DE60032898T2

DE60032898T2 - Arylthiazolidindion- und aryloxazolidinderivate

Info

Publication number: DE60032898T2
Application number: DE60032898T
Authority: DE
Inventors: C. Ranjit Rahway DESAI; P. Soumya Rahway SAHOO; P. Jeffrey Rahway BERGMAN; K. Victoria Rahway LOMBARDO; J. Edward Rahway METZGER; Hiroo Rahway KOYAMA
Original assignee: Merck and Co Inc
Current assignee: Merck and Co Inc
Priority date: 1999-06-18
Filing date: 2000-06-16
Publication date: 2007-10-25
Anticipated expiration: 2020-06-17
Also published as: US6465497B2; AU770870B2; CA2377246A1; US20020037911A1; JP2003502370A; EP1194147B1; EP1194147A1; WO2000078313A1; US6380191B1; AU5746800A; DE60032898D1; EP1194147A4; ES2277842T3

Description

TECHNISCHES GEBIET
Diese Erfindung betrifft Aryl-Thiazolidinedione, Aryl-Oxazolinedione und pharmazeutisch annehmbare Salze davon, die als therapeutische Verbindungen nützlich sind.
HINTERGRUND DER ERFINDUNG
Man nennt Diabetes einen Krankheitsverlauf, der von mehreren kausalen Faktoren abgeleitet ist und durch erhöhte Niveaus von Plasmaglukose oder Blutzuckergehalt gekennzeichnet ist. Ein unkontrolliert hoher Blutzuckergehalt ist mit erhöhter und vorzeitiger Sterblichkeit verbunden, da das Risiko von mikro- und makrovascularen umfassend Nephropathie, Retinopathie, Bluthochdruck, Schlaganfall, und Herzkrankheiten erhöht wird. Deshalb ist die Kontrolle der Glukosehomeostase ein sehr wichtiger Ansatz bei der Behandlung des Diabetes.
Es gibt zwei allgemein anerkannte Formen des Diabetes. Bei dem Diabetes vom Typ I oder dem Insulinabhängigen Diabetes Mellitus (IDDM), produzieren die Patienten wenig oder kein Insulin, d.h. das Hormon, das die Glukosebenutzung reguliert. Bei dem Diabetes vom Typ II oder dem nicht vom Insulin abhängigen Diabetes Mellitus (NIDDM) haben die Patienten oft Plasmainsulinpegel die dieselben oder sogar höhere Werte verglichen mit nicht diabetischen Menschen haben; diese Patienten haben jedoch eine Resistenz gegenüber der Insulin stimulierenden Wirkung auf den Glukose- und Fettmetabolismus in den hauptsächlichen insulinempfindlichen Geweben, Muskeln, Leber und adipösem Gewebe entwickelt und die Plasmainsulinpegel sind unzureichend, um die starke Insulinresistenz zu überwinden.
Die Insulinresistenz ist nicht hauptsächlich auf die verminderte Anzahl von Insulinrezeptoren, sondern auf einen postinsulinen Rezeptorbindungsdefekt zwückzuführen, der noch nicht verstanden wird. Diese Resistenz gegenüber der Insulinreaktivität hat eine unzureichende Insulinaktivierung der Glukoseaufnahme, -oxidation, oder -speicherung in den Muskeln und eine nicht adäquate Insulinrepression der Lipolyse in adipösem Gewebe und der Glukoseproduktion- und -sekretion in der Leber zur Folge.
Die allgemeine Behandlung von NIDDM, die sich während vieler Jahre nicht wesentlich geändert hat, hat ihre Grenzen. Während körperliche Übung und die Verminderung der Kalorienaufnahme den diabetischen Zustand erheblich verbessert, so ist doch die Befolgung dieser Behandlung wegen dem fest verwurzelten sesshaften Lebensstil und der zu großen, besonders stark fetthaltigen Nahrungsmittelaufnahme, sehr gering. Die Erhöhung des Insulinplasmaspiegels nach der Verabreichung von Sulfonylharnstoff (z.B. Tolbutamid, Glipizid), was die pankreatischen β-Zellen in der Weise stimuliert, dass sie mehr Insulin absondern, oder nach der Injektion von Insulin falls die Reaktion auf die Verabreichung von Sulfonylharnstoff ausbleibt, hat ausreichend hohe Insulinkonzentrationen zur Folge, um das stark insulinresistente Gewebe zu stimulieren. Es können sich jedoch gefährlich niedrige Glukoseplasmaspiegel aus den beiden letzten Behandlungen ergeben und das kann wegen der höheren Insulinplasmaspiegel zu einer Erhöhung der Insulinresistenz führen. Die Biguanide erhöhen die Insulinsensitivität, was zu einer Korrektion des Blutzuckerspiegels führt. Die beiden Biguanide, Phenformin und Metformin können jedoch jeweils laktische Acidose und Übelkeit/Durchfall zur Folge haben.
Die Glitazone (z.B. 5-Benzylthiazolidin-2,4-dion) werden seit kurzem als eine Klasse von Verbindungen mit einem Potential für eine neue Wirkweise beschrieben, indem zahlreiche Symptome von NIDDM verbessert werden. Diese Wirkstoffe haben im wesentlichen bei zahlreichen Tierversuchen mit NIDDM die Insulinsensitivität in den Muskeln, der Leber und dem adipösen Gewebe verbessert, was zu einer teilweisen oder vollkommenen Korrektion der hohen Glukoseplasmaspiegel ohne Auftreten einer Hypoglyzämie führte.
Hyperlipidämie ist ein Zustand, der durch eine anormale Zunahme an Serumlipiden, wie Cholesterol, Triglyceriden und Phospholipiden gekennzeichnet ist. Diese Lipide bewegen sich nicht frei in Lösung im Plasma, sondern sind an Proteine gebunden und werden als makromolekulare, Lipoproteine genannte Komplexe transportiert. Siehe Merck Manual, 16th Ed. 1992 (siehe beispielhaft Seiten 1039 bis 1040) und "Structure and Metabolism of Plasma Lipoproteins" in Metabolic Basis of Inherited Disease, 6th Ed. 1989, Seiten 1129 bis 1138.
Eine Form der Hyperlipidämie ist die Hypercholesterinämie, die durch die Existenz von hohen LDL-Cholesterolspiegeln gekennzeichnet ist. Die anfängliche Hypercholesterinämie-Behandlung besteht oft darin, eine Diät mit niedrigem Fett- und Cholesterol-Gehalt, verbunden mit einer geeigneten körperlichen Tätigkeit, anzuwenden, die von einer medikamentösen Therapie gefolgt wird, wenn das Ziel LDL zu senken, nicht durch die Diät und die körperliche Tätigkeit allein erreicht wird. LDL ist allgemein als "schlechtes" Cholesterol bekannt, während HDL "gutes" Cholesterol ist. Obwohl es wünschenswert ist, erhöhte LDL-Cholesterol-Spiegel zu senken, so ist es auch wünschenswert, die HDL-Cholesterol-Spiegel zu erhöhen. Allgemein ist gefunden worden, dass erhöhte HDL-Spiegel mit einem geringeren Risiko einer koronaren Herzerkrankung (CHD) verbunden sind. Siehe z.B. Gordon et al. Am. J. Med. 62, 707–714, (1977); Stampfer et al., N. England J. Med. 325, 373–381 (1991); und Kannel et al., Ann. Internat. Led. 90, 85–91 (1979). Ein Beispiel für Wirkstoffe, die HDL erhöhen, ist die Nikotinsäure, die zur Erhöhung von HDL erforderlichen Mengen sind jedoch mit unerwünschten Wirkungen wie einer starken Hautrötung verbunden.
Dyslipidämie ist ein anderer Ausdruck, der benutzt wird, um eine Kombination von Zuständen zu beschreiben, die mit dem Diabetes vom Typ II verbunden sind. Die Dyslipidämie ist allgemein mit erhöhtem LDL, erhöhten Triglyceriden und reduziertem HDL verbunden.
Peroxisomen-Proliferatoren sind eine strukturell unterschiedliche Gruppe von Verbindungen, die wenn sie Nagern verabreicht werden, eine drastische Erhöhung der Größe und Anzahl von Leber- und Nierenperixomen, ebenso wie eine gleichzeitige Erhöhung der Fähigkeit der Peroxisome, Fettsäuren über eine verstärkte Expression der Enzyme des Betaoxidationszyklus zu metabolisieren, auslösen. Verbindungen dieser Gruppe umfassen, sind jedoch nicht begrenzt auf die Fibrat-Klasse der hyperlipidämischen Medikamente, Herbizide und phthalischen Weichmacher. Die Peroxisomen-Proliferation wird auch durch ernährungsmässige und physiologische Faktoren wie eine Diät mit starkem Fettgehalt und eine Kälteakklimatisierung ausgelöst.
Es sind drei Unterarten von durch Peroxisomen-Proliferatoren aktivierte Rezeptoren (PPAR) entdeckt und beschrieben worden; es gibt die Peroxisomen-Proliferatoren aktivierte Rezeptoren-Alpha (PPARα), Peroxisomen-Proliferatoren aktivierte Rezeptoren-Gamma (PPARγ) und die Peroxisomen-Proliferatoren aktivierte Rezeptoren delta (PPARδ). Die Identifizierung von PPARα, einem durch Peroxisomen-Proliferatoren aktivierten Mitglied der Superfamilie der Kernhormonrezeptoren, hat die Analyse von Mechanismen vereinfacht, durch die die Peroxisomen-Proliferatoren ihre pleiotropen Wirkungen ausüben. PPARα wird durch eine Reihe von mittel- und langkettigen Fettsäuren aktiviert und ist an der stimulierenden β-Oxydation der Fettsäuren beteiligt. PPARα ist auch an der Aktivität von Fibraten und Fettsäuren bei Nagern und Menschen beteiligt. Derivate der Fibrinsäure wie Clofibrat, Fenofibrat, Bezafibrat, Ciprofibrat, Beclofibrat und Etofibrat, ebenso wie Gemfibrozil produzieren eine beachtliche Abnahme der Plasmatriglyceride zusammen mit einer gemäßigten Abnahme von LDL-Cholesterol, und werden besonders für die Behandlung der Hypertriglyceridämie benutzt.
Die PPARγ-Rezeptorunterarten sind bei der Aktivierung des adipozytischen Differentiationsprogramms und nicht bei der Stimulation der Peroxisomen-Proliferatoren in der Leber beteiligt. Vom PPARγ gibt es zwei Isoformen: PPARγ1 und PPARγ2, die sich nur dadurch unterscheiden, dass PPARγ2 zusätzlich 28 Aminosäuren enthält, die am Aminoterminus vorliegen. Die DNA-Sequenzen für die Isotypen werden in Elbrecht, et al., BBRC 224; 431–437 (1996) beschrieben. Bei Mäusen wird PPARγ2 spezifisch in den Fettzellen exprimiert. Tontonoz et al. Cell 79: 1147–1156 (1994) liefert den Beweis, dass PPARγ2 eine physiologische Rolle bei der Induzierung der adipozytischen Differenziation spielt. Wie bei anderen Mitgliedern der Kernhormonrezeptorsuperfamilie, reguliert PPARγ2 die Expression von Genen durch die Interaktion mit anderen Proteinen und die Bindung an Hormonreaktionselemente wie z.B. in den 5'-Regionen der Reaktionsgene. Ein Beispiel für ein PPARγ2-Reaktionsgen ist das gewebespezifische adipozytische P2-Gen. Obwohl die Fibrate und Fettsäuren umfassenden Peroxisomen-Proliferatoren die Transkriptionsaktivität von PPAR aktivieren sind nur die Prostaglandin J2-Derivate als natürliche Liganden der PPARγ-Unterarten identifiziert worden, die auch Thiazolidinedion-Antidiabetes-Wirkstoffe mit hoher Affinität binden.
Das menschliche Kernrezeptorgen PPARδ (hPPARδ) ist aus einer humanen Osteosarkomzellen-cDNA-Bibliothek geklont worden und wird vollständig in A. Schmidt et al. Molecular Endocrinology, 6: 1634–1641 (1992) beschrieben. Es sei angemerkt, dass PPARδ in der Literatur auch als PPARβ und NUC1 bezeichnet wird und dass sich jeder dieser Namen auf denselben Rezeptor bezieht; Bei Schmidt et al. wird dieser Rezeptor als NUC1 bezeichnet.
In WO96/01430 wird eine humane PPAR-Unterart hNUC1B offenbart. Die Aminosäurensequenz von hNUC1B unterschiedet sich vom humanen PPARδ (hier als hNUC1 bezeichnet) durch eine Aminosäure, d.h. Alanin an der Position 292. Basierend auf hier beschriebenen in vivo-Experimenten behaupten die Autoren, dass das hNUC1B-Protein die Aktivität von hPPARa und dem thyroiden Hormonrezeptorprotein hemmt.
In WO97/28149 ist offenbart worden, dass Antagonisten von PPARδ nützlich sind, um die HDL-Plasmaspiegel zu erhöhen. WO97/27857, 97/28115, 97/28137 und 97/27847 offenbaren Verbindungen, die als Wirkstoffe gegen Diabetes, Fettleibigkeit, Arteriosklerose und Hyperlipidämie von Nutzen sind, und die ihre Wirkung durch die Aktivierung der PPAR ausüben.
Es wird behauptet, dass Glitazone ihre Wirkung durch die Bindung an die Peroxisomen-Proliferatoren aktivierte Rezeptorenfamilie (PPAR) ausüben, wodurch gewisse Transkriptionselemente gesteuert werden, die mit den oben aufgelisteten biologischen Einheiten zu tun haben. Siehe Hulin et al. Curent Pharm. Design (1996) 2, 85–102. Bei den meisten in der Literatur beschriebenen Glitazonen wird angenommen, dass sie sich fast ausschließlich an die PPARγ-Unterart binden.
Alle Glitazone, die zu klinischen Versuchen am Menschen gelangen sind, und fast alle Glitazone, die in der Literatur beschrieben werden, haben die Molekularstruktur einer durch einen Kohlenstoffabstandshalter an die 5-Position von Thiazolidinedion gebundenen Aryl-Gruppe. Obwohl einige Verbindungen, bei denen die 4-(Oxy)phenylgruppe direkt an die 5-Position von Thiazolidinedion gebunden ist, hergestellt und and als potentielle Wirkstoffe gegen die Diabetes getestet worden sind, ist für sie ein Mangel an hypoglyzämischer Aktivität festgestellt worden.
So zeigt die Verbindung 5-[4-[2-(Benzoxazolymethylamino)ethyoxy]phenyl]-2,4-thiazolidinedion (1) keine Aktivität gegen die Hyperglykämie bei ob/ob-Mäusen und anschließende Studien zeigen, dass diese Verbindung relativ hohe PPARγ-Aktivierungsniveaus erfordert (Cantello et al., J. Med. Chem. (1994, 37: 3977–3985 und Willson et al. J. Med. Chem. 1996, 39: 665–668).
Die Verbindung 5-[4-(Phenylethoxy)phenyl]-2,4-thiazolidinedion (2) zeigt keine Wirkung gegen die Hyperglykämie beim diabetischen Mäusemodell, auch wenn sie Aldosereduktase-Inhibitionsaktivität zeigen kann. (Sohda et al, Chem. Pharm. Bull., 1982, 30: 3580–3600, und Sohda et al, Chem. Pharm.Bull., 1982, 30: 3601–3616). Beispiele für andere Phenylthiazolidinedion-Aldosereductaseinhibitoren umfassen 5-[4-(4-Chloro-phenoxy)phenyl]-2,4-thiazolidinedion, 5-[4-(4-Chlorobenzyloxy)phenyl]-2,4-thiazolidinedion,5-[4-(2-Pyridylethoxy) phenyl]-2,4-thiazolidinedion, 5-[4-(6-Methyl-2-pyridylethoxy) phenyl]-2,4-thiazolidinedion, und 5-[4-(2-Thienylethoxy)phenyl]-2,4-thiazolidinedion. (Sohda et al, Chem. Pharm. Bull., 1982, 30: 3601–3616).
Die veröffentlichte PCT-Anmeldung WO97/22600 offenbart 5-[3-(Carboxamido) phenyl]-2,4-thiazolidinedione gegen die Hyperglykämie mit folgender Formel:
Einige Oxazolidinedione, bei denen der Oxazolidinedion-Ring direkt an die Aryl-Gruppe gebunden ist sind synthetisiert worden und man hat bei ihnen eine gewisse Aktivität gegen die Hypoglyzämie gefunden. Siehe z.B. (1) R.Dow, et al., J. Med. Chem, 34, 1538–1544(1991); (2) R. Schnur, et al., J. Med. Chem. 29, 770–778 (1986); (3) US Patent 4,367,234; (4) US Patent 4,342,771; und (5) US Patent 4,332,952.
Die vorliegende Erfindung hat gefunden, dass gewisse substituierte 5-Aryl-2,4-thiazolidinedione und 5-Aryl-2,4-Oxazolidinedione die mindestens einen Cycloalkyl oder heterozyklischen Substituenten auf dem Ring Ar² der Formel I aufweisen, potente Agonisten von PPAR, insbesondere von den α- und/oder γ-Unterarten und insbesondere der γ-Unterart oder beiden der α/γ-Unterarten sind. Diese Verbindungen sind nützlich bei der Behandlung, Kontrolle oder Vorbeugung von Diabetes, Hyperglyzeridämie, Dislipidämie, Hyperlipidämie, (einschließlich Hypercholesterinämie und Hypertriglyzeridämie), Arteriosklerose, Fettsucht, vaskulare Restenose und andere durch PPAR-α und/oder-γ-vermittelte Krankheiten, Funktionsstörungen und Zustände.
ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
Die vorliegende Erfindung stellt Verbindungen bereit, die die Struktur folgender Formel aufweisen:
wobei
Ar¹ ist

