CN102058585B - 罗丹宁衍生物作为抗肿瘤药物的应用 - Google Patents
罗丹宁衍生物作为抗肿瘤药物的应用 Download PDFInfo
- Publication number
- CN102058585B CN102058585B CN2011100039629A CN201110003962A CN102058585B CN 102058585 B CN102058585 B CN 102058585B CN 2011100039629 A CN2011100039629 A CN 2011100039629A CN 201110003962 A CN201110003962 A CN 201110003962A CN 102058585 B CN102058585 B CN 102058585B
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- rhodanine
- derivant
- dmso
- nmr
- female ring
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
Images
Abstract
本发明属于抗肿瘤药物领域，涉及一种以罗丹宁为母环的衍生物、其制备方法及其作为抗癌药物的应用，所述以罗丹宁为母环的衍生物的结构通式为：，式中，R1选自：L-型天然氨基酸的侧链、D-型非天然氨基酸的侧链、C1～C8的开链脂肪烷基、C1～C8的环状脂肪烷基、C6～C8的芳香烷基；R2选自：氢原子、卤素、苯基、联苯、C6～C8的取代苯基、C1～C8烷基；R3选自：磺胺基、各种取代的磺酰基。所述以罗丹宁为母环的衍生物对肿瘤具有明显的抑制作用。
Description
技术领域
本发明属于抗肿瘤药物领域，涉及一种以罗丹宁为母环的衍生物、其制备方法及其作为抗癌药物的应用。
背景技术
罗丹宁(Rhodanine；绕丹宁、银试剂、2-硫代-4-噻唑烷酮、2-硫代-2，4-噻唑烷二酮)，分子式C3H3NOS2，分子量133.18，分子结构为：
以罗丹宁为母环的衍生物由于其特殊的性质及医药用途而得到全世界的广泛关注和研究，例如苄基取代绕丹宁衍生物在治疗炎症、炎性肠病(下文中称IBD)、关节炎、低血糖和肌肉营养不良以及预防局部缺血引起的细胞损伤方面具有活性，例如：专利号5216002公开了用于治疗IBD的某些苄基取代绕丹宁衍生物；专利号5158966的美国专利公开了某些苄基取代绕丹宁衍生物用于治疗I型糖尿病的用途，同时，该专利公开了一种制备苄基取代绕丹宁衍生物的方法，该方法包括：使3，5-二叔丁基-4-羟基苯甲醛与绕丹宁在乙酸中反应，形成5-[3，5-双(1，1-二甲基乙基)-4-羟基苯基]亚甲基-2-硫代-4-噻唑烷酮，并使用钯炭作为催化剂，用氢气还原生成物2-硫代-4-噻唑烷酮。可选择通过与1，4-二氢-2，6-二甲基-3，5-吡啶二甲酸二乙酯一起回流所述2-硫代-4-噻唑烷酮的烯烃，然后用氢和钯炭还原所述硫代基。在另一个方法中，通过在锌存在下的乙酸混合物中加热甲基-2-硫代-4-噻唑烷酮，可以完成所述硫代基的还原。上述制备苄基取代绕丹宁衍生物的方法需要大量的贵金属催化剂，产生过量的对环境有害的锌废料。
另外，授权公告号为CN 1073094C的中国发明专利说明书也公开了一种制备苄基取代的绕丹宁衍生物的方法，其制备过程参见图1，具体包括以下步骤：将化合物III溶解在液体介质中，然后，在胺的存在下与醛混合，形成化合物IIa，化合物IIa进一步与该醛反应形成化合物IIb，然后环合形成所需的化合物I；在另外一条反应途径中，式IIa化合物可以与所述醛和胺反应，直接形成化合物I，而不产生中间体化合物IIb。
另外，史好新等人在《化学通报》，1991，(8)，p36-38中名为苄叉绕丹宁及其类似物的N-Mannich碱合成的文献中也报道了利用绕丹宁母环进行Mannich反应得到一系列绕丹宁衍生物，其具有杀菌、抗癌的效果，然而其并没有进行进一步的研究。
发明内容
本发明的发明目的是提供一种以罗丹宁为母环的衍生物，其制备方法及其作为抗癌药物的应用。
为达到上述发明目的，本发明采用的技术方案是：一种以罗丹宁为母环的衍生物，其结构通式为：
式中，R1选自：L-型天然氨基酸的侧链、D-型非天然氨基酸的侧链、C1～C8的开链脂肪烷基、C1～C8的环状脂肪烷基、C6～C8的芳香烷基；优选地，R1选自：C1～C4的脂肪烷基、C6～C8的芳香烷基；
R2选自：氢原子、卤素、苯基、联苯、C6～C8的取代苯基、C1～C8烷基；优选地，R2选自：联苯或单取代的C6～C8的芳香烷基；
