TWI441819B - 用於炎症及免疫相關用途之化合物 - Google Patents

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TWI441819B
TWI441819B TW095100558A TW95100558A TWI441819B TW I441819 B TWI441819 B TW I441819B TW 095100558 A TW095100558 A TW 095100558A TW 95100558 A TW95100558 A TW 95100558A TW I441819 B TWI441819 B TW I441819B
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Lijun Sun
Shoujun Chen
Zhi Qiang Xia
Jun Jiang
Yu Xie
Junyi Zhang
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Synta Pharmaceuticals Corp
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Description

用於炎症及免疫相關用途之化合物 相關申請案
本申請案主張2005年1月7日申請之美國臨時申請案第60/642,179號及2005年8月12日申請之美國臨時申請案第60/707,845號之專利權。此等申請案所揭示之內容各以引用之方式完全併入本文中。
本發明係關於具生物活性之化學化合物，亦即可用於免疫抑制或治療或預防炎症、免疫性病變及過敏性病變之二苯基與吡啶基苯基衍生物。
發炎為一種保護哺乳動物免於病原菌侵害之機轉。然而，雖然暫時性之發炎為保護哺乳動物免於感染所必要，但無控制之發炎卻會引起組織傷害，且為許多疾病之原因。發炎主要由抗原與T－細胞抗原受體結合所引起。與T－細胞結合之抗原會使得鈣經由鈣離子通道如：Ca2 ＋ －釋放所活化之Ca2 ＋ 通道(CRAC)流入細胞。流入之鈣離子進而啟動一連串訊號，造成此等細胞活化及以細胞素(cytokine)生產為特性之發炎反應。
間白素2(IL－2)為一種由T－細胞感應到鈣離子流入細胞時所分泌之細胞素。IL－2調控免疫系統中許多細胞之免疫效應。例如：其係T－細胞增生時所必要之強力促T－細胞分裂劑，可促使細胞週期由G1發展成S期；其刺激NK－細胞生長；且其作用為B－細胞之生長因子，並刺激抗體合成。
IL－2雖然有用於免疫反應，但仍會引起多種問題。IL－2會傷害血腦障壁(blood－brain barrier)與腦血管之內皮。此等效應可能為IL－2療法所出現之神經精神性副作用(neuropsychiatric side effect)，例如：疲勞、無方向性與抑鬱之潛在原因。其亦改變神經元之電生理行為。
由於其會影響T與B－兩種細胞，因此IL－2為免疫反應之重要中心調節劑。其在免疫反應、腫瘤監控及造血上扮演重要角色。其亦影響其他細胞素之生產，誘發IL－1、TNF－α與TNF－β分泌，及刺激周邊白血球中IFN－γ之合成。
無法產生IL－2之T－細胞即轉呈無活性(能力缺失的(anergic))。此其對將來可能接受之任何抗原性刺激具有潛在惰性。因此，能抑制IL－2產生之製劑即可用於免疫抑制或用於治療或預防發炎與免疫性病變。此方法已利用免疫抑制性藥物而在臨床上達成效果，該等藥物如：環孢素、FK506與RS61443。儘管在觀念上已證實，但抑制IL－2產生之藥劑仍不夠理想。姑且不論其他問題，單就效力上之限制及不期望之副作用(包括隨劑量變化之腎毒性與高血壓)即限制其用途。
許多自體免疫疾病中亦涉及IL－2以外之其他促炎細胞素(proinflammatory cytokines)之過度生產。例如：間白素5(IL－5)為一種可提高嗜酸性白血球(eosinophils)生產之細胞素，其會在氣喘病中增加。IL－5過度產生與氣喘之支氣管黏膜中嗜酸性白血球累積有關，該嗜酸性白血球累積係過敏性發炎之特徵。因此，氣喘及其他涉及嗜酸性白血球累積之炎症患者將可因發展出抑制IL－5產生之新藥物而受益。
已知間白素4(IL－4)與間白素13(IL－13)為出現在發炎性腸道疾病及氣喘中之平滑肌過度收縮之媒介體。因此，氣喘及發炎性腸道疾病患者將可因發展出抑制IL－4與IL－13產生之新藥物而受益。
顆粒性細胞－巨噬細胞株刺激因子(GM－CSF)為顆粒性細胞系與巨噬細胞系族群成熟之調節劑，且意味著其為發炎與自體免疫疾病之關鍵因子。已發現，抗－GM－CSF抗體阻斷劑能減輕自體免疫疾病。因此，發展能抑制GM－CSF產生之新藥物將可使炎症或自體免疫疾病患者受益。
因此仍舊需要一種能克服目前用於免疫抑制或用於治療或預防炎症、過敏性病變及自體免疫疾病的藥物之一項或多項缺點之新藥物。新藥物所需之性質包括對抗目前無法治療或治療能力差之疾病或病變之效力、新作用機轉、口服生體可用率及/或降低之副作用。
本發明藉由提供某些能抑制CRAC離子通道活性並抑制IL－2、IL－4、IL－5、IL－13、GM－CSF、TNF－α與IFN γ產生之二苯基與苯基吡啶基衍生物來滿足上述需求。此等化合物特別適用於免疫抑制及/或治療或預防炎症與免疫性病變。
本發明之一項具體例係關於式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物(solvate)、晶籠化合物(clathrate)與前藥： 其中：L為選自下列各物組成之群組中之連接基：共價鍵、－NRCH2 －、－CH2 NR－、－C(O)－、－NR－C(O)－、－C(O)－NR－、－OC(O)－、－C(O)O－、－C(S)－、－NR－C(S)－、－C(S)－NR－；X1 及X3 各獨立地為CH或N；X2 為CH、CH10或N；各Z係獨立地選自下列基團組成之群組：低碳數烷基、低碳數鹵烷基、鹵基、低碳數烷氧基、低碳數烷基硫基、氰基、硝基或低碳數鹵烷氧基；R每次出現時，係獨立地選自－H、烷基、－C(O)R5 或－C(O)OR5 ；R1 與R2 各獨立地為鹵基、鹵烷基、低碳數烷基、低碳數烷氧基或鹵烷氧基；R3 為烷基、鹵烷基、鹵基、鹵烷氧基、－OR5 、－SR5 或－NR6 R7 ；R1 8 為鹵基、氰基、硝基、－C(O)R5 、－C(O)OR5 、－C(O)SR5 、－C(O)NR6 R7 、－C(S)R5 、－C(S)OR5 、－C(S)SR5 、－C(S)NR6 R7 、－C(NR8)R5 、－C(NR8 )OR5 、－C(NR8 )SR5 、－C(NR8 )NR6 R7 、－S(O)p R5 、－S(O)p NR5 、－S(O)p OR5 、－P(O)(OR5 )2 、－OP(O)(OR5)2 、－P(O)(R5 )2 、五或六員視需要經取代之雜環基烷基、五或六員視需要經取代之雜環基、或五或六員視需要經取代之雜芳基；R5 每次出現時，獨立地為H、視需要經取代之烷基、視需要經取代之烯基、視需要經取代之炔基、視需要經取代之環烷基、視需要經取代之環烯基、視需要經取代之雜環基、視需要經取代之芳基、視需要經取代之雜芳基、視需要經取代之芳烷基、或視需要經取代之雜芳烷基；R6 與R7 每次出現時，各獨立地為H、視需要經取代之烷基、視需要經取代之烯基、視需要經取代之炔基、視需要經取代之環烷基、視需要經取代之環烯基、視需要經取代之雜環基、視需要經取代之芳基、視需要經取代之雜芳基、視需要經取代之芳烷基、或視需要經取代之雜芳烷基；或R6 與R7 與其所附接之氮共同形成視需要經取代之雜環基或視需要經取代之雜芳基；R8 每次出現時，獨立地為－H、鹵基、烷基、－OR5 、－NR6 R7 、－C(O)R5 、－C(O)OR5 或－C(O)NR6 R7 ；R1 0 低碳數烷基、低碳數烷氧基、鹵基、低碳數鹵烷基、低碳數鹵烷氧基、氰基、硝基、－C(O)R5 、－C(O)OR5 、－C(O)SR5 、－C(O)NR6 R7 、－C(S)R5 、－C(S)OR5 、－C(S)SR5 、－C(S)NR6 R7 、－C(NR8 )R5 、－C(NR8 )OR5 、－C(NR8 )SR5 、－C(NR8 )NR6 R7 、－S(O)p R5 、－P(O)(OR5 )2 、－OP(O)(OR5 )2 或－P(O)(R5 )2 ；n為0或1至4之整數；及p每次出現時，獨立地為1或2。
於一項具體例中，本發明係關於式(II)之化合物或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、晶籠化合物與前藥： 其中：L、X1 、X2 、X3 、Z、R1 、R2 、R3 與n如式(I)之定義；及R4 為鹵基、氰基、硝基、－C(O)R5 、－C(O)OR5 、－C(O)SR5 、－C(O)NR6 R7 、－C(S)R5 、－C(S)OR5 、－C(S)SR5 、－C(S)NR6 R7 、－C(NR8 )R5 、－C(NR8 )OR5 、－C(NR8 )SR5 、－C(NR8 )NR6 R7 、－S(O)p R5 、－S(O)p NR5 、－S(O)p OR5 、－P(O)(OR5 )2 、－OP(O)(OR5 )2 、－P(O)(R5 )2 或酯、醯胺或羧酸之生物電子等排體(bioisostere)。
於另一項具體例中，本發明係關於式(VII)之化合物或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、晶籠化合物與前藥： 其中：X1 、L、Z、R1 、R3 、R1 8 與n如式(I)之定義。
於另一項具體例中，本發明係關於式(VIII)之化合物或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、晶籠化合物與前藥： 其中：L、X1 、Z、R1 、R3 、R4 與n如式(I)之定義。
於另一項具體例中，本發明係關於式(XI)之化合物或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、晶籠化合物與前藥： 其中：Z、R3 、R1 8 與n如式(I)之定義；及Y為視需要經取代之5－或6－員雜芳基。
於另一項具體例中，本發明係關於式(XII)之化合物或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、晶籠化合物與前藥： 其中：Z、R3 、R1 8 與n如式(I)之定義；及R1 9 為氫、鹵基、視需要經取代之烷基、視需要經取代之烷氧基、或視需要經取代之烷基硫基。
本發明化合物或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、晶籠化合物或前藥特別適用於抑制免疫細胞(例如：T－細胞、B－細胞及/或肥胖細胞)之活化作用(例如：因應抗原之活化作用)。尤其，本發明化合物或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、晶籠化合物或前藥可抑制某些調節免疫細胞活化作用之細胞素之產生。例如：本發明化合物或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、晶籠化合物或前藥可抑制IL－2、IL－4、IL－5、IL－13、GM－CSF、TNF－α、INF－γ、或其組合之產生。此外，本發明化合物或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、晶籠化合物或前藥可調控涉及免疫細胞活化作用之一種或多種離子通道之活性，如：CRAC離子通道之活性。
本發明化合物或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、晶籠化合物或前藥特別適用於免疫抑制，或用於治療或預防炎症、過敏性病變與免疫性病變。
本發明亦包括醫藥組成物，其包含本發明化合物或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、晶籠化合物或前藥；以及醫藥上可接受之載劑或媒劑。此等組成物可復包含其他製劑。此等組成物適用於免疫抑制和治療或預防炎症、過敏性病變與免疫性病變。
本發明復包括一種治療或預防炎症、過敏性病變與免疫性病變之方法，包含對有需要之接受對象投予有效量之本發明化合物或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、晶籠化合物或前藥，或含有本發明化合物或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、晶籠化合物或前藥之醫藥組成物。此等方法亦可包含對該接受對象投予其他製劑，該製劑係與本發明化合物或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、晶籠化合物或前藥分開投予或組合投予。
本發明復包括一種抑制有需要之接受對象的免疫系統之方法，包含對有需要之接受對象投予有效量之本發明化合物或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、晶籠化合物或前藥，或含有本發明化合物或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、晶籠化合物或前藥之醫藥組成物。於一項具體例中，需要免疫系統抑制作用之接受對象為器官移植接受者，如心臟、腎臟、肺臟、肝臟、皮移植片、胰島等之接受者。此等方法亦可包含對該接受對象投予其他製劑，該製劑係與本發明化合物或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、晶籠化合物或前藥分開投予或組合投予。
本發明復包括一種於活體內或於活體外抑制免疫細胞活化，包括抑制T－細胞及/或B－細胞增生之方法，該方法包含對該細胞投予有效量之本發明化合物或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、晶籠化合物或前藥，或含有本發明化合物或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、晶籠化合物或前藥之醫藥組成物。
本發明復包括一種於活體內或於活體外抑制肥胖細胞去顆粒作用(degranulation)之方法，包含對該細胞投予有效量之本發明化合物或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、晶籠化合物或前藥，或含有本發明化合物或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、晶籠化合物或前藥之醫藥組成物。
本發明復包括一種於活體內或於活體外抑制細胞中的細胞素產生(例如：IL－2、IL－4、IL－5、IL－13、GM－CSF、TNF－α及/或INF－γ產生)之方法，包含對細胞投予有效量之本發明化合物或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、晶籠化合物或前藥，或本發明化合物或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、晶籠化合物或前藥之醫藥組成物。
本發明復包括一種於活體內或於活體外調控離子通道活性(例如：CRAC)之方法，包含投予有效量之本發明化合物或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、晶籠化合物或前藥，或含有本發明化合物或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、晶籠化合物或前藥之醫藥組成物。
所有本發明方法均可單獨採用本發明化合物進行或由本發明化合物與其他製劑(如其他免疫抑制劑、消炎劑、過敏性病變之治療劑或免疫性病變之治療劑)組合進行。
 定義
除非另行說明，否則下文中名詞之定義係如下：本文所採用術語"芳香環"或"芳基"意指單環狀或多環狀芳香環或包含碳與氫原子之環基。適當之芳基實例包括，但非限於苯基、甲苯基、蒽基、茀基、茚基、薁基與萘基，及苯并稠合碳環基部份基團，如：5,6,7,8－四氫萘基。芳基可為未經取代或經一個或多個取代基取代，該取代基包括但非限於烷基(較佳為低碳數烷基或經一個或多個鹵基取代之烷基)、羥基、烷氧基(較佳為低碳數烷氧基)、烷硫基、氰基、鹵基、胺基與硝基。某些具體例中，芳基為單環，其環中包含6個碳原子。
本文所採用術語"烷基"意指典型地具有1至10個碳原子之飽和直鏈或分枝非環狀烴。代表性飽和直鏈烷基包括甲基、乙基、正丙基、正丁基、正戊基、正己基、正庚基、正辛基、正壬基與正癸基；而飽和分枝烷基包括異丙基、第二丁基、異丁基、第三丁基、異戊基、2－甲基丁基、3－甲基丁基、2－甲基戊基、3－甲基戊基、4－甲基戊基、2－甲基己基、3－甲基己基、4－甲基己基、5－甲基己基、2,3－二甲基丁基、2,3－二甲基戊基、2,4－二甲基戊基、2,3－二甲基己基、2,4－二甲基己基、2,5－二甲基己基、2,2－二甲基戊基、2,2－二甲基己基、3,3－二甲基戊基、3,3－二甲基己基、4,4－二甲基己基、2－乙基戊基、3－乙基戊基、2－乙基己基、3－乙基己基、4－乙基己基、2－甲基－2－乙基戊基、2－甲基－3－乙基戊基、2－甲基－4－乙基戊基、2－甲基－2－乙基己基、2－甲基－3－乙基己基、2－甲基－4－乙基己基、2,2－二乙基戊基、3,3－二乙基己基、2,2－二乙基己基、3,3－二乙基己基等。本發明化合物中包括之烷基可視需要經一個或多個取代基取代，該取代基如胺基、烷基胺基、烷氧基、烷硫基、側氧基、鹵基、醯基、硝基、羥基、氰基、芳基、烷芳基、芳氧基、芳硫基、芳基胺基、碳環基、碳環氧基、碳環硫基、碳環基胺基、雜環基、雜環氧基、雜環基胺基、雜環硫基等。此外，烷基部份中任何碳均可經氧(＝O)、硫(＝S)或氮(＝NR2 3 ，其中R2 3 為－H、烷基、乙醯基或芳烷基)取代。低碳數烷基通常較適於本發明化合物。
術語伸烷基意指烷基具有2個附接點連接至2個部份基團(例如：{－CH2－}、－{CH2CH2－}、，等，其中括號意指附接點)。伸烷基可經取代或未經取代。
芳烷基意指芳基藉由伸烷基連接基附接另一個部份基團。芳烷基可經取代或未經取代。
本文所採用術語"烷氧基"意指烷基利用氧原子連接另一個部份基團。烷氧基可經取代或未經取代。
本文所採用術語"烷氧烷氧基(alkoxyalkoxy)"意指烷氧基中之烷基部份經另一個烷氧基取代。
本文所採用術語"烷基硫基"意指烷基利用二價硫原子連接另一個部份基團。烷基硫基可經取代或未經取代。
本文所採用術語"烷基胺基"意指胺基中一個附接至氮的氫原子經烷基置換。本文所採用術語"二烷基胺基"意指胺基中二個附接至氮的氫原子經烷基置換，其中該烷基可為相同或相異。烷基胺基及二烷基胺基可經取代或未經取代。
本文所採用術語"烯基"意指通常具有2至10個碳原子與至少一個碳－碳雙鍵之直鏈或分枝烴基。代表性直鏈及分枝烯基包括乙烯基、烯丙基、1－丁烯基、2－丁烯基、異丁烯基、1－戊烯基、2－戊烯基、3－甲基－1－丁烯基、1－甲基－2－丁烯基、2,3－二甲基－2－丁烯基、1－己烯基、2－己烯基、3－己烯基、1－庚烯基、2－庚烯基、3－庚烯基、1－辛烯基、2－辛烯基、3－辛烯基、1－壬烯基、2－壬烯基、3－壬烯基、1－癸烯基、2－癸烯基、3－癸烯基等。烯基可經取代或未經取代。
本文所採用術語"炔基"意指通常具有2至10個碳原子與至少一個碳－碳參鍵之直鏈或分枝烴基。代表性直鏈及分枝炔基包括乙炔基、丙炔基、1－丁炔基、2－丁炔基、1－戊炔基、2－戊炔基、3－甲基－1－丁炔基、4－戊炔基、1－己炔基、2－己炔基、5－己炔基、1－庚炔基、2－庚炔基、6－庚炔基、1－辛炔基、2－辛炔基、7－辛炔基、1－壬炔基、2－壬炔基、8－壬炔基、1－癸炔基、2－癸炔基、9－癸炔基等。炔基可經取代或未經取代。
本文所採用術語"環烷基"意指通常具有3至10個碳原子之飽和單環或多環烷基。代表性環烷基包括環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、環壬基、環癸基、金剛烷基、十氫化萘基、八氫十五烯、雙環[1,1,1]戊基。環烷基可經取代或未經取代。
本文所採用術語"環烯基"意指環系中具有至少一個碳－碳雙鍵且通常具有5至10個碳原子之環狀非芳香族烯基。代表性環烯基包括環戊烯基、環戊二烯基、環己烯基、環己二烯基、環庚烯基、環庚二烯基、環庚三烯基、環辛烯基、環辛二烯基、環辛三烯基、環辛四烯基、環壬烯基、環壬二烯基、環癸烯基、環癸二烯基等。環烯基可經取代或未經取代。
本文所採用術語"雜環"或"雜環基"意指單環狀或多環狀雜環(通常具有3至14員)，其可為飽和環或不飽和非芳香環之一者。3員雜環可包含至多3個雜原子，而4至14員雜環可包含1至約8個雜原子。各雜原子係獨立地選自可四級化之氮、氧、與硫(包括亞碸與碸)。雜環可利用任何雜原子或碳原子附接。代表性雜環包括嗎啉基、硫代嗎啉基、吡咯啶酮基、吡咯啶基、六氫吡啶基、六氫吡基、乙內醯脲基、戊內醯胺基、環氧乙烷基、環氧丙烷基、四氫呋喃基、四氫吡喃基、四氫吡啶基、四氫嘧啶基、四氫苯硫基、四氫硫代吡喃基等。雜原子可經習此相關技藝之人士已知之保護基取代，例如氮上之氫可經第三丁氧羰基取代。此外，雜環基可視需要經一個或多個取代基(包括，但不限於：鹵原子、烷基或芳基)取代。本定義僅考慮該等經取代之雜環基之安定異構物。雜環基可經取代或未經取代。
本文所採用術語"雜芳香族"或"雜芳基"意指包含碳原子環組員與一個或多個雜原子環組員(舉例而言，如氧、硫或氮)之單環狀或多環狀雜芳香環(或其基團)。通常，該雜芳香環具有5至約14個環組員，其中至少1個環組員係選自氧、硫及氮之雜原子。另一項具體例中，雜芳香環為5或6員環，並可包含1至約4個雜原子。又另一項具體例中，雜芳香環系具有7或14個環組員，並可包含1至約7個雜原子。代表性雜芳基包括吡啶基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、唑基、咪唑基、吲哚基、噻唑基、異唑基、吡唑基、異噻唑基、嗒基、嘧啶基、吡基、三基、三唑基、噻二唑基、吡基、喹啉基、異喹啉基、吲唑基、苯并唑基、苯并呋喃基、苯并噻唑基、吲哚基、咪唑并吡啶基、四唑基、苯并咪唑基、苯并唑基、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、苯并二唑基、吲哚基、四氫吲哚基、氮雜吲哚基、喹唑啉基、嘌呤基、吡咯并[2,3]嘧啶基、吡唑并[3,4]嘧啶基或苯并(b)噻吩基等。此等雜芳基可視需要經一個或多個取代基取代。
雜芳烷基意指利用伸烷基連接基附接另一個部份基團之雜芳基。雜芳烷基可經取代或未經取代。
本文所採用術語"鹵素"或"鹵基"意指－F、－Cl、－Br或－I。
本文所採用術語"鹵烷基"意指烷基中一個或多個H經鹵基置換。鹵烷基實例包括：－CF3 、－CHF2 、－CCl3 、－CH2 CH2 Br、－CH2 CH(CH2 CH2 Br)CH3 、－CHICH3 等。
本文所採用術語"鹵烷氧基"意指烷氧基中一個或多個－H經鹵基置換。鹵烷氧基實例包括－OCF3 與－OCHF2 。
