JP4981662B2 - 新規の化合物、その製法と使用 - Google Patents
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Description
本出願で、単独または組み合わせて用いる「C1-6-アルキル」という用語は、直鎖または分枝鎖の、指定した数の炭素原子をもつ、飽和炭化水素鎖を意味する。代表的な例には、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、ペンチル、イソペンチル、ヘキシル、イソヘキシル等が含まれるが、以上のものに限定されない。
X1は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノもしくはアミノであり;または
X1は、それぞれが任意に1以上のハロゲンで置換される、C1-6-アルキル、C3-6-シクロアルキル、C2-6-アルケニル、C2-6-アルキニル、アラルキル、ヘテロアラルキル、アリールC2-6-アルキニル、ヘテロアリールC2-6-アルキニル、C1-6-アルコキシ、C3-6-シクロアルコキシ、アリーロキシ、アラルコキシ、ヘテロアラルコキシ、C1-6-アルキルチオ、アリールチオ、C3-6-シクロアルキルチオ、C1-6-アルキルカルボニル、アリールカルボニル、C1-6-アルキルスルホニル、C1-6-アルキルスルホニルオキシ、アリールスルホニル、アリールスルホニルオキシ、C1-6-アルキルアミド、アリールアミド、C1-6-アルキルアミノカルボニル、C1-6-アルキルアミノ、C1-6-ジアルキルアミノもしくはC3-6-シクロアルキルアミノであり;または
X1は、以下から選択される1以上の置換基で任意に置換されるアリールもしくはヘテロアリールであり;
・ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノもしくはカルボキシ;もしくは
・それぞれが任意に1以上のハロゲンで置換される、C1-6-アルキル、C3-6-シクロアルキル、C2-6-アルケニル、C2-6-アルキニル、アラルキル、ヘテロアラルキル、C1-6-アルコキシ、C3-6-シクロアルコキシ、アリーロキシ、アラルコキシ、ヘテロアラルコキシ、C1-6-アルキルチオ、アリールチオ、C3-6-シクロアルキルチオ、C1-6-アルキルカルボニル、アリールカルボニル、C1-6-アルキルスルホニル、C1-6-アルキルスルホニルオキシ、アリールスルホニル、アリールスルホニルオキシ、C1-6-アルキルアミド、アリールアミド、C1-6-アルキルアミノカルボニル、C1-6-アルキルアミノ、C1-6-ジアルキルアミノもしくはC3-6-シクロアルキルアミノ;および
X2は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノもしくはアミノであり;または
X2は、それぞれが任意に1以上のハロゲンで置換される、C1-6-アルキル、C3-6-シクロアルキル、C2-6-アルケニル、C2-6-アルキニル、アラルキル、ヘテロアラルキル、アリールC2-6-アルキニル、ヘテロアリールC2-6-アルキニル、C1-6-アルコキシ、C3-6-シクロアルコキシ、アリーロキシ、アラルコキシ、ヘテロアラルコキシ、C1-6-アルキルチオ、アリールチオ、C3-6-シクロアルキルチオ、C1-6-アルキルカルボニル、アリールカルボニル、C1-6-アルキルスルホニル、C1-6-アルキルスルホニルオキシ、アリールスルホニル、アリールスルホニルオキシ、C1-6-アルキルアミド、アリールアミド、C1-6-アルキルアミノカルボニル、C1-6-アルキルアミノ、C1-6-ジアルキルアミノもしくはC3-6-シクロアルキルアミノであり;または
X2は、以下から選択される1以上の置換基で任意に置換されるアリールもしくはヘテロアリールであり
・ハロゲン、ヒドロキシ、シアノもしくはカルボキシ;もしくは