R3选自：磺胺基、各种取代的磺酰基；优选地，R3为磺胺基。
优选的技术方案中，上述以罗丹宁为母环的衍生物的结构式为：
上述技术方案中，所述以罗丹宁为母环的衍生物的制备方法包括以下步骤：
1)将醛
罗丹宁、乙酸钠溶于乙酸，回流搅拌5～10h；然后冷却至室温，加入水并搅拌使反应产物化合物A析出；其中，醛、罗丹宁与乙酸钠的摩尔比为1∶1∶2～4；
2)将化合物A、二异丙基乙胺溶于无水乙醇中，搅拌下滴加碘甲烷；室温反应1～4h后，加入水并搅拌使反应产物化合物B析出；其中，化合物A、二异丙基乙胺和碘甲烷的摩尔比为1∶2～5∶2～5；
3)将化合物B、二异丙基乙胺与L-苯丙氨酸溶于乙醇，回流搅拌3-7h后，冷却减压除去乙醇，加入盐酸水解得反应产物化合物C；其中，化合物B、二异丙基乙胺与L-苯丙氨酸的摩尔比为1∶1～3∶1～3；
4)将化合物C、对甲苯磺酰胺、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐、4-二甲氨基吡啶(DMAP)加入二氯甲烷中，室温搅拌反应8～24h得罗丹宁衍生物；其中，化合物C、对甲苯磺酰胺、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐、4-二甲氨基吡啶的摩尔比为1∶1～4∶1～5∶1～5；
其中A的结构式为
B的结构式为
C的结构式为
上述以罗丹宁为母环的衍生物具有抗肿瘤作用，因此可以用来制备抗肿瘤药物，因此本发明同时要求保护上述以罗丹宁为母环的衍生物制备抗肿瘤药物的应用，同时，本发明要求保护一种抗肿瘤药物，其主要活性成分为上述以罗丹宁为母环的衍生物；优选地，所述以罗丹宁为母环的衍生物的结构式为：
由于上述技术方案运用，本发明与现有技术相比具有下列优点：
本发明所述以罗丹宁为母环的衍生物，经体内和体外实验可知，对肿瘤具有明显的抑制作用，以优选的化合物为例，在不具有明显的毒性的情况下，它对肿瘤的生长抑制率达到63.7％；并且，药理实验表明，该优选化合物抗肿瘤的作用机制与目前上市抗肿瘤药物的机理不同，其作用靶点为对抗细胞凋亡的Bcl-2蛋白家族，而抗细胞凋亡的Bcl-2蛋白家族成员Bcl-2，Bcl-XL，Bcl-W，Mcl-1和A1在乳腺癌、前列腺癌、肝癌、B-细胞淋巴瘤、肠腺癌及乳腺癌、和肺癌中会过度表达，因此，所述以罗丹宁为母环的衍生物具有广谱抗肿瘤作用；目前，欧美国家的大型制药公司，以及多家科研院所都在积极研发靶点为抗细胞凋亡Bcl-2蛋白家族的抑制剂，而我国在此领域的临床药物尚未见报道。
附图说明
图1是现有技术中制备苄基取代的绕丹宁衍生物过程的示意图；
图2是实施例中制备以罗丹宁为母环的衍生物过程的示意图；
图3是实施例中化合物SZ0104与蛋白的结合常数图；
图4是实施例中化合物SZ0104MTT法测定结果图；
图5是实施例中化合物SZ0104对接种MDA-231裸鼠的抑制曲线。
具体实施方式
下面结合附图及实施例对本发明作进一步描述：
实施例一：参见图1所示，制备以罗丹宁为母环的衍生物：
将醛
(1.0mmol)、罗丹宁(1.0mmol)、乙酸钠(2.0-4.0mmol)和50mL乙酸加入反应瓶中，回流搅拌5-10h。反应液冷却至室温后，倾入100mL水中，搅拌1.0h。抽滤，水洗，干燥得粗品A。
将A(1.0mmol)、二异丙基乙胺(2.0-5.0mmol)和50mL无水乙醇加入反应瓶中，搅拌下滴加碘甲烷(2.0-5.0mmol)。室温反应2h后，反应液倾入100mL水中，剧烈搅拌1h。抽滤，水洗，干燥得粗品B。
将B(1.0mmol)，二异丙基乙胺(1.0-3.0mmol)与L-苯丙氨酸(1.0-3.0mmol)和25mL乙醇加入反应瓶中，回流搅拌3-7h。反应液冷却，减压蒸除乙醇，加入HCl溶液(1-5.0mL，1.0mol/L)，乙酸乙酯萃取，水洗至水层呈中性，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩，柱层析(石油醚∶乙酸乙酯)得C.
将C(1.0mmol)、对甲苯磺酰胺(1.0-4.0mmol)、EDC 2N HCl(1.0-5.0mmol)、DMAP(1.0-5.0mmol)和25mL二氯甲烷加入反应瓶中，室温搅拌反应8-24h。反应毕，加入40mL二氯甲烷稀释，HCl溶液(1.5mL，1.0mol/L)洗涤，水洗至中性，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，滤液浓缩，柱层析(石油醚∶乙酸乙酯)得最终罗丹宁衍生物.
