CN103044350A - 1,3,4-噁二唑类化合物的制备及其在抗癌治疗药物中的应用 - Google Patents
1,3,4-噁二唑类化合物的制备及其在抗癌治疗药物中的应用 Download PDFInfo
- Publication number
- CN103044350A CN103044350A CN2011103089808A CN201110308980A CN103044350A CN 103044350 A CN103044350 A CN 103044350A CN 2011103089808 A CN2011103089808 A CN 2011103089808A CN 201110308980 A CN201110308980 A CN 201110308980A CN 103044350 A CN103044350 A CN 103044350A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- phenyl
- product
- preparation
- oxadiazole
- reaction
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 50
- 239000003814 drug Substances 0.000 title description 14
- 229940079593 drug Drugs 0.000 title description 6
- 150000005072 1,3,4-oxadiazoles Chemical class 0.000 title description 3
- 238000011394 anticancer treatment Methods 0.000 title 1
- -1 4-methoxyl phenyl Chemical group 0.000 claims abstract description 45
- 150000004866 oxadiazoles Chemical class 0.000 claims abstract description 17
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims abstract description 8
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 6
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 claims abstract description 5
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 claims abstract description 5
- 125000006276 2-bromophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Br)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 3
- 125000004198 2-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(F)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 3
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 3
- 125000006275 3-bromophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Br)=C([H])C(*)=C1[H] 0.000 claims abstract description 3
- 125000004180 3-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(F)=C1[H] 0.000 claims abstract description 3
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 3
- 125000004800 4-bromophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Br 0.000 claims abstract description 3
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 claims abstract description 3
- 125000000339 4-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 3
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 claims abstract description 3
- 125000000636 p-nitrophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)[N+]([O-])=O 0.000 claims abstract description 3
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 33
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 30
- 239000000047 product Substances 0.000 claims description 24
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 claims description 15
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 238000001514 detection method Methods 0.000 claims description 12
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 claims description 12
- 238000000967 suction filtration Methods 0.000 claims description 12
- 238000003760 magnetic stirring Methods 0.000 claims description 9
- 238000010992 reflux Methods 0.000 claims description 9
- MTZQAGJQAFMTAQ-UHFFFAOYSA-N ethyl benzoate Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=CC=C1 MTZQAGJQAFMTAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 claims description 7
- 238000005406 washing Methods 0.000 claims description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229940042795 hydrazides for tuberculosis treatment Drugs 0.000 claims description 6
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 238000003756 stirring Methods 0.000 claims description 6
- QPJVMBTYPHYUOC-UHFFFAOYSA-N methyl benzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC=C1 QPJVMBTYPHYUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N (2s)-2,6-diaminohexanoic acid;(2s)-2-hydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O.NCCCC[C@H](N)C(O)=O NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N 0.000 claims description 3
- LNETULKMXZVUST-UHFFFAOYSA-N 1-naphthoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(C(=O)O)=CC=CC2=C1 LNETULKMXZVUST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical class [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 3
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 claims description 3
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 claims description 3
- 239000012467 final product Substances 0.000 claims description 3
- 238000011010 flushing procedure Methods 0.000 claims description 3
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 claims description 3
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine monohydrate Substances O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 claims description 3
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 3
- 229940095102 methyl benzoate Drugs 0.000 claims description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 abstract description 4
- 125000000590 4-methylphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C([H])([H])[H] 0.000 abstract 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 31
- VEUMBMHMMCOFAG-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydrooxadiazole Chemical compound N1NC=CO1 VEUMBMHMMCOFAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 20
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 17
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 12
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 6
