WO2006046593A1 - ２以上の置換基を有するベンゼン化合物 - Google Patents

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Kozo Oda
Naoki Terasaka
Daisuke Nakai
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    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/79—Acids; Esters
    • C07D213/80—Acids; Esters in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/26—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D257/00—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D257/02—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D257/04—Five-membered rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/22—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/30—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
    • C07D307/82—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D307/84—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/24—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals

Definitions

  • the present invention regulates the action of Liver X receptors (LXR) to improve abnormal lipid metabolism or to control the production of inflammatory mediators, thereby improving the anti-atherosclerotic action and anti-inflammatory effect.
  • LXR Liver X receptors
  • the present invention relates to a benzene compound having two or more substituents or a pharmaceutically acceptable salt or ester thereof that exhibits an action.
  • the present invention relates to an LXR modulator, an LXR agonist, or an L XR antagonist, preferably an LXR modulator, containing a benzene compound having two or more substituents or a pharmacologically acceptable salt or ester thereof.
  • an LXR agonist more preferably an LXR modulator.
  • the present invention relates to a pharmaceutical composition
  • a pharmaceutical composition comprising a benzene compound having two or more substituents or a pharmacologically acceptable salt or ester thereof as an active ingredient, preferably arteriosclerosis, atherogenicity.
  • Arteriosclerosis arteriosclerosis caused by diabetes, hyperlipidemia, hypercholesterolemia, lipid-related disease, inflammatory disease, autoimmune disease, arteriosclerotic heart disease, cardiovascular disease, coronary artery disease
  • Treatment Is a pharmaceutical composition for prevention; more preferably, arteriosclerosis, atherosclerosis
  • the present invention also relates to a pharmaceutical composition for inducing ABCA1 expression or promoting reverse transfer of cholesterol, comprising a benzene compound having two or more substituents or a pharmacologically acceptable salt or ester thereof as an active ingredient.
  • a pharmaceutical composition preferably a benzene compound having two or more substituents for the production of a pharmaceutical composition for the treatment or prevention of the above diseases or a pharmacologically acceptable product thereof. Relates to the use of salts or esters.
  • the present invention relates to administration of a pharmacologically effective amount of a benzene compound having two or more substituents or a pharmacologically acceptable salt or ester thereof to a warm-blooded animal (particularly a human). It relates to a method for the treatment or prevention of a disease, preferably said disease.
  • the present invention relates to a method for producing a benzene compound having two or more substituents, or a pharmacologically acceptable salt or ester thereof.
  • cardiovascular diseases for example, heart diseases, cerebrovascular diseases, kidney diseases, etc.
  • hypertension hyperlipidemia, hyperglycemia, etc.
  • Antihypertensive drugs, antihyperlipidemic drugs, and antidiabetic drugs are used for the treatment of hypertension, hyperlipidemia, and hyperglycemia, respectively.
  • antihypertensive drugs include spleen and beta blockers, diuretics, calcium antagonists, ACE inhibitors, and A-II antagonists, and antihyperlipidemic drugs such as HMG-CoA reductase inhibitors.
  • Insulin exchange, succinic acid, nicotinic acid derivatives, probucol, and fibrates, and insulin, sulfonylureas, metformin, and glitazones are used as antidiabetic agents. These drugs contribute to the regulation of blood pressure and blood lipid or blood glucose levels. However, the mortality due to heart disease, cerebrovascular disease and kidney disease has not been greatly improved by the use of these drugs, and the development of better therapeutic agents for these diseases is desired.
  • a direct risk factor for cardiovascular disease is arteriosclerosis with thickening of the arterial wall, and the cause of the thickening is due to accumulation of acid-low density lipoprotein cholesterol (LDL-C) in the arterial wall.
  • LDL-C acid-low density lipoprotein cholesterol
  • LXR nuclear receptor XR plays an important role in the regulation of lipid metabolism (Janowski, BA, Willy, PJ, Falck, JR, Mangelsdorf, DJ, Nat ure, 1996, 383, p.728-731).
  • LXR ⁇ LXR isoforms
  • LXRa is distributed in the liver, small intestine, spleen and adrenal gland in a small proportion in the liver of mammals
  • 8 is distributed in organs and tissues throughout the body.
  • LXR undergoes transcriptional regulation of oxidized sterols in the macrophage of the vascular wall, induces expression of ABCA1 (ATP Binding Cassette Transpoter-1) and ApoE (Apolipoprotein E), and a cholesterol arch from the vascular wall. I promotes the excision and reverse cholesterol transport to the liver (Lu, T. T "Repa, JJ, Mangelsdorf, D. J" J. Biol.
  • LXR induces expression of ABCA1 also in the small intestine, inhibit the absorption from the gastrointestinal tract of cholesterol from the diet (R epa, JJ, Turley, SD, Lobaccaro, JA, Medina, J. Li, L., Lustig, K., Shan, B., Heyman, RA, Dietschy, JM, Mange lsdorf, DJ, Science, 2002, 289, p. 1524-1529).
  • drugs that regulate LXR are arteriosclerosis, atherosclerosis, arteriosclerosis caused by diabetes, hyperlipidemia, lipid-related diseases. It is expected to be useful in the treatment or prevention of arteriosclerotic heart disease, cardiovascular disease, or coronary artery disease.
  • Atherosclerosis is also considered a chronic inflammatory disease (Ross, R., N. Engl. J. Med., 1986, 314, ⁇ .488- ⁇ 00).
  • LXR has been immunized by regulating the expression of inflammatory mediators such as nitric oxide synthase, cycloxygenase 2 (COX-2), and interleukin 6 (IL-6). It has been reported that it plays an important role in function control (Mangelsdorf, DJ, Tontonoz, P. et. Al., Nat. Med., 2003, Vol. 9, p.213-219). Therefore, LXR modulators are expected to suppress the development and progression of arteriosclerosis by anti-inflammatory action in addition to improving fat metabolism.
  • LXR modulators are expected to be useful for the treatment of various inflammatory diseases.
  • Patent Document 1 International Publication No. 2004Z026816 Pamphlet
  • Patent Document 2 Pamphlet of International Publication No. 2002Z024632
  • the present invention shows excellent anti-atherosclerotic action and anti-inflammatory action by regulating the action of LXR to improve lipid metabolism abnormality or controlling the production of inflammatory mediators.
  • a benzene compound having two or more substituents, or a pharmacologically acceptable salt or ester thereof.
  • the present invention provides an LXR modulator, an LXR agonist, or an L XR antagonist, preferably an LXR modulator, containing a benzene compound having two or more substituents or a pharmacologically acceptable salt or ester thereof. Or an LXR agonist, more preferably an LXR modulator.
  • the present invention provides a pharmaceutical composition containing a benzene compound having two or more substituents or a pharmacologically acceptable salt or ester thereof as an active ingredient, preferably arteriosclerosis, atherogenicity.
  • Arteriosclerosis arteriosclerosis caused by diabetes, hyperlipidemia, hypercholesterolemia, lipid-related disease, inflammatory disease, autoimmune disease, arteriosclerotic heart disease, cardiovascular disease, coronary artery disease,
  • the pharmaceutical composition of Me other prevention more preferably, arteriosclerosis, Ateromu atherosclerosis, diabetes A
  • the present invention also relates to a pharmaceutical composition for inducing ABCA1 expression or promoting reverse transfer of cholesterol, comprising a benzene compound having two or more substituents or a pharmacologically acceptable salt or ester thereof as an active ingredient.
  • a pharmaceutical composition for inducing ABCA1 expression or promoting reverse transfer of cholesterol comprising a benzene compound having two or more substituents or a pharmacologically acceptable salt or ester thereof as an active ingredient.
  • the present invention provides a pharmaceutical composition, preferably a benzene compound having two or more substituents for the production of a pharmaceutical composition for the treatment or prevention of the above diseases or a pharmacologically acceptable product thereof.
  • a pharmaceutical composition preferably a benzene compound having two or more substituents for the production of a pharmaceutical composition for the treatment or prevention of the above diseases or a pharmacologically acceptable product thereof.
  • the present invention relates to administration of a pharmacologically effective amount of a benzene compound having two or more substituents or a pharmacologically acceptable salt or ester thereof to a warm-blooded animal (particularly a human).
  • a method for the treatment or prevention of a disease preferably said disease.
  • the present invention provides a method for producing a benzene compound having two or more substituents, or a pharmacologically acceptable salt or ester thereof.
  • the present invention provides:
  • R 1 is a formula —COR 9 [where R 9 is a C—C alkyl group, a C—C alkoxy group]
  • a halogeno C—C alkoxy group (the halogeno C—C alkoxy group is composed of 1 to 7
  • the alkyl group is the same or different, and the two alkyl groups together with the nitrogen atom of the amino group are selected from the group consisting of nitrogen atom, oxygen atom and sulfur nuclear atom.
  • a 5- to 7-membered saturated heterocyclyl group containing the following atoms may be formed:
  • R 2 is a hydrogen atom, a halogeno CC alkyl group (the halogeno CC alkyl group is
  • the alkyl groups are the same or different) or a halogeno group
  • R 3 represents a hydrogen atom, a C 1 -C alkyl group, a halogeno C 1 -C alkyl group (the halogeno C
  • 1 6 1 6 1 6 alkoxy group represents a C C alkoxy group substituted with 1 to 7 halogeno groups
  • the alkyl group is the same or different, and the two alkyl groups together with the nitrogen atom of the amino group contain 1 to 3 atoms selected from the group consisting of nitrogen atom, oxygen atom and sulfur nuclear power.
  • CC al 7-membered saturated heterocyclyl groups
  • 1 6 koxy represents a carbonyl group, a cyano group, a nitro group or a halogeno group
  • R 4 and R 5 are the same or different and are a hydrogen atom, a CC alkyl group, or a halogeno CC.
  • 1 4 1 4 to 5 represents a C C alkoxy group substituted with 5 halogeno groups), or a halogeno group
  • R 6 and R 7 are the same or different and each represents a hydrogen atom or a C 1 -C alkyl group;
  • R 8 is the formula —X 1Q
  • R 10 is a formula — COR 11 [where R 11 is a C—C alkyl group, a hydroxyl group, C ⁇
  • the alkyl group is the same or different, and the two alkyl groups together with the nitrogen atom of the amino group are selected from the group consisting of a nitrogen atom, an oxygen atom, and a sulfur nuclear atom. 5 to 7-membered saturated heterocyclyl groups containing atoms may be formed), di [(C—C cycloalkyl) — (C—C alkyl)] amino groups, di (C—C cycloalkyl)
  • R 12 is a C—C alkyl group, (C—C cycloalkyl) — (C—C
  • alkyl groups may be the same or different and
  • the group together with the nitrogen atom of the amino group forms a 5- to 7-membered saturated heterocyclyl group containing 1 to 3 atoms selected from the group consisting of nitrogen, oxygen and sulfur atoms.
  • di [(C 1 -C cycloalkyl) (C 1 -C alkyl)] amino group di (C
  • N— (C—C alkyl) amino group N— (C—C cycloalkyl) —N— (C—C alkyl)
  • R 13 is a hydrogen atom, a C 1 -C alkyl group, (C 1 -C cycloa
  • R 14 represents water
  • R 13 is as defined above, R 15 is a C — C alkyl group
  • X 2 represents a single bond, a C — C alkylene group, or a substituted C — C alkylene group (substituent
  • the groups are the same or different and are 1 to 2 groups selected from the substituent group ⁇ , and the two substituents may form a methylene group, an ethylene group, or a trimethylene group together. ), A group having]];
  • X 1 represents the formula — ⁇ —, —NR 16 — (wherein R 16 represents a C—C alkyl group), — ⁇ —,
  • ⁇ 1 is a phenyl group, a substituted phenol group (the substituents are the same or different and are 1 to 3 groups selected from the substituent group ⁇ ), and a 5- to 6-membered aromatic heterocyclyl. Or a substituted 5- to 6-membered aromatic heterocyclyl group (the substituents are the same or different and are 1 to 3 groups selected from the substituent group ex);
  • ⁇ 2 is a 6- to 10-membered aryl group, a substituted 6- to 10-membered aryl group (the substituents are the same or different and are 1 to 3 groups selected from the substituent group
  • Substituent group ⁇ is a C C alkyl group, a halogeno C C alkyl group (the halogeno C
  • 1 4 1 4 1 C alkyl group represents a CC alkyl group substituted with 1 to 5 halogeno groups) , A hydroxyl group, a C—C alkoxy group, and a halogeno group;
  • Substituent group j8 includes C 1 -C alkyl group, hydroxy (C 1 -C alkyl) group, carboxy (C
  • halogeno C C alkyl group is substituted with 1 to 7 halogeno groups.
  • the alkoxy group represents a C C alkoxy group substituted with 1 to 7 halogeno groups), C
  • 1 6 3 8 1 6 alkyl) amino group (the alkyl group is the same or different, and the two alkyl groups together with the nitrogen atom of the amino group are composed of a nitrogen atom, an oxygen atom and a sulfur atom)
  • aminoamino group (the alkyl group is the same or different, and the two alkyl groups together with the nitrogen atom of the amino group are combined with the nitrogen atom, oxygen atom and sulfur atom force).
  • a group comprising a sulfonyl group, a cyano group, a nitro group, and a halogeno group
  • Substituent group 0 includes c-C alkyl group, hydroxy (C-C alkyl) group, (C-C alcohol Xyl) — (c 1 -c alkyl) group, mercapto (c 1 -c alkyl) group, (C—C alkylthio)
  • alkyl groups may be the same or different and
  • the group together with the nitrogen atom of the amino group forms a 5- to 7-membered saturated heterocyclyl group containing 1 to 3 atoms selected from the group consisting of nitrogen, oxygen and sulfur atoms.
  • the present invention provides an LXR modulator, an LXR antagonist, or an LXR antagonist containing a benzene compound having two or more substituents or a pharmacologically acceptable salt or ester thereof,
  • an LXR modulator or LXR agonist is provided.
  • the present invention also provides a pharmaceutical composition
  • a pharmaceutical composition comprising a compound represented by the above general formula (I) or a pharmacologically acceptable salt or ester thereof showing an effective amount of pharmacological activity, and a carrier or diluent.
  • the present invention provides the above-mentioned pharmaceutical composition for the treatment or prevention of a disease in a warm-blooded animal, wherein the warm-blooded animal has LXR function in the warm-blooded animal. It can be a human suffering from a disease that can be treated or prevented by modulation.
  • the disease may be a disease that can be treated or prevented by modulation of LXR function, preferably arteriosclerosis, arteriosclerosis, arteriosclerosis due to diabetes, hyperlipidemia, high cholesterol , Lipid-related disease, inflammatory disease, autoimmune disease, arteriosclerotic heart disease, cardiovascular disease, coronary artery disease, cerebrovascular disease, kidney disease, diabetes, diabetic complications, obesity, nephritis, hepatitis, Cancer and disease selected from the group that also has Alzheimer's disease; more preferably, arteriosclerosis, atherosclerosis, arteriosclerosis caused by diabetes, hyperlipidemia, hypercholesterolemia, lipid-related Disease, inflammatory disease, arteriosclerotic heart disease, cardiovascular disease, coronary artery disease, and disease selected from the group consisting of diabetes; more preferably, arteriosclerosis, atherosclerosis, diabetes A disease selected from the group consisting of arteriosclerosis, arteriosclerotic heart disease, cardiovascular disease, and coronary artery disease; even more preferably, arterios
  • the present invention also provides a compound represented by the above general formula (I) or a pharmacologically acceptable salt or ester thereof for use as a medicament.
  • the present invention also provides one or more compounds represented by the above general formula (I) or a pharmacologically acceptable salt thereof in the manufacture of a medicament for treating or preventing a disease in a warm-blooded animal.
  • the warm-blooded animal can be a human suffering from a disease that can be treated or prevented by modulation of LXR function in the warm-blooded animal.
  • the disease can be similar to that shown above.
  • the present invention also relates to a disease for warm-blooded animals by administering an effective amount of the compound represented by the above general formula (I) or a pharmacologically acceptable salt or ester thereof to the warm-blooded animal.
  • a method for treatment or prevention is provided, wherein the warm-blooded animal can be a human suffering from a disease that can be treated or prevented by modulation of LXR function in the warm-blooded animal.
  • the disease can be similar to that shown above.
  • the present invention also provides a compound represented by the above general formula (I) or a pharmacologically acceptable salt or ester thereof; an HMG-CoA reductase inhibitor, an HMG-CoA synthase inhibitor, a plasma HDL-elevating agent.
  • CETP inhibitors Cholesterol biosynthesis inhibitors, squalene epoxidase inhibitors, squalene synthetase inhibitors, hypercholesterolemia treatments, acylchoenzyme A, cholesteryl ester transfer protein inhibitors (hereinafter referred to as CETP inhibitors), ACAT inhibitor, probucol, cholesterol absorption inhibitor, bile acid-adsorbing ion exchange resin, fibrates, nicotinic acid derivatives, niacinamide, LDL receptor inducer, vitamin B
  • Vitamin B Anti-acid vitamin, Angiotensin II inhibitor, Angiotensin converting enzyme
  • a pharmaceutical composition comprising one or more drugs selected from the group consisting of an inhibitor, a beta blocker, a fibrinogen inhibitor, aspirin, and a diuretic; and a carrier or diluent.
  • (2) is of the formula —COR 9a [wherein R 9a is a C—C alkyl group, a C—C alkoxy group,
  • a C—C alkoxy group substituted with a C group, a C—C alkylamino group, or a di group.
  • alkyl groups may be the same or different and
  • (3) is represented by the formula — COR 9b [wherein R 9b represents a C—C alkoxy group or a halogeno C—C
  • ⁇ represents a c C alkoxy group
  • (5) is a compound according to (1), which is a group having the formula — COR 9d (wherein R 9d represents a 2-methyl-2-propoxy group),
  • R 2 is a hydrogen atom, trifluoromethyl group, 2,2,2 trifluoroethyl group, pentafluoro
  • R 2 force The compound according to any one of (1) to (5), which is a hydrogen atom or a hydroxyl group,
  • R 3 is a hydrogen atom, a CC alkyl group, a halogeno CC alkyl group (the halogeno
  • the C 1 -C alkyl group is a C 1 -C alkyl group substituted with 1 to 5 halogeno groups.
  • C alkoxy group refers to a C C alkoxy group substituted with 1 to 5 halogeno groups
  • the alkyl group is the same or different, and the two alkyl groups together with the nitrogen atom of the amino group contain 1 to 3 atoms selected from the group consisting of a nitrogen atom, an oxygen atom and a sulfur nuclear power 5 Or a 7-membered saturated heterocyclyl group), a fluoro group, a chloro group, or a bromo group (1) to (8),
  • R 3 is a hydrogen atom, a CC alkyl group, a halogeno CC alkyl group (the halo
  • Geno C C alkyl group is a C C alkyl group substituted with 1 to 5 halogeno groups
  • the compound according to any one of (1) to (8) which is a fluoro group or a black mouth group
  • R 3 force Methyl group, ethyl group, 2-propyl group, 2-methyl 2-propyl group, trifluoromethyl group, 2, 2, 2-trifluoroethyl group, methoxy group, fluoro group, or chloro group
  • R 3 force Methyl group, ethyl group, 2-propyl group, 2-methyl 2-propyl group, trifluoromethyl group, 2, 2, 2-trifluoroethyl group, methoxy group, fluoro group, or chloro group
  • R 3 is a 2-propyl group, a 2-methyl-2-propyl group, a trifluoromethyl group, or a black mouth group, and is described in any one of (1) to (8).
  • R 8 has the formula — X 2a R 1Qa
  • R 1Qa is a formula — COR Ua [where R Ua is a hydroxyl group, a C—C alkoxy group, (C
  • the groups are the same or different, and the two alkyl groups together with the nitrogen atom of the amino group contain 1 to 3 atoms selected from the group consisting of nitrogen atom, oxygen atom and sulfur nuclear power 5 to A 7-membered saturated heterocyclyl group), a hydroxylamino group, or a hydroxyl (C 1 -C alkyl) amino group]
  • the alkyl group together with the nitrogen atom of the amino group forms a 5- to 7-membered saturated heterocyclyl group containing 1 to 3 atoms selected from the group consisting of a nitrogen atom, an oxygen atom and a sulfur atom.
  • R 13a is a hydrogen atom, a C—C alkyl group, (C—C cyclo
  • R 14a is Hydrogen atom, c-c alkyl group, (c-c cycloalkyl) (c-c alkyl) group, and
  • X 2a is a single bond, a C 1 -C alkylene group, or a substituted C 1 -C alkylene group (the substituted
  • the groups are the same or different and are 1 to 2 groups selected from the substituent group ⁇ 1, and the two substituents together form a methylene group, an ethylene group, or a trimethylene group. Is also possible).
  • Substituent group 01 is a methyl group, an ethyl group, a hydroxymethyl group, a hydroxyethyl group, a methoxymethyl group, a methoxyethyl group, a methylthiomethyl group, a methylthioethyl group, an aminomethyl group, an aminoethyl group, or a methylaminomethyl group.
  • R 8 is the formula — X 2b R 10b
  • R 1Qb is a formula — COR Ub [where R Ub is a hydroxyl group, C—C alkoxy group, (C
  • R 12b is a CC alkyl group, (CC cycloalkyl) (C
  • X 2b represents a single bond, a methylene group, an ethylene group, or a substituted methylene group or a substituted ethylene group (the substituents may be the same or different and are 1 to 2 groups selected from the substituent group ⁇ 2). And the two substituents together form an ethylene group or a trimethylene group, which represents)];
  • Substituent group 0 2 is methyl group, ethyl group, hydroxymethyl group, methoxymethyl group, aminoamino group, methylaminomethyl group, dimethylaminomethyl group, ( ⁇ -methyl- ⁇ -ethylamino) methyl group, methoxy group
  • R 8 is the formula —X 2 lfc
  • R lfc is a group having the formula — COR Uc (wherein R Uc represents a hydroxyl group or a methoxy group), or
  • X 2e is a single bond, a methylene group, or a substituted methylene group (the substituent is one group selected from the substituent group ⁇ 3, or the two substituents are combined) May form an ethylene group).
  • the substituent group 03 is described in any one of (1) to (18), which is also a group having a methyl group, an ethyl group, a hydroxymethyl group, a dimethylaminomethyl group, a methoxy group, and an ethoxy group.
  • R 8 is the formula — X 2d R 1M
  • R 1M represents a group having the formula — COR Ud (wherein R Ud represents a hydroxyl group)
  • X 2d is a methylene group or a substituted methylene group (the substituent is one group selected from the substituent group ⁇ 4, or the two substituents together form an ethylene group). And a group having a
  • Substituent group 04 is a group consisting of a methyl group, an ethyl group, and a hydroxymethyl group, the compound according to any one of (1) to (18),
  • R 8 is represented by the formula — X 3 ⁇ 4 R 1 (te
  • R 1Qe represents a group having the formula — COR Ue (where R Ue represents a hydroxyl group) X is a group having a methylene group or a substituted methylene group (the substituent is one methyl group)], the compound according to any one of (1) to (18),
  • R 8 is the formula — X 2f R 10f
  • R 10f represents a group having the formula —SO R 12f (wherein R 12f represents a methyl group)
  • X 2f is a group having a single bond], or any one of (1) to (18),
  • (25) is a compound according to any one of (1) to (24), which is a group having the formula —NH—, —O or S—,
  • (27) is a phenyl group, a substituted phenol group (the substituents are the same or different and are 1 to 2 groups selected from the substituent group ⁇ 1), a 5- to 6-membered aromatic group A heterocyclyl group (which represents a pyrrolyl group, a furyl group, a chenyl group, an imidazolyl group, an oxazolyl group, a thiazolyl group, a pyridyl group, or a pyridazinyl group), or a substituted 5- to 6-membered aromatic Terocyclyl group (the heterocyclyl group represents a pyrrolyl group, a furyl group, a phenyl group, an imidazolyl group, an oxazolyl group, a thiazolyl group, a pyridyl group, or a pyridazinyl group, and the substituents may be the same or different. 1 to 2 groups selected from the group
  • the substituent group a 1 is a group consisting of a methyl group, an ethyl group, a trifluoromethyl group, a methoxy group, an ethoxy group, a fluoro group, and a black mouth group, and the substituent group a 1 Compound,
  • (28) is a phenyl group (the substitution positions of X 1 and Y 2 bonded to the phenyl group are the 1 and 3 positions or the 1 and 4 positions, respectively), the substituted phenyl group (The substituent is one group selected from the substituent group a 2 and the substitution positions of X 1 and Y 2 bonded to the phenyl group are the 1- and 3-positions or the 1- and 4-positions, respectively.
  • a chel group (the substitution positions of X 1 and Y 2 bonded to the chelyl group are the 2 and 5 positions, respectively), a substituted chenyl group (the substituent is from the substituent group ⁇ 2
  • a substituted chenyl group (the substituent is from the substituent group ⁇ 2
  • the substitution positions of X 1 and Y 2 bonded to the cenyl group are the 2 and 5 positions, respectively
  • the pyridyl group (the substitution positions of X 1 and ⁇ 2 bonded to the pyridyl group are the 2 and 5 positions, respectively) Or the 5-position and 2-position) or a substituted pyridyl group (the substituent is a group selected from substituent group a 2 and the substitution of X 1 and Y 2 bonded to the pyridyl group)
  • the positions are 2 and 5 or 5 and 2 respectively)
  • Substituent group 2 is a compound described in any one of (1) to (26), which is a group consisting of a methyl group, a fluoro group, and a black mouth group.
  • (29) is a phenyl group (X 1 and Y 2 are bonded to the phenyl group at the 1 and 4 positions, respectively) or a pyridyl group (bonded to the pyridyl group).
  • (1) to (26) are the substitution positions of X 1 and ⁇ 2 , respectively.
  • (30) is a phenyl group (the substitution positions of X 1 and Y 2 bonded to the phenyl group are the 1 and 4 positions), or any one of (1) to (26) Compound,
  • Y 2 is a phenyl group, a substituted phenol group (the substituents are the same or different and are 1 to 3 groups selected from the substituent group ⁇ 1), an indanyl group or a tetrahydro group.
  • the unsaturated heterocyclyl group is an indolyl group, a dihydrobenzofuryl group, a dihydrobenzobenzoyl group, a tetrahydroquinolyl group, or a chromal group), or A substituted 9 to 10-membered unsaturated heterocyclyl group (wherein Y 1 is bonded to the aromatic ring moiety of the unsaturated heterocyclyl group, and the unsaturated heterocyclyl group includes an indolinyl group, a dihydrobenzofuryl group, a dihydrobenzozo group, -Substituent, tetrahydroquinolyl group, or chloro group, and the substituents are the same or different and are 1 to 3 groups
  • Substituent group j81 includes C—C alkyl group, hydroxy (C—C alkyl) group, carboxy (
  • 1 4 1 4 1 4 Lucoxy group represents a C—C alkoxy group substituted with 1 to 5 halogeno groups
  • 1 4 3 6 1 4 alkyl) amino group (the alkyl group is the same or different, and the two alkyl groups together with the nitrogen atom of the amino group consist of a nitrogen atom, an oxygen atom and a sulfur atom)
  • Carbo group di (C—C alkyl) amino carbo group (the alkyl group is the same
  • the two alkyl groups together with the nitrogen atom of the amino group contain 1 to 3 atoms selected from the group consisting of a nitrogen atom, an oxygen atom and a sulfur atom 5 to 7
  • a membered heterocyclyl group a cyano group, a nitro group, a fluoro group, a black mouth group, and a group having a bromo group force, are described in any one of (1) to (30) Compound,
  • Y 2 force phenyl group (the substitution positions of ⁇ 1 and R 8 bonded to the phenyl group are the 1 and 3 positions or the 1 and 4 positions, respectively), substituted phenyl Group (the substituents are the same or different and are 1 to 2 groups selected from the substituent group
  • the substituents are the same or different, and are 1 to 2 groups selected from the substituent group ⁇ 8 2.
  • substitution positions of Y 1 and R 8 bonded to the chelyl group are the 2 and 5 positions, respectively. in a), the substitution position of Y 1 and R 8 bind to a thiazolyl group (said thiazolyl group are respectively 2 and 5 positions
  • a substituted thiazol Le group is 1 to 2 groups selected from 8 2, the substitution position of Y 1 and R 8 are bonded to said thiazolyl group, 2 and 5 positions respectively), pyridyl group (the substitution positions of Y 1 and R 8 bonded to the pyridyl group are the 2 and 5 positions or the 3 and 5 positions, respectively) or the substituted pyridyl groups A group (the substituents are the same or different and are 1 to 2 groups selected from the substituent group
  • Substituent group j8 2 is a C-C alkyl group, a hydroxymethyl group, a 1-hydroxyethyl group,
  • Trifluoromethyl group 2,2,2-trifluoroethyl group, pentafluoroethyl group, C
  • Y 2 force phenyl group substituted phenyl group (substitution positions of ⁇ 1 and R 8 bound to the phenyl group are 1 and 4 positions, respectively), substituted phenyl group (the substitution group is And 1 or 2 groups selected from the same or different substituent group ⁇ 8 3 and the substitution positions of ⁇ 1 and R 8 bonded to the phenyl group are the 1 and 4 positions, respectively)
  • a cenyl group 1 or 2 selected from the substituents of Y 1 and R 8 to be bonded are the 2 and 5 positions, respectively, and a substituted chaer group (the substituents are the same or different, and the substituent group) 8 3
  • the substitution positions of Y 1 and R 8 bonded to the chenyl group are the 2 and 5 positions, respectively, and the pyridyl group (the substitution positions of Y 1 and R 8 bonded to the pyridyl group are 2 or 5 positions) or a substituted pyridyl group (the substituents are the same
  • Substituent group j83 is a methyl group, an ethyl group, a 2-propyl group, a hydroxymethyl group, a trifluoromethyl group, a cyclopropyl group, a methoxy group, a methanesulfonyl group, an amino group, a methylamino group, a dimethylamino group, or a methylcarbon group.
  • Y 2 force phenyl group substitution positions of ⁇ 1 and R 8 bonded to the phenyl group are the 1 and 4 positions, respectively
  • substituted phenyl group the substituent is Are the same or different and are one group selected from the substituent group ⁇ 3 or two groups selected from the substituent group ⁇ 4, which are bonded to the phenyl group ⁇ 1 and R
  • the substitution positions of 8 are the 1 and 4 positions, respectively, the cenyl group (the substitution positions of ⁇ 1 and R 8 that are bonded to the cenyl group are the 2 and 5 positions, respectively), or the substituted cenyl group
  • the substituents are the same or different and are one group selected from the substituent group ⁇ 3 or two groups selected from the substituent group ⁇ 4 and are bonded to the chael group.
  • ⁇ 1 and R 8 are substituted at positions 2 and 5, respectively;
  • Substituent group ⁇ 4 is a group described in any one of (1) Noso (30), which is a group consisting of a methyl group, an ethyl group, and a fluoro group,
  • ⁇ 2 force phenyl group substitution positions of ⁇ 1 and R 8 bound to the phenyl group are the 1 and 4 positions, respectively
  • substituted phenyl group the substituent Is one group selected from the substituent group j8 5, two methyl groups, or two fluoro groups, and the substitution positions of Y 1 and R 8 bonded to the phenyl group are Substituent groups j8 5 are methyl group, ethyl group, 2-propyl group, trifluoromethyl group, nitro group, respectively.
  • Y 2 force phenyl group (the substitution positions of ⁇ 1 and R 8 bonded to the phenyl group are the 1 and 3 positions, respectively), the substituted phenyl group (the substitution group is And Y 1 R 8 bonded to the phenyl group and the substitution positions of the substituents are the 1, 3 and 2 positions, respectively, and a pyridyl group. (Substitution positions of ⁇ 1 and R 8 bonded to the pyridyl group are the 3 and 5 positions, respectively) or a substituted pyridyl group (the substituent is one group selected from the substituent group ⁇ 6) And R 8 and the substitution positions of the substituents are 3, 5 and 4 positions, respectively);
  • Substituent group ⁇ 6 is derived from a C—C alkyl group, a methoxy group, a fluoro group, and a black mouth group.
  • ⁇ 2 force phenyl group (the substitution positions of ⁇ 1 and R 8 which are bonded to the phenyl group are the 1 and 3 positions, respectively) or the substituted phenyl group (the substituent Is one group selected from the substituent group j8 7, R 8 and the substitution position of the substituent are 1, 3 and 2 positions, respectively);
  • Substituent group ⁇ 7 is a compound described in any one of (1) to (30), which is a group consisting of a methyl group, an ethyl group, a methoxy group, or a fluoro group.
  • R 1 is a formula — COR 9a [wherein R 9a is a C—C alkyl group, a C—C alkoxy group,
  • a halogeno C 1 -C alkoxy group (the halogeno C 1 -C alkoxy group comprises 1 to 7
  • the alkyl group together with the nitrogen atom of the amino group forms a 5- to 7-membered saturated heterocyclyl group containing 1 to 3 atoms selected from the group consisting of a nitrogen atom, an oxygen atom and a sulfur atom. Or a) having a
  • R 2 is a hydrogen atom, a trifluoromethyl group, a 2,2,2-trifluoroethyl group, a pentafluoroethyl group, a hydroxyl group, a fluoro group, or a black mouth group;
  • R 3 is a hydrogen atom, a CC alkyl group, a halogeno CC alkyl group (the halogeno C
  • 1 4 1 4 1 C alkyl group represents a C C alkyl group substituted with 1 to 5 halogeno groups
  • the alkoxy group represents a C C alkoxy group substituted with 1 to 5 halogeno groups), C
  • the groups are the same or different, and the two alkyl groups together with the nitrogen atom of the amino group contain 1 to 3 atoms selected from the group consisting of nitrogen atom, oxygen atom and sulfur nuclear power 5 to A 7-membered saturated heterocyclyl group), a fluoro group, a chloro group, or a bromo group;
  • R 4 and R 5 forces are the same or different and are a hydrogen atom, a methyl group, an ethyl group, a trifluoromethyl group, a cyclopropyl group, a hydroxyl group, a methoxy group, a fluoro group, a black mouth group, or a bromo group;
  • R 6 and R 7 are the same or different and are a hydrogen atom or a methyl group
  • R 8 is the formula — X 2a R 10a
  • R 1Qa is a formula — COR Ua [where R Ua is a hydroxyl group, a C—C alkoxy group, (C
  • the groups are the same or different, and the two alkyl groups together with the nitrogen atom of the amino group contain 1 to 3 atoms selected from the group consisting of nitrogen atom, oxygen atom and sulfur nuclear power 5 to A 7-membered saturated heterocyclyl group), a hydroxylamino group, or a hydroxyl (C 1 -C alkyl) amino group]
  • the alkyl group together with the nitrogen atom of the amino group forms a 5- to 7-membered saturated heterocyclyl group containing 1 to 3 atoms selected from the group consisting of a nitrogen atom, an oxygen atom and a sulfur atom.
  • R 13a is a hydrogen atom, a C—C alkyl group, (C—C cyclo
  • R 14a is
  • X 2a is a single bond, a C 1 -C alkylene group, or a substituted C 1 -C alkylene group (the substituted
  • the groups are the same or different and are 1 to 2 groups selected from the substituent group ⁇ 1, and the two substituents together form a methylene group, an ethylene group, or a trimethylene group. Is also possible).
  • X 1 is a group having the formula — ⁇ , — ⁇ or — S;
  • ⁇ 1 is a phenyl group, a substituted phenol group (the substituents are the same or different and are 1 to 2 groups selected from the substituent group a 1), to a 5- to 6-membered aromatic Telocyclyl group (the heterocyclyl group represents pyrrolyl group, furyl group, chenyl group, imidazolyl group, oxazolyl group, thiazolyl group, pyridyl group, or pyridazyl group), or substituted 5 to 6
  • the heterocyclyl group represents a pyrrolyl group, a furyl group, a chael group, an imidazolyl group, an oxazolyl group, a thiazolyl group, a pyridyl group, or a pyridazinyl group, and Are 1 to 2 groups selected from the substituent group ⁇ 1);
  • ⁇ 2 force phenol group, substituted phenol group (the substituents are the same or different and are 1 to 3 groups selected from the substituent group ⁇ 1), indanyl group or tetrahydronaphthyl group (however, , ⁇ 1 is bonded to the benzene ring moiety in the indanyl group or tetrahydronaphthyl group), dandanyl group or substituted tetrahydronaphthyl group (provided that ⁇ 1 is bonded to the benzene ring moiety in the indanyl group or tetrahydronaphthyl group).
  • the substituents are the same or different and are 1 to 3 groups selected from the substituent group ⁇ 8 1), a 5 to 6-membered aromatic heterocyclyl group (the heterocyclyl group is a pyrrolyl group, A furyl group, a chenyl group, an imidazolyl group, an oxazolyl group, a thiazolyl group, a pyridyl group, or a pyrimidyl group), a substituted 5 to 6-membered aromatic heterocyclyl group (the heterocyclyl group represents a pyrrolyl group, a furyl group, a chenyl group, an imidazolyl group, an oxazolyl group, a thiazolyl group, a pyridyl group, or a pyrimidinyl group, and the substituents are the same Or differently, it is 1 to 3 groups selected from the substituent group j8 1), 9 to 10-membered unsaturated heterocyclyl group (
  • (39) is the formula — COR 9b [wherein R 9b is a C—C alkoxy group or a halogeno C—C
  • R 2 is a hydrogen atom or a hydroxyl group
  • R 3 is a hydrogen atom, a CC alkyl group, a halogeno CC alkyl group (the halogeno C
  • 1 4 1 4 1 C alkyl group represents a C C alkyl group substituted with 1 to 5 halogeno groups
  • R 4 is a hydrogen atom
  • R 5 is a hydrogen atom or a hydroxyl group
  • R 6 and R 7 are hydrogen atoms
  • R 8 is the formula — X 2b R 10b
  • R 1Qb is a formula — COR Ub [where R Ub is a hydroxyl group, C—C alkoxy group, (C
  • R 12b is a CC alkyl group, (CC cycloalkyl) (C
  • X 2b represents a single bond, a methylene group, an ethylene group, or a substituted methylene group or a substituted ethylene group (the substituents may be the same or different and are 1 to 2 groups selected from the substituent group ⁇ 2). And the two substituents together form an ethylene group or a trimethylene group, which represents)];
  • X 1 is a group having the formula ⁇ ;
  • ⁇ 1 is a phenyl group (the substitution positions of X 1 and ⁇ 2 bonded to the said phenyl group are the 1 and 3 positions or the 1 and 4 positions, respectively), the substituted phenol group (The substituent is one group selected from the substituent group a 2 and the substitution positions of X 1 and Y 2 bonded to the phenyl group are the 1 and 3 positions, or 1 and 4 respectively.
  • a chain group (the positions of substitution of X 1 and Y 2 bonded to the phenyl group are the 2 and 5 positions, respectively), a substituted phenyl group (the substituent is a group of substituents ⁇ 2 X 1 and Y 2 that are bonded to the cell group are substituted at positions 2 and 5 respectively, and a pyridyl group (X 1 bonded to the pyridyl group).
  • substitution position of Y 2 are each 2 and 5 positions, or the 5 and 2 positions), or a substituted pyridyl group (said substituent Is, substituent group "2 And the substitution positions of X 1 and Y 2 bonded to the pyridyl group are the 2 and 5 positions, or the 5 and 2 positions, respectively);
  • Y 2 force phenyl group (the substitution positions of Y 1 and R 8 bonded to the phenyl group are the 1 and 3 positions or the 1 and 4 positions, respectively), the substituted phenyl group (
  • the substituents are the same or different and are 1 to 2 groups selected from the substituent group j8 2.
  • the substitution positions of Y 1 and R 8 bonded to the phenyl group are the 1 and 3 positions, respectively.
  • the cetyl group (the positions of substitution of Y 1 and R 8 bonded to the chelyl group are the 2nd and 5th positions, respectively), the substituted chel group (the relevant substituent Are the same or different and are 1 to 2 groups selected from the substituent group j8 2 and the substitution positions of Y 1 and R 8 bonded to the chenyl group are the 2 and 5 positions, respectively), thiazolyl group (substitution position of Y 1 and R 8 is binding to the thiazolyl group is respectively 2 and 5 positions), a substituted Azolyl groups (the substituents may be the same or different, substituent group) is 1 to 2 groups selected from 8 2, the substitution position of Y 1 and R 8 are bonded to said thiazolyl group are each 2 and 5), a pyridyl group (the substitution positions of Y 1 and R 8 bonded to the pyridyl group are the 2 and 5 positions, or the 3 and 5 positions, respectively), or a substituted chel group (the relevant substituent Are
  • R 1 is a group having the formula — COR 9e (wherein R 9e represents a C—C alkoxy group)
  • R 2 is a hydroxyl group
  • R 3 is a methyl group, an ethyl group, a 2-propyl group, a 2-methyl-2-propyl group, a trifluoromethyl group, a 2,2,2-trifluoroethyl group, a methoxy group, a fluoro group, or a chloro group.
  • R 4 and R 5 are hydrogen atoms
  • R 6 and R 7 are hydrogen atoms
  • R 8 is the formula — X 2c R 10c
  • R lfc represents the formula — COR Uc (where R Uc represents a hydroxyl group or a methoxy group) A group having, or
  • X 2e is a single bond, a methylene group, or a substituted methylene group (the substituent is one group selected from the substituent group ⁇ 3, or the two substituents are combined) May form an ethylene group).
  • X 1 is a group having the formula ⁇ ;
  • ⁇ 1 is a phenyl group (X 1 and ⁇ 2 binding positions are 1 and 4 positions, respectively), or a pyridyl group (X binding to the pyrid group is X
  • the substitution positions of 1 and ⁇ 2 are positions 5 and 2, respectively);
  • ⁇ 2 force phenyl group (the substitution positions of ⁇ 1 and R 8 that bind to the phenyl group are the 1 and 3 positions or the 1 and 4 positions, respectively)
  • the substituents are the same or different and are 1 to 2 groups selected from the substituent group j8 2.
  • the substitution positions of Y 1 and R 8 bonded to the phenyl group are the 1 and 3 positions, respectively.
  • the cetyl group (the positions of substitution of Y 1 and R 8 bonded to the chelyl group are the 2nd and 5th positions, respectively), the substituted chel group (the relevant substituent Are the same or different and are 1 to 2 groups selected from the substituent group j8 2 and the substitution positions of Y 1 and R 8 bonded to the chenyl group are the 2 and 5 positions, respectively), thiazolyl group (substitution position of Y 1 and R 8 is binding to the thiazolyl group is respectively 2 and 5 positions), location Thiazolyl group (said substituents may be the same or different, substituent group) is 1 to 2 groups selected from 8 2, the substitution position of Y 1 and R 8 are bonded to said thiazolyl group are each 2 and 5), a pyridyl group (the substitution positions of Y 1 and R 8 bonded to the pyridyl group are the 2 and 5 positions, or the 3 and 5 positions, respectively), or a substituted pyr
  • (4DR 1 is a group having the formula — COR 9d , wherein R 9d represents a 2-methyl-2-propoxy group;
  • R 2 is a hydroxyl group
  • R 3 is a 2-propyl group, a 2-methyl 2-propyl group, a trifluoromethyl group, or a mouth opening group
  • R 4 and R 5 are hydrogen atoms
  • R 6 and R 7 are hydrogen atoms
  • R 8 is the formula —X 2d R 1M
  • R 1M represents a group having the formula — COR Ud (wherein R Ud represents a hydroxyl group)
  • X 2d is a methylene group or a substituted methylene group (the substituent is one group selected from the substituent group ⁇ 4, or the two substituents together form an ethylene group). And a group having a
  • X 1 is a group having the formula ⁇ ;
  • ⁇ 1 is a phenyl group (X 1 and ⁇ 2 binding positions are 1 and 4 positions, respectively), or a pyridyl group (X binding to the pyrid group is X
  • the substitution positions of 1 and ⁇ 2 are positions 5 and 2, respectively);
  • ⁇ 2 force phenyl group (the substitution positions of ⁇ 1 and R 8 that bind to the phenyl group are 1 and 4 positions, respectively), substituted phenyl group (the substituents are the same or different,
  • Substituent group j8 is one or two groups selected from 3 and the substitution positions of Y 1 and R 8 bonded to the phenyl group are the 1 and 4 positions, respectively, The substituted positions of Y 1 and R 8 to be bonded are the 2 and 5 positions, respectively, and a substituted chaer group (the substituents are the same or different and the substituent group) 8 3 is selected from 1 to 2
  • the substitution positions of Y 1 and R 8 bonded to the cenyl group are the 2 and 5 positions, respectively, and the pyridyl group (the substitution positions of Y 1 and R 8 bonded to the pyridyl group are Or the substituted pyridyl groups (the substituents are the same or Unlike a 1 to 2 groups selected from Sub
  • R 1 is a group having the formula — COR 9d (wherein R 9d represents a 2-methyl-2 propoxy group);
  • R 2 is a hydroxyl group
  • R 3 is a trifluoromethyl group
  • R 4 and R 5 are hydrogen atoms
  • R 6 and R 7 are hydrogen atoms
  • R 8 is the formula — X 2e R 10e
  • R 1Qe represents a group having the formula — COR Ue (where R Ue represents a hydroxyl group)
  • X 2e is a group having a methylene group or a substituted methylene group (the substituent is one methyl group);
  • X 1 is a group having the formula O
  • Y 1 is a phenyl group (the substitution positions of X 1 and Y 2 bonded to the phenyl group are the 1 and 4 positions);
  • Y 2 force phenyl group (the substitution positions of Y 1 and R 8 bonded to the phenyl group are the 1 and 4 positions, respectively), the substituted phenyl group (the substituents are the same or different, 1 group selected from the substituent group ⁇ 3 or 2 groups selected from the substituent group ⁇ 4 and the substitution positions of ⁇ 1 and R 8 bonded to the phenyl group are 1 And the 4-position), a phenyl group (the substitution positions of ⁇ 1 and R 8 that are bonded to the phenyl group are the 2- and 5-positions, respectively), or a substituted-chain group (the substituents are the same) Or, differently, it is one group selected from the substituent group ⁇ 3 or two groups selected from the substituent group ⁇ 4, and the substitution positions of ⁇ 1 and R 8 bonded to the cenyl group are The compounds described in (1), which are respectively 2 and 5 positions,
  • R 1 is a group having the formula — COR 9d (wherein R 9d represents a 2-methyl-2-propoxy group);
  • R 2 is a hydroxyl group
  • R 3 is a trifluoromethyl group
  • R 4 and R 5 are hydrogen atoms
  • R 6 and R 7 are hydrogen atoms
  • R 8 is the formula — X 2e R 10e
  • R 1Qe represents a group having the formula — COR Ue (where R Ue represents a hydroxyl group)
  • x 2e is a group having a methylene group or a substituted methylene group (the substituent is one methyl group);
  • X 1 is a group having the formula o;
  • Y 1 is a phenyl group (the substitution positions of X 1 and Y 2 bonded to the phenyl group are the 1 and 4 positions);
  • Y 2 force phenyl group (the substitution positions of Y 1 and R 8 bonded to the phenyl group are the 1 and 4 positions, respectively) or the substituted phenyl group (the substituent is a substituent group) 1 group selected from group j8 5, 2 methyl groups, or 2 fluoro groups, and the substitution positions of Y 1 and R 8 bonded to the phenyl group are 1 and The compound described in (1), which is in the fourth position,
  • Ri is a group having the formula — COR 9d (wherein R 9d represents a 2-methyl-2-propoxy group);
  • R 2 is a hydroxyl group
  • R 3 is a trifluoromethyl group
  • R 4 and R 5 are hydrogen atoms
  • R 6 and R 7 are hydrogen atoms
  • R 8 is the formula — X 2e R 10e
  • R 1Qe represents a group having the formula — COR Ue (where R Ue represents a hydroxyl group)
  • X 2e is a group having a methylene group or a substituted methylene group (the substituent is one methyl group);
  • X 1 is a group having the formula O
  • Y 1 is a phenyl group (the substitution positions of X 1 and Y 2 bonded to the phenyl group are the 1 and 4 positions);
  • Y 2 force phenyl group (the substitution positions of Y 1 and R 8 bonded to the phenyl group are the 1 and 3 positions, respectively), the substituted phenyl group (the substituent is a substituent group ⁇ 1 group selected from 6 and R 8 and the substitution position of the substituent are 1 and 3 and 2 respectively), a pyridyl group (the positions of substitution of Y 1 and are bonded to the pyridyl group are the 3 and 5 positions, respectively), or a substituted pyridyl group (the substituent is A group selected from the substituent group ⁇ 6, R 8 and the substitution positions of the substituents are the 3, 5 and 4 positions, respectively)
  • R 1 is a group having the formula — COR 9d (wherein R 9d represents a 2-methyl-2-propoxy group);
  • R 2 is a hydroxyl group
  • R 3 is a trifluoromethyl group
  • R 4 and R 5 are hydrogen atoms
  • R 6 and R 7 are hydrogen atoms
  • R 8 is the formula — X 2e R 10e
  • R 1Qe represents a group having the formula — COR Ue (where R Ue represents a hydroxyl group)
  • X 2e is a group having a methylene group or a substituted methylene group (the substituent is one methyl group);
  • X 1 is a group having the formula O
  • Y 1 is a phenyl group (the substitution positions of X 1 and Y 2 bonded to the phenyl group are the 1 and 4 positions);
  • Y 2 force phenyl group (the substitution positions of Y 1 and R 8 bonded to the phenyl group are the 1 and 3 positions, respectively) or the substituted phenyl group (the substituent is a substituent group) 1 group selected from group j8 7 and the substitution positions of Y 1 R 8 and the substituent bonded to the phenyl group are the 1, 3 and 2 positions, respectively (1 )
  • R 1 is a group having the formula — COR 9d (wherein R 9d represents a 2-methyl-2-propoxy group);
  • R 2 is a hydroxyl group
  • R 3 is a trifluoromethyl group
  • R 4 and R 5 are hydrogen atoms;
  • R 6 and R 7 are hydrogen atoms;
  • R 8 is the formula — X 2f R 10f
  • R 10f represents a group having the formula —SO R 12f (wherein R 12f represents a methyl group)
  • X 2f represents a single bond
  • X 1 is a group having the formula O
  • Y 1 is a phenyl group (the substitution positions of X 1 and Y 2 bonded to the phenyl group are the 1 and 4 positions);
  • Y 2 force phenyl group (the substitution positions of Y 1 and R 8 bonded to the phenyl group are the 1 and 3 positions, respectively), the substituted phenyl group (the substituent is a substituent group ⁇ 1 group selected from 6 and R 8 and the substitution position of the substituent are respectively 1, 3 and 2), pyridyl group (the substitution positions of ⁇ 1 and which are bonded to the pyridyl group are 3 and 5 positions, respectively), Or a substituted pyridyl group (the substituent is one group selected from the substituent group ⁇ 6; R 8 and the substitution positions of the substituents are the 3, 5 and 4 positions, respectively)
  • Ri is a group having the formula — COR 9d (wherein R 9d represents a 2-methyl-2-propoxy group);
  • R 2 is a hydroxyl group
  • R 3 is a trifluoromethyl group
  • R 4 and R 5 are hydrogen atoms
  • R 6 and R 7 are hydrogen atoms
  • R 8 is the formula — X 2f R 10f
  • R 10f represents a group having the formula —SO R 12f (wherein R 12f represents a methyl group)
  • X 2f represents a single bond
  • X 1 is a group having the formula O
  • Y 1 is a phenyl group (the substitution positions of X 1 and Y 2 bonded to the phenyl group are the 1 and 4 positions);
  • Y 2 force phenyl group (the positions of substitution of Y 1 and R 8 bonded to the phenyl group are Or a substituted phenyl group (the substituent is one group selected from the substituent group j8 7 and Y 1 R 8 bonded to the phenyl group and
  • the substitution positions of the substituents are the 1, 3, and 2 positions, respectively, or the compound described in (1), or
  • the present invention also provides:
  • the alkyl group is combined with the nitrogen atom of the amino group to form a nitrogen atom, oxygen atom, And a 5- to 7-membered saturated heterocyclyl group containing 1 to 3 atoms selected from the group consisting of sulfur and nuclear power)), di [(C—C cycloalkyl) — (C—C alkyl)
  • Substituted C—C alkylene group (the substituents may be the same or different and selected from the substituent group ⁇ ).
  • R 8 is the formula — X 2g R 1Qg
  • R 1 ⁇ ) g is the formula 1 COR Ug [wherein R Ug is a hydroxyl group, a C—C alkoxy group, a
  • the groups are the same or different, and the two alkyl groups together with the nitrogen atom of the amino group contain 1 to 3 atoms selected from the group consisting of nitrogen atom, oxygen atom and sulfur nuclear power 5 to A 7-membered saturated heterocyclyl group may be formed)) or a tetrazol-5-yl group,
  • X 2g is a single bond, a C—C alkylene group, or a substituted C—C alkylene group (the substituted
  • the groups are the same or different and are selected from the group consisting of C—C alkyl groups and halogeno groups.
  • Y 1 is a phenyl group, a substituted phenol group (the substituents are the same or different and are 1 to 3 groups selected from the substituent group ⁇ ), a 5- to 6-membered aromatic heterocyclyl Or a substituted 5- to 6-membered aromatic heterocyclyl group (the substituents are the same or different and are 1 to 3 groups selected from the substituent group ⁇ );
  • ⁇ 2 force phenyl group, substituted phenol group (the substituents are the same or different, 1 to 3 groups selected from ⁇ ), 5 to 6-membered aromatic heterocyclyl group, or substituted 5 to 6-membered aromatic heterocyclyl group (the substituents may be the same or different, 1 to 3 groups selected from ⁇ );
  • Substituent group ⁇ is a C C alkyl group, a halogeno C C alkyl group (the halogeno C
  • 1 4 1 4 1 C alkyl group represents a C C alkyl group substituted with 1 to 5 halogeno groups
  • the C—C alkoxy group is a C—C alkoxy group substituted with 1 to 5 halogeno groups.
  • Alkyl groups may be the same or different), carboxyl groups, (C C alkoxy) carbols
  • a compound described in (1) a pharmacologically acceptable salt or ester thereof, which is a group consisting of a group, a cyano group, and a halogeno group.
  • a pharmaceutical composition comprising, as an active ingredient, one or more medicaments selected from the group consisting of CE TP inhibitors and cholesterol absorption inhibitors,
  • a compound represented by general formula (I) or a pharmacologically acceptable salt or ester thereof described in any one of (1) to (50), and an HMG-CoA reductase inhibitor A pharmaceutical composition containing as an active ingredient,
  • HMG-CoA reductase inhibitor potency The pharmaceutical composition described in (53), which is pravastatin, oral pastatin, simpastatin, flupastatin, cerivastatin, atorvastatin, pitapastatin, or rosuvastatin, and (55) The pharmaceutical composition according to (53), wherein the HMG-CoA reductase inhibitor is pravastatin, atorvastatin or rosuvastatin.
  • each substituent is defined as follows.
  • the "C-C alkyl group" for R 9 in the general formula (I) has 1 to 10 carbon atoms.
  • 2-propyl group 1-butyl group, 2-butyl group, 2-methyl-1-propyl group, 2-methyl-2-propyl group, 1-pentyl group, 2-pentyl group, 3-pentyl group, 2-methyl-2-butyl group, 3-methyl- 2-butyl group, 1,1-dimethyl-1-propyl group, 1-hexyl group, 2-hexyl group, 3-hexyl group, 2-methyl-1-pentyl group, 3-methyl-3-pentyl group, 2-ethyl-1-butyl group, 2, 3 Dimethyl-1-butyl group,
  • Substituted hydroxyl groups such as methoxy, ethoxy, 1-propoxy, 2 propoxy,] _ butoxy, 2-butoxy, 2-methyl-1 propoxy, 2-methyl-2 propoxy, 1 Pentyloxy group, 2 pentyloxy group, 3 pentyloxy group, 2-methyl-2-butoxy group, 3-methyl-2-butoxy group, 2 methyl-2 butoxy group, 1-hexyloxy group, 2 hexyloxy group, 3 hexoxy group, 2 —Methyl-1 pentyloxy group, 3-methyl-3 pentyloxy group, 2-ethyl-1-butoxy group, 2, 3 dimethyl-1 butoxy group, 1-heptyloxy group, 3 1-heptyloxy group, 4-1-heptyloxy group, 3-methyl-3 —Hexyloxy, 3-ethyl-3-pentyloxy, 3-octyloxy, 4-octyloxy, 3-ethyloxy group, 4-hexyloxy group, 4-noroxy
  • R 4 , R 5 , R 16 , and the “C—C alkyl group” in the substituent group a and the like are:
  • Straight or branched alkyl groups having 1 to 4 carbon atoms such as methyl, ethyl, 1 propyl, 2-propyl, 1-butyl, 2-butyl, 2-methyl 1 propyl group or 2-methyl-2-propyl group, preferably C
  • a -C alkyl group more preferably a methyl group or an ethyl group, most preferably
  • R 2 , R 4 , R 5 , and the “C—C alkoxy group” in the substituent group a are 1
  • It can be an ethoxy group, a 1 propoxy group, a 2-propoxy group, a 1 butoxy group, a 2-butoxy group, or a 2-methyl-2-propoxy group, preferably a C 1 -C alkoxy group.
  • a methoxy group or an ethoxy group More preferred is a methoxy group or an ethoxy group, and most preferred is a methoxy group.
  • a halogeno C 1 -C alkoxy group is a C 1 -C alcohol substituted with 1 to 5 halogeno groups.
  • the -C alkoxy group is a C 1 -C alkoxy group substituted with 1 to 5 halogeno groups.
  • it is a 1,1,1-trifluoro-2-propoxy group or a 2-trifluoromethyl 2-propoxy group.
  • “Ferru (C—C alkoxy) group” in R 9 of the general formula (I) means one phenol group.
  • it is a phenylmethoxy group or a 1-phenolethoxy group.
  • the “C—C alkylamino group” in R 9 of the general formula (I) represents one CC alkyl group.
  • 1 10 1 10 is an amino group substituted with a group such as methylamino group, ethylamino group, 1-propylamino group, 2-propylamino group, 1-butylamino group, 2-butylamino group, 2-methyl-1-propyl Amino group, 2-methyl 2-propylamino group, 1-pentylamino group, 2-pentylamino group, 3-pentylamino group, 2-methyl-2-butylamino group, 3-methyl-2-butylamino group, 2-methyl-2-butylamino group, 1 1-hexylamino group, 2--hexylamino group, 3-hexylamino group, 2-methyl-1 pentylamino group, 3-methyl-3-pentylamino group, 2-ethyl-1-butylamino group, 2,3 dimethyl-1-butylamino group, 1 Ptylamino group, 3-heptylamino group, 4-heptylamino group, 3-methyl
