CN106928081A - 稠合环γ‑ 氨基酸衍生物及其制备方法和在医药上的应用 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种稠合环γ‑氨基酸衍生物及其制备方法和在医药上的应用，具体而言涉及如通式(I)所示的稠合环γ‑氨基酸衍生物，或者其立体异构体、溶剂化物、代谢产物、前药、药学上可接受的盐或共晶，包含其的药物组合物以及本发明化合物或组合物在镇痛领域的用途，其中，通式(I)中各取代基的定义与说明书的定义相同。
Description
技术领域
本发明涉及一种通式(I)所示的稠合环γ-氨基酸衍生物，或者其立体异构体、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，其药物组合物以及在镇痛领域的用途。
背景技术
电压门控钙通道由α1亚单位和辅助蛋白α2δ、β、γ亚基共同构成。α2δ蛋白可以调节钙通道的密度及钙通道电压依赖性动力学(Felix et al(199 7)J.Neuroscience 17:6884-6891；Klugbauer et al(1999)J.Neuroscience 19:684-691；Hobom et al(2000)Eur.J.Neuroscience 12:1217-1226；and Qin et al(2002)Mol.Pharmacol.62:485-496)。已经证实，对电压依赖性钙通道亚基α2δ表现出高亲合力结合的化合物可有效治疗疼痛，例如普瑞巴林和加巴喷丁。在哺乳动物中，α2δ蛋白有4个亚型，每个亚型均由不同的基因编码。α2δ亚型1和亚型2与普瑞巴林表现出高亲和力，而α2δ亚型3和亚型4无显著的药物结合力。
然而，对于加巴喷丁，其较大程度改善糖尿病周围神经病变患者病痛的比例约为60％(Acta Neurol.Scand.101:359-371,2000)，对于普瑞巴林，虽然其耐受性优于加巴喷丁，但其安全性更低，且有滥用或者使患者产生依赖的可能(Am J Health SystPharm.2007；64(14):1475-1482)。
鉴于加巴喷丁和普瑞巴林的局限性，需要开发新的具有更好药效的化合物。
WO2002085839描述了可治疗癫痫、神经变性障碍、疼痛等疾病的二环氨基酸类似物及其衍生物、前药以及可药用盐和溶剂合物，其通式化合物如下：
其中R1、R2各自独立地选自氢、C1-6直链或支链烷基、C3-6环烷基、苯基或苯甲基，且式(XVII)中，R1、R2同时为氢，该文献的化合物与本发明的化合物结构差异较大，不认为此文献中具体描述是本发明的一部分。
WO2004031124说明书中记载了其发明发合物作为中间体可制得的下式氨基酸衍生物，其通式化合物如下：
其中n选自0、1或2，R1、R1a、R2、R2a、R3、R3a、R4和R4a各自独立地选自氢、C1-6直链或支链烷基，或者R1和R2、或R2和R3结合形成任选被1或2个C1-6烷基取代的C3-7环烷基，该文献的化合物与本发明的化合物结构差异较大，不认为此文献中具体描述是本发明的一部分。
WO2009041453描述了可治疗疼痛的稠合环γ-氨基酸衍生物或其药用盐，其通式化合物如下：
其中R1、R2、R2'、R4、R5、R6、R7、R8、R8'各自独立地选自氢、卤素、C1-6烷基或者R2和R2'与它们结合的碳原子一起形成C3-7环烷基，R3为氢、卤素、C1-6烷基、C1-6烷基卤基团、羟基C1-6烷基、硫烷基C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6烷基硫烷基、C1-6烷基硫烷基C1-6烷基、C2-7酰基硫代C1-6烷基、C2-7酰氧基C1-6烷基或C3-7环烷基，不认为此文献中具体描述是本发明的一部分。WO2010079668描述了可治疗疼痛的稠合环γ-氨基酸衍生物或其药用盐，其通式化合物如下：
其中R1、R5各自独立地选自氢或C1-6烷基，R2、R3、R4和R4'各自独立地选自氢原子、C1-6烷基或C3-6环烷基，或者R4和R4'相结合形成C3-6环烷基，R6选自氢、C1-6烷基或氨基保护基，R7选自氢、C1-6烷基或羧基保护基，R8和R8'相同或不同，各自独立地选自氢、卤素、C1-6烷基硫基、C1-6烷氧基或C1-6硫烷基，或者R8和R8'与它们结合的碳原子一起形成C3-6环烷基，该文献的化合物与本发明的化合物结构差异较大，不认为此文献中具体描述是本发明的一部分。
WO2010084798A1描述了可治疗疼痛的稠合环γ-氨基酸衍生物或其药用盐，其通式化合物如下：
其中R1选自氢或C1-6烷基，R2选自氢、卤素、C1-6烷基、卤素取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基或C1-6烷硫基，R3选自氢、卤素、C1-6烷基、卤素取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基或C1-6烷硫基，R41选自氢或C1-6烷基，m和n独立选自0、1或2。该文献的化合物与本发明的化合物结构有差异，不认为此文献中具体描述是本发明的一部分。
发明内容
本发明的一个目的是提供一种结构新颖、药效好的稠合环γ-氨基酸衍生物，或者其所有的立体异构体、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐、共晶或者前药，
本发明的另一目的在于提供一种包括所述的稠合环γ-氨基酸衍生物或者其立体异构体、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐、共晶或者前药的药物组合物。
本发明的另一目的在于提供所述稠合环γ-氨基酸衍生物或者其所有的立体异构体、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐、共晶或者前药以及所述的药物组合物在镇痛领域的用途。
本发明涉及一种通式(I)所示的化合物，或者其所有的立体异构体、溶剂化物、前药代谢产物、药学上可接受的盐或共晶：
其中：
R1选自H、F、Cl、Br、I或C1-6烷基，所述的烷基任选进一步被0至3个选自F、Cl、Br、I、羟基、C1-6烷基、3至6元碳环基或者3至6元杂环基所取代；
R2选自H、C1-6烷基或氨基保护基；
R3选自H、C1-6烷基或羧基保护基；
环A选自4至9元的碳环，所述的碳环任选进一步被0至5个Ra取代，所述的碳环为单环或者双环，且所述碳环为饱和环或不饱和环；
Ra各自独立的选自F、Cl、Br、I、氰基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基或C3-6环烷基，所述的烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基或环烷基任选进一步被0至3个选自F、Cl、Br、I、羟基、C1-6烷基、3至6元碳环基或者3至6元杂环基所取代；
作为选择，两个Ra直接相连形成1个3至6元的碳环，所述的碳环任选进一步被0至3个选自F、Cl、Br、I、CF3、C1-4烷基或C1-4烷氧基的取代基所取代。
本发明的通式(I)所示的化合物，条件是，A不为
本发明的一种优选方案，通式(I)所示的化合物，或者其立体异构体、溶剂化物、代谢产物、前药、药学上可接受的盐或共晶：
