CN102271504A - 用于制备N-酰化-4-芳基β-氨基酸衍生物的方法和中间体 - Google Patents

用于制备N-酰化-4-芳基β-氨基酸衍生物的方法和中间体 Download PDF

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Abstract

制备对映体富集的，纯的或富集的和基本上纯的式I化合物[结构]的方法，其中立构中心的R-或S-构型用＊标记，该方法在有机溶剂中，在配合至手性膦配体的过渡金属前体催化剂存在下，氢化式III烯酰胺化合物[结构]，其中Ar是未取代的或取代的苯基，R1和R2选自H，C1-8烷基，C5-12环烷基，芳基和芳基-C1-2-烷基，或R1和R2与它们连接至的氮原子一起形成任选与5-至6-元碳环或杂环系统稠合的C4-r元杂环系统，而其它取代基如本文所定义。

Description

用于制备N-酰化-4-芳基β-氨基酸衍生物的方法和中间体
与有关申请的交叉引用
根据35U.S.C.119(e)，本申请要求保护于2008年12月31日提交的US临时申请序号61/142,037的权益。
发明领域
本发明涉及制备对映体富集的β-氨基酸衍生物的方法，其是药学中的重要手性构造单元和中间体。更具体地，本发明涉及实用、方便和经济地制备对映体富集的β-氨基酸衍生物的新方法，其用于合成已用来治疗II型糖尿病的二肽基肽酶-IV的酰胺抑制剂。
发明背景
本发明提供制备下述通用结构式I代表的对映体富集的β-氨基酸衍生物或其相应的药学中可接受的盐的方法，其具有在立构中心用＊标记的R-构型；
其中Ar是苯基，其是未经取代的或用一至五个独立选自卤素，三氟甲基和三氟甲氧基的取代基取代；Z是OR1，SR1和NR1R2；而P是R3，OR3，和NR3R4；
R1和R2各自独立地是H，C1-8烷基，C5-12环烷基，芳基，或芳基-C1-2烷基；或R1和R2与它们连接至的氮原子一起形成任选含有选自O、S和N-C1-4烷基的额外杂原子的C4-7元杂环系统，所述杂环系统任选与5-至6-元饱和、不饱和或芳族碳环系统或含有一至两个选自O、S和N-C1-4烷基的杂原子的5-至6-元饱和、不饱和或芳族杂环系统稠合，其中所述稠合的环系是未经取代的或用一至两个独立选自羟基，氨基，氟，C1-4烷基，C1-4烷氧基和三氟甲基的取代基取代；并且
R3和R4各自独立地是H，C1-8烷基，C5-12环烷基，芳基，或芳基-C1-2烷基；或R3和R4与它们连接至的氮原子一起形成任选含有选自O、S和N-C1-4烷基的额外杂原子的C4-7元杂环系统。
如WO 03/004498所公开，式I化合物是合成二肽基肽酶-IV的酰胺抑制剂(通式结构II)的重要前体，所述酰胺抑制剂是用来治疗II型糖尿病的可商购药物(商品名，Sitagliptin，JANUVIATM)。
Figure BDA0000072011460000021
如WO 03/004498和WO 04/087650所公开，二肽基肽酶-IV的酰胺抑制剂这样制备：将β氨基酸与稠合杂环进行标准的肽偶联。然而，制备β氨基酸需要许多合成步骤，这使得该方法不实用。
其它途径(WO 2004/085661，WO 2004/085378和WO 2006/081151)牵涉在铑催化剂和Joshiphos配体存在下不对称氢化N-未保护的烯胺或者用手性辅剂氢化烯胺衍生物。然而，高催化剂载量或使用特殊溶剂使得该方法不经济。
如WO 2009/064476所公开，重要中间体β氨基酸经由用BINAP-RuCl2作催化剂不对称氢化N-Boc保护的烯胺制备。然而，即使采用长反应时间(40小时)和升高的温度(80℃)，还是回收24.0％的原料。另外，还提供低对映体过量(ee)。
仍然需要可以合成β氨基酸的实用方法，特别是用于合成二肽基肽酶-IV的酰胺抑制剂的那些方法。
发明概要
本发明应对上述需要。本发明提供以有效的对映选择性方式，在配合至手性膦配体的过渡金属前体存在下，通过过渡金属催化不对称氢化结构式III的前手性烯酰胺制备结构式I的手性β氨基酸衍生物的方法：
Figure BDA0000072011460000031
相应地，本发明的一方面提供制备对映体富集的式I结构所代表的β-氨基酸衍生物的方法，其具有在立构中心用＊标记的R-或S-构型；
其中Ar是苯基，其是未经取代的或用一至五个独立选自卤素，三氟甲基和三氟甲氧基的取代基取代；Z是OR1，SR1和NR1R2；而P是R3，OR3，和NR3R4；
