— 4— (2—ォキソ _ 6—ァザー 2， 3—ジヒドロベンゾォキサゾ一ルー 3 —ィル) 一 N— (4一フエ二ルー 2—ォキサゾリル) シクロへキサン力ルポキサミ ド、
シス— 4— (2—ォキソ— 6—ァザ— 2， 3—ジヒドロベンゾォキサゾ一ルー 3 一ィル） 一 N— （5—フエ二ルー 1H—ピラゾ一ルー 3—ィル） シクロへキサン力 ルポキサミド、
シス一 4一 （2—ォキソ—6—ァザ一 2, 3—ジヒドロベンゾォキサゾ一ル— 3 一ィル） 一 N— (5—フエ二ルー 2—ピラジニル） シクロへキサンカ レポキサミド シス一 N— [5 - (3〜フルオロフェニル） 一 1H—ピラゾール一 3—ィル] ― 4- (2—ォキソ一 6—ァザ— 2, 3—ジヒドロベンゾォキサゾールー 3—ィル） シクロへキサンカルポキサミド、
シス— N— [5— （4〜メトキシフエニル） 一 1H—ピラゾ一ルー 3—ィル] ― 4— (2—ォキソ一 6—ァザ— 2, 3—ジヒドロべンゾォキサゾール一 3—ィル） シクロへキサン力ルポキサミド、
シス一 N— [5— （4一フルオロフェニル） — 1H—ピラゾ一ルー 3—ィル] ― 4― (2—ォキソ一 6—ァザ— 2， 3—ジヒドロべンゾォキサゾール一 3—ィル） シクロへキサンカルポキサミド、
シス一 N— [1一 (2—フルオロフ工ニル) — 1H—ピラゾ一ル— 3—ィル] ― 4- ( 1一ォキソ一 5—ァザィソィンドリンー 2—ィル) シクロへキサンカルボキ サミド、
シス一 N— [1一 (2—フルオロフェニル) —1H—ピラゾ一ルー 3—ィル] ― 4- (3—ォキソ一 5—ァザイソインドリン— 2—ィル） シクロへキサンカルボキ サミド、
シス一 N— [1一 (2—フルオロフェニル) 一 1 H—ピラゾ一ルー 3—ィル] 一 4- (1一ォキソ一 4—ァザイソインドリン一 2—ィル） シクロへキサンカルボキ サミド、
シス一 N— [1— (2—フルオロフェニル) 一 1H—ピラゾ一ルー 3—ィル] 一 4- ( 3一ォキソ— 4一ァザィソインドリン一 2—ィル) シクロへキサンカルボキ サミド、
シス一 N— [1— (2—フルオロフェニル） 一 1H—ピラゾール— 3—ィル] 一 4- (1—ォキソイソインドリン一 2.—ィル） シク口へキサンカルボキサミド、 シス一 N— [1— （2—フルオロフェニル） 一 1H—ピラゾールー 3—ィル] ― 4- (2—ォキソインドリン— 1—ィル） シクロへキサンカルボキサミド、 シス一 N— [2— (2—フルオロフェニル) — 2H— 1， 2, 3 -卜リアゾール 一 4一ィル] 一 4一 (2—ォキソ一 6—ァザ一 2， 3—ジヒドロベンゾォキサゾー ルー 3—ィル） シクロへキサンカルポキサミド、
シス— N— [2 - (3—フルオロフェニル) 一 2H— 1, 2, 3—トリアゾール 一 4—ィル] 一 4一 （2—ォキソ一 6—ァザ一 2, 3—ジヒドロベンゾォキサゾ一 ルー 3 _ィル） シクロへキサンカルポキサミド、
シス一 N— [2— （4一フルオロフェニル） 一 2H— 1 , 2,' 3—トリァゾール 一 4一ィル] 一 4一 （ 2—ォキソ一 6—ァザー 2, 3—ジヒドロベンゾォキサゾー ルー 3—ィル） シク口へキサンカルボキサミド、
シス— N— [2- (2, 5—ジフルオロフェニル） 一 2H— 1， 2, 3—トリア ゾ一ル一 4一ィル] 一 4一 （2—ォキソ一 6—ァザー 2， 3—ジヒドロベンゾォキ サゾールー 3—ィル) シク口へキサンカルボキサミド、
シス _N_ [2 - （2， 4ージフルオロフェニル) — 2 H— 1 , 2, 3—トリア ゾールー 4 rル] 一 4一 （2—ォキソ一 6—ァザ— 2, 3ージヒドロベンゾォキ サゾール〜 3一ィル） シク口へキサンカルボキサミド、
シス— N— [2— （3， 4ージフルオロフェニル） 一 2H— 1, 2, 3—トリア ゾ一ルー 4一^ ル] -4 - (2—ォキソ一 6—ァザ— 2， 3—ジヒドロベンゾォキ PC蘭 00麵 770
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サゾールー 3—ィル） シク口へキサン力ルポキサミド
又は
シス一 N— [2- (3, 5—ジフルオロフェニル） — 2H— 1， 2， 3—トリア ゾールー 4一ィル] 一 4— (2—ォキソ— 6—ァザ— 2, 3—ジヒドロベンゾォキ サゾールー 3 _ィル) シクロへキサンカルポキサミド等が挙げられ、 中でも シス一 N— [1一 (2—フルオロフェニル) 一 1 H—ピラゾ一ルー 3—ィル] 一 4— (2—ォキソ一 2， 3 _ジヒドロベンゾォキサゾールー 3一^ fル） シクロへキ サンカルボキサミド、
シス一 N— [ 1一 (2—フルオロフェニル) 一 1H—ピラゾ一ル— 3—ィル] ― 4— (2—ォキソ— 6—ァザ一 2, ¾—ジヒドロべンゾォキサゾ一ルー 3—ィル） シクロへキサンカルボキサミド、
シス一 N— [2 - (2—メチルフエニル） — 2H— 1， 2, 3 _トリァゾールー 4—ィル] 一 4一 （2—ォキソ一 6—ァザ一 2, 3—ジヒドロべンゾォキサゾール —3—ィル） シクロへキサンカルボキサミド、
シス一 4— (2—ォキソ一 6—ァザ— 2， 3—ジヒドロべンゾォキサゾール— 3 一ィル） 一 N— (2—フエ二ルー 2 H— 1, 2, 3—トリァゾールー 4—ィル） シ クロへキサンカルボキサミド、
シス一 N— [2- (2—フルオロフェニル) -2H- 1, 2, 3一卜リアゾール 一 4一ィル] 一 4一 (2—ォキソ一 6—ァザ一 2, 3—ジヒドロベンゾォキサゾ一 ルー 3—ィル） シクロへキサンカルボキサミド
又は
シス— N— [2 - (3, 4—ジフルオロフェニル） 一 2H— 1， 2， 3—トリア ゾ一ルー 4一ィル] 一 4一 （2—ォキソ一 6—ァザ— 2， 3—ジヒドロベンゾォキ サゾールー 3一ィル) シク口へキサン力ルポキサミド等がより好適である。
次に、 本発明に係る化合物の製造法について説明する。
本発明化合物 （I) は、 例えば下記の製造法又は実施例に示す方法等により製造 することができる。 ただし、 本発明化合物 （I) の製造法はこれら反応例に限定さ れるものではない。
製造法 1 一般式 (I D
Ar1p— H2 (II)
[式中. Ar lpはハロゲン原子、 ニトロ基、 低級アルキル基、 ハロ低級アルキル基
、 シクロ低級アルキル基、 低級アルケニル基、 低級アルコキシ基、 八口低級アルコ キシ基、 ジ低級アルキルアミノ基、 低級アルキルチオ基、 低級アルカノィル基、 低 級アルコキシカルボニル基及び一 Qp— A r 2pで表される基並びに保護されていて もよい、 ヒドロキシ低級アルキル基、 水酸基、 低級アルキルァミノ基及びカルポキ シル基からなる群より選択される置換基を有していてもよい、 ァリ一ル基又はへテ ロアリール基を意味し； Ar2pはハロゲン原子、 シァノ基、 低級アルキル基、 八口 低級アルキル基、 低級アルコキシ基、 Λ口低級アルコキシ基、 ジ低級アルキルアミ ノ基、 低級アルカノィル基及びァリール基並びに保護されていてもよい、 ヒドロキ シ低級アルキル基、 水酸基及び低級アルキルァミノ基からなる群より選択される置 換基を有していてもよい、ァリール基又はへテロアリール基を意味し； Qpは単結合
、 保護されていてもよいカルボニル基又は—O—で表される基を意味する] で表さ れる化合物と、 一般式 （I I I)
(HI)
Figure imgf000034_0001
[式中、 Rlp、 R2p、 R3p、 R4p、 .R5p、 R6p、 R7p、 R8p、 R9p及び R10pは 、 それぞれ独立して、 水素原子、 保護されていてもよい水酸基、 低級アルキル基、 ァラルキル基又はァリール基を意味し； t、 u、 V及ぴ wは、 それぞれ独立して、 ハロゲン原子、 低級アルキル基及び低級アルコキシ基並びに保護されていてもよい 水酸基からなる群より選択される置換基を有していてもよいメチン基又は窒素原子 であって、 それらのうち少なくとも 1つが該メチン基を意味し； yは単結合又は一 O—、 — C (Rlp) (R2p) ―、 — 0 - C (R3p) (R4p) 一、 — C (R5p) ( R6p) — O—若しくは— C (R7p) (R8p) -C (R9p) (R10p) 一で表される 基を意味し； Xは前記の意味を有する] で表されるカルボン酸又はその反応性誘導 T/JP2004/004770
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体とを反応させ、 -般式 ( I V)
Figure imgf000035_0001
[式中、 A r l p、 t、 u、 v、 w、 X及び yは前記の意味を有する] で表される化 合物とし、 所望により保護基を除去することにより、 一般式 ( I ) で表される化合 物を製造することができる。
上記反応において、 反応物質中に反応に関与しないアミノ基、 水酸基、 カルポキ シル基、 ォキソ基、 カルボニル基等が存在する場合、 当該アミノ基、 水酸基、 カル ポキシル基、 ォキソ基、 力ルポニル基は、 適宜、 ァミノ基の保護基、 水酸基の保護 基、 カルボキシル基の保護基又はォキゾ基若しくはカルポニル基の保護基で保護し た後に反応を行い、 反応後に当該保護基を除去することができる。
「ァミノ基の保護基」 としては、 例えばべンジル基、 P—メトキシベンジル基、
3， 4ージメトキシベンジル基、 ο—二トロべンジル基、 p—二トロべンジル基、 ベンズヒドリル基、 トリチル基等のァラルキル基；例えばホルミル基、 ァセチル基 、 プロピオニル基、 プチリル基、 ビバロイル基等の低級アルカノィル基；例えばべ ンゾィル基；例えばフエニルァセチル基、 フェノキシァセチル基等のァリールアル カノィル基；例えばメトキシカルポニル基、 エトキシカルポニル基、 プロピルォキ シカルボ二ル基、 t e r t—ブトキシカルボニル基等の低級アルコキシカルポニル 基；例えばべンジルォキシカルポニル基、 p—ニト口べンジルォキシカルボニル基 、 フエネチルォキシ力ルポニル基等のァラルキルォキシ力ルポニル基；例えばトリ メチルシリル基、 t e r t一プチルジメチルシリル基等の低級アルキルシリル基等 が挙げられ、 特にァセチル基、 ビバロイル基、 ベンゾィル基、 エトキシカルポニル 基、 t e r t一ブトキシカルポニル基等が好ましい。
「水酸基の保護基」 としては、 例えばメチル基、 ェチル基、 プロピル基、 イソプ 口ピル基、 t e r t—ブチル基等の低級アルキル基；例えばトリメチルシリル基、 t e r t一プチルジメチルシリル基等の低級アルキルシリル基；例えばメトキシメ チル基、 2ーメトキシェトキシメチル基等の低級アルコキシメチル基；例えばテト ラヒドロピラニル基；例えばトリメチルシリルェトキシメチル基；例えばべンジル 基、 p—メトキシベンジル基、 2, 3—ジメトキシベンジル基、 o—二トロべンジ ル基、 p—二トロべンジル基、 トリチル基等のァラルキル基；例えばホルミル基、 ァセチル基等のァシル基等が挙げられ、 特にメチル基、 メトキシメチル基、 テトラ ヒドロビラ二ル基、 トリチル基、 トリメチルシリルエトキシメチル基、 t e r t— プチルジメチルシリル基、 ァセチル基等が好ましい。
「力ルポキシル基の保護基」 としては、 例えばメチル基、 ェチル基、 プロピル基 、 イソプロピル基、 t e r t—ブチル基等の低級アルキル基；例えば 2, 2, 2— トリクロロェチル基等の低級ハロアルキル基；例えば 2—プロぺニル基等の低級ァ ルケニル基；例えばべンジル基、 p—メトキシベンジル基、 p—ニトロペンジル基 、 ベンズヒドリル基、 トリチル基等のァラルキル基等が挙げられ、 特にメチル基、 ェチル基、 t e r t—ブチル基、 2—プロぺニル基、 ベンジル基、 p—メトキシべ ンジル基、 ベンズヒドリル基等が好ましい。
「ォキソ基又はカルボニル基の保護基」 としては、 エチレンケタール、 トリメチ レンゲタール、 ジメチルケタール等のァセタール、 ケ夕一ル等が挙げられる。
保護基の除去法は、 当該保護基の種類及び目的化合物 （I) の安定性等により異な るが、 例えば文献記載の方法 [プロテクティブ ·グループス，イン'オーガニック •シンセシス (P r o t e c t i ve Gr oup s i n Or g an i c S yn t he s i s；) 、 T. W. グリーン （T. W. Gr e ene) 著、 J ohn W i 1 e y & S on s社 （1981年） 参照] 又はそれに準じる方法に従って、 例えば酸又は塩基を用いる加溶媒分解、 すなわち、 例えば 0. 01モルないし大過 剰の酸、 好ましくはトリフルォロ酢酸、 ギ酸、 塩酸等、 又は等モルないし大過剰の 塩基、 好ましくは水酸化カリウム、 水酸化カルシウム等を作用させる方法；水素化 金属錯体等を用いる化学的還元又はパラジウム一炭素触媒、 ラネーニッケル触媒等 を用いる接触還元等により行われる。
一般式 （I I) で表される化合物と一般式 （I I I) で表されるカルボン酸との 反応は、 通常、 一般式 （I I) で表される化合物 1モルに対して、 一般式 (I I I ) で表されるカルボン酸を 0. 5モルないし過剰モル、 好ましくは 1モルないし 1 . 5モル用いて行われる。
反応は、 通常、 不活性溶媒中で行われ、 当該不活性溶媒としては、 例えば塩化メ チレン-. クロ口ホルム テトラヒドロフラン、 ジメチルホルムアミド、 ピリジン等 又はその混合溶媒等が好適である。
また、 上記反応は縮合剤の存在下に行うことが好ましく、 当該縮合剤としては、 例えば N, N' —ジシクロへキシルカルポジイミド、 N, N' ージイソプロピル力 ルポジイミド、 1― ( 3—ジメチルァミノプロピル) 一 3一ェチルカルポジイミド 、 1 - (3—ジメチルァミノプロピル） 一 3一ェチルカルポジィミド塩酸塩、 ベン ゾトリアゾール— 1ーィルォキシートリス— （ジメチルァミノ） ホスホニゥムへキ サフルォロホスフエ一ト、 ベンゾトリァゾールー 1 rルォキシートリス一ピロリ ジノホスホニゥムへキサフルォロホスフェート、 ブロモトリス一 （ジメチルァミノ
) ホスホニゥムへキサフル才ロホスフェート、 ジフエニルりん酸アジド、 1， 1，
—カルボニルジイミダゾール等を使用することができる。
当該縮合剤は、 通常、 一般式 (I I I) で表される化合物 1モルに対して、 1モ ルないし過剰モル、 好ましくは 1モルないし 1. 5モルを用いることができる。 反応温度は、 通常、 一 50°Cないし 100°C、 好ましくは一 20 ないし 50°C である。
反応時間は、 通常、 30分間ないし 7日間、 好ましくは 1時間ないし 24時間で ある。
一般式 （I I I) で表されるカルボン酸に代えて、 該カルボン酸の反応性誘導体 と一般式 （I I) で表される化合物とを反応させることにより、 一般式 （I) で表 される化合物を製造することもできる。
一般式 (I I I) で表されるカルボン酸の反応性誘導体としては、 例えば酸ハロ ゲン化物、 混合酸無水物、 活性エステル、 活性アミド等が用いられる。
一般式 ( I I I ) のカルボン酸の酸ハロゲン化物は、 一般式 (I I I) のカルボ ン酸を常法に従ってハロゲン化剤と反応させることにより得ることができる。 ハロ ゲン化剤としては、 例えば塩化チォニル、 三塩化りん、 五塩化りん、 ォキシ塩化り ん、 三臭化りん、 ォキサリルクロリド、 ホスゲン等が用いられる。
一般式 （I I I) のカルボン酸の混合酸無水物は、 一般式 （I I I) のカルボン 酸を常法に従って、 例えばクロ口炭酸ェチル等のクロ口炭酸アルキル；ビバロイル クロリド等の脂肪族カルボン酸クロリド等と反応させることにより得ることができ る。
一般式 (I I I) のカルボン酸の活性エステルは、 一般式 (I I I) のカルボン 酸を常法に従って、 例えば Ν， Ν' —ジシクロへキシルカルポジイミド、 1一 (3 ージメチルァミノプロピル) - 3一ェチルカルポジィミド等の縮合剤の存在下、 例 えば Ν—ヒドロキシスクシンイミド、 Ν—ヒドロキシフタルイミド、 1—ヒドロキ シベンゾトリァゾール等の Ν -ヒドロキシ化合物； 4—ニトロフエノール、 2, 4 ージニトロフエノール、 2, 4, 5—トリクロ口フエノール、 ペンタクロロフエノ ール等のフエノール化合物等と反応させることにより得ることができる。
一般式 (I I I) のカルボン酸の活性アミドは、 一般式 （I I I) のカルボン酸 を常法に従って、 例えば 1， 1' 一力ルポニルジイミダゾ一ル、 1, 1' 一力ルポ 二ルビス (2—メチルイミダゾール) 等と反応させることにより得ることができる 一般式 （I I) で表される化合物と一般式 （I I I) で表されるカルボン酸の反 応性誘導体との反応は、 通常、 一般式 (I I) で表される化合物 1モルに対して、 一般式 （I I I) で表されるカルボン酸の反応性誘導体を 0. 5モルないし過剰モ ル、 好ましくは 1モルないし 1. 5モル用いて行われる。
反応は、 通常、 不活性溶媒中で行われ、 当該不活性溶媒としては、 例えば塩化メ チレン、 クロ口ホルム、 テトラヒドロフラン、 ジメチルホルムアミド、 ピリジン等 又はその混合溶媒等が好適である。
また、 上記反応は塩基の非存在下でも進行するが、 より円滑に反応を進行させる ため塩基の存在下に行うことが好ましい。
当該塩基としては、 例えばトリエヂルァミン、 ジィソプロピルェチルァミン、 ピ リジン、 —ジメチルアミノピリジン等の有機塩基又は水酸化ナトリゥム、 水酸化 カリウム、 炭酸ナトリウム、 炭酸カリウム、 炭酸水素ナトリウム等の無機塩基を使 用することができる。
当該塩基は、 通常、 一般式 （I I) で表される化合物 1モルに対して、 1モルな いし過剰モル用いるのが好適である。 また当該塩基が液体である場合には、 当該塩 基を溶媒兼塩基として用いることができる。
反応温度は、 通常、 — 5 0でないし 1 0 0 °C、 好ましくは一 2 0でないし 5 0 °C である。
反応時間は、 通常、 5分間ないし 7日間、 好ましくは 3 0分間ないし 2 4時間で ある。
反応終了後、 生成物に保護基が存在する場合、 当該保護基を除去した後に、 又は 生成物に保護基が存在しない場合はそのまま通常の処理を行い、 一般式 （I ) の化 合物を製造することができる。
一般式 ( I ) の化合物は、 通常の分離手段により容易に単離精製できる。 かかる 手段としては、 例えば溶媒抽出、 再結晶、 カラムクロマトグラフィー、 分取薄層ク 口マトグラフィ一等を例示できる。
これらの化合物は、 常法により医薬として許容されうる塩又はエステルとするこ とができ、 また逆に塩又はエステルから遊離ィ匕合物への変換も常法に従って行うこ とができる。
一般式 （I I ) 又は （I I I ) で表される化合物は、 例えば市販品を用いるか、 以 下の方法又は実施例に記載する方法等を必要に応じ適宜組み合わせることにより製 造することができる。
製造法 A
Figure imgf000039_0001
3 4
加水分解
Figure imgf000039_0002
)
[式中、 Rは低級アルキル基又はァラルキル基を意味し； t u V及び wは前記 の意味を有する]
本製造法は、 一般式 （I I I ) で表される化合物のうち、 Xが単結合かつ yがー O—で表される基である化合物、 すなわち、 一般式 U I I— 1 ) で表される化合 物の製造法である。 本製造法によれば、 当該化合物は、 一般式丄で表される化合物 と一般式 _で表される化合物とを反応させ、 一般式 _で表される化合物とした後、 該化合物 _を一般式 iで表される化合物に変換し、 最後に該化合物 Aのカルポキシ ル基のエステル残基 Rを除去することにより製造することができる。
Rの低級アルキル基としては、 例えばメチル基、 ェチル基、 プロピル基、 イソプ 口ピル基、 t e r t—プチル基等が好ましく、 ァラルキル基としては、 例えばベン ジル基等が好ましい。
化合物丄から化合物 J_を製造する工程は、 それ自体有機化学の分野でよく知られ た、 カルポニル基をァミノ基へと変換する方法が応用でき、 通常、 例えばメタノー ル、 エタノール、 テトラヒドロフラン、 塩化メチレン、 クロ口ホルム、 1 , 2—ジ クロ口エタン等の不活性溶媒又はこれらの混合溶媒中、 例えば水素化ホウ素ナトリ ゥム、 水素化ホウ素リチウム、 シァノトリヒドロホウ酸ナトリウム、 トリァセトキ シヒドロホウ酸ナトリウム等の還元剤を用いて行うことができる。 反応温度は、 通 常、 一 2 0 °Cないし 5 0 °Cが好ましく、 反応時間は、 通常、 1 0分間ないし 1 4時 間が好ましい。
化合物 から化合物 iを製造する工程は、 それ自体有機化学の分野でよく知られ た、 ォキサゾロン環の形成反応が応用でき、 通常、 例えば塩化メチレン、 クロロホ ルム、 酢酸ェチル、 ァセトニトリル、 テトラヒドロフラン、 ジメチルホルムアミド 等の不活性溶媒又はこれらの混合溶媒中、 例えば 1， 1 ' 一カルボニルジイミダゾ
—ル、 ホスゲン、 トリホスゲン、 クロ口ぎ酸フエ二ル等を用いて行うことが'できる また、 上記反応は塩基の存在下に行うことが好ましく、 当該塩基としては、 例え ばトリエヂルァミン、 ジィソプロピルェチルアミン、 ピリジン、 4ージメチルアミ ノピリジン等の有機塩基又は水酸化ナトリウム、 水酸化力リゥム等の無機塩基を使 用することができる。
当該塩基の使用量は、 通常、 一般式 3で表される化合物 1モルに対して、 等モル ないし過剰モル、 好ましくは 1ないし 5モルである。 反応温度は、 通常、 — 2 0 °C ないし室温が好ましく、 反応時間は、 通常、 1 0分間ないし 8時間が好ましい。 化合物 iから化合物 （I I 1 — 1 ) を製造する工程は、 それ自体有機化学の分野 でよく知られた、 カルボキシル基の加水分解反応が応用でき、 通常、 例えばメタノ ール、 エタノール、 テトラヒドロフラン、 ジォキサン、 水等の溶媒又はこれらの混 合溶媒中、 例えば塩酸、 硫酸、 トリフルォロ酢酸等の酸を、 又は例えば水酸化ナト リウム、 水酸化カリウム、 水酸化カルシウム等の塩基を用いて行うことができる。 反応温度は、 通常、 5 (TCないし反応に用いる溶媒の沸点までが好ましく、 反応時 間は、 通常、 1時間ないし 4 8時間が好ましい。
なお、 一般式丄又は で表される化合物は市販品を用いるか、 公知の方法若しく は実施例記載の方法又はそれらに準じる方法を必要に応じ適宜組み合わせることに より製造することができる。
製造法 B
Figure imgf000041_0001
