JP5538894B2 - 炎症及び免疫関連使用のためのシクロヘキセニル−アリール化合物 - Google Patents
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Description
本願は、2006年11月13日出願の米国仮特許出願第60/858,610号の利益を主張するものである。この出願の全教示内容は、参照することで本明細書に組み入れられる。
Aは、−O−、−S−、−NR11−、−CR1=CR2−、−N=CR1−、−CR1=N−、又は−N=N−であり;
W1及びW2はそれぞれ独立して、CR1又はNであり;
Xは、−S−、−O−、又は−NRc−であり;
各X2は、−N−又は−CRd−から独立して選択され;
Yは、置換基を有していてもよいアリール、置換基を有していてもよいヘテロアリール、置換基を有していてもよいアルキル、置換基を有していてもよいシクロアルキル、置換基を有していてもよいアルケニル、置換基を有していてもよいシクロアルケニル、C(O)OR5、又は置換基を有していてもよいヘテロシクリルであり;
Lはリンカーであり;
Zは置換基であり;
Rcは−H又は低級アルキルであり;
Rdはそれぞれ独立して、−H又は低級アルキルであり;
R1及びR2はそれぞれ独立して、H、置換基を有していてもよいアルキル、置換基を有していてもよいアルケニル、置換基を有していてもよいアルキニル、置換基を有していてもよいシクロアルキル、置換基を有していてもよいシクロアルケニル、置換基を有していてもよいヘテロシクリル、置換基を有していてもよいアリール、置換基を有していてもよいヘテロアリール、置換基を有していてもよいアラルキル、置換基を有していてもよいヘテロアラルキル、シアノ、ニトロ、ハロ、−OR5、−SR5、−NR6R7、−C(O)NR6R7、−NR5C(O)R5、−C(O)R5、−C(O)OR5、−OC(O)R5、−C(O)SR5、−SC(O)R5、−C(S)NR6R7、−NR5C(S)R5、−C(S)R5、−C(S)OR5、−OC(S)R5、−C(S)SR5、−SC(S)R5、−C(NR8)NR6R7、−NR5C(NR8)R5、−C(NR8)R5、−C(NR8)OR5、−OC(NR8)R5、−C(NR8)SR5、−SC(NR8)R5、−OC(O)OR5、−OC(O)NR6R7、−NR5C(O)OR5、−NR5C(O)NR6R7、−SC(O)OR5、−SC(O)NR6R7、−SC(O)SR5、−NR5C(O)SR5、−OC(O)SR5、−OC(S)OR5、−OC(S)NR6R7、−NR5C(S)OR5、−NR5C(S)NR6R7、−SC(S)OR5、−SC(S)NR6R7、−SC(S)SR5、−NR5C(S)SR5、−OC(S)SR5、−OC(NR8)OR5、−OC(NR8)NR6R7、−NR5C(NR8)OR5、−NR5C(NR8)NR6R7、−SC(NR8)OR5、−SC(NR8)NR6R7、−SC(NR8)SR5、−NR5C(NR8)SR5、−OC(NR8)SR5、−S(O)pR5、−S(O)pNR6R7、−NR5S(O)pR5、−NR5S(O)NR6R7、−S(O)pOR5、−OS(O)pR5、又は−OS(O)OR5であり;
R5はそれぞれ独立して、H、置換基を有していてもよいアルキル、置換基を有していてもよいアルケニル、置換基を有していてもよいアルキニル、置換基を有していてもよいシクロアルキル、置換基を有していてもよいシクロアルケニル、置換基を有していてもよいヘテロシクリル、置換基を有していてもよいアリール、置換基を有していてもよいヘテロアリール、置換基を有していてもよいアラルキル、又は置換基を有していてもよいヘテロアラルキルであり;
R6及びR7はそれぞれ独立して、H、置換基を有していてもよいアルキル、置換基を有していてもよいアルケニル、置換基を有していてもよいアルキニル、置換基を有していてもよいシクロアルキル、置換基を有していてもよいシクロアルケニル、置換基を有していてもよいヘテロシクリル、置換基を有していてもよいアリール、置換基を有していてもよいヘテロアリール、置換基を有していてもよいアラルキル、又は置換基を有していてもよいヘテロアラルキルであり;又はR6及びR7は、これらに結合する窒素と共に、置換基を有していてもよいヘテロシクリル又は置換基を有していてもよいヘテロアリールであり;
R8はそれぞれ独立して、−H、ハロ、アルキル、−OR5、−NR6R7、−C(O)R5、−C(O)OR5、又は−C(O)NR6R7であり;
R11は、H、置換基を有していてもよいアルキル、置換基を有していてもよいアルケニル、置換基を有していてもよいアルキニル、置換基を有していてもよいシクロアルキル、置換基を有していてもよいシクロアルケニル、置換基を有していてもよいヘテロシクリル、置換基を有していてもよいアリール、置換基を有していてもよいヘテロアリール、置換基を有していてもよいアラルキル、置換基を有していてもよいヘテロアラルキル、−OR5、−SR5、−NR6R7、−C(O)NR6R7、−C(O)R5、−C(O)OR5、−C(O)SR5、−C(S)NR6R7、−C(S)R5、−C(S)OR5、−C(S)SR5、−C(NR8)NR6R7、−C(NR8)R5、−C(NR8)OR5、又は−C(NR8)SR5であり;
nは0、1、2、3、4、5、6、7であり;
pは1又は2であり;
又は、その薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物、若しくはプロドラッグに関する。
2,6−ジフルオロ−N−[4−(1−チアゾール−2−イル−4−メチル−1,2,5,6−テトラヒドロ−ピリジン−3−イル)−フェニル]−ベンズアミド;
N−[4−(1−チアゾール−2−イル−4−メチル−1,2,5,6−テトラヒドロ−ピリジン−3−イル)−フェニル]−3−フルオロ−イソニコチンアミド;
N−[4−(1−チアゾール−2−イル−4−メチル−1,2,5,6−テトラヒドロ−ピリジン−3−イル)−フェニル]−3−メチル−イソニコチンアミド;
N−[4−(1−チアゾール−2−イル−4−メチル−1,2,5,6−テトラヒドロ−ピリジン−3−イル)−フェニル]−3−フルオロ−イソニコチンアミド;
2,6−ジフルオロ−N−[4−(1−オキサゾール−2−イル−4−メチル−1,2,5,6−テトラヒドロ−ピリジン−3−イル)−フェニル]−ベンズアミド;
N−[4−(1−オキサゾール−2−イル−4−メチル−1,2,5,6−テトラヒドロ−ピリジン−3−イル)−フェニル]−3−フルオロ−イソニコチンアミド;
2,6−ジフルオロ−N−[5−(1−チアゾール−2−イル−4−メチル−1,2,5,6−テトラヒドロ−ピリジン−3−イル)−ピリジン−2−イル]−ベンズアミド塩酸塩;
N−[4−(1−チアゾール−2−イル−4−メチル−1,2,5,6−テトラヒドロ−ピリジン−3−イル)−フェニル]−3−フルオロ−イソニコチンアミド二塩酸塩;
2,6−ジフルオロ−N−[4−(1−チアゾール−2−イル−4−メチル−1,2,5,6−テトラヒドロ−ピリジン−3−イル)−フェニル]−ベンズアミド塩酸塩;
2,6−ジフルオロ−N−[4−(1−チアゾール−2−イル−4−メチル−1,2,5,6−テトラヒドロ−ピリジン−3−イル)−フェニル]−ベンズアミド;
5−メチル−ピリミジン−4−カルボン酸[4−(1−チアゾール−2−イル−4−メチル−1,2,5,6−テトラヒドロ−ピリジン−3−イル)−フェニル]−アミド;
2,6−ジフルオロ−N−[4−(1−チアゾール−2−イル−4−ホルミル−1,2,5,6−テトラヒドロ−ピリジン−3−イル)−フェニル]−ベンズアミド;
2,6−ジフルオロ−N−[4−(1−オキサゾール−2−イル−4−メチル−1,2,5,6−テトラヒドロ−ピリジン−3−イル)−フェニル]−ベンズアミド塩酸塩;
2,6−ジフルオロ−N−{4−[1−(4−メチル−オキサゾール−2−イル)−4−メチル−1,2,5,6−テトラヒドロ−ピリジン−3−イル]−フェニル}−ベンズアミド;
5−メチル−ピリミジン−4−カルボン酸{4−[1−(4,5−ジメチル−オキサゾール−2−イル)−4−メチル−1,2,5,6−テトラヒドロ−ピリジン−3−イル]−フェニル}−アミド;
2,6−ジフルオロ−N−{4−[1−(4,5−ジメチル−オキサゾール−2−イル)−4−メチル−1,2,5,6−テトラヒドロ−ピリジン−3−イル]−フェニル}−ベンズアミド;
N−{4−[1−(1H−テトラゾール−5−イル)−4−メチル−1,2,5,6−テトラヒドロ−ピリジン−3−イル]−フェニル}−3−フルオロ−イソニコチンアミド;
N−{4−[1−(1−メチル−1H−テトラゾール−5−イル)−4−メチル−1,2,5,6−テトラヒドロ−ピリジン−3−イル]−フェニル}−3−フルオロ−イソニコチンアミド;
N−{4−[1−(2−メチル−2H−テトラゾール−5−イル)−4−メチル−1,2,5,6−テトラヒドロ−ピリジン−3−イル]−フェニル}−3−フルオロ−イソニコチンアミド;
2,6−ジフルオロ−N−{4−[1−(2−メチル−2H−テトラゾール−5−イル)−4−メチル−1,2,5,6−テトラヒドロ−ピリジン−3−イル]−フェニル}−ベンズアミド;
2,6−ジフルオロ−N−{4−[1−(1H−テトラゾール−5−イル)−4−メチル−1,2,5,6−テトラヒドロ−ピリジン−3−イル]−フェニル}−ベンズアミド;
2,6−ジフルオロ−N−{4−[1−(1−メチル−1H−テトラゾール−5−イル)−4−メチル−1,2,5,6−テトラヒドロ−ピリジン−3−イル]−フェニル}−ベンズアミド;
2,6−ジフルオロ−N−[5−(1−チアゾール−2−イル−4−メチル−1,2,5,6−テトラヒドロ−ピリジン−3−イル)−ピリミジン−2−イル]−ベンズアミド;又は
2,6−ジフルオロ−N−[5−(1−チアゾール−2−イル−4−メチル−1,2,5,6−テトラヒドロ−ピリジン−3−イル)−ピリミジン−2−イル]−ベンズアミド塩酸塩ではない。
Ra及びRbはそれぞれ独立して、−H又は低級アルキルであり;A、L、X、Y、W1、W2、Z、及びnは、式(I)と同様に定義され;
又は、その薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物、若しくはプロドラッグにも関する。
特に断りのない限り、本明細書で用いる以下の用語を次のように定義する。
本発明は、免疫抑制に対して特に有用な、又は、炎症状態、免疫疾患、及びアレルギー性疾患の治療若しくは予防に対して特に有用な化合物及び医薬組成物に関する。