R1和R2各自独立地是H，C1-8烷基，C5-12环烷基，芳基，或芳基-C1-2烷基；或R1和R2与它们连接至的氮原子一起形成任选含有选自O、S和N-C1-4烷基的额外杂原子的C4-7元杂环系统，所述杂环系统任选与5-至6-元饱和、不饱和或芳族碳环系统或含有一至两个选自O、S和N-C1-4烷基的杂原子的5-至6-元饱和、不饱和或芳族杂环系统稠合，其中所述稠合的环系是未经取代的或用一至两个独立选自羟基，氨基，氟，C1-4烷基，C1-4烷氧基和三氟甲基的取代基取代；并且
R3和R4各自独立地是H，C1-8烷基，C5-12环烷基，芳基，或芳基-C1-2烷基；或R3和R4与它们连接至的氮原子一起形成任选含有选自O、S和N-C1-4烷基的额外杂原子的C4-7元杂环系统；其中所述方法，在配合至手性膦配体的过渡金属前体存在下，不对称氢化具有式III结构的化合物。
Figure BDA0000072011460000041
根据本发明该方面的一种实施方式，所述手性膦配体具有根据式IV的结构：
Figure BDA0000072011460000042
其中各R独立地是C1-8烷基，C3-8环烷基或芳基，而P是磷。
根据本发明该方面的又一实施方式，所述过渡金属前体选自[M(单烯烃)2乙酰基丙酮酸盐]，[M(二烯烃)乙酰基丙酮酸盐]，[M(单烯烃)4]X和[M(二烯烃)2]X，其中X是选自甲磺酸根、三氟甲磺酸根，四氟硼酸根，六氟磷酸根和六氟锑酸根的非配位阴离子，而M是铑或铱；和[M(芳烃)Cl2]2，[M(二烯烃)Cl2]n和[M(二烯烃)(η3-2-甲基-1-丙烯基)2]，其中M是钌。优选，所述过渡金属前体是[铑(COD)2]X或[铑(NBD)2]X。
根据本发明该方面的又一实施方式，本发明氢化过程中所用的过渡金属前体与手性二膦配体的催化配合物可以通过将过渡金属种类和手性二膦配体加入反应系统中原位产生。根据本发明该方面的备择实施方式，本发明氢化过程中所用的过渡金属前体与手性二膦配体的催化配合物可以加或不加分离地预先形成，然后加至反应系统。预先形成的配合物由下式代表：
其中X是与上述相同的非配位阴离子，而L是中性配体比如烯烃，优选螯合二烯烃比如1，5-环辛二烯或降冰片二烯，M、R和P相同于前文式IV所述。根据本发明该方面的又一实施方式，有待通过本发明方法不对称氢化的具有式III结构的β烯胺化合物通过在适宜的有机碱存在下与酰化剂反应制备自式V结构所代表的烯胺衍生物(其中氨基是未保护的)：
Figure BDA0000072011460000051
适宜酰化剂的实例包括C2-8-烷基酰氯，芳基酰氯和芳基-C1-2-烷基酰氯；C2-8-烷基酸酐，芳基酸酐和芳基-C1-2-烷基酸酐；和C2-8-烷基氯甲酸酯，芳基氯甲酸酯和芳基-C1-2-烷基氯甲酸酯，比如乙酰氯，乙酸酐，Boc酸酐和氯甲酸苄酯。
本发明的又一方面提供通过本发明程序，随后进行的脱保护程序制备的二肽基肽酶-IV的酰胺抑制剂(通式结构II)。
Figure BDA0000072011460000052
在本发明的又一方面，提供本发明过程中所用的新结构中间体，其用于制备具有式II结构的化合物。也即，提供具有式III结构的化合物：
Figure BDA0000072011460000053
其中Ar是苯基，其是未经取代的或用一至五个独立选自卤素，三氟甲基和三氟甲氧基的取代基取代；
Z是OR1，SR1和NR1R2；而P是R3，OR3，和NR3R4；
R1和R2各自独立选自H，C1-8烷基，芳基，C5-12环烷基和芳基-C1-2-烷基；或R1和R2与它们连接至的氮原子一起形成任选含有选自O、S和N-C1-4-烷基的额外杂原子的C4-7-元杂环系统，所述杂环系统任选与5-至6-元饱和、不饱和或芳族碳环系统或含有一至两个选自O、S和N-C1-4-烷基的杂原子的5-至6-元饱和、不饱和或芳族杂环系统稠合，所述稠合的环系是未经取代的或用一至两个独立选自羟基，氨基，氟，C1-4烷基，C1-4烷氧基和三氟甲基的取代基取代；并且
R3和R4各自独立选自H，C1-8烷基，C5-12环烷基，芳基和芳基-C1-2-烷基；或R3和R4与它们连接至的氮原子一起形成任选含有选自O、S和N-C1-4-烷基的额外杂原子的C4-7-元杂环系统。