R1选自H、F、Cl、Br、I或C1-6烷基，优选H、F、Cl、Br、I或C1-4烷基，更优选H、F、Cl、Br、I、甲基、乙基、丙基或丁基，所述的烷基、甲基、乙基、丙基或丁基任选进一步被0至3个选自F、Cl、Br、I、羟基、C1-6烷基、3至6元碳环基或者3至6元杂环基所取代所；
R2选自H、C1-6烷基或氨基保护基，优选H、甲基、乙基、丙基、丁基或氨基保护基，所述的氨基保护基优选C1-6烷氧基羰基、C1-6烷基酰基、C6-10芳基酰基、C3-15环烷基氧基羰基、C6-10芳基亚甲基、C3-10杂芳基亚甲基、苄基、三苯甲基或邻苯二甲酰基，所述的烷氧基羰基、烷基酰基、芳基酰基、环烷基氧基羰基、芳基亚甲基或杂芳基亚甲基任选进一步被0至5个选自F、Cl、Br、I、羟基、硝基、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基或3至15元碳环基所取代，更优选甲酰基、乙酰基、苯基酰基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、叔丁氧基羰基、苄基氧基羰基、苯氧基羰基、9-芴基甲基氧基羰基、金刚烷基氧基羰基、苄基羰基、苄基、三苯甲基或邻苯二甲酰基；
R3选自H、C1-6烷基或羧基保护基，优选H、甲基、乙基、丙基、丁基或氨基保护基，所述的羧基保护基优选C1-6烷基、苄基、C1-6烷基-(＝O)O-C1-6烷基-、C1-6烷基-O(＝O)-C1-6烷基-、(C1-6烷基)3硅基、(2-甲基硫代)-乙基、3-甲基-2-丁烯基、5-茚满基或3-2-苯并[C]呋喃酮亚基，优选甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、新丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、正己基、三氯乙基、苄基、对硝基苄基、邻硝基苄基、对甲氧基苄基、对叔丁基苄基、乙酰氧基甲基、丙酰氧基甲基、丁酰氧基甲基、异丁酰氧基甲基、戊氧基甲基、新戊酰氧基甲基、乙酰氧基乙基、乙酰氧基丙基、乙酰氧基丁基、丙酰氧基乙基、丙酰氧基丙基、丁酰氧基乙基、异丁酰氧基乙基、新戊酰氧基乙基、己酰氧基乙基、异丁酰氧基甲基、乙基丁酰氧基甲基、二甲基丁酰氧基甲基、戊酰氧基乙基、甲氧基羰氧基甲基、乙氧基羰氧基甲基、丙氧基羰氧基乙基、异丙氧基羰氧基乙基、叔丁氧基羰氧基甲基、甲氧基羰氧基乙基、乙氧基羰氧基乙基、异丙氧基羰氧基乙基、叔丁基二甲基甲硅烷基、三甲基甲硅烷基、甲氧基甲基、乙氧基甲基、丙氧基甲基、异丙氧基甲基、(2-甲基硫代)-乙基、3-甲基-2-丁烯基、5-茚满基和3-2-苯并[C]呋喃酮亚基；
环A选自4至9元的碳环，优选4至7元的碳环，更优选 所述的碳环、 任选进一步被0至5个Ra取代，所述的碳环为单环或者双环，且所述碳环为饱和环或不饱和环；
Ra各自独立的选自F、Cl、Br、I、氰基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基或C3-6环烷基，优选H、F、Cl、Br、I、氰基、甲基、乙基、丙基、丁基、乙烯基、丙烯基、烯丙基、乙炔基、丙炔基、炔丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、甲硫基、乙硫基、环丙基、环丁基、环戊基或环己基，所述的烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、环烷基、优选H、F、Cl、Br、I、氰基、甲基、乙基、丙基、丁基、乙烯基、丙烯基、烯丙基、乙炔基、丙炔基、炔丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、甲硫基、乙硫基、环丙基、环丁基、环戊基或环己基任选进一步被0至3个选自F、Cl、Br、I、羟基、C1-6烷基、3至6元碳环基或者3至6元杂环基所取代；
作为选择，两个Ra直接相连形成1个3至6元的碳环，所述的碳环任选进一步被0至3个选自F、Cl、Br、I、CF3、C1-4烷基或C1-4烷氧基的取代基所取代，优选被0至3个选自F、Cl、Br、I、CF3、甲基、乙基、丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基或丙氧基的取代基所取代。
本发明的一种优选方案，通式(I)所示的化合物，或者其立体异构体、溶剂化物、代谢产物、前药、药学上可接受的盐或共晶：
环A选自 所述的 任选进一步被0至5个Ra取代；
Ra各自独立的选自F、Cl、Br、I、氰基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基或C3-6环烷基，所述的烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基或环烷基任选进一步被0至3个选自F、Cl、Br、I、羟基、C1-6烷基、3至6元碳环基或者3至6元杂环基所取代；
作为选择，两个Ra直接相连并与其连接的碳原子一起形成1个3至6元的碳环，所述的碳环任选进一步被0至3个选自F、Cl、Br、I、CF3、C1-4烷基或C1-4烷氧基的取代基所取代。其余取代基的定义与前述相同。
本发明优选方案，本发明涉及化合物选自，但不限于：
本发明还提供了一种药物组合物，所述的药物组合物包括通式通式(I)所述的化合物或其所有的立体异构体、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐、共晶或者前药，和一种或者多种药学上可接受的载体和/或赋形剂。
本发明还提供了所述通式(I)所示的化合物，或者其所有的立体异构体、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐、共晶或前药，或者所述的药物组合物，在制备用于治疗和/或预防疼痛的药物中的用途。具体地，本发明还提供了所述的通式(I)所示的化合物或其立体异构体、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐、共晶或者前药，或者所述的药物组合物，在制备用于治疗和/或预防选自以下一种或多种疾病的药物中的用途：治疗疱疹后神经痛、三叉神经痛、偏头痛、与骨关节炎或关节风湿病相关的疼痛、下背疼痛、坐骨神经痛、牙痛、由烧伤引起的疼痛、由糖尿病性神经病引起的疼痛、由化疗诱导的神经病变引起的疼痛、与HIV相关的神经痛、与AIDS相关的神经痛、与癌症相关的神经痛或非神经痛、急性或慢性紧张性头痛、手术后疼痛、纤维肌痛、癫痫、广泛性焦虑症或者不宁腿综合征。
除非有相反的陈述，在本发明中使用的术语具有下述含义。
本发明所述基团和化合物中所涉及的碳、氢、氧、硫、氮或F、Cl、Br、I均包括它们的同位素情况，及本发明所述基团和化合物中所涉及的碳、氢、氧、硫或氮任选进一步被一个或多个它们对应的同位素所替代，其中碳的同位素包括12C、13C和14C，氢的同位素包括氕(H)、氘(D，又叫重氢)、氚(T，又叫超重氢)，氧的同位素包括16O、17O和18O，硫的同位素包括32S、33S、34S和36S，氮的同位素包括14N和15N，氟的同位素包括17F和19F，氯的同位素包括35Cl和37Cl，溴的同位素包括79Br和81Br。
