CN113045448A - 一种乙酰麦氏酸衍生物降解废弃物的回收利用方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种乙酰麦氏酸衍生物降解废弃物的回收利用方法,属于资源化再利用技术领域。本发明通过对乙酰麦氏酸衍生物降解废弃物进行预热处理,再经醇解反应、氨解反应、乙酰化反应以及纯化处理,将乙酰麦氏酸衍生物降解废弃物中的主要成分进行转化,最终得到回收产物,可以作为重要中间体用于西他列汀生产工艺中,实现了西他列汀原料药生产工艺中的废弃物资源化再利用,减少了西他列汀原料药生产工艺中因乙酰麦氏酸衍生物降解造成的经济损失,消除了西他列汀原料药生产过程中因乙酰麦氏酸衍生物降解带来的环境污染问题,推动了西他列汀原料药绿色制药工艺的可持续性发展。
Description
技术领域
本发明涉及资源化再利用技术领域,具体涉及一种乙酰麦氏酸衍生物降解废弃物的回收利用方法。
背景技术
西他列汀由默沙东公司开发,其磷酸盐(商品名Januvia)作为首个DPP-4抑制剂,临床应用于治疗II-型糖尿病,也可将该药物与其它药物(如二甲双胍)组合,联合治疗II-型糖尿病。西他列汀的化学名称为(3R)-3-氨基-1-[3-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氢-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡嗪-7-基]-4-(2,4,5-三氟苯基)丁-1-酮,具有式I所示结构:
默沙东公司公开了以乙酰麦氏酸衍生物5-(1-羟基-2-(2,4,5-三氟苯基)亚乙基)-2,2-二甲基-1,3-二氧杂环-4,6-二酮(结构式如式II所示)为关键中间体,经多步反应合成西他列汀原料药的方法(Journal of the America Chemical Society,2009,131,8798-8804):
在西他列汀原料药的生产过程中,式II所示结构的乙酰麦氏酸衍生物(记为化合物II)通常需要按生产的实际进度进行储存,然而,由于化合物II的稳定性较差,其在储存过程中容易受生产地区的湿度和温度等因素的影响,如受夏天高温天气的影响,而发生降解,造成化合物II的损失,化合物II降解后,其化学结构及物理化学特性已发生改变,不能应用于西他列汀原料药的生产,成为西他列汀原料药生产工艺中待处理的废弃物,导致西他列汀原料药生产成本增加,并且还存在环境污染的问题。
发明内容
本发明的目的在于提供一种乙酰麦氏酸衍生物降解废弃物的回收利用方法,本发明提供的方法实现了西他列汀原料药生产工艺中的废弃物资源化再利用,减少了西他列汀原料药生产工艺中因乙酰麦氏酸衍生物降解造成的经济损失,消除了西他列汀原料药生产过程中因乙酰麦氏酸衍生物降解带来的环境污染问题。
为了实现上述发明目的,本发明提供以下技术方案:
本发明提供了一种乙酰麦氏酸衍生物降解废弃物的回收利用方法,所述乙酰麦氏酸衍生物为5-(1-羟基-2-(2,4,5-三氟苯基)亚乙基)-2,2-二甲基-1,3-二氧杂环-4,6-二酮,其特征在于,包括以下步骤:
将乙酰麦氏酸衍生物降解废弃物在40~80℃条件下进行预热处理,得到预热物料;
在醇类有机溶剂存在条件下,将所述预热物料进行醇解反应,得到醇解物料;
将所述醇解物料与胺化剂混合后进行氨解反应,得到氨解物料;
将所述氨解物料与酰化剂混合后进行乙酰化反应,得到乙酰化物料;
将所述乙酰化物料进行纯化处理,得到回收产物,所述回收产物具有式III所示结构:
式III中R为烷基或苄基。
优选地,所述醇解反应的温度为60~120℃,时间为10~72h。
优选地,所述胺化剂包括氨水、甲酸铵和醋酸铵中的至少一种。
优选地,所述氨解反应的温度为40~100℃,时间为8~24h。
优选地,所述氨解反应后还包括:
将氨解反应后所得体系进行减压蒸馏,将所得残余物溶于乙酸乙酯中,将所得混合物进行水洗,将所得有机层进行减压蒸馏,所得残余物为氨解物料。
优选地,所述酰化剂包括乙酸酐、乙酰氯、乙酰胺和乙酸中的至少一种。
优选地,所述酰化剂与乙酰麦氏酸衍生物降解废弃物的用量比为(0.4~1.2)mL:1g,
优选地,所述乙酰化反应的温度为60~120℃,时间为16~36h。