根据本发明该方面的一种实施方式，Ar是2，4，5-三氟苯基或2，5-二氟苯基。根据本发明该方面的又一实施方式，P是R3，而R3是H，C1-8烷基或芳基。根据本发明该方面的又一实施方式，P是OR3而R3是叔丁基或任选经取代的苄基。
根据本发明该方面的又一实施方式，Z是OR1或NR1R2。在更特定的实施方式中Z作为NR1R2是具有式VI结构的杂环：
Figure BDA0000072011460000061
其中R5是H，或未经取代的或用一至五个氟取代的C1-4烷基，优选三氟甲基。
通过参照优选实施方式的下述详细说明可以容易地获得对本发明和许多其它期望优势的更完整的理解。
附图说明
图1描述手性光学活性的膦配体BICP，DuPhos，t-BuBisP＊，BPE，FerroTANE，MalPhos，TrichickenPhos，TangPhos，DuanPhos，Binapine和JosiPhos的结构，其中各R独立地是C1-8烷基，C3-8环烷基或芳基，而P是磷。
发明详述
在整个发明中，下述术语具有所指出的含义：
术语“对映体富集的化合物”意指具有大于20％的对映体过量(ee)的光学活性化合物。术语″对映体地纯的化合物″意指ee大于99％的光学活性化合物。术语″对映体地富集的和基本上纯的化合物″意指ee大于约95％但是小于约99％的光学活性化合物。
术语“烷基”意指线性或支化构型的指定长度的烷基。上述烷基的示例是甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，仲丁基，叔丁基，戊基，异戊基，己基，异己基，等。所述烷基是未经取代的或用一至三个独立选自卤素，羟基，羧基，氨基羰基，氨基，C1-4烷氧基和C1-4烷硫基的基团取代。
术语“环烷基”意指含五至十二总碳原子数或该范围内任意数的环脂族基团，例如，环戊基，环己基，环庚基，环辛基等。
术语“芳基”意指芳族基团，优选苯基或萘基，其具有零至五个独立选自卤素，羟基，氨基，C1-4烷基，烷氧基，三氟甲基的取代基。术语“芳烃”意指苯，萘和邻、间或对异丙基甲苯。
术语烯烃意指其含有一个或多个双键的非环状或环状烃，包括芳族环状烃。该术语包括，但不限于，1，5-环辛二烯(COD)和降冰片二烯(NBD)。
术语“杂芳基”意指5-或6-元芳族杂环，其含有至少一个选自O、S和N的环杂原子。杂芳基也包括稠合了其它类型的环比如芳基、环烷基和并非芳族的杂环的杂芳基。杂芳基包括，但不限于，吡咯基，异噁唑基，异噻唑基，吡唑基，吡啶基，噁唑基，1，2，4-噁二唑基，1，3，4-噁二唑基，噻二唑基，噻唑基，咪唑基，三唑基，四唑基，呋喃基，三嗪基，噻吩基，嘧啶基，吡嗪基，苯并异噁唑基，苯并噁唑基，苯并噻唑基，苯并噻二唑基，二氢苯并呋喃基，吲哚啉基，哒嗪基，吲唑基，异吲哚基，二氢苯并噻吩基，吲嗪基，噌啉基，酞嗪基，喹唑啉基，萘啶基，咔唑基，苯并二氧杂环戊烯基，喹喔啉基，嘌呤基，呋咱基，异苯并呋喃基，苯并咪唑基，苯并呋喃基，苯并噻吩基，喹啉基，吲哚基，异喹啉基，和二苯并呋喃基。杂芳基可以是未经取代的或用一至五个独立选自卤素，羟基，氨基，C1-4烷基，烷氧基和三氟甲基的取代基取代。
本发明提供制备式I结构所代表的对映体富集的β-氨基酸衍生物的方法，其具有在立构中心用＊标记的R-或S-构型，其中Ar，P和Z相同于上文关于式I的描述。在本发明的一个方面，预期制备对映体纯或对映体富集的且基本上纯的具有式I结构的化合物的方法。
所述方法，在适宜的有机溶剂中，在配合至手性膦配体的过渡金属前体存在下，不对称地氢化具有式III结构的烯酰胺前体：
Figure BDA0000072011460000081
优选，所述手性膦配体是结构式IV所代表的二膦配体：
Figure BDA0000072011460000082
其中各R独立地是C1-8烷基，C3-8环烷基或芳基，而P是磷。
适宜的手性光学活性膦配体的实例包括，但不限于如附图1所示的BICP，DuPhos，t-BuBisP＊，BPE，FerroTANE，MalPhos，TrichickenPhos，TangPhos，DuanPhos，Binapine和JosiPhos，其中各R独立地是C1-8烷基，C3-8环烷基或芳基，而P是磷。
因为这些光学活性的膦配体存在(R)-或(S)-构型，取决于待制备的式I化合物所希望的绝对构型，可以选择一种构型而不是另一种。通过明智的选择二膦配体的构型，有可能控制氢化产品的构型。
