JP2008528520A - 炎症及び免疫に関連する用途に用いる化合物 - Google Patents
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Abstract
【解決手段】本発明は式(I)及び式(VI)の化合物、又はその薬理学的に許容できる塩、溶媒和化合物、包接化合物若しくはプロドラッグに関する。R1、R2、Z、L及びnは本明細書に定義されるとおりである。これらの化合物は、免疫抑制剤として、また炎症性疾患、アレルギー性疾患及び免疫疾患の治療及び防止にとって有用である。
【選択図】なし
Description
本特許出願は、米国特許仮出願第60/646683号(2005年1月25日出願)の優先権を主張するものであり、その全内容は本発明に援用される。
本発明は、生物学的活性を有する化学的化合物、すなわち免疫抑制、又は炎症性疾患、アレルギー性疾患及び免疫疾患を治療若しくは予防する用途に使用できるピラジニル誘導体、ピリミジニル誘導体及びピリダジニル誘導体に関するものである。
式中、Lは−NRCH2−、−CH2NR−、−C(O)−、−NR−C(O)−、−C(O)−NR−、−C(S)−、−NR−C(S)−、−C(S)−NR−からなる群から選択されるリンカーであり、
Zは低級アルキル、低級ハロアルキル、ハロ、低級アルコキシ、低級アルキルスルファニル、シアノ、ニトロ又は低級ハロアルコキシからなる群から、各々独立に選択され、
Rは水素原子、アルキル、−C(O)R5又は−C(O)OR5から各々独立に選択され、
R1は任意に置換されてもよいアリール又は任意に置換されてもよいヘテロアリール基であり、
R2は任意に置換されてもよいシクロアルキル、任意に置換されてもよいシクロアルケニル、任意に置換されてもよいアリール又は任意に置換されてもよいヘテロアリール基であり、
R5は各々独立にH、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル又はヘテロアラルキル基であり、nは0、1又は2である。
式中、R12はアリール又はヘテロアリール基であり、上記アリール及びヘテロアリール基は、任意に置換されてもよいアルキル、任意に置換されてもよいアルケニル、任意に置換されてもよいアルキニル、任意に置換されてもよいシクロアルキル、任意に置換されてもよいシクロアルケニル、任意に置換されてもよいヘテロシクリル、任意に置換されてもよいアリール、任意に置換されてもよいヘテロアリール、任意に置換されてもよいアラルキル又は任意に置換されてもよいヘテロアラルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、−OR17、−SR17、−S(O)pR17、−S(O)pOR17、−OS(O)pR17、−OS(O)pOR17、−NR17S(O)pR17、−S(O)pNR15R16、−NR15R16、−C(X3)R17、−C(X3)OR17、−C(X3)SR17、−C(X3)NR15R16、−NR17C(X3)R18、−NR17C(X3)OR18、−NR17C(X3)SR18、−NR17C(X3)NR15R16、−OC(X3)R17、−OC(X3)OR17、−OC(X3)SR17、−SC(X3)OR17、−SC(X3)SR17、−OC(X3)NR15R16、−SC(X3)NR15R16、−P(X4)(X5R17)2、−X5P(X4)(X5R17)2、−P(X4)(R17)2、−P(X4)(R17)(X5R17)からなる群から選択される1つ以上の置換基によって任意に置換されてもよく、
R13はシクロアルキル、シクロアルケニル、アリール又はヘテロアリール基であり、上記シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール又はヘテロアリールは、任意に置換されてもよいアルキル、任意に置換されてもよいアルケニル、任意に置換されてもよいアルキニル、任意に置換されてもよいシクロアルキル、任意に置換されてもよいシクロアルケニル、任意に置換されてもよいアリール、任意に置換されてもよいヘテロアリール、任意に置換されてもよいアラルキル、任意に置換されてもよいヘテロアラルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、ハロアルキル、−OR17、−SR17、−S(O)pR17、−S(O)pOR17、−OS(O)pR17、−OS(O)pOR17、−S(O)pNR15R16、−NR15R16、−C(X3)R17、−C(X3)OR17、−C(X3)SR17、−C(X3)NR15R16、−NR17C(X3)R18、−NR17C(X3)OR18、−NR17C(X3)SR18、−NR17C(X3)NR15R16、−OC(X3)R17、−OC(X3)OR17、−OC(X3)SR17、−SC(X3)OR17、−SC(X3)SR17、−OC(X3)NR15R16、−SC(X3)NR15R16、−P(X4)(X5R17)2、−X5P(X4)(X5R17)2、−P(X4)(R17)2、−P(X4)(R17)(X5R17)からなる群から選択される1つ以上の置換基によって任意に置換されてもよく、
R14は各々独立に水素原子、アルキル、−C(O)R20又は−C(O)OR20から選択され、
R15及びR16は各々独立に水素原子、任意に置換されてもよいアルキル、任意に置換されてもよいアルケニル、任意に置換されてもよいアルキニル、任意に置換されてもよいシクロアルキル、任意に置換されてもよいシクロアルケニル、任意に置換されてもよいヘテロシクリル、任意に置換されてもよいアリール、任意に置換されてもよいヘテロアリール、任意に置換されてもよいアラルキル又は任意に置換されてもよいヘテロアラルキル基であるか、
又は、R15及びR16は窒素原子を伴って結合した、任意に置換されてもよいヘテロシクリル又は任意に置換されてもよいヘテロアリール基であり、
R17及びR18は各々独立に水素原子、任意に置換されてもよいアルキル、任意に置換されてもよいアルケニル、任意に置換されてもよいアルキニル、任意に置換されてもよいシクロアルキル、任意に置換されてもよいシクロアルケニル、任意に置換されてもよいヘテロシクリル、任意に置換されてもよいアリール、任意に置換されてもよいヘテロアリール、任意に置換されてもよいアラルキル又は任意に置換されてもよいヘテロアラルキル基であり、
R19は各々独立に−H、ハロ、アルキル、−OR17、−NR15R16、−C(O)R17、−C(O)OR17又は−C(O)NR15R16であり、
R20は各々独立に水素原子又はアルキル基であり、
X3は=O、=S又は=N−R19であり、
X4は=O又は=Sであり、
X5は−O−又は−S−であり、
pは1又は2であり、
Z及びnは式(I)と同様に定義される。
式中、R、R1、R2、Z及びnは式(I)と同様に定義される。
式中、R21はアルキル基であり、任意に置換されてもよいアルキニル、任意に置換されてもよいシクロアルキル、任意に置換されてもよいシクロアルケニル、任意に置換されてもよいアリール、任意に置換されてもよいヘテロアリール、任意に置換されてもよいアラルキル、任意に置換されてもよいヘテロアラルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、ハロアルキル、−OR17、−SR17、−S(O)pR17、−S(O)pOR17、−OS(O)pR17、−OS(O)pOR17、−S(O)pNR15R16、−NR15R16、−C(X3)R17、−C(X3)OR17、−C(X3)SR17、−C(X3)NR15R16、−NR17C(X3)R18、−NR17C(X3)OR18、−NR17C(X3)SR18、−NR17C(X3)NR15R16、−OC(X3)R17、−OC(X3)OR17、−OC(X3)SR17、−SC(X3)OR17、−SC(X3)SR17、−OC(X3)NR15R16、−SC(X3)NR15R16、−P(X4)(X5R17)2、−X5P(X4)(X5R17)2、−P(X4)(R17)2、−P(X4)(R17)(X5R17)からなる群から選択される1つ以上の置換基によって任意に置換されてもよく、
R1、Z及びnは式(I)と同様に定義され、R15、R16、R17、R18、X3、X4、X5及びpは式(V)と同様に定義される。
式中、X8及びX9はNでX10及びX11はCH若しくはCZであるか、
又は、X10及びX11はNでX8及びX9はCH若しくはCZであり、
L、Z、R1及びR2は式(I)と同様に定義される。
特に記載のない限り、本明細書における用語は以下のとおり定義される。
本発明は、特に免疫抑制、又は炎症性疾患、免疫疾患及びアレルギー性疾患の治療若しくは予防に有用な化合物及び医薬組成物に関する。
ド、4−メチル−[1,2,3]チアジアゾール−5−カルボン酸[5−(2−クロロ−5−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル−フェニル)−ピラジン−2−イル]−アミド、3−フルオロ−N−[5−(2−メチル−5−オキサゾール−5−イル−フェニル)−ピラジン−2−イル]−イソニコチンアミド、3−メチル−N−[5−(2−メチル−5−オキサゾール−5−イル−フェニル)−ピラジン−2−イル]−イソニコチンアミド、3,5−ジフルオロ−N−[5−(2−メチル−5−オキサゾール−5−イル−フェニル)−ピラジン−2−イル]−イソニコチンアミド、4−メチル−[1,2,3]チアジアゾール−5−カルボン酸[5−(2−メチル−5−オキサゾール−5−イル−フェニル)−ピラジン−2−イル]−アミド、3−フルオロ−N−[5−(2−メチル−5−チアゾール−5−イル−フェニル)−ピラジン−2−イル]−イソニコチンアミド、3−メチル−N−[5−(2−メチル−5−チアゾール−5−イル−フェニル)−ピラジン−2−イル]−イソニコチンアミド、3,5−ジフルオロ−N−[5−(2−メチル−5−チアゾール−5−イル−フェニル)−ピラジン−2−イル]−イソニコチンアミド、4−メチル−[1,2,3]チアジアゾール−5−カルボン酸[5−(2−メチル−5−チアゾール−5−イル−フェニル)−ピラジン−2−イル]−アミド、N−[5−(2−クロロ−5−オキサゾール−5−イル−フェニル)−ピラジン−2−イル]−3−フルオロイソニコチンアミド、N−[5−(2−クロロ−5−オキサゾール−5−イル−フェニル)−ピラジン−2−イル]−3−メチル−イソニコチンアミド、N−[5−(2−クロロ−5−オキサゾール−5−イル−フェニル)−ピラジン−2−イル]−3,5−ジフルオロ−イソニコチンアミド、4−メチル−[1,2,3]チアジアゾール−5−カルボン酸[5−(2−クロロ−5−オキサゾール−5−イル−フェニル)−ピラジン−2−イル]−アミド、3−フルオロ−N−[5−(5−イソオキサゾール−5−イル−2−メチル−フェニル)−ピラジン−2−イル]−イソニコチンアミド、N−[5−(5−イソキサゾール−5−イル−2−メチル−フェニル)−ピラジン−2−イル]−3−メチル−イソニコチンアミド、3,5−ジフルオロ−N−[5−(5−イソオキサゾール−5−イル−2−メチル−フェニル)−ピラジン−2−イル]−イソニコチンアミド、4−メチル−[1,2,3]チアジアゾール−5−カルボン酸[5−(5−イソオキサゾール−5−イル−2−メチルフェニル)−ピラジン−2−イル]−アミド、3−フルオロ−N−[5−(5−イソチアゾール−5−イル−2−メチル−フェニル)−ピラジン−2−イル]−イソニコチンアミド、N−[5−(5−イソチアゾール−5−イル−2−メチル−フェニル)−ピラジン−2−イル]−3−メチル−イソニコチンアミド、3,5−ジフルオロ−N−[5−(5−イソチアゾール−5−イル−2−メチル−フェニル)−ピラジン−2−イル]−イソニコチンアミド、4−メチル−[1,2,3]チアジアゾール−5−カルボン酸[5−(5−イソチアゾール−5−イル−2−メチルフェニル)−ピラジン−2−イル]−アミド、N−[5−(2−クロロ−5−イソオキサゾール−5−イル−フェニル)−ピラジン−2−イル]−3−フルオロイソニコチンアミド、N−[5−(2−クロロ−5−イソキサゾール−5−イル−フェニル)−ピラジン−2−イル]−3−メチル−イソニコチンアミド、N−[5−(2−クロロ−5−イソオキサゾール−5−イル−フェニル)−ピラジン−2−イル]−3,5−ジフルオロ−イソニコチンアミド、4−メチル−[1,2,3]チアジアゾール−5−カルボン酸[5−(2−クロロ−5−イソキサゾール−5−イル−フェニル)−ピラジン−2−イル]−アミド、3−{5−[(3−フルオロ−ピリジン−4−カルボニル)−アミノ]−ピラジン−2−イル}−4−メチル−安息香酸メチルエステル、N−[5−(2,5−ジメトキシ−フェニル)−ピラジン−2−イル]−2,6−ジフルオロ−ベンズアミド、N−[5−(2−クロロ−5−トリフルオロメチル−フェニル)−ピラジン−2−イル]−2−メチル−ニコチンアミド、シクロヘキサンカルボン酸[5−(2−クロロ−5−トリフルオロメチル−フェニル)−ピラジン−2−イル]−アミド、N−[5−(2,5−ジメトキシ−フェニル)−ピラジン−2−イル]−3−フルオロ−イソニコチンアミド、4−メチル−[1,2,3]チアジアゾール−5−カルボン酸[5−(2−クロロ−5−トリフルオロメチルフェニル)−ピラジン−2−イル]−アミド、N−[5−(2−クロロ−5−トリフルオロメチルフェニル)−ピラジン−2−イル]−3,5−ジフルオロ−イソニコチンアミド、N−[5−(2,5−ジメトキシ−フェニル)−ピラジン−2−イル]−3−メチル−イソニコチンアミド、N−[5−(2,5−ジメトキシ−フェニル)−ピラジン−2−イル]−3,5−ジフルオロ−イソニコチンアミド、4−メチル−[1,2,3]チアジアゾール−5−カルボン酸[5−(2,5−ジメトキシフェニル)−ピラジン−2−イル]−アミド、シクロヘキサンカルボン酸[5−(2,5−ジメトキシ−フェニル)−ピラジン−2−イル]−アミド、シクロヘキサンカルボン酸[5−(2−メチル−5−オキサゾール−2−イル−フェニル)−ピラジン−2−イル]−アミド、並びに、その薬理学的に許容できる塩、溶媒和化合物、包接化合物若しくはプロドラッグに関する。
抗原に応答したTリンパ球の活性化は、カルシウムイオンの変動に依存する。Tリンパ球のカルシウムイオン変動は、T細胞抗原レセプタの刺激で誘発され、貯蔵−制御されたCa2+遊離活性化Ca2+(CRAC)チャネルを通したカルシウムイオン流入が行われる。加えて、マスト細胞の抗原によって誘発された顆粒消失は、流動のカルシウムイオンによって始められることも示した。CRACイオンチャネルの分子構造は確認されていないが、チャネルの詳細な電子生理的プロフィールは存在する。それにより、CRACイオンチャネルの抑制は、ICRAC流の抑制の測定により定量できる。T細胞のカルシウムイオン変動は、T細胞活性化に必要である幾つかの転写制御因子(例えばNFAT、Oct/Oap及びNFκB)の活性化に関連すると言われているいかなる理論であれ、本発明の化合物によりCRACイオンチャネルの活動が阻害され、それにより免疫細胞の活性化が阻害されると考えられる。
本発明においては、式(I)から(XIV)の化合物若しくは表1に示される化合物のいずれか1つ、又はそれらの薬理学的に許容できる塩、溶媒和化合物、包接化合物若しくはプロドラッグの有効量、又は、式(I)から(XIV)の化合物若しくは表1に示される化合物のいずれか1つ、又はそれらの薬理学的に許容できる塩、溶媒和化合物、包接化合物若しくはプロドラッグを含む医薬組成物を、免疫抑制を必要とする、又は炎症又は免疫不全の治療又は予防を必要とする患者に投与する。この種の患者は治療に敏感でもよく、又は、従来の治療に対して部分的に反応又は無反応であってもよい。
一般に、アミドリンカーを有する本発明のピラジン化合物は、2−ハロ−5−アミノ−ピラジン(XV)と酸塩化物(XVI)を、塩基の存在下で接触させることによって調製され、アミド結合(反応式Iを参照)を有する中間体(XVII)が形成される。
本発明の医薬組成物及び製剤は、適当量の1つ以上の有効成分を含み、所定の医薬組成物又は製剤を免疫抑制、又は炎症性疾患、免疫疾患及びアレルギー性疾患の治療若しくは予防のために投与可能な製剤に製剤化される。好適な医薬組成物及び製剤には、式(I)から(XIV)の化合物又は表1に示される化合物のいずれか1つ、又はそれらの薬理学的に許容できる塩、溶媒和化合物、包接化合物若しくはプロドラッグが、任意に1つ以上の付加的な活性薬剤との組合せにて含まれる。
本発明の医薬組成物は、限定されないが、錠剤(例えば、チュアブル錠)、カプレット、カプセル、及び液剤(矯味剤入りシロップ)など、適切な製剤にて提供できる。このような製剤には一定量の有効成分が含まれ、当業者に公知の調剤方法によって調製できる。一般論については、Remington’s Pharmaceutical Sciences(1990)18版、Mack Publishing、イーストン、ペンシルベニア州、を参照のこと。
本発明における有効成分は、徐放性手段又は当業者に公知の送達手段を用いて投与できる。例えば、限定されないが、米国特許第3845770号、3916899号、3536809号、3598123号、4008719号、5674533号、5059595号、5591767号、5120548号、5073543号、5639476号、5354556号及び5733566号(本明細書に援用される)に記載のものが挙げられる。これらの剤形では例えばヒドロプロピルメチルセルロース、他のポリマーマトリクス、ジェル、浸透性薄膜、浸透システム、多層コーティング、微粒子、リポソーム、微小球又はこれらの組み合わせを用いて1つ以上の活性成分を遅延放出又は制御放出することによって、様々な速度における所望の放出プロファイルが提供される。当業者に公知の適切な徐放性製剤は、本明細書に記載のものを含め、本発明の有効成分の使用の際に適切に選択できる。すなわち本発明には、経口投与に適する1つの単位用量形態(限定されないが、例えば錠剤、カプセル、ジェルキャップ及びカプレット)であって、徐放に適するものが含まれる。
非経口用の製剤は、皮下、静脈(ボーラス注射を含む)、筋肉内、動脈内など(これらに限定されない)を含む様々な経路で患者に投与できる。それらの投与法は通常異物に対する患者の自然防御機能を回避するものであるため、非経口投与用製剤は、滅菌されているか、又は患者への投与前に滅菌可能な状態であるのが好ましい。非経口投与用製剤の例には、限定されないが、注射液、医薬的に許容可能な注射用賦形剤中に溶解又は懸濁可能な乾燥品、注射用懸濁液、及びエマルジョンが含まれる。
