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HINTERGRUND DER ERFINDUNG
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Diabetes verweist auf einen Erkrankungsprozeß, der von
mehreren ursächlichen
Faktoren abgeleitet und durch erhöhte Plasmaglucosespiegel oder
Hyperglykämie
gekennzeichnet ist. Eine unkontrollierte Hyperglykämie ist
mit einer erhöhten
und vorzeitigen Sterblichkeit aufgrund eines erhöhten Risikos für mikrovaskuläre und makrovaskuläre Erkrankungen,
einschließlich
Nephropathie, Neuropathie, Retinopathie, Hypertension, Schlaganfall
und Herzerkrankung, verbunden. Daher ist eine Bekämpfung von
Glucosehomöostase
eine entscheidend wichtige Vorgehensweise zur Behandlung von Diabetes.
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Typ-I-Diabetes (IDDM) ist die Folge
eines absoluten Mangels an Insulin, dem Hormon, das die Glucoseverwertung
steuert. Typ-II-, nichtinsulinabhängiger Diabetes mellitus (NIDDM),
beruht auf einer profunden Resistenz gegenüber einer insulinstimulierenden
oder -regelnden Wirkung auf den Glucose- und Lipidmetabolismus in
den großen
insulinempfindlichen Geweben Muskel-, Leber- und Fettgewebe. Diese
Resistenz gegenüber
einer Insulinempfindlichkeit führt
zu einer ungenügenden
Insulinaktivierung der Glucoseaufnahme, -oxidation und -speicherung
im Muskel und zu einer unzureichenden Insulinhemmung der Lipolyse
im Fettgewebe und der Glucoseerzeugung und -sekretion in der Leber.
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Die mehreren Behandlungsverfahren
für NIDDM,
die sich in den vielen Jahren nicht wesentlich geändert haben,
sind alle mit Einschränkungen
behaftet. Obwohl Leibesübungen
und die Senkung der Kalorieneinnahme bei der Nahrungsaufnahme den
diabetischen Zustand dramatisch verbessern, ist die Einhaltung dieser Behandlung
aufgrund von fest verwurzelten sitzendenden Lebensweisen und übermäßigem Nahrungsmittelverzehr,
insbesondere von sehr fettreicher Nahrung, sehr gering. Die Erhöhung des
Plasmainsulinspiegels durch Verabreichung von Sulfonylharnstoffen
(z. B. Tolbutamid, Glipizid), welche die pankreatischen β-Zellen dazu
anregen, mehr Insulin auszuscheiden, oder durch Injektion von Insulin,
nachdem die Reaktion auf Sulfonylharnstoffe fehlschlägt, wird
zu Insulinkonzentrationen führen,
die hoch genug sind, um die sehr insulinresistenten Gewebe zu stimulieren.
Diese beiden letzten Behandlungen können jedoch zu gefährlich niedrigen Plasmaglucosespiegeln
führen,
und aufgrund der noch höheren
Plasmainsulin spiegel könnte
theoretisch eine Steigerung der Insulinresistenz auftreten. Die
Biguanide erhöhen
die Insulinempfindlichkeit, was zu einer gewissen Korrektur von
Hyperglykämie
führt.
Die beiden Biguanide Phenformin und Metformin können jedoch Lactatazidose bzw. Übelkeit/Diarrhö hervorrufen.
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Thiazolidindione (Glitazone) sind
eine vor kurzem offenbarte Klasse von Verbindungen, die zur Verbesserung
vieler NIDDM-Symptome vorgeschlagen werden. Diese Mittel steigern
die Insulinempfindlichkeit im Muskel-, Leber- und Fettgewebe bei
mehreren NIDDM-Tiermodellen, was zu einer vollständigen Korrektur der erhöhten Plasmaspiegel
an Glucose, Triglyceriden und nichtveresterten freien Fettsäuren führt, ohne
daß Hypoglykämie auftritt.
Bei den Untersuchungen an Tieren und/oder Menschen traten jedoch
schwere unerwünschte
Wirkungen auf, einschließlich
Herzhypertrophie, Hämodilution
und Lebertoxizität,
die dazu führten, daß wenige
Glitazone bis in fortgeschrittene Menschenstudien vorankamen.
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Hyperlipidämie ist ein Zustand, der durch
einen abnormalen Anstieg von Serumlipiden, wie z. B. Cholesterin,
Triglyceride und Phospholipide, gekennzeichnet ist. Diese Lipide
zirkulieren in Lösung
nicht frei im Plasma, sondern sind an Proteine gebunden und werden
als makromolekulare Komplexe, die Lipoproteine genannt werden, transportiert.
Siehe das Merck Manual, 16. Aufl. 1992 (siehe zum Beispiel Seiten
1039–1040), und "Structure and Metabolism
of Plasma Lipoproteins" in
Metabolic Basis of Inherited Disease, 6. Aufl. 1989, Seiten 1129–1138. Eine
Form der Hyperlipidämie
ist Hypercholesterinämie,
die durch die Existenz von erhöhten
LDL-Cholesterinspiegeln
gekennzeichnet ist. Die anfängliche
Behandlung von Hypercholesterinämie
dient oft dazu, die Diät
in eine fett- und cholesterinarme Diät abzuändern, verbunden mit geeigneten
Leibesübungen,
gefolgt von einer Arzneistofftherapie, wenn die Ziele der LDL-Senkung
durch Diät
und Übung
alleine nicht erreicht werden. LDL ist üblicherweise als "schlechtes" Cholesterin bekannt,
wohingegen HDL das "gute" Cholesterin ist.
Während
es wünschenswert
ist, erhöhte
LDL-Cholesterinspiegel zu senken, ist es auch wünschenswert, HDL-Cholesterinspiegel
zu erhöhen.
Allgemein wurde gefunden, daß erhöhte HDL-Spiegel
mit einem geringeren Risiko für
koronare Herzerkrankung (CHD) verbunden sind. Siehe zum Beispiel
Gordon et al., Am. J. Med., 62, 707–714 (1977); Stampfer et al.,
N. England J. Med., 325, 373–381
(1991) und Kannel et al., Ann. Internal Med., 90, 85–91 (1979).
Ein Beispiel für
ein HDL-Steigerungsmittel ist Nikotinsäure, die Mengen, die notwendig
sind, um eine HDL-Erhöhung
zu erzielen, sind jedoch mit unerwünschten Wirkungen, wie z. B. Gesichtsrötung, verbunden.
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Es wird vorgeschlagen, daß Thiazolidindionverbindungen
ihre Wirkun gen durch Bindung an die Rezeptorfamilie der Peroxisom-Proliferator-aktivierten Rezeptoren
(PPAR) ausüben,
welche bestimmte Transkriptionselemente steuern, die mit den oben
genannten biologischen Wesenheiten zu tun haben. Siehe Hulin et
al., Current Pharm. Design (1996) 2, 85–102. Drei Unterarten von PPARs
sind gefunden und beschrieben worden, sie sind PPARα, PPARγ und PPARδ. PPARα wird durch
eine Reihe von mittellang- und langkettigen Fettsäuren aktiviert,
und es ist bei der Stimulation der β-Oxidation von Fettsäuren beteiligt. PPARα ist auch
bei der Aktivität
von Fibraten in Nagetieren und Menschen beteiligt. Fibrinsäurederivate,
wie z. B. Clofibrat, Fenofibrat, Bezafibrat, Ciprofibrat, Beclofibrat
und Etofibrat sowie Gemfibrozil, bewirken eine beträchtliche
Verringerung der Plasmatriglyceride zusammen mit einer mäßigen Senkung
von LDL-Cholesterin, und sie werden speziell zur Behandlung von
Hypertriglyceridämie
verwendet.
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Die PPARγ-Rezeptorunterarten sind bei
der Aktivierung des Programms der Adipozytendifferenzierung beteiligt
und sind nicht bei der Stimulierung der Peroxidsomproliferation
in der Leber beteiligt. Die DNA-Sequenzen für die PPARγ-Rezeptoren sind in Elbrecht
et al., BBRC 224, 431–437
(1996), beschrieben. Obwohl Peroxisomproliferatoren, einschließlich der
Fibrate und Fettsäuren,
die transkriptionelle Aktivität
von PPARs aktivieren, wurden nur Prostaglandin-J2-Derivate
als natürliche
Liganden der PPARγ-Unterart
identifiziert, welche auch mit hoher Affinität Thiazolidindion-Antidiabetika
binden. Es wurde gezeigt, daß die
Glitazone ausschließlich
an die PPARγ-Unterart
binden.
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Das menschliche nukleare Rezeptorgen
PPARδ (hPPARδ) wurde aus
einer menschlichen Osteosarcomazellen-CDNA-Bibliothek geklont und
ist in A. Schmidt et al., Molecular Endocrinology, 6: 1634–1641 (1992),
das hier durch Bezugnahme mitumfaßt ist, vollständig beschrieben.
Es sollte beachtet werden, daß PPARδ in der Literatur
auch als PPARβ und
als NUC1 bezeichnet wird, und jeder dieser Namen bezieht sich auf
den gleichen Rezeptor; bei Schmidt et al. wird der Rezeptor als
NUC1 bezeichnet.
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Die EP-A-0611003 (Merck & Co., Inc.) offenbart
substituierte Phenylsulfonamide zur Behandlung von Diabetes und
Fettsucht. Die vorliegende Erfindung unterschiedet sich in der Gruppe
Q-Y1 (die in diesem Dokument NR6-SO2(CH2)r ist)
und W (die in diesem Dokument -OCH2-CH(OH)-CH2NH-CR2R3-(X)m- ist).
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ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
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Diese Erfindung betrifft die Verbindungen
der nachstehenden Formel I und deren Analoga, pharmazeutisch annehmbare
Salze davon und Biovorläufer
davon, die sich von den Thiazolidindionen dadurch unterscheiden,
daß ihnen der
Thiazolidindionrest fehlt und sie nicht zu der Reihe von Toxizitäten führen, die
mit den Thiazolidindionen verbunden sind. Die vorliegenden Verbindungen
sind zur Behandlung von Diabetes, Atherosklerose, Hyperglykämie, Hyperlipidämie und/oder
Fettsucht geeignet, da sie eine oder mehrere der folgenden biologischen
Einheiten in Säugetieren
senken: Glucose, Insulin, Triglyceride, Fettsäuren, Cholesterin und dergleichen.
Daher ist es ein Ziel dieser Erfindung, solche Verbindungen zu beschreiben.
Es ist ein weiteres Ziel, die speziellen bevorzugten Stereoisomere
der substituierten Verbindungen zu beschreiben. Noch ein weiteres
Ziel ist, Verfahren zur Herstellung solcher Verbindungen zu beschreiben.
Ein weiteres Ziel ist, Verfahren und Zusammensetzungen zu beschreiben,
welche die Verbindungen als den Wirkstoff darin verwenden. Weitere
Ziele werden durch Lesen der folgenden Beschreibung offensichtlich
werden.
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BESCHREIBUNG
DER ERFINDUNG
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Die vorliegende Erfindung betrifft
eine Verbindung, dargestellt durch Formel I:
oder ein pharmazeutisch annehmbares
Salz davon, wobei:
R
1 ausgewählt ist
aus einer Gruppe, bestehend aus : H, C
1-15-Alkyl,
C
2-15-Alkenyl,
C
2-15-Alkinyl und C
3-10-Cycloalkyl,
wobei das Alkyl, Alkenyl, Alkinyl und Cycloalkyl gegebenenfalls
substituiert sind mit 1 bis 3 R
a-Gruppen,
(Z-W-)
Z-CR
6R
7-, Z-CH=CH-
oder
ist,
R
8 CR
6R
7, O, NR
6 oder S(O)
p ist,
R
6 und R
7 unabhängig H oder
C
1-6-Alkyl sind,
B ein 5- oder 6gliedriger
Heterocyclus ist mit 0 bis 2 Doppelbindungen und 2 Heteroatomen,
unabhängig
ausgewählt
aus der Gruppe, bestehend aus O, N und S, wobei die Heteroatome
gegebenenfalls an einer beliebigen Position am fünf- oder sechsgliedrigen Heterocyclus
substituiert sind, der Heterocyclus gegebenenfalls unsubstituiert
oder mit 1 bis 3 R
a-Gruppen substituiert
ist,
X
1 und X
2 unabhängig ausgewählt sind
aus einer Gruppe, bestehend aus: H, OH, C
1-15-Alkyl,
C
2-15-Alkenyl, C
2-15-Alkinyl,
Halogen, OR
3, C
5-10-Aryl,
C
5-10-Aralkyl,
C
5-10-Heteroaryl und C
1-10-Acyl,
wobei das Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Aryl und Heteroaryl gegebenenfalls
substituiert sind mit 1 bis 3 R
a-Gruppen,
R
3 ausgewählt
ist aus einer Gruppe, bestehend aus : H, NHR
1,
NHC
1-10-Acyl, C
1-15-Alkyl,
C
3-10-Cycloalkyl, C
2-15-Alkenyl,
C
1-15-Alkoxy, CO
2C
1-15-Alkyl, OH, C
2-15-Alkinyl,
C
5-10-Aryl, C
5-10-Heteroaryl,
wobei das Alkyl, Cycloalkyl, Alkenyl, Alkinyl, Aryl und Heteroaryl
gegebenenfalls substituiert sind mit 1 bis 3 Gruppen, ausgewählt aus Halogen,
C
1-10-Acyl, C
5-10-Aryl,
C
5-10-Heteroaryl, CF
3,
OCF
3, CN, NO
2, =N(OR),
wobei das Aryl und Heteroaryl gegebenenfalls substituiert sind mit
1–3 Halogen-
und C
1-6-Alkylgruppen,
R
a ausgewählt ist
aus der Gruppe, bestehend aus: Halogen, C
1-10-Acyl,
CF
3, OCF
3, CN, NO
2, R
3, OR
3, SR
3, S(O)R
3, =N(OR), SO
2R
3, NR
3R
3,
NR
3COR
3, NR
3CO
2R
3,
NR
3CON(R
3)
2, NR
3SO
2R
3, COR
3, CO
2R
3, CON(R
3)
2, SO
2N(R
3)
2 und OCON(R
3)
2,
Y S(O)
p, -CH
2-, -C(O)-,
-C(O)NH-, -NR-, -O-, -SO
2NH oder -NHSO
2 ist,
R ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend
aus H, C
1-6-Alkyl, C
5-10-Aryl
und C
5-10-Heteroaryl,
Y
1 O
ist,
Z CO
2R
3,
CONHSO
2R, CONH
2 oder
5-(1H-Tetrazol) ist,
t und v unabhängig 0 oder 1 sind, so daß t + v
= 1,
Q ein gesättigter
oder ungesättigter
geradkettiger Kohlenwasserstoff mit 2–4 Kohlenstoffatomen ist und
p
0–2 ist.
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Von der Erfindung umfaßt ist eine
pharmazeutische Zusammensetzung, die aus einer Verbindung der Formel
I in Kombination mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger besteht.
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Ebenfalls von der Erfindung umfaßt ist eine
pharmazeutische Zusammensetzung, die aus einer Verbindung der Formel
I in Kombination mit ein oder mehreren bekannten Sulfonylharnstoffen,
Biguaniden, α-Glucosidaseinhibitoren,
anderen Insulinsekretagoga sowie Insulin besteht.
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Ebenfalls von der Erfindung umfaßt ist ein
Verfahren zur Erhöhung
von High-Density-Lipoprotein(HDL)-Plasmaspiegeln in einem Säugetier,
das eine solche Behandlung benötigt,
umfassend die Verabreichung einer wirksamen Menge einer Verbindung
der Formel I.
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Ebenfalls von der Erfindung umfaßt ist ein
Verfahren zur Prävention,
zum Aufhalten oder zum Verlangsamen des Fortschreitens von atherosklerotischen
kardiovaskulären
Erkrankungen und verwandten Zuständen
und Krankheitsfällen
bei einem Säugetier,
das eine solche Behandlung benötigt,
umfassend die Verabreichung einer wirksamen Menge einer Verbindung
der Formel I.
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Ebenfalls von der Erfindung umfaßt ist ein
Verfahren zur Prävention,
zum Aufhalten oder zum Verlangsamen des Fortschreitens von atherosklerotischen
kardiovaskulären
Erkrankungen und verwandten Zuständen
und Krankheitsfällen
bei einem Säugetier,
das eine solche Behandlung benötigt,
umfassend die Verabreichung einer wirksamen Menge einer Verbindung
der Formel I in Kombination mit ein oder mehreren Wirkstoffen, wie
z. B. Antihyperlipidämika,
HMG-CoA-Synthase-Inhibitoren, Squalen-Epoxidase-Inhibitoren und dergleichen.
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Ebenfalls von der Erfindung umfaßt ist ein
Verfahren zur Behandlung oder Bekämpfung von Diabetes, das die
Verabreichung einer wirksamen Menge einer Verbindung der Formel
I an einen diabetischen Patienten umfaßt.
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Ebenfalls von der Erfindung umfaßt ist ein
Verfahren zur Behandlung oder Bekämpfung von Diabetes, das die
Verabreichung einer Verbindung der Formel I in Kombination mit ein
oder mehreren bekannten Sulfonylharnstoffen, Biguaniden, α-Glucosidaseinhibitoren,
anderen Insulinsekretagoga sowie Insulin umfaßt.
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Die Erfindung wird hier im Detail
beschrieben, wobei, sofern nichts anderes angegeben ist, die nachstehend
definierten Bezeichnungen verwendet werden.
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Die Bezeichnung "Alkyl" bedeutet, sofern nicht anders definiert,
einen von einem monovalenten Alkan (Kohlenwasserstoff) abgeleiteten
Rest mit 1 bis 15 Kohlenstoffatomen. Er kann gerade, verzweigt oder
cyclisch sein. Bevorzugte gerade oder verzweigte Alkylgruppen sind
u. a. Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl und t-Butyl. Bevorzugte
Cycloalkylgruppen sind u. a. Cyclopentyl und Cyclohexyl.
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Alkyl umfaßt auch eine gerade oder verzweigte
Alkylgruppe, die einen Cycloalkylenteil enthält oder damit unterbrochen
ist.
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Beispiele sind u. a. die folgenden:
wobei:
x und y = 0–10
und w und z = 0–9.
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Die Alkylen- und der/die monovalente(n)
Alkylteil(e) der Alkylgruppen können
an einem beliebigen verfügbaren
Verknüpfungspunkt
an den Cycloalkylenteil gebunden sein.
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Wenn substituiertes Alkyl vorhanden
ist, bedeutet dies eine gerade, verzweigte oder cyclische Alkylgruppe,
wie sie oben definiert ist, substituiert mit 1–3 Gruppen, wie sie bezüglich einer
jeden Variable definiert sind.
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Die Bezeichnung "Alkenyl" bedeutet einen geraden, verzweigten
oder cyclischen Kohlenwasserstoffrest mit 2 bis 15 Kohlenstoffatomen
und wenigstens einer Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindung. Vorzugsweise
ist eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindung vorhanden, und bis
zu vier nichtaromatische (nichtresonierende) Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindungen
können
vorhanden sein. Bevorzugte Alkenylgruppen sind u. a. Ethenyl, Propenyl,
Butenyl und Cyclohexenyl. Wie oben in bezug auf Alkyl beschrieben,
kann der gerade, verzweigte oder cyclische Teil der Alkenylgruppe
Doppelbindungen enthalten und kann substituiert sein, wenn eine
substituierte Alkenylgruppe bereitgestellt wird.
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Die Bezeichnung "Alkyl" bedeutet einen geraden, verzweigten
oder cyclischen Kohlenwasserstoffrest mit 2 bis 15 Kohlenstoffatomen
und wenigstens einer Kohlenstoff-Kohlenstoff-Dreifachbindung. Bis
zu drei Kohlenstoff-Kohlenstoff-Dreifachbindungen können vorhanden
sein. Bevorzugte Alkinylgruppen sind u. a. Ethinyl, Propinyl und
Butinyl. Wie oben mit Bezug auf Alkyl beschrieben, kann der gerade,
verzweigte oder cyclische Teil der Alkinylgruppe Dreifachbindungen
enthalten und kann substituiert sein, wenn eine substituierte Alkinylgruppe
bereitgestellt wird.
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Die Bezeichnung "Alkoxy" bedeutet diejenigen Gruppen mit der
angegebenen Kohlenstofflänge
entweder in gerader oder verzweigter Konfiguration, die durch eine
Sauerstoffverknüpfung
gebunden sind, und wenn zwei oder mehrere Kohlenstoffatome der Länge nach
vorhanden sind, können
sie eine Doppel- oder Dreifachbindung enthalten. Beispielhaft für solche
Alkoxygruppen sind Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Isopropoxy, Butoxy,
Isobutoxy, tert.-Butoxy, Pentoxy, Isopentoxy, Hexoxy, Isohexoxy,
Allyloxy, Propargyloxy und dergleichen.
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Die Bezeichnung Halogen, wie sie
hier verwendet wird, bedeutet Fluor, Chlor, Brom oder Iod.
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Aryl bedeutet aromatische Ringe,
z. B. Phenyl, substituiertes Phenyl und ähnliche Gruppe, sowie Ringe,
die kondensiert sind, z. B. Naphthyl und dergleichen. Aryl enthält somit
wenigstens einen Ring mit wenigstens 5 Atome, wobei bis zu zwei
solcher Ringe vorhanden sind, die bis zu 10 Atomen enthalten, mit
alternierenden (resonierenden) Doppelbindungen zwischen benachbarten
Kohlenstoffatomen. Die bevorzugten Arylgruppen sind Phenyl und Naphthyl.
Arylgruppen können
ebenfalls mit 0–3
Gruppen, ausgewählt
aus Ra, substituiert sein. Die bevorzugten
Arylgruppen sind Phenyl und Naphthyl. Arylgruppen können ebenfalls
wie nachstehend definiert substituiert sein. Bevorzugte substituierte
Aryle sind u. a. Phenyl und Naphthyl, substituiert mit null oder
drei Ra-Gruppen.
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Heteroaryl ist eine Gruppe mit 5
bis 10 Atomen, wobei 1–4
davon Heteroatome sind, 0–4
dieser Heteroatome N sind und 0–1
davon O oder S sind, wobei die Heteroarylgruppe unsubstituiert oder
mit 0–3
Ra-Gruppen substituiert ist; Beispiel für Heteroaryle
sind Pyridyl, Chinolyl, Pyrinyl, Imidazolyl, Imidazopyridyl und
Pyrimidinyl.
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Eine Ausführungsform der neuen Verbindungen
der vorliegenden Erfindung wird verwirklicht, wenn:
Y O ist
und alle anderen Variablen wie oben beschrieben sind.
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Eine weitere Ausführungsform
der neuen Verbindungen der vorliegenden Erfindung wird verwirklicht, wenn:
Y
S(O)p ist, p 0–2 ist und alle anderen Variablen
wie oben beschrieben sind.
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Noch eine weitere Ausführungsform
der neuen Verbindungen der vorliegenden Erfindung wird verwirklicht,
wenn:
Y -CH2 ist und alle anderen Variablen
wie oben beschrieben sind.
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Noch eine weitere Ausführungsform
der neuen Verbindungen der vorliegenden Erfindung wird verwirklicht,
wenn:
Y CO ist und alle anderen Variablen wie oben beschrieben
sind.
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Eine weitere Ausführungsform der neuen Verbindungen
der vorliegenden Erfindung wird verwirklicht, wenn:
Y NR ist
und alle anderen Variablen wie oben beschrieben sind.
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Eine weitere Ausführungsform der neuen Verbindungen
der vorliegenden Erfindung wird verwirklicht, wenn:
Y NHSO2 oder SO2NH ist
und alle anderen Variablen wie oben beschrieben sind.
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Eine weitere Ausführungsform der neuen Verbindungen
der vorliegenden Erfindung wird verwirklicht, wenn:
Y -C(O)NH-
ist und alle anderen Variablen wie oben beschrieben sind.
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Eine weitere Ausführungsform der neuen Verbindungen
der vorliegenden Erfindung wird verwirklicht, wenn:
B ein 5-
oder 6gliedriger Heterocyclus ist mit 0 bis 2 Doppelbindungen und
2 Heteroatomen G und J, die an einer beliebigen Position am fünf- oder
sechsgliedrigen Heterocyclus substituiert sind, wobei der Heterocyclus gegebenenfalls
unsubstituiert oder mit 1 bis 3 Ra-Gruppen
substituiert ist und alle anderen Variablen wie oben beschrieben
sind.
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Eine weitere Ausführungsform der neuen Verbindungen
der vorliegenden Erfindung wird verwirklicht, wenn:
(Z-W-)
Z-CR
6R
7-, Z-CH=CH-
oder
ist
und alle anderen
Variablen wie oben beschrieben sind.
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Noch eine weitere Ausführungsform
der neuen Verbindungen der vorliegenden Erfindung wird verwirklicht,
wenn:
(Z-W-) Z-CR
6R
7-
oder
ist
und alle anderen
Variablen wie oben beschrieben sind.
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Eine weitere Ausführungsform der neuen Verbindungen
der vorliegenden Erfindung wird verwirklicht, wenn: Ra ausgewählt ist
aus der Gruppe, bestehend aus C1-6-Alkyl,
CF3, Aryl, Halogen, Acyl, OCF3,
-NO2, OR3, COR3, CO2R3,
CON(R3)2 und SO2N(R3)2,
und X1 ausgewählt
ist aus der Gruppe, bestehend aus H, OH, C1-6-Alkyl,
C2-15-Alkenyl, Halogen und OR3,
und alle anderen Variablen wie oben beschrieben sind.
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Eine weitere bevorzugte Ausführungsform
der neuen Verbindungen der vorliegenden Erfindung wird verwirklicht,
wenn:
R C
1-6-Alkyl oder C
5-10-Aryl
ist,
R
1 C
1-15-Alkyl
ist,
X
1 & X
2 unabhängig H,
C
1-6-Alkyl oder Halogen sind,
Y O,
NH oder S ist,
Y
1 O ist,
(Z-W-)
Z-CR
6R
7- oder
ist,
R
a ein
Element ist, ausgewählt
aus der Gruppe, bestehend aus: Halogen, Acyl, Aryl, Heteroaryl,
CF
3, OCF
3, -O-,
CN, NO
2, R
3, OR
3, SR
3, S(O)R
3, SO
2R
3,
NR
3COR
3, COR
3, CON(R
3)
2, SO
2N(R
3)
2, und
Z CO
2R
3, CONHSO
2R, CONH
2 oder 5-(1H-Tetrazol)
ist.
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Beispiele für die Verbindungen der vorliegenden
Erfindung sind:
Methyl-3-chlor-4-(3-(3-ethyl-7-propyl-6-benz-[4,5]-isoxazoloxy)propylthio)phenylacetat,
3-Chlor-4-(3-(3-ethyl-7-propyl-6-benz-[4,5]-isoxazoloxy)propylthio)phenylessigsäure,
Methyl-3-chlor-4-(3-(3-methoxy-7-propyl-6-benz-[4,5]-isoxazoloxy)propylthio)phenylacetat,
3-Chlor-4-(3-(3-methoxy-7-propyl-6-benz-[4,5]-isoxazoloxy)propylthio)phenylessigsäure,
Methyl-3-chlor-4-(3-(3-ethyl-7-propyl-6-benz-[4,5]-isothiazoloxy)propylthio)phenylacetat,
3-Chlor-4-(3-(3-ethyl-7-propyl-6-benz-[4,5]-isothiazol)oxy)propylthiophenylessigsäure,
Methyl-3-chlor-4-(3-(3-methyl-7-propyl-6-benz-[4,5]-isoxazoloxy)propylthio)phenylacetat,
3-Chlor-4-(3-(3-methyl-7-propyl-6-benz-[4,5]-isoxazoloxy)propylthio)phenylessigsäure,
Methyl-3-chlor-4-(3-(3,7-dipropyl-6-benz-[4,5]-isoxazoloxy)propylthio)phenylacetat,
3-Chlor-4-(3-(3,7-dipropyl-6-benz-[4,5]-isoxazoloxy)propylthio)phenylessigsäure,
Methyl-3-chlor-4-(3-(3-ethyl-7-propyl-6-benz-[4,5]-isoxazoloxy)propylthio)phenylacetat-S-oxid,
3-Chlor-4-(3-(3-ethyl-7-propyl-6-benz-[4,5]-isoxazoloxy)propylthio)phenylessigsäure-S-oxid,
Methyl-3-chlor-4-(3-(3-ethyl-7-propyl-6-benz-[4,5]-isoxazoloxy)propylthio)phenylacetat-S,S-dioxid,
3-Chlor-4-(3-(3-ethyl-7-propyl-6-benz-[4,5]-isoxazol)oxy)propylthiophenylessigsäure-S,S-dioxid,
tert.-Butyl-3-Chlor-4-(3-(3-ethyl-7-propyl-6-benz-[4,5]-isoxazoloxy)propylthio)phenylacetat,
2-Methyl-2-(3-chlor-4-(3-(3-phenyl-7-propylbenz[4,5]isoxazol-6-oxy)propyl)thio)phenylpropionsäure,
Methyl-3-chlor-4-(3-(3-(2,2-dimethylpropyl)-7-propyl-6-benz-[4,5]-isoxazoloxy)propylamino)phenylacetat,
3-Chlor-4-(3-(3-(2,2-dimethylpropyl)-7-propyl-6-benz-[4,5]-isoxazoloxy)propylamino)phenylessigsäure,
3-Chlor-4-(3-(2-phenyl-6-propyl-5-benz-[4,7]-oxazoloxy)propylthio)phenylessigsäure,
Methyl-3-propyl-4-(3-(3-trifluormethyl-7-propyl-6-benz-[4,5]-isoxazoloxy)propylthio)phenylacetat,
3-Propyl-4-(3-(3-trifluormethyl-7-propyl-6-benz-[4,5]-isoxazoloxy)propylthio)phenylessigsäure,
3-Chlor-4-(3-(2-propyl-3-trifluormethyl-6-benz-[4,5]-isoxazoloxy)propylthio)phenylessigsäure,
3-Chlor-4-(3-(3-phenyl-7-cyclopropylmethyl-6-benz-[4,5]-isoxazoloxy)butyloxy)phenylessigsäure,
4-(3-(3-Phenyl-7-propylbenzisoxazol-6-yloxy)propylthio)phenyl(2,2-dimethyl)essigsäure,
3-(3-(3-Phenyl-7-propylbenz[c]pyrazol-6-yloxy)propylamino)phenyl(2,2-dimethyl)essigsäure,
4-(3-(3-Phenyl-7-propylbenz[c]pyrazol-6-yloxy)propylamino)phenyl(2,2-dimethyl)essigsäure,
4-(3-(3-Phenyl-7-propylbenzisoxazol-6-yloxy)propyloxy)phenylpropan-3-säure,
4-(4-(3-Phenyl-7-propylbenz[c]pyrazol-6-yloxy)butylamino)phenylpropan-3-säure,
3-(3-(3-Phenyl-7-propylbenzisoxazol-6-yloxy)propylthio)phenoxyessigsäure,
4-(3-(3-Phenyl-7-propylbenzisoxazol-6-yloxy)propylthio)phenoxyessigsäure,
4-(4-(1-Phenyl-4-propylbenz[d]triazol-5-yloxy)butyloxy)phenoxyessigsäure,
N-(4-(3-(3-Phenyl-7-propylbenzisoxazol-6-yloxy)propylamino)phenyl]glycin,
N-[3-(4-(4-Phenyl-8-propylchinazolin-7-yloxy)butyloxy)phenyl]glycin,
N-[4-(4-(4-Phenyl-8-propylchinazolin-7-yloxy)butyloxy)phenyl]glycin,
4-(3-(3-Phenyl-7-propylbenzisoxazol-6-yloxy)propylamino)phenylessigsäure,
4-(3-(4-Phenyl-8-propylchinazolin-7-yloxy)propylthio)phenylessigsäure,
3-(3-(2-Phenyl-6-propylbenzoxazol-5-yloxy)propylamino)-3-chlorphenylessigsäure,
4-(3-(2-Phenyl-6-propylbenzoxazol-5-yloxy)propylamino)-3-chlorphenylessigsäure,
4-(3-(2-Phenyl-6-propylbenzoxazol-5-yloxy)propylamino)phenylessigsäure,
3-(3-(2-Phenyl-5-propylbenzisoxazol-6-yloxy)propylamino)-3-chlorphenylessigsäure,
4-(3-(1-Phenyl-4-propylbenz[d]triazol-5-yloxy)propylamino)-3-chlorphenylessigsäure,
3-(3-(3-Phenyl-7-propylbenz[c]pyrazol-6-yloxy)propylamino)-3-chlorphenylessigsäure,
4-(3-(3-Phenyl-7-propylbenzisoxazol-6-yloxy)propylamino)-3-chlorphenylessigsäure,
4-(4-(3-Phenyl-7-prop-2-enylbenzisoxazol-6-yloxy)butyloxy)-3-chlorphenylessigsäure,
4-(3-(3-Phenyl-7-propylbenzisoxazol-6-yloxy)propylamino)phenoxyessigsäure,
3-(3-(3-Phenyl-7-butylbenzisoxazol-6-yloxy)propylthio)phenylpropan-3-säure,
4-(3-(3-Phenyl-7-butylbenzisoxazol-6-yloxy)propylthio)phenylpropan-3-säure,
4-(3-(3-Phenyl-7-propylbenzisoxazol-6-yloxy)propyloxy)-2-phenyl-2,2-dimethylessigsäure,
4-(4-(3-Phenyl-7-(cyclopropylmethyl)benzisoxazol-6-yloxy)butylamino)phenoxy-2,2-dimethylessigsäure,
3-(3-(3-Neopentyl-7-propylbenzisoxazol-6-yloxy)propylthio)-3-methylphenylessigsäure,
4-(3-(3-(2-Phenyl-2,2-dimethyl)-7-propylbenzisoxazol-6-yloxy)propyloxy)-3-butylphenylessigsäure,
4-(3-(3-Chlor-7-propylbenzisoxazol-6-yloxy)propylamino)-2-propylphenylessigsäure,
3-(3-(3-Chlor-7-propylbenzisoxazol-6-yloxy)propylamino)-2-propylphenylessigsäure,
4-(4-(3-Butoxy-7-propylbenzisoxazol-6-yloxy)butylthio)-2-fluorphenylessigsäure,
4-(3-(3-Phenyl-7-propylbenzisoxazol-6-yloxy)propylamino)phenoxyessigsäure,
3-(3-(3-(3-Butylphenyl)-7-butylbenzisoxazol-6-yloxy)propylthio)phenylpropan-3-säure,
4-(3-(3-(2-Tolyl)-7-butylbenzisoxazol-6-yloxy)propylthio)phenylpropan-3-säure,
4-(3-(3-(4-Fluorphenyl)-7-propylbenzisoxazol-6-yloxy)propyloxy)-2-phenyl-2,2-dimethylessigsäure,
4-(3-(3-Phenyl-7-propylbenzisoxazol-6-yloxy)propyloxy)phenoxy-2-spirocyclopropylessigsäure,
3-(3-(3-Phenyl-7-propylbenzisoxazol-6-yloxy)propyloxy)phenoxy-2-spirocyclopropylessigsäure,
5-(4-(3-(3-Phenyl-7-propylbenz[c]pyrazol-6-yloxy)propylamino)phenyl-2-(2,2-dimethyl)ethyl)tetrazol,
5-(4-(3-(3-Phenyl-7-propylbenzisoxazol-6-yloxy)propyloxy)phenyl-3-propyl)tetrazol,
5-(4-(4-(1-Phenyl-4-propylbenz[d]triazol-5-yloxy)butylamino)phenyl-3-propyl)tetrazol,
5-(3-(3-(3-Phenyl-7-propylbenzisoxazol-6-yloxy)propylthio)phenoxy-2-ethyl)tetrazol,
5-(4-(3-(3-Phenyl-7-propylbenzisoxazol-6-yloxy)propylthio)phenoxy-2-ethyl)tetrazol,
3-Chlor-4-(3-(3-ethyl-7-propyl-6-benz-[4,5]-isoxazoloxy)but-2-enthio)phenylessigsäure,
4-(3-(3-Ethyl-7-propyl-6-benz[4,5]isoxazol)oxy)propyloxyphenoxyessigsäure,
N-Methylsulfonyl-3-chlor-4-(3-(3-ethyl-7-propyl-6-benz[4,5]isoxazol)oxy)propylthiophenylacetamid,
3,5-Dimethoxy-4-(3-(3-(ethyl)-7-(propyl)-6-benz-[4,5]-isoxazoloxy)propyloxy)phenylessigsäure,
3,5-Dichlor-4-(3-(3-(ethyl)-7-(propyl)-6-benz-[4,5]-isoxazoloxy)propyloxy)phenylessigsäure,
3,5-Dimethyl-4-(3-(3-(ethyl)-7-(propyl)-6-benz-[4,5]-isoxazoloxy)propyloxy)phenylessigsäure,
4-(3-(3-(Ethyl)-7-(propyl)-6-benz-[4,5]-isoxazoloxy)propyloxy)phenylpropionsäure,
3-Chlor-4-(3-phenylmethyl-7-(n-propyl)-6-benz[4,5]isoxazoloxy)propylthio)phenylessigsäure,
3-Chlor-4-(3-(2,2-dimethylpropyl)-7-(n-propyl)-6-benz[4,5]isoxazoloxy)propylthio)phenylessigsäure,
2-Methyl-4-(3-(3-(Ethyl)-7-(propyl)-6-benz-[4,5]-isoxazoloxy)propyloxy)phenylpropionsäure,
3-Propyl-4-(3-(3-ethyl-7-propyl-6-benz-[4,5]-isoxazoloxy)propyloxy)phenylessigsäure,
4-(3-(3-(Ethyl)-7-propyl-6-benz-[4,5]-isoxazoloxy)butyl)phenylacetat,
3-Chlor-4-(7-(n-propyl)-3-(3,3,3-trifluorpropyl)-6-benz[4,5]isoxazoloxy)propylthio)phenylessigsäure,
3-Chlor-4-(3-(4-chlorphenylmethyl)-7-(n-propyl)-6-benz[4,5]isoxazoloxy)propylthio)phenylessigsäure,
3-Chlor-4-(3-(3-(2,2-dimethylpropyl)-7-propyl-6-benz-[4,5]-isoxazoloxy)propyl-N-methylamino)phenylacetat,
3,5-Dipropyl-4-(3-(3-ethyl-7-propyl-6-benz-[4,5]isoxazoloxy)propyloxy)phenylessigsäure,
3-Fluor-4-(3-(7-propyl-3-trifluormethyl-6-benz-[4,5]-isoxazoloxy)propyloxy)phenylessigsäure,
3-Chlor-4-(3-(3-trifluormethyl-7-propyl-6-benz-[4,5]-isoxazoloxy)propylamino)phenylessigsäure,
3-Isobutyl-4-(3-(3-neopental-7-propyl-6-benz-[4,5]-isoxazoloxy)propyloxy)phenylessigsäure,
3-Propyl-4-(3-(3-neopental-7-propyl-6-benz-[4,5]-isoxazoloxy)propylthio)phenylessigsäure-S,S-dioxid,
-Chlor-4-(3-(3-phenyl-7-propyl-6-benz-[4,5]-isoxazoloxy)propylsulfoxy)phenylessigsäure,
3-Fluor-4-(4-(3-phenyl-7-propyl-6-benz-[4,5]-isoxazoloxy)butyloxy)phenylessigsäure,
3-Chlor-4-(3-(7-propyl-3-trifluormethyl-6-benz-[4,5]-isoxazoloxy)propylthio)phenylessigsäure-S,S-dioxid,
3-Chlor-4-(3-(7-propyl-3-trifluormethyl-6-benz-[4,5]-isoxazoloxy)propylthio)phenylessigsäure-S-oxid,
3-Chlor-4-(3-(2-phenylethyl)-7-propyl-6-benz-[4,5]-isoxazoloxy)propylthio)phenylessigsäure,
3-Chlor-4-(3-(3-(4-fluorphenyl)-7-propyl-6-benz-[4,5]-isoxazoloxy)propylthio)phenylessigsäure,
3-Chlor-4-(3-(3-(4-fluorphenyl)-7-propyl-6-benz-[4,5]-isoxazoloxy)propyl sulfinyl)phenylessigsäure,
3-Chlor-4-(3-(3-(4-fluorphenyl)-7-propyl-6-benz-[4,5]-isoxazoloxy)propylsulfonyl))phenylessigsäure,
2,3-Dichlor-4-(3-(3-neopental-7-propyl-6-benz-[4,5]-isoxazoloxy)propylthio)phenylessigsäure,
2-Trifluorethoxy-4-(3-(3-neopental-7-propyl-6-benz-[4,5]-isoxazoloxy)propyloxy)phenylessigsäure,
3-Chlor-4-(3-(3-cyclopropyl)-7-propyl-6-benz-[4,5]-isoxazoloxy)propylamino)phenylacetat,
2-(3-Chlor-4-(3-(3-ethyl-7-propyl-6-benz-[4,5]-isoxazoloxy)propylthio))phenylpropionsäure,
3-(4-(3-(3-Phenyl-7-propyl-6-benz-[4,5]-isoxazoloxy)propyloxy))phenylpropionsäure,
3-Chlor-4-(3-(3-(3-fluorphenyl)-7-propyl-6-benz-[4,5]-isoxazoloxy)propylthio)phenylessigsäure,
3-Chlor-4-(3-(3-neopental-7-propyl-6-benz-[4,5]-isoxazoloxy)propyloxy)phenoxylessigsäure,
4-(3-(3-Phenyl-7-propyl-6-benz[4,5]isoxazol)oxy)propyloxyphenoxyessigsäure,
(3-(4-(3-Phenyl-7-propyl-6-benz-[4,5]-isoxazoloxy)butyloxy))phenylessigsäure,
3-(4-(4-(3-Phenyl-7-propyl-6-benz-[4,5]-isoxazoloxy)butyloxy))phenylpropionsäure,
3-Chlor-4-(3-(2-methyl-2-phenylpropyl)-7-(n-propyl)-6-benz[4,5]isoxazoloxy)propylthio)phenylessigsäure,
3-Methoxy-4-(3-(3-(2,2-dimethylpropyl)-7-propyl-6-benz-[4,5]-isoxazoloxy)propyloxy)phenylacetat,
3-(4-(2-(3-Phenyl-7-propyl-6-benz-[4,5]-isoxazoloxy)ethyloxy))phenylpropionsäure,
(3-(4-(3-Phenyl-7-propyl-6-benz-[4,5]-isoxazoloxy)butyloxy))phenoxyessigsäure,
E-(4-(3-(3-Phenyl-7-propyl-6-benz[4,5]isoxazol)oxy)propyloxy)zimtsäure,
E-(3-(3-(3-Phenyl-7-propyl-6-benz[4,5]isoxazol)oxy)propyloxy)zimtsäure,
3-(3-(3-(3-Phenyl-7-propyl-6-benz[4,5]isoxazol)oxy)propyloxy)phenylpropionsäure,
N-((4-Carbomethoxymethyl)benzoyl)-3-(3-phenyl-7-propyl-6-benz-[4,7]isooxazolyloxy)propylamin,
2-(4-(3-(3-Phenyl-7-propyl-6-benz-[4,5]-isoxazoloxy)propyloxy))phenoxypropionsäure,
2-(4-(4-(3-Phenyl-7-propyl-6-benz-[4,5]-isoxazoloxy)butyloxy))phenoxy propionsäure,
3-Chlor-4-(3-(7-cyclopropylmethyl-3-phenyl-6-benz-[4,5]-isoxazoloxy)propylthio)phenylessigsäure,
1-(3-Chlor-4-(3-(3-(2,2-dimethylpropyl)-7-propyl-6-benz[4,5]isoxazol)oxy)propylthio)phenylcyclopropancarbonsäure,
4-(3-(3-(Ethyl)-7-(phenyl)-6-benz-[4,5]-isoxazoloxy)propyloxy)-3-chlorα,α-dimethylphenylpropionsäure,
3-Ethoxy-4-(3-(3-(2,2-dimethylpropyl)-7-propyl-6-benz-[4,5]-isoxazoloxy)propyloxy)phenylacetat
und
3-Chlor-4-(3-(3-phenyl-6-propyl-5-benz-[4,7]-isoxazolyloxy)propylthio)phenylessigsäure.
-
Bevorzugte Beispiele für die Verbindungen
der vorliegenden Erfindung sind:
Methyl-3-chlor-4-(3-(3-ethyl-7-propyl-6-benz-[4,5]-isoxazoloxy)propylthio)phenylacetat,
3-Chlor-4-(3-(3-ethyl-7-propyl-6-benz-[4,5]-isoxazoloxy)propylthio)phenylessigsäure,
Methyl-3-chlor-4-(3-(3-methoxy-7-propyl-6-benz-[4,5]-isoxazoloxy)propylthio)phenylacetat,
3-Chlor-4-(3-(3-methoxy-7-propyl-6-benz-[4,5]-isoxazoloxy)propylthio)phenylessigsäure,
Methyl-3-chlor-4-(3-(3-ethyl-7-propyl-6-benz-[4,5]-isothiazoloxy)propylthio)phenylacetat,
3-Chlor-4-(3-(3-ethyl-7-propyl-6-benz-[4,5]isothiazol)oxy)propylthiophenylessigsäure,
Methyl-3-chlor-4-(3-(3-methyl-7-propyl-6-benz-[4,5]-isoxazoloxy)propylthio)phenylacetat,
3-Chlor-4-(3-(3-methyl-7-propyl-6-benz-[4,5]-isoxazoloxy)propylthio)phenylessigsäure,
Methyl-3-chlor-4-(3-(3,7-dipropyl-6-benz-[4,5]-isoxazoloxy)propylthio)phenylacetat,
3-Chlor-4-(3-(3,7-dipropyl-6-benz-[4,5]-isoxazoloxy)propylthio)phenylessigsäure,
Methyl-3-chlor-4-(3-(3-ethyl-7-propyl-6-benz-[4,5]-isoxazoloxy)propylthio)phenylacetat-S-oxid,
3-Chlor-4-(3-(3-ethyl-7-propyl-6-benz-[4,5]-isoxazoloxy)propylthio)phenylessigsäure-S-oxid,
Methyl-3-chlor-4-(3-(3-ethyl-7-propyl-6-benz-[4,5]-isoxazoloxy)propylthio)phenylacetat-S,S-dioxid,
3-Chlor-4-(3-(3-ethyl-7-propyl-6-benz-[4,5]-isoxazol)oxy)propylthio phenylessigsäure-S,S-dioxid,
tert.-Butyl-3-chlor-4-(3-(3-ethyl-7-propyl-6-benz-[4,5]-isoxazoloxy)propylthio)phenylacetat,
2-Methyl-2-(3-chlor-4-(3-(3-phenyl-7-propylbenz[4,5]isoxazol-6-oxy)propyl)thio)phenylpropionsäure,
Methyl-3-chlor-4-(3-(3-(2,2-dimethylpropyl)-7-propyl-6-benz-[4,5]-isoxazoloxy)propylamino)phenylacetat,
3-Chlor-4-(3-(3-(2,2-dimethylpropyl)-7-propyl-6-benz-[4,5]-isoxazoloxy)propylamino)phenylessigsäure,
3-Chlor-4-(3-(2-phenyl-6-propyl-5-benz-[4,7]-oxazoloxy)propylthio)phenylessigsäure,
Methyl-3-propyl-4-(3-(3-trifluormethyl-7-propyl-6-benz-[4,5]-isoxazoloxy)propylthio)phenylacetat,
3-Propyl-4-(3-(3-trifluormethyl-7-propyl-6-benz-[4,5]-isoxazoloxy)propylthio)phenylessigsäure,
3-Chlor-4-(3-(2-propyl-3-trifluormethyl-6-benz-[4,5]-isoxazoloxy)propylthio)phenylessigsäure,
3-Chlor-4-(3-(3-phenyl-7-cyclopropylmethyl-6-benz-[4,5]-isoxazoloxy)butyloxy)phenylessigsäure,
4-(3-(3-Phenyl-7-propylbenzisoxazol-6-yloxy)propyloxy)phenylessigsäure,
4-(3-(3-Phenyl-7-propylbenz[c]pyrazol-6-yloxy)propyloxy)phenylessigsäure,
3-(4-(3-Phenyl-7-propylbenzisoxazol-6-yloxy)butyloxy)phenylessigsäure,
3-(4-(3-Phenyl-7-propylbenz[c]pyrazol-6-yloxy)butyloxy)phenylessigsäure,
4-(3-(3-Phenyl-7-propylbenzisoxazol-6-yloxy)propyloxy)phenoxyessigsäure,
4-(3-(3-Phenyl-7-propylbenz[c]pyrazol-6-yloxy)propyloxy)phenoxyessigsäure,
4-(3-(3-Phenyl-7-propylbenzisoxazol-6-yloxy)propylthio)-3-propylphenylessigsäure,
4-(4-(3-Phenyl-7-propylbenz[c]pyrazol-6-yloxy)butylthio)-3-chlorphenylessigsäure,
4-(4-(1-Phenyl-4-propylbenz[c]pyrazol-5-yloxy)butylthio)-3-chlorphenylessigsäure,
4-(3-(3-Phenyl-7-propylbenzisoxazol-6-yloxy)propylsulfono)-3-propylphenylessigsäure,
4-(3-(3-Phenyl-7-propylbenz[c]pyrazol-6-yloxy)propylsulfono)-3-chlorphenylessigsäure,
4-(4-(3-Phenyl-7-propylbenzisoxazol-6-yloxy)butylthio)-3-propylbenzyltetrazol,
4-(4-(3-Phenyl-7-propylindol-6-yloxy)butylthio)-3-chlorbenzyltetrazol,
4-(4-(1-Phenyl-4-propylindol-5-yloxy)butylthio)-3-chlorbenzyltetrazol,
4-(3-(3-Phenyl-7-propylbenzisoxazol-6-yloxy)propylamino)phenylessigsäure,
4-(3-(3-Phenyl-7-propylbenz[c]pyrazol-6-yloxy)propylamino)phenylessigsäure,
3-(4-(4-(3-Phenyl-7-propylbenzisoxazol-6-yloxy)butyloxy)phenylessigsäure;
3-(4-(4-(3-Phenyl-7-propylbenz[c]pyrazol-6-yloxy)butyloxy)phenylessigsäure,
3-Chlor-4-(3-(2,2-dimethylpropyl)-7-(n-propyl)-6-benz[4,5]isoxazoloxy)propylthio)phenylessigsäure,
3-Propyl-4-(3-(3-ethyl-7-propyl-6-benz-[4,5]-isoxazoloxy)propyloxy)phenylessigsäure,
4-(3-(3-(Ethyl)-7-propyl-6-benz-[4,5]isoxazoloxy)butyl)phenylacetat,
3-Chlor-4-(7-(n-propyl)-3-(3,3,3-trifluorpropyl)-6-benz[4,5]isoxazoloxy)propylthio)phenylessigsäure,
3-Chlor-4-(3-(3-trifluormethyl-7-propyl-6-benz-[4,5]-isoxazoloxy)propylamino)phenylessigsäure,
-Chlor-4-(3-(3-phenyl-7-propyl-6-benz-[4,5]-isoxazoloxy)propylsulfoxy)phenylessigsäure,
3-Fluor-4-(4-(3-phenyl-7-propyl-6-benz-[4,5]-isoxazoloxy)butyloxy)phenylessigsäure,
3-Chlor-4-(3-(2-phenylethyl)-7-propyl-6-benz[4,5]isoxazoloxy)propylthio)phenylessigsäure,
3-Chlor-4-(3-(3-(4-fluorphenyl)-7-propyl-6-benz-[4,5]-isoxazoloxy)propylthio)phenylessigsäure,
3-Chlor-4-(3-(3-(4-fluorphenyl)-7-propyl-6-benz-[4,5]-isoxazoloxy)propylsulfonyl))phenylessigsäure,
2,3-Dichlor-4-(3-(3-neopental-7-propyl-6-benz-[4,5]-isoxazoloxy)propylthio)phenylessigsäure,
2-(3-Chlor-4-(3-(3-ethyl-7-propyl-6-benz-[4,5]-isoxazoloxy)propylthio))phenylpropionsäure,
3-(4-(3-(3-Phenyl-7-propyl-6-benz-[4,5]-isoxazoloxy)propyloxy))phenylpropionsäure,
3-Chlor-4-(3-(3-(3-fluorphenyl)-7-propyl-6-benz-[4,5]-isoxazoloxy)propylthio)phenylessigsäure,
4-(3-(3-Phenyl-7-propyl-6-benz[4,5]isoxazol)oxy)propyloxyphenoxyessigsäure,
(3-(4-(3-Phenyl-7-propyl-6-benz-[4,5]-isoxazoloxy)butyloxy))phenylessigsäure,
3-(4-(4-(3-Phenyl-7-propyl-6-benz-[4,5]-isoxazoloxy)butyloxy))phenylpropionsäure,
3-Chlor-4-(3-(2-methyl-2-phenylpropyl)-7-(n-propyl)-6-benz[4,5]isoxazoloxy)propylthio)phenylessigsäure,
3-(4-(2-(3-Phenyl-7-propyl-6-benz-[4,5]-isoxazoloxy)ethyloxy))phenylpropionsäure,
(3-(4-(3-Phenyl-7-propyl-6-benz-[4,5]-isoxazoloxy)butyloxy))phenoxyessigsäure,
E-(4-(3-(3-Phenyl-7-propyl-6-benz[4,5]isoxazol)oxy)propyloxy)zimtsäure,
3-(3-(3-(3-Phenyl-7-propyl-6-benz[4,5]isoxazol)oxy)propyloxy)phenylpropionsäure,
2-(4-(3-(3-Phenyl-7-propyl-6-benz-[4,5]-isoxazoloxy)propyloxy))phenoxypropionsäure,
2-(4-(4-(3-Phenyl-7-propyl-6-benz-[4,5]-isoxazoloxy)butyloxy))phenoxypropionsäure,
3-Chlor-4-(3-(7-cyclopropylmethyl-3-phenyl-6-benz-[4,5]-isoxazoloxy)propylthio)phenylessigsäure,
1-(3-Chlor-4-(3-(3-(2,2-dimethylpropyl)-7-propyl-6-benz[4,5]isoxazol)oxy)propylthio)phenylcyclopropancarbonsäure und
4-(3-(3-(Ethyl)-7-(phenyl)-6-benz-[4,5]-isoxazoloxy)propyloxy)-3-chlor-α,α-dimethylphenylpropionsäure.
