ES2202582T3 - Agentes antidiabeticos. - Google Patents

Agentes antidiabeticos.

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ES2202582T3
ES2202582T3 ES97906471T ES97906471T ES2202582T3 ES 2202582 T3 ES2202582 T3 ES 2202582T3 ES 97906471 T ES97906471 T ES 97906471T ES 97906471 T ES97906471 T ES 97906471T ES 2202582 T3 ES2202582 T3 ES 2202582T3
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propylthio
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ES97906471T
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English (en)
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Alan D. Adams
Thomas W. Doebber
Joel P. Berger
Gregory D. Berger
Anthony B. Jones
Derek Von Langen
Mark D. Leibowitz
David E. Moller
John T. Olson
Arthur A. Patchett
Soumya P. Sahoo
Richard L. Tolman
Richard B. Toupence
Thomas F. Walsh
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Merck and Co Inc
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Abstract

LA PRESENTE INVENCION SE REFIERE A ACETILFENOLES QUE SON UTILES COMO COMPUESTOS ANTIOBESIDAD Y ANTIDIABETICOS. SE PRESENTAN ASIMISMO COMPOSICIONES Y METODOS DE UTILIZACION DE DICHOS COMPUESTOS PARA EL TRATAMIENTO DE LA DIABETES Y LA OBESIDAD Y PARA BAJAR O MODERAR LOS NIVELES DE TRIGLICERIDOS Y LOS NIVELES DE COLESTEROL, O PARA INCREMENTAR LOS NIVELES DE LAS LIPOPROTEINAS DE ALTA DENSIDAD O PARA INCREMENTAR AL MOTILIDAD INTESTINAL O LA ARTERIOSCLEROSIS.

Description

Agentes antidiabéticos.
Antecedentes de la invención
La diabetes se refiere a un proceso patológico derivado de múltiples factores causativos y se caracteriza por los elevados niveles de glucosa en plasma o hiperglicemia. La hiperglicemia incontrolada se asocia a la mortalidad creciente y prematura debido al mayor riesgo de enfermedades microvasculares y macrovasculares, que incluyen la nefropatía, la neuropatía, la retinopatía, la hipertensión, el infarto y la enfermedad cardiaca. Por lo tanto, el control de la homeostasis de glucosa es una medida muy importante para el tratamiento de la diabetes.
La diabetes de tipo I (IDDM) es el resultado de una deficiencia absoluta de insulina, la hormona que regula la utilización de la glucosa. La diabetes mellitus no insulinodependiente de tipo II (NIDDM) es debida a una profunda resistencia al efecto estimulador o regulador de la insulina sobre la glucosa y el metabolismo lipídico en los principales tejidos sensibles a la insulina, el tejido muscular, hepático y adiposo. Esta resistencia a la sensibilidad a la insulina tiene como consecuencia la insuficiente activación de insulina de ingesta de glucosa, la oxidación y el almacenamiento en el músculo y la represión inadecuada de la insulina de lipólisis en el tejido adiposo de la producción de glucosa y la secesión en el hígado.
Los diversos tratamientos para la NIDDN, que no han cambiado sustancialmente en muchos años, tienen todos limitaciones. Mientras que el ejercicio y las reducciones en la ingesta alimenticia de calorías mejoran en gran medida la afección diabética, la conformidad con este tratamiento es muy pobre a causa de los estilos de vida muy sedentarizados y el consumo excesivo de comida, especialmente comida con un alto contenido de grasa. El incremento del nivel de plasma en la insulina por la administración de sulfoniuréas (por ejemplo tolbutamida, glipizida) que estimulan la células \beta pancreáticas para segregar más insulina por inyección de insulina después de que falle la respuesta a las sulfonuréas, dará como resultado concentraciones de insulina suficientemente elevadas para estimular los tejidos muy resistentes a la insulina. Sin embargo, los niveles peligrosamente bajos de glucosa pueden derivarse de estos dos últimos tratamientos y podría producirse un incremento de la resistencia a la insulina debido a los niveles de insulina en plasma aun más elevados. Las biguamidas incrementan la sensibilidad a la insulina que da como resultado alguna corrección de la hiperglicemia. Sin embargo, las dos biguamidas, la fenformina y la metformina, pueden inducir acidosis láctica y náusea/diarrea, respectivamente.
Las tiazolidinedionas (glitazonas) son una clase de compuestos recientemente descubierta que se sugieren para mejorar muchos síntomas de NIDDM. Estos agentes incrementan la sensibilidad a la insulina en el tejido muscular, hepático y adiposo en muchos modelos animales de NIDDM que dan como resultado una corrección completa de los elevados niveles de plasma de glucosa, triglicéridos y ácidos grasos libres no esterificados sin ningún caso de hipoglucemia. Sin embargo, se han dado serios efectos indeseables en estudios animales y/o humanos que incluyen la hipertrofia cardiaca, la hemodilución y la toxicidad hepática que dan como resultado una pocas glitazonas que progresan hacia pruebas humanas avanzadas.
La hiperlipidemia es una afección que se caracteriza por un incremento anormal de los lípidos en suero, tal como el colesterol, los triglicéridos y los fosfolípidos. Estos lípidos no circulan libremente disueltos en plasma pero se unen a proteínas y son transportados como complejos macromoleculares llamados lipoproteínas. Véase El Merck Manual, 16ª Ed. 199 (véase por ejemplo pp. 1039-1040) y "Structure and Metabolism of Plasma Lipoproteins" en Metabolic Basis of Inherited Disease, 6º Ed, 1989, pp 1129-1138. Una forma de hiperlipidemia es la hipercolestesterolemia, caracterizada por la existencia de niveles elevados de Colesterol LDL. El tratamiento inicial de la hipercolesterolemia es a menudo modificar la dieta en una baja en grasas y colesterol, junto con ejercicio físico apropiado, seguido de terapia medicamentosa cuando no se consiguen los objetivos de reducción del LDL sólo mediante la dieta y el ejercicio. El LDL se conoce comúnmente como el "colesterol malo", mientras que el HDL es el colesterol "bueno". Aunque es deseable reducir los niveles elevados de colesterol LDL, también es deseable incrementar los niveles de HLD. Comúnmente, se ha descubierto que los niveles elevados de HDL se asocian a menor riesgo de enfermedad cardiaca coronaria (DHD). Véase, por ejemplo, Gordon, et al., Am, J. Med., 62 707-714 (1977); Stampfer, et al., N. England J. Med., 325, 373-381 (1991), y Kannel, et al., Ann. International Med., 90, 85-91 (1979). Un ejemplo de un agente elevador del HDL es el ácido nicotínico, pero las cantidades necesarias para conseguir la elevación del HDL se asocian a efectos indeseables, tales como sofocos.
Se sugiere que los compuestos de tiazolidinadiona ejercen sus efectos uniéndose a la familia de receptores del receptor de la activación del proliferador de peroxisomas (PPAR) que controla ciertos elementos de transcripción que tienen que ver con las entidades biológicas arriba mencionadas. Véase Hulin et al., Current Pharm. Design (1996), 2 85-102. Se han descubierto y descritos tres subtipos de PPAR; son el PPAR\alpha, el PPAR\gamma y el PPAR\delta. El PPAR\alpha se activa mediante una serie de ácidos grasos de cadena media y larga, y está implicado en la estimulación de la \beta-oxidación de los ácidos grasos. EL PPAR\alpha también está implicado en la actividad de los fibratos en los roedores y en los seres humanos. Los derivados de ácido fíbrico tales como el etofibrato así como el gemfibrozil, producen una reducción sustancial de los triglicéridos en plasma junto con una reducción moderada del colesterol LDL, y se usan particularmente para el tratamiento de la hipertrigliceridemia.
\newpage
Los subtipos de receptores PPAR\gamma están implicados en la activación del programa de diferenciación de adipositos y no están implicados en la estimulación de la proliferación de peroxisoma en el hígado. Se describen las secuencias de ADN para los receptores PPAR\gamma en Elbrecht, et al., BBRC 224; 431-437 (1996). Aunque, los proliferadores de peroxisoma, que incluyen los fibratos y los ácidos grasos, activan la actividad transcripcional de los PPAR sólo se han identificados los derivados de prostaglandina J_{2} como ligandos naturales del subtipo PPAR\gamma, que une también agentes antidiabético de tiazolidinodiona con gran afinidad. Las glitazonas han revelado unirse exclusivamente al subtipo PPAR\gamma.
El PPAR\delta del gen receptor nuclear humano (hPPAR\delta) se ha clonado a partir de una librería de ADNc de células de osteosarcoma humanas y se describe plenamente en A. Schmidt et al., Molecular Endocrinology, 6: 1634-1641 (1992), incorporado a la memoria descriptiva por referencia. Se debería señalar que también se hace referencia al PPAR\delta en la literatura como PPAR\beta y como NICl, y cada uno de estos nombres se refiere al mismo receptor; en Schmidt et al., se refiere al receptor como NUCl.
Sumario de la invención
La invención se refiere a los compuestos de la siguiente fórmula I y a sus análogos sus sales farmacéuticamente aceptables y a sus precursores, que difieren de las tiazolidinodionas en que carecen de resto de tiazolidinodiona y no conducen al conjunto de toxicidades asociados con las tiazolidinodionas. Los presentes compuestos son eficaces en el tratamiento de la diabetes, la aterosclerosis, la hiperglicemia, la hiperlipidemia y/o la obesidad porque reducen uno o más de las siguientes entidades biológicas en los mamíferos; la glucosa, la insulina, los triglicéridos, los ácidos grasos, el colesterol y otras análogas. Otro objeto de la invención es la descripción de los estereoisómeros preferidos específicos para la preparación de dichos compuestos. Otro objeto más de la invención es la descripción de procesos para la preparación de tales compuestos. Otro objeto es la descripción de procedimientos y composiciones que usan los compuestos como su ingrediente activo. Otros objetos se harán evidentes al leer la siguiente descripción.
Descripción de la invención
La presente invención se dirige a un compuesto representado por la fórmula I:
1
o una sal farmacéuticamente aceptable de éste, en la que:
R se selecciona entre el grupo constituido por: H, C_{1-6} alquilo, C_{5-10} arilo y C_{5-10} heteroarilo, estando dicho alquilo, arilo y heteroarilo opcionalmente sustituidos con 1 a 3 grupos de R^{a};
R^{1} se selecciona entre el grupo constituido por: H, C_{1-15} alquilo, C_{2-15} alquenilo, C_{2-15} alquinilo y C_{3-10} cicloalquilo, estando dicho alquilo, alquenilo, alquinilo y cicloalquilo opcionalmente sustituidos con 1 a 3 grupos de R^{a};
R^{2} se selecciona entre el grupo constituido por: H, C_{1-15} alquilo, acilo, C_{2-15} alquenilo, OR^{3}, CO_{2}alquilo, C(O)R^{3}, OH, -OC(O)R^{3}, C_{2-15} alquinilo, C_{5-10} arilo, C_{5-10} heteroarilo, estando dicho alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo y heteroarilo opcionalmente sustituidos con 1 a 3 grupos de R^{a};
R^{3} se selecciona entre el grupo constituido por: H, NHR^{1}, Naacilo, C_{1-15} alquilo, C_{2-15} alquenilo, C_{1-15} alcoxi, CO_{2}alquilo, OH, C_{2-15} alquinilo, C C_{5-10} arilo, C C_{5-10} heteroarilo, estando dicho alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo y heteroarilo opcionalmente sustituidos con 1 a 3 grupos de R^{a};
R^{4} se selecciona entre el grupo constituido por: R^{2}, -B-R^{5} o 2, siempre que cuando (Z-W) es Z-CR^{6}R^{7}, Y es O y R^{4} es R^{2}, entonces R^{2} no es acetilo, H, alquilo, alcoxi o arilo; o cuando (Z-W-) es Z-CR^{6}R^{7}, Y es O y R^{4} es 3 entonces Y^{2} no es O, o cuando (Z-W-) es Z-CR^{6}R^{7}-, o, 4, cuando R^{8} es O, Y es S o O y R^{4} es -B-R^{5}, entonces B no es O o S;
\newpage
R^{5} se selecciona entre el grupo constituido por: C C_{5-10} arilo y C_{5-10} heteroarilo, estando dicho arilo y heteroarilo opcionalmente sustituidos con 1 a 3 grupos de R^{a};
B se selecciona entre el grupo constituido por: O, S(O) _{p} y NR^{1};
(Z-W-) es Z-CR^{6}R^{7}-. Z-CH=CH-, o 5
R^{8} se selecciona entre el grupo constituido por: CR^{6}R^{7}, O, NR^{6}, y S(O) _{p};
R^{6} y R^{7} se seleccionan independientemente entre el grupo constituido por: H, C_{1-6} alquilo;
X^{1} y X^{2} se seleccionan independientemente entre el grupo constituido por: H, OH, C_{1-15} alquilo, C_{2-15} alquenilo, C_{2-15} alquinilo, halo, OR^{3}, C_{5-10} arilo, C_{5-10} aralquilo, C_{5-10} heteroarilo y C_{5-10} acilo, estando dicho alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo y heteroarilo opcionalmente sustituidos con 1 a 3 grupos de R^{a};
R^{a} representa un miembro seleccionado del grupo constituido por: halo, arilo, acilo, heteroarilo, CF_{3}, OCF_{3},
-O-, CN, NO_{2}, R^{3}, OR^{3}, SR^{3}, S(O)R^{3}, SO_{2}R^{3}, NR^{3}R^{3}, NR^{3}COR^{3}, NR^{3}COR^{3}, NR^{3}CO_{2}R^{3}, NR^{3}CON(R^{3}), NR^{3}SO_{2}R^{3}, COR^{3}, CO_{2}R^{3}, CON(R^{3})_{2}, SO_{2}N(R^{3})_{2}, OCON(R^{3})_{2}; estando dicho heteroarilo opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos de halo o C_{1-6} alquilo;
Y se selecciona entre el grupo constituido por: (S(O)_{p}, -CH_{2}-, -C(O)-, -C(O)NH-, -NR-, -O-, -SO_{2}NH, -NHSO_{2};
Y^{1} se seleccionan entre el grupo constituido por: O, NR y CH_{2};
Y^{2} se seleccionan entre el grupo constituido por O, N(C_{1-15}) alquilo, N(CO_{2}) alquilo, N-Oalquilo, N-Oacilo y N-OH, siempre que si Y^{2} es O y R^{3} es CH_{3} entonces n es 2;
Z se seleccionan entre el grupo constituido por: CO_{2}R^{3}, CONHSO_{2}R, CONH_{2} y 5-(1H-tetrazol);
t y v son independientemente 0 ó 1 de manera que t + v = 1
Q es un hidrocarburo de cadena recta saturado o insaturado que contiene de a 4 átomos de carbono y
p es 0 - 2.
En la invención se incluye una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula I en combinación con un excipiente farmacéuticamente aceptable.
En la invención, también se incluye una composición que comprende un compuesto de fórmula I en combinación con uno o más sulfonilúreas, biguamidas, inhibidores de la \alpha-glucosidasa conocidos, otros secretagogos de insulina así como insulina.
En la invención se incluye también un procedimiento para elevar los niveles en plasma de lipoproteínas de alta densidad (HDL) en un mamífero que necesite tal tratamiento que comprende administrar una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula
En la invención se incluye también un procedimiento para prevenir, detener y reducir la progresión de las enfermedades ateroescleróticas, cardiovasculares y las afecciones asociadas y los casos patológicos en un mamífero que necesita tal tratamiento que comprende administrar una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula I en combinación con uno o más agentes activos como agentes antihiperlipidémicos, inhibidores de la HMG-CoA sintasa, los inhibidores de la escualeno-epoxidasa y análogos.
En la invención se incluye también un procedimiento para tratar o controlar la diabetes, que comprende administrar a un paciente diabético una cantidad efectiva de un compuesto de fórmula I.
En la invención se incluye también un procedimiento para tratar o controlar la diabetes, que comprende administrar un compuesto de fórmula I en combinación con uno o más sulfonilúreas, biguamidas, inhibidores de la \alpha-glucosidasa conocidos, otros secretagogos de insulina así como insulina.
La invención se describe en la memoria descriptiva en detalle usando los términos definidos a continuación menos que se especifique lo contrario.
El término "alquilo", se refiere a un radical derivado de alcano monovalente (hidrocarburo) que contiene de 1 a 15 átomos de carbono a menos que se especifique lo contrario. Puede ser recto, ramificado o cíclico Los grupos alquilo recto o ramificado incluyen metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo y t-butilo. Los grupos cicloalquilo preferidos incluyen ciclopentilo y ciclohexilo.
Alquilo también incluye un grupo alquilo recto o ramificado que contiene o está interrumpido por una porción cicloalquileno.
Los ejemplos incluyen lo siguiente:
6
en los que X e Y = de 1-10; y w y z = de 0-9.
El alquileno y la o las porciones de alquilo monovalente del grupo alquilo se pueden unir en cualquier punto de unión a la porción cicloalquileno.
Cuando el alquilo sustituido está presente, este se refiere a un grupo alquilo recto, ramificado o cíclico, como se ha definido anteriormente, sustituido con 1-3 grupos, como se ha definido anteriormente, respecto de cada variable.
El término "alquenilo" se refiere a un radical hidrocarburo insaturado recto, ramificado o cíclico que contiene entre 2 y 15 átomos de carbono y al menos un enlace doble carbono-carbono. Preferiblemente hay un enlace doble carbono- carbono y puede haber hasta cuatro enlaces dobles carbono-carbono no aromáticos (no resonantes). Preferiblemente los grupos alquenilo incluyen, etenilo, propenilo, butenilo y ciclohexenilo. Como se describe anteriormente respecto del alquilo, la porción recta, ramificada o cíclica del grupo alquenilo puede contener enlaces dobles y puede estar sustituida cuando se proporciona un grupo alquenilo sustituido.
El término "alquinilo" se refiere a un radical hidrocarburo insaturado recto, ramificado o cíclico que contiene entre 2 y 15 átomos de carbono y al menos un enlace triple carbono-carbono. Puede haber hasta tres enlaces triples carbono-carbono. Preferiblemente los grupos alquinilo incluyen, etinilo, propinilo, butinilo. Como se describe anteriormente respecto del alquilo, la porción recta, ramificada o cíclica del grupo alquinilo puede contener enlaces triples y puede estar sustituida cuando se proporciona un grupo alquinilo sustituido.
El término "alcoxi" se refiere a los grupos de la longitud del carbono designados bien en una configuración recta o ramificada unida a través de un enlace de oxígeno y si hay dos o más átomos en la longitud, pueden incluir un enlace doble o triple. Ejemplos de dichos grupos alcoxi son méthoxy, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, isobutoxi, butoxi terciario, pentoxi, isopentoxi, hexoxi, isohexoxi, alliloxi y propargiloxi.
El término "halo" empleado en la memoria descriptiva, representa fluoro, cloro, bromo o yodo.
Arilo se refiere a anillos aromáticos, por ejemplo, fenilo, fenilo sustituido o grupos similares así como a anillos que se fusionan, por ejemplo naftilo. Arilo también contiene al menos un anillo que tiene al menos 5 átomos con hasta dos anillos presentes que contienen hasta 10 átomos e su interior, con enlaces dobles alternantes (resonantes) entre los átomos de carbono adyacentes. Los grupos arilo preferidos son fenilo y naftilo. Los grupos arilo también pueden ser sustituidos con 0-3 grupos seleccionados en R^{a}. Los grupos arilo preferidos son fenilo y naftilo. Los grupos arilo también pueden ser sustituidos como se define anteriormente. Los arilos sustituidos preferidos incluyen fenilo y naftilo sustituidos con cero o tres grupos de R^{a}.
Heteroarilo es un grupo que contiene entre 5 y 10 átomos, 1-4 de los cuales son heteroátomos, 0-4 de los dichos heteroátomos son N, y 0-1 de los cuales son O o S, estando dicho grupo heteroarilo sustituido o sustituido con 0-3 grupos R^{a}; ejemplos de heteroarilos son piridilo, quinolilo, purinilo, imidazolilo, imidazopiridilo y pirimidinilo.
Una realización de los nuevos compuestos de la presente invención se realiza cuando:
Y es O y todas las otras variables son tal como se han descrito anteriormente.
Otra realización de los nuevos compuestos de la presente invención se realiza cuando:
Y es S(O)_{p}, p es 0-2 y todas las otras variables son tal como se han descrito anteriormente.
Otra realización más de los nuevos compuestos se realiza cuando:
Y es -CH_{2}- y todas las otras variables son tal como se han descrito anteriormente.
Otra realización adicional de los nuevos compuestos de la presente invención se realiza cuando:
Y es CO y todas las otras variables son tal como se han descrito anteriormente.
Otra realización suplementaria de los nuevos compuestos de la presente invención se realiza cuando:
Y es NR y todas las otras variables son tal como se han descrito anteriormente.
Otra realización de los nuevos compuestos de la presente invención se realiza cuando:
Y es NHSO_{2} o SO_{2}NH y todas las otras variables son tal como se han descrito anteriormente.
Otra realización de los nuevos compuestos de la presente invención se realiza cuando:
Y es -C(O)NH y todas las otras variables son tal como se han descrito anteriormente.
Otra realización de los nuevos compuestos de la presente invención se realiza cuando:
R^{4} es B-R^{5}, siempre que cuando (Z-W-) es Z-CR^{6}-R^{7}-, o
8, donde R^{8} es O, e Y es S o O, entonces B no es O o S; y todas las otras variables son tal como se han descrito anteriormente.
Otra realización de los nuevos compuestos de la presente invención se realiza cuando:
R^{4} es 9 siempre que cuando (Z-W-) es Z-CR^{6}-R^{7}-, e Y es O entonces Y^{2} no es O, y todas las otras variables son tal como se han descrito anteriormente.
Otra realización de los nuevos compuestos de la presente invención se realiza cuando:
R^{4} es R^{2}, siempre que cuando (Z-W-) es Z-CR^{6}-R^{7}-, e Y es O entonces R^{2} no es acetilo, H, alquilo, alcoxi o arilo y todas las otras variables son tal como se han descrito anteriormente.
Otra realización de los nuevos compuestos de la presente invención se realiza cuando:
(Z-W-) es Z-CR^{6}-R^{7}-, Z-CH=CH-, o 10; y todas las otras variables son tal como se han descrito anteriormente.
Otra realización más de los nuevos compuestos de la presente invención se realiza cuando:
(Z-W-) es Z-CR^{6}-R^{7}-, o 11; y todas las otras variables son tal como se han descrito anteriormente.
Otra realización de los nuevos compuestos de la presente invención se realiza cuando: R^{a} se selecciona en el grupo constituido por C_{1-6} alquilo, CF_{3}, arilo, halo, acilo, OCF_{3}, -NO_{3}, OR^{3}, COR^{3}, CO_{2}R^{3}, CON(R^{3})_{2}, y SO_{2}N(R^{3})_{2}; y X^{1} se selecciona en el grupo constituido por H, OH, C_{1-6} alquilo, C_{2-15} alquenilo, halo y OR^{3} y todas las otras variables son tal como se han descrito anteriormente.
Una realización preferida de los nuevos compuestos de la presente invención se realiza cuando:
R^{1} es C_{1-15} alquilo;
X^{1} y X^{2} son independientemente H, C_{1-6} alquilo o halo;
Y es O, NS o S;
Y^{1} es O;
(Z-W-) es Z-CR^{6}-R^{7}-, o 12;
R^{4} es B-Rr^{5} o 13 siempre que cuando (Z-W-) es Z-CR^{6}-R^{7}-,
Y es O y R^{4} 14 entonces Y^{2} no es O, y cuando (Z-W-) es Z-CR^{6}-R^{7}-, o 15, donde R^{8} es O, Y es S o O y R^{4} es B-R^{5}, entonces no es O o S.
R^{a} es un miembro seleccionado en el grupo constituido por: halo, arilo, acilo, heteroarilo, CF_{3}, OCF_{3}, -O-, CN, NO_{2}, R^{3}, OR^{3}, SR^{3}, S(O)R^{3},SO_{2}R^{3}, NR^{3}COR^{3}, COR^{3}, CON(R^{3})_{2}, SO_{2}N(R^{3})_{2}, dicho arilo u heteroarilo opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos de halo o C_{1-6} alquilo; y
Z es CO_{2}R^{3}, CONHSO_{2}R, CONH_{2} o 5-(1H-tetrazol).
Ejemplo de los presentes compuestos son los siguientes:
Metil 3-cloro-4-(3-(2-propil-3-hidroxi-4-propionilfenoxi)-propiltio)-enilacetato;
Ácido 3-cloro-4-(3-(2-propil-3-hidroxi-4-propionilfenoxi)-propiltio)-fenilacético;
Metil 3-cloro-4-(3-(2-propil-3-hidroxi-4-(1-oxobutil)-fenoxi)-propiltio)-fenilacetato;
Ácido 3-cloro-4-(3-(2-propil-3-hidroxi-4-(1-oxobutil)-fenoxi)-propiltio)-fenilacético;
Metil 3-cloro-4-(3-(2-propil-3-hidroxi-4-(1-oxo-2-metilpropil)fenoxi)propiltio)-fenilacetato;
Metil 3-cloro-4-(3-(2-propil-3-hidroxi-4-(1-oxopropil)-fenoxi)-propiloxi)-fenilacetato;
Ácido 3-cloro-4-(3-(2-propil-3-metoxi-4-propionilfenoxi)-propiltio)-fenilacético;
Metil 3-cloro-4-(3-(2-propil-3-metoxi-4-propionilfenoxi)-propiltio)-fenilacetato;
Metil 3-cloro-4-(3-(2-propil-3-acetoxi-4-propionilfenoxi)-propiltio)-fenilacetato;
Metil 3-cloro-4-(3-(2-propil-3-hidroxi-4-(1-hidroxiliminopropil)-fenoxi)-propiltio)-fenilacetato;
Ácido 3-cloro-4-(3-(2-propil-3-hidroxi-4-(1-hidroxiliminopropil)-fenoxi)-propiltio)-fenilacético;
Metil 3-cloro-4-(3-(2-propil-3-metoxi-4-(1-hidroxiliminopropil)-fenoxi)-propiltio)-fenilacetato;
Ácido 3-cloro-4-(3-(2-propil-3-metoxi-4-(1-hidroxiliminopropil)-fenoxi)-propiltio)-fenilacético;
Metil 3-cloro-4-(3-(2-propil-3-hidroxi-4-(1-hidroxiliminopropil)-fenoxi)-propiloxi)-fenilacetato;
Metil 3-cloro-4-(3-(2-propil-3-hidroxi-4-(1-metoxiliminopropil)-fenoxi)-propiltio)-fenilacetato;
Metil 3-cloro-4-(3-(2-propil-3-hidroxi-4-(1-hidroxiliminobutil)-fenoxi)-propiltio)-fenilacetato;
Ácido 3-cloro-4-(3-(2-propil-3-hidroxi-4-(1-hidroxiliminobutil)-fenoxi)-propiltio)-fenilacético;
Metil 3-cloro-4-(3-(2-propil-3-hidroxi-4-(1-acetoxiiminobutil)-fenoxi)-propiltio)-fenilacetato;
Metil 3-cloro-4-(3-(2-propil-3-hidroxi-4-(1-hidroxilimino-2-metilpropil)-fenoxi)-propiltio)fenilacetato;
Ácido 3-cloro-4-(3-(2-propil-3-hidroxi-4-(1-hidroxilimino-2-metilpropil)-fenoxi)-propiltio)fenilacético;
Metil 3-cloro-4-(3-(2-propil-3-acetoxi-4-(1-hidroxiiminopropil)-fenoxi)-propiltio)-fenilacetato;
3-cloro-4-(3-(2-propil-3-hidroxi-4-(1-oxopropil)-fenoxi)-propiltio)-fenilacetamida;
Metil 3-cloro-4-(3-(2-ciclopropilmetil-3-hidroxi-4-propionilfenoxi)propiltio)-fenilacetato;
Ácido 3-cloro-4-(3-(2-ciclopropilmetil-3-hidroxi-4-propilfenoxi)propiltio)-fenilacético;
Metil 3-cloro-4-(3-(2-ciclopropimetil-3-hidroxi-4-(1-hidroxiiminopropil)-fenoxi)-propiltio)fenilacetato;
Ácido 3-cloro-4-(3-(2-ciclopropilmetil-3-hidroxi-4-(1-hidroxiiminopropil)-fenoxi)-propiltio)fenilacético;
Metil 3-cloro-4-(4-(2-propil-3-hidroxi-4-propionilfenil)butiltio)fenilacetato;
Ácido 3-cloro-4-(4-(2-propil-3-hidroxi-4-propionilfenil)butiltio)fenilacético;
Metil 3-cloro-4-(4-(2-propil-3-hidroxi-4-(1-hidroxiiminopropil)fenil)butiltio)-fenilacetato;
Ácido 3-cloro-4-(4-(2-propil-3-hidroxi-4-(1-hidroxiiminopropil)fenil)-butiltio)fenilacético;
Metil 3-cloro-4-(3-(2-(2-propenil)-3-hidroxi-4-propionilfenoxi)propiltio)-fenilacetato;
Metil 3-cloro-4-(3-(2-(2-propenil)-3-hidroxi-4-(1-hidroxiiminopropil)fenoxi)-propiltio)fenilacetato;
Ácido 3-cloro-4-(3-(2-(2-propenil)-3-hidroxi-4-(1-hidroxiiminopropil)-fenoxi)-propiltio)fenilacético;
Metil 3-cloro-4-(3-(2-propil-4-propionifenoxi)propiltio)fenilacetato;
Ácido 3-cloro-4-(3-(2-propil-4-propionilfenoxi)propiltio)fenilacético;
Metil 3-cloro-4-(3-(2-propil-4-(1-hidroxiiminopropil)-fenoxi)-propiltio)-fenilacetato;
Ácido 3-cloro-4-(3-(2-propil-4-(1-hidroxiiminopropil)-fenoxi)-propiltio)-fenilacético;
Metil 3-cloro-4-(4-(2-propil)-3-hidroxi-4-acetilfenoxi)butiltio)fenilacetato;
Ácido 3-cloro-4-(4-(2-propil)-3-hidroxi-4-acetilfenoxi)butiltio)fenilacético;
3-cloro-4-(3-(2-propil-3-hidroxi-4-acetil)fenoxi)propiltiofenil-5-metil-(1H)-tetrazol;
3-cloro-4-(4-(2-propil-3-hidroxi-4-acetilfenoxi)butiltio)fenil-5-metil-(1H)-tetrazol;
3-cloro-4-(3-(2-propil-3-hidroxi-4-propionilfenoxi)propiltio)fenil-5-metil-(1H)-tetrazol;
3-cloro-4-(3-(2-propil-3-hidroxi-4-(1-hidroxiiminopropil)-fenoxi)propiltio)fenil-5-metil-(1H)-tetrazol;
3-cloro-4-(4-(2-propil-3-hidroxi-4-(1-propionilfenoxi)butilltio)fenil-5-metil-(1H)-tetrazol;
3-cloro-4-(4-(2-propil-3-hidroxi-4-(1-hidroxiiminopropil)-fenoxi)butilltio)fenil-5-metil-(1H)-tetrazol;
4-(3-(2-propil-3-hidroxi-4-acetilfenoxi)propiloxi)fenil-5-metil-(1H)-tetrazol;
4-(4-(2-propil-3-hidroxi-4-propionilfenoxi)butiloxi)fenil-5-metil-(1H)-tetrazol;
4-(3-(2-propil-3-hidroxi-4-acetilfenoxi)propiltio)fenil-5-metil-(1H)-tetrazol;
Éster de metilo de ácido 3-cloro-4-(3-(2-propil-3-hidroxi-4-(1-oxopentil))fenoxi)propiltiofenilacético;
Éster de metilo de ácido 3-cloro-4-(3-(2-propil-3-hidroxi-4-(1-hidroxiliminopentil))fenoxi)propiltiofenilacético;
3-cloro-4-(3-(2-propil-3-hidroxi-4-(1-hidroxiliminopropil))fenoxi)propiltio)-fenilacetamida;
Ácido 3-cloro-4-(3-(2-propil-3-hidroxi-4-(1-hidroxilimino-3-(fenil)propiltil)-fenoxi)-propiltio)fenilacético;
Metil 3-cloro-4-(4-fenoxi-2-propilfenoxi)propilamino)fenilacetato;
Ácido 3-cloro-4-(4- fenoxi-2-propilfenoxi)propilamino)fenilacético;
Ácido 3-cloro-4-(3-(2-propil-3-hidroxi-4-(1-hidroxiliminopropil))fenoxi)-propiltiofenilacético;
Ácido 4-(2-(4-bencil-2-propilfenoxi)propiltio)-3-clorofenilacético;
Metil 3-cloro-4-(3-(2-propil-3-hidroxi-4-(1-oxopentil)-fenoxi)-propil)-fenilacetato;
Ácido 4-(3-(4-(N-hidroxiiminobenzoil)-2-propilfenoxi)propiltio)-3-clorofenilacético;
Ácido 4-(3-(4-benzoil-3-hidroxi-2-propilfenoxi)propiltio)-3-clorofenil-acético;
Ácido 4-(3-(4-fenoxi-2-propilfenoxi)propilamino)-fenil(2,2-dimetil)acético;
Ácido 4-(3-(4-fenoxi-2-propilfenoxi)propilamino)-fenilpropan-3-óico;
N-[-4-(3-(4-fenoxi-2-propilfenoxi)propilamino)-fenil]glicina;
Ácido 4-(3-(4-fenoxi-2-propilfenoxi)propilamino)-fenilacético;
Ácido 4-(3-(4-fenoxi-2-propilfenoxi)propilamino)-3-clorofenilacético;
Ácido 4-(3-(4-fenoxi-2-propilfenoxi)propilamino)-fenoxiacético;
Ácido 4-(3-(4-fenoxi-2-propilfenoxi)propiltio)-fenilpropan-3-óico;
Ácido 4-(3-(4-fenoxi-2-propilfenoxi)propiloxi)-2-fenil-2,2-dimetilacético;
Ácido 4-(4-(4-fenoxi-2-propilfenoxi)butilamino)-fenoxi-2,2-dimetilacético;
Ácido 4-(3-(4-fenoxi-2-propilfenoxi)propiltio)-3-metilfenilacético;
Ácido 4-(3-(4-fenoxi-2-propilfenoxi)propiloxi)-3-butilfenilacético;
Ácido 4-(3-(4-fenoxi-2-propilfenoxi)propilamino)-2-propilfenilacético;
Ácido 4-(4-(4-fenoxi-2-propilfenoxi)butiltio)-2-fluorofenilacético;
Ácido 4-(3-(4-fenoxi-2-propilfenoxi)propiloxi)-fenoxi-2-spiro-ciclo-propilacético;
Ácido 3-(3-(4-fenoxi-2-propilfenoxi)propiloxi)-fenoxiacético;
Ácido 3-(3-(4-fenoxi-2-propilfenoxi)propilamino)-fenilpropan-3-óico;
Ácido 3-(3-(4-fenoxi-2-propilfenoxi)propiltio)-2-fenil-2,2-dimetilacético;
Ácido 3-(4-(4-fenoxi-2-propilfenoxi)butiloxi)-fenoxi-2,2-dimetilacético;
Ácido 3-(3-(4-fenoxi-2-propilfenoxi)propiltio)-3-metilfenilacético;
Ácido 3-(3-(4-fenoxi-2-propilfenoxi)propiltio)-3-clorofenilacético;
Ácido 4-(3-(4-fenoxi-2-propilfenoxi)propiltio)-3-clorofenilacético;
Ácido 3-(4-(4-fenoxi-2-propilfenoxi)butilamino)-3-butilfenilacético;
Ácido 3-(3-(4-fenoxi-2-propilfenoxi)propiloxi)-2-propilfenilacético;
Ácido 3-(3-(4-fenoxi-2-propilfenoxi)propiltio)-2-fluorofenilacético;
Ácido 3-(4-(4-fenoxi-2-propilfenoxi)butilamino)-fenoxi-2-spiro-ciclopropil-acético;
Ácido 4-(3-(4-fenoxi-2-(ciclopropilmetil)fenoxi)propilamino)fenilacético;
Ácido 4-(3-(4-fenoxi-2-(prop-2-enil)fenoxi)propilamino)fenilacético;
Ácido 4-(3-(4-fenoxi-2-butilfenoxi)propilamino)fenilacético;
Ácido 4-(3-(4-fenoxi-2-propoxifenoxi)propilamino)fenilacético;
Ácido 3-(4-(4-fenoxi-2-(ciclopropilmetil)fenoxi)butiloxi)fenilacético;
Ácido 3-(4-(4-fenoxi-2-(prop-2-enil)fenoxi)butilamino)fenilacético;
Ácido 3-(4-(4-fenoxi-2-butilfenoxi)butiloxi)fenilacético;
Ácido 3-(4-(4-fenoxi-2-propoxifenoxi)butiloxi)fenilacético;
Ácido 4-(3-(4-fenoxi-3-hidroxi-2-(propilfenoxi)propiltio)fenilacético;
Ácido 3-(3-(4-fenoxi-3-metoxi-2-(propilfenoxi)propiltio)fenilacético;
Ácido 4-(4-(4-fenoxi-3-butiloxi-2-(propilfenoxi)butiloxi)fenilacético;
Ácido 4-(4-(4-fenoxi-3-cloro-2-(propilfenoxi)butiloxi)fenilacético;
Ácido 4-(3-(4-benzoil-2-propilfenoxi)propiltio)fenilacético;
Ácido 4-(3-(4-(4-cloro)benzoil-2-propilfenoxi)propiltio)fenilacético;
Ácido 4-(4-(4-(4-tolil)benzoil-2-propilfenoxi)butiloxi)fenilacético;
Ácido 3-(4-(4-(4-butilcarbonil)-2-propilfenoxi)butiloxi)fenilacético;
Ácido 4-(3-(4-(N-hidroxiiminoacetil)-2-propilfenoxi)propiltio)fenilacético;
Ácido 3-(3-(4-(2-feniletilcarbonil-2-propilfenoxi)propiltio)fenilacético;
Ácido 4-(4-(4-(2-feniletoxicarbonil-2-propilfenoxi)butiloxi)fenilacético;
Ácido 3-cloro-4-(3-((1,2-bencisoxazol-3-il)-2-propilfenoxi)-propiltio)-fenilacético;
Ácido 3-cloro-4-(3-((1,2-bencisoxazol-3-il)-2-propilfenoxi)-butiloxi)-fenilacético;
Ácido 3-(4-(4-benzoil-2-propilfenoxi)butiloxi)fenilacético;
Ácido 3-cloro-4-(3-(4-fluorobenzoil-2-propilfenoxi)propiltio)fenilacético;
Ácido 3-cloro-4-(3-(4-fenil-2-propilfenoxi)propiltio)fenilacético;
Ácido 3-cloro-4-(3-(N-etil-N-(4-acetil-3-hidroxi-2-propilfenil)-amino)-propiltio)-fenilacético;
Ácido 3-cloro-4-(3-(N-(4-hidroximinoacetil-3-hidroxi-2-propilfenil)amino)-propiltio)fenilacético;
Ácido 3-cloro-4-(4-fenoxi(4-trifluorometil)propilamino)fenilacético;
Ácido 3-cloro-4-(4-fenoxi-2-propil-(4-(4-fluoro)-fenilsulfonil)-propiltio)-fenilacético;
Ácido 3-fluoro-4-(4-(4-fenoxi-2-propilfenoxi)butiloxi)fenilacético;
Ácido 3-(4-(1-(2-propil-4-fenetil)hidroquinolil)butiloxi)fenilacético;
Ácido 3-cloro-4-(3-(2-propil-hidroxi-4-(1-acetoxiiminopropil))fenoxi)-propiltio)-fenilacético;
Ácido 3-cloro-4-(3-(2-propilmetoxi-4-(metilaminocarbonilfenoxi)propiltio)-fenilacético;
Ácido 3-cloro-4-(3-(4-fenoxi-2-propilfenoxi)propiltio)fenilacético;
Ácido 3-cloro-4-((2-propil-5-fenoxi)fenoxipropiltio)fenilacético;
Ácido 3-cloro-4-(3-(2-propil-4-benzoilfenoxi)propiltio)fenilacético;
Ácido 4-(3-(2-propil-3-hidroxi-4-acetilfenoxi)propiloxi)fenoxiacético;
Ejemplos preferidos de la fórmula estructural I son:
Metil 3-cloro-4-(3-(2-propil-3-hidroxi-4-propionilfenoxi)propiltio)-fenil-acetato;
Ácido 3-cloro-4-(3-(2-propil-3-hidroxi-4-propionilfenoxi)propiltio)-fenilacético;
Metil 3-cloro-4-(3-(2-propil-3-hidroxi-4-(1-oxobutil)fenoxi)propiltio)-fenilacetato;
Ácido 3-cloro-4-(3-(2-propil-3-hidroxi-4-(1-oxobutil)fenoxi)propiltio)-fenilacético;
Metil 3-cloro-4-(3-(2-propil-3-hidroxi-4-(1-oxopropil)fenoxi)propiloxi)-fenilacetato;
Ácido 3-cloro-4-(3-(2-propil-3-hidroxi-4-(1-hidroxiliminopropil)fenoxi)-propiltio)-fenilacético;
Metil 3-cloro-4-(3-(2-propil-3-hidroxi-4-(1-hidroxiliminopropil)-fenoxi)-propiloxi)-fenilacetato;
Metil 3-cloro-4-(3-(2-propil-3-hidroxi-4-(1-hidroxiliminobutil)-fenoxi)-propiltio)-fenilacetato;
Ácido 3-cloro-4-(3-(2-propil-3-hidroxi-4-(1-hidroxiliminobutil)-fenoxi)-propiltio)-fenilacético;
Metil 3-cloro-4-(3-(2-propil-3-hidroxi-4-(1- hidroxiliminopropil)fenoxi)-propiltio)fenilacetato;
Ácido 3-cloro-4-(3-(2-propil-3-hidroxi-4-(1-hidroxilimino-2-metilpropil)-fenoxi)-propiltio)fenilacético;
Metil 3-cloro-4-(3-(2- ciclopropilmetil-3-hidroxi-4-propionilfenoxi)propiltio)-fenilacetato;
Ácido 3-cloro-4-(3-(2- ciclopropilmetil-3-hidroxi-4-propionilfenoxi)-propiltio)-fenilacético;
Metil 3-cloro-4-(4-(2-propil-3-hidroxi-4-(1-hidroxiiminopropil)fenil)butiltio)-fenilacetato;
Ácido 3-cloro-4-(4-(2-propil-3-hidroxi-4-(1-hidroxiiminopropil)-fenil)-butiltio)-fenilacético;
Ester de metilo de ácido 3-cloro-4-(3-(2-propil-3-hidroxi-4-(1-oxopentil))-fenoxi)propiltiofenilacético;
Ester metililo de ácido 3-cloro-4-(3-(2-propil-3-hidroxi-4-(1-hidroxiliminopentil))fenoxi)propiltiofenilacético;
3-cloro-4-(3-(2-propil-3-hidroxi-4-(1-hidroxiliminopropil))fenoxi)propiltio)-fenilacetamida;
Ácido 3-cloro-4-(3-(2-propil-3-hidroxi-4-(1-hidroxilimino-3-(fenil)propiltil)-fenoxi)-propiltio)fenilacético;
Metil 3-cloro-4-(4-fenoxi-2-propilfenoxi)propilamino)fenilacetato;
Ácido 3-cloro-4-(4- fenoxi-2-propilfenoxi)propilamino)fenilacético;
Ácido 3-cloro-4-(3-(2-propil-3-hidroxi-4-(1-hidroxiliminopropil))fenoxi)-propiltiofenilacético;
Ácido 4-(2-(4-bencil-2-propilfenoxi)propiltio)-3-clorofenilacético;
Metil 3-cloro-4-(3-(2-propil-3-hidroxi-4-(1-oxopentil)-fenoxi)-propil)-fenilacetato;
Ácido 4-(3-(4-(N-hidroxiiminobenzoil)-2-propilfenoxi)propiltio)-3-clorofenil-acético;
Ácido 4-(3-(4-benzoil-3-hidroxi-2-propilfenoxi)propiltio)-3-clorofenil-acético;
Ácido 4-(3-(4-fenoxi-2-propilfenoxi)propiloxi)fenilacético;
Ácido 4-(3-(4-benzoil-2-propilfenoxi)propiloxi)fenilacético;
Ácido 3-(4-(4-fenoxi-2-propilfenoxi)butiloxi)fenilacético;
Ácido 3-(4-(4-benzoil-2-propilfenoxi)butiloxi)fenilacético;
Ácido 4-(3-(4-fenoxi-2-propilfenoxi)propiloxi)fenoxiacético;
Ácido 4-(3-(4-benzoil-2-propilfenoxi)propiloxi)fenoxiacético;
Ácido 4-(3-(4-fenoxi-2-propilfenoxi)propiltio)-3-propilfenilacético;
Ácido 4-(4-(4-benzoil-2-propilfenoxi)butiltio-3-clorofenilacético;
Ácido 4-(3-(4-fenoxi-2-propilfenoxi)propisulfono)-3-propilfenilacético;
Ácido 4-(3-(4-benzoil-2-propilfenoxi)propilsulfono-3-clorofenilacético;
4-(4-(4-fenoxi-2-propilfenoxi)butiltio)-3-propilbenciltetrazol;
4-(4-(4-benzoil-2-propilfenoxi)butiltio)-3-clorobenciltetrazol;
Ácido 4-(3-(4-fenoxi-2-propilfenoxi)propilamino)fenilacético;
Ácido 4-(3-(4-benzoil-2-propilfenoxi)propilamino)fenilacético;
Ácido 3-(4-(4-(4-fluorofenoxi)-2-propilfenoxi)butiloxi)fenilacético;
Ácido 3-(4-(4-(4-fluorobenzoil)-2-propilfenoxi)butiloxi)fenilacético;
Ácido 3-cloro-4-(3-((1,2-bencisoxazol-3-il)-2-propilfenoxi)-propiltio)-fenilacético;
Ácido 3-cloro-4-(3-(4-fluorobenzoil)-2-propilfenoxi)propiltio)fenilacético; y
Ácido 3-cloro-4-(3-(4-fenoxi-2-propilfenoxi)propiltio)fenilacético.
