CN103113365B - 罗丹宁喹唑啉胺复合物及其制备方法和用途 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种式(I)的化合物
Description
技术领域
本发明属于制药技术领域,具体涉及一种罗丹宁喹唑啉胺复合物及其制备方法和用途。
背景技术
肿瘤是严重危害人类生命健康的重大疾病,目前,临床治疗上常用的抗肿瘤药物主要是细胞毒类药物,这类抗癌药具有难以避免的选择性差、毒副作用强、易产生耐药性等缺点,极大地制约了临床效用的发挥。近年来,随着生命科学研究的飞速进展,恶性肿瘤细胞内的信号转导、细胞周期的调控、细胞凋亡的诱导、血管生成以及细胞与胞外基质的相互作用等各种基本过程正逐步被阐明。以一些与肿瘤细胞增殖及凋亡相关的细胞信号转导通路的关键酶作为药物筛选靶点,发现选择性作用于特定靶点、抗肿瘤活性好、毒副作用小的新型小分子先导药物已成为当今抗肿瘤药物研究开发的重要方向。罗丹宁是一种硫代噻唑烷酮类化合物,在医药、生物领域中具有十分重要的地位,对肿瘤有很好的药效。
申请人前期研究发现的罗丹宁酰基磺酰胺衍生物,这些新型衍生物对Bcl-2蛋白具有很好的亲和性(Bcl-2:Ki=20nM,Bcl-xL:Ki=15nM);并对多种肿瘤细胞株有较好的促进凋亡作用并且克服了现有抗肿瘤药ABT737水溶性差的缺点,参见2011年5月18日公开的中国专利申请201110003962.9,名称为罗丹宁衍生物作为抗肿瘤药物的应用。而喹唑啉胺也是一类非常好的抗肿瘤药物,目前市场上的抗肿瘤药物吉非替尼和埃罗替尼都是喹唑啉胺类的小分子化合物。
发明内容
本发明目的在于提供一种罗丹宁喹唑啉胺复合物,提供了一种新的抗肿瘤药物,为预防和治疗肿瘤疾病提供了新的选择。
为了解决现有技术中的这些问题,本发明提供的技术方案是:
一种式(I)的化合物或其药学上可接受的盐,
其中R为芳基或杂环基,其可任选被一个或多个选自下列的基团所取代:C1-8烷基、C1-8烷氧基、卤素、硝基、C1-8氨基烷基、C1-8烷基氨基、C1-8硫代烷基、C1-8卤代烷基、C1-8卤代烷氧基、苯基、卤代苯基。
优选的,芳基选自苯基、萘基。
优选的,杂环基选自吡啶基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、喹啉基或咪唑基。
优选的,所述芳基或杂环基任选被一个或多个选自下列的基团所取代:C1-4烷基、卤素、C1-4烷氧基、硝基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基、苯基、卤代苯基。
优选的,所述芳基或杂环基任选被一个或多个选自下列的基团所取代:甲基、乙基、卤素、甲氧基、乙氧基、硝基、苯基。
优选的,所述的式(I)的化合物选自(S,E)-N-(4-((3-氯苯基)氨基)喹唑啉-6-基)-1-(4-氧代-5-(噻吩-2-基亚甲基)-4,5-二氢噻唑-2-基)吡咯烷-2-甲酰胺、(S,E)-1-(5-([1,1'-联苯]-4-基亚甲基)-4-氧代-4,5-二氢噻唑-2-基)-N-(4-((3-氯苯基)氨基)喹唑啉-6-基)吡咯烷-2-甲酰胺、(S,E)-N-(4-((3-氯苯基)氨基)喹唑啉-6-基-1-(4-氧代-5-(吡啶-3-基亚甲基)-4,5-二氢噻唑-2-基)吡咯烷-2-甲酰胺、(S,E)-N-(4-((3-氯苯基)氨基)喹唑啉-6-基)-1-(4-氧代-5-(5-溴-噻吩-2-基亚甲基)-4,5-二氢噻唑-2-基)吡咯烷-2-甲酰胺、(S,E)-N-(4-((3-氯苯基)氨基)喹唑啉-6-基-1-(4-氧代-5-(6-溴-吡啶-2-基亚甲基)-4,5-二氢噻唑-2-基)吡咯烷-2-甲酰胺、(S,E)-N-(4-((3-氯苯基)氨基)喹唑啉-6-基-1-(4-氧代-5-(2-氯-吡啶-3-基亚甲基)-4,5-二氢噻唑-2-基)吡咯烷-2-甲酰胺、(S,E)-N-(4-((3-氯苯基)氨基)喹唑啉-6-基-1-(4-氧代-5-(6-甲基-吡啶-2-基亚甲基)-4,5-二氢噻唑-2-基)吡咯烷-2-甲酰胺、(S,E)-N-(4-((3-氯苯基)氨基)喹唑啉-6-基-1-(4-氧代-5-(喹啉-2-基亚甲基)-4,5-二氢噻唑-2-基)吡咯烷-2-甲酰胺、(S,E)-1-(5-(2-氯苯基-4-基亚甲基)-4-氧代-4,5-二氢噻唑-2-基)-N-(4-((3-氯苯基)氨基)喹唑啉-6-基)吡咯烷-2-甲酰胺、(S,E)-1-(5-(4-氯苯基-4-基亚甲基)-4-氧代-4,5-二氢噻唑-2-基)-N-(4-((3-氯苯基)氨基)喹唑啉-6-基)吡咯烷-2-甲酰胺、(S,E)-1-(5-(3-氯苯基-4-基亚甲基)-4-氧代-4,5-二氢噻唑-2-基)-N-(4-((3-氯苯基)氨基)喹唑啉-6-基)吡咯烷-2-甲酰胺、(S,E)-1-(5-(2-溴苯基-4-基亚甲基)-4-氧代-4,5-二氢噻唑-2-基)-N-(4-((3-氯苯基)氨基)喹唑啉-6-基)吡咯烷-2-甲酰胺、(S,E)-1-(5-(2-氟苯基-4-基亚甲基)-4-氧代-4,5-二氢噻唑-2-基)-N-(4-((3-氯苯基)氨基)喹唑啉-6-基)吡咯烷-2-甲酰胺、(S,E)-1-(5-(2-甲氧基苯基-4-基亚甲基)-4-氧代-4,5-二氢噻唑-2-基)-N-(4-((3-氯苯基)氨基)喹唑啉-6-基)吡咯烷-2-甲酰胺、(S,E)-1-(5-(4-甲氧基苯基-4-基亚甲基)-4-氧代-4,5-二氢噻唑-2-基)-N-(4-((3-氯苯基)氨基)喹唑啉-6-基)吡咯烷-2-甲酰胺、(S,E)-1-(5-(3-溴苯基-4-基亚甲基)-4-氧代-4,5-二氢噻唑-2-基)-N-(4-((3-氯苯基)氨基)喹唑啉-6-基)吡咯烷-2-甲酰胺、(S,E)-1-(5-(2-硝基苯基-4-基亚甲基)-4-氧代-4,5-二氢噻唑-2-基)-N-(4-((3-氯苯基)氨基)喹唑啉-6-基)吡咯烷-2-甲酰胺。
