MXPA04003358A - Antagonistas de vasopresina v1a de ?-lactamilo. - Google Patents

Antagonistas de vasopresina v1a de ?-lactamilo.

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MXPA04003358A
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Abstract

Se describen derivados de acido 2-(azetidin-2-on-1-il)alcanodioico y derivados de acido 2-(azetidin-2-on-1-il)alcoxialcanoico novedosos para el uso en el tratamiento de estados de enfermedad responsivos al antagonismo del recetor de vasopresina v1a.

Description

ANTAGONISTAS DE VASOPRESINA Vla DE ß-LACTAMILO CAMPO DE LA INVENCION La presente invención se relaciona a derivados de ácido 2- (azetídin-2-on-l-il) alcanodioico novedosos como antagonistas del receptor de vasopresina Via. La presente invención también se relaciona a métodos para tratar mamíferos en necesidad de alivio de los estados de enfermedad asociados con y responsivos al antagonismo del receptor de vasopresina Vla. ANTECEDENTES DE LA INVENCION La vasopresina, un neuropéptido neurohipofisario producido en el hipotálamo, está implicada en la homeostasis del metabolismo de agua, función renal, mediación de la función cardiovascular, mediación no opioide de la tolerancia para el dolor y la regulación de temperatura en mamíferos. Además de ser liberada en la circulación por medio de la pituitaria posterior, la vasopresina actúa como un neurotransmisor en el cerebro. Tres subtipos de receptores de vasopresina designados Via, Vu,, y v2 han sido identificados . El receptor ia humano ha sido clonado (Thibonnier y colaboradores, The Journal of Biological Chemistry, 269(5), 3304-3310 (1994)), y se ha mostrado mediante las técnicas de enlace de radioligando que está presente en las células del músculo liso vascular, hepatocitos, plaquetas de la sangre, linfocitos y monocitos, neumocitos de tipo II, corteza adrenal, cerebro, órganos reproductores, epitelio retinal, células mesangiales renales y las lineas de células A10, A7r5, 3T3 y WR -1 (Thibonnier, Neuroendocrinology of the Concepts in Neurosurgery Series 5, (Selman, ., ed) , 19-30, Williams y Wilkins, Baltimore, (1993)). La modificación estructural de la vasopresina ha proporcionado un número de agonistas de vasopresina (Sawyer, Pharmacol. Reviews, 13, 255 (1961)). Además, varios antagonistas de péptido de vasopresina potentes y selectivos han sido diseñados (Lazslo y colaboradores, Pharmacological Reviews, 43, 73-108 (1991); Mah y Hofbauer, Drugs of the Future, 12, 1055-1070 (1987); Manning y Sawyer, Trends in Neuroscience, 7, 8-9 (1984)). Su falta de biodisponibilidad oral y periodo de vida media corta, sin embargo, han limitado el potencial terapéutico de estos análogos. Mientras que clases estructurales novedosas de antagonistas de vasopresina vla no de peptidilo han sido descubiertas (Yamamura y colaboradores, Science, 275, 572-574 (1991); Serradiel-Le Gal y colaboradores, Journal of Clinical Investigation, 92, 224-231 (1993); Serradiel-Le Gal y colaboradores, Biochemical Pharmacology, 47(4), 633-641 (1994)), un candidato clínico todavía tiene que ser identificado. La clase estructural general de ésteres y amidas de ácido 2- (azetidin-2-on-l-il) acético sustituido son conocidos como intermediarios de síntesis para la preparación de antibióticos de ß-lactama (ver, por ejemplo la patente norteamericana No. 4,751,299). BREVE DESCRIPCION DE IA INVENCION Se ha encontrado que ciertos compuestos dentro de la clase general de derivados de ácido 2- (azetidin-2-bn-l-il) alcanodioico producen actividad en el receptor de vasopresina Via. La presente invención describe ésteres y amidas de ácido 2- (azetidin-2-on-l-il) alcanodioico novedosos, útiles para tratar estados de enfermedad que están asociados con y responsivos al antagonismo de un receptor de vasopresina Via en un mamífero. La invención también describe un método para tratar un estado de enfermedad responsivo al antagonismo de un receptor de vasopresina V , en un mamífero en necesidad de tal tratamiento, que comprende la etapa de administrar al mamífero una cantidad farmacéuticamente efectiva de tales derivados de ácido 2- (azetidin-2-on-l-il) alcanodioico. En particular, la presente invención describe compuestos que tienen la fórmula I: en donde: n es un número entero de 0 a 2; A es ReO-, amino monosustituido o amino disustituido; A' es R6'o-, amino monosustituido o amino disustituido; R2 es hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; R3 es una estructura seleccionada del grupo que consiste de R es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, cicloalquenilo de 3 a 9 átomos de carbono, limonenilo, pinenilo, alcanoilo de 1 a 3 átomos de carbono, arilo opcionalmente sustituido, aril (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono) opcionalmente sustituido, aril (alquenilo de 2 a 4 átomos de carbono) opcionalmente sustituido o aril (alquinilo de 2 a 4 átomos de carbono) opcionalmente sustituido; R6 y R6' son cada uno independientemente seleccionados del grupo que consiste de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, (alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono) - (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono), aril (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono) opcionalmente sustituido, un primer heterociclo Y-, Y- (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono), un segundo heterociclo Y'-, Y' -(alquilo de 1 a 4 átomos de carbono), RR8N- (alquilo de 2 a 4 átomos de carbono) y R7'R8'N- (alquilo de 2 a 4 átomos de carbono) ; donde el primer heterociclo Y el segundo heterociclo Y' son cada uno independientemente seleccionados del grupo que consiste de tetrahidrofurilo, morfolinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, homopiperazinilo o quinuclidinilo donde el morfolinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, homopiperazinilo o quinuclidinilo está opcionalmente N-sustituido con alquilo de 1 a 4 átomos de carbono o aril (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono) opcionalmente sustituido; R7 es hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; R8 es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, arilo opcionalmente sustituido, o aril (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono) opcionalmente sustituido; o R7 y R8 son tomados junto con el átomo de nitrógeno unido para formar un heterociclo seleccionado del grupo que consiste de pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, piperazinilo y homopiperazinilo; donde el piperazinilo u homopiperazinilo está opcionalmente N-sustituido coi. R12; '-' R7' es hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; R8' es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, arilo opcionalmente sustituido o aril (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono) opcionalmente sustituido; o R7' y R8' son tomados con untamente con el átomo de nitrógeno unido para formar un heterociclo seleccionado del grupo que consiste de pirrolidinilo, piperid¿nilo, morfolinilo, piperazinilo y homopiperazinilo; donde el piperazinilo u homopiperazinilo está opcionalmente N-sustituido con R12'; R10 y R11 son cada uno independientemente seleccionados del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, alcoxicarbonilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcanoiloxi de 1 a 5 átomos de carbono, benciloxi, benzoiloxi, difenilmetoxi, trifenilmetoxi, arilo opcionalmente sustituido y aril (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono) opcionalmente sustituido; donde el alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o el cicloalquilo de 3 á 8 átomos de carbono está opcionalmente monosustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de hidroxi, carboxi protegido, carbamoilo, tiobencilo y tioalqullo de 1 a Y átomos de carbono; y donde el lencilo del benciloxi o el benzoiloxi está opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 á 4 átomos de carbono, halógeno, hidroxi, ciano, carbamoilo, amino, mono (alquil de 1 a 4 átomos de carbono) amino, di (alquil de 1 a 4 átomos de carbono) amino, alquil de 1 a 4 átomos de carbono-sulfonilamino y nitro; R12 y R12' son cada uno independientemente seleccionados del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, alcoxicarbonilo de 1 a 4 átomos de carbono, ariloxicarbonilo opcionalmente sustituido, aril( alquilo de 1 a 4 átomos de carbono) opcionalmente sustituido y ariloilo opcionalmente sustituido; y hidratos, solvatos y sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables de los mismos; y con la condición de que: a) cuando A es R60-, entonces A' no es bencilamino o bencilamino sustituido; b) cuando A es R60-, y el número entero n es 0, entonces A' no es R6O-; y c) cuando A es amino monosustituido y el número entero n es 0, entonces A' no es anilinilo, anilinilo sustituido, bencilamino o bencilamino sustituido. Además, la presente invenció:. describe compuestos que . tienen la fórmula II : II en donde n' es un número entero de 1 a 3; A es R60-, amino monosustituido o amino disustituido; R2 es hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; R3 es una estructura seleccionada del grupo que consiste de R4 es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, cicloalquenilo de 3 a 9 átomos de carbono, limonenilo, pinenilo, alcanoilo de 1 a 3 átomos de carbono, arilo opcionalmente sustituido, aril (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono) opcionalmente sustituido, aril (halo alquilo dt 1 a 4 átomos de carbono) opcionalmente sustituido, aril(alcoxi alquilo de 1 a 4 átomos de carbono) opcionalmente sustituido, aril (alquenilo de 2 a 4 átomos de carbono) opcionalmente sustituido, aril (halo alquenilo de 2 a 4 átomos de carbono) opcionalmente sustituido o aril (alquinilo de 2 a 4 átomos de carbono) opcionalmente sustituido; R6 es seleccionado del grupo que consiste de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, (alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono) -(alquilo de 1 a 4 átomos de carbono), aril (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono) opcionalmente sustituido, un primer heterociclo Y-, Y- (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono) y R7R8N- (alquilo de 2 a 4 átomos de carbono); donde el primer heterociclo Y es seleccionado del grupo que consiste de tetrahidrofurilo, morfolinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, homopiperazinilo o quinuclidinilo; donde el morfolinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, homopiperazinilo o quinuclidinilo está opcionalmente N-sustituido con alquilo de 1 a 4 átomos de carbono o aril (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono) opcionalmente sustituido; R6' es seleccionado del grupo que consiste de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, '.'(alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono) - (alquilo de 1 a 4 átomos de carbón.. , aril (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono) opcionalmente sustituido, ' -(alquilo de 1 a 4 átomos de carbono), donde Y'- es un segundo heterociclo, y R7'R8'N- (alquilo de 2 a 4 átomos de carbono); donde el segundo heterociclo Y' es seleccionado del grupo que consiste de tetrahidrofurilo, morfolinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, homopiperazinilo o quinuclidinilo; donde el morfolinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, homopiperazinilo o quinuclidinilo está opcionalmente N-sustituido con alquilo de 1 a 4 átomos de carbono o aril (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono) opcionalmente sustituido; R7 es hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; R8 es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, arilo opcionalmente sustituido o aril (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono) opcionalmente sustituido; o R7 y R8 se toman conjuntamente con el átomo de nitrógeno unido para formar un heterociclo seleccionado del grupo que consiste de pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, piperazinilo y homopiperazinilo; donde el piperazinilo u homopiperazinilo está opcionalmente N-sustituido con R12; R7' es hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; R8' es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, arilo opcionalmente sustituido o aril (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono) opcionalmente sustituido; o R7' y R8' se toman conjuntamente con el átomo de nitrógeno unido para formar un heterociclo seleccionado del grupo que consiste de pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, piperazinilo y homopiperazinilo; donde el piperazinilo u homopiperazinilo está opcionalmente N-sustituido con R12; R10 y R11 son cada uno independientemente seleccionados del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, alcoxicarbonilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcanoiloxi de 1 a 5 átomos de carbono, benciloxi, benzoiloxi, difenilmetoxi, trifenilmetoxi, arilo opcionalmente sustituido y aril (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono) opcionalmente sustituido; donde el alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o el cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono está opcionalmente monosustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de hidroxi, carboxi protegido, carbamoilo, tiobencilo y tioalquilo de 1 a 4 átomos de carbono; y donde 'él bencilo del benciloxi o el benzoiloxi está opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, halógeno, hidroxi, ciano, carbamoilo, amino, mono (alquil de 1 a 4 átomos de carbono) amino, di (alquil de 1 a 4 átomos de carbono) amino, alquil de 1 a 4 átomos de carbono-sulfonilamino y nitro; R12 y R12' son cada uno independientemente seleccionados del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo de 1 a 6 ^átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, alcoxicarbonilo de 1 a 4 átomos de carbono, ariloxicarbonilo opcionalmente sustituido, aril (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono) opcionalmente sustituido y ariloilo opcionalmente sustituido; e hidratos, solvatos y sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables de los mismos. Se describen compuestos ilustrativos de la fórmula I y II, en donde A es un amino disustituido aciclico. Se describen compuestos ilustrativos de la fórmula I y II, en donde A es un amino disustituido ciclico. Se describen compuestos ilustrativos de la fórmula I y II, en donde A es un amino monosustituido que tiene la fórmula XNH-, donde X es seleccionado del grupo que consiste de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de -arbono, '(alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono) - (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono), arilo opcionalmente sustituido, aril (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono) opcionalmente sustituido, el primer heterociclo Y, Y- (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono), R7 aN- y RR8N- (alquilo de 2 a 4 átomos de carbono) . Se describen compuestos ilustrativos de la fórmula I y II, en donde A es un amino disustituido que tiene la fórmula R5XN-; donde R5 es seleccionado del grupo que consiste de hidroxi, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxicarbonilo de 1 a 4 átomos de carbono y bencilo y donde X es seleccionado del grupo que consiste de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, (alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono) - (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono), arilo opcionalmente sustituido, aril (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono) opcionalmente sustituido, el primer heterociclo Y, Y- (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono), R7R8N-y R7RBN- (alquilo de 2 a 4 átomos de carbono). Se describen compuestos ilustrativos de la fórmula I y II, en donde A es un amino disustituido que tiene la fórmula R5XN-, en donde R5 y X son tomados conjuntamente con el átomo de nitrógeno unido para formar un heterociclo seleccionado del grupo que consiste de pirrolidinilo, piperidinilo, homopiperazinilo y homopiperazinilo; donde el heterociclo es opcionalmente sustituido con R10, R*2, R - O R7R8N-(alquilo de 1 a 4 átomos de carbono) como es definido en lo anterior. Se describen compuestos ilustrativos de la fórmula I y II, en donde R5 y X son tomados conjuntamente con el átomo de nitrógeno unido para formar piperidinilo opcionalmente sustituido en la posición 4 con hidroxi, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, (alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono) carbonilo, (hidroxi (alquiloxi de 2 a 4 átomos de carbono) )- (alquilo de 2 a 4 átomos de carbono), R7R8N-, RVN- (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono), difenilmetilo, arrio opcionalmente sustituido, aril( alquilo de 1 a 4 átomos de carbono) opcionalmente sustituido o piperidin-l-il (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono). Se describen compuestos ilustrativos de la fórmula I y II, en donde R5 y X son tomados conjuntamente con el átomo de nitrógeno unido para formar piperazinilo opcionalmente sustituido en la posición 4 con alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, arilo opcionalmente sustituido, aril (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono) opcionalmente sustituido, a-metilbencilo, N- {alquil de 1 a 5 átomos de carbono) acetamid-2-ilo, N- (cicloalquil de 3 a 8 átomos de carbono) acetamid-2-ilo, R7R8N- o (alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono) carbonilo. Se describen compuestos ilustrativos de la fórmula I y II, en donde R9-' y X son tomados COJ_juntamente con el átomo de nitrógeno unido para formar homopiperazinilo opcionalmente sustituido en la posición 4 con alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, arilo o aril (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono) . Se describen compuestos ilustrativos de la fórmula I y II, en donde A es un amino disustituido que tiene la fórmula R5XN-, donde R5 y X son tomados conjuntamente con el átomo de nitrógeno unido para formar un heterociclo seleccionado del grupo que consiste de pirrolidinonilo, piperidinonilo, 2- (pirrolidin-l-ilmetil)pirrolidin-l-ilo, 1,2,3, , -tetrahidroisoquinolin-2-ilo. Se describen compuestos ilustrativos de la fórmula I, en donde A' es un amino disustituido acíclico. Se describen compuestos ilustrativos de la fórmula I, en donde A' es un amino disustituido ciclico. Se describen compuestos ilustrativos de la fórmula I, en donde A' es un amino monosustituido que tiene la fórmula X'NH-; donde X' es seleccionado del gripo que consiste de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, (alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono)-(alquilo de 1 a 4 átomos de carbono), arilo opcionalmente sustituido, aril (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono) opcionalmente sustituido, el segundo heterociclo Y', Y' -(alquilo de 1 a 4 átomos de carbono), R7'R8'Ü- y R7'R8'N- (alquilo de 2 a 4 átomos de carbono) . Se describen compuestos ilustrativos de la fórmula I, en donde A' es un amino disustituido que tiene la fórmula R5X'N-; donde R5' es seleccionado del grupo que consiste de hidroxi, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxicarbonilo de 1 a 4 átomos de carbono y bencilo; y X' es seleccionado del grupo que consiste de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, (alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono) - (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono), arilo opcionalmente sustituido, aril (alquilo 1 a 4 átomos de carbono) opcionalmente sustituido, el segundo heterociclo Y' , Y' - (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono), R7'R8'N- y R7'R8'N-(alquilo de 2 a 4 átomos de carbono). Se describen compuestos ilustrativos de la fórmula I, en donde A' es un amino disustituido que tiene la fórmula RX'N-; donde R5' y X' son tomados con untamente con el átomo de nitrógeno unido para formar un heterociclo seleccionado del grupo que consiste de pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo y homopiperazinilo; donde el heterociclo es opcionalmente sustituido con R10, R12', R7'RB'N- O R7'R8'N- (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono) como es definido en lo anterior. Se describen compuestos ilustrativos de la fórmula I, en donde R5' y X' son tomados con untamente con el átomo de nitrógeno unido para formar piperidinilo opcionalmente sustituido en la posición 4 con hidroxi, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, alc xi de 1 a 4 átomos de carbono, (alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono) carbonilo, (hidroxi (alquiloxi de 1 a 4 átomos de carbono) )- (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono), R7'R8'N-, R7'R8'N- (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono), difenilmetilo, arilo opcionalmente sustituido, aril (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono) opcionalmente sustituido o piperidin-l-il (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono) . Se describen compuestos ilustrativos de la fórmula I, en donde R5' y X' son tomados conjuntamente con el átomo de nitrógeno unido para formar piperazinilo opcionalmente sustituido en la posición 4 con alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, arilo opcionalmente sustituido, aril (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono) opcionalmente sustituido, -metilbencilo, N- (alquil de 1 a 5 átomos de carbono) acetamid-2-ilo, - (cicloalquil de 3 a 8 átomos de carbono) acetamid-2-ilo, R7'R8'N- O (alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono) carbonilo . Se describen compuestos ilustrativos de la fórmula I, en donde R y X' son tomados conjuntamente con el átomo de nitrógeno unido para formar homopiperazinilo opcionalmente sustituido en la posición 4 con alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, arilo o aril (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono). Se describen compuestos ilustrativos de la fórmula I, en dond_ A' es uri'amino disustituido que tiene la fórmula R5'x" í-, donde R5' y X' son tomados conjuntamente con el átomo de nitrógeno unido para formar un heterociclo seleccionado del grupo que consiste de pirrolidinonilo, piperidinonilo, 2-(pirrolidin-l-ilmetil)pirrolidin-l-ilo, 1, 2, 3, 4, -tetrahidro-isoquinolin-2-ilo . Se describen compuestos ilustrativos de la fórmula I y II, en donde R4 es aril (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono) opcionalmente sustituido, aril (alquenilo de 2 a 4 átomos de carbono) opcionalmente sustituido o aril (alquinilo de 2 a_ i átomos de carbono) . Se describen compuestos ilustrativos de la fórmula I y II, en donde R3 es la estructura Se describen compuestos ilustrativos de la fórmula I y II, en donde R2 es hidrógeno. Se describen compuestos ilustrativos de la fórmula I y II, en donde A es un amino disustituido que tiene la fórmula R5XN-, donde R5 y X son tomados conjuntamente con el átomo de nitrógeno unido para formar un heterociclo seleccionado del grupo que consiste de pirrolidinilo, piperidinilo y piperazinilo; donde el heterociclo es opcionalmente sustituido con alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, R7R8N-, R7R8N- (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono), arilo opcionalmente sustituido o aril(alquilo de 1 a 4 átomos de carbono) opcionalmente sustituido. Se describen compuestos ilustrativos de la fórmula I y II, en donde A es un amino monosustituido que tiene la fórmula XNH-, donde X es aril (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono) opcionalmente sustituido. Se describen compuestos ilustrativos de la fórmula I y II, en donde: R4 es aril (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono) opcionalmente sustituido, aril (alquenilo de 2 a 4 átomos de carbono) o aril (alquinilo e 2 a 4 átomos de carbono) opcionalmente sustituido; R3 es la estructura es hidrógeno. describen compuestos ilustrativos de la fórmula I, en donde A' es R6O-, en donde R6' es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono. Se describen compuestos ilustrativos de la fórmula I, en donde A' es un amino monosustituido que tiene la fórmula X'NH-, donde X' es aril (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono) opcionalmente sustituido, el segt ndo heterociclo Y', Y' -(alquilo de 1 a 4 átomos de carbono), R7'R8'N- o R7'R8'N-(alquilo de 2 a 4 átomos de carbono) . Se describen compuestos ilustrativos de la fórmula I, en donde X' es R7'R8'N- o R7'R8'N- (alquilo de 2 a 4 átomos de carbono) . Se describen compuestos ilustrativos de la fórmula I, en donde X' es el segundo heterociclo Y' o Y' -(alquilo de 1 a 4 átomos de carbono), donde el segundo heterociclo Y' es seleccionado del grupo que consiste de pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, piperazinilo y homopiperazinilo, en donde el segundo heterociclo está opcionalmente N-sustituido con aril (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono) opcionalmente sustituido. Se describen compuestos ilustrativos de la fórmula I y II, en donde R8' es seleccionado del grupo que consiste de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono y aril (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono).