  • Preferred is a C—C alkylamino group, and even more preferred is a C—C alkylamino group.
  • Tylethylamino group methylpropylamino group [for example, N- (1-propyl) -N-methylamino group, etc.], methylptylamino group [for example, N- (l-butyl) N-methylamino group, N-methyl-N — (2-Methyl-2-propyl) amino group, etc.], N-methyl-N— (2-methyl-2-butyl) amino group, N-methyl-N— (3-methyl-3-pentyl) amino group, N-methyl N- ( 3-Ethyl 3-pentyl) amino group, N-methyl N- (3-Ethyl 3-hexyl) amino group, N-Methyl-N- (4-Ethyl-4 monoheptyl) amino group, N-Methyl-N— [4 1- (1 propyl) -4 1-heptyl] amino group, jetylamino group, ethyl propylamino group [eg, N— (1-propy
  • N-methyl N— (2-methyl-2-propyl) amino group N-ethyl N— (2-methyl 2-propyl) amino group, N— (1-propyl) N— (2-methyl 2— Propyl) amino group, N- (1-butyl) -N- (2-methyl-2-propyl) amino group or di (2-methyl-2-propyl) amino group.
  • di (C—C alkyl) amino groups there are two “di (C—C alkyl) amino groups”.
  • This 5- to 7-membered saturated heterocyclyl group which may form may be, for example, a pyrrolidyl group, piperidyl group, piperazyl group, morpholinyl group, thiomorpholinyl group, or perhydroazepyr group, Is a 5- to 6-membered saturated heterocyclyl group containing 1 to 2 atoms selected from the group consisting of a nitrogen atom, an oxygen atom and a sulfur atom, and more preferably a pyrrolidyl group, piperidyl group A group, a morpholinyl group, or a thiomorpholinyl group, and more preferably a piperidyl group or a morpholinyl group. [0041] In the general formula (I), R 2
  • fluoromethyl group difluoromethyl group, dichloromethyl group, dibromomethyl group, trifluoromethyl group, trichloromethyl group, 2-fluoroethyl group, 2-bromoethyl group, 2-chloroethyl group, 2-chloroethyl group, 2,2-difluoroethyl group 2,2,2-trifluoroethyl group, 2,2,2 trichlorooctyl group, pentafluoroethyl group, 3 fluoropropyl group, 3-chloropropyl group, 3, 3, 3-trifluoro group It may be a propyl group, a 4-fluorobutyl group, or a 4,4,4 trifluorobutyl group, preferably a halogeno C 1 -C alkyl group.
  • the halogeno C C alkyl group is a C substituted with 1 to 5 halogeno groups.
  • — Represents a C alkyl group), more preferably a trifluoromethyl group, 2,2,2-trifluoro.
  • the "C-C alkylamino group" in R 2 of the general formula (I) represents one of the above C-C alkyl.
  • 1 4 1 4 is an amino group substituted by a group such as methylamino group, ethylamino group, propylamino group (eg 1-propylamino group, 2-propylamino group), 1-butylamino group, 2-butylamino group, It can be a 2-methyl-1-propylamino group or a 2-methyl-2-propylamino group, preferably a C 1 -C alkylamino group, more preferably methyl
  • An amino group substituted with a C C alkyl group such as a dimethylamino group
  • dimethylamino group methylethylamino group, methylpropylamino group, A dimethylamino group, more preferably a dimethylamino group, or a dimethylamino group, and most preferably a dimethylamino group.
  • R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , the substituent group a, the substituent group ⁇ , and the “norogeno group” in the substituent group y are a fluoro group, A chloro group, a bromo group, or a iodine group, preferably a fluor group, a chloro group, or a bromo group, more preferably a fluor group or a chloro group, and most preferably , A fluoro group.
  • R 3 , R U , R 12 , R 13 , R ′′, R 15 , the substituent group, and the “C—C alkyl group” in the substituent group ⁇ are 1 Linear or branched alkyl having from 6 to 6 carbon atoms
  • a methyl group or a propyl group more preferably a methyl group or an ethyl group, and most preferably a methyl group.
  • a C C alkyl group substituted with 7 halogeno groups e.g., fluoro
  • halogeno CC alkyl group is substituted with 1 to 5 halogeno groups And more preferably, a halogeno c-c alkyl group (
  • the halogeno C—C alkyl group is a group of 1 to 5 fluoro, black or bromo groups.
  • a substituted C—C alkyl group and even more preferably trifluoromethyl.
  • 2,2,2-trifluoroethyl group or pentafluoroethyl group particularly preferably trifluoromethyl group or 2,2,2-trifluoroethyl group, Most preferably, it is a trifluoromethyl group.
  • a C C alkyl group substituted with a C C alkoxy group for example, methoxy
  • a methoxymethyl group or an ethoxymethyl group is suitable, and a methoxymethyl group is most preferred.
  • alkylthio moiety is a mercapto group substituted with one of the above c-c alkyl groups.
  • it may be a methylthio group, an ethylthio group, a 1 propylthio group, a 2-propylthio group, a 1-butylthio group, a 2-butylthio group, or a 2-methyl-2-propylthio group, and preferably a C 1 -C alkylthio group And more preferably a methylthio group or
  • a thio group and most preferably a methylthio group.
  • the C C alkyl group substituted with the C C alkylthio group for example,
  • the C C alkyl sulfiel moiety is substituted with one of the above C C alkyl groups.
  • methyl sulfyl group for example, methyl sulfyl group, ethyl sulfyl group, 1-propyl sulfiel group, 2-propyl sulfiel group, 1-butyl sulfiel group, 2-butyl sulfiel group Or a 2-methyl-2-propylsulfier group, preferably a C 1 -C alkylsulfier group, more preferably methylsulfur group.
  • It is a ethyl group or an ethylsulfyl group, and is most preferably a methylsulfyl group.
  • Rufyl-methyl group most preferably methylsulfurmethyl group.
  • -c alkylsulfol moiety is a sulfo group substituted with one of the above c 1 -c alkyl groups.
  • Hole group for example, methanesulfol group, ethanesulfol group, 1
  • It may be a propanesulfol group, a 2-propanesulfol group, a 1-butanesulfol group, a 2-butanesulfol group, or a 2-methyl-2-propanesulfol group, preferably C- C alkylsulfol group, more preferably methanesulfol group or
  • a tansulfol group most preferably a methanesulfol group.
  • the CC alkyl group substituted with the CC alkylamino group for example, Tylaminomethyl group, ethylaminomethyl group, (1 propylamino) methyl group, (2-propylamino) methyl group, (1-propylamino) methyl group, (2-propylamino) methyl group, (2-methyl-2-propylamino) ) Methyl group, methylaminoethyl group, ethylaminoethyl group, (1 propylamino) ethyl group, (2-propylamino) ethyl group, (1-butylamino) ethyl group, (2-butylamino) ethyl group, (2-methyl-2) —Propylamino) ethyl group, methylamino (1 propyl) group, ethylamino (1 propyl) group, (1 propylamino) 1 (1 propyl) group, (1 -but
  • a methylaminomethyl group or an ethylaminomethyl group More preferably a methylaminomethyl group or an ethylaminomethyl group, and most preferably a methylaminomethyl group.
  • 1 4 1 4 group such as a dimethylaminomethyl group, a methylethylaminomethyl group, a methylpropylaminomethyl group [for example, [N (l propyl) -N-methylamino] methyl group, etc.], Methylbutylaminomethyl group [for example, [N (l-butyl) -N-methylamino] methyl group, etc.], jetylaminomethyl group, ethylpropylaminomethyl group [for example, [N- (1-propipropyl] ) -Nethylamino] methyl group, etc.], dipropylaminomethyl group [eg, di (1 propyl) aminomethyl group, di (2-propyl) aminomethyl group, etc.], dibutylaminomethyl group [eg, Di (1-butyl) aminomethyl group, di (2-butyl) aminomethyl group], di (2-methyl-1-propyl) aminomethyl group, di (2-methyl-2-propy
  • a dimethylaminomethyl group or a jetylaminomethyl group More preferably a dimethylaminomethyl group or a jetylaminomethyl group, and most preferably a dimethylaminomethyl group.
  • a cyclic alkyl group having a carbon atom for example, a cyclopropyl group, a cyclobutyl group, a cyclopentyl group, or a cyclohexyl group, preferably a c-c cyclo
  • alkenyl group having a bond and 2 to 6 carbon atoms such as a vinyl group, a 2-probe group, a 2-butyl group, a 1,3-butadiene-1-yl group, a 2-methyl-2-propenyl group , 2-pentyl group, 2-methyl-2-butyr group, or 2-hexyl group, preferably C-C alkenyl group, more preferably C— C Al
  • 2 4 2 3 is a kenyl group, and most preferably a vinyl group.
  • the "C-C alkyl group" in R 3 of the general formula (I) is a 1 to 2 carbon-carbon triplet.
  • An alkynyl group having a bond and 2 to 6 carbon atoms for example, ethynyl group, 1 propyl group, 1-butyl group, 1,3 butadiyne 1-yl group, 1 pentyl group, or 1 can be a hexyl group, preferably a CC alkyl group, more
  • a C—C alkyl group is preferred, and an ethur group is most preferred.
  • ⁇ 1 6 Si group '' is a hydroxyl group substituted with one of the above C C alkyl groups, for example,
  • a C—C alkoxy group (especially a methoxy group, an ethoxy group or a propoxy group).
  • a methoxy group or an ethoxy group More preferred is a methoxy group or an ethoxy group, and most preferred is a methoxy group.
  • 1 4 1 4 is a C 1 C alkoxy group substituted with 1 to 5 halogeno groups
  • a halogeno C—C alkoxy group (the halogeno C—C alkoxy group is
  • a trifluoromethoxy group Even more preferably a trifluoromethoxy group, a 2,2,2-trifluoroethoxy group or a pentafluoroethoxy group, and most preferably a trifluoromethoxy group.
  • ⁇ Group '' is a mercapto group substituted with one of the above C C alkyl groups, for example, methyl
  • Kirthio group more preferably C C alkylthio group (especially methylthio group, ethyl group)
  • Luthio group or propylthio group more preferably a methylthio group or an ethylthio group, and most preferably a methylthio group.
  • Fiel group refers to a sulfiel group substituted with one of the above C C alkyl groups (one so-
  • Rulfuryl group (especially methylsulfuryl group, ethylsulfuryl group or propylsulfuryl group), more preferably methylsulfuryl group or ethylsulfuryl group, most preferably Is a methylsulfier group.
  • Hol group means a sulfo group (one so-) substituted with one of the above-mentioned C C alkyl groups.
  • methanesulfol group ethanesulfol group, 1 propanesulfol group, 2-propanesulfol group, 1 butanesulfol group, 2-butanesulfol group, 2-methyl-1 Propanesulfol group, 2-Methyl-2-Propanesulfol group, 1-Pentanesulfol group, 2 Pentanesulfol group, 3 Pentanesulfol group, 2-Methyl-2-butanesulfol group, 3 —Methyl-2-butanesulfol group, 1-hexanesulfol group, 2-hexanesulfol group, 3-hexanesulfol group, 2-methyl-1-pentanesulfol group, 3-methyl-1-pentanesulfol 1-butanesulfol group, 2,2-dimethyl-1-butanesulfol group, or 2,3-dimethyl-1-buta
  • a c-c alkylsulfol group especially a methanesulfol group, ethane
  • Killamino group '' is an amino group substituted with one of the above c-c alkyl groups, for example,
  • 1 6 alkyl amino group is substituted with the same or different two C C alkyl groups.
  • An amino group for example, a dimethylamino group, a methylethylamino group, a methylpropylamino group [for example, N- (lpropyl))-methylamino group, etc.], a methylptylamino group [for example, ⁇ - ( 1-butyl) ⁇ -methylamino group, etc.], jetylamino group, ethylpropylamino group [eg N- (l propyl) -ethylamino group etc.], dipropylamino group [eg di (1 propyl) amino group, di (2 -Propyl) amino group, etc.], dibutylamino group [eg, di (1-butyl) amino group, di (2-butyl) amino group, etc.], di (2-methyl-1-propyl) amino group, dipentylamino group [ For example, di (1-pentyl) amino group, di (2-pentyl) amino group, di (3-
  • di (C—C alkyl) amino group means two
  • the alkyl group together with the nitrogen atom of the amino group forms a 5- to 7-membered saturated heterocyclyl group containing 1 to 3 atoms selected from the group consisting of a nitrogen atom, an oxygen atom and a sulfur atom.
  • This 5- to 7-membered saturated heterocyclyl group may be, for example, a pyrrolidyl group, piperidyl group, piperazyl group, morpholinyl group, thiomorpholyl group, or perhydroazepinyl group.
  • a carbo group (one CO 2) substituted with one of the above C C alkoxy groups for example
  • a (C C alkoxy) carbonyl group Preferably a (C
  • it is a methoxycarbol group or an ethoxycarboro group, and most preferred is a methoxycarboro group.
  • the C C alkoxy group substituted with the halogeno group for example, fluoromethoxy.
  • Si group difluoromethoxy group, dichloromethoxy group, dibromomethoxy group, trifluoromethoxy group, trichloromethoxy group, 2-fluoroethoxy group, 2-bromoethoxy group, 2-chloroethoxy group, 2-iodoethoxy group 2,2-difluoroethoxy group, 2,2,2-trifluoroethoxy group, 2,2,2-trichloroethoxy group, pentafluoroethoxy group, 3,3,3-trifluoro-1 —Propoxy group, 1,1,1-trifluoro—2-Propoxy group, 1,1,1—Trichloro mouth —2 Propoxy group, 4,4,4 trifluoro 1-butoxy group, 4,4,4 trifluoro 2 —butoxy Group, 2-trifluoromethyl mono 1-propoxy group, or 2-trifluoromethyl-2-propoxy group, preferably halogeno C—C alkoxy group (the halo Geno C—C alkoxy group is C—C al
  • a trifluoromethoxy group More preferably a trifluoromethoxy group, a 2,2,2-trifluoroethoxy group or a pentafluoroethoxy group, and most preferably a trifluoromethoxy group. It is a romethoxy group.
  • C 1 -C alkyl group for R 6 and R 7 in the general formula (I) represents 1 to 3 carbon atoms.
  • a linear or branched alkyl group having, for example, a methyl group, an ethyl group, a 1-propyl group, or a 2-propyl group, preferably a methyl group or an ethyl group, most preferably Is a methyl group.
  • cyclopropylmethoxy group cyclobutylmethoxy group
  • cyclopentylmethoxy group cyclopropylmethoxy group
  • It may be a propyloxy group, a cyclobutyloxy group, a cyclopentyloxy group, a cyclohexyloxy group, a cycloheptyloxy group, or a cyclooctyloxy group, preferably a c-c cycloalkyloxy group. More preferably, c -c cycloalkyl
  • ⁇ 3 8 1 6 amino group '' means the above c -c alkyl substituted with one c -c cycloalkyl group below.
  • 3 8 1 6 amino group for example, cyclopropylmethylamino group, cyclobutylmethylamino group, cyclopentylmethylamino group, cyclohexylmethylamino group, cyclohexylmethylamino group, 1-cyclopropylene Tyramino group, 2-cyclopropylethylamino group, 2-cyclobutylethylamino group, 2-cyclopentylethylamino group, 2-cyclohexylethylamino group, 2 cycloheptylethylamino group Group, 3 cyclopropyl 1-propylamino group, 2-cyclopropyl 1-propylamino group, 2-cyclopropyl 1-propylamino group, 3 cyclobutyl 1-propylamino group, 3 cyclopentyl-1-propylamino group, 3 Cyclohexyl 1-propylamino group, 4 Cyclopropyl mono 1-Butylamino
  • ⁇ 3 8 alkylamino group '' is an amino group substituted with one of the following C C cycloalkyl groups,
  • it can be a cyclopropylamino group, a cyclobutylamino group, a cyclopentylamino group, a cyclohexylamino group, a cycloheptylamino group, or a cyclooctylamino group.
  • a C—C cycloalkylamino group Preferably a C—C cycloalkylamino group, and more preferably a C—C cycloalkyl group.
  • 3 6 3 4 is a killed amino group, most preferably a cyclopropylamino group.
  • Amino group is the same or different two (C—C cycloalkyl) one (C—C
  • 3 8 1 6 kill) group for example, di (cyclopropylmethyl) amino group, N-cyclopropylmethyl-N-cyclobutylmethylamino group, N-cyclopropylmethyl-N- Cyclopentylmethylamino group, N-cyclopropylmethyl-N-cyclohexylmethylamino group, N cyclopropylmethyl-N cycloheptylmethylamino group, N cyclopropylmethyl-N-cyclomethylmethylamino group, N-cyclopropylmethyl-N-cyclopropylethylamino group, N-cyclopropylmethyl N— (3-cyclopropyl-1-propyl) amino group, di (cyclobutylmethyl) amino group, di (cyclopentylmethyl) amino group Di (cyclohexylmethyl) amino group, di (cycloheptylmethyl) amino group, or di (cyclooctylmethyl) amino group
  • ⁇ 3 8 alkyl) amino group '' is substituted with the same or different two C C cycloalkyl groups described below.
  • a di (C—C cycloalkyl) amino group More preferably a dicyclopropyl.
  • N cyclopropylmethyl-N-methylamino group N cyclopropylmethyl-N ethylamino group, N cyclopropylmethyl-N propylamino group, N cyclopropylmethyl N butylamino group, N cyclopropylmethyl N pentylamino group, N Cyclopropylmethyl N-hexylamino group, N-cyclopropylethyl-N-methylamino group, N (3 cyclopropyl-1-propyl) -N-methylamino group, N-cyclobutylmethyl N-methylamino group, N-cyclopentylmethyl N-methylamino group, N-cyclohexylmethyl-N-methylamino group, N-cycloheptylmethyl N-methylamino group, or N-cyclooctylmethyl-N-methylamino group, preferably N-[(C-C cycloalkyl) — (
  • N— (C—C alkyl) amino group more preferably N — [(C 1 -C cyclohexane
  • R u , R 12 , substituent group j8, and substituent group ⁇ include “N— (C—C
  • N— (C—C cycloalkyl) amino refers to one (C—C cycloalkyl)
  • N— (C—C cycloalkyl) amino group more preferably N — [(C—C cycloalkyl)
  • Amino group or hydroxyl (ethyl) amino group most preferably a hydroxylmethylamino group.
  • C C alkyl group for example, cyclopropylmethyl group, cyclobutylmethyl group
  • cyclopropylmethyl group Even more preferred is a cyclopropylmethyl group or a cyclopropylethyl group, and most preferred is a cyclopropylmethyl group.
  • the ⁇ group '' is a cyclic alkyl group having 3 to 8 carbon atoms, and can be, for example, a cyclopropyl group, a cyclobutyl group, a cyclopentyl group, a cyclohexyl group, a cycloheptyl group, or a cyclooctyl group, Preferred is a C—C cycloalkyl group, and more preferred.
  • a c-c cycloalkyl group preferably a c-c cycloalkyl group (
  • the "C—C alkylene group" in X 2 of the general formula (I) has 1 to 4 carbon atoms.
  • Alkylene groups such as methylene group, ethylene group [(CH 3) 2, methylmethylene
  • Is a c-c alkylene group more preferably a methylene group or an ethylene group
  • the "5- to 6-membered aromatic heterocyclyl group" in Y 1 of the general formula (I) is a nitrogen atom, oxygen
  • the "6- to 10-membered aryl group" in Y 2 of the general formula (I) is a 6- to 10-membered aromatic hydrocarbon group, for example, a phenyl group or a naphthyl group, Is a phenyl group.
  • the "9 to 10-membered unsaturated cyclic hydrocarbon group" in Y 2 of the general formula (I) is a group obtained by partially reducing a 9 to 10-membered aromatic hydrocarbon group,
  • the cyclic group bonded to Y 1 is a phenyl group.
  • the 9 to 10-membered unsaturated cyclic hydrocarbon group can be, for example, an indanyl group or a tetrahydronaphthyl group, and is preferably an indanyl group.

Description

明 細 書
2以上の置換基を有するベンゼン化合物
技術分野
[0001] 本発明は、 Liver X receptors (LXR)の働きを調節して、脂質代謝異常を改善する こと、または、炎症メディエーターの生成を制御することにより、優れた抗動脈硬化作 用および抗炎症作用を示す、 2以上の置換基を有するベンゼンィ匕合物またはその薬 理上許容される塩もしくはエステルに関する。
[0002] さらに本発明は、 2以上の置換基を有するベンゼンィ匕合物またはその薬理上許容 される塩もしくはエステルを含有する LXRモジュレーター、 LXRァゴニスト、または、 L XRアンタゴニスト、好適には、 LXRモジュレーターまたは LXRァゴニスト、より好適に は、 LXRモジュレーターに関する。
[0003] さらに本発明は、 2以上の置換基を有するベンゼンィ匕合物またはその薬理上許容 される塩もしくはエステルを有効成分として含有する医薬組成物、好適には、動脈硬 化症、ァテローム性動脈硬化症、糖尿病に起因する動脈硬化症、高脂血症、高コレ ステロール血症、脂質関連疾患、炎症性疾患、自己免疫疾患、動脈硬化性心疾患、 心血管性疾患、冠状動脈疾患、脳血管性疾患、腎疾患、糖尿病、糖尿病合併症、 肥満、腎炎、肝炎、癌、または、アルツハイマー病の治療または予防のための医薬組 成物；より好適には、動脈硬化症、ァテローム性動脈硬化症、糖尿病に起因する動 脈硬化症、高脂血症、高コレステロール血症、脂質関連疾患、炎症性疾患、動脈硬 化性心疾患、心血管性疾患、冠状動脈疾患、または、糖尿病の治療または予防のた めの医薬組成物；さらに好適には、動脈硬化症、ァテローム性動脈硬化症、糖尿病 に起因する動脈硬化症、動脈硬化性心疾患、心血管性疾患、または、冠状動脈疾 患の治療または予防のための医薬組成物；さらにより好適には、動脈硬化症、ァテロ ーム性動脈硬化症、または、動脈硬化性心疾患の治療または予防のための医薬組 成物；最も好適には、動脈硬化症の治療または予防のための医薬組成物に関する。 また、本発明は、 2以上の置換基を有するベンゼン化合物またはその薬理上許容さ れる塩もしくはエステルを有効成分として含有する ABCA1発現誘導、または、コレス テロール逆転送促進のための医薬組成物に関する。 [0004] さらに本発明は、医薬組成物、好適には、上記疾患の治療または予防のための医 薬組成物の製造のための 2以上の置換基を有するベンゼン化合物またはその薬理 上許容される塩もしくはエステルの使用に関する。
[0005] さらに本発明は、 2以上の置換基を有するベンゼンィ匕合物またはその薬理上許容 される塩もしくはエステルの薬理的な有効量を、温血動物（特に、ヒト）に投与すること による疾患、好適には、上記疾患の治療または予防のための方法に関する。
[0006] さらに本発明は、 2以上の置換基を有するベンゼンィ匕合物またはその薬理上許容 される塩もしくはエステルの製造方法に関する。
背景技術
[0007] 先進文明国では、高血圧症、高脂血症、高血糖症などにより引き起こされる循環器 疾患 (例えば、心疾患、脳血管疾患、腎疾患等)が、大きな問題になっている。これら 高血圧症、高脂血症および高血糖症の治療には、それぞれ抗高血圧薬、抗高脂血 症薬および抗糖尿病薬が用いられている。臨床では、抗高血圧薬として、ひおよび β遮断薬、利尿剤、カルシウム拮抗剤、 ACE阻害剤、および、 A— II拮抗剤等が、抗 高脂血症薬として、 HMG— CoA還元酵素阻害剤、陰イオン交換榭脂、ニコチン酸 誘導体、プロブコール、および、フイブラート類等が、抗糖尿病薬として、インシュリン 、スルホニル尿素類、メトフオルミン、および、グリタゾン類等が用いられている。これら の薬剤は、血圧および血中の脂質あるいは血糖レベルの調節に寄与している。しか し、心疾患、脳血管疾患および腎疾患による死亡率は、これらの医薬の使用によって も、大きく改善されてはおらず、より優れたこれらの疾患の治療薬の開発が望まれて いる。
[0008] 循環器疾患の直接の危険因子は、動脈壁の肥厚を伴う動脈硬化であり、その肥厚 の原因は、酸ィ匕低密度リポ蛋白コレステロール (LDL-C)の動脈壁への蓄積によるプ ラークの形成である（Ross, R., Annu. Rev. Physiol. 1995年，第 57卷， p.791-804; Stei nberg, D.， J. Biol. Chem. 1997年，第 272卷， p.20963- 20966)。このプラークは血液 の流れを阻害し、血栓の生成を促進する。
[0009] 近年、核内受容体 LXRが、脂質代謝の調節に重要な役割を果たしていることが明 らかになつてきた（Janowski, B. A., Willy, P. J., Falck, J. R.， Mangelsdorf, D. J., Nat ure, 1996年，第 383卷， p.728- 731)。 LXRには 2種類のァイソフォーム LXR αと LXR βがある。 LXR aは、哺乳動物の肝臓に高い割合で、腎臓、小腸、脾臓、副腎に少 量分布し、 LXR |8は全身の臓器および組織に分布している。 LXRは、血管壁のマク 口ファージ中にある酸化ステロール類の転写調節を受け、 ABCA1 (ATP Binding Ca ssette Transpoter- 1)および ApoE (Apolipoprotein E)の発現を誘導し、血管壁から のコレステロールの弓 Iき抜きおよび肝臓へのコレステロール逆転送系を促進させる（L u, T. T" Repa, J. J., Mangelsdorf, D. J" J. Biol. Chem., 2001年,第 276卷, p.37735 -37738) oまた、 LXRは、小腸においても ABCA1の発現を誘導し、食餌由来のコレ ステロールの消化管からの吸収を阻害する（Repa, J. J., Turley, S. D.， Lobaccaro, J. A., Medina, J., Li, L., Lustig, K., Shan, B., Heyman, R. A., Dietschy, J. M., Mange lsdorf, D. J., Science, 2002年，第 289卷， p.1524- 1529)。このようなコレステロール代 謝における LXRの重要性を考慮すると、 LXRを調節する薬剤は、動脈硬化症、ァテ ローム性動脈硬化症、糖尿病に起因する動脈硬化症、高脂血症、脂質関連疾患、 動脈硬化性心疾患、心血管性疾患、または、冠状動脈疾患の治療または予防にお いて、有用であると期待される。
[0010] ァテローム性動脈硬化症は、また、慢性炎症性疾患とも考えられている（Ross, R., N. Engl. J. Med., 1986年，第 314卷， ρ.488- δ00)。近年、 LXRは、 NO合成酵素（nitri c oxide synthase)、シクロォキシゲナーゼ 2 (COX- 2)、インターロイキン 6 (IL- 6) のような炎症性メディエーターの発現を調節することにより、免疫機能の制御におい て重要な役割を果たしていること力 報告されている（Mangelsdorf, D. J., Tontonoz, P. et. al.， Nat. Med., 2003年，第 9卷， p.213- 219)。したがって、 LXR調節剤は、脂 質代謝の改善に加え、抗炎症作用により、動脈硬化の発生および進展を抑制するこ とが期待される。さらに、天然に存在するおよび合成された LXR活性化剤は、動物モ デルにおいて、化学的に発生させた皮膚炎を縮小することが示されている（Fowler, A. J., et. al, J. Invest. Dermatol. 2003年，第 120卷， p.246— 255)。このように、 LXR 調節剤は、多様な炎症性疾患の治療に有用であると期待される。
[0011] これまで LXR調節作用を有する（すなわち、 ABCA1の発現に作用する） 2以上の 置換基を有するベンゼン化合物が知られているが、本発明の化合物とは構造が異な る (特許文献 1乃至 2参照)。
特許文献 1：国際公開第 2004Z026816号パンフレット
特許文献 2：国際公開第 2002Z024632号パンフレット
発明の開示
発明が解決しょうとする課題
[0012] 発明者らは、 LXRに対して優れた結合活性を有する化合物を見出すために、 2以 上の置換基を有するベンゼンィ匕合物の合成および薬理活性について鋭意検討を行 つた結果、特定の 2以上の置換基を有するベンゼンィ匕合物力 LXRに対して優れた 結合活性を有することを見出し、本発明を完成させた。
課題を解決するための手段
[0013] 本発明は、 LXRの働きを調節して、脂質代謝異常を改善すること、または、炎症メ ディエーターの生成を制御することにより、優れた抗動脈硬化作用および抗炎症作 用を示す、 2以上の置換基を有するベンゼンィ匕合物またはその薬理上許容される塩 もしくはエステルを提供する。
[0014] さらに本発明は、 2以上の置換基を有するベンゼンィ匕合物またはその薬理上許容 される塩もしくはエステルを含有する LXRモジュレーター、 LXRァゴニスト、または、 L XRアンタゴニスト、好適には、 LXRモジュレーターまたは LXRァゴニスト、より好適に は、 LXRモジュレーターを提供する。
[0015] さらに本発明は、 2以上の置換基を有するベンゼンィ匕合物またはその薬理上許容 される塩もしくはエステルを有効成分として含有する医薬組成物、好適には、動脈硬 化症、ァテローム性動脈硬化症、糖尿病に起因する動脈硬化症、高脂血症、高コレ ステロール血症、脂質関連疾患、炎症性疾患、自己免疫疾患、動脈硬化性心疾患、 心血管性疾患、冠状動脈疾患、脳血管性疾患、腎疾患、糖尿病、糖尿病合併症、 肥満、腎炎、肝炎、癌、または、アルツハイマー病の治療または予防のための医薬組 成物；より好適には、動脈硬化症、ァテローム性動脈硬化症、糖尿病に起因する動 脈硬化症、高脂血症、高コレステロール血症、脂質関連疾患、炎症性疾患、動脈硬 化性心疾患、心血管性疾患、冠状動脈疾患、または、糖尿病の治療または予防のた めの医薬組成物；さらに好適には、動脈硬化症、ァテローム性動脈硬化症、糖尿病 に起因する動脈硬化症、動脈硬化性心疾患、心血管性疾患、または、冠状動脈疾 患の治療または予防のための医薬組成物；さらにより好適には、動脈硬化症、ァテロ ーム性動脈硬化症、または、動脈硬化性心疾患の治療または予防のための医薬組 成物；最も好適には、動脈硬化症の治療または予防のための医薬組成物を提供する
。また、本発明は、 2以上の置換基を有するベンゼンィ匕合物またはその薬理上許容さ れる塩もしくはエステルを有効成分として含有する ABCA1発現誘導、または、コレス テロール逆転送促進のための医薬組成物を提供する。
[0016] さらに本発明は、医薬組成物、好適には、上記疾患の治療または予防のための医 薬組成物の製造のための 2以上の置換基を有するベンゼン化合物またはその薬理 上許容される塩もしくはエステルの使用を提供する。
[0017] さらに本発明は、 2以上の置換基を有するベンゼンィ匕合物またはその薬理上許容 される塩もしくはエステルの薬理的な有効量を、温血動物（特に、ヒト）に投与すること による疾患、好適には、上記疾患の治療または予防のための方法を提供する。
[0018] さらに本発明は、 2以上の置換基を有するベンゼンィ匕合物またはその薬理上許容 される塩もしくはエステルの製造方法を提供する。
[0019] 本発明は、
( 1)一般式 (I)
[0020] [化 1]
Figure imgf000007_0001
[0021] [式中、 R1は、式—COR9 [式中、 R9は、 C—C アルキル基、 C—C アルコキシ基
1 10 1 10
、ハロゲノ C—C アルコキシ基（当該ハロゲノ C—C アルコキシ基は、 1乃至 7個の
1 10 1 10
ハロゲノ基で置換された C C アルコキシ基を示す）、フエ二ルー (C C アルコキ
1 10 1 10 シ)基、 C -C アルキルアミノ基、または、ジ (C -C アルキル)アミノ基（当該アルキ
1 10 1 10
ル基は、同一または異なり、 2つの当該アルキル基が当該アミノ基の窒素原子と一緒 となって、窒素原子、酸素原子および硫黄原子力 なる群より選択される 1乃至 3個 の原子を含有する 5乃至 7員飽和へテロシクリル基を形成してもよ ヽ）を示す]を有す る基を示し；
R2は、水素原子、ハロゲノ C Cアルキル基（当該ハロゲノ C Cアルキル基は、
1 4 1 4
1乃至 5個のハロゲノ基で置換された C Cアルキル基を示す）、ヒドロキシル基、 C
1 4 1
-Cアルコキシ基、アミノ基、 C— Cアルキルアミノ基、ジ (C— Cアルキル)アミノ基（
4 1 4 1 4
当該アルキル基は同一または異なる）、または、ハロゲノ基を示し；
R3は、水素原子、 C -Cアルキル基、ハロゲノ C -Cアルキル基（当該ハロゲノ C
1 6 1 6 1 Cアルキル基は、 1乃至 7個のハロゲノ基で置換された C Cアルキル基を示す）
6 1 6
、（C— Cアルコキシ)— (C— Cアルキル)基、（C— Cアルキルチオ)— (C— Cアル
1 4 1 4 1 4 1 4 キル)基、（C—Cアルキルスルフィエル) (C -Cアルキル)基、（C—Cアルキルス
1 4 1 4 1 4 ルホ -ル) (c -cアルキル)基、（C—Cアルキルァミノ) (c -cアルキル)基、 [
1 4 1 4 1 4 ジ (C Cアルキル)ァミノ] (C Cアルキル)基（当該アルキル基は同一または異
1 4 1 4
なる）、 C -Cシクロアルキル基、 C—Cアルケニル基、 C—Cアルキニル基、ヒドロ
3 6 2 6 2 6
キシル基、 c -cアルコキシ基、ハロゲノ c -cアルコキシ基（当該ハロゲノ c -c
1 6 1 6 1 6 アルコキシ基は、 1乃至 7個のハロゲノ基で置換された C Cアルコキシ基を示す）、
1 6
c -cアルキルチオ基、 C—Cアルキルスルフィニル基、 C—Cアルキルスルホ二
1 6 1 6 1 6
ル基、アミノ基、 C -Cアルキルアミノ基、ジ (C -Cアルキル)アミノ基（当該アルキ
1 6 1 6
ル基は、同一または異なり、 2つの当該アルキル基が当該アミノ基の窒素原子と一緒 となって、窒素原子、酸素原子および硫黄原子力 なる群より選択される 1乃至 3個 の原子を含有する 5乃至 7員飽和へテロシクリル基を形成してもよい）、（C Cアル
1 6 コキシ)カルボニル基、シァノ基、ニトロ基、または、ハロゲノ基を示し；
R4および R5は、同一または異なり、水素原子、 C Cアルキル基、ハロゲノ C C
1 4 1 4 アルキル基（当該ハロゲノ C Cアルキル基は、 1乃至 5個のハロゲノ基で置換され
1 4
た c -cアルキル基を示す）、 c -cシクロアルキル基、ヒドロキシル基、 C—Cァ
1 4 3 6 1 4 ルコキシ基、ハロゲノ c -cアルコキシ基（当該ハロゲノ c -cアルコキシ基は、 1乃
1 4 1 4 至 5個のハロゲノ基で置換された C Cアルコキシ基を示す）、または、ハロゲノ基を
1 4
示し；
R6および R7は、同一または異なり、水素原子または C -Cアルキル基を示し； R8は、式—X 1Q
[式中、 R10は、式— COR11 [式中、 R11は、 C— Cアルキル基、ヒドロキシル基、 C -
1 6 1
Cアルコキシ基、（C— Cシクロアルキル)— (C— Cアルキル)ォキシ基、 C— Cシク
6 3 8 1 6 3 8 口アルキルォキシ基、アミノ基、 C— Cアルキルアミノ基、 [(C— Cシクロアルキル)—
1 6 3 8
(C— Cアルキル)]アミノ基、 C— Cシクロアルキルアミノ基、ジ (C— Cアルキル)アミ
1 6 3 8 1 6
ノ基（当該アルキル基は、同一または異なり、 2つの当該アルキル基が当該アミノ基の 窒素原子と一緒となって、窒素原子、酸素原子および硫黄原子力もなる群より選択さ れる 1乃至 3個の原子を含有する 5乃至 7員飽和へテロシクリル基を形成してもよい） 、ジ [(C— Cシクロアルキル)— (C— Cアルキル)]アミノ基、ジ (C— Cシクロアルキル
3 8 1 6 3 8
)ァミノ基、 N-[(C -Cシクロアルキル)— (C— Cアルキル)]— N— (C— Cアルキ
3 8 1 6 1 6 ル)アミノ基、 N— (C— Cシクロアルキル)— N— (C— Cアルキル)アミノ基、 N— [(C
3 8 1 6 3
— Cシクロアルキル)— (C— Cアルキル)]— N— (C— Cシクロアルキル)アミノ基、ヒ
8 1 6 3 8
ドロキシルァミノ基、または、ヒドロキシル (C Cアルキル)アミノ基を示す]を有する
1 6
基、
式— SO R12 [式中、 R12は、 C— Cアルキル基、（C— Cシクロアルキル)— (C— C
2 1 6 3 8 1 6 アルキル)基、 c Cシクロアルキル基、アミノ基、 C— Cアルキルアミノ基、 [(C— C
3 8 1 6 3 8 シクロアルキル)— (C— Cアルキル)]アミノ基、 C— Cシクロアルキルアミノ基、ジ (C
1 6 3 8 1
-Cアルキル)アミノ基（当該アルキル基は、同一または異なり、 2つの当該アルキル
6
基が当該アミノ基の窒素原子と一緒となって、窒素原子、酸素原子および硫黄原子 力 なる群より選択される 1乃至 3個の原子を含有する 5乃至 7員飽和へテロシクリル 基を形成してもよい）、ジ [(C -Cシクロアルキル) (C -Cアルキル)]アミノ基、ジ (C
3 8 1 6
— Cシクロアルキル)アミノ基、 N— [(C— Cシクロアルキル)一 (C— Cアルキル)]—
3 8 3 8 1 6
N— (C— Cアルキル)アミノ基、 N— (C— Cシクロアルキル)— N— (C— Cアルキル
1 6 3 8 1 6
)ァミノ基、または、 N-[(C— Cシクロアルキル)— (C— Cアルキル)]— N— (C— C
3 8 1 6 3 8 シクロアルキル)アミノ基を示す]を有する基、
式 N(R13)COR14 [式中、 R13は、水素原子、 C -Cアルキル基、（C -Cシクロア
1 6 3 8 ルキル)— (C— Cアルキル)基、または、 C— Cシクロアルキル基を示し、 R14は、水
1 6 3 8
素原子、 c—Cアルキル基、（C—Cシクロアルキル) (c - cアルキル)基、または 、 c cシクロアルキル基を示す]を有する基、
3 8
式— N(R13)SO R15 [式中、 R13は、上記と同意義を示し、 R15は、 C — Cアルキル基
2 1 6
、 (c -cシクロアルキル)—(c -cアルキル)基、または、 c -cシクロアルキル基
3 8 1 6 3 8
を示す]を有する基、または、テトラゾールー 5—ィル基を示し、
X2は、単結合、 C — Cアルキレン基、または、置換 C — Cアルキレン基（当該置換
1 4 1 4
基は、同一または異なり、置換基群 γより選択される 1乃至 2個の基であり、当該 2個 の置換基が一緒となってメチレン基、エチレン基、または、トリメチレン基を形成しても ょ 、)を示す]を有する基を示し；
X1は、式—ΝΗ—、 - NR16- (式中、 R16は、 C - Cアルキル基を示す）、—Ο—、
1 4
—S 、 一SO—、または、 so を有する基を示し；
2
γ1は、フエ-ル基、置換フエ-ル基（当該置換基は、同一または異なり、置換基群 αより選択される 1乃至 3個の基である）、 5乃至 6員芳香族へテロシクリル基、または 、置換 5乃至 6員芳香族へテロシクリル基（当該置換基は、同一または異なり、置換基 群 exより選択される 1乃至 3個の基である）を示し；
Υ2は、 6乃至 10員ァリール基、置換 6乃至 10員ァリール基（当該置換基は、同一ま たは異なり、置換基群 |8より選択される 1乃至 3個の基である）、 9乃至 10員不飽和環 状炭化水素基 (ただし、 Υ1は、当該不飽和環状炭化水素基におけるベンゼン環部分 に結合する）、置換 9乃至 10員不飽和環状炭化水素基 (ただし、 Υ1は、当該不飽和 環状炭化水素基におけるベンゼン環部分に結合し、当該置換基は、同一または異な り、置換基群 )8より選択される 1乃至 3個の基である）、 5乃至 10員芳香族へテロシク リル基、または、置換 5乃至 10員芳香族へテロシクリル基（当該置換基は、同一また は異なり、置換基群 )8より選択される 1乃至 3個の基である）、 9乃至 10員不飽和へテ ロシクリル基 (ただし、 Υ1は、当該不飽和へテロシクリル基における芳香環部分に結 合する）、または、置換 9乃至 10員不飽和へテロシクリル基 (ただし、 Υ1は、当該不飽 和へテロシクリル基における芳香環部分に結合し、当該置換基は、同一または異なり 、置換基群 )8より選択される 1乃至 3個の基である）を示し；
置換基群 αは、 C Cアルキル基、ハロゲノ C Cアルキル基（当該ハロゲノ C
1 4 1 4 1 Cアルキル基は、 1乃至 5個のハロゲノ基で置換された C Cアルキル基を示す） 、ヒドロキシル基、 C—Cアルコキシ基、および、ハロゲノ基力 なる群を示し；
1 4
置換基群 j8は、 C —Cアルキル基、ヒドロキシ (C -Cアルキル)基、カルボキシ (C
1 6 1 6 1
-Cアルキル)基、（c -cアルコキシ)カルボ-ルー (C —Cアルキル)基、ノ、ロゲノ C
6 1 6 1 6
Cアルキル基（当該ハロゲノ C Cアルキル基は、 1乃至 7個のハロゲノ基で置
1 6 1 6
換された C Cアルキル基を示す）、（C Cシクロアルキル) (C Cアルキル)基
1 6 3 8 1 6
、 C— Cァルケ-ル基、 C — Cアルキ-ル基、 C — Cシクロアルキル基、ヒドロキシ
2 7 2 7 3 8
ル基、 C Cアルコキシ基、ハロゲノ C Cアルコキシ基（当該ハロゲノ C Cアル
1 6 1 6 1 6 コキシ基は、 1乃至 7個のハロゲノ基で置換された C Cアルコキシ基を示す）、 C
1 6 1
—Cアルキルチオ基、 C—Cアルキルスルフィエル基、 C—Cアルキルスルホ-ル
6 1 6 1 6
基、アミノ基、 C— Cアルキルアミノ基、 C — Cシクロアルキルアミノ基、ジ (C — Cァ
1 6 3 8 1 6 ルキル)アミノ基（当該アルキル基は、同一または異なり、 2つの当該アルキル基が当 該ァミノ基の窒素原子と一緒となって、窒素原子、酸素原子および硫黄原子からなる 群より選択される 1乃至 3個の原子を含有する 5乃至 7員飽和へテロシクリル基を形成 してもよい）、ジ (C— Cシクロアルキル)アミノ基、 N (C— Cシクロアルキル)一 N— (
3 8 3 8
C —Cアルキル)アミノ基、ホルミルアミノ基、（C—Cアルキル)カルボ-ルァミノ基、（
1 6 1 6
C — Cシクロアルキル)カルボ-ルァミノ基、 N [(C— Cアルキル)カルボ-ル]— N
3 8 1 6
— (C— Cアルキル)アミノ基、 N [(C— Cシクロアルキル)カルボ-ル]— N (C -
1 6 3 8 1
Cアルキル)アミノ基、 C —Cアルキルスルホ -ルァミノ基、 N (C —Cアルキルス
6 1 6 1 6
ルホ-ル)— N (C — Cアルキル)アミノ基、 N (C— Cアルキルスルホ -ル)—N—
1 6 1 6
(c -cシクロアルキル)アミノ基、ホルミル基、（C—Cアルキル)カルボ-ル基、カル
3 8 1 6
ボキシル基、（C —Cアルコキシ)カルボ-ル基、力ルバモイル基、（C —Cアルキル
1 6 1 6 ァミノ)カルボ-ル基、（C Cシクロアルキルァミノ)カルボ-ル基、ジ (C Cアルキ
3 8 1 6 ル)ァミノカルボ-ル基（当該アルキル基は、同一または異なり、 2つの当該アルキル 基が当該アミノ基の窒素原子と一緒となって、窒素原子、酸素原子および硫黄原子 力 なる群より選択される 1乃至 3個の原子を含有する 5乃至 7員飽和へテロシクリル 基を形成してもよい）、 N (C —Cシクロアルキル)—N (C —Cアルキル)アミノカ
3 8 1 6
ルポ二ル基、シァノ基、ニトロ基、および、ハロゲノ基カもなる群を示し；
置換基群 0 は、 c —Cアルキル基、ヒドロキシ (C—Cアルキル)基、（C —Cアルコ キシ)—(c -cアルキル)基、メルカプト (c 1 -cアルキル)基、（C—Cアルキルチオ）
1 6 6 1 6
-(c キルスルフィエル)
1 -cアルキル)基、（C—Cアル 基、（C 6 1 6 (c 1 -cアルキル)
6 1
-Cアルキルスルホ -ル) (C -Cアルキル)基、ァミノ (C -Cアルキル)基、（C
6 1 6 1 6 1
Cアルキルァミノ) (c -cアルキル)基、（C—Cシクロアルキルァミノ) (C—Cァ
6 1 6 3 8 1 6 ルキル)基、ジ (C Cアルキル)アミノー (C Cアルキル)基（当該アルキル基は、同
1 6 1 6
一または異なり、ジ (C -Cアルキル)ァミノ部分の 2つの当該アルキル基が当該アミノ
1 6
基の窒素原子と一緒となって、窒素原子、酸素原子および硫黄原子力 なる群より選 択される 1乃至 3個の原子を含有する 5乃至 7員飽和へテロシクリル基を形成してもよ い）、ジ (C— Cシクロアルキル)ァミノ一 (C— Cアルキル)基、 [N— (C— Cシクロア
3 8 1 6 3 8 ルキル)— N— (C— Cアルキル)ァミノ] (C— Cアルキル)基、ヒドロキシル基、 C -
1 6 1 6 1
Cアルコキシ基、 C—Cシクロアルキルォキシ基、メルカプト基、 C—Cアルキルチ
6 3 8 1 6 ォ基、 C—Cシクロアルキルチオ基、 C—Cアルキルスルフィエル基、 C—Cシクロ
3 8 1 6 3 8 アルキルスルフィエル基、 C—Cアルキルスルホ-ル基、 C—Cシクロアルキルスル
1 6 3 8
ホ-ル基、アミノ基、 C— Cアルキルアミノ基、 C— Cシクロアルキルアミノ基、ジ (C
1 6 3 8 1
-Cアルキル)アミノ基（当該アルキル基は、同一または異なり、 2つの当該アルキル
6
基が当該アミノ基の窒素原子と一緒となって、窒素原子、酸素原子および硫黄原子 力 なる群より選択される 1乃至 3個の原子を含有する 5乃至 7員飽和へテロシクリル 基を形成してもよい）、ジ (C— Cシクロアルキル)アミノ基、 N— (C— Cシクロアルキ
3 8 3 8
ル)—N—(C—Cアルキル)アミノ基、および、ハロゲノ基からなる群を示す。 ]
1 6
で表される化合物またはその薬理上許容される塩もしくはエステルを提供する。
[0022] また、本発明は、 2以上の置換基を有するベンゼンィ匕合物またはその薬理上許容さ れる塩もしくはエステルを含有する LXRモジュレーター、 LXRァゴ-スト、または、 LX Rアンタゴ-スト、好適には、 LXRモジュレーターまたは LXRァゴ-スト、より好適に は、 LXRモジュレーターを提供する。
[0023] また、本発明は、有効量の薬理活性を示す上記一般式 (I)で表される化合物または その薬理上許容される塩もしくはエステル、および、担体または希釈剤を含有する医 薬組成物を提供する。特に、本発明は、温血動物における疾患の治療または予防の ための上記医薬組成物を提供し、当該温血動物は、温血動物における LXR機能の 調節により治療または予防し得る疾患に罹患したヒトであり得る。当該疾患は、 LXR 機能の調節により治療または予防し得る疾患であり得、好適には、動脈硬化症、ァテ ローム性動脈硬化症、糖尿病に起因する動脈硬化症、高脂血症、高コレステロール 血症、脂質関連疾患、炎症性疾患、自己免疫疾患、動脈硬化性心疾患、心血管性 疾患、冠状動脈疾患、脳血管性疾患、腎疾患、糖尿病、糖尿病合併症、肥満、腎炎 、肝炎、癌、および、アルツハイマー病力もなる群より選択される疾患;より好適には、 動脈硬化症、ァテローム性動脈硬化症、糖尿病に起因する動脈硬化症、高脂血症、 高コレステロール血症、脂質関連疾患、炎症性疾患、動脈硬化性心疾患、心血管性 疾患、冠状動脈疾患、および、糖尿病からなる群より選択される疾患;さらに好適に は、動脈硬化症、ァテローム性動脈硬化症、糖尿病に起因する動脈硬化症、動脈硬 化性心疾患、心血管性疾患、および、冠状動脈疾患からなる群より選択される疾患； さらにより好適には、動脈硬化症、ァテローム性動脈硬化症、および、動脈硬化性心 疾患カゝらなる群より選択される疾患;最も好適には、動脈硬化症、であり得る。本発明 は、上記一般式 (I)で表される化合物またはその薬理上許容される塩もしくはエステ ルを有効成分として含有する ABCA1発現誘導、または、コレステロール逆転送促進 のための医薬組成物をも提供する。
[0024] また、本発明は、医薬として使用するための上記一般式 (I)で表される化合物また はその薬理上許容される塩もしくはエステルを提供する。
[0025] また、本発明は、温血動物における疾患の治療または予防のための医薬の製造に おける 1以上の上記一般式 (I)で表される化合物またはその薬理上許容される塩もし くはエステルの使用を提供し、当該温血動物は、温血動物における LXR機能の調節 により治療または予防し得る疾患に罹患したヒトであり得る。当該疾患は、上記に示さ れたものと同様であり得る。
[0026] また、本発明は、上記一般式 (I)で表される化合物またはその薬理上許容される塩 もしくはエステルの有効量を、温血動物に投与することによる温血動物用の疾患の治 療または予防のための方法を提供し、当該温血動物は、温血動物における LXR機 能の調節により治療または予防し得る疾患に罹患したヒトであり得る。当該疾患は、 上記に示されたものと同様であり得る。 [0027] また、本発明は、上記一般式 (I)で表される化合物またはその薬理上許容される塩 もしくはエステル； HMG- CoA還元酵素阻害剤、 HMG- CoAシンターゼ阻害剤、血漿 HDL上昇剤、コレステロール生合成阻害剤、スクアレンエポキシダーゼ阻害剤、スク アレンシンセターゼ阻害剤、高コレステロール血症治療剤、ァシルーコェンザィム A、 cholesteryl ester transfer protein阻害剤（以下、 CETP阻害剤という）、 ACAT阻害剤 、プロブコール、コレステロール吸収阻害剤、胆汁酸吸着イオン交換榭脂、フィブラ ート系薬剤、ニコチン酸誘導体、ナイァシンアミド、 LDL受容体誘導物質、ビタミン B
6、 ビタミン B 、抗酸ィ匕ビタミン、アンジォテンシン II阻害剤、アンジォテンシン変換酵素
12
阻害剤、 β ブロッカー、フイブリノ一ゲン阻害剤、アスピリン、および、利尿剤からな る群より選択される 1以上の医薬;ならびに、担体または希釈剤を含有する医薬組成 物を提供する。
[0028] 本発明の上記（1)の一般式 (I)で表される化合物またはその薬理上許容される塩も しくはエステルにおいて、好適な化合物は、
(2) が、式—COR9a [式中、 R9aは、 C—Cアルキル基、 C—Cアルコキシ基、ハ
1 6 1 8
ロゲノ C Cアルコキシ基（当該ハロゲノ C Cアルコキシ基は、 1乃至 7個のハロゲ
1 6 1 6
ノ基で置換された C— Cアルコキシ基を示す）、 C— Cアルキルアミノ基、または、ジ
1 6 1 6
(C -Cアルキル)アミノ基（当該アルキル基は、同一または異なり、 2つの当該アルキ
1 6
ル基が当該アミノ基の窒素原子と一緒となって、窒素原子、酸素原子および硫黄原 子力 なる群より選択される 1乃至 3個の原子を含有する 5乃至 7員飽和へテロシクリ ル基を形成してもよ!ヽ）を示す]を有する基である（1)に記載された化合物、
(3) が、式— COR9b [式中、 R9bは、 C— Cアルコキシ基またはハロゲノ C— Cァ
1 6 1 4 ルコキシ基（当該ハロゲノ C Cアルコキシ基は、 1乃至 5個のハロゲノ基で置換され
1 4
†:c Cアルコキシ基を示す)を示す]を有する基である（1)に記載された化合物、
1 4
(4) が、式— COR9e (式中、 R9eは、 C— Cアルコキシ基を示す)を有する基であ
3 5
る（1)に記載されたィ匕合物、
(5) が、式— COR9d (式中、 R9dは、 2—メチル—2—プロポキシ基を示す)を有す る基である（1)に記載された化合物、
(6) R2が、水素原子、トリフルォロメチル基、 2,2,2 トリフルォロェチル基、ペンタフ ルォロェチル基、ヒドロキシル基、フルォロ基、または、クロ口基である（1)乃至（5)の いずれかに記載された化合物、
(7) R2力 水素原子またはヒドロキシル基である（1)乃至（5)のいずれかに記載され た化合物、
(8) R2力 ヒドロキシル基である（1)乃至（5)のいずれかに記載されたィ匕合物、
(9) R3が、水素原子、 C Cアルキル基、ハロゲノ C Cアルキル基（当該ハロゲ
1 4 1 4
ノ C -Cアルキル基は、 1乃至 5個のハロゲノ基で置換された C -Cアルキル基を
1 4 1 4
示す）、 c -cシクロアルキル基、 C—Cァルケ-ル基、 C—Cアルキ-ル基、ヒド
3 5 2 4 2 4
口キシル基、 C—Cアルコキシ基、ハロゲノ C—Cアルコキシ基（当該ハロゲノ C
1 4 1 4 1
Cアルコキシ基は、 1乃至 5個のハロゲノ基で置換された C Cアルコキシ基を示す
4 1 4
)、 C— Cアルキルチオ基、 C— Cアルキルスルフィエル基、 C— Cアルキルスルホ
1 4 1 4 1 4
-ル基、アミノ基、 C—Cアルキルアミノ基、ジ (C—Cアルキル)アミノ基（当該アルキ
1 4 1 4
ル基は、同一または異なり、 2つの当該アルキル基が当該アミノ基の窒素原子と一緒 となって、窒素原子、酸素原子および硫黄原子力 なる群より選択される 1乃至 3個 の原子を含有する 5乃至 7員飽和へテロシクリル基を形成してもよい）、フルォロ基、ク ロロ基、または、ブロモ基である（1)乃至（8)のいずれかに記載されたィ匕合物、
(10) R3が、水素原子、 C Cアルキル基、ハロゲノ C Cアルキル基（当該ハロ
1 4 1 4
ゲノ C Cアルキル基は、 1乃至 5個のハロゲノ基で置換された C Cアルキル基
1 4 1 4
を示す）、 C—Cシクロアルキル基、 C—Cァルケ-ル基、 C—Cアルコキシ基、フ
3 5 2 4 1 4
ルォロ基、または、クロ口基である（1)乃至（8)のいずれかに記載されたィ匕合物、
(11) R3力 メチル基、ェチル基、 2—プロピル基、 2—メチル 2—プロピル基、トリ フルォロメチル基、 2, 2, 2—トリフルォロェチル基、メトキシ基、フルォロ基、または、 クロ口基である（1)乃至（8)の 、ずれかに記載された化合物、
(12) R3が、 2—プロピル基、 2—メチル—2—プロピル基、トリフルォロメチル基、ま たは、クロ口基である（1)乃至（8)の 、ずれかに記載された化合物、
(13) R3が、トリフルォロメチル基である（1)乃至（8)のいずれかに記載されたィ匕合 物、
(14) 1^4ぉょひ 5カ 同一または異なり、水素原子、メチル基、ェチル基、トリフルォ ロメチル基、シクロプロピル基、ヒドロキシル基、メトキシ基、フルォロ基、クロ口基、また は、ブロモ基である（1)乃至（13)のいずれかに記載された化合物、
(15) R4が、水素原子であり、 R5が、水素原子またはヒドロキシル基である（1)乃至（ 13)のいずれかに記載されたィ匕合物、
(16) 1^4ぉょひ 5が、水素原子である（1)乃至（13)のいずれかに記載された化合 物、
(17) 1^ぉょひ 7が、同一または異なり、水素原子またはメチル基である（1)乃至（1 6)の 、ずれかに記載された化合物、
(18) R6および R7が、水素原子である（1)乃至（16)のいずれかに記載された化合 物、
(19) R8が、式— X2aR1Qa
[式中、 R1Qaは、式— CORUa [式中、 RUaは、ヒドロキシル基、 C— Cアルコキシ基、（C
1 4
— Cシクロアルキル)— (C— Cアルキル)ォキシ基、 C— Cシクロアルキルォキシ基
3 6 1 4 3 6
、アミノ基、 C— Cアルキルアミノ基、 [(C— Cシクロアルキル)— (C— Cアルキル)]
1 4 3 6 1 4 アミノ基、 c -cシクロアルキルアミノ基、ジ (c -cアルキル)アミノ基（当該アルキル
3 6 1 4
基は、同一または異なり、 2つの当該アルキル基が当該アミノ基の窒素原子と一緒と なって、窒素原子、酸素原子および硫黄原子力 なる群より選択される 1乃至 3個の 原子を含有する 5乃至 7員飽和へテロシクリル基を形成してもよい）、ヒドロキシルアミ ノ基、または、ヒドロキシル (C -Cアルキル)アミノ基を示す]を有する基、
1 4
式 SO R12a [式中、 R12aは、 C -Cアルキル基、（C -Cシクロアルキル)—(C -C
2 1 4 3 6 1 アルキル)基、 c— Cシクロアルキル基、アミノ基、 C— Cアルキルアミノ基、 [(C— C
4 3 6 1 4 3 シクロアルキル) (c -cアルキル)]アミノ基、 C—Cシクロアルキルアミノ基、また
6 1 4 3 6
は、ジ (C— Cアルキル)アミノ基（当該アルキル基は、同一または異なり、 2つの当該
1 4
アルキル基が当該アミノ基の窒素原子と一緒となって、窒素原子、酸素原子および 硫黄原子からなる群より選択される 1乃至 3個の原子を含有する 5乃至 7員飽和へテ ロシクリル基を形成してもよ ヽ)を示す]を有する基、
式— N(R13a)COR1½ [式中、 R13aは、水素原子、 C— Cアルキル基、（C— Cシクロ
1 4 3 5 アルキル)—(C -Cアルキル)基、または、 C -Cシクロアルキル基を示し、 R14aは、 水素原子、 c -cアルキル基、（c—cシクロアルキル) (c -cアルキル)基、また
1 4 3 5 1 2
は、 C Cシクロアルキル基を示す]を有する基、
3 5
式— N(R13a)SO R15a [式中、 R13aは、上記と同意義を示し、 R15aは、 C— Cアルキル
2 1 4 基、（c -cシクロアルキル)—(c -cアルキル)基、または、 c -cシクロアルキル
3 5 1 2 3 5
基を示す]を有する基、または、テトラゾールー 5—ィル基を示し、
X2aは、単結合、 C -Cアルキレン基、または、置換 C -Cアルキレン基（当該置換
1 2 1 2
基は、同一または異なり、置換基群 γ 1より選択される 1乃至 2個の基であり、当該 2 個の置換基が一緒となってメチレン基、エチレン基、または、トリメチレン基を形成して もよい)を示す。 ]を有する基であり；
置換基群 0 1は、メチル基、ェチル基、ヒドロキシメチル基、ヒドロキシェチル基、メト キシメチル基、メトキシェチル基、メチルチオメチル基、メチルチオェチル基、アミノメ チル基、アミノエチル基、メチルァミノメチル基、ェチルァミノメチル基、メチルアミノエ チル基、シクロプロピルアミノメチル基、シクロプロピルアミノエチル基、ジメチルァミノ メチル基、ジメチルアミノエチル基、（Ν—メチルー Ν ェチルァミノ)メチル基、ジシク 口プロピルアミノメチル基、ヒドロキシル基、メトキシ基、エトキシ基、シクロプロピルォキ シ基、メチルチオ基、ェチルチオ基、シクロプロピルチオ基、アミノ基、メチルァミノ基 、ェチルァミノ基、シクロプロピルアミノ基、シクロブチルァミノ基、ジメチルァミノ基、ジ ェチルァミノ基、ジシクロプロピルアミノ基、 Ν—シクロプロピル Ν—メチルァミノ基、 フルォロ基、および、クロ口基力 なる群である（1)乃至（18)のいずれかに記載され た化合物、
(20)R8が、式— X2bR10b
[式中、 R1Qbは、式— CORUb [式中、 RUbは、ヒドロキシル基、 C— Cアルコキシ基、（C
1 4
— Cシクロアルキル)— (C— Cアルキル)ォキシ基、 C— Cシクロアルキルォキシ基
3 5 1 2 3 5
、アミノ基、メチルァミノ基、ェチルァミノ基、ジメチルァミノ基、ジェチルァミノ基、メチ ルェチルァミノ基、または、ヒドロキシルアミノ基を示す]を有する基、
式 SO R12b [式中、 R12bは、 C Cアルキル基、（C Cシクロアルキル) (C
2 1 4 3 5 1 cアルキル)基、または、 c -cシクロアルキル基を示す]を有する基、または、テトラ
2 3 5
ゾールー 5—ィル基を示し、 X2bは、単結合、メチレン基、エチレン基、または、置換メチレン基もしくは置換ェチ レン基（当該置換基は、同一または異なり、置換基群 γ 2より選択される 1乃至 2個の 基であり、当該 2個の置換基が一緒となってエチレン基もしくはトリメチレン基を形成し てもよ 、)を示す]を有する基であり；
置換基群 0 2は、メチル基、ェチル基、ヒドロキシメチル基、メトキシメチル基、ァミノ メチル基、メチルァミノメチル基、ジメチルァミノメチル基、（Ν—メチルー Ν—ェチルァ ミノ)メチル基、メトキシ基、エトキシ基、メチルァミノ基、ジメチルァミノ基、フルォロ基、 および、クロ口基力 なる群である（1)乃至（18)のいずれかに記載されたィ匕合物、
(21) R8が、式—X2 lfc
[式中、 Rlfcは、式— CORUc (式中、 RUcは、ヒドロキシル基またはメトキシ基を示す)を 有する基、または、
式— SO R12c (式中、 R12 、メチル基を示す)を有する基を示し、
2
X2eは、単結合、メチレン基、または、置換メチレン基（当該置換基は、置換基群 γ 3 より選択される 1個の基である力、または、当該 2個の置換基が一緒となってエチレン 基を形成してもよい）を示す。 ]を有する基であり；
置換基群 0 3は、メチル基、ェチル基、ヒドロキシメチル基、ジメチルァミノメチル基 、メトキシ基、および、エトキシ基力もなる群である（1)乃至（18)のいずれかに記載さ れた化合物、
(22) R8が、式— X2dR1M
[式中、 R1Mは、式— CORUd (式中、 RUdは、ヒドロキシル基を示す)を有する基を示し
X2dは、メチレン基、または、置換メチレン基（当該置換基は、置換基群 γ 4より選択 される 1個の基である力 または、当該 2個の置換基が一緒となってエチレン基を形 成してもょ 、)を示す]を有する基であり；
置換基群 0 4は、メチル基、ェチル基、および、ヒドロキシメチル基カゝらなる群である (1)乃至（18)のいずれかに記載された化合物、
(23) R8が、式— X¾R1(te
[式中、 R1Qeは、式— CORUe (式中、 RUeは、ヒドロキシル基を示す)を有する基を示し X は、メチレン基、または、置換メチレン基（当該置換基は、 1個のメチル基である） を示す]を有する基である（1)乃至（18)のいずれかに記載された化合物、
(24) R8が、式— X2fR10f
[式中、 R10fは、式— SO R12f (式中、 R12fは、メチル基を示す)を有する基を示し、
2
X2fは、単結合を示す]を有する基である（1)乃至（18)のいずれか〖こ記載されたィ匕 合物、
(25) が、式—NH—、—O または S—を有する基である（1)乃至（24)のい ずれかに記載された化合物、
(26) X1が、式 O を有する基である（ 1)乃至（24)の 、ずれかに記載された化合 物、
(27) が、フエ-ル基、置換フエ-ル基（当該置換基は、同一または異なり、置換 基群 α 1より選択される 1乃至 2個の基である）、 5乃至 6員芳香族へテロシクリル基（ 当該へテロシクリル基は、ピロリル基、フリル基、チェニル基、イミダゾリル基、ォキサ ゾリル基、チアゾリル基、ピリジル基、または、ピリダジニル基を示す）、または、置換 5 乃至 6員芳香族へテロシクリル基（当該へテロシクリル基は、ピロリル基、フリル基、チ ェニル基、イミダゾリル基、ォキサゾリル基、チアゾリル基、ピリジル基、または、ピリダ ジニル基を示し、当該置換基は、同一または異なり、置換基群 α 1より選択される 1乃 至 2個の基である）であり、
置換基群 a 1は、メチル基、ェチル基、トリフルォロメチル基、メトキシ基、エトキシ基 、フルォロ基、および、クロ口基力 なる群である（1)乃至（26)のいずれかに記載さ れた化合物、
(28) が、フエ-ル基（当該フエ-ル基に結合する X1および Y2の置換位置は、そ れぞれ 1および 3位、または、 1および 4位である）、置換フエニル基（当該置換基は、 置換基群 a 2より選択される 1個の基であり、当該フエニル基に結合する X1および Y2 の置換位置は、それぞれ 1および 3位、または、 1および 4位である）、チェ-ル基（当 該チェニル基に結合する X1および Y2の置換位置は、それぞれ 2および 5位である）、 置換チェニル基（当該置換基は、置換基群《2より選択される 1個の基であり、当該 チェニル基に結合する X1および Y2の置換位置は、それぞれ 2および 5位である）、ピ リジル基（当該ピリジル基に結合する X1および Υ2の置換位置は、それぞれ 2および 5 位、または、 5および 2位である）、または、置換ピリジル基（当該置換基は、置換基群 a 2より選択される 1個の基であり、当該ピリジル基に結合する X1および Y2の置換位 置は、それぞれ 2および 5位、または、 5および 2位である）であり、
置換基群 2は、メチル基、フルォロ基、および、クロ口基力 なる群である（1)乃至 (26)の 、ずれかに記載された化合物、
(29) が、フエ-ル基（当該フエ-ル基に結合する X1および Y2の置換位置は、そ れぞれ 1および 4位である）、または、ピリジル基（当該ピリジル基に結合する X1および γ2の置換位置は、それぞれ 5および 2位である）である（1)乃至（26)の!、ずれかに記 載された化合物、
(30) が、フエ-ル基（当該フエ-ル基に結合する X1および Y2の置換位置は、 1 および 4位である）である（1)乃至（26)の 、ずれかに記載された化合物、
(31) Y2が、フエ-ル基、置換フエ-ル基（当該置換基は、同一または異なり、置換 基群 β 1より選択される 1乃至 3個の基である）、インダニル基もしくはテトラヒドロナフ チル基 (ただし、 Υ1は、当該インダニル基もしくはテトラヒドロナフチル基におけるベン ゼン環部分に結合する）、置 ンダニル基もしくは置換テトラヒドロナフチル基 (ただ し、 Υ1は、当該インダニル基もしくはテトラヒドロナフチル基におけるベンゼン環部分 に結合し、当該置換基は、同一または異なり、置換基群 |8 1より選択される 1乃至 3個 の基である）、 5乃至 6員芳香族へテロシクリル基（当該へテロシクリル基は、ピロリル 基、フリル基、チェニル基、イミダゾリル基、ォキサゾリル基、チアゾリル基、ピリジル基 、または、ピリミジ-ル基を示す）、置換 5乃至 6員芳香族へテロシクリル基（当該へテ ロシクリル基は、ピロリル基、フリル基、チェニル基、イミダゾリル基、ォキサゾリル基、 チアゾリル基、ピリジル基、または、ピリミジ-ル基を示し、当該置換基は、同一または 異なり、置換基群 ι8 1より選択される 1乃至 3個の基である）、 9乃至 10員不飽和へテ ロシクリル基 (ただし、 Υ1は、当該不飽和へテロシクリル基における芳香環部分に結 合し、当該不飽和へテロシクリル基は、インドリ-ル基、ジヒドロべンゾフリル基、ジヒド 口べンゾチェニル基、テトラヒドロキノリル基、または、クロマ-ル基を示す）、または、 置換 9乃至 10員不飽和へテロシクリル基 (ただし、 Y1は、当該不飽和へテロシクリル 基における芳香環部分に結合し、当該不飽和へテロシクリル基は、インドリニル基、 ジヒドロべンゾフリル基、ジヒドロべンゾチェ-ル基、テトラヒドロキノリル基、または、ク ロマ-ル基を示し、当該置換基は、同一または異なり、置換基群 |8 1より選択される 1 乃至 3個の基である）であり；
置換基群 j8 1は、 C—Cアルキル基、ヒドロキシ (C—Cアルキル)基、カルボキシ（
1 6 1 4
C—Cアルキル)基、（C—Cアルコキシ)カルボ-ルー (C—Cアルキル)基、ハロゲ
1 4 1 4 1 4
ノ C Cアルキル基（当該ハロゲノ C Cアルキル基は、 1乃至 5個のハロゲノ基で
1 4 1 4
置換された C—Cアルキル基を示す）、（C—Cシクロアルキル) (C—Cアルキル)
1 4 3 6 1 4 基、 C—Cァルケ-ル基、 C—Cアルキ-ル基、 C—Cシクロアルキル基、ヒドロキ
2 5 2 5 3 6
シル基、 C—Cアルコキシ基、ハロゲノ C—Cアルコキシ基（当該ハロゲノ C—Cァ
1 4 1 4 1 4 ルコキシ基は、 1乃至 5個のハロゲノ基で置換された C—Cアルコキシ基を示す）、 C
1 4
—Cアルキルチオ基、 C—Cアルキルスルフィエル基、 C—Cアルキルスルホ-ル
1 4 1 4 1 4
基、アミノ基、 C— Cアルキルアミノ基、 C— Cシクロアルキルアミノ基、ジ (C— Cァ
1 4 3 6 1 4 ルキル)アミノ基（当該アルキル基は、同一または異なり、 2つの当該アルキル基が当 該ァミノ基の窒素原子と一緒となって、窒素原子、酸素原子および硫黄原子からなる 群より選択される 1乃至 3個の原子を含有する 5乃至 7員飽和へテロシクリル基を形成 してもよい）、ホルミルアミノ基、（C— Cアルキル)カルボ-ルァミノ基、（C— Cシクロ
1 4 3 6 アルキル)カルボ-ルァミノ基、 N— [(C— Cアルキル)カルボ-ル]— N— (C— Cァ
1 4 1 4 ルキル)アミノ基、 N— [(C— Cシクロアルキル)カルボ-ル]— N— (C— Cアルキル）
3 6 1 4 アミノ基、 C— Cアルキルスルホ -ルァミノ基、 N— (C— Cアルキルスルホ -ル) N
1 4 1 4
-(c -cアルキル)アミノ基、ホルミル基、（C—Cアルキル)カルボ-ル基、カルボキ
1 4 1 4
シル基、（C Cアルコキシ)カルボ-ル基、力ルバモイル基、（C Cアルキルァミノ)
1 4 1 4
カルボ-ル基、ジ (C—Cアルキル)ァミノカルボ-ル基（当該アルキル基は、同一ま
1 4
たは異なり、 2つの当該アルキル基が当該アミノ基の窒素原子と一緒となって、窒素 原子、酸素原子および硫黄原子からなる群より選択される 1乃至 3個の原子を含有す る 5乃至 7員飽和へテロシクリル基を形成してもよい）、シァノ基、ニトロ基、フルォロ基 、クロ口基、および、ブロモ基力もなる群である（1)乃至（30)のいずれかに記載され た化合物、
(32) Y2力 フエ-ル基（当該フエ-ル基に結合する Υ1および R8の置換位置は、そ れぞれ 1および 3位、または、 1および 4位である）、置換フエニル基（当該置換基は、 同一または異なり、置換基群 |8 2より選択される 1乃至 2個の基であり、当該フエ-ル 基に結合する Y1および R8の置換位置は、それぞれ 1および 3位、または、 1および 4 位である）、チェニル基（当該チェニル基に結合する Y1および R8の置換位置は、そ れぞれ 2および 5位である）、置換チェニル基（当該置換基は、同一または異なり、置 換基群 ι8 2より選択される 1乃至 2個の基であり、当該チェニル基に結合する Y1およ び R8の置換位置は、それぞれ 2および 5位である）、チアゾリル基（当該チアゾリル基 に結合する Y1および R8の置換位置は、それぞれ 2および 5位である）、置換チアゾリ ル基（当該置換基は、同一または異なり、置換基群 )8 2より選択される 1乃至 2個の基 であり、当該チアゾリル基に結合する Y1および R8の置換位置は、それぞれ 2および 5 位である）、ピリジル基（当該ピリジル基に結合する Y1および R8の置換位置は、それ ぞれ 2および 5位、または、 3および 5位である）、または、置換ピリジル基（当該置換 基は、同一または異なり、置換基群 |8 2より選択される 1乃至 2個の基であり、当該ピリ ジル基に結合する Y1および R8の置換位置は、それぞれ 2および 5位、または、 3およ び 5位である）であり；
置換基群 j8 2は、 C—Cアルキル基、ヒドロキシメチル基、 1ーヒドロキシェチル基、
1 4
トリフルォロメチル基、 2,2, 2—トリフルォロェチル基、ペンタフルォロェチル基、 C
2
Cァルケ-ル基、 C—Cアルキ-ル基、 C—Cシクロアルキル基、ヒドロキシル基、
4 2 4 3 4
メトキシ基、エトキシ基、メタンスルホ-ル基、エタンスルホ-ル基、アミノ基、メチルァ ミノ基、ェチルァミノ基、ジメチルァミノ基、ジェチルァミノ基、ホルミル基、メチルカル ボ-ル基、ェチルカルボ-ル基、シァノ基、ニトロ基、フルォロ基、および、クロ口基か らなる群である（1)乃至（30)の 、ずれかに記載された化合物、
(33) Y2力 フエ-ル基（当該フエ-ル基に結合する Υ1および R8の置換位置は、そ れぞれ 1および 4位である）、置換フ ニル基（当該置換基は、同一または異なり、置 換基群 ι8 3より選択される 1乃至 2個の基であり、当該フエニル基に結合する Υ1およ び R8の置換位置は、それぞれ 1および 4位である）、チェニル基（当該チェニル基に 結合する Y1および R8の置換位置は、それぞれ 2および 5位である）、置換チェ-ル基 (当該置換基は、同一または異なり、置換基群 )8 3より選択される 1乃至 2個の基であ り、当該チェニル基に結合する Y1および R8の置換位置は、それぞれ 2および 5位で ある）、ピリジル基（当該ピリジル基に結合する Y1および R8の置換位置は、それぞれ 2 および 5位である）、または、置換ピリジル基（当該置換基は、同一または異なり、置換 基群 j8 3より選択される 1乃至 2個の基であり、当該ピリジル基に結合する Y1および R8 の置換位置は、それぞれ 2および 5位である）であり；
置換基群 j8 3は、メチル基、ェチル基、 2—プロピル基、ヒドロキシメチル基、トリフル ォロメチル基、シクロプロピル基、メトキシ基、メタンスルホニル基、アミノ基、メチルアミ ノ基、ジメチルァミノ基、メチルカルボ-ル基、ェチルカルボ-ル基、シァノ基、ニトロ 基、フルォロ基、および、クロ口基力 なる群である（1)乃至（30)のいずれかに記載 された化合物、
(34) Y2力 フエ-ル基（当該フエ-ル基に結合する Υ1および R8の置換位置は、そ れぞれ 1および 4位である）、置換フ ニル基（当該置換基は、同一または異なり、置 換基群 β 3より選択される 1個の基、または、置換基群 β 4より選択される 2個の基で あり、当該フエ-ル基に結合する Υ1および R8の置換位置は、それぞれ 1および 4位で ある）、チェニル基（当該チェニル基に結合する Υ1および R8の置換位置は、それぞ れ 2および 5位である）、または、置換チェニル基（当該置換基は、同一または異なり 、置換基群 β 3より選択される 1個の基、または、置換基群 β 4より選択される 2個の 基であり、当該チェ-ル基に結合する Υ1および R8の置換位置は、それぞれ 2および 5位である）であり；
置換基群 β 4は、メチル基、ェチル基、および、フルォロ基力 なる群である（1)乃 至（30)の 、ずれかに記載された化合物、
(35) Υ2力 フエ-ル基（当該フエ-ル基に結合する Υ1および R8の置換位置は、そ れぞれ 1および 4位である）、または、置換フエニル基（当該置換基は、置換基群 j8 5 より選択される 1個の基、 2個のメチル基、または、 2個のフルォロ基であり、当該フエ -ル基に結合する Y1および R8の置換位置は、それぞれ 1および 4位である）であり； 置換基群 j8 5は、メチル基、ェチル基、 2—プロピル基、トリフルォロメチル基、ニトロ 基、フルォロ基、および、クロ口基力 なる群である（1)乃至（30)のいずれかに記載 された化合物、
(36) Y2力 フエ-ル基（当該フエ-ル基に結合する Υ1および R8の置換位置は、そ れぞれ 1および 3位である）、置換フ ニル基（当該置換基は、置換基群 β 6より選択 される 1個の基であり、当該フエ-ル基に結合する Y1 R8および置換基の置換位置は 、それぞれ 1、 3および 2位である）、ピリジル基（当該ピリジル基に結合する Υ1および R8の置換位置は、それぞれ 3および 5位である）、または、置換ピリジル基（当該置換 基は、置換基群 β 6より選択される 1個の基であり、
Figure imgf000024_0001
R8 および置換基の置換位置は、それぞれ 3、 5および 4位である）であり；
置換基群 β 6は、 C— Cアルキル基、メトキシ基、フルォロ基、および、クロ口基から
1 4
なる群である（1)乃至（30)の 、ずれかに記載された化合物、または、
(37) Υ2力 フエ-ル基（当該フエ-ル基に結合する Υ1および R8の置換位置は、そ れぞれ 1および 3位である）、または、置換フエニル基（当該置換基は、置換基群 j8 7 より選択される 1個の基であり、
Figure imgf000024_0002
R8および置換基の置 換位置は、それぞれ 1、 3および 2位である）であり；
置換基群 β 7は、メチル基、ェチル基、メトキシ基、または、フルォロ基からなる群で ある（1)乃至（30)の ヽずれかに記載された化合物である。
[0029] 本発明の上記（1)の一般式 (I)で表される化合物またはその薬理上許容される塩も しくはエステルにおいて、（2)乃至（5)から選択された R1 (6)乃至（8)から選択され た R2、（9)乃至（13)力 選択された R3、（14)乃至（16)から選択された R4および R5、 ( 17)乃至（18)から選択された R6および R7、（19)乃至（24)力 選択された R8、 (25 )乃至（26)力 選択された X1、（27)乃至（30)力 選択された Y1、および、（31)乃 至（37)力も選択された Y2を任意に組み合わせて得られる化合物は、好適である。ま た、以下の組合わせにより得られる化合物は、より好適である；
(i) (22)乃至（23)力 選択された R8、および、（33)乃至（35)から選択された Y2;
(ii) (23)に示される R8、および、（36)乃至（37)力も選択された Y2;ならびに、
(iii) (24)に示される R8、および、（36)乃至（37)から選択された Y2。
[0030] そのような好適な化合物は、例えば、 (38) R1が、式— COR9a [式中、 R9aは、 C— Cアルキル基、 C— Cアルコキシ基、
1 6 1 8
ハロゲノ C -Cアルコキシ基（当該ハロゲノ C -Cアルコキシ基は、 1乃至 7個のハ
1 6 1 6
ロゲノ基で置換された c - cアルコキシ基を示す）、 c - cアルキルアミノ基、また
1 6 1 6
は、ジ (C— Cアルキル)アミノ基（当該アルキル基は、同一または異なり、 2つの当該
1 6
アルキル基が当該アミノ基の窒素原子と一緒となって、窒素原子、酸素原子および 硫黄原子からなる群より選択される 1乃至 3個の原子を含有する 5乃至 7員飽和へテ ロシクリル基を形成してもよ 、）を示す]を有する基であり；
R2が、水素原子、トリフルォロメチル基、 2,2,2—トリフルォロェチル基、ペンタフル ォロェチル基、ヒドロキシル基、フルォロ基、または、クロ口基であり；
R3が、水素原子、 C Cアルキル基、ハロゲノ C Cアルキル基（当該ハロゲノ C
1 4 1 4 1 Cアルキル基は、 1乃至 5個のハロゲノ基で置換された C Cアルキル基を示す）
4 1 4
、 C— Cシクロアルキル基、 C— Cァルケ-ル基、 C— Cアルキ-ル基、ヒドロキシ
3 5 2 4 2 4
ル基、 C Cアルコキシ基、ハロゲノ C Cアルコキシ基（当該ハロゲノ C Cアル
1 4 1 4 1 4 コキシ基は、 1乃至 5個のハロゲノ基で置換された C Cアルコキシ基を示す）、 C
1 4 1
—Cアルキルチオ基、 C—Cアルキルスルフィエル基、 C—Cアルキルスルホ-ル
4 1 4 1 4
基、アミノ基、 C—Cアルキルアミノ基、ジ (C—Cアルキル)アミノ基（当該アルキル
1 4 1 4
基は、同一または異なり、 2つの当該アルキル基が当該アミノ基の窒素原子と一緒と なって、窒素原子、酸素原子および硫黄原子力 なる群より選択される 1乃至 3個の 原子を含有する 5乃至 7員飽和へテロシクリル基を形成してもよい）、フルォロ基、クロ 口基、または、ブロモ基であり；
R4および R5力 同一または異なり、水素原子、メチル基、ェチル基、トリフルォロメチ ル基、シクロプロピル基、ヒドロキシル基、メトキシ基、フルォロ基、クロ口基、または、 ブロモ基であり；
R6および R7が、同一または異なり、水素原子またはメチル基であり；
R8が、式— X2aR10a
[式中、 R1Qaは、式— CORUa [式中、 RUaは、ヒドロキシル基、 C— Cアルコキシ基、（C
1 4
— Cシクロアルキル)— (C— Cアルキル)ォキシ基、 C— Cシクロアルキルォキシ基
3 6 1 4 3 6
、アミノ基、 C— Cアルキルアミノ基、 [(C— Cシクロアルキル)— (C— Cアルキル)] アミノ基、 C -Cシクロアルキルアミノ基、ジ (C -Cアルキル)アミノ基（当該アルキル
3 6 1 4
基は、同一または異なり、 2つの当該アルキル基が当該アミノ基の窒素原子と一緒と なって、窒素原子、酸素原子および硫黄原子力 なる群より選択される 1乃至 3個の 原子を含有する 5乃至 7員飽和へテロシクリル基を形成してもよい）、ヒドロキシルアミ ノ基、または、ヒドロキシル (C -Cアルキル)アミノ基を示す]を有する基、
1 4
式 SO R12a [式中、 R12aは、 C -Cアルキル基、（C -Cシクロアルキル)—(C -C
2 1 4 3 6 1 アルキル)基、 c— Cシクロアルキル基、アミノ基、 C— Cアルキルアミノ基、 [(C— C
4 3 6 1 4 3 シクロアルキル) (c -cアルキル)]アミノ基、 C—Cシクロアルキルアミノ基、また
6 1 4 3 6
は、ジ (C— Cアルキル)アミノ基（当該アルキル基は、同一または異なり、 2つの当該
1 4
アルキル基が当該アミノ基の窒素原子と一緒となって、窒素原子、酸素原子および 硫黄原子からなる群より選択される 1乃至 3個の原子を含有する 5乃至 7員飽和へテ ロシクリル基を形成してもよ ヽ)を示す]を有する基、
式— N(R13a)COR1½ [式中、 R13aは、水素原子、 C— Cアルキル基、（C— Cシクロ
1 4 3 5 アルキル)—(C -Cアルキル)基、または、 C -Cシクロアルキル基を示し、 R14aは、
1 2 3 5
水素原子、 c -cアルキル基、（C—Cシクロアルキル) (c -cアルキル)基、また
1 4 3 5 1 2
は、 C Cシクロアルキル基を示す]を有する基、
3 5
式— N(R13a)SO R15a [式中、 R13aは、上記と同意義を示し、 R15aは、 C— Cアルキル
2 1 4 基、（c -cシクロアルキル)—(c -cアルキル)基、または、 c -cシクロアルキル
3 5 1 2 3 5
基を示す]を有する基、または、テトラゾールー 5—ィル基を示し、
X2aは、単結合、 C -Cアルキレン基、または、置換 C -Cアルキレン基（当該置換
1 2 1 2
基は、同一または異なり、置換基群 γ 1より選択される 1乃至 2個の基であり、当該 2 個の置換基が一緒となってメチレン基、エチレン基、または、トリメチレン基を形成して もよい)を示す。 ]を有する基であり；
X1が、式— ΝΗ 、—Ο または— S を有する基であり；
Υ1が、フエ-ル基、置換フエ-ル基（当該置換基は、同一または異なり、置換基群 a 1より選択される 1乃至 2個の基である）、 5乃至 6員芳香族へテロシクリル基（当該 ヘテロシクリル基は、ピロリル基、フリル基、チェニル基、イミダゾリル基、ォキサゾリル 基、チアゾリル基、ピリジル基、または、ピリダジ-ル基を示す）、または、置換 5乃至 6 員芳香族へテロシクリル基（当該へテロシクリル基は、ピロリル基、フリル基、チェ-ル 基、イミダゾリル基、ォキサゾリル基、チアゾリル基、ピリジル基、または、ピリダジニル 基を示し、当該置換基は、同一または異なり、置換基群 α 1より選択される 1乃至 2個 の基である）であり；
Υ2力 フエ-ル基、置換フエ-ル基（当該置換基は、同一または異なり、置換基群 β 1より選択される 1乃至 3個の基である）、インダニル基もしくはテトラヒドロナフチル 基 (ただし、 Υ1は、当該インダニル基もしくはテトラヒドロナフチル基におけるベンゼン 環部分に結合する）、置^ンダニル基もしくは置換テトラヒドロナフチル基 (ただし、 Υ1は、当該インダニル基もしくはテトラヒドロナフチル基におけるベンゼン環部分に結 合し、当該置換基は、同一または異なり、置換基群 ι8 1より選択される 1乃至 3個の基 である）、 5乃至 6員芳香族へテロシクリル基（当該へテロシクリル基は、ピロリル基、フ リル基、チェニル基、イミダゾリル基、ォキサゾリル基、チアゾリル基、ピリジル基、また は、ピリミジ-ル基を示す）、置換 5乃至 6員芳香族へテロシクリル基（当該へテロシク リル基は、ピロリル基、フリル基、チェニル基、イミダゾリル基、ォキサゾリル基、チアゾ リル基、ピリジル基、または、ピリミジニル基を示し、当該置換基は、同一または異なり 、置換基群 j8 1より選択される 1乃至 3個の基である）、 9乃至 10員不飽和へテロシク リル基 (ただし、 Y1は、当該不飽和へテロシクリル基における芳香環部分に結合し、 当該不飽和へテロシクリル基は、インドリニル基、ジヒドロべンゾフリル基、ジヒドロベン ゾチェ二ル基、テトラヒドロキノリル基、または、クロマ二ル基を示す）、または、置換 9 乃至 10員不飽和へテロシクリル基 (ただし、 Y1は、当該不飽和へテロシクリル基にお ける芳香環部分に結合し、当該不飽和へテロシクリル基は、インドリ-ル基、ジヒドロ ベンゾフリル基、ジヒドロべンゾチェ-ル基、テトラヒドロキノリル基、または、クロマ- ル基を示し、当該置換基は、同一または異なり、置換基群 |8 1より選択される 1乃至 3 個の基である）である（1)に記載された化合物、
(39) が、式— COR9b [式中、 R9bは、 C— Cアルコキシ基またはハロゲノ C— C
1 6 1 4 アルコキシ基（当該ハロゲノ C Cアルコキシ基は、 1乃至 5個のハロゲノ基で置換さ
1 4
れた C Cアルコキシ基を示す)を示す]を有する基であり；
1 4
R2が、水素原子またはヒドロキシル基であり； R3が、水素原子、 C Cアルキル基、ハロゲノ C Cアルキル基（当該ハロゲノ C
1 4 1 4 1 Cアルキル基は、 1乃至 5個のハロゲノ基で置換された C Cアルキル基を示す）
4 1 4
、 C—Cシクロアルキル基、 C—Cァルケ-ル基、 C—Cアルコキシ基、フルォロ基
3 5 2 4 1 4
、または、クロ口基であり；
R4が、水素原子であり、 R5が、水素原子またはヒドロキシル基であり；
R6および R7が、水素原子であり；
R8が、式— X2bR10b
[式中、 R1Qbは、式— CORUb [式中、 RUbは、ヒドロキシル基、 C— Cアルコキシ基、（C
1 4
— Cシクロアルキル)— (C— Cアルキル)ォキシ基、 C— Cシクロアルキルォキシ基
3 5 1 2 3 5
、アミノ基、メチルァミノ基、ェチルァミノ基、ジメチルァミノ基、ジェチルァミノ基、メチ ルェチルァミノ基、または、ヒドロキシルアミノ基を示す]を有する基、
式 SO R12b [式中、 R12bは、 C Cアルキル基、（C Cシクロアルキル) (C
2 1 4 3 5 1
Cアルキル)基、または、 C—Cシクロアルキル基を示す]を有する基、または、テトラ
2 3 5
ゾールー 5—ィル基を示し、
X2bは、単結合、メチレン基、エチレン基、または、置換メチレン基もしくは置換ェチ レン基（当該置換基は、同一または異なり、置換基群 γ 2より選択される 1乃至 2個の 基であり、当該 2個の置換基が一緒となってエチレン基もしくはトリメチレン基を形成し てもよ 、)を示す]を有する基であり；
X1が、式 Ο を有する基であり；
Υ1が、フエ-ル基（当該フエ-ル基に結合する X1および Υ2の置換位置は、それぞ れ 1および 3位、または、 1および 4位である）、置換フエ-ル基（当該置換基は、置換 基群 a 2より選択される 1個の基であり、当該フエニル基に結合する X1および Y2の置 換位置は、それぞれ 1および 3位、または、 1および 4位である）、チェ-ル基（当該チ ェニル基に結合する X1および Y2の置換位置は、それぞれ 2および 5位である）、置換 チェニル基（当該置換基は、置換基群《2より選択される 1個の基であり、当該チェ -ル基に結合する X1および Y2の置換位置は、それぞれ 2および 5位である）、ピリジ ル基（当該ピリジル基に結合する X1および Y2の置換位置は、それぞれ 2および 5位、 または、 5および 2位である）、または、置換ピリジル基（当該置換基は、置換基群《2 より選択される 1個の基であり、当該ピリジル基に結合する X1および Y2の置換位置は 、それぞれ 2および 5位、または、 5および 2位である）であり；
Y2力 フエ-ル基（当該フエ-ル基に結合する Y1および R8の置換位置は、それぞ れ 1および 3位、または、 1および 4位である）、置換フエ-ル基（当該置換基は、同一 または異なり、置換基群 j8 2より選択される 1乃至 2個の基であり、当該フエ-ル基に 結合する Y1および R8の置換位置は、それぞれ 1および 3位、または、 1および 4位で ある）、チェニル基（当該チェニル基に結合する Y1および R8の置換位置は、それぞ れ 2および 5位である）、置換チェ-ル基（当該置換基は、同一または異なり、置換基 群 j8 2より選択される 1乃至 2個の基であり、当該チェニル基に結合する Y1および R8 の置換位置は、それぞれ 2および 5位である）、チアゾリル基（当該チアゾリル基に結 合する Y1および R8の置換位置は、それぞれ 2および 5位である）、置換チアゾリル基（ 当該置換基は、同一または異なり、置換基群 )8 2より選択される 1乃至 2個の基であり 、当該チアゾリル基に結合する Y1および R8の置換位置は、それぞれ 2および 5位であ る）、ピリジル基（当該ピリジル基に結合する Y1および R8の置換位置は、それぞれ 2お よび 5位、または、 3および 5位である）、または、置換ピリジル基（当該置換基は、同 一または異なり、置換基群 |8 2より選択される 1乃至 2個の基であり、当該ピリジル基 に結合する Y1および R8の置換位置は、それぞれ 2および 5位、または、 3および 5位 である）である（1)に記載された化合物、
(40) R1が、式— COR9e (式中、 R9eは、 C— Cアルコキシ基を示す)を有する基であ
3 5
り；
R2が、ヒドロキシル基であり；
R3が、メチル基、ェチル基、 2—プロピル基、 2—メチル—2—プロピル基、トリフル ォロメチル基、 2, 2, 2—トリフルォロェチル基、メトキシ基、フルォロ基、または、クロ 口基であり；
R4および R5が、水素原子であり；
R6および R7が、水素原子であり；
R8が、式— X2cR10c
[式中、 Rlfcは、式— CORUc (式中、 RUcは、ヒドロキシル基またはメトキシ基を示す)を 有する基、または、
式 SO R12e (式中、 R12eは、メチル基を示す)を有する基を示し、
2
X2eは、単結合、メチレン基、または、置換メチレン基（当該置換基は、置換基群 γ 3 より選択される 1個の基である力、または、当該 2個の置換基が一緒となってエチレン 基を形成してもよい）を示す。 ]を有する基であり；
X1が、式 Ο を有する基であり；
Υ1が、フエ-ル基（当該フエ-ル基に結合する X1および Υ2の置換位置は、それぞ れ 1および 4位である）、または、ピリジル基（当該ピリジル基に結合する X1および Υ2の 置換位置は、それぞれ 5および 2位である）であり；
Υ2力 フエ-ル基（当該フエ-ル基に結合する Υ1および R8の置換位置は、それぞ れ 1および 3位、または、 1および 4位である）、置換フエ-ル基（当該置換基は、同一 または異なり、置換基群 j8 2より選択される 1乃至 2個の基であり、当該フエ-ル基に 結合する Y1および R8の置換位置は、それぞれ 1および 3位、または、 1および 4位で ある）、チェニル基（当該チェニル基に結合する Y1および R8の置換位置は、それぞ れ 2および 5位である）、置換チェ-ル基（当該置換基は、同一または異なり、置換基 群 j8 2より選択される 1乃至 2個の基であり、当該チェニル基に結合する Y1および R8 の置換位置は、それぞれ 2および 5位である）、チアゾリル基（当該チアゾリル基に結 合する Y1および R8の置換位置は、それぞれ 2および 5位である）、置換チアゾリル基（ 当該置換基は、同一または異なり、置換基群 )8 2より選択される 1乃至 2個の基であり 、当該チアゾリル基に結合する Y1および R8の置換位置は、それぞれ 2および 5位であ る）、ピリジル基（当該ピリジル基に結合する Y1および R8の置換位置は、それぞれ 2お よび 5位、または、 3および 5位である）、または、置換ピリジル基（当該置換基は、同 一または異なり、置換基群 |8 2より選択される 1乃至 2個の基であり、当該ピリジル基 に結合する Y1および R8の置換位置は、それぞれ 2および 5位、または、 3および 5位 である）である（1)に記載された化合物、
(4DR1が、式— COR9d (式中、 R9dは、 2—メチル—2—プロポキシ基を示す)を有 する基であり；
R2が、ヒドロキシル基であり； R3が、 2—プロピル基、 2—メチル 2—プロピル基、トリフルォロメチル基、または、 ク口口基であり；
R4および R5が、水素原子であり；
R6および R7が、水素原子であり；
R8が、式—X2dR1M
[式中、 R1Mは、式— CORUd (式中、 RUdは、ヒドロキシル基を示す)を有する基を示し
X2dは、メチレン基、または、置換メチレン基（当該置換基は、置換基群 γ 4より選択 される 1個の基である力 または、当該 2個の置換基が一緒となってエチレン基を形 成してもょ 、)を示す]を有する基であり；
X1が、式 Ο を有する基であり；
Υ1が、フエ-ル基（当該フエ-ル基に結合する X1および Υ2の置換位置は、それぞ れ 1および 4位である）、または、ピリジル基（当該ピリジル基に結合する X1および Υ2の 置換位置は、それぞれ 5および 2位である）であり；
Υ2力 フエ-ル基（当該フエ-ル基に結合する Υ1および R8の置換位置は、それぞ れ 1および 4位である）、置換フエニル基（当該置換基は、同一または異なり、置換基 群 j8 3より選択される 1乃至 2個の基であり、当該フエニル基に結合する Y1および R8 の置換位置は、それぞれ 1および 4位である）、チェニル基（当該チェニル基に結合 する Y1および R8の置換位置は、それぞれ 2および 5位である）、置換チェ-ル基（当 該置換基は、同一または異なり、置換基群 )8 3より選択される 1乃至 2個の基であり、 当該チェニル基に結合する Y1および R8の置換位置は、それぞれ 2および 5位である )、ピリジル基（当該ピリジル基に結合する Y1および R8の置換位置は、それぞれ 2およ び 5位である）、または、置換ピリジル基（当該置換基は、同一または異なり、置換基 群 j8 3より選択される 1乃至 2個の基であり、当該ピリジル基に結合する Y1および の 置換位置は、それぞれ 2および 5位である）である（1)に記載された化合物、
(42) R1が、式— COR9d (式中、 R9dは、 2—メチル—2 プロポキシ基を示す)を有 する基であり；
R2が、ヒドロキシル基であり； R3が、トリフルォロメチル基であり；
R4および R5が、水素原子であり；
R6および R7が、水素原子であり；
R8が、式— X2eR10e
[式中、 R1Qeは、式— CORUe (式中、 RUeは、ヒドロキシル基を示す)を有する基を示し
X2eは、メチレン基、または、置換メチレン基（当該置換基は、 1個のメチル基である） を示す]を有する基であり；
X1が、式 O を有する基であり；
Y1が、フエ-ル基（当該フエ-ル基に結合する X1および Y2の置換位置は、 1および 4位である）であり；
Y2力 フエ-ル基（当該フエ-ル基に結合する Y1および R8の置換位置は、それぞ れ 1および 4位である）、置換フエニル基（当該置換基は、同一または異なり、置換基 群 β 3より選択される 1個の基、または、置換基群 β 4より選択される 2個の基であり、 当該フエニル基に結合する Υ1および R8の置換位置は、それぞれ 1および 4位である） 、チェニル基（当該チェニル基に結合する Υ1および R8の置換位置は、それぞれ 2お よび 5位である）、または、置換チェ-ル基（当該置換基は、同一または異なり、置換 基群 β 3より選択される 1個の基、または、置換基群 β 4より選択される 2個の基であり 、当該チェニル基に結合する Υ1および R8の置換位置は、それぞれ 2および 5位であ る）である（1)に記載された化合物、
(43) R1が、式— COR9d (式中、 R9dは、 2—メチル—2—プロポキシ基を示す)を有 する基であり；
R2が、ヒドロキシル基であり；
R3が、トリフルォロメチル基であり；
R4および R5が、水素原子であり；
R6および R7が、水素原子であり；
R8が、式— X2eR10e
[式中、 R1Qeは、式— CORUe (式中、 RUeは、ヒドロキシル基を示す)を有する基を示し x2eは、メチレン基、または、置換メチレン基（当該置換基は、 1個のメチル基である） を示す]を有する基であり；
X1が、式 o を有する基であり；
Y1が、フエ-ル基（当該フエ-ル基に結合する X1および Y2の置換位置は、 1および 4位である）であり；
Y2力 フエ-ル基（当該フエ-ル基に結合する Y1および R8の置換位置は、それぞ れ 1および 4位である）、または、置換フエニル基（当該置換基は、置換基群 j8 5より選 択される 1個の基、 2個のメチル基、または、 2個のフルォロ基であり、当該フエ-ル基 に結合する Y1および R8の置換位置は、それぞれ 1および 4位である）である（1)に記 載された化合物、
(44)Riが、式— COR9d (式中、 R9dは、 2—メチル—2—プロポキシ基を示す)を有 する基であり；
R2が、ヒドロキシル基であり；
R3が、トリフルォロメチル基であり；
R4および R5が、水素原子であり；
R6および R7が、水素原子であり；
R8が、式— X2eR10e
[式中、 R1Qeは、式— CORUe (式中、 RUeは、ヒドロキシル基を示す)を有する基を示し
X2eは、メチレン基、または、置換メチレン基（当該置換基は、 1個のメチル基である） を示す]を有する基であり；
X1が、式 O を有する基であり；
Y1が、フエ-ル基（当該フエ-ル基に結合する X1および Y2の置換位置は、 1および 4位である）であり；
Y2力 フエ-ル基（当該フエ-ル基に結合する Y1および R8の置換位置は、それぞ れ 1および 3位である）、置換フエニル基（当該置換基は、置換基群 β 6より選択され る 1個の基であり、
Figure imgf000033_0001
R8および置換基の置換位置は、そ れぞれ 1、 3および 2位である）、ピリジル基（当該ピリジル基に結合する Y1および の 置換位置は、それぞれ 3および 5位である）、または、置換ピリジル基（当該置換基は 、置換基群 β 6より選択される 1個の基であり、
Figure imgf000034_0001
R8およ び置換基の置換位置は、それぞれ 3、 5および 4位である）である（1)に記載されたィ匕 合物、
(45) R1が、式— COR9d (式中、 R9dは、 2—メチル—2—プロポキシ基を示す)を有 する基であり；
R2が、ヒドロキシル基であり；
R3が、トリフルォロメチル基であり；
R4および R5が、水素原子であり；
R6および R7が、水素原子であり；
R8が、式— X2eR10e
[式中、 R1Qeは、式— CORUe (式中、 RUeは、ヒドロキシル基を示す)を有する基を示し
X2eは、メチレン基、または、置換メチレン基（当該置換基は、 1個のメチル基である） を示す]を有する基であり；
X1が、式 O を有する基であり；
Y1が、フエ-ル基（当該フエ-ル基に結合する X1および Y2の置換位置は、 1および 4位である）であり；
Y2力 フエ-ル基（当該フエ-ル基に結合する Y1および R8の置換位置は、それぞ れ 1および 3位である）、または、置換フエニル基（当該置換基は、置換基群 j8 7より選 択される 1個の基であり、当該フエ-ル基に結合する Y1 R8および置換基の置換位 置は、それぞれ 1、 3および 2位である）である（1)に記載された化合物、
(46) R1が、式— COR9d (式中、 R9dは、 2—メチル—2—プロポキシ基を示す)を有 する基であり；
R2が、ヒドロキシル基であり；
R3が、トリフルォロメチル基であり；
R4および R5が、水素原子であり； R6および R7が、水素原子であり；
R8が、式— X2fR10f
[式中、 R10fは、式— SO R12f (式中、 R12fは、メチル基を示す)を有する基を示し、
2
X2fは、単結合を示す]を有する基であり；
X1が、式 O を有する基であり；
Y1が、フエ-ル基（当該フエ-ル基に結合する X1および Y2の置換位置は、 1および 4位である）であり；
Y2力 フエ-ル基（当該フエ-ル基に結合する Y1および R8の置換位置は、それぞ れ 1および 3位である）、置換フエニル基（当該置換基は、置換基群 β 6より選択され る 1個の基であり、
Figure imgf000035_0001
R8および置換基の置換位置は、そ れぞれ 1、 3および 2位である）、ピリジル基（当該ピリジル基に結合する Υ1および の 置換位置は、それぞれ 3および 5位である）、または、置換ピリジル基（当該置換基は 、置換基群 β 6より選択される 1個の基であり、
Figure imgf000035_0002
R8およ び置換基の置換位置は、それぞれ 3、 5および 4位である）である（1)に記載されたィ匕 合物、
(47)Riが、式— COR9d (式中、 R9dは、 2—メチル—2—プロポキシ基を示す)を有 する基であり；
R2が、ヒドロキシル基であり；
R3が、トリフルォロメチル基であり；
R4および R5が、水素原子であり；
R6および R7が、水素原子であり；
R8が、式— X2fR10f
[式中、 R10fは、式— SO R12f (式中、 R12fは、メチル基を示す)を有する基を示し、
2
X2fは、単結合を示す]を有する基であり；
X1が、式 O を有する基であり；
Y1が、フエ-ル基（当該フエ-ル基に結合する X1および Y2の置換位置は、 1および 4位である）であり；
Y2力 フエ-ル基（当該フエ-ル基に結合する Y1および R8の置換位置は、それぞ れ 1および 3位である）、または、置換フエニル基（当該置換基は、置換基群 j8 7より選 択される 1個の基であり、当該フエ-ル基に結合する Y1 R8および置換基の置換位 置は、それぞれ 1、 3および 2位である）である（1)に記載された化合物、または、
(48) (4，一 { [2 （tert ブトキシカルボ-ル） 3 ヒドロキシ 4 （トリフルォロ メチル）ベンジル]ォキシ } 1, 1，ービフエ-ルー 4 ィル）酢酸、
2- (4， _ { [2 （tert ブトキシカルボ-ル） 3 ヒドロキシ一 4— (トリフルォロメチ ル）'ベンジル]ォキシ } 1 , 1，一ビフエ二ノレ - 4 ィル）プロパン酸、
1 (4， _ { [2 （tert ブトキシカルボ-ル） 3 ヒドロキシ一 4— (トリフルォロメチ ル）'ベンジル]ォキシ } 1 , 1，一ビフエ二ノレ - 4 ィル）シクロプロパンカルボン酸、
2- (4， _ { [2 （tert ブトキシカルボ-ル） 3 ヒドロキシ一 4— (トリフルォロメチ ル）'ベンジル]ォキシ } 1 , 1，一ビフエ二ノレ - 4一ィル）一 3 ヒドロキシプロパン酸、
2- [4， _ { [2 （tert ブトキシカルボ-ル） 3 ヒドロキシ一 4— (トリフルォロメチ ル）'ベンジル]ォキシ 1, 1，一ビフエ二ノレ一 4 ィル]ブタン酸、
(4， — { [2 - (tert ブトキシカルボ-ル）—3—ヒドロキシ一 4— (トリフノレオロメチノレ） ベン zジノレ]ォキシ } 2—メチル 1, 1 '—ビフユ ：ニルー 3 ィル）酢酸、
(4， — { [2 - (tert ブトキシカルボ-ル）—3—ヒドロキシ一 4— (トリフノレオロメチノレ） ベン zジノレ]ォキシ } 2—メチル 1, 1 '—ビフユ ：ニルー 4 ィル）酢酸、
(4， — { [2 - (tert ブトキシカルボ-ル）—3—ヒドロキシ一 4— (トリフノレオロメチノレ） ベン zジノレ]ォキシ } 2 クロロー 1, 1，ービフエ- -ルー 4 ィル）酢酸、
(4， — { [2. (tert—ブトキシカルボ-ル）—3—ヒドロキシー 4 （トリフルォロメチル） ベン zジノレ]ォキシ } 3 フルォロ 1 , 1， ビフエ-ル 4 ィル）酢酸、
(4， — { [2 - (tert ブトキシカルボ-ル）—3—ヒドロキシ一 4— (トリフノレオロメチノレ） ベン zジノレ]ォキシ } 3 クロロー 1, 1，ービフエ- -ルー 4 ィル）酢酸、
2- (4， _ { [2 （tert ブトキシカルボ-ル） 3 ヒドロキシ一 4— (トリフルォロメチ ル）'ベンジル]ォキシ } 2—メトキシ— 1, 1， ビフエ-ル— 3—ィル）プロパン酸、
2- (4， _ { [2 （tert ブトキシカルボ-ル） 3 ヒドロキシ一 4— (トリフルォロメチ ル）'ベンジル]ォキシ }ー3 フルオロー 1, 1，一ビフエ-ルー 4—ィル）プロパン酸、
1 (4， _ { [2 （tert ブトキシカルボ-ル） 3 ヒドロキシ一 4— (トリフルォロメチ ル）ベンジル]ォキシ } 3 フルオロー 1, 1， ビフエ-ルー 4—ィル）シクロプロパン カルボン酸、
(4，— { [2— (tert ブトキシカルボ-ル）—3 ヒドロキシ— 4— (トリフルォロメチル） ベンジル]ォキシ } 3—メトキシ— 1, 1， ビフエ-ルー 4—ィル）酢酸、
(4，— { [2— (tert ブトキシカルボ-ル）—3 ヒドロキシ— 4— (トリフルォロメチル） ベンジル]ォキシ } 2 トリフルォロメチルー 1, 1，ービフエ-ルー 4 ィル）酢酸、
(4，— { [2— (tert ブトキシカルボ-ル）—3 ヒドロキシ— 4— (トリフルォロメチル） ベンジル]ォキシ } 2 ェチル—1, 1， ビフエ-ルー 4—ィル）酢酸、
tert ブチル 6— [ ( { 2，ーェチルー 4，一 [ (メトキシカルボ-ル）メチル] 1, 1，一 ビフエ-ルー 4ーィル }ォキシ)メチル ]ー2 ヒドロキシー3 （トリフルォロメチル）ベ ンゾエート、
(4，— { [2— (tert ブトキシカルボ-ル）—3 ヒドロキシ— 4— (トリフルォロメチル） ベンジル]ォキシ } 2 -トロー 1, 1，ービフエ-ルー 4 ィル）酢酸、
(2 アミノー 4，一{ [2— (tert—ブトキシカルボ-ル） 3 ヒドロキシ一 4— (トリフル ォロメチル）ベンジル]ォキシ } 1, 1，ービフエ-ルー 4 ィル）酢酸、
(4，— { [2— (tert ブトキシカルボ-ル）—3 ヒドロキシ— 4— (トリフルォロメチル） ベンジル]ォキシ } 2—イソプロピル— 1, 1， ビフエ-ルー 4—ィル）酢酸、
(4，— { [2— (tert ブトキシカルボ-ル）—3 ヒドロキシ— 4— (トリフルォロメチル） ベンジル]ォキシ } 2 ホルミル 1, 1，ービフエ-ルー 4 ィル）酢酸、
(4，— { [2— (tert ブトキシカルボ-ル）—3 ヒドロキシ— 4— (トリフルォロメチル） ベンジル]ォキシ } 2 （ヒドロキシメチル）—1, 1，ービフエ-ルー 4 ィル）酢酸、
(4，— { [2— (tert ブトキシカルボ-ル）—3 ヒドロキシ— 4— (トリフルォロメチル） ベンジル]ォキシ } 2 シァノ—1, 1， ビフエ-ルー 4—ィル）酢酸、
(4，— { [2— (tert ブトキシカルボ-ル）—3 ヒドロキシ— 4— (トリフルォロメチル） ベンジル]ォキシ } 2 シクロプロピル— 1, 1， ビフエ-ルー 4—ィル）酢酸、
(4，— { [2— (tert ブトキシカルボ-ル）—3 ヒドロキシ— 4— (トリフルォロメチル） ベンジル]ォキシ } 3 ェチル—1, 1， ビフエ-ルー 4—ィル）酢酸、
(4，— { [2— (tert ブトキシカルボ-ル）—3 ヒドロキシ— 4— (トリフルォロメチル） ベンジル]ォキシ } 2 ェチル—1, 1， ビフエ-ルー 3—ィル）酢酸、
2— (4，— { [2— (tert—ブトキシカルボ-ル）—3 ヒドロキシ— 4— (トリフルォロメチ ル）ベンジル]ォキシ } 3 フルオロー 1, 1， ビフエ-ルー 4—ィル）—3 (ジメチ ルァミノ）プロパン酸、
2— (4，— { [2— (tert—ブトキシカルボ-ル）—3 ヒドロキシ— 4— (トリフルォロメチ ル）ベンジル]ォキシ } 2 ェチル—1, 1， ビフエ-ルー 4—ィル）プロパン酸、 [5— (4— { [2— (tert—ブトキシカルボ-ル）—3 ヒドロキシ— 4— (トリフルォロメチ ル）ベンジル]ォキシ }フエ-ル） 4 メチル 2 チェ-ル]酢酸、
2— (4，— { [2— (tert—ブトキシカルボ-ル）—3 ヒドロキシ— 4— (トリフルォロメチ ル）ベンジル]ォキシ } 2 -トロ 1, 1， ビフエ-ルー 4—ィル）プロパン酸、 2— [4— (5— { [2— (tert—ブトキシカルボ-ル） 3 ヒドロキシ一 4— (トリフルォロ メチル）ベンジル]ォキシ } 2 ピリジ-ル） 3 メチルフエ-ル]プロパン酸、 2— (4，— { [2— (tert—ブトキシカルボ-ル）—3 ヒドロキシ— 4— (トリフルォロメチ ル）ベンジル]ォキシ } 2 イソプロピル 1, 1，ービフエ-ルー 4 ィル）プロパン酸
2— (4，— { [2— (tert—ブトキシカルボ-ル）—3 ヒドロキシ— 4— (トリフルォロメチ ル）ベンジル]ォキシ } 2, 3 ジメチルー 1, 1，ービフエ-ルー 4 ィル）プロパン酸 ゝおよび、
2— (4，— { [2— (tert—ブトキシカルボ-ル）—3 ヒドロキシ— 4— (トリフルォロメチ ル）ベンジル]ォキシ } 2 シクロプロピル一 1, 1，一ビフエ-ルー 4—ィル）プロパン 酸からなる群より選択される (1)に記載されたィ匕合物である。
また、本発明は、
(49)R8における式— Χ ωを有する基の R1Qに示された式— COR11を有する基にお ける R11が、ヒドロキシル基、 C— Cアルコキシ基、（C— Cシクロアルキル)— (C— C
1 6 3 8 1 6 アルキル)ォキシ基、 C—Cシクロアルキルォキシ基、アミノ基、 C—Cアルキルアミ
3 8 1 6
ノ基、 [(C— Cシクロアルキル)— (C— Cアルキル)]アミノ基、 C— Cシクロアルキル
3 8 1 6 3 8
アミノ基、ジ (C— Cアルキル)アミノ基（当該アルキル基は、同一または異なり、 2つの
1 6
当該アルキル基が当該アミノ基の窒素原子と一緒となって、窒素原子、酸素原子お よび硫黄原子力 なる群より選択される 1乃至 3個の原子を含有する 5乃至 7員飽和 ヘテロシクリル基を形成してもよい）、ジ [(C— Cシクロアルキル)— (C— Cアルキル）
3 8 1 6
]ァミノ基、ジ (C— Cシクロアルキル)アミノ基、 N— [(C— Cシクロアルキル)— (C -
3 8 3 8 1
Cアルキル)]— N— (C— Cアルキル)アミノ基、 N— (C— Cシクロアルキル)— N— (
6 1 6 3 8
C— Cアルキル)アミノ基、 N— [(C— Cシクロアルキル)— (C— Cアルキル)]— N—
1 6 3 8 1 6
(C— Cシクロアルキル)アミノ基、ヒドロキシルァミノ基、または、ヒドロキシル (C— C
3 8 1 6 アルキル)アミノ基であり、
R8における式—X2R1Qを有する基の X2力 単結合、 C -Cアルキレン基、または、
1 4
置換 C— Cアルキレン基（当該置換基は、同一または異なり、置換基群 γより選択さ
1 4
れる 1乃至 2個の基であり、当該 2個の置換基が一緒となってエチレン基、または、トリ メチレン基を形成してもよい)である（1)に記載されたィ匕合物またはその薬理上許容 される塩もしくはエステル、および、
(50)R8が、式— X2gR1Qg
[式中、 R1<)gは、式一 CORUg [式中、 RUgは、ヒドロキシル基、 C— Cアルコキシ基、了
1 6
ミノ基、 c - cアルキルアミノ基、または、ジ (c - cアルキル)アミノ基（当該アルキル
1 6 1 6
基は、同一または異なり、 2つの当該アルキル基が当該アミノ基の窒素原子と一緒と なって、窒素原子、酸素原子および硫黄原子力 なる群より選択される 1乃至 3個の 原子を含有する 5乃至 7員飽和へテロシクリル基を形成してもよ ゝ）を示す]を有する 基、または、テトラゾールー 5—ィル基を示し、
X2gは、単結合、 C— Cアルキレン基、または、置換 C— Cアルキレン基（当該置換
1 4 1 4
基は、同一または異なり、 C— Cアルキル基およびハロゲノ基カもなる群より選択さ
1 4
れる 1乃至 2個の基であり、当該 2個の置換基が一緒となってエチレン基もしくはトリメ チレン基を形成してもよ ヽ）を示す]を有する基であり；
Y1が、フエ-ル基、置換フエ-ル基（当該置換基は、同一または異なり、置換基群 δより選択される 1乃至 3個の基である）、 5乃至 6員芳香族へテロシクリル基、または 、置換 5乃至 6員芳香族へテロシクリル基（当該置換基は、同一または異なり、置換基 群 δより選択される 1乃至 3個の基である）であり；
Υ2力 フエ-ル基、置換フエ-ル基（当該置換基は、同一または異なり、置換基群 δより選択される 1乃至 3個の基である）、 5乃至 6員芳香族へテロシクリル基、または 、置換 5乃至 6員芳香族へテロシクリル基（当該置換基は、同一または異なり、置換基 群 δより選択される 1乃至 3個の基である）であり；
置換基群 δは、 C Cアルキル基、ハロゲノ C Cアルキル基（当該ハロゲノ C
1 4 1 4 1 Cアルキル基は、 1乃至 5個のハロゲノ基で置換された C Cアルキル基を示す）
4 1 4
、ヒドロキシル基、 c -cアルコキシ基、ハロゲノ c -cアルコキシ基（当該ハロゲノ
1 4 1 4
C— Cアルコキシ基は、 1乃至 5個のハロゲノ基で置換された C— Cアルコキシ基を
1 4 1 4
示す）、 c -cアルキルチオ基、 C—Cアルキルスルフィエル基、 C—Cアルキルス
1 4 1 4 1 4 ルホ-ル基、アミノ基、 C— Cアルキルアミノ基、ジ (C— Cアルキル)アミノ基（当該ァ
1 4 1 4
