CN102260260B - 8-苯基黄嘌呤类化合物、其制备方法、包含该化合物的药物组合物及其用途 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及药物化学和药物治疗学领域，具体涉及由下述通式I所示的8-苯基黄嘌呤类化合物、其制备方法、包含该化合物的药物组合物及其用途。本发明人通过实验发现通式I所示的8-苯基黄嘌呤类化合物具有广谱的抑制细胞增殖作用的活性，本发明提供的化合物将成为预防和/或治疗肿瘤疾病的新化学实体，可用于制备预防和/或治疗肿瘤疾病的实验模型工具药或制备用于预防和/或治疗肿瘤疾病的药物。
Description
技术领域
本发明涉及药物化学和药物治疗学领域，具体涉及8-苯基黄嘌呤类化合物、其制备方法、包含该化合物的药物组合物及其用途。
背景技术
贯穿本申请，参考各种出版物并且在引用它们的正文中可以发现这些出版物的完整引证。因此，这些出版物完整的公开内容结合在本发明中以更充分的描述与本发明有关的现有技术。
肿瘤是一种严重危害身体健康的疾病，在各种疾病中，恶性肿瘤的死亡率高居第二位，仅次于心脑血管病。自20世纪70年代以后，恶性肿瘤发病人数以每年3％至5％的速度递增。据统计，全世界每年死于恶性肿瘤的病人超过600万，每年有近600万人发生肿瘤。
目前常规治疗肿瘤的方法有外科手术治疗、放射治疗、化学药物治疗和生物调节治疗等。肿瘤治疗方法和手段的发展、日益成熟则是在20世纪下半叶，外科手术治疗是最早的治疗手段，随后出现放射治疗，1965年以后化学药物治疗得到了迅猛发展，恶性肿瘤病人相对生存率的提高则主要依靠化学药物治疗的进步，70年代以后生物调节治疗也逐步加入肿瘤治疗的行列。其中化学药物在恶性肿瘤的临床治疗应用中占据主导地位。因此，寻找高效、低毒、廉价的抗癌药物成为世界范围内医药工作者的研究热点。
黄嘌呤类化合物由于其广泛的生物学活性，如用于治疗哮喘、糖尿病、老年痴呆等，一直以来都是药物化学工作研究的重点。近年来，黄嘌呤类化合物在抗肿瘤方面的研究得到很大的发展，如何从大量的黄嘌呤类化合物中筛选出新型高效低毒的抗肿瘤药物是目前国内外引人注目的课题。
咖啡因，于1882年就已经分离得到的黄嘌呤类化合物，作为一种具有提神作用的饮料，在全世界广泛饮用。以咖啡因为基础的黄嘌呤类化合物，对许多重要的生物靶点如：腺苷受体、磷酸二酯酶、DPPⅣ、钾离子通道等显示出很好的活性和选择性。最近，研究发现，以咖啡因为基础的其它的黄嘌呤化合物在体内和体外生物实验中都表现出了一定的抗肿瘤活性。日本的Tomita(Tomita，K等，Jpn J.Cancer Res.1989，80，83-88.)是最早研究发现咖啡因与其它抗肿瘤药物联合使用时能表现出一定的增效作用的人；接着Jiang等人(Jiang，X等，Int.J.Oncol.2000，16，971-978.)研究发现直接使用咖啡因及其类似物在p-15缺陷的肿瘤细胞上显示出很好的细胞毒活性；Slotkin等(Slotkin，T.A.等，Breast Cancer Res.Treat.2000，64，259-267.)研究发现咖啡因的类似物茶碱在MDA-MB-231人类乳腺癌细胞中通过抑制磷酸二酯酶的活性，从而减少癌细胞的数目，能够起到杀死肿瘤细胞的作用。8-苯基黄嘌呤类化合物，能高选择性的拮抗或阻断不同亚型的腺苷受体，并且能够同时抑制COX-2和5-LOX的活性等，是目前黄嘌呤类化合物研究的重点。目前有多篇专利(EP-B-0-203-721，WO9203456，WO9604280，CN98803941等)和文献报道了8-苯基黄嘌呤化合物的生物学功效。但是，没有关于8-苯基黄嘌呤类化合物在抑制肿瘤上的应用的报道。
因此，设计并合成出高效低毒的8-苯基黄嘌呤化合物，可用于制备治疗过度或不正常细胞增生导致的疾病的药物，对抗癌药物的开发具有非凡的意义。
发明内容
本发明者通过高通量筛选，综合运用计算机辅助药物分子设计、组合化学、分子生物学和结构生物学方法，寻找具有抑制肿瘤作用的先导化合物，并针对其药理作用进行结构优化，得到了一类结构新颖的、有效的8-苯基黄嘌呤类化合物。本发明提供的化合物通过测定其对PC-3(人前列腺癌)、MCF-7(人乳腺癌)、A549(人肺癌细胞)、HepG2(人肝癌细胞)、HCT-8(人结肠癌细胞)和ASPC-1(人胰腺癌细胞)的抑制效果，揭示其具有抗癌细胞生长和增殖的作用。鉴于此，
本发明的一个目的是提供结构式如通式Ⅰ所示的8-苯基黄嘌呤类化合物。
本发明的另一个目的是提供上述通式Ⅰ所示化合物的制备方法。
本发明的还一个目的是提供包含上述通式Ⅰ所示化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物。
本发明的再一个目的是提供上述通式Ⅰ所示化合物在制备用于预防和/或治疗肿瘤疾病的药物中的应用。
为了实现上述目的，本发明提供了一种具有如下通式Ⅰ所示结构的8-苯基黄嘌呤类化合物、其对映异构体、非对映异构体、外消旋体及其混合物，及其药学上可接受的盐：
其中：
X不存在或者为O或NH；
Q为(-CH2-)p、(-CH＝CH-)p、(-C≡C-)p或O(-CH2-)p，p为选自0-5之间的整数；
R1和R2彼此相同或不同，并且各自独立地选自氢、未取代或者卤素或C1-C4烷氧基取代的C1-C6直链或支链的饱和或不饱和烃基、C3-C7饱和或不饱和环状烃基、苯基、5-7元芳杂环和5-7元杂环基中；
m和n彼此相同或不同，并且各自独立地为选自0-4之间的整数；
R3为氢、C1-C12直链或支链的饱和或不饱和烃基、C3-C7饱和或不饱和环状烃基或(-CH2-)qY；其中，q为选自0-3之间的整数；Y为5-6元杂环基；
R4为氢、C1-C6直链或支链的饱和或不饱和烃基、C3-C7饱和或不饱和环状烃基、苯基、5-7元芳杂环、5-7元杂环基或(-CH2-)rNR5R6；其中，r为选自0-4之间的整数；R5和R6彼此相同或不同，并且各自独立地选自氢、C1-C6直链或支链的饱和或不饱和烃基、C3-C7饱和或不饱和环状烃基、苯基、5-7元芳杂环和5-7元杂环基中，或者R5和R6可以与N一起形成5-7元芳杂环或3-7元杂环基，并且该5-7元芳杂环或3-7元杂环基可以非必需地另外含有选自氧、硫和氮中的一个或多个杂原子；
所述R3定义中的C1-C12直链或支链的饱和或不饱和烃基，和R4定义中的C1-C6直链或支链的饱和或不饱和烃基非必需地被选自卤素、氰基、硝基、氨基、羟基、羟甲基、三氟甲基、三氟甲氧基、羧基、C1-C4烷氧基、巯基、苯基、5-7元芳杂环、C1-C4酰基以及C1-C4链中含有一个或多个选自O、N和S中的原子的C1-C4酰基；
所述的苯基非必需地被选自卤素、C1-C6直链或支链的饱和或不饱和烃基、氰基、硝基、氨基、羟基、羟甲基、三氟甲基、三氟甲氧基、羧基、C1-C4烷氧基、巯基、C1-C4酰基、氨甲酰基、磺酰基、氨基磺酰基和C1-C4直链或支链的饱和或不饱和烃基取代的磺酰基中的1-4个取代基取代；
所述的5-7元芳杂环，5-7元杂环基，和5-6元杂环基含有选自氧、硫和氮中的1-3个杂原子，并且非必需地被选自卤素、C1-C6直链或支链的饱和或不饱和烃基、氰基、硝基、氨基、羟基、羟甲基、三氟甲基、三氟甲氧基、羧基、C1-C4烷氧基、巯基、C1-C4酰基和C5-C10芳香基中的一个或多个取代基取代；
所述的卤素为氟、氯、溴或碘。
在本发明通式Ⅰ所示化合物的一个优选实施方案中，通式Ⅰ具体表示为如下通式Ⅱ：
其中，R1和R2相同，且优选地选自氢、未取代或者卤素或C1-C4烷氧基取代的C1-C6直链或支链的饱和或不饱和烃基、C3-C7饱和或不饱和环状烃基和苯基中；
R3优选为氢或C1-C12直链或支链的饱和或不饱和烃基；
p为选自0-1之间的整数；
X、R4、m和n的定义如上所述。
在本发明通式Ⅱ所示化合物中进行进一步优选，m和n均为1，即通式Ⅱ具体表示为如下通式Ⅲ：
其中，R1、R2、R3、R4、X和p的定义同通式Ⅱ。
本发明通式Ⅰ所示化合物的另一个优选实施方案是具有如下结构的化合物、其对映异构体、非对映异构体、外消旋体及其混合物，及其药学上可接受的盐：
X为O，m和n均为1，R3为氢，Q为(-CH＝CH-)p，且p为1；即通式Ⅰ具体表示为如下通式Ⅳ：
其中，R1和R2相同，选自氢、未取代或者卤素或C1-C4烷氧基取代的C1-C6直链或支链的饱和或不饱和烃基、C3-C7饱和或不饱和环状烃基和苯基中，且优选地选自未取代或者卤素或C1-C4烷氧基取代的C1-C6直链或支链的饱和或不饱和烃基和C3-C7饱和或不饱和环状烃基中；
R4为氢、C1-C6直链或支链的饱和或不饱和烃基、C3-C7饱和或不饱和环状烃基、苯基、5-7元芳杂环或5-7元杂环基，优选为氢。
本发明通式Ⅰ所示化合物的再一个优选实施方案是具有如下结构的化合物、其对映异构体、非对映异构体、外消旋体及其混合物，及其药学上可接受的盐：
X为NH，m和n均为1，R3为氢，Q为(-CH＝CH-)p，且p为1；即通式Ⅰ具体表示为如下通式Ⅴ：
