CN102617391B - 一种白藜芦醇苯丙烯酰胺类衍生物、其制备方法及其用途 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种白藜芦醇苯丙烯酰胺类衍生物、其制备方法及其用途，其结构有如下通式(1)和通式(2)表示：
Description
一、技术领域
本发明涉及一种白藜芦醇衍生物，具体地说是一种白藜芦醇苯丙烯酰胺类衍生物、其制备方法及其用途。
二、背景技术
白藜芦醇(Resveratrol，Res)是植物在恶劣环境下或遭到病原体侵害时自身分泌的一种抵御感染的抗菌素，是红葡萄酒中发挥心血管保护作用的有效成分。大量文献报道白藜芦醇可预防和缓解多种疾病，包括癌症、心血管疾病、病原微生物感染、植物雌激素调节作用、保肝、利肝以及防治老年痴呆症、老年退行性疾病等，具有重要应用价值。
白藜芦醇对癌症有抑制乃至逆转作用。研究发现，白藜芦醇通过清除小蛋白RNA还原酶的酪氨酰基来抑制鼠肥大细胞瘤细胞P815和人髓性白血病细胞K562中RNA还原酶的活性。白藜芦醇不但能够抑制DNA聚合酶，还可以从根本上降低DNA的合成能力，从而抑制细胞增殖。转化生长因子β(TGF-β)是一个多效的细胞因子，Suenaga等在体外对人肺腺癌细胞(A549)的研究发现，白藜芦醇能在转录和翻译水平增强TGF-β基因的表达；还可以诱导P53和Bax的表达促进细胞凋亡，抑制磷脂酰肌醇-3-激酶(PI3K)/AKt或磷酸肌醇磷脂依赖的激酶-1活性，从而降低表皮生长因子DNA的合成。也有报道称白藜芦醇通过NO-2cGMP活性途径诱导血管紧张素II，抑制了心脏成纤维细胞增生；另外，它也可以通过活化内皮一氧化氮合酶(NOS)、雌激素受体α和雌激素受体β、激活P38MAP激酶、神经酰胺等途径促进癌细胞的凋亡。
然而由于白藜芦醇的光敏性和代谢不稳定，使得白藜芦醇本身不能被用作抗癌药物。因此，要想将其用作抗癌药物，需对其进行结构修饰。研究表明，白藜芦醇的二苯乙烯骨架是必不可少的，所以只需在其苯环上引入其他药效官能团。
白藜芦醇类衍生物作为医药的前景十分值得关注。国内外研究广泛，力求寻找出具有良好抗癌活性的类似物。因此，对其类似物进行深入研究具有一定的理论和实际价值，尤其是在合成系列新型白藜芦醇类衍生物的基础上对它们的生物活性进行系统的研究具有十分重要的意义。
三、发明内容
本发明旨在提供一种白藜芦醇苯丙烯酰胺类衍生物、其制备方法及其用途，所要解决的技术问题是在白藜芦醇的结构上引入药效官能团从而增强其抗癌活性。
本发明遴选出丙烯酰胺类化合物将其引入到白藜芦醇的结构上。
本发明解决技术问题采用如下技术方案：
本发明白藜芦醇苯丙烯酰胺类衍生物，其特征在于其结构由以下通式(1)表示：
其中R1选自-CH3、-CH2CH3、-(CH2)2CH3、-(CH2)3CH3、-CH2CH(CH3)2、-(CH2)4CH3、-(CH2)5CH3、-CH2CH＝CH2、-(CH2)7CH3、-(CH2)2Cl、-(CH2)3Cl、-C≡CH、-CH(CH3)2、-C(CH3)3、-CH2CH(CH3)2、-CH(CH3)CH2CH3、环丙基、环己基、2-甲基呋喃取代基、3-吗啉丙基或3，4，5-三甲氧基苯基。
R2选自-H、-CH3、-CH2CH3、-(CH2)2CH3、-(CH2)3CH3、-CH2CH(CH3)2、-(CH2)4CH3、-(CH2)5CH3或-CH2CH＝CH2。
本发明白藜芦醇苯丙烯酰胺类衍生物的制备方法，其特征在于按以下步骤操作：
a、将白藜芦醇加入乙腈中，随后滴加二甲基甲酰胺(DMF)至溶液变澄清，再在冰浴下滴加三氯氧磷，滴完后室温反应30-50min，然后升温至50-60℃继续反应2-4h，反应结束后经过滤、干燥、柱层析后得中间体I；所述白藜芦醇和三氯氧磷的摩尔比为1∶1.5，乙腈的用量为每毫摩尔白藜芦醇4-5mL；
白藜芦醇 中间体I
b、将步骤a制备的中间体I和无水碳酸钾溶于丙酮中，随后加入碘甲烷，70℃回流反应10-14h，反应结束后经过滤、干燥、柱层析后得中间体II；所述中间体I、无水碳酸钾和碘甲烷之间的摩尔比为1∶3∶4；丙酮的用量为每毫摩尔无水碳酸钾用4-5mL丙酮；
中间体I 中间体II
c、将步骤b制备的中间体II与丙二酸溶于吡啶中，随后加入哌啶，加热至90℃反应10-14h，反应结束后加入盐酸溶液调pH值2-3，然后经乙酸乙酯萃取，收集有机相，再经无水硫酸钠干燥、柱层析后得中间体III；所述中间体II与丙二酸的摩尔比为1∶3；吡啶的用量为每毫摩尔丙二酸用4-5mL，哌啶的用量为每毫摩尔丙二酸用0.033-0.034mL；
中间体II 中间体III
d、将步骤c制备的中间体III溶于二氯甲烷中，加入1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳二亚胺(EDCI)和1-羟基苯并三氮唑(HOBT)，混合均匀后加入取代胺，于室温下反应1-3h，反应结束后加水并收集有机相，有机相经无水硫酸钠干燥、柱层析后得目标产物；所述中间体III、EDCI、HOBT和取代胺的摩尔比为1∶1.2∶1.2∶1.2；二氯甲烷的用量为每毫摩尔取代胺用4-5mL；
所述取代胺的通式为R1R2NH；其中R1选自-CH3、-CH2CH3、-(CH2)2CH3、-(CH2)3CH3、-CH2CH(CH3)2、-(CH2)4CH3、-(CH2)5CH3、-CH2CH＝CH2、-(CH2)7CH3、-(CH2)2Cl、-(CH2)3Cl、-C≡CH、-CH(CH3)2、-C(CH3)3、-CH2CH(CH3)2、-CH(CH3)CH2CH3、环丙基、环己基、2-甲基呋喃取代基、3-吗啉丙基或3，4，5-三甲氧基苯基；R2选自-H、-CH3、-CH2CH3、-(CH2)2CH3、-(CH2)3CH3、-CH2CH(CH3)2、-(CH2)4CH3、-(CH2)5CH3或-CH2CH＝CH2。
中间体III 目标产物
本发明白藜芦醇苯丙烯酰胺类衍生物的用途，其特征在于：在制备抗肿瘤药物中的应用。
本发明白藜芦醇苯丙烯酰胺类衍生物，其特征在于其结构由以下通式(2)表示：
式中R3选自哌啶取代基、2-甲基哌啶取代基、3-甲基哌啶取代基、4-甲基哌啶取代基、3，5-二甲基哌啶取代基、2-乙基哌啶取代基、4-氯哌啶取代基、4-苯基哌啶取代基、4-甲基哌嗪取代基、吗啉取代基、硫代吗啉取代基或吡咯取代基。
本发明白藜芦醇苯丙烯酰胺类衍生物的制备方法，其特征在于按以下步骤操作：
a、将白藜芦醇加入乙腈中，随后滴加DMF至溶液变澄清，再在冰浴下滴加三氯氧磷，滴完后室温反应30-50min，然后升温至50-60℃继续反应2-4h，反应结束后经过滤、干燥、柱层析后得中间体I；所述白藜芦醇和三氯氧磷的摩尔比为1∶1.5，乙腈的用量为每毫摩尔白藜芦醇4-5mL；
白藜芦醇 中间体I
b、将步骤a制备的中间体I和无水碳酸钾溶于丙酮中，随后加入碘甲烷，70℃回流反应10-14h，反应结束后经过滤、干燥、柱层析后得中间体II；所述中间体I、无水碳酸钾和碘甲烷之间的摩尔比为1∶3∶4；丙酮的用量为每毫摩尔无水碳酸钾用4-5mL丙酮；
中间体I 中间体II
c、将步骤b制备的中间体II与丙二酸溶于吡啶中，随后加入哌啶，加热至90℃反应10-14h，反应结束后加入盐酸溶液调pH值2-3，然后经乙酸乙酯萃取，收集有机相，再经无水硫酸钠干燥、柱层析后得中间体III；所述中间体II与丙二酸的摩尔比为1∶3；吡啶的用量为每毫摩尔丙二酸用4-5mL，哌啶的用量为每毫摩尔丙二酸用0.033-0.034mL；
中间体II 中间体III
d、将步骤c制备的中间体III溶于二氯甲烷中，加入EDCI和HOBT，混合均匀后加入取代胺，于室温下反应1-3h，反应结束后加水并收集有机相，有机相经无水硫酸钠干燥、柱层析后得目标产物；所述中间体III、EDCI、HOBT和取代胺的摩尔比为1∶1.2∶1.2∶1.2；二氯甲烷的用量为每毫摩尔取代胺用4-5mL；
所述取代胺选自哌啶、2-甲基哌啶、3-甲基哌啶、4-甲基哌啶、3，5-二甲基哌啶、2-乙基哌啶、4-氯哌啶、4-苯基哌啶、4-甲基哌嗪、吗啉、硫代吗啉或吡咯。
中间体III 目标产物
本发明白藜芦醇苯丙烯酰胺类衍生物的用途，其特征在于：在制备抗肿瘤药物中的应用。
本发明的白藜芦醇苯丙烯酰胺类衍生物对人体乳腺癌细胞株(MCF-7)、人体肺癌细胞株(A549)和人体皮肤黑色素瘤细胞株(B16-F10)有明显的抑制生长作用，因此可以用于制备抗肿瘤的药物。
四、具体实施方式
通过以下实施例进一步详细说明本发明，但应注意本发明的范围并不受这些实施例的任何限制。
实施例1：(E)-3-(2，4-二甲氧基-6-((E)-4-甲氧基苯乙烯)苯基)-N-乙基丙烯酰胺(化合物1)的制备
a、50mL单口瓶中加入白藜芦醇228mg(1mmol)和10mL乙腈，磁力搅拌下滴加DMF至反应液由乳白色浑浊状变为浅黄色澄清溶液；之后冰水浴下滴加三氯氧磷230mg (15mmol)，滴加完毕后在室温下搅拌30min；然后在50℃下反应3h，反应结束后经过滤、干燥、柱层析(乙酸乙酯∶石油醚＝1∶1(体积))得(E)-2，4-二羟基-6-(4-羟基苯乙烯)苯甲醛(中间体I)。黄色固体，产率95.7％。m.p.210-212℃；1H NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)6.21(s，1H)，6.62(s，1H)，6.78(d，2H，J＝8.4Hz)，7.02(d，1H，J＝16.0Hz)，7.49(d，2H，J＝8.4Hz)，7.70(d，1H，J＝16.2Hz)，9.71(s，1H)，10.27(s，1H)，10.76(s，1H)，12.12(s，1H).MS(ESI)：257.3(C15H12O4，[M+H]+).Anal.Calcd for C15H12O4：C，51.05；H，3.86.Found：C，50.91；H，3.87.
