JP2023179559A - 脳損傷を治療するための組成物及び方法 - Google Patents
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Abstract
【課題】脳損傷を治療するための方法及び医薬組成物を提供する。【解決手段】宿主動物における脳損傷を治療するための方法であって、1以上の選択的V1a受容体アンタゴニストを含む組成物を前記宿主動物に投与することを含む、方法とする。【選択図】図1
Description
本明細書に記載の本発明は、脳損傷を治療するための化合物、及び組成物、方法、及びその使用に関する。例えば、本明細書に記載の本発明は、脳損傷を治療するためのバソプレシン受容体モジュレーター、並びにその組成物、方法、及び使用に関する。
毎年250万人のアメリカ人が外傷性脳損傷(TBI)を患うことが報告されている。これらの損傷により、50,000人が死亡し、275,000人が入院すると報告されている。加えて、報告によれば、これらの損傷により、平均寿命までの費用が550,000ドル/患者で、年間の経済的負担が860億ドルと推定された。TBIは、米国での損傷関連死の第3位であり、35歳未満及び65歳超の人々の死亡並びに身体障害の主要原因の1つである。
脳損傷は、多くの場合、脳浮腫及び腫れに共通の特徴を有する。脳浮腫は、多くの場合、TBIにおける二次的損傷と呼ばれ、一次侵襲を伴い、罹患率及び死亡率の主要原因である。未処置のままにすると、脳損傷は、深刻な認知障害、学習障害、及び記憶障害にもつながり得る。加えて、脳損傷は、運動機能の喪失につながり得る。脳浮腫は、脳外傷、並びに虚血性脳卒中などの他の非外傷性原因、癌、及び髄膜炎若しくは脳炎などの他の疾患又は状態から生じ得る脳炎症から生じ得る。自動車事故、及び転倒などの単一の出来事から生じる頭部閉鎖非貫通の中等度のTBIを含めて、中等度から重度のTBIの影響を軽減又は防止する治療が、このケアにおける重大なギャップを埋めるために必要とされている。したがって、現在、脳損傷を治療するための化合物、組成物、及び方法が必要とされている。
本明細書に記載の選択的アルギニンバソプレシンV1a受容体(V1aR)アンタゴニストは、脳損傷を治療するのに有用であることが発見された。予想外なことに、該化合物は、浮腫の治療だけでなく、脳損傷に起因する認知、記憶、及び学習障害にも有効であることが発見された。本明細書に記載の組成物、方法、及び使用は、代わりに、衝撃、頭部の急な加速又は減速、衝撃波、CAR-T療法などの化学療法を含むがこれらに限定されない様々な原因から、又は別の疾患の共存症として生じ得る脳損傷の源によって限定されるものではないことが理解されるべきである。
アルギニンバソプレシン(AVP)は、脳血管抵抗及び脳の水透過性に影響を与える脳における化学信号である。理論に縛られることなく、AVPは、脳に影響を与える脳血管抵抗及び脳の水透過性の化学信号であり、頭部外傷又は損傷後の病態生理に寄与し得ることが本明細書で示唆される。これらの脳血管効果は、全ての哺乳動物における皮質及び皮質下の脳領域で高度に発現しているV1aR受容体を介して媒介される。しかしながら、脳損傷の全身的治療は、脳の血流量の減少、血圧の低下、又は心血管機能の他の喪失などの、末梢V1aR受容体の競合拮抗作用から生じる望ましくない副作用を併発することが報告されている。Kriegら,J.Neurotrauma 32:221-27(2015)。
本明細書に記載の化合物は、予想外なことに、血圧又は心血管機能に対して臨床的に著しい悪影響を及ぼすことなく、中枢神経系(CNS)において治療的に有効である用量での経口投与を含めて、全身投与することができることが発見された。
本発明の1つの例示的な実施形態において、選択的V1aRアンタゴニスト、並びにそのようなバソプレシンアンタゴニストを使用するための組成物及び方法を本明細書に記載する。別の例示的な実施形態において、宿主動物への投与時に、1nM~少なくとも約100nMの範囲のCNS濃度を達成するか、又は生成することができるように構成される選択的V1aRアンタゴニスト、並びにそのようなV1aRアンタゴニストを使用するための組成物及び方法を本明細書に記載する。別の例示的な実施形態において、宿主動物への投与時に、1nM~少なくとも約10nMの範囲、又は少なくとも約1nMのCNS濃度を達成するか、又は生成することができるように構成される選択的V1aRアンタゴニスト、並びにそのようなV1aRアンタゴニストを使用するための組成物及び方法を本明細書に記載する。別の例示的な実施形態において、宿主動物への投与時に、少なくとも約100pM、少なくとも約10pM、又は少なくとも約1pMのCNS濃度を達成するか、又は生成することができるように構成される非常に有力で、選択的なV1aRアンタゴニスト、並びにそのようなV1aRアンタゴニストを使用するための組成物及び方法を本明細書に記載する。
本明細書に記載の選択的V1aRアンタゴニストで脳損傷が治療可能であることを本明細書で発見した。一実施形態において、バソプレシン受容体アンタゴニストは、式
(式中、
Aは、カルボン酸、エステル、又はアミドであり;
Bは、カルボン酸、エステル、若しくはアミドであり;又はBは、アルコール若しくはチオール、又はそれらのアルキル、アリール、若しくはアシル誘導体を含むそれらの誘導体であり;
R1は、水素又はC1~C6アルキルであり;
R2は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、ハロ、ハロアルキル、シアノ、ホルミル、アルキルカルボニル、又は-CO2R8、-CONR8R8’、及び-NR8(COR9)からなる群から選択される置換基であり;R8及びR8’は、それぞれ独立して水素、アルキル、シクロアルキル、任意に置換されるアリール、若しくは任意に置換されるアリールアルキルから選択され;又はR8及びR8’は、結合した窒素原子と一緒になって、ヘテロシクリル基を形成し;R9は、水素、アルキル、シクロアルキル、アルコキシアルキル、任意に置換されるアリール、任意に置換されるアリールアルキル、任意に置換されるヘテロアリール、任意に置換されるヘテロアリールアルキル、及びR8R8’N-(C1~C4アルキル)から選択され;
R3は、任意に置換されるアミノ、アミド、アシルアミド、又はウレイド基であり;又はR3は、窒素原子に結合した窒素含有ヘテロシクリル基であり;かつ
R4は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アルキルカルボニル、任意に置換されるアリール、任意に置換されるアリールアルキル、任意に置換されるアリールハロアルキル、任意に置換されるアリールアルコキシアルキル、任意に置換されるアリールアルケニル、任意に置換されるアリールハロアルケニル、又は任意に置換されるアリールアルキニルである)
のもの及びその医薬として許容される塩である。
Aは、カルボン酸、エステル、又はアミドであり;
Bは、カルボン酸、エステル、若しくはアミドであり;又はBは、アルコール若しくはチオール、又はそれらのアルキル、アリール、若しくはアシル誘導体を含むそれらの誘導体であり;
R1は、水素又はC1~C6アルキルであり;
R2は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、ハロ、ハロアルキル、シアノ、ホルミル、アルキルカルボニル、又は-CO2R8、-CONR8R8’、及び-NR8(COR9)からなる群から選択される置換基であり;R8及びR8’は、それぞれ独立して水素、アルキル、シクロアルキル、任意に置換されるアリール、若しくは任意に置換されるアリールアルキルから選択され;又はR8及びR8’は、結合した窒素原子と一緒になって、ヘテロシクリル基を形成し;R9は、水素、アルキル、シクロアルキル、アルコキシアルキル、任意に置換されるアリール、任意に置換されるアリールアルキル、任意に置換されるヘテロアリール、任意に置換されるヘテロアリールアルキル、及びR8R8’N-(C1~C4アルキル)から選択され;
R3は、任意に置換されるアミノ、アミド、アシルアミド、又はウレイド基であり;又はR3は、窒素原子に結合した窒素含有ヘテロシクリル基であり;かつ
R4は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アルキルカルボニル、任意に置換されるアリール、任意に置換されるアリールアルキル、任意に置換されるアリールハロアルキル、任意に置換されるアリールアルコキシアルキル、任意に置換されるアリールアルケニル、任意に置換されるアリールハロアルケニル、又は任意に置換されるアリールアルキニルである)
のもの及びその医薬として許容される塩である。
別の実施形態において、該化合物の1以上を含有する医薬組成物も本明細書に記載する。一態様において、該組成物は、脳損傷を有する宿主動物を治療するための治療有効量の1以上の化合物を含む。該組成物は、他の治療活性のある化合物、及び/又は1以上の担体、希釈剤、及び賦形剤など、並びにそれらの組み合わせを含むが、これらに限定されない他の構成要素及び/又は成分を含み得ることが理解されるべきである。別の実施形態において、脳損傷を有する宿主動物を治療するための化合物及び医薬組成物を使用する方法も本明細書に記載する。一態様において、本方法は、本明細書に記載の化合物及び/又は組成物の1以上を宿主動物に投与する工程を含む。別の態様において、本方法は、宿主動物の脳損傷を治療するための、本明細書に記載の治療有効量の1以上の化合物及び/又は組成物を投与することを含む。別の実施形態において、脳損傷を有する宿主動物を治療するための医薬の製造における化合物及び組成物の使用も本明細書に記載する。一態様において、該薬剤は、本明細書に記載の治療有効量の1以上の化合物及び/又は組成物を含む。
本明細書に記載の化合物は、単独で使用するか、又は同じ若しくは異なる作用様式によって治療上有効であり得る化合物を含めて、脳損傷を治療するのに有用な他の化合物と組み合わせて使用することができることをここで理解されたい。加えて、本明細書に記載の化合物は、疼痛、炎症、吐き気、嘔吐、視力障害、及び失神などの、脳損傷の他の症状を治療するために投与される他の化合物と組み合わせて使用することができることをここで理解されたい。
本明細書に記載されるのは、脳損傷を治療するための1以上のV1aRアンタゴニストの使用である。本明細書に記載の化合物は、爆風TBIを含む外傷性脳損傷(TBI)、脳浮腫、慢性外傷性脳症(CTE)、クモ膜下出血、脳卒中、脳震盪、及び転倒を含むが、これらに限定されない脳損傷を患っているものの生活を大いに改善する可能性を有し得る。
本発明のいくつかの例示的な実施形態が、以下の例示的条項に記載されている。
宿主動物における脳損傷を治療する方法であって、該宿主動物に本明細書に記載の1以上の選択的V1aRアンタゴニストを含む組成物を投与することを含む方法が記載されている。
宿主動物における脳損傷を治療する方法であって、脳損傷が、衝撃、外傷性脳損傷(TBI)、軽度のTBI、爆風TBI、脳浮腫、慢性外傷性脳症(CTE)、クモ膜下出血、脳卒中、虚血性脳卒中、脳震盪、転倒、又はそれらの組み合わせによって少なくとも部分的に引き起こされ、該宿主動物に本明細書に記載の1以上の選択的V1aRアンタゴニストを含む組成物を投与する方法が記載されている。
脳損傷が、側脳室浮腫などの浮腫、認知障害、学習障害、記憶障害、又は運動障害、又は前述のいずれかの組み合わせを特徴とする前記条項のいずれか一項に記載の方法。
アンタゴニストの1以上が式:
(式中、
Aは、カルボン酸、エステル、又はアミドであり;
Bは、カルボン酸、エステル、若しくはアミドであり;又はBは、アルコール若しくはチオール、若しくはそれらの誘導体であり;
R1は、水素又はC1~C6アルキルであり;
R2は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、ハロ、ハロアルキル、シアノ、ホルミル、アルキルカルボニル、又は-CO2R8、-CONR8R8’、及び-NR8(COR9)からなる群から選択される置換基であり;R8及びR8’は、それぞれ独立して水素、アルキル、シクロアルキル、任意に置換されるアリール、若しくは任意に置換されるアリールアルキルから選択され;又はR8及びR8’は、結合した窒素原子と一緒になって、ヘテロシクリル基を形成し;R9は、水素、アルキル、シクロアルキル、アルコキシアルキル、任意に置換されるアリール、任意に置換されるアリールアルキル、任意に置換されるヘテロアリール、任意に置換されるヘテロアリールアルキル、及びR8R8’N-(C1~C4アルキル)から選択され;
R3は、任意に置換されるアミノ、アミド、アシルアミド、又はウレイド基であり;又はR3は、窒素原子に結合した窒素含有ヘテロシクリル基であり;かつ
R4は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アルキルカルボニル、任意に置換されるアリール、任意に置換されるアリールアルキル、任意に置換されるアリールハロアルキル、任意に置換されるアリールアルコキシアルキル、任意に置換されるアリールアルケニル、任意に置換されるアリールハロアルケニル、又は任意に置換されるアリールアルキニルである)
の化合物及びその医薬として許容される塩から選択される、前記条項のいずれか一項に記載の方法。
Aは、カルボン酸、エステル、又はアミドであり;
Bは、カルボン酸、エステル、若しくはアミドであり;又はBは、アルコール若しくはチオール、若しくはそれらの誘導体であり;
R1は、水素又はC1~C6アルキルであり;
R2は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、ハロ、ハロアルキル、シアノ、ホルミル、アルキルカルボニル、又は-CO2R8、-CONR8R8’、及び-NR8(COR9)からなる群から選択される置換基であり;R8及びR8’は、それぞれ独立して水素、アルキル、シクロアルキル、任意に置換されるアリール、若しくは任意に置換されるアリールアルキルから選択され;又はR8及びR8’は、結合した窒素原子と一緒になって、ヘテロシクリル基を形成し;R9は、水素、アルキル、シクロアルキル、アルコキシアルキル、任意に置換されるアリール、任意に置換されるアリールアルキル、任意に置換されるヘテロアリール、任意に置換されるヘテロアリールアルキル、及びR8R8’N-(C1~C4アルキル)から選択され;
R3は、任意に置換されるアミノ、アミド、アシルアミド、又はウレイド基であり;又はR3は、窒素原子に結合した窒素含有ヘテロシクリル基であり;かつ
R4は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アルキルカルボニル、任意に置換されるアリール、任意に置換されるアリールアルキル、任意に置換されるアリールハロアルキル、任意に置換されるアリールアルコキシアルキル、任意に置換されるアリールアルケニル、任意に置換されるアリールハロアルケニル、又は任意に置換されるアリールアルキニルである)
の化合物及びその医薬として許容される塩から選択される、前記条項のいずれか一項に記載の方法。
該アンタゴニストの1以上が、式:
(式中、
A及びA’は、各々独立して、-CO2H、又はそのエステル若しくはアミド誘導体から選択され;
nは、0~約3から選択される整数であり;
R1は、水素又はC1~C6アルキルであり;
R2は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、ハロ、ハロアルキル、シアノ、ホルミル、アルキルカルボニル、又は-CO2R8、-CONR8R8’、及び-NR8(COR9)からなる群から選択される置換基であり;R8及びR8’は、それぞれ独立して水素、アルキル、シクロアルキル、任意に置換されるアリール、若しくは任意に置換されるアリールアルキルから選択され;又はR8及びR8’は、結合した窒素原子と一緒になって、複素環を形成し;R9は、水素、アルキル、シクロアルキル、アルコキシアルキル、任意に置換されるアリール、任意に置換されるアリールアルキル、任意に置換されるヘテロアリール、任意に置換されるヘテロアリールアルキル、及びR8R8’N-(C1~C4アルキル)から選択され;
R3は、任意に置換されるアミノ、アミド、アシルアミド、又はウレイド基であり;又はR3は、窒素原子に結合した窒素含有ヘテロシクリル基であり;かつ
R4は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アルキルカルボニル、任意に置換されるアリール、任意に置換されるアリールアルキル、任意に置換されるアリールハロアルキル、任意に置換されるアリールアルコキシアルキル、任意に置換されるアリールアルケニル、任意に置換されるアリールハロアルケニル、又は任意に置換されるアリールアルキニルである)
の化合物及びその医薬として許容される塩から選択される、前記条項のいずれか一項に記載の方法。
A及びA’は、各々独立して、-CO2H、又はそのエステル若しくはアミド誘導体から選択され;
nは、0~約3から選択される整数であり;
R1は、水素又はC1~C6アルキルであり;
R2は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、ハロ、ハロアルキル、シアノ、ホルミル、アルキルカルボニル、又は-CO2R8、-CONR8R8’、及び-NR8(COR9)からなる群から選択される置換基であり;R8及びR8’は、それぞれ独立して水素、アルキル、シクロアルキル、任意に置換されるアリール、若しくは任意に置換されるアリールアルキルから選択され;又はR8及びR8’は、結合した窒素原子と一緒になって、複素環を形成し;R9は、水素、アルキル、シクロアルキル、アルコキシアルキル、任意に置換されるアリール、任意に置換されるアリールアルキル、任意に置換されるヘテロアリール、任意に置換されるヘテロアリールアルキル、及びR8R8’N-(C1~C4アルキル)から選択され;
R3は、任意に置換されるアミノ、アミド、アシルアミド、又はウレイド基であり;又はR3は、窒素原子に結合した窒素含有ヘテロシクリル基であり;かつ
R4は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アルキルカルボニル、任意に置換されるアリール、任意に置換されるアリールアルキル、任意に置換されるアリールハロアルキル、任意に置換されるアリールアルコキシアルキル、任意に置換されるアリールアルケニル、任意に置換されるアリールハロアルケニル、又は任意に置換されるアリールアルキニルである)
の化合物及びその医薬として許容される塩から選択される、前記条項のいずれか一項に記載の方法。
該アンタゴニストの1以上が、式:
(式中、
Aは、-CO2H、又はそのエステル若しくはアミド誘導体であり;
Qは、酸素であり;又はQは、硫黄若しくはジスルフィド、若しくはそれらの酸化誘導体であり;
nは、1~3の整数であり;
R1、R2、R3、及びR4は、式Iで定義したとおりであり;かつ
R5”は、水素、アルキル、シクロアルキル、アルコキシアルキル、任意に置換されるアリールアルキル、任意に置換されるヘテロシクリル又は任意に置換されるヘテロシクリルアルキル、及び任意に置換されるアミノアルキルである)
の化合物及びその医薬として許容される塩から選択される、前記条項のいずれか一項に記載の方法。
Aは、-CO2H、又はそのエステル若しくはアミド誘導体であり;
Qは、酸素であり;又はQは、硫黄若しくはジスルフィド、若しくはそれらの酸化誘導体であり;
nは、1~3の整数であり;
R1、R2、R3、及びR4は、式Iで定義したとおりであり;かつ
R5”は、水素、アルキル、シクロアルキル、アルコキシアルキル、任意に置換されるアリールアルキル、任意に置換されるヘテロシクリル又は任意に置換されるヘテロシクリルアルキル、及び任意に置換されるアミノアルキルである)
の化合物及びその医薬として許容される塩から選択される、前記条項のいずれか一項に記載の方法。
Aが、-CO2R5(式中、R5は、水素、アルキル、シクロアルキル、アルコキシアルキル、任意に置換されるアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル(C1~C4アルキル)、及びR6R7N-(C2~C4アルキル)である)である前記条項のいずれか一項に記載の方法。
Aが、一置換アミド、二置換アミド、又は任意に置換される窒素含有ヘテロシクリルアミドである、前記条項のいずれか一項に記載の方法。
ヘテロシクリルが、独立して、テトラヒドロフリル、モルホリニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、又はキヌクリジニルから選択され、前記モルホリニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、又はキヌクリジニルが、C1~C4アルキルで任意にN置換されているか、又は任意に置換されるアリール(C1~C4アルキル)である、前記条項のいずれか一項に記載の方法。本明細書に記載の様々な実施形態のそれぞれの出現において、ヘテロシクリルは、独立して各場合において選択されることを理解されたい。
R6が、独立して、水素又はアルキルから選択され;かつR7が、独立して、各場合において、アルキル、シクロアルキル、任意に置換されるアリール、又は任意に置換されるアリールアルキルから選択される、前記条項のいずれか一項に記載の方法。R6及びR7が、結合した窒素原子と一緒になって、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、及びホモピペラジニルなどの任意に置換される複素環を形成し;前記ピペラジニル又はホモピペラジニルはまた、R13で任意にN置換され;R13は、独立して、各場合において、水素、アルキル、シクロアルキル、アルコキシカルボニル、任意に置換されるアリールオキシカルボニル、任意に置換されるアリールアルキル、及び任意に置換されるアリーロイルから選択される、前記条項のいずれか一項に記載の方法。本明細書に記載の様々な実施形態のそれぞれの出現において、R6及びR7は、それぞれ独立して、各場合において選択されることも理解されたい。
A及び/又はA’がアミドである、前記条項のいずれか一項に記載の方法。AとA’の両方がアミドである、前記条項のいずれか一項に記載の方法。A及び/又はA’が、本明細書では第二級アミドとも呼ばれる、第二級アミンのアミドである、前記条項のいずれか一項に記載の方法。AとA’の両方が第二級アミドである、前記条項のいずれか一項に記載の方法。第二級アミドが、窒素の位置で結合している環状アミンのアミドを含むことを理解されたい。
Aがアミドである、前記条項のいずれか一項に記載の方法。Aが、本明細書では第二級アミドとも呼ばれる、第二級アミンのアミドである、前記条項のいずれか一項に記載の方法。
該アンタゴニストが、その医薬として許容される塩を含むジエステル、酸エステル、又は二酸であり、A及びA’の各々が独立して選択される、前記条項のいずれか一項に記載の方法。該アンタゴニストが、エステル-アミドであり、A及びA’の一方がエステルであり、他方がアミドである、前記条項のいずれか一項に記載の方法。該アンタゴニストがジアミドであり、A及びA’の各々が、独立して、一置換アミド、二置換アミド、及び任意に置換される窒素含有ヘテロシクリルアミドから選択される、前記条項のいずれか一項に記載の方法。
A及び/又はA’が、独立して選択される式C(O)NHX-の一置換アミドであり、Xが、アルキル、シクロアルキル、アルコキシアルキル、任意に置換されるアリール、任意に置換されるアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル-(C1~C4アルキル)、R6R7N-、及びR6R7N-(C2~C4アルキル)から選択され、各ヘテロシクリルが独立して選択される、前記条項のいずれか一項に記載の方法。
A及び/又はA’が、独立して選択される式C(O)NR14X-の二置換アミドであり、R14が、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシカルボニル、及びベンジルから選択され、Xが、アルキル、シクロアルキル、アルコキシアルキル、任意に置換されるアリール、任意に置換されるアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル-(C1~C4アルキル)、R6R7N-、及びR6R7N-(C2~C4アルキル)から選択され、各ヘテロシクリルが独立して選択される、前記条項のいずれか一項に記載の方法。
A及び/又はA’が、独立して選択され、任意に置換される、窒素の位置で結合している窒素含有複素環のアミドである、前記条項のいずれか一項に記載の方法。例示的な窒素含有複素環には、ピロリジニル、ピロリジノニル、ピペリジニル、ピペリジノニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、トリアゾリジニル、トリアジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、1,2-オキサジニル、1,3-オキサジニル、モルホリニル、オキサジアゾリジニル、チアジアゾリジニル、及び1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-イルが含まれるが、これらに限定されず、これらの各々は任意に置換される。そのような任意の置換には、本明細書で定義される基R10、R12、R6R7N-、及びR6R7N-(C1~C4アルキル)が含まれる。
A及び/又はA’が、窒素の位置で結合している、独立して任意に置換される2-(ピロリジン-1-イルメチル)ピロリジン-1-イルである、前記条項のいずれか一項に記載の方法。
A及び/又はA’が、窒素の位置で結合している、独立して任意に置換される1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-イルである、前記条項のいずれか一項に記載の方法。
A及び/又はA’が、独立して選択され、窒素の位置で結合しており、任意に置換されるピペリジニルのアミドである、前記条項のいずれか一項に記載の方法。例示的な任意の置換には、ヒドロキシ、アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、(ヒドロキシ(C2~C4アルキルオキシ))-(C2~C4アルキル)を含むヒドロキシアルキルオキシアルキル、R6R7N-、R6R7N-(C1~C4アルキル)を含むR6R7N-アルキル、ジフェニルメチル、任意に置換されるアリール、任意に置換されるアリール(C1~C4アルキル)、及びピペリジン-1-イル(C1~C4アルキル)が含まれる。
A及び/又はA’が、4位で置換され、窒素の位置で結合しており、独立して選択されるピペリジニルである、前記条項のいずれか一項に記載の方法。
A及び/又はA’が、独立して選択され、窒素の位置で結合しており、任意に置換されるピペラジニルのアミドである、前記条項のいずれか一項に記載の方法。例示的な任意の置換には、ヒドロキシ、アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、(ヒドロキシ(C2~C4アルキルオキシ))-(C2~C4アルキル)を含むヒドロキシアルキルオキシアルキル、R6R7N-、R6R7N-(C1~C4アルキル)を含むR6R7N-アルキル、ジフェニルメチル、任意に置換されるアリール、任意に置換されるアリール(C1~C4アルキル)、及びピペリジン-1-イル(C1~C4アルキル)が含まれる。A及び/又はA’が、4位で置換され、窒素の位置で結合しており、独立して選択されるピペラジニルである、前記条項のいずれか一項に記載の方法。
A及び/又はA’が、独立して選択され、窒素の位置で結合しており、任意に置換されるホモピペラジニルのアミドである、前記条項のいずれか一項に記載の方法。例示的な任意の置換には、ヒドロキシ、アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、(ヒドロキシ(C2~C4アルキルオキシ))-(C2~C4アルキル)を含むヒドロキシアルキルオキシアルキル、R6R7N-、R6R7N-(C1~C4アルキル)を含むR6R7N-アルキル、ジフェニルメチル、任意に置換されるアリール、任意に置換されるアリール(C1~C4アルキル)、及びピペリジン-1-イル(C1~C4アルキル)が含まれる。A及び/又はA’が、4位で置換され、窒素の位置で結合しており、独立して選択されるホモピペラジニルである、前記条項のいずれか一項に記載の方法。A及び/又はA’が、4位でアルキル、アリール、アリール(C1~C4アルキル)と置換され、窒素の位置で結合しており、独立して選択されるホモピペラジニルである、前記条項のいずれか一項に記載の方法。
A’が、一置換アミド、二置換アミド、又は任意に置換される窒素含有ヘテロシクリルアミドである、前記条項のいずれか一項に記載の方法。A’が、-CO2R5’であり、R5’が、水素、アルキル、シクロアルキル、アルコキシアルキル、任意に置換されるアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル(C1~C4アルキル)及び、R6R7N-(C2~C4アルキル)から選択され、ヘテロシクリルは、各出現において、テトラヒドロフリル、モルホリニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、又はキヌクリジニルから独立して選択され、前記モルホリニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、又はキヌクリジニルは、C1~C4アルキルで任意にN-置換されるか、又は任意に置換されるアリール(C1~C4アルキル)である、前記条項のいずれか一項に記載の方法。R5’が、R6R7N-(C2~C4アルキル)を含む任意に置換されるヘテロシクリルアルキル又は任意に置換されるアミノアルキルである、前記条項のいずれか一項に記載の方法。
Aが、式
(式中、
RNが、水素又は任意に置換されるアルキル、又はアミドプロドラッグ形成基であり;Raが、水素又は任意に置換されるアルキルであり;RArが、水素又は1以上のアリール置換基、例えば、限定されないが、ハロ、ヒドロキシ、任意に置換されるアルキル、任意に置換されるアルコキシ、及びニトロなどである)
のものである、前記条項のいずれか一項に記載の方法。RN、Ra、及びRArの少なくとも1つが水素ではない、前記条項のいずれか一項に記載の方法。RN及びRaの少なくとも1つが水素ではない、前記条項のいずれか一項に記載の方法。別の実施形態において、Aは、式
(式中、
RN、Ra、及びRArが、本明細書で定義されるとおりである)
のものである。
RNが、水素又は任意に置換されるアルキル、又はアミドプロドラッグ形成基であり;Raが、水素又は任意に置換されるアルキルであり;RArが、水素又は1以上のアリール置換基、例えば、限定されないが、ハロ、ヒドロキシ、任意に置換されるアルキル、任意に置換されるアルコキシ、及びニトロなどである)
のものである、前記条項のいずれか一項に記載の方法。RN、Ra、及びRArの少なくとも1つが水素ではない、前記条項のいずれか一項に記載の方法。RN及びRaの少なくとも1つが水素ではない、前記条項のいずれか一項に記載の方法。別の実施形態において、Aは、式
RN、Ra、及びRArが、本明細書で定義されるとおりである)
のものである。
Aが、一置換アミド、二置換アミド、及び任意に置換される窒素含有ヘテロシクリルアミドから選択される、前記条項のいずれか一項に記載の方法。Aが、任意に置換される1-テトラヒドロナフチルアミンのアミドである、前記条項のいずれか一項に記載の方法。
A及び/又はA’が、式C(O)NHXの一置換アミドであり、Xが、アルキル、シクロアルキル、アルコキシアルキル、任意に置換されるアリール、任意に置換されるアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル-(C1~C4アルキル)、R6R7N-、及びR6R7N-(C2~C4アルキル)から選択され、各ヘテロシクリルが独立して選択される、前記条項のいずれか一項に記載の方法。
A及び/又はA’が、式C(O)NR14Xの二置換アミドであり、R14が、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシカルボニル、及びベンジルから選択され、Xが、アルキル、シクロアルキル、アルコキシアルキル、任意に置換されるアリール、任意に置換されるアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル-(C1~C4アルキル)、R6R7N-、及びR6R7N-(C2~C4アルキル)から選択され、各ヘテロシクリルが独立して選択される、前記条項のいずれか一項に記載の方法。
A及び/又はA’が、窒素の位置で結合しており、任意に置換される窒素含有複素環のアミドである、前記条項のいずれか一項に記載の方法。例示的な窒素含有複素環には、ピロリジニル、ピロリジノニル、ピペリジニル、ピペリジノニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、トリアゾリジニル、トリアジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、1,2-オキサジニル、1,3-オキサジニル、モルホリニル、オキサジアゾリジニル、チアジアゾリジニル、及び1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-イルが含まれるが、これらに限定されず、これらの各々は任意に置換される。そのような任意の置換には、本明細書で定義される基R10、R12、R6R7N-、及びR6R7N-(C1~C4アルキル)が含まれる。
Aが、窒素の位置で結合しており、任意に置換される2-(ピロリジン-1-イルメチル)ピロリジン-1-イルである、前記条項のいずれか一項に記載の方法。
Aが、窒素の位置で結合しており、任意に置換される1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-イルである、前記条項のいずれか一項に記載の方法。