(1) Arylen oder
(2) Heteroarylen,

^a

²

(1) Aryl oder
(2) Heteroaryl,

²

^a

^b

₂

(1) C_3-8-Cycloalkyl, gegebenenfalls substituiert mit 1–15 Halogenatomen, 1–3 Gruppen, unabhängig ausgewählt aus C_1-6-Alkyl, und Mischungen davon, oder
(2) ein 3–10-gliedriger vollständig oder teilweise gesättigter Heterozklus, der ein oder mehrere Heteroatome, ausgewählt aus N, S, O und SO₂, enthält, wobei der Heterozyklus gegebenenfalls substituiert ist mit 1–3 Halogenatomen oder ein bis drei C_1-6-Alkylgruppen,

^a

(1) C_1-15-Alkanoyl
(2) C_1-15-Alkyl,
(3) C_2-15-Alkenyl,
(4) C_2-15-Alkinyl,
(5) Halogen,
(6) OR^b,
(7) Aryl oder
(8) Heteroaryl,

^c

^d

^b

(1) Wasserstoff,
(2) C_1-10-Alkyl,
(3) C_2-10-Alkenyl,
(4) C_2-10-Alkinyl,
(5) Aryl,
(6) Heteroaryl,
(7) Aryl-C_1-15-alkyl,
(8) Heteroaryl-C_1-15-alkyl,
(9) C_1-15-Alkanoyl,
(10) C_3-8-Cycloalkyl,

^c

^d

(1) Halogen
(2) Aryl,
(3) Heteroaryl,
(4) CN,
(5) NO2,
(6) OR^f
(7) S(O)_mR^f, m = 0, 1 oder 2, mit der Maßgabe, dass R^f nicht H ist, wenn m 1 oder 2 ist,
(8) NR^fR^f,
(9) NR^fCOR^f;
(10) NR^fCO₂R^f,
(11) NR^fCON(R^f)₂,
(12) NR^fSO₂R^f, mit der Maßgabe, dass R^f nicht H ist,
(13) COR^f,
(14) CO₂R^f,
(15) CON(R^f)₂,
(16) SO₂N(R^f)₂,
(17) OCON(R^f)₂ oder
(18) C_3-8-Cycloalkyl,

_1-6

^d

(1) eine Gruppe, ausgewählt aus R^c,
(2) C_1-10-Alkyl,
(3) C_2-10-Alkenyl,
(4) C_2-10-Alkinyl,
(5) Aryl-C_1-10-alkyl oder
(6) Heteroaryl-C_1-10-alkyl,

_1-10

^e

(1) Halogen,
(2) Amino,
(3) Carboxy,
(4) C_1-4-Alkyl,
(5) C_1-4-Alkoxy,
(6) Hydroxy,
(7) Aryl,
(8) Aryl-C_1-4-alkyl oder
(9) Aryloxy,

^f

^e

AUSFÜHRLICHE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
Die Erfindung hat zahlreiche Ausführungsformen, umfassend:
Verbindungen nach Formel I, wobei Z Schwefel ist;
Verbindungen nach Formel I, wobei Z O ist;
Verbindungen nach Formel I, wobei Ar¹ Arylen ist, gegebenenfalls substituiert mit ein bis vier Gruppen, unabhängig ausgewählt aus R^a, R oder einer Mischung davon.
Verbindungen nach Formel I, wobei Ar¹ Phenylen ist, gegebenenfalls substituiert mit ein bis zwei Gruppen, unabhängig ausgewählt aus Halogen und C_1-4-Alkyl.
Verbindungen nach Formel I, wobei X und Y unabhängig von CH₂, O oder S sind.
Verbindungen nach Formel I, in der n 1 oder 2 ist; und Verbindungen nach Formel I, wobei X und Y jeweils O oder S sind.
Die Erfindung umfasst auch eine Untermenge von Verbindungen mit der Struktur der Formel I, wobei Ar² Aryl ist, wobei das Aryl mit 1 R^a-Gruppe in der Position ortho zu X substituiert ist und ferner mit 1–2 Gruppen, unabhängig ausgewählt aus R, und gegebenenfalls 1–2 Gruppen, unabhängig ausgewählt aus R^a, substituiert ist. In einer bevorzugten Ausführungsform dieser Untermenge wird R^a, das in der Position ortho zu X steht, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus:

(1) C_3-10-Alkyl, gegebenenfalls substituiert mit 1–4 Gruppen, unabhängig ausgewählt aus Halogen und C_3-6-Cycloalkyl,
(2) C_3-10-Alkenyl oder
(3) C_3-8-Cycloalkyl.

In einer bevorzugten Ausführungsform der obigen Untermenge von Verbindungen ist Ar² ein Phenylring.
In einer bevorzugten Ausführungsform der obigen Untermenge von Verbindungen befinden sich und sind miteinander verbunden zwei der optionalen Substituenten R^a an benachbarten Kohlenstoffatomen in dem Ar²-Phenylring, so dass ein 5- oder 6 gliedriger aromatischer heterozyklischer Ring gebildet wird, der an Ar² kondensiert ist, wobei der Ring 1–2 Heteroatome, unabhängig ausgewählt aus N, O und S(O)_m enthält, wobei m 0 bis 2 ist, der heterozyklische Ring und Ar² zusammen substituiert sind mit 1–2 Gruppen, unabhängig ausgewählt aus R, 1 R^a-Gruppe in der Position ortho zu X und gegebenenfalls 1–2 zusätzlichen Gruppen, unabhängig ausgewählt aus R^a. In bevorzugten Beispielen dieser letzten Ausführungsform ist der aromatische heterozyklische Ring, der an Ar² kondensiert ist, ausgewählt aus Isoxazol, Thiophen, Thiophen-S-oxid, Thiophen-S-dioxid und Furan.
Eine bevorzugte Ausführungsform umfasst Verbindungen nach der Formel I mit der auf der Figur Ia gezeigten Struktur:
wobei X, Y, Z, n R und R^a so wie vorher beschrieben sind. Spezifischere Ausführungsformen der Verbindungen mit der Formel Ib umfassen:
Verbindungen nach Formel Ia wobei Z S ist.
Verbindungen nach Formel Ia wobei Z O ist.
Verbindungen nach Formel Ia wobei Y S oder O ist und X O ist.
Verbindungen nach Formel Ia wobei 1 R^a-Gruppe ortho zu X steht und C_3-4-Alkyl ist.
Verbindungen nach Formel Ia wobei n gleich 1 oder 2 ist; und
Verbindungen nach Formel Ia wobei:
Z O oder S ist;
X O ist;
Y

(1)O oder
(2) S ist; und

^a

_3-4

Eine sehr bevorzugte Ausführungsform dieser letzten Gruppe von Verbindungen umfassen Verbindungen, wobei Z O und R Cyclohexyl ist.
Spezifische Beispiele der Verbindungen dieser Erfindung werden in diesem Text in diesen Beispielen 1 bis 12 namensmäßig und durch strukturelle Formeln bereitgestellt.
Die Erfindung umfasst außerdem pharmazeutische Zusammensetzungen, die jede der oben beschriebenen Zusammensetzungen und einen pharmazeutisch annehmbaren Vektor umfassen.
Die oben definierten Verbindungen sind in den folgenden Verfahren zur Behandlung, Kontrolle und Vorbeugung von Krankheiten, sowie bei anderen nicht unten aufgelisteten Krankheiten von Nutzen:

(1) ein Verfahren zur Behandlung oder Kontrolle des Diabetes Mellitus bei einem Säugetier, welches die Verabreichung einer therapeutisch wirksamen Menge der Verbindung der Formel I an ein Säugetier umfasst;
(2) ein Verfahren zur Behandlung oder Kontrolle der Hyperglykämie bei einem Säugetier, welches die Verabreichung einer therapeutisch wirksamen Menge der Verbindung der Formel I an ein Säugetier umfasst;
(3) ein Verfahren zur Behandlung oder Kontrolle der Hyperlipidämie bei einem Säugetier, welches die Verabreichung einer therapeutisch wirksamen Menge der Verbindung der Formel I an ein Säugetier umfasst;
(4) ein Verfahren zur Behandlung oder Kontrolle der Fettleibigkeit bei einem Säugetier, welches die Verabreichung einer therapeutisch wirksamen Menge der Verbindung der Formel I an ein Säugetier umfasst;
(5) ein Verfahren zur Behandlung oder Kontrolle der Hypercholesterolämie bei einem Säugetier, welches die Verabreichung einer therapeutisch wirksamen Menge der Verbindung der Formel I an ein Säugetier umfasst;
(6) ein Verfahren zur Behandlung oder Kontrolle der Hypertriglyzeridämie bei einem Säugetier, welches die Verabreichung einer therapeutisch wirksamen Menge der Verbindung der Formel I an ein Säugetier umfasst;
(7) ein Verfahren zur Behandlung oder Kontrolle der Dyslipidämie bei einem Säugetier, welches die Verabreichung einer therapeutisch wirksamen Menge der Verbindung der Formel I an ein Säugetier umfasst.