本文所採用術語"生物電子等排體(bioisostere)"及"生物電子等排置換(bioisosteric replacement)"具有如同此相關技藝中一般所了解之涵義。生物電子等排體係指原子、離子或分子中的電子周圍層可看作是實質上相同的。相對於整個分子本身，術語"生物電子等排體"通常係用於意指該整體分子的一部份。生物電子等排置換涉及利用一生物電子等排體置換另一個生物電子等排體，期望維持或些微改變該第一生物電子等排體之生物活性。因此，於此態樣中，該生物電子等排體係具有相同大小、形狀及電子密度之原子或原子團。較佳的酯類、醯胺類或羧酸類之生物電子等排體係具有二個氫鍵接受位置之化合物。於一項具體例中，該酯類、醯胺類或羧酸類之生物電子等排體係5－員單環狀雜芳基環，例如視需要經取代之1H－咪唑基、視需要經取代之唑基、視需要經取代之噻唑基、1H－四唑基、[1,2,4]三唑基或視需要經取代之[1,2,4]二唑基。
本文所採用術語"接受對象"、"患者"與"動物"可交換使用，且包括(但不限於)：牛、猴、馬、羊、豬、雞、火雞、鵪鶉、貓、狗、小鼠、大鼠、兔、天竺鼠與人類。較佳的接受對象、患者或動物為人類。
本文所採用術語"低碳數"意指具有至多4個碳原子之基團。例如："低碳數烷基"意指具有1至4個碳原子之烷基，而"低碳數烯基"或"低碳數炔基"分別意指具有2至4個碳原子之烯基或炔基。低碳數烷氧基或低碳數烷基硫基意指具有1至4個碳原子之烷氧基或烷基硫基。通常以低碳數取代基較佳。
若指定結構或部份基團中之特定取代基(如烷基取代基)出現多次時，該取代基之定義於每個態樣中係獨立的，且可與該結構或部份基團中其他次出現之取代基相同或相異。此外，詳細具體例與本發明例示性化合物中之個別取代基最好與本發明化合物中其他此等取代基組合，即使此等個別取代基並未明確指明為較佳取代基或未明確指明與其他取代基組合亦然。
本文中，本發明化合物係以其化學結構式及/或化學名稱來定義。若同時以化學結構式與化學名稱說明該化合物，且該化學結構式與該化學名稱不一致時，則以該化學結構式決定該化合物。
烷基、烷氧基、烷基硫基、烷胺基、二烷基胺基、伸烷基、烯基、炔基、環烷基、環烯基、雜環基、芳基、芳烷基、雜芳基及雜芳基烷基之適當取代基包括任何能形成安定的本發明化合物之取代基。烷基、烷氧基、烷基硫基、烷胺基、二烷基胺基、伸烷基、烯基、炔基、環烷基、環烯基、雜環基、芳基、芳烷基、雜芳基及雜芳基烷基之取代基實例包括烷基、烷氧基、烷基硫基、烷胺基、二烷基胺基、烯基、炔基、環烷基、環烯基、雜環基、芳基、雜芳基、芳烷基、雜芳烷基、鹵烷基、－C(O)NR1 3 R1 4 、－NR1 5 C(O)R1 6 、鹵基、－OR1 5 、氰基、硝基、鹵烷氧基、－C(O)R1 5 、－NR1 3 R1 4 、－SR1 5 、－C(O)OR1 5 、－OC(O)OR1 5 、－OC(O)R1 5 、－NR1 5 C(O)NR1 3 R1 4 、－NR1 5 C(NR1 6 )NR1 3 R1 4 、－OC(O)NR1 3 R1 4 、－NR1 5 C(O)OR1 6 、－S(O)p R1 5 、－NR1 6 S(O)p R1 5 或－S(O)p NR1 3 R1 4 ；其中R1 3 及R1 4 每次出現時，係獨立地為H、視需要經取代之烷基、視需要經取代之烯基、視需要經取代之炔基、視需要經取代之環烷基、視需要經取代之環烯基、視需要經取代之雜環基、視需要經取代之芳基、視需要經取代之雜芳基、視需要經取代之芳烷基、或視需要經取代之雜芳烷基；或R1 3 及R1 4 與其所附接之氮共同形成視需要經取代之雜環基或視需要經取代之雜芳基；且R1 5 與R1 6 每次出現時，係獨立地為H、視需要經取代之烷基、視需要經取代之烯基、視需要經取代之炔基、視需要經取代之環烷基、視需要經取代之環烯基、視需要經取代之雜環基、視需要經取代之芳基、視需要經取代之雜芳基、視需要經取代之芳烷基、或視需要經取代之雜芳烷基。
此外，烷基、環烷基、伸烷基、雜環基，以及烯基、環烯基、炔基、芳烷基與雜芳烷基之任何飽和部份亦可經＝O、＝S、＝N－R1 5 取代。
當雜環基、雜芳基或雜芳烷基包含氮原子時，其可經取代或未經取代。當雜芳基之芳香環中的氮原子具有取代基時，該氮可為四級氮。
本發明所涵括的取代基與變數之選擇及組合僅為彼等能形成安定化合物者。本文所採用術語"安定"意指化合物所擁有之安定性足以供製造及保有化合物之完整性一段充分時間，以適用於本文詳細說明之目的(例如：醫療性或預防性投予至接受對象)。通常，此等化合物在40℃或更低之溫度，沒有過高濕氣下，保持至少一週。此等選擇與組合係習此相關技藝之人士為顯而易知者，且不需過度實驗即可決定。
除非另行說明，否則含有反應性官能基(例如，但不限於：羧基、羥基與胺基部份基團)之本發明化合物亦包括其受保護之衍生物。"受保護之衍生物"為彼等其中反應性位置已經一個或多個保護基封阻之化合物。羧基部份基團之適當保護基包括苯甲基、第三丁基等。胺基與醯胺基之適當保護基包括乙醯基、第三丁氧羰基、苯甲氧基羰基等。羥基之適當保護基包括苯甲基等。其他適當之保護基係習此相關技藝之人士已知且包括彼等說明於T.W.Greene,“有機合成法之保護基(Protecting Groups in Organic Synthesis)”,John Wiley & Sons,Inc.1981之基團，其揭示內容已以引用之方式完全併入本文中。
本文所採用術語"本發明之化合物"及類似術語意指任一個式(I)至(XII)或表1之化合物或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、晶籠化合物或前藥，亦包括其受保護之衍生物。
除非另行說明，否則本文所採用術語"前藥"意指可於生物條件下(於活體內或活體外)水解、氧化或進行其他反應，以提供本發明化合物之化合物的衍生物。前藥可能僅在生物條件下反應時呈現活性，但其未反應形式亦可能具有活性。涵括於本發明之前藥之實例包括(但不限於)：含有生物可水解之部份基團之任一個式(I)至(XII)或表1之化合物的類似物或衍生物，諸如生物可水解之醯胺類、生物可水解之酯類、生物可水解之胺甲酸酯類、生物可水解之碳酸酯類、生物可水解之醯脲類與生物可水解之磷酸酯類似物。其他前藥實例包括含有－NO、－NO2 、－ONO或－ONO2 部份基團之任一個式(I)至(XII)或表1之化合物之衍生物。前藥通常可利用已知之方法製備，例如彼等說明於1 BURGER’S MEDICINAL CHEMISTRY AND DRUG DISCOVERY(1995)172－178,949－982(Manfred E.Wolff編輯，第5版)之方法，其揭示內容已以引用之方式完全併入本文中。
除非另行說明，否則本文所採用術語"生物可水解之醯胺"、"生物可水解之酯"、"生物可水解之胺甲酸酯"、"生物可水解之碳酸酯"、"生物可水解之醯脲"及"生物可水解之磷酸酯類似物"分別意指醯胺、酯、胺甲酸酯、碳酸酯、醯脲或磷酸酯類似物係：1)不會破壞化合物之生物活性且可於活體內賦予化合物有利的性質，如：吸收性、作用時效或開始作用性；或2)其本身無生物活性，但可於活體內轉化成生物活性化合物。生物可水解之醯胺類之實例包括(但不限於)：低碳數烷基醯胺類、α－胺基酸醯胺類、烷氧醯基醯胺類及烷胺基烷羰基醯胺類。生物可水解之酯類之實例包括(但不限於)：低碳數烷基酯類、烷氧醯氧基酯類、烷醯基胺基烷基酯類、及膽鹼酯類。生物可水解之胺甲酸酯類之實例包括(但不限於)：低碳數烷基胺類、經取代之乙二胺類、胺基酸類、羥烷基胺類、雜環與雜芳香族胺類、及聚醚胺類。
本文所採用術語"醫藥上可接受之鹽"係指任一個式(I)至(XII)或表1之化合物中之一種之酸性及鹼性基團所形成之鹽。鹽類實例包括(但不限於)：硫酸鹽、檸檬酸鹽、乙酸鹽、草酸鹽、氯化物、溴化物、碘化物、硝酸鹽、硫酸氫鹽、磷酸鹽、酸式磷酸鹽、異菸鹼酸鹽、乳酸鹽、水楊酸鹽、酸式檸檬酸鹽、酒石酸鹽、油酸鹽、單寧酸鹽、泛酸鹽、酒石酸氫鹽、抗壞血酸鹽、琥珀酸鹽、馬來酸鹽、龍膽酸鹽、富馬酸鹽、葡糖酸鹽、葡糖醛酸鹽、蔗糖酸鹽、甲酸鹽、苯甲酸鹽、麩胺酸鹽、甲磺酸鹽、乙磺酸鹽、苯磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽、及雙羥萘酸鹽(亦即1,1’－伸甲基－雙－(2－羥基－3－萘甲酸鹽))等鹽類。術語"醫藥上可接受之鹽"亦指意由具有酸性官能基(如羧酸官能基)之任一個式(I)至(XII)或表1之化合物，與醫藥上可接受之無機或有機鹼製備而成之鹽類。適當之鹼包括(但不限於)：鹼金屬(如鈉、鉀與鋰)之氫氧化物；鹼土金屬(如鈣與鎂)之氫氧化物；其他金屬(如鋁與鋅)之氫氧化物；氨，與有機胺類(如未經取代或經羥基取代之單－、二－或三烷基胺類)；二環己基胺；三丁基胺；吡啶；N－甲基,N－乙基胺；二乙基胺；三乙基胺；單－、雙－、或參－(2－羥基－低碳數烷基胺)，如單－、雙－、或參－(2－羥乙基)胺、2－羥基－第三丁基胺、或參－(羥基甲基)甲基胺；N,N,－二－低碳數烷基－N－(羥基低碳數烷基)－胺，如N,N－二甲基－N－(2－羥乙基)胺或三－(2－羥乙基)胺；N－甲基－D－葡糖胺；及胺基酸，如精胺酸、離胺酸等。術語"醫藥上可接受之鹽"亦意指由具有鹼性官能基(如胺官能基)之任一個式(I)至(XII)或表1之化合物，與醫藥上可接受之無機或有機酸製備而成之鹽類。適當之酸包括(但不限於)：硫酸、檸檬酸、乙酸、草酸、鹽酸、溴化氫、碘化氫、硝酸、磷酸、異菸鹼酸、乳酸、水楊酸、酒石酸、抗壞血酸、琥珀酸、馬來酸、苯磺酸(besylic acid)、富馬酸、葡糖酸、葡糖醛酸、蔗糖酸、甲酸、苯甲酸、麩胺酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸及對甲苯磺酸。
本文所採用術語"醫藥上可接受之溶劑合物"係由一個或多個溶劑分子與任一個式(I)至(XII)或表1之化合物之一個或多個分子組合形成之溶劑合物。術語“溶劑合物”包括水合物(例如：半水合物、單水合物、二水合物、三水合物、四水合物等)。
本文所採用術語"晶籠化合物"意指呈現包含間隙(例如通道)的晶格形式之本發明化合物或其鹽，於該晶格所含間隙中具有客分子(guest molecule)(如溶劑或水)嵌入於其中。
本文所採用術語"氣喘"意指一種肺部疾病、病變或病症，其特徵為可逆性呼吸道阻塞、呼吸道發炎及呼吸道對多種刺激之反應提高。
"免疫抑制"意指任何免疫系統組成受損，造成免疫功能下降。此損傷可利用任何習知方式測定，包括淋巴球功能之全血分析法、淋巴球增生之檢測與T－細胞表面抗原表現之分析。抗羊紅血球細胞(SRBC)一級(IgM)抗體反應分析法(一般稱為溶菌斑分析法)為一種專一性方法。此方法及其他方法說明於Luster,M.I.,Portier,C.,Pait,D.G.,White,K.L.,Jr.,Gennings,C.,Munson,A.E.,與Rosenthal,G.J.(1992)之"免疫毒性學之危險評估法I：免疫試驗之敏感性與預估性(Risk Assessment in Immunotoxicology I：Sensitivity and Predictability of Immune Tests)"Fundam.Appl.Toxicol.,18,200－210。測定對T－細胞依賴性免疫原之免疫反應係另一種特別有用之方法(Dean,J.H.,House,R.V.,與Luster,M.I.(2001)之"免疫毒性學：藥物與化合物之功效及對其之反應(Immunotoxicology：Effects of,and Responses to,Drugs and Chemicals)。其述於第4版之毒理學之原理與方法(Principles and Methods of Toxicology)(A.W.Hayes編輯),pp.1415－1450,Taylor & Francis,Philadelphia,Pennsylvania)。
本文所採用需要免疫系統抑制作用之接受對象，係將進行或已進行器官移植之接受對象，或者患有發炎病變、免疫性病變或過敏性病變之接受對象，或具有發炎病變、免疫性病變及過敏性病變復發風險之接受對象。於一項具體例中，需要免疫系統抑制作用之接受對象係基於諸如該接受對象之醫療史或遺傳背景，而具有得到或發展出發炎病變、免疫性病變或過敏性病變之風險。發炎病變、免疫性病變或過敏性病變之復發，或者得到或發展出該等疾病之風險，係屬於此相關領域之醫生的判斷之內。
本發明化合物可用於治療罹患免疫性病變之接受對象。本文所採用術語"免疫性病變"與類似術語意指動物之免疫系統所引起之疾病、病變或病症，包括自體免疫性病變。免疫性病變包括彼等具有免疫成分之疾病、病變或病症及彼等實質上或完全由免疫系統所媒介者。自體免疫性病變為動物本身之免疫系統被自體錯誤攻擊，因而以動物自體之細胞、組織及/或器官為目標之病變。舉例而言，自體免疫反應係針對多發性硬化之神經系統及克隆氏症(Crohn’s disease)之腸部。其他自體免疫性病變，諸如全身性紅斑狼瘡(狼瘡)中，受影響之組織及器官可能隨罹換相同疾病之不同接受對象而異。一位狼瘡患者可能影響皮膚及關節，而另一位則可能影響皮膚、腎臟與肺臟。最後，免疫系統對某些組織的傷害可能為永久性的，例如第1型糖尿病之胰臟中產生胰島素之細胞的破壞。可利用本發明化合物與方法減輕之特定自體免疫性病變包括(但不限於)：神經系統之自體免疫性病變(例如多發性硬化、重症肌無力、諸如加蘭－巴瑞症(Guillain－Barr)之自體免疫神經病變、及自體免疫葡萄膜炎)、血液之自體免疫性病變(例如自體免疫溶血性貧血、惡性貧血及自體免疫血小板減少症)、血管之自體免疫性病變(例如顳動脈炎、抗磷脂症候群、諸如威格納肉芽腫病(Wegener’s granulomatosis)之脈管炎、及貝希特氏症(Behcet’s disease))、皮膚之自體免疫性病變(例如乾癬、疱疹樣皮膚炎、尋常天疱瘡及白斑)、胃腸系統之自體免疫性病變(例如克隆氏症(Crohn’s disease)、潰瘍性結腸炎、原發性膽道硬化及自體免疫肝炎)、內分泌腺之自體免疫性病變(例如第1型或免疫媒介之糖尿病、克拉弗氏症(Grave’s disease)、橋本氏症(Hashimoto’s thyroiditis)、自體免疫卵巢炎與睪丸炎、及腎上腺之自體免疫性病變)；與多重器官之自體免疫性病變(包括結締組織與肌肉骨骼系統疾病)(例如類風濕性關節炎、全身性紅斑狼瘡、硬皮症、多肌炎、皮肌炎、諸如僵直性脊椎炎(ankylosing spondylitis)之脊椎關節病變、及索忍氏症候群(Sjogren’s syndrome))。此外，其他免疫系統所媒介疾病，諸如移植物對抗宿主之疾病與過敏性病變，亦包括在本文所定義免疫性病變中。由於多種免疫性病變係由發炎引起，因此所述及之免疫性病變與發炎病變之間有些重疊。為了本發明之目的，若出現此等重疊病變時，其可視為免疫性病變或發炎病變之一者。"免疫性病變之治療"在本文中意指將本發明化合物或組成物投予至罹患免疫性病變、此等疾病之症候群、或易罹患此等疾病之接受對象，供治癒、減輕、改變、影響或預防自體免疫性病變、其症候群或其易患病傾向。
本文所採用術語"過敏性病變"意指與對抗通常無害物質之過敏性反應有關之疾病、病症或病變。此等物質可能出現在環境中(如室內空氣污染與空氣過敏原)或其可能非來自環境(如彼等造成皮膚病或食物過敏者)。過敏原可經由多種途徑進入體內，包括吸入、食入、與皮膚接觸或注射(包括昆蟲咬傷)。許多過敏性病變與特異體質過敏症(atopy)有關，其係產生過敏性抗體IgE之誘因。由於IgE可敏化體內任何部位之肥胖細胞(mast cell)，因此特異體質過敏之接受對象經常在一種以上之器官出現疾病。為了本發明之目的，過敏性病變包括重覆曝露在敏化過敏原時所發生之過度敏感反應，其進而引起發炎媒介物的釋出。過敏性病變包括(但不限於)：過敏性鼻炎(例如花粉熱)、竇炎、鼻竇炎、慢性或復發性中耳炎、藥物反應、昆蟲咬傷反應、膠乳反應、結膜炎、蕁麻疹、過敏性及擬過敏性反應、異位性皮膚炎、氣喘及食物過敏。
本發明化合物可用於預防或治療發炎病變患者。本文所採用"發炎病變"意指該疾病、病變或病症之特徵為體組織發炎或具有發炎成分。此等疾病、病變或病症包括局部發炎反應與全身性發炎。此等發炎病變之實例包括：移植排斥反應，包括皮膚移植排斥反應；關節之慢性發炎病變，包括關節炎、類風濕性關節炎、骨關節炎及與提高骨再吸收有關之骨骼疾病；發炎性腸部疾病，如迴腸炎、潰瘍性結腸炎、巴瑞特氏症候群(Barrett’s syndrome)及克隆氏症；發炎性肺部病變，如氣喘、成人呼吸困難症候群及慢性阻塞呼吸道疾病；眼部之發炎病變，包括角膜營養不良、砂眼、蟠尾絲蟲病、葡萄膜炎、交感性眼炎及眼內炎；牙床之慢性發炎病變，包括齒齦炎及牙周病；肺結核；麻風；腎臟之發炎疾病，包括尿毒併發症、腎小球性腎炎及腎病；皮膚之發炎病變，包括硬化性皮炎、乾癬及濕疹；中樞神經系統之發炎疾病，包括神經系統之慢性髓鞘脫失症、多發性硬化、與AIDS相關之神經性退化及阿茲海默氏症(Alzheimer’s disease)、傳染性腦膜炎、腦脊髓炎、巴金森氏症(Parkinson’s disease)、亨丁頓氏症(Huntington’s disease)、肌萎縮性側索硬化及病毒性或自體免疫性腦炎；自體免疫性病變、免疫併發脈管炎、全身性狼瘡與紅斑；全身性紅斑狼瘡(SLE)；及心臟之發炎疾病，如心肌病變、缺血性心臟病、血膽固醇過高、動脈粥樣硬化)；以及具有多種顯著發炎成分之其他疾病，包括初期子癲癇；慢性肝衰竭、腦與脊柱創傷、癌症)。亦可包括身體之全身性發炎，其實例為格蘭氏陽性(gram－positive)或格蘭氏陰性(gram－negative)休克、出血性或過敏性休克，或因癌症化療法對促炎細胞素反應所誘發之休克，例如與促炎細胞素有關之休克。此等休克可由例如：癌症化療法所使用之化療劑所誘發。"發炎病變之治療"在本文中意指將本發明化合物或組成物投予至罹患免疫性病變、此等疾病之症候群、或可能易於罹患此等疾病之接受對象，供治癒、減輕、改變、影響或預防發炎性病變、其症候群或其易於患病傾向。
"有效量"為化合物投予至接受對象時達到有利結果之用量，或者，該化合物之用量具有所需活體內或活體外活性。於發炎病變及免疫性病變之態樣中，相較於未接受治療之接受對象，有利之臨床結果包括與該疾病或病變有關症狀之程度或嚴重性的降低及/或延長接受治療之接受對象的生命及/或生活品質。投予至接受對象之精確化合物用量將依疾病或病症之型態與嚴重性及接受對象之特徵而定，如：一般健康、年齡、性別、體重及對藥物之耐受性。其亦依發炎病變或自體免疫性病變之程度、嚴重性與型態或所希望的免疫抑制程度而定。熟習此相關技藝之人士將可依此等及其他因素決定適當劑量。所揭示化合物之有效量通常介於每日約1 mg/mm2 至每日約10 g/mm2 之範圍間，較佳為每日約10 mg/mm2 至每日約1g/mm2 之範圍間。
本發明化合物可包含一個或多個對掌性中心及/或雙鍵，因此，存在有立體異構物，例如雙鍵異構物(亦即幾何異構物)、鏡像異構物或非鏡像異構物。根據本發明，本文所示之化學結構(包括本發明化合物)，係涵括所有相應化合物之鏡像異構物與立體異構物，亦即純立體異構型(例如純幾何性、純鏡像異構性或純非鏡像異構性)，以及鏡像異構性、非鏡像異構性與幾何性異構物混合物二者。於某些態樣中，一種鏡像異構物、非鏡像異構物或幾何異構物將擁有比其它化合物更優之活性，或改善的毒性或動力圖形。於彼等態樣中，以本發明化合物之此等鏡像異構物、非鏡像異構物及幾何異構物較佳。
術語"抑制IL－2產生"及類似名稱意指在有能力產生及/或分泌IL－2之細胞(例如T－淋巴球)中，抑制IL－2合成(例如，抑制轉錄(mRNA表現)或轉譯(蛋白質表現))及/或抑制IL－2分泌。同樣地，術語"抑制IL－4、IL－5、IL－13、GM－CSF、TNF－α或INF－γ產生"意指在有能力產生及/或分泌此等細胞素之細胞中抑制其合成(例如，抑制轉錄或轉譯)及/或抑制其分泌。
本文所採用"實質上"包含該化合物之組成物意指該組成物中之該化合物含量超過約80重量%，更佳為超過約90重量%，甚至更佳為超過約95重量%，最佳為超過約97重量%。
本文所採用"實質上不含"該化合物之組成物意指該組成物中之該化合物含量低於約20重量%，更佳為低於約10重量%，甚至更佳為低於約5重量%，最佳為低於約3重量%。
本文所採用"實質上完全"之反應意指該反應中所需產物含量超過約80重量%，更佳為超過約90重量%，甚至更佳為超過約95重量%，最佳為超過約97重量%。
本文所採用之消旋混合物意指相對於分子中所有對掌性中心之其中一種鏡像異構物佔約50%，其相應鏡像異構物佔約50%。本發明涵括任何式(I)至(XII)或表1之其中一種化合物之所有純鏡像異構性、富含鏡像異構性、純非鏡像異構性、富含非鏡像異構性及消旋混合物。
鏡像異構性與非鏡像異構性混合物可採用習知方法而解析成其組成鏡像異構物或立體異構物，該等方法諸如對掌相氣相層析法、對掌相高效液相層析法、對該化合物進行結晶化而呈對掌性鹽複合物，或於對掌性溶劑中結晶化該化合物。鏡像異構物與非鏡像異構物亦可由純非鏡像異構性或純鏡像異構性中間物、試劑及觸媒，依習知之不對稱合成法製得。
當投予至患者時，例如投予至非人類動物以供獸醫用或供改善家畜時，或投予至人類以供臨床用時，本發明化合物通常係以單離型式進行投予，或以含於醫藥組成物中的單離型式進行投予。本文所採用"單離"意指本發明化合物與來自(a)天然來源，如植物或細胞，較佳為細菌培養物，或(b)合成有機化學反應混合物中之其他成分進行分離。較佳為經由習知技術純化本發明化合物。本文所採用"純化"意指單離時，以該單離物之重量計，該單雜物中含有至少95%，較佳為至少98%之本發明單一化合物。
僅考慮能產生安定結構之取代基的選擇及組合。此等選擇及組合係此相關技藝之人士所習知，且不需過度實驗即可決定。
本發明可參考下列詳細說明及示例性實施例而更進一步了解，該等實施例僅供舉例說明本發明之不設限的具體例。
詳細之具體例
本發明係關於特別適用於免疫抑制或用於治療或預防炎症、免疫性病變及過敏性病變之化合物及醫藥組成物。
本發明之一項具體例係關於式(I)之化合物： 或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、晶籠化合物及前藥，其中：L為選自下列各物組成之群組中之連接基：共價鍵、－NRCH2 －、－CH2 NR－、－C(O)－、－NR－C(O)－、－C(O)－NR－、－OC(O)－、－C(O)O－、－C(S)－、－NR－C(S)－、－C(S)－NR－；X1 及X3 各獨立地為CH或N；X2 為CH、CH1 0 或N；各Z係獨立地選自下列基團組成之群組：低碳數烷基、低碳數鹵烷基、鹵基、低碳數烷氧基、低碳數烷基硫基、氰基、硝基或低碳數鹵烷氧基；R每次出現時，係獨立地選自－H、烷基、－C(O)R5 或－C(O)OR5 ；R1 與R2 各獨立地為鹵基、鹵烷基、低碳數烷基、低碳數烷氧基或鹵烷氧基；R3 為烷基、鹵烷基、鹵基、鹵烷氧基、－OR5 、－SR5 或－NR6 R7 ；R1 8 為鹵基、氰基、硝基、－C(O)R5 、－C(O)OR5 、－C(O)SR5 、－C(O)NR6 R7 、－C(S)R5 、－C(S)OR5 、－C(S)SR5 、－C(S)NR6 R7 、－C(NR8 )R5 、－C(NR8 )OR5 、－C(NR8 )SR5 、－C(NR8 )NR6 R7 、－S(O)p R5 、－S(O)p NR5 、－S(O)p OR5 、－P(O)(OR5 )2 、－OP(O)(OR5 )2 、－P(O)(R5 )2 、五或六員視需要經取代之雜環基烷基、五或六員視需要經取代之雜環基、或五或六員視需要經取代之雜芳基；R5 每次出現時，獨立地為H、視需要經取代之烷基、視需要經取代之烯基、視需要經取代之炔基、視需要經取代之環烷基、視需要經取代之環烯基、視需要經取代之雜環基、視需要經取代之芳基、視需要經取代之雜芳基、視需要經取代之芳烷基、或視需要經取代之雜芳烷基；R6 與R7 每次出現時，各獨立地為H、視需要經取代之烷基、視需要經取代之烯基、視需要經取代之炔基、視需要經取代之環烷基、視需要經取代之環烯基、視需要經取代之雜環基、視需要經取代之芳基、視需要經取代之雜芳基、視需要經取代之芳烷基、或視需要經取代之雜芳烷基；或R6 與R7 與其所附接之氮共同形成視需要經取代之雜環基或視需要經取代之雜芳基；R8 每次出現時，獨立地為－H、鹵基、烷基、－OR5 、－NR6 R7 、－C(O)R5 、－C(O)OR5 或－C(O)NR6 R7 ；R1 0 低碳數烷基、低碳數烷氧基、鹵基、低碳數鹵烷基、低碳數鹵烷氧基、氰基、硝基、－C(O)R5 、－C(O)OR5 、－C(O)SR5 、－C(O)NR6 R7 、－C(S)R5 、－C(S)OR5 、－C(S)SR5 、－C(S)NR6 R7 、－C(NR8 )R5 、－C(NR8 )OR5 、－C(NR8 )SR5 、－C(NR8 )NR6 R7 、－S(O)p R5 、－P(O)(OR5 )2 、－OP(O)(OR5 )2 或－P(O)(R5 )2 ；n為0或1至4之整數；及p每次出現時，獨立地為1或2。
