JP2012504605A - 炎症および免疫関連使用のための化合物 - Google Patents
炎症および免疫関連使用のための化合物 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2012504605A JP2012504605A JP2011530049A JP2011530049A JP2012504605A JP 2012504605 A JP2012504605 A JP 2012504605A JP 2011530049 A JP2011530049 A JP 2011530049A JP 2011530049 A JP2011530049 A JP 2011530049A JP 2012504605 A JP2012504605 A JP 2012504605A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- alkyl
- heteroaryl
- pyridin
- cor
- con
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/14—Antitussive agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/04—Antipruritics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/06—Antipsoriatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
- A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/16—Otologicals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/06—Antihyperlipidemics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
- A61P31/06—Antibacterial agents for tuberculosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
- A61P31/08—Antibacterial agents for leprosy
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
- A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P33/00—Antiparasitic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/38—Drugs for disorders of the endocrine system of the suprarenal hormones
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/06—Antianaemics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D213/28—Radicals substituted by singly-bound oxygen or sulphur atoms
- C07D213/30—Oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
- C07D213/40—Acylated substituent nitrogen atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
- C07D213/63—One oxygen atom
- C07D213/64—One oxygen atom attached in position 2 or 6
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
- C07D213/63—One oxygen atom
- C07D213/64—One oxygen atom attached in position 2 or 6
- C07D213/643—2-Phenoxypyridines; Derivatives thereof
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/72—Nitrogen atoms
- C07D213/75—Amino or imino radicals, acylated by carboxylic or carbonic acids, or by sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbamates
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D213/81—Amides; Imides
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
- C07D233/61—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical, attached to ring nitrogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
- C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
- C07D263/30—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D263/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
- C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
- C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D277/22—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D277/28—Radicals substituted by nitrogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
- C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
- C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D277/34—Oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Immunology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Oncology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Virology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Psychology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- AIDS & HIV (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
Abstract
またはその薬学的に許容される塩類、溶媒和物、クラスレート、あるいはプロドラックに関する。
Description
本出願は、2008年10月1日出願の米国仮特許出願第61/194,830号明細書の利益を主張するものであり、その全開示内容を参照により本願明細書に援用する。
またはその薬学的に許容される塩
を特徴とする。
Zは、存在しないか、あるいは−(CR8R9)m−、−(CR8R9)sO(CR8R9)m−、−(CR8R9)sNR7(CR8R9)m−、−(CR8R9)sS(CR8R9)m−で表されるリンカー、または5〜7員のヘテロアリールである。
等(式中、大括弧は、結合点を示す)への2つの結合点を有するアルキル基を指す。アルキレン基は、アルキル基と同様に、置換されていても非置換であってもよい。
本発明は、免疫抑制に、または症状態、免疫障害、およびアレルギー性障害を治療または予防するために、特に有用な、本願明細書に記載の式I、Ia、II、III、IVおよびVによる化合物、表1に記載の化合物、および医薬組成物に関する。
式中、X1およびX2はそれぞれ独立してN、C、またはN+O−であり;Zは1〜6原子のリンカーであり;YはCH2またはC=Oであり;
R1は、ヘテロアリールであって、1〜3個のハロ、(C1〜C4)アルキル、(C3〜C7)シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、(C1〜C4)ハロアルキル、(C1〜C4)ハロアルコキシ、(C2〜C4)アルケニル、(C2〜C4)アルキニル、COR6、COOR6、CON(R6)2、N(R6)2、NR6COR6、NR6CON(R6)2、NR6CSN(R6)2、OR6、S(O)pR6、S(O)pN(R6)2、CN、NO2、またはN3で置換されていてもよく;
R2は、ハロ、(C1〜C6)アルキル、(C2〜C6)アルケニル、(C2〜C6)アルキニル、(C3〜C7)シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール(C1〜C2)アルキル、ヘテロアリール(C2〜C3)アルケニル、ヘテロアリール(C2〜C3)アルキニル、COR6、COOR6、CON(R6)2、NR6COR6、CSR6、CSOR6、またはCSN(R6)2であって、R2で表される各置換基は、ハロを除いて、独立して、1〜3個のハロ、(C1〜C4)アルキル、(C2〜C4)アルケニル、(C2〜C4)アルキニル、COR6、COOR6、CON(R6)2、N(R6)2、NR6COR6、NR6CON(R6)2、NR6CSN(R6)2、OR6、S(O)pR6、CN、NO2またはN3で置換されていてもよく;