其中A的结构式为
B的结构式为
C的结构式为
以罗丹宁为母环的衍生物的结构通式为：
采用上述方法合成制备下表中的化合物，对应的所需醛，氨基酸，磺胺都是市售产品，纯度＞98％。
以化合物SZ0104为例，其仪器分析数据为：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：0.87(d，J＝6.4Hz，3H)，0.90(d，J＝6.4Hz，3H)，1.49-1.64(m，3H)，2.38(s，3H)，4.68-4.76(m，1H)，7.38-7.42(m，3H)，7.47-7.51(m，2H)，7.64-7.68(m，3H)，7.72-7.75(m，2H)，7.81-7.86(m，4H)，9.88(d，J＝7.1Hz，1H)；13C NMR(100MHz，DMSO-d6)δ21.2(2C)，23.0(2C)，24.6，56.8，126.9(3C)，127.5，127.5(2C)，128.2，129.2(3C)，129.7(3C)，130.3(2C)，133.0，136.3，139.1，141.3，144.5，170.5，174.0，179.6；ESI-MS：Cacld for C29H29N3O4S2[M+H]+：548.1678，Found 548.1680(error0.3ppm)，上述分析结果说明得到目的化合物。
化合物SZ1205：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：2.40(s，3H)，2.84(dd，J＝10.0Hz，14.0Hz，1H)，3.14(dd，J＝4.4Hz，14.0Hz，1H)，4.89-4.97(m，1H)，7.17-7.26(m，5H)，7.39-7.43(m，3H)，7.46-7.52(m，2H)，7.62-7.66(m，3H)，7.72-7.76(m，2H)，7.80-7.85(m，4H)，9.94(d，J＝10.1Hz，1H)；13C NMR(100MHz，DMSO-d6)δ21.3，36.8，59.5，126.9(2C)，127.1，127.5(2C)，127.7(2C)，128.2，128.3，128.5(2C)，129.2(3C)，129.3(2C)，129.8(2C)，130.3(2C)，133.0，136.0，136.2，139.1，141.3，144.6，169.3，174.1，179.5；ESI-MS：Cacld for C32H27N3O4S2[M+H]+：582.1521，Found582.1525(error 0.6ppm)，上述分析结果说明得到目的化合物。
SZ0220：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：0.81(d，J＝6.8Hz，3H)，0.85(d，J＝6.8Hz，3H)，2.05-2.16(m，1H)，2.38(s，3H)，4.58-4.67(m，1H)，7.38-7.42(m，3H)，7.47-7.51(m，2H)，7.63-7.67(m，3H)，7.73-7.75(m，2H)，7.82-7.86(m，4H)，9.79(d，J＝7.8Hz，1H)；13C NMR(75MHz，DMSO-d6)δ17.6，18.6，21.1，30.5，63.0，126.7(2C)，127.3(2C)，127.5(2C)，128.0，128.4，129.0(2C)，129.4，129.5(2C)，130.1(2C)，133.0，136.1，139.0，141.1，144.4，169.2，174.3，179.3；ESI-MS：Cacld for C28H27N3O4S2[M+H]+：534.1521，Found 534.1513(error-1.4ppm)，上述分析结果说明得到目的化合物。
SZ1213：1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ2.40(s，3H)，2.80(dd，J＝9.6，13.5Hz，1H)，3.12(dd，J＝4.2，13.5Hz，1H)，3.86(s，3H)，4.86-4.96(m，1H)，7.04-7.12(m，2H)，7.18-7.26(m，5H)，7.35-7.43(m，4H)，7.78-7.85(m，3H)，9.92(d，J＝7.8Hz，1H)；13C NMR(75MHz，DMSO-d6)δ21.1，36.8，55.7，59.5，111.7，120.8，122.5，124.5，126.8，127.5(2C)，128.0，128.3(2C)，128.4，129.2(2C)，129.5(2C)，131.5，136.1，136.7，144.0，157.8，169.5，174.1，179.3；ESI-MS：Cacld forC27H25N3O5S2[M+H]+：536.1308，Found 536.1310(error 0.3ppm)，上述分析结果说明得到目的化合物。
SZ 1215：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ0.85-0.89(m，6H)，1.49-1.62(m，3H)，2.38(s，3H)，3.88(s，3H)，4.67-4.73(m，1H)，7.07-7.13(m，2H)，7.37-7.45(m，4H)，7.81(d，J＝8.3Hz，2H)，7.85(s，1H)，9.78(d，J＝7.3Hz，1H)；13C NMR(75MHz，DMSO-d6)δ21.1(2C)，22.8，24.4，39.7，55.7，56.5，111.7，120.9，122.5，124.7，127.4(2C)，128.0，128.4，129.6(2C)，131.6，136.3，144.3，157.8，170.3，174.1，179.3；ESI-MS：Cacld for C24H27N3O5S2[M+H]+：502.1465，Found 502.1480(error2.9ppm)，上述分析结果说明得到目的化合物。
SZ1216：1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ0.78-0.84(m，6H)，2.02-2.11(m，1H)，2.38(s，3H)，3.88(s，3H)，4.59(t，J＝6.9Hz，1H)，7.06-7.14(m，2H)，7.39-7.42(m，4H)，7.81-7.84(m，3H)，9.72(d，J＝7.7Hz，1H)；13C NMR(100MHz，DMSO-d6)δ17.7，18.8，21.2，30.7，55.8，63.1，111.8，121.0，122.6，124.7，127.7(2C)，128.1，128.6，129.7(2C)，131.7，136.3，144.6，158.0，169.6，174.8，179.6；ESI-MS：Cacld for C23H25N3O5S2[M+H]+：488.1308，Found 488.1306(error-0.4ppm)，上述分析结果说明得到目的化合物。
