CN109651371A - 一种盐酸伐昔洛韦的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种盐酸伐昔洛韦的制备方法。其具体步骤为：1)CBZ‑L‑缬氨酸‑阿昔洛韦的合成：在反应瓶中依次加入N,N‑二甲基甲酰胺、N‑苄氧羰酰基‑L‑缬氨酸、4‑二甲氨基吡啶和阿昔洛韦，搅拌，冷却后加入偶联剂的N,N‑二甲基甲酰胺溶液，1h加完，反应2h，然后上升温至5～15℃反应21h，补加N‑苄氧羰酰基‑L‑缬氨酸、4‑二甲氨基吡啶和N,N‑二环己基碳二亚胺，控温10℃，继续反应6h，过滤，洗涤，干燥得CBZ‑L‑缬氨酸‑阿昔洛韦；2)盐酸伐昔洛韦的合成；3)盐酸伐昔洛韦的精制。与现有技术相比，本发明反应温和，操作方便，环境友好，生产出的产品质量达到药典最新的标准，适合工业化生产。
Description
技术领域
本发明属于药物制备技术领域，具体来说，涉及到一种盐酸伐昔洛韦的制备方法。
背景技术
盐酸伐昔洛韦是伐昔洛韦的盐酸盐，伐昔洛韦是阿昔洛韦-L-缬氨酸酯的前体。阿昔洛韦(Acyclovir)为一种合成的嘌呤核苷类似物，其化学名称为9-(2-羟乙氧甲基)鸟嘌呤(CAS号59277-89-3)，外观是白色至淡黄色晶体粉末，临床上现已作为疱疹、带状疱疹等的治疗药在全世界广泛使用。但是阿昔洛韦的水溶性和口服吸收性差(仅20％左右)，因而为了维持有效的抗病毒血药浓度，口服时必须大剂量给药，这样药物的副作用就会突现出来。
US4199574专利首先公开了阿昔洛韦，其结构式如式I所示：
为了克服阿昔洛韦的这些缺陷，人们开发出了阿昔洛韦的氨基酸酯，特别是阿昔洛韦-L-缬氨酸酯，即伐昔洛韦，口服后迅速吸收并在体内很快转化为阿昔洛韦，其抗病毒作用为阿昔洛韦所发挥，阿昔洛韦进入疱疹感染细胞之后，与脱氧核苷竞争病毒胸腺嘧啶激酶或细胞激酶，药物被磷酸化成活化型无环鸟苷三磷酸酯，作为病毒复制的底物与脱氧鸟嘌呤三磷酸酯竞争病毒DNA多聚酶，从而抑制了病毒DNA合成，显示抗病毒作用。
GLaxo公司首先以阿昔洛韦-L-缬氨酸酯作为阿昔洛韦前药上市销售，商品名为VALTREX，中文名为盐酸伐昔洛韦，化学名称为1-L-缬氨酸-2-[(6-氧代-2-氨基-1，6-二氢-9H-嘌呤-9-基)-甲氧基]乙酯盐酸盐。英文名称：2-[(2-Amino-1，6-dihydro-6-oxo-9H-purin-9-yl)methoxy]ethylL-Valinate hydrochloride，CAS登记号124832-26-4，其结构式如式II：
US4957924专利公开了盐酸伐昔洛韦的合成路线，即通过通常的方法缩合得到苄氧羰基(简称Cbz)-L-缬氨酸-阿昔洛韦，然后催化氢化除去保护基后酸化，即可以得到盐酸伐昔洛韦，反应如下：
由于专利中的方法需要使用氢气和专门的设备(如高压釜)，不适于工业化的大生产。
CN1903854A也公开了一种合成盐酸伐昔洛韦的方法，该方法是将氨基保护的L-缬氨酸-阿昔洛韦在Pd/C催化剂作用下在含有甲酸或甲酸盐的溶剂中进行的氢化还原反应，反应后经盐酸酸化得到盐酸伐昔洛韦，反应如下：
CN1612878A专利公开的方法是，以叔丁氧羰基保护的L-缬氨酸-阿昔洛韦，在水溶液中以浓盐酸脱保护，然后加异丙醇析出盐酸伐昔洛韦，反应如下：
发明内容
为解决上述技术问题，本发明提供了一种操作简单、产品纯度高、产率高的盐酸伐昔洛韦的制备方法。
本发明所述的一种盐酸伐昔洛韦的制备方法，所述制备方法具体步骤为：