“烷基”是指1至20个碳原子的直链或支链饱和脂肪族烃基，优选为1至8个碳原子的烷基，更优选为1至6个碳原子的烷基，进一步优选为1至4个碳原子的烷基。非限制性实施例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、新丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、正己基及其各种支链异构体；所述的烷基可以任选进一步被0至6个选自F、Cl、Br、I、羟基、巯基、硝基、氰基、氨基、烷基氨基、酰胺基、烯基、炔基、C1-6烷基、C1-6羟基烷基、C1-6烷氧基、3至8元碳环基、3至8元杂环基、3至8元碳环基氧基、3至8元杂环基氧基、羧基或者羧酸酯基的取代基所取代，本文中出现的烷基，其定义与本定义一致。
“烷氧基”是指-O-烷基。非限制性实施例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基、正己氧基、环丙氧基和环丁氧基。所述的烷基可以任选进一步被0至5个选自F、Cl、Br、I、羟基、巯基、硝基、氰基、氨基、烷基氨基、烯基、炔基、烷基、羟基烷基、烷氧基、碳环基、杂环基、碳环基氧基、杂环基氧基、羧基或者羧酸酯基的取代基所取代。本文中出现的烷氧基，其定义与本定义一致。
“烷硫基”是指-S-烷基。非限制性实施例包括甲硫基、乙硫基、正丙硫基、异丙硫基、正丁硫基、仲丁硫基、叔丁硫基、正戊硫基、正己硫基、环丙硫基和环丁硫基。所述的烷基可以任选进一步被0至5个选自F、Cl、Br、I、羟基、巯基、硝基、氰基、氨基、烷基氨基、烯基、炔基、烷基、羟基烷基、烷氧基、碳环基、杂环基、碳环基氧基、杂环基氧基、羧基或者羧酸酯基的取代基所取代。本文中出现的硫烷基，其定义与本定义一致。
“氰基”是指
“烯基”是指含有1至3个碳-碳双键，由2至20个碳原子组成的直链或者支链不饱和脂肪族烃基，优选2至12个碳原子的烯基，更优选2至8个碳原子的烯基，进一步优选2至6个碳原子的烯基。非限制性实施例包括乙烯基、丙烯-2-基、丁烯-2-基、丁烯-2-基、戊烯-2-基、戊烯-4-基、己烯-2-基、己烯-3基、庚烯-2-基、庚烯-3-基、庚烯-4-基、辛烯-3-基、壬烯-3-基、癸烯-4-基和十一烯-3-基。所述的烯基可以任选进一步被0至6个选自F、Cl、Br、I、烷基、烷氧基、直链烯基、直链炔基、氨基、硝基、氰基、巯基、酰胺基、碳环基或者杂环基的取代基所取代。
“炔基”是指含有1至3个碳-碳叁键，由2至20个碳原子组成的直链或者支链不饱和脂肪族烃基，优选2至12个碳原子的炔基，更优选2至8个碳原子的炔基，进一步优选2至6个碳原子的炔基。非限制性实施例包括乙炔基、丙炔-1-基、丙炔-2-基、丁炔-1-基、丁炔-2-基、丁炔-3-基、3,3-二甲基丁炔-2-基、戊炔-1-基、戊炔-2-基、己炔-1-基、1-庚炔-1-基、庚炔-3-基、庚炔-4-基、辛炔-3-基、壬炔-3-基、癸炔-4-基、十一炔-3-基、十二炔-4-基。所述的炔基可以任选进一步被0至4个选自F、Cl、Br、I、烷基、烷氧基、直链烯基、直链炔基、氨基、硝基、氰基、巯基、酰胺基、碳环基或者杂环基的取代基所取代。
“碳环基”是指饱和或者不饱和的非芳香环，非芳香环可以是3至8元的单环、4至12元稠合环或者10至15元三环体系，碳环基可以连接有桥环或者螺环，非限制性实施例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、环癸基和环十二烷基、环丁烯、环戊烯、环己烯、所述的碳环基可以任选进一步被0至8个选自F、Cl、Br、I、＝O、羟基、巯基、硝基、氰基、氨基、烷基氨基、酰胺基、烯基、炔基、烷基、羟基烷基、烷氧基、碳环基、杂环基、碳环基氧基、杂环基氧基、羧基或者羧酸酯基所取代。本文中出现的碳环基，其定义与本定义一致。
“杂环基”是指取代的或未取代的饱和或不饱和的芳香环或者非芳香环，芳香环或者非芳香环可以是3至8元的单环、4至12元双环或者10至15元三环体系，且包含1至3个选自N、O或S的杂原子，优选3至8元杂环基，杂环基的环中选择性取代的N、S可被氧化成各种氧化态。杂环基可以连接在杂原子或者碳原子上，杂环基可以连接有桥环或者螺环，非限制性实施例包括环氧乙基、氮杂环丙基、氧杂环丁基、氮杂环丁基、1,3-二氧戊环基、1,4-二氧戊环基、1,3-二氧六环基、氮杂环庚基、吡啶基、呋喃基、噻吩基、吡喃基、N-烷基吡咯基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、咪唑基、哌啶基、哌叮基、吗啉基、硫代吗啉基、1,3-二噻基、二氢呋喃基、二氢吡喃基、二噻戊环基、四氢呋喃基、四氢吡咯基、四氢咪唑基、四氢噻唑基、四氢吡喃基、苯并咪唑基、苯并吡啶基、吡咯并吡啶基、苯并二氢呋喃基、氮杂二环[3.2.1]辛烷基、氮杂二环[5.2.0]壬烷基、氧杂三环[5.3.1.1]十二烷基、氮杂金刚烷基和氧杂螺[3.3]庚烷基。所述的杂环基可以任选进一步被0至5个选自F、Cl、Br、I、＝O、羟基、巯基、硝基、氰基、氨基、烷基氨基、酰胺基、烯基、炔基、烷基、羟基烷基、烷氧基、碳环基、杂环基、碳环基氧基、杂环基氧基、羧基或者羧酸酯基的取代基所取代。本文中出现的杂环基，其定义与本定义一致。
“氨基保护基”是指用于氨基保护的基团，该基团适用于保护氨基，使氨基不进行化学反应，但是在分子的其它部分完成所需化学反应之后该基团容易除去。非限制性实施例包括但不限于甲酰基、乙酰基、苯基酰基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、2,2,2-三氯乙氧羰基、丙氧基羰基、叔丁氧基羰基、苄基氧基羰基、苯氧基羰基、9-芴基甲基氧基羰基、金刚烷基氧基羰基、苄基氧基羰基、苄基羰基、苄基、苯甲基、三苯甲基、邻苯二甲酰基。
“羧基保护基”是指用于羧基保护的基团，该基团适用于保护羧基，使羧基不进行化学反应，但是在分子的其它部分完成所需化学反应之后该基团容易除去。非限制性实施例包括但不限于指甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、新丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、正己基、三氯乙基、苄基、对硝基苄基、邻硝基苄基、对甲氧基苄基、对叔丁基苄基、乙酰氧基甲基、丙酰氧基甲基、丁酰氧基甲基、异丁酰氧基甲基、戊氧基甲基、新戊酰氧基甲基、乙酰氧基乙基、乙酰氧基丙基、乙酰氧基丁基、丙酰氧基乙基、丙酰氧基丙基、丁酰氧基乙基、异丁酰氧基乙基、新戊酰氧基乙基、己酰氧基乙基、异丁酰氧基甲基、乙基丁酰氧基甲基、二甲基丁酰氧基甲基、戊酰氧基乙基、甲氧基羰氧基甲基、乙氧基羰氧基甲基、丙氧基羰氧基乙基、异丙氧基羰氧基乙基、叔丁氧基羰氧基甲基、甲氧基羰氧基乙基、乙氧基羰氧基乙基、异丙氧基羰氧基乙基、叔丁基二甲基甲硅烷基、三甲基甲硅烷基、甲氧基甲基、乙氧基甲基、丙氧基甲基、异丙氧基甲基、(2-甲基硫代)-乙基、3-甲基-2-丁烯基、5-茚满基和3-2-苯并[C]呋喃酮亚基。
“药学上可接受的盐”或者“其药学上可接受的盐”是指本发明化合物保持游离酸或者游离碱的生物有效性和特性，且所述的游离酸通过与无毒的无机碱或者有机碱，所述的游离碱通过与无毒的无机酸或者有机酸反应获得的盐。