A及び/又はA’が、窒素の位置で結合しており、任意に置換されるピペリジニルのアミドである、前記条項のいずれか一項に記載の方法。例示的な任意の置換には、ヒドロキシ、アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、(ヒドロキシ(C2~C4アルキルオキシ))-(C2~C4アルキル)を含むヒドロキシアルキルオキシアルキル、R6R7N-、R6R7N-(C1~C4アルキル)を含むR6R7N-アルキル、ジフェニルメチル、任意に置換されるアリール、任意に置換されるアリール(C1~C4アルキル)、及びピペリジン-1-イル(C1~C4アルキル)が含まれる。A及び/又はA’が、4位で置換され、窒素の位置で結合しているピペリジニルである、前記条項のいずれか一項に記載の方法。
A及び/又はA’が、窒素の位置で結合しており、任意に置換されるピペラジニルのアミドである、前記条項のいずれか一項に記載の方法。例示的な任意の置換には、ヒドロキシ、アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、(ヒドロキシ(C2~C4アルキルオキシ))-(C2~C4アルキル)を含むヒドロキシアルキルオキシアルキル、R6R7N-、R6R7N-(C1~C4アルキル)を含むR6R7N-アルキル、ジフェニルメチル、任意に置換されるアリール、任意に置換されるアリール(C1~C4アルキル)、及びピペリジン-1-イル(C1~C4アルキル)が含まれる。A及び/又はA’が、4位で置換され、窒素の位置で結合しているピペラジニルである、前記条項のいずれか一項に記載の方法。
A及び/又はA’が、窒素の位置で結合しており、任意に置換されるホモピペラジニルのアミドである、前記条項のいずれか一項に記載の方法。例示的な任意の置換には、ヒドロキシ、アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、(ヒドロキシ(C2~C4アルキルオキシ))-(C2~C4アルキル)を含むヒドロキシアルキルオキシアルキル、R6R7N-、R6R7N-(C1~C4アルキル)を含むR6R7N-アルキル、ジフェニルメチル、任意に置換されるアリール、任意に置換されるアリール(C1~C4アルキル)、及びピペリジン-1-イル(C1~C4アルキル)が含まれる。A及び/又はA’が、4位で置換され、窒素の位置で結合しているホモピペラジニルである、前記条項のいずれか一項に記載の方法。A及び/又はA’が、窒素の位置で結合している、4位でアルキル、アリール、アリール(C1~C4アルキル)と置換されたホモピペラジニルである、前記条項のいずれか一項に記載の方法。
A及び/又はA’が、窒素の位置で結合している複素環のアミドであり、該複素環が、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキルで置換される、前記条項のいずれか一項に記載の方法。
A及び/又はA’が、任意に置換されるベンジル、任意に置換される1-ナフチルメチル、又は任意に置換される2-ナフチルメチルアミンのアミドである、前記条項のいずれか一項に記載の方法。任意の置換には、2,3-ジクロロ、2,5-ジクロロ、2,5-ジメトキシ、2-トリフルオロメチル、2-フルオロ-3-トリフルオロメチル、2-フルオロ-5-トリフルオロメチル、2-メチル、2-メトキシ、3,4-ジクロロ、3,5-ジトリフルオロメチル、3,5-ジクロロ、3,5-ジメチル、3.5-ジフルオロ、3,5-ジメトキシ、3-ブロモ、3-トリフルオロメチル、3-クロロ-4-フルオロ、3-クロロ、3-フルオロ-5-トリフルオロメチル、3-フルオロ、3-メチル、3-ニトロ、3-トリフルオロメトキシ、3-メトキシ、3-フェニル、4-トリフルオロメチル、4-クロロ-3-トリフルオロメチル、4-フルオロ-3-トリフルオロメチル、及び4-メチルなどが含まれるが、これらに限定されない。
A及び/又はA’が、任意に置換されるベンジル-N-メチルアミンのアミドである、前記条項のいずれか一項に記載の方法。別の実施形態において、式(I)又は(II)のAは、n-ブチル、及びt-ブチルを含む任意に置換されるベンジル-N-ブチルアミンのアミドである。Aが、任意に置換されるベンジル-N-ベンジルアミンのアミドである、前記条項のいずれか一項に記載の方法。任意の置換には、2,3-ジクロロ、3,5-ジクロロ、3-ブロモ、3-トリフルオロメチル、3-クロロ、及び3-メチルなどが含まれるが、これらに限定されない。
A及び/又はA’が、任意に置換される1-フェニルエチル、2-フェニルエチル、2-フェニルプロピル、又は1-フェニルベンジルアミンのアミドである、前記条項のいずれか一項に記載の方法。A及び/又はA’が、任意に置換される1-フェニルエチル、2-フェニルエチル、2-フェニルプロピル、1-フェニルベンジルアミン-N-メチルアミンのアミドである、前記条項のいずれか一項に記載の方法。A及び/又はA’が、任意に置換される2-フェニル-β-アラニン、又はその誘導体、及び1-フェニルプロパノールアミンなどのアミドである、前記条項のいずれか一項に記載の方法。任意の置換には、3-トリフルオロメトキシ、3-メトキシ、3,5-ジメトキシ、及び2-メチルなどが含まれるが、これらに限定されない。
A及び/又はA’が、任意に置換される1-フェニルシクロプロピル、1-フェニルシクロペンチル、又は1-フェニルシクロヘキシルアミンのアミドである、前記条項のいずれか一項に記載の方法。任意の置換には、3-フルオロ、4-メトキシ、4-メチル、4-クロロ、及び2-フルオロなどが含まれるが、これらに限定されない。
A及び/又はA’が、2-フリル、2-チエニル、2-ピリジル、3-ピリジル、及び4-ピリジルなどを含むが、これらに限定されない任意に置換されるヘテロアリールメチルアミンのアミドである、前記条項のいずれか一項に記載の方法。任意の置換には、5-メチル、3-クロロ、及び2-メチルなどが含まれるが、これらに限定されない。
A及び/又はA’は、1-、2-、4-、及び5-インダニルアミン、1-及び2-テトラヒドロナフチルアミン、インドリニル、テトラヒドロキノリニル、及びテトラヒドロイソキノリニルなどを含むが、これらに限定されない部分飽和二環式アリールのアミドであり、その各々が任意に置換される、前記条項のいずれか一項に記載の方法。
A及び/又はA’が、置換ピペリジン又はピペラジンのアミドである、前記条項のいずれか一項に記載の方法。ピペリジン、ピペラジン上の置換基には、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、任意に置換されるアリール、及び任意に置換されるアリールアルキルが含まれる。例示的なピペリジン、ピペラジンには、式;
が含まれる。
A’が、窒素の位置で結合している置換複素環のアミドである、前記条項のいずれか一項に記載の方法。置換基には、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、及びアリールアルキルが含まれる。A’が、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、又はヘテロシクリルアルキルで置換され、窒素の位置で結合している複素環のアミドである、前記条項のいずれか一項に記載の方法。
A’が、任意に置換されるアリールヘテロシクリルアミン、アリールアルキルヘテロシクリルアミン、ヘテロシクリルアルキルアミン、又はヘテロアリールアルキルアミンのアミドである、前記条項のいずれか一項に記載の方法。A’が、ピペリジン-1-イルピペリジン又はピペリジン-1-イルアルキルピペリジンのアミドである、前記条項のいずれか一項に記載の方法。別の実施形態において、アルキルは、C1~C2アルキルである。
Aが、置換ピペリジン又はピペラジンのアミドである、前記条項のいずれか一項に記載の方法。
Bが、アルコール若しくはチオール、又はそれらのアルキル、アリール、若しくはアシル誘導体を含むそれらの誘導体である、前記条項のいずれか一項に記載の方法。
Qが酸素又は硫黄である、前記条項のいずれか一項に記載の方法。
R5”が、任意に置換されるアリールアルキルである、前記条項のいずれか一項に記載の方法。
R5”が、任意に置換されるアリール(C2~C4アルキル)である、前記条項のいずれか一項に記載の方法。R5”が、任意に置換されるアリール(C1~C2アルキル)である、前記条項のいずれか一項に記載の方法。R5”が、任意に置換されるベンジルである、前記条項のいずれか一項に記載の方法。R5”が、任意に置換されるアルキルである、前記条項のいずれか一項に記載の方法。
nが1又は2である、前記条項のいずれか一項に記載の方法。nが1である、前記条項のいずれか一項に記載の方法。
R2が、水素、アルキル、アルコキシ、アルキルチオ、シアノ、ホルミル、アルキルカルボニル、又は-CO2R8及び-CONR8R8’からなる群から選択される置換基であり、R8及びR8’が、各々独立して、水素及びアルキルから選択される、前記条項のいずれか一項に記載の方法。R2が水素又はアルキルである、前記条項のいずれか一項に記載の方法。R2が水素である、前記条項のいずれか一項に記載の方法。
R1が水素である、前記条項のいずれか一項に記載の方法。R1がメチルである、前記条項のいずれか一項に記載の方法。R1とR2の両方が水素である、前記条項のいずれか一項に記載の方法。
R3が、式:
(式中、
R10及びR11が、それぞれ独立して、水素、任意に置換されるアルキル、任意に置換されるシクロアルキル、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、任意に置換されるアリール、任意に置換されるアリールアルキル、任意に置換されるアリールアルキルオキシ、任意に置換されるアリールアルキルカルボニルオキシ、ジフェニルメトキシ、及びトリフェニルメトキシなどから選択され;R12が、水素、アルキル、シクロアルキル、アルコキシカルボニル、任意に置換されるアリールオキシカルボニル、任意に置換されるアリールアルキル、及び任意に置換されるアリーロイルなどから選択される)
のものである、前記条項のいずれか一項に記載の方法。
R10及びR11が、それぞれ独立して、水素、任意に置換されるアルキル、任意に置換されるシクロアルキル、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、任意に置換されるアリール、任意に置換されるアリールアルキル、任意に置換されるアリールアルキルオキシ、任意に置換されるアリールアルキルカルボニルオキシ、ジフェニルメトキシ、及びトリフェニルメトキシなどから選択され;R12が、水素、アルキル、シクロアルキル、アルコキシカルボニル、任意に置換されるアリールオキシカルボニル、任意に置換されるアリールアルキル、及び任意に置換されるアリーロイルなどから選択される)
のものである、前記条項のいずれか一項に記載の方法。
R10が、アルキル、アリール、又はアリールアルキルであり、その各々が任意に置換されるか、又はR10が、任意に置換されるアリールである、前記条項のいずれか一項に記載の方法。
R4が、式:
(式中、
Yがハロなどの電子吸引基であり、Y1が、水素又は限定されないが、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、任意に置換されるアルキル、及び任意に置換されるアルコキシなどの1以上のアリール置換基である)
のものである、前記条項のいずれか一項に記載の方法。式中の二重結合は、全て又は実質的に全て(E)、全て又は実質的に全て(Z)、又はそれらの混合物であり得ることを理解されたい。式中の二重結合が全て又は実質的に全て(E)である、前記条項のいずれか一項に記載の方法。R4が、式:
(式中、
Y1は、本明細書で定義されるとおりである)
のものである、前記条項のいずれか一項に記載の方法。別の実施形態において、Y1は水素ではない。
Yがハロなどの電子吸引基であり、Y1が、水素又は限定されないが、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、任意に置換されるアルキル、及び任意に置換されるアルコキシなどの1以上のアリール置換基である)
のものである、前記条項のいずれか一項に記載の方法。式中の二重結合は、全て又は実質的に全て(E)、全て又は実質的に全て(Z)、又はそれらの混合物であり得ることを理解されたい。式中の二重結合が全て又は実質的に全て(E)である、前記条項のいずれか一項に記載の方法。R4が、式:
Y1は、本明細書で定義されるとおりである)
のものである、前記条項のいずれか一項に記載の方法。別の実施形態において、Y1は水素ではない。
nが1であり、α-炭素の立体化学が(S)又は(R)であるか、又はエピマー混合物である、前記条項のいずれか一項に記載の方法。nが1であり、α-炭素の立体化学が(R)である、前記条項のいずれか一項に記載の方法。nが2であり、α-炭素の立体化学が(S)である、前記条項のいずれか一項に記載の方法。nが1であり、Qが酸素であり、α-炭素の立体化学が(R)である、前記条項のいずれか一項に記載の方法。nが1であり、Qが硫黄であり、α-炭素の立体化学が(S)である、前記条項のいずれか一項に記載の方法。式(I)及び(II)の化合物が、A=A’、及びn=0の場合を除いて、α-炭素の位置でキラルであることが理解される。
少なくとも1つの化合物が、約100nM未満、約50nM未満、約25nM未満、又は約10nM未満のバソプレシンV1a受容体結合親和性(IC50)を有する、前記条項のいずれか一項に記載の方法。
少なくとも1つの化合物がAVN228(実施例233)である、前記条項のいずれか一項に記載の方法。
少なくとも1つの化合物がAVN246(実施例224)である、前記条項のいずれか一項に記載の方法。
少なくとも1つの化合物がAVN251(実施例225)である、前記条項のいずれか一項に記載の方法。
少なくとも1つの化合物がAVN296(実施例232E)である、前記条項のいずれか一項に記載の方法。
少なくとも1つの化合物がAVN576(実施例266)である、前記条項のいずれか一項に記載の方法。
投与工程が、単一又は分割された形態で、総1日用量が合計約160~約700mgである前述の条項のいずれか一項に記載の1以上の化合物を含む、前記条項のいずれか一項に記載の方法。
投与工程が、単一又は分割された形態で、総1日用量が合計約160~約500mgである前述の条項のいずれか一項に記載の1以上の化合物を含む、前記条項のいずれか一項に記載の方法。
投与工程が、単一又は分割された形態で、総1日用量が合計約160~約400mgである前述の条項のいずれか一項に記載の1以上の化合物を含む、前記条項のいずれか一項に記載の方法。
投与工程が、単一又は分割された形態で、総1日用量が合計約160~約320mgである前述の条項のいずれか一項に記載の1以上の化合物を含む、前記条項のいずれか一項に記載の方法。
投与工程が、単一又は分割された形態で、総1日用量が合計約160~約240mgである前述の条項のいずれか一項に記載の1以上の化合物を含む、前記条項のいずれか一項に記載の方法。
該形態が経口投与用である、前記条項のいずれか一項に記載の方法。
該形態が、急速又は即時放出の経口投与用である、前記条項のいずれか一項に記載の方法。
該形態が非経口投与用である、前記条項のいずれか一項に記載の方法。
緊急事態において、速放性又は即時放出の経口投与及び/又は非経口投与が、非常に短いTmaxと共に高いCmaxをもたらすことが理解される。理論に縛られることなく、急速又は即時放出の経口投与及び/又は非経口投与が、外傷後、数分~数日で起こる細胞プロセス及び生化学的カスケードに起因する二次的損傷事象などの、未処置のままの脳損傷によって引き起こされる下流のダメ-ジを回避すると本明細書では考えられている。二次的損傷事象には、血液脳関門の損傷、炎症を引き起こす因子の放出、フリーラジカル過負荷、興奮毒性(神経伝達物質グルタミン酸の過剰放出)、神経細胞内へのカルシウム及びナトリウムイオンの流入、ミトコンドリアの機能不全、それらの細胞体から分離される脳の白質中の損傷した軸索、虚血を含む脳への血流の変化、脳低酸素症、脳浮腫、及び頭蓋内圧亢進が含まれる。
投与工程が、1日1回の投薬プロトコルを含む、前記条項のいずれか一項に記載の方法。
投与工程が、1日2回の投薬プロトコルを含む、前記条項のいずれか一項に記載の方法。
投与工程が、持続放出投薬プロトコルを含む、前記条項のいずれか一項に記載の方法。
宿主動物における脳損傷又は障害を治療するように適合されるか、又は治療することができる医薬組成物であって、前述の条項のいずれか一項に記載の1以上の化合物、及び必要に応じて、1以上の担体、希釈剤、若しくはアジュバント、又はそれらの組み合わせを含む医薬組成物。
宿主動物における脳損傷又は障害を治療するように適合されるか、又は治療することができる単位用量又は単位剤形であって、前述の条項のいずれか一項に記載の1以上の化合物、及び必要に応じて、1以上の担体、希釈剤、若しくはアジュバント、又はそれらの組み合わせを含む組成物。
単一又は分割された形態で、合計約80~約350mgの前述の条項のいずれか一項に記載の1以上の化合物を含む、前記条項のいずれか一項に記載の単位用量又は単位剤形。
単一又は分割された形態で、合計約80~約250mgの前述の条項のいずれか一項に記載の1以上の化合物を含む、前記条項のいずれか一項に記載の単位用量又は単位剤形。
単一又は分割された形態で、合計約80~約200mgの前述の条項のいずれか一項に記載の1以上の化合物を含む、前記条項のいずれか一項に記載の単位用量又は単位剤形。
単一又は分割された形態で、合計約80~約160mgの前述の条項のいずれか一項に記載の1以上の化合物を含む、前記条項のいずれか一項に記載の単位用量又は単位剤形。
単一又は分割された形態で、合計約80~約120mgの前述の条項のいずれか一項に記載の1以上の化合物を含む、前記条項のいずれか一項に記載の単位用量又は単位剤形。
経口送達用に適合された、前記条項のいずれか一項に記載の単位用量又は単位剤形。
持続放出用に適合された、前記条項のいずれか一項に記載の単位用量又は単位剤形。
前記条項の各々及び本明細書に記載の式(I)の実施形態の各々において、A、A’、Y、Y1、n、R1、R2、R3、R4、及びR5などの各々の様々な属、亜属、及び種は、制限なく組み合わせることができ、したがって、本発明のそのような各追加の実施形態は、それにより組み合わせによって説明されることを理解されたい。前記条項の各々及び本明細書に記載の式(II)の実施形態の各々において、A、Q、Y、Y1、n、R1、R2、R3、R4、R5及びR5”などの各々の様々な属、亜属、及び種は、制限なく組み合わせることができ、したがって、本発明のそのような各追加の実施形態は、それにより組み合わせによって説明されることも理解されたい。例えば、(a)Aが式
のものであり、式中、RN、Ra、及びRArは、本明細書で定義したとおりであり;nは1であり;
(b)nが1であり、R1が水素であり;
(c)Aが、式
のものであり、式中、RN、Ra、及びRArは、本明細書で定義したとおりであり;nは1であり;R1は水素であり;
(d)R1及びR3が両方とも水素であり;
(e)R1及びR2が両方とも水素であり;R3が式
のものであり、式中、R10、R11、及びR12は本明細書で定義したとおりであり;
(f)Aが、式
のものであり、式中、RN、Ra、及びRArは、本明細書で定義したとおりであり;nは1であり;R1及びR2は両方とも水素であり;R3が、式
のものであり、式中、R10及びR11は本明細書で定義したとおりであり;
(g)Aが式
のものであり、式中、RN、Ra、及びRArは、本明細書で定義したとおりであり;nは1であり;R1及びR2は両方とも水素であり;A’が、式
のものなどである、式(I)の化合物について記載される、前記条項のいずれか一項に記載の方法。
(b)nが1であり、R1が水素であり;
(c)Aが、式
(d)R1及びR3が両方とも水素であり;
(e)R1及びR2が両方とも水素であり;R3が式
(f)Aが、式
(g)Aが式
例示的な条項及び本明細書に記載の実施形態において、A及び/又はA’は、キラル中心を含み得、光学的に純粋な鏡像異性体のいずれかが、本明細書に記載の化合物中に含まれてよく、あるいは、ラセミ体を用いてもよいことが理解される。例えば、以下の鏡像異性体:(R)-1-(3-メトキシフェニル)エチルアミン、(R)-1-(3-トリフルオロメチルフェニル)エチルアミン、(R)-1,2,3,4-テトラヒドロ-1-ナフチルアミン、(R)-1-インダニルアミン、(R)-α,N-ジメチルベンジルアミン、(R)-α-メチルベンジルアミン、(S)-1-(3-メトキシフェニル)エチルアミン、(S)-1-(3-トリフルオロメチルフェニル)エチルアミン、(S)-1,2,3,4-テトラヒドロ-1-ナフチルアミン、(S)-1-インダニルアミン、及び(S)-α-メチルベンジルアミンなどのいずれか又は両方が、本明細書に記載の化合物中に含まれてよい。
別の実施形態において、本明細書に記載の化合物は、血液脳関門(BBB)を横断し、高いCNS透過性を示す。別の実施形態において、本明細書に記載の化合物は、脳損傷を治療するのに有効な脳内の用量レベルを示す。別の実施形態において、本明細書に記載の化合物は、脳損傷の治療における臨床的有効性に必要な血漿レベル又はそれを超える血漿レベルを示す。別の実施形態において、本明細書に記載の化合物は、1日2回(b.i.d.)投薬と一致する薬物動態を示す。別の実施形態において、本明細書に記載の化合物は、1日1回(q.d.)投薬と一致する薬物動態を示す。b.i.d.とq.d.投薬の両方が、患者コンプライアンスを向上させ、全体的に強化された臨床効果をもたらすのに重要な特徴であり得ることが本明細書で理解される。別の実施形態において、本明細書に記載の化合物は、胃及び血液中で代謝的に安定である。別の実施形態において、本明細書に記載の化合物は、インビボとインビトロの両方で、脳損傷の治療と一致した心血管安全性プロファイルを示す。別の実施形態において、本明細書に記載の化合物は、インビボで呼吸安全性を示す。
別の実施形態において、本明細書に記載の化合物、並びにそれらを含有する医薬組成物及び医薬品は、経口投与を含めて、高い血漿レベル及び高い脳内レベルを示す。別の実施形態において、本明細書に記載の化合物、並びにそれらを含有する医薬組成物及び医薬品は、経口投与を含めて、血液脳関門(BBB)を通過することができる。別の実施形態において、本明細書に記載の化合物、並びにそれらを含有する医薬組成物及び医薬品は、神経伝達物質関連受容体、ステロイド受容体、イオンチャネル、セカンドメッセンジャー受容体、プロスタグランジン受容体、成長因子及びホルモンの受容体、他の脳及び消化管のペプチド受容体、並びに他の酵素などを含むが、これらに限定されない他の所与のGPCR若しくは他の所与の受容体に顕著に又は競合的に結合することなく、高いCNS生物学的利用能及び高い親和性を示す。一態様において、本明細書に記載の化合物、並びにそれらを含有する医薬組成物及び医薬品は、神経伝達物質関連受容体、ステロイド受容体、イオンチャネル、セカンドメッセンジャー受容体、プロスタグランジン受容体、成長因子受容体、ホルモン受容体、脳/消化管ペプチド(バソプレシン1は含まない)、及び酵素を含む35種のGPCR(Novascreenパネル)を含む64種の受容体の標準パネルに対して100nMで不活性であるか、又は実質的に不活性である。
理論に縛られることなく、AVP及び関連ペプチドは、脊椎動物における化学シグナルのファミリーを表し、社会的行動及び感情の制御に重要な機能を果たすと本明細書では考えられている。AVPは、全ての哺乳類の視床下部の神経細胞で合成される。これは、神経終末から正中隆起に放出され、下垂体に輸送され、そこで、副腎皮質刺激ホルモン(ACTH)の放出を高め、最終的には、下垂体AVP受容体でのその作用を通じて循環中のストレスホルモンのレベルを高める。下垂体における神経終末から、AVPはまた一般的な血流に入り、そこで、心臓及び血管に作用し、心機能に影響を与え、かつ腎臓に影響を与えて、尿量を減少させる。AVPニューロン及び神経線維はまた、脳の辺縁系全体にみられる。AVPは、中枢神経系及び特定の末梢組織/部位において特定のGタンパク質共役受容体(GPCR)に結合することにより、その生理学的及び行動的効果を発揮する。3つの異なるAVP受容体サブタイプのV1a、V1b、及びV2が特定されている。V1aは、辺縁系及び皮質に見出される優勢なAVP受容体であり、V1b受容体は、辺縁系及び下垂体に位置するが、V1aよりも広く存在しない。V2受容体は腎臓に局在し、バソプレシンの抗利尿効果を媒介する。一般的に、V2は、成体動物又はヒトの神経系では発現していないと本明細書で考えられている。
別の実施形態において、本明細書に記載の化合物は、V1a AVP受容体に選択的に活性がある。別の実施形態において、本明細書に記載の化合物は、V1a AVP受容体に選択的に活性があり、AVP受容体のV1b及び/若しくはV2サブタイプなどの他のAVP受容体には低活性、実質的に低活性、及び/又は不活性である。別の実施形態において、本明細書に記載の化合物は、V1b及び/又はV2受容体と比較して、V1a受容体に10倍選択的である。別の実施形態において、本明細書に記載の化合物は、V1b及び/又はV2受容体と比較して、V1a受容体に100倍選択的である。別の実施形態において、本明細書に記載の化合物は、V1b及び/又はV2受容体と比較して、V1a受容体に1000倍選択的である。別の実施形態において、本明細書に記載の化合物は、V1b及び/又はV2受容体と比較して、V1a受容体に10,000倍選択的である。
別の実施形態において、本明細書に記載の化合物は、他のGタンパク質共役受容体(GPCR)と比較してV1a AVP受容体に選択的に活性がある。別の実施形態において、本明細書に記載の化合物は、V1a AVP受容体に選択的に活性があり、他のGPCRには低活性、実質的に低活性、及び/又は不活性である。別の実施形態において、本明細書に記載の化合物は、他のGPCRと比較して、V1a受容体に10倍選択的である。別の実施形態において、本明細書に記載の化合物は、他のGPCRと比較して、V1a受容体に100倍選択的である。別の実施形態において、本明細書に記載の化合物は、他のGPCRと比較して、V1a受容体に1000倍選択的である。別の実施形態において、本明細書に記載の化合物は、他のGPCRと比較して、V1a受容体に10,000倍選択的である。
別の実施形態において、本明細書に記載の化合物、及びそれらを含有する医薬組成物及び医薬品は、コンテキスト依存的に特定の行動効果を有する(例えば、Ferris & Potegal Physiology and Behavior, 44:235-239(1988)を参照されたい)。例えば、別の実施形態において、本明細書に記載の化合物、及びそれらを含有する医薬組成物及び医薬品は、神経精神疾患を調節するのに有効であるが、性行動にはほとんど又は全く効果がない。
前記条項の各々及び本明細書に記載の実施形態の各々において、該式は、該化合物の全ての医薬として許容される塩を含み、表すだけでなく、化合物の式のいずれか及び全ての水和物及び/又は溶媒和物を含むことを理解されたい。ヒドロキシ基及びアミノ基などのある種の官能基は、化合物の様々な物理的形態で、水及び/又は様々な溶媒と複合体及び/又は配位化合物を形成することが理解される。したがって、上記の式は、医薬として許容される溶媒和物を含む、そのような水和物及び/又は溶媒和物の説明であると理解されるべきである。
本明細書に記載の条項及び実施形態の各々において、該式は、個別と、任意の及び全ての可能な混合物の両方で、立体異性体及び幾何異性体などの各可能な異性体を含み、表すことも理解されたい。前述の実施形態の各々及び以下の各実施形態の各々において、該式は、該化合物の任意の及び全ての結晶形態、部分的結晶形態、並びに非結晶及び/又はアモルファス形態を含み、表すことも理解されたい。
本明細書で使用する用語「溶媒和物」は、溶媒分子と複合体化した、本明細書に記載の化合物を指す。本明細書に記載の化合物は、単に溶媒と該化合物を混合するか、又は溶媒に該化合物を溶解することにより溶媒とそのような複合体を形成し得ることが理解される。該化合物は医薬品として使用され、そのような溶媒は医薬として許容される溶媒であることが理解される。さらに、該化合物が医薬品として使用される場合、溶媒和物を形成する溶媒の相対量は、例えば、調和国際会議(ICH)のガイドラインなどのそのような医薬用途のために確立されたガイドライン未満でなければならないことが理解される。溶媒和物は、蒸発、沈殿、及び/又は結晶化により過剰な溶媒から単離することができることを理解されたい。いくつかの実施形態において、溶媒和物はアモルファスであり、他の実施形態において、溶媒和物は結晶である。
本明細書に記載の化合物は、1以上のキラル中心を含有し得るか、又はそうでなければ複数の立体異性体として存在することが可能であり得る。一実施形態において、本明細書に記載の本発明は、任意の特定の立体化学の要件に限定されず、かつそれらを含む化合物、及び組成物、方法、使用、及び医薬品は、光学的に純粋であり得るか、又は鏡像異性体のラセミ混合物及び他の混合物、並びにジアステレオマーの他の混合物などを含む様々な立体異性体の混合物のいずれかであり得ることを理解されたい。立体異性体のそのような混合物は、1以上のキラル中心での単一の立体化学的配置を含む一方で、1以上の他のキラル中心での立体化学的配置の混合物を含み得ることも理解されたい。
同様に、本明細書に記載の化合物は、シス、トランス、E及びZの二重結合などの幾何学的中心を含み得る。別の実施形態において、本明細書に記載の本発明は、任意の特定の幾何異性体の要件に限定されず、それらを含む化合物、及び組成物、方法、使用、及び医薬品は純粋であり得るか、又は様々な幾何異性体混合物のいずれかであり得ることを理解されたい。そのような幾何異性体の混合物は、1以上の二重結合での単一配置を含む一方で、1以上の他の二重結合での形状の混合物を含み得ることも理解されたい。
本明細書で使用する用語「アルキル」は、必要に応じて分岐している炭素原子の鎖を含む。本明細書で使用する用語「アルケニル」及び「アルキニル」はそれぞれ、必要に応じて分岐している炭素原子の鎖を含み、それぞれ少なくとも1つの二重結合又は三重結合を含む。アルキニルはまた、1以上の二重結合を含み得ることを理解されたい。さらに、特定の実施形態において、アルキルの利点は、C1~C24、C1~C12、C1~C8、C1~C6、及びC1~C4、並びにC2~C24、C2~C12、C2~C8、C2~C6、及びC2~C4などを含む、限られた長さのものであることを理解されたい。例示的に、C1~C8、C1~C6、及びC1~C4、並びにC2~C8、C2~C6、及びC2~C4などを含むそのような特定の限られた長さのアルキル基は、低級アルキルと呼ばれ得る。さらに、ある実施形態において、アルケニル及び/又はアルキニルのそれぞれの利点は、C2~C24、C2~C12、C2~C8、C2~C6、及びC2~C4、並びにC3~C24、C3~C12、C3~C8、C3~C6、及びC3~C4などを含む、限られた長さのものであることを理解されたい。例示的に、C2~C8、C2~C6、及びC2~C4、並びにC3~C8、C3~C6、及びC3~C4などを含む、そのような特に限られた長さのアルケニル基及び/又はアルキニル基は、低級アルケニル及び/又は低級アルキニルと呼ばれ得る。より短いアルキル基、アルケニル基、及び/又はアルキニル基は、該化合物に親油性をあまり追加することができず、それに応じて、異なる薬物動態挙動を有することは本明細書で理解される。本明細書に記載の本発明の実施形態において、各場合において、アルキルの記述は、本明細書で定義されるアルキル、必要に応じて、低級アルキルを指すことを理解されたい。本明細書に記載の本発明の実施形態において、各場合において、アルケニルの記述は本明細書で定義されるアルケニル、必要に応じて、低級アルケニルを指すことを理解されたい。本明細書に記載の本発明の実施形態において、各場合において、アルキニルの記述は本明細書で定義されるアルキニル、必要に応じて、低級アルキニルを指すことを理解されたい。例示的なアルキル基、アルケニル基、及びアルキニル基は、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、ペンチル、2-ペンチル、3-ペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、ヘプチル、及びオクチルなど、並びに1以上の二重及び/若しくは三重結合を含有する対応する基、又はそれらの組み合わせであるが、これらに限定されない。
本明細書で使用する用語「アルキレン」は、必要に応じて分岐している炭素原子の二価の鎖を含む。本明細書で使用する用語「アルケニレン」及び「アルキニレン」は、必要に応じて分岐している炭素原子の二価の鎖を含み、それぞれ少なくとも1つの二重結合又は三重結合を含む。アルキニレンは、1以上の二重結合も含み得ることを理解されたい。さらに、特定の実施形態において、アルキレンの利点は、C1~C24、C1~C12、C1~C8、C1~C6、及びC1~C4、並びにC2~C24、C2~C12、C2~C8、C2~C6、及びC2~C4などを含む、限られた長さのものであることを理解されたい。例示的に、C1~C8、C1~C6、及びC1~C4、並びにC2~C8、C2~C6、及びC2~C4などを含むそのような特定の限られた長さのアルキレン基は、低級アルキレンと呼ばれ得る。さらに、ある実施形態において、アルケニレン及び/又はアルキニレンのそれぞれの利点は、C2~C24、C2~C12、C2~C8、C2~C6、及びC2~C4、並びにC3~C24、C3~C12、C3~C8、C3~C6、及びC3~C4などを含む、限られた長さのものであり得ることを理解されたい。例示的に、C2~C8、C2~C6、及びC2~C4、並びにC3~C8、C3~C6、及びC3~C4などを含む、そのような特定の限られた長さのアルケニレン基及び/又はアルキニレン基は、低級アルケニレン及び/又は低級アルキニレンと呼ばれ得る。より短いアルキレン基、アルケニレン基、及び/又はアルキニレン基は、該化合物に親油性をあまり追加することができず、それに応じて、異なる薬物動態挙動を有することが本明細書で理解される。本明細書に記載の本発明の実施形態において、各場合において、アルキレン、アルケニレン、及びアルキニレンの記述は本明細書で定義されるアルキレン、アルケニレン、及びアルキニレン、必要に応じて、低級アルキレン、低級アルケニレン、及び低級アルキニレンを指すことを理解されたい。例示的なアルキル基は、メチレン、エチレン、n-プロピレン、イソプロピレン、n-ブチレン、イソブチレン、sec-ブチレン、ペンチレン、1,2-ペンチレン、1,3-ペンチレン、ヘキシレン、ヘプチレン、及びオクチレンなどであるが、これらに限定されない。