一項由式(I)代表之化合物之具體例中，R1 8 為視需要經取代之吡啶基、視需要經取代之唑基、視需要經取代之異唑基、視需要經取代之吡唑基、視需要經取代之噻唑基、視需要經取代之吡咯基、視需要經取代之嗎啉基、視需要經取代之呋喃基、視需要經取代之噻吩基、視需要經取代之噻二唑基、視需要經取代之三唑基、視需要經取代之二唑基或視需要經取代之四唑基。較佳地，R1 8 為未經取代或經一個或多個選自下列基團組成之群組中之取代基取代：低碳數烷基、鹵基、低碳數鹵烷基、胺基、低碳數二烷基胺基、低碳數烷胺基、低碳數烷氧基及低碳數烷基硫基。
另一項由式(I)代表之化合物之具體例中，R1 8 為酯、醯胺或羧酸之生物電子等排體。較佳地，當R1 8 為酯、醯胺或羧酸之生物電子等排體時，其係為視需要經取代之唑基、視需要經取代之噻唑基、視需要經取代之1H－四唑基、視需要經取代之1H－咪唑基、視需要經取代之[1,2,4]二唑基或視需要經取代之4H－[1,2,4]三唑基。
另一項由式(I)代表之化合物之具體例中，R1 8 為鹵基、－C(O)R9 、－S(O)p R1 1 、－S(O)p NR5 、－S(O)p OR5 、－P(O)(OR1 2 )2 或－P(O)(R1 1 )2 ，其中：R9 為低碳數烷氧基、低碳數烷基硫基或烷氧烷氧基；R1 1 每次出現時，獨立地為低碳數烷基；及R1 2 每次出現時，獨立地為H或低碳數烷基。
另一項具體例中，本發明係關於選自下列各物組成之群組中之化合物與其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、晶籠化合物與前藥：2,6－二氟－N－[2'－甲基－5'－(吡啶－3－基)－聯苯－4－基]－苯甲醯胺；2,6－二氟－N－[2'－甲基－5'－(吡啶－2－基)－聯苯－4－基]－苯甲醯胺；2,6－二氟－N－[2'－甲基－5'－(吡啶－4－基)－聯苯－4－基]－苯甲醯胺；2,6－二氟－N－[2'－甲基－5'－(3－甲基－異唑－5－基)－聯苯－4－基]－苯甲醯胺；2,6－二氟－N－[2'－甲基－5'－(3－甲基－1H －吡唑－5－基)－聯苯－4－基]－苯甲醯胺；2,6－二氟－N－[2'－甲基－5'－(1H －吡咯－2－基)－聯苯－4－基]－苯甲醯胺；2,6－二氟－N－[2'－甲基－5'－(5－側氧基－4,5－二氫－[1,2,4]－二唑－3－基)－聯苯－4－基]－苯甲醯胺；2,6－二氟－N－[2'－甲基－5'－(N－嗎啉－4－基)－聯苯－4－基]－苯甲醯胺；3,5－二氟－N－[5'－([1,3,4]噻二唑－2－基)－2'－甲基－聯苯－4－基]－異菸鹼醯胺；2,6－二氟－N－[2'－甲基－5'－([1,3,4]噻二唑－2－基)－聯苯－4－基]－苯甲醯胺；2,6－二氟－N－[2'－甲基－5'－(5－胺基－[1,3,4]噻二唑－2－基)－聯苯－4－基]－苯甲醯胺；2,6－二氟－N－{2'－甲基－5'－[5－(N,N－二甲基胺基)－[1,3,4]噻二唑－2－基]－聯苯－4－基}－N－甲基－苯甲醯胺；2,6－二氟－N－{2'－甲基－5'－[5－(N,N－二甲基胺基)－[1,3,4]噻二唑－2－基]－聯苯－4－基}－苯甲醯胺。
另一項具體例中，本發明係關於式(II)之化合物： 或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、晶籠化合物與前藥，其中：L、X1 、X2 、X3 、Z、R1 、R2 、R3 與n如式(I)之定義；及R4 為鹵基、氰基、硝基、－C(O)R5 、－C(O)OR5 、－C(O)SR5 、－C(O)NR6 R7 、－C(S)R5 、－C(S)OR5 、－C(S)SR5 、－C(S)NR6 R7 、－C(NR8 )R5 、－C(NR8 )OR5 、－C(NR8 )SR5 、－C(NR8 )NR6 R7 、－S(O)p R5 、－S(O)p NR5 、－S(O)p OR5 、－P(O)(OR5 )2 、－OP(O)(OR5 )2 、－P(O)(R5 )2 或酯、醯胺或羧酸之生物電子等排體。
一項由式(I)或(II)代表之化合物之具體例中，n為0。另一項具體例中，n為1。另一項具體例中，n為2。
另一項由式(I)或(II)代表之化合物之具體例中，Z每次出現時，獨立地為低碳數烷基、低碳數烷氧基、低碳數鹵烷氧基、鹵基、氰基或鹵烷基；及n為1或2。
另一項由式(I)或(II)代表之化合物之具體例中，L為－NH(O)－。
另一項由式(I)或(II)代表之化合物之具體例中，L為－NHCH2 －。
另一項具體例中，本發明係關於式(III)之化合物或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、晶籠化合物與前藥： 其中：R1 、R2 、R3 與R4 如上述之定義。
另一項具體例中，本發明係關於式(IV)之化合物或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、晶籠化合物與前藥： 其中：R1 、R2 、R3 與R4 如上述之定義。
另一項具體例中，本發明係關於式(V)之化合物或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、晶籠化合物與前藥： 其中：R1 、R2 、R3 與R4 如上述之定義。
另一項具體例中，本發明係關於式(VI)之化合物或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、晶籠化合物與前藥： 其中：R1 、R2 、R3 、R4 與R1 0 如上述之定義。
另一項由式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)或(VI)代表之化合物之具體例中，R1 及R2 各獨立地為鹵基。
另一項由式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)或(VI)代表之化合物之具體例中，R3 為低碳數烷基、低碳數烷氧基、低碳數烷基硫基或鹵基。
另一項由式(II)、(III)、(IV)、(V)或(VI)代表之化合物之具體例中，R4 為酯、醯胺或羧酸之生物電子等排體。舉例而言，R4 為5－員雜芳基，如視需要經取代之唑基、視需要經取代之噻唑基、視需要經取代之1H－四唑基、視需要經取代之1H－咪唑基、視需要經取代之[1,2,4]二唑基或視需要經取代之4H－[1,2,4]三唑基。
另一項由式(II)、(III)、(IV)、(V)或(VI)代表之化合物之具體例中，R4 為鹵基、－C(O)R9 、－S(O)p R1 1 、－S(O)p NR5 、－S(O)p OR5 、－P(O)(OR1 2 )2 或－P(O)(R1 1 )2 ，其中：R9 為低碳數烷氧基、低碳數烷基硫基或烷氧烷氧基；R1 1 每次出現時，獨立地為低碳數烷基；及R1 2 每次出現時，獨立地為H或低碳數烷基。
另一項由式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)或(VI)代表之化合物之具體例中，R1 及R2 各為氟基。
另一項具體例中，本發明係關於選自下列各物組成之群組中之化合物與其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、晶籠化合物與前藥：4'－(2,6－二氟－苯甲醯基胺基)－6－甲基－聯苯－3－羧酸甲酯；6－氯－4'－(2,6－二氟－苯甲醯基胺基)－聯苯－3－(羧酸2－甲氧乙酯)；2,6－二氟－N－(2'－甲基－5'－唑－2－基－聯苯－4－基)－苯甲醯胺；4'－[(3,5－二氟－吡啶－4－羰基)－胺基]－6－甲基－聯苯－3－羧酸甲酯；N－[4－(5－氯－2－甲氧基－吡啶－3－基)－苯基]－2,6－二氟－苯甲醯胺；2,6－二氟－N－[2'－甲基－5'－(1H－四唑－5－基)－聯苯－4－基]－苯甲醯胺；3,5－二氟－N－(2'－甲基－5'－唑－2－基－聯苯－4－基)－異菸鹼醯胺；2,6－二氟－N－(2'－甲氧基－5'－唑－2－基－聯苯－4－基)－苯甲醯胺；2,6－二氟－N－[2'－甲基－5'－(唑－5－基)－聯苯－4－基]－苯甲醯胺；3,5－二氟－N－[5'－(噻唑－2－基)－2'－甲基－聯苯－4－基]－異菸鹼醯胺；2,6－二氟－N－[2'－氯－5'－(唑－2－基)－聯苯－4－基]－苯甲醯胺；2,6－二氟－N－[2'－甲基－5'－(4－甲基－噻唑－2－基)－聯苯－4－基]－苯甲醯胺；2,6－二氟－N－[2'－甲基－5'－(4－三氟甲基－噻唑－2－基)－聯苯－4－基]－苯甲醯胺；3,5－二氟－N－[5'－(唑－2－基)－2'－氯－聯苯－4－基]－異菸鹼醯胺；3,5－二氟－N－[5'－(唑－2－基)－2'－甲氧基－聯苯－4－基]－異菸鹼醯胺；2,6－二氟－N－[2'－氯－5'－(噻唑－2－基)－聯苯－4－基]－苯甲醯胺；3,5－二氟－N－[5'－(噻唑－2－基)－2'－氯－聯苯－4－基]－異菸鹼醯胺；2,6－二氟－N－[2'－甲基－5'－(1H －四唑－5－基)－聯苯－4－基]－苯甲醯胺；2,6－二氟－N－[2'－甲基－5'－(2－甲基－2H －[1,2,4]三唑－3－基)－聯苯－4－基]－苯甲醯胺；3,5－二氟－N－[2'－甲基－5'－([1,3,4]二唑－2－基)－聯苯－4－基]－異菸鹼醯胺；2,6－二氟－N－[2'－甲基－5'－([1,3,4]二唑－2－基)－聯苯－4－基]－苯甲醯胺；2,6－二氟－N－[2'－甲基－5'－(4－甲基－5－甲基硫基－4H －[1,2,4]三唑－3－基)－聯苯－4－基]－苯甲醯胺；3,5－二氟－N－[2'－甲基－5'－(4－甲基－5－甲基硫基－4H －[1,2,4]三唑－3－基)－聯苯－4－基]－異菸鹼醯胺；2,6－二氟－N－[2'－甲基－5'－(唑－4－基)－聯苯－4－基]－苯甲醯胺；2,6－二氟－N－[2'－甲基－5'－(1H －四唑－5－基)－聯苯－4－基]－苯甲醯胺；2,6－二氟－N－[2'－甲基－5'－(1－甲基－1H －四唑－5－基)－聯苯－4－基]－苯甲醯胺；2,6－二氟－N－[2'－甲基－5'－(2－甲基－2H －四唑－5－基)－聯苯－4－基]－苯甲醯胺。
另一項具體例中，本發明係關於式(VII)之化合物或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、晶籠化合物與前藥： 其中：X1 、L、Z、R1 、R3 、R1 8 與n如式(I)之定義。
一項由式(VII)代表之化合物之具體例中，R1 8 為視需要經取代之吡啶基、視需要經取代之唑基、視需要經取代之異唑基、視需要經取代之吡唑基、視需要經取代之噻唑基、視需要經取代之吡咯基、視需要經取代之嗎啉基、視需要經取代之呋喃基、視需要經取代之噻吩基、視需要經取代之噻二唑基、視需要經取代之三唑基、視需要經取代之二唑基或視需要經取代之四唑基。較佳地，R1 8 為未經取代或經一個或多個選自低碳數烷基、鹵基、低碳數鹵烷基、胺基、低碳數二烷基胺基、低碳數烷胺基、低碳數烷氧基及低碳數烷基硫基組成之群組中之取代基取代。
另一項由式(VII)代表之化合物之具體例中，R1 8 為酯、醯胺或羧酸之生物電子等排體。較佳地，當R1 8 為酯、醯胺或羧酸之生物電子等排體時，其係視為需要經取代之唑基、視需要經取代之噻唑基、視需要經取代之1H－四唑基、視需要經取代之1H－咪唑基、視需要經取代之[1,2,4]二唑基或視需要經取代之4H－[1,2,4]三唑基。
另一項由式(VII)代表之化合物之具體例中，R1 8 為鹵基、－C(O)R9 、－S(O)p R1 1 、－S(O)p NR5 、－S(O)p OR5 、－P(O)(OR1 2 )2 或－P(O)(R1 1 )2 ，其中：R9 為低碳數烷氧基、低碳數烷基硫基或烷氧烷氧基；R1 1 每次出現時，獨立地為低碳數烷基；及R1 2 每次出現時，獨立地為H或低碳數烷基。
另一項具體例中，本發明係關於選自下列各物組成之群組中之化合物與其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、晶籠化合物與前藥：3－甲基－N－[5'－(吡啶－3－基)－2'－甲基－聯苯－4－基]－異菸鹼醯胺；3－甲基－N－[5'－(異唑－5－基)－2'－甲基－聯苯－4－基]－異菸鹼醯胺；3－甲基－N－[5'－(異唑－5－基)－2'－甲基－聯苯－4－基]－異菸鹼醯胺；3－甲基－N－[5'－(3－甲基－異唑－5－基)－2'－甲基－聯苯－4－基]－異菸鹼醯胺；3－甲基－N－[2'－甲氧基－5'－(呋喃－2－基)－聯苯－4－基]－異菸鹼醯胺；3－甲基－N－[5'－(噻吩－2－基)－2'－甲氧基－聯苯－4－基]－異菸鹼醯胺；3－甲基－N－[5'－([1,3,4]噻二唑－2－基)－2'－甲基－聯苯－4－基]－異菸鹼醯胺；3－氟－N－[5'－([1,3,4]噻二唑－2－基)－2'－甲基－聯苯－4－基]－異菸鹼醯胺。
另一項具體例中，本發明係關於式(VIII)之化合物或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、晶籠化合物與前藥： 其中：X1 、L、Z、R1 、R3 、R4 與n如式(I)之定義。
另一項由式(VII)或(VIII)代表之化合物之具體例中，n為0。
另一項由式(VII)或(VIII)代表之化合物之具體例中，X1 為CH。
另一項由式(VII)或(VIII)代表之化合物之具體例中，X1 為N。
另一項由式(VII)或(VII)代表之化合物之具體例中，Z每次出現時，獨立地為低碳數烷基、低碳數烷氧基、低碳數鹵烷氧基、鹵基、氰基或鹵烷基；及n為1或2。
另一項由式(VII)或(VIII)代表之化合物之具體例中，L為－NH(CO)－。
另一項具體例中，本發明係關於式(IX)之化合物或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、晶籠化合物與前藥： 其中：R1 、R3 及R4 如上述之定義。
另一項具體例中，本發明係關於式(X)之化合物或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、晶籠化合物與前藥： 其中：R1 、R3 及R4 如上述之定義。
另一項由式(VII)、(VIII)、(IX)或(X)代表之化合物之具體例中，R1 為低碳數烷基或鹵基。
另一項由式(VII)、(VIII)、(IX)或(X)代表之化合物之具體例中，R3 為低碳數烷基、低碳數烷氧基、低碳數烷基硫基、低碳數烷胺基、低碳數二烷基胺基或鹵基。
另一項由式(VII)、(VIII)、(IX)或(X)代表之化合物之具體例中，R3 為低碳數烷基。
另一項由式(VIII)、(IX)或(X)代表之化合物之具體例中，R4 為酯、醯胺或羧酸之生物電子等排體。
另一項由式(VIII)、(IX)或(X)代表之化合物之具體例中，R4 為5－員雜芳基。
另一項由式(VIII)、(IX)或(X)代表之化合物之具體例中，R4 為視需要經取代之唑基、視需要經取代之噻唑基、視需要經取代之1H－四唑基、視需要經取代之1H－咪唑基、視需要經取代之[1,2,4]二唑基或視需要經取代之4H－[1,2,4]三唑基。
另一項由式(VIII)、(IX)或(X)代表之化合物之具體例中，R4 為鹵基、－C(O)R9 、－S(O)p R1 1 、－S(O)p NR5 、－S(O)p OR5 、－P(O)(OR1 2 )2 或－P(O)(R1 1 )2 ，其中：R9 為低碳數烷氧基、低碳數烷基硫基或烷氧烷氧基；R1 1 每次出現時，獨立地為低碳數烷基；及R1 2 每次出現時，獨立地為H或低碳數烷基。
另一項由式(VII)、(VIII)、(IX)或(X)代表之化合物之具體例中，R1 為氟或甲基。
另一項具體例中，本發明係關於選自下列各物組成之群組中之化合物與其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、晶籠化合物與前藥：3－甲基－N－(2'－甲基－5'－唑－2－基－聯苯－4－基)－異菸鹼醯胺；3－甲基－N－(2'－甲基－5'－噻唑－2－基－聯苯－4－基)－異菸鹼醯胺；3－氟－N－(2'－甲基－5'－唑－2－基－聯苯－4－基)－異菸鹼醯胺；4'－[(3－氟－吡啶－4－羰基)－胺基]－6－甲基－聯苯－3－羧酸甲酯；3－甲基－N－(2'－甲基－5'－噻唑－2－基－聯苯－4－基)－異菸鹼－醯胺；3－甲基－N－(2'－氯－5'－唑－2－基－聯苯－4－基)－異菸鹼－醯胺；3－甲基－N－[4－(5－氯－2－甲氧基－吡啶－3－基)－苯基]－異菸鹼醯胺；3－甲基－N－[5'－(唑－5－基)－2'－甲基－聯苯－4－基]－異菸鹼醯胺；3－甲基－N－[5'－(唑－5－基)－2'－甲基－聯苯－4－基]－異菸鹼醯胺；3－甲基－N－[5'－(4－甲基－噻唑－2－基)－2'－甲基－聯苯－4－基]－異菸鹼醯胺；3－甲基－N－[2'－甲基－5'－(1H －四唑－5－基)－聯苯－4－基]－異菸鹼醯胺；3－甲基－N－[2'－甲基－5'－([1,3,4]二唑－2－基)－聯苯－4－基]－異菸鹼醯胺；3－甲基－N－[5'－(唑－2－基)－2'－(N,N－二甲基胺基)－聯苯－4－基]－異菸鹼醯胺；3－甲基－N－[2'－甲基－5'－(1－甲基－1H －四唑－5－基)－聯苯－4－基]－異菸鹼醯胺；3－甲基－N－[5'－(唑－2－基)－2'－甲氧基－聯苯－4－基]－異菸鹼醯胺；3－氟－N－[5'－(噻唑－2－基)－2'－甲基－聯苯－4－基]－異菸鹼醯胺；3－甲基－N－[5'－(噻唑－2－基)－2'－氯－聯苯－4－基]－異菸鹼醯胺；3－氟－N－[5'－(噻唑－2－基)－2'－氯－聯苯－4－基]－異菸鹼醯胺；3－氟－N－[2'－甲基－5'－(2－甲基－2H －[1,2,4]三唑－3－基)－聯苯－4－基]－異菸鹼醯胺；3－甲基－N－[2'－甲基－5'－([1,3,4]二唑－2－基)－聯苯－4－基]－異菸鹼醯胺；3－氟－N－[2'－甲基－5'－([1,3,4]二唑－2－基)－聯苯－4－基]－異菸鹼醯胺；3－氟－N－[2'－甲基－5'－(4－甲基－5－甲基硫基－4H －[1,2,4]三唑－3－基)－聯苯－4－基]－異菸鹼醯胺；3－甲基－N－[2'－甲基－5'－(4－甲基－5－甲基硫基－4H －[1,2,4]三唑－3－基)－聯苯－4－基]－異菸鹼醯胺；3－氟－N－[2'－甲基－5'－(唑－4－基)－聯苯－4－基]－異菸鹼醯胺；3－甲基－N－[2'－甲基－5'－(唑－4－基)－聯苯－4－基]－異菸鹼醯胺；3－甲基－N－[2'－甲基－5'－(1H －四唑－5－基)－聯苯－4－基]－異菸鹼醯胺。
另一項具體例中，本發明係關於式(XI)之化合物或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、晶籠化合物與前藥： 其中：Z、R3 、R1 8 及n如式(I)之定義；及Y為視需要經取代之5－或6－員雜芳基。
一項由式(XI)代表之化合物之具體例中，Y視需要經取代之5－員雜芳基。舉例而言，Y為視需要經取代之唑基、視需要經取代之異唑基、視需要經取代之吡唑基、視需要經取代之噻唑基、視需要經取代之吡咯基、視需要經取代之呋喃基、視需要經取代之噻吩基、視需要經取代之噻二唑基、視需要經取代之三唑基、視需要經取代之二唑基或視需要經取代之四唑基。較佳地，Y為視需要經取代之[1,2,3]噻二唑基。
另一項具體例中，本發明係關於式(XII)之化合物或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、晶籠化合物與前藥： 其中：Z、R3 、R1 8 及n如式(I)之定義；及R1 9 為H、鹵基、視需要經取代之烷基、視需要經取代之烷氧基或視需要經取代之烷基硫基。
另一項由式(XII)代表之化合物之具體例中，R1 9 為鹵基或低碳數烷基。較佳地，R1 9 為低碳數烷基。
另一項由式(X)或(XII)代表之化合物之具體例中，n為0。
另一項由式(X)或(XII)代表之化合物之具體例中，Z每次出現時，獨立地為低碳數烷基、低碳數烷氧基、低碳數鹵烷氧基、鹵基、氰基或鹵烷基；及n為1或2。
另一項由式(X)或(XII)代表之化合物之具體例中，L為－NHC(O)－。
另一項由式(XI)或(XII)代表之化合物之具體例中，R3 為低碳數烷基、低碳數烷氧基、低碳數烷基硫基、低碳數烷胺基、低碳數二烷基胺基或鹵基。
另一項由式(XI)或(XII)代表之化合物之具體例中，R3 為低碳數烷基。
另一項由式(XI)代表之化合物之具體例中，R1 8 為視需要經取代之吡啶基、視需要經取代之唑基、視需要經取代之異唑基、視需要經取代之吡唑基、視需要經取代之噻唑基、視需要經取代之吡咯基、視需要經取代之嗎啉基、視需要經取代之呋喃基、視需要經取代之噻吩基、視需要經取代之噻二唑基、視需要經取代之三唑基、視需要經取代之二唑基或視需要經取代之四唑基。較佳地，R1 8 為未經取代或經一個或多個選自下列基團組成之群組中之取代基取代：低碳數烷基、鹵基、低碳數鹵烷基、胺基、低碳數二烷基胺基、低碳數烷胺基、低碳數烷氧基及低碳數烷基硫基。
另一項由式(XI)或(XII)代表之化合物之具體例中，R1 8 為酯、醯胺或羧酸之生物電子等排體。
另一項由式(XI)或(XII)代表之化合物之具體例中，R1 8 為5－員雜芳基。
另一項由式(XI)或(XII)代表之化合物之具體例中，R1 8 為視需要經取代之唑基、視需要經取代之噻唑基、視需要經取代之1H－四唑基、視需要經取代之1H－咪唑基、視需要經取代之[1,2,4]二唑基或視需要經取代之4H－[1,2,4]三唑基。
另一項由式(XI)或(XII)代表之化合物之具體例中，R1 8 為鹵基、－C(O)R9 、－S(O)p R1 1 、－S(O)p NR5 、－S(O)p OR5 、－P(O)(OR1 2 )2 或－P(O)(R1 1 )2 ，其中：R9 為低碳數烷氧基、低碳數烷基硫基或烷氧烷氧基；R1 1 每次出現時，獨立地為低碳數烷基；及R1 2 每次出現時，獨立地為H或低碳數烷基。