又は、その薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物、若しくはプロドラッグに関する。
2,6−ジフルオロ−N−[4−(1−チアゾール−2−イル−4−メチル−1,2,5,6−テトラヒドロ−ピリジン−3−イル)−フェニル]−ベンズアミド;
N−[4−(1−チアゾール−2−イル−4−メチル−1,2,5,6−テトラヒドロ−ピリジン−3−イル)−フェニル]−3−フルオロ−イソニコチンアミド;
N−[4−(1−チアゾール−2−イル−4−メチル−1,2,5,6−テトラヒドロ−ピリジン−3−イル)−フェニル]−3−メチル−イソニコチンアミド;
N−[4−(1−チアゾール−2−イル−4−メチル−1,2,5,6−テトラヒドロ−ピリジン−3−イル)−フェニル]−3−フルオロ−イソニコチンアミド;
2,6−ジフルオロ−N−[4−(1−オキサゾール−2−イル−4−メチル−1,2,5,6−テトラヒドロ−ピリジン−3−イル)−フェニル]−ベンズアミド;
N−[4−(1−オキサゾール−2−イル−4−メチル−1,2,5,6−テトラヒドロ−ピリジン−3−イル)−フェニル]−3−フルオロ−イソニコチンアミド;
2,6−ジフルオロ−N−[5−(1−チアゾール−2−イル−4−メチル−1,2,5,6−テトラヒドロ−ピリジン−3−イル)−ピリジン−2−イル]−ベンズアミド塩酸塩;
N−[4−(1−チアゾール−2−イル−4−メチル−1,2,5,6−テトラヒドロ−ピリジン−3−イル)−フェニル]−3−フルオロ−イソニコチンアミド二塩酸塩;
2,6−ジフルオロ−N−[4−(1−チアゾール−2−イル−4−メチル−1,2,5,6−テトラヒドロ−ピリジン−3−イル)−フェニル]−ベンズアミド塩酸塩;
2,6−ジフルオロ−N−[4−(1−チアゾール−2−イル−4−メチル−1,2,5,6−テトラヒドロ−ピリジン−3−イル)−フェニル]−ベンズアミド;
5−メチル−ピリミジン−4−カルボン酸[4−(1−チアゾール−2−イル−4−メチル−1,2,5,6−テトラヒドロ−ピリジン−3−イル)−フェニル]−アミド;
2,6−ジフルオロ−N−[4−(1−チアゾール−2−イル−4−ホルミル−1,2,5,6−テトラヒドロ−ピリジン−3−イル)−フェニル]−ベンズアミド;
2,6−ジフルオロ−N−[4−(1−オキサゾール−2−イル−4−メチル−1,2,5,6−テトラヒドロ−ピリジン−3−イル)−フェニル]−ベンズアミド塩酸塩;
2,6−ジフルオロ−N−{4−[1−(4−メチル−オキサゾール−2−イル)−4−メチル−1,2,5,6−テトラヒドロ−ピリジン−3−イル]−フェニル}−ベンズアミド;
5−メチル−ピリミジン−4−カルボン酸{4−[1−(4,5−ジメチル−オキサゾール−2−イル)−4−メチル−1,2,5,6−テトラヒドロ−ピリジン−3−イル]−フェニル}−アミド;
2,6−ジフルオロ−N−{4−[1−(4,5−ジメチル−オキサゾール−2−イル)−4−メチル−1,2,5,6−テトラヒドロ−ピリジン−3−イル]−フェニル}−ベンズアミド;
N−{4−[1−(1H−テトラゾール−5−イル)−4−メチル−1,2,5,6−テトラヒドロ−ピリジン−3−イル]−フェニル}−3−フルオロ−イソニコチンアミド;
N−{4−[1−(1−メチル−1H−テトラゾール−5−イル)−4−メチル−1,2,5,6−テトラヒドロ−ピリジン−3−イル]−フェニル}−3−フルオロ−イソニコチンアミド;
N−{4−[1−(2−メチル−2H−テトラゾール−5−イル)−4−メチル−1,2,5,6−テトラヒドロ−ピリジン−3−イル]−フェニル}−3−フルオロ−イソニコチンアミド;
2,6−ジフルオロ−N−{4−[1−(2−メチル−2H−テトラゾール−5−イル)−4−メチル−1,2,5,6−テトラヒドロ−ピリジン−3−イル]−フェニル}−ベンズアミド;
2,6−ジフルオロ−N−{4−[1−(1H−テトラゾール−5−イル)−4−メチル−1,2,5,6−テトラヒドロ−ピリジン−3−イル]−フェニル}−ベンズアミド;
2,6−ジフルオロ−N−{4−[1−(1−メチル−1H−テトラゾール−5−イル)−4−メチル−1,2,5,6−テトラヒドロ−ピリジン−3−イル]−フェニル}−ベンズアミド;
2,6−ジフルオロ−N−[5−(1−チアゾール−2−イル−4−メチル−1,2,5,6−テトラヒドロ−ピリジン−3−イル)−ピリミジン−2−イル]−ベンズアミド;又は
2,6−ジフルオロ−N−[5−(1−チアゾール−2−イル−4−メチル−1,2,5,6−テトラヒドロ−ピリジン−3−イル)−ピリミジン−2−イル]−ベンズアミド塩酸塩ではない。
又は、その薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物、若しくはプロドラッグに関する。
又は、その薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物、若しくはプロドラッグに関する。
式中、R17は置換基を有していてもよいアルキル、置換基を有していてもよいアルケニル、置換基を有していてもよいアルキニル、置換基を有していてもよいシクロアルキル、置換基を有していてもよいシクロアルケニル、置換基を有していてもよいヘテロシクリル、置換基を有していてもよいアリール、置換基を有していてもよいヘテロアリール、置換基を有していてもよいアラルキル、置換基を有していてもよいヘテロアラルキル、シアノ、ニトロ、ハロ、−OR5、−SR5、−NR6R7、−C(O)NR6R7、−NR5C(O)R5、−C(O)R5、−C(O)OR5、−OC(O)R5、−C(O)SR5、−SC(O)R5、−C(S)NR6R7、−NR5C(S)R5、−C(S)R5、−C(S)OR5、−OC(S)R5、−C(S)SR5、−SC(S)R5、−C(NR8)NR6R7、−NR5C(NR8)R5、−C(NR8)R5、−C(NR8)OR5、−OC(NR8)R5、−C(NR8)SR5、−SC(NR8)R5、−OC(O)OR5、−OC(O)NR6R7、−NR5C(O)OR5、−NR5C(O)NR6R7、−SC(O)OR5、−SC(O)NR6R7、−SC(O)SR5、−NR5C(O)SR5、−OC(O)SR5、−OC(S)OR5、−OC(S)NR6R7、−NR5C(S)OR5、−NR5C(S)NR6R7、−SC(S)OR5、−SC(S)NR6R7、−SC(S)SR5、−NR5C(S)SR5、−OC(S)SR5、−OC(NR8)OR5、−OC(NR8)NR6R7、−NR5C(NR8)OR5、−NR5C(NR8)NR6R7、−SC(NR8)OR5、−SC(NR8)NR6R7、−SC(NR8)SR5、−NR5C(NR8)SR5、−OC(NR8)SR5、−S(O)pR5、−S(O)pNR6R7、−NR5S(O)pR5、−NR5S(O)NR6R7、−S(O)pOR5、−OS(O)pR5、又は−OS(O)OR5である。一態様において、R17は置換基を有していてもよい低級アルキル、ハロ、又は−OR5である。別の態様において、R17は−CH3又は−Fである。
式中、R17は置換基を有していてもよいアルキル、置換基を有していてもよいアルケニル、置換基を有していてもよいアルキニル、置換基を有していてもよいシクロアルキル、置換基を有していてもよいシクロアルケニル、置換基を有していてもよいヘテロシクリル、置換基を有していてもよいアリール、置換基を有していてもよいヘテロアリール、置換基を有していてもよいアラルキル、置換基を有していてもよいヘテロアラルキル、シアノ、ニトロ、ハロ、−OR5、−SR5、−NR6R7、−C(O)NR6R7、−NR5C(O)R5、−C(O)R5、−C(O)OR5、−OC(O)R5、−C(O)SR5、−SC(O)R5、−C(S)NR6R7、−NR5C(S)R5、−C(S)R5、−C(S)OR5、−OC(S)R5、−C(S)SR5、−SC(S)R5、−C(NR8)NR6R7、−NR5C(NR8)R5、−C(NR8)R5、−C(NR8)OR5、−OC(NR8)R5、−C(NR8)SR5、−SC(NR8)R5、−OC(O)OR5、−OC(O)NR6R7、−NR5C(O)OR5、−NR5C(O)NR6R7、−SC(O)OR5、−SC(O)NR6R7、−SC(O)SR5、−NR5C(O)SR5、−OC(O)SR5、−OC(S)OR5、−OC(S)NR6R7、−NR5C(S)OR5、−NR5C(S)NR6R7、−SC(S)OR5、−SC(S)NR6R7、−SC(S)SR5、−NR5C(S)SR5、−OC(S)SR5、−OC(NR8)OR5、−OC(NR8)NR6R7、−NR5C(NR8)OR5、−NR5C(NR8)NR6R7、−SC(NR8)OR5、−SC(NR8)NR6R7、−SC(NR8)SR5、−NR5C(NR8)SR5、−OC(NR8)SR5、−S(O)pR5、−S(O)pNR6R7、−NR5S(O)pR5、−NR5S(O)NR6R7、−S(O)pOR5、−OS(O)pR5、又は−OS(O)OR5である。一態様において、R17は置換基を有していてもよい低級アルキル、ハロ、又は−OR5である。別の態様において、R17は−CH3又は−Fである。
式中、各R17は独立して、置換基を有していてもよいアルキル、置換基を有していてもよいアルケニル、置換基を有していてもよいアルキニル、置換基を有していてもよいシクロアルキル、置換基を有していてもよいシクロアルケニル、置換基を有していてもよいヘテロシクリル、置換基を有していてもよいアリール、置換基を有していてもよいヘテロアリール、置換基を有していてもよいアラルキル、置換基を有していてもよいヘテロアラルキル、シアノ、ニトロ、ハロ、−OR5、−SR5、−NR6R7、−C(O)NR6R7、−NR5C(O)R5、−C(O)R5、−C(O)OR5、−OC(O)R5、−C(O)SR5、−SC(O)R5、−C(S)NR6R7、−NR5C(S)R5、−C(S)R5、−C(S)OR5、−OC(S)R5、−C(S)SR5、−SC(S)R5、−C(NR8)NR6R7、−NR5C(NR8)R5、−C(NR8)R5、−C(NR8)OR5、−OC(NR8)R5、−C(NR8)SR5、−SC(NR8)R5、−OC(O)OR5、−OC(O)NR6R7、−NR5C(O)OR5、−NR5C(O)NR6R7、−SC(O)OR5、−SC(O)NR6R7、−SC(O)SR5、−NR5C(O)SR5、−OC(O)SR5、−OC(S)OR5、−OC(S)NR6R7、−NR5C(S)OR5、−NR5C(S)NR6R7、−SC(S)OR5、−SC(S)NR6R7、−SC(S)SR5、−NR5C(S)SR5、−OC(S)SR5、−OC(NR8)OR5、−OC(NR8)NR6R7、−NR5C(NR8)OR5、−NR5C(NR8)NR6R7、−SC(NR8)OR5、−SC(NR8)NR6R7、−SC(NR8)SR5、−NR5C(NR8)SR5、−OC(NR8)SR5、−S(O)pR5、−S(O)pNR6R7、−NR5S(O)pR5、−NR5S(O)NR6R7、−S(O)pOR5、−OS(O)pR5、又は−OS(O)OR5である。
