CN105646281B - 一种白藜芦醇亚甲胺及其制备方法与应用 - Google Patents

一种白藜芦醇亚甲胺及其制备方法与应用 Download PDF

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Abstract

本发明提出了一种白藜芦醇亚甲胺及其制备方法与在制备抗动脉粥样硬化药物中的应用。本发明的白藜芦醇亚甲胺能显著抑制由油酸(OA)或PDGF诱导的VSMCs的增殖与迁移，同时在整体水平上对主动脉粥样硬化有明显的改善作用，能够明显降低血清TC、TG和LDL，并且显著升高HDL，同时能够显著减少动脉粥样硬化斑块的形成和损伤，并且与其他应用于临床和医药研究上的常用药物阿托伐他汀和川芎嗪相比，仅10uM即可达到常用药物30uM的药效，具有低用量、高疗效的显著特点。

Description

一种白藜芦醇亚甲胺及其制备方法与应用
技术领域
本发明涉及白藜芦醇亚胺衍生物，特别是指一种白藜芦醇亚甲胺及其制备方法与应用。
背景技术
心血管疾病是严重危害人类健康的重大慢性疾病之一。据世界卫生组织(WHO)报告，21世纪初期心血管疾病死亡率已占发达国家的近50％，发展中国家的25％，超过了艾滋病的死亡率。在我国，随着生活方式的改变、人口老龄趋势的加快以及心血管疾病发病的年轻化，心血管疾病问题也日益突出。目前冠心病已在我国致死性和残疾性疾病中居于首位，每年有接近100万人死于心血管疾病。而不管是高血脂、高血压或者是高血糖引起的“三高症”或是糖尿病等，最终都将引起动脉粥样硬化等一系列并发症，严重者甚至出现血栓、心脑缺血等致命疾病。
动脉粥样硬化(atherosclerosis,AS)是一种与血脂异常及血管壁成分改变有关的疾病，主要累及弹性动脉及较多弹性纤维的肌性动脉。AS斑块会引发多种并发症，带来严重的临床风险，这些并发症包括心肌梗塞、中风以及主动脉瘤。AS发生的细胞和分子机制尚不明确，而目前被广泛接受的是Ross和Glomset于1973年提出的损伤反应假说，Ross[3]在1999年继损伤反应假说后明确提出了炎症假说。研究常用的川芎嗪，其具有抗血小板凝集、扩张小动脉、改善微循环和脑循环的作用，但是作为临床用药，仍然具有一系列的不良反应。而已经作为临床用药的阿托伐他汀，则主要是降低血浆胆固醇和脂蛋白水平，减少低密度脂蛋白的生产，但同样具有一系列不良反应，并且其抗AS能力仍不乐观。因此，寻求新的毒副作用小、药效作用强的可应用于临床诊断的抗AS药物迫在眉睫。
发明内容
本发明提出一种白藜芦醇亚甲胺及其制备方法与在制备抗动脉粥样硬化药物中的应用，解决了现有技术中的抗动脉粥样硬化的药物治疗效果不显著，存在一系列的不良反应的缺陷。
本发明的技术方案是这样实现的：一种白藜芦醇亚甲胺，所述白藜芦醇亚甲胺的结构式为：
一种白藜芦醇亚甲胺的制备方法，包括以下步骤：
将白藜芦醇溶解于CH3CN和二甲基甲酰胺中，在冰水浴中逐滴POCl3，得到混合物，将混合物置于室温下搅拌反应3h后加入到冰水混合物中得到黄色混合物，将黄色混合物置于50-60℃下搅拌0.5-0.7h，再用乙酸乙酯提取，合并有机层后用清水洗涤，无水硫酸钠除水，过滤，蒸发，并通过硅胶纯化，得到化合物1，为黄色粉末，产率89％。熔点:210-212℃；
在室温下，将化合物1溶于乙醇的溶液中，加入氨水，50-55℃下加热搅拌反应大约3-3.5h；使反应混合物冷却到0℃，结晶沉淀、过滤，在60-65℃下烘干，并在乙醇中重结晶，得到化合物2，化合物2即为白藜芦醇亚甲胺白藜芦醇亚甲胺的产率为83％；熔点:202–204℃。
所述的白藜芦醇亚甲胺的制备方法，包括以下步骤：
将1mmol白藜芦醇溶解在95.7mmol CH3CN和1.5mmol二甲基甲酰胺中溶解，在冰水浴中0.5h内逐滴添加1.5mmolPOCl3，混合物再在室温下搅拌反应3h后加到冰水混合物中得到黄色混合物；将黄色混合物在50℃下搅拌0.5h，再用乙酸乙酯提取；合并有机层、用清水洗涤，无水硫酸钠除水，过滤，蒸发，通过硅胶纯化，得到化合物1，为黄色粉末，产率89％。熔点:210-212℃；