Los compuestos de la presente invención pueden tener centros asimétricos y producirse como racematos, mezclas racémicas, y como diastereómeros individuales, con todos los isómeros posibles, incluido los isómeros ópticos que se incluyen en la presente invención.
Los compuestos de la Formula general I se pueden separar en pares diastereoisoméricos de enantiómeros, por ejemplo mediante cristalización fraccional a partir de un solvente apropiado, por ejemplo metanol o acetato de etilo o una mezcla de los mismos. El par de enantiómeros así obtenido se puede separar en estereoisómeros individuales mediante medios convencionales, por ejemplo usando ácido ópticamente activo como agente de resolución.
Alternativamente, cualquier enantiómero de un compuesto de la Fórmula general I se puede obtener por síntesis estereoespecífica usando materiales de partida ópticamente puros de configuración conocida.
Los presentes compuestos se pueden aislar en forma de sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables, tal como las sales derivadas del uso de ácido orgánicos e inorgánicos. Ejemplos de tales ácidos son el ácido clorhídrico, nítrico, sulfúrico, fosfórico, fórmico, acético, trifluoroacético, propiónico, maléico, succínico y malónico. Además, algunos compuestos que contienen una función ácida tal como un carboxi o un tetrazol, se pueden aislar en forma de su sal inorgánica en la que el contraión se puede seleccionar a partir de sodio, potasio, litio, calcio y magnesio, así como a partir de bases orgánicas.
Como se ha indicado anteriormente, los compuestos de la presente invención tienen valiosas propiedades farmacológicas. Son útiles en el tratamiento o la prevención de la diabetes, el tratamiento de la obesidad, la reducción de los niveles de triglicéridos y la prevención de la restenosis vascular. Son útiles en el tratamiento de otros trastornos en los que la resistencia a la insulina es una componente que incluye el hiperandrogenismo ovárico (síndrome ovárico policístico). También son útiles para el aumento de los niveles de lipoproteínas de alta densidad, la prevención y la detención o reducción de la progresión de las enfermedades ateroscleróticas cardiovasculares y las afecciones asociadas y los casos patológicos.
La presente invención también proporciona un compuesto de la Formula general I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso como sustancia terapéutica activa.
La presente invención proporciona además, un compuesto de la Fórmula general I, o un éster farmacéuticamente aceptable del mismo; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en el tratamiento de la hiperglicemia (diabetes) en seres humanos y animales.
La presente invención se refiere además a un compuesto de la fórmula general I, o un éster farmacéuticamente aceptable del mismo; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en combinación con sulfonilúreas conocidas, otros secretagogos de insulina así como insulina para su uso en el tratamiento de la diabetes, el tratamiento de la obesidad, la reducción de los niveles de triglicéridos, la prevención de la restenosis vascular, el tratamiento de otros trastornos en los que la resistencia a la insulina es un componente que incluye hiperandrogenismo ovárico (síndrome ovárico policístico, aumento de los niveles de lipoproteínas de alta densidad y la prevención, detección o reducción de la progresión de enfermedades ateroscleróticas cardiovasculares y afecciones asociadas y casos patológicos, y la hipertensión en los seres humanos y los animales.
En un aspecto, la presente invención proporciona un compuesto de la Fórmula general I para su uso en el tratamiento de la obesidad en los seres humanos y en los animales. Dicho compuesto puede usarse eficazmente en combinación con otras estrategias propuestas para el tratamiento de la obesidad o trastornos relacionados con la obesidad; por ejemplo, fenfluramina, dexfenfluramina, fentiramina y agonista receptor adrenérgico \beta_{3}.
La enfermedad de la diabetes mellitus se caracteriza por defectos metabólicos en la producción y la utilización de la glucosa que dan como resultado un fallo en el mantenimiento de los niveles apropiados de azúcar en sangre. El resultado de estos defectos es un nivel elevado de glucosa en sangre o hiperglicemia. La investigación en el tratamiento de la diabetes se centra en tratar de normalizar rápidamente los niveles postprandiales de glucosa en sangre. Los tratamientos han incluidos la administración parenteral de insulina exógena, la administración oral de fármacos y terapias alimentarias. Los presentes compuestos se pueden usar eficazmente en combinación con terapias conocidas para la diabetes que incluye insulina, sulfonilúreas, biguamidas (tal como metformina), inhibidores de la \alpha-glucosidasa (tal como acarbosa) y otros.
Actualmente se conocen dos formas muy importantes de diabetes mellitus. La diabetes de tipo I o diabetes insulinodependiente, es el resultado de una deficiencia absoluta de insulina, la hormona que regula la utilización de la glucosa. La diabetes de tipo II, o diabetes no insulinodependiente, se produce a menudo en ante niveles normales o elevados de insulina y parece ser el resultado de la incapacidad de los tejidos de responder apropiadamente a la insulina. La mayoría de los diabéticos de tipo II también son obesos. Por consiguiente, en otro aspecto, la presente invención proporciona un procedimiento de reducción de los niveles de triglicéridos que comprende administrar, a un animal que lo requiere, una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la fórmula I o una sal o éster farmacéuticamente aceptable del mismo.
Además, los compuestos de la presente invención reducen o modulan los niveles de triglicéridos y/o los niveles de colesterol y elevan los niveles en plasma de HDL y por consiguiente se usan para combatir las afecciones médicas en las que se supone que tal reducción (y elevación) ha de ser beneficiosa. Por lo tanto, pueden usarse en el tratamiento de la hipertensión, la obesidad, los casos patológicos ateroscleróticos, la diabetes y las afecciones asociadas administrando a un animal que lo requiere, una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la Fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Las composiciones se formulan y se administran de la misma manera general que se detalla más adelante. También pueden contener otros ingredientes activos conocidos para su uso en el tratamiento de los casos patológicos ateroscleróticos, la diabetes, la hipertensión, la obesidad y las afecciones asociadas, por ejemplo los fibratos tales como clofibrato, bezafibrato y genfibrozil; los inhibidores de la biosíntesis del colesterol tales como inhibidores de la HMG-CoA reductasa por ejemplo lovastaina, simvasatina y pravastatina; los inhibidores de la absorción del colesterol por ejemplo inhibidores de beta-sitosterol y (acilCoA:cloesterolaciltransferasa) por ejemplo melinamida; las resinas cambiadoras de aniones por ejemplo de derivados de colestiramina, colestipol o dialquilaminoalquilo se derivan de un dextrano reticulado; alcohol de nicotinilo, ácido nicotínico o una sal de los mismos; Vitamina E; y tiromiméticos.
En particular, la invención se refiere a procedimientos de prevención o reducción del riesgo de desarrollo de aterosclerosis, que comprende la administración de una cantidad profilácticamente eficaz de un compuesto de fórmula I sola o en combinación con uno o más agentes adicionales farmacéuticamente activos, a un mamífero, en particular un ser humano, que está en peligro de desarrollar aterosclerosis.
\newpage
La aterosclerosis incluye enfermedades y afecciones vasculares reconocidas y entendidas por los médicos que actúan en los capos pertinentes de la medicina. La enfermedad aterosclerótica cardiovascular, la enfermedad cardiaca coronaria (también conocida como enfermedad de arteria coronaria o enfermedad cardiaca isquémica) enfermedad cerebrovascular y enfermedad de vaso periférico son manifestaciones conocidas de la aterosclerosis y por lo tanto van acompañadas del los términos "aterosclerosis" y "enfermedad aterosclerótica".
La presente invención proporciona además procedimientos para prevenir o reducir el riesgo de un primer o posterior(cuando existe un potencial de recurrencia) caso patológico aterosclerótico que comprende la administración de una cantidad profilácticamente eficaz, o más en particular una cantidad eficaz de inhibidor de la biosíntesis del colesterol, de un compuesto de Fórmula I solo o en combinación con uno o más agentes adicionales farmacéuticamente activos, a un mamífero, en particular un ser humano, que está en peligro de tener un caso patológico aterosclerótico. El térmico "caso de enfermedad aterosclerótica" usa en la presente memoria descriptiva se entiende que incluye los casos de enfermedad cardiaca coronaria, los casos cerebrovasculares y la claudicación intermitente. Los casos de enfermedad cardiaca coronaria se entienden que incluyen la muerte por CHD, infarto de miocardio (es decir, ataque cardiaco), y procesos de revascularización coronaria. Los casos cerebrovasculares se entienden que incluyen los derrames isquémicos o hemorrágicos (también conocidos como accidentes cerebrovasculares) y ataques isquémicos transitorios. La claudicación intermitente es una manifestación clínica de la enfermedad de vaso periférico. Se entiende que las personas que han padecido anteriormente uno o más enfermedades ateroscleróticas no fatales son aquellas para las cuales existe un potencial de recurrencia.
Las personas a tratar con la presente terapia incluye aquellas que están en peligro de desarrollar la enfermedad aterosclérotica y de tener un caso de enfermedad aterosclérotica, Los factores de riesgo normales de enfermedad aterosclerótica son conocidos por el médico medio que actúa en los campos pertinentes de la medicina, dichos factores de riesgo conocidos incluyen pero no se limitan a la hipertensión, el fumar, la diabetes, los niveles bajos de colesterol de lipoproteínas de alta densidad, los niveles altos de colesterol de lipoproteínas de baja densidad, y una historial familiar de enfermedad aterosclerótica cardiovascular. Las directrices publicadas para determinar aquellas personas que están en peligro de desarrollar la enfermedad aterosclerótica se pueden encontrar en: National Cholesterol Education Programa, Second report of the Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults (Adult Treatment Panel II), National Institute of Health, National Herat Lung and Blood Institute, NIH Publication Nº 93-3095, Septiembre 193; abbreviated version: Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults, Summary of the second report of the national cholesterol education program (NCEP) Expert Panel on Education, Evaluation and Treatment of High Blood Colesterol in Adults (Adult Treatment Panel II), JAMA, 1993, 269, pp. 3015-23. Las personas identificadas como que tienen uno o más de los factores de riesgo arriba mencionados, así como las personas que ya tienen aterosclerosis se entiende que están incluidas en el grupo de personas consideradas en riesgo de tener un caso de enfermedad aterosclerótico.
Los compuestos activos de la presente invención se pueden administrar oralmente como una composición farmacéutica, por ejemplo, con un diluyente inerte, con un excipiente comestible asimilable, o se pueden encerrar en cápsulas de envoltura dura o blanda, o se pueden comprimir den pastillas, o se pueden incorporar directamente a la comida de la dieta. Para la administración terapéutica oral, que incluye la administración sublingual, estos compuestos activos se pueden incorporar con excipientes y usarse en en forma de pastillas, píldoras, cápsulas, ampollas, polvos, elixires, suspensiones y jarabes. Dichas composiciones y preparaciones deberían contener al menos el 0,1% del compuesto activo. El porcentaje del compuesto activo en estas composiciones puede, por supuesto, variar y puede encontrarse apropiadamente entre aproximadamente 1% y aproximadamente el 60% del peso de la unidad. La cantidad del compuesto activo en tales composiciones terapéuticamente útiles es tal que se obtiene una dosificación eficaz. Los compuestos activos se puede también administrar por vía intranasal, por ejemplo, mediante gotas o pulverización de líquido.
La dosificación eficaz del ingrediente activo empleado puede variar dependiendo del compuesto particular empleado, el modo de administración, la afección tratada y la gravedad de la afección tratada.
Al tratar o prevenir la diabetes mellitus y/o la hiperglicemia o la hipertrigliceridemia, o la obesidad, o al tratar, prevenir o reducir la progresión de la aterosclerosis se obtienen resultados generalmente satisfactorios cuando los compuestos de la presente invención se administran en una dosis diaria de entre aproximadamente 0,1 miligramo y aproximadamente 100 miligramos por kilo del peso corporal del animal, administrada preferiblemente como una única dosis diaria o en dosis divididas en dos a seis tomas diarias, o en una forma de liberación sostenida. Para la mayoría de los grandes mamíferos, la dosificación diaria total se encuentra entre aproximadamente 1,0 miligramo y aproximadamente 1.000 miligramos, preferiblemente entre aproximadamente 1 miligramo y aproximadamente 50 miligramos. En el caso de un ser humano adulto de 70 kg, la dosis diaria total será generalmente de entre aproximadamente 7 miligramos y aproximadamente 350 miligramos. Este régimen de dosificación se puede ajustar para proporcionar la respuesta terapéutica óptima.
Las composiciones se formulan y se administran de la misma manera que se detalla más adelante. Los compuestos de la presente invención se pueden usar eficazmente solos o en combinación con uno o más agentes activos adicionales dependiendo de la terapia objeto deseada. La terapia de combinación incluye la administración de una única formulación de dosificación farmacéutica que contiene un compuesto de fórmula I y uno o más agentes activos adicionales, así como la administración de un compuesto de fórmula I y cada agente activo en su propia formulación de dosificación farmacéutica individual. Por ejemplo, un compuesto de fórmula I y un inhibido de HMG-CoA reductasa se pueden administrar al paciente juntos en una única composición de dosificación oral tal como una pastilla o una cápsula, o cada agente se administra en formulaciones de dosificación oral individuales. Cuando se usan formulaciones de dosificación individuales, se puede administrar un compuesto de fórmula I y uno o más agentes activos adicionales a esencialmente el mismo tiempo, es decir concurrentemente o en momentos individualmente escalonados, es decir, secuencialmente. Se entiende que la terapia de combinación incluye todos estos regímenes.
Otro ejemplo de tratamiento o prevención de combinación de la aterosclerosis puede ser aquel en el que se administra un compuesto de fórmula I en combinación con uno o más de los siguientes agentes activos: un agente antihiperlipidémico; un agente de aumento del HDL en plasma; un agente antihipercolesterolémico tal como un inhibidor de la biosíntesis del colesterol, por ejemplo un inhibidor de HMG-CoA reductasa, un inhibidor de HMG-CoA sintasa, un inhibidor de escualeno-epoxidasa, o un inhibidor de escualeno-sintetasa (también conocido como inhibidor escualeno sintasa); una acil-coenzima A: inhibidor de la colesterol aciltransferasa (ACAT) tal como melinamida; probuctol, ácido nicotínico y las sales de los mismos y niacinamida; un inhibidor de absorción de colesterol tal como beta-sitosterol; una resina cambiadora de aniones secuestrantes de ácido biliar tal como derivados de colestiramina, colestipol o dialquilamino de un dextrano reticulado; un inductor receptor de LDL (lipoproteína de baja densidad), fibratos tales como clofibrato, bezafibrato, fenofibrato y genfibrizol; vitamina B_{6} (también conocida como piridoxina y sus sales farmacéuticamente aceptables como Sal de HCl; vitamina B_{12} (también conocida como cianocobalamina); vitaminas antioxidantes tales como la Vitamina C y E y el betacaroteno; un beta-bloqueador; un antagonista de la angiotensina II; un inhibidor de la enzima de conversión de la angiotensina; y un inhibidor de la agregación plaquetaria tal como los antagonistas del receptor de fibrinógeno (es decir, antagonistas del receptor de glicoproteína IIb/IIIa fibrinógeno) y aspirina. Como se ha mencionado anteriormente, los compuestos de fórmula I se pueden administrar en combinación con más de un agente activo adicional, por ejemplo, una combinación de un compuesto de fórmula I con un inhibidor de HMG-CoA reductasa (es decir, lovastatina, simvastatina y pravastatina) y aspirina, o un compuesto de la fórmula I con un inhibidor de HMG-CoA reductasa y un beta-bloqueador.
Otro ejemplo de terapia de combinación se puede observar en el tratamiento de la obesidad o los trastornos relacionados con la obesidad, en el que los compuestos de fórmula I se pueden usar eficazmente en combinación con por ejemplo, fenfluramina, dexfenfluramina, fentiramina y agentes agonistas receptores B_{3}-adrenérgicos.
Otro ejemplo de terapia de combinación se puede observar en el tratamiento de la diabetes y los trastornos asociados en el que los compuestos de fórmula I e pueden usar eficazmente en combinación con por ejemplo sulfonilúreas, biguamidas, inhibidores de \alpha-glucosidasa, otros secretogogos de insulina, así como los agentes activos arriba mencionados para el tratamiento de la aterosclerosis.
De acuerdo con la invención, se puede usar una cantidad farmacéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula I para la preparación de un medicamento útil para tratar la diabetes, tratar la obesidad, reducir los niveles de triglicéridos, elevar el nivel en plasma de lipoproteína de alta densidad y para tratar, prevenir o reducir el riesgo de desarrollo de la aterosclerosis, y para prevenir o reducir el riesgo de tener un primer p o posterior caso de enfermedad aterosclerótica en mamíferos, en particular en los seres humanos.
Además, una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula I y una cantidad terapéuticamente eficaz de uno o más agentes activos seleccionados en el grupo constituido por: un agente antihiperlipidémico; un agente de aumento del HDL en plasma; un agente antihipercolesterolémico tal como un inhibidor de la biosíntesis del colesterol, por ejemplo un inhibidor de HMG-CoA reductasa, un inhibidor de HMG-CoA sintasa, un inhibidor de escualeno-epoxidasa, o un inhibidor de escualeno-sintetasa (también conocido como inhibidor escualeno sintasa); una acil-coenzima A: inhibidor de la colesterol aciltransferasa; probuctol, ácido nicotínico y las sales de los mismos; niacinamida; un inhibidor de absorción de colesterol; una resina cambiadora de aniones secuestrantes de ácido biliar, un inductor receptor de lipoptoreina de baja densidad, clofibrato, fenofibrato y gemfibrozol; vitamina B_{6} y sus sales farmacéuticamente aceptables; vitamina B_{12}; una vitamina antioxidante; un beta-bloqueador; un antagonista de la angiotensina II; un inhibidor de la enzima de conversión de la angiotensina; un inhibidor de la agregación plaquetaria; un antagonista del receptor de fibrinógeno; aspirina; fenfluraminas, dexfenfluraminas, fentiraminas, agonistas receptores B_{3}-adrenérgicos; sulfonilúreas, biguamidas, inhibidores de la \alpha-glucosidasa conocidos, otros secretagogos de insulina, y la insulina se pueden usar juntos para la preparación de medicamento útil para los tratamientos mencionados anteriormente.
Las pastillas, píldoras y cápsulas, también pueden contener un aglomerante tal como goma tragacanto, acacia, almidón o gelatina de maíz; excipientes tales como fosfato dicalcio; un agente de desintegración tal como almidón de maíz almidón de patata, ácido algínico; un lubricante tal como estearato de magnesio; y un agente edulcorante tal como sacarosa, lactosa o sacarina. Cuando una forma unitaria de dosificación es una cápsula, puede contener, además de los materiales del tipo anterior, un excipiente líquido tal como un aceite graso.
Otros diversos materiales pueden estar presentes como revestimientos o para modificar la forma física de la unidad de dosificación. Por ejemplo, las patillas se pueden revestir con goma, azúcar o ambos. Un jarabe o elixir puede contener, además del ingrediente activo, sacarosa como agente edulcorante, metilo y propiparabenos como conservantes, un colorante y un aromatizante tal como sabor a cereza o naranja.
Estos compuestos activos también se pueden administrar por vía parenteral. Las soluciones o suspensiones de estos compuestos se pueden preparar en agua adecuadamente mezclada con un tensioactivo tal como hidroxipropilcelulosa. Las dispersiones también se pueden preparar en glicerol, polietilenoglicoles líquidos y sus mezclas en aceites. En condiciones normales de almacenamiento y de uso, estas preparaciones contienen un conservante para prevenir el crecimiento de microorganismos.
Las formas farmacéuticas apropiadas para su uso inyectable incluyen soluciones y dispersiones acuosas estériles y polvos estériles para la preparación extemporánea de soluciones o dispersiones inyectables estériles. En todos los casos, la forma debe ser estéril y debe ser fluida hasta el punto que exista una facilidad para inyectar. Debe ser estable en las condiciones de fabricación y almacenamiento y se debe preservar contra la acción contaminante de los microorganismos tales como bacterias y hongos. El excipiente puede ser un solvente o un medio de dispersión que contiene, por ejemplo, agua, etanol, poliol (por ejemplo glicerol, propilenoglicol y polietilenglicol líquido) sus mezclas apropiadas, y aceites vegetales.
Los ejemplos específicos de fórmula I pueden requerir el uso de grupos protectores para permitir su elaboración con éxito en la estructura deseada. Los grupos protectores se pueden elegir con referencia a Green, T. W., et al., Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, Inc,. 1991. Los grupos de bloqueo se retiran fácilmente, es decir, se pueden retirar, si se desea, mediante procesos que no producen escisión u otras alteraciones de las partes restantes de la molécula. Dichos procesos incluyen hidrólisis química y enzimática, tratamiento con agentes químicos reductores u oxidantes en condiciones poco rigurosas, tratamiento con ión de fluoruro, tratamiento con un catalizador de metal de transición y un nucleófilo, e hidrogenación catalítica.
Ejemplos de grupos protectores hidroxilo apropiados son:
Trimetilsililo, trietilsililo, o-nitrobenziloxicarbonilo, p-nitrobenziloxicarbonilo, t-butildifenilsililo, t-butildimetil-
sililo, benziloxicarbonilo, t-butiloxicarbonilo, 2,2,2,tricloroetiloxicarbonilo, y aliloxicarbonilo. Ejemplos de grupos protectores carboxilo apropiados son benzhidrilo, o-nitrobencilo, p-nitrobencilo, 2-naftilmetilo, alilo, 2-cloroalilo, benzilo, 2,2,2-tricloroetilo, trimetilsililo, t-butildimetilsililo, t-butildifenilsililo, 2-(trimetilsilil)etilo, fenacilo, p-me-toxibencilo, acetonilo, p-metoxifenilo, 4-piridilmetilo y t-butilo.
Los procedimientos para elaborar los compuestos de la presente invención se describen generalmente en el siguiente esquema 1.
Esquema 1
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Esquema 2
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Esquema 3
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Esquema 4
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Esquema 5
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Esquema 6
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L es un grupo saliente tal como halo, tal como bromuro o sulfoniloxi, tal como mesiloxi o tosiloxi.
Se proporcionan los siguientes ejemplos de manera que la invención pueda ser totalmente comprensible.
Ejemplo I
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Metil 3-cloro-4-(3-(2-propil-3-hidroxi-4-propionilfenoxi)-propiltio)-fenilacetato
Etapa A
Preparación de 1-bromo-3-(2-propil-3-hidroxi-4-propionilfenoxi)propano
Una solución de 3-propil-2,4-dihidroxipropiofenona (25,545 gramos) en 2-butanona (300 ml) se trató con 1,3-dibromopropano (48,79 ml) y carbonato potásico (50,859) gramos). La mezcla se calentó a reflujo durante 4 horas. La mezcla de reacción se separó entre acetato de isopropilo y un tampón de pH 4. La fase orgánica se lavó una vez con agua, a continuación se secó sobre sulfato de magnesio. La fase orgánica se filtró y se evaporó en un aceite que se cromatografíó sobre gel de sílice con hexano/cloruro de metileno (2:1) para obtener el compuesto del título
RMN (CDCl_{3}) \delta 7,62 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 6,43 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 4,16 (t, 2H, J = 5,8 Hz), 3,60 (t, 2H, J = 6,4 Hz), 2,94 (cuart, 2H, J = 7,3 Hz), 2,61 (t ancho, 2H, J = 7,5 Hz).
Etapa B
Preparación de 3-cloro-4-(3-(2-propil-3-hidroxi-4-propionilfenoxi)propiltio)fenilacetato
Una solución de éster de metilo de ácido 3-cloro-4-dimetilcarbamoiltio-fenilacético (33,038 gramos) en metanol seco (350 ml) se trató con una solución de metoxido de sodio en metanol (25% peso; 34,15 ml). La solución se calentó a reflujo durante 2 horas. El análisis HPLC mostró la desaparición del carbamato. La solución se dejó enfriar a 50ºC. Se añadió 1-bromo-3-(2-propil-3-hidroxi-4-propionilfenoxi)propano (Ejemplo 1, Etapa A; 31,5 gramos) y la solución se agitó durante 1 hora. La reacción se separó entre acetato de isopropilo y un tampón de pH 4. La fase orgánica se lavó una vez más el tampón de pH 4, y a continuación con agua. La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró en un aceite. El aceite se aplicó a una columna de gel de sílice llena de hexano/cloruro de metileno (2:1). La columna se eluyó con esta fase móvil hasta que el producto empezó a aparecer en el eluyente. La fase móvil se cambió al 100% de cloruro de metileno y la elución continuó hasta que se recuperó todo el producto
RMN (Acetona) \delta 7,81 (d, 1H, J = 9,1 Hz), 7,25 (dd, 1H, J = 8,1, 1,8 Hz), 6,62, (d, 1H, J = 9,1 Hz), 4,27 (t, 2H, J = 5,9 Hz), 3,64 (s, 3H), 3,25 (t, 2H, J = 7,5 Hz), 3,04 (cuart, 2H, J = 7,3 Hz), 2,65 (t ancho, 2H, J = 7,6 Hz).
Ejemplo 2
23
Ácido 3-cloro-4-(3-(2-propil-3-hidroxi-4-propionilfenoxi)propiltio)-fenilacético
Una solución de metilo 3-cloro-4-(-3-(2-propil-3-hidroxi-4-propionilfenoxi)propiltio)fenilacetato (Ejemplo 1,
0,113 graos) en metanol(1,5 ml) se trató con una solución de hidróxido de litio en agua (1,01 M; 0,362 ml).La reacción se calentó a reflujo durante 2 horas. La mezcla de reacción se separó entre acetato de isopropilo y HCl 0,1N. La fase orgánica se seco sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentro en un sólido. El sólido se suspendió en cloruro de metileno/ciclohexano (1:1, 2 ml). La mezcla se calentó a reflujo brevemente y se enfrió a 0ºC. El compuesto del título se aisló por filtración.
RMN (CDCl_{3}) \delta 7,59 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 7,11 (dd, 1H, J = 8,1, 1,8 Hz), 6,40, (d, 1H, J = 9,0 Hz), 4,14 (t, 2H, J = 5,8 Hz), 3,57 (s, 2H), 3,13 (t, 2H, J = 7,1 Hz), 2,94 (cuart, 2H, J = 7,3 Hz), 2,62 (t ancho, 2H, J = 7,7 Hz).
Ejemplo 3
24
Metil 3-cloro-4-(3-2(-propil-3-hidroxi-4-(1-oxobutil)fenoxi)propiltio)-fenilacetato
Etapa A
Preparación de 1-(2,4-dihidroxi)fenil-1-butanona
Una suspensión a 0ºC de resorcinol (7,523 gramos) en 1,2-dicloroetano (100 ml) se trató con cloruro de aluminio (10,932 graos). La suspensión se agitó vigorosamente durante 15 minutos. Se añadió gota a gota una solución cloruro de butirilo (7,09 ml) en 1,2-dicloroetano (10 ml). La mezcla se agitó y se dejó calentando gradualmente a 25ºC durante 6 horas. La mezcla se añadió lentamente a una mezcla agitada de agua y cloruro de metileno. La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró en un sólido. Mediante cromatografía de gel de sílice se obtuvo el compuesto del título.
RMN (CDCl_{3}) \delta 12,90 (s, 1H), 7,63 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 6,58 (s muy ancho 1H), 6,39, (d coincidente con dd, 2H), 2,86 (t, 2H, J = 7,3 Hz), 1,72 (hex, 2H, J = 7,3 Hz), 0,99 (t, 3H, J = 7,1 Hz).
Etapa B
Preparación de 1-(2-hidroxi-4-(3-propeniloxi)fenil-1-butanona
Una solución de 1-(2,4-dihidroxi)fenil-1-butanona (12,15 gramos) en 2-butanona (125 ml) se trató con bromuro de alilo (5,56 ml) y carbonato potásico (9,318 gramos). La mezcla se calentó a reflujo durante 4 horas. La reacción se separó entre acetato de isopropilo y un tampón de pH 4. La fase orgánica se lavó una vez con agua y se secó sobre sulfato de magnesio. La fase orgánica se filtró y se concentró en un aceite que se cromatografíó sobre gel de sílice para obtener el compuesto del título.
RMN (CDCl_{3}) \delta 7,62 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 6,42 (dd 1H, J = 9,0, 1,8 Hz), 6,40, (d, 1H, J = 1,8 Hz), 6,00 (mult. 1H), 5,40 (dd, 1H, J = 15,7, 1,3 H), 5,30 (dd, 1H, J = 11,9, 1,3 Hz), 4,52 (dd, 2H, J = 3,8, 1,3 Hz), 2,86 (t, 2H, J = 7,3 Hz), 1,72 (hex, 2H, J = 7,3 Hz), 0,99 (t, 3H, J = 7,1 Hz)
Etapa C
Preparación de 1-(2,4-dihidroxi-3-(3-propenil))fenil-1-butanona
Una solución de 1-(2-hidroxi-4-(3-propeniloxi)fenil-1-butanona (14,22 gramos) en orto-diclorobenceno (60 ml) se calentó a reflujo durante 22 horas. El solvente se retiró por destilación a vacío y el semisólido se asimiló en ciclohexano de reflujo (30 ml) La mezcla se enfrió a 25ºC y se filtró para obtener el compuesto del título.
RMN (CDCl_{3}) \delta 13,22 (s, 1H), 7,58 (d, 1H, J = 8,9 Hz), 6,38 (d 1H, J = 8,9 Hz), 6,38, (d, 1H, J = 8,9 Hz), 5,98 (mult. 1H), 5,62 (s ancho, 1H) 5,18 (dd, 1H, J = 16,0, 1,3 Hz), 5,12 (dd, 1H, J = 11,5, 1,3 Hz), 3,49 (dd, 2H, J = 4,0, 1,3 Hz), 2,88 (t, 2H, J = 7,2 Hz), 1,72 (hex, 2H, J = 7,2 Hz), 0,99 (t, 3H, J = 7,1 Hz).
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Etapa D
Preparación de 1-(2,4-dihidroxi-3-(3-propil))fenil-1-butanona
Una solución de 1-(2,4-dihidroxi-3-(3-propenil)fenil-1-butanona (9,878 gramos) en acetato de etilo (50 ml) se hidrógeno (21 psi) sobre un catalizado Pd/C al 10% (1,48 gramos) durante 3 horas. La reacción se filtró a través de Celite y se eliminaron todos los volátiles para obtener el compuesto del título.
RMN (CDCl_{3}) \delta 7,53 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 6,35 (d 1H, J = 9,0 Hz), 2,88 (t, 2H, J = 7,3 Hz), 2,60 (t, 2H, J = 7,5 Hz).
Etapa E
1-bromo-3-(2-propil-3-hidroxi-4-(1-oxobutil)fenoxi)propano
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el método descrito en el Ejemplo 1, Etapa A.
RMN (CDCl_{3}) \delta 7,61 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 6,43 (d 1H, J = 8,8 Hz), 4,16 (t, 2H, J = 5,7 Hz), 3,60 (t, 2H, J = 6,4 Hz), 2,87 (t, 2H, J = 7,4 Hz), 2,61 (t ancho. 42 H, J = 7,5 Hz).
Etapa F
Preparación de metil 3-cloro-4-(3-(2-propil-3-hidroxi-4-(1-oxobutil)fenoxi)propiltiofeniacetato
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el método descrito en el Ejemplo 1, Etapa B.
RMN (CDCl_{3}) \delta 7,61 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 7,11 (dd, 1H, J = 8,1, 1,8 Hz), 6,41 (d 1H, J = 8,9 Hz), 4,14 (t, 2H, J = 5,8 Hz), 3,68 (s, 3H), 3,13 (t, 2H, J = 7,6 Hz), 2,87 (t, 2H, J = 7,1 Hz), 2,60 (t ancho. 2 H, J = 7,4 Hz).
Ejemplo 4
25
Ácido 3-cloro-4-(3-2(-propil-3-hidroxi-4-(1-oxobutil)fenoxi)propiltio)-fenilacético
La hidrólisis del Ejemplo 3 que usa el método descrito en el Ejemplo 2 produjo el compuesto de título.
RMN (CDCl_{3}) \delta 7,59 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 7,11 (dd, 1H, J = 8,1, 1,8 Hz), 6,39 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 4,14 (t, 2H, J = 5,8 Hz), 3,57 (s, 2H), 3,13 (t, 2H, J = 7,1 Hz), 2,87 (t, 2H, J = 7,4 Hz), 2,62 (t ancho, 2H, J = 7,5 Hz).
Ejemplo 5
26
Metil 3-cloro-4-(3-2(-propil-3-hidroxi-4-(1-oxo-2-metilpropil)fenoxi)-propiltio)fenilacetato
Etapa A
Preparación de 1-bromo-3-(2-propil-3-hidroxi-4-(1-oxo-2-metilpropil)fenoxi)propano
El compuesto del título se preparo de acuerdo con el método descrito en el Ejemplo 3, Etapa A.
RMN (CDCl_{3}) \delta 7,63 (d, 1H, J = 8,9 Hz), 6,43 (d, 1H, J = 8,9 Hz), 4,17 (t, 2H, J = 5,8 Hz), 3,60 (t, 2H, J = 6,4 Hz), 3,52 (hept, 1H, J = 6,8 Hz), 2,61 (t ancho, 2H, J = 7,5 Hz), 1,21 (d, 6H, J = 6,7 Hz).
Etapa B
Preparación de metil 3-cloro-4-(3-(2-propil-3-hidroxi-4-(1-oxo-2-metilpropil)fenoxi)propiltio)fenilacetato
El compuesto del título se preparo de acuerdo con el método descrito en el Ejemplo 1, Etapa B.
RMN (CDCl_{3}) \delta 7,63 (d, 1H, J = 9,1 Hz), 7,10 (dd, 1H, J = 8,1, 1,9 Hz), 6,42 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 4,15 (t, 2H, J = 5,9 Hz), 3,68 (s, 3H), 3,52 (hept, 1H, J = 6,9 Hz), 3,13 (t, 2H, J = 7,6 Hz), 2,61 (t ancho, 2H, J = 7,3 Hz), 1,22 (d, 6H, J = 7,0 Hz).
Ejemplo 6
27
Metil 3-cloro-4-(3-2(-propil-3-hidroxi-4-(1-oxopropil)fenoxi)propiloxi)-fenilacetato
Etapa A
Preparación de éster de metilo de ácido 3-cloro-4-(3-bromopropiloxi)fenilacético
El compuesto del título se preparo a partir de éster de metilo de ácido 3-cloro-4-hidroxifenilacético de acuerdo con el método descrito en el Ejemplo 1, Etapa A.
Etapa B
Preparación de metil 3-cloro-4-(3-(2-propil-3-hidroxi-4-(1-oxopropil)fenoxi)propiloxi)fenilacetato
Una solución de éster de metilo de ácido 3-cloro-4-(3-cromopropiloxi)fenilacético (Etapa A; 0,552 gramos) en 2-butanona (6 ml) se trató con 3-propil-2,4-dihidroxipropiofenona (0,299 gramos). El carbonato potásico (0,217 gramos) se añadió y la mezcla se calentó a reflujo durante 4 horas. La reacción se separó entre acetato de isopropilo y un tampón fosfato de pH 4. La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se evaporó en un residuo que se cromatografió sobre gel de sílice para proporcionar el producto.
RMN (CD_{3}OD) \delta 7,77 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 7,29 (d, 1H, J = 1,8 Hz), 7,13 (dd, 1H, J = 8,1, 1,9 Hz), 7,02 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 6,62 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 4,31 (t, 2H, J = 5,9 Hz), 4,24 (t, 2H, J = 5,9 Hz), 3,68 (s, 3H), 3,00 (cuart, 2H, J = 7,2 Hz), 2,60 (t ancho, 2H, J = 7,6 Hz).
Ejemplo 7
28
Metil 3-cloro-4-(3-2(-propil-3-metoxi-4-propionilfenoxi)propiltio)-fenilacetato
Una solución de metil 3-cloro-4-(3-2(-propil-3-hidroxi-4-propionilfenoxi)propiltio)fenilacetato (Ejemplo 1, 65 mg) en DMF seco (1,0 ml) se trató como yoduro de metilo (0,017 ml) y carbonato de cesio 55 mg). La reacción se agitó a 25ºC durante 4 horas. La reacción se separó entre acetato de isopropilo y tampón fosfato de pH 4. La fase orgánica se lavó 3 veces con agua, a continuación se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró. El residuo se cromatografíó sobre gel de sílice para obtener el éter de metilo del título.
RMN (acetona) \delta 7,49 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 7,29 (dd, 1H, J = 8,1, 1,8 Hz), 6,82 (d, 1H, J = 8,9 Hz), 4,23 (t, 2H, J = 5,8 Hz), 3,72 (s, 3H), 3,68 (s, 3H), 3,24 (t, 2H, J = 7,3 Hz), 2,93 (cuart, J = 7,4 Hz), 2,66 (t, 2H, J = 7,6 Hz).
Ejemplo 8
29
Ácido 3-cloro-4-(3-2(-propil-3-metoxi-4-propionilfenoxi)propiltio)-fenilacético
El producto del Ejemplo 7 se convirtió en su ácido correspondiente mediante hidrólisis de hidródixo de litio como se describe en el Ejemplo 2.
RMN (acetona) \delta 7,48 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 7,27 (dd, 1H, J = 8,0, 1,8 Hz), 6,82 (d, 1H, J = 8,9 Hz), 4,23 (t, 2H, J = 5,8 Hz), 3,72 (s, 3H), 3,25 (t, 2H, J = 7,2 Hz), 2,93 (cuart, J = 7,3 Hz), 2,66 (t, 2H, J = 7,5 Hz).
