JP2005526728A

JP2005526728A - ドーパミンｄ１受容体アゴニストのモノエステルプロドラッグおよび非対称置換ジエステルプロドラッグ

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Publication number: JP2005526728A
Application number: JP2003569201A
Authority: JP
Inventors: ダイクストラ，ダーク; ウィクストロム，ハカン
Original assignee: ダーファーマ，インコーポレイテッド
Priority date: 2002-02-15
Filing date: 2003-02-14
Publication date: 2005-09-08
Also published as: EP1480647A4; NO20043634L; AU2003217430A1; ATE406896T1; US20050096469A1; WO2003070245A1; EP1480647B1; EP1480647A1; DE60323339D1; AU2003217430B2; CA2476115A1; WO2003070245B1; ES2314189T3; US7220754B2; DK1480647T3

Abstract

ジヒドレキシジン、ジナプソリンおよびA-86929のモノエステルおよび非対称置換ジエステル、および、その置換誘導体が記載されている。この新規のエステル／ジエステル誘導体は、そのエステル化されていない母体化合物に比べて改善された薬物動態学的特性を示し、各種ドーパミン関連障害の治療に有用な製薬組成物として調剤され得る。

Description

本発明は、ドーパミン関連の神経学的、心理学的、心血管系、認知、および、行動障害の治療に有用な、ドーパミン関連Ｄ１受容体アゴニストの、新規なモノエステルプロドラッグおよび非対称置換ジエステルプロドラッグに関する。

ドーパミンは、中枢神経系（ＣＮＳ）における重要な神経伝達物質である。なぜなら、ドーパミンはＣＮＳにおいて運動機能、知覚、覚醒、動機付け、および、情動に関わっているからである。ドーパミンの不均衡は、多くのＣＮＳ関連性障害、例えば、統合失調症、パーキンソン氏病、薬物乱用、摂食障害、および、うつ病において決定的役割を果たしていると考えられている。ドーパミンはまた、末梢神経系においても、例えば、腎臓に送られる血液の制御や、自律神経節伝達においてもいくつかの重要な役割を担っている。

ＣＮＳにおけるドーパミン受容体は、慣例上、Ｄ−１およびＤ−２受容体といわれる二種類の一般的区分に分類される。従来はこの分類を、この二つの受容体タイプの間の生化学的・薬理学的違いに基づいて行ってきたが、比較的最近では、ＣＮＳにおけるドーパミン受容体の分子生物学的研究に基づいて行っている。（ドーパミン受容体サブタイプの分類と機能についての総説に関しては、非特許文献１を参照されたい。）近年加わった新たな証拠により、ドーパミン受容体の異質性のさらに大きいことが示唆され、分子クローニング法によってさらに新たに3種のドーパミン受容体が定義されるに至った。すなわち、Ｄ２様と分類されるＤ３とＤ４、および、Ｄ１受容体様薬理特性を示すＤ５である（非特許文献２）。各種ドーパミン受容体の生理学的・病態生理学的役割を理解しようという試みにより、ドーパミン関連障害の治療における新規治療法開発のための新たな進路が絶えず切り拓らかれている。

ドーパミン関連のある種の問題には、脳底神経節、すなわち、運動制御に与る哺乳動物脳領域における線条体ドーパミンの消失が関わっている。これは、パーキンソン氏病における基本的欠損であり、その病状の原因に重要であることが既に確立されている。

この欠損は、主として、脳内でドーパミンに変換されるL-DOPA（3,4-ジヒドロキシフェニルアラニン）によるドーパミン交替療法によって対応されている。L-DOPAは、パーキンソン氏病療法における基礎となっており、この療法による成功は、ドーパミンのシナプス後受容体作用を引き起こすことの可能な他の化合物を試験するきっかけとなった。

ブロモクリスチンは、パーキンソン氏病治療にもっとも広く使用される直接作用性ドーパミンアゴニストであるが、これは、所望の治療応答を実現するのに必要なL-DOPAの用量を下げるためにL-DOPAに付随的に投与される。ブロモクリスチンだけでも、患者によっては、パーキンソン氏病症状が緩和され、L-DOPA治療の開始を遅らせることができることが示されているが、ブロモクリスチン単独に対する応答は、L-DOPAにおいて観察されたものほど顕著ではない。しかしながら、L-DOPAやブロモクリスチンを含む最近のパーキンソン氏病治療は、残念なことに、いくつかの重大な副作用や限界、例えば、ジスキネジーの発症、重度の応答変動（オン・オフ現象）や、治療時の効能低下と関連する。

一方、脳における過剰なドーパミンは、1960年代におけるカールソンその他の先駆的研究の結果、統合失調症、すなわち、思考過程の乱れ、幻覚、および、現実との接触喪失を含む精神病の原因と特定された。刺激薬、例えば、脳のドーパミン作用活性を強化することが知られているアンフェタミン類の慢性的乱用が、古典的なパラノイア型統合失調症と臨床的には区別できない妄想性精神病をもたらすことがあるということは、この統合失調症ドーパミン原因説をさらに裏付ける。

抗統合失調症薬は、ドーパミン受容体を遮断し（すなわち、受容体アンタゴニストとして作用し）、その結果受容体の過剰な刺激を阻止することによってその作用を及ぼすものと考えられている（非特許文献３）。しかしながら、これらの抗精神病薬はしばしば好ましからざる副作用を引き起こす。その内でもっとも一般的なものは、異常な不随意運動やパーキンソン様状態を含む錐体外路作用や、沈静や低血圧である。これらのしばしば重大な副作用のため、また、ドーパミン遮断剤に対して不応答の患者の出現率が高いため、改善された新規な治療法が長年求められてきた。

ドーパミン受容体アンタゴニストの補完的役割を果たす手法の一つとして、アポモルフィンやブロモクリプチンのようなドーパミンアゴニストを少量使用することが行われていた。これらドーパミンアゴニストは、抗精神病作用をもたらすと報告されている。これは、恐らく、ドーパミンのシナプス前受容体を優先的に活性化し、それがドーパミン作用活性を低下させるためである（非特許文献４および５）。さらに、ドーパミンＤ１選択性アゴニストSKF38393は、抗精神病薬、例えば、Ｄ２アンタゴニストであるハロペリドールとともに用いると、ハロペリドールの好ましくない副作用を緩和することを示された（非特許文献６）。

