CN112679506A - 一种枸橼酸托法替布的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种枸橼酸托法替布的制备方法。该方法以7‑叔丁氧羰基‑4‑氨基‑7H‑吡咯并[2,3‑D]嘧啶和1‑苄基‑4‑甲基‑哌啶‑3‑酮为起始原料，在弱酸性条件下缩合，然后经N的甲基化、选择性还原、脱苄基、脱Boc和高温下进行酯交换、柠檬酸成盐，得到枸橼酸托法替布。本发明反应条件温和，后处理方式简便，减少危废产生量，绿色环保，节约成本，利于工业化生产。
Description
技术领域
本发明属于化学合成医药技术领域，具体涉及一种枸橼酸托法替布的制备方法。
背景技术
枸橼酸托法替布是美国辉瑞公司(Pfizer)近年来研发的一种酪氨酸激酶(JAK)家族抑制剂，是一款分子靶点药物，于2012年11月首先经美国FDA批准，并于2017年03月在我国许可上市，该药物约有40家获得临床批件，15家国内药企处于审评审批状态，市场前景非常广阔。该药物适用于对甲氨嘌呤疗效不佳或对中度至重度活动性类风湿关节炎成年活动期患者，商品名称为：尚杰/Xeljanz，化学名称为：3-[(3R,4R)-4-甲基-3-[甲基-(7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基]哌啶-1-基]-3-氧代丙腈枸橼酸盐，结构式如下。
分析枸橼酸托法替布分子结构，可将其分为三个部分：吡咯并[2,3-d]嘧啶、手性哌啶胺和氰乙酰基。其中，由于哌啶胺有2个手性中心，因此是合成的重点与难点。目前，文献报道了枸橼酸托法替布合成的工艺路线，并对其进行了优化。主要有：
WO2007012953A2中公布了两条合成路线，合成路线如下。路线一中，起始原料为(4-甲基吡啶-3-基)氨基甲酸甲酯(化合物I)，先引入苄基得化合物II，随后加入硼氢化钠还原得化合物III，化合物III用手性铑催化还原后，经过提纯得到中间体IV，中间体IV与2,4-二氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶进行缩合、还原脱氯脱苄，最后酰化得到托法替布。该路线中制备中间体III时会使用硼氢化钠，还原时易产生大量气体，此外，制备中间体IV时使用手性铑催化剂，氢气的使用安全性差，昂贵的手性铑催化剂也限制了此工艺的应用。
合成路线一
路线二中，采用6-氯-7-脱氮嘌呤为起始原料，先经过TsCl对吡咯基团进行了保护，随后与化合物IV缩合反应制得化合物IX，再经过脱除保护基、氢化脱苄制得化合物VI，最后与氰乙酸乙酯酰化制得到托法替布。该路线也使用了硼氢化钠、氢气和铑催化剂，化合物Ⅳ容易引进双甲基化杂质，后续分离难度较大，影响收率。
合成路线二
专利US6627754B2公布的合成路线如下路线三所示。该路线以1-苄基-4-甲基-哌啶-3-酮为起始原料，先经过还原胺化上甲胺基得到化合物II，随后与氯代杂环对接得到化合物III，再经过催化加氢脱去苄基得到化合物IV，最后酰化得到托法替布。但是该路线原料昂贵难得，运行成本高，最终产品需进行同分异构体的纯化，异构体较难控制，导致产品收率低，难以进行工业化生产。
合成路线三
发明内容
本发明克服了上述现有技术的不足，提供了一种枸橼酸托法替布的制备方法。该方法以7-叔丁氧羰基-4-氨基-7H-吡咯并[2,3-D]嘧啶和1-苄基-4-甲基-哌啶-3-酮为起始原料，在弱酸性条件下缩合，然后经N的甲基化、选择性还原、脱苄基、脱Boc和高温下进行酯交换、柠檬酸成盐，得到枸橼酸托法替布。本发明反应条件温和，后处理方式简便，减少危废产生量，绿色环保，节约成本，利于工业化生产。
本发明的技术方案是：一种枸橼酸托法替布的制备方法，其特征是，包括以下步骤：
1)烯亚胺的制备
以化合物1(7-叔丁氧羰基-4-氨基-7H-吡咯并[2,3-D]嘧啶)和化合物2(1-苄基-4-甲基-哌啶-3-酮)为起始原料，在弱酸性条件下缩合，得到含中间体3的反应液，减压浓缩，直接用于步骤2)的反应；
2)N的甲基化物的制备