Ejemplo 9
30
Metil 3-cloro-4-(3-2(-propil-3-acetoxi-4-propionilfenoxi)propiltio)-fenilacetato
Una suspensión de acetato de sodio anhidro (0,164 gramos) en anhídrido acético (2 ml) se trató como anhídrido trifluoroacético (0,283 ml). La solución se calentó y se hizo homogénea. Una solución de metil 3-cloro-4-(3-2(-propil-3-hidroxi-4-propionil)fenoxi)propiltiofenilacetato (Ejemplo 1, 0,151 gramos) en anhídrido acético (1,5 ml) se trató como la solución anterior de trifluoroacetato de acetilo (0,768 ml y carbonato potásico (0,093 gramos). La reacción se agitó a 70ºC durante 16 horas. El solvente se eliminó a vacío y se lavó una vez con tolueno. El residuo se separó entre acetato de isopropilo y tampón fosfato de pH 4. La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se evaporó para obtener los compuestos del título en forma de un sólido.
RMN (CDCl_{3}) \delta 7,69 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 7,11 (dd, 1H, J = 8,1, 1,8 Hz), 6,72 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 4,14 (t, 2H, J = 5,7 Hz), 3,68 (s, 3H), 3,12 (t, 2H, J = 7,1 Hz), 2,86 (cuart, J = 7,3 Hz), 2,51 (t ancho, 2H, J = 7,7 Hz), 2,36 (s, 3H).
Ejemplo 10
31
Metil 3-cloro-4-(3-2(-propil-3-hidroxi-4-(1-hidroxiliminopropil)fenoxi)-propiltio)fenilacetato
Una solución de metil 3-cloro-4-(3-2(-propil-3-hidroxi-4-propionilfenoxi)propiltio)fenilacetato (Ejemplo 1, 25,655 gramos) en metanol seco (260 ml) se trató con hidrocloruro de hidroxilamina (3,833 gramos). Se añadió acetato de sodio anhidro (4,524 gramos) y la mezcla se lavó durante 4 horas. La mezcla de reacción se separó entre acetato de isopropilo y tampón de pH 7. La fase orgánica se lavó una vez en agua y se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se evaporó para obtener el compuesto del título en forma de un aceite.
RMN (CDCl_{3}) \delta 7,11 (dd, 1H, J = 8,1, 1,8 Hz), 6,42 (d, 1H, J = 8,9 Hz), 4,09 (t, 2H, J = 5,7 Hz), 3,68 (s, 3H), 3,14 (t, 2H, J = 7,2 Hz), 2,83 (cuart, 2H, J = 7,7 Hz), 2,66 (t ancho, 2H, J = 7,7 Hz).
Ejemplo 11
32
Ácido 3-cloro-4-(3-2(-propil-3-hidroxi-4-(1-hidroxiliminopropil)fenoxi)-propiltio)fenilacético
Una solución de metil 3-cloro-4-(3-2(-propil-3-hidroxi-4-(1-hidroxiiminopropil)fenoxi)propiltio)fenilacetato
(Ejemplo 10, 21,15 gramos) en metanol seco (250 ml) se trató con una solución de hidróxido de litio en agua (1,299 M; 67 ml). La reacción se calentó a reflujo durante 1 hora. La mezcla de reacción se separó entre acetato de isopropilo y HCl 0,1N. La fase orgánica se lavó se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró en un sólido. El sólido se disolvió en cloruro de metileno (80 ml) y se calentó a reflujo. Se añadió gota a gota ciclohexano (80 ml). LA solución se enfrió 0ºC y el compuesto del título se aisló por filtración.
RMN (CDCl_{3}) \delta 7,11 (dd, 1H, J = 8,1, 1,8 Hz), 6,42 (d, 1H, J = 8,9 Hz), 4,09 (t, 2H, J = 5,7 Hz), 3,13 (t, 2H, J = 7,2 Hz), 2,82 (cuart, 2H, J = 7,7 Hz), 2,64 (t ancho, 2H, J = 7,7 Hz).
Ejemplo 12
33
Metil 3-cloro-4-(3-2(-propil-3-metoxi-4-(1-hidroxiliminopropil)fenoxi)-propiltio)fenilacetato
El compuesto del titulo se preparó a partir de metil 3-cloro-4-(3-2(-propil-3-metoxi-4-(1-oxoropil)fenoxi)propiltio)fenilacetato (Ejemplo 7) usando el método descrito en el Ejemplo 10.
RMN (acetona) \delta 7,26 (dd, 1H, J = 8,1, 1,8 Hz), 7,03 (d, 1H, J = 9.0 Hz) 6,83 (d, 1H, J = 8,9 Hz), 4,17 (t, 2H, J = 5,8 Hz), 3,68 (s, 3H), 3,66 (s, 3H), 3,25 (t, 2H, J = 7,2 Hz), 2,73 (cuart, 2H, J = 7,8 Hz), 2,64 (t ancho, 2H, J = 7,7 Hz).
Ejemplo 13
34
Ácido 3-cloro-4-(3-2(-propil-3-metoxi-4-(1-hidroxiliminopropil)fenoxi)-propiltio)fenilacético
La hidrólisis del Ejemplo 12 que usa el método descrito en el Ejemplo 11 produjo el compuesto del título.
RMN (acetona) \delta 7,27 (dd, 1H, J = 8,1, 1,8 Hz), 7,02 (d, 1H, J = 8,9 Hz) 6,71 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 4,18 (t, 2H, J = 5,7 Hz), 3,68 (s, 3H), 3,63 (s, 2H), 3,26 (t, 2H, J = 7,4 Hz), 2,75 (cuart, J = 7,5 Hz), 2,67 (t ancho, 2H, J = 7,3 Hz).
Ejemplo 14
35
Metil 3-cloro-4-(3-2(-propil-3-hidroxi-4-(1-hidroxiliminopropil)fenoxi)-propiloxi)fenilacetato
El compuesto del titulo se preparó a partir de metil 3-cloro-4-(3-2(-propil-3-hidroxi-4-propionilfenoxi)propiloxi)fenilacetato (Ejemplo 6) usando el método descrito en el Ejemplo 10.
RMN (CD_{3}OD) \delta 7,14 (dd, 1H, J = 8,1, 1,9 Hz), 7,02 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 6,54 (d, 1H, J = 8,9 Hz), 4,23 (2 cuartos coincidentes, 4H), 3,67 (s, 3H), 2,82 (cuart, 2H, J = 7,4 Hz), 2,61 (t ancho, 2H, J = 7,5 Hz).
Ejemplo 15
36
Metil 3-cloro-4-(3-2(-propil-3-hidroxi-4-(1-metoxiliminopropil)fenoxi)-propiltio)fenilacetato
Una solución de metil 3-cloro-4-(3-2(-propil-3-hidroxi-4-(propionilfenoxi)propiloxi)fenilacetato (Ejemplo 6, 87 mg en metanol (250 1 ml)) se trató con acetato de sodio anhidro (159 mg) e hidrocloruro de metoxilamina (162 mg). La mezcla se calentó a reflujo durante 24 horas. La reacción se separó entre acetato de isopropilo y un tampón fosfato de pH 7. La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró en un semisólido que se cromatografió sobre gel de sílice para obtener el compuesto del título.
RMN (CDCl_{3}) \delta 7,10 (dd, 1H, J = 8,1, 1,9 Hz), 6,88 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 6,47 (d, 1H, J = 8,9 Hz), 4,20 (2 cuartos coincidentes, 4 H), 3,93 (s, 3H), 3,68 (s, 3H), 2,67 (cuart, 2H, J = 7,6 Hz), 2,62 (t ancho, 2H, J = 7,5 Hz).
Ejemplo 16
37
Metil 3-cloro-4-(3-2(-propil-3-hidroxi-4-(1-hidroxiliminobutil)fenoxi)-propiltio)fenilacetato
El compuesto del título se preparó a partir de metil 3-cloro-4-(3-2(-propil-3-hidroxi-4-(1-oxobutil)fenoxi)propiltio)fenilacetato
RMN (CDCl_{3}) \delta 7,12 (dd, 1H, J = 8,0, 1,8 Hz), 643 (d, 1H, J = 8,9 Hz), 4,09 (t, 2H, J = 5,7 Hz), 3,69 (s, 3H), 3,13 (t, 2H, J = 7,3 Hz),2,79 (t ancho, 2H, J = 7,9 Hz), 2,65 (t ancho, 2H, J = 7,6 Hz).
Ejemplo 17
38
Ácido 3-cloro-4-(3-(2-propil-3-hidroxi-4-(1-hidroxiliminobutil)fenoxi)-propiltio)fenilacético
La hidrólisis del Ejemplo 16 que usa el método descrito en el Ejemplo 11 produjo el compuesto del título.
RMN (CDCl_{3}) \delta 7,12 (dd, 1H, J = 8,0, 1,8 Hz), 6,41 (d, 1H, J = 8,9 Hz), 4,08 (t, 2H, J = 5,7 Hz), 3,57 (s, 2H), 3,14 (t, 2H, J = 7,3 Hz), 2,79 (t ancho, 2H, J = 7,9 Hz), 2,64 (t ancho. 2H, J = 7.6 Hz).
Ejemplo 18
39
Metil 3-cloro-4-(3-2(-propil-3-hidroxi-4-(1-acetoxiiminobutil)fenoxi)-propiltio)fenilacetato
Una solución de metil 3-cloro-4-(3-2(-propil-3-hidroxi-4-(1-hidroxiliminobutil)fenoxi)propiltio)fenilacetato
(Ejemplo 16; 253 mg) en anhídrido acético (3 ml) se agitó durante 16 horas. El solvente se eliminó a vacío. El residuo restante se disolvió en acetato de isopropilo y se lavó con tampón fosfato de pH 7. La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se evaporó para obtener el compuesto del título.
RMN (CDCl_{3}) \delta 7,11 (dd, 1H, J = 7,9, 1,8 Hz), 6,43 (d, 1H, J = 8,78 Hz), 4,09 (t, 2H, J = 5,8 Hz), 3,69 (s, 3H), 3,13 (t, 2H, J = 7,2 Hz), 2,82 (t ancho, 2H,J = 7,8 Hz), 2,68 (t ancho, 2H, J = 7,7 Hz).
Ejemplo 19
40
Metil 3-cloro-4-(3-2(-propil-3-hidroxi-4-(1-hidroxilimino-2-metilpropil)-fenoxi)propiltio)fenilacetato
El compuesto del título se preparó a partir de metil 3-cloro-4-(3-2(-propil-3-hidroxi-4-(1-oxo-2-metilpropil)fenoxi)propiltio)fenilacetato (Ejemplo 5) usando el método descrito en el Ejemplo 10.
RMN (CDCl_{3}) \delta 7,11 (dd, 1H, J = 8,0, 1,8 Hz), 6,39 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 4,08 (t, 2H, J = 5,7 Hz), 3,68 (s, 3H), 3,51 (hept, 1H, J = 7,2 Hz), 3,13 (t, 2H, J = 7,2 Hz), 2,65 (t ancho, 2H, J = 7,8 Hz), 1,40 (d, 6H, J = 7,1 Hz).
Ejemplo 20
41
Ácido 3-cloro-4-(3-(2-propil-3-hidroxi-4-(1-hidroxilimino-2-metilpropil)-fenoxi)propiltio)fenilacético
La hidrólisis del Ejemplo 19 que usa el método descrito en el Ejemplo 11 produjo el compuesto del título.
RMN (CDCl_{3}) \delta 7,11 (dd, 1H, J = 8,0, 1,8 Hz), 6,39 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 4,09 (t, 2H, J = 5,7 Hz), 3,58 (s, 2H), 3,50 (hept, 1H, J = 7,2 Hz), 3,14 (t, 2H, J = 7,2 Hz), 2,63 (t ancho, 2H, J = 7,8 Hz), 1,39 (d, 6H, J = 7.2 Hz).
Ejemplo 21
42
Metil 3-cloro-4-(3-2(-propil-3-acetoxi-4-(1-hidroxiiminopropil)fenoxi)-propiltio)fenilacetato
Una solución de metil 3-cloro-4-(3-2(-propil-3-acetoxi-4-(1-oxopropil)-fenoxi)propiltio)fenilacetato (Ejemplo 9; 112 mg) en metanol (1,2 ml) se trató con acetato de sodio anhidro (19 mg) e hidrocloruro de hidroxilamina (16 mg). La solución se agitó a 40ºC durante 24 horas. La mezcla de reacción se separó entre acetato de isopropilo y tampón fosfato de pH 7. la fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio se filtró y se evaporó en un residuo. La cromatografía de gel de sílice proporcionó el compuesto del título.
RMN (CDCl_{3}) \delta 8,21 (s muy ancho, 1H), 6,72 (d, 1H, J = 8,9 Hz), 4,10 (t, 2H, J = 5,8 Hz), 3,69 (s, 3H), 3,12 (t, 2H, J = 7,2 Hz), 2,67 (cuart. 2H, J = 7,7 Hz), 2,48 (t ancho, 2H, J = 7,6 Hz), 2,25 (s, 3H).
Ejemplo 22
43
3-cloro-4-(3-2(-propil-3-hidroxi-4-(1-oxopropil)fenoxi)-propiltio)-fenilacetamida
Una solución de ácido 3-cloro-4-(3-2(-propil-3-hidroxi-4-propionilfenoxi)-propiltio)fenilacético (Ejemplo 2; 0,103 gramos) en cloruro de metileno seco (1,5 ml) se trató con cloruro de oxalilo (0,030 ml). La reacción se agitó a 25ºC durante 6 horas. Todos los volátiles se eliminaron a vacío. El residuo derivado se disolvió en THF seco (2 ml) y se enfrió a 0ºC. La solución se trató con amoniaco concentrado (0,5 ml) y se dejo calentar lentamente a 25ºC durante un periodo de una hora. La mezcla de reacción se separó entre acetato de isopropilo y bicarbonato acuoso saturado. La fase orgánica se lavó una vez con agua, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró en un sólido. El sólido se suspendió en cloruro de metileno/ciclohexano (1:1; 2 ml). La mezcla se calentó a reflujo brevemente y se enfrió a 0ºC. El compuesto del título se aisló por filtración.
RMN (CDCl_{3}) \delta 7,60 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 7,11 (dd, 1H, J = 8,1, 1,8 Hz), 6,39 (d, 1H, J = 9,0 Hz),5,51 (s muy ancho, 1H), 5,39 (s muy ancho, 1H), 4,15 (t, 2H, J = 5,7 Hz), 3,49 (s, 2H), 3,14 (t, 2H, J = 7,1 Hz), 2,94 (cuart. 2H, J = 7,3 Hz), 2,62 (t ancho, 2H, J = 7,7 Hz)
Ejemplo 23
44
3-cloro-4-(3-2(-propil-3-hidroxi-4-(1-hidroxiliminopropil)fenoxi)propiltio)-fenilacetamida
Partiendo de 3-cloro-4-(3-2(-propil-3-hidroxi-4-propionilfenoxi)-propiltio)fenilacetamida (Ejemplo 22), se preparó el compuesto del título de acuerdo con el método descrito en el Ejemplo 9. El producto es una mezcla 2:1 de isómeros.
RMN (acetona) \delta 10,19 (s muy ancho, 0,67H), 8,02 (s muy ancho, 0,67H), 7,25 (dd, J = 8,1, 1,8 Hz), 6,91 (s muy ancho, 0,33H), 6,55 (d, 1H, J = 8,9 Hz), 6,30 (s muy ancho, 0,33H), 4,17 (t, 2H, J = 5,7 Hz), 3,48 (s ancho, 0,67H), 3,401 (s ancho, 1,34H), 3,22 (t, 2H, J = 7,2 Hz), 2,88 (cuarto coincidente de H_{2}O, J = 7,2 Hz), 2,68 (t ancho, 2H, J = 7,4 Hz).
Ejemplo 24
45
Etil-3-hidroxi-4-propionilfenoxi)propiltio)fenilacetato
Etapa A
Preparación de 2,4-dihidroxi-3-ciclopropilmetilpropiofenona
A una solución de 2,4-dihidroxi-3-alilpropiofenona (0,500 g, 2,42 mmol) en 2 ml de éter de etilo se añadió diazometano (15 ml de 0,70 M de solvente. En Et_{2}O) bajo atmósfera de nitrógeno seguido de la adición de acetato de paladio (cat., 2 mg). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos hasta que cesó la evolución gaseosa. El éter se evaporó à vacío, y el residuo se purificó sobre una columna de cromatografía ultrarrápida de gel de sílice eluido con AcOEt:hexano al 10%. La evaporación de las fracciones purificadas y la eliminación del solvente proporcionaron el producto.
^{1}RMN (400 MHz, CDl_{3}, ppm): \delta 0,24 (m, 2H), 0,40 (m, 2H), 0,97 (m, 1H), 1,18 (t, J = 7,34 Hz, 3H), 2,61 (d, J = 6,38 Hz, 2H), 2,91 (q, J = 7,33 Hz, 2H), 6,32 (d, J = 8,76 Hz, 1H), 7,52 (d, J = 8,82 Hz, 1H).
Etapa B
Preparación de bromuro de 3-(2-ciclopropilmetil-3-hidroxi-4-propionilfenoxi)prolilciclopropilo
A una suspensión del producto de la Etapa A (2,30 gramos, 10,4 mmol) carbonato potásico (1,58 gramos, 11,4 mmol) en metiletilcetona se añadió 1,3-dibromopropano (6,30, 31,2 mmol). La mezcla de reacción se calentó a reflujo y se agitó durante 4 horas en atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se filtró, y el solvente se evaporó a vacío. El residuo resultante se purificó sobre una columna de cromatografía ultrarrápida de gel de sílice 2,4-dihidroxi-3-alilpropiofenona (0,500 g, 2,42 mmol) en ml de éter de etilo se añadió diazometano (15 ml de solvente 0,70 M. En Et_{2}O) bajo atmósfera de nitrógeno seguido de la adición de acetato de paladio (cat., 2 mg). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos hasta que cesó la evolución gaseosa. El éter se evaporó à vacío, y el residuo se purificó sobre una columna de cromatografía ultrarrápida de gel de sílice eluido con AcOEt:hexano al 20%. La evaporación de las fracciones purificadas y la eliminación del solvente proporcionaron el producto.
^{1}RMN (400 MHz, CDl_{3}, ppm): \delta 0,20 (m, 2H), 0,34 (m, 2H), 0,98 (m, 1H), 1,21 (t, J = 7,32 Hz, 3H), 2,34 (m, 2H), 2,58 (d, J = 6,76 Hz, 2H), 2,95 (q, J = 7,33 Hz, 2H), 3,60 (t, J = 6,31 Hz, 2H), 4,17 (t, J = 5,78 Hz, 2H), 6,45 (d, J = 9,00 Hz, 1H), 7,63 (d, J = 8,95 Hz, 1H).
Cl-EM: m/z = 341 (M + 1).
Etapa C
Preparación de metil 3-cloro-4-(3-(2-ciclopropilmetil-3-hidroxi-4-propionilfenoxi)propiltio)fenilacetato
A una solución de metil 3-cloro-4-[N,N-dimetilcarbamoil)tio]fenilacetato (3,12 gramos, 9,68 mmol) en 5 ml de metanol se añadió metóxido sódico (19,5 ml de solvente 0,5 M, 1,5 eq.) lentamente a temperatura ambiente en atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 40 minutos. Se añadió el producto de la Etapa B a la mezcla de reacción, y la mezcla se calentó a reflujo durante 2 horas. La reacción se enfrió a temperatura ambiente, parándose con un tampón fosfato de pH 4 (20 ml), y se separó con acetato de etilo. La porción acuosa se separó. LA fase orgánica se lavó con salmuera (2 x 20 ml), se secó (MgSO_{4}), se filtró y se evaporó a vacío. El residuo se purificó en una columna de cromatografía ultrarrápida de gel de sílice eluido con AcOEt:hexano al 20%. La evaporación de las fracciones purificadas y la eliminación del solvente proporcionaron el producto.
^{1}RMN (400 MHz, CDl_{3}, ppm): \delta 0,20 (m, 2H), 0,34 (m, 2H), 0,97 (m, 1H), 1,21 (t, J = 7,36 Hz, 3H), 2,16 (m, 2H), 2,59 (d, J = 6,68 Hz, 2H), 2,95 (q, J = 7,32 Hz, 2H), 3,13 (t, J = 7,10 Hz, 2H), 3,55 (s, 2H), 3,68 (s, 3H), 4,15 (t, J = 5,77 Hz, 2H), 6,45 (d, J = 9,00 Hz, 1H), 7,15 (d, 1H), 7,27 (m, 2H), 7,61 (d, J = 8,99 Hz, 1H).
ESI-EM: m/z = 477 (M + 1).
Ejemplo 25
46
Ácido 3-cloro-4-(3-(2-ciclopropilmetil-3-hidroxi-4-propionilfenoxi)-propiltio)fenilacético Preparación de ácido 3-cloro-4-(3-(2-ciclopropilmetil-3-hidroxi-4-propionilfenoxi)propiltio)fenilacético
A una solución del producto del Ejemplo 24 (0,025 g, 0,0524 mmol) en 0,5 ml de metanol y 0,1 ml de THF se añadió solvente de NaOH. (0,05 ml de un solvente acuoso 5N 5,0 eq.) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se calentó inicialmente con una pistola de calor a reflujo para disolver el material de partida. Después del calentamiento, la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1,5 horas. La mezcla de reacción se diluyó con AcOEt y se añadió solvente acuoso HCl 0,1N (5 ml). La fase orgánica se separó de la parte acuosa, y se lavó con HCl 0,1N (5 ml) seguido de 10 ml de salmuera. La fase orgánica se secó (MgSO_{4}), se filtró y se evaporó a vacío para proporcionar el compuesto del título. TLC: (80:20:1-CHCl_{3}:MeOH:NH_{4}OH).
^{1}RMN (400 MHz, CD_{3}OD ppm): \delta 0,19 (m, 2H), 0,30 (m, 2H), 1,00 (m, 1H), 1,18 (t, J = 7,33 Hz, 3H), 2,13 (m, 2H), 2,58 (d, J = 6,74 Hz, 2H), 2,99 (q, J = 7,33 Hz, 2H), 3,17 (t, J = 7,24 Hz, 2H), 3,55 (s, 2H), 4,18 (t, J = 5,81 Hz, 2H), 6,55 (d, J = 9,09 Hz, 1H), 7,15-7,18(m, 1H), 7,33-7,37 (m, 2H), 7,75 (d, J = 9,04 Hz, 1H).
IRE-EM: m/z = 463 (M + 1).
Ejemplo 26
47
Metil 3-cloro-4-(3-(2-ciclopropilmetil-3-hidroxi-4-(1-hidroxiimino-propilfenoxi)propiltio)fenilacetato Preparación de metil 3-cloro-4-(3-(2-ciclopropilmetil-3-hidroxi-4-(1-hidroxiimino-propilfenoxi)propiltio)fenilacetato
A una suspensión del producto del Ejemplo 24 (0,521 g, 1,09 mmol) en 5 ml de metanol se añadió HCl de hidroxilamina. (0,379 g, 5,46 mmol) y acetato de sodio (0,448 g, 5,46 mmol). La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 4 horas. La mezcla de reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente, y se separó entre AcOEt y un tampón fosfato de pH 7. La fase orgánica se separó de la fase acuosa, y se lavó con tampón de pH 7 y salmuera. La fase orgánica se secó (MgSO_{4}), se filtró y se evaporó a vacío. El residuo se purificó sobre una columna de cromatografía ultrarrápida de gel de sílice eluida con MeOH/CHCl_{3} al 1%. La evaporación de las fracciones purificadas y la eliminación del solvente a vacío proporcionaron el producto).
^{1}RMN (400 MHz, CDCl_{3} ppm): \delta 0,22 (m, 2H), 0,34 (m, 2H), 1,05 (m, 1H), 1,20 (t, J = 7,64 Hz, 3H), 2,15 (m, 2H), 2,63 (d, J = 6,59 Hz, 2H), 2,83 (q, J = 7,65 Hz, 2H), 3,13 (t, J = 7,32 Hz, 2H), 3,55 (s, 2H), 3,68 (s, 3H), 4,10 (t, J = 5,78 Hz, 2H), 6,43 (d, J = 8.86 Hz, 1H), 6,92 (s, 1H), 7,10-7,15 (m, 1H), 7,23-7,29 (m, 3H).
Cl-EM: m/z = 494 (M + 1).
Ejemplo 27
48
Ácido 3-cloro-4-(3-(2-ciclopropilmetil-3-hidroxi-4-(1-hidroxiiminopropil)-fenoxi)-propiltio)fenilacético Preparación de ácido 3-cloro-4-(3-(2-ciclopropilmetil-3-hidroxi-4-(1-hidroxiimino-propil)fenoxi)propiltio)fenilacético
A una solución del producto del Ejemplo 26 (0,030 g, 0,061 mmol) en 0,5 ml de metanol y 0,1 ml de THF se añadió HCl de hidroxilamina 5N (0,06 g, 5 eq) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se calentó inicialmente con una pistola de calor a reflujo para disolver el material de partida. Después del calentamiento la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1,5 horas. La mezcla de reacción se diluyó con AcOEt y solvente acuoso de HCl 0.1 N. (5 ml). La fase orgánica se separó de la parte acuosa, y se lavó con HCl 0,1N (5 ml) seguido de 10 ml de salmuera. La fase orgánica se secó (MgSO_{4}), se filtró y se evaporó a vacío para proporcionar el compuesto del título. TLC: (80:20:1-CHCl_{3}:MeOH:NH_{4}OH).
^{1}RMN (400 MHz, CDCl_{3} ppm): \delta 0,21-0,22 (m, 2H), 0,31-0,34 (m, 2H), 1,04(m, 1H), 1,18-1,25 (m, 3H), 2,15 (m, 2H), 2,62 (d, J = 6,59 Hz, 2H), 2,83 (q, J = 7,61 Hz, 2H), 3,14 (t, J = 7,32 Hz, 2H), 3,58 (s, 2H), 4,08-4,11 (m, 3H), 6,43 (d, J = 8.83 Hz, 1H), 7,11-7,14 (m, 1H), 7,22-7,31 (m, 3H).
IRE-EM: m/z = 478 (M + 1).
Ejemplo 28
49
Metil 3-cloro-4-(4-(2-propil-3-hidroxi-4-propionilfenil)butiltio)fenilacetato
Etapa A
Preparación de 2-hidroxi-3-propil-4-trifluorometano-sulfoniloxipropiofenona
A una solución de 2,4-dihidroxi-3-propilpropiofenona (2,0 g, 9,62 mmol) en 50 ml de DMF seco se añadió una dispersión al 60% de hidruro de sodio (0,576 g, 1,5 eq) a 0ºC. La mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente y se agitó en atmósfera de nitrógeno hasta que ceso la evolución del hidrógeno. Se añadió N-feniltrifluorometanosulfonimida (3,78 g, 10,6 mmol) a la mezcla de reacción que se agitó a continuación a temperatura ambiente en atmósfera de nitrógeno durante 12 horas más. La mezcla de reacción se separó entre NaHSO_{4}y acuoso al 10% y AcOEt. La fase orgánica se separó, se lavó con agua y salmuera, se secó (MgSO_{4}), se filtró y se evaporó a vacío. El residuo se purificó sobre una columna de cromatografía ultrarrápida de gel de sílice eluida con CH_{2}CH_{2}:hexano al 20%.La evaporación de las fracciones purificadas y la eliminación del solvente a vacío proporcionaron el producto.
^{1}RMN (400 MHz, CDCl_{3} ppm): \delta 0,95 (t, J = 7,33 Hz, 3H), 1,23 (t, J = 7,25 Hz, 3H), 1,53-1,61 (m, 2H), 2,66-2,70 (m, 2H), 3,01 (q, J = 7,16 Hz, 2H), 6,81 (d, J = 8,99 Hz, 1H), 7,69 (d, J = 9,07 Hz, 1H).
Etapa B
Preparación de 2-hidroxi-4-(4-hidroxi-1-butinil)-3-propil-propiofenona
Una mezcla del producto de la Etapa A (0,117 g, 0,344 mmol), 3, butin-1-ol (0,036 g, 0,516 mmol), trietilamina (0,18 ml) y cloruro de bis(trifenilfosfina)paladio(II) (3 % en mol) en 1 ml de DMF seco se agitó a 90ºC durante 2 horas en atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se separó entre agua y AcOEt. La parte orgánica se separó, lavó con agua y salmuera, se secó (MgSO_{4}), se filtró y se evaporó a vacío. El residuo se purificó sobre una columna de cromatografía ultrarrápida de gel de sílice eluida con AcOEt:hexano al 20%.La evaporación de las fracciones purificadas y la eliminación del solvente a vacío proporcionaron el producto.
^{1}RMN (400 MHz, CDCl_{3} ppm): \delta 0,95 (t, J = 7,45 Hz, 3H), 1,21 (t, J = 7,29 Hz, 3H), 1,52-1,62 (m, 2H), 1,72 (t, 1H), 2,72-2,81 (m, 4H), 3,00 (q, J = 7,29 Hz, 2H), 3,83 (q, J = 6,35 Hz, 2H), 6,88 (d, J = 8,38 Hz, 1H), 7,52 (d, J = 8,38 Hz, 1H).
Cl-EM: m/z = 261 (M + 1).
Etapa C
Preparación de 2-hidroxi-4-(4-hidroxibutil)-3-propilpropiofenona
Una mezcla del producto de la Etapa B (0,108 g, 0,415 mmol) catalizador de paladio sobre carbono al 10% en 5 ml de etanol se hidrógeno durante 2 horas en H_{2} a 306kpa. La mezcla de reacción se filtró a través de una torta filtrante de Celite, a continuación se filtró de nuevo a través de un lecho de gel de sílice. El filtrado se evaporó a vacío para proporcionar un sólido blanco que se uso en la siguiente etapa sin purificación adicional.
^{1}RMN (400 MHz, CDCl_{3} ppm): \delta 0,98 (t, J = 7,24 Hz, 3H), 1,19-1,21 (m, 3H), 1,50-1,56 (m, 4H), 1,50-1,56 (m, 4H), 1,62-1,65 (m, 4H), 2,60-2,66 (m, 4H), 2,96-3,01 (m, 2H), 3,66-3,67 (m, 2H), 6,68 (d, J = 8,30 Hz, 1H), 7,52 (d, J = 8,30 Hz, 1H).
Cl-EM: m/z = 265 (M + 1).
Etapa D
Preparación de bromuro de 4-(2-propil-3-hidroxi-propionilfenil)butilo
A una solución del producto de la Etapa C (0,522 g, 1,98 mmol) y trifenilfosfina (0,622 g, 2,37 mmol) en 10 ml de CH_{2}Cl_{2} a 0ºC en atmósfera de nitrógeno se añadió lentamente NBS (0,422 g, 2,37 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 0ºC durante 15 minutos y a continuación durante 2 horas a temperatura ambiente. El solvente se evaporó a vacío, y el residuo se purificó sobre una columna de cromatografía ultrarrápida de gel de sílice eluida con AcOEt:hexano al 20%. La evaporación de las fracciones purificadas a vacío proporcionó el producto.
^{1}RMN (400 MHz, CDCl_{3} ppm): \delta 0,98 (t, J = 7,36 Hz, 3H), 1,19-1,23 (m, 3H), 1,50-1,56 (m, 2H), 1,69-1,74 (m, 2H), 1,90-1,94 (m, 2H), 2,60-2,65 (m, 4H), 2,96-3,01 (m, 2H), 3,40-3,43 (m, 2H), 6,67 (d, J = 8,30 Hz, 1H), 7,53 (d, J = 8,34 Hz, 1H).
Cl-EM: m/z = 327 (M + 1).
Etapa E
Preparación de metil 3-cloro-4-(4-(2-propil-3-hidroxi-4-propionilfenil)butiltio)fenilacetato
A una solución de metil 3-cloro-4-[(N,N-dimetilcarbamoil)tio]fenilacetato (0,855 g, 2,65 mmol) en 3 ml de metanol se añadió metóxido de sodio (5,3 ml de solvente 0.5M 1,5 eq) lentamente a temperatura ambiente en atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 40 minutos. El producto (0,577 g, 1,77 mmol) de la Etapa D se añadió a la mezcla de reacción y la mezcla se calentó a reflujo durante 2 horas. La reacción se enfrió a temperatura ambiente, parándose con tampón fosfato de pH 4 (20 ml), y se separó con acetato de etilo. La parte acuosa se separó y la parte orgánica se lavó con salmuera (2 x 20 ml), se secó (MgSO_{4}), se filtró y se evaporó a vacío. El residuo se purificó sobre una columna de cromatografía ultrarrápida de gel de sílice eluida con AcOEt:hexano al 20%.La evaporación de las fracciones purificadas y la eliminación del solvente a vacío proporcionaron el producto.
^{1}RMN (400 MHz, CDCl_{3} ppm): \delta 0,97 (t, J = 7,40 Hz, 3H), 1,21 (t, J = 7,32 Hz, 3H), 1,53 (m, 3H), 1,72-1,74 (m, 4H), 2,59-2,63 (m, 4H), 2,93-3,99 (m, 4H), 3,55 (s, 2H), 3,68 (s, 3H), 6,66 (d, J = 8,30 Hz, 1H), 7,12-7,28 (m, 3H), 7,52 (d, J = 8,304 Hz, 1H).
Cl-EM: m/z = 463 (M + 1).
Ejemplo 29
50
Ácido 3-cloro-4-(4-(2-propil-3-hidroxi-4-propionilfenil)butiltio)fenilacético Preparación de ácido 3-cloro-4-(4-(2-propil-3-hidroxi-4-propionilfenil)-butiltio)fenilacético
A una solución del producto del Ejemplo 9 (0,024 g, 0,051 mmol) en 1,0 ml de etanol se añadió solvente. de NaOH 5N (0,05 ml, 5 eq) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se calentó inicialmente con una pistola de calor a reflujo para disolver el material de partida, después de calentamiento, la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción e diluyó con AcOEt y HCl 0,1N (5 ml).La fase orgánica se separó de la parte acuosa, y se lavó con HCl 0,1N (5 ml) seguido de 10 ml de salmuera. La fase orgánica se secó (MgSO_{4}), se filtró y se evaporó a vacío para proporcionar el compuesto del título. (80:20:1-CHCl_{3}:MeOH:NH_{4}OH).
^{1}RMN (400 MHz, CDCl_{3} ppm): \delta 0,96 (t, J = 7,29 Hz, 3H), 1,18 (t, J = 7,33 Hz, 3H), 1,49-154 (m, 2H), 1,71-1,73 (m, 4H), 2,61-2,67 (m, 4H), 2,96-3,06 (m, 4H), 3,55 (s, 2H), 6,72 (d, J = 8,35 Hz, 1H), 7,14-7,31 (m, 3H), 7,63 (d, J = 8,35 Hz, 1H).
Cl-EM: m/z = 449 (M + 1).
Ejemplo 30
51
Metil 3-cloro-4-(4-(2-propil-3-hidroxi-4-(1-hidroxiiminopropil)fenil)butiltio)-fenilacetato Preparación de metil 3-cloro-4-(4-(2-propil-3-hidroxi-4-(1-hidroxiiminopropil)fenil)butiltio)fenilacetato
A una suspensión del producto del Ejemplo 28 (0,422 g, 0,913 mmol) en 5 ml de metanol se añadió HCl de hidroxilamina. (0,317 g, 4,57 mmol) y acetato de sodio (0,375 g, 4,57 mmol). La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 4 horas. La mezcla de reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente, y se separó entre AcOEt y un tampón fosfato de pH 7. La fase orgánica se separó de la fase acuosa, y se lavó con tampón de pH 7 y salmuera. La fase orgánica se secó (MgSO_{4}), se filtró y se evaporó a vacío. El residuo se purificó sobre una columna de cromatografía ultrarrápida de gel de sílice eluida con MeOH/CHCl_{3} al 1%. La evaporación de las fracciones purificadas y la eliminación del solvente a vacío proporcionaron el producto.
^{1}RMN (400 MHz, CDCl_{3} ppm): \delta 0,98 (t, J = 7,40 Hz, 3H), 1,20 (t, J = 7,69 Hz, 3H), 1,54 (m, 2H), 1,73-1,75 (m, 4H), 2,60-2,63 (m, 4H), 2,84 (q, J = 7,65 Hz, 2H), 2,92 (m, 2H), 3,54 (s, 2H), 3,68 (s, 3H), 6,69 (d, J = 8,30 Hz, 1H), 7,00-7,28 (m, 4H).
Cl-EM: m/z = 478 (M + 1).
Ejemplo 31
52
Ácido 3-cloro-4-(4-(2-propil-3-hidroxi-4-(1-hidroxiiminopropil)fenil)butiltio)-fenilacético Preparación de ácido 3-cloro-4-(4-(2-propil-3-hidroxi-4-(1-hidroxiiminopropil)fenil)butiltio)fenilacético
A una solución del producto del Ejemplo 30 (0,021 g, 0,044 mmol) en 0,5 ml de metano se añadió solvente de NaOH 5N (0,04 ml, 5 eq.) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se calentó inicialmente con una pistola de calor a reflujo para disolver el material de partida. Después del calentamiento, la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción se diluyó con AcOEt y HCl 0,1N (5 ml). La fase orgánica se separó de la parte acuosa, y se lavó con HCl 0,1N (5 ml) seguido de 10 ml de salmuera. La fase orgánica se secó (MgSO_{4}), se filtró y se evaporó a vacío para proporcionar el compuesto del título. TLC: (80:20:1-CHCl_{3}:MeOH:NH_{4}OH).
^{1}RMN (400 MHz, CDCl_{3} ppm): \delta 0,96 (t, J = 7,42 Hz, 3H), 1,16 (t, J = 7,65 Hz, 3H), 1,49-1,55 (m, 2H), 1,70-1,72 (m, 4H), 2,59-2,64 (m, 4H), 2,84 (q, J = 7,65 Hz, 2H), 2,94-2,98 (m, 2H), 3,55 (s, 2H), 6,67 (d, J = 8,25 Hz, 1H), 7,13-7,31 (m, 4H).
IRE-EM: m/z = 464 (M + 1).
Ejemplo 32
53
Metil-3-cloro-4-(3-(2-(2.propenil)-3-hidroxi-4-propionilfenoxi)propiltio)-fenilacetato
Etapa A
Preparación de 1-bromo-3-(2-(2-propenil)-3-hidroxi-4-propionilfenoxi)propano
2,4-dihidroxi-3-(2-propenil)feniletilcetona (1,05 g, 5,09 mmol) se disolvió en metiletilcetona (5 ml) y se añadió carbonato potásico (0,75 g, 15,3 mmol) y 1,3-dibromopropano (1,55 ml, 15,3 mmol). La mezcla de reacción protegida en atmósfera de nitrógeno se agitó y se calentó a reflujo durante una noche. Se añadió la solución tampón de pH 4 y se extrajo la mezcla con acetato deisopropilo. Los extractos se lavaron con agua y se secaron con sulfato de sodio. El solvente se eliminó a presión reducida, y el residuo se purificó por cromatografía (gel de sílice, 1/1 cloruro de metileno/hexano) para proporcionar el compuesto del título.
^{1}RMN (400 MHz, CDl_{3}, ppm): \delta 7,64 (d, 1H, J = 8,95 Hz), 6,45 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 5,95-6,86 (ddt, 1H), 5,00-4,92 (mult. 2H), 4,17 (t, 2H, J = 5,70 Hz), 3,59 (t, 2H, J = 6,35 Hz), 3,38 (d, 2H, J = 1,51 Hz), 2,95 (cuart, 2H, J = 7,36 Hz), 2,31 (quint, 2H, J = 5,70, 6,35 Hz), 1,21 (t, 3H, J = 7,32 Hz).
Etapa B
Preparación de metil 3-cloro-4-(3-(2-(2-propenil)-3-hidroxi-4-propionilfenoxi)propiltio)fenilacetato
A una solución del producto de metil 3-cloro-4-dimetilcarbamoiltiobencenoacetato (0,84 g gramos, 2,92 mmol) y metanol (7,34 ml) se añadió metóxido de sodio 4,37M (0,87 m, 3,80 mmol). La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 2 horas, y a continuación se dejo enfriar a 50ºC. Se añadió 1-bromo-3-(2-(2-propenil)-3-hidroxi-4-propionilfenoxi)propano (etapa A: 0,8 g, 2,43 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a 50ºC durante 2,5 horas. Se añadió una solución tampón acuosa (pH 4), y se extrajo la mezcla con acetato de isopropilo. Los extractos se lavaron con agua y se secaron con sulfato de sodio. El solvente se eliminó a presión reducida, y el residuo se purificó por cromatografía (gel de sílice, 1/1 cloruro de metileno/hexano) para proporcionar el compuesto del título.
^{1}RMN (400 MHz, CDl_{3}, ppm): \delta 7,62 (d, 1H, J = 8,95 Hz), 7,30-7,26 (mult, 2H), 7,11 (dd, 1H, J = 8,05 Hz), 6,41 (d, 1H, J = 8,99 Hz), 5,90-5,20 (mult, 1H), 5,00-4,92 (mult, 2H), 4,16 (t, 2H, J = 5,77 Hz), 3,68 (s, 3H) 3,54 (s, 2H), 3,41 (d, 2H, J = 4,60 Hz), 3,12 (t, 2H, J = 7,12 Hz), 2,94 (cuart, 2H, J = 7,37 Hz), 2,14 (quint, 2H, J = 5,77, 7,12 Hz), 1,11 (t, 3H, J = 7,32 Hz).
Ejemplo 33
54 
\newpage
Metil-3-cloro-4-(3-(2-(2.propenil)-3-hidroxi-4-(1-hidroxiiminopropil)fenoxi)-propiltio)fenilacetato
Una solución de metil-3-cloro-4-(3-(2-(2.propenil)-3-hidroxi-4-propionilfenoxi)propiltio)fenilacetato (Ejemplo 32; 0,40 g, 0,865 mmol), hidrocloruro de hidroxilamina (0,30 g, 4,32 mmol) y acetato de sodio (0,36 g, 4,32 mmol) en metanol se calentó a reflujo durante 5 horas. La mezcla de reacción se vertió entonces en una solución tampón de pH 7 y se extrajo con acetato de isopropilo. Los extractos se lavaron con agua y se secaron con sulfato de sodio. El solvente se eliminó a presión reducida, y el residuo se purificó por cromatografía (gel de sílice, 1/1 cloruro de metileno/hexano) para proporcionar el compuesto del título.
