CN101914094B - 1,3,4-噁二唑衍生物及其制法与在制备抗肿瘤药物中的应用 - Google Patents
1,3,4-噁二唑衍生物及其制法与在制备抗肿瘤药物中的应用 Download PDFInfo
- Publication number
- CN101914094B CN101914094B CN201010240482XA CN201010240482A CN101914094B CN 101914094 B CN101914094 B CN 101914094B CN 201010240482X A CN201010240482X A CN 201010240482XA CN 201010240482 A CN201010240482 A CN 201010240482A CN 101914094 B CN101914094 B CN 101914094B
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- oxadiazole
- preparation
- compound
- verivate
- obtains
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 50
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 title abstract description 5
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 title abstract description 5
- 150000005072 1,3,4-oxadiazoles Chemical class 0.000 title abstract 5
- 201000007270 liver cancer Diseases 0.000 claims abstract description 8
- 208000014018 liver neoplasm Diseases 0.000 claims abstract description 8
- VEUMBMHMMCOFAG-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydrooxadiazole Chemical compound N1NC=CO1 VEUMBMHMMCOFAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 43
- -1 bromo metronidazole Chemical compound 0.000 claims description 24
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 13
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 10
- 238000005406 washing Methods 0.000 claims description 7
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 6
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 claims description 5
- 239000012043 crude product Substances 0.000 claims description 4
- 238000010992 reflux Methods 0.000 claims description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 3
- 238000001035 drying Methods 0.000 claims description 3
- 229960000282 metronidazole Drugs 0.000 claims description 3
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 claims description 3
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 abstract description 7
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 29
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 20
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 16
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 15
- FKASFBLJDCHBNZ-UHFFFAOYSA-N 1,3,4-oxadiazole Chemical compound C1=NN=CO1 FKASFBLJDCHBNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 5
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 4
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 4
- 238000011160 research Methods 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 101100391174 Dictyostelium discoideum forC gene Proteins 0.000 description 3
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 3
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 3
- 238000011275 oncology therapy Methods 0.000 description 3
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 3
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 3
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 3
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 3
- LNETULKMXZVUST-UHFFFAOYSA-N 1-naphthoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(C(=O)O)=CC=CC2=C1 LNETULKMXZVUST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ALYNCZNDIQEVRV-UHFFFAOYSA-N 4-aminobenzoic acid Chemical group NC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 ALYNCZNDIQEVRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZEYHEAKUIGZSGI-UHFFFAOYSA-N 4-methoxybenzoic acid Chemical compound COC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 ZEYHEAKUIGZSGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 2
- PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N Niacin Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1 PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 2
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 2
- 239000006285 cell suspension Substances 0.000 description 2
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 2
- 230000029087 digestion Effects 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- MTZQAGJQAFMTAQ-UHFFFAOYSA-N ethyl benzoate Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=CC=C1 MTZQAGJQAFMTAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 2
- 229940042795 hydrazides for tuberculosis treatment Drugs 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 2
- LPNBBFKOUUSUDB-UHFFFAOYSA-N p-toluic acid Chemical compound CC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 LPNBBFKOUUSUDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004321 preservation Methods 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 2
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 2
- 150000003568 thioethers Chemical class 0.000 description 2
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 2
- AOSZTAHDEDLTLQ-AZKQZHLXSA-N (1S,2S,4R,8S,9S,11S,12R,13S,19S)-6-[(3-chlorophenyl)methyl]-12,19-difluoro-11-hydroxy-8-(2-hydroxyacetyl)-9,13-dimethyl-6-azapentacyclo[10.8.0.02,9.04,8.013,18]icosa-14,17-dien-16-one Chemical compound C([C@@H]1C[C@H]2[C@H]3[C@]([C@]4(C=CC(=O)C=C4[C@@H](F)C3)C)(F)[C@@H](O)C[C@@]2([C@@]1(C1)C(=O)CO)C)N1CC1=CC=CC(Cl)=C1 AOSZTAHDEDLTLQ-AZKQZHLXSA-N 0.000 description 1