[式中、 Lはハロゲン原子を意味し； R、 t、 u、 v及び wは前記の意味を有する ]
本製造法は、 一般式 ( I I I ) で表される化合物のうち、 Xがメチレン基かつ y が単結合である化合物、 すなわち、 一般式 ( I I I - 2 ) で表される化合物の製造 法である。 本製造法によれば、 当該化合物は、 一般式^ _で表される化合物をハロゲ ン化し一般式 7で表される化合物とした後、 該ィ匕合物 7と一般式 8_で表される化合 JP2004/004770
40
物とを反応させ、 一般式 で表される化合物とした後、 最後に該化合物 _ の力ルポ キシル基のエステル残基 Rを除去することにより製造することができる。
化合物 1から化合物 を製造する工程は、 それ自体有機化学の分野でよく知られ た、 メチル基をハロゲン化する方法が応用でき、 通常、 例えば四塩化炭素、 塩化メ チレン、 クロ口ホルム、 1 , 2—ジクロロェタン等の不活性溶媒又はこれらの混合 溶媒中、 例えば N—ブロモスクシンイミド.. 臭素、 N—クロロスクシンイミド等の ハロゲン化剤を用いて行うことができる。 反応温度は、 通常、 0でないし反応に用 いる溶媒の沸点までが好ましく、 反応時間は、 通常、 3 0分間ないし 8時間が好ま しい。
化合物丄から化合物 を製造する工程は、 通常、 例えばテトラヒドロフラン、 ジ ェチルエーテル、 ジメチルホルムアミド等の不活性溶媒中、 例えばトリェチルアミ ン、 ジイソプロピルアミン、 ピリジン、 4ージメチルァミノピリジン等の塩基の存 在下、 化合物: Lに化合物 を作用させて行われる。 反応温度は、 通常、 0 °Cないし 反応に用いる溶媒の沸点まで力好ましく、 反応時間は、 通常、 3 0分間ないし 2 4 時間が好ましい。
なお、 一般式 又は で表される化合物は市販品を用いるか、 公知の方法若しく は実施例記載の方法又はそれらに準じる方法を必要に応じ適宜組み合わせることに より製造することができる。
製造法 C
Figure imgf000043_0001
1)環化
2) 脱ケタール化
Figure imgf000043_0002
17
1 ) 脱離基導入
2) ~CN
Figure imgf000043_0003
18 ( i"-3 )
[式中、 L、 ； t u v及び wは前記の意味を有する]
本製造法は、 一般式 （I I I) で表される化合物のうち、 Xが単結合かつ yがー C (Rlp) (R2p) —で表される基 （ここにおいて、 Rlp及び R2pは、 ともに水 素原子を意味する) である化合物、 すなわち、 一般式 ( I I I -3) で表される化 合物の製造法である。 本製造法によれば、 当該化合物は、 塩基の存在下、 一般式丄 丄で表される化合物と一般式 12で表される化合物とを反応させ、 一般式 13で表 される化合物とし、 該化合物 13を還元反応に付して二ト口基をァミノ基に変換し た後、 これに式 14で表される化合物を作用させて一般式 15で表される化合物と し、 該ィ匕合物丄 に酸を作用させ環化した後、 脱ケタール化反応に付して一般式丄 で表される化合物とし、 該化合物 1 6を還元反応に付し、 一般式 1 7で表される 化合物とし、 次いで脱離基を導入後シァノ化して一般式 1 8で表される化合物とし 、 最後に該化合物 1 8のシァノ基を加水分解することにより製造することができる 化合物 1 1から化合物 1 3を製造する工程は、 通常、 例えばテトラヒドロフラン 、 ジェチルェ一テル、 ジメチルホルムアミド等の不活性溶媒中、 化合物 1 1に、 例 えば水素化ナトリウム、 ナトリウム t一ブトキシド等を作用させた後、 化合物 1 2 を作用させて行うことができる。 反応温度は、 通常、 — 1 2 0 °Cないし 0 °C、 好ま しくは一 1 0 0 °Cないし一 5 0 °Cであり、 反応時間は、 通常、 1時間ないし 4時間 が好ましい。
化合物 1 3から化合物 1 5を製造する工程は、 ィ匕合物 1 3の二ト口基を常法によ りァミノ基に還元した後、 化合物 1 4を作用させて行うことができる。 化合物 1 3 のニトロ基をァミノ基に還元した化合物と化合物 との反応は、 それ自体有機化 学の分野でよく知られた、 カルボニル基をァミノ基へと変換する方法が応用でき、 通常、 例えばメタノール、 エタノール、 テトラヒドロフラン、 塩化メチレン、 クロ 口ホルム、 1 , 2—ジクロロェタン等の不活性溶媒又はこれらの混合溶媒中、 例え ばシァノトリヒドロホウ酸ナトリゥム、 トリァセトキシヒドロホウ酸ナトリゥム等 の還元剤を用いて行うことができる。 反応温度は、 通常、 一 2 0でないし 5 0 が 好ましく、 反応時間は、 通常、 1 0分間ないし 4時間が好ましい。
化合物 1 5から化合物 1 6を製造する工程は、 上記反応で生成したアミン体 1 5 を環化した後、 生成した化合物を脱ケタール化反応に付すことにより行うことがで きる。 アミン体 1 5の環化反応は、 例えば塩酸、 硫酸等の酸で処理することにより 行うことができる。 反応温度は、 通常、 o tないし反応に用いる溶媒の沸点までが 好ましく、 反応時間は、 通常、 3 0分間ないし 8時間が好ましい。 上記反応で生成 した化合物を、 常法に従って、 脱ケタール化反応に付すことにより化合物 1 6を製 造することができる。 反応温度は、 通常、 5 0 ないし反応に用いる溶媒の沸点ま でが好ましく、 反応時間は、 通常、 1時間ないし 2 4時間が好ましい。
化合物 1 6から化合物 1 7を製造する工程は、 それ自体有機化学の分野でよく知 られた、 ォキソ基を水酸基へと還元する方法が応用でき、 通常、 例えば水、 メタノ ール、 エタノール、 テトラヒドロフラン等の不活性溶媒又はこれらの混合溶媒中、 例えば水素化ホウ素ナトリゥム、 水素化ホウ素リチウム等の還元剤を用いて行うこ とができる。 反応温度は、 通常、 — 2 0 ないし 5 0 が好ましく、 反応時間は、 通常、 1 0分間ないし 4時間が好ましい。
化合物 1 7から化合物 1 8を製造する工程は、 それ自体有機化学の分野でよく知 られた、 水酸基をシァノ基へと変換する方法が応用でき、 通常、 例えばトリェチル ァミン、 ピリジン等の塩基の存在下、 例えば塩化メタンスルホニル、 塩化 p—トル エンスルホニル等を作用させて水酸基を脱離基へと変換した後、 生成した化合物に 、 例えばシアン化ナトリウム、 シアン化カリウム、 テトラェチルアンモニゥムシァ ニド、 テトラブチルアンモニゥムシァニド等のシアン化合物を作用させることによ り行うことができる。
水酸基を脱離基へ変換する工程は、 通常、 例えば塩化メチレン、 クロ口ホルム、 酉乍酸ェチル、 ァセトニトリル、 テトラピドロフラン、 ジメチルホルムアミド等の不 活性溶媒中で行われ、 反応温度は、 通常、 一 2 0 °Cないし室温が好ましく、 反応時 間は、 通常、 1 0分間ないし 8時間が好ましい。 シアン化合物を作用させる工程は 、 通常、 テトラヒドロフラン、 ジォキサン、 ジメチルホルムアミド、 N—メチルビ 口リドン、 ジメチルスルホキシド等の不活性溶媒中で行われ、 反応温度は、 通常、 5 0 ないし 1 2 O tが好ましく、 反応時間は、 通常、 2時間ないし 2 4時間が好 ましい。 化合物 1 8のシァノ基を加水分解して化合物 ( I I I 一 3 ) を製造するェ 程は、 それ自体有機化学の分野でよく知られた、 シァノ基の加水分解反応が応用で き、 通常、 例えばメタノール、 エタノール、 テトラヒドロフラン、 ジォキサン、 水 等の溶媒又はこれらの混合溶媒中、 例えば塩酸、 硫酸等の酸、 又は例えば水酸化ナ トリウム、 水酸化カリウム、 水酸化カルシウム等の塩基を用いて行うことができる 。 反応温度は、 通常、 5 O t:ないし反応に用いる溶媒の沸点までが好ましく、 反応 時間は、 通常、 1時間ないし 4 8時間が好ましい。
なお、 一般式 、 1 2又は 1 4で表される化合物は市販品を用いるか、 公知の 方法若しくは実施例記載の方法又はそれらに準じる方法を必要に応じ適宜組み合わ せることにより製造することができる。 一般式 （I— 1) で表されるシス体及び一般式 （1—2) で表されるトランス体 の 2種類の立体異性体については、 その混合物を、 例えばクロマトグラフィー、 分 別再結晶等の通常の分離手段に付すことにより、 分離することができる。 また、 一 般式 、 9_, X 、 _8, (1 1 1— 1) 、 (1 1 1—2) 、 ( I I I一 3) 又は (I I I) で表される化合物の立体異性体を分離し、 当該異性体を中間原料として その後の反応に付すことにより、 それぞれ対応する立体構造の化合物、 すなわち、 一般式 (1 - 1) 又は一般式 (1 -2) で表される化合物を製造することができる 本発明の化合物の医薬としての有用性は、 例えば下記の薬理試験例において証明 される。
薬理試験例 1 (NPY結合阻害試験）
ヒト NPY Y 5受容体をコードする cDN A配列 [国際特許出願 WO 96 1 6542号明細書参照] を、 発現ベクター p cDNA3、 pRcXRSV (インビ トロジェン社製） 及び pC I— ne o (プロメガ社製） にクローニングした。 得ら れた発現ベクターをカチオン性脂質法 [プロシ一ディング ·ォブ ·ザ ·ナショナル •アカデミー ·ォブ ·サイエンス ·ォブ ·ザ ·ュナイテツド ·ステ一ッ ·ォプ ·ァ メリ力 (P r o c e ed i ng s o f t he na t i ona l c a d e my o f s c i enc e s o f t h e un i t e d s t a t e s o f Ame r i c a) 、 84卷、 7413頁 （1987年） 参照] を用いて宿主細 胞 COS— 7、 CH〇及び LM ( t k—） (アメリカン ·タイプ ·カルチャー ·コ レクシヨン） にトランスフエクトし、 NPY Y 5受容体発現細胞を得た。
NPY Y 5受容体を発現させた細胞から調製した膜標品を被検化合物及び 20 , O O O c pmの [1251] ぺプタイド YY (NEN社製） とともに、 アツセィ緩 衝液 (1 OmM 塩化マグネシウム、 ImM フエ二ルメチルスルホニルフルオリ ド、 0. 1%バシトラシン及び 0. 5 %ゥシ血清アルブミンを含む 25mM Tr i s緩衝液、 pH7. 4) 中で 25。Cノ、 2時間ィンキュベ一シヨンした後、 グラス フィルター GFZCにて濾過した。 0. 3%BSAを含む 5mM Τ r i s緩衝液 、 pH7. 4にて洗浄後、 グラスフィルタ一上の放射活性を求めた。 非特異的結合 は 1 M ぺプタイド YY存在下で測定し、 特異的ぺプタイド YY結合に対する被 験化合物の 50%阻害濃度 （I C50値） を求めた [エンドクリノロジー （Endo c r i no l o gy) 、 131巻、 2090頁 （1992年） 参照] 。 その結果を 表 1に示す。
<^ ½> 1 化合物 IC50 (nM)
実施例 1 0.87
実施例 5 2.4
実施例 1 0 1.75
実施例 1 1 2.85
実施例 28 1.28
実施例 33 1.35
上記のとおり、 本発明の化合物は N.PY Y 5受容体に対するぺプ夕イド YY ( NPYと同族物質） の結合を強力に阻害した。
薬理試験例 2 (D— Tr p34NPYにより誘発される摂食行動に対する拮抗試験
L
ケタミン ·キシラジン麻酔下 （74及び1 imgZkg腹腔内単回投与） 、 雄性 SDラット （7— 8週齢、 200— 300 g) の第 3脳室に脳定位固定的に慢性ガ イド力ニューレ （26ゲージ、 長さ 11mm) を挿入、 歯科用レジンで固定した。 ガイド力ニューレの先端の位置は b r e gm aより後方 2. 2mm、 正中線上、 頭 蓋骨表面より深さ 8 mmとした。 約 1週間の回復期間の後、 D— Tr p34NPY ( 1 n g/0. 4 ^L/ e a d, 0. 05 %ゥシ血清アルブミンを含む人工脳脊髄 液） を第 3脳室内に投与した。 被験化合物は D— Tr p34NPY投与の 2時間前に 0. 5%メチルセルロース水溶液に懸濁して経口投与し、 D— Tr p34NPY投与 後 2時間の摂餌量を測定した。
その結果、 例えば実施例 5の化合物は第 3脳室内に投与した D— Tr p34NPY (NPYと同族物質） による摂食量の増加を 1 OmgZkgで有意に 63%抑制し た。
薬理試験例 3 (脳 Z脳脊髄液移行性試験）
S D系雄性ラッ卜 （ 7— 10週齢、 200— 400 g) に被験化合物を経口又は 静脈内投与し、 所定の時間にエーテル麻酔下、 腹部大動脈よりへパリン処理注射筒 を用いて全採血した。 その後頭部皮膚を切開し、 歯科用 30G釙を頸椎間に刺し入 れ、 更にくも膜下腔まで揷入した。 歯科用 30G針に接続されたチューブを通し 1. mL注射筒に 50— 100 Lの脳脊髄液を採取した後、 脳を摘出した。 血液試料 を遠心分離 （4°C、 6000回転、 10分間） して得た血漿に 3倍量のエタノール (内部標準物質を含む) を加えて攪拌した。 脳試料は 2 mLの水を加えホモジナイ ズし、 その一部をとり 3倍量のエタノール (内部標準物質を含む) を加え攪拌した 。 脳脊髄液は 3倍量のエタノール （内部標準物質を含む） を加え攪拌した。 以上の サンプルを— 2 Otにて 20分間放置した後、 遠心分離 （4 、 12, 000 g、 10分間） し、 上清を L C/MS/MSにて分析し、 相対検量線法により血漿中、 脳内、 及び脳脊髄液内濃度を定量した。
その結果、 例えば実施例 28の化合物は、 経口 与 （1 Omg/kg) 後 2時間 に脳内濃度 0. 5 Onmo 1/g、 脳脊髄液内濃度 33μΜ、 血漿中濃度 1. 59 Mを示した。
一般式 (I) で表される化合物は、 経口又は非経 的に投与することができ、 そ してそのような投与に適する形態に製剤化することにより、 例えば狭心症、 急性 - うつ血性心不全、 心筋梗塞、 高血圧、 腎臓病、 電解質異常、 血管れん縮、 動脈硬化 症等の循環器系疾患、 例えば過食症、 うつ病、 不安、 痙攣、 てんかん、 痴呆、 痛み 、 アルコール依存症、 薬物の断薬に伴う禁断症状、 概日リズムの変調、 統合失調症 、 記憶障害、 睡眠障害、 認知障害等の中枢神経系疾患、 例えば肥満症、 糖尿病、 ホ ルモン分泌異常、 高コレステロール血症、 高脂血症、 痛風、 脂肪肝等の代謝性疾患 、 例えば不妊、 早産、 性機能障害等の生殖系疾患、 消化管系疾患、 呼吸器系疾患、 炎症性疾患又は緑内障等、 また、 例えばァテローム性動脈硬化症；性腺機能低 下症；高アンドロゲン症；多囊胞性卵巣症候群；多毛症；消化管運動障害； 肥満に関連した胃食道逆流；肥満低換気症候群 （ピックウィック症候群） ； 睡眠時無呼吸症候群；炎症；全身性脈管炎；変形性関節症；インスリン抵抗 性；気管支収縮； アルコール嗜好性、 代謝異常症候群（me t abo l i c s yn d r ome ； s ynd r ome X) ；アルツハイマー病；心肥大；左心室肥 大；高トリダリセリド血症；低 HDLコレステロール血症；例えば冠動脈性心疾患 (CHD) ；脳血管性疾患、 脳卒中、 末梢脈管疾患、 突然死等の循環器系疾患；胆 嚢疾患；癌 （乳癌、 子宮内膜癌、 結腸癌） ；息切れ；高尿酸血症；生殖能障害；腰 痛；麻酔薬過敏症；腎臓系に付随する疾患;例えば体液の流動障害、物質輸送の異常 、腎不全等の腎異常；ショック；不整脈;例えば冠状動脈若しくは胃腸管の手術中若 しくは手術後等の交感神経活性の昂進に関わる症状;例えば脳梗塞、神経変性、若し くは脳卒中、 脳血管攣縮若しくは脳出血に関与する症状等の脳若しくは中枢神経系 に関わる疾患；痛み若しくは侵害受容に関わる症状；例えば様々な形態の腸閉塞、 尿失禁、 クローン病等の消化管運動若しくは分泌の異常に関わる疾患；例えば拒食 症、 過食症等の摂食障害；炎症に関わる症状若しくは疾患；喘息；細気管支収縮、 又は例えば黄体形成ホルモン、 成長ホルモン、 インスリン、 黄体刺激ホルモン等の ホルモン分泌異常に関わる疾患等の処置剤として供することができる。 本発明の化 合物を臨床的に用いるにあたり、 その投与形態に合わせ、 薬剤学的に許容される添 加剤を加えて各種製剤化の後投与することも可能である。 その際の添加剤としては 、 製剤分野において通常用いられる各種の添加剤が使用可能であり、 例えばゼラチ ン、 乳糖、 白糖、 酸化チタン、 デンプン、 結晶セルロース、 ヒドロキシプ口ピルメ チルセルロース、 カルポキシメチルセルロース、 トウモロコシデンプン、 マイクロ クリス夕リンワックス、 白色ワセリン、 メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、 無水 りん酸カルシウム、 クェン酸、 クェン酸三ナトリウム、 ヒドロキシプロピルセル口 ース、 ソルビトール、 ソルビタン脂肪酸エステル、 ポリソルべ一ト、 ショ糖脂肪酸 エステル、 ポリオキシエチレン、 硬^ (匕ヒマシ油、 ポリビニルピロリドン、 ステアリ ン酸マグネシウム、 軽質無水ケィ酸、 タルク、 植物油、 ベンジルアルコール、 ァラ ビアゴム、 プロピレングリコール、 ポリアルキレングリコール、 シクロデキストリ ン又はヒドロキシプロピルシクロデキストリン等が挙げられる。
これらの添加剤との混合物として製剤化される剤形としては、 例えば錠剤、 カブ セル剤、 顆粒剤、 散剤若しくは坐剤等の固形製剤；又は例えばシロップ剤、 エリキ シル剤若しくは注射剤等の液体製剤等が挙げられ、 これらは、 製剤分野における通 常の方法に従って調製することができる。 なお、 液体製剤にあっては、 用時に水又 は他の適当な媒体に溶解又は懸濁させる形であってもよい。 また、 特に注射剤の場 合、 必要に応じて生理食塩水又はブドウ糠液に溶解又は懸濁させてもよく、 更に緩 衝剤ゃ保存剤を添加してもよい。
本発明化合物はヒト又はそれ以外を含む哺乳動物であって、 当該化合物による処 置を必要とするものに対して有効である。 当該哺乳動物としてはヒトが好ましく、 男性であっても女性であってもよい。 ヒト以外の哺乳動物としては、 例えばィヌ、 ネコ等の愛玩動物等が挙げられる。 本発明化合物は、 これらィヌ、 ネコ等の肥満又 は肥満に関係する疾患に対しても有効である。 当該化合物による処置を必要とする か否かは、通常の内科医、獣医又は臨床医によって、容易に決定することができる。 本発明の化合物を例えば臨床の場で使用する場合、 その投与量及び投与回数は、 患者の性別、 年齢、 体重、 症状の程度及び目的とする処置効果の種類と範囲等によ り異なるが、 一般に経口投与の場合、 成人 1日あたり、 0. 01-10 Omg/k g、 好ましくは 0. 03〜lmg/kgを 1〜数回に分けて、 また非経口投与の場 合は、 0. 001〜 1 OmgZk g、 .好ましくは 0. 001〜0. lmgZkg、 より好ましくは 0. 01〜0. lmg/k gを 1〜数回に分けて投与するのが好ま しい。
通常の内科医、 獣医又は臨床医は病状進行を阻止し、 抑制し又は停止させるに必 要な効果的薬物量を容易に決定し処理することができる。
これらの製剤は、 本発明の化合物を全薬剤 1. 0〜100重量％、 好ましくは 1 . 0〜 60重量％の割合で含有することができる。 これらの製剤は、 また、 治療上 有効な他の化合物を含んでいてもよい。
本発明化合物は代謝障害及び Z又は摂食障害の処置に有用な他剤と組み合わせて 使用することができる。 そのような組み合わせの個々の成分は、 処置期間中、 別々' の異なる時に又は同時に、 分割された又は単一の製剤で投与することができる。 し たがって、本発明は同時の又は時間が異なる投与の全てを含むと解釈すべきであり、 本発明における投与はそのように解釈すべきである。 本発明化合物と代謝障害及び /又は摂食障害の処置に有用な他剤との組み合わせの範囲には、 原則として代謝障 害及び Z又は摂食障害の処置に有用ないかなる医薬製剤との組み合わせも包含され る。
糖尿病は複合因子によって引き起こされ、 絶食状態における血漿中のグルコース 濃度の上昇 （高血糖症） によって特徴付けられる。 糖尿病には一般に認知された二 つの型がある。 1型は、 グルコースの活用を制御するホルモンであるインスリンの 分泌不全によるインスリン依存性糖尿病 （IDDM) で、 2型は、 高血糖症を呈す るインスリン非依存性糖尿病 (N I DDM) であり、 高インスリン血症 （血漿中の ィンスリン濃度が糖尿病でない患者と比較して同等若しくはむしろ高い）を呈する。 1型の糖尿病は、 通常注射による外来性インスリンの投与により治療される。 しか しながら、 2型の糖尿病は、 主たるインスリン感受性組織、 すなわち筋肉、 肝臓及 び脂肪組織におけるグルコース及び脂肪の代謝を促進するィンスリンの作用が低減 するィンスリン抵抗性が亢進する現象をしばしば示す。 すなわち、 インスリン非依 存性糖尿病 （N IDDM) 患者において、 血漿中のインスリン濃度は、 その濃度が 上昇時でさえ、 顕著なインスリン抵抗性を克服するには不十分で、 結果として患者 が高血糖症に陥る。 そのため、 外来性インスリン単独投与による治療は困難を呈す る。
ィンスリン抵抗性は、未だ完全には理解されていないが、筋肉中におけるダルコ一 ス取り込み阻害、 グルコースの酸化減退、 グリコーゲンの蓄積、 脂肪組織中におけ る脂肪分解阻害並びに肝臓におけるグルコースの産生及び分泌の異常を来たす。 糖 尿病における高血糖の放置は高い疾病への羅患率及び死亡率と関係がある。 2型の 糖尿病では、循環器系の合併症、例えばァテローム性動脈硬化症、冠動脈性心疾患、 脳卒中、 末梢脈管疾患、 高血圧、 腎臓病、 神経障害及び網膜症の亢進の危険性が増 加する。
インスリン非依存性糖尿病は、 また心肥大、 特に左心室 JE大と闋係がある （De V e r e u x, R. B. , C i r c u l a t i on, 101 ： 271-2276 (2000) ) 。 左心室肥大の如き心肥大は慢性的な血圧上昇あるいは循環血液量 の増加に起因するものである。 左心室肥大 （LVH) は左心室質量の増加を含む左 心室壁の肥厚化を特徴としており、 体表面積あたりの左心室質量で表される指数、 すなわち男性の場合 131 gZm2を超える数値、 女性の場合 100 gZm2を超え る数値によつて左心室肥大が定義づけられている (サヴェイジら、 The F r a mi n g h a m S t udy, C i r c u l a t i on, 75 ( 1 P t 2 ) ： 26 -33 (1987) ) 。