^{1}RMN (400 MHz, CDl_{3}, ppm): \delta 7,11-7,09 (mult. 3H), 7,10 (dd, 1H, J = 8,06 Hz), 6,43 (d, 1H, J = 9,23 Hz),6,00-5,87 (mult, 1H), 5,15-4,90 (mult, 2H), 4,09 (t, 2H, J = 5,58 Hz), 3,68 (s, 3H) 3,54 (s, 2H), 3,44 (d, 2H, J = 6,02 Hz), 3,11 (t, 2H, J = 6,52 Hz), 2,82 (cuart, 2H, J = 7,29 Hz), 2,12 (quint, 2H, J = 5,58, 6,52 Hz), 1,20 (t, 3H, J = 7,27 Hz).
Ejemplo 34
55
Ácido 3-cloro-4-(3-(2-(2.propenil)-3-hidroxi-4-(1-hidroxiiminopropil)fenoxi)-propiltio)fenilacético
Una solución de metil-3-cloro-4-(3-(2-(2.propenil)-3-hidroxi-4-(1-hidroxiiminopropilfenoxi)propiltio)fenilacetato (Ejemplo 33; 20 mg, 0,0,4 mmol), e hidróxido de litio 1,299 M (0,06 ml, 0,08 mmol) en metanol se calentó a reflujo durante 1 hora. La mezcla de reacción se recogió a continuación en una solución tampón de pH 4 y se extrajo con acetato de isopropilo. Los extractos se lavaron con agua, se secaron con sulfato de sodio y se concentraron a presión reducida para proporcionar el compuesto del título.
^{1}RMN (400 MHz, CDl_{3}RMN, ppm): \delta 7,11-7,09 (mult. 3H), 7,10 (dd, 1H, J = 8,02 Hz), 6,43 (d, 1H, J = 9,25 Hz),6,00-5,87 (mult, 1H), 5,15-4,90 (mult, 2H), 4,09 (t, 2H, J = 5,56 Hz), 3,54 (s, 2H), 3,44 (d, 2H, J = 6,01 Hz), 3,11 (t, 2H, J = 6,50 Hz), 2,82 (cuart, 2H, J = 7,31 Hz), 2,12 (quint, 2H, J = 5,56, 6,50 Hz), 1,18 (t, 3H, J = 7,30 Hz).
Ejemplo 35
56
Metil 3-cloro-4-(3-(2-propil-4-propionilfenoxi)-propiltio)fenilacetato
Etapa A
Preparación de 4-propionil-2-propilfenol
Usando el método de preparación de 3-propil-2,4-dihidroxipropiofenona pero sustituyendo 4-hidroxipropiofenona por 2,4-dihidropropiofenona, se obtiene el compuesto del título.
^{1}RMN (400 MHz, CDl_{3}, ppm): \delta 7,79 (S, 1H), 7,72 (dd, 1H), 6,83 (d, 1H), 6,12 (S, 1H), 2,95 (cuart, 2H), 2,61 (t, 2H), 1,68 (hex, 2H), 1,22 (t, 3H), 0,98 (t, 3H).
\newpage
Etapa B
Preparación de 1-bromo-3-(3-propil-4-propionilfenoxi)propano
Usando el método de preparación de 1-bromo-3-(2-propil-3-hidroxi-4-propionilfenoxi)propano (Ejemplo 1, Etapa A) pero sustituyendo 4-propionil-2-propilfenol (Etapa A) por 4-dihidroxi-3-propilpropiofenona, se obtiene el compuesto del título.
^{1}RMN (400 MHz, CDl_{3}, ppm): \delta 7,80 (S, 1H), 7,77 (S, 1H), 6,84 (d, 1H), 4,14 (t, 2H), 3,60 (t, 2H), 2,92 (cuart, 2H), 2,58 (t, 2H), 2,32 (hex, 2H), 1,61 (quint, 2H), 1,19 (t, 3H), 0,92 (t, 3H).
Etapa C
Preparación de metil 3-cloro-4-(3-(2-propil-4-propionilfenoxi)propiltio)fenilacetato
Usando el método descrito en la Etapa B del Ejemplo 1 pero sustituyendo 1-bromo-3-(2-propil-4-propionilfenoxi)propano por 1-bromo-3-(2-propil-3-hidroxi-4-propionilfenoxi)propano, se obtiene el compuesto del título.
^{1}RMN (400 MHz, CDl_{3}, ppm): \delta 7,80-7,75 (mult, 1H), 7,29-7,24 (mult, 2H), 7,11 (dd, 1H, J = 8,11 Hz), 6,80 (d, 1H,J = 8,4 Hz), 4,13 (t, 2H, J = 5,70 Hz), 3,67 (s, 3H), 3,54 (s, 2H), 3,13 (t, 2H, J = 7,08 Hz), 2,92 (cuart, 2H, J = 7,24 Hz), 2,61 (t, 2H, 7,77 Hz), 2,18 (quint, 2H, J = 5,70, 7,80 Hz), 1,61 (hex, 2H, J = 7,40, 7,77 Hz), 1,19(t, 3H, J = 7,24), 0,92 (t, 3H, J = 7,40 Hz).
Ejemplo 36
57
Ácido 3-cloro-4-(3-(2-propil-4-propionilfenoxi)-propiltio)fenilacético
Usando el método descrito en el Ejemplo 34 pero sustituyendo metil 3-cloro-4-(3-(2-propil-4-propionilfenoxi)propiltio)fenilacetato (Ejemplo 35) por metil 3-cloro-4-(3-(2-(2-propenil)-3-hidroxi-4-(1-hidroxiiminopropil)fenoxi)-propiltio)fenilacetato (Ejemplo 33), se obtiene el compuesto del título.
^{1}RMN (400 MHz, CDl_{3}, ppm): \delta 7,80-7,75 (mult, 2H), 7,30-7,24 (mult, 2H), 7,11 (dd, 1H, J = 8,11 Hz), 6,80 (d, 1H, J = 8,44 Hz), 4,13 (t, 2H, J = 5,85 Hz), 3,57 (s, 2H), 3,13 (t, 2H, J = 7,03 Hz), 2,92 (cuart, 2H, J = 7,34 Hz), 2,61 (t, 2H, 7,50 Hz), 2,17 (quint, 2H, J = 5,85, 7,03 Hz), 1,61 (hex, 2H, J = 7,32, 7,50 Hz), 1,20 (t, 3H, J = 7,32), 0,92 (t, 3H, J = 7,32 Hz).
EM: 438,2 (M + 1), 416,1, 391,2, 364,1, 279,1, 241,4, 233,1 (pico base), 203,1, 177,1, 147,1, 133,1.
Ejemplo 37
58
Metil 3-cloro-4-(3-(2-propil-4-(1-hidroxiiminopropil)fenoxi)propiltio)-fenilacetato
Usando el método descrito en el Ejemplo 33 pero sustituyendo metil 3-cloro-4-(3-(2-propil-4-propionilfenoxi)propiltio)fenilacetato (Ejemplo 35) por metil 3-cloro-4-(3-(2-(2-propenil)-3-hidroxi-4-(1-propionilfenoxi)propiltio)fenilacetato (Ejemplo 32), se obtiene el compuesto del título.
^{1}RMN (400 MHz, CDl_{3}, ppm): \delta 7,30-7,22 (mult, 4H), 7,01 (dd, 1H, J = 8,10 Hz), 6,67 (d, 1H, J = 9,15 Hz), 4,12 (t, 2H, J = 5,84 Hz), 3,61 (s, 3H), 3,55 (s, 2H), 3,14 (t, 2H, J = 7,1 Hz), 2,83 (cuart, 2H, J = 7,70 Hz), 2,55 (t, 2H, J = 7,65 Hz), 2,13 (quint, 2H, J = 5,86, 7,00 Hz), 1,68 (hex, 2H, J = 6,30, 7,65 Hz), 1,26 (t, 3H, J = 7,65), 0,91 (t, 3H, J = 6,30 Hz).
Ejemplo 38
59
Ácido 3-cloro-4-(3-(2-propil-4-(1-hidroxiiminopropil)fenoxi)propiltio)-fenilacético
Usando el método descrito en el Ejemplo 34 pero sustituyendo metil 3-cloro-4-(3-(2-propil-4-(1-hidroxiiminopropil)fenoxi)propiltio)fenilacetato (Ejemplo 37) por metil 3-cloro-4-(3-(2-(2-propenil)-3-hidroxi-4-(1-hidroxiiminopropil)-fenoxi)propiltio)fenilacetato (Ejemplo 33), se obtiene el compuesto del título.
^{1}RMN (400 MHz, CDl_{3}, ppm): \delta 7,31-7,23 (mult, 4H), 7,03 (dd, 1H, J = 8,13 Hz), 6,69 (d, 1H, J = 9,15 Hz), 4,11 (t, 2H, J = 5,87 Hz), 3,55 (s, 2H), 3,14 (t, 2H, J = 7,0 Hz), 2,81 (cuart, 2H, J = 7,70 Hz), 2,55 (t, 2H, J = 7,65 Hz), 2,13 (quint, 2H, J = 5,86, 7,00 Hz), 1,68 (hex, 2H, J = 6,30, 7,65 Hz), 1,26 (t, 3H, J = 7,65), 0,91 (t, 3H, J = 6,30 Hz).
EM: 434,2 (M + 1), 432,1, 405,1, 392,3, 391,3, 388,0, 369,2, 343,0, 329,3, 301,3, 287,0, 279,1, 183,1 (pico base).
Ejemplo 39
60
Metil 3-cloro-4-(4-(2-propil-3-hidroxi-4-acetilfenoxi)butiltio)fenilacetato
Etapa A
Preparación de 1-bromo-4-(2-propil-3-hidroxi-4-acetilfenoxi)-butano
A una solución de 2,4-dihidroxi-3-propilacetofenona (,5,0 g, 25,74 mmol) en 2 butanona (250 ml) se añadió K_{2}CO_{3} (4,3 g, 30,9 mmol) y 1, 4-dibromobutano (9,8 ml, 82,4 mmol). La reacción se calentó a reflujo hasta que el análisis de TLC indicó que la reacción había terminado. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con acetato de etilo, se lavó con HCL 2N, salmuera, y se secó (MgSO_{4}), se filtró y se concentró. La cromatografía de columna (6:1 hexanos:acetato) de etilo del residuo proporcionó el compuesto del título.
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Etapa B
Preparación de metil 3-cloro-4-(4-(2-propil-3-hidroxi-4-acetilfenoxi)butiltio)fenilacetato
A una solución de éster de metilo de ácido 3-cloro-4-(dimetilcarbamoiltio)-fenilacético (200 mg, 0,69 mmol) en metano anhidro (5,0 ml) se añadió metóxido de sodio (0,21 ml de una solución 4,37 en CH_{3}OH). La reacción se calentó a reflujo hasta que el análisis de TLC indicó el completo consumo del material de partida. A esta reacción se añadió entonces 1-bromo-4-(2-propil-3-hidroxi-4-acetilfenoxi)butano (329,2 mg, 1,04 mmol) en CH_{3}OH (2 x 1 ml). La reacción se agitó a reflujo durante 20 minutos, se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con éter. La mezcla se lavó con HCL 2N, se secó (MgSO_{4}), se filtró y el filtrado se concentró. La cromatografía de columna (4:1 hexanos:acetato de etilo) del residuo proporcionó el compuesto del título.
EM(Cl) 465,1 (M + H).
Ejemplo 40
61
Ácido 3-cloro-4-(4-(2-propil-3-hidroxi-4-acetilfenoxi)butiltio)fenilacético
A una solución de metil 3-cloro-4-(4-(2-propil-3-hidroxi-4-acetilfenoxi)-butiltio)fenilacetato (Ejemplo 39; 100 mg) en CH_{3}OH:H_{2}O:THF (6 ml:2 ml:2 ml) se añadió hidróxido de litio (176 mg). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La reacción se diluyó entonces con acetato de etilo y se lavó con HCL 2N, y salmuera, se secó (MgSO_{4}), se filtró y el filtrado se concentró para proporcionar el compuesto del título.
EM(Cl) 451,2 (M + H)
Ejemplo 41
62
3-cloro-4-(3-(2-propil-3-hidroxi-4-acetil)fenoxi)propiltiofenil-5-metil-(1H)-tetrazol
Etapa A
Preparación de 3-cloro-4-(dimetilcarbamoiltio)fenilaceto-nitrilo
Se enfrió tricloroetano (30 ml) a 0ºC y se saturó con amoniaco (g) durante aproximadamente 30 minutos. A esta solución se añadió Al(CH_{3})_{3} (26,06 ml de una solución molar 2 en tolueno, 52,16 mmol). La reacción se calentó lentamente a 80ºC durante 1 hora, después de lo cual se añadió gota a gota éster de metilo de ácido 3-cloro-4-(dimetilcarbamoiltio)fenilacético (6,0 g, 20,85 mmol) en tricloroetano (10 ml). La reacción se calentó a 120ºC durante 1,5 horas, se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con éter. La mezcla se lavó entonces con HCL 2N, se secó (MgSO_{4}), se filtró y el filtrado se concentró La cromatografía de columna (3:1 hexanos:acetato de etilo) del residuo proporcionó el compuesto del título.
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Etapa B
Preparación de 3-cloro-4-(3-(2-propil-3-hidroxi-4-acetilfenoxi)-propiltio)fenilacetonitrilo
A una solución de 3-cloro-4-(dimetilcarbamoiltio)fenilacetonitrilo (Etapa A; 127,8 mg, 0,50 mmol) en metanol anhidro (3,0 ml) se añadió metóxido de sodio (0,15 ml de una solución molar 4,37 en CH_{3}OH). La reacción se calentó a reflujo hasta que el análisis de TLC indicó el completo consumo del material de partida. A esta reacción se añadió entonces 1-bromo-3-(2-propil-3-hidroxi-4-acetilfenoxi)propano (189 mg, 0,6 mmol) en CH_{3}OH (1 ml). La reacción se agitó a reflujo durante 20 minutos, se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con éter. La mezcla se lavó con HCL 2N, se secó (MgSO_{4}), se filtró y el filtrado se concentró. La cromatografía radial (placa de 2 mm; 2:1 hexanos:acetato de etilo) del residuo proporcionó el compuesto del título.
EM(Cl) 418,1 (M + H)
Etapa C
Preparación de 3-cloro-4-(3-(2-propil-3-hidroxi-4-acetilfenoxi)-propiltio)fenil-5-metil-(1H)-tetrazol
A una solución del nitrilo preparado en la Etapa B de este Ejemplo (90 mg, 0,22 mmol) en DMF (2,0 ml se añadió NH_{4}Cl (115,3 mg, 2,15 mmol) y NaN_{3} (140,1 mg, 2,15 mmol). La reacción se calentó a 130ºC durante una noche. A la mañana siguiente la reacción se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con CH_{2}Cl_{3}, se lavó con HCL 2N, H_{2}O y salmuera, se secó (MgSO_{4}), se filtró y se concentró. La cromatografía (10:1 CHCl_{3}:CH_{3}OH) del residuo proporcionó el compuesto del título.
EM(Cl) 461,1 (M + H)
Ejemplo 42
63
3-cloro-4-(4-(2-propil-3-hidroxi-4-acetilfenoxi)butiltio)fenil-5-metil-(1H)-tetrazol
Etapa A
Preparación de 3-cloro-4-(4-(2-propil-3-hidroxi-4-acetil-fenoxi)butiltio)fenilacetonitrilo
A una solución de 3 cloro-4-(dimetilcarbamoiltio)fenilacetonitrilo (Ejemplo 41, Etapa A; 123 mg, 0,48 mmol) en metanol anhidro (5,0 ml) se añadió metóxido de sodio (0,16 ml de una solución molar 4,37 en CH_{3}OH, 0,73 mmol). La reacción se calentó a reflujo hasta que el análisis de TLC indicó el completo consumo del material de partida. A esta reacción se añadió entonces 1-bromo-4-(2-propil-3-hidroxi-4-acetilfenoxi)butano (Ejemplo 39, Etapa A, 200 mg, 0,61 mmol) en CH_{3}OH (1 ml). La reacción se agitó a reflujo durante 20 minutos, se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con éter. La mezcla se lavó con HCL 2N, se secó (MgSO_{4}), se filtró y el filtrado se concentró. La cromatografía radial (placa de 2 mm; 2:1 hexanos:acetato de etilo) del residuo proporcionó el compuesto del título.
EM(Cl) 432,2 (M + H)
Etapa B
Preparación de 3-cloro-4-(4-(2-propil-3-hidroxi-4-acetilfenoxi)-butiltio)fenil-5-metil-(1H)-tetrazol
A una solución de 3-cloro-4-(4-(2-propil-3-hidroxi-4-acetilfenoxi)butiltio)fenilacetonitrilo (Etapa A; 100 mg 0,23 mmol) en DMF (10,0 ml) se añadió NH_{4}Cl (313 mg, 5,86 mmol) y NaN_{3} (380 mg, 5,86 mmol). La reacción se calentó a 130ºC durante una noche. A la mañana siguiente la reacción se diluyó con CH_{2}Cl_{2}, se lavó con HCL 2N, H_{2}O y salmuera, se secó (MgSO_{4}), se filtró y se concentró. La cromatografía (10:1 CHCl_{3}:CH_{3}OH) del residuo proporcionó el compuesto del título.
EM(Cl) 475,1 (M + H)
Ejemplo 43
64
3-cloro-4-(3-(2-propil-3-hidroxi-4-propionilfenoxi)propiltio)fenil-5-metil-(1H)-tetrazol
Etapa A
Preparación de 3-cloro-4-(3-(2-propil-3-hidroxi-4-propionil-fenoxi)propiltio)fenilacetonitrilo
A una solución de 3 cloro-4-(dimetilcarbamoiltio)fenilacetonitrilo (Ejemplo 41, Etapa A; 470 mg, 1,84 mmol) en metanol anhidro (10,0 ml) se añadió metóxido de sodio (0,54 ml de una solución molar 4,37 en CH_{3}OH, 2,35 mmol). La reacción se calentó a reflujo hasta que el análisis de TLC indicó el completo consumo del material de partida. A esta reacción se añadió entonces 1-bromo-3-(2-propil-3-hidroxi-4-propionilfenoxi)propano (Ejemplo 1, Etapa A, 700 mg, 2,05 mmol) en CH_{3}OH (5 ml). La reacción se agitó a reflujo durante 20 minutos, se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con éter. La mezcla se lavó con HCL 2N, se secó (MgSO_{4}), se filtró y el filtrado se concentró. La cromatografía de columna (4:1 hexanos:acetato de etilo) del residuo proporcionó el compuesto del título.
EM(Cl) 432,2 (M + H)
Etapa B
Preparación de 3-cloro-4-(3-(2-propil-3-hidroxi-4-propionil-fenoxi)propiltio)fenil-5-metil-(1H)-tetrazol
A una solución de 3-cloro-4-(3-(2-propil-3-hidroxi-4-propionilfenoxi)-propiltio)fenilacetonitrilo (Etapa A; 245 mg 0,59 mmol) en DMF (10,0 ml) se añadió NH_{4}Cl (313 mg, 5,86 mmol) y NaN_{3} (380 mg, 5,86 mmol). La reacción se calentó a 130ºC durante una noche. A la mañana siguiente la reacción se diluyó con CH_{2}Cl_{2}, se lavó con HCL 2N, H_{2}O y salmuera, se secó (MgSO_{4}), se filtró y se concentró. La cromatografía (10:1 CHCl_{3}:CH_{3}OH) del residuo proporcionó el compuesto del título.
EM(Cl) 475,1 (M + H)
Ejemplo 44
65
3-cloro-4-(3-(2-propil-3-hidroxi-4-(1-hidroxiiminopropil)fenoxi)-propiltio)fenil-5-metil-(1H)-tetrazol
A una solución de 3-cloro-4-(3-(2-propil-3-hidroxi-4-propionilfenoxi)-propiltio) fenil-5-metil-(1H)-tetrazol (Ejemplo 43; 200 mg, 0,41 mmol) en CH_{3}OH (10 ml) se añadió NaOAc (315 mg, 4,1 mmol) e hidrocloruro de hidroxilamina (284,2 mg, 4,1 mmol) La reacción se agitó a temperatura ambiente hasta que el análisis de TLC determinó su conclusión. La reacción se diluyó entonces con acetato de etilo, se lavó agua y salmuera, se secó (MgSO_{4}), se filtró y se concentró para proporcionar el compuesto del título.
EM(Cl) 490,2 (M + H)
Ejemplo 45
66
3-cloro-4-(4-(2-propil-3-hidroxi-4-propionilfenoxi)butiltio)fenil-5-metil-(1H)-tetrazol
Etapa A
Preparación de 3-cloro-4-(4-(2-propil-3-hidroxi-4-propionil-fenoxi)butiltio)fenilacetonitrilo
A una solución de 3 cloro-4-(dimetilcarbamoiltio)fenilacetonitrilo (Ejemplo 41, Etapa A; 451 mg, 1,77 mmol) en metanol anhidro (12,0 ml) se añadió metóxido de sodio (0,52 ml de una solución molar 4,37 en CH_{3}OH, 2,26 mmol). La reacción se calentó a reflujo hasta que el análisis de TLC indicó el completo consumo del material de partida. A esta reacción se añadió entonces 1-bromo-4-(2-propil-3-hidroxi-4-propionilfenoxi)butano (preparado usando el método descrito en el Ejemplo 39, Etapa A, 700 mg, 1,97 mmol) en CH_{3}OH (5 ml). La reacción se agitó a reflujo durante 20 minutos, se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con éter. La mezcla se lavó con HCL 2N, se secó (MgSO_{4}), se filtró y el filtrado se concentró. La cromatografía de columna (4:1 hexanos:acetato de etilo) del residuo proporcionó el compuesto del título.
EM(Cl) 446,2 (M + H)
Etapa B
Preparación de 3-cloro-4-(4-(2-propil-3-hidroxi-4-propionil-fenoxi)butiltio)fenil-5-metil-(1H)-tetrazol
A la solución de nitrilo preparada en la Etapa A de este Ejemplo (450 mg, 1,04 mmol) en DMF (10,0 ml) se añadió NH_{4}Cl (556,3 mg, 10,4 mmol) y NaN_{3} (676,1 mg, 10,4 mmol). La reacción se calentó a 130ºC durante una noche. A la mañana siguiente la reacción se diluyó con CH_{2}Cl_{2}, se lavó con HCL 2N, H_{2}O y salmuera, se secó (MgSO_{4}), se filtró y se concentró. La cromatografía (10:1 CHCl_{3}:CH_{3}OH) del residuo proporcionó el compuesto del título.
EM(Cl) 489,2 (M + H)
Ejemplo 46
67
3-cloro-4-(4-(2-propil-3-hidroxi-4-(1-hidroxiiminopropil)fenoxi)butiltio)fenil-5-metil-(1H)-tetrazol
A una solución de 3-cloro-4-(4-(2-propil-3-hidroxi-4-propionilfenoxi)butilio) fenil-5-metil-(1H)-tetrazol (Ejemplo 45; 75 mg, 0,16 mmol) e hidrocloruro de hidroxilamina (56.6 mg, 0,81 mmol). La reacción se agitó atemperatura ambiente hasta que el análisis de TLC determinó la su conclusión. La reacción se diluyó entonces con acetato de etilo, se lavó con agua y salmuera, se secó (MgSO_{4}), se filtró y se concentró para proporcionar el compuesto del título.
EM (Cl) 506 (M + H)
Ejemplo 47
68
4-(3-(2-propil-3-hidroxi-4-acetilfenoxi)propiloxi)fenil-5-metil-(1H)-tetrazol
Etapa A
Preparación de 4-(3-(2-propil-3-hidroxi-4-acetilfenoxi)-propiloxi)-fenilacetonitrilo
A una solución de 1-bromo-3-(2-propil-3-hidroxi-4-acetilfenoxi)propano (568 mg, 1,50 mmol) en 2-butanona seca (15,0 ml) se añadió el p-hidroxifenilacetonitrilo (200 mg, 1,80 mmol) y K_{2}CO_{3} (250 mg, 1,80 mmol). La reacción se calentó a reflujo durante 16 horas, después de lo cual se diluyó con éter. La mezcla se lavó con HCl al 10% y salmuera, se secó (MgSO_{4}), se filtró y se concentró. La cromatografía de columna (4:1 hexanos:acetato de etilo) del residuo proporcionó el compuesto del título.
EM (IRE) 368,2 (M + H). ^{1}RMN (CDCl_{3}; 300 MHz) 7,21 (d, 2H), 6,88 (d, 2H), 3,67 (s, 2H).
Etapa B
Preparación de 4-(3-(2-propil-3-hidroxi-4-acetilfenoxi)-propiloxi)fenil-5-metil-(1H)-tetrazol
A la solución de nitrilo (Etapa A; 100 mg, 0,27 mmol) en DMF (8,0 ml) se añadió NH_{4}Cl (73 mg, 1,36 mmol) y NaN_{3} (90 mg, 1,36 mmol). La reacción se calentó a 130ºC durante una noche. A la mañana siguiente la reacción se diluyó con AcOEt, se lavó con HCL 2N, H_{2}O y salmuera, se secó (MgSO_{4}), se filtró y se concentró. La cromatografía (10:1 CHCl_{3}:CH_{3}OH) del residuo proporcionó el compuesto del título.
EM (ESI) 411,2 (M + H) ^{1}RMN (CDCl_{3}; 400 MHz) 7,17 (d, 2H), 6,90 (d, 2H), 4,22 (s, 2H).
Ejemplo 48
69
4-(4-(2-propil-3-hidroxi-4-propionilfenoxi)butiloxi)fenil-5-metil-(1H)-tetrazol
Etapa A
Preparación de 4-(4-(2-propil-3-hidroxi-4-acetilfenoxi)butiloxi)-fenilacetonitrilo
A una solución de 1-bromo-4-(2-propil-3-hidroxi-4-acetilfenoxi)butano (Ejemplo 39, Etapa A; 250 mg, 0,76 mmol) en 2-butanona seca (12,0 ml) se añadió el p-hidroxifenilacetonitrilo (84 mg, 0,63 mmol) y K_{2}CO_{3} (105 mg, 0,94 mmol). La reacción se calentó a reflujo durante 16 horas, después de lo cual se diluyó con éter. La mezcla se lavó con HCl al 10% y salmuera, se secó (MgSO_{4}), se filtró y se concentró. La cromatografía de columna (4:1 hexanos:acetato de etilo) del residuo proporcionó el compuesto del título.
EM (IRE) 382,1 (M + H). ^{1}RMN (CDCl_{3}; 400 MHz) 7,23 (d, 2H), 6,89 (d, 2H), 3,69 (s, 2H).
Etapa B
Preparación de 4-(4-(2-propil-3-hidroxi-4-acetilfenoxi)-butiloxi)fenil-5-metil-(1H)-tetrazol
A la solución de nitrilo (Etapa A; 125 mg, 0,33 mmol) en DMF (8,0 ml) se añadió NH_{4}Cl (88 mg, 1,64 mmol) y NaN_{3} (107 mg, 1,64 mmol). La reacción se calentó a 130ºC durante una noche. A la mañana siguiente la reacción se diluyó con AcOEt, se lavó con HCL 2N, H_{2}O y salmuera, se secó (MgSO_{4}), se filtró y se concentró. La cromatografía (10:1 CHCl_{3}:CH_{3}OH) del residuo proporcionó el compuesto del título.
EM(IRE) 425,2 (M + H) ^{1}RMN (CDCl_{3}; 400 MHz) 7,16 (d, 2H), 6,88 (d, 2H), 4,21 (s, 2H).
Ejemplo 49
70
4-(3-(2-propil-3-hidroxi-4-acetilfenoxi)propiltio)fenil-5-metil-(1H)-tetrazol
Etapa A
Preparación de 4-(dimetiltiocarbamoiloxi)fenilacetonitrilo
Una solución agitada de p-hidroxifenilacetonitrilo (2 g, 15 mmol) y cloruro de tiocarbamoilo (2,8 g, 22,5 mmol) en piridina (35 ml) se calentó a 60ºC durante 26 horas. La reacción se diluyó con éter y se extrajo con HCl al 10%. Laparte acuosa se volvió a extraer dos veces con éter y los extractos combinados de éter tres veces con HCl al 10% y salmuera, y se secaron sobre LMgSO_{4}, La solución se concentró y purificó por cromatografía de columna (SiO_{2}, 4:1 hexano(AcOEt) para proporcionar el compuesto del título.
EM (Cl) 221,1 (M + H). ^{1}RMN (CDCl_{3}; 400 MHz) 7,34 (d, 2H), 7,09 (d, 2H), 3,75 (s, 2H), 3,44 (s, 3H), 3,34 (s, 3H).
Etapa B
Preparación de 4-(dimetilcarbamoiltio)fenilacetonitrilo
En una atmósfera inerte de N_{2}, se calienta 4-(dimetiltiocarbamoiloxi)-fenilacetonitrilo (Etapa A; 120 mg, 0,54 mmol) a 240ºC durante 3 horas. Elmaterial modificado se purifico por cromatografía de columna (SiO_{2}, 4:1 hexano(AcOEt) para proporcionar el compuesto del título.
EM (Cl) 221,1 (M + H). ^{1}RMN (CDCl_{3}; 400 MHz) 7,49 (d, 2H), 7,33 (d, 2H), 3,75 (s, 2H), 3,08 (s, 3H), 3,01 (s, 3H).
Etapa C
Preparación de 4-(3-(2-propil-3-hidroxi-4-acetilfenoxi)-propiltio)fenilacetonitrilo
A una solución de 4-(dimetilcarbamoiltio)fenilacetonitrilo (Etapa C; 132 mg, 0,60 mmol)en metanol anhidro (3,0 ml) se añadió metóxido de sodio (0,18 ml de una solución molar 4,37 en CH_{3}OH, 0,78 mmol). La reacción se calentó a reflujo hasta que el análisis de TLC indicó el completo consumo del material de partida. A esta reacción se añadió entonces 1-bromo-3-(2-propil-3-hidroxi-4-acetilfenoxi)propano (283 mg, 0,9 mmol) en CH_{3}OH (1 ml). La reacción se agitó a reflujo durante 20 minutos, se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con éter. La mezcla se lavó con HCL 2N, se secó (MgSO_{4}), se filtró y el filtrado se concentró. La cromatografía radial (placa de 2 mm; 2:1 hexanos:acetato de etilo) del residuo proporcionó el compuesto del título.
EM(Cl) 384,2 (M + H). ^{1}RMN (CDCl_{3}; 400 MHz) 7,33 (d, 2H), 7,21 (d, 2H), 3,69.
Etapa D
Preparación de 4-(3-(2-propil-3-hidroxi-4-acetilfenoxi)-propiltio)fenil-5-metil-(1H)-tetrazol
A una solución del nitrilo (Etapa C, 100 mg, 0,27 mmol) en DMF (8,0 ml) se añadió NH_{4}Cl (73 mg, 1,36 mmol) y NaN_{3} (90 mg, 1,36 mmol). La reacción se calentó a 130ºC durante una noche. A la mañana siguiente la reacción se diluyó con AcOEt, se lavó con HCL 2N, H_{2}O y salmuera, se secó (MgSO_{4}), se filtró y se concentró. La cromatografía (10:1 CHCl_{3}:CH_{3}OH) del residuo proporcionó el compuesto del título.
EM(IRE) 427,2 (M + H). ^{1}RMN (CDCl_{3}; 400 MHz) 7,24 (d, 2H), 7,10 (d, 2H), 4,23.
Ejemplo 50
71
3-cloro-4-(4-(2-propil-3-hidroxi-4-propionilfenoxi)butiltio)fenil-5-metil-(1H)-tetrazol
Etapa A
Preparación de 4-(4-(2-propil-3-hidroxi-4-acetilfenoxi)butiltio)-fenilacetonitrilo
A una solución de 4-(dimetilcarbamoiltio)fenilacetonitrilo (Ejemplo 49, Etapa B; 132 mg, 0,60 mmol) en metanol anhidro (3,0 ml) se añadió metóxido de sodio (0,18 ml de una solución molar 4,37 en CH_{3}OH, 0,78 mmol). La reacción se calentó a reflujo hasta que el análisis de TLC indicó el completo consumo del material de partida. A esta reacción se añadió entonces 1-bromo-4-(2-propil-3-hidroxi-4-acetilfenoxi)butano (Ejemplo 37, Etapa A; 296 mg, 0.9 mmol) en CH_{3}OH (1 ml). La reacción se agitó a reflujo durante 20 minutos, se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con éter. La mezcla se lavó con HCL 2N, se secó (MgSO_{4}), se filtró y el filtrado se concentró. La cromatografía radial (placa de 2 mm; 2:1 hexanos:acetato de etilo) del residuo proporcionó el compuesto del título.
EM(Cl) 398,2 (M + H). ^{1}RMN (CDCl_{3}; 400 MHz) 7,33 (d, 2H), 7,21 (d, 2H), 3,69.
Etapa B
Preparación de 4-(4-(2-propil-3-hidroxi-4-acetilfenoxi)butiltio)fenil-5-metil-(1H)-tetrazol
A una solución del nitrilo (Etapa A, 97 mg, 0,24 mmol) en DMF (8,0 ml) se añadió NH_{4}Cl (131 mg, 2,44 mmol) y NaN_{3} (159 mg, 2,44 mmol). La reacción se calentó a 130ºC durante una noche. A la mañana siguiente la reacción se diluyó con AcOEt, se lavó con HCL 2N, H_{2}O y salmuera, se secó (MgSO_{4}), se filtró y se concentró. La cromatografía (10:1 CHCl_{3}:CH_{3}OH) del residuo proporcionó el compuesto del título.
EM(IRE) 441,1 (M + H). ^{1}RMN (CDCl_{3}; 400 MHz) 7,23 (d, 2H), 7,12 (d, 2H), 4,27.
Ejemplo 51
72
Ácido 3-cloro-4-(3-(2-propil-3-hidroxi-4-(1-(hidroxilimino)-3-(fenil)propil)-fenoxi)butiltio)fenilacético
Etapa A
Preparación de metil 3 cloro-4-(3-bromopropiltio)fenilacetato
A una solución de metil 3-cloro-4-dimetilcarbamoiltiofenilacetato (85 g, 0,295 mol) en metanol (250 ml) se añadió NaOMe al 25% en metanol (74 ml, 0,34 mol). LA reacción se calentó a reflujo durante 2 horas. El análisis de TLC mostró el carbamato de partida residual. Se añadió además NaOMe/MeOH (10 ml) y la mezcla se agitó durante 30 minutos más a reflujo. Después del enfriamiento temperatura ambiente, se añadió gota a gota la solución de tiolato a una solución de 1,3-dibromopropano (120 ml, 1,18 mol) en metanol (250 ml). La solución resultante se calentó a reflujo durante 3 horas y a continuación se enfrió a temperatura ambiente. Después de reposar durante una noche, la reacción se detuvo vertiendo en ella agua helada (2 l). Después de ajustar en pH 1 con HCl concentrado (aproximadamente 10 ml), se extrae la fase acuosa con AcOEt (2 l, 2 x 1 l). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con agua (2 x 1 l), salmuera (1 l), se secaron sobre MgSO_{4} anhidro, se filtraron y se concentraron. El residuo se disolvió en AcOEt/hexano (1/9) y se eluyó a través de un tapón de gel de sílice (malla de 70-230, aproximadamente 2 l, contenido en AcOEt/hexano, 1/9). Las fracciones que contienen el producto se combinaron y se evaporaron para proporcionar el compuesto del título (48 g, rendimiento del 48%) en forma de un sólido blanquecino.
RMN (CDCl_{3}) \delta 7,25-7,32 (m, 2H), 7,15 (dd, 1H, J = 8,1, 1,8 Hz), 3,71 (s, 3H), 3,57 (s, 2H), 3,55 (t, 2H, J = 7,7 Hz), 3,10 (t, 2H, J = 7,7 Hz), 2,18 (m, 2H).
Etapa B
Preparación de metil 4-(3-fenilpropionil)-2-n-propil)resorcinol
A una mezcla de 2-(n-propil)resorcinol (7,71 g, 50 mmoles) y ácido 3-fenilpropiónico (9,0 g, 60 mmoles) se añadió ácido trifluorometanosulfónico (20 ml). Una vez descendida la curva exotérmica y disueltos los sólidos, la solución amarillo-marrón se calentó a 85ºC durante 2,5 horas. La mezcla enfriada se vertió en una mezcla de hielo (200 g) y acetato de etilo (100 ml) agitando vigorosamente. La fase acuosa se extrajo dos veces con acetato de etilo. Las fases combinadas de acetato de etilo se lavaron con agua, NaHCO_{3} al 10%, y una solución de NaCl saturada y agua y se secaron (MgSO_{4}). La evaporación del acetato de etilo a vacío y la purificación por cromatografía de gel de sílice con CH_{2}Cl_{2} y la recristalización de hexano:acetato de etilo (15:1) proporcionaron el compuesto del título en forma de un sólido amarillo pálido.
RMN (CDCl_{3}) \delta 7,52 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 7,19-7,33 (m, 5H), 6,33 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 5,28 (s, 1H), 3,24 (7, 2H, J = 8,0), 3,04 (t, 2H, J = 8,0 Hz), 2,63 (t, 2H, J = 8,0 Hz), 1,6 (m, 2H), 0,99 (t, 3H, J = 8,0 Hz).
Etapa C
Preparación de metil 3-cloro-4-(3-(4-(3-fenilpropionil)-2-n-propil)-3-hidroxifenoxi)propil)tio)fenilacetato
Una mezcla de 3-cloro-4-(3-bromopropiltio)-fenilacetato (196 mg, 0,58 mmoles), 4-(3-fenilpropionil)-2-(n-propil)resorcinol (165 mg, 0,58 mmoles), carbonato de cesio (189 mg, 0,58 mmoles) y DMF (2,3 ml) se calentó a 80ºC en una atmósfera de nitrógeno durante 5 horas con agitación magnética. La suspensión se separó entre acetato de etilo y una solución de HCl diluido. La fase acuosa se extrajo dos veces con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se lavaron tres veces con agua, una vez con una solución de NaCl saturada y se secaron (MgSO_{4}). La evaporación a vacío proporcionó el compuesto del título en forma de un aceite naranja.
RMN (CDCl_{3}) \delta 7,60 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 7,20-7,34 (m, 7H), 7,13 (dd, 8,1, 1,8 Hz), 6,40 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 4,15 (t, 2H, J = 5,7 Hz), 3,70 (s, 3H), 3,56 (s, 2H), 3,25 (t, 2H), 3,14 (t, 2H), 3,05 (t, 2H), 2,65 (t, 2H), 2,17 (m, 2H), 1,53 (m, 2H), 0,93 (t, 3H).
Etapa D
Preparación de metil 3-cloro-4-(3-(4-(3-(fenil)-1-hidroxil-iminopropil)-2-(n-propil)-3-hidroxifenoxi)-propil)tio)-fenilacetato
Una mezcla de metil 3-cloro-4-(3-(4-(3-fenilpropionil)-2-n-propil)-3-hidroxifenoxi)propil)tio)fenilacetato (328 mg, 0,58 mmoles), hidrocloruro de hidroxilamina (202 mg, 2,9 mmoles), acetato de sodio anhidro (238 mg, 2,9 mmoles) y etanol (4 ml) se calentó a reflujo en una atmósfera de nitrógeno con agitación magnética durante 2 horas. La mezcla se separó entre acetato de etilo y agua. La fase acuosa se extrajo dos veces con acetato de etilo. Las fases combinadas de acetato de etilo se lavaron con agua, NaHCO_{3} al 10%, una solución de NaCl saturada y agua y se secaron (MgSO_{4}). La evaporación a vacío y la purificación por cromatografía (gel de sílice: 4:1 hexano:acetato de etilo) proporcionaron el compuesto del título en forma de un sólido incoloro.
\newpage
RMN (CDCl_{3}) \delta 7,21-7,34 (m, 8H), 7,14 (dd, 1H, J = 8,1 1,8 Hz), 6,44 (d, 1H, J = 8,9 Hz), 4,11 (t, 2H, J = 5,7 Hz), 3,69 (s, 3H), 3,55 (s, 2H), 3,14 (t, 2H, J = 7,2 Hz), 3,12 (m, 2H), 2,90 (m, 2H), 2,67 (dd, 2H, J = 7,7, 7,2 Hz), 2,15 (m, 2H), 1,56 (m, 2H), 0,94 (7, 3H, J = 7,7 Hz).
Etapa E
Preparación de ácido 3-cloro-4-(3-(4-(3-(fenil)-1-hidroxil-iminopropil)-2-(n-propil)-3-hidroxifenoxi)propil)tio)fenilacético
Una solución de metil 3-cloro-4-(3-(4-(3-fenil)-1-hidroxiliminopropil)-2-n-propil)-3-hidroxifenoxi)propil)tio)fenilacetato (205 mg, 0,37 mmoles), solución de LiOH (1,0 M, 1,11 ml, 1,11 mmoles), y metanol (11 ml) se mantuvieron a temperatura ambiente durante 16 horas. Se calentó a reflujo durante 15 minutos, y la mayoría del metanol se eliminó a vacío. El residuo se suspendió en agua y se acidificó con HCl diluido. La suspensión se extrajo tres veces con acetato de etilo. Los extractos combinados se lavaron con agua y salmuera saturada y se secaron (MgSO_{4}). Le residuo sólido después de la evaporación del solvente a vacío se trituró con CH_{2}CL_{2}, se filtró y se secó para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanquecino, punto de fusión 153-154º.
RMN (CDCl_{3} mas 1 gota de CD_{3}OD): \delta 7,19-7,34 (m, 8H), 7,134 (dd, 1H, J = 8,1 1,8 Hz), 6,43 (d, 1H, J = 8,9 Hz),4,10 (t, 2H, J = 5,7 Hz), 3,54 (s, 2H), 3,15 (t, 2H, J = 7,2 Hz), 3,11 (m, 2H), 2,90 (m, 2H), 2,66 (dd, 2H, J = 7,7, 7,2 Hz), 2,15 (m, 2H), 1,55 (m, 2H), 0,95 (7, 3H, J = 7,7 Hz).