SZ0106：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ2.40(s，3H)，2.83(dd，J＝9.6，13.9Hz，1H)，3.13(dd，J＝4.2，13.8Hz，1H)，3.79(s，3H)，4.89-4.98(m，1H)，6.99-7.02(m，1H)，7.09-7.11(m，2H)，7.18-7.26(m，6H)，7.39-7.43(m，2H)，7.55(s，1H)，7.80-7.83(m，2H)，9.92(d，J＝7.5Hz，1H)；13CNMR(75MHz，DMSO-d6)δ21.1，36.7，55.2，59.3，114.7，115.6，121.6，126.9，127.5(2C)，128.3(2C)，128.6，129.2(2C)，129.6(2C)，130.0，130.3，135.3，135.9，136.2，144.4，159.6，169.1，174.0，179.1；ESI-MS：Cacld for C27H25N3O5S2[M+H]+：536.1308，Found 536.1320(error 22ppm)，上述分析结果说明得到目的化合物。
SZ1222：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ0.86(d，J＝6.2Hz，3H)，0.89(d，J＝6.3Hz，3H)，1.49-1.62(m，3H)，2.37(s，3H)，3.80(s，3H)，4.65-4.75(m，1H)，7.00-7.02(m，1H)，7.12-7.14(m，2H)，7.39-7.44(m，3H)，7.60(s，1H)，7.81-7.83(m，2H)，9.85(d，J＝7.3Hz，1H)；13C NMR(75MHz，DMSO-d6)δ21.1(2C)，22.8，24.4，29.0，55.2，56.6，114.6，115.6，121.6，127.4(2C)，128.6，129.6(2C)，130.0，130.3，135.3，136.2，144.3，159.6，170.2，173.9，179.2；ESI-MS：Cacld forC24H27N3O5S2[M+H]+：502.1465，Found 502.1477(error 2.3ppm)，上述分析结果说明得到目的化合物。
SZ1225：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ0.80(d，J＝6.8Hz，3H)，0.84(d，J＝6.7Hz，3H)，2.38(s，3H)，3.80(s，3H)，4.58-4.62(m，1H)，7.00-7.03(m，1H)，7.12-7.15(m，2H)，7.39-7.45(m，3H)，7.59(s，1H)，7.81-7.83(m，2H)，9.76(d，J＝7.9Hz，1H)；13C NMR(75MHz，DMSO-d6)δ17.6，18.7，21.1，30.5，55.2，63.0，114.6，115.7，121.6，127.6(2C)，128.8，129.6，129.9(2C)，130.3，135.4，136.2，144.5，159.7，169.3，174.4，179.3；ESI-MS：Cacld for C23H25N3O5S2[M+H]+：488.1308，Found488.1331(error 4.7ppm)，上述分析结果说明得到目的化合物。
SZ0224：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ0.85(d，J＝6.4Hz，3H)，0.88(d，J＝6.4Hz，3H)，1.45-1.64(m，3H)，2.37(s，3H)，3.81(s，3H)，4.64-4.72(m，1H)，7.08(d，J＝8.8Hz，2H)，7.40(d，J＝8.4Hz，2H)，7.51(d，J＝8.8Hz，2H)，7.58(s，1H)，7.81(d，J＝8.4Hz，2H)，9.83(d，J＝7.2Hz，1H)；13C NMR(100MHz，DMSO-d6)δ21.1(2C)，22.9，24.5，55.5，56.5，114.9(2C)，125.3，126.3，127.4(2C)，127.6，129.6(2C)，130.1，131.4(2C)，136.3，144.4，160.5，170.4，173.8，179.6；ESI-MS：Cacld for C24H27N3O5S2[M+H]+：502.1465，Found 502.1477(error 2.3ppm)，上述分析结果说明得到目的化合物。
SZ0304：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ0.80(d，J＝6.8Hz，3H)，0.83(d，J＝6.7Hz，3H)，2.05-2.13(m，1H)，2.37(s，3H)，3.78-3.86(m，4H)，7.08(d，J＝8.7Hz，2H)，7.40(d，J＝8.2Hz，2H)，7.51(d，J＝8.7Hz，2H)，7.57(s，1H)，7.82(d，J＝8.2Hz，2H)，9.69(d，J＝7.8Hz，1H)；13C NMR(75MHz，DMSO-d6)δ17.6，18.7，21.1，30.5，55.4，63.0，114.8(2C)，125.6，126.3，127.5(2C)，129.5(2C)，129.9，131.3(2C)，136.2，144.4，160.4，169.3，174.3，179.5；ESI-MS：Cacld forC23H25N3O5S2[M+H]+：488.1308，Found 488.1317(error 1.8ppm)，上述分析结果说明得到目的化合物。
