CN110483414A - 一种合成卡培他滨中间体5-氟胞嘧啶的方法 - Google Patents
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Abstract
一种合成卡培他滨中间体5‑氟胞嘧啶的方法，本发明属于药物化学技术领域。包括以下步骤：以胞嘧啶为原料，氩气为保护气体，向胞嘧啶中加入全氟聚醚，在温度为‑23~‑28℃下与氟气反应，即得5‑氟胞嘧啶粗品；将上述反应完的物料，升温回流至少1h，然后降温至环境温度，过滤，滤饼烘干，再加入乙醇水溶液，加热至全部溶解，保温1h；最后，再降温至环境温度，过滤，滤饼洗涤，烘干后得5‑氟胞嘧啶精品。本发明以全氟聚醚为溶剂代替氟化氢，具有操作简单，经济性高，产品纯度高，更易于实现工业化制备的优点。
Description
技术领域
本发明属于药物化学技术领域，具体是一种合成卡培他滨中间体5-氟胞嘧啶的方法。
背景技术
5-氟胞嘧啶是一种化学合成的抗真菌类药物，对隐藏球菌属、念珠菌属有较高的抗真菌活性，在国外作为治疗严重全身性白色念珠菌及隐球菌感染的首选药物收入《美国药典》，用于真菌性髓膜炎，真菌性呼吸道感染及黑色真菌症的治疗。同时，5- 氟胞嘧啶也是制备抗肿瘤药物卡培他滨和抗病毒药物恩曲他滨的重要中间体。
现有的技术中，5- 氟胞嘧啶的制备方法如下 ：以 5-氟尿嘧啶或 5-氟尿嘧啶前体，2-甲氧基-4-羟基-5-氟嘧啶为起始原料经氯化、氨化、水解得到5-氟胞嘧啶。前者成本高，收率低，后者需要加压进行氨化反应并使用大量无水甲醇作为溶媒，不利于工业化生产，此外，最后一步水解易使嘧啶环上的氨基转化为羟基，又变回 5- 氟尿嘧啶，导致产品质量不稳定。
中国专利，申请公布号为：CN 104326990 A，公开了一种胞嘧啶氟化合成5- 氟胞嘧啶的方法，其是将胞嘧啶直接用氟气氟代制备 5-氟胞嘧啶的方法，所得产品收率和纯度都较低。胞嘧啶在氟气/氟化氢作用下生成氟化氢盐进行氟代反应，再中和氟化氢制备5-氟胞嘧啶的方法，较氟气直接氟代的方法在收率和纯度上虽有所提高，但是，使用无水HF对生产操作及生产设备等要求较高，后期处理较复杂。
发明内容
针对上述现有技术中的不足之处，本发明旨在提供一种生产设备要求较低、便于工业化生产、操作简单、经济性高及产品纯度高的合成卡培他滨中间体5-氟胞嘧啶的方法。
为解决上述技术问题，本发明的一种合成卡培他滨中间体5-氟胞嘧啶的方法，包括以下步骤：
1）以胞嘧啶为原料，氩气为保护气体，向胞嘧啶中加入全氟聚醚，在温度为-23~-28℃下与氟气反应，即得5-氟胞嘧啶粗品；
2）将上述反应完的物料，升温回流至少1h，然后降温至环境温度，过滤，滤饼烘干，再加入乙醇水溶液，加热至全部溶解，保温1h；
3）最后，再降温至环境温度，过滤，滤饼洗涤，烘干后得5-氟胞嘧啶精品。
优选的，在所述步骤1）中，所述胞嘧啶与全氟聚醚的质量比为1：10~100。
优选的，在所述步骤1）中，所述氩气与氟气的比例为：50~100：1。
优选的，在所述步骤1）中，所述氟化反应的温度为-25℃。
优选的，在所述步骤2）中，所述乙醇水溶液中，水和乙醇的比例为：1~10：1~10。