-
Die Verbindungen der vorliegenden
Erfindung können
asymmetrische Zentren besitzen und als Racemate, racemische Mischungen
und als einzelne Diastereomere auftreten, wobei alle möglichen
Isomere, einschließlich
optischer Isomere, von der vorliegenden Erfindung umfaßt sind.
-
Die Verbindungen der allgemeinen
Formel I können
zum Beispiel durch fraktionierte Kristallisation aus einem geeigneten
Lösungsmittel,
zum Beispiel Methanol oder Ethylacetat oder einer Mischung davon,
in diastereomere Enantiomerenpaare aufgetrennt werden. Das dabei
erhaltene Enantiomerenpaar kann durch herkömmliche Mittel, zum Beispiel
durch die Verwendung einer optisch aktiven Säure als Auftrennmittel, in
einzelne Stereoisomere aufgetrennt werden.
-
Alternativ kann ein beliebiges Enantiomer
einer Verbindung der allgemeinen Formel I durch stereospezifische
Synthese unter Verwendung optisch reiner Ausgangsmaterialien mit
bekannter Konfiguration erhalten werden.
-
Die vorliegenden Verbindungen können in
Form ihrer pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze, wie z. B.
den durch Verwendung anorganischer und organischer Säuren abgeleiteten
Salzen, isoliert werden. Beispiele solcher Säuren sind Salz-, Salpeter-,
Schwefel-, Phosphor-, Ameisen-, Essig-, Trifluoressig-, Propion-,
Malein, Succin, Malonsäure
und dergleichen. Zusätzlich
können
bestimmte Verbindungen, die eine saure Funktion enthalten, wie z.
B. ein Carboxy oder Tetrazol, in Form ihrer anorganischen Salze
isoliert werden, wobei das Gegenion ausgewählt sein kann aus Natrium,
Kalium, Lithium, Calcium, Magnesium und dergleichen sowie aus organischen
Basen.
-
Wie zuvor vermerkt, besitzen die
Verbindungen der vorliegenden Erfindung wertvolle pharmakologische
Eigenschaften. Sie eignen sich zur Behandlung oder Prävention
von Diabetes, zur Behandlung von Fettsucht, zur Senkung von Triglyceridspiegeln
und zur Prävention
von vaskulärer
Restenose. Sie eigenen sich zur Behandlung anderer Störungen,
bei denen die Insulinresistenz eine Komponente ist, einschließlich ovariellem
Hyperandrogenismus (polyzystisches Ovarialsyndrom). Sie eignen sich
auch zur Erhöhung
von High-Density-Lipoprotein-Spiegeln, zur Prävention, zum Aufhalten oder
zum Verlangsamen des Fortschreitens von atherosklerotischen kardiovaskulären Erkrankungen
und verwandten Zuständen
und Erkrankungsfällen.
-
Die vorliegende Erfindung stellt
auch eine Verbindung der allgemeinen Formel I oder ein pharmazeutisch
annehmbares Salz davon zur Verwendung als eine wirksame therapeutische
Substanz zur Verfügung.
-
Die vorliegende Erfindung stellt
ferner eine Verbindung der allgemeinen Formel I oder einen pharmazeutisch
annehmbaren Ester davon oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz
davon zur Verwendung bei der Behandlung von Hyperglykämie (Diabetes)
bei Menschen oder nichtmenschlichen Tieren zur Verfügung.
-
Die vorliegende Erfindung stellt
ferner eine Verbindung der allgemeinen Formel I oder einen pharmazeutisch
annehmbaren Ester davon oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz
davon in Kombination mit bekannten Sulfonylharnstoffen, anderen
Insulinsekretagoga sowie Insulin zur Verwendung bei der Behandlung von
Diabetes, zur Behandlung von Fettsucht, zur Senkung von Triglyceridspiegeln,
zur Prävention
von vaskulärer
Restenose, zur Behandlung anderer Störungen, bei denen die Insulinresistenz
eine Komponente ist, einschließlich
ovariellem Hyperandrogenismus (polyzystisches Ovarialsyndrom), zur
Erhöhung
von High-Density-Lipoprotein-Spiegeln
und zur Prävention,
zum Aufhalten oder zum Verlangsamen des Fortschreitens von atherosklerotischen
kardiovaskulären
Erkrankungen und verwandten Zuständen
und Erkrankungsfällen
und Hypertension bei Menschen oder nichtmenschlichen Tieren zur
Verfügung.
-
In einem Aspekt stellt die vorliegende
Erfindung eine Verbindung der allgemeinen Formel I zur Verwendung
bei der Behandlung von Fettsucht beim Menschen oder bei nichtmenschlichen
Tieren zur Verfügung. Die
Verbindung kann wirksam in Kombination mit anderen bekannten oder
vorgeschlagenen Strategien zur Behandlung von Fettsucht oder mit
Fettsucht verwandten Störungen
verwendet werden; zum Beispiel Fenfluramin, Dexfenfluramin, Phentiramin
und β3-adrenerge
Rezeptoragonisten.
-
Die Erkrankung Diabetes mellitus
ist gekennzeichnet durch metabolische Defekte bei der Produktion und
Verwertung von Glucose, welche dazu führen, daß die Aufrechterhaltung geeigneter
Blutzuckerspiegel fehlschlägt.
Das Ergebnis dieser Defekte ist erhöhte Blutglucose oder Hyperglykämie. Die
Forschungen zur Behandlung von Diabetes haben sich auf Versuche
konzentriert, Blutglucosespiegel im nüchternen Zustand oder nach
dem Essen zu normalisieren. Die Behandlungen umfaßten die
parenterale Verabreichung von exogenem Insulin, die orale Verabreichung
von Arzneistoffen und Diättherapien.
Die vorliegenden Verbindungen können
wirksam in Kombination mit bekannten Therapien für Diabetes, einschließlich Insulin,
Sulfonylharnstoffe, Biguanide (wie z. B. Metformin), α-Glucosidaseinhibitoren
(wie z. B. Acarbose) und andere, verwendet werden.
-
Zwei Hauptformen von Diabetes mellitus
sind jetzt bekannt. Typ-I-Diabetes,
oder insulinabhängiger
Diabetes, ist die Folge eines absoluten Mangels an Insulin, dem
Hormon, das die Glucoseverwertung steuert. Typ-II-Diabetes oder nichtinsulinabhängiger Diabetes
tritt oft im Hinblick auf normale oder gar erhöhte Insulinspiegel auf und
scheint die Folge der Unfähigkeit
von Geweben, auf Insulin angemessen zu reagieren, zu sein. Die meisten
der Typ-II-Diabetiker sind auch fettleibig. Demgemäß stellt
die vorliegende Erfindung in einem weiteren Aspekt ein Verfahren
zur Senkung von Triglyceridspiegeln zur Verfügung, welches die Verabreichung
einer therapeutisch wirksamen Menge einer Verbindung der Formel
I oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes oder Esters davon
an ein Tier, das diese benötigt,
umfaßt.
-
Zusätzlich senken oder modulieren
die Verbindungen der vorliegenden Erfindung Triglyceridspiegel und/oder
Cholesterinspiegel und erhöhen
HDL-Plasmaspiegel
und sind daher zur Bekämpfung
medizinischer Zustände,
bei denen eine solche Senkung (oder Erhöhung) als nützlich betrachtet wird, geeignet.
Daher können
sie zur Behandlung von Hypertension, Fettsucht, atherosklerotischen
Erkrankungsfällen,
Diabetes und verwandten Zuständen
durch Verabreichung einer therapeutisch wirksamen Menge einer Verbindung
der Formel (I) oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon
an ein Tier, das diese benötigt,
verwendet werden. Die Zusammensetzungen werden auf die gleiche allgemeine
Weise, wie sie nachstehend detailliert angegeben ist, formuliert
und verabreicht. Sie können
auch andere Wirkstoffe enthalten, die zur Verwendung bei der Behandlung
von atherosklerotischen Erkrankungsfällen, Diabetes, Hypertension,
Fettsucht und verwandten Zuständen
bekannt sind, zum Beispiel Fibrate, wie z. B. Clofibrat, Bezafibrat
und Gemfibrozil; Inhibitoren der Cholesterin-Biosynthese, wie z.
B. HMG-CoA-Reduktaseinhibitoren, zum Beispiel Lovastatin, Simvastatin und
Pravastatin; Inhibitoren der Cholesterinabsorption, zum Beispiel
beta-Sitosterol
und (Acyl-CoA:Cholesterinacyltransferase)-Inhibitoren, zum Beispiel
Melinamid; Anionenaustauscherharze, zum Beispiel Cholestyramin,
Colestipol oder Dialkylaminoalkylderivate eines vernetzten Dextrans;
Nicotinylalkohol, Nicotinsäure
oder ein Salz davon; Vitamin E und Thyromimetika.
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Insbesondere stellt die Erfindung
Verfahren zur Prävention
oder Verringerung des Risikos der Ausbildung von Atherosklerose
zur Verfügung,
umfassend die Verabreichung einer prophylaktisch wirksamen Menge einer
Verbindung der Formel I alleine oder in Kombination mit ein oder
mehreren zusätzlichen
pharmazeutisch wirksamen Mitteln an ein Säugetier, insbesondere an Menschen,
das gefährdet
ist, Atherosklerose auszubilden.
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Atherosklerose umfaßt Gefäßerkrankungen
und -zustände,
die von Ärzten,
welche auf den relevanten Gebieten der Medizin praktizieren, erkannt
und verstanden werden. Atherosklerotische kardiovaskuläre Erkrankung,
koronare Herzerkrankung (auch bekannt als koronare Arterienerkrankung
oder ischämische
Herzerkrankung), zerebrovaskuläre
Erkrankung und periphere Gefäßerkrankung
sind alles klinische Erscheinungsformen von Atherosklerose und sind
daher von den Bezeichnungen "Atherosklerose" und "atherosklerotische Erkrankung" umfaßt.
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Die vorliegende Erfindung stellt
ferner Verfahren zur Verhinderung oder Verringerung des Risikos
eines ersten oder nachfolgenden (wenn das Potential für ein erneutes
Auftreten besteht) atherosklerotischen Erkrankungsfalles zur Verfügung, umfassend
die Verabreichung einer prophylaktisch wirksamen Menge oder insbesondere
einer HDL-erhöhenden
Menge einer Verbindung der Formel I alleine oder in Kombination
mit einem oder mehreren zusätzlichen
pharmazeutisch wirksamen Mitteln an ein Säugetier, insbesondere an einen
Menschen, das gefährdet
ist, an einem atherosklerotischen Erkrankungsfall zu leiden. Die
Bezeichnung "atherosklerotischer
Erkrankungsfall",
so wie sie hier verwendet ist, soll Fälle von koronarer Herzerkrankung,
zerebrovaskuläre
Fälle und
intermittierendes Hinken umfassen. Fälle von koronarer Herzerkrankung
sollen CHD-Tod, Myokardinfarkt (z. B. ein Herzanfall) und koronare
Revaskularisierungsverfahren umfassen. Zerebrovaskuläre Fälle sollen
ischämischen
oder hämorrhagischen
Schlaganfall (auch bekannt als zerebrovaskuläre Unfälle) und transiente ischämische Attacken
umfassen. Das intermittierende Hinken ist eine klinische Erscheinungsform
einer peripheren Gefäßerkrankung.
Diejenigen Personen, die bereits ein oder mehrere nichttödliche atherosklerotische
Erkrankungsfälle
erlebt haben, sollen diejenigen sein, für die das Potential für ein Wiederauftreten
eines solchen Falles besteht.
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Personen, die mit der vorliegenden
Therapie behandelt werden sollen, sind u. a. diejenigen, die gefährdet sind,
eine atherosklerotische Erkrankung auszubilden und an einem atherosklerotischen
Erkrankungsfall zu leiden. Standard-Atheroskleroseerkrankungs-Risikofaktoren
sind dem Durchschnitts-Mediziner, der auf den relevanten Gebieten
der Medizin praktiziert, bekannt. Solche bekannten Risikofaktoren
sind u. a., ohne jedoch darauf beschränkt zu sein, Hypertension,
Rauchen, Diabetes, niedrige High-Density-Lipoprotein-Cholesterin-Spiegel
und eine Familiengeschichte mit atherosklerotischer kardiovaskulärer Erkrankung.
Veröffentlichte
Richtlinien zur Ermittlung denjenigen, die gefährdet sind, eine atherosklerotische
Erkrankung auszubilden, können
gefunden werden in: National Cholesterol Education Program, Second
report of the Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment
of High Blood Cholesterol in Adults (Adult Treatment Panel II),
National Institute of Health, National heart Lung and Blood Institute,
NIH Publication No. 93-3095, September 1993; gekürzte Version: Expert Panel
on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol
in Adults, Summary of the second report of the national cholesterol
education Program (NCEP) Expert Panel on Detection, Evaluation,
and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults (Adult Treatment
Panel II), JAMA, 1993, 269, Seiten 3015–3023. Personen, die als ein
oder mehrere der oben genannten Risikofaktoren besitzend identifiziert
wurden, sowie Personen, die bereits an Atherosklerose leiden, sollen
von der Personengruppe umfaßt
sein, die als gefährdet,
an einem atherosklerotischen Erkrankungsfall zu leiden, betrachtet
wird.
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Die Wirkverbindungen der vorliegenden
Erfindung können
oral als eine pharmazeutische Zusammensetzung zum Beispiel mit einem
inerten Verdünnungsmittel
oder mit einem assimilierbaren eßbaren Träger verabreicht werden, oder
sie können
in Hart- oder Weichschalenkapseln gepackt werden, oder sie können direkt mit
der Diätnahrung
aufgenommen werden. Zur oralen therapeutischen Verabreichung, welche
die sublinguale Verabreichung umfaßt, können diese Wirkverbindungen
mit Hilfsstoffen vereint und in Form von Tabletten, Pillen, Kapseln,
Ampullen, Portionspackungen, Elixieren, Suspensionen, Sirupen und
dergleichen verwendet werden. Solche Zusammensetzungen und Präparate sollten
wenigstens 0,1 Prozent der Wirkverbindung enthalten. Der Prozentsatz
an Wirkverbindung in diesen Zusammensetzungen kann natürlich variiert
werden und kann zweckmäßigerweise
zwischen etwa 2 Prozent bis etwa 60 Prozent des Gewichts der Einheit
liegen. Die Menge an Wirkverbindung in solchen therapeutisch geeigneten
Zusammensetzungen ist derart, daß eine wirksame Dosis erhalten
werden wird. Die Wirkverbindungen können auch intranasal zum Beispiel
als flüssige Tropfen
oder Spray verabreicht werden.
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Die wirksame Dosis des eingesetzten
Wirkstoffs kann in Abhängigkeit
von der speziellen eingesetzten Verbindung, der Verabreichungsart,
dem zu behandelnden Zustand und der Schwere des zu behandelnden Zustands
variieren.
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Wenn Diabetes mellitus und/oder Hyperglykämie oder
Hypertriglyceridämie
oder Fettsucht behandelt oder verhindert wird oder wenn das Fortschreiten
von Atherosklerose behandelt, verhindert oder verlangsamt wird,
werden im allgemeinen zufriedenstellende Ergebnisse erhalten, wenn
die Verbindungen der vorliegenden Erfindung in einer Tagesdosis
von etwa 0,1 Milligramm bis etwa 100 Milligramm pro Kilogramm Tierkörpergewicht
verabreicht werden, vorzugsweise dargereicht als eine einzelne Tagesdosis
oder in getrennten Dosen zwei bis sechs Mal am Tag oder in einer
Form mit verzögerter
Freisetzung. Für
die meisten großen
Tiere beträgt
die Gesamttagesdosis etwa 1,0 Milligramm bis etwa 1000 Milligramm,
vorzugsweise etwa 1 Milligramm bis etwa 50 Milligramm. Bei einem
erwachsenen 70-kg-Menschen wird die Gesamttagesdosis im allgemeinen etwa
7 Milligramm bis etwa 350 Milligramm betragen. Dieses Dosisregime
kann angepaßt
werden, um die optimale therapeutische Reaktion zu ergeben.
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Die Zusammensetzungen werden auf
die gleiche allgemeine Weise formuliert und verabreicht, wie sie nachstehend
detailliert beschrieben ist. Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung
können,
in Abhängigkeit von
der erwünschten
Zieltherapie, wirksam alleine oder in Kombination mit ein oder mehreren
zusätzlichen Wirkstoffen
verwendet werden. Eine Kombinationstherapie umfaßt die Verabreichung einer
einzelnen pharmazeutischen Dosisformulierung, die eine Verbindung
der Formel I und ein oder mehrere zusätzliche Wirkstoffe enthält, sowie
die Verabreichung einer Verbindung der Formel I und eines jeden
Wirkstoffes für
sich in getrennten pharmazeutischen Dosisformulierungen. Zum Beispiel
können
eine Verbindung der Formel I und ein HMG-CoA-Reduktaseinhibitor
zusammen in einer einzelnen oralen Dosiszusammensetzung, wie z.
B. einer Tablette oder Kapsel, and den Patienten verabreicht werden,
oder jedes Mittel kann in getrennten oralen Dosisformulierungen
verabreicht werden. Wenn getrennte Dosisformulierungen verwendet
werden, können
eine Verbindung der Formel I und ein oder mehrere zusätzliche
Wirkstoffe im wesentlichen zur gleichen Zeit, d. h. einhergehend,
oder zu getrennten gestaffelten Zeiten, z. B. der Reihe nach, verabreicht
werden; eine Kombinationstherapie soll alle diese Regime umfassen.
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Ein Beispiel für eine Kombinationsbehandlung
oder -prävention
von Atherosklerose kann derart sein, daß eine Verbindung der Formel
I in Kombination mit einem oder mehreren der folgenden Wirkstoffe
verabreicht wird: ein Antihyperlipidämikum; ein Plasma-HDL-erhöhendes Mittel;
ein Antihypercholesterinämikum, wie
z. B. ein Cholesterinbiosyntheseinhibitor, zum Beispiel ein HMG-CoA-Reduktaseinhibitor,
ein HMG-CoA-Synthaseinhibitor, ein Squalenepoxidaseinhibitor oder
ein Squalensynthetaseinhibitor (auch bekannt als Squalensynthaseinhibitor);
ein Acyl-Coenzym-A:Cholesterinacyltransferase(ACAT)-Inhibitor,
wie z. B. Melinamid; Probucol; Nicotinsäure und die Salze davon und
Niacinamid; ein Cholesterinabsorptionsinhibitor, wie z. B. beta-Sitosterol;
ein Magensäuresequestrier-Anionenaustauschharz,
wie z. B. Cholestyramin, Colestipol oder Dialkylaminoalkylderivate
eines vernetzten Dextrans; ein LDL(Low-Density-Lipoprotein)-Rezeptor-Inducer; Fibrate,
wie z. B. Clofibrat, Bezafibrat, Fenofibrat und Gemfibrizol; Vitamin
B6 (auch bekannt als Pyridoxin) und die
pharmazeutisch annehmbaren Salze davon, wie z. B. das HCl-Salz;
Vitamin B12 (auch bekannt als Cyanocobalamin);
Vitamine mit Antioxidationswirkung, wie z. B. Vitamin C und E und
beta-Carotin; ein beta-Blocker; ein Angiotensin-II-Antagonist ein
Angiotensinkonversionsenzyminhibitor; und ein Blutplättchenaggregationsinhibitor,
wie z. B. ein Fibrinogenrezeptorantagonist (d. h. Glycoprotein-IIb/IIIa-Fibrinogenrezeptorantagonist)
und Aspirin. Wie oben angegeben, können die Verbindungen der Formel
I in Kombination mit mehr als einem zusätzlichen Wirkstoff verabreicht
werden, zum Beispiel als eine Kombination aus einer Verbindung der
Formel I mit einem HMG-CoA-Reduktaseinhibitor (z. B. Lovastatin,
Simvastatin und Pravastatin) und Aspirin, oder eine Kombination
aus Formel I mit einem HMG-CoA-Reduktaseinhibitor und einem beta-Blocker.
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Ein weiteres Beispiel für eine Kombinationstherapie
ist die Behandlung von Fettsucht oder zu Fettsucht verwandten Störungen,
wobei die Verbindungen der Formel I wirksam in Kombination zum Beispiel
mit Fenfluramin, Dexfenfluramin, Phentiramin und β3-adrenergen
Rezeptoragonisten verwendet werden können.
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Noch ein weiteres Beispiel für eine Kombinationstherapie
ist die Behandlung von Diabetes und verwandten Störungen,
wobei die Verbindungen der Formel I wirksam in Kombination zum Beispiel
mit Sulfonylharnstoffen, Biguaniden, α-Glucosidaseinhibitoren, anderen
Insulinsekretagoga, Insulin sowie den oben erörterten Wirkstoffen zur Behandlung
von Atherosklerose verwendet werden können.
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Gemäß dieser Erfindung kann eine
pharmazeutisch wirksame Menge einer Verbindung der Formel I zur
Herstellung eines zur Behandlung von Diabetes, Behandlung von Fettsucht,
Senkung von Triglyceridspiegeln, Erhöhung des Plasmaspiegels an
High-Density-Lipoprotein und zur Behandlung, Prävention oder Verringerung des
Risikos einer Ausbildung von Atherosklerose und zur Prävention
oder Verringerung des Risikos des Auftretens eines ersten oder darauffolgenden
atherosklerotischen Erkrankungsfalles bei Säugetieren, insbesondere bei
Menschen, geeigneten Medikaments verwendet werden.
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Zusätzlich können eine wirksame Menge einer
Verbindung der Formel I und eine therapeutisch wirksame Menge von
einem oder mehreren Wirkstoffen, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend
aus: ein Antihyperlipidämikum;
ein Plasma-HDL-erhöhendes
Mittel; ein Antihypercholesterinämikum,
wie z. B. ein Cholesterinbiosyntheseinhibitor, zum Beispiel ein
HMG-CoA-Reduktaseinhibitor, ein HMG-CoA-Synthaseinhibitor, ein Squalenepoxidaseinhibitor
oder ein Squalensynthetaseinhibitor (auch bekannt als Squalensynthaseinhibitor); ein
Acyl-Coenzym-A:Cholesterinacyltransferase(ACAT)-Inhibitor; Probucol;
Nicotinsäure
und die Salze davon; Niacinamid; ein Cholesterinabsorptionsinhibitor;
ein Magensäuresequestrier-Anionenaustauschharz;
ein Low-Density-Lipoprotein-Rezeptor-Inducer; Clofibrat, Fenofibrat
und Gemfibrizol; Vitamin B6 und die pharmazeutisch
annehmbaren Salze davon; Vitamin B12; ein
Vitamin mit Antioxidationswirkung; ein beta-Blocker; ein Angiotensin-II-Antagonist;
ein Angiotensinkonversionsenzyminhibitor; ein Blutplättchenaggregationsinhibitor; ein
Fibrinogenrezeptorantagonist; Aspirin; Fenfluramine, Dexfenfluramine,
Phentiramine, β3-adrenerge Rezeptoragonisten; Sulfonylharnstoffe,
Biguanide, α-Glucosidaseinhibitoren,
andere Insulinsekretagoga und Insulin, zusammen zur Herstellung
eines Medikaments, das für
die oben beschriebenen Behandlungen geeignet ist, verwendet werden.
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Die Tabletten, Pillen, Kapseln und
dergleichen können
auch ein Bindemittel, wie z. B. Tragantgummi, Akaziengummi, Maisstärke oder
Gelatine; Hilfsstoffe, wie z. B. Dicalciumphosphat; ein Sprengmittel,
wie z. B. Maisstärke,
Kartoffelstärke;
Alginsäure;
ein Gleitmittel, wie z. B. Magnesiumstearat; und ein Süßmittel,
wie z. B. Saccharose, Lactose oder Saccharin, enthalten. Wenn eine
Dosiseinheitsform eine Kapsel ist, kann sie, zusätzlich zu den Materialien des
obigen Typs, einen flüssigen
Träger,
wie z. B. ein Fettöl,
enthalten.
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Verschiedene andere Materialien können als Überzüge oder
zur Modifizierung der physikalischen Form der Dosiseinheit vorhanden
sein. Zum Beispiel können
Tabletten mit Schellack, Zucker oder beidem überzogen sein. Ein Sirup oder
Elixier kann, zusätzlich
zum Wirkstoff, Saccharose als Süßmittel,
Methyl- und Propylparabene als Konservierungsmittel, einen Farbstoff
und einen Geschmacksstoff, wie z. B. Kirsch- oder Orangenaroma, enthalten.
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Diese Wirkverbindungen können auch
parenteral verabreicht werden. Lösungen
oder Suspensionen dieser Wirkverbindungen können in Wasser, das geeigneterweise
mit einem Tensid, wie z. B. Hydroxypropylcellulose, vermischt ist,
hergestellt werden. Dispersionen können auch in Glycerin, flüssigen Polyethylenglycolen
und Mischungen davon in Ölen
hergestellt werden. Unter gewöhnlichen
Lagerungs- und Anwendungsbedingungen enthalten diese Präparate ein
Konservierungsmittel, um das Wachstum von Mikroorganismen zu verhindern.
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Die pharmazeutischen Formen, die
sich zur Injektionsverwendung eignen, sind u. a. sterile wäßrige Lösungen oder
Dispersionen und sterile Pulver für die unvorbereitete Herstellung
steriler einspritzbarer Lösungen
oder Dispersionen. In allen Fällen
muß die
Form steril sein und muß in
dem Maße
fluid sein, daß sie
leicht mit einer Spritze verwendet werden kann. Sie muß unter
den Herstellungs- und Lagerungsbedingungen stabil sein und muß gegen
die verunreinigende Wirkung von Mikroorganismen, wie z. B. Bakterien
und Pilzen, geschützt
sein. Der Träger
kann ein Lösungsmittel
oder ein Dispersionsmittel sein, das zum Beispiel Wasser, Ethanol,
Polyol (z. B. Glycerin, Propylenglycol und flüssiges Polyethylenglycol),
geeignete Mischungen davon und Pflanzenöle enthält.
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Spezielle Beispiele für Formel
I können
die Verwendung von Schutz gruppen erfordern, um ihre erfolgreiche
Umformung in die erwünschte
Struktur zu ermöglichen.
Schutzgruppen können
gemäß Greene,
T. W., et al., Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, Inc., 1991,
ausgewählt
werden. Die Blockiergruppen sind leicht entfernbar, d. h. sie können, falls
erwünscht,
durch Verfahren entfernt werden, die keine Spaltung oder andere
Trennung der restlichen Teile des Moleküls zur Folge haben. Solche
Verfahren sind u. a. die chemische und enzymatische Hydrolyse, die
Behandlung mit chemischen Reduktions- oder Oxidationsmitteln unter
milden Bedingungen, die Behandlung mit Fluoridion, die Behandlung
mit einem Übergangsmetallkatalysator
und einem Nukleophil und die katalytische Hydrierung.
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Beispiele für geeignete Hydroxylschutzgruppen
sind: Trimethylsilyl, Triethylsilyl, o-Nitrobenzyloxycarbonyl, p-Nitrobenzyloxycarbonyl,
t-Butyldiphenylsilyl,
t-Butyldimethylsilyl, Benzyloxycarbonyl, t-Butyloxycarbonyl, 2,2,2-Trichlorethyloxycarbonyl
und Allyloxycarbonyl. Beispiele für geeignete Carboxylschutzgruppen
sind Benzhydryl, o-Nitrobenzyl, p-Nitrobenzyl, 2-Naphthylmethyl, Allyl,
2-Chlorallyl, Benzyl, 2,2,2-Trichlorethyl, Trimethylsilyl, t-Butyldimethylsilyl,
t-Butyldiphenylsilyl, 2-(Trimethylsilyl)ethyl,
Phenacyl, p-Methoxybenzyl, Acetonyl, p-Methoxy phenyl, 4-Pyridylmethyl
und t-Butyl.
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Das Verfahren zur Herstellung der
Verbindungen der vorliegenden Erfindung ist allgemein in dem nachstehenden
Schema 1 gezeigt:
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L ist eine Abgangsgruppe, wie z.
B. Halogen, vorzugsweise Bromid, oder Sulfonyloxy, vorzugsweise Mesyloxy
oder Tosyloxy.
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Die folgenden Beispiele werden bereitgestellt,
damit die Erfindung vollständiger
verstanden werden kann. Sie sollen nicht als die Erfindung in irgendeiner
Weise einschränkend
aufgefaßt
werden.
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BEISPIEL
1
Methyl-3-chlor-4-(3-(3-ethyl-7-propyl-6-benz-[4,5]-isoxazoloxy)propylthio)phenylacetat
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Schritt A: Herstellung
von 1-Brom-3-(2-hydroxy-3-propyl-4-propionyl)phenoxy)propan
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Eine Lösung von 2,4-Dihydroxy-3-propylphenylethylketon
(25,545 Gramm) in 2-Butanon (300 ml) wurde mit 1,3-Dibrompropan
(48,79 ml) und Kaliumcarbonat (50,859 Gramm) behandelt. Die Mischung
wurde 4 Stunden lang refluxiert. Die Reaktionsmischung wurde zwischen
Isopropylacetat und pH-4-Puffer
aufgetrennt. Die organische Phase wurde einmal mit Wasser gewaschen,
dann über
Magnesiumsulfat getrocknet. Die organische Phase wurde filtriert
und zu einem Öl
eingedampft, das über
Kieselgel mit Hexan/ Methylenchlorid (2 : 1) chromatographiert wurde,
um die Titelverbindung zu ergeben.
NMR (CDCl3) δ 7,62 (d,
1H, J = 8,8 Hz), 6,43 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 4,16 (t, 2H, J = 5,8
Hz), 3,60 (t, 2H, J = 6,4 Hz), 2,94 (quart, 2H, J = 7,3 Hz), 2,61
(br. t, 2H, J = 7,5 Hz).
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Schritt B: Herstellung
von Methyl-3-chlor-4-(3-(2-propyl-3-hydroxy-4-propionylphenoxy)propylthio)phenylacetat
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Eine Lösung von 3-Chlor-4-dimethylcarbamoylthiophenylessigsäuremethylester
(33,038 Gramm) in trockenem Methanol (350 ml) wurde mit einer Lösung von
Natriummethoxid in Methanol (25 Gew.-%, 34,15 ml) behandelt. Die
Lösung
wurde 2 Stunden lang refluxiert. Die HPLC-Analyse zeigte das Verschwinden
des Carbamats. Man ließ die
Lösung
auf 50°C
abkühlen.
1-Brom-3-(2-hydroxy-3-propyl-4-propionyl)phenoxy)propan
(Schritt A, 31,500 Gramm) wurde zugegeben und die Lösung 1 Stunde
lang gerührt.
Die Reaktion wurde zwischen Isopropylacetat und pH-4-Puffer aufgetrennt.
Die organische Phase wurde ein weiteres Mal mit pH-4-Puffer, dann
mit Wasser gewaschen. Die organische Phase wurde über Magnesiumsulfat
getrocknet, filtriert und zu einem Öl eingeengt. Das Öl wurde
auf eine Kieselgelsäule
aufgetragen, die mit Hexan/Methylenchlorid (2 : 1) gepackt war.
Die Säule
wurde mit dieser mobilen Phase eluiert, bis das Produkt in dem Elutionsmittel
zu erscheinen begann. Die mobile Phase wurde auf 100% Methylenchlorid
umgestellt und die Elution fortgesetzt, bis die gesamte Titelverbindung
gewonnen war.
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NMR (Aceton) δ 7,81 (d, 1H, J = 9,1 Hz), 7,25
(dd, 1H, J = 8,1, 1,8 (Hz), 6,62 (d, 1H, J = 9,1 Hz), 4,27 (t, 2H,
J = 5,9 Hz), 3,64 (s, 3H), 3,25 (t, 2H, J = 7,5 Hz), 3,04 (quart,
2H, J = 7,3 Hz), 2,65 (br. t, 2H, J = 7,6 Hz).
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Schritt C: Herstellung
von Methyl-3-chlor-4-(3-(2-propyl-3-hydroxy-4-(1-hydroxyiminopropyl)phenoxy)propylthio)phenylacetat
-
Eine Lösung von Methyl-3-chlor-4-(3-(2-propyl-3-hydroxy-4-propionylphenoxy)propylthio)phenylacetat
(Schritt B, 25,655 Gramm) in trockenem Methanol (260 ml) wurde mit
Hydroxylamin-Hydrochlorid (3,833 Gramm) behandelt. Wasserfreies
Natriumacetat (4,524 Gramm) wurde zugegeben und die Mischung 4 Stunden
lang refluxiert. Die Reaktionsmischung wurde zwischen Isopropylacetat
und pH-7-Puffer aufgetrennt. Die organische Phase wurde einmal mit
Wasser gewaschen, über
Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und zu einem Öl eingedampft.
Die Titelverbindung wurde ohne weitere Reinigung verwendet.
NMR
(CDCl3) δ 7,11
(dd, 1H, J = 8,1, 1,8 Hz), 6,42 (d, 1H, J = 8,9 Hz), 4,09 (t, 2H,
J = 5,7 Hz), 3,68 (s, 3H), 3,14 (t, 2H, J = 7,2 Hz), 2,83 (quart,
2H, J = 7,7 Hz), 2,66 (br. t, 2H, J = 7,7 Hz).
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Schritt D: Herstellung
von Methyl-3-chlor-4-(3-(2-propyl-3-hydroxy-4-(1-acetoxyiminopropyl)phenoxy)propylthio)phenylacetat
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Eine Lösung von Methyl-3-chlor-4-(3-(2-propyl-3-hydroxy-4-(1-hydroxyiminopropyl)phenoxy)propylthio)phenylacetat
(Schritt C, 5,96 Gramm) in Essigsäureanhydrid (50 ml) wurde 16
Stunden lang gerührt.
Das Lösungsmittel
wurde im Vakuum entfernt. Der verbliebene Rückstand wurde in Isopropylacetat
gelöst
und mit pH-7-Puffer gewaschen. Die organische Phase wurde über Magnesiumsulfat
getrocknet, filtriert und eingedampft. Die Titelverbindung wurde
ohne weitere Reinigung verwendet.
NMR (CDCl3) δ 7,11 (dd,
1H, J = 8,0, 1,9 Hz), 6,44 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 4,10 (t, 2H, J =
5,7 Hz), 3,68 (s, 3H), 3,13 (t, 2H, J = 7,2 Hz), 2,86 (quart, 2H,
J = 7,6 Hz), 2,67 (br. t, J = 7,6 Hz), 2,22 (s, 3H).
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Schritt E: Herstellung
von Methyl-3-chlor-4-(3-(3-ethyl-7-propyl-6-benz-[4,5]-isoxazoloxy)propylthio)phenylacetat
-
Eine Lösung von Methyl-3-chlor-4-(3-(2-propyl-3-hydroxy-4-(1-acetoxyiminopropyl)phenoxy)propylthio)phenylacetat
(Schritt D, 6,19 Gramm) in trockenem Pyridin (65 ml) wurde 3 Stunden
lang refluxiert. Das Lösungsmittel
wurde im Vakuum entfernt und der Rückstand zwischen Isopropylacetat
und 0,1 N HCl aufgetrennt. Die organische Phase wurde ein weiteres
Mal mit 0,1 N HCl gewaschen. Die organische Phase wurde über Magnesiumsulfat
getrocknet, filtriert und zu einem Öl eingedampft. Das Rohprodukt
wurde auf eine Kieselgelsäule
gegeben und mit Hexan/CH2Cl2 (1
: 1) eluiert, bis das Produkt im Eluat erschien. Die mobile Phase wurde
auf 100% CH2Cl2 geändert und
die Elution fortgesetzt, bis die gesamte Titelverbindung gewonnen
war.
NMR (CDCl3) δ 7,38 (d, 1H, J = 8,6 Hz), 7,10
(dd, 1H, J = 8,1, 1,8 Hz), 6,87 (d, 1H, J = 8,6 Hz), 4,17 (t, 2H,
J = 5,8 Hz), 3,68 (s, 3H), 3,16 (t, 2H, J = 7,1 Hz), 2,94 (quart,
2H, J = 7,6 Hz), 2,85 (br. t, 2H, J = 7,5 Hz).
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3-Chlor-4-(3-(3-ethyl-7-propyl-6-benz-[4,5]isoxazoloxy)propylthio)phenylessigsäure
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Eine Lösung von Methyl-3-chlor-4-(3-(3-ethyl-7-propyl-6-benz-[4,5]isoxazoloxy)propylthio)phenylacetat
(4,95 Gramm) in Methanol (95 ml) wurde mit einer Lösung von
LiOH in Wasser (1,299 M, 16,50 ml) behandelt. Die Lösung wurde
1 Stunde lang refluxiert. Die Lösung
wurde zwischen Isopropylacetat und 0,1 N HCl aufgetrennt. Die organische
Schicht wurde über
Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und zu einem Feststoff eingedampft.
Der Feststoff wurde in Methylenchlorid (18 ml) suspendiert und zum
Rückfluß erhitzt.
Cyclohexan (18 ml) wurde während
des Refluxierens tropfenweise hinzugegeben. Die Lösung wurde
auf 0°C
abgekühlt und
die Titelverbindung durch Filtration isoliert.
NMR (CDCl3) δ 7,38
(d, 1H, J = 8,7 Hz), 7,10 (dd, 1H, J = 8,1, 1,8 Hz), 6,87 (d, 1H,
J = 8,7 Hz), 4,17 (t, 2H, J = 5,8 Hz), 3,57 (s, 2H), 3,16 (t, 2H,
J = 7,1 Hz), 2,94 (quart, 2H, J = 7,6 Hz), 2,85 (br. t, 2H, J =
7,5 Hz).
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BEISPIEL
3
Methyl-3-chlor-4-(3-(3-methoxy-7-propyl-6-benz-[4,5]-isoxazoloxy)propylthio)phenylacetat
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Schritt A: Herstellung
von Methyl-2-hydroxy-3-propyl-4-benzyloxybenzoat
-
Eine Lösung von Methyl-2,4-dihydroxy-3-propylbenzoat
(3,00 Gramm) in 2-Butanon (30 ml) wurde mit Benzylbromid (1,70 ml)
und Kaliumcarbonat (1,972 Gramm) versetzt. Die Mischung wurde 4
Stunden lang refluxiert. Die Reaktionsmischung wurde zwischen Isopropylacetat
und pH-4-Puffer aufgetrennt. Die organische Phase wurde einmal mit
Wasser gewaschen, dann über
Magnesiumsulfat getrocknet. Die organische Phase wurde filtriert
und zu einem Öl
eingedampft, welches über
Kieselgel chromatographiert wurde, um die Titelverbindung zu ergeben.
NMR
(CDCl3) δ 7,67
(d, 1H, J = 8,9 Hz), 7,42–7,29
(m, 5H), 6,48 (d, 1H, J = 8,9 Hz), 5,12 (br. s, 2H), 3,89 (s, 3H),
2,69 (br. t, 2H, J = 7,4 Hz).
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Schritt B: Herstellung
von 2-Hydroxy-3-propyl-4-benzyloxyphenylhydroxaminsäure
-
Eine Lösung von Methyl-2-hydroxy-3-propyl-4-benzyloxybenzoat
(Schritt A, 0,863 Gramm) in trockenem Methanol (8 ml) wurde mit
Hydroxylamin-Hydrochlorid (0,299 Gramm) und einer methanolischen
Natriummethoxidlösung
(25 Gew.-%, 0,986 ml) behandelt. Die Lösung wurde 8 Stunden lang refluxiert.
Die Reaktion wurde zwischen Isopropylacetat und pH-4-Puffer aufgetrennt.
Die organische Phase wurde über
Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und zu einem Feststoff eingeengt.
Die Titelverbindung wurde ohne weitere Reinigung verwendet.
NMR
(CD3OD) δ 7,45–7,26 (m,
6H), 6,54 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 5,12 (br. s, 2H), 2,67 (br. t, 2H,
J = 7,4 Hz).
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Schritt C: Herstellung
von 3-Hydroxy-6-benzyloxy-7-propylbenz-[4,5]-isoxazol
-
Eine Lösung von 2-Hydroxy-3-propyl-4-benzyloxyphenylhydroxaminsäure (Schritt
B, 0,477 Gramm) in trockenem THF (5 ml) wurde mit Carbonyldiimidazol
(0,513 Gramm) behandelt. Die Lösung
wurde 14 Stunden lang bei 50°C
gerührt.
Die Reaktion wurde zwischen Isopropylacetat und pH-4-Puffer aufgetrennt.
Die organische Phase wurde über
Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und zu einem Feststoff eingedampft,
der in refluxierendem tert.-Butylmethylether
digeriert wurde. Man ließ die
Mischung auf 25°C
abkühlen
und gewann das Produkt durch Filtration. Die Titelverbindung wurde
ohne weitere Reinigung verwendet.
NMR (CD3OD) δ 7,89 (d,
1H, J = 8,8 Hz), 7,47–7,31
(m, 5H), 7,18 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 5,25 (br. s, 2H), 2,80 (br. t,
2H, J = 7,4 Hz).
-
Schritt D: Herstellung
von 3-Methoxy-6-benzyloxy-7-propylbenz-[4,5]-isoxazol
-
Eine Lösung von 3-Hydroxy-6-benzyloxy-7-propylbenz-[4,5]-isoxazol
(Schritt C, 195 mg) in Aceton (3 ml) wurde mit Methyliodid (0,067
ml) und Kaliumcarbonat (100 mg) behandelt. Die Mischung wurde 8
Stunden lang refluxiert. Die Reaktion wurde zwischen Isopropylacetat
und pH-4-Puffer aufgetrennt. Die organische Phase wurde über Magnesiumsulfat
getrocknet, filtriert und zu einem Feststoff eingeengt, welcher über Kieselgel
chromatographiert wurde, um die Titelverbindung zu ergeben.
NMR
(CD3OD) δ 7,89
(s. br. d, 1H, J = 8,8 Hz), 7,47–7,31 (m, 5H), 7,16 (s. br.
d, 1H, J = 8,8 Hz), 5,23 (br. s, 2H), 3,97 (s, 3H), 2,79 (s. br.
t, J = 7,3 Hz).
-
Schritt E: Herstellung
von 3-Methoxy-6-hydroxy-7-propylbenz-[4,5]-isoxazol
-
Eine Lösung von 3-Methoxy-6-benzyloxy-7-propylbenz-[4,5]-isoxazol
(Schritt E, 181 mg) in Ethylacetat (4 ml) wurde mit 10% Palladium-auf-Kohle-Katalysator
(25 mg) behandelt. Die Mischung wurde unter einer Wasserstoffatmosphäre (40 psi)
3 Stunden lang geschüttelt.
Die Mischung wurde durch Celite filtriert und zu einem Feststoff
eingeengt. Die Titelverbindung wurde ohne weitere Reinigung verwendet.
NMR
(CD3OD) δ 7,70
(d, 1H, J = 8,9 Hz), 6,80 (d, 1H, J = 8,9 Hz), 3,93 (s, 3H), 2,69
(br. t, 2H, J = 7,6 Hz).
-
Schritt F: Herstellung
von 3-Methoxy-6-(3-brompropyl)oxy-7-propylbenz-[4,5]-isoxazol
-
Durch Anwendung des Verfahrens von
Beispiel 1, Schritt A, wobei 3-Methoxy-6-hydroxy-7-propylbenz-(4,5)-isoxazol
(Schritt E) als Ausgangsmaterial eingesetzt wurde, wurde die Titelverbindung
erhalten.
NMR (CDCl3) δ 7,92 (d,
1H, J = 8,9 Hz), 6,90 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 4,22 (t, 2H, J = 5,8
Hz), 4,04 (s, 3H), 3,60 (t, 2H, J = 6,3 Hz), 2,72 (br. t, 2H, J
= 7,5 Hz).
-
Schritt G: Herstellung
von Methyl-3-chlor-4-(3-(3-methoxy-7-propyl-6-benz-[4,5]-isoxazoloxy)propylthio)phenylacetat
-
Durch Anwendung des Verfahrens von
Beispiel 1, Schritt B, wobei 3- Methoxy-6-(3-brompropyl)oxy-7-propylbenz-[4,5]isoxazol
als das Ausgangsmaterial eingesetzt wurde, wurde die Titelverbindung
erhalten.
NMR (CDCl3) δ 7,66 (d,
1H, J = 8,9 Hz), 7,10 (dd, 1H, J = 8,1, 1,8 Hz), 6,40 (d, 1H, J
= 8,9 Hz), 4,14 (t, 2H, J = 5,7 Hz), 3,89 (s, 3H), 3,68 (s, 3H),
3,13 (t, 2H, J = 7,2 Hz), 2,65 (br. t, 2H, J = 7,6 Hz).
-
BEISPIEL
4
3-Chlor-4-(3-(3-methoxy-7-propyl-6-benz-[4,5]-isoxazoloxy)propylthio)phenylessigsäure
-
1. 2-Hydroxy-3-propyl-4-benzyloxyphenylhydroxaminsäure
-
Eine Lösung von 2-Hydroxy-3-propyl-4-benzyloxybenzoesäuremethylester
(0,863 Gramm) in trockenem Methanol (8 ml) wurde mit Hydroxylamin-Hydrochlorid
(0,299 Gramm) und einer methanolischen Natriummethoxidlösung (25
Gew.-%, 0,986 ml) behandelt. Die Lösung wurde 8 Stunden lang refluxiert.
Die Reaktion wurde zwischen Isopropylacetat und pH-4-Puffer aufgetrennt.
Die organische Phase wurde über
Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und zu einem Feststoff eingeengt.
Das Produkt wurde ohne weitere Reinigung verwendet.
NMR (CD3OD) d 7,45–7,26 (m, 6H), 6,54 (d, 1H,
J = 8,8 Hz), 5,12 (br. s, 2H), 2,67 (br. t, 2H, J = 7,4 Hz).
-
2. 3-Hydroxy-6-benzyloxy-7-propylbenz[4,5]isoxazol
-
Eine Lösung von 2-Hydroxy-3-propyl-4-benzyloxyphenylhydroxaminsäure (0,477
Gramm) in trockenem THF (5 ml) wurde mit Carbonyldiimidazol (0,513 Gramm)
behandelt. Die Lösung
wurde 14 Stunden lang bei 50°C
gerührt.
Die Reaktion wurde zwischen Isopropylacetat und pH-4-Puffer aufgetrennt.
Die organische Phase wurde über
Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und zu einem Feststoff eingeengt,
der in refluxierendem tert.-Butylmethylether digeriert wurde. Man
ließ die
Mischung auf 25°C
abkühlen
und gewann das Produkt durch Filtration. Das Produkt wurde ohne
weitere Reinigung verwendet.
NMR (CD3OD)
d 7,89 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 7,47–7,31 (m, 5H), 7,18 (d, 1H,
J = 8,8 Hz), 5,25 (br. s, 2H), 2,80 (br. t, 2H, J = 7,4 Hz).
-
3. 3-Methoxy-6-benzyloxy-7-propylbenz[4,5]isoxazol
-
Eine Lösung von 3-Hydroxy-6-benzyloxy-7-propylbenz[4,5]isoxazol
(195 mg) in Aceton (3 ml) wurde mit Methyliodid (0,067 ml) und Kaliumcarbonat
(100 mg) behandelt. Die Mischung wurde 8 Stunden lang refluxiert.
Die Reaktion wurde zwischen Isopropylacetat und pH-4-Puffer aufgetrennt.
Die organische Phase wurde über
Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und zu einem Feststoff eingeengt,
der über
Kieselgel chromatographiert wurde, um das Produkt zu ergeben.
NMR
(CD3OD) d 7,89 (s. br. d, 1H, J = 8,8 Hz),
7,47–7,31
(m, 5H), 7,16 (s. br. d, 1H, J = 8,8 Hz), 5,23 (br. s, 2H), 3,97
(s, 3H), 2,79 (s. br. t, J = 7,3 Hz).
-
4. 3-Methoxy-6-hydroxy-7-propylbenz[4,5]isoxazol
-
Eine Lösung von 3-Methoxy-6-benzyloxy-7-propylbenz-(4,5)-isoxazol
(181 mg) in Ethylacetat (4 ml) wurde mit 10%-Palladium-auf-Kohle-Katalysator
(25 mg) behandelt. Die Mischung wurde 3 Stunden lang unter einer
Wasserstoffatmosphäre
(40 psi) geschüttelt.
Die Mischung wurde durch Celite filtriert und zu einem Feststoff
eingeengt. Das Produkt wurde ohne weitere Reinigung verwendet.
NMR
(CD3OD) d 7,70 (d, 1H, J = 8,9 Hz), 6,80
(d, 1H, J = 8,9 Hz), 3,93 (s, 3H), 2,69 (br. t, J = 7,6 Hz).
-
5. 1-Brom-3-(3-methoxy-7-propyl-6-benz[4,5]isoxazol)oxypropan
-
Eine Lösung von 3-Methoxy-6-hydroxy-7-propylbenz[4,5]isoxazol
(0,112 Gramm) in 2-Butanon (1,5 ml) wurde mit 1,3-Dibrompropan (0,215
ml) und Kaliumcarbonat (0,078 Gramm) behandelt. Die Mischung wurde
16 Stunden lang bei 60°C
gerührt.
Die Reaktion wurde zwischen Isopropylacetat und pH-4-Phosphatpuffer aufgetrennt.
Die organische Phase wurde über
Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und zu einem Rückstand eingedampft.
Das Produkt wurde durch Kieselgelchromatographie gereinigt.
NMR
(CDCl3) d 7,92 (d, 1H, J = 8,9 Hz), 6,90
(d, 1H, J = 8,9 Hz), 4,12 (t, 2H, J = 5,6 Hz), 4,03 (s, 3H), 3,60
(t, 2H, J = 6,5 Hz), 2,72 (br. t, 2H, J = 7,5 Hz).
-
6. Methyl-3-chlor-4-(3-(3-methoxy-7-propyl-6-benz[4,5]isoxazol)oxy)propylthiophenylacetat
-
Eine Lösung von 3-Chlor-4-dimethylcarbamoylthiophenylessigsäuremethylester
(0,109 Gramm, 0,380 mmol) in trockenem Methanol (2 ml) wurde mit
einer Lösung
von Natriummethoxid in Methanol (25 Gew.-%, 0,122 ml) behandelt.
Die Lösung
wurde 2 Stunden lang refluxiert. Die LC-Analyse zeigte das Verschwinden des
Carbamats. Man ließ die
Lösung
auf Umgebungstemperatur abkühlen.
1-Brom-3-(3-methoxy-7-propyl-6-benz[4,5]isoxazol)oxypropan (0,104
Gramm, 0,317 mmol) wurde zugegeben und die Lösung 1 Stunde lang gerührt. Die
Reaktion wurde zwischen Isopropylacetat und pH-4-Puffer aufgetrennt. Die organische Phase
wurde über
Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und zu einem Öl eingeengt.
Das Öl
wurde über
Kieselgel chromatographiert, um die Titelverbindung zu ergeben.
NMR
(CDCl3): 7,66 (d, 1H, J = 8,9 Hz), 7,11
(dd, 1H, J = 8,1, 1,9 Hz), 6,39 (d, 1H, J = 8,9 Hz), 4,12 (t, 2H,
J = 5,7 Hz), 3,89 (s, 3H), 3,68 (s, 3H), 3,58 (s, 2H), 3,13 (t,
2H, J = 7,1 Hz), 2,63 (br. t, 2H, J = 7,6 Hz).
-
7. 3-Chlor-4-(3-(3-methoxy-7-propyl-6-benz[4,5]isoxazol)oxy)propylthiophenylessigsäure
-
Eine Lösung von Methyl-3-chlor-4-(3-(3-methoxy-7-propyl-6-benz[4,5]isoxazol)oxy)propylthio)phenylacetat
(0,130 Gramm, 0,280 mmol) in Methanol (2 ml) wurde mit einer Lösung von
LiOH in Wasser (1,084 M, 0,387 ml) behandelt. Die Lösung wurde
1 Stunde lang refluxiert. Die Lösung
wurde zwischen Isopropylacetat und 0,1 N HCl aufgetrennt. Die organische
Schicht wurde über
Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und zu einem Feststoff eingedampft.
Der Feststoff wurde in Methylenchlorid (1 ml) suspendiert und zum
Rückfluß erhitzt.
Während
des Refluxierens wurde Cyclohexan (2 ml) tropfenweise zugegeben.
Die Lösung
wurde auf 0°C abgekühlt und
das Produkt durch Filtration isoliert.
NMR (CDCl3):
7,66 (d, 1H, J = 8,9 Hz), 7,11 (dd, 1H, J = 8,1, 1,9 Hz), 6,39 (d,
1H, J = 8,9 Hz), 4,12 (t, 2H, J = 5,7 Hz), 3,89 (s, 3H), 3,58 (s,
2H), 3,13 (t, 2H, J = 7,1 Hz), 2,63 (br. t, 2H, J = 7,6 Hz).
-
BEISPIEL
5
Methyl-3-chlor-4-(3-(3-ethyl-7-propyl-6-benz-[4,5]-isothiazoloxy)propylthio)phenylacetat
-
Schritt A: Herstellung
von 2-Chlor-3-(3-propenyl)-4-hydroxybenzaldehyd
-
Eine Lösung von 2-Chlor-4-(3-propenyl)oxybenzaldehyd
(6,62 Gramm) in ortho-Dichlorbenzol (40 ml) wurde 22 Stunden lang
refluxiert. Das Lösungsmittel
wurde im Vakuum entfernt und der gewonnene Feststoff über Kieselgel
chromatographiert, um die Titelverbindung zu ergeben.
NMR (CD3OD) d 10,28 (s, 1H), 7,79 (d, 1H, J = 8,9
Hz), 6,84 (d, 1H, J = 8,9 Hz), 5,90 (m, 1H), 5,03–4,95 (zwei überlappende
dd, 2H), 3,68 (d, 2H, J = 4,7 Hz).
-
Schritt B: Herstellung
von 2-Chlor-3-propyl-4-hydroxybenzaldehyd
-
Eine Lösung von 2-Chlor-3-(3-propenyl)-4-hydroxybenzaldehyd
(Schritt A, 0,923 Gramm) in Methyl-tert.-butylether (10 ml) wurde
mit 5% Rhodium-auf-Aluminiumoxid
(140 mg) behandelt. Die Mischung wurde unter einer Wasserstoffatmosphäre (21 psi)
2 Stunden lang geschüttelt.
Die Mischung wurde durch Celite filtriert und zu einem Feststoff
eingedampft. Die Titelverbindung wurde ohne weitere Reinigung verwendet.