Ejemplo 52
73
Metil 3-cloro-4-(4-fenoxi-2-propilfenoxi)propilamino)fenilacetato
Etapa A
Preparación de ácido 3-cloro-4-acetamidofenilacético
Se añadió gota a gota anhídrido acético (153 ml, 1,6 moles) a una mezcla agitada rápidamente de ácido 4-aminofenilacético (195 gramos, 1,3 moles) en ácido acético (600 ml) y agua (250 ml) a temperatura ambiente. Después de un ligero descenso de la curva exotérmica se agitó una solución marrón oscuro durante una hora a temperatura ambiente. La solución se diluyó con etanol (500 ml) y agua (250 ml) y se añadió porción a porción una suspensión de hipoclorito de calcio (340 gramos, 2,3 gramos) en agua (1 l más un aclarado de 500 ml). La temperatura se elevó hasta 50ºC y la mezcla se agitó durante 16 horas a temperatura ambiente. La mezcla se vertió en agua helada (8 l) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 2 l). Los extractos combinados se lavaron con salmuera saturada, se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron a vacío en un pequeño volumen. El hexano se añadió y el precipitado resultante se filtró, se lavó con hexano y se secó para proporcionar el compuesto del título (180 gramos) en forma de un sólido marrón.
RMN (CDCl_{3}) \delta 7,52 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 7,19-7,33 (m, 5H), 6,33 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 5,28 (s, 1H), 3,24 (7, 2H, J = 8,0), 3,04 (t, 2H, J = 8,0 Hz), 2,63 (t, 2H, J = 8,0 Hz), 1,6 (m, 2H), 0,99 (t, 3H, J = 8,0 Hz).
Etapa B
Preparación de metil 3-cloro-4-aminofenilacetato\cdotHCl
Una solución de ácido 3-cloro-4-acetamidofenilacético (180 gramos, 0,79 moles) en metanol (2 l), se trató con HCl concentrado (200 ml) y la solución resultante se calentó a reflujo durante 6 horas y a continuación se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla se concentró a vacío en aproximadamente la mitad de su volumen y se añadió éter (4 l). El precipitado resultante se filtró, se lavó con éter y se secó para proporcionar el compuesto del título (173 gramos) en forma de un sólido.
RMN (CD_{3}OD): \delta 3,70 (s, 2H); 3,73 (s, 3H); 7,35 (d, 1H); 7,43 (d, 1H); 7,56 (s, 1H).
\newpage
Etapa C
Preparación de metil 3-cloro-4-(3-bromopropilamino)-fenilacetato
Se añadió óxido de magnesio (10 gramos, 250 gramos) a una solución de 1,3-dibromopropano (139 gramos, 70 ml, 700 mmoles) en dimetilacetamida (150 ml). Una solución de metil 3-cloro-4-aminofenilacetato\cdotHCl (23,6 gramos, 100 mmoles) en dimetilacetamida (200 ml) se añadió gota a gota durante 30 minutos y la mezcla se agitó a 80ºC durante 6 horas. La mezcla enfriada se separó con cloruro de metileno y agua. La fase acuosa se extrajo con cloruro de metileno y las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron a vacío en un aceite. El producto bruto se cromatografió sobre una columna de gel de sílice que se eluyó con hexano:acetato de etil (9:1). Además, el producto se purifico mediante una segunda cromatografía de gel de sílice en cloruro de metileno:hexano (2:3) para proporcionar el compuesto del título en forma de un aceite.
RMN (CDCl_{3}): \delta 2,15 (cnt, 2H); 3,35 (q, 2H); 3,47 (s, 2H); 3,49 (t, 2H); 3,67 (s, 3H), 6,63 (d, 1H), 7,03 (dd, 1H), 7,17, (d, 1H).
Etapa D
Preparación de 1-fenoxi-(4-propeniloxi)benceno
Una solución de 4-fenoxifenol (2,0 gramos) se trató con bromuro de alilo (1,2 ml) y carbonato potásico (1,5 gramos). La mezcla se agitó durante una noche a 60ºC. La reacción se separó entre cloruro de metileno y agua. La fase orgánica se lavó una vez con agua y se secó sobre sulfato de sodio. La fase orgánica se filtró y se concentró en un aceite que se cromatografió sobre gel de sílice para proporcionar el compuesto del título.
RMN (CDCl_{3}): \delta 7,10 (m, 9H); 6,07 (m, 1H); 5,40 (dd, 1H, J = 17,4, 3,2 Hz), 4,52 (dd, 2H, J = 3,8, 1,3 Hz).
Etapa E
Preparación de 2-propil-4-fenoxifenol
Una solución de 1-fenoxi-(4-propeniloxi)benceno (0,9 gramos) en ortodiclorobenceno (8 ml) se calentó a reflujo durante 22 horas. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se cromatografió sobre gel de sílice para proporcionar el intermedio que se hidrógeno sobre una catalizador Pd/C al 10% (90mg) en acetato de etilo durante 18 horas. La reacción se filtró a través de Celite y se eliminaron todos los volátiles para proporcionar el compuesto del título.
RMN (CDCl_{3}): \delta 7,15 (m, 8H); 2,53 (t, 2H, J = 7,4 Hz), 1,60 (m, 2H), 0,94 (t, 3H, J = 7,3 Hz).
Etapa F
Preparación de 3-cloro-4-(4-fenoxi-2-propilfenoxi)-propilamino)fenilacetato
Una solución de 3-cloro-4-(3-bromopropilamino)fenilacetato (4,55 gramos, 14,19 mmoles) y -propil-4-fenoxifenol (0,95 gramos, 14,19 mmoles) en 2-butanona (50 ml) se trató con carbonato potásico (2,35 gramos, 17,0 mmoles). La mezcla se calentó a reflujo durante 8 horas, se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas y se filtró. La evaporación a vacío seguida de cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice en hexano:acetato de etilo (9:1) proporcionó el compuesto del título en forma de sólido blanco.
RMN (CD_{3}OD): \delta 7,27 (m, 1H), 7,18 (s, 1H), 7,03 (m, 2H), 6,92 (d,2H), 6,91 (s, 1H), 6,80 (q, 2H), 6,65 (d, 2H), 4,04 (t, 2H), 3,72 (s, 3H), 3,50 (s, 2H), 3,42 (m,2H), 2,59 (t, 2H), 2,14 (m, 2H), 1,60 (m, 2H), 0,91 (t, 3H).
Ejemplo 53
74 
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Ácido 3-cloro-4-(4-fenoxi-2-propilfenoxi)propilamino)fenilacético
A una solución de metil 3-cloro-4-(4-fenoxi-2-propilfenoxi)propilamino)fenilacetato (4,67 gramos, 10 mmoles) en metanol (90 ml) se añadió una solución de hidróxido de litio (1M, 20 ml, 20 mmoles), y la mezcla resultante se agitó a 60ºC durante 2,5 horas. La solución se evaporó a vacío y el residuo se diluyó con agua y acetato de etilo. El pH se llevó a 5,0 con ácido clorhídrico 1M y la fase orgánica se separó. La fase acuosa se extrajo 3 veces con acetato de etilo y los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de magnesio y se evaporo a vacío para proporcionar el compuesto del título en forma de un aceite.
RMN (CDCl_{3}): \delta 7,27 (m, 1H), 7,18 (s, 1H), 7,03 (m,2H), 6,92 (d, 2H), 6,91 (s, 1H), 6,80 (q, 2H), 6,65 (d, 2H), 4,04 (t, 2H), 3,50 (s, 2H), 3,42 (m, 2H), 2,59 (t, 2H), 2,14 (m, 2H), 1,60 (m, 2H), 0,91 (t, 3H).
ESI-EM: m/z = 454 (M + 1)
Ejemplo 54
75
Ácido 3-cloro-4-(3-(2-propil-3-hidroxi-4-(1-hidroxiliminopropil))fenoxi)-propiltio)-fenilacético Preparación de 1-(2,4-dihidroxi)fenil-1-pentanona
Una suspensión de resorcinol (2,028 gramos) a 0ºC en 1,2-dicloroetano seco (25 ml) se trató con cloruro de aluminio (2,701 gramos). La suspensión se agitó vigorosamente durante 15 minutos. Una solución de cloruro de valerilo (2,41 ml en 1,2-dicloroetano (4 ml) se añadió gota a gota. La mezcla se agitó y se calentó gradualmente 25ºC durante 6 horas. La mezcla se añadió lentamente a una mezcla agitada de agua y cloruro de metileno. La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró en un sólido. La cromatografía de gel de sílice proporcionó el compuesto del título.
RMN (CDCl_{3}): \delta 12,90 (s, 1H), 7,63 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 6,58 (s muyancho, 1H), 6,39 (d coincidente con dd, 2H), 2,86 (t, 2H, J = 7,3 Hz), 1,72 (hex, 2H J = 7,3 Hz), 0,99 (t, 3H, J = 7,1 Hz).
Preparación de 1-(2-hidroxi-4-(3-propeniloxi-1-pentanona
Una solución de 1-(2,4-dihidroxi)fenil-1-pentanona (3,059 gramos) en 2-butanona (35 ml) se trató con bromuro de alilo (1, 43 ml) y carbonato potásico (2,394 gramos). La mezcla se calentó a reflujo durante 4 horas La reacción se separó entre acetato de isopropilo y tampón de pH 4. La fase orgánica se lavó una vez con agua y se secó sobre sulfato de magnesio. La fase orgánica se filtró y se concentró en un aceite que se cromatografíó sobre gel de sílice para proporcionar el compuesto del título.
RMN (CD_{3}OD): \delta 7,62 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 6,42 (dd, 1H, J = 9,0, 1,8 Hz), 6,40 (d, 1H, J = 1,80 Hz), 6,00 (mult, 1H), 5,40 (dd, 1H, J = 15,7, 1,3 Hz), 5,30 (dd, 1H, J = 11,9, 1,3 Hz) 4,52 (dd, 1H, J = 3,8, 1,3 Hz), 2,86 (t, 2H J = 7,3 Hz), 1,72 (hex, 2H, J = 7,3 Hz), 0.99 (t, 3H, J = 7,1 Hz).
Preparación de 1-(2,4-dihidroxi-3-(3-propenil))fenil-1-pentanona
Una solución de 1-(2-hidroxi-4-(3-propeniloxi)fenil-1-pentanona (2,59 gramos) en ortodiclorobenceno (25 ml) se calentó a reflujo durante 23 horas. El solvente se eliminó por destilación a vacío y el semisólido se asimiló calentando en ciclohexano a reflujo (30 ml). La mezcla se enfrió a 25ºC y se filtró para proporcionar el compuesto del título.
RMN (CDCl_{3}): \delta 13,22 (s, 1H), 7,58 (d, 1H, J = 8,9 Hz), 6,38 (d, 1H, J = 8,9Hz), 5,98 (mult, 1H), 5,62 (s ancho 1H), 5,18 (dd, 1H, J = 16,0, 1,3 Hz), 5,12 (dd, 1H, J = 11,5, 1,3 Hz), 3,49 (dd, 2H, J = 4,0, 1,3 Hz), 2,88 (t, 2H J = 7,2 Hz), 1,72 (hex, 2H, J = 7,2 Hz), 0.99 (t, 3H, J = 7,1 Hz).
1-(2-hidroxi-3-propil-4-(3-bromo)propiloxi)fenil-1-pentanona
Una solución de 1-(2,4-dihidroxi-3-propil)fenil-1-pentanona (2,368 gramos) en 2-butanona (25 ml) se trató con 1,3-dibromopropano (3,99 ml) y carbonato potásico (4,155 gamos). La mezcla se calentó a reflujo durante 4 horas. La mezcla de reacción se separó entre acetato de isopropilo y tampón de pH 4.La fase orgánica se lavó una vez con agua, a continuación se secó sobre sulfato de magnesio. La fase orgánica se filtró y se evaporó en un aceite que se cromatografió sobre gel de sílice con hexano/cloruro de metileno (2:1) para proporcionar el compuesto del título.
RMN (CDCl_{3}): \delta 7,60 (d, 1H, J = 8,9 Hz), 6,41 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 4,15 (t, 2H, J = 5,8 Hz), 3,60 (t, 2H, J = 6,4 Hz), 2,83 (t, 2H J = 7,6 Hz), 2,60 (t ancho, 2H, J = 7,5 Hz).
Éster de metilo de ácido 3-cloro-4-(3-(2-propil-3-hidroxi-4-(1-oxopentil))fenoxi)-propiltiofenilacético
Una solución de éster de metilo de ácido 3-cloro-3-dimetilcarbamoiltiofenilacético (0,668 gramos) en metanol seco (6 ml) se trató conuna solución de metóxido de sodio en metanol (25% en peso; 0,691 ml). La solución se calentó a reflujo durante 2 horas. El análisis LC mostró la desaparición del carbamato. La solución se enfrió a 50ºC. Se añadió 1-(2-hidroxi-3-propil-4-(3-bromo)propiloxi)fenil-1-pentanona (0,691 gramos) y la solución se agitó durante 1 hora. La reacción se separó entre acetato de isopropilo y tampón de pH 4. La fase orgánica se lavó una vez más con tampón de pH 4 y a continuación con agua. La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró en un aceite. El aceite se cromatografió sobre gel de sílice para proporcionar el compuesto del título.
RMN (CDCl_{3}): \delta 7,60 (d, 1H, J = 8,9 Hz), 7,12 (dd, 1H, J = 8,0, 1,9 Hz), 6,39 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 4,12 (t, 2H, J = 5,7 Hz), 3,69 (s, 3H), 3,13 (t, 2H, J = 7,7 Hz), 2,87 (t, 2H J = 7,1 Hz), 2,60 (t ancho, 2H, J = 7,4 Hz).
Éster de metilo de ácido 3-cloro-4-(3-(2-propil-3-hidroxi-4-(1-hidroxiliminopentil))fenoxi)propiltiofenilacético
Una solución de L-786,353 (0,308 gramos) en metanol seco (4 ml) se trató con hidrocloruro de hidroxilamina (0,218 gramos). Se añadió acetato de sodio anhidro (0,257 gramos) y la mezcla se calentó a reflujo durante 8 horas.
La mezcla de reacción se separó entre acetato de isopropilo y tampón de pH 7. La fase orgánica se lavó una vez con agua y se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se evaporó para obtener un aceite. El compuesto del título se recuperó por cromatografía sobre gel de sílice.
RMN (CDCl_{3}): \delta 7,11 (dd, 1H, J = 8,1, 1,9 Hz), 6,41 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 4,11 (t, 2H, J = 5,8 Hz), 3,70 (s, 3H), 3,11 (t, 2H, J = 7,4 Hz), 2,80 (t ancho, 2H, J = 7,8 Hz), 2,65 (t ancho, 2H, J = 7,7 Hz).
Ácido 3-cloro-4-(3-(2-propil-3-hidroxi-4-(1-hidroxiliminopropil))fenoxi)-propiltiofenilacético
Una solución de L-786,355 (0,208 gramos) en metanol (4 ml) se trató con una solución de hidróxido de litio en agua (1,032 M; 0,500 ml). La reacción se calentó a reflujo durante 1 hora. La mezcla de reacción se separó entre acetato de isopropilo y HCl o 1N. La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró para obtener un sólido. El sólido se disolvió en cloruro de metileno (0,5 ml) y se calentó a reflujo. Se añadió gota a gota ciclohexano (1,50 ml). La solución se enfrió a 0ºC, y el sólido resultante se aisló por filtración (0,171 gramos).
RMN (CDCl_{3}): \delta 7,14 (dd, 1H, J = 8,0, 1,9 Hz), 6,38 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 4,10 (t, 2H, J = 5,8 Hz), 3,58 (s, 2H), 3,16 (t, 2H, J = 7,5 Hz), 2,81 (t ancho, 2H, J = 7,8 Hz), 2,65 (t ancho, 2H, J = 7,7 Hz).
Ejemplo 55
76 
\newpage
Ácido 4-(2-(4-bencil-2-propilfenoxi)propiltio)-3-clorofenilacético
Etapa 1A
Una solución de éster de metilo de ácido 3-cloro-4-dimetilcarbamoiltio-fenilacético (10,028 gramos; 34,848 mmol) en MeOH seco (90 ml) se trató con una solución de metóxido de sodio (4,37 M; 11,16 ml); 48,788 mmol). La reacción se calentó a reflujo durante 2 horas. La mezcla de reacción se enfrió a 20ºC y se transfirió a un embudo de goteo. El embudo de goteo se colocó en la parte superior de un matraz que contenía una solución de dibromopropano (14,15 ml; 139,392 mmol) en MeOH seco (50 ml). Los contenidos del embudo de goteo se añadieron al matraz gota a gota, y la solución se agitó durante 2 horas. La mezcla de reacción se separó entre acetato de isopropilo y tampón de pH 4. Las fases se separaron y la fase orgánica se lavó una vez con agua. La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnésico, se filtró y se concentró. La cromatografía de gel de sílice proporcionó éster de metilo de ácido 3-cloro-4-(3-bromopropil)tiogenilacético.
Etapa 1
Se disolvió 2-propilfenol (1,5g, 1,0 Eq, 11 mmol) y ácido benzoicos (1,62, 1,2 Eq, 13 mmol) comercialmente disponibles en ácido trifluorometanosulfónico (5,5 ml) temperatura ambiente. La mezcla se calentó a 85ºC durante 2 horas. La mezcla de reacción se vertió en hielo y AcOEt. La fase acuosa se extrajo con AcOEt y los extractos de AcOEt se lavaron con NaHCO_{3} acuoso saturado seguido de NaCl acuoso saturado. Los extractos de AcOEt se secaron sobre MgSO_{4} y se redujeron a vacío. El material bruto se cristalizó a partir de Hexanos:AcOEt (6:1) con enfriamiento. 2,4 g 90%.
Resonancias características de RMN; ^{1}H RMN 400 MHz (CDCl_{3});
7,78-7,8 (2 d coincidentes, 2H), 7,72 (d, 1H, J = 2Hz), 7,62 (m, 2H), 7,5 (m, 2H), 6,86 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 2,67 (t, 2H, J = 7,6 Hz), 1,69 (sext, 2H, J = 7,5 Hz), 1,02 (t, 3H, J = 7,4 Hz).
Etapa 2
Se disolvió el fenol (53 mg, 1,03 Eq, 0,221 mmol) en DMF (0,4 ml) con el bromuro (72,6 mg, 1,0 Eq, 0,215 mmol) y CsCO_{3} (74 mg, 1,06 Eq, 0,227 mmol). La suspensión se agitó 16 horas a temperatura ambiente. La mezcla se vertió en HCl 0.2N y AcOEt. La fase acuosa se extrajo con AcOEt y los extractos de AcOEt se lavaron con NaCl acuoso saturado. Los extractos se secaron sobre Na_{2}SO_{4} y se redujeron a vacío. El producto se purificó por elución a partir de una columna de gel de sílice (4 g, E. Merck 40-63 \mu) con 97: 3 tolueno: AcOEt. El éster se obtiene en forma de un vidrio.
Resonancias características de RMN; ^{1}H RMN 400 MHz (CDCl_{3});
7,74 (m, 2H), 7, 65 (m, 2H), 7,53 (m, 1H), 7,46 (t, división fina 2H, J = 6 Hz), 7,29 (m, 2H), 7,12 (dd, 1H, J = 8,1, 1,8 Hz), 6,84 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 4,16 (t, 2H, J = 5,7 Hz), 3,68 (s, 3H), 3,55 (s, 3H), 3,15 (t, 2H, J = 7,2 Hz), 2,62 (dd, 2H, J no resuelto), 2,18 (pent, 2H, J = 6,2 Hz) 1,60 (sext, 2H, J = 7,6 Hz), 0,93 (t, 3H, J = 7,4 Hz).
Etapa 3
Se disolvió el éster (34,5 mg, 1,0 Eq, 0,069 mmol) en aproximadamente 0,5 ml:1 dioxano:H_{2}O. LiOH 1.5 M acuoso (72 \mul 2N, 2Eq) se añadió gota a gota a temperatura ambiente y la mezcla se agitó durante 3 horas. La mezcla de reacción se diluyó en HCl 0.2 N y AcOEt. La fase acuosa se extrajo con AcOEt y los extractos de AcOEt se lavaron con NaCl acuoso saturado. Los extractos se secaron sobre Na_{2}SO_{4} y se redujeron a vacío. El ácido bruto se purificó por elución a partir de una columna E. Merck 40-63 \mu RP-8 con 70:30 CH_{3}CN:H_{2}O que contiene TFA al 0,1%. El material se liofilizó.
Resonancias características de RMN; ^{1}H RMN 400 MHz (CDCl_{3});
7,74 (m, 2H), 7, 62 (m, 2H), 7,54 (m, 1H), 7,45 (t, 2H, J = 7,5 Hz), 7,28 (m, 2H), 7,09 (dd, 1H), 6,79 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 4,15 (t, 2H, J = 5,8 Hz), 3,55 (s, 3H), 3,16 (t, 2H, J = 7,0 Hz), 2,59 (dd, 2H, J = 7,5, 7,9 Hz), 2,18 (pent, 2H), 1,59 (sext, 2H, J = 7,6 Hz), 0,92 (t, 3H, J = 7,4 Hz).
Ejemplo 56
77
Metil 3-cloro-4-(3-(2-propil-3-hidroxi-4-(1-oxopentil)fenoxi)-propil)-fenilacetato
Etapa A
Preparación de 1-(2,4-dihidroxi-3-propil)fenil-1-pentanona
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el método descrito en el Ejemplo 3, Etapa A.
RMN (CDCl_{3}) \delta 7, 62 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 6,55 (s muy ancho, 1H), 6,38 (Dcoincidente con dd, 2H), 2,88 (t, 2H, J = 7,3 Hz), 1,72 (hex, 2H, J = 7,3 Hz), 0,98 (t, 3H, J = 7,1 Hz).
Etapa B
Preparación de 1-(2-hidroxi-4-(3-propeniloxi)fenil-1-pentanona
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el método descrito en el Ejemplo 3, Etapa B.
RMN (CDCl_{3}) \delta 7, 63 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 6,40 (dd, 1H, J = 9,0. 1,8 Hz), 6,40 (d, 1H, J = 1,8 Hz), 6,00 (m, 1H), 5,40 (dd, 1H, J = 15,8, 1,3 Hz), 5,30 (dd, 1H, J = 11,9, 1,3 Hz), 4,52 (dd, 2H, J = 3,8, 1,3 Hz), 2,89 (t, 2H, J = 7,3 Hz), 1,72 (hex, 2H, J = 7,3 Hz), 0,99 (t, 3H, J = 7,1 Hz).
Etapa C
Preparación de 1-(2,4-dihidroxi-3-propil)fenil-1-pentanona
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el método descrito en el Ejemplo 3, Etapa C & D.
RMN (CDCl_{3}) \delta 7, 53 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 6,36 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 2,87 (t, 2H, J = 7,3 Hz), 2,61 (t, 2H, J = 7,5 Hz).
Etapa D
Preparación de 1-bromo-3-(2-propil-3-hidroxi-4-(1-oxopentil)-fenoxi)propano
Una solución de 3-propil-2,4-dihidroxipentofenona (25,545 gramos) en 2-butanona (300 ml) se trató con 1,3-dibromopropano (48,79 ml) y carbonato potásico (50,859 gramos). La mezcla se calentó a reflujo durante 4 horas. La mezcla de reacción se separó entre acetato de propilo y tampón de pH 4. La fase orgánica se lavó una vez con agua, y a continuación se secó sobre sulfato de magnesio. La fase orgánica se filtró y se evaporó para proporcionar un aceite que se cromatografíó sobre gel de sílice con hexano:cloruro de metileno (2:1) para proporcionar el compuesto del título.
RMN (CDCl_{3}) \delta 7, 62 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 6,43 (d, 1H, J = 8,80 Hz), 4,16 (t, 2H, J = 5,8 Hz), 3,60 (t, 2H, J = 6,4 Hz), 2,94 (cuart, 2H, J = 7,3 Hz), 2,61 (t, 2H, J = 7,5 Hz).
Etapa E
Preparación de metil 3 cloro-4-3-(2-propil-3-hidroxi-4-(1-oxopentil)fenoxi)propil)fenilacetato
Una solución de metil 3 cloro-4-hidroxifenilacetato (105 mg) en DMF seco (4,0 ml) y carbonato potásico (78 mg) se agitaron durante 0,5 hora a 60ºC. Seañadió 1-bromo-3-(2-propil-3-hidroxi-4-(1-oxopentil)fenoxi)propano (160 mg) y se agitó a 60ºC durante una noche. La reacción se separó entre acetato de etilo y agua. La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentro para obtener un aceite. El aceite se aplicó a una placa de gel de sílice y se eluyó con hexano:acetato de etilo (2:1). Se aisló una banda a rf=0,5 para proporcionar el compuesto del título.
RMN (CDCl_{3}) \delta 7, 60 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 7,27 (d, 1H, J = 2,1 Hz), 7,10 (dd, 1H, J = 8,5, 2,2 Hz), 6,87 (d, 1, J = 8,4 Hz), 6,46 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 4,25 (t, 2H, J = 5,98 Hz), 4,20 (t, 2H, J = 5,9 Hz), 3,67 (s, 3H), 3,52 (s, 2H), 2,88 (t, 2H, J = 7,6 Hz).
IRE-EM: m/z = 477 (M + 1)
Ácido 3-cloro-4-(3-(2-propil-3-hidroxi-4-(1-oxopentil)-fenoxi)-propil)-fenilacético
Una solución de metil 3 cloro-4-(3-(2-propil-3-hidroxi-4-(-oxopentil)fenoxi)propil)fenilacetato (0,113 gramos) en metano (1,5 ml se trató con una solución de hidróxido de litio en agua (1,01 M; 0,362 ml).La reacción se agitó a temperatura ambiente durante una noche. La mezcla de reacción se separó entre acetato de etilo y HCl 0,1 N. La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentro para obtener un aceite.
RMN (CDCl_{3}) \delta 7, 59 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 7,28 (d, 1H, J = 1,9 Hz), 7,10 (dd, 1H, J = 8,5, 1,8 Hz), 6,88 (d, 1, J = 8,54 Hz), 6,46 (d, 1H, J = 9,1 Hz), 4,25 (t, 2H, J = 6,0 Hz), 4,20 (t, 2H, J = 6,0 Hz), 3,55 (s, 2H), 2,88 (t, 2H, J = 7,6 Hz).
IRE-EM: m/z = 463 (M + 1)
Ejemplo 57
78
Ácido 4-(3-(4-(N-hidroximinobenzoil)-2-propilfenoxi)propiltio)-3-clorofenilacético
Etapa 1
El éster preparado en el Ejemplo 55, Etapa 2 anterior se convirtió en la oxima de acuerdo con el procedimiento general del Ejemplo 10. El calentamiento a reflujo se continuó durante 16 horas. La mezcla se enfrió y se redujo a vacío. El residuo se recogió en AcOEt y H_{2}O. La fase acuosa se extrajo con AcOEt y los extractos de AcOEt se lavaron con NaCl acuoso saturado. Los extractos de AcOEt se secaron sobre NgSO_{4} y se redujeron a vacío. El producto se purificó por elución a partir de una columna de gel de sílice (4 g E. Merck 40-63 \mu) con 60:37:3:3-tolueno:hexanos:AcOEt. El éster se obtiene en forma de un vidrio.
Resonancias características de RMN; ^{1}H RMN 400 MHz (CDCl_{3}); el producto es una mezcla de isómeros de oxima; aproximadamente 55:45. Donde el isómero "menor" o el isómero "mayor" no se indica, el recuento de protones es el número indicado tanto para el isómero menor y el isómero mayor.
7,47-7,11 (multipletes aromáticos coincidentes, 9H), 6,86 (d, 1H isómero menor, J = 8,5 Hz), 6,71 (d, 1H isómero mayor, J = 8,6 Hz), 4,13 (t, 2H isómero menor, J = 5,78 Hz),4,07 (t, 2H isómero mayor, J = 5,8 Hz), 3,685 (s, 3H isómero menor), 3,68 (s, 3H isómero mayor), 3,553 (s, 2H isómero menor), 3,546 (s, 3H isómero mayor), 3,14 (2 t coincidentes, 2H), 2,59 (dd, 2H, isómero menor), 2,55 (dd, 2H, isómero mayor), 2,15 (m coincidente, 2H), 1,57 (m coincidente, 2H), 0,91 (t, 3H no asignable a mayor o menor, J = 7,3 Hz), 0,89 (t, 3H no asignable a mayor o menor, J = 7,4 Hz).
Etapa 2
El éster (11,4 mg, 1,0 Eq, 0.022 mmol) se escindió con LiOH acuoso (25 \mul, 2 N, 2 Eq) como el Ejemplo 55, Etapa 3. El producto es una mezcla de isómeros de oxima.
\newpage
Resonancias características de RMN; ^{1}H RMN 400 MHz (CDCl_{3}); el producto es una mezcla de isómeros de oxima; aproximadamente 55:45. Donde el isómero "menor" o el isómero "mayor" no se indica, el recuento de protones es el número indicado tanto para el isómero menor y el isómero mayor.
7,42-7,08 (multipletes aromáticos coincidentes, 9H), 6,81 (d, 1H isómero mayor, J = 8,5 Hz), 6,68 (d, 1H isómero menor, J = 8,6 Hz), 4,05-4,12 (m coincidente, 2H), 3,69 (s, 3H), 3,56 (s, 2H), 3,14/3,12 (2 t coincidentes, 2H, J = 7,2 Hz para ambos), 2,57/2,52 (2 dd coincidentes, 2H, J = 7,4, 7,7 Hz para cada uno), 14 (m coincidente, 2H), 1,55 (m coincidente, 2H), 0,888 (t, 3H no asignable a mayor o menor, J = 7,4 Hz), 0,875 (t, 3H no asignable a mayor o menor, J = 7,4 Hz).
EM IRE CH_{3}CN / NH_{4}CO_{2} acuoso. M + 1 498,3.
Ejemplo 58
79
Ácido 4-(3-(4-benzoil-3-hidroxi-2-propilfenoxi)propiltio)-3-clorofenilacético
Etapa 1
Se modificó la 4-aliloxi-2-hidroxibenzofenona (5 g) comercialmente disponible como en el Ejemplo 3 Etapa C. El producto se aisló por dilución de la mezcla de reacción con 5 volúmenes de hexanos para proporcionar un producto cristalino como agujas finas.
Resonancias características de RMN; ^{1}H RMN 400 MHz (CDCl_{3});
7,62-7,59 (m, 2H), 7,56-7,52 (m, 2H), 7,49,7,44 (m, 2H), 7,40 (d, 1H, J = 8,9 Hz), 6,34 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 6,02 (ddt, 1H, J = 17,21, 10,1, 6,2 Hz), 5,72 (s, 1H, fenol OH), 5,14-5,24 (m, 2H), 3,53 (d con división fina, 2H, J = 6,2 Hz).
Etapa 2
2,4-dihidroxi-3-(2-propenil)benzofenona (3 g) se hidrógeno como en el Ejemplo 3 Etapa D. El producto se purificó por cristalización a partir de metanol/agua. El producto se obtuvo como pequeñas placas amarillas.
Resonancias características de RMN; ^{1}H RMN 400 MHz (CDCl_{3});
7,61-7,59 (m, 2H), 7,55-7,51 (m, 1H), 7,48,7,44 (m, 2H), 7,33 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 6,29 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 5,51 (s, 1H, fenol OH), 2,66 (dd, 2H, J = 7,6, 9,3 Hz), 1,61 (sext, 2H, J = 7,7 Hz), 0,99 (t, 3H, J = 7,3 Hz).
Etapa 3
El fenol (102,6 mg, 1,0 Eq, 0,4 mmol) y el bromuro indicado (169 mg, 1,2 Eq, 0,5 mmol) se acoplaron con CsCO_{3} (135 mg, 1,05 Eq, 0,42 mmol) como para el procedimiento indicado para el Ejemplo 55, Etapa 2. El producto se purificó por elución de una columna de gel de sílice (10 g E. Merck 40-63 \mu) con tolueno:hexanos: AcOEt 40:57:3.
Resonancias características de RMN; ^{1}H RMN 400 MHz (CDCl_{3});
7,62-7,59 (m, 2H), 7,54 (m, 1H), 7,47 (m, 2H), 7,40 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 7,30 (d, 1H, J = 1,9 Hz), 7,26 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 7,12 (dd, 1H), 6,36 (d, 1H, J = 9 Hz), 4,15 (t, 2H, J = 5,7 Hz), 3,68 (s, 3H), 3,55 (s, 2H), 3,14 (t, 2H, J = 7,1 Hz), 2,68 (dd, 2H), 2,16 (pent, 2H), 1,56 (sext, 2H), 0,95 (t, 3H, J = 7,4 Hz).
Etapa 4
El éster (36,2 mg, 1,0 Eq, 0,071 mmol) se escindió con LiOH acuoso (100 \mul, 1,5 N, 2 Eq) como en el Ejemplo %5, Etapa 3.
Resonancias características de RMN; ^{1}H RMN 400 MHz (CDCl_{3});
7,62-7,59 (m, 2H), 7,54-7,52 (m, 1H), 7,48-7,44 (m, 2H), 7,40 (d, 1H, J = 9 Hz), 7,30 (d, 1H, J = 1,8 Hz), 7,26 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 7,12 (dd, 1H, J = 8,1, 1,8 Hz), 6,37 (d, 1H, J = 9 Hz), 4,15 (t, 2H, J = 5,8 Hz), 3,58 (s, 2H), 3,14 (t, 2H, J = 7,1 Hz), 2,67 (dd, 2H, J = 8,9, 7,5 Hz), 2,16 (sext, 2H, J = 7,5 Hz), 0,95 (t, 3H, J = 7,3 Hz).
EM IRE CH_{3}CN / NH_{4}CO_{2} acuoso M + 1 499,1.
Ejemplo 59
80
Ácido 3-cloro-4-(3-((1,2-bencisoxazol-3-il)-2-propilfenoxi)propiltio)-fenilacético
Etapa A
Preparación de 4-hidroxi-5-propil-2'-fluorobenzofenona
Una suspensión a 0ºC de cloruro de 2-fluorobenzoilo (1,3 ml, 11,03 mmol) en 15 ml de 1,2-cicloroetano se trató con cloruro de aluminio (1,0 g, 7,35 mol). La suspensión se agitó vigorosamente durante 15 minutos. Se añadió gota a gota una solución de 2-propilfenol (1,0 g, 7,35 mmol) en 5 ml de 1,2-dicloroetano. La mezcla se agitó y se calentó gradualmente a 25ºC durante 6 horas. La mezcla se añadió lentamente a una mezcla agitada de agua y cloruro de metileno. La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró para obtener un sólido. El residuo bruto se purifico mediante una cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (eluyente de acetato de etilo/hexano al 15%) para proporcionar el compuesto del título.
RMN (CDCl_{3} ppm) \delta 0,93 (t, 3H), 1,65 (m, 2H), 2,14 (t, 2H), 5,29 (s, 1H), 7,08-7,36 (m, 2H), 7,46-7,78 (m,3H), 7,84 (s, 1H), 8,12 (td, 1H).
Etapa B
Preparación de 4-hidroxi-5-propil-2'-fluorobenzofenonaoxima
Una solución de 4-hidroxi-5-propil-2'-fluorobenzofenona (Etapa A; 1,35 g, 5,23 mmol) en 15 ml de piridina se trató con hidrocloruro de hidroxilamina (1,82 g, 26, 15 mmol). La mezcla se calentó a reflujo durante 24 horas, se enfrió y la piridina se eliminó a vacío. El residuo se recogió en acetato de etilo y s lavó con ácido clorhídrico 1N, agua, salmuera, se secó sobre MgSO_{4}, se filtró y se concentró a vacío. El residuo bruto se purificó mediante cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (eluyente de acetato de etilo/hexano al 20%) para proporcionar el compuesto del título.
RMN (CDCl_{3} ppm) \delta 0,96 (t, 3H), 1,22 (m, 2H), 1,56 (t, 2H), 6,82 (d, 1H), 7,13-7,57 (m, 7H).
IRE: EM m/z = 259 (M + 1)
Etapa C
Preparación de 4-(1,2-bencisoxazol-3-il)-2-propilfenol
Se recogió hidruro de sodio (60%; 160 mg, 4,0 mmol) en 7 ml de dimetilformamida (DMF) y 7 ml de benceno. Se añadió 4-hidroxi-5-propil-2'-fluorobenzofenonaoxima (Etapa B; 517 mg, 2,0 mmol) en 3 ml de DMF y ml de benceno y la reacción se agitó a 50ºC durante 2 horas. Después del enfriamiento, se detuvo la reacción con cloruro de amonio acuoso saturado y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con agua, salmuera, se secó (MgSO_{4}) y se concentró a vacío. El residuo bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (eluyente de acetato de etilo/hexano al 10%) para proporcionar el compuesto del título.
RMN (CDCl_{3} ppm) \delta 1,02 (t, 3H), 1,71 (m, 2H), 2,69 (t, 2H), 5,54 (s ancho, 1H), 6,95 (d, 1H, J = 8 Hz) 7,48 (td, 1H), 7,91 (dd, 1H, J = 8 Hz, 1Hz).
IRE: EM m/z = 239 (M + 1)
Etapa D
Preparación de metil-3-cloro-4-(3-((1,2-bencisoxazol-3-il)-propilfenoxi)propiltio)fenilacetato
Una solución de carbonato potásico (31 mg, 0,222 mmol) y 4-(1,2-bencisoxazol-3-il)-2-propilfenol (Etapa C; 39 mg, 0,163 mmol) en 1 ml de dimetilformamida (DMF) se agitó a 60ºC durante 30 minutos. Se añadió Metil-3-cloro-4-(3-bromopropiltio)fenilacetato (Ejemplo 51; Etapa A, 50 mg, 0,148 mmol) en 1 ml de DMF y la reacción se agitó durante 18 horas a 60ºC. La reacción se enfrió, se diluyó con acetato de etilo y se lavó con agua y salmuera, se secó sobre MgSO_{4}, se filtró y se concentró a vacío. El residuo bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (eluyente de acetato de etilo/hexano al 15%) para proporcionar el compuesto del título.
RMN (CDCl_{3} ppm) \delta 1,02 (t, 3H), 1,72 (m, 2H), 2,24 (m, 2H), 2,75 (t, 2H), 3,21 (t, 2H), 3,58 (s, 2H), 3,70 (s, 3H), 4,21 (t, 2H), 6,95 (d, 1H, J = 8 Hz) 7,49 (td, 1H), 7,91 (dd, 1H, J = 8 Hz, 1Hz).
IRE: EM m/z = 511 (M + 1)
Etapa E
Preparación de ácido 3-cloro-4-(3-((1,2-bencisoxazol-3-il)-propilfenoxi)propiltio)fenilacético
Usando el método del Ejemplo 2, y sustituyendo l metil-3-cloro-4-(3-((1,2-bencisoxazol-3-il)-2-ropilfenoxi)propiltio)fenilacetato (Etapa D) como material de partida, se obtuvo el compuesto del título.
RMN (CDCl_{3} ppm) \delta 0,99 (t, 3H), 1,68 (t, 3H), 2,21 (m, 2H), 2,68 (t, 2H), 3,19 (t, 2H), 3,58 (s, 2H), 4,17 (t, 2H), 6,95 (d, 1H, J = 8 Hz) 7,13 (dd, 1H), 7,27-7,42 (m, 3H), 7,55-7,65 (m, 2H), 7,71-7,79 (m, 2H), 7,92 (dd, 1H, J = 8 Hz, 1Hz).
IRE: EM m/z = 497 (M + 1)
Ejemplo 60
81
Ácido 3-cloro-4-(3-((1,2-bencisoxazol-3-il)-2-propilfenoxi)butiloxi)-fenilacético
Etapa A
Preparación de metil 3-cloro-4-(3-((1,2-bencisoxazol-3-il)-2-propilfenoxi)butiloxi)fenilacetato
El compuesto del título se preparo usando el método descrito en el Ejemplo 59, Etapa D, pero sustituyendo metil-3-cloro-4-(4-bromobutiloxi)fenilacetato por metil-3-cloro-4-(3-bromopropiltio)fenilacetato, se obtuvo (metil-3-cloro-4-(4-bromobutiloxi)fenilacetato por el siguiente procedimiento: una solución de metil 3-cloro-4-hidroxifenilacetato y 1,4-dibromobutano (0,021 g, 0,044 mmol) en 0,5 ml de metano se añadió solvente NaOH 5N (0,04 ml, 4 Eq a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se calentó inicialmente con una pistola de calor a reflujo para disolver el material de partida. Después del calentamiento, la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción se diluyó con AcOEt y HCl 0,1 N (5 ml). La fase orgánica se separó de la fase acuosa, y se lavó con HCl 0,1N (5 ml) seguido de 10 ml de salmuera. La fase orgánica se secó (MgSO_{4}), se filtró y se evaporó a vacío para proporcionar el compuesto del título. Este compuesto se uso sin purificación adicional. Se obtuvo el compuesto del título.
RMN (CDCl_{3} ppm) \delta 0,99 (t, 3H), 1,68 (m, 2H), 2,69 (t, 2H), 2,02-2,15 (t ancho, 4H), 3,54 (s, 2H), 3,69 (s, 3H), 4,04-4,19 (q ancho, 4H), 6,88 (d, 1H, J = 8 Hz), 7,0 (d, 1H, J = 8 Hz), 7,11 (dd, 1H, J = 8 Hz, 1Hz), 7,30-7,41 (m, 2H), 7,54-7,65 (m, 3H), 7,93 (dd, 1H, J = 8 Hz, 1Hz).