蓄積中の証拠（非特許文献７）から、ドーパミンはまた、脳の報償系においても中心的な役割を担っていることが示唆されている。例えば、コカインを自己投与するよう訓練された動物は、Ｄ−１またはＤ−２受容体アンタゴニストによる処置後、この薬剤すなわちコカインの消費を増加させる。これは恐らく、コカインの、多幸的・強化的特性に与るドーパミン濃度の上昇状態を維持するためと考えられる（非特許文献８）。Ｄ−１アゴニストSKE38393はまた、ラットによる食物摂取を低下させることも報告されているが、これは、薬剤の、摂食神経機構に対する直接作用によるものと考えられている。このようにドーパミンと報償との間には相互関係があるので、ドーパミン作用薬は、コカイン中毒、ニコチン中毒および摂食障害を含む、物質の乱用や、その他の嗜癖行動障害の治療にとって有効と思われる。

成人においてもっとも普遍的な精神障害、すなわち、一次的臨床症状として気分の変化が起こることで特徴的な感情障害は、中枢神経系における、いくつかの生体アミン神経伝達物質、例えば、ドーパミン、ノルアドレナリンやセロトニンの低下によって生じる。現在市販の抗うつ剤は、主に、生体アミン神経伝達物質の濃度を上げることによって、すなわち、その吸収を抑制するか、または、その代謝を阻止することによって作用する。しかしながら、現在までに得られた抗うつ剤はいずれも、重篤な自殺性鬱の治療においては、痙攣性電気ショック療法の代わりとなることはできない。

感情障害治療のために現在入手可能な薬剤には、残念ながら、作用開始の遅れ、貧弱な効力、治療用量における抗コリン性作用、心臓毒性、痙攣、および、過剰投与の危険性等の欠点がある。臨床的に鬱を患う人の多くが依然として現在入手可能な薬剤に対して不応である。

抗うつ治療における直接作用性ドーパミンアゴニストの役割は、各種動物モデルにおいて幾つかのドーパミンアゴニストについて観察された作用に基づいて示唆されている（非特許文献９）。

ドーパミンの役割は、認識および注意機構においても確かめられている。動物実験から、探索・探究行動、被転導性、応答率、識別能力、注意の切り替えを含む注意関連行動におけるドーパミンの役割が裏付けられている。ドーパミンに基づく療法による、認識障害および注意欠陥障害の治療が提案され、活発に研究されている（非特許文献１０）。

さらに、ドーパミンは、いくつかの抹消によっても特徴付けられ、従来からショック、うっ血性心不全や、急性腎不全の治療に使われてきた。抹消のＤ−１受容体を刺激すると、特に、多数のＤ−１受容体が認められる、腎臓の液成分欠乏性腸管血管床において、血管拡張が引き起こされる。しかしながら、それよりも高い濃度において、アドレナリン性受容体に対する二次作用によると考えられる血管縮小を招くため、また、抹消のＤ−２刺激によって嘔吐作用を招くため、ドーパミンの有用性は制限される。抹消のＤ−１受容体に対する選択的薬剤は、上記およびその他の関連障害の治療に現在使用されている治療に比し、明らかに優る利点を提供するようである。

さらにまた、ドーパミンは、利尿剤と併用すると、患者において、造影剤誘発性急性腎不全が食い止められる（reverse）ことが報告されており（非特許文献１１）、これはドーパミンアゴニストも同様に有用である可能性のあることを示唆する。

様々な構造体が、ドーパミン受容体のリガンドとなることが明らかにされており（非特許文献１２）、その中には、チエノピリジン類、SKF 86926（4-（3’,4’-ジヒドロキシフェニル）4,5,6,7-テトラヒドロテノ（2,3-c）-ピリジン）、および、SKF 86915（7-（3’,4’ジヒドロキシフェニル）-4,5,6,7-テトラヒドロスリエノ（3,2-c）-ピリジン）が含まれる（非特許文献１３、特許文献１および２）。ニコルス等は、いくつかのトランス-ヘキサヒドロベンゾ[a]-フェナンスリジン置換化合物がドーパミン性リガントであることを開示している（特許文献３および非特許文献１４）。

本願に援用する特許文献３および４は、それぞれ、ドーパミンＤ１アゴニストであるジヒドレキシジン（化学式I）とジナプソリン（化学式II）およびその随意置換誘導体を記述し、その特許を請求している。特許文献５は、ドーパミンＤ−１アゴニストA-86929（化学式III）、そのジアシル化誘導体（化学式IV）、および、その他の、A-86929の随意置換誘導体を記述する。本発明を記述し具体的に詳述するために、式I〜IIIは、それぞれ、ジヒドレキシジン、ジナプソリン、および、A-86929と、前述の特許文献に記述されているそれらのN-およびC-置換誘導体を表すものとする。