SZ0319：1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.15-1.27(m，5H)，1.57-1.70(m，6H)，2.39(s，3H)，2.77(dd，J＝9.9，13.5Hz，1H)，3.08(dd，J＝3.9，13.8Hz，1H)，4.81-4.96(m，1H)，6.49(d，J＝9.3Hz，1H)，7.14-7.26(m，5H)，7.41(d，J＝8.1Hz，2H)，7.80(d，J＝8.1Hz，2H)，9.78(d，J＝7.6Hz，1H)；13CNMR(100MHz，DMSO-d6)δ21.2，24.9(2C)，25.3，31.0(2C)，36.7，41.9，59.1，127.0，127.6(2C)，128.4(2C)，129.2(2C)，129.8(2C)，130.1，136.0，136.1，138.6，144.6，169.3，173.8，178.3；ESI-MS：Cacld for C26H29N3O4S2[M+H]+：512.1672，Found 512.1687(error 2.9ppm)，上述分析结果说明得到目的化合物。
SZ0311：1H NMR(400MHz，(CD3)2CO)δ0.92(d，J＝6.1Hz，3H)，0.94(d，J＝6.0Hz，3H)，1.67-1.77(m，3H)，2.39(s，3H)，4.86-4.90(m，1H)，7.26-7.30(m，2H)，7.38(d，J＝8.1Hz，2H)，7.61-7.65(m，3H)，7.90(d，J＝8.3Hz，2H)；13C NMR(100MHz，DMSO-d6)δ21.1(2C)，22.9，24.5，56.6，116.3，116.5(2C)，127.4(2C)，128.1，129.0，129.7(2C)，130.6，131.8，131.9(2C)，136.2，144.4，170.3，173.9，179.3；ESI-MS：Cacld for C23H24FN3O4S2[M+H]+：490.1265，Found 490.1275(error 2.0ppm)，上述分析结果说明得到目的化合物。
SZ0320：1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ0.79(dd，J＝6.9Hz，3H)，0.82(dd，J＝6.9Hz，3H)，2.04-2.14(m，1H)，237(s，3H)，4.54-4.64(m，1H)，7.40(d，J＝8.1Hz，2H)，7.56-7.62(m，5H)，7.82(d，J＝8.1Hz，2H)，9.87(d，J＝7.7Hz，1H)；13C NMR(75MHz，DMSO-d6)δ17.6，18.6，21.1，30.5，63.1，116.2，116.4，125.6(2C)，127.5，128.7(d，J＝4.6Hz)，129.3(2C)，129.5，131.7(d，J＝8.2Hz)，136.2，141.4，141.8，144.4，169.2，174.3，179.2；ESI-MS：Cacld for C22H22FN3O4S2[M+H]+：476.1109，Found 476.1106(error 0.6ppm)，上述分析结果说明得到目的化合物。
SZ0328：1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ2.40(s，3H)，2.82(dd，J＝9.9，13.5Hz，1H)，3.13(dd，J＝3.6，13.8Hz，1H)，4.82-4.99(m，1H)，7.16-7.24(m，5H)，7.33-7.44(m，4H)，7.46-7.54(m，2H)，7.61(s，1H)，7.82(d，J＝8.1Hz，2H)，10.08(d，J＝7.4Hz，1H)；13C NMR(75MHz，DMSO-d6)δ21.2，36.8，59.5，116.2(d，J＝21.7Hz)，1211(d，J＝6.5Hz)，121.9(d，J＝12.0Hz)，125.4，127.0，127.7(2C)，128.4(2C)，128.5，129.3(2C)，129.8(2C)，131.0，132.1(d，J＝8.8Hz)，136.0(d，J＝16.3Hz)，144.7，158.9，162.2，169.1，174.1，179.0；ESI-MS：Cacld for C26H22FN3O4S2[M+H]+：524.1108，Found524.1117(error 1.7ppm)，上述分析结果说明得到目的化合物。
SZ0324：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ0.85(d，J＝6.1Hz，3H)，0.89(d，J＝6.1Hz，3H)，1.48-1.60(m，3H)，2.37(s，3H)，4.67-4.74(m，1H)，7.34-7.43(m，4H)，7.48-7.55(m，2H)，7.66(s，1H)，7.81(d，J＝8.3Hz，2H)，9.96(d，J＝7.9Hz，1H)；13C NMR(75MHz，DMSO-d6)δ21.1(2C)，22.8，24.5，56.7，116.2(d，J＝21.3Hz)，120.9(d，J＝6.7Hz)，121.9(d，J＝12.0Hz)，125.4，127.5(2C)，128.5，129.6(2C)，131.1，132.0(d，J＝8.4Hz)，136.2，144.4，158.8，162.2，170.2，173.8，178.9；ESI-MS：Cacld for C23H24FN3O4S2[M+H]+：490.1265，Found 490.1274(error1.8ppm)，上述分析结果说明得到目的化合物。
SZ0326：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ0.79(d，J＝6.8Hz，3H)，0.82(d，J＝6.4Hz，3H)，2.03-2.13(m，1H)，2.37(s，3H)，4.58-4.62(m，1H)，7.33-7.42(m，4H)，7.48-7.55(m，2H)，7.65(s，1H)，7.82(d，J＝8.4Hz，2H)，9.92(d，J＝7.9Hz，1H)；13C NMR(75MHz，DMSO-d6)δ17.6，18.7，211，306，63.1，116.0，116.3，120.8(d，J＝5.8Hz)，121.9(d，J＝11.8Hz)，125.4(d，J＝2.1Hz)，127.6(2C)，128.5，129.6(2C)，131.2，132.0(d，J＝9.3Hz)，136.2，144.5，169.2，174.4，179.0；ESI-MS：Cacld for C22H22FN3O4S2[M+H]+：476.1108，Found 476.1116(error 1.6ppm)，上述分析结果说明得到目的化合物。