・それぞれが任意に1以上のハロゲンで置換される、C1-6-アルキル、C3-6-シクロアルキル、C2-6-アルケニル、C2-6-アルキニル、アラルキル、ヘテロアラルキル、C1-6-アルコキシ、C3-6-シクロアルコキシ、アリーロキシ、アラルコキシ、ヘテロアラルコキシ、C1-6-アルキルチオ、アリールチオ、C3-6-シクロアルキルチオ、C1-6-アルキルカルボニル、アリールカルボニル、C1-6-アルキルスルホニル、C1-6-アルキルスルホニルオキシ、アリールスルホニル、アリールスルホニルオキシ、C1-6-アルキルアミド、アリールアミド、C1-6-アルキルアミノカルボニル、C1-6-アルキルアミノ、C1-6-ジアルキルアミノもしくはC3-6-シクロアルキルアミノ;および
Arは、以下から選択される1以上の置換基で任意に置換されるアリーレンであり
・ハロゲン、ヒドロキシもしくはシアノ;もしくは
・それぞれが任意に1以上のハロゲンで置換される、C1-6-アルキル、C3-6-シクロアルキル、C2-6-アルケニル、C2-6-アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、C1-6-アルコキシ、C3-6-シクロアルコキシ、アリーロキシ、アラルコキシ、ヘテロアラルコキシ、C1-6-アルキルチオ、アリールチオもしくはC3-6-シクロアルキルチオ;もしくは
・隣接した位置に配置かれた二つの置換基は、それらが結合すべき原子とともに、5から8員環を形成してよく;および
Y1は、OもしくはSであり;および
Y2は、OもしくはSであり;および
Z1は、nが0、1、2もしくは3である-(CH2)n-であり;および
Z2は、mが1、2もしくは3である-(CH2)m-であり;および
R1は、水素、ハロゲンもしくは以下から選択される置換基であり
・それぞれが任意に1以上のハロゲンで置換される、C1-6-アルキル、C3-6-シクロアルキル、C2-6-アルケニル、C2-6-アルキニル、アラルキル、ヘテロアラルキル、C1-6-アルコキシ、C3-6-シクロアルコキシ、アリーロキシ、アラルコキシ、ヘテロアラルコキシ、C1-6-アルキルチオ、アリールチオもしくはC3-6-シクロアルキルチオ;および
R 2は、水素、C1-6-アルキル、C3-6-シクロアルキル、C2-6-アルケニル、C2-6-アルキニル、C4-6-アルケニルもしくはアリールである。
・ハロゲン;または
・それぞれが任意に1以上のハロゲンで置換される、C1-6-アルキル、C1-6-アルコキシ、C1-6-アルキルスルホニルまたはC1-6-アルキルスルホニルオキシ。
・ハロゲン;または
・任意に1以上のハロゲンで置換されるC1-6-アルキル。
・ハロゲン;または
・それぞれが任意に1以上のハロゲンで置換される、C1-6-アルキル、C1-6-アルコキシ、C1-6-アルキルスルホニルまたはC1-6-アルキルスルホニルオキシ。
・ハロゲン;または
・任意に1以上のハロゲンで置換されるC1-6-アルキル。
・ハロゲン;または
・それぞれが任意に1以上のハロゲンで置換される、C1-6-アルキル、C1-6-アルコキシ、C1-6-アルキルスルホニルまたはC1-6-アルキルスルホニルオキシ。
・ハロゲン;または
・任意に1以上のハロゲンで置換されるC1-6-アルキル。
・ハロゲン;または
・それぞれが任意に1以上のハロゲンで置換される、C1-6-アルキル、C1-6-アルコキシ、C1-6-アルキルスルホニルまたはC1-6-アルキルスルホニルオキシ。
・ハロゲン;または
・任意に1以上のハロゲンで置換されるC1-6-アルキル。
・ハロゲン;または
・それぞれが任意に1以上のハロゲンで置換される、C1-6-アルキル、C1-6-アルコキシ、C1-6-アルキルスルホニルまたはC1-6-アルキルスルホニルオキシ。
・ハロゲン;または
・任意に1以上のハロゲンで置換されるC1-6-アルキル。
・ハロゲン;または
・それぞれが任意に1以上のハロゲンで置換される、C1-6-アルキル、C1-6-アルコキシ、C1-6-アルキルスルホニルまたはC1-6-アルキルスルホニルオキシ。
・ハロゲン;または
・任意に1以上のハロゲンで置換されるC1-6-アルキル。
・ハロゲン、ヒドロキシもしくはシアノ;または
・それぞれが任意に1以上のハロゲンで置換される、C1-6-アルキル、C3-6-シクロアルキル、C2-6-アルケニル、C2-6-アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、C1-6-アルコキシ、C3-6-シクロアルコキシ、アリーロキシ、アラルコキシ、ヘテロアラルコキシ、C1-6-アルキルチオ、アリールチオもしくはC3-6-シクロアルキルチオ;または