米国特許第4,340,600号明細書米国特許第4,282,227号明細書米国特許第5,047,536号明細書米国特許第6,194,423号明細書国際公開第94/22858号パンフレット（PCT/US94/02894）シー．カイザーとティー．ジェイン（C. Kaiser and T. Jain）、「ドーパミン受容体−機能、サブタイプ、および、形成されつつある概念（"Dopamine Receptors: Functions, Subtypes and Emerging Concepts"）」、メディシナル・リサーチ・レビューズ（Medicinal Research Reviews）、1985年、第5巻、p.145-229 ディー．シブリーとエフ．モンスマ（D. Sibley and F. Monsma）、「ドーパミン受容体の分子生物学（"Molecular Biology of Dopamine receptors"）」、トレンズ・イン・ファーマコロジカル・サイエンス（TIPS）、1992年、第13巻、p.61-69 ジー．ピー．レイノルズ（G.P. Reynolds）、「統合失調症の投薬治療における進歩（"Developments in the drug treatment of schizophrenia"）」、トレンズ・イン・ファーマコロジカル・サイエンス（TIPS）、1992年、p.116-121 エム．デルゾンポ他（M. Del Zompo et al.）、「統合失調症治療におけるドーパミンアゴニスト（"Dopamine agonists in the treatment of schizophrenia"）」、プログレス・イン・ブレーン・リサーチ（Progress in Brain Research）、1986年、第E巻、p.41-48 エイチ．ワイ．メルツァー（H.Y. Meltzer）、「統合失調症の薬理学に対する新規アプローチ（"Novel Approaches to the Pharmacology of Schizophrenia"）」、ドラッグ・デベロップメント・リサーチ（Drug Development Research）、1986年、第9巻、p.23-40 エム．デイビッドソン（M. Davidson）、「Ｄ−１アゴニストSKF-3893のハロペリドール併合投与の、統合失調症患者における効果（"Effects of the D-1 Agonist SKF-38393 Combined With Haloperidol in Schizophrenic Patients"）」、アーカイブス・オブ・ジェネラル・サカイトリ（Arch Gen. Psychiatry）、1990年、第42巻、p.190-191 アール．エー．ワイズとピー．ピー．ロンプル論評（Reviewed by R.A. Wise and P.P. Rompre）、「脳ドーパミンと報償（"Brain Dopamine and Reward"）」、アニュアル・レビュー・オブ・サイコロジー（Annual Review of Psychology）、1989年、第40巻、p.191-225 ディ．ーアール．ブリッテン他（D.R. Britten et al.）、「コカイン自己投与の維持において、Ｄ１、Ｄ２受容体の両者の関与を示す証拠（"Evidence for Involvement of Both D1 and D2 Receptors in Maintaining Cocaine Self-Administration"）」、ファーマコロジー，バイオケミストリ＆ビヘイビア（Pharmacology, Biochemistry & Behavior）、1991年、第89巻、p.911-915 アール．マスカット他（R. Muscat et al.）、「動物うつ病モデルにおける、ドーパミンアゴニストの抗鬱様作用（"Antidepressant-like effects of dopamine agonists in an animal model of depression"）」、バイオロジカル・サカイトリ（Biological Psychiatry）、1992年、第31巻、p.937-946 エフ．レヴィー（F. Levy）、「注意欠陥多動性障害（ADHD）のドーパミン理論（"The Dopamine Theory of Attention Deficit Hyperactivity Disorder （ADHD）"）」、オーストラリア・アンド・ニュージーランド・ジャーナル・オブ・サカイトリ（Australian and New Zealand Journal of Psychiatry）、1991年、第2巻、p.277-283 タリー他（Talley et al.）、クリニカル・リサーチ（Clin. Res.）、1970年、第18巻、p.518 エイチ．イー．カテリノパウロスとディー．アイ．シュスター（H.E. Katerinopoulos and D.I. Schuster）、「ドーパミン類縁体の構造活性関係−総説（"Structure-Activity Relationships for Dopamine Analogs A Review"）」、ドラッグス・オブ・ザ・フューチャー（Drugs of the Future）、1987年、第12巻、p.223-253 ピー．エイチ．アンダーセン他（P. H. Andersen et al.）、ヨーロピアン・ジャーナル・オブ・ファーマコロジー（European Journal of Pharmacology）、1987年、第137巻、p.291-292 ダブリュー．ケー．ブリュスター他（W.K. Brewster et al.）、「トランス-10,11-ジヒドロキシ-5,6,6a,7,8,12b-ヘキサヒドロベンゾ[a]フェナンスリジン−効力の高い、ドーパミンＤ１に対する選択的完全アゴニスト（"trans-10,11-dihydroxy-5,6,6a,7,8,12b-hexahydrobenzo[a]phenanthridine: A Highly Potent Selective Dopamine D1 Full Agonist"）」、ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリー（Journal of Medicinal Chemistry）、1990年、第D巻、p.1756-1784

式I-IIIの「母体」化合物（R₁=R₂=H）、および、そのＤ−１受容体アゴニストの置換誘導体／類縁体は、それぞれ、共通の構造的特徴を有する。すなわち、隣接するフェノール性水酸基である。本発明は、このような化合物のモノエステル誘導体、および、非対称置換ジエステル誘導体、および、それらの受容体アゴニスト置換誘導体および類縁体に関するものである。これらにおいては、水酸基のどちらか一方がエステル形成基によってアシル化されるか、または、隣接するフェノール性水酸基のそれぞれが、別のエステル形成基によってアシル化される。本発明の化合物は、上述したアシル化されていない「母体」化合物に比べて、予想外に改善された薬物動態学的性質を示す。

本発明は、上記式I、IIおよびIIIで表されるドーパミンＤ１アゴニストのモノエステルプロドラッグおよび非対称置換ジエステルプロドラッグ、並びに随意に置換されたそれらの誘導体、並びにそれらの生理学的に許容される塩に関し、ここで、R₁とR₂の一方が水素またはアセチルであり、他方が、（C₃-C₂₀）アルカノイル；ハロ-（C₃-C₂₀）アルカノイル；（C₃-C₂₀）アルケノイル；（C₄-C₇）シクロアルカノイル；（C₃-C₆）-シクロアルキル（C₂-C₁₆）アルカノイル；置換されていないアロイル、又は、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメタンスルフォニルオキシ、並びに、1から3個のハロゲン原子によって置換されていてもよい、（C₁-C₃）アルキル及び（C₁-C₃）アルコキシから成るグループから選ばれる1から3種の置換基によって置換されるアロイル；置換されていないアリール（C₂-C₁₆）アルカノイル、又は、そのアリール部位において、ハロゲン、並びに、1から3個のハロゲン原子によって置換されていてもよい、（C₁-C₃）アルキル及び（C₁-C₃）アルコキシから成るグループから選ばれる1から3種の置換基によって置換されるアリール（C₂-C₁₆）アルカノイル；及び、そのヘテロアリール部位においてO、SおよびNから選ばれる1から3種のヘテロ原子を有し、そのアルカノイル部位において2から10個の炭素原子を有するヘテロ-アリールアルカノイルであって、置換されていないヘテロ-アリールアルカノイル、又は、そのヘテロアリール部位において、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメタンスルフォニルオキシ、並びに、1から3個のハロゲン原子によって置換されていてもよい、（C₁-C₃）アルキル及び（C₁-C₃）アルコキシから成るグループから選ばれる1から3種の置換基によって置換されるヘテロ-アリールアルカノイル、から成るグループから選ばれることを特徴とする。

本発明の一つの実施態様によれば、上記式I、IIまたはIIIの化合物、または、その随意に置換された誘導体であって、R₁とR₂の一方が水素またはアセチルであり、他方が、（C₃-C₂₀）アルカノイル、（C₄-C₇）シクロアルカノイル、置換されていないベンゾイル又は塩素原子若しくは1から3個のメトキシ基によって置換されたベンゾイル、塩素原子によって置換されていてもよいフェニルアセチル、および、ヘテロアリールアセチルから成るグループから選ばれることを特徴とするものが提供される。

本発明の他の実施態様によれば、上記一般式I、IIまたはIIIの化合物、または、その置換された誘導体であって、R₁とR₂の一方が水素であり、他方が、プロパノイル、プロペノイル、ブタノイル、イソブタノイル、ピバロイル、デカノイル、ヘキサデカノイル、シクロプロパノイル、および、ベンゾイルから成るグループから選ばれることを特徴とするものが提供される。

本発明の他の実施態様によれば、上記式I、IIまたはIIIの化合物、または、その置換された誘導体であって、R₁とR₂の一方がアセチルであり、他方が、ブタノイル、イソブタノイル、シクロプロパノイル、シクロヘキサノイル、ピバロイル、デカノイル、および、ヘキサデカノイルから成るグループから選ばれることを特徴とするものが提供される。

式I、IIおよびIIIにおけるR1とR2の定義に関しては、下記の意味が一般に当てはまる。

「ハロ」および「ハロゲン」という用語は、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素を、好ましくはフッ素および塩素を示すのに用いられる。