R3はH、ハロ、(C1〜C6)アルキル、(C2〜C6)アルケニル、(C2〜C6)アルキニル、(C3〜C7)シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、COR6、COOR6、CON(R6)2、NR6COR6、N(R6)2、NR6CON(R6)2、NR6CSN(R6)2、OR6、S(O)pR6、CN、NO2またはN3であり;
R4はH、(C1〜C6)アルキル、(C2〜C6)アルケニル、(C2〜C6)アルキニル、ヘテロアリール、ヘテロアリール(C1〜C2)アルキル、アリール、アリール(C1〜C2)アルキル、OR6、COR6またはCON(R6)2であり;
各R5は独立して、ハロ、(C1〜C4)アルキル、(C2〜C4)アルケニル、(C2〜C4)アルキニル、ヘテロアリール、アリール、(C3〜C7)シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール(C1〜C4)アルキル、アリール(C1〜C4)アルキル、シクロアルキル(C1〜C4)アルキル、ヘテロシクロアルキル(C1〜C4)アルキル、(C1〜C6)ハロアルキル、COR6、COOR6、NR6COR6、CON(R6)2、NR6COR6、N(R6)2、NR6CON(R6)2、NR6CSN(R6)2、OR6、S(O)pR6、CN、NO2またはN3であり;
各R6は独立して、H、(C1〜C6)アルキル、(C2〜C6)アルケニル、(C2〜C6)アルキニル、(C1〜C6)アルコキシ、(C3〜C7)シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ヘテロアリール(C1〜C2)アルキル、アリール、アリール(C1〜C2)アルキルであるか、または同一原子または隣接した原子に結合している2つのR6置換基は一緒になって、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリールを形成し;
nは0、1、2、3、4または5であり;またpは0、1または2である、
による化合物またはその薬学的に許容される塩である。
またはその薬学的に許容される塩を含み、式中、変数および変数の個々の値は、式Iおよび/またはIaに関して定義した通りである。
以下の実施例における記述に従って製造された本発明の代表的な化合物を、下表1に記載する。
抗原に応答したT−リンパ球の活性化は、カルシウムイオン振動に依存する。T−リンパ球におけるカルシウムイオン振動は、T細胞抗原受容体の刺激により誘発され、また貯蔵作動性(stored−operated)Ca2+−放出−活性化Ca2+(CRAC)チャネルを介したカルシウムイオン流入を伴う。チャネルの詳細な電気生理学的プロフィールは存在するが、Orai1/CRACM1(Vig,Science(2006),312:1220−3,Feske,Nature(2006),441:179−85)と名付けられた、最近の細孔形成単位同定まで、CRACイオンチャネルの分子構造は同定されていなかった。したがって、CRACイオンチャネルの阻害は、ICRAC電流の抑制を測定することにより測定することが可能である。T細胞におけるカルシウムイオン振動は、T細胞活性化に不可欠な幾つかの転写因子(たとえば、NFAT、Oct/OapおよびNFκB等)の活性化に関与している(Lewis,Biochemical Society Transactions(2003),31:925−929、その全教示内容を、参照により本願明細書に援用する)。いかなる理論にも拘束されることを望むものではないが、本発明の化合物はCRACイオンチャネルの活性を阻害するため、免疫細胞活性化を阻害すると考えられる。
本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、クラスレート、およびそのプロドラッグ、あるいは本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、クラスレート、およびそのプロドラッグを含む医薬組成物の有効量が、免疫抑制を必要としている患者、あるいは炎症状態、免疫障害、またはアレルギー性障害の治療または予防を必要としている患者に投与される。このような患者は、治療を受けたことがなくてもよく、従来の治療法に対して部分的応答または無応答を経験してもよい。
本発明の医薬組成物および剤形は、1つまたは複数の有効成分を相対量で含み、また所与の医薬組成物または剤形を免疫抑制のために使用したりあるいは炎症状態、免疫障害、およびアレルギー性障害を治療または予防するために使用したりすることができるような方法で処方される。好ましい医薬組成物および剤形は、本発明の化合物、またはその薬学的に許容されるプロドラッグ、塩、溶媒和物、またはクラスレートを、場合により1つまたは複数の追加的な活性物質との組み合わせで含む。
経口投与に好適な本発明の医薬組成物は、限定されるものではないが、錠剤(たとえば、チュアブル錠)、カプレット剤、カプセル剤、および液剤(たとえば、香味シロップ)等の、別個の剤形として提供することができる。このような剤形は、所定の量の有効成分を含有し、当業者に周知の調剤方法で調製することが可能である。一般的に、Remington’s Pharmaceutical Sciences(1990)18th ed.,Mack Publishing,Easton PAを参照されたい。
本発明の有効成分は、当業者に周知の除法手段または送達デバイスで投与することができる。例として、米国特許第3,845,770号明細書;米国特許第3,916,899号明細書;米国特許第3,536,809号明細書;米国特許第3,598,123号明細書;米国特許第4,008,719号明細書、米国特許第5,674,533号明細書、米国特許第5,059,595号明細書、米国特許第5,591,767号明細書、米国特許第5,120,548号明細書、米国特許第5,073,543号明細書、米国特許第5,639,476号明細書、米国特許第5,354,556号明細書、および米国特許第5,733,566号明細書(それぞれ、参照により本願明細書に援用する)に記載されているものが挙げられるが、その限りではない。様々な比率で所望の放出プロフィールを提供するための、たとえば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、他のポリマーマトリックス、ゲル、浸透膜、浸透システム、多層コーティング、微粒子、リポソーム、ミクロスフェア、またはそれらの組合せを使用し、このような剤形を使用して、1つまたは複数の有効成分の緩徐なまたは制御された放出を提供することができる。本願明細書に記載のものを含め、当業者に周知の好適な放出制御製剤は、本発明の有効成分と共に使用するために容易に選択することができる。本発明はこのように、放出制御に適した錠剤、カプセル剤、ジェルキャップ剤、およびカプレット剤等の、これに限定されない、経口投与に好適な単一投与剤形を包含する。
非経口剤形は、皮下、静脈内(ボーラス注入を含む)、筋肉内、および動脈内を含むがその限りではない様々な経路で、患者へのこれらの投与は一般に、汚染物質に対する患者の自然防護を回避するため、非経口剤形は、無菌であるかまたは患者への投与前に滅菌できることが好ましい。非経口剤形の例としては、注入の準備が整っている液剤、薬学的に許容される注入用媒体に溶解または懸濁する準備が整っている乾燥製品、注入の準備が整っている懸濁剤、および乳剤が挙げられるが、その限りではない。
本発明の経皮剤形、局所剤形、および経粘膜剤形としては、点眼液、スプレー剤、エアロゾル剤、クリーム剤、ローション剤、軟膏剤、ゲル剤、液剤、乳剤、懸濁剤、または当業者に周知の他の剤形が挙げられるが、その限りではない。たとえば、Remington’s Pharmaceutical Sciences(1980 & 1990)16th and 18th eds.,Mack Publishing,Easton PAおよびIntroduction to Pharmaceutical Dosage Forms(1985)4th ed.,Lea & Febiger,Philadelphiaを参照されたい。口腔内の粘膜組織の治療に好適な剤形は、口腔洗浄液または経口ゲル剤として調剤することができる。さらに、経皮剤形としては、「リザーバ型」パッチまたは「マトリックス型」パッチがあり、これらは皮膚に適用して一定時間装着し、所望の量の有効成分を浸透させることができる。
免疫抑制、あるいは炎症状態および免疫障害の治療または予防を必要としている患者における、免疫抑制方法あるいは炎症状態および免疫障害の治療方法または予防方法はさらに、本発明の化合物を投与される患者に、1つまたは複数の他の有効な薬剤の有効量を投与することを含む。このような有効な薬剤は、免疫抑制あるいは炎症状態または免疫障害に従来使用されていたものを含んでもよい。こうした他の有効な薬剤は、本発明の化合物と併用投与したときに、他の利益を提供するものであってもよい。たとえば、他の治療薬は、限定されるものではないが、ステロイド薬、非ステロイド系抗炎症薬、抗ヒスタミン薬、鎮痛薬、免疫抑制薬およびそれらの好適な混合物を含んでもよい。このような併用療法では、本発明の化合物および他の薬剤の両方を、従来の方法で対象(たとえば、ヒト、男性または女性)に投与する。薬剤は、1つの剤形で投与することも、別々の剤形で投与することも可能である。他の治療薬の有効量および剤形は、当業者に周知である。他の治療薬の最適有効量の範囲を決定することは、十分に当業者の権限の範囲内である。
本発明の化合物は、研究道具として(たとえば、他の潜在的CRACインヒビター、またはIL−2、IL−4、IL−5、IL−13、GM−CSF、TNFα、および/またはIFN−γインヒビターを評価するための陽性対照として)使用することが可能である。本発明の化合物および組成物の、こうした使用および他の使用ならびに実施態様は、当業者に明白になるであろう。