b、50mL单口瓶中加入中间体I 256mg(1mmol)、无水碳酸钾415mg(3mmol)和10mL丙酮，再缓慢滴加碘甲烷568mg(4mmol)，滴加完毕后升温至70℃回流反应12h，反应结束后抽滤，滤液旋蒸，干燥后柱层析(二氯甲烷∶石油醚＝1∶1(体积))得(E)-2，4-二甲氧基-6-(4-甲氧基苯乙烯)苯甲醛(中间体II)。淡黄色固体，产率79％m.p.108-109℃.1H NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)3.78(s，3H)，3.90(s，3H)，3.92(s，3H)，6.63(s，1H)，6.91(s，1H)，6.97(d，2H，J＝7.9Hz)，7.21(d，1H，J＝16.2Hz)，7.50(d，2H，J＝7.9Hz)，7.95(d，1H，J＝16.2Hz)，10.41(s，1H).MS(ESI)：299.3(C18H18O4，[M+H]+).Anal.Calcd for C18H18O4：C，72.47；H，6.08.Found：C，72.69；H，6.07.
c、50mL的圆底烧瓶中加入中间体II298mg(1mmol)和丙二酸312mg(3mmol)，之后加入吡啶10mL和哌啶0.1mL，加热到90℃反应12h，反应结束后加入盐酸溶液调pH为2，然后经乙酸乙酯萃取，合并有机相，再经无水硫酸钠干燥，旋干柱层析(二氯甲烷∶甲醇＝50∶1(体积))得(E)-2，4-二甲氧基-6-(4-甲氧基苯乙烯)苯丙烯酸(中间体III)。黄色固体，收率92.1％；m.p.150-152℃；1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ(ppm)3.84(s，3H)，3.89(s，6H)，6.42(d，1H，J＝2.4Hz)，6.51(d，1H，J＝15.9Hz)，6.70(d，1H，J＝2.4Hz)，6.89-6.94(m，3H)，7.27(d，1H，J＝16.2Hz)，7.47-7.48(m，2H)，8.13(d，1H，J＝15.9Hz).MS(ESI)：341.4(C20H20O5，[M+H]+).Anal.Calcd for C20H20O5：C，70.57；H，5.92％；Found：C，75.42；H，5.94％.
d、50mL的圆底烧瓶中加入中间体III130mg(0.33mmol)和10mL二氯甲烷，搅拌5min后加入EDCI 76.4mg(0.4mmol)和HOBT 54mg(0.4mmol)，搅拌30min后加入乙胺17.6mg(0.4mmol)，室温下反应2h，反应结束后，加入少量水分液，有机相无水硫酸钠干燥，减压柱层析(二氯甲烷∶甲醇＝50∶1)后得到目标产物(E)-3-(2，4-二甲氧基-6-((E)-4-甲氧基苯乙烯)苯基)-N-乙基丙烯酰胺。白色固体，产率78.3％。m.p.178-180℃；1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ(ppm)1.18(t，3H，J＝5.4Hz)，3.40(q，2H，J＝5.4Hz)，3.83(s，3H)，3.85(s，3H)，3.88(s，3H)，5.50(bras，1H)，6.31(d，1H，J＝11.7Hz)，6.41(d，1H，J＝1.8Hz)，6.70(d，1H，J＝1.8Hz)，6.89-6.93(m，3H)，7.27(d，1H，J＝12.0Hz)，7.44-7.46(m，2H)，7.93(d，1H，J＝11.7Hz).MS(ESI)：368.4(C22H25NO4，[M+H]+).Anal.Calcd for C22H25NO4：C，71.91；H，6.86；N，3.81％；Found：C，71.73；H，6.88；N，3.82。
实施例2：(E)-3-(2，4-二甲氧基-6-((E)-4-甲氧基苯乙烯)苯基)-N-丙基丙烯酰胺(化合物2)的制备
制备方法同实施例1，不同的是步骤d中以丙胺代替乙胺，得到目标产物(E)-3-(2，4-二甲氧基-6-((E)-4-甲氧基苯乙烯)苯基)-N-丙基丙烯酰胺。白色固体，产率83.1％，m.p.142-145℃；1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ(ppm)0.95(t，3H，J＝7.5Hz)，1.54-1.63(m，2H)，3.33(q，2H，J＝6.6Hz)，3.83(s，3H)，3.85(s，3H)，3.87(s，3H)，5.55(bras，1H)，6.33(d，1H，J＝15.6Hz)，6.40(d，1H，J＝2.1Hz)，6.70(d，1H，J＝2.1Hz)，6.88-6.93(m，3H)，7.28(d，1H，J＝15.9Hz)，7.44-7.46(m，2H)，7.94(d，1H，J＝15.6Hz).MS(ESI)：382.5(C23H27NO4，[M+H]+).Anal.Calcd forC23H27NO4：C，72.42；H，7.13；N，3.67％；Found：C，72.30；H，7.15；N，3.68。
实施例3：(E)-N-丁基-3-(2，4-二甲氧基-6-((E)-4-甲氧基苯乙烯))苯丙烯酰胺(化合物3)的制备
制备方法同实施例1，不同的是步骤d中以丁胺代替乙胺，得到目标产物(E)-N-丁基-3-(2，4-二甲氧基-6-((E)-4-甲氧基苯乙烯))苯丙烯酰胺。白色固体，产率87.2％，m.p.153-155℃；1HNMR(300MHz，CDCl3)：δ(ppm)0.93(t，3H，J＝7.2Hz)，1.34-1.41(m，2H)，1.49-1.56(m，2H)，3.34-3.40(m，2H)，3.83(s，3H)，3.85(s，3H)，3.88(s，3H)，5.49(bras，1H)，6.32(d，1H，J＝15.6Hz)，6.41(d，1H，J＝2.4Hz)，6.70(d，1H，J＝2.4Hz)，6.88-6.93(m，3H)，7.28(d，1H，J＝16.2Hz)，7.43-7.46(m，2H)，7.93(d，1H，J＝15.6Hz).MS(ESI)：396.5(C24H29NO4，[M+H]+).Anal.Calcdfor C24H29NO4：C，72.89；H，7.39；N，3.54％；Found：C，72.73；H，7.41；N，3.55。
实施例4：(E)-3-(2，4-二甲氧基-6-((E)-4-甲氧基苯乙烯)苯基)-N-己基丙烯酰胺(化合物4)的制备
制备方法同实施例1，不同的是步骤d中以己胺代替乙胺，得到目标产物(E)-3-(2，4-二甲氧基-6-((E)-4-甲氧基苯乙烯)苯基)-N-己基丙烯酰胺。白色固体，产率84.6％，m.p.129-131℃；1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ(ppm)0.88(t，3H，J＝6.6Hz)，1.26-1.36(m，6H)，1.49-1.57(m，2H)，3.33-3.39(m，2H)，3.83(s，3H)，3.85(s，3H)，3.88(s，3H)，5.53(bras，1H)，6.32(d，1H，J＝15.6Hz)，6.41(d，1H，J＝2.4Hz)，6.70(d，1H，J＝2.4Hz)，6.88-6.93(m，3H)，7.28(d，1H，J＝16.2Hz)，7.43-7.46(m，2H)，7.94(d，1H，J＝15.6Hz).MS(ESI)：424.5(C26H33NO4，[M+H]+).Anal.Calcd for C26H33NO4：C，73.73；H，7.85；N，3.31％；Found：C，73.55；H，7.88；N，3.32。
实施例5：(E)-3-(2，4-二甲氧基-6-((E)-4-甲氧基苯乙烯)苯基)-N-辛基丙烯酰胺(化合物5)的制备
制备方法同实施例1，不同的是步骤d中以辛胺代替乙胺，得到目标产物(E)-3-(2，4-二甲氧基-6-((E)-4-甲氧基苯乙烯)苯基)-N-辛基丙烯酰胺。白色固体，产率78.4％，m.p.142-134C；1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ(ppm)0.87(t，3H，J＝6.6Hz)，1.27-1.30(m，10H)，1.49-1.56(m，2H)，3.32-3.39(m，2H)，3.83(s，3H)，3.85(s，3H)，3.87(s，3H)，5.52(bras，1H)，6.32(d，1H，J＝15.6Hz)，6.41(d，1H，J＝2.4Hz)，6.70(d，1H，J＝2.4Hz)，6.87-6.93(m，3H)，7.28(d，1H，J＝16.2Hz)，7.43-7.46(m，2H)，7.93(d，1H，J＝15.6Hz).MS(ESI)：452.6(C28H37NO4，[M+H]+).Anal.Calcd for C28H37NO4：C，74.47；H，8.26；N，3.10％；Found：C，74.32；H，8.28；N，3.11。