「（C₃-C₂₀）アルカノイル」という用語は、その炭素鎖が直鎖または分枝鎖を形成する3から20個の炭素原子から成る、飽和脂肪族カルボン酸の残基を示すのに用いられる。そのようなアルカノイルグループの例としては、例えば、プロパノイル、イソプロパノイル、ブタノイル、2-メチルプロパノイル、ペンタノイル、3-メチル-ブタノイル、ピバロイル、n-ヘキサノイル、n-ヘプタノイル、n-オクタノイル、n-ノナノイル、n-デカノイル、パルミトイル、ステアロイル、および、エイコサノイルがある。

「ハロ-（C₃-C₂₀）アルカノイル」という用語は、少なくとも1個のハロゲン原子、好ましくは1から3個のハロゲン原子によって置換された、上に定義した（C₃-C₂₀）アルカノイル基を示すのに用いられる。

「（C₃-C₂₀）アルケノイル」という用語は、その炭素鎖が直鎖または分枝鎖を形成する3から20個の炭素原子から成る脂肪族カルボン酸の残基であって、1から3個の共役、または、非共役二重結合を含む残基を示すのに用いられる。そのようなアルケノイルグループの例としては、例えば、アクリロイル、メタクリロイル、リノレオイル、および、リノレノイルがある。

「（C₄-C₇）シクロアルカノイル」という用語は、下式を有する基を示すのに用いられる。ここで、nは1から4までの整数である。

そのようなグループとしては、シクロプロパノイル、シクロブタノイル、シクロペンタノイル、および、シクロヘキサノイルが挙げられる。

「（C₃-C₆）シクロアルキル-（C₂-C₁₆）アルカノイル」という用語は、下式を有する基を示すのに用いられる。

ここで、nは上に定義した通りであり、n1は1から15までの整数であり、かつ、アルキレン鎖（C_n1H_2n1）は直鎖であっても分枝鎖であってもよい。そのようなグループの例としては、例えば、シクロプロピルアセチル、シクロヘキシルアセチル、シクロプロピルヘキサノイル、および、シクロプロピルパルミトイルがある。

「アロイル」という用語は、例えば、ベンゾイル、1-ナフトイル、および、2-ナフトイルを示すのに用いられる。前記アロイル基は、置換されていないか、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメタンスルフォニルオキシ、並びに、1から3個のハロゲン原子によって置換されていてもよい、（C₁-C₃）-アルキル及び（C₁-C₃）アルコキシから成るグループから選ばれる1から3種の置換基によって置換される。そのような置換されたアロイル基の例としては、m-メトキシベンゾイル、p-トリフルオロメトキシベンゾイル、p-クロロベンゾイル、3,4,5-トリメトキシベンゾイル、p-シアノベンゾイル、および、3-クロロ-1-ナフトイルがある。

「（C₁-C₃）アルキル」という用語は、メチル、エチル、プロピルおよびイソプロピルを示すのに用いられ、また、「（C₁-C₃）アルコキシ」という用語は、メトキシ、エトキシ、プロポキシおよびイソプロポキシを示すのに用いられる。

「アリール-（C₂-C₁₆）アルカノイル」という用語は、下式を有する基を示すのに用いられる。

ここで、アリールとn1は上に定義した通りであり、アルキレン鎖（C_n1H_2n1）は直鎖であっても分枝鎖であってもよい。前記基のアリール部位は、アロイル基に関連して上に示した置換基によって置換されてもよい。アリール（C₂-C₁₆）アルカノイルの例としては、フェナセチル、p-クロロフェナセチル、p-トリフルオロメトキシフェニルアセチル、および、フェニルヘキサノイルがある。

そのヘテロアリール部位においてO、SおよびNから選ばれる1から3種のヘテロ原子を有し、そのアルカノイル部位において2から10個の炭素原子を有するヘテロ-アリールアルカノイルであって、置換されていないヘテロ-アリールアルカノイル、又は、そのヘテロアリール部位において置換されたヘテロ-アリールアルカノイルの例としては、チオフェン-2-イル-アセチル、および、ピリド-4-イル-ヘキサノイルがある。

「（C₁-C₄）アルキル」という用語は、1から4個の炭素原子を含む、直鎖または分枝鎖のアルキル基であって、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、1-メチルプロピル、2-メチルプロピル、および、t-ブチルを含むアルキル基を示すのに用いられる。

本発明のもう一つの態様によれば、前記式I、IIおよびIIIの化合物、および、それらの随意に置換された誘導体の調製法が提供される。

従って、本方法の一つの実施態様においては、式I、IIまたはIIIおよびその誘導体のモノエステル誘導体を調製するための合成過程であって、
a）式I、IIまたはIIIの化合物（またはその誘導体）を、一般式、
R₄-Cl
の酸塩化物であって、R₄が上記R₁とR₂のうちの前記他方について定義された通りである酸塩化物と、前記化合物と酸塩化物のモル比が1:1から1:5において、トリフルオロ酢酸と塩化メチレン（CH₂Cl₂）中で反応させること、
b）反応終了後、溶媒を蒸発させるか、または、反応混合物を凍結乾燥すること、
c）未精製の残渣混合物をCH₂Cl₂に溶解し、Al₂O₃上において、CH₂Cl₂、次に、t-BuOH:CH₂Cl₂またはEtOH:CH₂Cl₂混合物で、t-BuOHとEtOHの濃度を、それぞれ、混合物に対して1から15体積%に、好ましくは2から10体積%に段階的に増大させて溶出させ、モノ・エステル誘導体の異性体混合物を含む分画を単離するクロマトグラフィーによって精製すること、および、
d）必要に応じてでよいが、好ましくは、既知の技術を用いて、前記モノエステル誘導体異性体産物を分離すること、
を含む合成過程が提供される。