Se describen compuestos ilustrativos de la fórmula I y II, en donde R7' y R8' se toman conjuntamente con el átomo de nitrógeno unido para formar un heterociclo seleccionado del grupo que consiste de pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, piperazinilo y homopiperazinilo; donde el piperazinilo u homopiperazinilo está opcionalmente sustituido en la posición 4 con alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono o aril (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono) . Se describen compuestos ilustrativos de la fórmula I, en donde A' es un amino disustituido que tiene la fórmula R5'x'N-. Se describen compuestos ilustrativos de la fórmula I, en donde R5' es aril (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono) y X' es seleccionado del grupo que consiste de aril (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono) opcionalmente sustituido, el segundo heterociclo Y', Y' - (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono), R 'R8'N- y R 'R8'N- (alquilo de 2 a 4 átomos de carbono). Se describen compuestos ilustrativos de la fórmula I y II, en donde R8' es seleccionado del grupo que consiste de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono y aril (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono) .
Se describen compuestos ilustrativos de la fórmula I y II, en donde R7' y R8' se toman conjuntamente con el átomo de nitrógeno unido para formar un heterociclo seleccionado del grupo que consiste de pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, piperazinilo y homopiperazinilo; donde el piperaziriilo u homopiperazinilo está opcionalmente sustituido en la posición 4 con alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono o aril (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono) . Se describen compuestos ilustrativos de la fórmula I, en donde R5' y X' son tomados conjuntamente con el átomo de nitrógeno unido para formar un heterociclo seleccionado del grupo que consiste de pirrolidin-l-ilo, piperidin-l-ilo, piperazin-l-ilo y homopiperazin-l-ilo; donde el heterociclo es sustituido con alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, arilo opcionalmente sustituido, aril (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono) opcionalmente sustituido, el segundo heterociclo ?', Y'-(alquilo de 1 a 4 átomos de carbono), R7'R8'N-, R7'R"'N- (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono) o R7'R8 N-C (O) - (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono) . Se describen compuestos ilustrativos de la fórmula I, en donde R5' y X' son tomados conjuntamente con el átomo de nitrógeno unido para formar un heterociclo seleccionado del grupo que consiste de piperidin-l-ilo y piperazin-l-ilo; donde el heterociclo es sustituido con alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, aril (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono) opcionalmente sustituido, R7'RE'N- o R7'R8'N- (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono) .
Se describen compuestos ilustrativos de la fórmula I y II, en donde R7' y R8' son tomados co juntamente con el átomo de nitrógeno unido para formar un heterociclo seleccionado del grupo quo consiste de pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, piperazinilo y homopiperazinilo; donde el piperazinilo u homopiperazinilo está opcionalmente sustituido en la posición 4 con (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono), (cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono) o aril (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono). Se describen compuestos ilustrativos de la fórmula I, en donde R5' y X' son tomados conjuntamente con el átomo de nitrógeno unido para formar piperazin-l-ilo, donde el piperazin-l-ilo está sustituido con alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono o aril (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono). Se describen compuestos ilustrativos de la fórmula I, en donde el número entero n es 1. Se describen compuestos ilustrativos de la fórmula I, en donde el número entero n es 2. Se describen compuestos ilustrativos de la fórmula II, en donde el número entero n' es 1. Se describen compuestos ilustrativos de la fórmula II, en donde el número entero n' es 2. La presente invención también describe una composición farmacéutica que comprende un compuesto seleccionado de aquellos descritos en lo anterior, y un portador, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable.
Los términos químicos generales utilizados en las fórmulas anteriores tienen sus significados usuales. Por ejemplo, el término "alquilo" incluye tales grupos como metilo, etilo, n-prbpilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, ter- utilo, pentilo, 2-pentilo, 3-pentilo, neopentilo, hexilo, heptilo, octilo y similares. El término "cicloalquilo" incluye tales grupos como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo y similares. El término "alquenilo" incluye tales grupos como etenilo, propenilo, 2-butenilo, y similares. El término "alquinilo" incluye tales grupos como etinilo, propinilo, 1-butinilo, y similares. t El término "arilo" se refiere a un anillo aromático o anillo heteroaromático e incluye tales grupos como furilo, pirrolilo, tienilo, piridinilo, tiazolilo, oxazoilo, isoxazolilo, isotiazolilo, imidazolilo, pirazolilo, fenilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, tiadiazolilo, oxadiazolilo, naftilo, indanilo, fluorenilo, quinolinilo, isoquinolinilo, benzodioxanilo, benzofuranilo, benzotienilo y similares . El término "opcionalmente sustituido" se refiere al reemplazo de uno o más, de preferencia de uno a tres, átomos de hidrógeno con uno o más sustituyentes . Tales sustituyentes incluyen tales grupos como alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, alquiltio de 1 a 4 átomos de carbono, hidroxi, nitro, halo, carboxi, ciano, haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, haloalcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, ainino, carboxamido, a- ino, mono (alquil de 1 a 4 átomos de carbono) amino, di jilquil de 1 a 4 átomos de carbono) amino, alquil de 1 a 4 átomos de carbono-sulfonilamino y similares . El término "heterociclo" se refiere a una estructura cíclica saturada que posee uno o más heteroátomos, tales como nitrógeno, oxigeno, azufre y similares, e incluye tales grupos como tetrahidrofurilo, morfolinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, homopiperazinilo, quinuclidinilo y similares. El término "alcoxi" incluye tales grupos como metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, ter-butoxi y similares . Los término "acilo" y "alcanoilo" incluyen tales grupos como formilo, acetilo, propanoilo, butanoilo, pentanoilo y similares. El término "halo" significa flúor, cloro, bromo y yodo. El término "alcanoiloxi" incluye tales grupos como formiloxi, acetoxi, n-propionoxi, n-butiroxi, pivaloiloxi, y grupos alcanoiloxi inferiores similares. Los términos "alquilo de 1 a 4 átomos de carbono opcionalmente sustituido" y "alquenilo de 2 a 4 átomos de carbono opcionalmente sustituido" se toman para dar a entender una cadena de alquilo o alquenilo que está opcionalmente sustituida con hasta dos grupos metilo o e n un grupo alcoxicarbonilo de 1 a 4 átomos de carbono. El término "(alquilo de 1 a 4 átomos de carbono)" como se utiliza en por ejemplo "aril (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono)", "(alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono) - (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono)", y similares, se refiere a una cadena de alquilo divalente, lineal o ramificada, saturada de uno a cuatro átomos de carbono que lleva por ejemplo arilo, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono y simi lares como un sustituyente e incluye tales grupos como por ejemplo bencilo, fenetilo, fenpropilo, a-metilbencilo, metoximetilo, etoxietilo y similares. El término "fenilo opcionalmente sustituido" se toma para dar a entender un radical fenilo opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, hidroxi, halo, nitro, trifluorometilo, sulfonamido, ciano, carbamoilo, mono (alquil de 1 a 4 átomos de carbono) amino, di (alquil de 1 a 4 átomos de carbono) amino, alquil de 1 a 4 átomos de carbono-sulfonilamino e indol-2-ilo. El término "amino protegido" se refiere a grupos protectores de amina usados para proteger el nitrógeno del anillo de ß-lactama durante las reacciones de preparación o subsecuentes. Ejemplos de tales grupos son bencilo, 4-metoxibencilo, 4-metóxifenilo o trialquilsililo, por ejemplo trimetilsililo . El término "carboxi protegido" se refiere al grupo protegido o bloqueado por un grupo protector convencional comúnmente usado para el bloqueo temporal del carboxi acidico. Ejemplos de tales grupos incluyen alquilo inferior, por ejemplo, ter-butilo, halo alquilo inferior sustituido, por ejemplo 2-yodoetilo y 2 , 2, 2-tricloroetilo, bencilo y bencilo sustituido, por ejemplo, 4-metoxibencilo y 4-nitrobencilo, difenilmetilo, alquenilo, por ejemplo alilo, trialquilsililo, por ejemplo trimetilsililo y ter-butildietilsililo y grupos protectores de carboxi similares.