ルキル基は、同一または異なる）、カルボキシル基、（C Cアルコキシ)カルボ-ル
1 4
基、シァノ基、および、ハロゲノ基力 なる群である（1)に記載された化合物またはそ の薬理上許容される塩もしくはエステルをも提供する。
さらに、本発明は、
(51) (1)乃至（50)のいずれかに記載された一般式 (I)で表される化合物またはそ の薬理上許容される塩もしくはエステル;ならびに、 HMG-CoA還元酵素阻害剤、 CE TP阻害剤、 ACAT阻害剤、コレステロール吸収阻害剤、胆汁酸吸着イオン交換榭脂 、フイブラート系薬剤、ニコチン酸誘導体、アンジォテンシン II阻害剤、および、利尿 剤からなる群より選択される 1以上の医薬を有効成分として含有する医薬組成物、
(52) (1)乃至（50)の 、ずれかに記載された一般式 (I)で表される化合物またはそ の薬理上許容される塩もしくはエステル;ならびに、 HMG-CoA還元酵素阻害剤、 CE TP阻害剤およびコレステロール吸収阻害剤力 なる群より選択される 1以上の医薬を 有効成分として含有する医薬組成物、
(53) (1)乃至（50)の 、ずれかに記載された一般式 (I)で表される化合物またはそ の薬理上許容される塩もしくはエステル、および、 HMG-CoA還元酵素阻害剤を有効 成分として含有する医薬組成物、
(54) HMG- CoA還元酵素阻害剤力 プラバスタチン、口パスタチン、シンパスタチン 、フルパスタチン、セリバスタチン、アトルバスタチン、ピタパスタチン、または、ロスバ スタチンである（53)に記載された医薬組成物、および、 (55) HMG- CoA還元酵素阻害剤がプラバスタチン、アトルバスタチンまたはロスバ スタチンである（53)に記載された医薬組成物をも提供する。
本発明の一般式 (I)で表される化合物にお 、て、各置換基は以下のように定義され る。
[0033] 一般式 (I)の R9における「C— C アルキル基」は、 1乃至 10個の炭素原子を有する
1 10
直鎖または分枝鎖アルキル基であり、例えば、メチル基、ェチル基、 1 プロピル基、
2—プロピル基、 1 ブチル基、 2—ブチル基、 2—メチルー 1 プロピル基、 2—メチ ルー 2 プロピル基、 1 ペンチル基、 2 ペンチル基、 3 ペンチル基、 2 メチル 2 ブチル基、 3—メチルー 2 ブチル基、 1,1 ジメチルー 1 プロピル基、 1 へキシル基、 2 へキシル基、 3 へキシル基、 2—メチルー 1 ペンチル基、 3—メ チルー 3 ペンチル基、 2 ェチルー 1 ブチル基、 2,3 ジメチルー 1 ブチル基、
3—へプチル基、 4一へプチル基、 3—メチルー 3—へキシル基、 3—ェチルー 3—ぺ ンチル基、 3—ォクチル基、 4ーォクチル基、 3—ェチルー 3—へキシル基、 4ーノ- ル基、 5—ノニル基、 4ーェチルー 4一へプチル基、 4 デシル基、 5—デシル基、ま たは、 4一（1 プロピル）ー4一へプチル基であり得、好適には、 C -Cアルキル基
1 6
であり、より好適には、 C— Cアルキル基であり、さらに好適には、 C— Cアルキル
2 6 3 5 基である。
[0034] 一般式（I)の R9における「C—C アルコキシ基」は、上記 C C アルキル基で置
1 10 1 10
換されたヒドロキシル基であり、例えば、メトキシ基、エトキシ基、 1—プロポキシ基、 2 プロポキシ基、 ]_ ブトキシ基、 2—ブトキシ基、 2—メチルー 1 プロポキシ基、 2— メチルー 2 プロポキシ基、 1 ペンチルォキシ基、 2 ペンチルォキシ基、 3 ペン チルォキシ基、 2—メチルー 2 ブトキシ基、 3—メチルー 2 ブトキシ基、 2 メチル 2 ブトキシ基、 1一へキシルォキシ基、 2 へキシルォキシ基、 3 へキシルォキ シ基、 2—メチルー 1 ペンチルォキシ基、 3—メチルー 3 ペンチルォキシ基、 2— ェチルー 1 ブトキシ基、 2, 3 ジメチルー 1 ブトキシ基、 1一へプチルォキシ基、 3 一へプチルォキシ基、 4一へプチルォキシ基、 3—メチルー 3—へキシルォキシ基、 3 ーェチルー 3—ペンチルォキシ基、 3—ォクチルォキシ基、 4ーォクチルォキシ基、 3 ーェチルー 3—へキシルォキシ基、 4 ノ-ルォキシ基、 5—ノ-ルォキシ基、 4ーェ チルー 4一へプチルォキシ基、 4 デシルォキシ基、 5—デシルォキシ基、または、 4 一（1 プロピル）ー4一へプチルォキシ基であり得、好適には、 C -Cアルコキシ基
1 8
であり、より好適には、 C— Cアルコキシ基であり、さらに好適には、 C— Cアルコキ
1 6 2 6 シ基であり、さらにより好適には、 c アルコキシ基であり、特に好適には、
3 -c 6 c 3 -c 5 アルコキシ基 (特に、 2—プロポキシ基、 2—メチルー 2—プロポキシ基または 2—メチ ル— 2—ブトキシ基）であり、最も好適には、 2—メチル—2—プロポキシ基である。
[0035] 一般式 (I)の R4、 R5、 R16、および、置換基群 a等における「C— Cアルキル基」は、
1 4
1乃至 4個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖アルキル基であり、例えば、メチル 基、ェチル基、 1 プロピル基、 2—プロピル基、 1 ブチル基、 2—ブチル基、 2—メ チルー 1 プロピル基、または、 2—メチルー 2—プロピル基であり得、好適には、 C
1
-Cアルキル基であり、より好適には、メチル基またはェチル基であり、最も好適には
3
、メチル基である。
[0036] 一般式（I)の R2、 R4、 R5、および、置換基群 aにおける「C—Cアルコキシ基」は、 1
1 4
個の上記 c 1 -cアルキル基で置換されたヒドロキシル基であり、例えば、メトキシ基、
4
エトキシ基、 1 プロポキシ基、 2—プロポキシ基、 1 ブトキシ基、 2—ブトキシ基、ま たは、 2—メチルー 2—プロポキシ基であり得、好適には、 C -Cアルコキシ基であり
1 3
、より好適には、メトキシ基またはエトキシ基であり、最も好適には、メトキシ基である。
[0037] 一般式（I)の R9における「ノヽロゲノ C—C アルコキシ基」は、 1乃至 7個の下記ハロ
1 10
ゲノ基で置換された上記 C -C アルコキシ基であり、例えば、フルォロメトキシ基、ジ
1 10
フルォロメトキシ基、ジクロロメトキシ基、ジブロモメトキシ基、トリフルォロメトキシ基、ト リク口ロメトキシ基、 2—フルォロエトキシ基、 2—ブロモエトキシ基、 2—クロ口エトキシ 基、 2—ョードエトキシ基、 2, 2—ジフルォロエトキシ基、 2,2,2—トリフルォロエトキシ 基、 2,2,2 トリクロ口エトキシ基、ペンタフルォロエトキシ基、 3,3,3 トリフルォロ一 1 —プロポキシ基、 1,1,1—トリフルオロー 2—プロポキシ基、 1,1,1—トリクロ口— 2—プ 口ポキシ基、 4,4,4 トリフルォロ 1—ブトキシ基、 4,4,4 トリフルォロ 2 ブトキ シ基、 2—トリフルォロメチルー 1 プロポキシ基、 2—トリフルォロメチルー 2—プロボ キシ基、 5,5,5 トリフルオロー 1 ペンチルォキシ基、 5, 5, 5 トリフルオロー 2 ぺ ンチルォキシ基、 1,1,1 トリフルオロー 3 ペンチルォキシ基、 4,4,4 トリフルォロ —2—メチル—2 ブトキシ基、 4,4,4 トリフルォロ 3—メチル—2 ブトキシ基、 4, 4,4 トリフルオロー 2—メチルー 2 ブトキシ基、 6, 6, 6 トリフルオロー 1一へキシル ォキシ基、 6,6,6 トリフルオロー 2 へキシルォキシ基、 6, 6, 6 トリフルオロー 3— へキシルォキシ基、 5, 5, 5 トリフルオロー 2—メチルー 1 ペンチルォキシ基、 1,1, 1 トリフルォロ 3—メチルー 3 ペンチルォキシ基、 6,6,6 トリフルォロ 2 ェチ ル— 1—ブトキシ基、 6,6,6 トリフルォロ 2,3 ジメチル— 1—ブトキシ基、 7,7,7— トリフルォロ 1 ヘプチルォキシ基、 7, 7, 7 トリフルォロ 3 ヘプチルォキシ基、 1, 1,1 トリフルオロー 4一へプチルォキシ基、 6, 6, 6 トリフルオロー 3—メチルー 3 一へキシルォキシ基、 1,1,1 トリフルオロー 3 ェチルー 3 ペンチルォキシ基、 8, 8,8-トリフルォロ 3—ォクチルォキシ基、 8 , 8 , 8—トリフルォロ 4—ォクチルォキ シ基、 6, 6, 6—トリフルオロー 3—ェチルー 3—へキシルォキシ基、 9, 9, 9 トリフルォ 口一 4 ノ-ルォキシ基、 9,9,9 トリフルォロ一 5 ノ-ルォキシ基、 1, 1,1 トリフル オロー 4 ェチル 4 ヘプチルォキシ基、 9,9,9—トリフルォロ 4 デシルォキシ 基、 9,9,9 トリフルォロ 5 デシルォキシ基、または、 1,1,1 トリフルォロ— 4— ( 1 プロピル）ー4一へプチルォキシ基であり得、好適には、ハロゲノ C -Cアルコキ
1 6 シ基（当該ハロゲノ C Cアルコキシ基は、 1乃至 7個のハロゲノ基で置換された C
1 6 1
-cアルコキシ基を示す）であり、より好適には、ハロゲノ c -cアルコキシ基（当該
6 1 4
ハロゲノ C -Cアルコキシ基は、 1乃至 5個のハロゲノ基で置換された C -Cアルコ
1 4 1 4 キシ基を示す）であり、さらに好適には、ハロゲノ c -cアルコキシ基（当該ハロゲノ C
3 4
-Cアルコキシ基は、 1乃至 5個のハロゲノ基で置換された C -Cアルコキシ基を
3 4 3 4
示す)であり、最も好適には、 1,1,1—トリフルォロ— 2—プロポキシ基または 2—トリフ ルォロメチル 2—プロポキシ基である。
一般式（I)の R9における「フエ-ルー (C—C アルコキシ)基」は、 1個のフエ-ル基
1 10
で置換された上記 C—C アルコキシ基であり、例えば、フエ-ルメトキシ基、フエニル
1 10
エトキシ基、 3 フエ-ルー 1 プロポキシ基、 1 フエ-ルー 2 プロポキシ基、 4 フエ-ルー 1 ブトキシ基、 1 フエ-ルー 2 ブトキシ基、 3 フエ-ルー 2 メチル —1—プロポキシ基、 1—フエ-ルー 2—メチル—2 プロポキシ基、 5—フエ-ルー 1 ペンチルォキシ基、 5 フエ-ルー 2 ペンチルォキシ基、 1 フエ-ルー 3 ペン チルォキシ基、 4 フエ-ルー 2—メチルー 2 ブトキシ基、 4 フエ-ルー 3 メチル —2 ブトキシ基、 4—フエ-ルー 2—メチル—2 ブトキシ基、 6—フエ-ルー 1—へ キシルォキシ基、 6—フエ-ルー 2 へキシルォキシ基、 6—フエ-ルー 3 へキシル ォキシ基、 5 フエ-ルー 2—メチルー 1 ペンチルォキシ基、 1 フエ-ルー 3—メ チルー 3 ペンチルォキシ基、 4 フエ-ルー 2 ェチルー 1 ブトキシ基、 4 フエ -ルー 2,3 ジメチルー 1 ブトキシ基、 7 フエ-ルー 1一へプチルォキシ基、 7— フエ-ルー 3 へプチルォキシ基、 1 フエ-ルー 4一へプチルォキシ基、 6 フエ- ルー 3 メチル 3 へキシルォキシ基、 1 -フエニル 3 ェチル 3 ペンチル ォキシ基、 8—フエ-ルー 3—ォクチルォキシ基、 8—フエ-ルー 4ーォクチルォキシ 基、 6—フエ-ルー 3—ェチル—3—へキシルォキシ基、 9—フエ-ルー 4—ノ -ルォ キシ基、 1—フエ-ルー 5 ノ-ルォキシ基、 1—フエ-ルー 4 ェチル—4 へプチ ルォキシ基、 9 フエ-ルー 4 デシルォキシ基、 1 フエ-ルー 5 デシルォキシ基 、または、 1 フエ-ルー 4一（1 プロピル）ー4一へプチルォキシ基であり得、好適 には、フエ-ルー (C— Cアルコキシ)基であり、より好適には、フエ-ルー (C— Cァ
1 6 1 4 ルコキシ)基であり、さらに好適には、フ -ルー (C—Cアルコキシ)基であり、最も好
1 3
適には、フエ-ルメトキシ基または 1 フエ-ルエトキシ基である。
一般式（I)の R9における「C—C アルキルアミノ基」は、 1個の上記 C C アルキ
1 10 1 10 ル基で置換されたァミノ基であり、例えば、メチルァミノ基、ェチルァミノ基、 1 プロピ ルァミノ基、 2—プロピルアミノ基、 1ーブチルァミノ基、 2—ブチルァミノ基、 2—メチル —1—プロピルアミノ基、 2—メチル 2—プロピルアミノ基、 1—ペンチルァミノ基、 2 ペンチルァミノ基、 3 ペンチルァミノ基、 2—メチルー 2 ブチルァミノ基、 3—メチ ルー 2—ブチルァミノ基、 2—メチルー 2—ブチルァミノ基、 1一へキシルァミノ基、 2— へキシルァミノ基、 3 へキシルァミノ基、 2—メチルー 1 ペンチルァミノ基、 3—メチ ルー 3 ペンチルァミノ基、 2 ェチルー 1ーブチルァミノ基、 2,3 ジメチルー 1ーブ チルァミノ基、 1一へプチルァミノ基、 3 へプチルァミノ基、 4一へプチルァミノ基、 3 ーメチルー 3—へキシルァミノ基、 3—ェチルー 3—ペンチルァミノ基、 3—ォクチルァ ミノ基、 4ーォクチルァミノ基、 3—ェチルー 3—へキシルァミノ基、 4ーノ-ルァミノ基、 5—ノ-ルァミノ基、 4—ェチル—4—ヘプチルァミノ基、 4 デシルァミノ基、 5—デシ ルァミノ基、または、 4— (1—プロピル）—4 ヘプチルァミノ基であり得、好適には、 c -cアルキルアミノ基であり、より好適には、 c -cアルキルアミノ基であり、さらに
1 6 2 6
好適には、 C— Cアルキルアミノ基であり、さらにより好適には、 C— Cアルキルアミ
3 6 3 5 ノ基 (特に、 2—プロピルアミノ基、 2—メチル 2—プロピルアミノ基または 2—メチル 2—ブチルァミノ基)であり、最も好適には、 2—メチルー 2—プロピルアミノ基である 一般式 (I)の R9における「ジ (C—C アルキル)アミノ基」は、同一または異なる 2個
1 10
の上記 C C アルキル基で置換されたァミノ基であり、例えば、ジメチルァミノ基、メ
1 10
チルェチルァミノ基、メチルプロピルアミノ基 [例えば、 N— (1—プロピル)— N—メチ ルァミノ基等]、メチルプチルァミノ基 [例えば、 N— (l—プチル) N—メチルァミノ基 、 N—メチルー N—（2—メチルー 2—プロピル)アミノ基等]、 N—メチルー N— (2—メ チルー 2 ブチル)アミノ基、 N—メチルー N— (3—メチルー 3 ペンチル)アミノ基、 N メチル N—（3—ェチル 3—ペンチル)アミノ基、 N メチル N—（3—ェチル 3—へキシル)アミノ基、 N—メチルー N— (4ーェチルー 4一へプチル)アミノ基、 N—メ チルー N— [4一（1一プロピル）ー4一へプチル]アミノ基、ジェチルァミノ基、ェチル プロピルアミノ基 [例えば、 N— (1—プロピル)— N ェチルァミノ基等]、 N ェチル N—（2—メチル 2—プロピル)アミノ基、 N ェチル N—（2—メチル 2—ブチ ル)アミノ基、 N ェチル N— (3—メチル 3—ペンチル)アミノ基、 N ェチル N — (3 ェチル—3 ペンチル)アミノ基、ジプロピルアミノ基 [例えば、ジ (1—プロピル) アミノ基、ジ (2—プロピル)アミノ基等]、 N— (l プロピル)一 N— (2—メチル 2—プ 口ピル)アミノ基、ジブチルァミノ基 [例えば、ジ (1—プチル)アミノ基、ジ (2—プチル)ァ ミノ基等]、ジ (2—メチル 1—プロピル)アミノ基、ジ (2—メチル 2—プロピル)ァミノ 基、 N—(l—ブチル)—N— (2—メチルー 2—プロピル)アミノ基、ジペンチルァミノ基 [ 例えば、ジ (1 ペンチル)アミノ基、ジ (2 ペンチル)アミノ基、ジ (3 ペンチル)ァミノ 基等]、ジ (2—メチルー 1ーブチル)アミノ基、ジ (2—ェチルー 1 プロピル)アミノ基、 N— (1—ペンチル) N— (2—メチル 2—プロピル)アミノ基、ジへキシルァミノ基 [例 えば、ジ (1一へキシル)アミノ基、ジ (2 へキシル)アミノ基、ジ (3 へキシル)アミノ基 等]、ジ (2—メチル 1—ペンチル)アミノ基、ジ (3—メチル 1—ペンチル)アミノ基、 ジ (4ーメチルー 1 ペンチル)アミノ基、ジ (2—メチルー 2 ペンチル)アミノ基、ジ (3— メチルー 2 ペンチル)アミノ基、ジ (4ーメチルー 2 ペンチル)アミノ基、ジ (2,2 ジメ チルー 1ーブチル)アミノ基、ジ (3,3 ジメチルー 1ーブチル)アミノ基、ジ (2,3 ジメチ ルー 1ーブチル)アミノ基、ジ (2—ェチルー 1ーブチル)アミノ基、 N—（1一へキシル) N— (2—メチルー 2—プロピル)アミノ基、ジヘプチルァミノ基 [例えば、ジ (1一へプチ ル)アミノ基、ジ (2 へプチル)アミノ基等]、ジ (3 ェチルー 3 ペンチル)アミノ基、ジ ォクチルァミノ基 [例えば、ジ (1ーォクチル)アミノ基、ジ (2—ォクチル)アミノ基、ジ (4 ーォクチル)アミノ基等]、ジ (3—ェチルー 3—へキシル)アミノ基、ジノ -ルァミノ基 [例 えば、ジ (5—ノエル)アミノ基等]、ジ (4ーェチルー 4一へプチル)アミノ基、ジデシルァ ミノ基 [例えば、ジ (5 デシル)アミノ基等]、または、ジ [4ー(1 プロピル )ー4 ヘプ チル]アミノ基であり得、好適には、ジ (C -Cアルキル)アミノ基であり、より好適には、
1 6
ジ (C -Cアルキル)アミノ基または N— (C -Cアルキル)—N— (C -Cアルキル)ァ
2 6 1 4 2 6
ミノ基であり、さらに好適には、ジ (C— Cアルキル)アミノ基または N— (C— Cアルキ
3 6 1 4 ル)— N— (C— Cアルキル)アミノ基であり、さらにより好適には、ジ (C— Cアルキル）
3 6 3 5 アミノ基または N— (C -Cアルキル)—N—(C -Cアルキル)アミノ基であり、最も好
1 4 3 5
適には、 N—メチル N— (2—メチル 2—プロピル)アミノ基、 N ェチル N— (2 -メチル 2—プロピル)アミノ基、 N— ( 1—プロピル) N— (2—メチル 2—プロピ ル)アミノ基、 N— (1—ブチル) -N- (2—メチル 2—プロピル)アミノ基またはジ (2 - メチル—2—プロピル)アミノ基である。また、「ジ (C— C アルキル)アミノ基」は、 2つ
1 10
の当該アルキル基が当該アミノ基の窒素原子と一緒となって、窒素原子、酸素原子 および硫黄原子からなる群より選択される 1乃至 3個の原子を含有する 5乃至 7員飽 和へテロシクリル基を形成してもよぐこの 5乃至 7員飽和へテロシクリル基は、例えば 、ピロリジ -ル基、ピペリジル基、ピペラジ-ル基、モルホリニル基、チオモルホリニル 基、または、パーヒドロアゼピ-ル基であり得、好適には、窒素原子、酸素原子および 硫黄原子からなる群より選択される 1乃至 2個の原子を含有する 5乃至 6員飽和へテ ロシクリル基であり、より好適には、ピロリジ -ル基、ピペリジル基、モルホリニル基、ま たは、チオモルホリニル基であり、さらに好適には、ピペリジル基またはモルホリニル 基である。 [0041] 一般式（I)の R2、 R4、 R5、および、置換基群 ocにおける「ノヽロゲノ C—Cアルキル基
1 4
」は、 1乃至 5個の下記ハロゲノ基で置換された上記 C Cアルキル基であり、例え
1 4
ば、フルォロメチル基、ジフルォロメチル基、ジクロロメチル基、ジブロモメチル基、トリ フルォロメチル基、トリクロロメチル基、 2—フルォロェチル基、 2—ブロモェチル基、 2 クロ口ェチル基、 2—ョードエチル基、 2, 2—ジフルォロェチル基、 2,2,2—トリフル ォロェチル基、 2,2,2 トリクロ口ェチル基、ペンタフルォロェチル基、 3 フルォロプ 口ピル基、 3—クロ口プロピル基、 3, 3, 3—トリフルォロプロピル基、 4 フルォロブチル 基、または、 4,4,4 トリフルォロブチル基であり得、好適には、ハロゲノ C -Cアル
1 2 キル基（当該ハロゲノ C Cアルキル基は、 1乃至 5個のハロゲノ基で置換された C
1 2 1
— Cアルキル基を示す)であり、より好適には、トリフルォロメチル基、 2,2,2—トリフル
2
ォロェチル基、または、ペンタフルォロェチル基であり、最も好適には、トリフルォロメ チル基である。
[0042] 一般式（I)の R2における「C— Cアルキルアミノ基」は、 1個の上記 C— Cアルキル
1 4 1 4 基で置換されたァミノ基であり、例えば、メチルァミノ基、ェチルァミノ基、プロピルアミ ノ基 (例えば、 1—プロピルアミノ基、 2—プロピルアミノ基）、 1ーブチルァミノ基、 2- ブチルァミノ基、 2—メチルー 1 プロピルアミノ基、または、 2—メチルー 2—プロピル アミノ基であり得、好適には、 C -Cアルキルアミノ基であり、より好適には、メチルァ
1 3
ミノ基またはェチルァミノ基であり、最も好適には、メチルァミノ基である。
[0043] 一般式（I)の R2における「ジ (C -Cアルキル)アミノ基」は、同一または異なる 2個の
1 4
上記 C Cアルキル基で置換されたァミノ基であり、例えば、ジメチルァミノ基、メチ
1 4
ルェチルァミノ基、メチルプロピルアミノ基 [例えば、 N— (1—プロピル)— N—メチル アミノ基等]、メチルプチルァミノ基 [例えば、 N (l—プチル) N—メチルアミノ基等 ]、ジェチルァミノ基、ェチルプロピルアミノ基 [例えば、 N— (1—プロピル)— N ェチ ルァミノ基等]、ジプロピルアミノ基 [例えば、ジ (1 プロピル)アミノ基、ジ (2—プロピ ル)アミノ基等]、ジ (1—プチル)アミノ基、ジ (2—プチル)アミノ基、ジ (2—メチルー 1 プロピル)アミノ基、または、ジ (2—メチル 2—プロピル)アミノ基であり得、好適には、 ジ (C— Cアルキル)アミノ基（当該アルキル基は、同一または異なる）であり、より好適
1 3
には、ジメチルァミノ基、メチルェチルァミノ基、メチルプロピルアミノ基、ジェチルアミ ノ基、ェチルプロピルアミノ基、または、ジプロピルアミノ基であり、さらに好適には、ジ メチルァミノ基またはジェチルァミノ基であり、最も好適には、ジメチルァミノ基である
[0044] 一般式 (I)の R2、 R3、 R4、 R5、置換基群 a、置換基群 β、および、置換基群 yにお ける「ノヽロゲノ基」は、フルォロ基、クロ口基、ブロモ基、または、ョード基であり得、好 適には、フルォロ基、クロ口基またはブロモ基であり、より好適には、フルォロ基または クロ口基であり、最も好適には、フルォロ基である。
[0045] 一般式 (I)の R3、 RU、 R12、 R13、 R"、 R15、置換基群 、および、置換基群 γにおけ る「C—Cアルキル基」は、 1乃至 6個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖アルキ
1 6
ル基であり、例えば、メチル基、ェチル基、 1 プロピル基、 2—プロピル基、 1ーブチ ル基、 2—ブチル基、 2—メチルー 1 プロピル基、 2—メチルー 2—プロピル基、 1 ペンチル基、 2 ペンチル基、 3 ペンチル基、 2—メチルー 2 ブチル基、 3—メチ ルー 2 ブチル基、 1一へキシル基、 2 へキシル基、 3 へキシル基、 2—メチルー 1 ペンチル基、 3—メチルー 1 ペンチル基、 2 ェチルー 1 ブチル基、 2,2 ジ メチルー 1 ブチル基、または、 2,3 ジメチルー 1 ブチル基であり得、好適には、 c 1 -cアルキル基であり、より好適には、 特に、メチル基、ェチ 4 c 1 -cアルキル基 (
3
ル基またはプロピル基)であり、さらに好適には、メチル基またはェチル基であり、最 も好適には、メチル基である。
[0046] 一般式（I)の R3および置換基群 j8における「ノヽロゲノ C -Cアルキル基」は、 1乃至
1 6
7個の上記ハロゲノ基で置換された上記 C Cアルキル基であり、例えば、フルォロ
1 6
メチル基、ジフルォロメチル基、ジクロロメチル基、ジブロモメチル基、トリフルォロメチ ル基、トリクロロメチル基、 2—フルォロェチル基、 2—ブロモェチル基、 2—クロロェチ ル基、 2—ョードエチル基、 2, 2—ジフルォロェチル基、 2,2,2—トリフルォロェチル基 、トリクロ口ェチル基、ペンタフルォロェチル基、 3—フルォロプロピル基、 3—クロロプ 口ピル基、 3, 3, 3—トリフルォロプロピル基、 4 フルォロブチル基、 4,4,4 トリフルォ ロブチル基、 5—フルォロペンチル基、 5,5,5—トリフルォロペンチル基、 6—フルォロ へキシル基、または、 6,6,6—トリフルォ口へキシル基であり得、好適には、ハロゲノ C
1 Cアルキル基（当該ハロゲノ C Cアルキル基は、 1乃至 5個のハロゲノ基で置換 された c -cアルキル基を示す）であり、より好適には、ハロゲノ c -cアルキル基（
1 4 1 4
当該ハロゲノ C— Cアルキル基は、 1乃至 5個のフルォロ、クロ口もしくはブロモ基で
1 4
置換された C— Cアルキル基を示す）であり、さらにより好適には、トリフルォロメチル
1 4
基、 2,2,2—トリフルォロェチル基、または、ペンタフルォロェチル基であり、特に好適 には、トリフルォロメチル基または 2,2,2—トリフルォロェチル基であり、最も好適には 、トリフルォロメチル基である。
[0047] 一般式（I)の R3における「(C -Cアルコキシ) (C -Cアルキル)基」は、 1個の上
1 4 1 4
記 C Cアルコキシ基で置換された上記 C Cアルキル基であり、例えば、メトキシ
1 4 1 4
メチル基、エトキシメチル基、（1—プロボキシ)メチル基、（2—プロボキシ)メチル基、（1 ブトキシ)メチル基、（2—ブトキシ)メチル基、（2—メチルー 2—プロボキシ)メチル基、 メトキシェチル基、エトキシェチル基、（1 プロポキシ)ェチル基、（2—プロポキシ)ェ チル基、（1—ブトキシ)ェチル基、（2—ブトキシ)ェチル基、（2—メチル—2—プロポキ シ)ェチル基、メトキシ (1 プロピル)基、エトキシ (1 プロピル)基、（1—プロボキシ) (1 プロピル)基、（1 ブトキシ ) (1 プロピル)基、メトキシ (1—プチル)基、エトキシ ( 1—プチル)基、（1 プロポキシ ) (1—プチル)基、または、（1 ブトキシ )ー(1—プチ ル)基であり得、好適には、 (C -Cアルコキシ)—(C -Cアルキル)基であり、より好
1 2 1 2
適には、メトキシメチル基またはエトキシメチル基であり、最も好適には、メトキシメチ ル基である。
[0048] 一般式（I)の R3における「(C -Cアルキルチオ)— (C -Cアルキル)基」の C—C
1 4 1 4 1 4 アルキルチオ部分は、 1個の上記 c -cアルキル基で置換されたメルカプト基であり
1 4
、例えば、メチルチオ基、ェチルチオ基、 1 プロピルチオ基、 2—プロピルチオ基、 1ーブチルチオ基、 2—ブチルチオ基、または、 2—メチルー 2—プロピルチオ基であ り得、好適には、 C -Cアルキルチオ基であり、より好適には、メチルチオ基またはェ
1 3
チルチオ基であり、最も好適には、メチルチオ基である。
[0049] 一般式（I)の R3における「(C -Cアルキルチォ) (C -Cアルキル)基」は、 1個の
1 4 1 4
上記 C Cアルキルチオ基で置換された上記 C Cアルキル基であり、例えば、メ
1 4 1 4
チルチオメチル基、ェチルチオメチル基、（1 プロピルチォ)メチル基、（2—プロピル チォ)メチル基、（1 プチルチオ)メチル基、（2—プチルチオ)メチル基、（2—メチルー 2—プロピルチオ)メチル基、メチルチオェチル基、ェチルチオェチル基、（1 プロピ ルチオ)ェチル基、（2—プロピルチォ)ェチル基、（1 プチルチオ)ェチル基、（2—ブ チノレチォ)ェチノレ基、（2—メチノレー 2—プロピノレチォ)ェチノレ基、メチノレチォ (1 プロ ピル)基、ェチルチオ (1 プロピル)基、（1 プロピルチォ ) (1 プロピル)基、（1— ブチノレチォ) (1 プロピノレ)基、メチノレチォ (1 ブチノレ)基、ェチノレチォ (1 ブチノレ） 基、（1 プロピルチォ) (1 プチル)基、または、（1 プチルチオ) (1 プチル)基 であり得、好適には、 (C Cアルキルチオ) (C Cアルキル)基であり、より好適
1 2 1 2
には、メチノレチオメチノレ基またはェチノレチオメチノレ基であり、最も好適には、メチルチ オメチル基である。
[0050] 一般式（I)の R3における「(C -Cアルキルスルフィエル) (C -Cアルキル)基」の
1 4 1 4
C Cアルキルスルフィエル部分は、 1個の上記 C Cアルキル基で置換されたス
1 4 1 4
ルフィ -ル基（一 SO ）であり、例えば、メチルスルフィ-ル基、ェチルスルフィ -ル基 、 1—プロピルスルフィエル基、 2—プロピルスルフィエル基、 1—ブチルスルフィエル 基、 2—ブチルスルフィエル基、または、 2—メチルー 2—プロピルスルフィエル基であ り得、好適には、 C -Cアルキルスルフィエル基であり、より好適には、メチルスルフ
1 3
ィ-ル基またはェチルスルフィ-ル基であり、最も好適には、メチルスルフィ-ル基で ある。
[0051] 一般式（I)の R3における「(C -Cアルキルスルフィエル) (C -Cアルキル)基」は
1 4 1 4
、 1個の上記 C Cアルキルスルフィエル基で置換された上記 C Cアルキル基で
1 4 1 4
あり、例えば、メチルスルフィエルメチル基、ェチルスルフィ-ルメチル基、（1 プロピ ルスルフィ -ル)メチル基、（2—プロピルスルフィエル)メチル基、（1ーブチルスルフィ -ル)メチル基、（2—ブチルスルフィ -ル)メチル基、（2—メチル 2—プロピルスルフ ィ -ル)メチル基、メチルスルフィ-ルェチル基、ェチルスルフィ-ルェチル基、（1 プロピルスルフィエル)ェチル基、（2—プロピルスルフィエル)ェチル基、（1ーブチルス ルフィ -ル)ェチル基、（2—ブチルスルフィ -ル)ェチル基、（2—メチルー 2—プロピル スルフィエル)ェチル基、メチルスルフィエル (1 プロピル)基、ェチルスルフィエル (1 プロピル)基、（1 プロピルスルフィエル)一（1 プロピル)基、（1 ブチルスルフィ -ル )一（1 プロピル)基、メチルスルフィエル (1ーブチル)基、ェチルスルフィエル (1 —ブチル)基、（1—プロピルスルフィエル)—（1—ブチル)基、または、（1—ブチルスル フィエル)一（1ーブチル)基であり得、好適には、（C—Cアルキルスルフィエル) (C
1 2 1 Cアルキル)基であり、より好適には、メチルスルフィエルメチル基またはェチルス
2
ルフィ-ルメチル基であり、最も好適には、メチルスルフィエルメチル基である。
[0052] 一般式（I)の R3における「(C— Cアルキルスルホ -ル)—(C— Cアルキル)基」 (DC
1 4 1 4
-cアルキルスルホ-ル部分は、 1個の上記 c 1 -cアルキル基で置換されたスル
1 4 4
ホ-ル基（ SO—）であり、例えば、メタンスルホ-ル基、エタンスルホ-ル基、 1
2
プロパンスルホ-ル基、 2—プロパンスルホ-ル基、 1 ブタンスルホ-ル基、 2—ブ タンスルホ-ル基、または、 2—メチルー 2—プロパンスルホ-ル基であり得、好適に は、 C -Cアルキルスルホ-ル基であり、より好適には、メタンスルホ -ル基またはェ
1 3
タンスルホ-ル基であり、最も好適には、メタンスルホ-ル基である。
[0053] 一般式（I)の R3における「(C— Cアルキルスルホ -ル)—(C— Cアルキル)基」は、
1 4 1 4
1個の上記 C Cアルキルスルホ-ル基で置換された上記 C Cアルキル基であり
1 4 1 4
、例えば、メタンスルホ-ルメチル基、エタンスルホ-ルメチル基、（1 プロパンスル ホ -ル)メチル基、（2—プロパンスルホ -ル)メチル基、（1 ブタンスルホ -ル)メチル 基、（2—ブタンスルホ -ル)メチル基、（2—メチルー 2—プロパンスルホ -ル)メチル基 、メタンスルホ-ルェチル基、エタンスルホ-ルェチル基、（1—プロパンスルホ -ル） ェチル基、（2—プロパンスルホ -ル)ェチル基、（1 ブタンスルホ -ル)ェチル基、（2 ブタンスルホ -ル)ェチル基、（2—メチルー 2—プロパンスルホ -ル)ェチル基、メタ ンスルホ-ル (1 プロピル)基、エタンスルホ-ル (1 プロピル)基、（1 プロパンスル ホニル)一（1—プロピル)基、 -ブタンスルホ -ル)一（1—プロピル)基、メタンスルホ -ル (1 -ブチル)基、エタンスルホ-ル (1 -ブチル)基、 (1 -プロパンスルホ -ル)—（1 —ブチル)基、または、（1—ブタンスルホ二ル)—（1—ブチル)基であり得、好適には、 ( C— Cアルキルスルホ -ル)—(C— Cアルキル)基であり、より好適には、メタンスル
1 2 1 2
ホ-ルメチル基またはエタンスルホ-ルメチル基であり、最も好適には、メタンスルホ -ルメチル基である。
[0054] 一般式（I)の R3における「(C -Cアルキルァミノ) (C -Cアルキル)基」は、 1個の
1 4 1 4
上記 C Cアルキルアミノ基で置換された上記 C Cアルキル基であり、例えば、メ チルァミノメチル基、ェチルァミノメチル基、（1 プロピルァミノ)メチル基、（2—プロピ ルァミノ)メチル基、（1—プチルァミノ)メチル基、（2—プチルァミノ)メチル基、（2—メチ ルー 2—プロピルァミノ)メチル基、メチルアミノエチル基、ェチルアミノエチル基、（1 プロピルァミノ)ェチル基、（2—プロピルァミノ)ェチル基、（1ーブチルァミノ)ェチル基 、（2—ブチルァミノ)ェチル基、（2—メチルー 2—プロピルァミノ)ェチル基、メチルアミ ノ (1一プロピル)基、ェチルァミノ (1一プロピル)基、（1一プロピルァミノ)一（1一プロピ ル)基、（1ーブチルァミノ ) (1 プロピル)基、メチルァミノ (1ーブチル)基、ェチルアミ ノ (1—プチル)基、（1 プロピルアミノ ) (1—プチル)基、または、（1—プチルァミノ) (1ーブチル)基であり得、好適には、 (C -Cアルキルァミノ) (C -Cアルキル)基で
1 2 1 2
あり、より好適には、メチルアミノメチル基またはェチルァミノメチル基であり、最も好適 には、メチルァミノメチル基である。
一般式（I)の R3における「ジ (C -Cアルキルァミノ) (C -Cアルキル)基」は、同
1 4 1 4
一または異なる 2個の上記 C -Cアルキルアミノ基で置換された上記 C -Cアルキ
1 4 1 4 ル基であり、例えば、ジメチルァミノメチル基、メチルェチルァミノメチル基、メチルプ 口ピルアミノメチル基 [例えば、 [N (l プロピル)— N—メチルァミノ]メチル基等]、メ チルブチルァミノメチル基 [例えば、 [N (l—プチル)—N—メチルァミノ]メチル基等 ]、ジェチルァミノメチル基、ェチルプロピルアミノメチル基 [例えば、 [N— (1—プロピ ル)—N ェチルァミノ]メチル基等]、ジプロピルアミノメチル基 [例えば、ジ (1 プロ ピル)アミノメチル基、ジ (2—プロピル)アミノメチル基等]、ジブチルァミノメチル基 [例 えば、ジ (1ーブチル)アミノメチル基、ジ (2—ブチル)アミノメチル基]、ジ (2—メチルー 1 プロピル)アミノメチル基、ジ (2—メチルー 2—プロピル)アミノメチル基、ジメチルァ ミノェチル基 [例えば、 2—ジメチルアミノエチル基等]、メチルェチルアミノエチル基 [ 例えば、 2— (N—メチルー N ェチルァミノ)ェチル基等]、メチルプロピルアミノエチ ル基 [例えば、 2— [N—メチル—N (l プロピル)ァミノ]ェチル基等]、メチルブチ ルアミノエチル基 [例えば、 2— [N メチル N— (1 ブチル)ァミノ]ェチル基等]、 ジェチルアミノエチル基（例えば、 2—ジェチルアミノエチル基等）、ェチルプロピルァ ミノェチル基 [例えば、 2— [N— (1 プロピル)—N ェチルァミノ]ェチル基等]、ジ プロピルアミノエチル基 [例えば、 2—[ジ (1 プロピル)ァミノ]ェチル基等]、ジブチル アミノエチル基 [例えば、 2—ジ (1—プチル)アミノエチル基等]、ジ (2—メチルー 1 プロピル)アミノエチル基 [例えば、 2—ジ (2—メチル— 1—プロピル)アミノエチル基等 ]、ジ (2—メチルー 2—プロピル)アミノエチル基 [例えば、 2—ジ (2—メチルー 2—プロ ピル)アミノエチル基等]、ジメチルァミノプロピル基 [例えば、 3 ジメチルァミノ— 1— プロピル基等]、メチルェチルァミノプロピル基 [例えば、 3— (N—メチル—N ェチ ルァミノ)— 1—プロピル基等]、ジェチルァミノプロピル基 [例えば、 3 ジェチルアミ ノ— 1—プロピル基等]、ジプロピルアミノプロピル基 [例えば、 3 ジ (1—プロピル)ァ ミノー 1 プロピル基等]、ジブチルァミノプロピル基 [例えば、 3 ジ (1ーブチル)アミ ノー 1—プロピル基等]、ジメチルアミノブチル基 [例えば、 4 ジメチルァミノ— 1—ブ チル基等]、メチルェチルアミノブチル基 [例えば、 4— (N—メチル—N ェチルアミ ノ )ー1 ブチル基等]、ジェチルアミノブチル基 [例えば、 4ージェチルアミノー 1ーブ チル基等]、ジプロピルアミノブチル基 [例えば、 4ージ (1 プロピル)アミノー 1ーブチ ル基等]、または、ジブチルアミノブチル基 [例えば、 4ージ (1—プチル)アミノー 1ーブ チル基等]であり得、好適には、ジ (C -Cアルキルァミノ) (C -Cアルキル)基で
1 2 1 2
あり、より好適には、ジメチルァミノメチル基またはジェチルァミノメチル基であり、最も 好適には、ジメチルァミノメチル基である。
[0056] 一般式（I)の R3、 R4および R5における「C— Cシクロアルキル基」は、 3乃至 6個の
3 6
炭素原子を有する環状アルキル基であり、例えば、シクロプロピル基、シクロブチル 基、シクロペンチル基、または、シクロへキシル基であり得、好適には、 c -cシクロ
3 5 アルキル基であり、より好適には、 C Cシクロアルキル基であり、最も好適には、シ
3 4
クロプロピル基である。
[0057] 一般式（I)の R3における「C—Cアルケニル基」は、 1乃至 2個の炭素 炭素二重
2 6
結合および 2乃至 6個の炭素原子を有するアルケニル基であり、例えば、ビニル基、 2—プロべ-ル基、 2 ブテュル基、 1,3 ブタジエン 1ーィル基、 2—メチルー 2— プロぺニル基、 2—ペンテ-ル基、 2—メチルー 2—ブテュル基、または、 2—へキセ -ル基であり得、好適には、 C—Cァルケ-ル基であり、より好適には、 C—Cアル
2 4 2 3 ケニル基であり、最も好適には、ビニル基である。
[0058] 一般式（I)の R3における「C—Cアルキ-ル基」は、 1乃至 2個の炭素 炭素三重 結合および 2乃至 6個の炭素原子を有するアルキニル基であり、例えば、ェチニル基 、 1 プロピ-ル基、 1—プチ-ル基、 1 , 3 ブタジイン 1ーィル基、 1 ペンチ-ル 基、または、 1一へキシュル基であり得、好適には、 C Cアルキ-ル基であり、より
2 4
好適には、 C—Cアルキ-ル基であり、最も好適には、ェチュル基である。
2 3
[0059] 一般式 (I)の R3、 Ru、置換基群 β、および、置換基群 yにおける「C— Cアルコキ
1 6 シ基」は、 1個の上記 C Cアルキル基で置換されたヒドロキシル基であり、例えば、
1 6
メトキシ基、エトキシ基、 1 プロポキシ基、 2—プロポキシ基、 1 ブトキシ基、 2—ブト キシ基、 2—メチルー 1 プロポキシ基、 2—メチルー 2—プロポキシ基、 1 ペンチル ォキシ基、 2 ペンチルォキシ基、 3 ペンチルォキシ基、 2—メチルー 2 ブトキシ 基、 3—メチルー 2 ブトキシ基、 1一へキシルォキシ基、 2 へキシルォキシ基、 3— へキシルォキシ基、 2—メチルー 1 ペンチルォキシ基、 3—メチルー 1 ペンチルォ キシ基、 2 ェチルー 1 ブトキシ基、 2,2 ジメチルー 1 ブトキシ基、または、 2,3 ジメチルー 1 ブトキシ基であり得、好適には、 C Cアルコキシ基であり、より好
1 4
適には、 C—Cアルコキシ基 (特に、メトキシ基、エトキシ基またはプロポキシ基)であ
1 3
り、さらに好適には、メトキシ基またはエトキシ基であり、最も好適には、メトキシ基であ る。
[0060] 一般式（I)の R3および置換基群 j8における「ノヽロゲノ C —Cアルコキシ基」は、 1乃
1 6
至 7個の上記ハロゲノ基で置換された上記 C Cアルキル基であり、例えば、フルォ
1 6
ロメトキシ基、ジフルォロメトキシ基、ジクロロメトキシ基、ジブロモメトキシ基、トリフルォ ロメトキシ基、トリクロロメトキシ基、 2—フルォロエトキシ基、 2—ブロモエトキシ基、 2 - クロ口エトキシ基、 2—ョードエトキシ基、 2, 2—ジフルォロエトキシ基、 2, 2,2—トリフル ォロエトキシ基、 2,2, 2—トリクロ口エトキシ基、ペンタフルォロエトキシ基、 3,3,3—トリ フルォロ— 1—プロポキシ基、 1 , 1 , 1—トリフルォロ— 2—プロポキシ基、 1 , 1 , 1—トリク ロロ 2 プロポキシ基、 4,4,4 トリフルォロ 1—ブトキシ基、 4,4,4 トリフルォロ 2—ブトキシ基、 2—トリフルォロメチルー 1 プロポキシ基、 2—トリフルォロメチル 2 プロポキシ基、 5, 5, 5 トリフルオロー 1 ペンチルォキシ基、 5, 5, 5 トリフル オロー 2 ペンチルォキシ基、 1 , 1 , 1 トリフルオロー 3 ペンチルォキシ基、 4,4,4 -トリフルォロ - 2 メチル - 2 -ブトキシ基、 4,4,4 トリフルォロ - 3 メチル - 2 - ブトキシ基、 4,4,4 トリフルォロ一 2—メチル 2 ブトキシ基、 6,6,6 トリフルォロ 1一へキシルォキシ基、 6, 6, 6 トリフルオロー 2 へキシルォキシ基、 6, 6, 6 トリ フルォロ 3 へキシルォキシ基、 5,5,5-トリフルォロ 2 メチル 1 ペンチル ォキシ基、 1,1,1 トリフルォロ 3—メチル—3 ペンチルォキシ基、 6,6,6 トリフ ルォロ 2 ェチルー 1 ブトキシ基、 6,6,6 トリフルォロ 2,3 ジメチルー 1ーブ トキシ基であり得、好適には、ハロゲノ C -Cアルコキシ基（当該ハロゲノ C -Cアル
1 4 1 4 コキシ基は、 1乃至 5個のハロゲノ基で置換された C Cアルコキシ基を示す）であり
1 4
、より好適には、ハロゲノ C— Cアルコキシ基（当該ハロゲノ C— Cアルコキシ基は、
1 2 1 2
1乃至 5個のフルォロ、クロ口もしくはブロモ基で置換された C -Cアルコキシ基を示
1 2
す)であり、さらにより好適には、トリフルォロメトキシ基、 2,2,2—トリフルォロエトキシ 基またはペンタフルォロエトキシ基であり、最も好適には、トリフルォロメトキシ基であ る。
[0061] 一般式 (I)の R3、置換基群 β、および、置換基群 γにおける「C— Cアルキルチオ
1 6
基」は、 1個の上記 C Cアルキル基で置換されたメルカプト基であり、例えば、メチ
1 6
ルチオ基、ェチルチオ基、 1 プロピルチオ基、 2—プロピルチオ基、 1ーブチルチオ 基、 2—ブチルチオ基、 2—メチルー 1 プロピルチオ基、 2—メチルー 2—プロピル チォ基、 1 ペンチルチオ基、 2 ペンチルチオ基、 3 ペンチルチオ基、 2 メチル 2 ブチルチオ基、 3—メチルー 2 ブチルチオ基、 1一へキシルチオ基、 2 へキ シルチオ基、 3 へキシルチオ基、 2—メチルー 1 ペンチルチオ基、 3—メチルー 1 ペンチノレチォ基、 2—ェチノレー 1ーブチノレチォ基、 2,2—ジメチノレー 1ーブチノレチ ォ基、または、 2,3 ジメチルー 1ーブチルチオ基であり得、好適には、 C Cアル
1 4 キルチオ基であり、より好適には、 C Cアルキルチオ基 (特に、メチルチオ基、ェチ
1 3
ルチオ基またはプロピルチオ基)であり、さらに好適には、メチルチオ基またはェチル チォ基であり、最も好適には、メチルチオ基である。
[0062] 一般式（I)の R3、置換基群 j8、および、置換基群 γにおける「C Cアルキルスル
1 6
フィエル基」は、 1個の上記 C Cアルキル基で置換されたスルフィエル基（一 so—
1 6
)であり、例えば、メチルスルフィエル基、ェチルスルフィ-ル基、 1 プロピルスルフィ -ル基、 2—プロピルスルフィエル基、 1ーブチルスルフィエル基、 2—ブチルスルフィ -ル基、 2—メチル—1—プロピルスルフィエル基、 2—メチル—2—プロピルスルフィ -ル基、 1—ペンチルスルフィエル基、 2 ペンチルスルフィエル基、 3 ペンチルス ルフィ-ル基、 2—メチルー 2 ブチルスルフィエル基、 3—メチルー 2 ブチルスル フィエル基、 1—へキシルスルフィ-ル基、 2 へキシルスルフィエル基、 3 へキシル スルフィエル基、 2—メチルー 1 ペンチルスルフィエル基、 3—メチルー 1 ペンチ ルスルフィ-ル基、 2—ェチル 1 ブチルスルフィ-ル基、 2, 2—ジメチル 1ーブ チルスルフィ-ル基、または、 2, 3 ジメチルー 1ーブチルスルフィエル基であり得、 好適には、 C -Cアルキルスルフィエル基であり、より好適には、 C -Cアルキルス
1 4 1 3 ルフィ -ル基（特に、メチルスルフィ-ル基、ェチルスルフィ -ル基またはプロピルス ルフィ-ル基）であり、さらに好適には、メチルスルフィ -ル基またはェチルスルフィ- ル基であり、最も好適には、メチルスルフィエル基である。
[0063] 一般式（I)の R3、置換基群 j8、および、置換基群 γにおける「C—Cアルキルスル
1 6
ホ-ル基」は、 1個の上記 C Cアルキル基で置換されたスルホ -ル基（一 so—）
1 6 2 であり、例えば、メタンスルホ-ル基、エタンスルホ-ル基、 1 プロパンスルホ -ル基 、 2—プロパンスルホ-ル基、 1 ブタンスルホ-ル基、 2—ブタンスルホ-ル基、 2— メチルー 1 プロパンスルホ-ル基、 2—メチルー 2—プロパンスルホ-ル基、 1ーぺ ンタンスルホ-ル基、 2 ペンタンスルホ-ル基、 3 ペンタンスルホ-ル基、 2—メチ ルー 2 ブタンスルホ-ル基、 3—メチルー 2 ブタンスルホ-ル基、 1一へキサンス ルホ-ル基、 2 へキサンスルホ-ル基、 3 へキサンスルホ-ル基、 2—メチルー 1 —ペンタンスルホ-ル基、 3—メチル—1—ペンタンスルホ-ル基、 2 ェチル 1— ブタンスルホ-ル基、 2,2 ジメチルー 1 ブタンスルホ-ル基、または、 2,3 ジメチ ルー 1 ブタンスルホ-ル基であり得、好適には、 C Cアルキルスルホ-ル基であ
1 4
り、より好適には、 c -cアルキルスルホ -ル基（特に、メタンスルホ-ル基、エタンス
1 3
ルホ -ル基またはプロパンスルホ-ル基）であり、さらに好適には、メタンスルホニル 基またはエタンスルホ-ル基であり、最も好適には、メタンスルホ-ル基である。
[0064] 一般式 (I)の R3、 Ru、 R12、置換基群 β、および、置換基群 yにおける「C— Cアル
1 6 キルアミノ基」は、 1個の上記 c -cアルキル基で置換されたァミノ基であり、例えば
1 6
、メチルァミノ基、ェチルァミノ基、 1 プロピルアミノ基、 2—プロピルアミノ基、 1ーブ チルァミノ基、 2—ブチルァミノ基、 2—メチル 1—プロピルアミノ基、 2—メチル 2 プロピルアミノ基、 1 ペンチルァミノ基、 2 ペンチルァミノ基、 3 ペンチルァミノ 基、 2—メチルー 2 ブチルァミノ基、 3—メチルー 2 ブチルァミノ基、 1一へキシル アミノ基、 2 へキシルァミノ基、 3 へキシルァミノ基、 2—メチル 1—ペンチルアミ ノ基、 3—メチルー 1 ペンチルァミノ基、 2 ェチルー 1ーブチルァミノ基、 2,2 ジメ チルー 1ーブチルァミノ基、または、 2,3 ジメチルー 1ーブチルァミノ基であり得、好 適には、 C -Cアルキルアミノ基であり、より好適には、 C -Cアルキルアミノ基（特
1 4 1 3
に、メチルァミノ基、ェチルァミノ基またはプロピルアミノ基)であり、さらに好適には、 メチルァミノ基またはェチルァミノ基であり、最も好適には、メチルァミノ基である。 一般式 (I)の R3、 RU、 R12、置換基群 β、および、置換基群 yにおける「ジ (C— C
1 6 アルキル)アミノ基」は、同一または異なる 2個の上記 C Cアルキル基で置換された
1 6
アミノ基であり、例えば、ジメチルァミノ基、メチルェチルァミノ基、メチルプロピルアミ ノ基 [例えば、 N— (l プロピル) Ν—メチルァミノ基等]、メチルプチルァミノ基 [例 えば、 Ν—（1ーブチル) Ν—メチルァミノ基等]、ジェチルァミノ基、ェチルプロピル アミノ基 [例えば、 N— (l プロピル)—Ν ェチルァミノ基等]、ジプロピルアミノ基 [ 例えば、ジ (1 プロピル)アミノ基、ジ (2—プロピル)アミノ基等]、ジブチルァミノ基 [例 えば、ジ (1ーブチル)アミノ基、ジ (2—ブチル)アミノ基等]、ジ (2—メチルー 1 プロピ ル)アミノ基、ジペンチルァミノ基 [例えば、ジ (1—ペンチル)アミノ基、ジ (2—ペンチル) アミノ基、ジ (3 ペンチル)アミノ基等]、または、ジへキシルァミノ基 [例えば、ジ (1 へキシル)アミノ基、ジ (2 へキシル)アミノ基、ジ (3 へキシル)アミノ基等]であり得、 好適には、ジ (C— Cアルキル)アミノ基であり、より好適には、ジ (C— Cアルキル)ァ
1 4 1 3
ミノ基であり、さらに好適には、ジメチルァミノ基またはジェチルァミノ基であり、最も好 適には、ジメチルァミノ基である。また、「ジ (C— Cアルキル)アミノ基」は、 2つの当該
1 6
アルキル基が当該アミノ基の窒素原子と一緒となって、窒素原子、酸素原子および 硫黄原子からなる群より選択される 1乃至 3個の原子を含有する 5乃至 7員飽和へテ ロシクリル基を形成してもよぐこの 5乃至 7員飽和へテロシクリル基は、例えば、ピロリ ジ-ル基、ピペリジル基、ピペラジ-ル基、モルホリニル基、チオモルホリ-ル基、ま たは、パーヒドロアゼピニル基であり得、好適には、窒素原子、酸素原子および硫黄 原子力 なる群より選択される 1乃至 2個の原子を含有する 5乃至 6員飽和へテロシク リル基であり、より好適には、ピロリジニル基、ピペリジル基、モルホリニル基、または、 チオモルホリニル基であり、さらに好適には、ピペリジル基またはモルホリニル基であ る。
[0066] 一般式（I)の R3および置換基群 j8における「(C -Cアルコキシ)カルボ-ル基」は、
1 6
1個の上記 C Cアルコキシ基で置換されたカルボ-ル基（一 CO ）であり、例えば
1 6
、メトキシカルボ-ル基、エトキシカルボ-ル基、 1 プロポキシカルボ-ル基、 2—プ 口ポキシカルボ-ル基、 1 ブトキシカルボ-ル基、 2—ブトキシカルボ-ル基、 2—メ チルー 1 プロポキシカルボ-ル基、 2—メチルー 2—プロポキシカルボ-ル基、 1 ペンチルォキシカルボ-ル基、 2 ペンチルォキシカルボ-ル基、 3 ペンチルォキ シカルボニル基、 2—メチルー 2 ブトキシカルボ-ル基、 3—メチルー 2 ブトキシカ ルボニル基、 1一へキシルォキシカルボ-ル基、 2—へキシルォキシカルボ-ル基、 3 へキシルォキシカルボ-ル基、 2—メチルー 1 ペンチルォキシカルボ-ル基、 3 ーメチルー 1 ペンチルォキシカルボ-ル基、 2—ェチルー 1 ブトキシカルボ-ル 基、 2,2 ジメチルー 1 ブトキシカルボ-ル基、または、 2,3 ジメチルー 1ーブトキ シカルボニル基であり得、好適には、（C Cアルコキシ)カルボニル基であり、より好
1 4
適には、メトキシカルボ-ル基またはエトキシカルボ-ル基であり、最も好適には、メト キシカルボ-ル基である。
[0067] 一般式（I)の R4および R5における「ノヽロゲノ C—Cアルコキシ基」は、 1乃至 5個の
1 4
上記ハロゲノ基で置換された上記 C Cアルコキシ基であり、例えば、フルォロメトキ
1 4
シ基、ジフルォロメトキシ基、ジクロロメトキシ基、ジブロモメトキシ基、トリフルォロメトキ シ基、トリクロロメトキシ基、 2—フルォロエトキシ基、 2—ブロモエトキシ基、 2—クロ口 エトキシ基、 2—ョードエトキシ基、 2, 2—ジフルォロエトキシ基、 2,2,2—トリフルォロ エトキシ基、 2,2,2—トリクロ口エトキシ基、ペンタフルォロエトキシ基、 3,3,3—トリフル ォロ— 1—プロポキシ基、 1,1, 1—トリフルォロ— 2—プロポキシ基、 1,1,1—トリクロ口 —2 プロポキシ基、 4,4,4 トリフルォロ 1—ブトキシ基、 4,4,4 トリフルォロ 2 —ブトキシ基、 2—トリフルォロメチル一 1—プロポキシ基、または、 2—トリフルォロメ チルー 2—プロポキシ基であり得、好適には、ハロゲノ C—Cアルコキシ基（当該ハロ ゲノ C— Cアルコキシ基は、 1乃至 5個のハロゲノ基で置換された C— Cアルコキシ
1 2 1 2 基を示す)であり、より好適には、トリフルォロメトキシ基、 2,2,2—トリフルォロエトキシ 基またはペンタフルォロエトキシ基であり、最も好適には、トリフルォロメトキシ基であ る。
[0068] 一般式（I)の R6および R7における「C -Cアルキル基」は、 1乃至 3個の炭素原子を
1 3
有する直鎖または分枝鎖アルキル基であり、例えば、メチル基、ェチル基、 1 プロピ ル基、または、 2—プロピル基であり得、好適には、メチル基またはェチル基であり、 最も好適には、メチル基である。
[0069] 一般式（I)の R11における「(； C— Cシクロアルキル)— (C— Cアルキル)ォキシ基」は
3 8 1 6
、 1個の下記 c シク
3 -c ロアルキル基で置換された上記
8 c 1 -cアルコキシ基であり、
6
例えば、シクロプロピルメトキシ基、シクロブチルメトキシ基、シクロペンチルメトキシ基
、シクロへキシルメトキシ基、シクロへキシルメトキシ基、 1ーシクロプロピルエトキシ基 、 2—シクロプロピルエトキシ基、 2—シクロブチルエトキシ基、 2—シクロペンチルエト キシ基、 2 シクロへキシルエトキシ基、 2 シクロへプチルェトキシ基、 3 シクロプ 口ピル 1 プロポキシ基、 2—シクロプロピル 1 プロポキシ基、 2—シクロプロピ ルー 2 プロポキシ基、 3 シクロブチルー 1 プロポキシ基、 3 シクロペンチルー 1 プロポキシ基、 3 シクロへキシルー 1 プロポキシ基、 4ーシクロプロピル 1ーブ トキシ基、 4 シクロプロピル一 2 ブトキシ基、 3 シクロプロピル一 2—メチル 1— プロポキシ基、 3 シクロプロピル 2—メチルー 2 プロポキシ基、 4ーシクロブチル —1—ブトキシ基、 5—シクロプロピル— 1—ペンチルォキシ基、 5—シクロプロピル— 2 ペンチルォキシ基、 5 シクロプロピル 3 ペンチルォキシ基、 4ーシクロプロピ ルー 2—メチルー 2 ブトキシ基、 4ーシクロプロピルー3—メチルー 2 ブトキシ基、 6 シクロプロピノレ 1 へキシノレォキシ基、 6 シクロプロピノレ 2 へキシノレォキシ 基、 6 シクロプロピル一 3 へキシルォキシ基、 5 シクロプロピル一 2—メチル 1 ペンチルォキシ基、 5 シクロプロピル 3—メチルー 1 ペンチルォキシ基、 4 シクロプロピル 2 ェチル 1 ブトキシ基、 4 -シクロプロピル - 2,2-ジメチル - 1 ブトキシ基、または、 4ーシクロプロピル—2,3 ジメチルー 1 ブトキシ基であり 得、好適には、 (C Cシクロアルキル) (C Cアルキル)ォキシ基であり、より好適 には、（c -cシクロアルキル) (c -cアルキル)ォキシ基であり、さらに好適には、
3 5 1 2
(c -cシクロアルキル)—(c -cアルキル)ォキシ基であり、最も好適には、シクロプ
3 4 1 2
口ピルメチルォキシ基である。
[0070] 一般式（I)の R11および置換基群 yにおける「C—Cシクロアルキルォキシ基」は、 1
3 8
個の下記 C Cシクロアルキル基で置換されたヒドロキシル基であり、例えば、シクロ
3 8
プロピルォキシ基、シクロブチルォキシ基、シクロペンチルォキシ基、シクロへキシル ォキシ基、シクロへプチルォキシ基、または、シクロォクチルォキシ基であり得、好適 には、 c -cシクロアルキルォキシ基であり、より好適には、 c -cシクロアルキルォ
3 6 3 4 キシ基であり、最も好適には、シクロプロピルォキシ基である。
[0071] 一般式（I)の R11および R12における「[(C -Cシクロアルキル)—(C -Cアルキル)]
3 8 1 6 アミノ基」は、 1個の下記 c -cシクロアルキル基で置換された上記 c -cアルキル
3 8 1 6 アミノ基であり、例えば、シクロプロピルメチルァミノ基、シクロブチルメチルァミノ基、 シクロペンチルメチルァミノ基、シクロへキシルメチルァミノ基、シクロへキシルメチル アミノ基、 1—シクロプロピルェチルァミノ基、 2—シクロプロピルェチルァミノ基、 2— シクロブチルェチルァミノ基、 2—シクロペンチルェチルァミノ基、 2—シクロへキシル ェチルァミノ基、 2 シクロへプチルェチルァミノ基、 3 シクロプロピル 1 プロピ ルァミノ基、 2—シクロプロピル一 1—プロピルアミノ基、 2—シクロプロピル一 2—プロ ピルアミノ基、 3 シクロブチル一 1—プロピルアミノ基、 3 シクロペンチルー 1—プロ ピルアミノ基、 3 シクロへキシル 1—プロピルアミノ基、 4 シクロプロピル一 1—ブ チルァミノ基、 4 シクロプロピル一 2 ブチルァミノ基、 3 シクロプロピル一 2—メチ ルー 1—プロピルアミノ基、 3 シクロプロピル一 2—メチル 2 プロピルアミノ基、 4 ーシクロブチルー 1ーブチルァミノ基、 5 シクロプロピル 1 ペンチルァミノ基、 5 -シクロプロピル -2-ペンチルァミノ基、 5 -シクロプロピル 3—ペンチルァミノ基 、 4ーシクロプロピル 2—メチルー 2 ブチルァミノ基、 4ーシクロプロピルー3—メチ ルー 2 ブチルァミノ基、 6 シクロプロピル 1一へキシルァミノ基、 6 シクロプロピ ルー 2 へキシルァミノ基、 6 シクロプロピル一 3 へキシルァミノ基、 5 シクロプロ ピル 2 メチル 1 ペンチルァミノ基、 5 -シクロプロピル 3 メチル 1 ペン チルァミノ基、 4 シクロプロピル— 2 ェチル—1—ブチルァミノ基、 4 シクロプロピ ルー 2,2 ジメチルー 1ーブチルァミノ基、または、 4ーシクロプロピル 2, 3 ジメチ ルー 1ーブチルァミノ基であり得、好適には、 (C -Cシクロアルキル) (C -Cアル
3 6 1 4 キル)アミノ基であり、より好適には、 (C— Cシクロアルキル)— (C— Cアルキル)アミ
3 5 1 2
ノ基であり、さらに好適には、 (c 3 -cシクロアルキル) ル)ァミノ基で
4 —(c 1 -cアルキ
2
あり、最も好適には、シクロプロピルメチルァミノ基である。
[0072] 一般式 (I)の Ru、 R12、置換基群 j8、および、置換基群 γにおける「C— Cシクロア
3 8 ルキルアミノ基」は、 1個の下記 C Cシクロアルキル基で置換されたァミノ基であり、
3 8
例えば、シクロプロピルアミノ基、シクロブチルァミノ基、シクロペンチルァミノ基、シク 口へキシルァミノ基、シクロへプチルァミノ基、または、シクロォクチルァミノ基であり得
、好適には、 C— Cシクロアルキルアミノ基であり、より好適には、 C— Cシクロアル
3 6 3 4 キルアミノ基であり、最も好適には、シクロプロピルアミノ基である。
[0073] 一般式（I)の R11および R12における「ジ [(C -Cシクロアルキル)—(C—Cアルキル
3 8 1 6
；)]アミノ基」は、同一または異なる 2個の下記 (C— Cシクロアルキル)一 (C— Cアル
3 8 1 6 キル)基で置換されたァミノ基であり、例えば、ジ (シクロプロピルメチル)アミノ基、 N— シクロプロピルメチル -N-シクロブチルメチルァミノ基、 N -シクロプロピルメチル - N -シクロペンチルメチルァミノ基、 N -シクロプロピルメチル -N-シクロへキシルメ チルァミノ基、 N シクロプロピルメチルー N シクロへプチルメチルァミノ基、 N シ クロプロピルメチル -N-シクロォクチルメチルァミノ基、 N -シクロプロピルメチル - N -シクロプロピルェチルァミノ基、 N -シクロプロピルメチル N— (3—シクロプロピ ルー 1 プロピル)アミノ基、ジ (シクロブチルメチル)アミノ基、ジ (シクロペンチルメチル )ァミノ基、ジ (シクロへキシルメチル)アミノ基、ジ (シクロへプチルメチル)アミノ基、また は、ジ (シクロォクチルメチル)アミノ基であり得、好適には、ジ [(c -cシクロアルキル
3 6
)— (C— Cアルキル)]アミノ基であり、より好適には、ジ [(C— Cシクロアルキル)— (C
1 4 3 5
— Cアルキル)]アミノ基であり、さらに好適には、ジ [(C— Cシクロアルキル)— (C -
1 2 3 4 1
Cアルキル)]アミノ基であり、最も好適には、ジ (シクロプロピルメチル)アミノ基である。
2
[0074] 一般式 (I)の RU、 R12、置換基群 β、および、置換基群 yにおける「ジ (C— Cシクロ
3 8 アルキル)アミノ基」は、同一または異なる 2個の下記 C Cシクロアルキル基で置換
3 8
されたアミノ基であり、例えば、ジシクロプロピルアミノ基、 N シクロプロピノレー N シ クロブチルァミノ基、 N シクロプロピル N シクロペンチルァミノ基、 N シクロプ 口ピル -N-シクロへキシルァミノ基、 N -シクロプロピル -N-シクロへプチルァミノ 基、 N シクロプロピル N シクロォクチルァミノ基、ジシクロブチルァミノ基、ジシク 口ペンチルァミノ基、ジシクロへキシルァミノ基、ジシクロへプチルァミノ基、または、ジ シクロォクチルァミノ基であり得、好適には、ジ (C -Cシクロアルキル)アミノ基であり
3 6
、より好適には、ジ (C— Cシクロアルキル)アミノ基であり、最も好適には、ジシクロプ
3 4
口ピルアミノ基である。
[0075] 一般式（I)の R11および R12における「N—[(C—Cシクロアルキル)—(C—Cアルキ
3 8 1 6 ル)]—N— (C -Cアルキル)アミノ基」は、 1個の下記 (C -Cシクロアルキル)—(C
1 6 3 8 1
-Cアルキル)基、および、 1個の上記 c - cアルキル基で置換されたァミノ基であり
6 1 6
、例えば、 N シクロプロピルメチルー N—メチルァミノ基、 N シクロプロピルメチル —N ェチルァミノ基、 N シクロプロピルメチル—N プロピルアミノ基、 N シクロ プロピルメチル N ブチルァミノ基、 N シクロプロピルメチル N ペンチルアミ ノ基、 N シクロプロピルメチル N へキシルァミノ基、 N シクロプロピルェチル -N-メチルァミノ基、 N (3 シクロプロピル 1 プロピル) -N-メチルァミノ基、 N シクロブチルメチル N メチルァミノ基、 N シクロペンチルメチル N—メチ ルァミノ基、 N シクロへキシルメチルー N—メチルァミノ基、 N シクロへプチルメチ ルー N—メチルァミノ基、または、 N シクロォクチルメチルー N—メチルァミノ基であ り得、好適には、 N-[(C— Cシクロアルキル)— (C— Cアルキル)]— N— (C— Cァ
3 6 1 4 1 4 ルキル)アミノ基であり、より好適には、 N-[(C— Cシクロアルキル)— (C— Cアルキ
3 4 1 2 ル)] N— (C— Cアルキル)アミノ基であり、さらに好適には、 N-[(C -Cシクロア
1 2 3 4 ルキル)メチル]—N—メチルァミノ基であり、最も好適には、 N シクロプロピルメチル N—メチルァミノ基である。
[0076] 一般式 (I)の Ru、 R12、置換基群 j8、および、置換基群 γにおける「N— (C— Cシ
3 8 クロアルキル)— N— (C— Cアルキル)アミノ基」は、 1個の下記 C— Cシクロアルキ
1 6 3 8
ル基、および、 1個の上記 C Cアルキル基で置換されたァミノ基であり、例えば、 N
1 6
—シクロプロピル一 N—メチルァミノ基、 N シクロプロピル一 N ェチルァミノ基、 N -シクロプロピル -N-プロピルアミノ基、 N -シクロプロピル -N-ブチルァミノ基、 N -シクロプロピル -N-ペンチルァミノ基、 N -シクロプロピル -N-へキシルァミノ 基、 N シクロブチルー N—メチルァミノ基、 N シクロペンチルー N—メチルァミノ基 、 N シクロへキシルー N—メチルァミノ基、 N シクロへプチルー N—メチルァミノ基 、または、 N シクロォクチルー N—メチルァミノ基であり得、好適には、 N-(C -C
3 6 シクロアルキル) N— (C -Cアルキル)アミノ基であり、より好適には、 N— (C -C
1 4 3 4 シクロアルキル) N— (C -Cアルキル)アミノ基であり、さらに好適には、 N— (C—
1 2 3
Cシクロアルキル)—N—メチルァミノ基であり、最も好適には、 N シクロプロピル
4
N—メチルァミノ基である。
[0077] 一般式（I)の R11および R12における「N— [(C Cシクロアルキル) (C Cアルキ
3 8 1 6 ル)] N— (C— Cシクロアルキル)アミノ基」は、 1個の下記 (C— Cシクロアルキル）
3 8 3 8
-(c -cアルキル)基、および、 1個の下記 c -cシクロアルキル基で置換されたァ
1 6 3 8
ミノ基であり、例えば、 N シクロプロピルメチルー N シクロプロピルアミノ基、 N シ クロブチルメチル -N-シクロプロピルアミノ基、 N -シクロペンチルメチル N シク 口プロピルアミノ基、 N シクロへキシルメチル N シクロプロピルアミノ基、 N シ クロへプチルメチル N シクロプロピルアミノ基、 N シクロォクチルメチル N— シクロプロピルアミノ基、 N シクロプロピルェチル N シクロプロピルアミノ基、 N — (3 シクロプロピル 1 プロピル) -N-シクロプロピルアミノ基、 N -シクロプロピ ルメチルー N シクロブチルァミノ基、または、 N シクロプロピルメチルー N シクロ ペンチルァミノ基であり得、好適には、 N-[(C -Cシクロアルキル) (C -Cアルキ
3 6 1 4 ル)] N— (C— Cシクロアルキル)アミノ基であり、より好適には、 N-[(C— Cシクロ
3 6 3 4 アルキル) (C -Cアルキル)]—N—(C -Cシクロアルキル)アミノ基であり、さらに
1 2 3 4
好適には、 N— [(C— Cシクロアルキル)メチル]— N— (C— Cシクロアルキル)ァミノ
3 4 3 4
基であり、最も好適には、 N シクロプロピルメチル—N シクロプロピルアミノ基であ る。
[0078] 一般式（I)の R11における「ヒドロキシル (C -Cアルキル)アミノ基」は、 1個の上記 C
1 6 1 Cアルキル基および 1個のヒドロキシル基で置換されたァミノ基であり、例えば、ヒド
6
口キシル (メチル)アミノ基、ヒドロキシル (ェチル)アミノ基、ヒドロキシル (1—プロピル)ァ ミノ基、ヒドロキシル (2—プロピル)アミノ基、ヒドロキシル (1—ブチル)アミノ基、ヒドロキ シル (2—ブチル)アミノ基、ヒドロキシル (2—メチル 1—プロピル)アミノ基、ヒドロキシ ル (2—メチル 2—プロピル)アミノ基、ヒドロキシル (1—ペンチル)アミノ基、ヒドロキシ ル (2 ペンチル)アミノ基、ヒドロキシル (3 ペンチル)アミノ基、ヒドロキシル (2—メチ ルー 2 ブチル)アミノ基、ヒドロキシル (3—メチルー 2 ブチル)アミノ基、ヒドロキシル (2—メチル 2—ブチル)アミノ基、ヒドロキシル (1—へキシル)アミノ基、ヒドロキシル (2 —へキシル)アミノ基、ヒドロキシル (3 へキシル)アミノ基、ヒドロキシル (2—メチル 1 —ペンチル)アミノ基、ヒドロキシル (3—メチル 3 ペンチル)アミノ基、ヒドロキシル (2 —ェチルー 1 ブチル)アミノ基、ヒドロキシル (2, 3 ジメチルー 1 ブチル)アミノ基、 ヒドロキシル (1一へプチル)アミノ基、ヒドロキシル (3 へプチル)アミノ基、ヒドロキシル (4—ヘプチル)アミノ基、ヒドロキシル (3—メチル 3—へキシル)アミノ基、ヒドロキシル (3—ェチル 3—ペンチル)アミノ基、ヒドロキシル (3—ォクチル)アミノ基、ヒドロキシル (4—ォクチル)アミノ基、ヒドロキシル (3—ェチル 3—へキシル)アミノ基、ヒドロキシル (4—ノエル)アミノ基、ヒドロキシル (5—ノエル)アミノ基、ヒドロキシル (4—ェチル 4— ヘプチル)アミノ基、ヒドロキシル (4—デシル)アミノ基、ヒドロキシル (5—デシル)ァミノ 基、または、ヒドロキシル [4一（1 プロピル）ー4一へプチル]アミノ基であり得、好適 には、ヒドロキシル (C— Cアルキル)アミノ基であり、より好適には、ヒドロキシル (メチ
1 4
ル)アミノ基またはヒドロキシル (ェチル)アミノ基であり、最も好適には、ヒドロキシルメチ ルァミノ基である。
一般式 (I)の R12、 R13、 R"、 R15、および置換基群 j8における「(C -Cシクロアルキ
3 8
ル)—(c -cアルキル)基」は、 1個の下記 c -cシクロアルキル基で置換された上
1 6 3 8
記 C Cアルキル基であり、例えば、シクロプロピルメチル基、シクロブチルメチル基
1 6
、シクロペンチルメチル基、シクロへキシルメチル基、シクロへプチルメチル基、シクロ ォクチルメチル基、 1ーシクロプロピルェチル基、 2—シクロプロピルェチル基、 2—シ クロブチルェチル基、 2—シクロペンチルェチル基、 2—シクロへキシルェチル基、 2 -シクロへプチルェチル基、 3 -シクロプロピル 1 プロピル基、 2 -シクロプロピル 1 プロピル基、 2 シクロプロピル 2 プロピル基、 3 シクロブチルー 1 プロ ピル基、 3 -シクロペンチル 1 プロピル基、 3 -シクロへキシル 1 プロピル基、 4ーシクロプロピル 1 ブチル基、 4ーシクロプロピル 2 ブチル基、 3 シクロプ 口ピル - 2 メチル 1 プロピル基、 3 -シクロプロピル - 2 メチル - 2-プロピル 基、 4 シクロブチル— 1—ブチル基、 5 シクロプロピル— 1—ペンチル基、 5 シク 口プロピル 2 ペンチル基、 5 シクロプロピル 3 ペンチル基、 4ーシクロプロピ ルー 2—メチルー 2 ブチル基、 4ーシクロプロピルー3—メチルー 2 ブチル基、 6 —シクロプロピル一 1—へキシル基、 6 シクロプロピル一 2 へキシル基、 6 シクロ プロピル— 3 へキシル基、 5 シクロプロピル— 2—メチル—1—ペンチル基、 5— シクロプロピル 3 メチル 1 ペンチル基、 4 -シクロプロピル - 2-ェチル 1 ブチル基、 4ーシクロプロピル 2,2 ジメチルー 1 ブチル基、または、 4ーシクロ プロピル 2,3 ジメチルー 1 ブチル基であり得、好適には、 (C -Cシクロアルキ
3 6
ル)— (C— Cアルキル)基であり、より好適には、 (C— Cシクロアルキル)— (C— C
1 4 3 5 1 2 アルキル)基であり、さらに好適には、 (c - cシクロアルキル) (c - cアルキル)基
3 4 1 2
、さらにより好適には、シクロプロピルメチル基またはシクロプロピルェチル基であり、 最も好適には、シクロプロピルメチル基である。
[0080] 一般式 (I)の R12、 R13、 R"、 R15、および、置換基群 βにおける「C—Cシクロアルキ
3 8
ル基」は、 3乃至 8個の炭素原子を有する環状アルキル基であり、例えば、シクロプロ ピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロへキシル基、シクロへプチル基、 または、シクロォクチル基であり得、好適には、 C—Cシクロアルキル基であり、より好
3 6
適には、 c - cシクロアルキル基であり、さらに好適には、 c - cシクロアルキル基（
3 5 3 4 シクロプロピル基またはシクロブチル基）であり、最も好適には、シクロプロピル基であ る。
[0081] 一般式 (I)の X2における「C— Cアルキレン基」は、 1乃至 4個の炭素原子を有する
1 4
アルキレン基であり、例えば、メチレン基、エチレン基 [ (CH ) 、メチルメチレン
2 2
基 [― CH(Me)―]、トリメチレン基 [ (CH )―]、メチルエチレン基 [― CH(Me)CH -
2 3 2 または一 CH CH(Me) ]、テトラメチレン基 [― (CH )―]、メチルトリメチレン基 [ CH
2 2 4
(Me)CH CH 一、 -CH CH(Me)CH または CH CH CH(Me) ]であり得、好適に
2 2 2 2 2 2
は、 c - cアルキレン基であり、より好適には、メチレン基またはエチレン基であり、
1 3
最も好適には、メチレン基である。
[0082] 一般式 (I)の Y1における「5乃至 6員芳香族へテロシクリル基」は、窒素原子、酸素 原子および硫黄原子力 なる群より選択される 1乃至 4個の原子を含有する 5乃至 6 員芳香族複素環基であり、例えば、フリル基、チェ-ル基、ピロリル基、イミダゾリル基 、ピラゾリル基、ォキサゾリル基、イソキサゾリル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、ト リアゾリル基、テトラゾリル基、ォキサジァゾリル基、チアジアゾリル基、テトラゾリル基、 ビラニル基、ピリジル基、ピリダジニル基、ピリミジニル基、または、ピラジュル基であり 得、好適には、ピロリル基、フリル基、チェニル基、イミダゾリル基、ォキサゾリル基、チ ァゾリル基、または、ピリジル基であり、より好適には、チェニル基またはピリジル基で あり、最も好適には、ピリジル基である。
[0083] 一般式 (I)の Y2における「6乃至 10員ァリール基」は、 6乃至 10員の芳香族炭化水 素基であり、例えば、フエ-ル基またはナフチル基であり、好適には、フエニル基であ る。
[0084] 一般式 (I)の Y2における「9乃至 10員不飽和環状炭化水素基」は、 9乃至 10員芳 香族炭化水素基が部分的に還元された基であって、飽和炭化水素基ではなぐ Y1に 結合する環状基がフエニル基である基を示す。 9乃至 10員不飽和環状炭化水素基 は、例えば、インダニル基またはテトラヒドロナフチル基であり得、好適には、インダニ ル基である。
[0085] 一般式 (I)の Y2における「5乃至 10員芳香族へテロシクリル基」は、窒素原子、酸素 原子及び硫黄原子力もなる群より選択される 1乃至 4個の原子を含む 5乃至 10員芳 香族複素環基であり、例えば、フリル基、チェ-ル基、ピロリル基、ピラゾリル基、イミ ダゾリル基、ォキサゾリル基、イソキサゾリル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、トリア ゾリル基、ォキサジァゾリル基、チアジアゾリル基、テトラゾリル基、ピリジル基、ピリダ ジニル基、ピリミジニル基、ビラジ-ル基、ァゼピ-ル基、ァゾシニル基、ァゾ二-ル 基、インドリル基、ベンゾフラ-ル基、ベンゾチェ-ル基、ベンゾイミダゾリル基、ベン ゾ才キサゾリノレ基、ベンゾイソキサゾリノレ基、ベンゾチアゾリノレ基、ベンゾイソチアゾリ ル基、キノリル基、イソキノリル基、キノキサリニル基、または、キナゾリニル基であり得 、好適には、 5乃至 6員芳香族へテロシクリル基であり、より好適には、ピロリル基、フリ ル基、チェニル基、イミダゾリル基、ォキサゾリル基、チアゾリル基、ピリジル基、また は、ピリミジ -ル基であり、さらに好適には、チェ-ル基、チアゾリル基またはピリジル 基であり、最も好適には、ピリジル基である。
[0086] 一般式 (I)の Y2における「9乃至 10員不飽和へテロシクリル基」は、 9乃至 10員芳香 族へテロシクリル基が部分的に還元された基であって、飽和へテロシクリル基ではな ぐ Y1に結合する環状基が芳香環基である基を示す。 9乃至 10員不飽和へテロシク リル基は、例えば、インドリ-ル基、ジヒドロべンゾフリル基、ジヒドロべンゾチェ-ル基 、テトラヒドロキノリル基、または、クロマ-ル基であり得、好適には、インドリ-ル基、ジ ヒドロべンゾフリル基、または、ジヒドロべンゾチェ-ル基である。
[0087] 一般式 (I)の置換基群 βおよび置換基群 γにおける「ヒドロキシ (C—Cアルキル）
1 6 基」は、 1個のヒドロキシル基で置換された上記 C Cアルキル基であり、例えば、ヒ
1 6
ドロキシメチル基、ヒドロキシェチル基、ヒドロキシ (1 プロピル)基、ヒドロキシ (2—プ 口ピル)基、ヒドロキシ (1ーブチル)基、ヒドロキシ (2—ブチル)基、ヒドロキシ (2—メチル 1 プロピル)基、ヒドロキシ (2—メチルー 2—プロピル)基、ヒドロキシ (1 ペンチル） 基、または、ヒドロキシ (1一へキシル)基であり得、好適には、ヒドロキシ (C—Cアルキ
1 4 ル)基であり、より好適には、ヒドロキシ (C— Cアルキル)基 (特に、ヒドロキシメチル基
1 3
、ヒドロキシェチル基またはヒドロキシプロピル基）であり、さらに好適には、ヒドロキシメ チル基またはヒドロキシェチル基であり、最も好適には、ヒドロキシメチル基である。
[0088] 一般式（I)の置換基群 βにおける「カルボキシ (C—Cアルキル)基」は、 1個のカル
1 6
ボキシル基で置換された上記 C Cアルキル基であり、例えば、カルボキシメチル
1 6
基、カルボキシェチル基、カルボキシ (1 プロピル)基、カルボキシ (2—プロピル)基、 カルボキシ (1ーブチル)基、カルボキシ (2—ブチル)基、カルボキシ (2—メチルー 1 プロピル)基、カルボキシ (2—メチルー 2—プロピル)基、カルボキシ (1 ペンチル)基 、または、カルボキシ (1一へキシル)基であり得、好適には、カルボキシ (C—Cアル
1 4 キル)基であり、より好適には、カルボキシ (C— Cアルキル)基 (特に、カルボキシメチ
1 3
ル基、カルボキシェチル基またはカルボキシプロピル基）であり、さらに好適には、力 ルボキシメチル基またはカルボキシェチル基であり、最も好適には、カルボキシメチ ル基である。
[0089] 一般式（I)の置換基群 j8における「（C Cアルコキシ)カルボ-ルー (C Cアル
1 6 1 6 キル)基」は、 1個の下記（C Cアルコキシ)カルボ-ル基で置換された上記 C C アルキル基であり、例えば、メトキシカルボ-ルメチル基、エトキシカルボ-ルメチル 基、プロポキシカルボ-ルメチル基、ブトキシカルボ-ルメチル基、ペンチルォキシカ ルポ-ルメチル基、へキシルォキシカルボ-ルメチル基、メトキシカルボ-ルェチル 基、メトキシカルボ-ルプロピル基、メトキシカルボ-ルブチル基、メトキシカルボニル ペンチル基、または、メトキシカルボ-ルへキシル基であり得、好適には、（C—Cァ
1 4 ルコキシ）カルボ-ルー (C—Cアルキル)基であり、より好適には、（C—Cアルコキ
1 4 1 2 シ）カルボ-ルー (C—Cアルキル)基であり、さらに好適には、メトキシカルボ-ルメ
1 2
チル基またはメトキシカルボ-ルェチル基であり、最も好適には、メトキシカルボ-ル メチル基である。
[0090] 一般式 (I)の置換基群 j8における「C Cァルケ-ル基」は、 2乃至 7個の炭素原
2 7
子を有する直鎖または分枝鎖アルケニル基（1個以上の炭素 炭素二重結合を有し ていてもよい）であり、例えば、ビュル基、 2—プロべ-ル基（ァリル基）、 2—ブテュル 基、 2 ペンテ-ル基、 3—メチルー 2 ブテュル基、 2 へキセ -ル基、 3 メチル 2 ペンテ-ル基、 2 ヘプテュル基、または、 3 ェチルー 2 ペンテ-ル基であ り得、好適には、 C— Cァルケ-ル基であり、より好適には、 C— Cアルケニル基で
2 5 2 4
あり、最も好適には、ビュル基または 2—プロべ-ル基である。
[0091] 一般式 (I)の置換基群 j8における「C Cアルキ-ル基」は、 2乃至 7個の炭素原
2 7
子を有する直鎖または分枝鎖アルキニル基（1個以上の炭素 炭素三重結合を有し ていてもよい）であり、例えば、ェチュル基、 2—プロピ-ル基、 2—ブチュル基、 2— ペンチ-ル基、 2—へキシュル基、または、 2—へプチ-ル基であり得、好適には、 C
2
—Cアルキ-ル基であり、より好適には、 C—Cアルキ-ル基であり、最も好適には
5 2 4
、ェチュル基または 2—プロピ-ル基である。
[0092] 一般式（I)の置換基群 βにおける「(C—Cアルキル)カルボ-ルァミノ基」は、カル
1 6
ボ-ルァミノ基（一 CONH ）の炭素原子が 1個の上記 C Cアルキル基で置換され
1 6
た基であり、例えば、メチルカルボ-ルァミノ基、ェチルカルボ-ルァミノ基、（1 プロ ピル)カルボ-ルァミノ基、（2—プロピル)カルボ-ルァミノ基、（1ーブチル)カルボ-ル アミノ基、（2—ブチル)カルボ-ルァミノ基、（2—メチルー 1 プロピル)カルボ-ルアミ ノ基、（2—メチルー 2—プロピル)カルボ-ルァミノ基、（1 ペンチル)カルボ-ルァミノ 基、または、（1一へキシル)カルボ-ルァミノ基であり得、好適には、 (C—Cアルキル
1 4
)カルボ-ルァミノ基であり、より好適には、 (C—Cアルキル)カルボ-ルァミノ基であ
1 3
り、さらに好適には、メチルカルボ-ルァミノ基またはェチルカルボ-ルァミノ基であり 、最も好適には、メチルカルボニルァミノ基である。
[0093] 一般式（I)の置換基群 βにおける「(C—Cシクロアルキル)カルボ-ルァミノ基」は、
3 8
カルボ-ルァミノ基（一 CONH ）の炭素原子が 1個の上記 C Cシクロアルキル基
3 8
で置換された基であり、例えば、シクロプロピルカルボ-ルァミノ基、シクロプチルカ ルボニルァミノ基、シクロペンチルカルボ-ルァミノ基、シクロへキシルカルボ-ルアミ ノ基、シクロへプチルカルボ-ルァミノ基、または、シクロォクチルカルボ-ルァミノ基 であり得、好適には、 (C—Cシクロアルキル)カルボ-ルァミノ基であり、より好適には
3 6
、（C—Cシクロアルキル)カルボ-ルァミノ基であり、さらに好適には、（C—Cシクロ
3 5 3 4 アルキル)カルボ-ルァミノ基（シクロプロピルカルボ-ルァミノ基またはシクロブチル カルボ-ルァミノ基）であり、最も好適には、シクロプロピルカルボ-ルァミノ基である
[0094] 一般式（I)の置換基群 j8における「N— [(C—Cアルキル)カルボ-ル]—N— (C
1 6 1
Cアルキル)アミノ基」は、上記 —Cアルキル)カルボ-ルァミノ基の窒素原子が 1
6 1 6
個の上記 C Cアルキル基で置換された基であり、例えば、 N メチルカルボ-ル
1 6
—N—メチルァミノ基、 N ェチルカルボ-ルー N—メチルァミノ基、 N—プロピル力 ルポ-ルー N—メチルァミノ基、 N ブチルカルボ-ルー N—メチルァミノ基、 N ぺ ンチルカルボ-ル N メチルァミノ基、 N へキシルカルボ-ル N メチルァミノ 基、 N—メチルカルボ-ルー N ェチルァミノ基、 N メチルカルボ-ルー N—プロピ ルァミノ基、 N メチルカルボ-ルー N ブチルァミノ基、 N メチルカルボ-ルー N ペンチルァミノ基、または、 N—メチルカルボ-ルー N へキシルァミノ基であり得 、好適には、 N— [(C— Cアルキル)カルボ-ル]— N— (C— Cアルキル)ァミノ基で
1 4 1 4
あり、より好適には、 N— [(C— Cアルキル)カルボ-ル]— N— (C— Cアルキル)アミ
1 2 1 2
ノ基であり、さらに好適には、 N メチルカルボ-ルー N—メチルァミノ基または N— ェチルカルボ-ルー N—メチルァミノ基であり、最も好適には、 N メチルカルボ-ル N—メチルァミノ基である。 [0095] 一般式（I)の置換基群 j8における「N— [(C -Cシクロアルキル)カルボ-ル] N—
3 8
(C—Cアルキル)アミノ基」は、上記 [(C—Cシクロアルキル)カルボ-ルァミノ基の窒
1 6 3 8
素原子が 1個の上記 C Cアルキル基で置換された基であり、例えば、 N シクロプ
1 6
口ピルカルボ-ル N メチルァミノ基、 N シクロブチルカルボ-ル N メチルァ ミノ基、 N シクロペンチルカルボ-ルー N—メチルァミノ基、 N シクロへキシルカル ボ-ル N メチルァミノ基、 N シクロへプチルカルポ-ル N メチルァミノ基、 N シクロォクチルカルポ-ル N—メチルァミノ基、 N シクロプロピルカルボ-ル —N ェチルァミノ基、 N シクロプロピルカルボ-ルー N プロピルアミノ基、 N— シクロプロピルカルボ-ル N ブチルァミノ基、 N シクロプロピルカルボ-ル N ペンチルァミノ基、または、 N シクロプロピルカルボ-ルー N へキシルァミノ基 であり得、好適には、 N— [(C— Cシクロアルキル)カルボ-ル]— N— (C— Cアルキ
3 6 1 4 ル)アミノ基であり、より好適には、 N— [(C— Cシクロアルキル)カルボ-ル]— N— (C
3 5 1
—Cアルキル)アミノ基であり、さらに好適には、 N— [(C—Cシクロアルキル)カルボ
2 3 4
-ル] N— (C— Cアルキル)アミノ基であり、最も好適には、 N シクロプロピルカル
1 2
ボ-ル N メチルァミノ基である。
[0096] 一般式（I)の置換基群 βにおける「C—Cアルキルスルホ -ルァミノ基」は、 1個の
1 6
上記 C Cアルキルスルホ-ル基で置換されたァミノ基であり、例えば、メタンスルホ
1 6
-ルァミノ基、エタンスルホ-ルァミノ基、 1 プロパンスルホ -ルァミノ基、 2—プロノ ンスルホ-ルァミノ基、 1 ブタンスルホ -ルァミノ基、 2—ブタンスルホ -ルァミノ基、 2—メチル— 1—プロパンスルホ -ルァミノ基、 2—メチル— 2—プロパンスルホ -ルァ ミノ基、 1 ペンタンスルホ -ルァミノ基、 2 ペンタンスルホ -ルァミノ基、 3 ペンタ ンスルホ-ルァミノ基、 2—メチルー 2 ブタンスルホ -ルァミノ基、 3—メチルー 2— ブタンスルホ -ルァミノ基、 1一へキサンスルホ -ルァミノ基、 2—へキサンスルホ-ル アミノ基、 3 へキサンスルホ -ルァミノ基、 2—メチルー 1 ペンタンスルホ -ルァミノ 基、 3—メチルー 1 ペンタンスルホ -ルァミノ基、 2 ェチルー 1 ブタンスルホ-ル アミノ基、 2,2 ジメチルー 1—ブタンスルホ -ルァミノ基、または、 2,3 ジメチルー 1 ブタンスルホ -ルァミノ基であり得、好適には、 C—Cアルキルスルホ -ルァミノ基
1 4
であり、より好適には、メタンスルホ -ルァミノ基またはエタンスルホ -ルァミノ基であり 、最も好適には、メタンスルホ -ルァミノ基である。
[0097] 一般式（I)の置換基群 j8における「N— (C Cアルキルスルホ -ル) N— (C C
1 6 1 アルキル)アミノ基」は、 1個の上記 C Cアルキルスルホ-ル基および 1個の c - c
6 1 6 1 アルキル基で置換されたァミノ基であり、例えば、 N—メタンスルホ-ルー N—メチル
6
アミノ基、 N—メタンスルホ -ル一 N ェチルァミノ基、 N—メタンスルホ -ル一 N プ 口ピルアミノ基、 N—メタンスルホ -ル一 N ブチルァミノ基、 N—メタンスルホ -ル一 N ペンチルァミノ基、 N—メタンスルホ -ル一 N へキシルァミノ基、 N エタンスル ホ-ルー N—メチルァミノ基、 N—プロパンスルホ-ルー N—メチルァミノ基、 N ブタ ンスルホ-ルー N—メチルァミノ基、 N—ペンタンスルホ-ルー N—メチルァミノ基、ま たは、 N へキサンスルホ-ルー N—メチルァミノ基であり得、好適には、 N— (C -C
1 アルキルスルホ -ル) N— (C— Cアルキル)アミノ基であり、より好適には、 N— (C
4 1 4 1
— Cアルキルスルホ -ル) N— (C— Cアルキル)アミノ基であり、さらに好適には、
2 1 2
N メタンスルホニル N メチルァミノ基または N エタンスルホニル N メチル アミノ基であり、最も好適には、 N—メタンスルホ -ル— N—メチルァミノ基である。
[0098] 一般式（I)の置換基群 j8における「N— (C Cアルキルスルホ -ル) N— (C C
1 6 3 シクロアルキル)アミノ基」は、 1個の上記 c - cアルキルスルホ-ル基および 1個の
8 1 6
C -Cシクロアルキル基で置換されたァミノ基であり、例えば、 N—メタンスルホ-ル
3 8
—N シクロプロピルアミノ基、 N—メタンスルホ-ルー N シクロブチルァミノ基、 N -メタンスルホ-ル N シクロペンチルァミノ基、 N -メタンスルホ-ル N シクロ へキシルァミノ基、 N エタンスルホ-ル N シクロプロピルアミノ基、 N プロパン スルホ-ル N シクロプロピルアミノ基、 N -ブタンスルホ-ル N シクロプロピ ルァミノ基、 N ペンタンスルホ -ル一 N シクロプロピルアミノ基、または、 N へキ サンスルホ -ル— N シクロプロピルアミノ基であり得、好適には、 N— (C— Cアル
1 4 キルスルホ -ル) N— (C -Cシクロアルキル)アミノ基であり、より好適には、 N— (C
3 6
— Cアルキルスルホ -ル) N— (C— Cシクロアルキル)アミノ基であり、さらに好適
1 2 3 4
には、 N—メタンスルホ-ルー N シクロプロピルアミノ基または N—エタンスルホ- ルー N シクロプロピルアミノ基であり、最も好適には、 N—メタンスルホ-ルー N シ クロプロピルアミノ基である。 [0099] 一般式（I)の置換基群 βにおける「(C Cアルキル)カルボ-ル基」は、 1個の上記
1 6
C Cアルキル基で置換されたカルボ-ル基（一 CO ）であり、例えば、メチルカル
1 6
ボ-ル基（ァセチル基）、ェチルカルボ-ル基、（1 プロピル)カルボ-ル基、（2—プ 口ピル)カルボ-ル基、（1ーブチル)カルボ-ル基、（2—ブチル)カルボ-ル基、（2—メ チルー 1 プロピル)カルボ-ル基、（2—メチルー 2—プロピル)カルボ-ル基、（1— ペンチル)カルボ-ル基、または、（1一へキシル)カルボ-ル基であり得、好適には、（ C Cアルキル)カルボ-ル基であり、より好適には、（C Cアルキル)カルボ-ル
1 4 1 3
基であり、さらに好適には、メチルカルボ-ル基またはェチルカルボ-ル基であり、最 も好適には、メチルカルボニル基である。
[0100] 一般式（I)の置換基群 における「(C Cアルキルァミノ)カルボ-ル基」は、 1個
1 6
の上記 C Cアルキルアミノ基で置換されたカルボ-ル基（一 CO ）であり、例えば
1 6
、メチルァミノカルボ-ル基、ェチルァミノカルボ-ル基、（1 プロピルァミノ)カルボ- ル基、（2—プロピルァミノ)カルボニル基、（1ーブチルァミノ)カルボニル基、（2—ブチ ルァミノ)カルボ-ル基、（2—メチルー 1 プロピルァミノ)カルボ-ル基、（2—メチルー 2—プロピルァミノ)カルボ-ル基、（1 ペンチルァミノ)カルボ-ル基、または、（1一へ キシルァミノ)カルボニル基であり得、好適には、（C Cアルキルァミノ)カルボニル
1 4
基であり、より好適には、 (C Cアルキルァミノ)カルボニル基であり、さらに好適には
1 3
、メチルァミノカルボ-ル基またはェチルァミノカルボ-ル基であり、最も好適には、メ チルァミノカルボ-ル基である。
[0101] 一般式（I)の置換基群 における「(C Cシクロアルキルァミノ)カルボ-ル基」は、
3 8
1個の上記 C—Cシクロアルキルアミノ基で置換されたカルボ-ル基（一 CO ）であ
3 8
り、例えば、シクロプロピルアミノカルボ-ル基、シクロブチルァミノカルボ-ル基、シク 口ペンチルァミノカルボ-ル基、シクロへキシルァミノカルボ-ル基、シクロへプチル ァミノカルボ-ル基、または、シクロォクチルァミノカルボ-ル基であり得、好適には、
C—Cシクロアルキルアミノカルボ-ル基であり、より好適には、 C—Cシクロアルキ
3 6 3 4 ルァミノカルボ-ル基であり、最も好適には、シクロプロピルアミノカルボ-ル基である
[0102] 一般式（I)の置換基群 における「ジ (C— Cアルキル)ァミノカルボ-ル基」は、 1 個の上記ジ (C Cアルキル)ァミノ基で置換されたカルボ-ル基（一 CO ）であり、
1 6
例えば、ジメチルァミノカルボ-ル基、（N—メチルー N ェチルァミノ)カルボ-ル基、 (N メチル N プロピルァミノ)カルボ-ル基 [例えば、 [N—（ 1 プロピル) N—メ チルァミノ]カルボ-ル基等]、（N—メチルー N ブチルァミノ)カルボ-ル基 [例えば 、 [N— (l—ブチル)—N—メチルァミノ]カルボ-ル基等]、（N—メチルー N—ペンチ ルァミノ)カルボ-ル基、（N—メチルー N へキシルァミノ)カルボ-ル基、ジェチルァ ミノカルボニル基、ジプロピルアミノカルボ-ル基 [例えば、ジ (1 プロピル)ァミノカル ボニル基、ジ (2—プロピル)ァミノカルボ-ル基等]、ジブチルァミノカルボ-ル基、ジ ペンチルァミノカルボ-ル基、または、ジへキシルァミノカルボ-ル基であり得、好適 には、ジ (C Cアルキル)ァミノカルボ-ル基（当該アルキル基は、同一または異な
1 4
る）であり、より好適には、ジ (C— Cアルキル)ァミノカルボ-ル基（当該アルキル基は
1 2
、同一または異なる）であり、さらに好適には、ジメチルァミノカルボニル基またはジェ チルァミノカルボ-ル基であり、最も好適には、ジメチルァミノカルボ-ル基である。ま た、ジ (C Cアルキル)ァミノカルボ-ル基において、 2つの当該アルキル基が当該
1 6
ァミノ基の窒素原子と一緒となって、窒素原子、酸素原子および硫黄原子力もなる群 より選択される 1乃至 3個の原子を含有する 5乃至 7員飽和へテロシクリル基を形成し てもよく、この場合、ジ (C—Cアルキル)ァミノカルボ-ル基は、例えば、ピロリジ-ル
1 6
カルボ-ル基、ピペリジルカルボ-ル基、ピペラジ-ルカルボ-ル基、モルホリ-ルカ ルボニル基、または、チオモルホリニルカルボ-ル基であり得、好適には、ピロリジ- ルカルボニル基、ピペリジルカルボ-ル基、または、モルホリ -ルカルボ-ル基である 一般式（I)の置換基群 j8における「N— (C Cシクロアルキル) N— (C Cアル
3 8 1 6 キル)ァミノカルボ-ル基」は、 1個の上記 N— (C—Cシクロアルキル) N— (C—C
3 8 1 6 アルキル)ァミノ基で置換されたカルボ-ル基（一 CO ）であり、例えば、 N シクロプ 口ピル N—メチルァミノカルボ-ル基、 N シクロプロピル N ェチルァミノカル ボ-ル基、 N シクロプロピル—N—プロピルアミノカルボ-ル基、 N シクロプロピ ルー N ブチルァミノカルボ-ル基、 N シクロプロピル N ペンチルァミノカルボ -ル基、 N シクロプロピル— N へキシルァミノカルボ-ル基、 N シクロブチル— N—メチルァミノカルボ-ル基、 N シクロペンチル N—メチルァミノカルボ-ル基 、 N シクロへキシルー N—メチルァミノカルボ-ル基、 N シクロへプチルー N—メ チルァミノカルボ-ル基、または、 N シクロォクチルー N—メチルァミノカルボ-ル 基であり得、好適には、 N— (C— Cシクロアルキル)— N— (C— Cアルキル)アミノカ
3 6 1 4
ルボニル基であり、より好適には、 N— (C—Cシクロアルキル) N— (C—Cアルキ
3 4 1 2 ル)ァミノカルボ-ル基であり、さらに好適には、 N— (C—Cシクロアルキル) N—メ
3 4
チルァミノカルボ-ル基であり、最も好適には、 N シクロプロピル—N—メチルァミノ カルボニル基である。
[0104] 一般式（I)の置換基群 γにおける「（C Cアルコキシ） (C Cアルキル)基」は
1 6 1 6
、 1個の上記 C Cアルコキシ基で置換された上記 C Cアルキル基であり、例え
1 6 1 6
ば、メトキシメチル基、エトキシメチル基、プロポキシメチル基、ブトキシメチル基、ペン チルォキシメチル基、へキシルォキシメチル基、メトキシェチル基、メトキシプロピル基 、メトキシブチル基、メトキシペンチル基、または、メトキシへキシル基であり得、好適 には、（C— Cアルコキシ） (C— Cアルキル)基であり、より好適には、（C— Cァ
1 4 1 4 1 2 ルコキシ） (C— Cアルキル)基であり、さらに好適には、メトキシメチル基またはメト
1 2
キシェチル基であり、最も好適には、メトキシメチル基である。
[0105] 一般式（I)の置換基群 yにおける「メルカプト (C—Cアルキル)基」は、 1個のメルカ
1 6
プト基で置換された上記 C Cアルキル基であり、例えば、メルカプトメチル基、メル
1 6
カプトェチル基、メルカプト (1 プロピル)基、メルカプト (2—プロピル)基、メルカプト（ 1ーブチル)基、メルカプト (2—ブチル)基、メルカプト (2—メチルー 1 プロピル)基、メ ルカプト (2—メチルー 2—プロピル)基、メルカプト (1 ペンチル)基、または、メルカプ ト (1一へキシル)基であり得、好適には、メルカプト (C—Cアルキル)基であり、より好
1 4
適には、メルカプト (C Cアルキル)基（特に、メルカプトメチル基、メルカプトェチル
1 3
基またはメルカプトプロピル基)であり、さらに好適には、メルカプトメチル基またはメ ルカプトェチル基であり、最も好適には、メルカプトメチル基である。
[0106] 一般式（I)の置換基群 γにおける「（C Cアルキルチオ） (C Cアルキル)基」
1 6 1 6
は、 1個の上記 C Cアルキルチオ基で置換された上記 C Cアルキル基であり、
1 6 1 6
例えば、メチルチオメチル基、ェチルチオメチル基、プロピルチオメチル基、ブチル チオメチル基、ペンチルチオシメチル基、へキシルチオメチル基、メチルチオェチル 基、メチルチオプロピル基、メチルチオブチル基、メチルチオペンチル基、または、メ チルチオへキシル基であり得、好適には、（C -Cアルキルチオ）—(C -Cアルキ
1 4 1 4 ル)基であり、より好適には、（c - cアルキルチオ）—(c - cアルキル)基であり、さ
1 2 1 2
らに好適には、メチルチオメチル基またはメチルチオェチル基であり、最も好適には 、メチルチオメチル基である。
[0107] 一般式（I)の置換基群 γにおける「（C—Cアルキルスルフィエル）—(C—Cアル
1 6 1 6 キル)基」は、 1個の上記 C Cアルキルスルフィエル基で置換された上記 C Cァ
1 6 1 6 ルキル基であり、例えば、メチルスルフィ-ルメチル基、ェチルスルフィ -ルメチル基 、プロピルスルフィエルメチル基、ブチルスルフィエルメチル基、ペンチルスルフィ二 ルシメチル基、へキシルスルフィエルメチル基、メチルスルフィ-ルェチル基、メチル スルフィエルプロピル基、メチルスルフィ-ルブチル基、メチルスルフィ二ルペンチル 基、または、メチルスルフィエルへキシル基であり得、好適には、（C -Cアルキルス
1 4 ルフィ -ル） (C— Cアルキル)基であり、より好適には、（C— Cアルキルスルフィ
1 4 1 2
-ル）—(C—Cアルキル)基であり、さらに好適には、メチルスルフィエルメチル基ま
1 2
たはメチルスルフィエルェチル基であり、最も好適には、メチルスルフィエルメチル基 である。
[0108] 一般式（I)の置換基群 γにおける「（C—Cアルキルスルホ -ル）—(C—Cアルキ
1 6 1 6 ル)基」は、 1個の上記 C Cアルキルスルホ-ル基で置換された上記 C Cアルキ
1 6 1 6 ル基であり、例えば、メタンスルホ-ルメチル基、エタンスルホ-ルメチル基、プロパン スルホ-ルメチル基、ブタンスルホ-ルメチル基、ペンタンスルホ -ルシメチル基、へ キサンスルホ-ルメチル基、メタンスルホ-ルェチル基、メタンスルホ-ルプロピル基 、メタンスルホ-ルブチル基、メタンスルホ-ルペンチル基、または、メタンスルホニル へキシル基であり得、好適には、（C—Cアルキルスルホ -ル）—(C—Cアルキル）
1 4 1 4 基であり、より好適には、（c - cアルキルスルホ -ル）—(c - cアルキル)基であり
1 2 1 2
、さらに好適には、メタンスルホ -ルメチル基またはメタンスルホ-ルェチル基であり、 最も好適には、メタンスルホ-ルメチル基である。
[0109] 一般式 (I)の置換基群 γにおける「ァミノ (C -Cアルキル)基」は、 1個のアミノ基で 置換された上記 C Cアルキル基であり、例えば、アミノメチル基、アミノエチル基、
1 6
ァミノ (1 プロピル)基、ァミノ (2—プロピル)基、ァミノ (1ーブチル)基、ァミノ (2—ブチ ル)基、ァミノ (2—メチル 1—プロピル)基、ァミノ (2—メチル 2—プロピル)基、ァミノ (1 ペンチル)基、または、ァミノ (1一へキシル)基であり得、好適には、ァミノ (C -C
1 4 アルキル)基であり、より好適には、ァミノ (c -cアルキル)基 (特に、アミノメチル基、
1 3
アミノエチル基またはァミノプロピル基)であり、さらに好適には、アミノメチル基または アミノエチル基であり、最も好適には、アミノメチル基である。
[0110] 一般式 (I)の置換基群 γにおける「(： C -Cアルキルァミノ) (C -Cアルキル)基」
1 6 1 6
は、 1個の上記 C Cアルキルアミノ基で置換された上記 C Cアルキル基であり、
1 6 1 6
例えば、メチルァミノメチル基、ェチルァミノメチル基、（1 プロピルァミノ)メチル基、（ 2—プロピルァミノ)メチル基、（1ーブチルァミノ)メチル基、（2—ブチルァミノ)メチル基 、（2—メチルー 2—プロピルァミノ)メチル基、メチルアミノエチル基、ェチルアミノエチ ル基、（1 プロピルァミノ)ェチル基、（2—プロピルァミノ)ェチル基、（1ーブチルァミノ )ェチル基、（2—ブチルァミノ)ェチル基、（2—メチルー 2—プロピルァミノ)ェチル基、 メチルァミノ (1 プロピル)基、ェチルァミノ (1 プロピル)基、（1 プロピルアミノ )一（1 -プロピル)基、（1 -ブチルァミノ) (1—プロピル)基、メチルァミノ (1 -ブチル)基、ェ チルァミノ (1 -ブチル)基、 (1 -プロピルァミノ)—（1—ブチル)基、 (1 -ブチルァミノ） — (1—ブチル)基、メチルァミノ (1—ペンチル)基、または、メチルァミノ (1—へキシル） 基であり得、好適には、 (C Cアルキルァミノ) (C Cアルキル)基であり、より好
1 4 1 4
適には、（C Cアルキルァミノ) (C Cアルキル)基であり、さらに好適には、メチ
1 2 1 2
ルァミノメチル基、ェチルァミノメチル基、または、メチルアミノエチル基であり、最も好 適には、メチルァミノメチル基である。
[0111] 一般式 (I)の置換基群 γにおける「(： C -Cシクロアルキルァミノ) (C -Cアルキ
3 8 1 6 ル)基」は、 1個の上記 C Cシクロアルキルアミノ基で置換された 1個の上記 C C
3 8 1 6 アルキル基であり、例えば、シクロプロピルアミノメチル基、シクロブチルァミノメチル 基、シクロペンチルァミノメチル基、シクロへキシルァミノメチル基、シクロへプチルアミ ノメチル基、シクロォクチルァミノメチル基、シクロプロピルアミノエチル基、シクロプロ ピルアミノプロピル基、シクロプロピルアミノブチル基、シクロプロピルアミノペンチル 基、または、シクロプロピルァミノへキシル基であり得、好適には、 (C -Cシクロアル
3 6 キルァミノ)—(c -cアルキル)基であり、より好適には、
4 (c ロアルキルアミノ
1 3 -cシク
4
)-(c -cアルキル)基であり、さらに好適には、シクロプロピルアミノメチル基または
1 2
シクロプロピルアミノエチル基であり、最も好適には、シクロプロピルアミノメチル基で ある。
[0112] 一般式 (I)の置換基群 γにおける「ジ (C -Cアルキル)アミノー (C—Cアルキル）
1 6 1 6
基」は、 1個の上記ジ (c -cアルキル)ァミノ基で置換された c -cアルキル基であ
1 6 1 6
り、例えば、ジメチルァミノメチル基、（Ν—メチル—Ν ェチルァミノ)メチル基、（Ν—メ チルー Ν プロピルァミノ)メチル基、（Ν—メチルー Ν ブチルァミノ)メチル基、（Ν— メチル Ν ペンチルァミノ)メチル基、（Ν メチル Ν へキシルァミノ)メチル基、 ジェチルァミノメチル基、ジメチルアミノエチル基、ジメチルァミノプロピル基、ジメチ ルァミノブチル基、ジメチルァミノペンチル基、または、ジメチルァミノへキシル基であ り得、好適には、ジ (C -Cアルキル)アミノー (C -Cアルキル)基（当該アルキル基
1 4 1 4
は、同一または異なる）であり、より好適には、ジ (C— Cアルキル)ァミノ (C— Cァ
1 2 1 2 ルキル)基（当該アルキル基は、同一または異なる）であり、さらに好適には、ジメチル アミノメチル基、ジメチルアミノエチル基、または、（Ν—メチルー Ν ェチルァミノ)メチ ル基であり、さらにより好適には、ジメチルァミノメチル基または (Ν—メチルー Ν ェ チルァミノ)メチル基であり、最も好適には、ジメチルァミノメチル基である。また、ジ (C
1
-cアルキル)アミノー (c -cアルキル)基において、ジ (c -cアルキル)ァミノ部分
6 1 6 1 6
の 2つの当該アルキル基が当該アミノ基の窒素原子と一緒となって、窒素原子、酸素 原子および硫黄原子力 なる群より選択される 1乃至 3個の原子を含有する 5乃至 7 員飽和へテロシクリル基を形成してもよぐこの場合、ジ (C -Cアルキル)ァミノカル
1 6
ボ-ル基は、例えば、ピロリジ -ルメチル基、ピペリジルメチル基、ピペラジ-ルメチル 基、モルホリニルメチル基、または、チオモルホリニルメチル基であり得、好適には、 ピロリジ -ルメチル基、ピペリジルメチル基、または、モルホリニルメチル基である。
[0113] 一般式（I)の置換基群 γにおける「ジ (C -Cシクロアルキル)アミノー (C—Cアル
3 8 1 6 キル)基」は、 1個の上記ジ (c -cシクロアルキル)ァミノ基で置換された
3 8 c アル
1 -c6 キル基であり、例えば、ジシクロプロピルアミノメチル基、（Ν シクロプロピル— Ν シ クロブチルァミノ)メチル基、（N シクロプロピル N シクロペンチルァミノ)メチル基 、（N シクロプロピル一 N シクロへキシルァミノ)メチル基、（N シクロプロピル一 N シクロへプチルァミノ)メチル基、（N シクロプロピル N シクロォクチルァミノ)メ チル基、ジシクロブチルァミノメチル基、ジシクロペンチルァミノメチル基、ジシクロへ キシルァミノメチル基、ジシクロへプチルァミノメチル基、ジシクロォクチルァミノメチル 基、ジシクロプロピルアミノエチル基、ジシクロプロピルアミノプロピル基、ジシクロプロ ピルアミノブチル基、ジシクロプロピルアミノペンチル基、または、ジシクロプロピルアミ ノへキシル基であり得、好適には、ジ (C -Cシクロアルキル)アミノー (C -Cアルキ
3 6 1 4 ル)基であり、より好適には、ジ (c - cシクロアルキル)アミノー (c - cアルキル)基で
3 4 1 2
あり、最も好適には、ジシクロプロピルアミノメチル基である。
[0114] 一般式（I)の置換基群 γにおける「[N— (C Cシクロアルキル) N— (C Cァ
3 8 1 6 ルキル)ァミノ] (C -Cアルキル)基」は、 1個の上記 N— (C -Cシクロアルキル)
1 6 3 8
N-(C -Cアルキル)ァミノ基で置換された C -Cアルキル基であり、例えば、 (N- シクロプロピル -N-メチルァミノ)メチル基、（N シクロプロピル N ェチルァミノ） メチル基、（N シクロプロピル— N プロピルァミノ)メチル基、（N シクロプロピル— N ブチルァミノ)メチル基、（N シクロプロピル N ペンチルァミノ)メチル基、（N シクロプロピル N へキシルァミノ)メチル基、（N シクロブチル N メチルアミ ノ)メチル基、（N シクロペンチルー N—メチルァミノ)メチル基、（N シクロへキシル N—メチルァミノ)メチル基、（N シクロへプチルー N—メチルァミノ)メチル基、（N -シクロォクチル -N-メチルァミノ)メチル基、（N -シクロプロピル -N-メチルアミ ノ)ェチル基、（N シクロプロピル—N—メチルァミノ)プロピル基、（N シクロプロピ ルー N メチルァミノ)ブチル基、（N シクロプロピル N メチルァミノ)ペンチル基 、または、（N シクロプロピル— N—メチルァミノ)へキシル基であり得、好適には、 [N — (C— Cシクロアルキル)— N— (C— Cアルキル)ァミノ] (C— Cアルキル)基で
3 6 1 4 1 4 あり、より好適には、 [N— (C— Cシクロアルキル)— N— (C— Cアルキル)ァミノ]— (
3 4 1 2
C— Cアルキル)基であり、最も好適には、（N シクロプロピル— N—メチルァミノ)メ
1 2
チル基である。
[0115] 一般式 (I)の置換基群 γにおける「C -Cシクロアルキルチオ基」は、 1個の上記 C Cシクロアルキル基で置換されたメルカプト基であり、例えば、シクロプロピルチオ
3 8
基、シクロプチルチオ基、シクロペンチルチオ基、シクロへキシルチオ基、シクロヘプ チルチオ基、または、シクロォクチルチオ基であり得、好適には、 C Cシクロアルキ
3 6 ルチオ基であり、より好適には、 C Cシクロアルキルチオ基であり、さらに好適には
3 5
、 C Cシクロアルキルチオ基（シクロプロピルチオ基またはシクロプチルチオ基）で
3 4
あり、最も好適には、シクロプロピルチオ基である。
[0116] 一般式（I)の置換基群 γにおける「C -Cシクロアルキルスルフィエル基」は、 1個
3 8
の上記 C Cシクロアルキル基で置換されたスルフィエル基（一 so ）であり、例え
3 8
ば、シクロプロピルスルフィエル基、シクロプチルスルフィ-ル基、シクロペンチルスル フィエル基、シクロへキシルスルフィ-ル基、シクロへプチルスルフィエル基、または、 シクロォクチルスルフィ-ル基であり得、好適には、 C—Cシクロアルキルスルフィ-
3 6
ル基であり、より好適には、 C Cシクロアルキルスルフィニル基であり、さらに好適
3 5
には、 C— Cシクロアルキルスルフィエル基（シクロプロピルスルフィエル基またはシ
3 4
クロブチルスルフィ-ル基）であり、最も好適には、シクロプロピルスルフィエル基であ る。
[0117] 一般式（I)の置換基群 γにおける「C -Cシクロアルキルスルホ-ル基」は、 1個の
3 8
上記 C Cシクロアルキル基で置換されたスルホ -ル基（一 so—）であり、例えば、
3 8 2
シクロプロパンスルホ-ル基、シクロブタンスルホ-ル基、シクロペンタンスルホ-ル 基、シクロへキサンスルホ-ル基、シクロヘプタンスルホ-ル基、または、シクロォクタ ンスルホ-ル基であり得、好適には、 c -cシクロアルキルスルホ-ル基であり、より
3 6
好適には、 C Cシクロアルキルスルホニル基であり、さらに好適には、 C Cシク
3 5 3 4 口アルキルスルホ -ル基（シクロプロパンスルホ -ル基またはシクロブタンスルホ-ル 基）であり、最も好適には、シクロプロパンスルホ-ル基である。
[0118] 一般式 (I)の置換基群 δにおける各置換基は、上記と同異議を示す。
[0119] 一般式（I)において、 X1は、好適には、式— ΝΗ―、—Ο または— S を有する基 であり、より好適には、式 Ο を有する基である。
[0120] 一般式 (I)にお 、て、 Υ1がフエ-ル基または置換フエ-ル基であるとき、 Υ1に結合 する X1および Υ2の置換位置は、好適には、それぞれ 1および 3位（下記 Ylaにより示さ れる）、または、 1および 4位（下記 Ylbにより示される）であり、より好適には、それぞれ 1および 4位である。 Y1がチェ-ル基または置換チェ-ル基であるとき、 X1および Y2 の置換位置は、好適には、それぞれ 2および 4位、または、 2および 5位（下記 Yleによ り示される）であり、より好適には、それぞれ 2および 5位である。 Y1がピリジル基また は置換ピリジル基であるとき、 X1および Y2の置換位置は、好適には、それぞれ 2およ び 4位、 2および 5位（下記 Yldにより示される）、 3および 5位、または、 5および 2位（下 記 Yleにより示される）であり、より好適には、それぞれ 2および 5位、または、 5および 2 位であり、最も好適には、それぞれ 5および 2位である。
[0121] [化 2]
Figure imgf000080_0001
[0122] 一般式 (I)において、 Y2がフエ-ル基または置換フエ-ル基であるとき、 Y2に結合 する Y1および R8の置換位置は、好適には、それぞれ 1および 3位（下記 Y2aにより示さ れる）、または、 1および 4位（下記 Y2bにより示される）であり、より好適には、それぞれ 1および 4位である。 Y2がチェ-ル基または置換チェ-ル基であるとき、 Y1および R8 の置換位置は、好適には、それぞれ 2および 4位（下記 Y2eにより示される）、 2および 5位（下記 Y2dにより示される）、または、 4および 2位（下記 Y2eにより示される）であり、 より好適には、それぞれ 2および 5位である。 Y2がチアゾリル基または置換チアゾリル 基であるとき、 Y1および R8の置換位置は、好適には、それぞれ 2および 4位（下記 Y2f により示される）、 2および 5位（下記 Υ¾により示される）、または、 5および 2位（下記 Y 2hにより示される）であり、より好適には、それぞれ 2および 5位である。 Y2がピリジル基 または置換ピリジル基であるとき、 Y1および R8の置換位置は、好適には、それぞれ 2 および 4位（下記 Y2iにより示される）、 2および 5位（下記 Υ¾により示される）、または、 3および 5位（下記 Y2kにより示される）であり、より好適には、それぞれ 2および 5位、ま たは、 3および 5位であり、最も好適には、それぞれ 3および 5位である。
[化 3]
Figure imgf000081_0001
[0124] 一般式（I)において、
(i) Y2が置換フエ-ル基であり、 Y2に結合する Y1および R8の置換位置がそれぞれ 1 および 4位である場合；
(ii) Y2が置換チェ-ル基であり、 Y2に結合する Y1および R8の置換位置がそれぞれ 2 および 5位である場合；または、
(iii) Y2が置換ピリジル基であり、 Y2に結合する Y1および R8の置換位置がそれぞれ 2 および 5位である場合、 Y2の当該置換基は、好適には、置換基群 |8 1より選択される 1乃至 3個の基であり、より好適には、置換基群 j8 2より選択される 1乃至 2個の基であ り、さらに好適には、置換基群 j8 3より選択される 1乃至 2個の基であり、さらにより好 適には、置換基群 β 3より選択される 1個の基、または、置換基群 β 4より選択される 2 個の基であり、最も好適には、置換基群 j8 5より選択される 1個の基、 2個のメチル基
、または、 2個のフルォロ基である。（i)の場合における Y2の当該置換基の置換位置 は、好適には、 2位、 3位、 2および 3位、または、 2および 5位であり、より好適には、 2 位、 3位、または、 2および 3位であり、最も好適には、 2位または 3位である。
[0125] 一般式（I)において、
(iv) Y2が置換フエ-ル基であり、 Y2に結合する Y1および R8の置換位置がそれぞれ 1 および 3位である場合；または、 (v)Y2が置換ピリジル基であり、 Y2に結合する Y1および R8の置換位置がそれぞれ 3 および 5位である場合、 Y2の当該置換基は、好適には、置換基群 |8 1より選択される 1乃至 3個の基であり、より好適には、置換基群 j8 2より選択される 1乃至 2個の基であ り、さらに好適には、置換基群 j8 6より選択される 1個の基であり、最も好適には、置 換基群 j8 7より選択される 1個の基である。 Y2の当該置換基の置換位置は、好適には 、（iv)の場合において 2位、（V)の場合において 4位である。
本発明の一般式 (I)で表される化合物またはその薬理上許容されるエステルが、塩 基性基を有する場合、酸と反応させて塩に変換することができ、本発明の一般式 (I) で表される化合物またはその薬理上許容されるエステルが、酸性基を有する場合、 塩基と反応させて塩に変換することができる。これらの塩が疾患の治療に用いられる 場合、これらは薬理上許容されるものでなければならな 、。
[0126] 本発明の一般式 (I)で表される化合物の塩基性基と形成される塩は、好適には、例 えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩等のハロゲン化水素酸塩;硝酸塩;過 塩素酸塩；硫酸塩;もしくは燐酸塩のような無機酸塩;メタンスルホン酸塩、トリフルォ ロメタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩等の弗素原子で置換されてもよい C C
1 6 アルカンスルホン酸との塩；ベンゼンスルホン酸塩、 p-トルエンスルホン酸塩等の C Cアルキルで置換されてもよい C C ァリールスルホン酸との塩；酢酸塩；りんご
4 6 10
酸塩；フマール酸塩：コハク酸塩；クェン酸塩；酒石酸塩；蓚酸塩；もしくはマレイン酸 塩のような有機酸塩；または、グリシン塩、リジン塩、アルギニン塩、オル二チン塩、グ ルタミン酸塩、ァスパラギン酸塩等のアミノ酸塩であり得、より好適には、ハロゲン化水 素酸塩である。
[0127] 本発明の一般式 (I)で表される化合物の酸性基と形成される塩は、好適には、例え ば、ナトリウム塩、カリウム塩、リチウム塩等のアルカリ金属塩;カルシウム塩、マグネシ ゥム塩等のアル力リ土類金属塩；アルミニウム塩；鉄塩；亜鉛塩；銅塩；ニッケル塩；も しくはコノ レト塩のような金属塩；アンモ-ゥム塩等の無機アミン塩;もしくは、 t オタ チルァミン塩、ジベンジルァミン塩、モルホリン塩、ダルコサミン塩、フエ-ルグリシン アルキルエステル塩、エチレンジァミン塩、 N—メチルダルカミン塩、グァ-ジン塩、ジ ェチルァミン塩、トリエチルァミン塩、ジシクロへキシルァミン塩、 Ν,Ν'—ジベンジル エチレンジァミン塩、クロ口プロ力イン塩、プロ力イン塩、ジエタノールアミン塩、 N—べ ンジルフエネチルァミン塩、ピぺラジン塩、テトラメチルアンモ -ゥム塩、トリス (ヒドロキ シメチル)ァミノメタン塩、コリン塩、トロメタミン塩 [2—アミノー 2—(ヒドロキシメチル)プ 口パン— 1,3—ジオール塩]等の有機アミン塩のようなアミン塩;または、グリシン塩、リ ジン塩、アルギニン塩、オル二チン塩、グルタミン酸塩、ァスパラギン酸塩等のアミノ 酸塩であり得、より好適には、アルカリ金属塩である。
[0128] 本発明の一般式 (I)で表される化合物またはその薬理上許容される塩もしくはエス テルは、大気中に放置することにより、もしくは、再結晶時に水分を吸着することによ り、水和物を形成することがある力 これらの水和物も本発明に包含される。さらに、 本発明の化合物は他の溶媒を取り込んで溶媒和物を形成することがあるが、これら の溶媒和物も本発明に包含される。
[0129] 本発明の化合物が 1個以上の不斉中心を有する場合、光学異性体 (ジァステレオ マーを含む）が存在し得、これら異性体およびその混合物は、式 (I)のような単一の式 で記載される。本発明は、これらの各異性体および任意の割合のそれらの混合物 (ラ セミ体を含む）の 、ずれも包含する。
本発明は、一般式 (I)で表される化合物のエステルを包含する。これらのエステル は、一般式 (I)で表される化合物のヒドロキシル基またはカルボキシル基が、当該分 野で周知の方法に従い、保護基の付カ卩により修飾された化合物である（例えば「Prot ective Groups in Organic Synthesis, ¾econa £aitio」, rheoaora W. Greene and Peter G.M. Wuts, 1991, John Wiley & Sons, Inc.)。
[0130] この保護基の性質には特に限定はない。ただし、このエステルが疾患の治療での 使用に用いられる場合は、薬理上許容されるものでなければならず、例えば、この保 護基は、当該化合物を哺乳動物の生体内に投与した際に代謝過程 (例えば、加水 分解)で脱離し、一般式 (I)で表される化合物またはその塩を生成し得るものでなけ ればならない。すなわち、薬理上許容されるエステルは、本発明の一般式 (I)で表さ れる化合物の「プロドラッグ」である。し力しながら、本発明の一般式 (I)で表される化 合物のエステル力 疾患の治療以外に用いられる場合 (例えば、他の化合物の製造 のための中間体として用いられる場合）は、このエステルは薬理上許容されるもので ある必要はない。
[0131] 本発明の一般式 (I)で表される化合物のエステルが薬理上許容されるものであるか どうかは、容易に決定される。当該化合物をラットまたはマウスのような実験動物に静 脈内投与し、動物の血液または体液を調べ、本発明の一般式 (I)で表される化合物 またはその薬理上許容される塩が検出された場合、当該化合物は薬理上許容される エステルであると判断される。
[0132] 本発明の一般式 (I)で表される化合物はエステルに変換することができ、そのエス テルは、例えば、当該化合物のヒドロキシル基がエステルイ匕された化合物であり得る 。エステル残基は、エステルイ匕された合物が中間体として使用される場合には、一般 的保護基であり得、また、エステル化されたィ匕合物が薬理上許容されるものである場 合には、生体内の代謝過程 (例えば、加水分解)で脱離し得る保護基であり得る。
[0133] 上記一般的保護基は、加水分解、加水素分解、電気分解、光分解のような化学的 条件下で脱離し得るエステル保護基である。ヒドロキシル基が修飾された一般式 (I) で表される化合物の製造に用いられるこれら一般的保護基は、好適には、例えば、 以下のものであり得る：
(i) 1乃至 25個の炭素原子を有するアルキルカルボニル基、飽和もしくは不飽和 C
2 C ジカルボン酸のエステル形成残基、 1乃至 25個の炭素原子を有するハロゲノア
10
ルキルカルボ-ル基、 1乃至 25個の炭素原子を有する低級アルコキシアルキルカル ボニル基または、 1乃至 25個の炭素原子を有する不飽和アルキルカルボ-ル基のよ うな脂肪族ァシル基；
(ii)ァリールカルボ-ル基、ハロゲノアリールカルボ-ル基、低級アルキルァリール力 ルボニル基、低級アルコキシァリールカルボ-ル基、ニトロ化ァリールカルボ-ル基、 低級アルコキシカルボ-ルァリールカルボ-ル基、または、ァリール化ァリールカル ボニル基のような芳香族ァシル基；
(iii) (C— Cアルコキシ)カルボ-ル基、または、ハロゲノ基およびトリ (C— Cアルキ ル)シリル基力 なる群より選択される 1個以上の置換基で置換された (C— Cアルコ
1 6 キシ)カルボ-ル基のようなアルコキシカルボ-ル基；
(iv) C—Cアルキル、ハロゲノおよび C—Cアルコキシからなる群より選択される 1個 以上の置換基で置換されてもよ!、テトラヒドロビラ-ル基もしくはテトラヒドロチォビラ- ル基；
(v) C—Cアルキル、ハロゲノおよび C—Cアルコキシからなる群より選択される 1個
1 6 1 6
以上の置換基で置換されてもよ!、テトラヒドロフラ-ル基もしくはテトラヒドロチオフラ- ル基；
(vi)トリ (C—Cアルキル)シリル基、ジ (C—Cアルキル)ァリールシリル基またはジァリ
1 6 1 6
ール (C Cアルキル)シリル基のようなシリル基；
1 6
(vii) (C— Cアルコキシ)メチル基、（C— Cアルコキシ)— (C— Cアルコキシ)メチル
1 6 1 6 1 6
基、または、ハロゲノ基で置換された (C Cアルコキシ)メチル基のようなアルコキシ
1 6
メチル基；
(viii) (C Cアルコキシ)ェチル基、または、ハロゲノ基で置換された (C Cアルコ
1 6 1 6 キシ)ェチル基のような置換ェチル基；
(ix) C—Cアルキル、ハロゲノおよび C—Cアルコキシからなる群より選択される 1個
1 6 1 6
以上の置換基で置換されてもよいトリフエ-ルメチル基、または、 C— Cアルキル、 C
1 6
—Cアルコキシ、ニトロ、ハロゲノおよびシァノからなる群より選択される 1個以上の
1 6
置換基で置換されてもよ 、ベンジル基のようなァラルキル基；
(X) 3乃至 6個の炭素原子を有するァルケ-ルォキシカルボ-ル基；
(xi) C— Cアルキル、 C— Cアルコキシ、ニトロ、ハロゲノおよびシァノからなる群より
1 6 1 6
選択される 1個以上の置換基で置換されてもょ 、ァラルキルォキシカルボ-ル基；
(xii) C—C スルホン酸のエステル形成残基；
1 10
(xm)炭酸エステル；
(xiv)炭酸モノ (C Cアルキル)エステルもしくは炭酸ジ (C Cアルキル)エステルと
1 6 1 6
のエステノレ；
(XV)炭酸モノ (C— C 芳香族炭化水素)エステルもしくは炭酸ジ (C— C 芳香族炭
6 10 6 10 化水素)エステルとのエステル；
(xvi)リン酸エステル；
(xvii)リン酸モノ (C— Cアルキル)エステルもしくはリン酸ジ (C— Cアルキル)エステ
1 6 1 6 ルとのエステル；または、 (xviii)リン酸モノ (C C 芳香族炭化水素)エステルもしくはリン酸ジ (C C 芳香族
6 10 6 10 炭化水素)エステルとのエステル。
[0134] 生体内の代謝過程 (例えば、加水分解)で脱離し得るエステル基は、哺乳動物の生 体内に投与した際に代謝過程 (例えば、加水分解)で脱離し、一般式 (I)で表される 化合物またはその塩を生成するエステル基である。このようなエステル残基としての 保護基は、好適には、例えば、以下のものであり得る：
(i) l -[(C— Cアルキル)カルボ-ルォキシ]— (C— Cアルキル)基、 1— [(C— Cシ
1 6 1 6 3 8 クロアルキル)カルボ-ルォキシ] (C—Cアルキル)基、または、 1— [(C—C ァリー
1 6 6 12 ル)カルボ-ルォキシ] (C—Cアルキル)基のような 1 (ァシルォキシ)- (C—Cァ
1 6 1 6 ルキル)基；
00 (c cアルコキシ)カルボ-ルォキシアルキル基、または、置換されてもよいォキ
1 6
ソジォキソレニルメチル基（当該置換基は、 C—Cアルキル基、および、 C—Cアル
1 6 1 6 キルもしくはハロゲノで置換されてもよいァリール基力もなる群より選択される基である )のような置換カルボ-ルォキシアルキル基；
(iii) C— Cアルキルまたは C— Cアルコキシで置換されてもよいフタリジル基；
1 6 1 6
(iv)ヒドロキシル基の一般的保護基にぉ 、て示した脂肪族ァシル基；
(V)ヒドロキシル基の一般的な保護基にぉ 、て示した芳香族ァシル基；
(vi)コハク酸のハーフエステル残基；
(vii)リン酸エステル残基；
(viii)グルタメート、ァスパルテート等のアミノ酸のエステル形成残基；
(ix) l乃至 2個の C—Cアルキル基で置換されてもよい力ルバモイル基；または、
1 6
(X) 1— (ァシルォキシ)アルコキシカルボ-ル基（当該ァシルォキシ基は、上記脂肪族 ァシルォキシ基もしくは上記芳香族ァシルォキシ基を示す)。
[0135] ヒドロキシル基が修飾された一般式 (I)で表される化合物を生成するために用いら れる、生体内の代謝過程 (例えば、加水分解)で脱離し得る上記保護基において、脂 肪族ァシル基（特に、 C C アルキルカルボ-ル基）および置換カルボ-ルォキシ
1 25
アルキル基は、好適である。
一般式 (I)で表される化合物において好適な化合物は、下記の表 1または 2に示さ れる化合物であり得る。ただし、本発明の化合物は、これらの化合物に限定されるも のではない。
[0136] 下記の表 1、 2および 3においては、以下の略号を用いる；
cBu:シクロブチル
cbx-cBu： 1一力ノレボキシ一 1ーシクロブチノレ
cbx-cPr： 1―力ノレボキシ一 1—シクロプロピノレ
cPr:シクロプロピノレ
Dmbu： 2， 3—ジメチノレ一 2—ブチノレ
Et:ェチル
Ety:ェチ-ル
iPr: 2—プロピノレ
Mbu： 2一メチル一 2—ブチル
Me:メチノレ
Mpe： 3一メチル一 3—ペンチノレ
nPr: l—プロピル
tBu： 2—メチノレ一 2—プロピノレ
Tet:テトラゾリル
Tfe： 2, 2,2—トリフルォロェチル
Vin:ビュル。
[表 1]
[0137] [化 4]
Figure imgf000087_0001
[0138]
例示化合 R R2 R3 R4 R5 R8 物番号
1-1 COCH CMe OH CF H H CH COOH
2 3 3 2
1-2 COCH CMe OH CF H H cbx-cPr
2 3 3
1-3 COOiPr OH iPr H H CH COOH
2
1-4 COOiPr OH tBu H H CH COOH
2
1-5 COOiPr OH CF H H CH COOH
3 2
1-6 COOiPr OH CF H H cbx-cPr
3
1-7 COOiPr OH CF H H CH COOMe
3 2
1-8 COOtBu H Me H H CH COOH
2
1-9 COOtBu H Me H H cbx-cPr
1-10 COOtBu H Et H H CH COOH
2
1-11 COOtBu H Et H H cbx-cPr
1-12 COOtBu H iPr H H CH COOH
2
1-13 COOtBu H iPr H H cbx-cPr
1-14 COOtBu H tBu H H CH COOH
2
1-15 COOtBu H tBu H H cbx-cPr
1-16 COOtBu H CF H H CH COOH
3 2
1-17 COOtBu H CF H H CH COOMe
3 2
1-18 COOtBu H CF H H CH(Me)COOH
3
1-19 COOtBu H CF H H C(Me) COOH
3 2
1-20 COOtBu H CF H H cbx-cPr
3
1-21 COOtBu H Tfe H H CH COOH
2
1-22 COOtBu H Tfe H H cbx-cPr
1-23 COOtBu H cPr H H CH COOH
2
1-24 COOtBu H cPr H H cbx-cPr
1-25 COOtBu H Vin H H CH COOH
2
1-26 COOtBu H Vin H H cbx-cPr - -27 COOtBu H Ety H H CH COOH
2
- -28 COOtBu H Ety H H cbx-cPr- -29 COOtBu H OMe H H CH COOH
2
- -30 COOtBu H OMe H H cbx-cPr- -31 COOtBu H SMe H H CH COOH
2
- -32 COOtBu H SMe H H cbx-cPr- -33 COOtBu H SOMe H H CH COOH
2
- -34 COOtBu H SOMe H H cbx-cPr- -35 COOtBu H SO Me H H CH COOH
2 2
- -36 COOtBu H SO Me H H cbx-cPr
2
- -37 COOtBu H F H H CH COOH
2
- -38 COOtBu H F H H cbx-cPr- -39 COOtBu H CI H H CH COOH
2
- -40 COOtBu H CI H H cbx-cPr- -41 COOtBu OH H H H CH COOH
2
- -42 COOtBu OH H H H cbx-cPr- -43 COOtBu OH Me H H CH COOH
2
- -44 COOtBu OH Me H H cbx-cPr- -45 COOtBu OH Et H H CH COOH
2
- -46 COOtBu OH Et H H cbx-cPr- -47 COOtBu OH iPr H H CH COOH
2
- -48 COOtBu OH iPr H H cbx-cPr- -49 COOtBu OH tBu H H CH COOH
2
- -50 COOtBu OH tBu H H CH COOMe
2
- -51 COOtBu OH tBu H H CH(Me)COOH- -52 COOtBu OH tBu H H C(Me) COOH
2- -53 COOtBu OH tBu H H cbx-cPr- -54 COOtBu OH CF H H COOH - -55 COOtBu OH CF H H CH COOH
3 2
- -56 COOtBu OH CF H H CH COOMe
3 2
- -57 COOtBu OH CF H H CH COOEt
3 2
- -58 COOtBu OH CF H H CH COOnPr
3 2
- -59 COOtBu OH CF H H CH CONH
3 2 2- -60 COOtBu OH CF H H CH CONHMe
3 2
- -61 COOtBu OH CF H H CH CONMe
3 2 2- -62 COOtBu OH CF H H CH(Me)COOH
3
- -63 COOtBu OH CF H H C(Me) COOH
3 2- -64 COOtBu OH CF H H cbx—cPr
3
- -65 COOtBu OH CF H H cbx-cBu
3
- -66 COOtBu OH CF H H CF COOH
3 2
- -67 COOtBu OH CF H H (CH ) COOH
3 2 2- -68 COOtBu OH CF H H 5-Tet
3
- -69 COOtBu OH CF F H CH COOH
3 2
- -70 COOtBu OH CF F H cbx-cPr
3
- -71 COOtBu OH CF CI H CH COOH
3 2
- -72 COOtBu OH CF CI H cbx-cPr
3
- -73 COOtBu OH Tfe H H CH COOH
2
- -74 COOtBu OH Tfe H H cbx-cPr- -75 COOtBu OH CH OMe H H CH COOH
2 2- -76 COOtBu OH CH OMe H H cbx— cPr
2
- -77 COOtBu OH CH SMe H H CH COOH
2 2- -78 COOtBu OH CH SMe H H cbx-cPr
2
- -79 COOtBu OH cPr H H CH COOH
2
- -80 COOtBu OH cPr H H cbx-cPr- -81 COOtBu OH Vin H H CH COOH
2
- -82 COOtBu OH Vin H H cbx-cPr - -83 COOtBu OH Ety H H CH COOH
2
- -84 COOtBu OH Ety H H cbx-cPr- -85 COOtBu OH OMe H H CH COOH
2- -86 COOtBu OH OMe H H cbx-cPr- -87 COOtBu OH SMe H H CH COOH
2
- -88 COOtBu OH SMe H H cbx-cPr- -89 COOtBu OH SOMe H H CH COOH
2- -90 COOtBu OH SOMe H H cbx-cPr- -91 COOtBu OH SO Me H H CH COOH
2 2- -92 COOtBu OH SO Me H H cbx-cPr
2
- -93 COOtBu OH F H H CH COOH
2