本発明によれば、さらに、一般式I、IIおよびIIIの化合物（またはその置換誘導体）のジエステル誘導体のジエステル誘導体を調製する合成過程が提供される。ここで、R₁とR₂の一方はアセチルであり、他方は、（C₃-C₂₀）アルカノイル；ハロ-（C₃-C₂₀）アルカノイル；（C₃-C₂₀）アルケノイル；（C₄-C₇）シクロアルカノイル；（C₃-C₆）-シクロアルキル（C₂-C₁₆）アルカノイル；置換されていないアロイル、又は、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメタンスルフォニルオキシ、並びに、1から3個のハロゲン原子によって置換されていてもよい、（C₁-C₃）アルキル及び（C₁-C₃）アルコキシから成るグループから選ばれる1から5種の置換基によって置換されるアロイル；置換されていないアリール（C₂-C₁₆）アルカノイル、又は、そのアリール部位において、ハロゲン、並びに、1から3個のハロゲン原子によって置換されていてもよい、（C₁-C₃）アルキル及び（C₁-C₃）アルコキシから成るグループから選ばれる1から3種の置換基によって置換されるアリール（C₂-C₁₆）アルカノイル；及び、そのヘテロアリール部位においてO、SおよびNから選ばれる1から3種のヘテロ原子を有し、そのアルカノイル部位において2から10個の炭素原子を有するヘテロ-アリールアルカノイルであって、置換されていないヘテロ-アリールアルカノイル、又は、そのヘテロアリール部位において、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメタンスルフォニルオキシ、並びに、1から3個のハロゲン原子によって置換されていてもよい、（C₁-C₃）アルキル及び（C₁-C₃）アルコキシから成るグループから選ばれる1から3種の置換基によって置換されるヘテロ-アリールアルカノイル、から成るグループから選ばれる。上記合成過程は、
a）式I、IIまたはIIIの化合物のうちの一つのモノエステルであって、R₁とR₂のうちの一方が水素であり、他方がアセチルであるモノエステルを、一般式
R₅-Cl
の酸塩化物であって、R₅が上記R₁とR₂のうちの前記他方について定義された通りである酸塩化物と、モノエステルと酸塩化物のモル比が1:1から1:5において、トリフルオロ酢酸と塩化メチレン（CH₂Cl₂）中で反応させること、
b）反応終了後、溶媒を蒸発させるか、または、反応混合物を凍結乾燥すること、
c）未精製の残渣混合物をCH₂Cl₂に溶解し、Al₂O₃上において、CH₂Cl₂、次に、t-BuOH:CH₂Cl₂またはEtOH:CH₂Cl₂混合物で、t-BuOHとEtOHの濃度を、それぞれ、混合物に対して1から16体積%に、好ましくは2から10体積%に段階的に増大させて溶出させ、式（1）のジエステル誘導体の異性体混合物を含む分画を単離するクロマトグラフィーによって精製すること、および、
d）必要に応じてでよいが、好ましくは、既知の技術を用いて、前記ジエステル誘導体異性体産物を分離して単一ジエステルを単離すること、
を含む。

ジエステル誘導体調製法の第1の変形例では、工程a）において、式I、IIまたはIIIの化合物のモノエステルであって、R₁とR₂が、そのいずれもアセチルでないことを除いては、上に定義された通りであるモノエステルを、塩化アセチルと、該モノエステル：塩化アセチルのモル比を1:1から1:6として、トリフルオロ酢酸と塩化メチレン（CH₂Cl₂）中で反応させる。その後、前述の工程b）からd）が続く。

式I、IIまたはIIIのジエステル誘導体またはその置換誘導体の調製法の他の実施態様では、工程a）において、R₁とR₂が、そのいずれもアセチルでないことを除いては、上に定義された通りであるモノエステルを、無水酢酸と、トリエチルアミンまたはピリジンのような塩基性触媒の存在下にてCH₂Cl₂中で反応させる。その後、前述の工程b）からd）が続く。

別法として、工程a）において、モノアセチルエステルを、式
R₅-OH
の酸の無水塩であって、R₅が上に定義した通りである酸の無水塩と、トリエチルアミンまたはピリジンのような塩基性触媒の存在下にてCH₂Cl₂中で反応させる。その後、前述の工程b）からd）が続く。

カテコール類は、酸化に対して（例えば、大気中で）きわめて感受性が高い。これは、塩基性条件下で特に当てはまる。従って、このようなカテコール類を、抗酸化剤の添加なしに、遊離塩基形として取り扱うのはほとんど不可能である。

さらに、本発明のプロドラッグは簡単に加水分解されるように設計されているので、本発明のエステルをカラムクロマトグラフィーによって精製するためにSiO₂や求核性アルコールを用いるのが困難になっている。

本発明による合成過程の工程a）において、例えば、ジヒドレキシジン、ジナプソリン、または、そのモノアセチルエステルのエステル化は、それぞれに、好適な希釈比率を約3〜10倍として塩化メチレン（CH₂Cl₂）で希釈したトリフルオロ酢酸（CF₃COOH）中で酸性条件下にて実行される。CH₂Cl₂に溶解させてもよい酸塩化物が、ジヒドロキシジン、ジナプソリンまたはそのモノアセチルエステルそれぞれに、ジヒドロキシジン、ジナプソリンまたはそのモノアセチルエステルと酸塩化物とのモル比が1:1から1:5において、添加される。最適な比は、酸塩化物の立体特性によって異なるが、概して1:1から1:2の範囲内となる。

この反応は薄層クロマトグラフィーによってモニタ可能である（Al₂O₃上、CH₂Cl₂またはCH₂Cl₂:t-BuOH混合物、またはCH₂Cl₂:EtOH混合物で溶出）。

反応終了後（酸塩化物と用いられるモル比に依存するが、一般的には1〜24時間以内）、本発明の合成過程の工程b）において、溶媒は反応混合物から蒸発されるか、または、反応混合物は凍結乾燥される。溶媒の蒸発は、一般に、減圧下にて行われる。

本発明の合成過程の工程c）による精製のために、工程b）からの未精製残渣混合産物は、工程c）においてCH₂Cl₂に溶解し、例えば、Al₂O₃によるクロマトグラフィーで精製するが、その際、溶出は、先ずCH₂Cl₂により、次に、t-BuOHとCH₂Cl₂の混合物によって行うのであるが、その際、t-BuOHの濃度を、混合物に対するt-BuOHの計算値に基づいて1から15体積%まで、好ましくは2から10体積%まで、例えば、1.0、2.0、5.0および10%のステップとし段階的に上昇させる。溶出の際に、所期のエステル誘導体異性体を含む分画を回収する。

次に、このモノエステル異性体同士を、既知の技法、例えば、一般的に知られる通りのフラッシュクロマトグラフィー、調製用HPLC（高速液体クロマトグラフィー）、結晶化や、その他の方法を用いて分離してもよい。しかしながら、ある種のモノエステル異性体については分離が難しいことがある。そのような場合は、二つの異性体から成る混合物を、非対称性ジエステル調製のための開始材料として使用してもよいし、あるいは、製剤の活性成分として使用してもよい。

個別のモノエステル異性体を開始原料とする非対称性ジエステル調製においては、典型的には、非対称性ジエステルが最初に溶出し、未反応のモノエステルはその後で溶出する。

この場合でも、本発明のエステル化合成過程の結果生じたモノエステルの、2種の異性体の混合物を開始材料とすると、二つのジエステル異性体同士の分離が難しい場合がある。従って、わざわざ異性体同士を分離する手間をかけるよりは、異性体の混合物を製剤の活性成分として使用する方が有利なことがある。