El término "antagonista", como se utiliza en la descripción de esta invención, se toma para dar a entender un antagonista completo o parcial. Un compuesto que es un antagonista parcial en el receptor de vasopresina Via debe mostrar suficiente actividad antagonista para inhibir los efectos de la vasopresina o un agonista de vasopresina a una dosis aceptable. Mientras que un antagonista parcial de cualquier actividad intrínseca puede ser útil, los antagonistas parciales de por lo menos aproximadamente 50% de efecto antagonista son preferidos y los antagonistas parciales de por lo menos aproximadamente 80% de efecto antagonista son más preferidos. Los antagonistas completos del receptor de vasopresina Via son los más preferidos. DESCRIPCION DETALLADA DE LA INVENCION Ciertas clases de compuestos de la presente invención que tienen la fórmula I o II son preferidos. Las clases ilustrativas de tales compuestos se describen en los siguientes párrafos. Una clase de compuestos que tienen la fórmula I, en donde : (aa) A es RsO-; (ab) R6 es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; (ac) R6 es aril (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono) opcionalmente sustituido; (ad) A es un amino monosustituido de la fórmula XNH-; (ae) A es un amino disustituido que tiene la fórmula R5XN-; (af) A' es un amino monosustituido que tiene la fórmula X' H-; (ag) A' es un amino disustituido que tiene la fórmula R5'x'N-; (ah) A' es R6O-; (ai) R6' es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; (aj) R6' es aril (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono) opcionalmente sustituido; (ak) X es aril (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono) opcionalmente sustituido; (al) X es ' R7P.PN- (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono) ; (am) R7 y R8 son tomados conjuntamente con el átomo de nitrógeno unido para formar un heterociclo; (an) R5 y x son tomados conjuntamente con el átomo de nitrógeno unido para formar un heterociclo; (ao) el heterociclo es opcionalmente sustituido con un aril (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono) opcionalmente sustituido, el primer heterociclo Y o cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono; (ap) R2 es hidrógeno; (aq) R2 es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; (ar) R2 es alquilo de 1 a 2 átomos de carbono; (as) R3 es oxazolidin-2-on-3-ilo 4-sustituido; (at) R3 es oxazolidin-2-on-3-ilo 4, 5-disustituido; (au) R3 es oxazolidin-4-on-3-ilo 2-sustituido; (av) R3 es imidazolidin-4-on-3-ilo 2-sustituido; (aw) R3 es imidazolidin-4-on-3-ilo 1,2-disustituido; (ax) R3 es imidazolidin-2-on-l-ilo 5-sustituido; (ay) R3 es imidazolidin-4-on-l-ilo 4,5-disustituido; (az) R4 es 2-arilet-l-ilo opcionalmente sustituido; (ba) R4 es 2-arileten-l-ilo opcionalmente sustituido; (bb) R5' es'bencilo; (be) X' es el heterocicl .< =¥; (bd) X es aril (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono) opcionalmente sustituido; (be) arilo es fenilo opcionalmente sustituido; (bf) X' es R7 R8'N- (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono); (bg) X' es R7'R8'N-; (bh) R7 es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; (bi) R8' es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; ^ (bj) R7 y RE son tomados conjuntamente con el átomo de nitrógeno unido para formar un heterociclo; (bk) R7 y R8 son los mismos y son alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; (bl) R¾' y X' tomados conjuntamente con el nitrógeno al cual están unidos forman pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo; en donde el pirrolidinilo, piperidinilo o piperazinilo está opcionalmente sustituido con el segundo heterociclo Y' o con R7R8N- (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono); (bm) R5' y X' tomados conjuntamente con nitrógeno al cual están unidos forman piperidinilo opcionalmente sustituido en la posición 4 con hidroxi, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalguilo de 3 a 8 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, (alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono) carbonilo, (hidroxi (alquiloxi de 1 a 4 átome 5 de carbono) )- (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono), G7 RR¾-(al uilo de 1 a 4 átomos de carbono), fenilo, fenil (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono), fenil (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono) opcionalmente sustituido, furil (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono), piridiníl (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono), tienil (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono), o piperidin-l-il (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono). (bn) Ry y X' tomados con untamente con el nitrógeno al cual están unidos forman piperazinilo opcionalmente sustituido en la posición 4 con alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, fenilo opcionalmente sustituido, fenil (alquilo de l a 4 átomos de carbono) opcionalmente sustituido, - (alquil de 1 a 5 átomos de carbono) acetamid-2-ilo, - (cicloalquil de 3 a 8 átomos de carbono) acetamid-2-ilo, R7ReN- o (alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono) carbonilo; y (bo) R5' y X' tomados conjuntamente con el nitrógeno al cual están unidos forman homopiperazinilo opcionalmente sustituido en la posición 4 con alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, fenilo o fenil (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono); Es apreciado que las clases de compuestos descritos en lo anterior pueden ser combinadas para formar clases ilustrativas adicionales. Un ejemplo de tal combinación de clases puede ser una clase de compuestos en donde A es un amino monosustituido'.' que tiene la fórmula XNH-, donde X es aril (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono) opcionalmente sustituido, y A' es un amino disustituido que tiene la fórmula R5'x'N-, donde R5' y X' son tomados conjuntamente con el átomo de nitrógeno unido para formar un heterociclo, tal como piperidina, piperazina y similares. Combinaciones adicionales de las clases de compuesto descritos en lo anterior son contempladas en la presente invención. Las clases ilustrativas adicionales de compuestos son descritas por los compuestos que tienen la fórmula III: en donde: Ar es fenilo opcionalmente sustituido, piridinilo opcionalmente sustituido, furilo opcionalmente sustituido, o tienilo opcionalmente sustituido; R2 es hidrógeno; A es X H-; A' es X'NH-; A' es R5'x'N-; n es 0, 1 o 2; X es arii'íalquilo de 1 a 4 átomos de carbono) opcionalmente sustituido y arilo es fenilo sustituido; A' es R6O-; R6' es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; X' es R Re'N-; X' es aril (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono} opcionalmente sustituido; X' es el segundo heterociclo Y' ; R y X' son tomados con untamente con el átomo de nitrógeno unido para formar piperidinilo, piperazinilo u homopiperazinilo; en donde el piperidinilo, piperazinilo u homopiperazinilo está opcionalmente sustituido con alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, el segundo heterociclo Y', aril (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono) opcionalmente sustituido, R^R8!!-, R7R8N-(alquilo de 1 a 4 átomos de carbono) o R7R8N-C (O) - (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono); R8' es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, arilo opcionalmente sustituido, aril (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono) opcionalmente sustituido; y R7' y R8' son tomados conjuntamente con el átomo de nitrógeno unido para formar un heterociclo seleccionado del grupo que consiste de pirrolidinilc, piperidinilo, morfolinilo y piperazinilo; donde el piperazinilo está opcionalmente sustituido en la posición 4 con alquilo de 1 a 4 átomos de carbono. Las clases ilustrativas adicionales de compuestos son descritas por los compuestos que tienen la fórmula IV: IV en donde: Ar es fenilo opcionalmente sustituido, piridinilo opcionalmente sustituido, furilo opcionalmente sustituido o tienilo opcionalmente sustituido; R2 es hidrógeno; A es XNH-; n' es 1, 2 o 3; X es aril (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono) opcionalmente sustituido y arilo es fenilo sustituido; R6' es R8' es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, arilo opcionalmente sustituido, aril (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono) opcionalmente sustituido; y R7' y R8' son tomados conjuntamente con el átomo de nitrógeno unido para'.' formar un heteroc L-clo seleccionado del grupo que consiste de pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo y piperazinilo; donde el piperazinilo está opcionalmente sustituido en la posición 4 con alquilo de 1 a 4 átomos de carbono. Las siguientes Tablas 1-5 son ilustrativas de compuestos contemplados que están dentro del alcance de la presente invención.