1)CBZ-L-缬氨酸-阿昔洛韦的合成：在200ml反应瓶中依次加入N,N-二甲基甲酰胺、N-苄氧羰酰基-L-缬氨酸、4-二甲氨基吡啶和阿昔洛韦，搅拌，冷却至5℃后加入偶联剂碳二亚胺的N,N-二甲基甲酰胺溶液，1h加完，反应2h，然后上升温至5～15℃反应21h，补加N-苄氧羰酰基-L-缬氨酸、4-二甲氨基吡啶和N,N-二环己基碳二亚胺，控温10℃，继续反应6h，过滤，洗涤，干燥得CBZ-L-缬氨酸-阿昔洛韦；
2)盐酸伐昔洛韦的合成：开启氮气保护，向200ml反应瓶中依次加入甲醇，CBZ-L-缬氨酸-阿昔洛韦，向钯碳中加入纯化水和甲醇混匀，然后将其加入到反应瓶中，升温至20℃，加入甲酸，继续升温至40℃反应2h，然后加入盐酸的醇溶液，控温40℃搅拌，降温至20℃搅拌10h，过滤，滤液转至500ml反应瓶中，缓慢加入丙酮，降温至10℃搅拌析晶4h，过滤洗涤，干燥，得盐酸伐昔洛韦；
3)盐酸伐昔洛韦的精制：向200ml反应瓶中依次加入甲醇和盐酸伐昔洛韦粗品，升温至35℃搅拌1h，然后慢慢加入丙酮，升温至40℃搅拌2h，冷却至10℃搅拌10h，过滤洗涤，干燥，得盐酸伐昔洛韦。
本发明所述的一种盐酸伐昔洛韦的制备方法，所述步骤1)中N-苄氧羰酰基-L-缬氨酸和4-二甲氨基吡啶的加入量是分两次加入的，先加入总量的90％～95％，然后加入剩余量。
本发明所述的一种盐酸伐昔洛韦的制备方法，所述步骤1)中所用的偶联剂是N,N-二环己基碳二亚胺。
本发明所述的一种盐酸伐昔洛韦的制备方法，所述步骤2)中所述浓盐酸和醇质量比是1:10～14。
本发明所述的一种盐酸伐昔洛韦的制备方法，所述步骤2)中的醇是甲醇。
本发明所述的一种盐酸伐昔洛韦的制备方法，所述步骤3)中甲醇和盐酸伐昔洛韦粗品的质量比是4～6:1。
与现有技术相比，本发明所述的盐酸伐昔洛韦的制备方法反应温和，操作方便，环境友好，生产出的产品质量达到药典最新的标准，适合工业化生产。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明所述的盐酸伐昔洛韦的制备方法做进一步说明，但是本发明的保护范围并不限于此。
实施例1
盐酸伐昔洛韦的合成路线
1)CBZ-L-缬氨酸-阿昔洛韦的合成；
在200ml反应瓶中依次加入N,N-二甲基甲酰胺44.8g、N-苄氧羰酰基-L-缬氨酸7.7g、4-二甲氨基吡啶0.43g和阿昔洛韦5.6g，搅拌，冷却至5℃后加入N,N-二环己基碳二亚胺的N,N-二甲基甲酰胺溶液23.1g，1h加完。反应2h。然后上升温至10℃反应21h。补加N-苄氧羰酰基-L-缬氨酸0.78g、4-二甲氨基吡啶0.045g和N,N-二环己基碳二亚胺1.02g，控温10℃，继续反应6h。过滤，洗涤，干燥得CBZ-L-缬氨酸-阿昔洛韦10.0g，收率88％。
2)盐酸伐昔洛韦的合成：
开启氮气保护，向200ml反应瓶中依次加入甲醇39.0g，CBZ-L-缬氨酸-阿昔洛韦10.0g，向钯碳1.0g中加入纯化水4.0g和甲醇1.0g混匀，然后将其加入到反应瓶中，升温至20℃，加入甲酸1.5,g。继续升温至40℃反应2h。然后加入盐酸的甲醇溶液32.1g，控温40℃搅拌，降温至20℃搅拌10h，过滤，滤液转至500ml反应瓶中，缓慢加入丙酮117.5g，降温至10℃搅拌析晶4h，过滤洗涤，干燥，得盐酸伐昔洛韦7.0g，收率89％。
3)盐酸伐昔洛韦的精制：
向200ml反应瓶中依次加入甲醇42.0g和盐酸伐昔洛韦粗品7.0g，升温至35℃搅拌1h，然后慢慢加入丙酮66.2g，升温至40℃搅拌2h，冷却至10℃搅拌10h。过滤洗涤，干燥，得盐酸伐昔洛韦6.0g，收率86％。