其中，R1和R2相同，选自氢、未取代或者卤素或C1-C4烷氧基取代的C1-C6直链或支链的饱和或不饱和烃基、C3-C7饱和或不饱和环状烃基和苯基中，且优选地选自未取代或者卤素或C1-C4烷氧基取代的C1-C6直链或支链的饱和或不饱和烃基和C3-C7饱和或不饱和环状烃基中；
R4为氢、C1-C6直链或支链的饱和或不饱和烃基、C3-C7饱和或不饱和环状烃基、苯基、5-7元芳杂环、5-7元杂环基或(-CH2-)rNR5R6，优选为C1-C6直链或支链的饱和或不饱和烃基、5-7元杂环基或(-CH2-)rNR5R6；
r为选自0-4之间的整数，优选为选自1-3之间的整数；
R5和R6彼此相同或不同，并且各自独立地选自氢、C1-C6直链或支链的饱和或不饱和烃基、C3-C7饱和或不饱和环状烃基、苯基、5-7元芳杂环和5-7元杂环基中，或者R5和R6可以与N一起形成5-7元芳杂环或3-7元杂环基，并且该5-7元芳杂环或3-7元杂环基可以非必需地另外含有选自氧、硫和氮中的一个或多个杂原子，优选地，R5和R6彼此相同或不同，并且各自独立地选自氢、C1-C6直链或支链的饱和或不饱和烃基、C3-C7饱和或不饱和环状烃基、5-7元芳杂环和5-7元杂环基中。
本发明通式Ⅰ所示化合物的又一个优选实施方案是具有如下结构的化合物、其对映异构体、非对映异构体、外消旋体及其混合物，及其药学上可接受的盐：
X为NH，m和n均为1，R3为氢，Q为(-CH-)p，且p为0；即通式Ⅰ具体表示为如下通式Ⅵ：
R1和R2相同，选自氢、未取代或者卤素或C1-C4烷氧基取代的C1-C6直链或支链的饱和或不饱和烃基、C3-C7饱和或不饱和环状烃基和苯基中，且优选地选自C1-C6直链或支链的饱和或不饱和烃基和C3-C7饱和或不饱和环状烃基中；
R4为氢、C1-C6直链或支链的饱和或不饱和烃基、C3-C7饱和或不饱和环状烃基、苯基、5-7元芳杂环、5-7元杂环基或(-CH2-)rNR5R6，且优选为氢或(-CH2-)rNR5R6；其中，r为选自0-4之间的整数，优选为选自1-3之间的整数；R5和R6彼此相同或不同，并且各自独立地选自氢、C1-C6直链或支链的饱和或不饱和烃基、C3-C7饱和或不饱和环状烃基、苯基、5-7元芳杂环和5-7元杂环基中，或者R5和R6可以与N一起形成5-7元芳杂环或3-7元杂环基，并且该5-7元芳杂环或3-7元杂环基非必需地另外含有选自氧、硫和氮中的一个或多个杂原子。
所述“C1-C4、C1-C6或C1-C12直链或支链的饱和或不饱和烃基”包括C1-C4、C1-C6或C1-C12直链或支链的烷基、C1-C4、C1-C6或C1-C12直链或支链的烯基和C1-C4、C1-C6或C1-C12直链或支链的炔基；优选地，为C1-C4、C1-C6或C1-C12直链或支链的烷基。
所述“C3-C7饱和或不饱和环状烃基”包括C3-C7环烷基或C3-C7环烯基；优选地，为C3-C7环烷基。
所述“芳杂环”为含有杂原子的芳香性基团；所述“杂环基”为含有杂原子的非芳香性基团。
在本发明更优选的实施方案中，本发明的优选的具体化合物为：
8-(4-(2-羧基-反式-乙烯基)苯基)-1，3-二甲基黄嘌呤1b
8-(4-(2-羧基-反式-乙烯基)苯基)-1，3-二正丁基黄嘌呤1c
8-(4-(2-羧基-反式-乙烯基)苯基)-1，3-二异丁基黄嘌呤，
8-(4-(2-羧基-反式-乙烯基)苯基)-1，3-二苄基黄嘌呤1d
8-(4-(2-羧基-反式-乙烯基)苯基)-1，3-二环己基甲基黄嘌呤1a
8-(4-(2-羧基-反式-乙烯基)苯基)-1，3-二环丙基甲基黄嘌呤，
8-(4-(2-羧基-反式-乙烯基)苯基)-1，3-二甲氧基乙基黄嘌呤，
8-(3-羧基苯基)-1，3-二环丙基甲基黄嘌呤
8-(3-羧基苯基)-1，3-二环己基甲基黄嘌呤
8-(4-羧基苯基)-1，3-二环己基甲基黄嘌呤
8-[4-(2-(吗啉-4-基)甲酰基-反式-乙烯基)苯基]-1，3-二环己基甲基黄嘌呤2a
8-[4-(2-(哌嗪-1-基)氨甲酰基-反式-乙烯基)苯基]-1，3-二环己基甲基黄嘌呤，
8-[4-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)氨甲酰基-反式-乙烯基)苯基]-1，3-二环己基甲基黄嘌呤，
8-[4-(2-(2-羟基乙基)氨甲酰基-反式-乙烯基)苯基]-1，3-二环己基甲基黄嘌呤，
8-[4-(2-(2-氰基乙基)氨甲酰基-反式-乙烯基)苯基]-1，3-二环己基甲基黄嘌呤，
8-[4-(2-(2-甲氧基乙基)氨甲酰基-反式-乙烯基)苯基]-1，3-二环己基甲基黄嘌呤2b
8-[4-(2-(2-乙氨基乙基)氨甲酰基-反式-乙烯基)苯基]-1，3-二环己基甲基黄嘌呤，
8-[4-(2-((吗啉-4-基)甲基)氨甲酰基-反式-乙烯基)苯基]-1，3-二正丁基甲基黄嘌呤，
8-[4-(2-(2-(吗啉-4-基)乙基)氨甲酰基-反式-乙烯基)苯基]-1，3-二正丁基甲基黄嘌呤，
8-[4-(2-(3-(吗啉-4-基)丙基)氨甲酰基-反式-乙烯基)苯基]-1，3-二环己基甲基黄嘌呤2c
8-[4-(2-(2-(二乙氨基)乙基)氨甲酰基-反式-乙烯基)苯基]-1，3-二环己基甲基黄嘌呤2d
8-[4-(2-(2-(乙基(甲基)氨基)乙基)氨甲酰基-反式-乙烯基)苯基]-1，3-二环己基甲基黄嘌呤2u
8-[4-(2-(2-(二甲氨基)乙基)氨甲酰基-反式-乙烯基)苯基]-1，3-二环己基甲基黄嘌呤2v
8-[4-(2-(3-(二乙氨基)丙基)氨甲酰基-反式-乙烯基)苯基]-1，3-二环己基甲基黄嘌呤，
8-[4-(2-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)氨甲酰基-反式-乙烯基)苯基]-1，3-二环己基甲基黄嘌呤2e
8-[4-(2-(2-(哌啶-1-基)乙基)氨甲酰基-反式-乙烯基)苯基]-1，3-二环己基甲基黄嘌呤2w
8-[4-(2-(3-(二甲氨基)丙基)氨甲酰基-反式-乙烯基)苯基]-1，3-二环己基甲基黄嘌呤2x
8-[4-(2-(3-吡咯-1-基)丙基)氨甲酰基-反式-乙烯基)苯基]-1，3-二环己基甲基黄嘌呤2y
8-[4-(2-(4-((2-二甲氨基)乙基)哌嗪-1-基)甲酰基-反式-乙烯基)苯基]-1，3-二环己基甲基黄嘌呤2z
8-[4-(2-(2-(哌嗪-1-基)乙基)氨甲酰基-反式-乙烯基)苯基]-1，3-二环己基甲基黄嘌呤，
8-[4-(2-(吡啶-3-基)氨甲酰基-反式-乙烯基)苯基]-1，3-二环己基甲基黄嘌呤2f
8-[4-(2-((吡啶-3-基)甲基)氨甲酰基-反式-乙烯基)苯基]-1，3-二环己基甲基黄嘌呤2g
8-[4-(2-(2-(吡啶-3-基)乙基)氨甲酰基-反式-乙烯基)苯基]-1，3-二环己基甲基黄嘌呤2h
8-[4-(2-(2-(吡啶-2-基)乙基)氨甲酰基-反式-乙烯基)苯基]-1，3-二环己基甲基黄嘌呤2i
8-[4-(2-(2-(吡啶-4-基)乙基)氨甲酰基-反式-乙烯基)苯基]-1，3-二环己基甲基黄嘌呤，
8-[4-(2-(2-苯基乙基)氨甲酰基-反式-乙烯基)苯基]-1，3-二环己基甲基黄嘌呤2j
8-[4-(2-(2-(4-氨基磺酰基)苯基乙基)氨甲酰基-反式-乙烯基)苯基]-1，3-二环己基甲基黄嘌呤2k
8-[4-(2-(2-(4-甲基氨基)苯基乙基)氨甲酰基-反式-乙烯基)苯基]-1，3-二环己基甲基黄嘌呤，
8-[4-(2-(2-(4-甲氧基)苯基乙基)氨甲酰基-反式-乙烯基)苯基]-1，3-二环己基甲基黄嘌呤，
8-[4-(2-(2-(4-三氟甲基)苯基乙基)氨甲酰基-反式-乙烯基)苯基]-1，3-二环己基甲基黄嘌呤，
8-[4-(2-(1H-咪唑-5-基)乙基)氨甲酰基-反式-乙烯基)苯基]-1，3-二环己基甲基黄嘌呤2l
8-[4-(2-(1H-吡咯-3-基)乙基)氨甲酰基-反式-乙烯基)苯基]-1，3-二环己基甲基黄嘌呤，
8-[4-(2-(吡喃-3-基)乙基)氨甲酰基-反式-乙烯基)苯基]-1，3-二环己基甲基黄嘌呤，
8-[4-(2-(噻吩-3-基)乙基)氨甲酰基-反式-乙烯基)苯基]-1，3-二环己基甲基黄嘌呤，
8-[4-(2-((吡啶-3-基)甲基)氨甲酰基-反式-乙烯基)苯基]-1，3-二甲基黄嘌呤2m
8-[4-(2-(2-(吡啶-3-基)乙基)氨甲酰基-反式-乙烯基)苯基]-1，3-二甲基黄嘌呤2n
8-[4-(2-(2-(吡啶-3-基)乙基)氨甲酰基-反式-乙烯基)苯基]-1，3-二正丁基黄嘌呤2p
8-[4-(2-(2-(吡啶-3-基)乙基)氨甲酰基-反式-乙烯基)苯基]-1，3-二苄基黄嘌呤2q
8-[4-(2-(1H-咪唑-5-基)乙基)氨甲酰基-反式-乙烯基)苯基]-1，3-二正丁基黄嘌呤，
8-[4-(2-(2-(吡啶-3-基)乙基)羧酸酯基-反式-乙烯基)苯基]-1，3-二甲基黄嘌呤2o
8-[4-(2-(2-(吡啶-3-基)乙基)羧酸酯基-反式-乙烯基)苯基]-1，3-二环己基甲基黄嘌呤，
8-[4-(2-(2-(吡啶-3-基)乙基)氨甲酰基-反式-乙烯基)苯基]-7-甲基-1，3-二环己基甲基黄嘌呤2r
8-[4-(2-(3-(二乙氨基)丙基)氨甲酰基-反式-乙烯基)苯基]-7-甲基-1，3-二环己基甲基黄嘌呤，
