CN102584825A

CN102584825A - 一种合成盐酸伐昔洛韦的方法

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Publication number: CN102584825A
Application number: CN2011100092762A
Authority: CN
Inventors: 阳海; 林奉儒; 张韬; 杨琪; 郭培良; 张翔; 梁隆; 程志鹏
Original assignee: Sichuan Kelun Pharmaceutical Research Co Ltd
Current assignee: Sichuan Kelun Pharmaceutical Research Institute Co Ltd
Priority date: 2011-01-17
Filing date: 2011-01-17
Publication date: 2012-07-18
Anticipated expiration: 2031-01-17
Also published as: CN102584825B

Abstract

本发明公开了一种氨基以苄氧羰基保护的L-缬氨酸-阿昔洛韦合成盐酸伐昔洛韦的方法。方法是将氨基以苄氧羰基保护的L-缬氨酸-阿昔洛韦在Pd/C催化剂作用下，在低级醇和水的混合溶剂中，在盐酸存在下，低压加氢，反应后，回收Pd/C催化剂，制得盐酸伐昔洛韦。本发明使用工业上成熟的低压催化氢化工艺，避免使用高压反应设备的困难，反应条件温和，低级醇便于回收，环境友好，适合工业化大生产。

Description

一种合成盐酸伐昔洛韦的方法

技术领域

本发明涉及药物合成方法，特别是涉及一种合成盐酸伐昔洛韦的合成方法。

背景技术

阿昔洛韦是天然核昔的类似物，其化学名称为9-(2-羟乙氧甲基)鸟嘌呤(CAS号59277-89-3)，US4199574首先公开了用阿昔洛韦治疗病毒感染，其结构式如下式I所示。

(式I)

阿昔洛韦对疱疹类病毒具有很强的抗病毒活性，作为疱疹、带状疱疹等的治疗药物已广泛使用。但阿昔洛韦的水溶性和口服吸收性差，为了维持血浆中有效的抗病毒浓度必须大量给药。为此开发了阿昔洛韦与氨基酸形成的酯，其中阿昔洛韦-L-缬氨酸酯在口服吸收性等方面最好。US4957924公开了嘌呤核苷类似物阿昔洛韦的氨基酸酯及其药学上可接受的盐和该类化合物的制备方法。也公开了药用制剂和应用所公开的化合物治疗疱疹病毒感染。阿昔洛韦-L-缬氨酸酯盐酸盐属于所公开的化合物。

阿昔洛韦-L-缬氨酸酯盐酸盐作为阿昔洛韦前药已经上市销售，通用名称为盐酸伐昔洛韦，化学名称为L-缬氨酸-2-[(6-氧代-2-氨基-1，6-二氢-9H-嘌呤-9-基)甲氧基]乙基酯盐酸盐(CAS号124832-27-5)，其结构式如下式II所示。

式II

该药物口服后吸收迅速在体内很快转化为阿昔洛韦，血中阿昔洛韦最大峰时间为0.88-1.75小时；口服生物利用度为67±13％，是阿昔洛韦的3-5倍(Antimicrob AgentsChemother，1995，39：2759)。

盐酸伐昔洛韦体内抗病毒活性优于阿昔洛韦，对单纯疱疹病毒I型和II型的治疗指数分别比阿昔洛韦高42.91％和30.13％；盐酸伐昔洛韦进入体内后分布广泛，其中胃、小肠、肾、肝、淋巴结和皮肤组织中浓度最高，脑组织中的浓度最低，在体内全部转化为阿昔洛韦，代谢物从尿中排除。

US4957924专利公开了盐酸伐昔洛韦的合成路线，即通过通常的方法缩合得到苄氧羰基(简称Cbz)-L-缬氨酸-阿昔洛韦，然后催化氢化除去保护基后酸化，即可以得到盐酸伐昔洛韦，反应如下：

该合成方法工业化生产时存在以下问题，由于Cbz-L-缬氨酸-阿昔洛韦在普通溶媒中溶解度低，该专利方法以DMF做溶剂，溶解度较佳，但由于DMF不是氢气的良好载体，同时对催化剂有毒化作用使得贵金属钯碳用量较大且不易回收。DMF沸点高，回收困难，对环境有害，使得工业化生产不经济；该专利还以甲醇、四氢呋喃混合溶剂氢化，但溶剂量特别大，且该溶剂都是有毒溶剂。同时，该专利方法的氢化压力较高(40-50psi)，需要特殊的设备，收率仅40％。