SZ0416：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ0.85(d，J＝6.0Hz，3H)，0.88(d，J＝6.3Hz，3H)，1.44-1.62(m，3H)，2.37(s，3H)，4.62-4.76(m，1H)，7.40(d，J＝8.1Hz，2H)，7.58(s，4H)，7.62(s，1H)，7.81(d，J＝8.4Hz，2H)，9.96(d，J＝7.0Hz，1H)：13C NMR(75MHz，DMSO-d6)δ21.1(2C)，22.9，24.5，40.4，56.7，127.4(2C)，128.7，129.2，129.3(2C)，129.6(2C)，131.1(2C)，132.9，134.3，136.3，144.3，170.3，173.7，179.2；ESI-MS：Cacld for C23H24ClN3O4S2[M+H]+：506.0970，Found506.0976(error 1.1ppm)，上述分析结果说明得到目的化合物。
SZ0417：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ0.79(d，J＝6.8Hz，3H)，0.82(d，J＝6.8Hz，3H)，2.04-2.13(m，1H)，2.37(s，3H)，4.56-4.63(m，1H)，7.41(d，J＝8.0Hz，2H)，7.58(s，4H)，7.61(s，1H)，7.82(d，J＝8.4Hz，2H)，9.87(d，J＝7.8Hz，1H)；13C NMR(100MHz，DMSO-d6)δ17.6，18.7，21.2，30.6，63.2，127.6(2C)，128.6，129.3(3C)，129.6(2C)，131.1(2C)，132.9，134.2，136.2，144.5，169.3，174.3，179.3；ESI-MS：Cacld for C22H22ClN3O4S2[M+H]+：492.0813，Found 492.0819(error 1.2ppm)，上述分析结果说明得到目的化合物。
SZ0523：1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ2.40(s，3H)，2.81(dd，J＝9.9，14.1Hz，1H)，3.13(dd，J＝4.2，14.1Hz，1H)，4.85-4.98(m，1H)，7.16-7.30(m，6H)，7.42(d，J＝8.4Hz，2H)，7.48-7.51(m，2H)，7.57(s，1H)，7.60(s，1H)，7.82(d，J＝8.4Hz，2H)，10.02(d，J＝7.7Hz，1H)；13C NMR(100MHz，DMSO-d6)δ21.2，36.7，59.5，126.9，127.5(2C)，127.6，128.3，128.4(2C)，129.2(3C)，129.3，129.4，129.7(2C)，130.0，131.1，133.9，135.9，136.2，144.4，169.1，173.8，179.0；ESI-MS：Cacld forC26H22ClN3O4S2[M+H]+：540.0813，Found 540.0836(error 4.2ppm)，上述分析结果说明得到目的化合物。
SZ 0519：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ0.85(d，J＝6.1Hz，3H)，0.89(d，J＝6.2Hz，3H)，1.49-1.66(m，3H)，2.37(s，3H)，4.65-4.79(m，1H)，7.38-7.46(m，2H)，7.49-7.58(m，3H)，7.60-7.67(m，2H)，7.79-7.90(m，2H)，9.91(d，J＝7.0Hz，1H)；13C NMR(75MHz，DMSO-d6)δ21.2(2C)，22.9，24.5，29.2，56.7，127.5(2C)，127.6，128.5，129.2，129.4，129.7(2C)，130.1，131.1，134.0，136.2(2C)，144.4，170.3，173.8，179.1；ESI-MS：Cacld for C23H24ClN3O4S2[M+H]+：506.0970，Found506.0972(error 0.3ppm)，上述分析结果说明得到目的化合物。
SZ0521：1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ0.78(d，J＝6.6Hz，3H)，0.82(d，J＝6.9Hz，3H)，2.03-2.15(m，1H)，2.37(s，3H)，4.54-4.63(m，1H)，7.41(d，J＝7.5Hz，2H)，7.48-7.58(m，3H)，7.62(m，2H)，7.81(d，J＝7.8Hz，2H)，9.86(d，J＝6.9Hz，1H)；13C NMR(100MHz，DMSO-d6)δ17.6，18.8，21.2，30.7，63.3，127.7(2C)，127.8，128.4，1292，129.5，129.7(2C)，130.4，131.2，134.0，136.2，136.3，144.6，169.4，174.4，179.3；ESI-MS：Cacld for C22H22ClN3O4S2[M+H]+：492.0813，Found492.0820(error 1.4ppm)，上述分析结果说明得到目的化合物。
SZ0909：1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ2.40(s，3H)，2.82(dd，J＝9.9，13.8Hz，1H)，3.13(dd，J＝4.5，14.4Hz，1H)，4.89-4.99(m，1H)，7.15-7.27(m，5H)，7.40-7.62(m，6H)，7.75(s，1H)，7.82(d，J＝8.4Hz，2H)，10.08(d，J＝7.5Hz，1H)；13C NMR(100MHz，DMSO-d6)δ21.2，36.7，59.5，125.3，127.0，127.6(2C)，128.1，128.4(2C)，128.7，129.2(2C)，129.7(2C)，130.3，131.3，132.0，132.1，134.2，135.8，136.1，144.6，169.1，174.1，178.7；ESI-MS：Cacld for C26H22ClN3O4S2[M+H]+：540.0813，Found 540.0824(error 2.0ppm)，上述分析结果说明得到目的化合物。