いかなる理論にも拘束されることを望むものではないが、本発明の化合物はCRACイオンチャネルを阻害し、それによってIL−2ならびに炎症反応および免疫応答と関連のある他の重要なサイトカイン類の産生を阻害すると考えられる。以下の実施例は、こうした特性を示すものである。
以下で使用される試薬および溶媒は、Aldrich Chemical Co.(Milwaukee,Wisconsin,USA)等から市販されている。1H−NMRおよび13C−NMRスペクトルは、Varian 300MHz NMR分光計で記録した。有意ピークを、以下の順で示す:δ(ppm):化学シフト、多重度(s,一重線;d,二重線;t,三重線;q,四重線;m,多重線;brs,広い一重線)、ヘルツ(Hz)による結合定数および陽子数。
2,6−ジフルオロ−N−(2’−メチル−5’−(ピリジン−2−イルアミノ)ビフェニル−4−イル)ベンズアミド
2,6−ジフルオロ−N−(5−(2−メチル−5−(ピリジン−3−イルエチニル)フェニル)ピラジン−2−イル)ベンズアミド
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 9.77(s,1H),8.77(d,J=1.6Hz,1H),8.56−8.54(m,1H),8.44(d,J=1.2Hz,1H),8.41(s,1H),7.83−7.80(m,1H),7.64(d,J=1.6Hz,1H),7.54−7.47(m,2H),7.35−7.27(m,2H),7.07(t,J=8.0Hz,2H),2.45(s,3H);ESMS計算値(C25H16F2N4O):426.1;測定値:427.1(M+H)。
2,6−ジフルオロ−N−(2’−メチル−5’−(ピリジン−3−イルエチニル)ビフェニル−4−イル)ベンズアミド
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.75(d,J=1.2Hz,1H),8.54−8.52(m,1H),7.81−7.78(m,1H),7.72−7.68(m,3H),7.45−7.43(m,3H),7.37−7.34(m,2H),7.29−7.27(m,2H),7.03(t,J=8.0Hz,2H),2.31(s,3H);ESMS計算値(C27H18F2N2O):424.1;測定値:425.1(M+H)。
2,6−ジフルオロ−N−(2’−メチル−5’−(ピリジン−2−イルメトキシ)ビフェニル−4−イル)ベンズアミド
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.59(d,J=4.8Hz,1H),7.74−7.66(m,4H),7.55−7.52(m,1H),7.48−7.40(m,1H),7.34−7.32(m,2H),7.24−7.16(m,2H),7.02(t,J=8.0Hz,2H),6.90−6.87(m,2H),5.21(s,2H),2.21(s,3H);ESMS計算値(C26H20F2N2O2):430.1;測定値:431.1(M+H)。
N−(2’−クロロ−5’−(ピリジン−2−イルオキシ)ビフェニル−4−イル)−2,6−ジフルオロベンズアミド
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.21−8.19(m,1H),7.73−7.68(m,4H),7.50−7.38(m,4H),7.14(d,J=2.8Hz,1H),7.10−7.07(m,1H),7.03−6.95(m,4H);ESMS計算値(C24H15ClF2N2O2):436.1;測定値:437.0(M+H)。
鈴木カップリングにより1から調製した2(34mg,0.12mmol)を、3 DCM(2ml)に溶解した溶液に、塩化2,6−ジフルオロベンゾイル(0.03ml,0.24mmol)を加えた。反応溶液を室温で60分間撹拌してから、濃縮し、クロマトグラフィにより、モノアミド生成物とジアミド生成物との混合物を得た。この混合物をMeOH 5mlに溶解し、50℃に25分間加熱してから濃縮し、酢酸エチルおよびH2O間で抽出した。有機相を乾燥させて濃縮し、総収率71%で、化合物4を得た。ESMS計算値(C23H14ClF2N3O2):437.1;測定値:438.0(M+H)。
2,6−ジフルオロ−N−(2’−メチル−5’−(ピリジン−3−イルオキシ)ビフェニル−4−イル)ベンズアミド
N−(2’−クロロ−5’−(チアゾール−2−イルオキシ)ビフェニル−4−イル)−2,6−ジフルオロベンズアミドおよびN−(5−(2−クロロ−5−(チアゾール−2−イルオキシ)フェニル)ピリジン−2−イル)−2,6−ジフルオロベンズアミド
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 10.12(s,1H),8.48(d,J=8.8Hz,1H),7.92−7.88(m,1H),7.80(d,J=2.0Hz,1H),7.53(d,J=8.8Hz,1H),7.30−7.25(m,3H),7.17(d,J=2.8Hz,1H),6.92−6.88(m,3H);ESMS計算値(C21H12ClF2N3O2S):443.0;測定値:444.0(M+H)。
N−(5’−((1H−イミダゾール−1−イル)メチル)−2’−メチルビフェニル−4−イル)−2,6−ジフルオロベンズアミド
N−(5−(2−クロロ−5−(5−(1−メチル−1H−イミダゾール−5−イル)チアゾール−2−イル)フェニル)ピリジン−2−イル)−2,6−ジフルオロベンズアミド
1H−NMR(CDCl3)δ 8.6(br,1H),8.5(d,1H,J=8),8.4(d,1H,J=4),7.8(m,3H),7.76(s,1H),7.6(m,2H),7.5(m,1H),7.3(m,1H),7.0(t,2H,J=8),3.73(s,3H)ppm;C25H16ClF2N5OSのESMS計算値:507.1;測定値:508.0(M+H+)。
Jurkat細胞を、96ウェルプレートに置き(1%FBS培地中に、1ウェル当たり50万個の細胞)、次いで本発明の試験化合物を異なる濃度で加えた。10分後、細胞をPHA(最終濃度2.5μg/mL)で活性化し、5%CO2雰囲気、37℃で20時間、インキュベートした。最終容量は200μLであった。インキュベーション後、細胞を遠心分離して上澄を採取し、IL−2産生に関するアッセイ前に−70℃で保存した。市販のELISAキット(IL−2 Eli−pair,Diaclone Research,Besancon,France)を使用して、IL−2の産生を検出し、これから容量反応曲線を得た。非刺激対照に対して、刺激を阻害した後の最大IL−2産生の50%における濃度として、IC50値を算出した。
概して、全細胞パッチクランプ法は、本発明の化合物が、ICRACを媒介するチャネルに及ぼす作用を検査するために使用される。このような実験では、最初の70ランプ電圧以内、または140秒以内に、パッチした細胞に関するベースラインICRAC測定が確定される。次いで、細胞に試験化合物を灌流させ、化合物がICRACに与える作用を、少なくともさらに440〜500秒間、測定する。ICRACを調節する(たとえば、阻害する)化合物が、CRACイオンチャネル活性を調節するために本発明で有用な化合物である。
細胞
ラット好塩基球性白血病細胞(RBL−2H3)を、95%空気/5%CO2の雰囲気中、10%ウシ胎仔血清を追加したDMEM培地中で成長させる。使用の1〜3日前に、細胞をカバーグラス上に播種する。
個々の細胞の膜電流は、全細胞構成でマニュアルパッチクランプ法を使用して記録する。
細胞内ピペット溶液は、Cs−グルタミン酸100mM;CsCl 20mM;NaCl 8mM;MgCl2 3mM;D−ミオイノシトール 1,4,5−トリスリン酸(InsP3) 0.02mM;CsBAPTA 10mM;HEPES10mM;を含有し、CsOHでpH=7.2に調整される。実験が実施される前に、この溶液を氷上保存および遮光する。
細胞外溶液は、NaCl 140mM;KCl 5.4mM;CsCl 10mM;CaCl2 10mM;MgCl2 1mM;HEPES 10mM;グルコース 5.5mM;を含み、NaOHでpH=7.4に調整される。
各化合物は、DMSOを使用して、10mMストック液から順次希釈する。最終DMSO濃度は、常に0.1%に保つ。
ICRAC電流は、−100mV〜+100mVの間で50msecランプ電圧を使用して測定する。ランプ電圧は、最初の70スウィープの間は、2秒毎に刺激し、次いで実験の残り時間は、5秒毎に刺激する。膜電位は、試験ランプ間で0mVに保持する。一般的な実験では、50〜100秒以内にピーク内向き電流が発生する。いったんICRAC電流が安定化されたら、少なくとも500秒間、細胞外溶液中の試験化合物を細胞に灌流する。
Heka PatchMasterソフトウェアを用いたオフライン解析を使用して、ICRAC膜電流を、細胞の基礎的バックグラウンド電流と分離する。一般的な記録では、全細胞が確立した6〜12秒後に、InsP3刺激ICRAC電流が発生し始める。したがって、最初の1〜4ランプ電圧は、ICRACがないときの基礎膜電流を表し、その平均値がその後の全トレースから減算される。次いで、各ランプトレースについて、−80mVにおける電流値を測定し、時間に対してプロットする。結果として得られる電流と時間のデータを、Microsoft Excelスプレッドシートにエクスポートする。各細胞における%ICRAC阻害は、化合物灌流直前の電流量を、化合物を細胞に440〜500秒間灌流した後の電流量と比較することにより算出される。各化合物に関するIC50値およびHill係数は、個々のデータポイント全てを、シングルサイトHillの式に当てはめることによって推定される。
細胞