8-[4-((2-(吡啶-3-基)乙基)氨甲酰基)苯基]-1，3-二环己基甲基黄嘌呤2s
8-[4-((2-(吡咯烷-1-基)乙基)氨甲酰基)苯基]-甲基-1，3-二环己基甲基黄嘌呤2t
8-[4-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)甲酰基-反式-乙烯基)苯基]-7-甲基-1，3-二环己基甲基黄嘌呤
8-[4-(2-(2-(二乙氨基)乙基)氨甲酰基-反式-乙烯基)苯基]-7-甲基-1，3-二环丙基甲基黄嘌呤
8-[4-(2-((4-氨甲酰基)苯基)氨甲酰基-反式-乙烯基)苯基]-1，3-二环己基甲基黄嘌呤
8-[4-(2-(噻吩-2-基)乙基)羧酸酯基-反式-乙烯基)苯基]-1，3-二环己基甲基黄嘌呤
8-[3-((2-(二甲氨基)乙基)氨甲酰基)苯基]-1，3-二环己基甲基黄嘌呤
8-[3-((3-(二乙氨基)丙基)氨甲酰基)苯基]-1，3-二环己基甲基黄嘌呤
8-[3-((3-(二甲氨基)丙基)氨甲酰基)苯基]-1，3-二环己基甲基黄嘌呤
8-[3-((2-(吡啶-3-基)乙基)氨甲酰基)苯基]-1，3-二环丙基甲基黄嘌呤
上述本发明提供的通式Ⅰ化合物的药学上可接受的盐，具体地为通式Ⅰ化合物与丙酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、乳酸、苹果酸、酒石酸或柠檬酸等有机酸或天冬氨酸、谷氨酸等酸性氨基酸形成酯后再与无机碱形成的盐，如钠、钾、钙、铝盐和铵盐；或与有机碱形成的盐，如甲胺盐、乙胺盐、乙醇胺盐等；或与赖氨酸、精氨酸、鸟氨酸等碱性氨基酸形成酯后再与盐酸、氢溴酸、氢氟酸、硫酸、硝酸、磷酸等无机酸形成的盐，或与甲酸、乙酸，苦味酸、甲磺酸、乙磺酸等有机酸形成的盐。
本发明的另一个技术方案提供了通式Ⅰ所示的8-苯基黄嘌呤类化合物的制备方法，该方法包括以下步骤：
(1)将脲(化合物A)和氰基乙酸溶解在有机溶剂中，在氮气保护下，使上述混合物于75℃-85℃下反应2-3小时，得到1，3-二取代的6-氨基脲嘧啶(化合物B)；
(2)在回流条件下，使化合物B在乙醇、乙酸和水配成的1∶1∶1的溶剂中亚硝化，得到化合物C；
(3)在有机溶剂中，化合物C中的亚硝基经还原剂还原成氨基，得到化合物D；
(4)化合物D与相应的醛E在有机溶剂中回流得到化合物F；
(5)化合物F在SOCl2中于0-80℃下脱水关环得到酰氯中间体G；
(6)酰氯中间体G与化合物HXR4经胺解、醇解或直接进行水解反应，然后与相应的碘代物R3I反应得到目标化合物Ⅰ；
其中，R1、R2、R3、R4、Q、X及m、n的定义同上；
所述的有机溶剂选自乙酸酐、四氢呋喃、乙醚、二甲基甲酰胺、乙二醇二甲醚、乙二醇二乙醚、二氧六环、乙醇、甲醇、乙酸乙酯及其混合物中；
所述的还原剂为Na2S2O4、Pd/C氢化体系、Pt氢化体系、还原铁粉等；
步骤(6)中所述的胺解或醇解是指酰氯中间体G在干燥的非质子溶剂(选自CH2Cl2、DMF、四氢呋喃、乙醚、二甲基甲酰胺、乙二醇二甲醚、乙二醇二乙醚、二氧六环、乙腈及其混合物)中与相应的胺或醇HXR4在碱(主要为有机碱或无机碱，其中有机碱为吡啶、三乙胺、4-二甲氨基吡啶或二异丙基乙胺，无机碱为碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠、甲醇钠或氢氧化钾)存在下进行的缩合反应，所述的水解是指酰氯中间体G直接在水中于20-100℃下进行反应，优选在80-100℃下进行反应。
本发明提供的上述制备方法与PCT申请WO9604280A1和文章J.Med.Chem.1994，37，3373-3382报道的方法相比，具有以下多方面的优点：本发明的方法控制了投料的最适比例，不仅有利于反应进行，同时也节约了成本；针对每一步反应，摸索了更合适的后处理方法以及最佳条件，如溶剂选择与配比等，使收率和纯度得到了进一步的提高；优化了一些合成步骤以及反应条件，使化合物的制备过程趋于简便。
另外，本发明人通过实验发现通式Ⅰ所示的8-苯基黄嘌呤类化合物具有广谱的抑制细胞增殖作用的活性，本发明提供的化合物将成为预防和/或治疗肿瘤疾病的新化学实体，可用于制备预防和/或治疗肿瘤疾病的实验模型工具药或制备用于预防和/或治疗肿瘤疾病的药物。因此，本发明的又一技术方案提供了上述通式Ⅰ所示的8-苯基黄嘌呤类化合物或其药学上可接受的盐在制备预防和/或治疗肿瘤疾病的药物中的用途，或者在制备预防和/或治疗肿瘤疾病的实验模型工具药中的用途，其中，所述肿瘤疾病包括：前列腺癌、乳腺癌、肺癌、肝癌、结肠癌和胰腺癌。
另外，本发明的再一个技术方案提供了一种用于预防和/或治疗肿瘤疾病的药物组合物，其含有治疗有效量的一种或多种上述通式Ⅰ所示的8-苯基黄嘌呤类化合物、其对映异构体、非对映异构体、外消旋体及其混合物，及其药学上可接受的盐，以及一种或多种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。该药用组合物还可以进一步包含气味剂、香味剂等。
本发明所提供的药物组合物优选含有重量比为1-99％的活性成分，其理想的比例是，由通式Ⅰ所示的化合物、其对映异构体、非对映异构体、外消旋体及其混合物，及其药学上可接受的盐作为活性成分占总重量比65-99％，其余部分为药学上可接受的载体、稀释液或溶液或盐溶液。
本发明所提供的药物组合物可以是多种形式，如片剂、胶囊、粉剂、糖浆、溶液状、悬浮液和气雾剂等，并可以存在于适宜的固体或液体的载体或稀释液中和适宜的用于注射或滴注的消毒器具中。
本发明的药物组合物的各种剂型可按照药学领域的常规制备方法制备。其制剂配方的单位计量中包含0.05-200mg由通式Ⅰ所示的化合物、其对映异构体、非对映异构体、外消旋体及其混合物，及其药学上可接受的盐，优选地，制剂配方的单位计量中包含0.1-100mg由通式Ⅰ所示的化合物、其对映异构体、非对映异构体、外消旋体及其混合物，及其药学上可接受的盐。
本发明的化合物和药物组合物可对哺乳动物(包括人和动物)临床使用，可以通过口、鼻、皮肤、肺、或者胃肠道等的给药途径。最优选的给药途径为口服或注射。最佳优选日剂量为0.01-200mg/kg体重，一次性服用，或0.01-100mg/kg体重分次服用。不管用何种服用方法，个人的最佳剂量应依据具体的治疗而定。通常情况下是从小剂量开始，逐渐增加剂量一直到找到最适合的剂量。
附图说明
图1为本发明的试验例3的试验结果示意图，其中图1A为化合物2d对PC-3肿瘤细胞的抑制活性示意图，图1B为化合物2d对HepG2肿瘤细胞抑制活性示意图，图1C和1D为裸鼠在服用化合物2d和对照的生理盐水过程中的体重变化示意图，其中图1C动物模型是体内含有PC-3肿瘤的裸鼠，图1D动物模型是体内含有HepG2肿瘤的裸鼠。
具体实施方式
在以下的实施例中将进一步举例说明本发明。这些实施例仅用于说明本发明，但不以任何方式限制本发明。实施例中的所有参数以及其余的说明，除另有说明外，都是以质量为说明依据。
实施例1
8-(4-(2-羧基-反式-乙烯基)苯基)-1，3-二环己基甲基黄嘌呤(1a)的制备
1.1 6-氨基-1，3-二环己基甲基脲嘧啶(B1)的制备
将氰基乙酸(5.0g，58.8mmol)溶入50mL乙酸酐中，搅拌下，加入1，3-二环己基甲基脲A1(13.5g，53.5mmol)，氮气保护下，加热至80℃，并维持在80℃下反应3小时。减压蒸去大部分的溶剂，残留物用10％水/乙醇带蒸三次(30mL×3)。油状残留物溶解在50mL的乙醇和25mL的水配成的溶液中，在80℃剧烈搅拌下，用10％的Na2CO3水溶液缓慢调节体系的pH到碱性。加入50mL的水，停止搅拌，反应体系冷却到室温，析出大量的无色晶体。过滤，晶体用适量冰水洗三次，干燥，得到6-氨基-1，3-二环己基甲基脲嘧啶B1。收率95％；熔点：138-140℃.1H NMR(DMSO-d6))：δ6.72(br，s，2H，NH2)，4.62(s，1H，H-5)，3.67(d，J＝7.3Hz，2H，NCH2)，3.57(d，J＝7.3Hz，2H，NCH2)，1.55和1.09(m，22H)；EI-MSm/z 319(M+).
1.2 6-氨基-1，3-二环己基甲基-5-亚硝基脲嘧啶(C1)的制备
将上一步制得的6-氨基-1，3-二环己基甲基脲嘧啶B1(10.0g，31.3mmol)溶解在30ml的冰乙酸、30mL的水、30mL的乙醇配成的溶液中，加热至回流。搅拌下，缓慢滴加入NaNO2(2.4g，37.6mmol)配成的水溶液。加毕，冷却至室温，析出大量的玫瑰色固体，抽滤，固体用1∶1乙醇水溶液洗，烘干得到6-氨基-1，3-二环己基甲基-5-亚硝基脲嘧啶固体C1。收率：92％；熔点：240-242℃.1H NMR(DMSO-d6)：δ13.21(br，s，1H)，9.01(br，s，1H)，3.71(d，J＝7.3Hz，2H，NCH2)，3.62(d，J＝7.3Hz，2H，NCH2)，1.98-1.71和1.53-1.01(m，22H)；EI-MS m/z 348(M+).