・隣接した位置に配置かれた二つの置換基は、それらが結合すべき原子とともに、5から8員環を形成してよい。
・ハロゲン;または
・それぞれが任意に1以上のハロゲンで置換される、C1-6-アルキル、C1-6-アルコキシ、アリーロキシもしくはアラルコキシ;または
・隣接した位置に配置かれた二つの置換基は、それらが結合すべき原子とともに、5から8員環を形成してよい。
・それぞれが任意に1以上のハロゲンで置換される、C1-6-アルキル、アラルキル、C1-6-アルコキシ、アリーロキシまたはアラルコキシ。
・それぞれが任意に1以上のハロゲンで置換される、C1-6-アルキル、C1-6-アルコキシ。
{4-[2-(2-ブロモ-10,11-ジヒドロ-ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン-5-イリデン)-エチルスルファニル]-2-メチル-フェノキシ}-酢酸;
{4-[2-(2-フェニル-10,11-ジヒドロ-ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン-5-イリデン)-エチルスルファニル]-2-メチル-フェノキシ}-酢酸; または
それらの医薬的に許容可能な酸もしくは塩基との塩、またはラセミ混合物を含むいずれかの光学異性体もしくは光学異性体の混合物、または互変異性体である。
コア:
活性化合物(遊離化合物またはその塩として) 5 mg
コロイド状二酸化ケイ素(Aerosil) 1.5 mg
セルロース、微結晶(Avicel) 70 mg
修飾セルロースガム(Ac-Di-Sol) 7.5 mg
ステアリン酸マグネシウム Ad.
コーティング:
HPMC 約 9 mg
*Mywacett 9-40 T 約 0.9 mg
*フィルムコーティングのための可塑剤として用いるアシル化したモノグリセリド。
THF: テトラヒドロフラン
DMSO: ジメチルスルホキシド
CDCl3: 重水素化クロロホルム
DMF: N,N-ジメチルホルムアミド
min: 分
h: 時間
[一般的手順(A)]
段階A:
次式II(J. Med. Chem 2002, 45, 789およびその参考文献)に記載の化合物であって、
X1、X2、R1およびZ1が上述のように定義される式IIに記載の化合物と、Rが水素でないことを除きY1、Ar、Y2、Z2およびR2が上述のように定義される次式IIIに記載の化合物を、アルキル化条件において、K2CO3/アセトン等を用いて反応させ、R2が水素でないことを除きX1、X2、Y1、Y2、Ar、Z1、Z2、R1およびR2が上述のように定義される式Iに記載の化合物を得る。
段階A:
R2が水素でないことを除きX1、X2、Y1、Y2、Ar、Z1、Z2、R1およびR2が上述のように定義される式Iに記載の化合物の化学的または酵素的けん化によって、R2が水素でないことを除きX1、X2、Y1、Y2、Ar、Z1、Z2、R1およびR2が上述のように定義される式Iに記載の化合物を得る。
1H NMR spectrum (250 MHz, CDCl3): 8.15 (m, 1 H); 7.48-7.11 m, 7 H); 3.32 (t, J= 7.7 Hz, 2 H); 3.32 (t, J= 7.7 Hz, 2 H)。
理論値: C, 62.74%; H, 3.86%; Br, 27.83%;
測定値: C, 63.12%; H, 3.86%; Br, 27.33%。
段階B:
テトラヒドロフラン(15 mL)中に、上記ブロミド(1.15 g、3.86 mmol)、(4-メルカプト-2-メチルフェノキシ)-酢酸エチルエステル(1.11 g、4.24 mmol)、炭酸カリウム(1.06 g、7.7 mmol)および炭酸セシウム(0.1 g)を加えた混合液を、70-80℃で20分間攪拌した。固体物質をろ過し、テトラヒドロフランで洗浄し、濾液を真空中で蒸発させた。残留物をシリカゲル(Fluka 60、75 g、ヘキサン/酢酸エチル95:5)のフラッシュ・クロマトグラフィーで精製し、0.49 g(24 %)の{4-[2-(2-ブロモ-10,11-ジヒドロ-ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン-5-イリデン)-エチルスルファニル]-2-メチル-フェノキシ}-酢酸エチルエステルを油状物質として得た。