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 5
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 5
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 5
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 description 4
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 4
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 4
- YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N Fluorine atom Chemical compound [F] YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000029749 Microtubule Human genes 0.000 description 3
- 108091022875 Microtubule Proteins 0.000 description 3
- 102000004243 Tubulin Human genes 0.000 description 3
- 108090000704 Tubulin Proteins 0.000 description 3
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 3
- 238000013016 damping Methods 0.000 description 3
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 210000004688 microtubule Anatomy 0.000 description 3
- 238000011275 oncology therapy Methods 0.000 description 3
- ZWDVQMVZZYIAHO-UHFFFAOYSA-N 2-fluorobenzaldehyde Chemical compound FC1=CC=CC=C1C=O ZWDVQMVZZYIAHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012980 RPMI-1640 medium Substances 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 102000004142 Trypsin Human genes 0.000 description 2
- 108090000631 Trypsin Proteins 0.000 description 2
- 244000309466 calf Species 0.000 description 2
- 230000022131 cell cycle Effects 0.000 description 2
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 2
- 239000006285 cell suspension Substances 0.000 description 2
- 238000012258 culturing Methods 0.000 description 2
- 238000013461 design Methods 0.000 description 2
- 230000029087 digestion Effects 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 230000004992 fission Effects 0.000 description 2
- 239000012737 fresh medium Substances 0.000 description 2
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 2
- WCPAKWJPBJAGKN-UHFFFAOYSA-N oxadiazole Chemical compound C1=CON=N1 WCPAKWJPBJAGKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FXLOVSHXALFLKQ-UHFFFAOYSA-N p-tolualdehyde Chemical compound CC1=CC=C(C=O)C=C1 FXLOVSHXALFLKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000452 restraining effect Effects 0.000 description 2
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 2
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 2
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 2
- QTENRWWVYAAPBI-YCRXJPFRSA-N streptomycin sulfate Chemical compound OS(O)(=O)=O.OS(O)(=O)=O.OS(O)(=O)=O.CN[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@](C=O)(O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](N=C(N)N)[C@H](O)[C@@H](N=C(N)N)[C@H](O)[C@H]1O.CN[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@](C=O)(O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](N=C(N)N)[C@H](O)[C@@H](N=C(N)N)[C@H](O)[C@H]1O QTENRWWVYAAPBI-YCRXJPFRSA-N 0.000 description 2
- 239000012588 trypsin Substances 0.000 description 2
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 2
- AOSZTAHDEDLTLQ-AZKQZHLXSA-N (1S,2S,4R,8S,9S,11S,12R,13S,19S)-6-[(3-chlorophenyl)methyl]-12,19-difluoro-11-hydroxy-8-(2-hydroxyacetyl)-9,13-dimethyl-6-azapentacyclo[10.8.0.02,9.04,8.013,18]icosa-14,17-dien-16-one Chemical compound C([C@@H]1C[C@H]2[C@H]3[C@]([C@]4(C=CC(=O)C=C4[C@@H](F)C3)C)(F)[C@@H](O)C[C@@]2([C@@]1(C1)C(=O)CO)C)N1CC1=CC=CC(Cl)=C1 AOSZTAHDEDLTLQ-AZKQZHLXSA-N 0.000 description 1
- GLGNXYJARSMNGJ-VKTIVEEGSA-N (1s,2s,3r,4r)-3-[[5-chloro-2-[(1-ethyl-6-methoxy-2-oxo-4,5-dihydro-3h-1-benzazepin-7-yl)amino]pyrimidin-4-yl]amino]bicyclo[2.2.1]hept-5-ene-2-carboxamide Chemical compound CCN1C(=O)CCCC2=C(OC)C(NC=3N=C(C(=CN=3)Cl)N[C@H]3[C@H]([C@@]4([H])C[C@@]3(C=C4)[H])C(N)=O)=CC=C21 GLGNXYJARSMNGJ-VKTIVEEGSA-N 0.000 description 1
- SZUVGFMDDVSKSI-WIFOCOSTSA-N (1s,2s,3s,5r)-1-(carboxymethyl)-3,5-bis[(4-phenoxyphenyl)methyl-propylcarbamoyl]cyclopentane-1,2-dicarboxylic acid Chemical compound O=C([C@@H]1[C@@H]([C@](CC(O)=O)([C@H](C(=O)N(CCC)CC=2C=CC(OC=3C=CC=CC=3)=CC=2)C1)C(O)=O)C(O)=O)N(CCC)CC(C=C1)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 SZUVGFMDDVSKSI-WIFOCOSTSA-N 0.000 description 1
- GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N (2S,3R)-N-[(2S)-3-(cyclopenten-1-yl)-1-[(2R)-2-methyloxiran-2-yl]-1-oxopropan-2-yl]-3-hydroxy-3-(4-methoxyphenyl)-2-[[(2S)-2-[(2-morpholin-4-ylacetyl)amino]propanoyl]amino]propanamide Chemical compound C1(=CCCC1)C[C@@H](C(=O)[C@@]1(OC1)C)NC([C@H]([C@@H](C1=CC=C(C=C1)OC)O)NC([C@H](C)NC(CN1CCOCC1)=O)=O)=O GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N 0.000 description 1
- QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N (3S)-3-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[5-[(3aS,6aR)-2-oxo-1,3,3a,4,6,6a-hexahydrothieno[3,4-d]imidazol-4-yl]pentanoylamino]-3-methylbutanoyl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)propanoyl]amino]-4-[1-bis(4-chlorophenoxy)phosphorylbutylamino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound CCCC(NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](Cc1ccc(O)cc1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CCCCC1SC[C@@H]2NC(=O)N[C@H]12)C(C)C)P(=O)(Oc1ccc(Cl)cc1)Oc1ccc(Cl)cc1 QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N 0.000 description 1