本发明的另一目的在于提供一种药物组合物,其特征在于所述药物组合物包括所述的化合物或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的稀释剂或载体。
本发明的又一目的在于提供一种所述的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗肿瘤的药物方面的应用。
本发明的又一目的在于提供一种制备式(I)的化合物方法,其特征在于所述方法包括以下步骤:
(1)在酸性条件下使式(Ⅱ)的化合物与罗丹宁发生羟醛缩合反应形成式(Ⅲ)的化合物
(2)式(Ⅲ)化合物与碘甲烷发生甲基化反应形成式(Ⅳ)的化合物
(3)式(Ⅳ)的化合物与L-脯氨酸发生亲核取代反应形成式(V)的化合物
(4)式(V)的化合物与式(VI)的喹唑啉胺发生反应,形成式(I)的化合物;
其中所有步骤中R基团如权利要求1定义。
本发明提供了一类罗丹宁衍生物与喹唑啉胺的复合物,它有如下通式:
式中:R选自杂环基、取代杂环基、取代芳基、芳基。
优选的式(I)的化合物中,R选自噻吩基、卤代噻吩基、吡啶基、卤代吡啶基、苯基、卤代苯基、硝基苯基、甲基苯基、三氟甲基苯基、甲氧基苯基、联苯基、萘基、卤代苯基。当R选自取代芳基时,芳基上的取代位置可以是间位、邻位、对位。
本发明涉及罗丹宁衍生物与喹唑啉胺的复合物以及这些化合物的制备方法和用途。本发明人进一步寻找到高活低毒且生物利用度高的小分子抗肿瘤先导化合物,克服肿瘤细胞的耐药性,在中国专利申请201110003962.9,名称为罗丹宁衍生物作为抗肿瘤药物的应用的研究工作基础上,本发明人设计并合成了罗丹宁衍生物与喹唑啉胺的复合物,并研究其作为新型小分子抗肿瘤先导药物的可能性。本发明的目的在于发明一类新的化合物,即罗丹宁衍生物与喹唑啉胺的复合物以及这些化合物的制备方法和用途。
本发明中的各基团一般具有如下意义:
术语“烷基”指直链或支链;C1-n烷基则表示1-n个碳原子的饱和的脂烃基,包括直链和支链基团(例如“C1-20烷基”,是指该基团为烷基,且烷基的碳链碳原子数量在1~20之间,即含1个碳原子、2个碳原子、3个碳原子等,直至包括20个碳原子的烷基。而该1-20的限制并不包括烷基上的取代的碳原子数,如取代烷氨基中的“烷基”,当没有特别限制其碳原子数时,仅指其中指明的烷基部分的碳原子数为1-20,而并不包括烷基上的取代基的碳原子数以及氨基上的其他取代基的碳原子数。而采用“C1-8烷基”的表述则表示该烷基中含有1~8个碳原子的烷基。)
术语“烷氧基”为通过氧原子连接的烷基;如C1-8烷氧基包括甲氧基、乙氧基、丙氧基;C1-8烷氧基,是指烷氧基中的烷基的碳原子数为1~8。
卤代烷基,表示卤素原子取代的烷基,该取代包括单取代和多取代,其中烷基的概念如上所述。C1~8卤代烷基,是指卤代烷基中的烷基的碳原子数为1~8。卤代烷基指烷基上H原子被卤素原子取代的基团;如全氟烷基是指烷基上的H全部被F取代的基团。
烷基氨基的结构为:烷基-NH-。氨基烷基的结构为:NH2-烷基-。硫代烷基是指具有硫原子取代的烷基。
杂环基,是指含有N、O、S等杂原子的由3到8个环原子的环状基团,在该基团中,杂原子可以只含有N原子,也可以含有O或S原子。其中杂原子的数目可以为一个,也可以为多个。该杂环可以为饱和的类环烷结构,也可以为不饱和的芳环类结构。更具体地,该术语含氮杂环基包括但不限于吡咯基、四氢吡咯基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、哌嗪基、嘧啶基、咪唑基、吡啶基、噻吩基、喹啉基等。
应清楚的是,某些式(I)化合物可呈现互变异构现象。式(I)化合物可以以未溶剂化的形式存在,也可以以溶剂化的形式存在。甚至,本发明某些式(I)化合物可以存在多晶现象。
式(I)化合物的适合的药学上可接受的盐可以是式(I)化合物的酸加成盐,可以是如以下无机或有机酸所生成的酸-加成盐:盐酸、氢溴酸、硫酸、三氟乙酸、柠檬酸或马来酸;可以是具有足够酸性的式(I)化合物的盐,如碱金属盐或碱土金属盐(钙盐、镁盐或铵盐等)。式(I)化合物的另一种适合的药学上可接受的盐可以是在给予式(I)化合物后在人或动物体内形成的盐。
本发明的又一目的在于提供一种药物组合物,其特征在于所述药物组合物包括化合物或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的稀释剂或载体。
可将本发明的化合物以前药的形式给药。前药是指经过生物体内转化后才具有药理作用的化合物。可使用前药改变本发明化合物的物理化学性质或药物动力学方面性质。当本发明的化合物含有可连接改变性质基团的适当基团或取代基团时,可形成前药。
本发明的式(I)的化合物按照如下路线进行合成:
其具体合成试验可以按照如下步骤进行:(1)羟醛缩合反应:将取代醛II(10mmol,1eq),罗丹宁(10mmol,1eq),无水醋酸钠(35mmol,3.5eq)加入到250ml圆底烧瓶中,加入100ml醋酸,90℃条件下回流搅拌反应24h,N2保护.将反应液降至室温,加入360ml水,析出黄色固体,抽滤,水洗,红外灯下干燥.得黄色固体产物III。
(2)采用经典的甲基化反应原理,以碘甲烷作为甲基化试剂对底物进行甲基化。将III(1mmol,1eq),DIEA(1.5mmol,1.5eq)加入到100ml圆底烧瓶中,加入50ml无水乙醇,搅拌下加入碘甲烷(1.5mmol,1.5eq),室温下搅拌反应过夜.加水析出大量晶体,抽滤,所得固体用DCM溶解,干法柱层析,洗脱剂体系:PE:EA=30:1.得黄色固体IV。
(3)因甲硫基较容易离去,以脯氨酸为亲核试剂取代底物中的甲硫基,得到中间体。将IV(0.5mmol,1eq),L-脯氨酸(0.5mmol,1eq),DIEA(0.5mmol,1eq)加入到50ml圆底烧瓶中,加入5ml无水乙醇,在75℃下回流搅拌20h.在反应液中加入2mol/L HCl淬灭反应,EA萃取,减压浓缩,有刺激性臭味,干法柱层析,洗脱剂体系:DCM:MeOH=50:1(常压)体系.得产物V。
(4)经典的形成酰胺键的反应,分别以羧酸和伯胺为反应底物在常用的缩合剂EDCI作用下合成酰胺产物。将V(0.1mmol,2eq),喹唑啉胺VI(0.053mmol,1eq)加入到25ml的茄形瓶中,加入Pyridine0.5ml溶解,加入EDCI(0.2mmol,2eq),室温下搅拌反应12h,TLC监测.反应液用EA稀释,饱和NaCl溶液洗4次,水洗多次,减压浓缩,干法柱层析,洗脱剂体系:PE:EA=1:1.得产物I。
其中喹唑啉胺VI可以按照如下步骤路线进行合成:
具体的实验步骤可以为:
(1)Mannich反应:以性质更活泼的N,N-二甲基二甲缩醛代替DMF与底物进行亲核加成-消除反应形成Mannich碱。将1(30mmol,1eq)加入到2(10ml,75.3mmol,2.51eq)中,在100℃下加热回流2h,反应完后室温下冷却将沉淀过滤用乙醚洗,置红外下干燥,得产物3。
(2)成环反应:将3(11mmol,1.1eq)加入到烧瓶中,加入乙酸20ml,缓慢加入4(10mmol,1eq),在75℃下回流2h,将得到的黄色沉淀用热的乙酸趁热过滤,热的乙醚洗,置红外下干燥.得产物5。
(3)还原反应:以常用试剂醋酸作为供氢体在还原铁粉的作用下将硝基还原成伯胺。将5(6.66mmol,1eq),Fe粉(53.72mmol,6.7eq)和醋酸(89.80mmol,13.5eq)加入到乙醇水溶液中(77.8%,180ml),在75℃下加热回流两小时,反应完冷却至室温,倒入烧杯中,加入40ml浓氨水进行碱化,硅胶过滤将反应液减压浓缩,除去乙醇,用乙酸乙酯萃取三遍,合并有机相,干燥,过滤旋干.柱层析得产物喹唑啉胺VI。
为制备相应的药物组合物,除了至少一种本发明的活性物质外,还使用载体材料、填料、溶剂、稀释剂、着色剂或粘结剂。助剂的选择及其用量取决于该药物的给药途径,如口服、静脉注射、腹腔注射、皮内、肌肉、鼻内或局部使用。片剂、包衣片、胶囊、颗粒剂、滴剂、液体剂型以及糖浆剂等形式的制剂适于口服,而溶液、悬浮剂、喷雾剂等适用于非肠道、局部和吸入给药。给患者或实验动物给药剂量根据患者或动物的体重、施用方式、指症和病症情况给药。
本发明的化合物经药物活性研究证实,该化合物具有与阳性药物埃罗替尼类似的活性,可以应用于治疗肿瘤包括实体瘤等的药物方面。
具体实施方式
以下结合具体实施例对上述方案做进一步说明。应理解,这些实施例是用于说明本发明而不限于限制本发明的范围。实施例中采用的实施条件可以根据具体厂家的条件做进一步调整,未注明的实施条件通常为常规实验中的条件。
实施例1:(S,E)-N-(4-((3-氯苯基)氨基)喹唑啉-6-基)-1-(4-氧代-5-(噻吩-2-基亚甲基)-4,5-二氢噻唑-2-基)吡咯烷-2-甲酰胺
将噻吩-2-甲醛(10mmol,1eq),罗丹宁(10mmol,1eq),无水醋酸钠(35mmol,3.5eq)加入到250ml圆底烧瓶中,加入100ml醋酸,90℃条件下回流搅拌反应24h,N2保护.将反应液降至室温,加入360ml水,析出黄色固体,抽滤,水洗,红外灯下干燥,得黄色固体产物.将得到的产物(1mmol,1eq),DIEA(1.5mmol,1.5eq)加入到100ml圆底烧瓶中,加入50ml无水乙醇,搅拌下加入碘甲烷(1.5mmol,1.5eq),室温下搅拌反应过夜.加水析出大量晶体,抽滤,所得固体用DCM溶解,干法柱层析,洗脱剂体系:PE:EA=30:1.得黄色固体.将得到的黄色固体(0.5mmol,1eq),L-脯氨酸(0.5mmol,1eq),DIEA(0.5mmol,1eq)加入到50ml圆底烧瓶中,加入5ml无水乙醇,在75℃下回流搅拌20h.在反应液中加入2mol/L HCl淬灭反应,EA萃取,减压浓缩,有刺激性臭味,干法柱层析,洗脱剂体系:DCM:MeOH=50:1(常压)体系.得黄色固体.将得到的固体(0.1mmol,2eq),喹唑啉胺(0.053mmol,1eq)加入到25ml的茄形瓶中,加入Pyridine0.5ml溶解,加入EDCI(0.2mmol,2eq),室温下搅拌反应12h,反应完,反应液用EA稀释,饱和NaCl溶液洗4次,水洗多次,减压浓缩,干法柱层析,洗脱剂体系:PE:EA=1:1.得目标产物.产率35%。