Tabla 1. Derivados de ácido 2- [3- (oxazolidin-2-on-3-il) azetidinon-l-il] alcanodioico. n R» R11 A ?' Ar 0 H benzofur-2-ilo 3-yodofenllo 2- ípiperidin-1-11) etilamlno 4- (plrrolldln-l-il)piperazin-l- fur-3-llo ilo 0 metilo t -T-ilo 4-fluorofenilo 4- tplperidin-l-il)plperidin-l- 4- [3-trifluoroEeniDpiperazin-l- pirrol-2- 11o ilo ilo 0 etilo benzotien-5-llo 4-cianofenilo 4- (feniletil)piperazln-l-llo 4- (benciloxicarboniDpiperazin-l- pirrol-3- ilo ilo 1 metilo benzotien-3-ile fenilo fur-2-ilmetilamino 4-l2-<2- piridin-2- hidro ietoxi) etil] pipe-azin-l-llo lio 1 tien-2-ilo metoxlearbonilo 4Í3- 4-(3,4- piridin-4- ttifluoroirietilfenil)pip mettlendioxibenciUpipe.azin-l- ilo 1-ilo ilo 1 naft-2-ilc 4-etilaminofenllo 4 (benciloxicarbonil 4- fenllpiperazin-l-ilo tiazol-2- 1-ilo ilo 2 metilo 3-fenilprop-l- 2-isobutoxicarbonllo 4-12-12- 4- (3-fenilprop-2-enil]piperazin- tiazol-4- 11o hidroxietoxijetillpiperazin-l- 1-ilo 11o 11o 2 etilo 2-fenet-l-ilo 2- 4-bencilpiperazin-l-ilo 4-etilpiperazin-l-llo tiazol-5- metanosul tonilaminofenilo ilo 2 metilo 3- ciclohexllo 4- (3,4- 2- (dimetilainino) etllamino oxazol-2- leopropilbencilo metilendioxibenciUplperazin- ilo l-llo donde R es hidrógeno Tabla 2. Derivados de ácido 2- [3- (cxazolidin-4-on-3-il) azetidinon-l-il] lcanodioi n H* R" A A' Ar 0 etilo 4-fluorcbencilo 4-fenilplperazin-l-ilo 4- (pirrolidin-l-ilcarbonilmetil)piperazln-l-ilo oxazol-4-ilo . 0 H bencilo 4- O-íenilprop-.-enlllplperazin-l-ilo 4-(l-iwstüpiperidin-4-il)piperazin-l-ilo oxazol-5-ilo ¦ 0 metilo 4-roetoxifenilo 4-etilpiper»zln-l-ilo 4-butilpiperazin-l-ilo isoxazol-3-ilo 1 H 3-clorofenilo 2- (dimetilamíno) etllamino 4-l«opropilpiperazin-l-ilo isoxazol-4-ilo 1 metilo 2-etilfenilo 4- (pirrolidin-1- 2- (piperid n-1-il!etilamino ieoxazol-S-ilo donde R es hidrógeno Tabla 3. Derivados de ácido 2- [3- (succinimid-l-il) azetidinon-l-il] alcanodioico n R» R" A A' 1 Ar 0 H naft-2-ilo l-bencilpiperidin-4-ilamino 4-(3-trifluorofenil)piperazin-l-ilo pirazol-5-ilo 0 etilo propilo N-bencil-2- ídimetilamino) etllamino 4- (benciloxicarbonil)piperazin-l-ilo pirimidin-2-ilo 0 metilo 3-cloronaft-l-ilo 3-piridilroetilamino 4 [2- (2-hidroxietoxi)etil]pipeca-in-l-ilo pirimidin-4-ilo 1 etilo etilo 4- lciclohexil!piperazin-1-ilo 4-bencilpiperazin-l-ilo pirimidin-5-ilo 1 K 6-metoxinaft-2- 4-(2-ciciohexiletil)piperazin-l-ilo 4-O,4-metilendioxibencil)pipera_in-l-il0 tiadlazol-3-llo ilo 1 metilo metilo 4- 12- !mcirfolin-4-il)etil)piperazin- 4-fenílpiperazin-l-ilo oxadlazo.-3-ilo 1-ilo 1 H ¾-aminonaft-l-ilo 4- (4-teí-butilbencil)piperazin-l-ilo 4- (3-£enilprop-2-enil)piperazin-l-ilo quinolin-2-ilo 2 metilo etoxicarbonllo 4-12- (piperidiii-l-il) etillpiperazin- 4-etilpiperazin-l-ilo quinolln-3-ilo 1-ilo 2 etilo isopropilo 4- [3- (piperidin-1- 2- (dimetllamino) etilamlno quinolin-4-ilo il)propil]piperazin-l-llo 2 metilo ter- 4-[2-(N, - (plrrolldln-l-ilcarbonilmetil)piperazin-l- Í3oquinolin-l- butoxicarbonilo dipropilamino) etill iperazin-1-1lo ilo ilo 10 Tabla 4. Derivados de ácido 2- [3- (imidazol-2-on-l-il) azetidinon-l-il] alcanodioico. a R' R" Ru A ?' Ar 0 H 3-nitrofenilo propll ter 4-[3- (N, - 4- (l-metilplperidin-4- natt-l-llo dletilamino) ropiljpiperazln- il)piperazin-l-ilo 1-ilo 0 etilo 3- (ticbenciUprop- naft-l-ilo benciloxicarbonilo 4-12- 4-butilpiperazin-l-ilo natt-2-ilo 1-ilo Idlmetllamlno) etillpiperaztn- 1-ilo 0 meti lo fenoxicarbenilo etilo H 4-13- (pirrolidin-1- 4-iaopropilpiperazin-l- 2-fluoto£enilo ll)ptopillpiperazin-l-ilo llo 1 metilo 2-metoxicarbonil- naf'.-2-ilo 4- 4- (ciclohexilmetil)piparazin- 4-piridilmetilamino 3-clorofenilo etilo isopropilbencilo icar- 1-ilo bonilo 1 etilo metilo 3-metoxibenciloxicar- 4-ciclopentilpiperazin-1-ilo 3r'(dimetilamino) pro- 4-bromofenilo metansulfonilfenilo bonilo pilamino 1 H Isopropllo 2- 2-butoxibenciloxicar- 4- [2- (pirrolidin-l- l-bencilpiperidin-4- 2-metilfenllo cloronaft- bonilo il) etil]piperazin-l-ilo ilamino 1-ilo 1 etilo 3-aminofenilo 6- 3-clorobenciloxicar- 4- [2- (tien-2- N-benoil-2- 3- nwtoxinaft- bonllo il)etil]piperazin-l-ilo (dimetilamino) etllamlno lsopcopilfenilo 2-ilo 2 H 2-eianofenilo isobutilo 3-fluoro-5- 4- [3- (tenilpropillpiperazin- 3-piridylmetllamino 2-propoxlfenilo metoxibenci1oxicar- 1-ilo bonilo 2 metilo 3-metiltiobutilo 5- 3-cianobenc loxicar- 4-[2-(N,N- 4-ciclohexilpiperazin-l- 3-metoxifenllo am nonaít- bonilo dietilamino)etillpiperazin-l- ilo l-llo ilo 2 H 4-hidroxifenilo butilo Metilo 4-bencilhomopiperazin-l-ilo 4-(2- 2-etiltlofenilo ciclohexil«tll)piperazin- 1-ilo donde Rll es hidrógeno Tabla 5. Derivados de ácido 2- [3- (imidazol-5-on-l-il) azetidinon-l-il]alcanodioico n R" Ru A A' Az 0 metilo 2-fluoro-4- 3-aminobenciloxicar- 4- 4-[2-(morfolin-4- 4-metiltiofenilo roetoxifenilo bonilo (bisfenilmetiljpiperazin- ll)etlllPiperazin-l-ilo 1-ilo 0 etilo 3-etoxifenilo 2-hidroxlbenciloxicar- 3- (4-metilpiperazin-l- 4- (4-ter-butilbenciDpiperazln-l- 2-nitrofenilo bonilo iljpropilamino ilo D metilo 2-metllfentlo 3-etilaminobenciloxicar- ! +)-3<S)-l- 4-(2-(pipei:idin-l- 2-carboxlfenilo bonilo bencilpicrolidin-3-ilamino il)etil)piperazin-l-ilo 1 H 2-metoxifenilo 4- 2-piridilmetilamino 4-[3-!piperidin-l- 3- dimetilaminobenciloxicar- iUpropill lperazin-l-llo carboxamidofenilo bonilo 1 H 3-etoxiferiilo metilo 4-etilpiperazin-l-ilo 4-[2r.- 2,3- (diisopropilamino) eti11 plperazin- difluorofenilo 1-ilo 1 H 3- bencilo 2- (dimetilamino) etilamino 4-[3- 3,5- isopropilfenilo Edietilamino)propil]piperazin-l- diclorofenilo ilo 1 H 4-clorofenilo lsopcopcxicarbonilo 4- (pitrolidin-1- 4- (2-dimetilaminoetil)piperazin- 3-cloro-4- ilcarbonilmetiDpiperazin- 1-ilo bromofenilo 1-ilo 2 etilo 2-cloro-4- propoxicarbonilo 4- (l-metilpiperidin-4- 4-[3-(pirrolidin-l- 5,6-dicloto-3- bromofenilo ilí iperazin-l-ilo il)propillplperazln-l-ilo yodofenllo 2 H 2~etil-3- etoxlcarbonilo 4-butllplperazln-l-llo 4- (ciclohexllmetil)piperazin-l- 2,4-dimetiltenilo broroofenilo 11o 2 etilo 2-cloro-4- roeto lcarbóni lo 4-isopropilpiperazin-l-ilo 4- <2-dimetilaminoetil)piperazin- 3-nwtll-4- bromofenllo 1-ilo ísopcopoxlfenilo Los compuestos de la presente invención están comprendidos de un núcleo de azetidinona, el núcleo que lleva carbonos asimétricos en las posiciones 3 y 4 como es ilustrado por las siguientes estructuras: Los compuestos de la invención, por lo tanto, pueden existir como diastereómeros individuales, mezclas de diastereómeros, o como una mezcla racémica, todos los cuales son útiles y parte de la invención. Se prefiere que el núcleo de azetidinona de los compuestos de la invención exista en una forma diastereómerica individual. Es más preferido que el núcleo de azetidinona exista como el (3S, 4R) -diastereómero .
Es apreciado que, excepto cuando A=A' y n=0, el carbono que lleva R2 también es asimétrico. Además, cuando R3 es oxazolidin-2-on-3-ilo 4-sustituido, la posición 4 de ese anillo es asimétrica. Además, cuando R3 es oxazolidin-4-on-3-ilo 2, 5-disustituido o imidazolidin-4-on-3-ilo 1,2,5-trisustituido, los 2- y 5-carbonos de esos anillos son asimétricos. Finalmente, cuando R3 es succinimido y uno de R14 y R15 es hidrógeno, el carbono que lleva el sustituyente no de hidrógeno también es asimétrico. Mientras que los compuestos que poseen todas las combinaciones de pureza estereoquímica son contemplados por la presente invención, es apreciado que en muchos casos por lo menos uno de estos centros quirales descritos en lo anterior pueden estar presentes en una configuración absoluta individual. Los compuestos de esta invención son útiles en métodos para el antagonismo del receptor de vasopresina vaa. Tal antagonismo es útil en el tratamiento de una variedad de desórdenes que se han enlazado a este receptor en mamíferos. Se prefiere que el mamífero que es tratado por la administración de compuestos de esta invención sea humano. Puesto que algunos de los compuestos de esta invención son aminas, ellos son de naturaleza básica y por consiguiente reaccionan con cualquiera de un número de ácidos inorgánicos y orgánicos para formar sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables . Debido a que algunas de las aminas libres de los compuestos de la invención son tipicamente aceites a temperatura ambiente, es preferible convertir las aminas libres a sus sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables para facilidad del manejo y administración, puesto que estas últimas son rutinariamente sólidas a temperatura ambiente. Los ácidos comúnmente empleados para formar tales sales son ácidos inorgánicos tales como ácido clorhídrico, ácido bromhidrico, ácido yodhidrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico y similares, y ácidos orgánicos, tales como ácido £-toluensulfónico, ácido metanosulfónico, ácido oxálico, ácido £-bromofenilsulfónico, ácido carbónico, ácido succinico, ácido citrico, ácido benzoico, ácido acético y similares. Ejemplos de tales sales f rmacéuticamente aceptables son el sulfato, pirosulfato, bisulfato, sulfito, bisulfito, fosfato, monohidxogenofosfato, dihidrogenofosfato, ' '· metafosfato, pirofosfato, cloruro, bromuro, yoduro, acetato, prepionato, decanoato, caprilato, acrilato, formiato, isobutirato, caproato, heptanoato, propiolato, oxalato, malonato, succinato, suberato, sebacato, fumarato, maleato, butino-1, -dioato, hexino-1, 6-dioato, benzoato, clorobenzoato, metilbenzoato, dinitrobenzoato, hidroxibenzoato, metoxibenzoato, ftalato, sulfonato, xilenosulfonato, fenilacetato, fenilpropionato, fenil-butirato, citrato, lactato, ß-hidroxibutirato, glicolato, tartrato, metanosulfonato, propanosulfonato, naftalen-1-sulfonato, naftalen-2-sulfonato, mandelato y similares. Las sales farmacéuticamente aceptables preferidas son aquellas formadas con ácido clorhidrico, ácido trifluoroacético, ácido maleico o ácido fumárico. Los ésteres y amidas de ácido 2- (azetidinon-1-il) alcanodioico de las fórmulas I y II son preparados mediante síntesis bien conocidas en la técnica. Como es ilustrado para compuestos de la fórmula I, los ésteres de ácido 2- (azetidinon-l-il) alcanodioico son obtenibles mediante la cicloadición 2+2 de un derivado de ácido acético apropiadamente sustituido (i) y una éster imina (ii) como es descrito en el Esquema de Síntesis I, donde Z es un grupo saliente, y el número entero n y las porciones A, A' , R2, R3 y R4 son como se describen previamente. El término "grupo saliente" como se utiliza en la presente se refiere á un sustituyente, tal cómo halo, aciloxi, benzoiloxi y similares, presente en un átomo de carbono activado que puede ser reemplazado por un nucleófilo. La química descrita en el Esquema de Síntesis I es aplicable a i mi ñas (ii) que llevan porciones éster, tioéster o amida. Esquema de Síntesis I i il I La preparación de las iminas apropiadas (ii) y la mayoría de los haluros o anhídridos de acetilo requeridos (i) , asi como el procedimiento de cicloadición, son generalmente descritos en las patentes norteamericanas Nos. 4,665,171 y 4,751,299, incorporadas en la presente por referencia. La síntesis análoga de los compuestos de la fórmula II puede ser realizada por este proceso usando las iminas de aminoácido sustituidas con alcoxi apropiadas.