- GLGNXYJARSMNGJ-VKTIVEEGSA-N (1s,2s,3r,4r)-3-[[5-chloro-2-[(1-ethyl-6-methoxy-2-oxo-4,5-dihydro-3h-1-benzazepin-7-yl)amino]pyrimidin-4-yl]amino]bicyclo[2.2.1]hept-5-ene-2-carboxamide Chemical compound CCN1C(=O)CCCC2=C(OC)C(NC=3N=C(C(=CN=3)Cl)N[C@H]3[C@H]([C@@]4([H])C[C@@]3(C=C4)[H])C(N)=O)=CC=C21 GLGNXYJARSMNGJ-VKTIVEEGSA-N 0.000 description 1
- SZUVGFMDDVSKSI-WIFOCOSTSA-N (1s,2s,3s,5r)-1-(carboxymethyl)-3,5-bis[(4-phenoxyphenyl)methyl-propylcarbamoyl]cyclopentane-1,2-dicarboxylic acid Chemical compound O=C([C@@H]1[C@@H]([C@](CC(O)=O)([C@H](C(=O)N(CCC)CC=2C=CC(OC=3C=CC=CC=3)=CC=2)C1)C(O)=O)C(O)=O)N(CCC)CC(C=C1)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 SZUVGFMDDVSKSI-WIFOCOSTSA-N 0.000 description 1
- GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N (2S,3R)-N-[(2S)-3-(cyclopenten-1-yl)-1-[(2R)-2-methyloxiran-2-yl]-1-oxopropan-2-yl]-3-hydroxy-3-(4-methoxyphenyl)-2-[[(2S)-2-[(2-morpholin-4-ylacetyl)amino]propanoyl]amino]propanamide Chemical compound C1(=CCCC1)C[C@@H](C(=O)[C@@]1(OC1)C)NC([C@H]([C@@H](C1=CC=C(C=C1)OC)O)NC([C@H](C)NC(CN1CCOCC1)=O)=O)=O GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N 0.000 description 1
- NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N (2s)-2,6-diaminohexanoic acid;(2s)-2-hydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O.NCCCC[C@H](N)C(O)=O NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N 0.000 description 1
- QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N (3S)-3-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[5-[(3aS,6aR)-2-oxo-1,3,3a,4,6,6a-hexahydrothieno[3,4-d]imidazol-4-yl]pentanoylamino]-3-methylbutanoyl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)propanoyl]amino]-4-[1-bis(4-chlorophenoxy)phosphorylbutylamino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound CCCC(NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](Cc1ccc(O)cc1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CCCCC1SC[C@@H]2NC(=O)N[C@H]12)C(C)C)P(=O)(Oc1ccc(Cl)cc1)Oc1ccc(Cl)cc1 QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N 0.000 description 1
- IWZSHWBGHQBIML-ZGGLMWTQSA-N (3S,8S,10R,13S,14S,17S)-17-isoquinolin-7-yl-N,N,10,13-tetramethyl-2,3,4,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydro-1H-cyclopenta[a]phenanthren-3-amine Chemical compound CN(C)[C@H]1CC[C@]2(C)C3CC[C@@]4(C)[C@@H](CC[C@@H]4c4ccc5ccncc5c4)[C@@H]3CC=C2C1 IWZSHWBGHQBIML-ZGGLMWTQSA-N 0.000 description 1
- VEEGZPWAAPPXRB-BJMVGYQFSA-N (3e)-3-(1h-imidazol-5-ylmethylidene)-1h-indol-2-one Chemical compound O=C1NC2=CC=CC=C2\C1=C/C1=CN=CN1 VEEGZPWAAPPXRB-BJMVGYQFSA-N 0.000 description 1
- ONBQEOIKXPHGMB-VBSBHUPXSA-N 1-[2-[(2s,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]oxy-4,6-dihydroxyphenyl]-3-(4-hydroxyphenyl)propan-1-one Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1OC1=CC(O)=CC(O)=C1C(=O)CCC1=CC=C(O)C=C1 ONBQEOIKXPHGMB-VBSBHUPXSA-N 0.000 description 1
- UNILWMWFPHPYOR-KXEYIPSPSA-M 1-[6-[2-[3-[3-[3-[2-[2-[3-[[2-[2-[[(2r)-1-[[2-[[(2r)-1-[3-[2-[2-[3-[[2-(2-amino-2-oxoethoxy)acetyl]amino]propoxy]ethoxy]ethoxy]propylamino]-3-hydroxy-1-oxopropan-2-yl]amino]-2-oxoethyl]amino]-3-[(2r)-2,3-di(hexadecanoyloxy)propyl]sulfanyl-1-oxopropan-2-yl Chemical compound O=C1C(SCCC(=O)NCCCOCCOCCOCCCNC(=O)COCC(=O)N[C@@H](CSC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CO)C(=O)NCCCOCCOCCOCCCNC(=O)COCC(N)=O)CC(=O)N1CCNC(=O)CCCCCN\1C2=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C2CC/1=C/C=C/C=C/C1=[N+](CC)C2=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C2C1 UNILWMWFPHPYOR-KXEYIPSPSA-M 0.000 description 1
- RLFZYIUUQBHRNV-UHFFFAOYSA-N 2,5-dihydrooxadiazole Chemical compound C1ONN=C1 RLFZYIUUQBHRNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FFYTTYVSDVWNMY-UHFFFAOYSA-N 2-Methyl-5-nitroimidazole Chemical group CC1=NC=C([N+]([O-])=O)N1 FFYTTYVSDVWNMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RWZYAGGXGHYGMB-WGGUOBTBSA-N 2-aminobenzoic acid Chemical group NC1=CC=CC=C1[14C](O)=O RWZYAGGXGHYGMB-WGGUOBTBSA-N 0.000 description 1
- IKCLCGXPQILATA-UHFFFAOYSA-N 2-chlorobenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1Cl IKCLCGXPQILATA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XDZMPRGFOOFSBL-UHFFFAOYSA-N 2-ethoxybenzoic acid Chemical compound CCOC1=CC=CC=C1C(O)=O XDZMPRGFOOFSBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XRHGYUZYPHTUJZ-UHFFFAOYSA-N 4-chlorobenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 XRHGYUZYPHTUJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FOHWXVBZGSVUGO-UHFFFAOYSA-N 5-phenyl-3h-1,3,4-oxadiazole-2-thione Chemical compound O1C(S)=NN=C1C1=CC=CC=C1 FOHWXVBZGSVUGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VGQOLYBIRBHULL-UHFFFAOYSA-N Cc([n]1CCSc2nnc(-c(cc3)ccc3I)[o]2)ncc1[N+]([O-])=O Chemical compound Cc([n]1CCSc2nnc(-c(cc3)ccc3I)[o]2)ncc1[N+]([O-])=O VGQOLYBIRBHULL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 0 Cc([n]1CCSc2nnc(-c3ccc(*)cc3)[o]2)ncc1[N+]([O-])=O Chemical compound Cc([n]1CCSc2nnc(-c3ccc(*)cc3)[o]2)ncc1[N+]([O-])=O 0.000 description 1
- RDIOKRZBBQUPBB-UHFFFAOYSA-N Cc([n]1CCSc2nnc(-c3ccccc3)[o]2)ncc1[N+]([O-])=O Chemical compound Cc([n]1CCSc2nnc(-c3ccccc3)[o]2)ncc1[N+]([O-])=O RDIOKRZBBQUPBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HPUDTIPPXXPFDW-UHFFFAOYSA-N Cc([n]1CCSc2nnc(-c3ccccc3N)[o]2)ncc1[N+]([O-])=O Chemical compound Cc([n]1CCSc2nnc(-c3ccccc3N)[o]2)ncc1[N+]([O-])=O HPUDTIPPXXPFDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940126657 Compound 17 Drugs 0.000 description 1
