DE69735442T2 - Antidiabetische mittel - Google Patents

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Description

  • HINTERGRUND DER ERFINDUNG
  • Diabetes bezeichnet einen Erkrankungsprozeß, der von mehreren ursächlichen Faktoren herrührt und sich durch erhöhte Plasmaglucosespiegel oder Hyperglykämie auszeichnet. Eine nichtbekämpfte Hyperglykämie ist mit einer erhöhten und vorzeitigen Sterblichkeit verbunden, da das Risiko für mikrovaskuläre und makrovaskuläre Erkrankungen, einschließlich Nephropathie, Neuropathie, Retinopathie, Hypertension, Apoplexie und Herzerkrankung, höher ist. Daher ist eine Bekämpfung von Glucosehomöostase von entscheidender Bedeutung für die Behandlung von Diabetes.
  • Typ-I-Diabetes (IDDM) hängt mit einem Mangel an Insulin zusammen. Typ-II-Diabetes, nichtinsulinabhängiger Diabetes mellitus (NIDDM), hängt mit einer Resistenz gegenüber der stimulierenden oder -regelnden Wirkung von Insulin auf den Glucose- und Lipidstoffwechsel in den großen insulinempfindlichen Geweben, nämlich dem Muskel-, dem Leber- und dem Fettgewebe, zusammen. Diese Resistenz gegenüber der Insulinwirkung führt zu einer ungenügenden Aktivierung der Glucoseaufnahme, -oxidation und -speicherung im Muskel, zu einer unzureichenden Hemmung der Lipolyse im Fettgewebe und zu einer unzureichenden Hemmung der Glucoseerzeugung und -sekretion in der Leber.
  • Die Standard-Behandlungsverfahren für NIDDM, die sich über Jahre hinweg nicht wesentlich geändert haben, sind alle mit Einschränkungen behaftet. Sport und die Senkung der Kalorienaufnahme verbessern den diabetischen Zustand, die Compliance ist jedoch im allgemeinen niedrig. Die Erhöhung des Plasmainsulinspiegels entweder durch Verabreichung eines oralen Hypoglykämikums, wie z.B. Sulfonylharnstoff (z.B. Tolbutamid oder Glipizid), oder die Injektion von Insulin führt zu Insulinkonzentrationen, die ausreichend sind, um insulinresistente Gewebe zu stimulieren. Es könnten jedoch niedrige Plasmaglucosespiegel und eine erhöhte Insulinresistenz die Folge sein.
  • Thiazolidindione (Glitazone) wurden zur Verbesserung vieler NIDDM-Symptome vorgeschlagen. Diese Mittel steigern die Insulinempfindlichkeit im Muskel-, Leber- und Fettgewebe bei mehreren NIDDM-Tiermodellen, was hoffentlich zu normalisierten Spiegeln an Plasmaglucose, Triglyceriden und nichtveresterten freien Fettsäuren führt. Es wurden jedoch schwere unerwünschte Wirkungen beobachtet, einschließlich Herzhypertrophie, Hämodilution und Lebertoxizität.
  • Hyperlipidämie ist ein Zustand, der durch einen abnormal hohen Spiegel an Serumlipiden gekennzeichnet ist. Diese sind u.a. Cholesterin, Triglyceride und Phospholipide. Diese Lipide zirkulieren in Lösung nicht frei im Plasma, sondern sind an Proteine gebunden und werden als makromolekulare Komplexe, die Lipoproteine genannt werden, transportiert. Siehe das Merck Manual, 16. Aufl. 1992 (siehe zum Beispiel die Seiten 1039–1040), und "Structure and Metabolism of Plasma Lipoproteins" in Metabolic Basis of Inherited Disease, 6. Aufl. 1989, Seiten 1129–1138. Eine Form von Hyperlipidämie ist die Hypercholesterinämie, die durch erhöhte LDL-Cholesterin spiegel gekennzeichnet ist. Die Erstbehandlung von Hypercholesterinämie ist oft eine fett- und cholesterinarme Ernährung. Verbunden mit geeigneten sportlichen Aktivitäten kann dies ein wirksames Mittel zur Verringerung von Hyperlipidämie sein. Typischerweise reicht dieses Mittel jedoch zur Verringerung von Hyperlipidämie nicht aus, so daß eine Arzneistofftherapie zur Verringerung von Serum-LDL-Cholesterin geeigneter ist.
  • Obwohl es wünschenswert ist, erhöhte LDL-Cholesterinspiegel zu senken, ist es auch wünschenswert, HDL-Cholesterinspiegel zu erhöhen, da erhöhte HDL-Spiegel mit einem geringeren Risiko für koronare Herzerkrankung (CHD) verbunden sind. Siehe zum Beispiel Gordon et al., Am. J. Med., 62, 707–714 (1977); Stampfer et al., N. England J. Med., 325, 373–381 (1991); und Kannel et al., Ann. Internal Med., 90, 85–91 (1979). Ein Beispiel für ein HDL-Erhöhungsmittel ist Nikotinsäure.
  • Es wird behauptet, daß Thiazolidindionverbindungen ihre Wirkungen durch Bindung an die Rezeptorfamilie der peroxisom-proliferator-aktivierten Rezeptoren (PPAR) ausüben, welche bestimmte Transkriptionselemente steuern, die mit den oben genannten biologischen Wesenheiten zu tun haben. Siehe Hulin et al., Current Pharm. Design (1996) 2, 85–102. Drei Unterarten von PPARs sind gefunden und beschrieben worden: PPARα, PPARγ und PPARδ. PPARα wird durch eine Reihe von mittellang- und langkettigen Fettsäuren aktiviert. Es ist bei der Stimulierung der β-Oxidation von Fettsäuren beteiligt. PPARα wird auch durch Verbindungen aktiviert, die als Fibrinsäurederivate bekannt sind. Diese Fibrinsäurederivate, wie z.B. Clofibrat, Fenofibrat, Bezafibrat, Ciprofibrat, Beclofibrat und Etofibrat sowie Gemfibrozil, verringern die Plasmatriglyceride zusammen mit LDL-Cholesterin, und sie werden hauptsächlich zur Behandlung von Hypertriglyceridämie verwendet.
  • Die PPARγ-Rezeptorunterarten sind bei der Adipozytendifferenzierung beteiligt. Die DNA-Sequenzen für die PPARγ-Rezeptoren sind bei Elbrecht et al., BBRC 224, 431–437 (1996), beschrieben. Obwohl Peroxisomproliferatoren, einschließlich der Fibrate und Fettsäuren, die transkriptionelle Aktivität von PPARs aktivieren, wurden nur Prostaglandin-J2-Derivate als natürliche Liganden der PPARγ-Unterart identifiziert, welche auch mit hoher Affinität Thiazolidindion-Antidiabetika binden. Es wurde gezeigt, daß die Glitazone an die PPARγ-Unterart binden.
  • Das menschliche nukleare Rezeptorgen PPARδ (hPPARδ) wurde aus einer menschlichen Osteosarcomazellen-cDNA-Bibliothek geklont und ist bei A. Schmidt et al., Molecular Endocrinology, 6: 1634–1641 (1992), welches hierin durch Bezugnahme aufgenommen ist, vollständig beschrieben. PPARδ wird auch als PPARβ und NUC1 bezeichnet.
  • ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
  • Die vorliegende Erfindung betrifft eine Verbindung, die durch Formel I oder Ia dargestellt wird:
    Figure 00030001
    oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon, wobei:
    alle Variablen wie in Anspruch 1 definiert sind.
  • Ebenfalls von der Erfindung umfaßt ist eine pharmazeutische Zusammensetzung, die eine Verbindung der Formel I oder Ia in Kombination mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger enthält.
  • Ebenfalls von der Erfindung umfaßt ist eine pharmazeutische Zusammensetzung, die eine Verbindung der Formel I oder Ia in Kombination mit einem oder mehreren bekannten Sulfonylharnstoffen, Biguaniden, α-Glucosidaseinhibitoren, anderen Insulinsekretagoga oder Insulin enthält.
  • Ebenfalls offenbart ist ein Verfahren zur Erhöhung von High-Density-Lipoprotein(HDL)-Plasmaspiegeln in einem Säuger, der eine solche Behandlung benötigt, umfassend die Verabreichung einer wirksamen Menge einer Verbindung der Formel I oder Ia.
  • Ebenfalls offenbart ist ein Verfahren zur Prävention, zum Aufhalten, Verlangsamen oder zur sonstigen Behandlung des Fortschreitens von atherosklerotischen kardiovaskulären Erkrankungen und verwandten Zuständen und Erkrankungen bei einem Säuger, der eine solche Behandlung benötigt, umfassend die Verabreichung einer wirksamen Menge einer Verbindung der Formel I oder Ia.
  • Ebenfalls offenbart ist ein Verfahren zur Prävention, zum Aufhalten, oder zum Verlangsamen des Fortschreitens von atherosklerotischen kardiovaskulären Erkrankungen und verwandten Zuständen und Erkrankungen bei einem Säuger, der eine solche Behandlung benötigt, umfassend die Verabreichung einer wirksamen Menge einer Verbindung der Formel I oder Ia in Kombination mit einem oder mehreren Wirkstoffen, wie z.B. Antihyperlipidämika, HMG-CoA-Synthase-Inhibitoren, Squalen-Epoxidase-Inhibitoren und dergleichen.
  • Ebenfalls offenbart ist ein Verfahren zur Behandlung oder Bekämpfung von Diabetes und verwandten Zustände, wie z.B. diabetischer Retinopathie, diabetischer Nephropathie und dergleichen, das die Verabreichung einer wirksamen Menge einer Verbindung der Formel I oder Ia an einen diabetischen Säuger-Patienten umfaßt.
  • Ebenfalls offenbart ist ein Verfahren zur Behandlung oder Bekämpfung von Diabetes und verwandten Erkrankungen, wie z.B. diabetischer Retinopathie, diabetischer Nephropathie und dergleichen, das die Verabreichung einer Verbindung der Formel I oder Ia in Kombination mit einem oder mehreren bekannten Sulfonylharnstoffen, Biguaniden, α-Glucosidaseinhibitoren, anderen Insulinsekretagoga oder Insulin umfaßt.
  • Ebenfalls offenbart ist ein Verfahren zur Behandlung von Pankreatitis bei einem Säuger-Patienten, der eine solche Behandlung benötigt, umfassend die Verabreichung einer Menge einer Verbindung der Formel I oder Ia, die zur Behandlung von Pankreatitis geeignet ist, an den Patienten.
  • BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
  • Die Erfindung wird hierin im Detail beschrieben, wobei die Bezeichnungen verwendet werden, die, sofern nichts anderes angegeben ist, wie nachstehend definiert sind.
  • Die Bezeichnung "Alkyl" und der Alkylteil von "Acyl" bedeuten, sofern nicht anders definiert, einen von einem monovalenten Alkan (Kohlenwasserstoff) abgeleiteten Rest mit 1 bis 15 Kohlenstoffatomen. Er kann gerade, verzweigt oder cyclisch sein. Bevorzugte gerade oder verzweigte Alkylgruppen sind u.a. Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl und t-Butyl. Bevorzugte Cycloalkylgruppen sind u.a. Cyclopentyl und Cyclohexyl.
  • Die Kohlenstoffkette von "Acyl" umfaßt auch Alkenyl- und Alkinylgruppen, wie sie nachstehend beschrieben sind, wobei die Doppel- oder Dreifachbindungen sich an den entsprechenden Positionen innerhalb der Kette befinden.
  • Alkyl umfaßt auch eine gerade oder verzweigte Alkylgruppe, die einen Cycloalkylenteil enthält oder davon unterbrochen wird. Beispiele sind u.a. die folgenden:
    Figure 00040001
    wobei: x und y = 0–10 und w und z = 0–9.
  • Der/Die Alkylen- und monovalente(n) Alkylteil(e) der Alkylgruppe kann/können an einem beliebigen Verknüpfungspunkt an den Cycloalkylenteil gebunden sein.
  • Wenn substituiertes Alkyl vorhanden ist, bedeutet dies eine gerade, verzweigte oder cyclische Alkylgruppe, wie sie oben definiert ist, substituiert mit 1–3 Gruppen, wie sie bezüglich einer jeden Variable definiert sind.
  • Die Bezeichnung "Alkenyl" bedeutet einen geraden, verzweigten oder cyclischen Kohlenwasserstoffrest mit 2 bis 15 Kohlenstoffatomen und wenigstens einer Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindung. Vorzugsweise ist eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindung vorhanden, und bis zu vier nichtaromatische (nichtresonierende) Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindungen können vorhanden sein. Bevorzugte Alkenylgruppen sind u.a. Ethenyl, Propenyl, Butenyl und Cyclohexenyl. Wie oben in bezug auf Alkyl beschrieben, kann der gerade, verzweigte oder cyclische Teil der Alkenylgruppe Doppelbindungen enthalten und kann substituiert sein, wenn eine substituierte Alkenylgruppe bereitgestellt wird.
  • Die Bezeichnung "Alkinyl" bedeutet einen geraden, verzweigten oder cyclischen Kohlenwasserstoffrest mit 2 bis 15 Kohlenstoffatomen und wenigstens einer Kohlenstoff-Kohlenstoff-Dreifachbindung. Bis zu drei Kohlenstoff-Kohlenstoff-Dreifachbindungen können vorhanden sein. Bevorzugte Alkinylgruppen sind u.a. Ethinyl, Propinyl und Butinyl. Wie oben in bezug auf Alkyl beschrieben, kann der gerade, verzweigte oder cyclische Teil der Alkinylgruppe Dreifachbindungen enthalten und kann substituiert sein, wenn eine substituierte Alkinylgruppe bereitgestellt wird.
  • Die Bezeichnung "Alkoxy" bedeutet diejenigen Gruppen mit der angegebenen Kohlenstofflänge in entweder gerader oder verzweigter Konfiguration, die durch eine Sauerstoffverknüpfung gebunden sind, und wenn zwei oder mehrere Kohlenstoffatome der Länge nach vorhanden sind, können sie eine Doppel- oder Dreifachbindung enthalten. Beispielhaft für solche Alkoxygruppen sind Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Isopropoxy, Butoxy, Isobutoxy, tert.-Butoxy, Pentoxy, Isopentoxy, Hexoxy, Isohexoxy, Allyloxy, Propargyloxy und dergleichen.
  • Die Bezeichnung Halogen, wie sie hier verwendet wird, bedeutet Fluor, Chlor, Brom oder Iod.
  • Aryl bedeutet Phenyl und Naphthyl. Arylgruppen können auch wie nachstehend definiert substituiert sein. Bevorzugte substituierte Aryle sind u.a. Phenyl und Naphthyl, substituiert mit null oder drei Ra-Gruppen.
  • Heteroaryl ist eine Gruppe mit 5 bis 10 Atomen, wobei 1–4 davon Heteroatome sind, 0–4 dieser Heteroatome N sind und 0–1 davon O oder S sind, wobei die Heteroarylgruppe unsubstituiert oder mit 0–3 Ra-Gruppen substituiert ist; Beispiel für Heteroaryle sind Pyridyl, Chinolyl, Purinyl, Imidazolyl, Imidazopyridyl und Pyrimidinyl.
  • Eine Ausführungsform der Erfindung, die von besonderem Interesse ist, wird verwirklicht, wenn Y O ist und alle anderen Variablen wie oben beschrieben sind.
  • Eine weitere Ausführungsform der Erfindung wird verwirklicht, wenn Y S(O)p ist, p 0–2 ist und alle anderen Variablen wie oben beschrieben sind.
  • Eine weitere Ausführungsform der Erfindung wird verwirklicht, wenn Y NH ist und alle anderen Variablen wie oben beschrieben sind.
  • Eine weitere Ausführungsform der Erfindung wird verwirklicht, wenn (Z-W)l oder (Z-W)v zusammen mit X1 einen 5- oder 6gliedrigen Ring bildet, wobei der Ring ein Carbocyclus, Aryl oder Heteroaryl ist und gegebenenfalls mit 1 bis 3 Ra-Gruppen substituiert ist. Im Falle der Verwendung von (Z-W)t ist v 0 oder 1, im Falle der Verwendung von (Z-W)v ist t 0 oder 1, und alle anderen Variablen sind wie oben beschrieben.
  • Noch eine weitere Ausführungsform der neuen Verbindungen der vorliegenden Erfindung wird verwirklicht, wenn R4 R2 oder -D-R5 bedeutet.
  • Eine bevorzugte Ausführungsform der Erfindung wird verwirklicht, wenn:
    R1 H oder C1-15 Alkyl ist,
    X1 und X2 unabhängig H oder Halogen sind,
    Y O, NH oder S ist,
    Y1 O ist,
    W -CR6R7- ist,
    Ra ein Element ist, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus: Halogen, Aryl, Heteroaryl, CF3, OCF3, CN, NO2, R3', OR3', SR3', S(O)R3', SO2R3', NR3'COR3', COR3', CON(R3')2, SO2N(R3')2, wobei das Aryl und Heteroaryl gegebenenfalls mit 1 bis 3 Halogengruppen substituiert sind,
    Z CO2R3', CONHSO2Me, CONH2 oder 5-(1H-Tetrazol) ist. Alle anderen Variablen sind wie ursprünglich definiert.
  • Noch eine weitere bevorzugte Ausführungsform der Erfindung wird verwirklicht, wenn:
    R1 C1-15-Alkyl ist,
    R4-D-R5 oder
    Figure 00060001
    ist,
    X2 H oder Halogen ist,
    Y O, NH oder S ist,
    Y1 O ist,
    Ra ein Element ist, ausgewählt auf der Gruppe, bestehend aus: Halogen, Aryl, Heteroaryl, CF3, OCF3, CN, NO2, R3', OR3', SR3', S(O)R3', SO2R3', NR3'COR3', COR3', CON(R3')2, SO2N(R3')2, wobei das Aryl und Heteroaryl gegebenenfalls mit 1 bis 3 Halogengruppen substituiert sind,
    (Z-W), oder (Z-W)v zusammen mit X1 einen 5- oder 6gliedrigen Ring bildet, wobei der Ring ein Carbocyclus, Aryl oder Heteroaryl ist und gegebenenfalls substituiert ist mit 1 bis 3 Gruppen Ra, wobei im Falle der Verwendung von (Z-W)t v 0 oder 1 ist, im Falle der Verwendung von (Z-W)v t 0 oder I ist und alle anderen Variablen wie in Anspruch 1 definiert sind.