NMR
(CD3OD) δ 10,27
(s, 1H), 7,64 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 6,81 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 2,79
(br. t, 2H, J = 7,6 Hz).
-
Schritt C: Herstellung
von 2-Chlor-3-propyl-4-benzyloxybenzaldehyd
-
Durch Anwendung des Verfahrens von
Beispiel 3, Schritt A, wobei 2-Chlor-3-(3-propenyl)-4-hydroxybenzaldehyd
(Schritt B) als Ausgangsmaterial eingesetzt wurde, wurde die Titelverbindung
erhalten.
NMR (Aceton) δ 10,35
(s, 1H), 7,79 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 7,22 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 5,31
(br. s, 2H), 2,88 (br. t, 2H, J = 7,4 Hz).
-
Schritt D: Herstellung
von 2-Methylthio-3-propyl-4-benzyloxybenzaldehyd
-
Eine Lösung von 2-Chlor-3-propyl-4-benzyloxybenzaldehyd
(Schritt C, 0,683 Gramm) in trockenem DMF (7 ml) wurde mit Natriummethanthiolat
(0,166 Gramm) behandelt. Die Lösung
wurde 3 Stunden lang bei 50°C
gerührt.
Die Reaktionsmischung wurde zwischen Isopropylacetat und pH-7-Puffer
aufgetrennt. Die organische Phase wurde 3mal mit Wasser gewaschen,
dann über
Magnesiumsulfat getrocknet. Die Filtration und das Einengen ergaben
ein Öl,
das über
Kieselgel chromatographiert wurde, um die Titelverbindung zu ergeben.
NMR
(Aceton) δ 10,61
(s, 1H), 7,79 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 7,52–7,45 (m, 5H), 7,24 (d, 1H,
J = 8,8 Hz), 5,29 (br. s, 2H), 3,05 (br. t, 2H, J = 7,6 Hz), 2,38
(s, 3H).
-
Schritt E: Herstellung
von 1-(2-Methylthio-3-propyl-4-benzyloxy)phenyl-1-propanol
-
Eine Lösung von 2-Methylthio-3-propyl-4-benzyloxybenzaldehyd
(Schritt D, 324 mg) in trockenem Diethylether (3 ml) wurde tropfenweise
zu einer –78°C-Lösung von
1 M Ethylmagnesiumbromid in Diethylether (2,5 ml) zugegeben. Die
Reaktion wurde 15 Minuten lang gerührt, dann ließ man sie
auf –10°C erwärmen. Die Lösung wurde
mit gesättigtem
wäßrigem Ammoniumchlorid
(2 ml) behandelt, dann ließ man
sie auf 25°C
erwärmen.
Die Reaktion wurde zwischen Isopropylacetat und Wasser aufgetrennt.
Die organische Phase wurde über
Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und zu einem Öl eingedampft,
das über
Kieselgel chromatographiert wurde, um das erwünschte Produkt zu ergeben.
NMR
(Aceton) δ 7,09
(d, 1H, J = 8,9 Hz), 5,31 (s. br. m, 1H), 5,13 (br. s, 2H), 4,00
(s. br. s, 1H), 3,02 (br. m, 2H), 2,24 (s, 3H).
-
Schritt F: Herstellung
von 2-Methylthio-3-propyl-4-benzyloxypropiophenon
-
Eine –55°C-Lösung von Trifluoressigsäureanhydrid
(0,291 ml) in trockenem Methylenchlorid (2 ml) wurde tropfenweise
mit einer Lösung
von trockenem DMSO (0,292 ml) in Methylenchlorid (1 ml) behandelt. Die
Reaktion wurde 15 Minuten lang gerührt, dann mit einer Lösung von
1-(2-Methylthio-3-propyl-4-benzyloxy)phenyl-1-propanol
(Schritt E, 136 mg) in Methylenchlorid (2 ml) behandelt. Die Lösung wurde
30 Minuten lang gerührt,
dann mit trockenem Triethylamin (1,15 ml) behandelt. Die Mischung
wurde 1 Stunde gerührt, während man
sie auf 25°C
erwärmen
ließ.
Die Reaktion wurde zwischen Isopropylacetat und pH-7-Puffer aufgetrennt.
Die organische Schicht wurde über
Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und zu einem Öl eingeengt, das über Kieselgel
chromatographiert wurde, um die Titelverbindung zu ergeben.
NMR
(Aceton) d 7,16 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 7,11 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 5,20 (br.
s, 2H), 3,00 (br. t, 2H, J = 7,4 Hz), 2,88 (quart, 2H, J = 7,2 Hz),
2,27 (s, 3H).
-
Schritt G: Herstellung
von 2-Methylthio-3-propyl-4-benzyloxypropiophenonoxim
-
Durch Anwendung des Verfahrens von
Beispiel 1, Schritt C, wobei 2-Methylthio-3-propyl-4-benzyloxypropiophenon
(Schritt F) als Ausgangsmaterial eingesetzt wurde, wurde die Titelverbindung
erhalten.
NMR (Hauptisomer, Aceton) δ 9,91 (s. br. s, 1H), 7,07 (d,
1H, J = 8,7 Hz), 7,03 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 5,16 (br. s, 2H), 3,02
(br. t, 2H, J = 7,6 Hz), 2,79 (quart, 2H, J = 7,4 Hz), 2,22 (s,
3H).
-
Schritt H: Herstellung
von 3-Ethyl-6-benzyloxy-7-propylbenz-[4,5]-isothiazol
-
Eine Lösung von 2-Methylthio-3-propyl-4-benzyloxypropiophenonoxim
(Schritt G, 86 mg) in trockenem Pyridin (2 ml) wurde mit Essigsäureanhydrid
(0,050 ml) behandelt. Die Lösung
wurde 4 Stunden lang refluxiert. Dreiviertel des Lösungsmittels
wurden im Vakuum entfernt. Die verbliebene Reaktionsmischung wurde
zwischen Isopropylacetat und 0,1 N HCl aufgetrennt. Die organische
Phase wurde 3 weitere Male mit 0,1 N HCl, dann einmal mit Wasser
gewaschen. Die organischen Bestandteile wurden über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert
und zu einem Öl
eingeengt. Die Kieselgelchromatographie ergab die Titelverbindung.
NMR
(Aceton) δ 7,88
(br. d, 1H, J = 8,9 Hz), 7,54–7,30
(m, 6H), 5,30 (br. s, 2H), 3,04 (br. quart, 2H, J = 7,3 Hz), 2,86
(br. t, 2H, J = 7,5 Hz).
-
Schritt J: Herstellung
von 3-Ethyl-6-hydroxy-7-propylbenz-[4,5]-isothiazol
-
Durch Anwendung des Verfahrens von
Beispiel 3, Schritt E, wobei 3-Ethyl-6-benzyloxy-7-propylbenz-[4,5]-isothiazol
(Schritt H) als Ausgangsmaterial eingesetzt wurde, wurde die Titelverbindung
erhalten.
NMR (Aceton) δ 8,93
(s. br. s, 1H), 7,72 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 7,08 (d, 1H, J = 8,8 Hz),
3,03 (quart, 2H, J = 7,4 Hz), 2,80 (br. t, 2H, J = 7,7 Hz).
-
Schritt K: Herstellung
von 3-Ethyl-6-(3-brompropyloxy)-7-propylbenz[4,5]-isothiazol
-
Durch Anwendung des Verfahrens von
Beispiel 1, Schritt A, wobei 3-Ethyl-6-hydroxy-7-propylbenz-[4,5]-isothiazol
(Schritt J) als Ausgangsmaterial eingesetzt wurde, wurde die Titelverbindung
erhalten.
NMR (Aceton) δ 7,90
(d, 1H, J = 8,9 Hz), 7,28 (d, 1H, J = 8,9 Hz), 4,31 (t, 2H, J =
5,6 Hz), 3,75 (t, 2H, J = 6,5 Hz), 3,04 (quart, 2H, J = 7,3 Hz),
2,82 (br. t, 2H, J = 7,5 Hz).
-
Schritt L: Herstellung
von 3-Chlor-4-(3-(3-ethyl-7-propyl-6-benz-[4,5]-isothiazoloxy)propylthio)phenylacetat
-
Durch Anwendung des Verfahrens von
Beispiel 1, Schritt B, wobei 3-Ethyl-6-(3-brompropyloxy)-7-propylbenz-[4,5]-isothiazol
(Schritt K) als Ausgangsmaterial eingesetzt wurde, wurde die Titelverbindung
erhalten.
NMR (Aceton) δ 7,90
(d, 1H, J = 8,8 Hz), 7,25 (überlappendes
d und dd, 2H, Jd = 8,8 Hz), 4,33 (t, 2H,
J = 5,7 Hz), 3,63 (zwei überlappende
s, 5H), 3,29 (t, 2H, J = 7,4 Hz), 3,04 (quart, 2H, J = 7,6 Hz),
2,83 (br. t, 2H, J = 7,5 Hz).
-
BEISPIEL
6
3-Chlor-4-(3-(3-ethyl-7-propyl-6-benz-[4,5]-isothiazol)oxy)propylthiophenylessigsäure
-
Durch Anwendung des Verfahrens von
Beispiel 2, wobei Methyl-3-chlor-4-(3-(3-ethyl-7-propyl-6-benz[4,5]isothiazoloxy)propylthio)phenylacetat
(Beispiel 5) als Ausgangsmaterial eingesetzt wurde, wurde die Titelverbindung
erhalten.
NMR (Aceton) δ 7,90
(d, 1H, J = 8,8 Hz), 7,26 (überlappendes
d und dd, 2H, Jd = 8,8 Hz), 4,33 (t, 2H,
J = 5,7 Hz), 3,63 (s, 2H), 3,29 (t, 2H, J = 7,4 Hz), 3,05 (quart,
2H, J = 7,6 Hz), 2,83 (br. t, 2H, J = 7,5 Hz).
-
BEISPIEL
7
Methyl-3-chlor-4-(3-(3-methyl-7-propyl-6-benz-[4,5]-isoxazoloxy)propylthio)phenylacetat
-
Schritt A: Herstellung
von 3-Methyl-6-hydroxy-7-propylbenz-[4,5]-isoxazol
-
Eine Lösung von 2,4-Dihydroxy-3-propylacetophenon
(1,008 Gramm) in trockenem Methanol (10 ml) wurde mit Hydroxylamin-Hydrochlorid
(1,803 Gramm) und wasserfreiem Natriumacetat (2,127 Gramm) behandelt.
Die Mischung wurde 4 Stunden lang refluxiert. Die HPLC-Analyse zeigte
das vollständige
Verschwinden des Ausgangsmaterials. Die Reaktion wurde zwischen
Isopropylacetat und pH-7-Puffer aufgetrennt. Die organische Phase
wurde über
Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und zu einem Feststoff eingeengt.
Essigsäureanhydrid
(11 ml) wurde zugegeben und die Lösung bei Umgebungstemperatur
14 Stunden lang gerührt.
Das Lösungsmittel
wurde im Vakuum entfernt und der Rückstand zwischen Isopropylacetat
und pH-7-Puffer aufgetrennt. Die organische Phase wurde über Magnesiumsulfat
getrocknet, filtriert und zu einem Rückstand eingeengt. Pyridin
(12 ml) wurde zugegeben und die Lösung 3 Stunden lang refluxiert.
Das Lösungsmittel
wurde im Vakuum entfernt und der Rückstand zwischen Isopropylacetat
und 0,1 N HCl aufgetrennt. Die organische Phase wurde mit 0,1 N
HCl gewaschen und über
Magnesiumsulfat getrocknet. Die organische Phase wurde filtriert und
zu einem Rückstand
eingeengt, der über
Kieselgel chromatographiert wurde, um die Titelverbindung zu ergeben.
NMR
(CDCl3) δ 7,28
(d, 1H, J = 8,8 Hz), 6,80 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 5,33 (s. br. s, 1H),
2,83 (br. t, 2H, J = 7,6 Hz), 2,50 (s, 3H).
-
Schritt B: Herstellung
von 3-Methyl-6-(3-brompropyl)oxy-7-propylbenz[4,5]-isoxazol
-
Durch Anwendung des Verfahrens von
Beispiel 1, Schritt A, wobei 3-Methyl-6-hydroxy-7-propylbenz-[4,5]-isoxazol
(Schritt A) als Ausgangsmaterial eingesetzt wurde, wurde die Titelverbindung
erhalten.
NMR (CDCl3) δ 7,38 (d,
1H, J = 9,0 Hz), 6,92 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 4,20 (t, 2H, J = 5,7
Hz), 3,64 (t, 2H, J = 6,4 Hz), 2,87 (br. t, 2H, J = 7,6 Hz), 2,51
(s, 3H).
-
Schritt C: Herstellung
von Methyl-3-chlor-4-(3-(3-methyl-7-propyl-6-benz-[4,5]-isoxazoloxy)propylthio)phenylacetat
-
Durch Anwendung des Verfahrens von
Beispiel 1, Schritt B, wobei 3-Methyl-6-(3-brompropyl)oxy-7-propylbenz-[4,5]-isoxazol
(Schritt C) als Ausgangsmaterial eingesetzt wurde, wurde die Titelverbindung
erhalten.
NMR (CDCl3) δ 7,35 (d,
1H, J = 8,6 Hz), 7,10 (dd, 1H, J = 8,1, 1,8 Hz), 6,89 (d, 1H, J
= 8,6 Hz), 4,17 (t, 2H, J = 5,8 Hz), 3,68 (s, 3H), 3,16 (t, 2H,
J = 7,1 Hz), 2,50 (s, 3H), 2,85 (br. t, 2H, J = 7,5 Hz).
-
BEISPIEL
8
3-Chlor-4-(3-(3-methyl-7-propyl-6-benz-[4,5]-isoxazoloxy)propylthio)phenylessigsäure
-
Durch Anwendung des Verfahrens von
Beispiel 2, wobei Methyl-3-chlor-4-(3-(3-methyl-7-propyl-6-benz-[4,5]-isoxazoloxy)propylthio)phenylacetat
(Beispiel 7) als Ausgangsmaterial eingesetzt wurde, wurde die Titelverbindung
erhalten.
NMR (CDCl3) δ 7,34 (d,
1H, J = 8,7 Hz), 7,10 (dd, 1H, J = 8,1, 1,8 Hz), 6,89 (d, 1H, J
= 8,7 Hz), 4,17 (t, 2H, J = 5,8 Hz), 3,58 (s, 2H), 3,17 (t, 2H,
J = 7,2 Hz), 2,84 (br. t, 2H, J = 7,5 Hz), 2,50 (s, 3H).
-
BEISPIEL
9
Methyl-3-chlor-4-(3-(3,7-dipropyl-6-benz-[4,5]-isoxazol)oxy)propylthiophenylacetat
-
Schritt A: Herstellung
von 2-Hydroxy-3-propyl-4-(3-brompropyloxy)phenylpropylketon
-
Durch Anwendung des Verfahrens von
Beispiel 1, Schritt A, wobei 2,4-Dihydroxy-3-propylphenylpropylketon
als Ausgangsmaterial eingesetzt wurde, wurde die Titelverbindung
erhalten.
NMR (CDCl3) δ 7,61 (d,
1H, J = 8,8 Hz), 6,43 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 4,16 (t, 2H, J = 5,7
Hz), 3,60 (t, 2H, J = 6,4 Hz), 2,87 (t, 2H, J = 7,4 Hz), 2,61 (br.
t, 2H, J = 7,5 Hz).
-
Schritt B: Herstellung
von Methyl-3-chlor-4-(3-(2-propyl-3-hydroxy-4-butyrophenoxy)propylthio)phenylacetat
-
Durch Anwendung des Verfahrens von
Beispiel 1, Schritt B, wobei 2-Hydroxy-3-propyl-4-(3-brompropyloxy)phenylpropylketon
als Ausgangsmaterial eingesetzt wurde, wurde die Titelverbindung
erhalten.
NMR (CDCl3) δ 7,61 (d,
1H, J = 9,0 Hz), 7,11 (dd, 1H, J = 8,1, 1,8 Hz), 6,41 (d, 1H, J
= 8,9 Hz), 4,14 (t, 2H, J = 5,8 Hz), 3,68 (s, 3H), 3,13 (t, 2H,
J = 7,6 Hz), 2,87 (t, 2H, J = 7,1 Hz), 2,60 (br. t, 2H, J = 7,4
Hz).
-
Schritt C: Herstellung
von Methyl-3-chlor-4-(3-(2-propyl-3-hydroxy-4-(1-hydroxyliminobutyl)phenoxy)propylthio)phenylacetat
-
Durch Anwendung des Verfahrens von
Beispiel 1, Schritt C, wobei Methyl-3-chlor-4-(3-(2-propyl-3-hydroxy-4-butyrophenoxy)propylthio)phenylacetat
als Ausgangsmaterial eingesetzt wurde, wurde die Titelverbindung
erhalten.
NMR (CDCl3) δ 7,12 (dd,
1H, J = 8,0, 1,8 Hz), 6,43 (d, 1H, J = 8,9 Hz), 4,09 (t, 2H, J =
5,7 Hz), 3,69 (s, 3H), 3,13 (t, 2H, J = 7,3 Hz), 2,79 (br. t, 2H,
J = 7,9 Hz), 2,65 (br. t, 2H, J = 7,6 Hz).
-
Schritt D: Herstellung
von Methyl-3-chlor-4-(3-(2-propyl-3-hydroxy-4-(1-acetoxyiminobutyl))phenoxy)propylthiophenylacetat
-
Durch Anwendung des Verfahrens von
Beispiel 1, Schritt D, wobei Methyl-3-chlor-4-(3-(2-propyl-3-hydroxy-4-(1-hydroxyliminobutyl)phenoxy)propylthio)phenylacetat
als Ausgangsmaterial eingesetzt wurde, wurde die Titelverbindung
erhalten.
NMR (CDCl3) δ 7,11 (dd,
1H, J = 7,9, 1,8 Hz), 6,43 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 4,09 (t, 2H, J =
5,8 Hz), 3,69 (s, 3H), 3,13 (t, 2H, J = 7,2 Hz), 2,82 (br. t, 2H,
J = 7,8 Hz), 2,68 (br. t, 2H, J = 7,7 Hz).
-
Schritt E: Herstellung
von Methyl-3-chlor-4-(3-(3,7-dipropyl-6-benz-[4,5]-isoxazoloxy)propylthio)phenylacetat
-
Durch Anwendung des Verfahrens von
Beispiel 1, Schritt E, wobei Methyl-3-chlor-4-(3-(2-propyl-3-hydroxy-4-(1-acetoxyiminobutyl)phenoxy)propylthio)phenylacetat
als Ausgangsmaterial eingesetzt wurde, wurde die Titelverbindung
erhalten.
NMR (CDCl3) δ 7,37 (d,
1H, J = 8,7 Hz), 7,10 (dd, 1H, J = 8,1, 1,8 Hz), 6,88 (d, 1H, J
= 8,7 Hz), 4,17 (t, 2H, J = 5,9 Hz), 3,68 (s, 3H), 3,15 (t, 2H,
J = 7,2 Hz), 2,90–2,81
(2 überlappende
t, 4H).
-
BEISPIEL
10
3-Chlor-4-(3-(3,7-dipropyl-6-benz-[4,5]-isoxazoloxy)propylthio)phenylessigsäure
-
Durch Anwendung des Verfahrens von
Beispiel 2, wobei Methyl-3-chlor-4-(3-(3,7-dipropyl-6-benz-[4,5]-isoxazoloxy)propylthiophenylacetat
als Ausgangsmaterial eingesetzt wurde, wurde die Titelverbindung
erhalten.
NMR (CDCl3) δ 7,38 (d,
1H, J = 8,8 Hz), 7,10 (dd, 1H, J = 8,1, 1,8 Hz), 6,87 (d, 1H, J
= 8,8 Hz), 4,17 (t, 2H, J = 5,8 Hz), 3,57 (s, 2H), 3,16 (t, 2H,
J = 7,1 Hz), 2,91–2,81
(2 überlappende
t, 4H).
-
BEISPIEL
11
Methyl-3-chlor-4-(3-(3-ethyl-7-propyl-6-benz-[4,5]-isoxazoloxy)propylthio)phenylacetat-S-oxid
-
Eine 25°C-Lösung von Methyl-3-chlor-4-(3-(3-ethyl-7-propyl-6-benz-[4,5]-isoxazoloxy)propylthio)phenylacetat
(Beispiel 1, 57 mg) in Methanol (2 ml) wurde mit 80%igem Magnesiummonoperoxyphthalat-Hexahydrat
(49 mg) behandelt. Die Mischung wurde 1 Stunde lang gerührt. Die
Reaktion wurde zwischen Isopropylacetat und pH-7-Puffer aufgetrennt.
Die organische Phase wurde einmal mit Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat
getrocknet. Die Filtration und das Einengen ergaben einen Feststoff,
der durch Chromatographie über
Kieselgel gereinigt wurde, um die Titelverbindung zu ergeben.
NMR
(CDCl3) 7,83 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 7,41 (dd,
1H, J = 8,1, 1,8 Hz), 6,82 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 4,16 (dtt, 2H), 3,70
(s, 3H), 3,35 (ddd, 1H), 2,98 (ddd, 1H), 2,92 (quart, 2H, J = 7,5
Hz), 2,79 (br. t, 2H, J = 7,6 Hz).
-
BEISPIEL
12
3-Chlor-4-(3-(3-ethyl-7-propyl-6-benz-[4,5]-isoxazoloxy)propylthio)phenylessigsäure-S-oxid
-
Durch Anwendung des Verfahrens von
Beispiel 2, wobei Methyl-3-chlor-4-(3-(3-ethyl-7-propyl-6-benz-[4,5]-isoxazoloxy)propylthio)phenylacetat-S-oxid (Beispiel 11)
als Ausgangsmaterial eingesetzt wurde, wurde die Titelverbindung
erhalten.
NMR (Aceton) δ 7,81
(d, 1H, J = 8,9 Hz), 7,59 (dd, 1H, J = 8,1, 1,8 Hz), 7,04 (d, 1H,
J = 9,0 Hz), 4,27 (tt, J = 5,7, 1,1, 1,1 Hz), 3,78 (s, 2H), 3,39
(ddd, 1H), 3,03 (ddd, 1H), 2,94 (quart, 2H, J = 7,8 Hz), 2,82 (br.
t, 2H, J = 7,9 Hz).
-
BEISPIEL
13
Methyl-3-chlor-4-(3-(3-ethyl-7-propyl-6-benz-[4,5]-isoxazoloxy)propylthio)phenylacetat-S,S-dioxid
-
Eine Lösung von Methyl-3-chlor-4-(3-(3-ethyl-7-propyl-6-benz[4,5]isoxazoloxy)propylthio)phenylacetat-S-oxid
(Beispiel 11, 34 mg) in Methanol (1 ml) wurde mit 80%igem Magnesiummonoperoxyphthalat-Hexahydrat
(33 mg) behandelt. Die Lösung
wurde 16 Stunden lang bei 25°C
gerührt.
Die Reaktion wurde zwischen Isopropylacetat und pH-7-Puffer aufgetrennt.
Die organische Phase wurde einmal mit Wasser gewaschen, dann über Magnesiumsulfat
getrocknet. Die Filtration und das Eindampfen ergaben einen Feststoff,
der über Kieselgel
chromatographiert wurde, um die Titelverbindung zu ergeben.
NMR
(CDCl3) δ 8,05
(d, 1H, J = 8,9 Hz), 7,36 (dd, 1H, J = 8,1, 1,9 Hz), 6,77 (d, 1H,
J = 8,9 Hz), 4,12 (t, 2H, J = 5,7 Hz), 3,71 (s, 3H), 3,67 (br. t,
2H, J = 7,3 Hz), 2,92 (quart, 2H, J = 7,4 Hz), 2,80 (br. t, J =
7,6 Hz).
-
BEISPIEL
14
3-Chlor-4-(3-(3-ethyl-7-propyl-6-benz-[4,5]-isoxazol)oxy)propylthiophenylessigsäure-S,S-dioxid
-
Durch Anwendung des Verfahrens von
Beispiel 2, wobei Methyl-3-chlor-4-(3-(3-ethyl-7-propyl-6-benz-[4,5]-isoxazoloxy)propylthio)phenylacetat-S,S-dioxid (Beispiel
13) als Ausgangsmaterial eingesetzt wurde, wurde die Titelverbindung
erhalten.
NMR (CDCl3) δ 8,09 (d,
1H, J = 8,8 Hz), 7,38 (dd, 1H, J = 8,1, 1,9 Hz), 6,80 (d, 1H, J
= 8,8 Hz), 4,13 (t, 2H, J = 5,6 Hz), 3,69 (s, 2H), 3,65 (br. t,
2H, J = 7,2 Hz), 2,93 (quart, 2H, J = 7,5 Hz), 2,80 (br. t, J =
7,6 Hz).
-
BEISPIEL
15
tert.-Butyl-3-chlor-4-(3-(3-ethyl-7-propyl-6-benz-[4,5]-isoxazoloxy)propylthio)phenylacetat
-
Eine Lösung von 3-Chlor-4-(3-(3-ethyl-7-propyl-6-benz-[4,5]-isoxazoloxy)propylthio)phenylessigsäure (Beispiel
2, 0,073 Gramm) in trockenem Toluol (1,0 ml) wurde mit Dimethylformamid-bis-tert.-butylacetal (0,780
ml) behandelt. Die Lösung
wurde 24 Stunden lang auf 70°C
erwärmt.
Die Reaktion wurde zwischen Isopropylacetat und pH-4-Puffer aufgetrennt.
Die organische Schicht wurde über
Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert. Das Einengen ergab einen
Feststoff, der über
Kieselgel chromatographiert wurde, um die Titelverbindung zu ergeben.
NMR
(CDCl3) δ 7,38
(d, 1H, J = 8,8 Hz), 7,10 (dd, 1H, J = 8,1, 1,8 Hz), 6,87 (d, 1H,
J = 8,8 Hz), 4,17 (t, 2H, J = 5,8 Hz), 3,43 (s, 2H), 3,16 (t, 2H,
J = 7,1 Hz), 2,94 (quart, 2H, J = 7,6 Hz), 2,85 (br. t, 2H, J =
7,5 Hz), 1,40 (s, überlappend
mit einem t-Peak feldabwärts,
insgesamt 12H).
-
BEISPIEL
16
3-Chlor-4-(3-(3-phenyl-7-propyl-6-benz-[4,5]-isoxazoloxy)propylthio)phenylessigsäure
-
Schritt 1A
-
Eine Lösung von 3-Chlor-4-dimethylcarbamoylthiophenylessigsäuremethylester
(10,028 Gramm, 34,848 mmol) in trockenem MeOH (90 ml) wurde mit
einer Natriummethoxidlösung
(4,37 M, 11,16 ml, 48,788 mmol) behandelt. Die Reaktion wurde 2
Stunden lang refluxiert. Die Reaktionsmischung wurde auf 20°C abgekühlt und
in einen Tropftrichter überführt. Der
Tropftrichter wurde auf einen Kolben gesetzt, der eine Lösung von
Dibrompropan (14,15 ml, 139,392 mmol) in trockenem MeOH (50 ml)
enthielt. Die Inhalte des Tropftrichters wurden tropfenweise zu
dem Kolben hinzugegeben und die Lösung 2 Stunden lang gerührt. Die
Reaktionsmischung wurde zwischen Isopropylacetat und pH-4-Puffer
aufgetrennt. Die Schichten wurden getrennt und die organische Schicht
einmal mit Wasser gewaschen. Die organische Phase wurde über Magnesiumsulfat
getrocknet, filtriert und eingeengt. Die Kieselgelchromatographie
ergab 3-Chlor-4-(3-brompropyl)thiophenylessigsäuremethylester.
-
Schritt 1
-
Im Handel erhältliches 4-Allyloxy-2-hydroxybenzophenon
(15 g) wurde durch 26stündiges
Erhitzen unter Rückfluß in ortho-Dichlorbenzol
(60 ml) umgelagert. Das Produkt wurde durch Verdünnen der Reaktionsmischung
mit 5 Volumen Hexanen isoliert, um ein kristallines Produkt als
feine Nadeln zu ergeben.
Charakteristische NMR-Resonanzen; 1H-NMR 400 MHz (CDCl3);
7,62–7,59
(m, 2H), 7,56–7,52
(m, 2H), 7,49–7,44
(m, 2H), 7,40 (d, 1H, J = 8,9 Hz), 6,34 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 6,02
(ddt, 1H, J = 17,21, 10,1, 6,2 Hz), 5,72 (s, 1H, Phenol-OH), 5,14–5,24 (m,
2H), 3,53 (d mit Feinaufspaltung, 2H, J = 6,2 Hz).
-
Schritt 2
-
Eine Lösung von 2,4-Dihydroxy-3-(2-propenyl)benzophenon
(3 g) wurde unter ~1 atm H2 in Ethylacetat (100
ml) über
10% Pd/C-Katalysator (0,3 Gramm) 3 Stunden lang reduziert. Das Produkt
wurde durch Kristallisation aus Methanol/Wasser auskristallisiert.
Das Produkt wird als kleine gelbe Plättchen erhalten.
Charakteristische
NMR-Resonanzen; 1H-NMR 400 MHz (CDCl3); 7,61–7,59
(m, 2H), 7,55–7,51
(m, 1H), 7,48–7,44
(m, 2H), 7,33 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 6,29 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 5,51
(s, 1H, Phenol-OH), 2,66 (dd, 2H, J = 7,6, 9,3 Hz), 1,61 (sext,
2H, J = 7,7 Hz), 0,99 (t, 3H, J = 7,3 Hz).
-
Schritt 3
-
Das 2,4-Dihydroxy-3-propylbenzophenon
(2,5 g, 1,0 Äquiv.,
9,8 mmol) wurde mit NH2OH-HCl (2,7 g, 4,0 Äquiv., 39
mmol) und NaOAc (3,21 g, 4,0 Äquiv.,
39 mmol) wie in Beispiel 7, Schritt A, in das Oxim umgewandelt.
Das Oxim wurde durch Elution aus einer Kieselgelsäule (180
g E. Merck 40–64 μ) mit 97
: 3 Toluol : EtOAc gereinigt. Das Oxim-Produkt (1,82 g) wurde weiter
wie in Beispiel 7, Schritt A, mit Essigsäureanhydrid (15 ml) behandelt
und anschließend
in Pyridin (15 ml) refluxiert. Die abgekühlte Reaktionsmischung wurde
in 2 N HCl und EtOAc gegossen. Die wäßrige Phase wurde mit EtOAc
extrahiert und mit gesätt.
wäßr. NaHCO3, gefolgt von gesätt. wäßr. NaCl, gewaschen. Die EtOAc-Extrakte
wurden über
Na2SO4 getrocknet
und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand
wurde in refluxierendem Toluol (50 ml) aufgenommen. Das Benzisoxazol-Produkt
wird beim Abkühlen
auf RT als farblose Kristalle erhalten.
Charakteristische NMR-Resonanzen; 1H-NMR 400 MHz (CDCl3);
7,92–7,89
(m, 2H), 7,57 (d, 1H, J = 8,5 Hz), 7,55–7,49 (m, 3H), 6,86 (d, 1H,
J = 8,6 Hz), 5,14 (s, 1H, Phenol-OH), 2,90 (dd, 2H, J = 8,9, 7,6
Hz), 1,76 (sext, 2H, J = 7,5 Hz), 1,01 (t, 3H, J = 7,3 Hz). MS CI
NH3 M + 1 254,1.
-
Schritt 4
-
Das Hydroxy-3-phenylbenzisoxazol
(50 mg, 1,0 Äquiv.,
0,195 mmol) wurde in DMF (0,4 ml) mit dem Bromid (73 mg, 1,1 Äquiv., 0,22
mmol) und CsCO3 (62 mg, 1,0 Äquiv., 0,195
mmol) gelöst.
Die Suspension wurde 3 Stunden lang bei RT gerührt. Die Mischung wurde in
0,2 N HCl und EtOAc gegossen. Die wäßrige Phase wurde mit EtOAc
extrahiert, und die EtOAc-Extrakte wurden mit gesätt. wäßr. NaCl
gewaschen. Die Extrakte wurden über
MgSO4, getrocknet und im Vakuum eingeengt.
Das Produkt wurde durch Elution aus einer Kieselgelsäule (4 g
E. Merck 40–63 μ) mit Toluol
: Hexanen : EtOAc 60 : 37 : 3 gereinigt.
Charakteristische
NMR-Resonanzen; 1H-NMR 400 MHz (CDCl3); 7,91–7,93
(m, 2H), 7,64 (d, 2H, J = 8,7 Hz), 7,51–7,53 (m, 3H), 7,30 (d, 1H,
1,8 Hz), 7,28 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 7,12 (dd, 1H), 6,96 (d, 1H, J
= 8,8), 4,21 (t, 2H, J = 5,9 Hz), 3,68 (s, 3H), 3,54 (s, 2H), 3,17
(t, 2H, J = 7,1 Hz), 2,92 (dd, 2H), 2,20 (pent, 2H), 1,72 (sext, 2H,
J = 7,5 Hz), 0,97 (t, 3H, J = 7,3 Hz).
MS ESI M + 1 510,1.
-
Schritt 5
-
Der Ester (43,8 mg, 1 Äquiv., 0,086
mmol) wurde in etwa 1 ml 2 : 1 Dioxan : H2O
gelöst.
1,5 M wäßriges LiOH
(120 μl,
2,0 Äquiv.,
0,180 mmol) wurde tropfenweise bei RT zugegeben und die Mischung
3/4 Stunde lang gerührt.
Die Reaktionsmischung wurde in 0,2 N HCl und EtOAc verdünnt. Die
wäßrige Phase
wurde mit EtOAc extrahiert, und die EtOAc-Extrakte wurden mit gesätt. wäßr. NaCl
gewaschen. Die Extrakte wurden über MgSO,
getrocknet und im Vakuum eingeengt.
-
Die rohe Säure kann durch Kristallisation
aus Methanol gereinigt werden.
Charakteristische NMR-Resonanzen; 1H-NMR 400 MHz (CDCl3);
7,92 (m, 2H), 7,64 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 7,52 (m, 3H), 7,3 (m, 2H),
7,13 (dd, 1H, J = 1,9, 8,1 Hz), 6,96 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 4,21 (t,
2H, J = 5,8 Hz), 3,58 (s, 2H), 3,18 (t, 2H, J = 7,2 Hz), 2,91 (dd,
2H, J = 6,5, 7,7 Hz), 2,2 (pent., 2H, J = 5,8 Hz), 1,71 (sext, 2H,
J = 7,5 Hz), 0,97 (t, 3H, J = 7,4 Hz).
MS ESI M + 1 496,1.
-
BEISPIEL
17
Methyl-3-propyl-4-(3-(3-trifluormethyl-7-propyl-6-benz-[4,5]-isoxazoloxy)propylthio)phenylacetat
-
Schritt A: Herstellung
von Methyl-4-alloxyphenylacetat
-
Eine Lösung von Methyl-4-hydroxyphenylacetat
(3,2 Gramm) in 2-Butanon
(70 ml) wurde mit Allylbromid (2,0 ml) und Kaliumcarbonat (3,5 Gramm)
behandelt. Die Mischung wurde über
Nacht refluxiert. Die Reaktionsmischung wurde auf Raumtemperatur
abgekühlt
und zwischen Isopropylacetat und pH-4-Puffer aufgetrennt. Die organische
Schicht wurde abgetrennt, mit Wasser gewaschen, über MgSO4 getrocknet
und eingeengt. Die Säulenchromatographie
(Kieselgel 60, 50% Methylenchlorid in Hexan) ergab die Titelverbindung.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7,16 (d,
2H, J = 8,7 Hz), 6,85 (d, 2H, J = 8,7 Hz), 6,04 (m, 1H), 5,4–5,2 (m,
2H), 4,5 (m, 2H), 3,66 (s, 3H), 3,54 (s, 2H).
-
Schritt B: Herstellung
von Methyl-3-allyl-4-hydroxyphenylacetat
-
Eine Lösung von Methyl-4-alloxyphenylacetat
(3,1 Gramm) in trockenem ortho-Dichlorbenzol (50 ml) wurde 25 Stunden
lang refluxiert. Das Lösungsmittel
wurde unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand
durch Chromatographie (Kieselgel, 50% Methylenchlorid in Hexan)
gereinigt, um die Titelverbindung zu ergeben.
1H-NMR
(400 MHz, CDCl3): δ 7,01 (m, 2H), 6,71 (d, 1H,
J = 7,4 Hz), 5,27 (s, 1H), 5,12 (m, 2H), 3,67 (s, 3H), 3,52 (s,
2H), 3,35 (m, 2H).
-
Schritt C: Herstellung
von Methyl-3-propyl-4-hydroxyphenylacetat
-
Eine Lösung von Methyl-3-propyl-4-hydroxyphenylacetat
(1,71 Gramm) und Palladium (10 Gew.-% auf Aktivkohle) (0,27 Gramm)
in Ethylacetat (30 ml) wurde 2 Stunden lang bei 50 PSI hydriert.
Die Reaktionsmischung wurde filtriert und eingeengt, um die Titelverbindung
zu ergeben.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 6,99
(d, 1H, J = 2,2 Hz), 6,95 (dd, 1H, J = 8,1, 2,2 Hz), 6,67 (d, 1H,
J = 8,1 Hz), 4,83 (s, 1H), 3,66 (s, 3H), 3,51 (s, 2H), 2,53 (t,
2H, J = 7,6 Hz), 1,61 (hex, 2H, J = 7,5 Hz), 0,95 (t, 3H, J = 7,3 Hz).
-
Schritt D: Herstellung
von Methyl-3-propyl-4-(3-(3-trifluormethyl-7-propyl-6-benz-[4,5]-isoxazoloxy)propylthio)phenylacetat
-
Eine Lösung von Methyl-3-propyl-4-hydroxyphenylacetat
(0,10 Gramm), 1-Brom-3-(3-trifluormethyl-7-propyl-6-benz-[4,5]-isoxazoloxy)phenoxypropan
(0,21 Gramm) und Kaliumcarbonat (0,07 Gramm) in 2-Butanon (4 ml).
Die Mischung wurde über
Nacht refluxiert. Die Reaktionsmischung wurde auf Raumtemperatur
abgekühlt
und zwischen Isopropylacetat und pH-4-Puffer aufgetrennt. Die organische
Schicht wurde abgetrennt, mit Wasser gewaschen, über MgSO, getrocknet und eingeengt.
Die Säulenchromatographie
(Kieselgel 60, 50% Methylenchlorid in Hexan) ergab die Titelverbindung.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7,53 (d,
1H, J = 8,8 Hz), 7,03 (d, 1H, J = 8,9 Hz), 7,01 (m, 2H), 6,78 (d,
1H, J = 8,3 Hz), 4,30 (t, 2H, J = 6,1 Hz), 4,16 (t, 2H, J = 6,0
Hz), 3,65 (s, 3H), 3,52 (s, 2H), 2,87 (t, 2H, J = 7,5 Hz), 2,53 (t,
2H, J = 7,6 Hz), 2,32 (quint, 2H, J = 6,1 Hz), 1,66 (hex, 2H, J
= 7,6 Hz), 1,55 (hex, 2H, J = 7,5 Hz), 0,91 (t, 3H, J = 7,3 Hz),
0,87 (t, 3H, J = 7,3 Hz).
-
-
3-Propyl-4-(3-(3-trifluormethyl-7-propyl-6-benz-[4,5]-isoxazoloxy)propylthio)phenylessigsäure
-
Eine Lösung von Methyl-3-propyl-4-(3-(3-trifluormethyl-7-propyl-6-benz-[4,5]-isoxazoloxy)propylthio)phenylacetat
(0,08 Gramm) in Methanol (3 ml) wurde mit einer Lösung von
LiOH in Wasser (1,0 M, 0,32 ml) behandelt. Die Lösung wurde 1 Stunde lang refluxiert.
Die Lösung
wurde zwischen Isopropylacetat und 0,2 N HCl aufgetrennt. Die organische
Schicht wurde abgetrennt, mit Wasser gewaschen, über MgSO4 getrocknet und
eingeengt, um die Titelverbindung zu ergeben.
1H-NMR
(400 MHz, CDCl3): δ 7,53 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 7,05
(d, 1H, J = 8,8 Hz), 7,02 (m, 2H), 6,79 (d, 1H, J = 8,3 Hz), 4,29
(t, 2H, J = 6,1 Hz), 4,16 (t, 2H, J = 6,0 Hz), 3,54 (s, 2H), 2,88
(t, 2H, J = 7,5 Hz), 2,52 (t, 2H, J = 7,6 Hz), 2,33 (quint, 2H,
J = 6,1 Hz), 1,67 (hex, 2H, J = 7,6 Hz), 1,54 (hex, 2H, J = 7,5
Hz), 0,90 (t, 3H, J = 7,3 Hz), 0,86 (t, 3H, J = 7,3 Hz).
-
2-Methyl-2-(3-chlor-4-(3-(3-phenyl-7-propylbenz[4,5]isoxazol-6-oxy)propyl)thio)phenylpropionsäure
-
1. 2-Methyl-2-(3-chlor-4-dimethylcarbamoylthio)phenylpropionsäuremethylester
-
Eine –78°C-Lösung von 2-(3-Chlor-4-dimethylcarbamoylthio)phenylpropionsäuremethylester
(0,378 Gramm, 1,25 mmol) in trockenem THF (2 ml) wurde mit einer
Lösung
von Lithiumbis(trimethylsilyl)amid (1,0 M, 1,50 ml, 1,50 mmol) behandelt.
Die Reaktion wurde 1 Stunde lang bei –78°C gerührt, dann ließ man sie
auf –10°C erwärmen und
30 Minuten lang rühren.
Die Lösung
wurde wieder auf –78°C abgekühlt und
tropfenweise mit einer Lösung
von Methyliodid (0,094 ml, 1,50 mmol) in trockenem THF (0,5 ml)
behandelt. Die Reaktion wurde 30 Minuten lang bei –78°C gerührt, dann
auf –10°C erwärmt und
weitere 30 Minuten gerührt.
Die Reaktionsmischung wurde zwischen Isopropylacetat und pH-4-Puffer
aufgetrennt. Die Schichten wurden getrennt und die organische Schicht
einmal mit Wasser gewaschen. Die organische Phase wurde über Magnesiumsulfat
getrocknet, filtriert und zu einem Öl eingeengt. Die Kieselgelchromatographie
ergab 2-Methyl-2-(3-chlor-4-dimethylcarbamoylthio)phenylpropionsäuremethylester.
NMR (CDCl3): 7,54 (d, 1H, J = 8,2 Hz): 7,48
(d, 1H, J = 2,1 Hz), 7,24 (dd, 1H, J = 8,1, 2,0 Hz), 3,65 (s, 3H),
3,12 (s. br. s, 3H), 3,04 (s. br. s, 3H), 1,56 (s, 6H).
-
2. 2-Methyl-2-(3-chlor-4-(3-brompropyl)thio)phenylpropionsäuremethylester
-
Eine Lösung von 2-Methyl-2-(3-chlor-4-dimethylcarbamoylthio)phenylpropionsäuremethylester
(0,403 Gramm, 1,27 mmol) in trockenem MeOH (4 ml) wurde mit einer
Lösung
von Natriummethoxid (4,37 M, 0,407 ml, 1,78 mmol) behandelt. Die
Reaktion wurde 2 Stunden lang refluxiert. Die Reaktionsmischung
wurde auf 20°C
abgekühlt
und in einen Tropftrichter überführt. Der
Tropftrichter wurde auf einen Kolben gesetzt, der eine Lösung von
Dibrompropan (0,516 ml, 5,08 mmol) in trockenem MeOH (2 ml) enthielt.
Die Inhalte des Tropftrichters wurden tropfenweise zu dem Kolben
hinzugegeben und die Lösung
2 Stunden lang gerührt.
Die Reaktionsmischung wurde zwischen Isopropylacetat und pH-4-Puffer
aufgetrennt. Die Schichten wurden getrennt und die organische Schicht
einmal mit Wasser gewaschen. Die organische Phase wurde über Magnesiumsulfat
getrocknet, filtriert und eingeengt. Die Kieselgelchromatographie
ergab 2-Methyl-2-(3-chlor-4-(3-brompropyl)thio)phenylpropionsäuremethylester.
NMR
(CDCl3); 7,36 (d, 1H, J = 2,1 Hz), 7,26
(d, 1H, J = 8,3 Hz), 7,19 (dd, 1H, J = 8,2, 2,0 Hz), 3,66 (s, 3H), 3,55
(t, 2H, J = 6,3 Hz), 3,09 (t, 2H, J = 7,0 Hz), 2,18 (pent, 2H, J
= 6,6 Hz).
-
3. 2-Methyl-2-(3-chlor-4-(3-(3-phenyl-7-propyl-6-benz[4,5]isoxazol)oxypropyl)thio)phenyl)propionsäuremethylester
-
Eine Lösung von 2-Methyl-2-(3-chlor-4-(3-brompropyl)thio)phenylpropionsäuremethylester
(0,053 Gramm, 0,145 mmol) in trockenem DMF (1 ml) wurde mit 3-Phenyl-6-hydroxy-7-propylbenz[4,5]isoxazol (0,044
Gramm, 0,174 mmol) behandelt. Cäsiumcarbonat
(0,057 Gramm, 0,174 mmol) wurde zugegeben und die Reaktion 7 Stunden
lang gerührt.
Die Reaktionsmischung wurde zwischen Isopropylacetat und pH-4-Puffer aufgetrennt.
Die Schichten wurden getrennt und die organische Phase zweimal mit
Wasser gewaschen. Die organische Phase wurde über Magnesiumsulfat getrocknet,
filtriert und eingeengt. Die Kieselgelchromatographie ergab 2-Methyl-2-(3-chlor-4-(3-(3-phenyl-7-propyl-6-benz[4,5]isoxazol)oxypropyl)thio)phenylpropionsäuremethylester.
NMR
(CDCl3): 7,92 (dd, 2H, J = 7,8, 2,6 Hz),
7,63 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 7,55–7,48
(mult, 4H), 7,39 (d, 1H, J = 2,1 Hz), 7,28 (d, 1H, J = 8,4 Hz),
7,23 (dd, 1H, J = 8,7, 2,1 Hz), 6,95 (d, 1H, J = 8,6 Hz), 4,20 (t,
2H, J = 5,7 Hz), 3,18 (t, 2H, J = 7,1 Hz), 2,92 (br. t, 2H, J =
7,5 Hz), 0,96 (t, 3H, J = 7,4 Hz).
-
4. 2-Methyl-2-(3-chlor-4-(3-(3-phenyl-7-propylbenz[4,5]isoxazol-6-oxy)propyl)thio)phenylpropionsäure
-
Eine Lösung von 2-Methyl-2-(3-chlor-4-(3-(3-phenyl-7-propylbenz-[4,5]isoxazol-6-oxy)propyl)thio)phenylpropionsäuremethylester
(0,038 Gramm, 0,071 mmol) in Isopropanol (1 ml) wurde refluxiert. Eine
Lösung
von Kaliumhydroxid (1,00 M, 0,212 ml, 0,212 mmol) in Wasser wurde
tropfenweise zugegeben und das Refluxieren 4 Stunden lang fortgesetzt.
Die Reaktionsmischung wurde zwischen Isopropylacetat und 0,1 N HCl
aufgetrennt. Die Schichten wurden getrennt und die organische Schicht über Magnesiumsulfat
getrocknet, filtriert und eingeengt. Das Verreiben mit Cyclohexan/
Methylenchlorid (3 : 1) ergab 2-Methyl-2-(3-chlor-4-(3-(3-phenyl-7-propyl-6-benz[4,5]isoxazol)oxypropyl)thio)phenylpropionsäure.
NMR
(CDCl3): 7,91 (dd, 2H, J = 7,8, 2,6 Hz),
7,63 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 7,53–7,47
(mult, 4H), 7,40 (d, 1H, J = 2,1 Hz), 7,28 (d, 1H, J = 8,4 Hz),
7,21 (dd, 1H, J = 8,7, 2,1 Hz), 6,95 (d, 1H, J = 8,6 Hz), 3,63 (s,
3H, 4,21 (t, 2H, J = 5,7 Hz), 3,18 (t, 2H, J = 7,1 Hz), 2,90 (br.
t, 2H, J = 7,5 Hz), 0,98 (t, 3H, J = 7,4 Hz).
-
BEISPIEL
20
3-Chlor-4-(3-(2-propyl-3-trifluormethyl-6-benz-[4,5]-isoxazoloxy)propylthio)phenylessigsäure
-
Schritt A: Herstellung
von 2,4-Dihydroxy-3-propyl-trifluoracetophenon
-
Eine Lösung von 2-Propylresorcinol
(5,0 Gramm) und Trifluoressigsäureanhydrid
(9,6 ml) in 1,2-Dichlorethan (30,0 ml) wurde mit Aluminiumchlorid
(4,38 Gramm) behandelt. Diese Mischung wurde über Nacht gerührt. Die
Reaktionsmischung wurde zwischen Methylenchlorid und Wasser aufgetrennt.
Die organische Phase wurde über
Natriumsulfat getrocknet und filtriert. Das Lösungsmittel wurde eingedampft
und der resultierende Feststoff mit Methylenchlorid und Cyclohexan
(1 : 1) umkristallisiert, um die Titelverbindung zu ergeben.
NMR
(CDCl3) δ 7,59
(d, 1H), 6,24 (d, 1H), 5,92 (s, 1H), 2,63 (t, 2H), 1,74 (s, 1H),
1,58 (m, 2H), 0,98 (t, 3H).
-
SCHRITT B: Herstellung
von 3-Trifluormethyl-7-propyl-6-hydroxybenzisoxazol
-
Eine Mischung aus 2,4-Dihydroxy-3-propyltrifluoracetophenon
(2,5 Gramm), Natriumacetat (4,18 Gramm), Hydroxylamin-Hydrochlorid
(3,59 Gramm) und Methanol (80 ml) wurde über Nacht refluxiert. Anschließend wurde
das Lösungsmittel
eingedampft und der resultierende Feststoff in Ethylether und pH-7-Puffer aufgetrennt.
Die organische Phase wurde abgetrennt und mit Salzlösung gewaschen.
Die organische Phase wurde über
Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel eingedampft, um
ein Öl
zu ergeben. Anschließend wurde
das Öl
in Essigsäureanhydrid
gelöst.
Die Lösung
wurde zwei Stunden lang gerührt,
dann das Essigsäureanhydrid
im Vakuum abgedampft. Der Rückstand
wurde zwischen Ethylacetat und pH-7-Puffer aufgetrennt und die organische
Phase über
Natriumsulfat getrocknet. Die organische Phase wurde zu einem Öl eingedampft.
Dieses wurde in Pyridin gelöst
und über
Nacht refluxiert. Das Lösungsmittel
wurde im Vakuum abgedampft, um ein Öl zu ergeben, das auf Kieselgel
mit Ethylacetat und Hexan (1 : 4) chromatographiert wurde, um die
Titelverbindung zu ergeben.
NMR (CDCl3) δ 7,46 (d,
1H), 6,92 (d, 1H), 5,42 (br. s, 1H), 2,89 (t, 2H), 1,74 (m, 2H),
0,98 (t, 3H).
-
SCHRITT C: Herstellung
von Methyl-3-chlor-4-(3-(7-propyl-3-trifluormethyl-6-benz-[4,5]-isoxazoloxy)propylthio)phenylessigsäure
-
Eine Lösung von 3-Trifluormethyl-7-propyl-6-hydroxybenzisoxazol
(2,5 Gramm) in 2-Butanon (30 ml) wurde mit 1,3-Dibrompropan (4,8
ml) und Kaliumcarbonat (5,0 Gramm) behandelt. Die Mischung wurde
4 Stunden lang refluxiert. Die Reaktionsmischung wurde zwischen
Isopropylacetat und pH-4-Puffer
aufgetrennt. Die organische Phase wurde einmal mit Wasser gewaschen,
dann über
Magnesiumsulfat getrocknet. Die organische Phase wurde filtriert
und zu einem Öl
eingedampft, das durch einen Kieselgelpropfen mit Methylenchlorid
und Hexan (1 : 2) filtriert wurde, um 3-Trifluormethyl-7-propyl-6-(3-brompropyloxy)benzisoxazol
zu ergeben. Eine Lösung
von 3-Chlor-4-dimethylcarbamoylthiophenylessigsäuremethylester
(0,33 Gramm) in trockenem Methanol (3,5 ml) wurde mit einer Lösung von
Natriummethoxid in Methanol (25 Gew.-%, 0,341 ml) behandelt. Die
Lösung
wurde 2 Stunden lang refluxiert. Die HPLC-Analyse zeigte das Verschwinden
des Carbamats. Man ließ die
Lösung
auf 50°C
abkühlen.
3-Trifluormethyl-7-propyl-6-(3-brompropyloxy)benzisoxazol (0,31
Gramm) wurde zugegeben und die Lösung
1 Stunde lang gerührt.
Die Reaktion wurde zwischen Isopropylacetat und pH-4-Puffer aufgetrennt.
Die organische Phase wurde ein weiteres Mal mit pH-4-Puffer, dann mit Wasser
gewaschen. Die organische Phase wurde über Magnesiumsulfat getrocknet,
filtriert und zu einem Öl eingeengt.
Das Öl
wurde auf eine mit Hexan/Methylenchlorid (2 : 1) gepackte Kieselgelsäule aufgetragen.
Die Säule
wurde mit dieser mobilen Phase eluiert, bis das Produkt in dem Eluat
zu erscheinen begann. Die mobile Phase wurde auf 100% Methylenchlorid
umgestellt und die Elution fortgesetzt, bis das gesamte Produkt
gewonnen war.
NMR (CDCl3) δ 7,52 (d,
2H), 7,30 (d, 1H), 7,27 (d, 1H), 7,12 (d, 1H), 7,08 (d, 1H), 4,21
(t, 2H), 3,68 (s, 3H), 3,54 (s, 2H), 3,15 (t, 2H), 2,89 (t, 2H),
2,19 (m, 2H), 1,68 (m, 2H), 0,94 (t, 3H).