TRExTM−CHO細胞に、ヒトStim1(N末端にmycエピトープタグが付いたpCDNA4/TO/myc−HisTMAにおける組換えDNA)およびCracM1、CracM2またはCracM3(N末端にHAエピトープタグが付いたpCDNA3.1における組換えDNA)のいずれかを形質移入する。抗生剤中で2〜3週間、形質移入細胞を成長させることにより、安定的に発現する細胞を選択する。個々の細胞クローンを、連続希釈により単離する。全長ヒトStim1 cDNA、CracM1 cDNA、CracM2 cDNA、CracM3 cDNA、TRExTM−CHO細胞、pCDNA4/TO/myc−HisTMAおよびpCDNA3.1は、Invitrogen(Carlsbad,CA)から購入した。全ての細胞クローンを、95%空気/CO2 5%の雰囲気中、10%ウシ胎仔血清、ペニシリン100U/ml、ストレプトマイシン100μg/ml、ZeocinTM(200μg/ml)、Geneticin(500μg/ml)およびブラストシジン(10μg/ml)を加えたHam’s F−12培地中で成長させる。Stim1発現を、ドキシサイクリン(1μg/ml)で16〜20時間誘導した。各実験の直前に、細胞を、0.25%トリプシン/0.02%EDTAの溶液で組織培養プレートから取り、記録チャンバに移した。
細胞内ピペット溶液は、Cs−グルタミン酸 90mM;NaCl 8mM;MgCl 23mM;CsCl 20mM;CsBAPTA 20mM;HEPES 10mM;InsP30.02mM;を含み、CsOHでpH=7.2に調整される。実験が実施される前に、この溶液を氷上保存および遮光する。
細胞外溶液は、NaCl 120mM;KCl 5.4mM;CsCl 10mM;CaCl2 2mM;MgCl2 1mM;HEPES 10mM;グルコース 5.5mM;を含み、NaOHでpH=7.4に調整される。
実験手順およびデータ解析は、Rbl−2H3細胞およびJurkat細胞に関する上記手順と全く同じである。
一次T細胞の調製
一次T細胞は、RosetteSep(登録商法) ヒトT細胞濃縮カクテル100μLを全血2mLに加えることにより、ヒト全血試料から得られる。この混合物を室温で20分間インキュベートし、次いで等量の2%FBS含有PBSで希釈する。この混合物を、RosetteSep(登録商法) DM−L密度培地の上に重層し、次いで室温で、1200gで20分間遠心分離する。濃縮T細胞を血漿/密度培地界面から回収し、次いで2%FBS含有PBSで2回洗浄し、RBL細胞に関して記述した手順に従ってパッチクランプ実験で使用する。
1)Rbl−2H3細胞。
細胞
RBL−2H3を、95%空気/5%CO2の雰囲気中、10%ウシ胎仔血清、ペニシリン100U/mlおよびストレプトマイシン100Ug/mlを追加したDMEM培地で成長させる。細胞は、175cm2組織培養フラスコ内でコンフルエントに成長させる。実験日に、細胞を0.25%トリプシン/0.02%EDTAで回収し、5×106細胞/mlの密度で細胞外溶液に再懸濁する。
細胞内溶液は、Cs−グルタミン酸90mM;NaCl 8mM;MgCl2 3mM;CsCl 20mM;CsBAPTA 20mM;HEPES 10mM;InsP3 0.02mM;を含み、CsOHでpH=7.2に調節される。
細胞外溶液は、NMDGCl 120mM;KCl 5.4mM;CsCl 10mM;CaCl2 10mM;MgCl2 1mM;HEPES 10mM;グルコース 5.5mM;を含み、HClでpH=7.4に調整される。
ICRAC電流は、−100mV〜+100mVの間で50msecランプ電圧を使用して測定する。ランプ電圧を、3秒毎に少なくとも570秒間、刺激する。最大ICRAC電流を、少なくとも135秒間、発生させておく。次いで、細胞外溶液で希釈した化合物を、30秒ずらして2回加える。細胞を化合物と共に435秒間インキュベートした後、実験の終わりに標準を加える。標準液は、Ca2+を含まない細胞外溶液である。
Qpatchソフトウェアを用いたオフライン解析を使用して、各ランプトレースの−80mVにおける電流値を時間に対してプロットする。次いで、結果として得られる電流と時間のデータを、Microsoft Excelスプレッドシートにエクスポートする。ICRAC膜電流を、最初の1〜3トレースの間に平均膜電流値を減算するか、または実験の終わりに標準液で得られる平均膜電流値のいずれかによって、細胞基礎的バックグラウンド電流と分離する。各細胞における%ICRAC阻害は、最初の化合物添加直前の電流量を、化合物を細胞に少なくとも400秒間灌流した後の電流量と比較することにより算出される。
細胞
組換えヒトStim1およびCracM1、CracM2またはCracM3細胞を安定的に発現するTRExTM−CHO細胞の産生は、上述されている。細胞は、175cm2組織培養フラスコ内でコンフルエントに成長させる。実験日に、細胞を0.25%トリプシン/0.02%EDTAで回収し、5〜15×106細胞/mlの密度で細胞外溶液に再懸濁する。
細胞内溶液Cs−グルタミン 90mM;NaCl 8mM;MgCl2 3mM;CsCl 20mM;CsBAPTA 20mM;HEPES 10mM;InsP3 0.02mM;を含み、CsOHでpH=7.2に調節される。
細胞外溶液は、NMDGCl 120mM;KCl 5.4mM;CsCl 10mM;CaCl2 1mM;MgCl2 1mM;HEPES 10mM;グルコース 5.5mM;;を含み、NaOHでpH=7.4に調整される。
実験手順およびデータ解析は、Rbl−2H3細胞に関する上記手順と全く同じである。
ヒト末梢血単核細胞(PBMCs)は、フィコール(Ficoll)密度勾配で分離することによって、ヘパリン化ヒト血液から調製した。
手順:
アッセイが実施される前日に、96ウェルプレートでコンフルエンスに成長させておいたRBL細胞を、37℃で少なくとも2時間、インキュベートする。各ウェル内の培地を、2μLg/mLのDNP IgEを含有する用時調製培地100μLに換える。
T細胞単離
ヘパリン化全血(ブタ2例、ヒト1例)のアリコート20mlを、Ficoll Hypaqueで密度勾配遠心分離に付した。リンパ球および単球を含有する末梢血単核細胞(PBMC)を表すバッフィーコート層を1回洗浄して不完全RPMI 1640 12mlに再懸濁し、次いでゼラチン被覆したT75培養フラスコ内に37℃で1時間置く。単球が枯渇した末梢血リンパ球(PBL)を表す非接着性細胞を、完全RPMI培地に再懸濁し、温培地で平衡化しておいた緩く充填された活性ナイロンウールカラムに入れる。37℃で1時間後、カラムを追加の培地で洗浄することにより、非接着性T細胞集団を溶出させる。T細胞調製物を遠心分離し、不完全RPMI 5mlに再懸濁し、血球計を使用して計数する。
各T細胞調製物のアリコートを、Calcien AM(TefLabs)で標識し、1.83mM CaCl2および0.8mM MgCl2を含有するHEPES緩衝Hank’s Balanced Salt Solution(HHBSS)(pH7.4)に、2.4×106/mlの濃度で懸濁する。次いで、0、20nM、200nMまたは2000nMの化合物1、あるいは20nM EDTAを含有する等量のHHBSSを加え、細胞を37℃で30分間インキュベートする。細胞懸濁液のアリコート50μl(60,000細胞)を、HHBSS中に10ng/mlMIP−1αを含有するウェル上に固定されているNeuroprobe ChemoTx 96ウェル走化性ユニットの膜(孔径5μm)上に置く。T細胞を、37℃で2時間遊走させ、その後、膜の先端面を拭いて細胞を除去する。次いで走化性ユニットをCytoFluor 4000(PerSeptive BioSystems)内に置き、各ウェルの蛍光を測定する(励起波長および発光波長は、それぞれ、450nmおよび530nm)。各ウェル内の遊走細胞数は、膜を固定する前に走化性ユニットの下方ウェル内に置いた標識細胞の連続2倍希釈の蛍光測定から作成した標準曲線から決定する。
Claims (31)
- 式(I):
(式中:
X1およびX2のそれぞれは、独立してN、CまたはN+O−であり;
Zは存在しないか、あるいは−(CR8R9)m−、−(CR8R9)sO(CR8R9)m−、−(CR8R9)sNR7(CR8R9)m−、−(CR8R9)sS(CR8R9)m−で表されるリンカー、または5〜7員のヘテロアリールであり;
Yは、CH2またはC=Oであり;
R1は、ヘテロアリールであって、1〜3個のハロ、(C1〜C4)アルキル、(C3〜C7)シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、ハロ(C1〜C4)アルキル、ハロ(C1〜C4)アルコキシ、(C2〜C4)アルケニル、(C2〜C4)アルキニル、COR6、COOR6、CON(R6)2、N(R6)2、NR6CON(R6)2、NR6CSN(R6)2、OR6、S(O)pR6、S(O)pN(R6)2、CN、NO2、またはN3で置換されていてもよく;
R2は、ハロ、(C1〜C6)アルキル、(C2〜C6)アルケニル、(C2〜C6)アルキニル、(C3〜C7)シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール(C1〜C2)アルキル、ヘテロアリール(C2〜C3)アルケニル、ヘテロアリール(C2〜C3)アルキニル、COR6、COOR6、CON(R6)2、CSR6、CSOR6、またはCSN(R6)2であって、式中、R2で表される各置換基は、ハロを除いて、独立して、1〜3個のハロ、(C1〜C4)アルキル、(C2〜C4)アルケニル、(C2〜C4)アルキニル、COR6、COOR6、CON(R6)2、N(R6)2、NR6COR6、NR6CON(R6)2、NR6CSN(R6)2、OR6、S(O)pR6、CN、NO2、またはN3で置換されていてもよく;
R3は、H、ハロ、(C1〜C6)アルキル、(C2〜C6)アルケニル、(C2〜C6)アルキニル、COR6、COOR6、CON(R6)2、N(R6)2、NR6COR6、NR6CON(R6)2、NR6CSN(R6)2、OR6、S(O)pR6、CN、NO2、またはN3であり;
R4はH、(C1〜C6)アルキル、(C2〜C6)アルケニル、(C2〜C6)アルキニル、ヘテロアリール、ヘテロアリール(C1〜C2)アルキル、ヘテロアリール(C2〜C3)アルケニル、ヘテロアリール(C2〜C3)アルキニル、アリール、アリール(C1〜C2)アルキル、アリール(C2〜C3)アルケニル、アリール(C2〜C3)アルキニル、OR6、またはCON(R6)2であり;