Mp214-215℃.ESI-MS:560.0856.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.75(s,1H),8.58(s,1H),8.52(s,1H),8.01(d,J=7.6Hz,1H),7.94(d,J=4.6Hz,2H),7.69(d,J=8.7Hz,1H),7.60(d,J=4.9Hz,1H),7.35(s,1H),7.30(d,J=8.3Hz,1H),7.22(d,J=9.0Hz,2H),7.15(s,1H),7.06(d,J=7.6Hz,1H),5.44(s,1H),4.07(s,1H),3.90(s,1H),2.64(d,J=23.3Hz,2H),2.50(s,1H),2.30(s,1H)。
实施例2:(S,E)-1-(5-([1,1'-联苯]-4-基亚甲基)-4-氧代-4,5-二氢噻唑-2-基)-N-(4-((3-氯苯基)氨基)喹唑啉-6-基)吡咯烷-2-甲酰胺
制备方法同实施例1。以4-苯基-苯甲醛代替噻吩-2-甲醛,得到黄色目标化合物,产率42%。
Mp203-204℃.ESI-MS:630.1605.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.78(s,1H),8.62(s,1H),8.53(s,1H),8.03(d,J=8.0Hz,1H),7.95(s,1H),7.83(s,1H),7.74–7.66(m,3H),7.62(d,J=8.6Hz,4H),7.47(t,J=7.4Hz,2H),7.40(d,J=7.5Hz,1H),7.31(d,J=8.2Hz,1H),7.22(s,1H),7.06(d,J=7.9Hz,1H),5.48(s,1H),4.12(d,J=6.9Hz,1H),3.92(s,1H),2.79–2.46(m,3H),2.33(s,1H)。
实施例3:(S,E)-N-(4-((3-氯苯基)氨基)喹唑啉-6-基-1-(4-氧代-5-(吡啶-3-基亚甲基)-4,5-二氢噻唑-2-基)吡咯烷-2-甲酰胺
制备方法同实施例1。以吡啶-3-甲醛代替噻吩-2-甲醛,得到黄色目标化合物,产率38%。
Mp230-231℃.ESI-MS:555.1244.1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.64(s,1H),8.79(s,1H),8.58(dd,J=29.4,10.6Hz,3H),8.01(d,J=7.6Hz,1H),7.92(s,1H),7.83(d,J=8.2Hz,1H),7.76(s,1H),7.68(d,J=8.9Hz,1H),7.41(dd,J=8.0,5.0Hz,1H),7.30(d,J=8.2Hz,1H),7.23(d,J=8.9Hz,2H),7.06(d,J=8.1Hz,1H),5.44(dd,J=8.5,3.9Hz,1H),4.09(t,J=14.1Hz,1H),3.89(dd,J=17.6,7.5Hz,1H),2.69(d,J=7.5Hz,1H),2.64(d,J=11.6Hz,1H),2.51(dd,J=17.7,10.1Hz,1H),2.38–2.23(m,1H)。
实施例4:(S,E)-N-(4-((3-氯苯基)氨基)喹唑啉-6-基)-1-(4-氧代-5-(5-溴-噻吩-2-基亚甲基)-4,5-二氢噻唑-2-基)吡咯烷-2-甲酰胺
制备方法同实施例1。以5-溴-噻吩-2-甲醛代替噻吩-2-甲醛,得到黄色目标化合物,产率52%。
Mp194-195℃.ESI-MS:637-9961.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.68(s,1H),8.54(d,J=23.0Hz,2H),8.03–7.88(m,2H),7.79(s,1H),7.67(d,J=9.0Hz,1H),7.30(d,J=8.0Hz,1H),7.22(d,J=8.7Hz,2H),7.09(dt,J=12.5,5.8Hz,3H),5.39(dd,J=8.1,4.1Hz,1H),4.09(dd,J=19.6,12.2Hz,1H),3.87(dd,J=17.4,7.2Hz,1H),2.72–2.43(m,3H),2.33–2.23(m,1H)。
实施例5:(S,E)-N-(4-((3-氯苯基)氨基)喹唑啉-6-基-1-(4-氧代-5-(6-溴-吡啶-2-基亚甲基)-4,5-二氢噻唑-2-基)吡咯烷-2-甲酰胺
制备方法同实施例1。以6-溴-吡啶-2-甲醛代替噻吩-2-甲醛,得到黄色目标化合物,产率47%。
Mp260-261℃.ESI-MS:633.0349.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.75(s,1H),8.59(s,1H),8.51(s,1H),7.96(d,J=11.6Hz,2H),7.71(d,J=9.1Hz,1H),7.61–7.56(m,2H),7.43(d,J=7.9Hz,1H),7.37(d,J=7.5Hz,1H),7.30(d,J=8.0Hz,1H),7.22(d,J=8.5Hz,2H),7.06(d,J=8.0Hz,1H),5.48(dd,J=8.3,4.1Hz,1H),4.14(d,J=7.0Hz,1H),3.98(dd,J=17.8,7.6Hz,1H),2.73–2.44(m,3H),2.35–2.23(m,1H)。