实施例6：(E)-N-(2-氯乙基)-3-(2，4-二甲氧基-6-((E)-4-甲氧基苯乙烯)苯基)丙烯酰胺(化合物6)的制备
制备方法同实施例1，不同的是步骤d中以2-氯乙胺代替乙胺，得到目标产物(E)-N-(2-氯乙基)-3-(2，4-二甲氧基-6-((E)-4-甲氧基苯乙烯)苯基)丙烯酰胺。黄色固体，产率81.9％，m.p.146-148℃；1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ(ppm)3.68-3.73(m，4H)，3.83(s，3H)，3.86(s，3H)，3.88(s，3H)，5.93(bras，1H)，6.39(d，1H，J＝11.7Hz)，6.42(d，1H，J＝1.5Hz)，6.70(d，1H，J＝2.4Hz)，6.88-6.93(m，3H)，7.27(d，1H，J＝15.9Hz)，7.44-7.47(m，2H)，7.97(d，1H，J＝15.6Hz).MS(ESI)：402.1(C22H24ClNO4，[M+H]+).Anal.Calcd for C22H24ClNO4：C，65.75；H，6.02；N，3.49％；Found：C，65.91；H，6.03；N，3.48。
实施例7：(E)-N-(3-氯丙基)-3-(2，4-二甲氧基-6-((E)-4-甲氧基苯乙烯))苯丙烯酰胺(化合物7)的制备
制备方法同实施例1，不同的是步骤d中以3-氯丙胺代替乙胺，得到目标产物(E)-N-(3-氯丙基)-3-(2，4-二甲氧基-6-((E)-4-甲氧基苯乙烯))苯丙烯酰胺。白色固体，产率65.3％，m.p.147-149℃；1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ(ppm)2.03-2.10(m，2H)，3.53(t，2H，J＝6.3Hz)，3.61(t，2H，J＝6.3Hz)，3.83(s，3H)，3.85(s，3H)，3.87(s，3H)，5.74(bras，1H)，6.36(d，1H，J＝15.6Hz)，6.41(d，1H，J＝2.4Hz)，6.70(d，1H，J＝2.4Hz)，6.87-6.92(m，3H)，7.27(d，1H，J＝16.2Hz)，7.43-7.46(m，2H)，7.95(d，1H，J＝15.6Hz).MS(ESI)：416.9(C23H26ClNO4，[M+H]+).Anal.Calcd for C23H26ClNO4：C，66.42；H，6.30；N，3.37％；Found：C，66.62；H，6.32；N，3.36。
实施例8：(E)-3-(2，4-二甲氧基-6-((E)-4-甲氧基苯乙烯)苯基)-N-(丙基-2-炔-1-基)丙烯酰胺(化合物8)的制备
制备方法同实施例1，不同的是步骤d中以丙炔胺代替乙胺，得到目标产物(E)-3-(2，4-二甲氧基-6-((E)-4-甲氧基苯乙烯)苯基)-N-(丙基-2-炔-1-基)丙烯酰胺。白色固体，产率67.8％，m.p.172-174℃；1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ(ppm)2.22-2.24(t，1H，J＝2.4)，3.83(s，3H)，3.85(s，3H)，3.88(s，3H)，4.16-4.19(m，2H)，5.69(bras，1H)，6.37(d，1H，J＝15.6Hz)，6.41(d，1H，J＝2.4Hz)，6.70(d，1H，J＝2.4Hz)，6.87-6.93(m，3H)，7.26(d，1H，J＝15.9Hz)，7.43-7.46(m，2H)，7.97(d，1H，J＝15.6Hz).MS(ESI)：378.4(C23H23NO4，[M+H]+).Anal.Calcd for C23H23NO4：C，73.19；H，6.14；N，3.71％；Found：C，73.38；H，6.13；N，3.70。
实施例9：(E)-3-(2，4-二甲氧基-6-((E)-4-甲氧基苯乙烯)苯基)-N-异丙基丙烯酰胺(化合物9)的制备
制备方法同实施例1，不同的是步骤d中以异丙胺代替乙胺，得到目标产物3(E)-3-(2，4-二甲氧基-6-((E)-4-甲氧基苯乙烯)苯基)-N-异丙基丙烯酰胺。白色固体，产率66.3％，m.p.174-176℃；1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ(ppm)1.20(d，6H，J＝3.6Hz)，3.84(s，3H)，3.86(s，3H)，3.88(s，3H)，4.17-4.28(m，1H)，5.36(bras，1H)，6.31(d，1H，J＝15.6Hz)，6.41(d，1H，J＝2.4Hz)，6.70(d，1H，J＝2.1Hz)，6.88-6.93(m，3H)，7.28(d，1H，J＝15.6Hz)，7.44-7.47(m，2H)，7.94(d，1H，J＝15.6Hz).MS(ESI)：382.5(C23H27NO4，[M+H]+).Anal.Calcd for C23H27NO4：C，72.42；H，7.13；N，3.67％；Found：C，72.26；H，7.16；N，3.68。
实施例10：(E)-N-(叔丁基)-3-(2，4-二甲氧基-6-((E)-4-甲氧基苯乙烯))苯丙烯酰胺(化合物10)的制备
制备方法同实施例1，不同的是步骤d中以叔丁胺代替乙胺，得到目标产物3(E)-N-(叔丁基)-3-(2，4-二甲氧基-6-((E)-4-甲氧基苯乙烯))苯丙烯酰胺。白色固体，产率65.9％，m.p.145-147℃；1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ(ppm)1.42(s，9H)，3.84(s，3H)，3.86(s，3H)，3.87(s，3H)，5.36(bras，1H)，6.32(d，1H，J＝15.6Hz)，6.41(d，1H，J＝2.4Hz)，6.70(d，1H，J＝2.4Hz)，6.88-6.93(m，3H)，7.31(d，1H，J＝15.9Hz)，7.44-7.47(m，2H)，7.90(d，1H，J＝15.3Hz).MS(ESI)：396.5(C24H29NO4，[M+H]+).Anal.Calcd for C24H29NO4：C，72.89；H，7.39；N，3.54％；Found：C，72.79；H，7.41；N，3.55。
实施例11：(E)-3-(2，4-二甲氧基-6-((E)-4-甲氧基苯乙烯)苯基)-N-异丁基丙烯酰胺(化合物11)的制备
制备方法同实施例1，不同的是步骤d中以异丁胺代替乙胺，得到目标产物(E)-3-(2，4-二甲氧基-6-((E)-4-甲氧基苯乙烯)苯基)-N-异丁基丙烯酰胺。白色固体，产率62.8％，m.p.162-164℃；1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ(ppm)0.94(d，6H，J＝6.6Hz)，1.79-1.88(m，1H)，3.20(t，2H，J＝6.6Hz)，3.83(s，3H)，3.86(s，3H)，3.88(s，3H)，5.57(bras，1H)，6.34(d，1H，J＝15.6Hz)，6.41(d，1H，J＝2.4Hz)，6.70(d，1H，J＝2.4Hz)，6.88-6.93(m，3H)，7.29(d，1H，J＝16.2Hz)，7.44-7.47(m，2H)，7.95(d，1H，J＝15.6Hz).MS(ESI)：396.2(C24H29NO4，[M+H]+).Anal.Calcd forC24H29NO4：C，72.89；H，7.39；N，3.54％；Found：C，72.77；H，7.37；N，3.55。
实施例12：(E)-N-(仲丁基)-3-(2，4-二甲氧基-6-((E)-4-甲氧基苯乙烯))苯丙烯酰胺(化合物12)的制备