SZ0706：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ0.86(d，J＝5.8Hz，3H)，0.89(d，J＝5.8Hz，3H)，1.47-1.63(m，3H)，2.38(s，3H)，4.67-4.78(m，1H)，7.39-7.61(m，6H)，7.75-7.84(m，3H)，9.97(d，J＝7.5Hz，1H)；13C NMR(75MHz，DMSO-d6)δ21.1(2C)，22.7，24.4，40.1，56.7，125.2，127.4(2C)，127.9，128.5，129.5(2C)，130.1，131.1，132.0，132.1，134.1，136.2，144.3，170.1，173.9，178.6；ESI-MS：Cacld for C23H24ClN3O4S2[M+H]+：506.0970，Found 506.0955(error-2.9ppm)，上述分析结果说明得到目的化合物。
实施例二
分析罗丹宁衍生物(化合物SZ0104)作为抗肿瘤化合物抑制肿瘤的效果：
1、首先通过荧光偏振法测定化合物和靶蛋白的结合常数Ki，荧光偏振可以表征小分子和结合蛋白的紧密程度，在药物体外筛选中广泛应用，使基因重组的Bcl-2蛋白(1.0μM)与底物Flu-Bak多肽在室温下混合，形成蛋白-多肽的复合物，然后加入各种浓度的小分子药物(罗丹宁衍生物)，小分子化合物与蛋白结合后会置换出底物多肽，并引起溶液荧光偏振信号的改变，此变量由TecanGENiosPro多功能酶标仪96孔板检测。
如图3所示，化合物SZ0104对Bcl-2的Ki为0.67μmol/L，与已知的具有抗肿瘤活性的天然产物棉酚((-)-Gossypol，Ki＝10.1μmol/L比较，该罗丹宁衍生物和靶点酶的结合常数小，说明其结合能力更高。
2、进一步地，对结合常数小的化合物，通过MTT方法测定化合物的IC50：MTT比色试验是一种检测细胞存活和生长的方法，广泛用于抗肿瘤药物的筛选，细胞毒性试验等。如MDA-231细胞体外抑制实验使用MTT法，具体方法如下：取对数生长期的肿瘤细胞90μL孔接种于96孔微量培养板内，培养24小时后加入药液10μL/孔，每个浓度均为三个复孔。另设无细胞调零孔。肿瘤在37℃、5％CO2条件下培养48小时后，加入MTT(购自Sigma)液5mg/mL，用生理盐水配制20μL/孔；继续培养4-8小时后，加入三联液(10％SDS-5％异丁醇-0.01NHCl)50μL/孔，于CO2培养箱中过夜。然后用酶标仪测OD570值。按照下列公式计算被测物对癌细胞生长的抑制率：
肿瘤抑制率＝(对照组OD值-给药组OD值)/对照组OD值×100％
将化合物SZ0104加入到MDA-231细胞系中培养48小时后，细胞活性用上述MTT法评价，该化合物的IC50＝65.0μmol/L，结果如图4所示。
3、分析实施例一所得化合物的体内抗肿瘤效果：首先培养乳腺癌细胞系MDA-231，按200μL/只(含有1×107个细胞)接种于小鼠右腋皮下。接种五天后，瘤块形成一定体积后，每日一次腹腔给药。实验期间每日一次测定肿瘤长径(a)及与之相垂直的短径(b)，按公式1/2ab2计算瘤块体积，称量体重，并观测动物存活时间。结果标明，本发明中的化合物均有不同程度抑制肿瘤生长的作用。
例如：用50mg/kg和100mg/kg的化合物SZ0104腹腔注射裸鼠后，得到肿瘤的生长被抑制的曲线；如图5所示，在50mg/kg低剂量下，12天时肿瘤生长由空白组的85.6立方毫米降低到28.7立方毫米，下降到33.5％；100mg/kg浓度下，肿瘤生长由空白对照组的85.6立方毫米降低到20.9立方毫米，下降到24.4％。
Claims (4)
1.一种以罗丹宁为母环的衍生物，其特征在于，所述以罗丹宁为母环的衍生物的结构通式为：
2.权利要求1所述以罗丹宁为母环的衍生物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
1)将醛
罗丹宁、乙酸钠溶于乙酸，回流搅拌5～10h；然后冷却至室温，加入水并搅拌使反应产物A析出；其中，醛、罗丹宁与乙酸钠的摩尔比为1∶1∶2～4；
2)将化合物A、二异丙基乙胺溶于无水乙醇中，搅拌下滴加碘甲烷；室温反应1～4后，加入水并搅拌使反应产物B析出；其中，化合物A、二异丙基乙胺和碘甲烷的摩尔比为1∶2～5∶2～5；
3)将化合物B、二异丙基乙胺与L-苯丙氨酸溶于乙醇，回流搅拌3-7h后，冷却减压除去乙醇，加入盐酸水解得反应产物C；其中，化合物B、二异丙基乙胺与L-苯丙氨酸的摩尔比为1∶1～3∶1～3；
4)将化合物C、对甲苯磺酰胺、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐、4-二甲氨基吡啶加入二氯甲烷中，室温搅拌反应8～24h得罗丹宁衍生物；其中，化合物C、对甲苯磺酰胺、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐、4-二甲氨基吡啶的摩尔比为1∶1～4∶1～5∶1～5；
其中A的结构式为
B的结构式为C的结构式为
其中，R1为异丁基；R2为联苯；R3为甲基苯基磺酰基。
3.权利要求1所述以罗丹宁为母环的衍生物制备抗肿瘤药物的应用。
4.一种抗肿瘤药物，其主要活性成分为权利要求1所述以罗丹宁为母环的衍生物。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN2011100039629A CN102058585B (zh) | 2011-01-10 | 2011-01-10 | 罗丹宁衍生物作为抗肿瘤药物的应用 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN2011100039629A CN102058585B (zh) | 2011-01-10 | 2011-01-10 | 罗丹宁衍生物作为抗肿瘤药物的应用 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN102058585A CN102058585A (zh) | 2011-05-18 |
| CN102058585B true CN102058585B (zh) | 2012-11-14 |
Family
ID=43994212