本発明のさらに別の態様によれば、製薬組成物であって、活性成分として、上に定義した通りの式I、IIおよびIIIの化合物（随意に置換された誘導体を含む）の少なくとも一つのモノエステルまたは非対称ジエステル、または、その生理学的に許容される塩を、製薬学的に許容されるキャリア、希釈剤、または、賦形剤と共に含む製薬組成物が提供される。

直上の段落において「少なくとも一つの」という用語は、本発明のエステル化過程によって生じる2種の異性体の混合物の分離が難しく、従って、単一異性体よりはむしろ前記混合体を使用する方が有利と考えられる場合を主に指すことが意図される。さらに、式I、IIおよびIIIにおいて、符号R1とR2の意味の組み合わせが互いに異なる、本発明による2種の異性体の混合物や二つの化合物の組み合わせを用いる方が有利なこともあるかもしれない。

本発明による、式I、IIおよびIIIのエステルプロドラッグ、および、その随意に置換された誘導体は、基剤（base）として、または、酸付加塩（acid addition salt）として、特に、塩酸塩として、本発明による製薬組成物の中に取り込まれてもよい。その他の好適な塩としては、酸HBrや、メタンスルフォン酸、オクタンスルフォン酸、および、ヘキサデカンスルフォン酸のようなスルフォン酸によって形成される塩がある。

本明細書に使用される、ドーパミン作用性因子または組成物の「投与」という用語は、例えば、経口的、非経口的、噴霧吸入、点鼻、直腸または頬内ルートによる摂取に見られるような全身性使用、または、通常の、非毒性の、製薬学的に許容される所望のキャリア、補助剤および溶媒を含む投与型単位調剤による局所的使用を指す。

本明細書に使用される「非経口的」という用語は、静脈内、筋肉内、腹腔内、胸骨内、皮下、および、関節内注入・導入法を含む。

「製薬学的に許容可能」の意味するところは、健全な医学的判断の範囲内にあって、不正な毒性、刺激作用、アレルギー反応等が無く、ヒトやそれよりも下等な動物の組織と接触させて使用するのに好適で、正当な利益／危険比に適合し、心理学的、神経学的、心血管系、および、嗜癖行動の各障害の治療において意図される使用において効果的な塩およびエステルである。

本明細書で使用する場合、「製薬学的に許容されるキャリア」という用語は、非毒性の、不活性な、固体、半固体または液体の充填剤、希釈剤、カプセル材料、または、いずれのタイプであってもよい調剤補助剤を意味する。製薬学的に許容されるキャリアとして使用の可能性がある材料についていくつかの例を挙げると、ラクトース、グルコースおよびスクロースのような糖類；コーンスターチおよびじゃがいもでん粉のようなでん粉；ナトリウムカルボキシメチルセルロース、エチルセルロースおよび酢酸セルロースのようなセルロースおよびその誘導体；トラガカント粉末；モルト；ゼラチン；タルク；ココアバターや座薬ワックスのような賦形剤；ピーナツ油、綿実油、紅花油、ごま油、オリーブ油、コーン油、および、大豆油のような油類；プロピレングリコールのようなグリコール類；グリセリン、ソルビトール、マンニトール、ポリエチレングリコールのようなポリオール；オレイン酸エチルやラウリル酸エチルのようなエステル類；寒天；水酸化マグネシウムや水酸化アルミニウムのような緩衝剤；アルギン酸；発熱因子非含有水；等張食塩水；リンゲル液；エチルアルコールとリン酸バッファ液、並びに、製薬調剤に用いられる、その他の非毒性適合物質がある。湿潤剤、乳化剤、ラウリル硫酸ナトリウムやステアリン酸マグネシウムのような潤滑剤、同時にまた、着色剤、放出剤、被覆剤、甘味剤、芳香剤・香料、防腐剤および抗酸化剤も、調剤者の判断に従って、本組成物の中に存在することが可能である。製薬学的に許容される抗酸化剤の例としては、アスコルビン酸、塩酸システイン、亜硫酸水素ナトリウム、二亜硫酸ナトリウム、亜硫酸ナトリウム等のような水溶性抗酸化剤；パルミチン酸アスコルビル、ブチル化ヒドロキシアニソール（BHA）、ブチル化ヒドロキシトルエン（BHT）、レシチン、没食子酸プロピル、アルファ・トコフェロール等のような油溶性抗酸化剤；および、クエン酸、エチレンジアミン四酢酸（EDTA）、ソルビトール、酒石酸、リン酸等のような金属キレート剤が挙げられる。

ドーパミン作用性因子の「製薬学的有効量」の意味するところは、あらゆる医学的治療に適用が可能な正当な利益／危険比において、ドーパミン関連性障害を治療するのに十分な、その化合物の量である。しかしながら、本発明の化合物および組成物の一日当たりの全使用量は、健全な医学的判断の範囲において担当医によって決定されることが理解されよう。ある特定の患者に対する、特定の治療有効濃度は、治療される障害や障害の程度；使用される特定の化合物の活性；使用される特定の組成物；患者の年齢、体重、一般健康状態、性別および食事；投与時間、投与ルートおよび使用される特定の化合物の排泄速度；治療期間；使用される特定の化合物と併合して、または、同時に使用される薬剤；および、医学においてよく知られる同様の因子を含む、様々な因子に依存する。

本明細書で使用される「感情障害」という用語は、一次的臨床症状として気分の変化、例えば、鬱によって特徴づけられる障害を指す。

本明細書で使用される「抗精神病薬」という用語は、あらゆる形態の統合失調症、器質的精神病、躁うつ病の躁期、その他の急性特発病の対症的治療に広く使用され、また、うつ病や重度の不安症に時折使用される薬剤を指す。

「注意欠陥障害」という用語は、最近分類された小児科の神経精神障害であって、不注意、衝動性、注意散漫、および時に多動によって特徴付けられる障害で、多動性症候群、多運動性症候群、微細脳損傷、および、特異的学習不能等の比較的世俗的な診断名にとって代わる障害を指す。この障害は、思春期前児童に優勢であり、学業不振および社交性不備に反映され、従来、感受性、認識および運動機能不全に関する実験報告書の中に記述されている。