1.3 8-(4-(2-羧基-反式-乙烯基)苯基)-1，3-二环己基甲基黄嘌呤(1a)的制备
将上一步得到的6-氨基-1，3-二环己基甲基-5-亚硝基脲嘧啶C1(10g，28.7mmol)悬浮在100mL的甲醇中，加入适量的Pd/C催化剂，通入氢气，搅拌过夜反应。待产物全部消失，停止反应，抽滤除去催化剂，滤液抽干，得到白色的固体1，3-二环己基甲基-5，6-二氨基脲嘧啶D1，不经处理，直接投下一步。
把5g(15.0mmol)的1，3-二环己基甲基-5，6-二氨基脲嘧啶D1溶解在30mL的无水乙醇中，加入2.6g(15.0mmol)的4-甲酰肉桂酸(反式为主)E1和1滴冰乙酸，回流反应3小时。待反应完全，冷却至室温，析出黄色固体，抽滤，固体用乙醇洗，烘干，得到的烯胺固体F1用乙醇重结晶得到纯品。
把上一步得到的纯的黄色烯胺固体F1 5.0g(10.1mmol)在0℃下，往其慢慢滴加入20mL的SOCl2。加毕，继续搅拌10分钟，升温到回流，并维持3小时，冷却到室温，继续过夜反应。减压抽去溶剂，残留物用干燥的CH2Cl2带蒸两到三次，每次约20mL，得到1，3-二环己基甲基黄嘌呤酰氯中间体G1，不经处理，直接投下一步。
200.0mg的1，3-二环己基甲基黄嘌呤酰氯中间体G1悬浮在20mL的80℃的热水中，继续反应3小时。冷却至室温，析出浅黄色的固体，抽滤；固体用水洗，烘干，进一步用DMF和水重结晶纯化得到125.0mg的8-(4-(2-羧基-反式-乙烯基)苯基)-1，3-二环己基甲基黄嘌呤1a。收率：80％；熔点：＞300℃.1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ0.97-1.14和1.59-1.93(均为br m，22H，2×c-环己基)，3.78(d，2H，J＝7.5Hz，-NCH2-)，3.91(d，2H，J＝7.5Hz，-NCH2-)，6.63(d，1H，J＝15.9Hz，-CH＝)，7.63(d，1H，J＝15.9Hz，-CH＝)，7.83(d，2H，J＝8.1Hz，Ar)，8.14(d，2H，J＝8.1Hz，Ar)，12.50(br s，1H，N-H)，13.90(s，1H，OH)；13C NMR(75MHz，DMSO-d6)：δ25.2，25.3，25.8，25.9，30.1，30.2，35.9，46.1，48.6，107.9，120.3，126.7，128.7，129.9，135.7，142.9，148.6，148.9，150.9，154.3，167.4；ESI-MS m/z 489[M-H]-100％；HRMS(ESI)计算值：C28H33N4O4，[M-H]-489.2502，实测值：489.2511.
实施例2
8-(4-(2-羧基-反式-乙烯基)苯基)-1，3-二甲基黄嘌呤(1b)的制备
将实施例1的1.1中得到的1，3-二环己基甲基脲A1替换成1，3-二甲基脲，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例1，得产物8-(4-(2-羧基-反式-乙烯基)苯基)-1，3-二甲基黄嘌呤1b。收率：80％；熔点：＞300℃.1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ3.25(s，3H，-NCH3)，3.49(s，3H，-NCH3)，6.62(d，1H，J＝16.2Hz，-CH＝)，7.61(d，1H，J＝15.9Hz，-CH＝)，7.80(d，2H，J＝8.4Hz，Ar)，8.12(d，2H，J＝8.7Hz，Ar)；EI-Ms m/z 326(M+)，282(100％)；HRMS(EI)计算值：C16H14N4O4(M+)326.1015，实测值：326.1009.
实施例3
8-(4-(2-羧基-反式-乙烯基)苯基)-1，3-二正丁基黄嘌呤(1c)的制备
将实施例1的1.1中得到的1，3-二环己基甲基脲A1替换成1，3-二正丁基脲，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例1，得产物8-(4-(2-羧基-反式-乙烯基)苯基)-1，3-二正丁基黄嘌呤1c。收率：85％；熔点：＞300℃.1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ0.90(m，6H，2×CH3)，1.33(m，4H)，1.55(m，2H)，1.71(m，2H)，3.90(t，2H，J＝7.2Hz，-N-CH2-)，4.06(t，2H，J＝7.5Hz，-N-CH2-)，6.63(d，1H，J＝15.9Hz，-CH＝)，7.63(d，1H，J＝15.6Hz，-CH＝)，7.83(d，2H，J＝8.4Hz，Ar)，8.15(d，2H，J＝8.7Hz，Ar)；EI-Ms m/z 410(M+)，268(100％)；HRMS(EI)计算值：C22H26N4O4(M+)410.1954，实测值：410.1959.
实施例4
8-(4-(2-羧基-反式-乙烯基)苯基)-1，3-二苄基黄嘌呤(1d)的制备
将实施例1的1.1中得到的1，3-二环己基甲基脲A1替换成1，3-二苄基脲，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例1，得产物8-(4-(2-羧基-反式-乙烯基)苯基)-1，3-二苄基黄嘌呤1d。收率：85％；熔点：＞300℃.1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ5.13(s，2H，-NCH2-)，5.27(s，2H，-NCH2-)，6.63(d，1H，J＝16.2Hz，-CH＝)，7.26-7.43(m，10H，2×-Ph)，7.65(d，1H，J＝16.2Hz，-CH＝)，7.85(d，2H，J＝8.4Hz，Ar)，8.17(d，2H，J＝8.7Hz，Ar)；ESI-MS m/z 477[M-H]-100％；HRMS(ESI)计算值：C28H21N4O4，[M-H]-477.1563，实测值：477.1577.
实施例5
8-[4-(2-(吗啉-4-基)甲酰基-反式-乙烯基)苯基]-1，3-二环己基甲基黄嘌呤(2a)的制备
将实施例1的1.3中得到的1，3-二环己基甲基黄嘌呤酰氯中间体G1 200mg(0.39mmol)悬浮于15mL的干燥的CH2Cl2，加入34μL(0.39mmol)的吗啉和适量的干燥的三乙胺，反应体系变澄清。体系维持在室温下继续反应3小时，蒸去溶剂。往残留物中加入适量的冷水，充分搅拌，析出固体，抽滤，水洗，干燥。硅胶柱层析，二氯甲烷和甲醇(20∶1)为洗脱液。分离纯化得到116mg的8-[4-(2-(吗啉-4-基)甲酰基-反式-乙烯基)苯基]-1，3-二环己基甲基黄嘌呤2a白色固体。收率：65％；熔点：＞300℃.1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ0.96-1.16和1.56-1.72(均为br m，22H，2×c-环己基)，3.61(br s，6H)，3.74-3.80(m，4H)，3.93(d，2H，J＝6.9Hz，-N-CH2-)，7.35(d，1H，J＝15.3Hz，-CH＝)，7.55(d，1H，J＝15.0Hz，-CH＝)，7.87(d，2H，J＝8.4Hz，Ar)，8.14(d，2H，J＝8.7Hz，Ar)；EI-Ms m/z 559(M+)，368(100％)；HRMS(EI)计算值：C32H41N4O5(M+)559.3159，实测值：559.3158.
实施例6
8-[4-(2-(2-甲氧基乙基)氨甲酰基-反式-乙烯基)苯基]-1，3-二环己基甲基黄嘌呤(2b)的制备
将实施例5中的吗啉替换成2-甲氧基乙基胺，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例5，得产物8-[4-(2-(2-甲氧基乙基)氨甲酰基-反式-乙烯基)苯基]-1，3-二环己基甲基黄嘌呤2b。收率：70％；熔点：245-247℃；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ1.00-1.13和1.58-1.74均为br m，22H，2×c-环己基)，3.27(s，3H，OMe)，3.37(br m，4H，-NCH2CH2O-)，3.78(d，2H，J＝6.6Hz，-NCH2-)，3.91(d，2H，J＝6.3Hz，-NCH2-)，6.76(d，1H，J＝15.9Hz，-CH＝)，7.46(d，1H，J＝15.6Hz，-CH＝)，7.69(d，2H，J＝8.1Hz，Ar)，8.14(d，2H，J＝7.8Hz，Ar)，8.27(br s，1H，-CONH-)；EI-Ms m/z 547(M+)，356(100％)；HRMS(EI)计算值：C31H41N4O5(M+)547.3159，实测值：559.3165.
实施例7
8-[4-(2-(3-(吗啉-4-基)丙基)氨甲酰基-反式-乙烯基)苯基]-1，3-二环己基甲基黄嘌呤(2c)的制备
将实施例5中的吗啉替换成3-(吗啉-4-基)丙基胺，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例5，得产物8-[4-(2-(3-(吗啉-4-基)丙基)氨甲酰基-反式-乙烯基)苯基]-1，3-二环己基甲基黄嘌呤2c。收率：70％；熔点：256-258℃；1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ0.98-1.24(br m，11H，c-Hex)，1.58-1.82(br m，13H，c-Hex，CH2)，2.52-2.56(m，6H)，3.51(t，2H，J＝6.0Hz)，3.76(m，4H)，3.93(d，2H，J＝7.2Hz，-NCH2-)，4.05(d，2H，J＝6.9Hz，-NCH2-)，6.47(d，1H，J＝15.6Hz，-CH＝)，7.35(br s，1H，-CONH-)，7.61-7.70(m，3H，-CH＝，Ar)，8.28(d，2H，J＝8.1Hz，Ar)；13C NMR(75MHz，DMSO-d6)：δ25.2，25.3，25.8，25.9，30.1，30.2，35.9，46.1，48.6，51.0，53.9，63.3，107.8，123.1，126.9，128.1，129.3，136.4，137.8，148.6，149.1，150.9，154.3，165.0；ESI-MS m/z 617[M+H]+ 100％；HRMS(ESI)计算值：C35H49N6O4，[M+H]+ 617.3815，实测值：617.3829.
实施例8
8-[4-(2-(2-(二乙氨基)乙基)氨甲酰基-反式-乙烯基)苯基]-1，3-二环己基甲基黄嘌呤(2d)的制备
将实施例5中的吗啉替换成2-(二乙氨基)乙基胺，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例5，得产物8-[4-(2-(2-(二乙氨基)乙基)氨甲酰基-反式-乙烯基)苯基]-1，3-二环己基甲基黄嘌呤2d。收率：78％；熔点：171-173℃；1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ0.86-1.26(br m，17H，c-Hex，2×CH3)，1.61-2.04(br m，11H，c-Hex)，2.71-2.84(m，6H)，3.57(m，2H)，3.93(d，2H，J＝6.9Hz，-NCH2-)，4.04(d，2H，J＝7.2Hz，-NCH2-)，6.53(d，1H，J＝15.3Hz，-CH＝)，7.21(br s，1H，-CONH-)，7.52-7.68(m，3H，-CH＝，Ar)，8.23(d，2H，J＝8.4Hz，Ar)；13C NMR(75MHz，DMSO-d6)：δ8.38，8.45，25.2，25.4，25.8，25.9，30.1，30.2，33.8，36.0，45.3，46.2，46.4，48.6，49.7，107.9，122.7，126.9，128.2，129.5，136.3，138.4，148.7，149.1，151.0，154.3，165.4；ESI-MS m/z 589[M+H]+ 100％；HRMS(ESI)计算值：C34H49N6O3，[M+H]+ 589.3866，实测值：589.3896.