优选地,所述乙酰化反应后还包括:
将乙酰化反应后所得体系与饱和碳酸氢钠水溶液混合,进行中和处理;将中和处理后所得体系与乙酸乙酯和水混合,进行水洗分层,将所得有机层进行减压蒸馏,所得残余物为乙酰化物料。
优选地,所述纯化处理包括重结晶或柱层析;所述重结晶用溶剂包括甲醇、乙醇、乙酸乙酯、甲苯和石油醚中的至少一种;所述柱层析用洗脱剂为石油醚与乙酸乙酯的混合溶剂,所述洗脱剂中石油醚与乙酸乙酯的体积比为(8~12):1。
本发明提供了一种乙酰麦氏酸衍生物降解废弃物的回收利用方法,所述乙酰麦氏酸衍生物为5-(1-羟基-2-(2,4,5-三氟苯基)亚乙基)-2,2-二甲基-1,3-二氧杂环-4,6-二酮,包括以下步骤:将乙酰麦氏酸衍生物降解废弃物在40~80℃条件下进行预热处理,得到预热物料;在醇类有机溶剂存在条件下,将所述预热物料进行醇解反应,得到醇解物料;将所述醇解物料与胺化剂混合后进行氨解反应,得到氨解物料;将所述氨解物料与酰化剂混合后进行乙酰化反应,得到乙酰化物料;将所述乙酰化物料进行纯化处理,得到具有式III所示结构的回收产物。本发明提供了一种对乙酰麦氏酸衍生物降解废弃物进行转化与回收利用的绿色化学工艺,具体是通过对乙酰麦氏酸衍生物降解废弃物进行预热处理,再经醇解反应、氨解反应、乙酰化反应以及纯化处理,将乙酰麦氏酸衍生物降解废弃物中的主要成分进行转化,最终得到回收产物,可以作为重要中间体用于西他列汀生产工艺中,实现了西他列汀原料药生产工艺中的废弃物资源化再利用,减少了西他列汀原料药生产工艺中因乙酰麦氏酸衍生物降解造成的经济损失,消除了西他列汀原料药生产过程中因乙酰麦氏酸衍生物降解带来的环境污染问题,推动了西他列汀原料药绿色制药工艺的可持续性发展。
具体实施方式
本发明提供了一种乙酰麦氏酸衍生物降解废弃物的回收利用方法,所述乙酰麦氏酸衍生物为5-(1-羟基-2-(2,4,5-三氟苯基)亚乙基)-2,2-二甲基-1,3-二氧杂环-4,6-二酮,包括以下步骤:
将乙酰麦氏酸衍生物降解废弃物在40~80℃条件下进行预热处理,得到预热物料;
在醇类有机溶剂存在条件下,将所述预热物料进行醇解反应,得到醇解物料;
将所述醇解物料与胺化剂混合后进行氨解反应,得到氨解物料;
将所述氨解物料与酰化剂混合后进行乙酰化反应,得到乙酰化物料;
将所述乙酰化物料进行纯化处理,得到回收产物,所述回收产物具有式III所示结构:
式III中R为烷基或苄基。
在本发明中,所述乙酰麦氏酸衍生物为5-(1-羟基-2-(2,4,5-三氟苯基)亚乙基)-2,2-二甲基-1,3-二氧杂环-4,6-二酮,结构式如式II所示:
在西他列汀原料药的生产过程中,式II所示结构的化合物(记为化合物II)通常需要按生产的实际进度进行储存,然而,由于化合物II的稳定性较差,其在储存过程中容易受生产地区的湿度和温度等因素的影响,如受夏天高温天气的影响,而发生降解产生废弃物。在本发明中,所述乙酰麦氏酸衍生物降解废弃物中主要包括三氟苯基丙酮衍生物、三氟苯基乙酰烯酮衍生物、三氟苯基亚乙基-二甲基-二噁英-4-酮衍生物、三氟苯基乙酰乙酸酯衍生物及少量丙酮等。本发明提供的方法即针对乙酰麦氏酸衍生物降解废弃物进行处理,通过对其中的主要成分进行转化与回收利用,减少了西他列汀原料药生产工艺中因化合物II降解造成的经济损失,消除了西他列汀原料药生产过程中因化合物II降解带来的环境污染问题,推动了西他列汀原料药绿色制药工艺的可持续性发展。
本发明将乙酰麦氏酸衍生物降解废弃物在40~80℃条件下进行预热处理,得到预热物料。在本发明中,所述预热处理的温度优选为50~60℃;预热处理的时间优选为0.5~1h。本发明通过预热处理去除乙酰麦氏酸衍生物降解废弃物中的丙酮,避免丙酮在醇解反应中产生副产物。