左心室肥大はうつ血性心不全、 虚血性心不全、 循環器及びその他に起因する死、 突然死及び脳卒中の如き循環器系疾患の発生率の増加に関与している。 そのため、 左心室肥大の退縮は循環器系疾患の低減と関係している。 左心室肥大が進行した患 者は、 左心室肥大が退縮した患者よりも重篤な事態におちいる危険性が高いことが 報告されている。
減量、 ナトリゥム摂取制限及び有酸素運動の如き非薬理的手法を含む現行の心肥 大症に対する治療は、 左心室の質量を減少させることができる (ガリ、 J. Kら、 Am e r i c an J ou rna l o f Ge r i a t r i c Ca rd i o l o g y, 6 : 38— 49 (1997) ) 。
ィンスリン抵抗性を示すが 2型糖尿病にまでは進行していない多くの患者でも症 候群 X (s ynd rome X) 、 又は多代謝異常症候群とも呼称される代謝異常 症候群 （me t a b 01 i c syndr ome) に進行する危険性にも曝されて いる。 耐糖能異常に到るまでの 5 ~ 1.0年の期間も多くのホルモン失調症を伴い、 内臓脂肪の蓄積、 高血圧、 インスリン抵抗性及び高脂血症を助長する （Bj o rn s t op, P. , Cur r ent To i c s i n D i abe t e s Re s e ar ch, eds. Be 1 f o r e, F . , Be r gman. R. N. ， an d Mo l i na th. G. M. , Fron t D i abe t e s, Bas e l, Ka r g e r, 12 : 182— 192 (1993) ) 。 また、 代謝異常症候群は内 臓脂肪の蓄積、 高インスリン血症、 高血糖、 症候群 X、 低 HDL血症及び高 VLD L血症を伴うインスリン抵抗性で特徴付けられる。そのため、代謝異常症候群の種々 の構成因子間の因果関係については不明な点もあるが、 ィンスリン抵抗性が重要な 役割を演じていると考えられる （R e Q u e n, G. M. ， e t 1. , N. E n g. J . Med. 334. 374 : 381 (1996) ； De s p r e s, J— P. ， e t a 1 - , N. Eng l. J. Med. 334 : 952-957 (19 96) ； Waj chenbe rg, B. L. ， e t a 1. ， D i abe t e s, Me t abo l i sm Rev. 10 : 19 -29 (1994) ) 。 代謝異常症候 群患者は、 糖尿病に進行するしないに拘わらず上記した循環器系の合併症に進行す る危険性に曝されている。 左心室肥大と代謝異常症候群との間の関連性についても 近年報告されている （Mar cus, R. e t a 1. C i r cu l a t i on, 90 ： 928-936 (1994) ) ； L i n d , L. e t a 1. , J Hy e r t ens. 13 : 433-38 (1995) ; Pao l i s s o, G e t a 1.， Am J Hyp e r t e n s.， 10 : 1250— 1256 (1997) )。 2型糖尿病は例えばグリタゾン等の P P AR作動薬、 ビグアナイド剤、 タンパク 質チロシンリン酸化酵素 1 B阻害剤、 ジぺプチジルぺプチダーゼ I V阻害剤、 イン スリン、 インスリン模倣剤、 スルホニル尿素、 メグリティナイド、 α—ダルコシド 加水分解酵素阻害剤、 及び α—アミラーゼ阻害剤等の多種多様の治療薬を用いて治 療される。
Ji萃臓 ]3—細胞を刺激してより多くのィンスリンを分泌させるスルホニル尿素 （例 えば、 トルプタミド及びダリビジド) 又はメグリティナイドの投与及びこれら薬剤 の効果がなくなる場合にはィンスリンの注射により、 血漿中のィンスリン濃度レべ ルをィンスリン抵抗性組織をも刺激するに充分な高い濃度に達する。しかしながら、 血糖値が危険なほど低濃度に達する低血糖症を引き起こす可能性があるとともに、 更にィンスリン抵抗性を助長する。ビグアナィド剤はィンスリンの感度を上昇させ、 高血糖症を幾分改善する方向に働く。 α—アミラーゼ阻害剤は澱粉又はダリコーゲ ンのマル 1 ^一スへの酵素的分解を阻害し、 腸内での糖吸収を遅らせる働きをすると ともに利用可能な糖類の量を低下させる。 メトフオルミンによる単独療法は肥満体 及び Ζ又は脂肪異常症のタイプ 2型糖尿病患者の治療にしばしば用いられる。 メト フオルミンがしかるべき効能を示さない場合はスルホニル尿素、 チアゾリジンジォ ン、 インスリン又は Q!—ダルコシド阻害剤を用いて引き続き治療が続けられる。 し かしながら、 二つのビグアナイド剤、 フェンフオルミン及びメトフオルミンは乳酸 アシドーシス及び吐き気 Ζ下痢をもそれぞれ誘発する。 ァカルポース等の a—ダル コシダ一ゼ阻害剤は、 腸管の機能障害をひきおこす。
チアゾリジンジオン （例えば、 5—ベンジルチゾリジン一 2 , 4—ジオン） とし ても知られるダリ夕ゾンは、 2型の糖尿病の多くの症状を改善するための新しい作 用様式の薬剤としてごく最近報告された化合物類の一つである。 これらの薬剤はべ ルォキシソーム増殖活性化レセプター（P P AR)アーサブタイプの作動薬であり、 2型糖尿病のいくつかの動物モデル中の筋肉、 肝臓及び脂肪組織におけるインスリ ン感度を本質的に上昇させ、 低血糖を誘発することなく血漿中の上昇した糖濃度を 部分的又は完全に改善する。 2型糖尿病及び 又は脂質異常症の治療のために開発 されつつあるより新しい P P AR作動薬は P P A Rひ、 ァ及び サブタイプのうち の 1又はそれ以上の作動薬である。 しかしながら、 P PARァ作動薬による糖尿病の治療は心肥大又は心重量増大を きたすことがある。 PPARァ作動薬であるアバンディア （Av and i a) (口 シグリ夕ゾン (r o s i g 1 i t a z on e) のマレイン酸塩） の最近のラベル改 定は患者が浮腫及びうつ血性心不全の如き体液貯留及び質量増加に関連した症状を 呈する可能性を示唆している。 P PARァ作動薬による治療に関連した心肥大は薬 剤投与を中止することが典型的な治療方法であると言える。
2型糖尿病の治療方法の中には通常、 運動及び食餌療法による体重調整が含まれ る。 運動、 及び食事摂取カロリーの低減により糖尿病としての病態は劇的に改善さ れるが、 身に付いたほとんど運動しない生活習慣及び過食、 特に飽和脂質を含む食 物の過食ゆえに、 この治療方法に対する順守性は非常に悪い。 更に、 運動強化によ る体重減少は関連の病状のため、多くの糖尿病患者にとって行うことが困難である。 異常なグルコース恒常性 （ホメォスタシス） はまた肥満、 高血圧及び脂質代謝異 常と直接あるいは間接的に関連している。また、肥満はインスリン抵抗性を助長し、 及び結果として発症するインスリン抵抗性が体重増加を助長する。 それゆえに、 グ ルコース恒常性、 脂質代謝異常、 肥満及び高血圧の治療管理は糖尿病の臨床管理及 び治療にとって極めて重要である。
理想体重の 20 %以上高い体重を以つて定義される肥満は西洋社会における主要 な健康に関する関心事である。 米国民の 3人に一人の成人が過体重又は肥満である と推定されている。 肥満はエネルギー消費量よりも摂取力口リ一量が上回ることに よりエネルギーバランスがプラス側になった結果起こる。 （B. S t a e l s e t a 1. , J. B i o l. Ch em. 270 (27) , 15958 (1995) ； F. Lonnqu i s t e t a l .， Na t u r e Me d i c i ne l (9), 950 (1995) ) 。 食物摂取及び体重バランスを規制する分子レベルの要因に 関しては未だ完全に理解されていない部分もあるが、 いくつかの遺伝子的因子が特 定されている。
疫学的研究により過体重及び肥満の進行度が寿命短縮の重要な因子であることが 明らかにされた。 肥満は他の疾患とは独立して又は関連して多くの健康問題を惹起 又は悪化させる。深刻かつ生命を脅かす肥満と関係する医学上の問題は 2型糖尿病、 高血圧、高インスリン、 インスリン抵抗性、脂質代謝異常、高脂血症、子宮内膜癌、 乳癌、 前立腺癌、 腎臓癌及び大腸癌、 変形性関節症、 呼吸器系合併症、 具体的には 不閉塞型睡眠時無呼吸症候群、 胆石、 動脈硬化症、 心疾患、 心拍リズムの異常及び 不整脈を含む （Kop e lman, P. G. , N t u r e 404, 635-6 43 (2000) ) 。 肥満はまた代謝異常症及び循環器障害、 例えば、 心肥大、 特 に左心室肥大、若年死亡及び脳卒中による死亡率、羅患率の深刻な増加、心筋梗塞、 うつ血性心不全、 冠動脈性心疾患及び突然死と関連性がある。
内蔵型肥満は高い危険率で冠動脈疾患との関連性があり、 また、 主たる三つの危 険因子として高血圧、 成人期に発症する糖尿病、 高脂血症との関連もある。 体重減 少は、 劇的にこれらのリスクを軽減する。 更に、 内蔵型肥満は、 耐糖能異常、 高ィ ンスリン血症、 高トリグリセリド血症及び高比重リポタンパク質 （HDL) の低下 及び極低比重リポタンパク質（VLDL) の上昇の如き代謝異常症候群（症候群 X) と関連性のある他の疾患 （VLDL) と密接な関連性を有している （Mon t ag u e e t a 1. , D i ab e t e s, 2000， 49 ： 883-888) 。 肥満及び肥満に関連する糖尿病の如き疾患に対して、 食事摂取量を減らすか又は エネルギー消費量を増加するために運動量を増すことによって減量するよう患者に 勧める治療方法が取られる。 体重の 5〜10%の減量の維持を行うことにより糖尿 病、 左心室肥大、 変形性鬨節症及び心肺機能障害の如き肥満関連疾患をも改善する ことができる。
肥満症の治療に用いられる減量用薬としてオルリスタツト （Dav i d s on, M. H. e t a 1. (1999) JAMA 281 : 235— 42) 、 デクスフエ ンフルラミン （Guy Gr and, B. e t a 1. (1989) L an c e t 2 : 1142— 5) 、 シブトラミン （B r ay, G. A. e t a 1. (1999) Ob e s. Re s. & : 189— 98)及びフエンテルミン（D o u g 1 a s， A. e t a 1. (1983) I n t. J . Ob e s. 7 ： 591 -5) が挙げられる。 しかしながら、 これらの抗肥満症薬には副作用があり、 その使用が制限を受ける。 デクスフェンフルラミンは心臓弁膜症という副作用を惹起する疑いのために巿場か ら撤退された。 オルリスタツ卜は胃腸への副作用のためにその投与が制限される。 シブ卜ラミンは心臓への副作用による死亡報告のためイタリァ市場から撤退されて おり、 その投与が制限されるている。 ここで用いられる "糖尿病" の用語はインスリン依存性糖尿病 （すなわち、 I D DM、 1型糖尿病としても知られている） 及びインスリン非依存性糖尿病 （すなわ ち、 N I D DM 2型糖尿病としても知られている） 両者を含む。 本発明の組成物 はタイプ 1及び夕イブ 2の糖尿病の両者の治療にとつて有用である。 本組成物は特 に 2型糖尿病の治療に対して有用である。 本発明の組成物はまた妊娠糖尿病の治療 及び/又は予防に対して特に有用である。
本発明の化合物又は組み合わせ組成物は糖尿病治療に有効である。 治療の一成果 は上昇したグルコース濃度を低減させることにある。 治療の別の成果は上昇したィ ンスリン濃度を低減させることにある。 治療の別の成果は上昇した血中トリグリセ リド濃度を低減させることにある。 治療の別の成果は上昇した L D Lコレステロ一 ル濃度をを低減させることにある。 治療の別の成果は低濃度の HD Lコレステロ一 ルをを上昇させうることにある。 治療の別の成果はィンスリン感度を上げることに ある。 治療の別の成果は耐糖能異常を改善することにある。 治療の別の成果はイン スリン抵抗性を低減させうることにある。
本発明の化合物又は組み合わせ組成物は糖尿病予防に有効である。
ここで用いられている用語 "高血圧" はその原因が知られていないか、 又は心臓 及び血管の両方に変化を来たすような、 その原因が一つ以上から起こる本態性高血 圧及びその原因が知られている二次性高血圧を含む。 二次性高血圧の原因は肥満症 を含むがそれに限られておらず、 腎疾患、 ホルモン失調及び経口避妊薬、 副腎皮質 ステロイド、 サイクロスポリン等のある種の薬の服用による原因を包含する。 用語 "高血圧" は収縮期血圧及び拡張期血圧共に上昇した高血圧の場合、 及び拡張期血 圧は 9 O mmH g未満であるのに、 収縮期血圧が 1 4 0 mmH g以上である場合を 包含する。 治療の一成果は上昇した血圧を低減させることにある。
脂質代謝異常又は脂質代謝疾患は一つあるいはそれ以上の脂質 （例えばコレステ ロール及びトリダリセリド） 及び Z又はアポリボタンパク質 （例えばアポリボタン パク質 A、 B、 C及び E) 及び Z又はリポタンパク質 （例えば脂質を血中に循環さ せる脂質及びアポリポタンパク質から形成される、 例えば L D L ¥ 0 及び1 D Lの如き高分子複合体） の異常濃度で特徴付けられる種々の状態を包含する。 高 脂血症は脂質、 L D L及び V L D Lコレステロール及び Z又はトリグリセライド異 常な上昇を伴う。
症候群 Xとしても知られている用語 "代謝異常症候群" は Th i r d e p o r t o f t h e Na t i on a l Cho l e s t e r o l E d u c a t i on P r o r am Ex e r t Pane l on De t e c t i on, Ev a l u a t i on and Tr e a tmen t o f H i gh B 1 o o d Cho l e s t e r o l i n Ad u 1 t sの中で定義されている （AT P - I I I) (E. S. Fo r d e t a 1. , J AMA, vo l . 287 (3) , J an. 16, 2002, 1) 356— 359) 。 例ぇば、 内蔵型肥満、 高トリグ リセリド血症、 低 HDLコレステロール、 高血圧及び空腹時高血糖のうち、 三つ又 はそれ以上の症状を有する場合に、 その人は代謝異常症候群を有すると定義されて いる。 これらの基準は ATP— I I Iに定義されている。
ここで用いられている "左心室肥大" （LVH) は左心室質量指数 （LVMI = 左心室質量 （g) を体表面領域 （m2) で除した値） 及び相対的壁厚さ （RWT=2 X後壁厚さ Z心臓拡張終点時の左心室直径） に基づいて定義された左心室肥大症の 三つの型を包含する。 三つの型は左心室質量指数が 144及び相対壁厚みが 0. 5 2の場合を典型例として挙げられる求心性 LVH、 左心室質量指数が 136及び相 対壁厚みが 0. 38の場合を典型例として挙げられる遠心性 LVH及び LVM Iが 93、 相対的壁厚みが 0. 38の場合を典型的な例として挙げられる変形求心性左 心室を意味する。 正常な LVM Iの典型的な数値は 85及び正常な RWTの典型的 な数値は約 0. 36である。 変形求心性左心室 （LV) を持つ患者の心血管系疾患 への進行危険率は正常な左心室構造を有する患者と左心室肥大症患者の中間に位置 する。
心肥大又は左心室肥大を最小限に抑えながら行う糖尿病治療の一成果は心室質量 を低減させうることである。 心肥大又は左心室肥大を最小限に抑えながら行う糖尿 病治療の他の一成果は心室質量の増加率を低下させうることである。 心肥大又は左 心室肥大を最小限に抑えながら行う糖尿病治療の他の一成果は左心室壁の厚さを低 減させうることである。 心肥大又は左心室肥大を最小限に抑えながら行う糖尿病治 療の他の一成果は左心室壁の厚さの増加率を低下させうることである。
ここで用いられる用語 "肥満" は体脂肪が過剰にある状態を言う。 肥満の定義は 体重を身長の二乗で除して計算される身体質量指数（B M I ) ( k g /m2) に基づ いている。欧米においては、肥満症とは B M Iが 3 0 k gZm2以上の健常者又は B M lが 2 7 k g /m2以上の少なくとも一つの合併症を有する者の健康状態のことを 言う。 肥満症になる危険性のある者とは B M Iが 2 5 k g Zm2以上 3 0 k gXm2 未満の健常者、 又は B M Iが 2 5 k g Zm2以上 2 7 k g /m2未満の少なくとも一 つの合併症を有する者のことを言う。
アジア人においては、 肥満に関連するリスクは 欧米人に比してより低い B M I から発生する。 日本を含むアジア諸国においては、 肥満症とは、 減量を必要とする 又は減量によつて改善するであろう少なくとも一つの肥満に誘発されたか又は肥満 に関連した合併疾患に罹患し、 2 5 k g Zm2以上の B M Iを有する者の健康状態の ことを言う。アジア諸国において、肥満症になる危険性のある者とは 2 3 k g /m2 以上、 2 5 k gノ m2未満の B M Iを有する者のことを言う。
ここで用いられているように、 用語 "肥満" は上記に定義したすべての肥満を包 含する。
fl巴満によって誘発するか又は肥満に関連した合併疾患は、 これらに制限されるこ とはないが、 糖尿病、 耐糖能異常、 インスリン抵抗性症候群、 脂質異常、 高血圧、 高尿酸血症、 通風、 冠動脈疾患、 心筋梗塞、 狭心症、 睡眠時無呼吸症候群、 ピック ウィック症候群、 脂肪肝、 脳梗塞、 脳血栓症、 一過性脳虚血発作、 整形外科疾患、 変形性関節症、 腰痛症、 月経異常及び不妊症を包含する。 特に合併疾患として、 高 血圧、 高脂血症、 脂質異常、 耐糖能異常、 循環器系疾患、 睡眠時無呼吸症候群、 糖 尿病及び他の肥満関連病状を包含する。
肥満及び肥満関連疾患の治療は肥満患者の体重を低減又は維持するために本発明 の化合物又は混合剤組成物を投与することを意味する。 治療の一成果は肥満患者の 体重が、 本発明に係る化合物又は混合組成物の投与前の患者の体重に比較して減少 し始めうることにある。 他の治療の成果は食餌療法、 運動又は薬物療法の結果減量 した体重を維持しうることにある。 他の治療の成果は肥満関連疾患の発症及び Z又 は重症度を低減させうることにある。 治療の成果は食物摂取量及び/又は力ロリ一 摂取量の低減にある。 すなわち、 食物摂取の総量の減少又は炭水化物若しくは脂肪 の如き特別な食物成分の摂取量の減少及び/又は栄養素の吸収阻害及び 又は代謝 率の低下阻害にある。 また治療の成果は代謝率の変化にある。 すなわち、 代謝率減 少の阻止又は代謝率の増大の如き代謝率の変化及び/又は通常、 減量から来る代謝 抵抗の最小化にある。
肥満及び肥満関連疾患の予防は肥満に進行する危険性のある者の体重を低減又は 維持するために本発明の化合物又は混合組成物を投与することを意味する。 予防の 一成果は肥満に進行する危険性のある者の体重が、 本発明に係る化合物又は混合組 成物の投与前の患者の体重に比較して減少し始めうることにある。 他の予防の成果 は食餌療法、 運動又は薬物療法の結果減量した体重を維持しうることにある。 他の 予防の成果は、 肥満になる危険性のある者が肥満を呈する前に治療が開始されれば 肥満の発症が予防されうることにある。 他の予防の成果は、 肥満になる危険性のあ る者が肥満を呈する前に治療が開始されれば肥満症関連疾患の発症及び Z又は重症 度を低減させうることにある。 更に、 肥満者に治療が行われれば、 それによつて肥 満関連疾患の発症、 進行が予防され又は重症度が低減さることにある。 そのような 肥満関連疾患として、 動脈硬化症、 2型糖尿病、 多囊胞性卵巣症候群、 循環器系疾 患、変形性関節症、皮膚疾患、高血圧、ィンスリン抵抗性、高コレステロール血症、 高トリグリセリド血症及び胆石症が挙げられるが、 これらに制限されない。
ここで用いられる" ァテローム性動脈硬化症" は医師が当該分野の薬剤の投薬を 通じて得た経験によって確認され、 理解される血管疾患及び病態を包含する。 ァテ ローム性動脈硬化症、 冠動脈性心疾患 （冠動脈疾患又は虚血性心不全としても知ら れている） 、 脳血管疾患及び末梢血管拡張性疾患はすべてァテローム性動脈硬化症 の臨床症状であり、 それ故に用語 "ァテローム性動脈硬化症"及び "ァテロ一ム性 動脈硬化性疾患" に包含される。 治療的に効果のある量の抗糖尿病薬剤と治療的に 効果のある量の抗肥満症薬剤との組合せ組成物を潜在的に存在する冠動脈性心疾患、 脳血管疾患又は間欠性跛行の発症又は再発の危険性を防止、 低減するために投与す ることができる。 冠動脈性心疾患事象は C H D死、 心筋梗塞 (例えば心臓発作) 及 び血管再開通術処置を包含する。 脳血管疾患事象は虚血性又は出血性脳卒中 （脳血 管偶発事故としても知られている） 及び一過性虚血性発作を包含することを意味す る。間欠性跛行は末梢血管疾患の臨床症状である。ここで用いられる用語"ァテロー ム性動脈硬化性疾患事象" は冠動脈性心疾患事象、 脳血管疾患事象及び間欠性跛行 を包含することを意味する。 以前に 1度又はそれ以上の非致命的ァテロ一ム性動脈 硬化症事象に罹患した者はその事象の再発の潜在性を有している者であることを意 味する。
概日リズムが生理学的パラメ一夕一に影響を与える。 生理学的パラメ一夕一とし て休息と活動、 睡眠と覚醒のサイクル、 体温、 ホルモン濃度のリズム、 一般生理機 能の変動等を挙げることができる。 これらのパラメータ一が日常の時間推移との共 時性にずれを生じると、 生理機能、 多種の仕事の遂行能力及び情緒面の健康に影響 を及ぼす概日リズムが変調をきたす。 本発明は、 概日リズムに関連した症状のみな らず例えば時間帯を横切る旅行及び交代勤務制に関連した精神的、 肉体的障害の予 防又は治療に有益である。
他の実施態様において、 本発明は、 哺乳動物候群、 交替勤務制による障害、 睡眠 相後退症候群、 睡眠相進行症候群及び非 2 4時間睡眠—覚醒障害を含む哺乳動物の 概日リズム障害の予防又は治療方法を提供する。
他の実施態様において、 本発明は、 睡眠一覚醒サイクルに異常をきたした患者の 再同調 （正常な概日リズムへの回復であり、 環境的明—暗サイクルへの同調を意味 する） 時間を短縮する方法を提供する。
他の実施態様において、 本発明は、 旅行者のジェット一ラグを緩和する方法を提 供する。 この態様の目的は時間帯を何度も横切る場合の睡眠及び摂食のパターンの 変化に対して生理機能的に身体を順応させるよう支援することである。
好ましい実施の態様は、 患者の体内時計を患者の現時点の活動 Z睡眠サイクルに リセットする方法を提供することである。 例えば、 交代勤務者が夜から昼又は昼か ら夜へ勤務時間交代するときに有効である。