DEFINITIONEN
"Alkyl" ebenso wie andere Gruppen mit dem Präfix "alk", wie Alkoxy, Alkanoyl, bezeichnen Kohlenstoffketten, die linear oder verzweigt oder Kombinationen davon sein können. Beispiele für Alkylgruppen umfassen Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Sec-und Tert-butyl, Pentyl, Hexyl, Heptyl, Octyl und Nonyl.
"Alkenyl" bezeichnet Kohlenstoffketten die mindestens eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindung enthalten, und welche linear oder verzweigt oder Kombinationen davon sein können. Beispiele für Alkenyl umfassen Vinyl, Allyl, Isopropenyl, Pentenyl, Hexenyl, Heptenyl, I-Propenyl, 2-Butenyl und 2-Methyl-2-butenyl.
"Alkynyl" bezeichnet Kohlenstoffketten die mindestens eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Dreifachbindung umfassen, und welche linear oder verzweigt oder Kombinationen davon sein können. Beispiele für Alkynyl umfassen Ethynyl, Propargyl, 3-Methyl-1-pentynyl und 2-Heptynyl.
"Cycloalkyl" bezeichnet mono- oder biryklische saturierte carbozyklische Ringe, von denen jeder 3 bis 10 Kohlenstoffatome aufweist. Der Ausdruck umfasst auch einen monozyklischen Ring der mit der Arylgruppe verbunden ist, bei der der Anknüpfungspunkt ein nichtaromatischer Teil ist. Beispiele für Cycloalkyl umfassen Cyclopropyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl und Cycloheptyl.
"Aryl" (und "Arylen") bezeichnet mono- oder biryklische aromatische Ringe die nur Kohlenstoffringatome umfassen. Der Ausdruck umfasst auch eine Arylgruppe, die mit einer monozyklischen Cycloalkyl- oder einer monozyklischen heterozyklischen Gruppe verbunden ist, bei denen der Punkt bzw. die Punkte der Befestigung ein aromatischer Teil ist bzw. sind. "Heterocyclen" oder "heterozyklisch" bezeichnet einen vollständig bzw. teilweise saturierten Ring, der mindestens ein aus N, S und O ausgewähltes Heteroatom enthält, wobei die Ringe 3 bis 10 Atome aufweisen. Beispiele für Aryl umfassen Phenyl, Naphtyl, Indanyl, Indenyl, Tetrahydronaphthyl, 2,3-Dihydrobenzofuranyl, Benzopyranyl, 1,4-Benzodioxanyl, Bezoxazolyl und Benzisoxazolyl. Beispiele für Heterozyklen umfassen Tetrahydrofuran, Piperazin und Morpholin.
"Heteroaryl" (und heteroarylen) bezeichnen einen mono-, bi oder trizyklischen aromatischen Ring der mindestens ein Einringheteroatom umfasst, das aus N, Ound S (umfassend SO und SO,) umfasst, wobei jeder Ring zwischen 5 und 6 Atomen aufweist. Beispiele für Hetroaryl umfassen Pyrrolyl, Isoxazolyl. Isothiazolyl, Pyrazolyl, Pyridyl, Oxazolyl, Oxadiazolyl, Thiadiazolyl, Thiazolyl, Imidazolyl, Triazolyl, Tetrazolyl, Furanyl, Triazinyl, Thienyl, Pyrimidyl, Pyridazinyl, Pyrazinyl, benzisoxazolyl, benzoxazolyl, Benzothiazolyl, Benzimidazolyl, Benzofuranyl, Benzothiophenyl (umfassend S-Oxid und Dioxide), Fwo(2,3-b)pyridyl, Chinolyl, Indolyl, Isochinolyl, und Benzofuran.
"Halogen" umfasst Fluor, Chlor, Brom und Iod.
Der Ausdruck "ortho-substituiert" bezeichnet den Substituenten, der mit einem Ringatom verbunden ist, das an den Verknüpfungspunkt an das Molekülgerüst angrenzt.
"Meta-substituiert "oder "Para-substituiert "werden analog auf der Basis des Verknüpfungspunkts an das Molekülgerüst definiert.
Der Ausdruck "Zusammensetzung", als pharmazeutische Zusammensetzung soll ein Produkt aufweisen, das die aktiven Wirkstoffe bzw. den aktiven Wirkstoff, und den (die) inerten Wirkstoff (e) umfasst, die den Vektor ebenso wie jedes beliebige Produkt ausmachen, das sich direkt oder indirekt aus einer Kombination, Komplexbildung oder Aggregatbildung oder anderen Reaktionsarten oder Interaktionen von einem oder mehreren Wirkstoffen ergibt. Die pharmazeutischen Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung umfassen jede beliebige Zusammensetzung die sich aus der Beimischung einer Verbindung der vorliegenden Erfindung und einem pharmazutisch annehmbaren Vektor ergibt.
OPTISCHE ISOMERE-DIASTEREOMERE-GEOMETRISCHE ISOMERE-TAUTOMERE
Verbindungen der Formel I können eine oder mehrere asymmetrische Zentren umfassen und können so als Racemat-Mischungen einzelne Enantiomere, diastereomerische Mischungen und individuelle Diastereomere auftreten. Die vorliegende Erfindung enthält solche isomere Formen der Verbindungen der Formel I.
Einige der hier beschrieben Verbindungen enthalten olefinische Doppelbindungen, und enthalten E-und Z-geometrische Isomere.
Einige der hier beschriebenen Verbindungen existieren mit verschiedenen Wasserstoff Verknüpfungspunkten, die als Tautomere bezeichnet werden. Solch ein Beispiel kann ein Keton sein und die Enolform ist als Kenol-Enol-Tautomer bekannt. Die einzelnen Tautomere ebenso wie die Mischungen davon sind in den Verbindungen der Formel I enthalten.
Die Verbindungen der Formel I können in diastereoisomoerische Paare von Eniantomeren z.B. durch teilweise Kristallisierung von einem geeigneten Lösungsmittel, z.B. Methanol oder Ethylacetat oder einer Mischung davon getrennt werden. Das so erhaltene Enantiomerpaar kann in einzelne Stereoisomere durch herkömmliche Mittel, z.B. durch die Benutzung einer optisch aktiven Säure als Lösungsmittel getrennt werden.
Alternativ, kann jedes Enantiomer einer Verbindung der allgemeinen Formel I oder Ia durch stereospezifische Synthese unter Benutzung optisch reiner Ausgangsmaterialien oder Wirkstoffe von bekannter Konfiguration erhalten werden.
SALZE
Der Ausdruck "pharmazeutisch annehmbare Salze "bezeichnet Salze, die aus pharmazeutisch annehmbaren nicht toxischen Basen oder Säuren umfassend anorganische oder organische Basen und anorganische oder organische Säuren. Von anorganischen Basen abgeleitete Salze, umfassen Aluminium-, Ammonium-, Kalzium-, Kupfer-, Eisen(III)-, Eisen(II)-, Lithium-, Magnesium-, Mangansalze, Mangan, Kalium, Natrium und Zink. Insbesondere bevorzugt werden Ammonium-, Kalzium-, Magnesium-, Kalium- und Natriumsalze. Salze in fester Form existieren in mehr als einer kristallinen Struktur, und können auch in Form von Hydraten existieren. Von pharmazeutisch annehmbaren organischen nicht toxischen Basen abgeleitete Salze umfassen primäre, sekundäre und tertiäre Amine, substituierte Amine umfassend natürlich vorkommende substituierte Amine, zyklische Amine, und basische Ionenaustauschharze, wie Arginin, Betain, Koffein, Cholin. N.N'-Dibenzylethylenediamin, Diethylamid, 2-Diethylaxylinoethanol, 2-Dimethylaminoethanol, Ethanolamine, Ethylenediamin, N-Ethyl-morpholin, N-Ethylpiperidin, Glucamin, Glucosamin, Histidin, Hydrabamin, Isopropylamin, Lysin, Methylglucamin, Morpholine, Piperazin, Piperidin, Polyaminharze, Procain, Purine, Theobromin, Triethylamin, Trimethylamin, Tripropylamin und Tromethamin.
Wenn die Verbindung der vorliegenden Erfindung basisch ist, können die Salze aus pharmazeutisch annehmbaren nicht toxischen Säuren umfassend anorganische und organische Säuren hergestellt werden. Solche Säuren umfassen Essigsäure, Benzolsulfonsäure, Benzoesäure, Camphersulfonsäure, Zitronensäure, Ethansulfonsäure, Fumarinsäure, Glukonsäure, Glutaminsäure, Hydrobromsäure, Salzsäure, Isethionsäure, Milchsäure, Maleinsäure, Mandelinsäure, Methansulfonsäure, Schleimsäure, Salpetersäure, Parnoinsäure, Panthotensäure, Phosphorsäure, Berbsteinsäure, Schwefelsäure, Weinsäure und p-Toluolsulfonsäure. Insbesondere bevorzugt sind die Zitronensäure, die Hydrobromsäure, die Salzsäure, die Maleinsäure, die Phosphorsäure, die Schwefelsäure und die Weinsäure.
Es versteht sich, dass, wie es hier benutzt wird, die Referenzen der Verbindungen der Formel I auch die pharmazeutisch annehmbaren Salze umfassen.
NUTZEN
Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind potente Agonisten der verschiedenen Peroxisomen-Proliferator-Aktivator-Rezeptor-Unterarten, insbesondere PPARα und/oder PPARγ. Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können ausgewählte Agonisten von einer Rezeptor-Unterart sein, z.B. PPARγ-Agonisten, oder sie können Agonisten von mehr als einer Rezeptorunterart, z.B. duale PPAR α/γ-Agonisten sein. Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind nützlich bei der Behandlung, Kontrolle oder der Vorbeugung von Krankheiten, Funktionsstörungen oder Zuständen, wobei die Behandlung durch die Aktivierung einer einzelnen PPAR-Unterart (α oder γ), oder einer Kombination von PPAR-Unterarten (z.B. α/γ) vermittelt werden. So stellt ein Aspekt der vorliegenden Erfindung ein Verfahren zur Behandlung, Kontrolle oder der Vorbeugung von Krankheiten, Funktionsstörungen oder Zuständen bei einem Säugetier bereit, das die Verabreichung einer therapeutisch wirksamen Menge der Verbindung der Formel I an ein Säugetier bereitstellt. Die Krankheiten, Funktionsstörungen oder Zustände für die die Verbindungen der vorliegenden Verbindung bei der Behandlung, Kontrolle oder Vorsorge nützlich sind, umfassen, sind aber nicht begrenzt auf (1) Diabetes Mellitus, (2) Hyperglykämie, (3) Fettleibigkeit, (4) Hyperlimidämie, (5) Hypertriglyceridämie, (6) Hypercholesterolämie (einschliesslich hohe HDL-Spiegel), (7) Arteriosklerose, (8) vaskulare Restenose, (9) Reizkolon, (10) Pankreatitis, (11) abdominale Fettleibigkeit, (12) adipöse Zelltumore, (13) adipöse Zellkarzinome wie Liposarkome, (14) Dyslipidämie, und (15) andere Funktionsstörungen wobei die Insulinresistenz eine Komponente ist, die das X-Syndrom und ovarialer Hyperandrogenismus (polyzystisches ovariales Syndrom). Sie umfassen auch Entzündungskrankheiten, wie eine entzündliche Darmerkrankung, Crohns Krankheit, und eiternde Kolitis.
Andere Aspekte der Erfindung stellen ein Verfahren zur Behandlung, Kontrolle oder Vorsorge der Hypercholesterolämie bereit, das die Verabreichung einer therapeutisch wirksamen Menge eines Agonisten von PPARα und PPARγ (PPARα/γ dualer Agonist) an ein Säugetier, das eine solche Behandlung braucht, umfasst. Der duale Agonist kann vorteilhaft mit einem Cholesterolbiosyntheseinhibitor, insbesondere einem HMG-CoA-Reduktase-Inhibitor wie Iovastatin, Simvastatin, Pravastatin, Fluvastatin, Atorvastatin und Rivastatin.
VERABREICHUNGS-UND DOSIERUNGSBEREICHE
Es kann jeder beliebige Verabreichungsweg benutzt werden, um ein Säugetier, insbesondere einen Menschen mit einer wirksamen Dosierung einer erfindungsgemäßen Verbindung zu versorgen. Es kann z.B. eine orale, rektale, topikale, parenterale, Okulare, pulmonale und nasale Verabreichung benutzt werden. Dosierungsformen umfassen Tabletten, Pastillen, Dispersionen, Suspensionen, Lösungen, Kapseln, Kremen, Salben und Aerosole. Bevorzugte Verbindungen der Verbindung I werden oral verabreicht.
Die wirksame Dosierung eines verwendeten aktiven Wirkstoffs kann in Abhängigkeit von der besonderen verwendeten Verbindung, der Verabreichungsart, des zu behandelnden Zustands und der Schwere des zu behandelnden Zustands variieren. Solche Dosierungen können leicht von einem Fachmann ausgeführt werden.
Wenn die Diabetes Mellitus und/oder die Hyperglykämie oder die Hypertriglyceridämie oder andere Krankheiten für die die Verbindungen der Formel I bestimmt sind, werden allgemein zufrieden stellende Ergebnisse erhalten, wenn die Verbindungen der vorliegenden Erfindung in einer Tagesdosierung zwischen ungefähr 0,1 Milligramm und ungefähr 100 Milligramm pro kg Tiereskörpergewicht bevorzugt als tägliche Einzeldosen oder als zerlegte Dosen zwei bis sechsmal pro Tag oder in einer Form mit verlängerter Freigabe verabreicht werden. Für die größten Säugetiere liegt die Gesamttagesdosierung zwischen ungefähr 1,0 Milligramm bis ungefähr 1000 Milligramm, bevorzugt zwischen ungefähr 1 Milligramm und ungefähr 50 Milligramm. Für den Fall eines 70 kg wiegenden erwachsenen Menschen liegt die Gesamttagesdosierung allgemein ungefähr zwischen 7 Milligramm und ungefähr 350 Milligramm. Das Dosierungsregime kann so angepasst werden, dass die pharmazeutische Reaktion optimal ist.
PHARMAZEUTISCHE ZUSAMMENSETZUNGEN
Ein anderer Aspekt der vorliegenden Erfindung stellt pharmazeutische Zusammensetzungen bereit, die eine Verbindung nach Formel I und einen pharmazeutisch annehmbaren Vektor umfasst. Die pharmazeutischen Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung umfassen eine Verbindung nach Formel I als aktiven Wirkstoff oder einen pharmazeutisch annehmbaren Vektor davon, und können auch einen pharmazeutisch annehmbaren Vektor und gegebenenfalls andere therapeutische Wirkstoffe enthalten. Der Ausdruck "pharmazeutisch annehmbares Salz "bezeichnet Salze die aus pharmazeutisch annehmbaren nicht toxischen Basen oder Säuren einschließlich anorganische Basen und Säuren und organische Basen und Säuren hergestellt werden.
Die Zusammensetzungen umfassen Zusammensetzungen, die für eine orale, rektale, topikale, parenterale (einschliesslich subkutan, intramuskulär, und intravenös), Okulare (ophthalmisch), pulmonale (nasale oder bukkale Inhalation) und nasale Verabreichung geeignet sind, obwohl der geeigneteste Verabreichungsweg für jeden gegebenen Fall von der Natur und der Schwere der zu behandelnden Zustände und der Natur des Wirkstoffs abhängt. Sie können auf geeignete Weise in Einheitsdosierungsform präsentiert und auf jede beliebige dem Fachmann auf dem Gebiet der Pharmakologie bekannte Weise hergestellt werden.
In der Praxis können die Verbindungen der Formel I als Kombination zwischen dem aktiven Wirkstoff durch eine gründliche Beimischung mit einem pharmazeutischen Vektor nach den konventionellen pharmazeutischen Additionstechniken hergestellt werden. Der Vektor kann eine breite Formenvielfalt in Abhängigkeit von der für die Verabreichung, z.B. oral oder parenteral (einschließlich intravenös) gewünschten Herstellung annehmen. Bei der Herstellung der Zusammensetzungen für die orale Dosierungsform kann jedes beliebige pharmazeutische Medium wie z.B. Wasser, Glycole, Öle, Alkohole, Aromastoffe, Konservierungsstoffe und Farbstoffe im Falle von oralen flüssigen Zubereitungen wie z.B. Suspensionen, Elixieren und Lösungen; oder Vektoren wie Stärke, Zucker, mikrozelluläre Zellulose, Verdünnungsmittel, Granulierungsmittel, Gleitmittel, Bindestoffe und Zersetzungsmittel für den Fall von oral verabreichten festen Präparationen wie z.B. Pulver, harte und weiche Kapseln und Tabletten, wobei die festen oralen Zubereitungen den flüssigen Zubereitungen vorgezogen werden, verwendet werden.
Wegen ihrer leichten Verabreichung stellen die Tabletten und Kapseln die vorteilhafteste orale Einheitsdosierungsform dar, in welchem Fall natürlich feste pharmazeutische Vektoren verwendet werden. Falls gewünscht, können die Tabletten mit Hilfe von standardmäßigen wässrigen oder nicht wässrigen Techniken beschichtet werden. Solche Zusammensetzungen und Zubereitungen sollten mindestens 0,1 Prozent aktive Verbindung enthalten. Der Prozentsatz an aktiver Verbindung in diesen Zusammensetzungen kann natürlich variieren und kann auf geeignete Weise zwischen ungefähr 2 Gewichtsprozent und ungefähr 60 Einheitsgewichtsprozent liegen. Die Menge an aktiver Verbindung in solchen therapeutisch nützlichen Zusammensetzungen ist so, dass eine wirksame Dosierung erreicht wird. Die aktiven Verbindungen können auch intranasal z.B. in Form von Tropfen oder Sprays verabreicht werden.
Die Tabletten, Pillen Kapseln und ähnliches können auch Binder wie Tragantgummi, Akaziengummi, Kornstärke oder Gelatine enthalten; Hilfsstoffe wie Dikalziumphosphat; ein Zersetzungsmittel wie Kornstärke, Kartoffelstärke, Alginsäure; ein Gleitmittel wie Magnesiumstearat; und ein Süßmittel wie Saccharose, Laktose oder Saccharin. Wenn eine Einheitsdosierungsform eine Kapsel ist, wird zusätzlich zu den oben genannten Materialien ein flüssiger Vektor wie z.B. ein Fettöl enthalten.
Verschiedene andere Materialien können als Belag oder um die physische Form der Einheitsdosierung zu verändern, vorliegen. Tabletten können z.B. mit Schellack, Zucker oder beidem beschichtet werden. Ein Saft oder Elixier kann zusätzlich zur Wirksubstanz Saccharose als Süßstoff, Methyl und Propylparabens als Konservierungsmittel, einen Farbstoff und einen Aromastoff wie Kirschen oder Orangengeschmack enthalten.
Verbindungen der Formel I können parenteral verabreicht werden. Lösungen oder Suspensionen dieser aktiven Verbindungen können in Wasser geeignet gemischt mit einem Netzmittel wie Hydroxypropylcellulose hergestellt werden. Dispersionen können auch in Glycol, flüssigen Polyethylenglycolen und Mischungen davon hergestellt werden. Unter gewöhnlichen Lagerungs-und Benutzungsbedingungen enthalten diese Präparationen ein Konservierungsmittel, um das Wachstum von Mikroorganismen zu vermeiden.
Die für eine injizierbare Benutzung geeigneten pharmazeutischen Formen umfassen sterile wässrige Lösungen oder Dispersionen und sterile Pulver für eine unvorbereitete Präparation von sterilen injizierbaren Lösungen oder Dispersionen. In allen Fällen muss die Form steril und so fluid sein, dass eine leichte Spritzbarkeit existiert. Sie muss stabil unter Herstellungs-und Lagerungsbedingungen sein und gegenüber Kontaminierungsgefahr durch Mikroorganismen wie Bakterien und Pilzen geschützt sein. Der Vektor kann ein Lösemittel oder ein Dispersionsmedium wie z.B. Wasser, Ethanol, Polyol (z.B. Glycerol, Propylenglycol und flüssiges Polyethylenglycol) geeignete Mischungen davon und Pflanzenöle sein.
KOMBINATIONSTHERAPIE
Verbindungen der Formel I können in Kombination mit anderen Medikamenten, die auch bei der Behandlung, Vorbeugung, Bekämpfung oder Verbesserung der Krankheiten oder Zustände für die die Verbindungen der Formel I nützlich sind, benutzt werden. Solche anderen Medikamente können auf einem Weg und in einer allgemein benutzten Menge dafür, gleichzeitig oder sequentiell mit einer Verbindung der Formel I verabreicht werden. Wenn eine Verbindung der Formel gleichzeitig mit einem oder mehreren anderen Medikamenten benutzt wird, wird eine pharmazeutische Zusammensetzung in Einheitsdosierungsform, die solche anderen Medikamente und die Verbindung der Formel I enthält, bevorzugt. Es wird auch in Betracht gezogen, dass die Verbindung der vorliegenden Verbindung, wenn sie in Kombination mit einer oder mehreren Wirksubstanzen benutzt wird, und die anderen Wirksubstanzen in geringeren Dosen benutzt werden können als wenn sie allein benutzt werden. Die pharmazeutischen Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung umfassen entsprechend die, die eine oder mehr Wirksubstanzen zusätzlich zu einer Verbindung der Formel I enthalten.
Beispiele von anderen Wirksubstanzen die mit einer Verbindung der Formel I kombiniert werden können, und entweder getrennt oder in denselben pharmazeutischen Zusammensetzungen verabreicht werden umfassen sind jedoch nicht begrenzt auf:

(a) Insulinsensibilisatoren umfassend (i) PPARγ-Agonisten wie Glitazone (z.B. Troglitazone, Pioglitazone, Englitazone, MCC-555, BRL49653 (Rosiglitazone), und Verbindungen die in WO97/27857, 97/28115, 97/28137 und 97/27847 offenbart sind; (ii) Biguanide wie Methformin und Phenformin;
(b) Insulin oder mimetisches Insulin;
(c) Sulfonylharnstoffe wie Tolbutamid und Glipizid;
(d) α-Glukosidase-Inhibitoren (wie Acarbose);
(e) die Cholesterol senkende Wirkstoffe wie (i) HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren (Lovastatin, Simvastatin und Pravastatin, Fluvastatin, Atorvastatin, Rivastatin und andere Statine), (ii) Komplexbildner (Cholesteramin, Colestipol und ein Dialkylaminoalkyl-Derivat eines vernetzten Dextrans), (iii) Nicotinylalkohol, Nikotinsäure oder ein Salz davon, (iv) PPARα-Agonisten wie Fenobrinsäure-Derivate (Gemfibrozil, Clofibrat, Fenofibrat und Benzafibrat), (v) Inhibitoren der Cholesterol-Absorption, z.B. Beta-Sitosterol und (Acyl CoA: Cholesterol-Acyltransferase) Inhibitoren z.B. Melinamid und (vi) Probucol;
(f) PPARδ-Agonisten wie die die in WO97/28149;
(g) Antifettleibigkeit-Verbindungen wie Fenfluramin, Dexflenfluramin, Phentiramin, Sulbitramin, Orlistat, Neuropeptid-Y5-Inhibitoren und β3-adrenerge Rezeptoragonist;
(h) ilealer Gallensäurentransportinhibitor.

BIOLOGISCHE ASSAYS
In vitro-Assay mit weißem adipösen Gewebe
Dieser Assay misst die Wirksamkeit der momentanen Verbindungen, um die Insulinaktivation der ¹⁴C-Glukose-Inkorporierung in Glykogen in weissem adipösem Gewebe (WAT) in 5-Stunden in einem in vitro-System zu messen. Alle Prozeduren werden im Medium 199, das 1% Kalbsserumalbumen, 5mM HEPES, und ein Antibiotikum (100 Einheiten/ml Penizillin, 100 μg/ml Streptomycinsulfat, 0,25 μg/ml Amphoterizin), was anschließend als Kulturmedium bezeichnet wird. Epididimyl-Fettpolster werden mit einer Schere in kleine Fragmente mit ungefähr 1 mm Durchmesser zerkleinert. Die zerkleinerten WAT-Fragmente (100 mg) werden in einem Gesamtvolumen von 0,9m Kulturmedium, das 1mU/ml Insulin enthält inkubiert und die Testverbindung wurde in einem Gewebekultur-Inkubator bei 37 °C mit 5% CO₂ bei kreisförmigem Schütteln während 3 Stunden inkubiert. Es wird mit ¹⁴C markierte Glukose hinzugefügt und die Inkubierung wurde während 2 Stunden fortgesetzt. Die Reagenzgläser wurden bei geringer Geschwindigkeit zentrifugiert, der Infranatant wurde entfernt und 1 M NaOH wurde hinzugefügt. Die Inkubierung des mit Alkali behandelten WAT wurde während 10 Minuten inkubiert und bei 60°C wurde das Gewebe aufgelöst. Das sich ergebende Gewebehydrolysat wurde auf Whatman-Filterpapierstreifen aufgetragen, welche dann in 66% Ethanol gefolgt von 100% Aceton gespült wurden, wodurch die nicht inkorporierte ¹⁴C-Glukose vom gebundenen ¹⁴C-Glukogen entfernt wurde. Das getrocknete Papier wird dann in einer Lösung von Amyloglucosidase inkubiert, um das Glycogen in Glukose zu spalten. Es wird Scintillationsfluid hinzugefügt und die Proben werden nach ¹⁴C-Aktivität durchgezählt. Die Testverbindungen entwickelten dann im wesentlichen nach den Inkubationen mit Insulin allein eine ¹⁴C-Aktivität und werden als aktive Insulin verbessernde Wirkstoffe betrachtet. Die aktiven Verbindungen wurden titriert, um die Verbindungskonzentration zu bestimmen, die sich aus 50% der Maximalverbesserung der Insulinaktivation ergeben und wurden EC50-Werte genannt.
B. Gal-4h hPPAR-Transaktivations-Assays
(a) Plasmide
Die chimerischen Rezeptorexpressionskonstrukte, pvDNA3-hPPARγ/GAL4, pcDNA3-hPPARδ/GAL4, pcDNA3-hPPARα/GAL4 wurden präpariert, indem der Hefe-GALA-Transkriptionsfaktor DBD, in der Nähe der Ligandenbindungsdomänen (LBDs) von jeweils hPPARγ, hPPARδ, hPPARδα inseriert wurde. Das Reporterkonstrukt pUAS(5X)-tk-luc wurde dadurch erzeugt, dass 5 Kopien des GAL4-Antwortelements, das dem Herpesvirus-Minimal-Thymidinkinasepromoter und dem Luziferasereportergen vorgelagert inseriert wurden. pCMV-lacZ enthält das Galactosidase-Z-Gen, das vom Cytomegalovirus-Promoter reguliert wird.
(b) Zellkultur und Transaktivations-Assays
COS-1-Zellen wurden mit 12 × 10³ Zellen/Well auf 96-Well-Zell-Kulturplatten in einem DMEM-Medium (Dulbeco's Modified Eagle Medium) mit hohem Glukosegehalt, das 10% mit Aktivkohle behandeltes fötales Kalbserum (Gemini Bio-Products, Calabas, CA), nicht essentielle Aminosäuren, 100 Einheiten/ml Penicillin G und 100 mg/ml Streptomycinsulfat bei 37°C in einer feuchten Atmosphäre von 10% CO₂ enthalten, ausgesät. Nach 24 Stunden wurden Transfektionen mit Lipofektamin (GIBCO BRL, Gaithersburg, MD) nach den Herstellerangaben ausgeführt. Kurz, die Transfektionsmischungen für jede Well enthielt 0,48 μl Lipefektamin, 0,00075 μg eines pcDNA3-PPAR/GAL4-Expressionsvektors, 0,045 μg pUAS(5X)-tk-luc-Reporter-Vektor und 0,0002 μg pCMV-lacZ als interne Kontrolle für die Transaktivationswirksamkeit. Die Zellen wurden in der Transfektionsmischung während 5h bei 37°C in einer Atmosphäre mit 10 % CO₂ inkubiert. Die Zellen wurden dann während ~48h in frischem, einen hohen Glykosegehalt aufweisendes DMEM, das 5 % mit Aktivkohle behandeltes fötales Kalbserum, nicht essentielle Aminosäuren, 100 Einheiten/ml Penicillin G und 100 mg/ml Streptomycinsulfat +/–zunehmende Konzentrationen von Testverbindungen enthält. Da die Verbindungen in DMSO aufgelöst wurden, wurden die Kontrollzellen mit äquivalenten Konzentrationen von DMSO inkubiert; die End-DMSO-Konzentrationen waren ≤ 0,1 %, eine Konzentration, für die gezeigt wurde, dass sie die Transaktivationswirksamkeit nicht beeinflusst. Zelllysate wurden unter Benutzung von einem Reporterlysepuffer (Promega, Madison, WI) nach den Herstellerangaben produziert. Die Luziferaseaktivität in Zellextrakten wurde unter Benutzung eines Luziferase Assaypuffers (Promega, Madison, WI) in einem ML3000 Luminometer (Dynatech Laboratories, Chantilly, VA) bestimmt. Die β-Galaktosidase-Aktivität wurde unter Benutzung von β-D-Galaktopyranosidase (Calbiochem, San Diego, CA) bestimmt.
(c) In vivo-Studien
Männliche db/db-Mäuse (10 bis 11 Wochen alt C57B1/KFJ, Jackson Labs, Bar Harbor, ME) wurden zu fünft pro Käfig untergebracht und hatten freien Zugang zu Purina-Futter und Wasser. Die Tiere und ihre Nahrung wurden alle 2 Tage gewogen und täglich durch Sondenfütterung mit einem Vehikel (0,5% Carboxymethylcellulose) +/–Testverbindung zu den angegebenen Dosen dosiert. Die Medikamentensuspensionen wurden täglich zubereitet. die Plasmaglukose-und Triglyceridkonzentrationen wurden aus dem Blut bestimmt, das durch Schwanzblutungen in 3 bis 5-Tageintervallen während der Untersuchungsperiode erhalten wurde. Die Glukose-und Triglyceridbestimmungen wurden mit einem automatischen Analysegerät von Boehringer Mannheim Hitachi 911 (Boehringer Mannheim, Indianapolis, IN) unter Benutzung eines heparanisierten Plasmas, das 1:6 (v/v) mit normaler Saline aufgelöst ist, ausgeführt. Die mageren Tiere waren gleichaltrige heterozygote Mäuse, die unter gleichen Umständen gehalten wurden
Syntheseverfahren
Verbindungen der Formel I können nach den in den Schemen dargelegten Verfahren hergestellt werden. Die Variablen in diesen Schemen haben, obgleich es anders spezifiziert ist, die gleichen Bedeutungen wie die die unter der Formel I definiert sind. Die Übergangs-und Ausgangsmaterialien in den Schemen 1 bis 4 sind in Bezug auf Methylester geschrieben, es können aber auch andere Ester (z.B. C₁-C₁₅-Ester), ebenso wie Trialkylsilangruppen, die an Carboxyl gebunden sind, benutzt werden. Auf ähnliche Weise können andere Säuren, Basen, Haloginierungsstoffe und Lösungsmittel für viele der Reaktionen in den Schemen 1 bis 4 benutzt werden, wie es leicht vom vor Ort arbeitenden Praktiker bestimmt werden kann.
SCHEMA 1
Die alpha-Bromierung eines Arylacetat-Ester-Zwischenprodukts A1 mit einem Haloginierungsmittel (z.B. N-Bromosuccinimid) in Gegenwart einer Base erzeugt ein Halo-Zwischenprodukt, das mit Thioharnstoff in Gegenwart einer starken wässrigen Säure oder Natriumacetat in einem alkoholischen Lösemittel wie 2-Methoxyethanol bei hohen Temperaturen ringgeschlossen wird (Z=S), um den Titel Aryl-thiazolidinone (I; Z=S) zu erhalten. SCHEMA 2