另一項具體例中，本發明係關於選自下列各物組成之群組中之化合物與其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、晶籠化合物與前藥：4－甲基－[1,2,3]噻二唑－5－羧酸[2'－甲基－5'－(吡啶－3－基)－聯苯－4－基]－醯胺；4－甲基－[1,2,3]噻二唑－5－羧酸[2'－甲基－5'－(吡啶－2－基)－聯苯－4－基]－醯胺；4－甲基－[1,2,3]噻二唑－5－羧酸[2'－甲氧基－5'－(唑－5－基)－聯苯－4－基]－醯胺；4－甲基－[1,2,3]噻二唑－5－羧酸[2'－甲基－5'－(異唑－5－基)－聯苯－4－基]－醯胺；4－甲基－[1,2,3]噻二唑－5－羧酸[2'－甲基－5'－(噻唑－2－基)－聯苯－4－基]－醯胺。
所有揭示於本文中之特徵、詳細具體例及特定取代基可以任何組合方式組合。揭示於本說明書中之每一個特徵、具體例或取代基各可利用適用於相同、等效或類似目的之替換性特徵、具體例或取代基進行置換。於化學化合物之態樣中，任何本文所揭示化學式中的變數之特定值(例如本文所揭示之例示性化合物中顯示之值)可以任何能形成安定結構之組合方式組合。再者，一化學結構型態中之取代基特定值(不論較佳與否)可與相同或相異化學結構型態中其他取代基之值(不論較佳與否)進行組合。因此，除非另行說明，否則所揭示之每一個特徵、具體例或取代基各僅為一類等效或類似特徵、具體例或取代基系列的一個實例。
另一項具體例中，本發明係關於醫藥組成物，係包含任何式(I)至(XII)或表1中之一種化合物，或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、晶籠化合物或前藥作為活性成分，以及醫藥上可接受之載劑或媒劑。該組成物適用於免疫抑制或用於治療或預防炎症、過敏性病變及免疫性病變。
另一項具體例中，本發明係關於一種對有需要之患者進行免疫抑制或治療或預防炎症、免疫性病變及過敏性病變之方法，包含投予有效量之任何式(I)至(XII)或表1所代表之化合物，或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、晶籠化合物或前藥中之一種。
另一項具體例中，本發明係關於一種對有需要之患者進行免疫抑制或治療或預防炎症、免疫性病變及過敏性病變之方法，包含投予有效量之醫藥組成物，該醫藥組成物包含任何式(I)至(XII)或表1所代表之化合物，或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、晶籠化合物或前藥中之一種。
另一項具體例中，任何式(I)至(XII)或表1之化合物，或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、晶籠化合物或前藥中之一種係特別適用於抑制免疫細胞(例如T－細胞、B－細胞及/或肥胖細胞)之活化作用(例如因應抗原之活化作用)及/或T－細胞及/或B－細胞增生。免疫細胞活化作用之指標包括T－細胞分泌之IL－2、T－細胞及/或B－細胞之增生等。本發明之化合物會抑制T－細胞及/或B－細胞之IL－2分泌。一項具體例中，任何式(I)至(XII)或表1之化合物中之一種於哺乳動物(例如人類)中抑制免疫細胞活化作用及/或T－細胞及/或B－細胞增生。另一項具體例中，本發明之化合物抑制肥胖細胞因應抗原之去顆粒作用。
另一項具體例中，任何式(I)至(XII)或表1之化合物，或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、晶籠化合物或前藥中之一種可抑制某些調節免疫細胞活化作用之細胞素產生。例如，任何式(I)至(XII)或表1之化合物，或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、晶籠化合物或前藥中之一種可抑制IL－2、IL－4、IL－5、IL－13、GM－CSF、IFN－γ、TNF－α及其組合之產生。一項具體例中，任何式(I)至(XII)或表1之化合物中之一種會抑制哺乳動物(例如人類)產生細胞素。
另一項具體例中，任何式(I)至(XII)或表1之化合物，或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、晶籠化合物或前藥中之一種可調控涉及免疫細胞活化作用之一種或多種離子通道之活性，例如CRAC離子通道。一項具體例中，任何式(I)至(XII)或表1之化合物中之一種可藉由抑制CRAC離子通道之作用而抑制鈣離子流入免疫細胞(例如T－細胞及/或B－細胞及/或肥胖細胞)。CRAC通道之抑制作用可為通道活性之直接或間接抑制。一般而言，當細胞與化合物接觸時，IC R A C 電流下降即代表一種化合物抑制CRAC離子通道之指標。ICRAC電流可利用例如膜片鉗夾技術(patch clamp technique)測定，其進一步詳細說明於下文實例中。一項具體例中，任何式(I)至(XII)或表1之化合物中之一種能調控哺乳動物(例如人類)之離子通道(例如CRAC通道)。
本發明之例示性化合物
本發明之例示性化合物詳細說明於下表1中。
作用機制
T－淋巴球因應抗原之活化作用依鈣離子振盪(calcium ion oscillation)而定。T－淋巴球中鈣離子振盪係透過T－細胞抗原受體之刺激作用啟動，且該T－淋巴球中鈣離子振盪係涉及到經由庫存操控(stired－operated)Ca2 ＋ 釋放所活化之Ca2 ＋ (CRAC)通道的鈣離子流。雖然CRAC離子通道之分子結構未經確定，但已知通道之詳細電生理圖形。因此，CRAC離子通道之抑制作用可藉由量測ICRAC電流之抑制作用而測定。T－細胞中之鈣離子振盪涉及數種轉錄因子(例如NFAT、Oct/Oap及NF κ B)之活化作用，且為T－細胞活化作用關鍵(Lewis,Biochemical Society Transactions(2003),31：925－929，其揭示內容已以引用之方式完全併入本文中)。在不希望受到理論限制下，由於本發明之化合物會抑制CRAC離子通道之活性，因此被認為能抑制免疫細胞活化作用。
治療及預防方法
根據本發明，對需要免疫抑制或需要治療或預防炎症、免疫性病變或過敏性病變之患者投予有效量之任何式(I)至(XII)或表1之化合物或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、晶籠化合物及前藥中之一種，或包含任何式(I)至(XII)或表1之化合物或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、晶籠化合物及前藥中之一種醫藥組成物。此等患者可能未曾接受治療或曾對習知療法出現部份反應或沒有反應。
接受對象之特定炎症、免疫性病變或過敏性病變之反應可直接測定(例如，於投予本發明化合物後，測定血液中發炎細胞素(如IL－2、IL－4、IL－5、IL－13、GM－CSF、TNF－α、IFN－γ等)之血中濃度)，或可依據病原學與疾病發展之瞭解進行推斷。任何式(I)至(XII)或表1之化合物或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、晶籠化合物及前藥中之一種均可在用於人體之前，於活體外或活體內分析所需之醫療或預防活性。舉例而言，可採用已知的炎症、免疫性病變或過敏性病變之動物模式來證實本發明化合物之安全性及功效。
本發明化合物之合成
一般而言，具有醯胺連接基之本發明化合物可經由醯胺偶合反應，再隨著鈴木偶合反應(Suzuki coupling reaction)而製備(參見圖A)。
X為鹵基。
或者，可先進行鈴木偶合反應，再隨之進行醯胺偶合反應(參見圖B)。
醯胺偶合反應可如圖A所示於鹼存在下藉由將酸氯化物與醯胺接觸，或如圖B所示於二烷基碳二醯亞胺(例如1－(3－二甲基胺基丙基)－3－乙基碳二醯亞胺(EDC))存在下藉由將羧酸與醯胺接觸而達成。
具有反向醯胺基之化合物(亦即，醯胺之羰基部份連接至聯苯或吡啶基－苯基)可藉由彼等示於圖A及B之類似方法而合成。
一般用於製備L為－NRCH2 －、－CH2 NR－、－C(O)－、－OC(O)－、－C(O)O－、－C(S)－、－NR－C(S)－或－C(S)－NR－之化合物之方法，於相關技藝中係已知的，且可參見例如：March,Advanced Organic Chemistry,第3版,(1985),John Wiley & Sons，其揭示內容已以引用之方式完全併入本文中。此等方法之實施例於下文中簡略地說明。
L為－NRCH2 －或－CH2 NR－之化合物可從具有醯胺連接基之化合物藉由利用硼氫化鈉還原醯胺基而製備。
典型地，該反應係於醇溶劑(例如乙醇)中進行，並加熱該反應。
L為－C(O)O－或－OC(O)－之化合物可藉由類似於醯胺偶合反應之方法而製備，除了將－NH2 基團以羥基置換。
L為－C(S)－NR－或－NR－C(S)－之化合物可藉由以2,4－雙(4－甲氧苯基)－1,3,2,4－二硫雜二磷雜丁環－2,4－硫化物(2,4－bis－(4－methoxyphenyl)－1,3,2,4－dithiadiphosphe tane－2,4－disulfide)處理具有醯胺連接基之化合物而製備(參見Pedersen,et al.,Bul.Soc.Chim.Belges(1987),87：223，其揭示內容已以引用之方式完全併入本文中)。L為－C(S)－之化合物可藉由類似方法從具有－C(O)－連接基之化合物製備。
製備本發明化合物之方法將於下文實施例中更詳細地說明。其他製備本發明化合物之方法可參見申請於2004年7月22日之美國專利申請案第10/897,681號，其揭示內容己以引用之方式完全併入本文中。
醫藥組成物與劑型
本發明醫藥組成物與劑型包含一種或多種活性成分，其相對含量與調配方式使得所得之醫藥組成物或劑型可用於免疫抑制或治療或預防炎症、免疫性病變或過敏性病變。較佳的醫藥組成物與劑型包含任何式(I)至(XII)或表1之化合物或其醫藥上可接受之前藥、鹽、溶劑合物或晶籠化合物中之一種，視需要與一種或多種其他活性成分組合。
本發明之單一劑型適合經口、黏膜(例如鼻、舌下、陰道、頰內或直腸)、非經腸式(例如皮下、靜脈內、高劑量注射、肌內或動脈內)或經皮式(transdermal)投予至患者。劑型之實例包括(但不限於)：錠劑；膜衣錠；膠囊，如軟彈性明膠膠囊；扁囊劑；糖錠；口含錠；勻散液；栓劑；軟膏；泥敷劑(敷劑)；糊劑；粉劑；敷料；乳霜；硬膏劑；溶液；貼布；氣霧劑(例如鼻噴液或吸入劑)；凝膠；適合經口或黏膜投予至患者之液體劑型，包括懸浮液(例如水性或非水性液體懸浮液、水包油乳液或油包水液體乳液)、溶液與酊劑；適合非經腸式投予至患者之液體劑型；以及無菌固體(例如結晶或非晶形固體)，其可再組成適合非經腸式投予至患者之液體劑型。
本發明劑型之組成、形狀與型態將典型地依其用途而異。舉例而言，適合經黏膜投予之劑型中之活性成分含量可低於用於治療相同病症之口服劑型。本發明之此方面係受到習於此相關技藝之人士所輕易瞭解。參見例如：雷氏醫藥學(Remington’s Pharmaceutical Sciences)(1990)第18版,Mack Publishing,Easton PA。
典型之醫藥組成物與劑型包含一種或多種賦形劑。適當之賦形劑係習於此藥學技藝之人士已知者，且本文提供適當賦形劑之不設限的實例。特定之賦形劑是否適合加至醫藥組成物或劑型中，係依相關技藝已知之多項因素而定，包括(但不限於)：劑型投予至患者之方式。舉例而言，口服劑型(如錠劑)所包含之賦形劑不一定適合非經腸式用劑型。
特定賦形劑之適用性亦依劑型中確切之活性成分而定。舉例而言，某些活性成分之分解可能受到某些賦形劑(如乳糖)或曝露於水時而加速。含有一級或二級胺(例如N－去甲基文拉法辛(N－desmethylvenlafaxine)與N,N－二去甲基文拉法辛)之活性成分對此等加速分解作用特別敏感。因此，本發明包括含有少量乳糖(若有的話)之醫藥組成物與劑型。本文所採用術語"無乳糖"意指乳糖含量(若有的話)不足以實質提高活性成分之降解速度。本發明之無乳糖組成物可包含相關技藝已知之賦形劑，其列示於例如美國藥典(the U.S.Pharmocopia)(USP)SP(XXI)/NF(XVI)。一般而言，無乳糖組成物包含醫藥上可相容且醫藥上可接受用量之活性成分、結合劑/填充劑與潤滑劑。較佳的無乳糖劑型包含活性成分、微晶纖維素、預糊化澱粉及硬脂酸鎂。
由於水會促進某些化合物降解，因此本發明復包括含有活性成分之無水醫藥組成物與劑型。舉例而言，醫藥技藝中普遍接受添加水(例如5%)來模擬長期存放之方式，以測定調配物特性隨時間之變化，如擱置壽命或安定性。參見例如Jens T.Carstensen(1995)藥物安定性：原理與操作(Drug Stability：Principles & Practice),第2版,Marcel Dekker,NY,NY,379－80。事實上，水與熱均會加速某些化合物分解。因此，水對調配物之影響很重要，因為調配物之製造、操作、包裝、保存、運送及使用的期間經常遭遇到水份及/或濕氣的挑戰。
本發明無水醫藥組成物與劑型可利用無水或低水份含量之成分，於低水份或低濕氣之條件下製備。包含乳糖及至少一種含有一級或二級胺之活性成分的醫藥組成物及劑型，若預期其顯然會在製造、包裝及/或保存期間接觸到水分及/或濕氣時，則該醫藥組成物及劑型最好呈無水型式。
製造與保存無水醫藥組成物之時則應保持其無水性質。因此，無水組成物最好採用已知能防止曝露於水之材料包裝，以便可包裝在適當之調配套組中。適當的包裝實例包括(但不限於)：密封箔、塑膠、單位劑量容器(例如小瓶)、發泡包與長條包。
本發明復包括含有一種或多種降低活性成分之分解速率之化合物之醫藥組成物與劑型。此等化合物在本文中稱為"安定劑"，包括(但不限於)：如抗壞血酸之抗氧化劑、pH緩衝劑、或鹽緩衝劑。
如同賦形劑之用量與型態，劑型中活性成分之用量與具體型式可能(但不限於)例如依據對患者之投藥途徑等因素而異。然而，本發明典型之劑型中包含任何式(I)至(XII)或表1之化合物或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、晶籠化合物或前藥中之一種其含量為約1 mg至約1000 mg，較佳為約50 mg至約500 mg，最佳為約75 mg至約350 mg。任何式(I)至(XII)或表1之化合物或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、晶籠化合物或前藥中之一種之典型總劑量可介於每日約1 mg至約5000 mg之間，較佳為每日約50 mg至約1500 mg之間，更佳為每日約75 mg至約1000 mg之間的範圍。習於此相關技藝之人士即可為指定患者決定適當劑量與劑型。
口服劑型
適合口服投予之本發明醫藥組成物可呈分離之劑型，例如(但不限於)：錠劑(如口嚼錠)、膜衣錠、膠囊及液體(如調味糖漿)。此等劑型包含預定量之活性成分，並可依習於此藥學技藝之人士已知之方法製備。一般而言，參見雷氏醫藥學(Remington’s Pharmaceutical Sciences)(1990)第18版,Mack Publishing,Easton PA。
本發明典型之口服劑型係根據習知之醫藥製造技術，由活性成分與至少一種賦形劑混合而製備。賦形劑可呈多種型式，端賴所需投藥製劑型式而定。舉例而言，適用於口服用液體或氣霧劑劑型之賦形劑包括(但不限於)：水、甘醇、油類、醇類、調味劑、防腐劑與著色劑。適用於固體口服劑型(例如粉劑、錠劑、膠囊及膜衣錠)之賦形劑實例包括(但不限於)：澱粉、糖類、微晶纖維素、稀釋劑、製粒劑、潤滑劑、結合劑與崩解劑。
由於錠劑與膠囊方便投藥，因此代表最有利之口服單位劑型，此時則使用固體賦形劑。若需要時，可依標準水性或非水性技術包覆錠劑。此等劑型可依任何藥學方法製備。一般而言，醫藥組成物與劑型係藉由均勻並仔細地混合活性成分與液體載劑、細碎固體載劑、或兩者而製備，然後若必要時，使產物成型，形成所需之製劑。
舉例而言，錠劑可依壓縮法或模製法製備。壓縮錠劑係由活性成分於適當機器中壓縮成自由流動形式(如粉末或顆粒)，並視需要與賦形劑混合來製備。模製錠劑可藉由使用經惰性液體稀釋劑濕化之粉末狀化合物混合物於適當機器中模製而得。
本發明口服劑型可使用之賦形劑實例包括(但不限於)：結合劑、填充劑、崩解劑及潤滑劑。適用於醫藥組成物與劑型之結合劑包括(但不限於)：玉米澱粉、馬鈴薯澱粉或其他澱粉、明膠、天然與合成膠質(如阿拉伯膠(acacia))、藻酸鈉、藻酸(alginic acid)、其他藻酸鹽、粉末狀黃耆膠、古亞膠(guar gum)、纖維素與其衍生物(例如，乙基纖維素、纖維素乙酸酯、羧甲基纖維素鈣、羧甲基纖維素鈉)、聚乙烯吡咯啶酮、甲基纖維素、預糊化澱粉、羥丙基甲基纖維素(例如Nos.2208、2906、2910)、微晶纖維素與其混合物。
適當之微晶纖維素型式包括(但不限於)：以下列名稱出售之商品：AVICEL－PH－101、AVICEL－PH－103 AVICEL RC－581、AVICEL－PH－105(購自FMC Corporation,American Viscose Division,Avicel Sales,Marcus Hook,PA)，與其混合物。一種特有之結合劑為微晶纖維素與羧甲基纖維素鈉之混合物，其商品名稱為AVICEL RC－581。適當之無水或低水分賦形劑或添加物包括AVICEL－PH－103J與Starch 1500 LM。
適用於本文所揭示醫藥組成物與劑型之填充劑實例包括(但不限於)：滑石、碳酸鈣(例如顆粒或粉末)、微晶纖維素、粉末狀纖維素、環糊精類(dextrate)、高嶺土、甘露糖醇、矽酸、山梨糖醇、澱粉、預糊化澱粉、與其混合物。本發明醫藥組成物中之結合劑或填充劑典型地佔醫藥組成物或劑型約50至約99重量%。
本發明組成物中使用之崩解劑所形成之錠劑會在曝露於水性環境中時崩解。包含太多崩解劑之錠劑可能在保存期間崩解，而含量太少時，卻又可能無法依所需速度或在所需條件下崩解。因此，應使用不會太多亦不會太少而使活性成分釋出不利改變之足量崩解劑來形成本發明之口服劑型。崩解劑用量依調配物型式而變化，且很容易由習於此相關技藝之人士所能了解。典型醫藥組成物包含約0.5至約15重量%崩解劑，較佳為約1至約5重量%崩解劑。
本發明醫藥組成物與劑型中使用之崩解劑包括(但不限於)：洋菜、藻酸、碳酸鈣、微晶纖維素、交聯羧甲基纖維素鈉、交聯聚乙烯吡咯啶酮、普卡林鉀(polacrilin potassium)(苯乙烯聚合物)、乙醇酸澱粉鈉、馬鈴薯或樹薯澱粉、其他澱粉(預糊化澱粉)、黏土、其他藻膠、其他纖維素、膠質與其混合物。
適用於本發明醫藥組成物與劑型之潤滑劑包括(但不限於)：硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、礦物油、輕礦物油、甘油、山梨糖醇、甘露糖醇、聚乙二醇、其他甘醇、硬脂酸、月桂基硫酸鈉、滑石、氫化植物油(例如花生油、棉籽油、葵花油、芝麻油、橄欖油、玉米油、與大豆油)、硬脂酸鋅、油酸乙酯、月桂酸乙酯、洋菜、與其混合物。其他潤滑劑包括例如syloid矽膠(AEROSIL 200，由W.R.Grace Co.Baltimore,MD製造)，合成矽石之凝集氣霧劑(由Degussa CO.Plano,TX上市)、CAB－O－SIL(由Cabot Co.Boston,MA出售之焦化二氧化矽產物)、與其混合物。若使用潤滑劑時，其典型用量佔所加入之醫藥組成物或劑型之低於約1重量%。
控制釋放劑型
本發明活性成分可利用控制釋放方式或利用習於此相關技藝之人士已知之傳送裝置投藥。其實例包括(但不限於)：彼等說明於美國專利案Nos.：3,845,770；3,916,899；3,536,809；3,598,123；及4,008,719、5,674,533、5,059,595、5,591,767、5,120,548、5,073,543、5,639,476、5,354,556及5,733,566，其揭示內容已分別以引用之方式完全併入本文中。此等劑型可利用諸如羥丙基甲基纖維素、其他聚合物母質、凝膠、通透膜、滲透系統、多層包衣、微粒、微脂粒、微小球、或其組合，依不同比例提供所需釋放圖形，用於提供緩釋或控制釋放一種或多種活性成分。習於此相關技藝之人士已知之適當控制釋放調配物包括彼等說明於本文中，能容易配合本發明活性成分選用者。因此本發明包括適合口服之單一單位劑型，例如(但不限於)：採用控制釋放之錠劑、膠囊、膠囊錠與膜衣錠。
所有控制釋放之醫藥產品之共通目標為藉由未控制釋放之對應物完成促進整個的藥物療法。理想上，醫藥治療中最適當設計之控制釋放製劑之用法的特徵為使用最少量藥物，在最短時間內治癒或控制病症。控制釋放調配物之優點包括延長藥物活性、降低投藥頻率、及提高患者適應性。此外，控制釋放調配物可用於影響作用開始時間或其他特性，例如血中藥物濃度，因此可影響副作用(例如不良副作用)之發生。
大多數控制釋放調配物係設計在於先釋放可促進產生所需醫療效果之藥物(活性成分)量，然後慢慢持續釋放其餘量之藥物，以長期維持此醫療或預防效果之濃度。為了在體內維持此藥物恆定濃度，藥物由劑型釋放之速度必需可置換經代謝及排泄出體外之藥物之量。活性成分之控制釋放可受多種不同條件刺激，包括(但不限於)：pH值、溫度、酵素、水或其他生理條件或化合物。
本發明之特定延長釋放調配物係於球體中包含治療上或預防上有效量之式(I)至(XII)或表1之化合物或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、晶籠化合物或前藥，其中復包含微晶纖維素，且視需要以經乙基纖維素與羥丙基甲基纖維素之混合物包覆之羥丙基甲基纖維素。此等延長釋放調配物可依據美國專利案No.6,274,171製備，其揭示內容已以引用之方式完全併入本文中。
本發明之特定控制釋放調配物包含約6重量%至約40重量%之任何式(I)至(XII)或表1之化合物中之一種、約50重量%至約94重量%之微晶纖維素，NF，及視需要之約0.25重量%至約1%重量之羥丙基甲基纖維素，USP，其中該球體經一層含有乙基纖維素與羥丙基甲基纖維素之膜衣組成物所包覆。
非經腸式劑型
非經腸式劑型可透過多種不同途徑投予至患者，包括(但不限於)：皮下、靜脈內(包括高劑量注射)、肌內與動脈內。由於其投藥法通常繞過患者對抗污染物之天然防禦，因此非經腸式劑型最好係無菌或在投予至患者前先殺菌。非經腸式劑型之實例包括(但不限於)：現成可注射用溶液、準備溶解或懸浮於醫藥上可接受之注射用媒劑中之乾產物、可注射用之懸浮液、與乳液。
可用於形成本發明非經腸式劑型之適當媒劑係習於此相關技藝之人士所知。其實例包括(但不限於)：注射用水USP；水性媒劑，例如(但不限於)氯化鈉注射液、林格氏注射液、右旋糖注射液、右旋糖與氯化鈉注射液及乳酸化林格氏注射液；水相容性媒劑，例如(但不限於)乙醇、聚乙二醇及聚丙二醇；與非水性媒劑，例如(但不限於)玉米油、棉籽油、花生油、芝麻油、油酸乙酯、肉豆蔻酸異丙酯及苯甲酸苯甲酯。
亦可將提高本文所揭示一種或多種活性成分溶解度之化合物併加至本發明之非經腸式劑型中。
穿皮式、局部及黏膜劑型