本発明は、 睡眠効率を上げ、 睡眠持続性を増大することによる睡眠の質を高め又 は改善するための方法を提供する。 更に、 本発明は睡眠障害及び睡眠妨害の予防及 び治療のための方法を提供する。 本発明は、 更に睡眠の質を高め又は改善するため の、及び睡眠効率や睡眠持続性を増大するための医薬組成物を提供する。本発明は、 精神病理学的障害 （特に不安に関連した） の結果として心理生理的原因から生じた り、 薬物使用及びアルコール過剰摂取 （特に断薬及び禁酒の段階における） 、 幼児 期開始 D I M S、 夜間ミオクロヌス、 老齢者に見られる脚不穏症及び非特異性 R E M (眼球運動） 障害から発生する睡眠開始障害及び持続性睡眠障害 （ "D I M S " ) を含む睡眠障害の治療に有益である。
本 ¾明によってもたらされる患者の身の上に起こる次のような成果は睡眠の質向 上に関係しうる。 患者の睡眠時間を睡眠を試みようとする時間で除することにより 得られる値の増加、 睡眠潜時 （眠りに落ちるまでの時間） 、 睡眠中における目覚め る回数の減少、 最初の睡眠開始後に完全に目覚めるまでにかかる時間の減少、 全睡 眠時間の増大、 R EM睡眠の量と割合の増大、 R EM睡眠の継続時間及び発生増大、 R EM睡眠寸断化の減少、 徐波睡眠 （例えばステージ 3又は 4 ) の量及び割合の増 大、 ステージ 2睡眠の量及び割合の増大、 特に早朝時の覚醒回数の減少、 白昼時の 意識 ·覚醒の向上及び睡眠持続性の増大を挙げることができる。 本発明によっても たらされる二次的成果として認知機能の強化及び記憶保持力増大が含まれる。 "睡 眠の質を強化する方法" は、 上記したように睡眠の質強ィ匕に関係する成果を含む、 しかしこれに限定されないが、 睡眠の質強化に関係する患者の身の上に起こる成果 をもたらす方法を意味する。
本発明は、 更に不眠症、 睡眠過剰、 睡眠時無呼吸症候群、 ナルコレプシ一、 夜間 ミオクロヌス、 R E M睡眠妨害、 ジェット一ラグ、 交替勤務者の睡眠妨害、 ダイソ ムニァ （d y s o mn i a s ) 、 夜間恐怖症、 夜間飲食症候群、 睡眠 （睡眠時異常 行動） と関連性のあるうつ病、 情緒的 Z気分的障害、 機能障害に関連した不眠症夢 遊、 遺尿症、 老齢化に伴って起こる睡眠障害に関連性のある睡眠問題を含む睡眠障 害及び睡眠妨害の予防及び治療に有益である。 睡眠障害及び睡眠妨害は一般に睡眠 の開始又は持続に困難があり、又は安らかな又は充分な睡眠を得るのが困難である。 更に、 ある薬物は副作用としても R E M睡眠の減少が発症し、 そして本発明がこ れらのタイプの睡眠障害を是正するのにも使用されうる。 本発明は、 非回復性睡眠 及び筋肉痛を示す線維筋痛症又は睡眠中の呼吸障害と関連性のある無呼吸睡眠の治 療にも有効であろう。 本発明は睡眠障害及び睡眠妨害に限定されることなく、 睡眠 の質が減退することにより生来する広範な病態に適用可能であることが明らかであ る。
本発明の化合物及びその組成物又はこれらを用いた他剤との併用は、 これらの病 態の治療及び予防に有益である。 本発明において、 対象の哺乳動物が人間であることが好ましい。 本発明は老若男 女に適用可能であるが、 年配の男女に対してより大きな適用性がありうる。 更に、 本発明は健康な人々の睡眠の質を向上するのに適用されるが、 睡眠障害又は睡眠妨 害に罹っている人々の睡眠の質を向上する方に特に効果がありうる。
本発明に係る組成物は、 高血圧、 肥満と関連性のある高血圧、 高血圧関連障害、 心肥大、 左心室肥大、 及び代謝異常症候群、 肥満及び肥満関連障害の如き障害の治 療、 予防又は管理にも有益な他の薬物と組み合わせて使用されることが出来る。 そ のような他の薬物は常法に従い、 通常一般に用いられる量とルートで、 本発明に係 る組成物と同時に又は順次投与出来る。 本発明の組成物が 1又はそれ以上の他の薬 物と同時に投与される場合、 そのよう.な他の薬物及び本発明の組成物を含む服用単 位形態の薬剤組成物であることが好ましい。 しかしながら、 併用療法は本発明に係 る薬物と 1又はそれ以上の他の薬物との組み合わせ薬物が種々の重複服用計画に基 づいて投与される療法をも包含する。 また、 1又はそれ以上の他の活性成分と組み 合わされる場合、 本発明に係る組成物と他の活性成分はそれらが各単独で服用され る場合に比較してより少ない服用量でよいことが予期される。 したがって、 本発明 の薬物組成物は本発明の組成物に加えて、 1又はそれ以上の他の活性成分を含む組 . 成物を包含する。
本発明に係る組成物と組み合わせて、 及び別々又は同一の薬物組成物として服用 される他の活性成分の例として、 以下のものが挙げられるが、 これらに制約されな い。
( a ) ( i ) ダリ夕ゾン類 (例えばシグリタゾン、 ダルグリタゾン、 エングリタ ゾン、 ィサグリタゾン （M C C— 5 5 5 ) 、 ピオダリ夕ゾン、 口シグリ夕ゾン、 ト ログリタゾン、 B R L 4 9 6 5 3、 C L X— 0 9 2 1、 5—B T Z D等） 、 及び G W— 0 2 0 7、 L G— 1 0 0 6 4 1、 及び L Y— 3 0 0 5 1 2等の如き P P A Rァ 作動薬、 （i i ) プフォルミン、 メトフオルミン、 フェンフオルミン等の如きビグ アナイド類、 （i i i ) タンパク質チロシンリン酸化酵素一 1 B ( P T P - 1 B ) 阻害剤、 ( i V ) ァセトへキサミド、 クロルプロパミド、 ジアビネーゼ、 ダリベン クラミド、 グリピジド、 ダリプリド、 グリメピリド、 ダリクラジド、 ダリペンチド、 グリキドン、 ダリソラミド、 トラザミド、 及びトルプタミド等の如きスルホニル尿 素類、 （v) レパグリニド及びナテグリニド等の如きメグリチニド類、 （v i) ァ カルボース、 アジポシン、 力ミグリボ一ス、 エミダリテート、 ミギリ ] ル、 ポグ リポース、 プラジミシン一 Q、 サルボス夕チン、 CKD- 7 1 1 , MDL- 25, 637、 MDL- 73, 945、 及び M〇R 14等の如き 一ダルコシド加水分解 酵素阻害剤、 （V i i) テンダミスタツト、 トレス夕チン及び A 1— 3688等の 如き α—アミラーゼ阻害剤、 （v i i i〉 リノダリリド、 及ぴ A— 4166等の如 きィンスリン分泌促進物質. ( i x) クロモキシル及びェトモキシルの如き脂肪酸 酸化阻害剤、 (x) ミダグリゾ一ル、 ィサダリドール、 デリダリドール、 イダゾキ サン、 エアロキサン及びフルパロキサン等の如き A 2拮抗薬、 (X i) バイオタ、 LP— 1 00、 ノバラピド、 インスリン デテミール、 インスリン リスプ口、 ィ ンスリン グラルジン、 インスリン亜鉛懸濁液 （レンテ及びウルトラレンテ） 、 L y s— P r oインスリン、 GLP— 1 (73-7) (インスリント口ピン） 、 及び GLP- 1 (7— 36) —NH2) 等の如きインスリン又はインスリン類似薬、 （x i i ) J T一 501、 及びファルグリタザール （GW— .257 /G 1 -26 2 5 79) 等の如き非チアゾリジンジオン類、 （X i i i ) MK- 0767, CLX- 0940、 GW— 1536、 GW- 1929. GW- 2433, KRP—297、 L-796449, LR— 90及び SB 2 1 9994等の如き P P AR a/ァ二重 作動薬、 （x i v) 他のインスリン感作薬物及び、 （X V) VPAC2レセプター 作動薬、 のような抗糖尿病薬
(b) ( i) コレスチラミン、 コレセベレム、 コレスチポール、 交差結合デキス トランのジアルキルアミノアルキル誘導体、 Co 1 e s t i d (登録商標） 、 L o Cho 1 e s t (登録商標） 、 及び Qu e s t r an (登録商標） 等の如き胆汁酸 吸収抑制薬、 （i i) アトルバス夕チン、 イタバス夕チン、 フルバス夕チン、 ロバ スタチン、 プラバス夕チン、 リバス夕チン、 ロスバス夕チン、 シンパスタチン及び ZD— 4522等の如き HMG—C o A還元酵素阻害剤、 （ i i i) HMG— Co Aシンタ一ゼ阻害剤、 （i v) スタノ一ルエステル類、 ーシトステロール、 チク ェシドの如きステロ一ルグリコシド類及びェゼチミベ等の如きァゼチジノン類等の 如きコレステロール吸収阻害剤、 （V) アバシミベ、 エフルシミベ、 KY 505、 SMP 797等の如きァシル補酵素 Α—コレステロールァシル転移酵素（A CAT) 阻害剤、 （v i) J TT 705、 トルセトラピブ、 CP 532, 632、 BAY 6 3— 2149、 SC591、 S C 795等の如き C E T P阻害剤、 （v i i ) スク アレン合成酵素阻害剤、 （V i i i ) プロブコール等の如き抗酸化剤 （i X) ベ クロフイブレート、ベンザフィプレート、シプロフィプレート、クロフイブレー卜、 ェトフイブレート、フエノフイブレート、ジェム力ペン、及ぴジェムフイブ口ジル、 GW7647、 BM 170744、 LY 518674, 及び A t r om i d (登録 商標） 、 L o p i d (登録商標） 、 及び T r i c o r (登録商標） 等の他のフィプ ル酸誘導体、 の如き P PAR α作動薬、 （X) GW4064、 SR103912等 の如き F X Rレセプ夕一モデュレー夕、 (X i ) GW3965、 T9013137、 及び XTCO 179628等の如き L.XRレセプター、 （x i i) ナイァシンの如 きリポタンパク質合成阻害剤、 （x i i i) レニン ·アンジォテンシン系阻害剤、
(X i v) P PARS部分作動薬、 （XV) BAR 1 1453、 SC435、 PH A384640, S 8921、 AZD 7706等の如き胆汁酸再吸収阻害剤、 （x V i) GW501516、 及び GW590735等の如き P P AR (5作動薬、 (x i i) トリダルセリド合成阻害剤、 （X V i i i) インプリ夕ピド、 LAB 68 7、 及び CP 346086等の如きミクロソームトリグリセリド輸送 （MTTP) 阻害剤、 （X i V)転写モデュレ一夕、 （X X)スクアレンエポキシダ一ゼ阻害剤、 (xx i) 低比重リポタンパク質 （LDL) レセプター誘発剤、 （X X i i) 血小 板凝集阻害剤、 （xx i i i) 5— L〇又は FLAP阻害剤、 及び （xx i V) ナ ィァシンレセプ夕一作動薬、 のような脂質低減薬、 及び
(c) ( i ) クロル夕リドン、 クロルチアジド、 ジクロロフエナミド、 ハイド口 フルメチアジド、 インダパミド、 及びハイド口クロ口チアジドを含むチアジド類の 如き利尿薬、 ブメタニド、 エタクリン酸、 フロセミド、 及びトルセミドの如きルー プ利尿薬、 アミ口リド、 及び卜リアムテレンの如き力リゥム保持性薬、 及びスピロ ノラクトン、ェピレノン等の如きアルドステロン拮抗薬、 ( i i ) ァセブトロール、 ァテノロ一ル、 ベタクソロール、 ベバントロール、 ピソプロロール、 ポピンドロー ル、 カルテ才ロール、 カルべディロール、 セリプロロール、 エスモロール、 インデ ノロール、 メ夕プロロール、 ナドロール、 ネビポロール、 ペンブトロール、 ピンド ロール、 プロパノロール、 ソタロール、 テルタトロール、 チリソロール、 及びチモ ロール等の如き) 3—アドレナリン遮断薬、 ( i i i)アムロジピン、ァラニジピン、 ァゼルニジピン、 バルニジピン、 ベニジピン、 ベプリジル、 シナルジピン、 クレビ ジピン、 ジルチアゼム、 エフ才ニジピン、 フエロジピン、 ガロパミル.. イスラジピ ン、 ラシジピン、 レミルジピン、 レルカニジピン、 二カルジピン、 二フエジピン、 二ルバジピン、 ニモジピン、 二ソルジピン、 ニトレンジピン、 マニジピン、 プラニ ジピン、 及びべラパミル等の如きカルシウムチャネル遮断薬、 U v) べナゼブリ ル、 カプトプリル、 シラザプリル、 デラプリル、 ェナラプリル、 フオシノプリル、 イミダブリル、 ロシノプリル、 モエキシプリル、 キナプリル、 キナプリラッ卜、 ラ ミプリル、 ぺリンドプリル、 ペリンドロプリル、 クァニプリル、 スピラプリル、 テ ノカプリル、 トランドラプリル、 及びゾフエノプリル等の如きアンジォテンシン転 換酵素. (ACE) 阻害剤、 （V) ォマパトリラット、 カドクサトリル及びェカドト リル、 フオシドトリル、 サムパトリラット、 AVE 7688、 ER4030等の如 き中性エンドべプチダーゼ阻害剤、 （V i ) テゾセンタン、 A308165、 及び YM62899等の如きエンドセリン拮抗薬、 (v i i) ヒドララジン、 クロニジ ン、 ミノキシジル、 及びニコチニルアルコール等の如き血管拡張薬 （V i i i) 力 ンデサルタン、 ェプロサルタン、 ィルベサルタン、 口サルタン、 プラトサルタン、 タソサルタン、 テルミサルタン、 バルサルタン、 及び EXP— 3137、 F I 68 28K、及び RNH6270等の如きアンジォテンシン I Iレセプター拮抗薬、 ( i x) 二プラジロール、 ァロチノロール及びァモスラロール等の如き、 ァドレ ナリン遮断薬、 (X) テラゾシン、 ゥラピジル、 プラゾシン、 ブナゾシン、 トリマ ゾシン、 ドクサゾシン、 ナフトピジル、 インドラミン、 WH I P 164、 及び XE N 010等の如き 1遮断薬、 （x i) ロフエキシジン、 チアメニジン、 モクソニ ジン、 リルメニジン、 及びグアノベンツ等の如き α 2作動薬、 （X i i) アルドス テロン阻害剤等、 のような抗高血圧薬、 及び
(d) ( i ) パロキセチン、 フルォキセチン、 フェンフルラミン、 フルポキサミ ン、 セルトラリン、 及びイミブラミンの如き 5 HT (セロ卜ニン) 輸送体阻害剤、 (i i) GW320659, デスピラミン、 夕ルスプラム、 及びノミフェンシンの 如き NE (ノルェピネフリン） 輸送体阻害剤、 （i i i) リモナバン卜 （サノフィ シンセラポ社） 、 SR- 147778 (サノフイシンセラポ社） 、 BAY65— 2 520 (バイエル社） 、及び SLV319 (ソルベー社） 、 及び米国特許 N o . 5, 532, 237、 4, 973, 587、 5, 013, 837、 5, 081, 122、 5, 112, 820、 5， 292, 736、 5, 624, 941及び 6, 028, 084、 及び WO 96/33159、 WO 98/33765, WO 98/4363 6、 WO 98/ 43635、 WO 01/09120, WO 01/96330、 WO 98/31227、 WO 98/41519、 WO 98/37061, WO00/1 0967, WOO 0/10968, WO 97/29079、 WO 99/02499、 WO 01/58869、 WO 02/076949, WO 01/64632、 WO 0 1/64633, WO 03/006007, 及び WO 03/007887, 及び E P〇出願 No. EP— 658546に開示された化合物の如き CB— 1 (カンナビ ノインドー 1レセプター） 拮抗薬 Z反作動薬、 （ i V) WOO 1/87335、 及 び WOO 2/08250において開示された薬物の如きダレリン拮抗薬、 （V) チ オペラミド、 3_ (1H—イミダゾールー 4一ィル） プロピル N— （4—ペンテ ニル） 力ルバメート、 クロ一ベンプロピット、 ィォドフェンプロピット、 ィモプロ キシファン、 GT2394 (ダリァテック） 、 及び A 331440、 及び WO 02 /15905において開示された薬物、 及び O— 〔3— (1H—イミダゾ一ルー 4 —ィル） プロパノール〕 カルバメート類 （K i e c— Ko n o n ow i c z， K. e t a 1. , P h a rma z i e, 55 ： 349-55 (2000) ) 、 ピペリ ジン含有ヒスタミン H 3—レセプター拮抗剤（L a z ews k a, D. e t a 1. , P h a rma z i e, 56 ： 927-32 (2001) ) 、 ベンゾフエノン誘導体 及び関連化合物 （S a s s e, A. e t a 1 - ， Ar c h. P h a rm. (We i nhe im) 334 : 45-52 (2001) ) 、 置換 N—フエ二ルカルバメー ト類 (Re i d eme i s t e r, S . e t a 1. , P a rma z i e, 55 : 83— 6 (2000) ) 、 及びプロキシファン誘導体 (S a s s e, A. e t a 1. , J . Me d. Ch em. ， 43 ： 3335-43 (2000) ) の如き H 3 (ヒスタミン H 3) 拮抗薬/反作動薬、 (V i ) T- 226296 (武田） 、 SN P- 7941 (シナプチック社) 、 及び WO 01/82924、 WO 01/878 34、WO 02/051809、W〇 02/06245、WO 02/076929、 W〇 02/076947、 WO 02/04433, WO 02/51809, WO 0 2/083134, WOO 2/094799, WO 03/004027, 及び日本 特許出願番号 J P 13226269に開示された薬物の如きメラニン一濃縮ホルモ ン 1レセプター (MCH1R) 拮抗薬、 (V i i) MCH2R (メラニン濃縮ホル モン 2R) 作動薬/拮抗薬、 (V i i i) B I BP 3226, 2― 〔1一 (5 -ク ロロ一 3—イソプロピルォキシカルボニルァミノフエニル） ェチルァミノ〕 一 6— C2- (5—ェチル— 4一メチル— 1, 3一チアゾールー 2一^ Γル) ェチル〕 一 4 一モルホリノピリジン、 B I B〇 3.304、 LY— 357897、 CP— 6719 06、 及び G 1 -264879 A, 及び米国特許 N o. 6， 001, 836、 及び WO 96/14307、 WO 01/23387、 WO 99/51600, WO 0 1 785690、 WO 01/85098., WO 01/85173、 及び WO 01/8 9528で開示された薬物の如き NPY1 (神経ペプチド YY 1) 拮抗薬、 (i x) L一 152, 804、 GW- 569180 A, GW- 594884 A, GW— 58 7081 X、 GW- 5481 18 X、 FR 235, 208、 FR— 226928、 FR240662, FR252384, 1229U91、 G I -264879A, CGP 71683 A, LY - 377897、 LY366377, PD- 16017 0、 SR— 120562 A、 SR— 120819 A、 J CF - 104、 及び H 40 9/22, 及び米国特許 N o. 6, 140, 354、 6， 191, 160、 6, 2 58, 837, 6, 313, 298、 6, 337， 332、 6, 329, 395、 及び 6, 340, 683、 米国特許 N o . 6, 326, 375, 6, 329, 39 5、 6， 337， 332、 6, 335, 345、 欧州特許 N o. EP— 01010 691、 及び E P— 01044970、 及び P C T国際特許出願公開 N o . WO 9 7/19682、 WO 97/20820、 WO 97/20821、 WO 97/20 822、 WO 97/20823、 WO 98/27063、 WO 00/107409、 WO 00/185714, WO 00/185730, WO 00/64880、 WO 00/68197、 WO 00/69849、 WO 01/09120, WOO 1 1 4376、 W〇 01 85714、 W〇 01/85730、 WO 01/07409、 WO 01/02379、 WO 01/23388、 WO 01/23389、 WO 01 ,44201、 W〇 01/62737、 W〇 01762738、 WO 01/091 20、 WO 02/20488, W〇 02/22592、 W〇 02/48152、 W 002/49648及び 002ノ094789、及び No rman e t a 1 J. Me d. C em. 43 : 4288— 4312 (2000) に記載された化合 物の如き NPY5 (神経ペプチド YY 5)拮抗薬、 (X)組み換えヒトレプチン （P EG-OB, Ho f f man L a Ro c h e) 及び組み換えメチォニルヒ卜レ プチン （アムジェン社） の如きレブチン類、 （x i) 米国特許 No. 5, 552,
524, 5, 552, 523、 5, 552, 522、 5, 521, 283、 及び P C T国際特許 N o . WO 96/2351 3、 WO 96/23514、 WO 96/2, 351 5, WO 96/23516, WO 96X2351 7, WO 96/235 1 8, W096/23519, 及び WO 96/23520の如きレプチン誘導体、 (x i i) ナルメフェン （Rev e x (登録商標） ） 、 3—メトキシナルトレキソン、 ナ ロキソン、 及びナルトレキソン、 及び WO00/21509に開示された化合物の 如きォピオイド拮抗薬、 (x i i i) SB— 334867— A、 及び WO 01/9 6302, WO 0 1/68609, WO 02/5 1232, WO 02/5 1838, 及び WO 03/02356 1に開示された化合物の如きォレキシン拮抗薬、 (x i v) BRS 3 (ボムべシンレセプターサブタイプ 3) 作動薬、 （X V) AR-R 1 5849、 G I 181771、 JMV— 180、 A—7 1 378、 A—7 1623、 及び S R 146131、 及び米国特許 5 , 739, 106に開示された化合物の如 き CCK— A (コレシストキニン一 A)拮抗薬、 (x V i) G I— 18 1 771 (グ ラクソースミスクライン社） 、 SR 146 13 1 (サノフイシンセラポ社） 、 ブタ ビンジド、 及び PD 1 70292、 PD 149164 (フアイザ一社） の如き CN TF (毛様体神経栄養因子） 、 （X V i i) ァクソ力イン （レジエネロン） 、 及び WO 94/09134、 WO 98/22128、 及び WO 99/43813で開示 された化合物の如き C NT F誘導体、 （X V i i i) NN703、 へキサレリン、 MK— 0677、 SM - 130686、 CP-424, 39 1、 L- 692, 42 9及び L— 1 63, 255、 及び米国特許 N o . 6， 358, 951、 米国特許出 願 No. 2002Z049196及び 2002Z022637、 及び W〇 01 Z 5