各R5は、独立して、ハロ、(C1〜C4)アルキル、(C2〜C4)アルケニル、(C2〜C4)アルキニル、ヘテロアリール、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール(C1〜C4)アルキル、アリール(C1〜C4)アルキル、シクロアルキル(C1〜C4)アルキル、ヘテロシクロアルキル(C1〜C4)アルキル、(C1〜C6)ハロアルキル、COR6、COOR6、NR6COR6、CON(R6)2、N(R6)2、NR6CON(R6)2、NR6CSN(R6)2、OR6、S(O)pR6、CN、NO2、またはN3であり;
各R6は、独立してH、(C1〜C6)アルキル、(C2〜C6)アルケニル、(C2〜C6)アルキニル、ヘテロアリール、ヘテロアリール(C1〜C2)アルキル、アリール、アリール(C1〜C2)アルキル、(C1〜C6)アルコキシ、(C3〜C7)シクロアルキル、ヘテロシクリルであるか、または同一原子または隣接した原子に結合している2つのR6置換基は一緒になってシクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリールを形成し;
各R7は、独立して、H、(C1〜C6)アルキル、(C2〜C6)アルケニル、(C2〜C6)アルキニル、ヘテロアリール、アリール、ヘテロシクリル、(C3〜C7)シクロアルキル、OR6、COR6、またはCON(R6)2であり;
各R8およびR9は、独立してH、ハロ、(C1〜C4)アルキル、(C1〜C4)アルケニル、(C1〜C4)アルキニル、COR6、COOR6、CON(R6)2、N(R6)2、NR6CON(R6)2、OR6、SR6またはCNであるか;あるいはmまたはsが2以上のとき、隣接した炭素原子上のR8およびR9の一方または両方が存在しなくてもよく、それによって、上記隣接した炭素原子間に不飽和結合が結果として生じ;
n=0〜5であり;
p=0〜2であり;
m=0〜3であり;ならびに
s=0〜3であり;ここで、m+sは3以下である;かつ
但し、Zが存在しない場合、R1は、ピリジニル、チオフェニル、[1,2,3]−チアジアゾリル、[1,2,3]−オキサジアゾリル、[1,2,3]−トリアゾリル、イミダゾリル、ピリミジニル、ピラジニル、ピロリル、フラニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピラジニルおよびトリアジニルからなる群から選択される、置換されていてもよい多環式ヘテロアリールまたは置換されている単環ヘテロアリールであり、ここで、R1で表される単環ヘテロアリールは、1つまたは複数のハロ、OR6、S(O)pR6、(C1〜C4)アルキル、(C2〜C4)アルケニル、(C1〜C4)ハロアルキル、(C3〜C6)シクロアルキル、5〜7員ヘテロシクリル、N(R6)2、C(O)N(R6)2、N(R6)COR6、C(O)OR6またはCOR6で置換されており、また多環式ヘテロアリールは1つまたは複数のそれらで置換されていてもよい)
で表される化合物、またはその薬学的に許容される塩。 - 式(Ia):
(式中:
X1およびX2のそれぞれは独立してN、CまたはN+O−であり;
Zは、1〜6原子のリンカーであり;
YはCH2またはC=Oであり;
R1は、ヘテロアリールであって、1〜3個のハロ、(C1〜C4)アルキル、(C3〜C7)シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、(C1〜C4)ハロアルキル、(C1〜C4)ハロアルコキシ、(C2〜C4)アルケニル、(C2〜C4)アルキニル、COR6、COOR6、CON(R6)2、N(R6)2、NR6COR6、NR6CON(R6)2、NR6CSN(R6)2、OR6、S(O)pR6、S(O)pN(R6)2、CN、NO2、またはN3で置換されていてもよく;
R2は、ハロ、(C1〜C6)アルキル、(C2〜C6)アルケニル、(C2〜C6)アルキニル、(C3〜C7)シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール(C1〜C2)アルキル、ヘテロアリール(C2〜C3)アルケニル、ヘテロアリール(C2〜C3)アルキニル、COR6、COOR6、CON(R6)2、NR6COR6、CSR6、CSOR6、またはCSN(R6)2であって、式中、R2で表される各置換基は、ハロを除いて、独立して、1〜3個のハロ、(C1〜C4)アルキル、(C2〜C4)アルケニル、(C2〜C4)アルキニル、COR6、COOR6、CON(R6)2、N(R6)2、NR6COR6、NR6CON(R6)2、NR6CSN(R6)2、OR6、S(O)pR6、CN、NO2、またはN3で置換されていてもよく;
R3は、H、ハロ、(C1〜C6)アルキル、(C2〜C6)アルケニル、(C2〜C6)アルキニル、(C3〜C7)シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、COR6、COOR6、CON(R6)2、NR6COR6、N(R6)2、NR6CON(R6)2、NR6CSN(R6)2、OR6、S(O)pR6、CN、NO2またはN3であり;
R4は、H、(C1〜C6)アルキル、(C2〜C6)アルケニル、(C2〜C6)アルキニル、ヘテロアリール、ヘテロアリール(C1〜C2)アルキル、アリール、アリール(C1〜C2)アルキル、OR6、COR6またはCON(R6)2であり;
各R5は、独立して、ハロ、(C1〜C4)アルキル、(C2〜C4)アルケニル、(C2〜C4)アルキニル、ヘテロアリール、アリール、(C3〜C7)シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール(C1〜C4)アルキル、アリール(C1〜C4)アルキル、シクロアルキル(C1〜C4)アルキル、ヘテロシクロアルキル(C1〜C4)アルキル、(C1〜C6)ハロアルキル、COR6、COOR6、NR6COR6、CON(R6)2、NR6COR6、N(R6)2、NR6CON(R6)2、NR6CSN(R6)2、OR6、S(O)pR6、CN、NO2またはN3であり;
各R6は、独立してH、(C1〜C6)アルキル、(C2〜C6)アルケニル、(C2〜C6)アルキニル、(C1〜C6)アルコキシ、(C3〜C7)シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ヘテロアリール(C1〜C2)アルキル、アリール、アリール(C1〜C2)アルキルであるか、または同一原子または隣接した原子に結合している2つのR6置換基は、一緒になってヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリールを形成し;
n=0〜5であり;かつ
p=0〜2である)
で表される化合物またはその薬学的に許容される塩。 - R3が、H、ハロ、(C1〜C4)アルキル、(C2〜C6)アルケニル、(C3〜C7)シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、COR6、COOR6、CON(R6)2、NR6COR6、N(R6)2、NR6CON(R6)2、OR6またはS(O)pR6であり;かつ
R4が、H、(C1〜C6)アルキル、OR6、COR6またはCON(R6)2である、
請求項1に記載の化合物。 - R3が、H、ハロ、(C1〜C4)アルキル、COR6、N(R6)2、OR6またはS(O)pR6であり;かつ
R4が、Hまたは(C1〜C4)アルキルである、
請求項3に記載の化合物。 - R3およびR4がHである、請求項4に記載の化合物。
- R2が、ハロ、(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルケニル、ヘテロアリール、ヘテロアリール(C1〜C2)アルキル、COR6、COOR6またはCON(R6)2であり、ここでR2で表される各アルキル、アルケニルおよびヘテロアリールは、独立して、1〜3個のハロ、(C1〜C4)アルキル、COR6、COOR6、CON(R6)2、N(R6)2、NR6COR6、NR6CON(R6)2、OR6、S(O)pR6、CNまたはNO2で置換されていてもよい、
請求項1に記載の化合物。 - R2がF、Cl、Brまたは(C1〜C6)アルキルである、請求項6に記載の化合物。
- R2がClまたはメチルである、請求項7に記載の化合物。
- 各R5が、独立して、ハロ、(C1〜C4)アルキル、ヘテロアリール、アリール、(C3〜C7)シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール(C1〜C4)アルキル、アリール(C1〜C4)アルキル、(C1〜C6)ハロアルキル、COR6、COOR6、NR6COR6、CON(R6)2、N(R6)2、NR6CON(R6)2、OR6、S(O)pR6、CNまたはNO2であり;また
nは1〜3である、
請求項1に記載の化合物。 - 各R5が、独立して、F、Cl、Br、(C1〜C4)アルキル、(C1〜C6)ハロアルキル、COR6、N(R6)2、OR6またはS(O)pR6である、請求項9に記載の化合物。
- nが2であり、各R5がFである、請求項10に記載の化合物。
- X1およびX2が共にCである、請求項1に記載の化合物。
- X1およびX2が共にNである、請求項1に記載の化合物。
- X1がCであり、X2がNである、請求項1に記載の化合物。
- X1がNであり、X2がCである、請求項1に記載の化合物。
- 2,6−ジフルオロ−N−(5−(2−メチル−5−(ピリジン−3−イルエチニル)フェニル)−ピラジン−2−イル)ベンズアミド;
2,6−ジフルオロ−N−(2’−メチル−5’−(ピリジン−3−イルエチニル)ビフェニル−4−イル)ベンズアミド;
2,6−ジフルオロ−N−(2’−メチル−5’−(ピリジン−2−イルアミノ)ビフェニル−4−イル)ベンズアミド;
N−(2’−クロロ−5’−(ピリジン−2−イルオキシ)ビフェニル−4−イル)−2,6−ジフルオロベンズアミド;
N−(5−(2−クロロ−5−(ピリジン−2−イルオキシ)フェニル)ピリジン−2−イル)−2,6−ジフルオロベンズアミド;
2,6−ジフルオロ−N−(2’−メチル−5’−(ピリジン−3−イルオキシ)ビフェニル−4−イル)ベンズアミド;