- IWZSHWBGHQBIML-ZGGLMWTQSA-N (3S,8S,10R,13S,14S,17S)-17-isoquinolin-7-yl-N,N,10,13-tetramethyl-2,3,4,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydro-1H-cyclopenta[a]phenanthren-3-amine Chemical compound CN(C)[C@H]1CC[C@]2(C)C3CC[C@@]4(C)[C@@H](CC[C@@H]4c4ccc5ccncc5c4)[C@@H]3CC=C2C1 IWZSHWBGHQBIML-ZGGLMWTQSA-N 0.000 description 1
- ONBQEOIKXPHGMB-VBSBHUPXSA-N 1-[2-[(2s,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]oxy-4,6-dihydroxyphenyl]-3-(4-hydroxyphenyl)propan-1-one Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1OC1=CC(O)=CC(O)=C1C(=O)CCC1=CC=C(O)C=C1 ONBQEOIKXPHGMB-VBSBHUPXSA-N 0.000 description 1
- UNILWMWFPHPYOR-KXEYIPSPSA-M 1-[6-[2-[3-[3-[3-[2-[2-[3-[[2-[2-[[(2r)-1-[[2-[[(2r)-1-[3-[2-[2-[3-[[2-(2-amino-2-oxoethoxy)acetyl]amino]propoxy]ethoxy]ethoxy]propylamino]-3-hydroxy-1-oxopropan-2-yl]amino]-2-oxoethyl]amino]-3-[(2r)-2,3-di(hexadecanoyloxy)propyl]sulfanyl-1-oxopropan-2-yl Chemical compound O=C1C(SCCC(=O)NCCCOCCOCCOCCCNC(=O)COCC(=O)N[C@@H](CSC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CO)C(=O)NCCCOCCOCCOCCCNC(=O)COCC(N)=O)CC(=O)N1CCNC(=O)CCCCCN\1C2=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C2CC/1=C/C=C/C=C/C1=[N+](CC)C2=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C2C1 UNILWMWFPHPYOR-KXEYIPSPSA-M 0.000 description 1
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FPYUJUBAXZAQNL-UHFFFAOYSA-N 2-chlorobenzaldehyde Chemical compound ClC1=CC=CC=C1C=O FPYUJUBAXZAQNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CSDSSGBPEUDDEE-UHFFFAOYSA-N 2-formylpyridine Chemical compound O=CC1=CC=CC=N1 CSDSSGBPEUDDEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CMWKITSNTDAEDT-UHFFFAOYSA-N 2-nitrobenzaldehyde Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC=C1C=O CMWKITSNTDAEDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SUISZCALMBHJQX-UHFFFAOYSA-N 3-bromobenzaldehyde Chemical compound BrC1=CC=CC(C=O)=C1 SUISZCALMBHJQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZRYZBQLXDKPBDU-UHFFFAOYSA-N 4-bromobenzaldehyde Chemical compound BrC1=CC=C(C=O)C=C1 ZRYZBQLXDKPBDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AVPYQKSLYISFPO-UHFFFAOYSA-N 4-chlorobenzaldehyde Chemical compound ClC1=CC=C(C=O)C=C1 AVPYQKSLYISFPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UOQXIWFBQSVDPP-UHFFFAOYSA-N 4-fluorobenzaldehyde Chemical compound FC1=CC=C(C=O)C=C1 UOQXIWFBQSVDPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BXRFQSNOROATLV-UHFFFAOYSA-N 4-nitrobenzaldehyde Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(C=O)C=C1 BXRFQSNOROATLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ILYBXOLSEDUOAK-UHFFFAOYSA-N CC(N1N=C(c2cc3ccccc3cc2)OC1c(cc1)ccc1Cl)=O Chemical compound CC(N1N=C(c2cc3ccccc3cc2)OC1c(cc1)ccc1Cl)=O ILYBXOLSEDUOAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000005623 Carcinogenesis Diseases 0.000 description 1
- 208000017667 Chronic Disease Diseases 0.000 description 1
- 229940126657 Compound 17 Drugs 0.000 description 1
- 101100391174 Dictyostelium discoideum forC gene Proteins 0.000 description 1
- 239000007995 HEPES buffer Substances 0.000 description 1
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 1
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 1
- CWHJIJJSDGEHNS-MYLFLSLOSA-N Senegenin Chemical compound C1[C@H](O)[C@H](O)[C@@](C)(C(O)=O)[C@@H]2CC[C@@]3(C)C(CC[C@]4(CCC(C[C@H]44)(C)C)C(O)=O)=C4[C@@H](CCl)C[C@@H]3[C@]21C CWHJIJJSDGEHNS-MYLFLSLOSA-N 0.000 description 1
- LNUFLCYMSVYYNW-ZPJMAFJPSA-N [(2r,3r,4s,5r,6r)-2-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[[(3s,5s,8r,9s,10s,13r,14s,17r)-10,13-dimethyl-17-[(2r)-6-methylheptan-2-yl]-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-tetradecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-3-yl]oxy]-4,5-disulfo Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1C[C@@H]2CC[C@H]3[C@@H]4CC[C@@H]([C@]4(CC[C@@H]3[C@@]2(C)CC1)C)[C@H](C)CCCC(C)C)[C@H]1O[C@H](COS(O)(=O)=O)[C@@H](OS(O)(=O)=O)[C@H](OS(O)(=O)=O)[C@H]1OS(O)(=O)=O LNUFLCYMSVYYNW-ZPJMAFJPSA-N 0.000 description 1
- 230000001464 adherent effect Effects 0.000 description 1
- 239000003905 agrochemical Substances 0.000 description 1
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 description 1
- 238000011319 anticancer therapy Methods 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 230000031709 bromination Effects 0.000 description 1
- 238000005893 bromination reaction Methods 0.000 description 1
- 230000036952 cancer formation Effects 0.000 description 1
- 231100000504 carcinogenesis Toxicity 0.000 description 1
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 1
- 230000005754 cellular signaling Effects 0.000 description 1
- 230000007541 cellular toxicity Effects 0.000 description 1
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 1
- 229940125773 compound 10 Drugs 0.000 description 1
- 229940125797 compound 12 Drugs 0.000 description 1
- 229940126543 compound 14 Drugs 0.000 description 1
- 229940125758 compound 15 Drugs 0.000 description 1
- 229940126142 compound 16 Drugs 0.000 description 1
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 1
- 229940125810 compound 20 Drugs 0.000 description 1
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 1
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 210000004292 cytoskeleton Anatomy 0.000 description 1
- 239000002254 cytotoxic agent Substances 0.000 description 1