6592、及び WOO 2/32888に開示されたそれらの化合物の如き GHS (成 長ホルモン分泌促進レセプ夕一） 作動薬、 （X i X) BVT933、 DPCA37 21 5、 IK264、 PNU 22394、 WAY 16 1 503、 R」 1065、 及 び YM 348、 及びで米国特許 No. 3， 914， 250、 及び W〇 02 Z 365 96、 WO 02/48124、 WO 02/10169, WOO 1/66548、 W OO 2/44152, WOO 2/51844-, WO 02/40456, 及び WO 0 2/40457で開示された化合物の如き 5 HT 2 c (セロトニンレセプター 2 c) 作動薬、 (X X) Mc 3 r (メラノコルチン 3レセプ夕一） 作動薬、 (x x i ) C H I R 86036 (Ch i r on社） 、 ME— 10142、 及び ME - 10145 (メラキュア） 、 及び WO 99/64002, WO 00/74679, WO 01/ 991752、 WOO 1/74844、 WO 01/70708, WO 01/703 37、 WO 01/91752, WO 02/059095, WO 02/059107, WO 02/059108, WO 02X059117, WO 02/12166、 WO 02 11715、 WO 02/12178, WO 02/15909、 WO 02/0 68387、 WO 02/068388, WO 02/067869, WO 03/00 7949、 及び WO 03/009847に開示された化合物の如き M c 4 r (メラ ノコルチン 4レセプ夕一） 作動薬、 （xx i i ) シブトラトミン （Me r i d i a (登録商標） /Re due t i 1 (登録商標） ） 及びその塩， 及び米国特許 No. 4, 746, 680、 4， 806, 570、.及び 5 , 436， 272、 及び米国特 許公開 N o. 2002/0006964、 及び WO 01/27068、 及び WO 0 1Z62341に開示された化合物の如きモノアミン再摂取阻害剤、 （xx i i i) デキスフェンフルラミン、 フルォキセチン、 及び米国特許 N o . 6, 365, 63 3、 及び WO 01/27060、 及び WO 01/162341に開示された化合物 の如きセロトニン再摂取阻害剤、 （xx i v) GLP- 1 (グルカゴン様ペプチド 1) 作動薬、 （X X V) トピラメート （Top i max (登録商標） ） 、 （xxv i ) フィトフアーム化合物 57 (CP 644, 673) 、 (xx v i i ) ACC 2 (ァセチルー C o Aカルポキシラーゼー 2) 阻害剤、 (xx V i i i ) AD 967 7/TAK677 (大日本/武田） 、 CL— 316， 243、 SB418790、 BRL— 37344、 L一 796568、 BMS - 196085、 BRL- 351 35 A、 CGP 12177 A, BTA— 243、 GW427353, トレカドリン、 ゼネカ D 71 14、 及び S 59119A, 及び米国特許出願 N o. 5, 705, 515、 米国特許 5， 451, -677、 及び W〇 01/74782, WO 02/3 2897に開示された化合物の如き i33 (j3アドレナリン受容体 3) 作動薬、 （x X i x) DGAT 1 (ジァシルグリセロ一ルァシルトランスフェラ一ゼ 1 )阻害剤、 (X X X) DGAT 2 (ジァシルグリセ口一ルァシルトランスフェラーゼ 2) 阻害 剤、 (xxx i )セルレニン及び C 75の如き FAS (脂肪酸シン夕一ゼ)阻害剤、 (xxx i i) テオフィリン、 ペン卜キシフィリン、 ザプリナスト、 シリデナフィ ル、 アムリノン、 ミルリノオン、 シロスタミド、 ロリプラム、 及びシロミラストの 如き PDE (ホスホジエステラーゼ) 阻害剤、 (xxx i i i ) KB— 261 1 (K a r o B i oBMS社) 、 及び WO 02/1 5845及び日本特許出願番号 J P 2 000256190に開示された化合物の如き甲状腺ホルモン 作動薬、 （xxx i V) フィタン酸、 4一 [ (E) — 2— （5， 6, 7, 8—テトラヒドロー 5， 5, 8, 8—テトラメチルー 2—ナフタレニル） 一 1一プロぺニル] 安息香酸 （TTN PB) 、 及びレチノイン酸、 及び W099Z00123に開示された化合物の如き UCP— 1 (脱共役タンパク質 1) 、 2又は 3活性物質、 （XXXV) de l M a r— Gr a s a, M. e t a 1. ， Ob e s i t y Re s e a r c h, 9 ： 202 -9 (2001) に開示されたォレオイル—エストロンの如きァシルーエス トロゲン、 (xxx V i) グルココルチコィド拮抗薬、 (xxxv i i ) BVT3 498、 BVT2733, 及び WO 01/90091, WO 01/90090, W 〇 01/90092に開示された化合物の如き 1 1 /SHSD— 1 (1 1— iSヒドロ キシステロイドデヒドロゲナ一ゼタイプ 1) 阻害剤、 （xxxv i i i) SCD— 1 (ステアロイルー Co A不飽和化酵素一 1) 阻害剤、 （xxx i x) イソ口イシ ン チアゾリジド、 パリン ピロリジド、 NVP— DPP 728、 LAF 237、 P 93/0 1、 TS L 225, TMC- 2 A/2 B/2 C FE 99901 1、 P 9310 ZK 364、 V I P 0177, SDZ 274— 444、 及び W〇 03/0 04498, WO 03/004496、 EP 1258476 WO 02/083 1 28、 WO 02/062764, WO 03/000250、 WO 03/00253 0、W〇 03/002531、 W〇 03/002553、 WO 03/002593、 WO 03/000180, 及び WO 03/0001 81に開示された化合物の如き ジぺプチジルぺプチダーゼ I V (DP - I V) 阻害剤、 (xxxx) テトラヒドロ リブス夕チン （Or l i s t a tZXe n i c a l (登録商標） ） 、 トリトン WR 1339、 RHC 80267, リブスタチン、 テアサポニン、 及びジェチルゥムベ リフエリルリン酸塩、 FL— 386、 WAY - 121898、 B ay— N— 317 6、 バリラクトン、 エステラシン、 エベラクトン A、 エベラクトン B、 及び RHC 80267、及び WO 01/77094、及び米国特許 N o. 4， 598, 089、 4， 452, 813、 5, 512, 565、 5, 391, 571、 5, 602, 1 51、 4， 405, 644、 4， 189, 438、 及び 4， 242, 453に開示 された化合物の如きリパーゼ阻害剤、 （X X X X i ) 脂肪酸輸送阻害剤、 (X X X X i i ) ジカルボキシレート輸送阻害剤、 (x x x x i i i ) グルコース輸送阻害 剤、 （X X X X i V) リン酸塩輸送阻害剤、 (x x x x v) メラノタン I I又は W 099/64002及び WO00/7.46799に記載されたそれらの化合物の如 きメラノコルチン作動薬、 （xx xx v i ) メラニン濃縮ホルモン拮抗薬、 （X X X X V i i ) ガラニン拮抗薬、 （x xx x V i i i ) CCK作動薬、 （x x x x i
X) コルチコトロピン一放出ホルモン作動薬、 及び （X X X X X) ホスホジエステ ラーゼー 3 B (PDE3B) 阻害剤等、 のような抗肥満薬。 - 上記組み合わせは、 本発明の組成物に一つの他の活性物質のみならず、 2又はそ れ以上の他の活性物質を組み合わせたものを包含する。 本発明の組成物と、 脂質低 減薬剤及び抗高血圧薬剤から選ばれた 1、 2又はそれ以上の活性化物質との組み合 わせには多くの例が存在する。 本発明の組成物と脂質低減薬剤及び抗糖尿病薬剤か ら選ばれた 1、 2又はそれ以上の活性化物質との組み合わせは代謝異常症候群の治 療、 管理又は予防に有益である。 特に、 抗糖尿病薬剤及びノ又は脂質低減剤に加え て、 抗肥満薬剤、 抗高血圧薬剤を包含する組成物は代謝異常症候群の治療、 管理,又 は予防に相乗的な効果を発揮する。
発明を実施するための最良の形態
実施例を挙げて本発明を更に具体的に説明するが、 本発明はこれらによって何ら 限定されるものではない。
実施例 1
シス一 N— [1一 （2—フルオロフェニル） 一 1H—ピラゾールー 3—ィル] 一 4一 （2—ォキソ一 2, 3—ジヒドロベンゾォキサゾールー 3—ィル） シクロへキ サンカルボキサミドの製造
シス一 4— (2—ォキソ一 2， 3—ジヒドロベンゾォキサゾ一ルー 3一^ fル) シ クロへキサンカルボン酸 (10 Omg) のピリジン (3mL) 溶液に、 1一- (2— フルオロフェニル) 一 1H—ピラゾール— 3—ァミン (88mg) 及び 1— (3— ジメチルァミノプロピル） 一 3—ェチルカルポジイミド塩酸塩 （147mg) を加 え 室温にて 18時間攪拌した。 反応液を水と酢酸ェチルで分配し、 有機層を無水 硫酸マグネシウムにて乾燥した。 溶媒を留去し、 残渣を分取用薄層クロマトグラフ ィ一 （へキサン 酢酸ェチル -1ノ1) にて精製し、 表題化合物 （114mg) を 白色固体として得た。
ZHNMR (300MHz, CDC 13, δ p pm) ： 1. 70 - 1. 88 (4H ， m) , 2. 19-2. 33 (2H, m) , 2. 53- 2. 74 (3H, m) , 4 . 26-4. 40 (1H, m) , 7. 03-7. 31 (6H， m) ， 7, 39 (1 H， d, J =7. 6Hz) , 7. 72-7. 83 ( 1 H, m) ， 7. 97 (1H， t, J =4. 5Hz) , 8. 1 1 ( 1 H, s) 実施例 1で用いたシス— 4一 （2—ォキソ一 2, 3—ジヒドロベンゾォキサゾ一 ル—3—ィル） シクロへキサンカルボン酸及び 1— (2—フルオロフェニル） — 1 H—ピラゾ一ル— 3—ァミンを、 それぞれ所望の化合物に対応するカルボン酸及び ァミンに替え、 他は実施例 1と同様にして実施例 2〜34の化合物を得た。 実施例 2
シス— N— [1— (2—フルオロフェニル） 一 1H—ピラゾールー 3—^ Γル] 一 4- (2—ォキソ一 5—ァザ— 2， 3—ジヒドロベンゾォキサゾールー 3 _ィル) シクロへキサンカルボキサミド
XHNMR (400MHz, CDC 13， 6 p pm) ： 1. 65— 1. 90 (4 H, m) , 2. 20- 2. 35 (2H, m) , 2. 60 - 2. 70 (3H, m) , 4. 25— 4. 40 (1H, m) ， 7. 07 (1H, d， J = 2. 6Hz) , 7. 12 (1H, d, J = 5. 1 Hz) ， 7. 20-7. 34 (2H， m) , 7. 76 -7. 78 (lH， m) , 7. 93 (1H, t， J = 2. 6Hz) , 8. 30 (1 H， s) ， 8. 40- 8. 42 ( 1 H， m) ， 8. 75 (1H， s)
実施例 3
N- [1 - (2—フルオロフヱニル) 一 1H—ピラゾール— 3—ィル] ー4一 ( 2—ォキソ一 4ーァザ— 2, 3—ジヒドロペンゾォキサゾ一ル— 3—ィル） シクロ へキサンカルボキサミド
^INMR (300MHz, CDC 13, δ p pm) ： 1. 65 - 1. 90 (6H ， m) , 1. 90 - 2. 20 (6H， m) , 2. 30-2. 50 (4Η， m) , 2 . 70— 2. 80 (2Η， m) ， 4. 30 -4. 40 (2Η, m) , 7. 00— 7 . 12 (4Η, m) , 7. 20-7. .40 (6H， m) , 7. 72- 7. 80 (2 Η, m) , 7. 90-8. 00 (2H， m) ， 8. 10— 8. 15 (2Η, m) , 8. 20 -8. 30 (2Η， b r)
実施例 4
シス一 N— [1- (2—フルオロフェニル) 一 1H—ピラゾ一ルー 3—ィル] 一 4— (2—ォキソ一 7—ァザ— 2， 3—ジヒドロべンゾォキサゾール— 3—ィル） シクロへキサンカルボキサミド
^NMR (400 MHz, CDC 13, δ p pm) : 1. 68- 1. 90 (4Η ， m) ， 2. 22 - 2. 37 (2H, m) , 2. 62- 2. 68 (3Η， m) , 4 . 32-4. 42 (lH， m) ， 7. 03 ( 1 Η, d, J = 2. 4Hz) , 7. 1 5— 7. 30 (4Η， m) , 7. 69 ( 1 Η, d， J = 7. 6Hz) ， 7. 72— 7. 80 (lH， m) ， 7. 95 (1Η, s) , 8. 00— 8. 20 ( 1 H, m) 実施例 5
シス一 N— [1— （2—フルオロフェニル） 一 1H—ピラゾールー 3—ィル] 一 4- (2—ォキソ一 6—ァザ一 2， 3—ジヒドロべンゾォキサゾール— 3—ィル) シクロへキサンカルボキサミド
NMR (400MHz, CDC 13, δ p pm) ： 1. 75 - 1. 95 (4H , m) , 2. 21-2. 38 (2H， m) , 2. 61-2. 72 (3H， m) ， 4 . 29-4. 40 (1 H, m) , 7. 04 ( 1 H, d， J = 2. 0Hz) , 7. 2 0-7. 30 (2H， m) ， 7. 42 (1H， d, J = 5. 6Hz) , 7. 66— 7. 79 (1H, m) , 7. 98 - 8. 00 (2H, m) , 8. 39 (1H， d, J = 5. 2Hz) ， 8. 45 (1 H, s)
実施例 6
シス一 4— (2—ォキソ一 6—ァザー 2， 3ージヒドロベンゾォキサゾールー 3 一ィル) — N— (5—フエ二ルー 1， 3, ーチアジアゾール— 2—ィル) シクロ へキサン力ルポキサミド
3HNMR (400MHz, CDC 13, δ p pm) ： 1. 86-2. 10 (4H , m) , 2. 20 - 2. 50 (2H， m) ， 2. 52 - 2. 68 (3H， m) ， 4 . 19-4. 46 (lH， m) ， 7. 25 ( 1 H, s) ， 7. 38 (1H, d， J =5. 2Hz) ， 7. 50 - 7. 55. (2H， m) ， 7. 96- 8. 00 (2H， m) ， 8. 44 (1H， d， J = 5. 2Hz) , 8. 47 ( 1 H， s)
実施例 7
シス— 4一 （2—ォキソ— 6—ァザー 2， 3—ジヒドロベンゾォキサゾールー 3 一ィル） -N- (4—フエ二ルー 2—チアゾリル） シクロへキサンカルポキサミド XHNMR (400MHz, CDC 13, δ p pm) ： 1. 60 - 1. 90 (4H ， m) , 2. 15-2. 30 (2H, m) , 2. 46 - 2. 70 (3H， m) , 4 . 23-4. 48 (1H, m) , 7. 20 ( 1 H, s) , 7. 25 ( 1 H, s) ， 7. 26 - 7. 48 (3H, m) , 7. 78 - 7. 82 (2H, m) , 8. 41 ( 1H, d， J = 5. 6Hz) , 8. 46 ( 1 H, s)
実施例 8
シス一 4_ (2—ォキソ— 6—ァザ— 2， 3—ジヒドロベンゾォキサゾールー 3 一ィル） _N— (1—フエ二ルー 1H—ピラゾール— 3—ィル） シクロへキサン力 ルポキサミド
XHNMR (400 MHz, CDC 13, δ p pm) : 1. 50 - 1. 62 (2Η , m) , 1. 78 - 1. 90 (2Η, m) , 2. 14-2. 32 (2Η， m) , 2 . 58 - 2. 76 (3Η， m) , 4. 30-4. 40 ( 1 Η， m) ， 7. 03 ( 1 Η, s) , 7. 23 - 7. 30 (2Η, m) , 7. 47-7. 61 (3Η, m) ， 7. 60 (1Η， d, J = 8. 4Hz) 7. 88 (1 Η, s) , 8. 40 ( 1 Η, d， J = 5. 2Hz) , 8. 45 (1 Η, s) 実施例 9
シス一 N— [1 - (3—クロ口フエニル) 一 1H—ピラゾールー 3—ィル] —4 一 （2—ォキソ— 6—ァザ一 2, 3—ジヒドロベンゾォキサゾ一ルー 3—ィル) シ クロへキサンカルボキサミド
XHNMR (400MHz, CDC 13, δ p m) : 1. 50 - 1. 70 (2Η ， m) ， 1. 80 - 1. 90 (2H, m) ， 2. 24-2. 32 (2H, m) , 2 . 60 - 2. 79 (3Η, m) , 4. 38-4. 44 ( 1 Η, m) ， 7. 05 (1 Η， s) , 7. 15-7. 50 (2Η, m) , 7. 60 - 7. 70 (3Η, m) ， 7. 87 (1H， s) , 8. 39 ( 1 H, d, J = 3. 2 Hz) , 8. 45 (1 H , s)
実施例 10
シス一 N— [2- (2—メチルフエニル） 一 2H— 1, 2， 3—トリァゾ一ル— 4一ィル] 一 4— (2—ォキソ一 6—ァザー 2, 3—ジヒドロべンゾォキサゾール —3—ィル） シクロへキサンカルポキサミド
'HNMR (400MHz, CDC 13, (5 p pm) ： 1. 75- 1. 90 (4H , m) ， 2. 20- 2. 30 (2H， m) ， 2. 39 (3H, s) , 2. 59-2 . 70 (3H, m) , 4. 28-4. 40 (1H, m) ， 7. 22— 7. 40 (3 H, m) , 7. 41-7. 56 (2H, m) , 8. 35 ( 1 H, s) , 8. 1 ( 1H， d， J = 5. 2Hz) ， 8. 46 (1H, s)
実施例 11
シス一 4— (2—ォキソ一 6—ァザ一 2， 3—ジヒドロベンゾォキサゾールー 3 —ィル） 一 N— （2—フエ二ルー 2H— 1， 2, 3—トリァゾ一ルー 4一ィル） シ クロへキサン力ルポキサミド
XHNMR (400MHz, CDC 13； 6 p pm) ： 1. 79- 1. 90 (4H ， m) , 2 · 22 - 2. 36 (2Η, m) , 2. 52 - 2. 80 (3 Η, m) ' 4
• 26 -4. 40 (1Η， m) ， 7. 20 - 7. 50 (4Η, m) , 7. 82-8
• 00 (3H， m) , 8. 1 (1H, d, J = 5. 2 Hz) ， 8. 46 (1H， s)
実施例 12 シス N— （4一ベンゾィルフエニル） —4一 （2—ォキソ一 6—ァザ— 2, 3 ージヒドロベンゾォキサゾールー 3—^ rル) シクロへキサン力ルポキサミド
^INMR (400MHz, CDC 13， (5 p p m) ： 1. 78- 1. 91 (4H ， m) ， 2. 20-2. 38 (2H， m) ， 2. 60-2. 79 (3H， m) ， 4 . 29-4. 40 (1H, m) , 7. 24 (1H， s) ， 7. 42 - 7. 60 (3 H, m) ， 7. 68— 7. 90 (6H, m) , 8. 40 (1H, d, J = 5. 2H z) , 8. 45 ( 1 H, s)
実施例 13
シス一 4— (2—ォキソ一 6—ァザ— 2, 3—ジヒドロベンゾォキサゾールー 3 一ィル） 一 N— ( 5—フエ二ルー 2—ピリミジニル) シクロへキサン力ルポキサミ 上
XHNMR (400MHz, CDC 13， δ ρ m) ： 1. 80 - 1. 96 (4Η , m) ， 2. 28 - 2. 39 (2H, m) , 2. 61- 2. 80 (2H， m) , 3 . 02 - 3. 30 (lH， m) ， 4. 34-4. 42 (lH， m) , 7. 42-7 . 60 (5H, m) ， 8. 22 (1H, s) ， 8. 40 ( 1 H, d, J = 5. 2H z) , 8. 45 (1H, s) , 8. 85 (2H, s)
実施例 14
シス一 4— (2—ォキソ一 6—ァザー 2, 3—ジヒドロベンゾォキサゾールー 3 一ィル） 一 N— (5—フエニル— 1, 2, 4ーチアジアゾールー 3—ィル) シクロ へキサン力ルポキサミド
XHNMR (400MHz, CDC 13, δ p pm) ： 1. 90- 1. 99 (4H
， m) ， 2. 24- 2. 40 (2H, m) ， 2 60-2. 80 (3H, m) , 4 . 36-4. 42 (1H, m) , 7. 42- 7 60 (4Η, m) , 7. 82- 7 . 98 (2 H, m) , 8. 40 (1 H, d, J 4. 8Hz) ， 8. 46 (1Η, s)
実施例 15
シス一 4一 (2—ォキソ一 6—ァザー 2， 3—ジヒドロベンゾォキサゾールー 3 —ィル） — N— (5—フエニル— 2一チアゾリル) シクロへキサンカルポキサミド NMR (400MHz, CDC 13， d p pm) ： 1. 82-2. 00 (4H , m) ， 2. 32- 2. 40 (2H， m) ， 2. 56 -2. 70 (3H, m) , 4 . 36-4. 42 (lH， m) , 7. 30 -7. 45 (4H， m) , 7. 50— 7 . 62 (3H, m) ， 8. 42 - 8. 50 (2H, m)
実施例 16
シス— 4一 (2—ォキソ一 6—ァザー 2， 3—ジヒドロベンゾォキサゾールー 3 一ィル） 一 N— （4一フエ二ルー 2—ォキサゾリル） シクロへキサン力ルポキサミ 上
JHNMR (40 OMH z , CDC 13, δ p pm) ： 1. 70 - 1. 90 (4H ， m) ， 2. 20 - 2. 40 (2H， m) , 2. 52 - 2. 72 (3H， m) , 4 . 24-4. 40 ( 1 H, m) , 7. .22— 7. 42 (5H, m) ， 7. 60- 7 . 68 (2H, m) ， 8. 40 (1H, d, J = 5. 6Hz) , 8. 45 (1H， s)
実施例 17
シス一 4一 （2—ォキソ一 6—ァザー 2, 3—ジヒドロベンゾォキサゾールー 3 fル） 一 N— (5—フエ二ルー 1H—ピラゾールー 3—ィル） シクロへキサン力 ルポキサミド