得到预热物料后,本发明在醇类有机溶剂存在条件下,将所述预热物料进行醇解反应,得到醇解物料。在本发明中,所述醇类有机溶剂优选包括甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丁醇、叔丁醇和苄醇中的至少一种,更优选为甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丁醇、叔丁醇或苄醇,进一步优选为甲醇或乙醇;所述醇类有机溶剂与乙酰麦氏酸衍生物降解废弃物的用量比优选为(3~12)mL:1g,更优选为(4~10)mL:1g。在本发明中,所述醇解反应还可以在醇类有机溶剂和甲苯存在条件下进行,甲苯的存在有利于在高温条件下实现快速醇解;所述甲苯与乙酰麦氏酸衍生物降解废弃物的用量比优选为(3~6)mL:1g,更优选为(4~5)mL:1g。在本发明中,当所述醇解反应所用有机溶剂为醇类有机溶剂和甲苯时,所述醇类有机溶剂的种类以及用量与上述仅采用醇类有机溶剂作为醇解反应溶剂时的种类以及用量一致,在此不再赘述。
本发明优选将预热物料和醇类有机溶剂混合后进行醇解反应;当还采用甲苯时,本发明优选将预热物料、甲苯和醇类有机溶剂混合后进行醇解反应。在本发明中,所述醇解反应的温度优选为60~120℃,更优选为100~120℃,具体是在体系回流状态下进行所述醇解反应;所述醇解反应的时间优选为10~72h,更优选为60~72h,具体采用TLC监测反应进程。在本发明中,醇解反应过程中主要是三氟苯基乙酰烯酮衍生物转化生成三氟苯基乙酰乙酸酯衍生物。
在本发明中,当所述醇解反应仅在醇类有机溶剂存在条件下进行,即不采用甲苯时,所述醇解反应后,本发明优选将所得体系冷却至室温,之后无需进行任何其它后处理,将所得醇解物料直接与胺化剂混合进行氨解反应;在本发明的实施例中,所述室温具体是指25℃。在本发明中,当所述醇解反应在醇类有机溶剂和甲苯存在条件下进行时,所述醇解反应后,本发明优选将所得体系进行减压蒸馏,减压蒸馏所得溶剂(即甲苯)可回收再用,减压蒸馏所得残余物溶解于醇类有机溶剂中,所得混合物作为醇解物料,与胺化剂混合后进行氨解反应;本发明对溶解所述残余物采用的醇类有机溶剂用量没有特殊限定,能够充分溶解所述残余物即可。本发明通过减压蒸馏去除甲苯,有利于后续氨解反应顺利进行。
得到醇解物料后,本发明将所述醇解物料与胺化剂混合后进行氨解反应,得到氨解物料。在本发明中,所述胺化剂优选包括氨水、甲酸铵和醋酸铵中的至少一种,具体可以为醋酸铵,也可以为氨水和醋酸铵;所述氨水的浓度优选为25~28wt%。在本发明中,当采用醋酸铵作为胺化剂时,所述醋酸铵与乙酰麦氏酸衍生物降解废弃物的质量比优选为(1~1.6):1,更优选为(1.2~1.4):1;当采用所述氨水和醋酸铵作为胺化剂时,所述氨水、醋酸铵与乙酰麦氏酸衍生物降解废弃物的用量比优选为(0.7~1.2)mL:(0.5~1.2)g:1g,更优选为(0.9~1)mL:(0.7~1)g:1g;本发明优选采用上述种类的胺化剂,能够有效地将β-羰基酯转化为烯胺结构,有利于后续乙酰化反应顺利进行。在本发明中,所述氨解反应的温度优选为40~100℃,进一步优选为55~60℃;氨解反应的时间优选为8~24h,更优选为20~24h,具体采用TLC监测反应进程。在本发明中,氨解反应过程中三氟苯基乙酰乙酸酯衍生物转化为β-氨基丙烯酸酯衍生物。
所述氨解反应后,本发明优选将氨解反应后所得体系进行减压蒸馏,将所得残余物溶于乙酸乙酯中,将所得混合物进行水洗,将所得有机层进行减压蒸馏,所得残余物为氨解物料。本发明优选将氨解反应后所得体系冷却至室温,之后再进行减压蒸馏。在本发明中,上述两次减压蒸馏所得溶剂均可回收再用。
得到氨解物料后,本发明将所述氨解物料与酰化剂混合后进行乙酰化反应,得到乙酰化物料。在本发明中,所述酰化剂优选包括乙酸酐、乙酰氯、乙酰胺和乙酸中的至少一种,更优选为乙酸酐;所述酰化剂与乙酰麦氏酸衍生物降解废弃物的用量比优选为(0.4~1.6)mL:1g,更优选为(0.6~1.4)mL:1g。在本发明中,所述酰化反应所用有机溶剂优选包括甲苯、二甲苯、二氯甲烷、三氯甲烷、乙酸乙酯、四氢呋喃、1,4-二氧六环和乙腈中的至少一种,更优选为甲苯;所述有机溶剂与乙酰麦氏酸衍生物降解废弃物的用量比优选为(1.5~4)mL:1g,更优选为(1.8~3.5)mL:1g。
在本发明中,所述乙酰化反应的温度优选为60~120℃,更优选为90~120℃;具体是在体系回流状态下进行所述乙酰化反应。在本发明中,所述乙酰化反应的时间优选为16~36h,更优选为20~24h。在本发明中,乙酰化反应过程中β-氨基丙烯酸酯衍生物转化为β-(N-乙酰氨基)丙烯酸酯衍生物。