2,6−ジフルオロ−N−(5−(2−メチル−5−(ピリジン−3−イルオキシ)フェニル)−ピリジン−2−イル)ベンズアミド;
2,6−ジフルオロ−N−(5−(2−メチル−5−(ピリジン−3−イルオキシ)フェニル)−ピラジン−2−イル)ベンズアミド;
2,6−ジフルオロ−N−(5−(2−メチル−5−(ピリジン−2−イルオキシ)フェニル)−ピリジン−2−イル)ベンズアミド;
N−(2’−クロロ−5’−(5−メチルチアゾール−2−イルオキシ)ビフェニル−4−イル)−2,6−ジフルオロベンズアミド;
N−(2’−クロロ−5’−(チアゾール−2−イルオキシ)ビフェニル−4−イル)−2,6−ジフルオロベンズアミド;
N−(5−(2−クロロ−5−(チアゾール−2−イルオキシ)フェニル)ピリジン−2−イル)−2,6−ジフルオロベンズアミド;
2,6−ジフルオロ−N−(2’−メチル−5’−(ピリジン−2−イルメトキシ)−ビフェニル−4−イル)ベンズアミド;
N−(5’−((1H−イミダゾール−1−イル)メチル)−2’−メチルビフェニル−4−イル)−2,6−ジフルオロベンズアミド;
2,6−ジフルオロ−N−(2’−メチル−5’−(2−(ピリジン−3−イル)エチル)ビフェニル−4−イル)ベンズアミド;
2,6−ジフルオロ−N−(5−(2−メチル−5−(2−(ピリジン−3−イル)エチル)フェニル)−ピラジン−2−イル)ベンズアミド;
2,6−ジフルオロ−N−(2’−メチル−5’−(2−(ピリジン−2−イル)エチル)ビフェニル−4−イル)ベンズアミド;
N−(5−(2−クロロ−5−(5−(1−メチル−1H−イミダゾール−5−イル)チアゾール−2−イル)フェニル)ピリジン−2−イル)−2,6−ジフルオロベンズアミド;
2,6−ジフルオロ−N−(2’−メチル−5’−(4−(ピリジン−3−イル)チアゾール−2−イル)ビフェニル−4−イル)ベンズアミドヒドロクロリド;
2,6−ジフルオロ−N−(5−(2−メチル−5−(4−(ピリジン−3−イル)チアゾール−2−イル)フェニル)ピラジン−2−イル)ベンズアミド;
2,6−ジフルオロ−N−(2’−メチル−5’−(5−(オキサゾール−5−イル)チアゾール−2−イル)ビフェニル−4−イル)ベンズアミド;
2,6−ジフルオロ−N−(5’−(6−メトキシピリジン−3−イル)−2’−メチルビフェニル−4−イル)ベンズアミド;
2、4−ジフルオロ−N−(5−(2−メチル−5−(ピリジン−3−イル)フェニル)ピリジン−2−イル)ベンズアミド;
2、4−ジフルオロ−N−(6−(2−メチル−5−(ピリジン−3−イル)フェニル)ピリジン−3−イル)ベンズアミド;
2,6−ジフルオロ−N−(2’−メチル−5’−(4−(オキサゾール−5−イル)チアゾール−2−イル)ビフェニル−4−イル)ベンズアミド;
2,6−ジフルオロ−N−(5’−(5−イソプロピルチアゾール−2−イル)−2’−メチルビフェニル−4−イル)ベンズアミド;
2,6−ジフルオロ−N−(2’−メチル−5’−(4−(ピリジン−3−イル)チアゾール−2−イル)ビフェニル−4−イル)ベンズアミド;
2,6−ジフルオロ−N−(5−(2−メチル−5−(4−(ピリジン−3−イル)チアゾール−2−イル)フェニル)ピリジン−2−イル)ベンズアミド;
2,6−ジフルオロ−N−(5−(2−メチル−5−(4−メチルチアゾール−2−イル)フェニル)ピリジン−2−イル)ベンズアミド;
2,6−ジフルオロ−N−(5−(2−メチル−5−(4−メチルチアゾール−2−イル)フェニル)ピラジン−2−イル)ベンズアミド;
2,4−ジフルオロ−N−(2’−メチル−5’−(オキサゾール−2−イル)ビフェニル−4−イル)ベンズアミド;
2,6−ジフルオロ−N−(5−(2−メチル−5−(ピリジン−2−イルオキシ)フェニル)ピラジン−2−イル)ベンズアミド;
3−フルオロ−2−メチル−N−(5−(2−メチル−5−(ピリジン−2−イルオキシ)フェニル)ピリジン−2−イル)ベンズアミド;
3−フルオロ−2−メチル−N−(4’−メチル−6’−(ピリジン−3−イルオキシ)−3、3’−ビピリジン−6−イル)ベンズアミド;
3−フルオロ−N−(5−(2−メチル−5−(ピリジン−2−イルオキシ)フェニル)ピリジン−2−イル)イソニコチンアミド;
N−(5−(2−クロロ−5−(ピリジン−2−イルオキシ)フェニル)ピラジン−2−イル)−2,6−ジフルオロベンズアミド;
2,6−ジフルオロ−N−(5−(5−(ピリジン−3−イルオキシ)−2−(トリフルオロメチル)フェニル)ピラジン−2−イル)ベンズアミド;
3−フルオロ−N−(5−(2−メトキシ−5−(ピリジン−2−イルオキシ)フェニル)ピリジン−2−イル)−2−メチルベンズアミド;
2,6−ジフルオロ−N−(5−(2−メトキシ−5−(ピリジン−2−イルオキシ)フェニル)ピラジン−2−イル)ベンズアミド;
3−フルオロ−2−メチル−N−(5−(2−メチル−5−(ピリジン−4−イルオキシ)フェニル)ピリジン−2−イル)ベンズアミド;
3−フルオロ−2−メチル−N−(5−(5−(ピリジン−3−イルオキシ)−2−(トリフルオロメチル)フェニル)ピリジン−2−イル)ベンズアミド;
からなる群から選択される化合物、またはその薬学的に許容される塩。 - 薬学的に許容される担体および請求項1に記載の化合物を含む、医薬組成物。
- 免疫抑制薬、抗炎症薬、ステロイド類、非ステロイド系抗炎症薬、抗ヒスタミン薬、鎮痛薬、およびそれらの好適な混合物からなる群から選択される1つまたは複数の追加的な治療薬をさらに含む、請求項17に記載の医薬組成物。
- 請求項1の化合物を免疫細胞に投与することを含む、抑制性免疫細胞活性化の方法。
- 細胞に請求項1の化合物を投与することを含む、サイトカイン産生を阻害する方法。
- サイトカインが、IL−2、IL−4、IL−5、IL−13、GM−CSF、IFN−γ、TNFα、およびそれらの組合せからなる群から選択される、請求項20に記載の方法。
- 細胞に請求項1に記載のいずれか一つの化合物を投与することを含む、細胞におけるイオンチャネルを調節する方法であって、前記イオンチャネルが免疫細胞活性化に関与しており、細胞に請求項1に記載のいずれか一つの化合物を投与することを含む、前記方法。
- イオンチャネルがCa2+−放出−活性化Ca2+チャネル(CRAC)である、請求項22に記載の方法。
- T細胞および/またはB細胞に請求項1に記載のいずれか一つの化合物を投与することを含む、抗原に応答した、T細胞および/またはB細胞増殖を阻害する方法。
- 対象に、請求項1の化合物の有効量を投与することを含む、それを必要としている対象における免疫障害を治療または予防する方法。
- 前記障害が、多発性硬化症、重症筋無力症、ギラン・バレー、自己免疫性ブドウ膜炎、自己免疫溶血性貧血、悪性貧血、自己免疫血小板減少症、側頭動脈炎、抗リン脂質抗体症候群、ヴェーゲナー肉腫等の血管炎、ベーチェット病、乾癬、疱疹状皮膚炎、尋常性天疱瘡、白斑、クローン病、潰瘍性大腸炎、原発性胆汁性肝硬変、自己免疫肝炎、I型または免疫介在性の糖尿病、グレーブス病、橋本甲状腺炎、自己免疫性卵巣炎および精巣炎、副腎の自己免疫障害、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、強皮症、多発性筋炎、皮膚筋炎、強直性脊椎炎、およびシェーグレン症候群からなる群から選択される、請求項25に記載の方法。
- 対象に、請求項1の化合物の有効量を投与することを含む、それを必要としている対象における炎症状態を治療または予防する方法。
- 障害が、移植拒絶反応、皮膚移植片拒絶反応、関節炎、関節リウマチ、変形性関節炎および骨吸収増加関連の骨疾患;炎症性腸疾患、回腸炎、潰瘍性大腸炎、バレット症候群、クローン病;喘息、成人呼吸促迫症候群、慢性閉塞性気道疾患;角膜ジストロフィ、トラコーマ、回旋糸状虫症、ブドウ膜炎、交感性眼炎、眼内炎;歯肉炎、歯周病;結核;ライ病;尿毒症の合併症、糸球体腎炎、ネフローゼ;硬化性皮膚炎、乾癬、湿疹;神経系の慢性脱髄疾患、多発性硬化症、AIDS関連の神経変性、アルツハイマー病、感染性髄膜炎、脳脊髄炎、パーキンソン病、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症、ウイルス性または自己免疫性の脳炎、自己免疫障害、免疫複合体血管炎、全身性の狼瘡およびエリテマトーデス;全身性エリテマトーデス(SLE);心筋症、虚血性心疾患高コレステロール血症、アテローム性動脈硬化症、子癇前症;慢性肝不全、脳および脊髄外傷、および癌からなる群から選択される、請求項27に記載の方法。
- 対象に、請求項1に記載のいずれか一つの化合物の有効量を投与することを含む、それを必要としている対象の免疫系を抑制する方法。
- 対象に、請求項1に記載の化合物の有効量を投与することを含む、それを必要としている対象におけるアレルギー性障害を治療または予防する方法。
- 障害が、アレルギー性鼻炎、副鼻腔炎、鼻副鼻腔炎、慢性中耳炎、再発性中耳炎、薬物反応、虫刺され反応、ラテックス反応、結膜炎、蕁麻疹、アナフィラキシー反応、アナフィラキシー様反応、アトピー性皮膚炎、喘息、または食物アレルギーである、請求項30に記載の方法。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US19483008P | 2008-10-01 | 2008-10-01 | |
US61/194,830 | 2008-10-01 | ||
PCT/US2009/005408 WO2010039238A1 (en) | 2008-10-01 | 2009-10-01 | Compounds for inflammation and immune-related uses |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2012504605A true JP2012504605A (ja) | 2012-02-23 |
JP2012504605A5 JP2012504605A5 (ja) | 2012-11-15 |
Family
ID=41366981
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2011530049A Pending JP2012504605A (ja) | 2008-10-01 | 2009-10-01 | 炎症および免疫関連使用のための化合物 |
