CN104744471B - 一种制备高纯度茶碱的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种制备高纯度茶碱的方法，包括：采用6‑氨基脲嘧啶、二甲基亚砜溶液、氢化钠和碘甲烷进行甲基化反应，再加入甲酸进行羧基化反应后，通过加入由发烟硝酸和浓硫酸混合而成的混合酸溶液并加热回流进行亚硝基化反应，最后加入铁粉、无水乙酸进行合环反应制备得到茶碱。本发明工艺简单，反应条件要求低，相对于现有技术收率得到提高，而且所得茶碱纯度高。
Description
技术领域
本发明涉及茶碱制备技术领域，尤其涉及一种制备高纯度茶碱的方法。
背景技术
茶碱为甲基嘌呤类药物，化学名称为1,3-二甲基-3,7-二氢-1H-嘌呤-2,6-二酮，具有强心、利尿、扩张冠状动脉、兴奋中枢经系统等作用，可用于治疗支气管哮喘、肺气肿、支气管炎、心脏性呼吸困难。其结构式为：
目前茶碱的制备方法主要有生物提取法和化学合成法两种。其中生物提取法主要以茶叶为原料，通过萃取、树脂吸附、纯化等步骤等到茶碱，但茶碱的纯度不高。而化学合成法往往工艺繁杂，而且各步反应的收率低。
发明内容
基本背景技术存在的技术问题，本发明提出了一种制备高纯度茶碱的方法，工艺简单，反应条件要求低，相对于现有技术收率得到提高，而且所得茶碱纯度高。
本发明提出的一种制备高纯度茶碱的方法，包括如下步骤：
S1、按摩尔份将48-51份6-氨基脲嘧啶加入装有二甲基亚砜溶液的第一反应容器中，搅拌11-14h，接着加入208-211份氢化钠后搅拌至无气泡产生后继续搅拌2-2.5h，然后以26-29mol/min的速度向第一反应容器中滴加260-290份碘甲烷，继续搅拌42-45min，再向第一反应容器中加入水并滴加浓盐酸至pH为1.5-2，接着加入二氯甲烷后搅拌24-27min，静置分层，将下层液体取出后用饱和碳酸氢钠溶液洗涤至溶液呈中性，真空除溶剂后得到物料A，其中6-氨基脲嘧啶和二甲基亚砜溶液的摩尔体积比(mmol/ml)为48-51：280-310，二甲基亚砜溶液与水的体积比为2.8-3.2:1；
S2、按重量份将10-13份物料A加入620-635份甲酸，加热至102-105℃回流8-12h后，继续加入饱和碳酸氢钠溶液至无晶体继续析出，过滤得到固体物料B；
S3、将固体物料B置于第二反应容器中，加入混合酸溶液后，加热至97-100℃，回流1-1.3h，再加入冰水至无晶体继续析出后，过滤得到固体固体物料C，其中混合酸溶液为发烟硝酸和浓硫酸按体积比为0.9-1.2:0.8-1.1混合而成，固体物料B与混合酸溶液的质量体积比(g/L)为99-102:0.5-1.5；
S4、按重量份将3-6份铁粉加入19-22份无水乙酸中，继续加入0.7-1份固体物料C，加热至119-122℃，回流32-35min，加入饱和碳酸氢钠溶液，接着加入混合有机溶剂搅拌均匀，静置分层，取下层溶液，真空除去混合有机溶剂后得到茶碱，其中混合有机溶剂为乙酸乙酯和二氯甲烷按体积比为0.9-1.2:0.8-1.1混合而成，无水乙酸与饱和碳酸氢钠溶液的质量体积比(g/L)为0.8-1.1:1.9-2.2，饱和碳酸氢钠溶液与混合有机溶剂的体积比为2.1-2.4:3.2-3.5。
发烟硝酸的浓度为98-100wt％的硝酸，浓硫酸为浓度为98-100wt％的硫酸。
饱和碳酸氢钠溶液为向水中加入足量的碳酸氢钠固体直到无法再溶解，所得溶液为饱和碳酸氢钠溶液，在25℃时，饱和碳酸氢钠溶液的浓度为9.38wt％。
本发明中茶碱的合成路线如下所示：