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 238000003255 drug test Methods 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- CNUDBTRUORMMPA-UHFFFAOYSA-N formylthiophene Chemical compound O=CC1=CC=CS1 CNUDBTRUORMMPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 1
- 230000009036 growth inhibition Effects 0.000 description 1
- JAXFJECJQZDFJS-XHEPKHHKSA-N gtpl8555 Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)N[C@H](B1O[C@@]2(C)[C@H]3C[C@H](C3(C)C)C[C@H]2O1)CCC1=CC=C(F)C=C1 JAXFJECJQZDFJS-XHEPKHHKSA-N 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N jdtic Chemical compound C1([C@]2(C)CCN(C[C@@H]2C)C[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H]2NCC3=CC(O)=CC=C3C2)=CC=CC(O)=C1 ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N 0.000 description 1
- 206010025482 malaise Diseases 0.000 description 1
- 230000031864 metaphase Effects 0.000 description 1
- 230000029115 microtubule polymerization Effects 0.000 description 1
- 230000011278 mitosis Effects 0.000 description 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 1
- 150000004002 naphthaldehydes Chemical class 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 1
- 239000002831 pharmacologic agent Substances 0.000 description 1
- 238000006116 polymerization reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- QJZUKDFHGGYHMC-UHFFFAOYSA-N pyridine-3-carbaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=CN=C1 QJZUKDFHGGYHMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BGUWFUQJCDRPTL-UHFFFAOYSA-N pyridine-4-carbaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=NC=C1 BGUWFUQJCDRPTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 230000000630 rising effect Effects 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000009871 tenuigenin Substances 0.000 description 1
- 150000003536 tetrazoles Chemical class 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
Landscapes
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
Abstract
一类噁二唑衍生物，其特征是它有如下通式：
Description
技术领域
本发明涉及1，3，4-噁二唑类化合物及其制备方法与抗肿瘤药物。
背景技术
癌症仍然是人类难对付的顽症之一，我国肿瘤引起的死亡率在所有病因中居第2位，占17.9％，且发病率呈上升趋势。药物治疗作为癌症治疗的主要手段之一，近年来进展迅速。由于传统的细胞毒类药物存在对正常细胞的毒副作用，抗癌药物的研究正从细胞毒药物转向以癌发生发展机制中多个环节为靶点的新型抗癌药物，如以细胞信号转导、DNA、细胞骨架及微管为靶点的新型抗癌药物的设计。
微管为管状结构，由首尾相接的12～14条原纤维平行连接而成，普遍存在于细胞质中。研究表明，有大量的天然和合成化合物能干扰微管蛋白的功能，主要是与微管作用，抑制其聚合，使纺锤体不能形成，从而使细胞分裂停止在有丝分裂中期；或是促进微管聚合，抑制其解聚，而影响细胞分裂。微管蛋白活性抑制剂是最有效的抗癌药物之一。
噁二唑类衍生物属于五元杂环类化合物，因杂环分子掺入供电子原子(氮、氧)，显著的增加了配基与配体间形成复合物的亲和力和选择性，所以它的衍生物在医药和农药中应用非常广泛，有着广泛的抗癌，抗菌活性。而在噁二唑衍生物中两端引入五元环或六元环在先前的报道中证明可以与细胞中微管蛋白结合，影响癌细胞细胞周期，被作为一个有效的抗癌靶向基团进行研究。
前期工作中，我们已经合成了一批各种取代基的噁二唑，并测试了其生物活性，此文中，噁二唑一侧连接萘基，另一侧连接一系列不同基团，形成了一系列的未经报道的新化合物。我们测试了这批化合物的活性，并发现其对多种癌细胞具有良好的抑制作用，影响细胞周期的进行。
发明内容
本发明的目的在于提供一类新型噁二唑衍生物化合物以及它们的制备方法与用途。
本发明的技术方案如下：
1.一类噁二唑衍生物，其特征是它有如下通式：
结构式中R为：苯基，4-甲氧基苯基，2-溴苯基，3-溴苯基，4-溴苯基，2-氯苯基，4-氯苯基，2-氟苯基，3-氟苯基，4-氟苯基，2-硝基苯基，4-硝基苯基，2-羟基苯基，2-吡啶基，3-吡啶基，4-吡啶基，4-甲基苯基，噻吩基，4-苄氧基苯基。
2.一种制备上述的噁二唑衍生物的方法，它由下列步骤组成：
步骤1.将萘甲酸(5.0mmol)，溶于乙醇，缓慢滴入浓硫酸2ml，80℃磁搅拌回流反应10小时(TLC检测反应进行程度)。反应结束后加入饱和碳酸钠溶液，产物以固体析出。抽滤得到产物，并以大量的蒸馏水冲洗固体物，最后用乙醇洗涤3次，干燥得苯甲酸乙酯。将产物重结晶。
步骤2.于50ml烧瓶中加入2mmol苯甲酸甲酯，0.4ml水合肼，并溶解于20ml正丙醇中，90℃搅拌反应10小时(TLC检测)。反应结束后，冷却到5℃以下，反应产物自动析出，抽滤并用乙醇洗涤2次，重结晶得到第二步酰肼产物。
步骤3.于50ml烧瓶中加入2mmol酰肼，2mmol取代基苯甲醛，15ml乙醇，2mlH2O，1ml冰乙酸，搅拌溶解，80℃磁搅拌回流反应5小时(TLC检测反应进行程度)。反应结束后加入大量冰水，产物自动析出，抽滤并用水洗三次，重结晶得到第三步产物。
步骤4.将步骤3产物1mmol，5ml乙酸酐分别加入25ml烧瓶中，140℃磁搅拌回流反应2小时(TLC检测反应进行程度)。反应结束后加入大量冰水，产物自动析出，抽滤并用水洗三次，乙醇重结晶得到最终产物。
本发明的噁二唑衍生物具有抑制HePG2，F10-B16，MCF-7细胞增殖的作用。
因此本发明的噁二唑衍生物可做潜在的抗肿瘤药物。
具体实施方式
实施例一：2-(2-萘基)-5-苯基-2-乙酰基-2，3-二氢-1，3，4-噁二唑
(化合物1)的制备
将萘甲酸(5.0mmol)，溶于乙醇，缓慢滴入浓硫酸2ml，80℃磁搅拌回流反应10小时(TLC检测反应进行程度)。反应结束后加入饱和碳酸钠溶液，产物以固体析出。抽滤得到产物，并以大量的蒸馏水冲洗固体物，最后用乙醇洗涤3次，干燥得苯甲酸乙酯。将产物重结晶。于50ml烧瓶中加入2mmol苯甲酸乙酯，0.4ml水合肼，并溶解于20ml正丙醇中，90℃搅拌反应10小时(TLC检测)。反应结束后，冷却到5℃以下，反应产物自动析出，抽滤并用乙醇洗涤2次，重结晶得到酰肼产物。于50ml烧瓶中加入2mmol酰肼，2mmol苯甲醛，15ml乙醇，2mlH2O，1ml冰乙酸，搅拌溶解，80℃磁搅拌回流反应5小时(TLC检测反应进行程度)。反应结束后加入大量冰水，产物自动析出，抽滤并用水洗三次，重结晶得到第三步产物。将第三步产物1mmol，5ml乙酸酐分别加入25ml烧瓶中，140℃磁搅拌回流反应2小时(TLC检测反应进行程度)。反应结束后加入大量冰水，产物自动析出，抽滤并用水洗三次，乙醇重结晶得到最终产物。产率67％；熔点：148-151℃.1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ8.34(s，1H)，7.98(d，J＝9.0Hz，1H)，7.88(t，J＝7.5Hz，3H)，7.51-7.58(m，4H)，7.40(t，J＝3.45Hz，3H)，7.14(s，1H)，2.40(s，3H).MS(ESI)：317.12(C20H17N2O2，[M+H]+).Anal.calcd for C20H16N2O2：C，75.93；H，5.10；N，8.86％.Found：C，75.59；H，5.19；N，8.89％.
实施例二：2-(2-萘基)-5-(4-甲氧基苯基)-2-乙酰基-2，3-二氢-1，3，4-噁二唑 (化合物2)的制备
制备方法同实施例一。以对甲基苯甲醛代替例一中的苯甲醛，得到目标化合物。产率：78％。熔点：129-131℃.1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ8.35(s，1H)，8.00(d，J＝8.7Hz，1H)，7.91(t，J＝9.0Hz，3H)，7.55-7.61(m，2H)，7.47(d，J＝8.7Hz，2H)，7.11(s，1H)，6.94(d，J＝8.7Hz，2H)，3.82(s，3H)，2.41(s，3H).MS(ESI)：347.13(C21H19N2O3，[M+H]+).Anal.calcd for C21H18N2O3：C，72.82；H，5.24；N，8.09％.Found：C，72.58；H，5.20；N，8.16％.
实施例三：2-(2-萘基)-5-(2-溴基苯基)-2-乙酰基-2，3-二氢-1，3，4-噁二唑(化合物3)的制备
制备方法同实施例一。以邻溴苯甲醛代替例一中的苯甲醛，得到目标化合物。产率：80％。熔点：143-145℃.1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ8.31(s，1H)，7.96(d，J＝9Hz，1H)，7.84-7.88(m，3H)，7.65(d，J＝7.8Hz，1H)，7.50-7.58(m，2H)，7.43(s， 1H)，7.31-7.39(m，2H)，7.28(s，1H)，2.41(s，3H).MS(ESI)：395.04(C20H16BrN2O2，[M+H]+).Anal.calcd for C20H15BrN2O2：C，60.78；H，3.83；N，7.09％.Found：C，60.92；H，3.90；N，7.04％.
实施例四：2-(2-萘基)-5-(3-溴基苯基)-2-乙酰基-2，3-二氢-1，3，4-噁二唑(化合物4)的制备
制备方法同实施例一。以间溴苯甲醛代替例一中的苯甲醛，得到目标化合物。产率：83％。熔点：161-162℃.1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ8.36(s，1H)，8.00(d，J＝9Hz，1H)，7.90(t，J＝15Hz，3H)，7.68(d，1H)，7.54-7.62(m，3H)，7.50(d，J＝7.8Hz，1H)，7.32(d，J＝7.5Hz，1H)，7.11(s，1H)，2.41(s，3H).MS(ESI)：395.08(C20H16BrN2O2，[M+H]+).Anal.calcd for C20H15BrN2O2：C，60.78；H，3.83；N，7.09％.Found：C，60.43；H，3.85；N，7.02％.