Aquellos compuestos de las fórmulas I y II de la invención que requieren que R3 sea oxazolidin-2-on-3-ilo 4-sustituido o imidazolidin-2-on-3-ilo 1, , 5-trisustituido son preparados a partir del haluro o anhídrido de (oxazolidin-2-??-3-ilo 4-sustituido) o (imidazolidin-2-on-3-il 1,4,5-trisustituido) -acetilo. El haluro o anhídrido de ácido está disponible de una glicina apropiadamente sustituida. La glicina primero es convertida al carbamato y luego reducida para proporcionar el alcohol correspondiente. El alcohol luego es ciclizado a la oxazolidin-2-ona 4-sustituida, que es subsecuentemente N-alquilada con un éster de ácido haloacético. El éster es hidrolizado, y el ácido resultante es convertido al haluro o anhídrido de acetilo (i) . Aquellos compuestos de la invención que requieren que R3 sea oxazolidin-4-on-3-ilo 2, 5-disustituido o imidazolidin-4-on-3-ilo 1, 2, 5-trisustituido son preparados de los cloruros o anhídridos de (oxazolidin-4-on-3-il 2,5-disustituido) - o (imidazolidin-4-on-3-il 1,2,5-trisustituido) acetilo correspondientes, respectivamente. La química para preparar estos reactivos se describe en la patente norteamericana No. 4,772,694, incorporada en la presente por referencia. Brevemente, la oxazolidinona o imidazolidinona requerida es obtenida de un or-hidroxiácido o un a-aminoácido, respectivamente. Las imidazolonas se preparan al convertir el a-aminoácido, (R11) -CH (NH2) C02H, a una amida protegida con amino y luego al condensar la amida con un aldehido, (R10)-CHO, en la presencia de un ácido para formar la imidazolidin-4-ona 3-protegida, donde R10 y Rn son como se definen en lo anterior. La posición 1 puede ser funcionalizada con un reactivo apropiado para introducir R1Z y la p<%sición 3 desprotegida, en donde R12 es como se define en lo anterior. El anillo de imidazolidin-4-ona luego es alquilado con un éster de ácido haloacético, el éster desesterificado y el ácido acético resultante convertido al haluro o anhidrido de ácido deseado (i) . Las oxazolidinonas requeridas se preparan de una manera análoga del a-hidroxiácido correspondiente, (Ru) -CH(OH)C02H. Aquellos compuestos de la invención que requieren que R3 sea succinimido se preparan del haluro o anhidrido de 2- (succinimido) acetilo correspondiente. La quimica para preparar estos reactivos se describe en la patente norteamericana No. 4,734,498, incorporada en la presente por referencia. Brevemente, estos reactivos se obtienen del ácido tartárico o, cuando uno de R10 y R11 es hidrógeno, del ácido málico. El ácido tartárico es acilado u O-alquilado, el ácido diacil o di-O-alquil tartárico correspondiente es tratado con un anhidrido de ácido para formar el anhidrido succinico, y la reacción de este anhidrido succinico con un éster de glicina para formar primero el semiéster de amida no cíclico que luego es ciclizado al éster de ácido succinimidoacético 3, 4-disustituido. El grupo éster es desesterificado y el ácido resultante convertido al haluro o anhídrido de ácido correspondiente (i) . El haluro o anhídrido de succinimidoacetilo mono sustituido es obtenido con ácido málico por medio de la formación de anhídrido succinico seguido por la formación de succinimida, como es descrito en lo anterior. Aquellos compuestos de la invención que requieren que R3 sea una amina N-sustituida o una urea N' -sustituida se pueden preparar a partir de los análogos de 3-amino protegidos de ftalimido correspondiente. El grupo protector de ftalimida puede ser retirado utilizando procedimientos convencionales, tal como mediante el tratamiento con hidrazina, y similares. Una vez liberada, la amina puede ser alquilada con cualquiera de una variedad y haluros y sulfatos de alquilo y cicloalquilo, tal como yoduro de metilo, isopropilbromuro, sulfato de dietilo, ciclopropilmetil-bromuro, ciclopentilyoduro y similares . Tales aminas también pueden ser aciladas con haluros de ácido, anhídridos de ácido, isocianatos, isotiocianatos, tal como cloruro de acetilo, anhídrido propiónico, metilisocianato, 3-trifluorometilfenilisotiocianato y similares . Las bases que son usadas en el Esquema de Síntesis I incluyen, entre otras, aminas terciarias alifáticas, tales como trimetilamina y trietilamina, aminas terciarias cíclicas, tales como N-metilpiperidina y N-metilmorfolina, aminas aromáticas, tales como piridina y lutidina, y otras bases orgánicas tales como 1, 8-diazabiciclo [5, 4, 0] undec-7-ene (DBU) . Los solventes útiles para las reacciones descritas en el Esquema de Síntesis I incluyen, entre otros, dioxano, tetrahidrofurano, éter dietilico, acetato de etilo, diclorometano, cloroformo, tetracloruro de carbono, benceno, tolueno, acetonitrilo, sulfóxido de dimetilo y N, N-dimetilformamida . Alternativamente, los compuestos de las fórmulas I y II se pueden preparar por medio de la ciclización N-C(4), como es ilustrado para los compuestos de la fórmula I en el Esquema de Síntesis II, por medio de la ciclización de ß-hidroxi amidas iii, donde R2, R3, R1, A y A' son como se describen previamente, de acuerdo con el procedimiento de Townsend y Nguyen in J. A . Chem. Soc. 1981, 103, 4582 y Miller y Mattingly in Tetra. 1983, 39, 2563, las descripciones de las cuales son incorporadas en la presente por referencia. La sintesis análoga de compuestos de la fórmula II se puede realizar mediante la ciclización de ß-hidroxi amidas de aminoácidos alcoxy-sustituidos.
Esquema de síntesis II El anillo de azetidinona también se puede preparar con un déficit de sustituyentes R3, R4 o el ácido -alcanodioico R2-sustituido o porción de ácido alcoxialcanoico, pero que posee sustituyentes capaces de ser elaborados a través de la transformación química subsecuente a tales compuestos descritos para los compuestos de las fórmulas I y II. En general, las azetidinonas se pueden preparar por medio de la ciclización N-C(4), tal como la ciclización de acilhidroxamatos iv a intermediarios de azetidinona v, como es representado en el Esquema III, donde R2, R3, R4, A y A' son como se definen en lo anterior de acuerdo con el procedimiento de Mattingly y colaboradores en J. Am. Chem. Soc. 1979, 101, 3983 y Accts. Chem. Res. 1996, 19, 49, las descripciones de las cuales son incorporadas en la presente por referencia. Es apreciado que otros hidroxamatos, tales como alquilhidroxamatos, aril hidroxamatos y similares, son adecuados para llevar a cabo la ciclización.
Esquema de Síntesis III ¡v v I La transformación química subsecuente de la aciloxiazetidinona v para introducir por ejemplo una porción de ácido alcanodioico R2-sustituido usando procedimientos convencionales proporcionará ilustrativamente los compuestos de la fórmula I. La síntesis análoga de compuestos de la fórmula II se puede realizar mediante este proceso usando un ácido alcoxialcanoico R2-sustituido . Una ciclización alternativa para formar azetidinonas intermediarias, que pueden ser además elaboradas a compuestos de las fórmulas I y II, puede surgir mediante la ciclización oxidante de acilhidroxamatos vi a azetidinonas intermediarias vii, como es ilustrado en el Esquema de Síntesis IV, donde R3 es como se define en lo anterior, de acuerdo con el procedimiento de Rajendra y Miller en J. Org. Chem. 1987, 52, 4471 y Tetrahedron Lett. 1985, 26, 5385, las descripciones de las cuales son incorporadas en la presente por referencia. El grupo R en el Esquema IV representa una porción alquilo o arilo seleccionada para proporcionar R4, como se define en lo anterior, en la transformación subsecuente. Por ejemplo, R puede ser el grupo PhCH2-, como en vii-a, tal que la eliminación oxidante de HBr proporcionará el R* deseado, un grupo estirilo, como en v±i-b. Es apreciado que la elaboración de R a R4 no es necesariamente realizada inmediatamente subsecuente a la ciclización y puede ser reali2ada convenientemente después de otras etapas en la sintesis de los compuestos de las fórmulas I y II. Además es apreciado que las alternativas a los acilhidroxamatos mostrados, tales como alquilhidroxamatos, arilhidroxamatos y similares, son adecuados para llevar a cabo la ciclización.
