ES2314189T3 - Profarmacos monoester y diester asimetricamente sustituidos de los agonistas del receptor d1 de dopamina. - Google Patents

Profarmacos monoester y diester asimetricamente sustituidos de los agonistas del receptor d1 de dopamina. Download PDF

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Abstract

Un profármaco monoéster o diéster asimétricamente sustituido de un agonista de dopamina D 1 seleccionado entre las siguientes fórmulas: (Ver fórmulas) en las que uno de R1 y R2 es hidrógeno o acetilo y el otro se selecciona entre el grupo constituido por alcanoílo (C3- C20), halo-alcanoílo (C3-C20), alcanoílo (C3-C20), cicloalcanoílo (C4-C7), cicloalquil (C3-C6)alcanoílo (C2-C16); aroílo que está no sustituido o sustituido con de 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre el grupo constituido por halógeno, ciano, trifluorometanosulfoniloxi, alquilo (C 1-C 3) y alcoxi (C 1-C 3) que posteriormente a su vez puede sustituirse con de 1 a 3 átomos de halógeno; arilalcanoílo (C2-C16) que está no sustituido o sustituido en el resto arilo con de 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre el grupo constituido por halógeno, alquilo (C1-C3) y alcoxi (C1-C3) que posteriormente a su vez puede sustituirse con de 1 a 3 átomos de halógeno; y heteroarilalcanoílo que tiene de uno a tres heteroátomos seleccionados entre oxígeno, azufre y nitrógeno en el resto heteroarilo y de 2 a 10 átomos de carbono en el resto alcanoílo y que está no sustituido o sustituido en el resto heteroarilo con de 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre el grupo constituido por halógeno, ciano, trifluorometanosulfoniloxi, alquilo (C1-C3) y alcoxi (C1-C3) que posteriormente a su vez puede sustituirse con de 1 a 3 átomos de halógeno y las sales fisiológicamente aceptables de los mismos.

Description

Profármacos monoéster y diéster asimétricamente sustituidos de los agonistas del receptor D1 de dopamina.
Campo de la invención
Esta invención se refiere a nuevos profármacos monoéster y diéster asimétricamente sustituidos de los agonistas del receptor D1 de dopamina, útiles para tratar trastornos neurológicos, psicológicos, cardiovasculares, cognitivos y conductuales relacionados con dopamina.
Antecedentes de la invención
La dopamina es un transmisor importante en el sistema nervioso central (SNC) al estar implicada en la función motora, la percepción, la excitación, la motivación y la emoción. Se cree que el desequilibrio de dopamina desempeña un papel clave en numerosos trastornos relacionados con el SNC tales como esquizofrenia, enfermedad de Parkinson, abuso de drogas, trastornos de la alimentación y depresión. La dopamina tiene diversos papeles importantes en el sistema nervioso periférico tal como en el control de sangre a los riñones y en la transmisión ganglionar autónoma.
Los receptores de dopamina en el SNC tradicionalmente se han dividido en dos categorías generales, denominadas receptores D-1 y D-2, basándose en las diferencias bioquímicas y farmacológicas entre los dos tipos de receptores y más recientemente a partir del estudio de la biología molecular de los receptores de dopamina en el SNC (para una revisión de la clasificación y función de los subtipos del receptor de dopamina, véase C. Kaiser y T. Jain, "Dopamine Receptors: Functions, Subtypes and Emerging Concepts", Medicinal Research Reviews, 5:145-229, 1985). La evidencia adicional reciente ha sugerido una heterogeneicidad aún mayor de los receptores de dopamina con tres receptores de dopamina adicionales definidos a través de técnicas de clonación molecular: D-3 y D-4 que se clasifican como tipo D2 y D5 que presenta la farmacología de tipo receptor D1 (D. Sibley and F. Monsma, "Molecular Biology of Dopamine receptors", en TIPS, Vol. 13, pág. 61-69, 1992). Los intentos para entender los papeles fisiológicos y patofisiológicos de los diversos receptores de dopamina continúan descubriendo nuevos caminos para nuevos enfoques terapéuticos para el tratamiento de trastornos relacionados con dopamina.
Un problema particular relacionado con dopamina implica la pérdida de dopamina estriada dentro de los ganglios basales, la región del cerebro de los mamíferos que está implicada en el control motor, que se ha establecido como el déficit fundamental en la enfermedad de Parkinson y fundamental para la etiología de esta patología.
Esta deficiencia se aborda mediante la terapia de sustitución de dopamina, principalmente con L-DOPA (3,4-dihidroxifenilalanina) que se convierte en dopamina dentro del cerebro. L-DOPA ha sido la piedra angular de la terapia para la enfermedad de Parkinson y el éxito conseguido con esta terapia ha conducido al ensayo de otros compuestos capaces de suscitar las acciones del receptor postsináptico de dopamina.
Bromocriptina, el agonista de dopamina de actuación directa usado más ampliamente para el tratamiento de la enfermedad de Parkinson, se administra juntamente con L-DOPA para disminuir la dosificación de L-DOPA requerida para conseguir la respuesta terapéutica deseada. Se ha demostrado que bromocriptina sola alivia los síntomas de la enfermedad de Parkinson en algunos pacientes, permitiendo un retraso en la aparición en el comienzo de la terapia con L-DOPA, aunque la respuesta a bromocriptina sola no es tan grande como la observada con L-DOPA. Las terapias actuales para la enfermedad de Parkinson incluyendo L-DOPA y bromocriptina desafortunadamente, sin embargo, están asociadas con numerosos efectos secundarios graves y limitaciones tales como el desarrollo de disquinesias, fluctuaciones de respuesta grave (fenómeno conexión-desconexión) y disminución de la eficacia durante el tratamiento.
Un exceso de dopamina en el cerebro, por otro lado, se ha identificado como resultado del trabajo pionero de Carlsson y otros en los años 60 como causa de esquizofrenia, una enfermedad psiquiátrica que implica alteración de los procedimientos del pensamiento, alucinaciones y pérdida de contacto con la realidad. El abuso crónico de estimulantes tales como anfetaminas que se sabe que potencian la actividad dopaminérgica en el cerebro, puede conducir a psicosis paranoide que es clínicamente indistinguible de la esquizofrenia paranoide clásica, apoyando adicionalmente esta teoría de dopamina de la esquizofrenia.