本発明の経皮、局所、及び経粘膜投与用製剤には、これらに限定されないが、眼科用溶液、スプレー、エアゾール、ローション、軟膏、ゲル、溶液、乳剤、懸濁液又は当業者に公知の他の製剤が含まれる。Remington’s Pharmaceutical Sciences(1980&1990)16版・18版、Mack Publishing,Easton PA、及びIntroduction to Pharmaceutical Dosage Forms(1985)4版、Lea&Febiger、フィラデルフィアを参照のこと。口腔中の粘膜組織の治療に適する製剤は、うがい薬又は口腔用ゲルとして調製できる。更に経皮投与用の製剤には、「リザーバー型」又は「マトリックス型」のパッチのように、皮膚に適用でき、適切な量の有効成分を浸透させるのに必要な一定時間、皮膚に付着させることができるものが含まれる。
患者の免疫抑制方法、又は炎症性疾患、アレルギー性疾患及び免疫疾患の治療若しくは予防方法には、本発明の化合物を投与した患者に、更に1つ以上のその他の有効成分の有効量を投与することが含まれる。このような有効成分には、免疫抑制、又は炎症性疾患、アレルギー性疾患若しくは免疫疾患に一般的に使用されるものを含めてもよい。それらの他の有効成分は、本発明の化合物と併用して投与されたときに、他の有効性を発揮するものでもよい。例えば、他の治療薬には、これらに限定されないが、ステロイド、非ステロイド性抗炎症剤、抗ヒスタミン剤、鎮痛剤、免疫抑制剤及びそれらの適切な混合物が含まれる。このような併用療法において、本発明の化合物及び他の薬剤は共に、従来法により被験者(例えば、ヒト、男性又は女性)に投与できる。この薬剤は単一の製剤で又は別々の製剤で投与してもよい。他の治療薬及び製剤の有効量は、当業者に公知である。また、他の治療薬の至適有効量の範囲を決定することは、当業者が通常なしうる範囲内である。
<他の実施態様>
(実施例)
(実験の妥当性)
以下で使用する試薬及び溶媒には、市販のもの(例えばAldrich Chemical社(Milwaukee,Wisconsin,USA)が使用できる。1H−NMR及び13C−NMRスペクトルは、Varian 300MHz NMR spectrometerを用いて記録した。顕著なピークを、以下の順に表す:δ(ppm):化学シフト、多重性(s:一重項、d:二重項、t:三重項、q:四重項、m:多重線、brs:広い一重項,カップリング定数(ヘルツ(Hz))及び陽子数。
一般に、本発明の化合物は米国特許出願第10/897681及び米国特許仮出願第60/611913号に記載の方法に類似した方法を使用して合成でき、これらの特許出願の全ての開示内容は本明細書に援用される。
1H−NMR(CDCl3)δ9.81(s,1H),9.3(br,1H),8.5(d,1H,J=2),7.91(s,1H),7.6(d,2H,J=2),7.4(m,1H),7.0(t,2H,J=8)ppm;C18H9ClF5N3Oの計算値:413.0;実測値:413.9(M+H+)。
3−フルオロ−イソニコチノイル塩化物を2,6−ジフルオロ−ベンゾイル塩化物の代わりに用いたことを除いて、化合物2を化合物1と同様の方法で調製した。
1H−NMR(CDCl3)δ9.81(s,1H),9.1(br,1H),8.6−8.8(m、3H),8.1(t,1H,J=6),7.98(s,1H),7.66(s,2H),7.26(s,1H),ppm;C17H9ClF4N4Oの計算値:396.0;実測値:397.0(M+H+)。
3−メチル−イソニコチノイル塩化物を2,6−ジフルオロ−ベンゾイル塩化物の代わりに用いたことを除いて、化合物3を化合物1と同様の方法で調製した。
1H−NMR(CDCl3)δ9.8(d,1H,J=3),8.7(d,1H,J=3),8.6(m,2H),8.43(s,1H),7.96(s,1H),7.6(d,2H,J=5),7.4(d、1H,J=5),7.2(d,1H,J=5),2.55(s,3H),ppm;C18H12ClF3N4Oの計算値:392.1;実測値:393.0(M+H+)。
化合物4は化合物1をメタノール中に懸架し、懸濁液中の全ての固体が溶解するまでHClガスでバブリングして調製した。溶媒を次いで除去し、化合物4(化合物1のHCl塩)を得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ11.91(s,1H),9.6(br,1H),8.9(d,1H,J=2),8.05(s,1H),7.91(s,2H),7.6(m,1H),7.3(t,2H,J=8),3.8(br,1H),ppm;C18H10Cl2F5N3Oの計算値:449.0;実測値:413.9(M−Cl−)。
3−ブロモ−6−アミノ−ピリダジンを2−ブロモ−5−アミノ−ピラジンの代わりに用いたことを除いて、化合物60を化合物1と同様の方法で調製した。
1H−NMR(CDCl3)δ9.5(br,1H),8.7(d,1H,J=9),8.0(t,1H,J=9),8.0(br,1H),7.7(d,2H,J=2),7.4(m,1H),7.0(t,2H,J=8)ppm;C18H9ClF5N3Oの計算値:413.0;実測値:414.0(M+H+)。
1H−NMR、(CDCl3)δ9.77(s,1H),8.4(m,2H),8.11(s,1H),8.0(d,1H,J=8),7.5(m,1H),7.4(d,1H,J=8),7.1(t,2H,J=8),3.93(s,3H),2.48(s,3H),ppm;C20H15F2N3O3の計算値:383.1;実測値:384.0(M+H+)。
1H−NMR(CDCl3)δ9.8(br,1H),8.6(m,2H),8.48(s,2H),8.10(s,1H),8.0(d,1H,J=8),7.4(d,1H,J=8),3.92(s,3H),2.47(s,3H),ppm;C19H14F2N4O3の計算値:384.1;実測値:385.0(M+H+)。
1H−NMR(CDCl3)δ9.79(s,1H),8.87(s,1H),8.4(d,1H,J=2)8.1(d,1H,J=2),8.0(d,1H,J=8),7.72(s,1H),7.5(m,2H),7.3(d,1H,J=8),7.1(t,2H,J=8),2.47(s,3H),ppm;C21H14F2N4O2の計算値:392.1;実測値:393.1(M+H+)。
1H−NMR(CDCl3)δ9.78(s,1H),8.86(s,1H),8.6(m,2H),8.42(s,1H),8.14(s,1H),8.0(d,1H,J=8),7.70(s,1H),7.4(m,2H),7.20(s,1H),2.52(s,3H),2.43(s,3H),ppm;C20H14FN5O2の計算値:375.1;実測値:376.1(M+H+)。
1H−NMR(CDCl3)δ9.78(s,1H),8.86(s,1H),8.6(m,2H),8.42(s,1H),8.14(s,1H),8.0(d,1H,J=8),7.70(s,1H),7.4(m,2H),7.20(s,1H),2.52(s,3H),2.43(s,3H),ppm;C21H17N5O2の計算値:371.1;実測値:372.1(M+H+)。
1H−NMR(CDCl3)δ9.73(s,1H),9.11(br,1H),8.5(m、3H),8.17(s,1H),8.0(d,1H,J=8),7.70(s,1H),7.4(d,1H,J=8),7.18(s,1H),2.48(s,3H),ppm;C20H13F2N5O2の計算値:393.1;実測値:394.1(M+H+)。
1H−NMR(CDCl3)δ9.69(s,1H),8.52(s,1H),8.4(br,1H),8.14(s,1H),8.0(d,1H,J=8),7.73(s,1H),7.4(d,1H,J=8),7.2(m,1H),3.06(s,3H),2.48(s,3H),ppm;C18H14N6O2Sの計算値:378.1;実測値:379.1(M+H+)。
1H−NMR(CDCl3)δ9.77(s,1H),9.0(br,1H),8.7(m,2H),8.50(s,1H),8.1(m、3H),7.4(d,1H,J=8)3.93(s,3H),2.49(s,3H),ppm;C19H15FN4O3の計算値:366.1;実測値:367.1(M+H+)。
1H−NMR(CDCl3)δ9.78(s,1H),9.2(br,1H),8.67(s,1H),7.4(m,2H),7.0(m、4H),3.83(s,6H),ppm;C19H15F2N3O3の計算値:371.1;実測値:372.1(M+H+)。
1H−NMR(CDCl3)δ9.81(s,1H),8.7(m,2H),8.3(br,1H),7.96(s,1H),7.9(d,1H,J=8)7.65(s,2H),7.3(m,1H),2.81(s,3H),ppm;C18H12ClF3N4Oの計算値:392.1;実測値:393.0(M+H+)。
1H−NMR(CDCl3)δ9.68(s,1H),8.67(s,1H),7.9(m,2H),7.63(s,2H),2.4(m,1H),2.0(m,2H),1.2−1.9(m,8H),ppm;C18H17ClF3N3Oの計算値:383.1;実測値:384.1(M+H+)。
1H−NMR(CDCl3)δ9.73(s,1H),9.0(br,1H),8.99(s,1H),8.7(m,2H),8.0(m,1H),7.51(s,1H),7.0(m,2H),3.86(s,6H),ppm;C18H15FN4O3の計算値:354.1;実測値:355.1(M+H+)。
1H−NMR(CDCl3)δ9.73(s,1H),8.75(s,1H),8.6(br,1H),7.96(s,1H),7.66(s,2H),3.05(s,3H),ppm;C15H9ClF3N5OSの計算値:399.0;実測値:400.0(M+H+)。
1H−NMR(CDCl3)δ9.78(s,1H),8.76(s,1H),8.58(s,2H),8.5(br,1H),7.96(s,1H),7.66(s,2H),ppm;C17H8ClF5N4Oの計算値:414.0;実測値:415.0(M+H+)。
1H−NMR(CDCl3)δ9.71(s,1H),8.92(s,1H),8.6(m,2H),8.2(br,1H),7.5(m,2H),7.0(m,2H),3.87(s,6H),2.55(s,3H),ppm;C19H18N4O3の計算値:350.1;実測値:351.1(M+H+)。
1H−NMR(CDCl3)δ9.70(s,1H),9.0(br,1H),8.89(s,1H),8.51(s,2H),7.49(s,1H),6.96(s,2H),3.85(s,6H),ppm;C18H14F2N4O3の計算値:372.1;実測値:373.1(M+H+)。
1H−NMR(CDCl3)δ9.65(s,1H),8.96(s,1H),8.8(br,1H),7.5(d,1H,J=2)7.4(d,1H,J=2)7.26(s,1H),6.8(m,2H),6.37(s,1H),3.85(s,6H),3.03(s,3H),ppm;C16H15N5O3Sの計算値:357.1;実測値:358.1(M+H+)。
1H−NMR(CDCl3)δ8.92(s,1H),8.86(s,1H),8.0(br,1H),7.46(s,1H),6.95(s,2H),3.84(s,6H),2.4(m,1H),1.4−2.1(m,10H),ppm;C19H23N3O3の計算値:341.2;実測値:342.1(M+H+)。
1H−NMR(CDCl3)δ9.64(d,1H,J=2)8.42(d,1H,J=2)8.1(d,1H,J=2)8.0(dd,1H,J1=8,J2=2),7.9(br,1H),7.71(s,1H),7.4(d,1H,J=8),7.2(m,2H),2.43(s,3H),2.4(m,1H),1.4−2.1(m,10H),ppm;C21H22N4O2の計算値:362.2;実測値:363.2(M+H+)。
1H−NMR(CDCl3)δ8.9(br,1H),8.70(s,2H),7.7(m,2H),7.57(s,1H),7.4(m,1H),7.0(t,2H,J=8)ppm;C18H9ClF5N3Oの計算値:413.0;実測値:414.0(M+H+)。
Jurkat細胞を96穴プレート(1% FBS培地中、1ウェル当たり50万の細胞)に撒布し、本発明の試験化合物を異なる濃度で添加した。10分後に細胞をPHA(最終濃度2.5μg/mL)によって活性化し、CO2条件下で37℃にて20時間インキュベートした。最終体積を200μLとした。インキュベート後、細胞を遠心分離し、回収し、その上清を、IL−2産生の解析前に−70℃で保存した。市販のELISAキット(IL−2 Eli−pair、Diaclone Research社、ベサンコン、フランス)用い、添加量による効果曲線を作成し、それを用いてIL−2の産生を検出した。非刺激のコントロールに対する、刺激後の最大IL−2産生の50%が阻害される濃度をIC50値とし、算出した。
一般に、全細胞パッチクランプ方法を用い、ICRACを伝達するチャネルに対する本発明の化合物の効果を検討した。上記試験においては、パッチした細胞ごとにベースライン測定を行った。次いで試験化合物を外液中の細胞に注ぎ(又は吹き付け)、ICRACに対する化合物の効果を測定した。ICRAC(例えば阻害)を調整する化合物は、本発明に係る、CRACイオンチャネル活性の調整に有用な化合物である。
<細胞>
ラットの好塩基球性白血病細胞(RBL−2H3)を、95%空気/5%CO2の雰囲気下、10%ウシ胎仔血清を添加したDMEM培地で増殖させた。細胞を、使用の1〜3日前にガラス製のシャーレに播種した。
各細胞の膜電流を、EPC10(HEKA Electronik、ランブレヒト、ドイツ)を使用し、パッチクランプ法のホールセルの構成にて記録した。ホウケイ酸ガラス製の毛細管(Sutter Instruments社、Novato、Ca)で電極(2〜5MΩ耐久)を構成した。室温にて記録を行った。
細胞内ピペット溶液の組成を、Cs−グルタミン酸塩 120mM、塩化セシウム 20m、MCsBAPTA 10mM、CsHEPES 10mM、NaCl 8mM、MgCl2 1mM、IP3 0.02mMとし、CsOHによりpHを7.4に調整した。実験前に溶液を氷上で保管し、遮光した。
細胞外溶液の組成を、NaCl 138mM、NaHEPES 10mM、CsCl 10mM、CaCl2 10mM、グルコース 5.5mM、KCl 5.4mM、KH2PO4 0.4mM、Na2HPO4・H2O 0.3mMとし、NaOHによりpHを7.4に調整した。
DMSOを用い、各化合物を10mMのストックから希釈系列を作成した。最終的なDMSO濃度を0.1%に維持した。
ICRAC電流を、50ミリ秒のプロトコルを使用して2秒毎にモニターし、電圧勾配を−100mVから+100mVとした。膜電位を、試験ランプ間にて0mVに保持した。通常の実験では、ピークの内の電流は、50〜100秒以内に生じる。一旦ICRAC電流が安定した後、細胞に化合物を含む細胞外溶液を注いだ。試験終了後、残りのICRAC電流に更にコントロール化合物(SKF96365、10μM)を添加し、電流がなおも阻害されうることを確認した。
MATLABを使用したオフライン分析における電圧ランプの−80mVにおける内部電流の振幅を計測することにより、ICRAC電流レベルを測定した。各濃度におけるICRAC電流抑制は、同じ細胞における実験当初のピーク振幅より算出した。各化合物のIC50値及びヒル係数を、全ての個々のデータポイントを単一のヒル方程式に代入することによって推定した。
外液には、10mMのCaNaR、11.5mMのグルコース及び後述の濃度の試験化合物が含まれる。
標準の細胞内ピペット溶液の組成を、グルタミン酸Cs 145mM、NaCl 8mM、MgCl2 1mM、ATP 0.5mM、GTP 0.3mMとし、CsOHによりpHを7.2に調整した。溶液に、[Ca2+]iの最終濃度が100〜150nMになるように緩衝させた10mM Cs−BAPTA及び4.3〜5.3mM CaCl2の混合溶液を添加した。
パッチクランプ試験を、21〜25℃で密封したホールセル計測用の構成にて行った。高感度での電流の記録は、コンピュータを用いたpatch−clamp amplifierシステム(EPC−9HEKA社Lambrechtドイツ)を用いて行った。Sylgard(登録商標)−コーティングしたパッチピペットは、標準の細胞内液の充填後、2〜4MΩの抵抗を有した。全細胞計測を構成した直後に、50msでの−100mVから+100mVの電圧範囲の電圧ランプを、300〜400秒間にわたり、0.5Hzの周期で、0mVの保持電位から与えた。全ての電圧を、外部及び内部の溶液間の10mVの液間電位差で較正した。電流を2.3kHzでフィルタリングし、100μs間隔でデジタル化した。容量性電流及び連続抵抗を測定し、EPC−9の自動キャパシタンス補償を使用して各電圧ランプの前に較正した。
ICRACの活性化の前の最初のランプ(通常1〜3)を2kHzでフィルタリングしてデジタル化し、プールし、続く全ての電流記録のリークの減算に使用した。低解像度における内部電流の一時的な発生を、−80mV又は任意の電圧で電流の振幅を測定することにより、リーク修正した個々のランプ電流記録から導出した。
<初期T細胞の調製>
全血2mLに100μLのRosetteSep(登録商標)ヒトT細胞濃縮混合物を添加して、ヒト全血試料から初期T細胞を調製した。混合液を室温で20分間インキュベートし、更に2% FBSを含む等量のPBSで希釈した。混合液をRosetteSep(登録商標)DM−L濃縮培地の上に積層し、更に室温にて1200×gで20分間遠心分離した。濃縮されたT細胞が血漿/濃縮培地の界面に回収され、更に2% FBSを含むPBSで2回洗浄し、RBL細胞において記載された手順の後、パッチクランプ試験に使用した。
手順:
解析を実施する前日に、RBL細胞(96ウエルプレート中でコンフルエンスとなるまで増殖)を少なくとも37℃で2時間インキュベートした。各ウェルの培地を抗DNP IgE抗体を2μLg/mL含む100μLの新鮮な培地に交換した。
T細胞の単離:
ヘパリンで凝血防止した全血(ブタ2、ヒト1)の20mLアリコートをフィコールHypaqueによる密度勾配遠心に供した。末梢血単核細胞(PBMCs)がリンパ球及び単球を含むことを表しているバッフィーコート層を一度洗浄し、12mLの不完全RPMI1640培地で再懸濁し、次いで37℃で1時間ゼラチンコートのT75培養フラスコに静置した。単球の減少した末梢血リンパ球(PBLs)を意味する非付着細を完全RPMI培地で再懸濁し、加温した培地で平衡化し、ゆるく圧縮させた活性ナイロンウールカラムに静置した。37℃で1時間静置した後、更に培地により非付着性のT細胞集団をカラム中で洗浄し、溶出した。T細胞調製物を遠心分離し、5mlの不完全RPMI培地中で再懸濁し、血球計数盤を用いて計数した。