实施例6:(S,E)-N-(4-((3-氯苯基)氨基)喹唑啉-6-基-1-(4-氧代-5-(2-氯-吡啶-3-基亚甲基)-4,5-二氢噻唑-2-基)吡咯烷-2-甲酰胺
制备方法同实施例1。以2-氯-吡啶-3-甲醛代替噻吩-2-甲醛,得到黄色目标化合物,产率46%。
Mp188-189℃.ESI-MS:590.4830.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.60(s,1H),8.62(s,1H),8.53(s,1H),8.41(d,J=4.8Hz,1H),8.08–8.01(m,2H),7.93(d,J=8.9Hz,2H),7.68(d,J=9.1Hz,1H),7.40–7.34(m,1H),7.30(t,J=7.8Hz,1H),7.25–7.18(m,2H),7.07(d,J=8.0Hz,1H),5.43(s,1H),4.05(s,1H),3.88(s,1H),2.82–2.38(m,3H),2.31(s,1H)。
实施例7:(S,E)-N-(4-((3-氯苯基)氨基)喹唑啉-6-基-1-(4-氧代-5-(6-甲基-吡啶-2-基亚甲基)-4,5-二氢噻唑-2-基)吡咯烷-2-甲酰胺
制备方法同实施例1。以6-甲基-吡啶-2-甲醛代替噻吩-2-甲醛,得到黄色目标化合物,产率23%。
Mp197-198℃.ESI-MS:569.1401.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.84(s,1H),8.64(s,1H),8.52(s,1H),8.02(d,J=7.5Hz,1H),7.97(s,1H),7.73(d,J=9.5Hz,1H),7.67(s,1H),7.61(t,J=7.7Hz,1H),7.30(d,J=8.1Hz,1H),7.23(dd,J=13.7,8.2Hz,4H),7.11(d,J=7.7Hz,1H),7.05(d,J=7.6Hz,1H),5.51(s,1H),4.14(s,1H),3.96(d,J=9.8Hz,1H),2.66(s,3H),2.51(s,3H),2.29(s,1H)。
实施例8:(S,E)-N-(4-((3-氯苯基)氨基)喹唑啉-6-基-1-(4-氧代-5-(喹啉-2-基亚甲基)-4,5-二氢噻唑-2-基)吡咯烷-2-甲酰胺
制备方法同实施例1。以喹啉-2-甲醛代替噻吩-2-甲醛,得到黄色目标化合物,产率23%。
Mp217-218℃.ESI-MS:605.1401.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.84(s,1H),8.63(s,1H),8.50(s,1H),8.23(d,J=8.4Hz,1H),8.17(d,J=8.4Hz,1H),7.98(d,J=6.2Hz,2H),7.85–7.72(m,4H),7.58(t,J=7.5Hz,1H),7.51(d,J=8.4Hz,1H),7.28(s,1H),7.26–7.20(m,2H),7.03(d,J=8.1Hz,1H),5.54(dd,J=8.3,4.0Hz,1H),4.21(dd,J=14.1,9.3Hz,1H),4.07–3.99(m,1H),2.76–2.49(m,3H),2.38–2.27(m,1H)。
实施例9:(S,E)-1-(5-(2-氯苯基-4-基亚甲基)-4-氧代-4,5-二氢噻唑-2-基)-N-(4-((3-氯苯基)氨基)喹唑啉-6-基)吡咯烷-2-甲酰胺
制备方法同实施例1。以2-氯苯甲醛代替噻吩-2-甲醛,得到黄色目标化合物,产率54%。
Mp181-182℃.ESI-MS:588.0902.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.70(s,1H),8.58(d,J=42.3Hz,2H),8.13(s,1H),8.05(d,J=8.2Hz,1H),7.95(s,1H),7.66(dd,J=22.7,8.3Hz,2H),7.45(d,J=7.6Hz,1H),7.34(ddd,J=22.3,15.7,7.8Hz,3H),7.21(d,J=8.6Hz,2H),7.06(d,J=7.9Hz,1H),5.45(dd,J=8.5,4.0Hz,1H),4.06(t,J=12.2Hz,1H),3.87(dd,J=17.4,7.5Hz,1H),2.81–2.43(m,3H),2.30(dd,J=12.4,5.8Hz,1H)。
实施例10:(S,E)-1-(5-(4-氯苯基-4-基亚甲基)-4-氧代-4,5-二氢噻唑-2-基)-N-(4-((3-氯苯基)氨基)喹唑啉-6-基)吡咯烷-2-甲酰胺
制备方法同实施例1。以对氯苯甲醛代替噻吩-2-甲醛,得到黄色目标化合物,产率19%。
Mp172-173℃.ESI-MS:588.0902.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.70(s,1H),8.56(d,J=28.7Hz,2H),8.03(d,J=8.2Hz,1H),7.93(s,1H),7.74–7.63(m,2H),7.44(q,J=8.7Hz,4H),7.29(t,J=8.1Hz,1H),7.20(d,J=9.4Hz,2H),7.06(d,J=7.8Hz,1H),5.45(dd,J=8.5,3.9Hz,1H),4.13–4.02(m,1H),3.89(dd,J=17.6,7.3Hz,1H),2.77–2.44(m,3H),2.37–2.23(m,1H)。