Se postula que los fármacos anti-esquizofrenia ejercen sus efectos bloqueando los receptores de dopamina (es decir, actuando como antagonistas del receptor) y en consecuencia evitando el exceso de la estimulación del receptor (G.P. Reynolds, "Developments in the drug treatment of schizophrenia", en TIPS,:116-121, 1992). Estos agentes antipsicóticos frecuentemente producen efectos secundarios indeseables, sin embargo, lo más habitual de los mismos son efectos extrapiramidales que incluyen movimientos involuntarios estrafalarios y estados similares a Parkinson así como sedación e hipotensión. Debido a que estos efectos secundarios a menudo graves y la alta frecuencia de pacientes que no responden a los fármacos de bloqueo de dopamina, se continúan buscando nuevas terapias mejoradas.
Uno de dichos complementos a los antagonistas del receptor de dopamina ha incluido el uso de bajas dosis de agonistas de dopamina tales como amorfina y bromocriptina que se ha informado que producen efectos antipsicóticos posiblemente debido a activación preferente de los receptores presinápticos de dopamina que da como resultado una disminución de la actividad dopaminérgica (M. Del Zompo et al, "Dopamine agonists in the treatment of schizophrenia", Progress in Brain Research, E:41-48, 1986 end H.Y. Meltzer, "Novel Approaches to the Pharmacology of Schizophrenia", Drug Development Research, 9:23-40, 1986). Además, el agonista selectivo de dopamina D1, SKF 38393, cuando se usa junto con el fármaco antipsicótico haloperidol, un antagonista de D2, se ha mostrado que mejora los efectos secundarios indeseados del haloperidol (M. Davidson, "Effects of the D-1 Agonist SKF-38393 Combined With Haloperidol in Schizophrenic Patients", Arch Gen. Psychiatry, 42:190-191, 1990).
Una evidencia creciente (revisada por R.A. Wise and P.P. Rompre en "Brain Dopamine and Reward", Annual Review of Psychology, 40:191-225, 1989) sugiere que la dopamina también tiene un papel central en el sistema de recompensa cerebral. Por ejemplo, los animales entrenados para autoadministrarse cocaína aumentarán su consumo de esta droga después del tratamiento con el antagonista del receptor D1 o D2, presumiblemente para mantener los elevados niveles responsables de las propiedades euforizantes y reforzantes de la droga (D.R. Britten et al, "Evidence for Involvement of Both D1 and D2 Receptors in Maintaining Cocaine Self-Administration", Pharmacology Biochemistry & Behavior, 89:911-915, 1991). Se ha informado también que el agonista de D-1 SKE 38393, disminuye la ingesta de alimentos en ratas presumiblemente por acción directa del fármaco sobre los mecanismos de suministro neural. Debido a esta interrelación entre la dopamina y la gratificación, los agentes dopaminérgicos serían útiles para el tratamiento de abuso de sustancias y otros trastornos de comportamiento adictivo incluyendo adicción a cocaína, adicción a nicotina y trastornos de la alimentación.
Los trastornos afectivos, los trastornos psiquiátricos más habituales en adultos que se caracterizan por cambios en el humor como manifestación clínica primaria, son el resultado de una reducción en el sistema nervioso central de ciertos neurotransmisores de amina biogénica tales como dopamina, noradrenalina y serotonina. Los antidepresivos disponibles actualmente trabajan principalmente elevando los niveles del neurotransmisor de amina biogénica impidiendo su captación o evitando su metabolismo. Hasta la fecha, ningún fármaco antidepresivo, sin embargo, puede sustituirse con una terapia de choque electroconvulsiva para el tratamiento de depresión suicida grave.
Los fármacos disponibles actualmente para tratar trastornos afectivos, desafortunadamente, sufren de un comienzo retrasado de acción, una mala eficacia, efectos anticolinérgicos y dosis terapéuticas, cardiotoxicidad, convulsiones y la posibilidad de sobredosis. Un gran número de individuos deprimidos clínicamente permanecen refractarios a las terapias disponibles actualmente.
El papel de los antagonistas de dopamina de acción directa en terapia antidepresiva se ha sugerido basándose en los efectos observados para diversos antagonistas de dopamina en diversos modelos animales (R. Muscat et al., "Antidepressant-like effects of dopamine agonists in a animal model of depresión", Biological Psychiatry, 31:937-946, 1992).
Un papel para dopamina se ha establecido también en cognición y mecanismos de atención. Los estudios con animales apoyan el papel de dopamina en comportamientos relacionados con la atención que implican búsqueda y actividad exploratoria, distracción, velocidad de respuesta, discriminabilidad y conexión de atención. El tratamiento de la deficiencia cognitiva y trastornos por déficit de atención media mediante terapia basada en dopamina se ha propuesto y se está investigando activamente (F. Levy, "The Dopamine Theory of Attention Deficit Hyperactivity Disorder/ADHD)", in Australian and New Zealand Journal of Psychiatry, 2:277-283, 1991).
Además, la dopamina se ha identificado con numerosos efectos periféricos y se ha usado en el tratamiento de choque, insuficiencia cardiaca congestiva e insuficiencia renal aguda. La estimulación de los receptores D1 periféricos provoca vasodilatación, particularmente en los lechos vasculares mesentéricos árido renales donde se encuentran grandes cantidades de estos receptores. La utilidad de dopamina se ha limitado, sin embargo por su capacidad para provocar vasoconstricción a mayores concentraciones, presumiblemente debido a sus efectos secundarios sobre receptores adrenérgicos y por sus efectos eméticos debido a la estimulación periférica de D-2. Los agentes selectivos para los receptores periféricos D-1 parecen ofrecer ventajas significativas respecto a los tratamientos usados actualmente para estos y otros trastornos relacionados.
También, se ha informado que la dopamina en combinación con diuréticos invierte la insuficiencia renal aguda inducida por un medio de radiocontraste en pacientes (Talley at al., Clin. Res., 18:518, 1970); sugiriendo esto que los antagonistas de dopamina pueden ser igualmente útiles.
Se ha descrito una amplia variedad de estructuras que son ligandos del receptor de dopamina (H.E. Katerinopoulos and D.I. Schuster, "Structure-Activity Relationships for Dopamine Analogs A Review", en Drugs Of The Future, Vol. 12, pp. 223-253, 1987) e incluyen las tienopiridinas, SKF 86926 (4-(3',4'-dihidroxifenil)-4,5,6,7-tetrahidrotieno (2,3-c)-piridina) y SKF 86915 (7-(3',4'-dihidroxifenil)-4,5,6,7-tetrahidrotieno (3,2-c)-piridina) (P.H. Andersen et al "European Journal of Pharmacology", 137:291-292, 1987, United States Patents 4.340.600 to L.M. Brenner y J.R. Wardell, Jr., expedida en 1982, and 4.282.227, to L.M. Brenner, expedida en 1981). Nichols at al. ha descrito ciertos compuestos de trans-hexahidrobenceno[a]-fenantridina sustituidos como ligandos dopaminérgicos (patente de Estados Unidos 5.047.536, to D. E. Nichols, expedida 1991; W.K. Brewster al., "trans-10,11-dihydroxy-5,6,6a,7,8,12b-hexahydrobenzo[a]phenanthridine: A Highly Potent Selective Dopamine D1 Full Agonist", en Journal of Medicinal Chemistry, D:1756-1784, 1990).