碱性条件下，采用甲基化试剂对中间体3进行甲基化，得到含中间体4的反应液，过滤，减压浓缩，直接用于步骤3)的反应；
3)选择性还原和脱苄基反应
采用钌和膦配体体系立体选择性还原，并在钯催化和氢源下还原脱苄基，加入盐酸析晶得到中间体5(盐酸盐的状态)；
4)脱Boc
采用三氟乙酸脱除中间体5的Boc基团并采用碱脱除盐酸，得到含中间体6的反应液，萃取，减压浓缩，得到中间体6；
5)制备枸橼酸托法替布
碱性条件下，中间体6和氰基乙酸乙酯在30～50℃下进行酯交换，然后加入柠檬酸成盐，降温析晶到目标产物枸橼酸托法替布。
其反应方程式如下所示。
优选的，步骤1)中弱酸条件，采用的酸为甲酸、乙酸等，最优选乙酸。
优选的，步骤2)中甲基化试剂为碘甲烷、硫酸二甲酯等，最优选的是碘甲烷。
优选的，步骤2)中碱性条件下采用的碱为碳酸钾。
优选的，步骤3)中的氢源为甲酸、甲酸钠、甲酸铵和三乙基硅烷等，最优选的是三乙基硅烷，分两次加入。所述钌和膦配体体系优选为RU(COD)(Methallyl)2和(R)-MEO-BIPHEP，二者的质量比为1：1～3。
优选的，步骤5)中采用DBU(1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯)做碱。
上述步骤4)采用三氟乙酸和二氯甲烷体系，可以高效得到目标产物，该中间体需要严格控制水分，水分的含量对下一步中间体的反应影响较大，控制在0.5％以下，主要目的是下一步反应用到DBU，见水易分解，可以产生其他的副产物不易去除，副产物的产生如下的反应方程式所示。
优选的，化合物1、化合物2、碳酸钾、碘甲烷的摩尔比为1:0.95～1.05:0.95～1.05:0.95～1.05:1.0～1.1。中间体5、三氟乙酸、DBU和氰乙酸乙酯的摩尔比为1:3～10:1.0～2.0:1.5～2.5。
优选的，所述步骤1)和4)的反应溶剂为二氯甲烷，步骤2)的反应溶剂为丙酮；步骤3)的反应溶剂为二氯甲烷和异丙醇，二者的体积比为1～3:1，步骤5)的反应溶剂为正丁醇，柠檬酸成盐时加入少量水。
优选的，所述步骤1)、2)反应温度为20～30℃，反应时间为2～3h。步骤3)的反应温度为10～15℃，反应时间为3～5h；步骤4)的反应温度为0～5℃，反应时间为3～5h。步骤5)的酯交换反应时间为5～8h。柠檬酸成盐的反应温度80～90℃，反应时间为1～2小时。
本发明的有益效果：
1)避免了氢气加压的风险，采用三乙基硅烷提供氢源，提高安全性，更有利于工业化生产；
2)相比于文献报道的路线，增强选择性，提高收率，有利于工业化生产；
3)合理选用原材料，本路线避免了其他难除杂质的引入和产生，后续除杂精制难度降低；
4)采用一锅法制备，后处理方式简便，缩短生产周期，减少危废产生量，绿色环保，节约成本，利于工业化生产；
5)本发明的反应条件温和，工艺参数稳定，后处理简单，易于工业化放大生产。
具体实施方式
以下为本发明所提供的实施例，仅是进一步对本发明的技术方案和技术效果进行说明，而不是限定本发明。
1)中间体3的制备
称取20.0g化合物1(90mmol)、18.3g化合物2(90mmol)、0.20g冰乙酸和200ml二氯甲烷，于20～30℃保温反应2h，TLC检测反应完全，减压浓缩得到油状物中间体3，直接用于下一步反应；
2)中间体4的制备
将上述油状物中加入200ml丙酮和26.3g碳酸钾(90mmol)，氮气保护，于20～30℃滴加13.4g碘甲烷(94.5mmol)，滴加完毕保温反应3h，过滤，减压浓缩得到油状物即为中间体4，直接用于下一步反应；
3)中间体5(盐酸盐的状态)的制备
将上述油状物中加入150ml二氯甲烷，加入200mg RU(COD)(Methallyl)2和0.4g(R)-MEO-BIPHEP和100ml异丙醇，搅拌，氮气保护，缓慢滴加三乙基硅烷(20.9g，180mmol)，反应5h，加入10％氢氧化钯/C 2g，再次滴加三乙基硅烷(20.9g，180mmol)，控制温度10～15℃，反应4h，过滤，减压浓缩得到油状物，加入100ml二氯甲烷溶解，滴加3mol/L的盐酸40ml，滴加完毕，再加入300ml甲基叔丁基醚，析出类白色固体15.5g，即为中间体5(盐酸盐的状态)，三步总收率为45.2％，HPLC检测纯度为96.7％，ee值为95.1％。