- 208000003311 Cytochrome P-450 Enzyme Inhibitors Diseases 0.000 description 1
- 206010059866 Drug resistance Diseases 0.000 description 1
- 229940124226 Farnesyltransferase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N Fluorouracil Chemical compound FC1=CNC(=O)NC1=O GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ILUJQPXNXACGAN-UHFFFAOYSA-N O-methylsalicylic acid Chemical compound COC1=CC=CC=C1C(O)=O ILUJQPXNXACGAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000228143 Penicillium Species 0.000 description 1
- 230000010748 Photoabsorption Effects 0.000 description 1
- 102000001253 Protein Kinase Human genes 0.000 description 1
- 239000012980 RPMI-1640 medium Substances 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001061127 Thione Species 0.000 description 1
- 101710183280 Topoisomerase Proteins 0.000 description 1
- GLNADSQYFUSGOU-GPTZEZBUSA-J Trypan blue Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[Na+].C1=C(S([O-])(=O)=O)C=C2C=C(S([O-])(=O)=O)C(/N=N/C3=CC=C(C=C3C)C=3C=C(C(=CC=3)\N=N\C=3C(=CC4=CC(=CC(N)=C4C=3O)S([O-])(=O)=O)S([O-])(=O)=O)C)=C(O)C2=C1N GLNADSQYFUSGOU-GPTZEZBUSA-J 0.000 description 1
- 102000004142 Trypsin Human genes 0.000 description 1
- 108090000631 Trypsin Proteins 0.000 description 1
- LNUFLCYMSVYYNW-ZPJMAFJPSA-N [(2r,3r,4s,5r,6r)-2-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[[(3s,5s,8r,9s,10s,13r,14s,17r)-10,13-dimethyl-17-[(2r)-6-methylheptan-2-yl]-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-tetradecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-3-yl]oxy]-4,5-disulfo Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1C[C@@H]2CC[C@H]3[C@@H]4CC[C@@H]([C@]4(CC[C@@H]3[C@@]2(C)CC1)C)[C@H](C)CCCC(C)C)[C@H]1O[C@H](COS(O)(=O)=O)[C@@H](OS(O)(=O)=O)[C@H](OS(O)(=O)=O)[C@H]1OS(O)(=O)=O LNUFLCYMSVYYNW-ZPJMAFJPSA-N 0.000 description 1
- 238000007171 acid catalysis Methods 0.000 description 1
- 238000004115 adherent culture Methods 0.000 description 1
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 229960004050 aminobenzoic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000004037 angiogenesis inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229940121369 angiogenesis inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 description 1
- 230000002082 anti-convulsion Effects 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000001028 anti-proliverative effect Effects 0.000 description 1
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- CUBCNYWQJHBXIY-UHFFFAOYSA-N benzoic acid;2-hydroxybenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1.OC(=O)C1=CC=CC=C1O CUBCNYWQJHBXIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 1
- 230000031709 bromination Effects 0.000 description 1
- 238000005893 bromination reaction Methods 0.000 description 1
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 1
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 1
- 229940125773 compound 10 Drugs 0.000 description 1
- 229940125797 compound 12 Drugs 0.000 description 1
- 229940126543 compound 14 Drugs 0.000 description 1
- 229940125758 compound 15 Drugs 0.000 description 1
- 229940126142 compound 16 Drugs 0.000 description 1
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 1
- 229940125810 compound 20 Drugs 0.000 description 1
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 1
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 238000010276 construction Methods 0.000 description 1
- 238000013016 damping Methods 0.000 description 1
- 230000009849 deactivation Effects 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 238000000151 deposition Methods 0.000 description 1
- 230000008021 deposition Effects 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 238000004043 dyeing Methods 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 239000002532 enzyme inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229940125532 enzyme inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 229960002949 fluorouracil Drugs 0.000 description 1
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N formic acid Substances OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008014 freezing Effects 0.000 description 1
- 238000007710 freezing Methods 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- JAXFJECJQZDFJS-XHEPKHHKSA-N gtpl8555 Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)N[C@H](B1O[C@@]2(C)[C@H]3C[C@H](C3(C)C)C[C@H]2O1)CCC1=CC=C(F)C=C1 JAXFJECJQZDFJS-XHEPKHHKSA-N 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine monohydrate Substances O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002460 imidazoles Chemical class 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N jdtic Chemical compound C1([C@]2(C)CCN(C[C@@H]2C)C[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H]2NCC3=CC(O)=CC=C3C2)=CC=CC(O)=C1 ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- 239000006166 lysate Substances 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 238000005374 membrane filtration Methods 0.000 description 1
- 150000001455 metallic ions Chemical class 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 239000013642 negative control Substances 0.000 description 1
