DE69720429T9 - Heterocyclische verbindungen als antidiabetische mittel und für die behandlung von fettleibigkeit - Google Patents

Heterocyclische verbindungen als antidiabetische mittel und für die behandlung von fettleibigkeit Download PDF

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Description

  • HINTERGRUND DER ERFINDUNG
  • Diabetes verweist auf einen Erkrankungsprozeß, der von mehreren ursächlichen Faktoren abgeleitet und durch erhöhte Plasmaglucosespiegel oder Hyperglykämie gekennzeichnet ist. Eine unkontrollierte Hyperglykämie ist mit einer erhöhten und vorzeitigen Sterblichkeit aufgrund eines erhöhten Risikos für mikrovaskuläre und makrovaskuläre Erkrankungen, einschließlich Nephropathie, Neuropathie, Retinopathie, Hypertension, Schlaganfall und Herzerkrankung, verbunden. Daher ist eine Bekämpfung von Glucosehomöostase eine entscheidend wichtige Vorgehensweise zur Behandlung von Diabetes.
  • Typ-I-Diabetes (IDDM) ist die Folge eines absoluten Mangels an Insulin, dem Hormon, das die Glucoseverwertung steuert. Typ-II-, nichtinsulinabhängiger Diabetes mellitus (NIDDM), beruht auf einer profunden Resistenz gegenüber einer insulinstimulierenden oder -regelnden Wirkung auf den Glucose- und Lipidmetabolismus in den großen insulinempfindlichen Geweben Muskel-, Leber- und Fettgewebe. Diese Resistenz gegenüber einer Insulinempfindlichkeit führt zu einer ungenügenden Insulinaktivierung der Glucoseaufnahme, -oxidation und -speicherung im Muskel und zu einer unzureichenden Insulinhemmung der Lipolyse im Fettgewebe und der Glucoseerzeugung und -sekretion in der Leber.
  • Die mehreren Behandlungsverfahren für NIDDM, die sich in den vielen Jahren nicht wesentlich geändert haben, sind alle mit Einschränkungen behaftet. Obwohl Leibesübungen und die Senkung der Kalorieneinnahme bei der Nahrungsaufnahme den diabetischen Zustand dramatisch verbessern, ist die Einhaltung dieser Behandlung aufgrund von fest verwurzelten sitzendenden Lebensweisen und übermäßigem Nahrungsmittelverzehr, insbesondere von sehr fettreicher Nahrung, sehr gering. Die Erhöhung des Plasmainsulinspiegels durch Verabreichung von Sulfonylharnstoffen (z. B. Tolbutamid, Glipizid), welche die pankreatischen β-Zellen dazu anregen, mehr Insulin auszuscheiden, oder durch Injektion von Insulin, nachdem die Reaktion auf Sulfonylharnstoffe fehlschlägt, wird zu Insulinkonzentrationen führen, die hoch genug sind, um die sehr insulinresistenten Gewebe zu stimulieren. Diese beiden letzten Behandlungen können jedoch zu gefährlich niedrigen Plasmaglucosespiegeln führen, und aufgrund der noch höheren Plasmainsulin spiegel könnte theoretisch eine Steigerung der Insulinresistenz auftreten. Die Biguanide erhöhen die Insulinempfindlichkeit, was zu einer gewissen Korrektur von Hyperglykämie führt. Die beiden Biguanide Phenformin und Metformin können jedoch Lactatazidose bzw. Übelkeit/Diarrhö hervorrufen.
  • Thiazolidindione (Glitazone) sind eine vor kurzem offenbarte Klasse von Verbindungen, die zur Verbesserung vieler NIDDM-Symptome vorgeschlagen werden. Diese Mittel steigern die Insulinempfindlichkeit im Muskel-, Leber- und Fettgewebe bei mehreren NIDDM-Tiermodellen, was zu einer vollständigen Korrektur der erhöhten Plasmaspiegel an Glucose, Triglyceriden und nichtveresterten freien Fettsäuren führt, ohne daß Hypoglykämie auftritt. Bei den Untersuchungen an Tieren und/oder Menschen traten jedoch schwere unerwünschte Wirkungen auf, einschließlich Herzhypertrophie, Hämodilution und Lebertoxizität, die dazu führten, daß wenige Glitazone bis in fortgeschrittene Menschenstudien vorankamen.
  • Hyperlipidämie ist ein Zustand, der durch einen abnormalen Anstieg von Serumlipiden, wie z. B. Cholesterin, Triglyceride und Phospholipide, gekennzeichnet ist. Diese Lipide zirkulieren in Lösung nicht frei im Plasma, sondern sind an Proteine gebunden und werden als makromolekulare Komplexe, die Lipoproteine genannt werden, transportiert. Siehe das Merck Manual, 16. Aufl. 1992 (siehe zum Beispiel Seiten 1039–1040), und "Structure and Metabolism of Plasma Lipoproteins" in Metabolic Basis of Inherited Disease, 6. Aufl. 1989, Seiten 1129–1138. Eine Form der Hyperlipidämie ist Hypercholesterinämie, die durch die Existenz von erhöhten LDL-Cholesterinspiegeln gekennzeichnet ist. Die anfängliche Behandlung von Hypercholesterinämie dient oft dazu, die Diät in eine fett- und cholesterinarme Diät abzuändern, verbunden mit geeigneten Leibesübungen, gefolgt von einer Arzneistofftherapie, wenn die Ziele der LDL-Senkung durch Diät und Übung alleine nicht erreicht werden. LDL ist üblicherweise als "schlechtes" Cholesterin bekannt, wohingegen HDL das "gute" Cholesterin ist. Während es wünschenswert ist, erhöhte LDL-Cholesterinspiegel zu senken, ist es auch wünschenswert, HDL-Cholesterinspiegel zu erhöhen. Allgemein wurde gefunden, daß erhöhte HDL-Spiegel mit einem geringeren Risiko für koronare Herzerkrankung (CHD) verbunden sind. Siehe zum Beispiel Gordon et al., Am. J. Med., 62, 707–714 (1977); Stampfer et al., N. England J. Med., 325, 373–381 (1991) und Kannel et al., Ann. Internal Med., 90, 85–91 (1979). Ein Beispiel für ein HDL-Steigerungsmittel ist Nikotinsäure, die Mengen, die notwendig sind, um eine HDL-Erhöhung zu erzielen, sind jedoch mit unerwünschten Wirkungen, wie z. B. Gesichtsrötung, verbunden.
  • Es wird vorgeschlagen, daß Thiazolidindionverbindungen ihre Wirkun gen durch Bindung an die Rezeptorfamilie der Peroxisom-Proliferator-aktivierten Rezeptoren (PPAR) ausüben, welche bestimmte Transkriptionselemente steuern, die mit den oben genannten biologischen Wesenheiten zu tun haben. Siehe Hulin et al., Current Pharm. Design (1996) 2, 85–102. Drei Unterarten von PPARs sind gefunden und beschrieben worden, sie sind PPARα, PPARγ und PPARδ. PPARα wird durch eine Reihe von mittellang- und langkettigen Fettsäuren aktiviert, und es ist bei der Stimulation der β-Oxidation von Fettsäuren beteiligt. PPARα ist auch bei der Aktivität von Fibraten in Nagetieren und Menschen beteiligt. Fibrinsäurederivate, wie z. B. Clofibrat, Fenofibrat, Bezafibrat, Ciprofibrat, Beclofibrat und Etofibrat sowie Gemfibrozil, bewirken eine beträchtliche Verringerung der Plasmatriglyceride zusammen mit einer mäßigen Senkung von LDL-Cholesterin, und sie werden speziell zur Behandlung von Hypertriglyceridämie verwendet.
  • Die PPARγ-Rezeptorunterarten sind bei der Aktivierung des Programms der Adipozytendifferenzierung beteiligt und sind nicht bei der Stimulierung der Peroxidsomproliferation in der Leber beteiligt. Die DNA-Sequenzen für die PPARγ-Rezeptoren sind in Elbrecht et al., BBRC 224, 431–437 (1996), beschrieben. Obwohl Peroxisomproliferatoren, einschließlich der Fibrate und Fettsäuren, die transkriptionelle Aktivität von PPARs aktivieren, wurden nur Prostaglandin-J2-Derivate als natürliche Liganden der PPARγ-Unterart identifiziert, welche auch mit hoher Affinität Thiazolidindion-Antidiabetika binden. Es wurde gezeigt, daß die Glitazone ausschließlich an die PPARγ-Unterart binden.
  • Das menschliche nukleare Rezeptorgen PPARδ (hPPARδ) wurde aus einer menschlichen Osteosarcomazellen-CDNA-Bibliothek geklont und ist in A. Schmidt et al., Molecular Endocrinology, 6: 1634–1641 (1992), das hier durch Bezugnahme mitumfaßt ist, vollständig beschrieben. Es sollte beachtet werden, daß PPARδ in der Literatur auch als PPARβ und als NUC1 bezeichnet wird, und jeder dieser Namen bezieht sich auf den gleichen Rezeptor; bei Schmidt et al. wird der Rezeptor als NUC1 bezeichnet.
  • Die EP-A-0611003 (Merck & Co., Inc.) offenbart substituierte Phenylsulfonamide zur Behandlung von Diabetes und Fettsucht. Die vorliegende Erfindung unterschiedet sich in der Gruppe Q-Y1 (die in diesem Dokument NR6-SO2(CH2)r ist) und W (die in diesem Dokument -OCH2-CH(OH)-CH2NH-CR2R3-(X)m- ist).
  • ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
  • Diese Erfindung betrifft die Verbindungen der nachstehenden Formel I und deren Analoga, pharmazeutisch annehmbare Salze davon und Biovorläufer davon, die sich von den Thiazolidindionen dadurch unterscheiden, daß ihnen der Thiazolidindionrest fehlt und sie nicht zu der Reihe von Toxizitäten führen, die mit den Thiazolidindionen verbunden sind. Die vorliegenden Verbindungen sind zur Behandlung von Diabetes, Atherosklerose, Hyperglykämie, Hyperlipidämie und/oder Fettsucht geeignet, da sie eine oder mehrere der folgenden biologischen Einheiten in Säugetieren senken: Glucose, Insulin, Triglyceride, Fettsäuren, Cholesterin und dergleichen. Daher ist es ein Ziel dieser Erfindung, solche Verbindungen zu beschreiben. Es ist ein weiteres Ziel, die speziellen bevorzugten Stereoisomere der substituierten Verbindungen zu beschreiben. Noch ein weiteres Ziel ist, Verfahren zur Herstellung solcher Verbindungen zu beschreiben. Ein weiteres Ziel ist, Verfahren und Zusammensetzungen zu beschreiben, welche die Verbindungen als den Wirkstoff darin verwenden. Weitere Ziele werden durch Lesen der folgenden Beschreibung offensichtlich werden.
  • BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
  • Die vorliegende Erfindung betrifft eine Verbindung, dargestellt durch Formel I:
    Figure 00040001
    oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon, wobei:
    R1 ausgewählt ist aus einer Gruppe, bestehend aus : H, C1-15-Alkyl, C2-15-Alkenyl, C2-15-Alkinyl und C3-10-Cycloalkyl, wobei das Alkyl, Alkenyl, Alkinyl und Cycloalkyl gegebenenfalls substituiert sind mit 1 bis 3 Ra-Gruppen,
    (Z-W-) Z-CR6R7-, Z-CH=CH- oder
    Figure 00040002
    ist,
    R8 CR6R7, O, NR6 oder S(O)p ist,
    R6 und R7 unabhängig H oder C1-6-Alkyl sind,
    B ein 5- oder 6gliedriger Heterocyclus ist mit 0 bis 2 Doppelbindungen und 2 Heteroatomen, unabhängig ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus O, N und S, wobei die Heteroatome gegebenenfalls an einer beliebigen Position am fünf- oder sechsgliedrigen Heterocyclus substituiert sind, der Heterocyclus gegebenenfalls unsubstituiert oder mit 1 bis 3 Ra-Gruppen substituiert ist,
    X1 und X2 unabhängig ausgewählt sind aus einer Gruppe, bestehend aus: H, OH, C1-15-Alkyl, C2-15-Alkenyl, C2-15-Alkinyl, Halogen, OR3, C5-10-Aryl, C5-10-Aralkyl, C5-10-Heteroaryl und C1-10-Acyl, wobei das Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Aryl und Heteroaryl gegebenenfalls substituiert sind mit 1 bis 3 Ra-Gruppen,
    R3 ausgewählt ist aus einer Gruppe, bestehend aus : H, NHR1, NHC1-10-Acyl, C1-15-Alkyl, C3-10-Cycloalkyl, C2-15-Alkenyl, C1-15-Alkoxy, CO2C1-15-Alkyl, OH, C2-15-Alkinyl, C5-10-Aryl, C5-10-Heteroaryl, wobei das Alkyl, Cycloalkyl, Alkenyl, Alkinyl, Aryl und Heteroaryl gegebenenfalls substituiert sind mit 1 bis 3 Gruppen, ausgewählt aus Halogen, C1-10-Acyl, C5-10-Aryl, C5-10-Heteroaryl, CF3, OCF3, CN, NO2, =N(OR), wobei das Aryl und Heteroaryl gegebenenfalls substituiert sind mit 1–3 Halogen- und C1-6-Alkylgruppen,
    Ra ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus: Halogen, C1-10-Acyl, CF3, OCF3, CN, NO2, R3, OR3, SR3, S(O)R3, =N(OR), SO2R3, NR3R3, NR3COR3, NR3CO2R3, NR3CON(R3)2, NR3SO2R3, COR3, CO2R3, CON(R3)2, SO2N(R3)2 und OCON(R3)2,
    Y S(O)p, -CH2-, -C(O)-, -C(O)NH-, -NR-, -O-, -SO2NH oder -NHSO2 ist,
    R ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus H, C1-6-Alkyl, C5-10-Aryl und C5-10-Heteroaryl,
    Y1 O ist,
    Z CO2R3, CONHSO2R, CONH2 oder 5-(1H-Tetrazol) ist,
    t und v unabhängig 0 oder 1 sind, so daß t + v = 1,
    Q ein gesättigter oder ungesättigter geradkettiger Kohlenwasserstoff mit 2–4 Kohlenstoffatomen ist und
    p 0–2 ist.
  • Von der Erfindung umfaßt ist eine pharmazeutische Zusammensetzung, die aus einer Verbindung der Formel I in Kombination mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger besteht.
  • Ebenfalls von der Erfindung umfaßt ist eine pharmazeutische Zusammensetzung, die aus einer Verbindung der Formel I in Kombination mit ein oder mehreren bekannten Sulfonylharnstoffen, Biguaniden, α-Glucosidaseinhibitoren, anderen Insulinsekretagoga sowie Insulin besteht.
  • Ebenfalls von der Erfindung umfaßt ist ein Verfahren zur Erhöhung von High-Density-Lipoprotein(HDL)-Plasmaspiegeln in einem Säugetier, das eine solche Behandlung benötigt, umfassend die Verabreichung einer wirksamen Menge einer Verbindung der Formel I.
  • Ebenfalls von der Erfindung umfaßt ist ein Verfahren zur Prävention, zum Aufhalten oder zum Verlangsamen des Fortschreitens von atherosklerotischen kardiovaskulären Erkrankungen und verwandten Zuständen und Krankheitsfällen bei einem Säugetier, das eine solche Behandlung benötigt, umfassend die Verabreichung einer wirksamen Menge einer Verbindung der Formel I.
  • Ebenfalls von der Erfindung umfaßt ist ein Verfahren zur Prävention, zum Aufhalten oder zum Verlangsamen des Fortschreitens von atherosklerotischen kardiovaskulären Erkrankungen und verwandten Zuständen und Krankheitsfällen bei einem Säugetier, das eine solche Behandlung benötigt, umfassend die Verabreichung einer wirksamen Menge einer Verbindung der Formel I in Kombination mit ein oder mehreren Wirkstoffen, wie z. B. Antihyperlipidämika, HMG-CoA-Synthase-Inhibitoren, Squalen-Epoxidase-Inhibitoren und dergleichen.
  • Ebenfalls von der Erfindung umfaßt ist ein Verfahren zur Behandlung oder Bekämpfung von Diabetes, das die Verabreichung einer wirksamen Menge einer Verbindung der Formel I an einen diabetischen Patienten umfaßt.
  • Ebenfalls von der Erfindung umfaßt ist ein Verfahren zur Behandlung oder Bekämpfung von Diabetes, das die Verabreichung einer Verbindung der Formel I in Kombination mit ein oder mehreren bekannten Sulfonylharnstoffen, Biguaniden, α-Glucosidaseinhibitoren, anderen Insulinsekretagoga sowie Insulin umfaßt.
  • Die Erfindung wird hier im Detail beschrieben, wobei, sofern nichts anderes angegeben ist, die nachstehend definierten Bezeichnungen verwendet werden.
  • Die Bezeichnung "Alkyl" bedeutet, sofern nicht anders definiert, einen von einem monovalenten Alkan (Kohlenwasserstoff) abgeleiteten Rest mit 1 bis 15 Kohlenstoffatomen. Er kann gerade, verzweigt oder cyclisch sein. Bevorzugte gerade oder verzweigte Alkylgruppen sind u. a. Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl und t-Butyl. Bevorzugte Cycloalkylgruppen sind u. a. Cyclopentyl und Cyclohexyl.
  • Alkyl umfaßt auch eine gerade oder verzweigte Alkylgruppe, die einen Cycloalkylenteil enthält oder damit unterbrochen ist.
  • Beispiele sind u. a. die folgenden:
    Figure 00060001
    wobei: x und y = 0–10 und w und z = 0–9.
  • Die Alkylen- und der/die monovalente(n) Alkylteil(e) der Alkylgruppen können an einem beliebigen verfügbaren Verknüpfungspunkt an den Cycloalkylenteil gebunden sein.
  • Wenn substituiertes Alkyl vorhanden ist, bedeutet dies eine gerade, verzweigte oder cyclische Alkylgruppe, wie sie oben definiert ist, substituiert mit 1–3 Gruppen, wie sie bezüglich einer jeden Variable definiert sind.
  • Die Bezeichnung "Alkenyl" bedeutet einen geraden, verzweigten oder cyclischen Kohlenwasserstoffrest mit 2 bis 15 Kohlenstoffatomen und wenigstens einer Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindung. Vorzugsweise ist eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindung vorhanden, und bis zu vier nichtaromatische (nichtresonierende) Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindungen können vorhanden sein. Bevorzugte Alkenylgruppen sind u. a. Ethenyl, Propenyl, Butenyl und Cyclohexenyl. Wie oben in bezug auf Alkyl beschrieben, kann der gerade, verzweigte oder cyclische Teil der Alkenylgruppe Doppelbindungen enthalten und kann substituiert sein, wenn eine substituierte Alkenylgruppe bereitgestellt wird.
  • Die Bezeichnung "Alkyl" bedeutet einen geraden, verzweigten oder cyclischen Kohlenwasserstoffrest mit 2 bis 15 Kohlenstoffatomen und wenigstens einer Kohlenstoff-Kohlenstoff-Dreifachbindung. Bis zu drei Kohlenstoff-Kohlenstoff-Dreifachbindungen können vorhanden sein. Bevorzugte Alkinylgruppen sind u. a. Ethinyl, Propinyl und Butinyl. Wie oben mit Bezug auf Alkyl beschrieben, kann der gerade, verzweigte oder cyclische Teil der Alkinylgruppe Dreifachbindungen enthalten und kann substituiert sein, wenn eine substituierte Alkinylgruppe bereitgestellt wird.
  • Die Bezeichnung "Alkoxy" bedeutet diejenigen Gruppen mit der angegebenen Kohlenstofflänge entweder in gerader oder verzweigter Konfiguration, die durch eine Sauerstoffverknüpfung gebunden sind, und wenn zwei oder mehrere Kohlenstoffatome der Länge nach vorhanden sind, können sie eine Doppel- oder Dreifachbindung enthalten. Beispielhaft für solche Alkoxygruppen sind Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Isopropoxy, Butoxy, Isobutoxy, tert.-Butoxy, Pentoxy, Isopentoxy, Hexoxy, Isohexoxy, Allyloxy, Propargyloxy und dergleichen.
  • Die Bezeichnung Halogen, wie sie hier verwendet wird, bedeutet Fluor, Chlor, Brom oder Iod.
  • Aryl bedeutet aromatische Ringe, z. B. Phenyl, substituiertes Phenyl und ähnliche Gruppe, sowie Ringe, die kondensiert sind, z. B. Naphthyl und dergleichen. Aryl enthält somit wenigstens einen Ring mit wenigstens 5 Atome, wobei bis zu zwei solcher Ringe vorhanden sind, die bis zu 10 Atomen enthalten, mit alternierenden (resonierenden) Doppelbindungen zwischen benachbarten Kohlenstoffatomen. Die bevorzugten Arylgruppen sind Phenyl und Naphthyl. Arylgruppen können ebenfalls mit 0–3 Gruppen, ausgewählt aus Ra, substituiert sein. Die bevorzugten Arylgruppen sind Phenyl und Naphthyl. Arylgruppen können ebenfalls wie nachstehend definiert substituiert sein. Bevorzugte substituierte Aryle sind u. a. Phenyl und Naphthyl, substituiert mit null oder drei Ra-Gruppen.
  • Heteroaryl ist eine Gruppe mit 5 bis 10 Atomen, wobei 1–4 davon Heteroatome sind, 0–4 dieser Heteroatome N sind und 0–1 davon O oder S sind, wobei die Heteroarylgruppe unsubstituiert oder mit 0–3 Ra-Gruppen substituiert ist; Beispiel für Heteroaryle sind Pyridyl, Chinolyl, Pyrinyl, Imidazolyl, Imidazopyridyl und Pyrimidinyl.
  • Eine Ausführungsform der neuen Verbindungen der vorliegenden Erfindung wird verwirklicht, wenn:
    Y O ist und alle anderen Variablen wie oben beschrieben sind.
  • Eine weitere Ausführungsform der neuen Verbindungen der vorliegenden Erfindung wird verwirklicht, wenn:
    Y S(O)p ist, p 0–2 ist und alle anderen Variablen wie oben beschrieben sind.
  • Noch eine weitere Ausführungsform der neuen Verbindungen der vorliegenden Erfindung wird verwirklicht, wenn:
    Y -CH2 ist und alle anderen Variablen wie oben beschrieben sind.
  • Noch eine weitere Ausführungsform der neuen Verbindungen der vorliegenden Erfindung wird verwirklicht, wenn:
    Y CO ist und alle anderen Variablen wie oben beschrieben sind.
  • Eine weitere Ausführungsform der neuen Verbindungen der vorliegenden Erfindung wird verwirklicht, wenn:
    Y NR ist und alle anderen Variablen wie oben beschrieben sind.
  • Eine weitere Ausführungsform der neuen Verbindungen der vorliegenden Erfindung wird verwirklicht, wenn:
    Y NHSO2 oder SO2NH ist und alle anderen Variablen wie oben beschrieben sind.
  • Eine weitere Ausführungsform der neuen Verbindungen der vorliegenden Erfindung wird verwirklicht, wenn:
    Y -C(O)NH- ist und alle anderen Variablen wie oben beschrieben sind.
  • Eine weitere Ausführungsform der neuen Verbindungen der vorliegenden Erfindung wird verwirklicht, wenn:
    B ein 5- oder 6gliedriger Heterocyclus ist mit 0 bis 2 Doppelbindungen und 2 Heteroatomen G und J, die an einer beliebigen Position am fünf- oder sechsgliedrigen Heterocyclus substituiert sind, wobei der Heterocyclus gegebenenfalls unsubstituiert oder mit 1 bis 3 Ra-Gruppen substituiert ist und alle anderen Variablen wie oben beschrieben sind.
  • Eine weitere Ausführungsform der neuen Verbindungen der vorliegenden Erfindung wird verwirklicht, wenn:
    (Z-W-) Z-CR6R7-, Z-CH=CH- oder
    Figure 00090001
    ist
    und alle anderen Variablen wie oben beschrieben sind.
  • Noch eine weitere Ausführungsform der neuen Verbindungen der vorliegenden Erfindung wird verwirklicht, wenn:
    (Z-W-) Z-CR6R7- oder
    Figure 00090002
    ist
    und alle anderen Variablen wie oben beschrieben sind.
  • Eine weitere Ausführungsform der neuen Verbindungen der vorliegenden Erfindung wird verwirklicht, wenn: Ra ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus C1-6-Alkyl, CF3, Aryl, Halogen, Acyl, OCF3, -NO2, OR3, COR3, CO2R3, CON(R3)2 und SO2N(R3)2, und X1 ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus H, OH, C1-6-Alkyl, C2-15-Alkenyl, Halogen und OR3, und alle anderen Variablen wie oben beschrieben sind.
  • Eine weitere bevorzugte Ausführungsform der neuen Verbindungen der vorliegenden Erfindung wird verwirklicht, wenn:
    R C1-6-Alkyl oder C5-10-Aryl ist,
    R1 C1-15-Alkyl ist,
    X1 & X2 unabhängig H, C1-6-Alkyl oder Halogen sind,
    Y O, NH oder S ist,
    Y1 O ist,
    (Z-W-) Z-CR6R7- oder
    Figure 00090003
    ist,
    Ra ein Element ist, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus: Halogen, Acyl, Aryl, Heteroaryl, CF3, OCF3, -O-, CN, NO2, R3, OR3, SR3, S(O)R3, SO2R3, NR3COR3, COR3, CON(R3)2, SO2N(R3)2, und
    Z CO2R3, CONHSO2R, CONH2 oder 5-(1H-Tetrazol) ist.
  • Beispiele für die Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind:
    Methyl-3-chlor-4-(3-(3-ethyl-7-propyl-6-benz-[4,5]-isoxazoloxy)propylthio)phenylacetat,
    3-Chlor-4-(3-(3-ethyl-7-propyl-6-benz-[4,5]-isoxazoloxy)propylthio)phenylessigsäure,
    Methyl-3-chlor-4-(3-(3-methoxy-7-propyl-6-benz-[4,5]-isoxazoloxy)propylthio)phenylacetat,
    3-Chlor-4-(3-(3-methoxy-7-propyl-6-benz-[4,5]-isoxazoloxy)propylthio)phenylessigsäure,
    Methyl-3-chlor-4-(3-(3-ethyl-7-propyl-6-benz-[4,5]-isothiazoloxy)propylthio)phenylacetat,
    3-Chlor-4-(3-(3-ethyl-7-propyl-6-benz-[4,5]-isothiazol)oxy)propylthiophenylessigsäure,
    Methyl-3-chlor-4-(3-(3-methyl-7-propyl-6-benz-[4,5]-isoxazoloxy)propylthio)phenylacetat,
    3-Chlor-4-(3-(3-methyl-7-propyl-6-benz-[4,5]-isoxazoloxy)propylthio)phenylessigsäure,
    Methyl-3-chlor-4-(3-(3,7-dipropyl-6-benz-[4,5]-isoxazoloxy)propylthio)phenylacetat,
    3-Chlor-4-(3-(3,7-dipropyl-6-benz-[4,5]-isoxazoloxy)propylthio)phenylessigsäure,
    Methyl-3-chlor-4-(3-(3-ethyl-7-propyl-6-benz-[4,5]-isoxazoloxy)propylthio)phenylacetat-S-oxid,
    3-Chlor-4-(3-(3-ethyl-7-propyl-6-benz-[4,5]-isoxazoloxy)propylthio)phenylessigsäure-S-oxid,
    Methyl-3-chlor-4-(3-(3-ethyl-7-propyl-6-benz-[4,5]-isoxazoloxy)propylthio)phenylacetat-S,S-dioxid,
    3-Chlor-4-(3-(3-ethyl-7-propyl-6-benz-[4,5]-isoxazol)oxy)propylthiophenylessigsäure-S,S-dioxid,
    tert.-Butyl-3-Chlor-4-(3-(3-ethyl-7-propyl-6-benz-[4,5]-isoxazoloxy)propylthio)phenylacetat,
    2-Methyl-2-(3-chlor-4-(3-(3-phenyl-7-propylbenz[4,5]isoxazol-6-oxy)propyl)thio)phenylpropionsäure,
    Methyl-3-chlor-4-(3-(3-(2,2-dimethylpropyl)-7-propyl-6-benz-[4,5]-isoxazoloxy)propylamino)phenylacetat,
    3-Chlor-4-(3-(3-(2,2-dimethylpropyl)-7-propyl-6-benz-[4,5]-isoxazoloxy)propylamino)phenylessigsäure,
    3-Chlor-4-(3-(2-phenyl-6-propyl-5-benz-[4,7]-oxazoloxy)propylthio)phenylessigsäure,
    Methyl-3-propyl-4-(3-(3-trifluormethyl-7-propyl-6-benz-[4,5]-isoxazoloxy)propylthio)phenylacetat,
    3-Propyl-4-(3-(3-trifluormethyl-7-propyl-6-benz-[4,5]-isoxazoloxy)propylthio)phenylessigsäure,
    3-Chlor-4-(3-(2-propyl-3-trifluormethyl-6-benz-[4,5]-isoxazoloxy)propylthio)phenylessigsäure,
    3-Chlor-4-(3-(3-phenyl-7-cyclopropylmethyl-6-benz-[4,5]-isoxazoloxy)butyloxy)phenylessigsäure,
    4-(3-(3-Phenyl-7-propylbenzisoxazol-6-yloxy)propylthio)phenyl(2,2-dimethyl)essigsäure,
    3-(3-(3-Phenyl-7-propylbenz[c]pyrazol-6-yloxy)propylamino)phenyl(2,2-dimethyl)essigsäure,
    4-(3-(3-Phenyl-7-propylbenz[c]pyrazol-6-yloxy)propylamino)phenyl(2,2-dimethyl)essigsäure,
    4-(3-(3-Phenyl-7-propylbenzisoxazol-6-yloxy)propyloxy)phenylpropan-3-säure,
    4-(4-(3-Phenyl-7-propylbenz[c]pyrazol-6-yloxy)butylamino)phenylpropan-3-säure,
    3-(3-(3-Phenyl-7-propylbenzisoxazol-6-yloxy)propylthio)phenoxyessigsäure,
    4-(3-(3-Phenyl-7-propylbenzisoxazol-6-yloxy)propylthio)phenoxyessigsäure,
    4-(4-(1-Phenyl-4-propylbenz[d]triazol-5-yloxy)butyloxy)phenoxyessigsäure,
    N-(4-(3-(3-Phenyl-7-propylbenzisoxazol-6-yloxy)propylamino)phenyl]glycin,
    N-[3-(4-(4-Phenyl-8-propylchinazolin-7-yloxy)butyloxy)phenyl]glycin,
    N-[4-(4-(4-Phenyl-8-propylchinazolin-7-yloxy)butyloxy)phenyl]glycin,
    4-(3-(3-Phenyl-7-propylbenzisoxazol-6-yloxy)propylamino)phenylessigsäure,
    4-(3-(4-Phenyl-8-propylchinazolin-7-yloxy)propylthio)phenylessigsäure,
    3-(3-(2-Phenyl-6-propylbenzoxazol-5-yloxy)propylamino)-3-chlorphenylessigsäure,
    4-(3-(2-Phenyl-6-propylbenzoxazol-5-yloxy)propylamino)-3-chlorphenylessigsäure,
    4-(3-(2-Phenyl-6-propylbenzoxazol-5-yloxy)propylamino)phenylessigsäure,
    3-(3-(2-Phenyl-5-propylbenzisoxazol-6-yloxy)propylamino)-3-chlorphenylessigsäure,
    4-(3-(1-Phenyl-4-propylbenz[d]triazol-5-yloxy)propylamino)-3-chlorphenylessigsäure,
    3-(3-(3-Phenyl-7-propylbenz[c]pyrazol-6-yloxy)propylamino)-3-chlorphenylessigsäure,
    4-(3-(3-Phenyl-7-propylbenzisoxazol-6-yloxy)propylamino)-3-chlorphenylessigsäure,
    4-(4-(3-Phenyl-7-prop-2-enylbenzisoxazol-6-yloxy)butyloxy)-3-chlorphenylessigsäure,
    4-(3-(3-Phenyl-7-propylbenzisoxazol-6-yloxy)propylamino)phenoxyessigsäure,
    3-(3-(3-Phenyl-7-butylbenzisoxazol-6-yloxy)propylthio)phenylpropan-3-säure,
    4-(3-(3-Phenyl-7-butylbenzisoxazol-6-yloxy)propylthio)phenylpropan-3-säure,
    4-(3-(3-Phenyl-7-propylbenzisoxazol-6-yloxy)propyloxy)-2-phenyl-2,2-dimethylessigsäure,
    4-(4-(3-Phenyl-7-(cyclopropylmethyl)benzisoxazol-6-yloxy)butylamino)phenoxy-2,2-dimethylessigsäure,
    3-(3-(3-Neopentyl-7-propylbenzisoxazol-6-yloxy)propylthio)-3-methylphenylessigsäure,
    4-(3-(3-(2-Phenyl-2,2-dimethyl)-7-propylbenzisoxazol-6-yloxy)propyloxy)-3-butylphenylessigsäure,
    4-(3-(3-Chlor-7-propylbenzisoxazol-6-yloxy)propylamino)-2-propylphenylessigsäure,
    3-(3-(3-Chlor-7-propylbenzisoxazol-6-yloxy)propylamino)-2-propylphenylessigsäure,
    4-(4-(3-Butoxy-7-propylbenzisoxazol-6-yloxy)butylthio)-2-fluorphenylessigsäure,
    4-(3-(3-Phenyl-7-propylbenzisoxazol-6-yloxy)propylamino)phenoxyessigsäure,
    3-(3-(3-(3-Butylphenyl)-7-butylbenzisoxazol-6-yloxy)propylthio)phenylpropan-3-säure,
    4-(3-(3-(2-Tolyl)-7-butylbenzisoxazol-6-yloxy)propylthio)phenylpropan-3-säure,
    4-(3-(3-(4-Fluorphenyl)-7-propylbenzisoxazol-6-yloxy)propyloxy)-2-phenyl-2,2-dimethylessigsäure,
    4-(3-(3-Phenyl-7-propylbenzisoxazol-6-yloxy)propyloxy)phenoxy-2-spirocyclopropylessigsäure,
    3-(3-(3-Phenyl-7-propylbenzisoxazol-6-yloxy)propyloxy)phenoxy-2-spirocyclopropylessigsäure,
    5-(4-(3-(3-Phenyl-7-propylbenz[c]pyrazol-6-yloxy)propylamino)phenyl-2-(2,2-dimethyl)ethyl)tetrazol,
    5-(4-(3-(3-Phenyl-7-propylbenzisoxazol-6-yloxy)propyloxy)phenyl-3-propyl)tetrazol,
    5-(4-(4-(1-Phenyl-4-propylbenz[d]triazol-5-yloxy)butylamino)phenyl-3-propyl)tetrazol,
    5-(3-(3-(3-Phenyl-7-propylbenzisoxazol-6-yloxy)propylthio)phenoxy-2-ethyl)tetrazol,
    5-(4-(3-(3-Phenyl-7-propylbenzisoxazol-6-yloxy)propylthio)phenoxy-2-ethyl)tetrazol,
    3-Chlor-4-(3-(3-ethyl-7-propyl-6-benz-[4,5]-isoxazoloxy)but-2-enthio)phenylessigsäure,
    4-(3-(3-Ethyl-7-propyl-6-benz[4,5]isoxazol)oxy)propyloxyphenoxyessigsäure,
    N-Methylsulfonyl-3-chlor-4-(3-(3-ethyl-7-propyl-6-benz[4,5]isoxazol)oxy)propylthiophenylacetamid,
    3,5-Dimethoxy-4-(3-(3-(ethyl)-7-(propyl)-6-benz-[4,5]-isoxazoloxy)propyloxy)phenylessigsäure,
    3,5-Dichlor-4-(3-(3-(ethyl)-7-(propyl)-6-benz-[4,5]-isoxazoloxy)propyloxy)phenylessigsäure,
    3,5-Dimethyl-4-(3-(3-(ethyl)-7-(propyl)-6-benz-[4,5]-isoxazoloxy)propyloxy)phenylessigsäure,
    4-(3-(3-(Ethyl)-7-(propyl)-6-benz-[4,5]-isoxazoloxy)propyloxy)phenylpropionsäure,
    3-Chlor-4-(3-phenylmethyl-7-(n-propyl)-6-benz[4,5]isoxazoloxy)propylthio)phenylessigsäure,
    3-Chlor-4-(3-(2,2-dimethylpropyl)-7-(n-propyl)-6-benz[4,5]isoxazoloxy)propylthio)phenylessigsäure,
    2-Methyl-4-(3-(3-(Ethyl)-7-(propyl)-6-benz-[4,5]-isoxazoloxy)propyloxy)phenylpropionsäure,
    3-Propyl-4-(3-(3-ethyl-7-propyl-6-benz-[4,5]-isoxazoloxy)propyloxy)phenylessigsäure,
    4-(3-(3-(Ethyl)-7-propyl-6-benz-[4,5]-isoxazoloxy)butyl)phenylacetat,
    3-Chlor-4-(7-(n-propyl)-3-(3,3,3-trifluorpropyl)-6-benz[4,5]isoxazoloxy)propylthio)phenylessigsäure,
    3-Chlor-4-(3-(4-chlorphenylmethyl)-7-(n-propyl)-6-benz[4,5]isoxazoloxy)propylthio)phenylessigsäure,
    3-Chlor-4-(3-(3-(2,2-dimethylpropyl)-7-propyl-6-benz-[4,5]-isoxazoloxy)propyl-N-methylamino)phenylacetat,
    3,5-Dipropyl-4-(3-(3-ethyl-7-propyl-6-benz-[4,5]isoxazoloxy)propyloxy)phenylessigsäure,
    3-Fluor-4-(3-(7-propyl-3-trifluormethyl-6-benz-[4,5]-isoxazoloxy)propyloxy)phenylessigsäure,
    3-Chlor-4-(3-(3-trifluormethyl-7-propyl-6-benz-[4,5]-isoxazoloxy)propylamino)phenylessigsäure,
    3-Isobutyl-4-(3-(3-neopental-7-propyl-6-benz-[4,5]-isoxazoloxy)propyloxy)phenylessigsäure,
    3-Propyl-4-(3-(3-neopental-7-propyl-6-benz-[4,5]-isoxazoloxy)propylthio)phenylessigsäure-S,S-dioxid,
    -Chlor-4-(3-(3-phenyl-7-propyl-6-benz-[4,5]-isoxazoloxy)propylsulfoxy)phenylessigsäure,
    3-Fluor-4-(4-(3-phenyl-7-propyl-6-benz-[4,5]-isoxazoloxy)butyloxy)phenylessigsäure,
    3-Chlor-4-(3-(7-propyl-3-trifluormethyl-6-benz-[4,5]-isoxazoloxy)propylthio)phenylessigsäure-S,S-dioxid,
    3-Chlor-4-(3-(7-propyl-3-trifluormethyl-6-benz-[4,5]-isoxazoloxy)propylthio)phenylessigsäure-S-oxid,
    3-Chlor-4-(3-(2-phenylethyl)-7-propyl-6-benz-[4,5]-isoxazoloxy)propylthio)phenylessigsäure,
    3-Chlor-4-(3-(3-(4-fluorphenyl)-7-propyl-6-benz-[4,5]-isoxazoloxy)propylthio)phenylessigsäure,
    3-Chlor-4-(3-(3-(4-fluorphenyl)-7-propyl-6-benz-[4,5]-isoxazoloxy)propyl sulfinyl)phenylessigsäure,
    3-Chlor-4-(3-(3-(4-fluorphenyl)-7-propyl-6-benz-[4,5]-isoxazoloxy)propylsulfonyl))phenylessigsäure,
    2,3-Dichlor-4-(3-(3-neopental-7-propyl-6-benz-[4,5]-isoxazoloxy)propylthio)phenylessigsäure,
    2-Trifluorethoxy-4-(3-(3-neopental-7-propyl-6-benz-[4,5]-isoxazoloxy)propyloxy)phenylessigsäure,
    3-Chlor-4-(3-(3-cyclopropyl)-7-propyl-6-benz-[4,5]-isoxazoloxy)propylamino)phenylacetat,
    2-(3-Chlor-4-(3-(3-ethyl-7-propyl-6-benz-[4,5]-isoxazoloxy)propylthio))phenylpropionsäure,
    3-(4-(3-(3-Phenyl-7-propyl-6-benz-[4,5]-isoxazoloxy)propyloxy))phenylpropionsäure,
    3-Chlor-4-(3-(3-(3-fluorphenyl)-7-propyl-6-benz-[4,5]-isoxazoloxy)propylthio)phenylessigsäure,
    3-Chlor-4-(3-(3-neopental-7-propyl-6-benz-[4,5]-isoxazoloxy)propyloxy)phenoxylessigsäure,
    4-(3-(3-Phenyl-7-propyl-6-benz[4,5]isoxazol)oxy)propyloxyphenoxyessigsäure,
    (3-(4-(3-Phenyl-7-propyl-6-benz-[4,5]-isoxazoloxy)butyloxy))phenylessigsäure,
    3-(4-(4-(3-Phenyl-7-propyl-6-benz-[4,5]-isoxazoloxy)butyloxy))phenylpropionsäure,
    3-Chlor-4-(3-(2-methyl-2-phenylpropyl)-7-(n-propyl)-6-benz[4,5]isoxazoloxy)propylthio)phenylessigsäure,
    3-Methoxy-4-(3-(3-(2,2-dimethylpropyl)-7-propyl-6-benz-[4,5]-isoxazoloxy)propyloxy)phenylacetat,
    3-(4-(2-(3-Phenyl-7-propyl-6-benz-[4,5]-isoxazoloxy)ethyloxy))phenylpropionsäure,
    (3-(4-(3-Phenyl-7-propyl-6-benz-[4,5]-isoxazoloxy)butyloxy))phenoxyessigsäure,
    E-(4-(3-(3-Phenyl-7-propyl-6-benz[4,5]isoxazol)oxy)propyloxy)zimtsäure,
    E-(3-(3-(3-Phenyl-7-propyl-6-benz[4,5]isoxazol)oxy)propyloxy)zimtsäure,
    3-(3-(3-(3-Phenyl-7-propyl-6-benz[4,5]isoxazol)oxy)propyloxy)phenylpropionsäure,
    N-((4-Carbomethoxymethyl)benzoyl)-3-(3-phenyl-7-propyl-6-benz-[4,7]isooxazolyloxy)propylamin,
    2-(4-(3-(3-Phenyl-7-propyl-6-benz-[4,5]-isoxazoloxy)propyloxy))phenoxypropionsäure,
    2-(4-(4-(3-Phenyl-7-propyl-6-benz-[4,5]-isoxazoloxy)butyloxy))phenoxy propionsäure,
    3-Chlor-4-(3-(7-cyclopropylmethyl-3-phenyl-6-benz-[4,5]-isoxazoloxy)propylthio)phenylessigsäure,
    1-(3-Chlor-4-(3-(3-(2,2-dimethylpropyl)-7-propyl-6-benz[4,5]isoxazol)oxy)propylthio)phenylcyclopropancarbonsäure,
    4-(3-(3-(Ethyl)-7-(phenyl)-6-benz-[4,5]-isoxazoloxy)propyloxy)-3-chlorα,α-dimethylphenylpropionsäure,
    3-Ethoxy-4-(3-(3-(2,2-dimethylpropyl)-7-propyl-6-benz-[4,5]-isoxazoloxy)propyloxy)phenylacetat und
    3-Chlor-4-(3-(3-phenyl-6-propyl-5-benz-[4,7]-isoxazolyloxy)propylthio)phenylessigsäure.
  • Bevorzugte Beispiele für die Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind:
    Methyl-3-chlor-4-(3-(3-ethyl-7-propyl-6-benz-[4,5]-isoxazoloxy)propylthio)phenylacetat,
    3-Chlor-4-(3-(3-ethyl-7-propyl-6-benz-[4,5]-isoxazoloxy)propylthio)phenylessigsäure,
    Methyl-3-chlor-4-(3-(3-methoxy-7-propyl-6-benz-[4,5]-isoxazoloxy)propylthio)phenylacetat,
    3-Chlor-4-(3-(3-methoxy-7-propyl-6-benz-[4,5]-isoxazoloxy)propylthio)phenylessigsäure,
    Methyl-3-chlor-4-(3-(3-ethyl-7-propyl-6-benz-[4,5]-isothiazoloxy)propylthio)phenylacetat,
    3-Chlor-4-(3-(3-ethyl-7-propyl-6-benz-[4,5]isothiazol)oxy)propylthiophenylessigsäure,
    Methyl-3-chlor-4-(3-(3-methyl-7-propyl-6-benz-[4,5]-isoxazoloxy)propylthio)phenylacetat,
    3-Chlor-4-(3-(3-methyl-7-propyl-6-benz-[4,5]-isoxazoloxy)propylthio)phenylessigsäure,
    Methyl-3-chlor-4-(3-(3,7-dipropyl-6-benz-[4,5]-isoxazoloxy)propylthio)phenylacetat,
    3-Chlor-4-(3-(3,7-dipropyl-6-benz-[4,5]-isoxazoloxy)propylthio)phenylessigsäure,
    Methyl-3-chlor-4-(3-(3-ethyl-7-propyl-6-benz-[4,5]-isoxazoloxy)propylthio)phenylacetat-S-oxid,
    3-Chlor-4-(3-(3-ethyl-7-propyl-6-benz-[4,5]-isoxazoloxy)propylthio)phenylessigsäure-S-oxid,
    Methyl-3-chlor-4-(3-(3-ethyl-7-propyl-6-benz-[4,5]-isoxazoloxy)propylthio)phenylacetat-S,S-dioxid,
    3-Chlor-4-(3-(3-ethyl-7-propyl-6-benz-[4,5]-isoxazol)oxy)propylthio phenylessigsäure-S,S-dioxid,
    tert.-Butyl-3-chlor-4-(3-(3-ethyl-7-propyl-6-benz-[4,5]-isoxazoloxy)propylthio)phenylacetat,
    2-Methyl-2-(3-chlor-4-(3-(3-phenyl-7-propylbenz[4,5]isoxazol-6-oxy)propyl)thio)phenylpropionsäure,
    Methyl-3-chlor-4-(3-(3-(2,2-dimethylpropyl)-7-propyl-6-benz-[4,5]-isoxazoloxy)propylamino)phenylacetat,
    3-Chlor-4-(3-(3-(2,2-dimethylpropyl)-7-propyl-6-benz-[4,5]-isoxazoloxy)propylamino)phenylessigsäure,
    3-Chlor-4-(3-(2-phenyl-6-propyl-5-benz-[4,7]-oxazoloxy)propylthio)phenylessigsäure,
    Methyl-3-propyl-4-(3-(3-trifluormethyl-7-propyl-6-benz-[4,5]-isoxazoloxy)propylthio)phenylacetat,
    3-Propyl-4-(3-(3-trifluormethyl-7-propyl-6-benz-[4,5]-isoxazoloxy)propylthio)phenylessigsäure,
    3-Chlor-4-(3-(2-propyl-3-trifluormethyl-6-benz-[4,5]-isoxazoloxy)propylthio)phenylessigsäure,
    3-Chlor-4-(3-(3-phenyl-7-cyclopropylmethyl-6-benz-[4,5]-isoxazoloxy)butyloxy)phenylessigsäure,
    4-(3-(3-Phenyl-7-propylbenzisoxazol-6-yloxy)propyloxy)phenylessigsäure,
    4-(3-(3-Phenyl-7-propylbenz[c]pyrazol-6-yloxy)propyloxy)phenylessigsäure,
    3-(4-(3-Phenyl-7-propylbenzisoxazol-6-yloxy)butyloxy)phenylessigsäure,
    3-(4-(3-Phenyl-7-propylbenz[c]pyrazol-6-yloxy)butyloxy)phenylessigsäure,
    4-(3-(3-Phenyl-7-propylbenzisoxazol-6-yloxy)propyloxy)phenoxyessigsäure,
    4-(3-(3-Phenyl-7-propylbenz[c]pyrazol-6-yloxy)propyloxy)phenoxyessigsäure,
    4-(3-(3-Phenyl-7-propylbenzisoxazol-6-yloxy)propylthio)-3-propylphenylessigsäure,
    4-(4-(3-Phenyl-7-propylbenz[c]pyrazol-6-yloxy)butylthio)-3-chlorphenylessigsäure,
    4-(4-(1-Phenyl-4-propylbenz[c]pyrazol-5-yloxy)butylthio)-3-chlorphenylessigsäure,
    4-(3-(3-Phenyl-7-propylbenzisoxazol-6-yloxy)propylsulfono)-3-propylphenylessigsäure,
    4-(3-(3-Phenyl-7-propylbenz[c]pyrazol-6-yloxy)propylsulfono)-3-chlorphenylessigsäure,
    4-(4-(3-Phenyl-7-propylbenzisoxazol-6-yloxy)butylthio)-3-propylbenzyltetrazol,
    4-(4-(3-Phenyl-7-propylindol-6-yloxy)butylthio)-3-chlorbenzyltetrazol,
    4-(4-(1-Phenyl-4-propylindol-5-yloxy)butylthio)-3-chlorbenzyltetrazol,
    4-(3-(3-Phenyl-7-propylbenzisoxazol-6-yloxy)propylamino)phenylessigsäure,
    4-(3-(3-Phenyl-7-propylbenz[c]pyrazol-6-yloxy)propylamino)phenylessigsäure,
    3-(4-(4-(3-Phenyl-7-propylbenzisoxazol-6-yloxy)butyloxy)phenylessigsäure;
    3-(4-(4-(3-Phenyl-7-propylbenz[c]pyrazol-6-yloxy)butyloxy)phenylessigsäure,
    3-Chlor-4-(3-(2,2-dimethylpropyl)-7-(n-propyl)-6-benz[4,5]isoxazoloxy)propylthio)phenylessigsäure,
    3-Propyl-4-(3-(3-ethyl-7-propyl-6-benz-[4,5]-isoxazoloxy)propyloxy)phenylessigsäure,
    4-(3-(3-(Ethyl)-7-propyl-6-benz-[4,5]isoxazoloxy)butyl)phenylacetat,
    3-Chlor-4-(7-(n-propyl)-3-(3,3,3-trifluorpropyl)-6-benz[4,5]isoxazoloxy)propylthio)phenylessigsäure,
    3-Chlor-4-(3-(3-trifluormethyl-7-propyl-6-benz-[4,5]-isoxazoloxy)propylamino)phenylessigsäure,
    -Chlor-4-(3-(3-phenyl-7-propyl-6-benz-[4,5]-isoxazoloxy)propylsulfoxy)phenylessigsäure,
    3-Fluor-4-(4-(3-phenyl-7-propyl-6-benz-[4,5]-isoxazoloxy)butyloxy)phenylessigsäure,
    3-Chlor-4-(3-(2-phenylethyl)-7-propyl-6-benz[4,5]isoxazoloxy)propylthio)phenylessigsäure,
    3-Chlor-4-(3-(3-(4-fluorphenyl)-7-propyl-6-benz-[4,5]-isoxazoloxy)propylthio)phenylessigsäure,
    3-Chlor-4-(3-(3-(4-fluorphenyl)-7-propyl-6-benz-[4,5]-isoxazoloxy)propylsulfonyl))phenylessigsäure,
    2,3-Dichlor-4-(3-(3-neopental-7-propyl-6-benz-[4,5]-isoxazoloxy)propylthio)phenylessigsäure,
    2-(3-Chlor-4-(3-(3-ethyl-7-propyl-6-benz-[4,5]-isoxazoloxy)propylthio))phenylpropionsäure,
    3-(4-(3-(3-Phenyl-7-propyl-6-benz-[4,5]-isoxazoloxy)propyloxy))phenylpropionsäure,
    3-Chlor-4-(3-(3-(3-fluorphenyl)-7-propyl-6-benz-[4,5]-isoxazoloxy)propylthio)phenylessigsäure,
    4-(3-(3-Phenyl-7-propyl-6-benz[4,5]isoxazol)oxy)propyloxyphenoxyessigsäure,
    (3-(4-(3-Phenyl-7-propyl-6-benz-[4,5]-isoxazoloxy)butyloxy))phenylessigsäure,
    3-(4-(4-(3-Phenyl-7-propyl-6-benz-[4,5]-isoxazoloxy)butyloxy))phenylpropionsäure,
    3-Chlor-4-(3-(2-methyl-2-phenylpropyl)-7-(n-propyl)-6-benz[4,5]isoxazoloxy)propylthio)phenylessigsäure,
    3-(4-(2-(3-Phenyl-7-propyl-6-benz-[4,5]-isoxazoloxy)ethyloxy))phenylpropionsäure,
    (3-(4-(3-Phenyl-7-propyl-6-benz-[4,5]-isoxazoloxy)butyloxy))phenoxyessigsäure,
    E-(4-(3-(3-Phenyl-7-propyl-6-benz[4,5]isoxazol)oxy)propyloxy)zimtsäure,
    3-(3-(3-(3-Phenyl-7-propyl-6-benz[4,5]isoxazol)oxy)propyloxy)phenylpropionsäure,
    2-(4-(3-(3-Phenyl-7-propyl-6-benz-[4,5]-isoxazoloxy)propyloxy))phenoxypropionsäure,
    2-(4-(4-(3-Phenyl-7-propyl-6-benz-[4,5]-isoxazoloxy)butyloxy))phenoxypropionsäure,
    3-Chlor-4-(3-(7-cyclopropylmethyl-3-phenyl-6-benz-[4,5]-isoxazoloxy)propylthio)phenylessigsäure,
    1-(3-Chlor-4-(3-(3-(2,2-dimethylpropyl)-7-propyl-6-benz[4,5]isoxazol)oxy)propylthio)phenylcyclopropancarbonsäure und
    4-(3-(3-(Ethyl)-7-(phenyl)-6-benz-[4,5]-isoxazoloxy)propyloxy)-3-chlor-α,α-dimethylphenylpropionsäure.
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können asymmetrische Zentren besitzen und als Racemate, racemische Mischungen und als einzelne Diastereomere auftreten, wobei alle möglichen Isomere, einschließlich optischer Isomere, von der vorliegenden Erfindung umfaßt sind.
  • Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können zum Beispiel durch fraktionierte Kristallisation aus einem geeigneten Lösungsmittel, zum Beispiel Methanol oder Ethylacetat oder einer Mischung davon, in diastereomere Enantiomerenpaare aufgetrennt werden. Das dabei erhaltene Enantiomerenpaar kann durch herkömmliche Mittel, zum Beispiel durch die Verwendung einer optisch aktiven Säure als Auftrennmittel, in einzelne Stereoisomere aufgetrennt werden.
  • Alternativ kann ein beliebiges Enantiomer einer Verbindung der allgemeinen Formel I durch stereospezifische Synthese unter Verwendung optisch reiner Ausgangsmaterialien mit bekannter Konfiguration erhalten werden.
  • Die vorliegenden Verbindungen können in Form ihrer pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze, wie z. B. den durch Verwendung anorganischer und organischer Säuren abgeleiteten Salzen, isoliert werden. Beispiele solcher Säuren sind Salz-, Salpeter-, Schwefel-, Phosphor-, Ameisen-, Essig-, Trifluoressig-, Propion-, Malein, Succin, Malonsäure und dergleichen. Zusätzlich können bestimmte Verbindungen, die eine saure Funktion enthalten, wie z. B. ein Carboxy oder Tetrazol, in Form ihrer anorganischen Salze isoliert werden, wobei das Gegenion ausgewählt sein kann aus Natrium, Kalium, Lithium, Calcium, Magnesium und dergleichen sowie aus organischen Basen.
  • Wie zuvor vermerkt, besitzen die Verbindungen der vorliegenden Erfindung wertvolle pharmakologische Eigenschaften. Sie eignen sich zur Behandlung oder Prävention von Diabetes, zur Behandlung von Fettsucht, zur Senkung von Triglyceridspiegeln und zur Prävention von vaskulärer Restenose. Sie eigenen sich zur Behandlung anderer Störungen, bei denen die Insulinresistenz eine Komponente ist, einschließlich ovariellem Hyperandrogenismus (polyzystisches Ovarialsyndrom). Sie eignen sich auch zur Erhöhung von High-Density-Lipoprotein-Spiegeln, zur Prävention, zum Aufhalten oder zum Verlangsamen des Fortschreitens von atherosklerotischen kardiovaskulären Erkrankungen und verwandten Zuständen und Erkrankungsfällen.
  • Die vorliegende Erfindung stellt auch eine Verbindung der allgemeinen Formel I oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon zur Verwendung als eine wirksame therapeutische Substanz zur Verfügung.
  • Die vorliegende Erfindung stellt ferner eine Verbindung der allgemeinen Formel I oder einen pharmazeutisch annehmbaren Ester davon oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon zur Verwendung bei der Behandlung von Hyperglykämie (Diabetes) bei Menschen oder nichtmenschlichen Tieren zur Verfügung.