- -94 COOtBu OH F H H cbx-cPr- -95 COOtBu OH CI H H CH COOH
2
- -96 COOtBu OH CI H H cbx-cPr- -97 COOCH CMe OH CF H H CH COOI
2 3 3 2- -98 COOCH CMe OH CF H H cbx-cPr
2 3
- -99 COOMbu OH CF H H CH COOH
3 2
- -100 COOMbu OH CF H H cbx-cPr
3
- -101 COOMpe OH CF H H CH COOH
3 2- -102 COOMpe OH CF H H cbx-cPr
3
- -103 COODmbu OH CF H H CH COOH
3 2- -104 COODmbu OH CF H H cbx-cPr
3
- -105 COOC(Et) OH CF H H CH COOH
3 3 2
- -106 COOC(Et) OH CF H H cbx-cPr
3 3
- -107 COOC(CF )Me OH CF H H CH COOI
3 2 3 2- -108 COOC(CF )Me OH CF H H cbx-cPr
3 2 3
- -109 CONHtBu OH CF H H CH COOH
3 2
- -110 CONHtBu OH CF H H cbx-cPr
Figure imgf000092_0001
〇〇：〇3 HΗ H H3
卜s¾ I
H H u6εΐο
Figure imgf000093_0001
Figure imgf000093_0002
(Y。 (Yp) (Yq) 例示化合 R2 R3 R6 R7 R X Y1 Y2 R13 R 物番号
2-1 H CF H H 3- COOH 0 Ya Y' H H
3
2-2 H CF H H 3-CH COOH O Ya Yf H H H }A Β入 0 HOOD HD-S H H iiD HO ιε- -z ε
H H E A 〇 OOD HD-Z H H dD HO οε- - ε
H H }A Λ 〇 HOOD HD-Z H H dD HO 62- - ε
H H ,A ο Hooo-ε H H HO 82- - ε
H H Λ 0 ' HOOD HD H H dD H LZ- -z ε
H H 〇 HOOD HD-S H H dD H 92- -z ε
Ό-Ζ Η-ε 0 Η003 HD-f H H dD H 92- -z ε
d- ε 入 0 HOOD HD-f H H dD H fZ- -z ε
- ε Η-ε 0 HOOD HD-f H H dD H zz- - τ
ε
-z ή-£ λ 〇 HOOD HD- H H dD H iz- -z ε
H 0 HOOD HD-f H H dD H 02- -z ε
ιο-ε Η Β入 0 HOOD HD-f H H dD H 61- -z ε
Η λ 0 HOOD HD-f H H dD H 81- -z ε
- ε Η λ 〇 H003 HD-f H H dD H Ll- -z ε
^0-2 Η 0 HOOD HD-f H H dD H 91- -z ε
Qn-z Η 0 HOOD - H H dD H ST- -z ε
1D-9 Η λ 〇 HOOD HD-S H H dD H ΐ- -z ε
d-9 Η 0 H003 HD-S H H dD H ετ- -z ε
Η 0 HOOD HD-S H H H ZV -z ε
iD-e Η 0 HOOD HD-S H H H W -z ε
Η λ 〇 HOOD HO- ε H H H 01- -z ε
- s Η λ 0 HOOO'HD-S H H dD H 6- -z ε
\D-f Η Λ 入 0 HOOD'HD-S H H H 8- -z ε
d-f Η Λ ΒΑ 0 HOOD'HD-S H H H z- -z ε
an-f Η Λ Β入 〇 ΗθοοΉο-ε H H H 9- -z ε
Ό-Ζ Η Λ 0 HOOD'HD-S H H H s- -z ε
ή-Ζ Η Λ 0 HOOD HD-Z H H dD H f- -z ε
Qn-z Η Λ 0 HOOD HD-Z H H H ε- -z
36
0/S00^df/X3d C6S9170/900Z: OAV ά-Ζ 0 HOOD HO- -f Η Η dD ΗΟ 63- -ζ ε
ή-Ζ 0 HOOD HO- -f Η Η dD ΗΟ 89- -ζ ε
d-£ Β入 0 HOOD HO- -f Η Η dD ΗΟ Ζ5- -ζ ε
ή-ζ 入 0 HOOD HO- -f Η Η dD ΗΟ 99- -ζ ε
~z ή-ζ 入 0 HOOD HD- -f Η Η dD ΗΟ -ζ ε
H 〇 HOOD HD- -f Η Η dD ΗΟ ½ - -ζ ε
H 〇 H003 H3- -f Η Η dD ΗΟ 29- -ζ ε
H Ό-Ζ 入 0 HOOD H3- -f Η Η dD ΗΟ Ζ - -ζ ε
H ή-Ζ 入 0 HOOD HD- -f Η Η dD ΗΟ 1 - -ζ ε
H -z Λ 〇 HOOD HD- -f Η Η dD Η〇 09- -ζ ε
\D~Z Η 0 HOOD H3- -f Η Η dD ΗΟ 6 -ζ ε
ii~Z Η Β入 0 HOOD HO- -f Η Η dD ΗΟ 8 -ζ ε
~ Η 0 HOOD HO- -f Η Η dD ΗΟ Lf- -ζ ε
Ό~Ζ Η 〇 H003 HO- -f Η Η dD ΗΟ 9 -ζ ε
ή~Ζ Η Β入 0 HOOD HO- -f Η Η dD ΗΟ S -ζ ε
Η Β入 0 HOOD HO- -f Η Η dD ΗΟ ff- -ζ ε
Η Λ 〇 HOOD HO- -f Η Η dD ΗΟ εト -ζ ε
13-9 Η 〇 H003 HO- -ε Η Η ήθ ΗΟ Zf- -ζ ε
d - 9 Η Β入 0 HOOD HO- -ε Η Η dD ΗΟ If- -ζ ε
~9 Η 0 HOOD HO- -ε Η Η ήθ ΗΟ Of- -ζ ε
ID-S Η 0 HOOD HD- -ε Η Η dD ΗΟ 6S- -ζ ε
d - s Η Β入 0 HOOD'HO- -ε Η Η ήθ ΗΟ 82- -ζ ε
Η Β入 0 HOOD'HD- -ε Η Η dD ΗΟ ε- -ζ ε
\D~f Η 〇 HOOD'HD- -ε Η Η dD ΗΟ 9ε- -ζ ε
Η 〇 HOOO'HO- - ε Η Η ήθ ΗΟ 92- -ζ ε
Η Β入 0 HOOD'HO- - ε Η Η ή3 ΗΟ ε - -ζ ε
Η 入 0 HOOD'HD- - ε Η Η dD ΗΟ εε - -ζ ε
Η Λ 〇 HOOD'HD- -ε Η Η dD ΗΟ ζζ~ -ζ
86 l0/S00idf/X3d C6S9tO/900i OAV Η 8Λ BA Ο HOOD HD-f H dD ΗΟ Ζ8- -ζ
ε
H 8Λ EA Ο ΗΟ〇 - H dD ΗΟ 98- -ζ ε
H aA EA Ο HOODHD-f H dD ΗΟ 38- -ζ ε
H 8A νλ ο HOOC H - H dD ΗΟ ，8- -ζ ε
H ,A EA Ο HOOD HD-f ， dD Η〇 S8- -ζ ε
H j入 Ο HOODHD- ， 3 Η〇 28- -ζ ε
H jA os HOOC H - H dD ΗΟ 18- -ζ ε
H BA os HOOC H - H dD ΗΟ 08- -ζ ε
H ^ S HOODHD- H ήθ Η〇 6Ζ- -ζ ε
H H n HOOC H ― H dD ΗΟ 8Ζ- -ζ ε
H H Λ HN ΗΟθΛΐ - H dD ΗΟ 11- -ζ ε
iD-ε Λ 0 ¾o-xqo- -f H H dD ΗΟ 9Ζ- -ζ ε
Η-ε Λ BA 0 jjo-xqo- -f H H dD Η〇 SZ- -ζ ε
，- ε BA 0 jjo-xqo- -f H H dD ΗΟ ι- -ζ ε
-z Λ BA 0 ¾o-xqo- -f H H dD ΗΟ - -ζ
z
H B入 0 jjo-xqo- -f H H dD ΗΟ ZL- -ζ ε
ϊο-ε Η B入 0 jjo-xqo- -f H H dD ΗΟ ΐΖ- -ζ ε
Η Λ B入 0 ¾o-xqo- -f H H dD Η〇 οζ- -ζ ε
Η 入 0 jjo-xqo- -f H H dD ΗΟ 69- -ζ ε
Ό-Ζ Η B入 0 jjo-xqo- -f H H dD ΗΟ 89- -ζ ε
-z Η Λ B入 0 jjo-xqo- -f H H dD ΗΟ Ζ9- -ζ ε
Η d-ε λ 〇 H0CO(3摩 - - H H ήθ ΗΟ 99- -ζ ε
ID - ε Η Β入 0 H〇O (，)H: -f H H ΗΟ 39- -ζ ε
- ε Η Λ Β入 0 H00D(9 )HD- -f H H ΗΟ f9- -ζ ε
o -ζ Η Λ 0 H00 (3寒：)- - ε H H ΗΟ S9- -ζ ε
Ό -Ζ Η 0 Η〇0 (，)Η - -f H H ΗΟ 29- -ζ ε
-τ Η 入 0 H00D(9 )HD- -f H H ΗΟ 19- -ζ ε
Η Ό-Ζ 3Α Ε. 0 HOOD HD- -f H H ΗΟ 09- -ζ
T0/£00Zdf/X3d H Η f 0 ，00 HO- S H H dD HO 9Π- -ζ ε
H d - ε Γ 〇 HOOD'HD-S H H dD HO fll- -ζ ε
H Η Γ 入 〇 HOOD'HO-S H H dD HO - -ζ ε
H d - ε 0 。— xq。― H H dD HO Zl l- -ζ ε
H Η . 0 。— xqo— H H dD HO U l- -ζ ε
H d - ε f 〇 Η003 HD-f H H dD HO οπ- -ζ ε
H Η Γ Β入 0 HOOC H - H H dD HO 601- -ζ
H Η 0 。- xq。- S H H HO 80Ϊ- -ζ
H Η F 0 HOOD HO-S H H HO Οΐ- -ζ
H Η 0 。- xq。- S H H HO 901- -ζ
H Η Β入 0 HOOD'HD-S H H ¾ϊ HO 90ΐ- -ζ
H Η 〇 ¾o-xqo-g H H HO 爾- -ζ
H Η F 〇 HOOD'HD-S H H HO εοτ- -ζ
H Η 0 。- xq。- S H H ， HO ζοι- -ζ
H Η F 〇 HOOD'HD-S H H HO ΐθΐ- -ζ
H Η 0 。- xq。- S H H H HO ΟΟΐ- -ζ
H Η F 0 HOOD'HD-S H H H HO 66- -ζ ε
H Η Λ o 。- xq。- ε H H dD HO 86- -ζ ε
H Η 〇 H003 HO- ε H H dD HO Ζ6- -ζ ε
H Η o 。- xq。- ε H H dD HO 96- -ζ ε
H Η Β入 0 HOOD HO- ε H H dD HO S6- -ζ ε
1D- - ε Η 〇 ¾o- qo- H H dD HO f6- -ζ ε
H- - ε Η 0 。- xq。- H H dD HO S6- -ζ ε
- - ε Η ΒΑ 0 。— xq。― H H dD HO S6- -ζ ε
- -ζ Η 0 。— xq。— H H dD HO 16- -ζ ε
Η Η ： 0 。- xq。- H H dD HO 06- -ζ ε
H ή- - ε Β入 0 HOOC H - H H dD HO 68- -ζ ε
'― ε Η 入 〇 HOOC H - H H dD HO 88- -ζ
96
00ZdT/X3d C6S91-0/900Z OAV H H ¾A BA O HOOD HD- H H dD HO ε ΐ- -z H H fA BA O 。- xq。- S H H Ό HO zn- -z H H fA BA O HOOD HD- H H Ό HO Ifl- -z H H fA BA O ¾ο- ο-9 H H d HO 0Π- -z H H fA BA O HOOD HD-S H H d HO 6ST- -z H H fA BA O 。- xq。- S H H ， S HO 8ST- -z H H FA BA O HOOD^HD-S H H ， S HO ζετ- -z H H fA O ·¾。- xq。- S H H ，〇s HO 9εΐ- -z H H f A O HOOD HD- H H mos HO esi- -z H H f A O 。- xq。- S H H HO - -z H H FA O HOOD HD- H H HO εει- -z H H f A O ·¾。- xq。- S H H o HO zz\- -z H H f A O HOOD HD- H H o HO -z
H H FA BA o 。- xq。- -e H H u!A HO οετ- -z
H H FA BA 0 HOOD HD- -e H H u!A HO 6ST- -z
H H fA ,Α 0 ·¾。- xq。- -s H H ■¾P HO szi- -z
H H f人 BA 0 ROOD HD- -e H H ■¾P HO LZV -z
H H fA 0 。- xq。 -e H H 丄 HO 921- -z
H H FA BA 0 HOOD HD -e H H 丄 HO SST- -z ε
H -£ fA BA 〇 xqo- -e H H dD HO fZl- -z ε
H H fA BA 〇 3- xqo- -e H H dD HO zzv -z ε
H d- £ fA BA 0 HOCO(，)H _ -e H H dD HO zzv -z ε
H H FA 0 HOOD( )HD- -s H H dD HO \z\- -z ε
H H fA BA 〇 a^NOD HD- -e H H dD HO 021- -z ε
H H f人 0 9 HNOD2HD- -e H H dD HO 6Π- -z δ Z ε
H H f人 BA 0 HNOD HO- -e H H dD HO 8Π- -z
Figure imgf000098_0001
ε
H H fA BA 0 OODZHD- e H H dD HO 9Π- -z
96
/C003df/I3d £6S9tO/900i OAV H λ o 0 HOOD HD-f H H dD ΗΟ ΐ ΐ -ζ ε
Qn-z H λ 0 HOCOVD- H H ήθ Η〇 ΟΖΐ -ζ ε
H H o 0 HOOC H - H H dD ΗΟ 69ΐ -ζ ε
Ό-Ζ H P入 0 HOOC H - H H dD ΗΟ 89ΐ- -ζ ε
d-ζ H Λ P入 〇 HOOD^HD-^ H H Η〇 Ζ9ΐ- -ζ ε
H P入 0 HOOD HD-f H H dD ΗΟ 99ΐ- -ζ ε
H P入 0 HOOC H - H H dD ΗΟ 39ΐ- -ζ ε
H H Λ P入 〇 HOOD UD- H H ήθ Η〇 ，91- -ζ ε
Ό-ζ H o 0 HOOC H - H H dD ΗΟ S9T- -ζ ε
d-Z H 0 ΗΟθΛΐ - H H dD ΗΟ Ζ91- -ζ ε
H Λ o 〇 HOOD HD- H H dD Η〇 ΐ9ΐ- -ζ ε
an-z H o 0 ΗΟθΛΐ - H H dD ΗΟ 09ΐ- -ζ ε
H H 0 ΗΟθΛΐ - H H dD ΗΟ 63ΐ- -ζ ε
H Η Λ q入 o Jc - xq。- H H ήθ Η〇 89ΐ- -ζ ε
H H q入 0 HOOD HD-f H H dD ΗΟ Ζ3ΐ- -ζ ε
H Η Λ q入 0 。- xq。- ε H H dD ΗΟ 93ΐ- -ζ ε
H H Λ q入 〇 HOOD HO- ε H H ήθ ΗΟ 55ΐ- -ζ ε
H d- -ε , ι 0 ^ -xqo-f H H dD ΗΟ f l- -ζ ε
H Η , 0 。- xq。- H H dD ΗΟ m- -ζ ε
H d- - ε m入 0 HOOD HD- H H ήθ ΗΟ Ζ 1- -ζ ε
H H ra入 入 0 HOOD HD-f H H dD ΗΟ ΐ3ΐ- -ζ ε
H Λ 0 。- xq。 H H dD ΗΟ 03ΐ- -ζ ε
H H 0 Jc — xq。 H H ΗΟ 6Π- -ζ ε
H d-£ ,A BA H H ΗΟ Sfl- -ζ ε
H H ,A BA H H dD ΗΟ Lfl- -ζ ε
H d-£ ¾入 B入 H H ΗΟ 9Π- -ζ ε
H H ¾入 B入 H H dD ΗΟ - -ζ ε
H d-£ ¾A EA H H ΗΟ ffl- -ζ
0/S00Zdf/X3d D-Z H }A B入 0 HOOD HD- -f H H dD HO 661 -ζ ε
HOHD-Z H 3A B入 0 HOCo -f H H dD HO 861 -ζ ε
ORD-Z H Λ 0 HOODHD- -f H H 3 HO Ζ6Ϊ- -ζ ε ε
H }A B入 0 HOOD'HD- -f H H dD HO 961- -ζ ε
]-Z H B入 0 HOOD'HD- -f H H dD HO S6I- -ζ ε
SHDOD-Z H Λ 0 HOODHD- - H H dD HO f6l- -ζ ε
Zan -z H }A B入 0 HOOD'HD- -f H H dD HO S6T- -ζ ε
ZH -Z H ,A B入 0 HOCo -f H H dD HO 261- -ζ ε
ZO -Z H Λ 0 HOCo -f H H dD HO Ϊ6Ϊ- -ζ ε
H H 入 BA 0 an OSHN- - ε H H dD HO 061- -ζ ε
Ύ.-Ζ H }A BA 0 OODHD- -f H H dD HO 681- -ζ ε
H H 0 - ε H H dD HO 881- -ζ ε
H H U入 0 HOOD'HD- -e H H dD HO Ζ8ΐ- -ζ ε
Ύ.-Ζ H }A B入 0 HOCo -f H H dD HO 98ΐ- -ζ ε ε
dD-Z H 3A 0 HOCo -f H H dD HO 38ΐ- -ζ s
H ,A 0 HOOD'HD- -f H H dD HO 8ΐ- -ζ ε
Ό- - ε H 3入 0 1 Jjo- qo- -f H H dD HO S8T- -ζ ε
d- - ε H 3入 0 1 ¾o-xqo- -f H H dD HO ZSI- -ζ
，- ε
- ε H 0 1 Jjo-xqo-
J入 aA -f H H dD HO ΐ8ΐ- -ζ
，- ε
-Z H 3入 0 1 jjo-xqo- -f H H dD HO 08ΐ- -ζ ε
H H 3入 0 1 ¾o-xqo- -f H H dD HO 6Ζΐ- -ζ ε
ι - ε H ο HOOO(^)HD- -f H H dD HO 8Ζΐ- -ζ ε
H }A οΑ 〇 ΗΟΟ (，)Η _ -f H H dD HO Ζΐ- -ζ ε
H }A οΑ 〇 H00D(9 )HD- -f H H dD HO 9Ζΐ- -ζ
Qn-z H Λ βΑ 0 H0C ( ) ε
Hつ— -f H H dD HO SZI- -ζ ε
H H }A ο ΗΟΟ (，)Η - -f H H dD HO ι\- -ζ ε
iD-ε H οΑ 〇 HOOD^HD- -f H H dD HO εζτ- -ζ ε
H οΑ 〇 HOODHD- -f H H HO ζιν -ζ
86
9.96l0/S00Zdf/X3d f 6S9tO/900Z ΟΛ\ ε
Ύ.-Ζ H ,A BA 0 HOOD ΗΟ-ε H H dD HO LZZ- -z
ε
- ε H } BA 0 HOOD UD- H H dD HO 9ZZ- -z
ε
£HD(H0)HD-2 H 3X BA 0 HOOD HD- H H dD HO ZZ- -z
ε
ND-S H jA BA 0 HOOD HD-f H H dD HO fZZ- -z
ε
Ύ.-Ζ H 3A BA 0 HOCO H - H H dD HO zzz- -z
ε
ON- ε H SX BA 0 HOC H - H H dD HO zzz- -z 。 ε
- S H SX BA 0 H H — H H dD HO \zz- -z
ε
HO-Z H 3X BA 0 HOOD'HD-^ H H dD HO ozz- -z ή-Ζ H J入 ε
EA 0 HOOD(HO ViD)HD-f H H dD HO 612- -z
ε
Ύ.-Ζ H }A BA 0 HOOD(HO HD)UD-f H H dD HO 812- -z
ε
z noD-z H ,A BA 0 ΗΟθΛΐ - H H dD HO l\Z- -z
ε
-z H qA BA 0 ΗΟΟθΉθ-ε H H dD HO 912- -z
ε
H H MA o s s- ε H H dD HO -z
ε
HO- ε H }X BA 0 HOODHD- H H dD HO z- -z
ε
H H 0A BA 0 HOOD H H dD HO z\z- -z
ε
H }A BA 0 HOODHD-f H H dD HO z\z- -z
ε
iD-ε - H H dD HO \\z- -z
Figure imgf000101_0001
ε
H H 3 BA o oD-z H H dD HO 602- -z
ε
H BA 0 HOODHD- H H dD HO 802- -z
ε
H H 8A BA 0 HOOD ( HD)-f H H HO -z
ε
H H aA BA 0 H0 - H H HO 902- -z
ε
H H 0 9^ 0S(9^)N H3-2 H H dD HO 902- -z
H H BA o s s(3摩 ε
- ε H H HD HO wz- -z
ε
os-z H BA 0 HOOD'HD-^ H H dD HO zoz- -z
ε
H H aA BA 0 HOOD H H HO zoz- -z
ε
H H ;Α BA 0 s^OSHN^HD-S H H HO 102- -z
ε
H H BA 0 HOOD H3K H H dD HO 002- -z
9.96T0/S00Zdf/13d C6S9170/900Z OAV [mo]
Figure imgf000102_0001
[9^ ] [IWO]
Figure imgf000102_0002
z
ε
。- S H }A 入 0 H00D(9 )HD- -f H H dD HO -z
ε
-w-£'z H }A 入 0 H00D(9 )HD- -f H H dD HO ffZ- -z
ε
H }A 入 0 H00D(9 )HD- -f H H dD HO z z- -z
ε
]-Z H }A 入 0 H00D(9 )HD- -f H H dD HO ZfZ- -z
ε ε
dD-Z H }A 入 0 H00D(9 )HD- -f H H dD HO IfZ- -z
ε
H H T i 0 HOOD H H dD HO OfZ- -z
ε
-w- 'ζ H }A 入 0 HOODHD-f H H dD HO 6ZZ- -z
ε
H }A 入 0 H00D(9 )HD- -f H H dD HO szz- -z
ε
Ή-ε H }A 入 0 H00D(9 )HD- -f H H dD HO izz- -z
ε
-z H }A P入 0 H00D(9 )HD- -f H H dD HO 9ZZ- -z
ε
zon-z H }A B入 0 H00D(9 )HD- -f H H dD HO -z
ε
Ύ.-Ζ H }A B入 0 H00D(9 )HD- - ε H H dD HO nz- -z
ε
-z H }A B入 0 H00D(9 )HD- - ε H H dD HO zzz- -z
ε
H f人 B入 0 HOODHD- H H dD HO zzz- -z
ε
Ύ.-Ζ H }A B入 0 H00D(9 )HD- -f H H dD HO \zz- -z
ε
ή-Ζ H j入 入 0 HOOD( HD)HD- -f H H dD HO ozz- -z
ε
-w-£'z H }A B入 0 HOODHD-f H H dD HO 6ZZ- -z
ε
H }A 入 0 HOODHD-f H H dD HO szz- -z
001·
9.96T0/S00Zdf/X3d C6S9170/900Z OAV 例示化合
物番号
3- - 1 iPr 4-CH COOH 2- Me H
2
3- -2 iPr 4-CH COOH 2- Me 3- Me
2
3- -3 iPr 4-CH COOH 2- Me 5- Me
2
3- -4 iPr 4-CH COOH 3- Me H
2
3- -5 iPr 4-CH COOH 2-Et H
2
3- -6 iPr 4-CH COOH 3-Et H
2
3- -7 iPr 4-CH COOH 2-iPr H
2
3- -8 iPr 4-CH COOH 3-iPr H
2
3- -9 iPr 4-CH COOH 2-CH OH H
2 2
3- -10 iPr 4-CH COOH 2-CF H
2 3
3- -11 iPr 4-CH COOH 3-CF H
2 3
3- -12 iPr 4-CH COOH 2-cPr H
2
3- -13 iPr 4-CH COOH 3-cPr H
2
3- -14 iPr 4-CH COOH 2- OMe H
2
3- -15 iPr 4-CH COOH 3- OMe H
2
3- -16 iPr 4-CH COOH 2— SO Me H
2 2
3- -17 iPr 4-CH COOH 3— SO Me H
2 2
3- -18 iPr 4-CH COOH 2-NH H
2 2
3- -19 iPr 4-CH COOH 2-NHMe H
2
3- -20 iPr 4-CH COOH 2-NMe H
2 2
3- -21 iPr 4-CH COOH 2-COMe H
2
3- -22 iPr 4-CH COOH 2-COEt H
2
3- -23 iPr 4-CH COOH 2-CN H
2
3- -24 iPr 4-CH COOH 3-CN H
2
3- -25 iPr 4-CH COOH 2— NO H H 。- ε HOOD HD-f se-ε
H 。- S HOODHD-f
ε
H HOODHD-f is- ε
ε
H dD-Z HOODHD-f os- ε
H HO^HD-S HOODHD-f 6ト ε
H ¾ϊ-ε HOODHD-f 8ト ε
H HOODHD-f Lf-Z
H HOODHD-f 9ト ε
H Ύ.-Ζ HOOD HD-f sト ε
H HOODHD-f ff-z
-z HOODHD-f εト ε -z HOODHD-f ζ -ζ
H -z HOODHD-f ΐト ε
H ή-Ζ H00D(9 )HD-S ! οト ε
H o-z H00D(9 )HD-S ! 6ε- ε
H Ύ.-Ζ H00D(9 )HD-S ! 8ε- ε
H -z H00D(9 )HD-S ! ζε-ε
H ή-Ζ HOOD'HD-S ! 9ε- ε
H o-z HOOD'HD-S ! es-ε
H Ύ.-Ζ HOOD'HD-S ! -ζ
H -z HOOD'HD-S ! εε-ε
H iD-ε HOODHD-f ! ζζ-ζ
H Ό-Ζ HOODHD-f ! τε-ε
H ή-ζ HOODHD-f ! οε-ε d- ή-Ζ HOODHD-f ! 62-ε
ή-Ζ HOODHD-f ! 82-ε
H ή-Ζ HOODHD-f ! ιζ-ζ
H ON ε HOODHD-f ! 9Ζ-Ζ
9.96T0/S00Zdf/X3d C6S9170/900Z OAV H !- ε HOOD HO- 18- - ε
H ή-Ζ H00D(9 )HD- - ε 08- - ε
H o-z H00D(9 )HD- - ε 6Z- - ε
H Ύ.-Ζ H00D(9 )HD- - ε 8Z- - ε
H -z H00D(9 )HD- - ε LL- - ε
H ή-Ζ HOCo - ε 9Z- - ε
H o-z HOCo - ε ez- - ε
H Ύ.-Ζ HOCo - ε fL- - ε
H -z HOCo - ε - - ε
H iD-ε HOCo -f Zl- - ε
H Ό-Ζ HOCo -f \l- - ε
H ή-ζ HOCo -f oz- - ε d- ή-Ζ HOCo -f 69- - ε
ή-Ζ HOCo -f 89- - ε
H ή-Ζ HOCo -f Z9- - ε
H HOCo -f 99- - ε
H Ζ Η-Ζ HOCo -f 39- - ε
H ND-ε HOCo -f f9- - ε
H HD-Z HOCo -f S9- - ε
H WD-Z HOCo -f 29- - ε
H oD-z HOCo -f 19- - ε
H HOCo -f 09- - ε
H HOCo -f 63- - ε
H ΖΗ -Ζ HOCo -f 83- - ε
H os-z HOCo -f e- - ε
H os-z HOCo -f 93- - ε
H HOCo -f ee- - ε
H o-z HOOD'HD- -f f - - ε εοΐ·
9.96T0/S00Zdf/X3d C6S9170/900Z OAV H D-Z HOOD UD- 10 601- -ε
H HOOD HD- ID 謝- -ε
H oD-z HOOD HD- ID Οΐ- -ε
H HOOD HD-f ID 90ΐ- -ε
H HOOD HD- ID 30ΐ- -ε
H HOOD UD- ID 雨- -ε
H HOOD HD- ID εοτ- -ε
H os-z HOOD HD- ID ζοι- - ε
H HOOD HD- ID 皿- - ε
H o-z HOOD HD- ID ΟΟΐ- - ε
H 。- ε HOOC H - ID 66- - ε
H ■y。- s HOOC H - ID 86- - ε
H HOODHD-f ID Ζ6- - ε
ε
H dD-Z HOOC H - ID 96- - ε
H HOZHD-Z HOOC H - ID 36- - ε
H !- ε HOOC H - ID f6- - ε
H HOODRD-f ID S6- - ε
H HOOD^HD-^ 10 26- - ε
H Ύ.-Ζ HOODHD-f ID 16- -ε
H HOOC H - ID 06- - ε
-z HOOC H - ID 68- - ε -z HOOC H - ID 88- - ε
H -z HOOC H - ID Ζ8- - ε
H ά-Ζ H00D(9^)HD-S dD 98- - ε
H-S ά-Ζ HOODHD-f dD 98- - ε
H HOODHD-f dD ，8- -ε
H HOODHD-f dD S8- -ε
H ε HOODHD-f dD 28- -ε 0V
9.96l0/S00Zdf/X3d C6S9^0/900i ΟΛ\ 3- -110 CI 4- -CH COOH 3-CN H
2
3- -111 CI 4- -CH COOH 2— NO H
2 2
3- 112 CI 4- -CH COOH 3— NO H
2 2
3- 113 CI 4- -CH COOH 2-F H
2
3- 114 CI 4- -CH COOH 2-F 3-F
2
3- -115 CI 4- -CH COOH 2-F 5-F
2
3- 116 CI 4- -CH COOH 3-F H
2
3- 117 CI 4- -CH COOH 2- CI H
2
3- 118 CI 4- -CH COOH 3- CI H
2
3- 119 CI 3- -CH COOH 2- Me H
2
3- 120 CI 3- -CH COOH 2-Et H
2
3- 121 CI 3- -CH COOH 2-OMe H
2
3- 121 CI 3- -CH COOH 2-F H
2
3- 122 CI 3- -CH(Me)COOH 2- Me H
3- 123 CI 3- -CH(Me)COOH 2-Et H
3- 124 CI 3- -CH(Me)COOH 2-OMe H
3- 125 CI 3- -CH(Me)COOH 2-F H 上記例示化合物において、好適な化合物は、例示化合物番号 1-16、 1-55、 1-62、
1- 64、 1-114、 1-132、 2-29、 2-31、 2-43、 2-46、 2-47、 2-48、 2-49、 2-54、 2-61、 2-6 2、 2-63、 2-64、 2-65、 2-70、 2-113、 2-165、 2-184、 2-185、 2-186、 2-188、 2-189、 2 —191、 2—192、 2—193、 2—194、 2—195、 2—196、 2—197、 2—198、 2—199、 2—213、 2—216、 2 -218、 2-219、 2-221、 2-222、 2-223、 2-227、 2-228、 2-229、 2-230、 2-231、 2-232、 2 —233、 2—234、 2—235、 2—236、 2—238、 2—239、 2—241、 2—242、 2—243、 2—244、または、
2- 245の化合物であり、より好適な化合物は、
例示化合物番号 1-55 : (4， 一 { [2—（tert ブトキシカルボ-ル）一 3 ヒドロキシー 4 （トリフルォロメチル）ベンジル]ォキシ } 1, 1，ービフエ-ルー 4 ィル）酢酸、 例示化合物番号 1-62 : 2— (4' - { [2- (tert ブトキシカルボ-ル） 3 ヒドロキシ -4- (トリフルォロメチル）ベンジル]ォキシ } 1, 1，ービフエ-ルー 4 ィル）プロパ ン酸、
例示化合物番号 1-64 : 1—（4，一 { [2—（tert ブトキシカルボ-ル） 3 ヒドロキシ —4— (トリフルォロメチル）ベンジル]ォキシ }—1, 1，一ビフエ-ルー 4—ィル）シクロ プロパンカルボン酸、
例示化合物番号 1-114 : 2—（4，一 { [2—（tert ブトキシカルボ-ル） 3 ヒドロキ シ— 4— (トリフルォロメチル）ベンジル]ォキシ }—1, 1， ビフエ-ルー 4—ィル）—3 ーヒドロキシプロパン酸、
例示化合物番号 1-132 : 2— [4，一 { [2—（tert ブトキシカルボ-ル） 3 ヒドロキ シ一 4— (トリフルォロメチル）ベンジル]ォキシ }—1, 1，一ビフエ-ルー 4—ィル]ブタ ン酸、
例示化合物番号 2-31： (4' - { [2 - (tert ブトキシカルボ-ル） 3 ヒドロキシー 4 （トリフルォロメチル）ベンジル]ォキシ } 2 メチルー 1, 1，ービフエ-ルー 3—ィ ル）酢酸、
例示化合物番号 2-43 : (4，一 { [2—（tert ブトキシカルボ-ル） 3 ヒドロキシー 4 （トリフルォロメチル）ベンジル]ォキシ } 2 メチルー 1, 1，ービフエ-ルー 4ーィ ル）酢酸、
例示化合物番号 2-46 : (4，一 { [2—（tert ブトキシカルボ-ル） 3 ヒドロキシー 4 - (トリフルォロメチル）ベンジル]ォキシ } 2 クロ口一 1, 1，一ビフエ-ルー 4—ィル )酢酸、
例示化合物番号 2-48 : (4' - { [2—（tert ブトキシカルボ-ル） 3 ヒドロキシー 4 - (トリフルォロメチル）ベンジル]ォキシ } 3 フルオロー 1, 1，一ビフエ-ルー 4— ィル）酢酸、
例示化合物番号 2-49 : (4，一 { [2—（tert ブトキシカルボ-ル） 3 ヒドロキシー 4 - (トリフルォロメチル）ベンジル]ォキシ } 3 クロ口一 1, 1，一ビフエ-ルー 4—ィル )酢酸、
例示化合物番号 2-63 : 2— (4 ' - { [2- (tert ブトキシカルボ-ル） 3 ヒドロキシ —4— (トリフルォロメチル）ベンジル]ォキシ } 2—メトキシ一 1, 1，一ビフエ-ルー 3 ィル）プロパン酸、
例示化合物番号 2-64: 2— (4'-{[2- (tert ブトキシカルボ-ル） 3 ヒドロキシ —4— (トリフルォロメチル）ベンジル]ォキシ } 3 フルオロー 1, 1，一ビフエ-ルー 4 ィル）プロパン酸、
例示化合物番号 2-70: 1—（4' { [2—（tert ブトキシカルボ-ル） 3 ヒドロキシ —4— (トリフルォロメチル）ベンジル]ォキシ } 3 フルオロー 1, 1，一ビフエ-ルー 4 ィル）シクロプロパンカルボン酸、
例示化合物番号 2-184: (4'-{[2- (tert ブトキシカルボニル） 3—ヒドロキシー 4 （トリフルォロメチル）ベンジル]ォキシ } 3—メトキシー 1, 1，ービフエニノレー 4 ィル）酢酸、
例示化合物番号 2-185: (4'-{[2- (tert ブトキシカルボニル） 3—ヒドロキシー 4 （トリフルォロメチル）ベンジル]ォキシ } 2—トリフルォロメチルー 1, 1，ービフエ 二ルー 4 ィル）酢酸、
例示化合物番号 2-186: (4'-{[2- (tert ブトキシカルボニル） 3—ヒドロキシー 4 （トリフルォロメチル）ベンジル]ォキシ } 2 ェチノレー 1, 1，ービフエニノレー 4 ィル）酢酸、
例示化合物番号 2-189:tert ブチル 6— [({2，ーェチルー 4，一 [(メトキシカルボ -ル)メチル ] 1, 1，ービフエ-ルー 4ーィル }ォキシ)メチル ] 2 ヒドロキシ 3— (トリフルォロメチル）ベンゾエート、
例示化合物番号 2-191： (4'-{[2- (tert ブトキシカルボ-ル） 3 ヒドロキシー 4— (トリフルォロメチル）ベンジル]ォキシ } 2 -トロ一 1, 1，一ビフエ-ル一 4—ィ ル）酢酸、
例示化合物番号 2-192: (2 アミノー 4' {[2—（tert ブトキシカルボ-ル） 3— ヒドロキシ一 4— (トリフルォロメチル）ベンジル]ォキシ }—1, 1，一ビフエ-ルー 4—ィ ル）酢酸、
例示化合物番号 2-195: (4，一 { [2—（tert ブトキシカルボ-ル） 3 ヒドロキシー 4— (トリフルォロメチル）ベンジル]ォキシ } 2—イソプロピル一 1, 1，一ビフエ-ルー 4 ィル）酢酸、 例示化合物番号 2-197: (4'-{[2- (tert ブトキシカルボニル） 3—ヒドロキシー 4 （トリフルォロメチル）ベンジル]ォキシ } 2 ホノレミノレ 1 , 1 ビフエ二ノレ 4 ィル）酢酸、
例示化合物番号 2-198: (4'-{[2- (tert -ブトキシカルボニル） 3—ヒドロキシー 4 （トリフルォロメチル）ベンジル]ォキシ } - 2—（ヒドロキシメチノレ） 1 , 1 ' 一ビフエ -ルー 4 ィル）酢酸、
例示化合物番号 2-199: (4'-{[2- (tert -ブトキシカルボニル） 3—ヒドロキシー 4 （トリフルォロメチル）ベンジル]ォキシ } -2 シァノー 1, 1'ービフエニノレー 4ーィ ル）酢酸、
例示化合物番号 2-221 :(4'-{[2- (tert -ブトキシカルボニル） 3—ヒドロキシー 4 （トリフルォロメチル）ベンジル]ォキシ } -2—シクロプロピル一 1, 1， 一ビフエ二ル 4 ィル）酢酸、
例示化合物番号 2-223 :(4'-{[2- (tert -ブトキシカルボニル） 3—ヒドロキシー 4 （トリフルォロメチル）ベンジル]ォキシ } -3 ェチノレー 1, 1，ービフエニノレー 4 ィル）酢酸、
例示化合物番号 2-227 :(4'-{[2- (tert -ブトキシカルボニル） 3—ヒドロキシー 4 （トリフルォロメチル）ベンジル]ォキシ } 2 ェチル 1, 1'—ビフエ二ル— 3— ィル）酢酸、
例示化合物番号 2-230 :2— (4'-{[2- (tert ブトキシカルボニル） 3—ヒドロキ シー4 （トリフルォロメチル）ベンジル]ォキシ } -3 フノレ才ロー 1, 1'ービフエ二ノレ 4 ィル）ー3—（ジメチルァミノ）プロパン酸、
例示化合物番号 2-231 :2-(4'-{[2- (tert ブトキシカルボニル） 3—ヒドロキ シー4 （トリフルォロメチル）ベンジル]ォキシ } 2—ェチル—1, 1，—ビフエ二ルー 4 ィル）プロパン酸、
例示化合物番号 2-232: [5—（4 { [2—（tert ブトキシカルボ-ル） 3 ヒドロキ シ一 4— (トリフルォロメチル）ベンジル]ォキシ }フエエル） 4—メチル 2 チェ二 ル]酢酸、
例示化合物番号 2-235 :2— (4'-{[2- (tert ブトキシカルボ-ル） 3 ヒドロキ シ一 4— (トリフルォロメチル）ベンジル]ォキシ } 2 -トロ一 1, 1，一ビフエ-ルー 4 ィル）プロパン酸、
例示化合物番号 2- 236 :2— [4 (5-{[2- (tert ブトキシカルボ-ル） 3 ヒド 口キシ— 4— (トリフルォロメチル）ベンジル]ォキシ } 2 ピリジ-ル）—3—メチルフ ェ -ル]プロパン酸、
例示化合物番号 2-242 :2— (4'-{[2- (tert ブトキシカルボニル） 3—ヒドロキ シー4 （トリフルォロメチル）ベンジル]ォキシ } 2—イソプロピノレー 1, 1，ービフエ二 ルー 4 ィル）プロパン酸、
例示化合物番号 2-244: 2— (4'-{[2- (tert ブトキシカルボニル） 3—ヒドロキ シー4 （トリフルォロメチル）ベンジル]ォキシ } -2, 3 ジメチル一 1, 1，一ビフエ二 ルー 4 ィル）プロパン酸、または、
例示化合物番号 2-245 :2— (4'-{[2- (tert ブトキシカルボニル） 3—ヒドロキ シー4 （トリフルォロメチル）ベンジル]ォキシ } 2—シクロプロピノレ 1 , 1，ービフエ -ルー 4 ィル）プロパン酸
の化合物である。
本発明の一般式 (I)で表される化合物は、以下の A法乃至 P法に従って製造するこ とがでさる。
[化 7]
A法
Figure imgf000112_0001
(7) (la) 化 8]
B法
Figure imgf000113_0001
化 10]
Figure imgf000114_0001
[0147] [化 11]
Figure imgf000115_0001
化 12]
Figure imgf000116_0001
[0149] [化 13]
115
Figure imgf000117_0001
Figure imgf000117_0002
Figure imgf000118_0001
(lc)
[0151] [化 15]
I法
Figure imgf000118_0002
[0152] [化 16] J法
Figure imgf000119_0001
(20) [化 17]
κ法
Figure imgf000119_0002
(47) [0155] [化 19]
M法
Figure imgf000120_0001
[0157] [化 21]
Figure imgf000121_0001
[0158] [化 22]
P法
Figure imgf000122_0001
上記 A法乃至 P法の化合物の構造式にお!、て、
Figure imgf000122_0002
Y \および、 Y2、は、上記のものと同意義を示し、 Raは、 R9における C— C アルコキシ
1 10 基、ハロゲノ C— C アルコキシ基、フエ-ルー (C— C アルコキシ)基、 C— C アル
1 10 1 10 1 10 キルアミノ基、または、ジ (C— C アルキル)アミノ基を示し、 Rbは、水素原子または C
1 10 1
— Cアルキル基を示し、 2個の Rbがー緒となってエチレン基またはトリメチレン基（当
6
該エチレン基またはトリメチレン基は、 1乃至 4個のメチル基で置換されてもよい）を形 成してもよぐ Reは、テトラヒドロフラ-ル基、テトラヒドロビラニル基またはメトキシメチ ル基を示し、 Rdは、 C—Cアルキル基またはァリル基を示し、 Reは、 C—Cアルキル
1 6 1 6 基を示し、 Rfは、 R11における C— Cアルコキシ基、アミノ基、 C— Cアルキルアミノ基
1 6 1 6
、または、ジ (C -Cアルキル)アミノ基を示し、 は、ァリル基を示し、 Rhは、 C—Cァ
1 6 1 6 ルキル基およびフ ニル基力 なる群より選択される 3個の基で置換されたシリル基（ 好適には、 tert—ブチルジメチルシリル基、 tert—ブチルジフヱ-ルシリル基またはトリ イロプロビルシリル基）を示し、 は、ヒドロキシル基の保護基を示し、好適には、 C -
1
Cアルキル基およびフ ニル基力 なる群より選択される 3個の基で置換されたシリ
6
ル基（特に、 tert—ブチルジメチルシリル基、 tert—ブチルジフエ-ルシリル基またはト リイ口プロビルシリル基）、テトラヒドロフラ-ル基、テトラヒドロビラニル基、メトキシメチ ル基、または、ァリル基であり、 Rjおよび Rkは、 C—Cアルキル基を示し、一緒となつ
1 4
てエチレン基またはトリメチレン基を形成してもよぐ xaおよび xeは、クロ口基、ブロモ 基またはョード基を示し、 Xbは、式— NH―、— NR12—、— O—、または、— S—を有 する基を示し、 xdは、クロ口基、ブロモ基、ョード基、または、トリフルォロメタンスルホ -ルォキシ基を示し、 Allylは、ァリル基を示し、 Bocは、 tert—ブトキシカルボ-ル基を 示し、 t_Buは、 tert—ブチル基を示し、 MOMは、メトキシメチル基を示す。
[0160] 下記 A法乃至 P法の各工程の反応にぉ 、て、反応基質となる化合物が、アミノ基、 水酸基またはカルボキシル基等の目的の反応を阻害する基を有する場合、必要に 応じて適宜、それらの基への保護基の導入を行ってもよぐまた、必要に応じて適宜 、導入した保護基の除去を行なってもよい。そのような保護基は、通常反応を進行さ せるために用いられる保護基であれば特に限定はなぐ例えば、 T. H. Greene, P. G. Wuts, Protective uroups in Organic Synthesis. Third Edition, 1999年, John Wiley & Sons, In 等に記載された保護基であり得る。それらの保護基の導入反応、および 、当該保護基の除去反応は、上記文献に記載された方法のような常法に従って行う ことができる。
[0161] 下記 A法乃至 P法の各工程の反応において使用される溶媒は、反応を阻害せず、 出発原料をある程度溶解するものであれば特に限定はなぐ下記溶媒群より選択さ れる。溶媒群は、へキサン、ペンタン、石油エーテル、シクロへキサンのような脂肪族 炭化水素類;ベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香族炭化水素類;塩化メチレン 、クロ口ホルム、四塩化炭素、ジクロロエタン、クロ口ベンゼン、ジクロロベンゼンのよう なハロゲン化炭化水素類；ジェチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフ ラン、ジォキサン、ジメトキシェタン、ジエチレングリコールジメチルエーテルのような エーテル類；アセトン、メチルェチルケトン、メチルイソブチルケトン、シクロへキサノン のようなケトン類；酢酸ェチル、酢酸プロピル、酢酸ブチルのようなエステル類；ァセト 二トリル、プロピオ-トリル、ブチ口-トリル、イソブチ口-トリルのような-トリル類；酢酸 、プロピオン酸のようなカルボン酸類;メタノール、エタノール、 1 プロパノール、 2— プロパノール、 1ーブタノール、 2—ブタノール、 2—メチルー 1 プロパノール、 2—メ チルー 2—プロパノールのようなアルコール類；ホルムアミド、ジメチルホルムアミド、ジ メチルァセトアミド、 N—メチル 2—ピロリドン、へキサメチルホスホロトリアミドのような アミド類；ジメチルスルホキシド、スルホランのようなスルホキシド類；水；および、これら の混合物力 なる。
[0162] 下記 A法乃至 P法の各工程の反応において使用される酸は、反応を阻害しないも のであれば特に限定はなぐ下記酸群より選択される。酸群は、酢酸、プロピオン酸、 トリフルォロ酢酸、ペンタフルォロプロピオン酸のような有機酸、 p—トルエンスルホン 酸、カンファースルホン酸、トリフルォロメタンスルホン酸のような有機スルホン酸、お よび、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、リン酸、硫酸、硝酸のような無機酸からなる
[0163] 下記 A法乃至 P法の各工程の反応において使用される塩基は、反応を阻害しない ものであれば特に限定はなぐ下記塩基群より選択される。塩基群は、炭酸リチウム、 炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウムのようなアルカリ金属炭酸塩;炭酸水素リ チウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウムのようなアルカリ金属炭酸水素塩;水 酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムのようなアルカリ金属水酸化物；水酸 化カルシウム、水酸化バリウムのようなアルカリ土類金属水酸ィ匕物；水素化リチウム、 水素化ナトリウム、水素化カリウムのようなアルカリ金属水素化物；リチウムアミド、ナト リウムアミド、カリウムアミドのようなアルカリ金属アミド；リチウムメトキシド、ナトリウムメト キシド、ナトリウムエトキシド、ナトリウム tert ブトキシド、カリウム tert—ブトキシドのよう なアルカリ金属アルコキシド；リチウムジイソプロピルアミドのようなリチウムアルキルァ ミド；リチウムビストリメチルシリルアミド、ナトリウムビストリメチルシリルアミドのようなリチ ゥムシリルアミド； n ブチルリチウム、 sec ブチルリチウム、 tert ブチルリチウムのよ うなアルキルリチウム；および、トリエチルァミン、トリブチルァミン、ジイソプロピルェチ ルァミン、 N—メチルピペリジン、 N—メチルモルホリン、 N ェチルモルホリン、ピリジ ン、ピコリン、 4 (Ν,Ν ジメチルァミノ)ピリジン、 4 ピロリジノピリジン、 2,6 ジ (tert ブチル )ー4 メチルピリジン、キノリン、 Ν,Ν ジメチルァニリン、 Ν,Ν ジェチル ァ-リン、 1,5 ジァザビシクロ [4, 3,0]ノナ一 5 ェン（DBN)、 1,4 ジァザビシクロ [ 2, 2, 2]オクタン（DABCO)、 1,8 ジァザビシクロ [5,4,0]ゥンデ力—7—ェン (DBU) のような有機アミンカ なる。
[0164] 下記 A法乃至 P法の各工程の反応において、反応温度は、溶媒、出発原料、試薬 等により異なり、反応時間は、溶媒、出発原料、試薬、反応温度等により異なる。
[0165] 下記 A法乃至 P法の各工程の反応において、反応終了後、各工程の目的化合物 は、常法に従って反応混合物から単離される。例えば、（i)必要に応じて触媒等の不 溶物を濾去し、（ii)反応混合物に水および水と混和しない溶媒 (例えば、塩化メチレ ン、ジェチルエーテル、酢酸ェチル等）をカ卩えて、 目的化合物を抽出し、（iii)有機層 を水洗して、無水硫酸マグネシウム等の乾燥剤を用いて乾燥させ、（iv)溶媒を留去 することによって、 目的化合物が得られる。得られた目的化合物は、必要に応じ、常 法、例えば、再結晶、再沈澱、または、シリカゲルカラムクロマトグラフィー等により、 更に精製することができる。また、各工程の目的化合物は精製することなくそのまま次 の反応に使用することもできる。
(A法）
A法は、式 (I)において、 R1が CORaであり、 R6および R7が水素原子であり、 X1が Xbである化合物 (la)を製造する方法である。
(A— 1工程）
A— 1工程は、公知であるかまたは公知の化合物力 容易に得られる化合物（1)を 、塩基の存在下または非存在下にて化合物（2)と反応させて、化合物（3)を製造す る工程である。 [0166] A—l工程において、化合物（2)の Raが C—C アルコキシ基、ハロゲノ C C ァ
1 10 1 10 ルコキシ基またはフエ-ル— (C— C アルコキシ)基である場合には、塩基の非存在
1 10
下にて、化合物（2)の代わりに化合物（2a) RaXe (式中、 Xeは、アルカリ金属を示し、 好適には、ナトリウムまたはカリウムである）を使用することができる。
[0167] 使用される塩基は、上記塩基群より選択され、通常エステル化反応またはアミド化 反応反応に使用されるものであれば特に限定はなぐ好適には、有機ァミンであり、 より好適には、トリェチルァミンである。
[0168] 使用される溶媒は、上記溶媒群より選択され、好適には、エーテル類であり、より好 適には、テトラヒドロフランである。
[0169] 反応温度は、通常、 20乃至 100°Cであり、好適には、 0乃至 50°Cである。
[0170] 反応時間は、通常、 10分間乃至 6時間であり、好適には、 30分間乃至 3時間であ る。
[0171] A—1工程は、化合物（1)の代わりにカルボン酸ィ匕合物を使用して、 D— 2工程と同 様の方法に従 、行うこともできる。
(A— 2工程）
A— 2工程は、 A— 1工程で得られる化合物（3)をノヽロゲン化剤でノヽロゲンィ匕して、 化合物 (4)を製造する工程である。
[0172] 使用されるハロゲン化剤は、通常ハロゲンィ匕反応に使用されるものであれば特に限 定はなぐ例えば、 N—クロロスクシンイミド、 N—ブロモスクシンイミド、 N—ョードスク シンイミドのような N—ハロゲノスクシンイミド、または、臭素、沃素のようなハロゲンで あり得、好適には、 N ハロゲノスクシンイミドであり、より好適には、 N ブロモスクシ ンイミドである。 A— 2工程は、必要に応じて、ァゾイソブチ口-トリルのようなラジカル 反応開始試薬 (好適には、ァゾイソプチ口-トリルまたは過酸ィ匕べンゾィル)の存在下 にて行うことができる。
[0173] 使用される溶媒は、上記溶媒群より選択され、好適には、芳香族炭化水素類または ノ、ロゲンィ匕炭化水素類であり、より好適には、ベンゼンまたは四塩ィ匕炭素である。
[0174] 反応温度は、通常、 20乃至 200°Cであり、好適には、 50乃至 150°Cである。
[0175] 反応時間は、通常、 30分間乃至 12時間であり、好適には、 30分間乃至 6時間であ る。
(A— 3工程）
A— 3工程は、 A— 2工程で得られる化合物（4)を、塩基存在下にて、公知であるか または公知の化合物から容易に得られる化合物（5)と反応させて、化合物 (6)を製 造する工程である。
[0176] 使用される塩基は、上記塩基群より選択され、通常フエノール類のアルキル化反応 に使用されるものであれば特に限定はなぐ好適には、アルカリ金属炭酸塩、アル力 リ金属炭酸水素塩またはアルカリ金属水素化物であり、より好適には、炭酸カリウムま たは炭酸セシウムである。
[0177] 使用される溶媒は、上記溶媒群より選択され、好適には、アミド類であり、より好適に は、ジメチルホルムアミドである。
[0178] 反応温度は、通常、 20乃至 100°Cであり、好適には、 0乃至 50°Cである。
[0179] 反応時間は、通常、 30分間乃至 48時間であり、好適には、 1時間乃至 24時間であ る。
(A—4工程）
A— 4工程は、 A— 3工程で得られる化合物（6)を、パラジウム触媒および塩基の存 在下にて、化合物（7)と反応させ、化合物 (la)を製造する工程である。化合物（7)は 、公知である力、公知の化合物から容易に得られるか、または、 I法により製造するこ とがでさる。
[0180] 使用されるパラジウム触媒は、通常炭素 炭素結合生成反応に使用されるもので めれば特に限疋はなく、 J. Tsuji, Palladium Reagents andし atalysis: New Perspective s for the 21st Centuty, 2004年， John Wiley & Sons, Inc等に記載されたパラジウム触 媒であり得る。使用されるパラジウム触媒は、例えば、テトラキス (トリフエ-ルホスフィ ン)パラジウム (0)、ビス [1,2—ビス (ジフエ-ルホスフイノ)ェタン]パラジウム (0)、トリス (ジ ベンジリデンアセトン)ジパラジウム (0)、ビス (トリ一 t—ブチルホスフィン)パラジウム (0) 、ビス (トリシクロへキシルホスフィン)パラジウム (0)、塩化パラジウム (11)、酢酸パラジゥ ム (11)、ジクロロビス (トリフエ-ルホスフィン)パラジウム (11)、ジクロロビス [^チレンビス (ジ フエ-ルホスフイン)]ジパラジウム一ジクロロメタン付カ卩物、 [1,2—ビス (ジフエ-ルホス フイノ)ェタン]ジクロロパラジウム (Π)、 [1, 1，一ビス (ジフエ-ルホスフイノ)フエ口セン]ジ クロ口パラジウム (Π) ジクロロメタン付カ卩物、パラジウム (II)ァセチルァセトナート、ビス ( ベンゾ-トリル)パラジウム (Π)クロリド、ビス (ァセタート)ビス (トリフエ-ルホスフィン)パラ ジゥム (11)、ビス (ァセトニトリノレ)ジクロロパラジウム (11)、ビス (ベンゾ-トリノレ)ジクロロパラ ジゥム (11)、 trans-ベンジル (クロ口)ビス (トリフエ-ルホスフィン)パラジウム (11)、パラジゥ ム—炭素、水酸化パラジウム、または、水酸化パラジウム—炭素であり得、好適には、 テトラキス (トリフエ-ルホスフィン)パラジウム (0)、酢酸パラジウム (11)、トリス (ジベンジリ デンアセトン)ジパラジウム (0)、または、 [1, 1 '—ビス (ジフエ-ルホスフイノ)フエ口セン] ジクロロパラジウム (Π) -ジクロロメタン付加物である。
A— 4工程において、必要に応じて適宜、上記パラジウム触媒に配位し得るリン配 位子を使用してもよい。使用されるリン配位子は、 J. Tsuji, Palladium Reagents and C atalysis: New Perspectives for the 21st Centuty, 2004年, John Wiley & Sons, Inc等 に記されたリン配位子であり得る。使用されるリン配位子は、例えば、トリフエニルホス フィン、トリ一 o トリルホスフィン、トリ一 m—トリルホスフィン、トリ一 p トリルホスフィン 、トリス (2,6 ジメトキシフエ-ル)ホスフィン、トリス [2 (ジフエ-ルホスフイノ)ェチル] ホスフィン、ビス (2—メトキシフエ-ル)フエ-ルホスフィン、 2— (ジ一 t—ブチルホスフィ ノ)ビフエ-ル、 2— (ジシクロへキシルホスフイノ)ビフエ-ル、 2— (ジフエ-ルホスフイノ) —2，— (N, N ジメチルァミノ)ビフエ-ル、トリ— t—ブチルホスフィン、ビス (ジフエ- ルホスフイノ)メタン、 1,2—ビス (ジフエ-ルホスフイノ)ェタン、 1,2—ビス (ジメチルホス フイノ)ェタン、 1,3 ビス (ジフエニノレホスフイノ)プロノ ン、 1,4 ビス (ジフエニノレホスフ イノ)ブタン、 1,5 ビス (ジフエニルホスフイノ)ペンタン、 1,6 ビス (ジフエ-ルホスフィ ノ)へキサン、 1,2—ビス (ジメチルホスフイノ)ェタン、 1, 1，一ビス (ジフエ-ルホスフイノ） フエ口セン、ビス (2—ジフエ-ルホスフィノエチル)フエ-ルホスフィン、 2— (ジシクロへ キシルホスフイノ一 2，，6，一ジメトキシ一 1, 1，一ビフエ-ル（S-PH0S)、 2 (ジシクロ へキシルホスフィノー 2，，4，，6，一トリ一 iso-プロピル一 1, 1，一ビフエ-ル（X- PH0S)、 または、ビス (2—ジフエ-ルホスフイノフエ-ル)エーテル（DPEphos)であり得、好適に は、トリフエニルホスフィン、トリー o トリルホスフィン、 1,3 ビス (ジフエニルホスフイノ )プロパン、 2 (ジシクロへキシルホスフィノー 2，，6，一ジメトキシ一 1, 1，一ビフエ-ノレ 、または、ビス (2—ジフエ-ルホスフイノフエ-ル)エーテルである。
[0182] 使用される塩基は、上記塩基群より選択される塩基またはアルカリ金属リン酸塩で あり得、好適には、アルカリ金属炭酸塩またはアルカリ金属リン酸塩であり、より好適 には、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムまたはリン酸カリウムである。
[0183] 使用される溶媒は、上記溶媒群より選択され、好適には、炭化水素類、エーテル類 、アルコール類、アミド類、水、または、これらの混合物であり、より好適には、トルエン 、テトラヒドロフラン、エタノール、ジメチルァセトアミド、水、または、これらの混合物で あり、最も好適には、トルエンとエタノールの混合物、テトラヒドロフランと水の混合物、 または、ジメチルァセトアミドと水の混合物である。
[0184] 反応温度は、通常、 20乃至 200°Cであり、好適には、 50乃至 150°Cである。
[0185] 反応時間は、通常、 1時間乃至 48時間であり、好適には、 3時間乃至 24時間であ る。
(B法）
B法は、式 (I)において、 R1がー CORaであり、 R6および R7が水素原子であり、 X1が Xbである化合物 (la)を製造する方法である。
(B—1工程）
B— 1工程は、 A— 3工程で得られる化合物（6)を、ノ《ラジウム試薬および塩基の存 在下にて、公知である力または公知の化合物力 容易に得られる化合物（8)と反応 させて、化合物（9)を製造する工程である。
[0186] 使用されるパラジウム触媒は、 A— 4工程で示されたものと同様であり得、好適には 、 [1, 1 '—ビス (ジフエ-ルホスフイノ)フエ口セン]ジクロロパラジウム (II)—ジクロロメタン 付加物である。また、 A— 4工程と同様に、必要に応じて適宜リン配位子を使用するこ とがでさる。
[0187] 使用される塩基は、上記塩基群に示された塩基、または、酢酸ナトリウム、酢酸カリ ゥムのような酢酸アルカリ金属塩であり、好適には、酢酸アルカリ金属塩であり、より好 適には、酢酸カリウムである。
[0188] 使用される溶媒は、上記溶媒群より選択され、好適には、エーテル類、スルホキシド 類またはこれらの混合物であり、より好適には、テトラヒドロフラン、ジォキサン、ジメチ ルスルホキシド、または、これらの混合物であり、さらに好適には、ジメチルスルホキシ ドまたはジォキサンである。
[0189] 反応温度は、通常、 20乃至 200°Cであり、好適には、 50乃至 150°Cである。
[0190] 反応時間は、通常、 30分間乃至 24時間であり、好適には、 2時間乃至 12時間であ る。
(B— 2工程）
B—2工程は、 B—1工程で得られる化合物（9)を、パラジウム触媒および塩基の存 在下にて、公知である力または公知の化合物力 容易に得られる化合物（10)と反応 させ、化合物 (la)を製造する工程である。
[0191] B— 2工程は、 A— 4工程と同様の方法に従い、行うことができる。
(C法）
C法は、式 (I)において、 R6および R7が水素原子であり、 X1が Xbである化合物（lb) を製造する方法である。
(C 1工程）
C 1工程は、公知であるかまたは公知の化合物力 容易に得られる化合物（11) をハロゲン化剤でハロゲンィ匕して、化合物（12)を製造する工程である。
[0192] C— 1工程は、 A— 2工程と同様の方法に従い、行うことができる。
(C 2工程）
C— 2工程は、 C—1工程で得られる化合物（12)を、塩基存在下にて化合物（13) と反応させて、化合物 (lb)を製造する工程である。化合物（13)は、公知であるか、公 知の化合物力 容易に得られる力、または、 J法、 L法もしくは M法により得ることがで きる。
[0193] C— 2工程は、 A— 3工程と同様の方法に従い、行うことができる。
[0194] C 2工程は、化合物（12)において Xaがメタンスルホ-ルォキシ基、ベンゼンスル ホ-ルォキシ基または p トルエンスルホ-ルォキシ基である化合物（12a)を用いて 行うことちでさる。
[0195] C 2工程で得られる化合物（lb)において Xbが式 S を有する基である化合物（I b-1)を、溶媒 (好適には、塩化メチレン等）中、 1または 2モルのメタクロ口過安息香酸 で酸化することにより、式 (I)において R6および R7が水素原子であり、 X1が式 SO— または SO を有する基である化合物（Ib-2)を製造するができる。
2
(D法）
D法は、式 (I)において、 R1が CORaであり、 R6および R7が水素原子であり、 X1が Xbである化合物 (la)を製造する方法である。
(D— 1工程）
D— 1工程は、 A法、 B法または C法で得られる化合物（14)を酸で処理して、化合 物（15)を製造する工程である。
[0196] 使用される酸は、上記酸群より選択され、 tert ブチル基の脱離反応に使用される ものであれば特に限定はなぐ好適には、トリフルォロ酢酸または塩酸であり、より好 適には、トリフルォロ酢酸である。
[0197] 使用される溶媒は、上記溶媒群より選択され、好適には、ハロゲンィ匕炭化水素類で あり、より好適には、塩化メチレンである。
[0198] 反応温度は、通常、 0乃至 100°Cであり、好適には、 20乃至 60°Cである。
[0199] 反応時間は、通常、 1時間乃至 48時間であり、好適には、 1時間乃至 24時間であ る。
(D - 2工程）
D— 2工程は、 D—1工程で得られる化合物（15)を、縮合剤の存在下にて公知で ある力または公知の化合物力も容易に得られる化合物（2)と反応させて、化合物（la) を製造する工程である。
[0200] 使用される縮合剤は、通常カルボン酸およびアミン、または、カルボン酸およびアル コールの縮合反応に使用されるものであれば特に限定はなぐ R. C. Larock, Compr ehensive Organic Transformations. Second Edition, 1999年, John Wiley & ¾ons, Inc. 等に記載された縮合剤であり得る。使用される縮合剤は、例えば、
(i)ジェチルホスホリルシア-ド、ジフエ-ルホスホリルアジドのような燐酸エステル類 と下記塩基の組合わせ；
(ii) 1,3 ジシクロへキシルカルボジイミド、 1,3 ジイソプロピルカルボジイミド、 1— ェチル— 3— (3—ジメチルァミノプロピル)カルボジイミド (WSC)のようなカルボジイミ ド類；上記カルポジイミド類と下記塩基の組合わせ；上記カルポジイミド類と N ヒドロ キシスクシンイミド、 1—ヒドロキシベンゾトリァゾール、 N ヒドロキシ一 5 ノルボルネ ン 2, 3 ジカルボキシイミドのような N ヒドロキシ化合物の組合わせ；
(iii) 2,2，ージピリジル ジスルフイド、 2,2，ージベンゾチアゾリル ジスルフイドのよう なジスルフイド類とトリフエ-ルホスフィン、トリブチルホスフィンのようなホスフィン類の 組合わせ；
(iv) 2—クロ口一 1—メチルピリジ-ゥム ョージド、 2—ブロモ 1—ェチルピリジ-ゥ ム クロリドのような 2—ハロゲノー 1 低級アルキルピリジ-ゥム ハライド類と下記塩 基の組合わせ;または、
(V) 1, 1，一ォキザリルジイミダゾール、 Ν,Ν' カルボ-ルジイミダゾールのようなイミ ダゾール類；または、
(vi) p—トルエンスルホ-ルクロリド、 2,4,6 トリメチルスルホ -ルクロリド、 2,4,6 トリ イソプロピルスルホニルクロリドのようなスルホニルクロリド類と下記塩基の組合わせで あり得、好適には、カルポジイミド類と塩基の組合わせ、 2—ハロゲノー 1 低級アル キルピリジニゥム ハライド類と塩基の組合わせ、または、スルホニルクロリド類と塩基 の組合わせであり得、より好適には、 1ーェチルー 3— (3 ジメチルァミノプロピル)力 ルボジイミドと塩基の組合わせ、 2—クロロー 1 メチルピリジ-ゥム ョージドと塩基の 組合わせ、または、 2,4,6 トリイソプロピルスルホニルクロリドと塩基の組合わせであ る。
[0201] 上記縮合剤と組合わせて使用される塩基は、好適には、上記塩基群の有機アミン であり、より好適には、トリェチルァミン、ジイソプロピルェチルァミン、ピリジン、 4— (N ,Ν ジメチルァミノ)ピリジン、または、これらの混合物であり、最も好適には、トリェチ ルァミン、 4— (Ν,Ν ジメチルァミノ)ピリジン、または、これらの混合物である。 D— 2 工程において化合物（12)がァミンである場合には、過剰量の化合物（12)を塩基と して用いることちでさる。
[0202] 使用される溶媒は、上記溶媒群より選択され、好適には、ハロゲンィ匕炭化水素類で あり、より好適には、塩化メチレンである。
[0203] 反応温度は、通常、 0乃至 100°Cであり、好適には、 20乃至 60°Cである。 [0204] 反応時間は、通常、 1時間乃至 48時間であり、好適には、 3時間乃至 24時間であ る。
[0205] また D— 2工程は、化合物（15)を溶媒 (好適には、塩化メチレン等）中で、ォキサリ ルクロリド、チォユルクロリド等により酸クロリドへ変換した後、塩基 (好適には、トリェチ ルァミン等）の存在下にて化合物（2)もしくは上記の化合物（2a)と反応させることによ つて行うこともでさる。
(E法）
E法は、式（I)において、 R1が— COO(t-Bu)であり、 R2がヒドロキシル基であり、 R6お よび R7が水素原子であり、 X1が式—O を有する基であり、 R8がー X2COOHである 化合物 (Ic)を製造する方法である。
(E—1工程）
E— 1工程は、公知である力または公知の化合物力 容易に得られる化合物（ 16) を、アルキルリチウムおよび塩基の存在下にて、ジメチルホルムアミドと反応させ、ィ匕 合物（17)を製造する工程である。
[0206] 使用されるアルキルリチウムは、上記塩基群に示されたアルキルリチウムより選択さ れ、好適には、 n—ブチルリチウムである。
[0207] 使用される塩基は、リチウムイオンに配位する性質を有するものであり得、好適には
、テトラメチルエチレンジァミンである。
[0208] 使用される溶媒は、上記溶媒群より選択され、好適には、エーテル類であり、より好 適には、ジェチルエーテルである。
[0209] 反応温度は、通常、 80乃至 50°Cであり、好適には、 50乃至 20°Cである。
[0210] 反応時間は、通常、 10分間乃至 6時間であり、好適には、 30分間乃至 3時間であ る。
[0211] E— 1工程において、化合物（16)の種類に応じて、化合物（17)においてヒドロキシ ル基が OReである化合物が得られる場合がある。この場合には、得られたィ匕合物を 酸 (好適には、無機酸、より好適には、塩酸)で処理して の除去反応を行うことによ り、化合物（17)を得ることができる。
(E— 2工程） E— 2工程は、
(E— 2a工程）： E—l工程で得られる化合物（17)を、酸存在下にてオルトギ酸メチル と反応させる工程;および、
(E— 2b工程）： E— 2a工程で得られる化合物を、塩基存在下にてクロロメチルメチル エーテルと反応させて、化合物（18)を製造する工程力もなる。
(E— 2a工程）
使用される酸は、上記酸群より選択され、好適には、有機スルホン酸であり、より好 適には、カンファースノレホン酸である。
[0212] 使用される溶媒は、上記溶媒群より選択され、好適には、アルコール類であり、より 好適には、メタノールである。
[0213] 反応温度は、通常、 0乃至 150°Cであり、好適には、 20乃至 100°Cである。
[0214] 反応時間は、通常、 1時間乃至 24時間であり、好適には、 2時間乃至 12時間であ る。
(E - 2b工程）
使用される塩基は、上記塩基群より選択され、好適には、有機ァミンであり、より好 適には、ジイソプロピルェチルァミンである。
[0215] 使用される溶媒は、上記溶媒群より選択され、好適には、ハロゲンィ匕炭化水素類で あり、より好適には、塩化メチレンである。
[0216] 反応温度は、通常、— 20乃至 100°Cであり、好適には、 0乃至 50°Cである。
[0217] 反応時間は、通常、 1時間乃至 48時間であり、好適には、 3時間乃至 24時間であ る。
(E— 3工程）
E— 3工程は、
(E— 3a工程）： E— 2工程で得られる化合物（18)を、アルキルリチウムおよび塩基の 存在下にて、ジメチルホルムアミドと反応させる工程;および、
(E— 3b工程）： E— 3a工程で得られる化合物を還元剤により還元して、化合物（19) を製造する工程カゝらなる。
(E— 3a工程） 使用されるアルキルリチウムは、上記塩基群に示されたアルキルリチウムより選択さ れ、好適には、 n—ブチルリチウムである。 E— 3a工程において、化合物（18)および n—ブチルリチウムのモル数の比は、好適には、 1 : 1乃至 1 : 3であり、より好適には、 1 : 1.5乃至 1 : 2.5である。
[0218] 使用される塩基は、リチウムイオンに配意する性質を有するものであり得、好適には 、テトラメチルエチレンジァミンである。 E— 3a工程において、化合物（18)およびテト ラメチルエチレンジァミンのモル数の比は、好適には、 1 : 1乃至 1 : 3であり、より好適 には、 1 : 1乃至 1 : 2. 5である。
[0219] 使用される溶媒は、上記溶媒群より選択され、好適には、エーテル類であり、より好 適には、ジェチルエーテルまたはテトラヒドロフランである。
[0220] 反応温度は、通常、 80乃至 60°Cであり、好適には、 50乃至 40°Cである。
[0221] 反応時間は、通常、 30分間乃至 10時間であり、好適には、 30分間乃至 6時間であ る。
(E - 3b工程）
使用される還元剤は、通常ホルミル基の還元反応に使用されるものであれば特に 限定はなぐ例えば、水素化ホウ素ナトリウム、水素化トリァセトキシホウ素ナトリウム、 シァノ水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチウムのような水素化ホウ素アルカリ金 属であり得、好適には、水素化ホウ素ナトリウムである。
[0222] 使用される溶媒は、上記溶媒群より選択され、好適には、エーテル類、アルコール 類またはこれらの混合物であり、より好適には、テトラヒドロフラン、メタノールまたはこ れらの混合物であり、最も好適には、テトラヒドロフランおよびメタノールの混合物であ る。
[0223] 反応温度は、通常、 0乃至 100°Cであり、好適には、 20乃至 60°Cである。
[0224] 反応時間は、通常、 10分間乃至 6時間であり、好適には、 30分間乃至 3時間であ る。
(E— 4工程）
E— 4工程は、 E— 3工程で得られる化合物（19)を、ァゾジカルボキシレート試薬お よびホスフィン試薬の存在下にて化合物（20)と反応させて、化合物（21)を製造する 工程である。化合物（20)は、公知である力、公知の化合物から容易に得られるか、ま たは、 J法、 L法もしくは M法により得ることができる。
[0225] 使用されるァゾジカルボキシレート試薬は、通常 Mitsunobu反応に使用されるもので あれば特に限定はなぐ例えば、ジメチルァゾジカルボキシレート、ジェチルァゾジカ ルボキシレート、ジプロピルァゾジカルボキシレート、ジイソプロピルァゾジカルボキシ レート、ジ (tert ブチル)ァゾジカルボキシレートのようなジアルキルァゾジカルボキシ レート；ビス (2, 2,2—トリクロロェチル)ァゾジカルボキシレート；ジフエニルァゾジカル ボキシレート； 1,1 ' (ァゾジカルボ-ル)ジピペリジン； Ν,Ν,Ν' ,Ν' (テトラメチルァゾ ジカルボキサミド)；または、ジベンジルァゾジカルボキシレートであり得、好適には、ジ ァノレキノレアゾジカノレボキシレートまたは 1, 1 (ァゾジカノレボニノレ)ジピペリジンであり 、より好適には、ジェチルァゾジカルボキシレートまたは 1,1 ' (ァゾジカルボ-ル)ジ ピぺリジンである。ァゾジカルボキシレート試薬として、ポリスチレン等の高分子に固 定化されたァゾジカルボキシレート試薬 [好適には、エトキシカルボ-ルァゾカルボキ シメチル ポリスチレン（ノババイオケム社、製品番号 01— 64— 0371)のようなポリス チレンに固定ィ匕されたァゾジカルボキシレート試薬]を使用することもできる。
[0226] 使用されるホスフィン試薬は、通常 Mitsunobu反応に使用されるものであれば特に 限定はなぐ例えば、トリフエ-ルホスフィン、トリトリルホスフィン、トリス (メトキシフエ- ル)ホスフィン、トリス (クロ口フエ-ル)ホスフィン、トリ一 n—ブチルホスフィンまたは、 2 —(ジ tーブチルホスフイノ)ビフエ-ルであり得、好適には、トリフエ-ルホスフィンま たはトリ一 n—ブチルホスフィンである。ホスフィン試薬として、ポリスチレン等の高分 子に固定化されたホスフィン試薬（好適には、トリフエ-ルホスフィン ポリスチレンの ようなポリスチレンに固定ィ匕されたトリフエ-ルホスフィン）を使用することもできる。
[0227] 使用される溶媒は、上記溶媒群より選択され、好適には、芳香族炭化水素類または エーテル類であり、より好適には、テトラヒドロフランである。
[0228] 反応温度は、通常、 0乃至 100°Cであり、好適には、 20乃至 60°Cである。
[0229] 反応時間は、通常、 10分間乃至 12時間であり、好適には、 30分間乃至 6時間であ る。
(E— 5工程） E— 5工程は、
(E— 5a工程）： E— 4工程で得られる化合物（21)において、酸存在下にて、ジメトキ シメチル基をホルミル基へ変換し、メトキシメチル基を除去する工程；
(E— 5b工程）： E— 5a工程で得られる化合物のヒドロキシル基を、塩基存在下にてァ リルプロミドと反応させる工程；
(E 5c工程）： E 5b工程で得られる化合物を、リン酸二水素ナトリウムおよび 2—メ チル— 2—ブテンの存在下にて、次亜塩素酸ナトリウム (NaCIO )により酸ィ匕する工程
2
；および、
(E— 5d工程）： E— 5c工程で得られる化合物を、 Ν,Ν ジメチルホルムアミド ジ tert ブチル ァセタール [Me NC[0(t-Bu)] ]と反応させて化合物（22)を製造する工程
2 2
からなる。
(E— 5a工程）
使用される酸は、上記酸群より選択され、好適には、有機スルホン酸または無機酸 であり、より好適には、 p—トルエンスルホン酸または塩酸である。
[0230] 使用される溶媒は、上記溶媒群より選択され、好適には、エーテル類またはケトン 類であり、より好適には、テトラヒドロフランまたはアセトンである。
[0231] 反応温度は、通常、 0乃至 100°Cであり、好適には、 20乃至 60°Cである。
[0232] 反応時間は、通常、 10分間乃至 24時間であり、好適には、 30分間乃至 12時間で ある。
(E - 5b工程）
使用される塩基は、上記塩基群より選択され、好適には、アルカリ金属炭酸塩であ り、より好適には、炭酸カリウムである。
[0233] 使用される溶媒は、上記溶媒群より選択され、好適には、アミド類であり、より好適に は、ジメチルホルムアミドである。
[0234] 反応温度は、通常、 0乃至 100°Cであり、好適には、 20乃至 60°Cである。
[0235] 反応時間は、通常、 10分間乃至 24時間であり、好適には、 30分間乃至 12時間で ある。
(E— 5c工程） 使用される溶媒は、上記溶媒群より選択され、好適には、エーテル類、アルコール 類、水、または、これらの混合物であり、より好適には、 1, 4 ジォキサンと水の混合 物、 2—メチルー 2—プロパノールと水の混合物、または、 1, 4 ジォキサン Z2—メ チル 2—プロパノール Z水の混合物である。
[0236] 反応温度は、通常、 0乃至 100°Cであり、好適には、 20乃至 60°Cである。
[0237] 反応時間は、通常、 10分間乃至 6時間であり、好適には、 30分間乃至 3時間であ る。
(E— 5d工程）
使用される溶媒は、上記溶媒群より選択され、好適には、芳香族炭化水素類であり 、より好適には、トルエンである。
[0238] 反応温度は、通常、 50乃至 200°Cであり、好適には、 80乃至 150°Cである。
[0239] 反応時間は、通常、 30分間乃至 24時間であり、好適には、 1時間乃至 12時間であ る。
(E— 6工程）
E— 6工程は、
(E— 6a工程）： E— 5工程で得られる化合物（22)のァリルォキシ基において、パラジ ゥム試薬存在下にて、ァリル基を除去する工程;および、
(E - 6b工程）： E - 6a工程で得られる化合物の塩基存在下における加水分解反応 により化合物 (Ic)を製造する工程カゝらなる。
[0240] E— 6工程において、化合物（22)の Rdがァリル基である場合には、 E— 6a工程に おいて Rdが同時に除去されるため、 E— 6b工程を行う必要はない。
(E— 6a工程）
使用されるパラジウム試薬は、通常ァリル基の脱離反応に使用されるものであれば 特に限定はないが、例えば、 A— 4工程で示されたものと同様であり得、好適には、 テトラキス (トリフ ニルホスフィン)パラジウム (0)である。
[0241] E— 6a工程において、必要に応じて適宜、補足剤を使用することができる。使用さ れる補足剤は、例えば、ピロリジン、ピぺリジン、モルホリン、ジェチルァミン、ギ酸、酢 酸、 2 ェチルへキサン酸、 2—メチルへキサン酸ナトリウム塩、 5, 5 ジメチルー 1,3 ーシクロへキサンジオン、マロン酸ジメチル、または、トリブチルスズヒドリドであり得、 好適には、ピロリジンまたはモルホリンである。
[0242] 使用される溶媒は、上記溶媒群より選択され、好適には、エーテル類、または、ェ 一テル類および水の混合物であり、より好適には、ジォキサンおよび水の混合物であ る。
[0243] 反応温度は、通常、 0乃至 100°Cであり、好適には、 20乃至 60°Cである。
[0244] 反応時間は、通常、 10分間乃至 12時間であり、好適には、 30分間乃至 6時間であ る。
(E— 6b工程）
使用される塩基は、上記塩基群のアルカリ金属水酸化物であり得、好適には、水酸 化ナトリウムまたは水酸ィ匕カリウムである。
[0245] 使用される溶媒は、上記溶媒群より選択され、好適には、エーテル類、アルコール 類またはこれらの混合物であり、より好適には、テトラヒドロフラン、メタノールまたはこ れらの混合物である。 E— 6b工程において水は必ず使用され、溶媒として水のみを 用いることちでさる。
[0246] 反応温度は、通常、 0乃至 150°Cであり、好適には、 20乃至 100°Cである。
[0247] 反応時間は、通常、 1時間乃至 36時間であり、好適には、 2時間乃至 24時間であ る。
(F法）
F法は、式（I)において、 R1が— COO(t-Bu)であり、 R2がヒドロキシル基であり、 お よび R7が水素原子であり、 X1が式—O—を有する基であり、 R8がー X2CORfであるィ匕 合物 (Id)を製造する方法である。
(F— 1工程）
F—1工程は、 E— 5工程で得られる化合物（23)において、 Reの除去反応を行うこ とにより、化合物（24)を製造する工程である。
[0248] F—1工程は、 E— 6b工程と同様の方法に従い、行うことができる。
(F— 2工程）
F—2工程は、 F—1工程で得られる化合物（24)を、縮合剤の存在下にて公知であ る力または公知の化合物力も容易に得られる化合物（25)と反応させて、化合物（26 )を製造する工程である。
[0249] F— 2工程は、 D— 2工程と同様の方法に従い、行うことができる。
(F— 3工程）
F— 3工程は、 F— 2工程で得られる化合物（26)のァリルォキシ基において、パラジ ゥム試薬存在下にてァリル基を除去することにより、化合物 (id)を製造する工程であ る。
[0250] F— 3工程は、 E— 6a工程と同様の方法に従い、行うことができる。
(G法）
G法は、式 (I)において、 R1がー CORaであり、 R7が水素原子であり、 X1が式—O— を有する基であり、 R8がー X2COOHまたは—X2CORfである化合物（Ie)または化合 物 (If)を製造する方法である。
(G— 1工程）
G— 1工程は、公知である力または公知の化合物力 容易に得られる化合物（27) を、アルキルリチウムおよび塩基の存在下にて、ジメチルホルムアミドと反応させて、 化合物（28)を製造する工程である。
[0251] G— 1工程は、 E— 3a工程と同様の方法に従い、行うことができる。
(G - 2工程）
G— 2工程は、 G— 1工程で得られる化合物（28)を、化合物（29)と反応させて化 合物（30)を製造する工程である。
[0252] 使用される溶媒は、上記溶媒群より選択され、好適には、エーテル類であり、より好 適には、テトラヒドロフランである。
[0253] 反応温度は、通常、 0乃至 100°Cであり、好適には、 20乃至 60°Cである。
[0254] 反応時間は、通常、 30分間乃至 24時間であり、好適には、 1時間乃至 12時間であ る。
[0255] G— 2工程においては、化合物（29)の代わりに化合物 R6MgClを使用することもでき る。
(G— 3工程） G— 3工程は、 G— 2工程で得られる化合物（30)を、ァゾジカルボキシレート試薬 およびホスフィン試薬の存在下にて化合物（31)と反応させて、化合物（32)を製造 する工程である。化合物（31)は、公知である力、公知の化合物から容易に得られる 力 または、 J法、 L法もしくは M法により得ることができる。
[0256] G— 3工程は、 E— 4工程と同様の方法に従い、行うことができる。
(G— 4工程）
G— 4工程は、
(G— 4a工程）： G— 3工程で得られる化合物（32)において、酸存在下にて、ジメトキ シメチル基をホルミル基へ変換する工程；
(G— 4b工程）： G— 4a工程で得られる化合物を、リン酸二水素ナトリウムおよび 2—メ チル— 2—ブテンの存在下にて、次亜塩素酸ナトリウム (NaCIO )により酸ィ匕する工程
2
(G— 4c工程）： G— 4b工程で得られる化合物を、縮合剤の存在下にて公知であるか または公知の化合物力 容易に得られる上記の化合物（2)と反応させる工程;および
(G-4d工程）： G— 4c工程で得られる化合物の— COORg基において、パラジウム試 薬存在下にて 基を除去して、化合物 (Ie)を製造する工程カゝらなる。
[0257] G—4a工程、 G— 4b工程、 G—4c工程、および、 G—4d工程は、それぞれ E— 5a 工程、 E— 5c工程、 D— 2工程、および、 E— 6a工程と同様の方法に従い、行うことが できる。
(G - 5工程）
G— 5工程は、 G— 4工程で得られる化合物（Ie)を、縮合剤の存在下にて公知であ る力または公知の化合物力も容易に得られる化合物（25)と反応させて、化合物（If) を製造する工程である。
[0258] G— 5工程は、 D— 2工程と同様の方法に従い、行うことができる。
(H法）
H法は、式（I)において、 R1が— COO(t-Bu)であり、 R2がヒドロキシル基であり、 R6お よび R7が水素原子であり、 X1が式—O—を有する基であり、 R8がー X2COOHである 化合物 (Ic)を製造する方法である。
(H—1工程）
H—1工程は、公知である力または公知の化合物力 容易に得られる化合物（33) を、アルキルリチウムおよび塩基の存在下にて、二炭酸ジー tert ブチル [(t-BuOC 0) 0]と反応させ、化合物（34)を製造する工程である。
2
[0259] 使用されるアルキルリチウムは、上記塩基群に示されたアルキルリチウムより選択さ れ、好適には、 n—ブチルリチウムである。
[0260] 使用される塩基は、リチウムイオンに配位する性質を有するものであり得、好適には
、テトラメチルエチレンジァミンである。
[0261] 使用される溶媒は、上記溶媒群より選択され、好適には、エーテル類であり、より好 適には、ジェチルエーテルである。
[0262] 反応温度は、通常、 80乃至 50°Cであり、好適には、 50乃至 20°Cである。
[0263] 反応時間は、通常、 10分間乃至 6時間であり、好適には、 30分間乃至 3時間であ る。
(H - 2工程）
H— 2工程は、 H— 1工程で得られる化合物（34)において、シリル基 (Rh)の除去反 応を行うことにより、化合物（35)を製造する工程である。
[0264] 使用される試薬は、通常シリル基の除去反応に使用されるものであれば特に限定 はなぐ例えば、上記酸群に示された酸、テトラー n プチルアンモニゥムフロリド、弗 化カリウムのような弗化物イオン (F—)を生成する試薬、または、これらの混合物であり 得、好適には、酢酸、テトラ一 n—プチルアンモ -ゥムフロリドまたはこれらの混合物 であり、より好適には、酢酸およびテトラー n—ブチルアンモ -ゥムフロリドの混合物で ある。
[0265] 使用される溶媒は、上記溶媒群より選択され、好適には、エーテル類であり、より好 適には、テトラヒドロフランである。 H— 2工程に使用される試薬および溶媒の組合わ せとして、酢酸、テトラヒドロフランおよび水の混合物も好適である。
[0266] 反応温度は、通常、 0乃至 150°Cであり、好適には、 20乃至 100°Cである。
[0267] 反応時間は、通常、 30分間乃至 12時間であり、好適には、 1時間乃至 6時間であ る。
(H— 3工程）
H— 3工程は、 H— 2工程で得られる化合物（35)を、ァゾジカルボキシレート試薬 およびホスフィン試薬の存在下にて化合物（20)と反応させて、化合物（36)を製造 する工程である。化合物（20)は、公知である力、公知の化合物から容易に得られる 力 または、 J法、 L法もしくは M法により得ることができる。
[0268] H— 3工程は、 E— 4工程と同様の方法に従い、行うことができる。
(H—4工程）
H— 4工程は、 H 3工程で得られる化合物（36)において、メトキシメチル基の除 去反応を行うことにより、化合物（37)を製造する工程である。
[0269] 使用される試薬は、通常メトキシメチル基の除去反応に使用されるものであり、 C 00(t-Bu)基に影響を与えないものであれば特に限定はなぐ例えば、トリメチルシリ ルクロリド、トリメチルシリルプロミドのようなシリルノヽライド類、および、テトラ— n—プチ ルアンモ -ゥムクロリド、テトラー n—ブチルアンモ-ゥムブロミドのようなアンモ-ゥム ノ、ライド類の組合わせであり得、好適には、トリメチルシリルクロリドおよびテトラ一 n— ブチルアンモ-ゥムブロミドの組合わせである。
[0270] 使用される溶媒は、上記溶媒群より選択され、好適には、ハロゲンィ匕炭化水素類で あり、より好適には、塩化メチレンである。
[0271] 反応温度は、通常、 0乃至 150°Cであり、好適には、 20乃至 100°Cである。
[0272] 反応時間は、通常、 30分間乃至 24時間であり、好適には、 2時間乃至 12時間であ る
(H - 5工程）
H— 5工程は、 H— 4工程で得られる化合物（37)において、 Rd基の除去反応を行う ことにより、化合物 (Ic)を製造する工程である。
[0273] H— 5工程は、 E— 6b工程と同様の方法に従い、行うことができる。また、化合物（3 7)の Rdがァリル基である場合には、 H— 5工程は、 E— 6a工程と同様の方法に従つ て行うことちできる。
α法） I法は、 A— 4工程で使用される化合物（7)を製造する方法である。
(1—1工程）
I— 1工程は、公知である力または公知の化合物力 容易に得られる化合物（10)を 、 ノラジウム試薬および塩基の存在下にて、公知である力または公知の化合物から 容易に得られる化合物 (8)と反応させて、化合物（7)を製造する工程である。
[0274] 1—1工程は、 B—1工程と同様の方法に従い、行うことができる。
CF法）
J法は、 E— 4工程または H— 3工程で使用される化合物（20)を製造する方法であ る。
CF—1工程）
J— 1工程は、公知である力または公知の化合物力 容易に得られる化合物（38)を 、 ノラジウム試薬および塩基の存在下にて、公知である力または公知の化合物から 容易に得られる化合物 (8)と反応させて、化合物（39)を製造する工程である。
[0275] J— 1工程は、 B—1工程と同様の方法に従い、行うことができる。
Ci— 2工程）
J— 2工程は、 J— 1工程で得られる化合物（39)を、パラジウム触媒および塩基の存 在下にて、公知である力または公知の化合物力 容易に得られる化合物 (40)と反応 させ、化合物 (41)を製造する工程である。
[0276] J 2工程は、 A— 4工程と同様の方法に従い、行うことができる。
(J- 3TM)
J— 3工程は、 J— 2工程で得られる化合物 (41)において、 基の除去を行い、化合 物（20)を製造する工程である。
[0277] J— 3工程は、 Ri基の種類に応じて常法（例えば、 T. H. Greene, P. G. Wuts, Protec tive Groups in Organic Synthesis. Third Edition, 1999年, John Wiley & Sons, Inc.等 に記載された方法）に従い行うことができる。
(K法）
K法は、 J— 3工程で使用される化合物 (41)を製造する方法である。
(K 1工程） K 1工程は、公知であるかまたは公知の化合物力 容易に得られる化合物 (40) を、パラジウム試薬および塩基の存在下にて、公知である力または公知の化合物か ら容易に得られる化合物 (8)と反応させて、化合物 (42)を製造する工程である。
[0278] K—1工程は、 B—1工程と同様の方法に従い、行うことができる。
(Κ 2工程）
Κ—2工程は、 K—1工程で得られる化合物 (42)を、パラジウム触媒および塩基の 存在下にて、公知である力または公知の化合物力も容易に得られる化合物（38)と反 応させ、化合物 (41)を製造する工程である。
[0279] Κ—2工程は、 Α— 4工程と同様の方法に従い、行うことができる。
(L法）
L法は、 Ε— 4工程または Η 3工程で使用される化合物（20)において X2力メチレ ン基である化合物 (47)を製造する方法である。
(L— 1工程）
L— 1工程は、公知である力または公知の化合物力 容易に得られる化合物 (43) をシァノ化試薬と反応させ、化合物 (44)を製造する工程である。
[0280] 使用されるシァノ化試薬は、通常ハロゲンィ匕アルキルのシァノ化反応に使用される ものであれば特に限定はなぐ例えば、アルカリ金属シアン化物であり得、好適には、 シアンィ匕ナトリウムまたはシアンィ匕カリウムである。
[0281] 使用される溶媒は、上記溶媒群より選択され、好適には、アルコール類、水または これらの混合物であり、より好適には、エタノール、水またはこれらの混合物であり、さ らに好適には、エタノールおよび水の混合物である。
[0282] 反応温度は、通常、 0乃至 150°Cであり、好適には、 20乃至 100°Cである。
[0283] 反応時間は、通常、 30分間乃至 24時間であり、好適には、 2時間乃至 12時間であ る。
(L— 2工程）
L—2工程は、 L—1工程で得られる化合物 (44)を、パラジウム触媒および塩基の 存在下にて、公知である力または公知の化合物力も容易に得られる化合物 (45)と反 応させ、化合物 (46)を製造する工程である。 [0284] L— 2工程は、 A— 4工程と同様の方法に従い、行うことができる。
(L— 3工程）
L— 3工程は、
(L— 3a工程）： L— 2工程で得られる化合物 (46)を、酸存在下にて加水分解するェ 程;および、
(L— 3b工程）： L— 3a工程で得られる化合物を、酸存在下にて化合物 RdOHと反応 させ、化合物 (47)を製造する工程力 なる。
(L— 3a工程）
使用される酸は、上記酸群より選択される酸またはこれらの混合物であり、好適に は、塩酸または塩酸および酢酸の混合物であり、より好適には、塩酸および酢酸の混 合物である。
[0285] 使用される溶媒は、上記溶媒群より選択され、好適には、酢酸、水またはこれらの 混合物であり、より好適には、水である。 L— 3a工程において水は必ず使用され、溶 媒として水のみを用いることもできる。
[0286] 反応温度は、通常、 20乃至 180°Cであり、好適には、 50乃至 150°Cである。
[0287] 反応時間は、通常、 1時間乃至 72時間であり、好適には、 2時間乃至 48時間であ る。
[0288] L— 3a工程は、 M— la工程と同様の方法に従っても行うことができる。
(L 3b工程）
使用される酸は、上記酸群より選択され、好適には、塩酸または硫酸であり、より好 適には、硫酸である。
[0289] 使用される溶媒は、上記溶媒群より選択され、好適には、アルコール類である。 L-
3b工程にぉ 、て、化合物 RdOHを溶媒として用いることが好ま 、。
[0290] 反応温度は、通常、 20乃至 180°Cであり、好適には、 50乃至 150°Cである。
[0291] 反応時間は、通常、 1時間乃至 36時間であり、好適には、 2時間乃至 24時間であ る。
[0292] L— 3b工程は、 M— lb工程と同様の方法に従っても行うことができる。
(M法） M法は、 E— 4工程または H— 3工程で使用される化合物（20)において X2力メチレ ン基である化合物 (47)を製造する方法である。
(M—1工程）
M— 1工程は、
(M—la工程）： L—1工程で得られる化合物 (44)を、塩基存在下にて加水分解する 工程；および、
(M— lb工程）： M—la工程で得られる化合物を、塩基存在下にて化合物 RdXdと反 応させ、化合物 (48)を製造する工程力 なる。
(M— la工程）
使用される塩基は、上記塩基群のアルカリ金属水酸化物またはアルカリ土類金属 水酸化物であり得、好適には、水酸ィ匕ナトリウムまたは水酸ィ匕カリウムである。
[0293] 使用される溶媒は、上記溶媒群より選択され、好適には、アルコール類、水または これらの混合物であり、より好適には、アルコール類および水の混合物であり、さらに 好適には、エチレングリコールおよび水の混合物である。 M—la工程において水は 必ず使用され、溶媒として水のみを用いることもできる。
[0294] 反応温度は、通常、 50乃至 200°Cであり、好適には、 80乃至 160°Cである。
[0295] 反応時間は、通常、 1時間乃至 72時間であり、好適には、 2時間乃至 48時間であ る。
[0296] M—la工程は、 L— 3a工程と同様の方法に従っても行うことができる。
(M - lb工程）
使用される塩基は、上記塩基群より選択され、好適には、アルカリ金属炭酸塩、ァ ルカリ金属炭酸水素塩またはアルカリ金属水素化物であり、より好適には、アルカリ 金属炭酸塩であり、さらに好適には、炭酸ナトリウムまたは炭酸カリウムである。
[0297] 使用される溶媒は、上記溶媒群より選択され、好適には、アミド類であり、より好適に は、ジメチルホルムアミドである。
[0298] 反応温度は、通常、 0乃至 150°Cであり、好適には、 20乃至 100°Cである。
[0299] 反応時間は、通常、 1時間乃至 24時間であり、好適には、 2時間乃至 12時間であ る。 [0300] M— lb工程は、 L— 3b工程と同様の方法に従っても行うことができる。
(M— 2工程）
M— 2工程は、 M—1工程で得られる化合物 (48)を、パラジウム触媒および塩基の 存在下にて、公知である力または公知の化合物力も容易に得られる化合物 (45)と反 応させ、化合物 (47)を製造する工程である。
[0301] M— 2工程は、 A— 4工程と同様の方法に従い、行うことができる。
(N法）
N法は、 E— 4工程または H— 3工程で使用される化合物（20)において、 X2が Rjお よび Rkで置換されたメチレン基である化合物（53)を製造する方法である。
(N— 1工程）
N— 1工程は、公知である力または公知の化合物力 容易に得られる化合物 (49) を、塩基存在下にて化合物（50)および化合物（51)と順次反応させ、化合物（52)を 製造する工程である。 N— 1工程は、化合物（50)およびィ匕合物（51)の代わりに化合 物 Xc— R1— Xc (式中、 R1はエチレン基またはトリメチレン基を示す)を使用して行うこと ちでさる。
[0302] 使用される塩基は、上記塩基群より選択され、好適には、アルカリ金属水素化物で あり、より好適には、水素化ナトリウムである。
[0303] 使用される溶媒は、上記溶媒群より選択され、好適には、アミド類であり、より好適に は、ジメチルホルムアミドである。
[0304] 反応温度は、通常、 0乃至 150°Cであり、好適には、 20乃至 100°Cである。
[0305] 反応時間は、通常、 30分間乃至 12時間であり、好適には、 1時間乃至 6時間であ る。
(N— 2工程）
N— 2工程は、 N—1工程で得られる化合物（52)を、ノ《ラジウム触媒および塩基の 存在下にて、公知である力または公知の化合物力も容易に得られる化合物 (45)と反 応させ、化合物（53)を製造する工程である。
[0306] N—2工程は、 A— 4工程と同様の方法に従い、行うことができる。
(O法） O法は、 A— 4工程または B—l工程で使用される化合物（6)において、 Raが t-ブト キシ基であり、 R2がヒドロキシル基であり、 Xbが式 O を有する基である化合物（57 )を製造する方法である。
(O— 1工程）
O— 1工程は、 E— 3工程で得られる化合物（19)を、ァゾジカルボキシレート試薬 およびホスフィン試薬の存在下にて化合物（54)と反応させて、化合物（55)を製造 する工程である。化合物（54)は、公知である力、または、公知の化合物から容易に 得られる。
[0307] O—l工程は、 E— 4工程と同様の方法に従い、行うことができる。
(O— 2工程）
0— 2工程は、
(O 2a工程）：0—1工程で得られる化合物（55)において、酸存在下にて、ジメトキ シメチル基をホルミル基へ変換し、メトキシメチル基を除去する工程；および、 (O 2b工程）：0— 2a工程で得られる化合物を、リン酸二水素ナトリウムおよび 2—メ チル— 2—ブテンの存在下にて、次亜塩素酸ナトリウム (NaCIO )により酸ィ匕する工程
2
からなる。
[0308] O— 2a工程は、 E— 5a工程と同様の方法に従い、行うことができる。
[0309] O— 2b工程は、 E— 5c工程と同様の方法に従い、行うことができる。
(O— 3工程）
0— 3工程は、
(O 3a工程）：0— 2工程で得られる化合物（56)を、塩基存在下にて、二炭酸ジ— tert ブチル [(tBuOCO) 0]と反応させる工程；および、
2
(O 3b工程）：0— 3a工程で得られる化合物のヒドロキシル基上の Boc基を、塩基存 在下にて除去する工程力もなる。
(O— 3a工程）
使用される塩基は、上記塩基群より選択され、好適には、有機ァミンであり、より好 適には、 4— (Ν,Ν ジメチルァミノ）ピリジンである。
[0310] 使用される溶媒は、上記溶媒群より選択され、好適には、エーテル類、アルコール 類、または、これらの混合物であり、より好適には、テトラヒドロフラン、 2—メチルー 2 プロパノール、または、これらの混合物である。
[0311] 反応温度は、通常、 0乃至 150°Cであり、好適には、 20乃至 100°Cである。
[0312] 反応時間は、通常、 30分間乃至 24時間であり、好適には、 1時間乃至 12時間であ る。
(O— 3b工程）
使用される塩基は、好適には、ピロリジンまたはピぺリジンであり、より好適には、ピ 口リジンである。
[0313] 使用される溶媒は、上記溶媒群より選択され、好適には、エーテル類であり、より好 適には、テトラヒドロフランである。
[0314] 反応温度は、通常、 0乃至 150°Cであり、好適には、 20乃至 100°Cである。
[0315] 反応時間は、通常、 10分間乃至 12時間であり、好適には、 30分間乃至 6時間であ る。
(P法）
P法は、式（I)において、 R1が— COO(t-Bu)であり、 R2がヒドロキシル基であり、 R6お よび R7が水素原子であり、 X1が式—O を有する基であり、 R8がー X2COOHである 化合物 (Ic)を製造する方法である。
(P— 1工程）
P— 1工程は、 E 2工程で得られる化合物（18)を、アルキルリチウムおよび塩基の 存在下にて、ヨウ化メチルと反応させる工程である。
[0316] P— 1工程は、 E— 3a工程と同様の方法に従い、行うことができる。
(P— 2工程）
P— 2工程は、
(P— 2a工程）： P—1工程で得られる化合物（58)において、酸存在下にて、ジメトキ シメチル基をホルミル基へ変換し、メトキシメチル基を除去する工程；および、 (P— 2b工程）： P— 2a工程で得られる化合物を、リン酸二水素ナトリウムおよび 2—メ チル— 2—ブテンの存在下にて、次亜塩素酸ナトリウム (NaCIO )により酸ィ匕する工程
2
からなる。 [0317] P— 2a工程は、 E— 5a工程と同様の方法に従い、行うことができる。
[0318] P— 2b工程は、 E— 5c工程と同様の方法に従い、行うことができる。
(P— 3工程）
P— 3工程は、
(P— 3a工程）： P— 2工程で得られる化合物（59)を、塩基存在下にて、二炭酸ジ— t ert—ブチル [(tBuOCO) 0]と反応させる工程；および、
2
(P— 3b工程）： P— 3a工程で得られる化合物をノヽロゲン化剤でノヽロゲンィ匕して、化合 物（60)を製造する工程力 なる。
[0319] P— 3a工程は、 O— 3a工程と同様の方法に従い、行うことができる。
[0320] P— 3b工程は、 A— 2工程と同様の方法に従い、行うことができる。
(P— 4工程）
P— 4工程は、 P— 3工程で得られる化合物（60)を、塩基存在下にて化合物（20)と 反応させて、化合物（61)を製造する工程である。化合物（20)は、公知であるか、公 知の化合物力 容易に得られる力、または、 J法、 L法もしくは M法により得ることがで きる。
[0321] P— 4工程は、 A— 3工程と同様の方法に従い、行うことができる。
[0322] P— 4工程は、化合物（60)にお!/、て Xa力 Sメタンスルホ-ルォキシ基、ベンゼンスル ホ-ルォキシ基または p—トルエンスルホ-ルォキシ基である化合物（60a)を用いて 行うことちでさる。
(P— 5工程）
P— 5工程は、 P— 4工程で得られる化合物（61)のヒドロキシル基上の Boc基を、塩 基存在下にて除去する工程である。
[0323] P— 5工程は、 O— 3b工程と同様の方法に従い、行うことができる。
(P— 6工程）
P— 6工程は、 P— 5工程で得られる化合物（62)の塩基存在下における加水分解 反応により、化合物 (Ic)を製造する工程である。
[0324] P— 5工程は、 E— 6b工程と同様の方法に従い、行うことができる。
また、必要に応じて適宜、以下の反応条件下での置換基導入反応等を上記 A法乃 至 P法に適用することができる；
(a)チォフェン環 2位のブロモ化： N—ブロモスクシンイミド、酢酸（Jackson, P. M., J. Chem. Soc, Perkin Trans.1, 1990年，第 11卷， p.2909-2918)；
(b)ピラゾール環窒素上へのメトキシカルボ-ルメチル基の導入：ブロモ酢酸メチル、 炭酸カリウム；
(c)ベンジル位へのヒドロキシメチル基の導入：パラホルムアルデヒド、炭酸水素ナトリ ゥム；
(d)フエ-ル酢酸エステルのベンジル位へのアルキル基の導入：
(d—l)テトラー n—ブチルアンモ -ゥム 硫酸水素塩、リチウムビス（トリメチルシリル )ァミド、または、リチウム ジイソプロピルアミド、および、
(d— 2)ハロゲン化アルキル；
(e)フエ-ル酢酸エステルのベンジル位へのアルキル基の導入：
(e—1)リチウムビス（トリメチルシリル)アミド、または、リチウム ジイソプロピルアミド
(e— 2)脂肪族アルデヒド、および、
(e— 3)シァノ水素化ホウ素ナトリウム、酢酸；
(f)フエ-ル酢酸エステルのベンジル位へのジメチルァミノメチル基の導入：
(f— 1) N, N—ジメチルホルムアミド ジ tert—ブチル ァセタール、および、 (f— 2)シァノ水素化ホウ素ナトリウム、酢酸。
本発明において、「動脈硬化症」は、（i)喫煙、遺伝のような種々の要因 (複合的な 要因を含む）に起因する動脈硬化症；および、（ii)高脂血症、高コレステロール血症 、脂質関連疾患、炎症性疾患、糖尿病、肥満、高血圧症のような動脈硬化症を引き 起こし得る疾患に起因する動脈硬化症を包含し、例えば、ァテローム性動脈硬化症 、細動脈硬化症、および、閉塞性動脈硬化症を包含する。「動脈硬化性心疾患」は、 動脈硬化症に起因する心血管性疾患を示し、「心血管性疾患」は、例えば、虚血性 心疾患、心不全、狭心症、および、心筋梗塞を包含する。
本発明において、「炎症性疾患」は、炎症性サイト力インにより引き起こされる疾患を 示し、例えば、慢性関節リューマチ、骨関節炎、アレルギー性疾患、喘息、敗血症、 乾癬、および、骨粗鬆症を包含する。「自己免疫疾患」は、全身性エリトマト一デス、 潰瘍性大腸炎、および、クローン病を包含する。「糖尿病合併症」は、網膜症、腎症、 神経症、および、冠状動脈疾患を包含する。
[0326] 本発明の一般式 (I)で表される化合物またはその薬理上許容される塩もしくはエス テルが、医薬として用いられる場合には、一般式 (I)で表される化合物またはその薬 理上許容される塩もしくはエステル、および、下記の他の医薬を有効成分として含有 する医薬組成物を形成することができ、このような医薬組成物は本発明に包含される 。上記医薬組成物においては、必要に応じて適宜、各有効成分を「同時に投与する 」ことができ、また「時間を置いて別々に投与する」こともできる。
[0327] 上記医薬組成物の各有効成分を「同時に投与する」場合、その投与形態は、ほぼ 同じ時間に投与できる投与形態であれば特に限定はなぐ例えば、本発明の一般式 (I)で表される化合物またはその薬理上許容される塩もしくはエステルを含有する製 剤、および、下記の他の医薬を含有する製剤（当該他の医薬が 2以上である場合は、 1または 2以上の製剤）の組合わせ、すなわち別々の異なる製剤の組み合わせの形 態で投与することができ、または、本発明の一般式 (I)で表される化合物またはその 薬理上許容される塩もしくはエステルおよび下記の他の医薬を同時に含有する単一 の製剤、すまわち配合剤の形態で投与することができ、別々の異なる製剤の組み合 わせの形態で投与することが好まし 、。
[0328] 上記医薬組成物の各有効成分を「時間を置いて別々に投与する」場合、その投与 形態は、異なった時間に別々に投与できる投与形態であれば特に限定はなぐ例え ば、始めに、一般式 (I)で表される化合物またはその薬理上許容される塩もしくはェ ステルを投与して、一定の時間の後に、下記の他の医薬を投与したり、または、始め に下記の他の医薬を投与して、一定の時間の後に、一般式 (I)で表される化合物ま たはその薬理上許容される塩もしくはエステルを投与することができる。一方の有効 成分を投与して力 他方の有効成分を投与するまでの時間は特に限定はなぐ始め に投与した一方の有効成分の作用が持続して 、る時間内に他方の有効成分を投与 することが好ましい。
[0329] 上記「他の医薬」は、その目的に合致して、所望の効果を示すものであれば特に限 定はなぐ例えば、 HMG- CoA還元酵素阻害剤、 HMG- CoAシンターゼ阻害剤、血漿 HDL上昇剤、コレステロール生合成阻害剤、スクアレンエポキシダーゼ阻害剤、スク アレンシンセターゼ阻害剤、高コレステロール血症治療剤、ァシルーコェンザィム A、 CETP阻害剤、 ACAT阻害剤、プロブコール、コレステロール吸収阻害剤、胆汁酸吸 着イオン交換榭脂、フイブラート系薬剤、ニコチン酸誘導体、ナイァシンアミド、 LDL 受容体誘導物質、ビタミン B、ビタミン B 、抗酸ィ匕ビタミン、アンジォテンシン II阻害剤
6 12
、アンジォテンシン変換酵素阻害剤、 β ブロッカー、フイブリノ一ゲン阻害剤、ァス ピリン、および、利尿剤力もなる群より選択される 1以上の医薬であり得、好適には、 Η MG- CoA還元酵素阻害剤、 CETP阻害剤、 ACAT阻害剤、コレステロール吸収阻害 剤、胆汁酸吸着イオン交換榭脂、フイブラート系薬剤、ニコチン酸誘導体、アンジォ テンシン II阻害剤、および、利尿剤からなる群より選択される 1以上の医薬であり、より 好適には、 HMG- CoA還元酵素阻害剤、 CETP阻害剤およびコレステロール吸収阻 害剤からなる群より選択される 1以上の医薬であり、さらに好適には、 HMG-CoA還元 酵素阻害剤、 HMG-CoA還元酵素阻害剤および CETP阻害剤の組合わせ、または、 HMG-CoA還元酵素阻害剤およびコレステロール吸収阻害剤の組合わせであり、最 も好適には、 HMG-CoA還元酵素阻害剤である。
[0330] 本発明の一般式 (I)で表される化合物またはその薬理上許容される塩もしくはエス テルおよび HMG-CoA還元酵素阻害剤を有効成分として含有する医薬組成物（当該 医薬組成物は、必要に応じて CETP阻害剤またはコレステロール吸収阻害剤を含有 してもよい）は、優れた脂質代謝改善作用を示し、動脈硬化症、ァテローム性動脈硬 化症、糖尿病に起因する動脈硬化症、高脂血症、高コレステロール血症、脂質関連 疾患、動脈硬化性心疾患、心血管性疾患、冠状動脈疾患、または、脳血管性疾患； 好適には、動脈硬化症、ァテローム性動脈硬化症、糖尿病に起因する動脈硬化症、 動脈硬化性心疾患、心血管性疾患、または、冠状動脈疾患;より好適には、動脈硬 化症、ァテローム性動脈硬化症、または、動脈硬化性心疾患;最も好適には、動脈 硬化症の治療または予防のための医薬組成物として有用である。また、当該医薬組 成物は、温血動物用（特に、ヒト用）の医薬組成物として有用である。
[0331] 上記 HMG-CoA還元酵素阻害剤は、 HMG-CoA還元酵素阻害作用を有し、医薬と して用いられ得るものであれば限定はなぐ例えば、特開昭 57-2240号公報 (米国特 許第 4346227号明細書）に記載された、（+)-(3R,5R)- 3,5-ジヒドロキシ- 7-[(lS,2S,6S,8 3,8&¾-6-ヒドロキシ-2-メチル-8-[ )-2-メチルブチリルォキシ]-1,2,6,7,8,8&-へキサ ヒドロ- 1-ナフチル]ヘプタン酸（プラバスタチン） [(+)- (3R,5R)- 3,5-ジヒドロキシ- 7-K1S ,2S,6S,8S,8aR)- 6-ヒドロキシ- 2-メチル - 8- [(S)- 2-メチルブチリルォキシ ]- 1,2,6,7,8,8a -へキサヒドロ- 1-ナフチル]ヘプタン酸 一ナトリウム塩（プラバスタチン ナトリウム）の ようなプラバスタチンの塩を包含する]、特開昭 57-163374号公報 (米国特許第 42319 38号明細書）〖こ記載された (+)—(lS,3R,7S,8S,8aR)— 1,2,3,7,8,8a—へキサヒドロ— 3,7—ジ メチル -8-[2-[(2R,4R)-テトラヒドロ- 4-ヒドロキシ- 6-ォキソ -2H-ピラン- 2-ィル]ェチル] - 1-ナフチル （S)- 2-メチルブチレート（ロバスタチン）、特開昭 56- 122375号公報（米 国特許第 4444784号明細書）〖こ記載された (+)-(lS,3R,7S,8S,8aR)- 1,2,3,7,8,8a-へキ サヒドロ- 3,7-ジメチル- 8- [2- [(2R,4R)-テトラヒドロ- 4-ヒドロキシ- 6-ォキソ -2H-ピラン- 2-ィル]ェチル ]-1-ナフチル 2,2-ジメチルブチレート（シンパスタチン）、特開昭 60-5 00015号公報 (米国特許第 4739073号明細書）に記載された (±)- (3R*,5S*,6E)- 7- [3- ( 4-フルオロフェ-ル )-1-(1-メチルェチル )-1Η-インドール- 2-ィル] -3,5-ジヒドロキシ- 6-ヘプテン酸 (フルパスタチン）、特開平 1-216974号公報 (米国特許第 5006530号明 細書）に記載された (3R,5S,6E)-7-[4-(4-フルオロフェ-ル )- 2,6-ジ- (1-メチルェチル) -5-メトキシメチルビリジン- 3-ィル] -3,5-ジヒドロキシ- 6-ヘプテン酸（セリバスタチン）、 特開平 3-58967号公報 (米国特許第 5273995号明細書）に記載された (3R,5S)-7-[2-( 4-フルオロフェ-ル )-5-(1-メチルェチル )-3-フエ-ル- 4-フエ-ルァミノカルボ-ル -1 H-ピロール- 1-ィル] -3,5-ジヒドロキシヘプタン酸（アトルバスタチン）、特開平 1-2798 66号公報（米国特許第 5854259号および第 5856336号明細書）に記載された (E)-3,5- ジヒドロキシ -7-[4' - (4"-フルオロフェ-ル )-2， -シクロプロピルキノリン- 3， -ィル ]-6- ヘプテン酸 (ピタパスタチン）、特開平 5-178841号公報 (米国特許第 5260440号明細 書）に記載された (+)-(3R,5S)-7-[4- (4-フルオロフヱ-ル) -6-イソプロピル- 2-(N-メチ ル- N-メタンスルホ -ルァミノ)ピリミジン- 5-ィル] -3,5-ジヒドロキシ- 6(E)-ヘプテン酸（ ロスパスタチン）、または、それらの薬理上許容される塩であり得、好適には、プラバス タチン、アトルバスタチンまたはロスパスタチンであり、より好適には、プラバスタチン である。
[0332] 上記 CETP阻害剤は、 CETP阻害作用を有し、医薬として用いられ得るものであれば 限定はなぐ例えば、国際公開第 00/17164号公報に記載された ds-4-[(3,5-ビストリ フルォロメチルベンジル)メトキシカルボニルァミノ- 2-ェチル -6-トリフルォロメチル- 3, 4-ジヒドロ- 2H-キノリン- 1-カルボン酸 ェチルエステル、もしくは、ェチル （2R,4S)-4 -[[3,5-ビス (トリフルォロメチル)ベンジル] (メトキシカルボ-ル)ァミノ] -2-ェチル -6- (トリ フルォロメチル) -3,4-ジヒドロキノリン- 1(2H)-カルボキシレート、または、特開平 11-49 743号公報もしくは特開平 11-222428号公報に記載された 2-メチルチオプロピオン酸 S-[2-[l-(2-ェチルブチル)シクロへキサンカルボ-ルァミノ]フエ-ル]エステルであ り得る。
[0333] 上記 ACAT阻害剤は、 ACAT阻害作用を有し、医薬として用いられ得るものであれ ば限定はなぐ例えば、国際公開第 92/09561号パンフレットに記載された（士） N ( 1 , 2—ジフエ-ルェチル） 2—（2—ォクチルォキシフエ-ル）ァセタミド、米国特 許第 5491172号明細書、米国特許第 5633287号明細書、米国特許第 6093719号明細 書、米国特許第 6124309号明細書もしくは米国特許第 6143755号明細書に記載され た、 2, 6 ビス（1—メチルェチル）フエ-ル N— [ [2, 4, 6 トリス（1—メチルェチ ル)フエニル]ァセチル]スルファメート、米国特許第 5120738号明細書に記載された ( I S , 2S) - 2 - [N— (2, 2—ジメチルプロピル）—N—ノ-ルカルバモイル]アミノシ クロへキサン一 1—ィル 3— [N— (2, 2, 5, 5—テトラメチル一 1 , 3 ジォキサン一 4 カルボニル)ァミノ]プロピオネート、米国特許第 5990173号明細書に記載された（ S)— 2，， 3，， 5，一トリメチルー 4，一ヒドロキシ一 at—ドデシルチオ一 at—フエ-ルァ セタ-リド、米国特許第 5849732号明細書に記載された 2— [3—（2 シクロへキシル ェチル） 3— (4—ジメチルァミノフエ-ル）ウレイド]— 4—メトキシ一 6— tert ブチ ルフエノールおよびその塩酸塩、国際公開第 96/26948号パンフレットに記載された ( — )— 4— { (4R, 5R)— 2— [3— (2, 6 ジイソプロピルフエ-ル）ウレイドメチル]— 4, 5 ジメチルー 1 , 3 ジォキソランー2—ィル }フエニルフォスフェートおよびその モノナトリウム塩、欧州特許 0987254号明細書に記載された N— [2, 4—ビス (メチル チォ） 6 メチル 3 ピリジル] 2— [4— [2— (ォキサゾロ [4, 5— b]ピリジン一 2—ィルチオ)ェチル]ピぺラジン 1 ィル]ァセタミド、米国特許第 5475130号明細 書に記載された N— (2, 6 ジイソプロピルフエ-ル） 2 テトラデシルチオァセタミ ド、米国特許第 5733931号明細書に記載されたトランス 1, 4 ビス [ [1ーシクロへ キシル 3— (4—ジメチルァミノフエ-ル）ウレイド]メチル]シクロへキサン、国際公開 第 96/10559号パンフレットに記載された 1一べンジルー 1 [3 （ピラゾールー 3—ィ ル）ベンジル ]ー3— [2, 4 ビス（メチルチオ） 6 メチルピリジン 3 ィル]ゥレア 、米国特許第 5990150号明細書もしくは米国特許第 6127403号明細書に記載された 、N—(4, 6 ジメチルー 1 ペンチルインドリンー7—ィル）—2, 2 ジメチルプロパ ンアミド、米国特許第 6063806号明細書もしくは米国特許第 6200988号明細書に記載 された、 N— (1—ォクチルー 5 カルボキシメチルー 4, 6 ジメチルインドリン 7— ィル） 2, 2 ジメチルプロパンアミドおよびその硫酸塩、 N— [4一（3,4 ジメチル フエ-ル）— 1,4 ジァザシクロへキシル]― (2E)—3— (3,5 ジメトキシ— 4—オタ チルォキシフエニル） 2—プロペンアミド、またはそれらの薬理上許容される塩であ り得、好適には、 N— (1—ォクチルー 5 カルボキシメチルー 4, 6 ジメチルインドリ ン 7 ィル） - 2, 2 ジメチルプロパンアミドおよびその硫酸塩である。
上記アンジォテンシン II阻害剤は、アンジォテンシン II阻害作用を有し、医薬として 用いられる得るものであれば限定はなぐ例えば、欧州特許出願公開第 0459136号 明細書もしくは欧州特許出願公開第 0520423号明細書に記載された、カンデサルタ ンもしくは 2-エトキシ -1-[ρ-(ο-1Η-テトラゾール -5-ィルフエ-ル)ベンジル] -7-ベンズ イミダゾールカルボン酸 1- (シクロへキシルォキシカルボ-ルォキシ)ェチルエステル (カンデサルタン シレキセチル）、国際公開第 91/14679号パンフレットに記載された 2-n-ブチル -4-スピロシクロペンタン- 1-[((2'-テトラゾール -5-ィル)ビフエ-ル -4-ィル )メチル ]-2-イミダゾリン- 5-オン (ィルベサルタン）、特開平 5-78328号公報 (米国特許 第 5459148号明細書）に記載された、オルメサルタンもしくは (5-メチル -2-ォキソ -1,3 -ジォキソレン- 4-ィル)メチル 4-(1-ヒドロキシ -1-メチルェチル )- 2-プロピル- 1-[[2'-( 1H-テトラゾール -5-ィル)ビフエ-ル -4-ィル]メチル]イミダゾール- 5-カルボキシレート (オルメサルタン メドキソミル）、特開平 5-320139号公報に記載された 2-プロピル- 8- ォキソ -1-[(2'-(1Η-テトラゾール -5-ィル)ビフエ-ル -4-ィル)メチル ]-4,5, 6,7-テトラヒ ドロシクロヘプトイミダゾール (プラトサルタン）、欧州特許出願公開第 0502314号明細 書に記載された 4し [(1,4'-ジメチル- 2'-プロピル [2,6'- bi- 1H-ベンズイミダゾール]- 1' -ィル)メチル ]-[1,1しビフエ-ル] -2-カルボン酸 (テルミサルタン）、欧州特許出願公 開第 0443983号明細書に記載された (S)-N-バレリル- Ν-([2'-(1Η-テトラゾール -5-ィ ル)ビフエ-ル- 4-ィル]メチル)ノ リン (バルサルタン）、欧州特許出願公開第 0403159 号明細書に記載された、ェプロサルタンもしくは 3-[1- (4-カルボキシフエ-ルメチル) - 2-n-ブチルイミダゾール _5_ィル] _2_チェ-ルメチル- 2_プロペン酸 メタンスルホネ ート (ェプロサルタン メシレート）、欧州特許出願公開第 0253310号明細書もしくは欧 州特許出願公開第 0511767号明細書に記載された、口サルタンもしくは 2-ブチル -4- クロ口- 1- [[2'- (1H-テトラゾール- 5-ィル) - [1,1'-ビフエ-ル]- 4-ィル]メチル]- 1H-イミ ダゾール -5-メタノール 一カリウム塩（口サルタン カリウム）、または、それらの薬理 上許容される塩であり得、好適には、オルメサルタンまたはオルメサルタン メドキソミ ルである。
[0335] 上記コレステロール吸収阻害剤は、消化管力 の食餌性コレステロールの吸収を 阻害する作用を有し、医薬として用いられ得るものであれば限定はなぐ例えば、 1 (4 フルオロフヱ-ル） 3 (R)— [3—（4 フルオロフヱ-ル）—3 (S)—ヒドロキシ プロピル]—4 (S) （4ーヒドロキシフエ-ル） 2 ァゼチジノン（ェゼチマイブ）であ り得る。
[0336] 上記胆汁酸吸着イオン交換榭脂は、コレステロールの体外排泄経路である胆汁酸 の排泄を増カロさせる作用を有し、医薬として用いられ得るものであれば限定はなぐ 例えば、コレスチラミン、コレスチミドまたは塩酸コレセベラムであり得る。
[0337] 上記フイブラート系薬剤は、医薬として用いられ得るものであれば限定はなぐ例え ば、クロフイブラート、クリノフイブラート、ベザフイブラート、フエノフイブラート、または、 ゼムフイブラートであり得る。
[0338] 上記ニコチン酸誘導体は、医薬として用いられ得るものであれば限定はなぐ例え ば、 -セリトロールまたはニコモールであり得る。
[0339] 上記利尿剤は、利尿作用を有し、医薬として用いられ得るものであれば限定はなく
、例えば、クロ口チアジド、ヒドロクロ口チアジド、フロセミド、ピレタ-ド（piretanide)、ま たは、ァゾセミド（azosemide)であり得る。
[0340] 上記 HMG- CoA還元酵素阻害剤、 CETP阻害剤、 AC AT阻害剤、アンジォテンシン I I阻害剤、コレステロール吸収阻害剤、フイブラート系薬剤、ニコチン酸誘導体、また は、利尿剤が、酸または塩基とともに塩を形成し得る場合、これらの薬剤はその塩を 包含する。また上記薬剤に立体異性体が存在する場合、これらの薬剤は全ての立体 異性体およびそれらの混合物を包含する。
[0341] 本発明の一般式 (I)で表される化合物またはその薬理上許容される塩もしくはエス テルを、上記疾患の治療または予防のための医薬として使用する場合には、それ自 体 (原末のまま)で投与することができ、あるいは、適宜の薬理学的に許容される賦形 剤、希釈剤等と混合して製造される、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤もしくはシロッ プ剤等の製剤として経口的に、または、同様に製造される注射剤、坐剤、貼付剤もし くは外用剤等の製剤として、非経口的に (好適には、経口的に）投与することができる
[0342] これらの製剤は、賦形剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤、乳化剤、安定剤、矯味矯臭剤 、希釈剤等の添加剤を用いて、周知の方法で製造される。
[0343] 賦形剤は、例えば、有機系賦形剤または無機系賦形剤であり得る。有機系賦形剤 は、例えば、乳糖、ショ糖、ブドウ糖、マン-トール、ソルビトールのような糖誘導体；ト ゥモロコシデンプン、馬鈴薯デンプン、 α化デンプン、デキストリンのようなデンプン誘 導体；結晶セルロースのようなセルロース誘導体；アラビアゴム；デキストラン；または、 プルランであり得る。無機系賦形剤は、例えば、軽質無水珪酸、合成珪酸アルミ-ゥ ム、珪酸カルシウム、メタ珪酸アルミン酸マグネシウムのような珪酸塩誘導体;燐酸水 素カルシウムのような燐酸塩；炭酸カルシウムのような炭酸塩；または、硫酸カルシゥ ムのような硫酸塩であり得る。
[0344] 滑沢剤は、例えば、ステアリン酸;ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシゥ ムのようなステアリン酸金属塩；タルク；コロイドシリカ；ビーズワックス、ゲィ蝌のようなヮ ックス類；硼酸；アジピン酸；硫酸ナトリウムのような硫酸塩；グリコール；フマル酸；安息 香酸ナトリウム； DL -ロイシン；ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリル硫酸マグネシウムのよ うなラウリル硫酸塩;無水珪酸、珪酸水和物のような珪酸類;または、上記賦形剤に記 載されたデンプン誘導体であり得る。
[0345] 結合剤は、例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセル口 ース、ポリビュルピロリドン、ポリエチレングリコール、または、上記賦形剤に記載され た誘導体であり得る。
[0346] 崩壊剤は、例えば、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセル ロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、内部架橋カルボキシメチルセルロー スナトリウムのようなセルロース誘導体；カルボキシメチルスターチ、カルボキシメチル スターチナトリウムのような化学修飾されたデンプン ·セルロース誘導体；または、架橋 ポリビュルピロリドンであり得る。
[0347] 乳化剤は、例えば、ベントナイト、ビーガムのようなコロイド性粘土；水酸化マグネシ ゥム、水酸ィ匕アルミニウムのような金属水酸ィ匕物；ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸 カルシウムのような陰イオン界面活性剤；塩ィ匕ベンザルコ -ゥムのような陽イオン界面 活性剤；または、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポリオキシエチレンソルビタ ン脂肪酸エステル、ショ糖脂肪酸エステルのような非イオン界面活性剤であり得る。
[0348] 安定剤は、例えば、メチルパラベン、プロピルパラベンのようなパラヒドロキシ安息香 酸エステノレ類；クロロブタノ一ノレ、ペンジノレアノレコーノレ、フエ-ノレェチノレアノレコーノレの ようなアルコール類；塩化ベンザルコ-ゥム；フエノール、タレゾールのようなフエノー ル類；チメロサール；デヒドロ酢酸；または、ソルビン酸であり得る。
[0349] 矯味矯臭剤は、例えば、サッカリンナトリウム、アスパルテームのような甘味料;タエ ン酸、リンゴ酸、酒石酸のような酸味料；または、メントール、レモンエキス、オレンジェ キスのような香料であり得る。
[0350] 希釈剤は、通常希釈剤として用いられる化合物であり得、例えば、乳糖、マン-トー ル、ブドウ糖、ショ糖、硫酸カルシウム、リン酸カルシウム、ヒドロキシプロピルセルロー ス、微結晶性セルロース、水、エタノール、ポリエチレングリコール、プロピレングリコ ール、グリセロール、デンプン、ポリビュルピロリドン、メタケイ酸アルミン酸マグネシゥ ム、または、これらの混合物である。
[0351] 一般式 (I)で表される化合物またはその薬理上許容される塩もしくはエステルの投 与量は、疾患、患者の年齢等により異なるが、経口投与の場合には、 1回当り下限 0 . Olmg/kg (好適には、 0. 05mg/kg)、上限 500mg/kg (好適には、 100mg/kg)を、 静脈内投与の場合には、 1回当り下限 0. 001mg/kg (好適には、 0. 005mg/kg)、上 限 100mg/kg (好適には、 20mg/kg)を成人に対して、 1日当り 1乃至 6回、疾患およ びその症状に応じて投与することが望まし 、。
発明の効果
[0352] 本発明の一般式 (I)で表される化合物またはその薬理上許容される塩もしくはエス テルは、 LXRに対して優れた結合活性を有し、また、吸収、体内分布、血中半減期 等の点で、優れた薬物動力学的性質を有し、腎臓、肝臓、および、他の臓器に対す る毒性も低い。従って、本発明の一般式 (I)で表される化合物またはその薬理上許容 される塩もしくはエステルは、温血動物用、好適には、ヒト用の医薬として有用である
[0353] 本発明の一般式 (I)で表される化合物またはその薬理上許容される塩もしくはエス テルは、 LXRモジュレーター、 LXRァゴ-スト、または、 LXRアンタゴ-スト、好適に は、 LXRモジュレーターまたは LXRァゴ-スト、より好適には、 LXRモジュレーターと して有用である。本発明の一般式 (I)で表される化合物またはその薬理上許容される 塩もしくはエステルは、 ABCA1発現誘導、または、コレステロール逆転送促進のた めの医薬として有用である。
[0354] 本発明の一般式 (I)で表される化合物またはその薬理上許容される塩もしくはエス テルは、好適には、動脈硬化症、ァテローム性動脈硬化症、糖尿病に起因する動脈 硬化症、高脂血症、高コレステロール血症、脂質関連疾患、炎症性疾患、自己免疫 疾患、動脈硬化性心疾患、心血管性疾患、冠状動脈疾患、脳血管性疾患、腎疾患 、糖尿病、糖尿病合併症、肥満、腎炎、肝炎、癌、または、アルツハイマー病;より好 適には、動脈硬化症、ァテローム性動脈硬化症、糖尿病に起因する動脈硬化症、高 脂血症、高コレステロール血症、脂質関連疾患、炎症性疾患、動脈硬化性心疾患、 心血管性疾患、冠状動脈疾患、または、糖尿病；さらに好適には、動脈硬化症、ァテ ローム性動脈硬化症、糖尿病に起因する動脈硬化症、動脈硬化性心疾患、心血管 性疾患、または、冠状動脈疾患；さらにより好適には、動脈硬化症、ァテローム性動 脈硬化症、または、動脈硬化性心疾患;最も好適には、動脈硬化症の治療または予 防のための医薬として有用である。
発明を実施するための最良の形態
[0355] 以下、実施例、試験例および製剤例を挙げて、本発明をさらに詳細に説明するが、 本発明の範囲は、これらに限定されるものではない。
[0356] 以下の各実施例において、得られた化合物は、必要に応じて、再結晶、再沈殿、シ リカゲルカラムクロマトグラフィー、または、それらの組合わせにより精製することがで きる。
実施例
[0357] (実施例 1)
(4，— { [2— (tert ブトキシカルボ-ル）—4 フルオロー 3 ヒドロキシベンジル]ォ キシ } 1, 1，ービフ 二ルー 4 ィル)酢酸 (例示化合物番号： 1 93)
(1 - 1)
2 フルォロ 5—メチルフエノール（4. 19g, 33. 3mmol)のァセトニトリル溶液（10 Oml)に、ノラホノレムァノレデヒド（3. 86g, 133mmol)、塩ィ匕マグネシウム（6. 32g, 6 6. 5mmol)、および、トリェチルァミン（11. 6ml, 83. 3mmol)を加えて、 90。Cにて 10日間激しく攪拌した。反応液を 1N—塩酸に注ぎ、酢酸ェチルで抽出した。有機 層を 1N—塩酸、水、および、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥 した後、減圧下にて濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶 出溶媒:へキサン Z酢酸ェチル =4Zl)に付し、粗製の 3—フルオロー 2 ヒドロキシ —6—メチルベンズアルデヒドを得た。得られた粗製物から、実施例（28— 3)、およ び、実施例（28— 4)と同様にして、 tert ブチル 2— [ (tert ブトキシカルボ-ル） ォキシ ] 3 フルオロー 6 メチル安息香酸（624mg, 3工程通算収率 6%)を得た
JH-NMR (500MHz, CDCl ): δ 7.11—6.96 (2Η, m), 2.33 (3Η, s), 1.58 (9H, s) , 1.54
3
(9H, s).