优选地，S1中，按摩尔份将49-50份6-氨基脲嘧啶加入装有二甲基亚砜溶液的第一反应容器中，搅拌12-13h，接着加入209-210份氢化钠后搅拌至无气泡产生后继续搅拌2.2-2.4h，然后以27-28mol/min的速度向第一反应容器中滴加270-280份碘甲烷，继续搅拌43-44min，再向第一反应容器中加入水并滴加浓盐酸至pH为1.7-1.9，接着加入二氯甲烷后搅拌25-26min，静置分层，将下层液体取出后用饱和碳酸氢钠溶液洗涤至溶液呈中性，真空除溶剂后得到物料A，其中6-氨基脲嘧啶和二甲基亚砜溶液的摩尔体积比(mmol/ml)为49-50：290-300，二甲基亚砜溶液与水的体积比为2.9-3.1:1。
优选地，S2中，按重量份将11-12份物料A加入625-630份甲酸，加热至103-104℃回流9-10h后，继续加入饱和碳酸氢钠溶液至无晶体继续析出，过滤得到固体物料B。
优选地，S3中，将固体物料B置于第二反应容器中，加入混合酸溶液后，加热至98-99℃，回流1.1-1.2h，再加入冰水至无晶体继续析出后，过滤得到固体固体物料C，其中混合酸溶液为发烟硝酸和浓硫酸按体积比为1-1.1:0.9-1混合而成，固体物料B与混合酸溶液的质量体积比(g/L)为100-101:0.7-1.2。
优选地，S4中，按重量份将4-5份铁粉加入20-21份无水乙酸中，继续加入0.8-0.9份固体物料C，加热至120-121℃，回流33-34min，加入饱和碳酸氢钠溶液，接着加入混合有机溶剂搅拌均匀，静置分层，取下层溶液，真空除去混合有机溶剂后得到茶碱，其中混合有机溶剂为乙酸乙酯和二氯甲烷按体积比为1-1.1:0.9-1混合而成，无水乙酸与饱和碳酸氢钠溶液的质量体积比(g/L)为0.9-1:2-2.1，饱和碳酸氢钠溶液与混合有机溶剂的体积比为2.2-2.3:3.3-3.4。
本发明采用6-氨基脲嘧啶、二甲基亚砜溶液、氢化钠和碘甲烷进行甲基化反应得到物料A，再向物料A中加入甲酸并加热回流进行羧基化反应得到固体物料B，通过将固体物料B加入由发烟硝酸和浓硫酸混合而成的混合酸溶液并加热回流进行亚硝基化反应得到固体物料C，最后将固体物料C和铁粉加入无水乙酸中加热回流进行合环反应制备得到茶碱。上述各步反应的收率相对于现有技术得到大幅提高，而且工艺简单，反应条件要求低，所得茶碱纯度高，可达99％。
具体实施方式
本发明提出的一种制备高纯度茶碱的方法，包括如下步骤：
S1、按摩尔份将48-51份6-氨基脲嘧啶加入装有二甲基亚砜溶液的第一反应容器中，搅拌11-14h，接着加入208-211份氢化钠后搅拌至无气泡产生后继续搅拌2-2.5h，然后以26-29mol/min的速度向第一反应容器中滴加260-290份碘甲烷，继续搅拌42-45min，再向第一反应容器中加入水并滴加浓盐酸至pH为1.5-2，接着加入二氯甲烷后搅拌24-27min，静置分层，将下层液体取出后用饱和碳酸氢钠溶液洗涤至溶液呈中性，真空除溶剂后得到物料A，其中6-氨基脲嘧啶和二甲基亚砜溶液的摩尔体积比(mmol/ml)为48-51：280-310，二甲基亚砜溶液与水的体积比为2.8-3.2:1；
S2、按重量份将10-13份物料A加入620-635份甲酸，加热至102-105℃回流8-12h后，继续加入饱和碳酸氢钠溶液至无晶体继续析出，过滤得到固体物料B；
S3、将固体物料B置于第二反应容器中，加入混合酸溶液后，加热至97-100℃，回流1-1.3h，再加入冰水至无晶体继续析出后，过滤得到固体固体物料C，其中混合酸溶液为发烟硝酸和浓硫酸按体积比为0.9-1.2:0.8-1.1混合而成，固体物料B与混合酸溶液的质量体积比(g/L)为99-102:0.5-1.5；