  • Die vorliegende Erfindung stellt ferner eine Verbindung der allgemeinen Formel I oder einen pharmazeutisch annehmbaren Ester davon oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon in Kombination mit bekannten Sulfonylharnstoffen, anderen Insulinsekretagoga sowie Insulin zur Verwendung bei der Behandlung von Diabetes, zur Behandlung von Fettsucht, zur Senkung von Triglyceridspiegeln, zur Prävention von vaskulärer Restenose, zur Behandlung anderer Störungen, bei denen die Insulinresistenz eine Komponente ist, einschließlich ovariellem Hyperandrogenismus (polyzystisches Ovarialsyndrom), zur Erhöhung von High-Density-Lipoprotein-Spiegeln und zur Prävention, zum Aufhalten oder zum Verlangsamen des Fortschreitens von atherosklerotischen kardiovaskulären Erkrankungen und verwandten Zuständen und Erkrankungsfällen und Hypertension bei Menschen oder nichtmenschlichen Tieren zur Verfügung.
  • In einem Aspekt stellt die vorliegende Erfindung eine Verbindung der allgemeinen Formel I zur Verwendung bei der Behandlung von Fettsucht beim Menschen oder bei nichtmenschlichen Tieren zur Verfügung. Die Verbindung kann wirksam in Kombination mit anderen bekannten oder vorgeschlagenen Strategien zur Behandlung von Fettsucht oder mit Fettsucht verwandten Störungen verwendet werden; zum Beispiel Fenfluramin, Dexfenfluramin, Phentiramin und β3-adrenerge Rezeptoragonisten.
  • Die Erkrankung Diabetes mellitus ist gekennzeichnet durch metabolische Defekte bei der Produktion und Verwertung von Glucose, welche dazu führen, daß die Aufrechterhaltung geeigneter Blutzuckerspiegel fehlschlägt. Das Ergebnis dieser Defekte ist erhöhte Blutglucose oder Hyperglykämie. Die Forschungen zur Behandlung von Diabetes haben sich auf Versuche konzentriert, Blutglucosespiegel im nüchternen Zustand oder nach dem Essen zu normalisieren. Die Behandlungen umfaßten die parenterale Verabreichung von exogenem Insulin, die orale Verabreichung von Arzneistoffen und Diättherapien. Die vorliegenden Verbindungen können wirksam in Kombination mit bekannten Therapien für Diabetes, einschließlich Insulin, Sulfonylharnstoffe, Biguanide (wie z. B. Metformin), α-Glucosidaseinhibitoren (wie z. B. Acarbose) und andere, verwendet werden.
  • Zwei Hauptformen von Diabetes mellitus sind jetzt bekannt. Typ-I-Diabetes, oder insulinabhängiger Diabetes, ist die Folge eines absoluten Mangels an Insulin, dem Hormon, das die Glucoseverwertung steuert. Typ-II-Diabetes oder nichtinsulinabhängiger Diabetes tritt oft im Hinblick auf normale oder gar erhöhte Insulinspiegel auf und scheint die Folge der Unfähigkeit von Geweben, auf Insulin angemessen zu reagieren, zu sein. Die meisten der Typ-II-Diabetiker sind auch fettleibig. Demgemäß stellt die vorliegende Erfindung in einem weiteren Aspekt ein Verfahren zur Senkung von Triglyceridspiegeln zur Verfügung, welches die Verabreichung einer therapeutisch wirksamen Menge einer Verbindung der Formel I oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes oder Esters davon an ein Tier, das diese benötigt, umfaßt.
  • Zusätzlich senken oder modulieren die Verbindungen der vorliegenden Erfindung Triglyceridspiegel und/oder Cholesterinspiegel und erhöhen HDL-Plasmaspiegel und sind daher zur Bekämpfung medizinischer Zustände, bei denen eine solche Senkung (oder Erhöhung) als nützlich betrachtet wird, geeignet. Daher können sie zur Behandlung von Hypertension, Fettsucht, atherosklerotischen Erkrankungsfällen, Diabetes und verwandten Zuständen durch Verabreichung einer therapeutisch wirksamen Menge einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon an ein Tier, das diese benötigt, verwendet werden. Die Zusammensetzungen werden auf die gleiche allgemeine Weise, wie sie nachstehend detailliert angegeben ist, formuliert und verabreicht. Sie können auch andere Wirkstoffe enthalten, die zur Verwendung bei der Behandlung von atherosklerotischen Erkrankungsfällen, Diabetes, Hypertension, Fettsucht und verwandten Zuständen bekannt sind, zum Beispiel Fibrate, wie z. B. Clofibrat, Bezafibrat und Gemfibrozil; Inhibitoren der Cholesterin-Biosynthese, wie z. B. HMG-CoA-Reduktaseinhibitoren, zum Beispiel Lovastatin, Simvastatin und Pravastatin; Inhibitoren der Cholesterinabsorption, zum Beispiel beta-Sitosterol und (Acyl-CoA:Cholesterinacyltransferase)-Inhibitoren, zum Beispiel Melinamid; Anionenaustauscherharze, zum Beispiel Cholestyramin, Colestipol oder Dialkylaminoalkylderivate eines vernetzten Dextrans; Nicotinylalkohol, Nicotinsäure oder ein Salz davon; Vitamin E und Thyromimetika.
  • Insbesondere stellt die Erfindung Verfahren zur Prävention oder Verringerung des Risikos der Ausbildung von Atherosklerose zur Verfügung, umfassend die Verabreichung einer prophylaktisch wirksamen Menge einer Verbindung der Formel I alleine oder in Kombination mit ein oder mehreren zusätzlichen pharmazeutisch wirksamen Mitteln an ein Säugetier, insbesondere an Menschen, das gefährdet ist, Atherosklerose auszubilden.
  • Atherosklerose umfaßt Gefäßerkrankungen und -zustände, die von Ärzten, welche auf den relevanten Gebieten der Medizin praktizieren, erkannt und verstanden werden. Atherosklerotische kardiovaskuläre Erkrankung, koronare Herzerkrankung (auch bekannt als koronare Arterienerkrankung oder ischämische Herzerkrankung), zerebrovaskuläre Erkrankung und periphere Gefäßerkrankung sind alles klinische Erscheinungsformen von Atherosklerose und sind daher von den Bezeichnungen "Atherosklerose" und "atherosklerotische Erkrankung" umfaßt.
  • Die vorliegende Erfindung stellt ferner Verfahren zur Verhinderung oder Verringerung des Risikos eines ersten oder nachfolgenden (wenn das Potential für ein erneutes Auftreten besteht) atherosklerotischen Erkrankungsfalles zur Verfügung, umfassend die Verabreichung einer prophylaktisch wirksamen Menge oder insbesondere einer HDL-erhöhenden Menge einer Verbindung der Formel I alleine oder in Kombination mit einem oder mehreren zusätzlichen pharmazeutisch wirksamen Mitteln an ein Säugetier, insbesondere an einen Menschen, das gefährdet ist, an einem atherosklerotischen Erkrankungsfall zu leiden. Die Bezeichnung "atherosklerotischer Erkrankungsfall", so wie sie hier verwendet ist, soll Fälle von koronarer Herzerkrankung, zerebrovaskuläre Fälle und intermittierendes Hinken umfassen. Fälle von koronarer Herzerkrankung sollen CHD-Tod, Myokardinfarkt (z. B. ein Herzanfall) und koronare Revaskularisierungsverfahren umfassen. Zerebrovaskuläre Fälle sollen ischämischen oder hämorrhagischen Schlaganfall (auch bekannt als zerebrovaskuläre Unfälle) und transiente ischämische Attacken umfassen. Das intermittierende Hinken ist eine klinische Erscheinungsform einer peripheren Gefäßerkrankung. Diejenigen Personen, die bereits ein oder mehrere nichttödliche atherosklerotische Erkrankungsfälle erlebt haben, sollen diejenigen sein, für die das Potential für ein Wiederauftreten eines solchen Falles besteht.
  • Personen, die mit der vorliegenden Therapie behandelt werden sollen, sind u. a. diejenigen, die gefährdet sind, eine atherosklerotische Erkrankung auszubilden und an einem atherosklerotischen Erkrankungsfall zu leiden. Standard-Atheroskleroseerkrankungs-Risikofaktoren sind dem Durchschnitts-Mediziner, der auf den relevanten Gebieten der Medizin praktiziert, bekannt. Solche bekannten Risikofaktoren sind u. a., ohne jedoch darauf beschränkt zu sein, Hypertension, Rauchen, Diabetes, niedrige High-Density-Lipoprotein-Cholesterin-Spiegel und eine Familiengeschichte mit atherosklerotischer kardiovaskulärer Erkrankung. Veröffentlichte Richtlinien zur Ermittlung denjenigen, die gefährdet sind, eine atherosklerotische Erkrankung auszubilden, können gefunden werden in: National Cholesterol Education Program, Second report of the Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults (Adult Treatment Panel II), National Institute of Health, National heart Lung and Blood Institute, NIH Publication No. 93-3095, September 1993; gekürzte Version: Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults, Summary of the second report of the national cholesterol education Program (NCEP) Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults (Adult Treatment Panel II), JAMA, 1993, 269, Seiten 3015–3023. Personen, die als ein oder mehrere der oben genannten Risikofaktoren besitzend identifiziert wurden, sowie Personen, die bereits an Atherosklerose leiden, sollen von der Personengruppe umfaßt sein, die als gefährdet, an einem atherosklerotischen Erkrankungsfall zu leiden, betrachtet wird.
  • Die Wirkverbindungen der vorliegenden Erfindung können oral als eine pharmazeutische Zusammensetzung zum Beispiel mit einem inerten Verdünnungsmittel oder mit einem assimilierbaren eßbaren Träger verabreicht werden, oder sie können in Hart- oder Weichschalenkapseln gepackt werden, oder sie können direkt mit der Diätnahrung aufgenommen werden. Zur oralen therapeutischen Verabreichung, welche die sublinguale Verabreichung umfaßt, können diese Wirkverbindungen mit Hilfsstoffen vereint und in Form von Tabletten, Pillen, Kapseln, Ampullen, Portionspackungen, Elixieren, Suspensionen, Sirupen und dergleichen verwendet werden. Solche Zusammensetzungen und Präparate sollten wenigstens 0,1 Prozent der Wirkverbindung enthalten. Der Prozentsatz an Wirkverbindung in diesen Zusammensetzungen kann natürlich variiert werden und kann zweckmäßigerweise zwischen etwa 2 Prozent bis etwa 60 Prozent des Gewichts der Einheit liegen. Die Menge an Wirkverbindung in solchen therapeutisch geeigneten Zusammensetzungen ist derart, daß eine wirksame Dosis erhalten werden wird. Die Wirkverbindungen können auch intranasal zum Beispiel als flüssige Tropfen oder Spray verabreicht werden.
  • Die wirksame Dosis des eingesetzten Wirkstoffs kann in Abhängigkeit von der speziellen eingesetzten Verbindung, der Verabreichungsart, dem zu behandelnden Zustand und der Schwere des zu behandelnden Zustands variieren.
  • Wenn Diabetes mellitus und/oder Hyperglykämie oder Hypertriglyceridämie oder Fettsucht behandelt oder verhindert wird oder wenn das Fortschreiten von Atherosklerose behandelt, verhindert oder verlangsamt wird, werden im allgemeinen zufriedenstellende Ergebnisse erhalten, wenn die Verbindungen der vorliegenden Erfindung in einer Tagesdosis von etwa 0,1 Milligramm bis etwa 100 Milligramm pro Kilogramm Tierkörpergewicht verabreicht werden, vorzugsweise dargereicht als eine einzelne Tagesdosis oder in getrennten Dosen zwei bis sechs Mal am Tag oder in einer Form mit verzögerter Freisetzung. Für die meisten großen Tiere beträgt die Gesamttagesdosis etwa 1,0 Milligramm bis etwa 1000 Milligramm, vorzugsweise etwa 1 Milligramm bis etwa 50 Milligramm. Bei einem erwachsenen 70-kg-Menschen wird die Gesamttagesdosis im allgemeinen etwa 7 Milligramm bis etwa 350 Milligramm betragen. Dieses Dosisregime kann angepaßt werden, um die optimale therapeutische Reaktion zu ergeben.
  • Die Zusammensetzungen werden auf die gleiche allgemeine Weise formuliert und verabreicht, wie sie nachstehend detailliert beschrieben ist. Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können, in Abhängigkeit von der erwünschten Zieltherapie, wirksam alleine oder in Kombination mit ein oder mehreren zusätzlichen Wirkstoffen verwendet werden. Eine Kombinationstherapie umfaßt die Verabreichung einer einzelnen pharmazeutischen Dosisformulierung, die eine Verbindung der Formel I und ein oder mehrere zusätzliche Wirkstoffe enthält, sowie die Verabreichung einer Verbindung der Formel I und eines jeden Wirkstoffes für sich in getrennten pharmazeutischen Dosisformulierungen. Zum Beispiel können eine Verbindung der Formel I und ein HMG-CoA-Reduktaseinhibitor zusammen in einer einzelnen oralen Dosiszusammensetzung, wie z. B. einer Tablette oder Kapsel, and den Patienten verabreicht werden, oder jedes Mittel kann in getrennten oralen Dosisformulierungen verabreicht werden. Wenn getrennte Dosisformulierungen verwendet werden, können eine Verbindung der Formel I und ein oder mehrere zusätzliche Wirkstoffe im wesentlichen zur gleichen Zeit, d. h. einhergehend, oder zu getrennten gestaffelten Zeiten, z. B. der Reihe nach, verabreicht werden; eine Kombinationstherapie soll alle diese Regime umfassen.
  • Ein Beispiel für eine Kombinationsbehandlung oder -prävention von Atherosklerose kann derart sein, daß eine Verbindung der Formel I in Kombination mit einem oder mehreren der folgenden Wirkstoffe verabreicht wird: ein Antihyperlipidämikum; ein Plasma-HDL-erhöhendes Mittel; ein Antihypercholesterinämikum, wie z. B. ein Cholesterinbiosyntheseinhibitor, zum Beispiel ein HMG-CoA-Reduktaseinhibitor, ein HMG-CoA-Synthaseinhibitor, ein Squalenepoxidaseinhibitor oder ein Squalensynthetaseinhibitor (auch bekannt als Squalensynthaseinhibitor); ein Acyl-Coenzym-A:Cholesterinacyltransferase(ACAT)-Inhibitor, wie z. B. Melinamid; Probucol; Nicotinsäure und die Salze davon und Niacinamid; ein Cholesterinabsorptionsinhibitor, wie z. B. beta-Sitosterol; ein Magensäuresequestrier-Anionenaustauschharz, wie z. B. Cholestyramin, Colestipol oder Dialkylaminoalkylderivate eines vernetzten Dextrans; ein LDL(Low-Density-Lipoprotein)-Rezeptor-Inducer; Fibrate, wie z. B. Clofibrat, Bezafibrat, Fenofibrat und Gemfibrizol; Vitamin B6 (auch bekannt als Pyridoxin) und die pharmazeutisch annehmbaren Salze davon, wie z. B. das HCl-Salz; Vitamin B12 (auch bekannt als Cyanocobalamin); Vitamine mit Antioxidationswirkung, wie z. B. Vitamin C und E und beta-Carotin; ein beta-Blocker; ein Angiotensin-II-Antagonist ein Angiotensinkonversionsenzyminhibitor; und ein Blutplättchenaggregationsinhibitor, wie z. B. ein Fibrinogenrezeptorantagonist (d. h. Glycoprotein-IIb/IIIa-Fibrinogenrezeptorantagonist) und Aspirin. Wie oben angegeben, können die Verbindungen der Formel I in Kombination mit mehr als einem zusätzlichen Wirkstoff verabreicht werden, zum Beispiel als eine Kombination aus einer Verbindung der Formel I mit einem HMG-CoA-Reduktaseinhibitor (z. B. Lovastatin, Simvastatin und Pravastatin) und Aspirin, oder eine Kombination aus Formel I mit einem HMG-CoA-Reduktaseinhibitor und einem beta-Blocker.
  • Ein weiteres Beispiel für eine Kombinationstherapie ist die Behandlung von Fettsucht oder zu Fettsucht verwandten Störungen, wobei die Verbindungen der Formel I wirksam in Kombination zum Beispiel mit Fenfluramin, Dexfenfluramin, Phentiramin und β3-adrenergen Rezeptoragonisten verwendet werden können.
  • Noch ein weiteres Beispiel für eine Kombinationstherapie ist die Behandlung von Diabetes und verwandten Störungen, wobei die Verbindungen der Formel I wirksam in Kombination zum Beispiel mit Sulfonylharnstoffen, Biguaniden, α-Glucosidaseinhibitoren, anderen Insulinsekretagoga, Insulin sowie den oben erörterten Wirkstoffen zur Behandlung von Atherosklerose verwendet werden können.
  • Gemäß dieser Erfindung kann eine pharmazeutisch wirksame Menge einer Verbindung der Formel I zur Herstellung eines zur Behandlung von Diabetes, Behandlung von Fettsucht, Senkung von Triglyceridspiegeln, Erhöhung des Plasmaspiegels an High-Density-Lipoprotein und zur Behandlung, Prävention oder Verringerung des Risikos einer Ausbildung von Atherosklerose und zur Prävention oder Verringerung des Risikos des Auftretens eines ersten oder darauffolgenden atherosklerotischen Erkrankungsfalles bei Säugetieren, insbesondere bei Menschen, geeigneten Medikaments verwendet werden.
  • Zusätzlich können eine wirksame Menge einer Verbindung der Formel I und eine therapeutisch wirksame Menge von einem oder mehreren Wirkstoffen, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus: ein Antihyperlipidämikum; ein Plasma-HDL-erhöhendes Mittel; ein Antihypercholesterinämikum, wie z. B. ein Cholesterinbiosyntheseinhibitor, zum Beispiel ein HMG-CoA-Reduktaseinhibitor, ein HMG-CoA-Synthaseinhibitor, ein Squalenepoxidaseinhibitor oder ein Squalensynthetaseinhibitor (auch bekannt als Squalensynthaseinhibitor); ein Acyl-Coenzym-A:Cholesterinacyltransferase(ACAT)-Inhibitor; Probucol; Nicotinsäure und die Salze davon; Niacinamid; ein Cholesterinabsorptionsinhibitor; ein Magensäuresequestrier-Anionenaustauschharz; ein Low-Density-Lipoprotein-Rezeptor-Inducer; Clofibrat, Fenofibrat und Gemfibrizol; Vitamin B6 und die pharmazeutisch annehmbaren Salze davon; Vitamin B12; ein Vitamin mit Antioxidationswirkung; ein beta-Blocker; ein Angiotensin-II-Antagonist; ein Angiotensinkonversionsenzyminhibitor; ein Blutplättchenaggregationsinhibitor; ein Fibrinogenrezeptorantagonist; Aspirin; Fenfluramine, Dexfenfluramine, Phentiramine, β3-adrenerge Rezeptoragonisten; Sulfonylharnstoffe, Biguanide, α-Glucosidaseinhibitoren, andere Insulinsekretagoga und Insulin, zusammen zur Herstellung eines Medikaments, das für die oben beschriebenen Behandlungen geeignet ist, verwendet werden.
  • Die Tabletten, Pillen, Kapseln und dergleichen können auch ein Bindemittel, wie z. B. Tragantgummi, Akaziengummi, Maisstärke oder Gelatine; Hilfsstoffe, wie z. B. Dicalciumphosphat; ein Sprengmittel, wie z. B. Maisstärke, Kartoffelstärke; Alginsäure; ein Gleitmittel, wie z. B. Magnesiumstearat; und ein Süßmittel, wie z. B. Saccharose, Lactose oder Saccharin, enthalten. Wenn eine Dosiseinheitsform eine Kapsel ist, kann sie, zusätzlich zu den Materialien des obigen Typs, einen flüssigen Träger, wie z. B. ein Fettöl, enthalten.
  • Verschiedene andere Materialien können als Überzüge oder zur Modifizierung der physikalischen Form der Dosiseinheit vorhanden sein. Zum Beispiel können Tabletten mit Schellack, Zucker oder beidem überzogen sein. Ein Sirup oder Elixier kann, zusätzlich zum Wirkstoff, Saccharose als Süßmittel, Methyl- und Propylparabene als Konservierungsmittel, einen Farbstoff und einen Geschmacksstoff, wie z. B. Kirsch- oder Orangenaroma, enthalten.
  • Diese Wirkverbindungen können auch parenteral verabreicht werden. Lösungen oder Suspensionen dieser Wirkverbindungen können in Wasser, das geeigneterweise mit einem Tensid, wie z. B. Hydroxypropylcellulose, vermischt ist, hergestellt werden. Dispersionen können auch in Glycerin, flüssigen Polyethylenglycolen und Mischungen davon in Ölen hergestellt werden. Unter gewöhnlichen Lagerungs- und Anwendungsbedingungen enthalten diese Präparate ein Konservierungsmittel, um das Wachstum von Mikroorganismen zu verhindern.
  • Die pharmazeutischen Formen, die sich zur Injektionsverwendung eignen, sind u. a. sterile wäßrige Lösungen oder Dispersionen und sterile Pulver für die unvorbereitete Herstellung steriler einspritzbarer Lösungen oder Dispersionen. In allen Fällen muß die Form steril sein und muß in dem Maße fluid sein, daß sie leicht mit einer Spritze verwendet werden kann. Sie muß unter den Herstellungs- und Lagerungsbedingungen stabil sein und muß gegen die verunreinigende Wirkung von Mikroorganismen, wie z. B. Bakterien und Pilzen, geschützt sein. Der Träger kann ein Lösungsmittel oder ein Dispersionsmittel sein, das zum Beispiel Wasser, Ethanol, Polyol (z. B. Glycerin, Propylenglycol und flüssiges Polyethylenglycol), geeignete Mischungen davon und Pflanzenöle enthält.
  • Spezielle Beispiele für Formel I können die Verwendung von Schutz gruppen erfordern, um ihre erfolgreiche Umformung in die erwünschte Struktur zu ermöglichen. Schutzgruppen können gemäß Greene, T. W., et al., Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, Inc., 1991, ausgewählt werden. Die Blockiergruppen sind leicht entfernbar, d. h. sie können, falls erwünscht, durch Verfahren entfernt werden, die keine Spaltung oder andere Trennung der restlichen Teile des Moleküls zur Folge haben. Solche Verfahren sind u. a. die chemische und enzymatische Hydrolyse, die Behandlung mit chemischen Reduktions- oder Oxidationsmitteln unter milden Bedingungen, die Behandlung mit Fluoridion, die Behandlung mit einem Übergangsmetallkatalysator und einem Nukleophil und die katalytische Hydrierung.
  • Beispiele für geeignete Hydroxylschutzgruppen sind: Trimethylsilyl, Triethylsilyl, o-Nitrobenzyloxycarbonyl, p-Nitrobenzyloxycarbonyl, t-Butyldiphenylsilyl, t-Butyldimethylsilyl, Benzyloxycarbonyl, t-Butyloxycarbonyl, 2,2,2-Trichlorethyloxycarbonyl und Allyloxycarbonyl. Beispiele für geeignete Carboxylschutzgruppen sind Benzhydryl, o-Nitrobenzyl, p-Nitrobenzyl, 2-Naphthylmethyl, Allyl, 2-Chlorallyl, Benzyl, 2,2,2-Trichlorethyl, Trimethylsilyl, t-Butyldimethylsilyl, t-Butyldiphenylsilyl, 2-(Trimethylsilyl)ethyl, Phenacyl, p-Methoxybenzyl, Acetonyl, p-Methoxy phenyl, 4-Pyridylmethyl und t-Butyl.
  • Das Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der vorliegenden Erfindung ist allgemein in dem nachstehenden Schema 1 gezeigt:
  • SCHEMA 1
    Figure 00270001
  • L ist eine Abgangsgruppe, wie z. B. Halogen, vorzugsweise Bromid, oder Sulfonyloxy, vorzugsweise Mesyloxy oder Tosyloxy.
  • Die folgenden Beispiele werden bereitgestellt, damit die Erfindung vollständiger verstanden werden kann. Sie sollen nicht als die Erfindung in irgendeiner Weise einschränkend aufgefaßt werden.
  • BEISPIEL 1
    Figure 00280001
    Methyl-3-chlor-4-(3-(3-ethyl-7-propyl-6-benz-[4,5]-isoxazoloxy)propylthio)phenylacetat
  • Schritt A: Herstellung von 1-Brom-3-(2-hydroxy-3-propyl-4-propionyl)phenoxy)propan
  • Eine Lösung von 2,4-Dihydroxy-3-propylphenylethylketon (25,545 Gramm) in 2-Butanon (300 ml) wurde mit 1,3-Dibrompropan (48,79 ml) und Kaliumcarbonat (50,859 Gramm) behandelt. Die Mischung wurde 4 Stunden lang refluxiert. Die Reaktionsmischung wurde zwischen Isopropylacetat und pH-4-Puffer aufgetrennt. Die organische Phase wurde einmal mit Wasser gewaschen, dann über Magnesiumsulfat getrocknet. Die organische Phase wurde filtriert und zu einem Öl eingedampft, das über Kieselgel mit Hexan/ Methylenchlorid (2 : 1) chromatographiert wurde, um die Titelverbindung zu ergeben.
    NMR (CDCl3) δ 7,62 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 6,43 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 4,16 (t, 2H, J = 5,8 Hz), 3,60 (t, 2H, J = 6,4 Hz), 2,94 (quart, 2H, J = 7,3 Hz), 2,61 (br. t, 2H, J = 7,5 Hz).
  • Schritt B: Herstellung von Methyl-3-chlor-4-(3-(2-propyl-3-hydroxy-4-propionylphenoxy)propylthio)phenylacetat
  • Eine Lösung von 3-Chlor-4-dimethylcarbamoylthiophenylessigsäuremethylester (33,038 Gramm) in trockenem Methanol (350 ml) wurde mit einer Lösung von Natriummethoxid in Methanol (25 Gew.-%, 34,15 ml) behandelt. Die Lösung wurde 2 Stunden lang refluxiert. Die HPLC-Analyse zeigte das Verschwinden des Carbamats. Man ließ die Lösung auf 50°C abkühlen. 1-Brom-3-(2-hydroxy-3-propyl-4-propionyl)phenoxy)propan (Schritt A, 31,500 Gramm) wurde zugegeben und die Lösung 1 Stunde lang gerührt. Die Reaktion wurde zwischen Isopropylacetat und pH-4-Puffer aufgetrennt. Die organische Phase wurde ein weiteres Mal mit pH-4-Puffer, dann mit Wasser gewaschen. Die organische Phase wurde über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und zu einem Öl eingeengt. Das Öl wurde auf eine Kieselgelsäule aufgetragen, die mit Hexan/Methylenchlorid (2 : 1) gepackt war. Die Säule wurde mit dieser mobilen Phase eluiert, bis das Produkt in dem Elutionsmittel zu erscheinen begann. Die mobile Phase wurde auf 100% Methylenchlorid umgestellt und die Elution fortgesetzt, bis die gesamte Titelverbindung gewonnen war.
  • NMR (Aceton) δ 7,81 (d, 1H, J = 9,1 Hz), 7,25 (dd, 1H, J = 8,1, 1,8 (Hz), 6,62 (d, 1H, J = 9,1 Hz), 4,27 (t, 2H, J = 5,9 Hz), 3,64 (s, 3H), 3,25 (t, 2H, J = 7,5 Hz), 3,04 (quart, 2H, J = 7,3 Hz), 2,65 (br. t, 2H, J = 7,6 Hz).
  • Schritt C: Herstellung von Methyl-3-chlor-4-(3-(2-propyl-3-hydroxy-4-(1-hydroxyiminopropyl)phenoxy)propylthio)phenylacetat
  • Eine Lösung von Methyl-3-chlor-4-(3-(2-propyl-3-hydroxy-4-propionylphenoxy)propylthio)phenylacetat (Schritt B, 25,655 Gramm) in trockenem Methanol (260 ml) wurde mit Hydroxylamin-Hydrochlorid (3,833 Gramm) behandelt. Wasserfreies Natriumacetat (4,524 Gramm) wurde zugegeben und die Mischung 4 Stunden lang refluxiert. Die Reaktionsmischung wurde zwischen Isopropylacetat und pH-7-Puffer aufgetrennt. Die organische Phase wurde einmal mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und zu einem Öl eingedampft. Die Titelverbindung wurde ohne weitere Reinigung verwendet.
    NMR (CDCl3) δ 7,11 (dd, 1H, J = 8,1, 1,8 Hz), 6,42 (d, 1H, J = 8,9 Hz), 4,09 (t, 2H, J = 5,7 Hz), 3,68 (s, 3H), 3,14 (t, 2H, J = 7,2 Hz), 2,83 (quart, 2H, J = 7,7 Hz), 2,66 (br. t, 2H, J = 7,7 Hz).
  • Schritt D: Herstellung von Methyl-3-chlor-4-(3-(2-propyl-3-hydroxy-4-(1-acetoxyiminopropyl)phenoxy)propylthio)phenylacetat
  • Eine Lösung von Methyl-3-chlor-4-(3-(2-propyl-3-hydroxy-4-(1-hydroxyiminopropyl)phenoxy)propylthio)phenylacetat (Schritt C, 5,96 Gramm) in Essigsäureanhydrid (50 ml) wurde 16 Stunden lang gerührt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt. Der verbliebene Rückstand wurde in Isopropylacetat gelöst und mit pH-7-Puffer gewaschen. Die organische Phase wurde über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Die Titelverbindung wurde ohne weitere Reinigung verwendet.
    NMR (CDCl3) δ 7,11 (dd, 1H, J = 8,0, 1,9 Hz), 6,44 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 4,10 (t, 2H, J = 5,7 Hz), 3,68 (s, 3H), 3,13 (t, 2H, J = 7,2 Hz), 2,86 (quart, 2H, J = 7,6 Hz), 2,67 (br. t, J = 7,6 Hz), 2,22 (s, 3H).
  • Schritt E: Herstellung von Methyl-3-chlor-4-(3-(3-ethyl-7-propyl-6-benz-[4,5]-isoxazoloxy)propylthio)phenylacetat
  • Eine Lösung von Methyl-3-chlor-4-(3-(2-propyl-3-hydroxy-4-(1-acetoxyiminopropyl)phenoxy)propylthio)phenylacetat (Schritt D, 6,19 Gramm) in trockenem Pyridin (65 ml) wurde 3 Stunden lang refluxiert. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt und der Rückstand zwischen Isopropylacetat und 0,1 N HCl aufgetrennt. Die organische Phase wurde ein weiteres Mal mit 0,1 N HCl gewaschen. Die organische Phase wurde über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und zu einem Öl eingedampft. Das Rohprodukt wurde auf eine Kieselgelsäule gegeben und mit Hexan/CH2Cl2 (1 : 1) eluiert, bis das Produkt im Eluat erschien. Die mobile Phase wurde auf 100% CH2Cl2 geändert und die Elution fortgesetzt, bis die gesamte Titelverbindung gewonnen war.
    NMR (CDCl3) δ 7,38 (d, 1H, J = 8,6 Hz), 7,10 (dd, 1H, J = 8,1, 1,8 Hz), 6,87 (d, 1H, J = 8,6 Hz), 4,17 (t, 2H, J = 5,8 Hz), 3,68 (s, 3H), 3,16 (t, 2H, J = 7,1 Hz), 2,94 (quart, 2H, J = 7,6 Hz), 2,85 (br. t, 2H, J = 7,5 Hz).
  • BEISPIEL 2
    Figure 00300001
  • 3-Chlor-4-(3-(3-ethyl-7-propyl-6-benz-[4,5]isoxazoloxy)propylthio)phenylessigsäure
  • Eine Lösung von Methyl-3-chlor-4-(3-(3-ethyl-7-propyl-6-benz-[4,5]isoxazoloxy)propylthio)phenylacetat (4,95 Gramm) in Methanol (95 ml) wurde mit einer Lösung von LiOH in Wasser (1,299 M, 16,50 ml) behandelt. Die Lösung wurde 1 Stunde lang refluxiert. Die Lösung wurde zwischen Isopropylacetat und 0,1 N HCl aufgetrennt. Die organische Schicht wurde über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und zu einem Feststoff eingedampft. Der Feststoff wurde in Methylenchlorid (18 ml) suspendiert und zum Rückfluß erhitzt. Cyclohexan (18 ml) wurde während des Refluxierens tropfenweise hinzugegeben. Die Lösung wurde auf 0°C abgekühlt und die Titelverbindung durch Filtration isoliert.
    NMR (CDCl3) δ 7,38 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 7,10 (dd, 1H, J = 8,1, 1,8 Hz), 6,87 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 4,17 (t, 2H, J = 5,8 Hz), 3,57 (s, 2H), 3,16 (t, 2H, J = 7,1 Hz), 2,94 (quart, 2H, J = 7,6 Hz), 2,85 (br. t, 2H, J = 7,5 Hz).
  • BEISPIEL 3
    Figure 00310001
    Methyl-3-chlor-4-(3-(3-methoxy-7-propyl-6-benz-[4,5]-isoxazoloxy)propylthio)phenylacetat
  • Schritt A: Herstellung von Methyl-2-hydroxy-3-propyl-4-benzyloxybenzoat
  • Eine Lösung von Methyl-2,4-dihydroxy-3-propylbenzoat (3,00 Gramm) in 2-Butanon (30 ml) wurde mit Benzylbromid (1,70 ml) und Kaliumcarbonat (1,972 Gramm) versetzt. Die Mischung wurde 4 Stunden lang refluxiert. Die Reaktionsmischung wurde zwischen Isopropylacetat und pH-4-Puffer aufgetrennt. Die organische Phase wurde einmal mit Wasser gewaschen, dann über Magnesiumsulfat getrocknet. Die organische Phase wurde filtriert und zu einem Öl eingedampft, welches über Kieselgel chromatographiert wurde, um die Titelverbindung zu ergeben.
    NMR (CDCl3) δ 7,67 (d, 1H, J = 8,9 Hz), 7,42–7,29 (m, 5H), 6,48 (d, 1H, J = 8,9 Hz), 5,12 (br. s, 2H), 3,89 (s, 3H), 2,69 (br. t, 2H, J = 7,4 Hz).
  • Schritt B: Herstellung von 2-Hydroxy-3-propyl-4-benzyloxyphenylhydroxaminsäure
  • Eine Lösung von Methyl-2-hydroxy-3-propyl-4-benzyloxybenzoat (Schritt A, 0,863 Gramm) in trockenem Methanol (8 ml) wurde mit Hydroxylamin-Hydrochlorid (0,299 Gramm) und einer methanolischen Natriummethoxidlösung (25 Gew.-%, 0,986 ml) behandelt. Die Lösung wurde 8 Stunden lang refluxiert. Die Reaktion wurde zwischen Isopropylacetat und pH-4-Puffer aufgetrennt. Die organische Phase wurde über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und zu einem Feststoff eingeengt. Die Titelverbindung wurde ohne weitere Reinigung verwendet.
    NMR (CD3OD) δ 7,45–7,26 (m, 6H), 6,54 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 5,12 (br. s, 2H), 2,67 (br. t, 2H, J = 7,4 Hz).
  • Schritt C: Herstellung von 3-Hydroxy-6-benzyloxy-7-propylbenz-[4,5]-isoxazol
  • Eine Lösung von 2-Hydroxy-3-propyl-4-benzyloxyphenylhydroxaminsäure (Schritt B, 0,477 Gramm) in trockenem THF (5 ml) wurde mit Carbonyldiimidazol (0,513 Gramm) behandelt. Die Lösung wurde 14 Stunden lang bei 50°C gerührt. Die Reaktion wurde zwischen Isopropylacetat und pH-4-Puffer aufgetrennt. Die organische Phase wurde über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und zu einem Feststoff eingedampft, der in refluxierendem tert.-Butylmethylether digeriert wurde. Man ließ die Mischung auf 25°C abkühlen und gewann das Produkt durch Filtration. Die Titelverbindung wurde ohne weitere Reinigung verwendet.
    NMR (CD3OD) δ 7,89 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 7,47–7,31 (m, 5H), 7,18 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 5,25 (br. s, 2H), 2,80 (br. t, 2H, J = 7,4 Hz).
  • Schritt D: Herstellung von 3-Methoxy-6-benzyloxy-7-propylbenz-[4,5]-isoxazol
  • Eine Lösung von 3-Hydroxy-6-benzyloxy-7-propylbenz-[4,5]-isoxazol (Schritt C, 195 mg) in Aceton (3 ml) wurde mit Methyliodid (0,067 ml) und Kaliumcarbonat (100 mg) behandelt. Die Mischung wurde 8 Stunden lang refluxiert. Die Reaktion wurde zwischen Isopropylacetat und pH-4-Puffer aufgetrennt. Die organische Phase wurde über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und zu einem Feststoff eingeengt, welcher über Kieselgel chromatographiert wurde, um die Titelverbindung zu ergeben.
    NMR (CD3OD) δ 7,89 (s. br. d, 1H, J = 8,8 Hz), 7,47–7,31 (m, 5H), 7,16 (s. br. d, 1H, J = 8,8 Hz), 5,23 (br. s, 2H), 3,97 (s, 3H), 2,79 (s. br. t, J = 7,3 Hz).
  • Schritt E: Herstellung von 3-Methoxy-6-hydroxy-7-propylbenz-[4,5]-isoxazol
  • Eine Lösung von 3-Methoxy-6-benzyloxy-7-propylbenz-[4,5]-isoxazol (Schritt E, 181 mg) in Ethylacetat (4 ml) wurde mit 10% Palladium-auf-Kohle-Katalysator (25 mg) behandelt. Die Mischung wurde unter einer Wasserstoffatmosphäre (40 psi) 3 Stunden lang geschüttelt. Die Mischung wurde durch Celite filtriert und zu einem Feststoff eingeengt. Die Titelverbindung wurde ohne weitere Reinigung verwendet.
    NMR (CD3OD) δ 7,70 (d, 1H, J = 8,9 Hz), 6,80 (d, 1H, J = 8,9 Hz), 3,93 (s, 3H), 2,69 (br. t, 2H, J = 7,6 Hz).
  • Schritt F: Herstellung von 3-Methoxy-6-(3-brompropyl)oxy-7-propylbenz-[4,5]-isoxazol
  • Durch Anwendung des Verfahrens von Beispiel 1, Schritt A, wobei 3-Methoxy-6-hydroxy-7-propylbenz-(4,5)-isoxazol (Schritt E) als Ausgangsmaterial eingesetzt wurde, wurde die Titelverbindung erhalten.
    NMR (CDCl3) δ 7,92 (d, 1H, J = 8,9 Hz), 6,90 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 4,22 (t, 2H, J = 5,8 Hz), 4,04 (s, 3H), 3,60 (t, 2H, J = 6,3 Hz), 2,72 (br. t, 2H, J = 7,5 Hz).
  • Schritt G: Herstellung von Methyl-3-chlor-4-(3-(3-methoxy-7-propyl-6-benz-[4,5]-isoxazoloxy)propylthio)phenylacetat
  • Durch Anwendung des Verfahrens von Beispiel 1, Schritt B, wobei 3- Methoxy-6-(3-brompropyl)oxy-7-propylbenz-[4,5]isoxazol als das Ausgangsmaterial eingesetzt wurde, wurde die Titelverbindung erhalten.
    NMR (CDCl3) δ 7,66 (d, 1H, J = 8,9 Hz), 7,10 (dd, 1H, J = 8,1, 1,8 Hz), 6,40 (d, 1H, J = 8,9 Hz), 4,14 (t, 2H, J = 5,7 Hz), 3,89 (s, 3H), 3,68 (s, 3H), 3,13 (t, 2H, J = 7,2 Hz), 2,65 (br. t, 2H, J = 7,6 Hz).
  • BEISPIEL 4
    Figure 00330001
    3-Chlor-4-(3-(3-methoxy-7-propyl-6-benz-[4,5]-isoxazoloxy)propylthio)phenylessigsäure
  • 1. 2-Hydroxy-3-propyl-4-benzyloxyphenylhydroxaminsäure
  • Eine Lösung von 2-Hydroxy-3-propyl-4-benzyloxybenzoesäuremethylester (0,863 Gramm) in trockenem Methanol (8 ml) wurde mit Hydroxylamin-Hydrochlorid (0,299 Gramm) und einer methanolischen Natriummethoxidlösung (25 Gew.-%, 0,986 ml) behandelt. Die Lösung wurde 8 Stunden lang refluxiert. Die Reaktion wurde zwischen Isopropylacetat und pH-4-Puffer aufgetrennt. Die organische Phase wurde über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und zu einem Feststoff eingeengt. Das Produkt wurde ohne weitere Reinigung verwendet.
    NMR (CD3OD) d 7,45–7,26 (m, 6H), 6,54 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 5,12 (br. s, 2H), 2,67 (br. t, 2H, J = 7,4 Hz).
  • 2. 3-Hydroxy-6-benzyloxy-7-propylbenz[4,5]isoxazol
  • Eine Lösung von 2-Hydroxy-3-propyl-4-benzyloxyphenylhydroxaminsäure (0,477 Gramm) in trockenem THF (5 ml) wurde mit Carbonyldiimidazol (0,513 Gramm) behandelt. Die Lösung wurde 14 Stunden lang bei 50°C gerührt. Die Reaktion wurde zwischen Isopropylacetat und pH-4-Puffer aufgetrennt. Die organische Phase wurde über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und zu einem Feststoff eingeengt, der in refluxierendem tert.-Butylmethylether digeriert wurde. Man ließ die Mischung auf 25°C abkühlen und gewann das Produkt durch Filtration. Das Produkt wurde ohne weitere Reinigung verwendet.
    NMR (CD3OD) d 7,89 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 7,47–7,31 (m, 5H), 7,18 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 5,25 (br. s, 2H), 2,80 (br. t, 2H, J = 7,4 Hz).
  • 3. 3-Methoxy-6-benzyloxy-7-propylbenz[4,5]isoxazol
  • Eine Lösung von 3-Hydroxy-6-benzyloxy-7-propylbenz[4,5]isoxazol (195 mg) in Aceton (3 ml) wurde mit Methyliodid (0,067 ml) und Kaliumcarbonat (100 mg) behandelt. Die Mischung wurde 8 Stunden lang refluxiert. Die Reaktion wurde zwischen Isopropylacetat und pH-4-Puffer aufgetrennt. Die organische Phase wurde über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und zu einem Feststoff eingeengt, der über Kieselgel chromatographiert wurde, um das Produkt zu ergeben.
    NMR (CD3OD) d 7,89 (s. br. d, 1H, J = 8,8 Hz), 7,47–7,31 (m, 5H), 7,16 (s. br. d, 1H, J = 8,8 Hz), 5,23 (br. s, 2H), 3,97 (s, 3H), 2,79 (s. br. t, J = 7,3 Hz).
  • 4. 3-Methoxy-6-hydroxy-7-propylbenz[4,5]isoxazol
  • Eine Lösung von 3-Methoxy-6-benzyloxy-7-propylbenz-(4,5)-isoxazol (181 mg) in Ethylacetat (4 ml) wurde mit 10%-Palladium-auf-Kohle-Katalysator (25 mg) behandelt. Die Mischung wurde 3 Stunden lang unter einer Wasserstoffatmosphäre (40 psi) geschüttelt. Die Mischung wurde durch Celite filtriert und zu einem Feststoff eingeengt. Das Produkt wurde ohne weitere Reinigung verwendet.
    NMR (CD3OD) d 7,70 (d, 1H, J = 8,9 Hz), 6,80 (d, 1H, J = 8,9 Hz), 3,93 (s, 3H), 2,69 (br. t, J = 7,6 Hz).
  • 5. 1-Brom-3-(3-methoxy-7-propyl-6-benz[4,5]isoxazol)oxypropan
  • Eine Lösung von 3-Methoxy-6-hydroxy-7-propylbenz[4,5]isoxazol (0,112 Gramm) in 2-Butanon (1,5 ml) wurde mit 1,3-Dibrompropan (0,215 ml) und Kaliumcarbonat (0,078 Gramm) behandelt. Die Mischung wurde 16 Stunden lang bei 60°C gerührt. Die Reaktion wurde zwischen Isopropylacetat und pH-4-Phosphatpuffer aufgetrennt. Die organische Phase wurde über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und zu einem Rückstand eingedampft. Das Produkt wurde durch Kieselgelchromatographie gereinigt.
    NMR (CDCl3) d 7,92 (d, 1H, J = 8,9 Hz), 6,90 (d, 1H, J = 8,9 Hz), 4,12 (t, 2H, J = 5,6 Hz), 4,03 (s, 3H), 3,60 (t, 2H, J = 6,5 Hz), 2,72 (br. t, 2H, J = 7,5 Hz).
  • 6. Methyl-3-chlor-4-(3-(3-methoxy-7-propyl-6-benz[4,5]isoxazol)oxy)propylthiophenylacetat
  • Eine Lösung von 3-Chlor-4-dimethylcarbamoylthiophenylessigsäuremethylester (0,109 Gramm, 0,380 mmol) in trockenem Methanol (2 ml) wurde mit einer Lösung von Natriummethoxid in Methanol (25 Gew.-%, 0,122 ml) behandelt. Die Lösung wurde 2 Stunden lang refluxiert. Die LC-Analyse zeigte das Verschwinden des Carbamats. Man ließ die Lösung auf Umgebungstemperatur abkühlen. 1-Brom-3-(3-methoxy-7-propyl-6-benz[4,5]isoxazol)oxypropan (0,104 Gramm, 0,317 mmol) wurde zugegeben und die Lösung 1 Stunde lang gerührt. Die Reaktion wurde zwischen Isopropylacetat und pH-4-Puffer aufgetrennt. Die organische Phase wurde über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und zu einem Öl eingeengt. Das Öl wurde über Kieselgel chromatographiert, um die Titelverbindung zu ergeben.
    NMR (CDCl3): 7,66 (d, 1H, J = 8,9 Hz), 7,11 (dd, 1H, J = 8,1, 1,9 Hz), 6,39 (d, 1H, J = 8,9 Hz), 4,12 (t, 2H, J = 5,7 Hz), 3,89 (s, 3H), 3,68 (s, 3H), 3,58 (s, 2H), 3,13 (t, 2H, J = 7,1 Hz), 2,63 (br. t, 2H, J = 7,6 Hz).
  • 7. 3-Chlor-4-(3-(3-methoxy-7-propyl-6-benz[4,5]isoxazol)oxy)propylthiophenylessigsäure
  • Eine Lösung von Methyl-3-chlor-4-(3-(3-methoxy-7-propyl-6-benz[4,5]isoxazol)oxy)propylthio)phenylacetat (0,130 Gramm, 0,280 mmol) in Methanol (2 ml) wurde mit einer Lösung von LiOH in Wasser (1,084 M, 0,387 ml) behandelt. Die Lösung wurde 1 Stunde lang refluxiert. Die Lösung wurde zwischen Isopropylacetat und 0,1 N HCl aufgetrennt. Die organische Schicht wurde über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und zu einem Feststoff eingedampft. Der Feststoff wurde in Methylenchlorid (1 ml) suspendiert und zum Rückfluß erhitzt. Während des Refluxierens wurde Cyclohexan (2 ml) tropfenweise zugegeben. Die Lösung wurde auf 0°C abgekühlt und das Produkt durch Filtration isoliert.
    NMR (CDCl3): 7,66 (d, 1H, J = 8,9 Hz), 7,11 (dd, 1H, J = 8,1, 1,9 Hz), 6,39 (d, 1H, J = 8,9 Hz), 4,12 (t, 2H, J = 5,7 Hz), 3,89 (s, 3H), 3,58 (s, 2H), 3,13 (t, 2H, J = 7,1 Hz), 2,63 (br. t, 2H, J = 7,6 Hz).
  • BEISPIEL 5
    Figure 00360001
    Methyl-3-chlor-4-(3-(3-ethyl-7-propyl-6-benz-[4,5]-isothiazoloxy)propylthio)phenylacetat
  • Schritt A: Herstellung von 2-Chlor-3-(3-propenyl)-4-hydroxybenzaldehyd
  • Eine Lösung von 2-Chlor-4-(3-propenyl)oxybenzaldehyd (6,62 Gramm) in ortho-Dichlorbenzol (40 ml) wurde 22 Stunden lang refluxiert. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt und der gewonnene Feststoff über Kieselgel chromatographiert, um die Titelverbindung zu ergeben.
    NMR (CD3OD) d 10,28 (s, 1H), 7,79 (d, 1H, J = 8,9 Hz), 6,84 (d, 1H, J = 8,9 Hz), 5,90 (m, 1H), 5,03–4,95 (zwei überlappende dd, 2H), 3,68 (d, 2H, J = 4,7 Hz).
  • Schritt B: Herstellung von 2-Chlor-3-propyl-4-hydroxybenzaldehyd
  • Eine Lösung von 2-Chlor-3-(3-propenyl)-4-hydroxybenzaldehyd (Schritt A, 0,923 Gramm) in Methyl-tert.-butylether (10 ml) wurde mit 5% Rhodium-auf-Aluminiumoxid (140 mg) behandelt. Die Mischung wurde unter einer Wasserstoffatmosphäre (21 psi) 2 Stunden lang geschüttelt. Die Mischung wurde durch Celite filtriert und zu einem Feststoff eingedampft. Die Titelverbindung wurde ohne weitere Reinigung verwendet.
    NMR (CD3OD) δ 10,27 (s, 1H), 7,64 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 6,81 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 2,79 (br. t, 2H, J = 7,6 Hz).
  • Schritt C: Herstellung von 2-Chlor-3-propyl-4-benzyloxybenzaldehyd
  • Durch Anwendung des Verfahrens von Beispiel 3, Schritt A, wobei 2-Chlor-3-(3-propenyl)-4-hydroxybenzaldehyd (Schritt B) als Ausgangsmaterial eingesetzt wurde, wurde die Titelverbindung erhalten.
    NMR (Aceton) δ 10,35 (s, 1H), 7,79 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 7,22 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 5,31 (br. s, 2H), 2,88 (br. t, 2H, J = 7,4 Hz).
  • Schritt D: Herstellung von 2-Methylthio-3-propyl-4-benzyloxybenzaldehyd
  • Eine Lösung von 2-Chlor-3-propyl-4-benzyloxybenzaldehyd (Schritt C, 0,683 Gramm) in trockenem DMF (7 ml) wurde mit Natriummethanthiolat (0,166 Gramm) behandelt. Die Lösung wurde 3 Stunden lang bei 50°C gerührt. Die Reaktionsmischung wurde zwischen Isopropylacetat und pH-7-Puffer aufgetrennt. Die organische Phase wurde 3mal mit Wasser gewaschen, dann über Magnesiumsulfat getrocknet. Die Filtration und das Einengen ergaben ein Öl, das über Kieselgel chromatographiert wurde, um die Titelverbindung zu ergeben.
    NMR (Aceton) δ 10,61 (s, 1H), 7,79 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 7,52–7,45 (m, 5H), 7,24 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 5,29 (br. s, 2H), 3,05 (br. t, 2H, J = 7,6 Hz), 2,38 (s, 3H).
  • Schritt E: Herstellung von 1-(2-Methylthio-3-propyl-4-benzyloxy)phenyl-1-propanol
  • Eine Lösung von 2-Methylthio-3-propyl-4-benzyloxybenzaldehyd (Schritt D, 324 mg) in trockenem Diethylether (3 ml) wurde tropfenweise zu einer –78°C-Lösung von 1 M Ethylmagnesiumbromid in Diethylether (2,5 ml) zugegeben. Die Reaktion wurde 15 Minuten lang gerührt, dann ließ man sie auf –10°C erwärmen. Die Lösung wurde mit gesättigtem wäßrigem Ammoniumchlorid (2 ml) behandelt, dann ließ man sie auf 25°C erwärmen. Die Reaktion wurde zwischen Isopropylacetat und Wasser aufgetrennt. Die organische Phase wurde über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und zu einem Öl eingedampft, das über Kieselgel chromatographiert wurde, um das erwünschte Produkt zu ergeben.
    NMR (Aceton) δ 7,09 (d, 1H, J = 8,9 Hz), 5,31 (s. br. m, 1H), 5,13 (br. s, 2H), 4,00 (s. br. s, 1H), 3,02 (br. m, 2H), 2,24 (s, 3H).
  • Schritt F: Herstellung von 2-Methylthio-3-propyl-4-benzyloxypropiophenon
  • Eine –55°C-Lösung von Trifluoressigsäureanhydrid (0,291 ml) in trockenem Methylenchlorid (2 ml) wurde tropfenweise mit einer Lösung von trockenem DMSO (0,292 ml) in Methylenchlorid (1 ml) behandelt. Die Reaktion wurde 15 Minuten lang gerührt, dann mit einer Lösung von 1-(2-Methylthio-3-propyl-4-benzyloxy)phenyl-1-propanol (Schritt E, 136 mg) in Methylenchlorid (2 ml) behandelt. Die Lösung wurde 30 Minuten lang gerührt, dann mit trockenem Triethylamin (1,15 ml) behandelt. Die Mischung wurde 1 Stunde gerührt, während man sie auf 25°C erwärmen ließ. Die Reaktion wurde zwischen Isopropylacetat und pH-7-Puffer aufgetrennt. Die organische Schicht wurde über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und zu einem Öl eingeengt, das über Kieselgel chromatographiert wurde, um die Titelverbindung zu ergeben.
    NMR (Aceton) d 7,16 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 7,11 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 5,20 (br. s, 2H), 3,00 (br. t, 2H, J = 7,4 Hz), 2,88 (quart, 2H, J = 7,2 Hz), 2,27 (s, 3H).
  • Schritt G: Herstellung von 2-Methylthio-3-propyl-4-benzyloxypropiophenonoxim
  • Durch Anwendung des Verfahrens von Beispiel 1, Schritt C, wobei 2-Methylthio-3-propyl-4-benzyloxypropiophenon (Schritt F) als Ausgangsmaterial eingesetzt wurde, wurde die Titelverbindung erhalten.
    NMR (Hauptisomer, Aceton) δ 9,91 (s. br. s, 1H), 7,07 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 7,03 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 5,16 (br. s, 2H), 3,02 (br. t, 2H, J = 7,6 Hz), 2,79 (quart, 2H, J = 7,4 Hz), 2,22 (s, 3H).
  • Schritt H: Herstellung von 3-Ethyl-6-benzyloxy-7-propylbenz-[4,5]-isothiazol
  • Eine Lösung von 2-Methylthio-3-propyl-4-benzyloxypropiophenonoxim (Schritt G, 86 mg) in trockenem Pyridin (2 ml) wurde mit Essigsäureanhydrid (0,050 ml) behandelt. Die Lösung wurde 4 Stunden lang refluxiert. Dreiviertel des Lösungsmittels wurden im Vakuum entfernt. Die verbliebene Reaktionsmischung wurde zwischen Isopropylacetat und 0,1 N HCl aufgetrennt. Die organische Phase wurde 3 weitere Male mit 0,1 N HCl, dann einmal mit Wasser gewaschen. Die organischen Bestandteile wurden über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und zu einem Öl eingeengt. Die Kieselgelchromatographie ergab die Titelverbindung.
    NMR (Aceton) δ 7,88 (br. d, 1H, J = 8,9 Hz), 7,54–7,30 (m, 6H), 5,30 (br. s, 2H), 3,04 (br. quart, 2H, J = 7,3 Hz), 2,86 (br. t, 2H, J = 7,5 Hz).
  • Schritt J: Herstellung von 3-Ethyl-6-hydroxy-7-propylbenz-[4,5]-isothiazol
  • Durch Anwendung des Verfahrens von Beispiel 3, Schritt E, wobei 3-Ethyl-6-benzyloxy-7-propylbenz-[4,5]-isothiazol (Schritt H) als Ausgangsmaterial eingesetzt wurde, wurde die Titelverbindung erhalten.
    NMR (Aceton) δ 8,93 (s. br. s, 1H), 7,72 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 7,08 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 3,03 (quart, 2H, J = 7,4 Hz), 2,80 (br. t, 2H, J = 7,7 Hz).
  • Schritt K: Herstellung von 3-Ethyl-6-(3-brompropyloxy)-7-propylbenz[4,5]-isothiazol
  • Durch Anwendung des Verfahrens von Beispiel 1, Schritt A, wobei 3-Ethyl-6-hydroxy-7-propylbenz-[4,5]-isothiazol (Schritt J) als Ausgangsmaterial eingesetzt wurde, wurde die Titelverbindung erhalten.
    NMR (Aceton) δ 7,90 (d, 1H, J = 8,9 Hz), 7,28 (d, 1H, J = 8,9 Hz), 4,31 (t, 2H, J = 5,6 Hz), 3,75 (t, 2H, J = 6,5 Hz), 3,04 (quart, 2H, J = 7,3 Hz), 2,82 (br. t, 2H, J = 7,5 Hz).
  • Schritt L: Herstellung von 3-Chlor-4-(3-(3-ethyl-7-propyl-6-benz-[4,5]-isothiazoloxy)propylthio)phenylacetat
  • Durch Anwendung des Verfahrens von Beispiel 1, Schritt B, wobei 3-Ethyl-6-(3-brompropyloxy)-7-propylbenz-[4,5]-isothiazol (Schritt K) als Ausgangsmaterial eingesetzt wurde, wurde die Titelverbindung erhalten.
    NMR (Aceton) δ 7,90 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 7,25 (überlappendes d und dd, 2H, Jd = 8,8 Hz), 4,33 (t, 2H, J = 5,7 Hz), 3,63 (zwei überlappende s, 5H), 3,29 (t, 2H, J = 7,4 Hz), 3,04 (quart, 2H, J = 7,6 Hz), 2,83 (br. t, 2H, J = 7,5 Hz).