-
Schritt D: Herstellung
von 3-Chlor-4-(3-(2-propyl-3-trifluormethyl-6-benz-[4,5]-isoxazoloxy)propylthio)phenylessigsäure
-
Eine Lösung von Methyl-3-chlor-4-(3-(2-propyl-3-trifluormethyl-6-benz-[4,5]isoxazoloxy)propylthio)phenylessigsäure (0,113
Gramm) in Methanol (1,5 ml) wurde mit einer Lösung von Lithiumhydroxid in Wasser
(1,01 M, 0,362 ml) behandelt. Die Reaktion wurde 1 Stunde lang refluxiert.
Die Reaktionsmischung wurde zwischen Isopropylacetat und 0,1 N HCl
aufgetrennt. Die organische Phase wurde über Magnesiumsulfat getrocknet,
filtriert und zu einem Feststoff eingeengt. Der Feststoff wurde
in Methylenchlorid/Cyclohexan (1 : 1, 2 ml) suspendiert. Die Mischung
wurde kurz refluxiert und auf 0°C
abgekühlt.
Die Titelverbindung wurde durch Filtration isoliert.
NMR (CDCl3) δ 7,53
(d, 2H), 7,31 (d, 1H), 7,27 (d, 1H), 7,12 (d, 1H), 7,02 (d, 1H),
4,21 (t, 2H), 3,57 (s, 2H), 3,16 (t, 2H), 2,89 (t, 2H), 2,19 (m,
2H), 1,67 (m, 2H), 0,93 (t, 3H).
ESI-MS: m/e = 488 (m + 1).
-
BEISPIEL
21
Methyl-3-chlor-4-(3-(3-(2,2-dimethylpropyl)-7-propyl-6-benz-[4,5]-isoxazol)propylamino)phenylacetat
-
Schritt A: Herstellung
von 3-Chlor-4-acetamidophenylessigsäure
-
Essigsäureanhydrid (152 ml, 1,6 mol)
wurde tropfenweise zu einer kräftig
gerührten
Mischung aus 4-Aminophenylessigsäure
(195 Gramm, 1,3 mol) in Essigsäure
(600 ml) und Wasser (250 ml) bei Raumtemperatur zugegeben. Nach
einer leicht exothermen Reaktion wurde die dunkelbraune Lösung eine
Stunde lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Lösung wurde mit Ethanol (500
ml) und Wasser (250 ml) verdünnt,
und eine Suspension von Calciumhypochlorit (340 Gramm, 2,3 Mol)
in Wasser (1 l plus 500 ml Spülung)
wurde portionsweise zugegeben. Die Temperatur stieg auf 50°C an, und
die Mischung wurde 16 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Die
Mischung wurde in Eiswasser (8 l) gegossen und mit Ethylacetat (3 × 2 l) extrahiert. Die
vereinten Extrakte wurde mit gesättigter
Salzlösung
gewaschen, über
Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum bis auf ein kleines Volumen
eingeengt. Hexan wurde zugegeben und der resultierende Niederschlag abfiltriert,
mit Hexan gewaschen und getrocknet, um die Titelverbindung (180
Gramm) als einen braunen Feststoff zu ergeben.
NMR (CDCl3 + 10% CD3OD): δ 2,12 (s,
3H), 3,45 (s, 2H), 7,10 (dd, 2H), 8,02 (dd, 1H).
-
Schritt B: Herstellung
von Methyl-3-chlor-4-aminophenylacetat·HCl
-
Eine Lösung von 3-Chlor-4-acetamidophenylessigsäure (180
Gramm, 0,79 mol) in Methanol (2 l) wurde mit konzentrierter HCl
(200 ml) behandelt und die resultierende Lösung 6 Stunden lang refluxiert
und anschließend
16 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Mischung wurde im
Vakuum bis auf etwa die Hälfte
ihres Volumens eingeengt und mit Ether (4 l) versetzt. Der resultierende
Niederschlag wurde abfiltriert, mit Ether gewaschen und getrocknet,
um die Titelverbindung (173 Gramm) als einen gelbbraunen Feststoff
zu ergeben. NMR (CD3OD): δ 3,70 (s,
2H), 3,73 (s, 3H), 7,35 (d, 1H), 7,43 (d, 1H), 7,56 (s, 1H).
-
Schritt C: Herstellung
von Methyl-3-chlor-4-(3-brompropylamino)phenylacetat
-
Magnesiumoxid (10 Gramm, 250 mmol)
wurde zu einer Lösung
von 1,3-Dibrompropan
(139 Gramm, 70 ml, 700 mmol) in Dimethylacetamid (150 ml) zugegeben.
Eine Lösung
von Methyl-3-chlor-4-aminophenylacetat·HCl (23,6 Gramm, 100 mmol)
in Dimethylacetamid (200 ml) wurde tropfenweise innerhalb von 30
Minuten zugegeben und die Mischung 6 Stunden lang bei 80°C gerührt. Die
abgekühlte
Mischung wurde mit Methylenchlorid und Wasser aufgetrennt. Die wäßrige Phase
wurde mit Methylenchlorid extrahiert und die vereinten organischen
Phasen mit Salzlösung
gewaschen, über
Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum zu einem Öl eingeengt.
Das Rohprodukt wurde auf einer Kieselgelsäule mit Hexan : Ethylacetat
(9 : 1) chromatographiert. Das Produkt wurde durch eine zweite Kieselgelchromatographie
in Methylenchlorid : Hexan (2 : 3) gereinigt, um die Titelverbindung
als ein Öl
zu ergeben. NMR (CDCl3): δ 2,15 (qnt.,
2H), 3,35 (q, 2H), 3,47 (s, 2H), 3,49 (t, 2H), 3,67 (s, 3H), 6,63
(d, 1H), 7,03 (dd, 1H), 7,17 (d, 1H).
-
Schritt D: Herstellung
von 3-Chlor-4-(3-(3-(2,2-dimethylpropyl)-7-propyl-6-benz-[4,5]-isoxazoloxy)propylamino)phenylacetat
-
Eine Lösung von Methyl-3-chlor-4-(3-brompropylamino)phenylacetat
(4,55 Gramm, 14,19 mmol) und 3-(2,2-Dimethylpropyl)-6-hydroxy-7-propylbenz-[4,5]-isoxazol
(3,51 Gramm, 14,19 mmol) in 2-Butanon (50 ml) wurde mit Kaliumcarbonat
(2,35 Gramm, 17,0 mmol) behandelt. Die Mischung wurde 8 Stunden
lang refluxiert, 16 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt und
filtriert. Das Eindampfen im Vakuum, gefolgt von der Flashchromatographie
auf Kieselgel in Hexan : Ethylacetat (9 : 1), ergab die Titelverbindung
als einen weißen
Feststoff. NMR (CD3OD): δ 0,94 (t, 3H), 1,04 (s, 9H),
1,70 (m, 2H), 2,15 (m, 2H), 2,83 (s, 2H), 2,90 (t, 2H), 3,45 (t, 2H),
3,48 (s, 2H), 3,66 (s, 3H), 4,22 (t, 2H), 6,71 (d, 1H), 6,99 (d,
1H), 7,07 (d, 1H), 7,15 (d, 1H), 7,52 (d, 1H).
-
-
3-Chlor-4-(3-(3-(2,2-dimethylpropyl)-7-propyl-6-benz-[4,5]-isoxazoloxy)propylamino)phenylessigsäure
-
Zu einer Lösung von Methyl-3-chlor-4-(3-(3-(2,2-dimethylpropyl)-7-propyl-6-benz-[4,5]-isoxazoloxy)propylamino)phenylacetat
(4,24 Gramm, 8,71 mmol) in Methanol (90 ml) wurde eine Lösung von
Lithiumhydroxid (1 M, 17,42 ml, 17,42 mmol) zugegeben und die resultierende
Mischung 2,5 Stunden lang bei 60°C gerührt. Die
Lösung
wurde im Vakuum eingedampft und der Rückstand mit Wasser und Ethylacetat
verdünnt. Der
pH-Wert wurde mit 1 M Salzsäure
auf 5,0 gebracht und die organische Phase abgetrennt. Die wäßrige Phase
wurde 3mal mit Ethylacetat extrahiert, und die vereinten organischen
Extrakte wurden über
Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft, um die Titelverbindung
als einen weißen
kristallinen Feststoff zu ergeben
(Schmp. = 115–116°C, Massenspektr.
= 473, 475, berechn. = 473) NMR (CD3OD); δ 0,96 (t,
3H), 1,03 (s, 9H), 1,71 (m, 2H), 2,15 (m, 2H), 2,83 (s, 2H), 2,90
(t, 2H), 3,44 (s, 2H), 3,45 (t, 2H), 4,22 (t, 2H), 6,72 (d, 1H),
7,01 (d, 1H), 7,03 (d, 1H), 7,07 (d, 1H), 7,16 (d, 1H), 7,50 (d,
1H).
-
BEISPIEL
23
3-(4-(3-(2,2-Dimethylpropyl)-7-propyl-6-benz-[4,5]-isoxazoloxy)butoxy)phenylessigsäure
-
Schritt 1A
-
Eine Lösung von 2,4-Dihydroxy-3-propylphenylethylketon
(25,545 Gramm) in 2-Butanon (300 ml) wurde mit 1,3-Dibrompropan
(48,79 ml) und Kaliumcarbonat (50,859 Gramm) behandelt. Die Mischung
wurde 4 Stunden lang refluxiert. Die Reaktionsmischung wurde zwischen
Isopropylacetat und pH-4-Puffer
aufgetrennt. Die organische Phase wurde einmal mit Wasser gewaschen,
dann über
Magnesiumsulfat getrocknet. Die organische Phase wurde filtriert
und zu einem Öl
eingedampft, welches über
Kieselgel mit Hexan/ Methylenchlorid (2 : 1) chromatographiert wurde,
um die Titelverbindung zu ergeben.
-
Schritt 1
-
Der Ester wurde durch Fischer-Veresterung
der im Handel erhältlichen
Säure in
Methanol erhalten. Die 3-Hydroxyphenylessigsäure (25 g) wurde in Methanol
(100 ml) mit etwa 0,4 ml H2SO4 konz.
gelöst.
Die Mischung wurde 16 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt. Die Mischung wurde
abgekühlt
und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand
wurde in Ethylacetat aufgenommen und mit gesätt. wäßr. NaHCO3,
gefolgt von gesätt. wäßr. NaCl,
gewaschen. Die EtOAc-Extrakte wurden über MgSO, getrocknet und im
Vakuum eingeengt. Der Ester wurde ohne weitere Reinigung verwendet.
Charakteristische NMR-Resonanzen; 1H-NMR 400 MHz (CDCl3);
7,15 (t, 1H, J = 7,7 Hz), 6,80 (t, 1H, J = 8,1 Hz), 6,75 (br. s,
1H), 6,72 (dd, 1H, J = 2,6, 8,1 Hz), 3,68 (s, 3H), 3,56 (s, 2H).
-
Schritt 2
-
Der Ester (4,0 g, 1 Äquiv., 0,024
mol) wurde in DMF (30 ml) mit 1,4-Dibrombutan (14,4 ml, 5 Äquiv., 0,121
mol) und CsCO3 (8,3 g, 1,05 Äquiv., 0,025
mol) gelöst.
Die Suspension wurde 1,5 Stunden lang bei RT gerührt.
-
Die Mischung wurde in 0,2 N HCl und
EtOAc gegossen. Die wäßrige Phase
wurde mit EtOAc extrahiert, und die EtOAc-Extrakte wurden dreimal
mit Wasser extrahiert, gefolgt von gesätt. wäßr. NaCl. Die Extrakte wurden über MgSO4 getrocknet und im Vakuum eingeengt.
-
Das Produkt wurde durch Elution aus
einer Kieselgelsäule
(150 g E. Merck 40–63 μ) mit 9 :
1 Hexanen : EtOAc gereinigt. Das Bromid wird als ein Öl erhalten.
Charakteristische
NMR-Resonanzen; 1H-NMR 400 MHz (CDCl3); 7,21 (t, 1H, J = 7,9 Hz), 6,86–6,76 (m,
3H), 3,97 (t, 2H, J = 6,0 Hz), 3,67 (s, 3H), 3,58 (s, 2H), 3,47
(t, 2H, J = 6,6 Hz), 2,02–2,09
(komplexes m, 2H), 1,89–1,96
(komplexes m, 2H).
-
Schritt 3
-
Das Hydroxybenzisoxazol (41 mg, 1,0 Äquiv., 0,165
mmol) wurde in DMF (0,5 ml) mit dem Bromid (52 mg, 1,05 Äquiv., 0,174
mmol) und CsCO3 (59 mg, 1,1 Äquiv., 0,182
mmol) gelöst.
Die Suspension wurde 16 Stunden lang bei RT gerührt. Die Mischung wurde in
0,2 N HCl und EtOAc gerührt.
Die wäßrige Phase
wurde mit EtOAc extrahiert, und die EtOAc-Extrakte wurden mit gesätt. wäßr. NaCl
gewaschen, Die Extrakte wurden über
Na2SO4 getrocknet
und im Vakuum eingeengt. Das Produkt wurde durch Elution aus einer
Kieselgelsäule (10
g E. Merck 40–63 μ) mit 98
: 2 Toluol : EtOAc gereinigt. Das Produkt wird als ein Öl erhalten.
Charakteristische
NMR-Resonanzen; 1H-NMR 400 MHz (CDCl3); 7,34 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 7,21 (t, 1H,
J = 7,9 Hz), 6,88 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 6,85–6,78 (m, 3H), 4,11 (t, 2H,
J = 5,7 Hz), 4,03 (t, 2H, J = 5,7 Hz), 3,67 (s, 3H), 3, 57 (s, 2H),
2,86 (dd, 2H, J = 8,9, 7,5 Hz), 2,79 (s, 2H), 1,99 (m, 4H), 1,69
(sext, 2H, J = 7,5 Hz), 1,03 (s, 9H), 0,95 (t, 3H, J = 7,4 Hz).
MS
ESI CH3CN/NH4CO2 wäßr. M +
1 468,5.
-
Schritt 4
-
Der Ester (60 mg, 1 Äquiv., 0,13
mmol) wurde in etwa 3 ml 2 : 1 Dioxan : H2O
gelöst.
1,5 M wäßr. LiOH (170
ml, 2,0 Äquiv.,
0,25 mmol) wurde tropfenweise bei RT zugegeben und die Mischung
1 Stunde lang gerührt.
Die Reaktionsmischung wurde in 0,2 N HCl und EtOAc verdünnt. Die
wäßrige Phase
wurde mit EtOAc extrahiert, und die EtOAc-Extrakte wurden mit gesätt. wäßr. NaCl
gewaschen. Die Extrakte wurden über Na2SO4 getrocknet und
im Vakuum eingeengt. Das Produkt wird als ein Öl erhalten.
Charakteristische
NMR-Resonanzen; 1H-NMR 400 MHz (CDCl3); 7,34 (d, 1H, J = 8,6 Hz), 7,24 (t, 1H,
J = 7,7 Hz), 6,88 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 6,85–6,79 (m, 3H), 4,10 (t, 2H,
J = 5,7 Hz), 4,03 (t, 2H, J = 5,7 Hz), 3,59 (s, 2H), 2,85 (dd, 2H,
J = 8,9, 7,5 Hz), 2,79 (s, 2H), 1,99 (m, 4H), 1,67 (sext, 2H, J
= 7,5), 0,94 (t, 3H, J = 7,4 Hz).
MS ESI CH3CN/NH4CO2 wäßr. M +
1 454,5.
-
BEISPIEL
24
3-Chlor-4-(3-(3-phenyl-7-cyclopropylmethyl-6-benz-[4,5]-isoxazoloxy)butyloxy)phenylessigsäure
-
Schritt A: Herstellung
von 7-Cyclopropylmethyl-3-phenyl-6-hydroxybenz-[4,5]-isoxazol
-
Eine Lösung von 2,4-Dihydrobenzophenon
(2,14 Gramm) in DMF (20 ml) wurde mit Kaliumcarbonat (1,45 Gramm)
behandelt. Diese Mischung wurde auf 40°C erwärmt und 0,5 Stunden lang gerührt. Zu
dieser Mischung wurden Allylbromid (3,6 Gramm) zugegeben, anschließend wurde
die Reaktion über
Nacht gerührt. Die
Mischung wurde mit Ethylacetat verdünnt und mit 1 M HCl-Lösung und Salzlösung gewaschen.
Die organische Phase wurde über
Natriumsulfat getrocknet und filtriert. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum
entfernt und das resultierende Öl
mit Methylenchlorid und Hexan (1 : 2) durch einen Kieselgelpropfen
filtriert, um 4-Allyl-2-hydroxybenzophenon zu ergeben. Dieses wurde
anschließend
in 1,2-Dichlorbenzol gelöst
und 24 Stunden lang refluxiert. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum
abgedampft und das resultierende Öl mit Methylenchlorid und Hexan
(1 : 1) durch einen Kieselgelpfropfen filtriert, um 3-Allyl-2,4-dihydrobenzophenon
zu ergeben. 3-Allyl-2,4-dihydrobenzophenon (1,0 Gramm) wurde in
Methanol (20 ml) gelöst
und mit Hydroxylamin-Hydrochlorid (1,35 Gramm) und Natriumacetat
(1,6 Gramm) behandelt und über
Nacht refluxiert. Das Lösungsmittel
wurde im Vakuum abgedampft und der resultierende Feststoff in Ethylacetat
und pH-7-Puffer aufgetrennt. Die organische Phase wurde über Natriumsulfat
getrocknet und filtriert. Das Lösungsmittel
wurde entfernt, um einen Feststoff zu ergeben. Dieser wurde in Essigsäureanhydrid
2 Stunden lang gerührt,
und anschließend
wurde das Lösungsmittel
im Vakuum entfernt, um ein Öl
zu ergeben. Das Öl
wurde in Pyridin gelöst und über Nacht
reflu xiert. Das Lösungsmittel
wurde im Vakuum eingedampft und der Rückstand durch ein Kieselgelkissen
mit Methylenchlorid und Hexan (1 : 1) filtriert, um 7-Allyl-3-phenyl-6-hydroxybenz-[4,5]-isoxazol zu
ergeben. Zu einer Lösung
von 7-Allyl-3-phenyl-6-hydroxybenz-[4,5]-isoxazol (0,5 Gramm) in
2 ml Ethylether wurde Diazomethan (15 ml einer 0,70 M Lösung in
Et2O) unter Stickstoff zugegeben, gefolgt
von der Zugabe von Palladiumacetat (kat., 2, mg). Die Reaktionsmischung
wurde bei Umgebungstemperatur 30 Minuten lang gerührt, bis
die Gasentwicklung abgeklungen war. Der Ether wurde im Vakuum abgedampft
und der Rückstand.
auf einer Kieselgel-Flashchromatographiesäule mit 10% EtOAc : Hexan gereinigt.
Das Eindampfen der gereinigten Fraktionen und die Entfernung des
Lösungsmittels
im Vakuum ergaben das Produkt.
NMR (CDCl3) δ 7,91 (d,
2H), 7,58 (d, 1H), 7,53 (m, 3H), 6,89 (d, 1H), 5,64 (s, 1H), 2,91
(d, 2H), 1,24 (m, 1H), 0,54 (m, 2H), 0,37 (d, 2H).
-
SCHRITT B: Herstellung
von 3-Chlor-4-(3-(3-phenyl-7-cyclopropylmethyl-6-benz-[4,5]-isoxazoloxy)butyloxyphenylessigsäure
-
Eine Lösung von 7-Cyclopropylmethyl-3-phenyl-6-hydroxybenz-[4,5]-isoxazol (0,25 Gramm)
in 2-Butanon (3,0 ml) wurde mit 1,3-Dibrompropan (0,48 mol) und
Kaliumcarbonat (0,50 Gramm) behandelt. Die Mischung wurde 4 Stunden
lang refluxiert. Die Reaktionsmischung wurde zwischen Isopropylacetat
und pH-4-Puffer aufgetrennt. Die organische Phase wurde einmal mit
Wasser gewaschen, dann über
Magnesiumsulfat getrocknet. Die organische Phase wurde filtriert
und zu einem Öl
eingedampft, welches mit Methylenchlorid und Hexan (1 : 2) durch
einen Kieselgelpropfen filtriert wurde, um 7-Cyclopropylmethyl-3-phenyl-6-(3-brompropyloxy)benz-[4,5]-isoxazol
zu ergeben. Eine Lösung
von 3-Chlor-4-hydroxyphenylessigsäuremethylester (42,0 mg) in
DMF (1,0 ml) wurde mit Kaliumcarbonat (26 mg) behandelt, und diese
Mischung wurde 0,5 Stunden lang gerührt. Anschließend wurde
7-Cyclopropylmethyl-3-phenyl-6-(3-brompropyloxy)benz-[4,5]-isoxazol
zugegeben und die Mischung über
Nacht gerührt.
Die Reaktionsmischung wurde zwischen Ethylacetat und 1 M HCl-Lösung aufgetrennt.
Die organische Phase wurde über
Natriumsulfat getrocknet und filtriert. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum
entfernt und der Rückstand
auf Kieselgel mit Methylenchlorid und Hexan (1 : 1) chromatographiert,
um ein Öl
zu ergeben. Eine Lösung
von Methyl-3-chlor-4-(3-(3-phenyl-7-cyclopropylmethyl-6-benz-[4,5]-isoxazoloxy)butyloxy)phenylessigsäure (0,04 Gramm)
in Methanol (1,5 ml) wurde mit einer Lösung von Lithiumhydroxid in
Wasser (1,01 M, 0,1 ml) behandelt. Die Reaktion wurde 1 Stunde lang
refluxiert. Die Reaktionsmischung wurde zwischen Isopropylacetat
und 0,1 N HCl aufgetrennt. Die organische Phase wurde über Magnesiumsulfat
getrocknet, filtriert und zu einem Feststoff eingeengt. Der Feststoff
wurde in Methylenchlorid/Cyclohexan (1 : 1, 2 ml) suspendiert. Die
Mischung wurde kurz refluxiert und auf 0°C abgekühlt. Die Titelverbindung wurde
durch Filtration isoliert.
NMR (CDCl3) δ 7,93 (d,
2H), 7,65 (d, 1H), 7,53 (m, 3H), 7,28 (s, 1H), 7,01 (d, 1H), 6,98
(d, 1H), 6,87 (d, 1H), 4,18 (t, 2H), 4,08 (t, 2H), 3,55 (s, 2H),
2, 88 (d, 2H), 2,08 (m, 4H), 0,41 (m, 2H), 0,30 (m, 2H).
ESI-MS:
m/e = 506 (m + 1).
-
BEISPIEL
25
3-Chlor-4-(3-(2-phenyl-6-propyl-5-benz-[4,7]-oxazoloxy)propylthio)phenylessigsäure
-
Schritt A: Herstellung
von 1-Propenyloxy-4-benzyloxybenzol:
-
5,0 Gramm (25,0 mmol, 1,0 Äquiv.) 4-Benzyloxyphenol
wurden in 100 ml N,N-Dimethylformamid gelöst. 10,4 Gramm (75,0 mmol,
3,0 Äquiv.)
Kaliumcarbonat und 3,25 ml (37,5 mmol, 1,5 Äquiv.) Allylbromid wurden zu
der Reaktion hinzugegeben, und sie wurde 3 Stunden lang bei 80°C und weitere
136 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung
wurde mit Wasser verdünnt
und 3mal mit 60 ml Ethylacetat extrahiert. Die vereinten organischen
Bestandteile wurden über
Natriumsulfat getrocknet, filtriert, eingedampft und über Nacht
Hochvakuum ausgesetzt. Die Titelverbindung (4,3 Gramm, 72% Ausbeute)
wurde durch Umkristallisation aus Methanol isoliert.
NMR (400
MHz, CDCl3) δ 7,36 (m, 5H), 6,88 (m, 4H),
6,04 (m, 1H), 5,39 (d, 1H), 5,24 (d, 1H), 5,01 (s, 2H), 4,44 (d,
2H).
-
Schritt B: Herstellung
von 2-Propenyl-4-benzyloxyphenol:
-
7,5 Gramm (31,3 mmol, 1,0 Äquiv.) des
Produkts aus Schritt A wurden in 35 ml 1,2-Dichlorethan gelöst und 24
Stunden lang zum Rückfluß erhitzt.
Die Reaktionsmischung wurde direkt nach dem Abkühlen chromatographiert, um
6,8 Gramm (91% Ausbeute) der Titelverbindung zu ergeben.
NMR
(300 MHz, CDCl3) δ 7,36 (m, 5H), 6,77 (d, 1H),
6,74 (m, 2H), 6,00 (m, 1H), 5,18 (dm, 2H), 4,99 (s, 2H), 4,58 (s,
1H), 3,39 (dd, 2H).
-
Schritt C: Herstellung
von 2-Propylhydrochinon:
-
6,8 Gramm (28,4 mmol, 1,0 Äquiv.) des
Produkts aus Schritt B wurden in 60 ml Methanol gelöst. 680 mg
10% Palladium auf Kohle (0,64 mmol, 0,023 Äquiv.) wurden zugegeben und
die gerührte
Suspension evakuiert und mit Wasserstoff beschickt. Nach 16 Stunden
wurde der Katalysator über
Celite abfiltriert und das Filtrat eingedampft. Die Titelverbindung
(4,3 Gramm) wurde durch Umkristallisation aus Dichlormethan/Hexanen
gewonnen. NMR (400 MHz, CD3OD) δ 6,56 (d,
1H), 6,51 (d, 1H), 6,43 (dd, 1H), 2,48 (t, 2H), 1,58 (m, 2H), 0,96
(t, 3H).
-
Schritt D: Herstellung
von 1,4-Dimethoxy-2-propylbenzol:
-
1,0 Gramm (6,6 mmol, 1,0 Äquiv.) des
Produkts aus Schritt C wurden in 30 ml frisch destilliertem THF gelöst. Die
Lösung
wurde auf 0°C
abgekühlt
und mit 0,65 Gramm 61%igem Natriumhydrid (16,5 mmol, 2,5 Äquiv.) und
1,25 ml (20,1 mmol, 3,0 Äquiv.)
Iodmethan versetzt. Die Reaktion wurde 16 Stunden lang unter einer
Stickstoffatmosphäre
bei 0°C
gerührt.
Die Reaktion wurde mit gesättigtem
wäßrigem Ammoniumchlorid gequencht
und 3mal mit Dichlormethan extrahiert. Die organische Phase wurde über Natriumsulfat
getrocknet, filtriert und eingedampft. Das gewonnene Rohmaterial
wurde chromatographiert, um 0,96 Gramm der Titelverbindung als eine
klare Flüssigkeit
zu ergeben.
NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6,74 (d,
1H), 6,71 (d, 1H), 6,66 (dd, 1H), 3,76 (s, 3H), 3,74 (s, 3H), 2,55
(t, 2H), 1,60 (m, 2H), 0,96 (t, 3H).
-
Schritt E: Herstellung
von 2,5-Dimethoxy-4-propylbenzophenon
-
0,254 Gramm (1,4 mmol, 1,0 Äquiv.) des
Produkts aus Schritt D wurden in 7 ml 1,2-Dichlorethan gelöst, wonach
0,20 ml Benzoylchlorid und 0,225 Gramm Aluminium(III)chlorid (1,7
mmol, jeweils 1,2 Äquiv.)
zugegeben wurden. Man rührte
75 Minuten lang bei Raumtemperatur unter einer Stickstoffatmosphäre und quenchte
anschließend
mit wäßrigem Kaliumcarbonat.
Man verdünnte
weiter mit Wasser und extrahierte 3mal mit Dichlormethan. Die vereinten
organische Bestandteile wurden über
Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Das resultierende
Rohmaterial wurde chromatographiert, um 0,38 Gramm (95% Ausbeute)
der Titelverbindung zu ergeben.
NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,80 (dd,
2H), 7,53 (dt, 1H), 7,42 (t, 2H), 6,88 (s, 1H), 6,78 (s, 1H), 3,77
(s, 3H), 3,62 (s, 3H), 2,62 (t, 2H), 1,64 (m, 2H), 0,97 (t, 3H).
-
Schritt F: Herstellung
von 2,5-Dihydroxy-4-propylbenzophenon
-
0,37 Gramm (1,3 mmol, 1,0 Äquiv.) des
Produkts aus Schritt E wurden. in 5 ml Dichlormethan gelöst. Die
Lösung
wurde unter einer Stickstoffatmosphäre bei –78°C gerührt und tropfenweise innerhalb
eines Zeitraums von 5–8
Minuten mit einer 1,0 M Bortribromidlösung in Hexanen (3,2 mmol,
2,5 Äquiv.)
versetzt. Man ließ die
Reaktion langsam erwärmen,
und nach 3 Stunden wurde Eis zu der Reaktionsmischung hinzugegeben.
Nach weiteren 30 Minuten wurde etwas Wasser hinzugegeben und die
Mischung mit Dichlormethan verdünnt.
Die Schichten wurden getrennt und die organische Schicht zwei weitere
Male mit Wasser gewaschen, über
Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft, um die Titelverbindung
(0,33 Gramm, 100 Ausbeute) ohne weitere Reinigung zu ergeben.
NMR
(400 MHz, CDCl3) δ 11,65 (s, 1H), 7,65 (dd, 2H),
7,55 (dt, 1H), 7,46 (t, 2H), 6,92 (s, 1H), 6,84 (s, 1H), 4,34 (s,
1H), 2,59 (t, 2H), 1,67 (m, 2H), 0,98 (t, 3H).
-
Schritt G: Herstellung
von 2,5-Dihydroxy-4-propylbenzoxim
-
0,22 Gramm (0,88 mmol, 1,0 Äquiv.) des
Produkts aus Schritt F wurden in 2,5 ml 100%igem Ethanol gelöst. Anschließend wurden
0,61 Gramm Hydroxylamin-Hydrochlorid und 0,72 Gramm Natriumacetat
(8,8 mmol, jeweils 10 Äquiv.)
zugegeben und die Reaktion 16 Stunden lang unter einer Stickstoffatmosphäre zum Rückfluß erhitzt.
Die Reaktion wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und mit Wasser und Ethylacetat
verdünnt. Die
Schichten wurden getrennt und die organische Schicht zwei weitere
Male mit Wasser gewaschen, dann über
Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft, um 0,23 Gramm
(97% Ausbeute) der Titelverbindung ohne weitere Reinigung zu ergeben.
NMR
(400 MHz, CDCl3) δ 7,40 (m, 5H), 6,88 (s, 0,25H),
6,78 (s, 0,75H), 6,37 (s, 0,25 H), 6,19 (s, 0,75H), 2,58 (t, 0,5H),
2,50 (t, 1,5H), 1,62 (m, 2H), 0,99 (t, 0,75H), 0,98 (t, 2,25H).
-
Schritt H: Herstellung
von 2-Phenyl-5-hydroxy-6-propylbenz-[4,7]-oxazol:
-
0,23 Gramm (0,83 mmol, 1,0 Äquiv.) des
Produkts aus Schritt G wurden in 0,75 ml Acetonitril und 0,25 ml
N,N-Dimethylacetamid gelöst.
Unter einer Stickstoffatmosphäre
wurden 0,085 ml (0,91 mmol, 1,1 Äquiv.) Phosphoroxychlorid
zugegeben und die Reaktion 30 Minuten lang gerührt. Wasser und Ethylacetat
wurden zugegeben, ebenso wie festes Natriumacetat (ca. 0,3 Gramm).
Die Schichten wurden getrennt und die organische Schicht mit gesättigter
wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen,
dann über
Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Das Rohprodukt
wurde durch Säulenchromatographie
gereinigt. um 0,12 Gramm (57% Ausbeute) der Titelverbindung zu ergeben.
Die Struktur wurde durch NMR, MS und NOE-Absorptionsspektroskopie bestätigt.
NMR
(500 MHz, DMSO-d6) δ 9,39 (s, 1H), 8,11 (m, 2H),
7,56 (m, 3H), 7,42 (s, 1H), 7,10 (s, 1H), 2,62 (t, 2H), 1,61 (m,
2H), 0,91 (t, 3H).
MS [ESI]: m/e 254,1 (M + 1).
-
Schritt I: Herstellung
von Methyl-3-chlor-4-(3-brompropylthio)phenylacetat
-
10,0 Gramm (34,7 mmol, 1,0 Äquiv.) 3-Chlor-4-dimethylcarbamoylthiophenylessigsäuremethylester wurden
in 15 ml wasserfreiem Methanol gelöst, dann wurden 8,3 ml 25%
Gew./Gew. (38,2 mmol, 1,1 Äquiv.) Natriummethoxid
in Methanol zugegeben und die Reaktion eine Stunde lang zum Rückfluß erhitzt.
In einem separaten Kolben wurden 14,1 ml (139 mmol, 4,0 Äquiv.) 1,3-Dibrompropan
in 15 ml wasserfreiem Methanol gelöst, welches anschließend in
einem Eisbad gekühlt
wurde. Die Natriumthiolatlösung
wurde auf Raumtemperatur abgekühlt,
dann tropfenweise durch eine Kanüle
zu dem gerührten
Dibrompropan zugegeben. Nach 30 Minuten bei 0°C und einer Stunde bei Raumtemperatur
wurde die Reaktion durch Zugabe von gesättigtem wäßrigem Ammoniumchlorid, gefolgt
von Wasser, gequencht. Die wäßrige Schicht
wurde zweimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinten organischen
Bestandteile wurden mit Wasser (2mal) und gesättigtem Natriumchlorid (1mal)
gewaschen. Die organische Schicht wurde über Natriumsulfat getrocknet,
filtriert und eingedampft. Das gewonnene Rohmaterial wurde durch
Kieselgelchromatographie gereinigt, um 8,1 Gramm (71$ Ausbeute)
der Titelverbindung zu ergeben.
NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7,34 (d,
1H), 7,30 (d, 1H), 7,17 (dd, 1H), 3,72 (s, 3H), 3,59 (s, 2H), 3,57
(t, 2H), 3,10 (t, 2H), 2,20 (quint, 2H).
-
Schritt J Herstellung
von Methyl-3-chlor-4-(3-(2-phenyl-6-propyl-5-benz-[4,7]-oxazoloxy)propylthio)phenylacetat:
-
20,0 mg des Produkts aus Schritt
H (79 μmol,
1,0 Äquiv.)
wurden in 0,75 ml N,N-Dimethylformamid gelöst. Anschließend wurden
27,0 mg Cäsiumcarbonat
(83 μmol,
1,05 Äquiv.)
und 26,7 mg (79 μmol,
1,0 Äquiv.)
des Produkts aus Schritt I zugegeben und die Reaktion 2 Stunden
lang bei 65°C
gerührt.
Die Reaktionsmischung wurde mit Wasser verdünnt, mit verdünnter wäßriger HCl
angesäuert
und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde über Natriumsulfat
getrocknet, filtriert und eingedampft, dann durch Kieselgelchromatographie
gereinigt, um 26,5 mg (665 Ausbeute) der Titelverbindung zu ergeben.
NMR
(500 MHz, CDCl3) δ 8,23 (m, 2H), 7,52 (m, 3H),
7,37–7,30
(m, 3H), 7,20 (s, 1H), 7,15 (dd, 1H), 4,34 (t, 2H), 3,72 (s, 3H),
3,58 (s, 2H), 3,21 (t, 2H), 2,74 (t, 2H), 2,23 (m, 2H), 1,70 (m,
2H), 1,00 (t, 3H).
-
Schritt K: Herstellung
von 3-Chlor-4-(3-(2-phenyl-6-propyl-5-benz-[4,7]-oxazoloxy)propylthio)phenylessigsäure:
-
24,6 mg (48,2 μmol, 1,0 Äquiv.) des Produkts aus Schritt
J wurden in 0,6 ml einer 1 : 1-Mischung aus Tetrahydrofuran und
Methanol gelöst.
Anschließend
wurden 0,35 ml 0,25 N Lithiumhydroxid (87,5 μmol, 1,8 Äquiv.) zugegeben und die Reaktion
16 Stunden lang gerührt.
Anschließend
wurde die Reaktion 20 Minuten lang auf 80°C erwärmt, dadurch gelang es jedoch
nicht, die Reaktion zu Ende zu bringen. Die Reaktionsmischung wurde
mit Wasser verdünnt,
mit verdünnter
HCl angesäuert
und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde über Natriumsulfat
getrocknet, filtriert und eingedampft. Das gewonnene Rohprodukt
wurde durch Kieselgelchromatographie gereinigt, wobei eine modifizierte
mobile Phase aus Essigsäure
verwendet wurde, um 16,4 mg (69% Ausbeute) der Titelverbindung zu
ergeben.
NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8,24 (m,
2H), 7,54 (m, 3H), 7,46 (d, 1H), 7,42 (d, 1H), 7,33 (s, 1H), 7,24
(dd, 1H), 6,81 (s, 1H), 3,85 (t, 2H), 3,64 (s, 2H), 3,23 (t, 2H),
2,70 (t, 2H), 2,29 (m, 2H), 1,66 (m, 2H), 0,97 (t, 3H).
MS
[ESI]: m/e 496,2 (M + 1).
-
BEISPIEL
26
3-Chlor-4-(3-(3-ethyl-7-propyl-6-benz-[4,5]-isoxazoloxy)-but-2-enthio)phenylessigsäure
-
SCHRITT A: Herstellung
von 1-Brom-4-(3-ethyl-7-propyl-6-benz-[4,5]-isoxazoloxy)but-2-en
-
Durch Anwendung des in Beispiel 1,
Schritt A, zu findenden Verfahrens, wobei 2-Hydroxy-3-ethyl-7-propyl-6-benz-[4,5]-isoxazoloxy
als Ausgangsmaterial und 1,4-Dibrombut-2-en anstelle von 1,3-Dibrompropan
eingesetzt wurden, wurde die Titelverbindung erhalten. Diese Verbindung
wurde durch Filtration durch einen Kieselgelpropfen mit 100% Hexan
und anschließend
20% Ethylacetat/Hexan gereinigt, um überschüssigen 1,4-Dibrombut-2-en zu entfernen.
NMR
(CDCl3) δ 7,37
(d, 1H, J = 8,7 Hz), 6,85 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 6,03 (m, 2H), 4,63
(d, 2H, J = 5,78 Hz), 3,99 (d, 2H, J = 7,2 Hz), 2,93 (q, 2H, J =
7,65 Hz), 2,86 (t, 2H, J = 6,27 Hz), 1,67 (m, 2H), 1,40 (t, 3H,
J = 7,61 Hz), 0,948 (t, 3H, J = 7,4 Hz).
-
SCHRITT B: Herstellung
von Methyl-3-chlor-4-(4-(3-ethyl-7-propyl-6-benz-[4,5]-isoxazoloxy)but-2-enthio)phenylacetat
-
Durch Anwendung des Verfahrens in
Beispiel 1, Schritt B, wobei 1-Brom-4-(3-ethyl-7-propyl-6-benz-[4,5]-isoxazoloxy)but-2-en
als Ausgangsmaterial eingesetzt wurde, wurde die Titelverbindung
erhalten. Diese Verbindung wurde ohne weitere Reinigung weiterverwendet.
-
SCHRITT C: Herstellung
von 3-Chlor-4-(4-(3-ethyl-7-propyl-6-benz-[4,5]-isoxazoloxy)but-2-enthio)phenylessigsäure
-
Durch Anwendung des Verfahrens in
Beispiel 2, Schritt A (1963PV2), wobei Methyl-3-chlor-4-(4-(3-ethyl-7-propyl-6-benz-[4,5]-isoxazoloxy)but-2-enthio)phenylacetat
als Ausgangsmaterial eingesetzt wurde, wurde die Titelverbindung
erhalten.
NMR (CDCl3) δ 7,33 (d,
1H, J = 8,63 Hz), 7,29 (s, 1H), 7,20 (d, 1H, J = 8,13), 7,06 (d,
1H, J = 8,09 Hz), 6,80 (d, 1H, J = 8,63 Hz), 5,87 (m, 2H), 4,55
(d, 2H, J = 4,4 Hz), 3,60 (d, 2H, J = 5,62 Hz), 3,56 (s, 2H), 2,93
(q, 2H, J = 7,6 Hz), 2,81 (t, 2H, J = 7,4 Hz), 1,64 (m, 2H, J =
7,49 Hz), 1,41 (t, 3H, J = 7,61 Hz), 0,91 (t, 3H, J = 7,41 Hz).
ESI:
Massenspektr.: m/e = 460 (M + 1).
-
BEISPIEL
27
4-(3-(3-Ethyl-7-propyl-6-benz-[4,5]-isoxazol)oxy)propyloxyphenoxyessigsäure
-
1. Methyl-p-hydroxyphenoxyacetat
-
Eine Lösung von p-Hydroxyphenylessigsäue (4,602
Gramm, 27,368 mmol) in trockenem Methanol (80 ml) wurde mit konz.
H2SO4 (0,50 ml)
behandelt. Die Lösung
wurde 2 Stunden lang bei 55°C
gerührt.
Die Reaktion wurde zwischen Isopropylacetat und wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung aufgetrennt.
Die organische Phase wurde über
Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft, um die Titelverbindung
als einen Feststoff zu ergeben.
NMR (Aceton): 6,75 (scheinb.
quart, 4H, J = 9,5 Hz), 4,60 (s, 2H), 3,71 (s, 3H).
-
2. Methyl-4-(3-(3-ethyl-7-propyl-6-benz[4,5]isoxazol)oxy)propyloxyphenoxyacetat
-
Eine Lösung von Methyl-p-hydroxyphenoxyacetat
(0,530 Gramm, 2,909 mmol) in trockenem Methylethylketon (6 ml) wurde
mit 3-Ethyl-6-(3-brompropyl)oxy-7-propylbenz-[4,5]-isoxazol
(0,790 Gramm, 2,424 mmol) und Kaliumcarbonat (0,422 Gramm, 3,055
mmol) behandelt. Die Mischung wurde 12 Stunden lang refluxiert.
Die Reaktionsmischung wurde auf Umgebungstemperatur abgekühlt und
zwischen Isopropylacetat und pH-4-Puffer aufgetrennt. Die organische
Phase wurde mit Wasser gewaschen, dann über Magnesiumsulfat getrocknet,
filtriert und im Vakuum zu einem Öl eingedampft. Die Kieselgelchromatographie
ergab die Titelverbindung.
NMR (CDCl3):
7,38 (d, 1H, J = 8,6 Hz), 6,90 (d, 1H, J = 8,5 Hz), 6,83 (scheinb.
s, 4H), 4,57 (s, 2H), 4,21 (t, 2H, J = 5,9 Hz), 4,12 (t, 2H, J =
5,8 Hz), 3,78 (s, 3H), 2,94 (quart, 2H, J = 7,4 Hz), 2,84 (br. t,
2H, J = 7,9 Hz).
-
3. 4-(3-(3-Ethyl-7-propyl-6-benz-[4,5]-isoxazol)oxy)propyloxyphenoxyessigsäure
-
Eine Lösung von Methyl-4-(3-(3-ethyl-7-propyl-6-benz-[4,5]-isoxazol)oxy)propyloxyphenoxyacetat (0,358
Gramm, 0,83 mmol) in Methanol (4 ml) wurde mit einer Lösung von
LiOH in Wasser (1,299 M, 0,770 ml, 1,00 mmol) behandelt. Die Lösung wurde
2 Stunden lang refluxiert. Die Reaktion wurde zwischen Isopropylacetat
und 0,1 N HCl aufgetrennt. Die organische Phase wurde über Magnesiumsulfat
getrocknet, filtriert und zu einem Öl eingedampft, das in Cyclohexan/Methylenchlorid
(1 : 1, 3 ml) digeriert wurde. Das Entfernen der flüchtigen
Bestandteile unter Hochvakuum ergab die Titelverbindung als ein
Glas.
NMR (Aceton): 7,68 (d, 1H, J = 8,6 Hz), 7,12 (d, 1H,
J = 8,7 Hz), 6,88 (AB dd, 4H), 4,62 (s, 2H), 4,32 (t, 2H, J = 5,6
Hz), 4,20 (t, 2H, J = 5,6 Hz), 2,94 (quart, 2H, J = 7,5 Hz), 2,85
(br. t, 2H, J = 7,5 Hz).
-
-
N-Methylsulfonyl-3-chlor-4-(3-(3-ethyl-7-propyl-6-benz[4,5]isoxazol)oxy)propylthiophenylacetamid
-
1. 3-Chlor-4-(3-(3-ethyl-7-propyl-6-benz[4,5]isoxazol)oxy)propylthiophenylacetamid
-
Eine Lösung von 3-Chlor-4-(3-(3-ethyl-7-propyl-6-benz[4,5]isoxazol)oxy)propylthiophenylessigsäure (L-165461)
(0,204 Gramm, 0,455 mmol) in trockenem Methylenchlorid (3 ml) wurde
mit trockenem DMF (5 μl) behandelt.
Oxalylchlorid (0,048 ml, 0,546 mmol) wurde tropfenweise zugegeben
und die Lösung
14 Stunden lang gerührt.
Sämtliche
flüchtigen
Bestandteile wurden im Vakuum entfernt und der gewonnene Rückstand
in trockenem THF (10 ml) gelöst.
Konzentrierter Ammoniak (1 ml) wurde tropfenweise zugegeben und
die Mischung 3 Stunden lang gerührt.
Die Reaktion wurde zwischen Isopropylacetat und Wasser aufgetrennt.
Die organische Phase wurde ein weiteres Mal mit Wasser gewaschen,
dann über
Magnesiumsulfat getrocknet. Die Filtration und das Einengen ergaben
die Titelverbindung als einen Feststoff.
NMR (CDCl3):
7,59 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 7,40 (zwei überlappende d, 2H, J = 8,0,
1,9 Hz), 7,15 (dd, 1H, J = 8,1, 1,8 Hz), 7,09 (d, 1H, J = 8,8 Hz),
6,91 (s. br. s, 1H), 6,29 (s, br. s, 1H), 4,20 (t, 2H, J = 5,9 Hz),
3,48 (s, 2H), 3,27 (t, 2H, J = 7,2 Hz), 2,95 (quart, 2H, J = 7,4
Hz).
-
2. N-Methylsulfonyl-3-chlor-4-(3-(3-ethyl-7-propyl-6-benz[4,5]isoxazol)oxy)propylthiophenylacetamid
-
Eine Lösung von 3-Chlor-4-(3-(3-ethyl-7-propyl-6-benz[4,5]isoxazol)oxy)propylthiophenylacetamid (L-783573)
(0,069 Gramm, 0,154 mmol) in trockenem Toluol (2 ml) wurde mit Methansulfonylchlorid
(0,013 ml, 0,162 mmol) und 80%igem Natriumhydrid (0,005 Gramm, 0,162
mmol) behandelt. Die Mischung wurde bei 80°C 14 Stunden lang gerührt. Die
Reaktionsmischung wurde zwischen Isopropylacetat und 0,1 N HCl aufgetrennt.
Die organische Phase wurde über
Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und zu einem Öl eingeengt,
welches über
Kieselgel chromatographiert wurde, um die Titelverbindung zu ergeben.
NMR
(CDCl3): 7,59 (d, 1H, J = 8,6 Hz), 7,43
(d, 1H, J = 8,1 Hz), 7,41 (d, 1H, J = 1,9 Hz), 7,27 (dd, 1H, J =
8,0, 2,0 Hz), 7,09 (d, 1H, J = 8,5 Hz), 4,30 (t, 2H, J = 5,8 Hz),
3,72 (s, 2H), 3,27 (t, 2H, J = 7,0 Hz), 3,22 (s, 3H), 2,94 (quart,
2H, J = 7,2 Hz), 2,88 (br. t, 2H, J = 7,6 Hz).
-
BEISPIEL
29
3,5-Dimethoxy-4-(3-(3-(ethyl)-7-(propyl)-6-benz-[4,5]-isoxazoloxy)propyloxy)phenylessigsäure
-
Schritt A: Herstellung
von Methyl-3,5-dimethoxy-4-hydroxyphenylacetat
-
Eine Lösung von 3,5-Dimethoxy-4-hydroxyphenylessigsäure (424
mg) in Methanol (2 ml) wurde mit einem Überschuß Trimethylsilyldiazomethan
(2 M in Hexanen) bei Raumtemperatur 30 Minuten lang behandelt. Die
Reaktion wurde anschließend
mit festem Magnesiumsulfat filtriert und eingeengt, um die Titelverbindung (450
mg) zu ergeben. NMR (CDCl3); δ 8,20 (s,
1H), 6,49 (s, 2H), 3,72 (s, 6H), 3,59 (s, 3H), 3,52 (s, 2H).
-
Schritt B: Herstellung
von Methyl-3,5-dimethoxy-4-(3-(3-(ethyl)-7-(propyl)-6-benz-[4,5]-isoxazoloxy)propyloxy)phenylacetat
-
Das Verfahren von Beispiel 76, Schritt
C, wurde nachgearbeitet, wobei Methyl-3,5-dimethoxy-4-hydroxyphenylacetat
(108 mg) und 3-Brom-1-(3-(ethyl)-7-(propyl)-6-benz-[4,5]-isoxazoloxy)propan
(156 mg) verwendet wurden, um ein farbloses Öl (88 mg) zu ergeben. NMR (CDCl3); δ 7,41
(d, 2H), 6,99 (d, 2H), 6,45 (s, 2H), 3,76 (s, 6H), 3,71 (s, 3H),
3,55 (s, 3H), 1,43 (t, 3H), 0,92 (t, 3H).
-
Schritt C: Herstellung
von 3,5-Dimethoxy-4-(3-(3-(ethyl)-7-(propyl)-6-benz-[4,5]-isoxazoloxy)propyloxy)phenylessigsäure
-
Methyl-3,5-dimethoxy-4-(3-(3-(ethyl)-7-(propyl)-6-benz-[4,5]-isoxazoloxy)propyloxy)phenylacetat
(80 mg) wurde gemäß dem in
Beispiel 30, Schritt B, zu findenden Verfahren hydrolysiert, um
die erwünschte
Verbindung (68 mg) als einen farblosen Feststoff zu ergeben. NMR
(CDCl3); δ 7,41 (d,
2H), 6,98 (d, 2H), 6,45 (s, 2H), 3,76 (s, 6H), 3,58 (s, 3H), 1,43
(t, 3H), 0,92 (t, 3H).
-
BEISPIEL
30
3,5-Dichlor-4-(3-(3-(ethyl)-7-(propyl)-6-benz-[4,5]-isoxazoloxy)propyloxy)phenylessigsäure
-
Schritt A: Herstellung
von Methyl-3,5-dichlor-5-hydroxybenzoat
-
Eine Lösung von 2,4-Dichlor-4-hydroxybenzoesäure (414
mg) in Ether (2 ml) wurde mit einem Überschuß Trimethylsilyldiazomethan
(2 M in Hexanen) behandelt. Nach 1 Stunde bei Raumtemperatur wurde
die Reaktion eingeengt, um ein bernsteinfarbenes Öl zu ergeben.
Das Öl
wurde auf Kieselgel chromatographiert, um die Titelverbindung (220
mg) zu ergeben. NMR (CDCl3); δ 7,80 (s,
2H), 3,85 (s, 3H).
-
Schritt B: Herstellung
von Methyl-3,5-dichlor-4-(3-(3-(ethyl)-7-(propyl)-6-benz-[4,5]-isoxazoloxy)propyloxy)benzoat
-
Die Titelverbindung wurde gemäß dem Verfahren
von 76, Schritt C, hergestellt, wobei 2,4-Dichlor-4-hydroxybenzoat
(112 mg) und 3-Brom-1-(3-(ethyl)-7-(propyl)-6-benz-[4,5]-isoxazoloxy)propan
(165 mg) verwendet wurden, um einen leicht rosarot gefärbten Feststoff
(220 mg) zu ergeben.
NMR (CDCl3); 8,0
(s, 2H), 7,42 (d, 2H), 6,96 (d, 2H), 3,91 (s, 3H), 1,42 (t, 3H),
0,94 (t, 3H).
-
Schritt C: Herstellung
von 3,5-Dichlor-4-(3-(3-(ethyl)-7-(propyl)-6-benz-[4,5]-isoxazoloxy)propyloxy)benzoesäure
-
Durch Nacharbeiten des Verfahrens
von Beispiel 32, Schritt D, wurde Methyl-2,5-dichlor-4-(3-(3-(ethyl)-7-(propyl)-6-benz-[4,5]-isoxazoloxy)propyloxy)benzoat
(281 mg) hydrolysiert, um die Titelverbindung als farblosen Feststoff
(227 mg) zu ergeben. NMR (CDCl3); δ 7,90 (s,
2H), 7,42 (d, 2H), 6,95 (d, 2H), 3,90 (s, 3H), 1,41 (t, 3H), 0,94
(t, 3H).
-
Schritt D: Herstellung
von Methyl-3,5-dichlor-4-(3-(3-(ethyl)-7-(propyl)-6-benz-[4,5]-isoxazoloxy)propyloxy)phenylacetat
-
Die Titelverbindung wurde aus 2,5-Dichlor-4-(3-(3-(ethyl)-7-(propyl)-6-benz-[4,5]-isoxazoloxy)propyloxy)benzosäure (202
mg) durch Nacharbeiten des Verfahrens von Beispiel 77, Schritt C,
als ein farbloser Feststoff (177 mg) erhalten. NMR (CDCl3); δ 7,42
(d, 2H), 7,21 (s, 2H), 6,96 (d, 2H), 3,76 (s, 3H), 3,54 (s, 2H),
1,42 (t, 3H), 0,97 (t, 3H).
-
Schritt E: Herstellung
von 3,5-Dichlor-4-(3-(3-(ethyl)-7-(propyl)-6-benz-[4,5]-isoxazoloxy)propyloxy)phenylessigsäure
-
Methyl-2,5-dichlor-4-(3-(3-(ethyl)-7-(propyl)-6-benz-[4,5]-isoxazoloxy)propyloxy)phenylacetat
(37 mg) wurde gemäß dem in
Beispiel 30, Schritt B, zu findenden Verfahren hydrolysiert, um
einen farblosen Feststoff (30 mg) zu ergeben. NMR (CDCl3); δ 7,41 (d,
2H), 7,20 (s, 2H), 6,95 (d, 2H), 3,59 (s, 2H), 1,42 (t, 3H), 0,95
(t, 3H).