实施例9
8-[4-(2-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)氨甲酰基-反式-乙烯基)苯基]-1，3-二环己基甲基黄嘌呤(2e)的制备
将实施例5中的吗啉替换成2-(吡咯烷-1-基)乙基胺，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例5，得产物8-[4-(2-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)氨甲酰基-反式-乙烯基)苯基]-1，3-二环己基甲基黄嘌呤2e。收率：79％；熔点：216-218℃；1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ0.94-1.23(br m，11H，c-Hex)，1.61-1.68(br m，11H，c-Hex)，2.02(br，4H)，2.78-2.87(br m，6H)，3.61(brm，2H)，3.90(br，2H-NCH2-)，4.03(d，2H，J＝7.2Hz，-NCH2-)，6.54(d，1H，J＝15.6Hz，-CH＝)，7.23(br s，1H，-CONH-)，7.58-7.67(m，3H，-CH＝，Ar)，8.22(d，2H，J＝7.8Hz，Ar)；13C NMR(75MHz，DMSO-d6)：δ22.6，25.2，25.4，25.8，25.9，30.1，30.2，35.2，36.0，45.2，46.2，48.6，53.1，107.8，122.9，126.9，128.2，129.4，136.3，138.1，148.6，149.1，151.0，154.2，165.3；ESI-MS m/z587[M+H]+ 100％；HRMS(ESI)计算值：C34H47N6O3，[M+H]+587.3710，实测值：587.3716.
实施例10
8-[4-(2-(吡啶-3-基)氨甲酰基-反式-乙烯基)苯基]-1，3-二环己基甲基黄嘌呤(2f)的制备
将实施例5中的吗啉替换成3-氨基吡啶，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例5，得产物8-[4-(2-(吡啶-3-基)氨甲酰基-反式-乙烯基)苯基]-1，3-二环己基甲基黄嘌呤2f。收率：80％；熔点：＞300℃；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ0.90-1.02和1.47-1.95(均为br m，22H，2×c-环己基)，3.79(d，2H，J＝4.8Hz，-N-CH2-)，3.91(d，2H，J＝5.1Hz，-N-CH2-)，6.90(d，1H，J＝15.9Hz，-CH＝)，7.38(br m，1H)，7.65(d，1H，J＝15.9Hz，-CH＝)，7.78(d，2H，J＝8.1Hz，Ar)，7.92(br m，1H)，8.18(d，2H，J＝7.5Hz，Ar)；8.29(br，1H)，8.83(s，1H)；ESI-MSm/z 567[M+H]+ 100％；HRMS(ESI)计算值：C33H39N6O3，[M+H]+ 567.3084，实测值：567.3090.
实施例11
8-[4-(2-((吡啶-3-基)甲基)氨甲酰基-反式-乙烯基)苯基]-1，3-二环己基甲基黄嘌呤(2g)的制备
将实施例5中的吗啉替换成(吡啶-3-基)甲胺，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例5，得产物8-[4-(2-((吡啶-3-基)甲基)氨甲酰基-反式-乙烯基)苯基]-1，3-二环己基甲基黄嘌呤2g。收率：85％；熔点：＞300℃；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ0.97-1.15和1.59-1.75(均为br m，22H，2×c-环己基)，3.78(d，2H，J＝7.2Hz，-N-CH2-)，3.92(d，2H，J＝7.2Hz，-N-CH2-)，4.44(d，2H，J＝6.0Hz，-CH2-Py)，6.75(d，1H，J＝15.6Hz，-CH＝)，7.36-7.40(m，1H)，7.71-7.74(m，3H，Ar，Py-H)，8.14(d，2H，J＝8.1Hz，Ar)，8.47(d，1H，J＝3.6Hz，Py-H)，8.54(s，1H，-CONH-)；8.79(t，1H，J＝6.0Hz)；ESI-MS m/z 581[M+H]+ 100％；HRMS(ESI)计算值：C34H41N6O3，[M+H]+581.3240，实测值：581.3266.
实施例12
8-[4-(2-(2-(吡啶-3-基)乙基)氨甲酰基-反式-乙烯基)苯基]-1，3-二环己基甲基黄嘌呤(2h)的制备
将实施例5中的吗啉替换成2-(吡啶-3-基)乙基胺，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例5，得产物8-[4-(2-(2-(吡啶-3-基)乙基)氨甲酰基-反式-乙烯基)苯基]-1，3-二环己基甲基黄嘌呤2h。收率：83％；熔点：229-231℃；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ0.97-1.14和1.57-1.75(均为br m，22H，2×c-环己基)，2.83(t，2H，J＝6.6Hz)，3.46(t，2H，J＝6.3Hz)，3.78(d，2H，J＝7.5Hz，-N-CH2-)，3.91(d，2H，J＝6.9Hz，-N-CH2-)，6.69(d，1H，J＝15.9Hz，-CH＝)，7.33-7.37(m，1H)，7.46(d，1H，J＝15.9Hz，-CH＝)，7.67-7.71(m，3H，Ar，Py-H)，8.14(d，2H，J＝8.4Hz，Ar)，8.28(t，1H，J＝5.4Hz，Py-H)，8.45(br，2H)，13.88(s，1H，N7-H)；13C NMR(75MHz，DMSO-d6)：δ25.2，25.4，25.9，26.0，30.1，30.2，32.2，36.0，39.9，45.2，46.2，48.7，53.1，107.8，123.2，123.5，126.9，128.1，129.3，135.0，136.4，137.8，147.4，148.6，149.1，149.8，151.0，154.3，164.8；ESI-MS m/z 594[M+H]+ 100％；HRMS(ESI)计算值：C35H43N6O3，[M+H]+595.3397，实测值：595.3397.
实施例13
8-[4-(2-(2-(吡啶-2-基)乙基)氨甲酰基-反式-乙烯基)苯基]-1，3-二环己基甲基黄嘌呤(2i)的制备
将实施例5中的吗啉替换成2-(吡啶-2-基)乙基胺，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例5，得产物8-[4-(2-(2-(吡啶-2-基)乙基)氨甲酰基-反式-乙烯基)苯基]-1，3-二环己基甲基黄嘌呤2i。收率：78％；熔点：256-258℃；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ0.97-1.15和1.55-1.75均为br m，22H，2×c-环己基)，2.99(t，2H，J＝6.9Hz)，3.58(t，2H，J＝6.9Hz)，3.78(d，2H，J＝7.5Hz，-N-CH2-)，3.91(d，2H，J＝7.5Hz，-N-CH2-)，6.69(d，1H，J＝15.9Hz，-CH＝)，7.31-7.38(m，2H)，7.46(d，1H，J＝15.6Hz，-CH＝)，7.70(d，2H，J＝8.4Hz，Ar)，7.81(brm，1H)，8.14(d，2H，J＝8.4Hz，Ar)，8.56(s，1H)；EI-Ms m/z 594(M+)，93(100％)；HRMS(EI)计算值：C35H42N6O3(M+)594.3318，实测值：594.3324.
实施例14
8-[4-(2-(2-苯基乙基)氨甲酰基-反式-乙烯基)苯基]-1，3-二环己基甲基黄嘌呤(2j)的制备
将实施例5中的吗啉替换成苯乙胺，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例5，得产物8-[4-(2-(2-苯基乙基)氨甲酰基-反式-乙烯基)苯基]-1，3-二环己基甲基黄嘌呤2j。收率：87％；熔点：271-273℃；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ1.01-1.22和1.59-1.64均为br m，22H，2×c-环己基)，2.80(t，2H，J＝6.9Hz)，3.40(br，2H)，3.78(d，2H，J＝6.6Hz，-N-CH2-)，3.91(d，2H，J＝6.6Hz，-N-CH2-)，6.67(d，1H，J＝15.9Hz，-CH＝)，7.21-7.34(m，5H，Ph)，7.45(d，1H，J＝15.6Hz，-CH＝)，7.70(d，2H，J＝8.4Hz，Ar)，8.14(d，2H，J＝8.1Hz，Ar)，8.29(s，1HCONH-)；EI-Ms m/z 593(M+)，55(100％)；HRMS(EI)calcd C36H44N5O3(M+)593.3366，实测值：594.3441.
实施例15
8-[4-(2-(2-(4-氨基磺酰基)苯基乙基)氨甲酰基-反式-乙烯基)苯基]-1，3-二环己基甲基黄嘌呤(2k)的制备
将实施例5中的吗啉替换成4-氨基磺酰基苯乙胺，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例5，得产物8-[4-(2-(2-(4-氨基磺酰基)苯基乙基)氨甲酰基-反式-乙烯基)苯基]-1，3-二环己基甲基黄嘌呤2k。收率：82％；熔点：＞300℃；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ0.83-1.24和1.59-1.75(均为br m，22H，2×c-环己基)，2.88(t，2H，J＝6.9Hz)，3.49(t，2H，J＝6.6Hz)，3.78(d，2H，J＝7.5Hz，-N-CH2-)，3.91(d，2H，J＝7.2Hz，-N-CH2-)，6.69(d，1H，J＝15.6Hz，-CH＝)，7.43-7.49(m，3H)，7.70(d，1H，J＝8.4Hz)，7.76(d，1H，J＝8.7Hz)，8.14(d，2H，J＝8.4Hz，Ar)，8.30(m，1H，-CONH)；ESI-MS m/z 673[M+H]+100％；HRMS(ESI)计算值：C36H44N6O5NaS，[M+Na]+ 659.2992，实测值：659.2988.
实施例16
8-[4-(2-(1H-咪唑-5-基)乙基)氨甲酰基-反式-乙烯基)苯基]-1，3-二环己基甲基黄嘌呤(2l)的制备
将实施例5中的吗啉替换成(1H-咪唑-5-基)乙基胺，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例5，得产物8-[4-(2-(1H-咪唑-5-基)乙基)氨甲酰基-反式-乙烯基)苯基]-1，3-二环己基甲基黄嘌呤2l。收率：83％；熔点：＞300℃；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ01.01-1.26和1.62-1.75(均为br m，22H，2×c-环己基)，2.86(t，2H，J＝6.9Hz)，3.56(t，2H，J＝6.9Hz)，3.87(d，2H，J＝7.2Hz，-N-CH2-)，4.01(d，2H，J＝7.2Hz，-N-CH2-)，6.64(d，1H，J＝15.3Hz，-CH＝)，6.89(s，1H)，7.55(d，1H，J＝15.6Hz)，7.66(m，3H，)，8.04(d，2H，J＝8.4Hz，Ar)；13CNMR (75MHz，DMSO-d6)：δ25.3，25.4，25.9，26.0，27.0，30.2，30.3，36.1，38.9，46.2，48.7，107.9，123.5，126.9，128.1，129.4，135.7，136.6，137.7，148.7，149.2，151.1，154.4，164.7；ESI-MS m/z 584[M+H]+ 100％；HRMS(ESI)计算值：C33H42N7O3，[M+H]+ 584.3349，实测值：584.3341.
实施例17
8-[4-(2-((吡啶-3-基)甲基)氨甲酰基-反式-乙烯基)苯基]-1，3-二甲基黄嘌呤(2m)的制备
将实施例5中的吗啉替换成(吡啶-3-基)甲基胺，并将实施例1的1.3中得到的1，3-二环己基甲基黄嘌呤酰氯中间体G1替换成实施例2中的1，3-二甲基黄嘌呤酰氯中间体，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例5，得产物8-[4-(2-((吡啶-3-基)甲基)氨甲酰基-反式-乙烯基)苯基]-1，3-二甲基黄嘌呤2m。收率：88％；熔点：＞300℃；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ3.27(s，3H，-NCH3)，3.51(s，3H，-NCH3)，4.44(d，2H，J＝5.4Hz，-CH2Py)，6.77(d，1H，J＝15.6Hz，-CH＝)，7.36-7.40(m，1H)，7.52(d，1H，J＝15.6Hz，-CH＝)，7.70-7.73(d，3H，J＝8.7Hz)，8.16(d，2H，J＝8.7Hz，Ar)，8.47(d，1H，J＝3.3Hz)，8.54(s，1H)，8.76(t，1H，J＝6.0Hz)；ESI-MS m/z 417[M+H]+ 100％；HRMS(ESI)计算值：C22H21N6O3，[M+H]+417.1675，实测值：417.1651.