与现有技术相比，本发明的优点在于：
本发明通过以氟气为氟化剂，以全氟聚醚为溶剂代替氟化氢，采用低温直接氟化的方法合成5- 氟胞嘧啶，只需一步即可实现5- 氟胞嘧啶的制备，解决了现有技术中使用无水HF对生产操作及生产设备等要求较高，后期处理较复杂的问题。
本发明以全氟聚醚为溶剂代替氟化氢，具有操作简单，经济性高，产品纯度高，更易于实现工业化制备的优点。
具体实施方式
实施例1
1)以10g胞嘧啶为原料，向胞嘧啶中加入100ml全氟聚醚，在温 度为-23～-28℃下与2.22L氟气反应，在反应前，先与120L氩气混合均 匀，即得5-氟胞嘧啶粗品；
其反应方程式为：
2）将上述反应完的物料，升温至85℃，回流至少1h，然后降温至环境温度，过滤，滤饼烘干，烘干温度为30~40℃，再加入乙醇水溶液，其中水和乙醇的比例为1：1，加热至全部溶解，保温1h；
3）最后，再降温至环境温度，过滤，滤饼洗涤，烘干，其中烘干温度为55~60℃，后得5-氟胞嘧啶精品。
实施例2
1）以10g胞嘧啶为原料，向胞嘧啶中加入150ml全氟聚醚，在温度为-23~-28℃下与2.25ml氟气反应，在反应前，先与200L氩气混合均匀，即得5-氟胞嘧啶粗品；
2）将上述反应完的物料，升温回流至少1h，然后降温至环境温度，过滤，滤饼烘干，再加入乙醇水溶液，其中，水和乙醇的比例为2：1，加热至全部溶解，保温1h；
3）最后，再降温至环境温度，过滤，滤饼洗涤，烘干后得5-氟胞嘧啶精品。
实施例3
1）以10g胞嘧啶为原料，向胞嘧啶中加入200ml全氟聚醚，在温度为-23~-28℃下与2.30ml氟气反应，在反应前，先与400L氩气混合均匀，即得5-氟胞嘧啶粗品；
2）将上述反应完的物料，升温回流至少1h，然后降温至环境温度，过滤，滤饼烘干，再加入乙醇水溶液，其中，水和乙醇的比例为5：1，加热至全部溶解，保温1h；
3）最后，再降温至环境温度，过滤，滤饼洗涤，烘干后得5-氟胞嘧啶精品。
Claims (5)
1.一种合成卡培他滨中间体5-氟胞嘧啶的方法，其特征在于，包括以下步骤：
1）以胞嘧啶为原料，氩气为保护气体，向胞嘧啶中加入全氟聚醚，在温度为-23~-28℃下与氟气反应，即得5-氟胞嘧啶粗品；
2）将上述反应完的物料，升温回流至少1h，然后降温至环境温度，过滤，滤饼烘干，再加入乙醇水溶液，加热至全部溶解，保温1h；
3）最后，再降温至环境温度，过滤，滤饼洗涤，烘干后得5-氟胞嘧啶精品。
2.根据权利要求1所述的合成卡培他滨中间体5-氟胞嘧啶的方法，其特征在于：在所述步骤1）中，所述胞嘧啶与全氟聚醚的质量比为：1：10~100。
3.根据权利要求1所述的合成卡培他滨中间体5-氟胞嘧啶的方法，其特征在于：在所述步骤1）中，所述氩气与氟气的比例为：50~100：1。
4.根据权利要求1所述的合成卡培他滨中间体5-氟胞嘧啶的方法，其特征在于：在所述步骤1）中，所述氟化反应的温度为-25℃。
5.根据权利要求1所述的合成卡培他滨中间体5-氟胞嘧啶的方法，其特征在于：在所述步骤2）中，所述乙醇水溶液中，水和乙醇的比例为：1~10：1~10。
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