XHNMR (400MHz, CDC 13, δ p pm) ： 1. 65 - 1. 90 (4H , m) , 2. 18- 2. 38 (2H, m) , 2. 50- 2. 7 0 ( 3 H, m) , 4 . 22-4. 40 (1H, m) , 6. 90 (1H， s) , 7. 30— 7. 50 (4 H, m) , 7. 7 1- 7. 80 (2H, m) , 8. 41 (1H， d, J = 5. 2 z ) , 8. 46 (1H, s)
実施例 18
シス— 4一 （2—ォキソ—6—ァザー 2, 3—ジヒドロベンゾォキサゾ一ルー 3 一ィル) 一 N— （5—フエ二ルー 2—ピラジニル） シクロへキサンカルボキサミド ^NMR (400MHz, CDC 13， δ ppm) ： 1. 7 8 - 1. 9 6 (4H , m) ， 2. 22 - 2. 38 (2H， m) ， 2. 54- 2. 93 (3H， m) , 4 . 30 -4. 42 (1 H, m) , 7. 41 -7. 58 (3H, m) , 7. 92-8 . 02 (3H, m) , 8. 40 - 8. 52 (2H, m) , 8. 7 0 (1H, s) ， 9. 67 (1H, s) 実施例 19
シス _N— [5— (3—フルオロフェニル) — 1 H—ピラゾールー 3—ィル] 一 4- (2—ォキソ— 6—ァザー 2, 3—ジヒドロベンゾォキサゾ一ルー 3—^「ル) シク口へキサンカルボキサミド
'HNMR (400 MH z , CDC 13, δ ρ m) ： 1 · 78 - 1. 94 (4Η ， m) , 2. 21 -2. 38 (2Η, m) , 2. 60— 2. 79 (3Η, m) ， 4 . 22-4. 39 ( 1 H, m) ， 7. 02-7. 18 ( 1 H, m) , 7. 36— 7 . 44 (3H, m) , 8. 18— 8. 30 (2H, m) ， 8. 40 (1H, d, J =5. 2Hz) , 8. 45 (1H， s)
実施例 20
シス一 N— [5 - (4—メトキシフエ二ル〉 一 1H—ピラゾールー 3—ィル] 一 4- (2 _ォキソ— 6—ァザー 2， 3—ジヒドロべンゾォキサゾール— 3_ィル) シクロへキサンカルボキサミド
XHNMR (400MHz, CDC 13， δ p pm) ： 1. 65- 1. 90 (4H ， m) ， 2. 18-2. 38 (2H, m) , 2. 50— 2. 70 (3H， m) , 3 . 85 (1Η, s) , 4. 22-4. 40 (lH， m) ， 6. 98— 7. 23 (2 H, m) ， 7. 23 -7. 60 (4H， m) , 8. 40 (1H, d, J = 5. 2H z) , 8. 56 (1H, s)
実施例 21
シス一 N_ [5- (4一フルオロフェニル） 一 1H—ピラゾールー 3—ィル] 一
4一 （2—ォキソ一 6—ァザー 2， 3—ジヒドロベンゾォキサゾールー 3—ィル） シクロへキサン力ルポキサミド
^NMR (400 MHz, CDC 13, δ p pm) : 1. 78- 1. 96 (4Η
， m) ， 2. 22-2. 41 (2H, m) , 2. 51-2. 82 (3H， m) ， 4 · 24-4. 44 (1H, m) , 7. 10-7. 43 (5H， m) , 7. 82-7
. 98 (1H, m) , 8. 41 ( 1 H, d, J = 5. 2Hz) , 8. 46 (1H， s)
実施例 22
シス一 N— [1— （2—フルオロフェニル）—_ 1H—ピラゾールー 3—ィル]二 4— (1一ォキソ一 5—ァザイソインドリン一 2—ィル） シクロへキサンカルボキ サミド
'HNMR (400MHz, CDC I 3, 6 p pm) ： 1. 70- 1. 0 (4H , m) ， 1. 96-2. 10 (2H, m) , 2. 22 - 2. 38 (2H， m) ， 2 . 68-2. 74 (1H, m) 4. 32— 4. 41 (1H, m) ， 4. 48 (1H
, s) , 6. 99 (1H， s) , 7. 18-7 30 (2H, m) , 7. 70-7 . 88 (2H, m) , 7. 92 ( 1 H, t, J 2. 4Hz) , 8. 20 (1 H, s) ， 8. 72 (1H, d， J =4. 8Hz) ： 8. 79 (1H, s)
実施例 23
シス一 N— [1— (.2—フルオロフェニル） 1H—ピラゾ一ルー 3—ィル] 一
4— (3—ォキソ一 5—ァザイソインドリン— 2—^ Γル） シクロへキサンカルポキ サミド
XHNMR (400MHz, CDC 13, δ p pm) ： 1. 78-1. 94 (4H , m) , 1. 97- 2. 08 (2H, m) , 2. 21- 2. 36 (2H, m) , 2 . 68-2. 76 (1H, m) 4. 30-4. 40 (1H, m) , 4. 43 (1H , s) , 6. 98 (1H, d， J = 2. 4Hz) , 7. 19-7. 28 (2H， m ) , 7. 40 (1H， d, J = 5. 2Hz) 7. 72- 7. 80 ( 1 H, m) , 7 . 93 (1 H, t, J = 2. 4Hz) , 8. 12 (1H, s) , 8, 71 (1H, d, J =4. 8Hz) , 9. 08 (1H, s)
実施例 24
シス一 N— [1— （2—フルオロフェニル） 一 1H—ピラゾールー 3—ィル] 一 4一 （1一ォキソ一 4ーァザイソインドリン— 2 Tル） シクロへキサンカルボキ サミド
'HNM (400MHz, CDC 13, δ p pm) ： 1. 78— 1. 95 (4H , m) , 1. 98-2. 10 (2H, m) , 2. 20-2. 30 (2H， m) ， 2 . 63- 2. 70 (lH， m) 4. 38— 4. 42 (lH， m) ， 4. 43 (1H , s) , 7. 00 (1 H, d, J = 2. 8Hz) , 7. 19-7. 29 (2H, m ) , 7. 38 -7. 40 (lH， m) 7. 72 - 7. 79 (lH， m) ， 7. 92 (1H， t, 1 = 2. 8Hz) , 8. 09 ( 1 H, d, J =8. 0Hz) , 8. 2 4 (1H, s) ， 8. 69 (1H， d, J = 4. 8Hz)
実施例 25
シス一 N— [1 - (2—フルオロフェニル) 一 1H—ピラゾールー 3—ィル] 一 4- (3—ォキソ一 4—ァザイソインドリン一 2—ィル） シクロへキサンカルボキ サミド
^ M (400MHz, CDC】 3, δ ρ m) ： 1. 76- 1. 92 (4Η , m) , 1. 97 - 2. 08 (2Η, m) , 2. 19-2. 23 ( 2 Η, m) , 2 . 61-2. 69 (1 Η, m) , 4. 38 (1Η, s) , 4. 38-4. 44 ( 1 H， m) , 6. 97 (1Η, d, J-2. 8Ηζ) ， 7. 18-7. 30 (2Η, m) ， 7. 38-7. 41 (1Η, m) 7. 70-7. 80 (2H, m) , 7. 9 0 (1H， t, J = 2. 8Hz) , 8. 31 ( 1 H， s) ， 8. 74 ( 1 H， d, J = 4. 8Hz)
実施例 26
シス一 N— [1 - (2—フルオロフ ニル） 一 1H—ピラゾールー 3—ィル] 一 4- (1—ォキソイソインドリン一 2—ィル） シクロへキサンカルボキサミド
'HNMR (400 MHz, CDC 13, ppm) ： 1. 78- 1. 95 (4H ， m) ， 1. 96 -2. 03 (2H, m) , 2. 10-2. 24 (2Η, m) , 2 . 62- 2. 70 (1Η, m) , 4. 32-4. 40 (1H, m) ， 4. 38 (1 H, s) , 7. 00 (1H, d, J =2. 4Hz) ， 7. 20- 7. 28 (3H, m). , 7. 40 7. 52 (2H, m) 7. 72- 7. 80 (lH， m) ， 7. 8 3 (1H, d, J = 7. 2Hz) , 7. 92 (1H， t, J = 2. 8Hz) ， 8. 32 (1H, s)
実施例 27
シス一 N— [1— (2—フルオロフェニル) — 1 H—ピラゾールー 3—ィル] ― 4— (2—ォキソインドリン一 1—ィル） シクロへキサンカルボキサミド
XHNM (400MHz, CDC 13, δ p pm) ： 1. 63 -2. 00 (4H ， m) ， 2. 30 - 2. 42 (2H， m) , 2. 70 -2. 82 (3H, m) , 3 . 62 ( 2 H, s) , 4. 28-4. 70 ( 1 H， m) 7. 09 ( 1 H, t, J = 7. 2Hz) , 7. 18 (1H， d, J = 2. 0Hz) , 7. 24-7. 46 (5 H, m) , 7. 82 - 7. 90 (1H, ra) , 8. 05 (1H, t, J = 2. 8H z) , 8. 16 (1H, s)
実施例 28
シス一 N— [2〜 （2—フルオロフェニル） 一 2H— 1， 2, 3—卜リアゾール —4一ィル] 一 4— (2—ォキソー 6—ァザ— 2, 3—ジヒドロベンゾォキサゾー ルー 3 -ィル) シクロへキサンカルポキサミド
XHNMR (400MHz, CDC 13, δ P pm) ： 1. 55- 1. 90 (4H , m) , 2. 30 (2H, b r d， J = 11. 6Hz) , 2. 55-2. 65 ( 2H, m) , 2. 77 ( 1 H, b r s) , 4. 31— 4. 40 (1H, m) , 7 . 22-7. 30 (2H, m) , 7. .35- 7. 40 (2H, m) , 7. 79 (1 H, t, J = 8. 0Hz) ， 8. 05 (1H， s) , 8. 40 (1H， d, J = 2 . 4Hz) , 8. 42 (1H, s) , 8. 46 ( 1 H, s )
実施例 29
シス一 N— [2 - (3—フルオロフェニル） 一 2H— 1, , 3—トリアゾール 一 4一ィル] —4— (2—ォキソ一 6—ァザ一 2， 3—ジヒドロベンゾォキサゾ一 ルー 3—ィル） シク口へキサン力ルポキサミド
^NMR (400MHz, CDC 13, δ p pm) ： 1. 80— 1. 90 (4H , m) ， 2. 30 (2H, b r d, J = 11. 6Hz) , 2. 55 - 2. 65 ( 2H, m) , 2. 78 (1H, b r s) , 4. 31-4. 40 (lH， m) , 7 . 02 (1H， d t， J = 2. 0， 6. 8Hz) , 7. 38 (1H， d, J = 5. 6Hz) ， 7. 41- 7. 45 (1H, m) ， 7. 69 (1H， dd, J = 2.4, 10. 0Hz) , 7. 76 (1H, d， J = 8. 0Hz) , 8. 05 (lH, s) , 8. 34 (1H, s) , 8. 41 (1H， d, J = 5. 2Hz) ， 8. 46 (1H, s )
実施例 30
シス—N— [2— (4—フルオロフェニル) —2H— 1， 2, 3一卜リアゾール - 一" fル] 一 4— (2—ォキソ一 6—ァザ一 2， 3—ジヒドロべンゾォキサゾー ル—3—ィル） シクロへキサンカルボキサミド
^NMR (40 OMHz, CDC 13, δ p pm) ： 1. 80— 1. 90 (4H , m) ， 2. 30 (2H， b r d, J = 12. 0Hz) , 2. 50 - 2. 70 ( 2H, m) , 2: 78 (1H， b r s) ， 4. 30-4. 40 (lH， m) ， 7 . 05 - 7. 22 (2H， m) , 7. 38 ( 1 H, d, J = 5. 2H z) , 7. 8 0- 8. 00 (2H， m) ， 8. 05 (1 H, s) , 8. 3 1 (1H， s) , 8. 05 (1H， d, J = 5. 2Hz) , 8. 46 ( 1 H, s)
実施例 31
シス一 N— [2 - (2, 5—ジフルオロフェニル） - 2H- 1, 2, 3—トリァ ゾールー 4—ィル] 一 4一 （2—ォキソ一 6—ァザー 2， 3—ジヒドロベンゾォキ サゾールー 3—^ Γル） シク口へキサン力ルポキサミド
XHNMR (400MHz, CDC 13, 6 p pm) ： 1. 80— 1. 90 (4H , m) , 2. 29 (2Η, , b r d, J = 12. 0Hz) , 2. 55-2. 65 (2H, m) ， 3. 48 ( 1 H, b r s) , 4. 30-4. 40 ( 1 H, m) , 7. 20- 7. 35 (2H, m) , 7. 37 (1H, d, J = 5. 6Hz) 7. 5 5- 7. 60 (1H, m) ， 8. 1 1 (1H， s) ， 8. 42 1 -8. 42 (2H , m) , 8. 46 (1H, s)
実施例 32
シス一 N— [2 - (2, 4ージフルオロフェニル) 一 2.H— 1, 2， 3—トリア ゾール—4一ィル] —4— (2—ォキソ一 6—ァザー 2, 3—ジヒドロベンゾォキ サゾ一ルー 3—ィル） シクロへキサンカルボキサミド
^NMR (400MHz, CDC 13, <5 p pm) ： 1. 80 - 1. 95 (4H , m) ， 2. 30 (2H， b r d, J = 12. 4Hz) ， 2. 55 - 2. 65 ( 2H, m) , 2. 80 ( 1 H, b r s) ， 4. 30-4. 40 (lH， m) , 6 • 69 (1H, d t, J = 2. 8， 9. 2Hz) , 6. 82 ( 1 H, d d, J = 2 . 8， 9. 6Hz) ， 7. 38 ( 1 H, d, J = 5. 2Hz) ， 7. 90 ( 1 H, d d, J = 6. 0, 9. 2Hz) , 8. 09 ( 1 H, s) , 8. 36 (1H, s) ， 8. 41 (1H， d， J = 5. 2Hz) , 8. 46 ( 1 H, s )
実施例 33
シス一 N— [2 - (3， 4ージフルオロフェニル） 一 2H— 1， 2, 3—トリア ゾールー 4一ィル] 一 4ニ（2—ォキソ _6—ァザー 2， —3—ジヒドロベンゾォキ サゾ一ルー 3 _ィル） シクロへキサン力ルポキサミド
^NM (400MHz, CDC 13, δ p pm) ： 1 80- 1. 90 (4H , m) , 2. 29 (2H, b r d, J = 1 3. 2Hz) 2. 55 - 2. 65 ( 2H, m) , 2. 78 (1H， b r s) , 4. 30-4 40 (1 H, m) , 7 . 20-7. 40 (3H, m) , 7. 70— 7. 80 ( 1 H, m) , 8. 06 ( 1 H， s) , 8. 33 (1H， s) , 8. 40 ( 1 H, d, J =4. 8Hz) ， 8. 46 (1 H， s)
実施例 34
シス— N_ [2— （3， 5—ジフルオロフェニル) — 2H— 1, 2, 3—卜リア ゾ一ルー 4一ィル] 一 4— (2—ォキソ一 6—ァザ— 2， 3—ジヒドロベンゾォキ サゾ一ルー 3—ィル） シクロへキサンカルボキサミド
^NMR (400MHz , CDC 13, <5 p pm) ： 1. 80— 1. 90 (4H ， m) ， 2. 28 (2H, b r d, J = 12. 0Hz) , 2. 50 - 2. 65 ( 2 H, m) , 2. 78 (1H, b r s) , 4. 30— 4. 40 (1H, m) , 7 . 37 (1H, d, J =4. 8Hz) , 7. 50 - 7. 55 (2H， m) , 7. 7 0-7. 75 (1H, m) ， 7. 99 (1H, s) , 8. 36 (1H, s) , 8. 40 (1H， d， J = 5. 6Hz) ， 8. 46 (1H， s) 参考例 1
シス一 4一 _(2—ォキソ _ 2， 3 '、一ル—3—ィル） シ ク口へキサンカルボン酸の製造
Figure imgf000083_0001
(1) t e r t一ブチル 4ーォキソシクロへキサンカルポキシラートの製造
Figure imgf000083_0002
ェチル 4一才キソシクロへキサンカルポキシラート （1 7. 0 g) をメタノー ル （10 OmL) に溶解し、 4N水酸化ナトリウム水溶液 （25mL) を加えて 1 時間撹拌した。 反応液に 4N塩酸 (25mL) を加え、 水と酉乍酸ェチルで分配し、 有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。 溶媒を留去することにより白色固体 (14. 2 g) を得た。 この化合物にピリジン (5 OmL) 及び 2—メチル—2— プロパノール (8 OmL) を加え、 氷冷下ォキシ塩化りん (1 3mL) を滴下した 。 室温で 14時間反応させた後、 反応混合物を水に注ぎ入れ、 クロ口ホルム （20 OmL) で抽出した。 有機層を飽和食塩水 (5 OmL) で洗浄し、 無水硫酸マグネ シゥムにて乾燥した。 溶媒を留去することにより表題化合物 （19. 8 g) を得た
(2) t e r t—ブチル 4一 （ 2—ヒドロキシァ二リノ） シクロへキサン力ルポ キシラートの製造
Figure imgf000084_0001
t e r t—プチル 4ーォキソシクロへキサンカルポキシラート （3. 50 g) のメタノール溶液 （35mL) に、 2 --アミノフエノール （1. 93 g) 、 ナトリ ゥムシアンポロヒドリド （1. l l g) 及び塩化亜鉛 （1. 20 g) を加え、 窒素 雰囲気下 0 で 40分間攪拌した。 反応混合物に飽和塩ィヒアンモニゥム水溶液を加 え、 酢酸ェチル （10 OmL) で抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫 酸ナトリウムで乾燥後、 濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （ へキサン Z酢酸ェチル =5/1) で分離精製することにより、 表題化合物 （4. 8 8 g) を得た。
(3) シス一 4一 (2—ォキソ一 2， 3—ジヒドロベンゾォキサゾールー 3—ィル ) シクロへキサンカルボン酸の製造
t e r t—ブチル 4一 （2—ヒドロキシァ二リノ） シクロへキサンカルポキシ ラート （4. 86 g) のテトラヒドロフラン溶液 （5 OmL) に N， N， 一力ルポ エルジイミダゾール （4. 06 g) を加え、 窒素雰囲気下、 室温で 40分間攪拌し た。 反応液に飽和塩化アンモニゥム水溶液を加えた後、 酢酸ェチルで抽出した。 有 機層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 濃縮した。 残渣にトリ フルォロ酢酸 (5 OmL) を加え、 室温で 30分間攪拌した。 反応液を濃縮後、 ジ ェチルエーテルを加え懸濁させた後、 濾過し濾液を濃縮した。 得られた残渣をシリ 力ゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン Z酢酸ェチル =5ノ1) で分離精製す ることにより、 表題化合物 (1. 16 g) を得た。
^NMR (300MHz, CDC 13， 6 p pm) ： 1. 69- 1. 90 (4H ， m) ， 2. 30- 2. 45 (4H, m) , 2. 80- 2. 90 (1Η， b r) ， 4. 20-4. 30 (1H, m) , 7.. 04- 7. 22 (4H， m)
参考例 2
4— (1—ォキソイソインドリン一 2—ィル） シクロへキサンカルボン酸の製造
Figure imgf000085_0001
(1) 4一 （ベンジルォキシカルポニルァミノ） シクロへキサンカルボン酸の製造
Figure imgf000085_0002
Z：ベンジルォキシカルホニル基
4—アミノシクロへキサンカルボン酸 （7. 16 g) のジォキサン （5 OmL) 溶液に水 （10mL) 及び 4 N水酸化ナトリウム水溶液 （27. 5mL) を加え、 '氷冷下クロ口ぎ酸ベンジルを滴下し 1時間撹拌した。 反応混合物をクロ口ホルム （ 10 OmL) で抽出した後、 有機層を飽和食塩水 (5 OmL) で洗浄し、 無水硫酸 マグネシウムにて乾燥した。 溶媒を留去することにより表題化合物 （1 3. 0 g) を得た。
(2) t- e r t—ブチル 4- (ベンジルォキシカルボニルァミノ） シクロへキサ ンカルポキシラートの製造
Figure imgf000086_0001
4— (ベンジルォキシカルボニルァミノ) シクロへキサンカルボン酸 (13. 0 g) にピリジン (5 OmL) 及び 2—メチルー 2—プロパノール (4 OmL) を加 え、 氷冷下ォキシ塩化りん (7mL) を滴下した。 室温で 14時間反応させた後、 反応混合物を水に注ぎ入れ、 クロ口ホルム （10 OmL) で抽出した。 有機層を飽 和食塩水 (2 OmL) で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。 溶媒を留去 することにより表題化合物 （10. O g) を得た。
(3) t e r t—ブチル 4ーァミノ,シクロへキサンカルポキシラー卜の製造
Figure imgf000086_0002
t e r t一ブチル 4一 (ベンジルォキシカルポニルァミノ) シクロへキサン力 ルポキシラート （10. O g) をメタノール （10 OmL) に溶解し、 10%パラ ジゥム一炭素を加え、 水素雰囲気下 5時間撹拌した。 パラジウム一炭素を濾去した 後、 濾液を濃縮し、 表題化合物 （6. 17 g) を得た。
(4) メチル 2 — (プロモメチル） ベンゾアートの製造
Figure imgf000086_0003
メチル O—トルアート （9. 7 g) を四塩ィ匕炭素に溶解し、 N—ブロモスクシ ンイミド （12. 3 g) 及び 2, 2' —ァゾビス （イソプチロニトリル） （212 mg) を加え、 80 で 1時間撹拌した。 反応混合物を水に注ぎ入れ、 クロ口ホル ム （10 OmL) で抽出した。 有機層を飽和食塩水 (2 OmL) で洗浄し、 無水硫 酸マグネシゥムにて乾燥した。 溶媒を留去することにより表題化合物 (14. 8 g ) を得た
(5) t e r t—ブチル 4— ( 1—ォキソイソインドリン一 2—ィル） シクロへ
Figure imgf000087_0001