  • Beispiele für Verbindungen der Erfindung sind u.a. die folgenden:
    2-(2-(3-Phenyl-7-propylbenzofuran-6-yloxy)ethyl)indol-5-essigsäure,
    2-(2-(3-(2,2-Dimethylpropyl)-7-propylbenz[4,5]isoxazol-6-yloxy)ethyl)indol-5-essigsäure,
    2-(2-(3-Phenyl-7-propylbenz[4,5]isoxazol-6-yloxy)ethyl)indol-5-essigsäure,
    2-(2-(3-Neopentyl-7-propylbenzofuran-6-yloxy)ethyl)indol-5-(2,2-dimethyl)essigsäure,
    2-(2-(3-Phenyl-7-propylbenz[4,5]isoxazol-6-yloxy)ethyl)indol-5-propan-3-säure,
    2-(2-(3-Neopentyl-7-propylbenz[4,5]isoxazol-6-yloxy)ethyl)indol-5-propan-3-säure,
    2-(2-(3-Phenyl-7-propylbenzofuran-6-yloxy)ethyl)indol-5-oxyessigsäure,
    2-(2-(3-Neopentyl-7-propylbenzofuran-6-yloxy)ethyl)indol-5-oxyessigsäure,
    N-[2-(2-(3-Phenyl-7-propylbenz[4,5]isoxazol-6-yloxy)ethyl)indol-5-yl]glycin,
    N-[2-(2-(3-Neopentyl-7-propylbenz[4,5]isoxazol-6-yloxy)ethyl)indol-5-yl]glycin,
    2-(2-(3-Phenyl-7-propylbenzofuran-6-yloxy)ethyl)indol-6-essigsäure,
    2-(2-(3-Neopentyl-7-propylbenzofuran-6-yloxy)ethyl)indol-6-essigsäure,
    2-(2-(3-Phenyl-7-propylbenz[4,5]isoxazol-6-yloxy)ethyl)-4-chlorindol-5-essigsäure,
    2-(2-(3-Neopentyl-7-propylbenz[4,5]isoxazol-6-yloxy)ethyl)-4-chlorindol-5-essigsäure,
    2-(2-(3-Phenyl-7-propylbenzofuran-6-yloxy)ethyl)-3-methylindol-5-essigsäure,
    2-(2-(3-Neopentyl-7-propylbenzofuran-6-yloxy)ethyl)-3-methylindol-5-essigsäure,
    2-(2-(3-Phenyl-7-propylbenz[4,5]isoxazol-6-yloxy)ethyl)-3-butylindol-5-essigsäure,
    2-(2-(3-Neopentyl-7-propylbenz[4,5]isoxazol-6-yloxy)ethyl)-3-butylindol-5-essigsäure,
    2-(2-(3-Phenyl-7-propylbenzofuran-6-yloxy)ethyl)-7-propylindol-5-essigsäure,
    2-(2-(3-Neopentyl-7-propylbenzofuran-6-yloxy)ethyl)-7-propylindol-5-essigsäure,
    2-(2-(3-Phenyl-7-propylbenz[4,5]isoxazol-6-yloxy)ethyl)-N-methylindol-5-essigsäure,
    2-(2-(3-Neopentyl-7-propylbenz[4,5]isoxazol-6-yloxy)ethyl)-N-methylindol-5-essigsäure,
    2-(3-(3-Phenyl-7-propylbenzofuran-6-yloxy)propyl)indol-5-essigsäure,
    2-(3-(3-Neopentyl-7-propylbenzofuran-6-yloxy)propyl)indol-5-essigsäure,
    2-(2-(3-Phenyl-7-propylbenz[4,5]isoxazol-6-yloxy)propyl)indol-5-essigsäure,
    2-(2-(3-Neopentyl-7-propylbenz[4,5]isoxazol-6-yloxy)propyl)indol-5-essigsäure,
    2-(2-(3-Phenyl-7-(cyclopropylmethyl)benzofuran-6-yloxy)ethyl)indol-5-essigsäure,
    2-(2-(3-Neopentyl-7-(cyclopropylmethyl)benzofuran-6-yloxy)ethyl)indol-5-essigsäure,
    2-(2-(1-Phenyl-4-propylindol-5-yloxy)ethyl)indol-5-essigsäure,
    2-(2-(1-Phenyl-4-propylindol-5-yloxy)ethyl)benzofuran-5-essigsäure,
    2-(2-(1-Phenyl-4-propylindol-5-yloxy)ethyl)indol-5-oxyessigsäure,
    2-(2-(1-Phenyl-4-propylindol-5-yloxy)ethyl)indol-5-propan-3-säure,
    2-(2-(4-Phenoxy-3-propylphenoxy)ethyl)indol-5-essigsäure,
    2-(2-(4-(4-Tolyloxy)-3-propylphenoxy)ethyl)indol-5-essigsäure,
    2-(2-(4-Valeryl-3-propylphenoxy)ethyl)indol-5-essigsäure,
    2-(2-(4-Benzoyl-3-propylphenoxy)ethyl)indol-5-essigsäure,
    2-(2-(4-(N-Hydroxyimino)valeryl-3-propylphenoxy)ethyl)indol-5-essigsäure,
    2-(2-(4-(N-Hydroxyimino)benzoyl-3-propylphenoxy)ethyl)indol-5-essigsäure,
    2-(2-(3-(3-Fluorphenyl)-7-propylbenzofuran-6-yloxy)ethyl)indol-5-essigsäure,
    2-(2-(3-(Phen-2-ethyl)-7-propylbenzofuran-6-yloxy)ethyl)indol-5-essigsäure,
    2-(2-(3-(4-t-Butylphenyl)-7-propylbenz[4,5]isoxazol-6-yloxy)ethyl)indol-5-essigsäure,
    2-(2-(3-(2,2-Dimethyl-2-phenylethyl)-7-propylbenz[4,5]isoxazol-6-yloxy)ethyl)indol-5-essigsäure,
    2-(2-(4-Phenoxy-2-propylphenoxy)ethyl)indol-5-essigsäure-Natriumsalz,
    2-(2-(4-Phenoxy-2-propylphenoxy)ethyl)indol-5-essigsäure,
    2-(2-(4-Phenoxy-2-propylphenoxy)ethyl)indol-5-essigsäuremethylester,
    2-(2-(3-(2-Phenyl)ethyl-7-(n-propyl)benz[4,5]isoxazol-6-yloxy)ethyl)indol-5-essigsäure,
    2-(2-(4-Phenoxy-2-propylphenoxy)ethyl)benzofuran-5-essigsäure,
    2-(2-(3-(2,2-Dimethylpropyl)-7-(n-propyl)benz[4,5]isoxazol-6-yloxy)ethyl)benzofuran-5-essigsäure,
    2-(2-(3-Phenyl-7-(n-propyl)benz[4,5]isoxazol-6-yloxy)ethyl)benzofuran-5-essigsäure,
    2-(2-(3-Phenyl-7-(n-propyl)benzofuran-6-yloxy)ethyl)benzofuran-5-essigsäure,
    2-(2-(4-Phenoxy-2-propylphenoxy)ethyl-6,7,8,9-tetrahydronaphtho[2,1-b]furan-7-carbonsäure-Natriumsalz,
    2-(2-(3-Phenyl-7-(n-propyl)benz[4,5]isoxazol-6-yloxy)ethyl)-6,7,8,9-tetrahydronaphtho[2,1-b]furan-7-carbonsäure und
    2-(2-(3-(2,2-Dimethylpropyl)-7-(n-propyl)benz[4,5]isoxazol-6-yloxy)ethyl)-6,7,8,9-tetrahydronaphtho[2,1-b]furan-7-carbonsäure.
  • Bevorzugte Beispiele für die Verbindungen der Erfindung sind wie folgt:
    2-(2-(3-Phenyl-7-propylbenzofuran-6-yloxy)ethyl)indol-5-essigsäure,
    2-(2-(3-Neopentyl-7-propylbenzofuran-6-yloxy)ethyl)indol-5-essigsäure,
    2-(2-(3-Phenyl-7-propylbenzisoxazol-6-yloxy)ethyl)indol-5-essigsäure,
    2-(2-(3-Neopentyl-7-propylbenzisoxazol-6-yloxy)ethyl)indol-5-essigsäure,
    2-(2-(3-Phenyl-7-propylbenzofuran-6-yloxy)ethyl)benzothiophen-5-essigsäure,
    2-(2-(3-Neopentyl-7-propylbenzofuran-6-yloxy)ethyl)benzofuran-5-essigsäure,
    2-(2-(3-Phenyl-7-propylbenzisoxazol-6-yloxy)ethyl)benzofuran-5-essigsäure,
    2-(2-(3-Neopentyl-7-propylbenzisoxazol-6-yloxy)ethyl)benzothiophen-5-essigsäure,
    2-(2-(4-Phenoxy-2-propylphenoxy)ethyl)indol-5-essigsäure,
    2-(2-(4-Phenoxy-2-propylphenoxy)ethyl)indol-5-essigsäuremethylester,
    2-(2-(3-(2-Phenyl)ethyl-7-(n-propyl)benz[4,5]isoxazol-6-yloxy)ethyl)indol-5-essigsäure,
    2-(2-(4-Phenoxy-2-propylphenoxy)ethyl)benzofuran-5-essigsäure,
    2-(2-(3-(2,2-Dimethylpropyl)-7-(n-propyl)benz[4,5]isoxazol-6-yloxy)ethyl)benzofuran-5-essigsäure,
    2-(2-(3-Phenyl-7-(n-propyl)benz[4,5]isoxazol-6-yloxy)ethyl)benzofuran-5-essigsäure,
    2-(2-(3-Phenyl-7-(n-propyl)benzofuran-6-yloxy)ethyl)benzofuran-5-essigsäure,
    2-(2-(4-Phenoxy-2-propylphenoxy)ethyl-6,7,8,9-tetrahydronaphtho[2,1-b]furan-7-carbonsäure-Natriumsalz,
    2-(2-(3-Phenyl-7-(n-propyl)benz[4,5]isoxazol-6-yloxy)ethyl)-6,7,8,9-tetrahydronaphtho[2,1-b]furan-7-carbonsäure und
    2-(2-(3-(2,2-Dimethylpropyl)-7-(n-propyl)benz[4,5]isoxazol-6-yloxy)ethyl)-6,7,8,9-tetrahydronaphtho[2,1-b]furan-7-carbonsäure.
  • Besonders bevorzugte Verbindungen sind wie folgt:
    2-(2-(4-Phenoxy-2-propylphenoxy)ethyl)indol-5-essigsäure,
    2-(2-(4-Phenoxy-2-propylphenoxy)ethyl)indol-5-essigsäuremethylester,
    2-(2-(3-(2-Phenyl)ethyl-7-(n-propyl)benz[4,5]isoxazol-6-yloxy)ethyl)indol-5-essigsäure und
    2-(2-(4-Phenoxy-2-propylphenoxy)ethyl-6,7,8,9-tetrahydronaphtho[2,1-b]furan-7-carbonsäure-Natriumsalz.
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können Asymmetriezentren besitzen und als Racemate, racemische Mischungen und als einzelne Diastereomere auftreten, wobei alle möglichen Isomere, einschließlich optischer Isomere, von der vorliegenden Erfindung umfaßt sind.
  • Die Verbindungen der allgemeinen Formel I oder Ia können zum Beispiel durch fraktionierte Kristallisation aus einem geeigneten Lösungsmittel, zum Beispiel Methanol oder Ethylacetat oder einer Mischung davon, in diastereomere Enantiomerenpaare aufgetrennt werden. Das dabei erhaltene Enantiomerenpaar kann durch herkömmliche Mittel, zum Beispiel durch die Verwendung einer optisch aktiven Säure als Auftrennmittel, in einzelne Stereoisomere aufgetrennt werden.
  • Alternativ kann ein beliebiges Enantiomer einer Verbindung der allgemeinen Formel I oder Ia durch stereospezifische Synthese unter Verwendung optisch reiner Ausgangsmaterialien mit bekannter Konfiguration erhalten werden.
  • Die vorliegenden Verbindungen können in Form ihrer pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze, wie z.B. den durch Verwendung anorganischer und organischer Säuren abgeleiteten Salzen, isoliert werden. Beispiele für solche Säuren sind Salz-, Salpeter-, Schwefel-, Phosphor-, Ameisen-, Essig-, Trifluoressig-, Propion-, Malein-, Succin- und Malonsäure und dergleichen. Zusätzlich können bestimmte Verbindungen, die eine saure Funktion enthalten, wie z.B. ein Carboxy oder Tetrazol, in Form ihrer anorganischen Salze isoliert werden, wobei das Gegenion ausgewählt sein kann aus Natrium, Kalium, Lithium, Calcium, Magnesium und dergleichen sowie aus organischen Basen.
  • Wie zuvor vermerkt, besitzen die Verbindungen der vorliegenden Erfindung wertvolle pharmakologische Eigenschaften. Sie eignen sich zur Behandlung oder Prävention von Diabetes und verwandten Erkrankungen, wie z.B. diabetischer Retinopathie, diabetischer Nephropathie und dergleichen; zur Behandlung von Fettleibigkeit, zur Senkung von Triglyceridspiegeln und zur Prävention von vaskulärer Restenose und zur Behandlung von Pankreatitis. Sie eigenen sich zur Behandlung anderer Störungen, bei denen die Insulinresistenz eine Komponente ist, einschließlich Ovarial-Hyperandrogenismus (polyzystisches Ovarialsyndrom). Sie eignen sich auch zur Erhöhung von High-Density-Lipoprotein-Spiegeln, zur Prävention, zum Aufhalten oder zum Verlangsamen des Fortschreitens von atherosklerotischen kardiovaskulären Erkrankungen und verwandten Zuständen und Erkrankungsfällen.
  • Die vorliegende Erfindung stellt ferner eine Verbindung der allgemeinen Formel I oder Ia oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz oder einen pharmazeutisch annehmbaren Ester davon zur Verwendung bei der Behandlung von Hyperglykämie (Diabetes) bei Menschen oder nichtmenschlichen Tieren zur Verfügung.
  • Die vorliegende Erfindung stellt ferner eine Verbindung der allgemeinen Formel I oder Ia oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz oder einen pharmazeutisch annehmbaren Ester davon in Kombination mit Sulfonylharnstoffen, Biguaniden, α-Glucosidaseinhibitoren, anderen Insulinsekretagoga oder Insulin zur Verwendung bei der Behandlung von Diabetes und verwandten Erkrankungen, wie z.B. diabetischer Retinopathie, diabetischer Nephropathie und dergleichen, Pankreatitis, Fettleibigkeit, zur Senkung von Triglyceridspiegeln, vaskulärer Restenose, anderer Störungen, bei denen die Insulinresistenz eine Komponente ist, wie z.B. Ovarial-Hyperandrogenismus (polyzystisches Ovarialsyndrom), zur Erhöhung von High-Density-Lipoprotein-Spiegeln und zur Prävention, zum Aufhalten oder zum Verlangsamen des Fortschreitens von atherosklerotischen kardiovaskulären Erkrankungen und verwandten Zuständen und Erkrankungsfällen und Hypertension bei Menschen oder nichtmenschlichen Tieren zur Verfügung.
  • In einem Aspekt stellt die vorliegende Erfindung eine Verbindung der Formel I oder Ia zur Verwendung bei der Behandlung von Fettleibigkeit beim Menschen oder bei nichtmenschlichen Tieren zur Verfügung. Die Verbindung kann wirksam in Kombination mit anderen bekannten oder vorgeschlagenen Strategien zur Behandlung von Fettleibigkeit oder mit Fettleibigkeit verwandten Störungen verwendet werden; zum Beispiel Fenfluramin, Dexfenfluramin, Phentiramin und β3-adrenerge Rezeptoragonisten.
  • Diabetes mellitus ist gekennzeichnet durch metabolische Defekte bei der Produktion und Verwertung von Glucose, welche dazu führen, daß die Aufrechterhaltung geeigneter Blutzuckerspiegel fehlschlägt. Die Folge dieser Defekte ist erhöhte Blutglucose oder Hyperglykämie. Die Forschungen zur Behandlung von Diabetes haben sich auf Versuche konzentriert, Blutglucosespiegel im nüchternen Zustand oder nach dem Essen zu normalisieren. Die Behandlungen umfaßten die parenterale Verabreichung von exogenem Insulin, die orale Verabreichung von Arzneistoffen und Diättherapien. Die vorliegenden Verbindungen können wirksam alleine sowie in Kombination mit bekannten Therapien für Diabetes, einschließlich Insulin, Sulfonylharnstoffe, Biguanide (wie z.B. Metformin), α-Glucosidaseinhibitoren (wie z.B. Acarbose) und andere, verwendet werden.
  • Zwei Hauptformen von Diabetes mellitus sind jetzt bekannt. Typ-I-Diabetes, oder insulinabhängiger Diabetes, ist die Folge eines Mangels an Insulin, dem Hormon, das die Glucoseverwertung steuert. Typ-II-Diabetes, oder nichtinsulinabhängiger Diabetes, tritt oft zusammen mit einem normalen oder gar erhöhten Insulinspiegel auf und scheint die Folge der Unfähigkeit von Geweben, auf Insulin angemessen zu reagieren, zu sein. Die meisten der Typ-II-Diabetiker sind auch fettleibig. Demgemäß stellt ein Aspekt der vorliegenden Erfindung ein Verfahren zur Senkung von Triglyceridspiegeln zur Verfügung, welches die Verabreichung einer therapeutisch wirksamen Menge einer Verbindung der Formel I oder Ia oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes oder Esters davon an einen Säuger, der diese benötigt, umfaßt.
  • Zusätzlich senken oder modulieren die Verbindungen der vorliegenden Erfindung Triglyceridspiegel und/oder Cholesterinspiegel und erhöhen HDL-Plasmaspiegel und sind daher zur Bekämpfung medizinischer Zustände, bei denen eine solche Senkung (und Erhöhung) als nützlich betrachtet wird, geeignet. Daher können sie zur Behandlung von Hypertension, Fettleibigkeit, atherosklerotischen Erkrankungsfällen, Diabetes und verwandten Zuständen durch Verabreichung einer therapeutisch wirksamen Menge einer Verbindung der Formel I oder Ia oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon an einen Säuger, der diese benötigt, verwendet werden.