“药物组合物”是指一种或多种本发明所述化合物、其药学上可接受的盐或前药和其它化学组分形成的混合物，其中，“其它化学组分”是指药学上可接受的载体、赋形剂和/或一种或多种其它治疗剂。
“载体”是指不会对生物体产生明显刺激且不会消除所给予化合物的生物活性和特性的材料。
“赋形剂”是指加入到药物组合物中以促进化合物给药的惰性物质。非限制性实施例包括碳酸钙、磷酸钙、糖、淀粉、纤维素衍生物(包括微晶纤维素)、明胶、植物油、聚乙二醇类、稀释剂、成粒剂、润滑剂、粘合剂和崩解剂。
“前药”是指可经体内代谢转化为具有生物活性的本发明化合物。本发明的前药通过修饰本发明化合物中的氨基或者羧基来制备，该修饰可以通过常规的操作或者在体内被除去，而得到母体化合物。当本发明的前药被施予哺乳动物个体时，前药被割裂形成游离的氨基或者羧基。
“共晶”是指活性药物成分(API)和共晶形成物(CCF)在氢键或其他非共价键的作用下结合而成的晶体，其中API和CCF的纯态在室温下均为固体，并且各组分间存在固定的化学计量比。共晶是一种多组分晶体，既包含两种中性固体之间形成的二元共晶，也包含中性固体与盐或溶剂化物形成的多元共晶。
“动物”是指包括哺乳动物，例如人、陪伴动物、动物园动物和家畜，优选人、马或者犬。
“立体异构体”是指由分子中原子在空间上排列方式不同所产生的异构体，包括顺反异构体、对映异构体和构象异构体。
“任选”或“任选地”或“选择性的”或“选择性地”是指随后所述的事件或状况可以但未必发生，该描述包括其中发生该事件或状况的情况及其中未发生的情况。例如，“选择性地被烷基取代的杂环基”是指该烷基可以但未必存在，该描述包括其中杂环基被烷基取代的情况，及其中杂环基未被烷基取代的情况。
IC50(被测量的抑制剂的半抑制浓度)：通过测试受试化合物50％抑制gabapentin与钙离子通道结合所需的浓度。
具体实施方式
以下实施例详细说明本发明的技术方案，但本发明的保护范围包括但是不限于此。
化合物的结构是通过核磁共振(NMR)或(和)质谱(MS)来确定的。NMR位移(δ)以10-6(ppm)的单位给出。NMR的测定是用(Bruker Avance III 400和Bruker Avance 300)核磁仪，测定溶剂为氘代二甲基亚砜(DMSO-d6)，氘代氯仿(CDCl3)，氘代甲醇(CD3OD)，内标为四甲基硅烷(TMS)；
MS的测定用(Agilent 6120B(ESI)和Agilent 6120B(APCI))；
HPLC的测定使用Agilent 1260DAD高压液相色谱仪(Zorbax SB-C18 100×4.6mm,3.5μM)；
薄层层析硅胶板使用烟台黄海HSGF254或青岛GF254硅胶板，薄层色谱法(TLC)使用的硅胶板采用的规格是0.15mm-0.20mm，薄层层析分离纯化产品采用的规格是0.4mm-0.5mm；
柱层析一般使用烟台黄海硅胶200-300目硅胶为载体；
本发明的己知起始原料可以采用或按照本领域已知的方法来合成，或可购买于泰坦科技、安耐吉化学、上海德默、成都科龙化工、韶远化学科技、百灵威科技等公司；
氮气氛是指反应瓶连接一个约1L容积的氮气气球；
氢气氛是指反应瓶连接一个约1L容积的氢气气球；
氢化反应通常抽真空，充入氢气，反复操作3次；
实施例中无特殊说明，反应在氮气氛下进行；
实施例中无特殊说明，溶液是指水溶液；
实施例中无特殊说明，反应的温度为室温，室温最适宜的反应温度，为20℃-30℃；
tBu，叔丁基；
Boc，叔丁基氧基羰基。
实施例1
(±)-(1R,6S,7R)-1-(氨基甲基)双环[4.1.0]庚烷-7-羧酸(化合物1)
(±)-(1R,6S,7R)-1-(aminomethyl)bicyclo[4.1.0]heptane-7-carboxylicacid
(±)-(1R,6S,7S)-1-(氨基甲基)双环[4.1.0]庚烷-7-羧酸(化合物1’)
(±)-(1R,6S,7S)-1-(aminomethyl)bicyclo[4.1.0]heptane-7-carboxylicacid
第一步：环己烯-1-甲基胺(1B)
cyclohex-1-en-1-ylmethanamine
四氢铝锂(3.8g，100mmol)加入到干燥的甲基叔丁基醚(300mL)中，滴入环己烯-1-甲腈(1A)(6g，56mmol)的甲基叔丁基醚(300mL)溶液，加完回流反应1小时，冷却后依次加入1当量的水，1当量的氢氧化钠水溶液(15％)，搅拌30分钟，过滤出固体，滤饼用水(100mL)和甲基叔丁基醚(100mL)洗涤，滤液分离出有机相，水相用甲基叔丁基醚(100mL×1)萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残留物用硅胶柱层析分离纯化(乙酸乙酯：石油醚(v/v)＝1:20-1:10)，得到淡黄色液体环己烯-1-甲基胺(1B)(4.64g，产率：77％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ4.74(s,2H),5.64(m,1H),3.22(s,2H),2.03-2.00(m,4H),1.68-1.62(m,2H),1.60-1.54(m,2H)。
第二步：叔丁基(环己-1-烯-甲基)氨基甲酸酯(1C)
tert-butyl(cyclohex-1-en-1-ylmethyl)carbamate
环己烯-1-甲基胺(1B)(4.64g，41.76mmol)溶于二氯甲烷(100mL)中，冷至0℃，加入N,N-二异丙基乙胺(10.79g，83.52mmol)及碳酸叔丁酯(13.67g，62.60mmol)，加完升至室温搅拌4小时。反应液加入二氯甲烷(100mL)，萃取分层，有机相依次用水(70mL×1)和饱和食盐水(70mL×1)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残留物用硅胶柱层析分离纯化(乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝1:30-1:20)，得到淡黄色液体叔丁基(环己-1-烯-甲基)氨基甲酸酯(1C)(5.38g，产率：60.9％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ4.74(s,2H),5.56-5.54(m,1H),3.61(s,2H),2.03-1.99(m,2H),1.97-1.92(m,2H),1.66-1.60(m,2H),1.58-1.54(m,2H),1.45(s,9H)。
第三步：
(±)-(1R,6S,7R)-1-(((叔丁氧羰基)氨基)甲基)双环[4.1.0]庚烷-7-羧酸乙酯(1D)
(±)-(1R,6S,7R)-ethyl 1-(((tert-butoxycarbonyl)amino)methyl)bicyclo[4.1.0]heptane-7-carboxylate(1D)
(±)-(1R,6S,7S)-1-(((叔丁氧羰基)氨基)甲基)双环[4.1.0]庚烷-7-羧酸乙酯(1D’)
(±)-(1R,6S,7S)-ethyl 1-(((tert-butoxycarbonyl)amino)methyl)bicyclo[4.1.0]heptane-7-carboxylate(1D’)