制备方法同实施例1，不同的是步骤d中以仲丁胺代替乙胺，得到目标产物(E)-N-(仲丁基)-3-(2，4-二甲氧基-6-((E)-4-甲氧基苯乙烯))苯丙烯酰胺。白色固体，产率69.3％，m.p.158-160℃；1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ(ppm)0.93(t，3H，J＝7.2Hz)，1.17(d，3H，J＝6.6Hz)，1.49-1.56(m，2H)，3.83(s，3H)，3.86(s，3H)，3.88(s，3H)，4.01-4.11(m，1H)，5.30(bras，1H)，6.33(d，1H，J＝15.6Hz)，6.41(d，1H，J＝2.1Hz)，6.70(d，1H，J＝2.4Hz)，6.88-6.93(m，3H)，7.30(d，1H，J＝15.9Hz)，7.44-7.47(m，2H)，7.94(d，1H，J＝15.6Hz).MS(ESI)：396.2(C24H29NO4，[M+H]+).Anal.Calcd for C24H29NO4：C，72.89；H，7.39；N，3.54％；Found：C，73.09；H，7.38；N，3.55。
实施例13：(E)-N-环丙基-3-(2，4-二甲氧基-6-((E)-4-甲氧基苯乙烯))苯丙烯酰胺(化合物13)的制备
制备方法同实施例1，不同的是步骤d中以环丙胺代替乙胺，得到目标产物(E)-N-环丙基-3-(2，4-二甲氧基-6-((E)-4-甲氧基苯乙烯))苯丙烯酰胺。白色固体，产率72.7％，m.p.204-206℃；1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ(ppm)0.52-0.58(m，2H)，0.78-0.84(m，2H)，2.81-2.87(m，1H)，3.84(s，3H)，3.85(s，3H)，3.88(s，3H)，5.64(bras，1H)，6.28(d，1H，J＝15.6Hz)，6.40(d，1H，J＝2.1Hz)，6.70(d，1H，J＝2.4Hz)，6.87-6.93(m，3H)，7.27(d，1H，J＝15.9Hz)，7.43-7.47(m，2H)，7.96(d，1H，J＝15.6Hz).MS(ESI)：380.4(C23H25NO4，[M+H]+).Anal.Calcd for C23H25NO4：C，72.80；H，6.64；N，3.69％；Found：C，72.72；H，6.63；N，3.70。
实施例14：(E)-N-环己基-3-(2，4-二甲氧基-6-((E)-4-甲氧基苯乙烯))苯丙烯酰胺(化合物14)的制备
制备方法同实施例1，不同的是步骤d中以环己胺代替乙胺，得到目标产物(E)-N-环己基-3-(2，4-二甲氧基-6-((E)-4-甲氧基苯乙烯))苯丙烯酰胺。白色固体，产率73.5％，m.p.187-189℃；1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ(ppm)1.04-1.25(m，4H)，1.33-1.45(m，2H)，1.59-1.71(m，2H)，1.95-2.00(m，2H)，3.83(s，3H)，3.85(s，3H)，3.87(s，3H)，3.92-3.96(m，1H)，5.43(bras，1H)，6.32(d，1H，J＝15.6Hz)，6.40(d，1H，J＝2.1Hz)，6.70(d，1H，J＝2.4Hz)，6.87-6.93(m，3H)，7.29(d，1H，J＝16.50Hz)，7.44-7.47(m，2H)，7.93(d，1H，J＝15.6Hz).MS(ESI)：422.5(C26H31NO4，[M+H]+).Anal.Calcd for C26H31NO4：C，74.08；H，7.41；N，3.32％；Found：C，74.26；H，7.36；N，3.31。
实施例15：(E)-3-(2，4-甲氧基-6-((E)-4-甲氧基苯乙烯)苯基)-N-(呋喃-2-甲基)丙烯酰胺(化合物15)的制备
制备方法同实施例1，不同的是步骤d中以糠胺代替乙胺，得到目标产物(E)-3-(2，4-甲氧基-6-((E)-4-甲氧基苯乙烯)苯基)-N-(呋喃-2-甲基)丙烯酰胺。白色固体，产率76.5％；m.p.164-166℃；1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ(ppm)3.77-3.94(m，9H)，4.55-4.59(m，2H)，5.85(bras，1H)，6.26-6.43(m，3H)，6.70-6.72(m，1H)，6.88-6.93(m，3H)，7.25-7.48(m，5H)，7.96-8.04(m，1H).MS(ESI)：420.5(C25H25NO5，[M+H]+).Anal.Calcd for C25H25NO5：C，71.58；H，6.01；N，3.34％；Found：C，71.79；H，5.99；N，3.35。
实施例16：(E)-3-(2，4-二甲氧基-6-((E)-4-甲氧基苯乙烯)苯基)-N-(3-吗啉丙基)丙烯酰胺(化合物16)的制备
制备方法同实施例1，不同的是步骤d中以3-吗啉丙胺代替乙胺，得到目标产物(E)-3-(2，4-二甲氧基-6-((E)-4-甲氧基苯乙烯)苯基)-N-(3-吗啉丙基)丙烯酰胺。白色固体，产率74.9％，m.p.145-147℃；1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ(ppm)1.70-1.74(m，2H)，2.40-2.43(m，4H)，2.48(t，2H，J＝6.0Hz)，3.45-3.51(m，2H)，3.56-3.59(m，4H)，3.83(s，3H)，3.86(s，3H)，3.88(s，3H)，6.30(d，1H，J＝15.6Hz)，6.42(d，1H，J＝2.1Hz)，6.71(d，1H，J＝2.4Hz)，6.88-6.94(m，3H)，7.28(d，1H，J＝15.9Hz)，7.44-7.46(m，2H)，7.92(d，1H，J＝15.9Hz).MS(ESI)：467.6(C27H34N2O5，[M+H]+).Anal.Calcd for C27H34N2O5：C，69.51；H，7.35；N，6.00％；Found：C，69.70；H，7.36；N，5.98.
实施例17：(E)-3-(2，4-二甲氧基-6-((E)-4-甲氧基苯乙烯)苯基)-N-(3，4，5-三甲氧基)苯丙烯酰胺(化合物17)的制备
制备方法同实施例1，不同的是步骤d中以3，4，5-三甲氧基苯胺代替乙胺，得到目标产物(E)-3-(2，4-二甲氧基-6-((E)-4-甲氧基苯乙烯)苯基)-N-(3，4，5-三甲氧基)苯丙烯酰胺。白色固体，产率65.3％，m.p.155-157℃；1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ(ppm)3.80(s，3H)，3.81(s，3H)，3.82(s，6H)，3.85(s，3H)，3.88(s，3H)，6.41(d，1H，J＝2.1Hz)，6.53(d，1H，J＝15.6Hz)，6.69(d，1H，J＝2.4Hz)，6.87-6.95(m，4H)，7.28(d，1H，J＝15.9Hz)，7.42-7.46(m，3H)，8.08(d，1H，J＝15.3Hz).MS(ESI)：506.6(C29H31NO7，[M+H]+).Anal.Calcd for C29H31NO7：C，68.90；H，6.18；N，2.77％；Found：C，69.06；H，6.17；N，2.78.
实施例18：(E)-3-(2，4-二甲氧基-6-((E)-4-甲氧基苯乙烯)苯基)-N，N-二甲基丙烯酰胺(化合物18)的制备
制备方法同实施例1，不同的是步骤d中以N，N-二甲胺代替乙胺，得到目标产物(E)-3-(2，4-二甲氧基-6-((E)-4-甲氧基苯乙烯)苯基)-N，N-二甲基丙烯酰胺。浅白色油状物，产率83.2％；1HNMR(300MHz，CDCl3)：δ(ppm)3.04(s，6H)，3.83(s，3H)，3.85(s，3H)，3.88(s，3H)，6.42(d，1H，J＝2.4Hz)，6.71(d，1H，J＝2.4Hz)，6.81(d，1H，J＝15.6Hz)，6.87-6.93(m，3H)，7.30(d，1H，J＝16.2Hz)，7.44-7.47(m，2H)，7.97(d，1H，J＝15.6Hz).MS(ESI)：368.4(C22H25NO4，[M+H]+).Anal.Calcd for C22H25NO4：C，71.91；H，6.86；N，3.81％；Found：C，72.07；H，6.87；N，3.80.