メチル 2― (ブロモメチル) ベンゾアート (229mg) のジメチルホルムァ ミド溶液に t e r t—プチル 4ーァミノシクロへキサンカルボキシラート (19 9mg) 及びトリェチルァミン (139 L) を加え、 80でで 1時間撹拌した。 反応混合物を水に注ぎ入れ、 酢酸ェチル （5 OmL) で抽出した。 有機廇を飽和食 塩水 (1 OmL) で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムにて乾燥した後、 濃縮した。 残 渣をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィー （へキサン Z酢酸ェチル = 4 Z 1〜 1 Z 2) により精製し、 表題化合物 （319mg) を得た。
(6) 4- (1—ォキソイソインドリン—2—ィル） シクロへキサンカルボン酸の t e r t—ブチル 4- (1一ォキソイソインドリン一 2—^ fル) シクロへキサン カルポキシラート （319mg) にトリフルォロ酢酸 (5mL) を加え、 室温で 5 時間攪拌した。 反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ入れ、 クロロホ ルム （5 OmL) で抽出した。 有機層を飽和食塩水 (2 OmL) で洗浄し、 無水硫 酸ナトリゥムにて乾燥した。 溶媒を留去し得られた残渣をシリカゲル力ラムクロマ トグラフィ一 （クロ口ホルム Zメタノ一ル = 10/1) で分離精製することにより 、 表題化合物 （15 O mg) を得た。
1HNMR (300MHz, CDC 13， δ ρ pm) ： 1. 40— 2. 30 (1 8Η, m) ， 4. 10— 4. 40 (2H, m) ， 4. 32 (4H， s) , 7. 40 一 8. 10 (6H, m)
参考例 3
4- (1一ォキソ一 5—ァザイソインドリン一 2—ィル） シクロへキサン力ルポ ン酸の製造
Figure imgf000088_0001
(1) メチル 3— (プロモメチル） イソニコチナ一卜の製造
Figure imgf000088_0002
メチル 3—メチルー 4—ピリジンカルポキシラート (1. 5 g) を四塩化炭素 に溶解し、 N—プロモスクシンイミド （1. 9 g) 及び 2, 2 ' —ァゾビスイソブ チロニトリル （33mg) を加え、 8 O :で 1時間撹拌した。 反応混合物を水に注 ぎ入れ、 クロ口ホルム （5 OmL) で抽出した。 有機層を飽和食塩水 （2 OmL) で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。 溶媒を留去することにより表題化合 物 (2. 3 g) を得た。
(2) t e r t—プチル 4一 （1—ォキソ—5—ァザイソインドリン— 2—ィル ) シクロへキサンカルポキシラートの製造
Figure imgf000088_0003
メチル 3— （プロモメチル） イソニコチナー卜 （1. 4g) のジメチルホルム アミド溶液に t e r t—ブチル 4—アミノシクロへキサン力ルポキシラ一ト （1 . 2 g) 及びトリェチルァミン （1. 67mL) を加え、 80°Cで 1時間撹拌した 。 反応混合物を水に注ぎ入れ、 酢酸ェチル （5 OmL) で抽出した。 有機層を飽和 食塩水 (1 OmL) で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムにて乾燥した後、 濃縮した。 残渣をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィー （へキサン Z酢酸ェチル = 4 Z 1〜 1 /2) により精製し、 表題化合物 (334mg) を得た。
(3) 4一 （1一ォキソ一 5—ァザイソインドリン— 2—ィル） シクロへキサン力 ルボン酸の製造 t e r t—ブチル 4一 （1—ォキソ一 5—ァザイソインドリン一 2—ィル） シク 口へキサンカルボキシラート （334mg) にトリフルォロ酉乍酸 (5mL) を加え 、 室温で 5時間攪拌した。 反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ入れ 、 クロ口ホルム （50mL) で抽出した。 有機層を飽和食塩水 (2 OmL) で洗浄 し、 無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。 溶媒を留去し得られた残渣をシリカゲル力 ラムクロマトグラフィー (クロ口ホルムノメタノール =10/1) で分離精製する ことにより、 表題化合物 （190mg) を得た。
XHNMR (300MHz, CDC 13, δ p pm) ： 1. 20 - 2. 60 (18 H, m) ， 3. 90 -4. 40 (2H, m) ， 4. 40 (4H， s) ， 7. 70— 8. 15 ( 3 H， m) , 8. 70— 8.. 85 ( 3 H， m)
参考例 4
4- (2—ォキソィンドリン一 1一ィル） シクロへキサンカルボン酸の製造
Figure imgf000089_0001
(1) ジー t e r t—ブチル 2— (2—二トロフエニル） マロナートの製造
Figure imgf000089_0002
マロン酸ジ t e r t一ブチル （1 1. 39 g) の無水テトラヒドロフラン （20 OmL) 溶液に氷冷下 60%水素化ナトリウム (3. 00 g) を加えた。 室温で 3 0分間撹拌した後、 2—フルォロニトロベンゼン (7. 06 g) を加え室温で 14 時間撹拌した。 反応混合物に飽和塩化アンモニゥム水溶液を加え、 酢酸ェチル （2 0 OmL) で抽出した。 有機層を飽和食塩水 (5 OmL) で洗浄し、 無水硫酸マグ ネシゥムにて乾燥した。 溶媒を留去し、 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマト グラフィー （へキサン Z酢酸ェチル =5Z1)で分離精製することにより、 表題化 合物 （16. 87 g) を得た。
(2) ジー t e r t—プチル 2— (2 ァミノフエ二ル) マロナ一卜の製造
Figure imgf000090_0001
ジ— t e r t—プチル 2— （2—二トロフエニル） マロナート （7. 0 g) を メタノール (10 OmL) に溶解し、 10 %パラジウム一炭素 (70 Omg) を加 え、 水素雰囲気下 2時間撹拌した。 パラジウム一炭素を濾去した後、 濾液を濃縮し 、 表題化合物 （6. 36 g) を得た。
(3) ジ— t e r t—ブチル 2 - [2 - (1, 4ージォキサスピロ [4. 5] デ 力一 8—ィルァミノ） フエニル] マロナートの製造
Figure imgf000090_0002
ジー t e r t—ブチル 2— (2—ァミノフエニル） マロナ一ト （6. 36 g) のジクロ口ェ夕ン （5 OmL) 溶液に 1, 4ージォキサスピロ [4. 5] デカン一 8—オン （3. 12 g) 、 酢酸 （1. 8mL) 及びトリァセトキシヒドロホウ酸ナ トリウム （6. 70 g) を加え、 室温で 14時間撹拌した。 反応混合物に飽和炭酸 水素ナトリゥム水溶液 (2 OmL) を加えた後、 クロ口ホルム (10 OmL) で抽 出した。 有機層を飽和食塩水 (2 OmL) で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後 、 濃縮した。 得られた残渣をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィー (へキサン Z酢 酸ェチル =4Z1) で分離精製することにより、 表題化合物 （7. 65 g) を得た (4) 1一 （1， 4ージォキサスピロ [4. 5] デカ— 8—ィル） インドリン— 2 一オンの製造
Figure imgf000091_0001
ジ— t e r t—ブチル 2一 [2- (1， 4ージォキサスピロ [4. 5] デカー 8—ィルァミノ) フエニル] マロナ一ト (50 Omg) のトルエン (1 OmL) 溶 液に p—トルエンスルホン酸 （4 Omg) を加え 100°Cで 6時間撹拌した。 反応 混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 （2 OmL) を加えた後、 酢酸ェチル （5 OmL) で抽出した。 有機層を飽和食塩水 (2 OmL) で洗浄し、 無水硫酸ナトリ ゥムで乾燥後、 濃縮した。 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （ へキサン Z酢酸ェチル =4/1) で分離精製することにより、 表題化合物 （271 m ) を得た。
(5) 1― (4—ォキソシクロへキシル) インドリン一 2—オンの製造
Figure imgf000091_0002
1— (1， 4—ジォキサスピロ [4. 5] デカ— 8—ィル） インドリン一 2—ォ ン （27 lmg) のジォキサン （15mL) に 6 N塩酸 (5mL) を加え 100。C で 2時間撹拌した。 反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 （10mL) を加 えた後、 クロ口ホルム (5 OmL) で抽出した。 有機層を飽和食塩水 (2 OmL) で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 濃縮し、 表題化合物 （189mg) を得 た。
(6) 1一 （4ーヒドロキシシクロへキシル） インドリン— 2—オンの製造
Figure imgf000092_0001
1 - (4ーォキソシクロへキシル） インドリン— 2—オン (238mg) をエタ ノール (10 OmL) に溶解し 0 に冷却した後、 水素化ホウ素ナトリウム (47 mg) を加え、 0°Cにて 1時間攪拌した。 反応混合物に 10%硫酸水溶液を加え p H4にし、 続いて、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で塩基性にした後、 クロ口ホル ム （10 OmL) にて抽出した。 有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、 濃縮 した。 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （酢酸ェチル） で分離 精製することにより、.表題化合物 （271mg) を得た。
(7) 4- (2—ォキソインドリン— 1一ィル） シクロへキサン力ルポ二トリルの 製造
Figure imgf000092_0002
1- (4—ヒドロキシシクロへキシル） インドリン一 2—オン （3. 66 g) 及 ぴトリエチルァミン （3. 3 ImL) をテトラヒドロフラン （5 OmL) に溶かし 、 0°Cに冷却した。 塩化メタンスルホニル （1. 35mL) を加え、 0°Cにて 1時 間攪拌した。 反応混合物を酢酸ェチル （10 OmL) で希釈し、 飽和塩化アンモニ ゥム水溶液 (3 OmL) 及び飽和食塩水 (3 OmL) で洗浄し、 無水硫酸マグネシ ゥムにて乾燥後、 濃縮した。 残渣を無水ジメチルホルムアミド （5 OmL) に溶か し、 トリェチルアンモニゥムシアニド (6. 17 g) を加え、 100 にて1. 5 時間攪拌した。 反応混合物を酢酸ェチル （10 OmL) で希釈し、 水 （5 Om) 、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 （5 OmL) 及び飽和食塩水 (5 OmL) で順次洗 浄し、 有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、 濃縮した。 残渣をシリカゲル力 0
91
ラムクロマトグラフィー （へキサンノ酢酸ェチル ==1Z2) で分離精製することに より、 表題化合物 （1. 54g) を得た。
(8) 4- (2—ォキソインドリン一 1一ィル） シクロへキサンカルボン酸の製造
4— (2—ォキソインドリン一 1一ィル） シクロへキサンカルボ二トリル (1. 54 g) に水 （10mL) 及び濃硫酸 （4. OmL) を加え、 6時間加熱還流した 。 反応混合物を室温まで冷却した後、 5 Ντ酸化ナトリゥム水溶液にて Ρ Η 8に調 整した後、 濃塩酸で ΡΗ4に調整した。 析出晶を濾取し、 水で洗浄した後、 乾燥し 、 表題化合物 （1. 01 g) を得た。
XHNMR (30 OMHz, CDC 13, δ p pm) ： 1. 40-2. 40 (18 H， m) ， 3. 50 (4H, s) ， 3.. 75- 3. 90 (1H， m) , 4. 10— 4. 20 (1H, m) , 6. 80- 7. 20 (4H, m)
参考例 5
シス— 4一 （2—ォキソ _ 6—ァザ— 2, 3—ジヒドロべンゾォキサゾ一ルー 3 一ィル） シクロへキサンカルボン酸の製造
Figure imgf000093_0001
(1) t e r t—ブチル 4一 [ (3—ヒドロキシ一 4一ピリジル） ァミノ]シクロへ キサンカルポキシラートの製造
Figure imgf000093_0002
t e r t一ブチル 4ーォキソシクロへキサンカルポキシラート （5. 17 g) のメタノール溶液 (5 OmL) に、 4—アミノー 3—ヒドロキシピリジン (3. 7 4 g) 、 ナトリウムシァノポロヒドリド （2. 7 Og) 及び塩化亜鉛 （2. 32 g ) を加え、 窒素雰囲気下室温で 14時間攪拌した。 反応混合物に飽和塩化アンモニ ゥム水溶液を加え、 クロ口ホルム （10 OmL) で抽出した。 有機層を飽和食塩水 で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロ マトグラフィー （へキサン 酢酸ェチル =2ノ1) で分離精製することにより、 表 題化合物 （2. 41 g) を得た。
(2) シス一 4一 (2—ォキソ一 6—ァザ一 2， 3—ジヒドロベンゾォキサゾ一ル 一 3—ィル） シクロへキサンカルボン酸の製造
t e r t—ブチル 4一 [ (3—ヒドロキシー 4—ピリジル） ァミノ]シクロへキサ ンカルボキシラー卜 (1. 18 g) のテトラヒドロフラン溶液 （20mL) にトリ ホスゲン （477mg) を加え、 窒素雰囲気下、 室温で 2時間攪拌した。 飽和炭酸 水素ナトリウム水溶液を加えた後、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和食塩水で 洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 濃縮した。 残渣にトリフルォロ酢酸 （10 mL) を加え、 室温で 30分間攪拌した。 反応液を濃縮後、 反応混合物に飽和炭酸 水素ナトリウム水溶液を加え、 クロ口ホルム （50mL) で抽出した。 有機層を飽 和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 濃縮した。 得られた残渣をシリ 力ゲルカラムクロマトグラフィー (クロ口ホルム メタノール = 10/1) で分離 精製することにより、 表題化合物 （360mg) を得た。
NMR (400 MH z , DMSO-d 6, δ ρ pm) ： 1. 60— 1. 70 ( 2Η， m) ， 1. 72 - 1. 82 (2H, m) , 2. 05 -2. 20 (4Η, m) ， 2. 62 -2. 68 (1H, b r) , 4. 26—4. 40 ( 1 H, m) , 7. 0 3-7. 31 (6 H, m) , 7. 39 (I'H, d, J = 7. 6Hz) , 4. 18- 4. 30 (1H, m) ， 7. 48 (1 H, d, J = 6. 0Hz) , 8. 49 (1H , d, J = 6. 0Hz) , 8. 70 ( 1 H, s) 製剤例 1
実施例 1の化合物 20. 0 g、 乳糖 417 g、 結晶セルロース 80 g及び部分ァ ルファー化デンプン 80 gを V型混合機を用いて混合した後、 ステアリン酸マグネ シゥム 3. 0 gを加え混合した。 混合末を常法に従い打錠し直径 7. 0 mm, 1錠 の重量 15 Omgの錠剤 3000錠を得た。 ー綻 （15 Omg) あたりの含有量
実施例 1の化合物 5. Omg 乳糖 104. 25mg
結晶セルロース 20. Omg
部分アルファ一化デンプン 20. Omg
ステアリン酸マグネシウム 0. 75mg 製剤例 2
ヒドロキシプロピルセルロース 2910 10. 8 g及びポリエチレングリコー ル 6000 2. l gを精製水 172. 5 gに溶解した後、 二酸化チタン 2. 1 g を分散し、 コーティング液を調製した。 別に調製した製剤例 1の錠剤 2500錠に ハイコー夕一ミニを用いてコーティング液をスプレーコーティングし、 重量 155 mgのフィルムコート錠を得た。 一錠 （155mg) あたりの含有量
製剤例 1の錠剤 15 Omg
ヒドロキシプロピルセルロース 2910 3. 6mg
ポリエチレングリコール 6000 0. 7mg
二酸化チタン 0. 7mg 産業上の利用可能性
本発明の化合物は、 NPY拮抗作用、 特に NPY Y 5受容体における拮抗作用 を有し、 例えば脳内移行性又は脳脊髄液移行性等の体内動態に優れ、 また、 安全性 も高いため、 NPYが関与する各種の疾患、 例えば狭心症、 急性 ·うつ血性心不全 、 心筋梗塞、 高血圧、 腎臓病、 電解質異常、 血管れん縮、 動脈硬化症等の循環器系 疾患、 例えば過食症、 うつ病、 不安、 痙攣、 てんかん、 痴呆、 痛み、 アルコール依 存症、 薬物の断薬に伴う禁断症状、 概日リズムの変調、 統合失調症、 記憶障害、 睡 眠障害、 認知障害等の中枢神経系疾患、 例えば肥満症、 糖尿病、 ホルモン分泌異常 、 高コレステロール血症、 高脂血症、 痛風、 脂肪肝等の代謝性疾患、 例えば不妊、 早産、 性機能障害等の生殖系疾患、 消化管系疾患、 呼吸器系疾患、 炎症性疾患又は 緑内障等、 また、 例えばァテローム性動脈硬化症；性腺機能低下症；高アンド ロゲン症；多嚢胞性卵巣症候群；多毛症；消化管運動障害；肥満に関連した 胃食道逆流；肥満低換気症候群 （ピックウイック症候群） ；睡眠時無呼吸症 候群；炎症；全身性脈管炎；変形性関節症；ィンスリン抵抗性；気管支収縮 ； アルコール嗜好性、 代謝異常症候群 （me t abo l i c s y n d r ome ； s ynd r ome X) ；ァルツハイマー病；心肥大；左心室肥大；高トリダリ セリド血症；低 HD Lコレステロール血症；例えば冠動脈性心疾患 （CHD) ；脳 血管性疾患、 脳卒中、 末梢脈管疾患、 突然死等の循環器系疾患；胆嚢疾患；癌 （乳 癌、 子宮内膜癌、 結腸癌） ；息切れ；高尿酸血症；生殖能障害；腰痛；麻酔薬過敏 症；腎臓系に付随する疾患;例えば体液の流動障害、物質輸送の異常、腎不全等の腎 異常；ショック；不整脈;例えば冠状動脈若しくは胃腸管の手術中若しくは手術後等 の交感神経活性の昂進に関わる症状;例えば脳梗塞、神経変性、若しくは脳卒中、 脳 血管攣縮若しくは脳出血に関与する症状等の脳若しくは中枢神経系に関わる疾患； 痛み若しくは侵害受容に関わる症状；例えば様々な形態の腸閉塞、 尿失禁、 クロー ン病等の消化管運動若しくは分泌の異常に関わる疾患；例えば拒食症、 過食症等の 摂食障害；炎症に関わる症状若しくは疾患；喘息；細気管支収縮、 又は例えば黄体 形成ホルモン、 成長ホルモン、 インスリン、 黄体刺激ホルモン等のホルモン分泌異 常に関わる疾患等の処置剤として有用である。

Claims

(1) 一般式 （I)
一 α一一一
Figure imgf000097_0001
[式中、 A r 1はハロゲン原子、 ニトロ基、 低級アルキル基、 ハロ低級アルキル基、 ヒドロキシ低級アルキル基、 シクロ低級アルキル ΛΓΤΒ基、 低級アルケニル基、 水酸基、 低級アルコキシ基、 ハロ低級アルコキシ基、 低級アルキルアミノ基、 ジ低級アルキ ルァミノ基、 低級アルキルチオ基、 カルボキシル基、 低級囲アルカノィル基、 低級ァ ルコキシカルボニル基及び—Q— A r 2で表される基からなる群より選択される置換 基を有していてもよい、ァリール基又はへテロアリール基を意味し； A r 2はハロゲ ン原子、 シァノ基、 低級アルキル基、 ハロ低級アルキル基、 ヒドロキシ低級アルキ ル基、 水酸基、 低級アルコキシ基、 ハロ低級アルコキシ基、 低級アルキルアミノ基 、 ジ低級アルキルアミノ基、 低級アルカノィル基及びァリール基からなる群より選 択される置換基を有していてもよい、 ァリール基又はへテロアリール基を意味し； Qは単結合、 力ルポニル基又は一〇—で表される基を意味し； R R2、 R3、 R4 、 R5、 R6、 R7、 R8、 R9及び R1Qは、 それぞれ独立して、 水素原子、 水酸基、 低級アルキル基、 ァラルキル基又はァリール基を意味し； T、 U、 V及び Wは、 そ れぞれ独立して、 ハロゲン原子、 低級アルキル基、 水酸基及び低級アルコキシ基か らなる群より選択される置換基を有していてもよいメチン基又は窒素原子であって 、 それらのうち少なくとも 1つが該メチン基を意味し； Xは単結合、 メチレン基又 はエチレン基を意味し； Yは単結合又は一〇一、 _C (R1) (R2) 一、 — O— C (R3) (R4) 一、 一 C (R5) (R6) 一 0—若しくは一 C (R7) (R8) — C ( R9) (R10) 一で表される基を意味する] で表される化合物、 その塩又はエステ ル。
( 2 ) A r 1のァリール基がフエニル基であり、 ヘテロァリ一ル基がピラゾリル基、 チアゾリル基、 ォキサゾリル基、 1， 2， 3—トリァゾリル基、 1， 2 , 4一チア ジァゾリル基、 1， 3， 4ーチアジアゾリル基、 ピラジニル基又はピリミジニル基 である請求項 1記載の化合物、 その塩又はエステル。
( 3 ) T、 U、 V及び Wの任意の 1つがハロゲン原子、 低級アルキル基、 水酸基及 び低級アルコキシ基からなる群より選択される置換基を有していてもよいメチン基 であり、 その他の 3つが、 それぞれ独立して、 無置換のメチン基又は窒素原子であ る請求項 1記載の化合物、 その塩又はエステル。
( 4 ) T、 U、 V及び Wの任意の 1つがハロゲン原子、 低級アルキル基、 水酸基及 び低級アルコキシ基からなる群より選択される置換基を有していてもよいメチン基 であり、 その他の 3つのうち、 任意の 1つが窒素原子であり、 その他の 2つが無置 換のメチン基である請求項 1記載の化合物、 その塩又はエステル。