  • Die Zusammensetzungen enthalten eine Verbindung der Formel I oder Ia in Kombination mit einem Träger. Sie können auch andere Wirkstoffe enthalten, die zur Verwendung bei der Behandlung von atherosklerotischen Erkrankungsfällen, Diabetes, Hypertension, Fettleibigkeit und verwandten Zuständen bekannt sind, zum Beispiel Fibrate, wie z.B. Clofibrat, Bezafibrat und Gemfibrozil; Inhibitoren der Cholesterin-Biosynthese, wie z.B. HMG-CoA-Reduktaseinhibitoren, zum Beispiel Lovastatin, Simvastatin und Pravastatin; Inhibitoren der Cholesterinabsorption, zum Beispiel beta-Sitosterol und (Acyl-CoA:Cholesterinacyltransferase)-Inhibitoren, zum Beispiel Melinamid; Anionenaustauschharze, zum Beispiel Cholestyramin, Colestipol oder Dialkylaminoalkylderivate eines vernetzten Dextrans; Nicotinylalkohol, Nicotinsäure oder ein Salz davon; Vitamin E und Thyromimetika.
  • Insbesondere stellt die Erfindung Verfahren zur Verhinderung oder Verringerung des Risikos der Ausbildung von Atherosklerose zur Verfügung, umfassend die Verabreichung einer prophylaktisch wirksamen Menge einer Verbindung der Formel I oder Ia alleine oder in Kombination mit einem oder mehreren zusätzlichen pharmazeutisch wirksamen Mitteln an einen Säuger, insbesondere an Menschen, der gefährdet ist, Atherosklerose auszubilden.
  • Atherosklerose, so wie hier verwendet, umfaßt Gefäßerkrankungen und -zustände, die von praktizierenden Ärzten erkannt und verstanden werden. Atherosklerotische kardiovaskuläre Erkrankung, koronare Herzerkrankung (auch bekannt als koronare Arterienerkrankung oder ischämische Herzerkrankung), zerebrovaskuläre Erkrankung und periphere Gefäßerkrankung sind alles klinische Erscheinungsformen von Atherosklerose und sind daher von den Bezeichnungen "Atherosklerose" und "atherosklerotische Erkrankung" umfaßt.
  • Die vorliegende Erfindung stellt ferner Verfahren zur Prävention oder Verringerung des Risikos eines ersten oder nachfolgenden (wenn das Potential für ein erneutes Auftreten besteht) atherosklerotischen Erkrankungsfalles zur Verfügung, umfassend die Verabreichung einer prophylaktisch wirksamen Menge oder insbesondere einer gegen Atherosklerose wirksamen Menge eines Cholesterinbiosyntheseinhibitors, einer Verbindung der Formel I oder Ia alleine oder in Kombination mit einer oder mehreren zusätzlichen pharmazeutisch wirksamen Mitteln an einen Säuger, insbesondere an einen Menschen, der gefährdet ist, an einem atherosklerotischen Erkrankungsfall zu leiden. Die Bezeichnung "atherosklerotischer Erkrankungsfall", so wie sie hier verwendet ist, soll Fälle von koronarer Herzerkrankung, zerebrovaskuläre Ereignisse und intermittierendes Hinken umfassen. Fälle von koronarer Herzerkrankung sollen CHD-Tod, Myokardinfarkt (d.h. ein Herzanfall) und koronare Revaskularisierungsverfahren umfassen. Zerebrovaskuläre Ereignisse sollen ischämische oder hämorrhagische Apoplexie (auch bekannt als zerebrovaskuläre Unfälle) und transiente ischämische Attacken umfassen. Das intermittierende Hinken ist eine klinische Erscheinungsform einer peripheren Gefäßerkrankung. Diejenigen Personen, die bereits einen oder mehrere nichttödliche atherosklerotische Erkrankungsfälle erlebt haben, sollen diejenigen sein, für die das Potential für ein Wiederauftreten eines solchen Ereignisses besteht.
  • Personen, die mit der vorliegenden Therapie behandelt werden sollen, sind u.a. diejenigen, die gefährdet sind, eine atherosklerotische Erkrankung auszubilden und an einem atherosklerotischen Erkrankungsfall zu leiden. Standard-Atheroskleroseerkrankungs-Risikofaktoren sind dem Durchschnitts-Mediziner, der auf den relevanten Gebieten der Medizin praktiziert, bekannt. Solche bekannten Risikofaktoren sind u.a., ohne jedoch darauf beschränkt zu sein, Hypertension, Rauchen, Diabetes, niedrige High-Density-Lipoprotein-Cholesterin-Spiegel, hohe Low-Density-Lipoprotein-Cholesterin-Spiegel und eine Familiengeschichte mit atherosklerotischer kardiovaskulärer Erkrankung. Veröffentlichte Richtlinien zur Ermittlung von Personen, die gefährdet sind, eine atherosklerotische Erkrankung auszubilden, können gefunden werden in: National Cholesterol Education Program, Second report of the Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults (Adult Treatment Panel 11), National Institute of Health, National Heart Lung and Blood Institute, NIH Publication No. 93-3095, September 1993; gekürzte Version: Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults, Summary of the second report of the national cholesterol education Program (NCEP) Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults (Adult Treatment Panel II), JAMA, 1993, 269, Seiten 3015–3023. Personen, die als einen oder mehrere der oben genannten Risikofaktoren besitzend identifiziert wurden, sowie Personen, die bereits an Atherosklerose leiden, sollen von der Personengruppe umfaßt sein, die als gefährdet, an einem atherosklerotischen Erkrankungsfall zu leiden, betrachtet wird.
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können oral als eine pharmazeutische Zusammensetzung zum Beispiel mit einem inerten Verdünnungsmittel oder mit einem eßbaren Träger verabreicht werden, oder sie können in Hart- oder Weichschalenkapseln gefüllt werden, oder sie können zu Tabletten verpreßt oder direkt in Nahrungsmitteln aufgnommen werden. Zur oralen therapeutischen Verabreichung, welche die sublinguale Verabreichung umfaßt, können diese Wirkverbindungen mit Hilfsstoffen vereint und in Form von Tabletten, Pillen, Kapseln, Ampullen, Portionspackungen, Elixieren, Suspensionen, Sirupen und dergleichen verwendet werden. Solche Zusammensetzungen und Präparate können z.B. wenigstens etwa 0,1 Prozent der Wirkverbindung enthalten. Der Prozentsatz an Wirkverbindung in diesen Zusammensetzungen kann natürlich variiert werden und kann zweckmäßigerweise zwischen etwa 2 Prozent bis etwa 90 Prozent des Gewichts der Einheit liegen. Die Wirkverbindungen können auch intranasal zum Beispiel als flüssige Tropfen oder Spray verabreicht werden.
  • Die wirksame Dosis des eingesetzten Wirkstoffs kann in Abhängigkeit von der speziellen eingesetzten Verbindung, der Verabreichungsart, dem zu behandelnden Zustand und der Schwere des Zustands variieren.
  • Wenn Diabetes mellitus und/oder Hyperglykämie oder Hypertriglyceridämie oder Fettleibigkeit behandelt oder verhindert wird oder wenn das Fortschreiten von Atherosklerose behandelt, verhindert oder verlangsamt wird, werden im allgemeinen zufriedenstellende Ergebnisse erhalten, wenn die Verbindungen in einer Tagesdosis von etwa 0,1 Milligramm bis etwa 100 Milligramm pro Kilogramm Tierkörpergewicht verabreicht werden, vorzugsweise dargereicht als eine einzelne Tagesdosis oder in getrennten Dosen zwei bis sechs Mal am Tag oder in einer Form mit verzögerter Freisetzung. Für die meisten großen Tiere beträgt die Gesamttagesdosis etwa 1,0 Milligramm bis etwa 1000 Milligramm, vorzugsweise etwa 1 Milligramm bis etwa 50 Milligramm. Bei einem erwachsenen 70-kg-Menschen wird die Gesamttagesdosis im allgemeinen etwa 7 Milligramm bis etwa 350 Milligramm betragen. Dieses Dosisregime kann angepaßt werden, um die optimale therapeutische Reaktion zu ergeben.
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können, in Abhängigkeit von der erwünschten Zieltherapie, wirksam alleine oder in Kombination mit einem oder mehreren zusätzlichen Wirkstoffen verwendet werden. Eine Kombinationstherapie umfaßt die Verabreichung einer einzelnen pharmazeutischen Dosisformulierung, die eine Verbindung der Formel I oder Ia und einen oder mehrere zusätzliche Wirkstoffe enthält, sowie die Verabreichung einer Verbindung der Formel I oder Ia und eines jeden Wirkstoffes für sich in getrennten pharmazeutischen Dosisformulierungen. Zum Beispiel können eine Verbindung der Formel I oder Ia und ein HMG-CoA-Reduktaseinhibitor zusammen in einer einzelnen oralen Dosiszusammensetzung, wie z.B. einer Tablette oder Kapsel, an den Patienten verabreicht werden, oder jedes Mittel kann in getrennten oralen Dosisformulierungen verabreicht werden. Wenn getrennte Dosisformulierungen verwendet werden, können eine Verbindung der Formel I oder Ia und ein oder mehrere zusätzliche Wirkstoffe im wesentlichen gleichzeitig, d.h. zusammen, oder zu verschiedenen Zeiten, d.h. der Reihe nach, verabreicht werden. Eine Kombinationstherapie soll alle diese Regime umfassen.
  • Ein Beispiel für eine Kombinationsbehandlung oder -prävention von Atherosklerose kann derart sein, daß eine Verbindung der Formel I oder Ia in Kombination mit einem oder mehreren der folgenden Wirkstoffe verabreicht wird: ein Antihyperlipidämikum; ein Plasma-HDL-erhöhendes Mittel; ein Antihypercholesterinämikum, wie z.B. ein Cholesterinbiosyntheseinhibitor, zum Beispiel ein HMG-CoA-Reduktaseinhibitor, ein HMG-CoA-Synthaseinhibitor, ein Squalenepoxidaseinhibitor oder ein Squalensynthetaseinhibitor (auch bekannt als Squalensynthaseinhibitor); ein Acyl-Coenzym-A: Cholesterinacyltransferase(ACAT)-Inhibitor, wie z.B. Melinamid; Probucol; Nicotinsäure und die Salze davon und Niacinamid; ein Cholesterinabsorptionsinhibitor, wie z.B. beta-Sitosterol; ein Gallensäuresequestrier-Anionenaustauschharz, wie z.B. Cholestyramin, Colestipol oder Dialkylaminoalkylderivate eines vernetzten Dextrans; ein LDL(Low-Density-Lipoprotein)-Rezeptor-Inducer; Fibrate, wie z.B. Clofibrat, Bezafibrat, Fenofibrat und Gemfibrizol; Vitamin B6 (auch bekannt als Pyridoxin) und die pharmazeutisch annehmbaren Salze davon, wie z.B. das HCl-Salz; Vitamin B12 (auch bekannt als Cyanocobalamin); Vitamine mit Antioxidationswirkung, wie z.B. Vitamin C und E und beta-Carotin; ein beta-Blocker; ein Angiotensin-II-Antagonist; ein Angiotensinkonversionsenzyminhibitor; und ein Blutplättchenaggregationsinhibitor, wie z.B. ein Fibrinogenrezeptorantagonist (d.h. Glycoprotein-IIb/IIIa-Fibrinogenrezeptorantagonist) und Aspirin. Wie oben angegeben, können die Verbindungen der Formel I oder Ia in Kombination mit mehr als einem zusätzlichen Wirkstoff verabreicht werden, zum Beispiel als eine Kombination aus einer Verbindung der Formel I mit einem HMG-CoA-Reduktaseinhibitor (z.B. Lovastatin, Simvastatin und Pravastatin) und Aspirin, oder eine Kombination aus Formel I oder Ia mit einem HMG-CoA-Reduktaseinhibitor und einem beta-adrenergen Blocker.
  • Ein weiteres Beispiel für eine Kombinationstherapie ist die Behandlung von Fettleibigkeit oder mit Fettleibigkeit verwandten Störungen, wobei die Verbindungen der Formel I oder Ia wirksam in Kombination zum Beispiel mit Fenfluramin, Dexfenfluramin, Phentiramin und β3 adrenergen Rezeptoragonisten verwendet werden können.
  • Noch ein weiteres Beispiel für eine Kombinationstherapie ist die Behandlung von Diabetes und verwandten Störungen, wobei die Verbindungen der Formel I oder Ia wirksam in Kombination zum Beispiel mit Sulfonylharnstoffen, Biguaniden, α-Glucosidaseinhibitoren, anderen Insulinsekretagoga, Insulin sowie den oben erörterten Wirkstoffen zur Behandlung von Atherosklerose verwendet werden können.
  • Gemäß dieser Erfindung kann eine pharmazeutisch wirksame Menge einer Verbindung der Formel I oder Ia zur Herstellung eines zur Behandlung von Diabetes, Behandlung von Fettleibigkeit, Senkung von Triglyceridspiegeln, Erhöhung des Plasmaspiegels an High-Density-Lipoprotein und zur Behandlung, Prävention oder Verringerung des Risikos einer Ausbildung von Atherosklerose und zur Prävention oder Verringerung des Risikos des Auftretens eines ersten oder darauffolgen den atherosklerotischen Erkrankungsfalles bei Säugern, insbesondere bei Menschen, geeigneten Medikaments verwendet werden.
  • Zusätzlich können eine wirksame Menge einer Verbindung der Formel I oder Ia und eine therapeutisch wirksame Menge von einem oder mehreren Wirkstoffen, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus: ein Antihyperlipidämikum; ein Plasma-HDL-erhöhendes Mittel; ein Antihypercholesterinämikum, wie z.B. ein Cholesterinbiosyntheseinhibitor, zum Beispiel ein HMG-CoA-Reduktaseinhibitor, ein HMG-CoA-Synthaseinhibitor, ein Squalenepoxidaseinhibitor oder ein Squalensynthetaseinhibitor (auch bekannt als Squalensynthaseinhibitor); ein Acyl-Coenzym-A:CholesterinacyltransferaseInhibitor; Probucol; Nicotinsäure und die Salze davon; Niacinamid; ein Cholesterinabsorptionsinhibitor; ein Gallennsäuresequestrier-Anionenaustauschharz; ein Low-Density-Lipoprotein-Rezeptor-Inducer; Clofibrat, Fenofibrat und Gemfibrizol; Vitamin B6 und die pharmazeutisch annehmbaren Salze davon; Vitamin B12; ein Vitamin mit Antioxidationswirkung; ein beta-Blocker; ein Angiotensin-II-Antagonist; ein Angiotensinkonversionsenzyminhibitor; ein Blutplättchenaggregationsinhibitor; ein Fibrinogenrezeptorantagonist; Aspirin; Fenfluramine, Dexfenfluramine, Phentiramine, β3-adrenerge Rezeptoragonisten; Sulfonylharnstoffe, Biguanide, α-Glucosidaseinhibitoren, andere Insulinsekretagoga und Insulin, zusammen zur Herstellung eines Medikaments, das für die oben beschriebenen Behandlungen geeignet ist, verwendet werden.
  • Die Tabletten, Pillen, Kapseln und dergleichen können auch ein Bindemittel, wie z.B. Tragantgummi, Akaziengummi, Maisstärke oder Gelatine; Hilfsstoffe, wie z.B. Dicalciumphosphat; ein Sprengmittel, wie z.B. Maisstärke, Kartoffelstärke, Alginsäure; ein Gleitmittel, wie z.B. Magnesiumstearat; und ein Süßmittel, wie z.B. Saccharose, Lactose oder Saccharin, enthalten. Wenn eine Dosiseinheitsform eine Kapsel ist, kann sie, zusätzlich zu den Materialien des obigen Typs, einen flüssigen Träger, wie z.B. ein Fettöl, enthalten.
  • Verschiedene andere Materialien können als Überzüge oder zur Modifizierung der physikalischen Form der Dosiseinheit vorhanden sein. Zum Beispiel können Tabletten mit Schellack, Zucker oder beidem überzogen sein. Ein Sirup oder Elixier kann, zusätzlich zum Wirkstoff, Saccharose als Süßmittel, Methyl- und Propylparabene als Konservierungsmittel, einen Farbstoff und einen Geschmacksstoff, wie z.B. Kirsch- oder Orangenaroma, enthalten.
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können auch parenteral, d.h. intramuskulär, intravenös, transdermal oder subkutan, verabreicht werden. Lösungen oder Suspensionen dieser Wirkverbindungen können in Wasser, das geeigneterweise mit einem Tensid, wie z.B. Hydroxypropylcellulose, vermischt ist, hergestellt werden. Dispersionen können auch in Glycerin, flüssigen Polyethylenglycolen und Mischungen davon in Ölen hergestellt werden. Unter gewöhnlichen Aufbewahrungs- und Anwendungsbedingungen können diese Präparate ein Konservierungsmittel enthalten, um das Wachstum von Mikroorganismen zu verhindern.
  • Die pharmazeutischen Formen, die sich zur Injektionsverwendung eignen, sind u.a. sterile wäßrige Lösungen oder Dispersionen und sterile Pulver für die unvorbereitete Herstellung steriler injizierbarer Lösungen oder Dispersionen. Auf alle Fälle muß die Form steril sein und muß in dem Maße fluid sein, daß sie leicht mit einer Spritze verwendet werden kann. Sie muß unter den Herstellungs- und Aufbewahrungsbedingungen stabil sein und muß gegen die kontaminierende Wirkung von Mikroorganismen, wie z.B. Bakterien und Pilzen, geschützt sein. Der Träger kann ein Lösungsmittel oder ein Dispersionsmittel sein, das zum Beispiel Wasser, Ethanol, Polyol (z.B. Glycerin, Propylenglycol und flüssiges Polyethylenglycol), geeignete Mischungen davon und Pflanzenöle enthält.