本发明氢化过程中所用的过渡金属前体与手性二膦配体的催化配合物可以(a)通过将过渡金属种类和手性二膦配体加入反应系统中原位产生，或(b)加或不加分离地预先形成，然后加至反应系统中。预先形成的配合物由下式代表：
Figure BDA0000072011460000091
其中X是非配位阴离子，比如甲磺酸根、三氟甲磺酸根、四氟硼酸根、六氟磷酸根和六氟锑酸根，L是中性配体比如烯烃，优选螯合二烯烃，比如1，5-环-辛二烯或降冰片二烯，M是铑、铱或钌，而P是磷。
过渡金属前体的实例包括[M(单烯烃)2乙酰基丙酮酸盐]，[M(二烯烃)乙酰基丙酮酸盐]，[M(单烯烃)4]X和[M(二烯烃)2]X，其中X是选自甲磺酸根、三氟甲磺酸根、四氟硼酸根、六氟磷酸根和六氟锑酸根的非配位阴离子，而M是铑或铱；以及[M(芳烃)Cl2]2，[M(二烯烃)Cl2]n，和[M(二烯烃)(η3-2-甲基-1-丙烯基)2]，其中M是钌。优选，过渡金属前体是[铑(COD)2]X或[铑(NBD)2]X。
本发明不对称氢化反应中所用的催化金属配合物的用量为约1/10000至1/10，优选约1/5000至1/100摩尔/摩尔底物。氢压为约15psi至约1500psi，优选约45psi至约450psi。用于氢化的反应温度为约0℃至约100℃，优选约25至60℃。
本发明的不对称氢化在有机溶剂中进行。适宜的有机溶剂包括芳族烃比如甲苯、苯和氯苯，脂族酯比如乙酸乙酯、乙酸丙酯和乙酸丁酯，醚比如叔丁基甲基醚、二异丙基醚和四氢呋喃，卤化烃比如二氯甲烷和二氯乙烷，和醇比如甲醇、乙醇和异丙醇。它们能够单独使用或作为两种或更多种溶剂的混合物使用。优选，溶剂是醚比如叔丁基甲基醚或四氢呋喃，或醇比如甲醇或乙醇。
因为碳-碳双键旋转受限的性质，烯烃比如具有式III结构的β烯胺化合物存在(Z)-或(E)-几何异构体。用于本发明不对称氢化过程中的具有式III结构的β烯胺化合物期望包括醚(Z)-或(E)-几何异构体，或两种异构体的混合物。
本发明的至少一方面需要最终的对映体富集的化合物具有例如约20％至约99％的ee。在又一实施方式中，所述化合物可以具有约35％至99％的ee。在一种优选实施方式中，最终化合物应具有约40％至约99％的ee。在更优选的实施方式中，最终化合物应具有约45％至约99％的ee，在最优选的实施方式中，对映体富集的和基本上纯的化合物应具有大于95％的ee。在一种实施方式中，对映体富集的和基本上纯的具有式I结构的化合物以97％的ee获得。在又一实施方式中，对映体纯的具有式I结构的化合物以99％的ee获得。在又一实施方式中，对映体富集的化合物以37％或42％的ee获得。
有待通过本发明方法不对称氢化的具有式III结构的β烯胺化合物能够通过在适宜的有机碱存在下与酰化剂反应制备自式V所代表的烯胺衍生物(其中氨基是未保护的)：
Figure BDA0000072011460000101
其中所述酰化剂选自C2-8-烷基酰氯，芳基酰氯和芳基-C1-2-烷基酰氯；C2-8-烷基酸酐，芳基酸酐和芳基-C1-2-烷基酸酐；和C2-8-烷基氯甲酸酯，芳基氯甲酸酯和芳基-C1-2-烷基氯甲酸酯。优选的酰化剂包括乙酰氯，乙酸酐，Boc酸酐和氯甲酸苄酯。
适宜的有机碱包括选自三乙胺，三丁胺，二异丙基乙胺，二甲基苯胺，吡啶，N，N-二甲基-4-氨基吡啶(DMAP)，1.8-二氮杂二环[5.4.0]-7-十一烯(DBU)和1，4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷(DABCO)的一种或多种化合物，优选吡啶和DMAP。
用于制备具有式V结构的氨基-未保护的烯胺化合物的方法是本领域普通技术人员所已知的。例如，所述化合物可以包括描述于WO04/085378的式V结构。
本发明将进一步描述于下述实施例，其并不期望限制本发明并且能够在本发明范围内进行修改。全部份额和百分比是指重量，除非另有指出，而全部温度都是指摄氏度。溶剂是HPLC级和不加进一步纯化地使用。
实施例
实施例1-4-(2，4，5-三氟苯基)乙酰乙酸甲酯
Figure BDA0000072011460000111
在0℃，向2，4，5-三氟苯基乙酸(42.2g，222mmol)的THF(400mL)溶液分批加入1，1’-羰基二咪唑(39.5g，244mmol)。将混合物温热至室温持续1h，在室温下再搅拌1小时，转移至含有1.1当量甲基丙二酸镁的又一烧瓶。继续搅拌24小时，用1N HCl淬灭。混合物用二氯甲烷萃取，有机相用饱和碳酸氢钠，然后盐水洗涤，然后在硫酸钠上干燥，过滤，蒸发。自异丙醇/水结晶残余物，提供42.2g(77.3％)的灰白固体。1H NMR(300MHz，CDCl3)7.10-6.90(m，2H)，3.85(s，2H)，3.78(s，3H)，3.55(s，2H)