L und L' sind dieselben oder verschiedene Abgangsgruppen

Das Schema 2 zeigt die Synthese des Zwischenprodukts A1, das einen Rest Ar¹ und einen Rest Ar² die über einen tether ≥ 4 Atomen miteinander verbunden sind. Das Zwischenprodukt A1 kann durch konvergente Synthese hergestellt werden, indem zuerst der tether T mit zwei terminalen Abgangsgruppen entweder mit Ar¹ oder Ar² verbunden wird; in T, L und L' sind unabhängig voneinander eine konventionelle Abgangsgruppe wie ein Halid (bevorzugt Bromid) und Sulfonyloxy (z.B. Mesylat oder Tosylat) dargestellt. Die Behandlung des getheterten Moleküls C1 oder C2 mit dem anderen Arylrest B2 oder B1, jeweils in Gegenwart von einer anorganischen Base (z.B. Cs₂ CO₃) in DMF Lösung liefert das getherte Arylacetatester-Zwischenprodukt A1. Die Ausgangsmaterialien T, B1, und B2 stehen sowohl im Handel zur Verfügung oder können mit Hilfe von bekannten Prozeduren der organischen Synthese hergestellt werden. Verbindungen der Formel B2 können nach den in den veröffentlichten PCT-Anmeldungen 97/27857, 97/28115 und 97/28137 beschriebenen Verfahren hergestellt werden. SCHEMA 3
In Schema 3 reagiert ein geeignet substituierter Mandelinsäureester B3 mit dem Ar² Derivat, das eine Abgangsgruppe L, C1 hat, in Gegenwart einer anorganischen Base wie Cäsiumcarbonat. Das sich ergebende Produkt A2 wird mit Harnstoff in Gegenwart einer Base wie Natriummethoxid zyklisiert, um das gewünschte Produkt (I; Z=O) zu erhalten. Alternativ kann die Hydroxygruppe A2 unter Benutzung von Thionylchlorid in das entsprechende Chlorid konvertiert werden, und die sich ergebende Verbindung wird ringgeschlossen wie es vorher in Schema 1 beschrieben worden ist, um Verbindungen der Formel I zu erhalten, wobei Z=S. Die Ausgangsmaterialien für die in dem Schema 3 gezeigte Synthese stehen sowohl im Handel zur Verfügung oder können mit Hilfe von bekannten Prozeduren der organischen Synthese hergestellt werden. SCHEMA 4

L ist eine Abgangsgruppe.
(T)₂O = Trifluonnethansulfonanhydrid,
(Ms)₂O = Methansulfonanhydrid