Esquema de Sintesis IV vil-» YM-b Otros intermediarios útiles, tal como el azetidinona-4-carboxaldehido viii ilustrado en el Esquema de Sintesis V para la preparación por ejemplo de los compuestos de la fórmula I, se pueden elaborar adicionalmente a azetidinonas 4- (R4) -sustituidas por medio de una reacción de olefenización. El grupo R en el Esquema V es seleccionado tal que en la olefinación exitosa del carboxialdehido, el grupo resultante R-CHCH- corresponde a la porción alquilo o arilo deseada R4, como se define en lo anterior. Tales reacciones de olefinación puedé"- ser realizadas mediante cualquiera de la variedad de procedimientos conocidos, tal como mediante la olefinación de ittig, olefinación de Peterson y similares. El Esquema de Síntesis V ilustra la olefinación de Wittig correspondiente con el fosforano ix. La síntesis análoga de los compuestos de la fórmula II se puede utilizar mediante este proceso usando un derivado de azetidinona-4-carboxialdehido alcoxi-sustituido apropiado. Esquema de Síntesis V vüi ix Todavía otros intermediarios útiles, tales como los derivados de ácido azetidinonil acético x, se pueden convertir en compuestos de la fórmula I y II, como es ilustrado por los compuestos de la síntesis de los compuestos de la fórmula I en el Esquema de Síntesis VI. La introducción de una porción R2, y un derivado de ácido carboxílico A'-C (O) -((¾)„- para compuestos de la fórmula I, o un derivado de ácido alcoxialcanoico R6O-(CH2)n- para compuestos de la fórmula II, se puede realizar mediante la alquilación del anión de x, donde lós números enteros n y n' y los grupos R2, R3, R4, R6', A y A' son como se define en lo anterior. Esquema de Síntesis VI I El derivado de ácido acético z es desprotonado y subsecuentemente alquilado con un haluro de alquilo correspondiente a R2-Z, donde Z es un grupo saliente, para proporcionar el intermediario ati. Ilustrativamente, el anión de xi puede ser alquilado con un compuesto Z' - (CH2)nCOA' , donde Z' es un grupo saliente, para proporcionar compuestos de la fórmula I. Es apreciado que el orden de introducción de ya sea el sustituyente R2 o el derivado de ácido -(CH2>r.COA' , o el derivado de ácido alcoxialcanoico -(CH2)nOR6~, es convenientemente seleccionado por la persona experta y tal orden de introducción puede ser diferente de cada compuesto de la fórmula I o fórmula II. Una solución del derivado de ácido 2- (3, -disustituido azetidin-2-on-l-il) acético x o xi en un solvente apropiado, tal como tetrahidrofurano, dioxano o éter dietilico es tratada con una base no nucleofJJ ica para generar el anión de x o xi, respectivamente. Las bases adecuadas para esta transformación incluyen diisopropilamida de litio, 2, 2, 6, 6-tetrametilpiperidinamida de litio, o bis (trimetilsilil) amida de litio. El anión luego es desplazado con un electrófilo apropiado para proporcionar los compuestos deseados. Los electrófilos ilustrativos representados por las fórmulas R2-Z, R5'x' N-C (O) - (CH2) n-Z o R6'o-C (O) - (CH2)n-Z proporcionan los compuestos correspondientes xi o I, respectivamente. La sintesis análoga de los compuestos de la fórmula II se puede realizar mediante este proceso al usar un electrófilo representado por la fórmula R6'o-{CH2)n-Z. Como es discutido en lo anterior, los compuestos preparados como es descrito en los Esquemas de Sintesis I, II, III, IV, V y VI' pueden ser diastereómeros puros, mezclas de diastereómeros o racematos. La composición estereoquímica actual del compuesto será dictada por las condiciones de reacción especificas, la combinación de los sustituyentes y la estereoquímica de los reactivos empleados. Es apreciado que las mezclas diastereoméricas pueden ser separadas por cromatografía o cristalización fraccionada para proporcionar diastereómeros individuales, si es deseado. Particularmente, las reacciones descritas en los Esquemas de Síntesis III, IV y VI crean un nuevo centro quiral en el carbono que lleva R2, excepto cuando n=0 y" ;A=A' . Los compuestos de la fórmula I que son semiésteres^ de ácido 2- (3, 4-disustituido azetidin-2-on-l-il) alcanodioico, tales como los compuestos I-a donde A' es R6'o-, mientras que útiles como agentes de vasopresina Via en su derecho propio, también pueden ser convertidos a los ácidos semicarboxílicos correspondientes xii, donde el número entero n y los grupos R2, R3, R4, R5', R6', A y X' son como se definen previamente, como es ilustrado en el Esquema de Síntesis VII. Estos intermediarios son útiles para la preparación de otros compuestos de la invención tales como I-b donde a' es R5'x'N-. Es apreciado que la transformación ilustrada en el Esquema de Síntesis VII es igualmente aplicable para la preparación de compuestos I donde A' es X'NH- o donde un R6O- es deseado. Esquema de Síntesis VII El ácido carboxilico necesario xii puede ser preparado del éster correspondiente por medio de la saponificación bajo condiciones estándares mediante el tratamiento con hidróxido seguido por la protonación del anión carboxilato resultante. Donde R6' es ter-butilo, el ést r I-a puede ser' desalquilado mediante el tratamiento con ácido trifluoroacético. Donde R6' es bencilo, el éster I-a puede ser desalquilado ya sea mediante la sujeción a condiciones de hidrogenólisis moderadas o mediante la reacción con sodio o litio elemental en amoniaco liquido. Finalmente, donde R6' es 2- (trimetilsilil) etilo, el éster I-a puede ser desprotegido y convertido en el ácido correspondiente xii mediante el tratamiento con una fuente de ion fluoruro, tal como fluoruro de tetrabutilamonio. La elección de las condiciones es dependiente de la naturaleza de la porción R6' y la compatibilidad de otra funcionalidad en la molécula con las condiciones de reacción. El ácido carboxilico xii es convertido a la amida correspondiente I-b bajo condiciones estándares bien conocidas en la técnica. El ácido primero puede ser convertido al haluro de ácido correspondiente, de preferencia el cloruro o fluoruro, seguido por el tratamiento con una amina primaria o secundaria apropiada para proporcionar la amida correspondiente. Alternativamente, el ácido puede ser convertido bajo condiciones estándares a un anhídrido mezclado. Esto típicamente es realizado al primero tratar el ácido carboxílico con una amina, tal como trietilamina, para proporcionar el anión carboxilato correspondiente. Este carboxilato luego se hace reaccionar con un haloformiato adecuado, por ejemplo cloroformiato de bencilo, cloroformiato de etilo o isobvt!ilcloroformiato, para proporcionar el anhídrido mezclado correspondiente. Este anhídrido luego se puede tratar con una amina primaria o secundaria apropiada para proporcionar la amida deseada. Finalmente, el ácido carboxilico puede ser tratado con un reactivo de acoplamiento de péptido típico tal como N, N' -carbonildiimidazol (CDI) , ?,?' -diciclohexilcarbodiimida (DCC) y clorhidrato de l-(3-dimetilaminopropil) -3-etilcarbodiimida (EDC) seguido por la amina apropiada de la fórmula R5XNH. Una forma soportada en polímero de EDC se ha descrito en Tetra e ron Letters, 34(48), 7685(1993), la descripción de la cual es incorporada en la presente por referencia, y es muy útil para la preparación de los compuestos de la presente invención. Es apreciado que la sustitución de una amina apropiada con un alcohol apropiado en el esquema de síntesis representado en lo anterior proporcionará los ásteres de la invención, por ejemplo, análogos de la invención I-a con un éster diferente R6O- . El ácido carboxilico alternativamente puede ser convertido en el éster ter-butilico correspondiente por medio del tratamiento del ácido con un catalizador de ácido, tal como ácido sulfúrico concentrado, y similar, y con isobutileno en un solvente adecuado, tal como dioxano y similar. La reacción de preferencia se lleva a cabo bajo presión de un recipiente apropiado, tal como una botella a presión, y similar. Los" tiempos de reacción de aproximadamente 18 horas ro_ son poco comunes. El éster deseado puede ser aislado de la capa orgánica después de la división de la mezcla de reacción entre un solvente orgánico adecuado, tal como acetato de etilo y similar, y una capa acuosa básica tal como hidróxido de sodio 1N y similar. Es apreciado que la transformación ilustrada en el Esquema de Síntesis VII también se puede usar para convertir en una manera análoga, el semiéster I donde A es R¾- al ácido correspondiente y subsecuentemente en los derivados X donde A es XNH-, R5XN- o un R60- diferente. Finalmente, es apreciado que la transformación y el Esquema de Síntesis VII también se puede usar para convertir de una manera análoga los ésteres de la fórmula II, donde A es R60-, a los ácidos correspondientes, y subsecuentemente en derivados de la fórmula II, donde A es XNH-, R5XN- o un R0- diferente. Los compuestos de las fórmulas I y II donde R4 incluye un espaciador de etenilo o etinilo, tales como por ejemplo, los compuestos I-c y I-d, respectivamente, se pueden convertir en los derivados de ariletilo correspondientes, compuestos I-e, por medio de la reducción, como es ilustrado por los compuestos de la fórmula I en el Esquema de Síntesis VIII. La conversión es realizada mediante la hidrogenación catalítica, y otras reducciones similares, donde el número entero n y los grupos R2, R3, A y A' son como se definen previamente. Los compuestos correspondientes de la íórmula II también se pueden convertir de los precursores etino y eteno en una manera análoga. La porción R representada en el Esquema VIII es seleccionada tal que el sustituyente R-CC-. R-CHCH-, o R-CH2CH2- corresponde al R4 deseado de las fórmulas I o II como es definido en lo anterior. Esquema de Síntesis VIII La hidrogenación del enlace triple o doble procede fácilmente sobre un catalizador de metal precioso, tal como paladio sobre carbón. El solvente de hidrogenación puede consistir de un alcanol inferior, tal como metanol o etanol, tetrahidrofurano, o un sistema de solventes mezclados de tetrahidrofurano y acetato de etilo. La hidrogenación se puede realizar a una presión de hidrógeno inicial de aproximadamente 20-80 p.s.i., de preferencia aproximadamente 50-60 p.s.i., a una temperatura de aproximadamente 0-60°C, de preferencia dentro del rango de temperatura ambiente a aproximadamente 40°C por aproximadamente 1 hora a aproximadamente 3 dias. Alternativamente, el espaciador de etinilo del compuesto I-c puede ser selectivamente reducido al espaciado1" de etenilo del compuesto I-d usando catalizadores venenosos tal como Pd en BaS04; catalizador