式中、各R17は独立して、置換基を有していてもよいアルキル、置換基を有していてもよいアルケニル、置換基を有していてもよいアルキニル、置換基を有していてもよいシクロアルキル、置換基を有していてもよいシクロアルケニル、置換基を有していてもよいヘテロシクリル、置換基を有していてもよいアリール、置換基を有していてもよいヘテロアリール、置換基を有していてもよいアラルキル、置換基を有していてもよいヘテロアラルキル、シアノ、ニトロ、ハロ、−OR5、−SR5、−NR6R7、−C(O)NR6R7、−NR5C(O)R5、−C(O)R5、−C(O)OR5、−OC(O)R5、−C(O)SR5、−SC(O)R5、−C(S)NR6R7、−NR5C(S)R5、−C(S)R5、−C(S)OR5、−OC(S)R5、−C(S)SR5、−SC(S)R5、−C(NR8)NR6R7、−NR5C(NR8)R5、−C(NR8)R5、−C(NR8)OR5、−OC(NR8)R5、−C(NR8)SR5、−SC(NR8)R5、−OC(O)OR5、−OC(O)NR6R7、−NR5C(O)OR5、−NR5C(O)NR6R7、−SC(O)OR5、−SC(O)NR6R7、−SC(O)SR5、−NR5C(O)SR5、−OC(O)SR5、−OC(S)OR5、−OC(S)NR6R7、−NR5C(S)OR5、−NR5C(S)NR6R7、−SC(S)OR5、−SC(S)NR6R7、−SC(S)SR5、−NR5C(S)SR5、−OC(S)SR5、−OC(NR8)OR5、−OC(NR8)NR6R7、−NR5C(NR8)OR5、−NR5C(NR8)NR6R7、−SC(NR8)OR5、−SC(NR8)NR6R7、−SC(NR8)SR5、−NR5C(NR8)SR5、−OC(NR8)SR5、−S(O)pR5、−S(O)pNR6R7、−NR5S(O)pR5、−NR5S(O)NR6R7、−S(O)pOR5、−OS(O)pR5、又は−OS(O)OR5である。
N−(4−(4−ホルミル−1−(チアゾール−2−イル)−1,2,5,6−テトラヒドロピリジン−3−イル)フェニル)−5−メチルピリミジン−4−カルボキサミド;
2,6−ジフルオロ−N−(5−(4−メチル−1−(2−メチル−2H−テトラゾール−5−イル)−1,2,5,6−テトラヒドロピリジン−3−イル)ピラジン−2−イル)ベンズアミド;
2,6−ジフルオロ−N−(5−(4−メチル−1−(1−メチル−1H−テトラゾール−5−イル)−1,2,5,6−テトラヒドロピリジン−3−イル)ピラジン−2−イル)ベンズアミド;
3−フルオロ−N−(5−(4−メチル−1−(チアゾール−2−イル)−1,2,5,6−テトラヒドロピリジン−3−イル)ピラジン−2−イル)イソニコチンアミド;
N−(2,6−ジフルオロベンジル)−4−(4−メチル−1−(チアゾール−2−イル)−1,2,5,6−テトラヒドロピリジン−3−イル)アニリン;
2,6−ジフルオロ−N−(5−(4−メチル−1−(2−メチル−2H−テトラゾール−5−イル)−1,2,5,6−テトラヒドロピリジン−3−イル)ピリジン−2−イル)ベンズアミド;
N−(2,6−ジフルオロベンジル)−5−(4−メチル−1−(チアゾール−2−イル)−1,2,5,6−テトラヒドロピリジン−3−イル)ピリジン−2−アミン二塩酸塩;
2−フルオロ−N−(4−(4−メチル−1−(チアゾール−2−イル)−1,2,5,6−テトラヒドロピリジン−3−イル)フェニル)−6−(トリフルオロメチル)ベンズアミド;
N−(4−(4−メチル−1−(チアゾール−2−イル)−1,2,5,6−テトラヒドロピリジン−3−イル)フェニル)−2−(トリフルオロメチル)ベンズアミド;
2,6−ジクロロN−(4−(4−メチル−1−(チアゾール−2−イル)−1,2,5,6−テトラヒドロピリジン−3−イル)フェニル)ベンズアミド;
2,6−ジフルオロ−N−(6−(4−メチル−1−(チアゾール−2−イル)−1,2,5,6−テトラヒドロピリジン−3−イル)ピリジン−3−イル)ベンズアミド;
2−フルオロ−N−(4−(4−メチル−1−(チアゾール−2−イル)−1,2,5,6−テトラヒドロピリジン−3−イル)フェニル)ベンズアミド;
2−フルオロ−6−ヒドロキシ−N−(4−(4−メチル−1−(チアゾール−2−イル)−1,2,5,6−テトラヒドロピリジン−3−イル)フェニル)ベンズアミド;
N−(4−(4−メチル−1−(チアゾール−2−イル)−1,2,5,6−テトラヒドロピリジン−3−イル)フェニル)−2−(メチルチオ)ニコチンアミド;
2−クロロ−N−(4−(4−メチル−1−(チアゾール−2−イル)−1,2,5,6−テトラヒドロピリジン−3−イル)フェニル)ブタンアミド;
2,4−ジフルオロ−N−(4−(4−メチル−1−(チアゾール−2−イル)−1,2,5,6−テトラヒドロピリジン−3−イル)フェニル)ベンズアミド;
N−(4−(4−メチル−1−(チアゾール−2−イル)−1,2,5,6−テトラヒドロピリジン−3−イル)フェニル)−9H−フルオレン−9−カルボキサミド;
N−(2’−クロロ−5’−(チアゾール−2−イル)ビフェニル−4−イル)−2−フルオロ−6−ヒドロキシベンズアミド;
2,4−ジフルオロ−N−(4−(4−メチル−1−(チアゾール−2−イル)−1,2,5,6−テトラヒドロピリジン−3−イル)フェニル)ベンズアミド塩酸塩;
2−クロロ−6−フルオロ−N−(5−(4−メチル−1−(チアゾール−2−イル)−1,2,5,6−テトラヒドロピリジン−3−イル)ピラジン−2−イル)ベンズアミド;
2,4−ジフルオロ−N−(5−(4−メチル−1−(2−メチル−2H−テトラゾール−5−イル)−1,2,5,6−テトラヒドロピリジン−3−イル)ピリジン−2−イル)ベンズアミド;
2,6−ジフルオロ−N−(5−(4−メチル−1−(1−メチル−1H−イミダゾール−2−イル)−1,2,5,6−テトラヒドロピリジン−3−イル)ピリジン−2−イル)ベンズアミド;
2−クロロ−6−フルオロ−N−(5−(4−メチル−1−(2−メチル−2H−テトラゾール−5−イル)−1,2,5,6−テトラヒドロピリジン−3−イル)ピリジン−2−イル)ベンズアミド;
2,4−ジフルオロ−N−(5−(4−メチル−1−(2−メチル−2H−テトラゾール−5−イル)−1,2,5,6−テトラヒドロピリジン−3−イル)ピラジン−2−イル)ベンズアミド;
N−(5−(4−クロロ−1−(2−メチル−2H−テトラゾール−5−イル)−1,2,5,6−テトラヒドロピリジン−3−イル)ピリジン−2−イル)−2,6−ジフルオロベンズアミド;
N−(5−(4−クロロ−1−(チアゾール−2−イル)−1,2,5,6−テトラヒドロピリジン−3−イル)ピリジン−2−イル)−2,6−ジフルオロベンズアミド;
2−クロロ−6−フルオロ−N−(5−(4−メチル−1−(2−メチル−2H−テトラゾール−5−イル)−1,2,5,6−テトラヒドロピリジン−3−イル)ピリジン−2−イル)ベンズアミド;
3−メチル−N−(5−(4−メチル−1−(2−メチル−2H−テトラゾール−5−イル)−1,2,5,6−テトラヒドロピリジン−3−イル)ピリジン−2−イル)ブタ−2−エンアミド;
2−フルオロ−N−(5−(4−メチル−1−(2−メチル−2H−テトラゾール−5−イル)−1,2,5,6−テトラヒドロピリジン−3−イル)ピリジン−2−イル)ベンズアミド;
2,6−ジフルオロ−N−(5−(4−メチル−1−(オキサゾール−2−イル)−1,2,5,6−テトラヒドロピリジン−3−イル)ピラジン−2−イル)ベンズアミド;
2−フルオロ−N−(5−(4−メチル−1−(チアゾール−2−イル)−1,2,5,6−テトラヒドロピリジン−3−イル)ピラジン−2−イル)ベンズアミド;
3,5−ジフルオロ−N−(4−(4−メチル−1−(チアゾール−2−イル)−1,2,5,6−テトラヒドロピリジン−3−イル)フェニル)イソニコチンアミド;
2−フルオロ−N−(5−(4−メチル−1−(2−メチル−2H−テトラゾール−5−イル)−1,2,5,6−テトラヒドロピリジン−3−イル)ピラジン−2−イル)ベンズアミド;
3,5−ジフルオロ−N−(5−(4−メチル−1−(チアゾール−2−イル)−1,2,5,6−テトラヒドロピリジン−3−イル)ピラジン−2−イル)イソニコチンアミド塩酸塩;
2−クロロ−6−フルオロ−N−(5−(4−メチル−1−(2−メチル−2H−テトラゾール−5−イル)−1,2,5,6−テトラヒドロピリジン−3−イル)ピラジン−2−イル)ベンズアミド;
2−メチル−N−(4−(4−メチル−1−(チアゾール−2−イル)−1,2,5,6−テトラヒドロピリジン−3−イル)フェニル)ベンズアミド;
3,5−ジフルオロ−N−(4−(4−メチル−1−(チアゾール−2−イル)−1,2,5,6−テトラヒドロピリジン−3−イル)フェニル)イソニコチンアミド塩酸塩;
2,6−ジフルオロ−N−(4−(4−イソプロピル−1−(チアゾール−2−イル)−1,2,5,6−テトラヒドロピリジン−3−イル)フェニル)ベンズアミド;
3,5−ジフルオロ−N−(4−(4−イソプロピル−1−(チアゾール−2−イル)−1,2,5,6−テトラヒドロピリジン−3−イル)フェニル)イソニコチンアミド;
2,4−ジフルオロ−N−(4−(4−イソプロピル−1−(チアゾール−2−イル)−1,2,5,6−テトラヒドロピリジン−3−イル)フェニル)ベンズアミド塩酸塩;
2,4−ジフルオロ−N−(5−(4−メチル−1−(チアゾール−2−イル)−1,2,5,6−テトラヒドロピリジン−3−イル)ピラジン−2−イル)ベンズアミド;
2,4−ジフルオロ−N−(5−(4−メチル−1−(4−メチルチアゾール−2−イル)−1,2,5,6−テトラヒドロピリジン−3−イル)ピラジン−2−イル)ベンズアミド;
2,4−ジフルオロ−N−(5−(4−メチル−1−(チアゾール−2−イル)−1,2,5,6−テトラヒドロピリジン−3−イル)ピラジン−2−イル)ベンズアミド塩酸塩;