  • BEISPIEL 6
    Figure 00390001
    3-Chlor-4-(3-(3-ethyl-7-propyl-6-benz-[4,5]-isothiazol)oxy)propylthiophenylessigsäure
  • Durch Anwendung des Verfahrens von Beispiel 2, wobei Methyl-3-chlor-4-(3-(3-ethyl-7-propyl-6-benz[4,5]isothiazoloxy)propylthio)phenylacetat (Beispiel 5) als Ausgangsmaterial eingesetzt wurde, wurde die Titelverbindung erhalten.
    NMR (Aceton) δ 7,90 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 7,26 (überlappendes d und dd, 2H, Jd = 8,8 Hz), 4,33 (t, 2H, J = 5,7 Hz), 3,63 (s, 2H), 3,29 (t, 2H, J = 7,4 Hz), 3,05 (quart, 2H, J = 7,6 Hz), 2,83 (br. t, 2H, J = 7,5 Hz).
  • BEISPIEL 7
    Figure 00390002
    Methyl-3-chlor-4-(3-(3-methyl-7-propyl-6-benz-[4,5]-isoxazoloxy)propylthio)phenylacetat
  • Schritt A: Herstellung von 3-Methyl-6-hydroxy-7-propylbenz-[4,5]-isoxazol
  • Eine Lösung von 2,4-Dihydroxy-3-propylacetophenon (1,008 Gramm) in trockenem Methanol (10 ml) wurde mit Hydroxylamin-Hydrochlorid (1,803 Gramm) und wasserfreiem Natriumacetat (2,127 Gramm) behandelt. Die Mischung wurde 4 Stunden lang refluxiert. Die HPLC-Analyse zeigte das vollständige Verschwinden des Ausgangsmaterials. Die Reaktion wurde zwischen Isopropylacetat und pH-7-Puffer aufgetrennt. Die organische Phase wurde über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und zu einem Feststoff eingeengt. Essigsäureanhydrid (11 ml) wurde zugegeben und die Lösung bei Umgebungstemperatur 14 Stunden lang gerührt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt und der Rückstand zwischen Isopropylacetat und pH-7-Puffer aufgetrennt. Die organische Phase wurde über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und zu einem Rückstand eingeengt. Pyridin (12 ml) wurde zugegeben und die Lösung 3 Stunden lang refluxiert. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt und der Rückstand zwischen Isopropylacetat und 0,1 N HCl aufgetrennt. Die organische Phase wurde mit 0,1 N HCl gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Die organische Phase wurde filtriert und zu einem Rückstand eingeengt, der über Kieselgel chromatographiert wurde, um die Titelverbindung zu ergeben.
    NMR (CDCl3) δ 7,28 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 6,80 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 5,33 (s. br. s, 1H), 2,83 (br. t, 2H, J = 7,6 Hz), 2,50 (s, 3H).
  • Schritt B: Herstellung von 3-Methyl-6-(3-brompropyl)oxy-7-propylbenz[4,5]-isoxazol
  • Durch Anwendung des Verfahrens von Beispiel 1, Schritt A, wobei 3-Methyl-6-hydroxy-7-propylbenz-[4,5]-isoxazol (Schritt A) als Ausgangsmaterial eingesetzt wurde, wurde die Titelverbindung erhalten.
    NMR (CDCl3) δ 7,38 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 6,92 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 4,20 (t, 2H, J = 5,7 Hz), 3,64 (t, 2H, J = 6,4 Hz), 2,87 (br. t, 2H, J = 7,6 Hz), 2,51 (s, 3H).
  • Schritt C: Herstellung von Methyl-3-chlor-4-(3-(3-methyl-7-propyl-6-benz-[4,5]-isoxazoloxy)propylthio)phenylacetat
  • Durch Anwendung des Verfahrens von Beispiel 1, Schritt B, wobei 3-Methyl-6-(3-brompropyl)oxy-7-propylbenz-[4,5]-isoxazol (Schritt C) als Ausgangsmaterial eingesetzt wurde, wurde die Titelverbindung erhalten.
    NMR (CDCl3) δ 7,35 (d, 1H, J = 8,6 Hz), 7,10 (dd, 1H, J = 8,1, 1,8 Hz), 6,89 (d, 1H, J = 8,6 Hz), 4,17 (t, 2H, J = 5,8 Hz), 3,68 (s, 3H), 3,16 (t, 2H, J = 7,1 Hz), 2,50 (s, 3H), 2,85 (br. t, 2H, J = 7,5 Hz).
  • BEISPIEL 8
    Figure 00410001
    3-Chlor-4-(3-(3-methyl-7-propyl-6-benz-[4,5]-isoxazoloxy)propylthio)phenylessigsäure
  • Durch Anwendung des Verfahrens von Beispiel 2, wobei Methyl-3-chlor-4-(3-(3-methyl-7-propyl-6-benz-[4,5]-isoxazoloxy)propylthio)phenylacetat (Beispiel 7) als Ausgangsmaterial eingesetzt wurde, wurde die Titelverbindung erhalten.
    NMR (CDCl3) δ 7,34 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 7,10 (dd, 1H, J = 8,1, 1,8 Hz), 6,89 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 4,17 (t, 2H, J = 5,8 Hz), 3,58 (s, 2H), 3,17 (t, 2H, J = 7,2 Hz), 2,84 (br. t, 2H, J = 7,5 Hz), 2,50 (s, 3H).
  • BEISPIEL 9
    Figure 00410002
    Methyl-3-chlor-4-(3-(3,7-dipropyl-6-benz-[4,5]-isoxazol)oxy)propylthiophenylacetat
  • Schritt A: Herstellung von 2-Hydroxy-3-propyl-4-(3-brompropyloxy)phenylpropylketon
  • Durch Anwendung des Verfahrens von Beispiel 1, Schritt A, wobei 2,4-Dihydroxy-3-propylphenylpropylketon als Ausgangsmaterial eingesetzt wurde, wurde die Titelverbindung erhalten.
    NMR (CDCl3) δ 7,61 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 6,43 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 4,16 (t, 2H, J = 5,7 Hz), 3,60 (t, 2H, J = 6,4 Hz), 2,87 (t, 2H, J = 7,4 Hz), 2,61 (br. t, 2H, J = 7,5 Hz).
  • Schritt B: Herstellung von Methyl-3-chlor-4-(3-(2-propyl-3-hydroxy-4-butyrophenoxy)propylthio)phenylacetat
  • Durch Anwendung des Verfahrens von Beispiel 1, Schritt B, wobei 2-Hydroxy-3-propyl-4-(3-brompropyloxy)phenylpropylketon als Ausgangsmaterial eingesetzt wurde, wurde die Titelverbindung erhalten.
    NMR (CDCl3) δ 7,61 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 7,11 (dd, 1H, J = 8,1, 1,8 Hz), 6,41 (d, 1H, J = 8,9 Hz), 4,14 (t, 2H, J = 5,8 Hz), 3,68 (s, 3H), 3,13 (t, 2H, J = 7,6 Hz), 2,87 (t, 2H, J = 7,1 Hz), 2,60 (br. t, 2H, J = 7,4 Hz).
  • Schritt C: Herstellung von Methyl-3-chlor-4-(3-(2-propyl-3-hydroxy-4-(1-hydroxyliminobutyl)phenoxy)propylthio)phenylacetat
  • Durch Anwendung des Verfahrens von Beispiel 1, Schritt C, wobei Methyl-3-chlor-4-(3-(2-propyl-3-hydroxy-4-butyrophenoxy)propylthio)phenylacetat als Ausgangsmaterial eingesetzt wurde, wurde die Titelverbindung erhalten.
    NMR (CDCl3) δ 7,12 (dd, 1H, J = 8,0, 1,8 Hz), 6,43 (d, 1H, J = 8,9 Hz), 4,09 (t, 2H, J = 5,7 Hz), 3,69 (s, 3H), 3,13 (t, 2H, J = 7,3 Hz), 2,79 (br. t, 2H, J = 7,9 Hz), 2,65 (br. t, 2H, J = 7,6 Hz).
  • Schritt D: Herstellung von Methyl-3-chlor-4-(3-(2-propyl-3-hydroxy-4-(1-acetoxyiminobutyl))phenoxy)propylthiophenylacetat
  • Durch Anwendung des Verfahrens von Beispiel 1, Schritt D, wobei Methyl-3-chlor-4-(3-(2-propyl-3-hydroxy-4-(1-hydroxyliminobutyl)phenoxy)propylthio)phenylacetat als Ausgangsmaterial eingesetzt wurde, wurde die Titelverbindung erhalten.
    NMR (CDCl3) δ 7,11 (dd, 1H, J = 7,9, 1,8 Hz), 6,43 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 4,09 (t, 2H, J = 5,8 Hz), 3,69 (s, 3H), 3,13 (t, 2H, J = 7,2 Hz), 2,82 (br. t, 2H, J = 7,8 Hz), 2,68 (br. t, 2H, J = 7,7 Hz).
  • Schritt E: Herstellung von Methyl-3-chlor-4-(3-(3,7-dipropyl-6-benz-[4,5]-isoxazoloxy)propylthio)phenylacetat
  • Durch Anwendung des Verfahrens von Beispiel 1, Schritt E, wobei Methyl-3-chlor-4-(3-(2-propyl-3-hydroxy-4-(1-acetoxyiminobutyl)phenoxy)propylthio)phenylacetat als Ausgangsmaterial eingesetzt wurde, wurde die Titelverbindung erhalten.
    NMR (CDCl3) δ 7,37 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 7,10 (dd, 1H, J = 8,1, 1,8 Hz), 6,88 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 4,17 (t, 2H, J = 5,9 Hz), 3,68 (s, 3H), 3,15 (t, 2H, J = 7,2 Hz), 2,90–2,81 (2 überlappende t, 4H).
  • BEISPIEL 10
    Figure 00430001
    3-Chlor-4-(3-(3,7-dipropyl-6-benz-[4,5]-isoxazoloxy)propylthio)phenylessigsäure
  • Durch Anwendung des Verfahrens von Beispiel 2, wobei Methyl-3-chlor-4-(3-(3,7-dipropyl-6-benz-[4,5]-isoxazoloxy)propylthiophenylacetat als Ausgangsmaterial eingesetzt wurde, wurde die Titelverbindung erhalten.
    NMR (CDCl3) δ 7,38 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 7,10 (dd, 1H, J = 8,1, 1,8 Hz), 6,87 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 4,17 (t, 2H, J = 5,8 Hz), 3,57 (s, 2H), 3,16 (t, 2H, J = 7,1 Hz), 2,91–2,81 (2 überlappende t, 4H).
  • BEISPIEL 11
    Figure 00430002
    Methyl-3-chlor-4-(3-(3-ethyl-7-propyl-6-benz-[4,5]-isoxazoloxy)propylthio)phenylacetat-S-oxid
  • Eine 25°C-Lösung von Methyl-3-chlor-4-(3-(3-ethyl-7-propyl-6-benz-[4,5]-isoxazoloxy)propylthio)phenylacetat (Beispiel 1, 57 mg) in Methanol (2 ml) wurde mit 80%igem Magnesiummonoperoxyphthalat-Hexahydrat (49 mg) behandelt. Die Mischung wurde 1 Stunde lang gerührt. Die Reaktion wurde zwischen Isopropylacetat und pH-7-Puffer aufgetrennt. Die organische Phase wurde einmal mit Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Die Filtration und das Einengen ergaben einen Feststoff, der durch Chromatographie über Kieselgel gereinigt wurde, um die Titelverbindung zu ergeben.
    NMR (CDCl3) 7,83 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 7,41 (dd, 1H, J = 8,1, 1,8 Hz), 6,82 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 4,16 (dtt, 2H), 3,70 (s, 3H), 3,35 (ddd, 1H), 2,98 (ddd, 1H), 2,92 (quart, 2H, J = 7,5 Hz), 2,79 (br. t, 2H, J = 7,6 Hz).
  • BEISPIEL 12
    Figure 00440001
    3-Chlor-4-(3-(3-ethyl-7-propyl-6-benz-[4,5]-isoxazoloxy)propylthio)phenylessigsäure-S-oxid
  • Durch Anwendung des Verfahrens von Beispiel 2, wobei Methyl-3-chlor-4-(3-(3-ethyl-7-propyl-6-benz-[4,5]-isoxazoloxy)propylthio)phenylacetat-S-oxid (Beispiel 11) als Ausgangsmaterial eingesetzt wurde, wurde die Titelverbindung erhalten.
    NMR (Aceton) δ 7,81 (d, 1H, J = 8,9 Hz), 7,59 (dd, 1H, J = 8,1, 1,8 Hz), 7,04 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 4,27 (tt, J = 5,7, 1,1, 1,1 Hz), 3,78 (s, 2H), 3,39 (ddd, 1H), 3,03 (ddd, 1H), 2,94 (quart, 2H, J = 7,8 Hz), 2,82 (br. t, 2H, J = 7,9 Hz).
  • BEISPIEL 13
    Figure 00440002
    Methyl-3-chlor-4-(3-(3-ethyl-7-propyl-6-benz-[4,5]-isoxazoloxy)propylthio)phenylacetat-S,S-dioxid
  • Eine Lösung von Methyl-3-chlor-4-(3-(3-ethyl-7-propyl-6-benz[4,5]isoxazoloxy)propylthio)phenylacetat-S-oxid (Beispiel 11, 34 mg) in Methanol (1 ml) wurde mit 80%igem Magnesiummonoperoxyphthalat-Hexahydrat (33 mg) behandelt. Die Lösung wurde 16 Stunden lang bei 25°C gerührt. Die Reaktion wurde zwischen Isopropylacetat und pH-7-Puffer aufgetrennt. Die organische Phase wurde einmal mit Wasser gewaschen, dann über Magnesiumsulfat getrocknet. Die Filtration und das Eindampfen ergaben einen Feststoff, der über Kieselgel chromatographiert wurde, um die Titelverbindung zu ergeben.
    NMR (CDCl3) δ 8,05 (d, 1H, J = 8,9 Hz), 7,36 (dd, 1H, J = 8,1, 1,9 Hz), 6,77 (d, 1H, J = 8,9 Hz), 4,12 (t, 2H, J = 5,7 Hz), 3,71 (s, 3H), 3,67 (br. t, 2H, J = 7,3 Hz), 2,92 (quart, 2H, J = 7,4 Hz), 2,80 (br. t, J = 7,6 Hz).
  • BEISPIEL 14
    Figure 00450001
    3-Chlor-4-(3-(3-ethyl-7-propyl-6-benz-[4,5]-isoxazol)oxy)propylthiophenylessigsäure-S,S-dioxid
  • Durch Anwendung des Verfahrens von Beispiel 2, wobei Methyl-3-chlor-4-(3-(3-ethyl-7-propyl-6-benz-[4,5]-isoxazoloxy)propylthio)phenylacetat-S,S-dioxid (Beispiel 13) als Ausgangsmaterial eingesetzt wurde, wurde die Titelverbindung erhalten.
    NMR (CDCl3) δ 8,09 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 7,38 (dd, 1H, J = 8,1, 1,9 Hz), 6,80 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 4,13 (t, 2H, J = 5,6 Hz), 3,69 (s, 2H), 3,65 (br. t, 2H, J = 7,2 Hz), 2,93 (quart, 2H, J = 7,5 Hz), 2,80 (br. t, J = 7,6 Hz).
  • BEISPIEL 15
    Figure 00450002
    tert.-Butyl-3-chlor-4-(3-(3-ethyl-7-propyl-6-benz-[4,5]-isoxazoloxy)propylthio)phenylacetat
  • Eine Lösung von 3-Chlor-4-(3-(3-ethyl-7-propyl-6-benz-[4,5]-isoxazoloxy)propylthio)phenylessigsäure (Beispiel 2, 0,073 Gramm) in trockenem Toluol (1,0 ml) wurde mit Dimethylformamid-bis-tert.-butylacetal (0,780 ml) behandelt. Die Lösung wurde 24 Stunden lang auf 70°C erwärmt. Die Reaktion wurde zwischen Isopropylacetat und pH-4-Puffer aufgetrennt. Die organische Schicht wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert. Das Einengen ergab einen Feststoff, der über Kieselgel chromatographiert wurde, um die Titelverbindung zu ergeben.
    NMR (CDCl3) δ 7,38 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 7,10 (dd, 1H, J = 8,1, 1,8 Hz), 6,87 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 4,17 (t, 2H, J = 5,8 Hz), 3,43 (s, 2H), 3,16 (t, 2H, J = 7,1 Hz), 2,94 (quart, 2H, J = 7,6 Hz), 2,85 (br. t, 2H, J = 7,5 Hz), 1,40 (s, überlappend mit einem t-Peak feldabwärts, insgesamt 12H).
  • BEISPIEL 16
    Figure 00460001
    3-Chlor-4-(3-(3-phenyl-7-propyl-6-benz-[4,5]-isoxazoloxy)propylthio)phenylessigsäure
  • Schritt 1A
  • Eine Lösung von 3-Chlor-4-dimethylcarbamoylthiophenylessigsäuremethylester (10,028 Gramm, 34,848 mmol) in trockenem MeOH (90 ml) wurde mit einer Natriummethoxidlösung (4,37 M, 11,16 ml, 48,788 mmol) behandelt. Die Reaktion wurde 2 Stunden lang refluxiert. Die Reaktionsmischung wurde auf 20°C abgekühlt und in einen Tropftrichter überführt. Der Tropftrichter wurde auf einen Kolben gesetzt, der eine Lösung von Dibrompropan (14,15 ml, 139,392 mmol) in trockenem MeOH (50 ml) enthielt. Die Inhalte des Tropftrichters wurden tropfenweise zu dem Kolben hinzugegeben und die Lösung 2 Stunden lang gerührt. Die Reaktionsmischung wurde zwischen Isopropylacetat und pH-4-Puffer aufgetrennt. Die Schichten wurden getrennt und die organische Schicht einmal mit Wasser gewaschen. Die organische Phase wurde über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Die Kieselgelchromatographie ergab 3-Chlor-4-(3-brompropyl)thiophenylessigsäuremethylester.
  • Schritt 1
  • Im Handel erhältliches 4-Allyloxy-2-hydroxybenzophenon (15 g) wurde durch 26stündiges Erhitzen unter Rückfluß in ortho-Dichlorbenzol (60 ml) umgelagert. Das Produkt wurde durch Verdünnen der Reaktionsmischung mit 5 Volumen Hexanen isoliert, um ein kristallines Produkt als feine Nadeln zu ergeben.
    Charakteristische NMR-Resonanzen; 1H-NMR 400 MHz (CDCl3); 7,62–7,59 (m, 2H), 7,56–7,52 (m, 2H), 7,49–7,44 (m, 2H), 7,40 (d, 1H, J = 8,9 Hz), 6,34 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 6,02 (ddt, 1H, J = 17,21, 10,1, 6,2 Hz), 5,72 (s, 1H, Phenol-OH), 5,14–5,24 (m, 2H), 3,53 (d mit Feinaufspaltung, 2H, J = 6,2 Hz).
  • Schritt 2
  • Eine Lösung von 2,4-Dihydroxy-3-(2-propenyl)benzophenon (3 g) wurde unter ~1 atm H2 in Ethylacetat (100 ml) über 10% Pd/C-Katalysator (0,3 Gramm) 3 Stunden lang reduziert. Das Produkt wurde durch Kristallisation aus Methanol/Wasser auskristallisiert. Das Produkt wird als kleine gelbe Plättchen erhalten.
    Charakteristische NMR-Resonanzen; 1H-NMR 400 MHz (CDCl3); 7,61–7,59 (m, 2H), 7,55–7,51 (m, 1H), 7,48–7,44 (m, 2H), 7,33 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 6,29 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 5,51 (s, 1H, Phenol-OH), 2,66 (dd, 2H, J = 7,6, 9,3 Hz), 1,61 (sext, 2H, J = 7,7 Hz), 0,99 (t, 3H, J = 7,3 Hz).
  • Schritt 3
  • Das 2,4-Dihydroxy-3-propylbenzophenon (2,5 g, 1,0 Äquiv., 9,8 mmol) wurde mit NH2OH-HCl (2,7 g, 4,0 Äquiv., 39 mmol) und NaOAc (3,21 g, 4,0 Äquiv., 39 mmol) wie in Beispiel 7, Schritt A, in das Oxim umgewandelt. Das Oxim wurde durch Elution aus einer Kieselgelsäule (180 g E. Merck 40–64 μ) mit 97 : 3 Toluol : EtOAc gereinigt. Das Oxim-Produkt (1,82 g) wurde weiter wie in Beispiel 7, Schritt A, mit Essigsäureanhydrid (15 ml) behandelt und anschließend in Pyridin (15 ml) refluxiert. Die abgekühlte Reaktionsmischung wurde in 2 N HCl und EtOAc gegossen. Die wäßrige Phase wurde mit EtOAc extrahiert und mit gesätt. wäßr. NaHCO3, gefolgt von gesätt. wäßr. NaCl, gewaschen. Die EtOAc-Extrakte wurden über Na2SO4 getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde in refluxierendem Toluol (50 ml) aufgenommen. Das Benzisoxazol-Produkt wird beim Abkühlen auf RT als farblose Kristalle erhalten.
    Charakteristische NMR-Resonanzen; 1H-NMR 400 MHz (CDCl3); 7,92–7,89 (m, 2H), 7,57 (d, 1H, J = 8,5 Hz), 7,55–7,49 (m, 3H), 6,86 (d, 1H, J = 8,6 Hz), 5,14 (s, 1H, Phenol-OH), 2,90 (dd, 2H, J = 8,9, 7,6 Hz), 1,76 (sext, 2H, J = 7,5 Hz), 1,01 (t, 3H, J = 7,3 Hz). MS CI NH3 M + 1 254,1.
  • Schritt 4
  • Das Hydroxy-3-phenylbenzisoxazol (50 mg, 1,0 Äquiv., 0,195 mmol) wurde in DMF (0,4 ml) mit dem Bromid (73 mg, 1,1 Äquiv., 0,22 mmol) und CsCO3 (62 mg, 1,0 Äquiv., 0,195 mmol) gelöst. Die Suspension wurde 3 Stunden lang bei RT gerührt. Die Mischung wurde in 0,2 N HCl und EtOAc gegossen. Die wäßrige Phase wurde mit EtOAc extrahiert, und die EtOAc-Extrakte wurden mit gesätt. wäßr. NaCl gewaschen. Die Extrakte wurden über MgSO4, getrocknet und im Vakuum eingeengt. Das Produkt wurde durch Elution aus einer Kieselgelsäule (4 g E. Merck 40–63 μ) mit Toluol : Hexanen : EtOAc 60 : 37 : 3 gereinigt.
    Charakteristische NMR-Resonanzen; 1H-NMR 400 MHz (CDCl3); 7,91–7,93 (m, 2H), 7,64 (d, 2H, J = 8,7 Hz), 7,51–7,53 (m, 3H), 7,30 (d, 1H, 1,8 Hz), 7,28 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 7,12 (dd, 1H), 6,96 (d, 1H, J = 8,8), 4,21 (t, 2H, J = 5,9 Hz), 3,68 (s, 3H), 3,54 (s, 2H), 3,17 (t, 2H, J = 7,1 Hz), 2,92 (dd, 2H), 2,20 (pent, 2H), 1,72 (sext, 2H, J = 7,5 Hz), 0,97 (t, 3H, J = 7,3 Hz).
    MS ESI M + 1 510,1.
  • Schritt 5
  • Der Ester (43,8 mg, 1 Äquiv., 0,086 mmol) wurde in etwa 1 ml 2 : 1 Dioxan : H2O gelöst. 1,5 M wäßriges LiOH (120 μl, 2,0 Äquiv., 0,180 mmol) wurde tropfenweise bei RT zugegeben und die Mischung 3/4 Stunde lang gerührt. Die Reaktionsmischung wurde in 0,2 N HCl und EtOAc verdünnt. Die wäßrige Phase wurde mit EtOAc extrahiert, und die EtOAc-Extrakte wurden mit gesätt. wäßr. NaCl gewaschen. Die Extrakte wurden über MgSO, getrocknet und im Vakuum eingeengt.
  • Die rohe Säure kann durch Kristallisation aus Methanol gereinigt werden.
    Charakteristische NMR-Resonanzen; 1H-NMR 400 MHz (CDCl3); 7,92 (m, 2H), 7,64 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 7,52 (m, 3H), 7,3 (m, 2H), 7,13 (dd, 1H, J = 1,9, 8,1 Hz), 6,96 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 4,21 (t, 2H, J = 5,8 Hz), 3,58 (s, 2H), 3,18 (t, 2H, J = 7,2 Hz), 2,91 (dd, 2H, J = 6,5, 7,7 Hz), 2,2 (pent., 2H, J = 5,8 Hz), 1,71 (sext, 2H, J = 7,5 Hz), 0,97 (t, 3H, J = 7,4 Hz).
    MS ESI M + 1 496,1.
  • BEISPIEL 17
    Figure 00490001
    Methyl-3-propyl-4-(3-(3-trifluormethyl-7-propyl-6-benz-[4,5]-isoxazoloxy)propylthio)phenylacetat
  • Schritt A: Herstellung von Methyl-4-alloxyphenylacetat
  • Eine Lösung von Methyl-4-hydroxyphenylacetat (3,2 Gramm) in 2-Butanon (70 ml) wurde mit Allylbromid (2,0 ml) und Kaliumcarbonat (3,5 Gramm) behandelt. Die Mischung wurde über Nacht refluxiert. Die Reaktionsmischung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und zwischen Isopropylacetat und pH-4-Puffer aufgetrennt. Die organische Schicht wurde abgetrennt, mit Wasser gewaschen, über MgSO4 getrocknet und eingeengt. Die Säulenchromatographie (Kieselgel 60, 50% Methylenchlorid in Hexan) ergab die Titelverbindung.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7,16 (d, 2H, J = 8,7 Hz), 6,85 (d, 2H, J = 8,7 Hz), 6,04 (m, 1H), 5,4–5,2 (m, 2H), 4,5 (m, 2H), 3,66 (s, 3H), 3,54 (s, 2H).
  • Schritt B: Herstellung von Methyl-3-allyl-4-hydroxyphenylacetat
  • Eine Lösung von Methyl-4-alloxyphenylacetat (3,1 Gramm) in trockenem ortho-Dichlorbenzol (50 ml) wurde 25 Stunden lang refluxiert. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand durch Chromatographie (Kieselgel, 50% Methylenchlorid in Hexan) gereinigt, um die Titelverbindung zu ergeben.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7,01 (m, 2H), 6,71 (d, 1H, J = 7,4 Hz), 5,27 (s, 1H), 5,12 (m, 2H), 3,67 (s, 3H), 3,52 (s, 2H), 3,35 (m, 2H).
  • Schritt C: Herstellung von Methyl-3-propyl-4-hydroxyphenylacetat
  • Eine Lösung von Methyl-3-propyl-4-hydroxyphenylacetat (1,71 Gramm) und Palladium (10 Gew.-% auf Aktivkohle) (0,27 Gramm) in Ethylacetat (30 ml) wurde 2 Stunden lang bei 50 PSI hydriert. Die Reaktionsmischung wurde filtriert und eingeengt, um die Titelverbindung zu ergeben.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 6,99 (d, 1H, J = 2,2 Hz), 6,95 (dd, 1H, J = 8,1, 2,2 Hz), 6,67 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 4,83 (s, 1H), 3,66 (s, 3H), 3,51 (s, 2H), 2,53 (t, 2H, J = 7,6 Hz), 1,61 (hex, 2H, J = 7,5 Hz), 0,95 (t, 3H, J = 7,3 Hz).
  • Schritt D: Herstellung von Methyl-3-propyl-4-(3-(3-trifluormethyl-7-propyl-6-benz-[4,5]-isoxazoloxy)propylthio)phenylacetat
  • Eine Lösung von Methyl-3-propyl-4-hydroxyphenylacetat (0,10 Gramm), 1-Brom-3-(3-trifluormethyl-7-propyl-6-benz-[4,5]-isoxazoloxy)phenoxypropan (0,21 Gramm) und Kaliumcarbonat (0,07 Gramm) in 2-Butanon (4 ml). Die Mischung wurde über Nacht refluxiert. Die Reaktionsmischung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und zwischen Isopropylacetat und pH-4-Puffer aufgetrennt. Die organische Schicht wurde abgetrennt, mit Wasser gewaschen, über MgSO, getrocknet und eingeengt. Die Säulenchromatographie (Kieselgel 60, 50% Methylenchlorid in Hexan) ergab die Titelverbindung.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7,53 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 7,03 (d, 1H, J = 8,9 Hz), 7,01 (m, 2H), 6,78 (d, 1H, J = 8,3 Hz), 4,30 (t, 2H, J = 6,1 Hz), 4,16 (t, 2H, J = 6,0 Hz), 3,65 (s, 3H), 3,52 (s, 2H), 2,87 (t, 2H, J = 7,5 Hz), 2,53 (t, 2H, J = 7,6 Hz), 2,32 (quint, 2H, J = 6,1 Hz), 1,66 (hex, 2H, J = 7,6 Hz), 1,55 (hex, 2H, J = 7,5 Hz), 0,91 (t, 3H, J = 7,3 Hz), 0,87 (t, 3H, J = 7,3 Hz).
  • BEISPIEL 18
    Figure 00500001
  • 3-Propyl-4-(3-(3-trifluormethyl-7-propyl-6-benz-[4,5]-isoxazoloxy)propylthio)phenylessigsäure
  • Eine Lösung von Methyl-3-propyl-4-(3-(3-trifluormethyl-7-propyl-6-benz-[4,5]-isoxazoloxy)propylthio)phenylacetat (0,08 Gramm) in Methanol (3 ml) wurde mit einer Lösung von LiOH in Wasser (1,0 M, 0,32 ml) behandelt. Die Lösung wurde 1 Stunde lang refluxiert. Die Lösung wurde zwischen Isopropylacetat und 0,2 N HCl aufgetrennt. Die organische Schicht wurde abgetrennt, mit Wasser gewaschen, über MgSO4 getrocknet und eingeengt, um die Titelverbindung zu ergeben.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7,53 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 7,05 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 7,02 (m, 2H), 6,79 (d, 1H, J = 8,3 Hz), 4,29 (t, 2H, J = 6,1 Hz), 4,16 (t, 2H, J = 6,0 Hz), 3,54 (s, 2H), 2,88 (t, 2H, J = 7,5 Hz), 2,52 (t, 2H, J = 7,6 Hz), 2,33 (quint, 2H, J = 6,1 Hz), 1,67 (hex, 2H, J = 7,6 Hz), 1,54 (hex, 2H, J = 7,5 Hz), 0,90 (t, 3H, J = 7,3 Hz), 0,86 (t, 3H, J = 7,3 Hz).
  • Figure 00510001
    2-Methyl-2-(3-chlor-4-(3-(3-phenyl-7-propylbenz[4,5]isoxazol-6-oxy)propyl)thio)phenylpropionsäure
  • 1. 2-Methyl-2-(3-chlor-4-dimethylcarbamoylthio)phenylpropionsäuremethylester
  • Eine –78°C-Lösung von 2-(3-Chlor-4-dimethylcarbamoylthio)phenylpropionsäuremethylester (0,378 Gramm, 1,25 mmol) in trockenem THF (2 ml) wurde mit einer Lösung von Lithiumbis(trimethylsilyl)amid (1,0 M, 1,50 ml, 1,50 mmol) behandelt. Die Reaktion wurde 1 Stunde lang bei –78°C gerührt, dann ließ man sie auf –10°C erwärmen und 30 Minuten lang rühren. Die Lösung wurde wieder auf –78°C abgekühlt und tropfenweise mit einer Lösung von Methyliodid (0,094 ml, 1,50 mmol) in trockenem THF (0,5 ml) behandelt. Die Reaktion wurde 30 Minuten lang bei –78°C gerührt, dann auf –10°C erwärmt und weitere 30 Minuten gerührt. Die Reaktionsmischung wurde zwischen Isopropylacetat und pH-4-Puffer aufgetrennt. Die Schichten wurden getrennt und die organische Schicht einmal mit Wasser gewaschen. Die organische Phase wurde über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und zu einem Öl eingeengt. Die Kieselgelchromatographie ergab 2-Methyl-2-(3-chlor-4-dimethylcarbamoylthio)phenylpropionsäuremethylester. NMR (CDCl3): 7,54 (d, 1H, J = 8,2 Hz): 7,48 (d, 1H, J = 2,1 Hz), 7,24 (dd, 1H, J = 8,1, 2,0 Hz), 3,65 (s, 3H), 3,12 (s. br. s, 3H), 3,04 (s. br. s, 3H), 1,56 (s, 6H).
  • 2. 2-Methyl-2-(3-chlor-4-(3-brompropyl)thio)phenylpropionsäuremethylester
  • Eine Lösung von 2-Methyl-2-(3-chlor-4-dimethylcarbamoylthio)phenylpropionsäuremethylester (0,403 Gramm, 1,27 mmol) in trockenem MeOH (4 ml) wurde mit einer Lösung von Natriummethoxid (4,37 M, 0,407 ml, 1,78 mmol) behandelt. Die Reaktion wurde 2 Stunden lang refluxiert. Die Reaktionsmischung wurde auf 20°C abgekühlt und in einen Tropftrichter überführt. Der Tropftrichter wurde auf einen Kolben gesetzt, der eine Lösung von Dibrompropan (0,516 ml, 5,08 mmol) in trockenem MeOH (2 ml) enthielt. Die Inhalte des Tropftrichters wurden tropfenweise zu dem Kolben hinzugegeben und die Lösung 2 Stunden lang gerührt. Die Reaktionsmischung wurde zwischen Isopropylacetat und pH-4-Puffer aufgetrennt. Die Schichten wurden getrennt und die organische Schicht einmal mit Wasser gewaschen. Die organische Phase wurde über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Die Kieselgelchromatographie ergab 2-Methyl-2-(3-chlor-4-(3-brompropyl)thio)phenylpropionsäuremethylester.
    NMR (CDCl3); 7,36 (d, 1H, J = 2,1 Hz), 7,26 (d, 1H, J = 8,3 Hz), 7,19 (dd, 1H, J = 8,2, 2,0 Hz), 3,66 (s, 3H), 3,55 (t, 2H, J = 6,3 Hz), 3,09 (t, 2H, J = 7,0 Hz), 2,18 (pent, 2H, J = 6,6 Hz).
  • 3. 2-Methyl-2-(3-chlor-4-(3-(3-phenyl-7-propyl-6-benz[4,5]isoxazol)oxypropyl)thio)phenyl)propionsäuremethylester
  • Eine Lösung von 2-Methyl-2-(3-chlor-4-(3-brompropyl)thio)phenylpropionsäuremethylester (0,053 Gramm, 0,145 mmol) in trockenem DMF (1 ml) wurde mit 3-Phenyl-6-hydroxy-7-propylbenz[4,5]isoxazol (0,044 Gramm, 0,174 mmol) behandelt. Cäsiumcarbonat (0,057 Gramm, 0,174 mmol) wurde zugegeben und die Reaktion 7 Stunden lang gerührt. Die Reaktionsmischung wurde zwischen Isopropylacetat und pH-4-Puffer aufgetrennt. Die Schichten wurden getrennt und die organische Phase zweimal mit Wasser gewaschen. Die organische Phase wurde über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Die Kieselgelchromatographie ergab 2-Methyl-2-(3-chlor-4-(3-(3-phenyl-7-propyl-6-benz[4,5]isoxazol)oxypropyl)thio)phenylpropionsäuremethylester.
    NMR (CDCl3): 7,92 (dd, 2H, J = 7,8, 2,6 Hz), 7,63 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 7,55–7,48 (mult, 4H), 7,39 (d, 1H, J = 2,1 Hz), 7,28 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 7,23 (dd, 1H, J = 8,7, 2,1 Hz), 6,95 (d, 1H, J = 8,6 Hz), 4,20 (t, 2H, J = 5,7 Hz), 3,18 (t, 2H, J = 7,1 Hz), 2,92 (br. t, 2H, J = 7,5 Hz), 0,96 (t, 3H, J = 7,4 Hz).
  • 4. 2-Methyl-2-(3-chlor-4-(3-(3-phenyl-7-propylbenz[4,5]isoxazol-6-oxy)propyl)thio)phenylpropionsäure
  • Eine Lösung von 2-Methyl-2-(3-chlor-4-(3-(3-phenyl-7-propylbenz-[4,5]isoxazol-6-oxy)propyl)thio)phenylpropionsäuremethylester (0,038 Gramm, 0,071 mmol) in Isopropanol (1 ml) wurde refluxiert. Eine Lösung von Kaliumhydroxid (1,00 M, 0,212 ml, 0,212 mmol) in Wasser wurde tropfenweise zugegeben und das Refluxieren 4 Stunden lang fortgesetzt. Die Reaktionsmischung wurde zwischen Isopropylacetat und 0,1 N HCl aufgetrennt. Die Schichten wurden getrennt und die organische Schicht über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Das Verreiben mit Cyclohexan/ Methylenchlorid (3 : 1) ergab 2-Methyl-2-(3-chlor-4-(3-(3-phenyl-7-propyl-6-benz[4,5]isoxazol)oxypropyl)thio)phenylpropionsäure.
    NMR (CDCl3): 7,91 (dd, 2H, J = 7,8, 2,6 Hz), 7,63 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 7,53–7,47 (mult, 4H), 7,40 (d, 1H, J = 2,1 Hz), 7,28 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 7,21 (dd, 1H, J = 8,7, 2,1 Hz), 6,95 (d, 1H, J = 8,6 Hz), 3,63 (s, 3H, 4,21 (t, 2H, J = 5,7 Hz), 3,18 (t, 2H, J = 7,1 Hz), 2,90 (br. t, 2H, J = 7,5 Hz), 0,98 (t, 3H, J = 7,4 Hz).
  • BEISPIEL 20
    Figure 00530001
    3-Chlor-4-(3-(2-propyl-3-trifluormethyl-6-benz-[4,5]-isoxazoloxy)propylthio)phenylessigsäure
  • Schritt A: Herstellung von 2,4-Dihydroxy-3-propyl-trifluoracetophenon
  • Eine Lösung von 2-Propylresorcinol (5,0 Gramm) und Trifluoressigsäureanhydrid (9,6 ml) in 1,2-Dichlorethan (30,0 ml) wurde mit Aluminiumchlorid (4,38 Gramm) behandelt. Diese Mischung wurde über Nacht gerührt. Die Reaktionsmischung wurde zwischen Methylenchlorid und Wasser aufgetrennt. Die organische Phase wurde über Natriumsulfat getrocknet und filtriert. Das Lösungsmittel wurde eingedampft und der resultierende Feststoff mit Methylenchlorid und Cyclohexan (1 : 1) umkristallisiert, um die Titelverbindung zu ergeben.
    NMR (CDCl3) δ 7,59 (d, 1H), 6,24 (d, 1H), 5,92 (s, 1H), 2,63 (t, 2H), 1,74 (s, 1H), 1,58 (m, 2H), 0,98 (t, 3H).
  • SCHRITT B: Herstellung von 3-Trifluormethyl-7-propyl-6-hydroxybenzisoxazol
  • Eine Mischung aus 2,4-Dihydroxy-3-propyltrifluoracetophenon (2,5 Gramm), Natriumacetat (4,18 Gramm), Hydroxylamin-Hydrochlorid (3,59 Gramm) und Methanol (80 ml) wurde über Nacht refluxiert. Anschließend wurde das Lösungsmittel eingedampft und der resultierende Feststoff in Ethylether und pH-7-Puffer aufgetrennt. Die organische Phase wurde abgetrennt und mit Salzlösung gewaschen. Die organische Phase wurde über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel eingedampft, um ein Öl zu ergeben. Anschließend wurde das Öl in Essigsäureanhydrid gelöst. Die Lösung wurde zwei Stunden lang gerührt, dann das Essigsäureanhydrid im Vakuum abgedampft. Der Rückstand wurde zwischen Ethylacetat und pH-7-Puffer aufgetrennt und die organische Phase über Natriumsulfat getrocknet. Die organische Phase wurde zu einem Öl eingedampft. Dieses wurde in Pyridin gelöst und über Nacht refluxiert. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum abgedampft, um ein Öl zu ergeben, das auf Kieselgel mit Ethylacetat und Hexan (1 : 4) chromatographiert wurde, um die Titelverbindung zu ergeben.
    NMR (CDCl3) δ 7,46 (d, 1H), 6,92 (d, 1H), 5,42 (br. s, 1H), 2,89 (t, 2H), 1,74 (m, 2H), 0,98 (t, 3H).
  • SCHRITT C: Herstellung von Methyl-3-chlor-4-(3-(7-propyl-3-trifluormethyl-6-benz-[4,5]-isoxazoloxy)propylthio)phenylessigsäure
  • Eine Lösung von 3-Trifluormethyl-7-propyl-6-hydroxybenzisoxazol (2,5 Gramm) in 2-Butanon (30 ml) wurde mit 1,3-Dibrompropan (4,8 ml) und Kaliumcarbonat (5,0 Gramm) behandelt. Die Mischung wurde 4 Stunden lang refluxiert. Die Reaktionsmischung wurde zwischen Isopropylacetat und pH-4-Puffer aufgetrennt. Die organische Phase wurde einmal mit Wasser gewaschen, dann über Magnesiumsulfat getrocknet. Die organische Phase wurde filtriert und zu einem Öl eingedampft, das durch einen Kieselgelpropfen mit Methylenchlorid und Hexan (1 : 2) filtriert wurde, um 3-Trifluormethyl-7-propyl-6-(3-brompropyloxy)benzisoxazol zu ergeben. Eine Lösung von 3-Chlor-4-dimethylcarbamoylthiophenylessigsäuremethylester (0,33 Gramm) in trockenem Methanol (3,5 ml) wurde mit einer Lösung von Natriummethoxid in Methanol (25 Gew.-%, 0,341 ml) behandelt. Die Lösung wurde 2 Stunden lang refluxiert. Die HPLC-Analyse zeigte das Verschwinden des Carbamats. Man ließ die Lösung auf 50°C abkühlen. 3-Trifluormethyl-7-propyl-6-(3-brompropyloxy)benzisoxazol (0,31 Gramm) wurde zugegeben und die Lösung 1 Stunde lang gerührt. Die Reaktion wurde zwischen Isopropylacetat und pH-4-Puffer aufgetrennt. Die organische Phase wurde ein weiteres Mal mit pH-4-Puffer, dann mit Wasser gewaschen. Die organische Phase wurde über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und zu einem Öl eingeengt. Das Öl wurde auf eine mit Hexan/Methylenchlorid (2 : 1) gepackte Kieselgelsäule aufgetragen. Die Säule wurde mit dieser mobilen Phase eluiert, bis das Produkt in dem Eluat zu erscheinen begann. Die mobile Phase wurde auf 100% Methylenchlorid umgestellt und die Elution fortgesetzt, bis das gesamte Produkt gewonnen war.
    NMR (CDCl3) δ 7,52 (d, 2H), 7,30 (d, 1H), 7,27 (d, 1H), 7,12 (d, 1H), 7,08 (d, 1H), 4,21 (t, 2H), 3,68 (s, 3H), 3,54 (s, 2H), 3,15 (t, 2H), 2,89 (t, 2H), 2,19 (m, 2H), 1,68 (m, 2H), 0,94 (t, 3H).
  • Schritt D: Herstellung von 3-Chlor-4-(3-(2-propyl-3-trifluormethyl-6-benz-[4,5]-isoxazoloxy)propylthio)phenylessigsäure
  • Eine Lösung von Methyl-3-chlor-4-(3-(2-propyl-3-trifluormethyl-6-benz-[4,5]isoxazoloxy)propylthio)phenylessigsäure (0,113 Gramm) in Methanol (1,5 ml) wurde mit einer Lösung von Lithiumhydroxid in Wasser (1,01 M, 0,362 ml) behandelt. Die Reaktion wurde 1 Stunde lang refluxiert. Die Reaktionsmischung wurde zwischen Isopropylacetat und 0,1 N HCl aufgetrennt. Die organische Phase wurde über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und zu einem Feststoff eingeengt. Der Feststoff wurde in Methylenchlorid/Cyclohexan (1 : 1, 2 ml) suspendiert. Die Mischung wurde kurz refluxiert und auf 0°C abgekühlt. Die Titelverbindung wurde durch Filtration isoliert.
    NMR (CDCl3) δ 7,53 (d, 2H), 7,31 (d, 1H), 7,27 (d, 1H), 7,12 (d, 1H), 7,02 (d, 1H), 4,21 (t, 2H), 3,57 (s, 2H), 3,16 (t, 2H), 2,89 (t, 2H), 2,19 (m, 2H), 1,67 (m, 2H), 0,93 (t, 3H).
    ESI-MS: m/e = 488 (m + 1).
  • BEISPIEL 21
    Figure 00550001
    Methyl-3-chlor-4-(3-(3-(2,2-dimethylpropyl)-7-propyl-6-benz-[4,5]-isoxazol)propylamino)phenylacetat
  • Schritt A: Herstellung von 3-Chlor-4-acetamidophenylessigsäure
  • Essigsäureanhydrid (152 ml, 1,6 mol) wurde tropfenweise zu einer kräftig gerührten Mischung aus 4-Aminophenylessigsäure (195 Gramm, 1,3 mol) in Essigsäure (600 ml) und Wasser (250 ml) bei Raumtemperatur zugegeben. Nach einer leicht exothermen Reaktion wurde die dunkelbraune Lösung eine Stunde lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Lösung wurde mit Ethanol (500 ml) und Wasser (250 ml) verdünnt, und eine Suspension von Calciumhypochlorit (340 Gramm, 2,3 Mol) in Wasser (1 l plus 500 ml Spülung) wurde portionsweise zugegeben. Die Temperatur stieg auf 50°C an, und die Mischung wurde 16 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Mischung wurde in Eiswasser (8 l) gegossen und mit Ethylacetat (3 × 2 l) extrahiert. Die vereinten Extrakte wurde mit gesättigter Salzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum bis auf ein kleines Volumen eingeengt. Hexan wurde zugegeben und der resultierende Niederschlag abfiltriert, mit Hexan gewaschen und getrocknet, um die Titelverbindung (180 Gramm) als einen braunen Feststoff zu ergeben.
    NMR (CDCl3 + 10% CD3OD): δ 2,12 (s, 3H), 3,45 (s, 2H), 7,10 (dd, 2H), 8,02 (dd, 1H).
  • Schritt B: Herstellung von Methyl-3-chlor-4-aminophenylacetat·HCl
  • Eine Lösung von 3-Chlor-4-acetamidophenylessigsäure (180 Gramm, 0,79 mol) in Methanol (2 l) wurde mit konzentrierter HCl (200 ml) behandelt und die resultierende Lösung 6 Stunden lang refluxiert und anschließend 16 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Mischung wurde im Vakuum bis auf etwa die Hälfte ihres Volumens eingeengt und mit Ether (4 l) versetzt. Der resultierende Niederschlag wurde abfiltriert, mit Ether gewaschen und getrocknet, um die Titelverbindung (173 Gramm) als einen gelbbraunen Feststoff zu ergeben. NMR (CD3OD): δ 3,70 (s, 2H), 3,73 (s, 3H), 7,35 (d, 1H), 7,43 (d, 1H), 7,56 (s, 1H).
  • Schritt C: Herstellung von Methyl-3-chlor-4-(3-brompropylamino)phenylacetat
  • Magnesiumoxid (10 Gramm, 250 mmol) wurde zu einer Lösung von 1,3-Dibrompropan (139 Gramm, 70 ml, 700 mmol) in Dimethylacetamid (150 ml) zugegeben. Eine Lösung von Methyl-3-chlor-4-aminophenylacetat·HCl (23,6 Gramm, 100 mmol) in Dimethylacetamid (200 ml) wurde tropfenweise innerhalb von 30 Minuten zugegeben und die Mischung 6 Stunden lang bei 80°C gerührt. Die abgekühlte Mischung wurde mit Methylenchlorid und Wasser aufgetrennt. Die wäßrige Phase wurde mit Methylenchlorid extrahiert und die vereinten organischen Phasen mit Salzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum zu einem Öl eingeengt. Das Rohprodukt wurde auf einer Kieselgelsäule mit Hexan : Ethylacetat (9 : 1) chromatographiert. Das Produkt wurde durch eine zweite Kieselgelchromatographie in Methylenchlorid : Hexan (2 : 3) gereinigt, um die Titelverbindung als ein Öl zu ergeben. NMR (CDCl3): δ 2,15 (qnt., 2H), 3,35 (q, 2H), 3,47 (s, 2H), 3,49 (t, 2H), 3,67 (s, 3H), 6,63 (d, 1H), 7,03 (dd, 1H), 7,17 (d, 1H).
  • Schritt D: Herstellung von 3-Chlor-4-(3-(3-(2,2-dimethylpropyl)-7-propyl-6-benz-[4,5]-isoxazoloxy)propylamino)phenylacetat
  • Eine Lösung von Methyl-3-chlor-4-(3-brompropylamino)phenylacetat (4,55 Gramm, 14,19 mmol) und 3-(2,2-Dimethylpropyl)-6-hydroxy-7-propylbenz-[4,5]-isoxazol (3,51 Gramm, 14,19 mmol) in 2-Butanon (50 ml) wurde mit Kaliumcarbonat (2,35 Gramm, 17,0 mmol) behandelt. Die Mischung wurde 8 Stunden lang refluxiert, 16 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt und filtriert. Das Eindampfen im Vakuum, gefolgt von der Flashchromatographie auf Kieselgel in Hexan : Ethylacetat (9 : 1), ergab die Titelverbindung als einen weißen Feststoff. NMR (CD3OD): δ 0,94 (t, 3H), 1,04 (s, 9H), 1,70 (m, 2H), 2,15 (m, 2H), 2,83 (s, 2H), 2,90 (t, 2H), 3,45 (t, 2H), 3,48 (s, 2H), 3,66 (s, 3H), 4,22 (t, 2H), 6,71 (d, 1H), 6,99 (d, 1H), 7,07 (d, 1H), 7,15 (d, 1H), 7,52 (d, 1H).
  • BEISPIEL 22
    Figure 00570001
  • 3-Chlor-4-(3-(3-(2,2-dimethylpropyl)-7-propyl-6-benz-[4,5]-isoxazoloxy)propylamino)phenylessigsäure
  • Zu einer Lösung von Methyl-3-chlor-4-(3-(3-(2,2-dimethylpropyl)-7-propyl-6-benz-[4,5]-isoxazoloxy)propylamino)phenylacetat (4,24 Gramm, 8,71 mmol) in Methanol (90 ml) wurde eine Lösung von Lithiumhydroxid (1 M, 17,42 ml, 17,42 mmol) zugegeben und die resultierende Mischung 2,5 Stunden lang bei 60°C gerührt. Die Lösung wurde im Vakuum eingedampft und der Rückstand mit Wasser und Ethylacetat verdünnt. Der pH-Wert wurde mit 1 M Salzsäure auf 5,0 gebracht und die organische Phase abgetrennt. Die wäßrige Phase wurde 3mal mit Ethylacetat extrahiert, und die vereinten organischen Extrakte wurden über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft, um die Titelverbindung als einen weißen kristallinen Feststoff zu ergeben
    (Schmp. = 115–116°C, Massenspektr. = 473, 475, berechn. = 473) NMR (CD3OD); δ 0,96 (t, 3H), 1,03 (s, 9H), 1,71 (m, 2H), 2,15 (m, 2H), 2,83 (s, 2H), 2,90 (t, 2H), 3,44 (s, 2H), 3,45 (t, 2H), 4,22 (t, 2H), 6,72 (d, 1H), 7,01 (d, 1H), 7,03 (d, 1H), 7,07 (d, 1H), 7,16 (d, 1H), 7,50 (d, 1H).
  • BEISPIEL 23
    Figure 00580001
    3-(4-(3-(2,2-Dimethylpropyl)-7-propyl-6-benz-[4,5]-isoxazoloxy)butoxy)phenylessigsäure
  • Schritt 1A
  • Eine Lösung von 2,4-Dihydroxy-3-propylphenylethylketon (25,545 Gramm) in 2-Butanon (300 ml) wurde mit 1,3-Dibrompropan (48,79 ml) und Kaliumcarbonat (50,859 Gramm) behandelt. Die Mischung wurde 4 Stunden lang refluxiert. Die Reaktionsmischung wurde zwischen Isopropylacetat und pH-4-Puffer aufgetrennt. Die organische Phase wurde einmal mit Wasser gewaschen, dann über Magnesiumsulfat getrocknet. Die organische Phase wurde filtriert und zu einem Öl eingedampft, welches über Kieselgel mit Hexan/ Methylenchlorid (2 : 1) chromatographiert wurde, um die Titelverbindung zu ergeben.
  • Schritt 1
  • Der Ester wurde durch Fischer-Veresterung der im Handel erhältlichen Säure in Methanol erhalten. Die 3-Hydroxyphenylessigsäure (25 g) wurde in Methanol (100 ml) mit etwa 0,4 ml H2SO4 konz. gelöst. Die Mischung wurde 16 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt. Die Mischung wurde abgekühlt und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde in Ethylacetat aufgenommen und mit gesätt. wäßr. NaHCO3, gefolgt von gesätt. wäßr. NaCl, gewaschen. Die EtOAc-Extrakte wurden über MgSO, getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der Ester wurde ohne weitere Reinigung verwendet. Charakteristische NMR-Resonanzen; 1H-NMR 400 MHz (CDCl3); 7,15 (t, 1H, J = 7,7 Hz), 6,80 (t, 1H, J = 8,1 Hz), 6,75 (br. s, 1H), 6,72 (dd, 1H, J = 2,6, 8,1 Hz), 3,68 (s, 3H), 3,56 (s, 2H).
  • Schritt 2
  • Der Ester (4,0 g, 1 Äquiv., 0,024 mol) wurde in DMF (30 ml) mit 1,4-Dibrombutan (14,4 ml, 5 Äquiv., 0,121 mol) und CsCO3 (8,3 g, 1,05 Äquiv., 0,025 mol) gelöst. Die Suspension wurde 1,5 Stunden lang bei RT gerührt.
  • Die Mischung wurde in 0,2 N HCl und EtOAc gegossen. Die wäßrige Phase wurde mit EtOAc extrahiert, und die EtOAc-Extrakte wurden dreimal mit Wasser extrahiert, gefolgt von gesätt. wäßr. NaCl. Die Extrakte wurden über MgSO4 getrocknet und im Vakuum eingeengt.
  • Das Produkt wurde durch Elution aus einer Kieselgelsäule (150 g E. Merck 40–63 μ) mit 9 : 1 Hexanen : EtOAc gereinigt. Das Bromid wird als ein Öl erhalten.
    Charakteristische NMR-Resonanzen; 1H-NMR 400 MHz (CDCl3); 7,21 (t, 1H, J = 7,9 Hz), 6,86–6,76 (m, 3H), 3,97 (t, 2H, J = 6,0 Hz), 3,67 (s, 3H), 3,58 (s, 2H), 3,47 (t, 2H, J = 6,6 Hz), 2,02–2,09 (komplexes m, 2H), 1,89–1,96 (komplexes m, 2H).
  • Schritt 3
  • Das Hydroxybenzisoxazol (41 mg, 1,0 Äquiv., 0,165 mmol) wurde in DMF (0,5 ml) mit dem Bromid (52 mg, 1,05 Äquiv., 0,174 mmol) und CsCO3 (59 mg, 1,1 Äquiv., 0,182 mmol) gelöst. Die Suspension wurde 16 Stunden lang bei RT gerührt. Die Mischung wurde in 0,2 N HCl und EtOAc gerührt. Die wäßrige Phase wurde mit EtOAc extrahiert, und die EtOAc-Extrakte wurden mit gesätt. wäßr. NaCl gewaschen, Die Extrakte wurden über Na2SO4 getrocknet und im Vakuum eingeengt. Das Produkt wurde durch Elution aus einer Kieselgelsäule (10 g E. Merck 40–63 μ) mit 98 : 2 Toluol : EtOAc gereinigt. Das Produkt wird als ein Öl erhalten.
    Charakteristische NMR-Resonanzen; 1H-NMR 400 MHz (CDCl3); 7,34 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 7,21 (t, 1H, J = 7,9 Hz), 6,88 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 6,85–6,78 (m, 3H), 4,11 (t, 2H, J = 5,7 Hz), 4,03 (t, 2H, J = 5,7 Hz), 3,67 (s, 3H), 3, 57 (s, 2H), 2,86 (dd, 2H, J = 8,9, 7,5 Hz), 2,79 (s, 2H), 1,99 (m, 4H), 1,69 (sext, 2H, J = 7,5 Hz), 1,03 (s, 9H), 0,95 (t, 3H, J = 7,4 Hz).
    MS ESI CH3CN/NH4CO2 wäßr. M + 1 468,5.
  • Schritt 4
  • Der Ester (60 mg, 1 Äquiv., 0,13 mmol) wurde in etwa 3 ml 2 : 1 Dioxan : H2O gelöst. 1,5 M wäßr. LiOH (170 ml, 2,0 Äquiv., 0,25 mmol) wurde tropfenweise bei RT zugegeben und die Mischung 1 Stunde lang gerührt. Die Reaktionsmischung wurde in 0,2 N HCl und EtOAc verdünnt. Die wäßrige Phase wurde mit EtOAc extrahiert, und die EtOAc-Extrakte wurden mit gesätt. wäßr. NaCl gewaschen. Die Extrakte wurden über Na2SO4 getrocknet und im Vakuum eingeengt. Das Produkt wird als ein Öl erhalten.