-
BEISPIEL
31
3,5-Dimethyl-4-(3-(3-(ethyl)-7-(propyl)-6-benz-[4,5]-isoxazoloxy)propyloxy)phenylessigsäure
-
Schritt A: Herstellung
von Methyl-3,5-dimethylbenzoat
-
Eine Lösung von 3,5-Dimethyl-4-hydroxybenzoesäure (1,0
g) in Ether (5 ml) und Methanol (5 ml) wurde mit einem Überschuß Trimethylsilyldiazomethan
behandelt. Nach 30minütigem
Rühren
bei Raumtemperatur wurde die Reaktion mit Magnesiumsulfat behandelt,
filtriert und zu einem braunen Feststoff eingeengt. Die Titelverbindung
wurde durch Reinigung auf Kieselgel als ein farbloser Feststoff
(670 mg) erhalten. NMR (CDCl3); δ 7,75 (s,
2H), 3,85 (s, 3H), 2,30 (s, 6H).
-
Schritt B: Herstellung
von Methyl-3,5-dimethyl-4-(3-(3-(ethyl)-7-(propyl)-6-benz-[4,5]-isoxazoloxy)propyloxy)benzoat
-
Die Titelverbindung wurde durch Nacharbeiten
des Verfahrens für
Beispiel 17, Schritt D, hergestellt, wobei Methyl-3,5-dimethylbenzoat
(500 mg) und 3-Brom-1-(3-(ethyl)-7-(propyl)-6-benz-[4,5]-isoxazoloxy)propan (890
mg) als Ausgangsmaterialien verwendet wurden, um nach der Kieselgelchromatographie
1,1 g eines wachsartigen Feststoffs zu ergeben. NMR (CDCl3); δ 7,80
(s, 2H), 7,42 (d, 2H), 6,95 (d, 2H), 3,85 (s, 3H), 2,26 (s, 3H),
1,40 (t, 3H), 0,96 (t, 3H).
-
Schritt C: Herstellung
von Methyl-3,5-dimethyl-4-(3-(3-(ethyl)-7-(propyl)-6-benz-[4,5]-isoxazoloxy)propyloxy)phenylacetat
-
Methyl-3,5-dimethyl-4-(3-(3-(ethyl)-7-(propyl)-6-benz-[4,5]-isoxazoloxy)propyloxy)benzoat
(200 mg) wurde gemäß dem in
Beispiel 77, Schritt C, zu findenden Verfahren hydrolysiert, um
einen wachsartigen farblosen Feststoff (180 mg) zu ergeben. Dieses
Material wurde anschließend
gemäß dem Verfahren
77, Schritt C, behandelt, um ein farbloses Öl (88 mg) zu ergeben. NMR (CDCl3); δ 7,41
(d, 2H), 7,20 (s, 2H), 6,94 (d, 2H), 3,80 (s, 3H), 3,52 (s, 3H),
1,41 (t, 3H), 0,95 (t, 3H).
-
Schritt D: Herstellung
von 3,5-Dimethyl-4-(3-(3-(ethyl)-7-(propyl)-6-benz-[4,5]-isoxazoloxy)propyloxy)phenylessigsäure
-
3,5-Dimethyl-4-(3-(3-(ethyl)-7-(propyl)-6-benz-[4,5]-isoxazoloxy)propyloxy)phenylacetat
(77 mg) wurde gemäß dem Verfahren
von Beispiel 30, Schritt B, hydrolysiert, um die erwünschte Verbindung
(53 mg) zu ergeben.
NMR (CDCl3); δ 7,41 (d,
2H), 7,22 (s, 2H), 6,94 (d, 2H), 3,51 (s, 3H), 1,42 (t, 3H), 0,96
(t, 3H).
-
BEISPIEL
32
4-(3-(3-(Ethyl)-7-(propyl)-6-benz-[4,5]-isoxazoloxy)propyloxy)phenylpropionsäure
-
Schritt A: Herstellung
von 3-(4-(Hydroxyphenyl)propionat:
-
In einem 0°C-Eisbad wurde 3-(4-Hydroxyphenyl)propionsäure (313,3
mg, 1,9 mmol) in 3 ml Ether gelöst.
Zu dieser Lösung
wurden etwa 6 ml in Ether gelöstes
Diazomethan (0,32 mmol/ml) zugegeben. Man ließ 5 Minute lang rühren, vertrieb
das überschüssige Diazomethan
mit Stickstoff, bis eine farblose Lösung entstand, und engte diese
im Vakuum ein, um ein hellgelbes Öl zu erhalten. 340,0 mg der
Titelverbindung wurden isoliert und ohne weitere Reinigung verwendet.
NMR: δ 7,07
(d, 2H), 6,76 (d, 2H), 3,68 (s, 3H), 2,89 (t, 2H), 2,62 (t, 2H).
-
Schritt B: Herstellung
von 3-Ethyl-6-hydroxy-7-propylbenz-[4,5]-isoxazol
-
Die Titelverbindung wurde durch Nacharbeiten
der Verfahren von Beispiel 7, Schritt A, als farbloser Feststoff
hergestellt, wobei im Handel erhältliches
2,4-Dihydroxy-3-propylpropiophenon eingesetzt wurde.
NMR 7,42
(d, 2H), 6,98 (d, 2H), 2,95 (q, 2H), 2,84 (t, 2H), 1,76 (m, 2H),
1,42 (t, 3H), 1,0 (t, 3H).
-
Schritt C: Herstellung
von 3-Ethyl-6-(3-brompropyl)oxy-7-propylbenz-[4,5]-isoxazol
-
Durch Nacharbeiten des Verfahrens
von Beispiel 7, Schritt B, und Einsatz von 3-Ethyl-6-hydroxy-7-propylbenz-[4,5]-isoxazol
wurde die Titelverbindung als ein farbloser Feststoff hergestellt.
NMR: δ 7,40 (d,
1H), 6,92 (d, 1H), 4,22 (t, 2H), 3,69 (t, 2H), 2,99 (q, 2H), 2,84
(t, 2H), 2,38 (m, 2H), 1,41 (t, 3H), 0,95 (t, 3H).
-
Schritt D: Herstellung
von Methyl-4-(3-(3-(ethyl)-7-(propyl)-6-benz-[4,5]-isoxazoloxy)propyloxy)phenylpropionat
-
Eine Mischung aus 3-(4-Hydroxyphenyl)propionat
(73,7 mg, 0,409 mmol), (3-(3-(Ethyl)-7-(propyl)-6-benz-[4,5]-isoxazoloxybromid
(146,7 mg, 0,45 mmol), Cäsiumcarbonat
(139,7 mg, 0,43 mmol) und etwa 2,0 ml trockenem Dimethylformamid
wurde 16 Stunden lang gerührt
und erwärmt.
Sie wurde im Vakuum eingeengt, mit Wasser verdünnt und mit Ethylacetat extrahiert.
Die organische Schicht wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet (Na2SO4), eingeengt
und chromatographiert (Kieselgel, 30% Ethylacetat in Hexan), um 118,7
mg der Titelverbindung als ein hellgelbes Öl zu ergeben. NMR: δ 7,20 (d,
1H), 7,12 (d, 2H), 6,92 (d, 1H), 6,83 (d, 2H), 4,28 (t, 2H), 3,99
(t, 2H), 3,69 (s, 3H), 2,98 (q, 2H), 2,90 (m, 4H), 2,61 (m, 2H),
2,32 (m, 2H), 1,70 (m, 2H), 1,43 (t, 3H), 0,93 (t, 3H).
-
Schritt E: Herstellung
von 4-(3-(3-(Ethyl)-7-(propyl)-6-benz-[4,5]-isoxazoloxy)propyloxy)phenylpropionsäure
-
Eine Lösung von 4-(3-(3-(Ethyl)-7-(propyl)-6-benz-[4,5]-isoxazoloxy)propyloxy)phenyl
(32,3 mg, 0,071 mmol), 1 M LiOH (wäßr.) (124 μl) und Methanol (2,0 ml) wurde
16 Stunden lang auf 60°C
erwärmt.
Die Mischung wurde mit Ethylacetat verdünnt und mit 1 M HCl auf pH
5–6 angesäuert, mit
Wasser (2mal), Salzlösung (1mal)
gewaschen und über
Natriumsulfat getrocknet und eingeengt, um 29,4 mg der Titelverbindung
zu ergeben. MS 412 (M + H), NMR: δ 7,41
(d, 1H), 7,13 (d, 2H), 6,94 (d, 1H), 6,87 (d, 2H), 4,28 (t, 2H),
4,20 (t, 2H), 2,93 (m, 6H), 2,66 (m, 2H), 2,33 (m, 2H), 1,68 (m,
2H), 1,44 (t, 3H), 0,95 (t, 3H).
-
3-Chlor-4-(3-phenylmethyl-7-(n-propyl)-6-benz-[4,5]-isoxazoloxy)propylthio)phenylessigsäure
-
Schritt A Herstellung
von 1,3-Dihydroxy-4-phenylacetyl-2-(n-propyl)-benzol
-
Durch Anwendung des Verfahrens in
Beispiel 51, Schritt 1, wurden Phenylessigsäure und 2-(n-Propyl)resorcin
in Trifluormethansulfonsäure
kondensiert, um 1,3-Dihydroxy-4-phenylacetyl-2-(n-propyl)benzol
zu bilden.
NMR (CDCl3): d 7,64 (d,
1H), 7,24–7,38
(m, 5H), 6,35 (d, 1H), 5,36 (s, 1H), 4,23 (s, 2H), 2,61 (t, 2H),
1,56 (m, 2H), 0,98 (t, 3H).
-
Schritt B Herstellung
von 6-Hydroxy-3-phenylmethyl-7-(n-propyl)benz-[4,5]-isoxazol
-
Durch Anwendung der Verfahren in
Beispiel 51, Schritte 2 und 3, wurde 1,3-Dihydroxy-4-phenylacetyl-2-(n-propyl)benzol
in 6-Hydroxy-3-phenylmethyl-7-(n-propyl)benz[4,5]isoxazol
umgewandelt.
NMR (CDCl3): d 7,21–7,37 (m,
5H), 7,03 (d, 1H), 6,68 (d, 1H), 5,2 (br. s, 1H), 4,26 (s, 2H),
2,85 (t, 2H), 1,72 (m, 2H), 1,00 (t, 3H).
-
Schritt C Herstellung
von Methyl-3-chlor-4-(3-phenylmethyl-7-(n-propyl)-6-benz[4,5]isoxazoloxy)propylthio)phenylacetat
-
Durch Anwendung des Verfahrens in
Beispiel 16, Schritt 4, wurden 6-Hydroxy-3-phenylmethyl-7-(n-propyl)benz[4,5]isoxazol
und Methyl-3-chlor-4-(3-brompropylthio)phenylacetat
in DMF mit Cs2CO3 erhitzt,
um Methyl-3-chlor-4-(3-phenylmethyl-7-(n-propyl)-6-benz[4,5]isoxazoloxy)propylthio)phenylacetat
herzustellen.
NMR (CDCl3): d 7,22–7,35 (m,
5H), 7,12 (m, 2H), 6,79 (d, 1H), 4,29 (s, 2H), 4,13 (t, 2H), 3,71
(s, 3H), 3,55 (s, 2H), 3,15 (t, 2H), 2,86 (t, 2H), 2,16 (m, 2H),
1,69 (m, 2H), 0,95 (t, 3H).
-
Schritt D Herstellung
von 3-Chlor-4-(3-phenylmethyl-7-(n-propyl)-6-benz[4,5]isoxazoloxy)propylthio)phenylessigsäure
-
Durch Anwendung des Verfahrens in
Beispiel 2 wurde Methyl-3-chlor-4-(3-phenylmethyl-7-(n-propyl)-6-benz[4,5]isoxazoloxy)propylthio)phenylacetat
mit LiOH verseift, um 3-Chlor-4-(3-phenylmethyl-7-(n-propyl)-6-benz[4,5]isoxazoloxy)propylthio)phenylessigsäure zu bilden.
NMR (DMSO-d6): d 7,43 (d, 1H), 7,20–7,39 (m,
4H), 7,13 (dd, 1H), 7,04 (d, 1H), 4,30 (s, 2H), 4,16 (t, 2H), 3,30
(s, 2H), 3,12 (t, 2H), 2,77 (t, 2H), 2,04 (m, 2H), 1,59 (m, 2H),
0,87 (t, 3H).
-
BEISPIEL
34
3-Chlor-4-(3-(2,2-dimethylpropyl)-7-(n-propyl)-6-benz[4,5]isoxazoloxy)propylthio)phenylessigsäure
-
Schritt A Herstellung
von 1,3-Dihydroxy-4-(3,3-dimethylbutyryl)-2-(n-propyl)benzol
-
Durch Anwendung des Verfahrens in
Beispiel 51, Schritt 1, wurden 3,3-Dimethylbuttersäure und 2-(n-Propyl)resorcin
in Trifluormethansulfonsäure
kondensiert, um 1,3-Dihydroxy-4-(3,3-dimethylbutyryl)-2-(n-propyl)benzol
zu bilden.
NMR (CDCl3): d 7,53 (d,
1H), 6,32 (d, 1H), 2,86 (s, 2H), 2,62 (t, 2H), 1,59 (m, 2H), 1,06
(s, 9H), 0,98 (t, 3H).
-
Schritt B Herstellung
von 3-(2,2-Dimethylpropyl)-6-hydroxy-7-(n-propyl)benz[4,5]isoxazol
-
Durch Anwendung der Verfahren in
Beispiel 51, Schritte 2 und 3, wurde 1,3-Dihydroxy-4-(3,3-dimethylbutyryl)-2-(n-propyl)benzol
in 3-(2,2-Dimethylpropyl)-6-hydroxy-7-(n-propyl)benz[4,5]isoxazol
umgewandelt.
NMR (CDCl3): d 7,29 (d,
1H), 6,80 (d, 1H), 5,30 (s. br. s, 1H), 2,87 (t, 2H), 2,80 (s, 2H),
1,75 (m, 2H), 1,04 (s, 9H), 1,00 (t, 3H).
-
Schritt C Herstellung
von Methyl-3-chlor-4-(3-(2,2-dimethylpropyl)-7-(n-propyl)-6-benz[4,5]isoxazoloxy)propylthio)phenylacetat
-
Durch Anwendung des Verfahrens in
Beispiel 16, Schritt 4, wurden 3-(2,2-Dimethylpropyl)-6-hydroxy-7-(n-propyl)benz[4,5]isoxazol
und Methyl-3-chlor-4-(3-brompropylthio)phenylacetat
in DMF mit Cs2CO3 erwärmt, um
Methyl-3-chlor-4-(3-(2,2-dimethylpropyl)-7-(n-propyl)-6-benz[4,5]isoxazoloxy)propylthio)phenylacetat
zu ergeben.
NMR (CDCl3): d 7,37 (d,
1H), 7,25–7,33
(m, 2H), 7,12 (dd, 1H), 6,90 (d, 1H), 4,19 (t, 2H), 3,70 (s, 3H),
3,55 (s, 2H), 3,18 (t, 2H), 2,89 (t, 2H), 2,81 (s, 2H), 2,20 (m,
2H), 1,71 (m, 2H), 1,05 (s, 9H), 0,96 (t, 3H).
-
Schritt D Herstellung
von 3-Chlor-4-(3-(2,2-dimethylpropyl)-7-(n-propyl)-6-benz[4,5]isoxazoloxy)propylthio)phenylessigsäure
-
Durch Anwendung des Verfahrens in
Beispiel 2, wurde Methyl-3-chlor-4-(3-(2,2-dimethylpropyl)-7-(n-propyl)-6-benz[4,5]isoxazoloxy)propylthio)phenylacetat
mit LiOH verseift, um 3-Chlor-4-(3-(2,2-dimethylpropyl)-7-(n-propyl)-6-benz[4,5]isoxazoloxy)propylthio)phenylessigsäure zu bilden.
NMR
(CDCl3): d 7,36 (d, 1H), 7,26–7,35 (m,
2H), 7,13 (dd, 1H), 6,89 (d, 1H), 4,19 (t, 2H), 3,60 (s, 2H), 3,17
(t, 2H), 2,86 (t, 2H), 2,81 (s, 2H), 2,19 (m, 2H), 1,70 (m, 2H),
1,04 (s, 9H), 0,95 (t, 3H).
-
BEISPIEL
35
2-Methyl-4-(3-(3-(ethyl)-7-(propyl)-6-benz-[4,5]-isoxazoloxy)propyloxy)phenylpropionsäure
-
Schritt A: Herstellung
von Methyl-2-methyl-4-(3-(3-(ethyl)-7-(propyl)-6-benz-[4,5]-isoxazoloxy)propyloxy)phenylpropionat
-
Eine Lösung von Methyl-4-(3-(3-(ethyl)-7-(propyl)-6-benz-[4,5]-isoxazoloxy)propyloxy)phenylpropionat
aus Beispiel 32, Schritt C, (16,5 mg, 0,36 mmol) in THF (0,5 ml)
bei –78°C unter Stickstoff
wurde mit KHMDS (0,08 ml, 0,5 M in Toluol) behandelt und 30 Minuten
lang gerührt.
Anschließend
wurde ein Überschuß Methyliodid
zugegeben und die Reaktion weitere 30 Minuten gerührt, dann
auf RT erwärmt.
Nach 45 Minute wurde die Reaktion mit 1 M Ammoniumchlorid behandelt
und mit Ethylacetat (2mal) extrahiert, über wasserfreiem Natriumsulfat
getrocknet, filtriert und eingeengt. Die Titelverbindung wurde nach
der Reinigung durch Kieselgelchromatographie als farbloses Öl (12 mg,
76%) erhalten. NMR (CDCl3); δ 7,41 (d,
2H), 7,09 (d, 2H), 6,95 (d, 2H), 6,83 (d, 2H); 3,65 (s, 3H), 1,43
(t, 3H), 1,16 (d, 2H), 0,90 (t, 3H).
-
Schritt B: Herstellung
von 2-Methyl-4-(3-(3-(ethyl)-7-(propyl)-6-benz-[4,5]-isoxazoloxy)propyloxy)phenylpropionsäure
-
Eine Lösung von Methyl-2-methyl-4-(3-(3-(ethyl)-7-(propyl)-6-benz-[4,5]-isoxazoloxy)propyloxy)phenylpropionat
(11,5 mg, Schritt A) wurde in MeOH (0,5 ml) gelöst und mit 1 M LiOH (0,10 ml)
versetzt. Die resultierende Lösung
wurde 2 Stunden lang auf 50°C
erwärmt,
abgekühlt
und eingeengt. Der Rückstand
wurde zwischen Ethylacetat und 1 M HCl aufgetrennt. Die organische
Fraktion wurde entfernt, getrocknet und eingeengt, um die Titelverbindung
als ein farbloses Öl
(10,7 mg) zu ergeben. NMR (CDCl3); δ 7,40 (d,
2H), 7,11 (d, 2H), 6,95 (d, 2H), 6,85 (d, 2H), 1,43 (t, 3H), 1,18
(d, 2H), 0,95 (t, 3H).
-
Beispiel
36
3-Propyl-4-(3-(3-(ethyl-7-propyl-6-benz-[4,5]-isoxazoloxy)propyloxy)phenylessigsäure
-
Schritt A: Herstellung
von Methyl-3-propyl-4-(3-(3-ethyl-7-propyl-6-benz-[4,5]-isoxazoloxy)propyloxy)phenylacetat
-
Durch Anwendung des Verfahrens von
Beispiel 17, Schritt D, wobei 1-Brom-3-(3-ethyl-7-propyl-6-benz-[4,5]-isoxazoloxy)phenoxypropan
als Ausgangsmaterial eingesetzt wurde, wurde die Titelverbindung
erhalten.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7,37
(d, 1H, J = 8,6 Hz), 7,01 (m, 2H), 6,90 (d, 1H, J = 8,5 Hz), 6,78
(d, 1H, J = 8,3 Hz), 4,24 (t, 2H, J = 6,1 Hz), 4,15 (t, 2H, J =
6,0 Hz), 3,65 (s, 3H), 3,52 (s, 2H), 2,94 (quart, 2H, J = 7,6 Hz), 2,82
(t, 2H, J = 7,7 Hz), 2,53 (t, 2H, J = 7,7 Hz), 2,29 (quint, 2H,
J = 6,0 Hz), 1,66 (hex, 2H, J = 7,5 Hz), 1,57 (hex, 2H, J = 7,6
Hz), 1,41 (t, 3H, J = 7,6 Hz), 0,89 (m, 6H).
-
Schritt B: Herstellung
von 3-Propyl-4-(3-(3-ethyl-7-propyl-6-benz-[4,5]-isoxazoloxy)propyloxy)phenylessigsäure
-
Durch Anwendung des Verfahrens von
Beispiel 18, wobei Methyl-3-propyl-4-(3-(3-ethyl-7-propyl-6-benz-[4,5]-isoxazoloxy)propyloxy)phenylacetat
als Ausgangsmaterial eingesetzt wurde, wurde die Titelverbindung
erhalten.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7,37
(d, 1H, J = 8,6 Hz), 7,01 (m, 2H), 6,90 (d, 1H, J = 8,5 Hz), 6,78
(d, 1H, J = 8,3 Hz), 4,24 (t, 2H, J = 6,1 Hz), 4,15 (t, 2H, J =
6,0 Hz), 3,52 (s, 2H), 2,94 (quart, 2H, J = 7,6 Hz), 2,82 (t, 2H, J
= 7,7 Hz), 2,53 (t, 2H, J = 7,7 Hz), 2,29 (quint, 2H, J = 6,0 Hz),
1,66 (hex, 2H, J = 7,5 Hz), 1,57 (hex, 2H, J = 7,6 Hz), 1,41 (t,
3H, J = 7,6 Hz), 0,89 (m, 6H).
ESI: MS m/e = 440 (M + 1).
-
Beispiel
37
4-(3-(3-(Ethyl)-7-propyl-6-benz-[4,5]-isoxazoloxy)butyl)phenylacetat
-
Schritt A: Herstellung
von Methyl-4-(4-hydroxybutin-1-yl)phenylacetat
-
Zu einer Lösung von Methyl-4-bromphenylacetat
(229 mg, 1,0 mmol) und 3-Butin-1-ol (151 μl, 2,0 mmol) in Triethylamin
(4,0 ml) wurden Kupfer(I)bromid (18 mg, 0,12 mmol) und Tetra(triphenylphosphin)palladium
(46 mg, 0,04 mmol) zugegeben und die Mischung unter einer Stickstoffatmosphäre 1 Stunde
und 20 Minuten lang refluxiert. Die Mischung wurde im Vakuum eingedampft
und der Rückstand
mit Wasser und Ether aufgetrennt. Die organische Phase wurde mit
Salzlösung
gewaschen, über
Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum zu einem Öl eingeengt.
Die Flashchromatographie auf Kieselgel in 7 : 3 Hexan : Ethylacetat
ergab die Titelverbindung (175 mg) als ein Öl. NMR (CDCl3): δ 1,69 (s,
1H), 2,71 (t, 2H), 3,63 (s, 2H), 3,71 (s, 3H), 3,83 (t, 2H), 7,22
(d, 2H), 7,38 (d, 2H).
-
Schritt B: Herstellung
von Methyl-4-(4-hydroxybutyl)phenylacetat
-
Eine Lösung von Methyl-4-(4-hydroxybutin-1-yl)phenylacetat
(178 mg, 0,82 mmol) und 10% Palladium auf Kohle (30 mg) in Ethanol
(2 ml) wurde unter einem Wasserstoffballon 3 Tage lang bei Raumtemperatur
gerührt.
Die Mischung wurde filtriert und das Filtrat im Vakuum eingeengt,
um die Titelverbindung (181 mg) als ein Öl zu ergeben. NMR (CDCl3): δ 1,52
(s, 1H), 1,64 (m, 2H), 1,71 (m, 2H), 2,65 (t, 2H), 3,61 (s, 2H),
3,68 (t, 2H), 3,71 (s, 3H), 7,15 (d, 2H), 7,21 (d, 2H).
-
Schritt C: Herstellung
von Methyl-4-(4-methansulfonyloxybutyl)phenylacetat
-
Zu einer Lösung von Methyl-4-(4-hydroxybutyl)phenylacetat
(170 mg, 0,77 mmol) in Methylenchlorid (2 ml) wurden Methansulfonylanhydrid
(146 mg, 1,06 mmol), Pyridin (187 μl, 2,31 mmol) und 4-Dimethylaminopyridin
(5 mg, 0,04 mmol) zugegeben und die Mischung 2 Stunden lang bei
Raumtemperatur gerührt.
Die Mischung wurde im Vakuum eingeengt und der Rückstand in Ethylacetat gelöst und mit
1 N HCl, Wasser, Salzlösung
gewaschen, über
Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt, um die Titelverbindung
(187 mg) als ein Öl
zu ergeben. NMR (CDCl3): δ 1,77 (m,
4H), 2,66 (t, 2H), 3,00 (s, 3H), 3,62 (s, 2H), 3,71 (s, 3H), 4,25
(t, 2H), 7,15 (d, 2H), 7,22 (d, 2H).
-
Schritt D: Herstellung
von Methyl-4-(3-(3-(ethyl)-7-propyl-6-benz-[4,5]-isoxazoloxy)butyl)phenylacetat
-
Eine Suspension von Natriumhydrid
(15 mg, 0,36 mmol) in DMF (1,5 ml) wurde mit 3-Ethyl-6-hydroxy-7-propylbenz-[4,5]-isoxazol
(68 mg, 0,33 mmol) behandelt und die Mischung 10 Minuten lang bei
Raumtemperatur unter einer Stickstoffatmosphäre gerührt. Eine Lösung von Methyl-4-(4-methansulfonyloxybutyl)phenylacetat
(100 mg, 0,33 mmol) in DMF (0,5 ml) wurde zugegeben und die Mischung
bei 80°C
5 Stunden lang gerührt.
Die abgekühlte
Reaktionsmischung wurde in Ethylacetat gelöst und mit Wasser (zweimal),
Salzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat
getrocknet und im Vakuum zu einem Öl eingeengt. Das Rohprodukt
wurde durch Dünnschichtchromatographie
auf Kieselgel mit Hexan : Ethylacetat (4 : 1) als Elutionsmittel
gereinigt, um die Titelverbindung (80 mg) als ein Öl zu ergeben.
NMR (CDCl3): δ 0,97 (t, 3H), 1,44 (t, 3H),
1,71 (m, 2H), 1,87 (m, 4H), 2,71 (t, 2H), 2,88 (t, 2H), 2,97 (q,
2H), 3,62 (s, 2H), 3,71 (s, 3H), 6,89 (d, 1H), 7,18 (d, 2H), 7,22 (d,
2H), 7,39 (d, 1H).
-
Schritt E: Herstellung
von 4-(3-(3-(ethyl)-7-propyl-6-benz-[4,5]-isoxazoloxy)butyl)phenylacetat
-
Zu einer Lösung von Methyl-4-(3-(3-(ethyl)-7-propyl-6-benz-[4,5]-isoxazoloxy)butyl)phenylacetat
(80 mg, 0,195 mmol) in Methanol (2 ml) wurde eine Lösung von
Lithiumhydroxid (1 M, 390 μl)
zugegeben und die resultierende Lösung 2 Stunden lang bei 60°C gerührt. Die
Lösung
wurde im Vakuum eingeengt und der Rückstand mit Ethylacetat und
1 N HCl aufgetrennt. Die wäßrige Phase
wurde mit Ethylacetat gewaschen, und die vereinten organischen Extrakte
wurden mit Wasser, Salzlösung
gewaschen, über
Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt, um die Titelverbindung
(76 mg) als ein Öl
zu ergeben. NMR (CDCl3): δ 0,968 (t, 3H),
1,44 (t, 3H), 1,71 (m, 2H), 1,87 (m, 4H), 2,71 (t, 2H), 2,88 (t,
2H), 2,97 (q, 2H), 3,65 (s, 2H), 4,07 (t, 2H), 6,89 (d, 1H), 7,19
(d, 2H), 7,23 (d, 2H), 7,39 (d, 1H). Massenspektr. m/e = 396 (m
+ 1).
-
BEISPIEL
38
3-Chlor-4-(7-(n-propyl)-3-(3,3,3-trifluorpropyl)-6-benz[4,5]isoxazoloxy)propylthio)phenylessigsäure
-
Schritt A Herstellung
von 1,3-Dihydroxy-2-(n-propyl)-4-(4,4,4-trifluorbutyryl)benzol
-
Durch Anwendung des Verfahrens in
Beispiel 51, Schritt 1, wurden 4,4,4-Trifluorbuttersäure und 2-(n-Propyl)resorcin
in Trifluormethansulfonsäure
kondensiert, um 1,3-Dihydroxy-2-(n-propyl)-4-(4,4,4-trifluorbutyryl)benzol
zu bilden.
NMR (CDCl3): d 7,52 (d,
1H), 6,38 (d, 1H), 5,42 (s, 1H), 3,22 (t, 2H), 2,62 (t, 2H), 2,59
(m, 2H), 1,58 (m, 2H), 0,98 (t, 3H).
-
Schritt B Herstellung
von 6-Hydroxy-7-(n-propyl)-3-(3,3,3-trifluorpropyl)benz[4,5]isoxazol
-
Durch Anwendung der Verfahren in
Beispiel 51, Schritte 2 und 3, wurde 1,3-Dihydroxy-2-(n-propyl)-4-(4,4,4-trifluorbutyryl)benzol
in 6-Hydroxy-7-(n-propyl)-3-(3,3,3-trifluorpropyl)benz[4,5]isoxazol
umgewandelt.
NMR (CDCl3): d 7,31 (d,
1H), 6,84 (d, 1H), 5,31 (s. br. s, 1H), 3,18 (m, 2H), 2,86 (t, 2H),
2,70 (m, 2H), 1,74 (m, 2H), 0,99 (t, 3H).
-
Schritt C Herstellung
von Methyl-3-chlor-4-(7-(n-propyl)-3-(3,3,3-trifluorpropyl)-6-benz[4,5]isoxazoloxy)propylthio)phenylacetat
-
Durch Anwendung des Verfahrens in
Beispiel 16, Schritt 4, wurden 6-Hydroxy-7-(n-propyl)-3-(3,3,3-trifluorpropyl)benz[4,5]isoxazol
und Methyl-3-chlor-4-(3-brompropylthio)phenylacetat
in DMF mit Cs2CO3 erwärmt, um
Methyl-3-chlor-4-(7-(n-propyl)-3-(3,3,3-trifluorpropyl)-6-benz[4,5]isoxazoloxy)propylthio)phenylacetat
herzustellen.
NMR (CDCl3): d 7,38 (d,
1H), 7,25–7,33
(m, 2H), 7,13 (dd, 1H), 6,93 (d, 1H), 4,21 (t, 2H), 3,71 (s, 3H),
3,56 (s, 2H), 3,19 (m, 4H), 2,89 (t, 2H), 2,72 (m, 2H), 2,21 (m,
2H), 1,70 (m, 2H), 0,95 (t, 3H).
-
Schritt D Herstellung
von 3-Chlor-4-(7-(n-propyl)-3-(3,3,3-trifluorpropyl)-6-benz[4,5]isoxazoloxy)propylthio)phenylessigsäure
-
Durch Anwendung des Verfahrens in
Beispiel 2 wurde Methyl-3-chlor-4-(7-(n-propyl)-3-(3,3,3-trifluorpropyl)-6-benz[4,5]isoxazoloxy)propylthio)phenylacetat
mit LiOH verseift, um 3-Chlor-4-(7-(n-propyl)-3-(3,3,3-trifluorpropyl)-6-benz[4,5]isoxazoloxy)propylthio)phenylessigsäure zu bilden.
NMR
(CDCl3): d 7,39 (d, 1H), 7,26–7,34 (m,
2H), 7,13 (dd, 1H), 6,92 (d, 1H), 4,20 (t, 1H), 3,60 (s, 2H), 3,19
(m, 2H), 2,87 (t, 2H), 2,71 (m, 2H), 2,20 (m, 2H), 1,69 (m, 2H),
0,95 (t, 3H).
-
BEISPIEL
39
3-Chlor-4-(3-(4-chlorphenylmethyl)-7-(n-propyl)-6-benz[4,5]isoxazoloxy)propylthio)phenylessigsäure
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Schritt A Herstellung
von 4-(4-Chlorphenylacetyl)-1,3-dihydroxy-2-(n-propyl)benzol
-
Durch Anwendung des Verfahrens in
Beispiel 51, Schritt 1, wurden 4-Chlorphenylessigsäure und 2-(n-Propyl)resorcin
in Trifluormethansulfonsäure
kondensiert, um 4-(4-Chlorphenylacetyl)-1,3-dihydroxy-2-(n-propyl)benzol
zu bilden.
NMR (CDCl3: d 7,60 (d, 1H),
7,31 (d, 2H), 7,20 (d, 2H), 6,35 (d, 1H); 4,19 (s, 2H), 2,61 (t,
2H), 1,59 (m, 2H), 0,96 (t, 3H).
-
Schritt B Herstellung
von 3-(4-Chlorphenylmethyl)-6-hydroxy-7-(n-propyl)benz[4,5]isoxazol
-
Durch Anwendung des Verfahrens in
Beispiel 51, Schritt, wurde 4-(4-Chlorphenylacetyl)-1,3-dihydroxy-2-(n-propyl)benzol
in 3-(4-Chlorphenylmethyl)-6-hydroxy-7-(n-propyl)benz[4,5]isoxazol
umgewandelt.
NMR (CDCl3): d 7,27 (q,
4H), 7,03 (d, 1H), 6,71 (d, 1H), 5,14 (br. s, 1H), 4,24 (s, 2H),
2,85 (t, 2H), 1,73 (m, 2H), 1,00 (t, 3H).
-
Schritt C Herstellung
von Methyl-3-chlor-4-(3-(4-chlorphenylmethyl)-7-(n-propyl-6-benz[4,5]isoxazoloxy)propylthio)phenylacetat
-
Durch Anwendung des Verfahrens in
Beispiel 16, Schritt 4, wurden 6-Hydroxy-3-(4-chlorphenylmethyl)-7-(n-propyl)benz[4,5]isoxazol
und Methyl-3-chlor-4-(3-brompropylthio)phenylacetat
in DMF mit Cs2CO3 erwärmt, um
Methyl-3-chlor-4-(3-(4-chlorphenylmethyl)-7-(n-propyl)-6-benz[4,5]isoxazoloxy)propylthio)phenylacetat
herzustellen.
NMR (CDCl3): d 7,23–7,32 (m,
6H), 7,12 (dd, 1H), 7,10 (d, 1H), 6,71 (d, 1H), 4,25 (s, 2H), 4,15
(t, 2H), 3,71 (s, 3H), 3,54 (s, 2H), 3,15 (t, 2H), 2,86 (t, 2H),
2,17 (m, 2H), 1,69 (m, 2H), 0,95 (t, 3H).
-
Schritt D Herstellung
von 3-Chlor-4-(3-(4-chlorphenylmethyl)-7-(n-propyl)-6-benz[4,5]isoxazoloxy)propylthio)phenylessigsäure
-
Durch Anwendung des Verfahrens in
Beispiel 2 wurde Methyl-3-chlor-4-(3-(4-chlorphenylmethyl)-7-(n-propyl)-6-benz[4,5]isoxazoloxy)propylthio)phenylacetat
mit LiOH verseift, um 3-Chlor-4-(3-(4-chlorphenylmethyl)-7-(n-propyl)-6-benz[4,5]isoxazoloxy)propylthio)phenylessigsäure zu bilden.
NMR
(DMSO-d6): d 7,46 (d, 1H), 7,34–7,41 (q,
4H), 7,27–7,34
(m, 2H), 7,13 (dd, 1H), 7,04 (d, 1H), 4,31 (s, 2H), 4,17 (t, 2H),
3,29 (s, 2H), 3,14 (t, 2H), 2,78 (t, 2H), 2,04 (m, 2H), 1,59 (m,
2H), 0,86 (t, 3H).
-
Beispiel
40
3-Chlor-4-(3-(3-(2,2-dimethylpropyl)-7-propyl-6-benz-[4,5]-isoxazoloxy)propyl-N-methylamino)phenylacetat
-
Schritt A: Herstellung
von Methyl-3-chlor-4-(3-(2,2-dimethylpropyl)-7-propyl-6-benz-[4,5]-isoxazoloxy)propyl-N-methylamino)phenylacetat
-
Natriumcyanoborhydrid (10,5 mg, 0,16
mmol) wurde portionsweise zu einer Lösung von Methyl-3-chlor-4-(3-(3-(2,2-dimethylpropyl)-7-propyl-6-benz-[4,5]-isoxazoloxy)propylamino)phenylacetat
(erhalten als das Produkt in Beispiel 21, 50 mg, 0,102 mmol), 37%igem
Formaldehyd (92 μl,
1,02 mmol) und Bromkresolgrünlösung (0,04%ig,
1 Tropfen) in Acetonitril (1 ml) bei Raumtemperatur zugegeben. Die
Mischung wurde 1 Stunde lang gerührt,
wobei während
dieser Zeit Essigsäure
hinzugegeben wurde, um einen sauren pH-Wert (gelbe Indikatorfarbe)
aufrechtzuerhalten. Die Mischung wurde mit Ethylacetat verdünnt und
mit eiskaltem 2,5 M Natriumhydroxid (2mal), Wasser (2mal), Salzlösung gewaschen, über Magnesiumhydroxid
getrocknet und im Vakuum eingeengt, um die Titelverbindung (51 mg)
als einen Gummi zu ergeben. NMR (CD3OD); δ 0,904 (t,
3H), 1,03 (s, 9H), 1,63 (m, 2H), 2,07 (m, 2H), 2,77 (s, 2H), 2,82
(t, 2H), 2,82 (s, 3H), 3,27 (t, 2H), 3,57 (s, 2H), 3,67 (s, 3H),
4,17 (t, 2H), 7,01 (d, 1H), 7,14 (m, 2H), 7,27 (s, 1H), 7,49 (d,
1H).
-
Schritt B: Herstellung
von 3-Chlor-4-(3-(3-(2,2-dimethylpropyl)-7-propyl-6-benz-[4,5]-isoxazoloxy)propyl-N-methylamino(phenylacetat)
-
Durch Anwendung des Verfahrens von
Beispiel 22, wobei Methyl-3-chlor-4-(3-(3-(2,2-dimethylpropyl)-7-propyl-6-benz-[4,5]-isoxazoloxy)propyl-N-methylamino)phenylacetat
als Ausgangsmaterial eingesetzt wurde, wurde die Titelverbindung
erhalten. NMR (CD3OD); δ 0,91 (t, 3H), 1,03 (s, 9H),
1,64 (m, 2H), 2,06 (m, 2H), 2,77 (s, 2H), 2,82 (t, 2H), 2,82 (s,
3H), 3,26 (t, 2H), 3,52 (s, 2H), 4,17 (t, 2H), 7,01 (d, 1H), 7,15
(s, 2H), 7,29 (s, 1H), 7,49 (d, 1H). Massenspektr. m/e = 488 (m
+ 1).
-
Beispiel
41
3,5-Dipropyl-4-(3-(3-ethyl-7-propyl-6-benz-[4,5]-isoxazoloxy)propyloxy)phenylessigsäure
-
Schritt A: Herstellung
von Methyl-3-allyl-4-allyloxyphenylacetat Eine Lösung von Methyl-3-allyl-4-hydroxyphenylacetat
(4,10 g)
-
(Beispiel 17, Schritt B), Allylbromid
(2,30 ml) und Kaliumcarbonat (3,95 g) in 2-Butanon (40 ml) wurde vier
Stunden lang refluxiert. Die Mischung wurde zwischen 0,2 N HCl und
Ethylacetat aufgetrennt. Die organische Schicht wurde über Magnesiumsulfat
getrocknet, filtriert, im Vakuum eingeengt. Die Säulenchromatographie
(Kieselgel 60, 50% Methylenchlorid in Hexan) ergab die Titelverbindung.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7,04 (m,
2H), 6,76 (d, 1H, J = 8,2 Hz), 6,08– 5,92 (m, 2H), 5,41–5,01 (m,
4H), 4,49 (m, 2H), 3,66 (s, 3H), 3,52 (s, 2H), 3,37 (d, 2H, J =
6,7 Hz).
-
Schritt B: Herstellung
von Methyl-3,5-diallyl-4-hydroxyphenylacetat
-
Durch Anwendung des Verfahrens von
Beispiel 17, Schritt B, wobei Methyl-3-allyl-4-allyloxyphenylacetat
als Ausgangsmaterial eingesetzt wurde, wurde die Titelverbindung
erhalten.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 6,90
(s, 2H), 5,98–5,94
(m, 2H), 5,14 (m, 5H), 3,66 (s, 3H), 3,49 (s, 2H), 3,37 (d, 4H,
J = 6,5 Hz).
-
Schritt C: Herstellung
von Methyl-3,5-dipropyl-4-hydroxyphenylacetat
-
Durch Anwendung des Verfahrens von
Beispiel 17, Schritt C, wobei Methyl-3,5-diallyl-4-hydroxyphenylacetat
als Ausgangsmaterial eingesetzt wurde, wurde die Titelverbindung
erhalten.
1H-NMR (400 MHz, CD3COCD3): δ 6,88 (s,
2H), 4,62 (s, 1H), 3,68 (s, 3H), 3,51 (s, 2H), 2,54 (t, 4H, J =
7,6 Hz), 1,62 (hex, 4H, J = 7,5 Hz), 0,98 (t, 6H, J = 7,4 Hz).
-
Schritt D: Herstellung
von Methyl-3,5-dipropyl-4-(3-(3-ethyl-7-propyl-6-benz-[4,5]-isoxazoloxy)propyloxy)phenylacetat
-
Durch Anwendung des Verfahrens von
Beispiel 17, Schritt D, wobei Methyl-3,5-dipropyl-4-hydroxyphenylacetat
und 1-Brom-3-(3-ethyl-7-propyl-6-benz-[4,5]-isoxazoloxy)phenoxypropan
als Ausgangsmaterial eingesetzt wurde, wurde die Titelverbindung
erhalten.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7,39
(d, 1H, J = 8,5 Hz), 6,94 (d, 1H, J = 8,6 Hz), 6,90 (m, 2H), 4,31
(t, 2H, J = 5,9 Hz), 3,94 (t, 2H, J = 5,9 Hz), 3,66 (s, 3H), 3,51
(s, 2H), 2,95 (quart, 2H, J = 7,5 Hz), 2,85 (t, 2H, J = 7,3 Hz), 2,52
(m, 4H), 2,28 (quint, J = 6,5 Hz), 1,71–1,52 (m, 6H), 1,40 (t, 3H,
J = 7,3 Hz), 0,94 (t, 3H, J = 7,3 Hz), 0,84 (t, 6H, J = 7,4 Hz).
-
Schritt E: Herstellung
von 3,5-Dipropyl-4-(3-(3-ethyl-7-propyl-6-benz-[4,5]-isoxazoloxy)propyloxy)phenylessigsäure
-
Durch Anwendung des Verfahrens von
Beispiel 18, wobei Methyl-3,5- dipropyl-4-(3-(3-ethyl-7-propyl-6-benz-[4,5]-isoxazoloxy)propyloxy)phenylacetat
als Ausgangsmaterial eingesetzt wurde, wurde die Titelverbindung
erhalten.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7,39
(d, 1H, J = 8,5 Hz), 6,94 (d, 1H, J = 8,6 Hz), 6,90 (m, 2H), 4,31
(t, 2H, J = 5,9 Hz), 3,94 (t, 2H, J = 5,9 Hz), 3,51 (s, 2H), 2,95
(quart, 2H, J = 7,5 Hz), 2,85 (t, 2H, J = 7,3 Hz), 2,52 (m, 4H),
2,28 (quint, J = 6,5 Hz), 1,71–1,52
(m, 6H), 1,40 (t, 3H, J = 7,3 Hz), 0,94 (t, 3H, J = 7,3 Hz), 0,84
(t, 6H, J = 7,4 Hz).
ESI: MS m/e = 482 (M + 1).
-
BEISPIEL
42
3-Fluor-4-(3-(7-propyl-3-trifluormethyl-6-benz-[4,5]-isoxazoloxy)propyloxy)phenylessigsäure
-
SCHRITT A: Herstellung
von Methyl-3-fluor-4-(3-brompropyloxy)phenylacetat
-
Eine Lösung von Methyl-3-Fluor-4-hydroxyphenylacetat
(25,545 Gramm) in 2-Butanon (300 ml) wurde mit 1,3-Dibrompropan
(48,79 ml) und Kaliumcarbonat (50,859 Gramm) behandelt. Die Mischung
wurde 4 Stunden lang refluxiert. Die Reaktionsmischung wurde zwischen
Isopropylacetat und pH-4-Puffer
aufgetrennt. Die organische Phase wurde einmal mit Wasser gewaschen,
dann über
Magnesiumsulfat getrocknet. Die organische Phase wurde filtriert
und zu einem Öl
eingedampft, welches über
Kieselgel mit Hexan/ Methylenchlorid (2 : 1) chromatographiert wurde,
um die Titelverbindung zu ergeben. Diese Verbindung wurde ohne weitere Reinigung
weiterverwendet.
-
SCHRITT B: Herstellung
von 3-Trifluormethyl-7-propyl-6-hydroxybenz-[4,5]-isoxazol
-
Durch Anwendung des Verfahrens und
der Materialien in Beispiel 20, Schritte A und B, wurde die Titelverbindung
erhalten.
-
SCHRITT C: Herstellung
von Methyl-3-fluor-4-(3-(7-propyl-3-trifluormethyl-6-benz-[4,5]-isoxazoloxy)propyloxy)phenylacetat
-
Durch Anwendung des Verfahrens in
Beispiel 17, Schritt D, wobei Methyl-3-fluor-4-(3-brompropyloxy)phenylacetat
und 3-Trifluormethyl-7-propyl-6-hydroxybenz-[4,5]-isoxazol
als Ausgangsmaterialien eingesetzt wurden, wurde die Titelverbindung
erhalten.
NMR (CDCl3) δ 7,54 (d,
1H, J = 8,79 Hz), 7,07 (d, 1H, J = 8,83 Hz), 7,02 (d, 1H, J = 10,25
Hz), 6,92 (m, 2H), 4,29 (t, 2H, J = 5,97 Hz), 4,23 (t, 2H, J = 5,98
Hz), 3,67 (s, 1H), 3, 53 (s, 2H), 2,88 (t, 2H, J = 7,49 Hz), 2,33 (m,
2H, J = 6,03 Hz), 1,65 (m, 2H), 0,91 (t, 3H, J = 7,41 Hz).
-
SCHRITT D: Herstellung
von 3-Fluor-4-(3-(7-propyl-3-trifluormethyl-6-benz-[4,5]-isoxazoloxy)propyloxy)phenylessigsäure
-
Durch Anwendung des Verfahrens in
Beispiel 2, Schritt A, wobei Methyl-3-fluor-4-(3-(7-propyl-3-trifluormethyl-6-benz-[4,5]-isoxazoloxy)propyloxy)phenylacetat
als Ausgangsmaterial eingesetzt wurde, wurde die Titelverbindung
erhalten.
NMR (CDCl3) δ 7,53 (d,
1H, J = 8,42 Hz), 7,07 (d, 1H, J = 8,82 Hz), 7,01 (d, 1H, J = 10,18
Hz), 6,93 (m, 2H), 4,29 (t, 2H, J = 5,94 Hz), 4,23 (t, 2H, J = 6,06
Hz), 3,56 (s, 2H), 2,87 (t, 2H, J = 7,40 Hz), 2,33 (m, 2H, J = 5,98 Hz),
1,66 (m, 2H), 0,91 (t, 3H, J = 7,41 Hz).
ESI: Massenspektr.:
m/e = 456 (M + 1).
-
BEISPIEL
43
3-Chlor-4-(3-(3-trifluormethyl-7-propyl-6-benz-[4,5]-isoxazoloxy)propylamino)phenylessigsäure
-
SCHRITT A: Herstellung
von 3-Trifluormethyl-7-propyl-6-hydroxybenz-[4,5]-isoxazol
-
Durch Anwendung des Verfahrens und
der Materialien in Beispiel 20, Schritte A und B, wurde die Titelverbindung
erhalten.
-
SCHRITT B: Herstellung
von Methyl-3-chlor-4-(3-brompropylamino)phenylacetat
-
Magnesiumoxid (10 Gramm, 250 mmol)
wurde zu einer Lösung
von 1,3-Dibrompropan
(139 Gramm, 70 ml, 700 mmol) in Dimethylacetamid (150 ml) zugegeben.
Eine Lösung
von Methyl-3-chlor-4-aminophenylacetat·HCl (23,6 Gramm, 100 mmol)
in Dimethylacetamid (200 ml) wurde tropfenweise innerhalb von 30
Minuten zugegeben und die Mischung 6 Stunden lang bei 80°C gerührt. Die
abgekühlte
Mischung wurde mit Methylenchlorid und Wasser aufgetrennt. Die wäßrige Phase
wurde mit Methylenchlorid extrahiert, und die vereinten organischen
Phasen wurden mit Salzlösung
gewaschen, über
Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum zu einem Öl eingeengt.
Das Rohprodukt wurde auf einer Kieselgelsäule mit Hexan : Ethylacetat
(9 : 1) als Elutionsmittel chromatographiert. Das Produkt wurde
durch eine zweite Kieselgelchromatographie in Methylenchlorid :
Hexan (2 : 3) weiter gereinigt, um die Titelverbindung als ein Öl zu ergeben.
NMR (CDCl3): δ 2,15 (qnt, 2H), 3,35 (q, 2H),
3,47 (s, 2H), 3,49 (t, 2H), 3,67 (s, 3H), 6,63 (d, 1H), 7,03 (dd,
1H), 7,17 (d, 1H).
-
SCHRITT C: Methyl-3-chlor-4-(3-(3-trifluormethyl-7-propyl-6-benz-[4,5]-isoxazoloxy)propylamino)phenylacetat
-
Durch Anwendung des Verfahrens in
Beispiel 17, Schritt D, wobei Methyl-3-chlor-4-(3-brompropylamino)phenylacetat
und 3-Trifluormethyl-7-propyl-6-hydroxybenz-[4,5]-isoxazol
als Ausgangsmaterialien eingesetzt wurden, wurde die Titelverbindung
erhalten.
NMR (CDCl3) δ 7,54 (d,
1H, J = 8,10 Hz), 7,18 (s, 1H), 7,03 (m, 2H), 6,64 (d, 1H, J = 8,34
Hz), 4,39 (br. s, 1H), 4,20 (t, 2H, J = 5,86 Hz), 3,66 (s, 3H),
3,47 (s, 2H), 3,42 (t, 2H, J = 6,83 Hz), 2,92 (t, 2H, J = 7,58 Hz),
2,18 (m, 2H), 1,69 (m, 2H), 0,95 (t, 3H, J = 7,41 Hz).
-
SCHRITT D: 3-Chlor-4-(3-trifluormethyl-7-propyl-6-benz-[4,5]-isoxazoloxy)propylamino)phenylessigsäure
-
Eine Lösung von Methyl-3-chlor-4-(3-(3-(trifluormethyl-7-propyl-6-benz-[4,5]-isoxazoloxy)propylamino)phenylacetat
(Schritt C, 0,113 Gramm) in Methanol (1,5 ml) wurde mit einer Lösung von
Lithiumhydroxid in Wasser (1,01 M, 0,362 ml) behandelt. Die Reaktion
wurde 1 Stunde lang refluxiert. Die Reaktionsmischung wurde zwischen
Isopropylacetat und 0,1 N HCl aufgetrennt. Die organische Phase
wurde über
Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und zu einem Feststoff eingeengt.
Der Feststoff wurde in Methylenchlorid/Cyclohexan (1 : 1, 2 ml)
suspendiert. Die Mischung wurde kurz refluxiert und auf 0°C abgekühlt. Die
Titelverbindung wurde durch Filtration isoliert.
NMR (CDCl3) δ 7,54
(d, 1H, J = 8,10 Hz), 7,18 (s, 1H), 7,03 (m, 2H), 6,64 (d, 1H, J
= 8, 34 Hz), 4,19 (t, 2H, J = 5,86 Hz), 3,50 (s, 2H), 3,43 (t, 2H,
J = 6,83 Hz), 2,92 (t, 2H, J = 7,58 Hz), 2,18 (m, 2H), 1,69 (m,
2H), 0,95 (t, 3H, J = 7,41 Hz).
ESI: Massenspektr.: m/e = 471
(M + 1).
-
BEISPIEL
44
3-Isobutyl-4-(3-(3-neopental-7-propyl-6-benz-[4,5]-isoxazoloxy)propyl)oxy)phenylessigsäure
-
Schritt A: Herstellung
von Methyl-4-methallyloxyphenylacetat
-
Durch Anwendung des Verfahrens von
Beispiel 17, Schritt A, wobei Methallylbromid als Ausgangsmaterial
eingesetzt wurde, wurde die Titelverbindung erhalten.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7,16 (d,
2H, J = 8,5 Hz), 6,86 (dd, 2H, J = 8,6, 2,1 Hz), 5,06 (s, 1H), 4,97
(s, 1H), 4,39 (s, 2H), 3,66 (s, 3H), 3,54 (s, 2H), 1,80 (s, 3H).
-
Schritt B: Herstellung
von Methyl-4-hydroxy-3-methallylphenylacetat
-
Durch Anwendung des Verfahrens von
Beispiel 17, Schritt B, wobei Methyl-4-methallyloxyphenylacetat
als Ausgangsmaterial eingesetzt wurde, wurde die Titelverbindung
erhalten.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7,03
(dd, 1H, J = 8,1, 2,2 Hz), 6,98 (d, 1H, J = 2,5 Hz), 6,98 (d, 1H,
J = 8,2 Hz), 5,18 (s, 1H), 4,90 (s, 1H), 4,82 (s, 1H), 3,66 (s,
3H), 3,52 (s, 2H), 3,33 (s, 2H).
-
Schritt C: Herstellung
von Methyl-4-hydroxy-3-isobutylphenylacetat
-
Durch Anwendung des Verfahrens von
Beispiel 17, Schritt C, wobei Methallylbromid als Ausgangsmaterial
eingesetzt wurde, wurde die Titelverbindung erhalten.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 6,95 (m,
2H), 6,66 (d, 2H, J = 8,2 Hz), 3,70 (s, 3H), 3,54 (s, 2H), 2,43
(d, 2H, J = 7,5 Hz), 1,91 (m, 1H), 0,92 (d, 6H, J = 7,6 Hz).