2,6−ジフルオロ−N−(4−(4−イソプロピル−1−(チアゾール−2−イル)−1,2,5,6−テトラヒドロピリジン−3−イル)フェニル)ベンズアミド塩酸塩;
2,6−ジフルオロ−N−(5−(4−イソプロピル−1−(チアゾール−2−イル)−1,2,5,6−テトラヒドロピリジン−3−イル)ピラジン−2−イル)ベンズアミド;
2,6−ジフルオロ−N−(5−(4−イソプロピル−1−(2−メチル−2H−テトラゾール−5−イル)−1,2,5,6−テトラヒドロピリジン−3−イル)ピラジン−2−イル)ベンズアミド;
2−クロロ−N−(4−(4−メチル−1−(チアゾール−2−イル)−1,2,5,6−テトラヒドロピリジン−3−イル)フェニル)ブタンアミド塩酸塩;又は
2−クロロ−N−(4−(4−メチル−1−(チアゾール−2−イル)−1,2,5,6−テトラヒドロピリジン−3−イル)フェニル)プロパンアミド塩酸塩からなる群から選択され;
又は、その薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物、若しくはプロドラッグである。
本発明の例示化合物を下記の表1−1〜1−8に示す。
抗原に反応することによるTリンパ球の活性化は、カルシウムイオン振動による。Tリンパ球内でのカルシウムイオン振動は、T細胞抗原受容体の刺激によって引き起こされ、保存作動させたCa2+遊離活性化Ca2+(CRAC)チャネルを通じたカルシウムイオン流入に関与している。CRACイオンチャネルの分子構造は明らかではないが、チャネルの詳細な電気生理学的特徴は分かっている。従って、CRACイオンチャネルの阻害は、ICRAC電流の阻害を測定することで測定することができる。T細胞中でのカルシウムイオン振動は、T細胞の活性化にとって重要ないくつかの転写因子(例:NFAT、Oct/Oap、及びNFκB)の活性化と関係している(Lewis,Biochemical Society Transactions(2003),31:925−929、当該文献の教示全てを参照によって本明細書に組み込んだものとする)。理論に束縛されるものではないが、本発明の化合物は、CRACイオンチャネルの作用を阻害するため、免疫細胞の活性化を阻害するものと考えられる。
本発明によると、有効量の、式(I)から(IX)のいずれか一つ若しくは表1−1〜1−8の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物、若しくはプロドラッグ、又は、式(I)から(IX)のいずれか一つ、若しくは表1−1〜1−8の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物、若しくはプロドラッグを含む医薬組成物を、免疫抑制が必要な患者、又は炎症状態、免疫疾患、若しくはアレルギー性疾患の治療又は予防が必要な患者に投与する。そのような患者は、治療未経験であってもよく、又は従来の治療に対して部分的に反応したか若しくはまったく反応しないという経験をしていてもよい。
本発明の医薬組成物及び剤形は、1種類以上の有効成分を相対量含有し、所与の医薬組成物又は剤形を用いて、免疫抑制、又は炎症状態、免疫疾患、及びアレルギー性疾患の治療若しくは予防が可能なように製剤される。好ましい医薬組成物及び剤形は、式(I)から(IX)のいずれか一つ、若しくは表1−1〜1−8の化合物、又はその薬学的に許容されるプロドラッグ、塩、溶媒和物、若しくは包接化合物を含み、1種類以上の追加の活性薬剤を任意に組み合わせてもよい。
経口投与に適した本発明の医薬組成物は、錠剤(例:咀嚼錠)、カプレット、カプセル、及び液体(例:矯味剤入りシロップ)などだがこれらに限定されない、個々の剤形として提供することができる。そのような剤形は、所定量の有効成分を含有し、当業者に公知の薬学的方法によって作製することができる。一般的には、Remington’s Pharmaceutical Sciences(1990)18th ed.,Mack Publishing,Easton PAを参照されたい。
本発明の有効成分は、当業者に公知の制御放出手段又は送達装置によって投与することができる。例としては、これらに限定されないが、米国特許第3,845,770号、第3,916,899号、第3,536,809号、第3,598,123号、及び第4,008,719号、第5,674,533号、第5,059,595号、第5,591,767号、第5,120,548号、第5,073,543号、第5,639,476号、第5,354,556号、及び第5,733,566号に記載のものが挙げられ、これらの各々は参照することで本明細書に組み入れられる。このような剤形を用いて、1種類以上の有効成分を徐放又は制御放出させることができ、例えば、ヒドロプロピルメチルセルロース、他のポリマーマトリックス、ゲル、透過膜、浸透系、多層コーティング剤、微粒子、リポソーム、マイクロスフェア、又はこれらの組み合わせを様々な割合で使用して所望の放出特性を得ることができる。本明細書に記載のものを含む当業者に公知の適切な放出制御製剤は、本発明の有効成分と共に使用するにあたって容易に選択することができる。従って、本発明は、制御放出に適合する錠剤、カプセル、ジェルキャップ、およびカプレットなどだがこれらに限定されない経口投与に適する単位剤形を包含する。
非経口剤形は、これらに限定されないが、皮下、静脈内(ボーラス注入を含む)、筋肉内、及び動脈内を含む種々の経路で患者に投与することができる。これらの投与形態では、不純物に対する患者の自己免疫能を回避するため、非経口剤形は、滅菌されているか、又は患者に投与する前に滅菌することが可能であることが好ましい。非経口剤形の例としては、注射用にすぐに使用できる溶液、薬学的に許容される賦形剤中に溶解又は懸濁してすぐに注射用にできる乾燥製剤、注射用にすぐに使用できる懸濁液、及びエマルジョンが挙げられるが、これらに限定されない。
本発明の経皮、局所、及び粘膜剤形としては、点眼液、スプレー、エアロゾル、クリーム、ローション、軟膏、ゲル、溶液、エマルジョン、懸濁液、又は当業者に公知の他の剤形が挙げられるが、これらに限定されない。例えば、Remington’s Pharmaceutical Sciences(1980 & 1990)16th and 18th eds.,Mack Publishing,Easton PA、及び、Introduction to Pharmaceutical Dosage Forms(1985)4th ed.,Lea & Febiger,Philadelphiaを参照されたい。口腔内の粘膜組織の治療に好適な剤形は、口腔洗浄薬として、又は経口ゲルとして製剤することができる。さらに、経皮剤形としては、皮膚に適用して特定の期間着用し、所望の量の有効成分を浸透させることができる、「リザーバ型」又は「マトリクス型」のパッチが挙げられる。
免疫抑制、又は炎症状態、及び免疫疾患の治療若しくは予防を、これらを必要とする患者に対して行なう方法は、本発明の化合物が投与されているその患者に対して、さらに有効量の1種類以上の他の活性薬剤を投与することをさらに含むことができる。このような活性薬剤としては、免疫抑制、又は炎症状態、若しくは免疫疾患に従来から使用されているものを挙げることができる。これらの他の活性薬剤は、本発明の化合物と併用して投与された場合に、他の有効性を提供するものであってもよい。例えば、他の治療薬としては、ステロイド、非ステロイド性抗炎症剤、抗ヒスタミン剤、鎮痛剤、免疫抑制剤、及びこれらの適切な混合物を挙げることができるが、これらに限定されない。このような併用療法において、本発明の化合物及び他の薬剤(単数又は複数)は共に、従来の方法によって対象(例:ヒト、男性又は女性)に投与される。これらの薬剤は単一の剤形で又は別々の剤形で投与することができる。他の治療薬及び剤形の有効量は、当業者に公知である。また、他の治療薬の最適な有効量の範囲を決定することは、十分に当業者が行なう範囲内である。
本発明の化合物は、研究ツールとして(例えば、他のCRAC阻害剤として考えられるもの、又はIL−2、IL−4、IL−5、IL−13、GM−CSF、TNF−α、及び/又はINF−γ阻害剤の評価のためのポジティブコントロールとして)使用することができる。本発明の化合物及び組成物に関するこれらの、及び他の用途及び実施形態は、当業者にとって明らかであろう。
(実験の理論的根拠)
理論に束縛されるものではないが、本発明の化合物がCRACイオンチャネルを阻害し、それによりIL−2の産生、並びに炎症、及び免疫反応に関与する他の主要なサイトカインの産生を阻害すると考えられる。以下の実施例はこのような特性を実証するものである。
以下で使用した試薬及び溶媒は、Aldrich Chemical Co.(Milwaukee、Wisconsin、USA)などの市販業者から入手可能である。1H−NMR及び13C−NMRスペクトルは、Varian 300MHz NMR spectrometerにより記録した。重要なピークを、以下の順で列挙した:δ(ppm):化学シフト、多重性(s:単一線;d:二重線;t:三重線;q:四重線;m:多重線;br s:ブロード単一線)、ヘルツ(Hz)を単位とする結合定数(単数又は複数)、及びプロトン数。
3−フルオロ−N−(4−(4−メチル−1−(チアゾール−2−イル)−1,2,5,6−テトラヒドロピリジン−3−イル)フェニル)イソニコチンアミド二塩酸塩:
方法1:
3−フルオロ−N−(4−(4−メチルピリジン−3−イル)フェニル)イソニコチンアミド
ESMS計算値(C18H14FN3O)307.1;実測値:308.0(M+1)。
ピリジン(200mg、0.62mmol)の溶液をジクロロメタン(1.5ml)に溶解させた。臭化ベンジル(3当量)を加え、溶液を室温で24時間攪拌した。固体を濾過し、冷却ジクロロメタンで洗浄し、純ピリジニウム塩を得た。この固体を乾燥させ、次の工程を続けた。
1−ベンジル−3−(4−(3−フルオロイソニコチンアミド)フェニル)−4−メチルピリジニウムブロミド
ESMS計算値(C18H14FN3O)398.2;実測値:398.5(M+)。
ピリジニウム塩(粗)をメタノールに溶解させ、水素化ホウ素ナトリウム(113mg、3当量)を加えた。この溶液を35℃に5時間温め、その後、室温に冷却した。メタノールを除去し、水と塩化メチレンを加え、抽出した。カラムクロマトグラフィー後、テトラヒドロピリジンを150mg(70%収率)生成した。
