CN104326990B - 一种胞嘧啶氟化合成5-氟胞嘧啶的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种胞嘧啶氟化合成5‑氟胞嘧啶的方法，该方法包括以下步骤：(1)在惰性气体保护下，向无水氟化氢中加入胞嘧啶，在‑5～‑20℃温度下，通入含氟气体进行氟化反应；(2)反应3～5小时后，将反应液蒸馏浓缩、加水溶解，加碱调节反应液的pH值，分离得到5‑氟胞嘧啶。本发明方法合成路线短、工艺选择性好，生产过程中不使用有机溶剂，合成得到的5‑氟胞嘧啶纯度高，且合成收率高。
Description
技术领域
本发明涉及有机合成领域，具体涉及一种胞嘧啶氟化合成5-氟胞嘧啶的方法。
背景技术
现有技术中，5-氟胞嘧啶(Fluorocytosine)，又名：4-氨基-5-氟-2(1H)-嘧啶酮，结构式：CAS：2022-85-7，分子式：C4H4FN3O，为白色或类白色结晶性粉末，无臭或微臭，分子量：129.09，熔点：295-297℃。在水中略溶，在水中溶解度为1.2％(20℃)，在乙醇中微溶；在氯仿、乙醚中几乎不溶；在稀盐酸或稀氢氧化钠溶液中易溶。在室温下稳定，遇冷析出结晶、遇热部分转变为5-氟脲嘧啶。
5-氟胞嘧啶主要作为抗真菌药，用于皮肤黏膜念珠菌病、念珠菌心内膜炎、念珠菌关节炎、隐球菌脑膜炎和着色真菌病。目前，5-氟胞嘧啶在国外已作为治疗严重全身性白色含念珠菌及隐球菌感染的首选药物，用于真菌性髓膜炎，真菌性呼吸道感染及黑色真菌症的治疗。
目前，有关5-氟胞嘧啶的合成方法主要有以下几种：
一、以5-氟脲嘧啶或5-氟脲嘧啶的前体2-甲氧基-4-羟基-5-氟嘧啶为起始原料，经氯化、氨化、水解得到5-氟胞嘧啶(中国医药工业杂志1982-08-29、中国药科大学学报1989，20(1)，35)。
该方法主要存在以下缺点：首先，以5-氟脲嘧啶为原料的路线成本高，收率低(不包括精制56.4％)，以5-氟脲嘧啶前体为原料的路线需要加压进行氨化反应并使用大量无水甲醇作为溶媒，不利于工业化生产，此外，最后一步水解易使嘧啶环上的氨基转化为羟基，又变回5-氟脲嘧啶，导致产品质量不稳定。该合成路线总收率为70％。
二、以5-氟-4-羟基-2-四氧基嘧啶经氯化、氨化、水解而制得，合成路线总收率70％。
该路线在原料的使用上采用了剧毒品三氯氧磷，所用原料的种类较多，对设备要求较高，环保压力大，而且起始原料价格贵，导致产品的成本较高。
三、将氟乙酸甲酯与甲酸乙酯缩合反应，再与尿素反应，再经二氯亚砜氯化，然后氨水氨解，最后硫酸水解得到5-氟胞嘧啶(CN 103435557A)。
四、胞嘧啶与卤代试剂在0～80℃下于有机溶剂中反应制得中间体(I)；将得到的中间体(I)与氨基保护剂在0～120℃下反应制得中间体(II)；得到的中间体(II)与氟代试剂在70～200℃下于极性非质子溶剂或氟化氢中进行氟代反应制得中间体(III)，中间体(III)直接进行氨基脱保护反应，再经分离、提纯后制得5-氟胞嘧啶(CN 103819412A)，制备路线如下：
上述该两种制备方法虽能够提高产率，但仍存在反应复杂、合成路线长、反应过程中使用有机溶剂，造成环境污染的问题。
发明内容
本发明提供了一种胞嘧啶氟化合成5-氟胞嘧啶的方法，该方法合成路线短、工艺选择性好，生产过程中不使用有机溶剂，合成得到的5-氟胞嘧啶纯度高，且合成收率高。
一种胞嘧啶氟化合成5-氟胞嘧啶的方法，包括以下步骤：
(1)在惰性气体保护下，向无水氟化氢中加入胞嘧啶，在-5～-20℃温度下，通入含氟气体进行氟化反应；
(2)反应3～5小时后，将反应液蒸馏浓缩、加水溶解，加碱调节反应液的pH值后，分离得到5-氟胞嘧啶。
反应方程式具体如下：
反应过程中所用的惰性气体不参与合成反应，且对合成反应无影响，通常使用氮气。
向无水氟化氢中加入胞嘧啶时，将无水氟化氢的温度控制在-5～0℃。该温度下无水氟化氢为液态。