「認識障害」という用語は、感受し、思考し、記憶するという認識（情報処理）機能のあらゆる態様における欠損を指す。

本明細書で使用される「ドーパミン関連心血管系障害」という用語は、ドーパミン、または、ドーパミン作用性因子を、単独で投与することによって、または、他の種類の心血管系アゴニストとの併用治療によって、食い止められる（reversed）、または、改善される病状を指す。心血管系病、例えば、ショックやうっ血性心不全の治療におけるドーパミン作用性アゴニストの有用性は、既知ではあるが、完全には理解されていない、心血管系におけるドーパミンの役割、特に、ドーパミンの心臓に対する作用、および、ドーパミンが、腎臓および腸間膜血管床を介して血流を維持する傍ら血管収縮をもたらすことが可能であることに基づく。その他にも、ドーパミン作用性因子に関連すると予想される用法、例えば、腎不全に対する使用を含む用法も含まれる。

本明細書で使用される「ドーパミン関連の、神経学的・心理学的障害」という用語は、精神病や嗜癖行動障害；大うつ病のような感情障害；および、パーキンソン氏病、ハンチントン氏病、ジル・ド・ラ・ツレット症候群のような運動障害であって、いずれも、薬理学的におよび／または臨床的に、ＣＮＳにおける、不十分な、または、過剰なドーパミン作用活性と結び付けられている行動障害を指す。この中にはさらに、ドーパミン作用性因子が臨床的に有用であると判明している雑多な適応症も含まれる。そのような適応症の例としては、嘔吐によって特徴付けられる障害、例えば、尿毒症、胃腸炎、癌腫症、放射線宿酔、および、各種薬剤による嘔吐症；難治性しゃっくりやアルコール幻覚が挙げられる。

「正常なドーパミン濃度」とは、対照被験者の脳で見出されたドーパミンの濃度であり、通常、ドーパミンの代謝産物、ホモバニリン酸（3-メトキシ-4-ヒドロキシフェニル酢酸）および3,4-ジヒドロキシフェニル酢酸の濃度として測定される。ドーパミンの異常濃度とは、対照被験者の脳内に見出されるドーパミン濃度の範囲内に無い濃度である。

「物質乱用」という用語は、本明細書で使用される場合、医学的適応が無いにも拘わらず、また、その人が、その物質の連続使用が惹起する、または、悪化させる可能性のあることを知っている、社会的、職業的、心理的、または、物理的問題が持続的または反復的に存在するにも拘わらず、精神活性化物質を定期的または規則的に自己投与することを意味する。

宿主に対して、単一用量で、または、分割用量で投与される、本発明の化合物の、1日当たりの全用量は、例えば、0.01から50mg/kg体重以上、通常0.1から30mg/kg体重の範囲内にある。単一投与組成物は、前記1日当たり用量を補充するのに十分な量、または、その分割量を含んでよい。一般に、本発明による治療計画は、治療を要する患者に対して、1日当たり、本発明の化合物（単数または複数）の約10mgから約1000mgを、複数回投与としてまたは単回投与として投与することを含む。

本発明の化合物は、単独で投与してもよいし、または、例えば、L-DOPA、アマンタジン、アポモルフィンや、ブロモクリプチンのようなドーパミン作用性体系に作用するその他の薬剤；例えば、ベンズトロピン、ビペリデン、エトプロマジン、プロシクリジン、トリヘキシルフェニジル等のコリン性薬剤と併合投与してもよいし、同時治療に用いてもよい。本発明の化合物はまた、例えば、ＣＮＳ外で酵素の代謝変換を阻止する酵素抑制剤のような薬剤と併合投与してもよい。

本発明はまた、単位剤形の製薬組成物であって、本発明の化合物（または複数の化合物）の治療有効量を、通常の製薬キャリアと共に含む製薬組成物も提供する。

注射用製剤、例えば、無菌の、水溶性または油性注射用懸濁液を、適当な分散または湿潤媒介液および懸濁媒介液を用いて、既知の技術に従って調剤してもよい。この無菌注射用製剤はまた、非毒性の、非経口的に受容可能な希釈剤または溶媒に溶解させた、無菌注射溶液、懸濁液または乳液、例えば、1,3-ブタンジオールに溶解させた溶液であってもよい。使用が可能で許容される溶媒および溶剤には、水、リンゲル液（米国薬局方）、および、等張塩化ナトリウム液がある。さらに、無菌の固定油は、溶媒または懸濁媒体として通常使用される。このためには、合成のモノまたはジグリセリドを含む滑らかな固定油であればいずれのものでも使用が可能である。また、オレイン酸のような脂肪酸も、注射剤の調製に使用される。

注射用調剤は、例えば、細菌保持性フィルターによるろ過によって、または、無菌の固相組成の形態を取る滅菌剤であって、使用前に無菌水またはその他の無菌の注射用溶媒に溶解または分散され得る滅菌剤を取り込むことによって、滅菌してもよい。

薬剤の効果を長引かせるために、皮下または筋内注射によって薬剤の吸収を遅らせることが好ましい場合がしばしばある。このことを実現するもっとも一般的なやり方は、水溶性の乏しい結晶性または非結晶性材料の形を取る薬剤の懸濁液を注入することである。薬剤の吸収速度は、薬剤の溶解速度に依存し、一方、この薬剤の溶解速度は、薬剤の物理状態、例えば、薬剤の結晶サイズと結晶形に依存する。薬剤の吸収を遅らせるもう一つの方法として、薬剤を、油に溶解させた溶液としてまたは懸濁液として投与することがある。

注射用保存形態はまた、薬剤と、ポリラクチジル・ポリグリセリド製のような生物分解性ポリマーから成るマイクロカプセル基質を形成することによって製造してもよい。

薬剤のポリマーに対する比や、ポリマーの組成に応じて、この方法により、薬剤放出速度をコントロールすることが可能である。他の生物分解性ポリマーの例としては、ポリオルトエステル類やポリ酸無水物が挙げられる。注射用保存液は、薬剤を、生体組織と適合するリポソームまたは微細乳化粒子の中に封じ込めることによって製造することも可能である。

本薬剤の直腸投与用坐剤は、薬剤を、適当な非刺激性賦形剤と混合することによって調製が可能である。賦形剤としては、例えば、ココアバターやポリエチレングリコールがあり、これらはいずれも常温では固体であるが、直腸温では液体となり、従って、直腸内で溶融して薬剤を放出する。

経口投与用固相剤形としては、カプセル、錠剤、丸剤、粉末剤、丸剤および顆粒剤が挙げられる。このような固相剤形では、活性成分は、少なくとも一種の不活性な希釈剤、例えば、スクロース、ラクトース、または、でん粉と混合されてもよい。このような剤形はまた、通例として、不活性希釈剤以外の添加物質、例えば、錠剤用潤滑剤や、その他の錠剤形成支援剤、例えば、ステアリン酸マグネシウムや微細結晶セルロースを含んでいてもよい。

カプセル、錠剤および丸剤の場合、剤形はさらに緩衝剤を含んでいてもよい。錠剤と丸剤はさらに、腸溶コーティングや、その他の放出調節性コーティングを伴って調製されてもよい。