实施例19：(E)-3-(2，4-二甲氧基-6-((E)-4-甲氧基苯乙烯)苯基)-N，N-二乙基丙烯酰胺(化合物19)的制备
制备方法同实施例1，不同的是步骤d中以N，N-二乙胺代替乙胺，得到目标产物(E)-3-(2，4-二甲氧基-6-((E)-4-甲氧基苯乙烯)苯基)-N，N-二乙基丙烯酰胺。浅白色油状物，产率81.3％；1HNMR(300MHz，CDCl3)：δ(ppm)1.07(t，3H，J＝6.9Hz)，1.17(t，3H，J＝7.2Hz)，3.34(q，2H，J＝7.2Hz)，3.47(q，2H，J＝7.2Hz)，3.81(s，3H)，3.84(s，3H)，3.87(s，3H)，6.41(d，1H，J＝2.4Hz)，6.70(d，1H，J＝2.4Hz)，6.76(d，1H，J＝15.6Hz)，6.86-6.93(m，3H)，7.29(d，1H，J＝15.9Hz)，7.43-7.46(m，2H)，8.00(d，1H，J＝15.6Hz).MS(ESI)：396.5(C24H29NO4，[M+H]+).Anal.Calcdfor C24H29NO4：C，72.89；H，7.39；N，3.54％；Found：C，73.06；H，7.41；N，3.53.
实施例20：(E)-3-(2，4-二甲氧基-6-((E)-4-甲氧基苯乙烯)苯基)-N，N-二丙基丙烯酰胺(化合物20)的制备
制备方法同实施例1，不同的是步骤d中以N，N-二丙胺代替乙胺，得到目标产物(E)-3-(2，4-二甲氧基-6-((E)-4-甲氧基苯乙烯)苯基)-N，N-二丙基丙烯酰胺。浅白色油状物，产率87.6％；1HNMR(300MHz，CDCl3)：δ(ppm)0.68-0.93(m，6H)，1.55-1.64(m，4H)，3.24-3.37(m，4H)，3.83(s，3H)，3.85(s，3H)，3.88(s，3H)，6.42(d，1H，J＝2.4Hz)，6.70(d，1H，J＝2.4Hz)，6.77(d，1H，J＝15.3Hz)，6.86-6.93(m，3H)，7.31(d，1H，J＝15.9Hz)，7.43-7.48(m，2H)，8.03(d，1H，J＝15.6Hz).MS(ESI)：424.5(C26H33NO4，[M+H]+).Anal.Calcd for C26H33NO4：C，73.73；H，7.85；N，3.31％；Found：C，73.89；H，7.88；N，3.30.
实施例21：(E)-N，N-二丁基1-3-(2，4-二甲氧基-6-((E)-4-甲氧基苯乙烯))苯丙烯酰胺(化合物21)的制备
制备方法同实施例1，不同的是步骤d中以N，N-二丁胺代替乙胺，得到目标产物(E)-N，N-二丁基1-3-(2，4-二甲氧基-6-((E)-4-甲氧基苯乙烯))苯丙烯酰胺。浅白色油状物，产率85.4％；1HNMR(300MHz，CDCl3)：δ(ppm)0.75(t，3H，J＝5.4Hz)，0.94(t，3H，J＝5.4Hz)，1.09-1.15(m，2H)，1.32-1.37(m，2H)，1.46-1.59(m，4H)，3.24(t，2H，J＝5.7Hz)，3.40(t，2H，J＝5.7Hz)，3.81(s，3H)，3.84(s，3H)，3.86(s，3H)，6.41(d，1H，J＝1.8Hz)，6.70(d，1H，J＝1.5Hz)，6.78(d，1H，J＝11.4Hz)，6.86-6.93(m，3H)，7.30(d，1H，J＝12.0Hz)，7.43-7.45(m，2H)，8.01(d，1H，J＝11.7Hz).MS(ESI)：452.3(C28H37NO4，[M+H]+).Anal.Calcd for C28H37NO4：C，74.47；H，8.26；N，3.10％；Found：C，74.62；H，8.28；N，3.09.
实施例22：(E)-3-(2，4-二甲氧基-6-((E)-4-甲氧基苯乙烯)苯基)-N，N-二异丁基丙烯酰胺(化合物22)的制备
制备方法同实施例1，不同的是步骤d中以N，N-二异丁胺代替乙胺，得到目标产物(E)-3-(2，4-二甲氧基-6-((E)-4-甲氧基苯乙烯)苯基)-N，N-二异丁基丙烯酰胺。浅白色油状物，产率72.2％；1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ(ppm)0.72(d，6H，J＝5.1Hz)，0.90(d，6H，J＝5.1Hz)，1.82-1.89(m，1H)，2.04-2.11(m，1H)，3.09(d，2H，J＝5.7Hz)，3.28(d，2H，J＝5.7Hz)，3.82(s，3H)，3.85(s，3H)，3.87(s，3H)，6.41(d，1H，J＝1.8Hz)，6.70(d，1H，J＝1.8Hz)，6.80(d，1H，J＝11.7Hz)，6.86-6.93(m，3H)，7.28(d，1H，J＝12.0Hz)，7.42-7.45(m，2H)，8.00(d，1H，J＝11.4Hz).MS(ESI)：452.6(C28H37NO4，[M+H]+).Anal.Calcd for C28H37NO4：C，74.47；H，8.26；N，3.10％；Found：C，74.68；H，8.24；N，3.11.
实施例23：(E)-3-(2，4-二甲氧基-6-((E)-4-甲氧基苯乙烯)苯基)-N，N-二戊基丙烯酰胺(化合物23)的制备
制备方法同实施例1，不同的是步骤d中以N，N-二戊胺代替乙胺，得到目标产物(E)-3-(2，4-二甲氧基-6-((E)-4-甲氧基苯乙烯)苯基)-N，N-二异丙醚丙烯酰胺。浅白色油状物，产率74.7％；1HNMR(300MHz，CDCl3)：δ(ppm)0.71-0.92(m，12H)，1.05-1.61(m，6H)，2.99-3.41(m，4H)，3.83(s，3H)，3.85(s，3H)，3.88(s，3H)，6.42(d，1H，J＝2.4Hz)，6.70(d，1H，J＝1.5Hz)，6.73-6.80(m，1H)，6.86-6.94(m，3H)，7.25-7.34(m，1H)，7.42-7.46(m，2H)，8.00(d，1H，J＝15.6Hz).MS(ESI)：480.7(C30H41NO4，[M+H]+).Anal.Calcd for C30H41NO4：C，75.12；H，8.62；N，2.92％；Found：C，74.93；H，8.61；N，2.93.
实施例24：(E)-3-(2，4-二甲氧基-6-((E)-4-甲氧基苯乙烯)苯基)-N，N-二己基丙烯酰胺(化合物24)的制备
制备方法同实施例1，不同的是步骤d中以N，N-二己胺代替乙胺，得到目标产物(E)-3-(2，4-二甲氧基-6-((E)-4-甲氧基苯乙烯)苯基)-N，N-二己基丙烯酰胺。浅白色油状物，产率79.1％；1HNMR(300MHz，CDCl3)：δ(ppm)0.82(t，3H，J＝7.2Hz)，0.89(t，3H，J＝6.9Hz)，1.08-1.31(m，12H)，1.49-1.58(m，4H)，3.23(t，2H，J＝7.50Hz)，3.39(t，2H，J＝7.5Hz)，3.82(s，3H)，3.84(s，3H)，3.87(s，3H)，6.42(d，1H，J＝2.4Hz)，6.70(d，1H，J＝2.4Hz)，6.76(d，1H，J＝15.3Hz)，6.86-6.93(m，3H)，7.30(d，1H，J＝16.2Hz)，7.43-7.46(m，2H)，8.01(d，1H，J＝15.6Hz).MS(ESI)：508.7(C32H45NO4，[M+H]+).Anal.Calcd for C32H45NO4：C，75.70；H，8.93；N，2.76％；Found：C，75.97；H，8.91；N，2.77.
实施例25：(E)-N，N-二烯丙基-3-(2，4-二甲氧基-6-((E)-4-甲氧基苯乙烯))苯丙烯酰胺(化合物25)的制备
制备方法同实施例1，不同的是步骤d中以N，N-二烯丙胺代替乙胺，得到目标产物(E)-N，N-二烯丙基-3-(2，4-二甲氧基-6-((E)-4-甲氧基苯乙烯))苯丙烯酰胺。浅白色油状物，产率75.6％；1HNMR(300MHz，CDCl3)：δ(ppm)3.83(s，3H)，3.83(s，3H)，3.83-3.87(m，5H)，4.07-4.09(m，2H)，4.97-5.18(m，4H)，5.77-5.90(m，1H)，5.59-5.71(m，1H)，6.41(d，1H，J＝2.4Hz)，6.69(d，1H，J＝2.4Hz)，6.73(d，1H，J＝15.3Hz)，6.87-6.92(m，3H)，7.25(d，1H，J＝15.9Hz)，7.42-7.44(m，2H)，8.03(d，1H，J＝15.6Hz).MS(ESI)：420.5(C26H29NO4，[M+H]+).Anal.Calcd for C26H29NO4：C，74.44；H，6.97；N，3.34％；Found：C，74.22；H，6.99；N，3.35.