La Patentes de Estados Unidos 5.047.536 y 6.194.423, describen y reivindican los antagonistas de dopamina D1 de dihidroxidina (fórmula I) y dinapsolina (fórmula II) y sus derivados opcionalmente sustituidos, respectivamente. El documento PCR/US94/02894 describe el agonista de dopamina D1 A-86929 (fórmula III), su forma diacetilada derivada (fórmula IV) y otros derivados opcionalmente sustituidos de A-86929. Con el fin de describir y especificar esta invención, las fórmulas I-III deben ser representativas de dihidrexidina, dinapsolina, A-86929, respectivamente y los diversos derivados N- y C- sustituidos de los mismos descritos en la bibliografía de patente mencionada anteriormente.
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Cada uno de los compuestos "precursores" (R_{1} = R_{2} = H) de las fórmulas I-III y sus derivados/análogos sustituidos del agonista del receptor de D-1 comparten una característica estructural común: grupos hidroxi fenólicos adyacentes. La presente invención se refiere a derivados monoéster y diéster asimétricamente sustituidos de dichos compuestos y sus derivados y análogos sustituidos del agonista del receptor, en el que cualquiera de los grupos hidroxi está acilado con un grupo formador de éster o cada uno de los grupos hidroxi fenólico adyacente está acilado con un grupo formador de éster diferente. Los compuestos de la presente invención presentan propiedades farmacocinéticas inesperadamente mejoradas comparados con los compuestos "precursores" no acilados descritos anteriormente.
Descripción detallada de la invención
La presente invención se refiere a profármacos monoéster y diéster asimétricamente sustituidos de los agonistas de dopamina D1 de fórmulas I, II y III anteriores y sus derivados opcionalmente sustituidos en los que uno de R_{1} y R_{2} es hidrógeno o acetilo y el otro se selecciona entre el grupo constituido por alcanoílo (C_{3}-C_{20}), halo-alcanoílo (C_{3}-C_{20}), alquenoílo (C_{3}-C_{20}), cicloalcanoílo (C_{4}-C_{7}), cicloalquil (C_{3}-C_{6}) alcanoílo (C_{2}-C_{16}); aroílo que está no sustituido o sustituido con de 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre el grupo constituido por halógeno, ciano, trifluorometanosulfoniloxi, alquilo (C_{1}-C_{3}) y alcoxi (C_{1}-C_{3}) que posteriormente a su vez puede sustituirse con de 1 a 3 átomos de halógeno; arilalcanoílo (C_{2}-C_{16}) que está no sustituido o sustituido en el resto arilo con de 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre el grupo constituido por halógeno, alquilo (C_{1}-C_{3}) y alcoxi (C_{1}-C_{3}) que posteriormente a su vez puede sustituirse con de 1 a 3 átomos de halógeno; y heteroarilalcanoílo que tiene de uno a tres heteroátomos seleccionados entre O, S y N en el resto heteroarilo y de 2 a 10 átomos de carbono en el resto alcanoílo y que está no sustituido o sustituidos en el resto heteroarilo con de 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre el grupo constituido por halógeno, ciano, trifluorometanosulfoniloxi, alquilo (C_{1}-C_{3}) y alcoxi (C_{1}-C_{3}) que posteriormente a su vez puede sustituirse con de 1 a 3 átomos de halógeno y las sales fisiológicamente aceptables de los mismos.
En un aspecto se proporciona un compuesto para la fórmula I, II o III anterior o sus derivados opcionalmente sustituidos en la que uno de R_{1} y R_{2} es hidrógeno o acetilo y el otro se selecciona entre el grupo constituido por alcanoílo (C_{3}-C_{20}), cicloalcanoílo (C_{4}-C_{7}), que está no sustituido o sustituido con un átomo de cloro o de 1 a 3 grupos metoxifenilacetilo que puede estar sustituido con un átomo de cloro y heteroarilacetilo.
En otro aspecto se proporciona un compuesto de fórmulas generales I, II o III anterior o sus derivados sustituidos en las que uno de R_{1} y R_{2} es hidrógeno y el otro se selecciona entre el grupo constituido por propanoílo, propenoílo, butanoílo, isobutanoílo, pivaloílo, decanoílo, hexadecanoílo, cloropropanoílo y benzoílo.
En otro aspecto más se proporciona un compuesto de las fórmulas I y II o III o sus derivados sustituidos en las que uno de R_{1} y R_{2} es acetilo y el otro se selecciona entre el grupo constituido por butanoílo, isobutanoílo, ciclopropanoílo, ciclohexanoílo, pivaloílo, decanoílo y hexadecanoílo.
Con respecto a la definición de R_{1} y R_{2} en las fórmulas I, II y III anteriores se aplican generalmente los siguientes significados:
Los términos "halo" y "halógeno" se usan para designar fluoro, cloro, bromo y yodo preferiblemente fluoro y cloro.
El término "alcanoílo (C_{3}-C_{20})" se usa para designar el resto de un ácido carboxílico alifático saturado de 3 a 20 átomos de carbono, cuya cadena de carbono puede ser lineal o ramificada. Los ejemplos de dichos grupos alcanoílo son por ejemplo propanoílo, isopropanoílo, butanoílo, 2-metilpropanoílo, pentanoílo-3-metil-butanoílo, pivaloílo, n-hexanoílo, n-heptanoílo, n-octanoílo, n-nonanoílo, n-decanoílo, palmitoílo, estearoílo, y eicosanoílo.
El término "halo-alcanoílo (C_{3}-C_{20})" se usa para designar un grupo alcanoílo (C_{3}-C_{20}) como se ha definido anteriormente que está sustituido con al menos un átomo de halógeno preferiblemente con 1 a 3 átomos de halógeno.
El término "alquenoílo (C_{3}-C_{20})" se usa para designar el resto de un ácido carboxílico alifático de 3 a 20 átomos de carbono cuya cadena de carbonos puede ser lineal o ramificada que contiene de 1 a 3 dobles enlaces conjugados y no conjugados. Los ejemplos de dichos grupos alquenoílo son por ejemplo acriloílo, metracrilo, lineloílo y linolenoílo.
El término "cicloalcanoílo (C_{4}-C_{7})" se usa para designar un grupo que tiene la fórmula
1
en la que n es un número entero de 1 a 4.
