CN107698595A - 一种枸橼酸托法替布有关物质的制备方法 - Google Patents

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张勇
陆俊
周志慧
陈�光
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems

Abstract

本发明公开一种枸橼酸托法替布有关物质的制备方法。其特征在于：以N‑甲基‑N‑（（3R,4R）‑4‑甲基哌啶‑3‑基）‑7H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑胺盐酸盐和乙醛为起始原料，在还原剂的作用下，制备得到N‑((3R,4R)‑1‑乙基‑4‑甲基哌啶‑3‑基)‑N‑甲基‑7H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑胺，再成盐得到枸橼酸托法替布有关物质N‑((3R,4R)‑1‑乙基‑4‑甲基哌啶‑3‑基)‑N‑甲基‑7H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑胺盐酸盐（Ⅰ）。

Description

一种枸橼酸托法替布有关物质的制备方法
技术领域
本发明涉及药物化学领域，具体涉及一种治疗类风湿关节炎药物枸橼酸托法替布有关物质的制备方法。
背景技术
类风湿性关节炎是一种自身免疫性疾病，由于人体免疫系统错误地攻击健康组织，导致关节及周围组织发生炎症。枸橼酸托法替布是由美国辉瑞制药公司开发一种治疗类风湿关节炎药物，商品名Xeljanz，是一种Janus激酶抑制剂，用于对氨甲喋呤治疗应答不充分或不耐受的中至重度活动性类风湿关节炎（RA）成人患者。
辉瑞公司在专利WO2007012953中公布了两条制备路线（参见路线1和路线2）。路线1显示的路线以 （4-甲基吡啶-3-基）氨基甲酸甲酯（化合物I）为起始原料，先引入苄基得到化合物II，II用硼氢化钠还原得到化合物III，III用手性铑催化还原后，再用L-二甲苯酰酒石酸成盐提纯得到关键中间体IV，IV再与2,4-二氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶缩合、还原脱氯脱苄后，最后与氰乙酰氯酰化制得托法替布。该路线中制备关键中间体IV使用了硼氢化钠（还原时易产生大量气体）、昂贵的手性铑催化剂，因此工业应用极其有限。
路线2显示的路线与上述路线并无实质性的差异，区别在于改用4-二氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶为原料，先用对甲苯磺酰氯保护吡咯，再与化合物IV缩合制得IX，IX用50%氢氧化钠溶液脱去Tos保护基后再氢化脱苄制得VI，VI最后再与氰乙酸乙酯酰化制得托法替布。
通过调研，我们选择路线2作为枸橼酸托法替布的合成路线。在氢化脱苄制得VI过程中，我们意外发现，本反应在不同溶剂中可能产生不同的杂质，它们可能是在钯催化条件下，醇（或醚）与本步骤产物发生胺基烷基化反应。国外亦有相似的文献报道。我们最后选择乙醇作为溶剂，反应过程中生成N-((3R,4R)-1-乙基-4-甲基哌啶-3-基)-N-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺盐酸盐（杂质形成过程见下图），这类杂质是该反应中形成的主要杂质，会影响枸橼酸托法替布的质量。因此，寻找一种简易合成该杂质的方法显得尤为必要。
发明内容
本发明的目的是提供一种枸橼酸托法替布有关物质的制备方法。该制备方法操作简单，收率高。
为达到上述目的，本发明采用的技术方案是：一种枸橼酸托法替布降解杂质的制备方法，包括以下步骤：
一种枸橼酸托法替布有关物质的制备方法，其特征在于，以N-甲基-N-（（3R,4R）-4-甲基哌啶-3-基）-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺盐酸盐和乙醛为起始原料为起始原料，溶于有机溶剂中，加入羧酸，在还原剂的作用下，得到N-((3R,4R)-1-乙基-4-甲基哌啶-3-基)-N-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺，再成盐得到枸橼酸托法替布有关物质N-((3R,4R)-1-乙基-4-甲基哌啶-3-基)-N-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺盐酸盐。
上述技术方案中，所用的有机溶剂为C1-4醇等。
上述技术方案中，所用的羧酸为甲酸、乙酸、丙酸和丁酸等。
上述技术方案中，所用的还原剂为硼氢化钠。
上述技术方案中，反应温度为0-50℃。
上述技术方案中，N-甲基-N-（（3R,4R）-4-甲基哌啶-3-基）-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺盐酸盐与乙醛的摩尔比为1:7～1:13。
上述技术方案中，N-甲基-N-（（3R,4R）-4-甲基哌啶-3-基）-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺盐酸盐与羧酸的摩尔比为1:1～1:4。
上述技术方案中，3N-甲基-N-（（3R,4R）-4-甲基哌啶-3-基）-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺盐酸盐与还原剂的摩尔比为1:1～1:4。
上述技术方案中，反应时间在0.5-1.5h。
优选的技术方案中，所用的有机溶剂为甲醇或乙醇。
优选的技术方案中，所用的羧酸为甲酸或乙酸。
优选的技术方案中，反应温度为25-30℃。
优选的技术方案中，N-甲基-N-（（3R,4R）-4-甲基哌啶-3-基）-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺盐酸盐与乙醛的摩尔比为1:9～1:11。
优选的技术方案中，N-甲基-N-（（3R,4R）-4-甲基哌啶-3-基）-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺盐酸盐与羧酸的摩尔比为1:2～1:3。
优选的技术方案中，3N-甲基-N-（（3R,4R）-4-甲基哌啶-3-基）-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺盐酸盐与还原剂1:2～1:3。
反应过程可表示为：
。
本发明优点在于：
反应条件温和，操作简单，收率高。
以下通过实施例形式再对本发明的内容做进一步详细说明，但不应就此理解为本发明上述主题范围内仅限于以下实施例。在不脱离本发明上述技术前提下，根据本领域普通技术知识和惯用手段做出的相应替换或变更的修改，均包括在本发明内。
实施例一：
于25℃下往250ml的三口瓶加入N-甲基-N-（（3R,4R）-4-甲基哌啶-3-基）-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺盐酸盐 (6.0g, 21.3mmol)，加入甲醇(60ml)，搅拌溶清，再加入甲酸(2.2g, 32.0mmol)，乙醛(10.8g, 213mmol)，再分三批加入NaBH4(1.6g, 42.6mmol)，反应1h后TLC（DCM:MeOH=10:1），反应完全。反应液浓缩至干，往浓缩物中加入水(60ml)和EA(60ml)，搅拌分层，水层再用EA(60ml)提取一次，合并有机相，加入35%HCl/乙醇溶液(12ml)，有大量固体析出，混合液在常温下搅拌1h，过滤，收集滤饼，45℃真空干燥16h，得到白色固体5.1g，收率75.7%。1HNMR (DMSO-d6, 400MHz) δ 12.97(brs, 1H), 11.46(br,1H), 8.49(s, 1H), 7.50(s, 1H), 6.94(s, 1H), 5.32(m, 1H), 3.74(m, 1H), 3.64(m,1H), 3.37(m, 4H), 3.19~3.15(m, 2H), 3.07(m, 1H), 2.45(m, 2H), 1.72(m, 1H),1.33(m, 3H), 1.13(m, 3H). m/z= 274.0（M+H+）。
实施例二：
于25℃下往250ml的三口瓶加入N-甲基-N-（（3R,4R）-4-甲基哌啶-3-基）-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺盐酸盐 (6.0g, 21.3mmol)，加入乙醇(60ml)，搅拌溶清，再加入乙酸(2.2g, 32.0mmol)，乙醛(10.8g, 213mmol)，再分三批加入NaBH4(1.6g, 42.6mmol)，反应1h后TLC（DCM:MeOH=10:1），反应完全。反应液浓缩至干，往浓缩物中加入水(60ml)和EA(60ml)，搅拌分层，水层再用EA(60ml)提取一次，合并有机相，加入35%HCl/乙醇溶液(12ml)，有大量固体析出，混合液在常温下搅拌1h，过滤，收集滤饼，45℃真空干燥16h，得到白色固体4.5g，收率68.2%。
实施例三：
于25℃下往250ml的三口瓶加入N-甲基-N-（（3R,4R）-4-甲基哌啶-3-基）-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺盐酸盐 (6.0g, 21.3mmol)，加入甲醇(60ml)，搅拌溶清，再加入甲酸(1.47g, 32.0mmol)，乙醛(10.8g, 213mmol)，再分三批加入NaBH4(1.6g, 42.6mmol)，反应1h后TLC（DCM:MeOH=10:1），反应完全。反应液浓缩至干，往浓缩物中加入水(60ml)和EA(60ml)，搅拌分层，水层再用EA(60ml)提取一次，合并有机相，加入35%HCl/乙醇溶液(12ml)，有大量固体析出，混合液在常温下搅拌1h，过滤，收集滤饼，45℃真空干燥16h，得到白色固体4.8g，收率72.7%。
实施例四：
于25℃下往250ml的三口瓶加入N-甲基-N-（（3R,4R）-4-甲基哌啶-3-基）-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺盐酸盐 (6.0g, 21.3mmol)，加入甲醇(60ml)，搅拌溶清，再加入乙酸(1.47g, 32.0mmol)，乙醛(10.8g, 213mmol)，再分三批加入NaBH4(1.38g, 36.9mmol)，反应1h后TLC（DCM:MeOH=10:1），反应完全。反应液浓缩至干，往浓缩物中加入水(60ml)和EA(60ml)，搅拌分层，水层再用EA(60ml)提取一次，合并有机相，加入35%HCl/乙醇溶液(12ml)，有大量固体析出，混合液在常温下搅拌1h，过滤，收集滤饼，45℃真空干燥16h，得到白色固体4.6g，收率69.7%。