实施例18
8-[4-(2-(2-(吡啶-3-基)乙基)氨甲酰基-反式-乙烯基)苯基]-1，3-二甲基黄嘌呤(2n)的制备
将实施例5中的吗啉替换成2-(吡啶-3-基)乙基胺，并将实施例1的1.3中得到的1，3-二环己基甲基黄嘌呤酰氯中间体G1替换成实施例2中的1，3-二甲基黄嘌呤酰氯中间体，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例5，得产物8-[4-(2-(2-(吡啶-3-基)乙基)氨甲酰基-反式-乙烯基)苯基]-1，3-二甲基黄嘌呤2n。收率：87％；熔点：＞300℃；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ2.82(t，2H，J＝7.2Hz)，3.28(s，3H，-NCH3)，3.48(t，2H，J＝7.2Hz)，3.52(s，3H，-NCH3)，6.69(d，1H，J＝15.6Hz，-CH＝)，7.32-7.36(m，1H)，7.45(d，1H，J＝15.6Hz，-CH＝)，7.66-7.71(m，3H)，8.16(d，2H，J＝8.4Hz，Ar)，8.28(t，1H，J＝5.7Hz)，8.42-8.46(m，2H)；EI-Ms m/z 430(M+，100％)；HRMS(EI)计算值：C23H22N6O3(M+)430.1753，实测值：430.1754.
实施例19
8-[4-(2-(2-(吡啶-3-基)乙基)羧酸酯基-反式-乙烯基)苯基]-1，3-二甲基黄嘌呤(2o)的制备
将实施例5中的吗啉替换成2-(吡啶-3-基)乙醇，将实施例1的1.3中得到的1，3-二环己基甲基黄嘌呤酰氯中间体G1替换成实施例2中的1，3-二甲基黄嘌呤酰氯中间体，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例5，得产物8-[4-(2-(2-(吡啶-3-基)乙基)羧酸酯基-反式-乙烯基)苯基]-1，3-二甲基黄嘌呤2o。收率：79％；熔点：＞300℃；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ3.14(t，2H，J＝6.3Hz)，3.28(s，3H，-NCH3)，3.52(s，3H，-NCH3)，4.55(t，2H，J＝6.6Hz)，6.66(d，1H，J＝15.6Hz，-CH＝)，7.30-7.37(m，2H)，7.46(d，1H，J＝15.9Hz，-CH＝)，7.67-7.71(m，3H，Ar，Py-H)，8.14(d，2H，J＝8.4Hz，Ar)，8.52(m，1H)；EI-Ms m/z 431(M+)，105(100％)；HRMS(EI)计算值：C23H21N5O4(M+)431.1594，实测值：431.1589.
实施例20
8-[4-(2-(2-(吡啶-3-基)乙基)氨甲酰基-反式-乙烯基)苯基]-1，3-二正丁基黄嘌呤(2p)的制备
将实施例5中的吗啉替换成2-(吡啶-3-基)乙基胺，将实施例1的1.3中得到的1，3-二环己基甲基黄嘌呤酰氯中间体G1替换成实施例3中的1，3-二正丁基黄嘌呤酰氯中间体，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例5，得产物8-[4-(2-(2-(吡啶-3-基)乙基)氨甲酰基-反式-乙烯基)苯基]-1，3-二正丁基黄嘌呤2p。收率：77％；熔点：256-258℃；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ0.90(m，6H，2×CH3)，1.33(m，4H)，1.55(m，2H)，1.71(m，2H)，2.82(t，2H，J＝6.9Hz，)，3.48(t，2H，J＝6.9Hz，)，3.89(t，2H，J＝7.2Hz，-N-CH2-)，4.05(t，2H，J＝7.2Hz，-N-CH2-)，6.74(d，1H，J＝15.9Hz，-CH＝)，6.69(d，1H，J＝15.9Hz，-CH＝)，7.31-7.35(m，1H)，7.46(d，1H，J＝15.9Hz，-CH＝)，7.67-7.71(m，3H，Ar，Py-H)，8.14(d，2H，J＝8.4Hz，Ar)，8.28(t，1H，J＝5.4Hz，Py-H)，8.45(br，2H)；ESI-MS m/z 515[M+H]+ 100％；HRMS(ESI)计算值：C29H35N6O3，[M+H]+515.2771，实测值：515.2789.
实施例21
8-[4-(2-(2-(吡啶-3-基)乙基)氨甲酰基-反式-乙烯基)苯基]-1，3-二苄基黄嘌呤(2q)的制备
将实施例5中的吗啉替换成2-(吡啶-3-基)乙基胺，并将实施例1的1.3中得到的1，3-二环己基甲基黄嘌呤酰氯中间体G1替换成实施例4中的1，3-苄基黄嘌呤酰氯中间体，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例5，得产物8-[4-(2-(2-(吡啶-3-基)乙基)氨甲酰基-反式-乙烯基)苯基]-1，3-二苄基黄嘌呤2q。收率：86％；熔点：265-267℃；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ2.87-2.94(m，2H)，3.61-3.67(m，2H)，5.24(s，2H)，5.31(s，2H)，6.30(d，1H，J＝15.6Hz，-CH＝)，7.17-7.37(m，12H)，7.49-7.59(m，4H)，8.14(d，2H，J＝8.1Hz，Ar)，8.48(br s，2H)；ESI-MS m/z 583[M+H]+ 100％；HRMS(ESI)计算值：C35H31N6O3，[M+H]+ 583.2458，实测值：583.2468.
实施例22
8-[4-(2-(2-(吡啶-3-基)乙基)氨甲酰基-反式-乙烯基)苯基]-7-甲基-1，3-二环己基甲基黄嘌呤(2r)的制备
将200mg(0.34mmol)的实施例12制得的化合物2h溶解在适量的干燥的DMF中，室温搅拌下，加入70mg(0.5mmol)的无水碳酸钾和60μL(0.50mmol)的CH3I。升温到80度，并维持反应3小时，待原料完全消失，减压抽去溶剂，残留物悬浮在20mL的冷水中。得到固体，抽滤，水洗，烘干，硅胶柱层析，洗脱液为二氯甲烷和甲醇(20∶1)。分离纯化得到161mg的浅黄色的8-[4-(2-(2-(吡啶-3-基)乙基)氨甲酰基-反式-乙烯基)苯基]-7-甲基-1，3-二环己基甲基黄嘌呤2r。收率：72％；熔点：2221-223℃；1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ0.97-1.14和1.57-1.75(均为br m，22H，2×c-环己基)，2.87(t，2H，J＝6.6Hz)，3.46(t，2H，J＝6.3Hz)，3.82(d，2H，J＝7.5Hz，-N-CH2-)，3.92(d，2H，J＝6.9Hz，-N-CH2-)，3.99(s，3H，N7-CH3)，6.31(m，1H)，6.43(d，1H，J＝15.9Hz，-CH＝)，7.54-7.64(m，6H)，8.39-8.44(m，2H)；ESI-MS m/z 607[M-H]-100％；HRMS(ESI)计算值：C36H43N6O3，[M-H]-607.3397，实测值：607.3385.
实施例23
8-[4-((2-(吡啶-3-基)乙基)氨甲酰基)苯基]-1，3-二环己基甲基黄嘌呤(2s)的制备
将实施例1的1.3中的4-甲酰肉桂酸(反式为主)E1替换成4-甲酰苯甲酸，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例1.3，得酰氯中间体，再将实施例5中的吗啉替换成2-(吡啶-3-基)乙基胺，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例5，得到产物8-[4-((2-(吡啶-3-基)乙基)氨甲酰基)苯基]-1，3-二环己基甲基黄嘌呤2s。收率：81％；熔点：249-250℃；1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ1.00-1.23(br m，11H，c-环己基)，1.61-1.68(br m，11H，c-环己基)，2.89(t，2H，J＝6.3Hz)，3.79(d，2H，J＝6.9Hz，-NCH2-)，3.92(d，2H，J＝6.9Hz，-NCH2-)，7.36(s，1H)，7.70(d，1H，J＝6.9Hz)，7.90(d，2H，J＝8.1Hz，Ar)，8.17(d，2H，J＝7.8Hz，Ar)，8.42(m，2H)，8.71(s，1H)，13.97(s，1H，N7-H)；ESI-MS m/z 569[M+H]+ 100％；HRMS(ESI)计算值：C33H41N6O3，[M+H]+ 569.3240，实测值：569.3226.
实施例24
8-[4-((2-(吡咯烷-1-基)乙基)氨甲酰基)苯基]-甲基-1，3-二环己基甲基黄嘌呤(2t)的制备
将实施例1的1.3中的4-甲酰肉桂酸(反式为主)E1替换成4-甲酰苯甲酸，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例1.3，得酰氯中间体，将实施例5中的吗啉替换成2-(吡咯烷-1-基)乙基胺，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例5，得产物8-[4-((2-(吡咯烷-1-基)乙基)氨甲酰基)苯基]-甲基-1，3-二环己基甲基黄嘌呤2t。收率：84％；熔点：273-275℃；1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ0.94-1.23(br m，11H，c-环己基)，1.61-1.68(br m，11H，c-环己基)，2.02(br，4H)，2.88-3.02(br m，6H)，3.68-3.73(br m，2H)，3.92(d，2H，J＝6.9Hz，-NCH2-)，4.03(d，2H，J＝6.9Hz，-NCH2-)，7.73(br m，1H，-CONH-)，7.90(d，2H，J＝8.1Hz，Ar)，8.20(d，2H，J＝8.1Hz，Ar)；13C NMR(75MHz，DMSO-d6)：δ22.6，25.2，25.4，25.8，25.9，30.1，30.2，35.8，36.0，46.2，48.7，53.2，108.1，126.2，128.1，131.3，134.9，148.6，148.7，151.0，154.4，165.9；ESI-MS m/z 561[M+H]+ 100％；HRMS(ESI)计算值：C32H45N6O3，[M+H]+ 561.3553，实测值：561.3578.