实施例2-(Z)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁-2-烯酸甲酯
Figure BDA0000072011460000112
在回流下，将来自实施例1的4-(2，4，5-三氟苯基)乙酰乙酸甲酯(25.0g，102mmol)和乙酸铵(38.5g，500mmol)在甲醇(250ml)中的混合物搅拌直至原料完全消失(～4小时)。然后浓缩整个反应混合物，换为二氯甲烷，过滤。过滤物用水，然后盐水洗涤，然后在硫酸钠上干燥，过滤，蒸发。在加入己烷的情况下残余油状物固化。过滤收集固体，干燥，提供22.4g的烯胺产品(89.6％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)7.12-7.03(m，1H)，6.99-6.90(m，1H)，4.56(s，1H)3.65(s，3H)，3.40(s，2H)
实施例3-(Z)-3-[N-(叔-丁氧基羰基)氨基]-4-(2，4，5-三氟苯基)丁-2-烯酸甲酯
Figure BDA0000072011460000121
在0℃，分批向实施例2的(Z)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁-2-烯酸甲酯(1.95g，7.96mmol)和DMAP(1.07g，8.76mmol)的乙腈(20mL)溶液加入Boc酸酐(3.84g，17.6mmol)。在室温下搅拌反应混合物过夜，用1N HCl淬灭，用乙酸乙酯萃取(3x 20mL)。经合并的有机相用饱和碳酸氢钠，然后盐水洗涤，然后在硫酸钠上干燥，过滤，蒸发。油状残余物与甲醇制浆，提供白色固体(0.889g，32.4％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)10.42(s，1H)7.15-7.05(m，1H)，6.95-6.90(m，1H)，4.70(s，1H)，4.08(s，2H)，3.65(s，3H)，1.45(s，9H)。
实施例4-(R)-3-[N-(叔-丁氧基羰基)氨基]-4-(2，4，5-三氟苯基)丁酸甲酯
Figure BDA0000072011460000122
在N2气氛下，将1.28g(3.71mmol)的实施例3的(Z)-3-[N-(叔-丁氧基羰基)氨基]-4-(2，4，5-三氟苯基)丁-2-烯酸甲酯，2.2mgTangPhosRh(COD)BF4和10mL THF加至压力容器。N2气氛用H2(10巴)替换。在室温下，搅拌混合物18小时。将反应溶液通过硅胶垫，蒸发至干。该反应提供定量收率和99.0％的ee。1H NMR(300MHz，CDCl3)7.10-7.00(m，1H)，6.95-6.85(m，1H)，5.10(m，1H)，4.20-4.10(m，1H)，3.70(s，3H)，2.85(m，1H)，2.60-2.50(m，1H)，1.39(s，9H)
实施例5-(R)-3-[N-(叔-丁氧基羰基)氨基]-4-(2，4，5-三氟苯基)丁酸
Figure BDA0000072011460000123
向实施例4的(R)-3-[N-(叔-丁氧基羰基)氨基]-4-(2，4，5-三-氟苯基)丁酸甲酯(1.28g，3.69mmol)的15mL THF和15mL水溶液加入3当量LiOH·H2O。搅拌反应混合物16小时。加入10ml饱和NaHCO3。蒸发THF，用NaHSO4将水溶液酸化至pH 2-3，然后用乙酸乙酯萃取(3X 15mL)。经合并的有机相用盐水洗涤，在Na2SO4上干燥。在真空中浓缩，提供1.17g的白色固体(95.1％)。1H NMR(300MHz，CD3OD)7.13-7.03(m，2H)，4.20-4.10(m，1H)，3.00-2.90(m，1H)，2.75-2.60(m，1H)，2.45-2.55(m，2H)，1.35(s，9H)
实施例6-(Z)-3-N-乙酰氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁-2-烯酸甲酯