所述乙酰化反应后,本发明优选将乙酰化反应后所得体系与饱和碳酸氢钠水溶液混合,进行中和处理;将中和处理后所得体系与乙酸乙酯和水混合,进行水洗分层,将所得有机层进行减压蒸馏,所得残余物为乙酰化物料。本发明优选将乙酰化反应后所得体系冷却至室温,之后再与饱和碳酸氢钠水溶液混合,进行中和处理。在本发明中,所述中和处理优选在搅拌条件下进行,所述中和处理的时间优选为15~25min,更优选为20min。本发明采用饱和碳酸氢钠水溶液,与乙酰化反应后体系中产生的醋酸发生中和反应,生成醋酸钠,之后通过乙酸乙酯对产物(即乙酰化物料)进行提取,通过水洗掉醋酸钠。在本发明中,所述减压蒸馏所得溶剂可回收再用。
得到乙酰化物料后,本发明将所述乙酰化物料进行纯化处理,得到回收产物,所述回收产物具有式III所示结构:
式III中R为烷基或苄基。
在本发明中,式III中R为烷基或苄基,优选为烷基,所述烷基优选为碳原子数为1~4的直链烷基或碳原子数为3~4的支链烷基,更优选为甲基或乙基。
在本发明中,所述纯化处理优选包括重结晶或柱层析;所述重结晶用溶剂优选包括甲醇、乙醇、乙酸乙酯、甲苯和石油醚中的至少一种,更优选为甲醇;所述柱层析用洗脱剂优选为石油醚与乙酸乙酯的混合溶剂,所述洗脱剂中石油醚与乙酸乙酯的体积比优选为(8~12):1,更优选为10:1。
下面将结合本发明中的实施例,对本发明中的技术方案进行清楚、完整地描述。显然,所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例,而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例,本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例,都属于本发明保护的范围。
以下实施例针对化合物II发生降解所产生的油状废弃物进行处理,所述油状废弃物中主要含三氟苯基丙酮衍生物(25wt%左右)、三氟苯基乙酰烯酮衍生物(30wt%左右)、三氟苯基亚乙基-二甲基-二噁英-4-酮衍生物(28wt%左右)、三氟苯基乙酰乙酸酯衍生物(8wt%左右)以及丙酮(9wt%左右)。
实施例1
取8.00g化合物II发生降解所产生的油状废弃物在60℃条件下预热30min,得到预热物料;将所述预热物料溶于80mL甲醇中,在搅拌条件下加热至回流(体系温度为105~110℃),维持回流状态进行醇解反应60h(TLC监测反应进程);反应结束后,将所得体系冷却至室温(25℃),加入8mL氨水(浓度为25wt%)和8g醋酸铵,在搅拌条件下加热至55~60℃,进行氨解反应16h(TLC监测反应进程);反应结束后,将所得体系冷却至室温,减压蒸馏回收溶剂,残余物溶于60mL乙酸乙酯中,所得混合物经水洗涤3次(80mL×3),分离有机层并减压蒸馏回收溶剂,残余物溶于20mL甲苯中,并加入8mL乙酸酐,将所得体系加热至回流(体系温度为90~120℃),维持回流状态进行乙酰化反应20h;反应结束后,将所得体系冷却至室温,加入20mL饱和碳酸氢钠水溶液,搅拌20min进行中和处理,之后向所得体系中加入20mL乙酸乙酯和20mL水,进行水洗分层,收集有机层并减压蒸馏回收溶剂,残余物在甲醇中重结晶,得到白色晶体状产物,即为回收产物(以油状废弃物中可回收利用成分为基准,所述回收产物的回收率为42%),化学名称为:6-(Z)-3-N-乙酰氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)丁-2-烯酸甲酯,CAS No.1234321-81-3;所述回收产物具有式III所示结构,其中R为甲基。
本实施例所述回收产物的核磁共振氢谱的表征数据如下:1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ11.08(s,1H),7.02-6.95(m,1H),6.89-6.82(m,1H),4.75(s,1H),4.07(s,2H),3.64(s,3H),2.08(s,3H)。
实施例2