N−(4−(1−ベンジル−4−メチル−1,2,5,6−テトラヒドロピリジン−3−イル)フェニル)−3−フルオロイソニコチンアミド
1H NMR(300MHz、CDCl3) δ 8.66(d、J=2.7Hz、1H)、8.63(dd、J=1.5、5.1Hz、1H)、8.37(ブロードd、J=13.5Hz、1H)、8.03(dd、J=3.6、6.6Hz、1H)、7.60(d、J=8.7Hz、2H)、7.39〜7.18(m、5H)、7.20(d、J=9Hz、2H)、3.63(s、2H)、3.20〜3.15(m、2H)、2.64(t、J=5.7、2H)、2.24〜2.21(m、2H)、1.62(s、3H)ppm。ESMS計算値(C25H24FN3O)401.2;実測値:402.2(M+1)。
N−(4−(1−シアノ−4−メチル−1,2,5,6−テトラヒドロピリジン−3−イル)フェニル)−3−フルオロイソニコチンアミド
1H NMR(300MHz、CDCl3) δ 8.67(d、J=2.41Hz、1H)、8.65(dd、J=1.5、5.1Hz、1H)、8.44(ブロードd、J=13.5Hz、1H)、8.03(dd、J=5.1、6.6Hz、1H)、7.69〜7.64(m、2H)、7.20〜7.16(m、2H)、3.87〜3.84(m、2H)、3.40(t、J=5.7、2H)、2.34〜2.31(m、2H)、1.65(s、3H)ppm。ESMS計算値(C19H17FN4O)466.1;実測値:467.1(M+1)。
1H NMR(300MHz、CDCl3) 8.68(d、J=2.7Hz、1H)、8.66(d、J=5.4Hz、1H)、8.40(d、J=12.9Hz、1H)、8.04(t、J=6.3Hz、1H)、7.67(d、J=8.7Hz、2H)、7.24〜7.22(m、2H)、5.71(s、2H)、4.35〜4.28(m、2H)、4.10〜4.03(m、2H)、2.30〜2.39(m、2H)、1.69(s、3H)ppm。
ESMS計算値(C19H19FN4OS)370.1;実測値:371.4(M+1)。
チオ尿素を乾燥THF(15ml)に溶解させ、ブロモアセチルアルデヒドジエチルエーテル(479ul、3当量)を還流させながら反応物に加えた。3時間還流後、反応物を冷却し、THFを塩化メチレン及びNaHCO3溶液で希釈した。酸塩基処理後、純チアゾールアミンを単離した。この化合物を塩化メチレンに溶解させ、エーテル中のHCl溶液を加え、蒸発させ(rotovaped)、再結晶化させて、純チアゾール二塩を得た(254mg、ベンザミンから49%)。
3−フルオロ−N−(4−(4−メチル−1−(チアゾール−2−イル)−1,2,5,6−テトラヒドロピリジン−3−イル)フェニル)イソニコチンアミド
1H NMR(300MHz、DMSO) δ 8.68(d、J=2.7Hz、1H)、8.66(dd、J=1.2、5.1Hz、1H)、8.15(d、J=13.1Hz、1H)、8.05(dd、J=4.8、6.6Hz、1H)、7.67(d、J=8.4Hz、2H)、7.29〜7.22(m、3H)、6.58(d、J=3.9Hz、1H)、4.10〜4.08(m、2H)、3.75(t、J=6.0Hz、2H)、2.39〜2.36(m、2H)、1.68(s、3H)ppm
ESMS計算値(C21H19FN4OS)394.1;実測値:395.2(M+1)。
1H NMR(300MHz、DMSO) δ 10.85(s、1H)、8.79(s、1H)、8.61(d、J=5.1Hz、1H)、7.78〜7.70(m、H)、7.48(dd、J=1.2、3.9Hz、1H)、7.33(d、J=7.5Hz、2H)、7.12(dd、J=1.5、4.2Hz、1H)、4.40(ブロードs、2H)、4.26(s、2H)、3.81〜3.78(m、2H)、2.41(s、2H)、1.69(s、3H)ppm。
ESMS計算値(C21H21F2N4OS)466.1;実測値:396.2(M+−2Cl)。
ESMS計算値(C22H17F2N3O2S):425.1;実測値:426.2(M+H)。
シアナミド(30mg、0.084mmol)含有DMF(2ml)、塩化アンモニウム(16mg、0.252mmol)、及びアジ化ナトリウム(13.5mg、0.252mmol)の溶液を100℃に2時間加熱した。その後、溶液を室温に冷却し、ロータリエバポレータでDMFを除去した。塩化メチレン、次いで、水を加え、水性処理(aqueous workup)をした。Na2SO4で乾燥し、塩化メチレンを除去した後、残渣をイソプロパノールに溶解させ、過剰のTMS−ジアゾメタンを加え、12分間攪拌した。フラッシュクロマトグラフィーにより反応混合物を精製した。6:1の異性体混合物を得た。全体(29mg、60%収率)
2,6−ジフルオロ−N−(5−(4−メチル−1−(2−メチル−2H−テトラゾール−5−イル)−1,2,5,6−テトラヒドロピリジン−3−イル)ピラジン−2−イル)ベンズアミド(化合物2)
1H NMR(300MHz、CDCl3) δ 9.67(s、1H)、8.39(s、1H)、8.23〜8.25(m、1H)、7.52〜7.42(m、1H)、7.08〜7.00(m、2H)、4.30〜4.20(m、2H)、4.18(s、3H)、3.75(t、J=5.7Hz、2H)、2.40〜2.36(m、2H)、1.82(s、3H)ppm
ESMS計算値(C19H18F2N8O):412.2;実測値:413.2(M+H)。
ESMS計算値(C19H18F2N8O):412.2;実測値:413.2(M+H)。
ESMS計算値(C19H17FN6OS):396.1;実測値:397.1(M+H)。
手順:N−(5−(1−シアノ−4−メチル−1,2,5,6−テトラヒドロピリジン−3−イル)ピラジン−2−イル)−3−フルオロイソニコチンアミドからチアゾールアミン生成のための一般的手順
還元的アミノ化の手順
ESMS計算値(C22H21F2N3S):397.1;実測値:398.1(M+H)。
1H NMR(300MHz、CDCl3) δ 9.29(s、1H)、8.36(d、J=8.4Hz、1H)、7.93〜7.90(m、1H)、7.63(dd、J=4.2、8.7Hz、1H)、7.48〜7.38(m、1H)、7.03〜6.95(m、2H)、4.20〜4.19(m、3H)、4.01〜4.04(m、2H)、3.73(t、J=5.4Hz、2H)、2.35〜2.31(m、2H)、1.64(s、3H)ppm
ESMS計算値(C20H19F2N7O):411.2;実測値:412.2(M+H)。
手順:N−(5−(1−シアノ−4−メチル−1,2,5,6−テトラヒドロピリジン−3−イル)ピリジン−2−イル)−2,6−ジフルオロベンズアミドを用いた化合物2のテトラゾール合成と同様にして行った。
ESMS計算値(C21H22Cl2F2N4S):470.1;実測値:399.1(M−2Cl−H)。
手順:5−(4−メチル−1−(チアゾール−2−イル)−1,2,5,6−テトラヒドロピリジン−3−イル)ピリジン−2−アミンで始まる還元的アミノ化(化合物5)の手順を参照されたい。
ESMS計算値(C23H19F4N3OS):461.1;実測値:462.1(M+H)。
手順:EDC及び2−フルオロ−6−(トリフルオロメチル)安息香酸を用いたアミド生成の一般的手順を参照されたい。
ESMS計算値(C23H20F3N3OS):443.1;実測値:444.1(M+H)。
手順:EDC及び2−(トリフルオロメチル)安息香酸を用いたアミド生成の一般的手順を参照されたい。
ESMS計算値(C22H19Cl2F2N3OS):443.1;実測値:444.1(M+H)。
手順:EDC及び2,6−ジクロロ安息香酸を用いたアミド生成の一般的手順を参照されたい。
ESMS計算値(C21H18F2N4OS):412.1;実測値:413.1(M+H)。
手順:2,6−ジフルオロベンゾイルクロリドを用いたアミド生成の一般的手順を参照されたい。
ESMS計算値(C22H20FN3OS):393.1;実測値:394.1(M+H)。
手順:EDC及び2−フルオロベンゾイルクロリドを用いたアミド生成の一般的手順を参照されたい。
ESMS計算値(C22H20FN3OS):409.1;実測値:410.1(M+H)。
手順:EDC及び2−フルオロ−6−ヒドロキシ安息香酸を用いたアミド生成の一般的手順を参照されたい。
ESMS計算値(C22H22N4OS):422.1;実測値:423.1(M+H)。
手順:EDC及び2−(メチルチオ)ニコチン酸を用いたアミド生成の一般的手順を参照されたい。
ESMS計算値(C19H22ClN3OS):375.1;実測値:376.1(M+H)。
手順:EDC及び2−クロロブタン酸を用いたアミド生成の一般的手順を参照されたい。
ESMS計算値(C22H19F2N3OS):411.1;実測値:412.1(M+H)。
手順:EDC及び2,4−ジフルオロ安息香酸を用いたアミド生成の一般的手順を参照されたい。
ESMS計算値(C29H25N3OS):463.2;実測値:464.2(M+H)。
手順:EDC及び9H−フルオレン−9−カルボン酸を用いたアミド生成の一般的手順を参照されたい。
ESMS計算値(C22H14ClFN2O2S):424.0;実測値:425.1(M+H)。
手順:ボロン酸エステルの一般的なカップリング手順と、EDC及び2−フルオロ−6−ヒドロキシ安息香酸を用いた一般的なアミド生成とを参照されたい。
ESMS計算値(C22H20ClF2N3O):447.1;実測値:412.5(M−Cl)。
手順:2,4−ジフルオロ安息香酸の酸塩化物を用いたアミド生成、次いで、3−フルオロ−N−(4−(4−メチル−1−(チアゾール−2−イル)−1,2,5,6−テトラヒドロピリジン−3−イル)フェニル)イソニコチンアミド二塩酸塩に関する塩生成の一般的手順を参照されたい。
ESMS計算値(C20H17ClFN5OS):429.1;実測値:430.1(M+H)。
手順:2−クロロ−N−(5−(1−シアノ−4−メチル−1,2,5,6−テトラヒドロピリジン−3−イル)ピラジン−2−イル)−6−フルオロベンズアミドから始まる一般的なチアゾール生成。
ESMS計算値(C20H19F2N7O):411.2;実測値:412.2(M+H)。
手順:N−(5−(1−シアノ−4−メチル−1,2,5,6−テトラヒドロピリジン−3−イル)ピラジン−2−イル)−2,4−ジフルオロベンズアミドを用いた(化合物2)チアゾール生成を参照されたい。
ESMS計算値(C22H21F2N5O):409.2;実測値:410.2(M+H)。