(1 - 2)
実施例（28— 5)、実施例 (40— 2)、実施例（33— 5)、および、実施例（7)と同様に して、実施例（1 1)で得られた tert ブチル 2— [ (tert ブトキシカルボ-ル）ォ キシ ] 3 フルオロー 6 メチル安息香酸（624mg, 1. 91mmol)から、無色粉末 の標記化合物（93mg, 4工程通算収率 34%)を得た。
上記の実施例 (40— 2)に相当する工程では、フエノール誘導体として実施例（6— 2 )で得られたメチル （4，—ヒドロキシ— 1, 1，—ビフエ-ルー 4—ィル）アセテートを用 いた。
1H-NMR (400MHz, CDC1 ): δ 7.59-7.46 (4Η, m), 7.33 (2H, d, J = 7.8 Hz), 7.24-7.
3
19 (1H, app t J = 9.2 Hz), 7.08 (1H, dd, J = 8.4, 4.5 Hz), 6.98 (2H, d, J = 8.2 Hz), 5.28 (2H, s), 3.68 (2H, s), 1.60 (9H, s).
MS (ESI) (m/z): 451 ([M- H]+).
(実施例 2)
(4，一 { [2- (tert ブトキシカルボ-ル）ー4 （トリフルォロメチル）ベンジル]ォキ シ } 1 , 1 ' ビフ ニル 3 ィル)酢酸 (例示化合物番号： 2— 2)
(2- 1)
氷冷した 2—メチル—5 トリフルォロメチルベンゾイルクロリド（10. 5g, 47. 2mmol ) (Apollo Scientific社製）のテトラヒドロフラン溶液（180ml)にカリウム tert—ブトキシ ド（5. 40g, 48. lmmol)を少量ずつ加えた後、 1時間攪拌した。反応液を水に注ぎ 、酢酸ェチルで抽出した後、有機層を 5%炭酸水素ナトリウム水溶液、水（2回）、およ び、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下にて溶媒を留 去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出溶媒: n—へキサン Z 酢酸ェチル =60Zl— 20Z1)にて精製し、無色油状の tert ブチル 2—メチルー 5 （トリフルォロメチル）ベンゾエート（9. 90g,収率 81%)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDC1 ): δ 8.03 (1Η, br s), 7.57 (1H, br d, J = 7.8 Hz), 7.31 (1
3
H, d, J = 7.8 Hz), 2.62 (3H, s), 1.61 (9H, s).
(2- 2)
実施例（2— 1)で得られた tert ブチル 2—メチルー 5 （トリフルォロメチル）ベン ゾエート（1. 57g, 6. 03mmol)のベンゼン（25ml)溶液に N ブロモスクシンイミド（
I. 18g, 6. 63mmol)、および、 2, 2, ァゾビス（イソブチ口-トリル）（20mg)を加 えた後、 60分間加熱還流した。反応液を室温に戻し、減圧下にて溶媒を留去して得 られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出溶媒: n—へキサン Z酢酸ェチ ル =8Zl 6Z1)〖こて精製し、白色粉末の tert ブチル 2—(ブロモメチル）ー5 （トリフルォロメチル）ベンゾエート（1. 08,収率 53%)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDC1 ): δ 8.12 (1Η, br s), 7.69 (1H, br d, J = 8.1 Hz), 7.56 (1
3
H, d, J = 8.1 Hz), 4.92 (2H, s), 1.65 (9H, s).
(2- 3)
実施例（2— 2)で得られた tert ブチル 2 （ブロモメチル） 5 （トリフルォロメチ ル）ベンゾエー卜（2. 00g, 5. 90mmol)、および、 4 ョードフエノール（1. 30g, 5. 91mmol)の N, N ジメチルホルムアミド溶液（20ml)に、氷冷下にて、炭酸カリウム (1. 30g, 9. 41mmol)を加え、室温にて 2時間攪拌した。反応液を水に注ぎ、酢酸 ェチル (3回)で抽出した。有機層を水（3回）、および、飽和食塩水で順次洗浄し、無 水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下にて濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラ ムクロマトグラフィー（溶出溶媒： n—へキサン Z酢酸ェチル = 100/1 - 50/1)に て精製し、無色固体の tert ブチル 2— [ (4ーョードフエノキシ)メチル ] 5—（トリ フルォロメチル）ベンゾエート（2. 65g,収率 94%)を得た。
JH-NMR (400MHz, CDC1 ): δ 8.20 (1Η, s), 7.85 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.76 (1H, d, J
3
= 8.2 Hz), 7.58 (2H, d, J = 9.4 Hz), 6.77 (2H, d, J = 9.4 Hz), 5.47 (2H, s), 1.61 (9 H, s).
(2-4)
実施例（2— 3)で得られた tert—ブチル 2— [ (4—ョードフヱノキシ)メチル ]—5— ( トリフルォロメチル）ベンゾエート（1. 71g, 3. 59mmol)のジメチルスルホキシド溶液 (15ml)に、 4, 4, 4，， 4，， 5, 5, 5，， 5，一オタタメチノレー 2, 2，一ビ 1, 3, 2 ジ ォキサボロラン [別称：ビス（ピナコラート）ジボロン] (1. 00g, 3. 94mmol)、 [1,1，一 ビス（ジフエ-ルホスフイノ）フエ口セン]ジクロロパラジウム（II)—ジクロロメタン付カ卩物（ 146mg, 0. 179mmol)、および、酢酸カリウム（530mg, 5. 40mmol)を加えた後、 80°Cにて 4時間攪拌した。反応液を水に注ぎ、酢酸ェチルで抽出した後、有機層を 、水（2回）、および、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧 下にて溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出溶媒： n—へキサン Z酢酸ェチル = 20Zl— 8Z1)にて精製し、 tert ブチル 2— { [4— (4, 4, 5, 5—テトラメチルー 1, 3, 2 ジォキサボロラン 2 ィル）フエノキシ]メチ ル} 5 （トリフルォロメチル）ベンゾエート（1. 14g,収率 66%)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDC1 ): δ 8.20 (IH, br s), 7.88 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.79-7.73
3
(3H, m), 6.98 (2H, d, J = 8.8 Hz), 5.52 (2H, s), 1.61 (9H, s), 1.34 (12H, s).
(2- 5)
実施例（8— 1)と同様にして、実施例（2— 4)で得られた tert ブチル 2— { [4一（4 , 4, 5, 5—テトラメチルー 1, 3, 2 ジォキサボロラン 2 ィル）フエノキシ]メチル } 5 （トリフルォロメチル）ベンゾエート（88mg, 0. 18mmol)、および、 3 ブロモ フエニル酢酸（50mg, 0. 23mmol)から、淡黄色粉末の標記化合物（4. 5mg,収率 29%)を得た。
JH-NMR (400MHz, CDC1 ): δ 8.18 (IH, br s), 7.89 (IH, d, J = 7.8 Hz), 7.75 (IH,
3
br d, J = 7.8 Hz), 7.50 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.47-7.42 (2H, m), 7.36 (IH, t, J = 7.8 Hz), 7.22 (IH, br d, J = 7.8 Hz), 7.02 (2H, d, J = 8.6 Hz), 5.53 (2H, s), 3.70 (2H, s) , 1.62 (9H, s).
(実施例 3)
(4，一 { [2- (tert ブトキシカルボ-ル）ー4 （トリフルォロメチル）ベンジル]ォキ シ } 1 , 1 ' ビフ -ル 4 ィル)酢酸 (例示化合物番号：1— 16)
(3- 1)
(4 ブロモフヱ-ル）酢酸（lOlg, 468mmol)のメタノール溶液（1000ml)に氷冷 下にて、濃硫酸（30ml)を加え室温にて 2時間攪拌した。反応液を濃縮し、残渣に酢 酸ェチルを加えた後、水、飽和炭酸水素ナトリウム水、および、飽和食塩水で順次洗 浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下にて溶媒を留去して得られた残渣をシ リカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒: n—へキサン Z酢酸ェチル = 5Zl)にて 精製し、メチル （4 ブロモフエ-ル)アセテート（107g,収率 100%)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDC1 ): δ 7.43 (2Η, d, J = 8.6 Hz), 7.14 (2H, d, J = 8.6 Hz), 3
3
.69 (3H, s), 3.57 (2H, s).
(3- 2) 実施例（8— 1)と同様にして、実施例（2— 4)で得られた tert ブチル 2— { [4一（4 , 4, 5, 5—テトラメチルー 1, 3, 2 ジォキサボロラン 2 ィル）フエノキシ]メチル } 5 （トリフルォロメチル）ベンゾエート（lOOmg, 0. 21mmol)、および、実施例（3 —1)で得られたメチル （4 ブロモフエ-ル）アセテート（62mg, 0. 27mmol)から 、 tert—ブチル 2— [ ({4'— [ (メトキシカルボ-ル）メチル ] 1, 1， ビフエ-ルー 4 ーィル }ォキシ)メチル ] 5 （トリフルォロメチル）ベンゾエート（54mg,収率 52%) を得た。
JH-NMR (500MHz, CDCl ): δ 8.21 (IH, d, J = 2.0 Hz), 7.92 (IH, d, J = 7.8 Hz), 7
3
.78 (IH, dd, J = 7.8, 2.0 Hz), 7.54-7.49 (4H, m), 7.33 (2H, d, J = 7.8 Hz), 7.05 (2H
, d, J = 8.8 Hz), 5.55 (2H, s), 3.71 (3H, s), 3.66 (2H, s), 1.63 (9H, s).
(3- 3)
実施例（7)と同様にして、実施例（3— 2)で得られた tert—ブチル 2— [ ({4'— [ (メ トキシカルボ-ル)メチル ]—1, 1 'ービフヱ-ルー 4ーィル }ォキシ)メチル ] 5 （ト リフルォロメチル）ベンゾエート（52mg, 0. lOmmol)力ら、白色粉末の標記化合物（ 41mg,収率 82%)を得た。
JH-NMR (500MHz, CDCl ): δ 8.21 (IH, br s), 7.92 (IH, d, J = 7.8 Hz), 7.78 (IH,
3
app d, J = 7.8 Hz), 7.53 (4H, app d, J = 7.8 Hz), 7.35 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.05 (2H, d, J = 8.8 Hz), 5.55 (2H, s), 3.70 (2H, s), 1.63 (9H, s).
MS (FAB) (m/z): 486 (M+).
(実施例 4)
[5—（4 { [2- (tert ブトキシカルボ-ル） 4 （トリフルォロメチル）ベンジル]ォ キシ }フエニル） 2 チェニル]酢酸 (例示化合物番号：2— 26)
(4- 1)
文献（Jackson, P. M. et al" J. Chem. Soc. Perkin Trans.1., 1990年，第 11卷， p. 290 9-2918)に記載された方法に従い、メチル 2 チェ-ルアセテートより合成したメチ ル （5ーブロモー 2 チェ-ル）アセテート、および、実施例（2— 4)で得られた tert ブチル 2—{ [4ー（4, 4, 5, 5—テトラメチルー 1, 3, 2 ジォキサボロランー2— ィル）フエノキシ]メチル } 5—（トリフルォロメチル）ベンゾエートから、実施例（8 1) と同様の方法に従い、 tert ブチル 2— [4 （ [ (メトキシカルボ-ル)メチル] 2 チェ-ル}フエノキシ）メチル ] 5 （トリフルォロメチル）ベンゾエート（53mg, 収率 13%)を得た。
1H-NMR (500MHz, CDCl ): δ 8.20 (IH, br s), 7.89 (IH, d, J = 7.8 Hz), 7.77 (IH,
3
d, J = 7.8 Hz), 7.50 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.05 (IH, d, J = 3.4 Hz), 6.98 (2H, d, J = 8 .8 Hz), 6.87 (IH, d, J = 3.4 Hz), 5.52 (2H, s), 3.83 (2H, s), 3.75 (3H, s), 1.62 (9H, s).
(4- 2)
実施例 7と同様にして、実施例 (4—1)で得られた tert ブチル 2— [4 （ 一 [ (メ トキシカルボ-ル)メチル ] 2 チェ-ル}フエノキシ)メチル ] 5 （トリフルォロメチ ル）ベンゾエート（300mg, 0.62mmol)から、淡黄色粉末の標記化合物（53mg,収 率 17%)を得た。
JH-NMR (500MHz, CDCl ): δ 8.20 (IH, br s), 7.89 (IH, d, J = 8.3 Hz), 7.77 (IH,
3
d, J = 8.3 Hz), 7.50 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.06 (IH, br d, J = 2.9 Hz), 6.98 (2H, d, J = 8.8 Hz), 6.91 (IH, br d, J = 2.9 Hz), 5.52 (2H, s), 3.88 (2H, s), 1.62 (9H, s). MS (FAB) (m/z): 492 (M+).
(実施例 5)
(4，一 { [2— (tert ブトキシカルボ-ル） 4—クロ口一 3—ヒドロキシベンジル]ォキ シ } 1 , 1 ' ビフ ニル 4 ィル)酢酸 (例示化合物番号： 1 95)
(5- 1)
2 クロ口一 5—メチルフエノール（5. 80g, 40. 8mmol)のァセトニトリル溶液（100 ml)に、ノラホノレムァノレデヒド（4. 73g, 163mmol)、塩ィ匕マグネシウム（7. 76g, 81 . 7mmol)、および、トリエチノレアミン（14. 2ml, 102mmol)を加えて、 90。Cにて 10 時間激しく攪拌した。反応液を 1N—塩酸に注ぎ、酢酸ェチルで抽出した。有機層を 1N—塩酸、水、および、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した 後、減圧下にて濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出溶 媒：へキサン Z酢酸ェチル =3Zl)に付し、粗製の 3—クロロー 2 ヒドロキシ 6—メ チルベンズアルデヒドを得た。得られた粗製物より、実施例（28— 3)、および、実施 例（28— 4)と同様にして、 tert ブチル 2— [ (tert ブトキシカルボ-ル）ォキシ] —3 クロ口 6—メチル安息香酸（1. 82g, 3工程通算収率 13%)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDC1 ): δ 7.34-7.31 (1Η, m), 7.04-7.01 (1H, m), 2.35 (3H, s),
3
1.59 (9H, s), 1.56 (9H, s).
(5- 2)
実施例（28— 5)、実施例 (40— 2)、実施例（33— 5)、および、実施例（7)と同様に して、実施例（5— 1)で得られた tert ブチル 2 [ (tert ブトキシカルボ-ル）ォ キシ] 3 クロロー 6 メチル安息香酸（1. 82g, 5. 32mmol)力ら、白色粉末の標 記化合物（30mg, 4工程通算収率 1%)を得た。
上記の実施例 (40— 2)に相当する工程では、フエノール誘導体として実施例（6— 2 )で得られたメチル （4，—ヒドロキシ— 1, 1，—ビフエ-ルー 4—ィル）アセテートを用 いた。
JH-NMR (400MHz, CDC1 ): δ 7.52-7.46 (5Η, m), 7.33 (2Η, d, J = 8.6 Hz), 7.10 (1
3
H, d, J = 8.6 Hz), 6.95 (2H, d, J = 8.6 Hz), 5.30 (2H, s), 3.68 (2H, s), 1.61 (9H, s). MS (ESI) (m/z): 467 ([M— H]+).
(実施例 6)
tert—ブチル 2 ヒドロキシ一 6— [ ({4， 一 [ (メトキシカルボ-ル)メチル ]— 1, 1， 一 ビフエ-ルー 4ーィル }ォキシ)メチル ]ー3—（トリフルォロメチル）ベンゾエート（例示 化合物番号： 1 56)
(6- 1)
実施例（3— 1)で得られたメチル （4 ブロモフエ-ル）アセテート（573mg, 2. 50 mmol)、および、 4—メトキシフエ-ルほう酸（380mg, 2. 50mmol)のトルエン—ェ タノール（6 : 1, 6ml)の混合溶液に、 1M—炭酸ナトリウム水溶液（2. 8ml)、および、 テトラキス（トリフエ-ルホスフィン）パラジウム（0) (116mg, 0. lOmmol)を加えた後 、攪拌下、 4時間加熱還流した。反応液を室温に戻した後、水に注ぎ酢酸ェチルで 3 回抽出した。有機層を水（2回）、および、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリ ゥムで乾燥した。減圧下にて溶媒を留去して、黄色固体を得た。シリカゲルカラムクロ マトグラフィー (溶出溶媒： n—へキサン Z酢酸ェチル = 95Z5— 80/20)にて精製 し、淡黄色粉末のメチル （4，—メトキシ— 1, 1， ビフエ-ル— 4—ィル)アセテート（ 617mg,収率 96%)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDC1 ): δ 7.52 (4Η, d, J = 8.4 Hz), 7.33 (2H, d, J = 8.4 Hz), 6
3
.97 (2H, d, J = 8.4 Hz), 3.85 (3H, s), 3.71 (3H, s), 3.66 (2H, s).
(6- 2)
実施例（6— 1)で得られたメチル （4，一メトキシ一 1, 1，一ビフエ-ルー 4—ィル)ァ セテート（210mg, 0. 82mmol)、および、ヨウ化テトラー n—ブチルアンモ -ゥム（39 3mg, 1. lmmol)の塩化メチレン溶液（5ml)に、 78°Cにおいて三塩化ホウ素（1. ON—塩化メチレン溶液、 2. Oml, 2. Ommol)を加えた後、室温に昇温し、 1時間攪 拌した。反応液に氷を加え、酢酸ェチルで抽出した後、有機層を、水、および、飽和 食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下にて溶媒を留去して得 られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出溶媒: n—へキサン Z酢酸ェチ ル = lZl)にて精製し、メチル （4，—ヒドロキシ— 1, 1，—ビフヱ-ル— 4—ィル）ァ セテート（155mg,収率 78%)を得た。
JH-NMR (400MHz, CDC1 ): δ 7.45 (2Η, d, J = 8.2 Hz), 7.40 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7
3
.29 (2H, d, J = 8.2 Hz), 6.83 (2H, d, J = 8.6 Hz), 5.25 (1H, s), 3.71 (3H, s), 3.66 (2 H, s).
(6- 3)
文献（Miller, J. A. et al.， J. Org. Chem., 1993年,第 58卷， p. 2637-2639)に記載さ れた方法に従って合成した 2— [2- (トリフルォロメチル)フエノキシ]テトラヒドロー 2H —ピラン（21. 4g, 86. 8mmol)、および、 N, N, Ν' , Ν，一テトラメチルエチレンジ ァミン（15. 7ml, 104mmol)のジェチノレエーテノレ（230ml)溶液【こ、 20oC【こお!/、 て n—ブチルリチウム—1. 58M n—へキサン溶液（65. 9ml, 104mmol)を 10分間 かけて滴下した。反応液を— 20°Cにて 30分間攪拌した後、室温にて更に 40分間攪 拌した。反応液を— 30°Cに冷却し、 N, N ジメチルホルムアミド（13. 5ml, 174m mol)を加えた後、室温にて更に 1時間攪拌した。反応液を注意深く冷水に注ぎ、酢 酸ェチルで抽出（3回）した後、有機層を 1N—塩酸、 5%炭酸水素ナトリウム水溶液、 水（2回）、および、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧 下にて溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出溶媒： n—へキサン Z酢酸ェチル =20Zl— 10Z1)により精製した。得られた淡黄色油状 物質である 2— (テトラヒドロ一 2Η ピラン一 2—ィルォキシ） 3— (トリフルォロメチ ル)ベンズアルデヒドを室温にて終夜放置することにより、淡黄色固体 2—ヒドロキシ 3 （トリフルォロメチル）ベンズアルデヒド（31. 7g,収率 96%)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDC1 ): δ 11.70 (IH, s), 9.93 (IH, s), 7.80 (IH, d, J = 7.8 Hz)
3
, 7.75 (IH, d, J = 7.8 Hz), 7.10 (IH, t, J = 7.8 Hz).
以下に中間体である 2— (テトラヒドロ一 2H ピラン一 2—ィルォキシ） 3— (トリフ ルォロメチル）ベンズアルデヒドの1 H— NMRスペクトルを示す。
JH-NMR (400MHz, CDC1 ): δ 10.33 (IH, s), 8.02 (IH, dd, J = 7.8, 1.5 Hz), 7.83 (
3
IH, dd, J = 7.8, 1.5 Hz), 7.33 (IH, t, J = 7.8 Hz), 4.80 (IH, dd, J = 7.4, 2.7 Hz), 4. 03-3.96 (IH, m), 3.47-3.39 (IH, m), 2.11—2.03 (IH, m), 2.01—1.80 (2H, m), 1.67—1. 50 (3H, m).
(6-4)
実施例（6— 3)で得られた 2 ヒドロキシ 3 （トリフルォロメチル）ベンズアルデヒド（ 31. 7g, 167mmol)のメタノール（50ml)溶液に、オルトぎ酸トリメチル（130ml, 1. 19mol)、および、カンファースルホン酸（1. 55g, 6. 67mmol)を加えた後、 50。Cに おいて 6時間攪拌した。反応液を 1%炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ、酢酸ェチル で抽出（3回）した後、有機層を水（2回）、および、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫 酸ナトリウムで乾燥した。有機層を濃縮して得られる残渣を塩化メチレン (400ml)に 溶解し、氷冷下にて、ジイソプロピルェチルァミン（50. 9ml, 292mmol)、および、ク ロロメチルメチルエーテル（15. 4ml, 203mmol)を順次加え終夜攪拌した。反応液 を水に注ぎ、酢酸ェチルで抽出（2回）した後、有機層を 0. 5N—塩酸、 5%炭酸水 素ナトリウム水溶液、水、および、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾 燥した。減圧下にて溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ 一 (溶出溶媒: n—へキサン Z酢酸ェチル = 14/1 - 10/1)により精製し、淡黄色 油状の 1— (ジメトキシメチル）—2 (メトキシメトキシ） - 3- (トリフルォロメチル）ベン ゼン (42. 2g,収率 93%)を得た。 Ή-NMR (400MHz, CDC1 ): δ 7.77 (1H, dd, J = 7.8, 1.6 Hz), 7.59 (1H, dd, J = 7.8
3
, 1.6 Hz), 7.24 (1H, t, J = 7.8 Hz), 5.67 (1H, s), 5.07 (2H, s), 3.65 (3H, s), 3.38 (6 H, s).
(6- 5)
実施例（6— 4)で得られた 1— (ジメトキシメチル） - 2- (メトキシメトキシ） - 3- (トリフ ルォロメチル）ベンゼン（39. 3g, 140mmol)、および、 N, N, Ν' , Ν，一テトラメチ ルエチレンジァミン（46. 9ml, 31 lmmol)のジェチルエーテル（410ml)溶液に、― 25°Cにおいて n—ブチルリチウム— 1. 59M n—へキサン溶液（196ml, 312mmol )を 20分間かけて滴下した。反応液を 0°Cにおいて 30分間攪拌した後、室温にて更 に 1. 5時間攪拌した。反応液を— 30°Cに冷却し、 N, N ジメチルホルムアミド (41. 9ml, 541mmol)をカ卩えた後、室温にて更に 1時間攪拌した。反応液を注意深く冷 0 . 1N—塩酸に注ぎ、酢酸ェチルで抽出（4回）した後、有機層を 0. 1N—塩酸、水（3 回）、および、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下に て溶媒を留去することにより粗製の 2— (ジメトキシメチル） - 3- (メトキシメトキシ） 4 - (トリフルォロメチル)ベンズアルデヒドを得た。本化合物は、更に精製することなく 実施例（6— 6)に用いた。
JH-NMR (400MHz, CDC1 ): δ 10.71 (1Η, s), 7.81 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.70 (1H, d,
3
J = 8.2 Hz), 5.79 (1H, s), 5.07 (2H, s), 3.67 (3H, s), 3.50 (6H, s).
MS (FABX+0.1N Klaq.) (m/z): 347 ([Μ+κ ).
(6-6)
実施例（6— 5)で得られた粗製の 2— (ジメトキシメチル） - 3- (メトキシメトキシ） 4 - (トリフルォロメチル）ベンズアルデヒドのテトラヒドロフラン一メタノール（5 : 1, 100 ml)混合溶液に、氷冷下にて、水素化ホウ素ナトリウム（5. l lg, 135mmol)をカロえ 終夜攪拌した。反応液を水に注ぎ、酢酸ェチルで抽出 (4回)した後、有機層を水 (2 回）、および、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下に て溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出溶媒: n— へキサン Z酢酸ェチル =5Zl— 2Zl)により精製し、橙色油状の [2 （ジメトキシメ チル）ー3 （メトキシメトキシ） -4- (トリフルォロメチル）フエ-ル]メタノール（22. 6g , 2工程通算収率 52%)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDC1 ): δ 7.59 (1Η, d, J = 8.2 Hz), 7.31 (1H, d, J = 8.2 Hz), 5
3
.81 (1H, s), 5.01 (2H, s), 4.85 (2H, d, J = 7.0 Hz), 3.65 (3H, s), 3.50 (6H, s), 3.36 (
1H, t, J = 7.0 Hz).
MS (FAB) (m/z): 309 ([M— H]").
(6- 7)
実施例（6— 6)で得られた [2— (ジメトキシメチル） - 3- (メトキシメトキシ）—4— (トリ フルォロメチル）フエ-ル]メタノール（3. 20g, 10. 3mmol)、および、実施例（6— 2 )で得られたメチル （4，—ヒドロキシ— 1, 1，—ビフエ-ルー 4—ィル）アセテート（2. 50g, 10. 3mmol)のテトラヒドロフラン溶液（40ml)に、 1, 1，一（ァゾジカルボ-ル） ジピペリジン（3. 10g, 12. 3mmol)、および、トリ一 n—ブチルホスフィン（3. 10ml, 12. 4mmol)を順次加え、室温で 5時間攪拌した。生成した白色沈殿物を濾別した 後、沈殿物を酢酸ェチルにて洗浄した。濾液を水に注ぎ、酢酸ェチルで抽出（3回） した後、有機層を 3N—水酸ィ匕ナトリウム水溶液、水、および、飽和食塩水で順次洗 浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下にて溶媒を留去して、残渣をシリカゲル カラムクロマトグラフィー (溶出溶媒: n—へキサン Z酢酸ェチル = 4Z 1 )にて精製し、 メチル （4， - { [2- (ジメトキシメチル） 3— (メトキシメトキシ） 4— (トリフルォロメ チル）ベンジル]ォキシ }— 1, 1，—ビフエ-ルー 4—ィル）アセテート（3. 16g,収率 5 8%)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDC1 ): δ 7.56-7.54 (2Η, br s), 7.47 (2H, d, J = 7.8 Hz), 7.46
3
(2H, d, J = 9.0 Hz), 7.29 (2H, d, J = 7.8 Hz), 7.01 (2H, d, J = 9.0 Hz), 5.75 (1H, s), 5.51 (2H, s), 5.03 (2H, s), 3.70 (3H, s), 3.66 (3H, s), 3.64 (2H, s), 3.48 (6H, s) (6-8)
実施例（6 - 7)で得られたメチル （4，— { [2 (ジメトキシメチル） 3 (メトキシメト キシ） 4 (トリフルォロメチル）ベンジル]ォキシ }—1, 1，一ビフエ-ルー 4—ィル） アセテート（2. 38g, 4. 45mmol)のアセトン（14ml)溶液に、 p—トルエンスルホン酸 一水和物（1. Olg, 5. 31mmol)をカ卩えた後、室温にて 14時間攪拌した。反応液を 水に注ぎ、酢酸ェチルで抽出した後、有機層を水、および、飽和食塩水で順次洗浄 し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下にて溶媒を留去することにより残渣を得た 。得られた残渣の N, N ジメチルホルムアミド溶液 (4ml)に、炭酸カリウム（738mg , 5. 34mmol)、および、ァリルブロミド（0. 462ml, 5. 34mmol)を順次カロえ、 50°C にて 2時間攪拌した。反応溶液を水に注ぎ、酢酸ェチルで抽出した後、有機層を水、 および、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下にて溶媒 を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出溶媒: n—へキサ ン Z酢酸ェチル =50Zl— 2Z1)にて精製し、メチル (4' - { [3- (ァリルォキシ） —2 ホルミル一 4— (トリフルォロメチル）ベンジル]ォキシ }—1, 1， 一ビフエ-ル一 4 ィル)アセテート（1. 81g,収率 84%)を得た。
JH-NMR (400MHz, CDC1 ): δ 10.52 (1Η, br s), 7.86 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.76 (1H,
3
d, J = 8.2 Hz), 7.51 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.49 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.31 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.04 (2H, d, J = 8.4 Hz), 6.16-6.04 (1H, m), 5.52-5.44 (3H, m), 5.39-5.34 (1H, m), 4.58 (2H, m), 3.70 (3H, s), 3.66 (2H, s).
(6- 9)
実施例（6— 8)で得られたメチル (4' - { [3- (ァリルォキシ）—2 ホルミル— 4— ( トリフルォロメチル）ベンジル]ォキシ }—1, 1， ビフエ-ルー 4—ィル）アセテート（1 . 71g, 3. 53mmol)の tert—ブチルアルコール（15ml)、 1, 4 ジォキサン（3. 5m 1)、および、 2—メチル 2 ブテン (4. 5ml)の混合溶液に亜塩素酸ナトリウム（1. 2 8g, 14. 2mmol)、および、りん酸二水素ナトリウム一水和物（1. 28g, 9. 28mmol) の水溶液（7. 5ml)を滴下した後、室温にて 4時間攪拌した。反応液に 5%チォ硫酸 ナトリウム水溶液をカ卩えた後、 0. 5N—塩酸に注ぎ、酢酸ェチルで抽出（2回）した。 有機層を水、および、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減 圧下にて溶媒を留去することにより残渣を得た。得られた残渣をトルエン（12ml)に 溶解させた後、 N, N—ジメチルホルムアミド ジ tert—ブチル ァセタール（3. 39ml , 14. lmmol)をカ卩え、 4時間加熱還流した。反応液を水に注ぎ、酢酸ェチルで抽出 (3回）した後、有機層を水（2回）、および、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナト リウムで乾燥した。減圧下にて溶媒を留去して得られた残渣の 1, 4 ジォキサン 水（30 : 1、 12ml)の混合溶液にピロリジン（0. 500ml, 5. 99mmol)、および、テトラ キス（トリフエ-ルホスフィン）パラジウム（81. 6mg, 70. 6mmol)を加えて室温で 4時 間攪拌した。反応溶液に水を注ぎ、酢酸ェチルで抽出した後、有機層を水、および 飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。シリカゲルカラムクロマト グラフィー (溶出溶媒: n へキサン Z酢酸ェチル = 98Z2 85Z15)により精製し 、淡黄色粉末の標記化合物（1. 08g,収率 59%)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDC1 ): δ 12.23 (1Η, s), 7.68 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.50 (2H, d,
3
J = 9.0 Hz), 7.48 (2H, d, J = 8.2 Hz), 7.30 (2H, d, J = 8.2 Hz), 7.25 (1H, d, J = 8.2 Hz), 6.95 (2H, d, J = 9.0 Hz), 5.35 (2H, s), 3.70 (3H, s), 3.65 (2H, s), 1.63 (9H, s).
[0363] (実施例 7)
(4，— { [2— (tert ブトキシカルボ-ル）—3 ヒドロキシ— 4— (トリフルォロメチル） ベンジル]ォキシ } 1, 1，ービフ 二ルー 4 ィル）酢酸（例示化合物番号： 1 55) 実施例（6— 9)で得られた tert ブチル 2 ヒドロキシー 6— [ ({4，一 [ (メトキシカル ボ -ル)メチル ]—1,丄，—ビフエ-ルー 4—ィル }ォキシ)メチル ]—3 (トリフルォロ メチル）ベンゾエート（467mg, 0. 90mmol)のテトラヒドロフラン（8ml)溶液に 3N— 水酸ィ匕ナトリウム水溶液 (0. 33ml, 0. 33mmol)をカ卩え、室温にて 10時間攪拌した 。反応液を 1N—塩酸に注ぎ、酢酸ェチルで抽出（3回）した後、有機層を水、および 、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下にて溶媒を留去 して得られた固体を、 n—へキサン 酢酸ェチルを用いて再沈殿することにより、白色 粉末の標記化合物（372mg,収率 82%)を得た。
1H-NMR (400MHz, acetone— d ): δ 12.26 (1Η, br), 7.82 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.61 (
6
2H, d, J = 8.6 Hz), 7.56 (2H, d, J = 8.2 Hz), 7.41-7.33 (3H, m), 7.09 (2H, d, J = 8. 6 Hz), 5.52 (2H, s), 3.66 (2H, s), 1.71 (9H, s).
MS (FAB) (m/z): 502 ([M]").
[0364] (実施例 8)
tert ブチル 2 ヒドロキシー6—[ ({3，一 [ (メトキシカルボ-ル)メチル ] 1, 1，一 ビフエ-ルー 4ーィル }ォキシ)メチル ]ー3—（トリフルォロメチル）ベンゾエート（例示 化合物番号: 2— 30)
(8- 1) 4- (4, 4, 5, 5—テトラメチルー 1, 3, 2 ジォキサボロラン 2 ィル）フエノール（ 3. 84g, 17. 5mmol)、および、文献（Muller, R. N. et al, Eur. J. Org. Chem., 200 2年，第 23卷， p. 3966-3973)に記載された方法に従って合成したメチル （3 ブロモ フエ-ル）アセテート（4. 00g, 17. 5mmol)の N, N-ジメチルァセトアミドー水（10 : 1, 66ml)の混合溶液に、テトラキス (トリフエ-ルホスフィン)パラジウム (0) (1. 00g, 0 . 88mmol)、および、炭酸カリウム（4. 80g, 37. Ommol)を加え、 110。Cにて 6時間 攪拌した。反応液を 0. 2N塩酸に注ぎ、酢酸ェチルで抽出した後、有機層を水、およ び、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下にて溶媒を留 去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出溶媒: n—へキサン Z 酢酸ェチル =2Zl)にて精製し、メチル （4，—ヒドロキシ— 1, 1，—ビフエ-ル— 3 —ィル)アセテート（2. 83g,収率 67%)を得た。
JH-NMR (400MHz, CDC1 ): δ 7.50-7.43 (4Η, m), 7.40-7.35 (1Η, m), 7.25-7.20 (1
3
H, m), 6.89 (2H, app d, J = 8.6 Hz), 3.71 (3H, s), 3.69 (2H, s).
(8- 2)
実施例（6— 7)と同様にして、実施例（6— 6)で得られた [2 （ジメトキシメチル） - 3 —(メトキシメトキシ）一 4— (トリフルォロメチル）フエ-ル]メタノール（1. 96g, 6. 32m mol)、および、実施例（8— 1)で得られたメチル （4，—ヒドロキシ— 1, 1，—ビフエ- ル— 3—ィル）アセテート（1. 68g, 6. 95mmol)から、メチル （4，— { [2— (ジメトキ シメチル）—3— (メトキシメトキシ）—4— (トリフルォロメチル）ベンジル]ォキシ }—1, 1，ービフエ-ルー 3 ィル）アセテート（1. 83g,収率 54%)を得た。
1H-NMR (500MHz, CDC1 ): δ 7.62-7.56 (2Η, m), 7.53-7.43 (4H, m), 7.38-7.34 (1
3
H, m), 7.24-7.19 (1H, m), 7.03 (2H, br d, J = 8.3 Hz), 5.77 (1H, s), 5.53 (2H, s), 5.
04 (2H, s), 3.73-3.66 (8H, m), 3.49 (6H, s).
(8- 3)
実施例（8 - 2)で得られたメチル （4，— { [2 (ジメトキシメチル） 3 (メトキシメト キシ）—4 (トリフルォロメチル）ベンジル]ォキシ }—1, 1， ビフエ-ルー 3—ィル） アセテート（1. 83g, 3. 43mmol)のアセトン（20ml)溶液に、 p—トルエンスルホン酸 一水和物（0. 716g, 3. 77mmol)をカ卩えた後、室温にて 6時間攪拌した。反応液を 水に注ぎ、酢酸ェチルで抽出（2回）した後、有機層を水、および、飽和食塩水で順 次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下にて溶媒を留去することにより残渣 を得た。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出溶媒: n—へキサン Z酢酸ェチル =80Z20 70Z30)にて精製し、メチル （4，一 { [2 ホルミル一 3 —ヒドロキシ一 4— (トリフルォロメチル）ベンジル]ォキシ }—1, 1，一ビフエ-ルー 3— ィル)アセテート（1. 26g,収率 83%)を得た。
'H-NMR (400MHZ, CDCl ): δ 12.66 (IH, s), 10.38 (IH, s), 7.82 (IH, br d, J = 7.8
3
Hz), 7.57-7.53 (2H, m), 7.47-7.38 (2H, m), 7.42-7.36 (IH, m), 7.28-7.23 (IH, m), 7.11 (IH, br d, J = 7.8 Hz), 7.08-7.03 (2H, m), 5.37 (2H, s), 3.71 (3H, s), 3.69 (2H, s).
(8 -4)
実施例（12— 5)、および、実施例（6— 9)と同様にして、実施例（8— 3)で得られたメ チル （4' { [2 ホルミル 3 ヒドロキシー4 （トリフルォロメチル）ベンジル]ォキ シ }— 1, 1，—ビフエ-ルー 3—ィル）アセテート（1. 26g, 2. 84mmol)から、標記化 合物（609mg, 2工程通算収率 42%)を得た。
JH-NMR (500MHz, CDCl ): δ 12.30 (IH, br s), 7.72 (IH, br d, J = 8.3 Hz), 7.56 (
3
2H, br d, J = 8.3 Hz), 7.51-7.46 (2H, m), 7.43-7.46 (IH, m), 7.30 (IH, br d, J = 8.3 Hz), 7.28-7.23 (IH, m), 7.04-6.97 (2H, m), 5.39 (2H, s), 3.72 (3H, s), 3.70 (2H, s) , 1.67 (9H, s).
(実施例 9)
(4，— { [2— (tert ブトキシカルボ-ル）—3 ヒドロキシ— 4— (トリフルォロメチル） ベンジル]ォキシ } 1, 1，ービフ 二ルー 3 ィル）酢酸（例示化合物番号： 2— 29) 実施例 7と同様にして、実施例（8—4)で得られた tert—ブチル 2 ヒドロキシ一 6 [ ( { 3，一 [ (メトキシカルボ-ル)メチル] 1, 1，ービフエ-ルー 3—ィル }ォキシ)メ チル ] 3 （トリフルォロメチル）ベンゾエート（609mg, 1. 18mmol)から、無色ァ モルファスの標記化合物（469mg,収率 79%)を得た。
JH-NMR (400MHz, CDCl ): δ 12.28 (IH, br s), 7.69 (IH, br d, J = 8.2 Hz), 7.52 (
3
2H, br d, J = 8.8 Hz), 7.49-7.45 (2H, m), 7.41-7.35 (IH, m), 7.29-7.21 (2H, m), 6. 98 (2H, br d, J = 8.8 Hz), 5.36 (2H, s), 3.70 (2H, s) 1.65 (9H, s).
MS (FAB) (m/z): 502 ([M]").
(実施例 10)
(4' { [2—（tert ブトキシカルボ-ル）—4—tert—ブチルー 3 ヒドロキシベンジ ル]ォキシ } 1, 1 'ービフエ-ルー 4 ィル)酢酸 (例示化合物番号： 1 49) (10 - 1)
文献（Hofs kken, N. U. et al, Acta Chem.Scand., 1999年，第 53卷， p. 258-262) に記載された方法に従って合成した 3— tert—ブチルー 2 ヒドロキシベンズアルデ ヒド（28. 8g, 162mmol)のメタノール（20ml)溶液に、オルトぎ酸トリメチル（106ml , 0. 972mol)、および、カンファースルホン酸（0. 751g, 3. 24mmol)を加えた後、 50°Cにおいて 6時間攪拌した。反応液を 1%炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ、酢酸 ェチルで抽出（3回）した後、有機層を水（2回）、および、飽和食塩水で順次洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。有機層を濃縮して得られる残渣を N, N ジメチルホ ルムアミド（100ml)に溶解した。この溶液に、氷冷下にて水素化ナトリウム（55%油 性， 7. 77g, 178mmol)を加えて 30分間攪拌した後、クロロメチルメチルエーテル（ 13. 5ml, 178mmol)をカ卩ぇ室温にて 2時間攪拌した。反応液を水に注ぎ、酢酸ェ チルで抽出（2回）した後、有機層を 0. 5N—塩酸、 5%炭酸水素ナトリウム水溶液、 水、および、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下にて 溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出溶媒: n キサン Z酢酸ェチル = 14/1 - 10/1)により精製し、 1 tert—ブチルー 3 （ジメ トキシメチル） 2—(メトキシメトキシ）ベンゼン（10. 4g,収率 24%)を得た。
1H-NMR (500MHz, CDC1 ): δ 7.44 (IH, dd, J = 7.6, 1.6 Hz), 7.33 (IH, dd, J = 7.8
3
, 1.6 Hz), 7.08 (IH, app t, J = 7.8 Hz), 5.64 (IH, s), 5.06 (2H, s), 3.66 (3H, s), 3.38 (6H, s), 1.41 (9H, s).
(10- 2)
実施例（10— 1)で得られた 1— tert ブチル 3— (ジメトキシメチル） 2— (メトキ シメトキシ）ベンゼン（4. 00g, 14. 9mmol)、および、 N, N, Ν' , Ν，一テトラメチル エチレンジァミン（4. 72ml, 31. 3mmol)のジェチルエーテル（100ml)溶液に、 40°Cにおいて sec ブチルリチウム 1. OOMシクロへキサン—n キサン混合溶 液（29. 8ml, 29. 8mmol)を 20分間かけて滴下した。反応液を室温にて 1時間攪 拌した後、 20 Cに冷却し、 N, N ジメチルホルムアミド（2. 30ml, 31. 3mmol) を加えた。反応液を室温に戻し更に 1時間攪拌した後、反応液を注意深く冷 0. 1N —塩酸に注ぎ、酢酸ェチルで抽出（3回）した。合わせた有機層を 0. 1N—塩酸、水（ 3回）、および、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下に て溶媒を留去することにより残渣を得た。得られた残渣をメタノール（10ml)に溶解さ せ、氷冷下にて、水素化ホウ素ナトリウム（11 lmg, 3. OOmmol)を加え室温で終夜 攪拌した。反応液を水に注ぎ、酢酸ェチルで抽出 (4回)した後、有機層を水 (2回)、 および、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下にて溶媒 を留去して得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出溶媒: キ サン Z酢酸ェチル = 10Zl— 3Z1)により精製し、 [4 - tert -ブチル 2 (ジメト キシメチル） - 3- (メトキシメトキシ）フエ-ル]メタノール（350mg,収率 8%)を得た。 JH-NMR (400MHz, CDC1 ): δ 7.27 (1Η, d, J = 7.8 Hz), 7.06 (1H, d, J = 7.8 Hz), 5
3
.74 (1H, s), 4.95 (2H, s), 4.75 (2H, d, J = 6.8 Hz), 3.52 (1H, t , J = 6.8 Hz), 3.64 (3
H, s), 3.46 (6H, s), 1.39 (9H, s).
(10- 3)
実施例（10— 2)で得られた [4— tert ブチル 2— (ジメトキシメチル） 3— (メトキ シメトキシ）フエ-ル]メタノール（161mg, 0. 540mmol)、および、実施例（6— 2)で 得られたメチル （4'—ヒドロキシ一 1, 1'—ビフエ-ルー 4—ィル）アセテート（144mg , 0. 594mmol)を出発原料に用い、実施例（6— 7)、実施例（6— 8)、および、実施 例（6— 9)と同様の方法により tert ブチル 3 tert ブチル 2 ヒドロキシ 6 一 [ ({4， 一 [ (メトキシカルボ-ル)メチル ]一 1, 1，ービフエ-ルー 4ーィル }ォキシ)メ チル]ベンゾエート（52mg, 3工程通算収率 19%)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDC1 ): δ 12.05 (1Η, s), 7.51-7.47 (4H, m), 7.37 (1H, d, J = 7
3
.8 Hz), 7.31 (2H, d, J = 8.2 Hz), 7.01 (1H, d, J = 7.8 Hz), 6.96 (2H, d, J = 8.6 Hz),
5.29 (2H, s), 3.70 (3H, s), 3.65 (2H, s), 1.58 (9H, s), 1.42 (9H, s).
(10-4) 実施例 7と同様にして、実施例（10— 3)で得られた tert—ブチル 3— tert—ブチル — 2 ヒドロキシ一 6— [ ({4， 一 [ (メトキシカルボ-ル)メチル] 1 , 1， 一ビフエ-ル - 4ーィル }ォキシ)メチル]ベンゾエート（52mg, 0. 103mmol)から、白色粉末の標記 化合物 (44mg,収率 87%)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDC1 ): δ 12.08 (1Η, br s), 7.55-7.47 (4H, m), 7.39 (1H, br d,
3
J = 8.2 Hz), 7.33 (2H, br d, J = 7.8 Hz), 7.03 (1H, br d, J = 8.2 Hz), 6.98 (2H, br d , J = 8.6 Hz), 5.30 (2H, s), 3.68 (2H, s), 1.58 (9H, s), 1.41 (9H, s).
MS (ESI) (m/z): 489 ([M- H]+).
(実施例 11)
(4'— { [2- (tert—ブトキシカルボ-ル）—3 ヒドロキシ— 4— (トリフルォロメチル） ベンジル]ォキシ } 3 フルオロー 1, 1，ービフエ-ルー 4 ィル）酢酸（例示化合物 番号： 2— 48)
(11 1)
4 ブロモ 2 フルォロベンジルブロミド（5. OOg、 18. 7mmol)のエタノール一水 (3 : 1, 40ml)混合溶液に、シアンィ匕カリウム（1. 3g, 20mmol)をカロ免、 60oCにて 2 時間攪拌した。反応液を水に注ぎ、酢酸ェチルで抽出した後、有機層を飽和食塩水 で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下にて溶媒を留去して得られた残渣 をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出溶媒: n—へキサン Z酢酸ェチル）により精 製し、無色固体の（4 ブロモ—2 フルオロフェ -ル）ァセトニトリル（3. 75g,収率 9 4%)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDC1 ): δ 7.35-7.26 (3Η, m), 3.72 (2H, s).
3
(11 - 2)
実施例（8— 1 )と同様にして、実施例（11— 1)で得られた (4 -ブロモ 2 フルォロ フエ-ル）ァセ卜-卜リル（3. Og, 14mmol)、および、 4— (4, 4, 5, 5—テ卜ラメチル - 1, 3, 2 ジォキサボロラン— 2—ィル）フエノール（3. 45g, 14mmol)から、無色 固体の（3 フルオロー 4，—ヒドロキシ— 1, 1， ビフエ-ルー 4—ィル）ァセトニトリル (2. 9g,収率 91%)を得た。
JH-NMR (400MHz, MeOH— d ): δ 7.50-7.34 (5H, m), 6.87 (2H, d, J = 8.8 Hz), 3.9 2 (2H, s).
(11 - 3)
実施例（11— 2)で得られた（3 フルオロー 4，ーヒドロキシ—1, 1，ービフエ-ルー 4 —ィル）ァセトニトリル（2. 4g, l lmmol)に酢酸（10ml)、および、濃塩酸（10ml)を 加えた後、 110°Cにて 1時間攪拌した。反応液を水に注ぎ、酢酸ェチルで抽出した 後、有機層を水、および、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した 。減圧下にて濃縮して得られた残渣にァリルアルコール（20ml)、および、濃硫酸（1 . 5ml)を順次加えた後、室温にて 1時間攪拌した。反応液を水に注ぎ、酢酸ェチル で抽出（3回）した後、有機層を水 (2回)、および、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫 酸ナトリウムで乾燥した。減圧下にて溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラム クロマトグラフィー (溶出溶媒: n—へキサン Z酢酸ェチル = 5Z1— 2/1)により精製 し、無色固体のァリル （3 フルオロー 4，—ヒドロキシ— 1, 1， ビフエ-ルー 4—ィ ル)アセテート（2. Og, 2工程通算収率 66%)を得た。
JH-NMR (400MHz, CDC1 ): δ 7.42 (2Η, d, J = 8.4 Hz), 7.31-7.21 (3H, m), 6.86 (2
3
H, d, J = 8.4 Hz), 5.97-5.88 (1H, m), 5.32 (1H, app d, J = 16.4 Hz), 5.24 (1H, app d, J = 10.4 Hz), 4.96 (1H, br s), 4.64 (2H, app d, J = 6.0 Hz), 3.73 (2H, s).
(11 -4)
実施例（6— 7)と同様にして、実施例（11 3)で得られたァリル （3 フルオロー 4' —ヒドロキシ一 1, 1， 一ビフエ-ル一 4—ィル）アセテート（3. 10g, 10. 9mmol)、お よび、実施例（6— 6)で得られた [2— (ジメトキシメチル）—3— (メトキシメトキシ）—4 （トリフルォロメチル）フエ-ル]メタノール（3. 70g, 12. Ommol)から、淡黄色油状 のァリル （4， - { [2- (ジメトキシメチル）—3— (メトキシメトキシ）—4— (トリフルォロ メチル）ベンジル]ォキシ } 3 フルオロー 1 1，一ビフエ-ルー 4—ィル）ァセテ一 ト（3. 89g,収率 61%)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDC1 ): δ 7.57-7.56 (2Η, m), 7.47 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.29-7.
3
22 (3H, m), 7.03 (2H, d, J = 8.4 Hz), 5.97-5.87 (1H, m), 5.77 (1H, s), 5.53 (2H, s), 5.30 (1H, app d, J = 17.2 Hz), 5.23 (1H, app d, J = 10.4 Hz), 5.04 (2H, s), 4.63 (2H , app d, J = 5.6 Hz), 3.72 (2H, s), 3.67 (3H, s), 3.49 (6H, s).
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(9-IX)
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(s-ii)
6LV
9.96T0/S00Zdf/X3d C6S9170/900Z OAV ブチル 2- (ァリルォキシ）ー6— { [ (4， 一 { [ (ァリルォキシ)カルボ-ル]メチル } —3，—フルォロ 1, 1， ビフエ-ル— 4—ィル）ォキシ]メチル } 3— (トリフルォロ メチル）ベンゾエート（2. 38g,収率 83%)を得た。
1H-NMR (500MHz, CDC1 ): δ 7.64 (IH, d, J =8.5 Hz), 7.50 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.
3
39 (IH, d, J = 8.5 Hz), 7.31-7.23 (3H, m), 7.00 (2H, d, J = 8.5 Hz), 6.11—6.03 (IH, m), 5.96-5.88 (IH, m), 5.43 (IH, dd, J = 17.5, 1.5 Hz), 5.31 (IH, app d, J = 17.0 Hz), 5.28 (IH, app d, J = 10.0 Hz), 5.24 (IH, app d, J = 10.0 Hz), 5.16 (2H, s), 4.6 4 (2H, app d, J = 6.0 Hz), 4.58 (2H, app d, J =5.5 Hz), 3.73 (2H, s), 1.58 (9H, s). (11 - 7)
実施例（11— 6)で得られた tert -ブチル 2 - (ァリルォキシ） 6— { [ (4 ' [ (ァリ ルォキシ）カルボ-ル]メチル } 3， 一フルオロー 1, 1，ービフエ-ルー 4 ィル）ォキ シ]メチル }ー3—(トリフルォロメチル）ベンゾエート（790mg, 1. 32mmol)のテトラヒ ドロフラン（8ml)溶液にモルホリン（0. 27ml, 3. 3mmol)、および、テトラキス（トリフ ェ-ルホスフィン）パラジウム（0) (57mg, 0. 049mmol)を順次加え、室温にて 1時 間攪拌した。反応溶液に水を注ぎ、酢酸ェチルで抽出した後、有機層を水、および、 飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下にて溶媒を留去 して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出溶媒: n—へキサン Z酢 酸ェチル =3Zl 0Z1)にて精製した後、塩化メチレン—酢酸ェチル混合溶媒より 結晶化し、無色粉末の標記化合物（323mg,収率 47%)を得た。
1H-NMR (500MHz, CDC1 ): δ 12.26 (IH, s), 7.71 (IH, d, J = 8.5 Hz), 7.52 (2H, d,
3
J = 8.5 Hz), 7.32-7.26 (4H, m), 6.98 (2H, d, J = 8.5 Hz), 5.38 (2H, s), 3.76 (2H, s) , 1.65 (9H, s).
MS (ESI) (m/z): 519 ([M- H]+).
(実施例 12)
(4'— { [2- (tert—ブトキシカルボ-ル）—3 ヒドロキシ— 4— (トリフルォロメチル） ベンジル]ォキシ }一 3， 一フルオロー 1, 1，ービフエ-ルー 4一ィル）酢酸（例示化合 物番号： 2— 51)
(12— 1) 実施例（3— 1)で得られたメチル 4 ブロモフエ-ルアセテート（17. 4g, 76. Omm ol)の 1, 4 ジォキサン溶液（300ml)に、 4, 4, 4，， 4，， 5, 5, 5，， 5，一オタタメチ ノレ 2, 2，一ビー 1, 3, 2 ジォキサボロラン [ビス（ピナコラート）ジボロン、 21. 2g, 83. 6mmol]、 [1, 1，一ビス（ジフエ-ルホスフイノ）フエ口セン]ジクロロパラジウム（Π )—ジクロロメタン付加物（3. lg, 3. 8mmol)、および、酢酸カリウム（22. 4g, 228m mol)を加えた後、 90°Cにて 4時間攪拌した。反応液に酢酸ェチルを加えセライト濾 過した後、濾液を水、および、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥 した。減圧下にて溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ 溶出溶媒: n—へキサン Z酢酸ェチル =20Zl 9ZDにて精製し、油状のメチル [4— (4, 4, 5, 5—テトラメチルー 1, 3, 2 ジォキサボロラン 2 ィル）フエ-ル] アセテート（21. 0g,収率 100%)を得た。
JH-NMR (400MHz, CDC1 ): δ 7.77 (2Η, d, J = 8.2 Hz), 7.29 (2H, d, J = 8.2 Hz), 3
3
.68 (3H, s), 3.64 (2H, s), 1.35-1.32 (12H, m).
(12- 2)
実施例（12— 1)で得られたメチル [4一（4,4,5,5—テトラメチルー 1,3,2 ジォキサ ボロラン— 2—ィル）フエ-ル]アセテート（1. 38g, 5. Ommol)、および、 4 ブロモ —2 フルオローフエノール（1. 15g, 6. Ommol)を出発原料に用い、実施例（13— 1)、（13— 2)と同様の方法により白色粉末のァリル （3，—フルオロー 4，ーヒドロキ シ—1, 1，ービフエ-ルー 4 ィル）アセテート（430mg,収率 33%)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDC1 ): δ 7.50-7.45 (2Η, m), 7.37-7.23 (4H, m), 7.08-7.02 (1
3
H, m), 5.98-5.86 (1H, m), 5.34—5.21 (3H, m), 4.65-4.59 (2H, m), 3.69 (2H, s). (12- 3)
実施例（6— 7)と同様にして、実施例（12— 2)で得られたァリル （3' フルオロー 4 ，一ヒドロキシ一 1, 1，一ビフエ-ル一 4—ィル）アセテート（300mg, 1. O5mmol)、 および、実施例（6— 6)で得られた [2 （ジメトキシメチル） 3 （メトキシメトキシ） 4— (トリフルォロメチル）フエ-ル]メタノール（500mg, 1. 61mmol)から、ァリル （4 ，一 { [2— (ジメトキシメチル）一3— (メトキシメトキシ）一4— (トリフルォロメチル)ベン ジル]ォキシ } 3，—フルオロー 1, 1， ビフエ-ルー 4—ィル）アセテート（618mg, 収率 93%)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDC1 ): δ 7.60 (1Η, d, J = 8.2 Hz), 7.57 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7
3
.45 (2H, d, J = 8.2 Hz), 7.34-7.29 (3H, m), 7.21-7.17 (1H, m), 7.03 (1H, app t, J = 8.6 Hz), 5.95-5.84 (1H, m), 5.74 (1H, s), 5.57 (2H, s), 5.31—5.19 (2H, m), 5.03 (2 H, s), 4.62-4.68 (2H, m), 3.67 (2H, s), 3.66 (3H, s), 3.47 (6H, s).
(12-4)
実施例（12— 3)で得られたァリル （4，— { [2 (ジメトキシメチル） 3 (メトキシメト キシ） 4 (トリフルォロメチル）ベンジル]ォキシ } 3，一フルオロー 1, 1，一ビフエ 二ルー 4 ィル）アセテート（618mg, 1. 06mmol)のアセトン溶液（10ml)に、 p ト ルエンスルホン酸一水和物（223mg, 1. 18mmol)をカ卩え、 50°Cにて 1時間攪拌し た。反応液を濃縮して得られる残渣を酢酸ェチルで希釈した。得られた溶液を、飽和 炭酸水素ナトリウム水、水、および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで 乾燥した。減圧下にて溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ ィー (溶出溶媒: n—へキサン Z酢酸ェチル =3Zl)により精製し、ァリル （3，—フル ォロ一 4，一 { [2 ホルミル一 3 ヒドロキシ一 4— (トリフルォロメチル）ベンジル]ォキ シ }— 1, 1，—ビフエ-ルー 4—ィル）アセテート（476mg,収率 91%)を得た。
JH-NMR (400MHz, CDC1 ): δ 12.68 (1Η, s), 10.44 (1H, s), 7.80 (1H, d, J = 7.8 Hz
3
), 7.49 (2H, d, J = 7.8 Hz), 7.39-7.27 (4H, m), 7.13-7.06 (2H, m), 5.98—5.86 (1H, m), 5.43 (2H, s), 5.34-5.21 (2H, m), 4.64-4.60 (2H, m), 3.69 (2H, s).
(12- 5)
実施例（12— 4)で得られたァリル （3，一フルオロー 4，一 { [2 ホルミル 3 ヒドロ キシ— 4— (トリフルォロメチル）ベンジル]ォキシ }—1, 1， ビフエ-ルー 4—ィル）ァ セテート（476mg, 0. 975mmol)の N, N ジメチルホルムアミド溶液（5ml)に、炭 酸カリウム（148mg, 1. 07mmol)、および、ァリルブロミド（0. 091ml, 1. lmmol) を順次加え、 50°Cにて 1. 5時間攪拌した。反応溶液を水に注ぎ、酢酸ェチルで抽出 した後、有機層を水、および、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥 した。減圧下にて溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ 溶出溶媒: n—へキサン Z酢酸ェチル =3Zl)にて精製し、ァリル （4' { [3—（ァ リルォキシ）—2 ホルミル— 4— (トリフルォロメチル）ベンジル]ォキシ } 3，—フル オロー 1, 1，ービフエ-ルー 4 ィル）アセテート（122mg,収率 24%)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDC1 ): δ 10.54 (IH, s), 7.92 (IH, d, J = 8.4 Hz), 7.87 (IH, d,
3
J = 8.4 Hz), 7.50 (2H, d, J = 7.8 Hz), 7.40-7.25 (4H, m), 7.09 (IH, app t, J = 8.6 Hz), 6.18-6.05 (IH, m), 5.97—5.86 (IH, m), 5.56 (2H, s), 5.53—5.19 (4H, m), 4.67-4 .56 (4H, m), 3.69 (2H, s).
(12-6)
実施例（12— 5)で得られたァリル （4，— { [3— (ァリルォキシ）—2 ホルミル— 4— (トリフルォロメチル）ベンジル]ォキシ } 3，一フルォロ一 1, 1，一ビフエ-ル一 4—ィ ル）アセテートの tert ブチルアルコール（2. 4ml)、 1, 4 ジォキサン（0. 8ml)、 および、 2—メチル 2 ブテン（0. 8ml)の混合溶液に亜塩素酸ナトリウム（125mg , 1. 38mmol)、および、りん酸二水素ナトリウム一水和物（125mg, 0. 91mmol)の 水溶液（1. 1ml)を滴下した後、室温にて 2時間攪拌した。反応液に 5%チォ硫酸ナ トリウム水溶液を加えた後、 1N—塩酸に注ぎ、酢酸ェチルで抽出（2回）した。有機層 を水、および、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下に て溶媒を留去することにより残渣を得た。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトダラ フィー (溶出溶媒:酢酸ェチル）により精製し、 2- (ァリルォキシ） -6- { [ (4' - { [ ( ァリルォキシ）カルボ-ル]メチル } 3 フルォロ 1，， 1 ビフエニル 4 ィル）ォ キシ]メチル } 3— (トリフルォロメチル)安息香酸（135mg,収率 100%)を得た。 1H-NMR (400MHz, CDC1 ): δ 7.74 (IH, d, J = 8.2 Hz), 7.54 (IH, d, J = 8.2 Hz), 7
3
.42 (2H, d, J = 8.2 Hz), 7.34-7.19 (4H, m), 7.00 (IH, app t, J = 8.4 Hz), 6.12-6.00 (IH, m), 5.96-5.84 (IH, m), 5.47-5.18 (6H, m), 4.62—4.58 (4H, m), 3.67 (2H, s). (12- 7)
実施例（12— 6)で得られた 2 - (ァリルォキシ） 6— { [ (4， { [ (ァリルォキシ)カル ボ -ル]メチル } 3 フルオロー 1 ' , 1—ビフエ-ルー 4—ィル）ォキシ]メチル } 3 （トリフルォロメチル）安息香酸（135mg, 0. 248mmol)の tert ブチルアルコー ル（2ml)溶液に、 N, N—ジメチルァミノピリジン（9. 5mg, 0. 077mmol)、および、 二炭酸ジ— tert—ブチル [(tBuOCO) 0] (156mg, 0. 715mmol)をカ卩え、 50°Cにて 1時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ 溶出溶媒： n -へキサン Z酢酸ェチル = 19Zl 4Z1)により精製し、 tert -ブチル 2- (ァリルォキシ）ー6— { [ (4，一 { [ (ァリルォキシ）カルボ-ル]メチル } 3—フル オロー 1 ' 1ービフエ-ルー 4 ィル）ォキシ]メチル } 3—（トリフルォロメチル）ベンゾ エート（65mg,収率 44%)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl ): δ 7.63 (IH, d, J = 8.2 Hz), 7.46 (2H, d, J = 8.2 Hz), 7
3
.42 (IH, d, J = 8.2 Hz), 7.35-7.29 (3H, m), 7.25-7.21 (IH, m), 6.97 (IH, app t, J = 8.6 Hz), 6.10-5.99 (IH, m), 5.95—5.85 (IH, m), 5.45-5.38 (IH, m), 5.31—5.19 (5H, m), 4.62-4.59 (2H, m), 4.58—4.54 (2H, m), 3.68 (2H, s), 1.59 (9H, s).
(12 - 8)
実施例（11 7)と同様にして、実施例（12-7)で得られた tert—ブチル 2— (ァリル ォキシ） 6— { [ (4，一 { [ (ァリルォキシ）カルボ-ル]メチル } 3 フルォロ 1， 1 ビフエ-ルー 4 ィル）ォキシ]メチル } 3 （トリフルォロメチル）ベンゾエート (65m g, 0. 108mmol)から、淡黄色粉末の標記化合物 (45mg,収率 80%)を得た。 JH-NMR (400MHz, CDCl ): δ 12.23 (IH, s), 7.71 (IH, d, J = 8.2 Hz), 7.48 (2H, d,
3
J = 8.2 Hz), 7.37-7.29 (4H, m), 7.26-7.22 (IH, m), 6.92 (IH, app t, J = 8.6 Hz), 5. 43 (2H, s), 3.70 (2H, s), 1.66 (9H, s).
MS (ESI) (m/z): 519 ([M- H]+).
(実施例 13)
(4，— { [2— (tert ブトキシカルボ-ル）—3 ヒドロキシ— 4— (トリフルォロメチル） ベンジル]ォキシ }一 2，一クロロー 1, 1，ービフエ-ルー 4一ィル）酢酸（例示化合物 番号： 2— 60)
(13 - 1)
実施例（12— 1)で得られたメチル [4— (4, 4, 5, 5—テトラメチルー 1, 3, 2 ジォ キサボロラン— 2—ィル）フエ-ル]アセテート（2. 41g, 8. 73mmol)、および、 4— ブロモ 3 クロ口フエノール（2. 17g, 10. 5mmol)のトルエン一エタノール（5 : 1, 36ml)の混合溶液に、 2N—炭酸ナトリウム水溶液（12ml)、および、テトラキス（トリフ ェ-ルホスフィン）パラジウム（0) (504mg, 0. 436mmol)をカ卩えた後、 110°Cにて 8 時間攪拌した。反応液を室温に戻し、エタノール（12ml)、および、 1N—水酸ィ匕ナト リウム水溶液（15ml、 15mmol)をカ卩えた後、 60°Cにて 3時間攪拌した。反応液を 0. 5N—塩酸に注ぎ、酢酸ェチルで抽出 (3回)した。有機層を水 (2回)、および、飽和食 塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下にて溶媒を留去して得ら れた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒: n—へキサン Z酢酸ェチル = 85/15- 50/50)にて精製し、淡黄色粉末の（2， クロ口— 4， ヒドロキシ - 1 , 1， 一ビフヱ二ルー 4 ィル）酢酸（1. 95g,収率 85%)を得た。
JH-NMR (400MHz, CD OD): δ 7.35-7.28 (4H,
3 m), 7.15 (1H, d, J = 7.8 Hz), 6.90 (
1H, d, J = 2.3 Hz), 6.77 (1H, dd, J = 7.8, 2.3 Hz), 3.64 (2H, s).
MS (FAB) (m/z): 262 ([M]+).
(13 - 2)
実施例（13— 1)で得られた（2， 一クロ口一 4， 一ヒドロキシ一 1, 1， 一ビフエ-ル 4— ィル）酢酸（1. 93g, 7. 35mmol)のベンゼン（30ml)溶液に、ァリルアルコール（7. Oml, 103mmol)、および、濃硫酸 (0. 1ml)を順次カ卩えた後、 1時間加熱還流した。 反応液を水に注ぎ、酢酸ェチルで抽出 (2回)した。有機層を水 (2回)、および、飽和 食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下にて溶媒を留去して得 られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出溶媒: n—へキサン Z酢酸ェチ ル = 90/10— 65/35)にて精製し、白色粉末のァリル （2，—クロ口— 4，—ヒドロキ シ—1, 1，ービフエ-ルー 4 ィル）アセテート（1. 97g,収率 89%)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDC1 ): δ 7.33 (2Η, d, J = 7.8 Hz), 7.30 (2H, d, J = 7.8 Hz), 7
3
.09 (1H, d, J = 7.8 Hz), 6.92 (1H, d, J = 2.3 Hz), 6.66 (1H, dd, J = 7.8, 2.3 Hz), 5.9 7-5.85 (1H, m), 5.70 (1H, s), 5.29 (1H, dd, J = 17.2, 1.6 Hz), 5.23 (1H, br d, J = 10 .2 Hz), 4.63 (2H, app d, J = 5.5 Hz), 3.71 (2H, s).
MS (EI) (m/z): 302 ([M] .
(13 - 3)
実施例（6— 7)と同様にして、実施例（6— 6)で得られた [2 （ジメトキシメチル） - 3 —(メトキシメトキシ）一 4— (トリフルォロメチル）フエ-ル]メタノール（1. 04g, 3. 35m mol)、および、実施例（13— 2)で得られたァリル（2， 一クロロー 4，ーヒドロキシー 1, 1，—ビフエ-ル— 4—ィル）アセテート（1. 17g, 3. 86mmol)から、淡黄色油状のァ リル （2，一クロ口一 4，一{ [2— (ジメトキシメチル） 3— (メトキシメトキシ） 4— (トリ フルォロメチル）ベンジル]ォキシ } 1, 1，ービフエ-ルー 4 ィル）アセテート（1. 8 8g,収率 94%)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl ): δ 7.59 (IH, d, J = 8.6 Hz), 7.54 (IH, d, J = 8.6 Hz), 7
3
.37 (2H, d, J = 8.2 Hz), 7.33 (2H, d, J = 8.2 Hz), 7.21 (IH, d, J = 8.6 Hz), 7.13 (IH , d, J = 2.3 Hz), 6.93 (IH, dd, J = 8.6, 2.3 Hz), 5.98—5.87 (IH, m), 5.77 (IH, s), 5.5 1 (2H, br s), 5.29 (IH, dd, J = 17.2, 1.6 Hz), 5.23 (IH, br d, J = 10.9 Hz), 5.04 (2H , s), 4.62 (2H, d, J = 6.3 Hz), 3.69 (2H, s), 3.67 (3H, s), 3.50 (6H, s).
MS (FAB) (m/z): 594 ([M]+).
(13 -4)
実施例（13— 3)で得られたァリル （2，一クロ口一 4，一{ [2— (ジメトキシメチル） 3 - (メトキシメトキシ） 4— (トリフルォロメチル）ベンジル]ォキシ } 1, 1，一ビフエ- ルー 4 ィル）アセテート（1. 83g, 3. 08mmol)のテトラヒドロフラン溶液（35ml)に 4 N—塩酸（3. 5ml)を加え、 45°Cにて 4時間攪拌した。反応溶液に水を注ぎ、酢酸ェ チルで抽出（2回）した後、有機層を水、および、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫 酸ナトリウムで乾燥した。減圧下にて溶媒を留去することにより粗製のアルデヒド体を 得た。得られた粗製のアルデヒド体を出発物質とし、実施例（12— 5)、実施例（12— 6)、および、実施例（12— 7)と同様の方法により淡黄色油状の tert ブチル 2— ( ァリルォキシ） 6— { [ (4，一 { [ (ァリルォキシ）カルボ-ル]メチル } 2 クロロー 1, 1 'ービフエ-ルー 4 ィル）ォキシ]メチル } 3—（トリフルォロメチル）ベンゾエート（ 967mg, 4工程通算収率 51%)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl ): δ 7.65 (IH, d, J = 7.8 Hz), 7.40-7.32 (IH, overlapped
3
with δ 7.38 or 7.34), 7.38 (2H, d, J = 7.8 Hz), 7.34 (2H, d, J = 7.8 Hz), 7.24 (IH, d, J = 8.6 Hz), 7.06 (IH, d, J = 2.3 Hz), 6.89 (IH, dd, J = 8.6, 2.3 Hz), 6.14-6.01 ( IH, m), 5.99-5.87 (IH, m), 5.43 (IH, d, J = 17.2 Hz), 5.33-5.20 (3H, m), 5.15 (2H, s), 4.62 (2H, app d, J = 6.3 Hz), 4.58 (2H, br d, J = 5.4 Hz), 3.70 (2H, s), 1.59 (9H , s). MS (FAB) (m/z): 616 ([M]").
以下に中間体として得られた粗製のアルデヒド体、ァリル （2，一クロロー 4，一 { [2 - ホルミル一 3 ヒドロキシ一 4— (トリフルォロメチル）ベンジル]ォキシ }—1 , 1，一ビフ ェ-ル—4—ィル）アセテートの1 H—NMRスペクトルを示す。
1H-NMR (400MHz, CDC1 ): δ 12.61 (1Η, br s), 10.31 (1H, s), 7.80 (1H, d, J = 7.8
3
Hz), 7.36 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.32 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.26 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7. 10-7.05 (2H, m), 6.90 (1H, dd, J = 7.8, 2.3 Hz), 5.97—5.85 (1H, m), 5.34 (2H, s), 5 .28 (1H, dd, J = 17.2, 1.6 Hz), 5.22 (1H, br d, J = 10.2 Hz), 4.61 (2H, app d, J = 5. 5 Hz), 3.70 (2H, s).
( 13 - 5)
実施例（13—4)で得られた tert -ブチル 2 - (ァリルォキシ） 6— { [ (4 ' [ (ァリ ルォキシ）カルボ-ル]メチル } 2—クロロー 1 , 1 'ービフエ-ルー 4 ィル）ォキシ] メチル }ー3—(トリフルォロメチル）ベンゾエート（960mg, 1. 56mmol)の 1 , 4ージ ォキサン（9. 5ml)、および、水（0. 5ml)の混合溶液にピロリジン（0. 525ml, 6. 29 mmol)、テトラキス（トリフエ-ルホスフィン）パラジウム（0) (41mg, 0. O35mmol)を 加え、室温にて 3時間攪拌した。反応溶液に水を注ぎ、酢酸ェチルで抽出（3回）した 後、有機層を水、および、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した 。減圧下にて溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶 出溶媒: n—へキサン Z酢酸ェチル =75Z25— 40Z60)にて精製し、白色粉末の 標記化合物 (446mg,収率 74%)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDC1 ): δ 12.26 (1Η, br s), 7.73 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.40 (2H,
3
d, J = 8.2 Hz), 7.35 (2H, d, J = 8.2 Hz), 7.28-7.24 (2H, m), 7.06 (1H, d, J = 2.7 Hz ), 6.88 (1H, dd, J = 8.6, 2.7 Hz), 5.36 (2H, s), 3.71 (2H, s), 1.67 (9H, s).
MS (FAB) (m/z): 536 ([M]").
(実施例 14)
(4，— { [2— (tert ブトキシカルボ-ル）—3 ヒドロキシ— 4— (トリフルォロメチル） ベンジル]ォキシ }一 2，一フルオロー 1 , 1，ービフエ-ルー 4一ィル）酢酸（例示化合 物番号： 2— 54) (ε - υ
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9.96T0/S00Zdf/X3d C6S9170/900Z OAV チル （4， - { [2- (ジメトキシメチル） - 3- (メトキシメトキシ）—4— (トリフルォロメチ ル）ベンジル]ォキシ } 2，—フルオロー 1, 1， ビフエ-ルー 4—ィル）アセテート（2 . Olg, 3. 64mmol)から、 tert—ブチル 6— [ ({2 フルオロー 4， [ (メトキシカル ボニル)メチル ]—1,ェ，—ビフエ-ル— 4—ィル }ォキシ)メチル ]—2 ヒドロキシ一 3 （トリフルォロメチル）ベンゾエート（568mg, 2工程通算収率 29%)を得た。
1H-NMR (500MHz, CDCl ): δ 12.27 (IH, br s), 7.71 (IH, br d, J = 8.3 Hz), 7.48 (
3
2H, br d, J = 7.8 Hz), 7.40-7.32 (3H, m), 7.24 (IH, br d, J = 8.3 Hz), 6.78 (IH, app dd, J = 8.6, 2.4 Hz), 6.73 (IH, app dd, J = 12.2, 2.4 Hz), 5.35 (2H, s), 3.71 (3H, s) , 3.66 (2H, s), 1.65 (9H, s).
(14-4)
実施例 7と同様にして、実施例（14 3)で得られた tert ブチル 6—[ ({2 フルォ ロー 4' [ (メトキシカルボ-ル)メチル ]—1, 1 'ービフエ-ルー 4ーィル }ォキシ)メチ ル]— 2 ヒドロキシ一 3— (トリフルォロメチル）ベンゾエート（568mg, 1. 06mmol) 力も、白色粉末の標記化合物 (404mg,収率 73%)を得た。
JH-NMR (500MHz, CD OD): δ 7.65 (IH, br d, J = 8.3 Hz), 7.34 (2H, br d, J = 8.3
3
Hz), 7.31 (IH, br d, J = 8.3 Hz), 7.23 (2H, br d, J = 8.3 Hz), 7.20 (IH, br d, J = 8.3 Hz), 6.77 (IH, app dd, J = 8.3, 2.4 Hz), 6.74 (IH, app dd, J = 12.7, 2.4 Hz), 5.30 ( 2H, s), 3.52 (2H, s), 1.53 (9H, s).
MS (ESI) (m/z): 519 ([M- H]+).
(実施例 15)
1— (4，— { [2— (tert—ブトキシカルボ-ル）—3 ヒドロキシ— 4— (トリフルォロメチ ル）ベンジル]ォキシ } 1, 1，ービフエ-ルー 4 ィル）シクロプロパンカルボン酸（例 示化合物番号： 1 64)
(15 - 1)
実施例（3— 1)で得られたメチル （4 ブロモフエ-ル）アセテート（5. 73g, 25. Om mol)の N, N ジメチルホルムアミド（50ml)溶液に、 0°Cにおいて、水素化ナトリウム (55%油性） (2. 40g, 55. Ommol)を加えた後、室温にて 10分間攪拌した。反応液 を 0°Cに冷却し、 1, 2 ジブロモェタン（2. 37ml, 27. 5mmol)を加えた後、室温に て更に 15時間攪拌した。反応液に飽和塩ィ匕アンモ-ゥム水溶液を注ぎ、酢酸ェチル で抽出した後、有機層を水（2回）、および、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナト リウムで乾燥した。減圧下にて溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマ トグラフィー (溶出溶媒: n—へキサン Z酢酸ェチル =9Zl)にて精製し、油状のメチ ル 1— (4 ブロモフエ-ル)シクロプロパンカルボキシレート（2. 97g,収率 47%)を 得た。
JH-NMR (400MHz, CDC1 ): δ 7.43 (2Η, d, J = 8.2 Hz), 7.22 (2H, d, J = 8.2 Hz), 3
3
.63 (3H, s), 1.63-1.59 (2H, m), 1.18—1.14 (2H, m).
(15 - 2)
実施例（8— 1)と同様にして、実施例（15— 1)で得られたメチル 1ー(4 ブロモフエ -ル)シクロプロパンカルボキシレート（2. 96g, 11. 6mmol)、および、 4一（4, 4, 5 , 5—テトラメチノレー 1, 3, 2 ジ才キサボロラン一 2—ィノレ）フエノーノレ（2. 55g, 11. 6mmol)力ら、白色粉末のメチル 1— (4，一ヒドロキシ一 1, 1，一ビフエ-ル一 4—ィ ル）シクロプロパンカルボキシレート（2. 49g,収率 80%)を得た。
JH-NMR (400MHz, CDC1 ): δ 7.46 (2Η, d, J = 8.2 Hz), 7.44 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7
3
.36 (2H, d, J = 8.2 Hz), 6.86 (2H, d, J = 8.6 Hz), 4.95 (1H, s), 3.64 (3H, s), 1.65-1.
61 (2H, m), 1.24-1.20 (2H, m).
(15 - 3)
実施例 7、および、実施例（13— 2)と同様にして、実施例（15— 2)で得られたメチル 1— (4，一ヒドロキシ一 1, 1，一ビフエ-ルー 4—ィル）シクロプロパンカルボキシレー ト（2. 49g, 9. 28mmol)力ら、白色粉末のァリル 1— (4，一ヒドロキシ一 1, 1，一ビ フエ-ルー 4 ィル）シクロプロパンカルボキシレート（2. lg, 2工程収率 77%)を得 た。
本工程では、実施例（7)に相当する加水分解工程を反応温度 60°Cにて行った。 1H-NMR (400MHz, CDC1 ): δ 7.47-7.41 (4Η, m), 7.37 (2H, d, J = 8.2 Hz), 6.85 (2
3
H, d, J = 8.6 Hz), 5.88-5.77 (1H, m), 5.20-5.12 (2H, m), 5.09 (1H, s), 4.57-4.54 (2 H, m), 1.67-1.63 (2H, m), 1.27-1.22 (2H, m).
(15— 4) 実施例（15— 3)で得られたァリル 1一（4，一ヒドロキシ 1 , 1，一ビフエ-ル 4 ィル）シクロプロパンカルボキシレート（479mg, 1. 63mmol)、および、実施例（6— 6)で得られた [2— (ジメトキシメチル）—3— (メトキシメトキシ）—4— (トリフルォロメチ ル）フエ-ル]メタノール（505mg, 1. 63mmol)を出発原料に用い、実施例（6— 7) 、実施例（12— 4)、実施例（12— 5)、および、実施例（12— 6)と同様の方法により、 2 (ァリルォキシ)ー6—{ [ (4，ー { 1ー[ (ァリルォキシ）カルボ-ル]シクロプロピル } 1, 1，ービフエ-ルー 4 ィル）ォキシ]メチル } 3 （トリフルォロメチル）安息香 酸（175mg, 4工程通算収率 19%)を得た。
JH-NMR (400MHz, CDC1 ): δ 7.72 (IH, d, J = 8.2 Hz), 7.51-7.45 (3H, m), 7.43 (2
3
H, d, J = 8.2 Hz), 7.36 (2H, d, J = 8.2 Hz), 6.98 (2H, d, J = 8.6 Hz), 6.11—6.00 (IH, m), 5.87-5.76 (IH, m), 5.45-5.38 (IH, m), 5.30-5.23 (3H, m), 5.19—5.10 (2H, m), 4.61-4.58 (2H, m), 4.56-4.53 (2H, m), 1.66-1.62 (2H, m), 1.25-1.21 (2H, m).
(15 - 5)
実施例（15—4)で得られた 2 - (ァリルォキシ) 6— { [ (4，— { 1— [ (ァリルォキシ)力 ルポ-ル]シクロプロピル }— 1, 1， ビフエ-ルー 4—ィル）ォキシ]メチル } 3— (ト リフルォロメチル）安息香酸（175mg, 0. 317mmol)、および、 N, N ジメチルホル ムアミド ジ tert—ブチル ァセタール（0. 300ml, 1. 27mmol)をトルエン（2ml)に 溶解し、 2時間加熱還流した。反応液を減圧下にて濃縮し、得られた残渣をシリカゲ ルカラムクロマトグラフィー (溶出溶媒: n—へキサン Z酢酸ェチル =3Zl)により精 製し、 tert -ブチル 2 - (ァリルォキシ） 6— { [ (4，— { 1— [ (ァリルォキシ)カルボ -ル]シクロプロピル }— 1, 1， ビフエ-ルー 4—ィル）ォキシ]メチル } 3— (トリフ ルォロメチル）ベンゾエート（122mg,収率 63%)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDC1 ): δ 7.62 (IH, d, J = 8.2 Hz), 7.50 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7
3
.47 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.40-7.36 (3H, m), 6.97 (2H, d, J = 8.6 Hz), 6.11—6.00 (IH , m), 5.88-5.76 (IH, m), 5.45—5.38 (IH, m), 5.29—5.24 (IH, m), 5.19—5.11 (4H, m), 4.58-4.53 (4H, m), 1.67-1.63 (2H, m), 1.58 (9H, s), 1.26-1.21 (2H, m).
(15 -6)
実施例（11— 7)と同様にして、実施例（15— 5)で得られた tert—ブチル 2— (ァリ ルォキシ）ー6—{ [ (4，ー{ 1ー[ (ァリルォキシ）カルボ-ル]シクロプロピル }— 1, 1， ビフエ-ル 4 ィル）ォキシ]メチル } 3 （トリフルォロメチル）ベンゾエート ( 12 2mg, 0. 2mmol)から、淡黄色粉末の標記化合物（63mg,収率 59%)を得た。 1H-NMR (400MHz, CDCl ): δ 12.23 (IH, s), 7.68 (IH, d, J = 8.2 Hz), 7.50 (2H, d,
3
J = 8.6 Hz), 7.48 (2H, d, J = 8.2 Hz), 7.39 (2H, d, J = 8.2 Hz), 7.25 (IH, d, J = 8.2 Hz), 6.95 (2H, d, J = 8.6 Hz), 5.36 (2H, s), 1.72—1.68 (2H, m), 1.64 (9H, s), 1.33- 1.28 (2H, m).
MS (ESI) (m/z): 527 ([M— H]+).
(実施例 16)
(4，— { [2— (tert ブトキシカルボ-ル）—3 ヒドロキシ— 4— (トリフルォロメチル） ベンジル]ォキシ } 2 フルオロー 1, 1，ービフエ-ルー 4 ィル）酢酸（例示化合物 番号： 2— 45)
(16 - 1)
文献（deSolms. et al., J. Med. Chem., 2003年，第 46卷， p. 2973-2984)に記載された 方法に従って合成した (4ーブロモー 3—フルオロフェ -ル)メタノールから、実施例（ 17— 1)と同様にして無色油状の（4 -ブロモ 3 フルオロフェ -ル）ァセトニトリル（ 1. 60g,収率 75%)を得た。
JH-NMR (400MHz, CDCl ): δ 7.31-7.24 (2Η, m), 7.04 (IH, app d, J = 8.8 Hz), 3.7
3
5 (2H, s).
(16 - 2)
実施例（16— 1)で得られた（4 -ブロモ 3 フルオロフェ -ル）ァセトニトリル（ 1. 6g , 7. 5mmol)、および、 4— (4, 4, 5, 5—テトラメチル一 1, 3, 2 ジォキサボロラン 2 ィル）フエノール（1. 65g, 7. 5mmol)を出発原料に用い、実施例（8— 1)、お よび、実施例（11 3)と同様の方法により、無色固体のァリル（2 フルオロー 4'ーヒ ドロキシ— 1, 1，—ビフエ-ルー 4—ィル）アセテート（0. 78g, 3工程通算収率 36%) を得た。
JH-NMR (500MHz, CDCl ): δ 7.45 (2Η, d, J = 9.0 Hz), 7.24 (IH, app s), 7.14 (IH,
3
app d, J = 9.0 Hz), 6.96 (IH, app d, J = 9.0 Hz), 6.90 (2H, d, J = 9.0 Hz), 5.94—5.8 9 (IH, m), 5.30 (IH, dd, J = 17.5, 1.5 Hz), 5.24 (IH, dd, J = 10.0, 1.5 Hz), 4.89 (1 H, br s), 4.62 (2H, app d, J = 5.5 Hz), 3.69 (2H, s).
MS (ESI) (m/z): 285 ([M- H]+).
(16 - 3)
実施例（16— 2)で得られたァリル（2 フルオロー 4，ーヒドロキシー 1, 1，ービフエ- ルー 4 ィル）アセテート（650mg, 2. 27mmol)、および、実施例（6— 6)で得られ た [2— (ジメトキシメチル）—3— (メトキシメトキシ）—4— (トリフルォロメチル）フエ-ル ]メタノール（987mg, 3. 18mmol)を出発原料に用い、実施例（6— 7)、実施例（12 4)、実施例（12— 5)、実施例（12— 6)、および、実施例（12— 7)と同様の方法に より、淡黄色油状の tert—ブチル 2- (ァリルォキシ）— 6— { [ (4'— { [ (ァリルォキ シ）カルボ-ル]メチル } 2'—フルオロー 1, 1 ' ビフエ-ルー 4—ィル）ォキシ]メチ ル} 3 （トリフルォロメチル）ベンゾエート（360mg, 5工程通算収率 26%)を得た
JH-NMR (500MHz, CDCl ): δ 7.65 (IH, d, J = 8.5 Hz), 7.50 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7
3
.39 (IH, d, J = 8.5 Hz), 7.24 (IH, app s), 7.15 (IH, app d, J = 9.5 Hz), 7.00 (2H, d, J = 9.0 Hz), 6.96 (IH, app d, J = 9.5 Hz), 6.11—6.03 (IH, m), 5.95—5.88 (IH, m), 5.
43 (IH, dd, J = 17.0, 1.5 Hz), 5.32-5.27 (2H, m), 5.24 (IH, dd, J = 10.0, 1.0 Hz), 5
.16 (2H, s), 4.62 (2H, app d, J = 5.5 Hz), 4.58 (2H, app d, J = 5.5 Hz), 3.69 (2H, s), 1.58 (9H, s).
(16 -4)
実施例（11— 7)と同様にして、実施例（16— 3)で得られた tert—ブチル 2— (ァリ ルォキシ） 6— { [ (4，一 { [ (ァリルォキシ）カルボ-ル]メチル } 2，一フルォロ 1 , 1 'ービフエ-ルー 4 ィル）ォキシ]メチル } 3—（トリフルォロメチル）ベンゾエート（ 360mg, 0. 59mmol)力ら、無色粉末の標記化合物（144mg,収率 47%)を得た。 1H-NMR (400MHz, CDCl ): δ 12.22, (IH, s), 7.68 (IH, d, J = 8.4 Hz), 7.49 (2H, d
3
, J = 8.4 Hz), 7.25-7.23 (2H, m), 7.15 (IH, app d, J = 9.6 Hz), 6.97—6.94 (3H, m), 5 .36 (2H, s), 3.70 (2H, s), 1.64 (9H, s).
MS (FAB) (m/z): 543 ([M+Na] . (実施例 17)
(4， 一 { [2 （tert ブトキシカルボ-ル）ー3 ヒドロキシー4 （トリフルォロメチル） ベンジル]ォキシ } 3 メチルー 1, 1，ービフエ-ルー 4 ィル）酢酸（例示化合物番 号： 2— 47)
(17 - 1)
文献（Dawson, M. I., et al, J. Med. Chem., 1984年，第 27卷， p. 1516-1531)に記載 された方法に従って合成した (4ーブロモー 2 メチルフエ-ル)メタノール（3. 7g, 18 . 4mmol)のテトラヒドロフラン溶液（50ml)に、氷冷下にて、四臭化炭素（6. 7g, 20 mmol)、および、トリフエ-ルホスフィン（5. 2g, 20mmol)をカ卩えた後、室温にて 1時 間攪拌した。反応液にへキサンを加え不溶物を濾別した。得られた濾液を水に注ぎ 、酢酸ェチルで抽出した後、有機層を水、および、飽和食塩水で順次洗浄し、無水 硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下にて溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲル力 ラムクロマトグラフィー（溶出溶媒: n—へキサン Z酢酸ェチル = 10/0- 10/1)に より精製して、 4 ブロモ 1—(プロモメチル） 2—メチルベンゼンの粗精製体を得 た。得られた粗製の 4ーブロモー 1—(ブロモメチル） 2 メチルベンゼンのエタノー ルー水（3 : 1, 40ml)混合溶液に、シアン化カリウム（1. 3g, 20mmol)をカ卩ぇ 60°C にて 1. 5時間攪拌した。反応液を水に注ぎ、酢酸ヱチルで抽出した後、有機層を飽 和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下にて溶媒を留去して得ら れた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒: n—へキサン Z酢酸ェチル = 6Zl— 3Z1)により精製し、淡橙色固体の（4—ブロモ—2—メチルフエ-ル)ァセ トニトリル（2. 4g, 2工程通算収率 63%)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDC1 ): δ 7.38-7.36 (2Η, m), 7.23 (1H, app d, J = 8.0 Hz), 3.6
3
1 (2H, s), 2.33 (3H, s).
(17- 2)
実施例（17— 1)で得られた (4 -ブロモ 2 メチルフエ-ル）ァセトニトリル（ 1. Og, 4. 8mmol)のエチレングリコール溶液（5ml)に水酸化カリウム（0. 60g, l lmmol) を加えて、 130°Cにて 1時間半攪拌した。室温に冷却した後、濃塩酸を加えて反応液 を酸性にした後、酢酸ェチルで抽出した。有機層を水、および、飽和食塩水で順次 洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下にて溶媒を留去して得られた残渣を 水で洗浄した後、減圧下にて乾燥して固体を得た。得られた固体の N, N ジメチル ホルムアミド溶液（6ml)に炭酸カリウム（0. 97g, 7. Ommol)およびヨウ化メチル（0. 37ml, 5. 9mmol)を加え、室温にて 2時間攪拌した。反応液を酢酸ェチルで希釈し 、有機層を水、および、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 減圧下にて溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出 溶媒: n—へキサン Z酢酸ェチル =99Zl 10Z1)により精製して、油状のメチル（ 4 -ブロモ― 2 メチルフエ-ル)アセテートの粗精製体を得た。得られた粗製のメチ ル（4ーブロモー 2 メチルフエ-ル）アセテート、および、 4ー（4, 4, 5, 5—テトラメ チル一 1, 3, 2 ジォキサボロラン一 2—ィル）フエノール（814mg, 3. 7mmol)から 、実施例（8— 1)と同様にして無色固体のメチル （4'ーヒドロキシー3—メチルー 1, 1，ービフヱ-ルー 4 ィル）アセテート（0. 70g, 3工程通算収率 56%)を得た。
JH-NMR (500MHz, CDCl ): δ 7.42 (2Η, d, J = 8.0 Hz), 7.34 (IH, s), 7.31 (IH, app
3
d, J = 8.0 Hz), 7.23 (IH, app d, J = 8.0 Hz), 6.84 (2H, d, J = 8.0 Hz), 5.10 (IH, br s), 3.72 (3H, s), 3.68 (2H, s), 2.36 (3H, s).
(17- 3)
実施例（17— 2)で得られたメチル （4，一ヒドロキシ一 3—メチル 1, 1，一ビフエ- ルー 4 ィル）アセテート（0. 60g, 2. 3mmol)、および、実施例（6— 6)で得られた [ 2- (ジメトキシメチル） 3— (メトキシメトキシ） 4— (トリフルォロメチル）フエ-ル]メ タノール（1. Og, 3. 3mmol)を出発原料に用い、実施例（6— 7)、実施例（12— 4) 、実施例（12— 5)、および、実施例（6— 9)と同様の方法により、無色固体の tert— ブチル 2 ヒドロキシー6— [ ({4，一 [ (メトキシカルボ-ル)メチル ] 3，ーメチルー 1, 1 'ービフエ-ルー 4ーィル }ォキシ）メチル ]ー3 （トリフルォロメチル）ベンゾエー ト（667mg, 4工程通算収率 53%)を得た。
本工程では、実施例（6— 9)に相当する脱保護工程において、ピロリジンの代わり〖こ モルホリンを用いた。また、ジォキサン一水の代わりにテトラヒドロフランを反応溶媒と して用いた。
JH-NMR (500MHz, CDCl ): δ 12.27 (IH, s), 7.71 (IH, d, J = 8.0 Hz), 7.52 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.37 (IH, s), 7.35 (IH, app d, J = 8.0 Hz), 7.28 (IH, d, J = 8.0 Hz), 7. 25 (IH, d, J = 8.0 Hz), 6.97 (2H, d, J = 9.0 Hz), 5.37 (2H, s), 3.71 (3H, s), 3.68 (2 H, s), 2.37 (3H, s), 1.65 (9H, s).
( 17 -4)
実施例（17— 3)で得られた tert—ブチル 2 ヒドロキシ一 6— [ ( {4，一 [ (メトキシカ ルポ-ル）メチル ]—3 '—メチルー 1 , 1 'ービフエ-ルー 4ーィル }ォキシ）メチル ] 3 （トリフルォロメチル）ベンゾエート（667mg, 1. 26mmol)のテトラヒドロフラン溶液 (8. 5ml)に 1N—水酸化ナトリウム水溶液（3. Oml, 3. Ommol)およびメタノール（0 . 5ml)をカ卩え、室温にて 6時間攪拌した。反応液を 0. 5N塩酸に注ぎ酢酸ェチルで 抽出（3回）した後、有機層を水、および、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリ ゥムで乾燥した。減圧下にて溶媒を留去して得られた残渣をエタノール 酢酸ェチ ル混合溶媒より結晶化し、無色粉末の標記化合物（552mg,収率 84%)を得た。 JH-NMR (500MHz, CDC1 ): δ 12.26, (IH, s), 7.71 (IH, d, J = 8.5 Hz), 7.52 (2H, d
3
, J = 9.0 Hz), 7.39 (IH, br s), 7.36 (IH, d, J = 8.5 Hz), 7.29-7.26 (2H, m), 6.97 (2H , d, J = 9.0 Hz), 5.37 (2H, s), 3.72 (2H, s), 2.39 (3H, s), 1.65 (9H, s).
MS (FAB) (m/z): 516 ([M]+).
(実施例 18)
(4，— { [2— (tert ブトキシカルボ-ル）—3 ヒドロキシ— 4— (トリフルォロメチル） ベンジル]ォキシ } 3 クロロー 1 , 1，ービフヱ-ルー 4 ィル）酢酸（例示化合物番 号： 2— 49)
( 18 - 1)
4 ブロモ—2 クロ口安息香酸（2.0g, 8. 5mmol)の N, N ジメチルホルムアミドミ ド溶液（8ml)に炭酸カリウム（1. 38g, lOmmol)およびヨウ化メチル（0. 623ml, 10 mmol)を氷冷下にて加え、室温にて 3時間攪拌した。反応液を水に注ぎ、酢酸ェチ ルで抽出した後、有機層を水、および、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウ ムで乾燥した。減圧下にて溶媒を留去して得られた油状の残渣のトルエン溶液 (30 ml)に水素化ジイソブチルアルミニウム 1. 0Mトルエン溶液（24ml, 24mmol)を — 78°Cにて滴下した後、 3時間かけて室温に昇温した。反応液に硫酸ナトリウム 10 水和物（12g)を加え 30分間室温で攪拌した後、セライト（12g)および無水硫酸マグ ネシゥム（12g)を加えて室温で 30分間攪拌した。不溶物を濾別した後、得られた濾 液力 減圧下にて溶媒を留去し、固体の（4 ブロモ 2 クロロフヱ-ル)メタノール の粗精製物を得た。得られた粗製の (4—ブロモ—2—クロ口フエ-ル)メタノールから 実施例（17— 1)と同様の方法により、淡黄色固体の（4ーブロモー 2 クロ口フエニル )ァセトニトリル（1. 4g,収率 71%)を得た。
JH-NMR (400MHz, CDCl ): δ 7.61 (IH, d, J = 1.6 Hz), 7.47 (IH, app d, J = 8.0 H
3
z), 7.40 (IH, d, J = 8.0 Hz), 3.79 (2H, s).
(18 - 2)
実施例 (18— 1)で得られた (4ーブロモー 2 クロ口フエ-ル）ァセトニトリル（1. 37g, 5. 9mmol)、および、 4— (4, 4, 5, 5—テトラメチル一 1, 3, 2 ジォキサボロラン一 2 ィル）フエノール（1. 3g, 5. 9mmol)を出発原料に用い、実施例（8— 1)、およ び、実施例（11 3)と同様の方法により、淡黄色固体のァリル （3 クロロー 4，ーヒ ドロキシ— 1, 1，—ビフエ-ルー 4—ィル）アセテート（698mg, 2工程通算収率 39% )を得た。
本工程では、実施例（8— 1)に相当する反応を反応温度 85°Cにて行った。
JH-NMR (400MHz, CDCl ): δ 7.56 (IH, d, J = 1.6 Hz), 7.44 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7
3
.39 (IH, app d, J = 8.0 Hz), 7.33 (IH, d, J = 8.0 Hz), 6.89 (2H, d, J = 8.8 Hz), 5.98 -5.90 (IH, m), 5.32 (IH, app d, J = 16.4 Hz), 5.24 (IH, app d, J = 10.8 Hz), 4.88 (1 H, br s), 4.65 (2H, app d, J = 6.0 Hz), 3.83 (2H, s).
(18 - 3)
実施例（18— 2)で得られたァリル（3 クロロー 4，ーヒドロキシ—1, 1，ービフエ-ル 4 ィル）アセテート（560mg, 1. 85mmol)、および、実施例（6— 6)で得られた [ 2- (ジメトキシメチル） 3— (メトキシメトキシ） 4— (トリフルォロメチル）フエ-ル]メ タノール（807mg, 2. 6mmol)を出発原料に用い、実施例（6— 7)、実施例（12—4 )、実施例（12— 5)、実施例（12— 6)、および、実施例（12— 7)と同様の方法により 、無色固体の tert ブチル 2 （ァリルォキシ） 6— { [ (4，一 { [ (ァリルォキシ）力 ルポ-ル]メチル }ー3' クロロー 1, 1 'ービフエ-ルー 4 ィル）ォキシ]メチル } 3 。 (%9 *¾ί '^696) （ / — — ェ 'ΐ Ί-Λ^^-Ζ-^ ^- ^ ^U
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9.96T0/S00Zdf/X3d C6S9170/900Z OAV 本工程では、実施例（8— 1)に相当する反応において、ほう酸エステル試薬として 4 一（4, 4, 5, 5—テトラメチルー 1, 3, 2 ジォキサボロラン 2 ィル）フエノールを 用いた。
1H-NMR (400MHz, CDCl ): δ 7.23-7.16 (5Η, m), 6.89 (2H, d, J = 8.4 Hz), 4.86 (1
3
H, br s), 3.75 (2H, s), 2.28 (3H, s).
(19 - 2)
実施例（11— 3)と同様の方法により、実施例（19— 1)で得られた (4，一ヒドロキシー 2—メチル 1, 1，一ビフエ-ルー 4—ィル）ァセトニトリル（969mg, 4. 35mmol)力 ら、淡黄色油状のァリル （4，—ヒドロキシ— 2—メチル—1, 1，—ビフエ-ル— 4—ィ ル)アセテート（1. 19g,収率 97%)を得た。
JH-NMR (400MHz, CDCl ): δ 7.20-7.13 (5Η, m), 6.86 (2Η, d, J = 8.8 Hz), 5.98-5.
3
89 (IH, m), 5.32 (IH, app dd, J = 17.2, 1.6 Hz), 5.24 (IH, app dd, J = 10.4, 1.6 Hz) , 4.84 (IH, br s), 4.63 (2H, app d, J = 5.6 Hz), 3.65 (2H, s), 2.25 (3H, s).
(19 - 3)
実施例（19— 2)で得られたァリル （4，一ヒドロキシ一 2—メチル 1, 1，一ビフエ- ルー 4 ィル）アセテート（1. 20g, 4. 3mmol)、および、実施例（6— 6)で得られた [ 2- (ジメトキシメチル） 3— (メトキシメトキシ） 4— (トリフルォロメチル）フエ-ル]メ タノール（1. 84g, 6. Ommol)を出発原料に用い、実施例（6— 7)、実施例（12—4) 、実施例（12— 5)、実施例（12— 6)、および、実施例（12— 7)と同様の方法により、 無色油状の tert ブチル 2 （ァリルォキシ） 6— { [ (4，一 { [ (ァリルォキシ)カル ボ -ル]メチル } 2'—メチルー 1, 1，ービフエ-ルー 4 ィル）ォキシ]メチル } 3— (トリフルォロメチル）ベンゾエート（1. 26g, 5工程通算収率 46%)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl ): δ 7.66 (IH, d, J = 8.4 Hz), 7.42 (IH, d, J = 8.4 Hz), 7
3
.23 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.18-7.13 (3H, m), 6.97 (2H, d, J = 8.4 Hz), 6.12-6.02 (IH , m), 5.98-5.89 (IH, m), 5.43 (IH, dd, J = 16.8, 1.2 Hz), 5.34—5.23 (3H, m), 5.16 (2 H, s), 4.63 (2H, app d, J = 5.6 Hz), 4.58 (2H, app d, J = 5.6 Hz), 3.65 (2H, s), 2.25 (3H, s), 1.58 (9H, s).
(19 -4) 実施例（11— 7)と同様にして、実施例（19— 3)で得られた tert—ブチル 2— (ァリ ルォキシ） 6— { [ (4， { [ (ァリルォキシ）カルボ-ル]メチル } 2，—メチル— 1, 1 ，ービフエ-ルー 4 ィル）ォキシ]メチル }ー3—（トリフルォロメチル）ベンゾエート（1 . 26g, 2. Immol)から、無色粉末の標記化合物（652mg,収率 60%)を得た。 1H-NMR (400MHz, CDCl ): δ 12.27, (IH, s), 7.72 (IH, d, J = 8.0 Hz), 7.30 (IH, d
3
, J = 8.0 Hz), 7.26-7.23 (2H, m), 7.20-7.15 (3H, m), 6.95 (2H, d, J = 8.8 Hz), 5.38 (2H, s), 3.68 (2H, s), 2.27 (3H, s), 1.65 (9H, s).
MS (FAB) (m/z): 516 ([M]+).
(実施例 20)
1— (4，— { [2— (tert—ブトキシカルボ-ル）—3 ヒドロキシ— 4— (トリフルォロメチ ル）ベンジル]ォキシ } 3 フルオロー 1, 1， ビフエ-ルー 4—ィル）シクロプロパン カルボン酸 (例示化合物番号： 2— 70)
(20 - 1)
実施例（11— 1)、および、実施例（11— 3)と同様にして、 4 ブロモ 2 フルォロ ベンジル ブロミド（6.0g, 22mmol)から、メチル （4 ブロモ 2 フルオロフェ- ル)アセテート（3. 41g, 3工程収率 62%)を得た。
では、実施例（11— 3)に相当する反応に含まれるエステルイ匕工程において、ァリル アルコールの代わりにメタノールを用い、また、反応を反応温度を 50°Cにて行った。 JH-NMR (400MHz, CDCl ): δ 7.29-7.23 (2Η, m), 7.15 (IH, app t, J = 8.2 Hz), 3.7
3
2 (3H, s), 3.64 (2H, s).
(20- 2)
実施例（15— 1)、実施例（15— 2)、実施例 7、および、実施例（13— 2)と同様にし て、実施例（20— 1)で得られたメチル （4ーブロモー 2 フルオロフェ -ル）ァセテ 一ト（1. 24g, 5. 02mmol)から、白色粉末のァリル 1— (3 フルォロ— 4， ヒドロ キシー 1, 1，ービフエ-ルー 4 ィル）シクロプロパンカルボキシレート（1. OOg,収率 64%)を得た。
本工程では、実施例 7に相当する加水分解工程を反応温度 60°Cにて行った。
JH-NMR (400MHz, CDCl ): δ 7.39 (2Η, d, J = 8.6 Hz), 7.29-7.15 (3H, m), 6.84 (2 H, d, J = 8.6 Hz), 5.88-5.76 (IH, m), 5.28 (IH, br s), 5.21-5.11 (2H, m), 4.58—4.55 (2H, m), 1.73-1.69 (2H, m), 1.26-1.22 (2H, m).
(20- 3)
実施例（20— 2)で得られたァリル 1一（3 フルオロー 4，ーヒドロキシー 1, 1，ービ フエ-ルー 4—ィル）シクロプロパンカルボキシレート（303mg, 0. 97mmol)、および 、実施例（6— 6)で得られた [2 （ジメトキシメチル）ー3 （メトキシメトキシ） -4- (ト リフルォロメチル）フエ-ル]メタノール（421mg, 1. 36mmol)を出発原料に用い、 実施例（6— 7)、実施例（ 12— 4)、実施例（ 12— 5)、実施例（ 12— 6)、および、実施 例（ 12— 7)と同様の方法により、 tert ブチル 2 （ァリルォキシ） 6— { [ (4 '一 { 1 - [ (ァリルォキシ）カルボ-ル]シクロプロピル } 3，一フルォロ 1 , 1，一ビフエ- ルー 4 ィル）ォキシ]メチル } （トリフルォロメチル）ベンゾエート（219mg, 5ェ 程通算収率 36%)を得た。
JH-NMR (400MHz, CDCl ): δ 7.62 (IH, d, J = 8.2 Hz), 7.48 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7
3
.37 (IH, d, J = 8.2 Hz), 7.30-7.18 (3H, m), 6.98 (2H, d, J = 8.6 Hz), 6.10-6.00 (IH , m), 5.86-5.76 (IH, m), 5.45—5.38 (IH, m), 5.29—5.24 (IH, m), 5.19—5.10 (4H, m), 4.58-4.54 (4H, m), 1.72-1.68 (2H, m), 1.57 (9H, s), 1.26-1.21 (2H, m).