各T細胞調製物のアリコートをCalcien AM(TefLabs)で標識し、1.83mMのCaCl2及び0.8mMのMgCl2(pH7.4(HHBSS))を含むHEPES緩衝ハンクス液で、2.4×106/mlの濃度となるように懸濁させた。0、20nM、200nM若しくは2000nMの化合物1を含む、又はEDTAを20nM含むHHBSSを等容添加し、次いで細胞を37℃で30分間インキュベートした。細胞懸濁液(60,000細胞)の50μlアリコート、をHHBSS中に10ng/mlのMIP−1αを含むウェル上に置いたNeuroprobe ChemoTx 96ウェルケモタキシス測定装置の膜上(細孔寸法5μm)に静置した。T細胞を37℃で2時間移動させ、次いで膜の舌尖表面に残留する細胞をきれいに除去した。ケモタキシス測定装置を次いでCytoFlour 4000(PerSeptive BioSystems)に置き、各ウエルの蛍光を測定した(各々450及び530nmの励起及び放出波長)。各ウエルの移動細胞数を膜の設置前にケモタキシス測定装置の下部ウェルに置いた標識細胞の連続二倍の希釈系列における蛍光を測定して作成した標準曲線から算出した。
本発明の化合物は、ブタT細胞及びヒトT細胞の化学走性反応を抑制すると考えられる。
Claims (163)
- 式(I)で表される化合物、
(式中、Lは−NRCH2−、−CH2NR−、−C(O)−、−NR−C(O)−、−C(O)−NR−、−C(S)−、−NR−C(S)−、−C(S)−NR−からなる群から選択されるリンカーであり、Zは低級アルキル、低級ハロアルキル、ハロ、低級アルコキシ、低級アルキルスルファニル、シアノ、ニトロ又は低級ハロアルコキシからなる群から、各々独立に選択され、Rは水素原子、アルキル、−C(O)R5又は−C(O)OR5から各々独立に選択され、R1は任意に置換されてもよいアリール又は任意に置換されてもよいヘテロアリール基であり、R2は非置換のアルキル基であるか、又は任意に置換されてもよいアルケニル、任意に置換されてもよいシクロアルキル、任意に置換されてもよいシクロアルケニル、任意に置換されてもよいアリール又は任意に置換されてもよいヘテロアリール基であり、R5は各々独立にH、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル又はヘテロアラルキル基であり、nは0、1又は2である。) - 免疫細胞の活性化が、患者に前記化合物を投与することによって該患者において阻害される、請求項1記載の阻害方法。
- R1が任意に置換されてもよいフェニル、任意に置換されてもよいナフチル、任意に置換されてもよいアントラセニル、任意に置換されてもよいピリジル、任意に置換されてもよいフリル、任意に置換されてもよいチエニル、任意に置換されてもよいピロリル、任意に置換されてもよいオキサゾリル、任意に置換されてもよいイミダゾリル、任意に置換されてもよいインドリジニル、任意に置換されてもよいチアゾリル、任意に置換されてもよいイソキサゾリル、任意に置換されてもよいピラゾリル、任意に置換されてもよいイソチアゾリル、任意に置換されてもよいピリダジニル、任意に置換されてもよいピリミジニル、任意に置換されてもよいピラジニル、任意に置換されてもよいトリアジニル、任意に置換されてもよいトリアゾリル、任意に置換されてもよいチアジアゾリル、任意に置換されてもよいピラジニル、任意に置換されてもよいキノリニル、任意に置換されてもよいイソキノリニル、任意に置換されてもよいインダゾリル、任意に置換されてもよいベンゾオキサゾリル、任意に置換されてもよいベンゾフリル、任意に置換されてもよいベンゾチアゾリル、任意に置換されてもよいインドリジニル、任意に置換されてもよいイミダゾピリジニル、任意に置換されてもよいイソチアゾリル、任意に置換されてもよいテトラゾリル、任意に置換されてもよいベンゾオキサゾリル、任意に置換されてもよいベンゾチアゾリル、任意に置換されてもよいベンゾチアジアゾリル、任意に置換されてもよいベンゾオキジアゾリル、任意に置換されてもよいインドリル、任意に置換されてもよいテトラヒドロインドリル、任意に置換されてもよいアザインドリル、任意に置換されてもよいイミダゾピリジル、任意に置換されてもよいキナゾリニル、任意に置換されてもよいプリニル、任意に置換されてもよいピロロ[2,3]ピリミジル、任意に置換されてもよいピリドピリミジル、任意に置換されてもよいピラゾロ[3,4]ピリミジル又は任意に置換されてもよいベンゾ(b)チエニル基からなる群から選択される、請求項3記載の方法。
- R1が任意に置換されてもよいフェニル、任意に置換されてもよいテトラゾリル又は任意に置換されてもよいピリジニル基である、請求項4記載の方法。
- R2が任意に置換されてもよいアリール又は任意に置換されてもよいヘテロアリール基である、請求項3記載の方法。
- R2が任意に置換されてもよいフェニル又は任意に置換されてもよいピリジニル基である、請求項6記載の方法。
- 前記化合物が式(III)で表される化合物
(式中、X1はCH、CR4又はNであり、X2はCH、CR3又はNであり、R3及びR4は各々独立にハロ、シアノ、ニトロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、アルキルスルファニル、ヒドロキシル、ヘテロアリール基、−NH2、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ又は−C(O)R6であり、R6は各々独立にH、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル又はヘテロアラルキル、−OR7、−SR7、又は、−NR7R7であり、R7は各々独立にH、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル又はヘテロアラルキル基であり、q及びtは各々独立に0又は1から5までのいずれかの整数である。) - R8及びR9がフルオロ基である、請求項9記載の方法。
- 前記患者がヒトである、請求項2記載の阻害方法。
- 式(I)で表される化合物
(式中、Lは−NRCH2−、−CH2NR−、−C(O)−、−NR−C(O)−、−C(O)−NR−、−C(S)−、−NR−C(S)−、−C(S)−NR−からなる群から選択されるリンカーであり、Zは低級アルキル、低級ハロアルキル、ハロ、低級アルコキシ、低級アルキルスルファニル、シアノ、ニトロ又は低級ハロアルコキシからなる群から、各々独立に選択され、Rは水素原子、アルキル、−C(O)R5又は−C(O)OR5から各々独立に選択され、R1は任意に置換されてもよいアリール又は任意に置換されてもよいヘテロアリール基であり、R2は非置換のアルキル基であるか、又は任意に置換されてもよいアルケニル、任意に置換されてもよいシクロアルキル、任意に置換されてもよいシクロアルケニル、任意に置換されてもよいアリール又は任意に置換されてもよいヘテロアリール基であり、R5は各々独立にH、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル又はヘテロアラルキル基であり、nは0、1又は2である。) - 前記サイトカイン産生が、患者に前記化合物を投与することによって該患者において阻害される、請求項12記載の阻害方法。
- R1が任意に置換されてもよいフェニル、任意に置換されてもよいナフチル、任意に置換されてもよいアントラセニル、任意に置換されてもよいピリジル、任意に置換されてもよいフリル、任意に置換されてもよいチエニル、任意に置換されてもよいピロリル、任意に置換されてもよいオキサゾリル、任意に置換されてもよいイミダゾリル、任意に置換されてもよいインドリジニル、任意に置換されてもよいチアゾリル、任意に置換されてもよいイソキサゾリル、任意に置換されてもよいピラゾリル、任意に置換されてもよいイソチアゾリル、任意に置換されてもよいピリダジニル、任意に置換されてもよいピリミジニル、任意に置換されてもよいピラジニル、任意に置換されてもよいトリアジニル、任意に置換されてもよいトリアゾリル、任意に置換されてもよいチアジアゾリル、任意に置換されてもよいピラジニル、任意に置換されてもよいキノリニル、任意に置換されてもよいイソキノリニル、任意に置換されてもよいインダゾリル、任意に置換されてもよいベンゾオキサゾリル、任意に置換されてもよいベンゾフリル、任意に置換されてもよいベンゾチアゾリル、任意に置換されてもよいインドリジニル、任意に置換されてもよいイミダゾピリジニル、任意に置換されてもよいイソチアゾリル、任意に置換されてもよいテトラゾリル、任意に置換されてもよいベンゾオキサゾリル、任意に置換されてもよいベンゾチアゾリル、任意に置換されてもよいベンゾチアジアゾリル、任意に置換されてもよいベンゾオキジアゾリル、任意に置換されてもよいインドリル、任意に置換されてもよいテトラヒドロインドリル、任意に置換されてもよいアザインドリル、任意に置換されてもよいイミダゾピリジル、任意に置換されてもよいキナゾリニル、任意に置換されてもよいプリニル、任意に置換されてもよいピロロ[2,3]ピリミジル、任意に置換されてもよいピリドピリミジル、任意に置換されてもよいピラゾロ[3,4]ピリミジル又は任意に置換されてもよいベンゾ(b)チエニル基からなる群から選択される、請求項14記載の方法
- R1が任意に置換されてもよいフェニル、任意に置換されてもよいテトラゾリル又は任意に置換されてもよいピリジニル基である、請求項15記載の方法。
- R2が任意に置換されてもよいアリール又は任意に置換されてもよいヘテロアリール基である、請求項14記載の方法。
- R2が任意に置換されてもよいフェニル又は任意に置換されてもよいピリジニル基である、請求項17記載の方法。
- 前記化合物が式(III)で表される化合物、
(式中、X1はCH、CR4又はNであり、X2はCH、CR3又はNであり、R3及びR4は各々独立にハロ、シアノ、ニトロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、アルキルスルファニル、ヒドロキシル、ヘテロアリール、−NH2、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ又は−C(O)R6であり、R6は各々独立にH、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル又はヘテロアラルキル、−OR7、−SR7、又は−NR7R7であり、R7は各々独立にH、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル又はヘテロアラルキル基であり、q及びtは各々独立に0又は1から5までの整数である。) - R8及びR9がフルオロ基である、請求項20記載の方法。
- 前記患者がヒトである、請求項13記載の方法。
- 前記サイトカインが、IL−2、IL−4、IL−5、IL−13、GM−CSF、IFN−γ、TNF−α及びそれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項13記載の方法。
- 前記サイトカインがIL−2である、請求項23記載の方法。
- 式(I)によって表される化合物、
(式中、Lは−NRCH2−、−CH2NR−、−C(O)−、−NR−C(O)−、−C(O)−NR−、−C(S)−、−NR−C(S)−、−C(S)−NR−からなる群から選択されるリンカーであり、Zは低級アルキル、低級ハロアルキル、ハロ、低級アルコキシ、低級アルキルスルファニル、シアノ、ニトロ又は低級ハロアルコキシからなる群から、各々独立に選択され、Rは水素原子、アルキル、−C(O)R5又は−C(O)OR5から各々独立に選択され、R1は任意に置換されてもよいアリール又は任意に置換されてもよいヘテロアリール基であり、R2は非置換のアルキル基であるか、又は任意に置換されてもよいアルケニル、任意に置換されてもよいシクロアルキル、任意に置換されてもよいシクロアルケニル、任意に置換されてもよいアリール又は任意に置換されてもよいヘテロアリール基であり、R5は各々独立にH、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル又はヘテロアラルキル基であり、nは0、1又は2である。) - 前記イオンチャネルが、患者に存在するものであり、患者に前記化合物を投与することによって調節される、請求項25記載の方法。
- R1が任意に置換されてもよいフェニル、任意に置換されてもよいナフチル、任意に置換されてもよいアントラセニル、任意に置換されてもよいピリジル、任意に置換されてもよいフリル、任意に置換されてもよいチエニル、任意に置換されてもよいピロリル、任意に置換されてもよいオキサゾリル、任意に置換されてもよいイミダゾリル、任意に置換されてもよいインドリジニル、任意に置換されてもよいチアゾリル、任意に置換されてもよいイソキサゾリル、任意に置換されてもよいピラゾリル、任意に置換されてもよいイソチアゾリル、任意に置換されてもよいピリダジニル、任意に置換されてもよいピリミジニル、任意に置換されてもよいピラジニル、任意に置換されてもよいトリアジニル、任意に置換されてもよいトリアゾリル、任意に置換されてもよいチアジアゾリル、任意に置換されてもよいピラジニル、任意に置換されてもよいキノリニル、任意に置換されてもよいイソキノリニル、任意に置換されてもよいインダゾリル、任意に置換されてもよいベンゾオキサゾリル、任意に置換されてもよいベンゾフリル、任意に置換されてもよいベンゾチアゾリル、任意に置換されてもよいインドリジニル、任意に置換されてもよいイミダゾピリジニル、任意に置換されてもよいイソチアゾリル、任意に置換されてもよいテトラゾリル、任意に置換されてもよいベンゾオキサゾリル、任意に置換されてもよいベンゾチアゾリル、任意に置換されてもよいベンゾチアジアゾリル、任意に置換されてもよいベンゾオキジアゾリル、任意に置換されてもよいインドリル、任意に置換されてもよいテトラヒドロインドリル、任意に置換されてもよいアザインドリル、任意に置換されてもよいイミダゾピリジル、任意に置換されてもよいキナゾリニル、任意に置換されてもよいプリニル、任意に置換されてもよいピロロ[2,3]ピリミジル、任意に置換されてもよいピリドピリミジル、任意に置換されてもよいピラゾロ[3,4]ピリミジル又は任意に置換されてもよいベンゾ(b)チエニル基からなる群から選択される、請求項27記載の方法。
- R1が任意に置換されてもよいフェニル、任意に置換されてもよいテトラゾリル又は任意に置換されてもよいピリジニル基である、請求項28記載の方法。
- R2が任意に置換されてもよいアリール又は任意に置換されてもよいヘテロアリール基である、請求項27記載の方法。
- R2が任意に置換されてもよいフェニル又は任意に置換されてもよいピリジニル基である、請求項30記載の方法。
- 前記化合物が式(III)で表される化合物、
(式中、X1はCH、CR4又はNであり、X2はCH、CR3又はNであり、R3及びR4は各々独立にハロ、シアノ、ニトロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、アルキルスルファニル、ヒドロキシル、ヘテロアリール、−NH2、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ又は−C(O)R6であり、R6は各々独立にH、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル又はヘテロアラルキル、−OR7、−SR7、又は−NR7R7であり、R7は各々独立にH、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル又はヘテロアラルキル基であり、q及びtは各々独立に0又は1から5までの整数である。) - R8及びR9がフルオロ基である、請求項33記載の方法。
- 前記患者がヒトである、請求項26記載の方法。
- 前記イオンチャネルがCa2+放出活性化型Ca2+チャネル(CRAC)である、請求項26記載の方法。
- 抗原に応答したT細胞及び/又はB細胞増殖の阻害方法であって、細胞に式(I)の化合物
(式中、Lは−NRCH2−、−CH2NR−、−C(O)−、−NR−C(O)−、−C(O)−NR−、−C(S)−、−NR−C(S)−、−C(S)−NR−からなる群から選択されるリンカーであり、Zは低級アルキル、低級ハロアルキル、ハロ、低級アルコキシ、低級アルキルスルファニル、シアノ、ニトロ又は低級ハロアルコキシからなる群から、各々独立に選択され、Rは水素原子、アルキル、−C(O)R5又は−C(O)OR5から各々独立に選択され、R1は任意に置換されてもよいアリール又は任意に置換されてもよいヘテロアリール基であり、R2は非置換のアルキル基であるか、又は任意に置換されてもよいアルケニル、任意に置換されてもよいシクロアルキル、任意に置換されてもよいシクロアルケニル、任意に置換されてもよいアリール又は任意に置換されてもよいヘテロアリール基であり、R5は各々独立にH、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル又はヘテロアラルキル基であり、nは1又は2である。) - T細胞及び/又はB細胞の増殖が、患者に前記化合物を投与することによって該患者において阻害される、請求項37記載の方法。