本明細書で使用する用語「シクロアルキル」は、必要に応じて分岐しており、鎖の少なくとも一部が環式である炭素原子の鎖を含む。シクロアルキルアルキルは、シクロアルキルのサブセットであることを理解されたい。シクロアルキルは多環式であり得ることを理解されたい。例示的なシクロアルキルには、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、2-メチルシクロプロピル、シクロペンチルエチ-2-イル、及びアダマンチルなどが含まれるが、これらに限定されない。本明細書で使用する用語「シクロアルケニル」は、必要に応じて分岐しており、少なくとも1つの二重結合を含み、鎖の少なくとも一部が環式である炭素原子の鎖を含む。1以上の二重結合は、シクロアルケニルの環状部分及び/又はシクロアルケニルの非環状部分の中にあり得ることを理解されたい。シクロアルケニルアルキル及びシクロアルキルアルケニルは、シクロアルケニルの各サブセットであることを理解されたい。シクロアルキルは、多環式あり得ることを理解されたい。例示的なシクロアルケニルには、シクロペンテニル、シクロヘキシルエテン-2-イル、及びシクロヘプテニルプロペニルなどが含まれるが、これらに限定されない。さらに、鎖形成シクロアルキル及び/又はシクロアルケニルの利点は、C3~C24、C3~C12、C3~C8、C3~C6、及びC5~C6を含む、限られた長さのものであることを理解されたい。より短いアルキル及び/又はアルケニル鎖形成シクロアルキル及び/又はシクロアルケニルはそれぞれ、該化合物にあまり親油性を追加することができず、それに応じて、異なる薬物動態学的挙動を有することが本明細書で理解される。
本明細書で使用する用語「ヘテロアルキル」は、炭素と少なくとも1つのヘテロ原子の両方を含み、必要に応じて分岐している原子の鎖を含む。例示的なヘテロ原子には、窒素、酸素、及び硫黄が含まれる。ある態様において、例示的なヘテロ原子には、リン、及びセレンも含まれる。ヘテロシクリル及び複素環を含む、本明細書で使用する用語「シクロヘテロアルキル」は、ヘテロアルキルなどの炭素と少なくとも1個のヘテロ原子の両方を含み、必要に応じて分岐している原子の鎖を含み、該鎖の少なくとも一部は環状である。例示的なヘテロ原子には、窒素、酸素、及び硫黄が含まれる。ある態様において、例示的なヘテロ原子には、リン、及びセレンも含まれる。例示的なシクロヘテロアルキルには、テトラヒドロフリル、ピロリジニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、及びキヌクリジニルなどが含まれるが、これらに限定されない。
本明細書で使用する用語「アリール」には、単環式及び多環式芳香族炭素環式基が含まれ、その各々は任意に置換されていてよい。本明細書に記載の例示的な芳香族炭素環式基には、フェニル、及びナフチルなどが含まれるが、これらに限定されない。本明細書で使用する用語「ヘテロアリール」には芳香族複素環基が含まれ、その各々は任意に置換されていてよい。例示的な芳香族複素環基には、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、テトラジニル、キノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、チエニル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソキサゾリル、及びベンズイソチアゾリルなどが含まれるが、これらに限定されない。
本明細書で使用する用語「アミノ」には、基NH2、アルキルアミノ、及びジアルキルアミノが含まれるが、ジアルキルアミノ中の2つのアルキル基は、同一又は異なっていてもよく、すなわち、アルキルアルキルアミノであり得る。例示的には、アミノには、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、及びメチルエチルアミノなどが含まれる。加えて、アミノが修飾するか、又はアミノアルキル、若しくはアシルアミノなどの別の用語によって修飾される場合に、用語アミノの上記の変形はその中に含まれることを理解されたい。例示的には、アミノアルキルには、H2N-アルキル、メチルアミノアルキル、エチルアミノアルキル、ジメチルアミノアルキル、及びメチルエチルアミノアルキルなどが含まれる。例示的には、アシルアミノには、アシルメチルアミノ、及びアシルエチルアミノなどが含まれる。
本明細書で使用する用語「アミノ及びその誘導体」には、本明細書に記載のアミノ、及びアルキルアミノ、アルケニルアミノ、アルキニルアミノ、ヘテロアルキルアミノ、ヘテロアルケニルアミノ、ヘテロアルキニルアミノ、シクロアルキルアミノ、シクロアルケニルアミノ、シクロヘテロアルキルアミノ、シクロヘテロアルケニルアミノ、アリールアミノ、アリールアルキルアミノ、アリールアルケニルアミノ、アリールアルキニルアミノ、ヘテロアリルアミノ、ヘテロアリールアルキルアミノ、ヘテロアリールアルケニルアミノ、ヘテロアリールアルキニルアミノ、及びアシルアミノなどが含まれ、これらの各々は任意に置換される。用語「アミノ誘導体」には、尿素、及びカルバメートなども含まれる。
本明細書で使用する用語「ヒドロキシ及びその誘導体」には、OH、及びアルキルオキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、ヘテロアルキルオキシ、ヘテロアルケニルオキシ、ヘテロアルキニルオキシ、シクロアルキルオキシ、シクロアルケニルオキシ、シクロヘテロアルキルオキシ、シクロヘテロアルケニルオキシ、アリールオキシ、アリールアルキルオキシ、アリールアルケニルオキシ、アリールアルキニルオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアルキルオキシ、ヘテロアリールアルケニルオキシ、ヘテロアリールアルキニルオキシ、及びアシルオキシなどが含まれ、これらの各々は任意に置換される。用語「ヒドロキシ誘導体」には、カルバメートなども含まれる。
本明細書で使用する用語「チオ及びその誘導体」には、SH、アルキルチオ、アルケニルチオ、アルキニルチオ、ヘテロアルキルチオ、ヘテロアルケニルチオ、ヘテロアルキニルチオ、シクロアルキルチオ、シクロアルケニルチオ、シクロヘテロアルキルチオ、シクロヘテロアルケニルチオ、アリールチオ、アリールアルキルチオ、アリールアルケニルチオ、アリールアルキニルチオ、ヘテロアリールチオ、ヘテロアリールアルキルチオ、ヘテロアリールアルケニルチオ、ヘテロアリールアルキニルチオ、及びアシルチオなどが含まれ、これらの各々は任意に置換される。用語「チオ誘導体」には、チオカルバメートなども含まれる。
本明細書で使用する用語「アシル」は、ホルミル、及びアルキルカルボニル、アルケニルカルボニル、アルキニルカルボニル、ヘテロアルキルカルボニル、ヘテロアルケニルカルボニル、ヘテロアルキニルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、シクロアルケニルカルボニル、シクロヘテロアルキルカルボニル、シクロヘテロアルケニルカルボニル、アリールカルボニル、アリールアルキルカルボニル、アリールアルケニルカルボニル、アリールアルキニルカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、ヘテロアリールアルキルカルボニル、ヘテロアリールアルケニルカルボニル、ヘテロアリールアルキニルカルボニル、及びアシルカルボニルなどが含まれ、これらの各々は任意に置換される。
本明細書で使用する用語「カルボニル及びその誘導体」には、基C(O)、C(S)、C(NH)及びその置換されたアミノ誘導体が含まれる。
本明細書で使用する用語「カルボン酸及びその誘導体」には、基CO2H及びその塩、並びにそのエステル及びアミド、及びCNが含まれる。
本明細書で使用する用語「スルフィン酸又はその誘導体」には、SO2H及びその塩、並びにそのエステル及びアミドが含まれる。
本明細書で使用する用語「スルホン酸又はその誘導体」には、SO3H及びその塩、並びにそのエステル及びアミドが含まれる。
本明細書で使用する用語「スルホニル」には、アルキルスルホニル、アルケニルスルホニル、アルキニルスルホニル、ヘテロアルキルスルホニル、ヘテロアルケニルスルホニル、ヘテロアルキニルスルホニル、シクロアルキルスルホニル、シクロアルケニルスルホニル、シクロヘテロアルキルスルホニル、シクロヘテロアルケニルスルホニル、アリールスルホニル、アリールアルキルスルホニル、アリールアルケニルスルホニル、アリールアルキニルスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、ヘテロアリールアルキルスルホニル、ヘテロアリールアルケニルスルホニル、ヘテロアリールアルキニルスルホニル、及びアシルスルホニルなどが含まれ、これらの各々は任意に置換される。
本明細書で使用する用語「ヒドロキシルアミノ及びその誘導体」には、NHOH、及びアルキルオキシルNH、アルケニルオキシルNH、アルキニルオキシルNH、ヘテロアルキルオキシルNH、ヘテロアルケニルオキシルNH、ヘテロアルキニルオキシルNH、シクロアルキルオキシルNH、シクロアルケニルオキシルNH、シクロヘテロアルキルオキシルNH、シクロヘテロアルケニルオキシルNH、アリールオキシルNH、アリールアルキルオキシルNH、アリールアルケニルオキシルNH、アリールアルキニルオキシルNH、ヘテロアリールオキシルNH、ヘテロアリールアルキルオキシルNH、ヘテロアリールアルケニルオキシルNH、ヘテロアリールアルキニルオキシルNH、及びアシルオキシなどが含まれ、これらの各々は任意に置換される。
本明細書で使用する用語「ヒドラジノ及びその誘導体」には、アルキルNHNH、アルケニルNHNH、アルキニルNHNH、ヘテロアルキルNHNH、ヘテロアルケニルNHNH、ヘテロアルキニルNHNH、シクロアルキルNHNH、シクロアルケニルNHNH、シクロヘテロアルキルNHNH、シクロヘテロアルケニルNHNH、アリールNHNH、アリールアルキルNHNH、アリールアルケニルNHNH、アリールアルキニルNHNH、ヘテロアリールNHNH、ヘテロアリールアルキルNHNH、ヘテロアリールアルケニルNHNH、ヘテロアリールアルキニルNHNH、及びアシルNHNHなどが含まれ、これらの各々は任意に置換される。
本明細書で使用する用語「任意に置換される」は、任意に置換されるラジカル上の他の官能基と水素原子の置換を含む。例示的には、そのような他の官能基には、アミノ、ヒドロキシル、ハロ、チオール、アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールヘテロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールヘテロアルキル、ニトロ、スルホン酸及びその誘導体、カルボン酸及びその誘導体などが含まれるが、これらに限定されない。例示的には、アミノ、ヒドロキシル、チオール、アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールヘテロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールヘテロアルキル、及び/又はスルホン酸のいずれかは、任意に置換される。
本明細書で使用する用語「任意に置換されるアリール」及び「任意に置換されるヘテロアリール」は、任意に置換されるアリール又はヘテロアリール上の他の官能基と水素原子の置換を含む。例示的には、そのような他の官能基には、アミノ、ヒドロキシ、ハロ、チオ、アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールヘテロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールヘテロアルキル、ニトロ、スルホン酸及びその誘導体、並びにカルボン酸及びその誘導体などが含まれるが、これらに限定されない。例示的には、アミノ、ヒドロキシ、チオ、アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールヘテロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールヘテロアルキル、及び/又はスルホン酸のいずれかは、任意に置換される。
例示的な置換基には、ラジカル-(CH2)XZXが含まれるが、これに限定されず、式中、xは0~6の整数であり、ZXは、ハロゲン、ヒドロキシ、C1~C6アルカノイルオキシを含むアルカノイルオキシ、任意に置換されるアロイルオキシ、C1~C6アルキルを含むアルキル、C1~C6アルコキシを含むアルコキシ、C3~C8シクロアルキルを含むシクロアルキル、C3~C8シクロアルコキシを含むシクロアルコキシ、C2~C6アルケニル含むアルケニル、C2~C6アルキニル含むアルキニル、C1~C6ハロアルキルを含むハロアルキル、C1~C6ハロアルコキシを含むハロアルコキシ、C3~C8ハロシクロアルキルを含むハロシクロアルキル、C3~C8ハロシクロアルコキシを含むハロシクロアルコキシ、アミノ、C1~C6アルキルアミノ、(C1~C6アルキル)(C1~C6アルキル)アミノ、アルキルカルボニルアミノ、N-(C1~C6アルキル)アルキルカルボニルアミノ、アミノアルキル、C1~C6アルキルアミノアルキル、(C1~C6アルキル)(C1~C6アルキル)アミノアルキル、アルキルカルボニルアミノアルキル、N-(C1~C6アルキル)アルキルカルボニルアミノアルキル、シアノ、及びニトロから選択され;又はZXは、-CO2R4及び-CONR5R6から選択され、式中、R4、R5、及びR6は、それぞれ独立して、各出現において、水素、C1~C6アルキル、アリール-C1~C6アルキル、及びヘテロアリールC1~C6アルキルから選択される。
一般的に本明細書で使用する用語「プロドラッグ」は、生体系に投与された場合に、1以上の自発的化学反応(複数可)、酵素触媒化学反応(複数可)、及び/又は代謝化学反応(複数可)、又はこれらの組み合わせの結果として、生物学的に活性のある化合物を生成する任意の化合物を指す。インビボで、プロドラッグは、典型的には、より薬理学的に活性のある薬物を遊離又は再生するために、酵素(例えば、エステラーゼ、アミダーゼ、及びホスファターゼなど)、単純な生物化学、又はインビボでの他のプロセスによって活性化される。この活性化は、プロドラッグの投与前、投与後、又は投与中に宿主に投与される内因性宿主酵素又は非内因性酵素の作用を介して起こり得る。プロドラッグの使用のさらなる詳細は、米国特許第5,627,165号に記載されている。プロドラッグの利点は、標的送達、安全性、及び安定性などの目的が達成されるとすぐに元の薬物に変換され、その後、放出されるプロドラッグ形成基の残りが急速に除去されることが理解される。
プロドラッグは、インビボで最終的に切断する基を、-OH-、-SH、-CO2H、-NR2などの化合物上に存在する1以上の官能基に結合することによって本明細書に記載の化合物から調製することができる。例示的なプロドラッグには、基がアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アシルオキシアルキル、アルコキシカルボニルオキシアルキルであるカルボン酸エステル、並びに結合される基がアシル基、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、リン酸塩又は硫酸塩であるヒドロキシル、チオール及びアミンのエステルが含まれるが、これらに限定されない。活性エステルとも呼ばれる例示的なエステルには、1-インダニル、N-オキシスクシンイミド;アセトキシメチル、ピバロイルオキシメチル、β-アセトキシエチル、β-ピバロイルオキシエチル、1-(シクロヘキシルカルボニルオキシ)プロプ-1-イル、及び(1-アミノエチル)カルボニルオキシメチルなどのアシルオキシアルキル基;エトキシカルボニルオキシメチル、α-エトキシカルボニルオキシエチル、及びβ-エトキシカルボニルオキシエチルなどのアルコキシカルボニルオキシアルキル基;ジメチルアミノメチル、ジメチルアミノエチル、ジエチルアミノメチル、及びジエチルアミノエチルなどの、ジ-低級アルキルアミノアルキル基を含むジアルキルアミノアルキル基;2-(イソブトキシカルボニル)ペント-2-エニル、及び2-(エトキシカルボニル)ブト-2-エニルなどの2-(アルコキシカルボニル)-2-アルケニル基;並びにフタリジル及びジメトキシフタリジルなどのラクトン基などが含まれるが、これらに限定されない。
さらなる例示的なプロドラッグは、本明細書に記載の化合物の溶解性及び/又は安定性を高めるように機能するアミド又はリン基などの化学部分を含有する。アミノ基についてのさらなる例示的なプロドラッグには、(C3~C20)アルカノイル;ハロ(C3~C20)アルカノイル;(C3~C20)アルケノイル;(C4~C7)シクロアルカノイル;(C3~C6)シクロアルキル(C2~C16)アルカノイル;非置換アロイル、又はハロゲン、シアノ、トリフルオロメタンスルホニルオキシ、(C1~C3)アルキル及び(C1~C3)アルコキシ(その各々は1~3個のハロゲン原子の1以上で任意にさらに置換される)からなる群から選択される1~3個の置換基によって置換されるアロイルなどの任意に置換されるアロイル;置換されていないか、又はハロゲン、(C1~C3)アルキル及び(C1~C3)アルコキシ(その各々は1~3個のハロゲン原子で任意にさらに置換される)からなる群から選択される1~3個の置換基で置換されるアリール又はヘテロアリール基などの任意に置換されるアリール(C2~C16)アルカノイル及び任意に置換されるヘテロアリール(C2~C16)アルカノイル;並びに置換されていないか、又はハロゲン、シアノ、トリフルオロメタンスルホニルオキシ、(C1~C3)アルキル及び(C1~C3)アルコキシ(その各々は1~3個のハロゲン原子で任意にさらに置換される)からなる群から選択される1~3個の置換基によって置換されるヘテロアリール基などの、ヘテロアリール部分にO、S及びNから選択される1~3個のヘテロ原子を有し、かつアルカノイル部分に2~10個の炭素原子を有する任意に置換されるヘテロアリールアルカノイルが含まれるが、これらに限定されない。示される基は例示であり、網羅的ではなく、従来の方法によって調製され得る。
プロドラッグ自体は、顕著な生物活性を有していないが、そのかわりに、インビボで投与された後に、1以上の自発的化学反応(複数可)、酵素触媒化学反応(複数可)、及び/又は代謝化学反応(複数可)、又はそれらの組み合わせを受け、生物活性があるか、又は生物活性のある化合物の前駆体である本明細書に記載の化合物を生成することを理解されたい。しかしながら、場合によって、プロドラッグは生物活性があることが理解される。プロドラッグは、多くの場合、改善された経口バイオアベイラビリティ及び薬力学的半減期などを介して薬物の有効性又は安全性を改善するのに役立ち得ることも理解される。プロドラッグはまた、単に望ましくない薬物特性を隠すか、又は薬物送達を改善する基を含む本明細書に記載の化合物の誘導体を指す。例えば、本明細書に記載の1以上の化合物が、都合よく阻止されるか、又は最小限に抑えられるが、低い経口薬物吸収、部位特異性の欠如、化学的不安定性、毒性、及び良好でない患者の受け入れ(悪い味、匂い、注射部位の痛みなど)、及びその他などの臨床薬物適用において薬理学的、薬学的、又は薬物動態学的な障壁になり得る望ましくない特性を示し得る。プロドラッグ、又は可逆的誘導体を使用する他の戦略は、薬物の臨床適用の最適化に有用であり得ることが本明細書で理解される。
本明細書で使用する用語「脱離基」は、求核剤が原子上の求電子部位に付加され得るように結合している原子上の求電子部位をもたらす反応性官能基を指す。例示的な脱離基には、ハロゲン、任意に置換されるフェノール、アシルオキシ基、及びスルホンオキシ基などが含まれるが、これらに限定されない。そのような脱離基は、アルキル、及びアシルなどの上に存在し得ることを理解されたい。そのような脱離基はまた、脱離基がアシル上に存在するときなどには、活性化基とも呼ばれ得る。加えて、限定されないが、PyBop、BOP-Cl、BOP、ペンタフルオロフェノール、及びイソブチルクロロホルメートなどの従来のペプチド、アミド、及びエステルカップリング剤は、カルボニル基上に、本明細書で定義される脱離基を含む様々な中間体を形成する。
本明細書に開示される全ての場合において、任意の変数の整数の範囲の記述は、記述範囲、範囲の全ての個々のメンバー、及びその変数の全ての可能な部分範囲を説明することを理解されたい。例えば、nは0~8の整数であるという記述は、nが0であるか、又はnが1であるか、又はnが2であるなどの、0、1、2、3、4、5、6、7、及び8の個々の選択可能な値の範囲であることを説明する。加えて、nが0~8の整数であるという記述はまた、各々及び全てのサブ範囲も説明し、その各々は、nが1~8、1~7、1~6、2~8、2~7、1~3、2~4などの整数であることなどのさらなる実施形態の基礎のためのものであり得る。
化学反応を指すときの、本明細書で使用する用語「処理する」、「接触する」又は「反応する」は、一般的に、化学変換又は化学反応を生じさせ、かつ/又は示される生成物及び/若しくは所望の生成物を生成するのを可能にする適切な条件下で2以上の試薬を添加又は混合することを意味する。示される生成物及び/若しくは所望の生成物を生成する反応は、必ずしも、最初に加えた2つの試薬の組み合わせから直接生じなくてもよいことを理解されたい。換言すれば、最終的に、示される生成物及び/若しくは所望の生成物の形成を導く混合物中に生成される1以上の中間体が存在し得る。
本明細書で使用する用語「組成物」は、一般的に、特定の量で特定の成分を含む任意の生成物、並びに特定の量の特定の成分の組み合わせから直接的又は間接的に生じる任意の生成物を指す。本明細書に記載の組成物は、本明細書に記載の単離化合物から又は本明細書に記載の化合物の塩、溶液、水和物、溶媒和物、及び他の形態から調製され得ることを理解されたい。該組成物は、本明細書に記載の化合物の様々なアモルファス、非アモルファス、部分結晶、結晶、及び/又は他の形態学的形態から調製され得ることも理解されたい。該組成物は、本明細書に記載の化合物の様々な水和物及び/又は溶媒和物から調製され得ることも理解されたい。したがって、本明細書に記載の化合物を列挙するそのような医薬組成物は、本明細書に記載の化合物の様々な形態学的形態及び/若しくは溶媒和物若しくは水和物の形態の各々、又はそれらの任意の組み合わせを含むことが理解されるべきである。加えて、該組成物は、本明細書に記載の化合物の様々な共結晶から調製され得ることを理解されたい。
例示的に、組成物は、1種以上の担体、希釈剤、及び/又は賦形剤を含み得る。本明細書に記載の化合物、又はそれらを含有する組成物は、本明細書に記載の方法に適切する任意の従来の剤形で、治療有効量で製剤化され得る。本明細書に記載の化合物、又はそのような製剤を含むそれらを含有する組成物は、本明細書に記載の方法の様々な従来の経路によって、かつ公知の手順を利用して、様々な剤形で投与され得る(一般に、レミントン:薬学の科学及び実践(Remington:The Science and Practice of Pharmacy)、第21版、2005を参照されたい)。
本明細書で使用する用語「治療有効量」は、治療されている疾患又は障害の症状の緩和を含む、研究者、獣医、医師若しくは他の臨床医によって求められている生物学的又は医学的応答を組織系、動物若しくはヒトにおいて誘発する活性化合物又は薬剤の量を指す。一態様において、治療有効量は、任意の医学的治療に適用可能な妥当な利益/リスク比で疾患若しくは疾患の症状を治療又は緩和することができる量である。しかしながら、本明細書に記載の化合物及び組成物の1日の総使用量は、健全な医学的判断の範囲内で主治医によって決定され得ることを理解されたい。任意の特定の患者に対する特定の治療有効用量レベルは、治療される障害及び障害の重症度;使用される特定の化合物の活性;使用される特定の組成物;患者の年齢、体重、一般的健康状態、性別及び食事療法:投与時間、投与経路、及び使用される特定の化合物の排泄速度;治療期間;使用される特定の化合物と組み合わせて又は同時に使用される薬物;及び研究者、獣医師、医師若しくは通常技術の他の臨床医に周知の同様の因子を含む様々な要因に依存する。
また、単剤療法又は併用療法を参照するか否かにかかわらず、治療有効量は、本明細書に記載の化合物の1以上の投与中に発生する可能性のある任意の毒性、又は他の望ましくない副作用を参照して都合よく選択されることも理解される。また、本明細書に記載の共治療は、そのような毒性、又は他の望ましくない副作用を示す化合物の低用量の投与を可能にし得、それらのより低い用量は、毒性の閾値未満であるか、又は他の方法で併用療法の非存在下で投与されるものよりも治療ウインドウ内でより低いことが理解される。
本明細書に記載の例示的な投薬量及び投薬プロトコルに加えて、本明細書に記載の化合物のいずれか1つ又は混合物の有効量は、公知の技術の使用により及び/又は類似の状況下で得られる結果を観察することにより、担当診断医又は医師によって容易に決定することができることを理解されたい。効果的な量又は用量を決定する際に、ヒトを含む哺乳動物の種、その大きさ、年齢、及び一般的な健康、関与する特定の疾患又は障害、疾患若しくは障害の程度又は関与又は重症度、個々の患者の応答、投与される特定化合物、投与様式、投与される調製物のバイオアベイラビリティ特性、選択される投与レジメン、併用薬の使用、及び他の関連する状況を含むが、これらに限定されないいくつかの要因は、担当診断医又は医師によって検討される。
請求される組合せの各化合物の投薬量は、投与方法、治療される病態、病態の重症度、病態が治療又は予防されるべきかどうか、治療されるべきヒトの年齢、体重、及び健康を含むいくつかの因子に依存する。また、特定の患者に関する薬理ゲノミクス(治療の薬物動態、薬力学的又は効力のプロファイルに対する遺伝子型の効果)の情報は、使用される投薬量に影響を及ぼし得る。
本明細書に記載の方法において、同時投与の個々の成分、又は組合せは、任意の適切な手段によって同時代に、同時に、順次、別々又は単一の医薬製剤で投与することができることを理解されたい。共投与される化合物又は組成物を別々の剤形で投与する場合、各化合物についての1日あたりに投与される投薬の数は、同じでも、又は異なっていてもよい。該化合物又は組成物は、同一又は異なる投与経路を介して投与され得る。該化合物又は組成物は、同時レジメン又は交互レジメンに従って、治療の経過中の同じ又は異なる時間に、分割形態又は単一形態で同時に投与され得る。
本明細書で使用する用語「投与する」は、経口(po)、静脈内(iv)、筋肉内(im)、皮下(ssc)、経皮、吸入、頬、眼、舌下、膣、及び直腸などを含むが、これらに限定されない、本明細書に記載の化合物及び組成物を宿主動物に導入する全ての手段を含む。本明細書に記載の化合物又は組成物は、単位剤形で及び/又は従来の非毒性の医薬として許容される担体、アジュバント、及び/若しくはビヒクルを含有する製剤で投与され得る。
本明細書に記載の化合物の医薬組成物を作製する際に、本明細書に記載の様々な形態のいずれかの治療有効量の1以上の化合物は、1以上の賦形剤と混合されるか、1以上の賦形剤により希釈されるか、又はカプセル、サシェ、紙、若しくは他の容器の形態中に存在し得るそのような担体内に封入され得る。賦形剤は、希釈剤として働くことができ、活性成分のためのビヒクル、担体若しくは媒体として作用する固体、半固体、又は液体材料であり得る。そのため、該製剤組成物は、錠剤、丸剤、散剤、トローチ剤、サシェ剤、カシェ剤、エリキシル剤、懸濁液、エマルジョン、溶液、シロップ、エアロゾル(固体として又は液体媒体中の)、軟膏剤、軟質及び硬質ゼラチンカプセル、坐剤、滅菌注射溶液、及び滅菌包装粉末の形態であり得る。該組成物は、選択される用量及び剤形に依存して、約0.1%~約99.9%のいずれかの%の活性成分を含有し得る。
本明細書で使用する用語「アンタゴニスト」は、完全又は部分的アンタゴニストを指す。任意の固有の活性の部分的アンタゴニストが有用であり得るが、部分的アンタゴニストは、例示的に、少なくとも約50%のアンタゴニスト効果、又は少なくとも約80%のアンタゴニスト効果を示す。この用語はまた、1以上のバソプレシン受容体の完全アンタゴニストである化合物を含む。本明細書に記載の例示的な方法は、治療有効量のバソプレシン受容体アンタゴニストを必要とし、したがって、1以上のバソプレシン受容体に部分的アンタゴニスト作用を示す化合物は、バソプレシン又はバソプレシンアゴニストの作用を阻害するのに十分なアンタゴニスト活性を示すために、より高い用量で投与され得ることが理解される。
本明細書に記載の1以上の化合物を使用して、脳損傷の1以上の影響を治療又は改善するための本明細書に記載の化合物、組成物、及び方法の効果的な使用は、疾患のマウス、イヌ、ブタ、及び非ヒト霊長類動物モデルなどの動物モデルに基づき得る。例えば、ヒトにおける脳損傷は、それぞれがマウスなどの動物、及び他の代用試験動物で誘発され得る機能の喪失、及び/又は症状の発症によって特徴付けられ得ることが理解される。特に、本明細書に記載のマウスモデルは、本明細書に記載の治療有効量を決定するために本明細書に記載の治療方法及び医薬組成物を評価するために使用され得る。
本明細書で引用する各刊行物は、参照により本明細書に組み込まれる。
以下の実施例は、さらに本発明の特定の実施形態を示す。しかしながら、以下の例示的な実施例は、決して本発明を制限するものと解釈されるべきではない。
実施例
方法の実施例
実施例.制御式皮質衝撃損傷モデル。簡単に説明すると、試験動物を、最初に、イソフルラン(4.5%)で麻酔し、挿管し、N2O(66%)、O2(32%)、及びイソフルラン(1.5~2.0%)のガス混合物で機械的に換気する。直腸温度を、自己調節加熱パッドを用いて37.0±0.5℃で維持する。カテーテルを、大腿動脈及び静脈に配置する。平均動脈血圧(mABP)を、データ獲得システムを使用して連続的に監視し、動脈血ガスパラメータ(pH、pO2、pCO2及びプラズマNa+濃度)を15分間隔で得る。大腿静脈を用いて、ビヒクル、ジメチルスルホキシド(DMSO)、又は本明細書に記載の1以上の化合物を投与した。動物を定位フレームに固定する。中線頭皮切開を行い、皮膚及び骨膜を頭蓋骨の表面から退縮させる。10mmの直径の開頭術を、正中線に対して1mm横方向の右側の十字縫合とλ字縫合の間の中間に行う。垂直面から角度(例えば、10°)で取り付けられる空気圧インパクター(例えば、直径5mm)を使用して損傷を起こす。単一の衝撃(例えば、速度6m/秒;変形深さ3.0mm;滞留時間、0.3秒)を、右頭頂葉皮質に送達する。損傷後、切除した頭蓋骨部分を置換し、骨用ワックスで密封し、皮膚切開を閉じる。偽手術動物を、空気圧インパクターで全く損傷することなく、同一の外科的手順にさらす。さらなる詳細は、Dixonら、「ラットにおける実験的脳損傷の流体震動モデル(A fluid percussion model of experimental brain injury in the rat)」:J Neurosurg 67:110-119(1987)及びTayaら.,「選択的V1a受容体アンタゴニストSR49059によるAQP4発現の調節は外傷誘発性脳浮腫を減少させる(Modulation of AQP4 expression by the selective V1a receptor antagonist,SR49059,decreases trauma-induced brain edema)」、Acta Neurochir 102(補遺):S425-S429(2008)に記載されている。
方法の実施例
実施例.制御式皮質衝撃損傷モデル。簡単に説明すると、試験動物を、最初に、イソフルラン(4.5%)で麻酔し、挿管し、N2O(66%)、O2(32%)、及びイソフルラン(1.5~2.0%)のガス混合物で機械的に換気する。直腸温度を、自己調節加熱パッドを用いて37.0±0.5℃で維持する。カテーテルを、大腿動脈及び静脈に配置する。平均動脈血圧(mABP)を、データ獲得システムを使用して連続的に監視し、動脈血ガスパラメータ(pH、pO2、pCO2及びプラズマNa+濃度)を15分間隔で得る。大腿静脈を用いて、ビヒクル、ジメチルスルホキシド(DMSO)、又は本明細書に記載の1以上の化合物を投与した。動物を定位フレームに固定する。中線頭皮切開を行い、皮膚及び骨膜を頭蓋骨の表面から退縮させる。10mmの直径の開頭術を、正中線に対して1mm横方向の右側の十字縫合とλ字縫合の間の中間に行う。垂直面から角度(例えば、10°)で取り付けられる空気圧インパクター(例えば、直径5mm)を使用して損傷を起こす。単一の衝撃(例えば、速度6m/秒;変形深さ3.0mm;滞留時間、0.3秒)を、右頭頂葉皮質に送達する。損傷後、切除した頭蓋骨部分を置換し、骨用ワックスで密封し、皮膚切開を閉じる。偽手術動物を、空気圧インパクターで全く損傷することなく、同一の外科的手順にさらす。さらなる詳細は、Dixonら、「ラットにおける実験的脳損傷の流体震動モデル(A fluid percussion model of experimental brain injury in the rat)」:J Neurosurg 67:110-119(1987)及びTayaら.,「選択的V1a受容体アンタゴニストSR49059によるAQP4発現の調節は外傷誘発性脳浮腫を減少させる(Modulation of AQP4 expression by the selective V1a receptor antagonist,SR49059,decreases trauma-induced brain edema)」、Acta Neurochir 102(補遺):S425-S429(2008)に記載されている。
実施例.運動量交換衝撃モデル。このモデルは、制御式皮質衝撃損傷モデルなどの一部の頭部損傷モデルを超えるいくつかの有利な並進運動の違いを特徴とする。例えば、頭部、頚部及び身体は衝撃で動くことができ、頭部の動き及びエネルギー移動の速度を算出し、穏やかなスケーリングすることで、中等度から重度の範囲の脳震盪をもたらすことができる。研究を、挫傷の神経放射線学的証拠を有する中程度の衝撃で行う。雄ラットを1日に2回震動する。さらなる詳細は、Vianoら,「脳震盪及び深刻な脳損傷のための3つの動物モデルの評価(Evaluation of three animal models for concussion and serious brain injury)」、Ann Biomed Eng.40(1):213-26(2012)に記載されている。最初の脳震盪の24時間以内に、血液脳関門を通過するビヒクル又は高度に選択的なV1a受容体アンタゴニストなどの試験化合物を試験動物に与える。見せかけの非脳震盪試験動物にビヒクル又は試験化合物を与える。試験動物を、5日間連続で毎日2回処置する。脳震盪後2週間の時点で、認知行動を、例えば、バーンズ迷路及び/又は新規認識モデルを使用して評価する。加えて、運動行動を、例えば、ビームウォーク及び/又はロータロッド試験を用いて評価する。各場合において、神経放射線学MRIも行う。