Claims (9)

1.一种枸橼酸托法替布有关物质的制备方法，其特征在于，以N-甲基-N-（（3R,4R）-4-甲基哌啶-3-基）-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺盐酸盐和乙醛为起始原料为起始原料，溶于有机溶剂中，加入羧酸，在还原剂的作用下，得到N-((3R,4R)-1-乙基-4-甲基哌啶-3-基)-N-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺，再成盐得到枸橼酸托法替布有关物质N-((3R,4R)-1-乙基-4-甲基哌啶-3-基)-N-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺盐酸盐。
2.根据权利要求1所述的制备方法：其特征在于，所用的有机溶剂为C1-4醇。
3.根据权利要求1所述的制备方法：其特征在于，所用的羧酸为甲酸、乙酸、丙酸和丁酸。
4.根据权利要求1所述的制备方法：其特征在于，所用的还原剂为硼氢化钠。
5.根据权利要求1所述的制备方法：其特征在于，反应温度为0-50℃。
6.根据权利要求1所述的制备方法：其特征在于，N-甲基-N-（（3R,4R）-4-甲基哌啶-3-基）-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺盐酸盐与乙醛的摩尔比为1:7～1:13。
7.根据权利要求1所述的制备方法：其特征在于，N-甲基-N-（（3R,4R）-4-甲基哌啶-3-基）-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺盐酸盐与羧酸的摩尔比为1:1～1:4。
8.根据权利要求1所述的制备方法：其特征在于，3N-甲基-N-（（3R,4R）-4-甲基哌啶-3-基）-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺盐酸盐与还原剂的摩尔比为1:1～1:4。
9.根据权利要求1所述的制备方法：其特征在于，反应时间在0.5-1.5h。
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