- R1が任意に置換されてもよいフェニル、任意に置換されてもよいナフチル、任意に置換されてもよいアントラセニル、任意に置換されてもよいピリジル、任意に置換されてもよいフリル、任意に置換されてもよいチエニル、任意に置換されてもよいピロリル、任意に置換されてもよいオキサゾリル、任意に置換されてもよいイミダゾリル、任意に置換されてもよいインドリジニル、任意に置換されてもよいチアゾリル、任意に置換されてもよいイソキサゾリル、任意に置換されてもよいピラゾリル、任意に置換されてもよいイソチアゾリル、任意に置換されてもよいピリダジニル、任意に置換されてもよいピリミジニル、任意に置換されてもよいピラジニル、任意に置換されてもよいトリアジニル、任意に置換されてもよいトリアゾリル、任意に置換されてもよいチアジアゾリル、任意に置換されてもよいピラジニル、任意に置換されてもよいキノリニル、任意に置換されてもよいイソキノリニル、任意に置換されてもよいインダゾリル、任意に置換されてもよいベンゾオキサゾリル、任意に置換されてもよいベンゾフリル、任意に置換されてもよいベンゾチアゾリル、任意に置換されてもよいインドリジニル、任意に置換されてもよいイミダゾピリジニル、任意に置換されてもよいイソチアゾリル、任意に置換されてもよいテトラゾリル、任意に置換されてもよいベンゾオキサゾリル、任意に置換されてもよいベンゾチアゾリル、任意に置換されてもよいベンゾチアジアゾリル、任意に置換されてもよいベンゾオキジアゾリル、任意に置換されてもよいインドリル、任意に置換されてもよいテトラヒドロインドリル、任意に置換されてもよいアザインドリル、任意に置換されてもよいイミダゾピリジル、任意に置換されてもよいキナゾリニル、任意に置換されてもよいプリニル、任意に置換されてもよいピロロ[2,3]ピリミジル、任意に置換されてもよいピリドピリミジル、任意に置換されてもよいピラゾロ[3,4]ピリミジル又は任意に置換されてもよいベンゾ(b)チエニル基からなる群から選択される、請求項39記載の方法。
- R1が任意に置換されてもよいフェニル、任意に置換されてもよいテトラゾリル又は任意に置換されてもよいピリジニル基である、請求項40記載の方法。
- R2が任意に置換されてもよいアリール又は任意に置換されてもよいヘテロアリール基である、請求項39記載の方法。
- R2が任意に置換されてもよいフェニル又は任意に置換されてもよいピリジニル基である、請求項42記載の方法。
- 前記化合物が式(III)で表される化合物
(式中、X1はCH、CR4又はNであり、X2はCH、CR3又はNであり、R3及びR4は各々独立にハロ、シアノ、ニトロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、アルキルスルファニル、ヒドロキシル、ヘテロアリール、−NH2、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ又は−C(O)R6であり、R6は各々独立にH、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル又はヘテロアラルキル、−OR7、−SR7、又は−NR7R7であり、R7は各々独立にH、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル又はヘテロアラルキル基であり、q及びtは各々独立に0又は1から5までの整数である。) - R8及びR9がフルオロ基である、請求項45記載の方法。
- 前記患者がヒトである、請求項38記載の方法。
- 式(I)で表される化合物
(式中、Lは−NRCH2−、−CH2NR−、−C(O)−、−NR−C(O)−、−C(O)−NR−、−C(S)−、−NR−C(S)−、−C(S)−NR−からなる群から選択されるリンカーであり、Zは低級アルキル、低級ハロアルキル、ハロ、低級アルコキシ、低級アルキルスルファニル、シアノ、ニトロ又は低級ハロアルコキシからなる群から、各々独立に選択され、Rは水素原子、アルキル、−C(O)R5又は−C(O)OR5から各々独立に選択され、R1は任意に置換されてもよいアリール又は任意に置換されてもよいヘテロアリール基であり、R2は非置換のアルキル基であるか、又は任意に置換されてもよいアルケニル、任意に置換されてもよいシクロアルキル、任意に置換されてもよいシクロアルケニル、任意に置換されてもよいアリール又は任意に置換されてもよいヘテロアリール基であり、R5は各々独立にH、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル又はヘテロアラルキル基であり、nは0、1又は2である。) - R1が任意に置換されてもよいフェニル、任意に置換されてもよいナフチル、任意に置換されてもよいアントラセニル、任意に置換されてもよいピリジル、任意に置換されてもよいフリル、任意に置換されてもよいチエニル、任意に置換されてもよいピロリル、任意に置換されてもよいオキサゾリル、任意に置換されてもよいイミダゾリル、任意に置換されてもよいインドリジニル、任意に置換されてもよいチアゾリル、任意に置換されてもよいイソキサゾリル、任意に置換されてもよいピラゾリル、任意に置換されてもよいイソチアゾリル、任意に置換されてもよいピリダジニル、任意に置換されてもよいピリミジニル、任意に置換されてもよいピラジニル、任意に置換されてもよいトリアジニル、任意に置換されてもよいトリアゾリル、任意に置換されてもよいチアジアゾリル、任意に置換されてもよいピラジニル、任意に置換されてもよいキノリニル、任意に置換されてもよいイソキノリニル、任意に置換されてもよいインダゾリル、任意に置換されてもよいベンゾオキサゾリル、任意に置換されてもよいベンゾフリル、任意に置換されてもよいベンゾチアゾリル、任意に置換されてもよいインドリジニル、任意に置換されてもよいイミダゾピリジニル、任意に置換されてもよいイソチアゾリル、任意に置換されてもよいテトラゾリル、任意に置換されてもよいベンゾオキサゾリル、任意に置換されてもよいベンゾチアゾリル、任意に置換されてもよいベンゾチアジアゾリル、任意に置換されてもよいベンゾオキジアゾリル、任意に置換されてもよいインドリル、任意に置換されてもよいテトラヒドロインドリル、任意に置換されてもよいアザインドリル、任意に置換されてもよいイミダゾピリジル、任意に置換されてもよいキナゾリニル、任意に置換されてもよいプリニル、任意に置換されてもよいピロロ[2,3]ピリミジル、任意に置換されてもよいピリドピリミジル、任意に置換されてもよいピラゾロ[3,4]ピリミジル又は任意に置換されてもよいベンゾ(b)チエニル基からなる群から選択される、請求項49記載の方法。
- R1が任意に置換されてもよいフェニル、任意に置換されてもよいテトラゾリル又は任意に置換されてもよいピリジニル基である、請求項50記載の方法。
- R2が任意に置換されてもよいアリール又は任意に置換されてもよいヘテロアリール基である、請求項49記載の方法。
- R2が任意に置換されてもよいフェニル又は任意に置換されてもよいピリジニル基である、請求項52記載の方法。
- 前記化合物が式(III)で表される化合物
(式中、X1はCH、CR4又はNであり、X2はCH、CR3又はNであり、R3及びR4は各々独立にハロ、シアノ、ニトロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、アルキルスルファニル、ヒドロキシル、ヘテロアリール、−NH2、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ又は−C(O)R6であり、R6は各々独立にH、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル又はヘテロアラルキル、−OR7、−SR7、又は−NR7R7であり、R7は各々独立にH、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル又はヘテロアラルキル基であり、q及びtは各々独立に0又は1から5までの整数である。) - R8及びR9はフルオロ基である、請求項55記載の方法。
- 前記患者がヒトである、請求項48記載の方法。
- 前記疾患が、多発性硬化症、重症筋無力症、ギラン−バレー症候群、自己免疫性ブドウ膜炎、自己免疫性溶血性貧血、悪性貧血、自己免疫性血小板減少症、側頭動脈炎、抗リン脂質症候群、ウェゲナー肉芽腫症などの脈管炎、ベーチェット病、乾癬、疱疹状皮膚炎、尋常性天疱瘡、白斑、クローン病、潰瘍性大腸炎、原発性胆汁性肝硬変、自己免疫肝炎、1型又は免疫性糖尿病、バセドウ病等、橋本病、自己免疫性卵巣炎、自己免疫性睾丸炎、副腎の自己免疫不全、慢性関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、強皮症、多発性筋炎、皮膚筋炎、強直性脊椎炎及びシェーグレン症候群、からなる群から選択される、請求項57記載の方法。
- 式(I)で表される化合物、
(式中、Lは−NRCH2−、−CH2NR−、−C(O)−、−NR−C(O)−、−C(O)−NR−、−C(S)−、−NR−C(S)−、−C(S)−NR−からなる群から選択されるリンカーであり、Zは低級アルキル、低級ハロアルキル、ハロ、低級アルコキシ、低級アルキルスルファニル、シアノ、ニトロ又は低級ハロアルコキシからなる群から、各々独立に選択され、Rは水素原子、アルキル、−C(O)R5又は−C(O)OR5から各々独立に選択され、R1は任意に置換されてもよいアリール又は任意に置換されてもよいヘテロアリール基であり、R2は非置換のアルキル基であるか、又は任意に置換されてもよいアルケニル、任意に置換されてもよいシクロアルキル、任意に置換されてもよいシクロアルケニル、任意に置換されてもよいアリール又は任意に置換されてもよいヘテロアリール基であり、R5は各々独立にH、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル又はヘテロアラルキル基であり、nは0、1又は2である。) - R1が任意に置換されてもよいフェニル、任意に置換されてもよいナフチル、任意に置換されてもよいアントラセニル、任意に置換されてもよいピリジル、任意に置換されてもよいフリル、任意に置換されてもよいチエニル、任意に置換されてもよいピロリル、任意に置換されてもよいオキサゾリル、任意に置換されてもよいイミダゾリル、任意に置換されてもよいインドリジニル、任意に置換されてもよいチアゾリル、任意に置換されてもよいイソキサゾリル、任意に置換されてもよいピラゾリル、任意に置換されてもよいイソチアゾリル、任意に置換されてもよいピリダジニル、任意に置換されてもよいピリミジニル、任意に置換されてもよいピラジニル、任意に置換されてもよいトリアジニル、任意に置換されてもよいトリアゾリル、任意に置換されてもよいチアジアゾリル、任意に置換されてもよいピラジニル、任意に置換されてもよいキノリニル、任意に置換されてもよいイソキノリニル、任意に置換されてもよいインダゾリル、任意に置換されてもよいベンゾオキサゾリル、任意に置換されてもよいベンゾフリル、任意に置換されてもよいベンゾチアゾリル、任意に置換されてもよいインドリジニル、任意に置換されてもよいイミダゾピリジニル、任意に置換されてもよいイソチアゾリル、任意に置換されてもよいテトラゾリル、任意に置換されてもよいベンゾオキサゾリル、任意に置換されてもよいベンゾチアゾリル、任意に置換されてもよいベンゾチアジアゾリル、任意に置換されてもよいベンゾオキジアゾリル、任意に置換されてもよいインドリル、任意に置換されてもよいテトラヒドロインドリル、任意に置換されてもよいアザインドリル、任意に置換されてもよいイミダゾピリジル、任意に置換されてもよいキナゾリニル、任意に置換されてもよいプリニル、任意に置換されてもよいピロロ[2,3]ピリミジル、任意に置換されてもよいピリドピリミジル、任意に置換されてもよいピラゾロ[3,4]ピリミジル又は任意に置換されてもよいベンゾ(b)チエニル基からなる群から選択される、請求項60記載の方法。
- R1が任意に置換されてもよいフェニル、任意に置換されてもよいテトラゾリル又は任意に置換されてもよいピリジニル基である、請求項61記載の方法。
- R2が任意に置換されてもよいアリール又は任意に置換されてもよいヘテロアリール基である、請求項60記載の方法。
- R2が任意に置換されてもよいフェニル又は任意に置換されてもよいピリジニル基である、請求項63記載の方法。
- 前記化合物が式(III)で表される、
(式中、X1はCH、CR4又はNであり、X2はCH、CR3又はNであり、R3及びR4は各々独立にハロ、シアノ、ニトロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、アルキルスルファニル、ヒドロキシル、ヘテロアリール、−NH2、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ又は−C(O)R6であり、R6は各々独立にH、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル又はヘテロアラルキル、−OR7、−SR7、又は−NR7R7であり、R7は各々独立にH、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル又はヘテロアラルキル基であり、q及びtは各々独立に0又は1から5までの整数である。) - R8及びR9はフルオロ基である、請求項66記載の方法。
- 前記患者がヒトである、請求項59記載の方法。
- 前記疾患が、移植拒否、皮膚移植拒否、関節炎、慢性関節リウマチ、骨関節炎及び骨吸収増加に関連する骨疾患、回腸炎、潰瘍性大腸炎、バレット症候群及びクローン病などの炎症性腸疾患、喘息、成人呼吸窮迫症候群及び慢性閉塞性気道疾患などの炎症性肺疾患、角膜ジストロフィー、トラコーマ、オンコセルカ症、ブドウ膜炎、交感性眼炎及び眼内炎、歯肉炎、歯周炎、結核、ハンセン病、尿毒合併症、糸球体腎炎、ネフローゼ、硬化性皮膚炎、乾癬、湿疹、神経系の慢性脱髄疾患、多発性硬化症、エイズ関連の神経変性、アルツハイマー病、伝染性髄膜炎、脳脊髄炎、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病、筋萎縮性側索硬化症、ウィルス性又は自己免疫性脳炎自己免疫疾患、免疫複合体脈管炎、全身性狼瘡及び紅斑性狼瘡、全身性エリテマトーデス(SLE)、心筋症、虚血性心疾患、高コレステロール血症、アテローム性動脈硬化症、子癇前症、慢性肝不全、脳及び脊髄外傷、及び癌から選択される、請求項68記載の方法。
- 式(I)によって表される化合物
(式中、Lは−NRCH2−、−CH2NR−、−C(O)−、−NR−C(O)−、−C(O)−NR−、−C(S)−、−NR−C(S)−、−C(S)−NR−からなる群から選択されるリンカーであり、Zは低級アルキル、低級ハロアルキル、ハロ、低級アルコキシ、低級アルキルスルファニル、シアノ、ニトロ又は低級ハロアルコキシからなる群から、各々独立に選択され、Rは水素原子、アルキル、−C(O)R5又は−C(O)OR5から各々独立に選択され、R1は任意に置換されてもよいアリール又は任意に置換されてもよいヘテロアリール基であり、R2は非置換のアルキル基であるか、又は任意に置換されてもよいアルケニル、任意に置換されてもよいシクロアルキル、任意に置換されてもよいシクロアルケニル、任意に置換されてもよいアリール又は任意に置換されてもよいヘテロアリール基であり、R5は各々独立にH、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル又はヘテロアラルキル基であり、nは0、1又は2である。) - R1が任意に置換されてもよいフェニル、任意に置換されてもよいナフチル、任意に置換されてもよいアントラセニル、任意に置換されてもよいピリジル、任意に置換されてもよいフリル、任意に置換されてもよいチエニル、任意に置換されてもよいピロリル、任意に置換されてもよいオキサゾリル、任意に置換されてもよいイミダゾリル、任意に置換されてもよいインドリジニル、任意に置換されてもよいチアゾリル、任意に置換されてもよいイソキサゾリル、任意に置換されてもよいピラゾリル、任意に置換されてもよいイソチアゾリル、任意に置換されてもよいピリダジニル、任意に置換されてもよいピリミジニル、任意に置換されてもよいピラジニル、任意に置換されてもよいトリアジニル、任意に置換されてもよいトリアゾリル、任意に置換されてもよいチアジアゾリル、任意に置換されてもよいピラジニル、任意に置換されてもよいキノリニル、任意に置換されてもよいイソキノリニル、任意に置換されてもよいインダゾリル、任意に置換されてもよいベンゾオキサゾリル、任意に置換されてもよいベンゾフリル、任意に置換されてもよいベンゾチアゾリル、任意に置換されてもよいインドリジニル、任意に置換されてもよいイミダゾピリジニル、任意に置換されてもよいイソチアゾリル、任意に置換されてもよいテトラゾリル、任意に置換されてもよいベンゾオキサゾリル、任意に置換されてもよいベンゾチアゾリル、任意に置換されてもよいベンゾチアジアゾリル、任意に置換されてもよいベンゾオキジアゾリル、任意に置換されてもよいインドリル、任意に置換されてもよいテトラヒドロインドリル、任意に置換されてもよいアザインドリル、任意に置換されてもよいイミダゾピリジル、任意に置換されてもよいキナゾリニル、任意に置換されてもよいプリニル、任意に置換されてもよいピロロ[2,3]ピリミジル、任意に置換されてもよいピリドピリミジル、任意に置換されてもよいピラゾロ[3,4]ピリミジル又は任意に置換されてもよいベンゾ(b)チエニル基からなる群から選択される、請求項71記載の方法。
- R1が任意に置換されてもよいフェニル、任意に置換されてもよいテトラゾリル又は任意に置換されてもよいピリジニル基である、請求項72記載の方法。
- R2が任意に置換されてもよいアリール又は任意に置換されてもよいヘテロアリール基である、請求項71記載の方法。
- R2が任意に置換されてもよいフェニル又は任意に置換されてもよいピリジニル基である、請求項74記載の方法。
- 前記化合物が式(III)で表される化合物、
(式中、X1はCH、CR4又はNであり、X2はCH、CR3又はNであり、R3及びR4は各々独立にハロ、シアノ、ニトロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、アルキルスルファニル、ヒドロキシル、ヘテロアリール、−NH2、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ又は−C(O)R6であり、R6は各々独立にH、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル又はヘテロアラルキル、−OR7、−SR7、又は−NR7R7であり、R7は各々独立にH、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル又はヘテロアラルキル基であり、q及びtは各々独立に0又は1から5までの整数である。) - R8及びR9はフルオロ基である、請求項77記載の方法。
- 前記患者がヒトである、請求項70記載の方法。
- マスト細胞の脱顆粒の阻害方法であって、細胞に式(I)の化合物