-
Schritt D: Herstellung
von Methyl-3-isobutyl-4-(3-(3-neopental-7-propyl-6-benz-[4,5]-isoxazoloxy)propyloxy)phenylacetat
-
Durch Anwendung des Verfahrens von
Beispiel 17, Schritt D, wobei Methyl-4-hydroxy-3-isobutylphenylacetat
und 1-Brom-3-(3-neopental-7- propyl-6-benz-[4,5]-isoxazoloxy)phenoxypropan
als Ausgangsmaterialien eingesetzt wurden, wurde die Titelverbindung
erhalten.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7,34
(d, 1H, J = 8,7 Hz), 7,04 (dd, 1H, J = 8,3, 2,2 Hz), 6,97 (d, 1H,
J = 2,2 Hz), 6,90 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 6,78 (d, 1H, J = 8,2 Hz),
4,24 (t, 2H, J = 6,1 Hz), 4,14 (t, 2H, J = 5,9 Hz), 3,66 (s, 3H), 3,51
(s, 2H), 2,83 (t, 2H, J = 7,4 Hz), 2,78 (s, 2H), 2,42 (d, 2H, J
= 7,0 Hz), 2,30 (quint, 2H, J = 6,0 Hz), 1,83 (m, 1H), 1,64 (m,
2H), 1,02 (s, 9H), 0,91 (t, 3H, J = 7,4 Hz), 0,82 (d, 6H, J = 6,7
Hz).
-
Schritt E: Herstellung
von 3-Isobutyl-4-(3-(3-neopental-7-propyl-6-benz-[4,5]-isoxazoloxy)propyloxy)phenylessigsäure
-
Durch Anwendung des Verfahrens von
Beispiel 18 wurde das Produkt von Schritt D verseift, um die Titelverbindung
zu ergeben.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7,34
(d, 1H, J = 8,7 Hz), 7,04 (dd, 1H, J = 8,3, 2,2 Hz), 6,97 (d, 1H,
J = 2,2 Hz), 6,90 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 6,78 (d, 1H, J = 8,2 Hz),
4,24 (t, 2H, J = 6,1 Hz), 4,14 (t, 2H, J = 5,9 Hz), 3,51 (s, 2H), 2,83
(t, 2H, J = 7,4 Hz), 2,78 (s, 2H), 2,42 (d, 2H, J = 7,0 Hz), 2,30
(quint, 2H, J = 6,0 Hz), 1,83 (m, 1H), 1,64 (m, 2H), 1,02 (s, 9H),
0,91 (t, 3H, J = 7,4 Hz), 0,82 (d, 6H, J = 6,7 Hz).
ESI: MS
m/e = 496 (M + 1).
-
BEISPIEL
45
3-Propyl-4-(3-(3-neopental-7-propyl-6-benz-[4,5]-isoxazoloxy)propylthio)phenylessigsäure-S,S-dioxid
-
Schritt A: Herstellung
von Methyl-3-propyl-4-(3-(3-neopental-7-propyl-6-benz-[4,5]-isoxazoloxy)propylthio)phenylacetat-S,S-dioxid
-
Durch Anwendung des Verfahrens von
Beispiel 13, wobei Methyl-3-propyl-4-(3-(3-neopental-7-propyl-6-benz-[4,5]-isoxazoloxy)propylthio)phenylacetat
als Ausgangsmaterial eingesetzt wurde, wurde die Titelverbindung
erhalten.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7,96
(d, 1H, J = 8,6 Hz), 7,33 (d, 1H, J = 8,6 Hz), 7,32 (m, 2H), 6,92
(d, 1H, J = 8,7 Hz), 4,12 (t, 2H, J = 5,9 Hz), 3,69 (s, 3H), 3,66
(s, 2H), 3,35 (t, 2H, J = 7,5 Hz), 2,94 (t, 2H, J = 7,9 Hz), 2,78 (2H,
J = 8,0 Hz), 2,27 (m, 2H), 1,74–1,58
(m, 4H), 1,02 (s, 9H), 0,98 (t, 3H, J = 7,4 Hz), 0,98 (t, 3H, J
= 7,3 Hz).
-
Schritt B: Herstellung
von 3-Propyl-4-(3-(3-neopental-7-propyl-6-benz-[4,5]-isoxazoloxy)propylthio)phenylessigsäure-S,S-dioxid
-
Durch Anwendung des Verfahrens von
Beispiel 14, wobei Methyl-3-propyl-4-(3-(3-neopental-7-propyl-6-benz-[4,5]-isoxazoloxy)propylthio)phenylacetat-S,S-dioxid
als Ausgangsmaterial eingesetzt wurde, wurde die Titelverbindung
erhalten.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7,96
(d, 1H, J = 8,6 Hz), 7,33 (d, 1H, J = 8,6 Hz), 7,32 (m, 2H), 6,92
(d, 1H, J = 8,7 Hz), 4,12 (t, 2H, J = 5,9 Hz), 3,66 (s, 2H), 3,35
(t, 2H, J = 7,5 Hz), 2,94 (t, 2H, J = 7,9 Hz), 2,78 (2H, J = 8,0 Hz),
2,27 (m, 2H), 1,74–1,58
(m, 4H), 1,02 (s, 9H), 0,98 (t, 3H, J = 7,4 Hz), 0,98 (t, 3H, J
= 7,3 Hz).
ESI: MS m/e = 530 (M + 1).
-
Beispiel
46
-Chlor-4-(3-(3-phenyl-7-propyl-6-benz-[4,5]-isoxazoloxy)propylsulfoxy)phenylessigsäure
-
Schritt 1
-
Die in Beispiel 16, Schritt 5, hergestellte
Säure (19,2
mg, 1,0 Äquiv.,
0,04 mmol) wurde in Methylenchlorid (0,3 ml) mit mCPBA (85%, 18,2
mg, 2,3 Äquiv.,
0,11 mmol) gelöst.
Nach 1 1/4 Stunden wurde die Mischung mit EtOAc und 10%igem wäßr. Natriumhydrogensulfit
verdünnt.
Der EtOAc-Extrakt
wurde erneut mit 10%igem wäßr. Natriumhydrogensulfit
gewaschen, gefolgt von gesätt.
wäßr. NaCl.
Die EtOAc-Extrakte wurden über
MgSO4 getrocknet und im Vakuum zu einem Öl eingeengt.
-
Das Produkt wurde durch Elution aus
einer Umkehrphasen-RP-8-Säule
(E. Merck 40–63 μ) mit 65
: 35 CH3CN : H2O
0,1% TFA gereinigt. Der Ester wird als Glas erhalten.
Analytische
HPLC 75 : 25 CH3CN : H2O
0,1% TFA, E. Merck RP-8 5 μ 4 × 250 mm,
1 ml/min. UV 210, RT, 773 min.
Charakteristische NMR-Resonanzen; 1H-NMR 400 MHz (CDCl3);
8,09 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 7,90 (m, 1H), 7,62 (d, 1H, J = 8,7 Hz),
7,52 (m, 4H), 7,38 (dd, 1H, J = 8,2, 1,6 Hz), 6,89 (d, 1H, J = 8,8
Hz), 4,17 (t, 2H, J = 5,8 Hz), 3,70 (s, 2H), 3,67 (m, 2H), 2,87
(t, 2H, J = 7,4 Hz), 2,28 (m, 2H), 1,67 (sext, 2H, 7,5 Hz), 0,93
(t, 3H, J = 7,36 Hz).
MS ESI M + 1 = 528,3. MG = 527,1.
-
Beispiel
47
3-Fluor-4-(4-(3-phenyl-7-propyl-6-benz-[4,5]-isoxazoloxy)butyloxy)phenylessigsäure
-
SCHRITT A: Herstellung
von Methyl-3-fluor-4-(4-brombutyloxy)phenylacetat
-
Eine Lösung von Methyl-3-fluor-4-hydroxyphenylacetat
und 1,4-Dibrombutan
(Schritt A; 0,552 Gramm) in 2-Butanon (6 ml) wurde mit 3-Propyl-2,4-dihydroxypropiophenon
(0,299 Gramm) behandelt. Kaliumcarbonat (0,217 Gramm) wurde zugegeben
und die Mischung 4 Stunden lang refluxiert. Die Reaktion wurde zwischen
Isopropylacetat und pH-4-Phosphatpuffer aufgetrennt. Die organische
Phase wurde über
Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und zu einem Rückstand
eingedampft, der über
Kieselgel chromatographiert wurde, um das Produkt zu ergeben.
NMR
(CDCl3) δ 7,08
(d, 1H), 6,91 (m, 2H), 4,05 (t, 2H), 3,69 (s, 3H), 3,52 (s, 2H),
3,48 (t, 2H), 2,06 (m, 2H), 1,97 (m, 2H).
-
SCHRITT B: Herstellung
von 3-Phenyl-7-propyl-6-hydroxybenz-[4,5]-isoxazol
-
Durch Anwendung des Verfahrens und
der Materialien in Beispiel 16, Schritte 1A, 1, 2 und 3, wurde die
Titelverbindung erhalten.
-
SCHRITT C: Herstellung
von Methyl-3-fluor-4-(4-(3-phenyl-7-propyl-6-benz-[4,5]-isoxazoloxy)butyloxy)phenylacetat
-
Durch Anwendung des Verfahrens in
Beispiel 23, Schritt 3, wobei Methyl-3-fluor-4-(4-brombutyloxy)phenylacetat
als Ausgangsmaterial eingesetzt wurde, wurde die Titelverbindung
erhalten.
NMR (CDCl3) δ 7,92 (m,
2H), 7,64 (d, 1H, J = 8,70 Hz), 7,51 (m, 3H), 6,97 (m, 4H), 4,12
(m, 4H), 3,67 (s, 3H), 3,53 (s, 2H), 2,90 (t, 2H, J = 7,35 Hz),
2,02 (m, 4H), 1,71 (m, 2H), 0,96 (t, 3H, J = 7,36 Hz).
-
SCHRITT D: Herstellung
von 3-Fluor-4-(4-(3-phenyl-7-propyl-6-benz-[4,5]-isoxazoloxy)butyloxy)phenylessigsäure
-
Durch Anwendung des Verfahrens in
Beispiel 23, Schritt 4, wobei Methyl-3-fluor-4-(4-(3-phenyl-7-propyl-6-benz-[4,5]-isoxazoloxy)butyloxy)phenylacetat
als Ausgangsmaterial eingesetzt wurde, wurde die Titelverbindung
erhalten.
NMR (CDCl3) δ 7,93 (m,
2H), 7,65 (d, 1H, J = 8,70 Hz), 7,51 (m, 3H), 6,98 (m, 4H), 4,12
(m, 4H), 3,58 (s, 2H), 2,90 (t, 2H, J = 7,35 Hz), 2,02 (m, 4H),
1,71 (m, 2H), 0,99 (t, 3H, J = 7,36 Hz).
ESI: Massenspektr.:
m/e = 479 (M + 1).
-
Beispiel
48
3-Chlor-4-(3-(7-propyl-3-trifluormethyl-6-benz-[4,5]-isoxazoloxy)propylthio)phenylessigsäure-S,S-dioxid
-
SCHRITT A: Herstellung
von Methyl-3-chlor-4-(3-(7-propyl-3-trifluormethyl-6-benz-[4,5]-isoxazoloxy)propylthio)phenylacetat
-
Durch Anwendung des Verfahrens und
der Materialien in Beispiel 20, Schritt A, B und C, wurde die Titelverbindung
erhalten.
-
SCHRITT B: Herstellung
von Methyl-3-chlor-4-(3-(7-propyl-3-trifluormethyl-6-benz-[4,5]-isoxazoloxy)propylthio)phenylacetat-S,S-dioxid
-
Durch Anwendung des Verfahrens in
Beispiel 13, wobei Methyl-3-chlor- 4-(3-(7-propyl-3-trifluormethyl-6-benz-[4,5]-isoxazoloxy)propylthio)phenylacetat
als Ausgangsmaterial eingesetzt wurde und 2 Äquivalente des Oxidationsmittels
verwendet wurden, wurde die Titelverbindung erhalten. Diese Verbindung
wurde durch ein Kieselgelkissen filtriert, wobei Ethylether und
Hexan (1 : 1) als mobile Phase verwendet wurden, und ohne weitere
Reinigung weiterverwendet.
-
SCHRITT C: Herstellung
von 3-Chlor-4-(3-(7-propyl-3-trifluormethyl-6-benz-[4,5]-isoxazoloxy)propylthio)phenylessigsäure-S,S-dioxid
-
Durch Anwendung des Verfahrens in
Beispiel 2, Schritt A, wobei Methyl-3-chlor-4-(3-(7-propyl-3-trifluormethyl-6-benz-[4,5]-isoxazoloxy)propylthio)phenylacetat-S,S-dioxid
als Ausgangsmaterial eingesetzt wurde, wurde die Titelverbindung
erhalten.
NMR (CDCl3) δ 8,09 (d,
1H, J = 8,15 Hz), 7,51 (m, 2H), 7,39 (d, 1H, J = 5,38 Hz), 6,97
(d, 1H, J = 8,87 Hz), 4,18 (t, 2H, J = 5,86 Hz), 3,71 (s, 2H), 3,64
(t, 2H, J = 7,49 Hz), 2,85 (t, 2H, J = 7,41 Hz), 2,30 (m, 2H), 1,64 (m,
2H), 0,91 (t, 3H, J = 7,36 Hz).
ESI: Massenspektr.: m/e = 520
(M + 1).
-
Beispiel
49
3-Chlor-4-(3-(7-propyl-3-trifluormethyl-6-benz-[4,5]-isoxazoloxy)propylthio)phenylessigsäure-S-oxid
-
SCHRITT A: Herstellung
von Methyl-3-chlor-4-(3-(7-propyl-3-trifluormethyl-6-benz-[4,5]-isoxazoloxy)propylthio)phenylacetat-S-oxid
-
Durch Anwendung des Verfahrens in
Beispiel 11, wobei Methyl-3-chlor-4-(3-(7-propyl-3-trifluormethyl-6-benz-[4,5]-isoxazoloxy)propylthio)phenylacetat
als Ausgangsmaterial eingesetzt wurde (Beispiel 20, Schritt C),
wurde die Titelverbindung erhalten. Diese Verbindung wurde durch
ein Kieselgelkissen filtriert, wobei Ethylether und Hexan (1 : 1)
als mobile Phase verwendet wurden, und ohne weitere weiterverwendet.
-
SCHRITT B: Herstellung
von 3-Chlor-4-(3-(7-propyl-3-trifluormethyl-6-benz-[4,5]-isoxazoloxy)propylthio)phenylessigsäure-S-oxid
-
Durch Anwendung des Verfahrens in
Beispiel 2, wobei Methyl-3-chlor-4-(3-(7-propyl-3-trifluormethyl-6-benz-[4,5]-isoxazoloxy)propylthio)phenylacetat-S-oxid
als Ausgangsmaterial eingesetzt wurde, wurde die Titelverbindung
erhalten.
NMR (CDCl3) δ 7,85 (d,
1H, J = 8,02 Hz), 7,52 (d, 2H, J = 8,79 Hz), 7,43 (d, 1H, J = 6,43
Hz), 7,35 (s, 1H), 6,99 (d, 1H, J = 8,87 Hz), 4,18 (m, 2H), 3,68
(s, 2H), 3,38 (m, 1H), 3,02 (m, 1H), 2,84 (t, 2H, J = 7,49 Hz),
2,44 (m, 1H), 2,18 (m, 1H), 1,63 (m, 2H), 0,91 (m, 3H).
ESI:
Massenspektr.: m/e = 504 (M + 1).
-
BEISPIEL
50
3-Chlor-4-(3-(2-phenylethyl)-7-propyl-6-benz[4,5]isoxazoloxy)propylthio)phenylessigsäure
-
Schritt A Herstellung
von 1,3-Dihydroxy-4-(3-phenylpropionyl)-2-(n-propyl)benzol
-
Durch Anwendung des Verfahrens in
Beispiel 51, Schritt 1, wurden 3-Phenylpropinnsäure und 2-(n-Propyl)resorcin
in Trifluormethansulfonsäure
kondensiert, um 1,3-Dihydroxy-4-(3-phenylpropionyl)-2-(n-propyl)benzol
zu bilden.
NMR (CDCl3): d 7,20 (d,
1H), 7,19–7,33
(m, 5H), 6,33 (d, 1H), 5,28 (s, 1H), 3,24 (t, 2H), 3,04 (t, 2H),
2,63 (t, 2H), 1,57 (m, 2H), 0,99 (t, 3H).
-
Schritt B Herstellung
von 6-Hydroxy-3-(2-phenylethyl)-7-(n-propyl)benz[4,5]isoxazol
-
Durch Anwendung der Verfahren in
Beispiel 51, Schritte 2 und 3, wurde 1,3-Dihydroxy-4-(3-phenylpropionyl)-2-(n-propyl)benzol
in 6-Hydroxy-3-(2-phenylethyl)-7-(n-propyl)benz[4,5]isoxazol
umgewandelt.
NMR (CDCl3): d 7,21–7,32 (m,
5H), 7,18 (d, 1H), 6,77 (d, 1H), 5,32 (s. br. s, 1H), 3,22 (m, 2H),
3,14 (m, 2H), 2,77 (t, 2H), 1,74 (m, 2H), 1,00 (t, 3H).
-
Schritt C Herstellung
von Methyl-3-chlor-4-(3-(2-phenylethyl)-7-propyl-6-benz[4,5]isoxazoloxy)propylthio)phenylacetat
-
Durch Anwendung des Verfahrens in
Beispiel 16, Schritt 4, wurden 6-Hydroxy-3-(2-phenylethyl)-7-(n-propyl)benz[4,5]isoxazol
und Methyl-3-chlor-4-(3-brompropylthio)phenylacetat
in DMF mit Cs2CO3 erwärmt, um
Methyl-3-chlor-4-(3-(2-phenylethyl)-7-propyl-6-benz[4,5]isoxazoloxy)propylthio)phenylacetat
herzustellen.
NMR (CDCl3): d 7,21–7,35 (m,
8H), 7,13 (dd, 1H), 6,87 (d, 1H), 4,19 (t, 2H), 3,71 (s, 3H), 3,57
(s, 2H), 3,12–3,27 (m,
6H), 2,88 (t, 2H), 2,20 (m, 2H), 1,70 (m, 2H), 0,95 (t, 3H).
-
Schritt D Herstellung
von 3-Chlor-4-(3-(2-phenylethyl)-7-propyl-6-benz[4,5]isoxazoloxy)propylthio)phenylessigsäure
-
Durch Anwendung des Verfahrens in
Beispiel 2 wurde Methyl-3-chlor-4-(3-(2-phenylethyl)-7-propyl-6-benz[4,5]isoxazoloxy)propylthio)phenylacetat
mit LiOH verseift, um 3-Chlor-4-(3-(2-phenylethyl)-7-propyl-6-benz[4,5]isoxazoloxy)propylthio)phenylessigsäure zu bilden.
NMR
(CDCl3): d 7,21–7,35 (m, 8H), 7,13 (dd, 1H),
6,87 (d, 1H), 4,19 (t, 2H), 3,60 (s, 2H), 3,12–3,26 (m, 6H), 2,88 (t, 2H),
2,20 (m, 2H), 1,69 (m, 2H), 0,95 (t, 3H).
-
Beispiel
51
3-Chlor-4-(3-(3-(4-fluorphenyl)-7-propyl-6-benz-[4,5]-isoxazoloxy)propylthio)phenylessigsäure
-
Schritt 1
-
Im Handel erhältliches 2-Propylresorcin (3,0
g, 1,0 Äquiv.,
0,019 mol) und p-Fluorbenzoesäure
(3,2 g, 1,15 Äquiv.,
0,023 mol) wurden bei RT in Trifluormethansulfonsäure (10
ml) gelöst.
Die Mischung wurde unter N2 auf 85°C erwärmt. Nach
2½ Stunden
wurde die Reaktion auf RT abgekühlt
und in H2O gegossen. Die Mischung wurde
mit EtOAc extrahiert. Die Extrakte wurden mit gesätt. wäßr. NaHCO3 gewaschen, mit wäßr. gesätt. NaCl gewaschen und über MgSO4 getrocknet. Die EtOAc-Lösung wurde im Vakuum eingeengt.
Das Produkt wurde durch Elution aus einer Kieselgelsäule (20
g E. Merck 40–63 μ) mit Toluol
: EtOAc 98 : 2 gereinigt.
Charakteristische NMR-Resonanzen; 1H-NMR 400 MHz (CDCl3);
7,64 (m, 2H), 7,30 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 7,15 (m, 2H), 6,31 (d, 2H,
J = 8,8 Hz), 5,47 (s, 1H), 2,66 (dd, 2H, J = 9,3, 7,6 Hz), 1,60
(m, 2H), 0,99 (t, 3H).
MS ESI M + 1 = 275,1. MG = 274,1.
-
Schritt 2
-
Das Keton von Beispiel 52, Schritt
1, (2,5 g, 1,0 Äquiv.,
9,1 mmol) wurde mit NH2OH-HCl (2,54 g, 4,0 Äquiv., 37
mmol) wie bei dem Verfahren von Beispiel 7, Schritt A, in das Oxim
umgewandelt. Das Produkt wurde durch Umkristallisation aus Toluol
gereinigt, um ein Isomer zu ergeben. Charakteristische NMR-Resonanzen; 1H-NMR 400 MHz (CDCl3);
7,27 (m, 2H), 7,17 (m, 2H), 6,50 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 6,21 (d, 1H,
J = 8,7 Hz), 2,66 (dd, 2H, J = 9,3, 7,6 Hz), 1,61 (sext, 2H, J =
7,7 Hz), 0,99 (t, 3H, J = 7,4 Hz).
MS ESI M + 1 = 290. MG
= 289.
-
Schritt 3
-
Das Oxim von Beispiel 51, Schritt
2, (1,45 g, 5 mmol) wurde wie bei Beispiel 7, Schritt A, in das 3-(p-Fluorphenyl)-6-hydroxy-7-propylbenzisoxazol
umgewandelt. Das Produkt wurde durch Umkristallisation aus Toluol
gereinigt.
Charakteristische NMR-Resonanzen; 1H-NMR
400 MHz (CDCl3); 7,90 (m, 2H), 7,52 (d,
2H, J = 8,5 Hz), 7,2 (m, 2H), 6,86 (d, 1H, J = 8,6 Hz), 5,14 (s,
1H), 2,90 (dd, 2H, J nicht aufgelöst), 1,75 (sext, 2H, J = 7,5
Hz), 1,01 (t, 3H, J = 7,3 Hz).
MS ESI M + 1 = 272,0. MG = 271,1
-
Schritt 4
-
Das 3-(p-Fluorphenyl)-6-hydroxy-7-propylbenzisoxazol
von Beispiel 51, Schritt 3, (285 mg, 1,0 Äquiv., 1 mmol) wurde mit dem
Bromid von Beispiel 16, Schritt 1A, (390 mg, 1,1 Äquiv., 1,1
mmol) wie bei Beispiel 16, Schritt 4, gekuppelt. Das Produkt wurde
durch Elution aus einer Kieselgelsäule (40 g E. Merck 40–63 μ) mit Toluol
: Hexane : EtOAc 70 : 26 : 4 gereinigt.
Charakteristische NMR-Resonanzen; 1H-NMR 400 MHz (CDCl3);
7,91 (m, 2H), 7,60 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 7,26 (m, 4H), 7,11 (dd,
1H, J = 8,1, 1,8 Hz), 6,96 (d, 1H, 8,8 Hz), 4,21 (t, 2H, J = 5,8
Hz), 3,68 (s, 2H), 3,54 (s, 2H), 3,17 (t, 2H, J = 7,1 Hz), 2,91
(dd, 2H, J nicht aufgelöst),
2,19 (pent, 2H, J = 5,9 Hz), 1,71 (sext, 2H, J = 7,5 Hz), 0,96 (t,
3H, J = 7,4 Hz).
MS ESI M + 1 = 528,3. MG = 527,1.
-
Schritt 5
-
Der Ester von Beispiel 51, Schritt
4 (344 mg, 1,0 Äquiv.,
0,65 mmol) wurde mit LiOH (869 μl,
1,5 N, 2,0 Äquiv.,
1,3 mmol) wie in Beispiel 16, Schritt 5, beschrieben hydrolysiert.
Das Produkt wird durch Umkristallisation aus MeOH gereinigt.
Charakteristische
NMR-Resonanzen; 1H-NMR 400 MHz (CDCl3); 7,89–7,94
(m, 2H), 7,59 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 7,2–7,5 (m, 4H), 7,11 (dd, 1H,
J = 8,1, 1,9 Hz), 6,96 (d, 1H, 8,8 Hz), 4,20 (t, 2H, J = 5,8 Hz),
3,58 (s, 2H), 3,17 (t, 2H, J = 7,1 Hz), 2,91 (t, 2H, J = 7,6 Hz),
2,20 (pent., 2H, J = 6,1 Hz), 1,70 (sext, 2H, J = 7,5 Hz), 0,96
(t, 3H, J = 7,4 Hz).
HPLC; 60 : 40 bis 85 : 15 CH3CN
: H2O 0,1% TFA 25 Min. linearer Gradient.
E. Merck 5 μ RP-8
4 × 250
mm. RT 16,2 Min. UV 210 nM.
MS ESI M + 1 = 514,2. MG = 513,1
-
Beispiel
52
3-Chlor-4-(3-(3-(4-fluorphenyl)-7-propyl-6-benz-[4,5]-isoxazoloxy)propylsulfinyl)phenylessigsäure
-
Schritt 1
-
Der Ester von Beispiel 51, Schritt
4, (60 mg, 1,0 Äquiv.,
0,114 mmol) wurde mit mCPBA (85%, 33,4 mg, 1,5 Äquiv., 0,165 mmol) in Methylenchlorid
(0,5 ml) bei 0°C
vereint. Die Mischung wurde 2 Stunden lang bei 0°C gerührt, gefolgt von 1,5stündigem Rühren bei
RT. Die Mischung wurde mit EtOAc und ~10%igem wäßr. Natriumthiosulfat verdünnt. Der
EtOAc-Extrakt wurde erneut mit ~10%igem wäßr. Natriumthiosulfat gewaschen,
gefolgt von gesätt.
wäßr. NaHCO3 und gesätt.
wäßr. NaCl.
Die EtOAc-Extrakte wurden über
MgSO4 getrocknet und im Vakuum zu einem Öl eingeengt.
Zwei Produkte wurden durch Elution aus einer Kieselgelsäule (2,5
g E. Merck 40–63 μ) mit Toluol
: EtOAc 91 : 9 gewonnen.
-
Sulfoxid:
-
- Charakteristische NMR-Resonanzen; 1H-NMR
400 MHz (CDCl3); 7,8–7,9 (m, 2H), 7,85 (d, 1H,
J = 8,1 Hz), 7,59 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 7,42 (dd, 1H, J = 8,1, 1,8
Hz), 7,34 (d, 1H, J = 1,7 Hz), 7,2 (m, 2H), 6,93 (d, 1H, J = 8,8
Hz), 4,15–4,26
(komplexes m, 2H), 3,70 (s, 3H), 3,65 (s, 2H), 3,33–3,64 (komplexes
m, 1H), 2,97–3,04
(komplexes m, 1H), 2,86 (dd, 2H, J = 8,8, 7,5 Hz), 2,40–2,47 (komplexes
m, 1H), 2,12–2,22
(komplexes m, 1H), 1,68 (sext, 2H, J = 7,5 Hz), 0,933 (t, 3H, J
= 7,4 Hz).
- MS ESI M + 1 = 544. MG = 543,5.
-
Sulfon:
-
- Charakteristische NMR-Resonanzen; 1H-NMR
400 MHz (CDCl3); 8,09 (d, 1H, J = 8,1 Hz),
7,9 (m, 2H), 7,58 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 7,49 (d, 1H, J = 1,7 Hz),
7,38 (dd, 1H, J = 8,1, 1,7 Hz), 7,14–7,24 (m, 2H), 6,90 (d, 1H,
J = 8,8 Hz), 4,18 (t, 2H, J = 5,8 Hz), 3,71 (s, 3H), 3,67 (s, 2H),
3,66 (t, 2H, J verdeckt), 2,87 (dd, 2H, J = 8,6, 7,4 Hz), 2,30 (m,
2H), 1,67 (sext, 2H, J = 7,4 Hz), 0,94 (t, 3H, J = 7,4 Hz).
- MS ESI M + 1 = 560,4. MG = 559,5.
-
Schritt 2
-
Das Sulfoxid von Beispiel 52, Schritt
1, (45 mg, 1,0 Äquiv.,
0,083 mmol) wurde mit LiOH (110 μl,
1,5 N, 2,0 Äquiv.,
0,166 mmol) wie in Beispiel 16, Schritt 5, beschrieben hydrolysiert.
Charakteristische
NMR-Resonanzen; 1H-NMR 400 MHz (CDCl3); 7,88–7,92
(m, 2H), 7,85 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 7,58 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 7,42
(d, 1H, J = 8,1 Hz), 7,35 (s, 1H), 7,21 (m, 2H), 6,91 (d, 1H, J
= 8,7 Hz), 4,1–4,25 (komplexes
m, 2H), 3,67 (s, 2H), 3,35–3,42
(komplexes m, 1H), 2,99–3,06
(komplexes m, 1H), 2,85 (t, 2H, J = 7,4 Hz), 2,38–2,45 (komplexes
m, 1H), 2,1–2,2
(komplexes m, 1H), 1,65 (sext, 2H, J = 7,4 Hz), 0,916 (t, 3H, J =
7,3 Hz).
HPLC; 65 : 35 CH3CN : H2O 0,1% TFA isokratisch. E. Merck 5 μ RP-8 4 × 250 mm.
RT 7,4 Min. UV 210 nM.
MS ESI M + 1 = 530,3. MG = 529,1
-
Beispiel
53
3-Chlor-4-(3-(3-(4-fluorphenyl)-7-propyl-6-benz-[4,5]-isoxazoloxy)propylsulfonyl))phenylessigsäure
-
Schritt 1
-
Das Sulfon von Beispiel 52, Schritt
1, (13 mg, 1,0 Äquiv.,
0,023 mmol) wurde mit LiOH (31 μl,
1,5 N, 2,0 Äquiv.,
0,046 mmol) wie in Beispiel 16, Schritt 5, beschrieben hydrolysiert.
Charakteristische
NMR-Resonanzen; 1H-NMR (400 MHz (CDCl3)); 8,08 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 7,89 (m, 2H),
7,58 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 7,49 (d, 1H, J = 1,5 Hz), 7,37 (dd, 1H,
J = 8,1, 1,5 Hz), 7,20 (m, 2H), 6,89 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 4,17 (t,
2H, J = 5,8 Hz), 3,69 (s, 2H), 3,66 (dd, 2H, J verdeckt), 2,86 (dd,
2H, J nicht aufgelöst),
2,25–2,31 (m,
2H), 1,66 (sext, 2H, J = 7,5 Hz), 0,924 (t, 3H, J = 7,4 Hz).
HPLC;
65 : 35 CH3CN : H2O
0,1% TFA isokratisch. E. Merck 5 μ RP-8
4 × 250
mm.
RT 8,1 Min. UV 210 nM.
MS ESI M + 1 = 546,3. MG =
545,1.
-
Beispiel
54
2,3-Dichlor-4-(3-(3-(neopental-7-propyl-6-benz-[4,5]-isoxazoloxy)propylthio)phenylessigsäure
-
Schritt A: Herstellung
von Methyl-2,3-dichlor-4-dimethylcarbamoylthiophenylacetat
-
Eine Lösung von Methyl-2,3-dichlor-4-dimethylthiocarbamoyloxyphenylacetat
(5,0 g) in Tetramethylensulfon (65 ml) wurde 20 Minuten lang zum
Rückfluß erhitzt.
Nach 20 Minuten wurde die Reaktion so schnell wie möglich mit
einem Luftstrom abgekühlt.
Die Mischung wurde zwischen Wasser und Ether aufgetrennt. Die vereinten
organischen Bestandteile wurden mit Wasser und Salzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet,
auf eine Kieselgelsäule
gegossen und mit Ethylacetat/Hexan (20/80) eluiert, um die Titelverbindung
zu ergeben.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7,49
(d, 1H, J = 8,3 Hz), 7,20 (d, 1H, J = 8,2 Hz), 3,81 (s, 2H), 3,69
(s, 3H), 3,12 (breites s, 3H), 3,00 (breites s, 3H).
-
Schritt B: Herstellung
von Methyl-2,3-dichlor-4-(3-(3-neopental-7-propyl-6-benz-[4,5]-isoxazoloxy)propylthio)phenylacetat
-
Durch Anwendung des Verfahrens von
Beispiel 20, Schritt C, wobei 1-Brom-3-(3-neopental-7-propyl-6-benz-[4,5]-isoxazoloxy)phenoxypropan
als Ausgangsmaterial eingesetzt wurde, wurde die Titelverbindung
erhalten.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7,36
(d, 1H, J = 8,7 Hz), 7,17 (d, 1H, J = 8,3 Hz), 7,13 (d, 1H, J =
8,2 Hz), 6,89 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 4,19 (t, 2H, J = 5,8 Hz), 3,76
(s, 2H), 3,71 (s, 3H), 3,19 (t, 2H, J = 7,2 Hz), 2,88 (t, 2H, J
= 7,5 Hz), 2,81 (s, 2H), 2,22 (quint, 2H, J = 7,1 Hz), 1,71 (hex,
2H, J = 7,3 Hz), 1,05 (s, 9H), 0,96 (t, 3H, J = 7,3 Hz).
-
Schritt C: Herstellung
von 2,3-Dichlor-4-(3-(3-neopental-7-propyl-6-benz-[4,5]-isoxazoloxy)propylthio)phenylessigsäure
-
Durch Anwendung des Verfahrens von
Beispiel 20, Schritt D, wobei Methyl-2,3-dichlor-4-(3-(3-neopental-7-propyl-6-benz-[4,5]-isoxazoloxy)propylthio)phenylacetat
als Ausgangsmaterial eingesetzt wurde, wurde die Titelverbindung
erhalten.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7,36
(d, 1H, J = 8,7 Hz), 7,17 (d, 1H, J = 8,3 Hz), 7,13 (d, 1H, J =
8,2 Hz), 6,89 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 41,9 (t, 2H, J = 5,8 Hz), 3,76
(s, 2H), 3,19 (t, 2H, J = 7,2 Hz), 2,88 (t, 2H, J = 7,5 Hz), 2,81 (s,
2H), 2,22 (quint, 2H, J = 7,1 Hz), 1,71 (hex, 2H, J = 7,3 Hz), 1,05
(s, 9H), 0,96 (t, 3H, J = 7,3 Hz).
ESI: MS m/e = 524 (M + 1)
-
Beispiel
55
2-Trifluorethoxy-4-(3-(3-neopental-7-propyl-6-benz-[4,5]-isoxazoloxy)propyloxy)phenylessigsäure
-
Schritt A: Herstellung
von Methyl-2-trifluorethoxy-4-(3-(3-neopental-7-propyl-6-benz-[4,5]-isoxazoloxy)propyloxy)phenylacetat
-
Durch Anwendung des Verfahrens von
Beispiel 20, Schritt C, wobei 1-Brom-3-(3-neopental-7-propyl-6-benz-[4,5]-isoxazoloxy)phenoxypropan
und Methyl-2-trifluorethoxy-4-hydroxyphenylacetat als Ausgangsmaterial
eingesetzt wurden, wurde die Titelverbindung erhalten.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7,34 (d,
1H, J = 8,7 Hz), 7,08 (d, 1H, J = 8,3 Hz), 6,92 (d, 1H, J = 8,7
Hz), 6,52 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 6,42 (dd, 1H, J = 8,4, 2,5 Hz), 4,30
(2H, J = 8,2 Hz), 4,21 (t, 2H, J = 6,1 Hz), 4,16 (t, 2H, J = 5,9
Hz), 3,55 (s, 3H), 3,53 (s, 2H), 2,83 (t, 2H, J = 7,5 Hz), 2,78
(s, 2H), 2,27 (quint, 2H, J = 6,5 Hz), 1,65 (hex, 2H, J = 7,5 Hz),
1,02 (s, 9H), 0,92 (t, 3H, J = 7,3 Hz).
-
Schritt B: Herstellung
von 2-Trifluorethoxy-4-(3-(3-neopental-7-propyl-6-benz-[4,5]-isoxazoloxy)propyloxy)phenylessigsäure
-
Durch Anwendung des Verfahrens von
Beispiel 20, Schritt D, wobei Methyl-2-trifluorethoxy-4-(3-(3-neopental-7-propyl-6-benz-[4,5]-isoxazoloxy)propylthio)phenylacetat
als Ausgangsmaterial eingesetzt wurde, wurde die Titelverbindung
erhalten.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7,34
(d, 1H, J = 8,7 Hz), 7,08 (d, 1H, J = 8,3 Hz), 6,92 (d, 1H, J =
8,7 Hz), 6,52 (d, 1H, J = 2, 4 Hz), 6,42 (dd, 1H, J = 8,4, 2,5 Hz),
4,30 (2H, J = 8,2 Hz), 4,21 (t, 2H, J = 6,1 Hz), 4,16 (t, 2H, J =
5,9 Hz), 3,53 (s, 2H), 2,83 (t, 2H, J = 7,5 Hz), 2,78 (s, 2H), 2,27
(quint, 2H, J = 6,5 Hz), 1,65 (hex, 2H, J = 7,5 Hz), 1,02 (s, 9H),
0,92 (t, 3H, J = 7,3 Hz).
ESI: MS m/e = 538 (M + 1).
-
Beispiel
56
3-Chlor-4-(3-(3-cyclopropyl)-7-propyl-6-benz-[4,5]-isoxazoloxy)propylamino)phenylacetat
-
Schritt A: Herstellung
von 4-Cyclopropylcarbonyl-2-(n-propyl)resorcin
-
Durch Anwendung des Verfahrens von
Beispiel 50, Schritt B, wobei Cyclopropylcarbonsäure als Ausgangsmaterial eingesetzt
wurde, wurde die Titelverbindung als ein korallenfarbener Feststoff
erhalten. NMR (CDCl3); δ 1,00 (t, 3H), 1,05 (m, 2H),
1,27 (m, 2H), 1,60 (m, 2H), 2,62 (m, 1H), 2,65 (t, 2H), 6,40 (d,
1H), 7,76 (d, 1H).
-
Schritt B: Herstellung
von 4-Cyclopropylhydroxyimino-2-(n-propyl)resorcin
-
Eine Lösung von 4-Cyclopropylcarbonyl-2-(n-propyl)resorcin
(1,0 g, 4,54 mmol) in Methanol (10 ml) wurde mit Hydroxylamin·HCl (1,58
g, 22,7 mmol) und Natriumacetat (1,86 g, 22,7 mmol) behandelt und
die Mischung 7 Stunden lang refluxiert. Die abgekühlte Mischung
wurde in Wasser gegossen und 3mal mit Ethylacetat extrahiert. Die
vereinten Extrakte wurden mit Wasser (2mal), 10%igem Natriumhydrogencarbonat,
Salzlösung
gewaschen, über
Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum zu einem Feststoff eingeengt.
Das Rohprodukt wurde auf Kieselgel mit Methylenchlorid, gefolgt
von Methanol: Methylenchlorid (5 : 95), als Elutionsmittel chromatographiert,
um die Titelverbindung zu ergeben. NMR (CDCl3); δ 0,89 (m,
2H), 0,94 (t, 3H), 1,10 (m, 2H), 1,76 (m, 1H), 2,61 (t, 2H), 6,35
(d, 1H), 7,41 (d, 1H).
-
Schritt C: Herstellung
von 3-Cyclopropyl-6-hydroxy-7-propylbenz-[4,5]-isoxazol
-
Eine Lösung von 4-Cyclopropylhydroxyimino-2-(n-propyl)resorcin
(537 mg, 2,28 mmol) in Essigsäureanhydrid
(6 ml) wurde 2 Tage lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Mischung wurde im
Vakuum eingeengt und der Rückstand
mit Ethylacetat und 10%igem Natriumcarbonat aufgetrennt und 1 Stunde
lang gerührt.
Die organische Phase wurde mit Salzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat
getrocknet und im Vakuum eingeengt, um einen Feststoff zu ergeben.
Die Flashchromatographie auf Kieselgel in Ethylacetat : Hexan (15
: 85) ergab die Titelverbindung (150 mg) als einen Feststoff.
NMR
(CDCl3); δ 1,00
(t, 3H), 1,17 (m, 2H), 1,26 (m, 2H), 1,74 (m, 2H), 2,25 (m, 1H),
2,82 (t, 2H), 6,77 (d, 1H), 7,27 (d, 1H).
-
Schritt D: Herstellung
von Methyl-3-chlor-4-(3-(3-cyclopropyl)-7-propyl-6-benz-[4,5]-isoxazoloxy)propylamino)phenylacetat
-
Zu einer Lösung von 3-Cyclopropyl-6-hydroxy-7-propylbenz-[4,5]-isoxazol (34 mg,
0,156 mmol) und Methyl-3-chlor-4-(3-brompropylamino)phenylacetat
(Beispiel 21, Schritt C, 50 mg, 0,156 mmol) in DMF (0,70 ml) wurde
Cäsiumcarbonat
(54 mg, 0,164 mmol) zugegeben und die Mischung 2 Stunden lang in
einer Stickstoffatmosphäre
bei 80°C
gerührt.
Die abgekühlte
Mischung wurde in Ethylacetat gelöst und mit Wasser, Salzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat
getrocknet und im Vakuum zu einem Öl eingeengt. Die Dünnschichtchromatographie
auf Kieselgel mit Hexan : Ethylacetat (2 : 1) als Elutionsmittel
ergab die Titelverbindung (44 mg).
NMR (CDCl3);
0,95 (t, 3H), 1,15 (m, 2H), 1,24 (m, 2H), 1,67 (m, 2H), 2,15 (t,
2H), 2,18 (m, 1H), 2,81 (t, 2H), 3,43 (t, 2H), 3,47 (s, 2H), 3,67
(s, 3H), 4,10 (t, 2H), 6,65 (d, 1H), 6,83 (d, 1H), 7,04 (d, 1H),
7,18 (d, 1H), 7,32 (d, 1H).
-
Schritt E: Herstellung
von 3-Chlor-4-(3-(3-cyclopropyl)-7-propyl-6-benz-[4,5]-isoxazoloxy)propylamino)phenylacetat
-
Durch Anwendung des Verfahrens von
Beispiel 22, wobei Methyl-3-chlor-4-(3-(3-cyclopropyl)-7-propyl-6-benz-[4,5]-isoxazoloxy)propylamino)phenylacetat
als Ausgangsmaterial eingesetzt wurde, wurde die Titelverbindung
erhalten. NMR (CD3OD); δ 0,95 (t, 3H), 1,3 (m, 4H),
1,69 (m, 2H), 2,13 (m, 2H), 2,2 (m, 1H), 2,85 (t, 2H), 3,42 (t,
2H), 3,43 (s, 2H), 4,13 (m, 2H), 6,72 (d, 1H), 6,98 (d, 1H), 7,03
(dd, 1H), 7,17 (d, 1H), 7,29 (d, 1H).
-
Beispiel
57
2-(3-(Chlor-4-(3-(3-ethyl-7-propyl-6-benz-[4,5]-isoxazoloxy)propylthio))phenylpropionsäure
-
1. 3-Ethyl-6-(3-(brompropyl)oxy-7-propylbenz[4,5]isoxazol
-
Eine Lösung von 3-Ethyl-6-hydroxy-7-propylbenz[4,5]isoxazol
(2,00 Gramm, 9,74 mmol) in trockenem DMF wurde mit Dibrompropan
(7,17 ml, 38,97 mmol) und Cäsiumcarbonat
(3,49 Gramm, 10,71 mmol) behandelt. Die Lösung wurde 10 Stunden lang
bei Raumtemperatur gerührt,
dann zwischen Isopropylacetat und pH-4,0-Puffer aufgetrennt. Die
organische Schicht wurde zweimal mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat
getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt. Die Kieselgelchromatographie
ergab die Titelverbindung (1,74 g).
NMR (CDCl3):
7,39 (d, 1H, J = 8,8 Hz); 6,91 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 4,18 (t, 2H,
J = 5,7 Hz), 3,63 (t, 2H, J = 6,4 Hz), 2,94 (quart, 2H, J = 7,6
Hz), 2,35 (quint, 2H, J = 6,0 Hz), 1,40 (t, 3H, J = 7,5 Hz), 0,94
(t, 3H, 7,4 Hz).
-
2. 2-(3-Chlor-4-(3-(3-ethyl-7-propyl-6-benz[4,5]isoxazol)oxy)propylthio)phenylpropionsäuremethylester
-
Eine Lösung von 2-(3-Chlor-4-dimethylcarbamoylthio)phenylpropionsäuremethylester
(0,106 g, 0,352 mmol) in trockenem Methanol (1,42 ml) wurde mit
einer Lösung
von Natriummethoxid in Methanol (4,37 M, 0,113 ml, 0,493 mmol) behandelt.
Die Lösung
wurde 4 Stunden lang refluxiert und anschließend auf Raumtemperatur abgekühlt. 3-Ethyl-6-(3-brompropyl)oxy-7-propylbenz[4,5]isoxazol
(0,096 Gramm, 0,293 mmol) wurde zugegeben und die Reaktion 1 Stunde
lang gerührt.
Die Reaktionsmischung wurde zwischen Isopropylacetat und pH-4,0-Puffer
aufgetrennt. Die organische Schicht wurde über Magnesiumsulfat getrocknet,
filtriert und eingedampft. Die Kieselgelchromatographie ergab die
Titelverbindung.
NMR (CDCl3): 7,38
(d, 1H, J = 8,4 Hz), 7,25 (d, 1H, J = 5,4 Hz), 7,15 (d, 1H, J =
8,1 Hz), 6,87 (d, 1H, J = 8,7), 4,17 (t, 2H, J = 5,6 Hz), 3,66 (quart,
1H, J = 7,0 Hz), 3,60 (s, 3H), 3,15 (t, 2H, J = 7,0 Hz), 2,94 (quart,
2H, J = 7,6 Hz), 2,85 (t, 2H, J = 7,5), 1,66 (quart, 2H, J = 7,1
Hz), 1,40 (t, 2H, J = 7,5 Hz).
-
3. 2-(3-Chlor-4-(3-(3-ethyl-7-propyl-6-benz[4,5]isoxazol)oxy)propylthio)phenylpropionsäure
-
Eine Lösung von 2-(3-Chlor-4-(3-(3-ethyl-7-propyl-6-benz[4,5]isoxazol)oxy)propylthio)phenylpropionsäuremethylester
(0,037 g, 0,076 mmol) in Ethanol (1,0 ml) wurde mit einer Lösung von
Kaliumhydroxid in Wasser (1,0 M, 0,153 ml, 0,153 mmol) behandelt.
Die Lösung
wurde 1 Stunde lang refluxiert. Die Reaktionsmischung wurde zwischen
Isopropylacetat und 0,1 N HCl aufgetrennt. Die organische Phase
wurde über
Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt, um die Titelverbindung
zu ergeben.
NMR (CDCl3): 7,38 (d, 1H,
J = 8,4 Hz), 7,25 (d, 1H, J = 5,4 Hz), 7,15 (d, 1H, J = 8,1 Hz),
6,87 (d, 1H, J = 8,7), 4,17 (t, 2H, J = 5,6 Hz), 3,66 (quart, 1H,
J = 7,0 Hz), 3,15 (t, 2H, J = 7,0 Hz), 2,94 (quart, 2H, J = 7,6
Hz), 2,85 (t, 2H, J = 7,5), 1,66 (quart, 2H, J = 7,1 Hz), 1,40 (t,
2H, J = 7,5 Hz).
-
Beispiel
58
3-(4-(3-(3-Phenyl-7-propyl-6-benz-[4,5]-isoxazoloxy)propyloxy))phenylpropionsäure
-
Schritt 1
-
Das Methyl-3-(4-(3-bromprop-1-oxy)phenyl)propionat
kann aus im Handel erhältlichem
Methyl-3-(4-hydroxyphenyl)propionat und 1,3-Dibrompropan wie in
Beispiel 16, Schritt 4, beschrieben erhalten werden. Das Produkt
wurde durch Elution aus einer Kieselgelsäule (E. Merck 40–63 μ) mit Hexanen
: Methylenchlorid 50 : 50 gereinigt.
Charakteristische NMR-Resonanzen; 1H-NMR 400 MHz (CDCl3):
6,95 (ABq, 4H), 4,06 (t, 2H, J = 5,8 Hz), 3,65 (s, 3H), 3,58 (t,
2H, J = 6,4 Hz), 2,87 (t, 2H, J = 8,0 Hz), 2,58 (t, 2H, J = 6,5
Hz), 2,28 (pent, 2H, J = 5,9 Hz).
-
Schritt 2
-
Das 3-Phenyl-6-hydroxy-7-propylbenzisoxazol
von Beispiel 16, Schritt 3, (37 mg, 1,0 Äquiv., 0,145 mmol) wurde mit
dem Bromid von Beispiel 59, Schritt 1, (49 mg, 1,1 Äquiv., 0,16
mmol) wie in dem Verfahren von Beispiel 16, Schritt 4, beschrieben
gekuppelt. Das Produkt wurde durch Elution aus einer Kieselgelsäule (2,5
g, E. Merck 40–63 μ) mit Toluol:
Hexanen : EtOAc 60 : 35 : 5 gereinigt.
Charakteristische NMR-Resonanzen; 1H-NMR 400 MHz (CDCl3);
7,92 (m, 2H), 7,64 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 7,5–7,3 (m, 2H), 7,09 (d, 1H,
J = 8,8 Hz), 6,99 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 6,83 (m, 2H), 4,26 (t, 2H,
J = 6, 1 Hz), 4,17 (t, 2H, J = 6,1 Hz), 2,90 (m, 4H), 2,57 (t, 2H,
J = 8,1 Hz), 2,30 (pent, 2H, J = 6,1 Hz), 1,69 (sext, 2H, J = 7,5
Hz), 0,946 (t, 3H, J = 7,3 Hz).
MS ESI M + 1 = 474,3. MG =
473,2.
-
Schritt 3
-
Der Ester von Beispiel 58, Schritt
2, (46 mg, 1,0 Äquiv.,
0,096 mmol) wurde mit LiOH (150 μl,
1,5 N, 2,3 Äquiv.,
0,255 mmol) wie in Beispiel 16, Schritt 5, beschrieben hydrolysiert.
Charakteristische
NMR-Resonanzen; 1H-NMR 400 MHz (CDCl3); 7,9–7,93
(m, 2H), 7,64 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 7,5–7,55 (m, 3H), 7,10 (d, 1H,
J = 8,7 Hz), 6,99 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 6,83 (d, 1H, J = 8,7 Hz),
4,26 (t, 2H, J = 5,98 Hz), 6,99 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 6,83 (d, 1H,
J = 8,7 Hz), 4,26 (t, 2H, J = 5,98 Hz), 4,17 (t, 2H, J = 6,03 Hz), 2,88
(t, 2H, J = 8,4 Hz), 2,90 (t, 2H, J = 7,7 Hz), 2,62 (t, 2H, J =
8,1 Hz), 2,30 (pent, 2H, J = 6,1 Hz), 1,69 (sext, 2H, J = 7,5 Hz),
0,945 (t, 3H).
Analytische HPLC 75 : 25 CH3CN
: H2O 0,1% TFA, E. Merck RP-8 5 μ 4 × 250 mm,
1 ml/Min. UV 210, RT 6,47 Min.
MS ESI M + 1 = 460,3. MG = 459,2.
-
Beispiel
59
3-Chlor-4-(3-(3-(3-fluorphenyl)-7-propyl-6-benz-[4,5]isoxazoloxy)propylthio)phenylessigsäure
-
Schritt 1
-
Im Handel erhältliches 2-Propylresorcin (3,0
g, 1,0 Äquiv.,
0,02 mol) und meta-Fluorbenzoesäure
(3,2 g, 1,15 Äquiv.,
0,023 mol) wurde wie in Beispiel 51, Schritt 1, beschrieben kondensiert.
Das Produkt wurde durch Elution aus einer Kieselgelsäule (20
g E. Merck 40–63 μ) mit Toluol
: Hexanen : EtOAc 60 : 35 : 5 gereinigt.
Charakteristische
NMR-Resonanzen; 1H-NMR 400 MHz (CDCl3); 7,42–7,47
(m, 1H), 7,36–7,4
(m, 1H), 7,29–7,33
(m, 1H), 7,2–7,26
(m, 1H), 6,31 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 2,66 (dd, 2H, J = 9,3, 7,6 Hz),
1,61 (sext, 2H, J = 7,7 Hz), 0,994 (t, 3H, J = 7,4 Hz).
MS
ESI M + 1 = 275,1. MG = 274,1.
-
Schritt 2
-
Das Keton von Beispiel 59, Schritt
1 (2,6 g, 1,0 Äquiv.,
9,4 mmol) wurde wie in dem Verfahren von Beispiel 7, Schritt A,
beschrieben mit NH2OH-HCl (0,7 g, 1,05 Äquiv., 9,8
mmol) in das Oxim umgewandelt. Das Erwärmen wurde 72 Stunden lang
fortgesetzt. Das Produkt wurde durch Elution aus einer Kieselgelsäule (112 g
E. Merck 40–63 μ) mit Toluol
: EtOAc 97 : 3 gereinigt.
Charakteristische NMR-Resonanzen; 1H-NMR 400 MHz (CDCl3);
7,0–7,5
(vier 1H-Multipletts), 6,49 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 6,21 (d, 1H, J
= 8,8 Hz), 2,66 (dd, 2H, J = 9,3, 7,6 Hz), 1,61 (sext, 2H, J = 7,7
Hz), 0,996 (t, 3H, J = 7,4 Hz).
-
Schritt 3
-
Das Oxim von Beispiel 59, Schritt
2, (846 mg, 2,9 mmol) wurde wie in Beispiel 7, Schritt A, beschrieben in
3-(meta-Fluorphenyl)-6-hydroxy-7-propylbenzisoxazol
umgewandelt. Das Produkt wurde durch Umkristallisation aus Toluol
gereinigt.