实施例11:(S,E)-1-(5-(3-氯苯基-4-基亚甲基)-4-氧代-4,5-二氢噻唑-2-基)-N-(4-((3-氯苯基)氨基)喹唑啉-6-基)吡咯烷-2-甲酰胺
制备方法同实施例1。以间氯苯甲醛代替噻吩-2-甲醛,得到黄色目标化合物,产率23%。
Mp182-183℃.ESI-MS:588.0902.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.68(s,1H),8.60(s,1H),8.52(s,1H),8.01(d,J=7.9Hz,1H),7.94(s,1H),7.68(d,J=11.9Hz,1H),7.50(s,1H),7.39(s,2H),7.30(d,J=7.9Hz,1H),7.21(d,J=10.2Hz,2H),7.06(d,J=7.5Hz,1H),5.37(d,J=57.4Hz,1H),4.17–3.67(m,2H),2.78–2.39(m,2H),2.31(s,1H),1.93(s,1H)。
实施例12:(S,E)-1-(5-(2-溴苯基-4-基亚甲基)-4-氧代-4,5-二氢噻唑-2-基)-N-(4-((3-氯苯基)氨基)喹唑啉-6-基)吡咯烷-2-甲酰胺
制备方法同实施例1。以2-溴苯甲醛代替噻吩-2-甲醛,得到黄色目标化合物,产率37%。
Mp200-201℃.ESI-MS:632.0397.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.68(s,1H),8.61(s,1H),8.53(s,1H),8.10–8.03(m,2H),7.96(s,1H),7.72–7.58(m,3H),7.42(t,J=7.3Hz,1H),7.30(t,J=8.2Hz,1H),7.23(d,J=8.1Hz,3H),7.07(d,J=8.1Hz,1H),5.44(d,J=4.6Hz,1H),4.04(s,1H),3.86(d,J=10.1Hz,1H),2.78–2.58(m,2H),2.48(s,1H),2.31(s,1H)。
实施例13:(S,E)-1-(5-(2-氟苯基-4-基亚甲基)-4-氧代-4,5-二氢噻唑-2-基)-N-(4-((3-氯苯基)氨基)喹唑啉-6-基)吡咯烷-2-甲酰胺
制备方法同实施例1。以2-氟苯甲醛代替噻吩-2-甲醛,得到黄色目标化合物,产率32%。
Mp182-183℃.ESI-MS:572.1198.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.73(s,1H),8.62(s,1H),8.53(s,1H),8.01(dd,J=23.3,17.2Hz,3H),7.73–7.55(m,2H),7.41(dd,J=12.7,6.6Hz,1H),7.32–7.27(m,1H),7.25–7.19(m,2H),7.16–7.10(m,1H),7.06(d,J=7.3Hz,1H),5.46(dd,J=8.4,4.1Hz,1H),4.08(dd,J=11.8,6.5Hz,1H),3.90(t,J=8.8Hz,1H),2.78–2.44(m,3H),2.36–2.25(m,1H)。
实施例14:(S,E)-1-(5-(2-甲氧基苯基-4-基亚甲基)-4-氧代-4,5-二氢噻唑-2-基)-N-(4-((3-氯苯基)氨基)喹唑啉-6-基)吡咯烷-2-甲酰胺
制备方法同实施例1。以2-甲氧基苯甲醛代替噻吩-2-甲醛,得到黄色目标化合物,产率43%。
Mp252-253℃.ESI-MS:584.1397.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.83(s,1H),8.62(s,1H),8.53(s,1H),8.18(s,1H),8.02(d,J=7.4Hz,1H),7.96(s,1H),7.70(s,1H),7.53(d,J=8.1Hz,1H),7.38(d,J=7.2Hz,1H),7.30(d,J=8.1Hz,3H),7.24–7.21(m,2H),7.04(s,2H),6.92(d,J=8.3Hz,1H),5.43(s,1H),4.03(s,1H),3.84(s,3H),2.54(d,J=61.3Hz,4H),2.26(s,1H)。
实施例15:(S,E)-1-(5-(4-甲氧基苯基-4-基亚甲基)-4-氧代-4,5-二氢噻唑-2-基)-N-(4-((3-氯苯基)氨基)喹唑啉-6-基)吡咯烷-2-甲酰胺
制备方法同实施例1。以4-甲氧基苯甲醛代替噻吩-2-甲醛,得到黄色目标化合物,产率33%。
Mp176-177℃.ESI-MS:584.1397.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.82(s,1H),8.58(d,J=46.2Hz,2H),8.08–7.91(m,2H),7.76–7.65(m,2H),7.49(d,J=8.7Hz,2H),7.30(d,J=8.0Hz,1H),7.20(d,J=9.3Hz,2H),7.05(d,J=7.7Hz,1H),6.97(d,J=8.7Hz,2H),5.45(d,J=4.4Hz,1H),4.06(s,1H),3.85(s,3H),2.62(dd,J=51.5,26.0Hz,4H),2.29(d,J=5.5Hz,1H)。