(式中、Lは−NRCH2−、−CH2NR−、−C(O)−、−NR−C(O)−、−C(O)−NR−、−C(S)−、−NR−C(S)−、−C(S)−NR−からなる群から選択されるリンカーであり、Zは低級アルキル、低級ハロアルキル、ハロ、低級アルコキシ、低級アルキルスルファニル、シアノ、ニトロ又は低級ハロアルコキシからなる群から、各々独立に選択され、Rは水素原子、アルキル、−C(O)R5又は−C(O)OR5から各々独立に選択され、R1は任意に置換されてもよいアリール又は任意に置換されてもよいヘテロアリール基であり、R2は非置換のアルキル基であるか、又は任意に置換されてもよいアルケニル、任意に置換されてもよいシクロアルキル、任意に置換されてもよいシクロアルケニル、任意に置換されてもよいアリール又は任意に置換されてもよいヘテロアリール基であり、R5は各々独立にH、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル又はヘテロアラルキル基であり、nは0、1又は2である。) - マスト細胞の脱顆粒が、患者に前記化合物を投与することによって該患者において阻害される、請求項80記載の方法。
- R1が任意に置換されてもよいフェニル、任意に置換されてもよいナフチル、任意に置換されてもよいアントラセニル、任意に置換されてもよいピリジル、任意に置換されてもよいフリル、任意に置換されてもよいチエニル、任意に置換されてもよいピロリル、任意に置換されてもよいオキサゾリル、任意に置換されてもよいイミダゾリル、任意に置換されてもよいインドリジニル、任意に置換されてもよいチアゾリル、任意に置換されてもよいイソキサゾリル、任意に置換されてもよいピラゾリル、任意に置換されてもよいイソチアゾリル、任意に置換されてもよいピリダジニル、任意に置換されてもよいピリミジニル、任意に置換されてもよいピラジニル、任意に置換されてもよいトリアジニル、任意に置換されてもよいトリアゾリル、任意に置換されてもよいチアジアゾリル、任意に置換されてもよいピラジニル、任意に置換されてもよいキノリニル、任意に置換されてもよいイソキノリニル、任意に置換されてもよいインダゾリル、任意に置換されてもよいベンゾオキサゾリル、任意に置換されてもよいベンゾフリル、任意に置換されてもよいベンゾチアゾリル、任意に置換されてもよいインドリジニル、任意に置換されてもよいイミダゾピリジニル、任意に置換されてもよいイソチアゾリル、任意に置換されてもよいテトラゾリル、任意に置換されてもよいベンゾオキサゾリル、任意に置換されてもよいベンゾチアゾリル、任意に置換されてもよいベンゾチアジアゾリル、任意に置換されてもよいベンゾオキジアゾリル、任意に置換されてもよいインドリル、任意に置換されてもよいテトラヒドロインドリル、任意に置換されてもよいアザインドリル、任意に置換されてもよいイミダゾピリジル、任意に置換されてもよいキナゾリニル、任意に置換されてもよいプリニル、任意に置換されてもよいピロロ[2,3]ピリミジル、任意に置換されてもよいピリドピリミジル、任意に置換されてもよいピラゾロ[3,4]ピリミジル又は任意に置換されてもよいベンゾ(b)チエニル基からなる群から選択される、請求項82記載の方法。
- R1が任意に置換されてもよいフェニル、任意に置換されてもよいテトラゾリル又は任意に置換されてもよいピリジニル基である、請求項83記載の方法。
- R2が任意に置換されてもよいアリール又は任意に置換されてもよいヘテロアリール基である、請求項82記載の方法。
- R2が任意に置換されてもよいフェニル又は任意に置換されてもよいピリジニル基である、請求項85記載の方法。
- 前記化合物が式(III)で表される化合物、
(式中、X1はCH、CR4又はNであり、X2はCH、CR3又はNであり、R3及びR4は各々独立にハロ、シアノ、ニトロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、アルキルスルファニル、ヒドロキシル、ヘテロアリール、−NH2、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ又は−C(O)R6であり、R6は各々独立にH、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル又はヘテロアラルキル、−OR7、−SR7、又は−NR7R7であり、R7は各々独立にH、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル又はヘテロアラルキル基であり、q及びtは各々独立に0又は1から5までの整数である。) - R8及びR9がフルオロ基である、請求項88記載の方法。
- 前記患者がヒトである、請求項81記載の方法。
- 式(I)で表される化合物、
(式中、Lは−NRCH2−、−CH2NR−、−C(O)−、−NR−C(O)−、−C(O)−NR−、−C(S)−、−NR−C(S)−、−C(S)−NR−からなる群から選択されるリンカーであり、Zは低級アルキル、低級ハロアルキル、ハロ、低級アルコキシ、低級アルキルスルファニル、シアノ、ニトロ又は低級ハロアルコキシからなる群から、各々独立に選択され、Rは水素原子、アルキル、−C(O)R5又は−C(O)OR5から各々独立に選択され、R1は任意に置換されてもよいアリール又は任意に置換されてもよいヘテロアリール基であり、R2は非置換のアルキル基であるか、又は任意に置換されてもよいアルケニル、任意に置換されてもよいシクロアルキル、任意に置換されてもよいシクロアルケニル、任意に置換されてもよいアリール又は任意に置換されてもよいヘテロアリール基であり、R5は各々独立にH、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル又はヘテロアラルキル基であり、nは0、1又は2である。) - R1が任意に置換されてもよいフェニル、任意に置換されてもよいナフチル、任意に置換されてもよいアントラセニル、任意に置換されてもよいピリジル、任意に置換されてもよいフリル、任意に置換されてもよいチエニル、任意に置換されてもよいピロリル、任意に置換されてもよいオキサゾリル、任意に置換されてもよいイミダゾリル、任意に置換されてもよいインドリジニル、任意に置換されてもよいチアゾリル、任意に置換されてもよいイソキサゾリル、任意に置換されてもよいピラゾリル、任意に置換されてもよいイソチアゾリル、任意に置換されてもよいピリダジニル、任意に置換されてもよいピリミジニル、任意に置換されてもよいピラジニル、任意に置換されてもよいトリアジニル、任意に置換されてもよいトリアゾリル、任意に置換されてもよいチアジアゾリル、任意に置換されてもよいピラジニル、任意に置換されてもよいキノリニル、任意に置換されてもよいイソキノリニル、任意に置換されてもよいインダゾリル、任意に置換されてもよいベンゾオキサゾリル、任意に置換されてもよいベンゾフリル、任意に置換されてもよいベンゾチアゾリル、任意に置換されてもよいインドリジニル、任意に置換されてもよいイミダゾピリジニル、任意に置換されてもよいイソチアゾリル、任意に置換されてもよいテトラゾリル、任意に置換されてもよいベンゾオキサゾリル、任意に置換されてもよいベンゾチアゾリル、任意に置換されてもよいベンゾチアジアゾリル、任意に置換されてもよいベンゾオキジアゾリル、任意に置換されてもよいインドリル、任意に置換されてもよいテトラヒドロインドリル、任意に置換されてもよいアザインドリル、任意に置換されてもよいイミダゾピリジル、任意に置換されてもよいキナゾリニル、任意に置換されてもよいプリニル、任意に置換されてもよいピロロ[2,3]ピリミジル、任意に置換されてもよいピリドピリミジル、任意に置換されてもよいピラゾロ[3,4]ピリミジル又は任意に置換されてもよいベンゾ(b)チエニル基からなる群から選択される、請求項92記載の方法。
- R1が任意に置換されてもよいフェニル、任意に置換されてもよいテトラゾリル又は任意に置換されてもよいピリジニル基である、請求項93記載の方法。
- R2が任意に置換されてもよいアリール又は任意に置換されてもよいヘテロアリール基である、請求項92記載の方法。
- R2が任意に置換されてもよいフェニル又は任意に置換されてもよいピリジニル基である、請求項95記載の方法。
- 前記化合物が式(III)で表される化合物、
(式中、X1はCH、CR4又はNであり、X2はCH、CR3又はNであり、R3及びR4は各々独立にハロ、シアノ、ニトロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、アルキルスルファニル、ヒドロキシル、ヘテロアリール、−NH2、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ又は−C(O)R6であり、R6は各々独立にH、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル又はヘテロアラルキル、−OR7、−SR7、又は−NR7R7であり、R7は各々独立にH、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル又はヘテロアラルキル基であり、q及びtは各々独立に0又は1から5までの整数である。) - R8及びR9がフルオロ基である、請求項98記載の方法。
- 前記患者がヒトである、請求項91記載の方法。
- 前記疾患が、アレルギー性鼻炎、副鼻腔炎、鼻副鼻腔炎、慢性又は再発性中耳炎、薬物反応、昆虫刺傷反応、ラテックス反応、結膜炎、蕁麻疹、アナフィラキシー反応及びアナフィラキシー様反応、アトピー性皮膚炎、喘息及び食物アレルギーである、請求項100記載の方法。
- 前記化合物が、N−[5−(2−クロロ−5−トリフルオロメチル−フェニル)−ピラジン−2−イル]−2,6−ジフルオロ−ベンズアミド、N−[5−(2−クロロ−5−トリフルオロメチル−フェニル)−ピラジン−2−イル]−3−フルオロイソニコチンアミド、N−[5−(2−クロロ−5−トリフルオロメチル−フェニル)−ピラジン−2−イル]−3−メチル−イソニコチンアミド、N−[5−(2−クロロ−5−トリフルオロメチル−フェニル)−ピラジン−2−イル]−2,6−ジフルオロ−ベンズアミド塩酸塩、2,6−ジフルオロ−N−{5−[2−メチル−5−(1−メチル−1H−テトラゾール−5−イル)−フェニル]−ピラジン−2−イル}−ベンズアミド、3−[5−(2,6−ジフルオロ−ベンゾイルアミノ)−ピラジン−2−イル]−4−メチル安息香酸メチルエステル、4−メチル−3−{5−[(3−メチル−ピリジン−4−カルボニル)−アミノ]−ピラジン−2−イル}−安息香酸メチルエステル、3−[5−(2,6−ジフルオロ−ベンゾイルアミノ)−ピラジン−2−イル]−4−メチル安息香酸プロピルエステル、3−[5−(2,6−ジフルオロ−ベンゾイルアミノ)−ピラジン−2−イル]−4−メチル安息香酸2−メトキシ−エチルエステル、4−クロロ−3−[5−(2,6−ジフルオロ−ベンゾイルアミノ)−ピラジン−2−イル]−安息香酸メチルエステル、4−クロロ−3−[5−(2,6−ジフルオロ−ベンゾイルアミノ)−ピラジン−2−イル]−安息香酸エチルエステル、4−クロロ−3−[5−(2,6−ジフルオロ−ベンゾイルアミノ)−ピラジン−2−イル]−安息香酸2−メトキシ−エチルエステル、2,6−ジフルオロ−N−[5−(5−フラン−2−イル−2−メトキシ−ピリジン−3−イル)−ピラジン−2−イル]−ベンズアミド、2,6−ジフルオロ−N−[5−(5−フラン−3−イル−2−メトキシ−ピリジン−3−イル)−ピラジン−2−イル]−ベンズアミド、N−[5−(5−クロロ−2−メトキシ−ピリジン−3−イル)−ピラジン−2−イル]−2,6−ジフルオロ−ベンズアミド、N−[5−(5−ブロモ−2−メトキシ−ピリジン−3−イル)−ピラジン−2−イル]−2,6−ジフルオロ−ベンズアミド、N−[5−(2−エチル−5−トリフルオロメチル−フェニル)−ピラジン−2−イル]−2,6ジフルオロ−ベンズアミド、3−[5−(2,6−ジフルオロ−ベンゾイルアミノ)−ピラジン−2−イル]−4−メチル−ベンズアミド、4−[5−(2,6−ジフルオロ−ベンゾイルアミノ)−ピラジン−2−イル]−3−メチル安息香酸メチルエステル、4−[5−(2,6−ジフルオロ−ベンゾイルアミノ)−ピラジン−2−イル]−3−メチル−ベンゾイックエチルエステル、4−[5−(2,6−ジフルオロ−ベンゾイルアミノ)−ピラジン−2−イル]−3−メチル安息香酸2−メトキシ−エチルエステル、3−クロロ−4−[5−(2,6−ジフルオロ−ベンゾイルアミノ)−ピラジン−2−イル]−安息香酸メチルエステル、3−クロロ−4−[5−(2,6−ジフルオロ−ベンゾイルアミノ)−ピラジン−2−イル]−安息香酸エチルエステル、3−クロロ−4−[5−(2,6−ジフルオロ−ベンゾイルアミノ)−ピラジン−2−イル]−安息香酸2−メトキシ−エチルエステル、3−フルオロ−N−[5−(5−フラン−2−イル−2−メトキシ−ピリジン−3−イル)−ピラジン−2−イル]−イソニコチンアミド、3−フルオロ−N−[5−(5−フラン−3−イル−2−メトキシ−ピリジン−3−イル)−ピラジン−2−イル]−イソニコチンアミド、N−[5−(5−クロロ−2−メトキシ−ピリジン−3−イル)−ピラジン−2−イル]−3−フルオロイソニコチンアミド、N−[5−(5−ブロモ−2−メトキシ−ピリジン−3−イル)−ピラジン−2−イル]−3−フルオロイソニコチンアミド、3−フルオロ−N−[5−(2−メチル−5−トリフルオロメチル−フェニル)−ピラジン−2−イル]−イソニコチンアミド、N−[5−(5−カルバモイル−2−メチル−フェニル)−ピラジン−2−イル]−3−フルオロ−イソニコチンアミド、N−[5−(5−シアノ−2−メチル−フェニル)−ピラジン−2−イル]−3−フルオロ−イソニコチンアミド、3−{5−[(3,5−ジフルオロ−ピリジン−4−カルボニル)−アミノ]−ピラジン−2−イル}−4−メチル−安息香酸メチルエステル、3−{5−[(3,5−ジフルオロ−ピリジン−4−カルボニル)−アミノ]−ピラジン−2−イル}−4−メチル−安息香酸エチルエステル、3−{5−[(3,5−ジフルオロ−ピリジン−4−カルボニル)−アミノ]−ピラジン−2−イル}−4−メチル−安息香酸2−メトキシ−エチルエステル、4−クロロ−3−{5−[(3,5−ジフルオロ−ピリジン−4−カルボニル)−アミノ]−ピラジン−2−イル}−安息香酸メチルエステル、4−クロロ−3−{5−[(3,5−ジフルオロ−ピリジン−4−カルボニル)−アミノ]−ピラジン−2−イル}−安息香酸エチルエステル、4−クロロ−3−{5−[(3,5−ジフルオロ−ピリジン−4−カルボニル)−アミノ]−ピラジン−2−イル}−安息香酸2−メトキシ−エチルエステル、3,5−ジフルオロ−N−[5−(5−フラン−2−イル−2−メトキシ−ピリジン−3−イル)−ピラジン−2−イル]−イソニコチンアミド、3,5−ジフルオロ−N−[5−(5−フラン−3−イル−2−メトキシ−ピリジン−3−イル)−ピラジン−2−イル]−イソニコチンアミド、N−[5−(5−クロロ−2−メトキシ−ピリジン−3−イル)−ピラジン−2−イル]−3,5−ジフルオロ−イソニコチンアミド、N−[5−(5−ブロモ−2−メトキシ−ピリジン−3−イル)−ピラジン−2−イル]−3,5−ジフルオロ−イソニコチンアミド、N−[5−(2−エチル−5−トリフルオロメチル−フェニル)−ピラジン−2−イル]−3,5−ジフルオロ−イソニコチンアミド、N−[5−(5−カルバモイル−2−メチル−フェニル)−ピラジン−2−イル]−3,5−ジフルオロ−イソニコチンアミド、3,5−ジフルオロ−N−[5−(5−イソシアノ−2−メチル−フェニル)−ピラジン−2−イル]−イソニコチンアミド、4−メチル−3−{5−[(3−メチル−ピリジン−4−カルボニル)−アミノ]−ピラジン−2−イル}−安息香酸エチルエステル、4−メチル−3−{5−[(3−メチル−ピリジン−4−カルボニル)−アミノ]−ピラジン−2−イル}−安息香酸2−メトキシ−エチルエステル、4−クロロ−3−{5−[(3−メチル−ピリジン−4−カルボニル)−アミノ]−ピラジン−2−イル}−安息香酸メチルエステル、4−クロロ−3−{5−[(3−メチル−ピリジン−4−カルボニル)−アミノ]−ピラジン−2−イル}−安息香酸エチルエステル、4−クロロ−3−{5−[(3−メチル−ピリジン−4−カルボニル)−アミノ]−ピラジン−2−イル}−安息香酸2−メトキシ−エチルエステル、N−[5−(2−クロロ−5−フラン−2−イル−フェニル)−ピラジン−2−イル]−3−メチル−イソニコチンアミド、N−[5−(2−クロロ−5−フラン−3−イル−フェニル)−ピラジン−2−イル]−3−メチル−イソニコチンアミド、N−[5−(5−クロロ−2−メトキシ−ピリジン−3−イル)−ピラジン−2−イル]−3−メチル−イソニコチンアミド、N−[5−(5−ブロモ−2−メトキシ−ピリジン−3−イル)−ピラジン−2−イル]−3−メチル−イソニコチンアミド、N−[5−(2−エチル−5−トリフルオロメチル−フェニル)−ピラジン−2−イル]−3−メチル−イソニコチンアミド、N−[5−(5−カルバモイル−2−メチル−フェニル)−ピラジン−2−イル]−3−メチル−イソニコチンアミド、N−[5−(5−シアノ−2−メチル−フェニル)−ピラジン−2−イル]−3−メチル−イソニコチンアミド、2,6−ジフルオロ−N−[5−(2−メチル−5−オキサゾール−2−イル−フェニル)−ピラジン−2−イル]−ベンズアミド、2,6−ジフルオロ−N−{5−[2−メチル−5−(3−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−フェニル]−ピラジン−2−イル}−ベンズアミド、2,6−ジフルオロ−N−{5−[2−メチル−5−(1H−テトラゾル−5−イル)−フェニル]−ピラジン−2−イル}−ベンズアミド、3−フルオロ−N−[5−(2−メチル−5−オキサゾール−2−イル−フェニル)−ピラジン−2−イル]−イソニコチンアミド、3−メチル−N−[5−(2−メチル−5−オキサゾール−2−イル−フェニル)−ピラジン−2−イル]−イソニコチンアミド、3,5−ジフルオロ−N−[5−(2−メチル−5−オキサゾール−2−イル−フェニル)−ピラジン−2−イル]−イソニコチンアミド、4−メチル−[1,2,3]チアジアゾール−5−カルボン酸[5−(2−メチル−5−オキサゾール−2−イル−フェニル)−ピラジン−2−イル]−アミド、3−フルオロ−N−[5−(2−メチル−5−チアゾール−2−イル−フェニル)−ピラジン−2−イル]−イソニコチンアミド、3−メチル−N−[5−(2−メチル−5−チアゾール−2−イル−フェニル)−ピラジン−2