S4、按重量份将3-6份铁粉加入19-22份无水乙酸中，继续加入0.7-1份固体物料C，加热至119-122℃，回流32-35min，加入饱和碳酸氢钠溶液，接着加入混合有机溶剂搅拌均匀，静置分层，取下层溶液，真空除去混合有机溶剂后得到茶碱，其中混合有机溶剂为乙酸乙酯和二氯甲烷按体积比为0.9-1.2:0.8-1.1混合而成，无水乙酸与饱和碳酸氢钠溶液的质量体积比(g/L)为0.8-1.1:1.9-2.2，饱和碳酸氢钠溶液与混合有机溶剂的体积比为2.1-2.4:3.2-3.5。
下面，通过具体实施例对本发明的技术方案进行详细说明。
实施例1
本发明提出的一种制备高纯度茶碱的方法，包括如下步骤：
S1、按摩尔份将51份6-氨基脲嘧啶加入装有二甲基亚砜溶液的第一反应容器中，搅拌11h，接着加入211份氢化钠后搅拌至无气泡产生后继续搅拌2h，然后以29mol/min的速度向第一反应容器中滴加260份碘甲烷，继续搅拌45min，再向第一反应容器中加入水并滴加浓盐酸至pH为1.5，接着加入二氯甲烷后搅拌27min，静置分层，将下层液体取出后用饱和碳酸氢钠溶液洗涤至溶液呈中性，真空除溶剂后得到物料A，其中6-氨基脲嘧啶和二甲基亚砜溶液的摩尔体积比(mmol/ml)为48：310，二甲基亚砜溶液与水的体积比为2.8:1；
S2、按重量份将10份物料A加入635份甲酸，加热至102℃回流12h后，继续加入饱和碳酸氢钠溶液至无晶体继续析出，过滤得到固体物料B；
S3、将固体物料B置于第二反应容器中，加入混合酸溶液后，加热至97℃，回流1.3h，再加入冰水至无晶体继续析出后，过滤得到固体固体物料C，其中混合酸溶液为发烟硝酸和浓硫酸按体积比为0.9:1.1混合而成，固体物料B与混合酸溶液的质量体积比(g/L)为99:1.5；
S4、按重量份将3份铁粉加入22份无水乙酸中，继续加入0.7份固体物料C，加热至122℃，回流32min，加入饱和碳酸氢钠溶液，接着加入混合有机溶剂搅拌均匀，静置分层，取下层溶液，真空除去混合有机溶剂后得到茶碱，其中混合有机溶剂为乙酸乙酯和二氯甲烷按体积比为3:2混合而成，无水乙酸与饱和碳酸氢钠溶液的质量体积比(g/L)为1.1:1.9，饱和碳酸氢钠溶液与混合有机溶剂的体积比为3:4。
实施例2
本发明提出的一种制备高纯度茶碱的方法，包括如下步骤：
S1、按摩尔份将49份6-氨基脲嘧啶加入装有二甲基亚砜溶液的第一反应容器中，搅拌13h，接着加入209份氢化钠后搅拌至无气泡产生后继续搅拌2.4h，然后以27mol/min的速度向第一反应容器中滴加280份碘甲烷，继续搅拌43min，再向第一反应容器中加入水并滴加浓盐酸至pH为1.9，接着加入二氯甲烷后搅拌25min，静置分层，将下层液体取出后用饱和碳酸氢钠溶液洗涤至溶液呈中性，真空除溶剂后得到物料A，其中6-氨基脲嘧啶和二甲基亚砜溶液的摩尔体积比(mmol/ml)为5：29，二甲基亚砜溶液与水的体积比为3.1:1；
S2、按重量份将12份物料A加入625份甲酸，加热至104℃回流9h后，继续加入饱和碳酸氢钠溶液至无晶体继续析出，过滤得到固体物料B；
S3、将固体物料B置于第二反应容器中，加入混合酸溶液后，加热至99℃，回流1.1h，再加入冰水至无晶体继续析出后，过滤得到固体固体物料C，其中混合酸溶液为发烟硝酸和浓硫酸按体积比为1.1:0.9混合而成，固体物料B与混合酸溶液的质量体积比(g/L)为101:0.7；