    Charakteristische NMR-Resonanzen; 1H-NMR 400 MHz (CDCl3); 7,34 (d, 1H, J = 8,6 Hz), 7,24 (t, 1H, J = 7,7 Hz), 6,88 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 6,85–6,79 (m, 3H), 4,10 (t, 2H, J = 5,7 Hz), 4,03 (t, 2H, J = 5,7 Hz), 3,59 (s, 2H), 2,85 (dd, 2H, J = 8,9, 7,5 Hz), 2,79 (s, 2H), 1,99 (m, 4H), 1,67 (sext, 2H, J = 7,5), 0,94 (t, 3H, J = 7,4 Hz).
    MS ESI CH3CN/NH4CO2 wäßr. M + 1 454,5.
  • BEISPIEL 24
    Figure 00600001
    3-Chlor-4-(3-(3-phenyl-7-cyclopropylmethyl-6-benz-[4,5]-isoxazoloxy)butyloxy)phenylessigsäure
  • Schritt A: Herstellung von 7-Cyclopropylmethyl-3-phenyl-6-hydroxybenz-[4,5]-isoxazol
  • Eine Lösung von 2,4-Dihydrobenzophenon (2,14 Gramm) in DMF (20 ml) wurde mit Kaliumcarbonat (1,45 Gramm) behandelt. Diese Mischung wurde auf 40°C erwärmt und 0,5 Stunden lang gerührt. Zu dieser Mischung wurden Allylbromid (3,6 Gramm) zugegeben, anschließend wurde die Reaktion über Nacht gerührt. Die Mischung wurde mit Ethylacetat verdünnt und mit 1 M HCl-Lösung und Salzlösung gewaschen. Die organische Phase wurde über Natriumsulfat getrocknet und filtriert. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt und das resultierende Öl mit Methylenchlorid und Hexan (1 : 2) durch einen Kieselgelpropfen filtriert, um 4-Allyl-2-hydroxybenzophenon zu ergeben. Dieses wurde anschließend in 1,2-Dichlorbenzol gelöst und 24 Stunden lang refluxiert. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum abgedampft und das resultierende Öl mit Methylenchlorid und Hexan (1 : 1) durch einen Kieselgelpfropfen filtriert, um 3-Allyl-2,4-dihydrobenzophenon zu ergeben. 3-Allyl-2,4-dihydrobenzophenon (1,0 Gramm) wurde in Methanol (20 ml) gelöst und mit Hydroxylamin-Hydrochlorid (1,35 Gramm) und Natriumacetat (1,6 Gramm) behandelt und über Nacht refluxiert. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum abgedampft und der resultierende Feststoff in Ethylacetat und pH-7-Puffer aufgetrennt. Die organische Phase wurde über Natriumsulfat getrocknet und filtriert. Das Lösungsmittel wurde entfernt, um einen Feststoff zu ergeben. Dieser wurde in Essigsäureanhydrid 2 Stunden lang gerührt, und anschließend wurde das Lösungsmittel im Vakuum entfernt, um ein Öl zu ergeben. Das Öl wurde in Pyridin gelöst und über Nacht reflu xiert. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum eingedampft und der Rückstand durch ein Kieselgelkissen mit Methylenchlorid und Hexan (1 : 1) filtriert, um 7-Allyl-3-phenyl-6-hydroxybenz-[4,5]-isoxazol zu ergeben. Zu einer Lösung von 7-Allyl-3-phenyl-6-hydroxybenz-[4,5]-isoxazol (0,5 Gramm) in 2 ml Ethylether wurde Diazomethan (15 ml einer 0,70 M Lösung in Et2O) unter Stickstoff zugegeben, gefolgt von der Zugabe von Palladiumacetat (kat., 2, mg). Die Reaktionsmischung wurde bei Umgebungstemperatur 30 Minuten lang gerührt, bis die Gasentwicklung abgeklungen war. Der Ether wurde im Vakuum abgedampft und der Rückstand. auf einer Kieselgel-Flashchromatographiesäule mit 10% EtOAc : Hexan gereinigt. Das Eindampfen der gereinigten Fraktionen und die Entfernung des Lösungsmittels im Vakuum ergaben das Produkt.
    NMR (CDCl3) δ 7,91 (d, 2H), 7,58 (d, 1H), 7,53 (m, 3H), 6,89 (d, 1H), 5,64 (s, 1H), 2,91 (d, 2H), 1,24 (m, 1H), 0,54 (m, 2H), 0,37 (d, 2H).
  • SCHRITT B: Herstellung von 3-Chlor-4-(3-(3-phenyl-7-cyclopropylmethyl-6-benz-[4,5]-isoxazoloxy)butyloxyphenylessigsäure
  • Eine Lösung von 7-Cyclopropylmethyl-3-phenyl-6-hydroxybenz-[4,5]-isoxazol (0,25 Gramm) in 2-Butanon (3,0 ml) wurde mit 1,3-Dibrompropan (0,48 mol) und Kaliumcarbonat (0,50 Gramm) behandelt. Die Mischung wurde 4 Stunden lang refluxiert. Die Reaktionsmischung wurde zwischen Isopropylacetat und pH-4-Puffer aufgetrennt. Die organische Phase wurde einmal mit Wasser gewaschen, dann über Magnesiumsulfat getrocknet. Die organische Phase wurde filtriert und zu einem Öl eingedampft, welches mit Methylenchlorid und Hexan (1 : 2) durch einen Kieselgelpropfen filtriert wurde, um 7-Cyclopropylmethyl-3-phenyl-6-(3-brompropyloxy)benz-[4,5]-isoxazol zu ergeben. Eine Lösung von 3-Chlor-4-hydroxyphenylessigsäuremethylester (42,0 mg) in DMF (1,0 ml) wurde mit Kaliumcarbonat (26 mg) behandelt, und diese Mischung wurde 0,5 Stunden lang gerührt. Anschließend wurde 7-Cyclopropylmethyl-3-phenyl-6-(3-brompropyloxy)benz-[4,5]-isoxazol zugegeben und die Mischung über Nacht gerührt. Die Reaktionsmischung wurde zwischen Ethylacetat und 1 M HCl-Lösung aufgetrennt. Die organische Phase wurde über Natriumsulfat getrocknet und filtriert. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt und der Rückstand auf Kieselgel mit Methylenchlorid und Hexan (1 : 1) chromatographiert, um ein Öl zu ergeben. Eine Lösung von Methyl-3-chlor-4-(3-(3-phenyl-7-cyclopropylmethyl-6-benz-[4,5]-isoxazoloxy)butyloxy)phenylessigsäure (0,04 Gramm) in Methanol (1,5 ml) wurde mit einer Lösung von Lithiumhydroxid in Wasser (1,01 M, 0,1 ml) behandelt. Die Reaktion wurde 1 Stunde lang refluxiert. Die Reaktionsmischung wurde zwischen Isopropylacetat und 0,1 N HCl aufgetrennt. Die organische Phase wurde über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und zu einem Feststoff eingeengt. Der Feststoff wurde in Methylenchlorid/Cyclohexan (1 : 1, 2 ml) suspendiert. Die Mischung wurde kurz refluxiert und auf 0°C abgekühlt. Die Titelverbindung wurde durch Filtration isoliert.
    NMR (CDCl3) δ 7,93 (d, 2H), 7,65 (d, 1H), 7,53 (m, 3H), 7,28 (s, 1H), 7,01 (d, 1H), 6,98 (d, 1H), 6,87 (d, 1H), 4,18 (t, 2H), 4,08 (t, 2H), 3,55 (s, 2H), 2, 88 (d, 2H), 2,08 (m, 4H), 0,41 (m, 2H), 0,30 (m, 2H).
    ESI-MS: m/e = 506 (m + 1).
  • BEISPIEL 25
    Figure 00620001
    3-Chlor-4-(3-(2-phenyl-6-propyl-5-benz-[4,7]-oxazoloxy)propylthio)phenylessigsäure
  • Schritt A: Herstellung von 1-Propenyloxy-4-benzyloxybenzol:
  • 5,0 Gramm (25,0 mmol, 1,0 Äquiv.) 4-Benzyloxyphenol wurden in 100 ml N,N-Dimethylformamid gelöst. 10,4 Gramm (75,0 mmol, 3,0 Äquiv.) Kaliumcarbonat und 3,25 ml (37,5 mmol, 1,5 Äquiv.) Allylbromid wurden zu der Reaktion hinzugegeben, und sie wurde 3 Stunden lang bei 80°C und weitere 136 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit Wasser verdünnt und 3mal mit 60 ml Ethylacetat extrahiert. Die vereinten organischen Bestandteile wurden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert, eingedampft und über Nacht Hochvakuum ausgesetzt. Die Titelverbindung (4,3 Gramm, 72% Ausbeute) wurde durch Umkristallisation aus Methanol isoliert.
    NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,36 (m, 5H), 6,88 (m, 4H), 6,04 (m, 1H), 5,39 (d, 1H), 5,24 (d, 1H), 5,01 (s, 2H), 4,44 (d, 2H).
  • Schritt B: Herstellung von 2-Propenyl-4-benzyloxyphenol:
  • 7,5 Gramm (31,3 mmol, 1,0 Äquiv.) des Produkts aus Schritt A wurden in 35 ml 1,2-Dichlorethan gelöst und 24 Stunden lang zum Rückfluß erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde direkt nach dem Abkühlen chromatographiert, um 6,8 Gramm (91% Ausbeute) der Titelverbindung zu ergeben.
    NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7,36 (m, 5H), 6,77 (d, 1H), 6,74 (m, 2H), 6,00 (m, 1H), 5,18 (dm, 2H), 4,99 (s, 2H), 4,58 (s, 1H), 3,39 (dd, 2H).
  • Schritt C: Herstellung von 2-Propylhydrochinon:
  • 6,8 Gramm (28,4 mmol, 1,0 Äquiv.) des Produkts aus Schritt B wurden in 60 ml Methanol gelöst. 680 mg 10% Palladium auf Kohle (0,64 mmol, 0,023 Äquiv.) wurden zugegeben und die gerührte Suspension evakuiert und mit Wasserstoff beschickt. Nach 16 Stunden wurde der Katalysator über Celite abfiltriert und das Filtrat eingedampft. Die Titelverbindung (4,3 Gramm) wurde durch Umkristallisation aus Dichlormethan/Hexanen gewonnen. NMR (400 MHz, CD3OD) δ 6,56 (d, 1H), 6,51 (d, 1H), 6,43 (dd, 1H), 2,48 (t, 2H), 1,58 (m, 2H), 0,96 (t, 3H).
  • Schritt D: Herstellung von 1,4-Dimethoxy-2-propylbenzol:
  • 1,0 Gramm (6,6 mmol, 1,0 Äquiv.) des Produkts aus Schritt C wurden in 30 ml frisch destilliertem THF gelöst. Die Lösung wurde auf 0°C abgekühlt und mit 0,65 Gramm 61%igem Natriumhydrid (16,5 mmol, 2,5 Äquiv.) und 1,25 ml (20,1 mmol, 3,0 Äquiv.) Iodmethan versetzt. Die Reaktion wurde 16 Stunden lang unter einer Stickstoffatmosphäre bei 0°C gerührt. Die Reaktion wurde mit gesättigtem wäßrigem Ammoniumchlorid gequencht und 3mal mit Dichlormethan extrahiert. Die organische Phase wurde über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Das gewonnene Rohmaterial wurde chromatographiert, um 0,96 Gramm der Titelverbindung als eine klare Flüssigkeit zu ergeben.
    NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6,74 (d, 1H), 6,71 (d, 1H), 6,66 (dd, 1H), 3,76 (s, 3H), 3,74 (s, 3H), 2,55 (t, 2H), 1,60 (m, 2H), 0,96 (t, 3H).
  • Schritt E: Herstellung von 2,5-Dimethoxy-4-propylbenzophenon
  • 0,254 Gramm (1,4 mmol, 1,0 Äquiv.) des Produkts aus Schritt D wurden in 7 ml 1,2-Dichlorethan gelöst, wonach 0,20 ml Benzoylchlorid und 0,225 Gramm Aluminium(III)chlorid (1,7 mmol, jeweils 1,2 Äquiv.) zugegeben wurden. Man rührte 75 Minuten lang bei Raumtemperatur unter einer Stickstoffatmosphäre und quenchte anschließend mit wäßrigem Kaliumcarbonat. Man verdünnte weiter mit Wasser und extrahierte 3mal mit Dichlormethan. Die vereinten organische Bestandteile wurden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Das resultierende Rohmaterial wurde chromatographiert, um 0,38 Gramm (95% Ausbeute) der Titelverbindung zu ergeben.
    NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,80 (dd, 2H), 7,53 (dt, 1H), 7,42 (t, 2H), 6,88 (s, 1H), 6,78 (s, 1H), 3,77 (s, 3H), 3,62 (s, 3H), 2,62 (t, 2H), 1,64 (m, 2H), 0,97 (t, 3H).
  • Schritt F: Herstellung von 2,5-Dihydroxy-4-propylbenzophenon
  • 0,37 Gramm (1,3 mmol, 1,0 Äquiv.) des Produkts aus Schritt E wurden. in 5 ml Dichlormethan gelöst. Die Lösung wurde unter einer Stickstoffatmosphäre bei –78°C gerührt und tropfenweise innerhalb eines Zeitraums von 5–8 Minuten mit einer 1,0 M Bortribromidlösung in Hexanen (3,2 mmol, 2,5 Äquiv.) versetzt. Man ließ die Reaktion langsam erwärmen, und nach 3 Stunden wurde Eis zu der Reaktionsmischung hinzugegeben. Nach weiteren 30 Minuten wurde etwas Wasser hinzugegeben und die Mischung mit Dichlormethan verdünnt. Die Schichten wurden getrennt und die organische Schicht zwei weitere Male mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft, um die Titelverbindung (0,33 Gramm, 100 Ausbeute) ohne weitere Reinigung zu ergeben.
    NMR (400 MHz, CDCl3) δ 11,65 (s, 1H), 7,65 (dd, 2H), 7,55 (dt, 1H), 7,46 (t, 2H), 6,92 (s, 1H), 6,84 (s, 1H), 4,34 (s, 1H), 2,59 (t, 2H), 1,67 (m, 2H), 0,98 (t, 3H).
  • Schritt G: Herstellung von 2,5-Dihydroxy-4-propylbenzoxim
  • 0,22 Gramm (0,88 mmol, 1,0 Äquiv.) des Produkts aus Schritt F wurden in 2,5 ml 100%igem Ethanol gelöst. Anschließend wurden 0,61 Gramm Hydroxylamin-Hydrochlorid und 0,72 Gramm Natriumacetat (8,8 mmol, jeweils 10 Äquiv.) zugegeben und die Reaktion 16 Stunden lang unter einer Stickstoffatmosphäre zum Rückfluß erhitzt. Die Reaktion wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und mit Wasser und Ethylacetat verdünnt. Die Schichten wurden getrennt und die organische Schicht zwei weitere Male mit Wasser gewaschen, dann über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft, um 0,23 Gramm (97% Ausbeute) der Titelverbindung ohne weitere Reinigung zu ergeben.
    NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,40 (m, 5H), 6,88 (s, 0,25H), 6,78 (s, 0,75H), 6,37 (s, 0,25 H), 6,19 (s, 0,75H), 2,58 (t, 0,5H), 2,50 (t, 1,5H), 1,62 (m, 2H), 0,99 (t, 0,75H), 0,98 (t, 2,25H).
  • Schritt H: Herstellung von 2-Phenyl-5-hydroxy-6-propylbenz-[4,7]-oxazol:
  • 0,23 Gramm (0,83 mmol, 1,0 Äquiv.) des Produkts aus Schritt G wurden in 0,75 ml Acetonitril und 0,25 ml N,N-Dimethylacetamid gelöst. Unter einer Stickstoffatmosphäre wurden 0,085 ml (0,91 mmol, 1,1 Äquiv.) Phosphoroxychlorid zugegeben und die Reaktion 30 Minuten lang gerührt. Wasser und Ethylacetat wurden zugegeben, ebenso wie festes Natriumacetat (ca. 0,3 Gramm). Die Schichten wurden getrennt und die organische Schicht mit gesättigter wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen, dann über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Das Rohprodukt wurde durch Säulenchromatographie gereinigt. um 0,12 Gramm (57% Ausbeute) der Titelverbindung zu ergeben. Die Struktur wurde durch NMR, MS und NOE-Absorptionsspektroskopie bestätigt.
    NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9,39 (s, 1H), 8,11 (m, 2H), 7,56 (m, 3H), 7,42 (s, 1H), 7,10 (s, 1H), 2,62 (t, 2H), 1,61 (m, 2H), 0,91 (t, 3H).
    MS [ESI]: m/e 254,1 (M + 1).
  • Schritt I: Herstellung von Methyl-3-chlor-4-(3-brompropylthio)phenylacetat
  • 10,0 Gramm (34,7 mmol, 1,0 Äquiv.) 3-Chlor-4-dimethylcarbamoylthiophenylessigsäuremethylester wurden in 15 ml wasserfreiem Methanol gelöst, dann wurden 8,3 ml 25% Gew./Gew. (38,2 mmol, 1,1 Äquiv.) Natriummethoxid in Methanol zugegeben und die Reaktion eine Stunde lang zum Rückfluß erhitzt. In einem separaten Kolben wurden 14,1 ml (139 mmol, 4,0 Äquiv.) 1,3-Dibrompropan in 15 ml wasserfreiem Methanol gelöst, welches anschließend in einem Eisbad gekühlt wurde. Die Natriumthiolatlösung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt, dann tropfenweise durch eine Kanüle zu dem gerührten Dibrompropan zugegeben. Nach 30 Minuten bei 0°C und einer Stunde bei Raumtemperatur wurde die Reaktion durch Zugabe von gesättigtem wäßrigem Ammoniumchlorid, gefolgt von Wasser, gequencht. Die wäßrige Schicht wurde zweimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinten organischen Bestandteile wurden mit Wasser (2mal) und gesättigtem Natriumchlorid (1mal) gewaschen. Die organische Schicht wurde über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Das gewonnene Rohmaterial wurde durch Kieselgelchromatographie gereinigt, um 8,1 Gramm (71$ Ausbeute) der Titelverbindung zu ergeben.
    NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7,34 (d, 1H), 7,30 (d, 1H), 7,17 (dd, 1H), 3,72 (s, 3H), 3,59 (s, 2H), 3,57 (t, 2H), 3,10 (t, 2H), 2,20 (quint, 2H).
  • Schritt J Herstellung von Methyl-3-chlor-4-(3-(2-phenyl-6-propyl-5-benz-[4,7]-oxazoloxy)propylthio)phenylacetat:
  • 20,0 mg des Produkts aus Schritt H (79 μmol, 1,0 Äquiv.) wurden in 0,75 ml N,N-Dimethylformamid gelöst. Anschließend wurden 27,0 mg Cäsiumcarbonat (83 μmol, 1,05 Äquiv.) und 26,7 mg (79 μmol, 1,0 Äquiv.) des Produkts aus Schritt I zugegeben und die Reaktion 2 Stunden lang bei 65°C gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit Wasser verdünnt, mit verdünnter wäßriger HCl angesäuert und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft, dann durch Kieselgelchromatographie gereinigt, um 26,5 mg (665 Ausbeute) der Titelverbindung zu ergeben.
    NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8,23 (m, 2H), 7,52 (m, 3H), 7,37–7,30 (m, 3H), 7,20 (s, 1H), 7,15 (dd, 1H), 4,34 (t, 2H), 3,72 (s, 3H), 3,58 (s, 2H), 3,21 (t, 2H), 2,74 (t, 2H), 2,23 (m, 2H), 1,70 (m, 2H), 1,00 (t, 3H).
  • Schritt K: Herstellung von 3-Chlor-4-(3-(2-phenyl-6-propyl-5-benz-[4,7]-oxazoloxy)propylthio)phenylessigsäure:
  • 24,6 mg (48,2 μmol, 1,0 Äquiv.) des Produkts aus Schritt J wurden in 0,6 ml einer 1 : 1-Mischung aus Tetrahydrofuran und Methanol gelöst. Anschließend wurden 0,35 ml 0,25 N Lithiumhydroxid (87,5 μmol, 1,8 Äquiv.) zugegeben und die Reaktion 16 Stunden lang gerührt. Anschließend wurde die Reaktion 20 Minuten lang auf 80°C erwärmt, dadurch gelang es jedoch nicht, die Reaktion zu Ende zu bringen. Die Reaktionsmischung wurde mit Wasser verdünnt, mit verdünnter HCl angesäuert und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Das gewonnene Rohprodukt wurde durch Kieselgelchromatographie gereinigt, wobei eine modifizierte mobile Phase aus Essigsäure verwendet wurde, um 16,4 mg (69% Ausbeute) der Titelverbindung zu ergeben.
    NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8,24 (m, 2H), 7,54 (m, 3H), 7,46 (d, 1H), 7,42 (d, 1H), 7,33 (s, 1H), 7,24 (dd, 1H), 6,81 (s, 1H), 3,85 (t, 2H), 3,64 (s, 2H), 3,23 (t, 2H), 2,70 (t, 2H), 2,29 (m, 2H), 1,66 (m, 2H), 0,97 (t, 3H).
    MS [ESI]: m/e 496,2 (M + 1).
  • BEISPIEL 26
    Figure 00660001
    3-Chlor-4-(3-(3-ethyl-7-propyl-6-benz-[4,5]-isoxazoloxy)-but-2-enthio)phenylessigsäure
  • SCHRITT A: Herstellung von 1-Brom-4-(3-ethyl-7-propyl-6-benz-[4,5]-isoxazoloxy)but-2-en
  • Durch Anwendung des in Beispiel 1, Schritt A, zu findenden Verfahrens, wobei 2-Hydroxy-3-ethyl-7-propyl-6-benz-[4,5]-isoxazoloxy als Ausgangsmaterial und 1,4-Dibrombut-2-en anstelle von 1,3-Dibrompropan eingesetzt wurden, wurde die Titelverbindung erhalten. Diese Verbindung wurde durch Filtration durch einen Kieselgelpropfen mit 100% Hexan und anschließend 20% Ethylacetat/Hexan gereinigt, um überschüssigen 1,4-Dibrombut-2-en zu entfernen.
    NMR (CDCl3) δ 7,37 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 6,85 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 6,03 (m, 2H), 4,63 (d, 2H, J = 5,78 Hz), 3,99 (d, 2H, J = 7,2 Hz), 2,93 (q, 2H, J = 7,65 Hz), 2,86 (t, 2H, J = 6,27 Hz), 1,67 (m, 2H), 1,40 (t, 3H, J = 7,61 Hz), 0,948 (t, 3H, J = 7,4 Hz).
  • SCHRITT B: Herstellung von Methyl-3-chlor-4-(4-(3-ethyl-7-propyl-6-benz-[4,5]-isoxazoloxy)but-2-enthio)phenylacetat
  • Durch Anwendung des Verfahrens in Beispiel 1, Schritt B, wobei 1-Brom-4-(3-ethyl-7-propyl-6-benz-[4,5]-isoxazoloxy)but-2-en als Ausgangsmaterial eingesetzt wurde, wurde die Titelverbindung erhalten. Diese Verbindung wurde ohne weitere Reinigung weiterverwendet.
  • SCHRITT C: Herstellung von 3-Chlor-4-(4-(3-ethyl-7-propyl-6-benz-[4,5]-isoxazoloxy)but-2-enthio)phenylessigsäure
  • Durch Anwendung des Verfahrens in Beispiel 2, Schritt A (1963PV2), wobei Methyl-3-chlor-4-(4-(3-ethyl-7-propyl-6-benz-[4,5]-isoxazoloxy)but-2-enthio)phenylacetat als Ausgangsmaterial eingesetzt wurde, wurde die Titelverbindung erhalten.
    NMR (CDCl3) δ 7,33 (d, 1H, J = 8,63 Hz), 7,29 (s, 1H), 7,20 (d, 1H, J = 8,13), 7,06 (d, 1H, J = 8,09 Hz), 6,80 (d, 1H, J = 8,63 Hz), 5,87 (m, 2H), 4,55 (d, 2H, J = 4,4 Hz), 3,60 (d, 2H, J = 5,62 Hz), 3,56 (s, 2H), 2,93 (q, 2H, J = 7,6 Hz), 2,81 (t, 2H, J = 7,4 Hz), 1,64 (m, 2H, J = 7,49 Hz), 1,41 (t, 3H, J = 7,61 Hz), 0,91 (t, 3H, J = 7,41 Hz).
    ESI: Massenspektr.: m/e = 460 (M + 1).
  • BEISPIEL 27
    Figure 00670001
    4-(3-(3-Ethyl-7-propyl-6-benz-[4,5]-isoxazol)oxy)propyloxyphenoxyessigsäure
  • 1. Methyl-p-hydroxyphenoxyacetat
  • Eine Lösung von p-Hydroxyphenylessigsäue (4,602 Gramm, 27,368 mmol) in trockenem Methanol (80 ml) wurde mit konz. H2SO4 (0,50 ml) behandelt. Die Lösung wurde 2 Stunden lang bei 55°C gerührt. Die Reaktion wurde zwischen Isopropylacetat und wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung aufgetrennt. Die organische Phase wurde über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft, um die Titelverbindung als einen Feststoff zu ergeben.
    NMR (Aceton): 6,75 (scheinb. quart, 4H, J = 9,5 Hz), 4,60 (s, 2H), 3,71 (s, 3H).
  • 2. Methyl-4-(3-(3-ethyl-7-propyl-6-benz[4,5]isoxazol)oxy)propyloxyphenoxyacetat
  • Eine Lösung von Methyl-p-hydroxyphenoxyacetat (0,530 Gramm, 2,909 mmol) in trockenem Methylethylketon (6 ml) wurde mit 3-Ethyl-6-(3-brompropyl)oxy-7-propylbenz-[4,5]-isoxazol (0,790 Gramm, 2,424 mmol) und Kaliumcarbonat (0,422 Gramm, 3,055 mmol) behandelt. Die Mischung wurde 12 Stunden lang refluxiert. Die Reaktionsmischung wurde auf Umgebungstemperatur abgekühlt und zwischen Isopropylacetat und pH-4-Puffer aufgetrennt. Die organische Phase wurde mit Wasser gewaschen, dann über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum zu einem Öl eingedampft. Die Kieselgelchromatographie ergab die Titelverbindung.
    NMR (CDCl3): 7,38 (d, 1H, J = 8,6 Hz), 6,90 (d, 1H, J = 8,5 Hz), 6,83 (scheinb. s, 4H), 4,57 (s, 2H), 4,21 (t, 2H, J = 5,9 Hz), 4,12 (t, 2H, J = 5,8 Hz), 3,78 (s, 3H), 2,94 (quart, 2H, J = 7,4 Hz), 2,84 (br. t, 2H, J = 7,9 Hz).
  • 3. 4-(3-(3-Ethyl-7-propyl-6-benz-[4,5]-isoxazol)oxy)propyloxyphenoxyessigsäure
  • Eine Lösung von Methyl-4-(3-(3-ethyl-7-propyl-6-benz-[4,5]-isoxazol)oxy)propyloxyphenoxyacetat (0,358 Gramm, 0,83 mmol) in Methanol (4 ml) wurde mit einer Lösung von LiOH in Wasser (1,299 M, 0,770 ml, 1,00 mmol) behandelt. Die Lösung wurde 2 Stunden lang refluxiert. Die Reaktion wurde zwischen Isopropylacetat und 0,1 N HCl aufgetrennt. Die organische Phase wurde über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und zu einem Öl eingedampft, das in Cyclohexan/Methylenchlorid (1 : 1, 3 ml) digeriert wurde. Das Entfernen der flüchtigen Bestandteile unter Hochvakuum ergab die Titelverbindung als ein Glas.
    NMR (Aceton): 7,68 (d, 1H, J = 8,6 Hz), 7,12 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 6,88 (AB dd, 4H), 4,62 (s, 2H), 4,32 (t, 2H, J = 5,6 Hz), 4,20 (t, 2H, J = 5,6 Hz), 2,94 (quart, 2H, J = 7,5 Hz), 2,85 (br. t, 2H, J = 7,5 Hz).
  • BEISPIEL 28
    Figure 00690001
  • N-Methylsulfonyl-3-chlor-4-(3-(3-ethyl-7-propyl-6-benz[4,5]isoxazol)oxy)propylthiophenylacetamid
  • 1. 3-Chlor-4-(3-(3-ethyl-7-propyl-6-benz[4,5]isoxazol)oxy)propylthiophenylacetamid
  • Eine Lösung von 3-Chlor-4-(3-(3-ethyl-7-propyl-6-benz[4,5]isoxazol)oxy)propylthiophenylessigsäure (L-165461) (0,204 Gramm, 0,455 mmol) in trockenem Methylenchlorid (3 ml) wurde mit trockenem DMF (5 μl) behandelt. Oxalylchlorid (0,048 ml, 0,546 mmol) wurde tropfenweise zugegeben und die Lösung 14 Stunden lang gerührt. Sämtliche flüchtigen Bestandteile wurden im Vakuum entfernt und der gewonnene Rückstand in trockenem THF (10 ml) gelöst. Konzentrierter Ammoniak (1 ml) wurde tropfenweise zugegeben und die Mischung 3 Stunden lang gerührt. Die Reaktion wurde zwischen Isopropylacetat und Wasser aufgetrennt. Die organische Phase wurde ein weiteres Mal mit Wasser gewaschen, dann über Magnesiumsulfat getrocknet. Die Filtration und das Einengen ergaben die Titelverbindung als einen Feststoff.
    NMR (CDCl3): 7,59 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 7,40 (zwei überlappende d, 2H, J = 8,0, 1,9 Hz), 7,15 (dd, 1H, J = 8,1, 1,8 Hz), 7,09 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 6,91 (s. br. s, 1H), 6,29 (s, br. s, 1H), 4,20 (t, 2H, J = 5,9 Hz), 3,48 (s, 2H), 3,27 (t, 2H, J = 7,2 Hz), 2,95 (quart, 2H, J = 7,4 Hz).
  • 2. N-Methylsulfonyl-3-chlor-4-(3-(3-ethyl-7-propyl-6-benz[4,5]isoxazol)oxy)propylthiophenylacetamid
  • Eine Lösung von 3-Chlor-4-(3-(3-ethyl-7-propyl-6-benz[4,5]isoxazol)oxy)propylthiophenylacetamid (L-783573) (0,069 Gramm, 0,154 mmol) in trockenem Toluol (2 ml) wurde mit Methansulfonylchlorid (0,013 ml, 0,162 mmol) und 80%igem Natriumhydrid (0,005 Gramm, 0,162 mmol) behandelt. Die Mischung wurde bei 80°C 14 Stunden lang gerührt. Die Reaktionsmischung wurde zwischen Isopropylacetat und 0,1 N HCl aufgetrennt. Die organische Phase wurde über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und zu einem Öl eingeengt, welches über Kieselgel chromatographiert wurde, um die Titelverbindung zu ergeben.
    NMR (CDCl3): 7,59 (d, 1H, J = 8,6 Hz), 7,43 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 7,41 (d, 1H, J = 1,9 Hz), 7,27 (dd, 1H, J = 8,0, 2,0 Hz), 7,09 (d, 1H, J = 8,5 Hz), 4,30 (t, 2H, J = 5,8 Hz), 3,72 (s, 2H), 3,27 (t, 2H, J = 7,0 Hz), 3,22 (s, 3H), 2,94 (quart, 2H, J = 7,2 Hz), 2,88 (br. t, 2H, J = 7,6 Hz).
  • BEISPIEL 29
    Figure 00700001
    3,5-Dimethoxy-4-(3-(3-(ethyl)-7-(propyl)-6-benz-[4,5]-isoxazoloxy)propyloxy)phenylessigsäure
  • Schritt A: Herstellung von Methyl-3,5-dimethoxy-4-hydroxyphenylacetat
  • Eine Lösung von 3,5-Dimethoxy-4-hydroxyphenylessigsäure (424 mg) in Methanol (2 ml) wurde mit einem Überschuß Trimethylsilyldiazomethan (2 M in Hexanen) bei Raumtemperatur 30 Minuten lang behandelt. Die Reaktion wurde anschließend mit festem Magnesiumsulfat filtriert und eingeengt, um die Titelverbindung (450 mg) zu ergeben. NMR (CDCl3); δ 8,20 (s, 1H), 6,49 (s, 2H), 3,72 (s, 6H), 3,59 (s, 3H), 3,52 (s, 2H).
  • Schritt B: Herstellung von Methyl-3,5-dimethoxy-4-(3-(3-(ethyl)-7-(propyl)-6-benz-[4,5]-isoxazoloxy)propyloxy)phenylacetat
  • Das Verfahren von Beispiel 76, Schritt C, wurde nachgearbeitet, wobei Methyl-3,5-dimethoxy-4-hydroxyphenylacetat (108 mg) und 3-Brom-1-(3-(ethyl)-7-(propyl)-6-benz-[4,5]-isoxazoloxy)propan (156 mg) verwendet wurden, um ein farbloses Öl (88 mg) zu ergeben. NMR (CDCl3); δ 7,41 (d, 2H), 6,99 (d, 2H), 6,45 (s, 2H), 3,76 (s, 6H), 3,71 (s, 3H), 3,55 (s, 3H), 1,43 (t, 3H), 0,92 (t, 3H).
  • Schritt C: Herstellung von 3,5-Dimethoxy-4-(3-(3-(ethyl)-7-(propyl)-6-benz-[4,5]-isoxazoloxy)propyloxy)phenylessigsäure
  • Methyl-3,5-dimethoxy-4-(3-(3-(ethyl)-7-(propyl)-6-benz-[4,5]-isoxazoloxy)propyloxy)phenylacetat (80 mg) wurde gemäß dem in Beispiel 30, Schritt B, zu findenden Verfahren hydrolysiert, um die erwünschte Verbindung (68 mg) als einen farblosen Feststoff zu ergeben. NMR (CDCl3); δ 7,41 (d, 2H), 6,98 (d, 2H), 6,45 (s, 2H), 3,76 (s, 6H), 3,58 (s, 3H), 1,43 (t, 3H), 0,92 (t, 3H).
  • BEISPIEL 30
    Figure 00710001
    3,5-Dichlor-4-(3-(3-(ethyl)-7-(propyl)-6-benz-[4,5]-isoxazoloxy)propyloxy)phenylessigsäure
  • Schritt A: Herstellung von Methyl-3,5-dichlor-5-hydroxybenzoat
  • Eine Lösung von 2,4-Dichlor-4-hydroxybenzoesäure (414 mg) in Ether (2 ml) wurde mit einem Überschuß Trimethylsilyldiazomethan (2 M in Hexanen) behandelt. Nach 1 Stunde bei Raumtemperatur wurde die Reaktion eingeengt, um ein bernsteinfarbenes Öl zu ergeben. Das Öl wurde auf Kieselgel chromatographiert, um die Titelverbindung (220 mg) zu ergeben. NMR (CDCl3); δ 7,80 (s, 2H), 3,85 (s, 3H).
  • Schritt B: Herstellung von Methyl-3,5-dichlor-4-(3-(3-(ethyl)-7-(propyl)-6-benz-[4,5]-isoxazoloxy)propyloxy)benzoat
  • Die Titelverbindung wurde gemäß dem Verfahren von 76, Schritt C, hergestellt, wobei 2,4-Dichlor-4-hydroxybenzoat (112 mg) und 3-Brom-1-(3-(ethyl)-7-(propyl)-6-benz-[4,5]-isoxazoloxy)propan (165 mg) verwendet wurden, um einen leicht rosarot gefärbten Feststoff (220 mg) zu ergeben.
    NMR (CDCl3); 8,0 (s, 2H), 7,42 (d, 2H), 6,96 (d, 2H), 3,91 (s, 3H), 1,42 (t, 3H), 0,94 (t, 3H).
  • Schritt C: Herstellung von 3,5-Dichlor-4-(3-(3-(ethyl)-7-(propyl)-6-benz-[4,5]-isoxazoloxy)propyloxy)benzoesäure
  • Durch Nacharbeiten des Verfahrens von Beispiel 32, Schritt D, wurde Methyl-2,5-dichlor-4-(3-(3-(ethyl)-7-(propyl)-6-benz-[4,5]-isoxazoloxy)propyloxy)benzoat (281 mg) hydrolysiert, um die Titelverbindung als farblosen Feststoff (227 mg) zu ergeben. NMR (CDCl3); δ 7,90 (s, 2H), 7,42 (d, 2H), 6,95 (d, 2H), 3,90 (s, 3H), 1,41 (t, 3H), 0,94 (t, 3H).
  • Schritt D: Herstellung von Methyl-3,5-dichlor-4-(3-(3-(ethyl)-7-(propyl)-6-benz-[4,5]-isoxazoloxy)propyloxy)phenylacetat
  • Die Titelverbindung wurde aus 2,5-Dichlor-4-(3-(3-(ethyl)-7-(propyl)-6-benz-[4,5]-isoxazoloxy)propyloxy)benzosäure (202 mg) durch Nacharbeiten des Verfahrens von Beispiel 77, Schritt C, als ein farbloser Feststoff (177 mg) erhalten. NMR (CDCl3); δ 7,42 (d, 2H), 7,21 (s, 2H), 6,96 (d, 2H), 3,76 (s, 3H), 3,54 (s, 2H), 1,42 (t, 3H), 0,97 (t, 3H).
  • Schritt E: Herstellung von 3,5-Dichlor-4-(3-(3-(ethyl)-7-(propyl)-6-benz-[4,5]-isoxazoloxy)propyloxy)phenylessigsäure
  • Methyl-2,5-dichlor-4-(3-(3-(ethyl)-7-(propyl)-6-benz-[4,5]-isoxazoloxy)propyloxy)phenylacetat (37 mg) wurde gemäß dem in Beispiel 30, Schritt B, zu findenden Verfahren hydrolysiert, um einen farblosen Feststoff (30 mg) zu ergeben. NMR (CDCl3); δ 7,41 (d, 2H), 7,20 (s, 2H), 6,95 (d, 2H), 3,59 (s, 2H), 1,42 (t, 3H), 0,95 (t, 3H).
  • BEISPIEL 31
    Figure 00720001
    3,5-Dimethyl-4-(3-(3-(ethyl)-7-(propyl)-6-benz-[4,5]-isoxazoloxy)propyloxy)phenylessigsäure
  • Schritt A: Herstellung von Methyl-3,5-dimethylbenzoat
  • Eine Lösung von 3,5-Dimethyl-4-hydroxybenzoesäure (1,0 g) in Ether (5 ml) und Methanol (5 ml) wurde mit einem Überschuß Trimethylsilyldiazomethan behandelt. Nach 30minütigem Rühren bei Raumtemperatur wurde die Reaktion mit Magnesiumsulfat behandelt, filtriert und zu einem braunen Feststoff eingeengt. Die Titelverbindung wurde durch Reinigung auf Kieselgel als ein farbloser Feststoff (670 mg) erhalten. NMR (CDCl3); δ 7,75 (s, 2H), 3,85 (s, 3H), 2,30 (s, 6H).
  • Schritt B: Herstellung von Methyl-3,5-dimethyl-4-(3-(3-(ethyl)-7-(propyl)-6-benz-[4,5]-isoxazoloxy)propyloxy)benzoat
  • Die Titelverbindung wurde durch Nacharbeiten des Verfahrens für Beispiel 17, Schritt D, hergestellt, wobei Methyl-3,5-dimethylbenzoat (500 mg) und 3-Brom-1-(3-(ethyl)-7-(propyl)-6-benz-[4,5]-isoxazoloxy)propan (890 mg) als Ausgangsmaterialien verwendet wurden, um nach der Kieselgelchromatographie 1,1 g eines wachsartigen Feststoffs zu ergeben. NMR (CDCl3); δ 7,80 (s, 2H), 7,42 (d, 2H), 6,95 (d, 2H), 3,85 (s, 3H), 2,26 (s, 3H), 1,40 (t, 3H), 0,96 (t, 3H).
  • Schritt C: Herstellung von Methyl-3,5-dimethyl-4-(3-(3-(ethyl)-7-(propyl)-6-benz-[4,5]-isoxazoloxy)propyloxy)phenylacetat
  • Methyl-3,5-dimethyl-4-(3-(3-(ethyl)-7-(propyl)-6-benz-[4,5]-isoxazoloxy)propyloxy)benzoat (200 mg) wurde gemäß dem in Beispiel 77, Schritt C, zu findenden Verfahren hydrolysiert, um einen wachsartigen farblosen Feststoff (180 mg) zu ergeben. Dieses Material wurde anschließend gemäß dem Verfahren 77, Schritt C, behandelt, um ein farbloses Öl (88 mg) zu ergeben. NMR (CDCl3); δ 7,41 (d, 2H), 7,20 (s, 2H), 6,94 (d, 2H), 3,80 (s, 3H), 3,52 (s, 3H), 1,41 (t, 3H), 0,95 (t, 3H).
  • Schritt D: Herstellung von 3,5-Dimethyl-4-(3-(3-(ethyl)-7-(propyl)-6-benz-[4,5]-isoxazoloxy)propyloxy)phenylessigsäure
  • 3,5-Dimethyl-4-(3-(3-(ethyl)-7-(propyl)-6-benz-[4,5]-isoxazoloxy)propyloxy)phenylacetat (77 mg) wurde gemäß dem Verfahren von Beispiel 30, Schritt B, hydrolysiert, um die erwünschte Verbindung (53 mg) zu ergeben.
    NMR (CDCl3); δ 7,41 (d, 2H), 7,22 (s, 2H), 6,94 (d, 2H), 3,51 (s, 3H), 1,42 (t, 3H), 0,96 (t, 3H).
  • BEISPIEL 32
    Figure 00730001
    4-(3-(3-(Ethyl)-7-(propyl)-6-benz-[4,5]-isoxazoloxy)propyloxy)phenylpropionsäure
  • Schritt A: Herstellung von 3-(4-(Hydroxyphenyl)propionat:
  • In einem 0°C-Eisbad wurde 3-(4-Hydroxyphenyl)propionsäure (313,3 mg, 1,9 mmol) in 3 ml Ether gelöst. Zu dieser Lösung wurden etwa 6 ml in Ether gelöstes Diazomethan (0,32 mmol/ml) zugegeben. Man ließ 5 Minute lang rühren, vertrieb das überschüssige Diazomethan mit Stickstoff, bis eine farblose Lösung entstand, und engte diese im Vakuum ein, um ein hellgelbes Öl zu erhalten. 340,0 mg der Titelverbindung wurden isoliert und ohne weitere Reinigung verwendet. NMR: δ 7,07 (d, 2H), 6,76 (d, 2H), 3,68 (s, 3H), 2,89 (t, 2H), 2,62 (t, 2H).
  • Schritt B: Herstellung von 3-Ethyl-6-hydroxy-7-propylbenz-[4,5]-isoxazol
  • Die Titelverbindung wurde durch Nacharbeiten der Verfahren von Beispiel 7, Schritt A, als farbloser Feststoff hergestellt, wobei im Handel erhältliches 2,4-Dihydroxy-3-propylpropiophenon eingesetzt wurde.
    NMR 7,42 (d, 2H), 6,98 (d, 2H), 2,95 (q, 2H), 2,84 (t, 2H), 1,76 (m, 2H), 1,42 (t, 3H), 1,0 (t, 3H).
  • Schritt C: Herstellung von 3-Ethyl-6-(3-brompropyl)oxy-7-propylbenz-[4,5]-isoxazol
  • Durch Nacharbeiten des Verfahrens von Beispiel 7, Schritt B, und Einsatz von 3-Ethyl-6-hydroxy-7-propylbenz-[4,5]-isoxazol wurde die Titelverbindung als ein farbloser Feststoff hergestellt. NMR: δ 7,40 (d, 1H), 6,92 (d, 1H), 4,22 (t, 2H), 3,69 (t, 2H), 2,99 (q, 2H), 2,84 (t, 2H), 2,38 (m, 2H), 1,41 (t, 3H), 0,95 (t, 3H).
  • Schritt D: Herstellung von Methyl-4-(3-(3-(ethyl)-7-(propyl)-6-benz-[4,5]-isoxazoloxy)propyloxy)phenylpropionat
  • Eine Mischung aus 3-(4-Hydroxyphenyl)propionat (73,7 mg, 0,409 mmol), (3-(3-(Ethyl)-7-(propyl)-6-benz-[4,5]-isoxazoloxybromid (146,7 mg, 0,45 mmol), Cäsiumcarbonat (139,7 mg, 0,43 mmol) und etwa 2,0 ml trockenem Dimethylformamid wurde 16 Stunden lang gerührt und erwärmt. Sie wurde im Vakuum eingeengt, mit Wasser verdünnt und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet (Na2SO4), eingeengt und chromatographiert (Kieselgel, 30% Ethylacetat in Hexan), um 118,7 mg der Titelverbindung als ein hellgelbes Öl zu ergeben. NMR: δ 7,20 (d, 1H), 7,12 (d, 2H), 6,92 (d, 1H), 6,83 (d, 2H), 4,28 (t, 2H), 3,99 (t, 2H), 3,69 (s, 3H), 2,98 (q, 2H), 2,90 (m, 4H), 2,61 (m, 2H), 2,32 (m, 2H), 1,70 (m, 2H), 1,43 (t, 3H), 0,93 (t, 3H).
  • Schritt E: Herstellung von 4-(3-(3-(Ethyl)-7-(propyl)-6-benz-[4,5]-isoxazoloxy)propyloxy)phenylpropionsäure
  • Eine Lösung von 4-(3-(3-(Ethyl)-7-(propyl)-6-benz-[4,5]-isoxazoloxy)propyloxy)phenyl (32,3 mg, 0,071 mmol), 1 M LiOH (wäßr.) (124 μl) und Methanol (2,0 ml) wurde 16 Stunden lang auf 60°C erwärmt. Die Mischung wurde mit Ethylacetat verdünnt und mit 1 M HCl auf pH 5–6 angesäuert, mit Wasser (2mal), Salzlösung (1mal) gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt, um 29,4 mg der Titelverbindung zu ergeben. MS 412 (M + H), NMR: δ 7,41 (d, 1H), 7,13 (d, 2H), 6,94 (d, 1H), 6,87 (d, 2H), 4,28 (t, 2H), 4,20 (t, 2H), 2,93 (m, 6H), 2,66 (m, 2H), 2,33 (m, 2H), 1,68 (m, 2H), 1,44 (t, 3H), 0,95 (t, 3H).
  • Figure 00750001
    3-Chlor-4-(3-phenylmethyl-7-(n-propyl)-6-benz-[4,5]-isoxazoloxy)propylthio)phenylessigsäure
  • Schritt A Herstellung von 1,3-Dihydroxy-4-phenylacetyl-2-(n-propyl)-benzol
  • Durch Anwendung des Verfahrens in Beispiel 51, Schritt 1, wurden Phenylessigsäure und 2-(n-Propyl)resorcin in Trifluormethansulfonsäure kondensiert, um 1,3-Dihydroxy-4-phenylacetyl-2-(n-propyl)benzol zu bilden.
    NMR (CDCl3): d 7,64 (d, 1H), 7,24–7,38 (m, 5H), 6,35 (d, 1H), 5,36 (s, 1H), 4,23 (s, 2H), 2,61 (t, 2H), 1,56 (m, 2H), 0,98 (t, 3H).
  • Schritt B Herstellung von 6-Hydroxy-3-phenylmethyl-7-(n-propyl)benz-[4,5]-isoxazol
  • Durch Anwendung der Verfahren in Beispiel 51, Schritte 2 und 3, wurde 1,3-Dihydroxy-4-phenylacetyl-2-(n-propyl)benzol in 6-Hydroxy-3-phenylmethyl-7-(n-propyl)benz[4,5]isoxazol umgewandelt.
    NMR (CDCl3): d 7,21–7,37 (m, 5H), 7,03 (d, 1H), 6,68 (d, 1H), 5,2 (br. s, 1H), 4,26 (s, 2H), 2,85 (t, 2H), 1,72 (m, 2H), 1,00 (t, 3H).
  • Schritt C Herstellung von Methyl-3-chlor-4-(3-phenylmethyl-7-(n-propyl)-6-benz[4,5]isoxazoloxy)propylthio)phenylacetat
  • Durch Anwendung des Verfahrens in Beispiel 16, Schritt 4, wurden 6-Hydroxy-3-phenylmethyl-7-(n-propyl)benz[4,5]isoxazol und Methyl-3-chlor-4-(3-brompropylthio)phenylacetat in DMF mit Cs2CO3 erhitzt, um Methyl-3-chlor-4-(3-phenylmethyl-7-(n-propyl)-6-benz[4,5]isoxazoloxy)propylthio)phenylacetat herzustellen.
    NMR (CDCl3): d 7,22–7,35 (m, 5H), 7,12 (m, 2H), 6,79 (d, 1H), 4,29 (s, 2H), 4,13 (t, 2H), 3,71 (s, 3H), 3,55 (s, 2H), 3,15 (t, 2H), 2,86 (t, 2H), 2,16 (m, 2H), 1,69 (m, 2H), 0,95 (t, 3H).
  • Schritt D Herstellung von 3-Chlor-4-(3-phenylmethyl-7-(n-propyl)-6-benz[4,5]isoxazoloxy)propylthio)phenylessigsäure
  • Durch Anwendung des Verfahrens in Beispiel 2 wurde Methyl-3-chlor-4-(3-phenylmethyl-7-(n-propyl)-6-benz[4,5]isoxazoloxy)propylthio)phenylacetat mit LiOH verseift, um 3-Chlor-4-(3-phenylmethyl-7-(n-propyl)-6-benz[4,5]isoxazoloxy)propylthio)phenylessigsäure zu bilden. NMR (DMSO-d6): d 7,43 (d, 1H), 7,20–7,39 (m, 4H), 7,13 (dd, 1H), 7,04 (d, 1H), 4,30 (s, 2H), 4,16 (t, 2H), 3,30 (s, 2H), 3,12 (t, 2H), 2,77 (t, 2H), 2,04 (m, 2H), 1,59 (m, 2H), 0,87 (t, 3H).
  • BEISPIEL 34
    Figure 00760001
    3-Chlor-4-(3-(2,2-dimethylpropyl)-7-(n-propyl)-6-benz[4,5]isoxazoloxy)propylthio)phenylessigsäure
  • Schritt A Herstellung von 1,3-Dihydroxy-4-(3,3-dimethylbutyryl)-2-(n-propyl)benzol
  • Durch Anwendung des Verfahrens in Beispiel 51, Schritt 1, wurden 3,3-Dimethylbuttersäure und 2-(n-Propyl)resorcin in Trifluormethansulfonsäure kondensiert, um 1,3-Dihydroxy-4-(3,3-dimethylbutyryl)-2-(n-propyl)benzol zu bilden.
    NMR (CDCl3): d 7,53 (d, 1H), 6,32 (d, 1H), 2,86 (s, 2H), 2,62 (t, 2H), 1,59 (m, 2H), 1,06 (s, 9H), 0,98 (t, 3H).
  • Schritt B Herstellung von 3-(2,2-Dimethylpropyl)-6-hydroxy-7-(n-propyl)benz[4,5]isoxazol
  • Durch Anwendung der Verfahren in Beispiel 51, Schritte 2 und 3, wurde 1,3-Dihydroxy-4-(3,3-dimethylbutyryl)-2-(n-propyl)benzol in 3-(2,2-Dimethylpropyl)-6-hydroxy-7-(n-propyl)benz[4,5]isoxazol umgewandelt.
    NMR (CDCl3): d 7,29 (d, 1H), 6,80 (d, 1H), 5,30 (s. br. s, 1H), 2,87 (t, 2H), 2,80 (s, 2H), 1,75 (m, 2H), 1,04 (s, 9H), 1,00 (t, 3H).
  • Schritt C Herstellung von Methyl-3-chlor-4-(3-(2,2-dimethylpropyl)-7-(n-propyl)-6-benz[4,5]isoxazoloxy)propylthio)phenylacetat
  • Durch Anwendung des Verfahrens in Beispiel 16, Schritt 4, wurden 3-(2,2-Dimethylpropyl)-6-hydroxy-7-(n-propyl)benz[4,5]isoxazol und Methyl-3-chlor-4-(3-brompropylthio)phenylacetat in DMF mit Cs2CO3 erwärmt, um Methyl-3-chlor-4-(3-(2,2-dimethylpropyl)-7-(n-propyl)-6-benz[4,5]isoxazoloxy)propylthio)phenylacetat zu ergeben.
    NMR (CDCl3): d 7,37 (d, 1H), 7,25–7,33 (m, 2H), 7,12 (dd, 1H), 6,90 (d, 1H), 4,19 (t, 2H), 3,70 (s, 3H), 3,55 (s, 2H), 3,18 (t, 2H), 2,89 (t, 2H), 2,81 (s, 2H), 2,20 (m, 2H), 1,71 (m, 2H), 1,05 (s, 9H), 0,96 (t, 3H).
  • Schritt D Herstellung von 3-Chlor-4-(3-(2,2-dimethylpropyl)-7-(n-propyl)-6-benz[4,5]isoxazoloxy)propylthio)phenylessigsäure
  • Durch Anwendung des Verfahrens in Beispiel 2, wurde Methyl-3-chlor-4-(3-(2,2-dimethylpropyl)-7-(n-propyl)-6-benz[4,5]isoxazoloxy)propylthio)phenylacetat mit LiOH verseift, um 3-Chlor-4-(3-(2,2-dimethylpropyl)-7-(n-propyl)-6-benz[4,5]isoxazoloxy)propylthio)phenylessigsäure zu bilden.
    NMR (CDCl3): d 7,36 (d, 1H), 7,26–7,35 (m, 2H), 7,13 (dd, 1H), 6,89 (d, 1H), 4,19 (t, 2H), 3,60 (s, 2H), 3,17 (t, 2H), 2,86 (t, 2H), 2,81 (s, 2H), 2,19 (m, 2H), 1,70 (m, 2H), 1,04 (s, 9H), 0,95 (t, 3H).
  • BEISPIEL 35
    Figure 00770001
    2-Methyl-4-(3-(3-(ethyl)-7-(propyl)-6-benz-[4,5]-isoxazoloxy)propyloxy)phenylpropionsäure
  • Schritt A: Herstellung von Methyl-2-methyl-4-(3-(3-(ethyl)-7-(propyl)-6-benz-[4,5]-isoxazoloxy)propyloxy)phenylpropionat
  • Eine Lösung von Methyl-4-(3-(3-(ethyl)-7-(propyl)-6-benz-[4,5]-isoxazoloxy)propyloxy)phenylpropionat aus Beispiel 32, Schritt C, (16,5 mg, 0,36 mmol) in THF (0,5 ml) bei –78°C unter Stickstoff wurde mit KHMDS (0,08 ml, 0,5 M in Toluol) behandelt und 30 Minuten lang gerührt. Anschließend wurde ein Überschuß Methyliodid zugegeben und die Reaktion weitere 30 Minuten gerührt, dann auf RT erwärmt. Nach 45 Minute wurde die Reaktion mit 1 M Ammoniumchlorid behandelt und mit Ethylacetat (2mal) extrahiert, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Die Titelverbindung wurde nach der Reinigung durch Kieselgelchromatographie als farbloses Öl (12 mg, 76%) erhalten. NMR (CDCl3); δ 7,41 (d, 2H), 7,09 (d, 2H), 6,95 (d, 2H), 6,83 (d, 2H); 3,65 (s, 3H), 1,43 (t, 3H), 1,16 (d, 2H), 0,90 (t, 3H).
  • Schritt B: Herstellung von 2-Methyl-4-(3-(3-(ethyl)-7-(propyl)-6-benz-[4,5]-isoxazoloxy)propyloxy)phenylpropionsäure
  • Eine Lösung von Methyl-2-methyl-4-(3-(3-(ethyl)-7-(propyl)-6-benz-[4,5]-isoxazoloxy)propyloxy)phenylpropionat (11,5 mg, Schritt A) wurde in MeOH (0,5 ml) gelöst und mit 1 M LiOH (0,10 ml) versetzt. Die resultierende Lösung wurde 2 Stunden lang auf 50°C erwärmt, abgekühlt und eingeengt. Der Rückstand wurde zwischen Ethylacetat und 1 M HCl aufgetrennt. Die organische Fraktion wurde entfernt, getrocknet und eingeengt, um die Titelverbindung als ein farbloses Öl (10,7 mg) zu ergeben. NMR (CDCl3); δ 7,40 (d, 2H), 7,11 (d, 2H), 6,95 (d, 2H), 6,85 (d, 2H), 1,43 (t, 3H), 1,18 (d, 2H), 0,95 (t, 3H).