- 229960003512 nicotinic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000001968 nicotinic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011664 nicotinic acid Substances 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- 239000012434 nucleophilic reagent Substances 0.000 description 1
- RWZYAGGXGHYGMB-UHFFFAOYSA-N o-aminobenzenecarboxylic acid Natural products NC1=CC=CC=C1C(O)=O RWZYAGGXGHYGMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZWLPBLYKEWSWPD-UHFFFAOYSA-N o-toluic acid Chemical compound CC1=CC=CC=C1C(O)=O ZWLPBLYKEWSWPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- WCPAKWJPBJAGKN-UHFFFAOYSA-N oxadiazole Chemical compound C1=CON=N1 WCPAKWJPBJAGKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003057 platinum Chemical class 0.000 description 1
- 150000004032 porphyrins Chemical class 0.000 description 1
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 1
- 239000003528 protein farnesyltransferase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 108060006633 protein kinase Proteins 0.000 description 1
- 239000002534 radiation-sensitizing agent Substances 0.000 description 1
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 239000012313 reversal agent Substances 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 235000014347 soups Nutrition 0.000 description 1
- QTENRWWVYAAPBI-YCRXJPFRSA-N streptomycin sulfate Chemical compound OS(O)(=O)=O.OS(O)(=O)=O.OS(O)(=O)=O.CN[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@](C=O)(O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](N=C(N)N)[C@H](O)[C@@H](N=C(N)N)[C@H](O)[C@H]1O.CN[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@](C=O)(O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](N=C(N)N)[C@H](O)[C@@H](N=C(N)N)[C@H](O)[C@H]1O QTENRWWVYAAPBI-YCRXJPFRSA-N 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 238000000967 suction filtration Methods 0.000 description 1
- 239000001117 sulphuric acid Substances 0.000 description 1
- 235000011149 sulphuric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000002512 suppressor factor Substances 0.000 description 1
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 150000003536 tetrazoles Chemical class 0.000 description 1
- 238000010257 thawing Methods 0.000 description 1
- 125000005323 thioketone group Chemical group 0.000 description 1
- QERYCTSHXKAMIS-UHFFFAOYSA-N thiophene-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CS1 QERYCTSHXKAMIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 239000012588 trypsin Substances 0.000 description 1
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000003805 vibration mixing Methods 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 230000036642 wellbeing Effects 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
Abstract
一类1,3,4-噁二唑衍生物，它有如下通式：
式中R为：
Description
技术领域
本发明涉及1，3，4-噁二唑衍生物及其制备方法与作为抗肿瘤药物的用途。
背景技术。
癌症是严重威胁人类健康的重大疾病之一，其治疗和预防引起广泛重视。目前的治疗方法有手术切除、放射治疗、化学药物治疗等，但仍主要以化学药物治疗为主。目前治疗癌症的化学药物有多类化合物，如氮芥类、嘧啶类、铂类、卟啉类等，但大多数药物由于毒性大、不良反应多、生物利用度低而使其应用受到了限制。因此，寻找高效、低毒的抗癌药物已成为当前药物化学领域重点研究课题之一。
1，3，4-噁二唑杂环化合物具有抗炎、抗菌、抗惊厥、抗肿瘤等生物活性。据文献报道，在具有杂环化合物的分子中引入硫原子供电原子可以显著增加受体与配体形成复合物的亲和力，有利于提高生物活性。噁二唑硫醇环外有-SH，它可以作为活泼的亲核试剂和各种亲电试剂发生反应生成硫醚，硫醚可进一步转化为非常有用的另一种噁二唑硫酮衍生物，由于其硫酮结构的存在，3-位活泼的NH还可以和醛、仲胺或伯胺的盐酸盐缩合，生成更具广谱生物活性的杂环Mannich碱。因此，含各种取代基的噁二唑硫醚的合成，迄今仍方兴未艾。
咪唑环是结构中含有2个氮原子的五元芳氮杂环，易产生多种非共价键相互作用，如氢键、与金属离子配位和π-π相互作用等。以这种特殊结构的咪唑环构筑的咪唑类衍生物具有较大的发展潜力。咪唑环广泛地出现在不同类型的药物中，显示出不同的药理活性，尤其作为抗癌药物在放射增敏剂、法尼基转移酶抑制剂、细胞色素P450抑制剂、血管生成抑制剂、拓扑异构酶抑制剂、周期素依赖型蛋白激酶抑制剂及耐药逆转剂等方面的研究日益活跃且发展迅速。
本发明将1，3，4-噁二唑分子中引入2-甲基-5-硝基咪唑环，制备的1，3，4-噁二唑衍生物，对人肝癌细胞(Hep-G2)生长有明显的抑制作用，因此1，3，4-噁二唑衍生物作为很有潜力的抗癌药物的前景十分值得关注。随着对1，3，4-噁二唑类药物研究的不断深入，在对其抗肿瘤作用机制不断了解的基础上进行有效的结构改造与修饰和分子设计，将会有越来越多的高效、低毒的1，3，4-噁二唑类抗癌药物用于临床，造福人类。
发明内容
本发明的目的在于提供一类1，3，4-噁二唑衍生物以及它们的制备方法与用途。
本发明的技术方案如下：
一类1，3，4-噁二唑衍生物，其特征是它有如下通式：
式中R为：
一种制备上述的1，3，4-噁二唑衍生物的方法，其特征是它由下列步骤组成：
步骤1.将按通法制备的2mmol 2-巯基-5-取代-1，3，4-噁二唑，适量无水乙醇，加入到100ml圆底烧瓶中，加热搅拌溶解；
步骤2.在步骤1得到的溶液中，先加入稍过量的NaOEt，然后加入2mmol溴代甲硝唑，加热回流8-36h，用薄层色谱(TLC)跟踪反应；
步骤3.冷却至室温，减压蒸除溶剂，用CH2Cl2溶解，水洗，饱和食盐水洗；
步骤4.有机相用无水Na2SO4干燥，过滤，减压蒸除CH2Cl2，得粗产物；
步骤5.将步骤4得到的粗产物用无水乙醇重结晶得到本发明的1，3，4-噁二唑衍生物。
本发明的1，3，4-噁二唑衍生物对人肝癌细胞(Hep-G2)生长有明显的抑制作用，因此本发明的1，3，4-噁二唑衍生物可以应用于制备抗肝癌药物。
具体实施方式
通过以下实施例进一步详细说明本发明，但本发明的范围并不受这些实施例的任何限制。
实施例一：2-苯基-5-[2-(2-甲基-5-硝基-1H-咪唑-1-基)乙硫基]-1，3，4-噁二唑(化合物1)的制备
先将苯甲酸在浓硫酸催化作用下进行酯化反应，得到苯甲酸乙酯。得到的芳香酸酯溶于适量无水乙醇，加入稍过量的85％的水合肼，搅拌下回流8-12h。减压蒸除溶剂，然后加水，待固体析出后，过滤并用水洗，乙醇重结晶，得到取代的酰肼。将0.02mol酰肼，0.02mol KOH溶于适量95％乙醇后，再慢慢滴加稍过量的CS2搅拌回流至无H2S气体产生为止，反应终止后蒸除多余乙醇，倒入冷水中，用稀盐酸调pH值至5-6，产生大量沉淀，抽滤，水洗，晾干，用50％乙醇重结晶得到2-巯基-5-取代-1，3，4-噁二唑(本实施例得到2-巯基-5-苯基-1，3，4-噁二唑)。将2mmol 2-巯基-5-取代-1，3，4-噁二唑溶于适量无水乙醇中，加入稍过量的NaOEt，然后加入2mmol溴代甲硝唑，加热回流8-36h，TLC跟踪反应。冷却至室温，减压蒸除溶剂，用CH2Cl2溶解，先用水洗涤，然后用饱和食盐水洗。有机相用无水Na2SO4干燥，过滤，减压蒸除CH2Cl2，无水乙醇重结晶得目标化合物。浅棕色粉末，产率60.9％，m.p.119-120℃；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ：2.61(s，3H)，3.66(t，J＝6.9Hz，2H)，4.83(t，J＝6.9Hz，2H)，7.49-7.59(m，3H)，7.99-8.03(m，3H).MS(ESI)：332.4(C14H14N5O3S，[M+H]+).Anal.Calcd forC14H13N5O3S：C，50.75；H，3.95；N，21.14％；Found：C，50.63；H，3.96；N，21.17％.
实施例二：2-(2-甲基苯基)-5-[2-(2-甲基-5-硝基-1H-咪唑-1-基)乙硫基]-1，3，4-噁二唑(化合物2)的制备
制备方法同实施例一。以邻甲基苯甲酸代替苯甲酸，得目标化合物。淡黄色粉末，产率65.6％，m.p.84-85℃；1H NMR(500MHz，CDCl3)δ：2.63(s，3H)，2.73(s，3H)，3.69(t，J＝6.8Hz，2H)，4.87(t，J＝6.8Hz，2H)，7.34-7.39(m，2H)，7.46(t，J＝7.5Hz，1H)，7.91(d，J＝7.5Hz，1H)，8.01(s，1H).MS(ESI)：346.4(C15H16N5O3S，[M+H]+).Anal.Calcd for C15H15N5O3S：C，52.16；H，4.38；N，20.28％；Found：C，52.24；H，4.35；N，20.31％.