Charakteristische NMR-Resonanzen; 1H-NMR
400 MHz (CDCl3); 7,69 (m, 1H), 7,61 (m,
1H), 7,55 (d, 1H, J = 8,5 Hz), 7,50 (m, 1H), 7,20 (m, 1H), 6,88
(d, 1H, J = 8,5 Hz), 5,23 (s, 1H), 2,91 (t, 2H, J = 7,5 Hz), 1,75
(sext, 2H, J = 7,5 Hz), 1,01 (t, 3H, J = 7,3 Hz).
MS ESI M
+ 1 = 272,1. MG = 271,1.
-
Schritt 4
-
Das 3-(meta-Fluorphenyl)-6-hydroxy-7-propylbenzisoxazol
von Beispiel 59, Schritt 3 (34 mg, 1,0 Äquiv., 0,123 mmol) wurde mit
dem Bromid von Beispiel 16, Schritt 1A, (43 mg, 1,05 Äquiv., 0,128
mmol) wie in Beispiel 16, Schritt 4, beschrieben gekuppelt. Das
Produkt wurde durch Elution aus einer Kieselgelsäule (3 g E. Merck 40–63 μ) mit Toluol
: Hexanen : EtOAc 60 : 35 : 5 gereinigt.
Charakteristische
NMR-Resonanzen; 1H-NMR 400 MHz (CDCl3); 7,72 (m, 1H), 7,6 (m, 1H), 7,63 (d, 1H,
J = 8,8 Hz), 7,51 (dt, 1H), 7,31 (d, 1H, J = ~1,5 Hz), 7,27 (d,
1H, J = 8,1 Hz), 7,21 (dt, 1H), 7,12 (dd, 1H), 6,97 (d, 1H, J =
8,8 Hz), 4,21 (t, 2H, J = 5,8 Hz), 3,68 (s, 3H), 3,55 (s, 2H), 3,17
(t, 2H, J = 7 Hz), 2,92 (dd, 2H, J nicht aufgelöst), 2,19 (pent, 2H), 1,71
(sext, 2H, J = 7,5 Hz), 0,964 (t, 3H, J = 7,4 Hz).
MS ESI M
+ 1 = 528,2. MG = 527,1
-
Schritt 5
-
Der Ester von Beispiel 59, Schritt
4, (51 mg, 1,0 Äquiv.,
0,097 mmol) wurde mit LiOH (150 μl,
1,5 N, 2,3 Äquiv.,
0,225 mmol) wie in Beispiel 16, Schritt 5, beschrieben hydrolysiert.
Das Produkt wurde durch Elution aus einer Umkehrphasen-RP-8-Säule (10
g E. Merck 40–63 μ) mit 75
: 25 CH3CN : H2O
0,1% TFA gereinigt.
Charakteristische NMR-Resonanzen; 1H-NMR 400 MHz (CDCl3);
7,70 (dd, 1H), 7,62 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 7,62 (m, 1H), 7,50 (dt,
1H), 7,31 (d, 1H, J = 1,9 Hz), 7,28 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 7,20 (dt,
1H), 7,12 (dd, 1H), 6,97 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 4,21 (t, 2H, J = 5,8
Hz), 3,69 (s, 2H), 3,18 (t, 2H, J = 7,1 Hz), 2,91 (dd, 2H, J = 8,8,
7,5 Hz), 2,19 (pent, 2H), 1,71 (sext, 2H, J = 7,7 Hz), 0,96 (t,
3H, J = 7,4 Hz).
Analyt. HPLC 75 : 25 CH3CN
: H2O 0,1% TFA, E. Merck RP-8 5 μ 4 × 250 mm,
1 ml/Minute. UV 210, RT 7,55 Min.
MS ESI M + 1 = 514,3. MG
= 513,1.
-
Beispiel
60
3-Chlor-4-(3-(3-neopental-7-propyl-6-benz-[4,5]-isoxazoloxy)propyloxy)phenoxylessigsäure
-
Schritt A: Herstellung
von Methyl-3-chlor-4-hydroxyphenoxylacetat
-
Eine Lösung von Chlorhydroxychinon
(5,0 g), Ethylbromacetat (3,84 ml) und Kaliumcarbonat (4,78 g) wurde
fünf Stunden
lang refluxiert. Die Reaktionsmischung wurde zwischen Wasser und
Ether aufgetrennt. Die vereinten organischen Bestandteile wurden
mit Wasser und Salzlösung
gewaschen, über
Magnesiumsulfat getrocknet, auf eine Kieselgelsäule gegossen und mit Ethylacetat/Hexan
(20/80) eluiert, um die Titelverbindung zu ergeben.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 6,92 (m,
2H), 6,77 (dd, 1H, J = 8,8, 3,0 Hz), 5, 21 (s, 2H), 4,52 (s, 3H),
4,24 (quart, 2H, J = 7,2 Hz), I, 27 (t, 3H, J = 7,2 Hz).
-
Schritt B: Herstellung
von Methyl-2-trifluorethoxy-4-(3-(3-neopental-7-propyl-6-benz-[4,5]-isoxazoloxy)propyloxy)phenylacetat
-
Durch Anwendung des Verfahrens von
Beispiel 20, Schritt C, wobei 1-Brom-3-(3-neopental-7-propyl-6-benz-[4,5]-isoxazoloxy)phenoxypropan
und Methyl-2-trifluorethoxy-4-hydroxyphenylacetat als Ausgangsmaterial
eingesetzt wurden, wurde die Titelverbindung erhalten.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7,34 (d,
1H, J = 8,7 Hz), 6,97 (d, 1H, J = 3,0 Hz), 6,93 (d, 1H, J = 8,7
Hz), 6,87 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 6,77 (dd, 1H, J = 9,0, 3,0 Hz), 4,52
(s, 2H), 4,27 (s, 4H), 4,16 (t, 2H, J = 5,9 Hz), 2,82 (t, 2H, J
= 7,4 Hz), 2,78 (s, 2H), 2,31 (quint, 2H, J = 6,0 Hz), 1,65 (hex,
2H, J = 7,3 Hz), 1,26 (t, 2H, J = 7,1 Hz), 1,02 (s, 9H), 0,90 (t,
3H, J = 7,3 Hz).
-
Schritt C: Herstellung
von 2-Trifluorethoxy-4-(3-(3-neopental-7-propyl-6-benz-[4,5]-isoxazoloxy)propyloxy)phenylessigsäure
-
Durch Anwendung des Verfahrens von
Beispiel 20, Schritt D, wobei Methyl-2-trifluorethoxy-4-(3-(3-neopental-7-propyl-6-benz-[4,5]-isoxazoloxy)propylthio)phenylacetat
als Ausgangsmaterial eingesetzt wurde, wurde die Titelverbindung
erhalten.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7,34
(d, 1H, J 0 8,7 Hz), 6,97 (d, 1H, J = 3,0 Hz), 6,93 (d, 1H, J =
8,7 Hz), 6,87 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 6,77 (dd, 1H, J = 9,0, 3,0 Hz),
4,60 (s, 2H), 4,27 (t, 2H, J = 5,9 Hz), 4,18 (t, 2H, J = 5,9 Hz), 2,82
(t, 2H, J = 7,4 Hz), 2,78 (s, 2H), 2,31 (quint, 2H, J = 6,0 Hz),
1,65 (hex, 2H, J = 7,3 Hz), 1,02 (s, 9H), 0,90 (t, 3H, J = 7,3 Hz).
ESI:
MS m/e = 490 (M + 1).
-
Beispiel
61
4-(3-(3-Phenyl-7-propyl-6-benz[4,5]isoxazol)oxy)propyloxyphenoxyessigsäure
-
Schritt 1
-
Das 6-(3-Bromprop-1-oxy)-3-phenyl-7-propylbenzisoxazol
kann wie in Beispiel 1, Schritt A, aus 6-Hydroxy-3-phenyl-7-propylbenzisoxazol
(1,5 g, 1,0 Äquiv.,
6 mmol), hergestellt wie in Beispiel 16, Schritt 3, be schrieben,
und 1,3-Dibrompropan (3,0 ml, 5 Äquiv.,
30 mmol) hergestellt, werden.
-
Das Produkt wurde durch Elution aus
einer Kieselgelsäule
(100 g E. Merck 40–63 μ) mit Toluol
: Hexanen : EtOAc 30 : 65 : 5 gereinigt.
Charakteristische
NMR-Resonanzen: 1H-NMR 400 MHz (CDCl3): 7,91 (m, 2H), 7,65 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 7,5–7,55 (m,
3H), 7,24 (m, 1H), 7,16 (m, 1H), 7,69 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 4,22
(t, 2H, J = 5,7 Hz), 3,65 (t, 2H, J = 6,4 Hz), 2,9 (t, 2H, J = 7,4
Hz), 2,38 (pent, 2H, J = 5,9 Hz), 1,71 (sext, 2H, J = 7,4 Hz), 0,977
(t, 3H, J = 7,4 Hz).
MS ESI M + 1 = 360,0/362. MG = 359,1/361,1
(Brom-Isotope).
-
Schritt 2
-
Im Handel erhältliche 4-Hydroxyphenoxyessigsäure (2 g)
wurde wie in Beispiel 23, Schritt 1, beschrieben verestert. Der
Ester wurde ohne weitere Reinigung verwendet.
Charakteristische
NMR-Resonanzen; 1H-NMR 400 MHz (CDCl3); 6,76 (aromatisches ABq, 4H), 4,56 (s,
2H), 3,78 (s, 3H).
MS CI NH3 M + NH4
+ = 200. MG = 182,1.
-
Schritt 3
-
Das 6-(3-Bromprop-1-oxy)-3-phenyl-7-propylbenzisoxazol
von Beispiel 62, Schritt 1, (56,4 mg, 1,0 Äquiv., 0,15 mmol) wurde mit
dem Methyl-4-hydroxyphenoxyacetat
von Beispiel 61, Schritt 2 (32 mg, 1,15 Äquiv., 0,176 mmol) wie in dem
Verfahren von Beispiel 16, Schritt 4, beschrieben gekuppelt.
-
Das Produkt wurde durch Elution aus
einer Kieselgelsäule
(4 g E. Merck 40– 63 μ) mit Toluol
: Hexanen : EtOAc 60 : 35 : 5 gereinigt.
Charakteristische
NMR-Resonanzen; 1H-NMR 400 MHz (CDCl3); 7,91 (m, 2H), 7,64 (d, 1H, J = 8,8 Hz),
7,52 (m, 3H), 6,99 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 6,84 (s, 4H), 4,57 (s, 2H),
4,26 (t, 2H, J = 5,9 Hz), 4,14 (t, 2H, J = 6,1 Hz), 3,78 (s, 3H),
2,90 (dd, 2H, J nicht aufgelöst),
2,29 (pent., 2H, J = 6,1 Hz), 1,70 (sext, 2H), 0,946 (t, 3H, J =
7,4 Hz).
MS ESI M + 1 = 476,2. MG = 475,2.
-
Schritt 4
-
Der Ester von Beispiel 61, Schritt
3, (44 mg, 1,0 Äquiv.,
0,092 mmol) wurde mit LiOH (130 μl,
1,5 N, 2 Äquiv.,
0,195 mmol) wie in Beispiel 16, Schritt 5, beschrieben hydrolysiert.
Charakteristische
NMR-Resonanzen; 1H-NMR 400 MHz (CDCl3); 7,92 (m, 2H), 7,66 (d, 1H, J = 8,7 Hz),
7,52 (m, 3H), 6,99 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 6,87 (s, 4H), 4,62 (s, 2H),
4,28 (t, 2H, J = 5,9 Hz), 4,17 (t, 2H, J = 6,0 Hz), 2,92 (dd, 2H,
J nicht aufgelöst),
2,31 (pent, 2H, J = 6,1 Hz), 1,71 (sext, 2H, J = 7,5 Hz), 0,964
(t, 3H, J = 7,3 Hz).
Analytische HPLC 75 : 25 CH3CN
: H2O 0,1% TFA, E. Merck RP-8 5 μ 4 × 250 mm,
1 ml/Min. UV 210, RT 5,47 Min.
MS ESI M + 1 = 462,3. MG = 461,2.
-
Beispiel
62
(3-(4-(3-Phenyl-7-propyl-6-benz-[4,5]-isoxazoloxy)butyloxy))phenylessigsäure
-
Schritt 1
-
Das 6-(4-Brombut-1-oxy)-3-phenyl-7-propylbenzisoxazol
kann wie in Beispiel 1, Schritt A, aus 6-Hydroxy-3-phenyl-7-propylbenzisoxazol
(2 g, 1,0 Äquiv.,
7,9 mmol), hergestellt wie in Beispiel 16, Schritt 3, beschrieben,
und 1,4-Dibrombutan (4,8 ml, 5 Äquiv.,
39,5 mmol) hergestellt werden.
-
Das Produkt wurde durch Elution aus
einer Kieselgelsäule
(100 g E. Merck 40–63 μ) mit Toluol
: Hexanen : EtOAc 30 : 65 : 5 gereinigt.
-
Charakteristische NMR-Resonanzen; 1H-NMR 400 MHz (CDCl3);
7,92 (m, 2H), 7,64 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 7,53 (m, 3H), 6,95 (d, 1H,
J = 8,8 Hz), 4,11 (t, 2H, J = 5,9 Hz), 3,51 (t, 2H, J = 6,4 Hz),
2,91 (t, 2H, J = 7,5 Hz), 2,12 (komplexes m, 2H), 2,03 (komplexes
m, 2H), 1,71 (sext, 2H, J = 7,5 Hz), 0,977 (t, 3H, J = 7,4 Hz).
MS
ESI M + 1 = 388,2/390,2. MG = 387,1/389,1 (Brom-Isotope).
-
Schritt 2
-
Die Methyl-3-hydroxyphenylessigsäure von
Beispiel 23, Schritt 1, (26 mg, 1,05 Äquiv., 0,15 mmol) und das 6-(4-Brombut-1-oxy)-3-phenyl-7-propylbenzisoxazol
von Beispiel 62, Schritt 1, (42 mg, 1,0 Äquiv., 0,108 mmol) wurden wie
in Beispiel 16, Schritt 4, beschrieben kondensiert. Das Produkt
wurde durch Elution aus einer Kieselgelsäule (3 g E. Merck 40–63 μ) mit Toluol
: Hexanen : EtOAc 60 : 35 : 5 gereinigt.
Charakteristische
NMR-Resonanzen; 1H-NMR 400 MHz (CDCl3); 7,92 (m, 2H), 7,64 (d, 1H, J = 8,8 Hz),
7,53 (m, 3H), 7,22 (t, 1H), 6,97 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 6,83 (m, 3H),
4,14 (t, 2H), 4,04 (t, 2H), 3,67 (s, 3H), 3,58 (s, 2H), 2,92 (dd,
2H, J nicht aufgelöst),
2,02 (m, 4H), 1,71 (sext, 2H, J = 7,5 Hz), 0,968 (t, 3H, J = 7,4
Hz).
MS ESI M + 1 = 474,4 MG = 473.
-
Schritt 3
-
Der Ester von Beispiel 62, Schritt
2, (46 mg, 1,0 Äquiv.,
0,098 mmol) wurde mit LiOH (150 μl,
1,5 N, 2,3 Äquiv.,
0,225 mmol) wie in Beispiel 16, Schritt 5, beschrieben hydrolysiert.
Charakteristische
NMR-Resonanzen; 1H-NMR 400 MHz (CDCl3); 7,92 (m, 2H), 7,63 (d, 1H, J = 8,8 Hz),
7,52 (m, 3H), 7,22 (t, 1H), 6,96 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 6,83 (m, 3H),
4,14 (t, 2H), 4,04 (t, 2H), 3,59 (s, 2H), 2,91 (dd, 2H, J nicht
aufgelöst),
2,02 (m, 4H), 1,71 (sext, 2H, J = 7,5 Hz), 0,963 (t, 3H, J = 7,4
Hz).
Analytische HPLC 75 : 25 CH3CN
: H2O 0,1% TFA, E. Merck RP-8 5 μ 4 × 250 mm,
1 ml/Min. UV 210, RT 6,61 Min.
MS ESI M + 1 = 460,4. MG = 459,2.
-
Beispiel
63
3-(4-(4-(3-Phenyl-7-propyl-6-benz-[4,5]-isoxazoloxy)butyloxy))phenylpropionsäure
-
Schritt 1
-
Das 6-(4-Brombut-1-oxy)-3-phenyl-7-propylbenzisoxazol,
hergestellt wie in Beispiel 62, Schritt 1, (48 mg, 1,0 Äquiv., 0,124
mmol) und im Handel erhältliches
Methyl-3-(4-hydroxyphenyl)propionat (26,3 mg, 1,15 Äquiv., 0,146
mmol) wurden wie in Beispiel 16, Schritt 4, beschrieben kondensiert.
-
Das Produkt wurde durch Elution aus
einer Kieselgelsäule
(2,5 g E. Merck 40–63 μ) mit Toluol
: Hexanen : EtOAc 60 : 35 : 5 gereinigt.
Charakteristische
NMR-Resonanzen; 1H-NMR (400 MHz (CDCl3); 7,92 (m, 2H), 7,64 (d, 1H, J = 8,8 Hz),
7,52 (m, 3H), 7,09 (m, 2H), 6,97 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 6,81 (m, 2H),
4,14 (t, 2H), 4,02 (t, 2H), 3,65 (s, 3H), 2,91 (t, 2H, J = 7,5 Hz),
2,89 (t, 2H, J = 8,5 Hz), 2,58 (t, 2H, J = 7,5 Hz), 2,01 (m, 4H),
1,71 (sext, 2H, J = 7,5 Hz), 0,964 (t, 3H, J = 7,3 Hz).
MS
ESI M + 1 = 488,4. MG = 487,2.
-
Schritt 2
-
Der Ester von Beispiel 63, Schritt
1, (49,3 mg, 1,0 Äquiv.,
0,101 mmol) wurde mit LiOH (160 μl,
1,5 N, 2,3 Äquiv.,
0,240 mmol) wie in Beispiel 16, Schritt 5, beschrieben hydrolysiert.
Charakteristische
NMR-Resonanzen; 1H-NMR 400 MHz (CDCl3); 7,91 (m, 2H), 7,64 (d, 1H, J = 8,8 Hz),
7,52 (m, 3H), 7,10 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 6,96 (d, 1H,
J = 8,8 Hz), 6,81 (m, 2H), 4,14 (t, 2H), 4,02 (t, 2H), 2,89 (2 überlappende
t, 4H), 2,65 (t, 2H, 8,1 Hz), 2,01 (m, 4H), 1,71 (sext, 2H), 0,964
(t, 3H, J = 7,4 Hz).
Analytische HPLC 75 : 25 CH3CN
: H2O 0,1% TFA, E. Merck RP-8 5 μ 4 × 250 mm,
1 ml/Min. UV 210, RT 7,22 Min.
MS ESI M + 1 = 474,4. MG = 473,2.
-
BEISPIEL
64
3-Chlor-4-(3-(2-methyl-2-phenylpropyl)-7-(n-propyl)-6-benz[4,5]isoxazoloxy)propylthio)phenylessigsäure
-
Schritt A Herstellung
von 1,3-Dihydroxy-4-(3-methyl-3-phenylbutyryl)-2-(n-propyl)benzol
-
Durch Anwendung des Verfahrens in
Beispiel 51, Schritt 1, wurden 3-Methyl-3-phenylbuttersäure und 2-(n-Propyl)resorcin
in Trifluormethansulfonsäure
kondensiert, um 1,3-Dihydroxy-4-(3-methyl-3-phenylbutyryl)-2-(n-propyl)benzol zu
ergeben.
NMR (CDCl3): d 7,14–7,41 (m,
6H), 6,24 (d, 1H), 5,30 (br. s, 1H), 3,21 (s, 2H), 2,58 (t, 2H),
1,55 (m, 2H), 1,49 (s, 6H), 0,96 (t, 3H).
-
Schritt B Herstellung
von 3-(2-Methyl-2-phenylpropyl)-6-hydroxy-7-(n-propyl)benz[4,5]isoxazol
-
Durch Anwendung der Verfahren in
Beispiel 51, Schritte 2 und 3, wurde 1,3-Dihydroxy-4-(3-methyl-3-phenylbutyryl)-2-(n-propyl)benzol
in 3-(2-Methyl-2-phenylpropyl)-6-hydroxy-7-(n-propyl)benz-[4,5]isoxazol
umgewandelt.
NMR (CDCl3): d 7,18–7,42 (m,
5H), 6,56 (d, 1H), 6,43 (d, 1H), 5,30 (s. br. s, 1H), 3,19 (s, 2H),
2,82 (t, 2H), 1,71 (m, 2H), 1,46 (s, 6H), 0,98 (t, 3H).
-
Schritt C Herstellung
von Methyl-3-chlor-4-(3-(2-methyl-2-phenylpropyl)-7-(n-propyl)-6-benz[4,5]isoxazoloxy)propylthio)phenylacetat
-
Durch Anwendung des Verfahrens von
Beispiel 16, Schritt 4, wurden 3-(2-Methyl-2-phenylpropyl)-6-hydroxy-7-(n-propyl)benz[4,5]isoxazol
und Methyl-3-chlor-4-(3-brompropylthio)phenylacetat in DMF mit Cs2CO3 erwärmt, um
Methyl-3-chlor-4-(3-(2-methyl-2-phenylpropyl)-7-propyl-6-benz[4,5]isoxazoloxy)propylthio)phenylacetat
herzustellen.
NMR (CDCl3): d 7,10–7,43 (m,
8H), 6,65 (d, 1H), 6,51 (d, 1H), 4,13 (t, 2H), 3,71 (s, 3H), 3,56
(s, 2H), 3,20 (s, 2H), 3,15 (t, 2H), 2,83 (t, 2H), 2,15 (m, 2H),
1,67 (m, 2H), 1,46 (s, 6H), 0,93 (t, 3H).
-
Schritt D Herstellung
von 3-Chlor-4-(3-(2-methyl-2-phenylpropyl)-7-(n-propyl)-6-benz[4,5]isoxazoloxy)propylthio)phenylessigsäure
-
Durch Anwendung des Verfahrens in
Beispiel 2 wurde Methyl-3-chlor-4-(3-(2-methyl-2-phenylpropyl)-7-(n-propyl)-6-benz[4,5]isoxazoloxy)propylthio)phenylacetat
mit LiOH verseift, um 3-Chlor-4-(3-(2-methyl-2-phenylpropyl)-7-propyl-6-benz[4,5]isoxazoloxy)propylthio)phenylessigsäure zu bilden.
NMR
(CDCl3): d 7,12–7,53 (m, 8H), 6,65 (d, 1H),
6,51 (d, 1H), 4,13 (t, 2H), 3,60 (s, 2H), 3,21 (s, 2H), 3,16 (t, 2H),
2,84 (t, 2H), 2,17 (m, 2H), 1,67 (m, 2H), 1,47 (s, 6H), 0,94 (t,
3H).
-
Beispiel
65
3-Methoxy-4-(3-(3-(2,2-dimethylpropyl)-7-propyl-6-benz-[4,5]-isoxazoloxy)propyloxy)phenylacetat
-
Schritt A: Herstellung
von 3-(2,2-Dimethylpropyl)-6-(3-brompropyloxy)-7-propyl-6-benz-[4,5]-isoxazol
-
Zu einer Lösung von 3-(2,2-Dimethylpropyl)-6-hydroxy-7-propyl-6-benz-[4,5]-isoxazol
(1,00 g, 4,04 mmol) und 1,3-Dibrompropan (2,05 ml, 20,2 mmol) in
2 Butanon (20 ml) wurde Kaliumcarbonat (585 mg, 4,29 mmol) zugegeben
und die resultierende Mischung 18 Stunden lang refluxiert. Die abgekühlte Mischung
wurde filtriert und das Filtrat im Vakuum zu einem Öl eingeengt.
Die Flashchromatographie auf Kieselgel mit Methyl-t-butylether :
Hexan (3 : 97) ergab die Titelverbindung (1,11 g) als einen weißen Feststoff.
NMR (CDCl3); δ 0,99 (t, 3H), 1,07 (s, 9H),
1,72 (m, 2H), 2,39 (m, 2H), 2,83 (s, 2H), 2,90 (m, 2H), 3,67 (t,
2H), 4,22 (t, 2H), 6,94 (d, 1H), 7,39 (d, 1H).
-
Schritt B: Herstellung
von Methyl-3-methoxy-4-(3-(3-(2,2-dimethylpropyl)-7-propyl-6-benz-[4,5]-isoxazoloxy)propyloxy)phenylacetat
-
Durch Anwendung des Verfahrens von
Beispiel 56, Schritt D, und Einsatz von 3-(2,2-Dimethylpropyl)-6-(3-brompropyloxy)-7-propyl-6-benz-[4,5]-isoxazol und
Methyl-4-hydroxy-3-methoxyphenylacetat als Ausgangsmaterialien wurde
die Titelverbindung als ein Gummi erhalten. NMR (CDCl3); δ 0,98 (t,
3H), 1,07 (s, 9H), 1,69 (m, 2H), 2,37 (m, 2H), 2,82 (s, 2H), 2,88
(t, 2H), 3,58 (s, 2H), 3,71 (s, 3H), 3,85 (s, 3H), 4,26 (m, 4H), 6,83
(m, 2H), 6,88 (d, 1H), 6,95 (d, 1H), 7,37 (d, 1H).
-
Herstellung von 3-Methoxy-4-(3-(3-(2,2-dimethylpropyl)-7-propyl-6-benz-[4,5]-isoxazoloxy)propyloxy)phenylacetat
-
Durch Anwendung des Verfahrens von
Beispiel 37, Schritt E, und Einsatz von Methyl-3-methoxy-4-(3-(3-(2,2-dimethylpropyl)-7-propyl-6-benz-[4,5]-isoxazoloxy)propyloxy)phenylacetat
wurde die Titelverbindung als ein Gummi erhalten. NMR (CDCl3) δ 0,959
(t, 3H), 1,07 (s, 9H), 1,69 (m, 2H), 2,37 (m, 2H), 2, 82 (s, 2H),
2,87 (t, 2H), 3,61 (s, 2H), 3,85 (s, 3H), 4,27 (m, 4H), 6,83 (m,
2H), 6,94 (d, 1H), 6,95 (d, 1H), 7,37 (d, 1H). Massenspektr., m/e
= 470 (m + 1).
-
Beispiel
66
3-(4-(2-(3-Phenyl-7-propyl-6-benz-[4,5]-isoxazoloxy)ethyloxy))phenylpropionsäure
-
Schritt 1
-
Das 6-(2-Brometh-1-oxy)-3-phenyl-7-propylbenzisoxazol
kann wie in Beispiel 1, Schritt A, aus 6-Hydroxy-3-phenyl-7-propylbenzisoxazol
(1 g, 1,0 Äquiv.,
4 mmol), hergestellt wie in Beispiel 16, Schritt 3, beschrieben,
und 1,2-Dibromethan (1,7 ml, 5 Äquiv.,
20 mmol) hergestellt werden. Das Produkt wurde durch Elution aus
einer Kieselgelsäule
(44 g, E. Merck 40–63 μ) mit Toluol
: Hexanen : EtOAc 30 : 65 : 5 gereinigt.
Charakteristische
NMR-Resonanzen; 1H-NMR 400 MHz (CDCl3); 7,92 (m, 2H), 7,65 (d, 1H, J = 8,7 Hz),
7,53 (m, 3H), 6,94 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 4,39 (t, 2H, J = 6,1 Hz),
3,69 (t, 2H, J = 6,1 Hz), 2,94 (dd, 2H, J = 8,9, 7,5 Hz), 1,74 (sext,
2H, J = 7,5 Hz), 0,983 (t, 3H, J = 7,3 Hz).
MS ESI M + 1 =
360/362,0. MG = 359,1/361,1.
-
Schritt 2
-
Das 6-(2-Brometh-1-oxy)-3-phenyl-7-propylbenzisoxazol
von Beispiel 67, Schritt 1, (47 mg, 1,0 Äquiv., 0,13 mmol) und im Handel
erhältliches
Methyl-3-(4-hydroxyphenyl)propionat (30 mg, 1,3 Äquiv., 0,16 mmol) wurden wie
in Beispiel 16, Schritt 4, beschrieben kondensiert. Das Produkt
wurde durch Elution aus einer Kieselgelsäule (44 g E. Merck 40–63 μ) mit Toluol
: Hexanen : EtOAc 60 : 35 : 5 gereinigt.
Charakteristische
NMR-Resonanzen; 1H-NMR 400 MHz (CDCl3); 7,92 (m, 2H), 7,66 (d, 1H, J = 8,7 Hz),
7,52 (m, 3H), 7,12 (d, 2H, J = 8,8 Hz & Feinkupplung), 7,02 (d, 1H, J =
8,8 Hz), 6,87 (d, 2H, J = 8,7 Hz & Feinkupplung),
4,41 (komplexes m, 2H), 4,34 (komplexes m, 2H), 3,65 (s, 3H), 2,91
(t, 2H, J = 8,7 Hz), 2,89 (t, 2H, J = 8,1 Hz), 2,59 (dd, 2H, J =
8,1, 7,0 Hz), 1,71 (sext, 2H, 8,5 Hz), 0,939 (t, 3H, J = 7,4 Hz).
MS
ESI M + 1 = 460,3. MG = 459,2.
-
Schritt 3
-
Der Ester von Beispiel 66, Schritt
2, (34 mg, 1,0 Äquiv.,
0,074 mmol) wurde mit LiOH (120 μl,
1,5 N, 2,3 Äquiv.,
0,240 mmol) wie in Beispiel 16, Schritt 5, beschrieben hydrolysiert.
Charakteristische
NMR-Resonanzen; 1H-NMR 400 MHz (CDCl3): 7,91 (m, 2H), 7,66 (d, 1H, J = 8,8 Hz),
7,51 (m, 3H), 7,14 (d, 2H, J = 8,8 Hz & Feinaufspalt.), 7,02 (d, 1H, J =
8,8 Hz), 6,88 (d, 2H, J = 8,7 Hz & Feinaufspalt.),
4,41 (m, 2H), 4,34 (m, 2H), 2,90 (m, 4H), 2,64 (t, 2H, J = 8,0 (Hz),
1,71 (sext, 2H, J = 7,4 Hz), 0,938 (t, 3H, J = 7,4 Hz).
Analytische
HPLC 75 : 25 CH3CN : H2O
0,1% TFA, E. Merck RP-8 5 μ 4 × 250 mm,
1 ml/Min. UV 210, RT 5,42 Min.
MS ESI M + 1 = 446,3. MG = 445,2.
-
Beispiel
67
(3-(4-(3-Phenyl-7-propyl-6-benz-[4,5]-isoxazoloxy)butyloxy))phenoxyessigsäure
-
Schritt 1
-
Resorcin (11 g, 4,0 Äquiv., 0,1
mol) und Methyl-α-bromacetat
(2,37 ml, 1,0 Äquiv.,
0,025 mol) wurden in DMF (50 ml) mit CsCO3 (8,96
g, 1,1 Äquiv.),
0,0275 mol) vereint. Die Mischung wurde bei RT 16 Stunden lang gerührt. Die
Mischung wurde in 2 N HCl und EtOAc gegossen. Die wäßrige Phase
wurde mit EtOAc extrahiert, und die Extrakte wurden mit gesätt. wäßr. NaHCO3 gewaschen. Die Extrakte wurden über Na2SO4 getrocknet und
im Vakuum eingeengt. Das Produkt wurde durch Elution aus einer Kieselgelsäule (220
g E. Merck 40–63 μ) mit Toluol
: EtOAc 82 : 18 gereinigt. Charakteristische NMR-Resonanzen; 1H-NMR 400 MHz (CDCl3), 7,12
(t, 1H), 6,4–6,46
(m, 2H), 4,60 (s, 2H), 3,79 (s, 3H).
-
Schritt 2
-
Das 6-(4-Brombut-1-oxy)-3-phenyl-7-propylbenzisoxazol
von Beispiel 62, Schritt 1, (123 mg, 1,05 Äquiv., 0,316 mmol) und Methyl-3-hydroxyphenoxyacetat
von Beispiel 67, Schritt 1, (50 mg, 1,0 Äquiv., 0,301 mmol) wurden wie
in Beispiel 16, Schritt 4, beschrieben kondensiert. Das Produkt
wurde durch Elution aus einer Kieselgelsäule (10 g E. Merck 40–63 μ) mit Toluol
: Hexanen : EtOAc 50 : 45 : 5 gereinigt.
Charakteristische
NMR-Resonanzen; 1H-NMR 400 MHz (CDCl3); 7,92 (m, 2H), 7,64 (d, 1H, J = 8,7 Hz),
7,52 (m, 3H), 7,16 (t, 1H, J = 8,2 Hz), 6,97 (d, 1H, J = 8,8 Hz),
6,54 (dd, 1H, J = 8,3, 2,3 Hz), 6,46 (m, 2H), 4,60 (s, 2H), 4,14
(t, 2H, J = 5,8 Hz), 4,03 (t, 2H, J = 5, 8 Hz), 3,78 (s, 3H), 2,91
(dd, 2H, J = 8,7, 7,5 Hz), 2,01 (m, 4H), 1,71 (sext, 2H, J = 7,5
Hz), 0,968 (t, 3H, J = 7,4 Hz).
MS ESI M + 1 = 490,3. MG =
489,22.
-
Schritt 3
-
Der Ester von Beispiel 67, Schritt
2, (110 mg, 1,0 Äquiv.,
0,225 mmol) wurde mit LiOH (299 μl,
1,5 N, 2,0 Äquiv.,
0,45 mmol) wie in Beispiel 16, Schritt 5, beschrieben hydrolysiert.
Charakteristische
NMR-Resonanzen; 1H-NMR 400 MHz (CDCl3); 7,91 (m, 2H), 7,63 (d, 1H, J = 8, 8 Hz),
7,51 (m, 3H), 7,18 (t, 2H, J = 8,1 Hz), 6,96 (d, 1H, J = 8,8 Hz),
6,57 (dd, 1H, J = 7,5, 2,0 Hz), 6,48 (m, 2H), 4,64 (s, 2H), 4,14
(t, 2H, J = 5,6 Hz), 4,02 (t, 2H, J = 5,6 Hz), 2,91 (dd, 2H, J nicht
aufgelöst),
2,02 (m, 4H), 1,71 (sext, 2H, J = 7,5 Hz), 0,964 (t, 3H, J = 7,4
Hz).
MS ESI M + 1 = 476,3. MG = 475,2.
-
Beispiel
68
E-(4-(3-(3-Phenyl-7-propyl-6-benz[4,5]isoxazol)oxy)propyloxy)zimtsäure
-
Schritt 1
-
Im Handel erhältliche 4-Hydroxyzimtsäure (2 g)
wurde wie in Beispiel 23, Schritt 1, beschrieben verestert. Der
Ester wurde ohne weitere Reinigung verwendet.
-
Charakteristische NMR-Resonanzen; 1H-NMR 400 MHz (CDCl3);
7,62 (d, 1H, J = 16 Hz), 7,41 (d, 2H, J = 8,6 Hz mit Feinaufspaltung),
6,82 (d, 2H, J = 8,6 Hz mit Feinaufspaltung), 6,28 (d, 1H, J = 16
Hz), 5,32 (s, 1H), 3,78 (s, 3H).
MS ESI M + 1 = 179,1. MG =
178,2.
-
Schritt 2
-
Das 6-(3-Bromprop-1-oxy)-3-phenyl-7-propylbenzisoxazol
von Beispiel 61, Schritt 1, (35,3 mg, 1,05 Äquiv. 0,85 mmol) und Methyl-4-hydroxycinnamat
von Beispiel 68, Schritt 1, (16,3 mg, 1,6 Äquiv., 0,092 mmol) wurden wie
in Beispiel 16, Schritt 4, beschrieben kondensiert. Das Produkt
wurde durch Elution aus einer Kieselgelsäule (2 g E. Merck 40–63 μ) mit Toluol
: Hexanen : EtOAc 60 : 35 : 5 gereinigt.
Charakteristische
NMR-Resonanzen; 1H-NMR 400 MHz (CDCl3), 7,92 (m, 2H), 7,63–7,66 (überlappende d, 2H), 7,53 (m,
3H), 7,47 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 7,2 (m, 1H), 7,0 (d, 1H, J = 8,8
Hz), 6,92 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 6,30 (d, 1H, J = 16 Hz), 4,29 (t,
2H, J = 6,0 Hz), 4,25 (t, 2H, J = 6,1 Hz), 3,79 (s, 3H), 2,92 (dd,
2H, J nicht aufgelöst), 2,35
(m, 2H), 1,71 (sext, 2H, J = 7,5 Hz), 0,96 (t, 3H, J = 7,5 Hz).
MS
ESI M + 1 = 472,3. MG = 471,2.
-
Schritt 3
-
Der Ester von Beispiel 68, Schritt
2, (25,9 mg, 1,0 Äquiv.,
0,055 mmol) wurde mit LiOH (60 μl,
1,5 N, 2,2 Äquiv.,
0,120 mmol) wie in Beispiel 16, Schritt 5, beschrieben hydrolysiert.
Charakteristische
NMR-Resonanzen; 1H-NMR 400 MHz (CDCl3); 7,91 (m, 2H), 7,71 (d, 1H, J = 16 Hz),
7,64 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 7,51 (m, 3H), 7,0 (d, 1H, J = 8,8 Hz),
6,92 (d, 1H, J = 8,9 Hz plus Feinkupplung), 6,92 (d, 1H, J = 16
Hz), 4,28 (t, 2H, J = 5,9 Hz), 4,24 (t, 2H, J = 6,2 Hz), 2,91 (t,
2H, J = 7,4 Hz), 2,34 (m, 2H), 1,69 (sext, 2H, J = 7,5 Hz), 0,95
(t, 3H, J = 7,4 Hz).
Analytische HPLC 75 : 25 CH3CN
: H2O 0,1% TFA, E. Merck RP-8 5 μ 4 × 250 mm,
1 ml/Min. UV 210, RT 6,63 Min.
MS ESI M + 1 = 458,4. MG = 457,2.
-
Beispiel
69
E-(3-(3-(3-Phenyl-7-propyl-6-benz[4,5]isoxazol)oxy)propyloxy)zimtsäure
-
Schritt 1
-
Im Handel erhältliche 3-Hydroxyzimtsäure (2 g)
wurde wie in Beispiel 23, Schritt 1, beschrieben verestert. Der
Ester wurde ohne weitere Reinigung verwendet.
Charakteristische
NMR-Resonanzen; 1H-NMR 400 MHz (CDCl3); 7,62 (d, 1H, J = 16 Hz), 7,24 (m, 1H),
7,70 (d, 1H, J = 7,7 Hz), 6,99 (m, 1H), 6,85 (dd, 1H, J = 8,1, 2,1
Hz), 6,39 (d, 1H, J = 16 Hz), 5,40 (s, 1H), 3,79 (s, 3H).
MS
ESI M + 1 = 179,1. MG = 178,1
-
Schritt 2
-
Das 6-(3-bromprop-1-oxy)-3-phenyl-7-propylbenzisoxazol
von Beispiel 61, Schritt 1, (31,4 mg, 1,0 Äquiv., 0,084 mmol) und Methyl-3-hydroxycinnamat
von Beispiel 69, Schritt 1, (30 mg, 2,0 Äquiv., 0,169 mmol) wurden wie
in Beispiel 16, Schritt 4, beschrieben kondensiert. Das Produkt
wurde durch Elution aus einer Kieselgelsäule (2 g E. Merck 40–63 μ) mit Toluol
: Hexanen : EtOAc 60 : 35 : 5 gereinigt.
Charakteristische
NMR-Resonanzen; 1H-NMR 400 MHz (CDCl3); 7,92 (m, 2H), 7,66 (d, 1H, J = 16 Hz),
7,67 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 7,52 (m, 3H), 7,30 (t, 1H, J = 7,8 Hz),
7,11 (m, 1H), 7,05 (br, d s, 1H), 7,01 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 6,95
(dd, 1H), 6,42 (d, 1H, J = 16 Hz), 4,29 (t, 2H, J = 6,0 Hz), 4,24
(t, 2H, J = 6,0 Hz), 3,80 (s, 3H), 2,93 (t, 2H, J = 7,2 Hz), 2,35
(pent, 2H, J = 5,8 Hz), 1,71 (sext, 2H, J = 7,4 Hz), 0,96 (t, 3H,
J = 7,4 Hz).
MS ESI M + 1 = 472,3. MG = 471,2.
-
Schritt 3
-
Der Ester von Beispiel 69, Schritt
2, (27,7 mg, 1,0 Äquiv.,
0,055 mmol) wurde mit LiOH (65 μl,
1,5 N, 2,2 Äquiv.,
0,131 mmol) wie in Beispiel 16, Schritt 5, beschrieben hydrolysiert.
Charakteristische
NMR-Resonanzen; 1H-NMR 400 MHz (CDCl3); 7,92 (m, 2H), 7,72 (d, 1H, J = 16 Hz),
7,64 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 7,52 (m, 3H), 7,30 (t, 1H, J = 8,0 Hz),
7,13 (m, 1H), 7,08 (br. s, 1H), 7,00 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 6,96 (dd,
1H), 6,41 (d, 1H, J = 16 Hz), 4,29 (t, 2H, J = 6,0 Hz), 4,23 (t,
2H, J = 6,0 Hz), 2,91 (t, 2H, J = 7,5 Hz), 2,34 (pent, 2H), 1,69
(sext, 2H, J = 7,5 Hz), 0,95 (t, 3H, J = 7,3 Hz).
Analytische
HPLC 75 : 25 CH3CN : H2O
0,1% TFA, E. Merck RP-8 5 μ 4 × 250 mm,
1 ml/Min. UV 210, RT 6,89 Min.
MS ESI M + 1 = 458,3. MG = 457,2.
-
Beispiel
70
3-(3-(3-(3-Phenyl-7-propyl-6-benz[4,5]isoxazol)oxy)propyloxy)phenylpropionsäure
-
Schritt 1
-
Das Methyl-3-hydroxycinnamat von
Beispiel 69, Schritt 1, (1,1 g, 1,0 Äquiv., 6,2 mmol) wurde bei
Atmosphärendruck
in EtOAc (45 ml) mit 10% Pd auf Kohle (98 mg) als Katalysator hydriert.
Nach dem vollständigen
Verbrauch des Ausgangs-Cinnamats wurde die Hydriermischung durch
Celite filtriert und im Vakuum eingeengt. Der Ester wurde ohne Reinigung
verwendet.
Charakteristische NMR-Resonanzen; 1H-NMR
400 MHz (CDCl3); 7,14 (dd, 1H, J nicht aufgelöst), 6,75
(d, 1H, J = 7,8 Hz), 6,65 (m, 1H), 4,73 (s, 1H), 2,89 (t, 2H, J
= 7,5 Hz), 2,60 (t, 2H, J = 7,5 Hz).
MS EI M+ = 180,1. MG =
180,1.
-
Schritt 2
-
Das 6-(3-Bromprop-1-oxy)-3-phenyl-7-propylbenzisoxazol
von Beispiel 61, Schritt 1 (38,4 mg, 1,0 Äquiv., 0,103 mmol) und Methyl-3-(3-Hydroxyphenyl)propionat
von Beispiel 70, Schritt 1, (20 mg, 2,0 Äquiv., 0,111 mmol) wurden wie
in Beispiel 16, Schritt 4, beschrieben kondensiert. Das Produkt
wurde durch Elution aus einer Kieselgelsäule (2 g E. Merck 40–63 μ) mit Toluol
: Hexanen : EtOAc 60 : 35 : 5 gereinigt.
Charakteristische
NMR-Resonanzen; 1H-NMR 400 MHz (CDCl3); 7,92 (m, 2H), 7,66 (d, 1H, J = 8,7 Hz),
7,53 (m, 3H), 7,20 (m, 1H), 7,01 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 6,78 (m, 3H),
4,29 (t, 2H, J = 6,0 Hz), 4,20 (t, 2H, J = 6,0 Hz), 3,66 (s, 3H),
2,92 (überlappende
m, 4H), 2,62 (t, 2H, J = 7,5 Hz), 2,33 (pent, 2H, J = 6,3 Hz), 1,71
(sext, 2H, J = 7,5 Hz), 0,97 (t, 3H, J = 7,5 Hz).
MS ESI M
+ 1 = 474,4. MG = 473,2.
-
Schritt 3
-
Der Ester von Beispiel 70, Schritt
2, (32, 7 mg, 1,0 Äquiv.,
0,069 mmol) wurde mit LiOH (100 μl,
2,0 N, 2,9 Äquiv.,
0,200 mmol) wie in Beispiel 16, Schritt 5, beschrieben hydrolysiert.
Charakteristische
NMR-Resonanzen: 1H-NMR 400 MHz (CDCl3): 7,92 (m, 2H), 7,63 (d, 1H, J = 8,7 Hz),
7,52 (m, 3H), 7,19 (m, 1H), 6,99 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 6,78 (m, 3H),
4,27 (t, 2H, J = 6,0 Hz), 4,18 (t, 2H, J = 6, 0 Hz), 2,91 (überlappende
t, 4H), 2,65 (t, 2H, J = 8,1 Hz), 2,31 (pent, 2H, J = 6,1 Hz), 1,71
(sext, 2H, J = 7,3 Hz), 0,95 (t, 3H, J = 7,4 Hz).
Analytische
HPLC 75 : 25 CH3CN : H2O
0,1% TFA, E. Merck RP-8 5 μ 4 × 250 mm,
1 ml/Min. UV 210, RT 6,55 Min.
MS EST M + 1 = 460,3. MG = 459,2.
-
Beispiel
71
N-((4-Carbomethoxymethyl)benzoyl)-3-(3-phenyl-7-propyl-6-benz-[4,7]-isoxazolyloxy)propylamin
-
Schritt A: Herstellung von 3-Phenyl-6-(3-aminopropyl)oxy-7-propylbenz-[4,7]-isoxazol-Hydrochlorid: 506
mg (2,0 mmol, 1,0 Äquiv.)
3-Phenyl-6-hydroxy-7-propylbenz-[4,7]-isoxazol
(Beispiel 16, Schritt 3) wurde in 20 ml frisch destilliertem Tetrahydrofuran
gelöst,
wonach 525 mg (2,0 mmol, 1,0 Äquiv.)
Triphenylphosphin und 0,34 ml (2,0 mmol, 1,0 Äquiv.) tert.-Butyl-N-(3-hydroxypropyl)carbamat
unter Rühren
zugegeben wurden. Das Reaktionsgefäß wurde auf 0°C abgekühlt und
tropfenweise mit 0,31 ml (2,0 mmol, 1,0 Äquiv.) Diisopropylazodicarboxylat
versetzt. Sobald die Zugabe beendet war, wurde das Kühlbad entfernt,
und man ließ die
Reaktion bei Raumtemperatur 24 Stunden lang rühren. Gesättigte Natriumhydrogencarbonatlösung wurde
zu der gerührten
Reaktionsmischung hinzugegeben, welche dann mit Ethylacetat extrahiert
wurde. Die Ethylacetatschicht wurde mit verdünnter HCl gewaschen, über Natriumsulfat
getrocknet, filtriert und das Filtrat eingedampft. Anschließend wurde
der Rückstand
mit 10 ml 4 N HCl in Dioxan (40 mmol, 20 Äquiv.) behandelt. Nach 20 Minuten
zeigt die DC die vollständige
Boc-Entfernung an, deshalb wurde das Dioxan abgedampft und Ether hinzugegeben,
worauf sich ein Niederschlag bildete. Die Suspension wurde 20 Minuten
lang gerührt,
dann filtriert. An den gewonnenen Feststoff wurde Hochvakuum angelegt,
um 550 mg (79% Ausbeute) der Titelverbindung zu ergeben.
1H-NMR (500 MHz, CD3OD): δ 7,93 (m,
2H), 7,80 (d, 1H), 7,57 (m, 3H), 7,19 (d, 1H), 4,27 (t, 2H), 3,21
(t, 2H), 2,93 (t, 2H), 2,23 (m, 2H), 1,73 (m, 2H), 0,99 (t, 3H).
-
Schritt B: Herstellung von N-((4-Carbomethoxymethyl)benzoyl)-3-(3-phenyl-7-propyl-6-benz-[4,7]-isoxazolyloxy)propylamin:
19,4 mg (0,10 mmol, 1,0 Äquiv.)
der bekannten Verbindung Methyl-4-carboxyphenylacetat wurden in
1 ml Dichlormethan gelöst,
dann mit 21,1 mg (0,11 mmol, 1,1 Äquiv.) 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimid-Hydrochlorid
und 14,9 mg, (0,11 mmol, 1,0 Äquiv.)
1-Hydroxybenzotriazol versetzt. Nach 20minütigem gemeinsamen Rühren wurden
34,7 mg (0,10 mmol, 1,0 Äquiv.)
3-Phenyl-6-(3-aminopropyl)oxy-7-propylbenz-[4,7]-isoxazol-Hydrochlorid
von Beispiel 72, Schritt A, und 26 μl (0,15 mmol, 1,5 Äquiv.) Diisopropylethylamin
zugegeben und die Reaktion 16 Stunden lang gerührt. Die Reaktionsmischung
wurde anschließend
mit Dichlormethan verdünnt,
jeweils zweimal mit 5%iger Citronensäure- und 5%iger Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen.
Das Dichlormethan wurde anschließend über Natriumsulfat getrocknet,
filtriert, eingedampft und durch Kieselgelchromatographie gereinigt,
um 37 mg (76% Ausbeute) der Titelverbindung zu ergeben.
1H-NMR (500 MHz, CDCl3): δ 7,95 (dd,
2H), 7,74 (d, 2H), 7,68 (d, 1H), 7,55 (m, 3H), 7,35 (d, 2H), 7,01
(d, 1H), 6,45 (br. t, 1H), 4, 23 (t, 2H), 3, 74 (q, 2H), 3,71 (s,
3H), 3,68 (s, 2H), 2,93 (t, 2H), 2,22 (m, 2H), 1,74 (m, 2H), 0,98
(t, 3H).
-
Schritt C: Herstellung von N-((4-Carboxymethyl)benzoyl)-3-(3-phenyl-7-propyl-6-benz-[4,7]-isoxazolyloxy)propylamin:
10 mg (20,6 μmol,
1,0 Äquiv.)
N-((4-Carbomethoxymethyl)benzoyl)-3-(3-phenyl-7-propyl-6-benz-[4,7]-isoxazolyloxy)propylamin
von Beispiel 72, Schritt B, wurden in 0,45 ml Tetrahydrofuran und 0,25
ml Methanol gelöst.
Anschließend
wurden 0,15 ml Wasser und 0,10 ml 0,25 N (25 μmol, 1,2 Äquiv.) Lithiumhydroxid zugegeben.
Die Reaktion wurde auf 40°C
erwärmt
und nach zwei Stunden mit Wasser verdünnt, angesäuert und zweimal mit Dichlormethan
extrahiert. Das Dichlormethan wurde über Natriumsulfat getrocknet,
filtriert und das Filtrat eingedampft, um die Titelverbindung zu
ergeben.
1H-NMR (500 MHz, CDCl3): δ 7,94
(dd, 2H), 7,73 (d, 2H), 7,65 (d, 1H), 7,55 (m, 3H), 7,34 (d, 2H),
6,99 (d, 1H), 6,56 (br. t, 1H), 4, 20 (t, 2H), 3,72 (q, 2H), 3,69
(s, 2H), 2,91 (t, 2H), 2,20 (m, 2H), 1,74 (m, 2H), 0,95 (t, 3H).
MS
(ESI, TFA/HCOONH4): m/e 473,3 [M + 1].
-
Beispiel
72
2-(4-(3-(3-Phenyl-7-propyl-6-benz-[4,5]-isoxazoloxy)propyloxy))phenoxypropionsäure
-
Schritt 1
-
Die im Handel erhältliche 2-(4-Hydroxyphenoxy)propionsäure (2 g)
wurde wie in Beispiel 23, Schritt 1, verestert. Der Ester wurde
ohne Reinigung verwendet.
Charakteristische NMR-Resonanzen; 1H-NMR 400 MHz (CDCl3);
6,75 (zusammengefallenes ABq, 4H), 4,66 (q, 1H, J = 6,9 Hz), 3,75
(s, 3H), 1,58 (d, 3H, J = 6,9 Hz).
MS CI NH3 M
+ NH4
+ = 214,1.
MG = 196.
-
Schritt 2
-
Das 6-(3-Bromprop-1-oxy)-3-phenyl-7-propylbenzisoxazol
von Beispiel 61, Schritt 1, (31,7 mg, 1,0 Äquiv., 0,85 mmol) und Methyl-2-(4-hydroxyphenoxy)propionat
von Beispiel 72, Schritt 1, (27 mg, 1,6 Äquiv., 0,138 mmol) wurden wie
in Beispiel 16, Schritt 4, beschrieben kondensiert.
-
Das Produkt wurde durch Elution aus
einer Kieselgelsäule
(2 g E. Merck 40– 63 μ) mit Toluol
: Hexanen : EtOAc 60 : 35 : 5 gereinigt.
Charakteristische
NMR-Resonanzen; 1H-NMR 400 MHz (CDCl3); 7,02 (m, 2H), 7,66 (d, 1H, J = 8,7 Hz),
7,53 (m, 3H), 7,00 (d, 1H, J = 8,9 Hz), 6,83 (s, 4H), 4,67 (q, 1H,
J = 6,8 Hz), 4,28 (t, 2H, J = 6,0 Hz), 4,16 (t, 2H, J = 6,0 Hz),
3,75 (s, 3H), 2,92 (dd, 2H, J = 8,7, 7,4 Hz), 2,30 (pent, 2H, J
= 6,1 Hz), 1,71 (sext, 2H, J = 7,6 Hz), 1,59 (d, 3H, J = 6,8 Hz),
0,97 (t, 3H, J = 7,4 Hz).
MS ESI M + 1 = 490,4. MG = 489,2.
-
Schritt 3
-
Der Ester von Beispiel 72, Schritt
2, (29 mg, 1,0 Äquiv.,
0,059 mmol) wurde mit LiOH (80 μl,
2,0 N, 2,7 Äquiv.,
0,16 mmol) wie in Beispiel 16, Schritt 5, beschrieben hydrolysiert.
Charakteristische
NMR-Resonanzen; 1H-NMR 400 MHz (CDCl3); 7,92 (m, 2H), 7,63 (d, 1H, J = 8,8 Hz),
7,51 (m, 3H), 6,98 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 6,84 (s, 4H), 4,68 (q, 1H,
J = 6,9 Hz), 4,26 (t, 2H, J = 5,9 Hz), 4,14 (t, 2H, J = 6,0 Hz),
2,89 (dd, 2H, J nicht aufgelöst),
2,29 (pent, 2H, J = 6,0 Hz), 1,69 (sext, 2H, J = 7,5 Hz), 1,60 (d,
3H, J = 6,8 Hz), 0,94 (t, 3H, J = 7,4 Hz).