\newpage
Etapa B
Preparación de ácido 3-cloro-4-(3-((1,2-bencisoxazol-3-il)-2-propilfenoxi)butiloxi)fenilacético
Usando el método del Ejemplo 2 y sustituyendo metil 3-cloro-4-(3-((1,2-bencisoxazol-3-il)-2-propilfenoxi)butiloxi)fenilacetato (Etapa A) como material de partida, se obtiene el compuesto del título.
RMN (CDCl_{3} ppm) \delta 0,98 (t, 3H), 1,68 (m, 2H), 2,0-2,15 (t ancho, 4H), 2,68 (t, 2H), 3,57 (s, 2H), 4,08-4,20 (q ancho, 4H), 6,89 (d, 1H, J = 8 Hz), 7,00 (d, 1H, J = 8 Hz), 7,12 (dd, 1H, J = 8 Hz, 1Hz), 7,27-7,42 (m, 2H), 7,53-7,67 (m, 2H), 7,75 (s, 1H), 7,94 (dd, 1H, J, = 8 Hz, 1Hz).
IRE: EM m/z = 495 (M + 1)
Ejemplo 61
82
Ácido 3-(4-(4-benzoil-2-propilfenoxi)butiloxi)fenilacético
Etapa 1
Se obtuvo metil 3-hidroxifenilacetato a partir de la esterificación de Fischer del ácido 3-hidroxifenilacético comercialmente disponible en metanol. El ácido 3-hidroxifenilacético (25 g) se disolvió en metanol (100 ml) con aproximadamente 0,4 ml de H_{2}SO_{4} concentrado. La mezcla de calentó durante 16 hora a reflujo. La mezcla se enfrió y se redujo a vacío. El residuo se recogió en acetato de etilo y se lavó con NaHCO acuoso saturado, seguido de NaCl acuoso saturado. Los extractos de AcOEt se secaron sobre MgSO_{4} y se redujeron a vacío. El éster se uso sin purificación adicional.
Resonancias características de RMN; ^{1}H RMN 400 MHz (CDCl_{3});
7,15 (t, 1H, J = 7,7 Hz), 6,80 (t, 1H, J = 8,1 Hz), 6,65 (s ancho, 1H), 6,7 (dd, 1H, J = 6, 8,1 Hz), 3,68 (s, 3H), 3,56 (s, 2H).
Etapa 2
Se disolvió metil 3-hidroxifenilacetato preparado en el Ejemplo 61 Etapa 1 (4,0 g, 1 Eq, 0,024 mmol) en DMF (30 ml) con 1,4-dibromobutano (14,4, 5 Eq, 0,121 mol) y CsCO_{3} (8,3 g, 1,05 Eq, 0,025 mol). La suspensión se agitó durante 1,5 hora a temperatura ambiente. La mezcla se vertió en HCl 0,2 N y AcOEt. La fase acuosa se extrajo con AcOEt y los extractos de AcOEt se lavaron tres veces con agua seguido de NaCl acuoso saturado. Los extractos se secaron sobre MgSO_{4} y se redujeron a vacío. El producto se purificó por elución sobre una columna de gel de sílice(150 g, E. Merck 40-63 \mu) con 9:1 hexanos:AcOEt. El bromuro se obtiene en forma de un aceite.
Resonancias características de RMN; ^{1}H RMN 400 MHz (CDCl_{3});
7,21 (t, 1H, J = 7,9 Hz), 6,86-6,76 (m, 3H), 3,97 (t, 2H, J = 6,0 Hz), 3,67 (s, 3H), 3,58 (s, 2H), 3,47 (t, 2H, J = 6,6 Hz), 2,02-2,09 (m complej, 2H), 1,89-1,96 (m complej, 2H).
Etapa 3
Se acoplaron la 4-hidroxi-3-propilbenzofenona descrita en el Ejemplo 55 Etapa 1 (38 mg, 1,0 Eq, 0,16 mmol) y el 3-(4-bromobut-1-oxi)fenilacetato a partir del Ejemplo 61 Etapa (54 mg, 1,0 Eq, 0,17 mmol) con CsCO_{3} (50 mg, 1,0 Eq, 0,15 mol) como para el procedimiento indicado en el Ejemplo 55, Etapa 2. El producto se purificó por elución a partir de una columna de gel de sílice(3 g, E.Merck 40-63 \mu) con tolueno:hexanos:AcOEt 60:35:5.
Resonancias características de RMN; ^{1}H RMN 400 MHz (CDCl_{3});
\newpage
7,74 (m, 2H), 7,66 (m, 2H), 7,54 (m, 1H), 7,45 (t, 2H, J = 7,5 Hz), 7,21 (t, 1H, J = 7,8 Hz), 6,83 (m, 4H),4,09 (t, 2H, J = 5,9 Hz), 4,05 (t, 2H, J = 5,7 Hz), 3,67 (s, 3H), 3,58 (s, 2H), 2,61 (dd, 2H, J sin resolver), 2,00 (m, 4H), 1,60 (sext, 2H, J = 7,5 Hz), 0,92 (t, 3H, J = 7,5 Hz).
ME IRE M + 1 = 461,4: PM= 460,2
Etapa 4
El éster del Ejemplo 61 Etapa 3 (54,3 mg, 1,0 Eq, 0.118 mmol) se escindió con LiOH acuoso (150 \mul, 1,5 N, 2 Eq) como el Ejemplo 55, Etapa 3.
Resonancias características de RMN; ^{1}H RMN 400 MHz (CDCl_{3});
7,75 (m, 2H), 7,67 (m, 2H), 7,47 (t, 2H, J = 7,6 Hz & división fina), 7,25 (m, 1H), 6,8-6,9 (m, 4H), 4,13 (t, 2H, J = 5,2 Hz), 4,05 (t, 2H, J = 5,8 Hz), 3,62 (2, 2H), 2,62 (dd, 2H, J sin resolver), 02 (m, 4H), 1,61 (sext, 2H, J = 7,5 Hz), 0,94 (t, 3H, J = 7,3 Hz).
EM IRE M + 1 = 447,3. PM= 446,0.
Ejemplo 62
83
Ácido 3-cloro-4-(3-fluorobenzoil-2-propilfenoxi)propiltio)fenilacético
Etapa 1
Se combinó 4-fluoro-4'-hidroxibenzofenona (2 g, 1,0 Eq, 9,3 mmol) con bromuro de alilo (1,6 ml, 2,0 Eq, 18,5 mmol) en metanol (20 ml) con K_{2}CO_{3} (2,6 g, 2,0 E, 18,5 mmol). La mezcla de calentó durante 24 hora a reflujo. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente, se redujo a vacío y se disolvió en AcOEt y K_{2}CO_{3} acuoso 0,25 M. La mezcla se extrajo con AcOEt, los extractos se lavaron con NH_{4}Cl acuoso saturado y se secaron sobre Na_{2}SO_{4}. La solución de AcOEt se redujo a un aceite a vacío. El producto se purificó por recristalización a partir de metanol (50 ml).
Resonancias características de RMN; ^{1}H RMN 400 MHz (CDCl_{3});
7,78 (Abq colapsado, 4H), 7,13 (t, 2H, J = 8,8 Hz más división fina), 6,96 (d, 2H, J = 9Hz más división fina), 6,05 (m, 1H), 5,41 (dq, 1H, J = 17, 1,6 Hz), 5,31 (dq, 1H, J = 16,5, 1,6 Hz), 4,60 (dt, 2H, J = 5,3, 1,5 Hz).
Etapa 2
La 4-fluoro-4'-aliloxibencenofenona del Ejemplo 62 Etapa 1 (1,4 g, 5,5 mmol) se obtuvo como en el Ejemplo 3 Etapa C. La mezcla se calentó a reflujo durante 40 horas. El productos se purificó por elución a partir de una columna de gel de sílice (E. Merck 40-60 \mu) con hexanos:AcOEt 80:20.
Resonancias características de RMN; ^{1}H RMN 400 MHz (CDCl_{3});
7,77 (dd, 2H, J = 8,8, 5,5 Hz más división fina), 7,64 (d, 1H, 2,2 Hz), 7,58 (dd, 1H, J = 8,3, 2,2 Hz), 7,13 (t, 2H, 8,8 Hz más división fina), 6,86 (d, 2H, J = 8,3 Hz), 5,99 (m, 1H), 5,65 (s, 1H), 5,17 (m, 2H), 3,45 d ancho, 2H, J = 6,4 Hz).
Etapa 3
La 3-alil-4-fluoro-4'-hidroxibenzofenona del Ejemplo 62 Etapa 2 (33,4 mg, 0,1 mmol) se redujo en AcOEt (6 ml) como para el Ejemplo 3 Etapa D. El producto se purificó por elución a partir de una columna de gel de sílice (E. Merck 40-63 \mu) con hexanos: AcOEt 80:20.
Resonancias características de RMN; ^{1}H RMN 400 MHz (CDCl_{3});
7,79 (dd, 2H, J = 8,8, 5,5 Hz mas división fina), 7,64 (d, 1H, 2,1 Hz), 7,56 (dd, 1H, J = 8,3, 2,2 Hz), 7,15 (t, 2H, 8,7 Hz más división fina), 6,82 (d, 1H, J = 8,3 Hz), 5,52 (s, 1H), 2,63 (t, 2H, J = 7,4 Hz), 1,66 (sext, 2H, J = 7,5 Hz), 0,98 (t, 3H, J = 7,4 Hz).
ME IRE M + 1 = 259,1: PM= 258,1
Etapa 4
La 4-fluoro-4'-hidroxi-3-propilbenzofenona del Ejemplo 62 Etapa 3, (25,5 mg, 1,0 Eq, 0,099 mmol) y el bromuro del Ejemplo 51 Etapa A (25 mg, 1,05 Eq, 0,105 mmol) se acoplaron con CsCO_{3} (33,7 mg, 1,05 Eq, 0,105 mmol) como para el procedimiento indicado por el Ejemplo 55, Etapa 2. El producto se purificó por elución a partir de una columna de gel de sílice (2 g, E. Merck 40-63 \mu) con tolueno:hexanos:AcOEt 60:35:5.
Resonancias características de RMN; ^{1}H RMN 400 MHz (CDCl_{3});
7,78 (dd, 2H, J = 8,8, 5,5 Hz mas división fina), 7,62 (m, 2H), 7,26 (m, 2H), 7,13 (m, 3H), 6,84 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 4,16 (t, 2H, J = 5,8 Hz), 3,68 (s, 3H), 3,55 (s, 2H), 3,15 (t, 2H, J = 7,3 Hz), 2,62 (dd, 2H, J no resuelto), 2,18 (pent, 2H, J = 7,1 Hz), 1,60 (sext, 2H, J = 7,5 Hz), 0,93 (t, 3H, J = 7,3 Hz).
ME IRE M + 1 = 515,3: PM= 514,1.
Etapa 5
El éster del Ejemplo 62 Etapa 4 (31 mg, 1,9 Eq, 0,06 mmol) se escindió con LioTH acuoso (90 \mul, 1,5 N, 2Eq) como para el Ejemplo 55, Etapa 3.
Resonancias características de RMN; ^{1}H RMN 400 MHz (CDCl_{3});
7,79 (m, 2H), 7,28 (m, 2H), 7,13 (t, 2H, J = 8,8 Hz), 7,08 (dd, 1H, J = 8,0, 2,0 Hz), 6,79 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 4,15 (t, 2H, J = 5,7 Hz), 3,55 (s, 2H), 3,16 (t, 2H, J = 7,0 Hz), 2,602 (dd, 2H, J no resuelto), 2,18 (pent, 2H, J = 6,0 Hz), 1,60 (sext, 2H, J = 7,5 Hz), 0,93 (t, 3H, J = 7,4 Hz).
ME IRE M + 1 = 501,2: PM= 500,1.
Ejemplo 63
84
Ácido 3-cloro-4-(3-(4-fenil-2-propilfenoxi)propiltio)fenilacético
Etapa 1
Se combinó 4-hidroxibifenil (2,0 g,1,0 Eq, 0,012 mol) y bromuro de alilo (1ml, 1,0 Eq, 0,012 mmol) en DMF (5 ml) con K_{2}CO_{3} (3,27 g, 2,0 Eq, 0,024 mmol). La mezcla se agitó durante dos horas y media a temperatura ambiente. La mezcla se diluyó con AcOEt y H_{2}O, se extrajo con AcOEt, los extractos se lavaron con NH_{4}Cl acuoso saturado y se secaron sobre MgSO_{4}. La solución de AcOEt se redujo a un aceite a vacío. El producto se purificó por elución a partir de una columna de gel de sílice (97 g, E. Merck 40-63 \mu) con hexanos : AcOEt 95:5.
Resonancias características de RMN; ^{1}H RMN 400 MHz (CDCl_{3});
7,52 (m, 4H, 2 dobletes con división fina), 7,39 (t, 2H, J = 7,4 Hz), 7,28 (m, 1H), 6,97 (d, 2H, J = 8,9 Hz más división fina), 6,05 (m, 1H), 5,42 (dq, 1H, J = 17,3, 1,7 Hz), 5,29, (dq, 1H, J = 10,5, 1,4 Hz), 4,57 (dt, 2H, J = 5,3, 1,6 Hz).
EM CE M + 210,1: PM= 210,1
Etapa 2
El 4-aliloxibifenil del Ejemplo 63 Etapa 1 (2,2 g, 0,01 mmol) se obtuvo como en el Ejemplo 3 Etapa C. La mezcla se calentó a reflujo durante 40 horas. El productos se purificó por elución a partir de una columna de gel de sílice (80 g E.Merck 40-63 \mu) con hexanos:AcOEt 80:20.
Resonancias características de RMN; ^{1}H RMN 400 MHz (CDCl_{3});
7,52 (m, 2H), 7,39 (t, 2H, J = 7,4 Hz), 7,35 (m, 2H), 7,29 (m, 1H), 6,86 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 6,04 (m, 1H), 5,18 (m, 2H), 4,94 (s, 1H), 3,46 (d, 2H, J = 5,7 Hz).
EM CE M + 210,1: PM= 210,1
Etapa 3
El 3-alil-4-hidroxibifenil del Ejemplo 63 Etapa 2 (869 mg, 4,1 mmol) se redujo en AcOEt (40 ml) como para el Ejemplo 3 Etapa D. El producto se uso en la etapa 4 sin purificación.
Resonancias características de RMN; ^{1}H RMN 400 MHz (CDCl_{3});
7,52 (m, 2H), 7,39 (t, 2H, J = 7,4 Hz), 7,34 (d, 2H, J = 2,3 Hz), 7,29 (m, 2H), 6,81 (d, 1H, J = 8,2 Hz), 4,68 (s, 1H), 2,63 (dd, 2H, J sin resolver), 1,67 (sext, 2H, J = 7,6 Hz), 0,99 (t, 3H, J = 7,3 Hz).
EM IQNH_{3} M + = 212,1: PM= 212,1
Etapa 4
El 4-hidroxi-3-propilbifenil descrito en el Ejemplo 63 Etapa 3, (232 mg, 1,0 Eq, 1,1 mmol) y el bromuro del Ejemplo 51 Etapa A (380 mg, 1,0 Eq, 1,1 mmol) se acoplaron con CsCO_{3} (377 mg, 1,05 Eq, 1,15 mmol) como para el procedimiento indicado por el Ejemplo 55, Etapa 2. El producto se purificó por elución a partir de una columna de gel de sílice (21 g, E. Merck 40-63 \mu) con tolueno:hexanos:AcOEt 60:35:5.
Resonancias características de RMN; ^{1}H RMN 400 MHz (CDCl_{3});
7,53 (m, 2H), 7,39 (t, 2H, J = 7,5 Hz), 7,36 (m, 2H), 7,29 (m, 3H), 7,11 (dd, 1H), 6,86 (d, 1H, J = 9,1 Hz), 4,12 (t, 2H, J = 5,7 Hz), 3,68 (s, 3H), 3,55 (s, 2H), 3,16 (t, 2H, J = 7,1 Hz), 2,64 (dd, 2H, J sin resolver), 2,17 (m, 2H), 1,64 (sext, 2H, J = 7,5 Hz), 0,95 (t, 3H, J = 7,3 Hz).
Etapa 5
El éster del Ejemplo 63 Etapa 4 (272 mg, 1,0 Eq, 0,58 mmol) se escindió con LioTH acuoso (800 \mul, 1,5 N, 2 Eq) como para el Ejemplo 55, Etapa 3.
Resonancias características de RMN; ^{1}H RMN 400 MHz (CDCl_{3});
7,55 (m, 2H), 7,41 (t, 2H, J = 7,3 Hz), 7,38 (m, 2H), 7,29 (m, 3H), 7,14 (dd, 1H, J = 7,2, 2,0 Hz), 6,88 (d, 1H, J = 9,1 Hz), 4,13 (t, 2H, J = 5,8 Hz), 3,60 (s, 2H), 3,18 (t, 2H, J = 7,4 Hz), 2,66 (dd, 2H, J = 8,9, 7,4 Hz) 2,19 (pent, 2H, J = 5,8 Hz), 1,65 (sext, 2H, J = 7,6 Hz), 0,97 (t, 3H, J = 7,4 Hz).
EM CE M + = 454,1: PM= 454,1.
Ejemplo 64
85 
\newpage
Ácido 3-cloro-4-(3-(N-etil-N-(4-acetil-3-hidroxi-2-propilfenil)amino)-propiltio)fenilacético
Etapa 1
Se alquiló N-etil-4-amino-2-hidroxi-3-propilacetofenona (120 mg, 1,0 Eq, 0,54 mmol) con el bromuro preparado en el Ejemplo 51 Etapa A (189 mg, 1,05 Eq, 0,56 mmol) en N-metilpirrolidin-2-ona (0,6 ml) con MgO (22, mg, 1,0 Eq, 0,5 mmol) como para El Ejemplo 66 Etapa 1 de más adelante. La mezcla se calentó a 80ºC durante 72 horas. El producto se purificó por elución a partir de una columna RP-8 de fase invertida (10 g, E. Merck 40-63 \mu) con 65:35 CH_{3}CN:H_{2}O TFA al 10%. La sal de TFA del éster se obtiene en forma de un vidrio.
Resonancias características de RMN; ^{1}H RMN 400 MHz (CDCl_{3});
7,77 (ancho, 1H), 7,29 (d, 1H, J = 1,8 Hz), 7,16 (d, 1H, J = 8,2 Hz), 7,09 (m, 1H), 6,88 (ancho, (1H), 3,68 (s, 3H), 3,59 (,s 2H), 3,43 (ancho, 1H), 3,30 (ancho, 1H), 2,96, (t, 2H, J = 7,0 Hz), 2,64 (m, 2H), 2,62 (s, 3H), 1,75 (ancho, 2H), 1,55 (m, 2H), 1,06 (t, 3H, J = 7,1 Hz), 0,97 (t, 3H, J = 7,4 Hz).
EM IRE M + 1 = 478,3. PM = 477,2
Etapa 2
El éster del Ejemplo 64 Etapa 1 (23 mg, 1,0 Eq, 0,048 mmol) se escindió con LioTH acuoso (100 \mul, 1,5 N, 3 Eq) como para el Ejemplo 55, Etapa 3.
Resonancias características de RMN; ^{1}H RMN 400 MHz (CDCl_{3});
7,78 (ancho, 1H), 7,31 (d, 1H, J = 1,9 Hz), 7,18 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 7,10 (m, 1H), 6,90 (ancho, (1H), 3,55 (s, 2H), 3,47 (ancho, 1H), 3,33 (ancho, 1H), 2,96, (t, 2H, J = 6,8 Hz), 2,65 (m, 2H), 2,61 (s, 3H), 1,75 (ancho, 2H), 1,55 (m, 2H), 1,06 (t, 3H, J = 7,1 Hz), 0,97 (t, 3H, J = 7,3 Hz).
EM IRE M + 1 = 464,1: PM = 463,1.
Ejemplo 65 (referencia)
86
Ácido 3-cloro-4-(3-((4-hidroximinoacetil-3-hidroxi-2-propilfenil)tio)-propiltio)fenilacético
Etapa 1
Se trató 2-hidroxi-3-propil-4-(N,N-dimetiltiocarbamoil)acetofenona (102 mg, 1,0 Eq, 0,36 mmol) comercialmente disponible con una solución de metóxido de sodio (165 \mul de MeOH 4,63 M, 2,1 Eq, 0,76 mmol) en metanol (.5 ml) calentando a 80ºC a reflujo. La agitación se continuó hasta que se consumió el tiocarbamato de partida, dos horas y media. El solvente de metanol se eliminó a vacío. El residuo se disolvió en DMF (0, ml) con el bromuro descrito en el Ejemplo 51 Etapa A (124 mg, 1,0 Eq, 0,36 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 16 horas a temperatura ambiente. La mezcla se diluyó con AcOEt y H_{2}O, se acidificó con HCl diluido y se extrajo con AcOEt. Los extractos se lavaron con NaCl acuoso saturado y se secaron sobre MgSO_{4}. La solución de AcOEt se redujo a un aceite a vacío. El producto e purificó por elución a partir de una columna de gel de sílice (7 g E. Merck 40-63 \mu) con tolueno:AcOEt 97:3.
Resonancias características de RMN; ^{1}H RMN 400 MHz (CDCl_{3});
7,50 (d, 1H, J = 8,6 Hz), 7,31 (d, 1H, J = 1,8,Hz), 7,22 (m, 2H), 7,08 (dd, 1H), 6,72 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 3,70 (s, 3H), 3,56 (,s 2H), 3,14 (t, 2H, J = 7,1 Hz), 3,09 (t, 2H, J = 6,9 Hz), 2,74 (m, 2H), 2,59 (s, 3H), 2,05 (pent, 2H, J = 7,0 Hz), 1,55 (m, 2H), 0,99 (t, 3H, J = 7,4 Hz).
EM IRE M + 1 = 467,3. PM = 466,1
Etapa 2
El éster del Ejemplo 65 Etapa 1 (76 mg, 1,0 Eq, 0,16 mmol) se convirtió en la oxima de acuerdo con el procedimiento general del Ejemplo 10. El calentamiento a reflujo continuó durante 16 horas. El producto se purificó por elución a partir de una columna de gel de sílice (2,5 g E. Merck 40-63 \mu) con 97:3 tolueno:AcOEt. El éster se obtuvo en forma de un vidrio.
Resonancias características de RMN; ^{1}H RMN 400 MHz (CDCl_{3});
7,50 (d, 1H, J = 8,6 Hz), 7,31 (d, 1H, J = 1,8,Hz), 7,22 (m, 2H), 7,10 (dd, 1H, j = 8,1, 1,8 Hz), 6,72 (d, 1H, J = 8,6 Hz), 3,70 (s, 3H), 3,56 (,s 2H), 3,14 (t, 2H, J = 7,1 Hz), 3,09 (t, 2H, J = 7,0 Hz), 2,74 (m, 2H), 2,59 (s, 3H), 2,05 (pent, 2H, J = 7,0 Hz), 1,56 (m, 2H), 0,99 (t, 3H, J = 7,4 Hz).
El espectro es esencialmente idéntico al de la cetona a 400 MHz.
EM IRE M + 1 482,2. PM = 481,1
Etapa 3
El éster del Ejemplo 65 Etapa 2 (14 mg, 1,0 Eq, 0,03 mmol) se escindió con LioTH acuoso (30 \mul, 2,0 N, 2 Eq) como para el Ejemplo 55, Etapa 3.
Resonancias características de RMN; ^{1}H RMN 400 MHz (CDCl_{3});
7,27 (d, 1H, J = 1,8 Hz), 7,18 (d, 1H, J = 8,5 Hz), 7,14 (d, 1H, J = 8,2 Hz), 7,04 (dd, 1H, J = 8,1, 1,9 Hz), 6,77 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 3,56 (s, 2H), 3,7 (t, 2H, J = 6,9 Hz), 3,05 (t, 2H, J = 7,3 Hz), 2,77 (m, 2H), 2,30 (s, 3H), 1,99 (pent, 2H, J = 7,0 Hz), 1,55 (sext, 2H, J = 7,6 Hz), 0,97 (t, 3H, J = 7,4 Hz).
EM IRE M + 1 = 468,3: PM = 467,1.
Ejemplo 66
87
Ácido 3-cloro-4-(3-(N-(4-hidroximinoacetil-3-hidroxi-2-propilfenil)amino)-propiltio)fenilacético
Etapa 1
Se disolvió 4 amino-3-propil-2-hidroxiacetofenona (93 mg, 1,0 Eq, 0,48 mmol) disponible comercialmente y el bromuro descrito en el Ejemplo 51 Etapa A (178 mg, 1,1 Eq, 0,53 mmol) en N-metilpirrolidin-2-ona (0,6 ml) con MgO (20 mg, 1,05 Eq, 0,5 mmol). La mezcla se calentó a 80ºC durante 2 horas. La mezcla de reacción se vertió en NaHCO_{3} acuoso diluido y AcOEt La fase acuosa se extrajo con AcOEt y los extractos de AcOEt se lavaron con NaCl acuoso saturado. Los extractos de y H_{2}O, se acidificó con HCl diluido y se extrajo con AcOEt se secaron sobre MgSO_{4} y se redujeron a vacío. El producto se purificó por elución a partir de una columna de gel de sílice (10 g E. Merck 40-63 \mu) con 97:3 tolueno:AcOEt. El éster se obtuvo en forma de un vidrio.
Resonancias características de RMN; ^{1}H RMN 400 MHz (CD_{3}OD);
7,52 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 7,31 (d, 1H, J = 1,7,Hz), 7,26 (d, 1H, J = 8,2 H), 7,10 (dd, 1H), 6,24 (d, 1H, J = 8,5 Hz), 3,67 (s, 3H), 3,60 (,s 2H), 3,43 (q, 2H, J = 6,3 Hz), 3,04 (t, 2H, J = 7,1 Hz), 2,51 (t, 2H, J = 7,1 Hz), 2,46 (s, 3H), 1,95 (pent, 2H, J = 7,1 Hz), 1,47 (sext, 2H, J = 7,7 Hz), 2H), 0,94 (t, 3H, J = 7,4 Hz).
EM IRE M + 1 = 450,6. PM = 449,1
\newpage
Etapa 2
El éster del Ejemplo 66 Etapa 1 (87 mg, 1 Eq, 0,2 mmol) se convirtió en la oxima de acuerdo con el procedimiento general del Ejemplo 10. El calentamiento a reflujo continuó durante 16 horas. El producto se purificó por elución a partir de una columna de gel de sílice (7 g E. Merck 40-63 \mu) con 97:3 tolueno:AcOEt. El éster se obtuvo en forma de un vidrio.
Resonancias características de RMN; ^{1}H RMN 400 MHz (CD_{3}OD);
7,53 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 7,31 (d, 1H, J = 1,8,Hz), 7,26 (d, 1H, J = 8,1 H), 7,09 (dd, 1H, J = 8,3, 1,9 Hz), 6,23 (d, 1H, J = 9,1 Hz), 3,67 (s, 3H), 3,59 (,s 2H), 3,43 (t, 2H, J = 6,8 Hz), 3,03 (t, 2H, J = 7,1 Hz), 2,53 (dd, J = 9,1, 7,8 Hz), 2,46 (s, 3H), 1,95 (pent, 2H, J = 7,5 Hz), 1,47 (sext, 2H, J = 7,6 Hz), 2H), 0,94 (t, 3H, J = 7,4 Hz).
EM IRE M + 1 = 465,3. PM = 464,2
Etapa 3
El éster de (17 mg, 1,0 Eq, 0,04 mmol) se escindió con LioTH acuoso (40 \mul, 2,0 N, 2 Eq) como para el Ejemplo 55, Etapa 3.
Resonancias características de RMN; ^{1}H RMN 400 MHz (CD_{3}OD);
7,31 (d, 1H, J = 1,8,Hz), 7,26 (d, 1H, J = 8,1 H), 7,14 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 7,10 (dd, 1H), 6,21 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 3,55 (,s 2H), 3,34 (t, 2H, J = 6,6 Hz), 3,03 (t, 2H, J = 7,1 Hz), 2,53 (dd, J = 9,4, 7,7 Hz), 2,22 (s, 3H), 1,95 (pent, 2H, J = 7,0 Hz), 1,49 (sext, 2H, J = 7,6 Hz), 2H), 0,95 (t, 3H, J = 7,4 Hz).
EM IRE M + 1 = 451,2: PM = 450
Ejemplo 67
88
Ácido 3-cloro-4-(4-fenoxi-(4-trifluorometil)propilamino)fenilacético
Etapa A
Preparación de metil 3-cloro-4-(3-bromopropilamino)-fenilacetato
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el método descrito en el Ejemplo 52, Etapa C.
Etapa B
Preparación de metil 3-cloro-4-(4-fenoxi-(4-trifluorometil)-propilamino)fenilacetato
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el método descrito en el Ejemplo 52, Etapa F, usando 4-(4-(trifluorometil)-fenoxifenol como material de partida.
^{1}H RMN (400 MHz CDCl_{3}, ppm); \delta 7,53-6,62 (m, 11H), 4,08 (t, 2H, J = 5,8), 3,50 (s, 2H), 3,39 (m, 2H, J = 6,3), 2,14, (m, 2H, J = 6,0), 1,60 (m, 2H).
IRE: EM: m/z = 479 (M + 1)
Ejemplo 68
89
Ácido 3-cloro-4-(4-fenoxi-2-propil-(4-(4-fluoro)fenilsulfonil)propiltio)-fenilacético
Etapa A
Preparación de metil 3-cloro-4-(3-bromopropiltio)fenilacetato
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el método descrito en el Ejemplo 51, Etapa A.
Etapa B
Preparación de 1-propeniloxifenil-4-(4-fluorofenil)sulfona
Una solución se alcohol alílico (0,0197 mol) en DMF (30 ml) se reaccionó con hidruro de sodio (0,0197 ml) durante media hora. A continuación se añadió 4-fluorofenil sulfona y la mezcla se agitó durante una noche a 24ºC. La reacción se detuvo con agua. Se extrajo con acetato de etilo, La fase orgánica se lavó con agua, salmuera, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró, se concentró a vacío, y el residuo bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (acetato de etilo/hexano al 10% para proporcionar el compuesto del título.
^{1}H RMN (400 MHz CDCl_{3}, ppm); \delta 7,93-6,65 (m, 5H), 6,02-5,95 (m, 1H), 5,40-5,27 (m, 1H), 4,54 (d, 2H, J = 3,8).
Etapa C
Preparación de 2-propil-(4-(4-fluorofenil)-sulfonil)-1-fenol
Este compuesto se preparó de acuerdo con el método descrito en el Ejemplo 52, Etapa E, usando 1-propeniloxifenil-4-(4-fluorofenil)sulfona.
^{1}H RMN (400 MHz CDCl_{3}, ppm); \delta 7,93-6,81 (m, 5H), 2,56 (t, 2H, J = 7,6), 1,64-1,40 (m, 2H), 0,92 (t, 3H, J = 7,4 Hz).
Etapa D
Preparación de metil-3-cloro-4-((4-(4-fluorofenil)-2-propilfenoxisulfonil)propiltio)fenilacetato
El compuesto de título se preparó de acuerdo con el método descrito en el Ejemplo 51, Etapa C, usando 2-propil-(4-(4-fluorofenil)sulfonil)-1-fenol.
^{1}H RMN (400 MHz CDCl_{3}, ppm); \delta 7,91-6,83 (m, 10H),4,11 (t, 2H, J = 5,6 Hz), 3,67 (s, 3H), 3,53 (s, 2H), 3,10 (t, 2H, J = 7,2 Hz), 2,57 (t, 2H, J = 7,4), 2,14 (t, 2H, J, J = 6,4 Hz), 1,59-1,51 (m, 2H), 0,89 (t, 3H, J = 7,3 Hz).
Etapa E
Preparación de ácido 3-cloro-4-(4-fenoxi-2-propil-(4-(-4-fluoro)fenilsulfonil)propiltio)fenilacético
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el método descrito en el Ejemplo 51, Etapa E, usando metil-3-cloro-4-((4-(4-fluorofenil)-2-propilfenoxisulfonil)propiltio)fenilacetato.
^{1}H RMN (400 MHz CDCl_{3}, ppm); \delta 7,91-6,78 (m, 10H), 4,10 (t, 2H, J = 5,8 Hz), 3,55 (s, 2H), 3,11 (t, 2H, J = 6,9 Hz), 2,55 (t, 2H, J = 7,4), 2,14 (t, 2H, J, J = 6,3 Hz), 1,59-1,51 (m, 2H), 0,89 (t, 3H, J = 7,2 Hz).
IRE: EM: m/z = 554 (M + 17)
Ejemplo 69
90
Ácido 3-fluoro-4-(4-(4-fenoxi-2-propilfenoxi)butiloxi)fenilacético
Etapa A
Preparación de 2-propil-4-fenoxifenol
Una solución de 1-fenoxi-(4-propeniloxi)benceno (0,9 gramos) en ortodiclorobenceno (8 ml) se calentó a reflujo durante 22 horas. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se cromatografió sobre gel de sílice para proporcionar el intermedio que se hidrógeno sobre un catalizador Pd/C al 10% (90 mg) en acetato de etilo durante 18 horas. La reacción se filtró a través de Celite y todos los volátiles se eliminaron para obtener el compuesto del título.
RMN CDCl_{3}, \delta 7,15 (m, 8H), 2,53 (t, H, J = 7,4 Hz), 1,60 (m, 2H), 0,94 (t, 3H, J = 7,3 Hz.
Etapa B
Preparación de metil 3-fluoro-4-(4-(4-bromobutiloxi)-fenilacetatol
Usando el método del Ejemplo 6, Etapa A, sustituyendo metil-3-fluoro-4-hidroxifenilacetato y 1,4-dibromobutano como materiales de parida, se obtuvo el compuesto del título. Este compuesto e uso sin purificación adicional.
Etapa C
Preparación de metil 3-fluoro-4(-4-(4-fenoxi-2-propilfenoxi)butiloxi)fenilacetato
Una solución de metil 3-fluoro-4(-4-bromobutiloxi)fenilacetato y 2-propil-4-fenoxi fenol (0,21 gramos) y carbonato potásico (0,07 gramos) en 2-butanona (4 ml). La mezcla se calentó a reflujo durante una noche. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se separó entre acetato de isopropilo y tampón de pH 4. La fase orgánica se separó, lavó con agua, se secó sobre MgSO_{4}, y se concentró. La cromatografía de columna (gel de sílice 60, cloruro de metilo al 50% en hexano) proporcionó el compuesto del título.
RMN CDCl_{3}, \delta 7,27 (m, 3H), 7,00 (m, 2H), 6,91 (m, 3H), 6,73 (m, 2H), 4,09 (t, 2H), 4,03 (t, 2H), 3,67 (s, 3H), 3,46 (s, 2H), 2,54 (t, 2H, J = 7,36 Hz), 2,01 (m, 4H), 1,56 (m, 2H), 0,90 (t, 3H, J = 7,4 Hz).
Etapa D
Preparación de ácido 3-fluoro-4-(4-(4-fenoxi-2-propilfenoxi)butiloxi)fenilacético
Usando el método del Ejemplo 2, Etapa A, sustituyendo metil-3-fluoro-4-(4-(4-fenoxi-2-propilfenoxi)butiloxi)fenilacetato como material de partida, se obtuvo el compuesto del título.
RMN CDCl_{3}, \delta 7,27 (m, 3H), 7,00 (m, 2H), 6,91 (m, 3H), 6,73 (m, 2H), 4,09(t, 2H), 4,03 (t, 2H), 3,56 (s, 2H), 2,54 (t, 2H, J = 7,36 Hz), 2,01 (m, 4H), 1,56 (m, 2H), 0,90 (t, 3H, J = 7,4 Hz).
IRE: EM m/z = 453 (M + 1)
Ejemplo 70
91
Ácido 3-(4-(1-(2-propil-4-fenetil)hidroquinolil)butiloxi)fenilacético
Etapa A
Preparación de 1-alilhidroquinona
A una solución de 200 mg (1,82 mmol) de hidroquinona en 1,5 ml de metiletilcetona se añadió 252 mg (1,82 mmol) de carbonato potásico, y 158 \mul (1,82 mmol) de bromuro de alilo. La mezcla de reacción se agitó a 100ºC durante 2 horas, La reacción se detuvo con agua a temperatura ambiente y se extrajo con acetato de isopropilo. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, y se secaron sobre sulfato de sodio. Después de la filtración y de la concentración del filtrado a vacío, el producto bruto se sometió a cromatografía ultrarrápida (eluida con cloruro de metileno) para proporcionar el compuesto del título, homogéneo mediante TLC.
^{1}RMN (500 MHz, CDCl_{3}, ppm) \delta 6,8 (m, 4H), 6,06 (m, 1H), 5,41 (m, 1H), 5,29 (m, 1H), 4,59 (d, 1H, J = 1,8 Hz), 4,50 (m, 2H). Sonda CE EM: (M + 1) = 150.
Etapa B
Preparación de 4-fenetil-1-alilhidroquinona
El producto obtenido en la Etapa del Ejemplo 70 (200 mg, 1,34 mmol) e disolvió en 1,5 ml de DMF y se trató con 437 mg (1,34 mmol) de carbonato de cesio y 183 \mul (1,34 mmol) de bromuro de fenetilo. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas, La reacción se detuvo con agua y se acidificó usando una solución de ácido nítrico al 10%, a continuación se extrajo con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con agua y salmuera, y se secaron sobre sulfato de sodio. Después de la filtración y de la concentración del filtrado a vacío, el producto bruto se trató con cromatografía ultrarrápida (eluida con acetato de etilo-hexano al 10%) para proporcionar 61 mg (18%) del compuesto del título en forma de un líquido naranja pálido, homogéneo por TLC.
^{1}RMN (500 MHz, CDCl_{3}, ppm) \delta 7,30 (m, 4H), 6,86 (m, 5H), 6,07 (m, 1H), 5,42 (m, 1H), 5,29 (m, 1H), 4,50 (m, 2H), 4,15 (t, 2H, J = 7,2 Hz), 3,10 (t, 2H, J =7,1 Hz).
Cl-EM: (M + NH_{4}) = 272.
Etapa C
Preparación de 2-alil-4-fenetilhidroquinona
El producto obtenido en la Etapa B del Ejemplo 70 (61 mg; 0,240 mmol) se disolvió en 1,5 ml de diclorobenceno. La mezcla de reacción se agitó a 205ºC durante 16 horas. La mezcla de reacción bruta se cargó directamente en una columna ultrarrápida y se purifico (elución por gradiente con 5%-2'% acetato de etilo/hexano) para proporcionar 46 mg (75%) del compuesto del título en forma de una goma naranja pálida, homogénea por TLC.
^{1}RMN (500 MHz, CDCl_{3}, ppm) \delta 7,29 (m, 5H), 6,72 (m, 3H), 6,00 (m, 1H), 5,16 (m, 2H), 4,59 (s, 1H), 4,13 (m, 2H), 3,38 (d, 2 Hz, J = 6,2 Hz), 3,09 (t, 2H, J = 7,2 Hz).
Etapa D
Preparación de 2-propil-4-fenetilhidroquinona
El producto obtenido en la Etapa C del Ejemplo 70 (188 mg; 0,740 mmol) se disolvió en 2,0 ml de metanol, y se añadió 30 mg de paladio al 10% sobre carbono. La mezcla de reacción se agitó en atmósfera de nitrógeno durante 16 horas. Los contenidos del matraz de reacción se centrifugaron, y el catalizador residual se lavó con etanol tres veces. Los solventes se evaporaron a vacío. El producto bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida (elución por gradiente con 1,0%-6,0% acetato de etilo/hexano) para proporcionar 163 mg (86%) del compuesto del título en forma de un sólido blanco, homogéneo por TLC.
^{1}RMN (500 MHz, CDCl_{3}, ppm) \delta 7,30 (m, 5H), 6,67 (m, 3H), 4,4 (s, 1H), 4,13 (t, 2H, J = 7,3 Hz), 3,09 (t, 2H, J = 7,3 Hz), 2,56 (t, 2H, J = 7,6 Hz), 1,65 (m, 2H), 0,99 (t, 3H, J = 7,3 Hz).
Cl-EM: (M + 1) = 257; (M + NH_{4}) 274
Etapa E
Preparación de 3-(4-(1-(2-propil-4-fenetilhidroquinolil)-butiloxifenilacetato
El producto obtenido en la Etapa D del Ejemplo 70 (90 mg; 0,352 mmol) se disolvió en 1,5 ml de DMFl, y se añadieron 54 mg (0,387 mmol) de carbonato potásico y 116 mg (0,387 mmol) de 3-)4-bromobutoxi)fenilacetato (Ejemplo 61 Etapa 1)l La mezcla de reacción se agitó a 60ºC durante 16 horas. La reacción se detuvó con agua y se extrajo con aceto de etilo. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, y se secaron sobre sulfato de sodio. El producto bruto se sometio a cromatografía ultrarrápida para proporcionar el compuesto del título enforma de una mezcla con material de partida residual, homogénea por TLC. El material se uso sin purificación adicional.
^{1}RMN (500 MHz, CDCl_{3}, ppm) \delta 7,29 (m, 6H), 6,85 (m, 2H), 6,71 (m, 2H), 6,63 (m, 2H), 4,13 (m, 2H), 4,05 (t, 2H, J = 5,8 Hz), 3,98 (t, 2H, J, = 5,7 Hz), 3,71 (s, 3H), 3,61 (s, 2H), 3,09 (m, 2H), 2,56 (m, 2H), 1,99 (m, 4H), 1,58 (m, 2H), 1,57(s, 2H), 0,97 (m, 3H).
IRE-EM: (M + NH_{4}) = 494
Etapa F
Preparación de ácido 3-(4-(1-(2-propil-4-fenetilhidroquinolil)-butiloxifenilacetíco
El producto obtenido en la Etapa E del Ejemplo 70 (110 mg; 0,231 mmol) se disolvió en 2,0 ml de tetrahidrofurano y añadió 308 ml (0,462 mmol) de una solución de hidróxido de litio 1,5 N. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. La reacción se detuvó HCl 2N y se extrajo con aceto de etilo. Las fases orgánicas combinafas se lavaron con agua y salmuera, y se secaron sobre sulfato de sodio. Después de la filtración y de la concentración del filtrado a vacío, elmaterial bruto se purificó por comatografía ultrarrápida (elución por gradiente con 1,0% - 5,0% metanol/cloruro de metilo) para proporcionar 91 mg (85%) del compuesto del título enforma de un sólido color crema, homogéneo por TLC.