实施例三：2-(4-甲基苯基)-5-[2-(2-甲基-5-硝基-1H-咪唑-1-基)乙硫基]-1，3，4-噁二唑(化合物3)的制备
制备方法同实施例一。以对甲基苯甲酸代替苯甲酸，得目标化合物。浅黄色晶体，产率61.1％，m.p.182-183℃；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ：2.44(s，3H)，2.60(s，3H)，3.65(t，J＝7.0Hz，2H)，4.83(t，J＝7.0Hz，2H)，7.32(d，J＝8.0Hz，2H)，7.90(d，J＝8.3Hz，2H)，7.98(s，1H).MS(ESI)：346.4(C15H16N5O3S，[M+H]+).Anal.Calcd for C15H15N5O3S：C，52.16；H，4.38；N，20.28％；Found：C，52.20；H，4.34；N，20.22％.
实施例四：2-(2-甲氧基苯基)-5-[2-(2-甲基-5-硝基-1H-咪唑-1-基)乙硫基]-1，3，4-噁二唑(化合物4)的制备
制备方法同实施例一。以邻甲氧基苯甲酸代替苯甲酸，得目标化合物。棕色晶体，产率57.0％，m.p.155-156℃；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ：2.60(s，3H)，3.64(t，J＝7.1Hz，2H)，3.98(s，3H)，4.84(t，J＝7.1Hz，2H)，7.08(t，J＝7.4Hz，2H)，7.52(dt，J1＝7.9Hz，J2＝1.6Hz，1H)，7.88(dd，J1＝8.0Hz，J2＝1.6Hz，1H)，7.97(s，1H).MS(ESI)：362.4(C15H16N5O4S，[M+H]+).Anal.Calcd for C15H15N5O4S：C，49.85；H，4.18；N，19.38％；Found：C，49.76；H，4.17；N，19.43％.
实施例五：2-(4-甲氧基苯基)-5-[2-(2-甲基-5-硝基-1H-咪唑-1-基)乙硫基-1，3，4-噁二唑(化合物5)的制备
制备方法同实施例一。以对甲氧基苯甲酸代替苯甲酸，得目标化合物。棕色晶体，产率59.2％，m.p.171-172℃；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ：2.61(s，3H)，3.64(t，J＝7.0Hz，2H)，3.89(s，3H)，4.82(t，J＝7.0Hz，2H)，7.00-7.02(d，J＝9.0Hz，2H)，7.93-7.98(m，3H).MS(ESI)：362.4(C15H16N5O4S，[M+H]+).Anal.Calcdfor C15H15N5O4S：C，49.85；H，4.18；N，19.38％；Found：C，49.83；H，4.13；N，19.42％.
实施例六：2-(2-乙氧基苯基)-5-[2-(2-甲基-5-硝基-1H-咪唑-1-基)乙硫基]-1，3，4-噁二唑(化合物6)的制备
制备方法同实施例一。以邻乙氧基苯甲酸代替苯甲酸，得目标化合物。黄褐色粉末，产率66.2％，m.p.100-101℃；1H NMR(500MHz，CDCl3)δ：1.50(t，J＝7.0Hz，3H)，2.61(s，3H)，3.67(t，J＝7.0Hz，2H)，4.22(q，J＝7.0Hz，2H)，4.86(t，J＝7.0Hz，2H)，7.06-7.10(m，2H)，7.52(t，J＝7.5Hz，1H)，7.91(d，J＝8.0Hz，1H)，8.00(s，1H).MS(ESI)：376.4(C16H18N5O4S，[M+H]+).Anal.Calcd for C16H17N5O4S：C，51.19；H，4.56；N，18.66％；Found：C，51.10；H，4.53；N，18.69％.
实施例七：2-(4-乙氧基苯基)-5-[2-(2-甲基-5-硝基-1H-咪唑-1-基)乙硫基]-1，3，4-噁二唑(化合物7)的制备
制备方法同实施例一。以对乙氧基苯甲酸代替苯甲酸，得目标化合物。淡黄色晶体，产率67.2％，m.p.151-152℃；1H NMR(500MHz，CDCl3)δ：1.48(t，J＝7.0Hz，3H)，2.63(s，3H)，3.66(t，J＝7.0Hz，2H)，4.14(q，J＝7.0Hz，2H)，4.85(t，J＝7.0Hz，2H)，7.02(d，J＝9.0Hz，2H)，7.95(d，J＝8.5Hz，2H)，8.01(s，1H).MS(ESI)：376.4(C16H18N5O4S，[M+H]+).Anal.Calcd for C16H17N5O4S：C，51.19；H，4.56；N，18.66％；Found：C，51.26；H，4.51；N，18.71％.
实施例八：2-(2-氨基苯基)-5-[2-(2-甲基-5-硝基-1H-咪唑-1-基)乙硫基]-1，3，4-噁二唑(化合物8)的制备
制备方法同实施例一。以2-氨基苯甲酸代替苯甲酸，得目标化合物。墨绿色晶体，产率72.9％，m.p.127-128℃；1H NMR(500MHz，CDCl3)δ：2.62(s，3H)，3.68(t，J＝7.0Hz，2H)，4.85(t，J＝7.0Hz，2H)，5.85(brs，2H)，6.78-6.84(m，2H)，7.31(t，J＝7.8Hz，1H)，7.71(d，J＝8.0Hz，1H)，8.01(s，1H).MS(ESI)：347.4(C14H15N6O3S，[M+H]+).Anal.Calcd for C14H14N6O3S：C，48.55；H，4.07；N，24.26％；Found：C，48.60；H，4.01；N，24.25％.
实施例九：2-(4-氨基苯基)-5-[2-(2-甲基-5-硝基-1H-咪唑-1-基)乙硫基]-1，3，4-噁二唑(化合物9)的制备
制备方法同实施例一。以4-氨基苯甲酸代替苯甲酸，得目标化合物。亮黄色晶体，产率66.7％，m.p.212-213℃；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ：2.59(s，3H)，3.62(t，J＝7.0Hz，2H)，4.06(brs，2H)，4.81(t，J＝7.0Hz，2H)，6.73(d，J＝8.6Hz，2H)，7.79(d，J＝8.4Hz，2H)，7.97(s，1H).MS(ESI)：347.4(C14H15N6O3S，[M+H]+).Anal.Calcd for C14H14N6O3S：C，48.55；H，4.07；N，24.26％；Found：C，48.61；H，4.02；N，24.29％.