Country Status (7)
Country | Link |
---|---|
US (3) | US20100130522A1 (ja) |
EP (1) | EP2350006A1 (ja) |
JP (1) | JP2012504605A (ja) |
AU (1) | AU2009300318A1 (ja) |
CA (1) | CA2739303A1 (ja) |
TW (1) | TW201018667A (ja) |
WO (1) | WO2010039238A1 (ja) |
Families Citing this family (33)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2010085582A1 (en) | 2009-01-23 | 2010-07-29 | Bristol-Myers Squibb Company | Substituted oxadiazole derivatives as s1p agonists in the treatment of autoimmune and inflammatory diseases |
US8354398B2 (en) | 2009-01-23 | 2013-01-15 | Bristol-Myers Squibb Company | Substituted isoxazole compounds |
US8389509B2 (en) | 2009-01-23 | 2013-03-05 | Bristol-Myers Squibb Company | Substituted pyrazole compounds |
US8993612B2 (en) | 2009-10-08 | 2015-03-31 | Rhizen Pharmaceuticals Sa | Modulators of calcium release-activated calcium channel and methods for treatment of non-small cell lung cancer |
US8377970B2 (en) | 2009-10-08 | 2013-02-19 | Rhizen Pharmaceuticals Sa | Modulators of calcium release-activated calcium channel |
AU2011248877B9 (en) | 2010-04-27 | 2015-11-05 | Calcimedica Inc. | Compounds that modulate intracellular calcium |
EP2563759B1 (en) | 2010-04-27 | 2022-04-06 | Calcimedica, Inc. | Compounds that modulate intracellular calcium |
US10703722B2 (en) | 2010-04-27 | 2020-07-07 | Calcimedica, Inc. | Compounds that modulate intracellular calcium |
US9079891B2 (en) | 2010-08-27 | 2015-07-14 | Calcimedica, Inc. | Compounds that modulate intracellular calcium |
MY162689A (en) | 2010-10-30 | 2017-07-14 | Lupin Ltd | Oxazoline and isoxazoline derivatives as crac modulators |
US20140051661A1 (en) * | 2011-02-16 | 2014-02-20 | The Texas A&M University System | Novel lipogenic inhibitors and uses thereof |
US9604978B2 (en) | 2011-05-03 | 2017-03-28 | Synta Pharmaceuticals Corp. | Compounds for inflammation and immune-related uses |
US20120316182A1 (en) | 2011-06-10 | 2012-12-13 | Calcimedica, Inc. | Compounds that modulate intracellular calcium |
US9856240B2 (en) | 2011-10-19 | 2018-01-02 | Calcimedica, Inc. | Compounds that modulate intracellular calcium |
CA2853485A1 (en) * | 2011-10-28 | 2013-05-02 | Synta Pharmaceuticals Corp. | Compounds for inflammation and immune-related uses |
US9399638B2 (en) | 2012-05-02 | 2016-07-26 | Lupin Limited | Substituted pyridine compounds as CRAC modulators |
AU2013255441B2 (en) | 2012-05-02 | 2017-11-09 | Lupin Limited | Substituted pyrazole compounds as CRAC modulators |
US9512116B2 (en) | 2012-10-12 | 2016-12-06 | Calcimedica, Inc. | Compounds that modulate intracellular calcium |
WO2014134391A1 (en) | 2013-02-28 | 2014-09-04 | Bristol-Myers Squibb Company | Phenylpyrazole derivatives as potent rock1 and rock2 inhibitors |
AR094929A1 (es) | 2013-02-28 | 2015-09-09 | Bristol Myers Squibb Co | Derivados de fenilpirazol como inhibidores potentes de rock1 y rock2 |
WO2014203217A1 (en) | 2013-06-21 | 2014-12-24 | Lupin Limited | Substituted heterocyclic compounds as crac modulators |
CA2914415A1 (en) | 2013-06-24 | 2014-12-31 | Lupin Limited | Chromane and chromene derivatives and their use as crac modulators |
US10689344B2 (en) * | 2013-11-07 | 2020-06-23 | University Of Kansas | Biphenylamide derivative Hsp90 inhibitors |
WO2015143654A1 (en) * | 2014-03-26 | 2015-10-01 | Merck Sharp & Dohme Corp. | TrkA KINASE INHIBITORS,COMPOSITIONS AND METHODS THEREOF |
WO2016138472A1 (en) | 2015-02-27 | 2016-09-01 | Calcimedica, Inc. | Pancreatitis treatment |
KR20180035894A (ko) | 2015-08-03 | 2018-04-06 | 콰드리가 바이오사이언시스 인코포레이티드 | 화학치료제로서의 베타-치환된 베타-아미노산 및 유사체 및 이들의 용도 |
CA2995094A1 (en) | 2015-08-07 | 2017-02-16 | Calcimedica, Inc. | Use of crac channel inhibitors for the treatment of stroke and traumatic brain injury |
CR20200347A (es) | 2018-02-13 | 2020-09-23 | Gilead Sciences Inc | Inhibidores pd-1/pd-l1 |
CN112041311B (zh) | 2018-04-19 | 2023-10-03 | 吉利德科学公司 | Pd-1/pd-l1抑制剂 |
KR20230159715A (ko) | 2018-07-13 | 2023-11-21 | 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 | Pd-1/pd-l1 억제제 |
CA3112907A1 (en) | 2018-09-14 | 2020-03-19 | Rhizen Pharmaceuticals Ag | Compositions comprising a crac inhibitor and a corticosteroid and methods of use thereof |
AU2019366355B2 (en) | 2018-10-24 | 2022-10-13 | Gilead Sciences, Inc. | PD-1/PD-L1 inhibitors |
CN111662227B (zh) * | 2019-03-06 | 2022-07-05 | 中国科学院上海药物研究所 | 邻氨基吡啶炔类化合物及其制备方法和用途 |