段階A:
2 Mの水酸化リチウム(0.47 mL、1.12 mmol)溶液を、テトラヒドロフラン(15 mL)およびエタノール(30 mL)に上記エステル(0.44 g、0.84 mmol)を加えた溶液に加え、その混合液を、3時間外界温度にて攪拌した。溶液を真空中で蒸発させ、残留物を水(20 mL)で希釈し、2M酒石酸でpH 3以下まで酸性化し、混合液をジクロロメタン(3 x 15 mL)で抽出した。収集した有機抽出液を水(10 mL)、ブライン(10 mL)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空中で蒸発させた。残留物を、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル Fluka 60、クロロホルム/メタノール 7:1)で精製し、表題の化合物を得た(160 mg、41 %)。
で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、真空中で蒸発させ、油状物質(2.8 g)を得た。該油状物質をシリカゲル(Fluka 60、80 g)で、ヘキサン/ベンゼン 1:1の混合液の溶出によるクロマトグラフを行い、1.52 g(89 %)の2-フェニル-10,11-ジヒドロ-ジベンゾ[a,d] シクロヘプテン-5-オンを得た。
段階B:
2-ブタノン(15 mL)中に、上記ブロミド(0.95 g、2.65 mmol)、(4-メルカプト-2-メチルフェノキシ)-酢酸エチルエステル(0.565 g、2.65 mmol)、炭酸カリウム(0.733 g、5.30 mmol)および炭酸セシウム(0.1 g)を加えた混合液を、70-80℃で24時間攪拌した。固体物質をろ過し、2-ブタノンで洗浄し、濾液を真空中で蒸発させた。残留物をシリカゲル(Fluka 60、75 g、ヘキサン/酢酸エチル95:5)のフラッシュ・クロマトグラフィーで精製し、0.39 g(28 %)の{4-[2-(2-フェニル-10,11-ジヒドロ-ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン-5-イリデン)-エチルスルファニル]-2-メチル-フェノキシ}-酢酸エチルエステルを油状物質として得た。
段階A:
2 Mの水酸化リチウム(0.36 mL、0.72 mmol)溶液を、テトラヒドロフラン(12 mL)およびエタノール(25 mL)に上記エステル(0.34 g、0.653 mmol)を加えた溶液に加え、その混合物を、3時間外界温度にて攪拌した。溶液を真空中で蒸発させ、残留物を水(20 mL)で希釈し、2M酒石酸でpH 3以下まで酸性化し、この混合物をジクロロメタン(3 x 15 mL)で抽出した。回収した有機抽出液を水(10 mL)、ブライン(10 mL)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空中で蒸発させた。残留物を、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル Fluka 60、クロロホルム/メタノール 7:1)で精製し、表題の化合物を得た(130 mg、40.5 %)。
PPARの一過性トランス活性化アッセイは、ヒトHEK293細胞への、キメラの被検タンパク質およびレポータータンパク質をそれぞれコードする2つのプラスミドの一過性の形質移入を基礎とする。キメラの被検タンパク質は、酵母GAL4転写因子のDNA結合ドメイン(DBD)と、ヒトPPARタンパク質のリガンド結合ドメイン(LBD)を融合したものである。PPAR-LBD部位は、リガンド結合ポケットに加え、本来の活性ドメイン(活性化機能2 = AF2)を有しており、該融合タンパク質にPPARリガンド依存的転写因子の機能をもたらしている。GAL4のDBDは、キメラタンパク質が、(HEK293細胞には存在しない)Gal4エンハンサーのみに結合するようにしている。レポータープラスミドは、ホタルのルシフェラーゼタンパク質の発現を誘導するGal4エンハンサーを含んでいる。形質移入の後に、HEK293細胞は、GAL4-DBD-PPAR-LBD融合タンパク質を発現する。融合タンパク質は次に、Gal4エンハンサーに結合し、ルシフェラーゼ発現を調節すると考えられ、リガンドがない場合は何も行わないと考えられる。細胞にPPARリガンドを添加すると、ルシフェラーゼタンパク質は、PPARタンパク質の活性化に相当した量で生産されると考えられる。そのルシフェラーゼタンパク質の量を、適当な基質を加えて発光させて測定する。