本發明之穿皮式、局部及黏膜劑型包括(但不限於)：眼用藥水、噴液、氣霧劑、乳霜、洗液、軟膏、凝膠、溶液、乳液、懸浮液，或習於此相關技藝之人士已知之其他型式。參見例如：雷氏醫藥學(Remington’s Pharmaceutical Sciences)(1980 & 1990)第16及18版,Mack Publishing,Easton PA，與醫藥劑型介紹(Introduction to Pharmaceutical Dosage Forms)(1985)第4版,Lea & Febiger,Philadelphia。適合用於處理口腔黏膜組織之劑型可調配成漱口水或口腔凝膠。此外，穿皮式劑型包括"儲積型"(reservoir type)或"母質型"(matrix type)貼布，其可在皮膚與傷口上施用一段時間，使所需活性成分量滲入。
適當之賦形劑(例如載劑與稀釋劑)與其他可用於形成本發明所涵括穿皮式、局部及黏膜用劑型之材料係習於此醫藥技藝之人士已知，且特定之該醫藥組成物或劑型係依將施用之特定組織而定。然而值得注意的是，通常賦形劑包括(但不限於)：可形成洗液、酊劑、乳霜、乳液、凝膠或軟膏之無毒性且醫藥上可接受之水、丙酮、乙醇、乙二醇、丙二醇、丁烷－1,3－二醇、肉豆蔻酸異丙酯、棕櫚酸異丙酯、礦物油、與其混合物。若需要時，亦可添加濕化劑或保濕劑至醫藥組成物與劑型中。此等外加成分之實例係相關技藝者所已知。參見例如：雷氏醫藥學(Remington’s Pharmaceutical Sciences)(1980 & 1990)第16及18版,Mack Publishing,Easton PA。
依據欲處理之特定組織，該等外加成分可在使用本發明活性成分之前、併用期間或使用之後使用。舉例而言，可使用滲透加強劑協助傳送活性成分至組織中。適當之滲透加強劑包括(但不限於)：丙酮；各種不同醇類，如乙醇、油醇與四氫喃醇；烷基亞碸，如二甲亞碸；二甲基乙醯胺；二甲基甲醯胺；聚乙二醇；吡咯啶酮，如聚乙烯吡咯啶酮；Kollidon等級(Povidone(聚維酮)、Polyvidone(聚乙烯吡咯烷酮))；尿素；及各種水可溶或不可溶之糖酯類，如Tween 80(聚山梨酸酯80)與Span 60(山梨糖醇酐單硬脂酸酯)。
亦可調整醫藥組成物或劑型之pH值，或施用該醫藥組成物或劑型之組織之pH值，以改善一種或多種活性成分之傳送性。同樣地，亦可調整溶劑載劑之極性、其離子強度、或張性(tonicity)，以改善傳送性。亦可添加諸如硬脂酸酯之化合物至醫藥組成物或劑型中，有利於改變一種或多種活性成分之親水性或親脂性，以改善傳送性。此時，硬脂酸酯可作為調配物之脂質媒劑、乳化劑或界面活性劑，及作為傳送加強劑或滲透加強劑。可使用活性成分之不同鹽類、水合物或溶劑合物進一步來調整所得組成物之性質。
組合療法
為有需要之患者進行免疫抑制或治療或預防炎症及免疫性病變之方法可進一步包含對投予本發明化合物之患者投予有效量之一種或多種其他活性劑。此等活性劑可包括彼等常用於免疫抑制或炎症或免疫性病變者。此等其他活性劑亦可為與彼等本發明化合物組合時提供其效益。舉例而言，其他醫療劑可包括(但不限於)：類固醇、非類固醇消炎劑、抗組織胺、止痛劑、免疫抑制劑與其適當之混合物。此等組合療法中，本發明化合物與其他藥劑(群)兩者係依習知方法投予至接受對象(例如男性或女性人類)。該等製劑可呈單一劑型或呈分開劑型投予。其他醫療劑與劑型之有效量係習於此相關技藝之人士所知。習於此相關技藝之人士咸瞭解如何決定其他醫療劑之最適當有效劑量範圍。
本發明一項具體例中，當對接受對象投予另一種醫療劑時，本發明化合物之有效量係低於未投予其他醫療劑時之劑量。另一項具體例中，習知藥劑之有效量係低於未投予本發明化合物時之有效量。依此方式，可將此二種中之任一種藥劑在高劑量下相關之不良副作用降至最低。其他潛在優點(包括(但不限於)：改善劑量給藥方法(dosing regimen)及/或降低藥物成本)係習於此相關技藝之人士咸瞭解者。
一項關於自體免疫及炎症之具體例中，其他醫療劑可為類固醇或非固醇消炎劑。特別適用之非類固醇消炎劑包括(但不限於)：阿斯匹靈、異丁苯丙酸(ibuprofen)、雙氯芬酸(diclofenac)、甲氧萘丙酸(naproxen)、苯丙酸(benoxaprofen)、氟比洛芬(flurbiprofen)、非諾洛芬(fenoprofen)、氟布芬(flubufen)、酮洛芬(ketoprofen)、吲哚洛芬(indoprofen)、吡洛芬(piroprofen)、卡洛芬(carprofen)、丙(oxaprozin)、普嗎洛芬(pramoprofen)、慕洛芬(muroprofen)、三氧洛芬(trioxaprofen)、速洛芬(suprofen)、胺洛芬(aminoprofen)、噻洛芬酸(tiaprofenic acid)、氟普洛芬(fluprofen)、布克酸(bucloxic acid)、吲哚美辛(indomethacin)、舒林酸(sulindac)、托美汀(tolmetin)、唑美皮克(zomepirac)、硫平酸(tiopinac)、疊氮吲酸(zidometacin)、阿西美辛(acemetacin)、芬汀賽(fentiazac)、環氯茚酸(clidanac)、歐比納克(oxpinac)、甲芬那酸(mefenamic acid)、甲氯滅酸(meclofenamic acid)、氟滅酸(flufenamic acid)、尼氟滅酸(niflumic acid)、托芬滅酸(tolfenamic acid)、二氟利(diflurisal)、氟苯柳(flufenisal)、炎痛喜康(piroxicam)、噻氧噻(sudoxicam)、異索昔康(isoxicam)；水楊酸衍生物，包括阿斯匹靈、水楊酸鈉、膽鹼三水楊酸鎂、賽拉特(salsalate)、二氟尼柳(diflunisal)、水楊基水楊酸、柳氮磺胺嘧啶(sulfasalazine)及薁沙拉(olsalazin)；對胺基苯酚衍生物包括醋胺酚(acetaminophen)及乙醯對胺苯乙醚(phenacetin)；吲哚及茚乙酸類，包括吲哚美辛(indomethacin)、舒林酸(sulindac)及抑特拉(etodolac)；雜芳基乙酸類，包括托美汀(tolmetin)、雙氯芬酸(diclofenac)及酮咯酸(ketorolac)；鄰胺苯甲酸類(芬那酸(fenamate))，包括甲芬那酸(mefenamic acid)及甲氯滅酸(meclofenamic acid)；烯醇酸類，包括喜康類(oxicam)(炎痛喜康(piroxicam)、特昔康(tenoxicam))，及吡唑啶二酮類(苯基布嗒松(phenylbutazone)、氧吩嗒松(oxyphenthartazone))；及烷酮類，包括萘丁美酮(nabumetone)，與其醫藥上可接受之鹽與其混合物。有關NSAIDs之進一步詳細說明，參見Paul A.Insel之“治療痛風使用之止痛－解熱與消炎劑及藥物(Analgesic－Antipyretic and Antiinflammatory Agents and Drugs Employed in the Treatment of Gout)”，述於Goodman & Gilman’s The Pharmacological Basis of Therapeutics 617－57(Perry B.Molinhoff及Raymond W.Ruddon編輯，第9版1996)與Glen R.Hanson之“止痛，解熱與消炎藥物(Analgesic,Antipyretic and Anti－Inflammatory Drugs)”，述於雷氏：藥理科學及操作(Remington：The Science and Practice of Pharmacy)Vol II 1196－1221(A.R.Gennaro編輯，第19版1995)，其揭示內容已以引用之方式完全併入本文中。
特別在過敏性病變方面，可使用之其他醫療劑為抗組織胺。適用之抗組織胺包括(但不限於)：氯雷他定(loratadine)、西替利(cetirizine)、非索芬啶(fexofenadine)、地氯雷他啶(desloratadine)、苯海拉明(diphenhydramine)、氯苯那敏(chlorpheniramine)、氯環利(chlorcyclizine)、吡拉明(pyrilamine)、異丙(promethazine)、特非那定(terfenadine)、多慮平(doxepin)、卡比沙明(carbinoxamine)、氯馬斯汀(clemastine)、去敏靈(tripelennamine)、溴苯那敏(brompheniramine)、羥基(hydroxyzine)、克利(cyclizine)、美其敏(meclizine)、賽庚啶(cyproheptadine)、苯茚胺(phenindamine)、吖克啶(acrivastine)、氮卓斯汀(azelastine)、左卡巴汀(levocabastine)、及其混合物。有關抗組織胺之更詳細資料，參見Goodman & Gilman之醫療法之藥學基礎(The Pharmacological Basis of Therapeutics)(2001)651－57，第10版。
免疫抑制劑包括糖皮質激素(glucocorticoids)、皮質類固醇(corticosteroids)(例如，潑尼松(Prednisone)或索門醇(Solumedrol))、T－細胞阻斷劑(例如，環孢素A與FK506)、嘌呤類似物(例如，硫唑嘌呤(azathioprine(lmuran)))、嘧啶類似物(例如，阿拉伯糖胞苷)、烷化劑(例如，氮芥、苯基丙胺酸氮芥、布西凡(buslfan)及環磷醯胺)、葉酸擷抗劑(例如，胺基蝶呤(aminopterin)與胺甲蝶呤(methotrexate))、抗生素(例如，阮黴素(rapamycin)、放線菌素D、絲裂黴素C、普拉黴素(puramycin)及氯黴素(chloramphenicol))、人類IgG、抗淋巴球球蛋白(ALG)、及抗體(例如，抗－CD3(OKT3)、抗－CD4(OKT4)、抗－CD5、抗－CD7、抗－IL－2受體、抗－α/β TCR、抗－ICAM－1、抗－CD20(Rituxan)、抗－IL－12及對免疫毒素之抗體)。
上述及其他適用之組合療法係習於此相關技藝之人士所瞭解及察知。此等組合療法之潛在優點包括：不同之功效圖形，各活性成分之用量可以降低，以將毒性副作用降至最低，功效上之協同性改善，改善投藥或使用方便性，及/或降低化合物製劑或調配之總成本。
其他具體例
本發明化合物可用為研究工具(舉例而言，作為評估其他潛在CRAC抑制劑，或IL－2、IL－4、IL－5、IL－13、GM－CSF、TNF－α及/或INF－γ抑制劑之陽性對照組)。本發明之化合物與組成物之此等與其他用法與具體例係習於此相關技藝之人士咸瞭解者。
本發明參考下列詳細說明本發明化合物製法之實施例進行進一步地定義。習於此相關技藝之人士咸瞭解，許多修改(包括材料與方法)均可在不偏離本發明之目的與利益下進行。下列實例係供協助瞭解本發明，不應構成本發明所說明及本文中申請專利範圍之特定限制。本發明之此等變化(包括所有現在已知或之後所發展之所有同等物之替代物)均係習於此相關技藝之人士所知，且調配物之變化或實驗設計上之些微變化均仍在本文所揭示範圍內。
實施例 實驗部份
在不希望受到理論限制下，咸信本發明化合物能抑制CRAC離子通道，藉以抑制涉及發炎與免疫反應之IL－2與其他關鍵性細胞素之產生。下列實例證實此等性質。
材料與一般方法
下文所使用試劑與溶劑均購自商品，如Aldrich Chemical Co.(Milwaukee,Wisconsin,USA)。1H－NMR與13C－NMR光譜係記錄於Varian 300MHz NMR光譜儀上。顯著之波峰依序表示如下：δ(ppm)：化學遷移，多峰性(s，單峰；d，雙峰；t，參峰；q，四峰；m，多峰；br s，寬單峰)，以赫茲(Hz)表示之偶合常數(s)，與質子數。
膜片鉗制實驗(patch clamp experiments)係於21至25℃下，以密封之全細胞組態進行。由以電腦為主之膜片鉗擴大系統(EPC－9,HEKA,Lambrecht,德國)取得高解析電流記錄值。膜片吸量管填充標準細胞內溶液後之電阻為2至4 M Ω之間。確定全細胞組態後，接下來立即在50至200ms期間產生電壓衝擊，其跨接電壓在－100升至＋100mV範圍內，且其傳送速度為300至400秒期間0.5Hz。當使用麩胺酸鹽作為細胞內陰離子時，所有電壓均經過校正，使細胞外溶液與細胞內溶液之間液體交接電位(liquid junction potential)為10 mV。於2.9 kHz過濾電流，並以10 μ s間隔數位化。在每次使用EPC－9之自動化電容補償進行電容性電流與串聯電阻校正之前，先決定電容性電流與串聯電阻。由各衝擊電流記錄值中取得－80 mV或＋80 mV之電流振幅，分析膜電流之低解析度隨時間之發展。
實施例1：本發明代表性實例化合物之合成法
化合物1 ：4'－(2,6－二氟－苯甲醯基胺基)－6－甲基－聯苯－3－羧酸甲酯
步驟A：於0℃下，在含4－(4,4,5,5－四甲基－[1,3,2]二氧雜硼雜環戊烷－2－基)－苯胺(5.2 g，24 mmol)、TEA(50 mL)之乾燥DCM攪拌溶液(50 mL)中滴加2,6－二氟－苯甲醯基氯(3.0 mL，24 mmol)。在以水(2×100 mL)洗滌及脫水之前，使混合物於2小時內回溫至室溫。移除溶劑，而得呈白色固狀之2,6－二氟－N－[4－(4,4,5,5－四甲基－[1,3,2]二氧雜硼雜環戊烷－2－基)－苯基]－苯甲醯胺(8.4 g，23 mmol)。
1 H－NMR(CDCl3 )δ(ppm)7.8(d,2H,J＝8),7.7(br,1H),7.6(m,2H),7.4(m,1H),7.0(t,2H,J＝9),1.35(s,12H)；ESMS計算值C1 9 H2 0 BF2 NO3 ：359.1；實測值：360.1(M＋H)＋ .
步驟B：將含2,6－二氟－N－[4－(4,4,5,5－四甲基－[1,3,2]二氧雜硼雜環戊烷－2－基)－苯基]－苯甲醯胺(359 mg，1 mmol)、3－溴－4－甲基－苯甲酸甲酯(228 mg，1 mmol)、苯甲基(氯)雙(三苯基膦)鈀(38 mg，0.05 mmol)及K2 CO3 (690 mg，5 mmol)之1－甲基吡咯啶酮(NMP)懸浮液(5 ml)以真空脫氣，並於120℃加熱10小時。冷卻至室溫後，添加乙酸乙酯(EtOAc)(200 ml)，並以水(60 mL×3)洗滌該混合物。將EtOAc蒸發，並藉由矽凝膠管柱層析法(己烷：EtOAc)純化殘質，而得化合物1(286 mg，產率75%)。
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )：7.96－6.95(m,10H),3.88(s,3H),2.32(s,3H).ESMS計算值(C2 2 H1 7 F2 NO3 )：381.12；實測值：382.1(M＋H).
化合物2 ：6－氯－4’－(2,6－二氟－苯甲醯基胺基)－聯苯－3－羧酸2－甲氧乙酯
步驟A：於氮氣下，將含2,6－二氟－N－[4－(4,4,5,5－四甲基－[1,3,2]二氧雜硼雜環戊烷－2－基)－苯基]－苯甲醯胺(0.35 g，1 mmol)、4－氯－3－碘－苯甲酸(c)(0.28 g，1 mmol)、PdCl2 (PPh3 )2 (80 mg，0.1 mmol)及K2 CO3 (0.14 g，1 mmol)之NMP(4 mL)混合物於130℃攪拌24小時。冷卻後，將該混合物注入冰水中(50 mL)。利用過濾收集得到之沉澱物，接著以水洗滌。乾燥該固狀物質並溶於DCM中，濾除不溶物質。藉由矽凝膠層析法(己烷/EtOAc至EtOAc/MeOH)得到0.12 g(30%)之純產物，6－氯－4'－(2,6－二氟－苯甲醯基胺基)－聯苯－3－羧酸。
1 H－NMR(CDCl3 )δ ppm 7.30(t,2H,J＝7),7.40－8.15(m,9H)；ESMS計算值C2 0 H1 2 ClF2 NO3 ：387.0；實測值：388.0(M＋H).
步驟B：在含6－氯－4'－(2,6－二氟－苯甲醯基胺基)－聯苯－3－羧酸(13 mg，36 umol)、2－甲氧基－乙醇(2.6 mg，36 umol)及三苯基膦(PPh3 )(10 mg，38 umol)之乾燥THF(0.5 mL)攪拌溶液中添加偶氮二甲酸二異丙酯(DIAD)(8 mg，38 umol)。所得到之黃色溶液於室溫攪拌4小時。移除溶劑後，藉由矽凝膠層析法(己烷至30%己烷/EtOAc)純化粗物質，而產生13.4 mg(90%產率)呈灰白色粉末狀之所需產物，6－氯－4'－(2,6－二氟－苯甲醯基胺基)－聯苯－3－羧酸2－甲氧乙酯。
1 H－NMR(CDCl3 )δ ppm 3.40(s,3H),3.70(t,2H,J＝6),4.45(t,2H,J＝6),7.01(t,2H,J＝8),7.38－7.62(m,4H),7.75(d,2H,J＝8),7.85(s,1H),7.95(d,1H,J＝8),8.05(s,1H)；ESMS計算值C2 3 H1 8 ClF2 NO4 ：445.2；實測值：446.2(M＋H).
化合物3 ：2,6－二氟－N－(2'－甲基－5'－唑－2－基－聯苯－4－基)－苯甲醯胺
於LiOH溶液中利用加熱將化合物1水解，以產生4'－(2,6－二氟－苯甲醯基胺基)－6－甲基－聯苯－3－羧酸。將含4'－(2,6－二氟－苯甲醯基胺基)－6－甲基－聯苯－3－羧酸(800 mg，2.2 mmol)、2,2－二乙氧基－乙基胺(0.32 mL，2.2mmol)1－(3－二甲基胺基丙基)－3－乙基碳二醯亞胺(EDC)(5 mmol)之乾燥DMF(5 mL)混合物於室溫攪拌24小時。以水(20 mL)稀釋該混合物，並以乙酸乙酯(EtOAc)(2×20 mL)萃取該混合物。以水洗滌有機萃取物，並脫水。將經由濃縮有機層所得到之油狀物利用矽凝膠快速層析法純化，而得呈無色油狀之4'－(2,6－二氟－苯甲醯基胺基)－6－甲基－聯苯－3－羧酸(2,2－二乙氧基－乙基)－醯胺(0.68 g)。
以含P2 O5 (1 g)之MeSO3 H(6 mL)溶液處理上述油狀物，並於140℃保持4小時。將該混合物注入冰中，以Na2 CO3 中和，並以EtOAc(2×50 mL)萃取。將經由濃縮有機層所得到之油狀物利用矽凝膠快速層析法純化，而得呈淡黃色固狀之2,6－二氟－N－(2'－甲基－5'－唑－2－基－聯苯－4－基)－苯甲醯胺(0.50 g)。
1 H－NMR(DMSO－d6 )δ(ppm)10.96(br,1H),8.22(s,1H),7.9(m,1H),7.8(m,3H),7.6(m,1H),7.4(m,4H),7.2(t,2H,J＝9),2.32(s,3H)；ESMS計算值C2 3 H1 6 F2 N2 O2 ：390.1；實測值：391.1(M＋H)＋ .
化合物4 ：4'－[(3,5－二氟－吡啶－4－羰基)－胺基]－6－甲基－聯苯－3－羧酸甲酯
將含4'－胺基－6－甲基－聯苯－3－羧酸甲酯(0.50 g)、3,5－二氟－異菸鹼酸及EDC(0.80 g)之乾燥二甲基甲醯胺(DMF)(12 mL)混合物於室溫攪拌3小時。以水(40 mL)稀釋該混合物，並以EtOAc(2×50 mL)萃取該混合物。將經由濃縮有機層所得到之油狀物利用矽凝膠快速層析法純化，而得呈白色固狀之4'－[(3,5－二氟－吡啶－4－羰基)－胺基]－6－甲基－聯苯－3－羧酸甲酯(0.45 g)。
1 H－NMR(CDCl3 )δ(ppm)8.6(br,1H),8.41(s,2H),7.9(d,2H,J＝8),7.7(d,2H,J＝8),7.4(m,3H),3.85(s,3H),2.32(s,3H)；ESMS計算值C2 1 H1 6 F2 N2 O3 ：382.1；實測值：383.2(M＋H)＋ .
化合物5 ：N－[4－(5－氯－2－甲氧基－吡啶－3－基)－苯基]－2,6－二氟－苯甲醯胺除了將3－溴－4－甲基－苯甲酸甲酯以3－溴－5－氯－2－甲氧基吡啶取代之外，化合物5係經由類似於化合物1之方法製備。
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )：8.21(s,1H),7.88－6.95(m,7H),6.73(s,1H),3.93(s,3H).ESMS計算值(C1 9 H1 3 ClF2 N2 O2 )：374.06；實測值：375.1(M＋H).
化合物6 ：2,6－二氟－N－[2’－甲基－5'－(1H－四唑－5－基)－聯苯－4－基]－苯甲醯胺
除了將3－溴－4－甲基－苯甲酸甲酯以2－溴－4－氰基－甲苯取代之外，N－(5'－氰基－2'－甲基－聯苯－4－基)－2,6－二氟－苯甲醯胺(化合物A)係經由類似於化合物1之方法製備。將含化合物A(348 mg，1 mmol)、疊氮化鈉(78 mg，1.2 mmol)及氯化銨(65 mg，1.2 mmol)之DMF(5 ml)混合物於120℃攪拌10小時。將反應混合物冷卻至室溫後，添加EtOAc(200 ml)，並以水(60 mL×3)洗滌該混合物。濃縮EtOAc層，並對殘質進行矽凝膠層析(己烷：EtOAc，EtOAc：MeOH)，而得呈灰白色固狀之2,6－二氟－N－[2'－甲基－5'－(1H－四唑－5－基)－聯苯－4－基]－苯甲醯胺(313 mg，產率80%)。
1 H NMR(300MHz,CDCl3 )：7.96－6.97(m,10H),2.37(s,3H).ESMS計算值(C2 1 H1 5 F2 N5 O)：391.12；實測值：392.1(M＋H).
化合物10 ：3－氟－N－(2'－甲基－5'－唑－2－基－聯苯－4－基)－異菸鹼醯胺
將含雙(苯甲腈)二氯鈀(0.03 mmol)及1,4－雙(二苯基膦基)－丁烷(dppd，0.03 mmol)之甲苯(5 mL)於氮氣下攪拌30分鐘。添加2－(3－碘－4－甲基－苯基)－唑(a，1.0 mmol)及3－氟－N－[4－(4,4,5,5－四甲基－[1,3,2]二氧雜硼雜環戊烷－2－基)－苯基]－異菸鹼醯胺(b，1.0 mmol)，再隨之添加碳酸鉀溶液(1M，1.0 mL)及乙醇(0.2 mL)，並於90℃加熱該混合物12小時。將該混合物裝填於矽凝膠上，並以快速層析法純化，而得呈白色固狀之3－氟－N－(2'－甲基－5'－唑－2－基－聯苯－4－基)－異菸鹼醯胺(化合物10)(0.8 mmol)。
1 H－NMR(CDCl3 )δ(ppm)8.7(m,2H),8.4(br,1H),8.1(t,1H,J＝6),8.0(m,2H),7.7(m,3H),7.4(m,2H),7.2(m,2H),2.34(s,3H)；ESMS計算值C2 2 H1 6 FN3 O2 ：373.1；實測值：374.1(M＋H)＋ .
化合物7 ：3－甲基－N－(2'－甲基－5'－唑－2－基－聯苯－4－基)－異菸鹼醯胺之氫氯化物
1 H－NMR(DMSO－d6 )δ(ppm)δ 10.65(br,1H),8.6(m,2H),8.22(s,1H),7.8(m,4H),7.4(m,5H),2.39(s,3H),2.32(s,3H)；ESMS計算值C2 3 H2 0 ClN3 O2 ：405.1；實測值：370.1(M－Cl)＋ .
化合物11 ：3,5－二氟－N－(2'－甲基－5'－唑－2－基－聯苯－4－基)－異菸鹼醯胺
1 H－NMR(CDCl3 )δ(ppm)9.47(s,2H),8.2(br,1H),7.9(m,2H),7.7(m,3H),7.4(m,3H),7.19(s,1H),2.33(s,3H)；ESMS計算值C2 2 H1 5 F2 N3 O2 ：391.1；實測值：392.1(M＋H)＋ .