反应瓶中加入叔丁基(环己-1-烯-甲基)氨基甲酸酯(1C)(0.3g，1.42mmol)及醋酸铑(7mg，0.0142mmol)，氮气保护，加入二氯甲烷(3mL)，缓慢加入重氮乙酸乙酯(0.16g，1.42mmol)的二氯甲烷(1mL)溶液，加完室温搅拌2小时，反应液过滤，滤饼用二氯甲烷洗涤(5mL×2)，合并滤液，减压浓缩，残留物用硅胶柱层析分离纯化(乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝1:60-1:30-1:20)，得到无色油状液体(±)-(1R,6S,7R)-1-(((叔丁氧羰基)氨基)甲基)双环[4.1.0]庚烷-7-羧酸乙酯(1D)(0.12g，产率：28.5％)及无色油状液体(±)-(1R,6S,7S)-1-(((叔丁氧羰基)氨基)甲基)双环[4.1.0]庚烷-7-羧酸乙酯(1D’)(0.06g，产率：14.2％)。
化合物1D通过手性制备柱拆分：仪器为Sepiatec pre100 SFC(SFC-12)；色谱柱为Whelk O1(S,S),250×30mm I.D.,5μm；流动相为A for CO2 and B for Methanol；梯度为B20％；流速为60mL/min；柱温度为38℃，得到化合物1D的异构体1(2.99g；保留时间：3.96分钟)。
化合物1D’通过手性制备柱拆分：仪器为MG Ⅱpreparative SFC(SFC-11)；色谱柱为Pheno Lux Cellulose-2,250×30mm I.D.,5μm；流动相为A for CO2 and B for iso-propanol；梯度为B 20％；流速为50mL/min；柱温度为38℃，得到化合物1D’的异构体1(814mg；保留时间：1.84分钟)和化合物1D’的异构体2(631mg，保留时间：2.30分钟)。
化合物1D：1H NMR(400MHz,CDCl3):δ5.52(s,1H),4.21-4.15(q,2H),3.87-3.77(m,4H),2.03-1.98(m,2H),1.91-1.89(m,2H),1.62-1.53(m,4H),1.47-1.43(m,9H),1.29-1.24(t,3H)。
化合物1D’：1H NMR(400MHz,CDCl3):δ4.10-4.10(q,2H),3.52-3.49(m,1H),3.24-3.19(m,1H),1.93-1.79(m,3H),1.69-1.60(m,4H),1.51-1.50(d,1H),1.44(s,9H),1.36-1.19(m,5H)。
第四步：
(±)-(1R,6S,7R)-1-(((叔丁氧羰基)氨基)甲基)双环[4.1.0]庚烷-7-羧酸(1E)
(±)-(1R,6S,7R)-1-(((tert-butoxycarbonyl)amino)methyl)bicyclo[4.1.0]heptane-7-carboxylic acid(1E)
(±)-(1R,6S,7S)-1-(((叔丁氧羰基)氨基)甲基)双环[4.1.0]庚烷-7-羧酸(1E’)
(±)-(1R,6S,7S)-1-(((tert-butoxycarbonyl)amino)methyl)bicyclo[4.1.0]heptane-7-carboxylic acid(1E’)
取化合物1D的异构体1(2.75g，9.26mmol)至反应瓶中，加入乙醇(34mL)，再加入氢氧化钠(0.74g，18.5mmol)的水(18.4mL)溶液，室温搅拌2小时，加入水(20mL)，1M的盐酸水溶液调节pH为4～5，乙酸乙酯(50mL×3)萃取，合并有机相，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残留物用柱层析分离纯化(甲醇/二氯甲烷(v/v)＝1:20)，得到无色油状液体(±)-(1R,6S,7R)-1-(((叔丁氧羰基)氨基)甲基)双环[4.1.0]庚烷-7-羧酸(1E)的异构体1(2.10g，产率：78％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ5.52(s,1H),3.93-3.79(m,4H),2.03-1.98(m,2H),1.91-1.89(m,2H),1.60-1.53(m,4H),1.47-1.43(m,9H)。
取化合物1D’的异构体1(0.83g，2.79mmol)至反应瓶中，加入乙醇(10mL)，再加入氢氧化钠(0.22g，5.58mmol)的水(5.58mL)溶液，室温搅拌2小时，加入水(10mL)，1M的盐酸水溶液调节pH为4～5，乙酸乙酯(30mL×3)萃取，合并有机相，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残留物用柱层析分离纯化(甲醇/二氯甲烷(v/v)＝1:20)，得到无色油状液体(±)-(1R,6S,7S)-1-(((叔丁氧羰基)氨基)甲基)双环[4.1.0]庚烷-7-羧酸(1E’)的异构体1(0.45g，产率：60％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ3.56-3.51(dd,1H),3.18-3.13(dd,1H),1.87-1.74(ddd,3H),1.63-1.60(m,2H),1.46-1.45(d,1H),1.38(s,9H),1.31-1.18(m,4H)。
取化合物1D’的异构体2(0.65g，2.18mmol)至反应瓶中，加入乙醇(8.2mL)，再加入氢氧化钠(0.18g，4.37mmol)的水(4.37mL)溶液，室温搅拌2小时，加入水(10mL)，1M的盐酸水溶液调节pH为4～5，乙酸乙酯(30mL×3)萃取，合并有机相，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残留物用柱层析分离纯化(甲醇/二氯甲烷(v/v)＝1:20)，得到无色油状物(±)-(1R,6S,7S)-1-(((叔丁氧羰基)氨基)甲基)双环[4.1.0]庚烷-7-羧酸(1E’)的异构体2(0.42g，产率：72.4％)。
第五步：
(±)-(1R,6S,7R)-1-(氨基甲基)双环[4.1.0]庚烷-7-羧酸(化合物1)
(±)-(1R,6S,7R)-1-(aminomethyl)bicyclo[4.1.0]heptane-7-carboxylicacid
(±)-(1R,6S,7S)-1-(氨基甲基)双环[4.1.0]庚烷-7-羧酸(化合物1’)
(±)-(1R,6S,7S)-1-(aminomethyl)bicyclo[4.1.0]heptane-7-carboxylicacid
(±)-(1R,6S,7R)-1-(((叔丁氧羰基)氨基)甲基)双环[4.1.0]庚烷-7-羧酸(1E)的异构体1(1g，3.7mmol)溶于二氯甲烷(18mL)，0℃下加入三氟乙酸(9mL)，自然升至室温搅拌2小时。反应液直接减压浓缩，残留物中加入二氯甲烷(20mL)，搅拌下缓慢滴入三乙胺，调节pH为7～8，加完继续搅拌1小时，过滤得白色固体(±)-(1R,6S,7R)-1-(氨基甲基)双环[4.1.0]庚烷-7-羧酸(化合物1)的异构体1(0.43g，产率：68％)。
1H NMR(400MHz,CD3OD):δ5.95(s,1H),3.55-(s,2H),3.46(s,2H),2.15-2.10(m,4H),1.77-1.71(m,2H),1.68-1.63(m,2H).