实施例五：2-(2-萘基)-5-(4-溴基苯基)-2-乙酰基-2，3-二氢-1，3，4-噁二唑(化合物5)的制备
制备方法同实施例一。以对溴苯甲醛代替例一中的苯甲醛，得到目标化合物。产率：83％。熔点：130-132℃.1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ8.35(s，1H)，7.99(d，J＝9.0Hz，1H)，7.90(t，J＝9.0Hz，3H)，7.59(m，4H)，7.43(d，J＝8.4Hz，2H)，7.11(s，1H)，2.41(s，3H).MS(ESI)：395.01(C20H16BrN2O2，[M+H]+).Anal.Calcd forC20H15BrN2O2：C，60.78；H，3.83；N，7.09％.Found：C，60.11；H，3.89；N，7.14％.
实施例六：2-(2-萘基)-5-(2-氯基苯基)-2-乙酰基-2，3-二氢-1，3，4-噁二唑(化合物6)的制备
制备方法同实施例一。以邻氯苯甲醛代替例一中的苯甲醛，得到目标化合物。产率：69％。熔点：140-142℃.1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ8.30(s，1H)，7.96(d，J＝8.7Hz，1H)，7.86(t，J＝14.0Hz，3H)，7.50-7.58(m，2H)，7.40-7.47(m，3H)，7.29-7.35(m，2H)，2.44(s，3H).MS(ESI)：351.09(C20H16ClN2O2，[M+H]+).Anal.Calcd for C20H15ClN2O2：C，68.48；H，4.31；N，7.99％.Found：C，68.04；H，4.35；N，7.91％.
实施例七：2-(2-萘基)-5-(4-氯基苯基)-2-乙酰基-2，3-二氢-1，3，4-噁二唑(化合物7)的制备
制备方法同实施例一。以对氯苯甲醛代替例一中的苯甲醛，得到目标化合物。产率：75％。熔点：148-150℃.1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ8.33(s，1H)，7.96(d，J＝9.0Hz，1H)，7.88(t，J＝12.0Hz，3H)，7.54-7.60(m，2H)，7.46(d，J＝9.0Hz，2H)，7.37(d，J＝8.4Hz，2H)，7.1(s，1H)，2.39(s，3H).MS(ESI)：351.04(C20H16ClN2O2，[M+H]+).Anal.Calcd for C20H15ClN2O2：C，68.48；H，4.31；N，7.99％.Found：C，68.91；H，4.33；N，7.95％
实施例八：2-(2-萘基)-5-(2-氟基苯基)-2-乙酰基-2，3-二氢-1，3，4-噁二唑(化合物8)的制备
制备方法同实施例一。以邻氟苯甲醛代替例一中的苯甲醛，得到目标化合物。产率：73％。熔点：171-173℃.1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ8.33(s，1H)，7.99(d，J＝9Hz，1H)，7.89(t，J＝13.5Hz，3H)，7.52-7.60(m，3H)，7.38-7.47(m，2H)，7.34(s，1H)，7.11-7.22(m，2H)，2.44(s，3H).MS(ESI)：335.19(C20H16FN2O2，[M+H]+).Anal.Calcd for C20H15FN2O2：C，71.85；H，4.52；N，8.38％.Found：C，71.60；H，4.61；N，8.36％.
实施例九：2-(2-萘基)-5-(3-氟基苯基)-2-乙酰基-2，3-二氢-1，3，4-噁二唑(化合物9)的制备
制备方法同实施例一。以间氟苯甲醛代替例一中的苯甲醛，得到目标化合物。产率：85％。熔点：170-171℃.1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ8.33(s，1H)，8.00(d，J＝8.6Hz，1H)，7.91(t，J＝14.2Hz，3H)，7.54-7.62(m，3H)，7.35-7.44(m，2H)，7.26(d，J＝13.5Hz，1H)，7.12(d，J＝16Hz，2H)，2.43(s，3H).MS(ESI)：335.15(C20H16FN2O2，[M+H]+).Anal.Calcd for C20H15FN2O2：C，71.85；H，4.52；N，8.38％.Found：C，71.71；H，4.59；N，8.46％.
实施例十：2-(2-萘基)-5-(4-氟基苯基)-2-乙酰基-2，3-二氢-1，3，4-噁二唑(化合物10)的制备
制备方法同实施例一。以对氟苯甲醛代替例一中的苯甲醛，得到目标化合物。得到白色晶体状目标化合物。产率：86％。熔点：176-178℃.1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ8.35(s，1H)，7.99(d，J＝9Hz，1H)，7.90(t，J＝15.0Hz，3H)，7.51-7.59(m，4H)，7.10(t，J＝15.0Hz，3H)，2.41(s，3H).MS(ESI)：335.11(C20H16FN2O2，[M+H]+).Anal.Calcd for C20H15FN2O2：C，71.85；H，4.52N，8.38％.Found：C，71.23；H，4.56；N， 8.45％.
实施例十一：2-(2-萘基)-5-(2-硝基苯基)-2-乙酰基-2，3-二氢-1，3，4-噁二唑(化合物11)的制备
制备方法同实施例一。以邻硝基苯甲醛代替例一中的苯甲醛，得到目标化合物。产率：78％。熔点：157-159℃.1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ8.33(s，1H)，8.12(d，J＝7.5Hz，1H)，7.94(d，J＝9Hz，1H)，7.84-7.90(m，4H)，7.65(d，J＝7.5Hz，1H)，7.51-7.57(m，4H)，2.46(s，3H).MS(ESI)：362.13(C20H16N3O4，[M+H]+).Anal.Calcdfor C20H15N3O4：C，66.48；H，4.18；N，11.63％.Found：C，66.97；H，4.24；N，11.54％.
实施例十二：2-(2-萘基)-5-(4-硝基苯基)-2-乙酰基-2，3-二氢-1，3，4-噁二唑(化合物12)的制备
制备方法同实施例一。以对硝基苯甲醛代替例一中的苯甲醛，得到目标化合物。产率：81％。熔点：159-160℃.1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ8.35(s，1H)，8.27(d，J＝8.7Hz，2H)，7.98(d，J＝9Hz，1H)，7.90(t，J＝15.3Hz，3H)，7.73(d，J＝8.8Hz，2H)，7.54-7.62(m，2H)，7.21(s，1H)，2.41(s，3H).MS(ESI)：362.11(C20H16N3O4，[M+H]+). Anal.Calcd for C20H15N3O4：C，66.48；H，4.18；N，11.63％.Found：C，66.65；H，4.22；N，11.46％.