^{1}RMN (500 MHz, CDCl_{3}, ppm) \delta 7,29 (m, 6H), 6,85 (m, 3H), 6,75 (m, 2H), 6,68 (m, 1H), 4,14 (t, 2H, J = 7,2 Hz), 4,04 (t, 2H, J = 5,8 Hz), 3,98 (t, 2H, J, = 5,7 Hz), 3,63 (s, 2H), 3,09 (t, 2H, J = 7,3 Hz), 2,57 (t, 2H, J = 7,5 Hz), 1,98 (m, 4H), 1,61 (m, 2H), 0,95 (t, 3H, J = 7,3 Hz).
IRE-EM: (M + NH_{4}) = 480
Ejemplo 71
92
Ácido 3-cloro-4-(3-(2-propil-3-hidroxi-4-(1-acetoxiiminopropil))fenoxi)-propiltio)fenilacético 1. Éster de metilo de ácido 3-cloro-4-(3-(2-propil-3-hidroxi-4-(1-oxopropil))fenoxi)propiloxi)fenilacético
Una solución de éster de metilo de ácido 3-cloro-4-(3-bromo)propiloxifeniacético (0,552 gramos) en 2-butanona (6 ml) se trató con 3-propil-2,4-dihidroxipropiofenona (0,299 gramos). Se añadió carbonato potásico(0,217 gramos) y la mezcla se calentó a reflujo durante 4 horas. La reacción se separó entre acetato de isopropilo y tampón de pH 4. La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se evaporó para obtener un residuo que se cromatografió sobre gel de sílice para proporcionar el producto.
RMN (CD_{3}OD) \delta 7,77 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 7,29 (d, 1H, J = 1,8 Hz), 7,13 (dd, 1H, J = 8,1, 1,9 Hz), 7,02 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 6,62(d, 1H, J = 9,0 Hz), 4,31 (t, 2H, J = 5,9 Hz), 4,24 (t, 2H, J = 5,9 Hz), 3,68 (s, 3H), 3,00 (cuart, 2H, J = 7,2 Hz), 2,60 (t ancho, 2H, J = 7,6 Hz).
2. Éster de metilo de ácido 3-cloro-4-(3-(2-propil-3-hidroxi-4-(1-hidroxiliminopropil))fenoxi)propiloxi)fenilacético
Una solución de L-164,807 (0,05 gramos, 0,111 mmol) en metanol seco (2 ml) se trató con hidrocloruro de hidroxilamina (0,008 gramos, 0,117 mmol). Se añadió acetato de sodio anhidro (0,010 gramos, 0,122 mmol) y l mezcla se calento a reflujo durante 4 horas. La reacción se separó entre acetato de isopropilo y tampón de pH 7. La fase orgánica se lavó una vez con agua y se secó sobre sulfato de de magensio, se filtró y se evaporó para obtener un aceite. El producto se uso sin purificación adicional.
RMN (CD_{3}OD) \delta 7,14 (dd, 1H, J = 8,1, 1,9 Hz), 7,02 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 6,54 (d, 1H, J = 8,9 Hz), 4,23 (2 cuartos coincidentes, 4H), 3,67 (s, 3H), 2,82 (cuart, 2H, J = 7,4 Hz), 2,61 (t ancho, 2H, J = 7,5 Hz).
3. Ácido 3-cloro-4-(3-(2-propil-3-hidroxi-4-(1-hidroxiliminopropil))-fenoxi)-propiloxi)fenilacético
Una solución de L-164,887 (0,113 gramos, 0,252 mmol) en metanol seco (3 ml) se trató con una solución de hidróxido de litio en agua (1,032 M, 0,305 ml). La reacción se calentó a reflujo durante 1 horas. La mezcla de reacción se separó entre acetato de isopropilo y HCl 0,1 N. La fase orgánica se secó sobre sulfato de de magensio, se filtró y se evaporó para obtener un sólido. El sólido se cubrió conn ciclohexano/cloruro de metileno (2:1, 2 ml), se calento brevemente a reflujo, se enfrió y se filtró. El compuesto del título se uso sin purificación adicional.
RMN (CDCl_{3}): 7,27 (d, 1H, J = 2,1 Hz), 7,22 (d, 1H, J = 9,1 Hz), 7,10 (dd, 1H, J = 8,6, 2,2 Hz), 6,88 (d,1H, J = 8,5 Hz), 6,47 (d,1H, J = 9,0 Hz), 4,20 (cuart, 4H, J = 6,2 Hz), 3,55 (s, 2H), 2,82 (cuart, 2H, J = 7,7 Hz), 2,63 (t ancho, 2H, J = 7,6 Hz).
4. Ácido 3-cloro-4-(3-(2-propil-3-hidroxi-4-(1-acetoxiiminopropil))-fenoxi)-propiloxi)fenilacético
Una solución de ácido 3-cloro-4-(3-(2-propil-3-hidroxi-4-(1-hidroxiiminopropil))fenoxi)-propiloxi) fenilacético (0,030 gramos, 0,064 mmol) en anhídrido acético recien destilado (1 ml) se agitó durante 1 hora. El anhídrido acético se eliminó a vacío y el residuo se lavó dos veces con tolueno. El residuo se disolvión en THF (1 ml). Se añadió agua (0,25 ml y bicarbonato sódico acuoso saturado (0,25 ml). La mezcla se agitó durante 30 minutos, a continuación se separó entre acetato de de isopropilo y HCl 0,1 N. La fase orgánica se secó sobre sulfato de magensio, se filtró y se evaporó. El residuo se asimiló en ciclohexano/cloruro de metileno (2:1, 1 ml). Después de agitar durante 1 hora, se recuperó el compuesto del título por filtración.
RMN (CDCl_{3}) 7,25 (dos d-coincidentes que coinciden con CHCl_{3}, 2H), 7,10 (dd, 1H, J = 8,4, 1,9 Hz), 6,88 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 6,497 (d, 1H, J = 9,1 Hz), 4,21 (t, 4H, J = 5,9 Hz), 3,54 (s, 2H), 2,85 (cuart, 2H, J = 7,7 Hz), 2,65 (t ancho, 2H, J = 7,7 Hz), 2,22 (s, 3H).
Ejemplo 72
93
Ácido 3-cloro-4-(3-(2-propil-3-metoxi-4-metilaminocarbonilfenoxi)-propiltio)fenilacético 1. Metilo 2-metoxi-3-propil-4-benciloxibenzoato
Una solución de metil 3-propil-4-benciloxisalicilato (0,719 gramos, 2,394 mmol) en DMF seco (6 ml) se trató con yoduro de metilo (0,298 ml, 4,788 mmol) y carbonato de cesio (0,936 gramos; 2873 mmol). La reacción se agitó a 25ºC durante 14 horas. La reacción se separó entre acetato de isopropilo y tampón de pH 4. La fase orgánica se lavó dos veces con agua y se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró. El residuo se cromatografió sobre gel de sílice para proporcionar el producto éter de metilo.
RMN (CDCl_{3}): 7,67 (d, 1H, J = 8,9 Hz), 7,42-7,29 (m, 5H), 6,48 (d, 1H, J = 8,9 Hz), 5,12 (s, ancho, 2H), 3,89 (s, 3H), 2,69 (t ancho, 2H, J = 7,4 Hz).
2. Ácido N-metoxi-3-propil-4-benciloxibenzóico
Una solución de metil 3-propil-4-benciloxisalicilato (0,350 gramos, 1,113 mmol) en metanol (3,6 ml) se trató con una solución de hidróxido de litio en agua (1,032 M, 1,08 ml, 1,115 mmol). La reacción se calentó a reflujo durante 1 hora. La reacción se separó entre acetato de isopropilo y HCl 0,1 N. La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró para obtener el compuesto del título en forma de un sólido que se uso sin purificación adicional (0,322 gramos).
RMN (CDCl_{3}): 7,97 (d, 1H, J = 8,6 Hz), 7,62-7,41 (m, 5H), 6,83 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 5,13 (s ancho, 2H), 3,90 (s, 3H), 2,67 (t ancho, 2H, J = 7,5 Hz).
3. N-metil 2-metoxi-3-propil-4-benciloxibenzamida
Una solución de ácido 2-metoxi-3-propil-4-benciloxibenzóico (0,307 gramos, 1,022 mmol) en cloruro de metileno seco (4 ml) se trató con DMF seco (10 \mul). Se añadió gota a gota cloruro de oxalilo (0,107 ml; 1,227 mmol). La agitación se cotinuó hasta que cesó la evolución gaseosa (4 horas). La reacción se enfrió a 0ºC y se trató con una solución de metilamina en THF (2,0 M, 3,0 ml, 6,0 mmol). La reacción se calentó a 20ºC y se agitó durante 1 hora, La reacción se separó entre acetato de isopropilo y agua. La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró a vacío para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido blanco, que se uso sin purificación adicional (0,333 gramos).
RMN (CDCl_{3}): 7,90 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 7,66 (s muy ancho, 1H), 7,62-7,40 (m, 5H), 6,78 (d, 1H, J = 8,5 Hz), 5,11 (s ancho, 2H), 3,73 (s, 3H), 3,00 (d, 3H, J = 6,0 Hz), 2,67 (t ancho, 2H, J = 7,5 Hz).
4. N-metil 2-metoxi-3-propil-4-hidroxibenzamida
Una solución de N-metil 2-metoxi-3-propil-4-benciloxibenzamida (0,333 gramos) en acetato de etilo (10 ml) se hidrógeno (340 kpa) usandoPd(C al 10% como catalizador (0,065 gramos). Después de agitar durante 9 horas, la mezcla se filtró a través de Celite y se evaporó para proporcionar el compuesto del título (0,217 gramos).
RMN (CDCl_{3}): 8,80 (s muy ancho, 1H), 7,89 (cuarto muy ancho, 1H, J = 6,0Hz), 7,76 (d, 1H, J = 8,3 Hz), 6,78 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 3,72 (s, 3H), 3,01 (d, 3H,J = 5,9 Hz), 2,60 (t ancho, 2H, J = 7,8 Hz).
5. Metil 3-cloro-4-(3-(2-propil-3-metoxi-4-metilaminocarbonil)fenoxi)-propiltiofenilacetato
Una solución de N-metil 2-metoxi-3-propil-4-hidroxibenzamida (0,217 gramos, 0,972 mmol) en DMF seco (3 ml) se trató con metil 3-cloro-4-(3-bromopropil)tiofenilacetato (0,345 gramos, 1,022 mmol). Se añadió carbonato de cesio (0,348 gramos, 1,068 mmol) y la mezcla se agitó a 40ºC durante 16 horas. La mezcla de reacción se separó entre acetato de isopropilo y tampón de pH 4. La fase orgánica se lavo dos veces más con agua, y a continuación se secó sobre sulfato de magnesio. La filtración y la evaporación proporcionaron un residuo que se cromatografió sobre gel de sílice para obtener el compuesto del título (0,328 gramos).
RMN (CDCl_{3}): 7,89 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 7,64 (cuarto muy ancho, 1H, J = 4,4 Hz), 7,30 (d, 1H, J = 1,8 Hz), 7,25 (d, 1H, J = 9,2 Hz), 7,12 (dd, 1H, J = 8,1, 1,8 Hz) 6,69 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 4,10 (t, 2H, J = 5,7 Hz) 3,72 (s, 3H), 3,68 (s, 3H), 3,55 (s, 2H), 3,12 (t, 2H, J = 7,2 Hz), 2,99 (d, 3H, J = 4,8 Hz), 2,60 (t ancho, 2H, J = 7,7 Hz).
6. Ácido 3-cloro-4-(3-(2-propil-3-metoxi-4-metilaminocarbonil)fenoxi)-propiltiofenilacético
Una solución de metil 3-cloro-4-(3-(2-propil-3-metoxi-4-metilaminocarbonil) fenoxi)propiltiofenilacetato (0,322 gramos, 0,671 mmol) en metanol (4 ml) se trató con una solución de hidróxido de litio en agua (1,032 M, 0,683 ml). La reacción se calentó a reflujo durante 1 hora. la mezcla de reacción se separó entre acetato de isopropilo y HCl 0,1 N. La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio se filtró y se concentró para obtener una espumá dura. La espuma se agitó en cloruro de metileno/ciclohexano (3:1, 2 ml) durante 2 horas. La agitación se detuvo y se obtuvo el aceite resultante. El sobrenadante se retiró y se sustituyó con cloruro de metileno/ciclohexano (3:1). Después de una breve agitación se obtuvo el aceite viscoso suspendido. El sobrenadante se retiró y se mantuvo bajo un gran vacío durante 1 hora, proporcionando el compuesto del título en forma de una espuma blanca (0,302 gramos).
RMN (CDCl_{3}): 7,59 (cuarto muy ancho, 1H, J = 5,1 Hz), 7,56 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 7,25 (d, 1H, J = 1,9 Hz), 7,22 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 6,89 (dd, 1H, J = 8,1, 2,0 Hz), 6,31 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 4,02 (t, 2H, J = 5,8 Hz), 3,74 (s, 3H), 3,42 (s, 2H), 3,15 (t, 2H, J = 6,6 Hz), 3,09 (d, 3H, J = 5,0 Hz), 2,58 (t ancho, 2H, J = 7,7 Hz).
Ejemplo 73
94
Ácido 3-cloro-4-(3-(4-fenoxi-2-propilfenoxi)propiltiofenilacético
Etapa A
Preparación de 4-fenoxi-2-propilfenol
Usando el método del Ejemplo 69 Etapa A se obtuvo el compuesto del título.
Etapa B
Preparación de metil 3-cloro-4-(3-bromopropiltio)fenilacetato
Usando el método del Ejemplo 51 Etapa A se obtuvo el compuesto del título.
Etapa C
Preparación de metil 3-cloro-4-(3-(4-fenoxi-2-propilfenoxi)-propiltio)fenilacetato
El compuesto del título se obtuvo usando el método del Ejemplo 69 Etapa C, sustituyendo etil 3-cloro-4-(3-bromopropiltio)fenilacetato por metil 3-fluoro-3-(4-bromobutiloxi)fenilacetato.
RMN (CDCl_{3}): \delta 7,27 (m, 3H), 7,14 (d, 1H), 7,02 (m, 1H), 6,85 (m, 5H), 4,18 (t, 2H), 3,67 (s, 3H), 3,52 (s, 2H), 3,19 (t, 2H), 2,58 (t, 2H), 2,18 (m, 2H), 1,56 (m, 2H), 0,90 (t, 3H).
Etapa D
Preparación de S,S-dióxido de metil 3-cloro-4-(3-(4-fenoxi-2-propilfenoxi)-propiltio)fenilacetato
Usando el método del Ejemplo 13, sustituyendo metil 3-cloro-4-(3-(4-fenoxi-2-propilfenoxi)propiltio)fenilacetato como material de partida y usando 2 equivalentes del agente oxifdante, se obtuvó el compuesto del títiulo. Este compuesto se filtró a través de un lecho de gel de sílice usando éter de etilo y hexano (1:1) como la fase móvil, y se uso sin purificación adicional.
Etapa E
Preparación de S,S-dióxido de ácido 3-cloro-4-(3-(4-fenoxi-2-propilfenoxi)-propiltio)fenilacético
El compuesto del título se preparó usando el método del Ejemplo 2 y S, S-dióxido de metil 3-cloro-4-(3-(4-fenoxi-2-propilfenoxi)propiltio)-fenilacetato como el material de partida.
RMN (CDCl_{3}): \delta 7,27 (m, 3H), 7,14 (d, 1H), 7,02 (m, 1H), 6,85 (m, 5H), 4,18 (t, 2H), 3,67 (s, 2H), 3,64 (t, 2H), 2,58 (t, 2H), 2,29 (m, 2H), 1,56 (m, 2H), 0,90 (t, 3H).
IRE. EM: m/z = 516 (M + 1).
Ejemplo 74
95
Ácido 3-cloro-4-(2-propil-5-fenoxi)fenoxipropiltio)fenilacético
Esquema A
Preparación de metil 3-cloro-4-(4-bromopropiltio)-fenilacetato
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el método descrito en el Ejemplo 51, Etapa A.
Esquema B
Preparación de 3-fenil-(1-propeniloxi)benceno
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el método descrito en el Ejemplo 52, Etapa D, usando 5-fenoxifenol.
^{1}H RMN (400 CDCl_{3}, ppm): \delta 7,34-6,56 (m, 9H), 6,05-5,98 (m, 1H), 5,40-5,24 (m, 1H), 4,48 (d, 2H, J = 5,3).
Esquema C
Preparación de 2-propil-5-fenoxifenol
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el método descrito en el Ejemplo 52, Etapa E, usando 5-fenoxi-(1-propeniloxi)benceno.
^{1}H RMN (400 CDCl_{3}, ppm): \delta 7,32-6,43 (m, 8H), 2,52 (t, 2H, J = 7,4 Hz), 1,64-1,56 (m, 2H), 0,96 (t, 3H, J = 7,8 Hz).
Esquema D
Preparación de metil 3-cloro-4-((2-propil-5-fenoxi)-fenoxipropiltio) fenilacetato
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el método descrito en el Ejemplo 51, Etapa C, usando 2-propil-5-fenoxifenol.
^{1}H RMN (400 CDCl_{3}, ppm): \delta 7,32-6,47 (m, 10H), 3,99 (t, 2H, J = 5,8 Hz), 3,68 (s, 3H), 3,54 (s, 3H), 3,12 (t, 2H, J = 7,2 Hz) 2,55 (t, 2H, J = 7,5 Hz), 2,19-2,09 (m, 2H), 1,61-1,56 (m, 2H), 0,92 (t, 3H, J = 7,3 Hz).
Esquema E
Preparación de ácido 3-cloro-4-((2-propil-5-fenoxi)-fenoxipropiltio)fenilacético
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el método descrito enel Ejemplo 51, Etapa E, usando metil 3-cloro-4-((2-propil-5-fenoxi)fenoxipropiltio)fenilacetato.
^{1}H RMN (400 CDCl_{3}, ppm): \delta 7,32-6,47 (m, 10H), 3,99 (t, 2H, J = 5,8 Hz), 3,57 (s, 2H), 3,12 (t, 2H, J = 7,2 Hz) 2,54 (t, 2H, J = 7,4 Hz), 2,16-2,03 (m, 2H), 1,61-1,56 (m, 2H), 0,92 (t, 3H, J = 7,4 Hz).
Ejemplo 75
96
Ácido 3cloro-(4-(3-(2-propil-3-benzoilfenoxi)propiltio)fenilacético
Etapa A
Preparación de 3-propeniloxibenzofenona
Se disolvió 3-hidroxibenzofenona (2,0 g, 10 mmol) en DMF (50 ml, 0,2 M) a temperatura ambiente y se añadió carbonato potásico (1,67 g, 12 mmol) seguido de bromuro de alilo (870 \mul, 10 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante una noche y a continuación se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con agua tres veces, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró. La cromatografía (gel de sílice, acetato de etilo/Hexano al 10%) proporcionó 3-propeniloxibenzofenona (1,86 g).
RMN: 400 MHz, CDCl_{3}, \delta 4,56 (2H, d), 5,30 (1H, dd), 5,41 (1H, dd), 6,04 (1H, m), 7,12 (1H, m), 7,35 (3H, m), 7,46 (2H, dd), 757 (1H, dd), 7,79 (2H, d) ppm.
Etapa B
Preparación de alcohol 1-((3-hidroxi-2-propil)fenil)bencílico
El producto del Ejemplo 75 Etapa A (1,86 g, 7,8 mmol) se disolvió en 0-diclorobenceno 35 ml, 0,2 M) y se calnetó a 200ºC. Después de agitar a temperatura ambiente durante una noche la mezcla se enfrió, se cargó sobre una columna de cromatografía de sílice y se eluyó con acetato de etilo/hexanos al 15% para rcoger una mezcla de C-alilbenzofenonas isoméricas (4-hidroxi-4-propenilbenzofenona y 2-hidroxi-3-propenilbenzofenona en una relación de 3:1, 1,17 g). Esta mezcla (1,17 g, 4,9 mmol) se disolvió en acetato de etilo (30 ml, 0,15 M) y se añadió paladio al 10% sobre carbón (521 mg, 0,49 mmol). La mezcla se hidrógeno en atmósfera de hidrógeno y a temperatura ambiente, Después de 2 horas se filtró a través de Celite y se concentró. El aceite residual se cromatografió (gel de sílice, acetato de etilo/hexanos al 10-15%) para recoger una mezcla de C-propilbenzofenonas isoméricas (4-hidroxi-3-propilbenzofenona y 2-hidroxi-3-propilbenzofenona en una relación de 5:1, 780 mg), el producto requerido alcohol 1-((3-hidroxi-2-propil)fenilbencílico (120 mg), y el alcohol 1-((3-hidroxi-4-propil)fenil)bencílico (25 mg).
RMN: 300 MHz, CD_{3}OD, \delta 0,92 (3H, t), 1,29 (1H, m), 1,45 (1H, m), 2,55 (2H, t), 6,0 (1H, s), 6,69 (1H, dd), 6,92 (1H, dd), 6,99 (1H, dd), 7,22 (1H, m), 7,29 (4H, m) ppm.
Etapa C
Preparación de metil 3-cloro-4-(3-propil-3-(hidroxibencil)-fenoxi)-propiltio)fenilacetato
A una solución delproducto de la Etapa B del Ejemplo 75 (120 mg, 0,496 mmol) en 2 ml de DMF se añadió 75 ml (0,546 mmol) de carbonato potásico, y 184 (0,546 mmol) de metil 3-cloro-4-(3-bromopropiltio)feniacetato (Ejemplo 51, Etapa A). La mezcla de reacción se agitó a 60ºC durante 16 horas. La reacción se detuvo con tampón de pH 4 a temperatura ambiente y se extrajo con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con agua y salmuera, y se secaron sobre sulfato de sodio. Después de la filtración y de la concentración del filtrado a vacío, el producto bruto se sometió a cromatografía ultrarrápida (elución por gradiente con 5%-15% acetato de etilo/hexano9 para proporcionar 175 ml (71%) del compuesto del título en forma de un aceite amarillo, homogéneo por TLC (cetato de etilo/hexano al 20%).
^{1}H RMN 500 MHz (CDCl_{3}, ppm); 7,35 (m 4H), 7,28 (m, 2H), 7,19 (t, 1H, J= 8,0 Hz), 7,13 (dd, 1H, J = 8,0, 1,8,Hz), 7,09 (dd, 1H, J = 7,7, 1,0 Hz), 6,81 (dd, 1H, J = 8,0, 0,8 Hz), 6,11 (d, 1H, J = 4,1 Hz), 4,10 (m, 2H), 3,72 (s, 3H), 3,58 (,s 2H), 3,17 (t, 2H, J = 7,2 Hz), 2,66 (m, 2H), 2,18 (m, 2H), 2,12 (d, 1H, J = 4,1 Hz), 1,497 (mt, 1H), 1,35 (m, 1H), 0,94 (t, 3H, J = 7,3 Hz) ppm.
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Etapa D
Preparación de metil 3-cloro-4-(3-(2-propil-3-(benzoilfenoxi)-propiltio)fenilacetato
El producto obtenido en la Etapa C del Ejemplo 75 (170 mg, 0,341 mmol) se disolvió en 1,5 ml de cloruro de metileno y se trató con 52 mg (0,443 mmol) N-metilmorfolinaN-óxido y 14 mg (0,040 mmol); 12% en mol) A utetrapropilamonioperrutenato. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción bruta se cargó directamente en una columna de cromatografía ultrarrápida y se purificó (elución por gradiente con acetato de etilo/hexano al 55-12%) para proporcionar 137 mg (81%) del compuesto del tíitulo en forma de un aceite incoloro, homogéneo por TLC acetato de etilo/hexano al 20%).
^{1}H RMN 500 MHz (CDCl_{3}, ppm); 7,83 (m, 2H), 7,59 (m, 1H), 7,46 (m, 2H), 7,33 (d, 1H, J = 1,9 Hz), 7,30 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 7,21 (t, 1H, J = 8,0 Hz), 7,15 (dd, 1H, J = 8,0, 2,0,Hz), 6,96 (d, 1H, J = 8,3 Hz), 6,86 (dd, 1H, J = 7,6, 1,0 Hz), 4,17 (t, 2H, J = 5,8 Hz), 3,72 (s, 3H), 3,58 (,s 2H), 3,19 (t, 2H, J = 7,2 Hz), 2,66 (m, 2H), 2,21 (m, 2H), 1,52 (m, 21H), 0,841 (t, 3H, J = 7,3 Hz) ppm.
Cl-EM. (M + 1) = 497
Etapa E
Preparación de ácido 3-cloro-4-(3-(2-propil-3-(benzoilfenoxi)-propiltio)fenilacético
El producto obtenido en la Etapa D del Ejemplo 75 (130 mg, 0,262 mmol) se disolvió en 1,5 ml de tetrahidrofurano y 0,5 ml de agua, y se añadió 350 \mul (0.54 mmol) de una solución de hidróxido de litio 1,5 N. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. La reacción se detuvo con HCl 2N y se extrajo con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con agua y salmuera y se secaron sobre sulfato de sodio. Después de la filtración y de la concentración del filtrado a vacío, el material bruto se sometió a cromatografía ultrarrápida (elución por gradiente con acetato de etilo/hexano al 5%-15%) para proporcionar 89 mg (71%) del compuesto del título en forma de un vidrio incoloro, homogéneo por TLC (metanol/cloruro de metileno al 10%).
^{1}H RMN 500 MHz (CDCl_{3}, ppm); 7,82 (m, 2H), 7,59 (m, 1H), 7,46 (t, 2H, J = 7,8 Hz), 7,33 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 7,31 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 7,21 (t, 1H, J = 8,0 Hz), 7,14 (dd, 1H, J = 8,2, 1,8,Hz), 6,96 (d, 1H, J = 7,8 Hz), 6,86 (dd, 1H, J = 7,5, 0,9 Hz), 4,16 (t, 2H, J = 5,8 Hz), 3,59 (,s 2H), 3,19 (t, 2H, J = 7,1 Hz), 2,58 (m, 2H), 2,21 (m, 2H), 1,50 (m, 21H), 0,83 (t, 3H, J = 7,4 Hz) ppm.
Cl-EM. (M + 1) = 497
Ejemplo 76
97
Preparación de ácido 4-(3-(2-propil-3-hidroxi-4-acetilfenoxi)propiloxi)-fenoxiacético
Etapa 1
Preparación de metil 4-hidroxifenoxiacetato
Se disolvió ácido 4-hidroxifenoxiacético 2 g comercialmente disponible en metanol (10 ml) con aproximadamente 0,04 ml de H_{2}SO_{4} concentrado. La mezcla se calentó durante 16 2 horas a reflujo. La mezcla de reacción se enfrió y se redujo a vacío. El residuo se recogió en acetato de etilo y se lavó con NaHCO_{3} acuoso saturado, seguido de NaCl acuoso saturado. Los extractos de AcOEt se secaron sobre MgSO_{4} y se redujeron a vacío. El éster se usó sin purificación adicional.
Resonancias características de RMN; ^{1}H RMN 400 MHz (CDCl_{3});
6,76 (Abq aromático, 4H), 4,56 (s, 2H), 3,78 (s, 3H).
EM IQNH_{3} M + NH_{4}^{+} = 200. PM = 182.1.
Etapa 2
Preparación de ácido 4-(3-(2-propil-3-hidroxi-4-acetilfenoxi)-propiloxi)fenoxiacético
A una solución de 2,4-dihidroxi-3-propilacetofenona (4,0 g, 20,6 mmol) en 2-butanona (50 ml) se añadió K_{2}CO_{3} (6,0g) y 1,3-dibromopropano 10 ml). La reacción se calentó a reflujo hasta que el análisis TLC indicó que la reacción había concluido. La reacción se filtró y se concentró en un pequeño volumen. La cromatografía de columna (acetato de etilo/hexano al 0-10%) proporcionó 1-bromo-3-(2-propil-3-hidroxi-4-acetilfenoxi(propano. A una solución de metil 4-hidroxifenoxiacetato Etapa 1 (156 mg) y 1-bromo-3-(2-propil-3-hidroxi-4-acetilfenoxi)propano (anteriormente; 300 mg) en 2-butanona (5 ml) se añadió carbonato potásico (196 mg). La mezcla se calentó a reflujo durante 48 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se separó entre éter de dietilo y HCl 2N. La fase orgánica se separó, se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO_{4}, y se concentró. La cromatografía de columna (acetato de etilo/hexanos al 30%) proporcionó metil 4-(3-(2-propil-3-hidroxi-4-acetilfenoxi)propiloxi(fenoxiacetato. Una solución de metil 4-(3-(2-propil-3-hidroxi-4-acetilfennoxi)propiloxi)fenoxiacetado (anteriormente, 100 mg) en 3:1:1 metanol/agua/tetrahidrofurano (4 ml) se trató con LiOH.H_{2}O (100 mg). La solución se agitó durante 2 horas. La solución se separó entre acetato de etilo y HCl 2N. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se evaporó para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido.
Resonancias características de RMN; ^{1}H RMN (acetona);
7,77 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 6,89 (s ancho 4H), 6,67 (d, 1H, J = 8,9 Hz), 4,62 (s ancho, 2H), 4,20 (t, 2H, J = 6,1 Hz), 4,18 (t, 2H, J = 6,0 Hz), 2,62 (t ancho, 2H, J = 7,4 Hz), 2,58 (s, 3H).
Ensayos biológicos I Ensayo in vitro de tejido adiposo blanco
La capacidad de los compuestos de la presente invención para aumentar la activación de insulina de la incorporación de ^{14}C-glucosa en glicógeno en tejido adiposo blanco (WAT) se determinó mediante el siguiente ensayo.
Este ensayo mide la eficacia de los presentes compuestos para aumentar la activación de insulina de la incorporación de ^{14}C-glucosa en glicógeno en tejido adiposo blanco (WAT) en un sistema completamente in vitro de 5 horas. Todos los procesos se realizaron en el medio 199 que contiene un 1% de albumen de suero bovino, 5 mM HEPES, y antibiótico 100 unidades (ml de penicilina, 100 \mug/ml de sulfato de estreptomicina, 0,25 \mug/ml de anfotericina B, a continuación llamado medio de cultivo. Los lechos grasos de epididimol se cortaron con tijeras en pequeños fragmentos, aproximadamente de 1 mm de diámetro. Los fragmentos WAT cortados (100) se incubaron en un volumen total de 0,9 ml de medio de cultivo que contenía 1 m \mu/ml de insulina y compuesto de prueba en la incubadora de cultivo de tejido a 37ºC con CO_{2} al 5% con agitación orbital durante 3 horas. La glucosa marcada ^{14}C se añadió y la incubación continuó durante 2 horas. Los tubos se centrifugaron a baja velocidad, se retiro es infranadante y se añadió NaOH IM. La incubación de WAT tratado con álcali durante 10 minutos a 60ºC solubiliza el tejido. El hidrolizado tisular resultante se aplica a las tiras de papel de filtro Hatman que se lavan a continuación en etanol al 66% seguido de acetona al 100% que elimina la ^{14}C-glucosa no incorporada del ^{14}C-glicogen unido. El papel seco se incuba entonces en la solución de amiloglucosidasa para escindir el glicógeno en glucosa. El fluido de centelleo se añadió y las muestras se contaron para la ^{14}C-actividad. Los compuestos de prueba que dieron como resultado una ^{14}C-actividad sustancialmente por encima de las incubaciones con sólo insulina se consideraron agentes activos intensificadores de la insulina. Los compuestos activos se titularon para determinar la concentración de compuestos que dieron como resultado un 50% de aumento máximo de la activación de insulina y se denominaron valores EC_{50}. Se descubrió que los valores EC_{50} para los presentes compuestos eran de 50 \muM o menos, preferiblemente de 5,0 a .0001 \muM o menos.
II Ensayos de unión y/o transactivación de lo receptores PPAR
Los compuestos de la presente invención que son útiles para los tratamientos mencionados se pueden identificar y/o caracterizar porque emplea los ensayos unión PPAR \delta y PPAR\gamma y/o los ensayos de transactivación PPAR \delta, PPAR\alpha y PPAR \gamma. Los ensayos son útiles en la predicción o cuantificación de efectos in vivo que tienen que ver con el control o la modulación de la glucosa, los ácidos grasos libres, los triglicéridos, la insulina o el colesterol. Para evaluar los valores IC_{50} o EC_{50}, se titularon los compuestos en el ensayo apropiado usando diferentes concentraciones del compuesto a probar. Para obtener los valores apropiados (porcentaje de inhibición de IC_{50}, o porcentaje de activación de EC_{50}) los datos resultantes de los ensayos se analizaron determinando el mejor ajuste de una función de 4 parámetros a los datos que usan el algoritmo de ajuste no lineal Levenberg-Marquardt en un caleidografo (Synergy Software, Reading, PA). El receptor nuclear humano DNAc para PPAR\delta (hPPAR\delta) se clonó a partir de una librería de ADNc de células humanas de oesteosarcoma y se describió en su totalidad en A. Schmidt et al., Molecular Endocrinology, 6:1634-1641 (1992) incorporado en la memoria descriptiva por referencia en su totalidad. Véase A. Elbrecht et al., Biochem. And Biophy. Res. Comm. 224:431-437 (1997 y T Sher et al., Biochem 32:5598-5604 81993) para una descripción del gen receptor nuclear humano PPAR \gamma y \alpha.
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El ensayo de unión de hPPAR\delta comprende los pasos de:
(a) Preparar múltiples muestras de prueba incubando alícuotas separadas del hPPAR\delta recepto con un compuesto de prueba en TEGM que contiene entre 5 y 10% de isato citoplásmico celular COS-1 y 22,5 nM marcado ([^{3}H_{2})compuesto D, 17Ci(mmol) durante un mínimo de 12 horas, y preferiblemente durante aproximadamente 16 horas, a 4ºC, donde la concentración del compuesto de prueba en cada muestra de prueba es diferente, y preparando un a muestra de control incubando una alícuota separada adicional del hPPAR\delta receptor en las mismas condiciones pero sin el compuesto de prueba; continuación
(b) Retirar el ligando no unido añadiendo carbón revestido de dextrano/gelatina a cada muestra mientras se mantienen las muestras a 4ºC y se permite que pasen al menos 10 minutos.
(c) Someter cada una de las muestras de prueba y la muestra de control de la etapa B, a la centrifugación a 4ºC hasta que el carbón se convierte en bolitas; a continuación.
(d) Contar una parte de la fracción sobrenadante de cada una de las muestras de prueba y de la muestra de control de la etapa (c) en un contador de cintilación líquida y analizar los resultados para determinar el valor IC_{50} del compuesto de prueba.
En el ensayo de unión de hPPAR\delta, se preparan preferiblemente al menos 4 muestras de prueba de concentraciones variables de un único compuesto de prueba para determinar el valor IC_{50}.
El ensayo de transactivación de hPPAR\delta comprende los pasos de:
(a) Cultivar una línea celular CHO-K1 estable de hPPAR\delta/GR en MEM que contiene 10% de FCS, 10mM de HEPES, y 500 mg/ml de G418 a 37ºC en una atmósfera de 10% de CO_{2} en el aire.
(b) Incubar las células de la etapa (a) durante 16 a 48 horas, preferiblemente alrededor de 20 horas, a 37ºC en una atmósfera de 105 de CO_{2} en el aire.
(c) Lavar las células de la etapa (b) con alfa MEM.
(d) Preparar los múltiples grupos de células de prueba incubando grupos separados de las células de la etapa (c) con el compuesto de prueba en alfa MEM que contiene un 5% de PCS en tiras de carbón, 10mM de HEPES y 500 mg/ml de G418 durante 24 a 48 horas, preferiblemente alrededor de 24 horas, 37ºC en una atmósfera del 10% de CO_{2} en el aire, donde la concentración del compuesto de prueba en cada grupo de células de prueba es diferente, y preparando un grupo de células de control incubando un grupo separado adicional de las células de la etapa (c) en las mismas condiciones pero son el compuesto de prueba, a continuación.
(e) Preparar listados de células de cada uno de los grupos de células de prueba y el grupo de células de control (d) usando tampón de lisis de detergente acuoso y
(f) Medir la actividad de luciferasa de los grupos de células de prueba y el grupo de células de control de la etapa (e) y analizar los resultados para determinar el valor EC_{50} del compuesto de prueba.
En el ensayo de transactivación de hPPAR\delta, se preparan, preferiblemente al menos cuatros grupos de células de prueba de concentraciones variables de un único compuesto de prueba para determinar el valor EC_{50}.
Los términos particulares y las abreviaturas usadas en la memoria descriptiva se definen como sigue: gst es glutationa-S-transferasa; EDTA es ácido etilenoediaminatetraacético HEPES es ácido N-[2-hidroxietil]pieracina-N'-[2-etanosulfónico]; FCS es suero fetal de ternera; Lipofectamina es una formulación de liposomas (p/p) 3:1 del lípido policatiónico 2,3-dioleyloxi-N-[2(esperminacarboxamido) etil]-N,N-dimetil-I-propanaminiotrifluoroacetato y el lípido neutro dioleoil-fosfatidiletanolamina en agua; G418 es geneticina; MEM es Medio Esencial Minimo; Medio reducido de suero OptiMEM 1 es una composición acuosa que contiene tampón HEPES, 2400 mg/l de bicarbonato sódico, hipoxantina, timidina, piruvato de sodio, L-glutamina, elementos de traza, factores de crecimiento y red fenol reducido a 1.1 mg/l; Reactivo de Ensayo de Luciferasa (en forma reconstituida) es una composición acuosa que contiene 0 mM de tricina, 1,07 mM (MgCO_{3})_{4}(OH)_{2}\cdot5H_{2}O, 2,67 mM MgSO_{4}, 0,1 mM de EDTA, 33,3 mM de DTT, 270 \muM de coenzima A, 470 \muM de luciferina, 530 \muM de ATP, que tiene un pH final de 7,8.
AD-5075 tiene la siguiente estructura:
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El medio reducido de suero Opti MEM, alfa MEM, G418, y Lipofectamina están comercialmente disponibles en GibcoBRl Life Technologies, Gaiherburg, Maryland, Alfa MEM es una composición acuosa que tiene los siguientes componentes:
Componentes: Sales inorgánicas mg/l
CaCl_{2} (anhid) 200,00
CaCl_{2}\cdot2H_{2}O - -
KLC 400,00
MgSO_{4}(anhid) 97,96
MgSO_{4}\cdot7H_{2}O - -
NaCl 6800,00
NaHCO_{3} 2200,00
NaH_{2}PO_{4}\cdotH_{2}O 140,00
NaH_{2}PO_{4}\cdot2H_{2}O - -
Otros componentes mg/l
D-glucosa 1000,00
Acido lióico 0,20
Rojo fenol 10,00
Piruvato de sodio 110,00
Aminoácidos mg/l
L-alanina 25,00
L-arginina\cdotHCl 126,00
L-asparagina\cdotA2O 50,00
Acido L-aspártico 30,00
L-cistina - -
L-cistina\cdot2HCl 31,00
L-cisteína HCl - -
L-cisteina\cdotHCl\cdotH_{2}O 100,00
Acido L-glutámico 75,00
L-glutamina 292,00
L-alanil-L-glutmina - -
Glicina 50,00
L-histidina HCl\cdotH_{2}O 42,00
L-isoleucina 52,00
L-leucina 52,00
L-lisina\cdotHCl 73,00
L-metionina 15,00
L-fenilalanina 32,00
L-prolina 40,00
L-serina 25,00
L-treonina 48,00
(Continuación)
Aminoácidos mg/l
L-triptofano 10,00
L-tirosina - -
L-tirosina (sal de sodio) 52,00
L-valina 46,00
Vitaminas mg/l
Acido L-ascórbico 50,00
Biotina 0,10
D-Ca Pantotenato 1,00
Cloruro de colina 1,00
Ácido fólico 1,00
i-Inositol 2,00
Niacinamida 1,00
Piridoxal HCl 1,00
Riboflavina 0,10
Tiamina HCl 1,00
Vitamina B_{12} 1,40
Ribonucleósidos mg/l
Adnosina 10,00
Histidina 10,00
Guanosina 10,00
Uridina 10,00
Desoxiribonucleósidos mg/l
2'Desoxiadenosina 10,00
2'Desoxicitidina HCl 11,00
2'Desoxiguanosina 10,00
Timidina 10,00
Los presente compuestos, que son útiles para el tratamiento de los estados patológicos anteriormente mencionados, tendrán preferiblemente valores IC_{50} en uno, dos o todos los sitios receptores PPAR (PPAR\gamma, PPAR\delta, o PPAR\alpha) igual o menor que 10 \muM en el ensayo de unión, y un EC_{50} igual o menor que 10 \muM en el ensayo de transactivación. Preferiblemente, un EC_{50} de 100 nM n el ensayo de unión, y un EC_{50} igual o menor que 100 nM en el ensayo de transactivación. Más preferiblemente, los presentes compuestos tienen un EC_{50} igual o menor que 50 nM en el ensayo de unión, y un EC_{50} igual o menor que 50 nM en el ensayo de transactivación. Más preferiblemente, los presentes compuestos tienen un EC_{50} igual o menor que 10 nM en el ensayo de unión, y un EC_{50} igual o menor que 10 nM en el ensayo de transactivación.
Ensayo de unión de receptor PPAR A. Preparación de PPAR\gamma2 y \delta humanos
Los PPAR\gamma2 y PPAR \delta, se preparan, independientemente, como proteína de fusión de gst en E. Coli. Los ADNc humanos de longitud total para PPAR\gamma2 y PPAR \delta, se subclonarón en PGEXT-2T y PGEX-KT, respectivamente el vector de expresión (Pharmacia). E. Coli que contiene el plásmido se cultivaron, indujeron y recogieron por centrifugación. Las bolitas resuspendidas se rompieron en una prensa francesa y los restos se eliminaron por centrifugación a 12.000 xg. Los receptores se purificaron a partir del sobrenadante por cromatografía de afinidad sobre glutationasefarosa. Después de la aplicación a la columna, y un lavado, el receptor se eluyó con glutationa. Se añadió glicerol para estabilizar el receptor y se congelaron las alícuotas a-80ºC par un uso posterior.