取12.00g化合物II发生降解所产生的油状废弃物在60℃条件下预热30min,得到预热物料;将所述预热物料溶于80mL甲醇中,在搅拌条件下加热至回流(体系温度为105~110℃),维持回流状态进行醇解反应72h(TLC监测反应进程);反应结束后,将所得体系冷却至室温(25℃),加入15mL氨水(浓度为25wt%)和12g醋酸铵,在搅拌条件下加热至55~60℃,进行氨解反应24h(TLC监测反应进程);反应结束后,将所得体系冷却至室温,减压蒸馏回收溶剂,残余物溶于100mL乙酸乙酯中,所得混合物经水洗涤3次(80mL×3),分离有机层并减压蒸馏回收溶剂,残余物溶于30mL甲苯中,并加入10mL乙酸酐,将所得体系加热至回流(体系温度为90~120℃),维持回流状态进行乙酰化反应24h;反应结束后,将所得体系冷却至室温,加入40mL饱和碳酸氢钠水溶液,搅拌20min进行中和处理,之后向所得体系中加入30mL乙酸乙酯和30mL水,进行水洗分层,收集有机层并减压蒸馏回收溶剂,残余物在甲醇中重结晶,得到白色晶体状产物,即为回收产物(以油状废弃物中可回收利用成分为基准,所述回收产物的回收率为45%),化学名称为:6-(Z)-3-N-乙酰氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)丁-2-烯酸甲酯,CAS No.1234321-81-3;所述回收产物具有式III所示结构,其中R为甲基。
本实施例所述回收产物的核磁共振氢谱的表征数据如下:1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ11.08(s,1H),7.02-6.95(m,1H),6.89-6.82(m,1H),4.75(s,1H),4.07(s,2H),3.64(s,3H),2.08(s,3H)。
实施例3
取16.00g化合物II发生降解所产生的油状废弃物在60℃条件下预热30min,得到预热物料;将所述预热物料溶于80mL乙醇中,在搅拌条件下加热至回流(体系温度为105~110℃),维持回流状态进行醇解反应60h(TLC监测反应进程);反应结束后,将所得体系冷却至室温(25℃),加入15mL氨水(浓度为25wt%)和12g醋酸铵,在搅拌条件下加热至55~60℃,进行氨解反应24h(TLC监测反应进程);反应结束后,将所得体系冷却至室温,减压蒸馏回收溶剂,残余物溶于100mL乙酸乙酯中,所得混合物经水洗涤3次(120mL×3),分离有机层并减压蒸馏回收溶剂,残余物溶于30mL甲苯中,并加入10mL乙酸酐,将所得体系加热至回流(体系温度为90~120℃),维持回流状态进行乙酰化反应24h;反应结束后,将所得体系冷却至室温,加入40mL饱和碳酸氢钠水溶液,搅拌20min进行中和处理,之后向所得体系中加入30mL乙酸乙酯和30mL水,进行水洗分层,收集有机层并减压蒸馏回收溶剂,残余物进行柱层析纯化,洗淋剂为石油醚-乙酸乙酯混合液(石油醚与乙酸乙酯体积比为10:1),得到白色晶体状产物,即为回收产物(以油状废弃物中可回收利用成分为基准,所述回收产物的回收率为42%),化学名称为:6-(Z)-3-N-乙酰氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)丁-2-烯酸乙酯;所述回收产物具有式III所示结构,其中R为乙基。
本实施例所述回收产物的核磁共振氢谱的表征数据如下:1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ11.20(s,1H),7.08-7.03(m,1H),6.96-6.88(m,1H),4.80(s,1H),4.16(q,2H,J=6.8Hz),4.14(s,2H),2.15(s,3H),1.28(t,3H,J=7.2Hz)。
实施例4