实施例十三：2-(2-萘基)-5-(2-羟基苯基)2-乙酰基-2，3-二氢-1，3，4-噁二唑(化合物13)的制备
制备方法同实施例一。以邻羟基苯甲醛代替例一中的苯甲醛，得到目标化合物。产率：55％。熔点：137-139℃.1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ8.30(s，1H)，7.96(d，J＝8.7Hz，1H)，7.88(d，J＝8.2Hz，3H)，7.50-7.59(m，3H)，7.44(t，J＝14.0Hz，2H)，7.30(，J＝7.5Hz，1H)，7.20(s，1H)，7.17(d，J＝8Hz，1H)，2.37(s，3H).MS(ESI)：333.13(C20H17N2O3，[M+H]+).Anal.Calcd for C20H16N2O3：C，72.28；H，4.85；N，8.43％.Found：C，72.56；H，4.73；N，8.51％.
实施例十四：2-(2-萘基)-5-(2-萘基)-2-乙酰基-2，3-二氢-1，3，4-噁二唑(化合物14)的制备
制备方法同实施例一。以萘甲醛代替例一中的苯甲醛，得到目标化合物。产率：71％。熔点：166-167℃.1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ8.28(d，J＝8.4Hz，2H)， 7.83-7.99(m，7H)，7.63(t，J＝13.9Hz，1H)，7.48-7.57(m，5H)，2.51(s，3H).MS(ESI)：367.14(C24H19N2O2，[M+H]+).Anal.Calcd for C24H18N2O2：C，78.67；H，4.95；N，7.65％.Found：C，78.89；H，4.90；N，7.74％.
实施例十五：2-(2-萘基)-5-(2-吡啶基)-2-乙酰基-2，3-二氢-1，3，4-噁二唑(化合物15)的制备
制备方法同实施例一。以2-吡啶甲醛代替例一中的苯甲醛，得到目标化合物。产率：62％。熔点：142-145℃.1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ8.68(d，J＝4.8Hz，1H)，8.33(s，1H)，7.99(d，J＝8.1Hz，1H)，7.87(d，J＝11Hz，3H)，7.76(t，J＝11Hz，1H)，7.49-7.58(m，3H)，7.32(q，J＝12.6Hz，1H)，7.12(s，1H)，2.43(s，1H).MS(ESI)：318.11(C19H16N3O2，[M+H]+).Anal.Calcd for C19H15N3O2：C，71.91；H，4.76；N，13.24％.Found：C，72.28；H，4.70；N，13.15％.
实施例十六：2-(2-萘基)-5-(3-吡啶基)-2-乙酰基-2，3-二氢-1，3，4-噁二唑(化合物16)的制备
制备方法同实施例一。以3-吡啶甲醛代替例一中的苯甲醛，得到目标化合物。产率：67％。熔点：140-142℃.1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ8.82(s，1H)，8.66(d，J＝3.6Hz，1H)，8.35(s，1H)，7.98(d，J＝9Hz，1H)，7.84-7.91(m，4H)，7.53-7.61(m，2H)，7.36(q，J＝12.6Hz，1H)，7.19(s，1H)，2.41(s，1H).MS(ESI)：318.15(C19H16N3O2，[M+H]+).Anal.Calcd for C19H15N3O2：C，71.91；H，4.76；N，13.24％.Found：C，72.20；H，4.79；N，13.29％.
实施例十七：2-(2-萘基)-5-(4-吡啶基)-2-乙酰基-2，3-二氢-1，3，4-噁二唑(化合物17)的制备
制备方法同实施例一。以4-吡啶甲醛代替例一中的苯甲醛，得到目标化合物。产率：53％。熔点：157-159℃.1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ8.7(d，J＝9.6Hz，2H)，8.37(s，1H)，7.89-8.0(m，4H)，7.55-7.64(m，2H)，7.49(d，J＝4.2Hz，2H)，7.15(s，1H)，2.43(s，1H).MS(ESI)：318.14(C19H16N3O2，[M+H]+).Anal.Calcd for C19H15N3O2：C，71.91；H，4.76；N，13.24％.Found：C，71.54；H，4.70；N，13.30％.
实施例十八：2-(2-萘基)-5-(4-甲基苯基)-2-乙酰基-2，3-二氢-1，3，4-噁二唑(化合物18)的制备
制备方法同实施例一。以对甲基苯甲醛代替例一中的苯甲醛，得到目标化合物。产率：73％。熔点：157-159℃.1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ8.33(s，1H)，7.98(d，J＝6.9Hz，1H)，7.88(d，J＝8.2Hz，3H)，7.53-7.59(m，2H)，7.41(d，J＝8.3Hz，2H)，7.21(d，J＝8.0Hz，2H)，7.10(s，1H)，2.44(s，1H).MS(ESI)：331.14(C21H19N2O2，[M+H]+).Anal.Calcd for C21H18N2O2：C，76.34；H，5.49；N，8.48％.Found：C，76.73；H，5.42；N，8.55％.
实施例十九：2-(2-萘基)-5-噻吩基-2-乙酰基-2，3-二氢-1，3，4-噁二唑(化合物19)的制备
制备方法同实施例一。以噻吩甲醛代替例一中的苯甲醛，得到目标化合物。产率：67％。熔点：148-152℃.1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ9.97(s，1H)，9.28(s，1H)，8.92(s，1H)，8.37(s，1H)，7.89(t，J＝14.6Hz，4H)，7.79(q，J＝9.0Hz，2H)，1.53-7.62(m，2H)，7.24(t，J＝8Hz，1H)，2.18(s，1H).MS(ESI)：325.09(C18H17N2O2S，[M+H]+).Anal.Calcd for C18H16N2O2S：C，66.64；H，4.97；N，8.64％.Found：C，66.84；H，4.94；N，8.60％.
实施例二十：2-(2-萘基)-5-(4-苄氧基苯基)-2-乙酰基-2，3-二氢-1，3，4-噁二唑(化合物20)的制备
制备方法同实施例一。以4-苄氧基苯甲醛代替例一中的苯甲醛，得到目标化合物。产率：76％。熔点：171-172℃.1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ8.35(s，1H)，7.82-7.91(m，6H)，7.91(t，J＝9.0Hz，3H)，7.57(t，J＝7.5Hz，2H)，7.34-7.46(m，6H)，7.08(d，J＝8.58Hz，2H)，5.15(s，2H)，2.16(s，3H).MS(ESI)：423.16(C27H23N2O3，[M+H]+).Anal.Calcd for C27H22N2O3：C，76.76；H，5.25；N，6.63％.Found：C，76.32；H，5.28；N，6.53％.