−イル]−イソニコチンアミド、3,5−ジフルオロ−N−[5−(2−メチル−5−チアゾール−2−イル−フェニル)−ピラジン−2−イル]−イソニコチンアミド、4−メチル−[1,2,3]チアジアゾール−5−カルボン酸[5−(2−メチル−5−チアゾール−2−イル−フェニル)−ピラジン−2−イル]−アミド、N−[5−(2−クロロ−5−オキサゾール−2−イル−フェニル)−ピラジン−2−イル]−3−フルオロイソニコチンアミド、N−[5−(2−クロロ−5−オキサゾール−2−イル−フェニル)−ピラジン−2−イル]−3−メチル−イソニコチンアミド、N−[5−(2−クロロ−5−オキサゾール−2−イル−フェニル)−ピラジン−2−イル]−3,5−ジフルオロ−イソニコチンアミド、4−メチル−[1,2,3]チアジアゾール−5−カルボン酸[5−(2−クロロ−5−オキサゾール−2−イル−フェニル)−ピラジン−2−イル]−アミド、3−フルオロ−N−[5−(2−メチル−5−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル−フェニル)−ピラジン−2−イル]−イソニコチンアミド、3−メチル−N−[5−(2−メチル−5−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル−フェニル)−ピラジン−2−イル]−イソニコチンアミド、3,5−ジフルオロ−N−[5−(2−メチル−5−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル−フェニル)−ピラジン−2−イル]−イソニコチンアミド、4−メチル−[1,2,3]チアジアゾール−5−カルボン酸[5−(2−メチル−5−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル−フェニル)−ピラジン−2−イル]−アミド、3−フルオロ−N−[5−(2−メチル−5−[1,3,4]チアジアゾール−2−イル−フェニル)−ピラジン−2−イル]−イソニコチンアミド、3−メチル−N−[5−(2−メチル−5−[1,3,4]チアジアゾール−2−イル−フェニル)−ピラジン−2−イル]−イソニコチンアミド、3,5−ジフルオロ−N−[5−(2−メチル−5−[1,3,4]チアジアゾール−2−イル−フェニル)−ピラジン−2−イル]−イソニコチンアミド、4−メチル−[1,2,3]チアジアゾール−5−カルボン酸[5−(2−メチル−5−[1,3,4]チアジアゾール−2−イル−フェニル)−ピラジン−2−イル]−アミド、N−[5−(2−クロロ−5−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル−フェニル)−ピラジン−2−イル]−3−フルオロイソニコチンアミド、N−[5−(2−クロロ−5−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル−フェニル)−ピラジン−2−イル]−3−メチル−イソニコチンアミド、N−[5−(2−クロロ−5−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル−フェニル)−ピラジン−2−イル]−3,5−ジフルオロ−イソニコチンアミド、4−メチル−[1,2,3]チアジアゾール
−5−カルボン酸[5−(2−クロロ−5−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル−フェニル)−ピラジン−2−イル]−アミド、3−フルオロ−N−[5−(2−メチル−5−オキサゾール−5−イル−フェニル)−ピラジン−2−イル]−イソニコチンアミド、3−メチル−N−[5−(2−メチル−5−オキサゾール−5−イル−フェニル)−ピラジン−2−イル]−イソニコチンアミド、3,5−ジフルオロ−N−[5−(2−メチル−5−オキサゾール−5−イル−フェニル)−ピラジン−2−イル]−イソニコチンアミド、4−メチル−[1,2,3]チアジアゾール−5−カルボン酸[5−(2−メチル−5−オキサゾール−5−イル−フェニル)−ピラジン−2−イル]−アミド、3−フルオロ−N−[5−(2−メチル−5−チアゾール−5−イル−フェニル)−ピラジン−2−イル]−イソニコチンアミド、3−メチル−N−[5−(2−メチル−5−チアゾール−5−イル−フェニル)−ピラジン−2−イル]−イソニコチンアミド、3,5−ジフルオロ−N−[5−(2−メチル−5−チアゾール−5−イル−フェニル)−ピラジン−2−イル]−イソニコチンアミド、4−メチル−[1,2,3]チアジアゾール−5−カルボン酸[5−(2−メチル−5−チアゾール−5−イル−フェニル)−ピラジン−2−イル]−アミド、N−[5−(2−クロロ−5−オキサゾール−5−イル−フェニル)−ピラジン−2−イル]−3−フルオロイソニコチンアミド、N−[5−(2−クロロ−5−オキサゾール−5−イル−フェニル)−ピラジン−2−イル]−3−メチル−イソニコチンアミド、N−[5−(2−クロロ−5−オキサゾール−5−イル−フェニル)−ピラジン−2−イル]−3,5−ジフルオロ−イソニコチンアミド、4−メチル−[1,2,3]チアジアゾール−5−カルボン酸[5−(2−クロロ−5−オキサゾール−5−イル−フェニル)−ピラジン−2−イル]−アミド、3−フルオロ−N−[5−(5−イソオキサゾール−5−イル−2−メチル−フェニル)−ピラジン−2−イル]−イソニコチンアミド、N−[5−(5−イソキサゾール−5−イル−2−メチル−フェニル)−ピラジン−2−イル]−3−メチル−イソニコチンアミド、3,5−ジフルオロ−N−[5−(5−イソオキサゾール−5−イル−2−メチル−フェニル)−ピラジン−2−イル]−イソニコチンアミド、4−メチル−[1,2,3]チアジアゾール−5−カルボン酸[5−(5−イソオキサゾール−5−イル−2−メチル−フェニル)−ピラジン−2−イル]−アミド、3−フルオロ−N−[5−(5−イソチアゾール−5−イル−2−メチル−フェニル)−ピラジン−2−イル]−イソニコチンアミド、N−[5−(5−イソチアゾール−5−イル−2−メチル−フェニル)−ピラジン−2−イル]−3−メチル−イソニコチンアミド、3,5−ジフルオロ−N−[5−(5−イソチアゾール−5−イル−2−メチル−フェニル)−ピラジン−2−イル]−イソニコチンアミド、4−メチル−[1,2,3]チアジアゾール−5−カルボン酸[5−(5−イソチアゾール−5−イル−2−メチルフェニル)−ピラジン−2−イル]−アミド、N−[5−(2−クロロ−5−イソオキサゾール−5−イル−フェニル)−ピラジン−2−イル]−3−フルオロイソニコチンアミド、N−[5−(2−クロロ−5−イソオキサゾール−5−イル−フェニル)−ピラジン−2−イル]−3−メチル−イソニコチンアミド、N−[5−(2−クロロ−5−イソオキサゾール−5−イル−フェニル)−ピラジン−2−イル]−3,5−ジフルオロ−イソニコチンアミド、4−メチル−[1,2,3]チアジアゾール−5−カルボン酸[5−(2−クロロ−5−イソキサゾール−5−イル−フェニル)−ピラジン−2−イル]−アミド、3−{5−[(3−フルオロ−ピリジン−4−カルボニル)−アミノ]−ピラジン−2−イル}−4−メチル−安息香酸メチルエステル、N−[5−(2,5−ジメトキシ−フェニル)−ピラジン−2−イル]−2,6−ジフルオロ−ベンズアミド、N−[5−(2−クロロ−5−トリフルオロメチルフェニル)−ピラジン−2−イル]−2−メチル−ニコチンアミド、シクロヘキサンカルボン酸[5−(2−クロロ−5−トリフルオロメチル−フェニル)−ピラジン−2−イル]−アミド、N−[5−(2,5−ジメトキシ−フェニル)−ピラジン−2−イル]−3−フルオロ−イソニコチンアミド、4−メチル−[1,2,3]チアジアゾール−5−カルボン酸[5−(2−クロロ−5−トリフルオロメチルフェニル)−ピラジン−2−イル]−アミド、N−[5−(2−クロロ−5−トリフルオロメチルフェニル)−ピラジン−2−イル]−3,5−ジフルオロ−イソニコチンアミド、N−[5−(2,5−ジメトキシ−フェニル)−ピラジン−2−イル]−3−メチル−イソニコチンアミド、N−[5−(2,5−ジメトキシ−フェニル)−ピラジン−2−イル]−3,5−ジフルオロ−イソニコチンアミド、4−メチル−[1,2,3]チアジアゾール−5−カルボン酸[5−(2,5−ジメトキシ−フェニル)−ピラジン−2−イル]−アミド、シクロヘキサンカルボン酸[5−(2,5−ジメトキシ−フェニル)−ピラジン−2−イル]−アミド、シクロヘキサンカルボン酸[5−(2−メチル−5−オキサゾール−2−イル−フェニル)−ピラジン−2−イル]−アミド、からなる群から選択される化合物、並びにその薬理学的に許容できる塩、溶媒和化合物、包接化合物若しくはプロドラッグである、請求項1、12、25、37、48、59、70、80又は91記載の方法。 - 式(V)で示される化合物:
(式中、Zは低級アルキル、低級ハロアルキル、ハロ、低級アルコキシ、低級アルキルスルファニル、シアノ、ニトロ又は低級ハロアルコキシからなる群から、各々独立に選択され、式中、R12はアリール又はヘテロアリール基であり、上記アリール及びヘテロアリール基は、任意に置換されてもよいアルキル、任意に置換されてもよいアルケニル、任意に置換されてもよいアルキニル、任意に置換されてもよいシクロアルキル、任意に置換されてもよいシクロアルケニル、任意に置換されてもよいヘテロシクリル、任意に置換されてもよいアリール、任意に置換されてもよいヘテロアリール、任意に置換されてもよいアラルキル又は任意に置換されてもよいヘテロアラルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、−OR17、−SR17、−S(O)pR17、−S(O)pOR17、−OS(O)pR17、−OS(O)pOR17、−NR17S(O)pR17、−S(O)pNR15R16、−NR15R16、−C(X3)R17、−C(X3)OR17、−C(X3)SR17、−C(X3)NR15R16、−NR17C(X3)R18、−NR17C(X3)OR18、−NR17C(X3)SR18、−NR17C(X3)NR15R16、−OC(X3)R17、−OC(X3)OR17、−OC(X3)SR17、−SC(X3)OR17、−SC(X3)SR17、−OC(X3)NR15R16、−SC(X3)NR15R16、−P(X4)(X5R17)2、−X5P(X4)(X5R17)2、−P(X4)(R17)2、−P(X4)(R17)(X5R17)からなる群から選択される1つ以上の置換基によって任意に置換されてもよく、R13はシクロアルキル、シクロアルケニル、アリール又はヘテロアリール基であり、上記シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール又はヘテロアリールは、任意に置換されてもよいアルキル、任意に置換されてもよいアルケニル、任意に置換されてもよいアルキニル、任意に置換されてもよいシクロアルキル、任意に置換されてもよいシクロアルケニル、任意に置換されてもよいアリール、任意に置換されてもよいヘテロアリール、任意に置換されてもよいアラルキル、任意に置換されてもよいヘテロアラルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、ハロアルキル、−OR17、−SR17、−S(O)pR17、−S(O)pOR17、−OS(O)pR17、−OS(O)pOR17、−S(O)pNR15R16、−NR15R16、−C(X3)R17、−C(X3)OR17、−C(X3)SR17、−C(X3)NR15R16、−NR17C(X3)R18、−NR17C(X3)OR18、−NR17C(X3)SR18、−NR17C(X3)NR15R16、−OC(X3)R17、−OC(X3)OR17、−OC(X3)SR17、−SC(X3)OR17、−SC(X3)SR17、−OC(X3)NR15R16、−SC(X3)NR15R16、−P(X4)(X5R17)2、−X5P(X4)(X5R17)2、−P(X4)(R17)2、−P(X4)(R17)(X5R17)からなる群から選択される1つ以上の置換基によって任意に置換されてもよく、R14は各々独立に水素原子、アルキル、−C(O)R20又は−C(O)OR20から選択され、R15及びR16は各々独立に水素原子、任意に置換されてもよいアルキル、任意に置換されてもよいアルケニル、任意に置換されてもよいアルキニル、任意に置換されてもよいシクロアルキル、任意に置換されてもよいシクロアルケニル、任意に置換されてもよいヘテロシクリル、任意に置換されてもよいアリール、任意に置換されてもよいヘテロアリール、任意に置換されてもよいアラルキル又は任意に置換されてもよいヘテロアラルキル基であるか、又は、R15及びR16は窒素原子を伴って結合した、任意に置換されてもよいヘテロシクリル又は任意に置換されてもよいヘテロアリール基であり、R17及びR18は各々独立に水素原子、任意に置換されてもよいアルキル、任意に置換されてもよいアルケニル、任意に置換されてもよいアルキニル、任意に置換されてもよいシクロアルキル、任意に置換されてもよいシクロアルケニル、任意に置換されてもよいヘテロシクリル、任意に置換されてもよいアリール、任意に置換されてもよいヘテロアリール、任意に置換されてもよいアラルキル又は任意に置換されてもよいヘテロアラルキル基であり、R19は各々独立に−H、ハロ、アルキル、−OR17、−NR15R16、−C(O)R17、−C(O)OR17又は−C(O)NR15R16であり、R20は各々独立に水素原子又はアルキル基であり、X3は=O、=S又は=N−R19であり、X4は=O又は=Sであり、X5は−O−又は−S−であり、nは0、1又は2であり、pは1又は2である。) - R12が任意に置換されてもよいフェニル、任意に置換されてもよいナフチル、任意に置換されてもよいアントラセニル、任意に置換されてもよいピリジル、任意に置換されてもよいフリル、任意に置換されてもよいチエニル、任意に置換されてもよいピロリル、任意に置換されてもよいオキサゾリル、任意に置換されてもよいイミダゾリル、任意に置換されてもよいインドリジニル、任意に置換されてもよいチアゾリル、任意に置換されてもよいイソキサゾリル、任意に置換されてもよいピラゾリル、任意に置換されてもよいイソチアゾリル、任意に置換されてもよいピリダジニル、任意に置換されてもよいピリミジニル、任意に置換されてもよいピラジニル、任意に置換されてもよいトリアジニル、任意に置換されてもよいトリアゾリル、任意に置換されてもよいチアジアゾリル、任意に置換されてもよいピラジニル、任意に置換されてもよいキノリニル、任意に置換されてもよいイソキノリニル、任意に置換されてもよいインダゾリル、任意に置換されてもよいベンゾオキサゾリル、任意に置換されてもよいベンゾフリル、任意に置換されてもよいベンゾチアゾリル、任意に置換されてもよいインドリジニル、任意に置換されてもよいイミダゾピリジニル、任意に置換されてもよいイソチアゾリル、任意に置換されてもよいテトラゾリル、任意に置換されてもよいベンゾオキサゾリル、任意に置換されてもよいベンゾチアゾリル、任意に置換されてもよいベンゾチアジアゾリル、任意に置換されてもよいベンゾオキジアゾリル、任意に置換されてもよいインドリル、任意に置換されてもよいテトラヒドロインドリル、任意に置換されてもよいアザインドリル、任意に置換されてもよいイミダゾピリジル、任意に置換されてもよいキナゾリニル、任意に置換されてもよいプリニル、任意に置換されてもよいピロロ[2,3]ピリミジル、任意に置換されてもよいピリドピリミジル、任意に置換されてもよいピラゾロ[3,4]ピリミジル又は任意に置換されてもよいベンゾ(b)チエニルからなる群から選択される、請求項103記載の化合物。
- R12が任意に置換されてもよいフェニル、任意に置換されてもよいテトラゾリル又は任意に置換されてもよいピリジニル基である、請求項104記載の化合物。
- R13が任意に置換されてもよいアリール又は任意に置換されてもよいヘテロアリール基である、請求項103記載の化合物。
- R13が任意に置換されてもよいフェニル又は任意に置換されてもよいピリジニル基である、請求項106記載の化合物。
- 前記化合物が式(III)である、請求項107記載の化合物
(式中、X1はCH、CR4又はNであり、X2はCH、CR3又はNであり、R3及びR4は各々独立にハロ、シアノ、ニトロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、アルキルスルファニル、ヒドロキシル、ヘテロアリール、−NH2、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ又は−C(O)R6であり、R6は各々独立にH、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル又はヘテロアラルキル、−OR7、−SR7、又は−NR7R7であり、R7は各々独立にH、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル又はヘテロアラルキル基であり、q及びtは各々独立に0又は1から5までの整数である。) - R8及びR9がフルオロ基である、請求項109記載の化合物。
- 前記化合物が以下の化合物:
N−[5−(2−クロロ−5−トリフルオロメチル−フェニル)−ピラジン−2−イル]−2,6−ジフルオロ−ベンズアミド、N−[5−(2−クロロ−5−トリフルオロメチル−フェニル)−ピラジン−2−イル]−3−フルオロイソニコチンアミド、N−[5−(2−クロロ−5−トリフルオロメチル−フェニル)−ピラジン−2−イル]−3−メチル−イソニコチンアミド、N−[5−(2−クロロ−5−トリフルオロメチル−フェニル)−ピラジン−2−イル]−2,6−ジフルオロ−ベンズアミド塩酸塩、2,6−ジフルオロ−N−{5−[2−メチル−5−(1−メチル−1H−テトラゾール−5−イル)−フェニル]−ピラジン−2−イル}−ベンズアミド、3−[5−(2,6−ジフルオロ−ベンゾイルアミノ)−ピラジン−2−イル]−4−メチル安息香酸メチルエステル、4−メチル−3−{5−[(3−メチル−ピリジン−4−カルボニル)−アミノ]−ピラジン−2−イル}−安息香酸メチルエステル、3−[5−(2,6−ジフルオロ−ベンゾイルアミノ)−ピラジン−2−イル]−4−メチル安息香酸プロピルエステル、3−[5−(2,6−ジフルオロ−ベンゾイルアミノ)−ピラジン−2−イル]−4−メチル安息香酸2−メトキシ−エチルエステル、4−クロロ−3−[5−(2,6−ジフルオロ−ベンゾイルアミノ)−ピラジン−2−イル]−安息香酸メチルエステル、4−クロロ−3−[5−(2,6−ジフルオロ−ベンゾイルアミノ)−ピラジン−2−イル]−安息香酸エチルエステル、4−クロロ−3−[5−(2,6−ジフルオロ−ベンゾイルアミノ)−ピラジン−2−イル]−安息香酸2−メトキシ−エチルエステル、2,6−ジフルオロ−N−[5−(5−フラン−2−イル−2−メトキシ−ピリジン−3−イル)−ピラジン−2−イル]−ベンズアミド、2,6−ジフルオロ−N−[5−(5−フラン−3−イル−2−メトキシ−ピリジン−3−イル)−ピラジン−2−イル]−ベンズアミド、N−[5−(5−クロロ−2−メトキシ−ピリジン−3−イル)−ピラジン−2−イル]−2,6−ジフルオロ−ベンズアミド、N−[5−(5−ブロモ−2−メトキシ−ピリジン−3−イル)−ピラジン−2−イル]−2,6−ジフルオロ−ベンズアミド、N−[5−(2−エチル−5−トリフルオロメチル−フェニル)−ピラジン−2−イル]−2,6−ジフルオロ−ベンズアミド、3−[5−(2,6−ジフルオロ−ベンゾイルアミノ)−ピラジン−2−イル]−4−メチル−ベンズアミド、4−[5−(2,6−ジフルオロ−ベンゾイルアミノ)−ピラジン−2−イル]−3−メチル安息香酸メチルエステル、4−[5−(2,6−ジフルオロ−ベンゾイルアミノ)−ピラジン−2−イル]−3−メチル安息香酸エチルエステル、4−[5−(2,6−ジフルオロ−ベンゾイルアミノ)−ピラジン−2−イル]−3−メチル安息香酸2−メトキシ−エチルエステル、3−クロロ−4−[5−(2,6−ジフルオロ−ベンゾイルアミノ)−ピラジン−2−イル]−安息香酸メチルエステル、3−クロロ−4−[5−(2,6−ジフルオロ−ベンゾイルアミノ)−ピラジン−2−イル]−安息香酸エチルエステル、3−クロロ−4−[5−(2,6−ジフルオロ−ベンゾイルアミノ)−ピラジン−2−イル]−安息香酸2−メトキシ−エチルエステル、3−フルオロ−N−[5−(5−フラン−2−イル−2−メトキシ−ピリジン−3−イル)−ピラジン−2−イル]−イソニコチンアミド、3−フルオロ−N−[5−(5−フラン−3−イル−2−メトキシ−ピリジン−3−イル)−ピラジン−2−イル]−イソニコチンアミド、N−[5−(5−クロロ−2−メトキシ−ピリジン−3−イル)−ピラジン−2−イル]−3−フルオロイソニコチンアミド、N−[5−(5−ブロモ−2−メトキシ−ピリジン−3−イル)−ピラジン−2−イル]−3−フルオロイソニコチンアミド、3−フルオロ−N−[5−(2−メチル−5−トリフルオロメチル−フェニル)−ピラジン−2−イル]−イソニコチンアミド、N−[5−(5−カルバモイル−2−メチル−フェニル)−ピラジン−2−イル]−3−フルオロイソニコチンアミド、N−[5−(5−シアノ−2−メチル−フェニル)−ピラジン−2−イル]−3−フルオロ−イソニコチンアミド、3−{5−[(3,5−ジフルオロ−ピリジン−4−カルボニル)−アミノ]−ピラジン−2−イル}−4−メチル−安息香酸メチルエステル、3−{5−[(3,5−ジフルオロ−ピリジン−4−カルボニル)−アミノ]−ピラジン−2−イル}−4−メチル−安息香酸エチルエステル、3−{5−[(3,5−ジフルオロ−ピリジン−4−カルボニル)−アミノ]−ピラジン−2−イル}−4−メチル−安息香酸2−メトキシ−エチルエステル、4−クロロ−3−{5−[(3,5−ジフルオロ−ピリジン−4−カルボニル)−アミノ]−ピラジン−2−イル}−安息香酸メチルエステル、4−クロロ−3−{5−[(3,5−ジフルオロ−ピリジン−4−カルボニル)−アミノ]−ピラジン−2−イル}−安息香酸エチルエステル、4−クロロ−3−{5−[(3,5−ジフルオロ−ピリジン−4−カルボニル)−アミノ]−ピラジン−2−イル}−安息香酸2−メトキシ−エチルエステル、3,5−ジフルオロ−N−[5−(5−フラン−2−イル−2−メトキシ−ピリジン−3−イル)−ピラジン−2−イル]−イソニコチンアミド、3,5−ジフルオロ−N−[5−(5−フラン−3−イル−2−メトキシ−ピリジン−3−イル)−ピラジン−2−イル]−イソニコチンアミド、N−[5−(5−クロロ−2−メトキシ−ピリジン−3−イル)−ピラジン−2−イル]−3,5−ジフルオロ−イソニコチンアミド、N−[5−(5−ブロモ−2−メトキシ−ピリジン−3−イル)−ピラジン−2−イル]−3,5−ジフルオロ−イソニコチンアミド、N−[5−(2−エチル−5−トリフルオロメチル−フェニル)−ピラジン−2−イル]−3,5−ジフルオロ−イソニコチンアミド、N−[5−(5−カルバモイル−2−メチル−フェニル)−ピラジン−2−イル]−3,5−ジフルオロ−イソニコチンアミド、3,5−ジフルオロ−N−[5−(5−イソシアノ−2−メチル−フェニル)−ピラジン−2−イル]−イソニコチンアミド、4−メチル−3−{5−[(3−メチル−ピリジン−4−カルボニル)−アミノ]−ピラジン−2−イル}−安息香酸エチルエステル、4−メチル−3−{5−[(3−メチル−ピリジン−4−カルボニル)−アミノ]−ピラジン−2−イル}−安息香酸2−メトキシ−エチルエステル、4−クロロ−3−{5−[(3−メチル−ピリジン−4−カルボニル)−アミノ]−ピラジン−2−イル}−安息香酸メチルエステル、4−クロロ−3−{5−[(3−メチル−ピリジン−4−カルボニル)−アミノ]−ピラジン−2−イル}−安息香酸エチルエステル、4−クロロ−3−{5−[(3−メチル−ピリジン−4−カルボニル)−アミノ]−ピラジン−2−イル}−安息香酸2−メトキシ−エチルエステル、N−[5−(2−クロロ−5−フラン−2−イル−フェニル)−ピラジン−2−イル]−3−メチル−イソニコチンアミド、N−[5−(2−クロロ−5−フラン−3−イル−フェニル)−ピラジン−2−イル]−3−メチル−イソニコチンアミド、N−[5−(5−クロロ−2−メトキシ−ピリジン−3−イル)−ピラジン−2−イル]−3−メチル−イソニコチンアミド、N−[5−(5−ブロモ−2−メトキシ−ピリジン−3−イル)−ピラジン−2−イル]−3−メチル−イソニコチンアミド、N−[5−(2−エチル−5−トリフルオロメチル−フェニル)−ピラジン−2−イル]−3−メチル−イソニコチンアミド、N−[5−(5−カルバモイル−2−メチル−フェニル)−ピラジン−2−イル]−3−メチル−イソニコチンアミド、N−[5−(5−シアノ−2−メチル−フェニル)−ピラジン−2−イル]−3−メチル−イソニコチンアミド、2,6−ジフルオロ−N−[5−(2−メチル−5−オキサゾール−2−イル−フェニル)−ピラジン−2−イル]−ベンズアミド、2,6−ジフルオロ−N−{5−[2−メチル−5−(3−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−フェニル]−ピラジン−2−イル}−ベンズアミド、2,6−ジフルオロ−N−{5−[2−メチル−5−(1H−テトラゾール−5−イル)−フェニル]−ピラジン−2−イル}−ベンズアミド、3−フルオロ−N−[5−(2−メチル−5−オキサゾール−2−イル−フェニル)−ピラジン−2−イル]−イソニコチンアミド、3−メチル−N−[5−(2−メチル−5−オキサゾール−2−イル−フェニル)−ピラジン−2−イル]−イソニコチンアミド、3,5−ジフルオロ−N−[5−(2−メチル−5−オキサゾール−2−イル−フェニル)−ピラジン−2−イル]−イソニコチンアミド、4−メチル−[1,2,3]チアジアゾール−5−カルボン酸[5−(2−メチル−5−オキサゾール−2−イル−フェニル)−ピラジン−2−イル]−アミド、3−フルオロ−N−[5−(2−メチル−5−チアゾール−2−イル−フェニル)−ピラジン−2−イル]−イソニコチンアミド、3−メチル−N−[5−(2−メチル−5−チアゾール−2−イル−フェニル)−ピラジン−2−イル]−イソニコチンアミド、3,5−ジフルオロ−N−[5−(2−メチル−5−チアゾール−2−イル−フェニル)−ピラジン−2−イル]−イソニコチンアミド、4−メチル−[1,2,3]チアジアゾール−5−カルボン酸[5−(2−メチル−5−チアゾール−2−イル−フェニル)−ピラジン−2−イル]−アミド、N−[5−(2−クロロ−5−オキサゾール−2−イル−フェニル)−ピラジン−2−イル]−3−フルオロイソニコチンアミド、N−[5−(2−クロロ−5−オキサゾール−2−イル−フェニル)−ピラジン−2−イル]−3−メチル−イソニコチンアミド、N−[5−(2−クロロ−5−オキサゾール−2−イル−フェニル)−ピラジン−2−イル]−3,5−ジフルオロ−イソニコチンアミド、4−メチル−[1,2,3]チアジアゾール−5−カルボン酸[5−(2−クロロ−5−オキサゾール−2−イル−フェニル)−ピラジン−2−イル]−アミド、3−フルオロ−N−[5−(2−メチル−5−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル−フェニル)−ピラジン−2−イル]−イソニコチンアミド、3−メチル−N−[5−(2−メチル−5−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル−フェニル)−ピラジン−2−イル]−イソニコチンアミド、3,5−ジフルオロ−N−[5−(2−メチル−5−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル−フェニル)−ピラジン−2−イル]−イソニコチンアミド、4−メチル−[1,2,3]チアジアゾール−5−カルボン酸[5−(2−メチル−5−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル−フェニル)−ピラジン−2−イル]−アミド、3−フルオロ−N−[5−(2−メチル−5−[1,3,4]チアジアゾール−2−イル−フェニル)−ピラジン−2−イル]−イソニコチンアミド、3−メチル−N−[5−(2−メチル−5−[1,3,4]チアジアゾール−2−イル−フェニル)−ピラジン−2−イル]−イソニコチンアミド、3,5−ジフルオロ−N−[5−(2−メチル−5−[1,3,4]チアジアゾール−2−イル−フェニル)−ピラジン−2−イル]−イソニコチンアミド、4−メチル−[1,2,3]チアジアゾール−5−カルボン酸[5−(2−メチル−5−[1,3,4]チアジアゾール−2−イル−フェニル)−ピラジン−2−イル]−アミド、N−[5−(2−クロロ−5−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル−フェニル)−ピラジン−2−イル]−3−フルオロイソニコチンアミド、N−[5−(2−クロロ−5−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル−フェニル)−ピラジン−2−イル]−3−メチル−イソニコチンアミド、N−[5−(2−クロロ−5−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル−フェニル)−ピラジン−2−イル]−3,5−ジフルオロ−イソニコチンアミド、4−メチル−[1,2,3]チアジアゾール−5−カルボン酸[5
−(2−クロロ−5−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル−フェニル)−ピラジン−2−イル]−アミド、3−フルオロ−N−[5−(2−メチル−5−オキサゾール−5−イル−フェニル)−ピラジン−2−イル]−イソニコチンアミド、3−メチル−N−[5−(2−メチル−5−オキサゾール−5−イル−フェニル)−ピラジン−2−イル]−イソニコチンアミド、3,5−ジフルオロ−N−[5−(2−メチル−5−オキサゾール−5−イル−フェニル)−ピラジン−2−イル]−イソニコチンアミド、4−メチル−[1,2,3]チアジアゾール−5−カルボン酸[5−(2−メチル−5−オキサゾール−5−イル−フェニル)−ピラジン−2−イル]−アミド、3−フルオロ−N−[5−(2−メチル−5−チアゾール−5−イル−フェニル)−ピラジン−2−イル]−イソニコチンアミド、3−メチル−N−[5−(2−メチル−5−チアゾール−5−イル−フェニル)−ピラジン−2−イル]−イソニコチンアミド、3,5−ジフルオロ−N−[5−(2−メチル−5−チアゾール−5−イル−フェニル)−ピラジン−2−イル]−イソニコチンアミド、4−メチル−[1,2,3]チアジアゾール−5−カルボン酸[5−(2−メチル−5−チアゾール−5−イル−フェニル)−ピラジン−2−イル]−アミド、N−[5−(2−クロロ−5−オキサゾール−5−イル−フェニル)−ピラジン−2−イル]−3−フルオロイソニコチンアミド、N−[5−(2−クロロ−5−オキサゾール−5−イル−フェニル)−ピラジン−2−イル]−3−メチル−イソニコチンアミド、N−[5−(2−クロロ−5−オキサゾール−5−イル−フェニル)−ピラジン−2−イル]−3,5−ジフルオロ−イソニコチンアミド、4−メチル−[1,2,3]チアジアゾール−5−カルボン酸[5−(2−クロロ−5−オキサゾール−5−イル−フェニル)−ピラジン−2−イル]−アミド、3−フルオロ−N−[5−(5−イソオキサゾール−5−イル−2−メチル−フェニル)−ピラジン−2−イル]−イソニコチンアミド、N−[5−(5−イソキサゾール−5−イル−2−メチル−フェニル)−ピラジン−2−イル]−3−メチル−イソニコチンアミド、3,5−ジフルオロ−N−[5−(5−イソオキサゾール−5−イル−2−メチル−フェニル)−ピラジン−2−イル]−イソニコチンアミド、4−メチル−[1,2,3]チアジアゾール−5−カルボン酸[5−(5−イソオキサゾール−5−イル−2−メチルフェニル)−ピラジン−2−イル]−アミド、3−フルオロ−N−[5−(5−イソチアゾール−5−イル−2−メチル−フェニル)−ピラジン−2−イル]−イソニコチンアミド、N−[5−(5−イソチアゾール−5−イル−2−メチル−フェニル)−ピラジン−2−イル]−3−メチル−イソニコチンアミド、3,5−ジフルオロ−N−[5−(5−イソチアゾール−5−イル−2−メチル−フェニル)−ピラジン−2−イル]−イソニコチンアミド、4−メチル−[1,2,3]チアジアゾール−5−カルボン酸[5−(5−イソチアゾール−5−イル−2−メチルフェニル)−ピラジン−2−イル]−アミド、N−[5−(2−クロロ−5−イソオキサゾール−5−イル−フェニル)−ピラジン−2−イル]−3−フルオロイソニコチンアミド、N−[5−(2−クロロ−5−イソオキサゾール−5−イル−フェニル)−ピラジン−2−イル]−3−メチル−イソニコチンアミド、N−[5−(2−クロロ−5−イソオキサゾール−5−イル−フェニル)−ピラジン−2−イル]−3,5−ジフルオロ−イソニコチンアミド、4−メチル−[1,2,3]チアジアゾール−5−カルボン酸[5−(2−クロロ−5−イソオキサゾール−5−イル−フェニル)−ピラジン−2−イル]−アミド、3−{5−[(3−フルオロ−ピリジン−4−カルボニル)−アミノ]−ピラジン−2−イル}−4−メチル−安息香酸メチルエステル、N−[5−(2,5−ジメトキシ−フェニル)−ピラジン−2−イル]−2,6−ジフルオロ−ベンズアミド、N−[5−(2−クロロ−5−トリフルオロメチルフェニル)−ピラジン−2−イル]−2−メチル−ニコチンアミド、シクロヘキサンカルボン酸[5−(2−クロロ−5−トリフルオロメチル−フェニル)−ピラジン−2−イル]−アミド、N−[5−(2,5−ジメトキシ−フェニル)−ピラジン−2−イル]−3−フルオロ−イソニコチンアミド、4−メチル−[1,2,3]チアジアゾール−5−カルボン酸[5−(2−クロロ−5−トリフルオロメチル−フェニル)−ピラジン−2−イル]−アミド、N−[5−(2−クロロ−5−トリフルオロメチル−フェニル)−ピラジン−2−イル]−3,5−ジフルオロ−イソニコチンアミド、N−[5−(2,5−ジメトキシ−フェニル)−ピラジン−2−イル]−3−メチル−イソニコチンアミド、N−[5−(2,5−ジメトキシ−フェニル)−ピラジン−2−イル]−3,5−ジフルオロ−イソニコチンアミド、4−メチル−[1,2,3]チアジアゾール−5−カルボン酸[5−(2,5−ジメトキシ−フェニル)−ピラジン−2−イル]−アミド、シクロヘキサンカルボン酸[5−(2,5−ジメトキシ−フェニル)−ピラジン−2−イル]−アミド、シクロヘキサンカルボン酸[5−(2−メチル−5−オキサゾール−2−イル−フェニル)−ピラジン−2−イル]−アミド、
又はその薬理学的に許容できる塩、溶媒和化合物、包接化合物若しくはプロドラッグである、請求項103記載の化合物。 - 薬理学的に許容できる担体及び請求項103、108、109又は111記載の化合物を含んでなる医薬組成物。
- 1つ以上の追加的な治療薬を更に含んでなる、請求項112記載の医薬組成物。
- 前記追加的な治療薬が、免疫抑制剤及び抗炎症薬及びそれらの適切な混合物からなる群から選択される、請求項113記載の医薬組成物。
- 前記追加的な治療薬が、ステロイド、非ステロイド系消炎薬、抗ヒスタミン剤、鎮痛薬及びそれらの適切な混合物からなる群から選択される、請求項114記載の医薬組成物。
- 式(VI)の化合物:
(式中、Zは低級アルキル、低級ハロアルキル、ハロ、低級アルコキシ、低級アルキルスルファニル、シアノ、ニトロ又は低級ハロアルコキシからなる群から、各々独立に選択され、Rは水素原子、アルキル、−C(O)R5又は−C(O)OR5から各々独立に選択され、R1は任意に置換されてもよいアリール又は任意に置換されてもよいヘテロアリール基であり、R2は非置換のアルキル基であるか、又は任意に置換されてもよいアルケニル、任意に置換されてもよいシクロアルキル、任意に置換されてもよいシクロアルケニル、任意に置換されてもよいアリール又は任意に置換されてもよいヘテロアリール基であり、R5は各々独立にH、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル又はヘテロアラルキル基であり、nは0、1又は2である。) - R1が任意に置換されてもよいフェニル、任意に置換されてもよいナフチル、任意に置換されてもよいアントラセニル、任意に置換されてもよいピリジル、任意に置換されてもよいフリル、任意に置換されてもよいチエニル、任意に置換されてもよいピロリル、任意に置換されてもよいオキサゾリル、任意に置換されてもよいイミダゾリル、任意に置換されてもよいインドリジニル、任意に置換されてもよいチアゾリル、任意に置換されてもよいイソキサゾリル、任意に置換されてもよいピラゾリル、任意に置換されてもよいイソチアゾリル、任意に置換されてもよいピリダジニル、任意に置換されてもよいピリミジニル、任意に置換されてもよいピラジニル、任意に置換されてもよいトリアジニル、任意に置換されてもよいトリアゾリル、任意に置換されてもよいチアジアゾリル、任意に置換されてもよいピラジニル、任意に置換されてもよいキノリニル、任意に置換されてもよいイソキノリニル、任意に置換されてもよいインダゾリル、任意に置換されてもよいベンゾオキサゾリル、任意に置換されてもよいベンゾフリル、任意に置換されてもよいベンゾチアゾリル、任意に置換されてもよいインドリジニル、任意に置換されてもよいイミダゾピリジニル、任意に置換されてもよいイソチアゾリル、任意に置換されてもよいテトラゾリル、任意に置換されてもよいベンゾオキサゾリル、任意に置換されてもよいベンゾチアゾリル、任意に置換されてもよいベンゾチアジアゾリル、任意に置換されてもよいベンゾオキジアゾリル、任意に置換されてもよいインドリル、任意に置換されてもよいテトラヒドロインドリル、任意に置換されてもよいアザインドリル、任意に置換されてもよいイミダゾピリジル、任意に置換されてもよいキナゾリニル、任意に置換されてもよいプリニル、任意に置換されてもよいピロロ[2,3]ピリミジル、任意に置換されてもよいピリドピリミジル、任意に置換されてもよいピラゾロ[3,4]ピリミジル又は任意に置換されてもよいベンゾ(b)チエニル基からなる群から選択される、請求項116記載の化合物。