取6.00g化合物II发生降解所产生的油状废弃物,于60℃条件下预热30min,得到预热物料;将所述预热物料溶于50mL有机溶剂(具体为甲醇-甲苯混合溶剂,甲醇与甲苯的体积比为1:1)中,在搅拌条件下加热至回流(体系温度为120℃),维持回流状态进行醇解反应72h(TLC监测反应进程);反应结束后,将所得体系冷却至室温(25℃),之后减压蒸馏回收溶剂,残余物重新溶于50mL甲醇中,加入8g醋酸铵,在搅拌条件下加热至55~60℃,进行氨解反应24h(TLC监测反应进程);反应结束后,将所得体系冷却至室温,减压蒸馏回收溶剂,残余物溶于20mL甲苯中,并加入8mL乙酸酐,将所得体系加热至回流(体系温度为90~120℃),维持回流状态进行乙酰化反应20h;反应结束后,将所得体系冷却至室温,加入20mL饱和碳酸氢钠水溶液,搅拌20min进行中和处理,之后向所得体系中加入20mL乙酸乙酯和20mL水,进行水洗分层,收集有机层并减压蒸馏回收溶剂,残余物以石油醚-乙酸乙酯混合液(石油醚与乙酸乙酯体积比为10:1)为洗淋剂进行柱层析纯化,得到白色晶体状产物,即为回收产物(以油状废弃物中可回收利用成分为基准,所述回收产物的回收率为47%),化学名称为6-(Z)-3-N-乙酰氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)丁-2-烯酸甲酯,CAS No.1234321-81-3;所述回收产物具有式III所示结构,其中R为甲基。
本实施例所述回收产物的核磁共振氢谱的表征数据如下:1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ11.08(s,1H),7.02-6.95(m,1H),6.89-6.82(m,1H),4.75(s,1H),4.07(s,2H),3.64(s,3H),2.08(s,3H)。
以上所述仅是本发明的优选实施方式,应当指出,对于本技术领域的普通技术人员来说,在不脱离本发明原理的前提下,还可以做出若干改进和润饰,这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。
Claims (10)
2.根据权利要求1所述的回收利用方法,其特征在于,所述醇解反应的温度为60~120℃,时间为10~72h。
3.根据权利要求1所述的回收利用方法,其特征在于,所述胺化剂包括氨水、甲酸铵和醋酸铵中的至少一种。
4.根据权利要求1或所述的回收利用方法,其特征在于,所述氨解反应的温度为40~100℃,时间为8~24h。
5.根据权利要求1、3或4所述的回收利用方法,其特征在于,所述氨解反应后还包括:
将氨解反应后所得体系进行减压蒸馏,将所得残余物溶于乙酸乙酯中,将所得混合物进行水洗,将所得有机层进行减压蒸馏,所得残余物为氨解物料。
6.根据权利要求1所述的回收利用方法,其特征在于,所述酰化剂包括乙酸酐、乙酰氯、乙酰胺和乙酸中的至少一种。
7.根据权利要求6所述的回收利用方法,其特征在于,所述酰化剂与乙酰麦氏酸衍生物降解废弃物的用量比为(0.4~1.2)mL:1g。
8.根据权利要求1所述的回收利用方法,其特征在于,所述乙酰化反应的温度为60~120℃,时间为16~36h。
9.根据权利要求1和6~8任一项所述的回收利用方法,其特征在于,所述乙酰化反应后还包括:
将乙酰化反应后所得体系与饱和碳酸氢钠水溶液混合,进行中和处理;将中和处理后所得体系与乙酸乙酯和水混合,进行水洗分层,将所得有机层进行减压蒸馏,所得残余物为乙酰化物料。
10.根据权利要求1所述的回收利用方法,其特征在于,所述纯化处理包括重结晶或柱层析;所述重结晶用溶剂包括甲醇、乙醇、乙酸乙酯、甲苯和石油醚中的至少一种;所述柱层析用洗脱剂为石油醚与乙酸乙酯的混合溶剂,所述洗脱剂中石油醚与乙酸乙酯的体积比为(8~12):1。
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Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2022188501A1 (zh) * | 2021-03-09 | 2022-09-15 | 台州市生物医化产业研究院有限公司 | 一种乙酰麦氏酸衍生物降解废弃物的回收利用方法 |
Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN102271504A (zh) * | 2008-12-31 | 2011-12-07 | 凯瑞斯德股份有限公司 | 用于制备N-酰化-4-芳基β-氨基酸衍生物的方法和中间体 |
CN102574856A (zh) * | 2009-05-11 | 2012-07-11 | 基因里克斯(英国)有限公司 | 西他列汀的合成 |