实施例二十一：噁二唑衍生物对肿瘤抑制活性研究
采用MTT[3-(4，5)-双甲基-2-噻唑-(2，5)-苯基溴化四氮唑蓝]法来测定噁二唑类化合物对HepG2，F10-B16，MCF-7半抑制浓度，即IC50。
(1)培养液(每升)的配制：RPMI-1640培养粉一袋(10.4g)，新生牛血清100ml，青霉素溶液(20万U/ml)0.5ml，链霉素溶液(20万U/ml)0.5ml，加入NaHCO32.00g，HEPES 2.38g加三蒸水溶解后，用5.6％的NaHCO3溶液调PH值至7.2-7.4，最后定容至1000ml。过滤灭菌。
(2)D-Hanks缓冲液(每升)的配制：NaCl 8.00g，KCl 0.40g，Na2HPO4·12H2O 0.06g，KH2PO40.06g，NaHCO30.35g。高压灭菌。
(3)胰蛋白酶液的配制：利用D-Hanks缓冲液配成浓度为0.5％胰蛋白酶液。过滤除菌。
(4)实验药液的配制：将测试样品用少量的三蒸水溶解配成储备液，一般按实验最高浓度的10倍配制储备液。根据化合物溶解性不同，可用三蒸水直接溶解，或用少量DMSO助溶，再加三蒸水溶解。DMSO在培养液中的浓度不宜过大，加药后的每孔细胞悬液中DMSO的终浓度一般不超过0.05％-0.1％。储备液保存于-20℃冰箱中备用。
(5)细胞培养：为贴壁生长细胞，常规培养于RPMI-1640培养液内(含10％小牛血清、100U/ml链霉素)，置37℃、5％CO2培养箱中培养，每隔3-4天传代一次。传代时先弃去原培养液，再用D-Hanks缓冲液洗涤；然后用0.5％胰蛋白酶消化30秒左右，加入少量新鲜培养液终止消化；吹打，使贴壁细胞从培养瓶壁上脱落下来；移取适量至新鲜培养瓶中，再补充新鲜培养液至原体积(培养液体积约为培养瓶容量的1/10)。
(6)细胞孵育：取对数生长期的上述肿瘤细胞，调细胞悬液浓度为2×104个/ml。在96孔培养板中每孔加细胞悬液100μl，置37℃，5％CO2培养箱中培养24h。培养24h后，分别按设计加入药液。
(7)加药：将测试药液按照最终浓度的浓度梯度分别加入到各个孔中，每个浓度设6个平行孔。实验分为药物试验组(分别加入不同浓度的测试药)、对照组(只加培养液和细胞，不加测试药)和空白组(只加培养液，不加细胞和测试药)。将加药后的96孔板置于37℃，5％CO2培养箱中培养48h。
(8)存活细胞的测定：在培养了48h后的96孔板中，每孔加MTT 40μl(用40μl PBS配成2.5mg/ml的MTT)。在37℃放置4h后，移去上清液。每孔加100μL提取液(10％SDS-5％异丁醇-0.01M HCl)。37℃孵育过夜，最后，利用自动酶标仪在570nm波长处检测各孔的光密度(OD值)。
抑制率的计算：细胞生长的抑制率按照下列公式计算：
生长抑制率＝(1-存活率)×100％＝[1-(OD实验-OD空白)/(OD对照-OD空白)]×100％(OD实验表示测试药物组的平均光密度，OD对照表示对照组的平均光密度，OD空白表示对照组的平均光密度)。
半数抑制浓度(IC50)定义为当50％的肿瘤细胞存活时的药物浓度。根据测定的光密度(OD值)，制作细胞生长抑制率的标准曲线，在标准曲线上求得其对应的药物浓度。
表1.化合物1-20对细胞增值的抑制作用
化合物1-20的通式
Claims (4)
1.一类噁二唑衍生物，其特征是它有如下通式：
结构式中R为：苯基，4-甲氧基苯基，2-溴苯基，3-溴苯基，4-溴苯基，2-氯苯基，4-氯苯基，2-氟苯基，3-氟苯基，4-氟苯基，2-硝基苯基，4-硝基苯基，2-羟基苯基，2-吡啶基，3-吡啶基，4-吡啶基，4-甲基苯基，噻吩基，4-苄氧基苯基。
2.一种制备上述的噁二唑衍生物的方法，它由下列步骤组成：
步骤1.将萘甲酸(5.0mmol)，溶于乙醇，缓慢滴入浓硫酸2ml，80℃磁搅拌回流反应10小时(TLC检测反应进行程度)。反应结束后加入饱和碳酸钠溶液，产物以固体析出。抽滤得到产物，并以大量的蒸馏水冲洗固体物，最后用乙醇洗涤3次，干燥得苯甲酸乙酯。将产物重结晶。
步骤2.于50ml烧瓶中加入2mmol苯甲酸甲酯，0.4ml水合肼，并溶解于20ml正丙醇中，90℃搅拌反应10小时(TLC检测)。反应结束后，冷却到5℃以下，反应产物自动析出，抽滤并用乙醇洗涤2次，重结晶得到第二步酰肼产物。
步骤3.于50ml烧瓶中加入2mmol酰肼，2mmol取代基苯甲醛，15ml乙醇，2mlH2O，1ml冰乙酸，搅拌溶解，80℃磁搅拌回流反应5小时(TLC检测反应进行程度)。反应结束后加入大量冰水，产物自动析出，抽滤并用水洗三次，重结晶得到第三步产物。
步骤4.将步骤3产物1mmol，5ml乙酸酐分别加入25ml烧瓶中，140℃磁搅拌回流反应2小时(TLC检测反应进行程度)。反应结束后加入大量冰水，产物自动析出，抽滤并用水洗三次，乙醇重结晶得到最终产物。
本发明的噁二唑衍生物具有抑制HePG2，F10-B16，MCF-7细胞增殖的作用。因此本发明的噁二唑衍生物可做潜在的抗肿瘤药物。
3.根据权利要求2所述的噁二唑衍生物的制备方法。
4.权利要求1所述的噁二唑衍生物在制备抗肿瘤药物中的应用。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN2011103089808A CN103044350A (zh) | 2011-10-13 | 2011-10-13 | 1,3,4-噁二唑类化合物的制备及其在抗癌治疗药物中的应用 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN2011103089808A CN103044350A (zh) | 2011-10-13 | 2011-10-13 | 1,3,4-噁二唑类化合物的制备及其在抗癌治疗药物中的应用 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN103044350A true CN103044350A (zh) | 2013-04-17 |
Family
ID=48057234
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN2011103089808A Pending CN103044350A (zh) | 2011-10-13 | 2011-10-13 | 1,3,4-噁二唑类化合物的制备及其在抗癌治疗药物中的应用 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN103044350A (zh) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN103664785A (zh) * | 2013-11-04 | 2014-03-26 | 南京大学 | 一类新颖的二氢吡唑磺胺衍生物的合成及在抗癌药物中的应用 |
| CN116082269A (zh) * | 2023-01-03 | 2023-05-09 | 盐城工学院 | 一种含有三氟甲基季碳中心的1,3,4-噁唑啉类化合物及其制备方法 |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ZA200000419B (en) * | 2000-01-31 | 2000-06-28 | Abbott Lab | Oxadiazoline antiproliferative agents. |
| US20080153887A1 (en) * | 2004-08-18 | 2008-06-26 | Merck & Co., Inc. | Mitotic Kinesin Inhibitors |
-
2011
- 2011-10-13 CN CN2011103089808A patent/CN103044350A/zh active Pending