实施例26：(E)-3-(2，4-二甲氧基-6-((E)-4-甲氧基苯乙烯)苯基)-1-(哌啶-1-基)2-丙烯-1-酮(化合物26)的制备
制备方法同实施例1，不同的是步骤d中以哌啶代替乙胺，得到目标产物(E)-3-(2，4-二甲氧基-6-((E)-4-甲氧基苯乙烯)苯基)-1-(哌啶-1-基)2-丙烯-1-酮。浅白色油状物，产率83.7％.m.p.92-93℃；1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ(ppm)1.50-1.66(m，6H)，3.45(bras，2H)，3.65(bras，2H)，3.82(s，3H)，3.84(s，3H)，3.87(s，3H)，6.41(d，1H，J＝2.4Hz)，6.70(d，1H，J＝2.4Hz)，6.80(d，1H，J＝15.6Hz)，6.87-6.93(m，3H)，7.28(d，1H，J＝16.2Hz)，7.43-7.46(m，2H)，7.94(d，1H，J＝15.6Hz).MS(ESI)：408.5(C25H29NO4，[M+H]+).Anal.Calcd for C25H29NO4：C，73.68；H，7.17；N，3.44％；Found：C，73.49；H，7.20；N，3.43.
实施例27：(E)-3-(2，4-二甲氧基-6-((E)-4-甲氧基苯乙烯)苯基)-1-(2-甲基哌啶-1-基)2-丙烯-1-酮(化合物27)的制备
制备方法同实施例1，不同的是步骤d中以2-甲基哌啶代替乙胺，得到目标产物(E)-3-(2，4-二甲氧基-6-((E)-4-甲氧基苯乙烯)苯基)-1-(2-甲基哌啶-1-基)2-丙烯-1-酮。浅白色油状物，产率65.2％；1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ(ppm)1.16(d，3H，J＝6.9Hz)，1.39-1.64(m，7H)，3.83(s，3H)，3.85(s，3H)，3.88(s，3H)，6.41(d，1H，J＝2.4Hz)，6.70(d，1H，J＝2.4Hz)，6.78(d，1H，J＝15.6Hz)，6.87-6.93(m，3H)，7.28(d，1H，J＝16.2Hz)，7.43-7.46(m，2H)，7.94(d，1H，J＝15.6Hz).MS(ESI)：422.5(C26H31NO4，[M+H]+).Anal.Calcd for C26H31NO4：C，74.08；H，7.41；N，3.32％；Found：C，74.35；H，7.43；N，3.31.
实施例28：(E)-3-(2，4-二甲氧基-6-((E)-4-甲氧基苯乙烯)苯基)-1-(3-甲基哌啶-1-基)-2-丙烯-1-酮(化合物28)的制备
制备方法同实施例1，不同的是步骤d中以3-甲基哌啶代替乙胺，得到目标产物(E)-3-(2，4-二甲氧基-6-((E)-4-甲氧基苯乙烯)苯基)-1-(3-甲基哌啶-1-基)-2-丙烯-1-酮。白色固体，产率71.4％，m.p.115-117℃；1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ(ppm)0.71-0.93(m，3H)，1.10-1.82(m，6H)，2.28-2.97(m，2H)，3.83(s，3H)，3.85(s，3H)，3.88(s，3H)，4.46-4.57(m，1H)，6.41(d，1H，J＝2.4Hz)，6.71(d，1H，J＝2.4Hz)，6.80(d，1H，J＝15.3Hz)，6.87-6.93(m，3H)，7.28(d，1H，J＝16.2Hz)，7.43-7.46(m，2H)，7.94(d，1H，J＝15.1Hz).MS(ESI)：422.2(C26H31NO4，[M+H]+).Anal.Calcd for C26H31NO4：C，74.08；H，7.41；N，3.32％；Found：C，73.97；H，7.40；N，3.34.
实施例29：(E)-3-(2，4-二甲氧基-6-((E)-4-甲氧基苯乙烯)苯基)-1-(4-甲基哌啶-1-基)2-丙烯-1-酮(化合物29)的制备
制备方法同实施例1，不同的是步骤d中以4-甲基哌啶代替乙胺，得到目标产物(E)-3-(2，4-二甲氧基-6-((E)-4-甲氧基苯乙烯)苯基)-1-(4-甲基哌啶-1-基)2-丙烯-1-酮。浅白色油状物，产率74.5％；1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ(ppm)0.93(d，3H，J＝6.3Hz)，1.07-1.17(m，2H)，1.56-1.76(m，4H)，2.60-2.68(m，1H)，2.93-3.01(m，1H)，3.83(s，3H)，3.85(s，3H)，3.88(s，3H)，4.66-4.71(m，1H)，6.41(d，1H，J＝24.Hz)，6.71(d，1H，J＝2.4Hz)，6.80(d，1H，J＝15.3Hz)，6.87-6.93(m，3H)，7.28(d，1H，J＝16.2Hz)，7.43-7.46(m，2H)，7.94(d，1H，J＝15.6Hz).MS(ESI)：422.3(C26H31NO4，[M+H]+).Anal.Calcd for C26H31NO4：C，74.08；H，7.41；N，3.32％；Found：C，73.99；H，7.39；N，3.32.
实施例30：(E)-3-(2，4-二甲氧基-6-((E)-4-甲氧基苯乙烯)苯基)-1-(3，5-二甲基哌啶-1-基)2-丙烯-1-酮(化合物30)的制备
制备方法同实施例1，不同的是步骤d中以3，5-二甲基哌啶代替乙胺，得到目标产物(E)-3-(2，4-二甲氧基-6-((E)-4-甲氧基苯乙烯)苯基)-1-(3，5-二甲基哌啶-1-基)2-丙烯-1-酮。白色固体，产率76.1％，m.p.118-120℃；1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ(ppm)0.69-0.91(m，8H)，1.53-1.62(m，2H)，1.77-1.91(m，2H)，2.03-2.09(m，1H)，2.41-2.47(m，1H)，3.82(s，3H)，3.85(s，3H)，3.87(s，3H)，6.41(d，1H，J＝1.5Hz)，6.70(d，1H，J＝1.8Hz)，6.79(d，1H，J＝11.7Hz)，6.87-6.93(m，3H)，7.26(d，1H，J＝12.0Hz)，7.43-7.46(m，2H)，7.93(d，1H，J＝11.7Hz).MS(ESI)：436.6(C27H33NO4，[M+H]+).Anal.Calcd for C27H33NO4：C，74.45；H，7.64；N，3.22％；Found：C，74.33；H，7.67；N，3.21.
实施例31：(E)-3-(2，4-二甲氧基-6-((E)-4-甲氧基苯乙烯)苯基)-1-(2-乙基哌啶-1-基)-2-丙烯-1-酮(化合物31)的制备
制备方法同实施例1，不同的是步骤d中以2-乙基哌啶代替乙胺，得到目标产物(E)-3-(2，4-二甲氧基-6-((E)-4-甲氧基苯乙烯)苯基)-1-(2-乙基哌啶-1-基)-2-丙烯-1-酮。白色固体，产率77.4％，m.p.91-92℃；1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ(ppm)0.68-0.90(m，3H)，1.46-1.77(m，9H)，2.61-3.03(m，1H)，3.83(s，3H)，3.85(s，3H)，3.88(s，3H)，4.62-4.84(m，1H)，6.42(d，1H，J＝2.1Hz)，6.70(d，1H，J＝2.4Hz)，6.79(d，1H，J＝15.6Hz)，6.86-6.93(m，3H)，7.28(d，1H，J＝15.9Hz)，7.42-7.45(m，2H)，7.94(d，1H，J＝15.6Hz).MS(ESI)：436.4(C27H33NO4，[M+H]+).Anal.Calcd for C27H33NO4：C，74.45；H，7.64；N，3.22％；Found：C，74.71；H，7.62；N，3.23.
实施例32：(E)-1-(4-氯哌啶-1-基)-3-(2，4-二甲氧基-6-((E)-4-甲氧基苯乙烯)苯基)-2-丙烯-1-酮(化合物32)的制备
制备方法同实施例1，不同的是步骤d中以4-氯哌啶代替乙胺，得到目标产物(E)-1-(4-氯哌啶-1-基)-3-(2，4-二甲氧基-6-((E)-4-甲氧基苯乙烯)苯基)-2-丙烯-1-酮。白色固体，产率72.8％，m.p.61-62℃；1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ(ppm)1.77-1.86(m，2H)，2.01-2.07(m，2H)，3.52-3.59(m，2H)，3.79-3.88(m，11H)，4.24-4.29(m，1H)，6.42(d，1H，J＝2.4Hz)，6.70(d，1H，J＝2.4Hz)，6.80(d，1H，J＝15.3Hz)，6.88-6.93(m，3H)，7.27(d，1H，J＝15.9Hz)，7.43-7.46(m，2H)，7.97(d，1H，J＝15.6Hz).MS(ESI)：442.9(C25H28ClNO4，[M+H]+).Anal.Calcd for C25H28ClNO4：C，67.94；H，6.39；N，3.17％；Found：C，67.83；H，6.37；N，3.18.