实施例2
1)CBZ-L-缬氨酸-阿昔洛韦的合成，与实施例1相同。2)盐酸伐昔洛韦的合成，与实施例1相同。
3)盐酸伐昔洛韦的精制：
向200ml反应瓶中依次加入甲醇42.0g和盐酸伐昔洛韦粗品7.0g，升温至35℃搅拌1h，然后慢慢加入丙酮66.2g以及裸蒴木脂素X1 1.2g，升温至40℃搅拌2h，冷却至10℃搅拌10h。过滤洗涤，干燥，得盐酸伐昔洛韦5.2g，收率75％。
实施例3
1)CBZ-L-缬氨酸-阿昔洛韦的合成，与实施例1相同。2)盐酸伐昔洛韦的合成，与实施例1相同。
3)盐酸伐昔洛韦的精制：
向200ml反应瓶中依次加入甲醇42.0g和盐酸伐昔洛韦粗品7.0g，升温至35℃搅拌1h，然后慢慢加入丙酮66.2g以及裸蒴木脂素X2 1.2g，升温至40℃搅拌2h，冷却至10℃搅拌10h。过滤洗涤，干燥，得盐酸伐昔洛韦6.6g，收率94％。
实施例4
1)CBZ-L-缬氨酸-阿昔洛韦的合成，与实施例1相同。2)盐酸伐昔洛韦的合成，与实施例1相同。
3)盐酸伐昔洛韦的精制：
向200ml反应瓶中依次加入甲醇42.0g和盐酸伐昔洛韦粗品7.0g，升温至35℃搅拌1h，然后慢慢加入丙酮66.2g以及裸蒴木脂素Y1 1.2g，柴胡炔醇升温至40℃搅拌2h，冷却至10℃搅拌10h。过滤洗涤，干燥，得盐酸伐昔洛韦5.5g，收率79％。
Claims (6)
1.一种盐酸伐昔洛韦的制备方法，其特征在于，所述制备方法具体步骤为：
1)CBZ-L-缬氨酸-阿昔洛韦的合成：在200ml反应瓶中依次加入N,N-二甲基甲酰胺、N-苄氧羰酰基-L-缬氨酸、4-二甲氨基吡啶和阿昔洛韦，搅拌，冷却至5℃后加入偶联剂碳二亚胺的N,N-二甲基甲酰胺溶液，1h加完，反应2h，然后上升温至5～15℃反应21h，补加N-苄氧羰酰基-L-缬氨酸、4-二甲氨基吡啶和N,N-二环己基碳二亚胺，控温10℃，继续反应6h，过滤，洗涤，干燥得CBZ-L-缬氨酸-阿昔洛韦；
2)盐酸伐昔洛韦的合成：开启氮气保护，向200ml反应瓶中依次加入甲醇，CBZ-L-缬氨酸-阿昔洛韦，向钯碳中加入纯化水和甲醇混匀，然后将其加入到反应瓶中，升温至20℃，加入甲酸，继续升温至40℃反应2h，然后加入盐酸的醇溶液，控温40℃搅拌，降温至20℃搅拌10h，过滤，滤液转至500ml反应瓶中，缓慢加入丙酮，降温至10℃搅拌析晶4h，过滤洗涤，干燥，得盐酸伐昔洛韦；
3)盐酸伐昔洛韦的精制：向200ml反应瓶中依次加入甲醇和盐酸伐昔洛韦粗品，升温至35℃搅拌1h，然后慢慢加入丙酮，升温至40℃搅拌2h，冷却至10℃搅拌10h，过滤洗涤，干燥，得盐酸伐昔洛韦。
2.根据权利要求1所述的盐酸伐昔洛韦的制备方法，其特征在于，所述步骤1)中N-苄氧羰酰基-L-缬氨酸和4-二甲氨基吡啶的加入量是分两次加入的，先加入总量的90％～95％，然后加入剩余量。
3.根据权利要求1所述的盐酸伐昔洛韦的制备方法，其特征在于，所述步骤1)中所用的偶联剂是N,N-二环己基碳二亚胺。
4.根据权利要求1所述的盐酸伐昔洛韦的制备方法，其特征在于，所述步骤2)中所述浓盐酸和醇质量比是1:10～14。
5.根据权利要求1所述的盐酸伐昔洛韦的制备方法，其特征在于，所述步骤2)中的醇是甲醇。
6.根据权利要求1所述的盐酸伐昔洛韦的制备方法，其特征在于，所述步骤3)中甲醇和盐酸伐昔洛韦粗品的质量比是4～6:1。
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