实施例十：2-(2-氯苯基)-5-[2-(2-甲基-5-硝基-1H-咪唑-1-基)乙硫基]-1，3，4-噁二唑(化合物10)的制备
制备方法同实施例一。以2-氯苯甲酸代替苯甲酸，得目标化合物。红棕色粉末，产率56.1％，m.p.107-108℃；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ：2.61(s，3H)，3.67(t，J＝7.0Hz，2H)，4.84(t，J＝7.0Hz，2H)，7.40-7.45(m，1H)，7.46-7.52(m，1H)，7.56-7.58(m，1H)，7.93-7.96(m，1H)，7.98(s，1H).MS(ESI)：366.8(C14H13ClN5O3S，[M+H]+).Anal.Calcd for C14H12ClN5O3S：C，45.97；H，3.31；N，19.15％；Found：C，45.88；H，3.32；N，19.19％.
实施例十一：2-(4-氯苯基)-5-[2-(2-甲基-5-硝基-1H-咪唑-1-基)乙硫基]-1，3，4-噁二唑(化合物11)的制备
制备方法同实施例一。以4-氯苯甲酸代替苯甲酸，得目标化合物。淡黄色粉末，产率62.1％，m.p.205-207℃；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ：2.61(s，3H)，3.66(t，J＝7.1Hz，2H)，4.83(t，J＝7.1Hz，2H)，7.51(d，J＝6.9Hz，2H)，7.94-7.98(m，3H).MS(ESI)：366.8(C14H13ClN5O3S，[M+H]+).Anal.Calcd for C14H12ClN5O3S：C，45.97；H，3.31；N，19.15％；Found：C，46.02；H，3.28；N，19.11％.
实施例十二：2-(2-羟基苯基)-5-[2-(2-甲基-5-硝基-1H-咪唑-1-基)乙硫基]-1，3，4-噁二唑(化合物12)的制备
制备方法同实施例一。以水杨酸代替苯甲酸，得目标化合物。浅棕色晶体，产率62.9％，m.p.159-160℃；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ：2.60(s，3H)，3.69(t，J＝6.9Hz，2H)，4.82(t，J＝6.9Hz，2H)，7.02(t，J＝7.9Hz，1H)，7.14(d，J＝7.9Hz，1H)，7.46(t，J＝7.9Hz，1H)，7.70(dd，J1＝7.8Hz，J2＝1.7Hz，1H)，7.98(s，1H)，9.74(s，1H).MS(ESI)：348.4(C14H14N5O4S，[M+H]+).Anal.Calcd for C14H13N5O4S：C，48.41；H，3.77；N，20.16％；Found：C，48.32；H，3.75；N，20.12％.
实施例十三：2-(4-异丙基苯基)-5-[2-(2-甲基-5-硝基-1H-咪唑-1-基)乙硫基]-1，3，4-噁二唑(化合物13)的制备
制备方法同实施例一。以4-异丙基苯甲酸代替苯甲酸，得目标化合物。淡黄色晶体，产率67.8％，m.p.130-131℃；1H NMR(500MHz，CDCl3)δ：1.31(d，J＝7.0Hz，6H)，2.62(s，3H)，2.99-3.02(m，1H)，3.67(t，J＝6.8Hz，2H)，4.85(t，J＝6.8Hz，2H)，7.39(d，J＝8.0Hz，2H)，7.94-7.96(m，2H)，8.00(s，1H).MS(ESI)：374.4(C17H20N5O3S，[M+H]+).Anal.Calcd for C17H19N5O3S：C，54.68；H，5.13；N，18.75％；Found：C，54.70；H，5.12；N，18.78％.
实施例十四：2-(4-叔丁基苯基)-5-[2-(2-甲基-5-硝基-1H-咪唑-1-基)乙硫基]-1，3，4-噁二唑(化合物14)的制备
制备方法同实施例一。以4-叔丁基苯甲酸代替苯甲酸，得目标化合物。淡黄色晶体，产率58.7％，m.p.167-168℃；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ：1.36(s，9H)，2.60(s，3H)，3.65(t，J＝7.1Hz，2H)，4.83(t，J＝7.1Hz，2H)，7.53(d，J＝8.4Hz，2H)，7.92-7.98(m，3H).MS(ESI)：388.5(C18H22N5O3S，[M+H]+).Anal.Calcd forC18H21N5O3S：C，55.80；H，5.46；N，18.08％；Found：C，55.71；H，5.48；N，18.11％.
实施例十五：2-(4-二甲氨基苯基)-5-[2-(2-甲基-5-硝基-1H-咪唑-1-基)乙硫基]-1，3，4-噁二唑(化合物15)的制备
制备方法同实施例一。以4-二甲胺基苯甲酸代替苯甲酸，得目标化合物。亮黄色晶体，产率53.36％，m.p.184-185℃；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ：2.60(s，3H)，3.06(s，6H)，3.62(t，J＝6.9Hz，2H)，4.82(t，J＝6.9Hz，2H)，6.73(d，J＝8.6Hz，2H)，7.84(d，J＝8.8Hz，2H)，7.98(s，1H).MS(ESI)：375.4(C16H19N6O3S，[M+H]+).Anal.Calcd for C16H18N6O3S：C，51.33；H，4.85；N，22.45％；Found：C，51.25；H，4.86；N，22.41％.
实施例十六：2-(3-吡啶基)-5-[2-(2-甲基-5-硝基-1H-咪唑-1-基)乙硫基]-1，3，4-噁二唑(化合物16)的制备
制备方法同实施例一。以烟酸代替苯甲酸，得目标化合物。红棕色晶体，产率57.1％，m.p.156-158℃；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ：2.61(s，3H)，3.68(t，J＝7.0Hz，2H)，4.84(t，J＝7.0Hz，2H)，7.46-7.50(m，1H)，7.98(s，1H)，8.28-8.32(m，1H)，8.81(s，1H)，9.25(s，1H).MS(ESI)：333.3(C13H13N6O3S，[M+H]+).Anal.Calcdfor C13H12N6O3S：C，46.98；H，3.64；N，25.29％；Found：C，46.92；H，3.60；N，25.32％.
实施例十七：2-(4-吡啶基)-5-[2-(2-甲基-5-硝基-1H-咪唑-1-基)乙硫基]-1，3，4-噁二唑(化合物17)的制备
制备方法同实施例一。以异烟酸代替苯甲酸，得目标化合物。淡黄色晶体，产率56.9％，m.p.172-173℃；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ：2.61(s，3H)，3.70(t，J＝7.0Hz，2H)，4.83(t，J＝7.0Hz，2H)，7.86-7.88(d，J＝5.7Hz，2H)，7.98(s，1H)，8.84(s，2H).MS(ESI)：333.3(C13H13N6O3S，[M+H]+).Anal.Calcd for C13H12N6O3S：C，46.98；H，3.64；N，25.29％；Found：C，47.01；H，3.62；N，25.27％.