手順
ESMS計算値(C20H19ClFN7O):427.1;実測値:428.1(M+H)。
手順
ESMS計算値(C19H18F2N8O):412.2;実測値:413.3(M+H)。
ESMS計算値(C19H16ClF2N7O):431.1;実測値:432.1(M+H)。
手順:第一段階で3−ブロモ−4−クロロピリジンを用いた化合物23のものと同じである。
ESMS計算値(C20H15ClF2N4OS):432.1;実測値:433.1(M+H)。
手順:N−(5−(4−クロロ−1−シアノ−1,2,5,6−テトラヒドロピリジン−3−イル)ピリジン−2−イル)−2,6−ジフルオロベンズアミドを用いた一般的なチアゾール合成と同じである。
ESMS計算値(C20H15ClF2N4OS):432.1;実測値:433.1(M+H)。
手順:N−(5−(4−クロロ−1−シアノ−1,2,5,6−テトラヒドロピリジン−3−イル)ピリジン−2−イル)−2,4−ジフルオロベンズアミドを用いた一般的なチアゾール合成と同じである。
ESMS計算値(C18H23N7O):353.2;実測値:354.2(M+H)。
手順:3−メチルブタ−2−エノイルクロリドを用いた化合物23と同じである。
ESMS計算値(C20H20FN7O):393.2;実測値:394.2(M+H)。
手順:2−フルオロベンゾイルクロリドを用いた化合物23と同じである。
ESMS計算値(C20H17F2N5O2):397.1;実測値:398.1(M+H)。
手順:N−(5−(1−シアノ−4−メチル−1,2,5,6−テトラヒドロピリジン−3−イル)ピラジン−2−イル)−2,6−ジフルオロベンズアミドを用いたオキサゾールアミンの一般的合成を参照されたい。
ESMS計算値(C20H18FN5OS):395.1;実測値:396.1(M+H)。
手順:N−(5−(1−シアノ−4−メチル−1,2,5,6−テトラヒドロピリジン−3−イル)ピラジン−2−イル)−2−フルオロベンズアミドを用いたチアゾールアミンの一般的合成を参照されたい。
ESMS計算値(C21H19F2N4OS):412.1;実測値:413.1(M+H)。
手順:3,5−ジフルオロイソニコチノイルクロリドを用いたEDC手順によるアミド生成を参照されたい。
ESMS計算値(C19H19FN8O):394.2;実測値:395.2(M+H)。
手順:N−(5−(1−シアノ−4−メチル−1,2,5,6−テトラヒドロピリジン−3−イル)ピラジン−2−イル)−2−フルオロベンズアミドを用いたテトラゾール手順(化合物2)を参照されたい。
ESMS計算値(C19H17ClF2N6OS):450.1;実測値:414.11(M−Cl)。
手順:3−フルオロ−N−(4−(4−メチル−1−(チアゾール−2−イル)−1,2,5,6−テトラヒドロピリジン−3−イル)フェニル)イソニコチンアミド二塩酸塩の合成手順に従った。
1H NMR(300MHz、CDCl3) δ 9.69(s、1H)、8.31(s、1H)、8.21(s、1H)、7.39〜7.45(m、1H)、7.30(d、J=6.0Hz、1H)、7.14(t、J=6.3Hz、1H)、4.28〜4.31(m、2H)、4.19(s、3H)、3.76(t、J=4.5Hz、2H)、2.35〜2.43(m、2H)、1.82(s、3H)ppm
ESMS計算値(C19H18ClFN8O):428.1;実測値:429.(M+H)。
手順:テトラゾール合成(化合物2及び3)を参照されたい。
1H NMR(300MHz、CDCl3) δ
ESMS計算値(C23H23N3OS):389.2;実測値:399.2(M+H)
手順:2,6−ジフルオロ−N−(4−(4−メチル−1−(チアゾール−2−イル)−1,2,5,6−テトラヒドロピリジン−3−イル)フェニル)ベンズアミド塩酸塩の手順を参照されたい。
1H NMR(300MHz、CDCl3) δ 8.94(s、1H)、8.39(s、2H)、7.65(d、J=6.3Hz、2H)、7.17(d、J=6.3Hz、2H)、7.09(d、J=3Hz、1H)、6.48(d、J=3Hz、1H)、4.06〜4.09(m、2H)、3.65(t、J=4.5Hz、2H)、2.30〜2.40(m、2H)、1.66(s、3H)ppm
ESMS計算値(C21H19ClF2N4OS):448.1;実測値:413.1(M−Cl)。
手順:2,6−ジフルオロ−N−(4−(4−メチル−1−(チアゾール−2−イル)−1,2,5,6−テトラヒドロピリジン−3−イル)フェニル)ベンズアミド塩酸塩の手順を参照されたい。
1H NMR(300MHz、CDCl3) δ 7.70(bs、1H)、7.64(d、J=6.3Hz、2H)、7.40〜7.47(m、1H)、7.20〜7.22(m、3H)、7.01(t、J=6Hz、2H)、6.54(d、J=2.7Hz、1H)、4.01(s、2H)、3.73(t、J=4.5Hz、2H)、2.61〜2.68(m、1H)、2.32〜2.33(m、2H)、0.94(d、J=5.1Hz、6H)ppm
ESMS計算値(C24H23F2N3OS):439.2;実測値:440.2(M+H)
手順:3−ブロモ−4−イソプロピルピリジンから始まる2,6−ジフルオロ−N−(4−(4−メチル−1−(チアゾール−2−イル)−1,2,5,6−テトラヒドロピリジン−3−イル)フェニル)ベンズアミド塩酸塩の手順を参照されたい。
ESMS計算値(C23H22F2N4OS):440.2;実測値:441.1(M+H)
手順:3−ブロモ−4−イソプロピルピリジンから始まる2,6−ジフルオロ−N−(4−(4−メチル−1−(チアゾール−2−イル)−1,2,5,6−テトラヒドロピリジン−3−イル)フェニル)ベンズアミド塩酸塩の手順を参照されたい。
ESMS計算値(C24H24ClF2N3OS):475.1;実測値:440.2(M−Cl)
手順:3−ブロモ−4−イソプロピルピリジンから始まる2,6−ジフルオロ−N−(4−(4−メチル−1−(チアゾール−2−イル)−1,2,5,6−テトラヒドロピリジン−3−イル)フェニル)ベンズアミド塩酸塩の手順を参照されたい
1H NMR(300MHz、CDCl3) δ 9.68(d、J=0.6Hz、1H)、8.96(bd、J=10.8Hz、1H)、8.30(d、J=0.6Hz、1H)、8.22〜8.28(m、1H)、7.23(d、J=2.4Hz、1H)、7.10(dd、J=1.8、6.2Hz、1H)、6.99(dd、J=1.8、6.3Hz、1H)、6.58(d、J=2.7Hz、1H)、4.27〜4.32(m、2H)、3.78(t、4.2Hz、2H)、2.40〜2.45(m、2H)、1.89(s、3H)ppm
ESMS計算値(C20H17F2N5OS):413.1;実測値:414.2(M+H)
手順:3−フルオロ−N−(4−(4−メチル−1−(チアゾール−2−イル)−1,2,5,6−テトラヒドロピリジン−3−イル)フェニル)イソニコチンアミド二塩酸塩の手順を参照されたい。
ESMS計算値(C21H19F2N5OS):427.1;実測値:428.2(M+H)
手順:3−フルオロ−N−(4−(4−メチル−1−(チアゾール−2−イル)−1,2,5,6−テトラヒドロピリジン−3−イル)フェニル)イソニコチンアミド二塩酸塩の手順を参照されたい。最終段階では、ブロモアセトアルデヒドジエチルアセタールに代わりにクロロアセトンを用いる。
ESMS計算値(C20H18ClF2N5OS):449.09;実測値:414.1(M−Cl)
手順:3−フルオロ−N−(4−(4−メチル−1−(チアゾール−2−イル)−1,2,5,6−テトラヒドロピリジン−3−イル)フェニル)イソニコチンアミド二塩酸塩の手順を参照されたい。
ESMS計算値(C24H24ClF2N3O):475.1;実測値:440.2(M−Cl)
手順:2,6−ジフルオロ−N−(4−(4−メチル−1−(チアゾール−2−イル)−1,2,5,6−テトラヒドロピリジン−3−イル)フェニル)ベンズアミド塩酸塩の手順を参照されたい。
1H NMR(300MHz、CDCl3) δ 9.68(s、1H)、8.35〜8.36(m、1H)、8.24(s、1H)、7.46〜7.53(m、1H)、7.21〜7.22(m、1H)、7.06(t、J=6.3Hz、2H)、6.56(d、J=2.7Hz、1H)、4.22(s、2H)、3.77(t、J=4.2Hz、2H)、2.70〜2.77(m、1H)、2.41〜2.43(m、2H)、1.03(d、J=5.1Hz、6H)ppm。
ESMS計算値(C22H21F2N5OS):441.1;実測値:442.2(M+H)。
手順
1H NMR(300MHz、CDCl3) δ 8.44(s、1H)、8.21(s、1H)、7.45〜7.53(m、1H)、7.05(t、J=6Hz、2H)、4.22〜4.24(m、2H)、4.18(s、3H)、3.75(t、J=4.2Hz、2H)、2.67〜2.73(m、1H)、2.36〜2.39(m、2H)、1.01(d、J=5.1Hz、6H)ppm。
ESMS計算値(C21H22F2N8O):440.2;実測値:441.2(M+H)。
手順
1H NMR(300MHz、CDCl3) δ 8.70(s、1H)、7.63(d、J=6.0Hz、2H)、7.33(d、J=3.3Hz、1H)、7.23(d、J=6Hz、2H)、6.66(d、J=3.3Hz、1H)、4.52〜4.55(m、1H)、4.09〜4.29(m、4H)、2.45〜2.54(m、2H)、2.01〜2.25(m、2H)、1.70(s、3H)、1.11(t、J=5.4Hz、3H)ppm
ESMS計算値(C19H23Cl2N3OS):411.1;実測値:376.3(M−Cl)。
手順
1H NMR(300MHz、CDCl3) δ 8.29(s、1H)、7.55(d、J=6.3Hz、2H)、7.21〜7.23(m、3H)、6.55(d、J=2.4Hz、1H)、4.57(q、J=5.4Hz、1H)、4.06(s、2H)、3.73(t、J=4.3Hz、2H)、2.32〜2.38(m、2H)、1.84(d、J=5.4Hz、3H)、1.65(s、3H)ppm
ESMS計算値(C18H21Cl2N3OS):397.1;実測値:362.3(M−Cl)。
手順:化合物47のものと同じである。