(±)-(1R,6S,7S)-1-(((叔丁氧羰基)氨基)甲基)双环[4.1.0]庚烷-7-羧酸(1E’)的异构体1(0.45g，1.67mmol)溶于二氯甲烷(8mL)，0℃下加入三氟乙酸(4mL)，自然升至室温搅拌2小时。反应液直接减压浓缩，残留物中加入二氯甲烷(20mL)，搅拌下缓慢滴入三乙胺，调节pH为7～8，加完继续搅拌1小时，过滤得白色固体(±)-(1R,6S,7S)-1-(氨基甲基)双环[4.1.0]庚烷-7-羧酸(化合物1’)的异构体1(0.24g，产率：85.7％)。
1H NMR(400MHz,CD3OD):δ3.26-3.13(m,2H),1.99-1.90(m,1H),1.87-1.81(m,1H),1.76-1.68(m,2H),1.58-1.53(m,1H),1.51-1.48(m,1H),1.38-1.26(m,4H).
(±)-(1R,6S,7S)-1-(((叔丁氧羰基)氨基)甲基)双环[4.1.0]庚烷-7-羧酸(1E’)的异构体2(0.45g，1.67mmol)溶于二氯甲烷(8mL)，0℃下加入三氟乙酸(4mL)，自然升至室温搅拌2小时。反应液直接减压浓缩，残留物中加入二氯甲烷(20mL)，搅拌下缓慢滴入三乙胺，调节pH为7～8，加完继续搅拌1小时，过滤得白色固体(±)-(1R,6S,7S)-1-(氨基甲基)双环[4.1.0]庚烷-7-羧酸(化合物1’)的异构体2(0.21g，产率：80.7％)。
1H NMR(400MHz,CD3OD):δ3.26-3.13(m,2H),1.99-1.90(m,1H),1.87-1.81(m,1H),1.76-1.68(m,2H),1.58-1.53(m,1H),1.51-1.48(m,1H),1.38-1.26(m,4H).
实施例2
(±)-(1R,5S,6R)-1-(氨基甲基)双环[3.1.0]己烷-6-羧酸(化合物2)
(±)-(1R,5S,6R)-1-(aminomethyl)bicyclo[3.1.0]hexane-6-carboxylic acid
(±)-(1R,5S,6S)-1-(氨基甲基)双环[3.1.0]己烷-6-羧酸(化合物2’)
(±)-(1R,5S,6S)-1-(aminomethyl)bicyclo[3.1.0]hexane-6-carboxylic acid
第一步：环戊-1-烯-1-基甲胺(2B)
cyclopent-1-en-1-ylmethanamine
将四氢铝锂(7.4g，200mmol)溶于甲基叔丁基醚(400mL)中，滴加环戊-1-烯-1-腈(2A)(10g，110mmol)溶于甲基叔丁基醚(400mL)的溶液，滴毕加热回流1小时。冷却至室温，冰水浴下依次滴加水(7.4mL)，氢氧化钠水溶液(15％(w％)，7.4mL)和水(15mL)，抽滤，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残留物用硅胶柱层析分离纯化(二氯甲烷/甲醇＝10:1)，得浅黄油状液体环戊-1-烯-1-基甲胺(2B)(10g，产率：93.4％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ5.49(s,1H),3.32(s,2H),2.46-2.21(m,4H),2.00-1.85(m,2H)。
第二步：(环戊-1-烯-1-基甲基)氨基甲酸叔丁酯(2C)
tert-butyl(cyclopent-1-en-1-ylmethyl)carbamate
反应瓶中加入环戊-1-烯-1-基甲胺(2B)(10g，103mmol)和二氯甲烷(260mL)，降温至0℃，加入二碳酸二叔丁酯(29.3g，138mmol)和二异丙基乙基胺(26.6g，210mmol)，自然升温至室温，搅拌4小时。冷却至0℃，用1M的盐酸调节pH约为7，加入水(100mL)，用二氯甲烷(100mL×3)萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残留物用硅胶柱层析分离纯化(石油醚/乙酸乙酯＝20:1)，得浅黄油状液体(环戊-1-烯-1-基甲基)氨基甲酸叔丁酯(2C)(9g，产率：44.3％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ5.49(s,1H),4.63(br,1H),3.77(s,2H),2.42-2.15(m,4H),1.97-1.79(m,2H),1.45(s,9H)。
MS m/z(ESI):220.2(M+23)。
第三步：
(±)-(1R,5S,6R)-1-(((叔丁氧羰基)氨基)甲基)双环[3.1.0]己烷-6-羧酸乙酯(2D)
(±)-ethyl(1R,5S,6R)-1-(((tert-butoxycarbonyl)amino)methyl)bicycle[3.1.0]hexane-6-carboxylate
(±)-(1R,5S,6S)-1-(((叔丁氧羰基)氨基)甲基)双环[3.1.0]己烷-6-羧酸乙酯(2D’)
(±)-ethyl(1R,5S,6S)-1-(((tert-butoxycarbonyl)amino)methyl)bicycle[3.1.0]hexane-6-carboxylate
将(环戊-1-烯-1-基甲基)氨基甲酸叔丁酯(2C)(5g，25.3mmol)溶于二氯甲烷(54mL)中，加入二聚醋酸铑(0.112g，0.253mmol)，充氮气保护，滴加(9mL/h)重氮乙酸乙酯(5.78g，51mmol)溶于二氯甲烷(27mL)的溶液，滴毕于室温下搅拌4小时。抽滤，将滤液减压浓缩，残留物用硅胶柱层析分离纯化(石油醚/乙酸乙酯＝20:1-10:1)，得到黄色油状液体(±)-(1R,5S,6R)-1-(((叔丁氧羰基)氨基)甲基)双环[3.1.0]己烷-6-羧酸乙酯(2D)(2.7g，产率：37.5％)和黄色油状液体(±)-(1R,5S,6S)-1-(((叔丁氧羰基)氨基)甲基)双环[3.1.0]己烷-6-羧酸乙酯(2D’)(1.8g，产率：25％)。
(2D)：MS m/z(ESI):306.3(M+23)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ4.37-4.07(m,2H),4.04-3.83(m,2H),2.38-2.18(m,4H),1.95-1.82(m,2H),1.45(t,J＝8Hz,9H),1.36-1.16(m,5H)。