化合物15 ：2,6－二氟－N－(2'－甲基－5'－噻唑－2－基－聯苯－4－基)－苯甲醯胺
在含化合物d(10 g)之苯(700 ml)懸浮液中添加勞森試劑(Lawesson’s reagent)(20 g)，將該混合物於100℃油浴中回流8分鐘。以矽凝膠漏斗過濾該混合物，以CH2Cl2/EtOAc(1：1)洗提，並進行矽凝膠管柱層析法(5：1己烷：乙酸乙酯)，而得化合物e(5.3 g)。
在含化合物e(5.3 g)之THF(無水)(50 ml)溶液中添加二乙縮醛溴乙醛(10 ml)，並將該混合物回流24小時(以TLC檢測)。將溶劑蒸發，利用矽凝膠管柱層析法純化殘質，而得f(2.8 g)。
在含化合物f(300 mg)之甲苯(100 ml)懸浮液中添加化合物h(360 mg)、二氯雙(三苯基膦)鈀(II)(160 mg)、1M Na2 CO3 (900 μ l)及乙醇(150 μ l)。將反應於100℃放置10小時(以TLC檢測)。將該混合物直接進行矽凝膠層析法，而得化合物15(315 mg)。
1 H－NMR(CDCl3 )δ(ppm),7.79－6.92(m,12H),2.32(s,3H).ESMS計算值C2 3 H1 6 F2 N2 OS：406.10；實測值：407.1(M＋H)＋ .
化合物14 ：3－甲基－N－(2'－甲基－5'－噻唑－2－基－聯苯－4－基)－異菸鹼醯胺
將h(2 g)於含有NH3 (3eq)之甲醇(100 ml)溶液利用H2 S使之起泡2小時，另外靜置10小時後，將溶劑蒸發，而得粗物質j，其直接用於下一個步驟。
或者，j可製備如下。在含i(10 g)之苯(700 ml)攪拌懸浮液中添加勞森試劑(20 g)，將該混合物於100℃油浴中回流8分鐘。以矽凝膠漏斗過濾該混合物，以CH2 Cl2 /EtOAc(1：1)洗提，並進行矽凝膠管柱層析法(5：1己烷：乙酸乙酯)，而得j(5.3 g)。
在含j(5.3 g)之THF(無水，50 ml)攪拌溶液中添加二乙縮醛溴乙醛(10 ml)。回流該混合物並隨之以TLC來測定反應已完成的時間。24小時後將溶劑蒸發，並利用矽凝膠管柱層析法純化殘質，而得k(3.5 g)。
在含化合物k(2.5 g)之甲苯(500 ml)攪拌懸浮液中添加I(3.4 g)、二氯雙(三苯基膦)－鈀(II)(1.6 g)、1M Na2 CO3 (7.5 ml)及乙醇(12.5 ml)。將反應混合物於115℃攪拌10小時(以TLC檢測)。冷卻至室溫後，將該混合物直接進行矽凝膠層析法，而得化合物14(3.1 g)。
1 H－NMR(CD3 Cl)δ(ppm),8.53(s,1H),8.49(d,,J ＝4.2,1H),8.11(s,1H),7.82－7.22(m,10H),2.50(s,3H),2.32(s,3H).ESMS計算值C2 3 H1 9 N3 OS：385.12；實測值：386.1.(M＋H)＋ .
化合物8 ：N－[4－(5－氯－2－甲氧基－吡啶－3－基)－苯基]－2,6－二氟－苯甲醯胺之氫氯化物
1 H－NMR(CD3 OD)δ(ppm),8.25(s,1H),8.84－7.13(m,7H),7.01(s,1H),4.02(s,3H).ESMS計算值C1 9 H1 4 Cl2 N2 O2 ：410.04；實測值：375.1(M＋H－HCl)＋ .
化合物17 ：3－甲基－N－(2'－氯－5'－唑－2－基－聯苯－4－基)－異菸鹼醯胺之氫氯化物
1 H－NMR(CD3 OD)δ(ppm),8.95(s,1H),8.87－7.51(m,10H),2.63(s,3H).ESMS計算值C2 2 H1 7 Cl2 N3 O2 ：425.07；實測值：390.1(M＋H－HCl)＋ .
1 H－NMR(DMSOd6 )δ(ppm),10.95(s,1H),8.87－8.73(m,2H),8.26(s,1H),8.01－7.42(m,8H),7.41(s,1H),2.50(s,3H).
化合物16 ：3－甲基－N－(2'－氯－5'－唑－2－基－聯苯－4－基)－異菸鹼醯胺
1 H－NMR(DMSO－d6 )δ(ppm),10.62(s,1H),8.60－7.43(m,10H),7.41(s,1H),2.39(s,1H),.ESMS計算值C2 2 H1 6 ClN3 O2 ：389.09；實測值：390.1(M＋H)＋ .
1 H－NMR(CD3 Cl)δ(ppm),10.67(s,1H),8.58(s,1H),8.46(d,,J＝4.1,1H),8.22(s,1H),7.96－7.42(m,8H),7.40(s,1H),2.39(s,3H).ESMS計算值C2 2 H1 6 ClN3 O2 ：389.09；實測值：390.1.(M＋H)＋ .
化合物19 ：3－氟－N－[4－(5－氯－2－甲氧基－吡啶－3－基)－苯基]－異菸鹼醯胺
1 H－NMR(CDCl3 )δ(ppm),8.69－7.40(m,8H),6.76(s,1H),3.89(s,3H).ESMS計算值C1 8 H1 3 ClFN3 O2 ：357.07.；實測值：358.1(M＋H)＋ .
化合物18 ：3－甲基－N－[4－(5－氯－2－甲氧基－吡啶－3－基)－苯基]－異菸鹼醯胺
1 H－NMR(CDCl3 )δ(ppm),8.569－7.27(m,8H),6.765(s,1H),3.92(s,3H),2.22(s,3H).ESMS計算值C1 9 H1 6 ClN3 O2 ：353.09.；實測值：354.1(M＋H)＋ .
化合物13 ：2,6－二氟－N－(2'－甲氧基－5'－唑－2－基－聯苯－4－基)－苯甲醯胺
1 H－NMR(CDCl3 )δ(ppm),8.02(s,1H),7.73－6.93(m,11H),3.84(s,3H).ESMS計算值C2 3 H1 6 F2 N2 O3 ：406.11；實測值：407.1(M＋H)＋ .
化合物20 ：3－甲基－N－[5'－(吡啶－3－基)－2'－甲基－聯苯－4－基]－異菸鹼醯胺
在含2－溴－4－碘－甲苯(500 mg，1.68 mmol)、二氯雙(三苯基膦)鈀(II)(Pd(PPh3 )2 Cl2 ，175 mg，0.25 mmol)及3－吡啶硼酸(200 mg，1.62 mmol)之甲苯(8 mL)溶液中添加Na2 CO3 (2N，1.0 ml)及乙醇(1.0 mL)。將該經攪拌之混合物於密封管中加熱至80℃持續24小時。將溶液冷卻至室溫，並以H2 O(20 mL)及EtOAc(20 mL)稀釋。將有機相利用Na2 SO4 脫水、濃縮及層析，而得純產物m(256 mg，64%)。
鈴木偶合反應：在含3－(3－溴－4－甲基苯基)－吡啶m(145 mg，0.58 mmol)、二氯雙(三苯基膦)鈀(II)(Pd(PPh3 )2 Cl2 ，60 mg，0.09 mmol)及4－胺基苯基硼酸頻吶醇酯(130 mg，0.58 mmol)之甲苯(4 mL)溶液中添加Na2 CO3 (2N，0.3 ml)及乙醇(0.5 mL)。將該經攪拌之混合物加熱至80℃持續6小時。將溶液冷卻至室溫，並以H2 O(10 mL)及EtOAc(10 mL)稀釋。將有機相利用Na2 SO4 脫水、濃縮及層析，而得n(90 mg，60%)。
醯胺偶合反應：在含2'－甲基－5'－(吡啶－3－基)聯苯－4－胺n(40 mg，0.15 mmol)之DCM(3 mL)溶液中添加EDC(85 mg，0.45 mmol)及3－甲基異菸鹼酸(40 mg，0.3 mmol)。於濃縮之前，將該溶液於室溫攪拌6小時，並進行層析，而得化合物20(50 mg，88%)。
1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δ 8.99(s,1 H),8.79－8.77(m,1 H),8.47－8.41(m,3 H),7.90－7.86(m,1 H),7.75(d,J＝8.4 Hz,2 H),7.49－7.26(m,7 H),2.47(s,3 H),2.34(s,3 H).ESMS計算值(C2 5 H2 1 N3 O)：379.1；實測值：380.4(M＋H).
化合物21 ：4－甲基－[1,2,3]噻二唑－5－羧酸[2'－甲基－5'－(吡啶－3－基)－聯苯－4－基]－醯胺
1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δ 8.85(d,J ＝2.4 Hz,1 H),8.57－8.54(m,1 H),7.91－7.87(m,2 H),7.68－7.65(m,2 H),7.52－7.34(m,6 H),3.00(s,3 H),2.33(s,3 H).ESMS計算值(C2 2 H1 8 N4 OS)：386.1；實測值：387.2(M＋H).
化合物22 ：2,6－二氟－N－[2'－甲基－5'－(吡啶－3－基)－聯苯－4－基]－苯甲醯胺
化合物22係經由類似於化合物20之醯胺偶合反應所述之方法而製備。
1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δ 8.81(s,1 H),8.55－8.50(m,1 H),8.24(s,1 H),7.91－7.85(m,1 H),7.76－7.71(m,2 H),7.51－7.31(m,7 H),7.02－6.93(m,2 H),2.32(s,3 H)ESMS計算值(C2 5 H1 8 F2 N2 O)：400.1；實測值：401.1(M＋H).
化合物23 ：2,6－二氟－N－[2'－甲基－5'－(吡啶－2－基)－聯苯－4－基]－苯甲醯胺
1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δ 8.68－8.62(m,1 H),8.11(s,1 H),7.82－7.64(m,6 H),7.41－7.16(m,5 H),6.99－6.86(m,2 H),2.33(s,3 H)；ESMS計算值(C2 5 H1 8 F2 N2 O)：400.1；實測值：401.0(M＋H).
化合物24 ：4－甲基－[1,2,3]噻二唑－5－羧酸[2'－甲基－5'－(吡啶－2－基)－聯苯－4－基]－醯胺
1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δ 8.67－8.64(m,1 H),8.17(s,1 H),7.84－7.63(m,5 H),7.39－7.36(m,3 H),7.26－7.20(m,1 H),2.94(s,3 H),2.33(s,3 H)；ESMS計算值(C2 2 H1 8 N4 OS)：386.1；實測值：387.2(M＋H).
化合物30 ：2,6－二氟－N－[2'－甲基－5'－(吡啶－4－基)－聯苯－4－基]－苯甲醯胺
1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δ 8.63－8.58(m,2 H),8.13(s,1 H),7.77－7.36(m,10 H),7.04－6.96(m,2 H),2.33(s,3 H)；ESMS計算值(C2 5 H1 8 F2 N2 O)：400.1；實測值：401.1(M＋H).
化合物25 ：4－甲基－[1,2,3]噻二唑－5－羧酸[2'－甲氧基－5'－(唑－5－基)－聯苯－4－基]－醯胺
在含3－溴－4－甲氧基苯甲醛(200 mg，0.93 mmol)之甲醇(4 mL)混合溶液中添加異氰酸甲苯磺醯基甲酯(200 mg，1.02 mmol)及K2 CO3 (260 mg，1.88 mmol)。於密封管中加熱至80℃之前，於室溫攪拌該反應5分鐘。30分鐘後，將溶液冷卻至室溫並濃縮。由管柱層析法得到5－(3－溴－4－甲氧苯基)唑(o)(190 mg，80%)。依照類似於化合物20所述之鈴木及醯胺偶合反應而製備化合物25。
1 H NMR(300 MHz,CD3 OD)δ 8.22(s,1 H),7.74－7.65(m,4 H),7.57－7.54(m,2 H),7.43(s,1 H),7.20－7.16(m,1 H),3.87(s,3 H),2.89(s,3 H)；ESMS計算值(C2 0 H1 6 N4 O3 S)：392.1；實測值：393.1(M＋H).
化合物27 ：2,6－二氟－N－[2'－甲基－5'－(唑－5－基)－聯苯－4－基]－苯甲醯胺
1 H NMR(300 MHz,CD3 OD)δ 8.19(s,1 H),7.73－7.40(m,8 H),7.16－7.09(m,3 H),3.84(s,3 H)；ESMS計算值(C2 3 H1 6 F2 N2 O3 )：406.1；實測值：407.0(M＋H).
化合物26 ：3－甲基－N－[5'－(唑－5－基)－2'－甲基－聯苯－4－基]－異菸鹼醯胺
1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δ 8.57－8.54(m,2 H),7.89(s,1 H),7.81(s,1 H),7.73－7.70(m,2 H),7.57－7.51(m,2 H),7.40－7.31(m,5 H),2.52(s,3 H),2.31(s,3 H)；ESMS計算值(C2 3 H1 9 N3 O2 )：369.1；實測值：370.2(M＋H).
化合物29 ：3－甲基－N－[5'－(唑－5－基)－2'－甲基－聯苯－4－基]－異菸鹼醯胺，鹽酸鹽
1 H NMR(300 MHz,(CD3 )2 SO)δ 10.97(s,1 H),8.86(s,1 H),8.82(d,J ＝5.4 Hz,1 H),8.42(s,1 H),7.96(d,J ＝5.4 Hz,1 H),7.82(d,J ＝8.7 Hz,2 H),7.69(s,1 H),7.63－7.54(m,2 H),7.43－7.38(m,2 H),4.10(brs,1 H),3.31(s,3 H),2.47(s,3 H)；ESMS計算值(C2 3 H1 9 N3 O2 )：369.1；實測值：370.1(M＋H).
化合物35 ：2,6－二氟－N－[2'－甲基－5'－(3－甲基－異唑－5－基)－聯苯－4－基]－苯甲醯胺
將含3'－溴－4'－甲基苯乙酮(1 g，4.69 mmol)之N,N－二甲基乙醯胺二甲基乙縮醛(2.5 mL)溶液於100℃回流12小時。移除溶劑，並將殘質及氫氯化羥胺(490 mg，7.1 mmol)溶於乙醇(10 mL)中。在濃縮之前，於90℃回流該溶液2小時。進行管柱層析而產生65%總產率之化合物q。依照類似於化合物20所述之鈴木偶合及醯胺偶合製程而得到化合物35。
1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δ 7.82－7.61(m,5 H),7.49－7.36(m,4 H),7.04－6.96(m,2 H),6.32(s,1 H),2.37(s,3 H),2.34(s,3 H)；ESMS計算值(C2 4 H1 8 F2 N2 O2 )：404.1；實測值：405.1(M＋H).
化合物37 ：2,6－二氟－N－[2'－甲基－5'－(3－甲基－1H－吡唑－5－基)－聯苯－4－基]－苯甲醯胺
將含3'－溴－4'－甲基苯乙酮(1 g，4.69 mmol)之N,N－二甲基乙醯胺二甲基乙縮醛(2.5 mL)溶液於100℃回流12小時。移除溶劑，並將殘質及肼單一水合物(355 mg，7.1 mmol)溶於乙醇(10 mL)中。在濃縮之前，於90℃回流該溶液1小時。進行管柱層析而產生75%總產率之化合物r。依照類似於化合物20所述之鈴木偶合反應而得到化合物37。
1 H NMR(300 MHz,(CD3 )2 SO)δ 10.91(s,1 H),7.79－7.21(m,11 H),6.41(s,1 H),2.22(s,6 H)；ESMS計算值(C2 4 H1 9 F2 N3 O)：403.1；實測值：404.1(M＋H).
化合物36 ：3－甲基－N－[5'－(3－甲基－異唑－5－基)－2'－甲基－聯苯－4－基]－異菸鹼醯胺
1 H NMR(300 MHz,CD3 OD)δ 8.54－8.51(m,2 H),7.81－7.28(m,8 H),6.62(s,1 H),2.48(s,3 H),2.32(s,6 H)；ESMS計算值(C2 4 H2 1 N3 O2 )：383.1；實測值：484.2(M＋H).
化合物32 ：3－甲基－N－[5'－(異唑－5－基)－2'－甲基－聯苯－4－基]－異菸鹼醯胺
1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δ 8.59－8.56(m,2 H),8.27(d,J ＝1.8 Hz,1 H),7.73－7.65(m,5 H),7.40－7.37(m,4 H),649(d,J ＝1.8 Hz,1 H),2.52(s,3 H),2.34(s,3 H)；ESMS計算值(C2 3 H1 9 N3 O2 )：369.1；實測值：370.2(M＋H).
化合物34 ：3－甲基－N－[5'－(異唑－5－基)－2'－甲基－聯苯－4－基]－異菸鹼醯胺之鹽酸鹽
1 H NMR(300 MHz,(CD3 )2 SO)δ 10.84(s,1 H),8.78(s,1 H),8.75(d,J ＝5.1 Hz,1 H),8.64－8.63(m,1 H),7.83－7.69(m,5 H),7.48－7.41(m,3 H),7.04(d,J ＝1.5 Hz,1 H),3.72(brs,1 H),2.45(s,3 H),2.30(s,3 H)；)；ESMS計算值(C2 3 H1 9 N3 O2 )：369.1；實測值：370.1(M＋H).
化合物33 ：4－甲基－[1,2,3]噻二唑－5－羧酸[2'－甲基－5'－(異唑－5－基)－聯苯－4－基]－醯胺
1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δ 8.39(s,1 H),8.24(d,J ＝1.8 Hz,1 H),7.71－7.63(m,4 H),7.38－7.34(m,3 H),6.50(d,J ＝2.1 Hz,1 H),2.95(s,3 H),2.31(s,3 H)；ESMS計算值(C2 0 H1 6 N4 O2 S)：376.1；實測值：377.1(M＋H).
化合物38 ：2,6－二氟－N－[2'－甲基－5'－(4－甲基－噻唑－2－基)－聯苯－4－基]－苯甲醯胺
將含3－溴－4－甲基－苯甲腈(500 mg，2.55 mmol)之氨(2M於乙醇中，10 mL)溶液以H2S氣體緩慢地使其起泡1小時。以氮氣起泡通入該溶液中以移除H2S之前，於室溫攪拌該溶液3小時。濃縮該溶液，而得粗物質s(450 mg)，其直接用於下一個反應中。
含s(100 mg，0.43 mmol)及1－氯丙－2－酮(200 μ l，2.5 mmol)之乙醇溶液(2 mL)於85℃回流10小時。將溶劑移除，並進行管柱層析而產生t(60 mg，52%)。化合物38係經由類似於化合物20所述之鈴木偶合反應而得。
1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δ 7.93(s,1 H),7.80－7.68(m,4 H),7.40－7.29(m,4 H),7.03－6.96(m,2 H),6.82(s,1 H),2.48(s,3 H),2.31(s,3 H)；ESMS計算值(C2 4 H1 8 F2 N2 OS)：420.1；實測值：421.1(M＋H).
化合物39 ：2,6－二氟－N－[2'－甲基－5'－(4－三氟甲基－噻唑－2－基)－聯苯－4－基]－苯甲醯胺
含s(100 mg，0.43 mmol)及3－溴－1,1,1－三氟丙－2－酮(270 μ l，2.57 mmol)之乙醇(4 mL)溶液於85℃回流4小時。移除溶劑，將殘質溶於含有TEA(120 μ l，0.86 mmol)及TFAA(120 μ l，0.86 mmol)之二氯甲烷(4 mL)中。濃縮該溶液之前，於室溫攪拌該反應30分鐘。進行管柱層析而產生t(100 mg，68%)。化合物39係經由類似於化合物20所述之鈴木偶合反應而得。
1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δ 7.88－7.64(m,6 H),7.48－7.38(m,4 H),7.07－7.02(m,2 H),2.33(s,3 H)；ESMS計算值(C2 4 H1 5 F5 N2 OS)：474.1；實測值：475.0(M＋H).
化合物40 ：3－甲基－N－[5'－(4－甲基－噻唑－2－基)－2'－甲基－聯苯－4－基]－異菸鹼醯胺
1 H NMR(300 MHz,CD3 OD)δ 8.54－8.51(m,2 H),7.81－7.76(m,2 H),7.68－7.52(m,5 H),7.41－7.38(m,2 H),7.11(s,1 H),2.47(s,3 H),2.45(s,3 H),2.34(s,3 H)；ESMS計算值(C2 4 H2 1 N3 OS)：399.1；實測值：400.1(M＋H).
化合物42 ：2,6－二氟－N－[2'－甲基－5'－(5－側氧基－4,5－二氫－[1,2,4]－二唑－3－基)－聯苯－4－基]－苯甲醯胺
將含3－溴－4－甲基苯甲腈(500 mg，26 mmol)及NH2 OH(50%於H2 O，0.4 mL，6.5 mmol)之乙醇(3mL)混合溶液在密封管中於85℃回流5小時。將溶劑移除並將殘質溶於THF(4 mL)中。於0℃下，在該溶液中添加吡啶(0.31 mL，3.8 mmol)及氯甲酸2－乙基己酯(0.75 mL，3.8 mmol)，並於此溫度下攪拌1小時。以H2 O及濃鹽水洗滌有機相並濃縮，而得到溶於二甲苯(5 mL)之殘質。將該溶液於110℃回流12小時，濃縮，並於水及乙酸乙酯之間分層。分離有機相，以水及濃鹽水洗滌，並乾燥。濃縮後，隨之進行管柱層析，而產生u(350 mg)。
依照類似於化合物20所述之鈴木偶合製程，而得到呈固狀之化合物42。
1 H NMR(300 MHz,(CD3 )2 SO)δ 10.92(s,1 H),7.82－7.19(m,11 H),2.24(s,3 H)；ESMS計算值(C2 2 H1 5 F2 N3 O3 )：407.1；實測值：408.1(M＋H).
化合物9 ：3－甲基－N－(2'－甲基－5'－噻唑－2－基－聯苯－4－基)－異菸鹼醯胺之鹽酸鹽
在含化合物42(3 g)之甲醇攪拌懸浮液(60 mL)中，添加含HCl(2 eq)之甲醇(40 mL)。接著，於室溫添加乙醚(200 mL)至所得到之溶液中。2小時後，收集沉澱物並乾燥，而得呈固狀之標題化合物(3.1 g)。
1 H－NMR(DMSOd6 )δ(ppm),11.12(s,1H),8.99－7.37(m,12H),7.51－7.38(m,3H),2.51(s,3H),2.27(s,3H).ESMS計算值C2 3 H2 0 ClN3 OS：421.10；實測值：386.1(M－HCl＋H)＋ .
合成化合物41、43、47及52之一般方法：
在含3－碘－4－甲基苯胺(1 g，4.29 mmol)之H2 O溶液(25 mL)中添加H2 SO4 (0.5 M，25 mL)。加熱該溶液至80℃直到所有固體溶解。接著將該反應冷卻至0℃，並添加少量NaNO2 (444 mg，6.39 mmol)，於此溫度下2小時後，於0℃添加尿素(126 mg，2.1 mmol)。使溶液回溫至室溫，並添加H2 SO4 (0.5 M，25 mL)。將反應回流30分鐘並冷卻至室溫。以EtOAc及Et2 O萃取溶液，並合併所有有機相以Na2 SO4 脫水、濃縮及層析，而得純產物v(800 mg，80%)。
2,6－二氟－N－(5'－羥基－2'－甲基聯苯－4－基)－苯甲醯胺w係由v及2,6－二氟－N－[4－(4,4,5,5－四甲基－[1,3,2]二氧雜硼雜環戊烷－2－基)－苯基]－苯甲醯胺依照上文中化合物20所述之鈴木偶合製程而製備。
1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δ 7.83(s,1 H),7.68－7.62(m,2 H),7.42－7.28(m,3 H),7.11－6.85(m,3 H),6.78－6.72(m,2 H),2.18(s,3 H)；ESMS計算值(C2 0 H1 5 F2 NO2 )：339.1；實測值：340.1(M＋H).
於0℃下，在含w(1 g，2.94 mmol)及吡啶(355 μ L，4.39 mmol)之二氯甲烷(DCM)溶液中滴加三氟甲磺酸酐(545 μ L，3.24 mmol)。於此溫度下10分鐘後，移除溶劑並進行管柱層析，而產生(4'－(2,6－二氟苯甲醯胺)－6－甲基聯苯－3－基三氟甲磺酸酯x(1.17 g，85%)。
1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δ 7.78－7.66(m,3 H),7.49－7.31(m,4 H),7.20－7.11(m,2 H),7.08－6.99(m,2 H),2.28(s,3 H)；ESMS計算值(C2 1 H1 4 F5 NO4 S)：471.1；實測值：472.0(M＋H).
化合物41、化合物47及化合物52係利用類似於化合物20所述之鈴木偶合而由x合成。化合物43係藉由利用N－嗎啉基之芳香族三氟甲磺酸酯之親和性取代反應而製備。
化合物41 ：2,6－二氟－N－[2'－甲基－5'－(1H－吡咯－2－基)－聯苯－4－基]－苯甲醯胺
化合物41係依照類似於化合物20所述之鈴木偶合反應而由w製備。
1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δ 8.61(s,1 H),7.93(s,1 H),7.67－7.64(m,2 H),7.41－7.22(m,5 H),7.02－6.96(m,2 H),6.82－6.80(m,1 H),6.51－6.49(m,1 H),6.30－6.28(m,1 H),2.25(s,3 H)；ESMS計算值(C2 4 H1 8 F2 N2 O)：388.1；實測值：389.1(M＋H).
化合物43 ：2,6－二氟－N－[2'－甲基－5'－(嗎啉－4－基)－聯苯－4－基]－苯甲醯胺
1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δ 8.05(s,1 H),7.70－7.65(m,2 H),7.43－7.15(m,4 H),7.02－6.95(m,2 H),6.85－6.78(m,2 H),3.85(t,J ＝5.1 Hz,4 H),3.13(t,J ＝5.1 Hz,4 H),2.19(s,3 H)；ESMS計算值(C2 4 H2 2 F2 N2 O2 )：408.2；實測值：409.3(M＋H).