Das Schema 4 zeigt die Synthese des Zwischenprodukts A1, das einen Rest Ar¹ und einen Rest Ar² die über einen tether ≥ 4 Atomen miteinander verbunden sind, wobei X oder Y Sauerstoff ist. Die durch Palladium katalysierte Hinzufügung von einem Alkyn entweder zu Arylbromid (E1) oder Triflat (E2) ergibt jeweils D1 oder D2, Die Hydrierung von Alkyn (D1 oder D2) bei Atmosphärendruck ermöglicht das voll saturierte Material C1 oder C2, das in Gegenwart einer anorganischen Base (z.B. Cs2CO3) entweder an B1 oder B2 in einer Dimethylformamid-Lösung gekoppelt wird um das getetherte Zwischenprodukt Arylacetatester A1 zu erhalten. Die für die Synthese im Schema 4 gezeigten Ausgangsmaterialen stehen sowohl im Handel zur Verfügung oder können mit Hilfe von bekannten Prozeduren der organischen Synthese hergestellt werden
BEISPIELE
Die folgenden Beispiele dienen nur zur Darstellung der Erfindung und begrenzen auf keine Weise die Erfindung und ihre Tragweite. BEISPIEL 1 5[3-(3-(2-Propyl-4-cyclohexylphenoxy)propoxy)phenyl]-2,4-thiazolidinedion
Schritt A: Herstellung von 2-Propyl-4-cyclohexyphenol
Eine Lösung aus 4-Cyclohexylphenol (10 g), Allylbromid (13,74 g) und Kaliumkarbonat (9,42 g) in Aceton (150 mL) wurde während 10 bis 12 h unter Rückfluss gehalten. Die Lösung wurde bei reduziertem Druck abgekühlt, gefiltert, und konzentriert, um 4-Cyclohexylallyloxyphenol (12,4 g) zu erhalten. Das Produkt als solches wurde für den Schritt C benutzt.
Eine Lösung aus 4-Cyclohexylallyloxyphenol (12,3 g) in Orthodichlorobenzol (50 mL) wurde während 36 h unter Rückfluss gehalten. Die Mischung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und über Silicagel chromatographiert, um 2-Propenyl-4-cyclohexylphenol (11,0 g) zu erhalten. Dieses Material wurde in Methanol (150 mL) aufgelöst und über Pd/C (1,2 g) bei 50 Psi hydriert. Die Reaktion wurde durch Kieselgur gefiltert und im Vakuum konzentriert, um die Titel-Verbindung zu erhalten (11,0 g).
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃);δ 6,96 (s, 1H); 6,93 (d, 1H, J = 8 Hz); 6,7 (d, 1H, J = 8 Hz); 4,51 (s, 1H); 2,57 (t, 2H, J = 7,6 Hz); 2,42 (m, 1H); 1,86-1,2 (m, 12H); 0,99 (t, 3H, J = 7,2 Hz).
Schritt B: Herstellung von Ethyl 3-(3-bromopropoxy)mandelat
Eine Lösung aus Ethyl 3-hydroxymandelat (10,0 g), 1,3-Dibromopropan (41,16 g) und Kaliumcarbonat (8,08 g) in trockenem DMF (150 mL) wurde bei at 40°C über Nacht gerührt. Die Reaktionsmischung wurde zerlegt in Ethylacetat und 1,0 N HCl. Die organische Schicht wurde zweimal mit Wasser und einmal mit Salzlauge gewaschen und dann über Natriumsulfat getrocknet. Die organische Schicht wurde dann gefiltert und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Das sich ergebende Öl wurde auf Silicagel unter Benutzung eines Gradienten von 100% Hexane zu Methylenechloridhexan chromatographiert um die Titelverbindung zu erhalten.
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃):δ 7,3 (d, 1H, J = 8,0 Hz); 7,03 (d, 1H, J = 7,6 Hz); 7,0 (s, 1H); 5,14 (d, 1H, J = 5,5 Hz); 4,28–4,2 (m, 2H); 4,13 (t, 2H, J = 5,9 Hz); 3,62 (t, 2H, J = 6,5 Hz); 2,33 (quint, 2H, J = 5,8 Hz); 1,26 (t, 3H, J = 7,0 Hz).
Schritt C: Herstellung von Ethyl 3-(3-(2-propyl-4-cyclohexylphenoxy)propoxy)mandelut
Eine Lösung aus 2-Propyl-4-cyclohexylphenol (0,9 g) (wie im Schritt A hergestellt), Kaliumcarbonat (0,69 g) und Ethyl 3-(3-bromopropoxy)mandelat (1,18 g) in DMF (30 mL) wurde während 30 h bei 40°C gerührt. Die Reaktionsmischung wurde zerlegt in Ethylacetat und 1,0 N HCl. Die organische Schicht wurde zweimal mit Wasser und einmal mit Salzlauge gewaschen und dann über Natriumsulfat getrocknet. Die organische Schicht wurde dann gefiltert und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Das sich ergebende Öl wurde unter Benutzung von Ethylacetat/Hexan chromatographiert um die Titelverbindung zu erhalten.
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃);δ 7,3–6,78 (m, 7H); 5,12 (d, 1H, J = 5,0 Hz); 4,21 (q, 2H, J = 7,2 Hz); 4,19 (t, 2H, J = 6,0 Hz); 4,14 (t, J = 6,0 Hz); 3,42 (d, 1H, J = 5,0 Hz); 2,57 (t, 2H, J = 7,4 Hz); 2,43–2,2 (m, 3H); 1,85–1,36 (m, 12H); 1,25 (t, 3H, J = 7,2 Hz); 0,94 (t, 3H, J = 7,3 Hz).
Schritt D: Herstellung von Ethyl α-chloro-3-(3-(2-propyl-4-cyclohexylphenoxy)propoxy)phenylacetat
Thionylchlorid (0,15 mL) wurde zu einer Lösung aus Ethyl 4-(3-(2-propyl-4-cyclohexylphenoxy)propoxy)mandelat des Schritts C (0,71 g), Pyridin (0,19 mL), und Toluol (15 mL) hinzugefügt. Die Reaktionsmischung wurde während 6–7 h gerührt und dann in Ethylacetat und Wasser zerlegt. Die organische Schicht wurde zweimal mit Wasser und einmal mit Salzlauge gewaschen und dann über Natriumsulfat getrocknet, und gefiltert. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt und das sich ergebende Öl wurde für den nächsten Schritt benutzt.
Schritt E: Herstellung von 5-[3-(3-(2-propyl-4-cyclohexylphenoxy)propoxy) phenyl]-2,4-thiazolidinedion
Das restliche Öl wurde in Ethanol aufgelöst (15 mL). Es wurde Thioharnstoff (0,14 g) und Natriumacetat (0,14 g) hinzugefügt. Die Mischung wurde unter Rückflusss während 6 h erhitzt. Es wurde Salzsäure (5 mL, 6 N) hinzugefügt und die Mischung wurde bei 115°C während 6 h erhitzt. Die Mischung wurde in Ethylacetate und Wasser zerlegt. Die organische Schicht wurde zweimal mit Wasser und einmal mit Salzlauge gewaschen und dann über Natriumsulfat getrocknet, gefiltert und in ein Öl abgedampft, das über Silicagel mit 3% Acetonitril in Methylenchlorid chromatographiert wurde, um die Titelverbindung zu erhalten.
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃);δ 8,14 (brs, 1H), 7,35–6,8 (m, 7H); 7,02-6,79 (m, 8H); 5,32 (s, 1H); 4,2 (t, 2H, J = 6,3 Hz); 4,14 (t, 2H, J = 5,8 Hz); 2,57 (t, 2H, 7,6 Hz); 2,43 (m, 1H); 2,28 (quint, 2H, J = 6,3 Hz); 1,85-1,25 (m, 12H); 0,94 (t, 3H, J = 7,5 Hz). MS: m/e = 466 (M⁺).
BEISPIEL 2 5[3-(3-(2-Propyl-4-cyclohexyphenoxy)propoxy)phenyl]-2,4-oxazolidinedion
Schritt A: Herstellug von Ethyl 3-(3-(2-propyl-4-cyclohexylphenoxy)propoxy)mandelat
Diese Verbindung wurde nach der in Beispiel 1 Schritte A bis C beschriebenen Prozedur hergestellt.
Schritt B: 5-[3-(3-(2-propyl-4-cyclohexylphenoxypropoxy)phenyl]-2,4-oxazolidinedion
Die obige Verbindung (1,5 g) wurde in reinem Ethanol (30 mL) gelöst und dazu wurde Natriumethoxid (1,3 M äquivalent) und Harnstoff (0,28 g) hinzugefügt. Die Lösung wurde anfänglich bei Raumtemperatur und dann unter Rückfluss während 15 h gerührt. Nach dem Abkühlen wurde die Lösung unter reduziertem Druck konzentriert und der Rest wurde unter Benutzung von 6N HCl angesäuert, mit Ethylacetat extrahiert, mit Wasser und Salzlauge gewaschen, und dann konzentriert. Die Reinigung des Rests unter Benutzung der Flashchromatographie über Silicagel wurde unter Benutzung von Acetonitrildichloromethan durchgeführt, um die gewünschte Verbindung zu erhalten.
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃);δ 7,70 (brs, 1H), 7,39-6,97 (m, 6H); 6,79 (d, 1H, J = 8,6 Hz); 5,77 (s, 1H); 4,21 (t, 2H, J = 6,2 Hz); 4,14 (t, 1H, J = 5,8 Hz); 2,58 (t, 2H, 7,4 Hz); 2,43 (m, 1H); 2,29 (quint, 2H, J = 6,1 Hz); 1,85-1,23 (m, 12H); 0,94 (t, 3H, J = 7,4 Hz). MS: m/e = 452 (M⁺).
BEISPIEL 3 5[3-(3-(2-Propyl-4-cyclopentylphenoxy)propoxy)phenyl]-2,4-thiazolidinedion
Unter Benutzung von 4-Cyclopentylphenol, wurde diese Verbindung auf ähnliche Weise wie es für die Herstellung von BEISPIEL 1 (SCHRITTE A bis E) beschrieben worden ist.
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃); δ 8,09 (brs, 1H), 7,34-6,79 (m, 7H); 5,31 (s, 1H); 4,18 (t, 2H, J = 6,1 Hz); 4,12 (t, 2H, J = 5,9 Hz); 2,9 (m, 1H); 2,55 (t, 2H, J = 7,4 Hz); 2,26 (quint, 2H, J = 6,0 Hz); 2,05-1,49 (m, 10H); 0,92 (t, 3H, J = 7,5 Hz). MS: m/e = 454 (M⁺).
BEISPIEL 4 5[3-(3-(2-Propyl-4-cyclopenthenoxyphenoxy)propoxy)phenyl]-2,4-oxazolidinedion
Beginnend mit 4-Cyclopentylphenol, wurde diese Vorgabe auf gleiche Weise wie bei der Herstellung von BEISPIEL 2 durchgeführt.
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃);δ 7,95 (brs, 1H), 7,35 (d, 1H, J = 7,6 Hz); 7,03-6,95 (m, 5H); 6,9 (d, 2H, J = 8,5 Hz); 5,75 (s, 1H); 4,19 (t, 2H, J = 6,2 Hz); 4,12 (t, 2H, J = 5,9 Hz); 2,9 (m, 1H); 2,55 (t, 2H, 7,6 Hz); 2,27 (quint, 2H, J = 6,1 Hz); 2,1-1,4 (m, 10H); 0,92 (t, 3H, J = 7,3 Hz). MS: m/e = 438 (M⁺).
BEISPIEL 5 5[3-(3-(2-Chloro-4-cyclopentylphenoxy)propoxy)phenyl]-2 4-oxazolidinedion
Schritt A: Herstellung von 2-chloro-4-cyclopentylphenol
Eine Lösung aus 4-Cyclopentylphenol (4 g) und Diisobutylamin (0,35 mL) in Toluol (75 mL) wurde auf 70°C unter Rühren erhitzt. Sulfurylchlorid (2,0 mL) wurde über eine Spritze eingeführt und die Reaktion wurde während 2 h bei 70°C gerührt und dann auf Raumtemperatur abgekühlt. Die Reaktionsmischung wurde im Vakuum konzentriert und das sich ergebende Öl wurde einer Chromatographie auf Silicagel unter Benutzung von einem Hexan/Ethylacetat-Eluenten, um die Titelverbindung zu erhalten (3,5 g).
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃);δ 7,19 (d, 1H, J = 2,0 Hz); 7,06 (dd, 1H, J = 2,2 Hz, 6,2 Hz); 6,94 (d, 1H, J = 8,6 Hz); 5,37 (s, 1H); 2,92 (quint, 1H, J = 7,0 Hz); 2,03 (m, 2H); 1,80 (m, 2H); 1,67 (m, 2H); 1,53 (m, 2H). MS: m/e = 197(M⁺).
Schritt B: Herstellung von 5-[3-(3-(2-chloro-4-cyclopentylphenoxy)pronoxy)phenyl]-2,4-oxazolidinedion
Diese Verbindung wurde nach der Prozedur, die in Beispiel 2, Schritte A und B beschrieben worden ist, hergestellt. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃);δ 7,83 (brs, 1H); 7,28 (t, 1H, J = 6,1 Hz); 7,24 (d, 1H, J = 2,1 Hz); 7,08-6,99 (m, 3H); 6,88 (d, 1H, J = 8,4Hz); 5,78 (s, 1H); 4,21 (t, 2H, J = 6,0 Hz); 4,18 (t, 2H, J = 6,0 Hz); 2,92 (quint, 1H, J = 7,0 Hz); 2,31 (quint., 2H, J = 6,1 Hz); 2,03 (m, 2H); 1,80 (m, 2H); 1,67 (m, 2H); 1,53 (m, 2H). MS: m/e = 430 (M⁺).
BEISPIEL 6 5-[3-(3-(2-Propel-4-(4'-4'-difluorocyclohexyl)-phenoxypropxy)phenyl]-2,4-oxazolidinedion
Schritt A: Herstellung von 2-propyl-4-(4',4,-difluorocyclohexyl)phenol
Im Handel erhältliches 4-(4-Hydroxyphenyl)cyclohexanon wurde zuerst in das entsprechende 4-(2-propyl-4-hydroxyphenyl)cyclohexanon nach der Prozedur konvertiert die in Beispiel 1, Schritt A beschrieben worden ist.
Zu einer Lösung aus 4-(2-propyl-4-hydroxyphenyl)cyclohexanon (2,32 g) in THF (30 mL) wurde bei 0°C bis(2-methoxyethyl)aminosulfurtrifluorid (5,5 mL) hinzugefügt und die Lösung wurde während 36 h gerührt. Am Ende wurde die Reaktionsmischung auf 0°C abgekühlt und der Überschuss an Wirkstoff wurde sorgfältig unter Benutzung einer gesättigten Lösung von NaHCO₃ zerstört.
Die Reaktionsmischung wurde mit Ethylacetat (150 mL) verdünnt und die organische Phase wurde mit Wasser (3 × 50 mL) und Salzlauge gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck konzentriert und das sich ergebende Öl wurde auf Silicagel unter Benutzung eines Gradienten von 100 % Hexan zu Ethylacetathexan chromatographiert, um die Titelverbindung zu erhalten.
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃);δ 6,95 (m, 2H), 6,72 (d, 1H, J = 8,2 Hz); 4,6 (brs, 1H); 2,6-1,6 (m, 13H); 0,99 (t, 3H, J = 7,2 Hz).
Schritt B: Herstellung von Ethyl 3-(3-(2-propyl-4-(4',4'-difluorocyclohexyl)-phenoxypropoxy)mandelat
Diese Verbindung wurde nach der Prozedur, die in Beispiel 1, Schritte B bis C beschrieben worden ist, hergestellt.
Schritt C: 5-[3-(3-(2-propyl-4-(4',4'-difluorocyclohexyl)-phenoxypropoxy)phenyl]-2,4-oxazolidinedion
Diese Verbindung wurde nach der Prozedur, die in Beispiel 2, Schritt B beschrieben worden ist, hergestellt.
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃);δ 8,03 (brs, 1H), 7,4-6,8 (m, 7H); 5,76 (s, 1H); 4,2 (t, 2H, J = 6,0 Hz); 4,15 (t, 2H, J = 5,8 Hz); 2,57 (t, 2H, 7,4 Hz); 2,4-1,85 (m, 13H); 0,94 (t, 3H, J = 7,2 Hz).
BEISPIEL 7 5-[3-(3-(2-Chloro-4-(4'-4'-difluorocyclohexyl)-phenoxypropxy)phenyl]-2,4-oxazolidinedion
Schritt A: Herstellung von 2-Chloro-4-(4',4,-difluorocycloheyl]phenol
Im Handel erhältliches 4-(4-Hydroxyphenyl)cyclohexanon wurde zuerst in das entsprechende GEM Difluoroanalog unter Benutzung von bis(2-Methoxyethyl)amino sulfurtrifluorid nach der Prozedur konvertiert die in Beispiel 6, Schritt A beschrieben worden ist. Zu einer Lösung dieses 4-(4-hydroxyphenyl)-1,1'-difluorocyclohexans (1,1 g) in Toluol (15 mL) wurde Diisobutylamine (0,062 mL) und Sulfurylchlorid (0,29 mL) hinzugefügt, und die Mischung wurde bei 70°C während 3–4 h gerührt. Überschüssige Wirkstoffe wurden unter reduziertem Druck entfernt. Der Rest wurde mit Ethylacetat verdünnt und die organische Phase wurde mit Wasser, einer gesättigten NaHCO₃-Lösung und dann Salzlauge gewaschen, und dann über Natriumsulfat und im Vakuum konzentriert, um ein rohes Öl zu erhalten. Das Öl wurde unter Benutzung von Hexan-dichloromethan einer Silicagel-Chromatographie unterzogen um die Titelverbindung zu erhalten.
Schritt B: Herstellung von Ethyl 3-(3-(2-chloro-4-(4',4'-difluorocyclohexyl)-phenoxypropoxy)mandelat
Diese Verbindung wurde nach der Prozedur, die in Beispiel 1, Schritte B–C beschrieben worden ist, hergestellt.
Schritt C: 5-[3-(3-(2-chloro-4-(4',4'-difluorocyclohexyl)-phenoxypropoxy)phenyl]-2,4-oxazolidinedion
Diese Verbindung wurde nach der Prozedur, die in Beispiel 2, Schritt B beschrieben worden ist, hergestellt.
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃);δ 8,05 (brs, 1H), 7,4-6,8 (m, 7H); 5,77 (s, 1H); 4,25-4,2 (m, 4H); 4,15 (t, 2H, J = 5,8 Hz); 2,6-1,6 (m, 11H).
BEISPIEL 8 5-[3-(3-(2-Propyl-4-(4-4-dimethylclohexyl)phenoxypropxy)phenyl]-2,4-oxazolidinedion
Schritt A: Herstellung von 4,4-Dimethylcyclohexyl-1-one
Eine Lösung aus 4,4-Dimethyl-2-cyclohexene-1-one (5,6 g, 0,94 mmol) in Ethanol (45 mL) wurde mit Stickstoff entgast und eliminiert, 10% Palladium auf Kohlenstoff wurde hinzugefügt, die Reaktion wurde mit Wasserstoff entgast und eliminiert. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur über Nacht unter einer Wasserstoffatmosphäre gerührt und durch Kieselgur gefiltert. Das Filtrat wurde abgedampft um die Titelverbindung zu erhalten (5,0 g).
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃);δ 2,33-2,37 (t, 4H, J = 7,05 Hz), 1,64-1,69 (t, 4H, J = 6,95 Hz), 1,1 (s, 6H).
Schritt B: Herstellung von 4-(1-Hydroxyl-4,4-dimethylcyclohexyl)allyloxyphenol
Eine Lösung von getrocknetem Magnesium (0,583 g, 24,0 mmol), 1,2-Dibromobenzol (3 Tropfen), 4-Bromoallyloxyphenol (4,1 g, 19,2 mmol), in Ethylether (20 mL) wurde unter Rückfluss während 1–2 h gerührt. Die Lösung wurde abgekühlt und zu einer Lösung von 4,4-dimethylcyclohexyl-1-one (2,0 g, 16,0 mmol) in Ethylether (10 mL) hinzugefügt und unter Rückfluss während 1–2 h gerührt. Die Reaktionsmischung wurde abgekühlt und mit 2N Salzsäure behandelt, mit Ethylacetat verdünnt, und mit Wasser und Salzlauge gewaschen. Die organische Schicht wurde über Natriumsulfat getrocknet, gefiltert und in ein Öl abgedampft. Das sich ergebende Öl wurde auf Silicagel unter Benutzung von 100% Toluol chromatographiert um die Titelverbindung zu erhalten (1,69 g).
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃);δ 7,46-7,43 (d, 2H); 6,93-9,90 (d, 2H); 6,11-6,04 (m, 1H); 5,46-5,27 (dd, 2H); 4,56-4,54 (d, 2H); 2,33-1,21 (m, 8H), 1,1 (s, 6H).
Schritt C: Herstellung von 4-(4,4-Dimethyl-1-cyclohexene)allyloxyphenol
Eine Lösung aus 4-(1-hydroxyl-4,4-dimethylcyclohexyl)allyloxyphenol (1,69 g), konzentrierter HCl (1 mL) in Ethanol (10 mL) wurde bei 50°C während 1–2 h gerührt. Die Mischung wurde abgekühlt und in Ethylacetat und wässriges Natriumbicarbonat zerlegt. Die organische Schicht wurde mit Wasser und einer Salzlauge gewaschen und dann über Natriumsulfat getrocknet. Die organische Schicht wurde dann gefiltert und das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt. Das sich ergebende Öl wurde auf Silicagel unter Benutzung von Toluol/Hexan (1:1) chromatographiert, um die Titelverbindung zu erhalten (0,611 g).
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃);δ 7,35-7,33 (d, 2H); 6,89-6,86 (d, 2H); 6,11-6,00 (m, 2H); 5,99-5,28 (dd, 2H); 4,56-4,53 (d, 2H); 2,42-2,40 (m, 2H); 2,01-1,99 (m, 2H); 1,56-1,51 (t, 2H, J = 6,5 Hz); 0,970 (s, 6H)
Schritt D: Herstellung von 2-Allyl-4-(4,4-dimethyl-1-cyclohexene)phenol