(20-4)
実施例（11— 7)と同様にして、実施例（20— 3)で得られた tert—ブチル 2— (ァリ ルォキシ）ー6—{ [ (4，ー{ 1ー[ (ァリルォキシ）カルボ-ル]シクロプロピル } 3，ーフ ルオロー 1, 1，ービフエ-ルー 4 ィル）ォキシ]メチル } 3—（トリフルォロメチル）ベ ンゾエート（219mg, 0. 35mmol)力ら、白色無定形固体（アモルファス）の標記化合 物（121mg,収率 63%)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl ): δ 12.22 (IH, s), 7.69 (IH, d, J = 8.2 Hz), 7.49 (2H, d,
3
J = 8.6 Hz), 7.32-7.18 (4H, m), 6.96 (2H, d, J = 8.6 Hz), 5.36 (2H, s), 1.77-1.72 ( 2H, m), 1.64 (9H, s), 1.31-1.26 (2H, m).
MS (ESI) (m/z): 545 ([M— H]+).
(実施例 21)
(4，— { [2— (tert ブトキシカルボ-ル）—3 ヒドロキシ— 4—イソプロピルべンジ ル]ォキシ } 1, 1 'ービフエ-ルー 4 ィル)酢酸 (例示化合物番号： 1 47) (21 - 1)
文献（James, R. et al, J. Med. Chem., 1980年，第 23卷， p. 1350-1357.)に記載され た方法に従 、合成した 3 イソプロピル一 2— (メトキシメトキシ)ベンズアルデヒド (4. 06g, 19. 5mmol)のメタノーノレ溶液（65ml)【こ、オノレトギ酸トリメチノレ（2. 35ml, 21 . 4mmol)、および、塩化アンモ-ゥム（52mg, 0. 98mmol)をカ卩え、加熱還流下 1 時間攪拌した。減圧下にて溶媒を留去し、残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を 加え、酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで 乾燥した。減圧下にて溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ ィー (溶出溶媒: n—へキサン Z酢酸ェチル = 12Z0— 12Z1)にて精製し、無色油 状の 1— (ジメトキシメチル）—3—イソプロピル— 2— (メトキシメトキシ）ベンゼン（4. 4 9g,収率 91%)を得た。
JH-NMR (400MHz, CDC1 ): δ 7.39 (1Η, dd, J = 7.8, 1.5 Hz), 7.28 (1H, dd, J = 7.8
3
, 1.5 Hz), 7.15 (1H, t, J = 7.8 Hz), 5.64 (1H, s), 4.99 (2H, s), 3.63 (3H, s), 3.40 (1
H, sp, J = 6.8 Hz), 3.37 (6H, s), 1.23 (6H, d, J = 6.8 Hz).
(21-2)
実施例（6— 5)、実施例（6— 6)、実施例（6— 7)、実施例（6— 8)、および、実施例（ 6— 9)と同様にして、実施例（21— 1)で得られた 1— (ジメトキシメチル） 3—イソプ 口ピル— 2— (メトキシメトキシ）ベンゼン（4. 49g, 17. 7mmol)から、黄色油状の ter t ブチル 2 ヒドロキシ一 3—イソプロピル一 6— [ ({4， 一 [ (メトキシカルボ-ル)メ チル ]ー1, 1，ービフエ-ルー 4ーィル }ォキシ)メチル]ベンゾエート（432mg, 5工程 通算収率 5%)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDC1 ): δ 11.78 (1Η, s), 7.52 (4H, d, J = 8.2 Hz), 7.34 (1H, d,
3
J = 8.2 Hz), 7.33 (2H, d, J = 8.2 Hz), 7.08 (1H, d, J = 8.2 Hz), 6.99 (2H, d, J = 8.2 Hz), 5.31 (2H, s), 3.71 (2H, s), 3.55 (3H, s), 3.38 (1H, sp, J = 7.0 Hz), 1.58 (9H, s ), 1.24 (6H, d, J = 7.0 Hz).
(21 - 3)
実施例（7)と同様にして、実施例（21— 2)で得られた tert—ブチル 2 ヒドロキシ 'Ρ 'ΗΖ) OVL '(ΖΗ 0·8 = f 'Ρ 'Ηΐ) III '(S 'Ηΐ) Z'Z\ 9 :( \DQD 'ΖΗ兩 0，) Η顺- HT ζ ,§ο 'si)邈彔 '¾( ^ ci / (Η)—ε— / ^ec^ —s—[ ^ ( 、^,ェ ^ l - ] - 9 <¾^ (louiuio '99 '39 Ί\) ^ ^{Λ(^ ^Λ( -V-
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-ェ - Ί- [ /^ ^} ) ] 9— ci — ε -
SOS
9.96T0/S00Zdf/X3d C6S9170/900Z OAV J = 9.0 Hz), 7.29 (1H, d, J = 8.0 Hz), 6.80 (2H, d, J = 9.0 Hz), 5.38 (2H, s).
(22 - 3)
実施例（28—4)、および、実施例（33— 5)と同様にして、実施例（22— 2)で得られ た 6— [ (4—ブロモフエノキシ)メチル ]—2 ヒドロキシル 3— (トリフルォロメチル） 安息香酸（3. 22g, 8. 23mmol)から、 tert—ブチル 6— [ (4 ブロモフエノキシ)メ チル ]ー2 ヒドロキシー3 （トリフルォロメチル）ベンゾエート（2. 26g, 2工程通算 収率 61 %)を得た。
JH-NMR (400MHz, CDC1 ): δ 12.24 (1Η, s), 7.69 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.40 (2H, d,
3
J = 9.0 Hz), 7.21 (1H, d, J = 8.2 Hz), 6.80 (2H, d, J = 9.0 Hz), 5.30 (2H, s), 1.62 ( 9H, s).
(22 -4)
実施例（2—4)と同様にして、実施例（22— 3)で得られた tert ブチル 6—[ (4 ブロモフエノキシ)メチル ] 2 ヒドロキシ 3 （トリフルォロメチル）ベンゾエート（10 . 2g, 22. 8mmol)、から、 tert—ブチル 2 ヒドロキシ一 { [4— (4, 4, 5, 5—テトラ メチルー 1 , 3, 2 ジォキサボロランー2 ィル）フエノキシ]メチル }ー3—(トリフルォ ロメチル）ベンゾエート（11. 3g,収率 99%)を得た。
JH-NMR (400MHz, CDC1 ): δ 12.27 (1Η, s), 7.77 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.69 (1H, d,
3
J = 8.4 Hz), 7.25 (1H, d, J = 8.4 Hz), 6.92 (2H, d, J = 8.8 Hz), 5.34 (2H, s), 1.33 ( 9H, s), 1.26 (12H, s).
(22 - 5)
メチル （4 ヒドロキシ— 3—メトキシフエ-ル）アセテート . 70g, 8. 66mmol)の 塩化メチレン溶液（20ml)に、ピリジン（2. 10ml, 25. 9mmol)、無水トリフルォロメタ ンスルホン酸（1. 61ml, 9. 53mmol)、および、 4 ジメチルァミノピリジン（30mg, 0. 25mmol)を加え氷冷下にて 10分間攪拌した後、室温にて 20分間攪拌した。反 応液を水に注ぎ、酢酸ェチルで抽出した後、有機層を、水（2回）、および、飽和食塩 水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下にて溶媒を留去して得られ た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒: n キサン Z酢酸ェチル = 2/1)にて精製し、メチル （3—メトキシ一 4— { [ (トリフルォロメチル)スルホ -ル] ォキシ }フヱニル）アセテート（2. 84g,収率 99%)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDC1 ): δ 7.14 (IH, d, J = 8.2 Hz), 6.96 (IH, s), 6.86 (IH, d, J
3
= 8.2 Hz), 3.90 (3H, s), 3.71 (3H, s), 3.62 (2H, s).
(22-6)
実施例（22— 4)で得られた tert ブチル 2 ヒドロキシー { [4一（4, 4, 5, 5—テト ラメチル一 1, 3, 2 ジォキサボロラン一 2—ィル）フエノキシ]メチル } 3— (トリフル ォロメチル）ベンゾエート（lOOmg, 0. 20mmol)、および、実施例（22— 5)で得られ たメチル （3—メトキシー4 { [ (トリフルォロメチル)スルホ -ル]ォキシ }フエ-ル）ァ セテート（79mg, 0. 24mmol)のトルエン エタノール（6 : 1, 3. 5ml)の混合溶液 に、 2M—炭酸ナトリウム水溶液 (0. 5ml)、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジゥ ム (0) (18mg、 0. 02mmol)、および、ビス（2 ジフエ-ルホスフイノフエ-ル）エーテ ル（DPEphos) (22mg, 0. 04mmol)を加えた後、 100°Cにて 5時間攪拌した。反応 液を、室温に戻した後、水に注ぎ酢酸ェチルで抽出（3回）した。有機層を水（2回）、 および、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下にて溶媒 を留去することにより得られた化合物に実施例（17— 4)と同様の操作を行い、淡黄 色粉末の標記化合物 (43mg,収率 40%)を得た。
JH-NMR (400MHz, DMSO— d ): δ 8.78 (IH, s), 7.79 (IH, d, J = 8.4 Hz), 7.39 (2H,
6
d, J = 7.2 Hz), 7.27 (IH, d, J = 8.4 Hz), 7.17 (IH, d, J = 8.0 Hz), 6.99—6.96 (3H, m) , 6.86 (IH, dd, J = 8.0, 1.2 Hz), 5.34 (2H, s), 3.72 (3H, s), 3.57 (2H, s), 1.55 (9H, s ).
MS (ESI) (m/z): 531 ([M- H]+).
(実施例 23)
(4，— { [2— (tert ブトキシカルボ-ル）—3 ヒドロキシ— 4— (トリフルォロメチル） ベンジル]ォキシ } 2 クロロー 1, 1，ービフヱ-ルー 4 ィル）酢酸（例示化合物番 号： 2— 46)
(23 - 1)
3 クロロー 4ーヒドロキシフヱ-ル酢酸（3. 7g、 20mmol)のメタノール溶液に硫酸（ lml)を 0°Cで滴下した。反応液を室温に戻し、 4時間攪拌した。減圧下にて溶媒を 留去した後、水に注ぎ酢酸ェチルで抽出した。有機層を水、飽和炭酸水素ナトリウム 水、および、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下にて 溶媒を留去して得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出溶媒:酢酸 ェチル）に付し、粗製のメチル （3—クロ口一 4—ヒドロキシフエ-ル）アセテートを得 た。得られた粗製物の塩化メチレン溶液（30ml)にピリジン（8ml、 99mmol)、および 、トリフルォロメタンスルホン酸無水物（3. 4ml、 20mmol)を氷冷下にて滴下し、 1時 間攪拌した。反応液を 1N—水酸ィ匕ナトリウム水溶液に注ぎ塩化メチレンで抽出した。 有機層を水、希塩酸、および、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥 した。減圧下にて溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ 溶出溶媒: n—へキサン Z酢酸ェチル =3Zl)により精製し、無色固体のメチル (3 —クロ口— 4— { [ (トリフルォロメチル)スルホ -ル]ォキシ }フエ-ル）アセテート（6. 3g ,収率 95%)を得た。
JH-NMR (400MHz, CDC1 ): δ 7.48 (1Η, d, J = 2.0 Hz), 7.31 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7
3
.27 (1H, dd, J = 8.8, 2.0 Hz), 3.73 (3H, s), 3.64 (2H, s).
(23 - 2)
実施例（23— 1)で得られたメチル （3 クロ口一 4— { [ (トリフルォロメチル)スルホ- ル]ォキシ }フエ-ル）アセテート（317mg, 1. Ommol)、および、 4ーメトキシフエ-ル ほう酸（152mg, 1. Ommol)のトルエン エタノール（5 : 1, 9ml)の混合溶液に、 2 M—炭酸ナトリウム水溶液（1. 5ml)、トリス（ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム (0) ( 23mg、 25 μ mol)、および、ビス（2 ジフエ-ルホスフイノフエ-ル）エーテル（DPEp hos) (28mg, 52 mol)を加えた後、攪拌下、 100°Cにて 5時間攪拌した。反応液を 、室温に戻した後、水に注ぎ酢酸ェチルで抽出（3回）した。有機層を水（2回）、およ び、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下にて溶媒を留 去することにより固体のメチル （2 クロ口一 4，一メトキシ一 1, 1，一ビフエ-ル一 4— ィル）アセテート（192mg,収率 66%)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDC1 ): δ 7.39-7.36 (3Η, m), 7.30-7.28 (1H, m), 7.21 (1H, dd
3
, J = 7.6, 1.6 Hz), 6.96 (2H, d, J = 8.4 Hz), 3.86 (3H, s), 3.73 (3H, s), 3.64 (2H, s). (23 - 3) 実施例（23— 2)で得られたメチル （2 クロ口一 4，一メトキシ一 1, 1，一ビフエ-ル 4 ィル）アセテート（228mg, 0. 73mmol)、および、ヨウ化テトラ— n—ブチルァ ンモ -ゥム（325mg, 0. 88mmol)の塩化メチレン溶液（4ml)に、—78°Cにおいて 三塩化ホウ素（1. ON—塩化メチレン溶液、 1. 8ml, 1. 8mmol)をカ卩えた後、室温に 昇温し、 2時間攪拌した。反応液に氷を加え、酢酸ェチルで抽出した。有機層を、水 、および、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下にて溶 媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出溶媒: n—へキ サン Z酢酸ェチル =10Zl— 2Z1)にて精製し、無色固体のメチル （2—クロ口— 4 ，—ヒドロキシ— 1, 1，—ビフエ-ルー 4—ィル）アセテート（144mg,収率 71%)を得 た。
JH-NMR (400MHz, CDC1 ): δ 7.39 (IH, s), 7.32 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.29-7.26 (1
3
H, m), 7.21 (IH, d, J = 7.2 Hz), 6.89 (2H, d, J = 8.0 Hz), 4.90 (IH, br s), 3.74 (3H, s), 3.64 (2H, s).
(23 -4)
実施例（2— 3)、および、実施例（33— 5)および、実施例（17— 4)と同様にして、実 施例（23— 3)で得られたメチル （2 クロ口— 4，—ヒドロキシ— 1, 1，—ビフエ-ル 4 ィル）アセテート（150mg, 0. 54mmol)および、実施例（28— 5)で得られた t ert -ブチル 6 - (ブロモメチル） 2 [ (tert -ブトキシカルボ-ル）ォキシ] 3— (トリフルォロメチル）ベンゾエート（455mg、 1. Ommol)力ら、無色の標記化合物（4 6mg, 3工程通算収率 15%)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDC1 ): δ 12.28 (IH, s), 7.72 (IH, d, J = 8.0 Hz), 7.42 (IH, d,
3
J = 2.0 Hz), 7.39 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.32-7.28 (2H, m), 7.24 (IH, dd, J = 8.0, 2.0 Hz), 6.97 (2H, d, J = 8.4 Hz), 5.39 (2H, s), 3.69 (2H, s), 1.65 (9H, s).
MS (FAB) (m/z): 536 ([M]").
(実施例 24)
(4，— { [2— (tert ブトキシカルボ-ル）—3 ヒドロキシ— 4— (トリフルォロメチル） ベンジル]ォキシ } 3 メトキシー 1, 1，ービフエ-ルー 4 ィル）酢酸（例示化合物 番号： 2— 184) (24- 1)
(4 クロ口一 2—メトキシフエ-ル)メタノール（2. OOg, 11. 6mmol)を原料に用い、 実施例（17— 1)と同様の方法により、粗製の（4 クロ口一 2—メトキシフエ-ル)ァセ トニトリルを得た。得られた粗製物に酢酸 (6ml)、および、濃塩酸 (6ml)を加え、 100 °Cで 2時間攪拌した。反応液を、水に注ぎ酢酸ェチルで抽出した。有機層を水、およ び、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下にて溶媒を留 去し、粗製の (4—クロ口一 2—メトキシフエ-ル)酢酸を得た。得られた粗製物にメタノ ール（12ml)、および、濃硫酸（1. Oml)を加え 50°Cで 1時間攪拌した。反応液を室 温に戻し、減圧下で溶媒を留去した。酢酸ェチルを加えた後、有機層を水、飽和炭 酸水素ナトリウム水、および、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し た。減圧下で溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶 出溶媒： n -へキサン Z酢酸ェチル = 10Z 1 )にて精製し、メチル （4 クロ口 2— メトキシフエ-ル)アセテート（1. 37g,収率 55%)を得た。
JH-NMR (400MHz, CDC1 ): δ 7.07 (1Η, d, J = 8.0 Hz), 6.88 (1H, dd, J = 8.0, 2.0
3
Hz), 6.83 (1H, d, J = 2.0 Hz), 3.79 (3H, s), 3.67 (3H, s), 3.57 (2H, s).
(24- 2)
実施例（24— 1)で得られたメチル （4 クロ口一 2—メトキシフエ-ル)アセテート（43 mg, 0. 2mmol)、および、実施例（22— 4)で得られた tert ブチル 2 ヒドロキシ - { [4- (4, 4, 5, 5—テトラメチル一 1, 3, 2 ジォキサボロラン一 2—ィル）フエノキ シ]メチル }ー3—(トリフルォロメチル）ベンゾエート（lOOmg, 0. 2mmol)のトルエン (2. Oml)溶液に、リン酸三カリウム（127mg、 0. 60mmol)、酢酸パラジウム（8mg、 0. 04mmol)、および、 2— (ジシクロへキシルホスフイノ） 2，， 6，一ジメトキシ一 1, 1，一ビフエ-ル（S— PHOS) (16mg, 0. 04mmol)を加えた後、 70。Cにて 4時間攪 拌した。反応液を、室温に戻した後、水に注ぎ酢酸ェチルで抽出（3回）した。有機層 を水（2回）、および、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減 圧下で溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出溶媒 ： n—へキサン Z酢酸ェチル =2Zl)にて精製し、 tert ブチル 2 ヒドロキシー6 - [ ({4' [ (メトキシカルボ-ル)メチル ]—3，—メトキシ— 1, 1， ビフエ-ルー 4— ィル }ォキシ)メチル ] 3 （トリフルォロメチル）ベンゾエート（lOOmg,収率 60%)を 得た。
1H-NMR (400MHz, CDC1 ): δ 12.27 (1Η, s), 7.71 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.53 (2H, d,
3
J = 8.6 Hz), 7.28 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.23 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.10 (1H, dd, J = 7. 6, 1.6 Hz), 7.03 (1H, d, J = 1.6 Hz), 6.98 (2H, d, J = 8.6 Hz), 5.38 (2H, s), 3.88 (3 H, s), 3.71 (3H, s), 3.67 (2H, s), 1.65 (9H, s).
(24- 3)
実施例（17—4)と同様にして、実施例（24— 2)で得られた tert ブチル 2 ヒドロ キシー6—[ ({4，一 [ (メトキシカルボ-ル)メチル ]ー3，ーメトキシ 1, 1，ービフエ- ルー 4—ィル }ォキシ）メチル ]—3— (トリフルォロメチル）ベンゾェ—ト（lOOmg, 0. 1 8mmol)から、白色粉末の標記化合物（75mg,収率 78%)を得た。
'H-NMR (400MHZ, DMSO— d ): δ 12.14 (1H, br), 11.45 (1H, br), 7.81 (1H, d, J = 8
6
.0 Hz), 7.66 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.30 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.21 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.16 (1H, s), 7.12 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.07 (2H, d, J = 8.4 Hz), 5.36 (2H, s), 3.84 ( 3H, s), 3.51 (2H, s), 1.57 (9H, s).
MS (ESI) (m/z): 531 ([M- H]+).
(実施例 25)
(4，一 { [2 （tert ブトキシカルボ-ル）ー3 ヒドロキシー4 （トリフルォロメチル） ベンジル]ォキシ } 2 トリフルォロメチルー 1, 1，ービフエ-ルー 4 ィル）酢酸（例 示化合物番号： 2— 185)
(25 - 1)
[4 クロ口一 3— (トリフルォロメチル）フエ-ル]メタノール（2. OOg, 5. 59mmol)を 原料に用い、実施例（17— 1)と同様にして、 [4 クロ口一 3— (トリフルォロメチル)フ ェ -ル]ァセトニトリルを得た。得られた [4—クロ口— 3— (トリフルォロメチル）フエ-ル ]ァセトニトリルに酢酸 (6ml)、および、濃塩酸 (6ml)をカ卩え、 100°Cで 2時間攪拌し た。反応液を室温に戻した後、水に注ぎ酢酸ェチルで抽出した。有機層を水、およ び、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下にて溶媒を留 去し、粗製の [4—クロ口— 3— (トリフルォロメチル)フエ-ル]酢酸を得た。得られた粗 製物にメタノール（12ml)、および、濃硫酸（1. Oml)をカ卩ぇ 50°Cで 1時間攪拌した。 反応液を室温に戻し、減圧下で溶媒を留去した。酢酸ェチルを加えた後、有機層を 水、飽和炭酸水素ナトリウム水、および、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリ ゥムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグ ラフィー (溶出溶媒: n へキサン Z酢酸ェチル = 10/1)にて精製し、メチル [4ーク ロロ 3 （トリフルォロメチル）フエ-ル]アセテート（1. 08g, 2工程通算収率 45%) を得た。
JH-NMR (400MHz, CDC1 ): δ 7.58 (1Η, d, J = 2.0 Hz), 7.45 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7
3
.37 (1H, dd, J = 8.0, 2.0 Hz), 3.70 (3H, s), 3.64 (2H, s).
(25 - 2)
実施例（24— 2)、および、実施例（17—4)と同様にして、実施例（25— 1)で得られ たメチル [4 クロ口一 3— (トリフルォロメチル）フエ-ル]アセテート（5 lmg, 0.20m mol)と実施例（22— 4)で得られた tert ブチル 2 ヒドロキシー { [4一（4, 4, 5, 5 —テトラメチル一 1, 3, 2 ジォキサボロラン一 2—ィル)フエノキシ]メチル } 3— (ト リフルォロメチル）ベンゾエート（lOOmg, 0. 20mmol)から、淡黄色粉末の標記化合 物（24mg, 2工程通算収率 44%)を得た。
JH-NMR (400MHz, CDC1 ): δ 12.27 (1Η, s), 7.71 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.65 (1H, s)
3
, 7.48 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.31-7.24 (4H, m), 6.94 (2H, d, J = 8.4 Hz), 5.36 (2H, s) , 3.75 (2H, s), 1.62 (9H, s).
MS (ESI) (m/z): 569 ([M- H]+).
(実施例 26)
tert ブチル 6— [ ({2，ーェチルー 4， 一 [ (メトキシカルボ-ル）メチル] 1, 1， 一 ビフエ-ルー 4ーィル }ォキシ)メチル ]ー2 ヒドロキシー3 （トリフルォロメチル）ベ ンゾエート（例示化合物番号： 2— 189)
(26 - 1)
3 ブロモ 4—メトキシベンジルシア-ド（9. Og, 40mmol)、 [1, 1， 一ビス（ジフエ- ルホスフイノ）フエ口セン]ジクロロパラジウム（II)—ジクロロメタン付カ卩物（400mg, 0. 49mmol)、および、炭酸カリウム（24. Og、 174mmol)に N, N-ジメチルホルムアミ ド（75ml)を室温でカ卩えた。更にトリェチルボラン（1Μ—η キサン溶液 50ml, 50 mmol)を滴下し、反応液を 70°Cで 5時間攪拌した。反応液を室温に戻した後、水に 注ぎ酢酸ェチルで抽出した。有機層を水、および、飽和食塩水で順次洗浄し、無水 硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下にて溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲル力 ラムクロマトグラフィー (溶出溶媒: キサン Z酢酸ェチル = 8Zl— 5Z1)にて精 製し、油状の（3 ェチル—4—メトキシフエ-ル）ァセトニトリル（2. 6g,収率 38%)を 得た。
JH-NMR (400MHz, CDCl ): δ 7.11 (IH, d, J = 8.4 Hz), 7.08 (IH, s), 6.81 (IH, d, J
3
= 8.4 Hz), 3.83 (3H, s), 3.67 (2H, s), 2.63 (2H, q, J = 7.6 Hz), 1.19 (3H, t, J = 7.6 Hz).
(26 - 2)
実施例（6— 2)、および、実施例（22— 5)と同様にして、実施例（26— 1)で得られた (3 ェチル 4—メトキシフエ-ル）ァセトニトリル（6. 10g, 34. 8mmol)力 ら、油状 の 4—(シァノメチル） 2 ェチルフエ-ル トリフルォロメタンスルホネート（8. lg, 2 工程通算収率 78%)を得た。
JH-NMR (500MHz, CDCl ): δ 7.32 (IH, d, J = 2.0 Hz), 7.28-7.23 (2H, m), 3.77 (2
3
H, s), 2.76 (2H, q, J = 7.5 Hz), 1.28 (3H, t, J = 7.5 Hz).
(26 - 3)
実施例（26— 2)で得られた 4 （シァノメチル） 2 ェチルフエ-ル トリフルォロメ タンスルホネート（9. 7g, 33mmol)、 4—メトキシフエ-ルほう酸（5. 3g, 35mmol)、 [ 1 , 1 '—ビス（ジフエ-ルホスフイノ）フエ口セン]ジクロロパラジウム（II) -ジクロロメタ ン付加物（2. 7g, 3. 3mmol)、および、炭酸ナトリウム（10. Og, 94mmol)に卜ルェ ン（150ml)、エタノール（30ml)、および、蒸留水（30ml)を加えた後、 80 Cで 4時 間攪拌した。反応液を室温に冷却した後、不溶物を濾別した。得られた濾液を水に 注ぎ酢酸ェチルで抽出した。有機層を水、および、飽和食塩水で順次洗浄し、無水 硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下にて溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲル力 ラムクロマトグラフィー (溶出溶媒: キサン Z酢酸ェチル = 7Z 1— 6Z 1 )にて精 製し、油状の（2 ェチル—4，—メトキシ— 1, 1，—ビフエ-ルー 4—ィル）ァセトニトリ ル（5. 5g,収率 66%)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDC1 ): δ 7.25-7.17 (5Η, m), 6.95 (2Η, d, J = 8.8 Hz), 3.86 (3
3
H, s), 3.77 (2H, s), 2.61 (2H, q, J = 7.6 Hz), 1.10 (3H, t, J = 7.6 Hz).
(26 -4)
実施例（26— 3)で得られた（2 ェチル 4，一メトキシ一 1, 1，一ビフエ-ノレ一 4—ィ ル）ァセトニトリル（5. 5g, 22mmol)に、酢酸（55ml)、および、臭化水素酸（55ml) を加え、 100°Cにて 10時間攪拌した。反応液を室温に冷却した後、酢酸ェチルを加 え、水、および、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下 にて溶媒を留去して得られた残渣にメタノール（150ml)を加えた後、氷冷下で硫酸 ( 3ml)を加えた。室温で 1時間攪拌した後、減圧下にて溶媒を留去した。得られた残 渣に酢酸ェチルを加えた後、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 減圧下にて溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出 溶媒: n—へキサン Z酢酸ェチル = 5Zl 2Z1)にて精製し、無色固体のメチル ( 2 ェチル 4，一ヒドロキシ一 1, 1，一ビフエ-ルー 4—ィル）アセテート（5. Og,収 率 85%)を得た。
JH-NMR (400MHz, CDC1 ): δ 7.20-7.13 (5Η, m), 6.86 (2Η, d, J = 8.0 Hz), 4.76 (1
3
H, br s), 3.73 (3H, s), 3.65 (2H, s), 2.58 (2H, q, J = 7.2 Hz), 1.09 (3H, t, J = 7.2 H z).
(26 - 5)
実施例（6— 6)で得られた [2— (ジメトキシメチル） - 3- (メトキシメトキシ）—4— (トリ フルォロメチル）フエ-ル]メタノール（5. 09g, 16. 4mmol)の酢酸ェチル（50ml) 溶液にトリェチルァミン（2. 74ml, 19. 7mmol)を加えた。氷冷下にて塩化メタンス ルホニル（1. 33ml, 17. 2mmol)を滴下した後、反応液を同温度にて 30分間攪拌 した。反応液をセライトで濾過した。濾液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、およ び、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下にて溶媒を留 去して得られた残渣に、 n—へキサンを加えた。析出した結晶を濾取し、淡黄色の 2 （ジメトキシメチル）ー3—（メトキシメトキシ） -4- (トリフルォロメチル）ベンジル メ タンスルホネート（5. 37g,収率 84%)を得た。 呦^ ^)邈 ( ε— / ェ j ' I -
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•(ZH 9"Z = f ^ Ήε) 60·ΐ '(s ' H6) W\ '(ZH 9"Z = f 'b ΉΖ) 8S '(s Ήζ) WZ '(s Ήε) ZL'£ '(s 'ΗΖ) 9S"S '(^H VS = f 'P ΉΖ) 26"9 '(s 'H ZVL '(s Ήΐ) 8ΓΖ '(^H VS = f 'P 'H IZ'L '(ΖΗ ·8 = f 'P 'Ηΐ) SZ'L '(ΖΗ ·8 = f 'P 'Ηΐ) 69"Z '(s Ήΐ) ^ ΐ 9 ： ήつ Iつ 'ZH兩 0，) 顺— Ητ
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9Η— ^ （ / — — ェ 'ΐ 'χ -
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(L-9Z) •(ZH 9"Z = n 'H
S) ΟΓΐ '(ΖΗ 9"Z = f 'b ΉΖ) 8S '(s 'HS) 99·ε '(s 'Ηε) e T '(ZH 0·8 = f 'P Ή2) 00· l '(ΖΗ 0·8 = f 'P 'Ηΐ) ΪΓΖ '(s jq Ή2) ^Γ 'Ηΐ) IZ'L '(ΖΗ 0·8 = f 'Ρ 'ΗΖ) 9Z'L '( ΖΗ 0·8 = f 'Ρ 'Ηΐ) S8"Z '(s Ήΐ) 0 ·0ΐ '(s 'Ηΐ) 99 ΐ 9 (\DQD 'ΖΗ兩 0，) Η顺— Ητ
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(9-92)
•(s Ήε) 90·ε '(s Ή9) V£ '(s Ήε) S9"S '(s Ή2) lO'S '(s Ή2) S9'S '(s Ήΐ) ZL' S '(ZH 2"8 = f 'P 'Ηΐ) 6VL '(ΖΗ Z'S = f 'P 'Ηΐ) WL 9 (\DQD 'ZH勵 0，） 顺— HT
9.96T0/S00Zdf/X3d C6S9170/900Z OAV 番号： 2— 32)
実施例（24— 2)、および、実施例（7)と同様にして、実施例（22—4)で得られた tert ブチル 2- { [4- (4, 4, 5, 5—テトラメチルー 1, 3, 2 ジォキサボロランー2— ィル）フエノキシ]メチル } 5—(トリフルォロメチル）ベンゾエート（450mg, 0. 910m mol)、および、メチル （3 クロ口 2 フルオロフェ -ル）アセテート（184mg, 0. 9 lOmmol)から、白色粉末の標記化合物（25mg, 2工程通算収率 5%)を得た。
JH-NMR (400MHz, CDC1 ): δ 12.27 (1Η, s), 7.71 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.43 (2H, d,
3
J = 8.6 Hz), 7.36 (1H, td, J = 7.4, 1.6 Hz), 7.29 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.26-7.22 (1H , m), 7.17 (1H, t, J = 7.4 Hz), 6.99 (2H, d, J = 8.6 Hz), 5.38 (2H, s), 3.79 (2H, s), 1 .65 (9H, s).
MS (FAB) (m/z): 520 ([M]+).
(実施例 28)
[5- (4- { [2- (tert—ブトキシカルボ-ル）—3 ヒドロキシ— 4— (トリフルォロメチ ル）ベンジル]ォキシ }フヱニル） 2 チェ-ル]酢酸（例示化合物番号： 2— 113) (28 - 1)
実施例（6— 4)で得られた 1— (ジメトキシメチル） - 2- (メトキシメトキシ） 3— (トリフ ルォロメチル）ベンゼン（12. Og, 42. 9mmol)、および、 N, N, Ν' , Ν，一テトラメチ ルエチレンジァミン（9. 70ml, 64. 4mmol)のテトラヒドロフラン（100ml)溶液に、 40°C【こお!ヽて n—ブチノレリチウム 1. 59M n—へキサン溶液（40. Oml, 64. 4m mol)を 5分間かけて滴下した。反応液を 0°Cにおいて 15分間攪拌した。反応液を— 40°Cに冷却した後、ヨウ化メチル（5. 3ml, 85. 85mmol)をカ卩え、室温にて更に 30 分間攪拌した。反応液に飽和塩ィ匕アンモ-ゥム水溶液を注ぎ、酢酸ェチルで抽出し た。有機層を水（2回）、および、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾 燥した。減圧下にて溶媒を留去して得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィ 一 (溶出溶媒: n—へキサン Z酢酸ェチル = 5Zl)により精製し、油状の 2 （ジメトキ シメチル）ー3 （メトキシメトキシ） 1ーメチルー 4 （トリフルォロメチル）ベンゼン（7 . 19g,収率 57%)を得た。
JH-NMR (400MHz, CDC1 ): δ 7.44 (1Η, d, J = 8.2 Hz), 7.04 (1H, d, J = 8.2 Hz), 5 .70 (1H, s), 4.99 (2H, s), 3.64 (3H, s), 3.43 (6H, s), 2.55 (3H, s).
(28 - 2)
実施例（8— 3)と同様にして、実施例（28— 1)で得られた 2— (ジメトキシメチル） - 3 —(メトキシメトキシ） 1ーメチルー 4 （トリフルォロメチル）ベンゼン（7. 19g, 24. 4 mmol)から、 2 ヒドロキシ— 6—メチル—3— (トリフルォロメチル）ベンズアルデヒド（ 4. 65g,収率 93%)を得た。
JH-NMR (400MHz, CDC1 ): δ 12.58 (1Η, s), 10.32 (1H, s), 7.65 (1H, d, J = 7.8 Hz
3
), 6.79 (1H, d, J = 7.8 Hz), 2.67 (3H, s).
(28 - 3)
実施例（28— 2)で得られた 2 ヒドロキシ一 6 メチル 3 - (トリフルォロメチル)ベ ンズアルデヒド（4. 65g, 22. 8mmol)の tert—ブチルアルコール（90ml)、 1, 4— ジォキサン（30ml)、および、 2—メチル 2 ブテン（30ml)の混合溶液に亜塩素酸 ナトリウム（6. Og, 66. 3mmol)、および、りん酸二水素ナトリウム一水和物（6. Og, 4 3. 5mmol)の水溶液 (40ml)を滴下した後、室温にて 1時間攪拌した。反応液を氷 冷し、 5%チォ硫酸ナトリウム水溶液を加えた後、 0. 5N—塩酸に注ぎ、酢酸ェチル で抽出（2回）した。有機層を水、および、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリ ゥムで乾燥した。減圧下にて溶媒を留去して得られた残渣を、酢酸ェチル、および、 n—へキサンを用い結晶化し、無色の 2 ヒドロキシ— 6—メチル—3— (トリフルォロメ チル)安息香酸 (4. 21g,収率 84%)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDC1 ): δ 11.73 (1Η, s), 7.63 (1H, d, J = 7.8 Hz), 6.84 (1H, d,
3
J = 7.8 Hz), 2.67 (3H, s).
(28 -4)
実施例（28 - 3)で得られた 2 ヒドロキシ一 6 メチル 3 - (トリフルォロメチル)安 息香酸（4. 21g, 19. lmmol)の tert—ブチルアルコール—テトラヒドロフラン（2 : 1, 60ml)混合溶液に、 N, N—ジメチルァミノピリジン（0. 7g, 5. 7mmol)、および、二 炭酸ジ— tert—ブチル [(tBuOCO) 0] (16. 7g, 76. 5mmol)をカ卩え、 60°Cにて 3時
2
間攪拌した。反応液を減圧下にて濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ 溶出溶媒: n—へキサン Z酢酸ェチル = 9Zl)により精製し、 tert ブチル 2—[ (t ert ブトキシカルボ-ル）ォキシ ]ー6—メチルー 3—（トリフルォロメチル）ベンゾェ ート（6. 27g,収率 87%)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDC1 ): δ 7.53 (1Η, d, J = 7.8 Hz), 7.17 (1H, d, J = 7.8 Hz), 2
3
.43 (3H, s), 1.59 (9H, s), 1.53 (9H, s).
(28 - 5)
実施例（28— 4)で得られた tert ブチル 2— [ (tert ブトキシカルボ-ル）ォキシ] 6—メチルー 3 （トリフルォロメチル）ベンゾエート（18. 6g, 49. 6mmol)の四塩 化炭素（400ml)溶液に、 N—ブロモスクシンイミド（9. 70g, 54. 5mmol)、および、 過酸化ベンゾィル (0. 7g)を加え、 5時間加熱還流した。反応液を室温に戻し、減圧 下にて溶媒を留去した。得られた残渣に n—へキサンを加え濾過した後、濾液を減圧 下にて濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出溶媒：トル ェン）により精製し、 tert ブチル 6— (ブロモメチル） - 2- [ (tert—ブトキシカルボ -ル）ォキシ ]ー3 （トリフルォロメチル）ベンゾエート（11. 66g,収率 52%)を得た。 JH-NMR (400MHz, CDC1 ): δ 7.64 (1Η, d, J = 8.2 Hz), 7.40 (1H, d, J = 8.2 Hz), 4
3
.60 (2H, s), 1.63 (9H, s), 1.52 (9H, s).
(28 -6)
4- (4, 4, 5, 5—テトラメチルー 1, 3, 2 ジォキサボロラン 2 ィル）フエノール（ 0. 8g, 3. o0mmol)およひ、文献 (Jackson, P. M. et al., J. Chem. Soc. Perkin Tran s.l., 1990年，第 11卷， p. 2909-2918)に記載された方法に従って合成したェチル ( 5 ブロモ 2 チェニル）アセテート（1. 00g, 4. Olmmol)のトルエン一エタノー ル（5 : 1, 24ml)混合溶液に、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（0) (110m g, 0. 12mmol)、トリ o トリルホスフィン（61mg, 0. 2mmol)、および、 2N—炭 酸ナトリウム水溶液 (4ml)を加えた後、 80°Cにて 3時間攪拌した。反応液に水を注ぎ 、酢酸ェチルで抽出した後、有機層を水、および、飽和食塩水で順次洗浄し、無水 硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下にて溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲル力 ラムクロマトグラフィー (溶出溶媒: n—へキサン Z酢酸ェチル =3Zl)にて精製し、 ェチル [5— (4 ヒドロキシフエ-ル）ー2 チェ-ル]アセテート（0. 73g,収率 77 %)を得た。 Ή-NMR (400MHz, CDCl ): δ 7.41 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.00 (IH, d, J = 3.5 Hz), 6
3
.85 (IH, d, J = 3.5 Hz), 6.80 (2H, d, J = 8.6 Hz), 4.89 (IH, s), 4.19 (2H, q, J = 7.0
Hz), 3.80 (2H, s), 1.29 (3H, t, J = 7.0 Hz).
(28 - 7)
実施例（2— 3)、実施例（33— 5)、および、実施例（17—4)と同様にして、実施例（2 8- 5)で得られた tert ブチル 6 （ブロモメチル） 2— [ (tert ブトキシカルボ -ル）ォキシ ]ー3 （トリフルォロメチル）ベンゾエート（366mg, 0. 8mmol)、および 、実施例（28— 6)で得られたェチル [5—（4ーヒドロキシフエ-ル） 2 チェ-ル] アセテート（211mg, 0. 8mmol)から、無色粉末の標記化合物（56mg, 3工程通算 収率 14%)を得た。
JH-NMR (400MHz, DMSO— d ): δ 12.58 (IH, s), 11.44 (IH, s), 7.82 (IH, d, J = 7.8
6
Hz), 7.56 (2H, d, J = 7.8 Hz), 7.29 (IH, d, J = 7.8 Hz), 7.23 (IH, d, J = 3.5 Hz), 7. 02 (2H, d, J = 7.8 Hz), 6.91 (IH, d, J = 3.5 Hz), 5.35 (2H, s), 3.81 (2H, s), 1.56 (9 H, s).
MS (ESI) (m/z): 507 ([M- H]+).
(実施例 29)
tert ブチル 2 ヒドロキシー 6— { [ (4，一 { [ (メチルァミノ）スルホ -ル]メチル } 1 , 1 'ービフエ-ルー 4 ィル）ォキシ]メチル } 3—（トリフルォロメチル）ベンゾエート (例示化合物番号: 1 113)
(29 - 1)
4 ブロモベンジル ブロミド（5. 00g, 20. Ommol)のアセトン溶液（40ml)に亜硫 酸ナトリウム（2. 52g, 20. Ommol)の水溶液 (40ml)をカ卩え、 48時間加熱還流した 。反応液を濃縮して析出した結晶を濾取し、少量のアセトンで洗浄して白色結晶を得 た。得られた結晶を塩化メチレン（36ml)に懸濁し、オギザリル クロリド（0.742ml, 8 . 65mmol)、および、 N, N ジメチルホルムアミド（0. 1ml)を加え、室温にて終夜 撹拌した。減圧下にて溶媒を留去し、残渣に酢酸ェチルを加えた。不溶物を濾別し た後、減圧下にて溶媒を留去し、反応混合物（1. 94g)を得た。得られた反応混合物 の一部（150mg)をテトラヒドロフラン（3ml)、および、 tert—ブタノール（1. 5ml)に 溶解し、 40%—メチルァミン水溶液（130 /z l)を加え、室温にて 2時間撹拌した。反 応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ、酢酸ェチルで抽出した後、有機層を 水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下にて溶媒を留 去して、黄色固体の 1— (4 ブロモフエ-ル）—N—メチルメタンスルホンアミド（80m g)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDC1 ): δ 7.53 (2Η, d, J = 8.2 Hz), 7.28 (2H, d, J = 8.2 Hz), 4
3
.21 (2H, s), 4.03-3.99 (1H, m), 2.73 (3H, d, J = 4.7 Hz).
(29 - 2)
実施例（29— 1)で得られた 1一（4 ブロモフエ-ル） N—メチノレメタンスノレホンアミ ド（80mg, 0. 30mmol)、および、実施例（22— 4)で得られた tert ブチル 2— { [ 4- (4, 4, 5, 5—テトラメチルー 1, 3, 2 ジォキサボロラン 2 ィル）フエノキシ]メ チル } 5—(トリフルォロメチル）ベンゾエート（147mg, 0. 30mmol)のトルエン エタノール混合溶液（6 : 1, 1. 2ml)に、テトラキス（トリフエ-ルホスフィン）パラジウム (0) (lOmg, 8. 9 /z mol)、および、 2N—炭酸ナトリウム水溶液（0. 33ml)を加え、 加熱還流下 8時間撹拌した。反応液に酢酸ェチルと水を加え、不溶物をセライトによ り濾別した。得られた濾液を酢酸ェチルで抽出した後、有機層を水および飽和食塩 水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下にて溶媒を留去して得られ た残渣をシリカゲル分取薄層クロマトグラフィー（展開溶媒：塩化メチレン Zメタノール = 50/1)にて精製し、淡黄色粉末の標記化合物（7mg,収率 4%)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDC1 ): δ 12.25 (1Η, s), 7.71 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.58 (2H, d,
3
J = 8.2 Hz), 7.54 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.45 (2H, d, J = 8.2 Hz), 7.28 (1H, d, J = 8.2 Hz) , 7.00 (2H, d, J = 8.6 Hz), 5.39 (2H, s), 4.30 (2H, s), 4.01 (1H, q, J = 5.1 Hz), 2.77 (3H, d, J = 5.1 Hz), 1.65 (9H, s).
MS (FAB) (m/z): 551 ([M]").
(実施例 30)
[2- (4- { [2- (tert—ブトキシカルボ-ル）—3 ヒドロキシ— 4— (トリフルォロメチ ル）ベンジル]ォキシ }フエ-ル） 1, 3 チアゾールー 5 ィル]酢酸（例示化合物 番号： 2— 187) (30- 1)
4ーメトキシチォベンズアミド（1. 62g, 9. 7mmol)、および、ェチル 3 ブロモー 4 —ォキソブタノエート（2. 02g, 9. 7mmol)を 1, 2 ジクロロェタン（25ml)に懸濁し 、 3時間加熱還流した。反応液を酢酸ェチルにて希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水 溶液、および、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下に て溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出溶媒: n— へキサン Z酢酸ェチル =2Zl)にて精製し、ェチル [2- (4—メトキシフヱ-ル）― 1, 3 チアゾールー 5 ィル]アセテート（1. 79g,収率 67%)を得た。
JH-NMR (400MHz, CDCl ): δ 7.83 (2Η, d, J = 8.6 Hz), 7.56 (1H, s), 6.93 (2H, d, J
3
= 8.6 Hz), 4.20 (2H, q, J = 7.0 Hz), 3.85—3.83 (5H, m), 1.29 (3H, t, J = 7.0 Hz). (30- 2)
実施例（26—4)と同様にして、実施例（30— 1)で得られたェチル [2— (4—メトキ シフエ-ル）— 1, 3 チアゾール 5—ィル]アセテート（303mg, 1. lmmol)から、 ァリル [2— (4—ヒドロキシフエ-ル）— 1, 3 チアゾール—5—ィル]アセテート（19 5mg,収率 65%)を得た。
本工程では、エステル化工程において、メタノールの代わりにァリルアルコールを用 いた。
JH-NMR (400MHz, CDCl ): δ 8.00 (1Η, br s), 7.69 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.57 (1H,
3
s), 6.79 (2H, d, J = 8.6 Hz), 5.96—5.86 (1H, m), 5.36—5.23 (2H, m), 4.66—4.63 (2H, m), 3.88 (2H, s).
(30- 3)
実施例（2— 3)、実施例（33— 5)、および、実施例（11 7)と同様にして、実施例（2 8- 5)で得られた tert ブチル 6 （ブロモメチル） 2— [ (tert ブトキシカルボ -ル）ォキシ ]—3— (トリフルォロメチル）ベンゾエート（314mg, 0. 69mmol)、およ び、実施例（30— 2)で得られたァリル [2—（4ーヒドロキシフエ-ル） 1, 3 チア ゾールー 5 ィル]アセテート（190mg, 0. 69mmol)から、無色粉末の標記化合物（ 33mg, 3工程通算収率 9%)を得た。
JH-NMR (400MHz, DMSO— d ): δ 12.69 (1H, s), 11.40 (1H, s), 7.85 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.80 (IH, d, J = 8.2 Hz), 7.62 (IH, s), 7.27 (IH, d, J = 8.2 Hz), 7.08 (2H, d, J
= 9.0 Hz), 5.37 (2H, s), 3.91 (2H, s), 1.54 (9H, s).
MS (ESI) (m/z): 508 ([M— H]+).
[0387] (実施例 31)
tert—ブチル 2 ヒドロキシ— 6— ({ [3，—（メチルスルホ-ル）— 1, 1，—ビフエ- ルー 4 ィル]ォキシ }メチル） 3— (トリフルォロメチル)ベンゾエート（例示化合物番 号： 2— 188)
3 ブロモフエ-ルメチルスルホン（235mg、 1. Ommol)および、実施例（22— 4)で 得られた tert ブチル 2 ヒドロキシ { [4— (4, 4, 5, 5—テトラメチルー 1, 3, 2 ジォキサボロランー2 ィル）フエノキシ]メチル }ー3—（トリフルォロメチル）ベンゾ エート（494mg, 1. Ommol)のジォキサン（5. Oml)溶液に、 2M—炭酸ナトリウム水 溶液（1. Oml)、および、 [1, 1，一ビス (ジフエ-ルホスフイノ)フエ口セン]ジクロロパラジ ゥム (Π) ジクロロメタン付加物（8 lmg, 0. lmmol)を加えた後、 50°Cにて 2時間攪 拌した。反応液を室温に戻した後、水に注ぎ酢酸ェチルで抽出（3回）した。有機層 を水（2回）、および、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減 圧下にて溶媒を留去することにより固体の tert ブチル 2 ヒドロキシー6—{ [3'— (メチルスルホ -ル）—1, 1，ービフエ-ルー 4 ィル]ォキシ }メチル） 3 （トリフル ォロメチル）ベンゾエート (80mg,収率 15%)を得た。
'H-NMR (400MHZ, DMSO— d ): δ 11.44 (IH, s), 8.12 (IH, s), 8.00 (IH, d, J = 8.0
6
Hz), 7.86 (IH, d, J = 8.0 Hz), 7.82 (IH, d, J = 8.0 Hz), 7.76 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7. 71 (IH, t, J = 8.0 Hz), 7.31 (IH, d, J = 8.8 Hz), 7.13 (2H, d, J = 8.0 Hz), 5.39 (2H, s), 3.29 (3H, s), 1.56 (9H, s).
MS (ESI) (m/z): 521 ([M- H]+).
[0388] (実施例 32)
(4，— { [2— (tert ブトキシカルボ-ル）—3 ヒドロキシ— 4— (トリフルォロメチル） ベンジル]ォキシ } 2 ェチルー 1, 1，ービフエ-ルー 4 ィル）酢酸（例示化合物 番号： 2— 186)
実施例（17—4)と同様にして、実施例（26— 7)で得られた tert ブチル 2 ヒドロ キシ— 6— [ ( { 2， ェチル 4， [ (メトキシカルボ-ル)メチル] 1 , 1， ビフエ- ルー 4ーィル }ォキシ）メチル ] 3 （トリフルォロメチル）ベンゾエート（5. Og, 9. 2m mol)から、無色固体の標記化合物 (4. 79g,収率 97%)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDC1 ): δ 12.27 (1Η, s), 7.72 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.30 (1H, d,
3
J = 8.0 Hz), 7.26-7.22 (3H, m), 7.16 (2H, br s), 6.95 (2H, d, J = 8.0 Hz), 5.38 (2H, s), 3.70 (2H, s), 2.60 (2H, q, J = 7.6 Hz), 1.65 (9H, s), 1.10 (3H, t, J = 7.6 Hz).
ESI(ES-)(m/z): 529 ([M- H]").
Anal, calcd. for C H F O： C, 65.65; H, 5.51; F, 10.74; found: C, 65.63; H, 5.53; F
29 29 3 6
, 10.78.
(実施例 33)
(4，一 { [2 （tert ブトキシカルボ-ル）ー3 ヒドロキシー4 （トリフルォロメチル） ベンジル]ォキシ } 2 メチルー 1, 1，ービフエ-ルー 3 ィル）酢酸（例示化合物番 号： 2— 31)
(33 - 1)
文献 (Askam,V. et al.， J. Chem. Soc. C; 1969年, p. 1935-1936.)に記載された方法 に従い合成した（3 アミノー 2 メチルフ -ル）酢酸（1. 20g, 17. 2mmol)の 10 %硫酸溶液（72ml)に、亜硝酸ナトリウム（1. 92g, 11. 6mmol)水溶液（2ml)を氷 冷下滴下した。室温にて 1時間撹拌した後、反応液をヨウ化カリウム（3. 66g, 22. 0 mmol)水溶液（11ml)に滴下した。反応液を 90°Cに加温し、 2.5時間撹拌した。反 応液を酢酸ェチルで抽出し、有機層を 10%亜硫酸ナトリウム水溶液、および、飽和 食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下にて溶媒を留去して得 られた反応混合物から、実施例（3— 1)と同様にして、メチル （3 ョードー 2—メチ ルフヱ-ル）アセテート（2. 23g,収率 66%)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDC1 ): δ 7.02 (1Η, t, J = 7.8 Hz), 6.80 (1H, d, J = 7.8 Hz), 6.
3
70 (1H, d, J = 7.8 Hz), 3.70 (2H, s), 3.65 (3H, s), 2.19 (3H, s).
(33 - 2)
実施例（33— 1)で得られたメチル （3 ョード— 2—メチルフエ-ル)アセテート（ 95 Omg, 3. 27mmol)、および、 4—メトキシフエ-ルほう酸（498mg, 3. 27mmol)の (9-εε)
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9.96T0/S00Zdf/X3d C6S9170/900Z OAV 実施例（33— 4)で得られた tert ブチル 2 [ (tert ブトキシカルボ-ル）ォキシ] — 6— [ ( { 3，一 [ (メトキシカルボ-ル)メチル] 2，一メチル一 1 , 1，一ビフエ-ル - 4 ーィル }ォキシ）メチル ]ー3 （トリフルォロメチル）ベンゾエート（19mg, 0. 030mm ol)のテトラヒドロフラン溶液（lml)にピロリジン（3 1, 0. 036mmol)を加え、 40°Cに て 1時間撹拌した。減圧下にて溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲル分取薄層ク 口マトグラフィー（展開溶媒: n—へキサン Z酢酸ェチル =3Zl)にて精製し、無色油 状の tert -ブチル 2 ヒドロキシ— 6— [ ( { 3， [ (メトキシカルボ-ル)メチル] - 2， ーメチルー 1, 1 'ービフエ-ルー 4ーィル }ォキシ)メチル ]ー3 （トリフルォロメチル） ベンゾエート（16mg,収率 100%)を得た。
JH-NMR (400MHz, CDC1 ): δ 12.27 (1Η, s), 7.72 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.31 (1H, d,
3
J = 8.2 Hz), 7.24 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.25-7.13 (5H, m), 6.95 (2H, d, J = 8.6 Hz), 5.38 (2H, s), 3.72 (5H, s), 2.19 (3H, s), 1.65 (9H, s).
(33 -6)
実施例（7)と同様にして、実施例（33— 5)で得られた tert—ブチル 2 ヒドロキシ — 6— [ ( { 3，一 [ (メトキシカルボ-ル)メチル] 2，一メチル 1 , 1，一ビフエ-ル - 4 ーィル }ォキシ）メチル ]ー3 （トリフルォロメチル）ベンゾエート（16mg, 0. 030mm ol)から、褐色粉末の標記化合物（12mg,収率 77%)を得た。
JH-NMR (500MHz, CDC1 ): δ 12.27 (1Η, s), 7.72 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.31 (1H, d,
3
J = 8.3 Hz), 7.24 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.25-7.15 (5H, m), 6.96 (2H, d, J = 8.3 Hz), 5.38 (2H, s), 3.76 (2H, s), 2.21 (3H, s), 1.65 (9H, s).
MS (FAB) (m/z): 516 ([M]").
(実施例 34)
[2- (4- { [2- (tert—ブトキシカルボ-ル）—3 ヒドロキシ— 4— (トリフルォロメチ ル）ベンジル]ォキシ }フヱニル） 5 ピリミジニル]酢酸（例示化合物番号： 2— 151) (34 - 1)
実施例（2— 3)、および、実施例（33— 5)と同様にして、実施例（28— 5)で得られた tert ブチル 6 （ブロモメチル） 2 [ (tert ブトキシカルボ-ル）ォキシ] 3 （トリフルォロメチル）ベンゾエート（412mg, 0. 92mmol)および、ァリル [2—（4 —ヒドロキシフエ-ル）— 5—ピリミジ -ル]アセテート（250mg, 0. 92mmol)から、 te rt—ブチル 6—{ [4一（5— { [ (ァリルォキシ）カルボ-ル]メチル }ー2—ピリミジ -ル )フエノキシ]メチル }— 2—ヒドロキシ一 3— (トリフルォロメチル）ベンゾエート（140mg , 2工程通算収率 28%)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl ): δ 12.24 (IH, s), 8.67 (2H, s), 8.38 (2H, d, J = 9.0 Hz)
3
, 7.69 (IH, d, J = 7.8 Hz), 7.25 (IH, d, J = 7.8 Hz), 7.01 (2H, d, J = 9.0 Hz), 5.96— 5.85 (IH, m), 5.38 (2H, s), 5.34—5.23 (2H, m), 4.64—4.61 (2H, m), 3.66 (2H, s), 1.6 3 (9H, s).
(34- 2)
実施例（11— 7)と同様にして、実施例（34— 1)で得られた tert—ブチル 6— { [4— (5- { [ (ァリルォキシ)カルボニル]メチル }— 2—ピリミジニル）フエノキシ]メチル } - 2—ヒドロキシ一 3— (トリフルォロメチル）ベンゾエート（140mg, 0. 26mmol)力ら、 無色粉末の標記化合物（94mg,収率 72%)を得た。
'H-NMR (400MHZ, DMSO— d ): δ 12.62 (IH, s), 11.42 (IH, s), 8.72 (2H, s), 8.34 (
6
2H, d, J = 9.0 Hz), 7.80 (IH, d, J = 8.2 Hz), 7.28 (IH, d, J = 8.2 Hz), 7.11 (2H, d, J
= 9.0 Hz), 5.39 (2H, s), 3.70 (2H, s), 1.54 (9H, s).
MS (ESI) (m/z): 505 ([M+H]+).
(実施例 35)
tert—ブチル 2—ヒドロキシ— 6— [ ({3，— [ (メチルスルホ -ル）ァミノ]— 1, 1，— ビフエ-ルー 4ーィル }ォキシ)メチル ]ー3—（トリフルォロメチル）ベンゾエート（例示 化合物番号： 2— 190)
(35 - 1)
実施例（26— 5)と同様にして、 3—ョードア-リン（500mg, 2. 28mmol)から、淡黄 色固体の N— (3—ョードフエ-ル)メタンスルホンアミド（490mg,収率 72%)を得た
1H-NMR (400MHz, CDCl ): δ 7.56 (IH, s), 7.53 (IH, d, J = 7.8 Hz), 7.22 (IH, d, J
3
= 7.8 Hz), 7.08 (IH, t, J = 7.8 Hz), 3.04 (3H, s).
(35 - 2) 実施例（31)と同様にして、実施例（35— 1)で得られた N— (3 ョードフエ-ル)メタ ンスルホンアミド（134mg, 0. 45mmol)、および、実施例（22—4)で得られた tert —ブチル 2 ヒドロキシ一 6— { [4— (4, 4, 5, 5—テトラメチル一 1, 3, 2 ジォキソ ボロラン一 2—ィル）フエノキシ]メチル } 3 (トリフルォロメチル）ベンゾエート (250 mg, 0. 51mmol)から、淡紫色粉末の標記化合物（20mg,収率 8%)を得た。
1H-NMR (400MHz, DMSO— d ): δ 11.40 (IH, s), 9.76 (1H, s), 7.79 (1H, d, J = 8.6
6
Hz), 7.55 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.40-7.26 (4H, m), 7.14 (IH, d, J = 7.0 Hz), 7.07 (2H , d, J = 8.6 Hz), 5.36 (2H, s), 3.01 (3H, s), 1.56 (9H, s).
MS (FAB+) (m/z): 537 (Μ+·).
(実施例 36)
[4— (5 - { [2- (tert—ブトキシカルボ-ル）—3 ヒドロキシ— 4— (トリフルォロメチ ル）ベンジル]ォキシ } 2 ピリジニル）フ ニル]酢酸（例示化合物番号： 2— 164) (36 - 1)
実施例（12— 1)で得られたメチル [4— (4, 4, 5, 5—テトラメチルー 1, 3, 2 ジォ キサボロラン一 2—ィル）フエ-ル]アセテート（1. 07g, 3. 86mmol)、および、 2 ク ロロ一 5 ヒドロキシピリジン（500mg, 3. 86mmol)のジメトキシェタン（20ml)溶液 に、テトラキス (トリフエ-ルホスフィン)パラジウム (0) (220mg, 0. 193mmol)、および 、 2N—炭酸ナトリウム水溶液 (4. 63ml)を加え、加熱還流下にて終夜撹拌した。反 応液を酢酸ェチルおよび水で希釈し、不溶物をセライトにより濾別した。得られた濾 液を酢酸ェチルで抽出した後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム で乾燥した。減圧下にて溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトダラ フィー (溶出溶媒: n—へキサン Z酢酸ェチル = 2Zl— lZl)にて精製し、メチル [ 4一（5 ヒドロキシー2 ピリジ-ル）フエ-ル]アセテート（230mg,収率 24%)を得 た。
1H-NMR (500MHz, CDC1 ): δ 8.30 (IH, s), 7.85 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.59 (IH, d, J
3
= 8.3 Hz), 7.36 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.21 (IH, d, J = 8.3 Hz), 3.71 (3H, s), 3.67 (2 H, s).
(36 - 2) HZ) 6·9 '(ω Ήε) 6VL-9Z'L '(ΖΗ 0·8 = f 'Ρ 'Ηΐ) 8S"Z '(ΖΗ Ζ '0·8 = f 'ΡΡ 'Ηΐ) OS' Ζ '(ΖΗ 0·8 = f 'Ρ 'Ηΐ) 69"Ζ '(ΖΗ Ζ'\ = f 'Ρ 'Ηΐ) 3Ζ"Ζ 9 '-(OQD 'ΖΗ勵 0，） Η顺— Ητ
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MS (FAB) (m/z): 547 ([M]").
[0394] (実施例 38)
(2 アミノー 4，一 { [2— (tert—ブトキシカルボ-ル）一3 ヒドロキシ一 4— (トリフル ォロメチル）ベンジル]ォキシ } 1, 1，ービフエ-ルー 4 ィル）酢酸（例示化合物番 号： 2— 192)
実施例（37— 2)で得られた、（4' { [2 （tert ブトキシカルボ-ル） 3 ヒドロキ シ一 4— (トリフルォロメチル）ベンジル]ォキシ } 2 -トロ一 1, 1，一ビフエ-ルー 4 ィル）酢酸（130mg, 0. 237mmol)のメタノール溶液（4ml)にロジウム アルミナ (Rh5%) (lOOmg)を加え、水素雰囲気下にて室温で 2日間攪拌した。不溶物をセ ライトにより濾別し、濾液を濃縮した。得られた残渣をシリカゲル分取薄層クロマトダラ フィー（展開溶媒:塩化メチレン Zメタノール = 20/1)にて精製し、黄色アモルファス の標記化合物（63mg,収率 51%)を得た。
JH-NMR (400MHz, CDC1 ): δ 7.69 (IH, d, J = 8.0 Hz), 7.35 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7
3
.26 (IH, d, J = 8.0 Hz), 7.04 (IH, d, J = 8.0 Hz), 6.96 (2H, d, J = 8.6 Hz), 6.71 (IH , d, J = 8.0 Hz), 6.69 (IH, br s), 5.36 (2H, s), 3.58 (2H, s), 1.65 (9H, s).
MS (ESI) (m/z): 516 ([M- H]+).
[0395] (実施例 39)
[4，— { [2— (tert ブトキシカルボ-ル）—3 ヒドロキシ— 4— (トリフルォロメチル） ベンジル]ォキシ }ー2 （ジメチルァミノ） 1, 1，ービフヱ-ルー 4 ィル]酢酸（例 示化合物番号： 2— 193)
実施例 38で得られた、（2 アミノー 4，一 { [2—（tert ブトキシカルボ-ル）ー3 ヒ ドロキシ— 4— (トリフルォロメチル）ベンジル]ォキシ }—1, 1， ビフエ-ルー 4—ィル )酢酸（50mg, 0. O96mmol)のァセトニトリル溶液（4ml)に 36%ホルマリン水溶液（ 0. 5ml)、酢酸（100 1)、および、シァノ水素ィ匕ホウ素ナトリウム（36mg, 0. 59mm ol)を順次加え、室温にて終夜攪拌した。反応液を水に注ぎ酢酸ェチルで抽出した 後、有機層を水、および、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した 。減圧下にて溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲル分取薄層クロマトグラフィー（ 展開溶媒:塩化メチレン Zメタノール =20Zl)にて精製し、黄色油状の標記化合物 (48mg,収率 92%)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl ): δ 7.68 (IH, d, J = 8.2 Hz), 7.48 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7
3
.27 (IH, d, J = 8.2 Hz), 7.12 (IH, d, J = 8.2 Hz), 6.93—6.87 (4H, m), 5.34 (2H, s), 3 .63 (2H, s), 2.53 (6H, s), 1.63 (9H, s).
MS (ESI) (m/z): 544 ([M- H]+).
(実施例 40)
(2 ァセチルー 4，— { [2— (tert—ブトキシカルボ-ル）—3 ヒドロキシ— 4— (トリ フルォロメチル）ベンジル]ォキシ } 1, 1，ービフエ-ルー 4 ィル）酢酸（例示化合 物番号： 2— 194)
(40— 1)
実施例（22— 5)、および、（26— 3)と同様にして、文献 (Watanabe, T. et al.， Chem. Pharm. Bull, 1998年，第 46卷， p. 53-68)に記載された方法に従って合成したメチル (3 ァセチルー 4 ヒドロキシフエ-ル）アセテート（1. 02g, 4. 90mmol)力ら、メ チル （2 ァセチルー 4，ーヒドロキシ—1, 1，ービフエ-ルー 4 ィル）アセテート（6 44mg, 2工程通算収率 51%)を得た。
本工程では、実施例（26— 3)に相当する反応において、ほう酸エステル試薬として 4 一（4, 4, 5, 5—テトラメチルー 1, 3, 2 ジォキサボロラン 2 ィル）フエノールを 用いた。
1H-NMR (400MHz, CDCl ): δ 7.45-7.39 (2Η, m), 7.36-7.30 (IH, m), 7.19-7.12 (2
3
H, m), 6.90-6.83 (2H, m), 3.74 (3H, s), 3.70 (2H, s), 2.01 (3H, s).
(40- 2)
実施例（40— 1)で得られたメチル （2 ァセチルー 4，ーヒドロキシー 1, 1，ービフエ -ル— 4—ィル）アセテート（122mg, 0. 429mmol)、および、実施例（28— 5)で得 られた tert ブチル 6 （ブロモメチル） 2 [ (tert ブトキシカルボ-ル）ォキシ ]—3— (トリフルォロメチル）ベンゾエート（181mg, 0. 429mmol)の N, N ジメチ ノレホノレム rミド、溶液（4ml)【こ、炭酸セシウム（209mg, 0. 644mmol)をカ卩免、室温【こ て終夜攪拌した。反応液を水に注ぎ、酢酸ェチル (3回)で抽出した。有機層を水 (3 έ μ«ε)、 、^ ^ 、^ (ioraran Ό '3υ¾ο Η—ェ 、ベ:^ ( ^ ΰ / (Η)— ε—[ ^
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9.96T0/S00Zdf/X3d C6S9170/900Z OAV 1 （メトキシカルボ-ル）ェチル] 1, 1，ービフエ-ルー 4ーィル }ォキシ）メチル] 3—（トリフルォロメチル）ベンゾエート
1H-NMR (500MHz, CDCl ): δ 12.25 (IH, s), 7.71 (IH, d, J = 8.5 Hz), 7.53 (2H, d,
3
J = 9.0 Hz), 7.51 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.28-7.23 (3H, m), 6.98 (2H, d, J = 9.0 Hz), 5.38 (2H, s), 4.39-4.35 (2H, m), 4.21-4.17 (2H, m), 3.83 (3H, s), 2.89—2.86 (2H, m ), 1.64 (9H, s).
(41 - 2)
実施例（17—4)と同様にして、実施例 (41— 1)で得られた tert ブチル 2 ヒドロ キシ— 6— [ ( {4，— [2 ヒドロキシ 1 (メトキシカルボ-ル）ェチル] 1 , 1， ビフ ェ-ルー 4ーィル }ォキシ）メチル ]ー3—（トリフルォロメチル）ベンゾエートから、無色 固体の 2— (4，— { [2— (tert—ブトキシカルボ-ル）—3 ヒドロキシ— 4— (トリフル ォロメチル）ベンジル]ォキシ }—1, 1，一ビフエ-ルー 4—ィル） 3 ヒドロキシプロ パン酸（65mg)を得た。
本工程では、テトラヒドロフランの代わりに 1, 4 ジォキサンを反応溶媒として用いた JH-NMR (400MHz, CDCl ): δ 12.26 (IH, s), 7.71 (IH, d, J = 8.0 Hz), 7.55 (2H, d,
3
J = 8.0 Hz), 7.52 (2H ,d, J = 8.8 Hz), 7.36 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.29-7.26 (IH, m), 6.98 (2H , d, J = 8.8 Hz), 5.38 (2H, s), 4.21-4.17 (IH, m), 3.97—3.91 (2H, m), 1.65 (9H, s).
ESI(ES-)(m/z): 531 ([M— H]").
(実施例 42)
(4，— { [2— (tert ブトキシカルボ-ル）—3 ヒドロキシ— 4— (トリフルォロメチル） ベンジル]ォキシ } 2 イソプロピル 1, 1，ービフエ-ルー 4 ィル）酢酸（例示化 合物番号： 2— 195)
(42 - 1)
臭化亜鉛 (473mg, 2. lmmol)のテトラヒドロフラン（2ml)溶液に、臭化イソプロピル マグネシウム—0. 63Mテトラヒドロフラン溶液（3. 2ml, 2. Ommol)を氷冷下で滴下 した。 15分間攪拌した後、反応液を— 78°Cに冷却した。 3 ブロモ—4—メトキシべ ンジルシア-ド（226mg, 1. Ommol)、および、 [1,1，一ビス（ジフエ-ルホスフイノ） フエ口セン]ジクロロパラジウム（II)—ジクロロメタン付カ卩物（32mg, 0. 04mmol)を一 78°Cで加えた後、反応液を室温に昇温し、更に 5時間攪拌した。反応液に 1N—塩 酸を加え酢酸ェチルで抽出した。有機層を水、および、飽和食塩水で順次洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下にて溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲ ルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒: n—へキサン Z酢酸ェチル =8Zl— 6Z1)に 付し、粗製の (3—イソプロピル— 4—メトキシフエ-ル)ァセトニトリル（158mg)を得た
JH-NMR (400MHz, CDCl ): δ 7.12-7.11 (2Η, m), 6.83 (IH , d, J = 9.2 Hz), 3.83 (
3
3H, s), 3.69 (2H, s), 3.34-3.27 (IH, m), 1.21 (3H, d, J = 6.8 Hz), 1.20 (3H, d, J = 6
.8 Hz).
(42- 2)
実施例（26—4)と同様にして、実施例 (42— 1)で得られた（3 イソプロピルー4ーメ トキシフエ-ル)ァセトニトリルの粗精製物（ 158mg)から、粗製のメチル （4 -ヒドロキ シ 3 イソプロピルフエ-ル）アセテート ( 163mg)を得た。
JH-NMR (400MHz, CDCl ): δ 7.08 (IH, s), 6.98 (IH, d, J = 8.0 Hz), 6.70 (IH, d, J
3
= 8.0 Hz), 4.64 (IH, br s), 3.69 (3H, s), 3.55 (2H, s), 3.21-3.15 (IH, m), 1.25 (6H, d, J = 6.8 Hz).
(42- 3)
実施例（22— 5)、実施例（29— 2)、および、実施例（26—4)と同様にして、実施例（ 42- 2)で得られた粗製のメチル （4 -ヒドロキシ - 3 イソプロピルフエ-ル）ァセテ ート (163mg)から、粗製のメチル （4，一ヒドロキシ一 2—イソプロピル一 1, 1，一ビフ ェニノレー 4ーィノレ）アセテート（147mg)を得た。
本工程では、実施例（29— 2)に相当する鈴木カップリングの工程において、 tert— ブチル 2—{ [4ー（4, 4, 5, 5—テトラメチルー 1, 3, 2 ジォキサボロラン 2—ィ ル）フエノキシ]メチル } 5—（トリフルォロメチル）ベンゾエートの代わりに 4ーメトキシ フエ-ルほう酸を用いた。
JH-NMR (400MHz, CDCl ): δ 7.26-7.12 (5Η, m), 6.87—6.82 (2Η, m), 3.74 (3H, s), {Q-ZV)
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9.96T0/S00Zdf/X3d C6S9170/900Z OAV 実施例（17—4)と同様にして、実施例 (42— 5)で得られた tert ブチル 2 ヒドロ キシ一 6— [ ( { 2，一イソプロピル一 4，一 [ (メトキシカルボ-ル)メチル ] 1, 1，一ビフ ェ-ルー 4ーィル }ォキシ）メチル ]ー3 （トリフルォロメチル）ベンゾエート（9 lmg, 0 . 16mmol)から、無色固体の標記化合物（84g,収率 94%)を得た。
本工程では、テトラヒドロフランの代わりに 1, 4 ジォキサンを反応溶媒として用いた
JH-NMR (400MHz, CDCl ): δ 12.23 (IH, s), 7.70 (IH, d, J = 8.4 Hz), 7.28 (IH, d,
3
J = 8.4 Hz), 7.25-7.24 (IH, m), 7.19 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.12 (2H, br s), 6.92 (2H, d, J = 8.8 Hz), 5.36 (2H, s), 3.69 (2H, s), 3.07—3.04 (IH, m), 1.65 (9H, s), 1.15 (6 H, d, J = 6.8 Hz).
ESI(ES-)(m/z): 543 ([M- H]").
(実施例 43)
4' - { [2 - (tert ブトキシカルボ-ル） 3 ヒドロキシ一 4— (トリフルォロメチル） ベンジル]ォキシ } 1, 1，ービフヱ-ルー 4一力ルボン酸（例示化合物番号： 1 54) (43 - 1)
実施例（13— 2)と同様にして、 4，ーヒドロキシ 1, 1，ービフエ-ルー 4一力ルボン 酸（820mg, 3. 82mmol)から、灰白色固体のァリル 4，—ヒドロキシ— 1, 1，—ビフ ェ-ルー 4 カルボキシレート（582mg,収率 60%)を得た。
JH-NMR (400MHz, CDCl ): δ 8.08 (2Η, d, J = 8.6 Hz), 7.59 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7
3
.50 (2H, d, J = 8.6 Hz), 6.91 (2H, d, J = 8.6 Hz), 6.10—5.99 (IH, m), 5.44-5.20 (IH
, m), 5.31-5.26 (IH, m), 5.01 (IH, s), 4.83 (2H, d, J = 5.5 Hz).
(43 - 2)
実施例（43— 1)で得られたァリル 4，ーヒドロキシー 1, 1，ービフエ-ルー 4 カルボ キシレート（190mg, 0. 75mmol)、および、実施例（28— 5)で得られた tert—ブチ ル 6— (ブロモメチル） - 2- [ (tert—ブトキシカルボ-ル）ォキシ ]—3— (トリフルォ ロメチル）ベンゾエート（400mg, 0. 88mmol)を用い、実施例（40— 2)、実施例（3 3— 5)、および、実施例（13— 5)と同様にして、無色粉末の標記化合物（293mg, 3 工程通算収率 80%)を得た。 Ή-NMR (500MHz, DMSO— d ): δ 12.9 (1H, br s), 11.4 (1H, br s), 7.98 (2H, d, J =
6
8.8 Hz), 7.82 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.76 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.72 (2H, d, J = 8.8 Hz) , 7.30 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.11 (2H, d, J = 8.8 Hz), 5.39 (2H, s), 1.57 (9H, s). MS (FAB+) (m/z): 489 ([M+H] .
(実施例 44)
(4，一 { [2 （tert ブトキシカルボ-ル）ー3 ヒドロキシー4 （トリフルォロメチル） ベンジル]ォキシ }ー3 トリフルォロメチルー 1, 1，ービフエ-ルー 4 ィル）酢酸（例 示化合物番号： 2— 196)
(44 1)
4 ブロモ—1—メチル—2— (トリフルォロメチル）ベンゼン（2. Og, 8. 4mmol)の四 塩化炭素（20ml)溶液に N ブロモスクシンイミド（1. 49g, 6. 63mmol)、および、 2 , 2'ーァゾビス (イソプチ口-トリル）（20mg)をカ卩えた後、 5時間加熱還流した。反応 液を室温に戻し、減圧下にて溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマ トグラフィー (溶出溶媒: n—へキサン）に付し、粗製の 4—ブロモ—1—ブロモメチル 2 （トリフルォロメチル）ベンゼンを得た。得られた粗製の 4 ブロモ 1 ブロモメ チルー 2 （トリフルォロメチル）ベンゼンのエタノール一水（3 : 1, 12ml)混合溶液に 、シアンィ匕カリウム（365mg, 5. 6mmol)を加え 70°Cにて 3時間攪拌した。反応液を 水に注ぎ、酢酸ェチルで抽出した後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナト リウムで乾燥した。減圧下にて溶媒を留去して得られた残渣を、シリカゲルカラムクロ マトグラフィー (溶出溶媒: n—へキサン Z酢酸ェチル = 10/1 - 5/1)により精製し 、固体の [4 ブロモ—2— (トリフルォロメチル）フエ-ル]ァセトニトリル（1. 14g,通 算収率 52%)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDC1 ): δ 7.80 (IH, d, J = 2.0 Hz), 7.65 (1H, dd, J = 8.0, 2.0
3
Hz), 7.27 (IH, d, J = 8.0 Hz), 3.78 (2H, s), 3.70 (3H, s).
(44- 2)
実施例（24— 2)、および、実施例（17—4)と同様にして、実施例 (44—1)で得られ たメチル [4 クロ口一 3— (トリフルォロメチル）フエ-ル]アセテート（5 lmg, 0.20m mol)と実施例（22— 4)で得られた tert ブチル 2 ヒドロキシー { [4一（4, 4, 5, 5 —テトラメチル一 1, 3, 2 ジォキサボロラン一 2—ィル)フエノキシ]メチル } 3— (ト リフルォロメチル）ベンゾエート（lOOmg, 0. 20mmol)から、淡黄色粉末の標記化合 物（24mg, 2工程通算収率 44%)を得た。
1H-NMR (400MHz, DMSO— d ): δ 12.50 (IH, s), 11.44 (IH, s), 7.90-7.86 (2H, m),
6
7.82 (IH, d, J = 8.4 Hz), 7.73 (2H, d, J = 7.2 Hz), 7.56 (IH, d, J = 8.0 Hz), 7.31 (1 H, d, J = 8.4 Hz), 7.11 (2H, d, J = 7.2 Hz), 5.38 (2H, s), 3.81 (2H, s), 1.57 (9H, s). (実施例 45)
(4，一 { [2 （tert ブトキシカルボ-ル）ー3 ヒドロキシー4 （トリフルォロメチル） ベンジル]ォキシ } 2 ホルミル 1, 1，ービフエ-ルー 4 ィル）酢酸（例示化合物 番号： 2— 197)
(45 - 1)
実施例（1— 1)、実施例（22— 5)、および、実施例（26— 3)と同様にして、メチル 4 —ヒドロキシフエ-ルアセテート（15. 6g, l lOmmol)力ら、メチル （2 ホルミル 4 ，—ヒドロキシ— 1, 1，—ビフエ-ルー 4—ィル）アセテート（6. 32g, 3工程通算収率 2 1%)を得た。
本工程では、実施例（1— 1)に相当する反応において、反応時間を 12時間とした。 また、実施例（26— 3)に相当する反応において、ほう酸エステル試薬として 4— (4, 4, 5, 5—テトラメチルー 1, 3, 2 ジォキサボロランー2 ィル）フエノールを用いた。 JH-NMR (500MHz, CDCl ): δ 9.96 (IH, s), 7.88 (IH, s), 7.55 (IH, app d, J = 7.8
3
Hz), 7.40 (IH, d, J = 7.8 Hz), 7.20 (2H, d, J = 8.3 Hz), 6.92 (2H, d, J = 8.3 Hz), 3.
75-3.71 (5H, m).
(45 - 2)
実施例（2— 3)と同様にして、実施例（28— 5)で得られた tert ブチル 6—(プロモ メチル） 2— [ (tert ブトキシカルボ-ル）ォキシ] 3 （トリフルォロメチル）ベン ゾエート（3. 60g, 8. 56mmol)、および、実施例（45— 1)で得られたメチル （2— ホルミル— 4，—ヒドロキシ— 1, 1，—ビフエ-ルー 4—ィル）アセテート（2. lOg, 7. 7 8mmol)力ら、 tert ブチル 2— [ (tert ブトキシカルボ-ル）ォキシ ]ー6— [ ({2' ホルミル—4' [ (メトキシカルボ-ル）メチル ]—1, 1 'ービフエ-ルー 4ーィル }ォ キシ)メチル ]—3— (トリフルォロメチル）ベンゾエート（3. 06g,収率 61%)を得た。 本工程では、 N, N ジメチルホルムアミドの代わりにアセトンを反応溶媒として用い た。
1H-NMR (400MHz, CDCl ): δ 9.93 (IH, s), 7.87 (IH, s), 7.71 (IH, d, J = 8.2 Hz),
3
7.58 (IH, d, J = 8.2 Hz), 7.54 (IH, d, J = 7.8 Hz), 7.38 (IH, d, J = 7.8 Hz), 7.28 (2 H, d, J = 8.2 Hz), 7.01 (2H, d, J = 8.2 Hz), 5.27 (2H, s), 3.75—3.70 (5H, m) , 1.58 ( 9H, s), 1.54 (9H, s).
(45 - 3)
実施例（33— 5)、および、実施例（17—4)と同様にして、実施例 (45— 2)で得られ た tert ブチル 2— [ (tert ブトキシカルボ-ル）ォキシ] 6— [ ( { 2，一ホルミル —4' [ (メトキシカルボ-ル)メチル ]—1, 1 'ービフエ-ルー 4ーィル }ォキシ)メチ ル]— 3— (トリフルォロメチル）ベンゾエート（88mg, 0. 14mmol)から、白色粉末の 標記化合物（28mg, 2工程通算収率 38%)を得た。
'H-NMR (400MHZ, CDCl ): δ 12.23 (IH, s), 9.94 (IH, s), 7.89 (IH, d, J = 2.0 Hz)
3
, 7.70 (IH, d, J = 8.2 Hz), 7.55 (IH, dd, J = 7.8, 2.0 Hz), 7.40 (IH, d, J = 7.8 Hz), 7.29 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.26 (IH, d, J = 8.2 Hz), 7.00 (2H, d, J = 8.6 Hz), 5.38 (2 H, s), 3.76 (2H, s), 1.65 (9H, s).
ESI(ES-)(m/z): 529 ([M- H]").
(実施例 46)
(4，— { [2— (tert ブトキシカルボ-ル）—3 ヒドロキシ— 4— (トリフルォロメチル） ベンジル]ォキシ } 2 （ヒドロキシメチル）—1, 1，ービフエ-ルー 4 ィル）酢酸（例 示化合物番号： 2— 198)
実施例（6— 6)、実施例（33— 5)、および、実施例（17—4)と同様にして、実施例 (4 5- 2)で得られた tert ブチル 2— [ (tert ブトキシカルボ-ル）ォキシ] 6—[ 2，一ホルミルー4，一 [ (メトキシカルボ-ル）メチル ]—1, 1，ービフヱ-ルー 4ーィル } ォキシ）メチル ]—3— (トリフルォロメチル）ベンゾエート（200mg, 0. 371mmol)力 ら、白色粉末の標記化合物（62mg, 3工程通算収率 31%)を得た。
JH-NMR (400MHz, CDCl ): δ 12.22 (IH, s), 7.68 (IH, d, J = 8.2 Hz), 7.44 (IH, s) , 7.30-7.18 (5H, m), 6.93 (2H, d, J = 8.2 Hz), 5.35 (2H, s), 4.59 (2H, s), 3.70 (2H, s), 1.64 (9H, s).
ESI(ES-)(m/z): 531 ([M- H]").
(実施例 47)
(4， 一 { [2 （tert ブトキシカルボ-ル）ー3 ヒドロキシー4 （トリフルォロメチル） ベンジル]ォキシ } 2 シァノー 1, 1，ービフヱ-ルー 4 ィル）酢酸（例示化合物番 号： 2— 199)
(47- 1)
実施例（45— 2)で得られた tert ブチル 2 [ (tert ブトキシカルボ-ル）ォキシ] — 6— [ ( { 2， ホルミル 4， [ (メトキシカルボ-ル)メチル] 1 , 1， ビフエ-ル - 4ーィル }ォキシ）メチル ]ー3 （トリフルォロメチル）ベンゾエート（198mg, 0. 307m mol)のエタノール溶液（4ml)に、ピリジン（49 μ 1, 0. 62mmol)およびヒドロキシル ァミン塩酸塩 (42mg, 0. 62mmol)をカ卩えて、室温で 4時間攪拌した。反応液を酢酸 ェチルにて希釈し、水、および、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾 燥した。減圧下にて溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲル分取薄層クロマトダラ フィー（展開溶媒: n—へキサン Z酢酸ェチル = 2Zl)に付し、粗製の tert ブチル 2- [ (tert ブトキシカルボニル）ォキシ ]ー6— [ ({2， 一 [ (ヒドロキシィミノ）メチル] -4' [ (メトキシカルボ-ル)メチル ]—1, 1 'ービフエ-ルー 4ーィル }ォキシ)メチ ル]— 3 (トリフルォロメチル）ベンゾエート（170mg)を得た。
得られた粗製の tert ブチル 2— [ (tert ブトキシカルボ-ル）ォキシ ] 6— [ ( { 2 ， 一 [ (ヒドロキシィミノ）メチル]ー4， 一 [ (メトキシカルボ-ル)メチル] 1, 1，ービフエ -ルー 4ーィル }ォキシ）メチル ]ー3 （トリフルォロメチル）ベンゾエート（170mg)の ジクロロメタン溶液（4ml)にトリエチルァミン（71 μ 1, 0. 51mmol)、および、メタンス ルホユルクロリド（23 1, 0. 31mmol)を加え、室温で 1時間攪拌した。反応液を酢 酸ェチルにて希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、および、飽和食塩水で順 次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下にて溶媒を留去した。得られた残 渣のエタノーノレ溶液（4ml)にトリエチノレアミン（71 1, 0. 51mmol)をカ卩え、 14時間 加熱還流した。減圧下にて溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲル分取薄層クロマ トグラフィー（展開溶媒: n—へキサン Z酢酸ェチル = 2Zl)に付し、粗製の tert—ブ チル 2— [ (tert ブトキシカルボ-ル）ォキシ] 6— [ ( { 2， 一シァノ 4， 一 [ (メトキ シカルボ-ル)メチル] 1, 1 'ービフエ-ルー 4ーィル }ォキシ）メチル ] 3 （トリフ ルォロメチル）ベンゾエート ( 125mg)を得た。
得られた粗製の tert ブチル 2— [ (tert ブトキシカルボ-ル）ォキシ ] 6— [ ( { 2 ，ーシァノー 4， 一 [ (メトキシカルボ-ル)メチル ]—1, 1，ービフエ-ルー 4ーィル }ォキ シ）メチル ]—3— (トリフルォロメチル）ベンゾエート（125mg)の 1, 4 ジォキサン溶 液 (4ml)にピロリジン（33 1, 0. 39mmol)をカ卩え、 50°Cで 2時間攪拌した。減圧下 にて溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲル分取薄層クロマトグラフィー（展開溶媒 ： n—へキサン Z酢酸ェチル = 5Zl)により精製し、 tert ブチル 6— [ ( { 2，—シァ ノー 4' [ (メトキシカルボ-ル)メチル ]—1, 1 'ービフエ-ルー 4ーィル }ォキシ)メチ ル]— 2 ヒドロキシ一 3— (トリフルォロメチル）ベンゾエート（lOOmg, 60%)を得た。 JH-NMR (400MHz, CDCl ): δ 12.30 (IH, s), 7.71 (IH, d, J = 8.6 Hz), 7.67 (IH, d,
3
J = 1.8 Hz), 7.55 (IH, dd, J = 8.6, 1.8 Hz), 7.51 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.46 (IH, d, J = 8.6 Hz), 7.27 (IH, d, J = 8.6 Hz), 7.03 (2H, d, J = 8.6 Hz), 5.40 (2H, s), 3.74 (3 H, s), 3.70 (2H, s), 1.65 (9H, s).
(47- 2)
実施例（17—4)と同様にして、実施例 (47— 1)で得られた tert ブチル 6—[ ({2' ーシァノー 4， 一 [ (メトキシカルボ-ル)メチル ]—1, 1，ービフエ-ルー 4ーィル }ォキ シ）メチル ] 3 （トリフルォロメチル）ベンゾエート（lOOmg, 0. 184mmol)から、白 色アモルファスの標記化合物（80mg, 82%)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl ): δ 12.29 (IH, s), 7.71 (IH, d, J = 8.0 Hz), 7.68 (IH, d,
3
J = 1.6 Hz), 7.55 (IH, dd, J = 8.0, 1.6 Hz), 7.51 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.47 (IH, d, J = 8.0 Hz), 7.27 (IH, d, J = 8.0 Hz), 7.02 (2H, d, J = 8.6 Hz), 5.40 (2H, s), 3.74 (2
H, s), 1.65 (9H, s).
MS (FAB) (m/z): 528 ([M+H] .
(実施例 48)
(4，— { [2— (tert ブトキシカルボ-ル）—3 ヒドロキシ— 4— (トリフルォロメチル） ベンジル]ォキシ } 2，ーメチルー 1, 1，ービフエ-ルー 4 ィル）酢酸（例示化合物 番号： 2— 53)
実施例（6— 7)、実施例（6— 8)、実施例（6— 9)、および、実施例（7)と同様にして、 実施例（6— 6)で得られた [2— (ジメトキシメチル）—3— (メトキシメトキシ）—4— (トリ フルォロメチル）フエ-ル]メタノール（985mg, 3. 18mmol)、および、メチル （4' —ヒドロキシ一 2，一メチル 1, 1，一ビフエ-ルー 4—ィル）アセテート（626mg, 2. 44mmol)から、無色結晶の標記化合物（198mg, 4工程通算収率 16%)を得た。 JH-NMR (400MHz, CDC1 ): δ 12.26 (1Η, s), 7.69 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.31 (2H, d,
3
J = 8.2 Hz), 7.27-7.24 (3H, m), 7.13 (1H, d, J = 8.2 Hz), 6.83 (1H, d, J = 2.7 Hz), 6.98 (1H, dd, J = 8.2, 2.7 Hz), 5.35 (2H, s), 3.70 (2H, s), 2.26 (3H, s), 1.66 (9H, s). MS (FAB) (m/z): 516 ([M]+).
(実施例 49)
tert ブチル 6— [ ({4，一 [2 （ジメチルァミノ） 2 ォキソェチル ] 1, 1，ービ フエ-ルー 4ーィル }ォキシ)メチル ]ー2 ヒドロキシー3 （トリフルォロメチル）ベン ゾエート（例示化合物番号： 1 61)
実施例（7)で得られた（4，— { [2 (tert ブトキシカルボ-ル）—3—ヒドロキシ— 4 （トリフルォロメチル）ベンジル]ォキシ } 1, 1，ービフエ-ルー 4ーィル酢酸（168 mg, 0. 334mmol)のァセトニトリル（10ml)溶液に、室温にてジメチルァミン塩酸塩 (41mg, 0. 502mmol)、N ェチル N，—（3 ジメチルァミノプロピル）カルボジ イミド塩酸塩（96mg, 0. 50mmol)、ヒドロキシベンゾトリアゾール（77mg, 0. 50mm ol)、および、トリェチルァミン (0. 10ml)を加えた。 10時間撹拌した後に飽和塩ィ匕ァ ンモ -ゥム水溶液をカ卩え、酢酸ェチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で 順次洗浄し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下にて溶媒を留去して得 られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出溶媒：へキサン Z酢酸ェチル = 3Zl—塩化メチレン Zメタノール = 15Zl)にて精製し、淡黄色結晶の標記化合 物（303mg,収率 34%)を得た。
JH-NMR (400MHz, CDC1 ): δ 12.23 (1Η, s), 7.68 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.51-7.47 (4
3
H, m), 7.29-7.24 (3H, m), 6.96 (2H, d, J = 8.6 Hz), 5.35 (2H, s), 3.74 (2H, s), 3.03 (3H, s), 2.98 (3H, s), 1.64 (9H, s).
MS (530) (m/z): 530 ([M+H] .
[0404] (実施例 50)
tert ブチル 2 ヒドロキシー 6— [ ({4，一 [2 （メチルァミノ） 2—ォキソェチル] - 1, 1 'ービフエ-ルー 4ーィル }ォキシ）メチル ]ー3 トリフルォロメチルベンゾエー ト（例示化合物番号： 1 60)
実施例 (49)と同様にして、実施例（7)で得られた (4' { [2 （tert ブトキシカル ボニル）一3 ヒドロキシ一 4— (トリフルォロメチル）ベンジル]ォキシ }—1, 1，一ビフ ェ-ルー 4ーィル酢酸（216mg, 0. 431mmol)、および、メチルァミン塩酸塩（50m g, 0. 74mmol)から、無色結晶の標記化合物（160mg,収率 72%)を得た。
IH-NMR (400MHz, CDC13): δ 12.27 (IH, s), 7.71 (IH, d, J = 8.2 Hz), 7.56-7.53 ( 4H, m), 7.32-7.27 (3H, m), 7.00 (2H, d, J = 7.0 Hz), 5.38 (2H, s), 3.61 (2H, s), 2.7 9 (3H, d, J = 5.0 Hz), 1.65 (9H, s).
MS (516) (m/z): 516 ([M+H]").
[0405] (実施例 51)
(4，一 { [2— (tert ブトキシカルボ-ル） 3 ヒドロキシ一 4—メトキシベンジル]ォ キシ } 1, 1 'ービフ 二ルー 4 ィル)酢酸 (例示化合物番号： 1 85)
(51 - 1)
実施例（40— 2)と同様にして、 tert ブチル 6 （ブロモメチル）ー3—メトキシー2 —(メトキシメチル）ベンゾエート（1. 20g, 2. 33mmol)、および、実施例（6— 2)で 得られたメチル （4，—ヒドロキシ— 1, 1，—ビフエ-ルー 4—ィル）アセテート（619m g, 2. 56mmol)から、 tert ブチル 3—メトキシ一 2— (メトキシメトキシ）一 6— [ ({4 ，一 [ (メトキシカルボ-ル)メチル ]—1, 1，ービフエ-ルー 4ーィル }ォキシ)メチル]ベ ンゾエート（306mg,収率 25%)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl ): δ 7.55-7.46 (4Η, m), 7.32 (2H, d, J = 8.2 Hz), 7.19 (1
3
H, d, J = 8.4 Hz), 7.00 (2H, d, J = 8.6 Hz), 6.92 (IH, d, J = 8.4 Hz), 5.17 (2H, s), 5 .06 (2H, s), 3.85 (3H, s), 3.71 (3H, s), 3.66 (2H, s), 3.59 (3H, s), 1.54 (9H, s). (51 - 2) 実施例（51— 1)で得られた tert ブチル 3—メトキシ一 2— (メトキシメトキシ） 6— [ ( {4，一 [ (メトキシカルボ-ル)メチル ] 1, 1，ービフエ-ルー 4ーィル }ォキシ)メチ ル]ベンゾエート（180mg, 0. 344mmol)のジクロロメタン（4. Oml)溶液に、トリメチ ルシリルブロミド（55 1, 0. 414mmol)を加えた後、室温で 12時間攪拌した。反応 液を炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ酢酸ェチルで抽出した。有機層を水、および、 飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下にて溶媒を留去 して得られた残渣をシリカゲル分取薄層クロマトグラフィー（展開溶媒: n—へキサン Z酢酸ェチル = 2Zl)にて精製し、 tert ブチル 2 ヒドロキシ— 3—メトキシ— 6 [ ( {4，一 [ (メトキシカルボ-ル)メチル ] 1, 1，ービフエ-ルー 4ーィル }ォキシ)メ チル]ベンゾエート（146mg,収率 89%)を得た。
JH-NMR (400MHz, CDCl ): δ 11.61 (1Η, s), 7.55-7.43 (5H, m), 7.35-7.30 (2H, m)
3
, 7.06-6.95 (3H, m), 5.27 (2H, s), 3.91 (3H, s), 3.71 (3H, s), 3.66 (2H, s), 1.57 (9H , s).
(51 - 3)
実施例（17— 4)と同様にして、実施例（51— 2)で得られた tert—ブチル 2 ヒドロ キシ— 3—メトキシ— 6— [ ( {4，一 [ (メトキシカルボ-ル)メチル ]—1, 1， ビフエ-ル — 4—ィル }ォキシ）メチル]ベンゾエート（146mg, 0. 305mmol)力ら、無色ァモル ファスの標記化合物（110mg,収率 78%)を得た。
JH-NMR (500MHz, CDCl ): δ 7.56-7.46 (4Η, m), 7.36-7.31 (2Η, m), 7.11—6.91 (4
3
H, m), 5.27 (2H, s), 3.91 (3H, s), 3.69 (2H, s), 1.57 (9H, s).
ESI(ES-)(m/z): 463 ([M— H]").
(実施例 52)
(4，— { [2— (tert ブトキシカルボ-ル）—3 ヒドロキシ— 4— (トリフルォロメチル） ベンジル]ォキシ } 6 フルオロー 1, 1，ービフエ-ルー 3 ィル）酢酸（例示化合物 番号： 2— 41)
実施例（6— 1)、および、実施例（7)と同様にして、実施例（22—4)で得られた tert ブチル 2 ヒドロキシ { [4— (4, 4, 5, 5—テトラメチルー 1, 3, 2 ジォキサボ ロラン一 2—ィル）フエノキシ]メチル } 3 (トリフルォロメチル）ベンゾエート (424m g, 0. 858mmol)、および、メチル （3 ブロモ—4 フルオロフェ -ル）アセテート（ 200mg, 0. 858mmol)力ら、白色粉末の標記ィ匕合物（220mg, 2工程通算収率 38
%)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl ): δ 12.27 (IH, s), 7.71 (IH, d, J = 8.2 Hz), 7.50 (2H, d,
3
J = 8.6 Hz), 7.33 (IH, d, J = 7.4 Hz), 7.27 (IH, d, J = 8.2 Hz), 7.23-7.19 (IH, m), 7.11 (IH, dd, J = 10.2, 8.6 Hz), 6.99 (2H, d, J = 8.6 Hz), 5.38 (2H, s), 3.68 (2H, s), 1.65 (9H, s).
MS (FAB) (m/z): 520 ([M]+).
[0407] (実施例 53)
(4，— { [2— (tert ブトキシカルボ-ル）—3 ヒドロキシ— 4— (トリフルォロメチル） ベンジル]ォキシ } 1, 1，ービフエ-ルー 4 ィル）（ヒドロキシ）酢酸（例示化合物番 号：1— 115)
実施例（31)、および、実施例（17—4)と同様にして、メチル （4—プロモフヱニル） ( ヒドロキシ）アセテート（lOOmg, 0. 41mmol)、および、実施例（22— 4)で得られた t ert—ブチル 2 ヒドロキシ一 6— { [4— (4, 4, 5, 5—テトラメチル一 1, 3, 2 ジォ キソボロラン 2 ィル）フエノキシ]メチル } 3 （トリフルォロメチル）ベンゾエート（1 70mg, 0. 34mmol)から、灰白色粉末の標記化合物（14mg,収率 8%)を得た。 JH-NMR (400MHz, DMSO— d ): δ 12.57 (IH, br), 11.40 (IH, br, s), 7.79 (IH, d, J
6
= 8.6 Hz), 7.60 (2H, d, J = 9.4 Hz), 7.57 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.44 (2H, d, J = 8.6 H z), 7.27 (IH, d, J = 8.6 Hz), 7.05 (2H, d, J = 9.4 Hz), 5.85 (IH, br), 5.35 (2H, s), 5. 04 (IH, s), 1.56 (9H, s).
MS (FAB+) (m/z): 518 (Μ+·).
[0408] (実施例 54)
(4，— { [2— (tert ブトキシカルボ-ル）—3 ヒドロキシ— 4— (トリフルォロメチル） ベンジル]ォキシ } 1, 1，ービフエ-ルー 4 ィル）（エトキシ）酢酸（例示化合物番 号：1— 116)
実施例（31)、および、実施例（17—4)と同様にして、メチル （4—プロモフヱニル） ( エトキシ）アセテート（l lOmg, 0. 4mmol)、および、実施例（22— 4)で得られた ter t ブチル 2 ヒドロキシ一 6— { [4— (4, 4, 5, 5—テトラメチル一 1, 3, 2 ジォキ ソボロランー2 ィル）フエノキシ]メチル }ー3—(トリフルォロメチル）ベンゾエート（17 Omg, 0. 34mmol)から、灰白色粉末の標記化合物（35mg,収率 19%)を得た。 1H-NMR (400MHz, DMSO— d ): δ 12.76 (IH, br, s), 11.41 (IH, br, s), 7.79 (IH, d,
6
J = 8.6 Hz), 7.62-7.58 (4H, m), 7.42 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.28 (IH, d, J = 8.6 Hz), 7.05 (2H, d, J = 9.4 Hz), 5.36 (2H, s), 4.87 (IH, s), 3.61—3.52 (IH, m), 3.46—3.38 ( IH, m), 1.56 (9H, s), 1.16 (3H, t, J = 7.0 Hz).
MS (FAB+) (m/z): 546 (Μ+·).
[0409] (実施例 55)
3— (4，— { [2- (tert—ブトキシカルボ-ル）—3 ヒドロキシ— 4— (トリフルォロメチ ル）ベンジル]ォキシ } 1, 1，ービフエ-ルー 3 ィル）プロパン酸（例示化合物番号 : 2- 200)
実施例（6— 1)、および、実施例（7)と同様にして、実施例（22—4)で得られた tert ブチル 2 ヒドロキシ { [4— (4, 4, 5, 5—テトラメチルー 1, 3, 2 ジォキサボ ロラン一 2—ィル）フエノキシ]メチル } 3 (トリフルォロメチル）ベンゾエート (300m g, 0. 607mmol)、および、メチル 3— (3 ブロモフエ-ル）プロパノエート（148m g, 0. 607mmol)から、白色粉末の標記化合物（11 lmg, 2工程通算収率 35%)を 得た。
JH-NMR (400MHz, CDCl ): δ 12.27 (IH, s), 7.71 (IH, d, J = 8.2 Hz), 7.53 (2H, d,
3
J = 9.0 Hz), 7.41 (IH, d, J = 7.4 Hz), 7.40 (IH, s), 7.35 (IH, t, J = 7.4 Hz), 7.28 (1 H, d, J = 8.2 Hz), 7.17 (IH, d, J = 7.4 Hz), 6.99 (2H, d, J = 9.0 Hz), 5.38 (2H, s), 3 .03 (2H, t, J = 7.8 Hz), 2.74 (2H, t, J = 7.8 Hz), 1.65 (9H, s).
MS (FAB) (m/z): 516 ([M]").
[0410] (実施例 56)
(4，— { [2— (tert ブトキシカルボ-ル）—3 ヒドロキシ— 4— (トリフルォロメチル） ベンジル]ォキシ } 5 フルオロー 1, 1，ービフエ-ルー 3 ィル）酢酸（例示化合物 番号： 2— 38)
実施例（24— 2)、および、実施例（7)と同様にして、実施例（22—4)で得られた tert ブチル 2 ヒドロキシ { [4— (4, 4, 5, 5—テトラメチルー 1, 3, 2 ジォキサボ ロラン一 2—ィル）フエノキシ]メチル } 3 (トリフルォロメチル）ベンゾエート (400m g, 0. 809mmol)、および、メチル （3 クロ口一 5 フルオロフェ -ル）アセテート（1 64mg, 0. 809mmol)力ら、白色粉末の標記化合物（59mg, 2工程通算収率 14% )を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl ): δ 12.26 (IH, s), 7.71 (IH, d, J = 8.2 Hz), 7.52 (2H, d,
3
J = 8.6 Hz), 7.28-7.20 (2H, m), 7.18 (IH, ddd, J = 10.2, 2.0, 1.6 Hz), 7.00—6.96 (1
H, m), 6.99 (2H, d, J = 8.6 Hz), 5.38 (2H, s), 3.71 (2H, s), 1.65 (9H, s).
MS (FAB) (m/z): 520 ([M]+).
[0411] (実施例 57)
tert ブチル 6— { [ (4，一 { [ (ジメチルァミノ）スルホ -ル]メチル } 1, 1，ービフエ 二ルー 4 ィル）ォキシ]メチル } 2 ヒドロキシ 3 （トリフルォロメチル）ベンゾェ ート（例示化合物番号： 1 120)
実施例（29— 1) ,および、実施例（29— 2)と同様にして、 4 ブロモベンジル ブロミ ドカら、白色粉末の標記化合物（6mg)を得た。
本工程では、実施例（29— 1)に相当する工程において、 40%—メチルァミン水溶液 の代わりにジメチルァミンを用いた。
JH-NMR (400MHz, CDCl ): δ 12.26 (IH, s), 7.71 (IH, d, J = 8.2 Hz), 7.57 (2H, d,
3
J = 8.2 Hz), 7.55 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.45 (2H, d, J = 8.2 Hz), 7.27 (IH, d, J = 8.2 Hz), 7.00 (2H, d, J = 8.6 Hz), 5.39 (2H, s), 4.25 (2H, s), 2.78 (6H, s), 1.65 (9H, s). MS (FAB) (m/z): 565 ([M] .
[0412] (実施例 58)
tert ブチル 2 ヒドロキシー6—{ [ (3，一 { [ (メチルスルホ -ル）ァミノ]メチル }
I, 1 'ービフエ-ルー 4 ィル）ォキシ]メチル }ー3—(トリフルォロメチル)ベンゾエート (例示化合物番号： 2— 201)
実施例（31)と同様にして、 N— (3 ブロモベンジル)メタンスルホンアミド（119mg, 0. 45mmol)、および、実施例（22— 4)で得られた tert ブチル 2 ヒドロキシー 6 — { [4— (4, 4, 5, 5—テトラメチル一 1, 3, 2 ジォキソボロラン一 2—ィル）フエノキ シ]メチル } 3—(トリフルォロメチル）ベンゾエート（250mg, 0. 51mmol)から、淡 褐色粉末の標記化合物 (49mg,収率 20%)を得た。
1H-NMR (400MHz, DMSO— d ): δ 11.31 (IH, br s), 7.79(1H, d, J = 7.8 Hz), 7.62-7
6
.49 (5H, m), 7.39 (IH, t, J = 7.8 Hz), 7.32-7.25 (2H, m), 7.06 (2H, d, J = 8.6 Hz), 5 .36 (2H, s), 4.20 (2H, d, J = 6.3 Hz), 3.31 (3H, s), 1.56 (9H, s).
MS (FAB+) (m/z): 551 (Μ+·).
[0413] (実施例 59)
tert ブチル 6— [ ({4，一 [2 （ェチルァミノ） 2 ォキソェチル ] 1, 1，ービフエ 二ルー 4ーィル }ォキシ)メチル ]ー2 ヒドロキシー3 （トリフルォロメチル）ベンゾェ ート (例示化合物番号： 1 121)
実施例 (49)と同様にして、実施例（7)で得られた (4' { [2 （tert ブトキシカル ボニル） 3 ヒドロキシ一 4— (トリフルォロメチル）ベンジル]ォキシ }—1, 1，一ビフ ェ-ル 4—ィル酢酸（187mg, 0. 374mmol)、および、ェチルァミン塩酸塩（61m g, 0. 75mmol)から、無色粉末の標記化合物（129mg,収率 65%)を得た。
JH-NMR (400MHz, CDCl ): δ 12.22 (IH, s), 7.68 (IH, d, J = 7.8 Hz), 7.54-7.50 (4
3
H, m), 7.29 (2H, d, J = 8.2 Hz), 7.25 (IH, d, J = 7.8Hz), 6.97 (2H, d, J = 8.2 Hz), 5 .37 (2H, s), 3.58 (2H, s), 3.30-3.22 (2H, m), 1.65 (9H, s), 1.08 (3H, t, J = 7.4 Hz). MS (530) (m/z): 530 ([M+H]").
[0414] (実施例 60)
tert ブチル 2 ヒドロキシー6—[ ({4，一 [ (メチルスルホ -ル）メチル ] 1、 1，一 ビフエ-ルー 4ーィル }ォキシ)メチル ]ー3—（トリフルォロメチル）ベンゾエート（例示 化合物番号： 1 123)
実験例（24— 3)と同様にして、 1 クロロー 4 [ (メチルスルホニル)メチル]ベンゼン (204mg, 1. Ommol)、および、実施例（22— 4)で得られた tert ブチル 2 ヒド 口キシ一 { [4— (4, 4, 5, 5—テトラメチル一 1, 3, 2 ジォキサボロラン一 2—ィル） フエノキシ]メチル } 3— (トリフルォロメチル）ベンゾエート（494mg, 1. Ommol)力 ら、標記化合物（62mg,収率 12%)を得た。
JH-NMR (400MHz, DMSO— d ): δ 11.41 (IH, s), 7.79 (IH, d, J = 8.2 Hz), 7.65—7.6 3 (4H, m), 7.44 (2H, d, J = 8.2 Hz), 7.27 (IH, d, J = 8.2 Hz), 7.06 (2H, d, J = 8.2 H z), 5.36 (2H, s), 4.50 (2H, s), 2.92 (3H,s), 2.08 (9H, s).
MS (EI) (m/z): 535 ([M- H]— ).
[0415] (実施例 61 )
[4，一 { [2 （tert ブトキシカルボ-ル）ー3 ヒドロキシー4 （トリフルォロメチル） ベンジル]ォキシ } 3— (メチルスルホ -ル） 1, 1， ビフヱ-ルー 4—ィル]酢酸（ 例示化合物番号： 2— 203)
実施例（6— 1)、および、実施例（7)と同様にして、実施例（22—4)で得られた tert ブチル 2 ヒドロキシ { [4— (4, 4, 5, 5—テトラメチルー 1, 3, 2 ジォキサボ ロラン一 2—ィル）フエノキシ]メチル } 3 (トリフルォロメチル）ベンゾエート（150m g, 0. 30mmol)、および、メチル [4 ブロモ—2— (メチルスルホ -ル）フエ-ル]ァ セテート（93mg, 0. 30mmol)から、黄色結晶の標記化合物（93mg, 2工程通算収 率 53%)を得た。
JH-NMR (400MHz, CDCl ): δ 12.26 (IH, s), 8.25 (IH, d, J = 2.0 Hz), 7.79 (IH, dd
3
, J = 7.8, 2.0 Hz), 7.72 (IH, d, J = 8.2 Hz), 7.58 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.46 (IH, d, J = 7.8 Hz), 7.27 (IH, d, J = 8.2 Hz), 7.03 (2H, d, J = 8.6 Hz), 5.39 (2H, s), 4.27 (2H , s), 3.17 (3H, s), 1.65 (9H, s).
MS (FAB) (m/z): 580 ([M]+).
[0416] (実施例 62)
tert -ブチル 2 -ヒドロキシ 6— [ ( { 3， [メチル (メチルスルホ -ル）ァミノ] - 1 , 1 'ービフエ-ルー 4ーィル }ォキシ)メチル ] 3 (トリフルォロメチル)ベンゾエート（ 例示化合物番号： 2— 204)
N— (3 ョードフエ-ル）一 N—メチルメタンスルホンアミド（310mg, lmmol、およ び、実施例（22— 4)で得られた tert ブチル 2 ヒドロキシー 6— { [4一（4, 4, 5, 5—テトラメチル一 1, 3, 2 ジォキソボロラン一 2—ィル)フエノキシ]メチル } 3— (ト リフルォロメチル）ベンゾエート（494mg, lmmol)の 1, 4 ジォキサン（5ml)溶液に 、 [1, 1 '—ビス (ジフエ-ルホスフイノ)フエ口セン]ジクロロパラジウム (II) ジクロロメタン 付加物（82mg, 0. lmmol) , 1,1，一ビス (ジフエ-ルホスフイノ)フエ口セン（166mg, 0. 3mmol)、および、炭酸セシウム（460mg, 3mmol)をカ卩え、 60°Cにて 4時間カロ熱 撹拌した後、室温で一晩放置した。反応混合物に N, N ジメチルホルムアミド（5ml )をカ卩ぇ 70°Cにて 9時間加熱撹拌して、室温にて一週間放置した。反応液を水に注 ぎ酢酸ェチルで抽出（2回）した。有機層を水、および、飽和食塩水（2回)で順次洗 浄して、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下にて溶媒を留去して得られた残 渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒: n キサン Z酢酸ェチル =3Z 1)にて精製した後に、テトラヒドロフラン、および、ジイソプロピルエーテルを用いて再 結晶を行い、灰白色結晶の標記化合物（115mg,収率 21%)を得た。
JH-NMR (500MHz, DMSO— d ): δ 11.43 (IH, br s), 7.81(1H, d, J = 7.8 Hz), 7.66(2
6
H, d, J = 8.8 Hz), 7.64 (IH, s), 7.57 (IH, d, J = 7.8 Hz), 7.46 (IH, t, J = 7.8 Hz), 7. 35 (IH, d, J = 7.8 Hz), 7.30 (IH, d, J = 7.8 Hz), 7.09 (2H, d, J = 8.8 Hz), 5.38 (2H, s), 3.29 (3H, s), 2.97 (3H, s), 1.57 (9H, s).
MS (FAB+) (m/z): 551 (Μ+·).