  • Beispiel 36
    Figure 00780001
    3-Propyl-4-(3-(3-(ethyl-7-propyl-6-benz-[4,5]-isoxazoloxy)propyloxy)phenylessigsäure
  • Schritt A: Herstellung von Methyl-3-propyl-4-(3-(3-ethyl-7-propyl-6-benz-[4,5]-isoxazoloxy)propyloxy)phenylacetat
  • Durch Anwendung des Verfahrens von Beispiel 17, Schritt D, wobei 1-Brom-3-(3-ethyl-7-propyl-6-benz-[4,5]-isoxazoloxy)phenoxypropan als Ausgangsmaterial eingesetzt wurde, wurde die Titelverbindung erhalten.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7,37 (d, 1H, J = 8,6 Hz), 7,01 (m, 2H), 6,90 (d, 1H, J = 8,5 Hz), 6,78 (d, 1H, J = 8,3 Hz), 4,24 (t, 2H, J = 6,1 Hz), 4,15 (t, 2H, J = 6,0 Hz), 3,65 (s, 3H), 3,52 (s, 2H), 2,94 (quart, 2H, J = 7,6 Hz), 2,82 (t, 2H, J = 7,7 Hz), 2,53 (t, 2H, J = 7,7 Hz), 2,29 (quint, 2H, J = 6,0 Hz), 1,66 (hex, 2H, J = 7,5 Hz), 1,57 (hex, 2H, J = 7,6 Hz), 1,41 (t, 3H, J = 7,6 Hz), 0,89 (m, 6H).
  • Schritt B: Herstellung von 3-Propyl-4-(3-(3-ethyl-7-propyl-6-benz-[4,5]-isoxazoloxy)propyloxy)phenylessigsäure
  • Durch Anwendung des Verfahrens von Beispiel 18, wobei Methyl-3-propyl-4-(3-(3-ethyl-7-propyl-6-benz-[4,5]-isoxazoloxy)propyloxy)phenylacetat als Ausgangsmaterial eingesetzt wurde, wurde die Titelverbindung erhalten.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7,37 (d, 1H, J = 8,6 Hz), 7,01 (m, 2H), 6,90 (d, 1H, J = 8,5 Hz), 6,78 (d, 1H, J = 8,3 Hz), 4,24 (t, 2H, J = 6,1 Hz), 4,15 (t, 2H, J = 6,0 Hz), 3,52 (s, 2H), 2,94 (quart, 2H, J = 7,6 Hz), 2,82 (t, 2H, J = 7,7 Hz), 2,53 (t, 2H, J = 7,7 Hz), 2,29 (quint, 2H, J = 6,0 Hz), 1,66 (hex, 2H, J = 7,5 Hz), 1,57 (hex, 2H, J = 7,6 Hz), 1,41 (t, 3H, J = 7,6 Hz), 0,89 (m, 6H).
    ESI: MS m/e = 440 (M + 1).
  • Beispiel 37
    Figure 00790001
    4-(3-(3-(Ethyl)-7-propyl-6-benz-[4,5]-isoxazoloxy)butyl)phenylacetat
  • Schritt A: Herstellung von Methyl-4-(4-hydroxybutin-1-yl)phenylacetat
  • Zu einer Lösung von Methyl-4-bromphenylacetat (229 mg, 1,0 mmol) und 3-Butin-1-ol (151 μl, 2,0 mmol) in Triethylamin (4,0 ml) wurden Kupfer(I)bromid (18 mg, 0,12 mmol) und Tetra(triphenylphosphin)palladium (46 mg, 0,04 mmol) zugegeben und die Mischung unter einer Stickstoffatmosphäre 1 Stunde und 20 Minuten lang refluxiert. Die Mischung wurde im Vakuum eingedampft und der Rückstand mit Wasser und Ether aufgetrennt. Die organische Phase wurde mit Salzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum zu einem Öl eingeengt. Die Flashchromatographie auf Kieselgel in 7 : 3 Hexan : Ethylacetat ergab die Titelverbindung (175 mg) als ein Öl. NMR (CDCl3): δ 1,69 (s, 1H), 2,71 (t, 2H), 3,63 (s, 2H), 3,71 (s, 3H), 3,83 (t, 2H), 7,22 (d, 2H), 7,38 (d, 2H).
  • Schritt B: Herstellung von Methyl-4-(4-hydroxybutyl)phenylacetat
  • Eine Lösung von Methyl-4-(4-hydroxybutin-1-yl)phenylacetat (178 mg, 0,82 mmol) und 10% Palladium auf Kohle (30 mg) in Ethanol (2 ml) wurde unter einem Wasserstoffballon 3 Tage lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Mischung wurde filtriert und das Filtrat im Vakuum eingeengt, um die Titelverbindung (181 mg) als ein Öl zu ergeben. NMR (CDCl3): δ 1,52 (s, 1H), 1,64 (m, 2H), 1,71 (m, 2H), 2,65 (t, 2H), 3,61 (s, 2H), 3,68 (t, 2H), 3,71 (s, 3H), 7,15 (d, 2H), 7,21 (d, 2H).
  • Schritt C: Herstellung von Methyl-4-(4-methansulfonyloxybutyl)phenylacetat
  • Zu einer Lösung von Methyl-4-(4-hydroxybutyl)phenylacetat (170 mg, 0,77 mmol) in Methylenchlorid (2 ml) wurden Methansulfonylanhydrid (146 mg, 1,06 mmol), Pyridin (187 μl, 2,31 mmol) und 4-Dimethylaminopyridin (5 mg, 0,04 mmol) zugegeben und die Mischung 2 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Mischung wurde im Vakuum eingeengt und der Rückstand in Ethylacetat gelöst und mit 1 N HCl, Wasser, Salzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt, um die Titelverbindung (187 mg) als ein Öl zu ergeben. NMR (CDCl3): δ 1,77 (m, 4H), 2,66 (t, 2H), 3,00 (s, 3H), 3,62 (s, 2H), 3,71 (s, 3H), 4,25 (t, 2H), 7,15 (d, 2H), 7,22 (d, 2H).
  • Schritt D: Herstellung von Methyl-4-(3-(3-(ethyl)-7-propyl-6-benz-[4,5]-isoxazoloxy)butyl)phenylacetat
  • Eine Suspension von Natriumhydrid (15 mg, 0,36 mmol) in DMF (1,5 ml) wurde mit 3-Ethyl-6-hydroxy-7-propylbenz-[4,5]-isoxazol (68 mg, 0,33 mmol) behandelt und die Mischung 10 Minuten lang bei Raumtemperatur unter einer Stickstoffatmosphäre gerührt. Eine Lösung von Methyl-4-(4-methansulfonyloxybutyl)phenylacetat (100 mg, 0,33 mmol) in DMF (0,5 ml) wurde zugegeben und die Mischung bei 80°C 5 Stunden lang gerührt. Die abgekühlte Reaktionsmischung wurde in Ethylacetat gelöst und mit Wasser (zweimal), Salzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum zu einem Öl eingeengt. Das Rohprodukt wurde durch Dünnschichtchromatographie auf Kieselgel mit Hexan : Ethylacetat (4 : 1) als Elutionsmittel gereinigt, um die Titelverbindung (80 mg) als ein Öl zu ergeben. NMR (CDCl3): δ 0,97 (t, 3H), 1,44 (t, 3H), 1,71 (m, 2H), 1,87 (m, 4H), 2,71 (t, 2H), 2,88 (t, 2H), 2,97 (q, 2H), 3,62 (s, 2H), 3,71 (s, 3H), 6,89 (d, 1H), 7,18 (d, 2H), 7,22 (d, 2H), 7,39 (d, 1H).
  • Schritt E: Herstellung von 4-(3-(3-(ethyl)-7-propyl-6-benz-[4,5]-isoxazoloxy)butyl)phenylacetat
  • Zu einer Lösung von Methyl-4-(3-(3-(ethyl)-7-propyl-6-benz-[4,5]-isoxazoloxy)butyl)phenylacetat (80 mg, 0,195 mmol) in Methanol (2 ml) wurde eine Lösung von Lithiumhydroxid (1 M, 390 μl) zugegeben und die resultierende Lösung 2 Stunden lang bei 60°C gerührt. Die Lösung wurde im Vakuum eingeengt und der Rückstand mit Ethylacetat und 1 N HCl aufgetrennt. Die wäßrige Phase wurde mit Ethylacetat gewaschen, und die vereinten organischen Extrakte wurden mit Wasser, Salzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt, um die Titelverbindung (76 mg) als ein Öl zu ergeben. NMR (CDCl3): δ 0,968 (t, 3H), 1,44 (t, 3H), 1,71 (m, 2H), 1,87 (m, 4H), 2,71 (t, 2H), 2,88 (t, 2H), 2,97 (q, 2H), 3,65 (s, 2H), 4,07 (t, 2H), 6,89 (d, 1H), 7,19 (d, 2H), 7,23 (d, 2H), 7,39 (d, 1H). Massenspektr. m/e = 396 (m + 1).
  • BEISPIEL 38
    Figure 00810001
    3-Chlor-4-(7-(n-propyl)-3-(3,3,3-trifluorpropyl)-6-benz[4,5]isoxazoloxy)propylthio)phenylessigsäure
  • Schritt A Herstellung von 1,3-Dihydroxy-2-(n-propyl)-4-(4,4,4-trifluorbutyryl)benzol
  • Durch Anwendung des Verfahrens in Beispiel 51, Schritt 1, wurden 4,4,4-Trifluorbuttersäure und 2-(n-Propyl)resorcin in Trifluormethansulfonsäure kondensiert, um 1,3-Dihydroxy-2-(n-propyl)-4-(4,4,4-trifluorbutyryl)benzol zu bilden.
    NMR (CDCl3): d 7,52 (d, 1H), 6,38 (d, 1H), 5,42 (s, 1H), 3,22 (t, 2H), 2,62 (t, 2H), 2,59 (m, 2H), 1,58 (m, 2H), 0,98 (t, 3H).
  • Schritt B Herstellung von 6-Hydroxy-7-(n-propyl)-3-(3,3,3-trifluorpropyl)benz[4,5]isoxazol
  • Durch Anwendung der Verfahren in Beispiel 51, Schritte 2 und 3, wurde 1,3-Dihydroxy-2-(n-propyl)-4-(4,4,4-trifluorbutyryl)benzol in 6-Hydroxy-7-(n-propyl)-3-(3,3,3-trifluorpropyl)benz[4,5]isoxazol umgewandelt.
    NMR (CDCl3): d 7,31 (d, 1H), 6,84 (d, 1H), 5,31 (s. br. s, 1H), 3,18 (m, 2H), 2,86 (t, 2H), 2,70 (m, 2H), 1,74 (m, 2H), 0,99 (t, 3H).
  • Schritt C Herstellung von Methyl-3-chlor-4-(7-(n-propyl)-3-(3,3,3-trifluorpropyl)-6-benz[4,5]isoxazoloxy)propylthio)phenylacetat
  • Durch Anwendung des Verfahrens in Beispiel 16, Schritt 4, wurden 6-Hydroxy-7-(n-propyl)-3-(3,3,3-trifluorpropyl)benz[4,5]isoxazol und Methyl-3-chlor-4-(3-brompropylthio)phenylacetat in DMF mit Cs2CO3 erwärmt, um Methyl-3-chlor-4-(7-(n-propyl)-3-(3,3,3-trifluorpropyl)-6-benz[4,5]isoxazoloxy)propylthio)phenylacetat herzustellen.
    NMR (CDCl3): d 7,38 (d, 1H), 7,25–7,33 (m, 2H), 7,13 (dd, 1H), 6,93 (d, 1H), 4,21 (t, 2H), 3,71 (s, 3H), 3,56 (s, 2H), 3,19 (m, 4H), 2,89 (t, 2H), 2,72 (m, 2H), 2,21 (m, 2H), 1,70 (m, 2H), 0,95 (t, 3H).
  • Schritt D Herstellung von 3-Chlor-4-(7-(n-propyl)-3-(3,3,3-trifluorpropyl)-6-benz[4,5]isoxazoloxy)propylthio)phenylessigsäure
  • Durch Anwendung des Verfahrens in Beispiel 2 wurde Methyl-3-chlor-4-(7-(n-propyl)-3-(3,3,3-trifluorpropyl)-6-benz[4,5]isoxazoloxy)propylthio)phenylacetat mit LiOH verseift, um 3-Chlor-4-(7-(n-propyl)-3-(3,3,3-trifluorpropyl)-6-benz[4,5]isoxazoloxy)propylthio)phenylessigsäure zu bilden.
    NMR (CDCl3): d 7,39 (d, 1H), 7,26–7,34 (m, 2H), 7,13 (dd, 1H), 6,92 (d, 1H), 4,20 (t, 1H), 3,60 (s, 2H), 3,19 (m, 2H), 2,87 (t, 2H), 2,71 (m, 2H), 2,20 (m, 2H), 1,69 (m, 2H), 0,95 (t, 3H).
  • BEISPIEL 39
    Figure 00820001
    3-Chlor-4-(3-(4-chlorphenylmethyl)-7-(n-propyl)-6-benz[4,5]isoxazoloxy)propylthio)phenylessigsäure
  • Schritt A Herstellung von 4-(4-Chlorphenylacetyl)-1,3-dihydroxy-2-(n-propyl)benzol
  • Durch Anwendung des Verfahrens in Beispiel 51, Schritt 1, wurden 4-Chlorphenylessigsäure und 2-(n-Propyl)resorcin in Trifluormethansulfonsäure kondensiert, um 4-(4-Chlorphenylacetyl)-1,3-dihydroxy-2-(n-propyl)benzol zu bilden.
    NMR (CDCl3: d 7,60 (d, 1H), 7,31 (d, 2H), 7,20 (d, 2H), 6,35 (d, 1H); 4,19 (s, 2H), 2,61 (t, 2H), 1,59 (m, 2H), 0,96 (t, 3H).
  • Schritt B Herstellung von 3-(4-Chlorphenylmethyl)-6-hydroxy-7-(n-propyl)benz[4,5]isoxazol
  • Durch Anwendung des Verfahrens in Beispiel 51, Schritt, wurde 4-(4-Chlorphenylacetyl)-1,3-dihydroxy-2-(n-propyl)benzol in 3-(4-Chlorphenylmethyl)-6-hydroxy-7-(n-propyl)benz[4,5]isoxazol umgewandelt.
    NMR (CDCl3): d 7,27 (q, 4H), 7,03 (d, 1H), 6,71 (d, 1H), 5,14 (br. s, 1H), 4,24 (s, 2H), 2,85 (t, 2H), 1,73 (m, 2H), 1,00 (t, 3H).
  • Schritt C Herstellung von Methyl-3-chlor-4-(3-(4-chlorphenylmethyl)-7-(n-propyl-6-benz[4,5]isoxazoloxy)propylthio)phenylacetat
  • Durch Anwendung des Verfahrens in Beispiel 16, Schritt 4, wurden 6-Hydroxy-3-(4-chlorphenylmethyl)-7-(n-propyl)benz[4,5]isoxazol und Methyl-3-chlor-4-(3-brompropylthio)phenylacetat in DMF mit Cs2CO3 erwärmt, um Methyl-3-chlor-4-(3-(4-chlorphenylmethyl)-7-(n-propyl)-6-benz[4,5]isoxazoloxy)propylthio)phenylacetat herzustellen.
    NMR (CDCl3): d 7,23–7,32 (m, 6H), 7,12 (dd, 1H), 7,10 (d, 1H), 6,71 (d, 1H), 4,25 (s, 2H), 4,15 (t, 2H), 3,71 (s, 3H), 3,54 (s, 2H), 3,15 (t, 2H), 2,86 (t, 2H), 2,17 (m, 2H), 1,69 (m, 2H), 0,95 (t, 3H).
  • Schritt D Herstellung von 3-Chlor-4-(3-(4-chlorphenylmethyl)-7-(n-propyl)-6-benz[4,5]isoxazoloxy)propylthio)phenylessigsäure
  • Durch Anwendung des Verfahrens in Beispiel 2 wurde Methyl-3-chlor-4-(3-(4-chlorphenylmethyl)-7-(n-propyl)-6-benz[4,5]isoxazoloxy)propylthio)phenylacetat mit LiOH verseift, um 3-Chlor-4-(3-(4-chlorphenylmethyl)-7-(n-propyl)-6-benz[4,5]isoxazoloxy)propylthio)phenylessigsäure zu bilden.
    NMR (DMSO-d6): d 7,46 (d, 1H), 7,34–7,41 (q, 4H), 7,27–7,34 (m, 2H), 7,13 (dd, 1H), 7,04 (d, 1H), 4,31 (s, 2H), 4,17 (t, 2H), 3,29 (s, 2H), 3,14 (t, 2H), 2,78 (t, 2H), 2,04 (m, 2H), 1,59 (m, 2H), 0,86 (t, 3H).
  • Beispiel 40
    Figure 00830001
    3-Chlor-4-(3-(3-(2,2-dimethylpropyl)-7-propyl-6-benz-[4,5]-isoxazoloxy)propyl-N-methylamino)phenylacetat
  • Schritt A: Herstellung von Methyl-3-chlor-4-(3-(2,2-dimethylpropyl)-7-propyl-6-benz-[4,5]-isoxazoloxy)propyl-N-methylamino)phenylacetat
  • Natriumcyanoborhydrid (10,5 mg, 0,16 mmol) wurde portionsweise zu einer Lösung von Methyl-3-chlor-4-(3-(3-(2,2-dimethylpropyl)-7-propyl-6-benz-[4,5]-isoxazoloxy)propylamino)phenylacetat (erhalten als das Produkt in Beispiel 21, 50 mg, 0,102 mmol), 37%igem Formaldehyd (92 μl, 1,02 mmol) und Bromkresolgrünlösung (0,04%ig, 1 Tropfen) in Acetonitril (1 ml) bei Raumtemperatur zugegeben. Die Mischung wurde 1 Stunde lang gerührt, wobei während dieser Zeit Essigsäure hinzugegeben wurde, um einen sauren pH-Wert (gelbe Indikatorfarbe) aufrechtzuerhalten. Die Mischung wurde mit Ethylacetat verdünnt und mit eiskaltem 2,5 M Natriumhydroxid (2mal), Wasser (2mal), Salzlösung gewaschen, über Magnesiumhydroxid getrocknet und im Vakuum eingeengt, um die Titelverbindung (51 mg) als einen Gummi zu ergeben. NMR (CD3OD); δ 0,904 (t, 3H), 1,03 (s, 9H), 1,63 (m, 2H), 2,07 (m, 2H), 2,77 (s, 2H), 2,82 (t, 2H), 2,82 (s, 3H), 3,27 (t, 2H), 3,57 (s, 2H), 3,67 (s, 3H), 4,17 (t, 2H), 7,01 (d, 1H), 7,14 (m, 2H), 7,27 (s, 1H), 7,49 (d, 1H).
  • Schritt B: Herstellung von 3-Chlor-4-(3-(3-(2,2-dimethylpropyl)-7-propyl-6-benz-[4,5]-isoxazoloxy)propyl-N-methylamino(phenylacetat)
  • Durch Anwendung des Verfahrens von Beispiel 22, wobei Methyl-3-chlor-4-(3-(3-(2,2-dimethylpropyl)-7-propyl-6-benz-[4,5]-isoxazoloxy)propyl-N-methylamino)phenylacetat als Ausgangsmaterial eingesetzt wurde, wurde die Titelverbindung erhalten. NMR (CD3OD); δ 0,91 (t, 3H), 1,03 (s, 9H), 1,64 (m, 2H), 2,06 (m, 2H), 2,77 (s, 2H), 2,82 (t, 2H), 2,82 (s, 3H), 3,26 (t, 2H), 3,52 (s, 2H), 4,17 (t, 2H), 7,01 (d, 1H), 7,15 (s, 2H), 7,29 (s, 1H), 7,49 (d, 1H). Massenspektr. m/e = 488 (m + 1).
  • Beispiel 41
    Figure 00840001
    3,5-Dipropyl-4-(3-(3-ethyl-7-propyl-6-benz-[4,5]-isoxazoloxy)propyloxy)phenylessigsäure
  • Schritt A: Herstellung von Methyl-3-allyl-4-allyloxyphenylacetat Eine Lösung von Methyl-3-allyl-4-hydroxyphenylacetat (4,10 g)
  • (Beispiel 17, Schritt B), Allylbromid (2,30 ml) und Kaliumcarbonat (3,95 g) in 2-Butanon (40 ml) wurde vier Stunden lang refluxiert. Die Mischung wurde zwischen 0,2 N HCl und Ethylacetat aufgetrennt. Die organische Schicht wurde über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert, im Vakuum eingeengt. Die Säulenchromatographie (Kieselgel 60, 50% Methylenchlorid in Hexan) ergab die Titelverbindung.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7,04 (m, 2H), 6,76 (d, 1H, J = 8,2 Hz), 6,08– 5,92 (m, 2H), 5,41–5,01 (m, 4H), 4,49 (m, 2H), 3,66 (s, 3H), 3,52 (s, 2H), 3,37 (d, 2H, J = 6,7 Hz).
  • Schritt B: Herstellung von Methyl-3,5-diallyl-4-hydroxyphenylacetat
  • Durch Anwendung des Verfahrens von Beispiel 17, Schritt B, wobei Methyl-3-allyl-4-allyloxyphenylacetat als Ausgangsmaterial eingesetzt wurde, wurde die Titelverbindung erhalten.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 6,90 (s, 2H), 5,98–5,94 (m, 2H), 5,14 (m, 5H), 3,66 (s, 3H), 3,49 (s, 2H), 3,37 (d, 4H, J = 6,5 Hz).
  • Schritt C: Herstellung von Methyl-3,5-dipropyl-4-hydroxyphenylacetat
  • Durch Anwendung des Verfahrens von Beispiel 17, Schritt C, wobei Methyl-3,5-diallyl-4-hydroxyphenylacetat als Ausgangsmaterial eingesetzt wurde, wurde die Titelverbindung erhalten.
    1H-NMR (400 MHz, CD3COCD3): δ 6,88 (s, 2H), 4,62 (s, 1H), 3,68 (s, 3H), 3,51 (s, 2H), 2,54 (t, 4H, J = 7,6 Hz), 1,62 (hex, 4H, J = 7,5 Hz), 0,98 (t, 6H, J = 7,4 Hz).
  • Schritt D: Herstellung von Methyl-3,5-dipropyl-4-(3-(3-ethyl-7-propyl-6-benz-[4,5]-isoxazoloxy)propyloxy)phenylacetat
  • Durch Anwendung des Verfahrens von Beispiel 17, Schritt D, wobei Methyl-3,5-dipropyl-4-hydroxyphenylacetat und 1-Brom-3-(3-ethyl-7-propyl-6-benz-[4,5]-isoxazoloxy)phenoxypropan als Ausgangsmaterial eingesetzt wurde, wurde die Titelverbindung erhalten.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7,39 (d, 1H, J = 8,5 Hz), 6,94 (d, 1H, J = 8,6 Hz), 6,90 (m, 2H), 4,31 (t, 2H, J = 5,9 Hz), 3,94 (t, 2H, J = 5,9 Hz), 3,66 (s, 3H), 3,51 (s, 2H), 2,95 (quart, 2H, J = 7,5 Hz), 2,85 (t, 2H, J = 7,3 Hz), 2,52 (m, 4H), 2,28 (quint, J = 6,5 Hz), 1,71–1,52 (m, 6H), 1,40 (t, 3H, J = 7,3 Hz), 0,94 (t, 3H, J = 7,3 Hz), 0,84 (t, 6H, J = 7,4 Hz).
  • Schritt E: Herstellung von 3,5-Dipropyl-4-(3-(3-ethyl-7-propyl-6-benz-[4,5]-isoxazoloxy)propyloxy)phenylessigsäure
  • Durch Anwendung des Verfahrens von Beispiel 18, wobei Methyl-3,5- dipropyl-4-(3-(3-ethyl-7-propyl-6-benz-[4,5]-isoxazoloxy)propyloxy)phenylacetat als Ausgangsmaterial eingesetzt wurde, wurde die Titelverbindung erhalten.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7,39 (d, 1H, J = 8,5 Hz), 6,94 (d, 1H, J = 8,6 Hz), 6,90 (m, 2H), 4,31 (t, 2H, J = 5,9 Hz), 3,94 (t, 2H, J = 5,9 Hz), 3,51 (s, 2H), 2,95 (quart, 2H, J = 7,5 Hz), 2,85 (t, 2H, J = 7,3 Hz), 2,52 (m, 4H), 2,28 (quint, J = 6,5 Hz), 1,71–1,52 (m, 6H), 1,40 (t, 3H, J = 7,3 Hz), 0,94 (t, 3H, J = 7,3 Hz), 0,84 (t, 6H, J = 7,4 Hz).
    ESI: MS m/e = 482 (M + 1).
  • BEISPIEL 42
    Figure 00860001
    3-Fluor-4-(3-(7-propyl-3-trifluormethyl-6-benz-[4,5]-isoxazoloxy)propyloxy)phenylessigsäure
  • SCHRITT A: Herstellung von Methyl-3-fluor-4-(3-brompropyloxy)phenylacetat
  • Eine Lösung von Methyl-3-Fluor-4-hydroxyphenylacetat (25,545 Gramm) in 2-Butanon (300 ml) wurde mit 1,3-Dibrompropan (48,79 ml) und Kaliumcarbonat (50,859 Gramm) behandelt. Die Mischung wurde 4 Stunden lang refluxiert. Die Reaktionsmischung wurde zwischen Isopropylacetat und pH-4-Puffer aufgetrennt. Die organische Phase wurde einmal mit Wasser gewaschen, dann über Magnesiumsulfat getrocknet. Die organische Phase wurde filtriert und zu einem Öl eingedampft, welches über Kieselgel mit Hexan/ Methylenchlorid (2 : 1) chromatographiert wurde, um die Titelverbindung zu ergeben. Diese Verbindung wurde ohne weitere Reinigung weiterverwendet.
  • SCHRITT B: Herstellung von 3-Trifluormethyl-7-propyl-6-hydroxybenz-[4,5]-isoxazol
  • Durch Anwendung des Verfahrens und der Materialien in Beispiel 20, Schritte A und B, wurde die Titelverbindung erhalten.
  • SCHRITT C: Herstellung von Methyl-3-fluor-4-(3-(7-propyl-3-trifluormethyl-6-benz-[4,5]-isoxazoloxy)propyloxy)phenylacetat
  • Durch Anwendung des Verfahrens in Beispiel 17, Schritt D, wobei Methyl-3-fluor-4-(3-brompropyloxy)phenylacetat und 3-Trifluormethyl-7-propyl-6-hydroxybenz-[4,5]-isoxazol als Ausgangsmaterialien eingesetzt wurden, wurde die Titelverbindung erhalten.
    NMR (CDCl3) δ 7,54 (d, 1H, J = 8,79 Hz), 7,07 (d, 1H, J = 8,83 Hz), 7,02 (d, 1H, J = 10,25 Hz), 6,92 (m, 2H), 4,29 (t, 2H, J = 5,97 Hz), 4,23 (t, 2H, J = 5,98 Hz), 3,67 (s, 1H), 3, 53 (s, 2H), 2,88 (t, 2H, J = 7,49 Hz), 2,33 (m, 2H, J = 6,03 Hz), 1,65 (m, 2H), 0,91 (t, 3H, J = 7,41 Hz).
  • SCHRITT D: Herstellung von 3-Fluor-4-(3-(7-propyl-3-trifluormethyl-6-benz-[4,5]-isoxazoloxy)propyloxy)phenylessigsäure
  • Durch Anwendung des Verfahrens in Beispiel 2, Schritt A, wobei Methyl-3-fluor-4-(3-(7-propyl-3-trifluormethyl-6-benz-[4,5]-isoxazoloxy)propyloxy)phenylacetat als Ausgangsmaterial eingesetzt wurde, wurde die Titelverbindung erhalten.
    NMR (CDCl3) δ 7,53 (d, 1H, J = 8,42 Hz), 7,07 (d, 1H, J = 8,82 Hz), 7,01 (d, 1H, J = 10,18 Hz), 6,93 (m, 2H), 4,29 (t, 2H, J = 5,94 Hz), 4,23 (t, 2H, J = 6,06 Hz), 3,56 (s, 2H), 2,87 (t, 2H, J = 7,40 Hz), 2,33 (m, 2H, J = 5,98 Hz), 1,66 (m, 2H), 0,91 (t, 3H, J = 7,41 Hz).
    ESI: Massenspektr.: m/e = 456 (M + 1).
  • BEISPIEL 43
    Figure 00870001
    3-Chlor-4-(3-(3-trifluormethyl-7-propyl-6-benz-[4,5]-isoxazoloxy)propylamino)phenylessigsäure
  • SCHRITT A: Herstellung von 3-Trifluormethyl-7-propyl-6-hydroxybenz-[4,5]-isoxazol
  • Durch Anwendung des Verfahrens und der Materialien in Beispiel 20, Schritte A und B, wurde die Titelverbindung erhalten.
  • SCHRITT B: Herstellung von Methyl-3-chlor-4-(3-brompropylamino)phenylacetat
  • Magnesiumoxid (10 Gramm, 250 mmol) wurde zu einer Lösung von 1,3-Dibrompropan (139 Gramm, 70 ml, 700 mmol) in Dimethylacetamid (150 ml) zugegeben. Eine Lösung von Methyl-3-chlor-4-aminophenylacetat·HCl (23,6 Gramm, 100 mmol) in Dimethylacetamid (200 ml) wurde tropfenweise innerhalb von 30 Minuten zugegeben und die Mischung 6 Stunden lang bei 80°C gerührt. Die abgekühlte Mischung wurde mit Methylenchlorid und Wasser aufgetrennt. Die wäßrige Phase wurde mit Methylenchlorid extrahiert, und die vereinten organischen Phasen wurden mit Salzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum zu einem Öl eingeengt. Das Rohprodukt wurde auf einer Kieselgelsäule mit Hexan : Ethylacetat (9 : 1) als Elutionsmittel chromatographiert. Das Produkt wurde durch eine zweite Kieselgelchromatographie in Methylenchlorid : Hexan (2 : 3) weiter gereinigt, um die Titelverbindung als ein Öl zu ergeben. NMR (CDCl3): δ 2,15 (qnt, 2H), 3,35 (q, 2H), 3,47 (s, 2H), 3,49 (t, 2H), 3,67 (s, 3H), 6,63 (d, 1H), 7,03 (dd, 1H), 7,17 (d, 1H).
  • SCHRITT C: Methyl-3-chlor-4-(3-(3-trifluormethyl-7-propyl-6-benz-[4,5]-isoxazoloxy)propylamino)phenylacetat
  • Durch Anwendung des Verfahrens in Beispiel 17, Schritt D, wobei Methyl-3-chlor-4-(3-brompropylamino)phenylacetat und 3-Trifluormethyl-7-propyl-6-hydroxybenz-[4,5]-isoxazol als Ausgangsmaterialien eingesetzt wurden, wurde die Titelverbindung erhalten.
    NMR (CDCl3) δ 7,54 (d, 1H, J = 8,10 Hz), 7,18 (s, 1H), 7,03 (m, 2H), 6,64 (d, 1H, J = 8,34 Hz), 4,39 (br. s, 1H), 4,20 (t, 2H, J = 5,86 Hz), 3,66 (s, 3H), 3,47 (s, 2H), 3,42 (t, 2H, J = 6,83 Hz), 2,92 (t, 2H, J = 7,58 Hz), 2,18 (m, 2H), 1,69 (m, 2H), 0,95 (t, 3H, J = 7,41 Hz).
  • SCHRITT D: 3-Chlor-4-(3-trifluormethyl-7-propyl-6-benz-[4,5]-isoxazoloxy)propylamino)phenylessigsäure
  • Eine Lösung von Methyl-3-chlor-4-(3-(3-(trifluormethyl-7-propyl-6-benz-[4,5]-isoxazoloxy)propylamino)phenylacetat (Schritt C, 0,113 Gramm) in Methanol (1,5 ml) wurde mit einer Lösung von Lithiumhydroxid in Wasser (1,01 M, 0,362 ml) behandelt. Die Reaktion wurde 1 Stunde lang refluxiert. Die Reaktionsmischung wurde zwischen Isopropylacetat und 0,1 N HCl aufgetrennt. Die organische Phase wurde über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und zu einem Feststoff eingeengt. Der Feststoff wurde in Methylenchlorid/Cyclohexan (1 : 1, 2 ml) suspendiert. Die Mischung wurde kurz refluxiert und auf 0°C abgekühlt. Die Titelverbindung wurde durch Filtration isoliert.
    NMR (CDCl3) δ 7,54 (d, 1H, J = 8,10 Hz), 7,18 (s, 1H), 7,03 (m, 2H), 6,64 (d, 1H, J = 8, 34 Hz), 4,19 (t, 2H, J = 5,86 Hz), 3,50 (s, 2H), 3,43 (t, 2H, J = 6,83 Hz), 2,92 (t, 2H, J = 7,58 Hz), 2,18 (m, 2H), 1,69 (m, 2H), 0,95 (t, 3H, J = 7,41 Hz).
    ESI: Massenspektr.: m/e = 471 (M + 1).
  • BEISPIEL 44
    Figure 00890001
    3-Isobutyl-4-(3-(3-neopental-7-propyl-6-benz-[4,5]-isoxazoloxy)propyl)oxy)phenylessigsäure
  • Schritt A: Herstellung von Methyl-4-methallyloxyphenylacetat
  • Durch Anwendung des Verfahrens von Beispiel 17, Schritt A, wobei Methallylbromid als Ausgangsmaterial eingesetzt wurde, wurde die Titelverbindung erhalten.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7,16 (d, 2H, J = 8,5 Hz), 6,86 (dd, 2H, J = 8,6, 2,1 Hz), 5,06 (s, 1H), 4,97 (s, 1H), 4,39 (s, 2H), 3,66 (s, 3H), 3,54 (s, 2H), 1,80 (s, 3H).
  • Schritt B: Herstellung von Methyl-4-hydroxy-3-methallylphenylacetat
  • Durch Anwendung des Verfahrens von Beispiel 17, Schritt B, wobei Methyl-4-methallyloxyphenylacetat als Ausgangsmaterial eingesetzt wurde, wurde die Titelverbindung erhalten.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7,03 (dd, 1H, J = 8,1, 2,2 Hz), 6,98 (d, 1H, J = 2,5 Hz), 6,98 (d, 1H, J = 8,2 Hz), 5,18 (s, 1H), 4,90 (s, 1H), 4,82 (s, 1H), 3,66 (s, 3H), 3,52 (s, 2H), 3,33 (s, 2H).
  • Schritt C: Herstellung von Methyl-4-hydroxy-3-isobutylphenylacetat
  • Durch Anwendung des Verfahrens von Beispiel 17, Schritt C, wobei Methallylbromid als Ausgangsmaterial eingesetzt wurde, wurde die Titelverbindung erhalten.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 6,95 (m, 2H), 6,66 (d, 2H, J = 8,2 Hz), 3,70 (s, 3H), 3,54 (s, 2H), 2,43 (d, 2H, J = 7,5 Hz), 1,91 (m, 1H), 0,92 (d, 6H, J = 7,6 Hz).
  • Schritt D: Herstellung von Methyl-3-isobutyl-4-(3-(3-neopental-7-propyl-6-benz-[4,5]-isoxazoloxy)propyloxy)phenylacetat
  • Durch Anwendung des Verfahrens von Beispiel 17, Schritt D, wobei Methyl-4-hydroxy-3-isobutylphenylacetat und 1-Brom-3-(3-neopental-7- propyl-6-benz-[4,5]-isoxazoloxy)phenoxypropan als Ausgangsmaterialien eingesetzt wurden, wurde die Titelverbindung erhalten.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7,34 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 7,04 (dd, 1H, J = 8,3, 2,2 Hz), 6,97 (d, 1H, J = 2,2 Hz), 6,90 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 6,78 (d, 1H, J = 8,2 Hz), 4,24 (t, 2H, J = 6,1 Hz), 4,14 (t, 2H, J = 5,9 Hz), 3,66 (s, 3H), 3,51 (s, 2H), 2,83 (t, 2H, J = 7,4 Hz), 2,78 (s, 2H), 2,42 (d, 2H, J = 7,0 Hz), 2,30 (quint, 2H, J = 6,0 Hz), 1,83 (m, 1H), 1,64 (m, 2H), 1,02 (s, 9H), 0,91 (t, 3H, J = 7,4 Hz), 0,82 (d, 6H, J = 6,7 Hz).
  • Schritt E: Herstellung von 3-Isobutyl-4-(3-(3-neopental-7-propyl-6-benz-[4,5]-isoxazoloxy)propyloxy)phenylessigsäure
  • Durch Anwendung des Verfahrens von Beispiel 18 wurde das Produkt von Schritt D verseift, um die Titelverbindung zu ergeben.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7,34 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 7,04 (dd, 1H, J = 8,3, 2,2 Hz), 6,97 (d, 1H, J = 2,2 Hz), 6,90 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 6,78 (d, 1H, J = 8,2 Hz), 4,24 (t, 2H, J = 6,1 Hz), 4,14 (t, 2H, J = 5,9 Hz), 3,51 (s, 2H), 2,83 (t, 2H, J = 7,4 Hz), 2,78 (s, 2H), 2,42 (d, 2H, J = 7,0 Hz), 2,30 (quint, 2H, J = 6,0 Hz), 1,83 (m, 1H), 1,64 (m, 2H), 1,02 (s, 9H), 0,91 (t, 3H, J = 7,4 Hz), 0,82 (d, 6H, J = 6,7 Hz).
    ESI: MS m/e = 496 (M + 1).
  • BEISPIEL 45
    Figure 00900001
    3-Propyl-4-(3-(3-neopental-7-propyl-6-benz-[4,5]-isoxazoloxy)propylthio)phenylessigsäure-S,S-dioxid
  • Schritt A: Herstellung von Methyl-3-propyl-4-(3-(3-neopental-7-propyl-6-benz-[4,5]-isoxazoloxy)propylthio)phenylacetat-S,S-dioxid
  • Durch Anwendung des Verfahrens von Beispiel 13, wobei Methyl-3-propyl-4-(3-(3-neopental-7-propyl-6-benz-[4,5]-isoxazoloxy)propylthio)phenylacetat als Ausgangsmaterial eingesetzt wurde, wurde die Titelverbindung erhalten.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7,96 (d, 1H, J = 8,6 Hz), 7,33 (d, 1H, J = 8,6 Hz), 7,32 (m, 2H), 6,92 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 4,12 (t, 2H, J = 5,9 Hz), 3,69 (s, 3H), 3,66 (s, 2H), 3,35 (t, 2H, J = 7,5 Hz), 2,94 (t, 2H, J = 7,9 Hz), 2,78 (2H, J = 8,0 Hz), 2,27 (m, 2H), 1,74–1,58 (m, 4H), 1,02 (s, 9H), 0,98 (t, 3H, J = 7,4 Hz), 0,98 (t, 3H, J = 7,3 Hz).
  • Schritt B: Herstellung von 3-Propyl-4-(3-(3-neopental-7-propyl-6-benz-[4,5]-isoxazoloxy)propylthio)phenylessigsäure-S,S-dioxid
  • Durch Anwendung des Verfahrens von Beispiel 14, wobei Methyl-3-propyl-4-(3-(3-neopental-7-propyl-6-benz-[4,5]-isoxazoloxy)propylthio)phenylacetat-S,S-dioxid als Ausgangsmaterial eingesetzt wurde, wurde die Titelverbindung erhalten.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7,96 (d, 1H, J = 8,6 Hz), 7,33 (d, 1H, J = 8,6 Hz), 7,32 (m, 2H), 6,92 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 4,12 (t, 2H, J = 5,9 Hz), 3,66 (s, 2H), 3,35 (t, 2H, J = 7,5 Hz), 2,94 (t, 2H, J = 7,9 Hz), 2,78 (2H, J = 8,0 Hz), 2,27 (m, 2H), 1,74–1,58 (m, 4H), 1,02 (s, 9H), 0,98 (t, 3H, J = 7,4 Hz), 0,98 (t, 3H, J = 7,3 Hz).
    ESI: MS m/e = 530 (M + 1).
  • Beispiel 46
    Figure 00910001
    -Chlor-4-(3-(3-phenyl-7-propyl-6-benz-[4,5]-isoxazoloxy)propylsulfoxy)phenylessigsäure
  • Schritt 1
  • Die in Beispiel 16, Schritt 5, hergestellte Säure (19,2 mg, 1,0 Äquiv., 0,04 mmol) wurde in Methylenchlorid (0,3 ml) mit mCPBA (85%, 18,2 mg, 2,3 Äquiv., 0,11 mmol) gelöst. Nach 1 1/4 Stunden wurde die Mischung mit EtOAc und 10%igem wäßr. Natriumhydrogensulfit verdünnt. Der EtOAc-Extrakt wurde erneut mit 10%igem wäßr. Natriumhydrogensulfit gewaschen, gefolgt von gesätt. wäßr. NaCl. Die EtOAc-Extrakte wurden über MgSO4 getrocknet und im Vakuum zu einem Öl eingeengt.
  • Das Produkt wurde durch Elution aus einer Umkehrphasen-RP-8-Säule (E. Merck 40–63 μ) mit 65 : 35 CH3CN : H2O 0,1% TFA gereinigt. Der Ester wird als Glas erhalten.
    Analytische HPLC 75 : 25 CH3CN : H2O 0,1% TFA, E. Merck RP-8 5 μ 4 × 250 mm, 1 ml/min. UV 210, RT, 773 min.
    Charakteristische NMR-Resonanzen; 1H-NMR 400 MHz (CDCl3); 8,09 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 7,90 (m, 1H), 7,62 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 7,52 (m, 4H), 7,38 (dd, 1H, J = 8,2, 1,6 Hz), 6,89 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 4,17 (t, 2H, J = 5,8 Hz), 3,70 (s, 2H), 3,67 (m, 2H), 2,87 (t, 2H, J = 7,4 Hz), 2,28 (m, 2H), 1,67 (sext, 2H, 7,5 Hz), 0,93 (t, 3H, J = 7,36 Hz).
    MS ESI M + 1 = 528,3. MG = 527,1.
  • Beispiel 47
    Figure 00920001
    3-Fluor-4-(4-(3-phenyl-7-propyl-6-benz-[4,5]-isoxazoloxy)butyloxy)phenylessigsäure
  • SCHRITT A: Herstellung von Methyl-3-fluor-4-(4-brombutyloxy)phenylacetat
  • Eine Lösung von Methyl-3-fluor-4-hydroxyphenylacetat und 1,4-Dibrombutan (Schritt A; 0,552 Gramm) in 2-Butanon (6 ml) wurde mit 3-Propyl-2,4-dihydroxypropiophenon (0,299 Gramm) behandelt. Kaliumcarbonat (0,217 Gramm) wurde zugegeben und die Mischung 4 Stunden lang refluxiert. Die Reaktion wurde zwischen Isopropylacetat und pH-4-Phosphatpuffer aufgetrennt. Die organische Phase wurde über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und zu einem Rückstand eingedampft, der über Kieselgel chromatographiert wurde, um das Produkt zu ergeben.
    NMR (CDCl3) δ 7,08 (d, 1H), 6,91 (m, 2H), 4,05 (t, 2H), 3,69 (s, 3H), 3,52 (s, 2H), 3,48 (t, 2H), 2,06 (m, 2H), 1,97 (m, 2H).
  • SCHRITT B: Herstellung von 3-Phenyl-7-propyl-6-hydroxybenz-[4,5]-isoxazol
  • Durch Anwendung des Verfahrens und der Materialien in Beispiel 16, Schritte 1A, 1, 2 und 3, wurde die Titelverbindung erhalten.
  • SCHRITT C: Herstellung von Methyl-3-fluor-4-(4-(3-phenyl-7-propyl-6-benz-[4,5]-isoxazoloxy)butyloxy)phenylacetat
  • Durch Anwendung des Verfahrens in Beispiel 23, Schritt 3, wobei Methyl-3-fluor-4-(4-brombutyloxy)phenylacetat als Ausgangsmaterial eingesetzt wurde, wurde die Titelverbindung erhalten.
    NMR (CDCl3) δ 7,92 (m, 2H), 7,64 (d, 1H, J = 8,70 Hz), 7,51 (m, 3H), 6,97 (m, 4H), 4,12 (m, 4H), 3,67 (s, 3H), 3,53 (s, 2H), 2,90 (t, 2H, J = 7,35 Hz), 2,02 (m, 4H), 1,71 (m, 2H), 0,96 (t, 3H, J = 7,36 Hz).
  • SCHRITT D: Herstellung von 3-Fluor-4-(4-(3-phenyl-7-propyl-6-benz-[4,5]-isoxazoloxy)butyloxy)phenylessigsäure
  • Durch Anwendung des Verfahrens in Beispiel 23, Schritt 4, wobei Methyl-3-fluor-4-(4-(3-phenyl-7-propyl-6-benz-[4,5]-isoxazoloxy)butyloxy)phenylacetat als Ausgangsmaterial eingesetzt wurde, wurde die Titelverbindung erhalten.
    NMR (CDCl3) δ 7,93 (m, 2H), 7,65 (d, 1H, J = 8,70 Hz), 7,51 (m, 3H), 6,98 (m, 4H), 4,12 (m, 4H), 3,58 (s, 2H), 2,90 (t, 2H, J = 7,35 Hz), 2,02 (m, 4H), 1,71 (m, 2H), 0,99 (t, 3H, J = 7,36 Hz).
    ESI: Massenspektr.: m/e = 479 (M + 1).
  • Beispiel 48
    Figure 00930001
    3-Chlor-4-(3-(7-propyl-3-trifluormethyl-6-benz-[4,5]-isoxazoloxy)propylthio)phenylessigsäure-S,S-dioxid
  • SCHRITT A: Herstellung von Methyl-3-chlor-4-(3-(7-propyl-3-trifluormethyl-6-benz-[4,5]-isoxazoloxy)propylthio)phenylacetat
  • Durch Anwendung des Verfahrens und der Materialien in Beispiel 20, Schritt A, B und C, wurde die Titelverbindung erhalten.
  • SCHRITT B: Herstellung von Methyl-3-chlor-4-(3-(7-propyl-3-trifluormethyl-6-benz-[4,5]-isoxazoloxy)propylthio)phenylacetat-S,S-dioxid
  • Durch Anwendung des Verfahrens in Beispiel 13, wobei Methyl-3-chlor- 4-(3-(7-propyl-3-trifluormethyl-6-benz-[4,5]-isoxazoloxy)propylthio)phenylacetat als Ausgangsmaterial eingesetzt wurde und 2 Äquivalente des Oxidationsmittels verwendet wurden, wurde die Titelverbindung erhalten. Diese Verbindung wurde durch ein Kieselgelkissen filtriert, wobei Ethylether und Hexan (1 : 1) als mobile Phase verwendet wurden, und ohne weitere Reinigung weiterverwendet.
  • SCHRITT C: Herstellung von 3-Chlor-4-(3-(7-propyl-3-trifluormethyl-6-benz-[4,5]-isoxazoloxy)propylthio)phenylessigsäure-S,S-dioxid
  • Durch Anwendung des Verfahrens in Beispiel 2, Schritt A, wobei Methyl-3-chlor-4-(3-(7-propyl-3-trifluormethyl-6-benz-[4,5]-isoxazoloxy)propylthio)phenylacetat-S,S-dioxid als Ausgangsmaterial eingesetzt wurde, wurde die Titelverbindung erhalten.
    NMR (CDCl3) δ 8,09 (d, 1H, J = 8,15 Hz), 7,51 (m, 2H), 7,39 (d, 1H, J = 5,38 Hz), 6,97 (d, 1H, J = 8,87 Hz), 4,18 (t, 2H, J = 5,86 Hz), 3,71 (s, 2H), 3,64 (t, 2H, J = 7,49 Hz), 2,85 (t, 2H, J = 7,41 Hz), 2,30 (m, 2H), 1,64 (m, 2H), 0,91 (t, 3H, J = 7,36 Hz).
    ESI: Massenspektr.: m/e = 520 (M + 1).
  • Beispiel 49
    Figure 00940001
    3-Chlor-4-(3-(7-propyl-3-trifluormethyl-6-benz-[4,5]-isoxazoloxy)propylthio)phenylessigsäure-S-oxid
  • SCHRITT A: Herstellung von Methyl-3-chlor-4-(3-(7-propyl-3-trifluormethyl-6-benz-[4,5]-isoxazoloxy)propylthio)phenylacetat-S-oxid
  • Durch Anwendung des Verfahrens in Beispiel 11, wobei Methyl-3-chlor-4-(3-(7-propyl-3-trifluormethyl-6-benz-[4,5]-isoxazoloxy)propylthio)phenylacetat als Ausgangsmaterial eingesetzt wurde (Beispiel 20, Schritt C), wurde die Titelverbindung erhalten. Diese Verbindung wurde durch ein Kieselgelkissen filtriert, wobei Ethylether und Hexan (1 : 1) als mobile Phase verwendet wurden, und ohne weitere weiterverwendet.
  • SCHRITT B: Herstellung von 3-Chlor-4-(3-(7-propyl-3-trifluormethyl-6-benz-[4,5]-isoxazoloxy)propylthio)phenylessigsäure-S-oxid
  • Durch Anwendung des Verfahrens in Beispiel 2, wobei Methyl-3-chlor-4-(3-(7-propyl-3-trifluormethyl-6-benz-[4,5]-isoxazoloxy)propylthio)phenylacetat-S-oxid als Ausgangsmaterial eingesetzt wurde, wurde die Titelverbindung erhalten.
    NMR (CDCl3) δ 7,85 (d, 1H, J = 8,02 Hz), 7,52 (d, 2H, J = 8,79 Hz), 7,43 (d, 1H, J = 6,43 Hz), 7,35 (s, 1H), 6,99 (d, 1H, J = 8,87 Hz), 4,18 (m, 2H), 3,68 (s, 2H), 3,38 (m, 1H), 3,02 (m, 1H), 2,84 (t, 2H, J = 7,49 Hz), 2,44 (m, 1H), 2,18 (m, 1H), 1,63 (m, 2H), 0,91 (m, 3H).
    ESI: Massenspektr.: m/e = 504 (M + 1).
  • BEISPIEL 50
    Figure 00950001
    3-Chlor-4-(3-(2-phenylethyl)-7-propyl-6-benz[4,5]isoxazoloxy)propylthio)phenylessigsäure
  • Schritt A Herstellung von 1,3-Dihydroxy-4-(3-phenylpropionyl)-2-(n-propyl)benzol
  • Durch Anwendung des Verfahrens in Beispiel 51, Schritt 1, wurden 3-Phenylpropinnsäure und 2-(n-Propyl)resorcin in Trifluormethansulfonsäure kondensiert, um 1,3-Dihydroxy-4-(3-phenylpropionyl)-2-(n-propyl)benzol zu bilden.
    NMR (CDCl3): d 7,20 (d, 1H), 7,19–7,33 (m, 5H), 6,33 (d, 1H), 5,28 (s, 1H), 3,24 (t, 2H), 3,04 (t, 2H), 2,63 (t, 2H), 1,57 (m, 2H), 0,99 (t, 3H).
  • Schritt B Herstellung von 6-Hydroxy-3-(2-phenylethyl)-7-(n-propyl)benz[4,5]isoxazol
  • Durch Anwendung der Verfahren in Beispiel 51, Schritte 2 und 3, wurde 1,3-Dihydroxy-4-(3-phenylpropionyl)-2-(n-propyl)benzol in 6-Hydroxy-3-(2-phenylethyl)-7-(n-propyl)benz[4,5]isoxazol umgewandelt.
    NMR (CDCl3): d 7,21–7,32 (m, 5H), 7,18 (d, 1H), 6,77 (d, 1H), 5,32 (s. br. s, 1H), 3,22 (m, 2H), 3,14 (m, 2H), 2,77 (t, 2H), 1,74 (m, 2H), 1,00 (t, 3H).
  • Schritt C Herstellung von Methyl-3-chlor-4-(3-(2-phenylethyl)-7-propyl-6-benz[4,5]isoxazoloxy)propylthio)phenylacetat
  • Durch Anwendung des Verfahrens in Beispiel 16, Schritt 4, wurden 6-Hydroxy-3-(2-phenylethyl)-7-(n-propyl)benz[4,5]isoxazol und Methyl-3-chlor-4-(3-brompropylthio)phenylacetat in DMF mit Cs2CO3 erwärmt, um Methyl-3-chlor-4-(3-(2-phenylethyl)-7-propyl-6-benz[4,5]isoxazoloxy)propylthio)phenylacetat herzustellen.
    NMR (CDCl3): d 7,21–7,35 (m, 8H), 7,13 (dd, 1H), 6,87 (d, 1H), 4,19 (t, 2H), 3,71 (s, 3H), 3,57 (s, 2H), 3,12–3,27 (m, 6H), 2,88 (t, 2H), 2,20 (m, 2H), 1,70 (m, 2H), 0,95 (t, 3H).
  • Schritt D Herstellung von 3-Chlor-4-(3-(2-phenylethyl)-7-propyl-6-benz[4,5]isoxazoloxy)propylthio)phenylessigsäure
  • Durch Anwendung des Verfahrens in Beispiel 2 wurde Methyl-3-chlor-4-(3-(2-phenylethyl)-7-propyl-6-benz[4,5]isoxazoloxy)propylthio)phenylacetat mit LiOH verseift, um 3-Chlor-4-(3-(2-phenylethyl)-7-propyl-6-benz[4,5]isoxazoloxy)propylthio)phenylessigsäure zu bilden.
    NMR (CDCl3): d 7,21–7,35 (m, 8H), 7,13 (dd, 1H), 6,87 (d, 1H), 4,19 (t, 2H), 3,60 (s, 2H), 3,12–3,26 (m, 6H), 2,88 (t, 2H), 2,20 (m, 2H), 1,69 (m, 2H), 0,95 (t, 3H).
  • Beispiel 51
    Figure 00960001
    3-Chlor-4-(3-(3-(4-fluorphenyl)-7-propyl-6-benz-[4,5]-isoxazoloxy)propylthio)phenylessigsäure
  • Schritt 1
  • Im Handel erhältliches 2-Propylresorcin (3,0 g, 1,0 Äquiv., 0,019 mol) und p-Fluorbenzoesäure (3,2 g, 1,15 Äquiv., 0,023 mol) wurden bei RT in Trifluormethansulfonsäure (10 ml) gelöst. Die Mischung wurde unter N2 auf 85°C erwärmt. Nach 2½ Stunden wurde die Reaktion auf RT abgekühlt und in H2O gegossen. Die Mischung wurde mit EtOAc extrahiert. Die Extrakte wurden mit gesätt. wäßr. NaHCO3 gewaschen, mit wäßr. gesätt. NaCl gewaschen und über MgSO4 getrocknet. Die EtOAc-Lösung wurde im Vakuum eingeengt. Das Produkt wurde durch Elution aus einer Kieselgelsäule (20 g E. Merck 40–63 μ) mit Toluol : EtOAc 98 : 2 gereinigt.
    Charakteristische NMR-Resonanzen; 1H-NMR 400 MHz (CDCl3); 7,64 (m, 2H), 7,30 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 7,15 (m, 2H), 6,31 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 5,47 (s, 1H), 2,66 (dd, 2H, J = 9,3, 7,6 Hz), 1,60 (m, 2H), 0,99 (t, 3H).
    MS ESI M + 1 = 275,1. MG = 274,1.
  • Schritt 2
  • Das Keton von Beispiel 52, Schritt 1, (2,5 g, 1,0 Äquiv., 9,1 mmol) wurde mit NH2OH-HCl (2,54 g, 4,0 Äquiv., 37 mmol) wie bei dem Verfahren von Beispiel 7, Schritt A, in das Oxim umgewandelt. Das Produkt wurde durch Umkristallisation aus Toluol gereinigt, um ein Isomer zu ergeben. Charakteristische NMR-Resonanzen; 1H-NMR 400 MHz (CDCl3); 7,27 (m, 2H), 7,17 (m, 2H), 6,50 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 6,21 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 2,66 (dd, 2H, J = 9,3, 7,6 Hz), 1,61 (sext, 2H, J = 7,7 Hz), 0,99 (t, 3H, J = 7,4 Hz).
    MS ESI M + 1 = 290. MG = 289.
  • Schritt 3
  • Das Oxim von Beispiel 51, Schritt 2, (1,45 g, 5 mmol) wurde wie bei Beispiel 7, Schritt A, in das 3-(p-Fluorphenyl)-6-hydroxy-7-propylbenzisoxazol umgewandelt. Das Produkt wurde durch Umkristallisation aus Toluol gereinigt.
    Charakteristische NMR-Resonanzen; 1H-NMR 400 MHz (CDCl3); 7,90 (m, 2H), 7,52 (d, 2H, J = 8,5 Hz), 7,2 (m, 2H), 6,86 (d, 1H, J = 8,6 Hz), 5,14 (s, 1H), 2,90 (dd, 2H, J nicht aufgelöst), 1,75 (sext, 2H, J = 7,5 Hz), 1,01 (t, 3H, J = 7,3 Hz).
    MS ESI M + 1 = 272,0. MG = 271,1
  • Schritt 4
  • Das 3-(p-Fluorphenyl)-6-hydroxy-7-propylbenzisoxazol von Beispiel 51, Schritt 3, (285 mg, 1,0 Äquiv., 1 mmol) wurde mit dem Bromid von Beispiel 16, Schritt 1A, (390 mg, 1,1 Äquiv., 1,1 mmol) wie bei Beispiel 16, Schritt 4, gekuppelt. Das Produkt wurde durch Elution aus einer Kieselgelsäule (40 g E. Merck 40–63 μ) mit Toluol : Hexane : EtOAc 70 : 26 : 4 gereinigt.