Dichos grupos incluyen ciclopropanoílo, ciclobutanoílo, ciclopentanoílo y ciclohexanoílo.
El término "cicloalquil (C_{3}-C_{6})-alcanoílo (C_{2}-C_{16})" se usa para designar un grupo que tiene la fórmula
2
en la que n se define como en el caso anterior, n1 es un número entero de 1 a 15 y la cadena de alquileno (C_{n1}-H_{2n1}) puede ser lineal o ramificada. Los ejemplos de dichos grupos son por ejemplo ciclopropilacetilo, ciclohexilacetilo, ciclopropilhexanoílo y ciclopropilpalmitoílo.
El término "aroílo" se usa para designar por ejemplo benzoílo 1-naftoílo y 2-naftoílo. Dicho grupo aroílo está no sustituido o sustituido con uno de los sustituyentes seleccionados entre el grupo constituido por halógeno, ciano, trifluorometanosufoniloxi, alquilo (C_{1}-C_{3}) y alcoxi (C_{1}-C_{3}) con los grupos alquilo y alcoxi a su vez sustituidos con 1 a 3 átomos de halógeno. Los ejemplos de dichos grupos aroílos sustituidos son n-metoxibenzoílo, p-fluorometoxibenzoílo, p-clorobenzoílo 3,4,5-trimetoxibenzoílo, p-cianobenzoílo y 3-cloro-1-naftoílo.
El término "alquilo (C_{1}-C_{3})" se usa para designar metilo, etilo, propilo e isopropilo y el término "alcoxi (C_{1}-C_{3})" se usa para designar metoxi, epoxi, propoxi e isopropoxi.
El término "arilalcanoílo (C_{2}-C_{16})" se usa para designar un grupo de fórmula
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en la que arilo y n_{1} son como se ha definido anteriormente y la cadena de alquileno (C_{n1}-C_{2n1}) puede ser lineal o ramificada. El resto arilo de dicho grupo puede estar sustituido con sustituyentes como se ha indicado con relación a los grupos arilo anteriores.
Los ejemplos de grupos arilalcanoílo (C_{2}-C_{16}) son fenoacetilo, p-clorofenoacetilo, p-trifluorometoxifenilacetilo y fenilhexanoílo.
Los ejemplos de grupos hetero arilalcanoílo que tienen de 1 a 3 heteroátomos seleccionados entre O, S y N en el resto de arilo y de 2 a 10 átomos de carbono en el resto alcanoílo y que no están sustituidos o sustituidos en el resto heteroarilo como se ha indicado anteriormente son tiofen-2-il-acetilo y piri-4-il-hexanoílo.
El término "alquilo (C_{1}-C_{4})" se usa para designar un grupo alquilo lineal o ramificado de 1 a 4 átomos de carbono incluyendo etilo, metilo, propilo, isopropilo, butilo 1-metilpropilo, 2-metilpropilo y t-butilo.
Se proporcionan también procedimientos para la preparación de compuestos de fórmulas I, II y III anteriores y sus derivados opcionalmente sustituidos.
Por consiguiente en una realización del procedimiento se proporciona un procedimiento para la preparación de un derivado monoéster de fórmula I, II o III y derivados de los mismos:
a) haciendo reaccionar un compuesto de fórmula I, II o III (un derivado de los mismos) con un cloruro de ácido de fórmula general:
R_{4}-Cl
en la que R_{4} es como se ha definido para dichos otros R_{1} y R_{2} anteriores, en una proporción molar del compuesto al cloruro de ácido de 1:1 a 1:5 y en ácido trifluoroacético y cloruro de metilo (CH_{2}-Cl_{2});
b) después de que se haya completado la reacción, evaporando los disolventes o liofilizando la mezcla de reacción;
c) disolviendo la mezcla de producto bruto residual en CH_{2}-Cl_{2} y purificando por cromatografía sobre Al_{2}O_{3} eluyendo con CH_{2}Cl_{2} después con mezclas t-BuOH:CH_{2}Cl_{2} o EtOH:CH_{2}Cl_{2} en un gradiente gradual o aumentando la concentración de t-BuOH y EtOH, respectivamente del 1 al 15% en volumen, preferiblemente del 2 al 10% en volumen de la mezcla y aislando fracciones que contienen los derivados monoéster isoméricos y
d) separando opcionalmente, aunque preferiblemente, dichos productos derivados monoéster isoméricos por técnicas conocidas.
Se proporciona también un procedimiento para la preparación de derivados diéster de compuestos de fórmula general I, II y III (o derivados sustituidos de los mismos) en la que uno de R_{1} y R_{2} es acetilo y el otro se selecciona entre el grupo constituido por alcanoílo (C_{3}-C_{20}); halo-alcanoílo (C_{3}-C_{20}), alquenoílo (C_{3}-C_{20}), cicloalcanoílo (C_{4}-C_{7}), cicloalquil (C_{3}-C_{6}), alcanoílo (C_{2}-C_{16}); aroílo que está no sustituido o sustituido con de 1 a 5 sustituyentes seleccionados entre el grupo constituido por halógeno, ciano, trifluorometanosulfoniloxi, alquilo (C_{1}-C_{3}) y alcoxi (C_{1}-C_{3}) que posteriormente a su vez puede sustituirse con 1 a 3 átomos de halógeno; arilalcanoílo (C_{2}-C_{16}) que está no sustituido o sustituido en el resto arilo con de 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre el grupo constituido por halógeno, alquilo (C_{1}-C_{3}) y alcoxi (C_{1}-C_{3}) que posteriormente a su vez puede estar sustituido con 1 a 3 átomos de halógeno; y heteroarilalcanoílo que tiene de uno a tres heteroátomos seleccionados entre O, S y N en el resto heteroarilo y de 2 a 10 átomos de carbono en el resto alcanoílo y que está no sustituido o sustituido en el resto heteroarilo con 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre el grupo constituido por halógeno, ciano, trifluorometanosulfoniloxi, alquilo (C_{1}-C_{3}) y alcoxi (C_{1}-C_{3}) que posteriormente a su vez puede estar sustituido con 1 a 3 átomos de halógeno, comprendiendo dicho procedimiento:
a) haciendo reaccionar un monoéster de uno de los compuestos de fórmula I, II o III en el que uno de R_{1} y R_{2} es hidrógeno y el otro es acetilo con un cloruro de ácido de fórmula general
R_{5}-Cl
en la que R_{5} es como se ha definido para cualquiera de los otros R_{1} y R_{2} anteriores, en la proporción molar monoéster a cloruro de ácido de 1:1 a 1:5 y ácido trifluoroacético y cloruro de metilo (CH_{2}-Cl_{2});
b) después de que se haya completado la reacción, evaporando los disolventes o liofilizando la mezcla de reacción;
c) disolviendo la mezcla de producto bruto residual en CH_{2}-Cl_{2} y purificando por cromatografía sobre Al_{2}O_{3} eluyendo con CH_{2}Cl_{2} después con mezclas t-BuOH:CH_{2}Cl_{2} o EtOH:CH_{2}Cl_{2} en un gradiente gradual aumentando la concentración de t-BuOH y EtOH, respectivamente del 1 al 16% en volumen, preferiblemente del 2 al 10% en volumen de la mezcla e aislando las fracciones que contienen los derivados diéster isoméricos de fórmula I; y
d) separando opcionalmente, aunque preferiblemente, dichos derivados diéster isoméricos por técnicas conocidas para aislar un solo diéster.