HEK293細胞はDMEM + 10% FCSにて培養した。形質移入を行う前日に96-ウェルプレートに細胞を蒔き、形質移入時に50-80%の集密度となるようにした。1ウェル当り、0.64 μgのpM1α/γLBD、0.1 μgのpCMVβGal、0.08 μgのpGL2(Gal4)5および0.02 μgのpADVANTAGEを含む全量0.8 μgのDNAを、FuGene形質移入試薬(Roche)を製品説明書に従って使用し、形質移入した。細胞は、化合物の添加の後48時間、タンパク質の発現が誘導される。
プラスミド:ヒトPPARα、γおよびδは、それぞれヒトの肝臓、脂肪組織および胎盤から取得したmRNAから逆転写して合成したcDNAを用い、PCR増幅を行って、得た。増幅したcDNAをpCR2.1にクローニングし、配列を解読した。それぞれのPPARアイソフォームのリガンド結合ドメイン(LBD)を、PCRによって作製(PPARα:aa 167 - C末端; PPARγ: aa 165 - C末端; PPARδ: aa 128 - C末端)し、その断片をpM1ベクター(Sadowski et al. (1992), Gene 118, 137)にフレームを合わせてサブクローニングすることにより、酵母転写因子GAL4のDNA結合ドメイン(DBD)に融合し、pM1αLBD、pM1γLBDおよびpM1δプラスミドを作製した。レポータープラスミドは、GAL4認識配列(5 x CGGAGTACTGTCCTCCG(AG))(Webster et al. (1988), Nucleic Acids Res. 16, 8192)の5回の繰り返し配列をコードするオリゴヌクレオチドを、pGL2プロモーターベクター(Promega)に挿入して、pGL2(GAL4)5プラスミドを作製して構築した。pCMVβGalはClontechから、pADVANTAGEはPromegaがら購入した。
化合物:全ての化合物はDMSOに溶解し、細胞へ添加する際に1000倍に希釈した。化合物は、0.001から300μMの濃度の範囲で、4通り同時に試験した。細胞を、24時間、化合物で処理したのち、ルシフェラーゼアッセイを行った。それぞれの化合物は、少なくとも2回の独立した実験によって試験した。
化合物の活性を、未処理のサンプルと比較した発光量比として算出した。それぞれの化合物で、有効性(最大活性)を、PPARαではWy14,643、PPARγではロシグリタゾン、PPARδではカルバサイクリンに対する相対活性として求めた。EC50とは、得られた最大活性の50%を示すときの濃度のことである。EC50の値を、GraphPad PRISM 3.02(GraphPad Software、カリフォルニア州サンディエゴ)を用いて、非線形回帰分析にて計算した。結果は、平均値±標準偏差にて表した。
Claims (2)
- 請求項1に記載の化合物であって、下記からなる群から選択される化合物またはその薬学的に許容可能な塩:
・{4-[2-(2-ブロモ-10,11-ジヒドロ-ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン-5-イリデン)-エチルスルファニル]-2-メチル-フェノキシ}-酢酸;および
・{4-[2-(2-フェニル-10,11-ジヒドロ-ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン-5-イリデン)-エチルスルファニル]-2-メチル-フェノキシ}-酢酸。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
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