Citations (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2002522438A (ja) * | 1998-08-03 | 2002-07-23 | ラボラトリオス・エセ・ア・エレ・ベ・ア・テ・ソシエダッド・アノニマ | 選択的COX−2阻害剤としての置換イミダゾ[1,2a]アジン類 |
JP2004504318A (ja) * | 2000-07-13 | 2004-02-12 | ベーリンガー インゲルハイム ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | 置換1−(4−アミノフェニル)インドール類及びその抗炎症剤としての使用 |
WO2004020433A1 (ja) * | 2002-08-27 | 2004-03-11 | Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. | 新規結晶 |
WO2007089904A2 (en) * | 2006-01-31 | 2007-08-09 | Synta Pharmaceuticals Corp. | Pyridylphenyl compounds for inflammation and immune-related uses |
JP2008526866A (ja) * | 2005-01-07 | 2008-07-24 | シンタ ファーマシューティカルズ コーポレーション | 炎症及び免疫に関連する用途に用いる化合物 |
JP2008528520A (ja) * | 2005-01-25 | 2008-07-31 | シンタ ファーマシューティカルズ コーポレーション | 炎症及び免疫に関連する用途に用いる化合物 |
WO2008114023A2 (en) * | 2007-03-22 | 2008-09-25 | Kudos Pharmaceuticals Limited | Phthalazinone derivatives |
-
2009
- 2009-10-01 EP EP09789389A patent/EP2350006A1/en not_active Withdrawn
- 2009-10-01 US US12/572,088 patent/US20100130522A1/en not_active Abandoned
- 2009-10-01 JP JP2011530049A patent/JP2012504605A/ja active Pending
- 2009-10-01 TW TW098133368A patent/TW201018667A/zh unknown
- 2009-10-01 CA CA2739303A patent/CA2739303A1/en not_active Abandoned
- 2009-10-01 AU AU2009300318A patent/AU2009300318A1/en not_active Abandoned
- 2009-10-01 WO PCT/US2009/005408 patent/WO2010039238A1/en active Application Filing
-
2012
- 2012-01-25 US US13/358,020 patent/US20120196838A1/en not_active Abandoned
-
2013
- 2013-10-15 US US14/054,610 patent/US20140045861A1/en not_active Abandoned
Patent Citations (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2002522438A (ja) * | 1998-08-03 | 2002-07-23 | ラボラトリオス・エセ・ア・エレ・ベ・ア・テ・ソシエダッド・アノニマ | 選択的COX−2阻害剤としての置換イミダゾ[1,2a]アジン類 |
JP2004504318A (ja) * | 2000-07-13 | 2004-02-12 | ベーリンガー インゲルハイム ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | 置換1−(4−アミノフェニル)インドール類及びその抗炎症剤としての使用 |
WO2004020433A1 (ja) * | 2002-08-27 | 2004-03-11 | Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. | 新規結晶 |
JP2008526866A (ja) * | 2005-01-07 | 2008-07-24 | シンタ ファーマシューティカルズ コーポレーション | 炎症及び免疫に関連する用途に用いる化合物 |
JP2008528520A (ja) * | 2005-01-25 | 2008-07-31 | シンタ ファーマシューティカルズ コーポレーション | 炎症及び免疫に関連する用途に用いる化合物 |
WO2007089904A2 (en) * | 2006-01-31 | 2007-08-09 | Synta Pharmaceuticals Corp. | Pyridylphenyl compounds for inflammation and immune-related uses |
WO2008114023A2 (en) * | 2007-03-22 | 2008-09-25 | Kudos Pharmaceuticals Limited | Phthalazinone derivatives |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
US20100130522A1 (en) | 2010-05-27 |
WO2010039238A1 (en) | 2010-04-08 |
CA2739303A1 (en) | 2010-04-08 |
US20140045861A1 (en) | 2014-02-13 |
TW201018667A (en) | 2010-05-16 |
US20120196838A1 (en) | 2012-08-02 |
AU2009300318A1 (en) | 2010-04-08 |
EP2350006A1 (en) | 2011-08-03 |
AU2009300318A8 (en) | 2011-06-16 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP2012504605A (ja) | 炎症および免疫関連使用のための化合物 | |
JP5538894B2 (ja) | 炎症及び免疫関連使用のためのシクロヘキセニル−アリール化合物 | |
EP1984338B1 (en) | Pyridylphenyl compounds for inflammation and immune-related uses | |
EP1848435B1 (en) | Compounds against inflammations and immune-related uses | |
US8314130B2 (en) | Compounds inclunding substituted pyridines for inflammation and immune-related uses | |
US20070254363A1 (en) | Substituted biaryl compounds for inflammation and immune-related uses | |
US20110015184A1 (en) | Vinyl-phenyl derivatives for inflammation and immune-related uses | |
US20100292252A1 (en) | Vinyl-aryl derivatives for inflammation and immune-related uses | |
US8324219B2 (en) | Substituted benzoimidazolyl-pyrazine compounds for inflammation and immune-related uses | |
US20120064121A1 (en) | Pyridine compounds for inflammation and immune-related uses | |
JP2012176959A (ja) | 炎症及び免疫に関連する用途に用いる化合物 | |
AU2007208239A1 (en) | Substituted aromatic compounds for inflammation and immune-related uses | |
US20120183579A1 (en) | Compounds for inflammation and immune-related uses |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20120928 |
|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20120928 |
|
A977 | Report on retrieval |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007 Effective date: 20140206 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20140218 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20140430 |
|
A602 | Written permission of extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602 Effective date: 20140509 |
|
A02 | Decision of refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02 Effective date: 20141028 |