ジャーカット細胞を96ウェルプレート(1%FBS培地中、1ウェルあたり50万個の細胞)に播種し、次に、本発明の試験化合物を種々の濃度で添加した。10分後、細胞をPHA(最終濃度2.5μg/ml)によって活性化し、CO2下で37℃にて20時間インキュベートした。最終体積は200μLであった。インキュベートの後、細胞を遠心分離し、上清を回収して、IL−2産生のアッセイの前に−70℃で保存した。市販のELISAキット(IL−2 Eli−pair、Diaclone Research、ブザンソン、フランス)を用いてIL−2の産生を検出し、そこから用量反応曲線を作成した。非刺激の対照に対して、刺激後の最大IL−2産生の50%が阻害される濃度をIC50値として算出した。
IL−4、IL−5、IL−13、GM−CSF、TNF−α及びINF−γなどのその他のサイトカインの阻害は、サイトカインごとに市販のELISAキットを使用して、同様の方法で試験することができる。
一般に、ホールセルパッチクランプ方法を用いて、ICRACを伝達するチャネルに対する本発明の化合物の効果を調べる。このような実験においては、パッチした細胞に対するベースライン測定を行う。次に、試験化合物を外液中の細胞に注ぎかけ(又は吹き付け)、ICRACに対する化合物の効果を測定する。ICRACを調節(例:阻害)する化合物は、本発明において、CRACイオンチャネル活性の調節に有用な化合物である。
(細胞)
ラットの好塩基球性白血病細胞(RBL−2H3)を、95%空気/5%CO2の雰囲気下、10%ウシ胎仔血清を添加したDMEM培地で増殖させた。細胞は、使用する1〜3日前にカバーガラス上に播種させた。
個々の細胞の膜電流を、パッチクランプ技術の全細胞構成を使用して、EPC10(HEKA Electronik、ラムブレヒト、ドイツ)により記録した。電極(抵抗2〜5MΩ)は、ホウケイ酸ガラス製の毛細管(Sutter Instruments、Novato、Ca)から作製した。記録は室温にて行った。
細胞内ピペット液は、Cs−グルタミン酸塩 120mM;CsCl 20mM;CsBAPTA 10mM;CsHEPES 10mM;NaCl 8mM;MgCl2 1mM;IP3 0.02mMを含有し、pHはCsOHにより7.4に調整した。実験を行なうまでは、溶液を氷上で保存し、遮光しておいた。
細胞外液は、NaCl 138mM;NaHEPES 10mM;CsCl 10mM;CaCl2 10mM;グルコース 5.5mM;KCl 5.4mM;KH2PO4 0.4mM;Na2HPO4・H2O 0.3mMを含有し、NaOHによりpH=7.4に調整した。
各化合物は、10mMのストック溶液からDMSOを用いて希釈列を調製した。最終DMSO濃度は常に0.1%に維持した。
ICRAC電流を、−100mVから+100mVまでの電圧のランピングの下、50ミリ秒のプロトコルを使用して2秒毎にモニターした。試験ランピング間の膜電位は0mVに保持した。通常の実験においては、内向き電流のピークは、50〜100秒以内に出現する。ICRAC電流が安定したところで、細胞外液中の試験化合物を細胞に注ぎかけた。試験の最後に、保持されているICRAC電流をコントロール化合物(SKF96365、10μM)で試験し、電流の阻害が依然として可能であることを確認した。
MATLABを用いたオフライン解析において、−80mVのランプ電圧での内向き電流の振幅を測定することにより、ICRAC電流レベルを求めた。各濃度におけるICRAC電流の阻害は、同一の細胞からの実験当初のピーク振幅を用いて算出した。各化合物のIC50値及びヒル係数は、個々のデータポイント全てを単一のヒル方程式に当てはめることによって推定した。
化合物1のIC50は、150nMであった。
(細胞)
ジャーカットT細胞をカバーガラス上で増殖させ、記録用チャンバーに移し、以下の組成の標準修飾リンゲル液中に保持する:NaCl 145mM、KCl 2.8mM、CsCl 10mM、CaCl2 10mM、MgCl2 2mM、グルコース 10mM、HEPES・NaOH 10mM、pH7.2。
細胞外液は、10mMのCaNaR、11.5mMのグルコース、及び種々の濃度の試験化合物を含有する。
標準の細胞内ピペット液は、Cs−グルタミン酸塩 145mM、NaCl 8mM、MgCl2 1mM、ATP 0.5mM、GTP 0.3mMを含有し、pHはCsOHにより7.2に調整する。この溶液に、10mM Cs−BAPTAと4.3〜5.3mM CaCl2との混合物を添加し、[Ca2+]iが100〜150nMの安定レベルとなるように緩衝させる。
パッチクランプ試験は、密にシール形成された全細胞構成内において、21〜25℃で行う。コンピュータを用いたパッチクランプアンプシステム(EPC−9、HEKA、ラムブレヒト、ドイツ)により、高分解能の電流記録を得る。Sylgard(登録商標)でコーティングしたパッチピペットの標準細胞内液の充填後の抵抗値は、2〜4MΩである。全細胞構成の確立後すぐに、50msの長さで−100〜+100mVの範囲にわたるランプ電圧を、300〜400秒間、0.5Hzの周期で、保持電位である0mVから供給する。全ての電圧を、外部溶液と内部溶液との間の液間電位差が10mVになるように較正する。電流を2.3kHzでフィルタリングし、100μs間隔でデジタル化する。容量性電流及び直列抵抗を測定し、EPC−9の自動キャパシタンス補正機能を使用して各電圧ランピングの前に較正する。
ICRACの活性化前の一番最初のランピング(通常1〜3)を2kHzでデジタルフィルタリングし、プールし、続く全ての電流記録のリーク減算(leak‐subtraction)に使用する。低分解能での内向き電流の一時的な発生を、−80mV又は任意の電圧での電流振幅を測定することにより、リーク補正した個々のランプ電流記録から抽出する。
(一次T細胞の調製)
一次T細胞は、ヒト全血サンプルに、2mlの全血に100μLのRosetteSep(登録商標)ヒトT細胞濃縮混合物を添加することによって得られる。この混合物を室温で20分間インキュベートし、次に2%FBSを含む同体積のPBSで希釈する。この混合物をRosetteSep(登録商標)DM−L濃縮培地(density medium)上に積層し、続いて室温にて1200gで20分間遠心分離する。濃縮されたT細胞を、血漿/濃縮培地界面からに回収し、次に2%FBSを含むPBSで2回洗浄し、RBL細胞について記載の手順に従ってパッチクランプ試験に使用する。
3−フルオロ−N−(4−(4−メチル−1−(チアゾール−2−イル)−1,2,5,6−テトラヒドロピリジン−3−イル)フェニル)イソニコチンアミド二塩酸塩の薬物動態プロファイルについて雄のSDネズミで試験した。5分(IVのみ)、15分、30分、1時間、2時間、4時間、6時間、8時間、及び24時間でネズミから採血した。血漿50μL、DMSO 5μL、及びACN 250μLを混合し、5分間振り混ぜ、8℃で15分間4400rpmにて遠心分離することで試料を調製した。225μLの上清を真空乾燥させ、180μLの20%ACN(10mM NH4OAc)で再構成し、〜2分間振り混ぜ、96MTプレートに移した。30〜95%ACN(10mM NH4OAc)勾配で溶出したPhenomenex Onyx Monolithic C18(4.6×100mm)カラムを用いたHPLCによって試料を分析した。280nmで検出された。
次の表に、3−フルオロ−N−(4−(4−メチル−1−(チアゾール−2−イル)−1,2,5,6−テトラヒドロピリジン−3−イル)フェニル)イソニコチンアミド二塩酸塩について得られたデータの概要を示す:
3−フルオロ−N−(4−(4−メチル−1−(チアゾール−2−イル)−1,2,5,6−テトラヒドロピリジン−3−イル)フェニル)イソニコチンアミド二塩酸塩の溶解度は、>12mg/kgであった。次の表は、3−フルオロ−N−(4−(4−メチル−1−(チアゾール−2−イル)−1,2,5,6−テトラヒドロピリジン−3−イル)フェニル)イソニコチンアミドの他の塩の溶解度を示す。
末梢血単核細胞(PBMCs)を、本発明の化合物、又は公知のサイトカイン産生阻害剤であるサイクロスポリンA(CsA)の種々の濃度での存在下、フィトヘマグルチニン(PHA)によって刺激する。市販のヒトELISAアッセイキット(Cell Science,Inc.)を使用し、製造元の説明書に従って、サイトカイン産生の測定を行う。
本発明の化合物は、一次ヒトPBM細胞内におけるIL−2、IL−4、IL−5、IL−13、GM−CSF、TNF−α、及びINF−γの強力な阻害剤であると考えられる。さらに、本発明の化合物は、抗炎症性サイトカインであるIL−10は阻害しないと考えられる。
(手順):
アッセイを実施する前日に、96ウェルプレート中でコンフルーエントな状態まで増殖させたRBL細胞を37℃で少なくとも2時間インキュベートする。各ウェルの培地を、2μLg/mlの抗DNP IgEを含む100μLの新鮮な培地に交換する。
(T細胞の単離)
ヘパリン処置した全血(2ブタ、1ヒト)のアリコット20mlを、Ficoll Hypaqueによる密度勾配遠心分離にかける。末梢血単核細胞(PBMCs)がリンパ球及び単球を含むことを示すバフィーコート層を1回洗浄し、12mlの不完全RPMI1640培地中に再懸濁した後、ゼラチンコートしたT75培養フラスコ中に37℃で1時間静置する。単球が除去された末梢血リンパ球(PBLs)であることを示す付着しない細胞を完全RPMI培地中に再懸濁し、活性ナイロンウールを疎に充填した加温培地で平衡化したカラム中に静置する。37℃で1時間静置した後、追加培地でカラムを洗浄することで付着しないT細胞集団を溶出する。このT細胞調製物を遠心分離し、5mlの不完全RPMI培地中で再懸濁し、血球計数器を用いて細胞計数を行う。
各T細胞調製物のアリコットをCalcien AM(TefLabs)で標識し、1.83mMのCaCl2及び0.8mMのMgCl2を含むpH7.4のHEPES緩衝ハンクス平衡塩類溶液(HHBSS)中、2.4×106/mlの濃度で懸濁させる。次に、0、20nM、200nM、若しくは2000nMの化合物1を含む、又は20nMのEDTAを含むHHBSSを等容量添加し、細胞を37℃で30分間インキュベートする。この細胞懸濁液(60,000細胞)の50μlのアリコットを、HHBSS中の10ng/mlのMIP−1αを含むウェル上に付着させたNeuroprobe ChemoTx 96ウェルケモタキシスユニットの膜上(細孔サイズ5μm)に配置する。T細胞を37℃で2時間移動させ、次に、膜の頂端部の細胞をふき取る。次に、ケモタキシスユニットをCytoFlour 4000(PerSeptive BioSystems)に設置し、各ウェルの蛍光を測定する(励起及び発光波長は、それぞれ450及び530nm)。各ウェルの移動細胞数の測定は、膜を付着させる前にケモタキシスユニットの下部ウェルに配置した標識細胞の一連の倍数希釈液の蛍光を測定することで作成された検量線から求められる。