在室温下，,将1mmol化合物1溶于5ml乙醇中，再加入8mL氨水，50℃下加热搅拌反应大约3h，使反应混合物冷却到0℃，结晶沉淀、过滤，在60℃下烘干，并在乙醇中重结晶，得到化合物2，化合物2即为白藜芦醇亚甲胺白藜芦醇亚甲胺的产率为83％；熔点:202–204℃。
白藜芦醇-化合物1-化合物2：
一种白藜芦醇亚甲胺在制备抗动脉粥样硬化药物中的应用，将所述的白藜芦醇亚甲胺应用于制备抗动脉粥样硬化药物中。
本发明的有益效果为：本发明的白藜芦醇亚甲胺能显著抑制由油酸(OA)或PDGF诱导的VSMCs的增殖与迁移，同时在整体水平上对主动脉粥样硬化有明显的改善作用，能够明显降低血清TC、TG和LDL，并且显著升高HDL，同时能够显著减少动脉粥样硬化斑块的形成和损伤，并且与其他应用于临床和医药研究上的常用药物阿托伐他汀和川芎嗪相比，仅10uM即可达到常用药物30uM的药效，具有低用量、高疗效的显著特点。
附图说明
为了更清楚地说明本发明实施例或现有技术中的技术方案，下面将对实施例或现有技术描述中所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图仅仅是本发明的一些实施例，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动性的前提下，还可以根据这些附图获得其他的附图。
图1为OA对于VSMC异常增殖和迁移的影响结果示意图；
图2为RMI对OA诱导的VSMCs异常迁移的影响结果示意图；
图3为与常用药物对照，川芎嗪(100uM TMP)和阿托伐他汀30uM(AC)对0.4mM OA诱导的VSMCs异常迁移的影响结果示意图；
图4为RMI对OA诱导的VSMCs异常迁移的影响结果示意图具体实施方式；
图5为酶法测定血液结果示意图；
图6为血管石蜡切片结果示意图；
图7为HE染色得到的结果示意图；
图8为肝脏石蜡切片和HE染色得到的结果示意图；
图9为采用蛋白化学方法检测RMI是否对MAPK信号通路中ERK1/2的磷酸化产生影响结果示意图。
下面将结合本发明实施例中的附图，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有作出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
本发明中所选用的新化合物白藜芦醇亚甲胺(RMI)，为白藜芦醇亚胺衍生物。所谓的白黎芦醇(resveratrol,3,4',5-三羟基二苯乙烯)，为天然植物的单体物质，是一种含有茂类结构的非黄酮类多酚化合物，结构类似于雌激素乙蔗酚(如图1所示)，主要存在于百合科、寥科、豆科植物及葡萄皮、花生、虎杖、决明子、黎芦等70多种植物中。其抗氧化、抗炎、抗增殖及延长寿命等作用受到广泛关注,近年来对其在心血管疾病治疗方面的药理学作用成为研究热点。研究表明白藜芦醇，一典型的多酚化合物，对动脉粥样硬化、高血压、心衰等心血管疾病具有潜在的多靶点的保护效应.。红葡萄酒的血管保护作用和白藜芦醇的对血管平滑肌细胞的抗诱变功效，归因其具有多效性，包括雌激素受体调变(ER)，抗炎作用等，刺激心脏保护基因以及热休克蛋白以及抗氧化应激的抗氧化蛋白的蛋白，诱发抗氧化应激。白藜芦醇的几种保护效应的胞内通路都与氧化应激有关。
但由于白藜芦醇的化学不稳定性，很易被氧化，并且在细胞中生物利用度较低。为达到更好的生物利用度和更好的抗动脉粥样硬化的作用，我们在白藜芦醇有效功效框架的基础上，对其改性，我们合成了大量的白藜芦醇衍生物，通过初步药理筛选这些衍生物，白藜芦醇亚甲基亚胺(RMI)因其可能的抗氧化和抗动脉粥样硬化而被选用。尽管白藜芦醇对体外血管细胞的保护作用都进行了广泛的研究，但是新合成RMI，作为其亚胺衍生物，RMI在动脉粥样硬化方面的应用未见报道，是否在体内和体外对动脉粥样硬化具有更有效的改善作用，特别是否通过氧化应激，抑制血管平滑肌细胞增殖，和保护血管内皮细胞，这仍然不可知。因此，本研究的目的是评估新合成RMI在氧化损伤和降低动脉粥样硬化的严重性，改善内皮细胞凋亡以及降低大鼠脂肪肝的潜力。因此，设计和其他临床药物阿托伐他汀(AC)在抗动脉粥样硬化的作用的比较。