Eine Lösung aus 4-(4,4-dimethyl-1-cyclohexene)allyloxyphenol (0,611 g) in Trichlorobenzol wurde über Nacht unter Rückfluss gerührt. Die Mischung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und über Silicagel unter Benutzung von Methylenchlorid/Hexan (1:1) chromatographiert um die Titelverbindung zu erhalten (0,389 g)
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃);δ 7,24-7,17 (m, 2H); 6,78-6,76 (d, 1H); 6,05-5,97 (m, 2H); 5,21-5,16 (m, 2H); 4,89 (s, 1H); 3,43-3,42 (d, 2H); 2,42-2,37 (m, 2H); 2,01-1,97 (m, 2H); 1,54-1,51 (m, 2H); 0,97 (s, 6H).
Schritt E: Herstellung von 2-propyl-4-(4,4-dimethylcyclohexyl)phenol
Eine Lösung aus 2-Allyl-4-(4,4-dimethyl-1-cyclohexene)phenol (0,389 g) in Ethylacetat (10 mL) wurde mit Stickstoff entgast und eliminiert, 10% Palladium auf Kohlenstoff wurde hinzugefügt, die Reaktion wurde mit Wasserstoff entgast und eliminiert. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur über Nacht unter einer Wasserstoffatmosphäre gerührt und durch Kieselgur gefiltert. Das Filtrat wurde abgedampft, um die Titelverbindung (0,369 g) zu erhalten.
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃);δ 6,98-6,94 (m, 2H); 6,72-6,70 (d, 1H); 4,50 (s, 1H); 2,60-2,56 (t, 2H, J = 7,7 Hz); 2,34 (m, 1H); 1,69-1,27 (m, 10H); 0,983 (s, 6H).
Schritt F: 5-[3-(3-(2-propyl-4-(4,4-dimethylcyclohexyl)phenoxy)propoxy)phenyl]-2,4-oxa zolidinedion
Diese Verbindung wurde nach der Prozedur, die in Beispiel 2, Schritte A und B beschrieben worden ist unter Benutzung von 2-propyl-4-(4,4-dimethylcyclohexyl)phenol als Ausgangsmaterial in Schritt A hergestellt.
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃);δ 7,79 (bs, 1H); 7,38-7,34 (m, 1H); 7,24-7,00 (m, 5H); 6,99-6,78 (d, 1H); 5,75 (s, 1H); 4,22-4,19 (t, 2H, J = 6,1 Hz); 4,15-4,12 (t, 2H, J = 6,0 Hz); 2,59-2,55 (t, 2H, J = 7,5 Hz); 2,30-2,20 (m, 3H), 1,69-1,29 (m, 10H); 0,983-0,857 (s, 9H). MS: m/e = 502 (m + Na).
BEISPIEL 9
Schritt A: Herstellung von 4-(1-hydroxyl-4,4-dimethyicyclohexyl)anisol
Eine Lösung aus 4-Methoxyphenylmagnesiumbromid (56 mL, 27,8 mmol), 4,4-dimethylcyclohexyl-1-one (3,2 g, 25,4 mmol), in THF (30 mL) wurde bei Raumtemperatur über Nacht umgerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit 2N-Salzsäure behandelt und mit Ethylacetat verdünnt. Die organische Schicht wurde mit Wasser und Salzlauge gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, gefiltert und in Öl abgedampft. Das sich ergebende Öl wurde auf Silicagel unter Benutzung eines Gradienten von Toluol/Ethylacetat (18: 1), um die Titelverbindung (1,77 g) zu erhalten.
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃);δ 7,45 (d, 2H); 6,91 (d, 2H); 3,82 (s, 3H); 2,01-1,96 (m, 2H); 1,72-1,66 (m, 3H); 1,54-1,51 (m, 2H); 1,33-1,31 (m, 2H); 1,1-1,01 (d, 6H).
Schritt B: Herstellung von 4-(4,4-dimethyl-1-cyclohexen)anisole
Unter Benutzung von 4-(1-hyroxyl-4,4-dimethylcyclohexyl)anisol, wurde diese Verbindung auf ähnliche Weise wie es für die Herstellung von BEISPIEL 8 (SCHRITT C) (5,9 g) beschrieben worden ist, hergestellt.
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃);δ 7,35-7,34 (d, 2H); 6,87-6,85 (d, 2H); 5,99-5,97 (bs, 1H); 3,82 (s, 3H); 2,42-2,40 (m, 2H); 2,0-1,98 (m, 2H); 1,54-1,51 (t, 2H); 0,968 (s, 6H);
Schritt C: Herstellung von 4-(4,4-dimethylcyclohexyl)anisol
Unter Benutzung von 4-(4,4-dimethyl-1-cyclohexene)anisol, wurde diese Verbindung auf ähnliche Weise wie es für die Herstellung von BEISPIEL 8 (SCHRITT A) (5,7 g) beschrieben worden ist, hergestellt.
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃);δ 7,17-7,15 (d, 2H); 6,86-6,84 (d, 2H); 3,81 (s, 3H); 2,41-2,35 (m, 1H); 1,70-1,30 (m, 8H); 0,968 (d, 6H);
Schritt D: Herstellung von 4-(4,4-dimethylcyclohexyl)phenol
Eine Lösung von 4-(4,4-dimethylcyclohexyl)anisol (2,76 g, 12,64 mmol), Bortribromid (4,42 mL, 15,2 mmol), in Methylenchlorid wurde über Nacht bei Raumtemperatur umgerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit feuchtem Eis behandelt und mit Methylenchlorid verdünnt. Die organische Schicht wurde mit Wasser und Salzlauge gewaschen. Die organische Schicht wurde über Natriumsulfat getrocknet, gefiltert und in Vakuum konzentriert. Das Produkt wurde unter Benutzung von Toluol/Ethylacetat (18:1) auf Silicagel chromatographiert, um die Titelverbindung (2,19 g) zu erhalten.
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃);δ 7,27-7,10 (d, 2H); 6,78-6,76 (d, 2H); 2,37-2,33 (m, 1H); 1,69-1,29 (m, 8H); 0,78-0,961 (d, 6H);
Schritt E: Herstellung von 2-chloro-4-(4,4-dimethylcyclohexyl)phenol
Eine Lösung von 4-(4,4-dimethylcyclohexyl)phenol (2,16 g, 10,6 mmol), Disiobutylamin (0,14 mL) und Sulfurylchlorid (0,59 mL, 7,4 mmol) in Toluol wurde bei 70°C während 2 h umgerührt. Die Reaktionsmischung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt, mit gesättigtem wässrigen Natriumbicarbonat behandelt und mit Ethylacetat verdünnt. Die organische Schicht wurde mit Wasser und Salzlauge gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, gefiltert und in Vakuum konzentriert. Das sich ergebende Öl wurde auf Silicagel unter Benutzung von Hexan/Ethylacetat (20:1) chromatographiert, um die Titelverbindung zu erhalten (1,7 g).
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃);δ 7,18 (s, 1H); 7,05-7,03 (d, 1H); 6,95-6,93 (d, 1H); 5,36 (s, 1H); 2,37-2,30 (m, 1H); 1,69-1,29 (m, 8H); 0,976-0,850 (d, 6H);
Schritt F: 5-[3-(3-(2-chloro-4-(4,4-dimethylcyclohexyl)phenoxy)propoxy)phenyl]-2,4-oxazolidinedion
Die Titelverbindung wurde nach der Prozedur, die in Beispiel 2, Schritte A und B beschrieben worden ist unter Benutzung von 2-chloro-4-(4,4-dimethylcyclohexyl)phenol, als Ausgangsmaterial in Schritt A hergestellt.
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃);δ 7,80 (brs, 1H); 7,38-6,87 (m, 7H); 5,74 (s, 1H); 4,25-4,19 (m, 4H); 2,35-2,29 (m, 3H); 1,68-1,27 (m, 8H); 0,973-0,958 (d, 6H). MS: m/e (M + Na).
BEISPIEL 10 5[3-(3-(2-Propyl-4-(Morpholinyl)phenoxy)propoxy)phenyl]-2,4-oxazolidinedion
Schritt A: Herstellung von 2-propyl-4-morpholinyl-1-benzyloxyb
Eine Lösung von 3-Propyl-4-benzyloxy-1-bromobenzol (1,0 g, 3,3 mmol), Morpholin (0,5 g, 6,6 mmol), Pd(OAc)₂ (0,036 g, 0,16 mmol), BINAP (0,082 g, 0,132 mmol) und Cäsiumcarbonat (1,50 g, 4,62 mmol) in Toluol (134 mL) wurde mit Stickstoff entgast und eliminiert. Die Reaktionsmischung wurde bei 100°C über Nacht umgerührt. Die Reaktionsmischung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und in Ethylacetat und 10% wässrige Zitronensäure aufgespaltet. Die organische Schicht wurde mit Wasser und Salzlauge gewaschen. Die organische Schicht wurde über Natriumsulfat getrocknet, gefiltert und in Öl abgedampft. Das sich ergebende Öl wurde auf Silicagel unter Benutzung von Toluol mit 5% Ethylacetat chromatographiert, um die Titelverbindung (1,03 g) zu erhalten.
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃);δ 7,45-6,70 (m, 8H); 5,04 (s, 2H); 3,88-3,86 (m, 4H); 3,09-3,06 (m, 4H); 2,66-2,62 (t, 2H) 1,68-1,65 (q, 2H); 0,990-0,953 (t, 3H).
Schritt B: Herstellung von 2-propyl-4-morpholinyl phenol
Eine Lösung von 2-Propyl-4-morpholinyl-1-benzyloxybenzol (0,0811 g) in Ethylacetat (10 mL)/Essigsäure (2 mL) wurde mit Stickstoff entgast und eliminiert, es wurden 10% Palladium auf Kohlenstoff hinzugefügt, die Reaktionsmischung wurde mit Hilfe von Wasserstoff entgast und eliminiert. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur unter einer Wasserstoffatmosphäre umgerührt und durch Kieselgur gefiltert. Das Filtrat wurde abgedampft, um die Titelverbindung (0,430 g) zu erhalten.
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃);δ 6,75-6,67 (m, 3H); 4,45 (s, 1H); 3,88-3,86 (m, 4H); 3,07-3,05 (m, 4H); 2,59-2,55 (t, 2H) 1,68-1,62 (q, 2H); 1,01-0,975 (t, 3H).
Schritt C: 5-[3-(3-(2-propyl-4-(morpholinyl)phenoxy)propoxy)phenyl]-2,4-oxazolidinedion
Die Titelverbindung wurde nach der Prozedur, die in Beispiel 2, Schritte A und B beschrieben worden ist unter Benutzung von 2-propyl-4-morpholinylphenol als Ausgangsmaterial in Schritt A hergestellt.
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃);δ 7,37-7,35 (t, 1H); 7,02-6,72 (m, 7H); 5,74 (s, 1H); 4,20-4,11 (dt, 4H); 3,89-3,87 (m, 4H); 3,09-3,07 (m, 4H); 2,57-2,53 (t, 2H); 2,28-2,25 (t, 2H, J = 6,1 Hz); 1,60-1,55 (q, 2H, J = 7,4 Hz); 0,939-0,903 (t, 3H, J = 7,2 Hz). MS: m/e = 455,4 (M+).
BEISPIEL 11 5-[3-(3-(2-Propyl-4-(4-tetrahyropyranyl)phenoxy)propoxy)phenyl]-2,4-oxazolidinedion
Schritt A: 4-Bromo-2-propylphenol
Die Titelverbindung wurde aus 4-Bromophenol nach der in Beispiel 1 Schritt A beschriebenen Prozedur hergestellt, außer dass die Hydrierung unter Benutzung von Platin als Katalysator, Ethylacetat als Lösungsmittel unter 30 Psi Wasserstoffdruck ausgeführt wurde.
4-Bromo-2-propylphenol: ¹H NMR (500 MHz, CDCl₃);δ δ 7,25 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 7,19 (dd, J = 2,5 Hz, 8,5 Hz, 1H) 6,66 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 4,72 (brs, 1H), 2,56 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 1,65 (seq., J = 7,6 Hz, 2H), 0,99 (t, J = 7,3 Hz, 3H).
Schritt B: Benzyl 2-Propyl-4-(4-(4-hyroxyl-tetrahydropyranyl))phenylether
Zu 100 ml Acetonlösung aus 4-Bromo-2-propylphenol 5,4 g (25,1 mmol) and Benzylbromid 5,6 g (32,7 mmol) wurde 5,2 g (37,6 mmol) Kaliumcarbonat hinzugefügt. Die sich ergebende Suspension wurde unter Rückflusstemperatur über Nacht umgerührt. Aceton wurde unter reduziertem Druck entfernt, und es wurde mit Ethylacetate und Wasser verdünnt. Die organische Phase wurde abgetrennt. Die wässrige Phase wurde zweimal mit Ethylacetat extrahiert. Die kombinierten organischen Phasen wurden über anhydridem Natriumsulfat getrocknet, gefiltert, konzentriert, und auf Silicagel (Hexana-Butylmethylether) chromatographiert, um 6,96 g Benzyl-4-bromo-2-propylphenylether als farbloses Öl zu erhalten.
Zu 2 ml trockener THF Suspension 750 mg (30,9 mmol) aus Magnesiumspäne wurden langsam 3,5 g (11,5 mmol) Benzyl 4-bromo-2-propylphenylether während 30 Minuten mit gelegentlichem Erhitzen durch ein Heißluftgebläse und Zugabe von 13ml trockener THF hinzugefügt. Nach dem Ende der Zugabe wurde die sich ergebende graue Suspension während 1 Stunde auf 40–50°C erhitzt. Zu der sich ergebenden Suspension aus 4-Benzyloxy-2-propylphenylmagnesiumbromid wurden 15 ml trockene THF-Lösung aus Tetrahydro-4H-pyran-4-one 861 mg (8,63 mmol) während der Abkühlung in einem Eiswasserbad hinzugefügt. Nach dem Umrühren über Nacht bei Raumtemperatur wurde THF unter reduziertem Druck entfernt und es wurde mit Ethylacetat und saturierter wässriger Ammoniumchloridlösung verdünnt. Die organische Phase wurde abgetrennt. Die wässrige Phase wurde zweimal mit Ethylacetat extrahiert. Die kombinierten organischen Phasen wurden über anhydridem Natriumsulfat getrocknet, gefiltert, konzentriert, und auf Silicagel (Hexan: Ethylacetat) chromatographiert, um 1,88 g der Titelverbindung als weißen Feststoff zu erhalten.
Benzyl 2-Propyl-4-(4-(4-hyroxyl-tetrahydropyrayl))phenylether: ¹H NMR (500 MHz, CDCl₃): δ 7,46-7,32 (m, 5H), 7,31 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,27 (dd, J = 2,4 Hz, 8,5 Hz, 1H), 6,90 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 5,12 (s, 2H), 4,0-3,8 (m, 4H), 2,69 (t, J = 7,7 Hz, 2H), 2,21-2,15 (m, 2H), 1,76-1,62 (m, 4H), 0,98 (t = 7,4 Hz, 3H).
Schritt C: 2-Propyl-4-(4-tetrahydropyranyl)phenol
Zu einer 30 ml 1,2-Dichloroethan Lösung aus 1,85 g (567 mmol) Benzyl-2-propyl-4-(4-(4-hyroxyl-tetrahydropyranyl))phenylether wurden 2,4 ml (13,8 mmol)Diisopropylethylamin, und 1,28 g (7,34 mmol) Methansulfon-Anhydrid hinzugefügt. Nach dem Umrühren über Nacht bei Raumtemperatur wurde das Lösungsmittel unter reduziertem Druck entfernt, und es wurde mit Ethylacetat und Wasser verdünnt. Die organische Phase wurde abgetrennt. Die wässrige Phase wurde zweimal mit Ethylacetat extrahiert. Die kombinierten organischen Phasen wurden über anhydridem Natriumsulfat getrocknet, gefiltert, konzentriert, und auf Silicagel (Hexana-Butylmethylether) chromatographiert, um 0,875 g Benzyl-2-propyl-4-(4-(5,6-dihyro-2H-pryanyl))phenylether zu erhalten.
Benzyl 2-propyl-4-(4-(5,6-dihyro-2H-pryanyl))phenyl ether: ¹H NMR (500 MHz, CDCl₃):δ 7,48-7,32 (m, 5H), 7,24 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,19 (dd, J = 2,4 Hz, 8,5 Hz, 1H), 6,88 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,04 (brs, 1H), 5,11 (s, 2H), 4,33 (app. q., J = 2,7 Hz, 2H), 3,95 (app. t., 2H), 2,69 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 2,52 (brs, 2H), 1,68 (seq., J = 7,5 Hz, 2H), 0,99 (t., J = 7,4 Hz, 3H).
Zu 30 ml 95%iger Ethanollösung aus 0,875 g (2,84 mmol) Benzyl 2-propyl-4-(4-(5,6-dihyro-2H-pryanyl))phenylether wurden 45 mg 10% Pd/C hinzugefügt. Diese Suspension wurde in einem Parr-Rührer unter Wasserstoffatmosphäre über Nacht (50 Psi) angeordnet. Die Reaktionsmischung wurde durch Kieselgur gefiltert, konzentriert, auf Silicagel (hexane: Ethylacetat) chromatographiert, um 0,573 g Titelverbindung zu erhalten.
2-Propyl-4-(4-tetrahydropyrayl)-phenol: ¹H NMR (500 MHz, CDCl₃):δ 6,98 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 6,94 (dd, J = 2,3 Hz, 8 Hz, 1H), 6,73 (d, J = 8 Hz, 1H), 4,08 (m, 2H), 3,52 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 2,7-2,55 (m, 4H), 1,75 (m, 3H), 1,66 (seq., J = 7,4 Hz, 2H), 1,00 (t, J = 7,4 Hz, 3H).
Schritt D: 5-[3-(3-(2-Propyl-4-(4-tetrahyropyranyl)phenoxy)propoxy)phenyl]-2,4-oxazolidinedion
2-Propyl-4-(4-tetrahydropyrayl)phenol wurde wie in Beispiel 1 Schritte C-E beschrieben, behandelt, um die Titelverbindung zu erhalten.
5-[3-(3-(2-Propyl-4-(4-tetrahyropyranyl)phenoxy)propoxy)phenyl]-2,4-oxazoli dinedion: ¹H NMR (500 MHz, CDCl₃):δ 8,08 (brs, 1H), 7,36 (app. t., J = 8 Hz, 1H), 7,04-6,86 (m, 4H), 6,82 (d, J = 8 Hz, 1H), 5,77 (s, 1H), 4,21 (t, J = 6,2 Hz, 2H), 4,15 (t, J = 6,2 Hz, 2H), 4,08 (dd, J = 3,5 Hz, 11,1 Hz, 2H), 3,53 (dt, J = 2,5 Hz, 9 Hz), 2,69 (m, 1H), 2,58 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 1,8-1,7 (m, 4H), 1,65-1,55 (m, 4H), 0,94 (t, J = 7,3 Hz, 3H). MS m/e = 454 (M⁺+ H)
BEISPIEL 12 5(3-(3-(2-Chloro-4-(4-tetrahyropryranyl)phenoxy)propoxy)phenyl]-2,4-oxazolidinedion
Schritt A: 4-(4-Tetrahydropyranyl)-phenol
4-Bromo phenol wurde wie in BEISPIEL 11 Schritte B–C beschrieben, behandelt, um die Titelverbindung zu erhalten.
4-(4-Tetrahydropyranyl)phenol: ¹H NMR (500 MHz, CDCl₃):δ 7,11 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 6,81 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 5,03 (brs, 1H), 4,10 (app. d, 2H), 3,55 (app. dt, 2H), 2,71 (tt, 1H), 1,85-1,75 (m, 4H).
Schritt B: 2-Chloro-4-(4-tetrahydropyranyl)phenol
Zu 30 ml Toluollösung aus 1 g (5,61 mmol) 4-(4-tetrahydropyranyl)phenol und 0,08 ml (0,46 mmol) Diisobutylamin wurden 0,51 ml (6,35 mmol) Sulfurylchlorid während 3 Stunden nach einer Erhitzung auf 70°C hinzugefügt. Während 2 Stunden wurde das Rühren bei dieser Temperatur während 2 Stunden fortgesetzt, nachdem die Zugabe von Sulfurylchlorid beendet war. Das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck entfernt, dann mit Ethylacetat verdünnt und mit wässrigem 2 N HCl und gesättigter wässriger Natriumbicarbonatlösung gewaschen, gefiltert, konzentriert und auf Silicagel (Hexane: Ethylacetat) chromatographiert, um 0,941 g Titelverbindung als weißen Feststoff zu erhalten.
2-Chloro-4-(4-tetrahydropyranyl)phenol: ¹H NMR (500 MHz, CDCl₃):δ 7,19 (s, 1H), 7,06 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,99 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 5,44 (brs, 1H), 4,09 (app. d, 2H), 3,53 (m, 2H), 2,70 (tt, 1H), 1,80 (m, 4H).
Schritt C: 5-[3-(3-(2-Chloro-4-(4-tetrahydropyranyl)-phenoxy)propoxy)phenyl]-2,4-oxazolidinedion
2-Chloro-4-(4-tetrahydropyranyl)phenol wurde wie in Beispiel 2 Schritte A–B beschrieben, behandelt, um die Titelverbindung zu erhalten.
5-[3-(3-(2-Chloro-4-(4-tetrahyropyranyl)phenoxy)propoxy)phenyl]-2,4-oxazolidinedion: ¹H NMR (500 MHz, CDCl₃):δ 8,67 (brs, 1H), 7,34 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 7,24 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,08 (dd, J = 2,1 Hz, 8,4 Hz, 1H), 7,04 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,00 (s, 1H), 6,93 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 5,78 (s, 1H), 4,26 (m, 4H), 4,11 (d, J = 11 Hz, 2H), 3,54 (m, 2H), 2,71 (tt, 1H), 2,33 (app. Seq. 2H), 1,77 (m, 4H). MS m/e = 446 (M⁺ + H).