实施例33：(E)-3-(2，4-二甲氧基-6-((E)-4-甲氧基苯乙烯)苯基)-1-(4-苯基哌啶-1-基)-2-丙烯-1-酮(化合物33)的制备
制备方法同实施例1，不同的是步骤d中以4-苯基哌啶代替乙胺，得到目标产物(E)-3-(2，4-二甲氧基-6-((E)-4-甲氧基苯乙烯)苯基)-1-(4-苯基哌啶-1-基)-2-丙烯-1-酮。白色固体，产率67.4％，m.p.127-129℃；1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ(ppm)1.11-1.24(m，2H)，1.69-1.80(m，2H)，2.50-2.96(m，4H)，3.82(s，3H)，3.85(s，3H)，3.87(s，3H)，4.49-4.74(m，1H)，6.41(d，1H，J＝2.4Hz)，6.70(d，1H，J＝2.1Hz)，6.80(d，1H，J＝15.3Hz)，6.86-6.93(m，3H)，7.11-7.14(m，2H)，7.21-7.25(m，1H)，7.25-7.31(m，3H)，7.42-7.45(m，2H)，7.94(d，1H，J＝15.6Hz).MS(ESI)：484.6(C31H33NO4，[M+H]+).Anal.Calcd for C31H33NO4：C，76.99；H，6.88；N，2.90％；Found：C，76.87；H，6.90；N，2.91.
实施例34：(E)-3-(2，4-二甲氧基-6-((E)-4-甲氧基苯乙烯)苯基)-1-(4-甲基哌嗪-1-基)2-丙烯-1-酮(化合物34)的制备
制备方法同实施例1，不同的是步骤d中以4-甲基哌嗪代替乙胺，得到目标产物(E)-3-(2，4-二甲氧基-6-((E)-4-甲氧基苯乙烯)苯基)-1-(4-甲基哌嗪-1-基)2-丙烯-1-酮。白色固体，产率84.7％，m.p.73-74℃；1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ(ppm)2.29(s，3H)，2.36-2.41(m，4H)，3.54-3.76(m，4H)，3.83(s，3H)，3.85(s，3H)，3.88(s，3H)，6.42(d，1H，J＝2.4Hz)，6.70(d，1H，J＝2.1Hz)，6.79(d，1H，J＝15.6Hz)，6.87-6.93(m，3H)，7.26(d，1H，J＝16.2Hz)，7.43-7.46(m，2H)，7.96(d，1H，J＝15.6Hz).MS(ESI)：423.5(C25H30N2O4，[M+H]+).Anal.Calcd for C25H30N2O4：C，71.07；H，7.16；N，6.63％；Found：C，70.91；H，7.15；N，6.65.
实施例35：(E)-3-(2，4-二甲氧基-6-((E)-4-甲氧基苯乙烯)苯基)-1-吗啉-2-丙烯-1-酮(化合物35)的制备
制备方法同实施例1，不同的是步骤d中以吗啉代替乙胺，得到目标产物(E)-3-(2，4-二甲氧基-6-((E)-4-甲氧基苯乙烯)苯基)-1-吗啉-2-丙烯-1-酮。白色固体，产率88.2％，m.p.103-105℃；1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ(ppm)3.45-3.69(m，8H)，3.83(s，3H)，3.86(s，3H)，3.88(s，3H)，6.42(d，1H，J＝2.4Hz)，6.70(d，1H，J＝2.4Hz)，6.77(d，1H，J＝15.6Hz)，6.88-6.93(m，3H)，7.26(d，1H，J＝15.9Hz)，7.42-7.45(m，2H)，7.99(d，1H，J＝15.6Hz).MS(ESI)：410.5(C24H27NO5，[M+H]+).Anal.Calcd for C24H27NO5：C，70.40；H，6.65；N，3.42％；Found：C，70.23；H，6.66；N，3.43.
实施例36：(E)-3-(2，4-二甲氧基-6-((E)-4-甲氧基苯乙烯)苯基)-1-硫代吗啉-2-丙烯-1-酮(化合物36)的制备
制备方法同实施例1，不同的是步骤d中以硫代吗啉代替乙胺，得到目标产物(E)-3-(2，4-二甲氧基-6-((E)-4-甲氧基苯乙烯)苯基)-1-硫代吗啉-2-丙烯-1-酮。白色固体，产率83.6％.m.p.138-140℃；1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ(ppm)2.48-2.69(m，4H)，3.77-3.82(m，4H)，3.83(s，3H)，3.86(s，3H)，3.88(s，3H)，6.42(d，1H，J＝2.4Hz)，6.70(d，1H，J＝2.4Hz)，6.75(d，1H，J＝15.3Hz)，6.88-6.93(m，3H)，7.25(d，1H，J＝16.2Hz)，7.43-7.46(m，2H)，7.98(d，1H，J＝15.6Hz).MS(ESI)：426.5(C24H27NO4S，[M+H]+).Anal.Calcd for C24H27NO4S：C，67.74；H，6.40；N，3.29％；Found：C，67.63；H，6.41；N，3.30.
实施例37：(E)-3-(2，4-二甲氧基-6-((E)-4-甲氧基苯乙烯)苯基)-1-(吡咯烷-1-基)-2-丙烯-1-酮(化合物37)的制备
制备方法同实施例1，不同的是步骤d中以吡咯代替乙胺，得到目标产物(E)-3-(2，4-二甲氧基-6-((E)-4-甲氧基苯乙烯)苯基)-1-(吡咯烷-1-基)-2-丙烯-1-酮。白色固体，产率76.7％，m.p.100-101℃；1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ(ppm)1.84-1.93(m，4H)，3.45(t，2H，J＝6.6Hz)，3.59(t，2H，J＝6.6Hz)，3.83(s，3H)，3.85(s，3H)，3.88(s，3H)，6.42(d，1H，J＝2.1Hz)，6.64(d，1H，J＝15.6Hz)，6.71(d，1H，J＝2.4Hz)，6.88-6.94(m，3H)，7.29(d，1H，J＝15.9Hz)，7.44-7.46(m，2H)，7.99(d，1H，J＝15.6Hz).MS(ESI)：394.5(C24H27NO4，[M+H]+).Anal.Calcd for C24H27NO4：C，73.26；H，6.92；N，3.56％；Found：C，73.45；H，6.91；N，3.57.