发明人根据本发明提供的方法制备得到白藜芦醇亚甲胺(RMI)：
将白藜芦醇溶解于CH3CN和二甲基甲酰胺中，在冰水浴中逐滴POCl3，得到混合物，将混合物置于室温下搅拌反应3h后加入到冰水混合物中得到黄色混合物，将黄色混合物置于50-60℃下搅拌0.5-0.7h，再用乙酸乙酯提取，合并有机层后用清水洗涤，无水硫酸钠除水，过滤，蒸发，并通过硅胶纯化，得到化合物1，为黄色粉末，产率89％。熔点:210-212℃；
在室温下，将化合物1溶于乙醇的溶液中，加入氨水，50-55℃下加热搅拌反应大约3-3.5h；使反应混合物冷却到0℃，结晶沉淀、过滤，在60-65℃下烘干，并在乙醇中重结晶，得到化合物2，化合物2即为白藜芦醇亚甲胺白藜芦醇亚甲胺的产率为83％；熔点:202–204℃。
发明人对白藜芦醇亚甲胺做了如下试验：
1、OA对于VSMC异常增殖和迁移的影响，测试结果如图1所示：
OA诱导VSMCs的异常增殖，且呈剂量效应。0.2mM，0.4mM，0.8mM的OA能够诱导VSMC的增殖。其中，0.4mM的OA诱导的VSMCs异常增殖效果明显。
2、如图2所示，不同浓度(3uM和10uM)RMI作用于0.4mM诱导的VSMCs增殖，具有明显的抑制效应。
3、如图3所示，与常用药物对照，川芎嗪(100uM TMP)和阿托伐他汀30uM(AC)对0.4mM OA诱导的VSMCs有明显抑制作用，且RMI是其它药物浓度的1/10-1/3。
4、如图4所示，RMI对OA诱导的VSMCs异常迁移的影响，10uM RMI作用后可明显减少VSMCs的迁移。
5、模型动物水平，血液参数测定结果：
高血脂症是动脉粥样硬化的一大危险因子。高血脂症即血浆中脂质水平过高。血浆中脂质的水平和心血管疾病有明显的关联，血浆中脂质水平越高，越容易诱发心血管疾病。所以血液参数的检测成为判断动脉粥样硬化的重要手段之一。收集的血液静置离心后，进行血液参数的检测。血液中的TC、TG、LDL-C、LDL-C、MDA和T-AOC的检测按照试剂盒的说明操作，酶标仪检测OD值，计算各项参数。
在模型动物的基础上进行药物长期灌胃，包括低剂量和高剂量的RMI。8周后处理，酶法测定血液结果如图5所示：
A：Normal group，正常组；B：atherosclerotic model group(AS)，动脉粥样硬化模型组；C：AS+RMI(L)，低剂量RMI治疗组；D：AS+RMI(H)，高剂量RMI治疗组；E:AS+Atorvastatin(L)，低剂量阿托伐他汀治疗组；F:AS+Atorvastatin(H)高剂量阿托伐他汀治疗组；For each group,n＝6
总胆固醇(TC)：说明在经过RMI和atorvastatin的作用后，血液中的TC可以降低到正常水平，且药物作用组中，高低剂量的治疗效果差别不显著。
甘油三酯(TG)：在RMI作用组中，低剂量作用组的TG水平比高剂量作用组要高，且存在极显著差异性(P<0.01)。阿托伐他汀作用组中，也同样高剂量比低剂量降低TG水平的效果明显，且存在的差异极显著(P<0.01)。在四组治疗组中，低剂量水平上，阿托伐他汀组的TG水平比RMI要高，且存在显著差异(P<0.05)。在高剂量水平上，阿托伐他汀组的TG水平和RMI组相当，不存在显著性差异。RMI和阿托伐他汀降低血浆中TG水平的作用呈现剂量效应。