    Charakteristische NMR-Resonanzen; 1H-NMR 400 MHz (CDCl3); 7,91 (m, 2H), 7,60 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 7,26 (m, 4H), 7,11 (dd, 1H, J = 8,1, 1,8 Hz), 6,96 (d, 1H, 8,8 Hz), 4,21 (t, 2H, J = 5,8 Hz), 3,68 (s, 2H), 3,54 (s, 2H), 3,17 (t, 2H, J = 7,1 Hz), 2,91 (dd, 2H, J nicht aufgelöst), 2,19 (pent, 2H, J = 5,9 Hz), 1,71 (sext, 2H, J = 7,5 Hz), 0,96 (t, 3H, J = 7,4 Hz).
    MS ESI M + 1 = 528,3. MG = 527,1.
  • Schritt 5
  • Der Ester von Beispiel 51, Schritt 4 (344 mg, 1,0 Äquiv., 0,65 mmol) wurde mit LiOH (869 μl, 1,5 N, 2,0 Äquiv., 1,3 mmol) wie in Beispiel 16, Schritt 5, beschrieben hydrolysiert. Das Produkt wird durch Umkristallisation aus MeOH gereinigt.
    Charakteristische NMR-Resonanzen; 1H-NMR 400 MHz (CDCl3); 7,89–7,94 (m, 2H), 7,59 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 7,2–7,5 (m, 4H), 7,11 (dd, 1H, J = 8,1, 1,9 Hz), 6,96 (d, 1H, 8,8 Hz), 4,20 (t, 2H, J = 5,8 Hz), 3,58 (s, 2H), 3,17 (t, 2H, J = 7,1 Hz), 2,91 (t, 2H, J = 7,6 Hz), 2,20 (pent., 2H, J = 6,1 Hz), 1,70 (sext, 2H, J = 7,5 Hz), 0,96 (t, 3H, J = 7,4 Hz).
    HPLC; 60 : 40 bis 85 : 15 CH3CN : H2O 0,1% TFA 25 Min. linearer Gradient. E. Merck 5 μ RP-8 4 × 250 mm. RT 16,2 Min. UV 210 nM.
    MS ESI M + 1 = 514,2. MG = 513,1
  • Beispiel 52
    Figure 00980001
    3-Chlor-4-(3-(3-(4-fluorphenyl)-7-propyl-6-benz-[4,5]-isoxazoloxy)propylsulfinyl)phenylessigsäure
  • Schritt 1
  • Der Ester von Beispiel 51, Schritt 4, (60 mg, 1,0 Äquiv., 0,114 mmol) wurde mit mCPBA (85%, 33,4 mg, 1,5 Äquiv., 0,165 mmol) in Methylenchlorid (0,5 ml) bei 0°C vereint. Die Mischung wurde 2 Stunden lang bei 0°C gerührt, gefolgt von 1,5stündigem Rühren bei RT. Die Mischung wurde mit EtOAc und ~10%igem wäßr. Natriumthiosulfat verdünnt. Der EtOAc-Extrakt wurde erneut mit ~10%igem wäßr. Natriumthiosulfat gewaschen, gefolgt von gesätt. wäßr. NaHCO3 und gesätt. wäßr. NaCl. Die EtOAc-Extrakte wurden über MgSO4 getrocknet und im Vakuum zu einem Öl eingeengt. Zwei Produkte wurden durch Elution aus einer Kieselgelsäule (2,5 g E. Merck 40–63 μ) mit Toluol : EtOAc 91 : 9 gewonnen.
  • Sulfoxid:
    • Charakteristische NMR-Resonanzen; 1H-NMR 400 MHz (CDCl3); 7,8–7,9 (m, 2H), 7,85 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 7,59 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 7,42 (dd, 1H, J = 8,1, 1,8 Hz), 7,34 (d, 1H, J = 1,7 Hz), 7,2 (m, 2H), 6,93 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 4,15–4,26 (komplexes m, 2H), 3,70 (s, 3H), 3,65 (s, 2H), 3,33–3,64 (komplexes m, 1H), 2,97–3,04 (komplexes m, 1H), 2,86 (dd, 2H, J = 8,8, 7,5 Hz), 2,40–2,47 (komplexes m, 1H), 2,12–2,22 (komplexes m, 1H), 1,68 (sext, 2H, J = 7,5 Hz), 0,933 (t, 3H, J = 7,4 Hz).
    • MS ESI M + 1 = 544. MG = 543,5.
  • Sulfon:
    • Charakteristische NMR-Resonanzen; 1H-NMR 400 MHz (CDCl3); 8,09 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 7,9 (m, 2H), 7,58 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 7,49 (d, 1H, J = 1,7 Hz), 7,38 (dd, 1H, J = 8,1, 1,7 Hz), 7,14–7,24 (m, 2H), 6,90 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 4,18 (t, 2H, J = 5,8 Hz), 3,71 (s, 3H), 3,67 (s, 2H), 3,66 (t, 2H, J verdeckt), 2,87 (dd, 2H, J = 8,6, 7,4 Hz), 2,30 (m, 2H), 1,67 (sext, 2H, J = 7,4 Hz), 0,94 (t, 3H, J = 7,4 Hz).
    • MS ESI M + 1 = 560,4. MG = 559,5.
  • Schritt 2
  • Das Sulfoxid von Beispiel 52, Schritt 1, (45 mg, 1,0 Äquiv., 0,083 mmol) wurde mit LiOH (110 μl, 1,5 N, 2,0 Äquiv., 0,166 mmol) wie in Beispiel 16, Schritt 5, beschrieben hydrolysiert.
    Charakteristische NMR-Resonanzen; 1H-NMR 400 MHz (CDCl3); 7,88–7,92 (m, 2H), 7,85 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 7,58 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 7,42 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 7,35 (s, 1H), 7,21 (m, 2H), 6,91 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 4,1–4,25 (komplexes m, 2H), 3,67 (s, 2H), 3,35–3,42 (komplexes m, 1H), 2,99–3,06 (komplexes m, 1H), 2,85 (t, 2H, J = 7,4 Hz), 2,38–2,45 (komplexes m, 1H), 2,1–2,2 (komplexes m, 1H), 1,65 (sext, 2H, J = 7,4 Hz), 0,916 (t, 3H, J = 7,3 Hz).
    HPLC; 65 : 35 CH3CN : H2O 0,1% TFA isokratisch. E. Merck 5 μ RP-8 4 × 250 mm. RT 7,4 Min. UV 210 nM.
    MS ESI M + 1 = 530,3. MG = 529,1
  • Beispiel 53
    Figure 01000001
    3-Chlor-4-(3-(3-(4-fluorphenyl)-7-propyl-6-benz-[4,5]-isoxazoloxy)propylsulfonyl))phenylessigsäure
  • Schritt 1
  • Das Sulfon von Beispiel 52, Schritt 1, (13 mg, 1,0 Äquiv., 0,023 mmol) wurde mit LiOH (31 μl, 1,5 N, 2,0 Äquiv., 0,046 mmol) wie in Beispiel 16, Schritt 5, beschrieben hydrolysiert.
    Charakteristische NMR-Resonanzen; 1H-NMR (400 MHz (CDCl3)); 8,08 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 7,89 (m, 2H), 7,58 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 7,49 (d, 1H, J = 1,5 Hz), 7,37 (dd, 1H, J = 8,1, 1,5 Hz), 7,20 (m, 2H), 6,89 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 4,17 (t, 2H, J = 5,8 Hz), 3,69 (s, 2H), 3,66 (dd, 2H, J verdeckt), 2,86 (dd, 2H, J nicht aufgelöst), 2,25–2,31 (m, 2H), 1,66 (sext, 2H, J = 7,5 Hz), 0,924 (t, 3H, J = 7,4 Hz).
    HPLC; 65 : 35 CH3CN : H2O 0,1% TFA isokratisch. E. Merck 5 μ RP-8 4 × 250 mm.
    RT 8,1 Min. UV 210 nM.
    MS ESI M + 1 = 546,3. MG = 545,1.
  • Beispiel 54
    Figure 01000002
    2,3-Dichlor-4-(3-(3-(neopental-7-propyl-6-benz-[4,5]-isoxazoloxy)propylthio)phenylessigsäure
  • Schritt A: Herstellung von Methyl-2,3-dichlor-4-dimethylcarbamoylthiophenylacetat
  • Eine Lösung von Methyl-2,3-dichlor-4-dimethylthiocarbamoyloxyphenylacetat (5,0 g) in Tetramethylensulfon (65 ml) wurde 20 Minuten lang zum Rückfluß erhitzt. Nach 20 Minuten wurde die Reaktion so schnell wie möglich mit einem Luftstrom abgekühlt. Die Mischung wurde zwischen Wasser und Ether aufgetrennt. Die vereinten organischen Bestandteile wurden mit Wasser und Salzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, auf eine Kieselgelsäule gegossen und mit Ethylacetat/Hexan (20/80) eluiert, um die Titelverbindung zu ergeben.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7,49 (d, 1H, J = 8,3 Hz), 7,20 (d, 1H, J = 8,2 Hz), 3,81 (s, 2H), 3,69 (s, 3H), 3,12 (breites s, 3H), 3,00 (breites s, 3H).
  • Schritt B: Herstellung von Methyl-2,3-dichlor-4-(3-(3-neopental-7-propyl-6-benz-[4,5]-isoxazoloxy)propylthio)phenylacetat
  • Durch Anwendung des Verfahrens von Beispiel 20, Schritt C, wobei 1-Brom-3-(3-neopental-7-propyl-6-benz-[4,5]-isoxazoloxy)phenoxypropan als Ausgangsmaterial eingesetzt wurde, wurde die Titelverbindung erhalten.
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7,36 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 7,17 (d, 1H, J = 8,3 Hz), 7,13 (d, 1H, J = 8,2 Hz), 6,89 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 4,19 (t, 2H, J = 5,8 Hz), 3,76 (s, 2H), 3,71 (s, 3H), 3,19 (t, 2H, J = 7,2 Hz), 2,88 (t, 2H, J = 7,5 Hz), 2,81 (s, 2H), 2,22 (quint, 2H, J = 7,1 Hz), 1,71 (hex, 2H, J = 7,3 Hz), 1,05 (s, 9H), 0,96 (t, 3H, J = 7,3 Hz).
  • Schritt C: Herstellung von 2,3-Dichlor-4-(3-(3-neopental-7-propyl-6-benz-[4,5]-isoxazoloxy)propylthio)phenylessigsäure
  • Durch Anwendung des Verfahrens von Beispiel 20, Schritt D, wobei Methyl-2,3-dichlor-4-(3-(3-neopental-7-propyl-6-benz-[4,5]-isoxazoloxy)propylthio)phenylacetat als Ausgangsmaterial eingesetzt wurde, wurde die Titelverbindung erhalten.
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7,36 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 7,17 (d, 1H, J = 8,3 Hz), 7,13 (d, 1H, J = 8,2 Hz), 6,89 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 41,9 (t, 2H, J = 5,8 Hz), 3,76 (s, 2H), 3,19 (t, 2H, J = 7,2 Hz), 2,88 (t, 2H, J = 7,5 Hz), 2,81 (s, 2H), 2,22 (quint, 2H, J = 7,1 Hz), 1,71 (hex, 2H, J = 7,3 Hz), 1,05 (s, 9H), 0,96 (t, 3H, J = 7,3 Hz).
    ESI: MS m/e = 524 (M + 1)
  • Beispiel 55
    Figure 01020001
    2-Trifluorethoxy-4-(3-(3-neopental-7-propyl-6-benz-[4,5]-isoxazoloxy)propyloxy)phenylessigsäure
  • Schritt A: Herstellung von Methyl-2-trifluorethoxy-4-(3-(3-neopental-7-propyl-6-benz-[4,5]-isoxazoloxy)propyloxy)phenylacetat
  • Durch Anwendung des Verfahrens von Beispiel 20, Schritt C, wobei 1-Brom-3-(3-neopental-7-propyl-6-benz-[4,5]-isoxazoloxy)phenoxypropan und Methyl-2-trifluorethoxy-4-hydroxyphenylacetat als Ausgangsmaterial eingesetzt wurden, wurde die Titelverbindung erhalten.
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7,34 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 7,08 (d, 1H, J = 8,3 Hz), 6,92 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 6,52 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 6,42 (dd, 1H, J = 8,4, 2,5 Hz), 4,30 (2H, J = 8,2 Hz), 4,21 (t, 2H, J = 6,1 Hz), 4,16 (t, 2H, J = 5,9 Hz), 3,55 (s, 3H), 3,53 (s, 2H), 2,83 (t, 2H, J = 7,5 Hz), 2,78 (s, 2H), 2,27 (quint, 2H, J = 6,5 Hz), 1,65 (hex, 2H, J = 7,5 Hz), 1,02 (s, 9H), 0,92 (t, 3H, J = 7,3 Hz).
  • Schritt B: Herstellung von 2-Trifluorethoxy-4-(3-(3-neopental-7-propyl-6-benz-[4,5]-isoxazoloxy)propyloxy)phenylessigsäure
  • Durch Anwendung des Verfahrens von Beispiel 20, Schritt D, wobei Methyl-2-trifluorethoxy-4-(3-(3-neopental-7-propyl-6-benz-[4,5]-isoxazoloxy)propylthio)phenylacetat als Ausgangsmaterial eingesetzt wurde, wurde die Titelverbindung erhalten.
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7,34 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 7,08 (d, 1H, J = 8,3 Hz), 6,92 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 6,52 (d, 1H, J = 2, 4 Hz), 6,42 (dd, 1H, J = 8,4, 2,5 Hz), 4,30 (2H, J = 8,2 Hz), 4,21 (t, 2H, J = 6,1 Hz), 4,16 (t, 2H, J = 5,9 Hz), 3,53 (s, 2H), 2,83 (t, 2H, J = 7,5 Hz), 2,78 (s, 2H), 2,27 (quint, 2H, J = 6,5 Hz), 1,65 (hex, 2H, J = 7,5 Hz), 1,02 (s, 9H), 0,92 (t, 3H, J = 7,3 Hz).
    ESI: MS m/e = 538 (M + 1).
  • Beispiel 56
    Figure 01030001
    3-Chlor-4-(3-(3-cyclopropyl)-7-propyl-6-benz-[4,5]-isoxazoloxy)propylamino)phenylacetat
  • Schritt A: Herstellung von 4-Cyclopropylcarbonyl-2-(n-propyl)resorcin
  • Durch Anwendung des Verfahrens von Beispiel 50, Schritt B, wobei Cyclopropylcarbonsäure als Ausgangsmaterial eingesetzt wurde, wurde die Titelverbindung als ein korallenfarbener Feststoff erhalten. NMR (CDCl3); δ 1,00 (t, 3H), 1,05 (m, 2H), 1,27 (m, 2H), 1,60 (m, 2H), 2,62 (m, 1H), 2,65 (t, 2H), 6,40 (d, 1H), 7,76 (d, 1H).
  • Schritt B: Herstellung von 4-Cyclopropylhydroxyimino-2-(n-propyl)resorcin
  • Eine Lösung von 4-Cyclopropylcarbonyl-2-(n-propyl)resorcin (1,0 g, 4,54 mmol) in Methanol (10 ml) wurde mit Hydroxylamin·HCl (1,58 g, 22,7 mmol) und Natriumacetat (1,86 g, 22,7 mmol) behandelt und die Mischung 7 Stunden lang refluxiert. Die abgekühlte Mischung wurde in Wasser gegossen und 3mal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinten Extrakte wurden mit Wasser (2mal), 10%igem Natriumhydrogencarbonat, Salzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum zu einem Feststoff eingeengt. Das Rohprodukt wurde auf Kieselgel mit Methylenchlorid, gefolgt von Methanol: Methylenchlorid (5 : 95), als Elutionsmittel chromatographiert, um die Titelverbindung zu ergeben. NMR (CDCl3); δ 0,89 (m, 2H), 0,94 (t, 3H), 1,10 (m, 2H), 1,76 (m, 1H), 2,61 (t, 2H), 6,35 (d, 1H), 7,41 (d, 1H).
  • Schritt C: Herstellung von 3-Cyclopropyl-6-hydroxy-7-propylbenz-[4,5]-isoxazol
  • Eine Lösung von 4-Cyclopropylhydroxyimino-2-(n-propyl)resorcin (537 mg, 2,28 mmol) in Essigsäureanhydrid (6 ml) wurde 2 Tage lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Mischung wurde im Vakuum eingeengt und der Rückstand mit Ethylacetat und 10%igem Natriumcarbonat aufgetrennt und 1 Stunde lang gerührt. Die organische Phase wurde mit Salzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt, um einen Feststoff zu ergeben. Die Flashchromatographie auf Kieselgel in Ethylacetat : Hexan (15 : 85) ergab die Titelverbindung (150 mg) als einen Feststoff.
    NMR (CDCl3); δ 1,00 (t, 3H), 1,17 (m, 2H), 1,26 (m, 2H), 1,74 (m, 2H), 2,25 (m, 1H), 2,82 (t, 2H), 6,77 (d, 1H), 7,27 (d, 1H).
  • Schritt D: Herstellung von Methyl-3-chlor-4-(3-(3-cyclopropyl)-7-propyl-6-benz-[4,5]-isoxazoloxy)propylamino)phenylacetat
  • Zu einer Lösung von 3-Cyclopropyl-6-hydroxy-7-propylbenz-[4,5]-isoxazol (34 mg, 0,156 mmol) und Methyl-3-chlor-4-(3-brompropylamino)phenylacetat (Beispiel 21, Schritt C, 50 mg, 0,156 mmol) in DMF (0,70 ml) wurde Cäsiumcarbonat (54 mg, 0,164 mmol) zugegeben und die Mischung 2 Stunden lang in einer Stickstoffatmosphäre bei 80°C gerührt. Die abgekühlte Mischung wurde in Ethylacetat gelöst und mit Wasser, Salzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum zu einem Öl eingeengt. Die Dünnschichtchromatographie auf Kieselgel mit Hexan : Ethylacetat (2 : 1) als Elutionsmittel ergab die Titelverbindung (44 mg).
    NMR (CDCl3); 0,95 (t, 3H), 1,15 (m, 2H), 1,24 (m, 2H), 1,67 (m, 2H), 2,15 (t, 2H), 2,18 (m, 1H), 2,81 (t, 2H), 3,43 (t, 2H), 3,47 (s, 2H), 3,67 (s, 3H), 4,10 (t, 2H), 6,65 (d, 1H), 6,83 (d, 1H), 7,04 (d, 1H), 7,18 (d, 1H), 7,32 (d, 1H).
  • Schritt E: Herstellung von 3-Chlor-4-(3-(3-cyclopropyl)-7-propyl-6-benz-[4,5]-isoxazoloxy)propylamino)phenylacetat
  • Durch Anwendung des Verfahrens von Beispiel 22, wobei Methyl-3-chlor-4-(3-(3-cyclopropyl)-7-propyl-6-benz-[4,5]-isoxazoloxy)propylamino)phenylacetat als Ausgangsmaterial eingesetzt wurde, wurde die Titelverbindung erhalten. NMR (CD3OD); δ 0,95 (t, 3H), 1,3 (m, 4H), 1,69 (m, 2H), 2,13 (m, 2H), 2,2 (m, 1H), 2,85 (t, 2H), 3,42 (t, 2H), 3,43 (s, 2H), 4,13 (m, 2H), 6,72 (d, 1H), 6,98 (d, 1H), 7,03 (dd, 1H), 7,17 (d, 1H), 7,29 (d, 1H).
  • Beispiel 57
    Figure 01040001
    2-(3-(Chlor-4-(3-(3-ethyl-7-propyl-6-benz-[4,5]-isoxazoloxy)propylthio))phenylpropionsäure
  • 1. 3-Ethyl-6-(3-(brompropyl)oxy-7-propylbenz[4,5]isoxazol
  • Eine Lösung von 3-Ethyl-6-hydroxy-7-propylbenz[4,5]isoxazol (2,00 Gramm, 9,74 mmol) in trockenem DMF wurde mit Dibrompropan (7,17 ml, 38,97 mmol) und Cäsiumcarbonat (3,49 Gramm, 10,71 mmol) behandelt. Die Lösung wurde 10 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt, dann zwischen Isopropylacetat und pH-4,0-Puffer aufgetrennt. Die organische Schicht wurde zweimal mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt. Die Kieselgelchromatographie ergab die Titelverbindung (1,74 g).
    NMR (CDCl3): 7,39 (d, 1H, J = 8,8 Hz); 6,91 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 4,18 (t, 2H, J = 5,7 Hz), 3,63 (t, 2H, J = 6,4 Hz), 2,94 (quart, 2H, J = 7,6 Hz), 2,35 (quint, 2H, J = 6,0 Hz), 1,40 (t, 3H, J = 7,5 Hz), 0,94 (t, 3H, 7,4 Hz).
  • 2. 2-(3-Chlor-4-(3-(3-ethyl-7-propyl-6-benz[4,5]isoxazol)oxy)propylthio)phenylpropionsäuremethylester
  • Eine Lösung von 2-(3-Chlor-4-dimethylcarbamoylthio)phenylpropionsäuremethylester (0,106 g, 0,352 mmol) in trockenem Methanol (1,42 ml) wurde mit einer Lösung von Natriummethoxid in Methanol (4,37 M, 0,113 ml, 0,493 mmol) behandelt. Die Lösung wurde 4 Stunden lang refluxiert und anschließend auf Raumtemperatur abgekühlt. 3-Ethyl-6-(3-brompropyl)oxy-7-propylbenz[4,5]isoxazol (0,096 Gramm, 0,293 mmol) wurde zugegeben und die Reaktion 1 Stunde lang gerührt. Die Reaktionsmischung wurde zwischen Isopropylacetat und pH-4,0-Puffer aufgetrennt. Die organische Schicht wurde über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Die Kieselgelchromatographie ergab die Titelverbindung.
    NMR (CDCl3): 7,38 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 7,25 (d, 1H, J = 5,4 Hz), 7,15 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 6,87 (d, 1H, J = 8,7), 4,17 (t, 2H, J = 5,6 Hz), 3,66 (quart, 1H, J = 7,0 Hz), 3,60 (s, 3H), 3,15 (t, 2H, J = 7,0 Hz), 2,94 (quart, 2H, J = 7,6 Hz), 2,85 (t, 2H, J = 7,5), 1,66 (quart, 2H, J = 7,1 Hz), 1,40 (t, 2H, J = 7,5 Hz).
  • 3. 2-(3-Chlor-4-(3-(3-ethyl-7-propyl-6-benz[4,5]isoxazol)oxy)propylthio)phenylpropionsäure
  • Eine Lösung von 2-(3-Chlor-4-(3-(3-ethyl-7-propyl-6-benz[4,5]isoxazol)oxy)propylthio)phenylpropionsäuremethylester (0,037 g, 0,076 mmol) in Ethanol (1,0 ml) wurde mit einer Lösung von Kaliumhydroxid in Wasser (1,0 M, 0,153 ml, 0,153 mmol) behandelt. Die Lösung wurde 1 Stunde lang refluxiert. Die Reaktionsmischung wurde zwischen Isopropylacetat und 0,1 N HCl aufgetrennt. Die organische Phase wurde über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt, um die Titelverbindung zu ergeben.
    NMR (CDCl3): 7,38 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 7,25 (d, 1H, J = 5,4 Hz), 7,15 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 6,87 (d, 1H, J = 8,7), 4,17 (t, 2H, J = 5,6 Hz), 3,66 (quart, 1H, J = 7,0 Hz), 3,15 (t, 2H, J = 7,0 Hz), 2,94 (quart, 2H, J = 7,6 Hz), 2,85 (t, 2H, J = 7,5), 1,66 (quart, 2H, J = 7,1 Hz), 1,40 (t, 2H, J = 7,5 Hz).
  • Beispiel 58
    Figure 01060001
    3-(4-(3-(3-Phenyl-7-propyl-6-benz-[4,5]-isoxazoloxy)propyloxy))phenylpropionsäure
  • Schritt 1
  • Das Methyl-3-(4-(3-bromprop-1-oxy)phenyl)propionat kann aus im Handel erhältlichem Methyl-3-(4-hydroxyphenyl)propionat und 1,3-Dibrompropan wie in Beispiel 16, Schritt 4, beschrieben erhalten werden. Das Produkt wurde durch Elution aus einer Kieselgelsäule (E. Merck 40–63 μ) mit Hexanen : Methylenchlorid 50 : 50 gereinigt.
    Charakteristische NMR-Resonanzen; 1H-NMR 400 MHz (CDCl3): 6,95 (ABq, 4H), 4,06 (t, 2H, J = 5,8 Hz), 3,65 (s, 3H), 3,58 (t, 2H, J = 6,4 Hz), 2,87 (t, 2H, J = 8,0 Hz), 2,58 (t, 2H, J = 6,5 Hz), 2,28 (pent, 2H, J = 5,9 Hz).
  • Schritt 2
  • Das 3-Phenyl-6-hydroxy-7-propylbenzisoxazol von Beispiel 16, Schritt 3, (37 mg, 1,0 Äquiv., 0,145 mmol) wurde mit dem Bromid von Beispiel 59, Schritt 1, (49 mg, 1,1 Äquiv., 0,16 mmol) wie in dem Verfahren von Beispiel 16, Schritt 4, beschrieben gekuppelt. Das Produkt wurde durch Elution aus einer Kieselgelsäule (2,5 g, E. Merck 40–63 μ) mit Toluol: Hexanen : EtOAc 60 : 35 : 5 gereinigt.
    Charakteristische NMR-Resonanzen; 1H-NMR 400 MHz (CDCl3); 7,92 (m, 2H), 7,64 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 7,5–7,3 (m, 2H), 7,09 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 6,99 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 6,83 (m, 2H), 4,26 (t, 2H, J = 6, 1 Hz), 4,17 (t, 2H, J = 6,1 Hz), 2,90 (m, 4H), 2,57 (t, 2H, J = 8,1 Hz), 2,30 (pent, 2H, J = 6,1 Hz), 1,69 (sext, 2H, J = 7,5 Hz), 0,946 (t, 3H, J = 7,3 Hz).
    MS ESI M + 1 = 474,3. MG = 473,2.
  • Schritt 3
  • Der Ester von Beispiel 58, Schritt 2, (46 mg, 1,0 Äquiv., 0,096 mmol) wurde mit LiOH (150 μl, 1,5 N, 2,3 Äquiv., 0,255 mmol) wie in Beispiel 16, Schritt 5, beschrieben hydrolysiert.
    Charakteristische NMR-Resonanzen; 1H-NMR 400 MHz (CDCl3); 7,9–7,93 (m, 2H), 7,64 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 7,5–7,55 (m, 3H), 7,10 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 6,99 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 6,83 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 4,26 (t, 2H, J = 5,98 Hz), 6,99 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 6,83 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 4,26 (t, 2H, J = 5,98 Hz), 4,17 (t, 2H, J = 6,03 Hz), 2,88 (t, 2H, J = 8,4 Hz), 2,90 (t, 2H, J = 7,7 Hz), 2,62 (t, 2H, J = 8,1 Hz), 2,30 (pent, 2H, J = 6,1 Hz), 1,69 (sext, 2H, J = 7,5 Hz), 0,945 (t, 3H).
    Analytische HPLC 75 : 25 CH3CN : H2O 0,1% TFA, E. Merck RP-8 5 μ 4 × 250 mm, 1 ml/Min. UV 210, RT 6,47 Min.
    MS ESI M + 1 = 460,3. MG = 459,2.
  • Beispiel 59
    Figure 01070001
    3-Chlor-4-(3-(3-(3-fluorphenyl)-7-propyl-6-benz-[4,5]isoxazoloxy)propylthio)phenylessigsäure
  • Schritt 1
  • Im Handel erhältliches 2-Propylresorcin (3,0 g, 1,0 Äquiv., 0,02 mol) und meta-Fluorbenzoesäure (3,2 g, 1,15 Äquiv., 0,023 mol) wurde wie in Beispiel 51, Schritt 1, beschrieben kondensiert. Das Produkt wurde durch Elution aus einer Kieselgelsäule (20 g E. Merck 40–63 μ) mit Toluol : Hexanen : EtOAc 60 : 35 : 5 gereinigt.
    Charakteristische NMR-Resonanzen; 1H-NMR 400 MHz (CDCl3); 7,42–7,47 (m, 1H), 7,36–7,4 (m, 1H), 7,29–7,33 (m, 1H), 7,2–7,26 (m, 1H), 6,31 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 2,66 (dd, 2H, J = 9,3, 7,6 Hz), 1,61 (sext, 2H, J = 7,7 Hz), 0,994 (t, 3H, J = 7,4 Hz).
    MS ESI M + 1 = 275,1. MG = 274,1.
  • Schritt 2
  • Das Keton von Beispiel 59, Schritt 1 (2,6 g, 1,0 Äquiv., 9,4 mmol) wurde wie in dem Verfahren von Beispiel 7, Schritt A, beschrieben mit NH2OH-HCl (0,7 g, 1,05 Äquiv., 9,8 mmol) in das Oxim umgewandelt. Das Erwärmen wurde 72 Stunden lang fortgesetzt. Das Produkt wurde durch Elution aus einer Kieselgelsäule (112 g E. Merck 40–63 μ) mit Toluol : EtOAc 97 : 3 gereinigt.
    Charakteristische NMR-Resonanzen; 1H-NMR 400 MHz (CDCl3); 7,0–7,5 (vier 1H-Multipletts), 6,49 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 6,21 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 2,66 (dd, 2H, J = 9,3, 7,6 Hz), 1,61 (sext, 2H, J = 7,7 Hz), 0,996 (t, 3H, J = 7,4 Hz).
  • Schritt 3
  • Das Oxim von Beispiel 59, Schritt 2, (846 mg, 2,9 mmol) wurde wie in Beispiel 7, Schritt A, beschrieben in 3-(meta-Fluorphenyl)-6-hydroxy-7-propylbenzisoxazol umgewandelt. Das Produkt wurde durch Umkristallisation aus Toluol gereinigt.
    Charakteristische NMR-Resonanzen; 1H-NMR 400 MHz (CDCl3); 7,69 (m, 1H), 7,61 (m, 1H), 7,55 (d, 1H, J = 8,5 Hz), 7,50 (m, 1H), 7,20 (m, 1H), 6,88 (d, 1H, J = 8,5 Hz), 5,23 (s, 1H), 2,91 (t, 2H, J = 7,5 Hz), 1,75 (sext, 2H, J = 7,5 Hz), 1,01 (t, 3H, J = 7,3 Hz).
    MS ESI M + 1 = 272,1. MG = 271,1.
  • Schritt 4
  • Das 3-(meta-Fluorphenyl)-6-hydroxy-7-propylbenzisoxazol von Beispiel 59, Schritt 3 (34 mg, 1,0 Äquiv., 0,123 mmol) wurde mit dem Bromid von Beispiel 16, Schritt 1A, (43 mg, 1,05 Äquiv., 0,128 mmol) wie in Beispiel 16, Schritt 4, beschrieben gekuppelt. Das Produkt wurde durch Elution aus einer Kieselgelsäule (3 g E. Merck 40–63 μ) mit Toluol : Hexanen : EtOAc 60 : 35 : 5 gereinigt.
    Charakteristische NMR-Resonanzen; 1H-NMR 400 MHz (CDCl3); 7,72 (m, 1H), 7,6 (m, 1H), 7,63 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 7,51 (dt, 1H), 7,31 (d, 1H, J = ~1,5 Hz), 7,27 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 7,21 (dt, 1H), 7,12 (dd, 1H), 6,97 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 4,21 (t, 2H, J = 5,8 Hz), 3,68 (s, 3H), 3,55 (s, 2H), 3,17 (t, 2H, J = 7 Hz), 2,92 (dd, 2H, J nicht aufgelöst), 2,19 (pent, 2H), 1,71 (sext, 2H, J = 7,5 Hz), 0,964 (t, 3H, J = 7,4 Hz).
    MS ESI M + 1 = 528,2. MG = 527,1
  • Schritt 5
  • Der Ester von Beispiel 59, Schritt 4, (51 mg, 1,0 Äquiv., 0,097 mmol) wurde mit LiOH (150 μl, 1,5 N, 2,3 Äquiv., 0,225 mmol) wie in Beispiel 16, Schritt 5, beschrieben hydrolysiert. Das Produkt wurde durch Elution aus einer Umkehrphasen-RP-8-Säule (10 g E. Merck 40–63 μ) mit 75 : 25 CH3CN : H2O 0,1% TFA gereinigt.
    Charakteristische NMR-Resonanzen; 1H-NMR 400 MHz (CDCl3); 7,70 (dd, 1H), 7,62 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 7,62 (m, 1H), 7,50 (dt, 1H), 7,31 (d, 1H, J = 1,9 Hz), 7,28 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 7,20 (dt, 1H), 7,12 (dd, 1H), 6,97 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 4,21 (t, 2H, J = 5,8 Hz), 3,69 (s, 2H), 3,18 (t, 2H, J = 7,1 Hz), 2,91 (dd, 2H, J = 8,8, 7,5 Hz), 2,19 (pent, 2H), 1,71 (sext, 2H, J = 7,7 Hz), 0,96 (t, 3H, J = 7,4 Hz).
    Analyt. HPLC 75 : 25 CH3CN : H2O 0,1% TFA, E. Merck RP-8 5 μ 4 × 250 mm, 1 ml/Minute. UV 210, RT 7,55 Min.
    MS ESI M + 1 = 514,3. MG = 513,1.
  • Beispiel 60
    Figure 01090001
    3-Chlor-4-(3-(3-neopental-7-propyl-6-benz-[4,5]-isoxazoloxy)propyloxy)phenoxylessigsäure
  • Schritt A: Herstellung von Methyl-3-chlor-4-hydroxyphenoxylacetat
  • Eine Lösung von Chlorhydroxychinon (5,0 g), Ethylbromacetat (3,84 ml) und Kaliumcarbonat (4,78 g) wurde fünf Stunden lang refluxiert. Die Reaktionsmischung wurde zwischen Wasser und Ether aufgetrennt. Die vereinten organischen Bestandteile wurden mit Wasser und Salzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, auf eine Kieselgelsäule gegossen und mit Ethylacetat/Hexan (20/80) eluiert, um die Titelverbindung zu ergeben.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 6,92 (m, 2H), 6,77 (dd, 1H, J = 8,8, 3,0 Hz), 5, 21 (s, 2H), 4,52 (s, 3H), 4,24 (quart, 2H, J = 7,2 Hz), I, 27 (t, 3H, J = 7,2 Hz).
  • Schritt B: Herstellung von Methyl-2-trifluorethoxy-4-(3-(3-neopental-7-propyl-6-benz-[4,5]-isoxazoloxy)propyloxy)phenylacetat
  • Durch Anwendung des Verfahrens von Beispiel 20, Schritt C, wobei 1-Brom-3-(3-neopental-7-propyl-6-benz-[4,5]-isoxazoloxy)phenoxypropan und Methyl-2-trifluorethoxy-4-hydroxyphenylacetat als Ausgangsmaterial eingesetzt wurden, wurde die Titelverbindung erhalten.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7,34 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 6,97 (d, 1H, J = 3,0 Hz), 6,93 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 6,87 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 6,77 (dd, 1H, J = 9,0, 3,0 Hz), 4,52 (s, 2H), 4,27 (s, 4H), 4,16 (t, 2H, J = 5,9 Hz), 2,82 (t, 2H, J = 7,4 Hz), 2,78 (s, 2H), 2,31 (quint, 2H, J = 6,0 Hz), 1,65 (hex, 2H, J = 7,3 Hz), 1,26 (t, 2H, J = 7,1 Hz), 1,02 (s, 9H), 0,90 (t, 3H, J = 7,3 Hz).
  • Schritt C: Herstellung von 2-Trifluorethoxy-4-(3-(3-neopental-7-propyl-6-benz-[4,5]-isoxazoloxy)propyloxy)phenylessigsäure
  • Durch Anwendung des Verfahrens von Beispiel 20, Schritt D, wobei Methyl-2-trifluorethoxy-4-(3-(3-neopental-7-propyl-6-benz-[4,5]-isoxazoloxy)propylthio)phenylacetat als Ausgangsmaterial eingesetzt wurde, wurde die Titelverbindung erhalten.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7,34 (d, 1H, J 0 8,7 Hz), 6,97 (d, 1H, J = 3,0 Hz), 6,93 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 6,87 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 6,77 (dd, 1H, J = 9,0, 3,0 Hz), 4,60 (s, 2H), 4,27 (t, 2H, J = 5,9 Hz), 4,18 (t, 2H, J = 5,9 Hz), 2,82 (t, 2H, J = 7,4 Hz), 2,78 (s, 2H), 2,31 (quint, 2H, J = 6,0 Hz), 1,65 (hex, 2H, J = 7,3 Hz), 1,02 (s, 9H), 0,90 (t, 3H, J = 7,3 Hz).
    ESI: MS m/e = 490 (M + 1).
  • Beispiel 61
    Figure 01100001
    4-(3-(3-Phenyl-7-propyl-6-benz[4,5]isoxazol)oxy)propyloxyphenoxyessigsäure
  • Schritt 1
  • Das 6-(3-Bromprop-1-oxy)-3-phenyl-7-propylbenzisoxazol kann wie in Beispiel 1, Schritt A, aus 6-Hydroxy-3-phenyl-7-propylbenzisoxazol (1,5 g, 1,0 Äquiv., 6 mmol), hergestellt wie in Beispiel 16, Schritt 3, be schrieben, und 1,3-Dibrompropan (3,0 ml, 5 Äquiv., 30 mmol) hergestellt, werden.
  • Das Produkt wurde durch Elution aus einer Kieselgelsäule (100 g E. Merck 40–63 μ) mit Toluol : Hexanen : EtOAc 30 : 65 : 5 gereinigt.
    Charakteristische NMR-Resonanzen: 1H-NMR 400 MHz (CDCl3): 7,91 (m, 2H), 7,65 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 7,5–7,55 (m, 3H), 7,24 (m, 1H), 7,16 (m, 1H), 7,69 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 4,22 (t, 2H, J = 5,7 Hz), 3,65 (t, 2H, J = 6,4 Hz), 2,9 (t, 2H, J = 7,4 Hz), 2,38 (pent, 2H, J = 5,9 Hz), 1,71 (sext, 2H, J = 7,4 Hz), 0,977 (t, 3H, J = 7,4 Hz).
    MS ESI M + 1 = 360,0/362. MG = 359,1/361,1 (Brom-Isotope).
  • Schritt 2
  • Im Handel erhältliche 4-Hydroxyphenoxyessigsäure (2 g) wurde wie in Beispiel 23, Schritt 1, beschrieben verestert. Der Ester wurde ohne weitere Reinigung verwendet.
    Charakteristische NMR-Resonanzen; 1H-NMR 400 MHz (CDCl3); 6,76 (aromatisches ABq, 4H), 4,56 (s, 2H), 3,78 (s, 3H).
    MS CI NH3 M + NH4 + = 200. MG = 182,1.
  • Schritt 3
  • Das 6-(3-Bromprop-1-oxy)-3-phenyl-7-propylbenzisoxazol von Beispiel 62, Schritt 1, (56,4 mg, 1,0 Äquiv., 0,15 mmol) wurde mit dem Methyl-4-hydroxyphenoxyacetat von Beispiel 61, Schritt 2 (32 mg, 1,15 Äquiv., 0,176 mmol) wie in dem Verfahren von Beispiel 16, Schritt 4, beschrieben gekuppelt.
  • Das Produkt wurde durch Elution aus einer Kieselgelsäule (4 g E. Merck 40– 63 μ) mit Toluol : Hexanen : EtOAc 60 : 35 : 5 gereinigt.
    Charakteristische NMR-Resonanzen; 1H-NMR 400 MHz (CDCl3); 7,91 (m, 2H), 7,64 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 7,52 (m, 3H), 6,99 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 6,84 (s, 4H), 4,57 (s, 2H), 4,26 (t, 2H, J = 5,9 Hz), 4,14 (t, 2H, J = 6,1 Hz), 3,78 (s, 3H), 2,90 (dd, 2H, J nicht aufgelöst), 2,29 (pent., 2H, J = 6,1 Hz), 1,70 (sext, 2H), 0,946 (t, 3H, J = 7,4 Hz).
    MS ESI M + 1 = 476,2. MG = 475,2.
  • Schritt 4
  • Der Ester von Beispiel 61, Schritt 3, (44 mg, 1,0 Äquiv., 0,092 mmol) wurde mit LiOH (130 μl, 1,5 N, 2 Äquiv., 0,195 mmol) wie in Beispiel 16, Schritt 5, beschrieben hydrolysiert.
    Charakteristische NMR-Resonanzen; 1H-NMR 400 MHz (CDCl3); 7,92 (m, 2H), 7,66 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 7,52 (m, 3H), 6,99 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 6,87 (s, 4H), 4,62 (s, 2H), 4,28 (t, 2H, J = 5,9 Hz), 4,17 (t, 2H, J = 6,0 Hz), 2,92 (dd, 2H, J nicht aufgelöst), 2,31 (pent, 2H, J = 6,1 Hz), 1,71 (sext, 2H, J = 7,5 Hz), 0,964 (t, 3H, J = 7,3 Hz).
    Analytische HPLC 75 : 25 CH3CN : H2O 0,1% TFA, E. Merck RP-8 5 μ 4 × 250 mm, 1 ml/Min. UV 210, RT 5,47 Min.
    MS ESI M + 1 = 462,3. MG = 461,2.
  • Beispiel 62
    Figure 01120001
    (3-(4-(3-Phenyl-7-propyl-6-benz-[4,5]-isoxazoloxy)butyloxy))phenylessigsäure
  • Schritt 1
  • Das 6-(4-Brombut-1-oxy)-3-phenyl-7-propylbenzisoxazol kann wie in Beispiel 1, Schritt A, aus 6-Hydroxy-3-phenyl-7-propylbenzisoxazol (2 g, 1,0 Äquiv., 7,9 mmol), hergestellt wie in Beispiel 16, Schritt 3, beschrieben, und 1,4-Dibrombutan (4,8 ml, 5 Äquiv., 39,5 mmol) hergestellt werden.
  • Das Produkt wurde durch Elution aus einer Kieselgelsäule (100 g E. Merck 40–63 μ) mit Toluol : Hexanen : EtOAc 30 : 65 : 5 gereinigt.
  • Charakteristische NMR-Resonanzen; 1H-NMR 400 MHz (CDCl3); 7,92 (m, 2H), 7,64 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 7,53 (m, 3H), 6,95 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 4,11 (t, 2H, J = 5,9 Hz), 3,51 (t, 2H, J = 6,4 Hz), 2,91 (t, 2H, J = 7,5 Hz), 2,12 (komplexes m, 2H), 2,03 (komplexes m, 2H), 1,71 (sext, 2H, J = 7,5 Hz), 0,977 (t, 3H, J = 7,4 Hz).
    MS ESI M + 1 = 388,2/390,2. MG = 387,1/389,1 (Brom-Isotope).
  • Schritt 2
  • Die Methyl-3-hydroxyphenylessigsäure von Beispiel 23, Schritt 1, (26 mg, 1,05 Äquiv., 0,15 mmol) und das 6-(4-Brombut-1-oxy)-3-phenyl-7-propylbenzisoxazol von Beispiel 62, Schritt 1, (42 mg, 1,0 Äquiv., 0,108 mmol) wurden wie in Beispiel 16, Schritt 4, beschrieben kondensiert. Das Produkt wurde durch Elution aus einer Kieselgelsäule (3 g E. Merck 40–63 μ) mit Toluol : Hexanen : EtOAc 60 : 35 : 5 gereinigt.
    Charakteristische NMR-Resonanzen; 1H-NMR 400 MHz (CDCl3); 7,92 (m, 2H), 7,64 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 7,53 (m, 3H), 7,22 (t, 1H), 6,97 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 6,83 (m, 3H), 4,14 (t, 2H), 4,04 (t, 2H), 3,67 (s, 3H), 3,58 (s, 2H), 2,92 (dd, 2H, J nicht aufgelöst), 2,02 (m, 4H), 1,71 (sext, 2H, J = 7,5 Hz), 0,968 (t, 3H, J = 7,4 Hz).
    MS ESI M + 1 = 474,4 MG = 473.
  • Schritt 3
  • Der Ester von Beispiel 62, Schritt 2, (46 mg, 1,0 Äquiv., 0,098 mmol) wurde mit LiOH (150 μl, 1,5 N, 2,3 Äquiv., 0,225 mmol) wie in Beispiel 16, Schritt 5, beschrieben hydrolysiert.
    Charakteristische NMR-Resonanzen; 1H-NMR 400 MHz (CDCl3); 7,92 (m, 2H), 7,63 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 7,52 (m, 3H), 7,22 (t, 1H), 6,96 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 6,83 (m, 3H), 4,14 (t, 2H), 4,04 (t, 2H), 3,59 (s, 2H), 2,91 (dd, 2H, J nicht aufgelöst), 2,02 (m, 4H), 1,71 (sext, 2H, J = 7,5 Hz), 0,963 (t, 3H, J = 7,4 Hz).
    Analytische HPLC 75 : 25 CH3CN : H2O 0,1% TFA, E. Merck RP-8 5 μ 4 × 250 mm, 1 ml/Min. UV 210, RT 6,61 Min.
    MS ESI M + 1 = 460,4. MG = 459,2.
  • Beispiel 63
    Figure 01130001
    3-(4-(4-(3-Phenyl-7-propyl-6-benz-[4,5]-isoxazoloxy)butyloxy))phenylpropionsäure
  • Schritt 1
  • Das 6-(4-Brombut-1-oxy)-3-phenyl-7-propylbenzisoxazol, hergestellt wie in Beispiel 62, Schritt 1, (48 mg, 1,0 Äquiv., 0,124 mmol) und im Handel erhältliches Methyl-3-(4-hydroxyphenyl)propionat (26,3 mg, 1,15 Äquiv., 0,146 mmol) wurden wie in Beispiel 16, Schritt 4, beschrieben kondensiert.
  • Das Produkt wurde durch Elution aus einer Kieselgelsäule (2,5 g E. Merck 40–63 μ) mit Toluol : Hexanen : EtOAc 60 : 35 : 5 gereinigt.
    Charakteristische NMR-Resonanzen; 1H-NMR (400 MHz (CDCl3); 7,92 (m, 2H), 7,64 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 7,52 (m, 3H), 7,09 (m, 2H), 6,97 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 6,81 (m, 2H), 4,14 (t, 2H), 4,02 (t, 2H), 3,65 (s, 3H), 2,91 (t, 2H, J = 7,5 Hz), 2,89 (t, 2H, J = 8,5 Hz), 2,58 (t, 2H, J = 7,5 Hz), 2,01 (m, 4H), 1,71 (sext, 2H, J = 7,5 Hz), 0,964 (t, 3H, J = 7,3 Hz).
    MS ESI M + 1 = 488,4. MG = 487,2.
  • Schritt 2
  • Der Ester von Beispiel 63, Schritt 1, (49,3 mg, 1,0 Äquiv., 0,101 mmol) wurde mit LiOH (160 μl, 1,5 N, 2,3 Äquiv., 0,240 mmol) wie in Beispiel 16, Schritt 5, beschrieben hydrolysiert.
    Charakteristische NMR-Resonanzen; 1H-NMR 400 MHz (CDCl3); 7,91 (m, 2H), 7,64 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 7,52 (m, 3H), 7,10 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 6,96 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 6,81 (m, 2H), 4,14 (t, 2H), 4,02 (t, 2H), 2,89 (2 überlappende t, 4H), 2,65 (t, 2H, 8,1 Hz), 2,01 (m, 4H), 1,71 (sext, 2H), 0,964 (t, 3H, J = 7,4 Hz).
    Analytische HPLC 75 : 25 CH3CN : H2O 0,1% TFA, E. Merck RP-8 5 μ 4 × 250 mm, 1 ml/Min. UV 210, RT 7,22 Min.
    MS ESI M + 1 = 474,4. MG = 473,2.
  • BEISPIEL 64
    Figure 01140001
    3-Chlor-4-(3-(2-methyl-2-phenylpropyl)-7-(n-propyl)-6-benz[4,5]isoxazoloxy)propylthio)phenylessigsäure
  • Schritt A Herstellung von 1,3-Dihydroxy-4-(3-methyl-3-phenylbutyryl)-2-(n-propyl)benzol
  • Durch Anwendung des Verfahrens in Beispiel 51, Schritt 1, wurden 3-Methyl-3-phenylbuttersäure und 2-(n-Propyl)resorcin in Trifluormethansulfonsäure kondensiert, um 1,3-Dihydroxy-4-(3-methyl-3-phenylbutyryl)-2-(n-propyl)benzol zu ergeben.
    NMR (CDCl3): d 7,14–7,41 (m, 6H), 6,24 (d, 1H), 5,30 (br. s, 1H), 3,21 (s, 2H), 2,58 (t, 2H), 1,55 (m, 2H), 1,49 (s, 6H), 0,96 (t, 3H).
  • Schritt B Herstellung von 3-(2-Methyl-2-phenylpropyl)-6-hydroxy-7-(n-propyl)benz[4,5]isoxazol
  • Durch Anwendung der Verfahren in Beispiel 51, Schritte 2 und 3, wurde 1,3-Dihydroxy-4-(3-methyl-3-phenylbutyryl)-2-(n-propyl)benzol in 3-(2-Methyl-2-phenylpropyl)-6-hydroxy-7-(n-propyl)benz-[4,5]isoxazol umgewandelt.
    NMR (CDCl3): d 7,18–7,42 (m, 5H), 6,56 (d, 1H), 6,43 (d, 1H), 5,30 (s. br. s, 1H), 3,19 (s, 2H), 2,82 (t, 2H), 1,71 (m, 2H), 1,46 (s, 6H), 0,98 (t, 3H).
  • Schritt C Herstellung von Methyl-3-chlor-4-(3-(2-methyl-2-phenylpropyl)-7-(n-propyl)-6-benz[4,5]isoxazoloxy)propylthio)phenylacetat
  • Durch Anwendung des Verfahrens von Beispiel 16, Schritt 4, wurden 3-(2-Methyl-2-phenylpropyl)-6-hydroxy-7-(n-propyl)benz[4,5]isoxazol und Methyl-3-chlor-4-(3-brompropylthio)phenylacetat in DMF mit Cs2CO3 erwärmt, um Methyl-3-chlor-4-(3-(2-methyl-2-phenylpropyl)-7-propyl-6-benz[4,5]isoxazoloxy)propylthio)phenylacetat herzustellen.
    NMR (CDCl3): d 7,10–7,43 (m, 8H), 6,65 (d, 1H), 6,51 (d, 1H), 4,13 (t, 2H), 3,71 (s, 3H), 3,56 (s, 2H), 3,20 (s, 2H), 3,15 (t, 2H), 2,83 (t, 2H), 2,15 (m, 2H), 1,67 (m, 2H), 1,46 (s, 6H), 0,93 (t, 3H).
  • Schritt D Herstellung von 3-Chlor-4-(3-(2-methyl-2-phenylpropyl)-7-(n-propyl)-6-benz[4,5]isoxazoloxy)propylthio)phenylessigsäure
  • Durch Anwendung des Verfahrens in Beispiel 2 wurde Methyl-3-chlor-4-(3-(2-methyl-2-phenylpropyl)-7-(n-propyl)-6-benz[4,5]isoxazoloxy)propylthio)phenylacetat mit LiOH verseift, um 3-Chlor-4-(3-(2-methyl-2-phenylpropyl)-7-propyl-6-benz[4,5]isoxazoloxy)propylthio)phenylessigsäure zu bilden.
    NMR (CDCl3): d 7,12–7,53 (m, 8H), 6,65 (d, 1H), 6,51 (d, 1H), 4,13 (t, 2H), 3,60 (s, 2H), 3,21 (s, 2H), 3,16 (t, 2H), 2,84 (t, 2H), 2,17 (m, 2H), 1,67 (m, 2H), 1,47 (s, 6H), 0,94 (t, 3H).
  • Beispiel 65
    Figure 01150001
    3-Methoxy-4-(3-(3-(2,2-dimethylpropyl)-7-propyl-6-benz-[4,5]-isoxazoloxy)propyloxy)phenylacetat
  • Schritt A: Herstellung von 3-(2,2-Dimethylpropyl)-6-(3-brompropyloxy)-7-propyl-6-benz-[4,5]-isoxazol
  • Zu einer Lösung von 3-(2,2-Dimethylpropyl)-6-hydroxy-7-propyl-6-benz-[4,5]-isoxazol (1,00 g, 4,04 mmol) und 1,3-Dibrompropan (2,05 ml, 20,2 mmol) in 2 Butanon (20 ml) wurde Kaliumcarbonat (585 mg, 4,29 mmol) zugegeben und die resultierende Mischung 18 Stunden lang refluxiert. Die abgekühlte Mischung wurde filtriert und das Filtrat im Vakuum zu einem Öl eingeengt. Die Flashchromatographie auf Kieselgel mit Methyl-t-butylether : Hexan (3 : 97) ergab die Titelverbindung (1,11 g) als einen weißen Feststoff. NMR (CDCl3); δ 0,99 (t, 3H), 1,07 (s, 9H), 1,72 (m, 2H), 2,39 (m, 2H), 2,83 (s, 2H), 2,90 (m, 2H), 3,67 (t, 2H), 4,22 (t, 2H), 6,94 (d, 1H), 7,39 (d, 1H).
  • Schritt B: Herstellung von Methyl-3-methoxy-4-(3-(3-(2,2-dimethylpropyl)-7-propyl-6-benz-[4,5]-isoxazoloxy)propyloxy)phenylacetat
  • Durch Anwendung des Verfahrens von Beispiel 56, Schritt D, und Einsatz von 3-(2,2-Dimethylpropyl)-6-(3-brompropyloxy)-7-propyl-6-benz-[4,5]-isoxazol und Methyl-4-hydroxy-3-methoxyphenylacetat als Ausgangsmaterialien wurde die Titelverbindung als ein Gummi erhalten. NMR (CDCl3); δ 0,98 (t, 3H), 1,07 (s, 9H), 1,69 (m, 2H), 2,37 (m, 2H), 2,82 (s, 2H), 2,88 (t, 2H), 3,58 (s, 2H), 3,71 (s, 3H), 3,85 (s, 3H), 4,26 (m, 4H), 6,83 (m, 2H), 6,88 (d, 1H), 6,95 (d, 1H), 7,37 (d, 1H).
  • Herstellung von 3-Methoxy-4-(3-(3-(2,2-dimethylpropyl)-7-propyl-6-benz-[4,5]-isoxazoloxy)propyloxy)phenylacetat
  • Durch Anwendung des Verfahrens von Beispiel 37, Schritt E, und Einsatz von Methyl-3-methoxy-4-(3-(3-(2,2-dimethylpropyl)-7-propyl-6-benz-[4,5]-isoxazoloxy)propyloxy)phenylacetat wurde die Titelverbindung als ein Gummi erhalten. NMR (CDCl3) δ 0,959 (t, 3H), 1,07 (s, 9H), 1,69 (m, 2H), 2,37 (m, 2H), 2, 82 (s, 2H), 2,87 (t, 2H), 3,61 (s, 2H), 3,85 (s, 3H), 4,27 (m, 4H), 6,83 (m, 2H), 6,94 (d, 1H), 6,95 (d, 1H), 7,37 (d, 1H). Massenspektr., m/e = 470 (m + 1).
  • Beispiel 66
    Figure 01170001
    3-(4-(2-(3-Phenyl-7-propyl-6-benz-[4,5]-isoxazoloxy)ethyloxy))phenylpropionsäure
  • Schritt 1
  • Das 6-(2-Brometh-1-oxy)-3-phenyl-7-propylbenzisoxazol kann wie in Beispiel 1, Schritt A, aus 6-Hydroxy-3-phenyl-7-propylbenzisoxazol (1 g, 1,0 Äquiv., 4 mmol), hergestellt wie in Beispiel 16, Schritt 3, beschrieben, und 1,2-Dibromethan (1,7 ml, 5 Äquiv., 20 mmol) hergestellt werden. Das Produkt wurde durch Elution aus einer Kieselgelsäule (44 g, E. Merck 40–63 μ) mit Toluol : Hexanen : EtOAc 30 : 65 : 5 gereinigt.
    Charakteristische NMR-Resonanzen; 1H-NMR 400 MHz (CDCl3); 7,92 (m, 2H), 7,65 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 7,53 (m, 3H), 6,94 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 4,39 (t, 2H, J = 6,1 Hz), 3,69 (t, 2H, J = 6,1 Hz), 2,94 (dd, 2H, J = 8,9, 7,5 Hz), 1,74 (sext, 2H, J = 7,5 Hz), 0,983 (t, 3H, J = 7,3 Hz).
    MS ESI M + 1 = 360/362,0. MG = 359,1/361,1.
  • Schritt 2
  • Das 6-(2-Brometh-1-oxy)-3-phenyl-7-propylbenzisoxazol von Beispiel 67, Schritt 1, (47 mg, 1,0 Äquiv., 0,13 mmol) und im Handel erhältliches Methyl-3-(4-hydroxyphenyl)propionat (30 mg, 1,3 Äquiv., 0,16 mmol) wurden wie in Beispiel 16, Schritt 4, beschrieben kondensiert. Das Produkt wurde durch Elution aus einer Kieselgelsäule (44 g E. Merck 40–63 μ) mit Toluol : Hexanen : EtOAc 60 : 35 : 5 gereinigt.