  • Spezielle Beispiele für Formel I oder Ia können die Verwendung von Schutzgruppen erfordern, um ihre erfolgreiche Umformung in die erwünschte Struktur zu ermöglichen. Schutzgruppen können gemäß Greene, T. W., et al., Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, Inc., 1991, ausgewählt werden. Die Blockiergruppen sind leicht entfernbar, d.h. sie können, falls erwünscht, durch Verfahren entfernt werden, die keine Spaltung oder andere Trennung der restlichen Teile des Moleküls zur Folge haben. Solche Verfahren sind u.a. die chemische und enzymatische Hydrolyse, die Behandlung mit chemischen Reduktions- oder Oxidationsmitteln unter milden Bedingungen, die Behandlung mit Fluoridion, die Behandlung mit einem Übergangsmetallkatalysator und einem Nukleophil und die katalytische Hydrierung.
  • Nichtlimitierende Beispiele für geeignete Hydroxylschutzgruppen sind: Trimethylsilyl, Triethylsilyl, o-Nitrobenzyloxycarbonyl, p-Nitrobenzyloxycarbonyl, t-Butyldiphenylsilyl, t-Butyldimethylsilyl, Benzyloxycarbonyl, t-Butyloxycarbonyl, 2,2,2-Trichlorethyloxycarbonyl und Allyloxycarbonyl. Nichtlimitierende Beispiele für geeignete Carboxylschutzgruppen sind Benzhydryl, o-Nitrobenzyl, p-Nitrobenzyl, 2-Naphthylmethyl, Allyl, 2-Chlorallyl, Benzyl, 2,2,2-Trichlorethyl, Trimethylsilyl, t-Butyldimethylsilyl, t-Butyldiphenylsilyl, 2-(Trimethylsilyl)ethyl, Phenacyl, p-Methoxybenzyl, Acetonyl, p-Methoxyphenyl, 4-Pyridylmethyl und t-Butyl.
  • Das Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der vorliegenden Erfindung ist allgemein in den nachstehenden Schemata 1 und 2 beschrieben:
  • SCHEMA 1
    Figure 00160001
  • SCHEMA 2
    Figure 00160002
  • Die Erfindung wird in Verbindung mit den folgenden nichtlimitierenden Beispielen weiter veranschaulicht.
  • BEISPIEL 1
    Figure 00170001
    2-(2-(3-Phenyl-7-propylbenzofuran-6yloxy)ethyl)indol-5-essigsäure
  • Schritt A: Herstellung von Methyl-4-amino-3-bromphenylacetat
  • Zu einer Suspension von 4-Aminophenylessigsäure (7,4 g, 59,0 mmol) in ca. 90 ml Methanol wurden 6,0 ml konzentrierte Schwefelsäure gegeben. Nach 2,5stündigem Refluxieren der braunen Lösung wurde sie zu einem dunklen Öl eingeengt. Das Öl wurde mit Wasser verdünnt und mit 10 Gew.-% NaNCO3 bis pH 9 basisch gemacht und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Wasser, Salzlösung gewaschen und mit Na2SO4 getrocknet. Das Eindampfen im Vakuum ergab 5,0 g Methyl-4-aminophenylacetat als ein dunkles Öl.
  • Ohne weitere Reinigung wurde das Öl (5,0 g, 30,3 mmol) mit 300 ml THF verdünnt. Zu dieser Lösung wurde innerhalb von 1 Stunde eine Lösung von Pyridiniumbromidperbromid (9,69 g, 30,3 mmol) in 300 ml THF bei Raumtemperatur zugegeben. Die hellgelbbraune Suspension wurde filtriert und der Filterkuchen mit Ethylacetat (2mal) gewaschen. Das Filtrat wurde mit festem Natriumhydrogensulfit behandelt, bis die Farbe verschwand, zu einem Öl eingeengt und mit Ethylacetat (ca. 200 ml) verdünnt. Die organische Schicht wurde gewaschen, getrocknet (Na2SO4) und zu einem dunklen Öl eingeengt. Der Filterkuchen wurde in Wasser gelöst, mit 1M Natriumhydrogencarbonat neutralisiert und mit Ethylacetat extrahiert. Die Extrakte wurden mit Wasser gewaschen, getrocknet (Na2SO4) und im Vakuum zu einem öligen Rückstand eingedampft, welcher mit dem Filtratrückstand vereint wurde. Die Chromatographie (Kieselgel, Hexan:Ethylacetat 4:1) ergab 5,93 g der Titelverbindung.
    NMR (CDCl3): δ 7,34 (s, 1H), 7,03 (d, 1H), 6,72 (d, 1H), 3,69 (s, 3H), 3,50 (s, 2H).
  • Schritt B: Herstellung von 1-(t-Butyldimethylsilyloxy)-3-butin
  • Zu einer Lösung von 3-Butin-1-ol (5,0 g, 71,3 mmol) in ca. 75 ml Methylenchlorid wurden tert.-Butyldimethylsilylchlorid (10,8 g, 71,6 mmol) und 7 ml Pyridin zugegeben. Man ließ die Mischung über Nacht bei Raumtemperatur rühren, sie wurde mit Methylenchlorid verdünnt, mit Wasser, 1M HCl, Salzlösung gewaschen und getrocknet (Na2SO4). Das Einengen im Vakuum ergab die Titelverbindung als eine farblose Flüssigkeit.
    NMR (CDCl3): δ 3,75 (t, 2H), 2,41 (m, 2H), 1,97 (s, 1H), 0,91 (s, 9H), 0,10 (s, 6H).
  • Schritt C: Herstellung des Methyl-4-amino-3-(3-t-butyldimethylsilyloxy)-1-butinyl)phenylacetats
  • Methyl-4-amino-3-(3-t-butyldimethylsilyloxy)-1-butinyl)phenylacetat (1,0 g, 4,1 mmol), 1-(t-Butyldimethylsilyloxy)-3-butin (840 mg, 4,55 mmol), Dichlorbis(triphenylphosphin)palladium(II)-Katalysator (57 mg, 2 Mol-%), Kupfer(I)iodid (31 mg, 4 Mol-%) und ca. 10 ml Diethylamin wurden vereint und über Nacht zum Rückfluß erhitzt. Die Mischung wurde eingeengt und durch Chromatographie (Kieselgel, Hexan:Ethylacetat 9:1 bis 4:1) gereinigt, um 560 mg der Titelverbindung als eine dunkle Flüssigkeit zu ergeben.
    NMR (CDCl3): δ 7,17 (s, 1H), 7,01 (d, 1H), 6,66 (d, 1H), 3,85 (t, 2H), 3,69 (s, 3H), 3,48 (s, 2H), 2,49 (t, 2H), 0,91 (s, 9H), 0,10 (s, 6H).
  • Schritt D: Herstellung des Methyl-2-(2-(t-butyldimethylsilyloxyethyl)indol-5-acetats
  • Eine Mischung aus Methyl-4-amino-3-(3-t-butyldimethylsilyloxy-1-butinyl)phenylacetat (560 mg, 1,67 mmol) in Acetonitril (5 ml) und Bis(acetonitril)palladium(II)chlorid (20 mg, ca. 5 Mol-%) wurden vereint und 30 Minuten unter Rückfluß erhitzt, eingeengt und flashchromatographiert (Kieselgel, Hexan:Ethylacetat 9:1 bis 4:1 ), um 417 mg der Titelverbindung zu ergeben.
    NMR (CDCl3): δ 7,45 (s, 1H), 7,25 (d, 1H), 7,19 (d, 1H), 6,20 (s, 1H), 3,94 (t, 2H), 3,69 (s, 5H), 2,98 (t, 2H), 0,91 (s, 9H), 0,10 (s, 6H).
  • Schritt E: Herstellung des Methyl-2-(2-hydroxyethyl)indol-5-acetats
  • Zu einer Lösung von Methyl-2-(2-(t-butyldimethylsilyloxyethyl)indol-5-acetat (400 mg, 1,15 mmol) in ca. 4 ml THF wurde 1M Tetrabutylammoniumfluorid in THF (1,2 ml, 1,05 Äquiv.) bei 0°C zugegeben. Nach 15 Minuten ließ man die Reaktion auf Raumtemperatur erwärmen und weitere 3 Stunden rühren. Sie wurde eingeengt, mit Wasser verdünnt und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet (NaZSO4), eingeengt und chromatographiert (Kieselgel, Hexan:Ethylacetat 4:1 ), um 241 mg der Titelverbindung als ein farbloses Öl zu ergeben.
    NMR (CDCl3): δ 7,45 (s, 1H), 7,25 (d, 1H), 7,19 (d, 1H), 6,25 (s, 1H), 3,80 (t, 2H), 3,70 (s, 5H), 2,95 (t, 2H).
  • Schritt F: Herstellung von Methyl-2-(2-(3-phenyl-7-propylbenzofuran-6-yloxy)ethyl)indol-5-acetat
  • Zu einer Lösung aus dem Methyl-2-(2-hydroxyethyl)indol-5-acetat (37,6 mg, 0,16 mmol), Ph3P (47 mg, 1,1 Äquiv.), 3-Phenyl-6-hydroxy-7-propylbenzofuran (45 mg, 1,1 Äquiv.) und THF (5 ml) wurde Diisopropylazodicarboxylat (35 μl, 1,1 Äquiv.) zugegeben und die Mischung über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Die Mischung wurde eingeengt und chromatographiert (Kieselgel, Hexan:Ethylacetat 9:1 bis 4:1), wobei 18,6 mg der Titelverbindung erhalten wurden.
    NMR (CDCl3): δ 7,77 (s, 1H), 7,65 (d, 1H), 7,40 (d, 1H), 7,45 (d, 1H), 6,93 (d, 1H), 6,33 (s, 1H), 4,37 (t, 2H), 3,74 (s, 2H), 3,70 (s, 3H), 3,32 (t, 2H), 2,97 (t, 2H).
  • Schritt G: Herstellung von 2-(2-(3-Phenyl-7-propylbenzofuran-6-yloxy)ethyl)indol-5-essigsäure
  • Eine Lösung von 18,6 mg (39,8 mmol) Methyl-2-(2-(3-phenyl-7-propylbenzofuran-6-yloxy)ethyl)indol-5-acetat in ca. 2,0 ml Methanol und 1M wäßrigem LiOH (79,6 μl) wurde 16 Stunden auf 60°C erhitzt. Die Mischung wurde mit Ethylacetat verdünnt und mit 1M HCl auf pH 5–6 angesäuert, mit Wasser (2mal), Salzlösung (1mal) gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt, um 11,6 mg, der Titelverbindung zu ergeben (Schmp. = 129–130°C).
    Massenspektr. = 471,3, berechn. = 453,54 + NH4).
    NMR (CDCl3): δ 7,77 (s, 1H), 7,65 (d, 1H), 7,40 (d, 1H), 7,45 (d, 1H), 6,93 (d, 1H), 6,33 (s, 1H), 4,37 (t, 2H), 3,73 (s, 2H), 3,30 (t, 2H), 2,98 (t, 2H).
  • BEISPIEL 2
    Figure 00190001
    2-(2-(3-(2,2-Dimethylpropyl)-7-propylbenz[4,5]isoxazol-6-yloxy)ethyl)indol-5-essigsäure
  • Durch Anwendung der Verfahren in Beispiel 1, Schritte F und G, wurde die Titelverbindung aus Methyl-2-(2-hydroxyethyl)indol-5-acetat und 3-(2,2-Dimethylpropyl)-7-propyl-6-hydroxybenz[4,5]isoxazol hergestellt.
    (Zersetzungspunkt = 110°C; Massenspektr. = 449,4 (m + 1), berechn. = 448,6),
    NMR (CDCl3): δ 8,35 (br. s, 1H), 7,40 (d, 1H), 7,29 (m, 1H), 7,07 (d, 1H), 6,95 (d, 1H), 6,33 (s, 1H), 4,36 (t, 2H), 3,73 (s, 2H), 2,93 (t, 2H).
  • BEISPIEL 3
    Figure 00190002
    2-(2-(3-Phenyl-7-propylbenz[4,5]isoxazol-6-yloxy)ethyl)indol-5-essiasäure
  • Durch Anwendung der Verfahren in Beispiel 1, Schritte F und G, wurde die Titelverbindung aus Methyl-2-(2-hydroxyethyl)indol-5-acetat und 3-Phenyl-7-propyl-6-hydroxybenz[4,5]isoxazol als farbloser Gummi hergestellt.
    (Massenspektr. = 455 456 (m + 1), berechn. = 453,5).
    NMR (CDCl3): δ 7,95 (d, 1H), 7,70 (d, 1H), 7,55 (m, 3H), 7,29 (d, 2H), 7,10 (d, 1H), 6,90 (d, 1H), 6,33 (s, 1H), 4,39 (t, 2H), 3,70 (t, 2H), 2,98 (t, 2H).
  • BEISPIEL 4
    Figure 00200001
  • Schritt A: 4-Phenoxyphenylallylether
    Figure 00200002
  • Zu einer Lösung des 4-Phenoxyphenols (100 g, 0,54 mol) in Aceton (500 ml) wurden Kaliumcarbonat (148 g, 1,07 mol) und Allylbromid (55,8 ml, 0,64 mol) zugegeben, und die resultierende Suspension wurde zum Rückfluß erhitzt. Nach 24 Stunden wurde die Reaktion auf 0°C abgekühlt und filtriert. Der Filterkuchen wurde mit Ethylacetat gewaschen und das Filtrat eingeengt, um ein gelbes Öl zu ergeben, das zwischen Ethylacetat (500 ml) und Wasser (500 ml) aufgetrennt wurde. Die Phasen wurden getrennt und die organische Phase mit Salzlösung gewaschen, getrocknet und eingeengt, um den Allylether als ein gelbes Öl zu ergeben (131 g).
  • Schritt B: 2-Allyl-4-phenoxyphenol
    Figure 00200003
  • Claisen-Umlagerung: Der Allylether (131,6 g, 0,52 mol) wurde in 1,2-Dichlorbenzol (600 ml) aufgenommen und die Lösung zum Rückfluß erhitzt. Etwa 100 ml Destillat wurden entfernt, um die vollständige Entfernung von sämtlichem restlichem Ethylacetat sicherzustellen, und die verbleibende Lösung ließ man über Nacht refluxieren. Anschließend wurde die Reaktion abgekühlt und mit 3,5 Liter Hexanen verdünnt und mit 2N NaOH (1,8 Liter) versetzt. Die wäßrige Phase wurde entfernt und die organische Phase zwei weitere Male mit 900-ml-Portionen 2N NaOH extrahiert. Die vereinten wäßrigen Lösungen wurden dann mit 2N HCl auf pH-1 eingestellt und mit Ether (1 × 2 Liter) extrahiert. Der Etherextrakt wurde getrocknet, filtriert und eingeengt, um ein oranges Öl zu ergeben (141,4 g).
  • Schritt C: 4-Phenoxy-2-propylphenol
    Figure 00210001
  • Das Phenol von Schritt B (141,4 g, 0,62 mol) wurde in 2 Liter Ethylacetat aufgenommen und das Reaktionsgefäß mit 10% Pd/C-Katalysator (12 g) beschickt. Die Reaktion wurde unter H2 gerührt, bis das Ausgangsmaterial verbraucht war. Die Reaktionsmischung wurde durch Celite filtriert und der Filterkuchen mit Ethylacetat gewaschen (Gesamtvolumen – 6 Liter). Das Filtrat wurde zu einem dunklen Öl eingeengt, das in Ether (1500 ml) aufgenommen und mit 2N HCl (200 ml), gesätt. Natriumhydrogencarbonat und Salzlösung gewaschen wurde. Die organische Lösung wurde über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und zu einem hellbraunen Öl (125 g) eingeengt.
  • Schritt D: 2-(2-(4-Phenoxy-2-propylphenoxy)ethyl)indol-5-essigsäuremethylester
    Figure 00210002
  • Eine Lösung aus Methyl-2-(2-hydroxyethyl)indol-5-acetat von Beispiel 1, Schritt E (7,6 g), 4-Phenoxy-2-propylphenol (8,28 g), Triphenylphosphin (11,2 g), DIAD (8,5 ml) und THF (125 ml) wurde unter Stickstoff bei Raumtemperatur gerührt. Nach dem Rühren über Nacht war kein Ausgangs-Indol verblieben, was durch DC ermittelt wurde, und die Reaktion wurde zu einem gelben Öl eingeengt. Das Öl wurde durch Kieselgelchromatographie (10%–20% Ethylacetat in Hexanen) gereinigt, um das erwünschte Produkt zu ergeben (9,0 g).
  • Schritt E: 2-(2-(4-Phenoxy-2-propylphenoxy)ethyl)indol-5-essigsäure-Natriumsalz
    Figure 00210003
  • Der Ester (9,0 g) wurde in Methanol (390 ml) aufgenommen und mit 1M LiOH (51 ml) behandelt und die resultierende Lösung auf 60°C erwärmt. Nach dem Erwärmen über Nacht war gemäß DC kein Ausgangsmaterial verlieben. Die Reaktion wurde eingeengt und der Rückstand mit 2N NaOH (26 ml) behandelt und dann mit Ethylacetat (2mal) extrahiert. Die organischen Extrakte wurden vereint, mit Wasser, Salzlösung gewaschen, getrocknet und eingeengt, um einen nicht ganz weißen Schaum (8,9 g) zu ergeben. Dieses Material wurde anschließend in wasserfreiem Methanol (170 ml) aufgenommen und mit 0,5M NaOMe (41,4 ml) behandelt. Nach dem 20minütigen Rühren bei Raumtemperatur wurde die Reaktion eingeengt, um einen leicht gelblichen Schaum zu ergeben (7,2 g).
  • Schritt F: Bildung des Kristallsalzes
  • Die Salzform der Verbindung kann wie folgt protoniert werden:
    Figure 00220001
    wobei X ein positiv geladenes Gegenion, wie z.B. Na+, K+ und andere im Stand der Technik bekannte Gegenionen, bedeutet. Die Salzformen können auch in Form eines Solvats vorliegen.
  • Im Falle von Na+ wurde das Natriumsalz (5,23 g) in 52,3 ml Wasser in HPLC-Qualität aufgenommen und die Feststoffe durch Erhitzen zum Rückfluß aufgelöst. Man ließ die dunkelbraune Lösung auf 20°C abkühlen und impfte sie dann an. Nach 30 Minuten schwimmen sichtbare Feststoffe in der Lösung, nach 1,25 liegt eine beträchtliche Menge an farblosen Feststoffen vor. Nach 18stündigem Stehen wird der farblose Feststoff aus der Lösung abfiltriert, um eine kristalline Pentahydrat-Verbindung zu ergeben.