CN1903854A专利公开的方法是用Cbz-L-缬氨酸-阿昔洛韦在Pd/C催化剂作用下在含有甲酸或甲酸盐的溶剂中进行反应，反应后经盐酸酸化得到盐酸伐昔洛韦。

该方法分步操作，相对繁琐，收率69％。

CN1612878A专利公开的方法是，以叔丁氧羰基保护的L-缬氨酸-阿昔洛韦，在水溶液中以浓盐酸脱保护，然后加异丙醇析出盐酸伐昔洛韦。

该方法所得盐酸伐昔洛韦需要进一步纯化，收率65％。因此，有必要发展新的路线达到工业制备的目的。

发明内容

本发明目的在于公开一种反应条件温和、高产率及环境友好并适应工业化生产的盐酸伐昔洛韦的制备方法。

本发明盐酸伐昔洛韦的制备方法包括如下步骤：

将氨基以苄氧羰基保护的L-缬氨酸-阿昔洛韦(Cbz-L-缬氨酸-阿昔洛韦)在Pd/C催化剂作用下，在含有盐酸的低级醇-水混合溶剂中低压加氢，Pd/C催化剂的用量为：Pd/C催化剂的用量为Cbz-L-缬氨酸-阿昔洛韦重量的3％-20％，盐酸用量为：盐酸与Cbz-L-缬氨酸-阿昔洛韦的摩尔比为1∶0.99-1.01，反应温度为20-60℃，反应时间为2-20h，回收催化剂Pd/C，回收溶剂除水后，所得白色固体样物质在质量浓度为1％-10％的盐酸醇溶液中，形成浆液，分离沉淀产物，洗涤得到纯化的盐酸伐昔洛韦。

其中，所述的Pd/C催化剂的优选用量为Cbz-L-缬氨酸-阿昔洛韦重量的5％。

其中，所述的含有盐酸的低级醇-水混合溶剂中盐酸的用量，优选为盐酸与Cbz-L-缬氨酸-阿昔洛韦的摩尔比为1∶1。

其中，低级醇-水混合溶剂是指甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇中的一种或几种的混合与水组成混合溶剂，混合溶剂的醇/水比例为1.5～2.5∶1。

其中，所述低压是指20-30psi。

其中，所述反应时间优选为3h，10h或15h，反应温度优选为45～55℃。

其中，所述的盐酸醇溶液中所用醇为甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇的一种或几种，优选乙醇。

本发明使用工业上成熟的低压催化氢化工艺，反应条件温和，避免使用特殊耐压的装置，操作方便。通过本发明得到的盐酸伐昔洛韦的纯度很容易达到2010药典标准(Ch.P2010含量＞＝98％，有关物质阿昔洛韦不得大于1.5％，其他总杂低于0.5％)，制备盐酸伐昔洛韦的方法收率均大于80％，而现有技术中报道大多数的收率为60-70％之间。本发明方法中Pd/C催化剂可回收，节约成本。使用的低级醇沸点低，便于回收，对环境友好，适合工业生产。

下面实施例用于进一步说明但不限于本发明

具体实施方式

以下所述实施例中的含量测定的方法，是通过2010年版药典第二部附录VD中的高效液相色谱(HPLC)测定得到。

实施例1：

将Cbz-L-缬氨酸-阿昔洛韦(30g，0.0655mol)加入到乙醇(514ml)和水(206ml)的混合溶剂中，加入2.39N盐酸(27.4ml)，加热至40℃，加入10％Pd/C(1.5g，5.0％)，通入氢气，加热50℃，在20-30psi压力下氢化10小时。TLC显示，反应完毕。回收催化剂Pd/C，回收溶剂乙醇。加入含浓盐酸(2ml)的无水乙醇(200ml)，室温搅拌5小时。过滤，以乙醇洗涤滤饼(3*50ml)。烘干得20g，收率84.7％，利用所述HPLC方法测定盐酸伐昔洛韦的含量为99.08％，熔点：170-172℃，有关物质符合药典标准(Ch.P 2010)。¹H-NMR[DMSO-d₆]δ0.90-0.92(dd，6H，J＝7.0Hz)，2.12(m，1H，J＝7.0Hz)，3.75(m，2H)，3.82(d，1H，J＝4.5Hz)，4.20(m，1H)，4.39(m，1H)，5.38(s，2H)，6.73(s，2H)，7.83(s，1H)，8.55(s，3H)，11.01(s，1H)。