\newpage
En una primera modificación del procedimiento para la preparación de un derivado diéster, un monoéster de un compuesto de fórmula I, II o III en el que R_{1} y R_{2} son como se han definido anteriormente excepto que ninguno de ellos es acetilo, se hace reaccionar con cloruro de acetilo en la etapa a) en la proporción molar de monoéster a cloruro de acetilo de 1:1 a 1:6 y ácido trifluoroacético y cloruro de metileno (CH_{2}Cl_{2}), siguiendo después las etapas de b) a d) como en el caso anterior.
En otra modificación del procedimiento para la preparación de un derivado diéster de fórmula I, II o III un derivado sustituido del mismo, un monoéster en el que R_{1} y R_{2} son como se han definido anteriormente excepto que ninguno de ellos es acetilo, se hace reaccionar en la etapa a) con anhídrido de ácido acético en CH_{2}Cl_{2} en presencia de un catalizador básico tal como trietilamina o piridina siguiendo después las etapas b) a d) anteriores.
Como alternativa, un monoacetiléster se hace reaccionar con el anhídrido de un ácido de fórmula
R_{5}-OH
en la que R_{5} es como se ha definido anteriormente en la etapa a) en CH_{2}Cl_{2} en presencia de un catalizador básico tal como trietilamina o piridina siguiendo después las etapas b) a d) anteriores.
Los catecoles son muy sensibles a oxidación (por ejemplo, en aire atmosférico). Esto es especialmente cierto en condiciones básicas. Es prácticamente imposible manipular dichos catecoles en forma de base libre sin adición de antioxidantes.
Además, los profármacos de la presente invención están diseñados para hidrolizarse fácilmente haciendo difícil usar SiO_{2} y alcoholes nucleófilos para la purificación de ésteres de la invención por cromatografía en columna.
En la etapa a) de los procedimientos de esterificación, por ejemplo de dihidrexidina o dinapsolina o su monoacetil éster respectivamente, se realiza en condiciones ácidas en ácido trifluoroacético (CF_{3}COOH) diluido con cloruro de metileno (CH_{2}Cl_{2}), siendo una proporción de dilución adecuada aproximadamente 3-10 veces. El cloruro de ácido, posiblemente disuelto en CH_{2}Cl_{2} se añade a dihidroxidina o dinapsolina o su monoacetil éster respectivamente en la proporción molar entre dihidrexidina o dinapsolina o su monoéster respectivo a cloruro de ácido de 1:1 a 1:5. La proporción óptima variará dependiendo de las propiedades estéricas del cloruro de ácido aunque generalmente estará dentro de un intervalo de 1:1 a 1:2.
La reacción puede controlarse mediante cromatografía en capa fina (Al_{2}O_{3} y eluyendo con CH_{2}Cl_{2} o mezclas CH_{2}Cl_{2}:t-BuOH o CH_{2}Cl_{2}:EtOH).
Una vez completada la reacción (generalmente en 1-24 horas, dependiendo del cloruro de ácido y proporción molar usada) los disolventes se evaporan de la mezcla de reacción o la mezcla de reacción se liofiliza en la etapa b) de los procedimientos. La evaporación de los disolventes generalmente se realiza a presión reducida.
Para purificación de acuerdo con la etapa c) de los procedimientos, la mezcla de producto bruto residual de la etapa b) en la etapa c) se disuelve en CH_{2}Cl_{2} y se purifica, por ejemplo por cromatografía sobre Al_{2}O_{3}, elución que se realiza usando en primer lugar CH_{2}Cl_{2} y después con mezclas de t-BuH y CH_{2}Cl_{2} en un gradiente gradual de concentración en aumento de t-BuOH del 1 al 15% en volumen de t-BuOH calculado sobre la mezcla preferiblemente del 2 al 10% en volumen por ejemplo en etapas de 1,0, 2,0, 5,0 y 10%. Durante la elución se recogen las fracciones que contienen los derivados de éster isomérico deseados.
Los monoésteres isoméricos pueden separarse después usando técnicas conocidas tales como cromatografía ultrarrápida, HPLC preparativa (cromatografía líquida de alto rendimiento), cristalización y otros procedimientos conocidos de por sí. Sin embargo, algunos de los monoésteres isoméricos pueden resultar difíciles de equiparar y en dicho caso la mezcla de los dos isómeros puede usarse como material de partida para la preparación de diésteres asimétricos o, principio activo en una preparación farmacéutica.
En el caso de una preparación de diésteres asimétricos partiendo de un isómero de monoéster individual, los diésteres asimétricos típicamente se eluirán en primer lugar y los monoésteres no reaccionados posteriormente.
También en este caso, cuando se parte de una mezcla de dos posibles isómeros del monoéster resultante del procedimiento de esterificación, los dos isómeros diéster pueden resultar difíciles de separar y por lo tanto puede parecer ventajoso usar la mezcla de isómeros como principio activo en una preparación farmacéutica en lugar de asumir el coste de la separación de los isómeros.
De acuerdo con un aspecto adicional de la presente invención se proporciona una composición farmacéutica que comprende, como principio activo, al menos un monoéster o un diéster asimétrico de un compuesto de fórmulas I, II y III como se ha definido anteriormente (incluyendo derivados opcionalmente sustituidos) o una sal fisiológicamente aceptable junto con un vehículo diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable.
\newpage
La expresión "al menos uno" como se usa en el párrafo justo anterior se refiere fundamentalmente al caso de cuando es difícil de separar una mezcla de dos isómeros resultantes del procedimiento de esterificación de la presente invención y, por lo tanto, puede parecer ventajoso usar dicha mezcla en lugar de un solo isómero. Puede parecer muy ventajoso usar la mezcla de dos isómeros o una combinación de dos compuestos de acuerdo con la invención que tienen diferentes combinaciones de los significados de los símbolos R_{1} y R_{2} en las fórmulas I, II y III entre sí.