[0417] (実施例 63)
6— (4— { [2- (tert—ブトキシカルボ-ル）—3 ヒドロキシ— 4— (トリフルォロメチ ル）ベンジル]ォキシ }フヱニル）ニコチン酸（例示化合物番号： 2— 206)
実施例（8— 1)、実施例 (40— 2)、実施例（33— 5)、および、実施例（17— 4)と同 様にして、メチル 6 クロ口-コチネート（177mg, 1. 02mmol)から、無色粉末の 標記化合物（220mg, 4工程通算収率 44%)を得た。
1H-NMR (400MHz, DMSO— d ): δ 13.25 (IH, s), 11.41 (IH, s), 9.07 (IH, dd, J = 2.
6
0, 0.8 Hz), 8.25 (IH, dd, J = 8.6, 2.0 Hz), 8.14 (2H, d, J = 9.0 Hz), 8.03 (IH, dd, J = 8.6, 0.8 Hz), 7.80 (IH, d, J = 8.2 Hz), 7.28 (IH, d, J = 8.2 Hz), 7.12 (2H, d, J = 9 .0 Hz), 5.39 (2H, s), 1.55 (9H. s).
ESI(ES-)(m/z): 488([M-H]+).
[0418] (実施例 64)
[5- (4- { [2- (tert—ブトキシカルボ-ル）—3 ヒドロキシ— 4— (トリフルォロメチ ル）ベンジル]ォキシ }フ 二ル） 3 ピリジニル]酢酸（例示化合物番号： 2— 95) 実施例（8— 1)、実施例 (40— 2)、実施例（33— 5)、および、実施例（17— 4)と同 9
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393
9.96T0/S00Zdf/X3d C6S9170/900Z OAV ジニル]アセテート（240mg,収率 71%)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDC1 ): δ 8.97 (1Η, br), 8.38 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.57 (1H, d,
3
J = 2.0 Hz), 7.27 (2H, d, J = 8.6 Hz), 6.66 (2H, d, J = 8.6 Hz), 3.74 (3H, s), 3.64 ( 2H, s), 2.34 (3H, s).
(71 - 3)
実施例 (40— 2)、実施例（33— 5)、および、実施例（17—4)と同様にして、実施例（ 71— 2)で得られたメチル [6—（4ーヒドロキシフエ-ル）ー5—メチルー 3 ピリジ- ル]アセテート（330mg, 1. 28mmol)力ら、無色粉末の標記化合物（240mg, 3ェ 程通算収率 37%)を得た。
JH-NMR (400MHz, DMSO— d ): δ 12.50 (1H, s), 11.45 (1H, s), 8.33 (1H, d, J = 2.0
6
Hz), 7.83 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.58 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.52 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7. 32 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.07 (2H, d, J = 8.6 Hz), 5.38 (2H, s), 3.68 (2H, s), 2.32 (3 H, s), 1.56 (9H, s).
ESI(ES-)(m/z): 516([M-H]+).
(実施例 72)
(4，一 { [3—ヒドロキシ一 2— (イソプロポキシカルボ-ル） 4— (トリフルォロメチル） ベンジル]ォキシ } 1, 1， 一ビフヱ二ルー 4 ィル)酢酸（例示化合物番号： 1 5) (72- 1)
2- (ァリルォキシ） 6— { [ (4，— { [ (ァリルォキシ）カルボ-ル]メチル } 1, 1， ビ フエ-ルー 4 ィル）ォキシ]メチル }ー3—（トリフルォロメチル）安息香酸（150mg, 0 . 29mmol)、 2 プロノ ノール（26 1, 0. 34mmol)、および、トリフエ-ルホスフィン (180mg, 0. 68mmol)のテトラヒドロフラン溶液（3ml)に、室温にて、ジェチル ァ ゾジカルボキシレート（108 1, 0. 68mmol)を加えた。室温にて 1時間攪拌した後、 減圧下にて反応液の溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲル分取薄層クロマトグ ラフィー（展開溶媒: n—へキサン Z酢酸ェチル =4Zl)にて精製し、イソプロピル 2 - (ァリルォキシ） 6— { [ (4， { [ (ァリルォキシ)カルボ-ル]メチル } 1, 1， ビ フエ-ル 4 ィル）ォキシ]メチル } 3 （トリフルォロメチル）ベンゾェート（ 141 mg ,収率 87%)を得た。 Ή-NMR (400MHz, CDCl ): δ 7.67 (IH, d, J = 8.2 Hz), 7.51 (2H, d, J = 8.2 Hz), 7
3
.50 (2H, d, J = 8.2 Hz), 7.40 (IH, d, J = 8.2 Hz), 7.34 (2H, d, J = 8.2 Hz), 6.99 (2
H, d, J = 8.2 Hz), 6.10-6.00 (IH, m), 5.97-5.87 (IH, m), 5.32-5.22 (5H, m), 5.16 ( 2H, s), 4.62 (2H, d, J = 5.9 Hz), 4.57 (2H, d, J = 5.9 Hz), 3.68 (2H, s), 1.34 (6H, d, J = 6.3 Hz).
(72- 2)
実施例（13— 5)と同様にして、実施例（72— 1)で得られたイソプロピル 2— (ァリル ォキシ） 6— { [ (4，— { [ (ァリルォキシ）カルボ-ル]メチル } 1, 1，—ビフエ-ル— 4 ィル）ォキシ]メチル }ー3—(トリフルォロメチル）ベンゾエート（141mg, 0. 248m mol)から、黄色結晶の標記化合物（11 lmg,収率 92%)を得た。
JH-NMR (400MHz, CDCl ): δ 12.22 (IH, s), 7.74 (IH, d, J = 8.2 Hz), 7.53 (4H, d,
3
J = 8.6 Hz), 7.35 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.30 (IH, d, J = 8.2 Hz), 6.99 (2H, d, J = 8.6 Hz), 5.40 (2H, s), 5.39 (IH, sp, J = 6.3 Hz), 3.71 (2H, s), 1.41 (6H, d, J = 6.3 Hz).
MS (FAB) (m/z): 488 ([M]+).
(実施例 73)
[4， - ({3 ヒドロキシ一 4— (トリフルォロメチル） 2— [ (2,2,2 トリフルォロ一 1— メチルエトキシ）カルボ-ル]ベンジル }ォキシ）—1, 1，ービフエ-ルー 4 ィル]酢酸 (例示化合物番号： 1 126)
実施例（72— 1)、および、実施例（13— 5)と同様にして、 2— (ァリルォキシ）—6— { [ (4，一 { [ (ァリルォキシ）カルボ-ル]メチル }ー1, 1，ービフエ-ルー 4 ィル）ォキ シ]メチル } 3 （トリフルォロメチル）安息香酸（150mg, 0. 29mmol)、および、 1,
I, 1 トリフルオロー 2 プロパノール（31 1, 0. 34mmol)から、黄色結晶の標記 化合物（68mg, 2工程通算収率 43%)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl ): δ 11.66 (IH, s), 7.82 (IH, d, J = 8.2 Hz), 7.55 (2H, d,
3
J = 8.6 Hz), 7.54 (2H, d, J = 7.8 Hz), 7.44 (IH, d, J = 8.2 Hz), 7.36 (2H, d, J = 7.8 Hz), 7.01 (2H, d, J = 8.6 Hz), 5.65 (IH, qq, J = 6.6, 6.3 Hz), 5.44 (IH, d, J = 15.3 Hz), 5.32 (IH, d, J = 15.3 Hz), 3.71 (2H, s), 1.58 (6H, d, J = 6.6 Hz).
MS (FAB) (m/z): 542 ([M]+). (実施例 74)
6— (4— { [2- (tert—ブトキシカルボ-ル）—3 ヒドロキシ— 4— (トリフルォロメチ ル）ベンジル]ォキシ }フエ-ル） 2, 3 ジヒドロ一 1—ベンゾフラン一 3—カルボン 酸 (例示化合物番号： 2— 213)
(74 - 1)
1一（4 クロロー 2—メトキシフエ二ノレ） 2—メトキシー 2—ォキソェタンジァゾ -ゥム メチル （4 クロ口一 2—メトキシフエ-ル）アセテート（410mg, 1. 91mmol)、およ び、 1, 8 ジァザビシクロ [5. 4. 0]— 7 ゥンデセン（871mg, 5. 73mmol)のァセ トニトリル（6ml)溶液を、 4— (ァセチルァミノ）ベンゼンスルホ-ルアジド（580mg, 2 . 4mmol)のァセトニトリル（3ml)溶液に室温で滴下し、 4時間撹拌した。反応液を水 に注ぎ酢酸ェチルで抽出（2回）した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグ ネシゥムで乾燥した。減圧下にて溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムク 口マトグラフィー (溶出溶媒: n—へキサン Z酢酸ェチル =2Zl)にて精製し、黄色固 体の標記化合物 (400mg,収率 87%)を得た。
JH-NMR (500MHz, CDCl ): δ 7.49 (IH, d, J = 7.8 Hz), 7.00 (IH, dd, J = 7.8 Hz, 2
3
.0 Hz), 6.78 (IH, d, J = 2.0 Hz), 3.83 (3H, s), 3.85 (3H, s).
(74- 2)
メチル 6 クロ口一 2, 3 ジヒドロ一 1—ベンゾフラン一 3—カルボキシレート 実施例（74— 1)で得られた 1— (4 クロ口一 2—メトキシフエ-ル） 2—メトキシ一 2 ーォキソェタンジァゾ -ゥム（200mg, 0. 83mmol)のトルエン（5ml)溶液に室温に て窒素ガスを 5分間吹き込んだ。窒素ガスを吹き込みながら反応液を 80°Cに加熱し 、テトラキス（トリフエ-ルアセテート)ジロジウム (Π) (lmg)を加え、 15分間撹拌した。 室温に冷却し、減圧下にて溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマト グラフィー (溶出溶媒: n—へキサン Z酢酸ェチル =5Zl)にて精製し、淡黄色油状 の標記化合物（127mg,収率 72%)を得た。
1H-NMR (500MHz, CDCl ): δ 7.27 (IH, d, J = 7.8 Hz), 6.87(1H, dd, J = 7.8 Hz, 2.
3
0 Hz), 6.82 (IH, d, J = 2.0 Hz), 4.97 (IH, dd, J = 9.8 Hz, 5.8 Hz), 4.70 (IH, t, J = 9.8 Hz), 4.29 (IH, dd, J = 9.8 Hz, 5.8 Hz), 3.78 (3H, s). (74 - 3)
6— (4— { [2- (tert—ブトキシカルボ-ル）—3 ヒドロキシ— 4— (トリフルォロメチ ル）ベンジル]ォキシ }フエ-ル） 2, 3 ジヒドロ一 1—ベンゾフラン一 3—カルボン 酸
実施例（24— 2)、および、実施例（17—4)と同様にして、実施例（74— 2)で得られ たメチル 6 クロ口一 2, 3 ジヒドロ一 1—ベンゾフラン一 3—カルボキシレート（125 mg, 0. 59mmol)、および、実施例（22— 4)で得られた tert ブチル 2 ヒドロキ シ一 6— { [4— (4, 4, 5, 5—テトラメチル一 1, 3, 2 ジォキソボロラン一 2—ィル）フ エノキシ]メチル } 3— (トリフルォロメチル）ベンゾエート（350mg, 0. 71mmol)から 、灰白色粉末の標記化合物（22mg,収率 8%)を得た。
本工程では、実施例（24— 2)に相当する工程において、トルエンの代わりに 1, 4 ジォキサンを反応溶媒として用いた。
JH-NMR (500MHz, DMSO— d ): δ 12.89 (IH, br, s), 11.43 (IH, br, s), 7.81 (IH, d,
6
J = 7.8 Hz), 7.59 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.37 (IH, d, J = 7.8 Hz), 7.29 (IH, d, J = 7.8 Hz), 7.13 (IH, d, J = 7.8 Hz), 7.06—7.03 (3H, m), 5.37 (2H, s), 4.79 (IH, dd, J = 9.
8 Hz, 5.8 Hz), 4.67 (IH, t, J = 9.8 Hz), 4.38 (IH, dd, J = 9.8 Hz, 5.8 Hz), 1.57 (9H
, s).
MS (FAB+) (m/z): 530 (Μ+·).
(実施例 75)
tert—ブチル 2 ヒドロキシ— 6— ( {4— [5— (メチルスルホ -ル）—3 ピリジ-ル] フエノキシ }メチル） 3 （トリフルォロメチル）ベンゾエート（例示化合物番号： 2— 21 5)
(75 - 1)
4 [5 （メチルチオ）ー3 ピリジ-ル]フエノール（200mg, 0. 92mmol)を出発原 料として、実施例 (40— 2)と同様にして得られた tert—ブチル 2— [ (tert—ブトキ シカルボ-ル）ォキシ ]—6 ( {4 [5— (メチルチオ）—3—ピリジ-ル]フエノキシ }メ チル） 3 （トリフルォロメチル）ベンゾエート（410mg, 0. 69mmol)を塩化メチレ ン一メタノール（1： 1、 10ml)に溶解させた。この溶液に、モノペルォキシフタル酸マ グネシゥム '六水和物（860mg、 1. 39mmol)を氷冷下にて加えた後、室温にて 30 分間攪拌した。反応液を氷冷し、 5%チォ硫酸ナトリウム水溶液を加えた後、酢酸ェ チルで抽出（2回）した。有機層を水、および、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸 ナトリウムで乾燥した。減圧下にて溶媒を留去して得られた残渣を、シリカゲルカラム クロマトグラフィー (溶出溶媒: n—へキサン Z酢酸ェチル = 7Z3— OZ10)にて精製 し、 tert ブチル 2— [ (tert—ブトキシカルボ-ル）ォキシ ] 6— ({4— [5— (メチ ルスルホ -ル）—3—ピリジ-ル]フエノキシ }メチル）—3— (トリフルォロメチル）ベンゾ エート（350mg, 2工程通算収率 61%)を得た。
JH-NMR (400MHz, CDC1 ): δ 9.05 (1Η, d, J = 2.3 Hz), 9.04 (1H, d, J = 2.3 Hz), 8
3
.32 (1H, t, J = 2.3 Hz), 7.71 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.58-7.53 (3H, m), 7.07 (2H, d, J = 9.0 Hz), 5.28 (2H, s), 3.15 (3H, s), 1.58 (9H, s), 1.54 (9H, s).
ESI(ES+)(m/z): 624([M+H]+).
(75 - 2)
実施例（33— 5)と同様にして、実施例（75— 1)で得られた tert ブチル 2- [ (ter t ブトキシカルボ-ル）ォキシ ]—6 ({4 [5— (メチルスルホ -ル）—3—ピリジ- ル]フエノキシ }メチル）一3— (トリフルォロメチル）ベンゾエート（350mg, 0. 56mmo 1)から、無色粉末の標記化合物（215mg,収率 73%)を得た。
'H-NMR (400MHZ, CDCl ): δ 12.21 (1Η, s), 9.06—9.04 (2H, m), 8.33 (1H, d, J = 2
3
.4 Hz), 7.70 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.58 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.24 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.05 (2H, d, J = 9.0 Hz), 5.39 (2H, s), 3.15 (3H, s), 1.65 (9H, s).
ESI(ES-)(m/z): 522([M-H]+).
(実施例 76)
[5- (4- { [2- (tert—ブトキシカルボ-ル）—3 ヒドロキシ— 4— (トリフルォロメチ ル）ベンジル]ォキシ }フヱ-ル） 4 メチル 3—ピリジ-ル]酢酸（例示化合物番 号： 2— 216)
(76 - 1)
文献（Gu, Y. G. and Bayburt, E. K., Tetrahedron Lett.,第 37卷， 1996年， p. 2565—2 568.)に記載された方法に従って合成した 3, 5 ジブ口モー 4—メチルピリジン（7. 4 6g, 29. 73mmol)、および、 4—メトキシフエ-ルほう酸（4. 52g, 29. 73mmol)の N, N ジメチルァセトアミドー水（20 : 1, 100ml)混合溶液に、テトラキス（トリフエ- ルホスフィン）パラジウム（0) (1. 03g, 0. 89mmol)、および、炭酸カリウム（8. 22g、 59. 5mmol)を加え、 80°Cにて 4時間攪拌した。反応液を室温にして酢酸ェチルを 加えた後、不溶物を濾過により除去した。得られた濾液を水（2回）および、飽和食塩 水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下にて溶媒を留去して得られ た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒: n—へキサン Z酢酸ェチル =4/1)により精製し、 3 ブロモ 5— (4—メトキシフエ-ル） 4—メチルピリジン（ 3. 83g,収率 46%)を得た。
JH-NMR (400MHz, CDC1 ): δ 8.63 (1Η, s), 8.32 (1H, s), 7.22 (2H, d, J = 8.6 Hz),
3
6.99 (2H, d, J = 8.6 Hz), 3.87 (3H, s), 2.35 (3H, s).
(76 - 2)
実施例（76— 1)で得られた 3 ブロモー 5—（4ーメトキシフエ-ル） 4 メチルピリ ジン（1. 55g、 5. 57mmol)のテトラヒドロフラン（20ml)溶液に、 78°Cにて n—ブ チルリチウム 1. 58M n—へキサン溶液（3. 9ml, 6. 13mmol)を滴下し 5分間攪 拌した。同温度にて N, N ジメチルホルムアミド（0. 87ml, 11. 2mmol)を滴下し 3 0分間攪拌した。反応液に飽和塩ィ匕アンモ-ゥム水溶液を加え室温まで昇温し、酢 酸ェチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリ ゥムで乾燥した。減圧下にて溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマト グラフィー (溶出溶媒: n へキサン Z酢酸ェチル = 4Z 1 2Z3)にて精製し、 5一 ( 4ーメトキシフエ-ル）ー4 メチルニコチンアルデヒド（0. 56g,収率 44%)を得た。 1H-NMR (400MHz, CDC1 ): δ 10.34 (1Η, s), 8.88 (1H, s), 8.58 (1H, s), 7.21 (2H,
3
d, J = 9.0 Hz), 7.00 (2H, d, J = 9.0 Hz), 3.87 (3H, s), 2.58 (3H, s).
(76 - 3)
実施例（6— 6)、実施例（90—4)、および、実施例（11— 1)と同様にして、実施例（7 6— 2)で得られた 5—（4ーメトキシフエ-ル）ー4 メチルニコチンアルデヒド（406m g, 1. 79mmol)から、 [5— (4—メトキシフエ-ル）— 4—メチル—3 ピリジ-ル]ァ セトニトリル（227mg, 3工程通算収率 53%)を得た。 Ή-NMR (400MHz, CDCl ): δ 8.46 (IH, s), 8.42 (IH, s), 7.20 (2H, d, J = 8.6 Hz),
3
6.98 (2H, d, J = 8.6 Hz), 3.86 (3H, s), 3.73 (2H, s), 2.30 (3H, s).
(76 -4)
実施例（71— 2)と同様にして、実施例（76— 3)で得られた [5—（4ーメトキシフヱ- ル）— 4—メチル—3 ピリジ -ル]ァセトニトリル（300mg, 1. 26mmol)力も、メチル
[5— (4—メトキシフエ-ル）— 4—メチル—3 ピリジ-ル]アセテート（0. 31g,収 率 96%)を得た。
JH-NMR (400MHz, CDCl ): δ 8.34 (2Η, s), 7.94 (IH, br), 7.14 (2H, d, J = 8.6 Hz),
3
6.92 (2H, d, J = 8.6 Hz), 3.73 (5H, s), 2.24 (3H, s).
(76 - 5)
実施例 (40— 2)、実施例（33— 5)、および、実施例（17—4)と同様にして、実施例（ 76— 4)で得られたメチル [5— (4—メトキシフエ-ル）—4—メチル—3 ピリジ-ル ]アセテート（150mg, 0. 58mmol)力ら、無色粉末の標記化合物（95mg, 3工程通 算収率 44%)を得た。
'H-NMR (400MHZ, DMSO— d ): δ 12.49 (IH, s), 11.42 (IH, s), 8.30 (IH, s), 8.22 (
6
IH, s), 7.81 (IH, d, J = 8.2 Hz), 7.30 (IH, d, J = 8.2 Hz), 7.29 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.07 (2H, d, J = 8.6 Hz), 5.37 (2H, s), 3.72 (2H, s), 2.13 (3H, s), 1.56 (9H, s).
ESI(ES-)(m/z): 516([M-H]+).
(実施例 77)
2— (4，— { [2- (tert—ブトキシカルボ-ル）—3 ヒドロキシ— 4— (トリフルォロメチ ル）ベンジル]ォキシ } 1, 1，ービフエ-ルー 4 ィル） 3—メトキシプロパン酸（例 示化合物番号: 1 127)
tert ブチル 2 （ァリルォキシ）ー6—{ [ (4，ー{ 1ー[ (ァリルォキシ）カルボ-ル] - 2- (ヒドロキシェチル） } 1, 1， ビフエ-ルー 4—ィル）ォキシ]メチル } 3— (ト リフルォロメチル）ベンゾエート（6 lmg, 0. lmmol)のトルエン溶液（lml)に、酸化 銀（120mg、 0. 52mmol)とョウイ匕メチノレ（180 1、 2. 9mmol)をカロえ、 70°Cで 17 時間攪拌した。室温に冷却した後、反応液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶 出溶媒: n—へキサン Z酢酸ェチル = 10Zl— 3Z1)に付し、粗製の tert ブチル 2一（ァリルォキシ）一 6— { [ (4， 一 { 1一 [ (ァリルォキシ)カルボニル]一 2 （メトキシ ェチル） }ー1, 1 'ービフエ-ルー 4 ィル）ォキシ]メチル }ー3—（トリフルォロメチル） ベンゾエートを得た。得られた本ィ匕合物から、実施例（11— 7)と同様にして、無色固 体の標記化合物（39mg, 2工程通算収率 71%)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl ): δ 12.26 (IH, s), 7.71 (IH, d, J = 8.0 Hz), 7.53 (2H, d,
3
J = 8.8 Hz), 7.52 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.39 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.28-7.25 (IH, m), 6.98 (2H, d, J = 8.8 Hz), 5.38 (2H, s), 4.02—3.95 (2H, m), 3.72—3.69 (IH, m), 3.43 ( 3H, s), 1.65 (9H, s).
ESI(ES-)(m/z): 545 ([M- H]+).
[0432] (実施例 78)
2— (4，— { [2- (tert—ブトキシカルボ-ル）—3 ヒドロキシ— 4— (トリフルォロメチ ル）ベンジル]ォキシ } 2 ェチル 1, 1， 一ビフエ-ルー 4—ィル） 3 ヒドロキシ プロパン酸 (例示化合物番号： 2— 218)
実施例 (41— 1)、および、実施例（17—4)と同様にして、実施例（26— 7)で得られ た tert ブチル 6—[ ( { 2，ーェチルー 4， 一 [ (メトキシカルボ-ル）メチル ] 1, 1， —ビフエ-ルー 4—ィル }ォキシ)メチル ]—2 ヒドロキシ一 3— (トリフルォロメチル） ベンゾエート（200mg、 0. 36mmol)から、無色固体の標記化合物（l lOmg, 2工程 通算収率 54%)を得た。
本工程では、実施例（17—4)に相当する加水分解工程において、テトラヒドロフラン の代わりに 1, 4 ジォキサンを反応溶媒として用いた。
1H-NMR (400MHz, CDCl ): δ 12.26 (IH, s), 7.72 (IH, d, J = 8.0 Hz), 7.29 (IH, d,
3
J = 8.0 Hz), 7.24-7.14 (5H, m), 6.95 (2H, d, J = 8.4 Hz), 5.38 (2H, s), 4.22-4.16 ( IH, m), 3.95-3.89 (2H, m), 2.60 (2H, q, J = 7.6 Hz), 1.65 (9H, s), 1.09 (3H, t, J = 7 .6 Hz).
ESI(ES-)(m/z): 559 ([M— H]+).
[0433] (実施例 79)
2— (4，— { [2- (tert—ブトキシカルボ-ル）—3 ヒドロキシ— 4— (トリフルォロメチ ル）ベンジル]ォキシ } 3 フルオロー 1, 1， 一ビフエ-ルー 4—ィル） 3 ヒドロキ シプロパン酸 (例示化合物番号： 2— 219)
実施例 (41— 1)、および、実施例（11 7)と同様にして、実施例（11— 6)で得られ た tert ブチル 2 （ァリルォキシ） 6— { [ (4 ' { [ (ァリルォキシ）カルボ-ル]メ チル } 3，—フルォロ 1, 1， ビフエ-ル— 4—ィル）ォキシ]メチル } 3— (トリフ ルォロメチル）ベンゾエート（200mg、 0. 33mmol)力ら、無色固体の標記化合物（1 07mg, 2工程通算収率 53%)を得た。
JH-NMR (400MHz, CDCl ): δ 12.25 (IH, s), 7.70 (IH, d, J = 8.0 Hz), 7.50 (2H, d,
3
J = 8.4 Hz), 7.37-7.26 (4H, m), 6.98 (2H, d, J = 8.4 Hz), 5.37 (2H, s), 4.19—4.15 ( 2H, m), 3.91-3.90 (IH, m), 1.64 (9H, s).
ESI(ES-)(m/z): 549 ([M- H]+).
[0434] (実施例 80)
(4，— { [2— (tert ブトキシカルボ-ル）—3 ヒドロキシ— 4— (トリフルォロメチル） ベンジル]ォキシ } 2 ヒドロキシー 1, 1，ービフエ-ルー 4 ィル）酢酸（例示化合 物番号： 2— 220)
実施例 (40— 2)、実施例（51— 2)、実施例（33— 5)、および、実施例（17— 4)と同 様にして、実施例（28— 5)で得られた tert ブチル 6 （ブロモメチル） 2— [ (te rt—ブトキシカルボ-ル）ォキシ ]ー3 （トリフルォロメチル）ベンゾエート（1. 66g, 3 . 93mmol)、および、メチル [4，一ヒドロキシ一 2— (メトキシメトキシ）一 1, 1，一ビフ ェ-ルー 4 ィル]アセテート（990mg, 3. 28mmol)から、無色アモルファスの標記 化合物（l l lmg,収率 7%)を得た。
1H-NMR (500MHz, CDCl ): δ 7.71 (IH, d, J = 8.3 Hz), 7.53 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7
3
.32 (IH, d, J = 8.3 Hz), 7.21 (IH, d, J = 7.3 Hz), 7.00—6.95 (2H, m), 6.90—6.80 (2H , m), 5.39 (2H, s), 3.57 (2H, s), 1.67 (9H, s).
ESI(ES-)(m/z): 517 ([M- H]").
[0435] (実施例 81)
2— (4，— { [2- (tert—ブトキシカルボ-ル）—3 ヒドロキシ— 4— (トリフルォロメチ ル）ベンジル]ォキシ } 1, 1，ービフエ-ルー 4 ィル）プロパン酸（例示化合物番号 : 1 - 62) 実施例（24— 2)、および、実施例（17— 4)と同様にして、メチル 2— (4 クロ口フエ -ル）プロパノエート（119mg, 0. 6mmol)、および、実施例（22— 4)で得られた ter t ブチル 2 ヒドロキシ { [4— (4, 4, 5, 5—テトラメチルー 1, 3, 2 ジォキサボ ロラン一 2—ィル）フエノキシ]メチル } 3 (トリフルォロメチル）ベンゾエート (250m g, 0. 5mmol)から、無色固体の標記化合物（65mg, 2工程通算収率 25%)を得た 本工程では、実施例（24— 2)に相当する鈴木—宫浦カップリング反応において、ト ルェンの代わりにトルエン Zメタノール Z水（25Z1ZDを溶媒として用いた。また、 実施例（17—4)に相当する加水分解反応において、テトラヒドロフランの代わりに 1, 4 -ジォキサンを反応溶媒として用 、た。
JH-NMR (500MHz, CDCl ): δ 12.26 (IH, s), 7.71 (IH, d, J = 8.5 Hz), 7.52 (2H, d,
3
J = 8.5 Hz), 7.52 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.38 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.28 (IH, d, J = 8.5 Hz), 6.98 (2H, d, J = 8.5 Hz), 5.38 (2H, s), 3.81 (IH, q, J = 7.5 Hz), 1.65 (9H, s), 1.56 (3H, d, J = 7.5 Hz).
ESI(ES-)(m/z): 515 ([M— H]+).
(実施例 82)
(4，— { [2— (tert ブトキシカルボ-ル）—3 ヒドロキシ— 4— (トリフルォロメチル） ベンジル]ォキシ } 2 シクロプロピル 1, 1，ービフエ-ルー 4 ィル）酢酸（例示 化合物番号： 2— 221)
(82 - 1)
メチル （3—シクロプロピルー4 { [ (トリフルォロメチル）スルホ -ル]ォキシ }フエ- ノレ)アセテート
実施例 (42— 1)、実施例（6— 2)、および、実施例（22— 5)と同様にして、メチル （ 3 ブロモ—4—メトキシフエ-ル）ァセテ—ト（1. 2g、 4. 7mmol)から、油状のメチル (3—シクロプロピル一 4— { [ (トリフルォロメチル)スルホ -ル]ォキシ }フエ-ル）ァセ テ―ト（288mg, 3工程通算収率 18%)を得た。
本工程では、実施例 (42—1)に相当する工程において、 Grignard試薬として臭化シ クロプロピルマグネシウム 0. 5Mテトラヒドロフラン溶液を用いた。 Ή-NMR (400MHz, CDCl ): δ 7.18 (IH, d, J = 8.4 Hz), 7.14 (IH, dd, J = 8.4, 1.6
3
Hz), 6.92 (IH, d, J = 1.6 Hz), 3.70 (3H, s), 3.59 (2H, s), 2.11—2.05 (IH, m), 1.09-1
.04 (2H, m), 0.78-0.73 (2H, m).
(82- 2)
メチル （2 シクロプロピル一 4，一ヒドロキシ一 1, 1，一ビフエ二ルー 4—ィル）ァセテ 卜
実施例（26— 3)、および、実施例（6— 2)と同様にして、実施例（82—1)で得られた (3—シクロプロピルー4 { [ (トリフルォロメチル）スルホ -ル]ォキシ }フエ-ル）ァセ テート（288mg、 0. 85mmol)力ら、油状のメチル （2 シクロプロピル一 4，一ヒドロ キシ— 1, 1，—ビフエ-ルー 4—ィル）アセテート（120mg, 2工程通算収率 49%)を 得た。
本工程では、実施例（26— 3)に相当する鈴木ー宫浦カップリング反応において、 [1 , 1 '—ビス（ジフエ-ルホスフイノ）フエ口セン]ジクロロパラジウム（II) -ジクロロメタン 付加物の代わりにテトラキス（トリフエニルホスフィン)パラジウム（0)を触媒として用い た。
JH-NMR (400MHz, CDCl ): δ 7.23 (2Η, d, J = 8.6 Hz), 7.15 (IH, d, J = 8.6 Hz), 6
3
.94 (IH, d, J = 8.6 Hz), 6.91 (IH, s), 6.83 (2H, d, J = 8.6 Hz), 4.78 (IH, s), 3.70 (3 H, s), 3.59 (2H, s), 2.11—2.05 (IH, m), 1.09—1.04 (2H, m), 0.77-0.73 (2H, m). (82- 3)
(4，— { [2— (tert ブトキシカルボ-ル）—3 ヒドロキシ— 4— (トリフルォロメチル） ベンジル]ォキシ } 2 シクロプロピル— 1, 1， ビフエ-ルー 4—ィル）酢酸 実施例（2— 3)、実施例（33— 5)、および、実施例（17—4)と同様にして、実施例（2 8- 5)で得られた tert ブチル 6 （ブロモメチル） 2— [ (tert ブトキシカルボ -ル）ォキシ ]—3— (トリフルォロメチル）ベンゾエート（256mg, 0. 55mmol)、およ び、実施例（82— 2)で得られた (メチル （2 シクロプロピル 4'ーヒドロキシー 1, 1， ビフエ-ル— 4—ィル）ァセテ—ト（120mg、 0. 43mmol)から、無色固体の標 記化合物（91mg, 3工程通算収率 38%)を得た。
本工程では、実施例（33— 5)に相当する工程において、モルホリンの代わりにピペリ
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9.96T0/S00Zdf/X3d C6S9170/900Z OAV リジノール（1. 77g, 13. 7mmol)から、 tert ブチル 6— { [ (6 クロ口 3 ピリジ -ル）ォキシ]メチル } 2 ヒドロキシ一 3— (トリフルォロメチル）ベンゾエート（4. 61 g, 2工程通算収率 84%)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDC1 ): δ 12.23 (1Η, s), 8.11 (1H, dd, J = 3.1, 0.8 Hz), 7.72 (
3
1H, d, J = 8.2 Hz), 7.29-7.20 (3H, m), 5.37 (2H, s), 1.64 (9H, s).
(84- 2)
文献（Hanessian, S. et al., J. Org. Chem., 2003年,第 68卷， p. 7204-7218)に記載さ れた方法に従って合成した 1ーブロモー 4 （ブロモメチル） 2 メチルベンゼンか ら実施例（ 11 1)と同様にして得られた (4 ブロモ 3 メチルフエ-ル)ァセトニト リル（2. 59g, 12. 3mmol)を、酢酸（10ml)に溶解した。この溶液に、 6N—塩酸（1 Oml)を加え 3時間加熱還流した。減圧下にて溶媒を留去し、トルエンにて共沸（2回 )した。残渣をメタノール（10ml)に溶解し、氷冷下にて濃硫酸（2ml)を加え、室温に て終夜攪拌した。減圧下にて溶媒を留去し、残渣に水を加え、酢酸ェチルで抽出し た。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸 ナトリウムで乾燥した。減圧下にて溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムク 口マトグラフィー (溶出溶媒: n—へキサン Z酢酸ェチル =9Zl)にて精製し、メチル
(4ーブロモー 3 メチルフエ-ル）アセテート（2. 45g,収率 82%)を得た。
JH-NMR (400MHz, CDC1 ): δ 7.45 (1Η, d, J = 8.2 Hz), 7.13 (1H, d, J = 2.0 Hz), 6
3
.94 (1H, dd, J = 8.2, 2.0 Hz), 3.68 (3H, s), 3.54 (2H, s), 2.37 (3H, s).
(84- 3)
実施例（84— 2)で得られたメチル （4 ブロモ 3 メチルフエ-ル）アセテート ( 1. Og, 4. l lmmol)のジォキサン溶液（20ml)に、 4, 4, 4，， 4，， 5, 5, 5，， 5，—オタ タメチルー 2, 2' ビー 1, 3, 2 ジォキサボロラン [別称：ビス（ピナコラート）ジボロ ン] (1. 15g, 4. 52mmol)、 [1,1，一ビス（ジフエ-ルホスフイノ）フエ口セン]ジクロロ パラジウム（II)—ジクロロメタン付カ卩物（168mg, 0. 21mmol)、および、酢酸カリウム (1. 21mg, 12. 34mmol)を加えた後、 90°Cにて 3時間攪拌した。反応液を室温に 戻し、酢酸ェチルをカ卩ぇセライト濾過した。濾液を水（2回）、および、飽和食塩水で 順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下にて溶媒を留去して得られた残 /v:/ O 9/-96ssooifcl£さ 90sAV
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(85 - 1)
実施例（11 1)、および、実施例（26— 4)と同様にして、文献 (Nishide, H. et al, B ull. Chem. Soc. Jpn.,第 69卷， 1996年， p. 499-508)に記載された方法に従って合成 した 4 ブロモ—2 ョードベンジルブロミド（2. Olg, 6. 24mmol)、から、メチル （ 4ーブロモー 2 ョードフエ-ル）アセテート（1. 90g, 2工程通算収率 86%)を得た。 JH-NMR (400MHz, CDC1 ): δ 7.94 (1Η, d, J = 2.4 Hz), 7.43 (1H, dd, J = 8.6, 2.4
3
Hz), 7.13 (1H, d, J = 8.6 Hz), 3.76 (2H, s), 3.69 (3H, s).
(85 - 2)
実施例（85— 1)で得られたメチル （4 ブロモ 2 ョードフエ-ル）アセテート（40 Omg, 1. 13mmol)のテトラヒドロフラン溶液（6ml)にトリメチルシリルアセチレン（0. 319ml, 2. 25mmol)、酢酸ノ《ラジウム（12mg, 56. 3 μ mol) ,トリフエ-ルホスフィ ン（30mg, 0. 113mmol)、 n—ブチルァミン（0. 334ml, 3. 38mmol)、および、ョ ゥ化銅 (43mg, 0. 225mml)を加え、室温にて 3時間攪拌した。減圧下にて溶媒を 留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒:へキサン Z酢 酸ェチル = 15/1)にて精製し、粗製のメチル （4 ブロモ—2—トリメチルシラ-ル ェチュルフエ-ル）アセテート（434mg)を得た。
得られた粗製物のメタノール溶液（9ml)に炭酸カリウム（368mg, 2. 67mmol)を加 え、室温にて 4時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸ェチルで抽出した後、有機層 を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下にて溶媒を留去して 、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒:へキサン Z酢酸ェチ ル = 10Z 1 )にて精製し、メチル （4ーブロモー 2 ェチュルフエ-ル）アセテート（ 1 77mg, 2工程通算収率 62%)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDC1 ): δ 7.65 (1Η, d, J = 2.4 Hz), 7.45 (1H, dd, J = 8.6, 2.4
3
Hz), 7.17 (1H, d, J = 8.6 Hz), 3.80 (2H, s), 3.71 (3H, s), 3.32 (1H, s).
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9.96T0/S00Zdf/X3d C6S9170/900Z OAV -ル）ォキシ ]ー3 （トリフルォロメチル）ベンゾエート（137mg, 0. 325mmol)、お よび、実施例（88— 1)で得られたメチル [4，一ヒドロキシ一 2— (1—ヒドロキシェチ ル）— 1, 1，—ビフエ-ル— 4—ィル]アセテート（93mg, 0. 325mmol)から、淡黄色 油状の標記化合物（60mg,収率 34%)を得た。
1H-NMR (500MHz, CDCl ): δ 7.71 (IH, d, J =7.8 Hz), 7.57 (IH, d, J = 1.5 Hz), 7.
3
29 (IH, d, J = 7.8 Hz), 7.25-7.20 (3H, m), 7.15 (IH, d, J = 7.8 Hz), 6.95 (2H, d, J = 8.8 Hz), 5.38 (2H, s), 4.99 (IH, q, J = 6.4 Hz), 3.70 (2H, s), 1.65 (9H, s), 1.39 (3 H, d, J = 6.4 Hz).
ESI(ES-)(m/z): 545 ([M- H]").
(実施例 89)
(4'— { [2- (tert—ブトキシカルボ-ル）—3 ヒドロキシ— 4— (トリフルォロメチル） ベンジル]ォキシ } 3— [ (ジメチルァミノ）カルボ-ル] 1,1' ビフエ-ル— 4—ィ ル)酢酸 (例示化合物番号： 2 226)
(89 - 1)
実施例（26— 3)、および、実施例（68)と同様にして、メチル {4—プロモー 2 [ (ジ メチルァミノ）カルボ-ル]フエ-ル}アセテート（102mg, 0. 340mmol)、および、 4 一（4, 4, 5, 5—テトラメチルー 1, 3, 2 ジォキサボロラン 2 ィル）フエノール（9 Omg, 0. 408mol)力ら、メチル {3— [ (ジメチルァミノ）カルボ-ル]— 4'—ヒドロキ シ 1 , 1 ' ビフエ-ル 4ーィル }アセテート (82mg, 2工程通算収率 77%)を得た。 1H-NMR (500MHz, CDCl ): δ 7.49 (IH, d, J = 7.8Hz), 7.39-7.32 (3H, m), 6.87—6.
3
79 (3H, m), 4.95 (IH, s), 3.75 (2H, s), 3.70 (3H, s), 3.15 (3H, s), 2.93 (3H, s). (89 - 2)
実施例（2— 3)、実施例（33— 5)、および、実施例（17—4)と同様にして、実施例（8 9— 1)で得られたメチル {3 [ (ジメチルァミノ）カルボ-ル] 4'ーヒドロキシ 1,1' —ビフエ-ルー 4—ィル }アセテート（82mg, 0. 262mmol)、および、実施例（28— 5)で得られた tert ブチル 6 （ブロモメチル） 2— [ (tert ブトキシカルボ-ル） ォキシ ] 3 （トリフルォロメチル）ベンゾエート（131mg、 0. 288mmol)力ら、標記 化合物（lOOmg, 3工程通算収率 67%)を得た。 本工程では、実施例（2— 3)に相当する工程において、 N, N ジメチルホルムアミド の代わりにメチルェチルケトンを反応溶媒として用いた。
1H-NMR (500MHz, CDC1 ): δ 12.2 (1Η, s), 7.71 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.61 (1H, dd
3
, J = 7.8, 2.0 Hz), 7.56-7.48 (3H, m), 7.45, (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.27-7.25 (1H, m), 7.02-6.98(2H, m), 5.39 (2H, s), 3.66 (2H, s), 3.24 (3H, s), 3.11 (3H, s), 1.65 (9H, s ).
(実施例 90)
(4，— { [2— (tert ブトキシカルボ-ル）—3 ヒドロキシ— 4— (トリフルォロメチル） ベンジル]ォキシ } 2 ェチルー 1, 1，ービフエ-ルー 3 ィル）酢酸（例示化合物 番号： 2— 227)
(90 - 1)
氷冷下にて、ジイソプロピルアミン（8. 02ml, 57. 2mmol)のテトラヒドロフラン溶液（ 114ml)に n—ブチルリチウム— 1. 58M n—へキサン溶液（36. 2ml, 57. 2mmol) を滴下し、更に 30分間撹拌した。反応液を、 50°Cに冷却した後、 3 ョード 2— メチル安息香酸（5. OOg, 19. lmmol)のテトラヒドロフラン溶液（38ml)をカ卩えた。 1 時間攪拌した後、ョードメタン（9. 51ml, 153mmol)を加え、 50°Cから一 20°Cま で 1時間かけて昇温した。反応液を 1N—塩酸に注ぎ、酢酸ェチルで抽出した。有機 層を 1N—塩酸、水、および、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥 した。減圧下にて溶媒を留去し、 3 ョード—2 ェチル安息香酸（5. 48g,収率 10 0%)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDC1 ): δ 8.05 (1Η, d, J = 7.8 Hz), 7.93 (1H, d, J = 7.8 Hz), 6
3
.97 (1H, t, J = 7.8 Hz), 3.17 (2H, q, J = 7.4 Hz), 1.23 (3H, t, J = 7.4 Hz).
(90- 2)
実施例（90— 1)で得られた 3 ョードー 2 ェチル安息香酸（5. 48g, 19. lmmol) の N, N ジメチルホルムアミド溶液（38ml)に炭酸カリウム（3. 17g, 22. 9mmol)、 および、ヨウ化メチル（1. 43ml, 22. 9mmol)を氷冷下にて加え、室温にて終夜攪 拌した。反応液を水に注ぎ、酢酸ェチルで抽出した後、有機層を水、および、飽和食 塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下にて溶媒を留去した。 得られた残渣、および、 4ーメトキシフエ-ルボロン酸（2. 90g, 19. lmmol)から、実 施例（14— 1)と同様にして、メチル 2 ェチル 4，一メトキシ一 1, 1，一ビフエ-ル 3 カルボキシレート（4. 83g,収率 94%, 2工程通算収率）を得た。
1H-NMR (400MHz, CDC1 ): δ 7.72 (1Η, d, J = 7.4 Hz), 7.28 (1H, d, J = 7.4 Hz), 7
3
.21 (1H, t, J = 7.4 Hz), 7.17 (2H, d, J = 8.6 Hz), 6.92 (2H, d, J = 8.6 Hz), 3.90 (3H, s), 3.85 (3H, s), 2.86 (2H, q, J = 7.4 Hz), 1.00 (3H, t, J = 7.4 Hz).
(90- 3)
水素化リチウムアルミニウム（1. 02g, 26. 8mmol)のテトラヒドロフラン懸濁液（90ml )に、実施例（90— 2)で得られたメチル 2 ェチル 4，一メトキシ一 1, 1，一ビフエ 二ルー 3 カルボキシレート（4. 83g, 17. 9mmol)を氷冷下にて加えた後、室温に て 30分間攪拌した。反応液を氷冷し、水（lml)を滴下した。 5分間撹拌した後、室温 にて 3N 水酸ィ匕ナトリウム水溶液（lml)をカ卩え、 5分間撹拌した。更に水（3ml)をカロ え、 20分間撹拌した。不溶物をセライトを用いて濾別した後、減圧下にて溶媒を留去 した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出溶媒: n—へキサン Z 酢酸ェチル =4Zl— 3Z1)にて精製し、（2 ェチル—4，—メトキシ— 1, 1，—ビフ ヱ-ル— 3—ィル)メタノール (4. 39g,収率 100%)を得た。
JH-NMR (400MHz, CDC1 ): δ 7.41 (1Η, d, J = 7.4 Hz), 7.23 (1H, t, J = 7.4 Hz), 7.
3
21 (2H, d, J = 8.2 Hz), 7.14 (1H, d, J = 7.4 Hz), 6.92 (2H, d, J = 8.2 Hz), 4.81 (2H, s), 3.86 (3H, s), 2.66 (2H, q, J = 7.4 Hz), 0.99 (3H, t, J = 7.4 Hz).
(90-4)
実施例（90— 3)で得られた（2 ェチル 4，一メトキシ一 1, 1，一ビフエ-ノレ一 3—ィ ル)メタノール（4. 39g, 17. 9mmol)の塩化メチレン溶液（18ml)に塩化チォニル（ 4ml)を氷冷下にて加えた後、室温にて 7時間攪拌した。減圧下にて溶媒を留去し得 られた残渣を酢酸ェチルで希釈し、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、および、飽 和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下にて溶媒を留去して 、 3，—（クロロメチル）—2，—ェチル—1, 1，—ビフエ-ルー 4—ィル メチル エーテ ル（3. 32g,収率 71%)を得た。
JH-NMR (400MHz, CDC1 ): δ 7.36 (1Η, dd, J = 7.8, 1.6 Hz), 7.22 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.21 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.15 (1H, dd, J = 7.8, 1.6 Hz), 6.94 (2H, d, J = 9.0 H z), 3.86 (3H, s), 2.71 (2H, q, J = 7.4 Hz), 1.03 (3H, t, J = 7.4 Hz).
(90- 5)
実施例（90—4)で得られた 3， 一（クロロメチル） - 2'ーェチルー 1, 1，ービフエ-ル —4—ィル メチル エーテル（3. 32g, 12. 7mmol)の N, N—ジメチルスルホキシ ド溶液（7ml)にシアン化カリウム（829mg, 12. 7mmol)の水溶液（7ml)を 80°Cに て滴下し、同温にて 3時間攪拌した。反応液を酢酸ェチルにて希釈し、有機層を水、 および、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下にて溶媒 を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出溶媒: n—へキサ ン Z酢酸ェチル = 9Zl— 3Z1)にて精製し、（2—ェチル—4，—メトキシ— 1, 1， — ビフエ-ル— 3—ィル）ァセトニトリル（2. 65g,収率 83%)を得た。
JH-NMR (400MHz, CDC1 ): δ 7.40 (1Η, d, J = 7.4 Hz), 7.24 (1H, t, J = 7.4 Hz), 7.
3
19 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.17 (1H, d, J = 7.4 Hz), 6.95 (2H, d, J = 8.6 Hz), 3.86 (3H, s), 3.80 (2H, s), 2.60 (2H, q, J = 7.4 Hz), 1.00 (3H, t, J = 7.4 Hz).
(90-6)
実施例（26—4)と同様にして、実施例（90— 5)で得られた（2—ェチルー 4'ーメトキ シ— 1, 1，—ビフエ-ル— 3—ィル）ァセトニトリル（2. 65g, 10. 5mmol)から、ァリル (2—ェチル—4，—ヒドロキシ— 1, 1，—ビフエ-ルー 3—ィル）アセテート（2. 57g, 収率 83%)を得た。
では、エステル化の反応においては、メタノールの代わりにァリルアルコールを用い た。
1H-NMR (400MHz, CDC1 ): δ 7.24 (1Η, dd, J = 7.8, 1.6 Hz), 7.17 (1H, t, J = 7.8
3
Hz), 7.16 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.09 (1H, dd, J = 7.8, 1.6 Hz), 6.85 (2H, d, J = 8.6 H z), 5.97-5.87 (1H, m), 5.82—5.21 (2H, m), 4.86 (1H, s), 4.64—4.61 (2H, m), 3.76 (2 H, s), 2.60 (2H, q, J = 7.4 Hz), 0.95 (3H, t, J = 7.4 Hz).
(90- 7)
実施例 (40— 2)、実施例（33— 5)、および、実施例（13— 5)と同様にして、実施例（ 90— 6)で得られたァリル （2—ェチル—4，—ヒドロキシ— 1, 1，—ビフエ-ルー 3— \[nj) see： (z/ui) (evd) sn
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9Z3
9.96T0/S00Zdf/X3d C6S9170/900Z OAV (実施例 92)
(4，— { [2— (tert ブトキシカルボ-ル）—3 ヒドロキシ— 4— (トリフルォロメチル） ベンジル]ォキシ }ー2, 3 ジメチルー 1, 1，ービフエ-ルー 4 ィル）酢酸（例示化 合物番号： 2— 229)
(92 - 1)
実施例（26— 4)と同様にして、 2, 3 ジメチル— 4—メトキシフエ-ルァセトニトリル（ 800mg, 4. 57mmol)から、メチル （4—メトキシ— 2, 3 ジメチルフエ-ル）ァセテ 一 H857mg, 85. 3%)を得た Q
JH-NMR (400MHz, CDCl ): δ 7.01 (IH, d, J = 7.8 Hz), 6.69 (IH, dd, J = 7.8 Hz),
3
3.80 (3H, s), 3.68 (3H, s), 3.62 (2H, s), 2.20 (3H, s), 2.17 (3H, s).
(92- 2)
実施例（6— 2)と同様にして、実施例（92—1)で得られたメチル （4ーメトキシ 2, 3 ジメチルフエ-ル）アセテート（857mg, 4. 12mmol)から、メチル （4—ヒドロキ シ— 2,3 ジメチルフエ-ル）アセテート（477mg, 59. 7%)を得た。
JH-NMR (400MHz, CDCl ): δ 6.90 (IH, d, J = 7.8 Hz), 6.59 (IH, d, J = 7.8 Hz), 4
3
.75-4.70 (IH, br s), 3.68 (3H, s), 3.60 (2H, s), 2.19 (3H, s), 2.18 (3H, s).
(92- 3)
実施例（22— 5)、および、実施例（26— 3)と同様にして、実施例（92— 2)で得られ たメチル （4ーヒドロキシー 2, 3 ジメチルフエ-ル）アセテート（477mg, 2. 46mm ol)から、メチル （4，—ヒドロキシ— 2, 3 ジメチルー 1, 1，—ビフエ-ルー 4—ィル） アセテート（282mg, 2工程通算収率 42. 5%)を得た。
本工程では、実施例（26— 3)に相当する鈴木カップリングの工程において、 4ーメト キシフエ-ルほう酸の代わりに 4 （4, 4, 5, 5—テトラメチルー 1, 3, 2 ジォキサボ ロラン一 2—ィル）フエノールを用 、た。
1H-NMR (400MHz, CDCl ): δ 7.14 (2Η, d, J = 8.6 Hz), 7.07 (IH, d, J = 7.8 Hz), 7
3
.02 (IH, d, J = 7.8 Hz), 6.84 (2H, d, J = 8.6 Hz), 4.99—4.95 (IH, br s), 3.72 (3H, s), 3.71 (2H, s), 2.26 (3H, s), 2.16 (3H, s).
(92-4) 実施例 (40— 2)、実施例（33— 5)、および、実施例（17—4)と同様にして、実施例（ 92— 3)で合成したメチル （4，—ヒドロキシ— 2, 3 ジメチルー 1, 1，—ビフエ-ル 4ーィノレ）アセテート（282mg, 1. 04mmol)力ら、標記ィ匕合物（256mg, 3工程通 算収率 46. 3%)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDC1 ): δ 12.26 (1Η, s), 7.72 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.30 (1H, d,
3
J = 8.2 Hz), 7.23-7.17 (2H, m), 7.09 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.04 (1H, d, J = 7.8 Hz), 6.96-6.90 (2H, m), 5.30 (2H, s), 3.76 (2H, s), 2.28 (3H, s), 2.18 (3H, s), 1.65 (9H, s).
MS (FAB) (m/z): 530 ([M]+).
(実施例 93)
2— (4，— { [2- (tert—ブトキシカルボ-ル）—3 ヒドロキシ— 4— (トリフルォロメチ ル）ベンジル]ォキシ } 3 フルオロー 1, 1， ビフエ-ルー 4—ィル）—3 (ジメチ ルァミノ)プロパン酸 (例示化合物番号： 2— 230)
(93 - 1)
実施例（11— 6)で得られた tert -ブチル 2 - (ァリルォキシ） 6— { [ (4 ' { [ (ァリ ルォキシ）カルボ-ル]メチル } 3，一フルオロー 1, 1，ービフエ-ルー 4 ィル）ォキ シ]メチル }ー3—(トリフルォロメチル）ベンゾエート（200mg、 0. 33mmol)をトルェ ン（3ml)に溶解し、 N, N—ジメチルホルムアミド ジ tert ブチル ァセタール（0. 4 ml, 1. 7mmol)を加え、 3時間加熱還流した。反応液を水に注ぎ、酢酸ェチルで抽 出（3回）した後、有機層を水（2回）、および、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナ トリウムで乾燥した。減圧下にて溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロ マトグラフィー (溶出溶媒: n—へキサン Z酢酸ェチル = 10/1 - 1/1)にて精製し、 tert ブチル 2 （ァリルォキシ）ー6—{ [ (4，ー{ 1ー[ (ァリルォキシ）カルボ-ル] - 2- (ジメチルァミノ）ビュル } 3，—フルォロ 1, 1， ビフエ-ル— 4—ィル）ォキ シ]メチル }ー3—（トリフルォロメチル）ベンゾエート（141mg,収率 65%)を得た。 1H-NMR (400MHz, CDC1 ): δ 7.69 (1Η, s), 7.64 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.53 (2H, d, J
3
= 8.8 Hz), 7.39 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.29-7.20 (3H, m), 7.00 (2H, d, J = 8.8 Hz), 6. 11-6.08 (1H, m), 5.93—5.85 (1H, m), 5.43 (1H, d, J = 15.6 Hz), 5.28 (1H, d, J = 10. 4 Hz), 5.21-5.10 (2H, m), 5.17 (2H, s), 4.59—4.58 (4H, m), 2.78 (6H, s), 1.58 (9H s).
(93 - 2)
実施例（93— 1)で得られた tert -ブチル 2 - (ァリルォキシ） 6— { [ (4，— { 1— [ (ァリルォキシ）カルボ-ル]一 2 （ジメチルァミノ）ビュル }一 3，一フルォロ 1, 1， ービフエ-ルー 4 ィル）ォキシ]メチル } 3 （トリフルォロメチル）ベンゾエート（67 mg, 0. lOmmol)のテトラヒドロフラン（lml)溶液に、モルホリン（0. 02ml, 0. 23m mol)、および、テトラキス（トリフエ-ルホスフィン）パラジウム（0) (6mg, 0. 005mmo 1)を順次加え、室温にて 1時間攪拌した。反応溶液に水を注ぎ、酢酸ェチルで抽出 した後、有機層を水、および、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥 した。減圧下にて溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ 溶出溶媒: n—へキサン Z酢酸ェチル = 10Zl— 1Z> 99)に付し、粗製の tert— ブチル 2 ヒドロキシー6—{ [ (4，ー { 1ー[ (ァリルォキシ）カルボ-ル] 2 （ジメ チルァミノ）ビュル } 3，一フルオロー 1, 1，ービフエ-ルー 4 ィル）ォキシ]メチル } 3 （トリフルォロメチル）ベンゾェ ト（42mg)を得た。
得られたィ匕合物のァセトニトリル（lml)溶液に、中性リン酸塩 PH標準液 (pH 6. 86 、 0. 2ml)、および、シァノ水素化ホウ素ナトリウム（15mg, 0. 24mmol)を順次加え 、室温にて 1. 5時間攪拌した後、シァノ水素化ホウ素ナトリウム（15mg, 0. 24mmol )、および、少量の酢酸を順次加え室温にて 3時間攪拌した。反応液に炭酸水素ナト リウム水溶液を加え、酢酸ェチルで抽出した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減 圧下にて溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出溶 媒：酢酸ェチル7メタノール= > 9971—5 1)に付し、粗製の tert ブチル 6— { [ (4，一 { 1 [ (ァリルォキシ）カルボ-ル] 2 （ジメチルァミノ）ェチル } 3，一フル ォロ一 1, 1，一ビフエ-ル一 4—ィル）ォキシ]メチル } 2 ヒドロキシ一 3— (トリフル ォロメチル）ベンゾェ トを得た。
得られた化合物のテトラヒドロフラン（lml)溶液にモルホリン（0. 012ml, 0. 13mmo 1)、および、テトラキス（トリフエ-ルホスフィン）パラジウム（0) (6mg, 0. 005mmol)を 順次加え、室温にて 1時間攪拌した。減圧下にて溶媒を留去し、酢酸ェチルで希釈 した。この溶液へ中性リン酸塩 pH標準液 (pH 6. 86)、および、飽和食塩水を加え 、酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥 した。減圧下にて溶媒を留去して得られた残渣を、高速液体クロマトグラフィー (カラ ム：ジーエルサイエンス、イナ―トシル ODS - 3；溶離溶媒：ァセトニトリル：水 = 85Z 15 98Z2)にて精製し、無色固体の標記化合物（12mg, 3工程通算収率 20%)を 得た。
JH-NMR (400MHz, CDC1 ): δ 12.25 (1Η, s), 7.71 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.49 (2H, d,
3
J = 8.8 Hz), 7.39-7.23 (4H, m), 6.98 (2H, d, J = 8.8 Hz), 5.38 (2H, s), 4.08—4.05(1 H, m), 3.36 (1H, t, J = 12.4 Hz), 2.74-2.71 (1H, m), 2.68 (3H, s), 2.68 (3H,s), 1.65 (9H, s).
MS (ESI) (m/z): 576 ([M— H]+).
(実施例 94)
2— (4，— { [2- (tert—ブトキシカルボ-ル）—3 ヒドロキシ— 4— (トリフルォロメチ ル）ベンジル]ォキシ } 2 ェチルー 1, 1，ービフエ-ルー 4 ィル）プロパン酸（例 示化合物番号： 2- 231)
(94 1)
tert ブチル 2 （ァリルォキシ） 6— [ ({2，ーェチルー 4，一 [ (メトキシカルボ- ル)メチル ]—1, 1 'ービフエ-ルー 4ーィル }ォキシ)メチル ]ー3 （トリフルォロメチ ル）ベンゾエート（105mg、 0. 19mmol)のテトラヒドロフラン（2ml)溶液に窒素雰囲 気下、—78°Cにて、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（1Μ—η—へキサン溶液 0. 32ml、 0. 32mmol)を加え 0. 5時間攪拌した後、ヨウィ匕メチル（30 1、 0. 48mmol )を加え 1時間攪拌した。反応液に飽和食塩水を加え、酢酸ェチルで抽出した後、有 機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下にて溶媒を留 去して得られた残渣を、シリカゲル分取薄層クロマトグラフィー（展開溶媒:へキサン Z酢酸ェチル =5Zl)にて精製し、油状の tert—ブチル 2— (ァリルォキシ）—6— [ ( { 2，一ェチル 4，一 [ 1 （メトキシカルボ-ル）ェチル] 1 , 1，一ビフエ-ル 4 ーィル }ォキシ)メチル ] 3 （トリフルォロメチル）ベンゾエート（30mg,収率 27%) を得た。 Ή-NMR (500MHz, CDC1 ): δ 7.66 (IH, d, J = 8.0 Hz), 7.42 (IH, d, J = 8.0 Hz), 7
3
.26-7.20 (3H, m), 7.14-7.13 (2H, m), 6.96 (2H, d, J = 8.5 Hz), 6.11-6.03 (IH, m), 5.43 (IH, dd, J = 17.0, 1.5 Hz), 5.28 (IH, dd, J = 10.5, 1.5 Hz), 5.16 (2H, s), 4.58 ( 2H, d, J = 5.5 Hz), 3.75 (IH, q, J = 7.0 Hz), 3.69 (3H, s), 2.58 (2H, q, J = 7.5 Hz), 1.57 (9H, s), 1.53 (3H, d, J = 7.0 Hz), 1.08 (3H, t, J = 7.5 Hz).
(94- 2)
実施例（11— 7)、および、実施例（17—4)と同様にして、実施例（94—1)で得られ た tert ブチル 2 （ァリルォキシ） 6— [ ( { 2，一ェチル 4，一 [ 1 （メトキシカル ボ -ル）ェチル ]—1, 1，ービフエ-ルー 4ーィル }ォキシ）メチル ] 3 （トリフルォロ メチル）ベンゾエート（64mg、 0. l lmmol)から、無色固体の標記化合物（31mg, 2 工程通算収率 52%)を得た。
JH-NMR (500MHz, CD OD): δ 7.77 (IH, d, J = 8.0 Hz), 7.34 (IH, d, J = 8.0 Hz),
3
7.23-7.22 (3H, m), 7.16 (IH, dd, J = 8.0, 2.0 Hz), 7.08 (IH, d, J = 8.0 Hz), 7.02 (2 H, d, J = 9.0 Hz), 5.41 (2H, s), 3.70 (IH, q, J = 7.5 Hz), 2.58 (2H, q, J = 7.5 Hz), 1 .63 (9H, s), 1.46 (3H, d, J = 7.5 Hz), 1.04 (3H, t, J = 7.5 Hz).
MS (ESI) (m/z): 543 ([M- H]+).
(実施例 95)
tert—ブチル 2 ヒドロキシ— 6— ({ [4，—（IH—テトラゾールー 5—ィル） 1, 1， —ビフエ-ル— 4—ィル]ォキシ }メチル）—3— (トリフルォロメチル）ベンゾエート（例 示化合物番号： 1 68)
(95 - 1)
4'—ヒドロキシ一 1,1' ビフエ-ル一 4—カルボ-トリル（1. 07g, 5. 49mmol)の塩 化メチレン（10ml)溶液にクロロメチルメチルエーテル（0. 5ml, 6. 59mmol)、およ び、ジイソプロピルェチルァミン（1. 44ml, 8. 24mmol)をカ卩え、室温にて 16時間攪 拌した。反応液に水を加え、酢酸ェチルで抽出した後、有機層を飽和食塩水で洗浄 し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下にて溶媒を留去して得られた残渣をシリカ ゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒:へキサン Z酢酸ェチル = 5Z1)にて精製し 、 4'—メトキシメトキシ— 1, 1' ビフエ-ル— 4—カルボ-トリル（1. 03g,収率 78%) を得た。
1H-NMR (400MHz, CDC1 ): δ 7.70 (2H, d, J = 7.8 Hz), 7.64 (2H, d, J = 7.8 Hz), 7
3
.56-7.51 (2H, m), 7.17-7.12 (2H, m), 5.23 (2H, s), 3.51 (3H, s).
(95 - 2)
実施例（95— 1)で得られた 4 'ーメトキシメトキシ 1 , 1 ' ビフエニル 4 カルボ-ト リル（500mg, 2. O9mmol)の N, N—ジメチルホルムアミド（10ml)溶液にアジ化ナ トリウム（531mg, 8. 16mmol)、および、塩化アンモ-ゥム（435mg, 8. 16mmol) を加え、 120°Cにて 1週間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え 、水層を酢酸ェチルで洗浄した。水層を 1N—塩酸水溶液で酸性にして酢酸ェチル で抽出した後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧 下にて溶媒を留去して、粗製の 5— (4'—メトキシメトキシ一 1, 1' ビフエ-ル一 4—ィ ル） 1H—テトラゾール（600mg)を得た。
得られた化合物の N, N ジメチルホルムアミド（5ml)溶液に臭化ァリル（0. 27ml, 3. 13mmol)および炭酸セシウム（1. 02g, 3. 13mmol)をカ卩え、室温にて 1時間攪 拌した。反応液に水を加え、酢酸ェチルで抽出した後、有機層を飽和食塩水で洗浄 し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下にて溶媒を留去して得られた残渣をシリカ ゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒:へキサン Z酢酸ェチル = 2Z1)にて精製し 、 1—ァリル一 5— (4，一メトキシメトキシ一 1, 1，一ビフエニル一 4—ィル） 1H—テト ラゾール、および、 2 ァリルー5— (4'ーメトキシメトキシ 1, 1 'ービフエ二ルー 4 ィル） 2H—テトラゾールの混合物（504mg, 2工程通算収率 71%)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDC1 ): δ 8.20 (2Η, d, J = 7.8 Hz), 7.68 (2H, d, J = 7.8 Hz), 7
3
.59 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.14 (2H, d, J = 8.6 Hz), 6.21—6.09 (1H, m), 5.44 (1H, s), 5 .41 (1H, d, J = 5.9 Hz), 5.28 (2H, d, J = 5.9 Hz), 5.23 (2H, s), 3.51 (3H, s).
(95 - 3)
実施例（95— 2)で得られた 1 -ァリル一 5 - (4'—メトキシメトキシ一 1, 1' ビフエ-ル 4 ィル） 1H—テトラゾールおよび 2 ァリルー5—（4'ーメトキシメトキシ 1, 1' —ビフエ-ルー 4—ィル） 2H—テトラゾールの混合物（504mg, 1. 50mmol)のメ タノール（5ml)溶液に 4N塩酸 ジォキサン溶液（0. 75ml、 3. OOmmol)を加え 50 °Cにて 2時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸ェチル で抽出した後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧 下にて溶媒を留去して、粗製の 1—ァリル— 5— (4，—ヒドロキシ— L丄，—ビフエ- ルー 4—ィル）—1H—テトラゾール、および、 2 ァリル— 5— (4，—ヒドロキシ— 1, 1 ，ービフヱ-ルー 4 ィル） 2H—テトラゾールの混合物（463mg)を得た。
得られた粗製の混合物 (463mg, 1. 50mmol)、および、実施例（28— 5)で得られ た tert -ブチル 6 - (ブロモメチル） 2 [ (tert -ブトキシカルボ-ル）ォキシ] 3 —(トリフルォロメチル）ベンゾエート（900mg、 1. 80mmol)力も、実施例（40— 2)、 および、実施例（33— 5)と同様にして、 tert—ブチル 6— ({ [4' - (1—ァリル一 1 H テトラゾール 5 ィル） 1 , 1，一ビフエ-ル 4 ィル]ォキシ }メチル） 2— ヒドロキシー 3—（トリフルォロメチル）ベンゾエート、および、 tert ブチル 6—（{ [4， - (2 ァリル— 2H—テトラゾール— 5—ィル）—1, 1， ビフエ-ル— 4—ィル]ォキ シ}メチル）ー2 ヒドロキシー3 （トリフルォロメチル）ベンゾエートの混合物（712m g, 3工程通算収率 86%)を得た。
'H-NMR (400MHZ, CDCl ): δ 12.28-12.24 (1Η, s), 8.22-8.18 (2H, m), 7.80-7.65 (
6
3H, m), 7.63-7.59 (2H, m), 7.32-7.27 (1H, m), 7.05-7.00 (2H,m), 6.25—6.20 (1H, m
), 5.46-5.38 (4H, m), 5.29—5.26 (2H, m), 1.66 (9H, s).
(95 -4)
実施例（95— 3)で得られた混合物（712mg, 1. 29mmol)の塩化メチレン（6ml)溶 液に窒素雰囲気下にて、テトラキス（トリフエ-ルホスフィン)パラジウム（0) (74mg, 6 4. 4 /z mol)、酢酸（0. 4ml, 6. 44mmol)、および、フエ-ルシラン（0. 397ml, 3. 22mmol)をカ卩え、室温で 3時間攪拌した。生成した固体を濾別し、塩化メチレンで洗 浄して、標記化合物 (469mg,収率 71%)を得た。
1H-NMR (400MHz, DMSO— d ): δ 11.45 (1Η, s), 8.10 (2H, d, J = 7.8 Hz), 7.89 (2H
6
, d, J = 8.3 Hz), 7.82 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.76 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.31 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.12 (2H, d, J = 8.8 Hz), 5.40 (2H, s), 1.57 (9H, s).
(実施例 96)
[5- (4- { [2- (tert—ブトキシカルボ-ル）—3 ヒドロキシ— 4— (トリフルォロメチ ル）ベンジル]ォキシ }フヱニル） 4 メチル - 2-チェニル]酢酸（例示化合物番号
: 2- 232)
(96 - 1)
N, N ジメチルホルムアミド（8. 8ml, 0. l lmmol)に氷冷下にて、塩化ホスホリル（ 5. 3ml, 0. 57mmol)を滴下し、室温にて 30分間攪拌した。氷冷下にて、 2 ブロモ — 3—メチルチオフェン（5.00g, 28. 2mmol)を滴下し、 50°Cにて 6時間攪拌した。 反応液を氷冷下にて、 2N—水酸ィ匕ナトリウム水溶液で中和した。反応液をジェチル エーテルで抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下にて溶媒を留去 して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出溶媒: n キサン Z酢 酸ェチル = 5/1)にて精製し、 5 ブロモ—4—メチル—2—チォフェンカルバルデヒ ド（1. 41g,収率 24%)を得た。
JH-NMR (400MHz, CDCl ): δ 9.74 (1Η, s), 7.44 (1H, s), 2.25 (3H, s).
3
(96 - 2)
実施例（6— 6)、実施例（26— 5)および、実施例（11— 1)と同様にして、実施例（96 —1)で得られた 5 ブロモー 4ーメチルー 2 チォフェンカルバルデヒド（1. 41g, 6 . 88mmol)力ら、（5 ブロモ—4—メチル—2 チェ-ル）ァセトニトリル（0. 19g, 3 工程通算収率 13%)を得た。
本工程では、実施例（11 1)に相当するシァノ化工程において、エタノールの代わ りにアセトンを用いた。
1H-NMR (400MHz, CDCl ): δ 6.76 (1Η, s), 3.79 (2H, s), 2.16 (3H, s).
3
(96 - 3)
実施例（28— 6)と同様にして、実施例（96— 2)で得られた（5—プロモー 4 メチル — 2 チェ-ル）ァセトニトリル（280mg, 1. 3mmol)から、 [5— (4 ヒドロキシフエ -ル）—4—メチル—2 チェ-ル]ァセトニトリル（131mg,収率 44%)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl ): δ 7.30 (2Η, d, J = 8.6 Hz), 6.88 (2H, d, J = 8.6 Hz), 6
3
.87 (1H, s), 4.99 (1H, s), 3.86 (2H, s), 2.24 (3H, s).
(96 -4)
実施例（84— 2)と同様にして、実施例（96— 3)で得られた [5—（4ーヒドロキシフヱ -ル）—4—メチル—2 チェ-ル]ァセトニトリル（131mg, 0. 57mmol)から、メチ ル [5— (4 ヒドロキシフエ-ル） 4—メチル 2 チェ-ル]アセテート（133mg, 収率 87%)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl ): δ 7.29 (2Η, d, J = 8.2 Hz), 6.85 (2H, d, J = 8.2 Hz), 6
3
.74 (IH, s), 5.18 (IH, s), 3.78 (2H, s), 3.75 (3H, s), 2.22 (3H, s).
(96 - 5)
実施例（2— 3)、実施例（33— 5)、および、実施例（17—4)と同様にして、実施例（9 6— 4)で得られたメチル [5—（4ーヒドロキシフエ-ル）ー4ーメチルー 2 チェ-ル ]アセテート（133mg, 0. 51mmol)、および、実施例（28— 5)で得られた tert—ブ チル 6—（ブロモメチル） - 2- [ (tert ブトキシカルボ-ル）ォキシ ] 3—（トリフル ォロメチル）ベンゾエート（254mg、 0. 56mmol)から、淡黄色結晶の標記化合物（3 5mg, 3工程通算収率 13%)を得た。
JH-NMR (400MHz, CDCl ): δ 12.26 (IH, s), 7.71 (IH, d, J = 8.2 Hz), 7.37 (2H, d,
3
J = 9.0 Hz), 7.27 (IH, d, J = 8.2 Hz), 6.94 (2H, d, J = 9.0 Hz), 6.78 (IH, s), 5.36 ( 2H, s), 3.83 (2H, s), 2.25 (3H, s), 1.64 (9H, s).
ESI(ES-)(m/z): 521([M-H]+).
(実施例 97)
2— (4，— { [2- (tert—ブトキシカルボ-ル）—3 ヒドロキシ— 4— (トリフルォロメチ ル）ベンジル]ォキシ } 3 クロロー 1, 1，ービフエ-ルー 4 ィル）プロパン酸（例示 化合物番号： 2— 65)
(97- 1)
実施例（18— 3)で得られた tert -ブチル 2 - (ァリルォキシ） 6— { [ (4 ' [ (ァリ ルォキシ）カルボ-ル]メチル } 3' クロロー 1, 1 'ービフエ-ルー 4 ィル）ォキシ] メチル } 3— (トリフルォロメチル）ベンゾェ一ト（19mg、 0. O3mmol)のジクロ口メタ ン（0. 4ml)溶液に、テトラー n—ブチルアンモ -ゥム 硫酸水素塩（21mg、 0. 062 mmol)、 2N—水酸化ナトリウム水溶液（0. 06ml, 0. 12mmol)、および、ヨウ化メチ ル（10 1、 0. 16mmol)を加え、室温で 1. 5時間攪拌した。反応液に 2N 水酸ィ匕 ナトリウム水溶液（0. 03ml, 0. 06mmol)、および、ヨウィ匕メチノレ（7 1、 0. l lmmol ^,Q!(Touiui88 'Ζ '3υ¾8ΖΗ— ^ （ / 一 S— ェ 'ΐ Ί-Λ^ -
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983
9.96T0/S00Zdf/X3d C6S9170/900Z OAV 褐色油状のァリル （4，ーヒドロキシー2—メチルー 1, 1，ービフエ-ルー 3 ィル）ァ セテート（830mg,収率 86%)を得た。
本工程では、エステル化の反応において、メタノールの代わりにァリルアルコールを 用いた。
1H-NMR (400MHz, CDC1 ): δ 7.19-7.12 (3Η, m), 7.16 (2H, d, J = 8.6 Hz), 6.86 (2
3
H, d, J = 8.6 Hz), 5.96-5.87 (1H, m), 5.31—5.21 (2H, m), 4.81 (1H, s), 4.62 (2H, d,
J = 5.9 Hz), 3.74 (2H, s), 2.18 (3H, s).
(98 - 2)
実施例（98— 1)で得られたァリル （4，一ヒドロキシ一 2—メチル 1, 1，一ビフエ- ル— 3—ィル）アセテート（830mg, 2. 48mmol)、および、イミダゾール（170mg, 2 . 48mmol)の N, N ジメチルホルムアミド溶液（ 12ml)に tert ブチル（ジメチル） シリル クロリド（370mg, 2. 48mmol)をカ卩え、室温にて 1時間撹拌した。反応液を 酢酸ェチルで希釈し、水、および、飽和食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸ナトリウ ムで乾燥した。減圧下にて溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグ ラフィー (溶出溶媒: n—へキサン Z酢酸ェチル =95Z5— 90Z10)にて精製し、ァ リル （4' { [tert ブチル（ジメチル）シリル]ォキシ } 2 メチルー 1, 1 'ービフエ 二ルー 3 ィル）アセテート（675mg,収率 69%)を得た。
JH-NMR (400MHz, CDC1 ): δ 7.19-7.12 (3Η, m), 7.13 (2Η, d, J = 8.6 Hz), 6.86 (2
3
H, d, J = 8.6 Hz), 5.96-5.86 (1H, m), 5.30-5.20 (2H, m), 4.62 (2H, d, J = 5.9 Hz),
3.73 (2H, s), 2.18 (3H, s), 1.01 (9H, s), 0.24 (6H, s).
(98 - 3)
実施例（98— 2)で得られたァリル （4，一 { [tert ブチル (ジメチル)シリル]ォキシ } — 2—メチル 1, 1，—ビフエ-ルー 3—ィル）アセテート（675mg, 1. 70mmol)の テトラヒドロフラン溶液 (6ml)にビス（トリメチルシリル)アミドリチウム一 1. OM テトラヒ ドロフラン溶液（2. 47ml, 2. 47mmol)を一 78°Cで滴下した。 30分間撹拌した後、 ヨウィ匕メチル（512 1, 8. 22mmol)をカ卩え、 78°Cで 1時間撹拌した。反応液に水 を加え、酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム で乾燥した。減圧下にて溶媒を留去して得られた残渣をテトラヒドロフラン（5ml)に溶 解させた。この溶液にテトラ一 n—ブチルアンモ -ゥムフロリド一 1. OM テトラヒドロフ ラン溶液（2. 04ml, 2. 04mmol)をカ卩え、室温にて終夜撹拌した。反応液を水に注 ぎ、酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾 燥した。減圧下にて溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲル分取薄層クロマトダラ フィー（展開溶媒: n—へキサン Z酢酸ェチル =3Zl)にて精製し、ァリル 2—（4' —ヒドロキシ一 2—メチル 1, 1，一ビフエ-ルー 3—ィル）プロパノエート（457mg, 収率 91%)を得た。
JH-NMR (400MHz, CDCl ): δ 7.27 (IH, dd, J = 7.4, 1.6 Hz), 7.20 (IH, t, J = 7.4
3
Hz), 7.16 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.11 (IH, dd, J = 7.4, 1.6 Hz), 6.87 (2H, d, J = 8.6 H z), 5.93-5.83 (IH, m), 5.25-5.16 (2H, m), 4.84 (IH, s), 4.65—4.55 (2H, m), 4.08 (1 H, q, J = 7.4 Hz), 2.24 (3H, s), 1.53 (3H, d, J = 7.4 Hz).
(98 -4)
実施例 (40— 2)、実施例（33— 5)、および、実施例（17—4)と同様にして、実施例（ 98— 3)で得られたァリル 2— (4，—ヒドロキシ— 2—メチル—1, 1，—ビフエ-ルー 3 ィル）プロパノエート（150mg, 0. 506mmol)力ら、白色粉末の標記化合物（107 mg, 3工程通算収率 40%)を得た。
JH-NMR (400MHz, CDCl ): δ 12.27 (IH, s), 7.72 (IH, d, J = 8.2 Hz), 7.31 (IH, d,
3
J = 8.2 Hz), 7.31 (IH, d, J = 7.8 Hz), 7.24 (IH, t, J = 7.8 Hz), 7.23 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.14 (IH, d, J = 7.8 Hz), 6.96 (2H, d, J = 8.6 Hz), 5.38 (2H, s), 4.10 (IH, q, J = 7.0 Hz), 2.26 (3H, s), 1.65 (9H, s), 1.55 (3H, d, J = 7.0 Hz).
MS (FAB) (m/z): 530 ([M]").
(実施例 99)
2— (4，— { [2- (tert—ブトキシカルボ-ル）—3 ヒドロキシ— 4— (トリフルォロメチ ル）ベンジル]ォキシ } 2 ェチルー 1, 1，ービフエ-ルー 3 ィル）プロパン酸（例 示化合物番号： 2- 234)
(99 1)
実施例（98— 2)、および、実施例（98— 3)と同様にして、実施例（90— 6)で得られ たァリル （2 ェチル—4，—ヒドロキシ— 1, 1，—ビフエ-ルー 3—ィル）アセテート（ 400mg, 1. 35mmol)から、淡黄色粉末のァリル 2—（2 ェチルー 4，ーヒドロキシ - 1, 1，ービフエ-ルー 3 ィル）プロパノエート（434mg, 2工程通算収率 100%)を 得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl ): δ 7.31 (IH, dd, J = 7.8, 1.2 Hz), 7.18 (IH, t, J = 7.8
3
Hz), 7.16 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.05 (IH, dd, J = 7.8, 1.2 Hz), 6.86 (2H, d, J = 8.6 H z), 5.92-5.82(lH, m), 5.24—5.15 (2H, m), 4.80 (IH, s), 4.65—4.52 (2H, m), 4.09 (IH , q, J = 7.0 Hz), 2.75-2.65 (IH, m), 2.62-2.53 (IH, m), 1.53 (3H, d, J = 7.0 Hz), 1. 05 (3H, t, J = 7.4 Hz).
(99 - 2)
実施例 (40— 2)、実施例（33— 5)、および、実施例（17—4)と同様にして、実施例（ 99— 1)で得られたァリル 2— (2 ェチル 4，一ヒドロキシ一 1, 1，一ビフエ-ルー 3 ィル）プロパノエート（150mg, 0. 48mmol)力ら、淡褐色粉末の標記化合物（9 7mg, 3工程通算収率 43%)を得た。
JH-NMR (400MHz, CDCl ): δ 12.27 (IH, s), 7.73 (IH, d, J = 8.2 Hz), 7.34 (IH, dd
3
, J = 7.8, 1.2 Hz), 7.31 (IH, d, J = 8.2 Hz), 7.23 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.21 (IH, t, J = 7.8 Hz), 7.08 (IH, dd, J = 7.8, 1.2 Hz), 6.95 (2H, d, J = 8.6 Hz), 5.38 (2H, s), 4.1 0 (IH, q, J = 7.0 Hz), 2.75—2.66 (IH, m), 2.63—2.54 (IH, m), 1.54 (3H, d, J = 7.0 H z), 1.06 (3H, t, J = 7.4 Hz).
MS (FAB) (m/z): 544 ([M]+).
(実施例 100)
2— (4，— { [2- (tert—ブトキシカルボ-ル）—3 ヒドロキシ— 4— (トリフルォロメチ ル）ベンジル]ォキシ } 3 フルオロー 1, 1，ービフエ-ルー 4 ィル）プロパン酸（例 示化合物番号： 2— 64)
実施例（97— 1)、および、実施例（11 7)と同様にして、実施例（11 6)で得られ た tert ブチル 2 （ァリルォキシ） 6— { [ (4 ' { [ (ァリルォキシ）カルボ-ル]メ チル } 3，—フルォロ 1, 1， ビフエ-ル— 4—ィル）ォキシ]メチル } 3— (トリフ ルォロメチル)ベンゾエートから、無色固体の標記化合物を得た。
JH-NMR (500MHz, CDCl ): δ 12.26 (IH, s), 7.71 (IH, d, J = 8.5 Hz), 7.51 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.38-7.22 (4H, m), 6.98 (2H, d, J = 8.5 Hz), 5.38 (2H, s), 4.10 (1H, q, J = 7.0 Hz), 1.65 (9H, s), 1.57 (3H, d, J = 7.0 Hz).
MS (ESI) (m/z): 533 ([M- H]+).
(実施例 101)
2— (4，— { [2- (tert—ブトキシカルボ-ル）—3 ヒドロキシ— 4— (トリフルォロメチ ル）ベンジル]ォキシ } 2 -トロ 1, 1， ビフエ-ルー 4—ィル）プロパン酸（例示 化合物番号： 2— 235)
(101 - 1)
実施例（37— 1)で得られたメチル （4，一ヒドロキシ一 2 -トロ一 1, 1，一ビフエ- ルー 4 ィル）アセテート（203mg, 0. 71mmol)、および、実施例（28— 5)で得られ た tert -ブチル 6 - (ブロモメチル） 2 [ (tert -ブトキシカルボ-ル）ォキシ] 3 （トリフルォロメチル）ベンゾエート（330mg, 0. 781mmol)のアセトン（15ml)溶 液に、炭酸カリウム（147mg, 1. 06mmol)をカ卩え、 70°Cにて 8時間攪拌した。反応 液を水に注ぎ、酢酸ェチルで抽出した。有機層を水、および、飽和食塩水で順次洗 浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下にて溶媒を留去して得られた残渣をシ リカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出溶媒:へキサン Z酢酸ェチル =4Zl)に付し、 粗製の tert ブチル 2 [ (tert ブトキシカルボ-ル）ォキシ ]ー6— [ ({4，一 [ (メト キシカルボ-ル）メチル ]—2'—-トロ 1, 1 ' ビフエ-ルー 4—ィル }ォキシ）メチ ル]— 3— (トリフルォロメチル）ベンゾエートを得た。
この化合物のテトラヒドロフラン溶液 (4ml)に、 78°Cにてリチウム ジイソプロピルァ ミドー 2. 0Mヘプタン Zテトラヒドロフラン Zェチルベンゼン溶液（192 1, 0. 386m mol)を加えた後、ヨウィ匕メチル（24 1, 0. 386mmol)を滴下し、 1時間攪拌した。反 応液を室温まで昇温して水に注ぎ、酢酸ェチルで抽出した。有機層を水、および、飽 和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下にて溶媒を留去して 得られた残渣をシリカゲル分取薄層クロマトグラフィー（展開溶媒:へキサン Z酢酸ェ チル =4Zl)にて精製し、 tert ブチル 2— [ (tert ブトキシカルボ-ル）ォキシ] — 6— [ ({4，— [1— (メトキシカルボ-ル）ェチル] 2，— -トロ 1, 1，—ビフエ-ル 4ーィル }ォキシ)メチル ]ー3 （トリフルォロメチル）ベンゾエート（84mg, 17%)を (s Ήζι) ΖΖΊ '(ΖΗ ο" = [ 'ρ Ήε) ιν\ '(s Ήε) ζ^ζ '(s Ήε) wz '(ΖΗ Ο" = Γ& 'Η ΐ) 89·ε '(ω 'ΗΖ) 90"Z-irZ '(ΖΗ Z'S = f 'Ρ 'Ηΐ) SZ"Z 9 '-(OQD 'ΖΗ勵 0，） Η顺— ΗΤ
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(I-SOI)
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ΐ '(s 'Η6) W\ '(ΖΗ Z'L = f 'b 'Ηΐ) Z8"S '(s 'ΗΖ) ZS"S '(^H 8·8 = f 'P 'ΗΖ) 96·9 '(ω ' HS) £Z'LSZ'L '(ΖΗ 6"Z = f 'P 'Ηΐ) OVL '(ΖΗ 9·ΐ '6"Ζ = f 'ΡΡ 'Ηΐ) ZS"Z '(^H S"8 = f 'P 'Ηΐ) ML '(ZH 9·ΐ = f 'P 'Ηΐ) 6Z"Z '(s Ήΐ) %Z'Z\ 9 '-(OQD 'ZH OOS) H N-HT
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(S-IOI)
•(s Ή6) W\ '(s Ή6) ZS"T '(ZH Z'L = f 'P 'HS) ZS'I '(s Ήε) Ϊ Τ
H S"Z = f 'b 'Ηΐ) S8'S '(s 'ΗΖ) SS'S '(ZH 9·8 = f 'Ρ 'ΗΖ) Ζ6"9 '(ΖΗ 9·8 = f 'Ρ 'Η2) £ Z'L 6"Z = f 'P 'Ηΐ) ZS"Z '(ZH 9·ΐ '6"Ζ = f 'ΡΡ 'Ηΐ) SS"Z '(ΖΗ 2"8 = f 'Ρ 'Ηΐ) 63" Ζ '(ΖΗ Z'S = f 'Ρ 'Ηΐ) ZL'L '(ΖΗ 9·ΐ = f 'Ρ 'Ηΐ) 9ΓΖ 9 '-(OQD 'ΖΗ兩 0，) Η顺- ΗΤ
063
9.96T0/S00Zdf/X3d C6S9170/900Z OAV (102- 2)
実施例（76— 1)、および、実施例（17— 4)と同様にして、実施例（102— 1)で得ら れた メチル 2— [3—メチル—4— (4, 4, 5, 5—テトラメチル— 1, 3, 2 ジォキサ ボロラン一 2—ィル）フエ-ル]プロパノエート（223mg, 0. 73mmol)力ら、ァモルフ ァスの標記化合物（63mg, 2工程通算収率 17%)を得た。本工程では、実施例（76 —1)に相当する鈴木カップリングの工程において、実施例（84—1)で得られた tert -ブチル 6— { [ (6 クロ口一 3 ピリジ-ル）ォキシ]メチル } - 2-ヒドロキシ 3— (トリフルォロメチル）ベンゾエートをハロゲン化物として用いた。
JH-NMR (400MHz, CDCl ): δ 12.30 (IH, s), 8.50 (IH, d, J = 2.7 Hz), 7.75 (IH, d,
3
J = 8.2 Hz), 7.38-7.27 (4H, m), 7.17-7.13 (2H, m), 5.45 (2H, s), 3.70 (IH, q, J = 7 .0 Hz), 2.29 (3H, s), 1.67 (9H, s), 1.51 (3H, d, J = 7.0 Hz).
ESI(ES-)(m/z): 530 ([M— H]").
(実施例 103)
2— (4，— { [2- (tert—ブトキシカルボ-ル）—3 ヒドロキシ— 4— (トリフルォロメチ ル）ベンジル]ォキシ }ー3 ェチルー 1, 1，ービフエ-ルー 4 ィル）プロパン酸（例 示化合物番号： 2- 237)
(103— 1)
実施例（98— 2)、および、実施例（104— 1)と同様にして、実施例（85— 4)で得ら れたメチル （3 ェチルー 4，ーヒドロキシ—1, 1，ービフエ-ルー 4 ィル）ァセテ一 ト（lOOmg, 0. 370mmol)力ら、メチル 2— (4，— { [tert—ブチル（ジメチル）シリル ]ォキシ } 3 ェチル 1, 1，—ビフエ-ルー 4—ィル）プロピオネート（104mg, 2 工程通算収率 71%)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl ): δ 7.46-7.42 (2Η, m), 7.38-7.35 (2H, m), 7.33-7.30 (1
3
H, m), 6.90-6.86 (2H, m), 4.01 (IH, q, J = 7.0 Hz), 3.67 (3H, s), 2.84-2.70 (2H, m) , 1.50 (3H, d, J = 7.0 Hz), 1.28 (3H, t, J = 7.8 Hz), 1.00 (9H, s), 0.22 (6H, s). (103- 2)
実施例（103— 1)で得られたメチル 2— (4，— { [tert—ブチル (ジメチル)シリル]ォ キシ } 3 ェチル 1, 1，—ビフエ-ルー 4—ィル）プロピオネート（104mg, 283m mol)のテトラヒドロフラン（5ml)溶液にテトラー n—ブチルアンモ -ゥムフロリドー 1. 0 M テトラヒドロフラン溶液（0. 39ml, 0. 391mmol)をカ卩ぇ室温にて 1. 5時間攪拌し た。反応液に水を加え、酢酸ェチルで抽出した後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下にて溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲ ルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒:へキサン Z酢酸ェチル = 3Z1)にて精製し、 メチル 2— (3—ェチル 4，一ヒドロキシ一 1, 1，一ビフエ-ルー 4—ィル）プロピオ ネート（76mg, 100%)を得た。
JH-NMR (400MHz, CDC1 ): δ 7.49-7.42 (2Η, m), 7.37-7.33 (IH, m), 7.33-7.29 (1
3
H, m), 7.26-7.21 (IH, m), 6.91—6.86 (2H, m), 4.78 (IH, br s), 4.01 (IH, q, J = 7.0 Hz), 3.67 (3H, s), 2.82—2.69 (2H, m), 1.50 (3H, d, J = 7.0 Hz), 1.26 (3H, t, J = 7.8 Hz).
(103- 3)
実施例 (40— 2)、実施例（33— 5)、および、実施例（17—4)と同様にして、実施例（ 103— 2)で得られたメチル 2— (3 ェチル 4，一ヒドロキシ一 1, 1，一ビフエ-ル — 4—ィル）プロピオネート（76mg, 0. 269mmol)から、標記化合物（57. 5mg, 3 工程通算収率 39%)を得た。
本工程では、実施例（17— 4)に相当する工程を反応温度 40°Cにて行なった。
JH-NMR (400MHz, DMSO— d ): δ 12.2 (IH, s), 7.79 (IH, d, J = 8.0 Hz), 7.56—7.50
6
(2H, m), 7.41-7.35 (2H, m), 7.30-7.25 (2H, m), 7.07-7.03 (2H, m), 5.35 (2H, s), 3. 90 (IH, q, J = 7.1Hz), 2.79—2.65 (2H, m), 1.56 (9H, s), 1.36 (3H, d, J = 7.1 Hz), 1. 21 (3H, t, J = 7.5 Hz).
(実施例 104)
2— (4，— { [2- (tert—ブトキシカルボ-ル）—3 ヒドロキシ— 4— (トリフルォロメチ ル）ベンジル]ォキシ } 2, 5 ジメチルー 1, 1，ービフエ-ルー 4 ィル）プロパン酸 (例示化合物番号： 2— 238)
(104— 1)
実施例（105— 1)で得られたメチル （4，一メトキシ一 2, 5 ジメチル一 1, 1，一ビフ ェ-ルー 4 ィル）アセテート（730mg, 2. 57mmol)のテトラヒドロフラン（6ml)溶液 に、 78°Cにてリチウム ビス（トリメチルシリル)アミド 1. OM—テトラヒドロフラン溶液 (3. 86ml, 3. 86mmol)をカロえた後、ヨウィ匕メチノレ（800 /z 1, 12. 9mmol)を滴下し 、 1時間攪拌した。反応液に飽和塩ィ匕アンモ-ゥム水溶液を注ぎ、酢酸ェチル（2回） で抽出した。有機層を水、および、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで 乾燥した。減圧下にて溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ ィー (溶出溶媒：へキサン Z酢酸ェチル = 95Z5 - 15/1)にて精製し、無色油状の メチル 2—（4'ーメトキシ—2, 5 ジメチルー 1, 1 'ービフエ二ルー 4 ィル）プロパ ノエート（620mg, 81%)を得た。
JH-NMR (400MHz, CDC1 ): δ 7.24 (2Η, d, J = 8.6 Hz), 7.12 (IH, s), 7.02 (IH, s),
3
6.94 (2H, d, J = 8.6 Hz), 3.95 (IH, q, J = 7.0 Hz), 3.85 (3H, s), 3.69 (3H, s), 2.34 (
3H, s), 2.23 (3H, s), 1.50 (3H, d, J = 7.0 Hz).
(104- 2)
実施例（6— 2)と同様にして、実施例（104— 1)で得られたメチル 2- (4'—メトキシ - 2, 5 ジメチルー 1, 1，—ビフエ-ルー 4—ィル）プロパノエート（617mg, 2. 07m mol)から、メチル 2— (4，一ヒドロキシ一 2, 5 ジメチル一 1, 1，一ビフエ-ル一 4— ィル）プロパノエート (400mg,収率 68%)を得た。
JH-NMR (400MHz, CDC1 ): δ 7.20-7.10 (3Η, m), 7.00 (IH, s), 6.84 (2H, d, J = 7.
3
8 Hz), 3.97 (IH, q, J = 7.0 Hz), 3.70 (3H, s), 2.33 (3H, s), 2.20 (3H, s), 1.51 (3H, d
, J = 7.0 Hz).
(104- 3)
実施例 (40— 2)、実施例（33— 5)、および、実施例（17—4)と同様にして、実施例（ 104— 2)で得られたメチル 2—（4，ーヒドロキシ—2, 5 ジメチルー 1, 1，ービフエ 二ルー 4 ィル）プロパノエート（400mg, 1. 40mmol)から、無色粉末の標記化合 物（308mg,収率 40%)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDC1 ): δ 12.27 (IH, s), 7.71 (IH, d, J = 8.4 Hz), 7.29 (IH, d,
3
J = 8.4 Hz), 7.25 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.17 (IH, s), 7.03 (IH, s), 6.94 (2H, d, J = 8. 8 Hz), 5.37 (2H, s), 3.99 (IH, q, J = 7.0 Hz), 2.36 (3H, s), 2.24 (3H, s), 1.65 (9H, s 'Ρ 'Ηΐ) 6Z'L '(ΖΗ Z'S = f 'P 'Ηΐ) OL'L '(s 'Ηΐ) LZ'Zl 9 '-(OQD 'ZH勵 0，） 顺— HT
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9.96T0/S00Zdf/X3d C6S9170/900Z OAV J = 8.2 Hz), 7.25 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.09 (IH, s), 7.05 (IH, s), 6.94 (2H, d, J = 8. 6 Hz), 5.37 (2H, s), 3.67 (2H, s), 2.31 (3H, s), 2.23 (3H, s), 1.65 (9H, s).
MS (ESI) (m/z): 529 ([M- H]+).
[0460] (実施例 106)
2— (4，— { [2- (tert—ブトキシカルボ-ル）—3 ヒドロキシ— 4— (トリフルォロメチ ル）ベンジル]ォキシ } 2 クロロー 1, 1，ービフエ-ルー 4 ィル）プロパン酸（例示 化合物番号: 2— 62)
実施例（23— 3)で得られたメチル （2 クロロー 4，ーヒドロキシ—1, 1，ービフエ- ルー 4 ィル）アセテート（650mg, 2. 68mmol)の塩化メチレン（10ml)溶液に、氷 冷下にて、ジイソプロピルェチルァミン（936 1, 5. 37mmol)、および、クロロメチル メチルエーテル（303 1, 4. 02mmol)を順次カ卩ぇ 3時間攪拌した。反応液を水に注 ぎ、酢酸ェチルで抽出した後、有機層を水、および、飽和食塩水で順次洗浄し、無 水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下にて溶媒を留去して粗製のメチル [2—クロ口 —4， - (メトキシメトキシ）— 1, 1， ビフヱ-ル— 4—ィル]アセテートを得た。得られ た化合物から、実施例（104— 1)、実施例（12— 4)、実施例 (40— 2)、実施例（33 5)、および、実施例（17— 4)と同様にして、無色粉末の標記化合物（260mg, 6 工程通算収率 18%)を得た。
JH-NMR (400MHz, CDCl ): δ 12.27 (IH, s), 7.71 (IH, d, J = 8.4 Hz), 7.43 (IH, d,
3
J = 1.6 Hz), 7.37 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.32-7.23 (3H, m), 6.96 (2H, d, J = 8.6 Hz), 5.38 (2H, s), 3.76 (IH, q, J = 7.0 Hz), 1.65 (9H, s), 1.56 (3H, d, J = 7.0 Hz).
MS (ESI) (m/z): 549 ([M- H]+).
[0461] (実施例 107)
2— (4，— { [2- (tert—ブトキシカルボ-ル）—3 ヒドロキシ— 4— (トリフルォロメチ ル）ベンジル]ォキシ } 2 メチルー 1, 1，ービフエ-ルー 4 ィル）プロパン酸（例示 化合物番号: 2— 61)
(107- 1)
実施例（104— 1)および、実施例（76— 1)と同様にして、実施例（84— 2)で得られ たメチル （4 ブロモ 3—メチルフエ-ル）アセテート（0. 64g, 2. 63mmol)力ら、
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9.96T0/S00Zdf/X3d C6S9170/900Z OAV 4，— [ 1 (メトキシカルボ-ル）ェチル] 2， （トリフルォロメチル） 1 , 1， ビフエ 二ルー 4ーィル }ォキシ)メチル ]ー3—（トリフルォロメチル）ベンゾエートを得た。得ら れたィ匕合物から実施例（17— 4)と同様にして、無色固体の標記化合物（6.7mg, 3 工程通算収率 10%)を得た。
1H-NMR (400MHz, CD OD): δ 7.77 (IH, d, J = 8.0 Hz), 7.70 (IH, s), 7.58 (IH, d,
3
J = 8.0 Hz), 7.33 (IH, d, J = 8.0 Hz), 7.32 (IH, d, J = 8.0 Hz), 7.26 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.02 (2H, d, J = 8.8 Hz), 5.41 (2H, s), 3.86 (IH, q, J = 6.8 Hz), 1.62 (9H, s), 1.52 (3H, d, J = 6.8 Hz)
MS (ESI) (m/z): 583 ([M- H]+).
(実施例 109)
2— (4，— { [2- (tert—ブトキシカルボ-ル）—3 ヒドロキシ— 4— (トリフルォロメチ ル）ベンジル]ォキシ } 2 イソプロピル 1, 1，ービフエ-ルー 4 ィル）プロパン酸 (例示化合物番号： 2— 242)
(109— 1)
実施例（42— 1)と同様にして、 3 ブロモ 4—メトキシベンジルシア-ド（8. 7g, 38 . 5mmol)および、臭化イソプロべ-ルマグネシウム 0. 5Mテトラヒドロフラン溶液（ 100ml, 50mmol)力ら、（3—イソプロべ-ル一 4—メトキシフエ-ル）ァセトニトリル（ 4. 42g,収率 61%)を得た。
JH-NMR (400MHz, CDCl ): δ 7.20 (IH, dd, J = 8.6, 2.3 Hz), 7.12 (IH, d, J = 2.3
3
Hz), 6.86 (IH, d, J = 8.6 Hz), 5.18—5.16 (IH, m), 5.06—5.04 (IH, m), 3.84 (3H, s),
3.68 (2H, s), 2.10 (3H, t, J = 1.2 Hz).
(109 - 2)
実施例（109— 1)で得られた（3 イソプロべ-ルー 4—メトキシフエ-ル）ァセトニトリ ル（4. 42g, 23. 6 lmmol)をエタノール（50ml)に溶解し、 10%パラジウム 炭素（ lg)を加え、水素雰囲気下にて室温で 30分間攪拌した。反応液を濾過し、濾液を減 圧下にて濃縮して、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒:へ キサン Z酢酸ェチル =4Zl)にて精製し、（3—イソプロピル— 4—メトキシフヱ-ル） ァセトニトリル (4. 08g,収率 91%)を得た。 Ή-NMR (400MHz, CDCl ): δ 7.11-7.07 (2H, m), 6.80 (IH , d, J = 9.0 Hz), 3.82 (
3
3H, s), 3.67 (2H, s), 3.35-3.24 (IH, m), 1.20 (6H, d, J = 6.7 Hz).
(109- 3)
実施例（26— 4)、実施例（22— 5)、実施例（76— 1)、実施例（98— 2)、および、実 施例（98— 3)と同様にして、実施例（109— 2)で得られた（3 イソプロピルー4ーメ トキシフエ-ル）ァセトニトリル（900mg, 4. 76mmol)から、メチル 2— (4，—ヒドロキ シ一 2—イソプロピル一 1, 1，一ビフエ-ルー 4—ィル）プロパノエート（290mg, 5ェ 程通算収率 20%)を得た。
本工程では、実施例（76— 1)に相当する鈴木カップリングの工程において、 4ーメト キシフエ-ルほう酸の代わりに 4 （4, 4, 5, 5—テトラメチルー 1, 3, 2 ジォキサボ ロラン一 2—ィル）フエノールを用 、た。
JH-NMR (400MHz, CDCl ): δ 7.26 (IH, s), 7.17-7.09 (4H, m), 6.85 (2H, d, J = 8.
3
6 Hz), 4.88 (IH, br), 3.76 (IH, q, J = 7.0 Hz), 3.70 (3H, s), 3.12-3.01 (IH, m), 1.5 4 (3H, d, J = 7.0 Hz), 1.15 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1.14 (3H, d, J = 6.6 Hz).
(109-4)
実施例（2— 3)、実施例（33— 5)、および、実施例（17—4)と同様にして、実施例（1
07— 1)で得られたメチル 2— (4，一ヒドロキシ一 2—イソプロピル一 1, 1，一ビフエ- ルー 4—ィル）プロパノエート（290mg, 0. 97mmol)、および、実施例（28— 5)で得 られた tert ブチル 6 （ブロモメチル） 2 [ (tert ブトキシカルボ-ル）ォキシ ]—3— (トリフルォロメチル）ベンゾエート（487mg, 1. 07mmol)力ら、無色粉末の 標記化合物（246mg, 3工程通算収率 45%)を得た。
1H-NMR (400MHz, DMSO— d ): δ 12.30 (IH, s), 11.46 (IH, s), 7.83 (IH, d, J = 8.2
6
Hz), 7.32 (IH, d, J = 8.2 Hz), 7.30 (IH, d, J = 2.0 Hz), 7.22 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7. 12 (IH, dd, J = 7.8, 2.0 Hz), 7.06 (IH, d, J = 7.8 Hz), 7.04 (2H, d, J = 9.0 Hz), 5.3 7 (2H, s), 3.70 (IH, q, J = 7.0 Hz), 3.02—2.94 (IH, m), 1.56 (9H, s), 1.38 (3H, d, J = 7.0 Hz), 1.11 (3H, d, J = 6.7 Hz), 1.10 (3H, d, J = 6.7 Hz).
ESI(ES-)(m/z): 557 ([M— H]").
(実施例 110) 2— (4，— { [2- (tert—ブトキシカルボ-ル）—3 ヒドロキシ— 4— (トリフルォロメチ ル）ベンジル]ォキシ } 2, 3 ジフルォロ 1, 1，—ビフエ-ル— 4—ィル）プロパン 酸 (例示化合物番号： 2— 243)
実施例 (40— 2)、実施例（33— 5)、および、実施例（17— 4)と同様にして、メチル 2- (2, 3 ジフルオロー 4，一ヒドロキシ一 1, 1，一ビフエ-ルー 4—ィル）プロパノエ ート（193mg, 0. 661mmol)、および、実施例（28— 5)で得られた tert ブチル 6 - (ブロモメチル） 2— [ (tert—ブトキシカルボ-ル）ォキシ ]—3 (トリフルォロメチ ル）ベンゾエート（306mg, 0. 726mmol)力ら、白色粉末の標記化合物（45mg,収 率 12%)を得た。
JH-NMR (500MHz, CDCl ): δ 12.27 (IH, s), 7.71 (IH, d, J = 8.3 Hz), 7.49 (2H, d,
3
J = 8.8 Hz), 7.27 (IH, d, J = 8.3 Hz), 7.18—7.08 (2H, m), 6.99 (2H, d, J = 8.8 Hz), 5.39 (2H, s), 3.78-3.73 (IH, m), 1.65 (9H, s), 1.58 (3H, d, J = 7.3 Hz).
MS (ESI) (m/z): 551 ([M- H]+).
[0465] (実施例 111)
2— (4，— { [2- (tert—ブトキシカルボ-ル）—3 ヒドロキシ— 4— (トリフルォロメチ ル）ベンジル]ォキシ } 2, 3 ジメチルー 1, 1，ービフエ-ルー 4 ィル）プロパン酸 (例示化合物番号： 2— 244)
実施例（12— 5)、実施例（104—1)、実施例（13— 5)、および、実施例（17—4)と 同様にして、実施例（92— 4)で得られた (4，— { [2— (tert—ブトキシカルボ-ル） - 3 ヒドロキシ一 4— (トリフルォロメチル）ベンジル]ォキシ } 2, 3 ジメチルー 1, 1 ' ービフエ-ルー 4 ィル）酢酸（105mg, 0. 198mmol)から、無色油状の標記化合 物（8. Omg,収率 7%)を得た。
1H-NMR (500MHz, CDCl ): δ 12.27 (IH, s), 7.72 (IH, d, J = 8.3 Hz), 7.30 (IH, d,
3
J = 8.3 Hz), 7.22 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.17 (IH, d, J = 7.8 Hz), 7.08 (IH, d, J = 7.8 Hz), 6.94 (2H, d, J = 8.8 Hz), 5.38 (2H, s), 3.78-3.70 (IH, m), 2.34 (3H, s), 2.19 (
3H, s), 1.65 (9H, s), 1.55 (3H, d, J = 7.3 Hz).
[0466] (実施例 112)
2— (4，— { [2- (tert—ブトキシカルボ-ル）—3 ヒドロキシ— 4— (トリフルォロメチ ル）ベンジル]ォキシ } 2 シクロプロピル一 1, 1，一ビフエ-ルー 4—ィル）プロパン 酸 (例示化合物番号： 2— 245)
(112- 1)
実施例（84— 2)、実施例（104— 1)、実施例 (42— 1)、実施例（6— 2)、実施例（22 —5)および、実施例（76— 1)と同様にして、 3 ブロモー 4ーメトキシベンジルシア- ド（2. 4g, 10. 62mmol)から、メチル 2— (2 シクロプロピル一 4，一ヒドロキシ一 1 , 1，ービフヱ-ルー 4 ィル）プロパノエート（135mg, 6工程通算収率 4%)を得た。 本工程では、実施例 (42—1)に相当する工程において、 Grignard試薬として臭化シ クロプロピルマグネシウム 0. 5Mテトラヒドロフラン溶液を用いた。また、実施例（76 —1)に相当する鈴木カップリングの工程において、 4ーメトキシフエ-ルほう酸の代わ りに 4一（4, 4, 5, 5—テトラメチル一 1, 3, 2 ジォキサボロラン一 2—ィル）フエノー ルを用いた。
JH-NMR (400MHz, CDCl ): δ 7.31 (2Η, d, J = 8.6 Hz), 7.17 (IH, d, J = 7.8 Hz), 7
3
.13 (IH, dd, J = 7.8, 2.0 Hz), 6.87 (2H, d, J = 8.6 Hz), 6.83 (IH, d, J = 2.0 Hz), 4.8 4 (IH, s), 3.71 (IH, q, J = 7.0 Hz), 3.68 (3H, s), 1.93-1.84 (IH, m), 1.51 (3H, d, J = 7.0 Hz), 0.86-0.81 (2H, m), 0.71—0.65 (2H, m).
(112- 2)
実施例（2— 3)、実施例（33— 5)、および、実施例（17—4)と同様にして、実施例（1 12— 1)で得られたメチル 2— (2 シクロプロピル— 4，—ヒドロキシ— 1, 1，—ビフエ 二ルー 4 ィル）プロパノエート（135mg, 0. 46mmol)、および、実施例（28— 5)で 得られた tert ブチル 6 （ブロモメチル） 2 [ (tert ブトキシカルボ-ル）ォキ シ ] 3 （トリフルォロメチル）ベンゾエート（249mg, 0. 55mmol)力ら、無色粉末 の標記化合物（115mg, 3工程通算収率 45%)を得た。
1H-NMR (400MHz, DMSO— d ): δ 12.28 (IH, s), 11.45 (IH, s), 7.83 (IH, d, J = 8.2
6
Hz), 7.36 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.31 (IH, d, J = 8.2 Hz), 7.14-7.09 (2H, m), 7.05 (2 H, d, J = 8.6 Hz), 6.86 (IH, s), 5.37 (2H, s), 3.66 (IH, q, J = 7.0 Hz), 1.87—1.79 (1 H, m), 1.56 (9H, s), 1.35 (3H, d, J = 7.0 Hz), 0.85—0.79 (2H, m), 0.64—0.59 (2H, m) '(+[Η- ]) 623： (z/ui) (IS3) SVi •(ZH Z'L = f '； Ήε) 36 '(s Ή6) W\ '(ω 'Ηΐ) 08·ΐ— ΐ6·ΐ '(ω 'Ηΐ) QVZ-\Z'Z '(ΖΗ 9"Ζ = f 'Ηΐ) SST '(s Ή¾ S"S '(ΖΗ 8·8 = f 'Ρ 'ΗΖ) 86·9 '(ω 'Ηΐ) Z'L-6Z'L '(ΖΗ 8·8 = f 'Ρ 'ΗΖ) LZ' L '(ΖΗ 8·8 = f 'Ρ 'ΗΖ) Z 'L '(ΖΗ 8·8 = f 'Ρ 'ΗΖ) Ζ^Ι '(ΖΗ 8·8 = f 'Ρ 'Ηΐ) WL 'Ηΐ) Ζ'ΖΙ 9 '-(OQD 'ΖΗ勵 0，） Η顺— ΗΤ
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9.96T0/S00Zdf/X3d C6S9170/900Z OAV (実施例 114)
(4，— { [2— (tert ブトキシカルボ-ル）—3 ヒドロキシ— 4— (トリフルォロメチル） ベンジル]ォキシ } 2 メトキシー 1, 1，ービフエ-ルー 3 ィル）酢酸（例示化合物 番号： 2— 246)
(114 1)
2 ヒドロキシー3 -トロ安息香酸（6. 00g, 32. 8mmol)のメタノール溶液（164m 1)に 10%パラジウム—炭素（300mg)をカ卩え、水素雰囲気下にて室温で 5. 5時間攪 拌した。不溶物をセライトを用いて濾別し、濾液を濃縮した。
得られた残渣の 10%硫酸溶液（164ml)に、亜硝酸ナトリウム（3. 40g, 49. 2mmol )水溶液 (49ml)を氷冷下にて滴下した。室温にて 1時間撹拌した後、反応液にヨウ 化カリウム（10. 4g, 62. 3mmol)水溶液（31ml)を滴下した。反応液を 90°Cに加温 し、 2時間撹拌した。反応液を酢酸ェチルで抽出し、有機層を 10%亜硫酸ナトリウム 水溶液、および、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下 にて溶媒を留去し、得られた残渣の N, N ジメチルホルムアミド溶液（60ml)に炭酸 カリウム（10. lg, 78. 7mmol)およびヨウ化メチル（4. 90ml, 78. 7mmol)を氷冷 下にて加えた。反応液を室温で 3時間攪拌した後、水に注ぎ、酢酸ェチルで抽出し た。有機層を水、および、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した 減圧下にて溶媒を留去して得られた残渣のトルエン溶液（100ml)に水素化ジイソブ チルアルミニウム— 1. 0Mトルエン溶液（49. 0ml, 48. 6mmol)を— 78。Cで滴下し た後、 2時間かけて— 20°Cに昇温した。反応液に 2N—塩酸を加えて室温で 30分間 攪拌した。反応液を酢酸ェチルで抽出した後、有機層を水、および、飽和食塩水で 順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下にて溶媒を留去して得られた残 渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒:へキサン Z酢酸ェチル = 3Z1) に付し、粗製の（3—ョード—2—メトキシフエ-ル)メタノールを得た。
得られたィ匕合物から、実施例（90— 4)、実施例（90— 5)、実施例（84— 2)、および 、実施例（14—1)と同様にして、黄色油状のメチル （4'ーヒドロキシ 2—メトキシ - 1, 1，ービフエ-ルー 3 ィル）アセテート（792mg, 7工程通算収率 9%)を得た。 'PP 'Ηΐ) Ζτΐ '(ΖΗ 9·ΐ ί = ί 'ΡΡ 'Ηΐ) ΙΖ· L '(ΖΗ Z'S = ί 'Ρ 'Ηΐ) OS"Z '(ΖΗ 9·8 = f 'Ρ Ή¾ SS"Z '(ΖΗ Z'S = f 'Ρ 'Ηΐ) ZL'L '(s 'Ηΐ) ^Ζ'ΖΙ 9 '-(OQD 'ΖΗ勵 0，） Η顺— Ητ
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•(s Ή6) ·ΐ '(s Ή6) e-ΐ '(s Ήε) ε ε·ε '(s 'HS) '(s Ή2) 92"S '(ZH 0·8 = f 'P 'Η2) 66·9 '(ΖΗ VL = f 'Ηΐ) ΐΓ
H S'l Ή = f 'PP 'Ηΐ) 02"Z '(ZH Ζ ί = f 'PP 'Ηΐ) fZ'L '(ΖΗ 0·8 = f 'P Ή2) IS' Z '(ZH 8"Z = f 'P 'Ηΐ) Z9'L '(ZH 8"Z = f 'P 'Ηΐ) SZ"Z 9 '-(OQD 'ZH OO^) H N-HT 9 ¾ί ,§os ·ΐΗ—ェ :^ ( ^ ci / (Η)—ε—[ ^ ( 、^ { / 一 —
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^)]-2- ( 9 Λ^ - (9 - 82 ) \¾QT¾: ^ (TOUIUIX6 '2 '3u¾6ZH— ^ （ / 一 ε— ェ 'ΐ
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Η ε·8 = f 'Ρ 'ΗΖ) 68·9 '(ΖΗ Ζ' L = f 'Ηΐ) ΐΓΖ '(ΖΗ 3"ΐ 'S"Z = f 'PP 'Ηΐ) 02"Z '(^H S'l 'S"Z = f 'PP 'Ηΐ) Z'L '(ZH S"8 = f 'P Ή2) 9^" 9 '-(OQD 'ZH兩 OS) 顺- HT
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Figure imgf000305_0003
、« ェ本 εοε
9.96T0/S00Zdf/X3d C6S9170/900Z OAV J = 7.4, 1.6 Hz), 7.14 (IH, t, J = 7.4 Hz), 6.98 (2H, d, J = 8.6 Hz), 5.37 (2H, s), 3.7 7 (2H, s), 3.38 (3H, s), 1.64 (9H, s).