实施例38：新型白藜芦醇苯丙烯酰胺类衍生物的体外抗肿瘤活性研究
采用MTT[3-(4，5)-双甲基-2-噻唑-(2，5)-苯基溴化四氮唑蓝]法来测定白藜芦醇苯丙烯酰胺类衍生物对人体乳腺癌细胞株(MCF-7)、人体肺腺癌细胞株(A549)和人体皮肤黑色素瘤细胞株(B16-F10)的最低抑菌浓度(minimal inhibitory concentration，MIC)。
(1)培养液(每升)的配制：①悬浮细胞：RPMI-1640培养粉一袋(10.4g)，新生牛血清100ml，青霉素溶液(20万U/ml)0.5ml，链霉素溶液(20万U/ml)0.5ml，加三蒸水溶解后，用5.6％的NaHCO3溶液调pH值至7.2-7.4，最后定容至1000ml。过滤灭菌。②贴壁细胞：同上，再加入NaHCO32.00g，HEPES 2.38g。
(2)D-Hanks缓冲液(每升)的配制：NaCl 8.00g，KCl 0.40g，Na2HPO4·12H2O 0.06g，KH2PO40.06g，，NaHCO30.35g。高压灭菌。
(3)胰蛋白酶液的配制：利用D-Hanks缓冲液配成浓度为0.5％胰蛋白酶液。过滤除菌。
(4)实验药液的配制：将测试样品用少量的三蒸水溶解配成储备液，一般按实验最高浓度的10倍配制储备液。根据化合物溶解性不同，可用三蒸水直接溶解，或用少量DMSO助溶，再加三蒸水溶解。DMSO在培养液中的浓度不宜过大，加药后的每孔细胞悬液中DMSO的终浓度一般不超过0.05％-0.1％。储备液保存于-20℃冰箱中备用。
(5)人体乳腺癌细胞MCF-7的培养：为贴壁生长细胞，常规培养于RPMI-1640培养液内(含10％小牛血清、100U/ml链霉素)，置37℃、5％CO2培养箱中培养，每隔3-4天传代一次。传代时先弃去原培养液，再用D-Hanks缓冲液洗涤；然后用0.5％胰蛋白酶消化30秒左右，加入少量新鲜培养液终止消化；吹打，使贴壁细胞从培养瓶壁上脱落下来；移取适量至新鲜培养瓶中，再补充新鲜培养液至原体积(培养液体积约为培养瓶容量的1/10)。
(6)人体肺腺癌细胞A549的培养：为悬浮生长细胞，常规培养于RPMI-1640培养液内(含10％小牛血清、100U/ml链霉素)，置于37℃、5％CO2培养箱中培养，每隔3-4天传代一次。传代时将原瓶中培养液转移至离心管中，1000rpm离心5min，弃去原培养液，加入等量新鲜培养液，吹打均匀，移取适量至新鲜培养瓶中，再补充新鲜培养液至原体积(培养液体积约为培养瓶容量的1/10)。
(7)人体皮肤黑色素瘤细胞株B16-F10的培养：为悬浮生长细胞，常规培养于RPMI-1640培养液内(含10％小牛血清、100U/ml链霉素)，置于37℃、5％CO2培养箱中培养，每隔3-4天传代一次。传代时将原瓶中培养液转移至离心管中，1000rpm离心5min，弃去原培养液，加入等量新鲜培养液，吹打均匀，移取适量至新鲜培养瓶中，再补充新鲜培养液至原体积(培养液体积约为培养瓶容量的1/10)。
(8)细胞孵育：取对数生长期的3种肿瘤细胞，调细胞悬液浓度为1-1.5×105个ml-1。在96孔培养板中每孔加细胞悬液100μl，置37℃，5％CO2培养箱中培养24h。培养24h后，分别按设计加入药液。
(9)加药：将测试药液按照最终浓度的浓度梯度分别加入到各个孔中，每个浓度设6个平行孔。实验分为药物试验组(分别加入不同浓度的测试药)、对照组(只加培养液和细胞，不加测试药)和空白组(只加培养液，不加细胞和测试药)。将加药后的96孔板置于37℃，5％CO2培养箱中培养48h。阳性对照药物的活性按照测试样品的方法测定。
(10)存活细胞的测定：在培养了48h后的96孔板中，每孔加MTT 40μl(用D-Hanks缓冲液配成4mg/ml)。在37℃放置4h后，移去上清液。每孔加150μl DMSO，振荡5min，使formazan结晶溶解。最后，利用自动酶标仪在570nm波长处检测各孔的光密度(OD值)。
抑制率的计算：细胞生长的抑制率按照下列公式计算：
生长抑制率＝(1-存活率)×100％＝[1-(OD实验-OD空白)/(OD对照-OD空白)]×100％(OD实验表示测试药物组的平均光密度，OD对照表示对照组的平均光密度，OD空白表示对照组的平均光密度)。
半数抑制浓度(IC50)定义为当50％的肿瘤细胞存活时的药物浓度。根据测定的光密度(OD值)，制作细胞生长抑制率的标准曲线，在标准曲线上求得其对应的药物浓度。
测得的IC50见表1所示，其中CA-4为康普瑞汀。
表1本发明所列白藜芦醇苯丙烯酰胺类化合物的对肿瘤细胞的抑制IC50值(μg/mL)
从表1中可以看出所有化合物对MCF-7、A549和B16-F10肿瘤细胞的抑制活性均强于白藜芦醇，化合物3对MCF-7、A549和B16-F10肿瘤细胞具有较强的抑制活性，IC50值分别为1.33μg/mL、1.88μg/mL和2.08μg/mL，略低于CA-4。
Claims (2)
1.一种白藜芦醇苯丙烯酰胺类衍生物的制备方法，其特征在于按以下步骤操作：
a、将白藜芦醇加入乙腈中，随后滴加DMF至溶液变澄清，再在冰浴下滴加三氯氧磷，滴完后室温反应30-50min，然后升温至50-60℃继续反应2-4h，反应结束后经过滤、干燥、柱层析后得中间体Ⅰ；所述白藜芦醇和三氯氧磷的摩尔比为1：1.5，乙腈的用量为每毫摩尔白藜芦醇4-5mL乙腈；
b、将步骤a制备的中间体Ⅰ和无水碳酸钾溶于丙酮中，随后加入碘甲烷，70℃回流反应10-14h，反应结束后经过滤、干燥、柱层析后得中间体Ⅱ；所述中间体Ⅰ、无水碳酸钾和碘甲烷之间的摩尔比为1：3：4；丙酮的用量为每毫摩尔无水碳酸钾用4-5mL丙酮；
c、将步骤b制备的中间体Ⅱ与丙二酸溶于吡啶中，随后加入哌啶，加热至85-95℃反应10-14h，反应结束后加入盐酸溶液调pH值2-3，然后经乙酸乙酯萃取，收集有机相，再经无水硫酸钠干燥、柱层析后得中间体Ⅲ；所述中间体Ⅱ与丙二酸的摩尔比为1：3；吡啶的用量为每毫摩尔丙二酸用4-5mL，哌啶的用量为每毫摩尔丙二酸用0.033-0.034mL；
d、将步骤c制备的中间体Ⅲ溶于二氯甲烷中，加入EDCI和HOBT，混合均匀后加入取代胺，于90-100℃反应1-3h，反应结束后加水并收集有机相，有机相经无水硫酸钠干燥、柱层析后得目标产物；所述中间体Ⅲ、EDCI、HOBT和取代胺的摩尔比为1：1.2：1.2：1.2；二氯甲烷的用量为每毫摩尔取代胺用4-5mL；
所述取代胺的通式为R1R2NH；其中R1选自-CH3、-CH2CH3、-(CH2)2CH3、-(CH2)3CH3、-CH2CH(CH3)2、-(CH2)4CH3、-(CH2)5CH3、-CH2CH=CH2、-(CH2)7CH3、-(CH2)2Cl、-(CH2)3Cl、-C≡CH、-CH(CH3)2、-C(CH3)3、-CH2CH(CH3)2、-CH(CH3)CH2CH3、环丙基、环己基、2-甲基呋喃取代基、3-吗啉丙基或3,4,5-三甲氧基苯基；R2选自-H、-CH3、-CH2CH3、-(CH2)2CH3、-(CH2)3CH3、-CH2CH(CH3)2、-(CH2)4CH3、-(CH2)5CH3或-CH2CH=CH2；
所述白藜芦醇苯丙烯酰胺类衍生物的结构由以下通式（1）表示：
其中R1选自-CH3、-CH2CH3、-(CH2)2CH3、-(CH2)3CH3、-CH2CH(CH3)2、-(CH2)4CH3、-(CH2)5CH3、-CH2CH=CH2、-(CH2)7CH3、-(CH2)2Cl、-(CH2)3Cl、-C≡CH、-CH(CH3)2、-C(CH3)3、-CH2CH(CH3)2、-CH(CH3)CH2CH3、环丙基、环己基、2-甲基呋喃取代基、3-吗啉丙基或3,4,5-三甲氧基苯基；
R2选自-H、-CH3、-CH2CH3、-(CH2)2CH3、-(CH2)3CH3、-CH2CH(CH3)2、-(CH2)4CH3、-(CH2)5CH3或-CH2CH=CH2。
2.一种白藜芦醇苯丙烯酰胺类衍生物的制备方法，其特征在于按以下步骤操作：
a、将白藜芦醇加入乙腈中，随后滴加DMF至溶液变澄清，再在冰浴下滴加三氯氧磷，滴完后室温反应30-50min，然后升温至50-60℃继续反应2-4h，反应结束后经过滤、干燥、柱层析后得中间体Ⅰ；所述白藜芦醇和三氯氧磷的摩尔比为1：1.5，乙腈的用量为每毫摩尔白藜芦醇4-5mL乙腈；
b、将步骤a制备的中间体Ⅰ和无水碳酸钾溶于丙酮中，随后加入碘甲烷，70℃回流反应10-14h，反应结束后经过滤、干燥、柱层析后得中间体Ⅱ；所述中间体Ⅰ、无水碳酸钾和碘甲烷之间的摩尔比为1：3：4；丙酮的用量为每毫摩尔无水碳酸钾用4-5mL丙酮；
c、将步骤b制备的中间体Ⅱ与丙二酸溶于吡啶中，随后加入哌啶，加热至85-95℃反应10-14h，反应结束后加入盐酸溶液调pH值2-3，然后经乙酸乙酯萃取，收集有机相，再经无水硫酸钠干燥、柱层析后得中间体Ⅲ；所述中间体Ⅱ与丙二酸的摩尔比为1：3；吡啶的用量为每毫摩尔丙二酸用4-5mL，哌啶的用量为每毫摩尔丙二酸用0.033-0.034mL；
d、将步骤c制备的中间体Ⅲ溶于二氯甲烷中，加入EDCI和HOBT，混合均匀后加入取代胺，于90-100℃反应1-3h，反应结束后加水并收集有机相，有机相经无水硫酸钠干燥、柱层析后得目标产物；所述中间体Ⅲ、EDCI、HOBT和取代胺的摩尔比为1：1.2：1.2：1.2；二氯甲烷的用量为每毫摩尔取代胺用4-5mL；
所述取代胺选自哌啶、2-甲基哌啶、3-甲基哌啶、4-甲基哌啶、3,5-二甲基哌啶、2-乙基哌啶、4-氯哌啶或4-苯基哌啶；
所述白藜芦醇苯丙烯酰胺类衍生物的结构由以下通式（2）表示：
式中R3选自-H、2-甲基、3-甲基、4-甲基、3,5-二甲基、2-乙基、4-氯或4-苯基。
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