化合物47 ：3－甲基－N－[2'－甲氧基－5'－(呋喃－2－基)－聯苯－4－基]－異菸鹼醯胺
1 H－NMR(CD3 Cl)δ(ppm),8.52(s,1H),8.49(d,,J ＝4.2,1H),7.95－7.28(m,11H),3.79(s,3H),2.46(s,3H).ESMS計算值C2 4 H2 0 N2 O3 ：384.15；實測值：385.2.(M＋H)＋ .
化合物52 ：3－甲基－N－[5'－(噻吩－2－基)－2'－甲氧基－聯苯－4－基]－異菸鹼醯胺
1 H－NMR(CD3 Cl)δ(ppm),8.53(s,1H),8.49(d,,J ＝4.1,1H),7.75－7.35(m,11H),3.79(s,3H),2.47(s,3H).ESMS計算值C2 4 H2 0 N2 O2 S：400.12；實測值：401.1.(M＋H)＋ .
合成化合物46、68、69、70及71之一般方法： 參考資料：JMC,2001,44(8),1268－85
以肼處理3－碘－4－甲基－苯甲酸酯，以形成3－碘－4－甲基－苯甲酸醯肼。2－(3－碘－4－甲基－苯基)－[1,3,4]二唑係依據類似於J.of Medicinal Chemistry(2001),44(8)：1268－85中所描述之方法由3－碘－4－甲基－苯甲酸醯肼而製備，上述參考資料所揭示內容已以引用之方式完全併入本文中。化合物46、68、69、70及71係經由類似於化合物1合成之步驟A所述之醯胺偶合反應，再隨著類似於化合物1合成之步驟B所述之鈴木偶合反應而製備。用於化合物69之醯胺偶合反應及鈴木偶合反應係顯示於下列圖XX：
化合物46 ：3－甲基－N－[2'－甲基－5'－([1,3,4]二唑－2－基)－聯苯－4－基]－異菸鹼醯胺之鹽酸鹽
1 H－NMR(CD3 OD)δ(ppm),9.02(s,1H),8.89(s,1H),8.61(d,J ＝5.2,1H),8.18(d,J ＝5.2,1H),7.91(m,2H),7.82(d,J ＝7.6,2H),7.53(d,J ＝6.4,1H),7.42(d,J ＝7.6,2H),2.63(s,3H),2.38(s,3H).ESMS計算值C2 2 H1 9 ClN4 O2 ：406.12；實測值：371.1(M－HCl＋H)＋ .
化合物68 ：3,5－二氟－N－[2'－甲基－5'－([1,3,4]二唑－2－基)－聯苯－4－基]－異菸鹼醯胺
1 H－NMR(CDCl3 )δ,8.52(s,2H),8.43(s,1H),7.99－7.92(m,2H),7.83(s,1H),7.71(d,J ＝7.5,2H),7.43(m,1H),7.38(d,J ＝7.5,2H),2.38(s,3H).ESMS計算值C2 1 H1 4 F2 N4 O2 ：392.11；實測值：393.1.(M＋H)＋ .
化合物69 ：2,6－二氟－N－[2'－甲基－5'－([1,3,4]噻二唑－2－基)－聯苯－4－基]－苯甲醯胺
1 H－NMR(CDCl3 )δ(ppm),8.42(s,1H),8.02－7.34(m,8H),7.11(m,2H),2.36(s,3H).ESMS計算值C2 2 H1 5 F2 N3 O2 ：391.11；實測值：392.1(M＋H)＋ .
化合物70 ：3－甲基－N－[2'－甲基－5'－([1,3,4]二唑－2－基)－聯苯－4－基]－異菸鹼醯胺
1 H－NMR(CD3 Cl)δ(ppm),8.60－8.52(m,2H),8.42(s,1H),7.99(m,3H),7.71(d,J ＝7.6,2H),7.44－7.32(m,3H),7.91(m,2H),2.52(s,3H),2.36(s,3H).ESMS計算值C2 2 H1 8 N4 O2 ：370.14；實測值：371.1(M＋H)＋ .
化合物71 ：3－氟－N－[2'－甲基－5'－([1,3,4]二唑－2－基)－聯苯－4－基]－異菸鹼醯胺
1 H－NMR(CDCl3 )δ,8.72－7.84(m,7H),7.73(d,J ＝7.5,2H),7.42(m,1H),7.38(d,J ＝7.5,2H),2.38(s,3H).ESMS計算值C2 1 H1 5 FN4 O2 ：374.12；實測值：375.1.(M＋H)＋ .
合成化合物53、59、60及61之一般方法： 參考資料：JACS 1955,77,1148
以硫化氫處理含2－溴－4－氰基－甲苯與肼之溶液，以形成2－3－溴－4－甲基－硫代苯甲酸醯肼。2－(3－溴－4－甲基－苯基)－[1,3,4]噻二唑係依據類似於J.of the American Chemical Society(1955),77：1148所述之方法由2－3－溴－4－甲基－硫代苯甲酸醯肼而製備，上述參考資料所揭示內容已以引用之方式完全併入本文中。化合物53、59、60及61係經由類似於化合物1合成之步驟A所述之醯胺偶合反應，再隨著類似於上述圖XX中化合物69所示之鈴木偶合反應(參見化合物1合成之步驟B)而製備。
化合物53 ：3,5－二氟－N－[5'－([1,3,4]噻二唑－2－基)－2'－甲基－聯苯－4－基]－異菸鹼醯胺
1 H－NMR(CDCl3 l)δ,9.12(s,1H),8.53(s,2H),7.93－7.79(m,3H),7.65(d,J ＝7.5,2H),7.38(d,J ＝7.5,2H),2.37(s,3H).ESMS計算值C2 1 H1 4 F2 N4 OS：408.09；實測值：409.1.(M＋H)＋ .
化合物59 ：2,6－二氟－N－[2'－甲基－5'－([1,3,4]二唑－2－基)－聯苯－4－基]－苯甲醯胺
1 H－NMR(CD3 Cl)δ(ppm),9.14(s,1H),7.96－7.15(m,8H),7.04(m,2H),2.37(s,3H).ESMS計算值C2 2 H1 5 ClF2 N3 OS：407.09；實測值：408.1.(M＋H)＋ .
化合物60 ：3－甲基－N－[5'－([1,3,4]噻二唑－2－基)－2'－甲基－聯苯－4－基]－異菸鹼醯胺
1 H－NMR(CD3 Cl)δ(ppm),9.05(s,1H),8.49(m,2H),8.24(s,1H),7.94－7.32(m,8H),2.48(s,3H),2.39(s,3H).ESMS計算值C2 2 H1 8 N4 OS：386.12；實測值：387.1.(M＋H)＋ .
化合物61 ：3－氟－N－[5'－([1,3,4]噻二唑－2－基)－2'－甲基－聯苯－4－基]－異菸鹼醯胺
1 H－NMR(CDCl3 )δ(ppm),9.81(s,1H),8.72－7.86(m,6H),7.74(d,J ＝7.5,2H),7.41(d,J ＝7.5,2H),2.37(s,3H).ESMS計算值C2 1 H1 5 FN4 OS：390.10；實測值：391.1(M＋H)＋ .
合成化合物62、63及64之一般方法：
2－(3－溴－4－甲基－苯基)－5－胺基[1,3,4]噻二唑係依據類似於Suzuki等人於Chem.Pharm.Bull. (1992),40 ：357－363中所述之方法而製備，上述參考資料所揭示內容已以引用之方式完全併入本文中。化合物62、63及64係經由類似於化合物1合成之步驟A所述之醯胺偶合反應，再隨著類似於上述圖XX中化合物69所示之鈴木偶合反應(參見化合物1合成之步驟B)而製備。
合成化合物66及67之一般方法：
3－(3－溴－4－甲基－苯基)－[1,2,4]三唑係依據類似於Organic Letters (2004),6(7)：1111－1114；J.of Chemistry (2002),67(10)：3266－3271；歐洲專利申請案第633625號或J.Heterocyclic Chem. (1998),25 (4)：1151－1154中所述之方法而製備，上述該等參考資料所揭示內容已以引用之方式完全併入本文中。化合物66及67係經由類似於化合物1合成之步驟A所述之醯胺偶合反應，再隨著類似於上述圖XX中化合物69所示之鈴木偶合反應(參見化合物1合成之步驟B)而製備。
合成化合物72、73、74及75之一般方法：
3－溴－4－甲基－苯甲酸醯肼係藉由以肼並加熱處理3－溴－4－甲基－苯甲酸甲酯而製備。接著，3－溴－4－甲基－苯甲酸醯肼係藉由與異硫氰酸酯於乙醇中加熱而製備，以形成中間體y。藉由在含有2莫耳當量NaOH之水溶液中加熱而環化中間體y，以形成5－(3－溴－4－甲基－苯基)－4－甲基－4H－[1,2,4]三唑－3－硫醇。接著，藉由以CH2 N2 處理5－(3－溴－4－甲基－苯基)－4－甲基－4H－[1,2,4]三唑－3－硫醇而將巰基進行甲基化，以形成5－(3－溴－4－甲基－苯基)－4－甲基－5－甲基硫基－4H－[1,2,4]三唑。化合物72、73、74及75係經由類似於化合物1合成之步驟A所述之醯胺偶合反應，再隨著類似於上述圖XX中化合物69所示之鈴木偶合反應(參見化合物1合成之步驟B)而製備。
下列實施例係利用類似於上述製程而予以製備：化合物76 ：4－甲基－[1,2,3]噻二唑－5－羧酸[2'－甲基－5'－(噻唑－2－基)－聯苯－4－基]－醯胺
1 H－NMR(CD3 OD)δ(ppm),7.88－7.72(m,5H),7.59(d,J＝4.8,1H),7.51－7.38(m,3H),2.84(s,3H),2.31(s,3H).ESMS計算值C2 0 H1 6 N4 OS2 ：392.08；實測值：393.1(M＋H)＋ .
化合物77 ：2,6－二氟－N－[2'－甲基－5'－(唑－4－基)－聯苯－4－基]－苯甲醯胺
1 H－NMR(CD3 OD)δ(ppm),7.88－7.72(m,5H),7.59(d,J ＝4.8,1H),7.51－7.38(m,3H),2.84(s,3H),2.31(s,3H).ESMS計算值C2 3 H1 6 F2 N2 O2 ：390.12；實測值：391.1(M＋H)＋ .
化合物56 ：2,6－二氟－N－[2'－氯－5'－(噻唑－2－基)－聯苯－4－基)－苯甲醯胺
1 H－NMR(CD3 Cl)δ(ppm),7.99－7.32(m,10H),7.11(m,2H).ESMS計算值C2 2 H1 3 ClF2 N2 OS：426.04；實測值：427.1.(M＋H)＋ .
化合物55 ：3－甲基－N－[5'－(噻唑－2－基)－2'－氯－聯苯－4－基]－異菸鹼醯胺
1 H－NMR(CD3 Cl)δ(ppm),8.51(s,1H),8.48(d,,J ＝4.2,1H),8.41(s,1H),7.95－7.36(m 10H),2.51(s,3H).ESMS計算值C2 2 H1 6 ClN3 OS：405.07；實測值：406.1.(M＋H)＋ .
化合物50 ：3－甲基－N－[5'－(唑－2－基)－2'－甲氧基－聯苯－4－基]－異菸鹼醯胺
1 H－NMR(CD3 Cl)δ(ppm),8.56(s,1H),8.02(s,1H),7.75－7.03(m,10H),3.86(s,3H),2.53(s,3H).ESMS計算值C2 3 H1 9 N3 O3 ：385.14；實測值：386.2.(M＋H)＋ .
化合物31 ：2,6－二氟－N－[2'－氯－5'－(唑－2－基)－聯苯－4－基]－苯甲醯胺
1 H－NMR(CD3 Cl)δ(ppm),7.98－7.32(m,10H),7.03(m,2H).ESMS計算值C2 2 H1 3 ClF2 N2 O2 ：410.06；實測值：411.1.(M＋H)＋ .
化合物45 ：3,5－二氟－N－[5'－(唑－2－基)－2'－氯－聯苯－4－基]－異菸鹼醯胺
1 H－NMR(CDCl3 )δ,8.53(s,2H),8.11－7.28(m,9H).ESMS計算值C2 1 H1 2 ClF2 N3 O2 ：411.06；實測值：412.1.(M＋H)＋ .
化合物48 ：3－甲基－N－[5'－(唑－2－基)－2'－(N,N－二甲基胺基)－聯苯－4－基]－異菸鹼醯胺
1 H－NMR(CDCl3 )δ,7.75－7.40(m,12H),8.53(s,2H),7.93－7.79(m,3H),2.43(s,3H),1.36(s,6H).ESMS計算值C2 4 H2 2 N4 O2 ：398.17；實測值：399.1.(M＋H)＋ .
化合物51 ：3,5－二氟－N－[5'－(唑－2－基)－2'－甲氧基－聯苯－4－基]－異菸鹼醯胺
1 H－NMR(CDCl3 )δ(ppm),8.40(s,2H),7.81－7.30(m,9H),3.84(s,3H).ESMS計算值C2 1 H1 4 F2 N4 OS：407.11；實測值：408.1.(M＋H)＋ .
化合物54 ：3－氟－N－[5'－(噻唑－2－基)－2'－甲基－聯苯－4－基]－異菸鹼醯胺
1 H－NMR(CDCl3 )δ,9.12(s,1H),8.53(s,2H),7.93－7.79(m,3H),7.65(d,J ＝7.5,2H),7.38(d,J ＝7.5,2H),2.37(s,3H).ESMS計算值C2 2 H1 6 FN3 OS：389.10；實測值：390.1.(M＋H)＋ .
化合物57 ：3,5－二氟－N－[5'－(噻唑－2－基)－2'－氯－聯苯－4－基]－異菸鹼醯胺
1 H－NMR(CDCl3 )δ,8.45(s,2H),7.95－7.41(m,9H).ESMS計算值C2 1 H1 2 ClF2 N3 O2 ：427.04；實測值：428.1.(M＋H)＋ .
化合物58 ：3－氟－N－[5'－(噻唑－2－基)－2'－氯－聯苯－4－基]－異菸鹼醯胺
1 H－NMR(CD3 OD)δ,8.62(s,1H),8.53(d,J ＝4.1,1H),7.99－7.42(m,10H).ESMS計算值C2 1 H1 3 ClFN3 OS：408.09；實測值：409.1.(M＋H)＋ .
化合物78 ：3－氟－N－[2'－甲基－5'－(唑－4－基)－聯苯－4－基]－異菸鹼醯胺
1 H－NMR(CDCl3 )δ,8.73－7.27(m,12H),2.38(s,3H).ESMS計算值C2 2 H1 6 FN3 O2 ：373.12；實測值：374.1.(M＋H)＋ .
化合物79 ：3－甲基－N－[2'－甲基－5'－(唑－4－基)－聯苯－4－基]－異菸鹼醯胺
1 H－NMR(CDCl3 )δ,8.63(s,1H),7.92(s,1H),7.85－7.28(m,10H),2.53(s,3H),2.36(s,3H).ESMS計算值C2 3 H1 9 N3 O2 ：369.15；實測值：370.1.(M＋H)＋ .
化合物81 ：2,6－二氟－N－[2'－甲基－5'－(1H －四唑－5－基)－聯苯－4－基]－苯甲醯胺之鹽酸鹽
1 H－NMR(CDCl3 )δ,7.95－7.24(m,8H),7.11－7.01(m,2H),2.38(s,3H).ESMS計算值C2 1 H1 6 ClF2 N5 O：427.10；實測值：392.1.(M－HCl＋H)＋ .
化合物65 ：2,6－二氟－N－[2'－甲基－5'－(1H －四唑－5－基)－聯苯－4－基]－苯甲醯胺之鈉鹽
1 H－NMR(CDCl3 )δ,7.95－7.24(m,8H),7.11－7.01(m,2H),2.38(s,3H).ESMS計算值C2 1 H1 4 F2 N5 NaO：413.11；實測值：392.1.(M－Na＋H)＋ .
化合物44 ：3－甲基－N－[2'－甲基－5'－(1H －四唑－5－基)－聯苯－4－基]－異菸鹼醯胺
1 H－NMR(CDCl3 )δ,8.58－7.31(m,10H),2.52(s,3H),2.37(s,3H).ESMS計算值C2 1 H1 8 N6 O：370.15；實測值：371.1.(M＋H)＋ .
化合物80 ：3－甲基－N－[2'－甲基－5'－(1H －四唑－5－基)－聯苯－4－基]－異菸鹼醯胺之鈉鹽
1 H－NMR(CD3 OD)δ,9.06－7.31(m,10H),2.63(s,3H),2.32(s,3H).ESMS計算值C2 1 H1 7 N6 NaO：392.14；實測值：371.1.(M－Na＋H)＋ .
化合物28 ：3,5－二氟－N－[5'－(噻唑－2－基)－2'－甲基－聯苯－4－基]－異菸鹼醯胺
1 H－NMR(CDCl3 )δ,8.45(s,2H),7.93－7.31(m,9H),2.43(s,3H).ESMS計算值C2 2 H1 5 F2 N3 OS：407.09；實測值：408.1.(M＋H)＋ .
其他實施例係列於下表中：
實施例2：對IL－2產生之抑制作用
取Jurkat細胞置於96孔之培養盤中(每孔50萬個細胞，含於1%FBS培養基中)，然後添加不同濃度之本發明測試化合物。10分鐘後，細胞經PHA(最終濃度2.5 μ g/mL)活化，於37℃與CO2 下培養20小時。最終體積為200 μ L。培養後，將細胞離心並收集上澄液，於分析IL－2產量之前先保存於－70℃。採用商用ELISA套組(IL－2 Eli－pair，法國Diaclone Research,Besancon)檢測IL－2之產量，從所檢測之量得到劑量效應曲線。相對於無刺激對照組，計算接受刺激後之最大IL－2產量受到50%抑制時之濃度作為IC5 0 值。
諸如IL－4、IL－5、IL－13、GM－CSF、TNF－α及TNF－γ之其他細胞素的抑制作用可利用商業上可購得之ELISA套組以類似方式對各細胞素進行測試。
實施例3：於RBL細胞、JURKAT細胞、與初代T細胞中抑制IC R A C 電流之膜片鉗試驗
一般而言，採用全細胞膜片鉗方法檢測本發明化合物對媒介Ic r a c 之通道之影響。此等實驗中，對膜片鉗處理之細胞建立底線值。接著，使欲測試之化合物充滿(或脹滿)含於細胞外溶液中之細胞，並測定化合物對Ic r a c 之影響。能調控Ic r a c (例如抑制)之化合物即為適用於本發明中供調控CRAC離子通道活性。
1)RBL細胞 細胞
取大老鼠嗜鹼性白血病細胞(RBL－2H3)於補充10%胎牛血清之DMEM培養基中，於95%空氣/5% CO2 之大氣下生長。細胞先接種在蓋玻片上1至3天後才使用。
記錄條件
採用具有EPC10之膜片鉗技術(德國HEKA Electronik,Lambrecht)之全細胞組態記錄各細胞之膜電流。電極(電阻2至5 M Ω)係由硼矽酸鹽玻璃毛細管(Sutter Instruments,Novato,Ca)形成。於室溫下進行記錄。
細胞內吸量管溶液
細胞內吸量管溶液含有：Cs－麩胺酸鹽120mM、CsCl 20mM、CsBAPTA 10mM、CsHEPES 10mM、NaCl 8mM、MgCl2 1mM、IP3 0.02mM，使用CsOH調至pH＝7.4。該溶液於實驗進行之前保持於冰上並遮光。
細胞外溶液
細胞外溶液含有：NaCl 138mM、NaHEPES 10mM、CsCl 10mM、CaCl2 10mM、葡萄糖5.5mM、KCl 5.4mM、KH2 PO4 0.4mM、Na2 HPO4 H2 O 0.3mM，使用NaOH調至pH＝7.4。
化合物處理
取含各化合物之10 mM母液，使用DMSO進行一系列稀釋。最終DMSO濃度始終保持於0.1 %。
實驗方法
採用50毫秒試驗法，每2秒追蹤一次IC R A C 電流，其中電壓由－100 mV驟升至＋100 mV。衝擊試驗之間之膜電位保持在0 mV。典型實驗中，內向性電流(inward current)高峰應在50至100秒內形式。一旦IC R A C 電流穩定後，則細胞外溶液中之化合物會充滿該細胞。實驗結束時，使用對照組化合物(SKF96365，10 μ M)挑戰其餘IC R A C 電流，以確保電流仍可被抑制。
數據分析
IC R A C 電流強度係使用MATLAB，於離線分析法中，藉由量測電壓衝擊時於－80 mV之內向性電流振幅而測定。利用於同一細胞實驗開始之初之高峰振幅計算各濃度對IC R A C 電流之抑制性。將所有數據點分別代入單一希爾(Hill)公式中，估算各化合物之IC5 0 值與希爾係數(Hill coefficient)。
結果
下表係顯示本發明化合物於RBL細胞中抑制50% IC R A C 電流時之濃度。由表中可見，本發明之代表性化合物在濃度至30 nM或低於30nM下抑制IC R A C 電流。
2)Jurkat細胞 細胞
使Jurkat T細胞於蓋玻片上生長，然後移至記錄箱中，保持在下列組成之標準改良式林格氏溶液中：NaCl 145 mM、KCl 2.8 mM、CsCl 10 mM、CaCl2 10 mM、MgCl2 2 mM、葡萄糖10 mM、HEPES－NaOH 10 mM，pH 7.2。
細胞外溶液
細胞外溶液包含10 mM CaNaR、11.5 mM葡萄糖與各種濃度之測試化合物。
細胞內吸量管溶液
標準細胞內吸量管溶液包含：Cs－麩胺酸鹽145 mM、NaCl 8 mM、MgCl2 1 mM、ATP 0.5 mM、GTP 0.3 mM，以CsOH調至pH 7.2。溶液中補充有10 mM Cs－BAPTA與4.3至5.3 mM CaCl2之混合物，使緩衝液之[Ca2 ＋ ]達100至150 nM之靜息水平(resting level)。
膜片夾記錄法
膜片鉗實驗係於21至25℃下，以嚴格密封之全細胞組態進行。藉由以電腦為主之膜片鉗擴大系統(EPC－9，HEKA，Lambrecht，德國)取得高解析電流記錄值。塗覆Sylgard之膜片吸量管於填充標準細胞內溶液後之電阻為2至4 M Ω之間。確立全細胞組態後，立即在50 ms期間產生電壓衝擊，從－100躍升至＋100mV，由0 mV箝位電位(holding potential)以300至400秒期間0.5Hz之速率進行傳送。所有電壓均經過校正，使細胞內與細胞外溶液間之液體交接電位為10 mV。電流在2.3 kHz下過濾，依100 μ s之間隔數位化。測定電容性電流與串聯電阻，並於各電壓衝擊之前，使用EPC－9之自動化電容補償進行校正。
數據分析
於IC R A C 活化作用前之時有的第一次衝擊(通常係1至3)係於2 kHz下經數位化過濾，收集並使用該第一次衝擊供接續之所有電流記錄值之漏電法(leak－substraction)用。在－80mV或選定電壓下測定電流振幅，自經過漏電減法校正之個別衝擊電流記錄值中得到內向性電流隨時間變化之低解析度發展。
於人類Jurkat T細胞中，化合物1經測定為ICRAC之強抑制劑。
3)初代T細胞 初代T細胞之製備
初代T細胞係得自人類全血樣本，其係藉由添加100 μ L富含RosetteSep人類T細胞之混合液至2 mL全血中而得。將混合物於室溫下培養20分鐘，然後以等體積含2% FBS之PBS稀釋。混合物塗覆在RosetteSepDM－L密度培養基上，然後於室溫下，以1200 g離心20分鐘。自血漿/密度培養基界面回收富含之T細胞，然後以含2% FBS之PBS洗滌2次，並依照RBL細胞所述之方法用於膜片鉗實驗中。
實施例4：於初代人類PBMCs中對多種細胞素之抑制作用
於不同濃度之本發明化合物或環孢素A(cyclosporine A；CsA)(一種細胞素產生之抑制劑)之存在下，以植物性凝血球素(phytohemagglutinin；PHA)刺激周邊血液單核細胞(peripheral blood mononuclear cells；PBMCs)。細胞素之產量係利用商業上可購得之人類ELISA分析套組(購自Cell Science,Inc.)依照製造商之指示而測定。
本發明之化合物被認為在初代人類PBM細胞中IL－2、IL－4、IL－5、IL－13、GM－CSF、INF－γ及TNF－α之強力抑制劑。此外，本發明之化合物被認為不會抑制抗－炎性細胞素IL－10。
實施例5：本發明化合物為RBL細胞中去粒化作用之強力抑制劑 方法：
進行分析前一天，將已於96孔盤中生長至緻密程度之RBL細胞於37℃培養至少2小時。將各孔中之培養基以含有2 μ Lg/mL抗－DNP IgE之100 μ l新鮮培養基替換。
次日，該細胞以PRS(2.6 mM葡萄糖與0.1% BSA)洗滌一次，並添加160 μ L PRS至各孔中。以10X所需濃度之20 μ L溶液添加測試化合物至孔中，於37℃培養20至40分鐘。添加20 μ L之10X小鼠抗IgE(10 μ L/mL)。於添加抗IgE後15至40分鐘後，出現最高去粒化作用。
結果：
下表係顯示本發明化合物於RBL細胞中抑制50%去粒化作用時之濃度。由下表中之數據可見，本發明之代表性化合物在4.5 μ M或低於4.5 μ M之濃度下抑制去粒化作用。SKF96365係用以作為陽性對照組。
實施例6：本發明化合物於T細胞中係強力趨化性(chemotaxis)抑制劑