在惰性气体保护下，向无水氟化氢中加入胞嘧啶，其中，无水氟化氢与胞嘧啶的质量比为3∶1。经实验发现，无水氟化氢与胞嘧啶的质量比的选择会影响最终产物的纯度，不适宜的质量比会提高产物中副产物4，5-二氟胞嘧啶的含量，造成产物纯度降低。
将无水氟化氢通入文丘里喷射泵中，并将胞嘧啶吸入喷射泵内与无水氟化氢混合，混合后的混合液喷入反应釜中进行后续的氟化反应，所述混合液的温度控制在-5～0℃。
由于胞嘧啶在加入无水氟化氢时会产热，常规的加料情况下，因胞嘧啶的瞬间加入量较大，易造成混合物的剧烈升温，进而使胞嘧啶与无水氟化氢之间发生反应，使得产物纯度降低。所以，一般情况下，胞嘧啶加入无水氟化氢时需将无水氟化氢的温度控制在极低温度，才能避免胞嘧啶加入后，温度升高，胞嘧啶与无水氟化氢发生反应。为此，需要消耗大量能源进行反应釜的降温，且降温效果通常较差。
本发明利用文丘里喷射泵将无水氟化氢和胞嘧啶在喷射泵中进行混合，并在喷射泵的外周及喷射泵与反应釜连接的管路外周设置夹套进行降温，由于喷射泵内胞嘧啶与无水氟化氢在单位时间内的混合量少，温度增幅不大，且原料温度控制较为容易，所以不会出现瞬时剧烈升温现象，使加料温度的控制更加方便，节省了额外降温的能源消耗，且降温效果更佳。
作为优选，在保证加料时间不会过长的情况下，喷射泵与反应釜连接的管路应该尽可能的细长，以保证管路外周的夹套的降温效果更佳。
氟化反应中通入的含氟气体为氟气与氮气的混合气体，其中，氟气的含量为15～20％。若混合气体中氟气含量过大，易使氟原子与其他元素发生反应，最终影响产物的纯度和收率。
氟化反应中，温度对反应的影响非常大；若温度过高，易造成氢氟酸随尾气大量流失，反应平衡被破坏，并产生大量反应杂质，影响产品质量；若温度过低，会造成反应缓慢，产物产率降低。作为优选，所述氟化反应的温度为-15℃，反应时间为4小时。
加碱调节反应液的pH值，在于中和反应液，pH值的控制，将直接影响水中5-氟胞嘧啶氢氟酸盐转化成5-氟胞嘧啶的产率。作为优选，步骤(2)中，所述pH值为8～9，所述的碱为碳酸钙。
反应方程式具体如下：
步骤(2)中，调节pH值后，需将反应液升温至90～95℃保温1小时，再进行热过滤，并纯水漂洗滤饼，收集滤液以及漂洗液进行活性炭脱色，脱色条件为90～95℃保温0.5～1小时。
脱色完成后趁热过滤并纯水漂洗活性炭，收集滤液以及漂洗液分两次降温(25℃、0～10℃)是产品析出结晶，再经离心分离以及纯水漂洗后，得到5-氟胞嘧啶的湿品，将5-氟胞嘧啶湿品在70℃烘干得到5-氟胞嘧啶干品。
作为优选，将步骤(2)中分离5-氟胞嘧啶后的剩余液体回收，回收液用于替代步骤(2)中的水，溶解浓缩后的反应液。回收的回收液中仍残留一定量的5-氟胞嘧啶，将回收液重新利用，可提高5-氟胞嘧啶的收率。
此处的回收液，即为分离得到5-氟胞嘧啶的湿品时，在离心分离以及纯水漂洗操作时得到的滤液以及漂洗液。
作为优选，步骤(2)中加水溶解时，所述水或回收液的体积为浓缩后反应液体积的8～9倍。水或回收液的用量会影响反应液在水或回收液中溶解度，最终影响产物的收率。
与现有技术相比，本发明具有以下有益效果：
(1)本发明以氟气为氟化剂，以氟化氢为溶剂，采用低温直接氟化的方法合成5-氟胞嘧啶，既解决了氟化选择性问题又可避免氟气浓度过高产生的危险。
(2)目前国内外用于生产5-氟胞嘧啶的生产工艺路线基本采用剧毒品三氯氧磷，且反应步骤多，对设备要求较高，环保压力大，起始原料价格贵，导致产品成本较高。本发明以单质氟气进行胞嘧啶直接氟化，具有工艺路线简单、成本低、绿色环保、产物产率高、纯度高等优点。
附图说明
图1为本发明胞嘧啶氟化合成5-氟胞嘧啶的生产流程图。
具体实施方式
实施例1
(1)在氮气保护下，向温度为0℃、质量为3450g的无水氟化氢中加入1150g胞嘧啶，在-15℃温度下，通入氟气含量为15％的氟气、氮气混合气体，流量为40g/h，进行氟化反应；
(2)反应4个小时后，通入氮气排除多余的氟气，-20℃下将反应液真空蒸馏无水氟化氢至干，加入8L水后，加碳酸钙调节pH值达到8；