Los profármacos éster de fórmulas I, II y III y sus derivados opcionalmente sustituidos, de acuerdo con la invención pueden incorporarse en la composición farmacéutica de acuerdo con la invención como base o como sal de adición de ácidos, especialmente la sal clorhidrato. Las sales adecuadas son aquellas formadas mediante los ácidos HBr y ácido sulfónicos tales como ácido metanosulfónico, ácido octanosulfónico y ácido hexanodecasulfónico.
El término "administración" del agente o composición dopaminérgica como se usa en este documento, se refiere a uso sistémico, y cuando se toma por vía oral, parenteral, pulverización por inhalación nasal, rectal o bucal o por vía tópica en forma de formulaciones de dosificación unitaria que contienen vehículos, adyuvantes y excipientes farmacéuticamente aceptables, no tóxicos, convencionales según se desee.
El término "parenteral" como se usa en este documento incluye inyección intravenosa, intramuscular, intraperitoneal, intraesternal, subcutánea e intraarticular y técnicas de infusión.
Por "farmacéuticamente aceptable" quiere decirse aquellas sales y ésteres que están dentro del alcance del juicio médico adecuadas para usar en contacto con los tejidos de seres humanos y animales inferiores sin excesiva toxicidad, irritación, respuesta alérgica y similares y son comparables con una proporción beneficio/riesgo razonable eficaz para su uso pretendido en el tratamiento de trastornos psicológicos, neurológicos, cardiovasculares y de comportamiento adictivo.
Como se usa en ese documento, la expresión "vehículos farmacéuticamente aceptables" se refiere a una carga líquida, sólida, semi-sólida, inerte, no tóxica, diluyente en material de encapsulación o auxiliar de formulación de cualquier tipo. Algunos ejemplos de los materiales que pueden servir como vehículos farmacéuticamente aceptables son azúcares tales como lactosa, glucosa y sacarosa; almidones tales como almidón de maíz, almidón de patata; celulosa y sus derivados tales como carboximetilcelulosa sódica, etilcelulosa y acetato de celulosa; tragacanto en polvo; malta, gelatina, excipientes tales como manteca de cacao y ceras para supositorio; aceites tales como aceite de cacahuete; aceite de semilla de algodón, aceite de cártamo, aceite de sésamo, aceite de oliva, aceite de maíz y aceite de soja; glicoles tales como propilenglicol, polioles tales como glicerina, sorbitol, manitol y polietilenglicoles; ésteres tales como oleato de etilo y laurato de etilo; agar; agentes de tamponación tales como hidróxido de magnesio e hidróxido de aluminio; ácido algínico; agua sin pirógenos; solución salina isotónica; solución de Ringer; alcohol etílico y soluciones tampón fosfato así como otras sustancias compatibles no tóxicas usadas en formulaciones farmacéuticas. Los agentes humectantes, emulsionantes y lubricantes tales como lauril sulfato sódico y esterato de magnesio, así como agentes colorantes, agentes de liberación, agentes de recubrimiento, edulcorantes, aromatizantes y agentes perfumantes, conservantes y antioxidantes pueden estar presentes en la composición de acuerdo con el juicio del formulador. Los ejemplos de antioxidantes farmacéuticamente aceptables incluyen antioxidantes solubles en agua tales como ácido ascórbico, clorhidrato de cisteína, bisulfito sódico, metabisulfito sódico, sulfito sódico, y similares; antioxidantes solubles en aceites tales como palmitato de ascorbilo, hidroxianisol butilado (BHA), hidroxitolueno butilado (BHT), lecitina, propilgalato, alfatocoferol y similares; y agentes quelantes metálicos tales como ácido cítrico, ácido etilendiamina tetraacético (EDTA), sorbitol, ácido tartárico, ácido fosfórico y similares.
Por "cantidad terapéuticamente efectiva" de un agente dopaminérgico quiere decirse una cantidad suficiente de un compuesto para tratar trastornos relacionados con dopamina a una proporción beneficio/riesgo razonable aplicable a cualquier tratamiento médico. Se entenderá, sin embargo, que el uso diario de los compuestos y composiciones de la presente invención lo decidirá el médico que atiende dentro del alcance del juicio médico. El nivel de dosis terapéuticamente efectiva específico para cualquier paciente particular dependerá de diversos factores incluyendo el trastorno a tratar y la gravedad del trastorno; la actividad del compuesto específico empleado; la composición específica empleada; la edad, el peso corporal, la salud general, el género y la dieta del paciente: El tiempo de administración, la vía de administración y la velocidad de excreción del compuesto específico empleado; la duración del tratamiento; los fármacos usados en combinación o coincidentes con el compuesto específico empleado y factores similares bien conocidos en las técnicas médicas.
La expresión "trastorno afectivo" como se usa en este documento se refiere a trastornos que se caracterizan por cambios en el humor como manifestación clínica principal, por ejemplo depresión.
La expresión "agente antipsicótico" como se usa en este documento se refiere a fármacos usados extensivamente en la gestión sintomática de todas las formas de esquizofrenia, psicosis orgánica y la fase maniaca de enfermedades depresivas maniacas y otras enfermedades idiopáticas agudas y ocasionalmente se usa en depresión o en ansiedad grave.
La expresión "trastorno con déficit de atención" se refiere a un trastorno neuropsiquiátrico pediátrico clasificado recientemente caracterizado por falta de atención, impulsividad, distracción y en ocasiones hiperactividad que sustituye al diagnóstico menos formal de síndrome de hiperactividad, síndrome hipercinético, disfunción cerebral mínima e incapacidad de aprendizaje específica. El trastorno prevalece entre niños preadolescentes y se refleja en un mal rendimiento escolar y un comportamiento social y se ha descrito en informes experimentales de una función deficiente perceptual, cognitiva y motora.
La expresión "deficiencia cognitiva" se refiere a una deficiencia en cualquiera de los aspectos de las funciones cognitivas (procesado de la información) de percibir, pensar y recordar.
La expresión "trastornos cardiovasculares relacionados con dopamina" como se usa en este documento se refiere a afecciones que pueden invertirse o mejorarse por administración de dopamina o un agente dopaminérgico solo o en terapia combinada con otras clases de agentes cardiovasculares. La utilidad de agentes dopaminérgicos en enfermedades cardiovasculares, por ejemplo en el tratamiento de choque e insuficiencia cardiaca congestiva se basa en el entendimiento conocido aunque incompleto del papel de la dopamina en el sistema cardiovascular especialmente los efectos de dopamina sobre el corazón y la capacidad de dopamina para producir vasoconstricción mientras que mantiene un flujo sanguíneo a través de los lechos renales y mesentérico. Se incluyen también otros usos potenciales relacionados para agentes dopaminérgicos que incluyen por ejemplo el uso en insuficiencia renal.