    (Schmp. = 86–87°C. Massenspektr. = 428,51.
    NMR (CDCl3): 8,28 (s, 1H), 7,41 (s, 1H), 7,32–7,27 (m, 3H), 7,18 (d, 1H), 7,04 (t, 1H), 6,99 (d, 1H), 6,95 (d, 1H), 6,89 (s, 1H), 6,81 (dd, 1H), 6,77 (d, 1H), 6,27 (s, 1H), 4,19 (t, 2H), 3,61 (s, 1H), 3,21 (t, 2H), 2,63 (t, 2H), 1,67–1,60 (m, 2H), 0,97 (t, 3H).
  • Das obige Pentahydrat ist nur eine Kristallform. Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung sollen alle Kristallformen umfassen und sind in verschiedenen pharmazeutisch annehmbaren Salzformen zur Synthese von antidiabetischen Verbindungen geeignet, die wiederum zur Behandlung der hierin offenbarten Erkrankungen bei Tieren und Menschen geeignet sind. Die Bezeichnung "pharmazeutisch annehmbares Salz" bedeutet diejenigen Salzformen, die dem Pharmazeuten offensichtlich sein würden, d.h. diejenigen Salzformen, die im wesentlichen nichttoxisch sind und die die/den erwünschte(n) pharmakokinetischen Eigenschaften, Schmackhaftigkeit, Absorption, Verteilung, Metabolismus oder Ausscheidung ergeben. Andere Faktoren, die praktischerer Natur sind und die ebenfalls bei der Auswahl von Bedeutung sind, sind die Kosten der Rohmaterialien, die Leichtigkeit der Kristallisation, die Ausbeute, Stabilität, Hygroskopizität und Fließfähigkeit der resultierenden Arzneistoffmasse.
  • Die Kristallformen der Verbindung werden nachstehend anhand ihrer Röntgenpulverbeugungsmuster (XRPD-Muster) charakterisiert. Die XRPD-Muster werden an einem automatisierten Philips-APD-3720 Pulverdiffraktometer aufgenommen. Der Röntgengenerator verwendet eine Kupfer-Auftreffplatte, eine Beschleunigungsspannung von 45 kV und eine Röhrenemission von 40 mA. Die Beugungsmuster werden von 2°C bis 40°C aufgenommen.
  • Das Natriumsalz der Verbindung (unsolvatisiertes Material) wurde charakterisiert durch ein XRPD-Muster bei 5,5, 5,3, 4,9, 4,3, 4,1, 3,9, 3,8, 3,7, 3,6, 3,3, 3,2, 2,9, 2,6 und 2,3 Angström. Vollständigere XRPD-Daten für die Verbindung sind in der nachstehenden Tabelle 1 gezeigt.
    Figure 00230001
    Figure 00240001
    Anmerkungen:
    Generatoreinstellungen: 45 kV, 40 mA
    Cu-alpha1-, -2-Wellenlängen 1,54060, 1,54439 Ang
    Schrittgröße, Probenzeit 0,015 Grad, 0,20 s, 0,075 Grad/s
    Monochromator verwendet
    Divergenzschlitz Automatisch (Länge der bestrahlten Probe 12,5 mm)
    Spitzenwinkelbereich 2,007–40,002 Grad
    D-Abstand-Bereich 2,25207–43,9723 Ang
    Spitzenpositionskriterium Spitze der geglätteten Daten
    Bereich der Krist.-Peakbreite 0,00–2,00 Grad
    Minim. Peak-Signifikanz 0,75
    Anzahl der Peaks in Datensatz 33 (alpha1: 33, amorph: 0)
    Maximale Intensität 437. cts, 2184,1 cps
  • BEISPIEL 5
    Figure 00240002
    2-(2-(3-(2-Phenyl)ethyl-7-propylbenz[4,5]isoxazol-6-yloxy)ethyl)indol-5-essigsäure
  • Durch Anwendung der Verfahren in Beispiel 1, Schritte F und G, wurde die Titelverbindung aus Methyl-2-(2-hydroxyethyl)indol-5-acetat und 3-(2-Phenyl)ethyl-7-(n-propyl)-6-hydroxybenz[4,5]isoxazol als leicht gelbbrauner Feststoff hergestellt.
  • BEISPIEL 6
    Figure 00250001
    2-(2-(4-Phenoxy-2-propylphenoxY)ethyl)benzofuran-5-essigsäure
  • Durch Anwendung des Verfahrens von Beispiel 1, Schritte F und G, wurde die Titelverbindung aus Methyl-2-(2-hydroxyethyl)benzofuran-5-acetat und 4-Phenoxy-2-propylphenol als farbloser Feststoff hergestellt.
  • BEISPIEL 7
    Figure 00250002
    2-(2-(3-(2,2-Dimethylpropyl)-7-propylbenz[4,5]ioxazol-6-yloxy)ethyl)benzofuran-5-essigsäure
  • Durch Anwendung des Verfahrens von Beispiel 1, Schritte F und G, wurde die Titelverbindung aus Methyl-2-(2-hydroxyethyl)benzofuran-5-acetat und 3-(2,2-Dimethylpropyl)-7-propyl-6-hydroxybenz[4,5]isoxazol als farbloses Öl hergestellt.
  • BEISPIEL 8
    Figure 00250003
    2-(2-(3-Phenyl-7-propylbenz[4,5]isoxazol-6-yloxy)ethyl)benzofuran-5-essigsäure
  • Durch Anwendung des Verfahrens von Beispiel 1, Schritte F und G, wurde die Titelverbindung aus Methyl-2-(2-hydroxyethyl)benzofuran-5-acetat und 3-Phenyl-7-propyl-6-hydroxybenz[4,5]isoxazol als farbloser Feststoff hergestellt.
  • BEISPIEL 9
    Figure 00260001
    2-(2-(3-Phenyl-7-propylbenzofuran-6-yloxy)ethyl)benzofuran-5-essigsäure
  • Durch Anwendung des Verfahrens von Beispiel 1, Schritte F und G, wurde die Titelverbindung aus Methyl-2-(2-hydroxyethyl)benzofuran-5-acetat und 3-Phenyl-6-hydroxy-7-propylbenzofuran als farbloses Öl hergestellt.
  • BEISPIEL 10
    Figure 00260002
  • Schritt A:
    Figure 00260003
  • Zu einer Lösung von Methyl-6-hydroxy-1,2,3,4-tetrahydro-1-naphthoat (5 g) in THF (150 ml) wurde tropfenweise innerhalb von 1 Stunde eine Lösung von Pyridiniumtribromid (7,8 g in 150 ml THF) zugegeben. Nach dem Ende der Zugabe wurde die Reaktion weitere 30 Minuten gerührt. Die Reaktion wurde eingeengt, um den Großteil des THF zu entfernen, und der Rückstand mit Ethylacetat verdünnt und mit Wasser (2mal), Salzlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingeengt, um einen farblosen Feststoff zu ergeben. Dieser Feststoff wurde aus Toluol umkristallisiert, um das erwünschte Monobromid zu ergeben.
  • Schritt B:
    Figure 00270001
  • Eine Suspension aus dem Monobromid (4 g), Kupferoxid (3 g) und 4-t-Butyltrimethylsiloxy-1-butin (2,8 g) in Pyridin (50 ml) wurde 18 Stunden zum Rückfluß erhitzt, dann auf Raumtemperatur abgekühlt. Die Reaktion wurde durch ein Celitekissen filtriert und das Filtrat zwischen Ethylacetat und Wasser aufgetrennt. Die Phasen wurden abgetrennt und anschließend die organische Phase getrocknet und zu einem dunklen Öl eingeengt. Das erwünschte Produkt wurde durch Kieselgelchromatographie gereinigt, um 2,3 g eines bernsteinfarbenen Öls zu ergeben.
  • Schritt C:
    Figure 00270002
  • Das TBS-Derivat (2,09 g) wurde in THF (10 ml) gelöst und auf 0°C abgekühlt und mit 1M HCl (6 ml) behandelt. Nach 4stündigem Rühren wurde die Reaktion mit Ethylacetat verdünnt und mit Wasser, 1M Natriumhydrogencarbonat, Wasser und Salzlösung gewaschen. Die Lösung wurde getrocknet und zu einem Öl eingeengt. Das erwünschte Produkt wurde durch Kieselgelchromatographie gereinigt, um ein bernsteinfarbenes Öl zu ergeben (1,3 g).
  • Schritt D:
    Figure 00270003
  • Der Alkohol (2,0 g), 2-Propyl-4-phenoxyphenol (1,7 g), Diisopropylazadicarboxylat (1,9 ml), Triphenylphosphin (2,3 g) und THF (60 ml) wurden bei Umgebungstemperatur 24 Stunden gerührt, dann eingeengt. Das erwünschte Produkt wurde durch Kieselgelchromatographie gereinigt, um ein farbloses Öl zu ergeben (1,2 g).
  • Schritt E:
    Figure 00280001
    2-(2-(4-Phenoxy-2-propylphenoxy)ethyl-4,5,6,7-tetrahydronaphtho[2,1-b]furan-7-carbonsäure-Natriumsalz
  • Der Ester (1,05 g) wurde in wäßr. Dioxan (5 ml) aufgenommen und mit 5N NaOH (1,3 ml) behandelt, und die resultierende Lösung wurde 4 Stunden auf 60°C erwärmt. Die Reaktion wurde mit 2N HCl angesäuert und mit Ethylacetat extrahiert. Diese Lösung wurde getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wurde in trockenem Methanol aufgenommen und mit 0,5M Natriummethoxid (1,0 Äquiv.) behandelt, um die erwünschte Verbindung als ein Natriumsalz zu ergeben.
  • BEISPIEL 11
    Figure 00280002
    2-(2-(3-Phenyl-7-propylbenz[4,5]isoxazol-6-yloxy)ethyl)-4,5,6,7-tetrahydronaphtho[2,1-b]furan-7-carbonsäure
  • Durch Anwendung des Verfahrens von Beispiel 1, Schritte F und G, wurde die Titelverbindung aus Methyl-2-(2-hydroxyethyl)-4,5,6,7-tetrahydronaphtho[2,1-b]furan-7-carboxylat und 3-Phenyl-7-propyl-6-hydroxybenz[4,5]isoxazol als farbloses Öl hergestellt.
  • BEISPIEL 12
    Figure 00290001
    2-(2-(3-(2,2-Dimethylpropyl)-7-propylbenz[4,5]isoxazol-6-yloxy)ethyl)-4,5,6,7-tetrahydronaphtho[2,1-b]furan-7-carbonsäure
  • Durch Anwendung des Verfahrens von Beispiel 1, Schritte F und G, wurde die Titelverbindung aus Methyl-2-(2-hydroxyethyl)-4,5,6,7-tetrahydronaphtho[2,1-b]furan-7-carboxylat und 3-(2,2-Dimethylpropyl)-7-(n-propyl)-6-hydroxybenz[4,5]isoxazol als farbloses Öl hergestellt.
  • BEISPIEL 13
    Figure 00290002
  • Schritt A: Herstellung von 4-(4-Hydroxy)phenoxyphenylbenzoat
    Figure 00290003
  • Zu einer Lösung von 4,4'-Oxydiphenol (2 g, 10 mmol), Pyridin (2,5 ml) und Dichlormethan (35 ml) wurde Benzoylchlorid (1,2 ml) zugegeben und die resultierende Lösung über Nacht bei Umgebungstemperatur gerührt. Die Reaktion wurde mit Dichlormethan verdünnt, mit Wasser, 1M HCl, Salzlösung gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Nach dem Entfernen des Lösungsmittels wurde das erwünschte Produkt durch Kieselgelchromatographie (Hexane: Ethylacetat 7:3) gereinigt, um ein farbloses Öl zu ergeben (2,26 g).
  • Schritt B: Herstellung von 4-(3-Propyl-4-hydroxy)phenoxyphenylbenzoat
    Figure 00290004
  • Durch Anwendung der Verfahren von Beispiel 4, Schritte A bis C, wurde die Titelverbindung aus 4-(4-Hydroxy)phenoxyphenylbenzoat hergestellt.
  • Schritt C: Herstellung von 2-(2-(4-(4-Benzoyloxy)phenoxy-2-propylphenoxy)ethyl)indol-5-essigsäuremethylester
    Figure 00300001
  • Durch Anwendung des Verfahrens von Beispiel 1, Schritt F, wurde die Titelverbindung aus 2-(2-Hydroxyethyl)indol-5-essigsäuremethylester und 4-(3-Propyl-4-hydroxy)phenoxyphenylbenzoat hergestellt.
  • Schritt D: Herstellung von 2-(2-(4-(4-Hydroxy)phenoxy-2-propylphenoxy)ethyl)indol-5-essigsäuremethylester
    Figure 00300002
  • Eine Lösung von Methanol (12 ml), Wasser (6 ml), Triethylamin (6 ml) und 2-(2-(4-(4-Benzoyloxy)phenoxy-2-propylphenoxy)ethyl)indol-5-essigsäuremethylester (760 mg) wurde 3 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Die Reaktion wurde abgekühlt und eingeengt. Der Rückstand wurde in Ethylacetat aufgenommen und mit Wasser, Salzlösung gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, um ein bernsteinfarbenes Öl zu ergeben. Die erwünschte Verbindung wurde durch Kieselgelchromatographie (Hexane:Ethylacetat) als leicht bernsteinfarbenes Öl zu ergeben (535 mg).
  • Schritt E: Herstellung von 2-(2-(4-(4-Hydroxy)phenoxy-2-propylphenoxy)ethyl)indol-5-essigsäure
    Figure 00310001
  • Eine Lösung von 2-(2-(4-(4-Hydroxy)phenoxy-2-propylphenoxy)ethyl)indol-5-essigsäuremethylester (23 mg), Dioxan (1 ml) und 5N NaOH (50 μl) wurde 1 Stunde auf 60°C erwärmt. Die Lösung wurde abgekühlt und mit 2N HCl angesäuert und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Lösung wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingeengt, um das erwünschte Produkt als ein braunes Öl zu ergeben (18 mg).
    1H-NMR (500 MHz, CD3CN) 7,33 (s, 1H), 4,23 (t, 3H), 3,62 (s, 2H), 3,19 (t, 2H), 2,45 (t, 2H), 1,46–1,39 (m, 2H), 0,90 (t, 3H).
  • BEISPIEL 14
    Figure 00310002
    Schritt A: Herstellung von Methyl-2-(2-(4-(4-benzyloxy)phenoxy-2-propylphenoxy)ethyl)indol-5-acetat
  • Zu einer Lösung von Methyl-2-(2-(4-(4-hydroxy)phenoxy-2-propylphenoxy)ethyl)indol-5-acetat, Beispiel 13, Schritt D, (21 mg) in DMF (1 ml) wurde Natriumhydrid (2 mg, 60%ig in Öl) zugegeben und die Reaktion 30 Minuten gerührt. Anschließend wurde Benzylbromid (5,5 μl) zugegeben und die Reaktion 12 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Wasser wurde zugegeben und die Reaktion mit Ethylacetat extrahiert, getrocknet und eingeengt. Die erwünschte Verbindung wurde durch Kieselgelchromatographie (Hexane:Ethylacetat 70:30) (17,4 mg) gereinigt.
  • Schritt B: Herstellung von 2-(2-(4-(4-Benzyloxy)phenoxy-2-propylphenoxy)ethyl)indol-5-essigsäure
  • Eine Lösung aus Methyl-2-(2-(4-(4-benzyloxy)phenoxy-2-propylphenoxy)ethyl)indol-5-acetat (17 mg), Dioxan (1 ml) und 5N NaOH (31 μl) wurde 12 Stunden auf 60°C erwärmt. Die Reaktion wurde abgekühlt und mit 1M HCl angesäuert und das Produkt mit Ethylacetat extrahiert, um 8,8 mg zu ergeben.
    1H-NMR (500 MHz, CDCl3) 6,30 (s, 1H), 5,05 (s, 2H), 4,21 (t, 3H), 3,74 (s, 2H), 3,25 (t, 2H), 0,96 (t, 3H).
  • BEISPIEL 15
    Figure 00320001
    2-(2-(4-(4-Fluorphenoxy)-2-propylphenoxy)ethyl)indol-5-essigsäure
  • Schritt A: Herstellung von 4-(4-Fluorghenoxy)benzaldehyd
  • Eine Lösung von 4-Fluorphenol (4,52 g, 40,29 mmol), 4-Fluorbenzaldehyd (5,00 g, 40,29 mmol) und Kaliumcarbonat (6,70 g, 48,35 mmol) in DMAC (40 ml) wurde 12 Stunden refluxiert und auf Raumtemperatur abgekühlt. Wasser wurde zugegeben und die Reaktionsmischung mit Ethylacetat extrahiert. Der organische Extrakt wurde mit Salzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt, um ein Öl zu ergeben, das auf Kieselgel chromatographiert wurde (15% Ethylacetat/Hexan), um die Titelverbindung zu ergeben.
  • Schritt B: Herstellung von 4-(4-Fluorphenoxy)phenol
  • Eine Lösung von 4-(4-Fluorphenoxy)benzaldehyd (9,00 g, 41,63 mmol) in CHCl3 (75 ml) wurde mit m-Chlorperbenzoesäure (46–85%, 15,80 g, 52,00 mmol) behandelt und 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktion wurde mit gesätt. wäßr. NaHSO3, gesätt. wäßr. NHCO3 und Wasser gewaschen. Die organische Schicht wird eingeengt und das verbliebene Öl in MeOH (10 ml), das einige Tropfen konz. HCl enthält, aufgenommen und 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt, und das resultierende Öl wurde auf Kieselgel (20% Ethylacetat/Hexan) chromatographiert, um die Titelverbindung zu ergeben.