同様のタイプの固相組成物はまた、ラクトースや乳糖、また高分子量ポリエチレングリコール等のような賦形剤を用い、軟性・硬性ゼラチンカプセルにおける充填物として使用することも可能である。

経口投与用液相剤形としては、水等の、この分野で一般的に使用される不活性の希釈剤を含む、製薬学的に許容される乳剤、マイクロエマルジョン、溶液、懸濁液、シロップ、および、エリキシルが挙げられるが、このような組成物はまた溢出剤；乳化・懸濁剤；甘味剤、芳香剤・香料のような補助剤を含んでいてもよい。

必要であれば、本発明の化合物は、徐放または標的輸送系、例えば、ポリマー基質、リポソームおよびミクロスフェアの中に取り込むことも可能である。

活性化合物はさらに、前述した1種以上の賦形剤と共に、微小カプセル封入形として存在してもよい。錠剤、糖剤、カプセル、丸剤および顆粒を含む形態の固相剤は、製薬調剤技術において既知の、腸溶コーティングのようなコーティングおよび外被や、その他のコーティングと共に調製されてもよい。これらは、随意に不透明化剤を含んでいてもよく、さらにまた、活性成分（単数または複数）のみを、好ましくは腸管のある特定部位で、随意に遅延的に放出させる組成物となっていてもよい。使用可能な埋め込み型組成物の例としては、ポリマー物質やワックスがある。

本発明の化合物の局所または経皮投与用剤形としてさらに、軟膏、ペースト、クリーム、ローション、ゲル、粉末、溶液、噴霧剤、吸入剤、または、経皮パッチが挙げられる。活性成分は、無菌条件下で、製薬学的に許容されるキャリア、および、必要に応じて、要求される防腐剤または緩衝剤と混合される。眼科調剤、点眼薬、眼球軟膏、粉末、および、溶液も、本発明の範囲内にあるものと考えられる。前述の剤形の一種以上のものから形成される舌下投与も、本発明の化合物にとって、好適な投与形式であると考えられる。

軟膏、ペースト、クリームおよびゲルは、本発明の活性化合物の他に、賦形剤、例えば、動物性および植物性脂肪、油、ワックス、パラフィン、でん粉、トラガカント、セルロース誘導体、ポリエチレングリコール、シリコン、ベントナイト、ケイ酸、タルク、および、酸化亜鉛、または、それらの混合物を含んでいてもよい。

粉末および噴霧剤は、本発明の化合物の他に、賦形剤、例えば、ラクトース、タルク、ケイ酸、水酸化アルミニウム、ケイ酸カルシウム、および、ポリアミド粉末、または、これらの物質の混合物を含んでいてもよい。噴霧剤はさらに、通例の推進剤、例えば、クロロフルオロヒドロカーボン、または、環境的且つ製薬学的に許容される代用物を含んでいてもよい。

経皮パッチは、生体に対する化合物の搬送を調節できるというさらに新たな利点を持っている。この剤形は、化合物を適当な媒体に溶解または分散させることによって調製が可能である。皮膚を通過する化合物の流動を増強するために、吸収増強剤を用いてもよい。その速度は、速度調節膜を設けることによって、または、化合物をポリマー基質またはゲル中に分散させることによって調節が可能である。

Claims

本発明は、次式：

で表されるドーパミンＤ１アゴニストのモノエステルプロドラッグおよび非対称置換ジエステルプロドラッグ、並びにそれらの生理学的に許容される塩に関し、
ここで、R₁とR₂の一方が水素またはアセチルであり、他方が、（C₃-C₂₀）アルカノイル；ハロ-（C₃-C₂₀）アルカノイル；（C₃-C₂₀）アルケノイル；（C₄-C₇）シクロアルカノイル；（C₃-C₆）-シクロアルキル（C₂-C₁₆）アルカノイル；置換されていないアロイル、又は、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメタンスルフォニルオキシ4、並びに、1から3個のハロゲン原子によって置換されていてもよい、（C₁-C₃）アルキル及び（C₁-C₃）アルコキシから成るグループから選ばれる1から3種の置換基によって置換されるアロイル；置換されていないアリール（C₂-C₁₆）アルカノイル、又は、そのアリール部位において、ハロゲン、並びに、1から3個のハロゲン原子によって置換されていてもよい、（C₁-C₃）アルキル及び（C₁-C₃）アルコキシから成るグループから選ばれる1から3種の置換基によって置換されるアリール（C₂-C₁₆）アルカノイル；及び、そのヘテロアリール部位においてO、SおよびNから選ばれる1から3種のヘテロ原子を有し、そのアルカノイル部位において2から10個の炭素原子を有するヘテロ-アリールアルカノイルであって、置換されていないヘテロ-アリールアルカノイル、又は、そのヘテロアリール部位において、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメタンスルフォニルオキシ、並びに、1から3個のハロゲン原子によって置換されていてもよい、（C₁-C₃）アルキル及び（C₁-C₃）アルコキシから成るグループから選ばれる1から3種の置換基によって置換されるヘテロ-アリールアルカノイル、から成るグループから選ばれることを特徴とするプロドラッグ。
R₁はHまたはアセチルであり、R₂はピバロイルである、式Iの化合物。
R₂はHまたはアセチルであり、R₁はピバロイルである、式Iの化合物。
R₁はHまたはアセチルであり、R₂はピバロイルである、式IIの化合物。
R₂はHまたはアセチルであり、R₁はピバロイルである、式IIIの化合物。
R₁はHまたはアセチルであり、R₂はピバロイルである、式IIIの化合物。
R₂はHまたはアセチルであり、R₁はピバロイルである、式IIIの化合物。
ドーパミン作用性受容体に選択的に結合しこれを活性化させるための製薬組成物であって、製薬学的に許容されるキャリアと、製薬学的有効量の請求項１に係る化合物とを含む製薬組成物。
ドーパミン関連の、神経学的障害、心理学的障害、心血管系障害、認知障害、注意障害、物質乱用若しくは嗜癖行動、又はそれら適応症の組み合わせを治療するための製薬組成物であって、製薬学的に許容されるキャリアと、製薬学的有効量の請求項１に係る化合物とを含む製薬組成物。
ドーパミン作用活性の異常によって特徴づけられる、ドーパミン関連の、神経学的障害、心理学的障害、心血管系障害、認知障害、注意障害、物質乱用若しくは嗜癖行動、又はそれら適応症の組み合わせを治療する方法であって、そのような治療を必要とする患者に対して、請求項１に係る化合物の製薬学的許容量を投与することを含む方法。
ドーパミン関連障害を治療するための薬剤の製造において請求項１に係る化合物を使用する用法。