实施例十八：2-(2-呋喃基)-5-[2-(2-甲基-5-硝基-1H-咪唑-1-基)乙硫基]-1，3，4-噁二唑(化合物18)的制备
制备方法同实施例一。以呋喃-2-甲酸代替苯甲酸，得目标化合物。棕色晶体，产率68.7％，m.p.119-120℃；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ：2.59(s，3H)，3.65(t，J＝7.0Hz，2H)，4.82(t，J＝7.0Hz，2H)，6.60-6.62(m，1H)，7.16(d，J＝3.5Hz，1H)，7.65-7.66(m，1H)，7.98(s，1H).MS(ESI)：322.3(C12H12N5O4S，[M+H]+).Anal.Calcd for C12H11N5O4S：C，44.86；H，3.45；N，21.80％；Found：C，44.79；H，3.45；N，21.77％.
实施例十九：2-(2-噻吩基)-5-[2-(2-甲基-5-硝基-1H-咪唑-1-基)乙硫基]-1，3，4-噁二唑(化合物19)的制备
制备方法同实施例一。以噻吩-2-甲酸代替苯甲酸，得目标化合物。棕色晶体，产率63.4％，m.p.123-124℃；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ：2.60(s，3H)，3.64(t，J＝7.1Hz，2H)，4.81(t，J＝7.1Hz，2H)，7.17-7.20(m，1H)，7.57-7.59(m，1H)，7.72-7.74(m，1H)，7.98(s，1H).MS(ESI)：338.4(C12H12N5O3S2，[M+H]+).Anal.Calcd for C12H11N5O3S2：C，42.72；H，3.29；N，20.76％；Found：C，42.75；H，3.30；N，20.80％.
实施例二十：2-(1-萘基)-5-[2-(2-甲基-5-硝基-1H-咪唑-1-基)乙硫基]-1，3，4-噁二唑(化合物20)的制备
制备方法同实施例一。以1-萘甲酸代替苯甲酸，得目标化合物。棕色晶体，产率72.9％，m.p.155-157℃；1H NMR(500MHz，CDCl3)δ：2.67(s，3H)，3.74(t，J＝7.3Hz，2H)，4.91(t，J＝7.0Hz，2H)，7.60-7.66(m，2H)，7.72-7.75(m，1H)，7.98(d，J＝8.5Hz，1H)，8.02(s，1H)，8.08(d，J＝8.0Hz，1H)，8.17(d，J＝8.0Hz，1H)，9.20(d，J＝8.5Hz，1H).MS(ESI)：382.4(C18H16N5O3S，[M+H]+).Anal.Calcd forC18H15N5O3S：C，56.68；H，3.96；N，18.36％；Found：C，56.71；H，3.98；N，18.39％.
实施例二十一：1，3，4-噁二唑衍生物体外抗人肝癌细胞(Hep-G2)活性研究
采用MTT[3-(4，5)-双甲基-2-噻唑-(2，5)-苯基溴化四氮唑蓝]法来测定1，3，4-噁二唑衍生物对人肝癌细胞(Hep-G2)的抑制率，计算IC50值(μM)。
1.培养液等的配制
RPMI 1640培养基一袋加水一升，补加2克碳酸氢钠，10万单位青霉素和100mg链霉素，调节pH值至7.4，用0.22μm除菌滤膜过滤除菌。90mL培养基加灭活新生牛血清10mL即为完全培养液。胰蛋白酶用D-hanks缓冲液配成0.25％溶液，过滤除菌后4℃保存备用。
2.药液配制
准确称取被测样品1.0mg，加到灭菌的1.5mL离心管中，加入DMSO 1mL，配成1mg/mL原液，-40℃冷冻保存。临用前融化后用适量D-hanks稀释成相应浓度应用。
3.细胞培养及传代
细胞均贴壁培养于含10mL完全培养液细胞培养瓶中，于37℃、5％CO2、饱和湿度下培养。细胞长满瓶底后用灭菌D-hanks液洗两次，加0.25％胰蛋白酶消化细胞2min，倒掉胰蛋白酶，待轻摇细胞能完全脱落后，加完全培养液30ml后，用移液管吹散细胞，分装于3个新的细胞培养瓶中，继续培养。
4.抗增殖活性测试
取刚刚长成完整单层的细胞一瓶，胰蛋白酶消化后收集细胞，用移液管吹打均匀，取两滴细胞悬液台盼蓝(Trypan Blue)染色，于显微镜下计数活细胞数目(死细胞数目不得超过5％)，用完全培养液调整细胞数目至1×105个细胞/mL。于96孔细胞培养板中每孔加入100μL细胞悬液，将培养板置于CO2培养箱中培养12h，取出培养板后于每孔中加含不同浓度梯度的被测样品的溶液，每个浓度设3个平行孔，另设3孔细胞不加被测药作正常对照孔。加完药后培养板于微孔板振荡器上振荡混匀，置于CO2培养箱中继续培养48h。取出培养板，每孔加入25μL 4mg/mL的MTT液，振荡混匀，继续培养6h。加入每孔100μL SDS裂解液(90mL三蒸水+10g SDS+5mL异丙醇+2mL浓盐酸)后培养12h。于酶标仪测定各孔光吸收(OD值)，测定波长570nm，参考波长630nm。根据各孔OD值计算药物对细胞增殖的抑制率：
抑制率的计算：细胞生长的抑制率按照下列公式计算：
抑制率＝[1-(测试样品OD值-空白OD值)/(阴性对照OD值-空白OD值)]×100
半数抑制浓度(IC50)定义为当50％的肿瘤细胞存活时的药物浓度。根据测定的光密度(OD值)，制作细胞生长抑制率的标准曲线，在标准曲线上求得其对应的药物浓度。
测得的IC50见表1所示
表1本发明所列1，3，4-噁二唑衍生物的对人肝癌细胞(Hep-G2)的抑制IC50值(μM)
5-Fua)，5-Fluorouracil，阳性对照。
Claims (3)
1.一类3，4-噁二唑衍生物，其特征是它有如下通式：
式中R为：
2.一种制备权利要求1所述的1，3，4-噁二唑衍生物的方法，其特征是它由下列步骤组成：
步骤1.将按通法制备的2mmol2-巯基-5-取代-1，3，4-噁二唑，无水乙醇，加入到100ml圆底烧瓶中，加热搅拌溶解，所述的5-取代为R基团：
步骤2.在步骤1得到的溶液中，先加入过量的NaOEt，然后加入2mmol溴代甲硝唑，加热回流8-36h；
步骤3.冷却至室温，减压蒸除溶剂，用CH2Cl2溶解，水洗，饱和食盐水洗；
步骤4.有机相用无水Na2SO4干燥，过滤，减压蒸除CH2Cl2，得粗产物；
步骤5.将步骤4得到的粗产物用无水乙醇重结晶得到1，3，4-噁二唑衍生物。
3.权利要求1所述的1，3，4-噁二唑衍生物在制备抗肝癌药物中的应用。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201010240482XA CN101914094B (zh) | 2010-07-29 | 2010-07-29 | 1,3,4-噁二唑衍生物及其制法与在制备抗肿瘤药物中的应用 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201010240482XA CN101914094B (zh) | 2010-07-29 | 2010-07-29 | 1,3,4-噁二唑衍生物及其制法与在制备抗肿瘤药物中的应用 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN101914094A CN101914094A (zh) | 2010-12-15 |
| CN101914094B true CN101914094B (zh) | 2012-08-22 |
Family
ID=43321765