  • Schritt C: Herstellung von 4-(4-Fluorphenoxy)phenylallylether
  • Eine Lösung von 4-(4-Fluorphenoxy)phenol (4,75 g, 23,30 mmol), Kaliumcarbonat (4,17 g, 30,30 mmol) und Allylbromid (2,22 ml, 25,60 mmol) in DMF (50 ml) wurde 5 Stunden bei 60°C gerührt. Nach dem Abkühlen wurde die Reaktionsmischung mit 1N HCl neutralisiert und mit Ethylacetat extrahiert. Der organische Extrakt wurde mit Salzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt, um ein Öl zu ergeben, das auf Kieselgel (15% Ethylacetat/Hexan) chromatographiert wurde, um die Titelverbindung zu ergeben.
  • Schritt D: Herstellung von 4-(4-Fluorphenoxy)-2-allylphenol
  • 4-(4-Fluorphenoxy)phenylallylether (4,00 g, 16,37 mmol) wurde in 1,2-Dichlorbenzol (50 ml) aufgenommen und 48 Stunden refluxiert. Nach dem Abkühlen wurde das Lösungsmittel im Vakuum entfernt und das resultierende rohe Öl auf Kieselgel (15% Ethylacetat/Hexan) chromatographiert, um die Titelverbindung zu ergeben.
  • Schritt E: Herstellung von 4-(4-Fluorphenoxy)-2-propylphenol
  • Eine Lösung von 4-(4-Fluorphenoxy)-2-allylphenol (2,30 g, 9,42 mmol) und 5% Pd/C (0,90 g) in Ethylacetat (30 ml) wurde unter einer H2 Atmosphäre 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde durch ein kurzes Kieselgelkissen filtriert und im Vakuum eingeengt, um die Titelverbindung zu ergeben, die ohne weitere Behandlung verwendet wurde.
  • Schritt F: Herstellung von 2-(2-(4-(4-Fluorphenoxy)-2-propylphenoxy)ethyl)indol-5-acetat
  • Eine Lösung von 4-(4-Fluorphenoxy)-2-propylphenol (0,17 g, 0,70 mmol), 2-(2-Hydroxyethyl)indol-5-acetat (0,15 g, 0,64 mmol) und Triphenylphosphin (0,18 g, 0,67 mmol) in THF (3 ml) wurde mit Diisopropylazodicarboxylat (0,13 ml, 0,67 mmol) behandelt und 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde eingeengt und auf Kieselgel (15% Ethylacetat/Hexan) chromatographiert, um die Titelverbindung zu ergeben.
  • Schritt G: Herstellung von 2-(2-(4-(4-Fluorphenoxy)-2-propylphenoxy)ethyl)indol-5-essigsäure
  • Eine Lösung von 2-(2-(4-(4-Fluorphenoxy)-2-propylphenoxy)ethyl)indol-5-acetat (mg, mmol) in MeOH (ml) und LiOH (ml) wurde 3 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Die Mischung wurde mit 1N HCl auf pH 6 angesäuert und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt, um die Titelverbindung zu ergeben.
    1H-NMR (CDCl3, ppm) δ 8,38 (breites s, 1H), 7,46 (s, 1H), 7,25 (d, 1H), 6,75–7,10 (m, 7H), 6,30 (s, 1H), 4,23 (t, 2H), 3,73 (s, 2H), 3,27 (t, 2H), 2,64 (t, 2H), 1,65 (m, 2H), 0,98 (t, 3H).
  • BEISPIEL 16
    Figure 00330001
    2-(2-(4-(4-Trifluormethylphenoxy)-2-propylphenoxy)ethyl)indol-5-essigsäure
  • Schritt A: Herstellung von 4-(4-Trifluormethylphenoxy)-2-propylphenol
  • Durch Anwendung der Verfahren in Beispiel 15, Schritte A bis E, und durch Substitution von 4-Fluorphenol durch 4-Trifluormethylphenol in Schritt A wurde die Titelverbindung hergestellt.
  • Schritt B: Herstellung von 2-(2-(4-(4-Trifluormethylphenoxy)-2-propylphenoxy)ethyl)indol-5-essigsäure
  • Durch Anwendung der Verfahren in Beispiel 15, Schritte F und G, wurde die Titelverbindung aus Methyl-2-(2-hydroxyethyl)indol-5-acetat und 4-(4-Trifluormethylphenoxy)-2-propylphenol hergestellt.
    1H-NMR (CDCl3, ppm) δ 8,39 (breites s, 1H), 7,46 (s, 1H), 7,22–7,43 (m, 2H), 7,06 (d, 2H), 6,93 (d, 2H), 6,89 (s, 1H), 6,81 (s, 1H), 6,30 (s, 1H), 4,23 (t, 2H), 3,73 (s, 2H), 3,25 (t, 2H), 2,63 (t, 2H), 1,65 (m, 2H), 0,99 (t, 3H).
  • BEISPIEL 17
    Figure 00340001
    2-(2-(4-(4-Chlorphenoxy)-2propylphenoxy)ethyl)indol-5-essigsäure
  • Schritt A: Herstellung von 4-(4-Chlorphenoxy)-2-propylghenol
  • Durch Anwendung der Verfahren in Beispiel 15, Schritte A bis E, und durch Substitution von 4-Fluorphenol durch 4-Chlorphenol in Schritt A, wurde die Titelverbindung hergestellt.
  • Schritt B: 2-(2-(4-(4-Chlorohenoxy)-2-propylphenoxy)ethyl)indol-5-essigsäure
  • Durch Anwendung der Verfahren in Beispiel 15, Schritte F und G, wurde die Titelverbindung aus Methyl-2-(2-hydroxyethyl)indol-5-acetat und 4-(4-Chlorphenoxy)-2-propylphenol hergestellt.
    1H-NMR (CDCl3, ppm) δ 8,37 (breites s, 1H), 7,46 (s, 1H), 7,20–7,28 (m, 2H), 7,06 (d, 1H), 6,80–6,88 (m, 5H), 6,30 (s, 1H), 4,23 (t, 2H), 3,73 (s, 2H), 3,26 (t, 2H), 2,63 (t, 2H), 1,65 (m, 2H), 0,99 (t, 3H).
  • BEISPIEL 18
    Figure 00340002
    2-(2-(5-(4-Propyl-N-neopentyl)indolyloxy)ethyl)indol-5-essigsäure
  • Schritt A: Herstellung von 5-Allyloxyindol
  • 5-Hydroxyindol (1,00 g, 7,29 mmol) und Kaliumcarbonat (1,38 g, 9,94 mmol) wurden in 20 ml Dimethylformamid (DMF) aufgenommen und 0,5 Stunden bei 60°C gerührt. Allylbromid (0,57 ml, 6,62 mmol) wurde zugegeben und die Reaktion weitere 18 Stunden gerührt, dann abgekühlt und mit Ethylacetat verdünnt. Die organische Schicht wurde mit Wasser, Salzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert, im Vakuum eingeengt und der rohe Rückstand durch Flashchromatographie auf Kieselgel (10% Ethylacetat/Hexan) gereinigt, um die Titelverbindung zu ergeben.
  • Schritt B: Herstellung von 5-Allyloxy-N-neopentylindol
  • Zu einer Lösung von Natriumhydrid (60%, 254 mg, 6,35 mmol) in 15 ml Tetrahydrofuran (THF) wurde 5-Allyloxyindol (Schritt A, 1,0 g, 5,77 mmol) in 5 ml THF zugegeben und die Mischung 1 Stunde bei Umgebungstemperatur gerührt. Neopentyliodid (0,69 ml, 6,35 mmol) wurde zugegeben und die Reaktion 21 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde die Reaktion mit gesättigtem wäßrigem Ammoniumchlorid gequencht und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Wasser, Salzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt, und der rohe Rückstand wurde durch Flashchromatographie auf Kieselgel (15% Ethylacetat/Hexan) gereinigt, um die Titelverbindung zu ergeben.
  • Schritt C: Herstellung von 4-Allyl-5-hydroxy-N-neopentylindol
  • 5-Allyloxy-N-neopentylindol (Schritt B, 1,4 g, 4,93 mmol) wurde in 20 ml 1,2-Dichlorbenzol 4 Stunden refluxiert. Die Reaktionsmischung wurde abgekühlt und sofort durch Flashchromatographie auf Kieselgel (Gradientenelution: Hexan, dann 10% Ethylacetat/Hexan) gereinigt, um die Titelverbindung zu ergeben.
  • Schritt D: Herstellung von 5-Hydroxy-4-gropyl-N-neopentylindol
  • 4-Allyl-5-hydroxy-N-neopentylindol (Schritt C, 1,0 g, 3,54 mmol) wurde in 25 ml Ethylacetat aufgenommen und bei Umgebungstemperatur unter Verwendung von 5% Palladium auf Kohle (40 mg) 2 Stunden hydriert (1 atm). Die Reaktion wurde durch Celite filtriert und im Vakuum eingeengt, um die Titelverbindung zu ergeben, die ohne weitere Reinigung verwendet wurde.
  • Schritt E: Herstellung von 2-(2-(5-(4-Propyl-N-neopentyl)indolyloxy)ethyl)indol-5-essigsäure
  • Durch Anwendung der Verfahren in Beispiel 15, Schritte E und F, wurde die Titelverbindung aus 5-Hydroxy-4-propyl-N-neopentylindol und 2-(2-Hydroxyethyl)indol-5-acetat hergestellt.
    1H-NMR (CDCl3, ppm) 8,68 (breites s, 1H), 7,45 (s, 1H), 7,24 (d, 1H), 7,00–7,14 (m, 2H), 6,88 (d, 1H), 6,45 (d, 1H), 6,29 (s, 1H), 4,27 (t, 2H), 3,83 (s, 2H), 3,71 (s, 2H), 3,25 (t, 2H), 2,90 (t, 2H), 1,73 (m, 2H), 1,02 (t, 3H), 1,00 (s, 9H).
  • BEISPIEL 19
    Figure 00360001
    2-(2-(5-(4-Propyl-N-neophylindolyloxy)ethy)indol-5-essigsäure
  • Schritt A: Herstellung von 5-Hydroxy-4-Propyl-N-neophylindol
  • Durch Anwendung der Verfahren in Beispiel 18, Schritte A bis E, und Substitution von Neopentyliodid durch Neophylchlorid in Schritt B wurde die Titelverbindung hergestellt.
  • Schritt B: Herstellung von 2-(2-(5-(4-Propyl-N-neophyl)indolyloxy)ethyl)indol-5-essigsäure
  • Durch Anwendung der Verfahren in Beispiel 15, Schritte E und F, wurde die Titelverbindung aus 5-Hydroxy-4-Propyl-N-neophylindol und 2-(2-Hydroxyethyl)indol-5-acetat hergestellt.
    1H-NMR (CDCl3, ppm) δ 8,65 (breites s, 1H), 7,46 (s, 1H), 7,33 (d, 2H), 7,05 (dd, 1H), 6,95 (dd, 1H), 6,81 (dd, 1H), 6,52 (d, 1H), 6,30 (dd, 2H), 4,27 (t, 2H), 4,17 (s, 2H), 3,70 (s, 2H), 3,23 (t, 2H), 2,88 (t, 2H), 1,22 (m, 2H), 1,40 (s, 6H), 0,98 (t, 3H).
  • BEISPIEL 20
    Figure 00360002
    2-(2-((4-Benzyl[4,5]isoxazol-3-yl)-2-propylphenoxy)ethyl)indol-5-essigsäure
  • Schritt A: Herstellung von 4-Hydroxy-5-Propyl-2'-fluorbenzophenon
  • Eine Suspension von 2-Fluorbenzoylchlorid (1,3 ml, 11,03 mmol) in 15 ml 1,2-Dichlorethan bei 0°C wurde mit Aluminiumchlorid (1,0 g, 7,35 mmol) behandelt. Die Suspension wurde 15 Minuten kräftig gerührt. Eine Lösung von 2-Propylphenol (1,0 g, 7,35 mmol) in 5 ml 1,2-Dichlorethan wurde tropfenweise zugegeben. Man ließ die Mischung rühren und innerhalb von 6 Stunden allmählich auf 25°C erwärmen. Die Mischung wurde langsam zu einer gerührten Mischung aus Wasser und Methylenchlorid zugegeben. Die organische Phase wurde über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und zu einem Feststoff eingeengt. Der rohe Rückstand wurde durch Flashchromatographie auf Kieselgel (Elutionsmittel 15% Ethylacetat/Hexan) gereinigt, um die Titelverbindung zu ergeben.
  • Schritt B: Herstellung von 4-Hydroxy-5-propyl-2'-fluorbenzophenonoxim
  • Eine Lösung von 4-Hydroxy-5-propyl-2'-fluorbenzophenon (Schritt A, 1,35 g, 5,23 mmol) in 15 ml Pyridin wurde mit Hydroxylamin-Hydrochlorid (1,82 g, 26,15 mmol) behandelt. Die Mischung wurde 24 Stunden refluxiert, abgekühlt und das Pyridin im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde in Ethylacetat aufgenommen und mit 1N Salzsäure, Wasser, Salzlösung gewaschen, über MgSO4 getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt. Der rohe Rückstand wurde durch Flashchromatographie auf Kieselgel (20% Ethylacetat/Hexan als Elutionsmittel) gereinigt, um die Titelverbindung zu ergeben.
    1H-NMR (CDCl3, ppm) d 0,96 (t, 3H), 1,22 (m, 2H), 1,56 (t, 2H), 6,82 (d, 1H), 7,13–7,57 (m, 7H); ESI: MS m/e = 259 (M + 1).
  • Schritt C: Herstellung von 4-(1,2-Benz[4,5]isoxazol-3-yl)-2-propylphenol
  • Natriumhydrid (60%ig, 160 mg, 4,0 mmol) wurde in 7 ml Dimethylformamid (DMF) und 7 ml Benzol aufgenommen. 4-Hydroxy-5-propyl-2'-fluorbenzophenonoxim (Schritt B, 517 mg, 2,0 mmol) wurde in 3 ml DMF und 3 ml Benzol zugegeben und die Reaktion 2 Stunden bei 50°C gerührt. Nach dem Abkühlen wurde die Reaktion mit gesättigtem wäßrigem Ammoniumchlorid gequencht und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde mit Wasser, Salzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO4), filtriert und im Vakuum eingeengt. Der rohe Rückstand wurde durch Flashchromatographie auf Kieselgel (10% Ethylacetat/Hexan als Elutionsmittel) gereinigt, um die Titelverbindung zu ergeben.
  • Schritt D: Herstellung von 2-(2-((4-Benz[4,5]isoxazol-3-yl)-2-propyphenoxy)ethyl)indol-5-essigsäure
  • Durch Anwendung der Verfahren in Beispiel 15, Schritte E und F, wurde die Titelverbindung aus 4-(1,2-Benzisoxazol-3-yl)-2-propylphenol und 2-(2-Hydroxyethyl)indol-5-acetat hergestellt.
    1H-NMR (CDCl3, ppm) δ 8,32 (breites s, 1H), 7,92 (d, 1H), 7,76–7,81 (m, 2H), 7,55–7,65 (m, 2H), 7,46 (s, 1H), 7,35–7,41 (td, 1H), 7,07 (d, 1H), 7,02 (d, 1H), 6,33 (s, 1H), 4,36 (t, 2H), 3,72 (s, 2H), 3,68 (s, 3H), 3,31 (t, 2H), 2,75 (t, 2H), 1,22 (m, 2H), 1,03 (t, 3H).
  • BIOLOGISCHE ASSAYS
  • I. In-vitro-Assay mit weißem Fettgewebe
  • Die Fähigkeit der Verbindungen der vorliegenden Erfindung, die Insulinaktivierung des 14C-Glucoseeinbaus in Glykogen in weißem Fettgewebe (WAT) zu steigern, wurde durch das folgende Assay ermittelt.
  • Dieses Assay mißt die Wirksamkeit der vorliegenden Verbindungen, die Insulinaktivierung des 14C-Glucose-Einbaus in Glykogen in weißem Fettgewebe (WAT) in einem fünfstündigen vollständigen In-vitro-System zu steigern. Sämtliche Verfahren werden in Medium 199, das 1% bovines Serumeiweiß, 5 mM HEPES und Antibiotikum (100 Einheiten/ml Penicillin, 100 μg/ml Streptomycinsulfat, 0,25 μg/ml Amphotericin B), nachfolgend Kulturmedium genannt, enthält, durchgeführt. Epididymol-Fettpolster werden mit Scheren in kleine Stücke mit einem Durchmesser von etwa 1 mm geschnitten. Die zerkleinerten WAT-Fragmente (100 mg) werden in einem Gesamtvolumen von 0,9 ml Kulturmedium, das 1 mU/ml Insulin und Testverbindung enthält, in einem Gewebekulturinkubator bei 37°C mit 5% CO2 unter 3stündigem kreisförmigem Schütteln inkubiert. Mit 14C-markierte Glucose wird zugegeben und die Inkubation 2 Stunden fortgesetzt. Die Röhrchen werden bei geringer Geschwindigkeit zentrifugiert, der Bodensatz entfernt, und 1M NaOH wird zugegeben. Die 10minütige Inkubation von alkalibehandeltem WAT bei 60°C löst das Gewebe auf. Das resultierende Gewebehydrolysat wird auf Whatman-Filterpapierstreifen aufgetragen, die dann in 66%igem Ethanol, gefolgt von 100%igem Aceton, gewaschen werden, wodurch nicht-eingebaute 14-C-Glucose von gebundenem 14C-Glykogen entfernt wird. Das getrocknete Papier wird anschließend in einer Amyloglucosidaselösung inkubiert, um Glykogen zu Glucose zu spalten. Szintillationsflüssigkeit wird zugegeben, und die 14C-Aktivität der Proben wird gezählt. Die Testverbindungen, die eine 14C-Aktivität ergaben, die wesentlich über den Inkubationen mit Insulin alleine liegt, werden als wirksame insulinsteigernde Mittel betrachtet. Die Wirkverbindungen wurden titriert, um die Verbindungskonzentration zu ermitteln, die zu 50% der maximalen Steigerung der Insulinaktivierung führte, und sie wurden als EC50-Werte bezeichnet. Es wurde gefunden, daß die EC50-Werte der vorliegenden Verbindungen 50 μM oder weniger, vorzugsweise 5,0 bis 0,0001 μM oder weniger betragen.