La expresión "trastornos neurológicos y psicológicos relacionados con dopamina" como se usa en este documento se refiere a trastornos del comportamiento tales como psicosis y trastornos del comportamiento adictivos; trastornos afectivos tales como depresión principal y trastornos de movimiento tales como enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntington y síndrome de Gilles de la Tourette; que se han relacionado farmacológica y/o clínicamente con una actividad dopaminérgica funcional insuficiente o excesiva en el SNC. Se incluyen también indicaciones varias para las que se ha encontrado que los agentes dopaminérgicos son clínicamente útiles. Los ejemplos de dichas indicaciones incluyen trastornos caracterizados por vómitos tales como uremia, gastroenteritis, carcinomatosis, enfermedad por radiación y emesis causada por diversos fármacos; hipo intratable y alucinaciones alcohólicas.
"Niveles de dopamina normales" son aquellos niveles de dopamina que se encuentran en el cerebro de los sujetos de control y que normalmente se miden como niveles de metabolitos de dopamina de ácido homovanílico (ácido 3-metoxi-4-hidroxifenilacético) y ácido 3,4-dihidroxifenilacético. Los niveles de dopamina anormales son aquellos niveles que no están dentro del intervalo de niveles de dopamina encontrados en el cerebro de los sujetos de control.
La expresión "abuso de sustancias" se usa en este documento para referirse a autoadministración periódica o regular de sustancias psicóticas en ausencia de indicaciones médicas y a pesar de la presencia de problemas sociales, ocupacionales, psicológicos o físicos persistentes o recurrentes que la persona sabe que están provocados o pueden empeorarse por un uso continuado de la sustancia.
La dosis diaria total de los compuestos de esta invención administrada a un huésped en dosis únicas o divididas puede estar en cantidades por ejemplo del 0,01 a 50 mg/kg de peso corporal o mayor, normalmente de 0,1 a 30 mg/kg de peso corporal. Las composiciones de dosis individual pueden contener dichas cantidades o submúltiplos de las mismas para constituir la dosis diaria. En general, los regímenes de tratamiento comprenden la administración a un paciente en necesidad de dicho tratamiento de aproximadamente 10 mg a aproximadamente 1.000 mg del compuesto o compuestos de esta invención por día en múltiples dosis o en una sola dosis.
Los compuestos de la presente invención pueden administrarse solos o en combinación o en una terapia simultánea con otros agentes que afectan al sistema dopaminérgico, por ejemplo L-dopa amantadina, apomorfina o bromocriptina; y con agentes colinérgicos por ejemplo benzotropina, biperiden, etopromacina, prociclidina, trihexilfenidilo, y similares. Los compuestos de la presente invención pueden administrarse con agentes por ejemplo inhibidores enzimáticos que bloquean su transformación metabólica fuera del SNC.
La invención proporciona también composiciones farmacéuticas en formas de dosificación unitaria que comprenden una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto (o compuestos) de esta invención en combinación con un vehículo farmacéuticamente convencional.
Las preparaciones inyectables, por ejemplo suspensiones inyectables estériles acuosas u oleaginosas, pueden formularse de acuerdo con la técnica conocida usando agentes de dispersión o humectación adecuados y agentes de suspensión. La preparación inyectable estéril puede ser también una solución, suspensión o emulsión inyectable estéril en un diluyente o disolvente parenteralmente aceptable no tóxico por ejemplo en forma de solución en 1,3-butanodiol. Entre los vehículos aceptables y disolventes que pueden emplearse están agua, solución de Ringer, USP y solución de cloruro sódico isotónico. Además, los aceites estériles fijos se emplean convencionalmente como un disolvente o medio de suspensión. Para este fin, cualquier aceite fijo blando puede emplearse, incluyendo mono o diglicéridos sintéticos. También los ácidos grasos tales como ácido oleico se usan en la preparación de inyectables.
La formulación inyectable puede esterilizarse por ejemplo por filtración a través de un filtro de retención de bacterias e incorporando agentes de esterilización en forma de composiciones sólidas estériles que pueden disolverse o dispersarse en agua estéril u otro medio inyectable estéril antes de su uso.
Para prolongar el efecto de un fármaco a menudo es deseable ralentizar la absorción de un fármaco a partir de una inyección subcutánea o intramuscular. La forma más habitual para conseguir esto es inyectar una suspensión del fármaco en un material cristalino o amorfo que tenga una mala solubilidad en agua. La velocidad de absorción del fármaco se hace dependiente de la velocidad de disolución del fármaco que a su vez depende del estado físico del fármaco, por ejemplo el tamaño del cristal del fármaco y su forma cristalina. Otro enfoque para retrasar la absorción de un fármaco es administrar el fármaco como una solución o suspensión en aceite.
Las formas de depósito inyectable pueden prepararse también formando matrices microcapsulares de fármacos y polímeros biodegradables tales como con polilactida-poliglicolida.
Dependiendo de la proporción de fármaco a polímero y la composición del polímero, la velocidad de liberación del fármaco puede controlarse por este procedimiento. Los ejemplos de otros polímeros biodegradables incluyen poliortoésteres y polianhídridos. Los inyectables de depósito pueden prepararse también atrapando el fármaco en liposomas o microemulsiones que son compatibles con los tejidos corporales.
Los supositorios para administración rectal del fármaco pueden prepararse mezclando el fármaco con un excipiente no irritante adecuado tal como manteca de cacao y polietilenglicol, siendo ambos sólidos a temperatura ordinaria pero líquidos a la temperatura rectal y, por lo tanto, se fundirán en el recto liberando el fármaco.
Las formas de dosificación sólidas para administración oral pueden incluir cápsulas, comprimidos, píldoras, polvos, píldoras y gránulos. En dichas formas de dosificación sólida el compuesto activo puede mezclarse con al menos un diluyente inerte, tal como sacarosa, lactosa o almidón, dichas formas de dosificación pueden comprender también, como es la práctica habitual, sustancias adicionales distintas de diluyentes inertes por ejemplo lubricantes de formación de comprimidos y otros adyuvantes de formación de comprimidos tales como estearato de magnesio y celulosa microcristalina.
En el caso de cápsulas, comprimidos y píldoras, las formas de dosificación pueden comprender también agentes de tamponación. Los comprimidos y píldoras pueden prepararse adicionalmente con recubrimientos entéricos y otros recubrimientos de liberación controlada.
Las composiciones sólidas de un tipo similar pueden emplearse también como cargas en cápsulas de gelatina rellenas duras y blandas usando dichos excipientes tales como lactosa y azúcar de la leche así como polietilenglicoles de alto peso molecular y similares.