4)中间体6的制备
称取11g中间体5(28.8mmol)加入30ml二氯甲烷，降温至0～5℃，滴加15ml三氟乙酸，滴加完毕，保温反应4h，TLC检测反应完毕，滴加碳酸氢钠的水溶液调节pH7～8，再加入50ml二氯甲烷，分液，有机相干燥，减压浓缩，得到类白色固体，直接用于下一步反应。需要控制类白色固体水分的含量≤0.5％。
5)中间体7的制备
氮气保护下，在上述类白色固体中加入37.5g正丁醇、5.7g DBU(37.4mmol)、6.5g氰乙酸乙酯(57.6mmol)，加热，35～45℃搅拌反应7小时，TLC检测至中间体6含量≤2％，投入15.1g柠檬酸(72.0mmol)、45g纯化水、75g正丁醇，升温至80～90℃，搅拌1～2小时，降温至20～40℃，搅拌2～4小时；过滤，10g正丁醇和1g水的混合液洗涤固体，20g丙酮洗涤滤饼固体，40～50℃烘干10～12小时，得成品13.2g，收率90.3％，HPLC检测纯度为99.2％。
Claims (10)
1.一种枸橼酸托法替布的制备方法，其特征是，包括以下步骤：
1)以7-叔丁氧羰基-4-氨基-7H-吡咯并[2,3-D]嘧啶和1-苄基-4-甲基-哌啶-3-酮为起始原料，在弱酸性条件下缩合，得到含中间体3的反应液，减压浓缩，直接用于步骤2)；
2)碱性条件下，采用甲基化试剂对中间体3进行甲基化，得到含中间体4的反应液，过滤，减压浓缩，直接用于步骤3)；
3)采用钌和膦配体体系立体对中间体4选择性还原，并在钯催化和氢源下还原脱苄基，加入盐酸析晶得到中间体5；
4)采用三氟乙酸脱除中间体5的Boc基团并采用碱脱除盐酸，得到含中间体6的反应液，萃取，减压浓缩，得到中间体6；
5)碱性条件下，中间体6和氰基乙酸乙酯在30～50℃下进行酯交换，然后加入柠檬酸成盐，降温析晶到目标产物枸橼酸托法替布；
2.如权利要求1所述的一种枸橼酸托法替布的制备方法，其特征是，所述步骤1)中弱酸条件，采用的酸为甲酸或者乙酸。
3.如权利要求1所述的一种枸橼酸托法替布的制备方法，其特征是，所述步骤2)中甲基化试剂为碘甲烷或者硫酸二甲酯。
4.如权利要求1所述的一种枸橼酸托法替布的制备方法，其特征是，所述步骤2)中碱性条件下采用的碱为碳酸钾。
5.如权利要求1所述的一种枸橼酸托法替布的制备方法，其特征是，所述步骤3)中的氢源为甲酸、甲酸钠、甲酸铵或者三乙基硅烷。
6.如权利要求1所述的一种枸橼酸托法替布的制备方法，其特征是，所述步骤3)中的钌和膦配体体系为RU(COD)(Methallyl)2和(R)-MEO-BIPHEP，二者的质量比为1：1～3。
7.如权利要求1所述的一种枸橼酸托法替布的制备方法，其特征是，所述步骤5)中碱性条件所采用的碱为1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯。
8.如权利要求1所述的一种枸橼酸托法替布的制备方法，其特征是，所述步骤4)中间体6的含水量控制在0.5％以下。
9.如权利要求1-8中任一项所述的一种枸橼酸托法替布的制备方法，其特征是，所述步骤1)和4)的反应溶剂为二氯甲烷，所述步骤2)的反应溶剂为丙酮；所述步骤3)的反应溶剂为二氯甲烷和异丙醇，二者的体积比为1～3:1；所述步骤5)的反应溶剂为正丁醇，柠檬酸成盐时加入水。
10.如权利要求1-8中任一项所述的一种枸橼酸托法替布的制备方法，其特征是，所述步骤1)、2)反应温度为20～30℃，反应时间为2～3h；步骤3)的反应温度为10～15℃，反应时间为3～5h；步骤4)的反应温度为0～5℃，反应时间为3～5h；步骤5)的酯交换反应时间为5～8h；柠檬酸成盐的反应温度为80～90℃，反应时间为1～2小时。
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