S4、按重量份将6份铁粉加入19份无水乙酸中，继续加入1份固体物料C，加热至119℃，回流35min，加入饱和碳酸氢钠溶液，接着加入混合有机溶剂搅拌均匀，静置分层，取下层溶液，真空除去混合有机溶剂后得到茶碱，其中混合有机溶剂为乙酸乙酯和二氯甲烷按体积比为0.9:1.1混合而成，无水乙酸与饱和碳酸氢钠溶液的质量体积比(g/L)为4:11，饱和碳酸氢钠溶液与混合有机溶剂的体积比为3:5。
实施例3
本发明提出的一种制备高纯度茶碱的方法，包括如下步骤：
S1、按摩尔份将50份6-氨基脲嘧啶加入装有二甲基亚砜溶液的第一反应容器中，搅拌12h，接着加入210份氢化钠后搅拌至无气泡产生后继续搅拌2.2h，然后以28mol/min的速度向第一反应容器中滴加270份碘甲烷，继续搅拌44min，再向第一反应容器中加入水并滴加浓盐酸至pH为1.7，接着加入二氯甲烷后搅拌26min，静置分层，将下层液体取出后用饱和碳酸氢钠溶液洗涤至溶液呈中性，真空除溶剂后得到物料A，其中6-氨基脲嘧啶和二甲基亚砜溶液的摩尔体积比(mmol/ml)为49：300，二甲基亚砜溶液与水的体积比为2.9:1；
S2、按重量份将13份物料A加入620份甲酸，加热至105℃回流8h后，继续加入饱和碳酸氢钠溶液至无晶体继续析出，过滤得到固体物料B；
S3、将固体物料B置于第二反应容器中，加入混合酸溶液后，加热至100℃，回流1h，再加入冰水至无晶体继续析出后，过滤得到固体固体物料C，其中混合酸溶液为发烟硝酸和浓硫酸按体积比为3:4混合而成，固体物料B与混合酸溶液的质量体积比(g/L)为102:0.5；
S4、按重量份将4份铁粉加入21份无水乙酸中，继续加入0.8份固体物料C，加热至121℃，回流33min，加入饱和碳酸氢钠溶液，接着加入混合有机溶剂搅拌均匀，静置分层，取下层溶液，真空除去混合有机溶剂后得到茶碱，其中混合有机溶剂为乙酸乙酯和二氯甲烷按体积比为1.1:0.9混合而成，无水乙酸与饱和碳酸氢钠溶液的质量体积比(g/L)为1:2，饱和碳酸氢钠溶液与混合有机溶剂的体积比为2.3:3.3。
实施例4
本发明提出的一种制备高纯度茶碱的方法，包括如下步骤：
S1、按摩尔份将48份6-氨基脲嘧啶加入装有二甲基亚砜溶液的第一反应容器中，搅拌14h，接着加入208份氢化钠后搅拌至无气泡产生后继续搅拌2.5h，然后以26mol/min的速度向第一反应容器中滴加290份碘甲烷，继续搅拌42min，再向第一反应容器中加入水并滴加浓盐酸至pH为2，接着加入二氯甲烷后搅拌24min，静置分层，将下层液体取出后用饱和碳酸氢钠溶液洗涤至溶液呈中性，真空除溶剂后得到物料A，其中6-氨基脲嘧啶和二甲基亚砜溶液的摩尔体积比(mmol/ml)为51：280，二甲基亚砜溶液与水的体积比为3.2:1；
S2、按重量份将11份物料A加入630份甲酸，加热至103℃回流10h后，继续加入饱和碳酸氢钠溶液至无晶体继续析出，过滤得到固体物料B；
S3、将固体物料B置于第二反应容器中，加入混合酸溶液后，加热至98℃，回流1.2h，再加入冰水至无晶体继续析出后，过滤得到固体固体物料C，其中混合酸溶液为发烟硝酸和浓硫酸按体积比为1:1混合而成，固体物料B与混合酸溶液的质量体积比(g/L)为25:0.3；
S4、按重量份将5份铁粉加入20份无水乙酸中，继续加入0.9份固体物料C，加热至120℃，回流34min，加入饱和碳酸氢钠溶液，接着加入混合有机溶剂搅拌均匀，静置分层，取下层溶液，真空除去混合有机溶剂后得到茶碱，其中混合有机溶剂为乙酸乙酯和二氯甲烷按体积比为1:1混合而成，无水乙酸与饱和碳酸氢钠溶液的质量体积比(g/L)为3:7，饱和碳酸氢钠溶液与混合有机溶剂的体积比为11:17。