実施例.イメ-ジング神経解剖。各撮像セッションの開始時に、高解像度の解剖学データセットを、RAREパルスシーケンス(20スライス;1mm;視野[FOV]3.0cm;256×256;繰り返し時間[TR]2.5秒;エコー時間[TE]12.4ミリ秒;NEX 6;6.5分の取得時間)を用いて収集する。
実施例.浮腫のT2緩和測定。T2緩和測定を用いて側脳室の浮腫の体積を特徴づけるために、MRIを損傷後24~28日目に行った。撮影時間は、チャールズリバーによるTBI評価のために用いられるラットモデルに基づいていた。画像を、マルチスライスマルチエコー(MSME)パルスシーケンスを用いて取得する。エコー時間(TE)は例示的には11ミリ秒であり、16個のエコーを撮像中に取得し、回復時間(TR)は2500ミリ秒である。画像を、視野[FOV]3cm2、データマトリックス=256×256×20スライス、厚さ=1mmで取得する。縦緩和時間(T2)の値を、ParaVison 5.1ソフトウェアを用いて、全てのスライスから取得する。T2を用いて、側脳室における浮腫体積を特徴付ける。T2値を、心室体積のセグメンテーション及び定量化のために使用する。ParaVison 5.1ソフトウェアから得られるT2値を式:y=A+Cexp(-t/T2)(S.D.加重)(式中、A=絶対バイアス、C=信号強度、t=エコー時間及びT2=スピン-スピン緩和時間)を使用して計算する。心室を、3つの1mmセクションにわたるT2マップ上の高強度として識別する。体積を、itk-SNAP(www.itksnap.org)のスネーク(snake)領域成長アルゴリズムを使用して計算する。閾値を、例示的には、絶対ピクセル強度として6300~9000に設定する。心室内のポイントを調べ、区分けが完了するまでアルゴリズムを実行する。
実施例.安静時の機能的結合。安静時のfMRIスキャンを、スピンエコートリプルショットEPIシーケンス(撮像パラメータ:マトリックスサイズ=96×96×20、TR/TE=3000/15ミリ秒、ボクセルサイズ=0.312×0.312×0.12mm、スライス厚=1mm)を用いて収集する。前処理を、例示的には、機能性神経画像(Functional NeuroImages)の分析(AFNI_17.1.12,http://afni.nimh.nih.gov/afni/),FMRIBソフトウェアライブラリ(FSL,v5.0.9,http://fsl.fmrib.ox.ac.uk/fsl/),属性マッチングと相互顕著性重み付けを介する変形可能な位置合わせ(Deformable Registration via Attribute Matching and Mutual-Saliency Weighting)(DRAMMS 1.4.1,https://www.cbica.upenn.edu./sbia/software/dramms/index.html)及びMATLAB(Mathworks,Natick,MA)を組み合わせることによって達成する。安静時の機能性画像のための脳組織マスクを、3DSlicer(https://www.slicer.org/)を用いて手動で描画し、頭蓋骨ストリッピングに適用する。DRAMMSを介するアフィン登録を用いて、MRIラット脳テンプレート(Ekam Solutions LLC,Boston,MA)に機能性データを登録することによって、正規化を完了する。例示的には、自発的BOLD変動における相関を測定するために、領域間の機能的結合法を行う。ネットワークは、ノード及びエッジで構成されている。ノードは脳の関心領域(ROI)であり、エッジは領域間の結合である。適切なMRIラット脳アトラスから区分けしたROIを用いてノードを定義する。例示的には、171個のノードを定義する。ボクセル時系列データを、局外回帰手順(nuisance regression procedure)を使用して残像に基づいて、各ノードで平均化する。ノードの全ての対(171個のノードについて14535対)にわたるピアソン相関係数を、領域間の時間的相関を評価するために全3つのグループ間の各対象について計算する。r値(-1~1の範囲)は、正規性を改善するために、フィッシャーのZ変換を用いてZ変換する。171個のノードについて、171×171の対称結合マトリクスは、エッジの強さを表す各エントリで構成されている。グループレベルの分析を、対照グループ、1つのヒットグループ及び3つのヒットグループにおいて機能的結合を調べるために行う。ノードが共にクラスター化し、安静時ネットワークを形成する方法を特定するために、1つのグループのt検定から生じるZスコアマトリックスを、K最近傍クラスタリング法を用いてクラスター化する。|Z|=2.3のZスコア閾値を適用して、可視化目的のために偽のノード又は弱いノードの結合を除去する。
実施例.本明細書に記載の化合物を用いた運動量交換衝撃モデルにおける処置。65日齢の雄のSprague Dawleyラット(n=19;250~270g)を、チャールズ・リバー(Worcester,MA)から入手する。試験動物を、0700時に光が点灯する12:12時間の明:暗サイクルで維持し、食料及び水を自由に摂取させる。この研究で使用するプロトコルは、ノースイースタン大学の施設内動物管理使用委員会の規制に準拠している。
Vianoによって記載されるような50gコンパクターである空気圧ドライブを複製し、それぞれ、軽度、中程度、及び重度の頭部損傷について記載されている7.4、9.3、及び11.2m/sの衝撃速度を一貫して再生する。本明細書に記載のデータを、高速ビデオ録画を用いて決定されるとおり、9.12メートル/秒の衝撃速度から取得する。
生後(P)70から始めて、動物を3つのグループ(n=6~7/グループ;偽対照グループ(対照、CG)、損傷グループ(IG)、及び処置グループ(TG)に分け、それらの頭部衝撃及び薬物レジメンを始める。全てのグループを酸素中4%のイソフルランで麻酔し、損傷グループ及び処置グループに、P70で動物イメ-ジング研究(Animal Imaging Research(AIR;Holden,MA))からのカスタム設定を用いて、2回の総頭部衝撃の第1回を与える。第1回の衝撃(P71)の次の日に、AVN576などの試験化合物を、処置グループ及び偽対照グループに投与する。加えて、ビヒクルのみの対照グループ(VCG)に生理食塩水を投与する。全ての投与を、0700及び1400(IP@10mg/kg)で、1日に2回、対照グループ及び処置グループに投与する。薬物レジメンを、その後4日間にわたり継続する(合計5日間)。第2回目の頭部衝撃を、第1回目の2日後に、P72で送達する。衝撃後2週間の時点で、動物を画像化し、認知行動及び運動行動について試験する。行った全ての評価において、試験化合物を投与した偽対照グループ(VCG)とビヒクルを投与したビヒクルのみの偽対照グループ(CG)との間に有意差はなかった。
激しく震動した未処置動物(損傷グループ)は、認知行動の著しい欠陥、機能的結合性のパターンの変化、並びに後脳及び扁桃体に局在した異方性の指標を示した。激しく震動させ、実施例266(AVN576)で処置した処置グループの動物は、学習及び記憶に何ら欠陥を示さず、偽対照グループと比較して有意差はなかった。同様に、対照グループと処置グループ間の全体的な運動行動に有意差はなかった。処置グループの動物も、対照グループと比較して、学習、認知、記憶、及び注意に関連付けられるネットワーク回路内で機能的結合性の強化を示した。
運動量交換モデルを用いた中程度の反復外傷性脳損傷は、挫傷、炎症の徴候、及び白質損傷の明確な神経放射線学的証拠をもたらした。未処置動物における脳への損傷は、認知、学習、及び記憶の著しい欠陥を引き起こした。
未処置試験動物における脳への損傷は、炎症及び浮腫の増強を示す側脳室体積の拡大と関連付けられた。本明細書に記載の化合物での5日間の処置は、側脳室の浮腫の拡大を減少させた。処置グループの動物も、衝撃の部位付近の損傷誘発浮腫の著しい減少を示した。処置グループと対照グループの間に統計的な差はなく、衝撃からの完全な回復又は治癒を示す。浮腫の完全な回復/治癒は、大いに予想外であった。脳全体における水分含量は、他の研究では1~2%減少したと報告され、特定の浮腫の減少も、ベースラインへの完全な回復も報告されていない。Kleindienstら,Acta Neurochir 155:151-64(2013);Marmarouら,Brain Research 1581:89-102(2014)。
未処置試験動物における脳への損傷はまた、海馬神経回路などの重要な脳のネットワーク内で低結合性をもたらした。本明細書に記載の化合物での処置は、海馬神経回路での高い結合性を促進した。本明細書に記載の化合物での第1回目の脳震盪後24時間以内の処置は、脳損傷後に生じる認知障害、学習障害、及び記憶障害を防止し、それらからの完全な回復をもたらした。処置グループは、対照グループと著しく異ならない行動測定を示し、衝撃からの完全な回復又は治癒を示した。認知欠陥、学習欠陥、及び記憶欠陥からの完全な回復/治療は、大いに予想外であった。脳損傷から生じる認知欠陥、学習欠陥、又は記憶欠陥がVa1Rアンタゴニストによって改善することは、今までに報告されていない。
理論に縛られることなく、本明細書に記載の化合物は、頭部損傷によって引き起こされる炎症及び浮腫を軽減するだけでなく、外傷を補償するために機能的結合において神経適応変化を促進することにより、中程度から重度の脳損傷の認知効果及び神経生物学的効果を治療することができることが示唆される。例えば、処置グループ動物は、損傷はしていないが、処置を受けた偽対照動物と比較して高い結合性を示した。観察された高い結合性は、対照グループが表すデフォルトモードのネットワークに対するもので、損傷グループは重度の低結合性を示す。理論に縛られることなく、本明細書に記載の化合物での処置に起因する高い結合性は、脳損傷に応答して機能を保持する集積ニューラルネットワークの再編成を反映し得ることが示唆される。さらに、結合性の中断は、びまん性軸索損傷の指標であり、したがって、rmTBIなどの衝撃モデルについて本明細書で得られた結果は、外傷性脳損傷、爆風TBI、脳浮腫、慢性外傷性脳症(CTE)、クモ膜下出血、脳卒中、虚血性脳卒中、脳震盪、及び転倒を含むが、これらに限定されない他の脳損傷に適用可能である。
実施例.新規物体認識試験の結果。この試験では、エピソード学習及び記憶に関連する刺激の認識を評価する。図1は、新規物体(t(5)=3.393、p<0.05)を調査する機会(全物体調査の50%)と比較して、損傷グループ(IG)の動物は、顕著に時間を費やさない(認識率)ことを示す。対照的に、対照グループ(CG)(t(6)=3.08、p<0.05)と処置グループ(TG)(t(5)=2.61、p<0.05)の両方は、新規物体に偶然の時間よりも著しく長い時間を費やす。グループ間で比較した場合、全てのグループは、損傷グループと比較して新規物体に著しく長い時間の割合を費やす(CG:P=0.0006、TG:P=0.003;テューキー事後検定に続く一方向ANOVA、F(3.21)=9.14、P=0.0005)。同様に、対照グループ(P=0.006)と処置グループ(P=0.02)の両方は、損傷グループ動物と比較して、新規物体に著しくより多くの合計時間を費やす(一方向ANOVA、F(3,21)=5.78、P=0.005)。探査指数(いずれかの物体の新規探査インスタンス/全探査インスタンス)は、グループがAVN576曝露の関数として異なって行動することを示し(一方向ANOVA、F(3,21)=4.48、P=0.01)、対照グループ動物のみが損傷グループ動物よりも著しく多い数の探査インスタンスを示し(P=0.01)、処置グループ動物は有意性への傾向(P=0.06)のみを示す。
実施例.バーンズ迷路の試験結果。この試験では、空間学習及び記憶を評価する。図2A及び図2Bに示すように、損傷グループは認知の行動測定に著しい欠陥を有するが、処置グループは、学習及び記憶においていかなる欠陥も示さず、いずれの対照グループ(CG及び/又はVCG)と異なっていなかった。
取得日までに衰弱した場合、バーンズ迷路試験は、IG動物が対照グループ(VCG:P=0.03、CG:P=0.01)及び処置グループ(P=0.04;テューキー事後検定に続く一方向ANOVA、F(3.21)=4.88、P=0.009)のいずれかよりも、ゴールボックスを見つけるのにより長い時間がかかったことを示した。同様に、損傷グループの動物は、CG(P=0.009)とTG動物(P=0.03)の両方と比較して、ゴールボックスを見つける前に迷路を探索するのに著しく長い距離を移動した。損傷グループの動物はまた、CG動物(P=0.03)及びTG動物(P=0.03;テューキー事後検定に続く一方向ANOVA、F(3,21)=3.95、P=0.02)と比較して間違った穴を探索するのに著しくより多くの時間(エラー期間)を費やした。移動距離の評価により、同一の結果が得られた(データ示さず)。エラー期間が数日にわたって分けられる場合に、グループと日数の間にさらなる差が生じる(ミックスデザインANOVA、日の主な効果:F(3,63)=9.10、P<0.0001;グループ:F(3,21)=3.95、P=0.02)。損傷グループの動物は、CG動物(P=0.07)と比較して1日目に、及びCG動物(P=0.01)及びTG動物(P=0.02)と比較して2日目に著しくより多くのエラーを犯した。移動距離、及び数日にわたって分けられる評価から、同一の結果が得られた(データ示さず)。
実施例.安静時機能的結合。図3は、損傷グループと処置グループを比較する安静時機能的結合(rsFC)の166個のラット脳領域の相関マトリクスを示す。それらは、神経解剖学及び機能において近接しているので、有意な相関を有する脳の領域は、多くの場合、クラスターとして現れる。クラスターには、領域:
A:視床下部
B:背側海馬-CA1、CA3、歯状
C:視床
D:感覚運動CTX&背側線条体-(運動CTX、前帯状、主要SS CTX)、背側線条体
E.前頭前野CTX&腹側線条体-(前辺縁ctx、下辺縁ctx、腹&横軌道)、(腹側線条体)
F.扁桃体&梨状/島CTX
G.腹側海馬&側頭CTX-CA1、CA3、歯状
H.小脳-全ての葉、下腿1&2、内側小脳核、(室頂)
I.網様体賦活系の髄質&小脳-(挿入核、交尾、第10小葉)、(巨大細胞、傍小脳脚、小細胞網様、孤束核、前庭核、主知覚核、三叉神経)
J.小脳&髄質&嗅内CTX-(傍正中核、傍片葉小脳、片葉)、(腹側海馬台、嗅内ctx、エクト鼻腔(ectorhinal)ctx)、(正中縫線、青斑、台形体、背内側被蓋、顔面核、青斑下、橋網様体核、蝸牛核、背側傍巨大細胞)
K.中脳ドーパミン-黒質緻密部、黒質網様部(substantia nigra reticularis)、腹側被蓋
L.視床下部の接続、扁桃体
M.網様体賦活系接続、小脳接続、縫線接続、海馬、網様体賦活系
N.扁桃体接続、髄質
O.中脳ドーパミン接続、腹側海馬
P.中脳ドーパミン接続、視床下部
が含まれる。
A:視床下部
B:背側海馬-CA1、CA3、歯状
C:視床
D:感覚運動CTX&背側線条体-(運動CTX、前帯状、主要SS CTX)、背側線条体
E.前頭前野CTX&腹側線条体-(前辺縁ctx、下辺縁ctx、腹&横軌道)、(腹側線条体)
F.扁桃体&梨状/島CTX
G.腹側海馬&側頭CTX-CA1、CA3、歯状
H.小脳-全ての葉、下腿1&2、内側小脳核、(室頂)
I.網様体賦活系の髄質&小脳-(挿入核、交尾、第10小葉)、(巨大細胞、傍小脳脚、小細胞網様、孤束核、前庭核、主知覚核、三叉神経)
J.小脳&髄質&嗅内CTX-(傍正中核、傍片葉小脳、片葉)、(腹側海馬台、嗅内ctx、エクト鼻腔(ectorhinal)ctx)、(正中縫線、青斑、台形体、背内側被蓋、顔面核、青斑下、橋網様体核、蝸牛核、背側傍巨大細胞)
K.中脳ドーパミン-黒質緻密部、黒質網様部(substantia nigra reticularis)、腹側被蓋
L.視床下部の接続、扁桃体
M.網様体賦活系接続、小脳接続、縫線接続、海馬、網様体賦活系
N.扁桃体接続、髄質
O.中脳ドーパミン接続、腹側海馬
P.中脳ドーパミン接続、視床下部
が含まれる。
対角線は、異なる実験グループを分離し、各画素の位置は対角線に対して鏡像である(説明のための矢印で記された領域G及びM)。領域A-Pは、機能的な関係を有し、対照グループにおけるデフォルトモードネットワークを示す強調された脳領域のクラスターを示す(データ示さず)。有意な相関を有する脳の領域はまた、それらが神経解剖学及び機能において近接しているので、クラスターとして現れ得る。一般的には、損傷グループネットワークは低結合性を示すが、処置グループネットワークは高い結合性を示すことが観察される。損傷グループネットワークはまた、対照グループと比較して低結合性を示す(データ示さず)。処置グループネットワークはまた、対照グループと比較して高い結合性を示す(データ示さず)。
図3の領域Gを参照すると、腹側海馬は、対照グループと比較して損傷グループにおいて低結合性を示すが(データ示さず)、処置グループは、損傷グループ及び対照グループと比較して高い結合性を示すことが観察される。対照グループを含む特定のネットワーク接続が表に示されている。
これらの脳領域の3D組織及び結合性の違いはまた、図4(A)(損傷グループ)及び図4(B)(処置グループ)のガラスの脳によって示されている。示すように、損傷グループでは結合性の喪失があり、並びに処置グループでは腹側海馬の主要ノード、特に、扁桃体、辺縁皮質、及び中脳の網様体核について高い結合性がある。処置グループにおいて、腹側海馬及び側頭皮質の主要ノードについて高い結合性も観察される。
安静時の機能的結合分析は、脳損傷の認知症状及び感情症状に関連付けられる外傷性脳組織において微妙な変化を特定するのに有用である。損傷グループにおける結合性及びクラスタリングの喪失は、経路長又は集約神経接続を短縮させ、シグナル伝達の代謝コストを低減する。処置しないと、扁桃体は、主に腹側海馬及び隣接する領域から切り離された状態となる。低結合性は、認知障害及び神経変性と強く関連していることが十分に確立されている。領域Gは、認知、学習、及び記憶に関連している。処置グループで観察される低結合性は、脳損傷に応じて機能を維持するために統合された神経回路網の再編を反映し得る。
図3の領域Mを参照すると、海馬は、対照グループと比較して損傷グループにおいて低結合性を示す(データ示さず)が、処置グループは、損傷グループ及び対照グループと比較して高い結合性を示すことが観察される。対照グループを含む特定のネットワーク接続が表に示されている。
これらの脳領域の3D組織及び結合性の違いはまた、図6のガラスの脳によって示されている。示すように、損傷グループでは結合性の喪失があり、並びに処置グループでは腹側海馬の主要ノード及び網様体賦活系について高い結合性がある。
処置しないと、網様体賦活系は、主に腹側海馬及び隣接する領域から切り離された状態となる。低結合性は、認知障害、記憶、及び注意と強く関連していることが十分に確立されている。領域Mは、認知、学習、及び記憶に関連している。処置グループで観察される高い結合性は、対照グループとの比較を含めて、脳損傷に応じて機能を維持するために統合された神経回路網の再編を反映し得、機能の回復につながる治療上の利益を提供する。
実施例.浮腫及び心室体積。図5は、単一両側T検定を用いて算出及び比較した衝撃レベルでの側脳室(海馬采/隔壁)の体積を示す。対照グループと比較して、損傷グループにおける心室体積に有意な増加がある。処置グループは、心室体積が正常なレベルに戻る完全寛解/完治を示したが、対照グループと処置グループの間に有意差はない。
実施例.運動行動。標準的なバランスビーム性能試験を使用して、バランスビームタスクについて合計の足欠陥頻度(一方向ANOVA、F(3,21)=1.42、P=0.26)又は全ビーム通過時間(一方向ANOVA、F(3,21)=2.40、P=0.1)に差はなかった。しかしながら、広い中央のセグメントあたり欠陥に有意差があった(p<0.0001)。標準的なロータロッド性能試験を使用して、損傷グループ動物は、対照グループ(105.4±7.6秒、P=0.01)と比較して落下までの有意により短い待ち時間(69.8±5.5秒)を示した。処置グループは有意性への傾向(P=0.2)を有し、落下するまでの待ち時間に改善が示された(84.0±9.0秒)。しかしながら、NOR試験で観察された差は、運動行動の変化の関数とは考えられず、移動距離の有意な差は、運動障害によりいずれのグループにも観察されなかった(一方向ANOVA、F(3,21)=1.22、P=0.32)。
実施例.ヒトバソプレシンV1a受容体結合アッセイ。CHO細胞内でヒトV1a受容体を発現する細胞株(以後hV1a細胞株と称する)を、Michael Brownstein博士、NIMH,Bethesda,MD,USAから入手した。hV1a cDNA配列は、Thibonnierら、Journal of Biological Chemistry,269,3304-3310(1994)によって記載されており、発現方法は、Morelら(1992)によって記載されるのと同じであった。hV1a細胞株を、10%ウシ胎児血清及び250μg/mlのG418(Gibco,Grand Island,NY,USA)を有するアルファMEM中で増殖させた。競合結合アッセイのために、hV1a細胞を、コンフルエントのフラスコから1:10希釈で6ウェル培養プレートに播種し、少なくとも2日間培養で維持した。次いで、培地を除去し、細胞を2mlの結合緩衝液(25mMのHepes,0.25% BSA,1×DMEM,PH=7.0)で洗浄した。各ウェルに、1nMの3H-AVPを含有する結合緩衝液990μlを添加し、連続希釈した実施例化合物10μlをDMSOに溶解した。全てのインキュベーションを三連で行い、用量阻害曲線は、全結合(DMSO)及びIC50を包含する試験剤の5つの濃度(0.1、1.0、10、100、及び1000nM)からなっていた。100nMの冷AVP(Sigma)を用いて、非特異的結合を評価した。細胞を37℃で45分間インキュベートし、アッセイ混合物を除去し、各ウェルをPBS(pH=7.4)で3回洗浄した。1ウェルあたり2%SDSを1ml添加し、プレートを30分間放置した。ウェル中の全含有物を、シンチレーションバイアルに移した。各ウェルを0.5mlのPBSですすぎ、次いで、対応するバイアルに添加した。次いで、シンチレーション液体(Ecoscint,National Diagnostics,Atlanta,Georgia)を、1バイアルあたり3mlで添加した。試料を液体シンチレーションカウンター(Beckman LS3801)で計数した。IC50値を、プリズム曲線フィッティングソフトウエアにより算出した。
DMSOに溶解した前述の実施例で例示したアルカン二酸エステル及びアミドの全てを、このアッセイで試験した。結合曲線を、Thibonnierら(1994)によって記載された方法に従って作製した。[3H]-AVPをhV1a細胞培養物に添加し、その後、各試験化合物を10倍希釈した。全ての活性化合物は、ヒトV1a受容体を発現するCHO細胞(hV1a細胞株)におけるV1a受容体への高親和性結合を特徴とするIC50及びKi値と共に、用量依存的競合結合曲線を示した。例えば、実施例225は、IC50(1.86~2.13nM)及びKi(1.14~1.30nM)値で用量依存的競合結合曲線を示した。
実施例.ヒトバソプレシンV1b受容体発現細胞。ヒトバソプレシン受容体1b(hV1b)cDNA(Lolaitら,「ラットV1bバソプレシン受容体遺伝子の下垂体外発現(Extrapituitary expression of the rat V1b vasopressin receptor gene) Proc.Natl.Acad.Sci.U S A.92:6783-7(1995); de Keyzerら,「ヒトV3(V1b)下垂体バソプレシン受容体のクローニング及び特徴付け(Cloning and characterization of the human V3(V1b) pituitary vasopressin receptor)」 FEBS Lett.356:215-20(1994);Sugimotoら,「ヒトV1bバソプレシン受容体をコードするcDNAの分子クローニング及び機能発現(Molecular cloning and functional expression of a cDNA encoding the human V1bvasopressin receptor)」 J.Biol.Chem.269:27088-92(1994))を参照されたい)を、哺乳動物細胞発現ベクターPCI-neo(Promega)のEcoR1部位に挿入した。hV1b cDNAを保有する組換えプラスミドを、形質転換した大腸菌クローンから同定し、チャイニーズハムスター卵巣細胞(CHO-K1、ATCC)のトランスフェクションに使用した。hV1b受容体DNAの2マイクログラムを、Fugene-6媒介性トランスフェクション技術(Boehringer Mannheim)を用いて、6ウェルプレートで培養した105個のCHO細胞に導入した。次いで、トランスフェクション後24時間の時点で、培地に補充したG-418(0.25mg/ml)選択下で細胞を培養した。3日後、限界希釈を行い、96ウェルプレート中に単一細胞クローンを得た。増殖の2週間後、モノクローンを12ウェルプレートの2つのセットに広げた。コンフルエンスに達した時に、ウェルの1セットを、トリチウム標識アルギニン-バソプレシン(NEN)に結合する能力についてアッセイした。最初に、スクリーニングした60個のクローンから9個の陽性クローンを特定し、最も高いAVP結合を実証したクローンを、hV1b親和性スクリーニングのための恒久的な細胞株として保存した。
実施例.ヒト又はラットのバソプレシンV1b細胞ベースの受容体結合アッセイ。V1b細胞株(ヒト又はラットV1b受容体のいずれかを発現する細胞)を、75cm2フラスコ中の10%ウシ胎児血清及び250μg/mlのG418(Gibco,Grand Island,NY)を補充したα-MEM培地中で増殖させた。競合結合アッセイのために、hV1b細胞を、製造業者のプロトコルに従って、酵素を含まないPBSベースの細胞解離溶液(Specialty Media,Phillipursburg,NJ)で解離させた。細胞を、18枚のプレートに1つのフラスコの割合で12ウェル培養プレートに播種し(速度はコンフルエンスの程度に応じて調整されるべきである)、培養中で2~3日間維持した。次いで、培地は除去し、細胞を室温で2mlの結合緩衝液(25mMのHepes、0.25% BSA、1×DMEM、PH=7.0)で1回洗浄した。各ウェルに、1nMの3H-AVPを含有する990μlの結合緩衝液を加え、連続希釈した10μlの試験化合物又は冷AVPを添加し、全てをDMSOに溶解した。全てのインキュベーションを三連で行い、用量阻害曲線は、IC50を包含する試験薬剤、又は冷AVPの全結合(DMSOのみ)及び5つの濃度(0.1、1.0、10、100、及び1000nM)からなっていた。細胞を、加湿インキュベーター中で、37℃で30分間インキュベートした。次いで、アッセイ混合物を除去し、各ウェルをPBS(PH=7.4)で3回洗浄した。洗浄後、1ウェルあたり2%SDSを1ml添加し、プレートをRTで15分間放置した。溶解細胞が剥離したことを確認するために、プレートを静かにたたいた。ウェル中の全内容物をシンチレーションバイアルに移した。次いで、各ウェルを、0.5mlのPBSですすぎ、対応するバイアルに添加した。その後、シンチレーション液体(Ecoscint,National Diagnostics,Atlanta,Georgia)を1バイアルあたり3mlで添加した。試料を液体シンチレーションカウンター(Beckman LS3801)で計数した。IC50及びKi値を、プリズムカーブフィッティングソフトウェアを用いて算出した。前の表に示されている例示的な化合物は、100nM超、又は1000nM超の結合定数を示す。選択された実施例化合物についての例示的な阻害データ(Ki、nM)を以下の表に示す。
実施例.ホスファチジルイノシトールの代謝回転の阻害(V1a)。バソプレシンの生理学的効果は、特異的Gタンパク質共役受容体を介して媒介される。V1aRは、Gタンパク質のGq/G11ファミリーに結合し、ホスファチジルイノシトール代謝回転を媒介する。本発明の化合物のアゴニスト又はアンタゴニストの特徴は、以下の段落に記載される手順によってホスファチジルイノシトールのバソプレシン媒介代謝回転を阻害する能力によって決定され得る。例示的な化合物の実施例35、44、88、110、及び133を、このアッセイで試験し、バソプレシンV1aアンタゴニストであることが見出された。
実施例.バソプレシンV1b媒介性ホスファチジルイノシトール代謝回転の阻害、アンタゴニスト活性に関する機能アッセイ。バソプレシンの生理学的効果は、特異的Gタンパク質共役受容体を介して媒介される。バソプレシンV1b受容体はGタンパク質に結合し、それがcAMPに結合する。本明細書に記載の化合物のアゴニスト又はアンタゴニストの特徴は、以下の段落に記載される手順を含む従来の方法を用いることによって、ホスファチジルイノシトールのバソプレシン媒介性代謝回転を阻害する能力によって決定され得る。
細胞培養及び細胞の標識。アッセイの3日前に、hV1a又はhV1b細胞のコンフルエンスに近い培養物を解離し、6ウェル組織培養プレートに播種し、約100ウェルが各75cm2のフラスコから播種された(12:1のスプリット比に相当)。各ウェルは、2μCiの[3H]ミオイノシトール(American Radiolabeled Chemicals,St.Louis,MO,USA)を有する1mLの増殖培地を含有していた。
ヒト又はラットのV1b受容体を発現する細胞を、10%ウシ胎児血清及び0.25mg/mlのG418を含有するアルファ改変最小必須培地中で増殖させる。アッセイ3日前に、コンフルエンスに近い培養物を解離し、6ウェル組織培養プレートに播種し、約100ウェルが各75cm2のフラスコから播種された(12:1のスプリット比に相当)。各ウェルは、2μCiの[3H]ミオイノシトール(American Radiolabeled Chemicals,St.Louis,MO,USA)を有する1mLの増殖培地を含有する。
インキュベーション(V1a及びV1b)。全てのアッセイを、基礎及び10nMのAVP(両方ともn=6)を除いて三連で行った。AVP((アルギニンバソプレシン)、Peninsula Labs,Belmont,Ca,USA(♯8103))を、0.1Nの酢酸に溶解した。試験薬剤をDMSOに溶解し、200倍の最終試験濃度までDMSOで希釈した。試験薬剤及びAVP(又はDMSOの対応する体積)を、1mLのアッセイ緩衝液(50mMグルコース、10mMのLiCl、15mMのHEPES pH7.4、10μΜのホスホラミドン、及び100μΜのバシトラシンを含有するタイロード液)を含有する12×75mmのガラス管にDMSO中5μLとして別々に添加した。インキュベーションの順序をランダム化した。事前標識培地を除去し、0.9%のNaCl1mlで単層を1回洗浄し、対応するウェルにアッセイチューブの内容物を移すことによってインキュベーションを開始した。プレートを37℃で1時間インキュベートした。インキュベーション培地を除去し、500μLの氷冷5%(w/v)のトリクロロ酢酸を添加し、ウェルを15分間放置することによって、インキュベーションを停止した。
[3H]イノシトールリン酸(V1a及びV1b)の測定。バイオラッド社のポリプレップエコノカラム(BioRad Poly-Prep Econo-Columns)に、AG1-X8 100~200ホルメート形成樹脂0.3mLを充填した。樹脂を水と1:1で混合し、0.6mLを各カラムに添加した。次いで、カラムを10mLの水で洗浄した。シンチレーションバイアル(20mL)を各カラムの下に置いた。各ウェルについて、内容物をミニカラムに移し、その後、ウェルを0.5mLの蒸留水で洗浄し、それもミニカラムに添加した。次いで、カラムを5mMのミオ-イノシトール5mLで2回洗浄し、遊離イノシトールを溶出した。アリコート(1mL)を20mLのシンチレーションバイアルに移し、10mLのBeckman社のレディープロテインプラス(Ready Protein Plus)を添加した。ミオイノシトールの洗浄が完了した後、空のシンチレーションバイアルをカラムの下に置き、0.1Nのギ酸を含有する0.5Mのギ酸アンモニウ1mLを3回添加することにより、[3H]リン酸イノシトールを溶出させた。溶出条件を最適化し、より代謝的に不活性なテトラキスリン酸、ペンタキスリン酸、及びヘキサキスリン酸を溶出することなく、イノシトール一リン酸、イノシトール二リン酸、及びイノシトール三リン酸を回収した。各試料に、Tru-Count High Salt Capacity又はPackard Hionic-Fluorなどの高塩容量シンチレーション液10mLを添加した。イノシトール脂質を、各ウェルに2%のドデシル硫酸ナトリウム(SDS)を1mL添加し、ウェルを少なくとも30分間放置し、20mLのシンチレーションバイアルに溶液を移し、その後、そこにBeckman社のReady Protein Plusシンチレーション液10mLを添加することにより測定した。試料を10分間、Beckman LS3801液体シンチレーションカウンターで計数した。各ウェルについてのイノシトール総取り込みを、遊離イノシトール、イノシトールリン酸、及びイノシトール脂質の合計として計算した。
データ分析(V1a及びV1b):濃度-阻害実験。AVPの濃度-応答曲線及び試験薬剤対10nMのAVPの濃度-阻害曲線を、4パラメータロジスティック関数に適合させた非線形最小二乗曲線によって分析した。基礎及び最大のイノシトールリン酸のパラメータであるEC50又はIC50、及びヒル係数を、ベストフィットを達成するように変更した。標準偏差が放射能のdpmに比例するという仮定の下で曲線適合を秤量した。AVPの完全な濃度-応答曲線を各実験で作成した。同じ実験におけるAVPのEC50に基づいて、チェン・プルソフ(Cheng-Prusoff)式を適用することにより、シグナル伝達分子IP3の生成におけるAVPに対する拮抗活性を反映するKi値にIC50値を変換した。イノシトールリン酸を、106dpmのイノシトール総取り込みあたりのdpmとして表した。