实施例16:(S,E)-1-(5-(3-溴苯基-4-基亚甲基)-4-氧代-4,5-二氢噻唑-2-基)-N-(4-((3-氯苯基)氨基)喹唑啉-6-基)吡咯烷-2-甲酰胺
制备方法同实施例1。以3-溴苯甲醛甲醛代替噻吩-2-甲醛,得到黄色目标化合物,产率42%。
Mp184-185℃.ESI-MS:632.0397.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.68(s,1H),8.56(d,J=22.6Hz,2H),8.07–7.90(m,2H),7.68(d,J=13.6Hz,3H),7.53(d,J=7.5Hz,1H),7.45(d,J=7.4Hz,1H),7.36–7.28(m,2H),7.22(d,J=9.6Hz,2H),7.07(d,J=7.8Hz,1H),5.44(s,1H),4.10(s,1H),3.92(s,1H),2.76–2.45(m,3H),2.31(s,1H)。
实施例17:(S,E)-1-(5-(2-硝基苯基-4-基亚甲基)-4-氧代-4,5-二氢噻唑-2-基)-N-(4-((3-氯苯基)氨基)喹唑啉-6-基)吡咯烷-2-甲酰胺
制备方法同实施例1。以2-硝基苯甲醛代替噻吩-2-甲醛,得到黄色目标化合物,产率53%。
Mp187-188℃.ESI-MS:599.1143.1H NMR(400MHz,Acetone)δ10.63(s,1H),8.65(s,1H),8.53(s,1H),8.16–8.02(m,3H),7.94(s,1H),7.76–7.63(m,3H),7.61–7.54(m,1H),7.31(t,J=8.1Hz,1H),7.22(d,J=8.7Hz,2H),7.08(d,J=7.9Hz,1H),5.41(dd,J=8.6,4.1Hz,1H),3.99(d,J=7.7Hz,1H),3.79(dt,J=9.1,6.0Hz,1H),2.78–2.42(m,3H),2.30(dd,J=12.5,5.6Hz,1H)。
实施例18:体外抗肿瘤活性研究
采用MTT[3-(4,5)-双甲基-2-噻唑-(2,5)-苯基溴化四氮唑蓝]法来测定硫脲类衍生物对人体肝癌细胞株(Hep-G2)和人黑素瘤细胞株(A16-F10)的最低抑菌浓度(minimal inhibitory concentration,MIC)。
(1)培养液(每升)的配制:①悬浮细胞:RPMI-1640培养粉一袋(10.4g),新生牛血清100ml,青霉素溶液(20万U/ml)0.5ml,链霉素溶液(20万U/ml)0.5ml,加三蒸水溶解后,用5.6%的NaHCO3溶液调PH值至7.2-7.4,最后定容至1000ml。过滤灭菌。②贴壁细胞:同上,再加入NaHCO32.00g,HEPES2.38g。
(2)D-Hanks缓冲液(每升)的配制:NaCl8.00g,KCl0.40g,Na2HPO4·12H2O0.06g,KH2PO40.06g,NaHCO30.35g。高压灭菌。
(3)胰蛋白酶液的配制:利用D-Hanks缓冲液配成浓度为0.5%胰蛋白酶液。过滤除菌。
(4)实验药液的配制:将测试样品用少量的三蒸水溶解配成储备液,一般按实验最高浓度的10倍配制储备液。根据化合物溶解性不同,可用三蒸水直接溶解,或用少量DMSO助溶,再加三蒸水溶解。DMSO在培养液中的浓度不宜过大,加药后的每孔细胞悬液中DMSO的终浓度一般不超过0.05%-0.1%。储备液保存于-20℃冰箱中备用。
(5)人肝癌细胞HepG2的培养:为悬浮生长细胞,常规培养于RPMI-1640培养液内(含10%小牛血清、100U/ml链霉素),置于37℃、5%CO2培养箱中培养,每隔3-4天传代一次。传代时将原瓶中培养液转移至离心管中,1000rpm离心5min,弃去原培养液,加入等量新鲜培养液,吹打均匀,移取适量至新鲜培养瓶中,再补充新鲜培养液至原体积(培养液体积约为培养瓶容量的1/10)。
(6)人体黑素瘤细胞A16-F10的培养:为贴壁生长细胞,常规培养于RPMI-1640培养液内(含10%小牛血清、100U/ml链霉素),置37℃、5%CO2培养箱中培养,每隔3-4天传代一次。传代时先弃去原培养液,再用D-Hanks缓冲液洗涤;然后用0.5%胰蛋白酶消化30秒左右,加入少量新鲜培养液终止消化;吹打,使贴壁细胞从培养瓶壁上脱落下来;移取适量至新鲜培养瓶中,再补充新鲜培养液至原体积(培养液体积约为培养瓶容量的1/10)。
(7)细胞孵育:取对数生长期的2种肿瘤细胞,调细胞悬液浓度为1-1.5×105个ml-1。在96孔培养板中每孔加细胞悬液100μl,置37℃,5%CO2培养箱中培养24h。培养24h后,分别按设计加入药液。
(8)加药:将测试药液按照最终浓度的浓度梯度分别加入到各个孔中,每个浓度设6个平行孔。实验分为药物试验组(分别加入不同浓度的测试药)、对照组(只加培养液和细胞,不加测试药)和空白组(只加培养液,不加细胞和测试药)。将加药后的96孔板置于37℃,5%CO2培养箱中培养48h。阳性对照药物的活性按照测试样品的方法测定。