对实施例1-4中的各步反应进行检测，S1的平均收率为81％，S2的平均收率为84％，S3的平均收率为78％，S4的平均收率为82％，所得茶碱的纯度高达99％。
以上所述，仅为本发明较佳的具体实施方式，但本发明的保护范围并不局限于此，任何熟悉本技术领域的技术人员在本发明揭露的技术范围内，根据本发明的技术方案及其发明构思加以等同替换或改变，都应涵盖在本发明的保护范围之内。
Claims (8)
1.一种制备高纯度茶碱的方法，其特征在于，包括如下步骤：
S1、按摩尔份将48-51份6-氨基脲嘧啶加入装有二甲基亚砜溶液的第一反应容器中，搅拌11-14h，接着加入208-211份氢化钠后搅拌至无气泡产生后继续搅拌2-2.5h，然后以26-29mol/min的速度向第一反应容器中滴加260-290份碘甲烷，继续搅拌42-45min，再向第一反应容器中加入水并滴加浓盐酸至pH为1.5-2，接着加入二氯甲烷后搅拌24-27min，静置分层，将下层液体取出后用饱和碳酸氢钠溶液洗涤至溶液呈中性，真空除溶剂后得到物料A，其中6-氨基脲嘧啶和二甲基亚砜溶液的摩尔体积比(mmol/ml)为48-51：280-310，二甲基亚砜溶液与水的体积比为2.8-3.2:1；
S2、按重量份将10-13份物料A加入620-635份甲酸，加热至102-105℃回流8-12h后，继续加入饱和碳酸氢钠溶液至无晶体继续析出，过滤得到固体物料B；
S3、将固体物料B置于第二反应容器中，加入混合酸溶液后，加热至97-100℃，回流1-1.3h，再加入冰水至无晶体继续析出后，过滤得到固体物料C，其中混合酸溶液为发烟硝酸和浓硫酸按体积比为0.9-1.2:0.8-1.1混合而成，固体物料B与混合酸溶液的质量体积比(g/L)为99-102:0.5-1.5；
S4、按重量份将3-6份铁粉加入19-22份无水乙酸中，继续加入0.7-1份固体物料C，加热至119-122℃，回流32-35min，加入饱和碳酸氢钠溶液，接着加入混合有机溶剂搅拌均匀，静置分层，取下层溶液，真空除去混合有机溶剂后得到茶碱，其中混合有机溶剂为乙酸乙酯和二氯甲烷按体积比为0.9-1.2:0.8-1.1混合而成，无水乙酸与饱和碳酸氢钠溶液的质量体积比(g/L)为0.8-1.1:1.9-2.2，饱和碳酸氢钠溶液与混合有机溶剂的体积比为2.1-2.4:3.2-3.5。
2.根据权利要求1所述制备高纯度茶碱的方法，其特征在于，S1中，按摩尔份将49-50份6-氨基脲嘧啶加入装有二甲基亚砜溶液的第一反应容器中，搅拌12-13h，接着加入209-210份氢化钠后搅拌至无气泡产生后继续搅拌2.2-2.4h，然后以27-28mol/min的速度向第一反应容器中滴加270-280份碘甲烷，继续搅拌43-44min，再向第一反应容器中加入水并滴加浓盐酸至pH为1.7-1.9，接着加入二氯甲烷后搅拌25-26min，静置分层，将下层液体取出后用饱和碳酸氢钠溶液洗涤至溶液呈中性，真空除溶剂后得到物料A，其中6-氨基脲嘧啶和二甲基亚砜溶液的摩尔体积比(mmol/ml)为49-50：290-300，二甲基亚砜溶液与水的体积比为2.9-3.1:1。
3.根据权利要求1或2所述制备高纯度茶碱的方法，其特征在于，S2中，按重量份将11-12份物料A加入625-630份甲酸，加热至103-104℃回流9-10h后，继续加入饱和碳酸氢钠溶液至无晶体继续析出，过滤得到固体物料B。