低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)：在RMI作用组中，低剂量作用组和高剂量作用组的LDL-C水平存在极显著差异(P<0.01)，RMI降低LDL-C的作用存在剂量效应，在一定范围内，剂量越高，降低效果越好。在阿托伐他汀治疗组也同样存在这种情况，也说明了阿托伐他汀在降低LDL-C作用中也存在剂量效应。
高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)：正常对照组和AS组，低剂量RMI作用组，低剂量阿托伐他汀作用组的HDL-C水平都存在着极显著差异(P<0.01)，而正常组和高剂量的作用组的HDL-C不存在统计学上显著地差异，说明高剂量RMI和阿托伐他汀能有效升高血液中的HDL-C水平，且与正常水平相当。同时，也说明在药物作用组中，存在剂量效应。高剂量组比低剂量组升高HDL-C水平的效果更佳
丙二醛(MDA)：低剂量RMI作用组和高剂量作用组中的MAD水平存在显著差异(P<0.05)，低剂量阿托伐他汀作用组和高剂量阿托伐他汀作用组的MDA水平存在极显著差异(P<0.01),说明剂量效应在RMI作用组中更为明显。从低剂量药物作用组上看，低剂量RMI作用组和低剂量的阿托伐他汀作用组的MDA水平低且存在明显差异(P<0.05),高剂量RMI作用组和高剂量的阿托伐他汀作用组中的MDA水平相当且不存在统计学上的差异。
总抗氧化能力(T-AOC)：正常对照组和AS组、低剂量RMI治疗组、低剂量阿托伐他汀治疗组和高剂量治疗组的T-AOC水平都存在着极显著差异；高剂量RMI具有更好的抗氧化作用；低剂量水平上，RMI和阿托伐他汀作用效果相当，而在高剂量水平上，RMI的抗氧化能力高于阿托伐他汀。
5、模型动物水平，血管石蜡切片：
主动脉形态学分析：
在模型动物的基础上进行药物长期灌胃，包括低剂量和高剂量的RMI，以及降血脂常用药物阿托伐他汀。4，6，8周后处理，血管石蜡切片和HE染色得到的结果分别如图6、7所示。
RMI(L):10mg/Kg.RMI(H):30mg/Kg.Atorvastatin(L):50mg/Kg.Atorvastatin(H):100mg/Kg。
如图所示可知，第8周，模型组、低剂量RMI、低剂量阿托伐他汀组的内膜和中膜接壤明显增厚，中膜平滑肌细胞异常增殖，导致内膜向内腔突出。模型组的增厚更为明显。
6、模型动物水平，肝脏石蜡切片：
在模型动物的基础上进行药物长期灌胃，包括低剂量和高剂量的RMI，以及降血脂常用药物阿托伐他汀做对照。8周后处理，肝脏石蜡切片和HE染色得到的结果如图8所示：
RMI(L):10mg/Kg.RMI(H):30mg/Kg.Atorvastatin(L):50mg/Kg.Atorvastatin(H):100mg/Kg。
7、Western blot检测ERK1/2、pERK1/2以及PGC-1α的影响
我们采用蛋白化学方法检测RMI是否对MAPK信号通路中ERK1/2的磷酸化产生影响。实验结果如图9所示磷酸化ERK/ERK,较对照组比较倍数。
以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (1)

1.一种白藜芦醇亚甲胺的制备方法，其特征在于由以下步骤组成：
将1mmol白藜芦醇溶解在95.7mmolCH3CN和1.5mmol二甲基甲酰胺中溶解，在冰水浴中0.5h内逐滴添加1.5mmolPOCl3，得到混合物，混合物再在室温下搅拌反应3h后加到冰水混合物中得到黄色混合物；将黄色混合物在50℃下搅拌0.5h，再用乙酸乙酯提取；合并有机层、用清水洗涤，无水硫酸钠除水，过滤，蒸发，通过硅胶纯化，得到化合物1，为黄色粉末；
在室温下，将1mmol化合物1溶于5ml乙醇中，再加入8mL氨水，50℃下加热搅拌反应3h，使反应混合物冷却到0℃，结晶沉淀、过滤，在60℃下烘干，并在乙醇中重结晶，得到化合物2，化合物2即为白藜芦醇亚甲胺。
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