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN201010240482XA Expired - Fee Related CN101914094B (zh) | 2010-07-29 | 2010-07-29 | 1,3,4-噁二唑衍生物及其制法与在制备抗肿瘤药物中的应用 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN101914094B (zh) |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN103304546B (zh) * | 2012-03-06 | 2016-05-18 | 南京大学 | 一类含1，4-苯并二噁烷结构的吡唑啉类衍生物及其制法与用途 |
| CN103450092B (zh) * | 2012-05-29 | 2017-04-26 | 南京大学 | 一类甲硝唑‑磺胺衍生物的合成方法 |
| CN103626748B (zh) * | 2013-12-10 | 2016-08-17 | 浙江工业大学 | 一种含吡啶的噁二唑类化合物及其制备与应用 |
| CN104447482B (zh) * | 2015-01-13 | 2016-08-24 | 佛山市赛维斯医药科技有限公司 | 一种含硝基苯和二烯金刚烷结构的化合物、其制备方法和用途 |
| CN107827880B (zh) * | 2017-10-17 | 2020-05-22 | 浙江工业大学上虞研究院有限公司 | 一种含咪唑和1,3,4-噁二唑结构的甲腈类化合物及其制备方法和应用 |
| CN110372627B (zh) * | 2019-07-04 | 2022-12-06 | 南昌大学 | 一种1,3,4-噁二唑衍生物及其制备方法和应用 |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US9126987B2 (en) * | 2006-11-30 | 2015-09-08 | Probiodrug Ag | Inhibitors of glutaminyl cyclase |
-
2010
- 2010-07-29 CN CN201010240482XA patent/CN101914094B/zh not_active Expired - Fee Related
Non-Patent Citations (4)
| Title |
|---|
| Cai-Jun Chen et al.Synthesis and antifungal activities of 5-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-2-sulfonyl-1,3,4-thiadiazole and 5-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-2-sulfonyl-1,3,4-oxadiazole derivatives.《Bioorganic & Medicinal Chemistry》.2007,第15卷第3981-3989页. |
| Cai-Jun Chen et al.Synthesis and antifungal activities of 5-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-2-sulfonyl-1,3,4-thiadiazole and 5-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-2-sulfonyl-1,3,4-oxadiazole derivatives.《Bioorganic & * |
| Medicinal Chemistry》.2007,第15卷第3981-3989页. * |
| 张成仁等.噁唑、苯并噁唑及1,3,4-噁二唑硫醚的合成及抗肿瘤活性研究.《有机化学》.2007,第27卷(第11期),第1432-1437页. * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN101914094A (zh) | 2010-12-15 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN101914094B (zh) | 1,3,4-噁二唑衍生物及其制法与在制备抗肿瘤药物中的应用 | |
| CN106916101A (zh) | Nampt/hdac双靶点抑制剂及其制备方法 | |
| CA2903646A1 (en) | Novel sulfonamide trpa1 receptor antagonists | |
| CN102690261A (zh) | 含1,4-苯并二噁烷的1,3,4-噁二唑衍生物的制法及其在抗癌药物中应用 | |
| CN102993185B (zh) | 2-甲基-4-氨基-5-（取代-1h-1,2,3-三唑基）甲基嘧啶衍生物的制备及杀菌活性 | |
| CN105814039B (zh) | 氟苯基吡唑化合物 | |
| CN104072493A (zh) | 一类含2-巯基苯并噻唑和三唑杂环的萘酰亚胺化合物，其制备方法及其应用 | |
| CN102816150A (zh) | 具有抑菌活性的吲哚及其衍生物-三氮唑类化合物及其制备方法 | |
| CN104059062B (zh) | 含苯并噻唑和三唑双杂环的稠环化合物及其应用 | |
| CN105949124A (zh) | 一种吡唑啉衍生物及其应用 | |
| CN102775381A (zh) | 取代的酰肼类化合物及其制备方法、药物组合物和用途 | |
| CN106279132B (zh) | 2，4-咪唑啉二酮杂环衍生物及其制备方法和用途 | |
| CN101914095B (zh) | 2-氯吡啶衍生物及其制法与在制备抗肝癌药物中的应用 | |
| CN104230915A (zh) | 含噻唑烷二酮的苯基哌嗪衍生物及其制备方法与用途 | |
| CN102952076B (zh) | 吡唑啉类化合物的制备及其在抗癌治疗药物中的应用 | |
| CN109293616B (zh) | 一种含香豆素查尔酮类衍生物、其制备方法及应用 | |
| CN106749192B (zh) | 一种烟酰二氢吡唑类化合物及其药物用途 | |
| CN106083702A (zh) | 吡非尼酮衍生物及其制备方法 | |
| CN104844515B (zh) | 异长叶烷基吡唑类化合物及其应用 | |
| CN109879887A (zh) | 含吲哚结构的噻吩并[3,2-d]嘧啶类衍生物及其应用 | |
| CN104292140B (zh) | 含有查尔酮骨架的法尼基硫代水杨酸类似物及制备方法和用途 | |
| CN109293588A (zh) | 一种具有ido1/tdo双靶点的小分子化合物及其制备方法与应用 | |
| CN103819408B (zh) | 硝基咪唑衍生物及其制备方法和用途 | |
| CN111560013B (zh) | 一种自噬抑制剂及其应用 | |
| CN103113365B (zh) | 罗丹宁喹唑啉胺复合物及其制备方法和用途 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C14 | Grant of patent or utility model | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee |
Granted publication date: 20120822 Termination date: 20150729 |
|
| EXPY | Termination of patent right or utility model |