( 5 ) T、 U、 V及び Wの任意の 1つが窒素原子であり、 その他の 3つが無置換の メチン基である請求項 1記載の化合物、 その塩又はエステル。
( 6 ) Xが単結合かつ Yが— O—で表される基であるか、 Xがメチレン基かつ Yが 単結合であるか、 又は Xが単結合かつ Yがー C (R 1) (R 2) 一で表される基であ る請求項 1記載の化合物、 その塩又はエステル。
( 7 ) 一般式 （I 一 a )
Figure imgf000098_0001
[式中、 A r 1はハロゲン原子、 ニトロ基、 低級アルキル基、 ハロ低級アルキル基、 ヒドロキシ低級アルキル基、 シクロ低級アルキル基、 低級アルケニル基、 水酸基、 低級アルコキシ基、 ハロ低級アルコキシ基、 低級アルキルアミノ基、 ジ低級アルキ ルァミノ基、 低級アルキルチオ基、 力ルポキシル基、 低級アルカノィル基、 低級ァ ルコキシカルポニル基及び一 Q— A r 2で表される基からなる群より選択される置換 基を有していてもよい、ァリール基又はへテロアリール基を意味し； A r 2はハロゲ ン原子、 シァノ基、 低級アルキル基. 八口低級アルキル基、 ヒドロキシ低級アルキ ル基、 水酸基、 低級アルコキシ基、 ハロ低級アルコキシ基、 低級アルキルアミノ基 、 ジ低級アルキルアミノ基、 低級アルカノィル基及びァリール基からなる群より選 択される置換基を有していてもよい、 ァリ一ル基又はへテロアリ一ル基を意味し； Qは単結合、カルボニル基又は— O—で表される基を意味し； R aは水素原子、ハロ ゲン原子、 低級アルキル基、 水酸基又は低級アルコキシ基を意味する] で表される 化合物である請求項 1記載の化合物、 その塩又はエステル。
( 8 ) 一般式 ( I - b )
Figure imgf000099_0001
[式中、 A r 1はハロゲン原子、 ニトロ基、 低級アルキル基、 ハロ低級アルキル基、 ヒドロキシ低級アルキル基、 シクロ低級アルキル基、 低級アルケニル基、 水酸基、 低級アルコキシ基、 ハロ低級アルコキシ基、 低級アルキルアミノ基、 ジ低級アルキ ルァミノ基、 低級アルキルチオ基、 力ルポキシル基、 低級アルカノィル基、 低級ァ ルコキシカルボニル基及び一 Q— A r 2で表される基からなる群より選択される置換 基を有していてもよい、ァリール基又はへテロアリール基を意味し； A r 2はハロゲ ン原子、 シァノ基、 低級アルキル基、 ハロ低級アルキル基、 ヒドロキシ低級アルキ ル基、 水酸基、 低級アルコキシ基、 Λ口低級アルコキシ基-. 低級アルキルアミノ基 、 ジ低級アルキルアミノ基、 低級アルカノィル基及びァリール基からなる群より選 択される置換基を有していてもよい、 7リ一ル基又はへテロアリ一ル基を意味し； Qは単結合、カルボニル基又は— O—で表される基を意味し； R bは水素原子、ハロ ゲン原子、 低級アルキル基、 水酸基又は低級アルコキシ基を意味する] で表される 化合物である請求項 1記載の化合物、 その塩又はエステル。
(9) シス-- N— [ 1 -- (2—フルオロフェニル） - 1 H—ピラゾールー 3—ィ ル] -4- (2—ォキソ一 2, 3—ジヒドロべンゾォキサゾール— 3—ィル) シク 口へキサンカルボキサミド、
シス— N— [1— (2—フルオロフェニル） 一 1H—ピラゾールー 3—ィル] - 4— (2—ォキソ一 5—ァザー 2， 3—ジヒドロベンゾォキサゾ一ルー 3—ィル) シクロへキサンカルボキサミド、
N— [1— (2—フルオロフェニル) ― 1 H—ピラゾールー 3—ィル] 一 4一 （ 2—ォキソ一 4一ァザー 2, 3—ジヒドロベンゾォキサゾ一ルー 3—ィル) シクロ へキサンカルボキサミド、
シス一 N— [1— (2—フルオロフェニル） 一 1H—ピラゾ一ルー 3—ィル] ― 4一 （2—ォキソ— 7—ァザ— 2， 3—ジヒドロベンゾォキサゾールー 3—ィル） シクロへキサンカルボキサミド、
シス一 N— [1一 (2—フルオロフェニル) 一 1H—ピラゾ一ル— 3—ィル] - 4一 （2—ォキソ— 6—ァザ一 2， 3—ジヒドロベンゾォキサゾ一ルー 3—ィル） シクロへキサンカルボキサミド、 ―
シス一 4— (2—ォキソ一 6—ァザ— 2， 3—ジヒドロベンゾォキサゾールー 3 一ィル） — N— （5—フエ二ルー 1， 3, 4—チアジアゾ一ルー 2—^ Γル） シクロ へキサンカルボキサミド、
シス— 4— (2—ォキソ _ 6—ァザ一 2， 3—ジヒドロベンゾォキサゾールー 3 一ィル） 一 N— （4一フエ二ルー 2—チアゾリル） シクロへキサンカルポキサミド シス— 4— (2—ォキソ—6—ァザ— 2, 3—ジヒドロベンゾォキサゾ一ルー 3 一ィル） — N— (1一フエニル— 1H—ピラゾ一ルー 3—ィル) シクロへキサン力 ルポキサミド、
シス— N— [1— (3—クロ口フエニル） 一 1H—ピラゾ一ル一 3—ィル] —4 一 (2—ォキソ一 6—ァザー 2， 3—ジヒドロベンゾォキサゾールー 3—ィル) シ クロへキサンカルボキサミド、
シス一 N— [2 - (2—メチルフエニル） — 2H— 1， 2, 3 -トリァゾールー 4_ィル] 一 4— (2—ォキソ一 6—ァザー 2, 3—ジヒドロベンゾォキサゾ一ル 一 3—ィル） シクロへキサンカルボキサミド、
シス一 4一 (2—ォキソ一 6—ァザ— 2, 3—ジヒドロベンゾォキサゾ一ル一 3 一^「ル) — N— (2—フエ二ルー 2H— 1, 2, 3—トリァゾ一ルー 4—ィル) シ クロへキサンカルボキサミド、
シス— N— （4—ベンゾィルフエニル） —4— (2—ォキソ _ 6—ァザー 2, 3 ージヒドロベンゾォキサゾール一 3一ィル) シクロへキサン力ルポキサミド、 シス— 4一 (2—ォキソ _ 6—ァザ— 2， 3 _ジヒドロベンゾォキサゾ一ルー 3 一ィル） — N— (5—フエニル— 2—ピリミジニル) シク口へキサンカルボキサミ ド、、
シス— 4一 （2—ォキソ— 6—ァザ— 2， 3—ジヒドロべンゾォキサゾ一ルー 3 —ィル） — N— ( 5—フエ二ルー 1， 2， 4ーチアジアゾ一ルー 3—ィル） シクロ へキサン力ルポキサミド、
シス— 4— (2—ォキソ一 6—ァザ— 2, 3—ジヒドロベンゾォキサゾールー 3 一ィル） 一 N— (5—フエ二ルー 2_チアゾリル） シクロへキサンカルポキサミド シス一 4_ (2—ォキソ一 6 _ァザー 2， 3—ジヒドロベンゾォキサゾールー 3 一^ fル） — N— （4—フエ二ルー 2—ォキサゾリル） シクロへキサン力ルポキサミ ド、
シス— 4— (2—ォキソ—6—ァザー 2, 3—ジヒドロベンゾォキサゾールー 3 —ィル） —N— （5—フエ二ルー 1H—ピラゾールー 3 fル） シクロへキサン力 ルポキサミド、
シス一 4— (2 _ォキソ— 6—ァザ— 2， 3—ジヒドロベンゾォキサゾールー 3 一ィル） -N- (5—フエ二ルー 2—ピラジニル) シクロへキサンカルボキサミド シス— N— [5 - (3—フルオロフェニル） 一 1H—ピラゾールー 3—ィル] 一 4— (2—ォキソ—6—ァザ— 2, 3—ジヒドロベンゾォキサゾ一ルー 3—ィル) シクロへキサン力ルポキサミド、
シス一 N— [5— （4ーメトキシフエ二ル） — 1H—ピラゾールー 3—ィル] 一 4一 （2—ォキソ—6—ァザ— 2， 3—ジヒドロベンゾォキサゾールー 3—ィル） シクロへキサン力ルポキサミド、
シス一 N— [5 - (4—フルオロフェニル） 一 1 H—ピラゾールー 3—ィル] 一 4一 (2—ォキソ一 6—ァザ— 2, 3—ジヒドロべンゾォキサゾール— 3—ィル） シクロへキサンカルボキサミド、
シス— N— [ 1一 (2—フルオロフェニル） — 1 H—ピラゾ一ルー 3—ィル] 一 4一 （1一ォキソ一 5—ァザイソインドリン— 2—ィル） シクロへキサンカルポキ サミド、
シス一 N— [ 1— (2—フルオロフェニル) — 1H—ピラゾールー 3—ィル] 一 4- (3—ォキソ一 5—ァザイソインドリン一 2—ィル） シクロへキサンカルポキ サミド、
シス一 N— [1— （2—フルオロフェニル） — 1H—ピラゾールー 3—ィル] ― 4一 （1一ォキソ—4ーァザイソインドリン— 2—ィル） シクロへキサンカルボキ サミド、 '
シス一 N— [1— （2—フルオロフェニル） 一 1H—ピラゾールー 3—ィル] 一 4一 （3—ォキソ一 4ーァザイソインドリン一 2—ィル） シクロへキサンカルボキ サミド、
シス一 N— [1 - (2—フルオロフェニル） 一 1 H—ピラゾールー 3 _ィル] 一 4一 (1一ォキソイソインドリンー 2一ィル) シクロへキサンカルボキサミド、 シス一 N— [1— （2—フルオロフェニル） 一 1 H—ピラゾ一ルー 3 _ィル] ― 4一 （2 _ォキソインドリン一 1—ィル） シクロへキサンカルポキサミド、
シス一 N— [2— （2—フルオロフェニル） 一 2H— 1， 2， 3—トリァゾ一リレ —4—ィル] 一 4一 （2—ォキソ一 6—ァザー 2， 3—ジヒドロベンゾォキサゾー ルー 3—ィル) シクロへキサン力ルポキサミド、
シス一 N— [2 - (3—フルオロフェニル） - 2H- 1, 2, 3一トリァゾール 一 4—ィル] -4- (2—ォキソ一 6—ァザー 2， 3—ジヒドロベンゾォキサゾー ルー 3—ィル） シクロへキサンカルポキサミド、
シス— N— [2— (4一フルオロフェニル) - 2H- 1, 2, 3—トリァゾール —4一ィル] 一 4— (2—ォキソ一 6—ァザ— 2, 3—ジヒドロベンゾォキサゾー ルー 3一ィル） シク口へキサン力ルポキサミド、
シス一 N— [2- (2, 5—ジフルオロフェニル) - 2H- 1, 2, 3—卜リア ゾールー 4一ィル] 一 4一 (2—ォキソ一 6—ァザ一 2， 3—ジヒドロベンゾォキ サゾール一 3—ィル） シクロへキサンカルボキサミド
シス— N— [2- (2, 4ージフルオロフェニル) - 2H- 1， 2， 3—トリア ゾールー 4 _ィル] -4- (2—ォキソ一 6—ァザ一 2， 3—ジヒドロベンゾォキ サゾールー 3—ィル) シクロへキサンカルボキサミド、
シス一 N— [2- (3, 4ージフルオロフェニル) - 2H- 1, 2, 3—卜リア ゾールー 4 _ィル] 一 4— (2—ォキソ一 6—ァザ— 2， 3—ジヒドロベンゾォキ サゾ一ルー 3—ィル） シクロへキサンカルポキサミド
又は
シス一 N— [2 - (3， 5—ジフルオロフェニル） — 2H— 1， 2, 3—トリア ゾール—4—ィル] 一 4— (2—ォキソ一 6—ァザ— 2， 3—ジヒドロベンゾォキ サゾールー 3—ィル） シク口へキサンカルボキサミドである請求項 1記載の化合物 、 又はその塩。
(10) シス— N— [1— (2—フルオロフェニル） 一 1H—ピラゾールー 3—ィ ル] —4— (2—ォキソ一2， 3—ジヒドロベンゾォキサゾ一ルー 3—ィル) シク 口へキサンカルボキサミドである請求項 1記載の化合物、 又はその塩。
(1 1) シス— N— [1 - (2—フルオロフェニル） 一 1 H—ピラゾール— 3—ィ ル] -4- (2—ォキソ一 6—ァザ一 2, 3—ジヒドロベンゾォキサゾ一ルー 3— ィル） シクロへキサンカルボキサミドである請求項 1記載の化合物、 又はその塩。
(12) シス—N— [2- (2—メチルフエ二ル） — 2H— 1， 2, 3—トリァゾ —ルー 4一^ Tル] 一 4一 （2—ォキソ一 6—ァザー 2， 3ージヒドロべンゾォキサ ゾールー 3一ィル） シクロへキサンカルボキサミドである請求項 1記載の化合物、 又はその塩。
(13) シス— 4— (2—ォキソ— 6—ァザ— 2, 3—ジヒドロベンゾォキサゾ一 ルー 3—ィル） -N- (2—フエニル- - 2 H— 1, 2, 3—トリァゾ一ルー 4ーィ ル） シクロへキサンカルポキサミドである請求項 1記載の化合物、 又はその塩。
(14) シス— N— [2- (2—フルオロフェニル） 一 2H— 1， 2, 3—トリア ゾール—4一ィル] —4一 （2—ォキソ一 6—ァザ— 2, 3—ジヒドロベンゾォキ サゾールー 3一ィル） シク口へキサン力ルポキサミドである請求項 1記載の化合物 、 又はその塩。
(15) シス一 N— [2— (3, 4ージフルオロフェニル） 一 2H— 1, 2, 3一 トリァゾ一ルー 4一ィル] -4- (2—ォキソ— 6—ァザ _ 2， 3—ジヒドロベン ゾォキサゾ一ルー 3—ィル） シクロへキサン力ルポキサミドである請求項 1記載の 化合物、 又はその塩。
(16) 一般式 （I I)
Ar1p― NH2 ( II )
[式中、 Arlpはハロゲン原子、 ニトロ基、 低級アルキル基、 ハロ低級アルキル基
、 シクロ低級アルキル基、 低級アルケニル基、 低級アルコキシ基、 ハロ低級アルコ キシ基、 ジ低級アルキルアミノ基、 低級アルキルチオ基、 低級アルカノィル基、 低 級アルコキシ力ルポニル基及び—Qp— A r 2pで表される基並びに保護されていて もよい、 ヒドロキシ低級アルキル基、 水酸基、 低級アルキルアミノ基及びカルポキ シル基からなる群より選択される置換基を有していてもよい、 ァリール基又はへテ ロアリール基を意味し； Ar2pはハロゲン原子、 シァノ基、 低級アルキル基、 ハロ 低級アルキル基、 低級アルコキシ基、 ハロ低級アルコキシ基、 ジ低級アルキルアミ ノ基、 低級アルカノィル基及びァリール基並びに保護されていてもよい、 ヒドロキ シ低級アルキル基、 水酸基及び低級アルキルアミノ基からなる群より選択される置 換基を有していてもよい、ァリール基又はへテロアリール基を意味し； Qpは単結合
、 保護されていてもよいカルボニル基又は一〇—で表される基を意味する] で表さ れる化合物と、 一般式 （I I I)
Figure imgf000104_0001
[式中、 Rlp、 R2p、 R3p、 R4p、 R5p、 R6p、 R7p、 R8p、 R9p及び R10pは 、 それぞれ独立して、 水素原子、 保護されていてもよい水酸基、 低級アルキル基、 ァラルキル基又はァリール基を意味し； t、 u、 v及び wは、 それぞれ独立して、 ハロゲン原子、 低級アルキル基及び低級アルコキシ基並びに保護されていてもよい
7K酸基からなる群より選択される置換基を有していてもよいメチン基又は窒素原子 であって、 それらのうち少なくとも 1つが該メチン基を意味し； Xは単結合、 メチ レン基又はエチレン基を意味し； yは単結合又は _〇一、 一 C (Rlp) (R2p) 一 、 — O— C (R3p) (R4p) 一、 一 C (R5p) (R6p) 一 O—若しくは一 C (R7 (R8p) 一 C (R9p) (R10p) 一で表される基を意味する] で表されるカル ボン酸又はその反応性誘導体とを反応させ、 一般式 (I V)
Figure imgf000105_0001
[式中、 Arlp、 t、 u、 v、 w、 X及び yは前記の意味を有する] で表される化 合物とし、 所望により保護基を除去することを特徴とする、 一般式 （I)
Figure imgf000105_0002
[式中、 A r 1はハロゲン原子、 ニトロ基、 低級アルキル基、 ハロ低級アルキル基、 ヒドロキシ低級アルキル基、 シクロ低級アルキル基、 低級アルケニル基、 水酸基、 低級アルコキシ基、 ハロ低級アルコキシ基、 低級アルキルアミノ基、 ジ低級アルキ ルァミノ基、 低級アルキルチオ基、 力ルポキシル基、 低級アルカノィル基、 低級ァ ルコキシカルポニル基及び— Q— A r 2で表される基からなる群より選択される置換 基を有していてもよい、ァリール基又はへテロアリール基を意味し； A r 2はハロゲ ン原子、 シァノ基、 低級アルキル基、 Λ口低級アルキル基、 ヒドロキシ低級アルキ ル基、 水酸基、 低級アルコキシ基、 ハロ低級アルコキシ基、 低級アルキルアミノ基 、 ジ低級アルキルアミノ基、 低級アルカノィル基及びァリール基からなる群より選 択される置換基を有していてもよい、 ァリール基又はへテロアリール基を意味し； Qは単結合、 力ルポニル基又は一 O—で表される基を意味し； R R2、 R3、 R4 、 R5、 R6、 R R R9及び R1Qは、 それぞれ独立して、 水素原子、 水酸基、 低級アルキル基 ァラルキル基又はァリール基を意味し； T、 U、 V及び Wは、 そ れぞれ独立して、 ハロゲン原子、 低級アルキル基、 水酸基及び低級アルコキシ基か らなる群より選択される置換基を有していてもよいメチン基又は窒素原子であって
、 それらのうち少なくとも 1つが該メチン基を意味し； Yは単結合又は一 o—、 一 C (R1) (R2) 一、 -O-C (R3) (R4) 一、 — C (R5) (R6) 一 O—若し くは一 C (R7) (R8) 一 C (R9) (R10) 一で表される基を意味し； Xは前記 の意味を有する] で表される化合物、 .その塩又はエステルの製造法。
(17) 一般式 （I)
Figure imgf000106_0001
[式中、 A r1はハロゲン原子、 ニトロ基、 低級アルキル基、 ハロ低級アルキル基、 ヒドロキシ低級アルキル基、 シクロ低級アルキル基、 低級アルケニル基、 水酸基、 低級アルコキシ基、 ハロ低級アルコキシ基、 低級アルキルアミノ基、 ジ低級アルキ ルァミノ基、 低級アルキルチオ基、 力ルポキシル基、 低級アルカノィル基、 低級ァ ルコキシカルポニル基及び— Q— A r 2で表される基からなる群より選択される置換 基を有していてもよい、ァリール基又はへテロァリ一ル基を意味し； A r 2はハロゲ ン原子、 シァノ基、 低級アルキル基、 ハロ低級アルキル基、 ヒドロキシ低級アルキ ル基、 τΚ酸基、 低級アルコキシ基、 ハロ低級アルコキシ基、 低級アルキルアミノ基 、 ジ低級アルキルアミノ基、 低級アル力ノィル基及びァリ一ル基からなる群より選 択される置換基を有していてもよい、 ァリ一ル基又はへテロアリール基を意味し； Qは単結合、 カルボニル基又は一 Ο—で表される基を意味し； R1 R2、 R3、 R4 、 R5、 R6、 R7、 R8、 9及び1 1()は、 それぞれ独立して、 水素原子、 水酸基、 低級アルキル基、 ァラルキル基又はァリール基を意味し； T、 U、 V及び Wは、 そ れぞれ独立して、 ハロゲン原子、 低級アルキル基、 水酸基及び低級アルコキシ基か らなる群より選択される置換基を有していてもよいメチン基又は窒素原子であって 、 それらのうち少なくとも 1つが該メチン基を意味し； Xは単結合、 メチレン基又 はエチレン基を意味し； Yは単結合又は一 O—、 一 C (R1) (R2) 一、 -O-C
(R3) (R4) 一、 一 C (R5) (R6) 一 O—若しくは— C (R7) (R8) -C ( R9) (R10) 一で表される基を意味する] で表される化合物、 その塩又はエステ ルを有効成分とする神経べプチド Y受容体拮抗剤。
(18) 一般式 （I)
Figure imgf000107_0001
[式中、 A r 1はハロゲン原子、 ニトロ基、 低級アルキル基、 ハロ低級アルキル基、 ヒドロキシ低級アルキル基、 シクロ低級アルキル基、 低級アルケニル基、 水酸基、 低級アルコキシ基、 ハロ低級アルコキシ基、 低級アルキルアミノ基、 ジ低級アルキ ルァミノ基、 低級アルキルチオ基、 力ルポキシル基、 低級アルカノィル基、 低級ァ ルコキシカルポニル基及び一 Q— A r 2で表される基からなる群より選択される置換 基を有していてもよい、ァリール基又はへテロアリ一ル基を意味し； A r 2はハロゲ ン原子、 シァノ基、 低級アルキル基、 ハロ低級アルキル基、 ヒドロキシ低級アルキ ル基、 水酸基、 低級アルコキシ基、 ハロ低級アルコキシ基、 低級アルキルアミノ基 、 ジ低級アルキルアミノ基、 低級アルカノィル基及びァリール基からなる群より選 択される置換基を有していてもよい、 ァリール基又はへテロアリール基を意味し； Qは単結合、 カルボニル基又は一〇—で表される基を意味し； R R2、 R3、 R4 、 R5、 R6、 R7、 R8、 R9及び； R1Qは、 それぞれ独立して、 水素原子、 水酸基、 低級アルキル基、 ァラルキル基又はァリール基を意味し； T、 U、 V及び Wは、 そ れぞれ独立して、 ハロゲン原子、 低級アルキル基、 水酸基及び低級アルコキシ基か らなる群より選択される置換基を有していてもよいメチン基又は窒素原子であって 、 それらのうち少なくとも 1つが該メチン基を意味し； Xは単結合、 メチレン基又 はエチレン基を意味し； Yは単結合又は— 0—、 — C (R1) (R2) 一、 -O-C
(R3) (R4) 一、 一 C (R5) (R6) 一 O—若しくは— C (R7) (R8) 一 C ( R9) (R10) 一で表される基を意味する ] で表される化合物、 その塩又はエステ ルを有効成分とする医薬組成物。
(19) 一般式 （I)
Figure imgf000108_0001
[式中、 Ar 1はハロゲン原子、 ニトロ基、 低級アルキル基、 ハロ低級アルキル基、 ヒドロキシ低級アルキル基、 シクロ低級アルキル基、 低級アルケニル基、 水酸基、 低級アルコキシ基、 八口低級アルコキシ基、 低級アルキルアミノ基、 ジ低級アルキ ルァミノ基、 低級アルキルチオ基、 力ルポキシル基、 低級アルカノィル基、 低級ァ ルコキシカルポニル基及び— Q— A r 2で表される基からなる群より選択される置換 基を有していてもよい、ァリール基又はへテロァリ一ル基を意味し； A r 2はハロゲ ン原子、 シァノ基、 低級アルキル基、 ハロ低級アルキル基、 ヒドロキシ低級アルキ ル基、 7酸基、 低級アルコキシ基、 ハロ低級アルコキシ基、 低級アルキルアミノ基 、 ジ低級アルキルアミノ基、 低級アル力ノィル基及びァリール基からなる群より選 択される置換基を有していてもよい、 ァリール基又はへテロアリール基を意味し； Qは単結合、 力ルポニル基又は一 Ο—で表される基を意味し； R R2、 R3、 R4 、 R5、 R6、 R7、 R8、 R9及び R1Qは、 それぞれ独立して、 水素原子、 水酸基、 低級アルキル基、 ァラルキル基又はァリ一ル基を意味し； T、 U、 V及び Wは、 そ れぞれ独立して、 ハロゲン原子、 低級アルキル基、 水酸基及び低級アルコキシ基か らなる群より選択される置換基を有していてもよいメチン基又は窒素原子であって 、 それらのうち少なくとも 1つが該メチン基を意味し； Xは単結合、 メチレン基又 はエチレン基を意味し； Yは単結合又は— O—、 一 C (R1) (R2) —、 —〇一 C
(R3) (R4) 一、 一 C (R5) (R6) —〇_若しくは一 C (R7) (R8) 一 C ( R9) (R10) —で表される基を意味する] で表される化合物、 その塩又はエステ ルを有効成分とする過食症、 肥満症又は糖尿病の処置剤
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