B. Ensayo de deslazamiento de [^{3}H]AD-5075 y Ejemplo 11 para PPAR\gamma2 y PPAr\delta, respectivamente
Para cada prueba, se incubó una alícuota de receptor (1:1000-1:3000 dilución) en TEGM (10 mM de Tris, Ph 7,2, 1 mM de EDTA, glicerol al 10%, 7 \mul (100 ml de \beta-mercaptoetanol, 10 mM de Na molibdato, 1 mM de ditiotreitol, 5 \mug/ml de aprotinina, 2 \mug/ml de leupeptina, 2 \mug (ml de benzamida y 0,5 mM de PMSF) que contiene lisado citoplásmico celular COS-1 al 5-10% y 10nm de tiazolidinediona marcada [^{3}H_{2}]AD-5075, l Ci/mmol), \pm compuesto de prueba, [^{3}H_{2}]Ejemplo 11, 17 Ci/mmol) \pm compuesto de prueba, respectivamente. Los ensayos se incubaron durante \sim 16 horas a 4ºC en un volumen final de 300 \mul. El ligando no unido se elimino por adición de 200 \mul de carbón revestido de dextrano/gelatina, sobre hielo, durante \sim 10 minutos. Después de la centrifugación a 3000 rpm durante 10 minutos 4ºC, se contaron 200 \mul de la fracción de sobrenadante en un contador de cintilación líquida. En este ensayo el KD para AD-5075 y el Ejemplo 11 es 1 mM respectivamente.
Ensayo de transactivación de receptor PPAR A. Activación de métodos de hPPAR\gamma y hPPAR\delta 1. Plasmidos
Las construcciones de expresión de receptor quimérico, pSG5-hPPAR\gamma2 y pSG5-hPPAR\delta/GR, se prepararon insertando el dominio de unión de DAN del receptor de glucocorticoide de murina adyacente al dominio de unión de ligando de hPPAR\gamma2 o hPPAR\delta. Estos vectores fueron presentados por el Dr. Azriel Schmidt (MRL). El receptor glucocorticoide, vector reportero responsivo (pMMTV/luc/neo, contiene el promotor del virus de tumor mamario de murina (MMTV) adyacente al gen de luciferasa (luc) y el gen de resistencia a la neomicina (neo). Se ha construido a partir de pMMTV/luc que fue presentado por el Dr. Azriel Schmidt (Merck Research Laboratories). Antes de la transfección en las células CHO-K1, se linealizaron pSG5-hPPAR\gamma2/GR y pSG5-hPPAR\delta/GR con Xba I. Se cortó el ADN pMMTV/luc/neo con Pvu I Las construcciones de receptores de tipo libre pSG5-hPPAR\gamma2, pSG5-hPPAR\delta y pSG5-hPPAR\alpha se prepararon insertando los ADNc de longitud total de hPPAR\gamma2, hPPAR\delta y hPPARá adyacentes al promotor SV40 en pSG5. La construcción de reportero responsivo de PPAR, pPPRE-luc, contenía 3 copias de PPRE genérico colocado adyacente al promotor de timidinaquinasa mínimo y el gen reportero de luciferasa. El vector de control de transfección, pCMV-LacZ, contiene el gen Z de galactosidasa bajo la regulación del promotor de citomegalovirus.
2. Producción de líneas de células estables
Las células CHO-K1 se sembraron de noche en un recipiente de 60 mm de 6 x 10^{5} células en el Medio esencial mínimo alfa (MEM) que contiene suero fetal de ternera (FCS), 0 mM de HEPES, 100 unidades (ml de Penicilina G y 100 \mumg/ml de sulfato de estreptomicina a 37ºC en una atmósfera de 10% CO_{2} en el aire.La células se lavaron una vez con medio de suero reducido OPTiMEM1 y a continuación se cotransfectaron con 4,5 \mug de vector de expresión de pSG5-hPPAR\gamma2/GR o pSG5-hPPAR\delta/GR y 0,5 \mug de pMMTV/luc/neo en presencia de 100 \mug de Lipofectamina (GIBCO BRL) de acuerdo con las instrucciones del fabricante. El medio de transfección se eliminó 2 horas más tarde y se sustituyó con el medio de cultivo. Después de icubarse durante 3 días, las células se subcultivaron diluyendo la suspensión de células 1/1250 y 1/6250 y colocando las células en un recipiente de cultivo de 100 mm. La selección de las líneas de células estables se inició al día siguiente añadiendo 500 \mug (ml de G418 al medio. Las células se alimentaron rutinariamente con el medio de selección durante un mes durante el cual se seleccionaron 120 colonias y se transfirieron a placas de cultivo de 24 pocillos. 10 días más tarde, las colonias confluentes se transfirieron a placas de 6 pocillos para mantener las reservas y a placas de 96 pocillos para ensayar la actividad de luciferasa. Los clones positivos se caracterizaron y se validaron titulando 4 agonistas conocidos sobre cada clon. Dos clones g2B2P2D9 y d2A5P2G3, se seleccionaron con fines de cribado.
B. Cribas de transactivación de hPPAR/GR en células CHO-K1 transfectadas estables
Las líneas de células CHO-K1 estables de hPPAR\gamma2/GR y hPPAR\delta/GR se cultivaron en una relación de 1 x 10^{4} células por pocillo en placas de cultivo de células de 96 pocillos en alfa MEM que contienen 10% de FCS, 10 mM de HEPES, y 500 mg/ml de G418 a 37ºC en una atmósfera de 10% de CO_{2} en el aire. Después de 20 horas de incubación las células se lavaron una vez con alfa MEM y a continuación se incubaron en una atmósfera de 10% de CO_{2} en el aire en alfa MEM que contiene 5% de PCS en tiras de carbón, 10mM de HEPES, y 500 mg/ml de G418. Las células se incubaron durante 24 horas en ausencia de compuesto de prueba o en presencia de una gama de concentraciones de compuesto de prueba. Los lisados de célula se prepararon a partir de células lavadas usando Tampón de lisis reportero (Promega) de acuerdo con las directivas de fabricante. La actividad de luciferasa en los extractos de células se determinó usando tampón de Reactivo de Ensayo de luciferasa (Promega) en un luminómetro ML3000 (Gynatech Laboratories).
Ensayo de transactivación de tipo libre A. Caracterización de actividad de ligando sobre hPPAR\gamma, hPPAR\delta y hPPAR\alpha de tipo libre
Las células COS-1 se cultivaron en una relación de 0,5 x 10^{5} células por recipiente en placas de 24 pocillos en el medio Eagle modificado de Dulbecco (glucosa alta) que contiene un 10% de suero fetal de ternera en tiras de carbón, aminoácidos no esenciales, 100 unidades/ml de Penicilina G u y 100 \mug/ml de sulfato de estreptomicina a 37ºC en una atmósfera humedecida de un 10 de CO_{2}. Después de 24 horas, las transfecciones se realizaron con Lipofectamina (Gibco-BRL, Gaitherburg, MD) de acuerdo con las instrucciones del fabricante. En general para los experimentos de transactivación, las mezclas de transfecciones contenían 0,15 mg de vector de expresión hPPAR\gamma2, hPPAR\alpha o hPPAR\delta, 0,15 mg del vector reportero pPPRE-luc y 0,01 mg de pCMV-LaZ como control interno de la eficacia de transfección. Los compuestos que hn demostrado una actividad agonista significativa en la anterior criba primaria se caracterizaron además por la incubación con células transfectadas durante 48 horas a través de una gama de concentraciones. La actividad de luciferasa se determinó como se ha descrito anteriormente.
De manera similar, el ADNc de hPPAR\gamma1 se puede usar en lugar del ADNc de hPPAR\gamma2 en los métodos descritos en el Ejemplo 5 para realizar la construcción de receptor de tipo libre, pSG5- hPPAR\gamma1,
II. Estudios in vivo Métodos
Los ratones db/db son animales obesos muy resistentes a la insulina. El locus db se han mostrado para codificar el receptor de leptina. Estos animales son sustancialmente hipertrigliceridémicos e hiperglicémicos.
Los ratones db/db machos (10-11 semanas, C57B1/KFJ, Jackson Labs, Bar Fharbor, ME) se alojaron en 5 por jaula y tuvieron libre acceso al agua y a la comida para roedores de Purina. Se pesaron los animales, y su comida cada 2 días y se les dio su dosificación diariamente por alimentación forzada con vehículo (0,5% de carboximetilcelulosa) \pm compuesto de prueba a la dosis indicada. Las suspensiones de fármacos se prepararon diariamente. Las concentraciones de glucosa, colesterol y triglicéridos en plasma se determinaron a partir de la sangre obtenida por sangrías en la cola a intervalos de 3-5 días durante el periódo de estudio. Las determinaciones de glucosa, colesterol y triglicéridos se realizaron sobre un analizador automático Boehringer Mannheim Hitachi 911 (Boehringer Mannheim Indianapolis, IN) usando plasma heparinizado diluido 1:5, o 1:6 (v/v) con solución salina normal. Los animales flacos eran ratones heterocigóticos clasificados por edades mantenidos del mismo modo. Se descubrió que los presentes compuestos reducirán los niveles de triglicéridos y de glucosa tomados en una dosis de aproximadamente 100 mg/kg, preferiblemente una dosis de aproximadamente 1,50 mg/kg, cuando se administra por alimentación forzada diaria durante un periodo de al menos 5 días.
El análisis de lipotroteínas se llevó a cabo bien sobre plasma tratado o bien con suero o EDTA obtenido por punción cardiaca de los animales anestesiados al final del estudio. Las concentraciones de apolipoproteinas se determinaron por ELISA, y las partículas de colesterol se analizaron po FPLC, precipitación o ultracentrifugación. EL ARN total de hígado se preparó a partir de tejidos que se habían congelado en nitrógeno líquido n el momento de la eutanasia. La ARNm de apolipoproteínas se analizó por transferencia de Northern usando sondas específicas para proteínas de ratón o de rata.

Claims (25)

1. Un compuesto que tiene la fórmula I
99
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que:
R se selecciona entre el grupo constituido por: H, alquilo C_{1-6}, arilo C_{5-10} y heteroarilo C_{5-10}, estando dicho alquilo, arilo y heteroarilo opcionalmente sustituidos con 1 a 3 grupos de R^{a};
R^{1} se selecciona entre el grupo constituido por: H, alquilo C_{1-15}, alquenilo C_{2-15}, alquinilo C_{2-15} y cicloalquilo C_{3-10}, estando dicho alquilo, alquenilo, alquinilo y cicloalquilo opcionalmente sustituidos con 1 a 3 grupos de R^{a};
R^{2} se selecciona entre el grupo constituido por: H, alquilo C_{1-15}, acilo, alquenilo C_{2-15}, OR^{3}, CO_{2}alquilo, C(O)R^{3}, OH, -OC(O)R^{3}, alquinilo C_{2-15}, arilo C_{5-10}, heteroarilo C_{5-10}, estando dicho alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo y heteroarilo opcionalmente sustituidos con 1 a 3 grupos de R^{a};
R^{3} se selecciona entre el grupo constituido por: H, NHR^{1}, Naacilo, C_{1-15} alquilo, C_{2-15} alquenilo, C_{1-15} alcoxi, CO_{2}alquilo, OH, C_{2-15} alquinilo, C_{5-10} arilo, C_{5-10} heteroarilo, estando dicho alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo y heteroarilo opcionalmente sustituidos con 1 a 3 grupos de R^{a};
NH acilo R^{4} se selecciona entre el grupo constituido por: R^{2}, -B-R^{5} o, 100 siempre que cuando (Z-W) es Z-CR^{6}R^{7}, Y es O y R^{4} es R^{2}, entonces R^{2} no es acetilo H, alquilo, alcoxi o arilo; o cuando (Z-W-) es Z-CR^{6}R^{7}, Y es O y R^{4} es 101 entonces Y^{2} no es O, o cuando
(Z-W-) es Z-CR^{6}R^{7}-, o, 102, cuando R^{8} es O, Y es S o O y R^{4} es -B-R^{5}, entonces B no es O o S;
R^{5} se selecciona entre el grupo constituido por: arilo C_{5-10} y heteroarilo C_{5-10}, estando dicho arilo y heteroarilo opcionalmente sustituidos con 1 a 3 grupos de R^{a};
B se selecciona entre el grupo constituido por: O, S(O)p y NR^{1};
(Z-W-) es Z-CR^{6}R^{7}-. Z-CH=CH-, o 103
R^{8} se selecciona entre el grupo constituido por: CR^{6}R^{7}, O, NR^{6}, y S(O)_{p};
R^{6} y R^{7} se seleccionan independientemente entre el grupo constituido por: H, alquilo C_{1-6};
X^{1} y X^{2} se seleccionan independientemente entre el grupo constituido por: H, OH, alquilo C_{1-15}, alquenilo C_{2-15}, alquinilo C_{2-15}, halo, OR^{3}, arilo C_{5-10}, aralquilo C_{5-10}, heteroarilo C_{5-10} y acilo C_{5-10}, estando dicho alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo y heteroarilo opcionalmente sustituidos con 1 a 3 grupos de R^{a};
R^{a} representa un miembro seleccionado del grupo constituido por: halo, arilo, acilo, heteroarilo, CF_{3}, OCF_{3},
-O-, CN, NO_{2}, R^{3}, OR^{3}, SR^{3}, S(O)R^{3}, SO_{3}R^{3}, NR^{3}R^{3}, NR^{3}COR^{3}, NR^{3}COR^{3}, NR^{3}CO_{2}R^{3}, NR^{3}CON(R^{3}), NR^{3}SO_{2}R^{3}, COR^{3}, CO_{2}R^{3}, CON(R^{3})_{2}, SO_{2}N(R^{3})_{2}, OCON(R^{3})_{2}; estando dicho heteroarilo opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos de halo o alquilo C_{1-6};
Y se selecciona entre el grupo constituido por: (S(O)_{p}, -CH_{2}-, -C(O)-, -C(O)NH-, -NR-, -O-, -SO_{2}NH, -NHSO_{2};
Y^{1} se seleccionan entre el grupo constituido por: O, NR y CH_{2};
Y^{2} se seleccionan entre el grupo constituido por O, N(C_{1-15}) alquilo, N(CO_{2}) alquilo, N-Oalquilo, N-Oacilo y N-OH, siempre que si Y^{2} es O y R^{3} es CH_{3} entonces n es 2;
Z se seleccionan entre el grupo constituido por: CO_{2}R^{3}, CONHSO_{2}R, CONH_{2} y 5-(1H-tetrazol);
t y v son independientemente 0 ó 1 de manera que t + v = 1
Q es un hidrocarburo de cadena recta saturado o insaturado que contiene de 2 a 4 átomos de carbono y
p es 0-2.
2. Un compuesto según la reivindicación 1 en el que X^{1} y X^{2} son independientemente H o Halo.
3. Un compuesto según la reivindicación 1 en el que Y es O.
4. Un compuesto según la reivindicación 1 en el que y es S(O)_{p}, en la que p es 0-2.
5. Un compuesto según la reivindicación 1 en el que Y es -CH_{2}-.
6. Un compuesto según la reivindicación 1 en el que Y es -CO-.
7. Un compuesto según la reivindicación 1 en el que Y es -NH-.
8. Un compuesto según la reivindicación 1 en el que Y es NHSO_{2} o SO_{2}NH.
9. Un compuesto según la reivindicación 1 en el que Y es C(O)NH.
10. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que R^{4} es R^{2} con la condición de que y cuando (Z-W-) es Z-CR^{6}-R^{7}-, e Y es O, entonces R^{2} no es acetilo, H, alquilo, alcoxi o arilo.
11. Un compuesto según la reivindicación 1 en el que R^{4} es B-R^{5} con la condición de que cuando (Z-W-) es Z-CR^{6}R^{7}- o, 104, en la que R^{8} es O, e Y es S o O, entonces B no es O o S.
12. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que R^{4} es 105 con la condición de que cuando (Z-W-) es Z-CR^{6}-R^{7}-, e Y es O entonces Y^{2} no es O.
13. Un compuesto según la reividicación 1, en el que W es -CR^{6}-R^{7} o 106.
14. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que: R es C_{1-6} alquilo o arilo C_{5-10}, estando dicho alquilo o arilo opcionalmente sustituido con 1 ó 3 grupos de R^{a}.
R^{1} es alquilo C_{1-15};
X^{1} y X^{2} son independientemente alquilo H, C_{1-15} o halo;
Y es O, NH o S;
Y^{1} es O;
(Z-W-) es Z-CR^{6}-R^{7}-, o 107;
R^{4} es B-Rr^{5} o 108 con la condición de que cuando (Z-W-) es Z-CR^{6}-R^{7}-,
Y es O y R^{4} 109 entonces Y^{2} no es O, y cuando (Z-W-) es Z-CR^{6}-R^{7}-, o 110, donde R^{8} es O, Y es S o O y R^{4} es B-R^{5}, entonces B no es O o S.
R^{a} es un miembro seleccionado del grupo constituido por: halo, arilo, acilo, heteroarilo, CF_{3}, OCF_{3}, -O-, CN, NO_{2}, R^{3}, OR^{3}, SR^{3}, S(O)R^{3}, SO_{2}R^{3}, NR^{3}COR^{3}, COR^{3}, CON(R^{3})_{2}, SO_{2}N(R^{3})_{2}, dicho arilo u heteroarilo opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos de halo o alquilo C_{1-6}; y
Z es CO_{2}R^{3}, CONHSO_{2}R, CONH_{2} o 5-(1H-tetrazol).
15. Un compuesto según la reivindicación 1 seleccionado en el grupo constituido por:
Metil 3-cloro-4-(3-(2-propil-3-hidroxi-4-propionilfenoxi)-propiltio)-fenilacetato;
Ácido 3-cloro-4-(3-(2-propil-3-hidroxi-4-propionilfenoxi)-propiltio)-fenilacético;
Metil 3-cloro-4-(3-(2-propil-3-hidroxi-4-(1-oxobutil)-fenoxi)-propiltio)-fenilacetato;
Ácido 3-cloro-4-(3-(2-propil-3-hidroxi-4-(1-oxobutil)-fenoxi)-propiltio)-fenilacético;
Metil 3-cloro-4-(3-(2-propil-3-hidroxi-4-(1-oxo-2-metilpropil)-fenoxi)-propiltio)-fenilacetato;
Metil 3-cloro-4-(3-(2-propil-3-hidroxi-4-(1-oxopropil)-fenoxi)propiloxi)-fenilacetato;
Ácido 3-cloro-4-(3-(2-propil-3-metoxi-4-propionilfenoxi)-propiltio)-fenilacético;
Metil 3-cloro-4-(3-(2-propil-3-metoxi-4-propionilfenoxi)-propiltio)-fenilacetato;
Metil 3-cloro-4-(3-(2-propil-3-acetoxi-4-propionilfenoxi)-propiltio)-fenilacetato;
Metil 3-cloro-4-(3-(2-propil-3-hidroxi-4-(1-hidroxiliminopropil)-fenoxi)-propiltio)-fenilacetato;
Ácido 3-cloro-4-(3-(2-propil-3-hidroxi-4-(1-hidroxiliminopropil)-fenoxi)-propiltio)-fenilacético;
Metil 3-cloro-4-(3-(2-propil-3-metoxi-4-(1-hidroxiliminopropil)-fenoxi)-propiltio)-fenilacetato;
Ácido 3-cloro-4-(3-(2-propil-3-metoxi-4-(1-hidroxiliminopropil)-fenoxi)-propiltio)-fenilacético;
Metil 3-cloro-4-(3-(2-propil-3-hidroxi-4-(1-hidroxiliminopropil)-fenoxi)-propiloxi)-fenilacetato;
Metil 3-cloro-4-(3-(2-propil-3-hidroxi-4-(1-metoxiliminopropil)-fenoxi)-propiltio)-fenilacetato;
Metil 3-cloro-4-(3-(2-propil-3-hidroxi-4-(1-hidroxiliminobutil)-fenoxi)-propiltio)-fenilacetato;
Ácido 3-cloro-4-(3-(2-propil-3-hidroxi-4-(1-hidroxiliminobutil)-fenoxi)-propiltio)-fenilacético;
Metil 3-cloro-4-(3-(2-propil-3-hidroxi-4-(1-acetoxiiminobutil)-fenoxi)-propiltio)-fenilacetato;
Metil 3-cloro-4-(3-(2-propil-3-hidroxi-4-(1-hidroxilimino-2-metilpropil)-fenoxi)-propiltio)fenilacetato;
Ácido 3-cloro-4-(3-(2-propil-3-hidroxi-4-(1-hidroxilimino-2-metilpropil)-fenoxi)-propiltio)fenilacético;
Metil 3-cloro-4-(3-(2-propil-3-acetoxi-4-(1-hidroxiiminopropil)-fenoxi)-propiltio)-fenilacetato;
3-cloro-4-(3-(2-propil-3-hidroxi-4-(1-oxopropil)-fenoxi)-propiltio)-fenilacetamida;
Metil 3-cloro-4-(3-(2-ciclopropilmetil-3-hidroxi-4-propionilfenoxi)propiltio)-fenilacetato;
Ácido 3-cloro-4-(3-(2-ciclopropilmetil-3-hidroxi-4-propilfenoxi)propiltio)-fenilacético;
Metil 3-cloro-4-(3-(2-ciclopropimetil-3-hidroxi-4-(1-hidroxiiminopropil)-fenoxi)-propiltio)fenilacetato;
Ácido 3-cloro-4-(3-(2-ciclopropilmetil-3-hidroxi-4-(1-hidroxiiminopropil)-fenoxi)-propiltio)fenilacético;
Metil 3-cloro-4-(4-(2-propil-3-hidroxi-4-propionifenil)butiltio)fenilacetato;
Ácido 3-cloro-4-(4-(2-propil-3-hidroxi-4-propionilfenil)butiltio)fenilacético;
Metil 3-cloro-4-(4-(2-propil-3-hidroxi-4-(1-hidroxiiminopropil)fenil)butiltio)-fenilacetato;
Ácido 3-cloro-4-(4-(2-propil-3-hidroxi-4-(1-hidroxiiminopropil)fenil)-butiltio)fenilacético;
Metil 3-cloro-4-(3-(2-(2-propenil)-3-hidroxi-4-propionilfenoxi)propiltio)-fenilacetato;
Metil 3-cloro-4-(3-(2-(2-propenil)-3-hidroxi-4-(1-hidroxiiminopropil)fenoxi)-propiltio)fenilacetato;
Ácido 3-cloro-4-(3-(2-(2-propenil)-3-hidroxi-4-(1-hidroxiiminopropil)-fenoxi)-propiltio)fenilacético;
Metil 3-cloro-4-(3-(2-propil-4-propionifenoxi)propiltio)fenilacetato;
Ácido 3-cloro-4-(3-(2-propil-4-propionilfenoxi)propiltio)fenilacético;
Metil 3-cloro-4-(3-(2-propil-4-(1-hidroxiiminopropil)-fenoxi)-propiltio)-fenilacetato;
Ácido 3-cloro-4-(3-(2-propil-4-(1-hidroxiiminopropil)-fenoxi)-propiltio)-fenilacético;
Metil 3-cloro-4-(4-(2-propil)-3-hidroxi-4-acetilfenoxi)butiltio)fenilacetato;
Ácido 3-cloro-4-(4-(2-propil)-3-hidroxi-4-acetilfenoxi)butiltio)fenilacético;
3-cloro-4-(3-(2-propil-3-hidroxi-4-acetil)fenoxi)propiltiofenil-5-metil-(1H)-tetrazol;
3-cloro-4-(4-(2-propil-3-hidroxi-4-acetilfenoxi)butiltio)fenil-5-metil-(1H)-tetrazol;
3-cloro-4-(3-(2-propil-3-hidroxi-4-propionilfenoxi)propiltio)fenil-5-metil-(1H)-tetrazol;
3-cloro-4-(3-(2-propil-3-hidroxi-4-(1-hidroxiiminopropil)-fenoxi)-propiltio)-fenil-5-metil-(1H)-tetrazol;
3-cloro-4-(4-(2-propil-3-hidroxi-4-(1-propionilfenoxi)butilltio)fenil-5-metil-(1H)-tetrazol;
3-cloro-4-(4-(2-propil-3-hidroxi-4-(1-hidroxiiminopropil)-fenoxi)-butilltio)-fenil-5-metil-(1H)-tetrazol;
4-(3-(2-propil-3-hidroxi-4-acetilfenoxi)propiloxi)fenil-5-metil-(1H)-tetrazol;
4-(4-(2-propil-3-hidroxi-4-propionilfenoxi)butiloxi)fenil-5-metil-(1H)-tetrazol;
4-(3-(2-propil-3-hidroxi-4-acetilfenoxi)propiltio)fenil-5-metil-(1H)-tetrazol;
Ester metilico del ácido 3-cloro-4-(3-(2-propil-3-hidroxi-4-(1-oxopentil))fenoxi)propiltiofenilacético;
Ester metilico del ácido 3-cloro-4-(3-(2-propil-3-hidroxi-4-(1-hidroxil-iminopentil))fenoxi)propiltiofenilacético;
3-cloro-4-(3-(2-propil-3-hidroxi-4-(1-hidroxiliminopropil))fenoxi)propiltio)-fenilacetamida;
Ácido 3-cloro-4-(3-(2-propil-3-hidroxi-4-(1-hidroxilimino-3-(fenil)-propil)fenoxi)-propiltio)fenilacético;
Metil 3-cloro-4-(4-fenoxi-2-propilfenoxi)propilamino)fenilacetato;
Ácido 3-cloro-4-(4- fenoxi-2-propilfenoxi)propilamino)fenilacético;
Ácido 3-cloro-4-(3-(2-propil-3-hidroxi-4-(1-hidroxiliminopropil))fenoxi)-propiltiofenilacético;
Ácido 4-(2-(4-bencil-2-propilfenoxi)propiltio)-3-clorofenilacético;
Metil 3-cloro-4-(3-(2-propil-3-hidroxi-4-(1-oxopentil)-fenoxi)-propil)-fenilacetato;
Ácido 4-(3-(4-(N-hidroxiiminobenzoil)-2-propilfenoxi)propiltio)-3-clorofenilacético;
Ácido 4-(3-(4-benzoil-3-hidroxi-2-propilfenoxi)propiltio)-3-clorofenilacético;
Ácido 4-(3-(4-fenoxi-2-propilfenoxi)propilamino)-fenil(2,2-dimetil)acético;
Ácido 4-(3-(4-fenoxi-2-propilfenoxi)propilamino)-fenilpropan-3-óico
N-[-4-(3-(4-fenoxi-2-propilfenoxi)propilamino)-fenil]glicina;
Ácido 4-(3-(4-fenoxi-2-propilfenoxi)propilamino)-fenilacético;
Ácido 4-(3-(4-fenoxi-2-propilfenoxi)propilamino)-3-clorofenilacético;
Ácido 4-(3-(4-fenoxi-2-propilfenoxi)propilamino)-fenoxiacético;
Ácido 4-(3-(4-fenoxi-2-propilfenoxi)propiltio)-fenilpropan-3-óico;
Ácido 4-(3-(4-fenoxi-2-propilfenoxi)propiloxi)-2-fenil-2,2-dimetilacético;
Ácido 4-(4-(4-fenoxi-2-propilfenoxi)butilamino)-fenoxi-2,2-dimetilacético;
Ácido 4-(3-(4-fenoxi-2-propilfenoxi)propiltio)-3-metilfenilacético;
Ácido 4-(3-(4-fenoxi-2-propilfenoxi)propiloxi)-3-butilfenilacético;
Ácido 4-(3-(4-fenoxi-2-propilfenoxi)propilamino)-2-propilfenilacético;
Ácido 4-(4-(4-fenoxi-2-propilfenoxi)butiltio)-2-fluorofenilacético;
Ácido 4-(3-(4-fenoxi-2-propilfenoxi)propiloxi)-fenoxi-2-spiro-ciclopropil-acético;
Ácido 3-(3-(4-fenoxi-2-propilfenoxi)propiloxi)-fenoxiacético;
Ácido 3-(3-(4-fenoxi-2-propilfenoxi)propilamino)-fenilpropan-3-óico;
Ácido 3-(3-(4-fenoxi-2-propilfenoxi)propiltio)-2-fenil-2,2-dimetilacético;
Ácido 3-(4-(4-fenoxi-2-propilfenoxi)butiloxi)-fenoxi-2,2-dimetilacético;
Ácido 3-(3-(4-fenoxi-2-propilfenoxi)propiltio)-3-metilfenilacético;
Ácido 3-(3-(4-fenoxi-2-propilfenoxi)propiltio)-3-clorofenilacético;
Ácido 4-(3-(4-fenoxi-2-propilfenoxi)propiltio)-3-clorofenilacético;
Ácido 3-(4-(4-fenoxi-2-propilfenoxi)butilamino)-3-butilfenilacético;
Ácido 3-(3-(4-fenoxi-2-propilfenoxi)propiloxi)-2-propilfenilacético;
Ácido 3-(3-(4-fenoxi-2-propilfenoxi)propiltio)-2-fluorofenilacético;
Ácido 3-(4-(4-fenoxi-2-propilfenoxi)butilamino)-fenoxi-2-spiro-ciclopropil-acético;
Ácido 4-(3-(4-fenoxi-2-(ciclopropilmetil)fenoxi)propilamino)fenilacético;
Ácido 4-(3-(4-fenoxi-2-(prop-2-enil)fenoxi)propilamino)fenilacético;
Ácido 4-(3-(4-fenoxi-2-butilfenoxi)propilamino)fenilacético;
Ácido 4-(3-(4-fenoxi-2-propoxifenoxi)propilamino)fenilacético;
Ácido 3-(4-(4-fenoxi-2-(ciclopropilmetil)fenoxi)butiloxi)fenilacético;
Ácido 3-(4-(4-fenoxi-2-(prop-2-enil)fenoxi)butilamino)fenilacético;
Ácido 3-(4-(4-fenoxi-2-butilfenoxi)butiloxi)fenilacético;
Ácido 3-(4-(4-fenoxi-2-propoxifenoxi)butiloxi)fenilacético;
Ácido 4-(3-(4-fenoxi-3-hidroxi-2-(propilfenoxi)propiltio)fenilacético;
Ácido 3-(3-(4-fenoxi-3-metoxi-2-(propilfenoxi)propiltio)fenilacético;
Ácido 4-(4-(4-fenoxi-3-butiloxi-2-(propilfenoxi)butiloxi)fenilacético;
Ácido 4-(4-(4-fenoxi-3-cloro-2-(propilfenoxi)butiloxi)fenilacético;
Ácido 4-(3-(4-benzoil-2-propilfenoxi)propiltio)fenilacético;
Ácido 4-(3-(4-(4-cloro)benzoil-2-propilfenoxi)propiltio)fenilacético;
Ácido 4-(4-(4-(4-tolil)benzoil-2-propilfenoxi)butiloxi)fenilacético;
Ácido 3-(4-(4-(4-butilcarbonil)-2-propilfenoxi)butiloxi)fenilacético;
Ácido 4-(3-(4-(N-hidroxiiminoacetil)-2-propilfenoxi)propiltio)fenilacético;
Ácido 3-(3-(4-(2-feniletilcarbonil-2-propilfenoxi)propiltio)fenilacético;
Ácido 4-(4-(4-(2-feniletoxicarbonil-2-propilfenoxi)butiloxi)fenilacético;
Ácido 3-cloro-4-(3-((1,2-bencisoxazol-3-il)-2-propilfenoxi)-propiltio)-fenilacético;
Ácido 3-cloro-4-(3-((1,2-bencisoxazol-3-il)-2-propilfenoxi)-butiloxi)-fenilacético;
Ácido 3-(4-(4-benzoil-2-propilfenoxi)butiloxi)fenilacético;
Ácido 3-cloro-4-(3-(4-fluorobenzoil-2-propilfenoxi)propiltio)fenilacético;
Ácido 3-cloro-4-(3-(4-fenil-2-propilfenoxi)propiltio)fenilacético;
Ácido 3-cloro-4-(3-(N-etil-N-(4-acetil-3-hidroxi-2-propilfenil)-amino)-propiltio)-fenilacético;
Ácido 3-cloro-4-(3-(N-(4-hidroximinoacetil-3-hidroxi-2-propilfenil)amino)-propiltio)-fenilacético;
Ácido 3-cloro-4-(4-fenoxi(4-trifluorometil)propilamino)fenilacético;
Ácido 3-cloro-4-(4-fenoxi-2-propil-(4-(4-fluoro)-fenilsulfonil)-propiltio)-fenilacético;
Ácido 3-fluoro-4-(4-(4-fenoxi-2-propilfenoxi)butiloxi)fenilacético;
Ácido 3-(4-(1-(2-propil-4-fenetil)hidroquinolil)butiloxi)fenilacético;
Ácido 3-cloro-4-(3-(2-propil-3-hidroxi-4-(1-acetoxiiminopropil))-fenoxi)-propiltio)-fenilacético;
Ácido 3-cloro-4-(3-(2-propil-3-metoxi-4-(metilaminocarbonilfenoxi)propiltio)-fenilacético;
Ácido 3-cloro-4-(3-(4-fenoxi-2-propilfenoxi)propiltio)fenilacético;
Ácido 3-cloro-4-((2-propil-5-fenoxi)fenoxipropiltio)fenilacético;
Ácido 3-cloro-4-(3-(2-propil-4-benzoilfenoxi)propiltio)fenilacético;
Ácido 4-(3-(2-propil-3-hidroxi-4-acetilfenoxi)propiloxi)fenoxiacético.
16. Un compuesto según la reivindicación 7 que es:
Metil 3-cloro-4-(3-(2-propil-3-hidroxi-4-propionilfenoxi)-propiltio)-fenilacetato;
Ácido 3-cloro-4-(3-(2-propil-3-hidroxi-4-propionilfenoxi)-propiltio)-fenilacético;
Metil 3-cloro-4-(3-(2-propil-3-hidroxi-4-(1-oxobutil)-fenoxi)-propiltio)-fenilacetato;
Ácido 3-cloro-4-(3-(2-propil-3-hidroxi-4-(1-oxobutil)-fenoxi)-propiltio)-fenilacético;
Metil 3-cloro-4-(3-(2-propil-3-hidroxi-4-(1-oxopropil)-fenoxi)-propiloxi)-fenilacetato;
Ácido 3-cloro-4-(3-(2-propil-3-hidroxi-4-(1-hidroxiliminopropil)-fenoxi)-propiltio)-fenilacético;
Metil 3-cloro-4-(3-(2-propil-3-hidroxi-4-(1-hidroxiliminopropil)-fenoxi)-propiloxi)-fenilacetato;
Metil 3-cloro-4-(3-(2-propil-3-hidroxi-4-(1- hidroxiliminobutil)-fenoxi)-propiltio)-fenilacetato;
Ácido 3-cloro-4-(3-(2-propil-3-hidroxi-4-(1-hidroxiliminobutil)-fenoxi)-propiltio)-fenilacético;
Metil 3-cloro-4-(3-(2-propil-3-hidroxi-4-(1- hidroxiliminopropil)fenoxi)-propiltio)fenilacetato;
Ácido 3-cloro-4-(3-(2-propil-3-hidroxi-4-(1-hidroxilimino-2-metilpropil)-fenoxi)-propiltio)-fenilacético;
Metil 3-cloro-4-(3-(2- ciclopropilmetil-3-hidroxi-4-propionilfenoxi)propiltio)-fenilacetato;
Ácido 3-cloro-4-(3-(2- ciclopropilmetil-3-hidroxi-4-propionilfenoxi)-propiltio)-fenilacético;
Metil 3-cloro-4-(4-(2-propil-3-hidroxi-4-(1-hidroxiiminopropil)fenil)butiltio)-fenilacetato;
Ácido 3-cloro-4-(4-(2-propil-3-hidroxi-4-(1-hidroxiiminopropil)-fenil)-butiltio)-fenilacético;
Ester metilico del ácido 3-cloro-4-(3-(2-propil-3-hidroxi-4-(1-oxopentil))-fenoxi)propiltiofenilacético;
Ester metilico del ácido 3-cloro-4-(3-(2-propil-3-hidroxi-4-(1-hidroxiliminopentil))fenoxi)propiltiofenilacético;
3-cloro-4-(3-(2-propil-3-hidroxi-4-(1-hidroxiliminopropil))fenoxi)propiltio)-fenilacetamida;
Ácido 3-cloro-4-(3-(2-propil-3-hidroxi-4-(1-hidroxilimino-3-(fenil)propiltil)-fenoxi)-propiltio)fenilacético;
Metil 3-cloro-4-(4-fenoxi-2-propilfenoxi)propilamino)fenilacetato;
Ácido 3-cloro-4-(4- fenoxi-2-propilfenoxi)propilamino)fenilacético;
Ácido 3-cloro-4-(3-(2-propil-3-hidroxi-4-(1-hidroxiliminopropil))fenoxi)-propiltiofenilacético;
Ácido 4-(2-(4-bencil-2-propilfenoxi)propiltio)-3-clorofenilacético;
Metil 3-cloro-4-(3-(2-propil-3-hidroxi-4-(1-oxopentil)-fenoxi)-propil)-fenilacetato;
Ácido 4-(3-(4-(N-hidroxiiminobenzoil)-2-propilfenoxi)propiltio)-3-clorofenil-acético;
Ácido 4-(3-(4-benzoil-3-hidroxi-2-propilfenoxi)propiltio)-3-clorofenil-acético;
Ácido 4-(3-(4-fenoxi-2-propilfenoxi)propiloxi)fenilacético;
Ácido 4-(3-(4-benzoil-2-propilfenoxi)propiloxi)fenilacético;
Ácido 3-(4-(4-fenoxi-2-propilfenoxi)butiloxi)fenilacético;
Ácido 3-(4-(4-benzoil-2-propilfenoxi)butiloxi)fenilacético;
Ácido 4-(3-(4-fenoxi-2-propilfenoxi)propiloxi)fenoxiacético;
Ácido 4-(3-(4-benzoil-2-propilfenoxi)propiloxi)fenoxiacético;
Ácido 4-(3-(4-fenoxi-2-propilfenoxi)propiltio)-3-propilfenilacético;
Ácido 4-(4-(4-benzoil-2-propilfenoxi)butiltio-3-clorofenilacético;
Ácido 4-(3-(4-fenoxi-2-propilfenoxi)propisulfono)-3-propilfenilacético;
Ácido 4-(3-(4-benzoil-2-propilfenoxi)propilsulfono-3-clorofenilacético;
4-(4-(4-fenoxi-2-propilfenoxi)butiltio)-3-propilbenciltetrazol;
4-(4-(4-benzoil-2-propilfenoxi)butiltio)-3-clorobenciltetrazol;
Ácido 4-(3-(4-fenoxi-2-propilfenoxi)propilamino)fenilacético;
Ácido 4-(3-(4-benzoil-2-propilfenoxi)propilamino)fenilacético;
Ácido 3-(4-(4-(4-fluorofenoxi)-2-propilfenoxi)butiloxi)fenilacético;
Ácido 3-(4-(4-(4-fluorobenzoil)-2-propilfenoxi)butiloxi)fenilacético;
Ácido 3-cloro-4-(3-((1,2-bencisoxazol-3-il)-2-propilfenoxi)-propiltio)-fenilacético;
Ácido 3-cloro-4-(3-(4-fluorobenzoil)-2-propilfenoxi)propiltio)fenilacético; y
Ácido 3-cloro-4-(3-(4-fenoxi-2-propilfenoxi)propiltio)fenilacético.
17. Un compuesto según cualquiera de las reividicaciones 1 a 16 que tiene un IC_{50} igual o inferior a 10 \muM en el ensayo de unión de hPPAR\delta y un EC_{50} igual o menor que 10 \muM en el ensayo de transactivación de hPPAR\delta.
18. Un compuesto según la reividicación 17 que tiene un IC_{50} igual o inferior a 100 nM en el ensayo de unión de hPPAR\delta y un EC_{50} igual o menor que 100 nM en el ensayo de transactivación de hPPAR\delta.
19. Un compuesto según la reividicación 18 que tiene un IC_{50} igual o inferior a 50 \muM en el ensayo de unión de hPPAR\delta y un EC_{50} igual o menor que 50 \muM en el ensayo de transactivación de hPPAR\delta.
20. Un compuesto según la reividicación 19 que tiene un IC_{50} igual o inferior a 10 nM en el ensayo de unión de hPPAR\delta y un EC_{50} igual o menor que 10 nM en el ensayo de transactivación de hPPAR\delta.
21. Una composión farmacútica que comprende un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 20 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un excipiente inerte.
22. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 20, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en un procedimiento de tratamiento del cuerpo de un ser humano o del cuerpo de un animal.
23. Uso de un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 20, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para la elaboración de un medicamento para el tratamiento o la prevención de la diabetes, para reducir los niveles de triglicéridos, para tratar la obesidad, para detener, prevenir o reducir el riesgo de desarollar aterosclerosis y estado patológicos relacionados o para elevar los niveles en plasma de lipoproteínas de alta densidad.
24. Una combinación de un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 20, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y una sulfonilurea, fibrato, inhibidor de HMG-CoA reductasa, inhibidor de betasitosterol, inhibidor de colesterolaciltransferasa, biguanida, colestiramina, antagonista de angiotensina II, melinamida, ácido nicotínico, antagonista de receptor de fibrinógeno, aspirina, inhibidor de \alpha-glucosidasa, secretogogo de insulina o insulina para administración separada, simultánea o secuencial.
25. Una combinación de un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 20, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y una fenfluramina, dexfenfluramina, fentiramina, o agonista de receptor \beta_{3} adrenérgico para administración separada, simultánea o secuencial.
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