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN2011100039629A Expired - Fee Related CN102058585B (zh) | 2011-01-10 | 2011-01-10 | 罗丹宁衍生物作为抗肿瘤药物的应用 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN102058585B (zh) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN103113365A (zh) * | 2013-02-22 | 2013-05-22 | 苏州大学 | 罗丹宁喹唑啉胺复合物及其制备方法和用途 |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN103012394B (zh) * | 2012-11-19 | 2015-03-25 | 苏州大学 | 一种罗丹宁衍生物及其制备方法 |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN101367775A (zh) * | 2008-10-08 | 2009-02-18 | 苏州大学 | 一种绕丹宁衍生物、其制备方法及其应用 |
-
2011
- 2011-01-10 CN CN2011100039629A patent/CN102058585B/zh not_active Expired - Fee Related
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN101367775A (zh) * | 2008-10-08 | 2009-02-18 | 苏州大学 | 一种绕丹宁衍生物、其制备方法及其应用 |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN103113365A (zh) * | 2013-02-22 | 2013-05-22 | 苏州大学 | 罗丹宁喹唑啉胺复合物及其制备方法和用途 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN102058585A (zh) | 2011-05-18 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP6715357B2 (ja) | イミダゾピリジンアミンフェニル誘導体およびその使用 | |
| DK2940014T3 (en) | 2,3-DIHYDRO-ISOINDOL-1-ON DERIVATIVE AS BTK KINase INHIBITORS AND PHARMACEUTICAL COMPOSITION INCLUDING THE SAME | |
| US20130281396A1 (en) | Treatment of diseases by epigenetic regulation | |
| CN108524482B (zh) | 2-(取代苯氨基)苯甲酸类fto抑制剂治疗白血病的用途 | |
| CN115322193A (zh) | Egfr和/或her2抑制剂和使用方法 | |
| TWI710554B (zh) | 新穎苯并咪唑化合物及其醫藥用途 | |
| CN104955811A (zh) | 氘代的苯基氨基嘧啶化合物以及包含该化合物的药物组合物 | |
| CN107056755B (zh) | 五元杂环酰胺类wnt通路抑制剂 | |
| CN102329325A (zh) | 吡咯并嘧啶酮类dpp-iv抑制剂 | |
| CN102260260B (zh) | 8-苯基黄嘌呤类化合物、其制备方法、包含该化合物的药物组合物及其用途 | |
| CA3150465A1 (en) | Fused ring heteroaryl compounds as ripk1 inhibitors | |
| WO2020221006A1 (zh) | 一种bet蛋白抑制剂、其制备方法及用途 | |
| EP3661935A1 (en) | Substituted pyrazolopyrimidines useful as kinases inhibitors | |
| CN113480543A (zh) | 2,6,8-多取代咪唑并[1,2-a]吡嗪及其合成方法和应用 | |
| CN102058585B (zh) | 罗丹宁衍生物作为抗肿瘤药物的应用 | |
| CN106187923A (zh) | 2‑芳基‑4‑芳酰基‑三氮唑类化合物及其用途 | |
| Abd Hamid et al. | Design and synthesis of 1‑sec/tert‑butyl-2-chloro/nitrophenylbenzimidazole derivatives: Molecular docking and in vitro evaluation against MDA-MB-231 and MCF-7 cell lines | |
| CN106188068A (zh) | 3,6‑二芳基‑[1,2,4]三氮唑并[4,3‑b]哒嗪类化合物及用途 | |
| CN109776551A (zh) | 二噁烷并喹唑啉衍生物制备方法 | |
| CA2621988C (en) | Quinoline derivatives and use as antitumor agents | |
| MX2015002310A (es) | Nuevas amidas de fenil-piridina/pirazina para el tratamiento de cancer. | |
| AU2018234089B2 (en) | Novel benzimidazolone compound and pharmaceutical use thereof | |
| KR102614535B1 (ko) | 중수소화 벤즈이미다졸 화합물 및 그의 의약 용도 | |
| CN107235994B (zh) | 5,7-二苯基-5H-噻唑并[3,2-a]嘧啶-3-乙酰胺类衍生物及应用 | |
| CN111233820A (zh) | 含有冠醚和二（2-甲氧基乙氧基）结构的芬戈莫德衍生物 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C14 | Grant of patent or utility model | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee |
Granted publication date: 20121114 Termination date: 20150110 |
|
| EXPY | Termination of patent right or utility model |