Figure BDA0000072011460000131
将实施例2的(Z)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁-2-烯酸甲酯(4.90g，20mmol)，吡啶(4.8ml)和乙酸酐(4.80g，mmol)的THF(30ml)溶液加热至回流16小时。在室温下搅拌反应混合物，用1N HCl淬灭，用乙酸乙酯萃取(3x 20ml)。经合并的有机相用饱和碳酸氢钠，然后盐水洗涤，然后在硫酸钠上干燥。浓缩，随后通过快速色谱法纯化，提供4.03g的产品(70.3％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)11.14(s，1H)7.10-7.00(m，1H)，6.96-6.87(m，1H)，4.81(s，1H)，4.14(s，2H)，3.70(s，3H)，2.14(s，3H)。
实施例7-(R)-3-N-乙酰氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁酸甲酯
Figure BDA0000072011460000132
在N2气氛下，将2.30g(8.01mmol)的实施例6的(Z)-3-[N-(叔-丁氧基羰基)氨基]-4-(2，4，5-三氟苯基)丁-2-烯酸甲酯，4.6mgTangPhosRh(COD)BF4和20ml THF加至压力容器。N2气氛用H2(10巴)替换。在室温下搅拌混合物18小时。蒸发反应溶液至干，提供定量收率和97.0％的ee。1H NMR(300MHz，CDCl3)7.08-7.02(m，1H)，7.00-6.87(m，1H)，6.25-6.23(m，1H)，4.50-4.35(m，1H)，3.70(s，3H)，2.90-2.80(m，2H)，2.62-2.42(m，2H)，1.92(s，3H)
实施例8-(R)-3-[N-(叔-丁氧基羰基)氨基]-4-(2，4，5-三氟苯基)丁酸
Figure BDA0000072011460000141
将实施例7的(R)-3-N-乙酰氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁酸甲酯的6NHCl悬浮液加热至回流过夜。将透明溶液蒸发至干，将残余物溶于碳酸钠溶液(0.85g，20ml H2O中)。在0℃，在搅拌下向该溶液逐滴加入Boc2O(1.92g，8.81mmol)的THF(20ml)溶液。在搅拌下，将混合物温热至室温1h。蒸发THF，用NaHSO4将水溶液酸化至pH 2-3，然后通过乙酸乙酯萃取(3X 15ml)。经合并的有机相用盐水洗涤，在Na2SO4上干燥。在真空中浓缩，提供2.32g的白色固体(86.9％)。1H NMR(300MHz，CD3OD)7.13-7.03(m，2H)，4.20-4.10(m，1H)，3.00-2.90(m，1H)，2.75-2.60(m，1H)，2.45-2.55(m，2H)，1.35(s，9H)
实施例9-(R)-叔丁基-4-氧代-4-[3-(三氟甲基)-5，6-二氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7(8H)-基]-1-(2，4，5-三氟苯基)-丁烷-2-基氨基甲酸酯
Figure BDA0000072011460000142
在0℃，向实施例8的(R)-3-[N-(叔-丁氧基羰基)氨基]-4-(2，4，5-三氟-苯基)丁酸(0.333g，1mmol)和3-(三氟甲基-5，6，7，8-四氢-1，2，4-三唑并[4，3a]吡嗪(0.192g，1mmol)的DMF(12ml)溶液加入HOBT(0.162g，1.2mmol)和EDC(0.230g。1.2mmol)。在室温下搅拌16小时之后，蒸发DMF，残余物用乙酸乙酯萃取(3X 20ml)。有机萃取物用NaHSO4水溶液，然后NaHCO3，然后盐水洗涤，然后在Na2SO4上干燥。浓缩，随后通过快速色谱法纯化，提供0.375g的标题化合物(71.8％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)7.10-7.00(m，1H)，7.00-6.90(m，1H)，5.25-5.35(br，1H)，5.10-5.00(m，1H)，4.90(s，1H)，4.30-3.90(m，5H)，3.00-2.90(m，2H)，2.80-2.60(m，2H)，1.35(s，9H)