(3)再将反应液升温至90℃保温1小时，热过滤后，加入100g活性炭，90℃保温0.5小时，再热过滤，降温至25℃搅拌0.5小时，再降温至0℃，搅拌1小时，过滤获得白色5-氟胞嘧啶湿品；
(4)将5-氟胞嘧啶湿品70℃烘16小时后，得到5-氟胞嘧啶干品。
采用HPLC液相纯度和滴定含量分析进行5-氟胞嘧啶纯度和收率的分析，结果如下：收率为95.7％，纯度为97.7％。
实施例2
(1)在氮气保护下，向温度为0℃、质量为4600g的无水氟化氢中加入1150g胞嘧啶，在-15℃温度下，通入氟气含量为15％的氟气、氮气混合气体，流量为40g/h，进行氟化反应；
(2)反应3个小时后，通入氮气排除多余的氟气，-20℃下将反应液真空蒸馏无水氟化氢至干，加入8L水后，加碳酸钙调节pH值达到7；
(3)再将反应液升温至90℃保温1小时，热过滤后，加入100g活性炭，90℃保温0.5小时，再热过滤，降温至25℃搅拌0.5小时，再降温至0℃，搅拌1小时，过滤获得白色5-氟胞嘧啶湿品；
(4)将5-氟胞嘧啶湿品70℃烘16小时后，得到5-氟胞嘧啶干品。
采用HPLC液相纯度和滴定含量分析进行5-氟胞嘧啶纯度和收率的分析，结果如下：收率为90.4％，纯度为92.7％。
实施例3
(1)在氮气保护下，向温度为0℃、质量为2300g的无水氟化氢中加入1150g胞嘧啶，在-15℃温度下，通入氟气含量为20％的氟气、氮气混合气体，流量为50g/h，进行氟化反应；
(2)反应3个小时后，通入氮气排除多余的氟气，-20℃下将反应液真空蒸馏无水氟化氢至干，加入8L水后，加碳酸钙调节pH值达到8；
(3)再将反应液升温至90℃保温1小时，热过滤后，加入100g活性炭，90℃保温0.5小时，再热过滤，降温至25℃搅拌0.5小时，再降温至0℃，搅拌1小时，过滤获得白色5-氟胞嘧啶湿品；
(4)将5-氟胞嘧啶湿品70℃烘16小时后，得到5-氟胞嘧啶干品。
采用HPLC液相纯度和滴定含量分析进行5-氟胞嘧啶纯度和收率的分析，结果如下：收率为89.2％，纯度为89.4％。
实施例4
(1)在氮气保护下，向温度为0℃、质量为3450g的无水氟化氢中加入1150g胞嘧啶，在-10℃温度下，通入氟气含量为15％的氟气、氮气混合气体，流量为40g/h，进行氟化反应；
(2)反应4个小时后，通入氮气排除多余的氟气，-20℃下将反应液真空蒸馏无水氟化氢至干，加入8L水后，加碳酸钙调节pH值达到8；
(3)再将反应液升温至90℃保温1小时，热过滤后，加入100g活性炭，90℃保温0.5小时，再热过滤，降温至25℃搅拌0.5小时，再降温至0℃，搅拌1小时，过滤获得白色5-氟胞嘧啶湿品；
(4)将5-氟胞嘧啶湿品70℃烘16小时后，得到5-氟胞嘧啶干品。
采用HPLC液相纯度和滴定含量分析进行5-氟胞嘧啶纯度和收率的分析，结果如下：收率为93.7％，纯度为96.4％。
实施例5
(1)在氮气保护下，向温度为0℃、质量为3450g的无水氟化氢中加入1150g胞嘧啶，在-20℃温度下，通入氟气含量为15％的氟气、氮气混合气体，流量为45g/h，进行氟化反应；
(2)反应4个小时后，通入氮气排除多余的氟气，-20℃下将反应液真空蒸馏无水氟化氢至干，加入8L水后，加碳酸钙调节pH值达到8；
(3)再将反应液升温至90℃保温1小时，热过滤后，加入100g活性炭，90℃保温0.5小时，再热过滤，降温至25℃搅拌0.5小时，再降温至0℃，搅拌1小时，过滤获得白色5-氟胞嘧啶湿品；
(4)将5-氟胞嘧啶湿品70℃烘16小时后，得到5-氟胞嘧啶干品。
采用HPLC液相纯度和滴定含量分析进行5-氟胞嘧啶纯度和收率的分析，结果如下：收率为93.2％，纯度为96.1％。
实施例6
(1)在氮气保护下，向温度为0℃、质量为3450g的无水氟化氢中加入1150g胞嘧啶，在0℃温度下，通入氟气含量为15％的氟气、氮气混合气体，流量为40g/h，进行氟化反应；