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ZA200000419B (en) * | 2000-01-31 | 2000-06-28 | Abbott Lab | Oxadiazoline antiproliferative agents. |
| US20080153887A1 (en) * | 2004-08-18 | 2008-06-26 | Merck & Co., Inc. | Mitotic Kinesin Inhibitors |
Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
| LAUREN LEE ET AL.: "Design, Synthesis, and Biological Evaluations of 2,5-Diaryl-2,3-dihydro-1,3,4-oxadiazoline Analogs of Combretastatin-A4", 《J.MED.CHEM.》, vol. 53, no. 1, 11 June 2009 (2009-06-11) * |
| 胡军福: "一类噁唑啉类化合物的合成及红外光谱分析", 《光谱实验室》, vol. 28, no. 1, 31 January 2011 (2011-01-31) * |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN103664785A (zh) * | 2013-11-04 | 2014-03-26 | 南京大学 | 一类新颖的二氢吡唑磺胺衍生物的合成及在抗癌药物中的应用 |
| CN116082269A (zh) * | 2023-01-03 | 2023-05-09 | 盐城工学院 | 一种含有三氟甲基季碳中心的1,3,4-噁唑啉类化合物及其制备方法 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP3181557B1 (en) | Carboxylic acid compound, method for preparation thereof, and use thereof | |
| CN103054869A (zh) | 含三唑基的氨基二硫代甲酸酯化合物在制备以lsd1为靶标药物中的应用 | |
| Ali et al. | Eco-friendly synthesis of guanidinyltetrazole compounds and 5-substituted 1H-tetrazoles in water under microwave irradiation | |
| CN103664932B (zh) | 一类吲哚接枝噻唑腙类衍生物及其制备方法和对癌细胞微管蛋白聚合的抑制作用 | |
| CN103664689A (zh) | 对癌细胞微管蛋白聚合有抑制作用的一类查尔酮肟衍生物及其制备方法 | |
| CN102584690A (zh) | 吡啶-2-酮类化合物，其制备方法以及所述吡啶-2-酮类化合物的应用 | |
| Shan et al. | Expanding the structural diversity of diarylureas as multi-target tyrosine kinase inhibitors | |
| JP2013530130A (ja) | ヘテロアリール（アルキル）ジチオカルバメート化合物、その調製方法及び使用 | |
| CN102408403A (zh) | 土槿皮酸类衍生物及其制备方法和用途 | |
| CN101914094B (zh) | 1,3,4-噁二唑衍生物及其制法与在制备抗肿瘤药物中的应用 | |
| CN103992236A (zh) | 一种新型靶向性抗肿瘤药物及其制备方法与应用 | |
| CN103044350A (zh) | 1,3,4-噁二唑类化合物的制备及其在抗癌治疗药物中的应用 | |
| CN108530337B (zh) | 一种可选择性抑制胃癌细胞的吲哚酰胺类化合物 | |
| CN104230904A (zh) | 一类含萘环骨架的二氢吡唑磺胺衍生物的合成及在抗癌药物中的应用 | |
| CN107973807A (zh) | 一种三唑并苯并噻唑衍生物及其制备方法和应用 | |
| CN101928259B (zh) | 2-芳基噻唑衍生物及其药物组合物 | |
| CN110256465B (zh) | 一种含二氢吡喃并噻唑的2,4-二氨基嘧啶及其应用 | |
| CN108689948A (zh) | 6-(3,4-取代苯基)-2-巯基嘧啶-4-甲酸类化合物及其制备方法和用途 | |
| CN106279132B (zh) | 2，4-咪唑啉二酮杂环衍生物及其制备方法和用途 | |
| CN109053841B (zh) | 6-双硫取代-2’-脱氧鸟苷类化合物及其制备方法和应用 | |
| CN102952076B (zh) | 吡唑啉类化合物的制备及其在抗癌治疗药物中的应用 | |
| KR100903974B1 (ko) | 2,4,5-삼중치환-1,3-티아졸 유도체 및 약제학적으로 허용가능한 그의 염, 그의 제조방법 및 그를 유효성분으로함유하는 ｓｐｃ 수용체 활성으로 유발되는 염증관련 질환치료제 | |
| CN103709146B (zh) | 一类含苯并咪唑结构的喹啉-4-胺衍生物、其制法及医药用途 | |
| CN114957222B (zh) | 化合物及其制备方法和用途 | |
| CN111303195B (zh) | 一类含硼小分子化合物、其制备方法及应用 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C53 | Correction of patent of invention or patent application | ||
| CB03 | Change of inventor or designer information |
Inventor after: Zhu Hailiang Inventor after: Hu Yang Inventor after: Zhang Yanbin Inventor after: Wang Xiaoliang Inventor after: Yang Yushun Inventor after: Xiao Yu Inventor before: Zhu Hailiang Inventor before: Hu Yang Inventor before: Zhang Yanbin Inventor before: Wang Xiaoliang Inventor before: Yang Yushun |
|
| COR | Change of bibliographic data |
Free format text: CORRECT: INVENTOR; FROM: ZHU HAILIANG HU YANG ZHANG YANBIN WANG XIAOLIANG YANG YUSHUN TO: ZHU HAILIANG HU YANG ZHANG YANBIN WANG XIAOLIANG YANG YUSHUN XIAO YU |
|
| C02 | Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001) | ||
| WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |
Application publication date: 20130417 |