实施例25
8-[4-(2-(2-(乙基(甲基)氨基)乙基)氨甲酰基-反式-乙烯基)苯基]-1，3-二环己基甲基黄嘌呤(2u)的制备
将实施例5中的吗啉替换成2-(乙基(甲基)氨基)乙基胺，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例5，得到产物8-[4-(2-(2-(乙基(甲基)氨基)乙基)氨甲酰基-反式-乙烯基)苯基]-1，3-二环己基甲基黄嘌呤2u。
实施例26
8-[4-(2-(2-(二甲氨基)乙基)氨甲酰基-反式-乙烯基)苯基]-1，3-二环己基甲基黄嘌呤(2v)的制备
将实施例5中的吗啉替换成2-(二甲氨基)乙基胺，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例5，得到产物8-[4-(2-(2-(二甲氨基)乙基)氨甲酰基-反式-乙烯基)苯基]-1，3-二环己基甲基黄嘌呤2v。
实施例27
8-[4-(2-(2-(哌啶-1-基)乙基)氨甲酰基-反式-乙烯基)苯基]-1，3-二环己基甲基黄嘌呤(2w)的制备
将实施例5中的吗啉替换成2-(哌啶-1-基)乙基胺，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例5，得到产物8-[4-(2-(2-(哌啶-1-基)乙基)氨甲酰基-反式-乙烯基)苯基]-1，3-二环己基甲基黄嘌呤2w。
实施例28
8-[4-(2-(3-(二甲氨基)丙基)氨甲酰基-反式-乙烯基)苯基]-1，3-二环己基甲基黄嘌呤(2x)的制备
将实施例5中的吗啉替换为3-二甲氨基氨基丙基胺，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例5，得到产物8-[4-(2-(3-(二甲氨基)丙基)氨甲酰基-反式-乙烯基)苯基]-1，3-二环己基甲基黄嘌呤2x。
实施例29
8-[4-(2-(3-吡咯-1-基)丙基)氨甲酰基-反式-乙烯基)苯基]-1，3-二环己基甲基黄嘌呤(2y)的制备
将实施例5中的吗啉替换为(3-吡咯-1-基)丙基胺，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例5，得到产物8-[4-(2-(3-吡咯-1-基)丙基)氨甲酰基-反式-乙烯基)苯基]-1，3-二环己基甲基黄嘌呤2y。
实施例30
8-[4-(2-(4-((2-二甲氨基)乙基)哌嗪-1-基)甲酰基-反式-乙烯基)苯基]-1，3-二环己基甲基黄嘌呤(2z)的制备
将实施例5中的吗啉替换为4-((2-二甲氨基)乙基)哌嗪，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例5，得到产物8-[4-(2-(4-((2-二甲氨基)乙基)哌嗪-1-基)甲酰基-反式-乙烯基)苯基]-1，3-二环己基甲基黄嘌呤2z。
实施例31
8-[4-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)甲酰基-反式-乙烯基)苯基]-7-甲基-1，3-二环己基甲基黄嘌呤的制备
将实施例5中的吗啉替换成4-甲基哌嗪，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例5，得到产物8-[4-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)甲酰基-反式-乙烯基)苯基]-7-甲基-1，3-二环己基甲基黄嘌呤。
实施例32
8-[4-(2-(2-(二乙氨基)乙基)氨甲酰基-反式-乙烯基)苯基]-7-甲基-1，3-二环丙基甲基黄嘌呤的制备
将实施例1.1中的环己基亚甲基脲替换为环丙基亚甲基脲，将实施例5中的吗啉替换成二乙氨基乙胺，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例5，得到产物8-[4-(2-(2-(二乙氨基)乙基)氨甲酰基-反式-乙烯基)苯基]-7-甲基-1，3-二环丙基甲基黄嘌呤。
实施例33
8-[4-(2-((4-氨甲酰基)苯基)氨甲酰基-反式-乙烯基)苯基]-1，3-二环己基甲基黄嘌呤的制备
将实施例5中的吗啉替换为(4-氨甲酰基)苯胺，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例5，得产物8-[4-(2-((4-氨甲酰基)苯基)氨甲酰基-反式-乙烯基)苯基]-1，3-二环己基甲基黄嘌呤。
实施例34
8-[4-(2-(噻吩-2-基)乙基)羧酸酯基-反式-乙烯基)苯基]-1，3-二环己基甲基黄嘌呤的制备
将实施例5中的吗啉替换为2-(噻吩-2-基)乙醇，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例5，得产物8-[4-(2-(噻吩-2-基)乙基)羧酸酯基-反式-乙烯基)苯基]-1，3-二环己基甲基黄嘌呤。
实施例35
8-(4-羧基苯基)-1，3-二环己基甲基黄嘌呤的制备
将实施例1的1.3中的4-甲酰肉桂酸E1替换成4-甲酰基苯甲酸，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例1，得产物8-(4-羧基苯基)-1，3-二环己基甲基黄嘌呤。
实施例36
8-(3-羧基苯基)-1，3-二环己基甲基黄嘌呤的制备
将实施例1的1.3中的4-甲酰肉桂酸E1替换成3-甲酰基苯甲酸，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例1，得产物8-(3-羧基苯基)-1，3-二环己基甲基黄嘌呤。
实施例37
8-(3-羧基苯基)-1，3-二环丙基甲基黄嘌呤的制备
将实施例1的1.1中的1，3-二环己基亚甲基脲A1替换为1，3-二环丙基亚甲基脲，并将实施例1.3中的4-甲酰肉桂酸E1替换成3-甲酰基苯甲酸，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例1，得产物8-(3-羧基苯基)-1，3-二环丙基甲基黄嘌呤。
实施例38
8-[3-((2-(二甲氨基)乙基)氨甲酰基)苯基]-1，3-二环己基甲基黄嘌呤的制备
将实施例1的1.3中的4-甲酰肉桂酸E1替换成3-甲酰基苯甲酸，并将实施例5中的吗啉替换为2-二甲氨基乙胺，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例5，得产物8-[3-((2-(二甲氨基)乙基)氨甲酰基)苯基]-1，3-二环己基甲基黄嘌呤。
实施例39
8-[3-((3-(二甲氨基)丙基)氨甲酰基)苯基]-1，3-二环己基甲基黄嘌呤的制备
将实施例1的1.3中的4-甲酰肉桂酸E1替换成3-甲酰基苯甲酸，并将实施例5中的吗啉替换为3-二甲氨基丙基胺，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例5，得产物8-[3-((3-(二甲氨基)丙基)氨甲酰基)苯基]-1，3-二环己基甲基黄嘌呤，收率：50-80％。
实施例40
8-[3-((2-(吡啶-3-基)乙基)氨甲酰基)苯基]-1，3-二环丙基甲基黄嘌呤的制备
将实施例1的1.1中的1，3-二环己基亚甲基脲A1替换为1，3-二环丙基亚甲基脲，并将实施例1的1.3中的4-甲酰肉桂酸E1替换成3-甲酰基苯甲酸，吗啉替换为2-(吡啶-3-基)乙基胺，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例5，得产物8-[3-((2-(吡啶-3-基)乙基)氨甲酰基)苯基]-1，3-二环丙基甲基黄嘌呤。
试验实施例
说明：试验所有选用的细胞系均来源于美国标准菌种收藏中心(ATCC)。
试验例1
筛选方法：四氮唑盐(3-(4，5-dimethylthiazol-2-y1)-2，5-di-phenytetrazolium bromide，MTT)还原法。方法描述如下(Chen T，Li M，Zhang R et al.J Cell Mol Med.2009Jul；13(7)：1358-70.)：各细胞系按3000个细胞/孔铺种于96孔板中，然后以一系列的目的浓度化合物处理培养48小时；之后加入按(1∶100)比例加入MTT溶液(5mg/mL)，放回培养箱培养；培养2～4小时之后，吸去每个孔的上清，加入100μl DMSO(二甲亚砜)溶解孔内残留的紫色结晶；最后置于酶标仪上(570nm波长)进行吸收值检测；不同药物浓度的吸收值跟对照(control)比较，得出特定浓度药物的细胞生长抑制率；结合药物不同浓度下的抑制率进而计算药物对细胞的半抑制浓度(IC50)。
细胞株：PC-3(人前列腺癌细胞)和MCF-7(人乳腺癌细胞)
作用时间：48h
表1中示出了本发明提供的通式Ⅰ所示的化合物对PC-3人前列腺癌细胞和MCF-7人乳腺癌细胞生长的抑制结果。
表1：对肿瘤细胞PC-3和MCF-7生长的抑制
试验例2
筛选方法：四氮唑盐(3-(4，5-dimethylthiazol-2-y1)-2，5-di-phenytetrazolium bromide，MTT)还原法
细胞株：A549(人肺癌细胞)、HepG2(人肝癌细胞)、HCT-8(人结肠癌细胞)和ASPC-1(人胰腺癌细胞)
作用时间：48h
表2中示出了本发明提供的通式Ⅰ所示的化合物对A549(人肺癌细胞)、HepG2(人肝癌细胞)、HCT-8(人结肠癌细胞)和ASPC-1(人胰腺癌细胞)生长的抑制的结果。
表2：对肿瘤细胞生长的抑制
从表1和表2可以看出，本发明提供的化合物对PC-3(人前列腺癌细胞)、MCF-7(人乳腺癌细胞)、A549(人肺癌细胞)、HepG2(人肝癌细胞)、HCT-8(人结肠癌细胞)和ASPC-1(人胰腺癌细胞)的生长有一定的抑制活性，特别是化合物2a、2c、2d和2h同时对6种人癌细胞株都表现出较强的抑制活性。
试验例3
筛选方法：取4-6周大的无胸腺的雌性裸鼠(BALB/c，先天无胸腺裸鼠，从上海动物中心购买)，从其左侧腹部皮下接种PC-3或HepG2癌细胞(～6×106个细胞/0.2mL)，接着进行小鼠体内的肿瘤生长，每天观察肿瘤以及小鼠体重的变化。当肿瘤长到比较明显时，小鼠随机分笼(n＝5mice/group)。将化合物2d溶解在DMSO中，用聚氧乙烯醚(35)蓖麻油(Cremophor EL)∶乙醇∶生理盐水(5∶5∶90，v/v/v)进行稀释，接着从腹腔注射5mg/kg体重和10mg/kg体重的化合物2d，一周给药五天，连续给药三周，空白对照组给予生理盐水。18天后，将小鼠处死，称体重、瘤重，计算各组平均瘤重，按下列公式求出肿瘤抑制率，并进行t检验。