(2)反应4个小时后，通入氮气排除多余的氟气，-20℃下将反应液真空蒸馏无水氟化氢至干，加入8L水后，加碳酸钙调节pH值达到8；
(3)再将反应液升温至90℃保温1小时，热过滤后，加入100g活性炭，90℃保温0.5小时，再热过滤，降温至25℃搅拌0.5小时，再降温至0℃，搅拌1小时，过滤获得白色5-氟胞嘧啶湿品；
(4)将5-氟胞嘧啶湿品70℃烘16小时后，得到5-氟胞嘧啶干品。
采用HPLC液相纯度和滴定含量分析进行5-氟胞嘧啶纯度和收率的分析，结果如下：收率为89.2％，纯度为89.6％。
实施例7
(1)将无水氟化氢通入文丘里喷射泵中，并将胞嘧啶吸入喷射泵内与无水氟化氢混合，用夹套对喷射泵及喷射泵与反应釜连接的管路进行降温，将混合液的温度控制在-5～0℃，混合后的混合液喷入反应釜中；在-15℃温度下，通入氟气含量为15％的氟气、氮气混合气体，进行氟化反应，混合气体初始流量为50g/h，反应完成三分之二后流量减小到20g/h；
(2)反应4个小时后，通入氮气排除多余的氟气，-20℃下将反应液真空蒸馏无水氟化氢至干，加入8L步骤(3)中过滤分离5-氟胞嘧啶后的回收液，加碳酸钙调节pH值达到9；
(3)再将反应液升温至90℃保温1小时，热过滤后，加入100g活性炭，90℃保温0.5小时，再热过滤，降温至25℃搅拌0.5小时，再降温至0℃，搅拌1小时，过滤获得白色5-氟胞嘧啶湿品；
(4)将5-氟胞嘧啶湿品70℃烘16小时后，得到5-氟胞嘧啶干品。
采用HPLC液相纯度和滴定含量分析进行5-氟胞嘧啶纯度和收率的分析，结果如下：收率为99.7％，纯度为99.9％。
实施例8
根据实施例7的工艺流程，研究回收液回用次数对产物收率的影响。结果表1所示。表1为回收液回收次数对产物收率的影响。
从表1可以看出，回收液回用少于等于三次可以提升产品收率，第四次收率降低，所以，回收液回用次数应控制在三次以内，并收率明显降低后终止回用。
Claims (1)
1.一种胞嘧啶氟化合成5-氟胞嘧啶的方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)将无水氟化氢通入文丘里喷射泵中，并将胞嘧啶吸入喷射泵内与无水氟化氢混合，用夹套对喷射泵及喷射泵与反应釜连接的管路进行降温，将混合液的温度控制在-5～0℃，混合后的混合液喷入反应釜中；在-15℃温度下，通入氟气含量为15％的氟气、氮气混合气体，进行氟化反应，混合气体初始流量为50g/h，反应完成三分之二后流量减小到20g/h；
(2)反应4个小时后，通入氮气排除多余的氟气，-20℃下将反应液真空蒸馏无水氟化氢至干，加入8L步骤(3)中过滤分离5-氟胞嘧啶后的回收液，加碳酸钙调节pH值达到9；
(3)再将反应液升温至90℃保温1小时，热过滤后，加入100g活性炭，90℃保温0.5小时，再热过滤，降温至25℃搅拌0.5小时，再降温至0℃，搅拌1小时，过滤获得白色5-氟胞嘧啶湿品；
(4)将5-氟胞嘧啶湿品70℃烘16小时后，得到5-氟胞嘧啶干品。
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Denomination of invention: A kind of method of cytosine fluorination to synthesize 5-fluorocytosine Effective date of registration: 20220904 Granted publication date: 20160914 Pledgee: Industrial and Commercial Bank of China Limited Shangyu sub branch Pledgor: SHAOXING SHANGYU HUALUN CHEMICAL INDUSTRY CO.,LTD. Registration number: Y2022330002044 |