- R1が任意に置換されてもよいフェニル、任意に置換されてもよいテトラゾリル又は任意に置換されてもよいピリジニル基である、請求項117記載の化合物。
- R2が任意に置換されてもよいアリール又は任意に置換されてもよいヘテロアリール基である、請求項116記載の化合物。
- R2が任意に置換されてもよいフェニル又は任意に置換されてもよいピリジニル基である、請求項119記載の化合物。
- 前記化合物が式(VII)である、請求項120記載の化合物
(式中、X1はCH、CR4又はNであり、X2はCH、CR3又はNであり、R3及びR4は各々独立にハロ、シアノ、ニトロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、アルキルスルファニル、ヒドロキシル、ヘテロアリール、−NH2、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ又は−C(O)R6であり、R6は各々独立にH、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル又はヘテロアラルキル、−OR7、−SR7、又は−NR7R7であり、R7は各々独立にH、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル又はヘテロアラルキル基であり、q及びtは各々独立に0又は1から5までの整数である。) - R8及びR9がフルオロ基である、請求項122記載の化合物。
- 前記化合物がN−[6−(2−クロロ−5−トリフルオロメチル−フェニル)−ピリダジン−3−イル]−2,6−ジフルオロ−ベンズアミドである、請求項116記載の化合物。
- 薬理学的に許容できる担体及び請求項116から124のいずれか1項記載の化合物を含んでなる、医薬組成物。
- 1つ以上の追加的な治療薬を更に含んでなる、請求項125記載の医薬組成物。
- 前記追加的な治療薬が、免疫抑制剤及び抗炎症薬及びそれらの適切な混合物からなる群から選択される、請求項126記載の医薬組成物。
- 前記追加的な治療薬が、ステロイド、非ステロイド系消炎薬、抗ヒスタミン剤、鎮痛薬及びそれらの適切な混合物からなる群から選択される、請求項127記載の医薬組成物。
- 細胞に請求項116、121又は122の化合物を投与することを含んでなる、免疫細胞活性化の阻害方法。
- 免疫細胞の活性化が、患者に前記化合物を投与することによって該患者において阻害される、請求項129記載の方法。
- 前記患者がヒトである、請求項130記載の方法。
- 請求項116、121又は122記載の化合物を細胞に投与することからなる、細胞のサイトカイン産生の阻害方法。
- サイトカイン産生が、患者に前記化合物を投与することによって該患者において阻害される、請求項132記載の方法。
- 前記患者がヒトである、請求項133記載の方法。
- 前記サイトカインが、IL−2、IL−4、IL−5、IL−13、GM−CSF、IFN−γ、TNF−α及びそれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項133記載の方法。
- 前記サイトカインがIL−2である、請求項135記載の方法。
- 請求項116、121又は122記載の化合物を細胞に投与することを含む細胞のイオンチャネルの調節方法であって、該イオンチャネルが免疫細胞活性化に関係している方法。
- 前記イオンチャネルが、患者に存在するものであり、患者に前記化合物を投与することによって調節される、請求項137記載の方法。
- 前記患者がヒトである、請求項138記載の方法。
- 前記イオンチャネルがCa2+放出活性化型Ca2+チャネル(CRAC)である、請求項138記載の方法。
- 抗原に応答したT細胞及び/又はB細胞の増殖の阻害方法であって、該細胞に請求項116、121又は122の化合物を投与することを含んでなる方法。
- 免疫細胞の増殖が、患者に前記化合物を投与することによって該患者において阻害される、請求項141記載の方法。
- 前記患者がヒトである、請求項142記載の方法。
- 患者の免疫不全の治療又は予防方法であって、それを必要とする患者に請求項116、121又は122の化合物を投与することを含んでなる方法。
- 前記患者がヒトである、請求項144記載の方法。
- 前記疾患が、多発性硬化症、重症筋無力症、ギラン−バレー症候群、自己免疫性ブドウ膜炎、自己免疫性溶血性貧血、悪性貧血、自己免疫性血小板減少症、側頭動脈炎、抗リン脂質症候群、ウェゲナー肉芽腫症などの脈管炎、ベーチェット病、乾癬、疱疹状皮膚炎、尋常性天疱瘡、白斑、クローン病、潰瘍性大腸炎、原発性胆汁性肝硬変、自己免疫肝炎、1型又は免疫性糖尿病、バセドウ病等、橋本病、自己免疫性卵巣炎、自己免疫性睾丸炎、副腎の自己免疫不全、慢性関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、強皮症、多発性筋炎、皮膚筋炎、強直性脊椎炎及びシェーグレン症候群からなる群から選択される、請求項145記載の方法。
- 患者の炎症性症状の治療又は予防方法であって、それを必要とする患者に請求項116、121又は122の化合物を投与することを含んでなる方法。
- 前記患者がヒトである、請求項147記載の方法。
- 前記疾患が、移植拒否、皮膚移植拒否、関節炎、慢性関節リウマチ、骨関節炎及び骨吸収増加に関連する骨疾患、回腸炎、潰瘍性大腸炎、バレット症候群及びクローン病などの炎症性腸疾患、喘息、成人呼吸窮迫症候群及び慢性閉塞性気道疾患などの炎症性肺疾患、角膜ジストロフィー、トラコーマ、オンコセルカ症、ブドウ膜炎、交感性眼炎及び眼内炎、歯肉炎、歯周炎、結核、ハンセン病、尿毒合併症、糸球体腎炎、ネフローゼ、硬化性皮膚炎、乾癬、湿疹、神経系の慢性脱髄疾患、多発性硬化症、エイズ関連の神経変性、アルツハイマー病、伝染性髄膜炎、脳脊髄炎、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病、筋萎縮性側索硬化症、ウィルス性又は自己免疫性脳炎自己免疫疾患、免疫複合体脈管炎、全身性狼瘡及び紅斑性狼瘡、全身性エリテマトーデス(SLE)、心筋症、虚血性心疾患、高コレステロール血症、アテローム性動脈硬化症、子癇前症、慢性肝不全、脳及び脊髄外傷、及び癌から選択される、請求項148記載の方法。
- 患者の免疫系の抑制方法であって、それを必要とする患者に請求項116、121又は122の化合物を投与することを含んでなる方法。
- 前記患者がヒトである、請求項150記載の方法。
- マスト細胞の脱顆粒の阻害方法であって、細胞に請求項116、121又は122の化合物を投与することを含んでなる方法。
- 前記マスト細胞が、患者に存在するものであり、患者に前記化合物を投与することによって調節される、請求項152記載の調節方法。
- 前記患者がヒトである、請求項153記載の方法。
- 患者のアレルギー性疾患の治療又は予防方法であって、それを必要とする患者に請求項116、121又は122の化合物を投与することを含んでなる方法。
- 前記患者がヒトである、請求項155記載の方法。
- 前記疾患が、アレルギー性鼻炎、副鼻腔炎、鼻副鼻腔炎、慢性又は再発性中耳炎、薬物反応、昆虫刺傷反応、ラテックス反応、結膜炎、蕁麻疹、アナフィラキシー反応及びアナフィラキシー様反応、アトピー性皮膚炎、喘息及び食物アレルギーである、請求項156記載の方法。
- 患者の炎症の治療又は予防方法であって、有効量の式(IX)によって表される化合物、
(式中、Lは−NRCH2−、−CH2NR−、−C(O)−、−NR−C(O)−、−C(O)−NR−、−C(S)−、−NR−C(S)−、−C(S)−NR−からなる群から選択されるリンカーであり、Zは低級アルキル、低級ハロアルキル、ハロ、低級アルコキシ、低級アルキルスルファニル、シアノ、ニトロ又は低級ハロアルコキシからなる群から、各々独立に選択され、Rは水素原子、アルキル、−C(O)R5又は−C(O)OR5から各々独立に選択され、R1は任意に置換されてもよいアリール又は任意に置換されてもよいヘテロアリール基であり、R5は各々独立にH、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル又はヘテロアラルキル基であり、R21はアルキル基であり、任意に置換されてもよいアルキニル、任意に置換されてもよいシクロアルキル、任意に置換されてもよいシクロアルケニル、任意に置換されてもよいアリール、任意に置換されてもよいヘテロアリール、任意に置換されてもよいアラルキル、任意に置換されてもよいヘテロアラルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、ハロアルキル、−OR17、−SR17、−S(O)pR17、−S(O)pOR17、−OS(O)pR17、−OS(O)pOR17、−S(O)pNR15R16、−NR15R16、−C(X3)R17、−C(X3)OR17、−C(X3)SR17、−C(X3)NR15R16、−NR17C(X3)R18、−NR17C(X3)OR18、−NR17C(X3)SR18、−NR17C(X3)NR15R16、−OC(X3)R17、−OC(X3)OR17、−OC(X3)SR17、−SC(X3)OR17、−SC(X3)SR17、−OC(X3)NR15R16、−SC(X3)NR15R16、−P(X4)(X5R17)2、−X5P(X4)(X5R17)2、−P(X4)(R17)2、−P(X4)(R17)(X5R17)からなる群から選択される1つ以上の置換基によって任意に置換されてもよく、R15及びR16は各々独立に水素原子、任意に置換されてもよいアルキル、任意に置換されてもよいアルケニル、任意に置換されてもよいアルキニル、任意に置換されてもよいシクロアルキル、任意に置換されてもよいシクロアルケニル、任意に置換されてもよいヘテロシクリル、任意に置換されてもよいアリール、任意に置換されてもよいヘテロアリール、任意に置換されてもよいアラルキル又は任意に置換されてもよいヘテロアラルキル基であるか、又は、R15及びR16は窒素原子を伴って結合した、任意に置換されてもよいヘテロシクリル又は任意に置換されてもよいヘテロアリール基であり、R17及びR18は各々独立に水素原子、任意に置換されてもよいアルキル、任意に置換されてもよいアルケニル、任意に置換されてもよいアルキニル、任意に置換されてもよいシクロアルキル、任意に置換されてもよいシクロアルケニル、任意に置換されてもよいヘテロシクリル、任意に置換されてもよいアリール、任意に置換されてもよいヘテロアリール、任意に置換されてもよいアラルキル又は任意に置換されてもよいヘテロアラルキル基であり、X3は=O、=S又は=N−R19であり、X4は=O又は=Sであり、X5は−O−又は−S−であり、R19は各々独立に−H、ハロ、アルキル、−OR17、−NR15R16、−C(O)R17、−C(O)OR17又は−C(O)NR15R16であり、nは0、1又は2であり、pは1又は2である。) - 式(XI)で示される化合物
(式中、X6はCH又はNであり、R10及びR11は各々独立にハロ、シアノ、低級アルキル、低級ハロアルキル、低級アルコキシ、低級ハロアルコキシ、テトラゾリル、1−アルキル−テトラゾリル、低級アルキルエステルである、−C(O)NH2、フラニル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、3−アルキルオキサジアゾリル又はテトラゾリル基であり、R21はアルキル基であり、任意に置換されてもよいアルキニル、任意に置換されてもよいシクロアルキル、任意に置換されてもよいシクロアルケニル、任意に置換されてもよいアリール、任意に置換されてもよいヘテロアリール、任意に置換されてもよいアラルキル、任意に置換されてもよいヘテロアラルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、ハロアルキル、−OR17、−SR17、−S(O)pR17、−S(O)pOR17、−OS(O)pR17、−OS(O)pOR17、−S(O)pNR15R16、−NR15R16、−C(X3)R17、−C(X3)OR17、−C(X3)SR17、−C(X3)NR15R16、−NR17C(X3)R18、−NR17C(X3)OR18、−NR17C(X3)SR18、−NR17C(X3)NR15R16、−OC(X3)R17、−OC(X3)OR17、−OC(X3)SR17、−SC(X3)OR17、−SC(X3)SR17、−OC(X3)NR15R16、−SC(X3)NR15R16、−P(X4)(X5R17)2、−X5P(X4)(X5R17)2、−P(X4)(R17)2、−P(X4)(R17)(X5R17)からなる群から選択される1つ以上の置換基によって任意に置換されてもよく、R15及びR16は各々独立に水素原子、任意に置換されてもよいアルキル、任意に置換されてもよいアルケニル、任意に置換されてもよいアルキニル、任意に置換されてもよいシクロアルキル、任意に置換されてもよいシクロアルケニル、任意に置換されてもよいヘテロシクリル、任意に置換されてもよいアリール、任意に置換されてもよいヘテロアリール、任意に置換されてもよいアラルキル又は任意に置換されてもよいヘテロアラルキル基であるか、又は、R15及びR16は窒素原子を伴って結合した、任意に置換されてもよいヘテロシクリル又は任意に置換されてもよいヘテロアリール基であり、R17及びR18は各々独立に水素原子、任意に置換されてもよいアルキル、任意に置換されてもよいアルケニル、任意に置換されてもよいアルキニル、任意に置換されてもよいシクロアルキル、任意に置換されてもよいシクロアルケニル、任意に置換されてもよいヘテロシクリル、任意に置換されてもよいアリール、任意に置換されてもよいヘテロアリール、任意に置換されてもよいアラルキル又は任意に置換されてもよいヘテロアラルキル基であり、X3は=O、=S又は=N−R19であり、X4は=O又は=Sであり、X5は−O−又は−S−であり、R19は各々独立に−H、ハロ、アルキル、−OR17、−NR15R16、−C(O)R17、−C(O)OR17又は−C(O)NR15R16であり、pは1又は2である。) - 患者の炎症の治療又は予防方法であって、有効量の式(XII)で表される化合物、
(式中、X8及びX9はNで、X10及びX11はCH若しくはCZであるか、又はX10及びX11はNで、X8及びX9はCH若しくはCZであり、Lは−NRCH2−、−CH2NR−、−C(O)−、−NR−C(O)−、−C(O)−NR−、−C(S)−、−NR−C(S)−、−C(S)−NR−からなる群から選択されるリンカーであり、Zは低級アルキル、低級ハロアルキル、ハロ、低級アルコキシ、低級アルキルスルファニル、シアノ、ニトロ又は低級ハロアルコキシからなる群から、各々独立に選択され、Rは水素原子、アルキル、−C(O)R5又は−C(O)OR5から各々独立に選択され、R1は任意に置換されてもよいアリール又は任意に置換されてもよいヘテロアリール基であり、R2は任意に置換されてもよいシクロアルキル、任意に置換されてもよいシクロアルケニル、任意に置換されてもよいアリール又は任意に置換されてもよいヘテロアリール基であり、R5は各々独立にH、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル又はヘテロアラルキル基である。) - 前記化合物が、N−[2−(2−クロロ−5−トリフルオロメチルフェニル)−ピリミジン−5−イル]−2,6−ジフルオロ−ベンズアミド、N−[5−(2−クロロ−5−トリフルオロメチル−フェニル)−ピリミジン−2−イル]−2,6−ジフルオロ−ベンズアミドからなる群から選択される化合物、又はその薬理学的に許容できる塩、溶媒和化合物、包接化合物若しくはプロドラッグである、請求項160記載の方法。
- 式(XIV)で示される化合物
(式中、X8及びX9はNであり、X10及びX11はCH若しくはCZであるか、又は、X10及びX11はNであり、X8及びX9はCH若しくはCZであり、Zは各々独立に低級アルキル、低級ハロアルキル、ハロ、低級アルコキシ、低級アルキルスルファニル、シアノ、ニトロ又は低級ハロアルコキシからなる群から選択され、R2は任意に置換されてもよいシクロアルキル、任意に置換されてもよいシクロアルケニル、任意に置換されてもよいアリール又は任意に置換されてもよいヘテロアリール基であり、X6はCH又はNであり、R10及びR11は各々独立にハロ、シアノ、低級アルキル、低級ハロアルキル、低級アルコキシ、低級ハロアルコキシ、テトラゾリル、1−アルキル−テトラゾリル、低級アルキルエステル、−C(O)NH2、フラニル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、3−アルキルオキサジアゾリル又はテトラゾリル基である。) - 前記化合物が、N−[2−(2−クロロ−5−トリフルオロメチルフェニル)−ピリミジン−5−イル]−2,6−ジフルオロ−ベンズアミド、N−[5−(2−クロロ−5−トリフルオロメチルフェニル)−ピリミジン−2−イル]−2,6−ジフルオロ−ベンズアミドからなる群から選択される化合物、又はその薬理学的に許容できる塩、溶媒和化合物、包接化合物若しくはプロドラッグである、請求項162記載の化合物。
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