将(±)-(1R,5S,6S)-1-(((叔丁氧羰基)氨基)甲基)双环[3.1.0]己烷-6-羧酸乙酯(2D’)(3.8g，13.4mmol)通过手性制备柱拆分：仪器为Thar analytical SFC(SFC-A)；色谱柱为Chiralpak IC,150×4.6mm I.D.,3μm；流动相为A for CO2 and B for iso-propanol(0.05％D乙酸乙酯)；梯度为B 10％；流速为2.4mL/min；柱温度为35℃，得到(±)-(1R,5S,6S)-1-(((叔丁氧羰基)氨基)甲基)双环[3.1.0]己烷-6-羧酸乙酯(2D’)的异构体1(0.82g，保留时间：2.66分钟)和(±)-(1R,5S,6S)-1-(((叔丁氧羰基)氨基)甲基)双环[3.1.0]己烷-6-羧酸乙酯(2D’)的异构体2(0.94g，保留时间：3.19分钟)。
第四步：
(±)-(1R,5S,6R)-1-(((叔丁氧羰基)氨基)甲基)双环[3.1.0]己烷-6-羧酸(2E)
(±)-(1R,5S,6R)-1-(((tert-butoxycarbonyl)amino)methyl)bicyclo[3.1.0]hexane-6-carboxylic acid
(±)-(1R,5S,6S)-1-(((叔丁氧羰基)氨基)甲基)双环[3.1.0]己烷-6-羧酸(2E’)
(±)-(1R,5S,6S)-1-(((tert-butoxycarbonyl)amino)methyl)bicyclo[3.1.0]hexane-6-carboxylic acid
将(±)-(1R,5S,6R)-1-(((叔丁氧羰基)氨基)甲基)双环[3.1.0]己烷-6-羧酸乙酯(2D)(4.2g，15mmol)溶于乙醇(53mL)。将氢氧化钠(1.2g，30mmol)溶于水(30mL)，并将该溶液滴入到体系中，于室温下搅拌7hrs。用1M的盐酸调pH约为3，加入水(50mL)，用乙酸乙酯(60mL×3)萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，残留物用硅胶柱层析分离纯化(二氯甲烷/甲醇＝10:1)，得黄色油状物(±)-(1R,5S,6R)-1-(((叔丁氧羰基)氨基)甲基)双环[3.1.0]己烷-6-羧酸(2E)(3.1g，产率：82％)。
MS m/z(ESI):278.1(M+23)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ4.12-3.68(m,4H),2.45-2.12(m,4H),1.97-1.77(m,2H),1.56-1.34(m,9H)。
将(±)-(1R,5S,6S)-1-(((叔丁氧羰基)氨基)甲基)双环[3.1.0]己烷-6-羧酸乙酯(2D’)的异构体1(0.18g，2.9mmol)溶于乙醇(11mL)中，滴加氢氧化钠(0.23g，5.8mmol)溶于水(5.8mL)的溶液，滴毕于室温下搅拌约15小时。加入水(50mL)，用4M的盐酸调节pH为4～5，用乙酸乙酯(50mL×3)萃取，合并有机相，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残留物用硅胶柱层析分离纯化(二氯甲烷/甲醇＝10:1)，得到黄色油状液体(±)-(1R,5S,6S)-1-(((叔丁氧羰基)氨基)甲基)双环[3.1.0]己烷-6-羧酸(2E’)的异构体1(0.63g，产率：85％)
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ3.56(s,2H),2.14-1.73(m,5H),1.73-1.53(m,2H),1.45(s,9H),1.33-0.96(m,1H)。
将(±)-(1R,5S,6S)-1-(((叔丁氧羰基)氨基)甲基)双环[3.1.0]己烷-6-羧酸乙酯(2D’)的异构体2(0.94g，3.3mmol)溶于乙醇(12mL)中，滴加将氢氧化钠(0.26g，6.5mmol)溶于水(6mL)的溶液，滴完于室温下搅拌约15小时。加入水(50mL)，用4M的盐酸调节pH为4～5，用乙酸乙酯(50mL×3)的萃取，合并有机相，有机相用无水硫酸钠干燥有机相，过滤，滤液减压浓缩，残留物用硅胶柱层析分离纯化(二氯甲烷/甲醇＝10:1)，得黄色油状液体(±)-(1R,5S,6S)-1-(((叔丁氧羰基)氨基)甲基)双环[3.1.0]己烷-6-羧酸(2E’)的异构体2(0.75g，产率：89％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ3.56(s,2H),2.14-1.73(m,5H),1.73-1.53(m,2H),1.45(s,9H),1.33-0.96(m,1H)。
第五步：
(±)-(1R,5S,6R)-1-(氨基甲基)双环[3.1.0]己烷-6-羧酸(化合物2)
(±)-(1R,5S,6R)-1-(aminomethyl)bicyclo[3.1.0]hexane-6-carboxylic acid
(±)-(1R,5S,6S)-1-(氨基甲基)双环[3.1.0]己烷-6-羧酸(化合物2’)
(±)-(1R,5S,6S)-1-(aminomethyl)bicyclo[3.1.0]hexane-6-carboxylic acid
将(±)-(1R,5S,6R)-1-(((叔丁氧羰基)氨基)甲基)双环[3.1.0]己烷-6-羧酸(2E)(3.1g，12mmol)溶于二氯甲烷(50mL)中，降温至0℃，滴加三氟乙酸(25mL)。加毕后，撤去冰浴，室温下搅拌2小时，旋干，加入二氯甲烷(100mL)，用三乙胺调pH约为8，抽滤，用二氯甲烷(5mL×3)洗涤滤饼。滤饼上油泵抽干得白色固体(±)-(1R,5S,6R)-1-(氨基甲基)双环[3.1.0]己烷-6-羧酸(化合物2)(0.45g，产率：24％)。
MS m/z(ESI):156.2(M+1)。
1H NMR(400MHz,MeOD)δ3.70(s,2H),3.45(s,2H),2.49-2.31(m,4H),2.07-1.87(m,2H)。
将(±)-(1R,5S,6S)-1-(((叔丁氧羰基)氨基)甲基)双环[3.1.0]己烷-6-羧酸(2E’)的异构体1(0.63g，2.5mmol)溶于二氯甲烷(11mL)中，降温至0℃，滴加三氟乙酸(5.5mL)，加毕于室温搅拌2小时。减压浓缩，残留物中加入二氯甲烷(100mL)，用三乙胺调pH约为8，有固体生成，抽滤，滤饼用二氯甲烷(5mL×3)洗涤，干燥，得到白色固体(±)-(1R,5S,6S)-1-(氨基甲基)双环[3.1.0]己烷-6-羧酸(化合物2’)的异构体1(0.3g，产率：80％)。
MS m/z(ESI):156.1(M+1)。
1H NMR(400MHz,MeOD)δ3.44(d,J＝13.2Hz,1H),3.37-3.34(m,1H),2.06-1.93(m,1H),1.91-1.81(m,3H),1.80-1.66(m,2H),1.65-1.54(m,1H),1.45-1.18(m,1H)。