Claims

Eine Verbindung mit der Formel I:
wobei Ar¹ ist (1) Arylen oder (2) Heteroarylen, wobei das Arylen oder Heteroarylen gegebenenfalls substituiert ist mit 1 bis 4 Gruppen, unabhängig ausgewählt aus R^a, R oder einer Mischung davon, Ar² ist (1) Aryl oder (2) Heteroaryl, wobei das Aryl oder Heteroaryl substituiert ist mit 1–2 Gruppen, unabhängig ausgewählt aus R, mit der Maßgabe, dass, wenn nur 1 Cycloalkyl an Ar² vorliegt, das Cycloalkyl sich nicht in der ortho-Position befindet, und das Aryl oder Heteroaryl gegebenenfalls weiter substituiert ist mit 1–3 Gruppen, unabhängig ausgewählt aus R^a, X und Y unabhängig O, S, N-R^b oder CH₂ sind, Z ist O oder S, n ist 0 bis 3, R ist (1) C_3-8-Cycloalkyl, gegebenenfalls substituiert mit 1–15 Halogenatomen, 1–3 Gruppen, unabhängig ausgewählt aus C_1-6-Alkyl, und Mischungen davon, oder (2) ein 3–10gliedriger vollständig oder teilweise gesättigter Heterocyclus, der ein oder mehrere Heteroatome, ausgewählt aus N, S, O und SO₂, enthält, wobei der Heterocyclus gegebenenfalls substituiert ist mit 1–3 Halogenatomen oder ein bis drei C_1-6-Alkylgruppen, R^a ist (1) C_1-15-Alkanoyl, (2) C_1-15-Alkyl, (3) C_2-15-Alkenyl, (4) C_2-15-Alkinyl, (5) Halogen, (6) OR^b, (7) Aryl oder (8) Heteroaryl, wobei das Alkyl, Alkenyl, Alkinyl und Alkanoyl gegebenenfalls substituiert sind mit 1–5 Gruppen, ausgewählt aus R^c, und das Aryl und Heteroaryl gegebenenfalls substituiert sind mit 1 bis 5 Gruppen, ausgewählt aus R^d, R^b ist (1) Wasserstoff, (2) C_1-10-Alkyl, (3) C_2-10-Alkenyl, (4) C_2-10-Alkinyl, (5) Aryl, (6) Heteroaryl, (7) Aryl-C_1-15-alkyl, (8) Heteroaryl-C_1-15-alkyl, (9) C_1-15-Alkanoyl, (10) C_3-8-Cycloalkyl, wobei das Alkyl, Alkenyl und Alkinyl gegebenenfalls substituiert sind mit ein bis vier Substituenten, unabhängig ausgewählt aus R^c, und das Cycloalkyl, Aryl und Heteroaryl gegebenenfalls substituiert sind mit ein bis vier Substituenten, unabhängig ausgewählt aus R^d, R^c ist (1) Halogen, (2) Aryl, (3) Heteroaryl, (4) CN, (5) NO₂, (6) OR^f, (7) S(O)_mR^f m = 0, 1 oder 2, mit der Maßgabe, dass R^f nicht H ist, wenn m 1 oder 2 ist, (8) NR^fR^f, (9) NR^fCOR^f, (10) NR^fCO₂R^f, (11) NR^fCON(R^f)₂, (12) NR^fSO₂R^f, mit der Maßgabe, dass R^f nicht H ist, (13) COR^f, (14) CO₂R^f, (15) CON(R^f)₂, (16) SO₂N(R^f)₂, (17) OCON(R^f)₂ oder (18) C_3-8-Cycloalkyl, wobei das Cycloalkyl, Aryl und Heteroaryl gegebenenfalls substituiert sind mit 1 bis 3 Gruppen, unabhängig ausgewählt aus Halogen und C_1-6-Alkyl, R^d ist (1) eine Gruppe, ausgewählt aus R^c, (2) C_1-10-Alkyl, (3) C_2-10-Alkenyl, (4) C_2-10-Alkinyl, (5) Aryl-C_1-10-alkyl oder (6) Heteroaryl-C_1-10-alkyl, wobei das Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Aryl-C_1-10-alkyl und Heteroaryl-C_1-10-alkyl gegebenenfalls substituiert sind mit einer Gruppe, unabhängig ausgewählt aus R^e, R^e ist (1) Halogen, (2) Amino, (3) Carboxy, (4) C_1-4-Alkyl, (5) C_1-4-Alkoxy, (6) Hydroxy, (7) Aryl, (8) Aryl-C_1-4-alkyl oder (9) Aryloxy, R^f ist (1) Wasserstoff, (2) C_1-10-Alkyl, (3) C_2-10-Alkenyl, (4) C_2-10-Alkinyl, (5) Aryl, (6) Heteroaryl, (7) Aryl-C_1-15-alkyl, (8) Heteroaryl-C_1-15-alkyl, (9) C_1-15-Alkanoyl, (10) C_3-8-Cycloalkyl, wobei das Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Aryl, Heteroaryl, Alkanoyl und Cycloalkyl gegebenenfalls substituiert sind mit ein bis vier Gruppen, unabhängig ausgewählt aus R^e, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
Eine Verbindung nach Anspruch 1, wobei Z Schwefel ist.
Eine Verbindung nach Anspruch 1, wobei Z O ist.
Eine Verbindung nach Anspruch 1, wobei Ar¹ Arylen ist, gegebenenfalls substituiert mit 1–4 Gruppen, unabhängig ausgewählt aus R^a, R oder einer Mischung davon.
Eine Verbindung nach Anspruch 1, wobei Ar¹ Phenylen ist, gegebenenfalls substituiert mit 1–2 Gruppen, unabhängig ausgewählt aus Halogen und C_1-4-Alkyl.
Eine Verbindung nach Anspruch 1, wobei X und Y unabhängig CH₂, O oder S sind.
Eine Verbindung nach Anspruch 5, wobei X und Y jeweils O oder S sind.
Eine Verbindung nach Anspruch 1, wobei Ar² Aryl ist, wobei das Aryl mit 1 R^a-Gruppe in der Position ortho zu X substituiert ist und ferner mit 1–2 Gruppen, unabhängig ausgewählt aus R, und gegebenenfalls 1–2 Gruppen, unabhängig ausgewählt aus R^a, substituiert ist.
Eine Verbindung nach Anspruch 8, wobei das R^a, das in der Position ortho zu X steht, ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus: (1) C_3-10-Alkyl, gegebenenfalls substituiert mit 1–4 Gruppen, unabhängig ausgewählt aus Halogen und C_3-6-Cycloalkyl, (2) C_3-10-Alkenyl oder (3) C_3-8-Cycloalkyl.
Eine Verbindung nach Anspruch 9, wobei Ar² ein Phenylring ist.
Eine Verbindung gemäß Anspruch 10, wobei sich zwei der optionalen Substituenten R^a an benachbarten Kohlenstoffatomen in dem Ar²-Phenylring befinden und verbunden sind, so dass ein 5- oder 6gliedriger aromatischer heterocyclischer Ring gebildet wird, der an Ar² kondensiert ist, wobei der Ring 1–2 Heteroatome, unabhängig ausgewählt aus N, O und S(O)_m, enthält, wobei m 0–2 ist, der heterocyclische Ring und Ar² zusammen substituiert sind mit 1–2 Gruppen, unabhängig ausgewählt aus R, 1 R^a-Gruppe in der Position ortho zu X und gegebenenfalls 1–2 zusätzlichen Gruppen, unabhängig ausgewählt aus R^a,
Eine Verbindung gemäß Anspruch 11, wobei der aromatische heterocyclische Ring, der an Ar² kondensiert ist, ausgewählt ist aus Isoxazol, Thiophen, Thiophen-S-oxid, Thiophen-S-dioxid und Furan.
Eine Verbindung nach Anspruch 1, wobei n 1 oder 2 ist.
Eine Verbindung nach Anspruch 1 mit der Formel Ia:
wobei X, Y, Z, n, R und R^a wie in Anspruch 1 sind.
Eine Verbindung nach Anspruch 14, wobei Z S ist.
Eine Verbindung nach Anspruch 14, wobei Z O ist.
Eine Verbindung nach Anspruch 14, wobei Y S oder O ist und X O ist.
Eine Verbindung nach Anspruch 14, wobei 1 R^a-Gruppe ortho zu X steht und C_3-4-Alkyl ist.
Eine Verbindung nach Anspruch 14, wobei n 1 oder 2 ist.
Eine Verbindung nach Anspruch 14, wobei Z ist O oder S, X ist O, Y ist (1) O oder (2) S, und 1 Gruppe R^a ortho zu X steht und C_3-4-Alkyl ist.
Eine Verbindung nach Anspruch 20, wobei Z O ist und R Cyclohexyl ist.
Eine Verbindung nach Anspruch 1, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus 5-[3-(3-(2-Propyl-4-cyclohexylphenoxy)propoxy)phenyl]-2,4-thiazolidindion, 5-[3-(3-(2-Propyl-4-cyclohexylphenoxy)propoxy)phenyl]-2,4-oxazolidindion, 5-[3-(3-(2-Propyl-4-cyclopentylphenoxy)propoxy)phenyl]-2,4-thiazolidindion, 5-[3-(3-(2-Propyl-4-cyclopentylphenoxy)propoxy)phenyl]-2,4-oxazolidindion, 5-[3-(3-(2-Chlor-4-cyclopentylphenoxy)propoxy)phenyl]-2,4-oxazolidindion, 5-[3-(3-(2-Propyl-4-(4',4'-difluorcyclohexyl)phenoxypropoxy)phenyl]-2,4-oxazolidindion, 5-[3-(3-(2-Chlor-4-(4',4'-difluorcyclohexyl)phenoxypropoxy)phenyl]-2,4-oxazolidindion, 5-[3-(3-(2-Propyl-4-(4,4-dimethylcyclohexyl)phenoxy)propoxy)phenyl]-2,4-oxazolidindion, 5-[3-(3-(2-Chlor-4-(4,4-dimethylcyclohexyl)phenoxy)propoxy)phenyl]-2,4-oxazolidindion, 5-[3-(3-(2-Propyl-4-(morpholinyl)phenoxy)propoxy)phenyl]-2,4-oxazolidindion, 5-[3-(3-(2-Propyl-4-(4-tetrahydropyranyl)phenoxy)propoxy)phenyl]-2,4-oxazolidindion und 5-[3-(3-(2-Chlor-4-(4-tetrahydropyranyl)phenoxy)propoxy)phenyl]-2,4-oxazolidindion.
Eine pharmazeutische Zusammensetzung, die eine Verbindung nach Anspruch 1 und einen pharmazeutisch annehmbaren Träger enthält.
Die Verwendung einer Verbindung gemäß Anspruch 1 zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung oder Kontrolle von Diabetes mellitus, Hyperglykämie, Hyperlipidämie, Fettleibigkeit, Hypercholesterinämie oder Dyslipidämie bei einem Säuger.