データ分析(V1a及びV1b):競合力実験。試験薬剤のV1a競合力について試験するための実験は、2以上の濃度の試験薬剤の非存在下及び存在下でのAVPについての濃度-応答曲線からなっていた。試験薬剤によるV1b競合について試験するための実験は、少なくとも5つの濃度の試験薬剤の非存在下及び存在下でのAVPについての濃度-応答曲線からなる。データを競合ロジスティック式に適合させた:
Yはイノシトールリン酸のdpmであり、Bはイノシトールリン酸の基礎濃度であり、Mはイノシトールリン酸の濃度の最大増加であり、Aはアゴニスト(AVP)の濃度であり、EはアゴニストのEC50であり、Dはアンタゴニスト(試験薬剤)の濃度であり、KはアンタゴニストについてのKiであり、かつQは協同性(ヒル係数)である。
化合物実施例225は、IC50(2.68nM)及びKi(0.05nM)でAVPの作用を用量依存的に抑制する。これらの値は、実施例225の高親和性結合及びヒトV1a受容体を介したイノシトール脂質合成のその阻害と一致している。
実施例.薬物動態。本明細書に記載の化合物は、経口投与後に急速に吸収される。本明細書に記載の化合物は、血液脳関門を通過し、CNSにおいて治療有効濃度を達成する。本明細書に記載の化合物は、1日1回、及び1日2回などを含むが、これらに限定されない様々なプロトコルに従って投与され得る。本明細書に記載の化合物は、1日1回、及び1日2回を含むが、これらに限定されない様々なプロトコルに従って投与された場合に、Cmax及びAUCの用量関連増加を示す。例えば、1日2回投与は、AVN246について1.7倍の蓄積及びT1/2の改善を示す。
本明細書に記載の化合物を調製するためのさらなる詳細及び代替合成は、米国特許第7,119,083号に記載されており、その開示はその全体が参照により本明細書に組み込まれる。本明細書に記載の化合物は、米国特許第7,119,083号に記載されるプロセスに従って製剤化及び投与することができる。さらなる詳細は、Guillon,C.D.ら,バソプレシンV1aアンタゴニストとしてのアゼチジノン(Azetidinones as vasopressin V1a antagonists).Bioorg Med Chem,15(5):2054-80(2007)に記載されている。
化合物の実施例
実施例1.(4(S)-フェニルオキサゾリジン-2-オン-3-イル)塩化アセチル。1.0当量の(4(S)-フェニルオキサゾリジン-2-オン-3-イル)酢酸の溶液(Evans、米国特許第4,665,171号)及び200mLのジクロロメタン中1.3当量の塩化オキサリルを、触媒量の無水ジメチルホルムアミド(85μL/酢酸誘導体1ミリ当量)で処理すると、激しいガスの発生が生じた。45分後、全てのガスの発生が停止し、反応混合物を減圧下で濃縮し、真空下で2時間乾燥させると、オフホワイト色の固体として表題化合物が提供された。
実施例1.(4(S)-フェニルオキサゾリジン-2-オン-3-イル)塩化アセチル。1.0当量の(4(S)-フェニルオキサゾリジン-2-オン-3-イル)酢酸の溶液(Evans、米国特許第4,665,171号)及び200mLのジクロロメタン中1.3当量の塩化オキサリルを、触媒量の無水ジメチルホルムアミド(85μL/酢酸誘導体1ミリ当量)で処理すると、激しいガスの発生が生じた。45分後、全てのガスの発生が停止し、反応混合物を減圧下で濃縮し、真空下で2時間乾燥させると、オフホワイト色の固体として表題化合物が提供された。
実施例1A.(4(R)-フェニルオキサゾリジン-2-オン-3-イル)塩化アセチル。(4(S)-フェニルオキサゾリジン-2-オン-3-イル)酢酸の代わりに、(4(R)-フェニルオキサゾリジン-2-オン-3-イル)酢酸を使用したこと以外は、実施例1の手順に従って実施例1Aを調製した(Evans & Sjogren,Tetrahedron Lett.26:3783(1985)を参照されたい)。
実施例1B.メチル(4(S)-フェニルオキサゾリジン-2-オン-3-イル)アセテート。20mLの無水メタノール中の(4(S)-フェニルオキサゾリジン-2-オン-3-イル)酢酸(1g、4.52ミリモル)の溶液を、合計20当量のために、5当量の塩化アセチルで毎時処理した。得られた溶液を一晩撹拌した。MeOHの蒸発後に得られた残留物を30mLのCH2Cl2に再溶解し、50mLの飽和水性Na2CO3で処理した。有機層を蒸発させ、乾燥させ(MgSO4)、無色の油として表題化合物(1.001g、94%)を得た;1H NMR (CDCl3) δ 3.37 (d, J==18.0 Hz, 1H), 3.69 (s, 3H), 4.13 (t, J=8.3 Hz, 1H), 4.28 (d, J=18.0 Hz, 1H), 4.69 (t, J=8.8 Hz, 1H), 5.04 (t, J=8.4 Hz, 1H), 7.26-7.29 (m, 2H), 7.36-7.42 (m, 3H)。
実施例1C.メチル2-(4(S)-フェニルオキサゾリジン-2-オン-3-イル)プロパノエート。-78℃の10mLの無水THF中のメチル(4(S)-フェニルオキサゾリジン-2-オン-3-イル)アセテート(1g、4.25ミリモル)の溶液を、THF中の4.68mL(4.68ミリモル)のリチウムビス(トリメチルシリル)アミドの1M溶液で処理した。反応混合物を約-70℃で1時間撹拌し、MeI(1.59mL、25.51ミリモル)を添加した。アゼチジノンの完全変換後、反応を飽和NH4Cl水溶液でクエンチし、EtOAcと水の間に分配した。有機層を、飽和亜硫酸水素ナトリウム水溶液及び飽和NaCl水溶液で順次洗浄した。得られた有機層を乾燥(MgSO4)及び蒸発させ、白色固体(1.06g、93%)として表題化合物(ジアステレオマーの混合物)を得た。1H NMR (CDCl3) δ 1.07/1.53 (d/d, J=7.5 Hz, 3H), 3.59/3.74 (s/s, 3H), 3.85/4.48 (q/q, J=7.5 Hz, 1H), 4.10-4.14 (m, 1H), 4.60-4.64/4.65-4.69 (m/m, 1H), 4.88-4.92/4.98-5.02 (m/m, 1H), 7.24-7.40 (m, 5H)。
実施例1D.2-(4(S)-フェニルオキサゾリジン-2-オン-3-イル)プロパン酸。35mLのMeOH中のメチル2-(4(S)-フェニルオキサゾリジン-2-オン-3-イル)プロパノエート(1g、4.01ミリモル)の溶液に、0℃で、水中の0.84MのLiOH溶液14.3mL(12.04ミリモル)を添加した。次いで、反応混合物を周囲温度で3時間撹拌した。アゼチジノンの完全加水分解後に、MeOHを蒸発により除去し、粗残留物をCH2Cl2に溶解し、飽和NaCl水溶液で処理した。得られた有機層を乾燥(MgSO4)及び蒸発させ、白色固体として表題化合物(ラセミ混合物)(0.906g、96%)を得た;1H NMR (CDCl3) δ 1.13/1.57 (d/d, J=7.5 Hz, 3H), 3.75/4.50 (q/q, J=7.5 Hz, 1H), 4.10-4.16 (m, 1H), 4.62-4.72 (m, 1H), 4.92-5.03 (m, 1H), 7.32-7.43 (m, 5H)。
実施例1E.2-(4(S)-フェニルオキサゾリジン-2-オン-3-イル)プロパノイルクロリド。200mLのCH2Cl2中の1当量の実施例1D及び1.3当量の塩化オキサリルの溶液(150mL/プロピオン酸誘導体1g)を、触媒量の無水DMF(85μL/プロパン酸誘導体1ミリモル)で処理すると、激しくガスが発生した。45分後、全てのガスの発生が停止し、反応混合物を減圧下で濃縮し、真空下で2時間乾燥させると、オフホワイト色の固体として表題化合物が提供された。
実施例2.活性化エステル誘導体からのアミド形成の一般的手順。N-ベンジルオキシカルボニル-L-アスパラギン酸β-t-ブチルエステルα-(3-トリフルオロメチル)ベンジルアミド。20mLの乾燥テトラヒドロフラン中のN-ベンジルオキシカルボニル-L-アスパラギン酸β-t-ブチルエステルα-N-ヒドロキシスクシンイミドエステル(1.95g、4.64ミリモル、Advanced ChemTech)の溶液を、0.68mL(4.74ミリモル)の3-(トリフルオロメチル)ベンジルアミンで処理した。完了(TLC、60:40ヘキサン/酢酸エチル)後、混合物を蒸発させ、得られた油をジクロロメタンと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液の間に分配した。有機層を蒸発させ、白色固体として2.23g(定量的収率)の表題化合物を得た;1H NMR (CDCl3) δ 1.39 (s, 9H), 2.61 (dd, J=6.5 Hz, J=17.2 Hz, 1H), 2.98 (dd, J=3.7 Hz, J=17.0 Hz, 1H), 4.41 (dd, J=5.9 Hz, J=15.3 Hz, 1H), 4.50-4.57 (m, 2H), 5.15 (s, 2H), 5.96-5.99 (m, 1H), 6.95 (s, 1H), 7.29-7.34 (m, 5H), 7.39-7.43 (m, 2H), 7.48-7.52 (m, 2H)。
N-ベンジルオキシカルボニル-L-アスパラギン酸β-t-ブチルエステルα-N-ヒドロキシスクシンイミドエステルを適切なアミノ酸誘導体と置き換え、3-(トリフルオロメチル)ベンジルアミンを適切なアミンと置き換えること以外は、実施例2の手順に従って実施例2A~2C及び3~5を調製した。
実施例2A.N-ベンジルオキシカルボニル-L-アスパラギン酸β-t-ブチルエステルα-[4-(2-フェニルエチル)]ピペラジンアミド。N-ベンジルオキシカルボニル-L-アスパラギン酸β-t-ブチルエステルα-N-ヒドロキシスクシンイミドエステル(5.0g、12ミリモル、Advanced ChemTech)及び4-(フェニルエチル)ピペラジン2.27mL(11.9ミリモル)から、オフホワイト色の油として5.89g(定量的収率)の表題化合物を得た;1H NMR (CDCl3) δ 1.40 (s, 9H), 2.45-2.80 (m,10H), 3.50-3.80 (m, 4H), 4.87-4.91 (m, 1H), 5.08 (s, 2H), 5.62-5.66 (m, 1H), 7.17-7.33 (m, 10H)。
実施例2B.N-ベンジルオキシカルボニル-L-グルタミン酸γ-t-ブチルエステルα-(3-トリフルオロメチル)ベンジルアミド。N-ベンジルオキシカルボニル-L-グルタミン酸β-t-ブチルエステルα-N-ヒドロキシスクシンイミドエステル(4.83g、11.1ミリモル、Advanced ChemTech)及び3-(トリフルオロメチル)ベンジルアミン)1.63mL(11.4ミリモル)から、オフホワイト色の固体として5.41g(98%)の表題化合物を得た;1H NMR (CDCl3) δ 1.40 (s, 9H), 1.88-1.99 (m, 1H), 2.03-2.13 (m, 1H), 2.23-2.33 (m, 1H), 2.38-2.47 (m,1H), 4.19-4.25 (s, 1H), 4.46-4.48 (m, 2H), 5.05-5.08 (m, 2H), 5.67-5.72 (m, 1H), 7.27-7.34 (m, 5H), 7.39-7.43 (m, 2H), 7.48-7.52 (m, 2H)。
実施例2C.N-ベンジルオキシカルボニル-L-グルタミン酸γ-t-ブチルエステルα-[4-(2-フェニルエチル)]ピペラジンアミド。N-ベンジルオキシカルボニル-L-グルタミン酸γ-t-ブチルエステルα-N-ヒドロキシスクシンイミドエステル(5.0g、12ミリモル、Advanced ChemTech)及び4-(フェニルエチル)ピペラジン2.19mL(11.5ミリモル)から、オフホワイト色の油として5.87g(定量的収率)の表題化合物を得た;1H NMR (CDCl3) δ 1.43 (s, 9H); 1.64-1.73 (m,1H);1.93-2.01 (m, 1H); 2.23-2.40 (m, 2H); 2.42-2.68 (m, 6H); 2.75-2.85 (m, 2H); 3.61-3.74 (m, 4H); 4.66-4.73 (m, 1H); 5.03-5.12 (m, 2H); 5.69-5.72 (m, 1H); 7.16-7.34 (m, 10H)。
実施例3.N-ベンジルオキシカルボニル-L-アスパラギン酸β-t-ブチルエステルα-[4-(2-フェニルエチル)]ピペラジンアミド。N-ベンジルオキシカルボニル-L-アスパラギン酸β-t-ブチルエステルα-N-ヒドロキシスクシンイミドエステル(5.0g、12ミリモル、Advanced ChemTech)及び4-(フェニルエチル)ピペラジン2.27mL(11.9ミリモル)から、オフホワイト色の油として5.89g(定量的収率)の表題化合物を得た;1H NMR (CDCl3) δ 1.40 (s, 9H), 2.45-2.80 (m,10H), 3.50-3.80 (m, 4H), 4.87-4.91 (m, 1H), 5.08 (s, 2H), 5.62-5.66 (m, 1H), 7.17-7.33 (m, 10H)。
実施例4.N-ベンジルオキシカルボニル-L-グルタミン酸γ-t-ブチルエステルα-(3-トリフルオロメチル)ベンジルアミド。N-ベンジルオキシカルボニル-L-グルタミン酸β-t-ブチルエステルα-N-ヒドロキシスクシンイミドエステル(4.83g、11.1ミリモル、Advanced ChemTech)及び3-(トリフルオロメチル)ベンジルアミン)1.63mL(11.4ミリモル)から、オフホワイト色の固体として5.41g(98%)の表題化合物を得た;1H NMR (CDCl3) δ 1.40 (s, 9H), 1.88-1.99 (m, 1H), 2.03-2.13 (m, 1H), 2.23-2.33 (m, 1H), 2.38-2.47 (m,1H), 4.19-4.25 (s, 1H), 4.46-4.48 (m, 2H), 5.05-5.08 (m, 2H), 5.67-5.72 (m, 1H), 7.27-7.34 (m, 5H), 7.39-7.43 (m, 2H), 7.48-7.52 (m, 2H)。
実施例5.N-ベンジルオキシカルボニル-L-グルタミン酸γ-t-ブチルエステルα-[4-(2-フェニルエチル)]ピペラジンアミド。N-ベンジルオキシカルボニル-L-グルタミン酸γ-t-ブチルエステルα-N-ヒドロキシスクシンイミドエステル(5.0g、12ミリモル、Advanced ChemTech)及び4-(フェニルエチル)ピペラジン2.19mL(11.5ミリモル)からオフホワイト色の油として、5.87g(定量的収率)の表題化合物を得た;1H NMR (CDCl3) δ 1.43 (s, 9H); 1.64-1.73 (m,1H);1.93-2.01 (m, 1H); 2.23-2.40 (m, 2H); 2.42-2.68 (m, 6H); 2.75-2.85 (m, 2H); 3.61-3.74 (m, 4H); 4.66-4.73 (m, 1H); 5.03-5.12 (m, 2H); 5.69-5.72 (m, 1H); 7.16-7.34 (m, 10H)。
実施例5A.N-[(9H-フルオレン-9-イル)メトキシカルボニル]-O-(ベンジル)-D-セリンt-ブチルエステル。ジクロロメタン(8mL)中のN-[(9H-フルオレン-9-イル)メトキシカルボニル]-O-(ベンジル)-D-セリン(0.710g、1.70ミリモル)を、0℃で密封フラスコ中のt-ブチル酢酸(3mL)及び濃硫酸(40μL)で処理した。完了(TLC)後に、反応をジクロロメタン(10mL)及び飽和炭酸水素カリウム水溶液(15mL)でクエンチした。有機層を、蒸留水で洗浄し、蒸発させた。得られた残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(98:2ジクロロメタン/メタノール)により精製し、無色の油(0.292g、77%)として表題化合物を得た;1H NMR (CDCl3) δ 1.44 (s, 9H); 3.68 (dd, J=2.9 Hz, J=9.3 Hz, 1H); 3.87 (dd, J=2.9 Hz, J=9.3 Hz, 1H); 4.22 (t, J=7.1 Hz, 1H); 4.30-4.60 (m, 5H); 5.64-5.67 (m, 1H); 7.25-7.39 (m, 9H); 7.58-7.61 (m, 2H); 7.73-7.76 (m, 2H)。
実施例5B.O-(ベンジル)-D-セリンt-ブチルエステル。ジクロロメタン(5mL)中の実施例5A(0.620g、1.31ミリモル)を、トリス(2-アミノエチル)アミン(2.75mL)で5時間処理した。得られた混合物をリン酸緩衝液(pH=5.5)で2回洗浄し、飽和炭酸水素カリウム水溶液で1回洗浄し、蒸発させ、オフホワイト色の固体として0.329g(定量的収率)の表題化合物の得た;1H NMR (CD3OD) δ 1.44 (s, 9H); 3.48 (dd, J=J′=4.2 Hz, 1H); 3.61 (dd, J=4.0 Hz, J=9.2 Hz, 1H); 3.72 (dd, J=4.6 Hz, J=9.2 Hz, 1H); 4.47 (d, J=12.0 Hz, 1H); 4.55 (d, J=12.0 Hz, 1H); 7.26-7.33 (m, 5H)。
実施例6.カルボン酸からのアミド形成の一般的手順。N-ベンジルオキシカルボニル-D-アスパラギン酸β-t-ブチルエステルα-(3-トリフルオロメチル)ベンジルアミド。3~4mLのジクロロメタン中の1g(2.93ミリモル)のN-ベンジルオキシカルボニル-D-アスパラギン酸β-t-ブチルエステル一水和物(Novabiochem)の溶液を、0.46mL(3.21ミリモル)の3-(トリフルオロメチル)ベンジルアミン、0.44g(3.23ミリモル)の1-ヒドロキシ-7-ベンゾトリアゾール、及び0.62g(3.23ミリモル)の1-[3-(ジメチルアミノ)プロピル]-3-エチルカルボジイミド塩酸塩を順次添加することにより処理した。周囲温度で少なくとも12時間後又は薄層クロマトグラフィー(95:5ジクロロメタン/メタノール溶離液)により完了が決定されるまで、反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び蒸留水で順次洗浄した。有機層を蒸発させ、オフホワイト色の固体として1.41g(定量的収率)の表題化合物を得た;1H NMR (CDCl3) δ 1.39 (s, 9H); 2.61 (dd, J=6.5 Hz, J=17.2 Hz, 1H); 2.98 (dd, J=4.2 Hz, J=17.2 Hz, 1H); 4.41 (dd, J=5.9 Hz, J=15.3 Hz, 1H); 4.50-4.57 (m, 2H); 5.10 (s, 2H); 5.96-6.01 (m, 1H); 6.91-7.00 (m, 1H); 7.30-7.36 (m, 5H); 7.39-7.43 (m, 2H); 7.48-7.52 (m, 2H)。
N-ベンジルオキシカルボニル-D-アスパラギン酸β-t-ブチルエステル一水和物を、適切なアミノ酸誘導体と置き換え、3-(トリフルオロメチル)ベンジルアミンを適切なアミンと置き換えることを除いて、実施例6の手順に従って実施例7~7Hを調製した。
実施例7.N-ベンジルオキシカルボニル-D-グルタミン酸γ-t-ブチルエステルα-(3-トリフルオロメチル)ベンジルアミド。N-ベンジルオキシカルボニル-D-グルタミン酸γ-t-ブチルエステル(1.14g、3.37ミリモル)及び0.53mL(3.70ミリモル、Novabiochem)の3-(トリフルオロメチル)ベンジルアミンから、オフホワイト色の固体として1.67g(定量的収率)の実施例7を得た。実施例7は、指定された構造と一致する1H NMRスペクトルを示した。
実施例7A.N-ベンジルオキシカルボニル-L-グルタミン酸α-t-ブチルエステルγ-(4-シクロヘキシル)ピペラジンアミド。N-ベンジルオキシカルボニル-L-グルタミン酸α-t-ブチルエステル(1.36g、4.03ミリモル)及び0.746g(4.43ミリモル)の1-シクロヘキシルピペラジンから、オフホワイト色の固体として1.93g(98%)の実施例7Aを得た;1H NMR (CDCl3) δ 1.02-1.12 (m, 5H); 1.43 (s, 9H), 1.60-1.64 (m, 1H); 1.80-1.93 (m, 5H); 2.18-2.52 (m, 8H); 3.38-3.60 (m,4H); 4.20-4.24 (m, 1H); 5.03-5.13 (m, 2H); 5.53-5.57 (m, 1H); 7.28-7.34 (m, 5H)。
実施例7B.N-ベンジルオキシカルボニル-D-アスパラギン酸β-t-ブチルエステルα-(2-フルオロ-3-トリフルオロメチル)ベンジルアミド。N-ベンジルオキシカルボニル-D-アスパラギン酸β-t-ブチルエステル一水和物(Novabiochem)(0.25g、0.73ミリモル)及び0.12mLの(2-フルオロ-3-トリフルオロメチル)ベンジルアミンから、オフホワイト色の固体として0.365g(定量的収率)の実施例7Bを得た; 1H NMR (CDCl3) δ 1.38 (s, 9H); 2.59 (dd, J=6.5 Hz, J=17.0 Hz, 1H); 2.95 (dd, J=4.3 Hz, J=17.0 Hz, 1H); 4.46-4.56 (m, 3H); 5.11 (s, 2H); 5.94-5.96 (m, 1H); 7.15 (t, J=8.0 Hz, 1H); 7.30-7.36 (m, 5H); 7.47-7.52 (m, 2H)。
実施例7C.N-ベンジルオキシカルボニル-D-アスパラギン酸β-t-ブチルエステルα-[(S)-α-メチルベンジル]アミド。N-ベンジルオキシカルボニル-D-アスパラギン酸β-t-ブチルエステル一水和物(Novabiochem)(0.25g、0.73ミリモル)及び0.094mLの(S)-α-メチルベンジルアミンから、オフホワイト色の固体として0.281g(90%)の実施例7Cを得た; 1H NMR (CDCl3) δ 1.41 (s, 9H); 1.44 (d, J=7.0 Hz, 3H); 2.61 (dd, J=7.0 Hz, J=17.0 Hz, 1H); 2.93 (dd, J=4.0 Hz, J=17.5 Hz, 1H); 4.50-4.54 (m, 1H); 5.04-5.14 (m, 3H); 5.94-5.96 (m, 1H); 6.76-6.80 (m, 1H); 7.21-7.37 (m, 10H)。
実施例7D.N-ベンジルオキシカルボニル-D-アスパラギン酸β-t-ブチルエステルα-[(R)-α-メチルベンジル]アミド。N-ベンジルオキシカルボニル-D-アスパラギン酸β-t-ブチルエステル一水和物(Novabiochem)(0.25g、0.73ミリモル)及び0.094mLの(R)-α-メチルベンジルアミンから、オフホワイト色の固体として0.281g(90%)の実施例7Dを得た; 1H NMR (CDCl3) δ 1.38 (s, 9H); 1.43 (d, J=6.9 Hz, 3H); 2.54 (dd, J=7.3 Hz, J=17.2 Hz, 1H); 2.87 (dd, J=4.1 Hz, J=17.3 Hz, 1H); 4.46-4.50 (m, 1H); 4.99-5.15 (m, 3H); 5.92-5.96 (m, 1H); 6.78-6.82 (m, 1H); 7.21-7.33 (m, 10H)。
実施例7E.N-ベンジルオキシカルボニル-D-アスパラギン酸γ-t-ブチルエステルα-[N-メチル-N-(3-トリフルオロメチルベンジル)]アミド。N-ベンジルオキシカルボニル-D-アスパラギン酸γ-t-ブチルエステル(0.303g、0.89ミリモル、Novabiochem)及び0.168g(0.89ミリモル)のN-メチル-N-(3-トリフルオロメチルベンジル)アミンから、0.287g(65%)のオフホワイト色の固体として実施例7Eを得た; 1H NMR (CDCl3) δ 1.40 (s, 9H); 2.55 (dd, J=5.8 Hz, J=15.8 Hz, 1H); 2.81 (dd, J=7.8 Hz, J=15.8 Hz, 1H); 3.10 (s, 3H); 4.25 (d, J=15.0 Hz, 1H); 4.80 (d, J=15.5 Hz, 1H); 5.01-5.13 (m, 3H); 5.52-5.55 (m, 1H); 7.25-7.52 (m, 10H)。
実施例7F.N-ベンジルオキシカルボニル-D-アスパラギン酸β-t-ブチルエステルα-[(S)-1-(3-トリフルオロメチルフェニル)エチル]アミド。N-ベンジルオキシカルボニル-D-アスパラギン酸β-t-ブチルエステル一水和物(Novabiochem)(84mg、0.25ミリモル)及び47mgの(S)-1-(3-トリフルオロメチルフェニル)エチルアミンから、オフホワイト色の固体として122mg(定量的収率)の実施例7Fを得た。実施例7Fは、指定された構造と一致する1H NMRスペクトルを示した。
実施例7G.N-ベンジルオキシカルボニル-D-アスパラギン酸β-t-ブチルエステルα-[(R)-1-(3-トリフルオロメチルフェニル)エチル]アミド。N-ベンジルオキシカルボニル-D-アスパラギン酸β-t-ブチルエステル一水和物(Novabiochem)(150mg、0.44ミリモル)及び83mgの(R)-1-(3-トリフルオロメチルフェニル)エチルアミンから、オフホワイト色の固体として217mg(定量的収率)の実施例7Gを得た。実施例7Gは、指定された構造と一致する1H NMRスペクトルを示した。
実施例7H.N-ベンジルオキシカルボニル-D-グルタミン酸α-メチルエステルγ-(3-トリフルオロメチル)ベンジルアミド。N-ベンジルオキシカルボニル-D-グルタミン酸α-メチルエステル(508mg、1.72ミリモル)及び317mg(1.81ミリモル)の3-(トリフルオロメチル)ベンジルアミンから、オフホワイト色の固体として662mg(85%)の実施例7Hを得た。実施例7Hは、指定された構造と一致する1H NMRスペクトルを示した。
実施例8.ベンジルオキシカルボニルアミンの水素化の一般的手順。L-アスパラギン酸β-t-ブチルエステルα-(3-トリフルオロメチル)ベンジルアミド。30mLのメタノール中の2.23g(4.64ミリモル)のN-ベンジルオキシカルボニル-L-アスパラギン酸β-t-ブチルエステルα-(3-トリフルオロメチル)ベンジルアミド及びパラジウム(活性炭上5重量%、0.642g)の懸濁液を、薄層クロマトグラフィー(95:5ジクロロメタン/メタノール溶離液)により完全変換が決定されるまで、水素雰囲気下で保持した。反応物を濾過し、パラジウム炭素を除去し、濾液を蒸発させ、油として1.52gの表題化合物(96%)を得た; 1H NMR (CDCl3) δ 1.42 (s, 9H); 2.26 (brs, 2H); 2.63-2.71 (m, 1H); 2.82-2.87 (m, 1H); 3.75-3.77 (m, 1H); 4.47-4.50 (m, 2H); 7.41-7.52 (m, 4H); 7.90 (brs, 1H)。
N-ベンジルオキシカルボニル-L-アスパラギン酸β-t-ブチルエステルα-(3-トリフルオロメチル)ベンジルアミドを適切なアミノ酸誘導体に置き換えたこと以外は、実施例8の手順に従って実施例9~13Pを調製した。
実施例9.L-アスパラギン酸β-t-ブチルエステルα-[4-(2-フェニルエチル)]ピペラジンアミド。N-ベンジルオキシカルボニル-L-アスパラギン酸β-t-ブチルエステルα-[4-(2-フェニルエチル)]ピペラジンアミド(5.89g、11.9ミリモル)から、オフホワイト色の油として4.24g(98%)の実施例9を得た; 1H NMR (CDCl3): δ 1.42 (s, 9H); 2.61-2.95 (m, 10H); 3.60-3.90 (m, 4H); 4.35-4.45 (m, 1H); 7.17-7.29 (m, 5H)。
実施例10.D-アスパラギン酸β-t-ブチルエステルα-(3-トリフルオロメチル)ベンジルアミド。N-ベンジルオキシカルボニル-D-アスパラギン酸β-t-ブチルエステルα-(3-トリフルオロメチル)ベンジルアミド(1.41g、2.93ミリモル)から、オフホワイト色の油として0.973g(96%)の実施例10を得た: δ 1.42 (s, 9H); 2.21 (brs, 2H); 2.67 (dd, J=7.1 Hz, J=16.8 Hz, 1H); 2.84 (dd, J=3.6 Hz, J=16.7 Hz, 1H); 3.73-3.77 (m, 1H); 4.47-4.50 (m, 2H); 7.41-7.52 (m, 4H); 7.83-7.87 (m, 1H)。
実施例11.L-グルタミン酸γ-t-ブチルエステルα-(3-トリフルオロメチル)ベンジルアミド。N-ベンジルオキシカルボニル-L-グルタミン酸γ-t-ブチルエステルα-(3-トリフルオロメチル)ベンジルアミド(5.41g、10.9ミリモル)から、オフホワイト色の油として3.94g(定量的収率)の実施例11を得た; 1H NMR (CDCl3): δ 1.41 (s, 9H); 1.73-1.89 (m, 3H); 2.05-2.16 (m, 1H); 2.32-2.38 (m, 2H); 3.47 (dd, J=5.0 Hz, J=7.5 Hz, 1H); 4.47-4.49 (m, 2H); 7.36-7.54 (m, 4H); 7.69-7.77 (m, 1H)。
実施例12.L-グルタミン酸γ-t-ブチルエステルα-[4-(2-フェニルエチル)]ピペラジンアミド。N-ベンジルオキシカルボニル-L-グルタミン酸γ-t-ブチルエステルα-[4-(2-フェニルエチル)]ピペラジンアミド(5.86g、11.50ミリモル)から、オフホワイト色の油として4.28g(99%)の実施例12を得た; 1H NMR (CDCl3) δ 1.39 (s, 9H); 2.00-2.08 (m, 1H); 2.38-2.46 (m, 1H); 2.55-2.90 (m, 9H); 3.61-3.82 (m, 4H); 4.48-4.56 (m, 1H); 7.17-7.26 (m, 5H)。
実施例13.D-グルタミン酸γ-t-ブチルエステルα-(3-トリフルオロメチル)ベンジルアミド。N-ベンジルオキシカルボニル-D-グルタミン酸γ-t-ブチルエステルα-(3-トリフルオロメチル)ベンジルアミド(1.667g、3.37ミリモル)から、オフホワイト色の油として1.15g(94%)の実施例13を得た; 1H NMR (CDCl3) δ 1.41 (s, 9H); 1.80-2.20 (m, 4H); 2.31-2.40 (m, 2H); 3.51-3.59 (m, 1H); 4.47-4.49 (m, 2H); 7.39-7.52 (m, 4H); 7.71-7.79 (m, 1H)。
実施例13A.L-グルタミン酸α-t-ブチルエステルγ-(4-シクロヘキシル)ピペラジンアミド。N-ベンジルオキシカルボニル-L-グルタミン酸α-t-ブチルエステルγ-(4-シクロヘキシル)ピペラジンアミド(1.93g、3.96ミリモル)から、オフホワイト色の油として1.30g(93%)の実施例13Aを得た; 1H NMR (CDCl3) δ 1.02-1.25 (m, 5H); 1.41 (s, 9H); 1.45-1.50 (m, 1H); 1.56-1.60 (m, 1H); 1.69-1.80 (m, 6H); 3.30 (dd, J=4.8 Hz, J=8.5 Hz, 1H); 3.44 (t, J=9.9 Hz, 2H); 3.56 (t, J=9.9 Hz, 2H)。
実施例13B.D-アスパラギン酸β-t-ブチルエステルα-(2-フルオロ-3-トリフルオロメチル)ベンジルアミド。N-ベンジルオキシカルボニル-D-アスパラギン酸β-t-ブチルエステルα-(2-フルオロ-3-トリフルオロメチル)ベンジルアミド(0.36g、0.72ミリモル)から、オフホワイト色の油として0.256g(92%)の実施例13Bを得た; 1H NMR (CDCl3) δ 1.39 (s, 9H); 2.50 (brs, 2H); 2.74 (dd, J=7.0 Hz, J=16.5 Hz, 1H); 2.86 (dd, J=4.8 Hz, J=16.8 Hz, 1H); 3.89 (brs, 2H); 4.47-4.57 (m, 2H); 7.16 (t, J=7.8 Hz, 1H); 7.48 (t, J=7.3 Hz, 1H); 7.56 (t, J=7.3 Hz, 1H); 7.97-8.02 (m, 1H)。
実施例13C.D-アスパラギン酸β-t-ブチルエステルα-[(S)-α-メチル]ベンジルアミド。N-ベンジルオキシカルボニル-D-アスパラギン酸β-t-ブチルエステルα-[(S)-α-メチルベンジル]アミド(0.275g、0.65ミリモル)から、オフホワイト色の油として0.17g(90%)の実施例13Cを得た; 1H NMR (CDCl3) δ 1.40 (s, 9H); 1.47 (d, J=6.9 Hz, 3H); 1.98 (brs, 2H); 2.49 (dd, J=7.9 Hz, J=17.7 Hz, 1H); 2.83 (dd, J=3.6 Hz, J=16.7 Hz, 1H); 3.69 (brs, 1H); 4.99-5.10 (m, 1H); 7.19-7.33 (m, 5H); 7.65-7.68 (m, 1H)。
実施例13D.D-アスパラギン酸β-t-ブチルエステルα-[(R)-α-メチルベンジル]アミド。N-ベンジルオキシカルボニル-D-アスパラギン酸β-t-ブチルエステルα-[(R)-α-メチルベンジル]アミド(0.273g、0.64ミリモル)から、オフホワイト色の油として0.187g(定量的収率)の実施例13Dを得た; 1H NMR (CDCl3) δ 1.38 (s, 9H); 1.46 (d, J=6.9 Hz, 3H); 1.79 (brs, 2H); 2.51 (dd, J=7.8 Hz, J=17.5 Hz, 1H); 2.87 (dd, J=3.6 Hz, J=16.9 Hz, 1H); 4.19 (brs, 1H); 4.99-5.11 (m, 1H); 7.18-7.34 (m, 5H); 7.86-7.90 (m, 1H).