从图1可以看出，化合物2d在裸鼠体内对PC-3和HepG2肿瘤的生长具有显著地抑制作用，而没有明显的体内毒性；化合物2d在5mg/kg和10mg/kg剂量组下对PC-3肿瘤的抑制率分别达到41％和52％(图1A)，对HepG2肿瘤的抑制率分别达到53％和67％(图1B)；此外，裸鼠在服用化合物2d和对照的生理盐水过程中的体重之间的没有明显差异(图1C和图1D)，说明化合物2d对裸鼠没有明显的毒性作用。以上实验例说明化合物2d在裸鼠体内具有显著的抗前列腺癌和肝癌的作用，可以作为一个潜在的临床抗癌药物进行研究。
工业实用性
本发明提供的8-苯基黄嘌呤类化合物的制备方法具有反应条件温和、原料丰富易得、操作及后处理简单等优点。
本发明所提供的8-苯基黄嘌呤类化合物在人体肿瘤细胞株增殖抑制方面有较好的效果，在裸鼠体内具有显著的抗前列腺癌和肝癌的作用，并且毒性较低。因此，本发明提供的化合物可用于制备治疗肿瘤疾病的药物。
Claims (11)
1.一种具有如下通式I所示结构的8-苯基黄嘌呤类化合物及其药学上可接受的盐：
其中：
X不存在或者为O或NH；
Q为(-CH=CH-)p，p为选自0-5之间的整数；
R1和R2彼此相同或不同，并且各自独立地选自氢、C1-C6直链或支链的饱和烃基、C3-C7饱和环状烃基和苯基；
m和n彼此相同或不同，并且各自独立地为选自0-4之间的整数；
R3为氢或者C1-C12直链或支链的饱和烃基；
R4为C1-C6直链或支链的饱和烃基、5-7元芳杂环或(-CH2-)rNR5R6；其中，r为选自0-4之间的整数；所述的5-7元芳杂环含有选自氧、硫和氮中的1-3个杂原子，并且非必需地被选自C1-C6直链或支链的饱和烃基和氨基中的一个或多个取代基取代；R5和R6彼此相同或不同，并且各自独立地为C1-C6直链或支链的饱和烃基，或者R5和R6与N一起形成3-7元杂环基，并且该3-7元杂环基非必需地另外含有选自氧和氮中的一个或多个杂原子；
其中，当X为O、Q为-CH=CH-、R1和R2为环己基、m和n为1且R3为氢时，R4不为C1-C6直链或支链的饱和烃基；
所述R4定义中的C1-C6直链或支链的饱和烃基非必需地被选自C1-C4烷氧基、被氨基磺酰基取代的苯基、或5-7元芳杂环取代，所述的5-7元芳杂环含有选自氧、硫和氮中的1-3个杂原子。
2.根据权利要求1所述的由通式I所示结构的8-苯基黄嘌呤类化合物及其药学上可接受的盐，其中，具体表示为如下通式II：
其中，R1和R2相同，且选自氢、C1-C6直链或支链的饱和烃基、C3-C7饱和环状烃基和苯基中；
R3为氢或C1-C12直链或支链的饱和烃基；
p为选自0-1之间的整数；
X、R4、m和n的定义同权利要求1中所述。
3.根据权利要求2所述的由通式I所示结构的8-苯基黄嘌呤类化合物及其药学上可接受的盐，其中，具体表示为如下通式III：
其中，R1、R2、R3、R4、X和p的定义同权利要求2中所述。
4.根据权利要求1-3中任一项所述的由通式I所示结构的8-苯基黄嘌呤类化合物及其药学上可接受的盐，其中，具体表示为如下通式IV：
其中，R1和R2相同，选自氢、C1-C6直链或支链的饱和烃基、C3-C7饱和环状烃基和苯基中；
R4为C1-C6直链或支链的饱和烃基或5-7元芳杂环，所述的5-7元芳杂环含有选自氧、硫和氮中的1-3个杂原子，并且非必需地被选自C1-C6直链或支链的饱和烃基和氨基中的一个或多个取代基取代。
5.根据权利要求1-3中任一项所述的由通式I所示结构的8-苯基黄嘌呤类化合物及其药学上可接受的盐，其中，具体表示为如下通式V：
其中，R1和R2相同，选自氢、C1-C6直链或支链的饱和烃基、C3-C7饱和环状烃基和苯基中；
R4为C1-C6直链或支链的饱和烃基、5-7元芳杂环或(-CH2-)rNR5R6，所述的5-7元芳杂环含有选自氧、硫和氮中的1-3个杂原子，并且非必需地被选自C1-C6直链或支链的饱和烃基和氨基中的一个或多个取代基取代；
r为选自0-4之间的整数；
R5和R6彼此相同或不同，并且各自独立地为C1-C6直链或支链的饱和烃基，或者R5和R6与N一起形成3-7元杂环基，并且该3-7元杂环基非必需地另外含有选自氧和氮中的一个或多个杂原子。
6.根据权利要求1-3中任一项所述的由通式I所示结构的8-苯基黄嘌呤类化合物及其药学上可接受的盐，其中，具体表示为如下通式VI：
其中，R1和R2相同，选自氢、C1-C6直链或支链的饱和烃基、C3-C7饱和环状烃基和苯基中；
R4为C1-C6直链或支链的饱和烃基、5-7元芳杂环或(-CH2-)rNR5R6；其中，r为选自0-4之间的整数，所述的5-7元芳杂环含有选自氧、硫和氮中的1-3个杂原子，并且非必需地被选自C1-C6直链或支链的饱和烃和氨基中的一个或多个取代基取代；R5和R6彼此相同或不同，并且各自独立地为C1-C6直链或支链的饱和烃基，或者R5和R6与N一起形成3-7元杂环基，并且该3-7元杂环基非必需地另外含有选自氧和氮中的一个或多个杂原子。
7.一种8-苯基黄嘌呤类化合物，其中，该化合物选自包括以下化合物的组中：
8-[4-(2-(吗啉-4-基)甲酰基-反式-乙烯基)苯基]-1,3-二环己基甲基黄嘌呤，
8-[4-(2-(2-甲氧基乙基)氨甲酰基-反式-乙烯基)苯基]-1,3-二环己基甲基黄嘌呤，
8-[4-(2-(3-(吗啉-4-基)丙基)氨甲酰基-反式-乙烯基)苯基]-1,3-二环己基甲基黄嘌呤，
8-[4-(2-(2-(二乙氨基)乙基)氨甲酰基-反式-乙烯基)苯基]-1,3-二环己基甲基黄嘌呤，
8-[4-(2-(2-(乙基(甲基)氨基)乙基)氨甲酰基-反式-乙烯基)苯基]-1,3-二环己基甲基黄嘌呤，
8-[4-(2-(2-(二甲氨基)乙基)氨甲酰基-反式-乙烯基)苯基]-1,3-二环己基甲基黄嘌呤，
8-[4-(2-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)氨甲酰基-反式-乙烯基)苯基]-1,3-二环己基甲基黄嘌呤，
8-[4-(2-(2-(哌啶-1-基)乙基)氨甲酰基-反式-乙烯基)苯基]-1,3-二环己基甲基黄嘌呤，
8-[4-(2-(3-(二甲氨基)丙基)氨甲酰基-反式-乙烯基)苯基]-1,3-二环己基甲基黄嘌呤，
8-[4-(2-(3-吡咯-1-基)丙基)氨甲酰基-反式-乙烯基)苯基]-1,3-二环己基甲基黄嘌呤，
8-[4-(2-(4-((2-二甲氨基)乙基)哌嗪-1-基)甲酰基-反式-乙烯基)苯基]-1,3-二环己基甲基黄嘌呤，
8-[4-(2-(吡啶-3-基)氨甲酰基-反式-乙烯基)苯基]-1,3-二环己基甲基黄嘌呤，
8-[4-(2-((吡啶-3-基)甲基)氨甲酰基-反式-乙烯基)苯基]-1,3-二环己基甲基黄嘌呤，
8-[4-(2-(2-(吡啶-3-基)乙基)氨甲酰基-反式-乙烯基)苯基]-1,3-二环己基甲基黄嘌呤，
8-[4-(2-(2-(吡啶-2-基)乙基)氨甲酰基-反式-乙烯基)苯基]-1,3-二环己基甲基黄嘌呤，
8-[4-(2-(2-(4-氨基磺酰基)苯基乙基)氨甲酰基-反式-乙烯基)苯基]-1,3-二环己基甲基黄嘌呤，
8-[4-(2-((吡啶-3-基)甲基)氨甲酰基-反式-乙烯基)苯基]-1,3-二甲基黄嘌呤，
8-[4-(2-(2-(吡啶-3-基)乙基)氨甲酰基-反式-乙烯基)苯基]-1,3-二甲基黄嘌呤，
8-[4-(2-(2-(吡啶-3-基)乙基)氨甲酰基-反式-乙烯基)苯基]-1,3-二正丁基黄嘌呤，
8-[4-(2-(2-(吡啶-3-基)乙基)氨甲酰基-反式-乙烯基)苯基]-1,3-二苄基黄嘌呤，
8-[4-(2-(1H-咪唑-5-基)乙基)氨甲酰基-反式-乙烯基)苯基]-1,3-二正丁基黄嘌呤，
8-[4-(2-(2-(吡啶-3-基)乙基)羧酸酯基-反式-乙烯基)苯基]-1,3-二甲基黄嘌呤，
8-[4-(2-(2-(吡啶-3-基)乙基)氨甲酰基-反式-乙烯基)苯基]-7-甲基-1,3-二环己基甲基黄嘌呤，
8-[4-((2-(吡啶-3-基)乙基)氨甲酰基)苯基]-1,3-二环己基甲基黄嘌呤，
8-[4-((2-(吡咯烷-1-基)乙基)氨甲酰基)苯基]-甲基-1,3-二环己基甲基黄嘌呤，
8-[4-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)甲酰基-反式-乙烯基)苯基]-7-甲基-1,3-二环己基甲基黄嘌呤，
8-[4-(2-(2-(二乙氨基)乙基)氨甲酰基-反式-乙烯基)苯基]-7-甲基-1,3-二环丙基甲基黄嘌呤。
8.一种权利要求1所述的由通式I所示的8-苯基黄嘌呤类化合物的制备方法，该方法包括以下步骤：
(1)将化合物A脲和氰基乙酸溶解在有机溶剂中，在氮气保护下，使上述混合物于75℃-85℃下反应2-3小时，得到1,3-二取代的6-氨基脲嘧啶化合物B；
(2)在回流条件下，使化合物B在乙醇、乙酸和水配成的1:1:1的溶剂中亚硝化，得到化合物C；
(3)在有机溶剂中，化合物C中的亚硝基经还原剂还原成氨基，得到化合物D；
(4)化合物D与相应的醛E在有机溶剂中回流得到化合物F；
(5)化合物F在SOCl2中于0-80℃下脱水关环得到酰氯中间体G；
(6)酰氯中间体G与化合物HXR4经胺解、醇解或直接进行水解反应，然后与相应的碘代物R3I反应得到目标化合物I；
其中，R1、R2、R3、R4、Q、X及m、n的定义同权利要求1中所述；
所述的有机溶剂选自乙酸酐、四氢呋喃、乙醚、二甲基甲酰胺、乙二醇二甲醚、乙二醇二乙醚、二氧六环、乙醇、甲醇、乙酸乙酯及其混合物中；
所述的还原剂为Na2S2O4、Pd/C氢化体系、Pt氢化体系或还原铁粉；
步骤(6)中所述的胺解或醇解是指酰氯中间体G在干燥的非质子溶剂中与相应的胺或醇HXR4在碱存在下进行的缩合反应，其中所述的非质子溶剂选自CH2Cl2、DMF、四氢呋喃、乙醚、乙二醇二甲醚、乙二醇二乙醚、二氧六环、乙腈及其混合物中，所述的碱为有机碱或无机碱，有机碱为吡啶、三乙胺、4-二甲氨基吡啶或二异丙基乙胺，无机碱为碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠、或氢氧化钾；所述的水解是指酰氯中间体G直接在水中于20-100℃下进行反应。
9.权利要求1所述的由通式I所示的8-苯基黄嘌呤类化合物及其药学上可接受的盐在制备预防和/或治疗肿瘤疾病的药物中的用途。
10.根据权利要求9所述的用途，其中，所述肿瘤疾病包括：前列腺癌、乳腺癌、肺癌、肝癌、结肠癌和胰腺癌。
11.一种用于预防和/或治疗肿瘤疾病的药物组合物，其含有治疗有效量的一种或多种权利要求1所述的由通式I所示的8-苯基黄嘌呤类化合物及其药学上可接受的盐，以及一种或多种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。
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