  • II. PPAR-Rezeptorbindungsassay
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung, die für die oben erörterten Behandlungen geeignet sind, können durch Anwendung der PPAR-δ- und -γ-Bindungsassays identifiziert und/oder charakterisiert werden. Die Assays eignen sich zur Vorhersage oder Quantifizierung von In-vivo-Wirkungen, die mit der Steuerung oder Modulierung von Glucose, freier Fettsäure, Triglycerid, Insulin oder Cholesterin zu tun haben. Um die IC50 oder EC50-Werte zu untersuchen, wurden die Verbindungen in dem geeigneten Assay titriert, wobei unterschiedliche Konzentrationen der zu testenden Verbindung verwendet wurden. Um die geeigneten Werte (% Inhibierungs-IC50 oder Aktivierungs-EC50) zu erhalten, wurden die aus den Assays resultierenden Daten anschließend analysiert, indem die beste Anpassung einer 4-Parameter-Funktion an die Daten unter Verwendung des nichtlinearen Levenberg-Marquardt-Anpassungsalgorithmus in Kaleidagraph (Synergy Software, Reading, PA) ermittelt wurde. Die Human-Nuklearrezeptor-cDNA für PPARδ (hPPARδ) wurde aus einer menschlichen Osteosarcomazellen-cDNA-Bibliothek geklont und wurde von A. Schmidt et al., Molecular Endocrinology, 6: 1634–1641 (1992), hierin in seiner Gesamtheit durch Bezugnahme aufgenommen, vollständig beschrieben. Siehe A. Elbrecht et al., Biochem. and Biophy. Res. Comm. 224: 431–437 (1996), und T. Sher et al., Biochem. 32: 5598–5604 (1993), für eine Beschreibung des Human-Nuklearrezeptorgens PPARγ und -α.
  • Das hPPARδ-Bindungsassay umfaßt die Schritte:
    • (a) Herstellen mehrerer Testproben durch Inkubieren getrennter Aliquote des RezeptorhPPARδ mit einer Testverbindung in TEGM, das 5–10% COS-1-Zellen-Zytoplasmalysat und 2,5 nM markierte ([3H2]-Verbindung D, 17 Ci/mmol) enthält, wenigstens 12 Stunden und vorzugsweise etwa 16 Stunden bei 4°C, wobei die Konzentration der Testverbindung in jeder Testprobe unterschiedlich ist, und Herstellen einer Kontrollprobe durch Inkubieren eines weiteren getrennten Aliquots des Rezeptor-hPPARδ unter den gleichen Bedingungen, jedoch ohne die Testverbindung, anschließend
    • (b) Entfernen von nichtgebundenem Liganden durch Zugabe von mit Dextran/Gelatine beschichteter Kohle zu jeder Probe, während die Proben bei 4°C gehalten werden und man wenigstens 10 Minuten verstreichen läßt, dann
    • (c) Durchführen der Zentrifugation bei 4°C bei jeder der Testproben und der Kontrollprobe von Schritt (b), bis die Kohle pelletisiert ist, dann
    • (d) Zählen eines Teils der Überstandsfraktion von jeder der Testproben und der Kontrollprobe von Schritt (c) in einem Flüssigszintillationszähler und Analysieren der Ergebnisse, um den IC50-Wert der Testverbindung zu bestimmen.
  • Bei dem hPPARδ-Bindungsassay werden für eine einzelne Testverbindung vorzugsweise wenigstens vier Testproben mit unterschiedlichen Konzentrationen hergestellt, um den IC50-Wert zu ermitteln.
  • Spezielle Bezeichnungen und Abkürzungen, die hier verwendet werden, sind folgendermaßen definiert: gst ist Glutathion-S-Transferase; EDTA ist Ethylendiamintetraessigsäure; HEPES ist N-[2-Hydroxyethyl]piperazin-N'-[2-ethansulfonsäure]; FCS ist fötales Kälberserum; Lipofectamin ist eine 3:1(Gew./Gew.)-Liposom-Formulierung des polykationischen Lipids 2,3-Dioleyloxy-N-[2(spermincarboxamido)ethyl]-N,N-dimethyl-1-propanaminiumtrifluoracetat und des neutralen Lipids Dioleoylphosphatidylethanolamin in Wasser; G418 ist Geneticin; MEM ist Minimum Essential Medium; Opti-MEM-1-reduziertes-Serummedium ist eine wäßrige Zusammensetzung, die HEPES-Puffer, 2400 mg/l Natriumhydrogencarbonat, Hypoxanthin, Thymidin, Natriumpyruvat, L-Glutamin, Spurenelemente, Wachstumsfaktoren und Phenolrot enthält, eingeengt auf 1,1 mg/l; Luciferase-Assay-Reagenz (in wiederaufgelöster Form) ist eine wäßrige Zusammensetzung, die 20 mM Tricin, 1,07 mM (MgCO3)4Mg(OH)2·5H2O, 2,67 mM MgSO4, 0,1 mM EDTA, 33,3 mM DTT, 2,70 μM Coenzym A, 470 μM Luciferin, 530 μM ATP enthält, mit einem End-pH-Wert von 7,8.
  • AD-5075 hat die folgende Struktur:
    Figure 00390001
  • Opti-MEM-1-reduziertes-Serummedium, alpha-MEM, G418 und Lipofectamin sind von GibcoBRL Life Technologies, Gaithersburg, Maryland, im Handel erhältlich. Alpha-MEM ist eine wäßrige Zusammensetzung mit den folgenden Komponenten:
    Figure 00400001
    Figure 00410001
  • Die vorliegenden Verbindungen, die sich zur Behandlung der oben erörterten Erkrankungszustände eignen, werden vorzugsweise IC50-Werte an einer, zwei oder allen der PPAR(PPARγ, PPARδ oder PPARα)-Rezeptorstellen von gleich oder weniger als 10 μM im Bindungsassay, vorzugsweise einen IC50-Wert von 100 nM im Bindungsessay, besitzen, und besonders bevorzugt besitzen die vorliegenden Verbindungen einen IC50-Wert von gleich oder weniger als 50 nM im Bindungsassay. Am bevorzugtesten besitzen die vorliegenden Verbindungen einen IC50-Wert von gleich oder weniger als 10 nM im Bindungsassay.
  • PPAR-Rezegtorbindungsassay
  • A. Herstellung von menschlichem PPARγ2 und -δ
  • Menschliches PPARγ2 und PPARδ wurden unabhängig als gst-Fusionsproteinen in E. coli hergestellt. Die menschliche cDNA in voller Länge für PPARγ2 und PPARδ wurde in den PGEX- 2T- bzw. PGEX-KT-Expressionsvektor (Pharmacia) subkloniert. E. coli, die das Plasmid enthielten, wurden kultiviert, induziert und dann durch Zentrifugation geerntet. Das resuspendierte Pellet wurde in einer French-Presse aufgebrochen und die Trümmerteile durch Zentrifugation bei 12000Xg entfernt. Die Rezeptoren wurden durch Affinitätschromatographie auf Glutathionsepharose von dem Überstand gereinigt. Nach dem Auftrag auf die Säule und dem 1 maligen Waschen wurde der Rezeptor mit Glutathion eluiert. Glycerin wurde zugegeben, um den Rezeptor zu stabilisieren, und die Aliquote wurden zur späteren Verwendung bei –80°C eingefroren.
  • B. [3H]AD-5075- und Beispiel-11-Verdrängungsassay für PPARγ2 bzw. PPARδ
  • Für jedes Assay wurde ein Aliquot Rezeptor (1:1000–1:3000fache Verdünnung) in TEGM (10 mM Tris, pH 7,2, 1 mM EDTA, 10% Glycerin, 7 μl/100 ml β-Mercaptoethanol, 10 mM Na-Molybdat, 1 mM Dithiothreit, 5 μg/ml Aprotinin, 2 μg/ml Leupeptin, 2 μg/ml Benzamid und 0,5 mM PMSF), das 5–10% COS-1-Zellenzytoplasmalysat und 10 nM markiertes Thiazolidindion ([3H2]AD-5075, 21 Ci/mmol), ± Testverbindung, bzw. [3H2]Beispiel 11, 17 Ci/mmol), ± Testverbindung enthielt, inkubiert. Die Assays wurden – 16 Stunden bei 4°C in einem Endvolumen von 300 μl inkubiert. Nichtgebundener Ligand wurde durch Zugabe von 200 μl mit Dextran/Gelatine beschichteter Kohle auf Eis –10 Minuten entfernt. Nach der 10minütigen Zentrifugation bei 3000 U/Minute bei 4°C wurden 200 μl der Überstandsfraktion in einem Flüssigszintillationszähler gezählt. Bei diesem Assay beträgt der KD-Wert für AD-5075 bzw. Beispiel 11 1 nM.
  • III. In-vivo-Studien
  • Verfahren
  • db/db-Mäuse sind fettleibige, in hohem Maße insulinresistente Tiere. Es wurde gezeigt, daß der db-Locus für den Leptinrezeptor kodiert. Diese Tiere sind stark hypertriglyceridämisch und hyperglykämisch.
  • Männliche db/db-Mäuse (10–11 Wochen alt C57B1/KFJ, Jackson Labs, Bar Harbor, ME) wurden 5 Stück pro Käfig gehalten, und es wurde ihnen ad lib Zugang zu gemahlenem Purina-Nagerfutter und Wasser gewährt. Die Tiere und ihr Futter wurden alle 2 Tage gewogen, und den Tieren wurde täglich durch eine Magensonde Vehikel (0,5% Carboxymethylcellulose) ± Testverbindung in der angegebenen Dosis verabreicht. Die Arzneistoffsuspensionen wurden täglich hergestellt. Die Plasmaglucose-, Cholesterin- und Triglyceridkonzentrationen wurden aus dem aus der Schwanzvene entnommenen Blutproben in Intervallen von 3–5 Tagen während der Studiendauer ermittelt. Glucose-, Cholesterin- und Triglyceridbestimmungen wurden an einem automatischen Boehringer-Mannheim-Hitachi-911-Analysator (Boehringer Mannheim, Indianapolis, IN) unter Verwendung von heparinisiertem Plasma, das mit normaler Kochsalzlösung auf das 1:5 oder 1:6fache (Vol./Vol.) verdünnt worden war, durchgeführt. Magere Tiere waren heterozygote Mäuse selben Alters, die auf die gleiche Weise gehalten wurden. Es wurde gefunden, daß die vorliegenden Verbindungen die Triglycerid- und Glucosespiegel bei einer Dosis von etwa 100 mg/kg, vorzugsweise einer Dosis von etwa 10–50 mg/kg, senken, wenn sie durch eine orale Magensonde täglich über einen Zeitraum von wenigstens 5 Tagen verabreicht werden.
  • Die Lipoproteinanalyse wurde entweder auf Serum oder auf EDTA-behandeltem Plasma, das durch Herzpunktion von anästhesierten Tieren am Ende der Studie erhalten wurde, durchgeführt. Die Apolipoproteinkonzentrationen wurden durch ELISA ermittelt, und die Cholesterinteilchen wurden durch FPLC, Ausfällung oder Ultrazentrifugation analysiert. Die Gesamtleber-RNA wurde aus Gewebe hergestellt, das auf flüssigem Stickstoff zum Zeitpunkt der Euthanasie eingefroren worden war. Die Apolipoprotein-mRNA wurde auf Northern Blots unter Verwendung spezieller Sonden für Mäuse- oder Rattenproteine analysiert.

Claims (14)

  1. Eine Verbindung mit der Formel I oder Ia:
    Figure 00440001
    oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon, wobei: Y ein Element bedeutet, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus: -S(O)p-, wobei p 0, 1 oder 2 ist, und -NH, eine der Variablen t und v null ist und die andere 1 ist,
    Figure 00440002
    W ist und Z ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus: CO2R3', CONHSO2C1-6-Alkyl, CONH2 und 5-(1H-Tetrazolyl), oder, alternativ, eines von (Z-W)t und (Z-W)v in Verbindung mit X1 genommen wird, um einen 5- oder 6gliedrigen kondensierten Ring darzustellen, wobei der Ring ein Carbocyclus, ein Aryl- oder ein Heteroarylring ist und gegebenenfalls mit 1 bis 3 Ra-Gruppen substituiert ist, wenn (Z-W)t in Verbindung mit X1 genommen wird, v 0 oder 1 ist, und wenn (Z-W)v in Verbindung mit X1 genommen wird, t 0 oder 1 ist, X1 und X2 unabhängig ausgewählt sind aus einer Gruppe, bestehend aus: H, OH, C1-15-Alkyl, C2-15-Alkenyl, C2-15-Alkinyl, Halogen, Aryl, C5-10-Heteroaryl, C1-5-Acyl, C1-5-Alkoxy, Aryloxy, C2-15-Alkenyloxy, C2-15-Alkinyloxy, Heteroaryloxy, C1-10-Acyloxy, wobei das Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Aryl, Acyl und Heteroaryl und die Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Aryl-, Acyl- und Heteroarylteile von Alkoxy, Aryloxy, Alkenyloxy, Alkinyloxy, Heteroaryloxy und Acyloxy gegebenenfalls mit 1 bis 3 Ra-Gruppen substituiert sind, n 2, 3 oder 4 ist, Y1 O, NH, CH2 oder S(O)p bedeutet, wobei p wie oben definiert ist, B einen 5- oder 6gliedrigen kondensierten Ring bedeutet, der 0 bis 2 Doppelbindungen enthält und 1 bis 3 Heteroatome enthält, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus O, S und N, wobei der Ring gegebenenfalls mit 1 bis 3 Ra-Gruppen substituiert ist, R1 ausgewählt ist aus einer Gruppe, bestehend aus: H, C1-15-Alkyl, C2-15-Alkenyl und C2-15-Alkinyl, wobei das Alkyl, Alkenyl und Alkinyl gegebenenfalls mit 1 bis 3 Ra-Gruppen substituiert sind, R2 ausgewählt ist aus einer Gruppe, bestehend aus: H, OH, C1-15-Alkyl, C2-15-Alkenyl, C2-15-Alkinyl, Aryl, C5-10-Heteroaryl, -C(O)C1-15-Alkyl, CO2C1-6-Alkyl, -OC(O)R3', C1-6-Alkoxy, Aryloxy, C2-15-Alkenyloxy, C2-15-Alkinyloxy, Heteroaryloxy und C1-10-Acyloxy, wobei das Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Aryl und Heteroaryl und die Alkyl-, Aryl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Heteroaryl- und Acylteile von Alkoxy, Aryloxy, Alkenyloxy, Alkinyloxy, Heteroaryloxy und Acyloxy gegebenenfalls mit 1 bis 3 Ra-Gruppen substituiert sind, R3 ausgewählt ist aus einer Gruppe, bestehend aus: H, OH, NHR1, NH-Acyl, C1-15-Alkyl, C2-15-Alkenyl, C1-15-Alkoxy, CO2-Alkyl, C2-15-Alkinyl, Aryl und C5-10-Heteroaryl, wobei das Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Aryl und Heteroaryl gegebenenfalls substituiert sind mit 1 bis 3 Ra-Gruppen, jedes Ra unabhängig ein Element bedeutet, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus: R3', Halogen, CF3, OCF3, CN, NO2, OR3', S(O)pR3', N(R3')2, NR3'COR3', NR3'CO2R3', NR3'CON(R3')2, NR3'SO2R3', C(O)R3', CO2R3', CON(R3')2, SO2N(R3')2, OCON(R3')2, und wenn R3' vorhanden ist und Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Aryl oder Heteroaryl bedeutet, die Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Aryl- oder Heteroarylgruppe gegebenenfalls substituiert ist mit 1 bis 3 Halogen-, Hydroxy-, C1-3-Alkoxy-, Carboxy- oder Aminogruppen, und wenn wenigstens zwei Ra-Gruppen vorhanden sind, sie auch in Kombination mit beliebigen dazwischenliegenden Atomen genommen werden können, um einen 4-6gliedrigen Ring darzustellen, wobei der Ring 0–3 Heteroatome, ausgewählt aus O, S(O)p und N, enthält und der Ring gegebenenfalls unterbrochen ist durch 1–2 -C(O)-Gruppen und gegebenenfalls substituiert ist mit 1–3 Halogen-, Hydroxy-, C1-6-Alkyl- oder Aminogruppen, R3' H, C1-6-Alkyl, C2-6-Alkenyl, C2-6-Alkinyl, Aryl oder C5-10-Heteroaryl bedeutet, R4 R2, -D-R5 oder
    Figure 00450001
    bedeutet, D ausgewählt ist aus O, S(O)p, NR1 und CR6R7, R5 ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus: Aryl und C5-10-Heteroaryl, wobei das Aryl und Heteroaryl gegebenenfalls substituiert sind mit 1 bis 3 Ra-Gruppen, Y2 ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus: O, N(C1-15)-Alkyl, N-CO2C1-15-Alkyl, N-OC1-15-Alkyl, N-OC(O)C1-15-Alkyl und N-OH, mit der Maßgabe, daß, wenn Y2 O ist und R3 CH3 ist, n dann 2 ist, R8 optional ist und ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus CR6R7, O, NR6 und S(O)p, R6 und R7 unabhängig ausgewählt sind aus H und C1-6-Alkyl; und "Aryl" bei jedem Auftreten Phenyl oder Naphthyl bedeutet.
  2. Eine Verbindung nach Anspruch 1, wobei R1 H oder C1-15-Alkyl ist, X1 und X2 unabhängig H oder Halogen sind, Y O,NH oder S ist, Y1 O ist, W -CR6R7- ist, Ra ein Element ist, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus: Halogen, Aryl, Heteroaryl, CF3, OCF3, CN, NO2, R3', OR3', SR3', S(O)R3', SO2R3', NR3'COR3', COR3', CON(R3')2, SO2N(R3')2, wobei das Aryl und Heteroaryl gegebenenfalls mit 1 bis 3 Halogengruppen substituiert sind, Z CO2R3', CONHSO2Me, CONH2 oder 5-(1H-Tetrazol) ist.