実施例13E.D-アスパラギン酸β-t-ブチルエステルα-[N-メチル-N-(3-トリフルオロメチルベンジル)]アミド。N-ベンジルオキシカルボニル-D-アスパラギン酸β-t-ブチルエステルα-[N-メチル-N-(3-トリフルオロメチルベンジル)]アミド(0.282g、0.57ミリモル)から、オフホワイト色の油として0.195g(95%)の実施例13Eを得た。実施例13Eは、指定された構造と一致する1H NMRスペクトルを示した。
実施例13F.L-アスパラギン酸β-t-ブチルエステルα-[4-(2-フェニルエチル)]ピペラジンアミド。N-ベンジルオキシカルボニル-L-アスパラギン酸β-t-ブチルエステルα-[4-(2-フェニルエチル)]ピペラジンアミド(5.89g、11.9ミリモル)から、オフホワイト色の油として4.24g(98%)の実施例13Fを得た; 1H NMR (CDCl3): δ 1.42 (s, 9H); 2.61-2.95 (m, 10H); 3.60-3.90 (m, 4H); 4.35-4.45 (m, 1H); 7.17-7.29 (m, 5H)。
実施例13G.D-アスパラギン酸β-t-ブチルエステルα-(3-トリフルオロメチル)ベンジルアミド。N-ベンジルオキシカルボニル-D-アスパラギン酸β-t-ブチルエステルα-(3-トリフルオロメチル)ベンジルアミド(1.41g、2.93ミリモル)から、オフホワイト色の油として0.973g(96%)の実施例13Gを得た; 1H NMR (CDCl3): δ 1.42 (s, 9H); 2.21 (brs, 2H); 2.67 (dd, J=7.1 Hz, J=16.8 Hz, 1H); 2.84 (dd, J=3.6 Hz, J=16.7 Hz, 1H); 3.73-3.77 (m, 1H); 4.47-4.50 (m, 2H); 7.41-7.52 (m, 4H); 7.83-7.87 (m, 1H)。
実施例13H.L-グルタミン酸γ-t-ブチルエステルα-(3-トリフルオロメチル)ベンジルアミド。N-ベンジルオキシカルボニル-L-グルタミン酸γ-t-ブチルエステルα-(3-トリフルオロメチル)ベンジルアミド(5.41g、10.9ミリモル)から、オフホワイト色の油として3.94g(定量的収率)の実施例13Hを得た; 1H NMR (CDCl3): δ 1.41 (s, 9H); 1.73-1.89 (m, 3H); 2.05-2.16 (m, 1H); 2.32-2.38 (m, 2H); 3.47 (dd, J=5.0 Hz, J=7.5 Hz, 1H); 4.47-4.49 (m, 2H); 7.36-7.54 (m, 4H); 7.69-7.77 (m, 1H)。
実施例13I.L-グルタミン酸γ-t-ブチルエステルα-[4-(2-フェニルエチル)]ピペラジンアミド。N-ベンジルオキシカルボニル-L-グルタミン酸γ-t-ブチルエステルα-[4-(2-フェニルエチル)]ピペラジンアミド(5.86g、11.50ミリモル)から、オフホワイト色の油として4.28g(99%)の実施例13Iを得た; 1H NMR (CDCl3) δ 1.39 (s, 9H); 2.00-2.08 (m, 1H); 2.38-2.46 (m, 1H); 2.55-2.90 (m, 9H); 3.61-3.82 (m, 4H); 4.48-4.56 (m, 1H); 7.17-7.26 (m, 5H)。
実施例13J.D-グルタミン酸γ-t-ブチルエステルα-(3-トリフルオロメチル)ベンジルアミド。N-ベンジルオキシカルボニル-D-グルタミン酸γ-t-ブチルエステルα-(3-トリフルオロメチル)ベンジルアミド(1.667g、3.37ミリモル)から、オフホワイト色の油として1.15g(94%)の実施例13Jを得た; 1H NMR (CDCl3) δ 1.41 (s, 9H); 1.80-2.20 (m, 4H); 2.31-2.40 (m, 2H); 3.51-3.59 (m, 1H); 4.47-4.49 (m, 2H); 7.39-7.52 (m, 4H); 7.71-7.79 (m, 1H)。
実施例13K.L-グルタミン酸α-t-ブチルエステルγ-(4-シクロヘキシル)ピペラジンアミド。N-ベンジルオキシカルボニル-L-グルタミン酸α-t-ブチルエステルγ-(4-シクロヘキシル)ピペラジンアミド(1.93g、3.96ミリモル)から、オフホワイト色の油として1.30g(93%)の実施例13Kを得た; 1H NMR (CDCl3) δ 1.02-1.25 (m, 5H); 1.41 (s, 9H); 1.45-1.50 (m, 1H); 1.56-1.60 (m, 1H); 1.69-1.80 (m, 6H); 3.30 (dd, J=4.8 Hz, J=8.5 Hz, 1H); 3.44 (t, J=9.9 Hz, 2H); 3.56 (t, J=9.9 Hz, 2H)。
実施例13L.D-アスパラギン酸β-t-ブチルエステルα-(2-フルオロ-3-トリフルオロメチル)ベンジルアミド。N-ベンジルオキシカルボニル-D-アスパラギン酸β-t-ブチルエステルα-(2-フルオロ-3-トリフルオロメチル)ベンジルアミド(0.36g、0.72ミリモル)から、オフホワイト色の油として0.256g(92%)の実施例13Lを得た; 1H NMR (CDCl3) δ 1.39 (s, 9H); 2.50 (brs, 2H); 2.74 (dd, J=7.0 Hz, J=16.5 Hz, 1H); 2.86 (dd, J=4.8 Hz, J=16.8 Hz, 1H); 3.89 (brs, 2H); 4.47-4.57 (m, 2H); 7.16 (t, J=7.8 Hz, 1H); 7.48 (t, J=7.3 Hz, 1H); 7.56 (t, J=7.3 Hz, 1H); 7.97-8.02 (m, 1H)。
実施例13M.D-アスパラギン酸β-t-ブチルエステルα-[(S)-1-(3-トリフルオロメチルフェニル)エチル]アミド。N-ベンジルオキシカルボニル-D-アスパラギン酸β-t-ブチルエステルα-[(S)-1-(3-トリフルオロメチルフェニル)エチル]アミド(120mg、0.24ミリモル)から、オフホワイト色の油として91mg(91%)の実施例13Mを得、それは指定された構造と一致する1H NMRスペクトルを示した。
実施例13N.D-アスパラギン酸β-t-ブチルエステルα-[(R)-1-(3-トリフルオロメチルフェニル)エチル]アミド。N-ベンジルオキシカルボニル-D-アスパラギン酸β-t-ブチルエステルα-[(R)-1-(3-トリフルオロメチルフェニル)エチル]アミド(217mg、0.44ミリモル)から、オフホワイト色の油として158mg(定量的収率)の実施例13Nを得、それは指定された構造と一致する1H NMRスペクトルを示した。
実施例13O.D-アスパラギン酸β-t-ブチルエステルα-[N-メチル-N-(3-トリフルオロメチルベンジル)]アミド。N-ベンジルオキシカルボニル-D-アスパラギン酸β-t-ブチルエステルα-[N-メチル-N-(3-トリフルオロメチルベンジル)]アミド(0.282g、0.57ミリモル)から、オフホワイト色の油として0.195g(95%)の実施例13Oを得、それは指定された構造と一致する1H NMRスペクトルを示した。
実施例13P.D-グルタミン酸α-メチルエステルγ-(3-トリフルオロメチル)ベンジルアミド。N-ベンジルオキシカルボニル-D-グルタミン酸α-メチルエステルγ-(3-トリフルオロメチル)ベンジルアミド(764mg、1.69ミリモル)からオフホワイト色の油としてg(516mg、96%)の実施例13Pを得、それは指定された構造と一致する1H NMRスペクトルを示した。
実施例14.イミン及び塩化アセチルから2-アゼチジノンを形成するための一般的手順
工程1:アミノ酸誘導体からイミンを形成するための一般的手順。ジクロロメタン中の1当量のα-アミノ酸エステル又はアミドの溶液を、出発α-アミノ酸エステル又はアミド1gあたり約2gの乾燥剤の量で、1当量の適切なアルデヒド、及び硫酸マグネシウム又はシリカゲルなどの乾燥剤で順次処理する。薄層クロマトグラフィーによって測定されるように、反応物質の全てが消費されるまで、反応物を周囲温度で撹拌する。反応は、典型的には1時間以内で完了する。次いで、反応混合物を濾過し、フィルターケーキをジクロロメタンで洗浄し、濾液を減圧下で濃縮すると、所望のイミンが提供され、それを次の工程でそのまま使用する。
工程1:アミノ酸誘導体からイミンを形成するための一般的手順。ジクロロメタン中の1当量のα-アミノ酸エステル又はアミドの溶液を、出発α-アミノ酸エステル又はアミド1gあたり約2gの乾燥剤の量で、1当量の適切なアルデヒド、及び硫酸マグネシウム又はシリカゲルなどの乾燥剤で順次処理する。薄層クロマトグラフィーによって測定されるように、反応物質の全てが消費されるまで、反応物を周囲温度で撹拌する。反応は、典型的には1時間以内で完了する。次いで、反応混合物を濾過し、フィルターケーキをジクロロメタンで洗浄し、濾液を減圧下で濃縮すると、所望のイミンが提供され、それを次の工程でそのまま使用する。
工程2:イミン及び塩化アセチルの2+2環化付加のための一般的手順。イミン(10mLのジクロロメタン/1gのイミン)のジクロロメタン溶液を0℃に冷却する。この冷却した溶液に、1.5当量の適切なアミン、典型的にはトリエチルアミンを添加し、実施例1に記載されているもの(10mLのジクロロメタン/1gmの適切な塩化アセチル)などの1.1当量の適切な塩化アセチルのジクロロメタン溶液を滴下した。反応混合物を1時間かけて周囲温度に温め、次いで、飽和塩化アンモニウム水溶液の添加によりクエンチする。得られた混合物を、水とジクロロメタンの間に分配する。層を分離し、有機層を1Nの塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、及び飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄する。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮する。残留物をさらなる反応に直接使用するか、又は必要であれば、クロマトグラフィーによって、若しくは適切な溶媒系からの結晶化によって精製することができる。各場合において、2+2反応後、β-ラクタムの立体化学は、円二色性/光回転散乱(CD/ORD)によって確認することができる。例示的には、前の合成からの(αR、3S、4R)及び(αS、3S、4R)βラクタムプラットフォーム立体化学配置の例を、CD/ORD標準として使用することができる。
実施例15.tert-ブチル[3(S)-(4(S)-フェニルオキサゾリジン-2-オン-3-イル)-4(R)-(2-スチリル)アゼチジン-2-オン-1-イル]アセテート。実施例14の手順を使用して、4.53g(34.5ミリモル)のグリシンtert-ブチルエステル及びシンナムアルデヒドから調製したイミンを、2-(4(S)-フェニルオキサゾリジン-2-オン-3-イル)塩化アセチル(実施例1)と組み合わせ、無色の結晶(再結晶、n-クロロブタン);融点194~195℃として5.5g(30%)の実施例15を得た。
実施例16.アゼチジン-2-オン-1-イルアセテートのアシル化の一般的手順。テトラヒドロフラン(アゼチジノン中0.22M)中の(アゼチジン-2-オン-1-イル)アセテートの溶液を、-78℃に冷却し、リチウムビス(トリメチルシリル)アミド(2.2当量)と共にある。得られた陰イオンを、適切なハロゲン化アシル(1.1当量)で処理する。アゼチジノンの完全変換後に、反応を飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチし、酢酸エチルと水の間に分配した。有機相を、1Nの塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、及び飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄した。得られた有機層を乾燥(硫酸マグネシウム)させ、蒸発させた。残留物を、3:2のヘキサン/酢酸エチルなどの適切な溶離液を用いたシリカゲルクロマトグラフィーにより精製する。
実施例17.2,2,2-トリクロロエチル2(RS)-(tert-ブトキシカルボニル)-2-[3(S)-(4(S)-フェニルオキサゾリジン-2-オン-3-イル)-4(R)-(2-スチリル)アゼチジン-2-オン-1-イル]アセテート
実施例16の手順を用いて、9.0g(20ミリモル)の実施例15を4.2g(20ミリモル)のトリクロロエチルクロロホルメートでアシル化し、7.0g(56%)の実施例17;融点176~178℃を得た。
実施例16の手順を用いて、9.0g(20ミリモル)の実施例15を4.2g(20ミリモル)のトリクロロエチルクロロホルメートでアシル化し、7.0g(56%)の実施例17;融点176~178℃を得た。
実施例18.2(RS)-(tert-ブトキシカルボニル)-2-[3(S)-(4(S)-フェニルオキサゾリジン-2-オン-3-イル)-4(R)-(2-スチリル)アゼチジン-2-オン-1-イル]酢酸N-(3-トリフルオロメチルベンジル)アミド。THF中の0.20g(0.32ミリモル)の実施例17及び52μL(0.36ミリモル)の(3-トリフルオロメチルベンジル)アミンの溶液を加熱還流した。完全変換(TLC)後、溶媒を蒸発させ、残留物を再結晶(クロロホルム/ヘキサン)させ、白色固体として0.17g(82%)の実施例18;融点182~184℃を得た。
実施例18A.2(RS)-(tert-ブトキシカルボニル)-2-[3(S)-(4(S)-フェニルオキサゾリジン-2-オン-3-イル)-4(R)-(2-スチリル)アゼチジン-2-オン-1-イル]酢酸N-(2-フルオロ-3-トリフルオロメチルベンジル)アミド。実施例18Aを、(3-トリフルオロメチルベンジル)アミンの代わりに2-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)ベンジルアミンを用いて実施例18の手順に従って調製した。実施例18Aを白色固体(140mg、41%)として得、それは指定された構造と一致する1H NMRスペクトルを示した。
実施例19~25AFを、実施例14の手順に従って調製し、適切なアミノ酸誘導体及びアルデヒドを工程1で使用し、適切な塩化アセチルを工程2で使用した。
実施例19.2(S)-(tert-ブトキシカルボニルメチル)-2-[3(S)-(4(S)-フェニルオキサゾリジン-2-オン-3-イル)-4(R)-(2-スチリル)アゼチジン-2-オン-1-イル]酢酸N-(3-トリフルオロメチルベンジル)アミド。1.52g(4.39ミリモル)のL-アスパラギン酸β-t-ブチルエステルα-(3-トリフルオロメチル)ベンジルアミド及びシンナムアルデヒドから調製されるイミンを、2-(4(S)-フェニルオキサゾリジン-2-オン-3-イル)塩化アセチル(実施例1)と組み合わせ、2.94gの橙褐色の油を得、フラッシュカラムクロマトグラフィー精製(70:30ヘキサン/酢酸エチル)後に、白色固体として2.06g(70%)の実施例19を得た; 1H NMR (CDCl3) δ 1.39 (s, 9H); 2.46 (dd, J=11.1 Hz, J=16.3 Hz, 1H); 3.18 (dd, J=3.8 Hz, J=16.4 Hz, 1H); 4.12-4.17 (m, 1H); 4.26 (d, J=5.0 Hz, 1H); 4.45 (dd, J=6.0 Hz, J=14.9 Hz, 1H); 4.54 (dd, J=5.3 Hz, J=9.8 Hz, 1H); 4.58-4.66 (m, 3H); 4.69-4.75 (m, 1H); 4.81 (dd, J=3.8 Hz, J=11.1 Hz, 1H); 6.25 (dd, J=9.6 Hz, J=15.8 Hz, 1H); 6.70 (d, J=15.8 Hz, 1H); 7.14-7.17 (m, 2H); 7.28-7.46 (m, 11H); 7.62 (s, 1H); 8.27-8.32 (m, 1H)。
実施例19A.2(S)-(tert-ブトキシカルボニルメチル)-2-[3(R)-(4(R)-フェニルオキサゾリジン-2-オン-3-イル)-4(S)-(2-スチリル)アゼチジン-2-オン-1-イル]酢酸N-(3-トリフルオロメチルベンジル)アミド。2-(4(S)-フェニルオキサゾリジン-2-オン-3-イル)塩化アセチルの代わりに、2-(4(R)-フェニルオキサゾリジン-2-オン-3-イル)塩化アセチル(実施例1A)を使用したことを除いて、実施例19の方法に従って実施例19Aを調製した。実施例19Aを白色固体(41mg、13%)として得た; 1H NMR (CDCl3) δ 1.37 (s, 9H); 3.11 (dd, J=3.7 Hz, J=17.8 Hz, 1H); 3.20 (dd, J=10.6 Hz, J=17.8 Hz, 1H); 4.02 (dd, J=3.7 Hz, J=10.6 Hz, 1H); 4.10-4.17 (m, 1H); 4.24 (d, J=4.9 Hz, 1H); 4.4652-4.574 (dd, J=5.9 Hz, J=15.1 Hz, 1H); 4.58-4.76 (m, 4H); 6.27 (dd, J=9.6 Hz, J=15.8 Hz, 1H); 6.79 (d, J=15.8 Hz, 1H); 7.23-7.53 (m, 13H); 7.63 (s, 1H); 8.51-8.55 (m, 1H)。
実施例20.2(S)-(tert-ブトキシカルボニルエチル)-2-[3(S)-(4(S)-フェニルオキサゾリジン-2-オン-3-イル)-4(R)-(2-スチリル)アゼチジン-2-オン-1-イル]酢酸N-(3-トリフルオロメチルベンジル)アミド。3.94g(10.93ミリモル)のL-グルタミン酸γ-t-ブチルエステルα-(3-トリフルオロメチル)ベンジルアミド及びシンナムアルデヒドから調製したイミンを、2-(4(S)-フェニルオキサゾリジン-2-オン-3-イル)塩化アセチル(実施例1)と組み合わせ、フラッシュカラムクロマトグラフィー精製(70:30ヘキサン/酢酸エチル)後に、5.53g(75%)の実施例20を得た; 1H NMR (CDCl3) δ 1.36 (s, 9H); 1.85-1.96 (m, 1H); 2.18-2.49 (m, 3H); 4.14-4.19 (m, 1H); 4.30 (d, J=4.9 Hz, 2H); 4.44 (dd, J=6.1 Hz, J=14.9 Hz, 1H); 4.56-4.67 (m, 4H); 4.71-4.75 (m, 1H); 6.26 (dd, J=9.6 Hz, J=15.8 Hz, 1H); 6.71 (d, J=15.8 Hz, 1H); 7.16-7.18 (m, 2H); 7.27-7.49 (m, 11H); 7.60 (s, 1H); 8.08-8.12 (m, 1H)。
実施例21.2(S)-(tert-ブトキシカルボニルメチル)-2-[3(S)-(4(S)-フェニルオキサゾリジン-2-オン-3-イル)-4(R)-(2-スチリル)アゼチジン-2-オン-1-イル]酢酸N-[4-(2-フェニルエチル)]ピペラジンアミド。4.20g(11.6ミリモル)のL-アスパラギン酸β-t-ブチルエステルα-[4-(2-フェニルエチル)]ピペラジンアミド及びシンナムアルデヒドから調製したイミンを、2-(4(S)-フェニルオキサゾリジン-2-オン-3-イル)塩化アセチル(実施例1)と組み合わせ、フラッシュカラムクロマトグラフィー精製(50:50ヘキサン/酢酸エチル)の後に、4.37g(55%)の実施例21を得た; 1H NMR (CDCl3) δ 1.34 (s, 9H); 2.26-2.32 (m, 1H); 2.46-2.63 (m, 4H); 2.75-2.89 (m, 4H); 3.24-3.32 (m, 1H); 3.49-3.76 (m, 3H); 4.07-4.13 (m, 1H); 4.30 (d, J=4.6 Hz, 1H); 4.22-4.48 (m, 1H); 4.55-4.61 (m, 1H); 4.69-4.75 (m, 1H); 5.04-5.09 (m, 1H); 6.15 (dd, J=9.3 Hz, J=15.9 Hz, 1H); 6.63 (d, J=15.8 Hz, 1H); 7.18-7.42 (m, 15H)。
実施例22.2(S)-(tert-ブトキシカルボニルエチル)-2-[3(S)-(4(S)-フェニルオキサゾリジン-2-オン-3-イル)-4(R)-(2-スチリル)アゼチジン-2-オン-1-イル]酢酸N-[4-(2-フェニルエチル)]ピペラジンアミド。2.54g(6.75ミリモル)のL-グルタミン酸γ-t-ブチルエステルα-[4-(2-フェニルエチル)]ピペラジンアミド及びシンナムアルデヒドから調製したイミンを、2-(4(S)-フェニルオキサゾリジン-2-オン-3-イル)塩化アセチル(実施例1)と組み合わせ、フラッシュカラムクロマトグラフィー精製(50:50ヘキサン/酢酸エチル)の後に、3.55g(76%)の実施例22を得た; 1H NMR (CDCl3) δ 1.32 (s, 9H); 1.96-2.07 (m, 1H); 2.15-2.44 (m, 6H); 2.54-2.62 (m, 2H); 2.69-2.81 (m, 3H); 3.28-3.34 (m, 1H); 3.59-3.68 (m, 1H); 4.08-4.13 (m, 1H); 4.33-4.44 (m, 2H); 4.48-4.60 (m, 2H); 4.67-4.77 (m, 1H); 6.14 (dd, J=8.9 Hz, J=16.0 Hz, 1H); 6.62 (d, J=16.0 Hz, 1H); 7.16-7.42 (m, 15 H)。
実施例23.2(R)-(tert-ブトキシカルボニルメチル)-2-[3(S)-(4(S)-フェニルオキサゾリジン-2-オン-3-イル)-4(R)-(2-スチリル)アゼチジン-2-オン-1-イル]酢酸N-(3-トリフルオロメチルベンジル)アミド。0.973g(2.81ミリモル)のD-アスパラギン酸β-t-ブチルエステルα-(3-トリフルオロメチル)ベンジルアミド及びシンナムアルデヒドから調製したイミンを、2-(4(S)-フェニルオキサゾリジン-2-オン-3-イル)塩化アセチル(実施例1)と組み合わせ、フラッシュカラムクロマトグラフィー精製(70:30ヘキサン/酢酸エチル)の後に、1.53g(82%)の実施例23を得た; 1H NMR (CDCl3) δ 1.37 (s, 9H); 3.10 (dd, J=3.7 Hz, J=17.8 Hz, 1H); 3.20 (dd, J=10.7 Hz, J=17.8 Hz, 1H); 4.02 (dd, J=3.6 Hz, J=10.6 Hz, 1H); 4.11-4.17 (m, 1H); 4.24 (d, J=4.9 Hz, 1H); 4.46 (dd, J=5.8 Hz, J=15.1 Hz, 1H); 4.58-4.67 (m, 3H); 4.70-4.76 (m, 1H); 6.27 (dd, J=9.5 Hz, J=15.8 Hz, 1H); 6.79 (d, J=15.8 Hz, 1H); 7.25-7.50 (m, 13H); 7.63 (s, 1H); 8.50-8.54 (m, 1H)。
実施例23A.2(R)-(tert-ブトキシカルボニルメチル)-2-[3(R)-(4(R)-フェニルオキサゾリジン-2-オン-3-イル)-4(S)-(2-スチリル)アゼチジン-2-オン-1-イル]酢酸N-(3-トリフルオロメチルベンジル)アミド。2-(4(S)-フェニルオキサゾリジン-2-オン-3-イル)塩化アセチルの代わりに、2-(4(R)-フェニルオキサゾリジン-2-オン-3-イル)塩化アセチル(実施例1A)を使用したことを除き、実施例23の方法に従って実施例23Aを調製した。実施例23Aを白色固体(588mg、49%)として得た; 1H NMR (CDCl3) δ 1.39 (s, 9H); 2.47 (dd, J=11.2 Hz, J=16.3 Hz, 1H); 3.18 (dd, J=3.8 Hz, J=16.3 Hz, 1H); 4.15 (t, J=8.25, Hz 1H); 4.26 (d, J=5.0 Hz, 1H); 4.45 (dd, J=6.0 Hz, J=15.0 Hz, 1H); 4.52-4.57 (m, 3H); 4.63 (t, J=9 Hz, 1H); 4.70 (t, J=8 Hz, 1H); 4.81 (dd, J=3.8 Hz, J=10.8 Hz, 1H); 6.25 (dd, J=9.8 Hz, J=15.8 Hz, 1H); 6.70 (d, J=15.8 Hz, 1H); 7.15-7.17 (m, 2H); 7.27-7.51 (m, 11H); 7.62 (s, 1H); 8.27-8.32 (m, 1H)。
実施例24.2(R)-(tert-ブチルブトキシカルボニルエチル)-2-[3(S)-(4(S)-フェニルオキサゾリジン-2-オン-3-イル)-4(R)-(2-スチリル)アゼチジン-2-オン-1-イル]酢酸N-(3-トリフルオロメチルベンジル)アミド。1.15g(3.20ミリモル)のD-グルタミン酸γ-t-ブチルエステルα-(3-トリフルオロメチル)ベンジルアミド及びシンナムアルデヒドから調製したイミンを、2-(4(S)-フェニルオキサゾリジン-2-オン-3-イル)塩化アセチル(実施例1)と組み合わせ、フラッシュカラムクロマトグラフィー精製(70:30ヘキサン/酢酸エチル)の後に、1.84g(85%)の実施例24を得た; 1H NMR (CDCl3) δ 1.37 (s, 9H); 2.23-2.39 (m, 4H); 3.71-3.75 (m, 1H); 4.13-4.18 (m, 1H); 4.31 (d, J=4.9 Hz, 1H); 4.44-4.51 (m, 2H); 4.56-4.68 (m, 2H); 4.71-4.76 (m, 1H); 6.26 (dd, J=9.5 Hz, J=15.8 Hz, 1H); 6.71 (d, J=15.8 Hz, 1H); 7.25-7.52 (m, 13H); 7.63 (s, 1H); 8.25-8.30 (m, 1H)。
実施例25.2(S)-(tert-ブトキシカルボニルエチル)-2-[3(S)-(4(S)-フェニルオキサゾリジン-2-オン-3-イル)-4(R)-(2-スチリル)アゼチジン-2-オン-1-イル]酢酸N-(4-シクロヘキシル)ピペラジンアミド。2.58g(5.94ミリモル)のL-グルタミン酸γ-t-ブチルエステルα-(4-シクロヘキシル)ピペラジンアミド及びシンナムアルデヒドから調製したイミンと、2-(4(S)-フェニルオキサゾリジン-2-オン-3-イル)塩化アセチル(実施例1)と組み合わせ、フラッシュカラムクロマトグラフィー精製(95:5ジクロロメタン/メタノール)後に、3.27g(94%)の実施例25を得た; 1H NMR (CDCl3) δ 1.32 (s, 9H); 1.10-1.18 (m, 1H); 1.20-1.31 (m, 2H); 1.38-1.45 (m, 2H); 1.61-1.66 (m, 1H); 1.84-1.89 (m, 2H); 1.95-2.01 (m, 1H); 2.04-2.14 (m, 3H); 2.20-2.24 (m, 1H); 2.29-2.35 (m, 1H); 2.85-2.92 (m, 1H); 3.24-3.32 (m, 1H); 3.36-3.45 (m, 2H); 3.80-3.86 (m, 1H); 4.08 (t, J=8.3 Hz, 1H); 4.27 (d, J=5.0 Hz, 1H); 4.31-4.55 (m, 4H); 4.71 (t, J=8.3 Hz, 1H); 4.83-4.90 (m, 1H); 6.18 (dd, J=9.1 Hz, J=15.9 Hz, 1H); 6.67 (d, J=15.9 Hz, 1H); 7.25-7.44 (m, 10H); 8.22 (brs, 1H)。
実施例25A.tert-ブチル2(S)-(2-(4-シクロヘキシルピペラジニルカルボニル)エチル)-2-[3(S)-(4(S)-フェニルオキサゾリジン-2-オン-3-イル)-4(R)-(2-スチリル)アゼチジン-2-オン-1-イル]アセテート。1.282g(3.63ミリモル)のL-グルタミン酸α-t-ブチルエステルγ-(4-シクロヘキシル)ピペラジンアミド及びシンナムアルデヒドから調製したイミンを、2-(4(S)-フェニルオキサゾリジン-2-オン-3-イル)塩化アセチル(実施例1)と組み合わせ、フラッシュカラムクロマトグラフィー精製(50:50ヘキサン/酢酸エチル)後に、1.946g(80%)の実施例25Aを得た; 1H NMR (CDCl3) δ 1.15-1.26 (m, 6H); 1.39 (s, 9H); 1.55-1.64 (m, 2H); 1.77-1.83 (m, 3H); 2.22-2.35 (m, 2H); 2.40-2.50 (m, 6H); 2.75-2.79 (m, 1H); 3.43-3.48 (m, 1H); 3.56-3.60 (m, 2H); 3.75-3.79 (m, 1H); 4.10 (t, J=8.3 Hz, 1H); 4.31-4.35 (m, 2H); 4.58 (t, J=8.8 Hz, 1H); 4.73 (t, J=8.4 Hz, 1H); 6.17 (dd, J=8.6 Hz, J=16.0 Hz, 1H); 6.65 (d, J=16.0 Hz, 1H); 7.27-7.42 (m, 10H)。
実施例25B.2(R)-(tert-ブトキシカルボニルメチル)-2-[3(S)-(4(S)-フェニルオキサゾリジン-2-オン-3-イル)-4(R)-(2-スチリル)アゼチジン-2-オン-1-イル]酢酸N-(2-フルオロ-3-トリフルオロメチルベンジル)アミド。0.256g(0.70ミリモル)のD-アスパラギン酸β-t-ブチルエステルα-(2-フルオロ-3-トリフルオロメチル)ベンジルアミド及びシンナムアルデヒドから調製したイミンを、2-(4(S)-フェニルオキサゾリジン-2-オン-3-イル)塩化アセチル(実施例1)と組み合わせ、フラッシュカラムクロマトグラフィー精製(70:30ヘキサン/酢酸エチル)の後に、0.287g(60%)の実施例25Bを得た; 1H NMR (CDCl3) δ 1.38 (s, 9H); 3.12 (dd, J=4.0 Hz, J=17.8 Hz, 1H); 3.20 (dd, J=10.4 Hz, J=17.8 Hz, 1H); 4.05 (dd, J=3.9 Hz, J=10.4 Hz, 1H); 4.14 (dd, J=J′=8.2 Hz, 1H); 4.25 (d, J=4.9 Hz, 1H); 4.59-4.67 (m, 4H); 4.74 (t, J=8.3 Hz, 1H); 6.36 (dd, J=9.6 Hz, J=15.8 Hz, 1H); 6.83 (d, J=15.8 Hz, 1H); 7.02-7.07 (m, 1H); 7.28-7.55 (m, 12H); 8.44-8.48 (m, 1H)。
実施例25C.2(R)-(tert-ブトキシカルボニルメチル)-2-[3(S)-(4(S)-フェニルオキサゾリジン-2-オン-3-イル)-4(R)-(2-スチリル)アゼチジン-2-オン-1-イル]酢酸N-[(S)-α-メチルベンジル]アミド。0.167g(0.57ミリモル)のD-アスパラギン酸β-t-ブチルエステル[(S)-α-メチルベンジル]アミド及びシンナムアルデヒドから調製したイミンを、2-(4(S)-フェニルオキサゾリジン-2-オン-3-イル)塩化アセチル(実施例1)と組み合わせ、フラッシュカラムクロマトグラフィー精製(70:30ヘキサン/酢酸エチル)の後に、0.219g(63%)の実施例25Cを得た; 1H NMR (CDCl3) δ 1.35 (s, 9H); 1.56 (d, J=7.0 Hz, 3H); 2.97 (dd, J=3.5 Hz, J=18.0 Hz, 1H); 3.15 (dd, J=11.0 Hz, J=17.5 Hz, 1H); 4.01 (dd, J=3.0 Hz, J=11.0 Hz, 1H); 4.14 (t, J=8.5 Hz, 1H); 4.24 (d, J=5.0 Hz, 1H); 4.57 (dd, J=5.0 Hz, J=9.5 Hz, 1H); 4.64 (t, J=8.8 Hz, 1H); 5.07 (t, J=8.5 Hz, 1H); 5.03-5.09 (m, 1H); 6.43 (dd, J=9.5 Hz, J=16.0 Hz, 1H); 6.83 (d, J=16.0 Hz, 1H); 7.16-7.20 (m, 1H); 7.27-7.49 (m, 14H); 8.07-8.10 (m, 1H)。
実施例25D.2(R)-(tert-ブトキシカルボニルメチル)-2-[3(S)-(4(S)-フェニルオキサゾリジン-2-オン-3-イル)-4(R)-(2-スチリル)アゼチジン-2-オン-1-イル]酢酸N-[(R)-α-メチルベンジル]アミド。0.187g(0.46ミリモル)のD-アスパラギン酸β-t-ブチルエステル[(R)-α-メチルベンジル]アミド及びシンナムアルデヒドから調製したイミンを、2-(4(S)-フェニルオキサゾリジン-2-オン-3-イル)塩化アセチル(実施例1)と組み合わせ、フラッシュカラムクロマトグラフィー精製(70:30ヘキサン/酢酸エチル)の後に、0.25g(64%)の実施例25Dを得た; 1H NMR (CDCl3) δ 1.36 (s, 9H); 1.59 (d, J=7.1 Hz, 3H); 3.10 (dd, J=3.5 Hz, J=17.8 Hz, 1H); 3.22 (dd, J=10.9 Hz, J=17.8 Hz, 1H); 3.93 (dd, J=3.5 Hz, J=10.8 Hz, 1H); 4.14 (t, J=8.1 Hz, 1H); 4.24 (d, J=5.0 Hz, 1H); 4.58 (dd, J=5.0 Hz, J=9.5 Hz, 1H); 4.65 (t, J=8.7 Hz, 1H); 4.74 (t, J=8.2 Hz, 1H); 5.06-5.14 (m, 1H); 6.32 (dd, J=9.5 Hz, J=15.8 Hz, 1H); 6.74 (d, J=15.8 Hz, 1H); 7.19-7.43 (m, 15H); 8.15-8.18 (m, 1H)。
実施例25E.2(R)-(tert-ブトキシカルボニルメチル)-2-[3(S)-(4(S)-フェニルオキサゾリジン-2-オン-3-イル)-4(R)-(2-スチリル)アゼチジン-2-オン-1-イル]酢酸N-メチル-N-(3-トリフルオロメチルベンジル)アミド。0.195g(0.41ミリモル)のD-アスパラギン酸β-t-ブチルエステルα-[N-メチル-N-(3-トリフルオロメチルベンジル)]アミド及びシンナムアルデヒドから調製したイミンを、2-(4(S)-フェニルオキサゾリジン-2-オン-3-イル)塩化アセチル(実施例1)と組み合わせ、フラッシュカラムクロマトグラフィー精製(70:30ヘキサン/酢酸エチル)の後に、0.253g(69%)の実施例25Eを得た; 1H NMR (CDCl3) δ 1.36 (s, 9H); 2.53 (dd, J=4.0 Hz, J=17.0 Hz, 1H); 3.06 (dd, J=10.8 Hz, J=16.8 Hz, 1H); 3.13 (s, 3H); 4.12 (dd, J=8.0 Hz, J=9.0 Hz, 1H); 4.26 (d, J=5.0 Hz, 1H); 4.38 (d, J=15.0 Hz, 1H); 4.46 (dd, J=5.0 Hz, J=9.5 Hz, 1H); 4.56 (t, J=6.8 Hz, 1H); 4.70-4.79 (m, 2H); 5.27 (dd, J=4.0 Hz, J=11.0 Hz, 1H); 6.22 (dd, J=9.3 Hz, J=15.8 Hz, 1H); 6.73 (d, J=15.8 Hz, 1H); 7.33-7.45 (m, 14H)。