实施例2：

将Cbz-L-缬氨酸-阿昔洛韦(30g，0.0655mol)加入到乙醇(480ml)和水(240ml)的混合溶剂中，加入2.39N盐酸(27.4ml)，加热至40℃，加入10％Pd/C(1.0g，3.3％)，通入氢气，加热50℃，在20-30psi压力下氢化20小时。TLC显示，反应完毕。滤除Pd/C，回收溶剂。加入含浓盐酸(2ml)的无水乙醇(200ml)，室温搅拌5小时。过滤，以乙醇洗涤滤饼(3*50ml)。烘干，19.5g。收率82.6％，利用所述HPLC方法测定盐酸伐昔洛韦的含量为99.18％，有关物质符合药典标准(Ch.P 2010)。

核磁数据同于实施例1。

实施例3：

将Cbz-L-缬氨酸-阿昔洛韦(30g，0.0655mol)加入到甲醇(514ml)和水(206ml)的混合溶剂中，加入2.39N盐酸(27.4ml)，加热至40℃，加入10％Pd/C(1.5g，5.0％)，通入氢气，加热50℃，在20-30psi压力下氢化15小时。TLC显示，反应完毕。滤除Pd/C，回收溶剂。加入含浓盐酸(2ml)的无水乙醇(200ml)，室温搅拌5小时。过滤，以乙醇洗涤滤饼(3*50ml)。烘干，19.0g，收率80.5％，利用所述的HPLC方法测定盐酸伐昔洛韦的含量为99.27％，熔点：170-172℃，有关物质符合药典标准(Ch.P 2010)。

核磁数据同于实施例1。

实施例4：

将Cbz-L-缬氨酸-阿昔洛韦(30g，0.0655mol)加入到丙醇(514ml)和水(206ml)的混合溶剂中，加入2.39N盐酸(27.4ml)，加热至40℃，加入10％Pd/C(1.5g，5.0％)，通入氢气，加热50℃，在20-30psi压力下氢化10小时。TLC显示，反应完毕。滤除Pd/C，回收溶剂。加入含浓盐酸(2ml)的无水乙醇(200ml)，室温搅拌5小时。过滤，以乙醇洗涤滤饼(3*50ml)。烘干，20.3g，收率86.2％，利用所述的HPLC方法测定盐酸伐昔洛韦的含量为99.16％，熔点：170-172℃，有关物质符合药典标准(Ch.P 2010)。核磁数据同于实施例1。

实施例5：

将Cbz-L-缬氨酸-阿昔洛韦(30g，0.0655mol)加入到乙醇(514ml)和水(206ml)的混合溶剂中，加入2.39N盐酸(27.4ml)，加热至40℃，加入10％Pd/C(4.5g，15.0％)，通入氢气，加热50℃，在20-30psi压力下氢化3小时。TLC显示，反应完毕。滤除Pd/C，回收溶剂。加入含浓盐酸(2ml)的无水乙醇(200ml)，室温搅拌5小时。过滤，以乙醇洗涤滤饼(3*50ml)。烘干，19.2g。收率81.5％，利用所述的HPLC方法测定盐酸伐昔洛韦的含量为98.67％，有关物质符合药典标准(Ch.P 2010)。

核磁数据同于实施例1。

Claims

1.一种盐酸伐昔洛韦的制备方法，其特征在于该方法包括如下步骤：

将氨基以苄氧羰基保护的L-缬氨酸-阿昔洛韦在Pd/C催化剂作用下，在含有盐酸的低级醇-水混合溶剂中低压加氢，Pd/C催化剂的用量为：Pd/C催化剂的用量为Cbz-L-缬氨酸-阿昔洛韦重量的3％-20％，盐酸用量为：盐酸与Cbz-L-缬氨酸-阿昔洛韦的摩尔比为1∶0.99-1.01，反应温度为20-60℃，反应时间为2-20h，回收催化剂Pd/C，回收溶剂除水后，所得白色固体样物质在质量浓度为1％-10％的盐酸醇溶液中，形成浆液，分离沉淀产物，洗涤得到纯化的盐酸伐昔洛韦。

2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征为其中所述的Pd/C催化剂的用量为Cbz-L-缬氨酸-阿昔洛韦重量的5％。

3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征为其中所述的含有盐酸的低级醇-水混合溶剂中盐酸的用量为：盐酸与Cbz-L-缬氨酸-阿昔洛韦的摩尔比为1∶1。

4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征为其中所述的低级醇-水混合溶剂是指甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇中的一种或几种的混合与水组成混合溶剂，混合溶剂的醇/水比例为1.5～2.5∶1。

5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征为其中所述低压是指20-30psi。

6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征为其中所述的反应时间为3h，10h或15h。

7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征为反应温度为45～55℃。

8.根据权利要求1所述的制备方法，其特征为其中所述的盐酸醇溶液中所用醇为甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇的一种或几种。

9.根据权利要求8所述的盐酸醇溶液，其特征为其中所用醇为乙醇溶液。