    Charakteristische NMR-Resonanzen; 1H-NMR 400 MHz (CDCl3); 7,92 (m, 2H), 7,66 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 7,52 (m, 3H), 7,12 (d, 2H, J = 8,8 Hz & Feinkupplung), 7,02 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 6,87 (d, 2H, J = 8,7 Hz & Feinkupplung), 4,41 (komplexes m, 2H), 4,34 (komplexes m, 2H), 3,65 (s, 3H), 2,91 (t, 2H, J = 8,7 Hz), 2,89 (t, 2H, J = 8,1 Hz), 2,59 (dd, 2H, J = 8,1, 7,0 Hz), 1,71 (sext, 2H, 8,5 Hz), 0,939 (t, 3H, J = 7,4 Hz).
    MS ESI M + 1 = 460,3. MG = 459,2.
  • Schritt 3
  • Der Ester von Beispiel 66, Schritt 2, (34 mg, 1,0 Äquiv., 0,074 mmol) wurde mit LiOH (120 μl, 1,5 N, 2,3 Äquiv., 0,240 mmol) wie in Beispiel 16, Schritt 5, beschrieben hydrolysiert.
    Charakteristische NMR-Resonanzen; 1H-NMR 400 MHz (CDCl3): 7,91 (m, 2H), 7,66 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 7,51 (m, 3H), 7,14 (d, 2H, J = 8,8 Hz & Feinaufspalt.), 7,02 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 6,88 (d, 2H, J = 8,7 Hz & Feinaufspalt.), 4,41 (m, 2H), 4,34 (m, 2H), 2,90 (m, 4H), 2,64 (t, 2H, J = 8,0 (Hz), 1,71 (sext, 2H, J = 7,4 Hz), 0,938 (t, 3H, J = 7,4 Hz).
    Analytische HPLC 75 : 25 CH3CN : H2O 0,1% TFA, E. Merck RP-8 5 μ 4 × 250 mm, 1 ml/Min. UV 210, RT 5,42 Min.
    MS ESI M + 1 = 446,3. MG = 445,2.
  • Beispiel 67
    Figure 01180001
    (3-(4-(3-Phenyl-7-propyl-6-benz-[4,5]-isoxazoloxy)butyloxy))phenoxyessigsäure
  • Schritt 1
  • Resorcin (11 g, 4,0 Äquiv., 0,1 mol) und Methyl-α-bromacetat (2,37 ml, 1,0 Äquiv., 0,025 mol) wurden in DMF (50 ml) mit CsCO3 (8,96 g, 1,1 Äquiv.), 0,0275 mol) vereint. Die Mischung wurde bei RT 16 Stunden lang gerührt. Die Mischung wurde in 2 N HCl und EtOAc gegossen. Die wäßrige Phase wurde mit EtOAc extrahiert, und die Extrakte wurden mit gesätt. wäßr. NaHCO3 gewaschen. Die Extrakte wurden über Na2SO4 getrocknet und im Vakuum eingeengt. Das Produkt wurde durch Elution aus einer Kieselgelsäule (220 g E. Merck 40–63 μ) mit Toluol : EtOAc 82 : 18 gereinigt. Charakteristische NMR-Resonanzen; 1H-NMR 400 MHz (CDCl3), 7,12 (t, 1H), 6,4–6,46 (m, 2H), 4,60 (s, 2H), 3,79 (s, 3H).
  • Schritt 2
  • Das 6-(4-Brombut-1-oxy)-3-phenyl-7-propylbenzisoxazol von Beispiel 62, Schritt 1, (123 mg, 1,05 Äquiv., 0,316 mmol) und Methyl-3-hydroxyphenoxyacetat von Beispiel 67, Schritt 1, (50 mg, 1,0 Äquiv., 0,301 mmol) wurden wie in Beispiel 16, Schritt 4, beschrieben kondensiert. Das Produkt wurde durch Elution aus einer Kieselgelsäule (10 g E. Merck 40–63 μ) mit Toluol : Hexanen : EtOAc 50 : 45 : 5 gereinigt.
    Charakteristische NMR-Resonanzen; 1H-NMR 400 MHz (CDCl3); 7,92 (m, 2H), 7,64 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 7,52 (m, 3H), 7,16 (t, 1H, J = 8,2 Hz), 6,97 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 6,54 (dd, 1H, J = 8,3, 2,3 Hz), 6,46 (m, 2H), 4,60 (s, 2H), 4,14 (t, 2H, J = 5,8 Hz), 4,03 (t, 2H, J = 5, 8 Hz), 3,78 (s, 3H), 2,91 (dd, 2H, J = 8,7, 7,5 Hz), 2,01 (m, 4H), 1,71 (sext, 2H, J = 7,5 Hz), 0,968 (t, 3H, J = 7,4 Hz).
    MS ESI M + 1 = 490,3. MG = 489,22.
  • Schritt 3
  • Der Ester von Beispiel 67, Schritt 2, (110 mg, 1,0 Äquiv., 0,225 mmol) wurde mit LiOH (299 μl, 1,5 N, 2,0 Äquiv., 0,45 mmol) wie in Beispiel 16, Schritt 5, beschrieben hydrolysiert.
    Charakteristische NMR-Resonanzen; 1H-NMR 400 MHz (CDCl3); 7,91 (m, 2H), 7,63 (d, 1H, J = 8, 8 Hz), 7,51 (m, 3H), 7,18 (t, 2H, J = 8,1 Hz), 6,96 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 6,57 (dd, 1H, J = 7,5, 2,0 Hz), 6,48 (m, 2H), 4,64 (s, 2H), 4,14 (t, 2H, J = 5,6 Hz), 4,02 (t, 2H, J = 5,6 Hz), 2,91 (dd, 2H, J nicht aufgelöst), 2,02 (m, 4H), 1,71 (sext, 2H, J = 7,5 Hz), 0,964 (t, 3H, J = 7,4 Hz).
    MS ESI M + 1 = 476,3. MG = 475,2.
  • Beispiel 68
    Figure 01190001
    E-(4-(3-(3-Phenyl-7-propyl-6-benz[4,5]isoxazol)oxy)propyloxy)zimtsäure
  • Schritt 1
  • Im Handel erhältliche 4-Hydroxyzimtsäure (2 g) wurde wie in Beispiel 23, Schritt 1, beschrieben verestert. Der Ester wurde ohne weitere Reinigung verwendet.
  • Charakteristische NMR-Resonanzen; 1H-NMR 400 MHz (CDCl3); 7,62 (d, 1H, J = 16 Hz), 7,41 (d, 2H, J = 8,6 Hz mit Feinaufspaltung), 6,82 (d, 2H, J = 8,6 Hz mit Feinaufspaltung), 6,28 (d, 1H, J = 16 Hz), 5,32 (s, 1H), 3,78 (s, 3H).
    MS ESI M + 1 = 179,1. MG = 178,2.
  • Schritt 2
  • Das 6-(3-Bromprop-1-oxy)-3-phenyl-7-propylbenzisoxazol von Beispiel 61, Schritt 1, (35,3 mg, 1,05 Äquiv. 0,85 mmol) und Methyl-4-hydroxycinnamat von Beispiel 68, Schritt 1, (16,3 mg, 1,6 Äquiv., 0,092 mmol) wurden wie in Beispiel 16, Schritt 4, beschrieben kondensiert. Das Produkt wurde durch Elution aus einer Kieselgelsäule (2 g E. Merck 40–63 μ) mit Toluol : Hexanen : EtOAc 60 : 35 : 5 gereinigt.
    Charakteristische NMR-Resonanzen; 1H-NMR 400 MHz (CDCl3), 7,92 (m, 2H), 7,63–7,66 (überlappende d, 2H), 7,53 (m, 3H), 7,47 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 7,2 (m, 1H), 7,0 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 6,92 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 6,30 (d, 1H, J = 16 Hz), 4,29 (t, 2H, J = 6,0 Hz), 4,25 (t, 2H, J = 6,1 Hz), 3,79 (s, 3H), 2,92 (dd, 2H, J nicht aufgelöst), 2,35 (m, 2H), 1,71 (sext, 2H, J = 7,5 Hz), 0,96 (t, 3H, J = 7,5 Hz).
    MS ESI M + 1 = 472,3. MG = 471,2.
  • Schritt 3
  • Der Ester von Beispiel 68, Schritt 2, (25,9 mg, 1,0 Äquiv., 0,055 mmol) wurde mit LiOH (60 μl, 1,5 N, 2,2 Äquiv., 0,120 mmol) wie in Beispiel 16, Schritt 5, beschrieben hydrolysiert.
    Charakteristische NMR-Resonanzen; 1H-NMR 400 MHz (CDCl3); 7,91 (m, 2H), 7,71 (d, 1H, J = 16 Hz), 7,64 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 7,51 (m, 3H), 7,0 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 6,92 (d, 1H, J = 8,9 Hz plus Feinkupplung), 6,92 (d, 1H, J = 16 Hz), 4,28 (t, 2H, J = 5,9 Hz), 4,24 (t, 2H, J = 6,2 Hz), 2,91 (t, 2H, J = 7,4 Hz), 2,34 (m, 2H), 1,69 (sext, 2H, J = 7,5 Hz), 0,95 (t, 3H, J = 7,4 Hz).
    Analytische HPLC 75 : 25 CH3CN : H2O 0,1% TFA, E. Merck RP-8 5 μ 4 × 250 mm, 1 ml/Min. UV 210, RT 6,63 Min.
    MS ESI M + 1 = 458,4. MG = 457,2.
  • Beispiel 69
    Figure 01200001
    E-(3-(3-(3-Phenyl-7-propyl-6-benz[4,5]isoxazol)oxy)propyloxy)zimtsäure
  • Schritt 1
  • Im Handel erhältliche 3-Hydroxyzimtsäure (2 g) wurde wie in Beispiel 23, Schritt 1, beschrieben verestert. Der Ester wurde ohne weitere Reinigung verwendet.
    Charakteristische NMR-Resonanzen; 1H-NMR 400 MHz (CDCl3); 7,62 (d, 1H, J = 16 Hz), 7,24 (m, 1H), 7,70 (d, 1H, J = 7,7 Hz), 6,99 (m, 1H), 6,85 (dd, 1H, J = 8,1, 2,1 Hz), 6,39 (d, 1H, J = 16 Hz), 5,40 (s, 1H), 3,79 (s, 3H).
    MS ESI M + 1 = 179,1. MG = 178,1
  • Schritt 2
  • Das 6-(3-bromprop-1-oxy)-3-phenyl-7-propylbenzisoxazol von Beispiel 61, Schritt 1, (31,4 mg, 1,0 Äquiv., 0,084 mmol) und Methyl-3-hydroxycinnamat von Beispiel 69, Schritt 1, (30 mg, 2,0 Äquiv., 0,169 mmol) wurden wie in Beispiel 16, Schritt 4, beschrieben kondensiert. Das Produkt wurde durch Elution aus einer Kieselgelsäule (2 g E. Merck 40–63 μ) mit Toluol : Hexanen : EtOAc 60 : 35 : 5 gereinigt.
    Charakteristische NMR-Resonanzen; 1H-NMR 400 MHz (CDCl3); 7,92 (m, 2H), 7,66 (d, 1H, J = 16 Hz), 7,67 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 7,52 (m, 3H), 7,30 (t, 1H, J = 7,8 Hz), 7,11 (m, 1H), 7,05 (br, d s, 1H), 7,01 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 6,95 (dd, 1H), 6,42 (d, 1H, J = 16 Hz), 4,29 (t, 2H, J = 6,0 Hz), 4,24 (t, 2H, J = 6,0 Hz), 3,80 (s, 3H), 2,93 (t, 2H, J = 7,2 Hz), 2,35 (pent, 2H, J = 5,8 Hz), 1,71 (sext, 2H, J = 7,4 Hz), 0,96 (t, 3H, J = 7,4 Hz).
    MS ESI M + 1 = 472,3. MG = 471,2.
  • Schritt 3
  • Der Ester von Beispiel 69, Schritt 2, (27,7 mg, 1,0 Äquiv., 0,055 mmol) wurde mit LiOH (65 μl, 1,5 N, 2,2 Äquiv., 0,131 mmol) wie in Beispiel 16, Schritt 5, beschrieben hydrolysiert.
    Charakteristische NMR-Resonanzen; 1H-NMR 400 MHz (CDCl3); 7,92 (m, 2H), 7,72 (d, 1H, J = 16 Hz), 7,64 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 7,52 (m, 3H), 7,30 (t, 1H, J = 8,0 Hz), 7,13 (m, 1H), 7,08 (br. s, 1H), 7,00 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 6,96 (dd, 1H), 6,41 (d, 1H, J = 16 Hz), 4,29 (t, 2H, J = 6,0 Hz), 4,23 (t, 2H, J = 6,0 Hz), 2,91 (t, 2H, J = 7,5 Hz), 2,34 (pent, 2H), 1,69 (sext, 2H, J = 7,5 Hz), 0,95 (t, 3H, J = 7,3 Hz).
    Analytische HPLC 75 : 25 CH3CN : H2O 0,1% TFA, E. Merck RP-8 5 μ 4 × 250 mm, 1 ml/Min. UV 210, RT 6,89 Min.
    MS ESI M + 1 = 458,3. MG = 457,2.
  • Beispiel 70
    Figure 01220001
    3-(3-(3-(3-Phenyl-7-propyl-6-benz[4,5]isoxazol)oxy)propyloxy)phenylpropionsäure
  • Schritt 1
  • Das Methyl-3-hydroxycinnamat von Beispiel 69, Schritt 1, (1,1 g, 1,0 Äquiv., 6,2 mmol) wurde bei Atmosphärendruck in EtOAc (45 ml) mit 10% Pd auf Kohle (98 mg) als Katalysator hydriert. Nach dem vollständigen Verbrauch des Ausgangs-Cinnamats wurde die Hydriermischung durch Celite filtriert und im Vakuum eingeengt. Der Ester wurde ohne Reinigung verwendet.
    Charakteristische NMR-Resonanzen; 1H-NMR 400 MHz (CDCl3); 7,14 (dd, 1H, J nicht aufgelöst), 6,75 (d, 1H, J = 7,8 Hz), 6,65 (m, 1H), 4,73 (s, 1H), 2,89 (t, 2H, J = 7,5 Hz), 2,60 (t, 2H, J = 7,5 Hz).
    MS EI M+ = 180,1. MG = 180,1.
  • Schritt 2
  • Das 6-(3-Bromprop-1-oxy)-3-phenyl-7-propylbenzisoxazol von Beispiel 61, Schritt 1 (38,4 mg, 1,0 Äquiv., 0,103 mmol) und Methyl-3-(3-Hydroxyphenyl)propionat von Beispiel 70, Schritt 1, (20 mg, 2,0 Äquiv., 0,111 mmol) wurden wie in Beispiel 16, Schritt 4, beschrieben kondensiert. Das Produkt wurde durch Elution aus einer Kieselgelsäule (2 g E. Merck 40–63 μ) mit Toluol : Hexanen : EtOAc 60 : 35 : 5 gereinigt.
    Charakteristische NMR-Resonanzen; 1H-NMR 400 MHz (CDCl3); 7,92 (m, 2H), 7,66 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 7,53 (m, 3H), 7,20 (m, 1H), 7,01 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 6,78 (m, 3H), 4,29 (t, 2H, J = 6,0 Hz), 4,20 (t, 2H, J = 6,0 Hz), 3,66 (s, 3H), 2,92 (überlappende m, 4H), 2,62 (t, 2H, J = 7,5 Hz), 2,33 (pent, 2H, J = 6,3 Hz), 1,71 (sext, 2H, J = 7,5 Hz), 0,97 (t, 3H, J = 7,5 Hz).
    MS ESI M + 1 = 474,4. MG = 473,2.
  • Schritt 3
  • Der Ester von Beispiel 70, Schritt 2, (32, 7 mg, 1,0 Äquiv., 0,069 mmol) wurde mit LiOH (100 μl, 2,0 N, 2,9 Äquiv., 0,200 mmol) wie in Beispiel 16, Schritt 5, beschrieben hydrolysiert.
    Charakteristische NMR-Resonanzen: 1H-NMR 400 MHz (CDCl3): 7,92 (m, 2H), 7,63 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 7,52 (m, 3H), 7,19 (m, 1H), 6,99 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 6,78 (m, 3H), 4,27 (t, 2H, J = 6,0 Hz), 4,18 (t, 2H, J = 6, 0 Hz), 2,91 (überlappende t, 4H), 2,65 (t, 2H, J = 8,1 Hz), 2,31 (pent, 2H, J = 6,1 Hz), 1,71 (sext, 2H, J = 7,3 Hz), 0,95 (t, 3H, J = 7,4 Hz).
    Analytische HPLC 75 : 25 CH3CN : H2O 0,1% TFA, E. Merck RP-8 5 μ 4 × 250 mm, 1 ml/Min. UV 210, RT 6,55 Min.
    MS EST M + 1 = 460,3. MG = 459,2.
  • Beispiel 71
    Figure 01230001
    N-((4-Carbomethoxymethyl)benzoyl)-3-(3-phenyl-7-propyl-6-benz-[4,7]-isoxazolyloxy)propylamin
  • Schritt A: Herstellung von 3-Phenyl-6-(3-aminopropyl)oxy-7-propylbenz-[4,7]-isoxazol-Hydrochlorid: 506 mg (2,0 mmol, 1,0 Äquiv.) 3-Phenyl-6-hydroxy-7-propylbenz-[4,7]-isoxazol (Beispiel 16, Schritt 3) wurde in 20 ml frisch destilliertem Tetrahydrofuran gelöst, wonach 525 mg (2,0 mmol, 1,0 Äquiv.) Triphenylphosphin und 0,34 ml (2,0 mmol, 1,0 Äquiv.) tert.-Butyl-N-(3-hydroxypropyl)carbamat unter Rühren zugegeben wurden. Das Reaktionsgefäß wurde auf 0°C abgekühlt und tropfenweise mit 0,31 ml (2,0 mmol, 1,0 Äquiv.) Diisopropylazodicarboxylat versetzt. Sobald die Zugabe beendet war, wurde das Kühlbad entfernt, und man ließ die Reaktion bei Raumtemperatur 24 Stunden lang rühren. Gesättigte Natriumhydrogencarbonatlösung wurde zu der gerührten Reaktionsmischung hinzugegeben, welche dann mit Ethylacetat extrahiert wurde. Die Ethylacetatschicht wurde mit verdünnter HCl gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Filtrat eingedampft. Anschließend wurde der Rückstand mit 10 ml 4 N HCl in Dioxan (40 mmol, 20 Äquiv.) behandelt. Nach 20 Minuten zeigt die DC die vollständige Boc-Entfernung an, deshalb wurde das Dioxan abgedampft und Ether hinzugegeben, worauf sich ein Niederschlag bildete. Die Suspension wurde 20 Minuten lang gerührt, dann filtriert. An den gewonnenen Feststoff wurde Hochvakuum angelegt, um 550 mg (79% Ausbeute) der Titelverbindung zu ergeben.
    1H-NMR (500 MHz, CD3OD): δ 7,93 (m, 2H), 7,80 (d, 1H), 7,57 (m, 3H), 7,19 (d, 1H), 4,27 (t, 2H), 3,21 (t, 2H), 2,93 (t, 2H), 2,23 (m, 2H), 1,73 (m, 2H), 0,99 (t, 3H).
  • Schritt B: Herstellung von N-((4-Carbomethoxymethyl)benzoyl)-3-(3-phenyl-7-propyl-6-benz-[4,7]-isoxazolyloxy)propylamin: 19,4 mg (0,10 mmol, 1,0 Äquiv.) der bekannten Verbindung Methyl-4-carboxyphenylacetat wurden in 1 ml Dichlormethan gelöst, dann mit 21,1 mg (0,11 mmol, 1,1 Äquiv.) 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimid-Hydrochlorid und 14,9 mg, (0,11 mmol, 1,0 Äquiv.) 1-Hydroxybenzotriazol versetzt. Nach 20minütigem gemeinsamen Rühren wurden 34,7 mg (0,10 mmol, 1,0 Äquiv.) 3-Phenyl-6-(3-aminopropyl)oxy-7-propylbenz-[4,7]-isoxazol-Hydrochlorid von Beispiel 72, Schritt A, und 26 μl (0,15 mmol, 1,5 Äquiv.) Diisopropylethylamin zugegeben und die Reaktion 16 Stunden lang gerührt. Die Reaktionsmischung wurde anschließend mit Dichlormethan verdünnt, jeweils zweimal mit 5%iger Citronensäure- und 5%iger Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen. Das Dichlormethan wurde anschließend über Natriumsulfat getrocknet, filtriert, eingedampft und durch Kieselgelchromatographie gereinigt, um 37 mg (76% Ausbeute) der Titelverbindung zu ergeben.
    1H-NMR (500 MHz, CDCl3): δ 7,95 (dd, 2H), 7,74 (d, 2H), 7,68 (d, 1H), 7,55 (m, 3H), 7,35 (d, 2H), 7,01 (d, 1H), 6,45 (br. t, 1H), 4, 23 (t, 2H), 3, 74 (q, 2H), 3,71 (s, 3H), 3,68 (s, 2H), 2,93 (t, 2H), 2,22 (m, 2H), 1,74 (m, 2H), 0,98 (t, 3H).
  • Schritt C: Herstellung von N-((4-Carboxymethyl)benzoyl)-3-(3-phenyl-7-propyl-6-benz-[4,7]-isoxazolyloxy)propylamin: 10 mg (20,6 μmol, 1,0 Äquiv.) N-((4-Carbomethoxymethyl)benzoyl)-3-(3-phenyl-7-propyl-6-benz-[4,7]-isoxazolyloxy)propylamin von Beispiel 72, Schritt B, wurden in 0,45 ml Tetrahydrofuran und 0,25 ml Methanol gelöst. Anschließend wurden 0,15 ml Wasser und 0,10 ml 0,25 N (25 μmol, 1,2 Äquiv.) Lithiumhydroxid zugegeben. Die Reaktion wurde auf 40°C erwärmt und nach zwei Stunden mit Wasser verdünnt, angesäuert und zweimal mit Dichlormethan extrahiert. Das Dichlormethan wurde über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Filtrat eingedampft, um die Titelverbindung zu ergeben.
    1H-NMR (500 MHz, CDCl3): δ 7,94 (dd, 2H), 7,73 (d, 2H), 7,65 (d, 1H), 7,55 (m, 3H), 7,34 (d, 2H), 6,99 (d, 1H), 6,56 (br. t, 1H), 4, 20 (t, 2H), 3,72 (q, 2H), 3,69 (s, 2H), 2,91 (t, 2H), 2,20 (m, 2H), 1,74 (m, 2H), 0,95 (t, 3H).
    MS (ESI, TFA/HCOONH4): m/e 473,3 [M + 1].
  • Beispiel 72
    Figure 01250001
    2-(4-(3-(3-Phenyl-7-propyl-6-benz-[4,5]-isoxazoloxy)propyloxy))phenoxypropionsäure
  • Schritt 1
  • Die im Handel erhältliche 2-(4-Hydroxyphenoxy)propionsäure (2 g) wurde wie in Beispiel 23, Schritt 1, verestert. Der Ester wurde ohne Reinigung verwendet.
    Charakteristische NMR-Resonanzen; 1H-NMR 400 MHz (CDCl3); 6,75 (zusammengefallenes ABq, 4H), 4,66 (q, 1H, J = 6,9 Hz), 3,75 (s, 3H), 1,58 (d, 3H, J = 6,9 Hz).
    MS CI NH3 M + NH4 + = 214,1. MG = 196.
  • Schritt 2
  • Das 6-(3-Bromprop-1-oxy)-3-phenyl-7-propylbenzisoxazol von Beispiel 61, Schritt 1, (31,7 mg, 1,0 Äquiv., 0,85 mmol) und Methyl-2-(4-hydroxyphenoxy)propionat von Beispiel 72, Schritt 1, (27 mg, 1,6 Äquiv., 0,138 mmol) wurden wie in Beispiel 16, Schritt 4, beschrieben kondensiert.
  • Das Produkt wurde durch Elution aus einer Kieselgelsäule (2 g E. Merck 40– 63 μ) mit Toluol : Hexanen : EtOAc 60 : 35 : 5 gereinigt.
    Charakteristische NMR-Resonanzen; 1H-NMR 400 MHz (CDCl3); 7,02 (m, 2H), 7,66 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 7,53 (m, 3H), 7,00 (d, 1H, J = 8,9 Hz), 6,83 (s, 4H), 4,67 (q, 1H, J = 6,8 Hz), 4,28 (t, 2H, J = 6,0 Hz), 4,16 (t, 2H, J = 6,0 Hz), 3,75 (s, 3H), 2,92 (dd, 2H, J = 8,7, 7,4 Hz), 2,30 (pent, 2H, J = 6,1 Hz), 1,71 (sext, 2H, J = 7,6 Hz), 1,59 (d, 3H, J = 6,8 Hz), 0,97 (t, 3H, J = 7,4 Hz).
    MS ESI M + 1 = 490,4. MG = 489,2.
  • Schritt 3
  • Der Ester von Beispiel 72, Schritt 2, (29 mg, 1,0 Äquiv., 0,059 mmol) wurde mit LiOH (80 μl, 2,0 N, 2,7 Äquiv., 0,16 mmol) wie in Beispiel 16, Schritt 5, beschrieben hydrolysiert.
    Charakteristische NMR-Resonanzen; 1H-NMR 400 MHz (CDCl3); 7,92 (m, 2H), 7,63 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 7,51 (m, 3H), 6,98 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 6,84 (s, 4H), 4,68 (q, 1H, J = 6,9 Hz), 4,26 (t, 2H, J = 5,9 Hz), 4,14 (t, 2H, J = 6,0 Hz), 2,89 (dd, 2H, J nicht aufgelöst), 2,29 (pent, 2H, J = 6,0 Hz), 1,69 (sext, 2H, J = 7,5 Hz), 1,60 (d, 3H, J = 6,8 Hz), 0,94 (t, 3H, J = 7,4 Hz).
    Analytische HPLC 75 : 25 CH3CN : H2O 0,1% TFA, E. Merck RP-8 5 μ 4 × 250 mm, 1 ml/Min. UV 210, RT 6,09 Min.
    MS ESI M + 1 = 476,3. MG = 475,2
  • BEISPIEL 73
    Figure 01260001
    2-(4-(4-(3-Phenyl-7-propyl-6-benz-[4,5]-isoxazoloxy)butyloxy))phenoxypropionsäure
  • Schritt 1
  • Das 6-(3-Brombut-1-oxy)-3-phenyl-7-propylbenzisoxazol von Beispiel 62, Schritt 1, (37 mg, 1,2 Äquiv., 0,095 mmol) und Methyl-2-(4-hydroxyphenoxy)propionat von Beispiel 72, Schritt 1, (16 mg, 1,0 Äquiv., 0,082 mmol) wurden wie in Beispiel 16, Schritt 4, beschrieben kondensiert. Das Produkt wurde durch Elution aus einer Kieselgelsäule (2 g E. Merck 40–63 μ) mit Toluol : Hexanen : EtOAc 60 : 35 : 5 gereinigt.
    Charakteristische NMR-Resonanzen; 1H-NMR 400 MHz (CDCl3); 7,92 (m, 2H), 7,65 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 7,53 (m, 3H), 6,98 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 6,83 (s, 4H), 4,67 (q, 1H, J = 6,8 Hz), 4,10 (t, 2H), 4,01 (t, 2H), 3,75 (s, 3H), 2,93 (dd, 2H, J = 8,6, 7,4 Hz), 2,02 (m, 4H), 1,73 (sext, 2H, J = 7,5 Hz), 1,59 (d, 3H, J = 6,8 Hz), 0,99 (t, 3H, J = 7,4 Hz).
    MS ESI M + 1 = 504,5. MG = 503,2.
  • Schritt 2
  • Der Ester von Beispiel 73, Schritt 1, (35 mg, 1,0 Äquiv., 0,069 mmol) wurde mit LiOH (90 μl, 2,0 N, 2,6 Äquiv., 0,18 mmol) wie in Beispiel 16, Schritt 5, beschrieben hydrolysiert.
  • Charakteristische NMR-Resonanzen; 1H-NMR 400 MHz (CDCl3); 7,92 (m, 2H), 7,63 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 7,53 (m, 3H), 6,96 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 6,83 (zusammengefallenes ABq, 4H), 4,69 (q, 1H, J = 6,9 Hz), 4,14 (t, 2H, J = 6,0 Hz), 4,00 (t, 2H, J = 6,0 Hz), 2,90 (dd, 2H, J = 8,7, 7,5 Hz), 2,00 (m, 4H), 1,71 (sext, 2H, J = 7,4 Hz), 1,61 (d, 3H, J = 6,8 Hz), 0,96 (t, 3H, J = 7,4 Hz).
    Analytische HPLC 75 : 25 CH3CN : H2O 0,1% TFA, E. Merck RP-8 5 μ 4 × 250 mm, 1 ml/Min. UV 210, RT 6,84 Min.
    MS ESI M + 1 = 490,5. MG = 489,2.
  • Beispiel 74
    Figure 01270001
    3-Chlor-4-(3-(7-cyclopropylmethyl-3-phenyl-6-benz-[4,5]-isoxazoloxy)propylthio)phenylessigsäure
  • SCHRITT A: Herstellung von 7-Cyclopropylmethyl-3-phenyl-6-hydroxybenz-[4,5]-isoxazol
  • Durch Anwendung des Verfahrens und der Materialien in Beispiel 24 wurde die Titelverbindung erhalten.
  • SCHRITT B: Herstellung von Methyl-3-chlor-4-(3-(7-cyclopropylmethyl-3-phenyl-6-benz-[4,5]-isoxazoloxy)propylthio)phenylacetat
  • Durch Anwendung des Verfahrens von Beispiel 20, Schritt C (19632PV2), wobei 7-Cyclopropylmethyl-3-phenyl-6-hydroxybenz-[4,5]-isoxazol eingesetzt wurde, wurde die Titelverbindung erhalten.
    NMR (CDCl3) δ 7,92 (m, 2H), 7,66 (d, 1H), 7,51 (m, 3H), 7,29 (m, 2H), 7,13 (d, 1H), 6,98 (d, 1H, J = 8,75 Hz), 4,22 (t, 2H, J = 5,78 Hz), 3,67 (s, 3H), 3,54 (s, 2H), 3,17 (t, 2H, J = 7,12 Hz), 2,86 (d, 2H, J = 6,87 Hz), 2,15 (m, 2H), 0,43 (m, 1H), 0,34 (m, 1H).
  • SCHRITT C: Herstellung von 3-Chlor-4-(3-(7-cyclopropylmethyl-3-phenyl-6-benz-[4,5]-isoxazoloxy)propylthio)phenylessigsäure
  • Durch Anwendung des Verfahrens in Beispiel 2, Schritt A, ES GIBT KEINEN SCHRITT A IN 19630PV2 ODER 19632PV2, wobei Methyl-3-chlor-4-(3-(7-cyclopropylmethyl-3-phenyl-6-benz-[4,5]-isoxazoloxy)propylthio)phenylacetat eingesetzt wurde, wurde die Titelverbindung erhalten.
    NMR (CDCl3) δ 7,91 (m, 2H), 7,66 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 7,52 (m, 3H), 7,29 (m, 2H), 7,14 (d, 1H, J = 1,89 Hz), 6,98 (d, 1H, J = 8,77 Hz), 4,22 (t, 2H, J = 5,78 Hz), 3,57 (s, 2H), 3,18 (t, 2H, J = 7,16 Hz), 2,86 (d, 2H, J = 6,75 Hz), 2,20 (m, 2H), 0,42 (m, 1H), 0,31 (m, 1H).
    ESI: Massenspektr.: m/e = 508 (M + 1).
  • Beispiel 75
    Figure 01280001
    1-(3-Chlor-4-(3-(3-(2,2-dimethylpropyl)-7-propyl-6-benz[4,5]isoxazol)oxy)propylthio)phenylcyclopropancarbonsäure
  • 1. 3-(2,2-Dimethylpropyl)-6-(3-brompropyloxy)-7-propylbenz[4,5]isoxazol
  • Eine Lösung von 3-(2,2-Dimethylpropyl)-6-hydroxy-7-propylbenz[4,5]isoxazol (2,000 Gramm, 8,090 mmol) in trockenem DMF (20 ml) wurde mit 1,3-Dibrompropan (4,29 ml, 42,263 mmol) behandelt. Cäsiumcarbonat (2,900 Gramm, 8,901 mmol) wurde zugegeben und die Mischung 8 Stunden lang bei 20°C gerührt. Die Reaktionsmischung wurde zwischen Isopropylacetat und pH-4-Puffer aufgetrennt. Die organische Phase wurde mit Wasser gewaschen, dann über Magnesiumsulfat getrocknet. Die Filtration und das Einengen ergaben ein Öl, das über Kieselgel chromatographiert wurde, um die Titelverbindung zu ergeben.
    NMR (CDCl3): 7,37 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 6,91 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 4,19 (t, 2H, J = 5,6 Hz), 3,63 (t, 2H, J = 7,0 Hz), 2,86 (br. t, 2H, J = 7,4 Hz), 2,80 (s, 2H), 1,03 (s, 9H).
  • 2. 1-(3-Chlor-4-(3-(3-(2,2-dimethylpropyl)-7-propyl-6-benz[4,5]isoxazol)oxy)propylthio)phenyl-1-cyclopropancarbonsäuremethylester
  • Eine Lösung von 1-(3-Chlor-4-dimethylcarbamoylthio)phenyl-1-cyclo propancarbonsäuremethylester (0,059 Gramm, 0,188 mmol) in trockenem Methanol (1 ml) wurde mit einer Lösung von Natriummethoxid in Methanol (4,37 M, 0,060 ml, 0,263 mmol) behandelt. Die Lösung wurde bei 60°C 4 Stunden lang gerührt. Man ließ die Reaktion auf 50°C abkühlen und behandelte sie mit 3-(2,2-Dimethylpropyl)-6-(3-brompropyloxy)-7-propylbenz-[4,5]-isoxazol (0,083 Gramm, 0,226 mmol). Die Reaktion wurde 2 weitere Stunden gerührt, dann zwischen Isopropylacetat und pH-4-Puffer aufgetrennt. Die organische Phase wurde über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft, um einen Rückstand zu ergeben, der chromatographiert wurde, um die Titelverbindung zu ergeben.
    NMR (CDCl3): 7,34 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 7,33 (d, 1H, J = 1,8 Hz), 7,24 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 7,16 (dd, 1H, J = 8,1, 1,9 Hz), 6,88 (d, 1H, J = 8,6 Hz), 4,17 (t, 2H, J = 5,8 Hz), 3,61 (s, 3H), 3,16 (t, 2H, J = 7,1 Hz), 2,86 (br. t, 2H, J = 7,6 Hz), 2,79 (s, 2H), 1,59 (scheinb. quart, 2H, J = 3,7 Hz), 1,13 (scheinb. quart, 2H, J = 3,7 Hz), 1,03 (s, 9H).
  • 3. 1-(3-Chlor-4-(3-(3-(2,2-dimethylpropyl)-7-propyl-6-benz[4,5]isoxazoloxy)propylthio)phenyl-1-cyclopropancarbonsäure
  • Eine Lösung von 1-(3-(Chlor-4-(3-(3-(2,2-dimethylpropyl)-7-propyl-6-benz[4,5]isoxazol)oxy)propylthio)phenyl-1-cyclopropancarbonsäuremethylester (0,051 Gramm, 0,096 mmol) in Isopropanol (2 ml) wurde refluxiert. Die Lösung wurde mit einer Lösung von KOH in Wasser (1,00 M, 0,192 ml, 0,192 mmol) behandelt. Das Refluxieren wurde 1 Stunde lang fortgesetzt. Die Reaktion wurde zwischen Isopropylacetat und 0,1 N HCl aufgetrennt. Die organische Phase wurde über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und zur Titelverbindung als Feststoff eingeengt.
    NMR (CDCl3): 7,34 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 7,33 (d, 1H, J = 1,8 Hz), 7,24 (d, 1H, J = 8,1 Hz); 7,16 (dd, 1H, J = 8,1, 1,9 Hz), 6,88 (d, 1H, J = 8,6 Hz), 4,17 (t, 2H, J = 5,8 Hz), 3,61 (s, 3H), 3,16 (t, 2H, J = 7,1 Hz), 2,86 (br. t, 2H, J = 7,6 Hz), 2,79 (s, 2H), 1,65 (scheinb. quart, 2H, J = 3,1 Hz); 1,20 (scheinb. quart, 2H, J = 3,3 Hz), 1,03 (s, 9H).
  • Beispiel 76
    Figure 01290001
    4-(3-(3-(Ethyl)-7-(phenyl)-6-benz-[4,5]-isoxazoloxy)propyloxy)-3-chlorα,α-dimethylphenylpropionsäure
  • Schritt A: Herstellung von 3-Chlor-(4-hydroxyphenyl)propionat:
  • In einem 0°C-Eisbad wurde 3-Chlor-(4-hydroxyphenyl)essigsäure (2,06 g, 11,0 mmol) in 3 ml Ether gelöst. Zu dieser Lösung wurden etwa 35 ml in Ether gelöstes Diazomethan (0,32 mmol/ml) gegeben. Man ließ 5 Minuten lang rühren, blies das überschüssige Diazomethan bis zu einer farblosen Lösung aus und engte im Vakuum ein, um ein hellgelbes Öl zu ergeben. 2,34 g der Titelverbindung wurden isoliert und ohne weitere Reinigung verwendet. NMR: δ 7,27 (m, 1H), 7,10 (m, 1H), 6,97 (d, 1H), 3,71 (s, 3H), 3,56 (s, 2H).
  • Schritt B: Herstellung von 3-Phenyl-7-propyl-6-(3-brompropyl)oxybenz-[4,5]-isoxazol
  • Zu einer Mischung aus 3-Phenyl-7-propyl-6-hydroxybenz-[4,5]-isoxazol (1,0 g, 3,95 mmol, hergestellt in Beispiel 16, Schritt C), 1,3 Dibrompropan (3,98 g, 19,5 mmol) und Kaliumcarbonat (0,573 g, 4,15 mmol) in 4,0 ml Methylethylketon wurde 16 Stunden lang zum Rückfluß erhitzt. Man filtrierte, engte ein und chromatographierte (Kieselgel, 30% Ethylacetat in Hexan), um 1,025 g der Titelverbindung als einen weißen Feststoff zu ergeben. NMR (CDCl3): δ 7,95 (d, 2H), 7,69 (d, 1H), 7,55 (m, 3H), 7,03 (d, 1H), 4,25 (t, 2H), 3,68 (t, 2H), 2,95 (t, 2H), 2,41 (m, 2H), 1,76 (m, 2H), 1,01 (t, 3H).
  • Schritt C: Herstellung von 4-(3-(3-(Ethyl)-7-(phenyl)-6-benz-[4,5]-isoxazoloxy)propyloxy)-3-chlorphenylpropionat
  • Eine Mischung aus 3-Chlor-(4-hydroxyphenyl)propionat (301,9 mg, 1,51 mmol), 3-(3-(Ethyl)-7-(phenyl)-6-benz-[4,5]-isoxazoloxy)propyloxybromid (540,2 mg, 1,66 mmol), Cäsiumcarbonat (514,0 mg, 1,58 mmol) in etwa 10,0 ml trockenem Dimethylformamid wurde 1,5 Stunden lang gerührt und erwärmt. Man engte ein, verdünnte mit Wasser und extrahierte mit Ethylacetat, trocknete (Na2SO4), engte im Vakuum ein und chromatographierte (Kieselgel, 30% Ethylacetat in Hexan), um 633,4 mg der Titelverbindung als ein hellgelbes Öl zu ergeben. NMR (CDCl3): δ 7,95 (d, 2H), 7,67 (d, 1H), 7,54 (m, 3H), 7,31 (s, 1H), 7,14 (q, 1H), 7,05 (d, 1H), 6,93 (d, 1H), 4,35 (t, 2H), 4,27 (t, 2H), 4,13 (t, 2H), 3,70 (s, 3H), 3,55 (s, 2H), 2,93 (t, 2H), 2,38 (m, 2H).
  • Schritt D: Herstellung von 4-(3-(3-(Ethyl)-7-(phenyl)-6-benz-[4,5]-isoxazoloxy)propyloxy)-3-chlor-α-methylphenylpropionat
  • Zu einer Lösung von 4-(3-(3-(Ethyl)-7-(phenyl)-6-benz-[4,5]-isoxazoloxy)propyloxy)-3-chlorphenylpropionat (148,0 mg, 0,332 mmol) in ca. 2,0 ml trockenem Tetrahydrofuran in einem –78°C-Eisbad unter Stickstoff wurde Hexamethyldisilazid (0,5 M Lösung in Toluol, 730 μl, 0,365 mmol) zugegeben und 30 Minuten lang gerührt. Zu dieser Lösung wurde Iodethan (53,1 μl, 0,664 mmol) zugegeben, und man ließ sie auf Raumtemperatur erwärmen und 1 Stunde lang rühren. Die Lösung wurde mit 1 M (wäßr.) NH2Cl gequencht und mit Wasser gewaschen und mit Ethylacetat extrahiert, getrocknet (Na2SO4) und im Vakuum eingeengt und chromatographiert (Kieselgel, 30% Ethylacetat), um 32,1 mg der Titelverbindung als ein farbloses Öl zu ergeben. NMR (CDCl3): δ 7,95 (d, 2H), 7,68 (d, 1H), 7,55 (m, 3H), 7,33 (s, 1H), 7,16 (d, 1H), 7,07 (d, 1H), 6,93 (d, 1H), 4,35 (t, 2H), 4,28 (t, 2H).
  • Schritt E: Herstellung von 4-(3-(3-(Ethyl)-7-(phenyl)-6-benz-[4,5]-isoxazoloxy)propyloxy)-3-chlor-α,α-dimethylphenylpropionat
  • Die Titelverbindung wurde durch Nacharbeiten der Verfahren in Beispiel 1, Schritt G, hergestellt, wobei 30,0 mg viskoses Öl erhalten werden.
    NMR (CDCl3): δ 7,95 (d, 2H), 7,67 (d, 1H), 7,56 (m, 4H), 7,41 (d, 1H), 7,05 (d, 1H), 6,94 (d, 1H), 4,36 (t, 2H), 4,30 (t, 2H), 3,79 (s, 3H).
  • Schritt F: Herstellung von 4-(3-(3-(Ethyl)-7-(phenyl)-6-benz-[4,5]-isoxazoloxy)propyloxy)-3-chlor-α,α-dimethylphenylpropionsäure
  • Eine Lösung von 29,0 mg (0,0526 mmol) 4-(3-(3-(Ethyl)-7-(phenyl)-6-benz-[4,5]-isoxazoloxy)propyloxy)-3-chlor-α,α-dimethylphenylpropionat, ca. 2,0 ml Isopropylalkohol und 1 M wäßriges Kaliumhydroxid (210 μl, 4 Äquiv.) wurden 36 Stunden lang auf 60°C erwärmt. Die Mischung wurde mit Ethylacetat verdünnt und mit 1 M HCl auf pH 5–6 angesäuert, mit Wasser (2mal), Salzlösung (1mal) gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet, im Vakuum eingeengt, und der präparativen Plattenchromatographie (Kieselgel 30% Ethylacetat in Hex.) unterworfen, um 20,0 mg der Titelverbindung zu ergeben. (Massenspektr. = 536,3, berechn. = 535,2); NMR (CDCl3): δ 7,92 (d, 2H), 7,63 (d, 1H), 7,51 (m, 4H), 6,99 (d, 1H), 6,80 (d, 1H), 4,29 (t, 2H), 4,29 (t, 2H), 3,46 (s, 1H), 2,90 (t, 2H), 2,32 (t, 2H).
  • Beispiel 77
    Figure 01320001
    3-Ethoxy-4-(3-(3-(2,2-dimethylpropyl)-7-propyl-6-benz-[4,5]-isoxazoloxy)propyloxy)phenylacetat
  • Schritt A: Herstellung von Methyl-3-ethoxy-4-(3-(3-(2,2-dimethylpropyl)-7-propyl-6-benz-[4,5]-isoxazoloxy)propyloxy)benzoat
  • Durch Anwendung des Verfahrens von Beispiel 56, Schritt D, und Einsatz von 3-(2,2-Dimethylpropyl)-6-(3-brompropyloxy)-7-propyl-6-benz-[4,5]-isoxazol (Beispiel 65, Schritt A) und Methyl-4-hydroxy-3-ethoxybenzoat als Ausgangsmaterialien wurde die Titelverbindung als ein Öl erhalten. NMR (CDCl3); δ 0,95 (t, 3H), 1,07 (s, 9H), 1,45 (t, 3H), 1,70 (m, 2H), 2,40 (m, 2H), 2,82 (s, 2H), 2,88 (t, 2H), 3,90 (s, 3H), 4,13 (q, 2H), 4,12 (t, 2H), 4,13 (t, 2H), 6,93 (d, 1H), 6,94 (d, 1H), 7,37 (d, 1H), 7,56 (s, 1H), 7,66 (d, 1H).
  • Schritt B: Herstellung von 3-Ethoxy-4-(3-(3-(2,2-dimethylpropyl)-7-propyl-6-benz-[4,5]-isoxazoloxy)propyloxy)benzoat
  • Durch Anwendung des Verfahrens von Beispiel 37, Schritt E, und Einsatz von Methyl-3-ethoxy-4-(3-(3-(2,2-dimethylpropyl)-7-propyl-6-benz-[4,5]-isoxazoloxy)propyloxy)benzoat wurde die Titelverbindung als ein 61 erhalten. NMR (CDCl3); δ 0,96 (t, 3H), 1,07 (s, 9H), 1,46 (t, 3H), 1,69 (m, 2H), 2,40 (m, 2H), 2,83 (s, 2H), 2,88 (t, 2H), 4,14 (q, 2H), 4,31 (t, 2H), 4,34 (t, 2H), 6,96 (d, 2H), 7,38 (d, 1H), 7,6 (s, 1H), 7,75 (d, 1H).
  • Schritt C: Herstellung von Methyl-3-ethoxy-4-(3-(3-(2,2-dimethylpropyl)-7-propyl-6-benz-[4,5]-isoxazoloxy)propyloxy)phenylacetat
  • Zu einer Lösung von 3-Ethoxy-4-(3-(3-(2,2-dimethylpropyl)-7-propyl-6-benz-[4,5]-isoxazoloxy)propyloxy)benzoat (184 mg, 0,392 mmol) in Methylenchlorid (2 ml) und DMF (2 Tropfen) bei 0°C wurde Oxalylchlorid (36 μl, 0,411 mmol) zugegeben. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur 30 Minuten lang gerührt und anschließend im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde 3mal aus Methylenchlorid im Vakuum eingeengt. Schließlich wurde der Rückstand in Ether (5 ml) gelöst und mit einem Überschuß Diazomethan in Ether behandelt, bis die gelbe Färbung bestehen blieb. Die gelbe Lösung wurde bei Raumtemperatur 3 Stunden lang gerührt. Stickstoff wurde 5 Minuten lang durch die Lösung geleitet, bevor sie im Vakuum eingeengt wurde. Der Rückstand wurde in Ethylacetat gelöst und mit 1 N Natriumhydrogencarbonat, Wasser, Salzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt, um ein gelbes Öl zu ergeben. Das Öl wurde in Methanol (4 ml) und Triethylamin (850 μl) gelöst und mit Silberbenzoat (37 mg, 0,16 mmol) 18 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Celite und Salzlösung wurden zugegeben und die Mischung filtriert, wobei mit Methanol gewaschen wurde. Das Filtrat wurde im Vakuum eingeengt und der Rückstand mit Ethylacetat und 1 N HCl aufgetrennt. Die organische Phase wurde mit Wasser, Salzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum zu einem Öl eingeengt. Die Dünnschichtchromatographie auf Kieselgel mit Hexan : 2-Propanol (9 : 1) als Elutionsmittel ergab die rohe Titelverbindung (104 mg). Eine zweite Dünnschichtchromatographie auf Kieselgel mit Ethylacetat : Hexan (15 : 85) als Elutionsmittel ergab die Titelverbindung (30 mg) als ein Öl. NMR (CDCl3); δ 0,96 (t, 3H), 1,07 (s, 9H), 1,41 (t, 3H), 1,69 (m, 2H), 2, 35 (m, 2H), 2,82 (s, 2H), 2, 87 (t, 2H), 3,56 (s, 2H), 3,70 (s, 3H), 4,06 (q, 2H), 4,25 (t, 2H), 4,29 (t, 2H), 6,80 (d, 1H), 6,83 (d, 1H), 6,88 (d, 1H), 6,95 (d, 1H), 7,37 (d, 1H).
  • Schritt D: Herstellung von 3-Ethoxy-4-(3-(3-(2,2,-dimethylpropyl)-7-propyl-6-benz-[4,5]-isoxazoloxy)propyl)phenylacetat
  • Durch Anwendung des Verfahrens von Beispiel 37, Schritt E, und Einsatz von 3-Ethoxy-4-(3-(3-(2,2-dimethylpropyl)-7-propyl-6-benz-[4,5]-isoxazoloxy)propyloxy)phenylacetat wurde die Titelverbindung als ein Gummi erhalten. NMR (CDCl3) δ 0,95 (t, 3H), 1,07 (s, 9H), 1,41 (t, 3H), 1,69 (m, 2H), 2,35 (m, 2H), 2,82 (s, 2H), 2,87 (t, 2H), 3,59 (s, 2H), 4,07 (q, 2H), 4,25 (t, 2H), 4,29 (t, 2H), 6,82 (d, 1H), 6,87 (d, 1H), 6,95 (d, 1H), 7,37 (d, 1H). Massenspektr., m/e = 484 (m + 1).
  • Beispiel 78
    Figure 01330001
    3-Chlor-4-(3-(3-phenyl-6-propyl-5-benz-[4,7]-isoxazolyloxy)propylthio)phenylessigsäure
  • Schritt A: Herstellung von 3-Phenyl-5-hydroxy-6-propylbenz-[4,7]-isoxazol: 245 mg (0,90 mmol, 1,0 Äquiv.) 2,5-Dihydroxy-4-propylbenzoxim von Beispiel 25, Schritt G, wurden in 5 ml Essigsäureanhydrid gelöst, und man ließ sie 8 Stunden lang rühren. Das Essigsäureanhydrid wurde durch Hochvakuum-Rotationsverdampfung entfernt und 16 Stunden lang Hochvakuum angelegt. Das Rohmaterial wurde anschließen in 3 ml Pyridin aufgenommen und 8 Stunden lang refluxiert. Wasser und 2 N HCl wurden zugegeben und die wäßrige Phase mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Filtrat eingedampft. Der Rückstand wurde durch Kieselgelchromatographie gereinigt, um 74,1 mg (32% Ausbeute) der Titelverbindung zu ergeben, die durch 1H-NMR, NOE-Absorptionsspektroskopie und Massenspektroskopie identifiziert wurde.
    1H-NMR (500 MHz, CDCl3): δ 7,93 (m, 2H), 7,54 (m, 3H), 7,42 (s, 1H), 7,26 (s, 1H), 2,77 (t, 2H), 1,75 (m, 2H), 1,05 (t, 3H).
    MS (ESI, TFA/HCOONH4): m/e 254,1 [M + 1].
  • Schritt B: Herstellung von Methyl-4-(1-oxo-2-amino-5-(3-phenyl-7-propyl-6-benz-[4,7]-isoxazolyloxy)pentyl)phenylacetat: 20 mg (79 μmol, 1,0 Äquiv.) 3-Phenyl-5-hydroxy-6-propylbenz-[4,7]-isoxazol von Beispiel 78, Schritt A, wurden in 0,75 ml N,N-Dimethylformamid gelöst. Anschließend wurden 27 mg (83 μmol, 1,05 Äquiv.) Cäsiumcarbonat und 26,7 mg (79 μmol, 1,0 Äquiv.) Methyl-3-chlor-4-(3-brompropylthio)phenylacetat (Beispiel 25, Schritt I) zugegeben und die Reaktion 200 Minuten lang bei 60°C gerührt. Die Reaktion wurde auf Raumtemperatur abgekühlt, mit Wasser und Ethylacetat verdünnt, dann mit verdünnter wäßriger HCl angesäuert. Die organische Schicht wurde über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Filtrat eingedampft. Das Rohmaterial wurde durch präparative DC gereinigt, um die Titelverbindung zu ergeben.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7,89 (m, 2H), 7,53 (m, 3H), 7,40 (s, 1H), 7,29 (d, 1H), 7,27 (d, 1H), 7,13 (s, 1H), 7,10 (dd, 1H), 4,14 (t, 2H), 3,68 (s, 3H), 3,52 (s, 2H), 3,18 (t, 2H), 2,74 (t, 2H), 2,21 (m, 2H), 1,66 (m, 2H), 0,98 (t, 3H).
  • Schritt C: Herstellung von 4-(1-Oxo-2-amino-5-(3-phenyl-7-propyl-6-benz-[4,7]-isoxazoloxyloxy)pentyl)phenylessigsäure: 14,2 mg (28 μmol, 1,0 Äquiv.) Methyl-4-(1-oxo-2-amino-5-(3-phenyl-7-propyl-6-benz-[4,7]-isoxazolyloxy)pentyl)phenylacetat von Schritt B wurden in 0,4 ml 1 : 1 Tetrahydrofuran : Methanol und 0,14 ml 0,25 N (35 μmol, 1,25 Äquiv.) Lithiumhydroxid gelöst, und man ließ 16 Stunden lang rühren. Anschließend wurde die Reaktionsmischung mit Wasser verdünnt, mit verdünnter wäßriger HCl angesäuert und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Filtrat eingedampft. Der Rückstand wurde durch Kieselgelchromatographie gereinigt, um 10 mg (73% Ausbeute) der Titelverbindung zu ergeben.
    1H-NMR (500 MHz, CDCl3): δ 7,93 (m, 2H), 7,57 (m, 3H), 7,43 (s, 1H), 7,33 (d, 1H), 7,29 (d, 1H), 7,15 (s, 1H), 7,13 (dd, 1H), 4,17 (t, 2H), 3,60 (s, 2H), 3,21 (t, 2H), 2,77 (t, 2H), 2,24 (m, 2H), 1,70 (m, 2H), 1,00 (t, 3H).
    MS (ESI, TFA/HCOONH4): m/e 496,3 [M + 1].
  • BIOLOGISCHE ASSAYS
  • I. In-vitro-Assay mit weißem Fettgewebe
  • Die Fähigkeit der Verbindungen der vorliegenden Erfindung, die Insulinaktivierung des 14C-Glucoseeinbaus in Glykogen in weißem Fettgewebe (WAT) zu steigern, wurde durch das folgende Assay ermittelt.
  • Dieses Assay mißt die Wirksamkeit der vorliegenden Verbindungen, die Insulinaktivierung des 14C-Glucose-Einbaus in Glykogen in weißem Fettgewebe (WAT) in einem fünfstündigen vollständigen In-vitro-System zu steigern. Sämtliche Verfahren werden in Medium 199, das 1% bovines Serumeiweiß, 5 mM HEPES und Antibiotika (100 Einheiten/ml Penicillin, 100 μg/ml Streptomycinsulfat, 0,25 μg/ml Amphotericin B), nachfolgend Kulturmedium genannt, enthält, durchgeführt. Epididymol-Fettpolster werden mit Scheren in kleine Stücke mit einem Durchmesser von etwa 1 mm geschnitten. Die zerkleinerten WAT-Fragmente (100 mg) werden in einem Gesamtvolumen von 0,9 ml Kulturmedium, das 1 mU/ml Insulin und Testverbindung enthält, in einem Gewebekulturinkubator bei 37°C mit 5% CO2 unter 3stündigem kreisförmigem Schütteln inkubiert. Mit 14C-markierte Glucose wird zugegeben und die Inkubation 2 Stunden lang fortgesetzt. Die Röhrchen werden bei geringer Geschwindigkeit zentrifugiert, der Bodensatz entfernt, und 1 M NaOH wird zugegeben. Die 10minütige Inkubation von alkalibehandeltem WAT bei 60°C löst das Gewebe auf. Das resultierende Gewebehydrolysat wird auf Whatman-Filterpapierstreifen aufgetragen, die dann in 66%igem Ethanol, gefolgt von 100%igem Aceton, gewaschen werden, wodurch nichteingebaute 14-C-Glucose von gebundenem 14C-Glykogen entfernt wird. Das getrocknete Papier wird anschließend in einer Amyloglucosidaselösung inkubiert, um Glykogen in Glucose zu spalten. Szintillationsfluid wird zugegeben, und die 14C-Aktivität der Proben wird gezählt. Die Testverbindungen, die eine 14C-Aktivität ergaben, die wesentlich über den Inkubationen mit Insulin alleine liegt, werden als wirksame insulinsteigernde Mittel betrachtet. Die Wirkverbindungen wurden titriert, um die Verbindungskonzentration zu ermitteln, die zu 50% der maximalen Steigerung der Insulinaktivierung führte, und sie wurden als EC50-Werte bezeichnet. Es wurde gefunden, daß die EC50-Werte der vorliegenden Verbindungen 50 μM oder weniger, vorzugsweise 5,0 bis 0,0001 μM oder weniger betragen.