实施例10-(Z)-叔丁基-4-氧代-4-[3-(三氟甲基)-5，6-二氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7(8H)-基]-1-(2，4，5-三氟苯基)-丁-2-烯-2-基氨基甲酸酯
Figure BDA0000072011460000151
向(Z)-4-氧代-4-[3-(三氟甲基)-5，6-二氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7(8H)-基]-1-(2，4，5-三氟苯基)-丁-2-烯-2-胺(2.00g，4.94mmol)和三乙基胺(1.00g，9.88mmol)的二氯甲烷(100mL)溶液加入Boc酸酐(2.15g，9.85mmol)。在回流下搅拌反应混合物40小时。浓缩，随后通过快速色谱法纯化，提供1.24g的产品(49.8％)。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)11.27(s，1H)7.56-7.50(m，1H)，5.63(s，1H)，5.00-4.94(m，2H)，4.06-4.00(m，4H)，1.35(s，9H)。
实施例11-(R)-叔丁基-4-氧代-4-[3-(三氟甲基)-5，6-二氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7(8H)-基]-1-(2，4，5-三氟苯基)-丁烷-2-基氨基甲酸酯
Figure BDA0000072011460000152
在N2气氛下，将0.10g(0.20mmol)的实施例10的Z)-叔丁基-4-氧代-4-[3-(三氟甲基)-5，6-二氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7(8H)-基]-1-(2，4，5-三氟苯基)-丁-2-烯-2-基氨基甲酸酯，5.7mg的TangPhosRh(COD)BF4和5.0ml三氟乙醇加至压力容器。N2气氛用H2(50巴)替换。在90℃搅拌混合物16小时。蒸发反应溶液至干，提供定量收率和37.7％的ee。
实施例12-(R)-叔丁基-4-氧代-4-[3-(三氟甲基)-5，6-二氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7(8H)-基]-1-(2，4，5-三氟苯基)-丁烷-2-基氨基甲酸酯
Figure BDA0000072011460000161
在N2气氛下，将0.10g(0.20mmol)的实施例10的(Z)-叔丁基-4-氧代-4-[3-(三氟甲基)-5，6-二氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7(8H)-基]-1-(2，4，5-三氟苯基)-丁-2-烯-2-基氨基甲酸酯，6.7mg的(Sp，Rc)-DuanPhosRh(COD)BF4和5.0ml三氟乙醇加至压力容器。N2气氛用H2(50巴)替换。在90℃搅拌混合物16小时。蒸发反应溶液至干，提供定量收率和44.2％的ee。
实施例13-(R)-4-氧代-4-[3-(三氟甲基)-5，6-二氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7(8H)-基]-1-(2，4，5-三氟苯基)丁烷-2-胺盐酸盐
Figure BDA0000072011460000162
向实施例9的{(1R)-3-氧代-1-(2，4，5)-三氟苄基}-3-[3-(三氟甲基)-5，6-二氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7(8H)-基]丙基}氨基甲酸叔丁酯(0.193mg)的甲醇溶液加入20ml饱和盐酸甲醇溶液。在反应完成之后，浓缩溶液，提供白色固体。1H NMR(300MHz，CD3OD)7.50-7.30(m，1H)，7.30-7.15(m，1H)5.05(m，2H)4.50-3.75(m，5H)，3.20-2.80(m，4H)。
虽然本发明已由优选实施方式和使用方法所公开，应理解其许多备择对象、修饰和变化是可能的，而不背离本发明。从而，本发明期望包涵全部上述备择对象、修饰变化，其对本领域技术人员来说可以是明显的并且涵盖在此后所附的权利要求中。