(9)存活细胞的测定:在培养了48h后的96孔板中,每孔加MTT40μl(用D-Hanks缓冲液配成4mg/ml)。在37℃放置4h后,移去上清液。每孔加150μl DMSO,振荡5min,使formazan结晶溶解。最后,利用自动酶标仪在570nm波长处检测各孔的光密度(OD值)。
抑制率的计算:细胞生长的抑制率按照下列公式计算:
生长抑制率=(1-存活率)×100%=[1-(OD实验-OD空白)/(OD对照-OD空白)]×100%(OD实验表示测试药物组的平均光密度,OD对照表示对照组的平均光密度,OD空白表示对照组的平均光密度)。
半数抑制浓度(IC50)定义为当50%的肿瘤细胞存活时的药物浓度。根据测定的光密度(OD值),制作细胞生长抑制率的标准曲线,在标准曲线上求得其对应的药物浓度。
测得的IC50见表1所示。
表1本发明所列硫脲类化合物的对肿瘤细胞的抑制IC50值(μM)
上述实例只为说明本发明的技术构思及特点,其目的在于让熟悉此项技术的人是能够了解本发明的内容并据以实施,并不能以此限制本发明的保护范围。凡根据本发明精神实质所做的等效变换或修饰,都应涵盖在本发明的保护范围之内。
Claims (4)
1.一种式(I)的化合物或其药学上可接受的盐,
其中,所述的式(I)的化合物选自(S,E)-N-(4-((3-氯苯基)氨基)喹唑啉-6-基)-1-(4-氧代-5-(噻吩-2-基亚甲基)-4,5-二氢噻唑-2-基)吡咯烷-2-甲酰胺、(S,E)-1-(5-([1,1'-联苯]-4-基亚甲基)-4-氧代-4,5-二氢噻唑-2-基)-N-(4-((3-氯苯基)氨基)喹唑啉-6-基)吡咯烷-2-甲酰胺、(S,E)-N-(4-((3-氯苯基)氨基)喹唑啉-6-基-1-(4-氧代-5-(吡啶-3-基亚甲基)-4,5-二氢噻唑-2-基)吡咯烷-2-甲酰胺、(S,E)-N-(4-((3-氯苯基)氨基)喹唑啉-6-基)-1-(4-氧代-5-(5-溴-噻吩-2-基亚甲基)-4,5-二氢噻唑-2-基)吡咯烷-2-甲酰胺、(S,E)-N-(4-((3-氯苯基)氨基)喹唑啉-6-基-1-(4-氧代-5-(6-溴-吡啶-2-基亚甲基)-4,5-二氢噻唑-2-基)吡咯烷-2-甲酰胺、(S,E)-N-(4-((3-氯苯基)氨基)喹唑啉-6-基-1-(4-氧代-5-(2-氯-吡啶-3-基亚甲基)-4,5-二氢噻唑-2-基)吡咯烷-2-甲酰胺、(S,E)-N-(4-((3-氯苯基)氨基)喹唑啉-6-基-1-(4-氧代-5-(6-甲基-吡啶-2-基亚甲基)-4,5-二氢噻唑-2-基)吡咯烷-2-甲酰胺、(S,E)-N-(4-((3-氯苯基)氨基)喹唑啉-6-基-1-(4-氧代-5-(喹啉-2-基亚甲基)-4,5-二氢噻唑-2-基)吡咯烷-2-甲酰胺、(S,E)-1-(5-(2-氯苯基-4-基亚甲基)-4-氧代-4,5-二氢噻唑-2-基)-N-(4-((3-氯苯基)氨基)喹唑啉-6-基)吡咯烷-2-甲酰胺、(S,E)-1-(5-(4-氯苯基-4-基亚甲基)-4-氧代-4,5-二氢噻唑-2-基)-N-(4-((3-氯苯基)氨基)喹唑啉-6-基)吡咯烷-2-甲酰胺、(S,E)-1-(5-(3-氯苯基-4-基亚甲基)-4-氧代-4,5-二氢噻唑-2-基)-N-(4-((3-氯苯基)氨基)喹唑啉-6-基)吡咯烷-2-甲酰胺、(S,E)-1-(5-(2-溴苯基-4-基亚甲基)-4-氧代-4,5-二氢噻唑-2-基)-N-(4-((3-氯苯基)氨基)喹唑啉-6-基)吡咯烷-2-甲酰胺、(S,E)-1-(5-(2-氟苯基-4-基亚甲基)-4-氧代-4,5-二氢噻唑-2-基)-N-(4-((3-氯苯基)氨基)喹唑啉-6-基)吡咯烷-2-甲酰胺、(S,E)-1-(5-(2-甲氧基苯基-4-基亚甲基)-4-氧代-4,5-二氢噻唑-2- 基)-N-(4-((3-氯苯基)氨基)喹唑啉-6-基)吡咯烷-2-甲酰胺、(S,E)-1-(5-(4-甲氧基苯基-4-基亚甲基)-4-氧代-4,5-二氢噻唑-2-基)-N-(4-((3-氯苯基)氨基)喹唑啉-6-基)吡咯烷-2-甲酰胺、(S,E)-1-(5-(3-溴苯基-4-基亚甲基)-4-氧代-4,5-二氢噻唑-2-基)-N-(4-((3-氯苯基)氨基)喹唑啉-6-基)吡咯烷-2-甲酰胺、(S,E)-1-(5-(2-硝基苯基-4-基亚甲基)-4-氧代-4,5-二氢噻唑-2-基)-N-(4-((3-氯苯基)氨基)喹唑啉-6-基)吡咯烷-2-甲酰胺。
2.一种药物组合物,其特征在于所述药物组合物包括权利要求1中的化合物或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的稀释剂或载体。
3.一种权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗肿瘤的药物方面的应用。
4.一种制备权利要求1所述的化合物的方法,其特征在于所述方法包括以下步骤:
(1)在酸性条件下使式(Ⅱ)的化合物Ⅱ与罗丹宁发生羟醛缩合反应形成式(Ⅲ)的化合物
(2)式(Ⅲ)化合物与碘甲烷发生甲基化反应形成式(Ⅳ)的化合物
(3)式(Ⅳ)的化合物与L-脯氨酸发生亲核取代反应形成式(V)的化合物
(4)式(V)的化合物与式(VI)的喹唑啉胺发生反应,形成式(I)的化合物;
其中所有步骤中R基团如权利要求1定义。
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