Claims (24)
- 式(I)によって表される化合物:
Aは、−CR1=CR2−であり;
W1及びW2はそれぞれ独立して、CR1であり;
Xは、−S−、−O−、又は−NRc−であり;
各X2は、−CRd−、又は一方のX2が−N−である際、もう一方のX2は−N−又はNRc−であり;
Yは、少なくとも2個の置換基で置換されたピリジニルであり;
Lは−NRCH2 −であり;
Zはハロ、C1−C4アルキル、又は−C(O)Hであり;
Rはそれぞれ独立して、−H、アルキル、−C(O)−R13、又は−C(O)OR13であり;
Rcは、−H又はC1−C4アルキルであり;
Rdはそれぞれ独立して、−H又はC1−C4アルキルであり;
R1及びR2はそれぞれ独立して、H、置換基を有していてもよいアルキル、置換基を有していてもよいアルケニル、置換基を有していてもよいアルキニル、置換基を有していてもよいシクロアルキル、置換基を有していてもよいシクロアルケニル、置換基を有していてもよいヘテロシクリル、置換基を有していてもよいアリール、置換基を有していてもよいヘテロアリール、置換基を有していてもよいアラルキル、置換基を有していてもよいヘテロアラルキル、シアノ、ニトロ、ハロ、−OR5、−SR5、−NR6R7、−C(O)NR6R7、−NR5C(O)R5、−C(O)R5、−C(O)OR5、−OC(O)R5、−C(O)SR5、−SC(O)R5、−C(S)NR6R7、−NR5C(S)R5、−C(S)R5、−C(S)OR5、−OC(S)R5、−C(S)SR5、−SC(S)R5、−C(NR8)NR6R7、−NR5C(NR8)R5、−C(NR8)R5、−C(NR8)OR5、−OC(NR8)R5、−C(NR8)SR5、−SC(NR8)R5、−OC(O)OR5、−OC(O)NR6R7、−NR5C(O)OR5、−NR5C(O)NR6R7、−SC(O)OR5、−SC(O)NR6R7、−SC(O)SR5、−NR5C(O)SR5、−OC(O)SR5、−OC(S)OR5、−OC(S)NR6R7、−NR5C(S)OR5、−NR5C(S)NR6R7、−SC(S)OR5、−SC(S)NR6R7、−SC(S)SR5、−NR5C(S)SR5、−OC(S)SR5、−OC(NR8)OR5、−OC(NR8)NR6R7、−NR5C(NR8)OR5、−NR5C(NR8)NR6R7、−SC(NR8)OR5、−SC(NR8)NR6R7、−SC(NR8)SR5、−NR5C(NR8)SR5、−OC(NR8)SR5、−S(O)pR5、−S(O)pNR6R7、−NR5S(O)pR5、−NR5S(O)NR6R7、−S(O)pOR5、−OS(O)pR5、又は−OS(O)OR5であり;
R5はそれぞれ独立して、H、置換基を有していてもよいアルキル、置換基を有していてもよいアルケニル、置換基を有していてもよいアルキニル、置換基を有していてもよいシクロアルキル、置換基を有していてもよいシクロアルケニル、置換基を有していてもよいヘテロシクリル、置換基を有していてもよいアリール、置換基を有していてもよいヘテロアリール、置換基を有していてもよいアラルキル、又は置換基を有していてもよいヘテロアラルキルであり;
R6及びR7はそれぞれ独立して、H、置換基を有していてもよいアルキル、置換基を有していてもよいアルケニル、置換基を有していてもよいアルキニル、置換基を有していてもよいシクロアルキル、置換基を有していてもよいシクロアルケニル、置換基を有していてもよいヘテロシクリル、置換基を有していてもよいアリール、置換基を有していてもよいヘテロアリール、置換基を有していてもよいアラルキル、又は置換基を有していてもよいヘテロアラルキルであり;又はR6及びR7は、これらに結合する窒素と共に、置換基を有していてもよいヘテロシクリル又は置換基を有していてもよいヘテロアリールであり;
R8はそれぞれ独立して、−H、ハロ、アルキル、−OR5、−NR6R7、−C(O)R5、−C(O)OR5、又は−C(O)NR6R7であり;
R11は、H、置換基を有していてもよいアルキル、置換基を有していてもよいアルケニル、置換基を有していてもよいアルキニル、置換基を有していてもよいシクロアルキル、置換基を有していてもよいシクロアルケニル、置換基を有していてもよいヘテロシクリル、置換基を有していてもよいアリール、置換基を有していてもよいヘテロアリール、置換基を有していてもよいアラルキル、置換基を有していてもよいヘテロアラルキル、−OR5、−SR5、−NR6R7、−C(O)NR6R7、−C(O)R5、−C(O)OR5、−C(O)SR5、−C(S)NR6R7、−C(S)R5、−C(S)OR5、−C(S)SR5、−C(NR8)NR6R7、−C(NR8)R5、−C(NR8)OR5、又は−C(NR8)SR5であり;
R13がそれぞれ独立して、−H、置換基を有していてもよいアルキル、置換基を有していてもよいアルケニル、置換基を有していてもよいアルキニル、置換基を有していてもよいシクロアルキル、置換基を有していてもよいシクロアルケニル、置換基を有していてもよいヘテロシクリル、置換基を有していてもよいアリール、置換基を有していてもよいヘテロアリール、置換基を有していてもよいアラルキル、又は置換基を有していてもよいヘテロアラルキルであり;
nは1であり;
pは1又は2である、化合物又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくは包接化合物。 - 前記ピリジニル上の2個の置換基がそれぞれ独立して、C1−C4アルキル又はハロである請求項1に記載の化合物。
- Zがメチルである請求項1に記載の化合物。
- Lが−NHCH2−である請求項4又は5に記載の化合物。
- 薬学的に許容される担体、及び請求項1〜9のいずれか1項に記載の化合物を含む医薬組成物。
- 1つ以上の治療薬をさらに含む前記医薬組成物であって、
前記治療薬が、免疫抑制剤、抗炎症剤、及びその適切な混合物からなる群から選択される;
又は前記追加の治療薬が、ステロイド、非ステロイド系抗炎症剤、抗ヒスタミン剤、鎮痛剤、及びその適切な混合物からなる群から選択される請求項10に記載の医薬組成物。 - 免疫細胞活性化を阻害する薬品の調製における請求項1〜9のいずれか1項に記載の化合物の使用。
- 前記化合物は、対象に投与されることによって、前記対象内で免疫細胞活性化を阻害する請求項12に記載の使用。
- 細胞内のサイトカイン産生を阻害する薬品の調製における請求項1〜9のいずれか1項に記載の化合物の使用。
- 前記化合物は、対象に投与されることによって、前記対象内でサイトカイン産生を阻害する請求項14に記載の使用。
- 前記サイトカインが、IL−2、IL−4、IL−5、IL−13、GM−CSF、IFN−γ、TNF−γ、及びその組み合わせからなる群から選択される請求項15に記載の使用。
- 前記細胞内で免疫細胞活性化に関与するイオンチャネルを調節する薬品の調製における請求項1〜9のいずれか1項に記載の化合物の使用。
- 前記イオンチャネルが対象内にあり、前記化合物を前記対象に投与することによって調節される使用であって、
前記イオンチャネルがCa2+遊離活性化Ca2+チャネル(CRAC)である請求項17に記載の使用。 - 抗原に反応してT細胞及び/又はB細胞の増殖を阻害する薬品の調製における請求項1〜9のいずれか1項に記載の化合物の使用。
- 前記化合物は、前記対象に投与されることによって、T細胞及び/又はB細胞の増殖を前記対象内で阻害する請求項19に記載の使用。
- それを必要とする前記対象内における免疫疾患を治療又は予防する薬品の調製における化合物の使用であって、前記疾患が多発性硬化症、重症筋無力症、ギラン・バレー症候群、自己免疫性ブドウ膜炎、自己免疫性溶血性貧血、悪性貧血、自己免疫性血小板減少症、側頭動脈炎、抗リン脂質抗体症候群、ウェゲネル肉芽腫症などの脈管炎、ベーチェット病、乾癬、疱疹状皮膚炎、尋常性天疱瘡、白斑、クローン病、潰瘍性大腸炎、原発性胆汁性肝硬変、自己免疫性肝炎、1型又は免疫介在性糖尿病、グレーブズ病、橋本甲状腺炎、自己免疫性卵巣炎及び睾丸炎、副腎の自己免疫疾患、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、強皮症、多発生筋炎、皮膚筋炎、強直性脊椎炎、及びシェーグレン症候群からなる群から選択される請求項1〜9のいずれか1項に記載の化合物の使用。
- それを必要とする前記対象内における炎症状態を治療又は予防する薬品の調製における化合物の使用であって、前記疾患が移植拒絶反応、植皮拒絶反応、関節炎、関節リウマチ、変形性関節症、骨吸収の増加を伴う骨疾患;炎症性腸疾患、回腸炎、潰瘍性大腸炎、バレット症候群、クローン病;喘息、成人呼吸窮迫症候群、慢性閉塞性気道疾患;角膜異栄養症、トラコーマ、オンコセルカ症、ブドウ膜炎、交感性眼炎、眼内炎;歯肉炎、歯根膜炎;結核症;癩病;尿毒症の合併症、糸球体腎炎、ネフローゼ;硬化性皮膚炎、乾癬、湿疹;神経系の慢性脱髄疾患、多発性硬化症、エイズ関連神経変性、アルツハイマー病、感染性髄膜炎、脳脊髄炎、パーキンソン病、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症、ウィルス性又は自己免疫性脳炎;自己免疫疾患、免疫複合体性血管炎、全身性狼瘡及び紅斑性狼瘡;全身性エリテマトーデス(SLE);心筋症、虚血性心疾患、高コレステロール血症、アテローム性動脈硬化症、子癇前症;慢性肝不全、脳及び脊髄損傷、及び癌から選択される請求項1〜9のいずれか1項に記載の化合物の使用。
- それを必要とする前記対象の免疫システムを抑制する薬品の調製における請求項1〜9のいずれか1項に記載の化合物の使用。
- それを必要とする前記対象内におけるアレルギー性疾患を治療又は予防する薬品の調製における化合物の使用であって、前記疾患が、アレルギー性鼻炎、副鼻腔炎、鼻副鼻腔炎、慢性中耳炎、再発性中耳炎、薬物反応、虫刺反応、ラテックス反応、結膜炎、蕁麻疹、アナフィラキシー反応、アナフィラキシー様反応、アトピー性皮膚炎、喘息、又は食物アレルギーである請求項1〜9のいずれか1項に記載の化合物の使用。
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