Analytische HPLC
75 : 25 CH3CN : H2O
0,1% TFA, E. Merck RP-8 5 μ 4 × 250 mm,
1 ml/Min. UV 210, RT 6,09 Min.
MS ESI M + 1 = 476,3. MG = 475,2
-
BEISPIEL
73
2-(4-(4-(3-Phenyl-7-propyl-6-benz-[4,5]-isoxazoloxy)butyloxy))phenoxypropionsäure
-
Schritt 1
-
Das 6-(3-Brombut-1-oxy)-3-phenyl-7-propylbenzisoxazol
von Beispiel 62, Schritt 1, (37 mg, 1,2 Äquiv., 0,095 mmol) und Methyl-2-(4-hydroxyphenoxy)propionat
von Beispiel 72, Schritt 1, (16 mg, 1,0 Äquiv., 0,082 mmol) wurden wie
in Beispiel 16, Schritt 4, beschrieben kondensiert. Das Produkt
wurde durch Elution aus einer Kieselgelsäule (2 g E. Merck 40–63 μ) mit Toluol
: Hexanen : EtOAc 60 : 35 : 5 gereinigt.
Charakteristische
NMR-Resonanzen; 1H-NMR 400 MHz (CDCl3); 7,92 (m, 2H), 7,65 (d, 1H, J = 8,7 Hz),
7,53 (m, 3H), 6,98 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 6,83 (s, 4H), 4,67 (q, 1H,
J = 6,8 Hz), 4,10 (t, 2H), 4,01 (t, 2H), 3,75 (s, 3H), 2,93 (dd,
2H, J = 8,6, 7,4 Hz), 2,02 (m, 4H), 1,73 (sext, 2H, J = 7,5 Hz),
1,59 (d, 3H, J = 6,8 Hz), 0,99 (t, 3H, J = 7,4 Hz).
MS ESI
M + 1 = 504,5. MG = 503,2.
-
Schritt 2
-
Der Ester von Beispiel 73, Schritt
1, (35 mg, 1,0 Äquiv.,
0,069 mmol) wurde mit LiOH (90 μl,
2,0 N, 2,6 Äquiv.,
0,18 mmol) wie in Beispiel 16, Schritt 5, beschrieben hydrolysiert.
-
Charakteristische NMR-Resonanzen; 1H-NMR 400 MHz (CDCl3);
7,92 (m, 2H), 7,63 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 7,53 (m, 3H), 6,96 (d, 1H,
J = 8,7 Hz), 6,83 (zusammengefallenes ABq, 4H), 4,69 (q, 1H, J =
6,9 Hz), 4,14 (t, 2H, J = 6,0 Hz), 4,00 (t, 2H, J = 6,0 Hz), 2,90
(dd, 2H, J = 8,7, 7,5 Hz), 2,00 (m, 4H), 1,71 (sext, 2H, J = 7,4 Hz),
1,61 (d, 3H, J = 6,8 Hz), 0,96 (t, 3H, J = 7,4 Hz).
Analytische
HPLC 75 : 25 CH3CN : H2O
0,1% TFA, E. Merck RP-8 5 μ 4 × 250 mm,
1 ml/Min. UV 210, RT 6,84 Min.
MS ESI M + 1 = 490,5. MG = 489,2.
-
Beispiel
74
3-Chlor-4-(3-(7-cyclopropylmethyl-3-phenyl-6-benz-[4,5]-isoxazoloxy)propylthio)phenylessigsäure
-
SCHRITT A: Herstellung
von 7-Cyclopropylmethyl-3-phenyl-6-hydroxybenz-[4,5]-isoxazol
-
Durch Anwendung des Verfahrens und
der Materialien in Beispiel 24 wurde die Titelverbindung erhalten.
-
SCHRITT B: Herstellung
von Methyl-3-chlor-4-(3-(7-cyclopropylmethyl-3-phenyl-6-benz-[4,5]-isoxazoloxy)propylthio)phenylacetat
-
Durch Anwendung des Verfahrens von
Beispiel 20, Schritt C (19632PV2), wobei 7-Cyclopropylmethyl-3-phenyl-6-hydroxybenz-[4,5]-isoxazol eingesetzt
wurde, wurde die Titelverbindung erhalten.
NMR (CDCl3) δ 7,92
(m, 2H), 7,66 (d, 1H), 7,51 (m, 3H), 7,29 (m, 2H), 7,13 (d, 1H),
6,98 (d, 1H, J = 8,75 Hz), 4,22 (t, 2H, J = 5,78 Hz), 3,67 (s, 3H),
3,54 (s, 2H), 3,17 (t, 2H, J = 7,12 Hz), 2,86 (d, 2H, J = 6,87 Hz),
2,15 (m, 2H), 0,43 (m, 1H), 0,34 (m, 1H).
-
SCHRITT C: Herstellung
von 3-Chlor-4-(3-(7-cyclopropylmethyl-3-phenyl-6-benz-[4,5]-isoxazoloxy)propylthio)phenylessigsäure
-
Durch Anwendung des Verfahrens in
Beispiel 2, Schritt A, ES GIBT KEINEN SCHRITT A IN 19630PV2 ODER
19632PV2, wobei Methyl-3-chlor-4-(3-(7-cyclopropylmethyl-3-phenyl-6-benz-[4,5]-isoxazoloxy)propylthio)phenylacetat
eingesetzt wurde, wurde die Titelverbindung erhalten.
NMR (CDCl3) δ 7,91
(m, 2H), 7,66 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 7,52 (m, 3H), 7,29 (m, 2H), 7,14
(d, 1H, J = 1,89 Hz), 6,98 (d, 1H, J = 8,77 Hz), 4,22 (t, 2H, J
= 5,78 Hz), 3,57 (s, 2H), 3,18 (t, 2H, J = 7,16 Hz), 2,86 (d, 2H,
J = 6,75 Hz), 2,20 (m, 2H), 0,42 (m, 1H), 0,31 (m, 1H).
ESI:
Massenspektr.: m/e = 508 (M + 1).
-
Beispiel
75
1-(3-Chlor-4-(3-(3-(2,2-dimethylpropyl)-7-propyl-6-benz[4,5]isoxazol)oxy)propylthio)phenylcyclopropancarbonsäure
-
1. 3-(2,2-Dimethylpropyl)-6-(3-brompropyloxy)-7-propylbenz[4,5]isoxazol
-
Eine Lösung von 3-(2,2-Dimethylpropyl)-6-hydroxy-7-propylbenz[4,5]isoxazol
(2,000 Gramm, 8,090 mmol) in trockenem DMF (20 ml) wurde mit 1,3-Dibrompropan (4,29
ml, 42,263 mmol) behandelt. Cäsiumcarbonat
(2,900 Gramm, 8,901 mmol) wurde zugegeben und die Mischung 8 Stunden
lang bei 20°C
gerührt.
Die Reaktionsmischung wurde zwischen Isopropylacetat und pH-4-Puffer aufgetrennt.
Die organische Phase wurde mit Wasser gewaschen, dann über Magnesiumsulfat
getrocknet. Die Filtration und das Einengen ergaben ein Öl, das über Kieselgel
chromatographiert wurde, um die Titelverbindung zu ergeben.
NMR
(CDCl3): 7,37 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 6,91
(d, 1H, J = 8,7 Hz), 4,19 (t, 2H, J = 5,6 Hz), 3,63 (t, 2H, J =
7,0 Hz), 2,86 (br. t, 2H, J = 7,4 Hz), 2,80 (s, 2H), 1,03 (s, 9H).
-
2. 1-(3-Chlor-4-(3-(3-(2,2-dimethylpropyl)-7-propyl-6-benz[4,5]isoxazol)oxy)propylthio)phenyl-1-cyclopropancarbonsäuremethylester
-
Eine Lösung von 1-(3-Chlor-4-dimethylcarbamoylthio)phenyl-1-cyclo propancarbonsäuremethylester (0,059
Gramm, 0,188 mmol) in trockenem Methanol (1 ml) wurde mit einer
Lösung
von Natriummethoxid in Methanol (4,37 M, 0,060 ml, 0,263 mmol) behandelt.
Die Lösung
wurde bei 60°C
4 Stunden lang gerührt.
Man ließ die
Reaktion auf 50°C
abkühlen
und behandelte sie mit 3-(2,2-Dimethylpropyl)-6-(3-brompropyloxy)-7-propylbenz-[4,5]-isoxazol (0,083
Gramm, 0,226 mmol). Die Reaktion wurde 2 weitere Stunden gerührt, dann
zwischen Isopropylacetat und pH-4-Puffer aufgetrennt. Die organische
Phase wurde über
Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft, um einen
Rückstand
zu ergeben, der chromatographiert wurde, um die Titelverbindung
zu ergeben.
NMR (CDCl3): 7,34 (d, 1H,
J = 8,4 Hz), 7,33 (d, 1H, J = 1,8 Hz), 7,24 (d, 1H, J = 8,1 Hz),
7,16 (dd, 1H, J = 8,1, 1,9 Hz), 6,88 (d, 1H, J = 8,6 Hz), 4,17 (t,
2H, J = 5,8 Hz), 3,61 (s, 3H), 3,16 (t, 2H, J = 7,1 Hz), 2,86 (br.
t, 2H, J = 7,6 Hz), 2,79 (s, 2H), 1,59 (scheinb. quart, 2H, J =
3,7 Hz), 1,13 (scheinb. quart, 2H, J = 3,7 Hz), 1,03 (s, 9H).
-
3. 1-(3-Chlor-4-(3-(3-(2,2-dimethylpropyl)-7-propyl-6-benz[4,5]isoxazoloxy)propylthio)phenyl-1-cyclopropancarbonsäure
-
Eine Lösung von 1-(3-(Chlor-4-(3-(3-(2,2-dimethylpropyl)-7-propyl-6-benz[4,5]isoxazol)oxy)propylthio)phenyl-1-cyclopropancarbonsäuremethylester
(0,051 Gramm, 0,096 mmol) in Isopropanol (2 ml) wurde refluxiert.
Die Lösung
wurde mit einer Lösung
von KOH in Wasser (1,00 M, 0,192 ml, 0,192 mmol) behandelt. Das
Refluxieren wurde 1 Stunde lang fortgesetzt. Die Reaktion wurde
zwischen Isopropylacetat und 0,1 N HCl aufgetrennt. Die organische
Phase wurde über
Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und zur Titelverbindung als Feststoff
eingeengt.
NMR (CDCl3): 7,34 (d, 1H,
J = 8,4 Hz), 7,33 (d, 1H, J = 1,8 Hz), 7,24 (d, 1H, J = 8,1 Hz);
7,16 (dd, 1H, J = 8,1, 1,9 Hz), 6,88 (d, 1H, J = 8,6 Hz), 4,17 (t,
2H, J = 5,8 Hz), 3,61 (s, 3H), 3,16 (t, 2H, J = 7,1 Hz), 2,86 (br.
t, 2H, J = 7,6 Hz), 2,79 (s, 2H), 1,65 (scheinb. quart, 2H, J =
3,1 Hz); 1,20 (scheinb. quart, 2H, J = 3,3 Hz), 1,03 (s, 9H).
-
Beispiel
76
4-(3-(3-(Ethyl)-7-(phenyl)-6-benz-[4,5]-isoxazoloxy)propyloxy)-3-chlorα,α-dimethylphenylpropionsäure
-
Schritt A: Herstellung
von 3-Chlor-(4-hydroxyphenyl)propionat:
-
In einem 0°C-Eisbad wurde 3-Chlor-(4-hydroxyphenyl)essigsäure (2,06
g, 11,0 mmol) in 3 ml Ether gelöst.
Zu dieser Lösung
wurden etwa 35 ml in Ether gelöstes
Diazomethan (0,32 mmol/ml) gegeben. Man ließ 5 Minuten lang rühren, blies
das überschüssige Diazomethan
bis zu einer farblosen Lösung
aus und engte im Vakuum ein, um ein hellgelbes Öl zu ergeben. 2,34 g der Titelverbindung
wurden isoliert und ohne weitere Reinigung verwendet. NMR: δ 7,27 (m,
1H), 7,10 (m, 1H), 6,97 (d, 1H), 3,71 (s, 3H), 3,56 (s, 2H).
-
Schritt B: Herstellung
von 3-Phenyl-7-propyl-6-(3-brompropyl)oxybenz-[4,5]-isoxazol
-
Zu einer Mischung aus 3-Phenyl-7-propyl-6-hydroxybenz-[4,5]-isoxazol
(1,0 g, 3,95 mmol, hergestellt in Beispiel 16, Schritt C), 1,3 Dibrompropan
(3,98 g, 19,5 mmol) und Kaliumcarbonat (0,573 g, 4,15 mmol) in 4,0
ml Methylethylketon wurde 16 Stunden lang zum Rückfluß erhitzt. Man filtrierte,
engte ein und chromatographierte (Kieselgel, 30% Ethylacetat in
Hexan), um 1,025 g der Titelverbindung als einen weißen Feststoff zu
ergeben. NMR (CDCl3): δ 7,95 (d, 2H), 7,69 (d, 1H),
7,55 (m, 3H), 7,03 (d, 1H), 4,25 (t, 2H), 3,68 (t, 2H), 2,95 (t,
2H), 2,41 (m, 2H), 1,76 (m, 2H), 1,01 (t, 3H).
-
Schritt C: Herstellung
von 4-(3-(3-(Ethyl)-7-(phenyl)-6-benz-[4,5]-isoxazoloxy)propyloxy)-3-chlorphenylpropionat
-
Eine Mischung aus 3-Chlor-(4-hydroxyphenyl)propionat
(301,9 mg, 1,51 mmol), 3-(3-(Ethyl)-7-(phenyl)-6-benz-[4,5]-isoxazoloxy)propyloxybromid
(540,2 mg, 1,66 mmol), Cäsiumcarbonat
(514,0 mg, 1,58 mmol) in etwa 10,0 ml trockenem Dimethylformamid
wurde 1,5 Stunden lang gerührt
und erwärmt.
Man engte ein, verdünnte
mit Wasser und extrahierte mit Ethylacetat, trocknete (Na2SO4), engte im Vakuum
ein und chromatographierte (Kieselgel, 30% Ethylacetat in Hexan),
um 633,4 mg der Titelverbindung als ein hellgelbes Öl zu ergeben.
NMR (CDCl3): δ 7,95 (d, 2H), 7,67 (d, 1H),
7,54 (m, 3H), 7,31 (s, 1H), 7,14 (q, 1H), 7,05 (d, 1H), 6,93 (d,
1H), 4,35 (t, 2H), 4,27 (t, 2H), 4,13 (t, 2H), 3,70 (s, 3H), 3,55
(s, 2H), 2,93 (t, 2H), 2,38 (m, 2H).
-
Schritt D: Herstellung
von 4-(3-(3-(Ethyl)-7-(phenyl)-6-benz-[4,5]-isoxazoloxy)propyloxy)-3-chlor-α-methylphenylpropionat
-
Zu einer Lösung von 4-(3-(3-(Ethyl)-7-(phenyl)-6-benz-[4,5]-isoxazoloxy)propyloxy)-3-chlorphenylpropionat
(148,0 mg, 0,332 mmol) in ca. 2,0 ml trockenem Tetrahydrofuran in
einem –78°C-Eisbad
unter Stickstoff wurde Hexamethyldisilazid (0,5 M Lösung in
Toluol, 730 μl,
0,365 mmol) zugegeben und 30 Minuten lang gerührt. Zu dieser Lösung wurde
Iodethan (53,1 μl,
0,664 mmol) zugegeben, und man ließ sie auf Raumtemperatur erwärmen und
1 Stunde lang rühren.
Die Lösung
wurde mit 1 M (wäßr.) NH2Cl gequencht und mit Wasser gewaschen und
mit Ethylacetat extrahiert, getrocknet (Na2SO4) und im Vakuum eingeengt und chromatographiert
(Kieselgel, 30% Ethylacetat), um 32,1 mg der Titelverbindung als
ein farbloses Öl
zu ergeben. NMR (CDCl3): δ 7,95 (d,
2H), 7,68 (d, 1H), 7,55 (m, 3H), 7,33 (s, 1H), 7,16 (d, 1H), 7,07
(d, 1H), 6,93 (d, 1H), 4,35 (t, 2H), 4,28 (t, 2H).
-
Schritt E: Herstellung
von 4-(3-(3-(Ethyl)-7-(phenyl)-6-benz-[4,5]-isoxazoloxy)propyloxy)-3-chlor-α,α-dimethylphenylpropionat
-
Die Titelverbindung wurde durch Nacharbeiten
der Verfahren in Beispiel 1, Schritt G, hergestellt, wobei 30,0
mg viskoses Öl
erhalten werden.
NMR (CDCl3): δ 7,95 (d,
2H), 7,67 (d, 1H), 7,56 (m, 4H), 7,41 (d, 1H), 7,05 (d, 1H), 6,94
(d, 1H), 4,36 (t, 2H), 4,30 (t, 2H), 3,79 (s, 3H).
-
Schritt F: Herstellung
von 4-(3-(3-(Ethyl)-7-(phenyl)-6-benz-[4,5]-isoxazoloxy)propyloxy)-3-chlor-α,α-dimethylphenylpropionsäure
-
Eine Lösung von 29,0 mg (0,0526 mmol)
4-(3-(3-(Ethyl)-7-(phenyl)-6-benz-[4,5]-isoxazoloxy)propyloxy)-3-chlor-α,α-dimethylphenylpropionat,
ca. 2,0 ml Isopropylalkohol und 1 M wäßriges Kaliumhydroxid (210 μl, 4 Äquiv.) wurden
36 Stunden lang auf 60°C
erwärmt.
Die Mischung wurde mit Ethylacetat verdünnt und mit 1 M HCl auf pH
5–6 angesäuert, mit
Wasser (2mal), Salzlösung
(1mal) gewaschen und über
Natriumsulfat getrocknet, im Vakuum eingeengt, und der präparativen
Plattenchromatographie (Kieselgel 30% Ethylacetat in Hex.) unterworfen,
um 20,0 mg der Titelverbindung zu ergeben. (Massenspektr. = 536,3,
berechn. = 535,2); NMR (CDCl3): δ 7,92 (d,
2H), 7,63 (d, 1H), 7,51 (m, 4H), 6,99 (d, 1H), 6,80 (d, 1H), 4,29
(t, 2H), 4,29 (t, 2H), 3,46 (s, 1H), 2,90 (t, 2H), 2,32 (t, 2H).
-
Beispiel
77
3-Ethoxy-4-(3-(3-(2,2-dimethylpropyl)-7-propyl-6-benz-[4,5]-isoxazoloxy)propyloxy)phenylacetat
-
Schritt A: Herstellung
von Methyl-3-ethoxy-4-(3-(3-(2,2-dimethylpropyl)-7-propyl-6-benz-[4,5]-isoxazoloxy)propyloxy)benzoat
-
Durch Anwendung des Verfahrens von
Beispiel 56, Schritt D, und Einsatz von 3-(2,2-Dimethylpropyl)-6-(3-brompropyloxy)-7-propyl-6-benz-[4,5]-isoxazol (Beispiel
65, Schritt A) und Methyl-4-hydroxy-3-ethoxybenzoat als Ausgangsmaterialien
wurde die Titelverbindung als ein Öl erhalten. NMR (CDCl3); δ 0,95
(t, 3H), 1,07 (s, 9H), 1,45 (t, 3H), 1,70 (m, 2H), 2,40 (m, 2H),
2,82 (s, 2H), 2,88 (t, 2H), 3,90 (s, 3H), 4,13 (q, 2H), 4,12 (t,
2H), 4,13 (t, 2H), 6,93 (d, 1H), 6,94 (d, 1H), 7,37 (d, 1H), 7,56
(s, 1H), 7,66 (d, 1H).
-
Schritt B: Herstellung
von 3-Ethoxy-4-(3-(3-(2,2-dimethylpropyl)-7-propyl-6-benz-[4,5]-isoxazoloxy)propyloxy)benzoat
-
Durch Anwendung des Verfahrens von
Beispiel 37, Schritt E, und Einsatz von Methyl-3-ethoxy-4-(3-(3-(2,2-dimethylpropyl)-7-propyl-6-benz-[4,5]-isoxazoloxy)propyloxy)benzoat
wurde die Titelverbindung als ein 61 erhalten. NMR (CDCl3); δ 0,96
(t, 3H), 1,07 (s, 9H), 1,46 (t, 3H), 1,69 (m, 2H), 2,40 (m, 2H), 2,83
(s, 2H), 2,88 (t, 2H), 4,14 (q, 2H), 4,31 (t, 2H), 4,34 (t, 2H),
6,96 (d, 2H), 7,38 (d, 1H), 7,6 (s, 1H), 7,75 (d, 1H).
-
Schritt C: Herstellung
von Methyl-3-ethoxy-4-(3-(3-(2,2-dimethylpropyl)-7-propyl-6-benz-[4,5]-isoxazoloxy)propyloxy)phenylacetat
-
Zu einer Lösung von 3-Ethoxy-4-(3-(3-(2,2-dimethylpropyl)-7-propyl-6-benz-[4,5]-isoxazoloxy)propyloxy)benzoat
(184 mg, 0,392 mmol) in Methylenchlorid (2 ml) und DMF (2 Tropfen)
bei 0°C
wurde Oxalylchlorid (36 μl,
0,411 mmol) zugegeben. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur 30
Minuten lang gerührt
und anschließend
im Vakuum eingeengt. Der Rückstand
wurde 3mal aus Methylenchlorid im Vakuum eingeengt. Schließlich wurde
der Rückstand
in Ether (5 ml) gelöst
und mit einem Überschuß Diazomethan
in Ether behandelt, bis die gelbe Färbung bestehen blieb. Die gelbe
Lösung wurde
bei Raumtemperatur 3 Stunden lang gerührt. Stickstoff wurde 5 Minuten
lang durch die Lösung
geleitet, bevor sie im Vakuum eingeengt wurde. Der Rückstand
wurde in Ethylacetat gelöst
und mit 1 N Natriumhydrogencarbonat, Wasser, Salzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat
getrocknet und im Vakuum eingeengt, um ein gelbes Öl zu ergeben.
Das Öl
wurde in Methanol (4 ml) und Triethylamin (850 μl) gelöst und mit Silberbenzoat (37
mg, 0,16 mmol) 18 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Celite
und Salzlösung
wurden zugegeben und die Mischung filtriert, wobei mit Methanol
gewaschen wurde. Das Filtrat wurde im Vakuum eingeengt und der Rückstand
mit Ethylacetat und 1 N HCl aufgetrennt. Die organische Phase wurde
mit Wasser, Salzlösung
gewaschen, über
Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum zu einem Öl eingeengt.
Die Dünnschichtchromatographie
auf Kieselgel mit Hexan : 2-Propanol (9 : 1) als Elutionsmittel
ergab die rohe Titelverbindung (104 mg). Eine zweite Dünnschichtchromatographie
auf Kieselgel mit Ethylacetat : Hexan (15 : 85) als Elutionsmittel
ergab die Titelverbindung (30 mg) als ein Öl. NMR (CDCl3); δ 0,96 (t,
3H), 1,07 (s, 9H), 1,41 (t, 3H), 1,69 (m, 2H), 2, 35 (m, 2H), 2,82
(s, 2H), 2, 87 (t, 2H), 3,56 (s, 2H), 3,70 (s, 3H), 4,06 (q, 2H),
4,25 (t, 2H), 4,29 (t, 2H), 6,80 (d, 1H), 6,83 (d, 1H), 6,88 (d,
1H), 6,95 (d, 1H), 7,37 (d, 1H).
-
Schritt D: Herstellung
von 3-Ethoxy-4-(3-(3-(2,2,-dimethylpropyl)-7-propyl-6-benz-[4,5]-isoxazoloxy)propyl)phenylacetat
-
Durch Anwendung des Verfahrens von
Beispiel 37, Schritt E, und Einsatz von 3-Ethoxy-4-(3-(3-(2,2-dimethylpropyl)-7-propyl-6-benz-[4,5]-isoxazoloxy)propyloxy)phenylacetat
wurde die Titelverbindung als ein Gummi erhalten. NMR (CDCl3) δ 0,95
(t, 3H), 1,07 (s, 9H), 1,41 (t, 3H), 1,69 (m, 2H), 2,35 (m, 2H),
2,82 (s, 2H), 2,87 (t, 2H), 3,59 (s, 2H), 4,07 (q, 2H), 4,25 (t,
2H), 4,29 (t, 2H), 6,82 (d, 1H), 6,87 (d, 1H), 6,95 (d, 1H), 7,37
(d, 1H). Massenspektr., m/e = 484 (m + 1).
-
Beispiel
78
3-Chlor-4-(3-(3-phenyl-6-propyl-5-benz-[4,7]-isoxazolyloxy)propylthio)phenylessigsäure
-
Schritt A: Herstellung von 3-Phenyl-5-hydroxy-6-propylbenz-[4,7]-isoxazol: 245 mg
(0,90 mmol, 1,0 Äquiv.)
2,5-Dihydroxy-4-propylbenzoxim von Beispiel 25, Schritt G, wurden
in 5 ml Essigsäureanhydrid
gelöst, und
man ließ sie
8 Stunden lang rühren.
Das Essigsäureanhydrid
wurde durch Hochvakuum-Rotationsverdampfung entfernt und 16 Stunden
lang Hochvakuum angelegt. Das Rohmaterial wurde anschließen in 3
ml Pyridin aufgenommen und 8 Stunden lang refluxiert. Wasser und
2 N HCl wurden zugegeben und die wäßrige Phase mit Ethylacetat
extrahiert. Die organische Phase wurde über Natriumsulfat getrocknet,
filtriert und das Filtrat eingedampft. Der Rückstand wurde durch Kieselgelchromatographie
gereinigt, um 74,1 mg (32% Ausbeute) der Titelverbindung zu ergeben,
die durch 1H-NMR, NOE-Absorptionsspektroskopie
und Massenspektroskopie identifiziert wurde.
1H-NMR
(500 MHz, CDCl3): δ 7,93 (m, 2H), 7,54 (m, 3H),
7,42 (s, 1H), 7,26 (s, 1H), 2,77 (t, 2H), 1,75 (m, 2H), 1,05 (t,
3H).
MS (ESI, TFA/HCOONH4): m/e 254,1
[M + 1].
-
Schritt B: Herstellung von Methyl-4-(1-oxo-2-amino-5-(3-phenyl-7-propyl-6-benz-[4,7]-isoxazolyloxy)pentyl)phenylacetat:
20 mg (79 μmol,
1,0 Äquiv.)
3-Phenyl-5-hydroxy-6-propylbenz-[4,7]-isoxazol von Beispiel 78,
Schritt A, wurden in 0,75 ml N,N-Dimethylformamid gelöst. Anschließend wurden
27 mg (83 μmol, 1,05 Äquiv.) Cäsiumcarbonat
und 26,7 mg (79 μmol,
1,0 Äquiv.)
Methyl-3-chlor-4-(3-brompropylthio)phenylacetat (Beispiel 25, Schritt
I) zugegeben und die Reaktion 200 Minuten lang bei 60°C gerührt. Die
Reaktion wurde auf Raumtemperatur abgekühlt, mit Wasser und Ethylacetat
verdünnt,
dann mit verdünnter
wäßriger HCl angesäuert. Die
organische Schicht wurde über
Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Filtrat eingedampft. Das
Rohmaterial wurde durch präparative
DC gereinigt, um die Titelverbindung zu ergeben.
1H-NMR
(400 MHz, CDCl3): δ 7,89 (m, 2H), 7,53 (m, 3H),
7,40 (s, 1H), 7,29 (d, 1H), 7,27 (d, 1H), 7,13 (s, 1H), 7,10 (dd,
1H), 4,14 (t, 2H), 3,68 (s, 3H), 3,52 (s, 2H), 3,18 (t, 2H), 2,74
(t, 2H), 2,21 (m, 2H), 1,66 (m, 2H), 0,98 (t, 3H).
-
Schritt C: Herstellung von 4-(1-Oxo-2-amino-5-(3-phenyl-7-propyl-6-benz-[4,7]-isoxazoloxyloxy)pentyl)phenylessigsäure: 14,2
mg (28 μmol,
1,0 Äquiv.)
Methyl-4-(1-oxo-2-amino-5-(3-phenyl-7-propyl-6-benz-[4,7]-isoxazolyloxy)pentyl)phenylacetat
von Schritt B wurden in 0,4 ml 1 : 1 Tetrahydrofuran : Methanol
und 0,14 ml 0,25 N (35 μmol,
1,25 Äquiv.)
Lithiumhydroxid gelöst,
und man ließ 16
Stunden lang rühren. Anschließend wurde
die Reaktionsmischung mit Wasser verdünnt, mit verdünnter wäßriger HCl
angesäuert und
mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde über Natriumsulfat
getrocknet, filtriert und das Filtrat eingedampft. Der Rückstand
wurde durch Kieselgelchromatographie gereinigt, um 10 mg (73% Ausbeute) der
Titelverbindung zu ergeben.
1H-NMR
(500 MHz, CDCl3): δ 7,93 (m, 2H), 7,57 (m, 3H),
7,43 (s, 1H), 7,33 (d, 1H), 7,29 (d, 1H), 7,15 (s, 1H), 7,13 (dd,
1H), 4,17 (t, 2H), 3,60 (s, 2H), 3,21 (t, 2H), 2,77 (t, 2H), 2,24
(m, 2H), 1,70 (m, 2H), 1,00 (t, 3H).
MS (ESI, TFA/HCOONH4): m/e 496,3 [M + 1].
-
BIOLOGISCHE ASSAYS
-
I. In-vitro-Assay mit
weißem
Fettgewebe
-
Die Fähigkeit der Verbindungen der
vorliegenden Erfindung, die Insulinaktivierung des 14C-Glucoseeinbaus
in Glykogen in weißem
Fettgewebe (WAT) zu steigern, wurde durch das folgende Assay ermittelt.
-
Dieses Assay mißt die Wirksamkeit der vorliegenden
Verbindungen, die Insulinaktivierung des 14C-Glucose-Einbaus
in Glykogen in weißem
Fettgewebe (WAT) in einem fünfstündigen vollständigen In-vitro-System
zu steigern. Sämtliche
Verfahren werden in Medium 199, das 1% bovines Serumeiweiß, 5 mM
HEPES und Antibiotika (100 Einheiten/ml Penicillin, 100 μg/ml Streptomycinsulfat,
0,25 μg/ml
Amphotericin B), nachfolgend Kulturmedium genannt, enthält, durchgeführt. Epididymol-Fettpolster
werden mit Scheren in kleine Stücke
mit einem Durchmesser von etwa 1 mm geschnitten. Die zerkleinerten
WAT-Fragmente (100 mg) werden in einem Gesamtvolumen von 0,9 ml
Kulturmedium, das 1 mU/ml Insulin und Testverbindung enthält, in einem
Gewebekulturinkubator bei 37°C
mit 5% CO2 unter 3stündigem kreisförmigem Schütteln inkubiert.
Mit 14C-markierte Glucose wird zugegeben
und die Inkubation 2 Stunden lang fortgesetzt. Die Röhrchen werden bei
geringer Geschwindigkeit zentrifugiert, der Bodensatz entfernt,
und 1 M NaOH wird zugegeben. Die 10minütige Inkubation von alkalibehandeltem
WAT bei 60°C
löst das
Gewebe auf. Das resultierende Gewebehydrolysat wird auf Whatman-Filterpapierstreifen
aufgetragen, die dann in 66%igem Ethanol, gefolgt von 100%igem Aceton,
gewaschen werden, wodurch nichteingebaute 14-C-Glucose von gebundenem 14C-Glykogen entfernt wird. Das getrocknete
Papier wird anschließend
in einer Amyloglucosidaselösung
inkubiert, um Glykogen in Glucose zu spalten. Szintillationsfluid
wird zugegeben, und die 14C-Aktivität der Proben
wird gezählt.
Die Testverbindungen, die eine 14C-Aktivität ergaben,
die wesentlich über
den Inkubationen mit Insulin alleine liegt, werden als wirksame
insulinsteigernde Mittel betrachtet. Die Wirkverbindungen wurden
titriert, um die Verbindungskonzentration zu ermitteln, die zu 50%
der maximalen Steigerung der Insulinaktivierung führte, und
sie wurden als EC50-Werte bezeichnet. Es
wurde gefunden, daß die
EC50-Werte der vorliegenden Verbindungen
50 μM oder
weniger, vorzugsweise 5,0 bis 0,0001 μM oder weniger betragen.
-
II PPAR-Rezeptorbindungs-
und/oder -Transaktivierungsassays
-
Die Verbindungen der vorliegenden
Erfindung, die für
die oben erörterten
Behandlungen geeignet sind, können
durch Anwendung der PPAR-δ- und -γ-Bindungsassays
und/oder PPAR-δ-,
PPAR-α-
und PPAR-γ-Transaktivierungsassays
identifiziert und/oder charakterisiert werden. Die Assays eignen
sich zur Vorhersage oder Quantifizierung von In-vivo-Auswirkungen,
die mit der Steuerung oder Modulierung von Glucose, freier Fettsäure, Triglycerid,
Insulin oder Cholesterin zu tun haben. Um die IC50-
oder EC50-Werte auszuwerten, wurden die Verbindungen
in dem geeigneten Assay titriert, wobei unterschiedliche Konzentrationen
der zu testenden Verbindung verwendet wurden. Um die geeigneten
Werte (% Inhibierungs-IC50 oder % Aktivierungs-EC50) zu erhalten, wurden die aus den Assays
resultierenden Daten anschließend
analysiert, indem die beste Anpassung einer 4-Parameter-Funktion
an die Daten unter Verwendung des nichtlinearen Levenberg-Marquardt-Anpassungsalgorithmus
in Kaleidagraph (Synergy Software, Reading, PA) (Levenberg-Marquardt
non-linear fitting algorithm in Kaleidagraph) ermittelt wurde. Die
Human-Nuklearrezeptor-cDNA für PPARδ (hPPARδ) wurde aus
einer menschlichen Osteosarcomazellen-cDNA-Bibliothek geklont und
wurde von A. Schmidt et al., Molecular Endocrinology, 6: 1634–1641 (1922),
das hierin in seiner Gesamtheit durch Bezugnahme aufgenommen ist,
vollständig
beschrieben. Siehe A. Elbrecht et al., Biochem. and Biophy. Res. Comm.
224: 431–437
(1996), und T. Scher et al., Biochem. 32: 5598–5604 (1993), für eine Beschreibung
des Human-Nuklearrezeptorgens PPARγ und -α.
-
Das hPPARδ-Bindungsassay umfaßt die Schritte:
- (a) Herstellen mehrerer Testproben durch Inkubieren
getrennter Aliquote des Rezeptor-hPPARδ mit einer Testverbindung in
TEGM, das 5–10%
COS-1-Zellen-Zytoplasmalysat
und 2,5 nM markierte ([3H2]-Verbindung
D, 17 Ci/mmol) enthält,
wenigstens 12 Stunden lang und vorzugsweise etwa 16 Stunden lang
bei 4°C, wobei
die Konzentration der Testverbindung in jeder Testprobe unterschiedlich
ist, und Herstellen einer Kontrollprobe durch Inkubieren eines weiteren
getrennten Aliquots des Rezeptor-hPPARδ unter den gleichen Bedingungen,
jedoch ohne die Testverbindung, anschließend,
- (b) Entfernen von nichtgebundenem Liganden durch Zugabe von
mit Dextran/Gelatine beschichteter Kohle zu jeder Probe, während die
Proben bei 4°C
gehalten werden und man wenigstens 10 Minuten verstreichen läßt, dann
- (c) Durchführen
der Zentrifugation bei 4°C
bei jeder der Testproben und der Kontrollprobe von Schritt (b), bis
die Kohle pelletisiert ist, dann
- (d) Zählen
eines Teils der Überstandsfraktion
von jeder der Testproben und der Kontrollprobe von Schritt (c) in
einem Flüssigszintillationszähler und
Analysieren der Ergebnisse, um den IC50-Wert
der Testverbindung zu bestimmen.
-
Bei dem hPPARδ-Bindungsassay werden vorzugsweise
wenigstens vier Testproben mit unterschiedlichen Konzentrationen
einer einzelnen Testverbindung hergestellt, um den IC50-Wert
zu ermitteln.
-
Das hPPARδ-Transaktivierungsassay umfaßt die Schritte:
- (a) Beimpfen von alpha-MEM, das 10% FCS, 10
mM HEPES und 500 mg/ml G418 enthält,
mit einer hPPARδ/GR-stabilen
CHO-K1-Zellinie bei 37°C
in einer Atmosphäre
aus 10% CO2 in Luft,
- (b) Inkubieren der Zellen von Schritt (a) 16 bis 48 Stunden
lang, vorzugsweise etwa 20 Stunden lang, bei 37°C in einer Atmosphäre aus 10%
CO2 in Luft,
- (c) Waschen der Zellen von Schritt (b) mit alpha-MEM,
- (d) Herstellen mehrerer Testzellengruppen durch Inkubieren getrennter
Gruppen der Zellen von Schritt (c) mit der Testverbindung in alpha-MEM, das 5% auf Kohle
absorbiertes FCS (charoal stripped FCS), 10 mM HEPES und 500 mg/ml
G418 enthält,
24 bis 48 Stunden lang, vorzugsweise etwa 24 Stunden lang, bei 37°C in einer
Atmosphäre
aus 10% CO2 in Luft, wobei die Konzentration
der Testverbindung in jeder Testzellengruppe verschieden ist, und
Herstellen einer Kontrollzellengruppe durch Inkubieren einer weiteren getrennten
Gruppe aus den Zellen von Schritt (c) unter den gleichen Bedingungen,
jedoch ohne die Testverbindung, dann
- (e) Herstellen von Zell-Lysaten aus jeder der Testzellengruppen
und der Kontrollzellengruppe von Schritt (d) unter Verwendung eines
wäßrigen Detergenzien-Lysepuffer
und
- (f) Messen der Luciferaseaktivität der Testzellengruppen und
der Kontrollzellengruppe von Schritt (e) und Analysieren der Ergebnisse,
um den EC50-Wert der Testverbindung zu ermitteln.
-
Bei dem hPPARδ-Transaktivierungsassay werden
vorzugsweise wenigstens vier Testzellengruppen mit unterschiedlichen
Konzentrationen einer einzelnen Testverbindung hergestellt, um den
EC50-Wert zu ermitteln.
-
Spezielle Bezeichnungen und Abkürzungen,
die hier verwendet werden, sind folgendermaßen definiert: gst ist Glutathion-S-Transferase;
EDTA ist Ethylendiamintetraessigsäure; HEPES ist N-[2-Hydroxyethyl)piperazin-N'-[2-ethansulfonsäure]; FCS
ist fötales
Kälberserum;
Lipofectamin ist eine 3 : 1(Gew./Gew.)-Liposom-Formulierung des
polykationischen Lipids 2,3-Dioleyloxy-N-[2(spermincarboxamido)ethyl)-N,N-dimethyl-1-propanaminiumtrifluoracetat
und des neutralen Lipids Dioleoylphosphatidylethanolamin in Wasser; G418
ist Geneticin; MEM ist Minimum Essential Medium; Opti-MEM-1-reduziertes-Serummedium
ist eine wäßrige Zusammensetzung,
die HEPES-Puffer,
2400 mg/l Natriumhydrogencarbonat, Hypoxanthin, Thymidin, Natriumpyruvat,
L-Glutamin, Spurenelemente, Wachstumsfaktoren und Phenolrot enthält, eingeengt
auf 1,1 mg/l; Luciferase-Assay-Reagenz (in wiederaufgelöster Form)
ist eine wäßrige Zusammensetzung,
die 20 mM Tricin, 1,07 mM (MgCO3)4Mg(OH)2·5H2O, 2,67 mM MgSO4,
0,1 mM EDTA, 33,3 mM DTT, 2,70 μM
Coenzym A, 470 μM
Luciferin, 530 μM
ATP enthält,
mit einem End-pH-Wert von 7,8.
-
AD-5075 hat die folgende Struktur:
-
-
Opti-MEM-1-reduziertes-Serummedium,
alpha-MEM, G418 und Lipofectamin sind von GibcoBRL Life Technologies,
Gaithersburg, Maryland, im Handel erhältlich. Alpha-MEM ist eine
wäßrige Zusammensetzung mit
den folgenden Komponenten:
-
-
-
Die vorliegenden Verbindungen, die
sich zur Behandlung der oben erörterten
Erkrankungszustände eignen,
werden vorzugsweise IC50-Werte an einer,
zwei oder allen der PPAR(PPARγ,
PPARδ oder
PPARα)-Rezeptorstellen
von gleich oder weniger als 10 μM
im Bindungsassay und einen EC50-Wert von
gleich oder weniger als 10 μM
im Transaktivierungsassay besitzen. Bevorzugt sind ein IC50-Wert von 100 nM im Bindungsassay und ein
EC50-Wert von gleich oder weniger als 100
nM im Transaktivierungsassay. Besonders bevorzugt besitzen die vorliegenden
Verbindungen einen IC50-Wert von gleich
oder weniger als 50 nM im Bindungsassay und einen EC50-Wert
von gleich oder weniger als 50 nM im Transaktivierungsassay. Am
bevorzugtesten besitzen die vorliegenden Verbindungen einen IC50-Wert von gleich oder weniger als 10 nM
im Bindungsassay und einen EC50-Wert von
gleich oder weniger als 10 nM im Transaktivierungsassay.
-
PPAR-Rezeptorbindungsassay
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A. Herstellung von menschlichem
PPARγ2 und δ
-
Menschliches PPARγ2 und PPARδ wurden unabhängig as
gst-Fusionsproteinen in E. coli hergestellt. Die menschliche cDNA
in voller Länge
für PPARγ2 und PPARδ wurde in
den PGEX-2T- bzw. PGEX-KT-Expressionsvektor (Pharmacia) subkloniert.
E. coli, die das Plasmid enthielten, wurden kultiviert, induziert
und dann durch Zentrifugation geerntet. Das resuspendierte Pellet
wurde in einer French-Presse aufgebrochen und die Trümmerteile
durch Zentrifugation bei 12000Xg entfernt. Die Rezeptoren wurden
durch Affinitätschromatographie
auf Glutathionsepharose von dem Überstand
gereinigt. Nach dem Auftrag auf die Säule und dem 1maligen Waschen
wurde der Rezeptor mit Glutathion eluiert. Glycerin wurde zugegeben,
um den Rezeptor zu stabilisieren, und die Aliquote wurden zur späteren Verwendung
bei –80°C eingefroren.
-
B. [3H]AD-5075-
und Beispiel-11-Verdrängungsassay
für PPARγ2 bzw. PPARδ
-
Für
jedes Assay wurde ein Aliquot Rezeptor (1 : 1000–1 : 3000fache Verdünnung) in
TEGM (10 mM Tris, pH 7,2, 1 mM EDTA, 10% Glycerin, 7 μl/100 ml β-Mercaptoethanol,
10 mM Na-Molybdat, 1 mM Dithiothreit, 5 μg/ml Aprotinin, 2 μg/ml Leupeptin,
2 μg/ml
Benzamid und 0,5 mM PMSF), das 5– 10% COS-1-Zellenzytoplasmalysat
und 10 nM markiertes Thiazolidindion ([3H2]AD-5075, 21 Ci/mmol), ±Testverbindung, bzw. [3H2] Beispiel 11,
17 Ci/mmol), ±Testverbindung
enthielt, inkubiert. Die Assays wurden ~16 Stunden lang bei 4°C in einem
Endvolumen von 300 μl
inkubiert. Nicht-gebundener
Ligand wurde durch Zugabe von 200 μl mit Dextran/Gelatine beschichteter
Kohle auf Eis ~10 Minuten lang entfernt. Nach der 10minütigen Zentrifugation bei
3000 U/Minute bei 4°C
wurden 200 μl
der Überstandsfraktion
in einem Flüssigszintillationszähler gezählt. Bei
diesem Assay beträgt
der KD-Wert für AD-5075 bzw. Beispiel 11
lnM.
-
PPAR-Rezeptortransaktivierungsassay
-
A. Verfahren zur Aktivierung
von hPPARγ und
hPPARδ
-
1. Plasmide
-
Die chimeren Rezeptorexpressionsgebilde
pSG5-hPPARγ2/GR
und pSG5-hppARδ/GR wurden
durch Insertion der DNA-Bindungsdomäne des Maus-Glucokortikoidrezeptors
benachbart zu der Ligandenbindungsdomäne von hPPARγ2 oder hPPARδ hergestellt.
Diese Vektoren wurden freundlicherweise von Dr. Azriel Schmidt (MRL)
zur Verfügung
gestellt. Der auf den Glucokortikoidrezeptor ansprechende Reportervektor pMMTV/luc/neo
enthält
den Mäuse-Brusttumorvirus(MMTV)-Promotor
benachbart zu dem Luciferasegen (luc) und dem Neomycin-Resistenzgen
(neo). Er wurde aus pMMTV/luc gebildet, welches von Dr. Azriel Schmidt (Merck
Research Laboratories) zur Verfügung
gestellt wurde. vor der Transfektion in CHO-K1-Zellen wurden das
pSG5-hPPARγ2/GR
und das pSG5-hPPARδ/GR
mit Xba I linearisiert. pMMTV/luc/neo-DNA wurde mit Pvu I gespalten.
Die Wildtyp-Rezeptorgebilde pSG5-hPPARγ2, pSG5-hPPARδ und pSG5-hPPARα wurden durch Einfügen der
hPPARγ2-,
hPPARδ-
und PPARα-cDNAs in voller Länge benachbart
zu dem SV40-Promotor in pSG5 hergestellt. Das auf PPAR ansprechende
Reportergebilde pPPRE-luc enthielt 3 Kopien eines generischen PPRE,
die benachbart zu dem Thymidinkinaseminimalpromotor und dem Luciferasereportergen
plaziert wurden. Der Transfektionskontrollvektor pCMV-lacZ enthält das Galactosidase-Z-Gen
unter der Steuerung des Cytomegaloviruspromotors.
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2. Erzeugung stabiler
Zellinien
-
CHO-K1-Zellen wurden über Nacht
mit 6 × 105 Zellen/60 mm Schale in alpha-Minimum-Essential-Medium
(MEM), das 10% fötales
Kälberserum
(FCS), 10 mM HEPES, 100 Einheiten/ml Penicillin G und 100 μg/ml Streptomycinsulfat
enthielt, bei 37°C
in einer Atmosphäre
aus 10% CO2 in Luft beimpft. Die Zellen
wurden einmal mit OptiMEM-1-reduziertem-Serum-Medium gewaschen und
dann zusammen mit 4,5 μg pSG5-hPPARγ2/GR- oder
pSG5-hPPARδ/GR-Expressionsvektor
und 0,5 μg
pMMTV/luc/neo in Gegenwart von 100 μg Lipofectamin (GIBCO BRL) gemäß den Anweisungen
des Herstellers transfektiert. Das Transfektionsmedium wurde 2 Stunden
später
entfernt und durch Kultiviermedium ersetzt. Nach 3tägiger Inkubation wurden
die Zellen durch Verdünnen
der Zellsuspension 1/1250 und 1/6250 und Füllen der Zellen in eine 100-mm-Kulturschale subkultiviert.
Die Auswahl der stabilen Zellinien wurde am nächsten Tag durch Zugabe von
500 μg/ml
G418 zum Medium initiiert. Die Zellen wurden routinemäßig 1 Monat
lang mit dem Auswahlmedium gespeist, wonach 120 Kolonien ausgewählt und
in Kulturplatten mit 24 Vertiefungen überführt wurden. Zehn Tage später wurden
konfluente Kolonien in Platten mit 6 Vertiefungen überführt, um
Stammlösungen
zu erhalten, und in Platten mit 96 Vertiefungen überführt, um sie auf die Luciferaseaktivität zu untersuchen.
Positive Klone wurden charakterisiert und durch Titration von 4
bekannten Agonisten mit jedem Klon validiert. Zwei Klone, g2B2P2D9
und d2A5P2G3, wurden für
Screening-Zwecke ausgewählt.
-
B. hPPAR/GR-Transaktivierungs-Screens
in stabil tranfektierten CHO-K1-Zellen
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Die hPPARγ2/GR- und hPPARδ/GR-stabilen
CHO-K1-Zellinien wurden in Kulturplatten mit 96 Vertiefungen in
alpha-MEM, das 10% FCS, 10 mM HEPES und 500 mg/ml G418 enthielt,
bei 37°C
in einer Atmosphäre
aus 10% CO2 in Luft mit 1 × 104 Zellen/Vertiefung beimpft. Nach einer 20stündigen Inkubation
wurden die Zellen einmal mit alpha-MEM gewaschen und dann in einer
Atmosphäre
aus 10% CO2 in Luft in alpha-MEM, das 5%
auf Kohle absorbiertes FCS (charcoal stripped FCS), 10 mM HEPES
und 500 mg/ml G418 enthielt, inkubiert. Die Zellen wurden 24 Stunden
lang in Abwesenheit von Testverbindung oder in Gegenwart einer Reihe
von Konzentrationen der Testverbindung inkubiert. Die Zell-Lysate
wurden aus gewaschenen Zellen unter Verwendung von Reporter-Lysis-Puffer
(Promega) gemäß den Anweisungen
des Herstellers gewaschen. Die Luciferaseaktivität in den Zellextrakten wurde
durch Verwendung von Luciferase-Assay-Reagenz-Puffer (Promega) in
einem ML3000-Luminometer (Dynatech Laboratories) ermittelt.
-
Transaktivierungs-Wildtyp-Assay
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A. Charakterisierung der
Ligandenaktivität
auf Wildtyp-hPPARγ,
-hPPARδ und
-hPPARα.
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COS-1-Zellen wurden in Platten mit
24 Vertiefungen modifiziertem Eagle-Medium (hoher Glucosegehalt)
von Dulbecoos, das 10% auf Kohle absorbiertes (charcoal stripped)
fötales
Kälberserum,
nichtessentielle Aminosäuren,
100 Einheiten/ml Penicillin G und 100 μg/ml Streptomycinsulfat bei
37°C enthielt,
in einer angefeuchteten Atmosphäre
aus 10% CO2 mit 0,5 × 105 Zellen/Schale
beimpft. Nach 24 Stunden wurden Transfektionen mit Lipofectamin
(Gibco-BRL, Gaithersburg, MD) gemäß den Anweisungen des Herstellers
durchgeführt.
Im allgemeinen enthielten die Transfektionsmischungen für die Transaktivierungsversuche
0,15 mg hPPARγ2-,
hPPARα- oder hPPARδ-Expressionsvektor,
0,15 mg Reportervektor pPPRE-luc und 0,001 mg pCMV-lacZ als eine
interne Kontrolle der Transfektionswirksamkeit. Die Verbindungen,
die eine bedeutende Agonistwirkung in dem obigen primären Screen
zeigten, wurden durch 48stündige
Inkubation mit tranfektierten Zellen über einen Bereich von Konzentrationen
weiter charakterisiert. Die Luciferaseaktivität wurde wie oben beschrieben
ermittelt.
-
Auf ähnliche Weise kann die hPPARγ1-cDNA anstelle
der hPPARγ2-cDNA
bei den in Beispiel 5 beschriebenen Verfahren verwendet werden,
um das Wildtyp-Rezeptorgebilde pSG5-hPPARγ1 herzustellen.
-
III. In-vivo-Studien
-
Verfahren
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db/db-Mäuse sind fettsüchtige,
in hohem Maße
insulinresistente Tiere. Es wurde gezeigt, daß der db-Locus für den Leptinrezeptor
kodiert. Diese Tiere sind stark hypertriglyceridämisch und hyperglykämisch.
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Männliche
db/db-Mäuse
(10–11
Wochen alt C57B1/KFJ, Jackson Labs, Bar Harbor, ME) wurden 5 Stück pro Käfig gehalten,
und es wurde ihnen ad lib Zugang zu gemahlenem Purina-Nagerfutter
und Wasser gewährt.
Die Tiere und ihr Futter wurden alle 2 Tage gewogen, und den Tieren
wurde täglich
durch eine Magensonde Vehikel (0,5% Carboxymethylcellulose) ±Testverbindung
mit der angegebenen Dosis verabreicht. Die Arzneistoffsuspensionen
wurden täglich
hergestellt. Die Plasmaglucose-, Cholesterin- und Triglyceridkonzentrationen
wurden aus dem aus der Schwanzvene entnommenen Blutproben in Intervallen
von 3–5
Tagen während
der Studiendauer ermittelt. Glucose-, Cholesterin- und Triglyceridbestimmungen
wurden an einem automatischen Boehringer-Mannheim-Hitachi-911-Analysator
(Boehringer Mannheim, Indianapolis, IN) unter Verwendung von heparinisiertem
Plasma, das mit normaler Kochsalzlösung auf das 1 : 5 oder 1 :
6fache (Vol./Vol.) verdünnt
worden war, durchgeführt.
Magere Tiere waren heterozygote Mäuse selben Alters, die auf die
gleiche Weise gehalten wurden. Es wurde gefunden, daß die vorliegenden
Verbindungen die Triglycerid- und Glucosespiegel bei einer Dosis
von etwa 100 mg/kg, vorzugsweise einer Dosis von etwa 10–50 mg/kg, senken,
wenn sie durch eine orale Magensonde täglich über einen Zeitraum von wenigstens
5 Tagen verabreicht werden.
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Die Lipoproteinanalyse wurde entweder
auf Serum oder auf EDTA-behandeltem
Plasma, das durch Herzpunktion von anästhesierten Tieren am Ende
der Studie erhalten wurde, durchgeführt. Die Apolipoproteinkonzentrationen
wurden durch ELISA ermittelt, und die Cholesterinteilchen wurden
durch FPLC, Ausfällung oder
Ultrazentrifugation analysiert. Die Gesamtleber-RNA wurde aus Gewebe
hergestellt, das auf flüssigem Stickstoff
zum Zeitpunkt der Euthanasie eingefroren worden war. Die Apolipoprotein-mRNA
wurde auf Northern Blots unter Verwendung spezieller Sonden für Mäuse- oder Rattenproteine
analysiert.