実施例25F.2(S)-(tert-ブトキシカルボニルエチル)-2-[3(S)-(4(S)-フェニルオキサゾリジン-2-オン-3-イル)-4(R)-(2-クロロスチル-2-イル)アゼチジン-2-オン-1-イル]酢酸N-(3-トリフルオロメチルベンジル)アミド。1.62g(4.44ミリモル)のL-グルタミン酸γ-t-ブチルエステルα-(3-トリフルオロメチル)ベンジルアミド及びα-クロロシンナムアルデヒドから調製したイミンを、2-(4(S)-フェニルオキサゾリジン-2-オン-3-イル)塩化アセチル(実施例1)と組み合わせ、フラッシュカラムクロマトグラフィー精製(70:30ヘキサン/酢酸エチル)の後に、0.708g(22%)の実施例25Fを得た; 1H NMR (CDCl3) δ 1.35 (s, 9H); 1.68(brs, 1H); 2.19-2.35(m, 2H); 2.40-2.61 (m, 2H); 4.13 (dd, J=7.5 Hz, J=9.0 Hz, 1H); 4.22 (t, J=7.0 Hz, 1H); 4.34 (d, J=4.5 Hz, 1H); 4.45 (dd, J=5.5 Hz, J=15.0 Hz, 1H); 4.51-4.60 (m, 3H); 4.89 (dd, J=7.5 Hz, J=8.5 Hz, 1H); 6.89 (s, 1H); 7.28-7.54 (m, 14H)。
実施例25G.2(R)-(tert-ブトキシカルボニルメチル)-2-[3(S)-(4(S)-フェニルオキサゾリジン-2-オン-3-イル)-4(R)-(2’-メトキシスチル-2-イル)アゼチジン-2-オン-1-イル]酢酸N-(3-トリフルオロメチルベンジル)アミド。0.34g(0.98ミリモル)のD-アスパラギン酸β-t-ブチルエステルα-(3-トリフルオロメチルベンジル)アミド及び2’-メトキシシンナムアルデヒドから調製したイミンを、2-(4(S)-フェニルオキサゾリジン-2-オン-3-イル)塩化アセチル(実施例1)と組み合わせ、フラッシュカラムクロマトグラフィー精製(70:30ヘキサン/酢酸エチル)の後に、0.402g(59%)の実施例25Gを得た; 1H NMR (CDCl3) δ 1.35 (s, 9H); 1.68 (brs, 1H); 2.19-2.35 (m, 2H); 2.40-2.61 (m, 2H); 4.13 (dd, J=7.5 Hz, J=9.0 Hz, 1H); 4.22 (t, J=7.0 Hz, 1H); 4.34 (d, J=4.5 Hz, 1H); 4.45 (dd, J=5.5 Hz, J=15.0 Hz, 1H); 4.51-4.60 (m, 3H); 4.89 (dd, J=7.5 Hz, J=8.5 Hz, 1H); 6.89 (s, 1H); 7.28-7.54 (m, 14H)。
実施例25H.tert-ブチル(2R)-(ベンジルオキシメチル)-2-[3(S)-(4(S)-フェニルオキサゾリジン-2-オン-3-イル)-4(R)-(2-スチリル)アゼチジン-2-オン-1-イル]アセテート。0.329g(1.31ミリモル)のO-(ベンジル)-D-セリンt-ブチルエステル(実施例5B)及びシンナムアルデヒドから調製したイミンを、2-(4(S)-フェニルオキサゾリジン-2-オン-3-イル)塩化アセチル(実施例1)と組み合わせ、フラッシュカラムクロマトグラフィー精製(90:10のヘキサン/酢酸エチル)の後に、0.543g(73%)の実施例25Hを得た; 1H NMR (CDCl3) δ 1.39 (s, 9H); 3.56 (dd, J=2.7 Hz, J=9.5 Hz, 1H); 3.82 (dd, J=4.8 Hz, J=9.5 Hz, 1H); 4.11 (t, J=8.3 Hz, 1H); 4.21-4.29 (m, 2H); 4.50-4.58 (m, 3H); 4.71-4.78 (m, 2H); 6.19 (dd, J=9.1 Hz, J=16.0 Hz, 1H); 6.49 (d, J=16.0 Hz, 1H); 7.07-7.11 (m, 1H); 7.19-7.40 (m, 14H)。
実施例25I.tert-ブチル2(S)-(2-(4-シクロヘキシルピペラジニルカルボニル)メチル)-2-[3(S)-(4(S)-フェニルオキサゾリジン-2-オン-3-イル)-4(R)-(2-スチリル)アゼチジン-2-オン-1-イル]アセテート。0.3g(0.88ミリモル)のL-アスパラギン酸α-t-ブチルエステルγ-(4-シクロヘキシル)ピペラジンアミド及びシンナムアルデヒドから調製したイミンを、2-(4(S)-フェニルオキサゾリジン-2-オン-3-イル)塩化アセチル(実施例1)と組み合わせ、フラッシュカラムクロマトグラフィー精製(50:50のヘキサン/酢酸エチル)の後に、白色固体として464mg(80%)の実施例25Iを得た。実施例25Iは、指定された構造と一致する1H NMRスペクトルを示した。
実施例25J.tert-ブチル3(R)-[3(S)-(4(S)-フェニルオキサゾリジン-2-オン-3-イル)-3-メチル-4(R)-(スチル-2-イル)アゼチジン-2-オン-1-イル]-3-[(3-トリフルオロメチル)フェニルメチルアミノカルボニル]プロパノエート。0.307グラム(0.89ミリモル)のD-アスパラギン酸β-t-ブチルエステルα-(3-トリフルオロメチル)ベンジルアミド(実施例20)及びシンナムアルデヒドから調製したイミンを、2-(4(S))-フェニルオキサゾリジン-2-オン-3-イル)塩化プロパノイル(実施例1E)と組み合わせ、フラッシュカラムクロマトグラフィー精製(ヘキサン 70%/EtOAc 30%)の後に、120mg(20%)を得た; 1H NMR (CDCl3) δ 1.25 (s, 3H), 1.38 (s, 9H); 3.09 (dd, J=3.0 Hz, J=18.0 Hz, 1H); 3.33 (dd, J=12.5 Hz, J=18.0 Hz, 1H); 4.01 (dd, J=3.0 Hz, J=11.5 Hz, 1H); 4.04 (dd, J=3.5 Hz, J=8.8 Hz, 1H); 4.42 (d, J=9.0 Hz, 1H); 4.45-4.51 (m, 3H); 4.61-4.66 (m, 1H); 4.75 (dd, J=3.5 Hz, J=8.5 Hz, 1H); 6.23 (dd, J=9.0 Hz, J=15.5 Hz, 1H); 6.78 (d, J=15.5 Hz, 1H); 7.23-7.53 (m, 13H); 7.64 (s, 1H)。
実施例25K.2(R)-(tert-ブトキシカルボニルメチル)-2-[3(S)-(4(S)-フェニルオキサゾリジン-2-オン-3-イル)-4(R)-(プロプ-1-エニル)アゼチジン-2-オン-1-イル]酢酸N-(3-トリフルオロメチルベンジル)アミド。0.289g(0.83ミリモル)のD-アスパラギン酸β-t-ブチルエステルα-(3-トリフルオロメチル)ベンジルアミド及びクロトンアルデヒドから調製したイミンを、2-(4(S)-フェニルオキサゾリジン-2-オン-3-イル)塩化アセチル(実施例1)と組み合わせ、フラッシュカラムクロマトグラフィー精製(99:1のCH2Cl2/MeOH)の後に、381mg(76%)の実施例25Kを得た; 1H NMR (CDCl3) δ 1.36 (s, 9H), 1.69 (dd, J=2 Hz, J=6.5 Hz, 3H); 3.08 (dd, J = 3.3 Hz, J = 17.8 Hz, 1H); 3.18 (dd, J = 11 Hz, J = 17.5 Hz, 1H); 3.94 (dd, J = 3.5 Hz, J = 11 Hz, 1H); 4.12 (d, J=5 Hz, 1H); 4.15 (dd, J = 7 Hz, J = 8 Hz, 1H); 4.35 (dd, J = 4.8 Hz, J=9.8Hz, 1H); 4.44 (dd, J=6 Hz, J=15 Hz, 1H); 4.61 (dd, J=6 Hz, J=15 Hz, 1H); 4.67-4.75 (m, 2H); 5.52-5.58 (m, 1H); 5.92-6.00 (m, 1H); 7.33-7.60 (m, 9H); 8.47-8.50 (m, 1H)。
実施例25O.メチル2(S)-(tert-ブトキシカルボニルエチル)-2-[3(S)-(4(S)-フェニルオキサゾリジン-2-オン-3-イル)-4(R)-(2-スチリル)アゼチジン-2-オン-1-イル]アセテート。433mg(1.99ミリモル)のL-グルタミン酸γ-t-ブチルエステルα-メチルエステル及びシンナムアルデヒドから調製したイミンを、2-(4(S)-フェニルオキサゾリジン-2-オン-3-イル)塩化アセチル(実施例1)と組み合わせ、フラッシュカラムクロマトグラフィー精製(70:30のヘキサン/酢酸エチル)の後に、682mg(64%)の実施例25Oを得た; 1H NMR (CDCl3) δ 1.32 (s, 9H); 2.10-2.26 (m, 1H); 2.30-2.41 (m, 3H); 3.66 (s, 3H); 3.95-3.99 (m, 1H); 4.16 (dd, J=7.5 Hz, J=9 Hz, 1H); 4.38 (dd, J=5 Hz, J=9 Hz, 1H); 4.55 (d, J= 5 Hz 1H); 4.61 (t, J= 9 Hz, 1H); 4.86 (dd, J=7.5 Hz, J=9 Hz, 1H); 6.00 (dd, J=9 Hz, J=16 Hz, 1H); 6.60 (d, J=16 Hz, 1H); 7.26-7.43 (m, 10H)。
実施例25M.tert-ブチル2(S)-(メトキシカルボニルエチル)-2-[3(S)-(4(S)-フェニルオキサゾリジン-2-オン-3-イル)-4(R)-(2-スチリル)アゼチジン-2-オン-1-イル]アセテート。428mg(1.97ミリモル)のL-グルタミン酸γ-t-ブチルエステルα-メチルエステル及びシンナムアルデヒドから調製したイミンを、2-(4(S)-フェニルオキサゾリジン-2-オン-3-イル)塩化アセチル(実施例1)と組み合わせ、フラッシュカラムクロマトグラフィー精製(70:30のヘキサン/酢酸エチル)の後に、864mg(82%)の実施例25Mを得た; 1H NMR (CDCl3) δ 1.40 (s, 9H); 2.12-2.27 (m, 1H); 2.32-2.55 (m, 3H); 3.50 (s, 3H); 3.72 (dd, J=4.6 Hz, J=10.4 Hz, 1H); 4.12-4.17 (m, 1H); 4.34 (dd, J=5 Hz, J=9 Hz, 1H); 4.50 (d, J= 5 Hz, 1H); 4.60 (t, J= 8.9 Hz, 1H); 4.81-4.86 (m, 1H); 6.06 (dd, J=9 Hz, J=16 Hz, 1H); 6.59 (d, J=16 Hz, 1H); 7.25-7.42 (m, 10H)。
実施例25P.メチル2(S)-(tert-ブトキシカルボニルメチル)-2-[3(S)-(4(S)-フェニルオキサゾリジン-2-オン-3-イル)-4(R)-(2-スチリル)アゼチジン-2-オン-1-イル]アセテート。424mg(2.09ミリモル)のL-アスパラギン酸γ-t-ブチルエステルαメチルエステル及びシンナムアルデヒドから調製したイミンを、2-(4(S)-フェニルオキサゾリジン-2-オン-3-イル)塩化アセチル(実施例1)と組み合わせ、CH2Cl2/ヘキサンからの再結晶後の後に、923mg(85%)の実施例25Pを得た; 1H NMR (CDCl3) δ 1.41 (s, 9H); 2.77 (dd, J=7.5 Hz, J=16.5 Hz, 1H); 3.00 (dd, J=7 Hz, J=16.5 Hz, 1H); 4.16 (dd, J=7. 5Hz, J=9 Hz, 1H); 4.41-48 (m, 2H); 4.55 (d, J= 5 Hz, 1H); 4.60 (t, J= 8.8 Hz, 1H); 4.86 (dd, J=7.5 Hz, J=9 Hz, 1H); 5.93 (dd, J=9.5 Hz, J=15.5 Hz, 1H); 6.61 (d, J=15.5 Hz, 1H); 7.25-7.43 (m, 10H)。
実施例25L.2(R)-(tert-ブトキシカルボニルメチル)-2-[3(S)-(4(S)-フェニルオキサゾリジン-2-オン-3-イル)-4(R)-(2-スチリル)アゼチジン-2-オン-1-イル]酢酸N-[(R)-1-(3-トリフルオロメチルフェニル)エチル]アミド。160mg(0.44ミリモル)のD-アスパラギン酸β-t-ブチルエステルα-[(R)-1-(3-トリフルオロメチルフェニル)エチル]アミド及びシンナムアルデヒドから調製したイミンを、2-(4(S)-フェニルオキサゾリジン-2-オン-3-イル))塩化アセチル(実施例1)と組み合わせ、フラッシュカラムクロマトグラフィー精製(70:30のヘキサン/EtOAc)の後に、166mg(55%)の実施例25Lを得た。実施例25Lは、指定された構造と一致する1H NMRスペクトルを示した。
実施例25N.2(R)-(tert-ブトキシカルボニルメチル)-2-[3(S)-(4(S)-フェニルオキサゾリジン-2-オン-3-イル)-4(R)-(2-スチリル)アゼチジン-2-オン-1-イル]酢酸N-[(S)-1-(3-トリフルオロメチルフェニル)エチル]アミド。120mg(0.22ミリモル)のD-アスパラギン酸β-t-ブチルエステルα-[(S)-1-(3-トリフルオロメチルフェニル)エチル]アミド及びシンナムアルデヒドから調製したイミンを、2-(4(S)-フェニルオキサゾリジン-2-オン-3-イル))塩化アセチル(実施例1)と組み合わせ、フラッシュカラムクロマトグラフィー精製(70:30のヘキサン/EtOAc)の後に、75mg(50%)の実施例25Nを得た。実施例25Nは、指定された構造と一致する1H NMRスペクトルを示した。
実施例25Q.メチル2(R)-(2-(3-トリフルオロメチルベンジル)アミノカルボニル)エチル)-2-[3(S)-(4(S)-フェニルオキサゾリジン-2-オン-3-イル)-4(R)-(2-スチリル)アゼチジン-2-オン-1-イル]アセテート。517mg(1.62ミリモル)のD-グルタミン酸α-メチルエステルγ-(3-トリフルオロメチル)ベンジルアミド及びシンナムアルデヒドから調製したイミンを、2-(4(S)-フェニルオキサゾリジン-2-オン-3-イル)塩化アセチル(実施例1)と組み合わせ、フラッシュカラムクロマトグラフィー精製(50:50のヘキサン/EtOAc)の後に、527mg(51%)の実施例25Qを得た。実施例25Qは、指定された構造と一致する1H NMRスペクトルを示した。
実施例25AF.t-ブチル2(S)-(2-(3-トリフルオロメチルベンジル)アミノカルボニル)エチル-2-[3(S)-(4(S)-フェニルオキサゾリジン-2-オン-3-イル)-4(R)-(2-スチリル)アゼチジン-2-オン-1-イル]アセテート。
実施例26.tert-ブチルエステルの加水分解の一般的な手順。典型的には10mL中1gのギ酸中のtert-ブチルエステル誘導体の溶液を、薄層クロマトグラフィー(ジクロロメタン95%/メタノール5%)によりエステルが検出されなくなるまで、典型的な反応時間である約3時間、周囲温度で撹拌する。ギ酸を減圧下で蒸発させ、得られた固体残留物をジクロロメタンと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液の間に分配する。有機層を蒸発させ、オフホワイト色の固体を得、必要に応じて、それをさらなる反応に直接使用するか、又は適切な溶媒系から再結晶化することができる。
実施例27~34AEを、実施例26で用いた手順に従って、適切なtert-ブチルエステルから調製した。
実施例27.2(R,S)-(カルボキシ)-2-[3(S)-(4(S)-フェニルオキサゾリジン-2-オン-3-イル)-4(R)-(2-スチリル)アゼチジン-2-オン-1-イル]酢酸N-(3-トリフルオロメチルベンジル)アミド。実施例18(0.30g、0.46ミリモル)を加水分解し、オフホワイト色の固体として0.27g(定量的収率)の実施例27を得た; 1H NMR (CDCl3) δ 4.17-5.28 (m, 9H); 6.21-6.29 (m, 1H), 6.68-6.82 (m, 1H); 7.05-7.75 (m, 13H); 9.12-9.18 (m, 1H)。
実施例28.2(S)-(カルボキシメチル)-2-[3(S)-(4(S)-フェニルオキサゾリジン-2-オン-3-イル)-4(R)-(2-スチリル)アゼチジン-2-オン-1-イル]酢酸N-(3-トリフルオロメチルベンジル)アミド。実施例19(1.72g、2.59ミリモル)を加水分解し、オフホワイト色の固体として1.57g(定量的収率)の実施例28を得た; 1H NMR (CDCl3) δ 2.61(dd, J=9.3 Hz, J=16.6 Hz, 1H); 3.09-3.14 (m, 1H); 4.10-4.13 (m, 1H); 4.30 (d, J=4.5 Hz, 1H); 4.39-4.85(m, 6H); 6.20(dd, J=9.6 Hz, J=15.7 Hz, 1H); 6.69 (d, J=15.8 Hz, 1H); 7.12-7.15 (m, 2H); 7.26-7.50(m, 11H); 7.61(s, 1H); 8.41-8.45(m, 1H)。
実施例28A.2(S)-(カルボキシメチル)-2-[3(R)-(4(R)-フェニルオキサゾリジン-2-オン-3-イル)-4(S)-(2-スチリル)アゼチジン-2-オン-1-イル]酢酸N-(3-トリフルオロメチルベンジル)アミド。実施例19A(41mg、0.06ミリモル)を加水分解し、オフホワイト色の固体として38mg(定量的収率)の実施例28Aを得た; 1H NMR (CDCl3) δ 2.26 (d, J=7 Hz, 1H); 4.03 (t, J=7 Hz, 1H); 4.16 (t, J=8 Hz, 1H); 4.26 (d, J=4.3 Hz, 1H); 4.46 (dd, J=5.7 Hz, J=15.1, 1H); 4.53-4.75 (m, 5H); 6.25 (dd, J=9.5 Hz, J=15.7 Hz, 1H); 6.77 (d, J=15.7 Hz, 1H); 7.28-7.53 (m, 13H); 7.64 (s, 1H); 8.65-8.69 (m, 1H)。
実施例29.2(S)-(カルボキシエチル)-2-[3(S)-(4(S)-フェニルオキサゾリジン-2-オン-3-イル)-4(R)-(2-スチリル)アゼチジン-2-オン-1-イル]酢酸N-(3-トリフルオロメチルベンジル)アミド。実施例20(4.97g、7.34ミリモル)を加水分解し、オフホワイト色の固体として4.43g(97%)の実施例29を得た; 1H NMR (CDCl3) δ 1.92-2.03 (m,1H); 2.37-2.51(m, 3H); 4.13-4.19 (m, 1H); 3.32 (d, J=4.9 Hz, 1H); 4.35-4.39 (m, 1H); 4.44 (dd, J=5.9 Hz, J=14.9 Hz, 1H); 4.50-4.57 (m, 2H); 4.61-4.67 (m, 1H); 4.70-4.76 (m, 1H); 6.24 (dd, J=9.6 Hz, J=15.8 Hz, 1H); 6.70 (d, J=15.8 Hz, 1H); 7.18-7.47 (m, 14H)。
実施例30.2(S)-(カルボキシメチル)-2-[3(S)-(4(S)-フェニルオキサゾリジン-2-オン-3-イル)-4(R)-(2-スチリル)アゼチジン-2-オン-1-イル]酢酸N-[4-(2-フェニルエチル)]ピペラジンアミド。実施例21(1.88g、2.78ミリモル)を加水分解し、オフホワイト色の固体として1.02g(60%)の実施例30を得た; 1H NMR (CDCl3) δ 2.63 (dd, J=6.0 Hz, J=16.5 Hz, 1H); 2.75-2.85 (m, 1H); 3.00 (dd, J=8.2 Hz, J=16.6 Hz, 1H); 3.13-3.26 (m, 4H); 3.37-3.56 (m, 4H); 3.86-4.00 (m, 1H); 4.05-4.11(m, 1H); 4.24 (d, J=5.0 Hz, 1H); 4.46-4.66 (m, 1H); 4.65-4.70 (m, 1H); 5.10-5.15 (m, 1H); 6.14 (dd, J=9.3 Hz, J=15.9 Hz, 1H); 6.71(d, J=15.9 Hz, 1H); 7.22-7.41(m, 15H); 12.02 (s, 1H)。
実施例31.2(S)-(カルボキシエチル)-2-[3(S)-(4(S)-フェニルオキサゾリジン-2-オン-3-イル)-4(R)-(2-スチリル)アゼチジン-2-オン-1-イル]酢酸N-[4-(2-フェニルエチル)]ピペラジンアミド。実施例22(0.383g、0.55ミリモル)を加水分解し、オフホワイト色の固体として0.352g(定量的収率)の実施例31を得た; 1H NMR (CDCl3) δ 1.93-2.01(m, 1H); 2.07-2.36 (m, 6H); 2.82-2.90(m, 1H); 3.00-3.20(m, 4H); 3.36-3.54(m, 4H); 3.74-3.82 (m, 1H); 4.06-4.11(m, 1H); 4.29 (d, J=4.9 Hz, 1H); 4.33-4.46 (m, 2H); 4.50-4.58 (m, 2H); 4.67-4.72 (m, 1H); 4.95-5.00 (m, 1H); 6.18 (dd, J=9.2 Hz, J=16.0 Hz, 1H); 6.67 (d, J=15.9 Hz, 1H); 7.19-7.42 (m, 15H); 8.80 (brs, 1H)。
実施例32.2(R)-(カルボキシメチル)-2-[3(S)-(4(S)-フェニルオキサゾリジン-2-オン-3-イル)-4(R)-(2-スチリル)アゼチジン-2-オン-1-イル]酢酸N-(3-トリフルオロメチルベンジル)アミド。実施例23(1.51g、2.27ミリモル)を加水分解し、オフホワイト色の固体として1.38g(定量的収率)の実施例32を得た。
実施例32A.2(R)-(カルボキシメチル)-2-[3(R)-(4(R)-フェニルオキサゾリジン-2-オン-3-イル)-4(S)-(2-スチリル)アゼチジン-2-オン-1-イル]酢酸N-(3-トリフルオロメチルベンジル)アミド。実施例23A(550mg、0.83ミリモル)を加水分解し、オフホワイト色の固体として479mg(95%)の実施例32Aを得た。実施例32Aは、指定された構造と一致する1H NMRスペクトルを示した。
実施例33.2(R)-(カルボキシエチル)-2-[3(S)-(4(S)-フェニルオキサゾリジン-2-オン-3-イル)-4(R)-(2-スチリル)アゼチジン-2-オン-1-イル]酢酸N-(3-トリフルオロメチルベンジル)アミド。実施例24(0.604g、0.89ミリモル)を加水分解し、オフホワイト色の固体として0.554g(定量的収率)の実施例33を得た。
実施例34.2(S)-(カルボキシエチル)-2-[3(S)-(4(S)-フェニルオキサゾリジン-2-オン-3-イル)-4(R)-(2-スチリル)アゼチジン-2-オン-1-イル]酢酸N-(4-シクロヘキシル)ピペラジンアミド。実施例25(0.537g、0.80ミリモル)を加水分解し、0.492g(定量的収率)の実施例34を得た; 1H NMR (CDCl3) δ 1.09-1.17 (m, 1H); 1.22-1.33 (m, 2H); 1.40-1.47 (m, 2H); 1.63-1.67 (m, 1H); 1.85-1.90 (m, 2H); 1.95-2.00 (m, 1H); 2.05-2.15 (m, 3H); 2.20-2.24 (m, 1H); 2.30-2.36 (m, 1H); 2.85-2.93 (m, 1H); 3.25-3.33 (m, 1H); 3.36-3.46 (m, 2H); 3.81-3.87 (m, 1H); 4.08 (t, J=8.3 Hz, 1H); 4.28 (d, J=5.0 Hz, 1H); 4.33-4.56 (m, 4H); 4.70 (t, J=8.3 Hz, 1H); 4.83-4.91(m, 1H); 6.17 (dd, J=9.1 Hz, J=15.9 Hz, 1H); 6.67 (d, J=15.9 Hz, 1H); 7.25-7.44 (m, 10H); 8.22 (brs, 1H)。
実施例34A.2(S)-(2-(4-シクロヘキシルピペラジニルカルボニル)エチル)-2-[3(S)-(4(S)-フェニルオキサゾリジン-2-オン-3-イル)-4(R)-(2-スチリル)アゼチジン-2-オン-1-イル]酢酸。実施例25A(0.787g、1.28ミリモル)を加水分解し、オフホワイト色の固体として0.665g(92%)の実施例34Aを得た; 1H NMR (CDCl3) δ 1.05-1.13 (m, 1H); 1.20-1.40 (m, 5H); 1.60-1.64 (m, 1H); 1.79-1.83 (m, 2H); 2.00-2.05 (m, 2H); 2.22-2.44 (m, 3H); 2.67-2.71(m, 1H); 2.93-3.01(m, 4H); 3.14-3.18 (m, 1H); 3.38-3.42 (m, 1H); 3.48-3.52 (m, 1H); 3.64-3.69 (m, 1H); 4.06-4.14 (m, 2H); 4.34-4.43 (m, 2H); 4.56 (t, J=8.8 Hz, 1H); 4.73 (t, J=8.4 Hz, 1H); 6.15 (dd, J=9.1 Hz, J=16.0 Hz, 1H); 6.65 (d, J=16.0 Hz, 1H); 7.25-7.42 (m, 10H)。
実施例34B.2(R)-(カルボキシメチル)-2-[3(S)-(4(S)-フェニルオキサゾリジン-2-オン-3-イル)-4(R)-(2-スチリル)アゼチジン-2-オン-1-イル]酢酸N-(2-フルオロ-3-トリフルオロメチルベンジル)カルボキサミド。実施例25B(0.26g、0.38ミリモル)を加水分解し、オフホワイト色の固体として0.238g(定量的収率)の実施例34Bを得た; 1H NMR (CDCl3) δ 3.27 (d, J=7.2 Hz, 1H); 4.06 (t, J=7.2 Hz, 1H); 4.15 (t, J=8.1 Hz, 1H); 4.27 (d, J=4.8 Hz, 1H); 4.56-4.76 (m, 5H); 6.34 (dd, J=9.5 Hz, J=15.7 Hz, 1H); 6.80 (d, J=15.7 Hz, 1H); 7.06 (t, J=7.7 Hz, 1H); 7.31-7.54 (m, 12H); 8.58 (t, J=5.9 Hz, 1H)。
実施例34C.2(R)-(カルボキシメチル)-2-[3(S)-(4(S)-フェニルオキサゾリジン-2-オン-3-イル)-4(R)-(2-スチリル)アゼチジン-2-オン-1-イル]酢酸N-[(S)-α-メチルベンジル]アミド。実施例25C(0.215g、0.35ミリモル)を加水分解し、オフホワイト色の固体として0.195g(定量的収率)の実施例34Cを得た; 1H NMR (CDCl3) δ 1.56 (d, J=7.0 Hz, 1H); 3.10 (dd, J=4.5 Hz, J=17.9 Hz, 1H); 3.18 (dd, J=9.8 Hz, J=17.9 Hz, 1H); 4.00 (dd, J=4.5 Hz, J=9.7 Hz, 1H); 4.14 (t, J=8.2 Hz, 1H); 4.26 (d, J=4.7 Hz, 1H); 5.02-5.09 (m, 1H); 6.41(dd, J=9.4 Hz, J=15.8 Hz, 1H); 6.78 (d, J=15.8 Hz, 1H); 7.18 (t, J=7.3 Hz, 1H); 7.26-7.43 (m, 12H); 8.29 (d, J=8.2 Hz, 1H)。
実施例34D.2(R)-(カルボキシメチル)-2-[3(S)-(4(S)-フェニルオキサゾリジン-2-オン-3-イル)-4(R)-(2-スチリル)アゼチジン-2-オン-1-イル]酢酸N-[(R)-α-メチルベンジル]アミド。実施例25D(0.22g、0.35ミリモル)を加水分解し、オフホワイト色の固体として0.20g(定量的収率)の実施例34Dを得た; 1H NMR (CDCl3) δ 1.59 (d, J=7.0 Hz, 1H); 3.25 (d, J=7.0 Hz, 2H); 3.92 (t, J=7.3 Hz, 1H); 4.15 (t, J=8.3 Hz, 1H); 4.26 (d, J=5.0 Hz, 1H); 4.52 (dd, J=4.8 Hz, J=9.3 Hz, 1H); 4.65 (t, J=8.8 Hz, 1H); 4.72 (t, J=8.3 Hz, 1H); 5.07-5.28 (m, 1H); 6.29 (dd, J=9.5 Hz, J=15.6 Hz, 1H); 6.71(d, J=16.0 Hz, 1H); 7.20-7.43 (m, 13H); 8.31(d, J=8.0 Hz, 1H)。
実施例34E.2(R)-(カルボキシメチル)-2-[3(S)-(4(S)-フェニルオキサゾリジン-2-オン-3-イル)-4(R)-(2-スチリル)アゼチジン-2-オン-1-イル]酢酸N-メチル-N-(3-トリフルオロメチルベンジル)アミド。実施例25E(0.253g、0.37ミリモル)を加水分解し、オフホワイト色の固体として0.232g(定量的収率)の実施例34Eを得た; 1H NMR (CDCl3) δ 3.07-3.15 (m, 4H); 4.13 (t, J=8.2 Hz, 1H); 4.30 (d, J=4.9 Hz, 1H); 4.46-4.78 (m, 5H); 5.23 (dd, J=4.6 Hz, J=9.7 Hz, 1H); 6.20 (dd, J=9.4 Hz, J=15.9 Hz, 1H); 6.73 (d, J=15.9 Hz, 1H); 7.25-7.43 (m, 15H)。
実施例34F.2(S)-(カルボキシエチル)-2-[3(S)-(4(S)-フェニルオキサゾリジン-2-オン-3-イル)-4(R)-(2-クロロスチル-2-イル)アゼチジン-2-オン-1-イル]酢酸N-(3-トリフルオロメチルベンジル)アミド。実施例25F(0.707g、0.99ミリモル)を加水分解し、オフホワイト色の固体として0.648g(99%)の実施例34Fを得た; 1H NMR (CDCl3) δ 2.22-2.28 (m,2H); 2.49-2.64 (m, 2H); 4.09 (t, J=8.0 Hz, 1H); 4.25-4.62 (m, 6H); 4.87 (t, J=8.0 Hz, 1H); 6.88 (s, 1H); 7.25-7.66 (m, 15H)。
実施例34G.2(R)-(カルボキシメチル)-2-[3(S)-(4(S)-フェニルオキサゾリジン-2-オン-3-イル)-4(R)-(2’-メトキシスチル-2-イル)アゼチジン-2-オン-1-イル]酢酸N-(3-トリフルオロメチルベンジル)アミド。実施例25G(0.268g、0.39ミリモル)を加水分解し、オフホワイト色の固体として0.242g(98%)の実施例34Gを得た; 1H NMR (CDCl3) δ 3.26 (d, J=7.1 Hz, 1H); 3.79 (s, 3H); 4.14 (t, J=8.2 Hz, 1H); 4.25 (d, J=4.5 Hz, 1H); 4.51(dd, J=5.9 Hz, J=15.5 Hz, 1H); 4.53-4.66 (m, 4H); 6.36 (dd, J=9.4 Hz, J=15.8 Hz, 1H); 8.88 (t, J=8.2 Hz, 1H); 6.70 (d, J=15.8 Hz, 1H); 7.18 (d, J=6.5 Hz, 1H); 7.25-7.48 (m, 10H); 7.48 (s, 1H); 8.66-8.69 (m, 1H)。
実施例34H.(2R)-(ベンジルオキシメチル-2-[3(S)-(4(S)-フェニルオキサゾリジン-2-オン-3-イル)-4(R)-(2-スチリル)アゼチジン-2-オン-1-イル]酢酸。実施例25H(0.16g、0.28ミリモル)を加水分解し、オフホワイト色の固体として0.144g(定量的収率)の実施例34Hを得た; 1H NMR (CDCl3) δ 3.65 (dd, J=4.0 Hz, J=9.5 Hz, 1H); 3.82 (dd, J=5.5 Hz, J=9.5 Hz, 1H); 4.11-(dd, J=7.8 Hz, J=8.8 Hz, 1H); 4.33 (s, 2H); 4.50 (d, J=5.0 Hz, 1H); 4.57 (t, J=9.0 Hz, 1H); 4.67 (dd, J=4.0 Hz, J=5.0 Hz, 1H); 4.69 (dd, J=5.0 Hz, J=9.5 Hz, 1H); 4.75 (t, J=8.0 Hz, 1H); 6.17 (dd, J=9.3 Hz, J=15.8 Hz, 1H); 6.55 (d, J=16.0 Hz, 1H); 7.09-7.12 (m, 2H); 7.19-7.42 (m, 13H)。
実施例34I.2(S)-(2-(4-シクロヘキシルピペラジニルカルボニル)メチル)-2-[3(S)-(4(S)-フェニルオキサゾリジン-2-オン-3-イル)-4(R)-(2-スチリル)アゼチジン-2-オン-1-イル]酢酸。実施例25I(737mg、1.12ミリモル)を加水分解し、オフホワイト色の固体として640mg(95%)の実施例34Iを得た。実施例34Iは、指定された構造と一致する1H NMRスペクトルを示した。
実施例34J.3(R)-[3(S)-(4(S)-フェニルオキサゾリジン-2-オン-3-イル)-3-メチル-4(R)-(スチル-2-イル)アゼチジン-2-オン-1-イル]-3-[(3-トリフルオロメチル)フェニルメチルアミノカルボニル]プロパン酸。実施例26の一般的な方法を用いて、120mg(0.18ミリモル)の実施例25Jを加水分解し、オフホワイト色の固体として108mg(98%)の実施例34Jを得た; 1H NMR (CDCl3) δ 1.22 (s, 3H); 3.25 (dd, J=3.5 Hz, J=18.0 Hz, 1H); 3.36 (dd, J=10.8 Hz, J=18.2 Hz, 1H); 4.01-(dd, J=4.0 Hz, J=10.5 Hz, 1H); 4.05 (dd, J=3.8 Hz, J=8.8 Hz, 1H); 4.33 (d, J=9.0 Hz, 1H); 4.44-4.51(m, 3H); 4.61-4.66 (m, 1H); 4.73 (dd, J=3.8 Hz, J=8.8 Hz, 1H); 6.19 (dd, J=9.0 Hz, J=16.0 Hz, 1H); 6.74 (d, J=16.0 Hz, 1H); 7.22-7.54 (m, 13H); 7.65 (s, 1H)。
実施例34K.2(R)-(カルボキシメチル)-2-[3(S)-(4(S)-フェニルオキサゾリジン-2-オン-3-イル)-4(R)-(プロペン-1-イル)アゼチジン-2-オン-1-イル]酢酸N-(3-トリフルオロメチルベンジル)アミド。実施例26の一般的な方法を用いて、160mg(0.27ミリモル)の実施例25Kを加水分解し、オフホワイト色の固体として131mg(90%)の実施例34Kを得た;1H NMR (CDCl3) δ 1.69 (dd, J=1 Hz, J=6.5 Hz, 3H); 3.23 (d, J = 7 Hz, 1H); 3.93 (t, J= 7.3Hz, 1H); 4.14-4.20 (m, 3H); 4.29 (dd, J = 5 Hz, J = 9.5 Hz, 1H); 4.43 (dd, J = 6 Hz, J = 15 Hz, 1H); 4.61(dd, J=6.5 Hz, J=15 Hz, 1H); 4.66 -4.74 (m, 2H); 5.50-5.55 (m, 1H); 5.90-5.98 (m, 1H); 7.32-7.60 (m, 9H); 8.60-8.64 (m, 1H)。
実施例34L.2(R)-(カルボキシメチル)-2-[3(S)-(4(S)-フェニルオキサゾリジン-2-オン-3-イル)-4(R)-(2-スチリル)アゼチジン-2-オン-1-イル]酢酸N-[(R)-1-(3-トリフルオロメチルフェニル)エチル]アミド。実施例25L(166mg、0.24ミリモル)を加水分解し、オフホワイト色の固体として152mg(定量的収率)の実施例34Lを得、それは指定された構造と一致する1H NMRスペクトルを示した。