  • II PPAR-Rezeptorbindungs- und/oder -Transaktivierungsassays
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung, die für die oben erörterten Behandlungen geeignet sind, können durch Anwendung der PPAR-δ- und -γ-Bindungsassays und/oder PPAR-δ-, PPAR-α- und PPAR-γ-Transaktivierungsassays identifiziert und/oder charakterisiert werden. Die Assays eignen sich zur Vorhersage oder Quantifizierung von In-vivo-Auswirkungen, die mit der Steuerung oder Modulierung von Glucose, freier Fettsäure, Triglycerid, Insulin oder Cholesterin zu tun haben. Um die IC50- oder EC50-Werte auszuwerten, wurden die Verbindungen in dem geeigneten Assay titriert, wobei unterschiedliche Konzentrationen der zu testenden Verbindung verwendet wurden. Um die geeigneten Werte (% Inhibierungs-IC50 oder % Aktivierungs-EC50) zu erhalten, wurden die aus den Assays resultierenden Daten anschließend analysiert, indem die beste Anpassung einer 4-Parameter-Funktion an die Daten unter Verwendung des nichtlinearen Levenberg-Marquardt-Anpassungsalgorithmus in Kaleidagraph (Synergy Software, Reading, PA) (Levenberg-Marquardt non-linear fitting algorithm in Kaleidagraph) ermittelt wurde. Die Human-Nuklearrezeptor-cDNA für PPARδ (hPPARδ) wurde aus einer menschlichen Osteosarcomazellen-cDNA-Bibliothek geklont und wurde von A. Schmidt et al., Molecular Endocrinology, 6: 1634–1641 (1922), das hierin in seiner Gesamtheit durch Bezugnahme aufgenommen ist, vollständig beschrieben. Siehe A. Elbrecht et al., Biochem. and Biophy. Res. Comm. 224: 431–437 (1996), und T. Scher et al., Biochem. 32: 5598–5604 (1993), für eine Beschreibung des Human-Nuklearrezeptorgens PPARγ und -α.
  • Das hPPARδ-Bindungsassay umfaßt die Schritte:
    • (a) Herstellen mehrerer Testproben durch Inkubieren getrennter Aliquote des Rezeptor-hPPARδ mit einer Testverbindung in TEGM, das 5–10% COS-1-Zellen-Zytoplasmalysat und 2,5 nM markierte ([3H2]-Verbindung D, 17 Ci/mmol) enthält, wenigstens 12 Stunden lang und vorzugsweise etwa 16 Stunden lang bei 4°C, wobei die Konzentration der Testverbindung in jeder Testprobe unterschiedlich ist, und Herstellen einer Kontrollprobe durch Inkubieren eines weiteren getrennten Aliquots des Rezeptor-hPPARδ unter den gleichen Bedingungen, jedoch ohne die Testverbindung, anschließend,
    • (b) Entfernen von nichtgebundenem Liganden durch Zugabe von mit Dextran/Gelatine beschichteter Kohle zu jeder Probe, während die Proben bei 4°C gehalten werden und man wenigstens 10 Minuten verstreichen läßt, dann
    • (c) Durchführen der Zentrifugation bei 4°C bei jeder der Testproben und der Kontrollprobe von Schritt (b), bis die Kohle pelletisiert ist, dann
    • (d) Zählen eines Teils der Überstandsfraktion von jeder der Testproben und der Kontrollprobe von Schritt (c) in einem Flüssigszintillationszähler und Analysieren der Ergebnisse, um den IC50-Wert der Testverbindung zu bestimmen.
  • Bei dem hPPARδ-Bindungsassay werden vorzugsweise wenigstens vier Testproben mit unterschiedlichen Konzentrationen einer einzelnen Testverbindung hergestellt, um den IC50-Wert zu ermitteln.
  • Das hPPARδ-Transaktivierungsassay umfaßt die Schritte:
    • (a) Beimpfen von alpha-MEM, das 10% FCS, 10 mM HEPES und 500 mg/ml G418 enthält, mit einer hPPARδ/GR-stabilen CHO-K1-Zellinie bei 37°C in einer Atmosphäre aus 10% CO2 in Luft,
    • (b) Inkubieren der Zellen von Schritt (a) 16 bis 48 Stunden lang, vorzugsweise etwa 20 Stunden lang, bei 37°C in einer Atmosphäre aus 10% CO2 in Luft,
    • (c) Waschen der Zellen von Schritt (b) mit alpha-MEM,
    • (d) Herstellen mehrerer Testzellengruppen durch Inkubieren getrennter Gruppen der Zellen von Schritt (c) mit der Testverbindung in alpha-MEM, das 5% auf Kohle absorbiertes FCS (charoal stripped FCS), 10 mM HEPES und 500 mg/ml G418 enthält, 24 bis 48 Stunden lang, vorzugsweise etwa 24 Stunden lang, bei 37°C in einer Atmosphäre aus 10% CO2 in Luft, wobei die Konzentration der Testverbindung in jeder Testzellengruppe verschieden ist, und Herstellen einer Kontrollzellengruppe durch Inkubieren einer weiteren getrennten Gruppe aus den Zellen von Schritt (c) unter den gleichen Bedingungen, jedoch ohne die Testverbindung, dann
    • (e) Herstellen von Zell-Lysaten aus jeder der Testzellengruppen und der Kontrollzellengruppe von Schritt (d) unter Verwendung eines wäßrigen Detergenzien-Lysepuffer und
    • (f) Messen der Luciferaseaktivität der Testzellengruppen und der Kontrollzellengruppe von Schritt (e) und Analysieren der Ergebnisse, um den EC50-Wert der Testverbindung zu ermitteln.
  • Bei dem hPPARδ-Transaktivierungsassay werden vorzugsweise wenigstens vier Testzellengruppen mit unterschiedlichen Konzentrationen einer einzelnen Testverbindung hergestellt, um den EC50-Wert zu ermitteln.
  • Spezielle Bezeichnungen und Abkürzungen, die hier verwendet werden, sind folgendermaßen definiert: gst ist Glutathion-S-Transferase; EDTA ist Ethylendiamintetraessigsäure; HEPES ist N-[2-Hydroxyethyl)piperazin-N'-[2-ethansulfonsäure]; FCS ist fötales Kälberserum; Lipofectamin ist eine 3 : 1(Gew./Gew.)-Liposom-Formulierung des polykationischen Lipids 2,3-Dioleyloxy-N-[2(spermincarboxamido)ethyl)-N,N-dimethyl-1-propanaminiumtrifluoracetat und des neutralen Lipids Dioleoylphosphatidylethanolamin in Wasser; G418 ist Geneticin; MEM ist Minimum Essential Medium; Opti-MEM-1-reduziertes-Serummedium ist eine wäßrige Zusammensetzung, die HEPES-Puffer, 2400 mg/l Natriumhydrogencarbonat, Hypoxanthin, Thymidin, Natriumpyruvat, L-Glutamin, Spurenelemente, Wachstumsfaktoren und Phenolrot enthält, eingeengt auf 1,1 mg/l; Luciferase-Assay-Reagenz (in wiederaufgelöster Form) ist eine wäßrige Zusammensetzung, die 20 mM Tricin, 1,07 mM (MgCO3)4Mg(OH)2·5H2O, 2,67 mM MgSO4, 0,1 mM EDTA, 33,3 mM DTT, 2,70 μM Coenzym A, 470 μM Luciferin, 530 μM ATP enthält, mit einem End-pH-Wert von 7,8.
  • AD-5075 hat die folgende Struktur:
  • Figure 01380001
  • Opti-MEM-1-reduziertes-Serummedium, alpha-MEM, G418 und Lipofectamin sind von GibcoBRL Life Technologies, Gaithersburg, Maryland, im Handel erhältlich. Alpha-MEM ist eine wäßrige Zusammensetzung mit den folgenden Komponenten:
  • Figure 01390001
  • Figure 01400001
  • Die vorliegenden Verbindungen, die sich zur Behandlung der oben erörterten Erkrankungszustände eignen, werden vorzugsweise IC50-Werte an einer, zwei oder allen der PPAR(PPARγ, PPARδ oder PPARα)-Rezeptorstellen von gleich oder weniger als 10 μM im Bindungsassay und einen EC50-Wert von gleich oder weniger als 10 μM im Transaktivierungsassay besitzen. Bevorzugt sind ein IC50-Wert von 100 nM im Bindungsassay und ein EC50-Wert von gleich oder weniger als 100 nM im Transaktivierungsassay. Besonders bevorzugt besitzen die vorliegenden Verbindungen einen IC50-Wert von gleich oder weniger als 50 nM im Bindungsassay und einen EC50-Wert von gleich oder weniger als 50 nM im Transaktivierungsassay. Am bevorzugtesten besitzen die vorliegenden Verbindungen einen IC50-Wert von gleich oder weniger als 10 nM im Bindungsassay und einen EC50-Wert von gleich oder weniger als 10 nM im Transaktivierungsassay.
  • PPAR-Rezeptorbindungsassay
  • A. Herstellung von menschlichem PPARγ2 und δ
  • Menschliches PPARγ2 und PPARδ wurden unabhängig as gst-Fusionsproteinen in E. coli hergestellt. Die menschliche cDNA in voller Länge für PPARγ2 und PPARδ wurde in den PGEX-2T- bzw. PGEX-KT-Expressionsvektor (Pharmacia) subkloniert. E. coli, die das Plasmid enthielten, wurden kultiviert, induziert und dann durch Zentrifugation geerntet. Das resuspendierte Pellet wurde in einer French-Presse aufgebrochen und die Trümmerteile durch Zentrifugation bei 12000Xg entfernt. Die Rezeptoren wurden durch Affinitätschromatographie auf Glutathionsepharose von dem Überstand gereinigt. Nach dem Auftrag auf die Säule und dem 1maligen Waschen wurde der Rezeptor mit Glutathion eluiert. Glycerin wurde zugegeben, um den Rezeptor zu stabilisieren, und die Aliquote wurden zur späteren Verwendung bei –80°C eingefroren.
  • B. [3H]AD-5075- und Beispiel-11-Verdrängungsassay für PPARγ2 bzw. PPARδ
  • Für jedes Assay wurde ein Aliquot Rezeptor (1 : 1000–1 : 3000fache Verdünnung) in TEGM (10 mM Tris, pH 7,2, 1 mM EDTA, 10% Glycerin, 7 μl/100 ml β-Mercaptoethanol, 10 mM Na-Molybdat, 1 mM Dithiothreit, 5 μg/ml Aprotinin, 2 μg/ml Leupeptin, 2 μg/ml Benzamid und 0,5 mM PMSF), das 5– 10% COS-1-Zellenzytoplasmalysat und 10 nM markiertes Thiazolidindion ([3H2]AD-5075, 21 Ci/mmol), ±Testverbindung, bzw. [3H2] Beispiel 11, 17 Ci/mmol), ±Testverbindung enthielt, inkubiert. Die Assays wurden ~16 Stunden lang bei 4°C in einem Endvolumen von 300 μl inkubiert. Nicht-gebundener Ligand wurde durch Zugabe von 200 μl mit Dextran/Gelatine beschichteter Kohle auf Eis ~10 Minuten lang entfernt. Nach der 10minütigen Zentrifugation bei 3000 U/Minute bei 4°C wurden 200 μl der Überstandsfraktion in einem Flüssigszintillationszähler gezählt. Bei diesem Assay beträgt der KD-Wert für AD-5075 bzw. Beispiel 11 lnM.
  • PPAR-Rezeptortransaktivierungsassay
  • A. Verfahren zur Aktivierung von hPPARγ und hPPARδ
  • 1. Plasmide
  • Die chimeren Rezeptorexpressionsgebilde pSG5-hPPARγ2/GR und pSG5-hppARδ/GR wurden durch Insertion der DNA-Bindungsdomäne des Maus-Glucokortikoidrezeptors benachbart zu der Ligandenbindungsdomäne von hPPARγ2 oder hPPARδ hergestellt. Diese Vektoren wurden freundlicherweise von Dr. Azriel Schmidt (MRL) zur Verfügung gestellt. Der auf den Glucokortikoidrezeptor ansprechende Reportervektor pMMTV/luc/neo enthält den Mäuse-Brusttumorvirus(MMTV)-Promotor benachbart zu dem Luciferasegen (luc) und dem Neomycin-Resistenzgen (neo). Er wurde aus pMMTV/luc gebildet, welches von Dr. Azriel Schmidt (Merck Research Laboratories) zur Verfügung gestellt wurde. vor der Transfektion in CHO-K1-Zellen wurden das pSG5-hPPARγ2/GR und das pSG5-hPPARδ/GR mit Xba I linearisiert. pMMTV/luc/neo-DNA wurde mit Pvu I gespalten. Die Wildtyp-Rezeptorgebilde pSG5-hPPARγ2, pSG5-hPPARδ und pSG5-hPPARα wurden durch Einfügen der hPPARγ2-, hPPARδ- und PPARα-cDNAs in voller Länge benachbart zu dem SV40-Promotor in pSG5 hergestellt. Das auf PPAR ansprechende Reportergebilde pPPRE-luc enthielt 3 Kopien eines generischen PPRE, die benachbart zu dem Thymidinkinaseminimalpromotor und dem Luciferasereportergen plaziert wurden. Der Transfektionskontrollvektor pCMV-lacZ enthält das Galactosidase-Z-Gen unter der Steuerung des Cytomegaloviruspromotors.
  • 2. Erzeugung stabiler Zellinien
  • CHO-K1-Zellen wurden über Nacht mit 6 × 105 Zellen/60 mm Schale in alpha-Minimum-Essential-Medium (MEM), das 10% fötales Kälberserum (FCS), 10 mM HEPES, 100 Einheiten/ml Penicillin G und 100 μg/ml Streptomycinsulfat enthielt, bei 37°C in einer Atmosphäre aus 10% CO2 in Luft beimpft. Die Zellen wurden einmal mit OptiMEM-1-reduziertem-Serum-Medium gewaschen und dann zusammen mit 4,5 μg pSG5-hPPARγ2/GR- oder pSG5-hPPARδ/GR-Expressionsvektor und 0,5 μg pMMTV/luc/neo in Gegenwart von 100 μg Lipofectamin (GIBCO BRL) gemäß den Anweisungen des Herstellers transfektiert. Das Transfektionsmedium wurde 2 Stunden später entfernt und durch Kultiviermedium ersetzt. Nach 3tägiger Inkubation wurden die Zellen durch Verdünnen der Zellsuspension 1/1250 und 1/6250 und Füllen der Zellen in eine 100-mm-Kulturschale subkultiviert. Die Auswahl der stabilen Zellinien wurde am nächsten Tag durch Zugabe von 500 μg/ml G418 zum Medium initiiert. Die Zellen wurden routinemäßig 1 Monat lang mit dem Auswahlmedium gespeist, wonach 120 Kolonien ausgewählt und in Kulturplatten mit 24 Vertiefungen überführt wurden. Zehn Tage später wurden konfluente Kolonien in Platten mit 6 Vertiefungen überführt, um Stammlösungen zu erhalten, und in Platten mit 96 Vertiefungen überführt, um sie auf die Luciferaseaktivität zu untersuchen. Positive Klone wurden charakterisiert und durch Titration von 4 bekannten Agonisten mit jedem Klon validiert. Zwei Klone, g2B2P2D9 und d2A5P2G3, wurden für Screening-Zwecke ausgewählt.
  • B. hPPAR/GR-Transaktivierungs-Screens in stabil tranfektierten CHO-K1-Zellen
  • Die hPPARγ2/GR- und hPPARδ/GR-stabilen CHO-K1-Zellinien wurden in Kulturplatten mit 96 Vertiefungen in alpha-MEM, das 10% FCS, 10 mM HEPES und 500 mg/ml G418 enthielt, bei 37°C in einer Atmosphäre aus 10% CO2 in Luft mit 1 × 104 Zellen/Vertiefung beimpft. Nach einer 20stündigen Inkubation wurden die Zellen einmal mit alpha-MEM gewaschen und dann in einer Atmosphäre aus 10% CO2 in Luft in alpha-MEM, das 5% auf Kohle absorbiertes FCS (charcoal stripped FCS), 10 mM HEPES und 500 mg/ml G418 enthielt, inkubiert. Die Zellen wurden 24 Stunden lang in Abwesenheit von Testverbindung oder in Gegenwart einer Reihe von Konzentrationen der Testverbindung inkubiert. Die Zell-Lysate wurden aus gewaschenen Zellen unter Verwendung von Reporter-Lysis-Puffer (Promega) gemäß den Anweisungen des Herstellers gewaschen. Die Luciferaseaktivität in den Zellextrakten wurde durch Verwendung von Luciferase-Assay-Reagenz-Puffer (Promega) in einem ML3000-Luminometer (Dynatech Laboratories) ermittelt.
  • Transaktivierungs-Wildtyp-Assay
  • A. Charakterisierung der Ligandenaktivität auf Wildtyp-hPPARγ, -hPPARδ und -hPPARα.
  • COS-1-Zellen wurden in Platten mit 24 Vertiefungen modifiziertem Eagle-Medium (hoher Glucosegehalt) von Dulbecoos, das 10% auf Kohle absorbiertes (charcoal stripped) fötales Kälberserum, nichtessentielle Aminosäuren, 100 Einheiten/ml Penicillin G und 100 μg/ml Streptomycinsulfat bei 37°C enthielt, in einer angefeuchteten Atmosphäre aus 10% CO2 mit 0,5 × 105 Zellen/Schale beimpft. Nach 24 Stunden wurden Transfektionen mit Lipofectamin (Gibco-BRL, Gaithersburg, MD) gemäß den Anweisungen des Herstellers durchgeführt. Im allgemeinen enthielten die Transfektionsmischungen für die Transaktivierungsversuche 0,15 mg hPPARγ2-, hPPARα- oder hPPARδ-Expressionsvektor, 0,15 mg Reportervektor pPPRE-luc und 0,001 mg pCMV-lacZ als eine interne Kontrolle der Transfektionswirksamkeit. Die Verbindungen, die eine bedeutende Agonistwirkung in dem obigen primären Screen zeigten, wurden durch 48stündige Inkubation mit tranfektierten Zellen über einen Bereich von Konzentrationen weiter charakterisiert. Die Luciferaseaktivität wurde wie oben beschrieben ermittelt.
  • Auf ähnliche Weise kann die hPPARγ1-cDNA anstelle der hPPARγ2-cDNA bei den in Beispiel 5 beschriebenen Verfahren verwendet werden, um das Wildtyp-Rezeptorgebilde pSG5-hPPARγ1 herzustellen.
  • III. In-vivo-Studien
  • Verfahren
  • db/db-Mäuse sind fettsüchtige, in hohem Maße insulinresistente Tiere. Es wurde gezeigt, daß der db-Locus für den Leptinrezeptor kodiert. Diese Tiere sind stark hypertriglyceridämisch und hyperglykämisch.
  • Männliche db/db-Mäuse (10–11 Wochen alt C57B1/KFJ, Jackson Labs, Bar Harbor, ME) wurden 5 Stück pro Käfig gehalten, und es wurde ihnen ad lib Zugang zu gemahlenem Purina-Nagerfutter und Wasser gewährt. Die Tiere und ihr Futter wurden alle 2 Tage gewogen, und den Tieren wurde täglich durch eine Magensonde Vehikel (0,5% Carboxymethylcellulose) ±Testverbindung mit der angegebenen Dosis verabreicht. Die Arzneistoffsuspensionen wurden täglich hergestellt. Die Plasmaglucose-, Cholesterin- und Triglyceridkonzentrationen wurden aus dem aus der Schwanzvene entnommenen Blutproben in Intervallen von 3–5 Tagen während der Studiendauer ermittelt. Glucose-, Cholesterin- und Triglyceridbestimmungen wurden an einem automatischen Boehringer-Mannheim-Hitachi-911-Analysator (Boehringer Mannheim, Indianapolis, IN) unter Verwendung von heparinisiertem Plasma, das mit normaler Kochsalzlösung auf das 1 : 5 oder 1 : 6fache (Vol./Vol.) verdünnt worden war, durchgeführt. Magere Tiere waren heterozygote Mäuse selben Alters, die auf die gleiche Weise gehalten wurden. Es wurde gefunden, daß die vorliegenden Verbindungen die Triglycerid- und Glucosespiegel bei einer Dosis von etwa 100 mg/kg, vorzugsweise einer Dosis von etwa 10–50 mg/kg, senken, wenn sie durch eine orale Magensonde täglich über einen Zeitraum von wenigstens 5 Tagen verabreicht werden.
  • Die Lipoproteinanalyse wurde entweder auf Serum oder auf EDTA-behandeltem Plasma, das durch Herzpunktion von anästhesierten Tieren am Ende der Studie erhalten wurde, durchgeführt. Die Apolipoproteinkonzentrationen wurden durch ELISA ermittelt, und die Cholesterinteilchen wurden durch FPLC, Ausfällung oder Ultrazentrifugation analysiert. Die Gesamtleber-RNA wurde aus Gewebe hergestellt, das auf flüssigem Stickstoff zum Zeitpunkt der Euthanasie eingefroren worden war. Die Apolipoprotein-mRNA wurde auf Northern Blots unter Verwendung spezieller Sonden für Mäuse- oder Rattenproteine analysiert.

Claims (23)

  1. Eine Verbindung mit der Formel I:
    Figure 01450001
    oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon, wobei: R1 ausgewählt ist aus einer Gruppe, bestehend aus: H, C1-15Alkyl, C2-15-Alkenyl, C2-15-Alkinyl und C3-10-Cycloalkyl, wobei das Alkyl, Alkenyl, Alkinyl und Cycloalkyl gegebenenfalls substituiert sind mit 1 bis 3 Ra-Gruppen, (Z-W-) Z-CR6R7-, Z-CH=CH- oder
    Figure 01450002
    ist, R8 CR6R7, O, NR6 oder S(O)p ist, R6 und R7 unabhängig H oder C1-6-Alkyl sind, B ein 5- oder 6gliedriger Heterocyclus ist mit 0 bis 2 Doppelbindungen und 2 Heteroatomen, unabhängig ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus O, N und S, wobei die Heteroatome gegebenenfalls an einer beliebigen Position am fünf- oder sechsgliedrigen Heterocyclus substituiert sind, der Heterocyclus gegebenenfalls unsubstituiert oder mit 1 bis 3 Ra-Gruppen substituiert ist, X1 und X2 unabhängig ausgewählt sind aus einer Gruppe, bestehend aus: H, OH, C1-15-Alkyl, C2-15-Alkenyl, C2-15-Alkinyl, Halogen, OR3, C5-10-Aryl C5-10-Aralkyl, C5-10-Heteroaryl und C1-10-Acyl, wobei das Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Aryl und Heteroaryl gegebenenfalls substituiert sind mit 1 bis 3 Ra-Gruppen, R3 ausgewählt ist aus einer Gruppe, bestehend aus: H, NHR1, NHC1-10-Acyl, C1-15-Alkyl, C3-10-Cycloalkyl, C2-15-Alkenyl, C1-15-Alkoxy, CO2C1-15-Alkyl, OH, C2-15-Alkinyl, C5-10-Aryl, C5-10-Heteroaryl, wobei das Alkyl, Cycloalkyl, Alkenyl, Alkinyl, Aryl und Heteroaryl gegebenenfalls substituiert sind mit 1 bis 3 Gruppen, ausgewählt aus Halogen, C1-10-Acyl, C5-10-Aryl, C5-10-Heteroaryl, CF3, OCF3, CN, NO2, =N(OR), wobei das Aryl und Heteroaryl gegebenenfalls substituiert sind mit 1–3 Halogen- und C1-6-Alkylgruppen, Ra ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus: Halogen, C1-10-Acyl, CF3, OCF3, CN, NO2, R3, OR3, SR3, S(O)R3, =N(OR), SO2R3, NR3R3, NR3COR3, NR3CO2R3, NR3CON(R3)2, NR3SO2R3, COR3, CO2R3, CON(R3)2, SO2N(R3)2 und OCON(R3)2, Y S(O)p, -CH2-, -C(O)-, -C(O)NH-, -NR-, -O-, -SO2NH oder -NHSO2 ist, R ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus H, C1-6-Alkyl, C5-10-Aryl und C5-10-Heteroaryl, Y1 O ist, Z CO2R3, CONHSO2R, CONH2 oder 5-(1H-Tetrazol) ist, t und v unabhängig 0 oder 1 sind, so daß t + v = 1, Q ein gesättigter oder ungesättigter geradkettiger Kohlenwasserstoff mit 2–4 Kohlenstoffatomen ist und p 0–2 ist.
  2. Eine Verbindung nach Anspruch 1, wobei X1 & X2 unabhängig H oder Halogen sind.
  3. Eine Verbindung nach Anspruch 1, wobei Y O ist.
  4. Eine Verbindung nach Anspruch 1, wobei Y S(O)p ist, wobei p 0–2 ist.
  5. Eine Verbindung nach Anspruch 1, wobei Y -CH2- ist.
  6. Eine Verbindung nach Anspruch 1, wobei Y -CO- ist.
  7. Eine Verbindung nach Anspruch 1, wobei Y -NH- ist.
  8. Eine Verbindung nach Anspruch 1, wobei Y -NHSO2 oder -SO2NH ist.
  9. Eine Verbindung nach Anspruch 1, wobei Y -C(O)NH- ist.
  10. Eine Verbindung nach Anspruch 1, wobei (Z-W-) Z-CR6R7- oder
    Figure 01460001
    ist.
  11. Eine Verbindung nach Anspruch 1, wobei B ein 5- oder 6gliedriger Heterocyclus ist mit 0 bis 2 Doppelbindungen und 2 Heteroatomen, unabhängig ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus O, N und S, wobei die Heteroatome gegebenenfalls an einer beliebigen Position am fünf- oder sechsgliedrigen Heterocyclus substituiert sind, der Heterocyclus gegebenenfalls unsubstituiert oder mit 1 bis 3 Ra-Gruppen substituiert ist.
  12. Eine Verbindung nach Anspruch 1, wobei: R C1-6-Alkyl oder C5-10-Aryl ist, R1 C1-15-Alkyl ist, X1 & X2 unabhängig H, C1-6-Alkyl oder Halogen sind, Y O, NH oder S ist, Y1 O ist, (Z-W-) Z-CR6R7- oder
    Figure 01460002
    ist, Ra ein Element ist, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus: Halogen, Acyl, Aryl, Heteroaryl, CF3, OCF3, CN, NO2, R3, OR3, SR3, S(O)R3, SO2R3, NR3COR3, COR3, CON(R3)2, SO2N(R3)2, und Z CO2R3, CONHSO2R, CONH2 oder 5-(1H-Tetrazol) ist.
  13. Eine Verbindung nach Anspruch 1, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus: Methyl-3-Chlor-4-(3-(3-ethyl-7-propyl-6-benz-[4,5]-isoxazoloxy)propylthio)phenylacetat, 3-Chlor-4-(3-(3-ethyl-7-propyl-6-benz-[4,5]-isoxazoloxy)propylthio)phenylessigsäure, Methyl-3-chlor-4-(3-(3-methoxy-7-propyl-6-benz-[4,5]-isoxazoloxy)propylthio)phenylacetat, 3-Chlor-4-(3-(3-Methoxy-7-propyl-6-benz-[4,5]-isoxazoloxy)propylthio)phenylessigsäure, Methyl-3-chlor-4-(3-(3-ethyl-7-propyl-6-benz-[4,5]-isothiazoloxy)propylthio)phenylacetat, 3-Chlor-4-(3-(3-ethyl-7-propyl-6-benz-[4,5]-isothiazol)oxy)propylthiophenylessigsäure, Methyl-3-chlor-4-(3-(3-methyl-7-propyl-6-benz-[4,5]-isoxazoloxy)propylthio)phenylacetat, 3-Chlor-4-(3-(3-methyl-7-propyl-6-benz-[4,5]-isoxazoloxy)propylthio)phenylessigsäure, Methyl-3-chlor-4-(3-(3,7-dipropyl-6-benz-[4,5]-isoxazoloxy)propylthio)phenylacetat, 3-Chlor-4-(3-(3,7-dipropyl-6-benz-[4,5]-isoxazoloxy)propylthio)phenylessigsäure, Methyl-3-chlor-4-(3-(3-ethyl-7-propyl-6-benz-[4,5]-isoxazoloxy)propylthio)phenylacetat-S-oxid, 3-Chlor-4-(3-(3-ethyl-7-propyl-6-benz-[4,5]-isoxazoloxy)propylthio)phenylessigsäure-S-oxid, Methyl-3-chlor-4-(3-(3-ethyl-7-propyl-6-benz-[4,5]-isoxazoloxy)propylthio)phenylacetat-S,S-dioxid, 3-Chlor-4-(3-(3-ethyl-7-propyl-6-benz-[4,5]-isoxazol)oxy)propylthiophenylessigsäure-S,S-dioxid, tert.-Butyl-3-Chlor-4-(3-(3-ethyl-7-propyl-6-benz-[4,5]-isoxazoloxy)propylthio)phenylacetat, 2-Methyl-2-(3-chlor-4-(3-(3-phenyl-7-propylbenz-[4,5]isoxazol-6-oxy)propyl)thio)phenylpropionsäure, Methyl-3-chlor-4-(3-(3-(2,2-dimethylpropyl)-7-propyl-6-benz-[4,5]-isoxazoloxy)propylamino)phenylacetat, 3-Chlor-4-(3-(3-(2,2-dimethylpropyl)-7-propyl-6-benz-[4,5]-isoxazoloxy)propylamino)phenylessigsäure, 3-Chlor-4-(3-(2-phenyl-6-propyl-5-benz-[4,7]-oxazoloxy)propylthio)phenylessigsäure, Methyl-3-propyl-4-(3-(3-trifluormethyl-7-propyl-6-benz-[4,5]-isoxazoloxy)propylthio)phenylacetat, 3-Propyl-4-(3-(3-trifluormethyl-7-propyl-6-benz-[4,5]-isoxazoloxy)propylthio)phenylessigsäure, 3-Chlor-4-(3-(2-propyl-3-trifluormethyl-6-benz-[4,5]-isoxazoloxy)propylthio)phenylessigsäure, 3-Chlor-4-(3-(3-phenyl-7-cyclopropylmethyl-6-benz-[4,5]-isoxazoloxy)butyloxy)phenylessigsäure, 4-(3-(3-Phenyl-7-propylbenzisoxazol-6-yloxy)propylthio)phenyl(2,2-dimethyl)essigsäure, 3-(3-(3-Phenyl-7-propylbenz[c]pyrazol-6-yloxy)propylamino)phenyl(2,2-dimethyl)essigsäure, 4-(3-(3-Phenyl-7-propylbenz[c]pyrazol-6-yloxy)propylamino)phenyl(2,2-dimethyl)essigsäure, 4-(3-(3-Phenyl-7-propylbenzisoxazol-6-yloxy)propyloxy)phenylpropan-3-säure, 4-(4-(3-Phenyl-7-propylbenz[c]pyrazol-6-yloxy)butylamino)phenylpropan-3-säure, 3-(3-(3-Phenyl-7-propylbenzisoxazol-6-yloxy)propylthio)phenoxyessigsäure, 4-(3-(3-Phenyl-7-propylbenzisoxazol-6-yloxy)propylthio)phenoxyessigsäure, 4-(4-(1-Phenyl-4-propylbenz[d]triazol-5-yloxy)butyloxy)phenoxyessigsäure, N-[4-(3-(3-Phenyl-7-propylbenzisoxazol-6-yloxy)propylamino)phenyl]glycin, N-[3-(4-(4-Phenyl-8-propylchinazolin-7-yloxy)butyloxy)phenyl]glycin, N-[4-(4-(4-Phenyl-8-propylchinazolin-7-yloxy)butyloxy)phenyl]glycin, 4-(3-(3-Phenyl-7-propylbenzisoxazol-6-yloxy)propylamino)phenylessigsäure, 4-(3-(4-Phenyl-8-propylchinazolin-7-yloxy)propylthio)phenylessigsäure, 3-(3-(2-Phenyl-6-propylbenzoxazol-5-yloxy)propylamino)-3-chlorphenylessigsäure, 4-(3-(2-Phenyl-6-propylbenzoxazol-5-yloxy)propylamino)-3-chlorphenylessigsäure, 4-(3-(2-Phenyl-6-propylbenzoxazol-5-yloxy)propylamino)phenylessigsäure, 3-(3-(2-Phenyl-5-propylbenzisoxazol-6-yloxy)propylamino)-3-chlorphenylessigsäure, 4-(3-(1-Phenyl-4-propylbenz[d]triazol-5-yloxy)propylamino)-3-chlorphenylessigsäure, 3-(3-(3-Phenyl-7-propylbenz[c]pyrazol-6-yloxy)propylamino)-3-chlorphenyl essigsäure, 4-(3-(3-Phenyl-7-propylbenzisoxazol-6-yloxy)propylamino)-3-chlorphenylessigsäure, 4-(4-(3-Phenyl-7-prop-2-enylbenzisoxazol-6-yloxy)butyloxy)-3-chlorphenylessigsäure, 4-(3-(3-Phenyl-7-propylbenzisoxazol-6-yloxy)propylamino)phenoxyessigsäure, 3-(3-(3-Phenyl-7-butylbenzisoxazol-6-yloxy)propylthio)phenylpropan-3-säure, 4-(3-(3-Phenyl-7-butylbenzisoxazol-6-yloxy)propylthio)phenylpropan-3-säure, 4-(3-(3-Phenyl-7-propylbenzisoxazol-6-yloxy)propyloxy)-2-phenyl-2,2-dimethylessigsäure, 4-(4-(3-Phenyl-7-(cyclopropylmethyl)benzisoxazol-6-yloxy)butylamino)phenoxy-2,2-dimethylessigsäure, 3-(3-(3-Neopentyl-7-propylbenzisoxazol-6-yloxy)propylthio)-3-methylphenylessigsäure, 4-(3-(3-(2-Phenyl-2,2-dimethyl)-7-propylbenzisoxazol-6-yloxy)propyloxy)-3-butylphenylessigsäure, 4-(3-(3-Chlor-7-propylbenzisoxazol-6-yloxy)propylamino)-2-propylphenylessigsäure, 3-(3-(3-Chlor-7-propylbenzisoxazol-6-yloxy)propylamino)-2-propylphenylessigsäure, 4-(4-(3-Butoxy-7-propylbenzisoxazol-6-yloxy)butylthio)-2-fluorphenylessigsäure, 4-(3-(3-Phenyl-7-propylbenzisoxazol-6-yloxy)propylamino)phenoxyessigsäure, 3-(3-(3-(3-Butylphenyl)-7-butylbenzisoxazol-6-yloxy)propylthio)phenylpropan-3-säure, 4-(3-(3-(2-Tolyl)-7-butylbenzisoxazol-6-yloxy)propylthio)phenylpropan-3-säure, 4-(3-(3-(4-Fluorphenyl)-7-propylbenzisoxazol-6-yloxy)propyloxy)-2-phenyl-2,2-dimethylessigsäure, 4-(3-(3-Phenyl-7-propylbenzisoxazol-6-yloxy)propyloxy)phenoxy-2-spirocyclopropylessigsäure, 3-(3-(3-Phenyl-7-propylbenzisoxazol-6-yloxy)propyloxy)phenoxy-2-spirocyclopropylessigsäure, 5-(4-(3-(3-Phenyl-7-propylbenz[c]pyrazol-6-yloxy)propylamino)phenyl-2-(2,2-dimethyl)ethyl)tetrazol, 5-(4-(3-(3-Phenyl-7-propylbenzisoxazol-6-yloxy)propyloxy)phenyl-3-propyl)tetrazol, 5-(4-(4-(1-Phenyl-4-propylbenz[d]triazol-5-yloxy)butylamino)phenyl-3- propyl)tetrazol, 5-(3-(3-(3-Phenyl-7-propylbenzisoxazol-6-yloxy)propylthio)phenoxy-2-ethyl)tetrazol, 5-(4-(3-(3-Phenyl-7-propylbenzisoxazol-6-yloxy)propylthio)phenoxy-2-ethyl)tetrazol, 3-Chlor-4-(3-(3-ethyl-7-propyl-6-benz-[4,5]-isoxazoloxy)but-2-enthio)phenylessigsäure, 4-(3-(3-Ethyl-7-propyl-6-benz[4,5]isoxazol)oxy)propyloxyphenoxyessigsäure, N-Methylsulfonyl-3-chlor-4-(3-(3-ethyl-7-propyl-6-benz[4,5]isoxazol)oxy)propylthiophenylacetamid, 3,5-Dimethoxy-4-(3-(3-(ethyl)-7-(propyl)-6-benz-[4,5]-isoxazoloxy)propyloxy)phenylessigsäure, 3,5-Dichlor-4-(3-(3-(ethyl)-7-(propyl)-6-benz-[4,5]-isoxazoloxy)propyloxy)phenylessigsäure, 3,5-Dimethyl-4-(3-(3-(ethyl)-7-(propyl)-6-benz-[4,5]-isoxazoloxy)propyloxy)phenylessigsäure, 4-(3-(3-(Ethyl)-7-(propyl)-6-benz-[4,5]-isoxazoloxy)propyloxy)phenylpropionsäure, 3-Chlor-4-(3-phenylmethyl-7-(n-propyl)-6-benz[4,5]isoxazoloxy)propylthio)phenylessigsäure, 3-Chlor-4-(3-(2,2-dimethylpropyl)-7-(n-propyl)-6-benz[4,5]isoxazoloxy)propylthio)phenylessigsäure, 2-Methyl-4-(3-(3-(Ethyl)-7-(propyl)-6-benz-[4,5]-isoxazoloxy)propyloxy)phenylpropionsäure, 3-Propyl-4-(3-(3-ethyl-7-propyl-6-benz-[4,5]-isoxazoloxy)propyloxy)phenylessigsäure, 4-(3-(3-(Ethyl)-7-propyl-6-benz-[4,5]-isoxazoloxy)butyl)phenylacetat, 3-Chlor-4-(7-(n-propyl)-3-(3,3,3-trifluorpropyl)-6-benz[4,5]isoxazoloxy)propylthio)phenylessigsäure, 3-Chlor-4-(3-(4-chlorphenylmethyl)-7-(n-propyl)-6-benz[4,5]isoxazoloxy)propylthio)phenylessigsäure, 3-Chlor-4-(3-(3-(2,2-dimethylpropyl)-7-propyl-6-benz-[4,5]-isoxazoloxy)propyl-N-methylamino)phenylacetat, 3,5-Dipropyl-4-(3-(3-ethyl-7-propyl-6-benz-[4,5]isoxazoloxy)propyloxy)phenylessigsäure, 3-Fluor-4-(3-(7-propyl-3-trifluormethyl-6-benz-[4,5]-isoxazoloxy)propyloxy)phenylessigsäure, 3-Chlor-4-(3-(3-trifluormethyl-7-propyl-6-benz-[4,5]-isoxazoloxy)propylamino)phenylessigsäure, 3-Isobutyl-4-(3-(3-neopental-7-propyl-6-benz-[4,5]-isoxazoloxy)propyl oxy)phenylessigsäure, 3-Propyl-4-(3-(3-neopental-7-propyl-6-benz-[4,5]-isoxazoloxy)propylthio)phenylessigsäure-S,S-dioxid, -Chlor-4-(3-(3-phenyl-7-propyl-6-benz-[4,5]-isoxazoloxy)propylsulfoxy)phenylessigsäure, 3-Fluor-4-(4-(3-phenyl-7-propyl-6-benz-[4,5]-isoxazoloxy)butyloxy)phenylessigsäure, 3-Chlor-4-(3-(7-propyl-3-trifluormethyl-6-benz-[4,5]-isoxazoloxy)propylthio)phenylessigsäure-S,S-dioxid, 3-Chlor-4-(3-(7-propyl-3-trifluormethyl-6-benz-[4,5]-isoxazoloxy)propylthio)phenylessigsäure-S-oxid, 3-Chlor-4-(3-(2-phenylethyl)-7-propyl-6-benz-[4,5]-isoxazoloxy)propylthio)phenylessigsäure, 3-Chlor-4-(3-(3-(4-fluorphenyl)-7-propyl-6-benz-[4,5]-isoxazoloxy)propylthio)phenylessigsäure, 3-Chlor-4-(3-(3-(4-fluorphenyl)-7-propyl-6-benz-[4,5]-isoxazoloxy)propylsulfinyl)phenylessigsäure, 3-Chlor-4-(3-(3-(4-fluorphenyl)-7-propyl-6-benz-[4,5]-isoxazoloxy)propylsulfonyl))phenylessigsäure, 2,3-Dichlor-4-(3-(3-neopental-7-propyl-6-benz-[4,5]-isoxazoloxy)propylthio)phenylessigsäure, 2-Trifluorethoxy-4-(3-(3-neopental-7-propyl-6-benz-[4,5]-isoxazoloxy)propyloxy)phenylessigsäure, 3-Chlor-4-(3-(3-cyclopropyl)-7-propyl-6-benz-[4,5]-isoxazoloxy)propylamino)phenylacetat, 2-(3-Chlor-4-(3-(3-ethyl-7-propyl-6-benz-[4,5]-isoxazoloxy)propylthio))phenylpropionsäure, 3-(4-(3-(3-Phenyl-7-propyl-6-benz-[4,5]-isoxazoloxy)propyloxy))phenylpropionsäure, 3-Chlor-4-(3-(3-(3-fluorphenyl)-7-propyl-6-benz-[4,5]-isoxazoloxy)propylthio)phenylessigsäure, 3-Chlor-4-(3-(3-neopental-7-propyl-6-benz-[4,5]-isoxazoloxy)propyloxy)phenoxylessigsäure, 4-(3-(3-Phenyl-7-propyl-6-benz[4,5]isoxazol)oxy)propyloxyphenoxyessigsäure, (3-(4-(3-Phenyl-7-propyl-6-benz-[4,5]-isoxazoloxy)butyloxy))phenylessigsäure, 3-(4-(4-(3-Phenyl-7-propyl-6-benz-[4,5]-isoxazoloxy)butyloxy))phenylpropionsäure, 3-Chlor-4-(3-(2-methyl-2-phenylpropyl)-7-(n-propyl)-6-benz[4,5]isoxazol oxy)propylthio)phenylessigsäure, 3-Methoxy-4-(3-(3-(2,2-dimethylpropyl)-7-propyl-6-benz-[4,5]-isoxazoloxy)propyloxy)phenylacetat, 3-(4-(2-(3-Phenyl-7-propyl-6-benz-[4,5]-isoxazoloxy)ethyloxy))phenylpropionsäure, (3-(4-(3-Phenyl-7-propyl-6-benz-[4,5]-isoxazoloxy)butyloxy))phenoxyessigsäure, E-(4-(3-(3-Phenyl-7-propyl-6-benz[4,5]isoxazol)oxy)propyloxy)zimtsäure, E-(3-(3-(3-Phenyl-7-propyl-6-benz[4,5]isoxazol)oxy)propyloxy)zimtsäure, 3-(3-(3-(3-Phenyl-7-propyl-6-benz[4,5]isoxazol)oxy)propyloxy)phenylpropionsäure, N-((4-Carbomethoxymethyl)benzoyl)-3-(3-phenyl-7-propyl-6-benz-[4,7]-isooxazolyloxy)propylamin, 2-(4-(3-(3-Phenyl-7-propyl-6-benz-[4,5]-isoxazoloxy)propyloxy))phenoxypropionsäure, 2-(4-(4-(3-Phenyl-7-propyl-6-benz-[4,5]-isoxazoloxy)butyloxy))phenoxypropionsäure, 3-Chlor-4-(3-(7-cyclopropylmethyl-3-phenyl-6-benz-[4,5]-isoxazoloxy)propylthio)phenylessigsäure, 1-(3-Chlor-4-(3-(3-(2,2-dimethylpropyl)-7-propyl-6-benz[4,5]isoxazol)oxy)propylthio)phenylcyclopropancarbonsäure, 4-(3-(3-(Ethyl)-7-(phenyl)-6-benz-[4,5]-isoxazoloxy)propyloxy)-3-chlorα,α-dimethylphenylpropionsäure, 3-Ethoxy-4-(3-(3-(2,2-dimethylpropyl)-7-propyl-6-benz-[4,5]-isoxazoloxy)propyloxy)phenylacetat und 3-Chlor-4-(3-(3-phenyl-6-propyl-5-benz-[4,7]-isoxazolyloxy)propylthio)phenylessigsäure.
  14. Eine Verbindung nach Anspruch 12, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus: Methyl-3-chlor-4-(3-(3-ethyl-7-propyl-6-benz-[4,5]-isoxazoloxy)propylthio)phenylacetat, 3-Chlor-4-(3-(3-ethyl-7-propyl-6-benz-[4,5]-isoxazoloxy)propylthio)phenylessigsäure, Methyl-3-chlor-4-(3-(3-methoxy-7-propyl-6-benz-[4,5]-isoxazoloxy)propylthio)phenylacetat, 3-Chlor-4-(3-(3-methoxy-7-propyl-6-benz-[4,5]-isoxazoloxy)propylthio)phenylessigsäure, Methyl-3-chlor-4-(3-(3-ethyl-7-propyl-6-benz-[4,5]-isothiazoloxy)propylthio)phenylacetat, 3-Chlor-4-(3-(3-ethyl-7-propyl-6-benz-[4,5]isothiazol)oxy)propylthio phenylessigsäure, Methyl-3-chlor-4-(3-(3-methyl-7-propyl-6-benz-[4,5]-isoxazoloxy)propylthio)phenylacetat, 3-Chlor-4-(3-(3-methyl-7-propyl-6-benz-[4,5]-isoxazoloxy)propylthio)phenylessigsäure, Methyl-3-chlor-4-(3-(3,7-dipropyl-6-benz-[4,5]-isoxazoloxy)propylthio)phenylacetat, 3-Chlor-4-(3-(3,7-dipropyl-6-benz-[4,5]-isoxazoloxy)propylthio)phenylessigsäure, Methyl-3-chlor-4-(3-(3-ethyl-7-propyl-6-benz-[4,5]-isoxazoloxy)propylthio)phenylacetat-S-oxid, 3-Chlor-4-(3-(3-ethyl-7-propyl-6-benz-[4,5]-isoxazoloxy)propylthio)phenylessigsäure-S-oxid, Methyl-3-chlor-4-(3-(3-ethyl-7-propyl-6-benz-[4,5]-isoxazoloxy)propylthio)phenylacetat-S,S-dioxid, 3-Chlor-4-(3-(3-ethyl-7-propyl-6-benz-[4,5]-isoxazol)oxy)propylthiophenylessigsäure-S,S-dioxid, tert.-Butyl-3-chlor-4-(3-(3-ethyl-7-propyl-6-benz-[4,5]-isoxazoloxy)propylthio)phenylacetat, 2-Methyl-2-(3-chlor-4-(3-(3-phenyl-7-propylbenz[4,5]isoxazol-6-oxy)propyl)thio)phenylpropionsäure, Methyl-3-chlor-4-(3-(3-(2,2-dimethylpropyl)-7-propyl-6-benz-[4,5]-isoxazoloxy)propylamino)phenylacetat, 3-Chlor-4-(3-(3-(2,2-dimethylpropyl)-7-propyl-6-benz-[4,5]-isoxazoloxy)propylamino)phenylessigsäure, 3-Chlor-4-(3-(2-phenyl-6-propyl-5-benz-[4,7]-oxazoloxy)propylthio)phenylessigsäure, Methyl-3-propyl-4-(3-(3-trifluormethyl-7-propyl-6-benz-[4,5]-isoxazoloxy)propylthio)phenylacetat, 3-Propyl-4-(3-(3-trifluormethyl-7-propyl-6-benz-[4,5]-isoxazoloxy)propylthio)phenylessigsäure, 3-Chlor-4-(3-(2-propyl-3-trifluormethyl-6-benz-[4,5]-isoxazoloxy)propylthio)phenylessigsäure, 3-Chlor-4-(3-(3-phenyl-7-cyclopropylmethyl-6-benz-[4,5]-isoxazoloxy)butyloxy)phenylessigsäure, 4-(3-(3-Phenyl-7-propylbenzisoxazol-6-yloxy)propyloxy)phenylessigsäure, 4-(3-(3-Phenyl-7-propylbenz[c]pyrazol-6-yloxy)propyloxy)phenylessigsäure, 3-(4-(3-Phenyl-7-propylbenzisoxazol-6-yloxy)butyloxy)phenylessigsäure, 3-(4-(3-Phenyl-7-propylbenz[c]pyrazol-6-yloxy)butyloxy)phenylessigsäure, 4-(3-(3-Phenyl-7-propylbenzisoxazol-6-yloxy)propyloxy)phenoxyessigsäure, 4-(3-(3-Phenyl-7-propylbenz[c]pyrazol-6-yloxy)propyloxy)phenoxyessigsäure, 4-(3-(3-Phenyl-7-propylbenzisoxazol-6-yloxy)propylthio)-3-propylphenylessigsäure, 4-(4-(3-Phenyl-7-propylbenz[c]pyrazol-6-yloxy)butylthio)-3-chlorphenylessigsäure, 4-(4-(1-Phenyl-4-propylbenz[c]pyrazol-5-yloxy)butylthio)-3-chlorphenylessigsäure, 4-(3-(3-Phenyl-7-propylbenzisoxazol-6-yloxy)propylsulfono)-3-propylphenylessigsäure, 4-(3-(3-Phenyl-7-propylbenz[c]pyrazol-6-yloxy)propylsulfono)-3-chlorphenylessigsäure, 4-(4-(3-Phenyl-7-propylbenzisoxazol-6-yloxy)butylthio)-3-propylbenzyltetrazol, 4-(4-(3-Phenyl-7-propylindol-6-yloxy)butylthio)-3-chlorbenzyltetrazol, 4-(4-(1-Phenyl-4-propylindol-5-yloxy)butylthio)-3-chlorbenzyltetrazol, 4-(3-(3-Phenyl-7-propylbenzisoxazol-6-yloxy)propylamino)phenylessigsäure, 4-(3-(3-Phenyl-7-propylbenz[c]pyrazol-6-yloxy)propylamino)phenylessigsäure, 3-(4-(4-(3-Phenyl-7-propylbenzisoxazol-6-yloxy)butyloxy)phenylessigsäure, 3-(4-(4-(3-Phenyl-7-propylbenz[c]pyrazol-6-yloxy)butyloxy)phenylessigsäure, 3-Chlor-4-(3-(2,2-dimethylpropyl)-7-(n-propyl)-6-benz[4,5]isoxazoloxy)propylthio)phenylessigsäure, 3-Propyl-4-(3-(3-ethyl-7-propyl-6-benz-[4,5]-isoxazoloxy)propyloxy)phenylessigsäure, 4-(3-(3-(Ethyl)-7-propyl-6-benz-[4,5]isoxazoloxy)butyl)phenylacetat, 3-Chlor-4-(7-(n-propyl)-3-(3,3,3-trifluorpropyl)-6-benz[4,5]isoxazoloxy)propylthio)phenylessigsäure, 3-Chlor-4-(3-(3-trifluormethyl-7-propyl-6-benz-[4,5]-isoxazoloxy)propylamino)phenylessigsäure, -Chlor-4-(3-(3-phenyl-7-propyl-6-benz-[4,5]-isoxazoloxy)propylsulfoxy)phenylessigsäure, 3-Fluor-4-(4-(3-phenyl-7-propyl-6-benz-[4,5]-isoxazoloxy)butyloxy)phenylessigsäure, 3-Chlor-4-(3-(2-phenylethyl)-7-propyl-6-benz[4,5]isoxazoloxy)propylthio)phenylessigsäure, 3-Chlor-4-(3-(3-(4-fluorphenyl)-7-propyl-6-benz-[4,5]-isoxazoloxy)propylthio)phenylessigsäure, 3-Chlor-4-(3-(3-(4-fluorphenyl)-7-propyl-6-benz-[4,5]-isoxazoloxy)propylsulfonyl))phenylessigsäure, 2,3-Dichlor-4-(3-(3-neopental-7-propyl-6-benz-[4,5]-isoxazoloxy)propylthio)phenylessigsäure, 2-(3-Chlor-4-(3-(3-ethyl-7-propyl-6-benz-[4,5]-isoxazoloxy)propylthio))phenylpropionsäure, 3-(4-(3-(3-Phenyl-7-propyl-6-benz-[4,5]-isoxazoloxy)propyloxy))phenylpropionsäure, 3-Chlor-4-(3-(3-(3-fluorphenyl)-7-propyl-6-benz-[4,5]-isoxazoloxy)propylthio)phenylessigsäure, 4-(3-(3-Phenyl-7-propyl-6-benz[4,5]isoxazol)oxy)propyloxyphenoxyessigsäure, (3-(4-(3-Phenyl-7-propyl-6-benz-[4,5]-isoxazoloxy)butyloxy))phenylessigsäure, 3-(4-(4-(3-Phenyl-7-propyl-6-benz-[4,5]-isoxazoloxy)butyloxy))phenylpropionsäure, 3-Chlor-4-(3-(2-methyl-2-phenylpropyl)-7-(n-propyl)-6-benz[4,5]isoxazoloxy)propylthio)phenylessigsäure, 3-(4-(2-(3-Phenyl-7-propyl-6-benz-[4,5]-isoxazoloxy)ethyloxy))phenylpropionsäure, (3-(4-(3-Phenyl-7-propyl-6-benz-[4,5]-isoxazoloxy)butyloxy))phenoxyessigsäure, E-(4-(3-(3-Phenyl-7-propyl-6-benz[4,5]isoxazol)oxy)propyloxy)zimtsäure, 3-(3-(3-(3-Phenyl-7-propyl-6-benz[4,5]isoxazol)oxy)propyloxy)phenylpropionsäure, 2-(4-(3-(3-Phenyl-7-propyl-6-benz-[4,5]-isoxazoloxy)propyloxy))phenoxypropionsäure, 2-(4-(4-(3-Phenyl-7-propyl-6-benz-[4,5]-isoxazoloxy)butyloxy))phenoxypropionsäure, 3-Chlor-4-(3-(7-cyclopropylmethyl-3-phenyl-6-benz-[4,5]-isoxazoloxy)propylthio)phenylessigsäure, 1-(3-Chlor-4-(3-(3-(2,2-dimethylpropyl)-7-propyl-6-benz[4,5]isoxazol)oxy)propylthio)phenylcyclopropancarbonsäure und 4-(3-(3-(Ethyl)-7-(phenyl)-6-benz-[4,5]-isoxazoloxy)propyloxy)-3-chlorα,α-dimethylphenylpropionsäure.
  15. Eine Verbindung gemäß irgendeinem der Ansprüche 1 bis 14, die im hPPARδ-Bindungsassay einen IC50-Wert von 10 μM oder weniger hat und im hPPARδ-Transaktivierungsassay einen EC50-Wert von 10 μM oder weniger hat.
  16. Eine Verbindung gemäß Anspruch 15, die im hPPARδ-Bindungsassay einen IC50-Wert von 100 nM oder weniger hat und im hPPARδ-Transaktivierungsassay einen EC50-Wert von 100 nM oder weniger hat.
  17. Eine Verbindung gemäß Anspruch 16, die im hPPARδ-Bindungsassay einen IC50-Wert von 50 nM oder weniger hat und im hPPRRδ-Transaktivierungsassay einen EC50-Wert von 50 nM oder weniger hat.
  18. Eine Verbindung gemäß Anspruch 17, die im hPPARδ-Bindungsassay einen IC50-Wert von 10 nM oder weniger hat und im hPPARδ-Transaktivierungsassay einen EC50-Wert von 10 nM oder weniger hat.
  19. Eine pharmazeutische Zusammensetzung, die eine Verbindung gemäß irgendeinem der Ansprüche 1 bis 18 oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon und einen inerten Träger enthält.
  20. Eine Verbindung gemäß irgendeinem der Ansprüche 1 bis 18 oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon zur Verwendung bei einem Verfahren zur medizinischen Behandlung des Menschen- oder Tierkörpers.
  21. Die Verwendung einer Verbindung gemäß irgendeinem der Ansprüche 1 bis 18 oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung oder Prävention von Diabetes, zur Senkung von Triglyceridspiegeln, zur Behandlung von Fettsucht, zur Behandlung von Atherosklerose oder zur Verringerung des Risikos der Ausbildung von Atherosklerose oder des Auftretens eines Atherosklerose-Erkrankungsvorfalls, zur Erhöhung von High-Density-Lipoprotein-Plasmaspiegeln oder zur Therapie von Myokardinfarkt-Spätsyndrom.
  22. Ein Produkt, das eine Kombination ist aus einer Verbindung gemäß irgendeinem der Ansprüche 1 bis 18 oder einem pharmazeutisch annehmbaren Salz davon und einem Sulfonylharnstoff, Fibrat, HMG-CoA-Reduktaseinhibitor, beta-Sitosterol-Inhibitor, Cholesterinacyltransferaseinhibitor, Biguanidin, Cholestyramin, Angiotensin-II-Antagonisten, Melinamid, Nicotinsäure, Fibrinogenrezeptorantagonisten, Aspirin, α-Glucosidaseinhibitor, Insulinsekretagogum oder Insulin zur getrennten, gleichzeitigen oder aufeinanderfolgenden Verabreichung.
  23. Ein Produkt, das eine Kombination ist aus einer Verbindung gemäß irgendeinem der Ansprüche 1 bis 18 oder einem pharmazeutisch annehmbaren Salz davon und einem Fenfluramin, Dexfenfluramin, Phentiramin oder β3-adrenergen Rezeptorantagonisten zur getrennten, gleichzeitigen oder aufeinanderfolgenden Verabreichung.
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