Las formas de dosificación líquidas para administración oral pueden incluir emulsiones farmacéuticamente aceptables, microemulsiones, soluciones, suspensiones, jarabes y elixires que contienen diluyentes inertes usadas habitualmente en la técnica tales como agua, dichas composiciones pueden comprender también adyuvantes tales como agentes de gelificación; agentes de emulsión y suspensión; agentes edulcorantes, aromatizantes y perfumantes.
Si se desea, los compuestos de la presente invención pueden incorporarse en sistemas de suministro de liberación lenta o dirigida, tales como matrices poliméricas, liposomas y microesferas.
Los compuestos activos pueden estar también en forma microencapsulada con uno o más excipientes como se ha indicado anteriormente. Las formas de dosificación sólidas, comprimidos, grageas, cápsulas, píldoras y gránulos pueden prepararse con recubrimientos y carcasas tales como recubrimientos entéricos y otros recubrimientos bien conocidos en la técnica de formulación farmacéutica. Opcionalmente, pueden contener agentes opacificantes y pueden ser también de una composición que libere el ingrediente o ingredientes activos únicamente preferiblemente en una cierta parte del tracto intestinal opcionalmente de una manera retrasada. Los ejemplos de composiciones de embebido que pueden usarse incluyen sustancias poliméricas y ceras.
Las formas de dosificación para administración tópica o transdérmica de un compuesto de esta invención incluyen adicionalmente pomadas, pastas, cremas, lociones, geles, polvos, soluciones, pulverizadores, inhaladores o parches transdérmicos. El componente activo se mezcla en condiciones estériles con un vehículo farmacéuticamente aceptable y cualquier conservante o tampón necesario según se requiera. Las formulaciones oftálmicas gotas para los oídos, pomadas para los ojos, polvos y soluciones se contemplan también como dentro del alcance de esta invención. La administración por vía sublingual de uno o más de las formas de dosificación anteriores se contempla también como un modo adecuado de administración de los compuestos de la invención.
Las pomadas, pastas, cremas y geles pueden contener además de un compuestos activo de esta invención excipientes tales como grasas animales y vegetales, aceites, ceras, parafinas, almidón, tragacanto, derivados de celulosa, polietilenglicoles, siliconas, bentonitas, ácido silícico, talco y óxido de cinc o mezclas de los mismos.
Los polvos y pulverizadores pueden contener además de los compuestos de esta invención excipientes tales como lactosa, talco, ácido silícico, hidróxido de aluminio, silicatos cálcicos y polvo de poliamida o mezclas de estas sustancias. Los pulverizadores pueden contener adicionalmente propulsores habituales tales como cloro, fluoro, hidrocarburos o sustitutos farmacéuticamente aceptables y medioambientalmente aceptables.
Los parches transdérmicos tienen la ventaja añadida de proporcionar un suministro controlado de un compuesto al cuerpo. Dichas formas de dosificación pueden prepararse disolviendo o dispersando el compuesto en el medio apropiado. Los potenciadores de absorción pueden usarse también para aumentar el flujo de compuesto a través de la piel. La velocidad puede controlarse proporcionando una membrana de control de velocidad o dispersando el compuesto en una matriz polimérica o gel.

Claims (12)

1. Un profármaco monoéster o diéster asimétricamente sustituido de un agonista de dopamina D_{1} seleccionado entre las siguientes fórmulas:
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en las que uno de R_{1} y R_{2} es hidrógeno o acetilo y el otro se selecciona entre el grupo constituido por alcanoílo (C_{3}-C_{20}), halo-alcanoílo (C_{3}-C_{20}), alcanoílo (C_{3}-C_{20}), cicloalcanoílo (C_{4}-C_{7}), cicloalquil (C_{3}-C_{6})alcanoílo (C_{2}-C_{16}); aroílo que está no sustituido o sustituido con de 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre el grupo constituido por halógeno, ciano, trifluorometanosulfoniloxi, alquilo (C_{1}-C_{3}) y alcoxi (C_{1}-C_{3}) que posteriormente a su vez puede sustituirse con de 1 a 3 átomos de halógeno; arilalcanoílo (C_{2}-C_{16}) que está no sustituido o sustituido en el resto arilo con de 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre el grupo constituido por halógeno, alquilo (C_{1}-C_{3}) y alcoxi (C_{1}-C_{3}) que posteriormente a su vez puede sustituirse con de 1 a 3 átomos de halógeno; y heteroarilalcanoílo que tiene de uno a tres heteroátomos seleccionados entre oxígeno, azufre y nitrógeno en el resto heteroarilo y de 2 a 10 átomos de carbono en el resto alcanoílo y que está no sustituido o sustituido en el resto heteroarilo con de 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre el grupo constituido por halógeno, ciano, trifluorometanosulfoniloxi, alquilo (C_{1}-C_{3}) y alcoxi (C_{1}-C_{3}) que posteriormente a su vez puede sustituirse con de 1 a 3 átomos de halógeno y las sales fisiológicamente aceptables de los mismos.
2. Un compuesto de fórmula I, en la que R_{1} es acetilo y R_{2} es pivaloílo.
3. Un compuesto de fórmula I, en la que R_{2} es acetilo y R_{1} es pivaloílo.
4. Un compuesto de fórmula II, en la que R_{1} es hidrógeno o acetilo y R_{2} es pivaloílo.
5. Un compuesto de fórmula II, en la que R_{2} es hidrógeno o acetilo y R_{1} es pivaloílo.
6. Un compuesto de fórmula III, en la que R_{1} es hidrógeno o acetilo y R_{2} es pivaloílo.
7. Un compuesto de fórmula III, en la que R_{2} es hidrógeno o acetilo y R_{1} es pivaloílo.
8. Una composición farmacéutica para la unión selectiva y activación de receptores dopaminérgicos que comprende un vehículo farmacéuticamente aceptable y una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1.
9. Una composición farmacéutica para tratar trastornos neurológicos, fisiológicos, cardiovasculares, cognitivos o de atención relacionados con dopamina o abuso de sustancias o comportamiento adictivo o una combinación de estas indicaciones que comprende un vehículo farmacéuticamente aceptable y una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la reivindicación 1.
10. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 para usar en terapia.
11. El uso de un compuesto de la reivindicación 1 en la fabricación de un medicamento para tratar trastornos relacionados con dopamina.
12. Uso de acuerdo con la reivindicación 11 en trastornos neurológicos, fisiológicos, cardiovasculares, cognitivos o de atención relacionados con dopamina, abuso de sustancias, comportamiento adictivo o una combinación de estas indicaciones, caracterizado porque se trata una actividad dopaminérgica anormal.
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