実施例34M.2(S)-(メトキシカルボニルエチル)-2-[3(S)-(4(S)-フェニルオキサゾリジン-2-オン-3-イル)-4(R)-(2-スチリル)アゼチジン-2-オン-1-イル]酢酸。実施例25M(875mg、1.64ミリモル)を加水分解し、オフホワイト色の固体として757mg(97%)の実施例34Mを得、それは指定された構造と一致する1H NMRスペクトルを示した。
実施例34N.2(R)-(カルボキシルメチル)-2-[3(S)-(4(S)-フェニルオキサゾリジン-2-オン-3-イル)-4(R)-(2-スチリル)アゼチジン-2-オン-1-イル]酢酸N-[(S)-1-(3-トリフルオロメチルフェニル)エチル]アミド。実施例25N(38.5mg、0.057ミリモル)を加水分解し、オフホワイト色の固体として35mg(定量的収率)の実施例34Nを得、それは指定された構造と一致する1H NMRスペクトルを示した。
実施例34O.2(S)-(tert-ブトキシカルボニルエチル)-2-[3(S)-(4(S)-フェニルオキサゾリジン-2-オン-3-イル)-4(R)-(2-スチリル)アゼチジン-2-オン-1-イル]酢酸。実施例25O(97mg、0.18ミリモル)をメタノール/テトラヒドロフラン(2.5mL/2mL)に溶解し、室温で6時間、水酸化リチウム(水中0.85Mの溶液0.85mL;0.72ミリモル)と反応させた。反応物を15mLのジクロロメタンで希釈し、水層のpHが5になるまで(標準のpH紙により測定)、塩酸水溶液(1M)を添加した。次いで、有機層を分離し、蒸発乾固し、オフホワイト色の固体として84mg(89%)の実施例34Oを得、それは指定された構造と一致する1H NMRスペクトルを示した。
実施例34P.2(S)-(tert-ブトキシカルボニルエチル)-2-[3(S)-(4(S)-フェニルオキサゾリジン-2-オン-3-イル)-4(R)-(2-スチリル)アゼチジン-2-オン-1-イル]酢酸。実施例34Oのために使用した方法に従って実施例25P(200mg、0.39ミリモル)を加水分解し、オフホワイト色の固体として155mg(88%)の実施例34Pを得、それは指定された構造と一致する1H NMRスペクトルを示した。
実施例34Q.2(R)-(2-(3-トリフルオロメチルベンジル)アミノ-1-イルカルボニル)エチル)-2-[3(S)-(4(S)-フェニルオキサゾリジン-2-オン-3-イル)-4(R)-(2-スチリル)アゼチジン-2-オン-1-イル]酢酸。実施例34Oのために使用した方法に従って、実施例25Q(150mg、0.24ミリモル)を加水分解し、オフホワイト色の固体として143mg(97%)の実施例34Qを得、それは指定された構造と一致する1H NMRスペクトルを示した。
実施例34R.2(R)-(tert-ブトキシカルボニルメチル)-2-[3(RS)-2-チエニルメチル)-4(R)-(2-スチリル)アゼチジン-2-オン-1-イル]酢酸N-(3-トリフルオロメチルベンジル)アミド。290mg(0.84ミリモル)のD-アスパラギン酸のβ-t-ブチルエステルα-(3-トリフルオロメチル)ベンジルアミド及びシンナムアルデヒドから調製したイミンを、2-チオフェン塩化アセチルと組み合わせ、フラッシュカラムクロマトグラフィー精製(70:30のヘキサン/酢酸エチル)の後に、42mg(8%)の実施例34Rを得、それは指定された構造と一致する1H NMRスペクトルを示した。
N-ベンジルオキシカルボニル-D-アスパラギン酸β-t-ブチルエステル一水和物を実施例27と置き換え、かつ3-(トリフルオロメチル)ベンジルアミンを適切なアミンと置き換えたこと以外は、以下の表に示した実施例36~42Aを実施例6の手順を用いて調製した。全ての列挙された実施例は、指定された構造と一致する1H NMRスペクトルを示した。
N-ベンジルオキシカルボニル-D-アスパラギン酸β-t-ブチルエステル一水和物を実施例28と置き換え、かつ3-(トリフルオロメチル)ベンジルアミンを適切なアミンと置き換えたこと以外は、以下の表に示した実施例43~86Aを実施例6の手順を用いて調製した。全ての列挙された実施例は、指定された構造と一致する1H NMRスペクトルを示した。
実施例86B.実施例63(44mg、0.06ミリモル)を4mLのジクロロメタンに溶解し、TLC(ジクロロメタン94%/メタノール6%、UV検出)によって評価されるように反応が完了するまで、3-クロロペルオキシ安息香酸(12mg、0.07ミリモル)と反応させた。反応物を亜硫酸ナトリウム水溶液でクエンチし、ジクロロメタン層を5%炭酸水素ナトリウム水溶液及び蒸留水で洗浄した。ジクロロメタン層を蒸発させて、オフホワイト色の固体(35mg、78%)として実施例86Bを得、それは指定された構造と一致する1H NMRスペクトルを示した。
N-ベンジルオキシカルボニル-D-アスパラギン酸β-t-ブチルエステル一水和物を実施例30と置き換え、3-(トリフルオロメチル)ベンジルアミンを適切なアミンと置き換えたこと以外は、以下の表に示す実施例121~132を実施例6の手順を用いて調製した。全ての列挙された実施例は、指定された構造と一致する1H NMRスペクトルを示した。
N-ベンジルオキシカルボニル-D-アスパラギン酸β-t-ブチルエステル一水和物を実施例34Iと置き換え、3-(トリフルオロメチル)ベンジルアミンを適切なアミンと置き換えたこと以外は、以下の表に示す実施例132A~132Bを実施例6の手順を用いて調製した。全ての列挙された実施例は、指定された構造と一致する1H NMRスペクトルを示した。
実施例132C.2(S)-(tert-ブトキシカルボニルメチル)-2-[3(S)-(4(S)-フェニルオキサゾリジン-2-オン-3-イル)-4(R)-(2-スチリル)アゼチジン-2-オン-1-イル]酢酸N-(4-シクロヘキシル)ピペラジンアミド。N-ベンジルオキシカルボニル-D-アスパラギン酸β-t-ブチルエステル一水和物を実施例34Pと置き換え、3-(トリフルオロメチル)ベンジルアミンを1-シクロヘキシルピペラジンと置き換えたこと以外は、実施例132Cを実施例6の手順を用いて調製した。実施例132Cは、指定された構造と一致する1H NMRスペクトルを示した。
N-ベンジルオキシカルボニル-D-アスパラギン酸β-t-ブチルエステル一水和物を実施例32と置き換え、3-(トリフルオロメチル)ベンジルアミンを適切なアミンと置き換えたこと以外は、以下の表に示す実施例133~134Gを実施例6の手順を用いて調製した。全ての列挙された実施例は、指定された構造と一致する1H NMRスペクトルを示した。
実施例134H.実施例133を実施例110と置き換えたこと以外は、実施例134Hを実施例86Bの手順を用いて調製した。実施例134Hをオフホワイト色の固体(48mg、94%)として得、それは指定された構造と一致する1H NMRスペクトルを示した。
実施例134I.2(R)-[[4-(ピペリジニル)ピペリジニル]カルボキシメチル]-2-[3(S)-(4(R)-フェニルオキサゾリジン-2-オン-3-イル)-4(R)-(2-スチリル)アゼチジン-2-オン-1-イル]酢酸N-(3-トリフルオロメチルベンジル)アミド。N-ベンジルオキシカルボニル-D-アスパラギン酸β-t-ブチルエステル一水和物を実施例32Aと置き換え、3-(トリフルオロメチル)ベンジルアミンを4-(ピペリジニル)ピペリジンと置き換えたこと以外は、実施例134Iを実施例6の手順を用いて調製し、それは指定された構造と一致する1H NMRスペクトルを示した。
実施例222.2(R)-[[4-(ピペリジニル)ピペリジニル]カルボニルメチル]-2-[3(S)-(4(S)-フェニルオキサゾリジン-2-オン-3-イル)-4(R)-(2-スチリル)アゼチジン-2-オン-1-イル]酢酸N-(2-フルオロ-3-トリフルオロメチルベンジル)カルボキサミド。N-ベンジルオキシカルボニル-D-アスパラギン酸β-t-ブチルエステル一水和物を実施例34Bと置き換え、3-(トリフルオロメチル)ベンジルアミンを4-(ピペリジニル)ピペリジンと置き換えたこと以外は、実施例6の手順を用いて実施例222を調製した。実施例222は、指定された構造と一致する1H NMRスペクトルを示した。
実施例223.2(R)-[[4-(ピペリジニル)ピペリジニル]カルボニルメチル]-2-[3(S)-(4(S)-フェニルオキサゾリジン-2-オン-3-イル)-4(R)-(2-スチリル)アゼチジン-2-オン-1-イル]酢酸N-[(S)-α-メチルベンジル]アミド。N-ベンジルオキシカルボニル-D-アスパラギン酸β-t-ブチルエステル一水和物を実施例34Cと置き換え、3-(トリフルオロメチル)ベンジルアミンを4-(ピペリジニル)ピペリジンと置き換えたこと以外は、実施例6の手順を用いて実施例223を調製した。実施例223は、指定された構造と一致する1H NMRスペクトルを示した。
実施例224
2(R)-[[4-(ピペリジニル)ピペリジニル]カルボニルメチル]-2-[3(S)-(4(S)-フェニルオキサゾリジン-2-オン-3-イル)-4(R)-(2-スチリル)アゼチジン-2-オン-1-イル]酢酸N-[(R)-α-メチルベンジル]アミド。N-ベンジルオキシカルボニル-D-アスパラギン酸β-t-ブチルエステル一水和物を実施例34Dと置き換え、3-(トリフルオロメチル)ベンジルアミンを4-(ピペリジニル)ピペリジンと置き換えたこと以外は、実施例6の手順を用いて実施例224を調製した。実施例223は、指定された構造と一致する1H NMRスペクトルを示した。
実施例225
2(R)-[[4-(ピペリジニル)ピペリジニル]カルボニルメチル]-2-[3(S)-(4(S)-フェニルオキサゾリジン-2-オン-3-イル)-4(R)-(2-スチリル)アゼチジン-2-オン-1-イル]酢酸N-メチル-N-(3-トリフルオロメチルベンジル)アミド。N-ベンジルオキシカルボニル-D-アスパラギン酸β-t-ブチルエステル一水和物を実施例34Eと置き換え、3-(トリフルオロメチル)ベンジルアミンを4-(ピペリジニル)ピペリジンと置き換えたこと以外は、実施例6の手順を用いて実施例225を調製した。実施例223は、指定された構造と一致する1H NMRスペクトルを示した;C43H48F3N5O5の計算値:C、66.91;H、6.27;N、9.07;実測値:C、66.68;H、6.25;N、9.01。
実施例225 塩酸塩.実施例225(212.5mg)を30mLの乾燥Et2Oに溶解した。乾燥HClガスをこの溶液に通してバブリングすると、オフホワイト色の沈殿物が急速に形成された。沈殿物の形成が観察されなくなったら(約5分)、HCl添加を中止した。固体を吸引濾過により単離し、15mLの乾燥Et2Oで2回洗浄し、乾燥させると、213.5mg(収率96%)のオフホワイト色の固体になった;C43H49ClF3N5O5の計算値:C、63.89;H、6.11;N、8.66;Cl、4.39;実測値:C、63.41;H、5.85;N、8.60;Cl、4.86。
実施例225A.2(R)-[[4-[2-(ピペリジニル)エチル]ピペリジニル]カルボニルメチル]-2-[3(S)-(4(S)-フェニルオキサゾリジン-2-オン-3-イル)-4(R)-(2-スチリル)アゼチジン-2-オン-1-イル]酢酸N-[(S)-α-メチルベンジル]アミド。N-ベンジルオキシカルボニル-D-アスパラギン酸β-t-ブチルエステル一水和物を実施例34Cと置き換え、3-(トリフルオロメチル)ベンジルアミンを4-[2-(ピペリジニル)エチル]ピペリジンと置き換えたこと以外は、実施例6の手順を用いて実施例225Aを調製した。実施例225Aは、指定された構造と一致する1H NMRスペクトルを示した。
実施例225B.2(R)-[[4-[2-(ピペリジニル)エチル]ピペリジニル]カルボニルメチル]-2-[3(S)-(4(S)-フェニルオキサゾリジン-2-オン-3-イル)-4(R)-(2-スチリル)アゼチジン-2-オン-1-イル]酢酸N-[(R)-α-メチルベンジル]アミド。N-ベンジルオキシカルボニル-D-アスパラギン酸β-t-ブチルエステル一水和物を実施例34Dに置き換え、3-(トリフルオロメチル)ベンジルアミンを4-[2-(ピペリジニル)エチル]ピペリジンと置き換えたこと以外は、実施例6の手順を用いて実施例225Bを調製した。実施例225Bは、指定された構造と一致する1H NMRスペクトルを示した。
実施例225C.2(R)-[[4-(ピペリジニル)ピペリジニル]カルボニルメチル]-2-[3(S)-(4(S)-フェニルオキサゾリジン-2-オン-3-イル)-4(R)-(2-スチリル)アゼチジン-2-オン-1-イル]酢酸N-[(R)-1-(3-トリフルオロメチルフェニル)エチル]アミド。N-ベンジルオキシカルボニル-D-アスパラギン酸β-t-ブチルエステル一水和物を実施例34Lと置き換え、3-(トリフルオロメチル)ベンジルアミンを4-(ピペリジニル)ピペリジンと置き換えたこと以外は、実施例6の手順を用いて実施例225Cを調製した。実施例225Cは、指定された構造と一致する1H NMRスペクトルを示した。
実施例225D.2(R)-[[4-(ピペリジニル)ピペリジニル]カルボニルメチル]-2-[3(S)-(4(S)-フェニルオキサゾリジン-2-オン-3-イル)-4(R)-(2-スチリル)アゼチジン-2-オン-1-イル]酢酸N-[(S)-1-(3-トリフルオロメチルフェニル)エチル]アミド。N-ベンジルオキシカルボニル-D-アスパラギン酸β-t-ブチルエステル一水和物を実施例34Nと置き換え、3-(トリフルオロメチル)ベンジルアミンを4-(ピペリジニル)ピペリジンと置き換えたこと以外は、実施例6の手順を用いて実施例225Dを調製した。実施例225Dは、指定された構造と一致する1H NMRスペクトルを示した。
N-ベンジルオキシカルボニル-D-アスパラギン酸β-t-ブチルエステル一水和物を実施例29と置き換え、3-(トリフルオロメチル)ベンジルアミンを適切なアミンと置き換えたこと以外は、実施例6の手順を用いて以下の表に示した実施例87~120Eを調製した。列挙した全ての実施例は、指定された構造と一致する1H NMRスペクトルを示した。
実施例120F.実施例63を実施例110と置き換えたことを除いて、実施例120Fを実施例86Bの手順を用いて調製し、オフホワイト色の固体を得た(54.5mg、98%)。実施例120Fは、指定された構造と一致する1H NMRスペクトルを示した。
実施例120G.2(S)-(メトキシカルボニルエチル)-2-[3(S)-(4(S)-フェニルオキサゾリジン-2-オン-3-イル)-4(R)-(2-スチリル)アゼチジン-2-オン-1-イル]酢酸N-(3-トリフルオロメチルベンジル)アミド。N-ベンジルオキシカルボニル-D-アスパラギン酸β-t-ブチルエステル一水和物を実施例34Mと置き換えたこと以外は、実施例6の手順を用いて実施例120Gを調製し、それは指定された構造と一致する1H NMRスペクトルを示した。
実施例35.2(S)-[4-(2-フェニルエチル)ピペラジニル-カルボニルエチル]-2-[3(S)-(4(S)-フェニルオキサゾリジン-2-オン-3-イル)-4(R)-(2-スチリル)アゼチジン-2-オン-1-イル]酢酸N-(3-トリフルオロメチルベンジル)アミド。N-ベンジルオキシカルボニル-D-アスパラギン酸β-t-ブチルエステル一水和物を実施例29のカルボン酸と置き換え、3-(トリフルオロメチル)ベンジルアミンを4-(2-フェニルエチル)ピペラジンと置き換えたこと以外は、実施例6の手順を用いて表題化合物を調製した;1H NMR (CDCl3) δ 2.21-2.23 (m, 1H); 2.25-2.45 (m, 6H); 2.52-2.63 (m, 3H); 2.72-2.82 (m, 2H); 3.42-3.48 (m, 2H); 3.52-3.58 (m, 1H); 4.13-4.18 (m, 1H); 4.26 (dd, J=5.1 Hz, J=8.3 Hz, 1H); 4.29 (d, J=5.0 Hz, 1H); 4.44 (dd, J=6.0 Hz, J=15.0 Hz, 1H); 4.54 (dd, J=6.2 Hz, J=14.9 Hz, 1H); 4.61-4.68 (m, 2H); 4.70-4.75 (m, 1H); 6.27 (dd, J=9.6 Hz, J=15.8 Hz, 1H); 6.73 (d, J=15.8 Hz, 1H); 7.16-7.60 (m, 19H); 8.07-8.12 (m, 1H); FAB+ (M+H)+/z 794; C45H46F3N5O5について計算された元素分析:C,68.08;H,5.84;N,8.82;実測値:C,67.94;H,5.90;N,8.64。
N-ベンジルオキシカルボニル-D-アスパラギン酸β-t-ブチルエステル一水和物を実施例34と置き換え、3-(トリフルオロメチル)ベンジルアミンを適切なアミンと置き換えたこと以外は、実施例6の手順を用いて以下の表に示す実施例141~171を調製した。列挙された全ての実施例は、指定された構造と一致する1H NMRスペクトルを示した。
N-ベンジルオキシカルボニル-D-アスパラギン酸β-t-ブチルエステル一水和物を実施例34Aと置き換え、3-(トリフルオロメチル)ベンジルアミンを適切なアミンと置き換えたこと以外は、実施例6の手順を用いて以下の表に示す実施例172~221Rを調製した。列挙された全ての実施例は、指定された構造と一致する1H NMRスペクトルを示した。
N-ベンジルオキシカルボニル-D-アスパラギン酸β-t-ブチルエステル一水和物を実施例33と置き換え、3-(トリフルオロメチル)ベンジルアミンを適切なアミンと置き換えたこと以外は、実施例6の手順を用いて以下の表に示す実施例135~140を調製した。列挙された全ての実施例は、指定された構造と一致する1H NMRスペクトルを示した。
実施例140A.2(R)-(2-(3-トリフルオロメチルベンジル)アミノ-1-イルカルボニル)エチル)-2-[3(S)-(4(S)-フェニルオキサゾリジン-2-オン-3-イル)-4(R)-(2-スチリル)アゼチジン-2-オン-1-イル]酢酸N-(4-シクロヘキシル)ピペラジンアミド。N-ベンジルオキシカルボニル-D-アスパラギン酸β-t-ブチルエステル一水和物を実施例34Qと置き換え、3-(トリフルオロメチル)ベンジルアミンを1-シクロヘキシル-ピペラジンと置き換えたこと以外は、実施例6の手順を用いて実施例140Aを調製し、それは指定された構造と一致する1H NMRスペクトルを示した。
N-ベンジルオキシカルボニル-D-アスパラギン酸β-t-ブチルエステル一水和物を実施例34Fと置き換え、3-(トリフルオロメチル)ベンジルアミンを適切なアミンと置き換えたこと以外は、実施例6の手順を用いて以下の表に示す実施例226~230Cを調製した。列挙された全ての実施例は、指定された構造と一致する1H NMRスペクトルを示した。
実施例86C.2(S)-[[4-(ピペリジニル)ピペリジニル]カルボニルメチル]-2-[3(S)-(4(R)-フェニルオキサゾリジン-2-オン-3-イル)-4(R)-(2-スチリル)アゼチジン-2-オン-1-イル]酢酸N-(3-トリフルオロメチルベンジル)アミド。N-ベンジルオキシカルボニル-D-アスパラギン酸β-t-ブチルエステル一水和物を実施例28Aと置き換え、3-(トリフルオロメチル)ベンジルアミンを4-(ピペリジニル)ピペリジンと置き換えたこと以外は、実施例6の手順を用いて実施例86Cを調製し、それは指定された構造と一致する1H NMRスペクトルを示した。
実施例231.2(R)-[[4-(ピペリジニル)ピペリジニル]カルボニルメチル]-2-[3(S)-(4(S)-フェニルオキサゾリジン-2-オン-3-イル)-4(R)-(2’-メトキシスチル-2-イル)アゼチジン-2-オン-1-イル]酢酸N-(3-トリフルオロメチルベンジル)アミド。N-ベンジルオキシカルボニル-D-アスパラギン酸β-t-ブチルエステル一水和物を実施例34Gと置き換え、3-(トリフルオロメチル)ベンジルアミンを4-(ピペリジニル)ピペリジンと置き換えたこと以外は、実施例6の手順を用いて実施例231調製し、それは指定された構造と一致する1H NMRスペクトルを示した。
N-ベンジルオキシカルボニル-D-アスパラギン酸β-t-ブチルエステル一水和物は、実施例34Hと置き換え、3-(トリフルオロメチル)ベンジルアミンを適切なアミンと置き換えたこと以外は、実施例6の手順を用いて以下の表に示した実施例232~233Aを調製した。列挙された全ての実施例は、指定された構造と一致する1H NMRスペクトルを示した。
実施例234.(2RS)-[4-(ピペリジニル)ピペリジニルカルボニル]-2-メチル-2-[3(S)-(4(S)-フェニルオキサゾリジン-2-オン-3-イル)-4(R)-(2-スチリル)アゼチジン-2-オン-1-イル]酢酸N-(3-トリフルオロメチルベンジル)アミド。
テトラヒドロフラン(4mL)中の実施例37(50mg、0.067ミリモル)を、-78℃で水素化ナトリウム(4mg、0.168ミリモル)及びヨウ化メチル(6μL、0.094ミリモル)で順次処理した。得られた混合物をゆっくりと周囲温度に温め、蒸発させた。得られた残留物を、ジクロロメタンと水の間に分配し、有機層を蒸発させた。得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(95:5のクロロホルム/メタノール)によって精製し、オフホワイト色の固体として28mg(55%)の表題化合物を得た;MS(ES+):m/z=757(M+)。
実施例234A.4-(ピペリジニル)-ピペリジニル3(R)-[3(S)-(4(S)-フェニルオキサゾリジン-2-オン-3-イル)-3-メチル-4(R)-(スチル-2-イル)アゼチジン-2-オン-1-イル]-3-[(3-トリフルオロメチル)フェニルメチルアミノカルボニル)プロパン酸。
N-ベンジルオキシカルボニル-D-アスパラギン酸β-t-ブチルエステル一水和物を実施例34Jのカルボン酸と置き換え、3-(トリフルオロメチル)ベンジルアミンを4-(ピペリジニル)ピペリジンと置き換えたこと以外は、実施例6の手順を用いて表題化合物を定量的収率で調製した;MS(m+H)+772。
実施例235.2(S)-[[(1-ベンジルピペリジン-4-イル)アミノ]カルボニルメチル]-2-[3(S)-(4(S)-フェニルオキサゾリジン-2-オン-3-イル)-4(R)-(2-フェニルエト-1-イル)アゼチジン-2-オン-1-イル]酢酸N-(3-トリフルオロメチルベンジル)アミド。N-ベンジルオキシカルボニル-L-アスパラギン酸β-t-ブチルエステルα-(3-トリフルオロメチル)ベンジルアミドを実施例63(50mg、0.064ミリモル)と置き換えたこと以外は、実施例8の手順を用いて実施例235調製し、オフホワイト色の固体として40mg(80%)の実施例235を得た。実施例235は、指定された構造と一致する1H NMRスペクトルを示した。
実施例236.(2S)-[(4-シクロヘキシルピペラジニル)カルボニルエチル]-2-[3(S)-(4(S)-フェニルオキサゾリジン-2-オン-3-イル)-4(R)-(2-フェニルエト-1-イル)アゼチジン-2-オン-1-イル]酢酸N-(3-トリフルオロメチルベンジル)アミド。N-ベンジルオキシカルボニル-L-アスパラギン酸β-t-ブチルエステルα-(3-トリフルオロメチル)ベンジルアミドを実施例110(50mg、0.065ミリモル)と置き換えたこと以外は、実施例8の手順を用いて実施例236を調製し、オフホワイト色の固体として42mg(84%)の実施例236を得た。実施例236は、指定された構造と一致する1H NMRスペクトルを示した。
実施例236A.(2S)-[(4-シクロヘキシルピペラジニル)カルボニルエチル]-2-[3(S)-(4(S)-フェニルオキサゾリジン-2-オン-3-イル)-4(R)-(2-フェニルエト-1-イル)アゼチジン-2-オン-1-イル]酢酸N-[(R)-1,2,3,4-テトラヒドロナフト-1-イル]アミド。N-ベンジルオキシカルボニル-L-アスパラギン酸β-t-ブチルエステルα-(3-トリフルオロメチル)ベンジルアミドを実施例215(76mg、0.10ミリモル)と置き換えたこと以外は、実施例8の手順を用いて実施例236Aを調製し、オフホワイト色の固体として69mg(90%)の実施例236Aを得た。実施例236Aは、指定された構造と一致する1H NMRスペクトルを示した。
実施例237.2(R)-[[4-(ピペリジニル)ピペリジニル]カルボニルメチル]-2-[3(S)-(4(S)-フェニルオキサゾリジン-2-オン-3-イル)-4(R)-(プロペン-1-イル)アゼチジン-2-オン-1-イル]酢酸N-(3-トリフルオロメチルベンジル)アミド。N-ベンジルオキシカルボニル-D-アスパラギン酸β-t-ブチルエステル一水和物を実施例34Kと置き換え、3-(トリフルオロメチル)ベンジルアミンを4-(ピペリジニル)ピペリジンと置き換えたこと以外は、実施例6の手順を用いて実施例237調製した。実施例237は、割り当てられた構造と一致する1H NMRスペクトルを示した。
実施例238.(2S)-(ベンジルチオメチル)-2-[3(S)-(4(S)-フェニルオキサゾリジン-2-オン-3-イル)-4(R)-(2-スチリル)アゼチジン-2-オン-1-イル]酢酸N-[4-[2-(ピペリド-1-イル)エチル]ピペリジン-1-イル]アミド。この実施例を、N-ベンジルオキシカルボニル-D-アスパラギン酸β-t-ブチルエステル一水和物を対応するベンジル保護システイン類似体と置き換え、3-(トリフルオロメチル)ベンジルアミンを4-[2-(ピペリド-1-イル)エチル]ピペリジンと置き換えたこと以外は、実施例6の手順を用いて調製した。
工程1.N-tブチルオキシカルボニル-(S)-(ベンジル)-D-システイン-[4-(2-(1-ピペリジル)エチル)]ピペリジンアミド(piperidinenamide)。ジクロロメタン(20mL)中のN-tブチルオキシカルボニル-(S)-ベンジル-N-(tブチルオキシカルボニル)-D-システイン(0.289g、0.93ミリモル)及び4-[2-(1-ピペリジル)エチル]ピペリジン(0.192g、0.98ミリモル)から、オフホワイト色の固体として0.454g(定量的収率)の実施例Xを得た。1H NMR (CDCl3) δ 0.89-1.15 (m, 2H); 1.39-1.44 (m, 16H); 1.54-1.61 (m, 4H); 1.62-1.71 (m, 1H); 2.21-2.35 (m, 5H); 2.49-2.58 (m, 2H); 2.66-2.74 (m, 1H); 2.79-2.97 (m, 1H); 3.67-3.76 (m, 3H); 4.48-4.51 (m, 1H); 4.72-4.75 (m, 1H); 5.41-5.44 (m, 1H); 7.19-7.34 (m, 5H)。
工程2.(S)-(ベンジル)-D-システイン-[4-(2-(1-ピペリジル)エチル)ピペリジンアミド二塩酸塩。N-tブチルオキシカルボニル-(S)-(ベンジル)-D-システイン-[4-(2-(1-ピペリジル)エチル)]ピペリジンアミド(0.453g、0.93ミリモル)を、無水メタノール(15mL)中の塩化アセチル(0.78mL、13.80ミリモル)と一晩反応させた。表題化合物を、乾燥するまで反応混合物を蒸発させることによってオフホワイト色の固体(0.417g、97%)として得た。1H NMR (CD3OD) δ 0.94-1.29 (m, 2H); 1.49-1.57 (m, 1H); 1.62-1.95 (m, 10H); 2.65-2.80 (m, 2H); 2.81-2.97 (m, 4H); 3.01-3.14 (m, 2H); 3.50-3.60 (m, 3H); 3.81-3.92 (m, 2H); 4.41-4.47 (m, 2H); 7.25-7.44 (m, 5H)。
工程3.本明細書に記載の一般的な手順を用いて、トリエチルアミン(0.26mL、1.87ミリモル)の存在下で(S)-(ベンジル)-D-システイン-[4-(2-(1-ピペリジル)エチル)]ピペリジンアミド、二塩酸塩(0.417g、0.90ミリモル)及びシンナムアルデヒドから調製したイミンを、2-(4(S)-フェニルオキサゾリジン-2-オン-3-イル)塩化アセチル(実施例1)と組み合わせ、ジクロロメタン/ヘキサンからの再結晶後にオフホワイト色の固体として0.484g(76%)の実施例238を得た。1H NMR (CDCl3) δ 0.89-1.06 (m, 2H); 1.40-1.44 (m, 5H); 1.57-1.67 (m, 6H); 2.25-2.43 (m, 6H); 2.45-2.59 (m, 2H); 2.71-2.88 (m, 2H); 3.55-3.70 (m, 3H); 4.11-4.17 (m, 1H); 4.37-4.47 (m, 2H); 4.54-4.61 (m, 1H); 4.64-4.69 (m, 1H); 4.76-4.84 (m, 2H); 6.05-6.19 (m, 1H); 6.66-6.71 (m, 1H); 7.12-7.40 (m, 15H)。
Claims (21)
- 宿主動物における脳損傷を治療するための方法であって、1以上の選択的V1a受容体アンタゴニストを含む組成物を前記宿主動物に投与することを含み、前記アンタゴニストの1以上が、式:
Aは、カルボン酸、エステル、又はアミドであり;
Bは、カルボン酸、エステル、若しくはアミドであり;又はBは、アルコール若しくはチオール、又はそれらの誘導体であり;
R1は、水素又はC1~C6アルキルであり;
R2は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、ハロ、ハロアルキル、シアノ、ホルミル、アルキルカルボニル、又は-CO2R8、-CONR8R8’、及び-NR8(COR9)からなる群から選択される置換基であり;R8及びR8’は、それぞれ独立して水素、アルキル、シクロアルキル、任意に置換されるアリール、若しくは任意に置換されるアリールアルキルから選択され;又はR8及びR8’は、結合した窒素原子と一緒になって、ヘテロシクリル基を形成し;R9は、水素、アルキル、シクロアルキル、アルコキシアルキル、任意に置換されるアリール、任意に置換されるアリールアルキル、任意に置換されるヘテロアリール、任意に置換されるヘテロアリールアルキル、及びR8R8’N-(C1~C4アルキル)から選択され;
R3は、任意に置換されるアミノ、アミド、アシルアミド、又はウレイド基であり;又はR3は、窒素原子に結合した窒素含有ヘテロシクリル基であり;かつ
R4は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アルキルカルボニル、任意に置換されるアリール、任意に置換されるアリールアルキル、任意に置換されるアリールハロアルキル、任意に置換されるアリールアルコキシアルキル、任意に置換されるアリールアルケニル、任意に置換されるアリールハロアルケニル、又は任意に置換されるアリールアルキニルである)
の化合物及びはその医薬として許容される塩から選択される方法。 - 前記アンタゴニストの1以上が、式:
A及びA’は、各々独立して、-CO2H、又はそのエステル若しくはアミド誘導体から選択され;
nは、0~約3から選択される整数であり;
R1は、水素又はC1~C6アルキルであり;
R2は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、ハロ、ハロアルキル、シアノ、ホルミル、アルキルカルボニル、又は-CO2R8、-CONR8R8’、及び-NR8(COR9)からなる群から選択される置換基であり;R8及びR8’は、それぞれ独立して水素、アルキル、シクロアルキル、任意に置換されるアリール、若しくは任意に置換されるアリールアルキルから選択され;又はR8及びR8’は、結合した窒素原子と一緒になって、複素環を形成し;R9は、水素、アルキル、シクロアルキル、アルコキシアルキル、任意に置換されるアリール、任意に置換されるアリールアルキル、任意に置換されるヘテロアリール、任意に置換されるヘテロアリールアルキル、及びR8R8’N-(C1~C4アルキル)から選択され;
R3は、任意に置換されるアミノ、アミド、アシルアミド、又はウレイド基であり;又はR3は、窒素原子に結合した窒素含有ヘテロシクリル基であり;かつ
R4は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アルキルカルボニル、任意に置換されるアリール、任意に置換されるアリールアルキル、任意に置換されるアリールハロアルキル、任意に置換されるアリールアルコキシアルキル、任意に置換されるアリールアルケニル、任意に置換されるアリールハロアルケニル、又は任意に置換されるアリールアルキニルである)
の化合物及びその医薬として許容される塩から選択される、請求項1に記載の方法。 - A及びA’の一方又は両方が、独立して選択される式C(O)NHX-の一置換アミドであり、Xが、アルキル、シクロアルキル、アルコキシアルキル、任意に置換されるアリール、任意に置換されるアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル-(C1~C4アルキル)、R6R7N-、及びR6R7N-(C2~C4アルキル)から選択され、各ヘテロシクリルが独立して選択される、請求項2に記載の方法。
- A及びA’の一方又は両方が、独立して選択される式C(O)NR14X-の二置換アミドであり、R14が、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシカルボニル、及びベンジルから選択され、Xが、アルキル、シクロアルキル、アルコキシアルキル、任意に置換されるアリール、任意に置換されるアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル-(C1~C4アルキル)、R6R7N-、及びR6R7N-(C2~C4アルキル)から選択され、各ヘテロシクリルが独立して選択される、請求項2に記載の方法。
- A及びA’の一方又は両方が、独立して選択され、任意に置換される窒素含有複素環のアミドである、請求項2に記載の方法。
- 前記窒素含有複素環が、ピロリジニル、ピロリジノニル、ピペリジニル、ピペリジノニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、トリアゾリジニル、トリアジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、1,2-オキサジニル、1,3-オキサジニル、モルホリニル、オキサジアゾリジニル、チアジアゾリジニル、及び1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-イルから独立して選択され、これらの各々は任意に置換される、請求項6に記載の方法。
- 前記任意の置換が、R10、R12、R6R7N-、及びR6R7N-(C1~C4アルキル)から独立して選択される、請求項7に記載の方法。
- Qが酸素又は硫黄である、請求項3に記載の方法。
- R5”が、任意に置換されるアリールアルキルである、請求項3に記載の方法。
- nが1又は2である、請求項2又は3に記載の方法。
- R2が水素又はアルキルである、請求項2又は3に記載の方法。
- R1が水素である、請求項2又は3に記載の方法。
- 少なくとも1つの化合物が、AVN228、AVN246、AVN251、AVN296、及びAVN576、並びにそれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項1に記載の方法。
- 前記脳損傷が、爆風TBIを含む外傷性脳損傷(TBI)、繰り返される軽度のTBI(rmTBI)、脳浮腫、慢性外傷性脳症(CTE)、クモ膜下出血、脳卒中、虚血性脳卒中、脳震盪、及び転倒である、請求項1~12又は19のいずれか一項に記載の方法。
- 宿主動物における脳損傷を治療するために適合された医薬組成物であって、請求項1~12又は19のいずれか一項に記載の1以上の化合物、必要に応じて、1以上の担体、希釈剤、若しくはアジュバンド、又はそれらの組み合わせを含む医薬組成物。
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