T－細胞單離： 將20 ml等分量之肝素化(heparinized)全血(2豬，1人類)於Ficoll Hypaque上進行密度梯度離心。將表示含淋巴球及單核白血球之周邊血液單核細胞(PBMCs)的淡黃色表層洗滌一次，再懸浮於12 ml不完全RPMI 1640中，然後於37℃下置於塗覆明膠之T75培養瓶1小時。將無黏附性之細胞(即表示去除單核白血球之周邊血液淋巴球(peripheral blood lymphocyte；PBLs))再懸浮於完全RPMI培養基中，並置於聚結鬆散之活化耐綸羊毛管柱，該管柱係經溫熱培養基平衡。於37℃下1小時後，藉由利用額外的培養基洗滌該管柱而洗提出無黏附性之T細胞族群。將該T細胞製備物離心，懸浮於5 ml不完全RPMI中，並利用血球計數器來計算。
細胞移動分析 ：
將等分量之各T細胞製備物以Calcien AM(TefLabs)標定並以2.4×106/ml之濃度懸浮於HEPES緩衝之漢克平衡鹽溶液(HEPES－buffered Hank’s Balanced Salt Solution；HHBSS)，該溶液含有1.83 mM CaCl2及0.8 mM MgCl2，pH值為7.4。接著，添加等體積之含0、20 nM、200 nM或2000 nM化合物1或20 nM EDTA之HHBSS，並於37℃下將細胞培養30分鐘。將50 μ l等分量之細胞懸浮液(60,000個細胞)置於Neuroprobe ChemoTx 96孔趨化性單位(chemotaxis unit)之膜(孔徑為5 μ m)上，該含10 ng/ml MIP－1 α之HHBSS之孔上已固定有趨化性單位。使T細胞於37℃下移動2小時，之後擦拭該膜的上表面清除細胞。接著，將趨化性單位置於CytoFlour 4000(PerSeptive BioSystems)中，並測定各孔之螢光(激發及發射波長分別為450 nm及530 nm)。在固定至膜上之前，經由測量置於較低趨化性單位之孔中的經標定細胞於一系列二倍稀釋後之螢光而產生標準曲線，由該標準曲線來測定各孔中之移動細胞數目。
結果：
化合物1針對豬的T細胞對10 ng/ml MIP－1 α(IC R A C 值為~5 nM)及人類T細胞對100 ng/ml MIP－1 α之趨化性反應具有抑制作用(參見第1圖)。該數據表示三個數值之平均。此分析中，使用EDTA作為對照化合物(數據未顯示)。
本文所引用之所有公告案、專利申請案、專利案及其他文獻之揭示內容係以引用之方式完全併入本文中。若有衝突時，將由本說明書(包括其定義)進行控制。此外，其中之材料、方法與實施例僅供說明用，並無意以任何方式加以限制。
第1圖係顯示在暴露於化合物1之後，人類及迷你豬之T細胞中的趨化性抑制作用之作圖。

Claims (47)

  1. 一種由式(I)表示之化合物或其醫藥上可接受之鹽， 其中：L為-NR-C(O)-；X1 及X3 各為CH；X2 為CH；各Z係獨立地選自下列基團組成之群組：C1 -C4 烷基、C1 -C4 鹵烷基、鹵基、C1 -C4 烷氧基、C1 -C4 烷基硫基、氰基、硝基或C1 -C4 鹵烷氧基；R每次出現時，係獨立地選自-H、C1 -C10 烷基、-C(O)R5 或-C(O)OR5 ；R1 與R2 各獨立地為鹵基、C1 -C4 烷基、C1 -C4 烷氧基或C1 -C4 鹵烷氧基；R3 為C1 -C10 烷基、C1 -C10 鹵烷基、鹵基、C1 -C10 鹵烷氧基、-OR5 、-SR5 或-NR6 R7 ；R18 為視需要經取代之吡啶基、視需要經取代之唑基、視需要經取代之異唑基、視需要經取代之吡唑基、視需要經取代之噻唑基、視需要經取代之吡咯基、視需要經取代之嗎啉基、視需要經取代之呋喃基、視需要經取代之噻吩基、視需要經取代之噻二唑基、視需要經取代之三唑基、視需要經取代之二唑基、視需要經取代之咪唑基或視需要經取代之四唑基；R5 每次出現時，獨立地為H、視需要經取代之C1 -C10 烷基、視需要經取代之C2 -C10 烯基、視需要經取代之C2 -C10 炔基、視需要經取代之C3 -C10 環烷基、視需要經取代之C5 -C10 環烯基、視需要經取代之雜環基、視需要經取代之芳基、視需要經取代之雜芳基、視需要經取代之芳烷基、或視需要經取代之雜芳烷基；R6 與R7 每次出現時，各獨立地為H、視需要經取代之C1 -C10 烷基、視需要經取代之C2 -C10 烯基、視需要經取代之C2 -C10 炔基、視需要經取代之C3 -C10 環烷基、視需要經取代之C5 -C10 環烯基、視需要經取代之雜環基、視需要經取代之芳基、視需要經取代之雜芳基、視需要經取代之芳烷基、或視需要經取代之雜芳烷基；或R6 與R7 與其所附接之氮共同形成視需要經取代之雜環基或視需要經取代之雜芳基；及n為0或1至4之整數；其中除非在申請專利範圍中另有定義，"雜環基"意指單環狀或多環狀3-至14-員飽和或不飽和非芳香環，其具有1至8個選自氮、氧及硫之雜原子； 其中"芳基"意指苯基、甲苯基、蒽基、茀基、茚基、薁基、萘基或5,6,7,8-四氫萘基；其中除非在申請專利範圍中另有定義，"雜芳基"意指單環狀或多環狀5-至14-員雜芳香環，其具有一個或多個選自氮、氧及硫之雜原子；其中"芳烷基"意指藉由C1 -C10 伸烷基連接基附接另一個部份基團之芳基；其中"雜芳烷基"意指藉由C1 -C10 伸烷基連接基附接另一個部份基團之雜芳基；及其中"視需要經取代"意指視需要經一個或多個選自下列基團組成之群組中之取代基取代：C1 -C10 烷基、C1 -C10 烷氧基、C1 -C10 烷基硫基、C1 -C10 烷基胺基、C1 -C10 二烷基胺基、C2 -C10 烯基、C2 -C10 炔基、C3 -C10 環烷基、C5 -C10 環烯基、雜環基、芳基、雜芳基、芳烷基、雜芳烷基、C1 -C10 鹵烷基、-C(O)NR13 R14 、-NR15 C(O)R16 、鹵基、-OR15 、氰基、硝基、C1 -C10 鹵烷氧基、-C(O)R15 、-NR13 R14 、-SR15 、-C(O)OR15 、-OC(O)OR15 、-OC(O)R15 、-NR15 C(O)NR13 R14 、-NR15 C(NR16 )NR13 R14 、-OC(O)NR13 R14 、-NR15 C(O)OR16 、-S(O)p R15 、-NR16 S(O)p R15 及-S(O)p NR13 R14 ，其中p每次出現時，獨立地為1或2；R13 及R14 每次出現時，係獨立地為H、C1 -C10 烷基、C2 -C10 烯基、C2 -C10 炔基、C3 -C10 環烷基、C5 -C10 環烯基、雜環基、芳基、雜芳基、芳烷基或雜芳烷基；或R13 及R14 與其所附接之氮共同形成雜環基或 雜芳基；且R15 與R16 每次出現時，係獨立地為H、C1 -C10 烷基、C2 -C10 烯基、C2 -C10 炔基、C3 -C10 環烷基、C5 -C10 環烯基、雜環基、芳基、雜芳基、芳烷基或雜芳烷基。
  2. 如申請專利範圍第1項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中L為-NH-C(O)-。
  3. 如申請專利範圍第1項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中n為0。
  4. 如申請專利範圍第3項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R18 為未經取代或經一個或多個選自下列基團組成之群組中之取代基取代：C1 -C4 烷基、鹵基、C1 -C4 鹵烷基、胺基、C1 -C4 二烷基胺基、C1 -C4 烷胺基、C1 -C4 烷氧基及C1 -C4 烷基硫基。
  5. 如申請專利範圍第1項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其係選自下列各物組成之群組中之化合物與其醫藥上可接受之鹽：2,6-二氟-N-[2'-甲基-5'-(吡啶-3-基)-聯苯-4-基]-苯甲醯胺；2,6-二氟-N-[2'-甲基-5'-(吡啶-2-基)-聯苯-4-基]-苯甲醯胺；2,6-二氟-N-[2'-甲基-5'-(吡啶-4-基)-聯苯-4-基]-苯甲醯胺；2,6-二氟-N-[2'-甲基-5'-(3-甲基-異唑-5-基)-聯苯-4-基]-苯甲醯胺；2,6-二氟-N-[2'-甲基-5'-(3-甲基-1H -吡唑-5-基)-聯 苯-4-基]-苯甲醯胺；2,6-二氟-N-[2'-甲基-5'-(1H -吡咯-2-基)-聯苯-4-基]-苯甲醯胺；2,6-二氟-N-[2'-甲基-5'-(5-側氧基-4,5-二氫-[1,2,4]-二唑-3-基)-聯苯-4-基]-苯甲醯胺；2,6-二氟-N-[2'-甲基-5'-(嗎啉-4-基)-聯苯-4-基]-苯甲醯胺；2,6-二氟-N-[2'-甲基-5'-([1,3,4]噻二唑-2-基)-聯苯-4-基]-苯甲醯胺；2,6-二氟-N-[2'-甲基-5'-(5-胺基-[1,3,4]噻二唑-2-基)-聯苯-4-基]-苯甲醯胺；2,6-二氟-N-{2'-甲基-5'-[5-(N,N-二甲基胺基)-[1,3,4]噻二唑-2-基]-聯苯-4-基}-N-甲基-苯甲醯胺；2,6-二氟-N-{2'-甲基-5'-[5-(N,N-二甲基胺基)-[1,3,4]噻二唑-2-基]-聯苯-4-基}-苯甲醯胺。
  6. 如申請專利範圍第1項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R18 為視需要經取代之唑基、視需要經取代之噻唑基、視需要經取代之1H-四唑基、視需要經取代之1H-咪唑基、視需要經取代之[1,2,4]二唑基或視需要經取代之4H-[1,2,4]三唑基。
  7. 一種由式(II)表示之化合物或其醫藥上可接受之鹽， 其中：L為-NR-C(O)-；X1 、X2 及X3 各為CH；各Z係獨立地選自下列基團組成之群組：C1 -C4 烷基、C1 -C4 鹵烷基、鹵基、C1 -C4 烷氧基、C1 -C4 烷基硫基、氰基、硝基或C1 -C4 鹵烷氧基；R每次出現時，係獨立地選自-H、C1 -C10 烷基、-C(O)R5 或-C(O)OR5 ；R1 與R2 各獨立地為鹵基、C1 -C4 烷基、C1 -C4 烷氧基或C1 -C4 鹵烷氧基；R3 為C1 -C10 烷基、C1 -C10 鹵烷基、鹵基、C1 -C10 鹵烷氧基、-OR5 、-SR5 或-NR6 R7 ；R4 為視需要經取代之5-員雜芳基；R5 每次出現時，獨立地為H、視需要經取代之C1 -C10 烷基、視需要經取代之C2 -C10 烯基、視需要經取代之C2 -C10 炔基、視需要經取代之C3 -C10 環烷基、視需要經取代之C5 -C10 環烯基、視需要經取代之雜環基、 視需要經取代之芳基、視需要經取代之雜芳基、視需要經取代之芳烷基、或視需要經取代之雜芳烷基；R6 與R7 每次出現時，各獨立地為H、視需要經取代之C1 -C10 烷基、視需要經取代之C2 -C10 烯基、視需要經取代之C2 -C10 炔基、視需要經取代之C3 -C10 環烷基、視需要經取代之C5 -C10 環烯基、視需要經取代之雜環基、視需要經取代之芳基、視需要經取代之雜芳基、視需要經取代之芳烷基、或視需要經取代之雜芳烷基；或R6 與R7 與其所附接之氮共同形成視需要經取代之雜環基或視需要經取代之雜芳基；及n為0或1至4之整數；其中除非在申請專利範圍中另有定義，"雜環基"意指單環狀或多環狀3-至14-員飽和或不飽和非芳香環，其具有1至8個選自氮、氧及硫之雜原子；其中"芳基"意指苯基、甲苯基、蒽基、茀基、茚基、薁基、萘基或5,6,7,8-四氫萘基；其中除非在申請專利範圍中另有定義，"雜芳基"意指單環狀或多環狀5-至14-員雜芳香環，其具有一個或多個選自氮、氧及硫之雜原子；其中"芳烷基"意指藉由C1 -C10 伸烷基連接基附接另一個部份基團之芳基；其中"雜芳烷基"意指藉由C1 -C10 伸烷基連接基附接另一個部份基團之雜芳基；及其中"視需要經取代"意指視需要經一個或多個選自下 列基團組成之群組中之取代基取代：C1 -C10 烷基、C1 -C10 烷氧基、C1 -C10 烷基硫基、C1 -C10 烷基胺基、C1 -C10 二烷基胺基、C2 -C10 烯基、C2 -C10 炔基、C3 -C10 環烷基、C5 -C10 環烯基、雜環基、芳基、雜芳基、芳烷基、雜芳烷基、C1 -C10 鹵烷基、-C(O)NR13 R14 、-NR15 C(O)R16 、鹵基、-OR15 、氰基、硝基、C1 -C10 鹵烷氧基、-C(O)R15 、-NR13 R14 、-SR15 、-C(O)OR15 、-OC(O)OR15 、-OC(O)R15 、-NR15 C(O)NR13 R14 、-NR15 C(NR16 )NR13 R14 、-OC(O)NR13 R14 、-NR15 C(O)OR16 、-S(O)p R15 、-NR16 S(O)p R15 及-S(O)p NR13 R14 ，其中R13 及R14 每次出現時，係獨立地為H、C1 -C10 烷基、C2 -C10 烯基、C2 -C10 炔基、C3 -C10 環烷基、C5 -C10 環烯基、雜環基、芳基、雜芳基、芳烷基或雜芳烷基；或R13 及R14 與其所附接之氮共同形成雜環基或雜芳基；且R15 與R16 每次出現時，係獨立地為H、C1 -C10 烷基、C2 -C10 烯基、C2 -C10 炔基、C3 -C10 環烷基、C5 -C10 環烯基、雜環基、芳基、雜芳基、芳烷基或雜芳烷基。
  8. 如申請專利範圍第7項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中n為0。
  9. 如申請專利範圍第7項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中Z每次出現時，獨立地為C1 -C4 烷基、C1 -C4 烷氧基、C1 -C4 鹵烷氧基、鹵基、氰基或C1 -C4 鹵烷基；及n為1或2。
  10. 如申請專利範圍第7項之化合物或其醫藥上可接受之 鹽，其中L為-NHC(O)-。
  11. 如申請專利範圍第1項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中該化合物係由式(III)表示： 或其醫藥上可接受之鹽。
  12. 如申請專利範圍第11項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R1 及R2 各獨立地為鹵基。
  13. 如申請專利範圍第12項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R3 為C1 -C4 烷基、C1 -C4 烷氧基、C1 -C4 烷基硫基、C1 -C4 烷胺基、C1 -C4 二烷基胺基或鹵基。
  14. 如申請專利範圍第11項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R18 為視需要經取代之吡啶基。
  15. 如申請專利範圍第11項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R1 及R2 各為氟基。
  16. 如申請專利範圍第7項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中該化合物係由式(III)表示： 或其醫藥上可接受之鹽；其中R1 與R2 各獨立地為鹵基；R3 為C1 -C4 烷基、C1 -C4 烷氧基、C1 -C4 烷基硫基、C1 -C4 烷基胺基、C1 -C4 二烷基胺基或鹵基；及R4 為視需要經取代之5-員雜芳基。
  17. 如申請專利範圍第16項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R4 為視需要經取代之唑基、視需要經取代之噻唑基、視需要經取代之1H-四唑基、視需要經取代之1H-咪唑基、視需要經取代之[1,2,4]二唑基或視需要經取代之4H-[1,2,4]三唑基。
  18. 如申請專利範圍第7項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其係選自下列各物組成之群組中之化合物與其醫藥上可接受之鹽：2,6-二氟-N-(2'-甲基-5'-唑-2-基-聯苯-4-基)-苯甲醯胺；2,6-二氟-N-[2'-甲基-5'-(1H-四唑-5-基)-聯苯-4- 基]-苯甲醯胺；2,6-二氟-N-(2'-甲氧基-5'-唑-2-基-聯苯-4-基)-苯甲醯胺；2,6-二氟-N-[2'-甲基-5'-(唑-5-基)-聯苯-4-基]-苯甲醯胺；2,6-二氟-N-[2'-氯-5'-(唑-2-基)-聯苯-4-基]-苯甲醯胺；2,6-二氟-N-[2'-甲基-5'-(4-甲基-噻唑-2-基)-聯苯-4-基]-苯甲醯胺；2,6-二氟-N-[2'-甲基-5'-(4-三氟甲基-噻唑-2-基)-聯苯-4-基]-苯甲醯胺；2,6-二氟-N-[2'-氯-5'-(噻唑-2-基)-聯苯-4-基]-苯甲醯胺；2,6-二氟-N-[2'-甲基-5'-(2-甲基-2H -[1,2,4]三唑-3-基)-聯苯-4-基]-苯甲醯胺；2,6-二氟-N-[2'-甲基-5'-([1,3,4]二唑-2-基)-聯苯-4-基]-苯甲醯胺；2,6-二氟-N-[2'-甲基-5'-(4-甲基-5-甲基硫基-4H -[1,2,4]三唑-3-基)-聯苯-4-基]-苯甲醯胺；2,6-二氟-N-[2'-甲基-5'-(唑-4-基)-聯苯-4-基]-苯甲醯胺；2,6-二氟-N-[2'-甲基-5'-(1-甲基-1H -四唑-5-基)-聯苯-4-基]-苯甲醯胺；2,6-二氟-N-[2'-甲基-5'-(2-甲基-2H -四唑-5-基)-聯 苯-4-基]-苯甲醯胺。
  19. 一種在活體外抑制免疫細胞活化之方法，其包含對該細胞投予如申請專利範圍第1至18項中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽。
  20. 一種如申請專利範圍第1至18項中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽之用途，其係用於製備在個體內抑制免疫細胞活化之醫藥品。
  21. 如申請專利範圍第20項之用途，其中該個體為人類。
  22. 一種在活體外細胞中抑制細胞素產生之方法，其包含對該細胞投予如申請專利範圍第1至18項中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽。
  23. 一種如申請專利範圍第1至18項中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽之用途，其係用於製備在個體內抑制細胞素產生之醫藥品。
  24. 如申請專利範圍第23項之用途，其中該個體為人類。
  25. 如申請專利範圍第23項之用途，其中該細胞素係選自下列各物組成之群中：IL-2、IL-4、IL-5、IL-13、GM-CSF、IFN-γ、TNF-α與其組合。
  26. 如申請專利範圍第25項之用途，其中該細胞素為IL-2。
  27. 一種在活體外細胞中調控離子通道之方法，其中該離子通道涉及免疫細胞活化作用，該方法包含對該細胞投予如申請專利範圍第1至18項中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽。
  28. 一種如申請專利範圍第1至18項中任一項之化合物或 其醫藥上可接受之鹽之用途，其係用於製備在個體中調控離子通道之醫藥品，其中該離子通道涉及免疫細胞活化作用。
  29. 如申請專利範圍第28項之用途，其中該個體為人類。
  30. 如申請專利範圍第28項之用途，其中該離子通道為Ca2+ -釋放所活化之Ca2+ 通道(CRAC)。
  31. 一種在活體外抑制T細胞及/或B細胞因應抗原反應而增生之方法，其包含對該細胞投予如申請專利範圍第1至18項中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽。
  32. 一種如申請專利範圍第1至18項中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽之用途，其係用於製備在個體抑制T細胞與/或B細胞因應抗原反應而增生之醫藥品。
  33. 如申請專利範圍第32項之用途，其中該個體為人類。
  34. 一種如申請專利範圍第1至18項中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽之用途，其係用於製備在有需要之個體治療或預防免疫病變之醫藥品。
  35. 如申請專利範圍第34項之用途，其中該個體為人類。
  36. 如申請專利範圍第34項之用途，其中該病變係選自下列各物組成之群組中：多發性硬化、重症肌無力(myasthenia gravis)、加蘭-巴瑞症(Guillain-Barre)、自體免疫葡萄膜炎、自體免疫溶血性貧血、惡性貧血、自體免疫血小板減少症、顳動脈炎(temporal arteritis)、抗磷脂症候群、諸如威格納肉芽腫病(Wegener's granulomatosis)之脈管炎、貝希特氏症(Behcet's disease)、乾癬、疱疹式皮膚炎、天疱瘡、白斑(vitiligo)、克隆氏症(Crohn's disease)、潰瘍性結腸炎、原發性膽道硬化、自體免疫肝炎、第1型或免疫媒介之糖尿病、克拉弗氏症(Grave's disease)、橋本氏症(Hashimoto's thyroiditis)、自體免疫卵巢炎與睪丸炎、腎上腺之自體免疫病變、類風濕性關節炎、全身性紅斑狼瘡、硬皮症、多肌炎、皮肌炎、僵直性脊椎炎及索忍氏症候群(Sjogren's syndrome)。
  37. 一種如申請專利範圍第1至18項中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽之用途，其係用於製備在有需要之個體治療或預防炎症之醫藥品。
  38. 如申請專利範圍第37項之用途，其中該個體為人類。
  39. 如申請專利範圍第37項之用途，其中該病變係選自下列各物組成之群中：移植排斥反應、皮膚移植排斥反應、關節炎、類風濕性關節炎、骨關節炎及與提高骨再吸收有關之骨骼疾病；發炎性腸部疾病、迴腸炎、潰瘍性結腸炎、巴瑞特氏症候群(Barrett's syndrome)、克隆氏症；氣喘、成人呼吸困難症候群、慢性阻塞性呼吸道疾病；角膜營養不良(corneal dystrophy)、砂眼、蟠尾絲蟲病(onchocerciasis)、葡萄膜炎、交感性眼炎、眼內炎；齒齦炎、牙周病；肺結核；麻風(leprosy)；尿毒併發症、腎小球性腎炎、腎病；硬化性皮炎、乾癬、濕疹(eczema)；神經系統之慢性髓鞘脫失症(chronic demyelinating diseases)、多發性硬化、與AIDS相關之 神經性退化、阿茲海默氏症(Alzheimer's disease)、傳染性腦膜炎、腦脊髓炎、巴金森氏症(Parkinson's disease)、亨丁頓氏症(Huntington's disease)、肌萎縮性側索硬化、病毒性或自體免疫性腦炎；自體免疫性病變、免疫併發脈管炎、全身性狼瘡與紅斑；全身性紅斑狼瘡(SLE)；心肌病變、缺血性心臟病、血膽固醇過高、動脈粥樣硬化；初期子癲癇；慢性肝衰竭、腦與脊柱創傷及癌症。
  40. 一種如申請專利範圍第1至18項中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽之用途，其係用於製備在有需要之個體抑制免疫系統之醫藥品。
  41. 如申請專利範圍第40項之用途，其中該個體為人類。
  42. 一種如申請專利範圍第1至18項中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽之用途，其係用於製備在有需要之個體治療或預防過敏性病變之醫藥品。
  43. 如申請專利範圍第42項之用途，其中該個體為人類。
  44. 如申請專利範圍第42項之用途，其中該病變為過敏性鼻炎、竇炎、鼻竇炎、慢性中耳炎、復發性中耳炎、藥物反應、昆蟲咬傷反應、乳膠反應、結膜炎、蕁麻疹、過敏性反應、擬過敏性反應、異位性皮膚炎、氣喘或食物過敏。
  45. 一種醫藥組合物，其包含醫藥上可接受之載劑及如申請專利範圍第1至18項中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽。
  46. 如申請專利範圍第45項之醫藥組合物，其進一步包含一種或多種係選自由免疫壓抑劑與消炎劑及其適當的混合物組成之群組之其他治療劑。
  47. 如申請專利範圍第46項之醫藥組合物，其中該其他治療劑係選自下列各物組成之群組中：類固醇、非類固醇消炎劑、抗組織胺、止痛劑及其適當的混合物。
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