将(±)-(1R,5S,6S)-1-(((叔丁氧羰基)氨基)甲基)双环[3.1.0]己烷-6-羧酸(2E’-2)(0.63g，2.5mmol)溶于二氯甲烷(14mL)中，降温至0℃，滴加三氟乙酸(7mL)，加毕于室温搅拌2小时。减压浓缩，残留物中加入二氯甲烷(100mL)，用三乙胺调pH约为8，有固体生成，抽滤，滤饼用二氯甲烷(5mL×3)洗涤，干燥，得到白色固体(±)-(1R,5S,6S)-1-(氨基甲基)双环[3.1.0]己烷-6-羧酸(化合物2’)的异构体2(0.36g，产率：79％)。
MS m/z(ESI):156.1(M+1)。
1H NMR(400MHz,MeOD)δ3.44(d,J＝13.2Hz,1H),3.37-3.34(m,1H),2.06-1.93(m,1H),1.91-1.81(m,3H),1.80-1.66(m,2H),1.65-1.54(m,1H),1.45-1.18(m,1H)。
生物测试例
化合物对钙离子通道蛋白Cavα2δ的竞争结合能力测试
取大鼠大脑皮质组织于10倍体积(w/v)冰冷的0.32M蔗糖/5mMTris-乙酸(pH7.4)，匀浆后，蔗糖密度梯度离心法制备突触质膜，保存于Tris-乙酸(pH 7.4)缓冲液，临用前重悬于10mM HEPES(pH 7.4)缓冲液。测试化合物溶于1％DMSO，并稀释成梯度浓度(1nM－1000nM)，与20nM[3H]加巴喷丁一起加入突触质膜悬液(约0.05－0.1mg总蛋白质)，25℃孵育30分钟。反应结束后反应体系经真空滤过至Whatman GFB滤膜，滤膜以5ml 100mM冰冷的氯化钠溶液洗3次,液闪基数测定滤膜的放射性。非特异结合以100M加巴喷丁封闭。计算化合物对放射标记加巴喷丁与突触质膜的结合的抑制率，并计算化合物的IC50。实验结果：见表1。
表1受试化合物的IC50值
| 实施例 | IC50(nM) |
| 化合物1’的异构体1 | 16.3 |
结论：本发明化合物具有抑制gabapentin与钙离子通道结合的半的活性。
药代动力学评价
雄性SD大鼠(购自维通利华实验动物有限公司)180-240g，禁食给水过夜，3只大鼠口服灌胃10mg/kg，3只大鼠静脉注射5mg/kg。口服给药组，化合物以0.5％甲基纤维素(MC)溶液配制成1.0mg/mL的混悬液，在给药前和在给药后30分钟以及1、2、4、6、8、12和24小时采血各200μL；静脉给药组，化合物以生理盐水配制成1.0mg/mL的溶液，在给药前和在给药后5、15和30分钟以及1、2、4、8、12和24小时采血，采集的样品均肝素抗凝。血样5500转/分钟离心10分钟，收集血浆，于-20℃保存。取各时间点大鼠血浆10μL，加入含内标的乙腈溶液500μL混合后，涡旋混合10分钟，3700转/分钟离心18分钟，取上清液50μL与100μL水混合，涡旋混合10分钟，取混和液5μL进行LC-MS/MS分析，测定原形药物的血药浓度。主要药代动力学参数用WinNonlin 6.3软件非房室模型分析。试验结果见表2。
表2大鼠药代动力学实验数据
结论：本发明化合物表现出良好的药代动力学性质。
Claims (6)
1.一种通式(I)所示的化合物，或者其立体异构体、溶剂化物、代谢产物、前药、药学上可接受的盐或共晶：
其中：
R1选自H、F、Cl、Br、I或C1-6烷基，所述的烷基任选进一步被0至3个选自F、Cl、Br、I、羟基、C1-6烷基、3至6元碳环基或者3至6元杂环基所取代；
R2选自H、C1-6烷基或氨基保护基；
R3选自H、C1-6烷基或羧基保护基；
环A选自4至9元的碳环，所述的碳环任选进一步被0至5个Ra取代，所述的碳环为单环或者双环，且所述碳环为饱和环或不饱和环；
Ra各自独立的选自F、Cl、Br、I、氰基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基或C3-6环烷基，所述的烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基或环烷基任选进一步被0至3个选自F、Cl、Br、I、羟基、C1-6烷基、3至6元碳环基或者3至6元杂环基所取代；
作为选择，两个Ra直接相连形成1个3至6元的碳环，所述的碳环任选进一步被0至3个选自F、Cl、Br、I、CF3、C1-4烷基或C1-4烷氧基所取代；
条件是，A不为
2.根据权利要求1所述的化合物，或者其立体异构体、溶剂化物、代谢产物、前药、药学上可接受的盐或共晶，其中：
环A选自 所述的 任选进一步被0至5个Ra取代；
Ra各自独立的选自F、Cl、Br、I、氰基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基或C3-6环烷基，所述的烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基或环烷基任选进一步被0至3个选自F、Cl、Br、I、羟基、C1-6烷基、3至6元碳环基或者3至6元杂环基所取代；
作为选择，两个Ra直接相连并与其连接的碳原子一起形成1个3至6元的碳环，所述的碳环任选进一步被0至3个选自F、Cl、Br、I、CF3、C1-4烷基或C1-4烷氧基的取代基所取代。
3.根据权利要求1或2所述的化合物，或者其立体异构体、溶剂化物、代谢产物、前药、药学上可接受的盐或共晶，其中所述化合物选自以下结构之一：
4.一种药物组合物，所述药物组合物包含权利要求1至3中任一项所述的化合物或其立体异构体、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐、共晶或者前药，和一种或者多种药学上可接受的载体和/或赋形剂。
5.权利要求1至3中任一项所述的化合物或其立体异构体、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐、共晶或者前药，或者权利要求4的药物组合物，在制备用于治疗和/或预防疼痛的药物中的用途。
6.权利要求1至3中任一项所述的化合物或其立体异构体、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐、共晶或者前药，或者权利要求4的药物组合物，在制备用于治疗和/或预防选自以下一种或多种疾病的药物中的用途：疱疹后神经痛、三叉神经痛、偏头痛、与骨关节炎或关节风湿病相关的疼痛、下背疼痛、坐骨神经痛、牙痛、由烧伤引起的疼痛、由糖尿病性神经病引起的疼痛、由化疗诱导的神经病变引起的疼痛、与HIV相关的神经痛、与AIDS相关的神经痛、与癌症相关的神经痛或非神经痛、急性或慢性紧张性头痛、手术后疼痛、纤维肌痛、癫痫、广泛性焦虑症和不宁腿综合征。
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