MS (FAB) (m/z): 532 ([M]").
(実施例 115)
2— (4，— { [2 - (tert—ブトキシカルボ-ル）—3 ヒドロキシ— 4— (トリフルォロメチ ル）ベンジル]ォキシ } 2 メトキシ 1 , 1，ービフエ-ルー 3 ィル）プロパン酸（例 示化合物番号： 2— 63)
( 115— 1)
実施例（94— 1)と同様にして、実施例（115— 1)で得られた tert ブチル 2— [ (te rt—ブトキシカルボ-ル）ォキシ ]ー6— [ ( { 2，ーメトキシー3，一 [ (メトキシカルボ-ル )メチル ]—1 , 1，ービフエ-ルー 4ーィル }ォキシ)メチル ]ー3 （トリフルォロメチル） ベンゾエート（300mg, 0. 46mmol)力ら、白色アモルファスの tert—ブチル 2— [ ( tert ブトキシカルボ-ル）ォキシ ]ー6—[ ( { 2，ーメトキシー3，一 [ 1—(メトキシカル ボ -ル）ェチル ]—1 , 1，ービフエ-ルー 4ーィル }ォキシ）メチル ] 3 （トリフルォロ メチル）ベンゾエート (212mg,収率 69%)を得た。
JH-NMR (500MHz, CDCl ): δ 7.73 (IH, d, J = 7.8 Hz), 7.62 (IH, d, J = 7.8 Hz), 7
3
.52 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.24 (IH, dd, J = 7.8, 1.5 Hz), 7.22 (IH, dd, J = 7.8, 1.5 H z), 7.14 (IH, t, J = 7.8 Hz), 6.99 (2H, d, J = 8.8 Hz), 5.27 (2H, s), 4.19 (IH, q, J = 7.3 Hz), 3.69 (3H, s), 3.34 (3H, s), 1.57 (9H, s), 1.54 (9H, s), 1.51 (3H, d, J = 7.3 Hz).
( 115 - 2)
実施例（33— 5)、および、実施例（17— 4)と同様にして、実施例（115— 1)で得ら れた tert ブチル 2 - [ (tert ブトキシカルボ-ル）ォキシ ]ー6— [ ( { 2 '—メトキシ 3，一 [ 1—(メトキシカルボ-ル）ェチル ] 1 , 1，ービフエ-ルー 4ーィル }ォキシ）メ チル ]ー3 （トリフルォロメチル）ベンゾエート（212mg, 0. 32mmol)力ら、白色ァ モルファスの標記化合物（70mg, 2工程通算収率 40%)を得た。
JH-NMR (400MHz, CDCl ): δ 12.26 (IH, s), 7.71 (IH, d, J = 8.2 Hz), 7.53 (2H, d,
3
J = 8.6 Hz), 7.30 (IH, d, J = 8.2 Hz), 7.27 (IH, dd, J = 7.4, 1.6 Hz), 7.25 (IH, dd, J = 7.4, 1.6 Hz), 7.16 (1H, t, J = 7.4 Hz), 6.98 (2H, d, J = 8.6 Hz), 5.37 (2H, s), 4.2 0 (1H, q, J = 7.0 Hz), 3.38 (3H, s), 1.64 (9H, s), 1.55 (3H, d, J = 7.0 Hz).
MS (FAB) (m/z): 546 ([M]").
(試験例 1)コトランスフエクシヨンアツセィ（Co- transfection assay)
試験化合物による LXRの転写活性の活性ィ匕作用または阻害作用は、細胞系アツセ ィであるコトランスフエクシヨンアツセィにより測定できる。 LXRは、 RXRとのへテロダイ マーを形成して機能することが示されている。コトランスフエクシヨンアツセィにおいて は、まず LXRおよび RXRの発現プラスミドと、 LXR- RXRヘテロダイマー応答 DNA配列 の 3コピーを含むルシフェラーゼレポーター発現プラスミドとを、哺乳類細胞に一過性 トランスフエクシヨンにより導入する。次にこのトランスフエクシヨンされた細胞を LXRァ ゴニスト活性を有する試験化合物で処理すると、 LXRの転写活性化作用が増強され 、試験化合物の LXRァゴ-スト活性力 ルシフェラーゼ活性の上昇として測定できる。 同様に、試験化合物の LXRアンタゴニスト活性は、試験化合物が、 LXRァゴ-ストに よる転写活性ィ匕を競合的に阻害する強さを決定することにより測定できる。
[1]使用物質
(1) CV-1アフリカミドリザル腎細胞（ATCC CCL-70)
(2)コトランスフエクシヨン発現プラスミド、 pCDNA- hLXR αまたは pCDNA- hLXR j8、 レポーター（LXREx3- pTAL- Luc Vector)
(3) Lipofect AMINE, Plus Reagent (INVITROGEN)のトランスフエクシヨン試薬
(4)細胞溶解緩衝液 [Paasive Lysis Buffer, 5 X (PROMEGA CORPORATION)を D. W.で希釈]
(5) Luciferase Assay Reagent (PROMEGA CORPORATION)
(6)培地 [Dulbecco' s Modified Eagle Medium (GIBCO) 500ml, Gentamicin Reagen t Solution(GIBCO) 2.5ml, 2mM L— Gluta Max I Suprement (GIBCO) 5.0ml, MEM Sod ium Pyruvate Solution (GIBCO) 5.0ml, Penicillin-Streptomycin (GIBCO) 5.0ml, Cha rcoal/Dextran Treated FBS (HyClone) 50ml]
(7) OPTI-MEM I Reduced-Serum Medium (GIBCO)
[2]スクリーニング試薬の調整 上記 CV- 1細胞を 96 Well Assay Plate (Costar 3610)に 2 X 104個 ZlOO μ MZwellに なるようにまき、 37°Cでー晚インキュベートした。
[0470] DNAトランスフエクシヨンは、トランスフエクシヨン試薬に添付された説明書に従い以 下のように行った。 2本の 50mlチューブに ΙΟ Ιの OPTI-MEM I Reduced-Serum Medi um (GIBCO)および 0.5 μ 1の Lipofect AMINE (INVITROGEN)をカロえ、その混合溶液 を撹拌することにより溶液 Aを得た。別のチューブにそれぞれ下記（1)の物質を加え 、その混合溶液を撹拌して 15分間静置することにより、溶液 Bを得た。また、下記（2) の物質を用 、て同様の操作を行うことにより溶液 Cを得た；
(1) 10 μ 1の OPTI— MEM I Reduced-Serum Medium, 1 μ 1の Plus Reagent (INVITRO GEN)、および 0.1 μ gの DNA[PCMX- LXR a (33ng)および LXRE (66ng)]；
(2) 10 μ 1の OPTI— MEM I Reduced-Serum Medium, 1 μ 1の Plus Reagent (INVITRO GEN)、および 0.1 μ gの DNA[PCMX— LXR jS (33ng)および LXRE (66ng)]。
上記溶液 Bのそれぞれに上記溶液 Aの全量を加え、撹拌して 15分間静置すること〖こ より、 LXR o;液を得た。また上記溶液 Cおよび溶液 Aを用いて同様の操作を行うこと により、 LXR |8液を得た。
[0471] 上記で CV-1細胞をインキュベートした 96 Well Assay Plateからデカンテーシヨンに より培地を取り除き水分をよく除去した後、 50 1/wellの OPTI-MEM I Reduced-Seru m Mediumを各 wellに加えた。さらに、各 wellに 20 1/wellの上記 LXR a液または LXR β液をカ卩えて、 37°Cで 3時間インキュベートした。
[0472] 3時間後に、各 wellに 70 μ 1/wellの 20% Charcoal FBS- DMEMをカ卩えた。培地である FBS- DMEMは、 9 : 1の比率の Charcoalおよび Dextran Treated FBSを混合して調整し た。次 ヽで、 lmM、 0.3mM、 0.1mM、 30 Μ、 10 M、 3 M、 1 M、また ίま Ο Μの濃 度になるように DMSOで調整した試験化合物を 1.4 1/wellずつ各 wellにカ卩えた。この とき実際の well中の試験化合物の濃度は上記の 1/100である。以上により調整された 各 well中の CV-1細胞を 37°Cでー晚インキュベートした。
[3]測定手順
上記インキュベートの後、 CV-1細胞を鏡検した。デカンテーシヨンにより培地を取り 除き水分をよく除去した後、各 wellの底面に白色のシールを貼った。蒸留水で 5倍に 希釈した Passive Lysys Buffer (5 X ) (PROMEGA CORPORATION)を 20 μ 1/wellずつ 各 wellに加え、プレートシェーカーを用いて 15分間かけて CV-1細胞を溶解した。 100 μ 1/wellの Luciferase Assay Reagent (PROMEGA CORPORATION)を各 wellに加え 、 Wallac ARVO HTS 1429 Multilabel Counter (登録商標； Perkin Elmer)または Analy st HT (登録商標； Bio Systems)を用いてルシフェラーゼ活性を測定した。
[0473] LXRZLXREコトランスフエクシヨンアツセィにより、試験化合物の作用の強さを示す EC 値、および、試験化合物の％活性ィ匕能を表すエフイカシー（Efficacy)を決定する
50
ことが出来る。エフイカシ一は、 LXRァゴ-スト活性を有するコントロールイ匕合物、また は、 LXRァゴ-スト活性を有しないコントロール (DMSOZ溶媒）に対する相対的な活 性ィ匕能で表される。本アツセィでは、 LXRァゴ-スト活性を有するコントロールイ匕合物 として、 N— (2,2,2 トリフルォロェチル) N— {4— [2,2,2 トリフルォロ一 1—ヒドロ キシー 1 (トリフルォロメチル)ェチル]フエ-ル}ベンゼンスルホンアミド（国際公開 WO 2000/054759の第 55頁に記載された化合物 12；以下、化合物 Dと 、う）を用いた。
[0474] 濃度一応答曲線は、（1Z2) LOG単位、計 8点の希釈系列の濃度での測定値から 作成した。各濃度での測定値は、一つの濃度につき 96wellプレートの 4wellの値の平 均値として算出した。本アツセィのデータを、次式にフィッティングさせて、 EC 値を算
50 出することができる：
Y = Bottom + (Top -Bottom)/(l + 10z)
Z = (logEC -X)*HillSlope
50
EC 値は、試験化合物が最大応答 (Top)とベースライン (Bottom)との間の中間値
50
与 X· 度として定 ^される [「Fitting to Sigmoidal dose-response (variable slope)」 (Graph Pad PRISM version 3.02)参照]。コントロール化合物である LXRァゴ-ストに 対する相対エフイカシーまたは0 /0コントロールの値は、コントロール化合物として用い た化合物 Dが示す最大応答値との比較により決定した。
[4]結果
本アツセィ法で試験した場合、実施例 1から 5、 7力 12、 14、 15、 17力 29、およ び、 31力ら 47、 49、 50、 52、 54力ら 67、 69力ら 72、 74力ら 79、 81力ら 102、お J び、 104力ら 115のィ匕合物は、 LXR aに対して 5 M以下の EC 値を示した。また、 実施例 1から 115の化合物は、 LXR jSに対して 3 μ Μ以下の EC 値を示した。
50
[0475] 以上より、本発明の化合物は、 LXR aおよび LXR βに対する優れた結合活性、およ び、 LXRの転写活性を有し、動脈硬化症、ァテローム性動脈硬化症、糖尿病に起因 する動脈硬化症、炎症性疾患、動脈硬化性心疾患、心血管性疾患、冠状動脈疾患 、脳血管性疾患等の疾患の治療または予防のための医薬として有用である。
[0476] (試験例 2)抗炎症作用
本試験例に用いた動物および試薬は、特に記載するもの以外は、以下の通りであ る。
[0477] CD1マウス（6乃至 10週齢、雄および雌）は、日本チャールズ 'リバ一社より購入し、 温度および湿度の管理下飼育し、飼料および飲料水を随意に摂取させる。 1群 5匹 の動物を、 5日間の順化飼育後に実験に用いる。
[0478] ホルボール 12-ミリステート- 13-アセテート (ΤΡΑ)は、刺激性の接触性皮膚炎を惹 起する。 0.03% (w/v) TPAZアセトン溶液 10 μ 1を試験マウスの左耳の内面および外 面それぞれに塗布する（計 20 1)。右耳にはアセトンのみを塗布する。 ΤΡΑ塗布の 4 5分後および 4時間後に、試験化合物（10mM—アセトン溶液 ) 20 1を両耳の両面に 塗布する。コントロール群動物は、同様に溶媒として用いたアセトンのみで処理する。
[0479] アレルギー性接触皮膚炎は、 CD1雌マウスの剪毛した背中に 15% (w/v) 4-エトキシ メチレン- 2-フエ-ル- 2-ォキサゾリン- 5-オン（ォキサゾロン） Zアセトン溶液 20 μ 1を 1 日 1回、 2日間塗布し感作させておき、 7日目に 2%ォキサゾロン/アセトン溶液 10 1 を左耳の両面に塗布して、惹起させる。右耳にはアセトンのみを塗布する。耳へのォ キサゾロン塗布の 45分後および 4時間後に、試験化合物（10mM—アセトン溶液) 20 μほたはアセトンを上述と同様にして塗布する。
[0480] 炎症の程度は、 ΤΡΑまたはォキサゾロンにより炎症が惹起された 18時間後に、試験 化合物で処理した左耳と、溶媒で処理した右耳との、耳の厚さ、および Ζまたは、耳 重量の増加割合を測定してを評価する。耳の厚さは、デジタルノギスで測定し、耳重 量の変化を測定するため、 6mmパンチを用いて組織採取を行う。炎症の程度は、次 式に従い定量化される：
耳増大率 (％) = 100 X [(a)-(b)/(b)] [式中、（a)は、試験化合物で処理した左耳の厚さまたは重量であり、（b)は、コント口 ールの右耳の厚さまたは重量である]。
[0481] 本方法で試験した場合、本発明の化合物は優れた抗炎症作用を示し、炎症性疾 患のための医薬として有用である。
(試験例 3)血糖降下作用
本発明の化合物の血糖降下作用は、以下のようにして測定される。
[0482] 日本クレア社より購入した KKマウス (4乃至 5月齢)の尾静脈から血液を採取する。
遠心分離した後、血漿グルコース濃度をグルコース分析装置（Glucoloader- GXT、 A &T社）により測定する。これら糖尿病発症マウスを群分けし (一群 3乃至 4匹）、 0.1乃 至 0.001% (w/w)の試験化合物を含有する粉末状餌 (F-2、船橋農場)を 7日間与え る。試験化合物を投与されたマウス群を試験化合物投与群とし、試験化合物を含ま ない粉末状餌を投与されたマウス群をコントロール群とする。 7日後、各マウスの尾静 脈から血液を採取し、血漿グルコース濃度を測定する。血漿グルコース低下率は、次 式より算出される：
血漿グルコース低下率 (％) = (コントロール群の平均血漿グルコース濃度 試験 化合物投与群の平均血漿グルコース濃度) X 100Zコントロール群の血漿グルコース 濃度。
本方法で試験した場合、本発明の化合物は優れた血糖降下作用を示し、糖尿病 のための医薬として有用である。
(製剤例 1)ハ ドカプセル剤
標準二分式ハードゼラチンカプセルに、粉末状の実施例 1の化合物（lOOmg)、ラタ トース（150mg)、セルロース（50mg)、および、ステアリン酸マグネシウム（6mg)を充填 して、ハ―ドカプセルを製造し、洗浄後、乾燥する。
(製剤例 2)ソフトカプセル剤
大豆油、ォリーブ油のような消化性油状物、および、実施例 2の化合物の混合物を 、 lOOmgの活性成分を含有するように、ゼラチン中に注入して、ソフトカプセルを製造 し、洗浄後、乾燥する。
(製剤例 3)錠剤 実施例 3の化合物（lOOmg)、コロイド性二酸ィ匕珪素（0.2mg)、ステアリン酸マグネシ ゥム（5mg)、微結晶性セルロース（275mg)、デンプン（llmg)、および、ラタトース（98. 8mg)を用いて、常法に従って、錠剤を製造する。得られた錠剤には、必要に応じて、 コーティングを施すことができる。
(製剤例 4)懸濁剤
懸濁剤 5ml中に、微粉ィ匕した実施例 4の化合物（lOOmg)、カルボキシメチルセル口 —スナトリウム（lOOmg)、安息香酸ナトリウム (5mg)、ソルビト—ル溶液（日本薬局方、 l.Og)、および、バニリン (0.025ml)を含有するように、懸濁剤を製造する。
(製剤例 5)クリーム
ホワイトペトロラトム (40重量％)、微結晶性ワックス (3重量％)、ラノリン（10重量％)、 ソノレビタンモノラウレート（5重量0 /0)、 0.3%ポリオキシエチレン (20)ソルビタンモノラウレ ート（0.3重量0 /0)、および、水 (41.7重量％)からなる 5gのタリ—ム中に、微粉化した実 施例 5の化合物（lOOmg)を混入することにより、クリームを製造する。
産業上の利用可能性
[0483] 本発明の一般式 (I)で表される化合物またはその薬理上許容される塩もしくはエス テルは、 LXRに対して優れた結合活性を有し、また、吸収、体内分布、血中半減期 等の点で、優れた薬物動力学的性質を有し、腎臓、肝臓、および、他の臓器に対す る毒性も低い。従って、本発明の一般式 (I)で表される化合物またはその薬理上許容 される塩もしくはエステルは、温血動物用、好適には、ヒト用の医薬として有用である
[0484] 本発明の一般式 (I)で表される化合物またはその薬理上許容される塩もしくはエス テルは、 LXRモジュレーター、 LXRァゴ-スト、または、 LXRアンタゴ-スト、好適に は、 LXRモジュレーターまたは LXRァゴ-スト、より好適には、 LXRモジュレーターと して有用である。本発明の一般式 (I)で表される化合物またはその薬理上許容される 塩もしくはエステルは、 ABCA1発現誘導、または、コレステロール逆転送促進のた めの医薬として有用である。
[0485] 本発明の一般式 (I)で表される化合物またはその薬理上許容される塩もしくはエス テルは、好適には、動脈硬化症、ァテローム性動脈硬化症、糖尿病に起因する動脈 硬化症、高脂血症、高コレステロール血症、脂質関連疾患、炎症性疾患、自己免疫 疾患、動脈硬化性心疾患、心血管性疾患、冠状動脈疾患、脳血管性疾患、腎疾患 、糖尿病、糖尿病合併症、肥満、腎炎、肝炎、癌、または、アルツハイマー病;より好 適には、動脈硬化症、ァテローム性動脈硬化症、糖尿病に起因する動脈硬化症、高 脂血症、高コレステロール血症、脂質関連疾患、炎症性疾患、動脈硬化性心疾患、 心血管性疾患、冠状動脈疾患、または、糖尿病；さらに好適には、動脈硬化症、ァテ ローム性動脈硬化症、糖尿病に起因する動脈硬化症、動脈硬化性心疾患、心血管 性疾患、または、冠状動脈疾患；さらにより好適には、動脈硬化症、ァテローム性動 脈硬化症、または、動脈硬化性心疾患;最も好適には、動脈硬化症の治療または予 防のための医薬として有用である。

Claims

請求の範囲
[1] 一般式 (I)
[化 1]
Figure imgf000314_0001
[式中、 R1は、式— COR9 [式中、 R9は、 C— C アルキル基、 C— C アルコキシ基
1 10 1 10
、ハロゲノ C—C アルコキシ基（当該ハロゲノ C—C アルコキシ基は、 1乃至 7個の
1 10 1 10
ハロゲノ基で置換された C C アルコキシ基を示す）、フエ-ルー (C C アルコキ
1 10 1 10 シ)基、 C— C アルキルアミノ基、または、ジ (C— C アルキル)アミノ基（当該アルキ
1 10 1 10
ル基は、同一または異なり、 2つの当該アルキル基が当該アミノ基の窒素原子と一緒 となって、窒素原子、酸素原子および硫黄原子力 なる群より選択される 1乃至 3個 の原子を含有する 5乃至 7員飽和へテロシクリル基を形成してもよ ヽ）を示す]を有す る基を示し；
R2は、水素原子、ハロゲノ C Cアルキル基（当該ハロゲノ C Cアルキル基は、
1 4 1 4
1乃至 5個のハロゲノ基で置換された C Cアルキル基を示す）、ヒドロキシル基、 C
1 4 1
— cアルコキシ基、アミノ基、 C— Cアルキルアミノ基、ジ (C— Cアルキル)アミノ基（
4 1 4 1 4
当該アルキル基は同一または異なる）、または、ハロゲノ基を示し；
R3は、水素原子、 C—Cアルキル基、ハロゲノ C—Cアルキル基（当該ハロゲノ C
1 6 1 6 1 Cアルキル基は、 1乃至 7個のハロゲノ基で置換された C Cアルキル基を示す）
6 1 6
、（C— Cアルコキシ)— (C— Cアルキル)基、（C— Cアルキルチオ)— (C— Cアル
1 4 1 4 1 4 1 4 キル)基、（C—Cアルキルスルフィエル) (C—Cアルキル)基、（C—Cアルキルス
1 4 1 4 1 4 ルホ -ル) (C—Cアルキル)基、（C—Cアルキルァミノ) (C—Cアルキル)基、 [
1 4 1 4 1 4
ジ (C Cアルキル)ァミノ] (C Cアルキル)基（当該アルキル基は同一または異
1 4 1 4
なる）、 C—Cシクロアルキル基、 C—Cアルケニル基、 C—Cアルキニル基、ヒドロ
3 6 2 6 2 6
キシル基、 C—Cアルコキシ基、ハロゲノ C—Cアルコキシ基（当該ハロゲノ C—C
1 6 1 6 1 6 アルコキシ基は、 1乃至 7個のハロゲノ基で置換された C Cアルコキシ基を示す）、 C— Cアルキルチオ基、 C— Cアルキルスルフィエル基、 C— Cアルキルスルホ-
1 6 1 6 1 6
ル基、アミノ基、 c -cアルキルアミノ基、ジ (c -cアルキル)アミノ基（当該アルキ
1 6 1 6
ル基は、同一または異なり、 2つの当該アルキル基が当該アミノ基の窒素原子と一緒 となって、窒素原子、酸素原子および硫黄原子力 なる群より選択される 1乃至 3個 の原子を含有する 5乃至 7員飽和へテロシクリル基を形成してもよい）、（C Cアル
1 6 コキシ)カルボニル基、シァノ基、ニトロ基、または、ハロゲノ基を示し；
R4および R5は、同一または異なり、水素原子、 C Cアルキル基、ハロゲノ C C
1 4 1 4 アルキル基（当該ハロゲノ C Cアルキル基は、 1乃至 5個のハロゲノ基で置換され
1 4
た c -cアルキル基を示す）、 c -cシクロアルキル基、ヒドロキシル基、 C—Cァ
1 4 3 6 1 4 ルコキシ基、ハロゲノ c -cアルコキシ基（当該ハロゲノ c -cアルコキシ基は、 1乃
1 4 1 4 至 5個のハロゲノ基で置換された C Cアルコキシ基を示す）、または、ハロゲノ基を
1 4
示し；
R6および R7は、同一または異なり、水素原子または C -Cアルキル基を示し；
1 3
R8は、式—X 1Q
[式中、 R10は、式— COR11 [式中、 R11は、 C— Cアルキル基、ヒドロキシル基、 C -
1 6 1
Cアルコキシ基、（C— Cシクロアルキル)— (C— Cアルキル)ォキシ基、 C— Cシク
6 3 8 1 6 3 8 口アルキルォキシ基、アミノ基、 C— Cアルキルアミノ基、 [(C— Cシクロアルキル)—
1 6 3 8
(C— Cアルキル)]アミノ基、 C— Cシクロアルキルアミノ基、ジ (C— Cアルキル)アミ
1 6 3 8 1 6
ノ基（当該アルキル基は、同一または異なり、 2つの当該アルキル基が当該アミノ基の 窒素原子と一緒となって、窒素原子、酸素原子および硫黄原子力もなる群より選択さ れる 1乃至 3個の原子を含有する 5乃至 7員飽和へテロシクリル基を形成してもよい） 、ジ [(C— Cシクロアルキル)— (C— Cアルキル)]アミノ基、ジ (C— Cシクロアルキル
3 8 1 6 3 8
)ァミノ基、 N-[(C -Cシクロアルキル)— (C— Cアルキル)]— N— (C— Cアルキ
3 8 1 6 1 6 ル)アミノ基、 N— (C— Cシクロアルキル)— N— (C— Cアルキル)アミノ基、 N— [(C
3 8 1 6 3
— Cシクロアルキル)— (C— Cアルキル)]— N— (C— Cシクロアルキル)アミノ基、ヒ
8 1 6 3 8
ドロキシルァミノ基、または、ヒドロキシル (C Cアルキル)アミノ基を示す]を有する
1 6
基、
式— SO R12 [式中、 R12は、 C— Cアルキル基、（C— Cシクロアルキル)— (C— C アルキル)基、 C— Cシクロアルキル基、アミノ基、 C— Cアルキルアミノ基、 [(C— C
3 8 1 6 3 8 シクロアルキル)— (C— Cアルキル)]アミノ基、 C — Cシクロアルキルアミノ基、ジ (C
1 6 3 8 1
- Cアルキル)アミノ基（当該アルキル基は、同一または異なり、 2つの当該アルキル
6
基が当該アミノ基の窒素原子と一緒となって、窒素原子、酸素原子および硫黄原子 力 なる群より選択される 1乃至 3個の原子を含有する 5乃至 7員飽和へテロシクリル 基を形成してもよい）、ジ [(C - Cシクロアルキル) (C - Cアルキル)]アミノ基、ジ (C
3 8 1 6
— Cシクロアルキル)アミノ基、 N— [(C — Cシクロアルキル)一 (C — Cアルキル)]—
3 8 3 8 1 6
N— (C — Cアルキル)アミノ基、 N— (C— Cシクロアルキル)— N— (C— Cアルキル
1 6 3 8 1 6
)ァミノ基、または、 N - [(C— Cシクロアルキル)— (C— Cアルキル)]— N— (C— C
3 8 1 6 3 8 シクロアルキル)アミノ基を示す]を有する基、
式 N(R13)COR14 [式中、 R13は、水素原子、 C - Cアルキル基、（C - Cシクロア
1 6 3 8 ルキル)—(C - Cアルキル)基、または、 C - Cシクロアルキル基を示し、 R14は、水
1 6 3 8
素原子、 c—Cアルキル基、（C—Cシクロアルキル) (c -cアルキル)基、または
1 6 3 8 1 6
、 C Cシクロアルキル基を示す]を有する基、
3 8
式— N(R13)SO R15 [式中、 R13は、上記と同意義を示し、 R15は、 C— Cアルキル基
2 1 6
、 (c -cシクロアルキル)—(c -cアルキル)基、または、 c -cシクロアルキル基
3 8 1 6 3 8
を示す]を有する基、または、テトラゾールー 5—ィル基を示し、
X2は、単結合、 C— Cアルキレン基、または、置換 C— Cアルキレン基（当該置換
1 4 1 4
基は、同一または異なり、置換基群 γより選択される 1乃至 2個の基であり、当該 2個 の置換基が一緒となってメチレン基、エチレン基、または、トリメチレン基を形成しても ょ 、)を示す]を有する基を示し；
X1は、式— ΝΗ—、 -NR16- (式中、 R16は、 C— Cアルキル基を示す）、 Ο—、
1 4
—S 、 一SO—、または、 so を有する基を示し；
2
Y1は、フエ-ル基、置換フエ-ル基（当該置換基は、同一または異なり、置換基群 αより選択される 1乃至 3個の基である）、 5乃至 6員芳香族へテロシクリル基、または 、置換 5乃至 6員芳香族へテロシクリル基（当該置換基は、同一または異なり、置換基 群 exより選択される 1乃至 3個の基である）を示し；
Υ2は、 6乃至 10員ァリール基、置換 6乃至 10員ァリール基（当該置換基は、同一ま たは異なり、置換基群 |8より選択される 1乃至 3個の基である）、 9乃至 10員不飽和環 状炭化水素基 (ただし、 Υ1は、当該不飽和環状炭化水素基におけるベンゼン環部分 に結合する）、置換 9乃至 10員不飽和環状炭化水素基 (ただし、 Υ1は、当該不飽和 環状炭化水素基におけるベンゼン環部分に結合し、当該置換基は、同一または異な り、置換基群 )8より選択される 1乃至 3個の基である）、 5乃至 10員芳香族へテロシク リル基、または、置換 5乃至 10員芳香族へテロシクリル基（当該置換基は、同一また は異なり、置換基群 )8より選択される 1乃至 3個の基である）、 9乃至 10員不飽和へテ ロシクリル基 (ただし、 Υ1は、当該不飽和へテロシクリル基における芳香環部分に結 合する）、または、置換 9乃至 10員不飽和へテロシクリル基 (ただし、 Υ1は、当該不飽 和へテロシクリル基における芳香環部分に結合し、当該置換基は、同一または異なり 、置換基群 )8より選択される 1乃至 3個の基である）を示し；
置換基群 αは、 C Cアルキル基、ハロゲノ C Cアルキル基（当該ハロゲノ C
1 4 1 4 1 Cアルキル基は、 1乃至 5個のハロゲノ基で置換された C Cアルキル基を示す）
4 1 4
、ヒドロキシル基、 C—Cアルコキシ基、および、ハロゲノ基力 なる群を示し；
1 4
置換基群 j8は、 C—Cアルキル基、ヒドロキシ (C -Cアルキル)基、カルボキシ (C
1 6 1 6 1
-Cアルキル)基、（c -cアルコキシ)カルボ-ルー (C—Cアルキル)基、ノ、ロゲノ C
6 1 6 1 6
Cアルキル基（当該ハロゲノ C Cアルキル基は、 1乃至 7個のハロゲノ基で置
1 6 1 6
換された C Cアルキル基を示す）、（C Cシクロアルキル) (C Cアルキル)基
1 6 3 8 1 6
、 C— Cァルケ-ル基、 C— Cアルキ-ル基、 C— Cシクロアルキル基、ヒドロキシ
2 7 2 7 3 8
ル基、 C Cアルコキシ基、ハロゲノ C Cアルコキシ基（当該ハロゲノ C Cアル
1 6 1 6 1 6 コキシ基は、 1乃至 7個のハロゲノ基で置換された C Cアルコキシ基を示す）、 C
1 6 1
—Cアルキルチオ基、 C—Cアルキルスルフィエル基、 C—Cアルキルスルホ-ル
6 1 6 1 6
基、アミノ基、 C— Cアルキルアミノ基、 C— Cシクロアルキルアミノ基、ジ (C— Cァ
1 6 3 8 1 6 ルキル)アミノ基（当該アルキル基は、同一または異なり、 2つの当該アルキル基が当 該ァミノ基の窒素原子と一緒となって、窒素原子、酸素原子および硫黄原子からなる 群より選択される 1乃至 3個の原子を含有する 5乃至 7員飽和へテロシクリル基を形成 してもよい）、ジ (C— Cシクロアルキル)アミノ基、 N (C— Cシクロアルキル)一 N— (
3 8 3 8
C—Cアルキル)アミノ基、ホルミルアミノ基、（C—Cアルキル)カルボ-ルァミノ基、（ C— Cシクロアルキル)カルボ-ルァミノ基、 N— [(C— Cアルキル)カルボ-ル]— N
3 8 1 6
— (C— Cアルキル)アミノ基、 N— [(C— Cシクロアルキル)カルボ-ル]— N— (C -
1 6 3 8 1
Cアルキル)アミノ基、 C—Cアルキルスルホ -ルァミノ基、 N— (C—Cアルキルス
6 1 6 1 6
ルホ-ル)— N— (C— Cアルキル)アミノ基、 N— (C— Cアルキルスルホ -ル)—N—
1 6 1 6
(c -cシクロアルキル)アミノ基、ホルミル基、（C—Cアルキル)カルボ-ル基、カル
3 8 1 6
ボキシル基、（C—Cアルコキシ)カルボ-ル基、力ルバモイル基、（C—Cアルキル
1 6 1 6 ァミノ)カルボ-ル基、（C Cシクロアルキルァミノ)カルボ-ル基、ジ (C Cアルキ
3 8 1 6 ル)ァミノカルボ-ル基（当該アルキル基は、同一または異なり、 2つの当該アルキル 基が当該アミノ基の窒素原子と一緒となって、窒素原子、酸素原子および硫黄原子 力 なる群より選択される 1乃至 3個の原子を含有する 5乃至 7員飽和へテロシクリル 基を形成してもよい）、 N— (C—Cシクロアルキル)—N— (C—Cアルキル)アミノカ
3 8 1 6
ルポ二ル基、シァノ基、ニトロ基、および、ハロゲノ基カもなる群を示し；
置換基群 0 は、 c—Cアルキル基、ヒドロキシ (C—Cアルキル)基、（C—Cアルコ
1 6 1 6 1 6 キシ)—(C—Cアルキル)基、メルカプト (C—Cアルキル)基、（C—Cアルキルチオ）
1 6 1 6 1 6
-(c -cアルキル)基、（C—Cアルキルスルフィエル) (c -cアルキル)基、（C
1 6 1 6 1 6 1
-Cアルキルスルホ -ル) (C -Cアルキル)基、ァミノ (C -Cアルキル)基、（C
6 1 6 1 6 1
Cアルキルァミノ) (c -cアルキル)基、（C—Cシクロアルキルァミノ) (C—Cァ
6 1 6 3 8 1 6 ルキル)基、ジ (C Cアルキル)アミノー (C Cアルキル)基（当該アルキル基は、同
1 6 1 6
一または異なり、ジ (C -Cアルキル)ァミノ部分の 2つの当該アルキル基が当該アミノ
1 6
基の窒素原子と一緒となって、窒素原子、酸素原子および硫黄原子力 なる群より選 択される 1乃至 3個の原子を含有する 5乃至 7員飽和へテロシクリル基を形成してもよ い）、ジ (C— Cシクロアルキル)ァミノ一 (C— Cアルキル)基、 [N— (C— Cシクロア
3 8 1 6 3 8 ルキル)— N— (C— Cアルキル)ァミノ] (C— Cアルキル)基、ヒドロキシル基、 C -
1 6 1 6 1
Cアルコキシ基、 C—Cシクロアルキルォキシ基、メルカプト基、 C—Cアルキルチ
6 3 8 1 6
ォ基、 C—Cシクロアルキルチオ基、 C—Cアルキルスルフィエル基、 C—Cシクロ
3 8 1 6 3 8 アルキルスルフィエル基、 C—Cアルキルスルホ-ル基、 C—Cシクロアルキルスル
1 6 3 8
ホ-ル基、アミノ基、 C— Cアルキルアミノ基、 C— Cシクロアルキルアミノ基、ジ (C
1 6 3 8 1
-Cアルキル)アミノ基（当該アルキル基は、同一または異なり、 2つの当該アルキル 基が当該アミノ基の窒素原子と一緒となって、窒素原子、酸素原子および硫黄原子 力 なる群より選択される 1乃至 3個の原子を含有する 5乃至 7員飽和へテロシクリル 基を形成してもよい）、ジ (C— Cシクロアルキル)アミノ基、 N— (C— Cシクロアルキ
3 8 3 8
ル) N— (C—Cアルキル)アミノ基、および、ハロゲノ基からなる群を示す。 ]
1 6
で表される化合物またはその薬理上許容される塩もしくはエステル。
[2] R1が、式—COR9a [式中、 R9aは、 C -Cアルキル基、 C -Cアルコキシ基、ハロゲ
1 6 1 8
ノ C -Cアルコキシ基（当該ハロゲノ C -Cアルコキシ基は、 1乃至 7個のハロゲノ基
1 6 1 6
で置換された C— Cアルコキシ基を示す）、 C— Cアルキルアミノ基、または、ジ (C
1 6 1 6 1
-Cアルキル)アミノ基（当該アルキル基は、同一または異なり、 2つの当該アルキル
6
基が当該アミノ基の窒素原子と一緒となって、窒素原子、酸素原子および硫黄原子 力 なる群より選択される 1乃至 3個の原子を含有する 5乃至 7員飽和へテロシクリル 基を形成してもよ!ヽ）を示す]を有する基である請求項 1に記載された化合物または その薬理上許容される塩もしくはエステル。
[3] R1が、式— COR% [式中、 R9bは、 C— Cアルコキシ基またはハロゲノ C— Cアルコ
1 6 1 4 キシ基（当該ハロゲノ C Cアルコキシ基は、 1乃至 5個のハロゲノ基で置換された C
1 4
cアルコキシ基を示す)を示す]を有する基である請求項 1に記載された化合物ま
1 4
たはその薬理上許容される塩もしくはエステル。
[4] R1が、式— COR9e (式中、 R9eは、 C— Cアルコキシ基を示す)を有する基である請
3 5
求項 1に記載されたィ匕合物またはその薬理上許容される塩もしくはエステル。
[5] R1が、式— COR9d (式中、 R9dは、 2—メチル—2—プロポキシ基を示す)を有する基 である請求項 1に記載されたィ匕合物またはその薬理上許容される塩もしくはエステル
[6] R2が、水素原子、トリフルォロメチル基、 2,2,2 トリフルォロェチル基、ペンタフル ォロェチル基、ヒドロキシル基、フルォロ基、または、クロ口基である請求項 1乃至 5の いずれか〖こ記載されたィ匕合物またはその薬理上許容される塩もしくはエステル。
[7] R2が、水素原子またはヒドロキシル基である請求項 1乃至 5のいずれかに記載され た化合物またはその薬理上許容される塩もしくはエステル。
[8] R2が、ヒドロキシル基である請求項 1乃至 5のいずれかに記載されたィ匕合物または その薬理上許容される塩もしくはエステル。
[9] R3が、水素原子、 C -Cアルキル基、ハロゲノ C -Cアルキル基（当該ハロゲノ C
1 4 1 4 1 Cアルキル基は、 1乃至 5個のハロゲノ基で置換された C Cアルキル基を示す）
4 1 4
、 C— Cシクロアルキル基、 C— Cァルケ-ル基、 C— Cアルキ-ル基、ヒドロキシ
3 5 2 4 2 4
ル基、 C Cアルコキシ基、ハロゲノ C Cアルコキシ基（当該ハロゲノ C Cアル
1 4 1 4 1 4 コキシ基は、 1乃至 5個のハロゲノ基で置換された C Cアルコキシ基を示す）、 C
1 4 1
—Cアルキルチオ基、 C—Cアルキルスルフィエル基、 C—Cアルキルスルホ-ル
4 1 4 1 4
基、アミノ基、 C—Cアルキルアミノ基、ジ (C—Cアルキル)アミノ基（当該アルキル
1 4 1 4
基は、同一または異なり、 2つの当該アルキル基が当該アミノ基の窒素原子と一緒と なって、窒素原子、酸素原子および硫黄原子力 なる群より選択される 1乃至 3個の 原子を含有する 5乃至 7員飽和へテロシクリル基を形成してもよい）、フルォロ基、クロ 口基、または、ブロモ基である請求項 1乃至 8のいずれかに記載されたィ匕合物または その薬理上許容される塩もしくはエステル。
[10] R3が、水素原子、 C Cアルキル基、ハロゲノ C Cアルキル基（当該ハロゲノ C
1 4 1 4 1 Cアルキル基は、 1乃至 5個のハロゲノ基で置換された C Cアルキル基を示す）
4 1 4
、 C—Cシクロアルキル基、 C—Cァルケ-ル基、 C—Cアルコキシ基、フルォロ基
3 5 2 4 1 4
、または、クロ口基である請求項 1乃至 8のいずれかに記載されたィ匕合物またはその 薬理上許容される塩もしくはエステル。
[11] R3が、メチル基、ェチル基、 2 プロピル基、 2—メチル—2 プロピル基、トリフル ォロメチル基、 2, 2, 2—トリフルォロェチル基、メトキシ基、フルォロ基、または、クロ 口基である請求項 1乃至 8のいずれかに記載されたィ匕合物またはその薬理上許容さ れる塩もしくはエステル。
[12] R3が、 2 プロピル基、 2—メチル 2 プロピル基、トリフルォロメチル基、または、 クロ口基である請求項 1乃至 8のいずれかに記載された化合物またはその薬理上許 容される塩もしくはエステノレ。
[13] R3が、トリフルォロメチル基である請求項 1乃至 8のいずれかに記載されたィ匕合物ま たはその薬理上許容される塩もしくはエステル。
[14] R4および R5力 同一または異なり、水素原子、メチル基、ェチル基、トリフルォロメチ ル基、シクロプロピル基、ヒドロキシル基、メトキシ基、フルォロ基、クロ口基、または、 ブロモ基である請求項 1乃至 13のいずれかに記載されたィ匕合物またはその薬理上 許容される塩もしくはエステノレ。
[15] R4が、水素原子であり、 R5が、水素原子またはヒドロキシル基である請求項 1乃至 1
3の 、ずれか〖こ記載された化合物またはその薬理上許容される塩もしくはエステル。
[16] R4および R5が、水素原子である請求項 1乃至 13のいずれかに記載された化合物ま たはその薬理上許容される塩もしくはエステル。
[17] R6および R7が、同一または異なり、水素原子またはメチル基である請求項 1乃至 16 の!、ずれか〖こ記載された化合物またはその薬理上許容される塩もしくはエステル。
[18] R6および R7力 水素原子である請求項 1乃至 16のいずれかに記載された化合物ま たはその薬理上許容される塩もしくはエステル。
[19] R8が、式 X2aR1Qa
[式中、 R1Qaは、式— CORUa [式中、 RUaは、ヒドロキシル基、 C— Cアルコキシ基、（C
1 4
— Cシクロアルキル)— (C— Cアルキル)ォキシ基、 C— Cシクロアルキルォキシ基
3 6 1 4 3 6
、アミノ基、 C— Cアルキルアミノ基、 [(C— Cシクロアルキル)— (C— Cアルキル)]
1 4 3 6 1 4 アミノ基、 c -cシクロアルキルアミノ基、ジ (c -cアルキル)アミノ基（当該アルキル
3 6 1 4
基は、同一または異なり、 2つの当該アルキル基が当該アミノ基の窒素原子と一緒と なって、窒素原子、酸素原子および硫黄原子力 なる群より選択される 1乃至 3個の 原子を含有する 5乃至 7員飽和へテロシクリル基を形成してもよい）、ヒドロキシルアミ ノ基、または、ヒドロキシル (C -Cアルキル)アミノ基を示す]を有する基、
1 4
式 SO R12a [式中、 R12aは、 C -Cアルキル基、（C -Cシクロアルキル)—(C -C
2 1 4 3 6 1 アルキル)基、 c— Cシクロアルキル基、アミノ基、 C— Cアルキルアミノ基、 [(C— C
4 3 6 1 4 3 シクロアルキル) (c -cアルキル)]アミノ基、 C—Cシクロアルキルアミノ基、また
6 1 4 3 6
は、ジ (C— Cアルキル)アミノ基（当該アルキル基は、同一または異なり、 2つの当該
1 4
アルキル基が当該アミノ基の窒素原子と一緒となって、窒素原子、酸素原子および 硫黄原子からなる群より選択される 1乃至 3個の原子を含有する 5乃至 7員飽和へテ ロシクリル基を形成してもよ ヽ)を示す]を有する基、
式— N(R13a)COR1½ [式中、 R13aは、水素原子、 C— Cアルキル基、（C— Cシクロ アルキル) (C -Cアルキル)基、または、 C -Cシクロアルキル基を示し、 R14aは、
1 2 3 5
水素原子、 c -cアルキル基、（C—Cシクロアルキル) (c -cアルキル)基、また
1 4 3 5 1 2
は、 C Cシクロアルキル基を示す]を有する基、
3 5
式— N(R13a)SO R15a [式中、 R13aは、上記と同意義を示し、 R15aは、 C— Cアルキル
2 1 4 基、（c -cシクロアルキル)—(c -cアルキル)基、または、 c -cシクロアルキル
3 5 1 2 3 5
基を示す]を有する基、または、テトラゾールー 5—ィル基を示し、
X2aは、単結合、 C -Cアルキレン基、または、置換 C -Cアルキレン基（当該置換
1 2 1 2
基は、同一または異なり、置換基群 γ 1より選択される 1乃至 2個の基であり、当該 2 個の置換基が一緒となってメチレン基、エチレン基、または、トリメチレン基を形成して もよい)を示す。 ]を有する基であり；
置換基群 0 1は、メチル基、ェチル基、ヒドロキシメチル基、ヒドロキシェチル基、メト キシメチル基、メトキシェチル基、メチルチオメチル基、メチルチオェチル基、アミノメ チル基、アミノエチル基、メチルァミノメチル基、ェチルァミノメチル基、メチルアミノエ チル基、シクロプロピルアミノメチル基、シクロプロピルアミノエチル基、ジメチルァミノ メチル基、ジメチルアミノエチル基、（Ν—メチルー Ν ェチルァミノ)メチル基、ジシク 口プロピルアミノメチル基、ヒドロキシル基、メトキシ基、エトキシ基、シクロプロピルォキ シ基、メチルチオ基、ェチルチオ基、シクロプロピルチオ基、アミノ基、メチルァミノ基 、ェチルァミノ基、シクロプロピルアミノ基、シクロブチルァミノ基、ジメチルァミノ基、ジ ェチルァミノ基、ジシクロプロピルアミノ基、 Ν—シクロプロピル Ν—メチルァミノ基、 フルォロ基、および、クロ口基力もなる群である請求項 1乃至 18のいずれかに記載さ れたィ匕合物またはその薬理上許容される塩もしくはエステル。
R8が、式— X2bR10b
[式中、 R1Qbは、式— CORUb [式中、 RUbは、ヒドロキシル基、 C— Cアルコキシ基、（C
1 4
— Cシクロアルキル)— (C— Cアルキル)ォキシ基、 C— Cシクロアルキルォキシ基
3 5 1 2 3 5
、アミノ基、メチルァミノ基、ェチルァミノ基、ジメチルァミノ基、ジェチルァミノ基、メチ ルェチルァミノ基、または、ヒドロキシルアミノ基を示す]を有する基、
式 SO R12b [式中、 R12bは、 C Cアルキル基、（C Cシクロアルキル) (C
2 1 4 3 5 1 cアルキル)基、または、 c -cシクロアルキル基を示す]を有する基、または、テトラ ゾールー 5—ィル基を示し、
X2bは、単結合、メチレン基、エチレン基、または、置換メチレン基もしくは置換ェチ レン基（当該置換基は、同一または異なり、置換基群 γ 2より選択される 1乃至 2個の 基であり、当該 2個の置換基が一緒となってエチレン基もしくはトリメチレン基を形成し てもよ 、)を示す]を有する基であり；
置換基群 0 2は、メチル基、ェチル基、ヒドロキシメチル基、メトキシメチル基、ァミノ メチル基、メチルァミノメチル基、ジメチルァミノメチル基、（Ν—メチルー Ν—ェチルァ ミノ)メチル基、メトキシ基、エトキシ基、メチルァミノ基、ジメチルァミノ基、フルォロ基、 および、クロ口基力もなる群である請求項 1乃至 18のいずれかに記載されたィ匕合物ま たはその薬理上許容される塩もしくはエステル。
[21] R8が、式—X2 lfc
[式中、 Rlfcは、式— CORUc (式中、 RUcは、ヒドロキシル基またはメトキシ基を示す)を 有する基、または、
式—SO R12c (式中、 R12 、メチル基を示す)を有する基を示し、
2
X2eは、単結合、メチレン基、または、置換メチレン基（当該置換基は、置換基群 γ 3 より選択される 1個の基である力、または、当該 2個の置換基が一緒となってエチレン 基を形成してもよい）を示す。 ]を有する基であり；
置換基群 0 3は、メチル基、ェチル基、ヒドロキシメチル基、ジメチルァミノメチル基 、メトキシ基、および、エトキシ基力もなる群である請求項 1乃至 18のいずれかに記載 された化合物またはその薬理上許容される塩もしくはエステル。
[22] R8が、式—X2dR1M
[式中 R1Qdは、式— CORUd (式中、 RUdは、ヒドロキシル基を示す)を有する基を示し、
X2dは、メチレン基、または、置換メチレン基（当該置換基は、置換基群 γ 4より選択 される 1個の基である力 または、当該 2個の置換基が一緒となってエチレン基を形 成してもょ 、)を示す]を有する基であり；
置換基群 0 4は、メチル基、ェチル基、および、ヒドロキシメチル基カゝらなる群である 請求項 1乃至 18のいずれかに記載されたィ匕合物またはその薬理上許容される塩もし くはエステル。 [23] R8が、式 X¾R1(te
[式中 R1Qeは、式— CORUe (式中、 RUeは、ヒドロキシル基を示す)を有する基を示し、 X2eは、メチレン基、または、置換メチレン基（当該置換基は、 1個のメチル基である） を示す]を有する基である請求項 1乃至 18のいずれかに記載されたィ匕合物またはそ の薬理上許容される塩もしくはエステル。
[24] R8が、式—X2fR10f
[式中 R1Qfは、式— SO R12f (式中、 R12fは、メチル基を示す)を有する基を示し、
2
X2fは、単結合を示す]を有する基である請求項 1乃至 18のいずれかに記載された 化合物またはその薬理上許容される塩もしくはエステル。
[25] X1が、式—NH—、—O または—S—を有する基である請求項 1乃至 24のいずれ かに記載されたィ匕合物またはその薬理上許容される塩もしくはエステル。
[26] X1が、式 O を有する基である請求項 1乃至 24のいずれかに記載された化合物 またはその薬理上許容される塩もしくはエステル。
[27] Y1が、フエ-ル基、置換フエ-ル基（当該置換基は、同一または異なり、置換基群 a 1より選択される 1乃至 2個の基である）、 5乃至 6員芳香族へテロシクリル基（当該 ヘテロシクリル基は、ピロリル基、フリル基、チェニル基、イミダゾリル基、ォキサゾリル 基、チアゾリル基、ピリジル基、または、ピリダジ-ル基を示す）、または、置換 5乃至 6 員芳香族へテロシクリル基（当該へテロシクリル基は、ピロリル基、フリル基、チェ-ル 基、イミダゾリル基、ォキサゾリル基、チアゾリル基、ピリジル基、または、ピリダジニル 基を示し、当該置換基は、同一または異なり、置換基群 α 1より選択される 1乃至 2個 の基である）であり、
置換基群 a 1は、メチル基、ェチル基、トリフルォロメチル基、メトキシ基、エトキシ基 、フルォロ基、および、クロ口基力 なる群である請求項 1乃至 26のいずれかに記載 された化合物またはその薬理上許容される塩もしくはエステル。
[28] Y1が、フエ-ル基（当該フエ-ル基に結合する X1および Y2の置換位置は、それぞ れ 1および 3位、または、 1および 4位である）、置換フエ-ル基（当該置換基は、置換 基群 a 2より選択される 1個の基であり、当該フエニル基に結合する X1および Y2の置 換位置は、それぞれ 1および 3位、または、 1および 4位である）、チェ-ル基（当該チ ェニル基に結合する X1および Y2の置換位置は、それぞれ 2および 5位である）、置換 チェニル基（当該置換基は、置換基群《2より選択される 1個の基であり、当該チェ -ル基に結合する X1および Υ2の置換位置は、それぞれ 2および 5位である）、ピリジ ル基（当該ピリジル基に結合する X1および Υ2の置換位置は、それぞれ 2および 5位、 または、 5および 2位である）、または、置換ピリジル基（当該置換基は、置換基群《2 より選択される 1個の基であり、当該ピリジル基に結合する X1および Υ2の置換位置は 、それぞれ 2および 5位、または、 5および 2位である）であり、
置換基群 a 2は、メチル基、フルォロ基、および、クロ口基力 なる群である請求項 1 乃至 26の 、ずれか〖こ記載されたィ匕合物またはその薬理上許容される塩もしくはエス テノレ。
[29] Y1が、フエ-ル基（当該フエ-ル基に結合する X1および Y2の置換位置は、それぞ れ 1および 4位である）、または、ピリジル基（当該ピリジル基に結合する X1および Y2の 置換位置は、それぞれ 5および 2位である）である請求項 1乃至 26の 、ずれかに記載 された化合物またはその薬理上許容される塩もしくはエステル。
[30] Y1が、フエ-ル基（当該フエ-ル基に結合する X1および Y2の置換位置は、 1および 4位である）である請求項 1乃至 26のいずれかに記載された化合物またはその薬理 上許容される塩もしくはエステノレ。
[31] Y2力 フエ-ル基、置換フエ-ル基（当該置換基は、同一または異なり、置換基群 β 1より選択される 1乃至 3個の基である）、インダニル基もしくはテトラヒドロナフチル 基 (ただし、 Υ1は、当該インダニル基もしくはテトラヒドロナフチル基におけるベンゼン 環部分に結合する）、置^ンダニル基もしくは置換テトラヒドロナフチル基 (ただし、 Υ1は、当該インダニル基もしくはテトラヒドロナフチル基におけるベンゼン環部分に結 合し、当該置換基は、同一または異なり、置換基群 ι8 1より選択される 1乃至 3個の基 である）、 5乃至 6員芳香族へテロシクリル基（当該へテロシクリル基は、ピロリル基、フ リル基、チェニル基、イミダゾリル基、ォキサゾリル基、チアゾリル基、ピリジル基、また は、ピリミジ-ル基を示す）、置換 5乃至 6員芳香族へテロシクリル基（当該へテロシク リル基は、ピロリル基、フリル基、チェニル基、イミダゾリル基、ォキサゾリル基、チアゾ リル基、ピリジル基、または、ピリミジニル基を示し、当該置換基は、同一または異なり 、置換基群 j8 1より選択される 1乃至 3個の基である）、 9乃至 10員不飽和へテロシク リル基 (ただし、 Y1は、当該不飽和へテロシクリル基における芳香環部分に結合し、 当該不飽和へテロシクリル基は、インドリニル基、ジヒドロべンゾフリル基、ジヒドロベン ゾチェ二ル基、テトラヒドロキノリル基、または、クロマ二ル基を示す）、または、置換 9 乃至 10員不飽和へテロシクリル基 (ただし、 Y1は、当該不飽和へテロシクリル基にお ける芳香環部分に結合し、当該不飽和へテロシクリル基は、インドリ-ル基、ジヒドロ ベンゾフリル基、ジヒドロべンゾチェ-ル基、テトラヒドロキノリル基、または、クロマ- ル基を示し、当該置換基は、同一または異なり、置換基群 |8 1より選択される 1乃至 3 個の基である）であり；
置換基群 j8 1は、 C—Cアルキル基、ヒドロキシ (C—Cアルキル)基、カルボキシ（
1 6 1 4
C—Cアルキル)基、（C—Cアルコキシ)カルボ-ルー (C—Cアルキル)基、ハロゲ
1 4 1 4 1 4
ノ C Cアルキル基（当該ハロゲノ C Cアルキル基は、 1乃至 5個のハロゲノ基で
1 4 1 4
置換された C—Cアルキル基を示す）、（C—Cシクロアルキル) (C—Cアルキル)
1 4 3 6 1 4 基、 C—Cァルケ-ル基、 C—Cアルキ-ル基、 C—Cシクロアルキル基、ヒドロキ
2 5 2 5 3 6
シル基、 C—Cアルコキシ基、ハロゲノ C—Cアルコキシ基（当該ハロゲノ C—Cァ
1 4 1 4 1 4 ルコキシ基は、 1乃至 5個のハロゲノ基で置換された C—Cアルコキシ基を示す）、 C
1 4
—Cアルキルチオ基、 C—Cアルキルスルフィエル基、 C—Cアルキルスルホ-ル
1 4 1 4 1 4
基、アミノ基、 C— Cアルキルアミノ基、 C— Cシクロアルキルアミノ基、ジ (C— Cァ
1 4 3 6 1 4 ルキル)アミノ基（当該アルキル基は、同一または異なり、 2つの当該アルキル基が当 該ァミノ基の窒素原子と一緒となって、窒素原子、酸素原子および硫黄原子からなる 群より選択される 1乃至 3個の原子を含有する 5乃至 7員飽和へテロシクリル基を形成 してもよい）、ホルミルアミノ基、（C— Cアルキル)カルボ-ルァミノ基、（C— Cシクロ
1 4 3 6 アルキル)カルボ-ルァミノ基、 N— [(C— Cアルキル)カルボ-ル]— N— (C— Cァ
1 4 1 4 ルキル)アミノ基、 N— [(C— Cシクロアルキル)カルボ-ル]— N— (C— Cアルキル）
3 6 1 4 アミノ基、 C— Cアルキルスルホ -ルァミノ基、 N— (C— Cアルキルスルホ -ル) N
1 4 1 4
-(c -cアルキル)アミノ基、ホルミル基、（C—Cアルキル)カルボ-ル基、カルボキ
1 4 1 4
シル基、（C Cアルコキシ)カルボ-ル基、力ルバモイル基、（C Cアルキルァミノ)
1 4 1 4
カルボ-ル基、ジ (C—Cアルキル)ァミノカルボ-ル基（当該アルキル基は、同一ま たは異なり、 2つの当該アルキル基が当該アミノ基の窒素原子と一緒となって、窒素 原子、酸素原子および硫黄原子からなる群より選択される 1乃至 3個の原子を含有す る 5乃至 7員飽和へテロシクリル基を形成してもよい）、シァノ基、ニトロ基、フルォロ基 、クロ口基、および、ブロモ基力もなる群である請求項 1乃至 30のいずれかに記載さ れたィ匕合物またはその薬理上許容される塩もしくはエステル。
Y2力 フエ-ル基（当該フエ-ル基に結合する Y1および R8の置換位置は、それぞ れ 1および 3位、または、 1および 4位である）、置換フエ-ル基（当該置換基は、同一 または異なり、置換基群 j8 2より選択される 1乃至 2個の基であり、当該フエ-ル基に 結合する Y1および R8の置換位置は、それぞれ 1および 3位、または、 1および 4位で ある）、チェニル基（当該チェニル基に結合する Y1および R8の置換位置は、それぞ れ 2および 5位である）、置換チェ-ル基（当該置換基は、同一または異なり、置換基 群 j8 2より選択される 1乃至 2個の基であり、当該チェニル基に結合する Y1および R8 の置換位置は、それぞれ 2および 5位である）、チアゾリル基（当該チアゾリル基に結 合する Y1および R8の置換位置は、それぞれ 2および 5位である）、置換チアゾリル基（ 当該置換基は、同一または異なり、置換基群 )8 2より選択される 1乃至 2個の基であり 、当該チアゾリル基に結合する Y1および R8の置換位置は、それぞれ 2および 5位であ る）、ピリジル基（当該ピリジル基に結合する Y1および R8の置換位置は、それぞれ 2お よび 5位、または、 3および 5位である）、または、置換ピリジル基（当該置換基は、同 一または異なり、置換基群 |8 2より選択される 1乃至 2個の基であり、当該ピリジル基 に結合する Y1および R8の置換位置は、それぞれ 2および 5位、または、 3および 5位 である）であり；
置換基群 j8 2は、 C—Cアルキル基、ヒドロキシメチル基、 1ーヒドロキシェチル基、
1 4
トリフルォロメチル基、 2,2, 2—トリフルォロェチル基、ペンタフルォロェチル基、 C
2
Cァルケ-ル基、 C—Cアルキ-ル基、 C—Cシクロアルキル基、ヒドロキシル基、
4 2 4 3 4
メトキシ基、エトキシ基、メタンスルホ-ル基、エタンスルホ-ル基、アミノ基、メチルァ ミノ基、ェチルァミノ基、ジメチルァミノ基、ジェチルァミノ基、ホルミル基、メチルカル ボ-ル基、ェチルカルボ-ル基、シァノ基、ニトロ基、フルォロ基、および、クロ口基か らなる群である請求項 1乃至 30のいずれかに記載された化合物またはその薬理上許 容される塩もしくはエステノレ。
[33] Y2力 フエ-ル基（当該フエ-ル基に結合する Y1および R8の置換位置は、それぞ れ 1および 4位である）、置換フエニル基（当該置換基は、同一または異なり、置換基 群 j8 3より選択される 1乃至 2個の基であり、当該フエニル基に結合する Y1および R8 の置換位置は、それぞれ 1および 4位である）、チェニル基（当該チェニル基に結合 する Y1および R8の置換位置は、それぞれ 2および 5位である）、置換チェ-ル基（当 該置換基は、同一または異なり、置換基群 )8 3より選択される 1乃至 2個の基であり、 当該チェニル基に結合する Y1および R8の置換位置は、それぞれ 2および 5位である )、ピリジル基（当該ピリジル基に結合する Y1および R8の置換位置は、それぞれ 2およ び 5位である）、または、置換ピリジル基（当該置換基は、同一または異なり、置換基 群 j8 3より選択される 1乃至 2個の基であり、当該ピリジル基に結合する Y1および の 置換位置は、それぞれ 2および 5位である）であり；
置換基群 j8 3は、メチル基、ェチル基、 2—プロピル基、ヒドロキシメチル基、トリフル ォロメチル基、シクロプロピル基、メトキシ基、メタンスルホニル基、アミノ基、メチルアミ ノ基、ジメチルァミノ基、メチルカルボ-ル基、ェチルカルボ-ル基、シァノ基、ニトロ 基、フルォロ基、および、クロ口基力 なる群である請求項 1乃至 30のいずれかに記 載された化合物またはその薬理上許容される塩もしくはエステル。
[34] Y2力 フエ-ル基（当該フエ-ル基に結合する Y1および R8の置換位置は、それぞ れ 1および 4位である）、置換フエニル基（当該置換基は、同一または異なり、置換基 群 β 3より選択される 1個の基、または、置換基群 β 4より選択される 2個の基であり、 当該フエニル基に結合する Υ1および R8の置換位置は、それぞれ 1および 4位である） 、チェニル基（当該チェニル基に結合する Υ1および R8の置換位置は、それぞれ 2お よび 5位である）、または、置換チェ-ル基（当該置換基は、同一または異なり、置換 基群 β 3より選択される 1個の基、または、置換基群 β 4より選択される 2個の基であり 、当該チェニル基に結合する Υ1および R8の置換位置は、それぞれ 2および 5位であ る）であり；
置換基群 β 4は、メチル基、ェチル基、および、フルォロ基力 なる群である請求項 1乃至 30のいずれかに記載されたィ匕合物またはその薬理上許容される塩もしくはェ ステル。
[35] Y2力 フエ-ル基（当該フエ-ル基に結合する Υ1および R8の置換位置は、それぞ れ 1および 4位である）、または、置換フエニル基（当該置換基は、置換基群 j8 5より選 択される 1個の基、 2個のメチル基、または、 2個のフルォロ基であり、当該フエ-ル基 に結合する Y1および R8の置換位置は、それぞれ 1および 4位である）であり； 置換基群 j8 5は、メチル基、ェチル基、 2—プロピル基、トリフルォロメチル基、ニトロ 基、フルォロ基、および、クロ口基力 なる群である請求項 1乃至 30のいずれかに記 載された化合物またはその薬理上許容される塩もしくはエステル。
[36] Y2力 フエ-ル基（当該フエ-ル基に結合する Y1および R8の置換位置は、それぞ れ 1および 3位である）、置換フエニル基（当該置換基は、置換基群 β 6より選択され る 1個の基であり、
Figure imgf000329_0001
R8および置換基の置換位置は、そ れぞれ 1、 3および 2位である）、ピリジル基（当該ピリジル基に結合する Υ1および の 置換位置は、それぞれ 3および 5位である）、または、置換ピリジル基（当該置換基は 、置換基群 β 6より選択される 1個の基であり、
Figure imgf000329_0002
R8およ び置換基の置換位置は、それぞれ 3、 5および 4位である）であり；
置換基群 β 6は、 C— Cアルキル基、メトキシ基、フルォロ基、および、クロ口基から
1 4
なる群である請求項 1乃至 30のいずれかに記載された化合物またはその薬理上許 容される塩もしくはエステノレ。
[37] Υ2力 フエ-ル基（当該フエ-ル基に結合する Υ1および R8の置換位置は、それぞ れ 1および 3位である）、または、置換フエニル基（当該置換基は、置換基群 j8 7より選 択される 1個の基であり、当該フエ-ル基に結合する Y1 R8および置換基の置換位 置は、それぞれ 1、 3および 2位である）であり；
置換基群 β 7は、メチル基、ェチル基、メトキシ基、または、フルォロ基からなる群で ある請求項 1乃至 30のいずれかに記載された化合物またはその薬理上許容される 塩もしくはエステル。
[38] R1が、式—COR9a [式中、 R9aは、 C—Cアルキル基、 C—Cアルコキシ基、ハロゲ
1 6 1 8
ノ C—Cアルコキシ基（当該ハロゲノ C—Cアルコキシ基は、 1乃至 7個のハロゲノ基
1 6 1 6
で置換された C— Cアルコキシ基を示す）、 C— Cアルキルアミノ基、または、ジ (C -Cアルキル)アミノ基（当該アルキル基は、同一または異なり、 2つの当該アルキル
6
基が当該アミノ基の窒素原子と一緒となって、窒素原子、酸素原子および硫黄原子 力 なる群より選択される 1乃至 3個の原子を含有する 5乃至 7員飽和へテロシクリル 基を形成してもよ ヽ）を示す]を有する基であり；
R¾\水素原子、トリフルォロメチル基、 2,2,2—トリフルォロェチル基、ペンタフル ォロェチル基、ヒドロキシル基、フルォロ基、または、クロ口基であり；
R3が、水素原子、 C Cアルキル基、ハロゲノ C Cアルキル基（当該ハロゲノ C
1 4 1 4 1 Cアルキル基は、 1乃至 5個のハロゲノ基で置換された C Cアルキル基を示す）
4 1 4
、 C— Cシクロアルキル基、 C— Cァルケ-ル基、 C— Cアルキ-ル基、ヒドロキシ
3 5 2 4 2 4
ル基、 C Cアルコキシ基、ハロゲノ C Cアルコキシ基（当該ハロゲノ C Cアル
1 4 1 4 1 4 コキシ基は、 1乃至 5個のハロゲノ基で置換された C Cアルコキシ基を示す）、 C
1 4 1
—Cアルキルチオ基、 C—Cアルキルスルフィエル基、 C—Cアルキルスルホ-ル
4 1 4 1 4
基、アミノ基、 C—Cアルキルアミノ基、ジ (C—Cアルキル)アミノ基（当該アルキル
1 4 1 4
基は、同一または異なり、 2つの当該アルキル基が当該アミノ基の窒素原子と一緒と なって、窒素原子、酸素原子および硫黄原子力 なる群より選択される 1乃至 3個の 原子を含有する 5乃至 7員飽和へテロシクリル基を形成してもよい）、フルォロ基、クロ 口基、または、ブロモ基であり；
R4および R5力 同一または異なり、水素原子、メチル基、ェチル基、トリフルォロメチ ル基、シクロプロピル基、ヒドロキシル基、メトキシ基、フルォロ基、クロ口基、または、 ブロモ基であり；
R6および R7が、同一または異なり、水素原子またはメチル基であり；
R8が、式— X2aR10a
[式中、 R1Qaは、式— CORUa [式中、 RUaは、ヒドロキシル基、 C— Cアルコキシ基、（C
1 4
— Cシクロアルキル)— (C— Cアルキル)ォキシ基、 C— Cシクロアルキルォキシ基
3 6 1 4 3 6
、アミノ基、 C— Cアルキルアミノ基、 [(C— Cシクロアルキル)— (C— Cアルキル)]
1 4 3 6 1 4 アミノ基、 C—Cシクロアルキルアミノ基、ジ (C—Cアルキル)アミノ基（当該アルキル
3 6 1 4
基は、同一または異なり、 2つの当該アルキル基が当該アミノ基の窒素原子と一緒と なって、窒素原子、酸素原子および硫黄原子力 なる群より選択される 1乃至 3個の 原子を含有する 5乃至 7員飽和へテロシクリル基を形成してもよい）、ヒドロキシルアミ ノ基、または、ヒドロキシル (C -Cアルキル)アミノ基を示す]を有する基、
1 4
式 SO R12a [式中、 R12aは、 C -Cアルキル基、（C -Cシクロアルキル)—(C -C
2 1 4 3 6 1 アルキル)基、 c— Cシクロアルキル基、アミノ基、 C— Cアルキルアミノ基、 [(C— C
4 3 6 1 4 3 シクロアルキル) (c -cアルキル)]アミノ基、 C—Cシクロアルキルアミノ基、また
6 1 4 3 6
は、ジ (C— Cアルキル)アミノ基（当該アルキル基は、同一または異なり、 2つの当該
1 4
アルキル基が当該アミノ基の窒素原子と一緒となって、窒素原子、酸素原子および 硫黄原子からなる群より選択される 1乃至 3個の原子を含有する 5乃至 7員飽和へテ ロシクリル基を形成してもよ ヽ)を示す]を有する基、
式— N(R13a)COR1½ [式中、 R13aは、水素原子、 C— Cアルキル基、（C— Cシクロ
1 4 3 5 アルキル)—(C -Cアルキル)基、または、 C -Cシクロアルキル基を示し、 R14aは、
1 2 3 5
水素原子、 c -cアルキル基、（C—Cシクロアルキル) (c -cアルキル)基、また
1 4 3 5 1 2
は、 C Cシクロアルキル基を示す]を有する基、
3 5
式— N(R13a)SO R15a [式中、 R13aは、上記と同意義を示し、 R15aは、 C— Cアルキル
2 1 4 基、（c -cシクロアルキル)—(c -cアルキル)基、または、 c -cシクロアルキル
3 5 1 2 3 5
基を示す]を有する基、または、テトラゾールー 5—ィル基を示し、
X2aは、単結合、 C -Cアルキレン基、または、置換 C -Cアルキレン基（当該置換
1 2 1 2
基は、同一または異なり、置換基群 γ 1より選択される 1乃至 2個の基であり、当該 2 個の置換基が一緒となってメチレン基、エチレン基、または、トリメチレン基を形成して もよい)を示す。 ]を有する基であり；
X1が、式— ΝΗ 、—Ο または— S を有する基であり；
Υ1が、フエ-ル基、置換フエ-ル基（当該置換基は、同一または異なり、置換基群 a 1より選択される 1乃至 2個の基である）、 5乃至 6員芳香族へテロシクリル基（当該 ヘテロシクリル基は、ピロリル基、フリル基、チェニル基、イミダゾリル基、ォキサゾリル 基、チアゾリル基、ピリジル基、または、ピリダジ-ル基を示す）、または、置換 5乃至 6 員芳香族へテロシクリル基（当該へテロシクリル基は、ピロリル基、フリル基、チェ-ル 基、イミダゾリル基、ォキサゾリル基、チアゾリル基、ピリジル基、または、ピリダジニル 基を示し、当該置換基は、同一または異なり、置換基群 α 1より選択される 1乃至 2個 の基である）であり；
Y2力 フエ-ル基、置換フエ-ル基（当該置換基は、同一または異なり、置換基群 β 1より選択される 1乃至 3個の基である）、インダニル基もしくはテトラヒドロナフチル 基 (ただし、 Υ1は、当該インダニル基もしくはテトラヒドロナフチル基におけるベンゼン 環部分に結合する）、置^ンダニル基もしくは置換テトラヒドロナフチル基 (ただし、 Υ1は、当該インダニル基もしくはテトラヒドロナフチル基におけるベンゼン環部分に結 合し、当該置換基は、同一または異なり、置換基群 ι8 1より選択される 1乃至 3個の基 である）、 5乃至 6員芳香族へテロシクリル基（当該へテロシクリル基は、ピロリル基、フ リル基、チェニル基、イミダゾリル基、ォキサゾリル基、チアゾリル基、ピリジル基、また は、ピリミジ-ル基を示す）、置換 5乃至 6員芳香族へテロシクリル基（当該へテロシク リル基は、ピロリル基、フリル基、チェニル基、イミダゾリル基、ォキサゾリル基、チアゾ リル基、ピリジル基、または、ピリミジニル基を示し、当該置換基は、同一または異なり 、置換基群 j8 1より選択される 1乃至 3個の基である）、 9乃至 10員不飽和へテロシク リル基 (ただし、 Y1は、当該不飽和へテロシクリル基における芳香環部分に結合し、 当該不飽和へテロシクリル基は、インドリニル基、ジヒドロべンゾフリル基、ジヒドロベン ゾチェ二ル基、テトラヒドロキノリル基、または、クロマ二ル基を示す）、または、置換 9 乃至 10員不飽和へテロシクリル基 (ただし、 Y1は、当該不飽和へテロシクリル基にお ける芳香環部分に結合し、当該不飽和へテロシクリル基は、インドリ-ル基、ジヒドロ ベンゾフリル基、ジヒドロべンゾチェ-ル基、テトラヒドロキノリル基、または、クロマ- ル基を示し、当該置換基は、同一または異なり、置換基群 |8 1より選択される 1乃至 3 個の基である）である請求項 1に記載されたィ匕合物またはその薬理上許容される塩も しくはエステル。
R1が、式— COR9b [式中、 R9bは、 C— Cアルコキシ基またはハロゲノ C— Cアルコ
1 6 1 4 キシ基（当該ハロゲノ C Cアルコキシ基は、 1乃至 5個のハロゲノ基で置換された C
1 4
cアルコキシ基を示す)を示す]を有する基であり；
ί 4
R2が、水素原子またはヒドロキシル基であり；
R3が、水素原子、 C Cアルキル基、ハロゲノ C Cアルキル基（当該ハロゲノ C
1 4 1 4 1 Cアルキル基は、 1乃至 5個のハロゲノ基で置換された C Cアルキル基を示す） 、 C—Cシクロアルキル基、 C—Cァルケ-ル基、 C—Cアルコキシ基、フルォロ基
3 5 2 4 1 4
、または、クロ口基であり；
R4が、水素原子であり、 R5が、水素原子またはヒドロキシル基であり；
R6および R7が、水素原子であり；
R8が、式— X2bR10b
[式中、 R1Qbは、式— CORUb [式中、 RUbは、ヒドロキシル基、 C— Cアルコキシ基、（C
1 4
— Cシクロアルキル)— (C— Cアルキル)ォキシ基、 C— Cシクロアルキルォキシ基
3 5 1 2 3 5
、アミノ基、メチルァミノ基、ェチルァミノ基、ジメチルァミノ基、ジェチルァミノ基、メチ ルェチルァミノ基、または、ヒドロキシルアミノ基を示す]を有する基、
式 SO R12b [式中、 R12bは、 C Cアルキル基、（C Cシクロアルキル) (C
2 1 4 3 5 1
Cアルキル)基、または、 C—Cシクロアルキル基を示す]を有する基、または、テトラ
2 3 5
ゾールー 5—ィル基を示し、
X2bは、単結合、メチレン基、エチレン基、または、置換メチレン基もしくは置換ェチ レン基（当該置換基は、同一または異なり、置換基群 γ 2より選択される 1乃至 2個の 基であり、当該 2個の置換基が一緒となってエチレン基もしくはトリメチレン基を形成し てもよ 、)を示す]を有する基であり；
X1が、式 Ο を有する基であり；
Υ1が、フエ-ル基（当該フエ-ル基に結合する X1および Υ2の置換位置は、それぞ れ 1および 3位、または、 1および 4位である）、置換フエ-ル基（当該置換基は、置換 基群 a 2より選択される 1個の基であり、当該フエニル基に結合する X1および Y2の置 換位置は、それぞれ 1および 3位、または、 1および 4位である）、チェ-ル基（当該チ ェニル基に結合する X1および Y2の置換位置は、それぞれ 2および 5位である）、置換 チェニル基（当該置換基は、置換基群《2より選択される 1個の基であり、当該チェ -ル基に結合する X1および Y2の置換位置は、それぞれ 2および 5位である）、ピリジ ル基（当該ピリジル基に結合する X1および Y2の置換位置は、それぞれ 2および 5位、 または、 5および 2位である）、または、置換ピリジル基（当該置換基は、置換基群《2 より選択される 1個の基であり、当該ピリジル基に結合する X1および Y2の置換位置は 、それぞれ 2および 5位、または、 5および 2位である）であり； Y2力 フエ-ル基（当該フエ-ル基に結合する Υ1および R8の置換位置は、それぞ れ 1および 3位、または、 1および 4位である）、置換フエ-ル基（当該置換基は、同一 または異なり、置換基群 j8 2より選択される 1乃至 2個の基であり、当該フエ-ル基に 結合する Y1および R8の置換位置は、それぞれ 1および 3位、または、 1および 4位で ある）、チェニル基（当該チェニル基に結合する Y1および R8の置換位置は、それぞ れ 2および 5位である）、置換チェ-ル基（当該置換基は、同一または異なり、置換基 群 j8 2より選択される 1乃至 2個の基であり、当該チェニル基に結合する Y1および R8 の置換位置は、それぞれ 2および 5位である）、チアゾリル基（当該チアゾリル基に結 合する Y1および R8の置換位置は、それぞれ 2および 5位である）、置換チアゾリル基（ 当該置換基は、同一または異なり、置換基群 )8 2より選択される 1乃至 2個の基であり 、当該チアゾリル基に結合する Y1および R8の置換位置は、それぞれ 2および 5位であ る）、ピリジル基（当該ピリジル基に結合する Y1および R8の置換位置は、それぞれ 2お よび 5位、または、 3および 5位である）、または、置換ピリジル基（当該置換基は、同 一または異なり、置換基群 |8 2より選択される 1乃至 2個の基であり、当該ピリジル基 に結合する Y1および R8の置換位置は、それぞれ 2および 5位、または、 3および 5位 である）である請求項 1に記載されたィ匕合物またはその薬理上許容される塩もしくは エステル。
R1が、式— COR9e (式中、 R9eは、 C— Cアルコキシ基を示す)を有する基であり；
3 5
R2が、ヒドロキシル基であり；
R3が、メチル基、ェチル基、 2—プロピル基、 2—メチル—2—プロピル基、トリフル ォロメチル基、 2, 2, 2—トリフルォロェチル基、メトキシ基、フルォロ基、または、クロ 口基であり；
R4および R5が、水素原子であり；
R6および R7が、水素原子であり；
R8が、式— X2cR10c
[式中、 R1Qeは、式— CORUe (式中、 RUeは、ヒドロキシル基またはメトキシ基を示す)を 有する基、または、
式— SO R12c (式中、 R12 、メチル基を示す)を有する基を示し、 X2eは、単結合、メチレン基、または、置換メチレン基（当該置換基は、置換基群 γ 3 より選択される 1個の基である力、または、当該 2個の置換基が一緒となってエチレン 基を形成してもよい）を示す。 ]を有する基であり；
X1が、式 Ο を有する基であり；
Υ1が、フエ-ル基（当該フエ-ル基に結合する X1および Υ2の置換位置は、それぞ れ 1および 4位である）、または、ピリジル基（当該ピリジル基に結合する X1および Υ2の 置換位置は、それぞれ 5および 2位である）であり；
Υ2力 フエ-ル基（当該フエ-ル基に結合する Υ1および R8の置換位置は、それぞ れ 1および 3位、または、 1および 4位である）、置換フエ-ル基（当該置換基は、同一 または異なり、置換基群 j8 2より選択される 1乃至 2個の基であり、当該フエ-ル基に 結合する Y1および R8の置換位置は、それぞれ 1および 3位、または、 1および 4位で ある）、チェニル基（当該チェニル基に結合する Y1および R8の置換位置は、それぞ れ 2および 5位である）、置換チェ-ル基（当該置換基は、同一または異なり、置換基 群 j8 2より選択される 1乃至 2個の基であり、当該チェニル基に結合する Y1および R8 の置換位置は、それぞれ 2および 5位である）、チアゾリル基（当該チアゾリル基に結 合する Y1および R8の置換位置は、それぞれ 2および 5位である）、置換チアゾリル基（ 当該置換基は、同一または異なり、置換基群 )8 2より選択される 1乃至 2個の基であり 、当該チアゾリル基に結合する Y1および R8の置換位置は、それぞれ 2および 5位であ る）、ピリジル基（当該ピリジル基に結合する Y1および R8の置換位置は、それぞれ 2お よび 5位、または、 3および 5位である）、または、置換ピリジル基（当該置換基は、同 一または異なり、置換基群 |8 2より選択される 1乃至 2個の基であり、当該ピリジル基 に結合する Y1および R8の置換位置は、それぞれ 2および 5位、または、 3および 5位 である）である請求項 1に記載されたィ匕合物またはその薬理上許容される塩もしくは エステル。
R1が、式— COR9d (式中、 R9dは、 2—メチル—2—プロポキシ基を示す)を有する基 であり；
R2が、ヒドロキシル基であり；
R3が、 2—プロピル基、 2—メチル 2—プロピル基、トリフルォロメチル基、または、 ク 基であり；
R4および R5が、水素原子であり；
R6および R7が、水素原子であり；
R8が、式—X2dR1M
[式中、 R1Mは、式— CORUd (式中、 RUdは、ヒドロキシル基を示す)を有する基を示し
X2dは、メチレン基、または、置換メチレン基（当該置換基は、置換基群 γ 4より選択 される 1個の基である力 または、当該 2個の置換基が一緒となってエチレン基を形 成してもょ 、)を示す]を有する基であり；
X1が、式 Ο を有する基であり；
Υ1が、フエ-ル基（当該フエ-ル基に結合する X1および Υ2の置換位置は、それぞ れ 1および 4位である）、または、ピリジル基（当該ピリジル基に結合する X1および Υ2の 置換位置は、それぞれ 5および 2位である）であり；
Υ2力 フエ-ル基（当該フエ-ル基に結合する Υ1および R8の置換位置は、それぞ れ 1および 4位である）、置換フエニル基（当該置換基は、同一または異なり、置換基 群 j8 3より選択される 1乃至 2個の基であり、当該フエニル基に結合する Y1および R8 の置換位置は、それぞれ 1および 4位である）、チェニル基（当該チェニル基に結合 する Y1および R8の置換位置は、それぞれ 2および 5位である）、置換チェ-ル基（当 該置換基は、同一または異なり、置換基群 )8 3より選択される 1乃至 2個の基であり、 当該チェニル基に結合する Y1および R8の置換位置は、それぞれ 2および 5位である )、ピリジル基（当該ピリジル基に結合する Y1および R8の置換位置は、それぞれ 2およ び 5位である）、または、置換ピリジル基（当該置換基は、同一または異なり、置換基 群 j8 3より選択される 1乃至 2個の基であり、当該ピリジル基に結合する Y1および の 置換位置は、それぞれ 2および 5位である）である請求項 1に記載された化合物また はその薬理上許容される塩もしくはエステル。
R1が、式— COR9d (式中、 R9dは、 2—メチル—2—プロポキシ基を示す)を有する基 であり；
R2が、ヒドロキシル基であり； R3が、トリフルォロメチル基であり；
R4および R5が、水素原子であり；
R6および R7が、水素原子であり；
R8が、式— X2eR10e
[式中、 R1Qeは、式— CORUe (式中、 RUeは、ヒドロキシル基を示す)を有する基を示し
X2eは、メチレン基、または、置換メチレン基（当該置換基は、 1個のメチル基である） を示す]を有する基であり；
X1が、式 O を有する基であり；
Y1が、フエ-ル基（当該フエ-ル基に結合する X1および Y2の置換位置は、 1および 4位である）であり；
Y2力 フエ-ル基（当該フエ-ル基に結合する Y1および R8の置換位置は、それぞ れ 1および 4位である）、置換フエニル基（当該置換基は、同一または異なり、置換基 群 β 3より選択される 1個の基、または、置換基群 β 4より選択される 2個の基であり、 当該フエニル基に結合する Υ1および R8の置換位置は、それぞれ 1および 4位である） 、チェニル基（当該チェニル基に結合する Υ1および R8の置換位置は、それぞれ 2お よび 5位である）、または、置換チェ-ル基（当該置換基は、同一または異なり、置換 基群 β 3より選択される 1個の基、または、置換基群 β 4より選択される 2個の基であり 、当該チェニル基に結合する Υ1および R8の置換位置は、それぞれ 2および 5位であ る）である請求項 1に記載された化合物またはその薬理上許容される塩もしくはエス テノレ。
R1が、式— COR9d (式中、 R9dは、 2—メチル—2—プロポキシ基を示す)を有する基 であり；
R2が、ヒドロキシル基であり；
R3が、トリフルォロメチル基であり；
R4および R5が、水素原子であり；
R6および R7が、水素原子であり；
R8が、式— X2eR10e [式中、 R1Qeは、式— CORUe (式中、 RUeは、ヒドロキシル基を示す)を有する基を示し
X2eは、メチレン基、または、置換メチレン基（当該置換基は、 1個のメチル基である） を示す]を有する基であり；
X1が、式 O を有する基であり；
Y1が、フエ-ル基（当該フエ-ル基に結合する X1および Y2の置換位置は、 1および 4位である）であり；
Y2力 フエ-ル基（当該フエ-ル基に結合する Y1および R8の置換位置は、それぞ れ 1および 4位である）、または、置換フエニル基（当該置換基は、置換基群 j8 5より選 択される 1個の基、 2個のメチル基、または、 2個のフルォロ基であり、当該フエ-ル基 に結合する Y1および R8の置換位置は、それぞれ 1および 4位である）である請求項 1 に記載されたィ匕合物またはその薬理上許容される塩もしくはエステル。
R1が、式— COR9d (式中、 R9dは、 2—メチル—2—プロポキシ基を示す)を有する基 であり；
R2が、ヒドロキシル基であり；
R3が、トリフルォロメチル基であり；
R4および R5が、水素原子であり；
R6および R7が、水素原子であり；
R8が、式— X2eR10e
[式中、 R1Qeは、式— CORUe (式中、 RUeは、ヒドロキシル基を示す)を有する基を示し
X2eは、メチレン基、または、置換メチレン基（当該置換基は、 1個のメチル基である） を示す]を有する基であり；
X1が、式 O を有する基であり；
Y1が、フエ-ル基（当該フエ-ル基に結合する X1および Y2の置換位置は、 1および 4位である）であり；
Y2力 フエ-ル基（当該フエ-ル基に結合する Y1および R8の置換位置は、それぞ れ 1および 3位である）、置換フエニル基（当該置換基は、置換基群 β 6より選択され る 1個の基であり、
Figure imgf000339_0001
R8および置換基の置換位置は、そ れぞれ 1、 3および 2位である）、ピリジル基（当該ピリジル基に結合する Y1および の 置換位置は、それぞれ 3および 5位である）、または、置換ピリジル基（当該置換基は 、置換基群 β 6より選択される 1個の基であり、
Figure imgf000339_0002
R8およ び置換基の置換位置は、それぞれ 3、 5および 4位である）である請求項 1に記載され た化合物またはその薬理上許容される塩もしくはエステル。
[45] R1が、式— COR9d (式中、 R9dは、 2—メチル—2—プロポキシ基を示す)を有する基 であり；
R2が、ヒドロキシル基であり；
R3が、トリフルォロメチル基であり；
R4および R5が、水素原子であり；
R6および R7が、水素原子であり；
R8が、式— X2eR10e
[式中、 R1Qeは、式— CORUe (式中、 RUeは、ヒドロキシル基を示す)を有する基を示し x2eは、メチレン基、または、置換メチレン基（当該置換基は、 1個のメチル基である） を示す]を有する基であり；
X1が、式 O を有する基であり；
Y1が、フエ-ル基（当該フエ-ル基に結合する X1および Y2の置換位置は、 1および 4位である）であり；
Y2力 フエ-ル基（当該フエ-ル基に結合する Y1および R8の置換位置は、それぞ れ 1および 3位である）、または、置換フエニル基（当該置換基は、置換基群 j8 7より選 択される 1個の基であり、当該フエ-ル基に結合する Y1 R8および置換基の置換位 置は、それぞれ 1、 3および 2位である）である請求項 1に記載された化合物またはそ の薬理上許容される塩もしくはエステル。
[46] R1が、式— COR9d (式中、 R9dは、 2—メチル—2 プロポキシ基を示す)を有する基 であり；
R2が、ヒドロキシル基であり； R3が、トリフルォロメチル基であり；
R4および R5が、水素原子であり；
R6および R7が、水素原子であり；
R8が、式— X2fR10f
[式中、 R10fは、式— SO R12f (式中、 R12fは、メチル基を示す)を有する基を示し、
2
X2fは、単結合を示す]を有する基であり；
X1が、式 O を有する基であり；
Y1が、フエ-ル基（当該フエ-ル基に結合する X1および Y2の置換位置は、 1および 4位である）であり；
Y2力 フエ-ル基（当該フエ-ル基に結合する Y1および R8の置換位置は、それぞ れ 1および 3位である）、置換フエニル基（当該置換基は、置換基群 β 6より選択され る 1個の基であり、
Figure imgf000340_0001
R8および置換基の置換位置は、そ れぞれ 1、 3および 2位である）、ピリジル基（当該ピリジル基に結合する Υ1および の 置換位置は、それぞれ 3および 5位である）、または、置換ピリジル基（当該置換基は 、置換基群 β 6より選択される 1個の基であり、
Figure imgf000340_0002
R8およ び置換基の置換位置は、それぞれ 3、 5および 4位である）である請求項 1に記載され た化合物またはその薬理上許容される塩もしくはエステル。
R1が、式— COR9d (式中、 R9dは、 2—メチル—2—プロポキシ基を示す)を有する基 であり；
R2が、ヒドロキシル基であり；
R3が、トリフルォロメチル基であり；
R4および R5が、水素原子であり；
R6および R7が、水素原子であり；
R8が、式— X2fR10f
[式中、 R10fは、式— SO R12f (式中、 R12fは、メチル基を示す)を有する基を示し、
2
X2fは、単結合を示す]を有する基であり；
X1が、式 O を有する基であり；
Y1が、フエ-ル基（当該フエ-ル基に結合する X1および Y2の置換位置は、 1および 4位である）であり；
Y2力 フエ-ル基（当該フエ-ル基に結合する Y1および R8の置換位置は、それぞ れ 1および 3位である）、または、置換フエニル基（当該置換基は、置換基群 j8 7より選 択される 1個の基であり、当該フエ-ル基に結合する Y1 R8および置換基の置換位 置は、それぞれ 1、 3および 2位である）である請求項 1に記載された化合物またはそ の薬理上許容される塩もしくはエステル。
(4，— { [2— (tert—ブトキシカルボ-ル）—3 ヒドロキシ— 4— (トリフルォロメチル )ベンジル]ォキシ }ー1, 1，ービフヱ-ルー 4 ィル）酢酸、
2— (4，— { [2— (tert—ブトキシカルボ-ル）—3 ヒドロキシ— 4— (トリフルォロメチ ル）ベンジル]ォキシ } 1, 1，ービフエ-ルー 4 ィル）プロパン酸、
1— (4，— { [2— (tert—ブトキシカルボ-ル）—3 ヒドロキシ— 4— (トリフルォロメチ ル） -ベンジル]ォキシ } 1, 1，—ビフエ-ルー 4—ィル）シクロプロパンカルボン酸、
2- (4， _ { [2 （tert ブトキシカルボ-ル） 3 ヒドロキシー4 （トリフルォロメチ ル） -ベンジル]ォキシ 1, 1，一ビフエ-ルー 4—ィル） 3 ヒドロキシプロパン酸、
2- [4， _ { [2 （tert ブトキシカルボ-ル） 3 ヒドロキシー4 （トリフルォロメチ ル） -ベンジル]ォキシ 1, 1，一ビフエ二ノレ一 4—ィノレ]ブタン酸、
(4， — { [2 - (tert ブトキシカルボ-ル）—3 ヒドロキシ— 4— (トリフルォロメチル） ベンへジノレ] .ォキシ } 2 メチル 1 , 1， ビフエ-ル 3 ィル）酢酸、
(4， — { [2 - (tert ブトキシカルボ-ル）—3 ヒドロキシ— 4— (トリフルォロメチル） ベンへジノレ] .ォキシ } 2 メチルー 1, 1，ービフエ-ルー 4 ィル）酢酸、
(4， — { [2 - (tert ブトキシカルボ-ル）—3 ヒドロキシ— 4— (トリフルォロメチル） ベンへジノレ] .ォキシ } 2 クロ口一 1, 1，一ビフエ-ル 4 ィル）酢酸、
(4， - { [2- - (tert—ブトキシカルボ-ル）—3 ヒドロキシ— 4— (トリフルォロメチル） ベンへジノレ] .ォキシ } 3 フルォロ 1 , 1， ビフエ-ル 4 ィル）酢酸、
(4， - { [2 - (tert ブトキシカルボ-ル）—3 ヒドロキシ— 4— (トリフルォロメチル） ベンへジノレ] .ォキシ } 3 クロ口一 1, 1，一ビフエ-ル 4 ィル）酢酸、
2- (4， _ { [2 （tert ブトキシカルボ-ル） 3 ヒドロキシー4 （トリフルォロメチ ル） -ベンジル]ォキシ } 2—メトキシ— 1, 1， ビフエ-ル— 3—ィル）プロパン酸、 2— (4，— { [2- (tert—ブトキシカルボ-ル）—3 ヒドロキシ— 4— (トリフルォロメチ ル）ベンジル]ォキシ } 3 フルオロー 1, 1，ービフエ-ルー 4 ィル）プロパン酸、 1— (4，— { [2— (tert—ブトキシカルボ-ル）—3 ヒドロキシ— 4— (トリフルォロメチ ル）ベンジル]ォキシ } 3 フルオロー 1, 1， ビフエ-ルー 4—ィル）シクロプロパン カルボン酸、
(4，— { [2— (tert ブトキシカルボ-ル）—3 ヒドロキシ— 4— (トリフルォロメチル） ベンジル]ォキシ } 3—メトキシ— 1, 1， ビフエ-ルー 4—ィル）酢酸、
(4，— { [2— (tert ブトキシカルボ-ル）—3 ヒドロキシ— 4— (トリフルォロメチル） ベンジル]ォキシ } 2 トリフルォロメチルー 1, 1，ービフエ-ルー 4 ィル）酢酸、
(4，— { [2— (tert ブトキシカルボ-ル）—3 ヒドロキシ— 4— (トリフルォロメチル） ベンジル]ォキシ } 2 ェチル—1, 1， ビフエ-ルー 4—ィル）酢酸、
tert ブチル 6— [ ( { 2，ーェチルー 4，一 [ (メトキシカルボ-ル）メチル] 1, 1，一 ビフエ-ルー 4ーィル }ォキシ)メチル ]ー2 ヒドロキシー3 （トリフルォロメチル）ベ ンゾエート、
(4，— { [2— (tert ブトキシカルボ-ル）—3 ヒドロキシ— 4— (トリフルォロメチル） ベンジル]ォキシ } 2 -トロー 1, 1，ービフエ-ルー 4 ィル）酢酸、
(2 アミノー 4，一{ [2— (tert—ブトキシカルボ-ル） 3 ヒドロキシ一 4— (トリフル ォロメチル）ベンジル]ォキシ } 1, 1，ービフエ-ルー 4 ィル）酢酸、
(4，— { [2— (tert ブトキシカルボ-ル）—3 ヒドロキシ— 4— (トリフルォロメチル） ベンジル]ォキシ } 2—イソプロピル— 1, 1， ビフエ-ルー 4—ィル）酢酸、
(4，— { [2— (tert ブトキシカルボ-ル）—3 ヒドロキシ— 4— (トリフルォロメチル） ベンジル]ォキシ } 2 ホルミル 1, 1，ービフエ-ルー 4 ィル）酢酸、
(4，— { [2— (tert ブトキシカルボ-ル）—3 ヒドロキシ— 4— (トリフルォロメチル） ベンジル]ォキシ } 2 （ヒドロキシメチル）—1, 1，ービフエ-ルー 4 ィル）酢酸、
(4，— { [2— (tert ブトキシカルボ-ル）—3 ヒドロキシ— 4— (トリフルォロメチル） ベンジル]ォキシ } 2 シァノ—1, 1， ビフエ-ルー 4—ィル）酢酸、
(4，— { [2— (tert ブトキシカルボ-ル）—3 ヒドロキシ— 4— (トリフルォロメチル） ベンジル]ォキシ } 2 シクロプロピル— 1, 1， ビフエ-ルー 4—ィル）酢酸、 (4，— { [2— (tert ブトキシカルボ-ル）—3 ヒドロキシ— 4— (トリフルォロメチル） ベンジル]ォキシ } 3 ェチル—1, 1， ビフエ-ルー 4—ィル）酢酸、
(4，— { [2— (tert ブトキシカルボ-ル）—3 ヒドロキシ— 4— (トリフルォロメチル） ベンジル]ォキシ } 2 ェチル—1, 1， ビフエ-ルー 3—ィル）酢酸、
2— (4，— { [2— (tert—ブトキシカルボ-ル）—3 ヒドロキシ— 4— (トリフルォロメチ ル）ベンジル]ォキシ } 3 フルオロー 1, 1， ビフエ-ルー 4—ィル）—3 (ジメチ ルァミノ）プロパン酸、
2— (4，— { [2— (tert—ブトキシカルボ-ル）—3 ヒドロキシ— 4— (トリフルォロメチ ル）ベンジル]ォキシ } 2 ェチル—1, 1， ビフエ-ルー 4—ィル）プロパン酸、 [5— (4— { [2— (tert—ブトキシカルボ-ル）—3 ヒドロキシ— 4— (トリフルォロメチ ル）ベンジル]ォキシ }フエ-ル） 4 メチル 2 チェ-ル]酢酸、
2— (4，— { [2— (tert—ブトキシカルボ-ル）—3 ヒドロキシ— 4— (トリフルォロメチ ル）ベンジル]ォキシ } 2 -トロ 1, 1， ビフエ-ルー 4—ィル）プロパン酸、 2— [4— (5— { [2— (tert—ブトキシカルボ-ル） 3 ヒドロキシ一 4— (トリフルォロ メチル）ベンジル]ォキシ } 2 ピリジ-ル） 3 メチルフエ-ル]プロパン酸、 2— (4，— { [2— (tert—ブトキシカルボ-ル）—3 ヒドロキシ— 4— (トリフルォロメチ ル）ベンジル]ォキシ } 2 イソプロピル 1, 1，ービフエ-ルー 4 ィル）プロパン酸
2— (4，— { [2— (tert—ブトキシカルボ-ル）—3 ヒドロキシ— 4— (トリフルォロメチ ル）ベンジル]ォキシ } 2, 3 ジメチルー 1, 1，ービフエ-ルー 4 ィル）プロパン酸 ゝおよび、
2— (4，— { [2— (tert—ブトキシカルボ-ル）—3 ヒドロキシ— 4— (トリフルォロメチ ル）ベンジル]ォキシ } 2 シクロプロピル一 1, 1，一ビフエ-ルー 4—ィル）プロパン 酸からなる群より選択される請求項 1に記載された化合物またはその薬理上許容され る塩もしくはエステル。
R8における式—X2R1Qを有する基の R1Qに示された式 COR11を有する基における R11が、ヒドロキシル基、 C— Cアルコキシ基、（C— Cシクロアルキル)— (C— Cアル
1 6 3 8 1 6 キル)ォキシ基、 C— Cシクロアルキルォキシ基、アミノ基、 C— Cアルキルアミノ基、 [(C— Cシクロアルキル)一 (C— Cアルキル)]アミノ基、 C— Cシクロアルキルアミノ
3 8 1 6 3 8
基、ジ (C -Cアルキル)アミノ基（当該アルキル基は、同一または異なり、 2つの当該
1 6
アルキル基が当該アミノ基の窒素原子と一緒となって、窒素原子、酸素原子および 硫黄原子からなる群より選択される 1乃至 3個の原子を含有する 5乃至 7員飽和へテ ロシクリル基を形成してもよい）、ジ [(C— Cシクロアルキル)— (C— Cアルキル)]アミ
3 8 1 6
ノ基、ジ (C— Cシクロアルキル)アミノ基、 N— [(C— Cシクロアルキル)— (C— Cァ
3 8 3 8 1 6 ルキル)]— N— (C— Cアルキル)アミノ基、 N— (C— Cシクロアルキル)— N— (C -
1 6 3 8 1
Cアルキル)アミノ基、 N— [(C— Cシクロアルキル)— (C— Cアルキル)]— N— (C
6 3 8 1 6 3
— Cシクロアルキル)アミノ基、ヒドロキシルァミノ基、または、ヒドロキシル (C— Cアル
8 1 6 キル)アミノ基であり、
R8における式—X2R1Qを有する基の X2力 単結合、 C -Cアルキレン基、または、
1 4
置換 C— Cアルキレン基（当該置換基は、同一または異なり、置換基群 γより選択さ
1 4
れる 1乃至 2個の基であり、当該 2個の置換基が一緒となってエチレン基、または、トリ メチレン基を形成してもよ 、)である請求項 1に記載されたィ匕合物またはその薬理上 許容される塩もしくはエステノレ。
R8が、式— X2gR10g
[式中、 R1<)gは、式一 CORUg [式中、 RUgは、ヒドロキシル基、 C— Cアルコキシ基、了
1 6
ミノ基、 c -cアルキルアミノ基、または、ジ (c -cアルキル)アミノ基（当該アルキル
1 6 1 6
基は、同一または異なり、 2つの当該アルキル基が当該アミノ基の窒素原子と一緒と なって、窒素原子、酸素原子および硫黄原子力 なる群より選択される 1乃至 3個の 原子を含有する 5乃至 7員飽和へテロシクリル基を形成してもよ ゝ）を示す]を有する 基、または、テトラゾールー 5—ィル基を示し、
X2gは、単結合、 C— Cアルキレン基、または、置換 C— Cアルキレン基（当該置換
1 4 1 4
基は、同一または異なり、 C— Cアルキル基およびハロゲノ基カもなる群より選択さ
1 4
れる 1乃至 2個の基であり、当該 2個の置換基が一緒となってエチレン基もしくはトリメ チレン基を形成してもよ ヽ）を示す]を有する基であり；
Y1が、フエ-ル基、置換フエ-ル基（当該置換基は、同一または異なり、置換基群 δより選択される 1乃至 3個の基である）、 5乃至 6員芳香族へテロシクリル基、または 、置換 5乃至 6員芳香族へテロシクリル基（当該置換基は、同一または異なり、置換基 群 δより選択される 1乃至 3個の基である）であり；
Υ2力 フエ-ル基、置換フエ-ル基（当該置換基は、同一または異なり、置換基群 δより選択される 1乃至 3個の基である）、 5乃至 6員芳香族へテロシクリル基、または 、置換 5乃至 6員芳香族へテロシクリル基（当該置換基は、同一または異なり、置換基 群 δより選択される 1乃至 3個の基である）であり；
置換基群 δは、 C Cアルキル基、ハロゲノ C Cアルキル基（当該ハロゲノ C
1 4 1 4 1 Cアルキル基は、 1乃至 5個のハロゲノ基で置換された C Cアルキル基を示す）
4 1 4
、ヒドロキシル基、 C—Cアルコキシ基、ハロゲノ C—Cアルコキシ基（当該ハロゲノ
1 4 1 4
C— Cアルコキシ基は、 1乃至 5個のハロゲノ基で置換された C— Cアルコキシ基を
1 4 1 4
示す）、 C—Cアルキルチオ基、 C—Cアルキルスルフィエル基、 C—Cアルキルス
1 4 1 4 1 4 ルホ-ル基、アミノ基、 C— Cアルキルアミノ基、ジ (C— Cアルキル)アミノ基（当該ァ
1 4 1 4
ルキル基は、同一または異なる）、カルボキシル基、（C Cアルコキシ)カルボ-ル
1 4
基、シァノ基、および、ハロゲノ基力 なる群である請求項 1に記載された化合物また はその薬理上許容される塩もしくはエステル。
[51] 請求項 1乃至 50のいずれかに記載された一般式 (I)で表される化合物またはその 薬理上許容される塩もしくはエステルを含有する LXRモジュレーター。
[52] 請求項 1乃至 50の 、ずれかに記載された一般式 (I)で表される化合物またはその 薬理上許容される塩もしくはエステルを含有する LXRァゴ-スト。
[53] 請求項 1乃至 50の 、ずれかに記載された一般式 (I)で表される化合物またはその 薬理上許容される塩もしくはエステルを有効成分として含有する医薬組成物。
[54] ABCA1発現誘導のための請求項 53に記載された医薬組成物。
[55] コレステロール逆転送促進のための請求項 53に記載された医薬組成物。
[56] 動脈硬化症、ァテローム性動脈硬化症、糖尿病に起因する動脈硬化症、高脂血症 、高コレステロール血症、脂質関連疾患、炎症性疾患、動脈硬化性心疾患、心血管 性疾患、冠状動脈疾患、または、糖尿病の治療または予防のための請求項 53に記 載された医薬組成物。
[57] 動脈硬化症、ァテローム性動脈硬化症、糖尿病に起因する動脈硬化症、動脈硬化 性心疾患、心血管性疾患、または、冠状動脈疾患の治療または予防のための請求 項 53に記載された医薬組成物。
[58] 動脈硬化症の治療または予防のための請求項 53に記載された医薬組成物。
[59] 動脈硬化性心疾患の治療または予防のための請求項 53に記載された医薬組成物
[60] 医薬組成物の製造のための請求項 1乃至 50のいずれかに記載された一般式 (I)で 表される化合物またはその薬理上許容される塩もしくはエステルの使用。
[61] 医薬組成物が、動脈硬化症、ァテローム性動脈硬化症、糖尿病に起因する動脈硬 化症、高脂血症、高コレステロール血症、脂質関連疾患、炎症性疾患、動脈硬化性 心疾患、心血管性疾患、冠状動脈疾患、または、糖尿病の治療または予防のための 医薬組成物である請求項 60に記載された使用。
[62] 医薬組成物が、動脈硬化症、ァテローム性動脈硬化症、糖尿病に起因する動脈硬 化症、動脈硬化性心疾患、心血管性疾患、または、冠状動脈疾患の治療または予 防のための医薬組成物である請求項 60に記載された使用。
[63] 医薬組成物が、動脈硬化症の治療または予防のための医薬組成物である請求項 6
0に記載された使用。
[64] 医薬組成物が、動脈硬化性心疾患の治療または予防のための医薬組成物である 請求項 60に記載された使用。
[65] 請求項 1乃至 50の 、ずれかに記載された一般式 (I)で表される化合物またはその 薬理上許容される塩もしくはエステルの有効量を温血動物に投与することによる AB
CA1発現誘導のための方法。
[66] 請求項 1乃至 50のいずれかに記載された一般式 (I)で表される化合物またはその 薬理上許容される塩もしくはエステルの有効量を温血動物に投与することによるコレ ステロール逆転送促進のための方法。
[67] 請求項 1乃至 50のいずれかに記載された一般式 (I)で表される化合物またはその 薬理上許容される塩もしくはエステルの有効量を温血動物に投与することによる疾患 の治療または予防のための方法。
[68] 疾患が、動脈硬化症、ァテローム性動脈硬化症、糖尿病に起因する動脈硬化症、 高脂血症、高コレステロール血症、脂質関連疾患、炎症性疾患、動脈硬化性心疾患 、心血管性疾患、冠状動脈疾患、または、糖尿病である請求項 67に記載された方法
[69] 疾患が、動脈硬化症、ァテローム性動脈硬化症、糖尿病に起因する動脈硬化症、 動脈硬化性心疾患、心血管性疾患、または、冠状動脈疾患である請求項 67に記載 された方法。
[70] 疾患が、動脈硬化症である請求項 67に記載された方法。
[71] 疾患が、動脈硬化性心疾患である請求項 67に記載された方法。
[72] 温血動物がヒトである請求項 65乃至 71のいずれかに記載された方法。
[73] 請求項 1乃至 50の 、ずれかに記載された一般式 (I)で表される化合物またはその 薬理上許容される塩もしくはエステル;ならびに、 HMG-CoA還元酵素阻害剤、 CETP 阻害剤、 ACAT阻害剤、コレステロール吸収阻害剤、胆汁酸吸着イオン交換榭脂、フ イブラート系薬剤、ニコチン酸誘導体、アンジォテンシン II阻害剤、および、利尿剤か らなる群より選択される 1以上の医薬を有効成分として含有する医薬組成物。
[74] 請求項 1乃至 50のいずれかに記載された一般式 (I)で表される化合物またはその 薬理上許容される塩もしくはエステル;ならびに、 HMG-CoA還元酵素阻害剤、 CETP 阻害剤およびコレステロール吸収阻害剤からなる群より選択される 1以上の医薬を有 効成分として含有する医薬組成物。
[75] 請求項 1乃至 50の 、ずれかに記載された一般式 (I)で表される化合物またはその 薬理上許容される塩もしくはエステル、および、 HMG-CoA還元酵素阻害剤を有効成 分として含有する医薬組成物。
[76] HMG- CoA還元酵素阻害剤力 プラバスタチン、口パスタチン、シンパスタチン、フ ルバスタチン、セリバスタチン、アトルバスタチン、ピタパスタチン、または、ロスパスタ チンである請求項 75に記載された医薬組成物。
[77] HMG- CoA還元酵素阻害剤がプラバスタチン、アトルバスタチンまたはロスバスタチ ンである請求項 75に記載された医薬組成物。
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