4.根据权利要求1或2所述制备高纯度茶碱的方法，其特征在于，S3中，将固体物料B置于第二反应容器中，加入混合酸溶液后，加热至98-99℃，回流1.1-1.2h，再加入冰水至无晶体继续析出后，过滤得到固体物料C，其中混合酸溶液为发烟硝酸和浓硫酸按体积比为1-1.1:0.9-1混合而成，固体物料B与混合酸溶液的质量体积比(g/L)为100-101:0.7-1.2。
5.根据权利要求3所述制备高纯度茶碱的方法，其特征在于，S3中，将固体物料B置于第二反应容器中，加入混合酸溶液后，加热至98-99℃，回流1.1-1.2h，再加入冰水至无晶体继续析出后，过滤得到固体物料C，其中混合酸溶液为发烟硝酸和浓硫酸按体积比为1-1.1:0.9-1混合而成，固体物料B与混合酸溶液的质量体积比(g/L)为100-101:0.7-1.2。
6.根据权利要求1或2所述制备高纯度茶碱的方法，其特征在于，S4中，按重量份将4-5份铁粉加入20-21份无水乙酸中，继续加入0.8-0.9份固体物料C，加热至120-121℃，回流33-34min，加入饱和碳酸氢钠溶液，接着加入混合有机溶剂搅拌均匀，静置分层，取下层溶液，真空除去混合有机溶剂后得到茶碱，其中混合有机溶剂为乙酸乙酯和二氯甲烷按体积比为1-1.1:0.9-1混合而成，无水乙酸与饱和碳酸氢钠溶液的质量体积比(g/L)为0.9-1:2-2.1，饱和碳酸氢钠溶液与混合有机溶剂的体积比为2.2-2.3:3.3-3.4。
7.根据权利要求3所述制备高纯度茶碱的方法，其特征在于，S4中，按重量份将4-5份铁粉加入20-21份无水乙酸中，继续加入0.8-0.9份固体物料C，加热至120-121℃，回流33-34min，加入饱和碳酸氢钠溶液，接着加入混合有机溶剂搅拌均匀，静置分层，取下层溶液，真空除去混合有机溶剂后得到茶碱，其中混合有机溶剂为乙酸乙酯和二氯甲烷按体积比为1-1.1:0.9-1混合而成，无水乙酸与饱和碳酸氢钠溶液的质量体积比(g/L)为0.9-1:2-2.1，饱和碳酸氢钠溶液与混合有机溶剂的体积比为2.2-2.3:3.3-3.4。
8.根据权利要求4所述制备高纯度茶碱的方法，其特征在于，S4中，按重量份将4-5份铁粉加入20-21份无水乙酸中，继续加入0.8-0.9份固体物料C，加热至120-121℃，回流33-34min，加入饱和碳酸氢钠溶液，接着加入混合有机溶剂搅拌均匀，静置分层，取下层溶液，真空除去混合有机溶剂后得到茶碱，其中混合有机溶剂为乙酸乙酯和二氯甲烷按体积比为1-1.1:0.9-1混合而成，无水乙酸与饱和碳酸氢钠溶液的质量体积比(g/L)为0.9-1:2-2.1，饱和碳酸氢钠溶液与混合有机溶剂的体积比为2.2-2.3:3.3-3.4。
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-
2014
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| CN102260260A (zh) * | 2010-05-24 | 2011-11-30 | 中国科学院上海药物研究所 | 8-苯基黄嘌呤类化合物、其制备方法、包含该化合物的药物组合物及其用途 |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| 嘌呤6位含氟基团取代衍生物的合成;陆鸿飞;《有机化学》;20081231;第28卷(第8期);第1462-1466页 * |
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