CN102702205A (zh) * | 2012-05-16 | 2012-10-03 | 苏州新凯生物医药技术有限公司 | 西他列汀的制备方法 |
CN112341332A (zh) * | 2020-11-11 | 2021-02-09 | 浙江昌明药业有限公司 | 一种西他列汀关键中间体降解废弃物的回收利用方法 |
Family Cites Families (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN101570538B (zh) * | 2008-04-29 | 2011-04-20 | 上海博康精细化工有限公司 | 一种西他列汀中间体的制备方法 |
CN103819475B (zh) * | 2014-02-11 | 2017-04-19 | 浙江新和成股份有限公司 | 一种西他列汀及其盐的合成方法 |
CN104193744A (zh) * | 2014-07-15 | 2014-12-10 | 上海应用技术学院 | 一种西他列汀中间体的制备方法 |
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CN104987338B (zh) * | 2015-07-30 | 2017-07-21 | 新发药业有限公司 | 一种西他列汀磷酸盐关键中间体的制备方法 |
CN113636950B (zh) * | 2020-05-11 | 2023-01-17 | 浙江医药股份有限公司新昌制药厂 | 一种手性4-芳基-β-氨基酸衍生物的制备方法 |
CN113045448A (zh) * | 2021-03-09 | 2021-06-29 | 台州市生物医化产业研究院有限公司 | 一种乙酰麦氏酸衍生物降解废弃物的回收利用方法 |
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2021
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Patent Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN102271504A (zh) * | 2008-12-31 | 2011-12-07 | 凯瑞斯德股份有限公司 | 用于制备N-酰化-4-芳基β-氨基酸衍生物的方法和中间体 |
CN102574856A (zh) * | 2009-05-11 | 2012-07-11 | 基因里克斯(英国)有限公司 | 西他列汀的合成 |
CN102702205A (zh) * | 2012-05-16 | 2012-10-03 | 苏州新凯生物医药技术有限公司 | 西他列汀的制备方法 |
CN112341332A (zh) * | 2020-11-11 | 2021-02-09 | 浙江昌明药业有限公司 | 一种西他列汀关键中间体降解废弃物的回收利用方法 |
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
PENG YANG ET AL.: "Nickel-Catalyzed Asymmetric Transfer Hydrogenation of Olefins for the Synthesis of α- and β-Amino Acids", 《ANGEW. CHEM. INT. ED.》 * |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2022188501A1 (zh) * | 2021-03-09 | 2022-09-15 | 台州市生物医化产业研究院有限公司 | 一种乙酰麦氏酸衍生物降解废弃物的回收利用方法 |
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RJ01 | Rejection of invention patent application after publication | ||
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