Claims (16)

1.制备对映体富集的具有式I结构的化合物的方法：
Figure FDA0000072011450000011
其中立构中心的R-或S-构型用＊标记；该方法包括氢化具有式III结构的烯酰胺化合物的步骤：
Figure FDA0000072011450000012
在有机溶剂中，在配合至手性膦配体的过渡金属前体催化剂存在下；
其中Ar是苯基，其是未经取代的或用一至五个独立选自卤素、三氟甲基和三氟甲氧基的取代基取代；
Z是OR1，SR1和NR1R2；而P是R3，OR3，和NR3R4；
R1和R2各自独立选自H，C1-8烷基，C5-12环烷基，芳基和芳基-C1-2-烷基；或R1和R2与它们连接至的氮原子一起形成任选含有选自O、S和N-C1-4-烷基的额外杂原子的C4-7-元杂环系统，所述杂环系统任选与5-至6-元饱和、不饱和或芳族碳环系统或者含有一至两个选自O、S和N-C1-4-烷基的杂原子的5-至6-元饱和、不饱和或芳族杂环系统稠合，所述稠合的环系是未经取代的或用一至两个独立选自羟基，氨基，氟，C1-4烷基，C1-4烷氧基和三氟甲基的取代基取代；和
R3和R4各自独立选自H，C1-8烷基，芳基，C5-12环烷基和芳基-C1-2-烷基；或R3和R4与它们连接至的氮原子一起形成任选含有额外的选自O、S和N-C1-4-烷基的杂原子的C4-7-元杂环系统。
2.权利要求1的方法，其中通过在有机碱存在下，在有机溶剂中，将具有式V结构的化合物：
与酰化剂反应来制备具有式III结构的所述化合物。
3.权利要求1的方法，其中所述过渡金属前体是[M(COD)2]X或[M(NBD)2]X，其中X是选自甲磺酸根、三氟甲磺酸根、四氟硼酸根、六氟磷酸根和六氟锑酸根的非配位阴离子；而M是铑或铱。
4.权利要求1的方法，其中所述手性膦配体是光学活性的手性二膦配体。
5.权利要求4的方法，其中所述二膦配体选自BICP，DuPhos，t-BuBisP＊，BPE，FerroTANE，MalPhos，TrichickenPhos，TangPhos，DuanPhos，Binapine和JosiPhos。
6.权利要求2的方法，其中所述酰化剂选自C2-8烷基酰氯、芳基酰氯和芳基-C1-2-烷基酰氯；C2-8烷基酸酐、芳基酸酐和芳基-C1-2-烷基酸酐；和C2-8烷基氯甲酸酯、芳基氯甲酸酯和芳基-C1-2-烷基氯甲酸酯。
7.权利要求6的方法，其中所述酰化剂是乙酰氯，乙酸酐，Boc酸酐或氯甲酸苄酯。
8.结构式III的化合物：
Figure FDA0000072011450000031
其中Ar是苯基，其是未经取代的或用一至五个独立选自卤素、三氟甲基和三氟甲氧基的取代基取代；
Z是SR1和NR1R2；而P是R3，OR3，和NR3R4；
R1和R2各自独立选自H，C1-8烷基，芳基，C5-12环烷基和芳基-C1-2-烷基；或R1和R2与它们连接至的氮原子一起形成任选含有选自O、S和N-C1-4-烷基的额外杂原子的C4-7-元杂环系统，所述杂环系统任选与5-至6-元饱和、不饱和或芳族碳环系统或含有一至两个选自O、S和N-C1-4-烷基的杂原子的5-至6-元饱和、不饱和或芳族杂环系统稠合，所述稠合的环系是未经取代的或用一至两个独立选自羟基，氨基，氟，C1-4烷基，C1-4烷氧基和三氟甲基的取代基取代；并且
R3和R4各自独立选自H，C1-8烷基，芳基，C5-12环烷基和芳基-C1-2-烷基；或R3和R4与它们连接至的氮原子一起形成任选含有选自O、S和N-C1-4-烷基的额外杂原子的C4-7-元杂环系统。
9.权利要求8的化合物，其中Ar是2，4，5-三氟苯基，或2，5-二氟-苯基。
10.权利要求8的化合物，其中P是R3。
11.权利要求10的化合物，其中R3是H，C1-8烷基或芳基。
12.权利要求8的化合物，其中P是OR3。
13.权利要求12的化合物，其中R3是叔丁基或任选经取代的苄基。
14.权利要求8的化合物，其中Z是SR1或NR1R2。
15.权利要求14的化合物，其中NR1R2是具有式VI结构的杂环：
Figure FDA0000072011450000041
其中R5是H，或未经取代的或用一至五个氟取代的C1-4烷基。
16.权利要求15的化合物，其中所述R5是三氟甲基。
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