  3. Eine Verbindung nach Anspruch 1, wobei: R1 C1-15-Alkyl ist, R4 -D-R5 oder
    Figure 00460001
    ist, X2 H oder Halogen ist, Y O,NH oder S ist, Y1 O ist, Ra ein Element ist, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus: Halogen, Aryl, Heteroaryl, CF3, OCF3, CN, NO2, R3', OR3', SR3', S(O)R3', SO2R3', NR3'COR3', COR3', CON(R3')2, SO2N(R3')2, wobei das Aryl und Heteroaryl gegebenenfalls substituiert sind mit 1 bis 3 Halogengruppen, (Z-W)t oder (Z-W)v zusammen mit X1 einen 5- oder 6gliedrigen Ring bildet, wobei der Ring ein Carbocyclus, Aryl oder Heteroaryl ist und gegebenenfalls substituiert ist mit 1 bis 3 Gruppen Ra, wobei im Falle der Verwendung von (Z-W)t v 0 oder 1 ist, im Falle der Verwendung von (Z-W)v t 0 oder 1 ist und alle anderen Variablen wie in Anspruch 1 definiert sind.
  4. Eine Verbindung nach Anspruch 1, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus: 2-(2-(3-Phenyl-7-propylbenzofuran-6-yloxy)ethyl)indol-5-essigsäure, 2-(2-(3-(2,2-Dimethylpropyl)-7-propylbenz[4,5]isoxazol-6-yloxy)ethyl)indol-5-essigsäure, 2-(2-(3-Phenyl-7-propylbenz[4,5]isoxazol-6-yloxy)ethyl)indol-5-essigsäure, 2-(2-(3-Neopentyl-7-propylbenzofuran-6-yloxy)ethyl)indol-5-(2,2-dimethyl)essigsäure, 2-(2-(3-Phenyl-7-propylbenz[4,5]isoxazol-6-yloxy)ethyl)indol-5-propan-3-säure, 2-(2-(3-Neopentyl-7-propylbenz[4,5]isoxazol-6-yloxy)ethyl)indol-5-propan-3-säure, 2-(2-(3-Phenyl-7-propylbenzofuran-6-yloxy)ethyl)indol-5-oxyessigsäure, 2-(2-(3-Neopentyl-7-propylbenzofuran-6-yloxy)ethyl)indol-5-oxyessigsäure, N-[2-(2-(3-Phenyl-7-propylbenz[4,5]isoxazol-6-yloxy)ethyl)indol-5-yl]glycin, N-[2-(2-(3-Neopentyl-7-propylbenz[4,5]isoxazol-6-yloxy)ethyl)indol-5-yl]glycin, 2-(2-(3-Phenyl-7-propylbenzofuran-6-yloxy)ethyl)indol-6-essigsäure, 2-(2-(3-Neopentyl-7-propylbenzofuran-6-yloxy)ethyl)indol-6-essigsäure, 2-(2-(3-Phenyl-7-propylbenz[4,5]isoxazol-6-yloxy)ethyl)-4-chlorindol-5-essigsäure, 2-(2-(3-Neopentyl-7-propylbenz[4,5]isoxazol-6-yloxy)ethyl)-4-chlorindol-5-essigsäure, 2-(2-(3-Phenyl-7-propylbenzofuran-6-yloxy)ethyl)-3-methylindol-5-essigsäure, 2-(2-(3-Neopentyl-7-propylbenzofuran-6-yloxy)ethyl)-3-methylindol-5-essigsäure, 2-(2-(3-Phenyl-7-propylbenz[4,5]isoxazol-6-yloxy)ethyl)-3-butylindol-5-essigsäure, 2-(2-(3-Neopentyl-7-propylbenz[4,5]isoxazol-6-yloxy)ethyl)-3-butylindol-5-essigsäure, 2-(2-(3-Phenyl-7-propylbenzofuran-6-yloxy)ethyl)-7-propylindol-5-essigsäure, 2-(2-(3-Neopentyl-7-propylbenzofuran-6-yloxy)ethyl)-7-propylindol-5-essigsäure, 2-(2-(3-Phenyl-7-propylbenz[4,5]isoxazol-6-yloxy)ethyl)-N-methylindol-5-essigsäure, 2-(2-(3-Neopentyl-7-propylbenz[4,5]isoxazol-6-yloxy)ethyl)-N-methylindol-5-essigsäure, 2-(3-(3-Phenyl-7-propylbenzofuran-6-yloxy)propyl)indol-5-essigsäure, 2-(3-(3-Neopentyl-7-propylbenzofuran-6-yloxy)propyl)indol-5-essigsäure, 2-(2-(3-Phenyl-7-propylbenz[4,5]isoxazol-6-yloxy)propyl)indol-5-essigsäure, 2-(2-(3-Neopentyl-7-propylbenz[4,5]isoxazol-6-yloxy)propyl)indol-5-essigsäure, 2-(2-(3-Phenyl-7-(cyclopropylmethyl)benzofuran-6-yloxy)ethyl)indol-5-essigsäure, 2-(2-(3-Neopentyl-7-(cyclopropylmethyl)benzofuran-6-yloxy)ethyl)indol-5-essigsäure, 2-(2-(1-Phenyl-4-propylindol-5-yloxy)ethyl)indol-5-essigsäure, 2-(2-(1-Phenyl-4-propylindol-5-yloxy)ethyl)benzofuran-5-essigsäure, 2-(2-(1-Phenyl-4-propylindol-5-yloxy)ethyl)indol-5-oxyessigsäure, 2-(2-(1-Phenyl-4-propylindol-5-yloxy)ethyl)indol-5-propan-3-säure, 2-(2-(4-Phenoxy-3-propylphenoxy)ethyl)indol-5-essigsäure, 2-(2-(4-(4-Tolyloxy)-3-propylphenoxy)ethyl)indol-5-essigsäure, 2-(2-(4-Valeryl-3-propylphenoxy)ethyl)indol-5-essigsäure, 2-(2-(4-Benzoyl-3-propylphenoxy)ethyl)indol-5-essigsäure, 2-(2-(4-(N-Hydroxyimino)valeryl-3-propylphenoxy)ethyl)indol-5-essigsäure, 2-(2-(4-(N-Hydroxyimino)benzoyl-3-propylphenoxy)ethyl)indol-5-essigsäure, 2-(2-(3-(3-Fluorphenyl)-7-propylbenzofuran-6-yloxy)ethyl)indol-5-essigsäure, 2-(2-(3-(Phen-2-ethyl)-7-propylbenzofuran-6-yloxy)ethyl)indol-5-essigsäure, 2-(2-(3-(4-t-Butylphenyl)-7-propylbenz[4,5]isoxazol-6-yloxy)ethyl)indol-5-essigsäure, 2-(2-(3-(2,2-Dimethyl-2-phenylethyl)-7-propylbenzisoxazol-6-yloxy)ethyl)indol-5-essigsäure, 2-(2-(4-Phenoxy-2-propylphenoxy)ethyl)indol-5-essigsäure, 2-(2-(4-Phenoxy-2-propylphenoxy)ethyl)indol-5-essigsäuremethylester, 2-(2-(3-(2-Phenyl)ethyl-7-propylbenz[4,5]isoxazol-6-yloxy)ethyl)indol-5-essigsäure, 2-(2-(4-Phenoxy-2-propylphenoxy)ethyl)benzofuran-5-essigsäure, 2-(2-(3-(2,2-Dimethylpropyl)-7-propylbenz[4,5]isoxazol-6-yloxy)ethyl)benzofuran-5-essigsäure, 2-(2-(3-Phenyl-7-propylbenz[4,5]isoxazol-6-yloxy)ethyl)benzofuran-5-essigsäure, 2-(2-(3-Phenyl-7-propylbenzofuran-6-yloxy)ethyl)benzofuran-5-essigsäure, 2-(2-(4-Phenoxy-2-propylphenoxy)ethyl-4,5,6,7-tetrahydronaphtho[2,1-b]furan-7-carbonsäure, 2-(2-(3-Phenyl-7-propylbenz[4,5]isoxazol-6-yloxy)ethyl)-4,5,6,7-tetrahydronaphtho[2,1-b]furan-7-carbonsäure, 2-(2-(3-(2,2-Dimethylpropyl)-7-propylbenz[4,5]isoxazol-6-yloxy)ethyl)-4,5,6,7-tetrahydronaphtho[2,1-b]furan-7-carbonsäure, 2-(2-(3-Phenyl-7-propylbenzofuran-6-yloxy)ethyl)benzothiophen-5-essigsäure, 2-(2-(3-Nentyl-7-propylbenzofuran-6-yloxy)ethyl)benzofuran-5-essigsäure und 2-(2-(3-Neopentyl-7-propylbenz[4,5]isoxazol-6-yloxy)ethyl)benzothiophen-5-essigsäure, oder ein Salz oder Hydrat davon.
  5. Eine Verbindung nach Anspruch 1, dargestellt durch eine der folgenden Strukturformeln:
    Figure 00480001
    Bsp. 1
    Figure 00480002
    Bsp. 2
    Figure 00480003
    Bsp. 3
    Figure 00480004
    Bsp. 4
    Figure 00490001
    Bsp. 5
    Figure 00490002
    Bsp. 6
    Figure 00490003
    Bsp. 7
    Figure 00490004
    Bsp. 8
    Figure 00490005
    Bsp. 9
    Figure 00500001
    Bsp. 10
    Figure 00500002
    Bsp. 11
    Figure 00500003
    Bsp. 12
    Figure 00500004
    Bsp. 13
    Figure 00500005
    Bsp. 14
    Figure 00510001
    Bsp. 15
    Figure 00510002
    Bsp. 16
    Figure 00510003
    Bsp. 17
    Figure 00510004
    Bsp. 18
    Figure 00510005
    Bsp. 19
    Figure 00520001
    Bsp. 20 oder ein Salz, Ester oder Hydrat davon.
  6. Kristalline 2-(2-(4-Phenoxy-2-propylphenoxy)ethyl)indol-5-essigsäure gemäß Anspruch 4 mit einem Röntgenpulverbeugungsmuster gemäß Tabelle I:
    Figure 00520002
    Figure 00530001
  7. Kristalline 2-(2-(4-Phenoxy-2-propylphenoxy)ethyl)indol-5-essigsäure gemäß Anspruch 4 als das Pentahydratsalz.
  8. Eine pharmazeutische Zusammensetzung, die eine wie in irgendeinem der Ansprüche 1–7 beschriebene Verbindung in Kombination mit einem Träger enthält.
  9. Eine pharmazeutische Zusammensetzung gemäß Anspruch 8, die ferner wenigstens ein Element enthält, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus: einem Sulfonylharnstoff, Fibrat, HMG-CoA-Reduktaseinhibitor, Betasitosterolinhibitor, Cholesterinacyltransferaseinhibitor, Biguanid, Cholestyramin, Angiotensin-II-Antagonisten, Melinamid, Nicotinsäure, Fibrinogenrezeptorantagonisten, Aspirin, α-Glucosidaseinhibitor, Insulinsekretagogum und Insulin, Fenfluramin, Dexfenfluramin, Phentermin oder einem β3-adrenergen Rezeptorantagonisten.
  10. Eine Verbindung gemäß irgendeinem der Ansprüche 1–7 zur Verwendung bei der Behandlung von Diabetes, diabetischer Retinopathie, diabetischer Nephropathie, zur Senkung von Triglyceridspiegeln oder zum Aufhalten, Verhindern oder Verringern des Risikos von Atherosklerose und verwandten Erkrankungsfällen oder zur Erhöhung von High-Density-Lipoprotein-Plasmaspiegeln.
  11. Eine Zusammensetzung zur Behandlung von Diabetes, diabetischer Retinopathie und diabetischer Nephropathie, die einen inerten Träger und eine wirksame Menge einer Verbindung gemäß irgendeinem der Ansprüche 1–7 in Kombination mit einem Sulfonylharnstoff, Fibrat, HMG-CoA-Reduktaseinhibitor, Betasitosterolinhibitor, Cholesterinacyltransferaseinhibitor, Biguanid, Cholestyramin, Angiotensin-II-Antagonisten, Melinamid, Nicotinsäure, Fibrinogenrezeptorantagonisten, Aspirin, α-Glucosidaseinhibitor, Insulinsekretagogum oder Insulin enthält.
  12. Eine Zusammensetzung zum Aufhalten, Verhindern oder Verringern des Risikos zur Ausbildung von Atherosklerose und verwandten Erkrankungsfällen oder zur Erhöhung von High-Density-Lipoprotein-Plasmaspiegeln, die einen inerten Träger und eine wirksame Menge einer Verbindung gemäß irgendeinem der Ansprüche 1–7 in Kombination mit einem Sulfonylharnstoff, Fibrat, HMG-CoA-Reduktaseinhibitor, Betasitosterolinhibitor, Cholesterinacyltransferaseinhibitor, Biguanid, Cholestyramin, Angiotensin-II-Antagonisten, Melinamid, Nicotinsäure, Fibrinogenrezeptorantagonisten, Aspirin, α-Glucosidaseinhibitor, Insulinsekretagogum oder Insulin enthält.
  13. Eine Zusammensetzung zur Behandlung von Fettleibigkeit, die einen inerten Träger und eine wirksame Menge einer Verbindung gemäß irgendeinem der Ansprüche 1–7 in Kombination mit Fenfluramin, Dexfenfluramin, Phentermin oder einem β3-adrenergen Rezeptoragonisten enthält.
  14. Die Verwendung einer Verbindung gemäß irgendeinem der Ansprüche 1–7 zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung oder Prävention von Diabetes, diabetischer Retinopathie, diabetischer Nephropathie, Atherosklerose und verwandten Erkrankungsfällen oder Fettleibigkeit oder zur Senkung von Triglyceridspiegeln oder zur Erhöhung von High-Density-Lipoprotein-Plasmaspiegeln bei einem Menschen oder einem nichtmenschlichen Tier.
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Families Citing this family (29)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1999011255A1 (fr) * 1997-08-28 1999-03-11 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Regulateurs du recepteur active par les agents de proliferation des peroxysomes
DE60027420T2 (de) * 1999-04-28 2006-11-16 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Tri-aryl-säurederivate als ppar rezeptor liganden
DE60035682T2 (de) 1999-04-28 2008-04-30 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Di-aryl-säurederivate als ppar rezeptor liganden
US6414002B1 (en) 1999-09-22 2002-07-02 Bristol-Myers Squibb Company Substituted acid derivatives useful as antidiabetic and antiobesity agents and method
TWI302149B (en) 1999-09-22 2008-10-21 Bristol Myers Squibb Co Substituted acid derivatives useful as antiodiabetic and antiobesity agents and method
US20060089389A1 (en) 2000-08-22 2006-04-27 Malcolm Allison Combination
AR030379A1 (es) * 2000-08-22 2003-08-20 Novartis Ag Combinaciones
WO2004004665A2 (en) 2002-07-09 2004-01-15 Bristol-Myers Squibb Company Substituted heterocyclic derivatives useful as antidiabetic and antiobesity agents and method
RU2005109555A (ru) 2002-09-05 2005-11-10 Ново Нордиск А/С (DK) Новые производные винилкарбоновой кислоты и их терапевтическое применение
US20050080115A1 (en) 2002-10-28 2005-04-14 Lone Jeppesen Novel compounds, their preparation and use
US7129268B2 (en) 2002-10-28 2006-10-31 Novo Nordisk A/S Peroxisome proliferator activated receptor-active arylene acetic acid derivatives
KR20050055790A (ko) 2002-10-28 2005-06-13 노보 노르디스크 에이/에스 Ｐｐａｒ 매개 질환의 치료에 유용한 신규 화합물
ATE472526T1 (de) 2002-10-28 2010-07-15 High Point Pharmaceuticals Llc Neue verbindungen und deren verwendung als ppar- modulatoren
WO2005056522A2 (en) 2003-12-04 2005-06-23 National Health Research Institutes Indole compounds
GB0403148D0 (en) * 2004-02-12 2004-03-17 Smithkline Beecham Corp Chemical compounds
WO2005105726A1 (en) 2004-05-05 2005-11-10 Novo Nordisk A/S Novel compounds, their preparation and use
JP4981662B2 (ja) 2004-05-05 2012-07-25 ハイ・ポイント・ファーマスーティカルズ、エルエルシー 新規の化合物、その製法と使用
WO2007003581A1 (en) 2005-06-30 2007-01-11 Novo Nordisk A/S Phenoxy acetic acids as ppar delta activators
US7943613B2 (en) 2005-12-22 2011-05-17 High Point Pharmaceuticals, Llc Compounds, their preparation and use
CA2645719A1 (en) 2006-03-09 2007-09-13 High Point Pharmaceuticals, Llc Compounds that modulate ppar activity, their preparation and use
US20080187928A1 (en) 2006-12-29 2008-08-07 The Salk Institute For Biological Studies Methods for enhancing exercise performance
WO2012003498A1 (en) * 2010-07-02 2012-01-05 Gilead Sciences, Inc. 2 -quinolinyl- acetic acid derivatives as hiv antiviral compounds
US20130197043A1 (en) 2010-08-31 2013-08-01 Snu R&Db Foundation Use of the fetal reprogramming of a ppar agonist
EP3756661A1 (de) 2013-09-09 2020-12-30 vTv Therapeutics LLC Verwendung eines ppar-delta-agonisten zur behandlung von muskelatrophie
CN104987314A (zh) * 2015-07-14 2015-10-21 佛山市赛维斯医药科技有限公司 含苯并异恶唑和末端硝基苄基类结构的化合物及其用途
CN105001174A (zh) * 2015-07-14 2015-10-28 佛山市赛维斯医药科技有限公司 含苯并异恶唑和末端腈基苄基类结构的化合物及其用途
WO2018037254A1 (en) * 2016-08-24 2018-03-01 Tfchem Difluorinated compounds as depigmenting or lightening agents
CA3085388A1 (en) 2017-12-12 2019-06-20 Queen's University At Kingston Compounds and methods for inhibiting cyp26 enzymes
WO2023147309A1 (en) 2022-01-25 2023-08-03 Reneo Pharmaceuticals, Inc. Use of ppar-delta agonists in the treatment of disease

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4918092A (en) * 1983-12-21 1990-04-17 Merck Frosst Canada, Inc. Leukotriene antagonists
AU4649189A (en) * 1988-11-14 1990-06-12 Upjohn Company, The Alpha-amino-indole-3-acetic acids useful as anti-diabetic, anti-obesity and anti-atherosclerotic agents
WO1993021166A1 (en) * 1992-04-10 1993-10-28 Smithkline Beecham Plc Heterocyclic compounds and their use in the treatment of type ii-diabetes
US5541208A (en) * 1994-01-24 1996-07-30 Merck & Co., Inc. Indole diterpene alkaloid compounds

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