de Lindlar y similares. Es apreciado que ya sea la geometría de doble enlace Z o E del compuesto I-d puede ser obtenida ventajosamente mediante la elección apropiada de las condiciones de reacción. La síntesis análoga de los compuestos de la fórmula II se puede realizar mediante este proceso. Los compuestos de la fórmula I y II donde R3 es ftalimido son convenientemente tratados con hidrazina o derivados de hidrazina, por ejemplo metilhidrazina, para preparar los derivados de ácido 2- (3-amino—4-sustituido azetidin-2-on-l-il)alcanodioico correspondientes xiii, como es ilustrado en el Esquema de Sintesis IX para compuestos de la fórmula i, donde el número entero n, y los grupos R2, R4, R12, A y A' son como se definen previamente. Este compuesto luego se puede tratar con un agente de alquilación o acilación apropiado para preparar las aminas o amidas correspondientes I-g, o alternativamente los intermediarios xiii pueden ser tratados con un isocianato apropiado para preparar las ureas correspondientes I-h. Esquema de Sintesis IX Las ureas I-h se preparan al tratar una solución de la amina apropiada xiii en un solvente adecuado, tal como cloroformo o diclorometano, con un isocianato apropiado, R"NCO. Si es necesario, un exceso del isocianato es empleado para asegurar la reacción, completa de la amina de partida. Las reacciones se realizan a aproximadamente la temperatura ambiente a aproximadamente 45°C, durante aproximadamente tres horas a aproximadamente tres dias. Típicamente, el producto puede ser aislado al lavar la reacción con agua y al concentrar los componentes orgánicos restantes bajo presión reducida. Cuando se ha usado un exceso de isocianato, sin embargo, una amina primaria o secundaria enlazada al polímero, tal como un poliestireno aminometilado puede ser convenientemente adicionado para facilitar la remoción del reactivo en exceso. El aislamiento de los productos de las reacciones donde un reactivo enlazado al polímero se ha usado es grandemente simpliiicado, requiriendo solamerte filtración de la mezcla de reacción y luego concentración del filtrado bajo presión reducida. Las aminas y amidas sustituidas I-g se preparan al tratar una solución de la amina apropiada xi.il en un solvente adecuado, tal como cloroformo o diclorometano, con un agente de acilación o alquilación apropiado, Rl2-C(0)Z o R12-Z, respectivamente. Si es necesario, un exceso del agente de acilación o alquilación es empleado para asegurar la reacción completa de la amina de partida. La reacciones se realizan aproximadamente en la temperatura ambiente a aproximadamente 45°C, durante aproximadamente tres horas a aproximadamente tres dias. Típicamente, el producto puede ser aislado al lavar la reacción con agua y al concentrar los componentes orgánicos restantes bajo presión reducida. Cuando se ha usado un exceso del agente de acilación o alquilación, sin embargo, una amina primaria o secundaria enlazada a polímero, tal como un poliestireno aminometilado, se puede adicionar convenientemente para facilitar la remoción del reactivo en exceso. El aislamiento de los productos de las reacciones donde un reactivo enlazado el polímero se ha usado es grandemente simplificado, requiriendo solamente filtración de la mezcla de reacción y luego la concentración del filtrado bajo presión reducida. La sintesis análoga de los compuestos de la fórmula II se puede realizar mediante este proceso. Las siguientes preparaciones y ejemplos ilustran adicionalmente la sintesis de los compuestos de esta invención y no se proponen para limitar el alcance de la invención de ninguna manera. A menos que se indique de otro modo, todas las reacciones se realizaron a temperatura ambiente, y todas las evaporaciones se realizaron in vacuo. Todos los compuestos descritos enseguida se caracterizaron mediante técnicas analíticas estándares, incluyendo la espectroscopia de resonancia magnética nuclear (1H MR) y el análisis espectral de masas (MS) . Ejemplo 1. Cloruro de (4 (S) -feniloxazolidin-2-on-3-il) acetilo . Una solución de 1.0 equivalente de ácido (4(S)-feniloxazolidin-2-on-3-ii) acético (Evans, patente norteamericana No. 4,665,171) y 1.3 equivalentes de cloruro de oxalilo en 200 mL de diclorometano se trató con una cantidad catalítica de dimetilformamida anhidra (85 pL/miliequivalente de derivado de ácido acético) dando por resultado emisión de gas vigorosa. Después de 45 minutos toda la emisión de gas ha terminado y la mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida para proporcionar el compuesto del titulo como un sólido blanquecino después del secado durante 2 h bajo vacio. Ejemplo 2. Procedimiento general para la formación de amida de un derivado de éster activado. ot-(3-trifluorometil)bencilamida de éster ß-t-butilico de ácido N-benciloxicarbonil-L-aspártico . Una solución de éster de a-?-hidroxisuccinimida de éster ß-t-butilico de ácido N-benciloxicarbonil-L-aspártico (1.95 g, 4.64 mmol, Advanced ChemTech) en 20 mL de tetrahidrofurano seco se trató con 0.68 mL (4.74 mmol) de 3- (trifluorometil)bencilamina. En la consumación (TLC, 60:40 hexanos/acetatos de etilo), la mezcla se evaporó, y el aceite resultante se dividió entre diclorometano y una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio. La capa orgánica se evaporó para dar 2.23 g (rendimiento cuantitativo) del compuesto del titulo como un sólido blanco; :H NMR (CDC13) d 1.39 (s, 9H), 2.61 (dd, J=6.5 Hz, J=17.2 Hz, 1H) , 2.98 (dd, J=3.7 Hz, J=17.0 Hz, 1H) , 4.41 (dd, J=5.9 Hz, J=15.3 Hz, 1H) , 4.50-4.57 (m, 2H), 5.15 (s, 2H) , 5.96-5.99 (m, 1H) , 6.95 (s, 1H), 7.29-7.34 (m, 5H) , 7.39-7.43 (m, 2H), 7.48-7.52 (m, 2H) .
Los Ejemplos 3-5 se prepararon de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 2, excepto que el éster de ot- -hidroxisuccinimida de éster ß-t-butilico de ácido -benciloxicarbonil-L-aspártico se reemplazó por el derivado de aminoácido apropiado y la 3- (trifluorometil) bencilamina se reemplazó con la amina apropiada. E emplo 3. a- [4- (2-feniletil) ]piperazinamida de éster p-t-butilico de ácido N-benciloxicarbonil-L-aspártico.
Ester de a-?-hidroxisuccinimida de éster p-t-butilico de ácido íf-toenciloxicarbonil-L-aspártico (5.0 g, 12 mmol, Advanced ChemTech) y 4- (feniletil)piperazina 2.27 raL (11.9 mmol) dieron 5.89 g (rendimiento cuantitativo) del compuesto del título como un aceite blanquecino; 2H NMR (CDC13) d 1.40 (s, 9H), 2.45-2.80 (m, 10H) , 3.50-3.80 (m, 4H), 4.87-4.91 (m, 1H) , 5.08 (s, 2H) , 5.62-5.66 (m, 1H) , 7.17-7.33 (m, 10H) . Ejemplo 4. a- (3-trifluorometil)bencilamida de éster ?-t-butílico de ácido N-benciloxicarbonil-L-glutámico. Ester de a-N- idroxisuccinimida de éster ß-t-butílico de ácido N-benciloxicarbonil-L-glutámico (4.83 g, 11.1 mmol, Advanced ChemTech) y 3- (trifluorometil) -bencilamina) 1.63 mL (11.4 mmol) dieron 5.41 g (98%) del compuesto del título como un sólido blanquecino; JH NMR (CDClj) d 1.40 (s, 9H), 1.88-1.99 (m, 1H) , 2.03-2.13 (m, 1H) , 2.23-2.33 (m, 1H) , 2.38-2.47 (m, 1H) , 4.19-4.25 (s, 1H) , 4.46-4.48 (m, 2H), 5.05-5.08 (m, 2H) , 5.67-5.72 (m, 1H) , 7.27-7.34 (m, 5H) , 7.39-7.43 (m, 2H), 7.48-7.52 (m, 2H) . Ejemplo 5. a- [4- (2-feniletil) ]piperazinamida de éster ?-t-butílico de ácido N-benciloxicarbonil-L-glutámico .
Ester de a-?-hidroxisuccinamida de éster y-t-butilico de ácido N-benciloxicarbonil-L-glutámico (5.0 g, 12 mmol, Advanced ChemTech) y 4- (feniletil)piperazina 2.19 mL (11.5 mmol) dieron 5.87 g (rendimiento cuantitativo) del compuesto del título como un aceite blanquecino; 1H NMR (CDC13) d 1.43 (s, 9» , 1-64-1.71 (m, 1H) ; 1.93-2.01 (m, 1H) ; 2.23-2.40 (m, 2H) ; 2.42-2.68 (m, 6H) ; 2.75-2.85 (ra, 2H) ; 3.61-3.74 (m, 4H) ; 4.66-4.73 (m, 1H) ; 5.03-5.12 (m, 2H) ; 5.69-5.72 (m, 1H) ; 7.16-7.34 (m, 10H) . Ejemplo 5A. Ester t-Butílico de N- [( 9H-Fluoren-9-il) metoxicarbonil] -O- (bencil) -D-serina . N- [ (9H-Fluoren-9-il) metoxicarbonil] -o- (bencil) -D-serina (0.710 g, 1.70 mmol) en diclorometano (8 mL) se trató con acetato de t-butilo (3 mL) y ácido sulfúrico concentrado (40 pL) en un matraz sellado a 0*C. En la consumación (TLC), la reacción se enfrió con diclorometano (10 mL) y bicarbonato de potasio acuoso saturado (15 mL) . La capa orgánica se lavó con agua destilada y se evaporó. El residuo resultante se purificó mediante la cromatografía en columna con evaporación instantánea (98:2 dicolometano/metanol) para producir el compuesto del título como un aceite incoloro (0.292 g, 77%); :H NMR (CDC13) d 1.44 (s, 9H) ; 3.68 (dd, J= 2.9 Hz, J-9.3 Hz, 1H); 3.87 (dd, J=2.9 Hz, J=9.3 Hz, 1H) ; 4.22 (t, J=7.1 Hz, 1H); 4.30-4.60 (m, 5H) ; 5.64-5.67 (m, 1H); 7.25-7.39 (m, 9H) ; 7.58-7.61 (m, 2H); 7.73-7.66 (m, 2H) .
Ej emplo 5B . Ester t-Butílico de O- (Bencil)-D-serina. El Ejemplo 5A (0.620 g, 1.31 mmol) en diclorometano (5 mL) se trató con tris (2-aminoetil) amina (2.75 mL) durante 5 h. La mezcla resultante se lavó dos veces con una solución reguladora de fosfato- (pH » 5.5), una vez con bicarbonato de potasio acuoso saturado, y se evapor para dar 0.329 g (rendimiento cuantitativo) del compuesto del titulo como un sólido blanquecino; :H NMR (CD3OD) d 1.44 (s, 9H) ; 3.48 (dd, J=J'=4.2 Hz, 1H); 3.61 (dd, J=4.0 Hz, J=9.2 Hz, 1H) ; 3.72 (dd, J=4.6 Hz, J=9.2 Hz, 1H) ; 4.47 (d, J=12.0 Hz, 1H) ; 4.55 (d, J=12.0 Hz, 1H); 7.26-7.33 (m, 5H) . Ejemplo 6. Procedimiento general para la formación de amida a partir de un ácido carboxilico. a- ( 3-Trifluorometil) bencilamida de éster p-t-butilico de ácido -benciloxicarbonil-D-aspártico . Una solución de 1 g (2.93 mmol) de monohidrato de éster p-t-butílico de ácido N-benciloxicarbonil-D-aspártico (Novabiochem) en 3-4 mL de diclorometano se trató wediante la adición secuencial de 0.46 mL (3.21 mmol) de 3-(trifluorometil)bencilamina, 0.44 g (3.23 mmol) de 1-hidroxi-7-benzotriazol y 0.62 g (3.23 mmol) de clorhidrato de l-[3-(dimetilamino) propil] -3-etilcarbodiimida . Después de por lo menos 12 horas a temperatura ambiente o hasta que se completa como es determinado mediante la cromatografía de capa fina (eluyente 95:5 de diclorometano/metanol) la mezcla de reacción se lavó secuencialmente con una solución de bicarbonato de sodio acuosa saturada y con agua destilada. La capa orgánica se evaporó para dar 1.41 g (rendimiento cuantitativo) del compuesto del titulo como un sólido blanquecino; ½ NMR '(CDC13) d 1.39 (s, 9H) ; 2.61 (dd, J=6.5, Hz, J=17.2 Hz, 1H); 2.98 (dd, J=4.2 Hz, J=17.2 Hz, 1H) ; 4.41 (dd, J=5.9 Hz, J=15.3 Hz, 1H) ; 4.50-4.57 (m, 2H) ; 5.10 (s, 2H); 5.96-6.01 (m, 1H) 6.91-7.00 (m, 1H) ; 6.91-7.00 (m, 1H) ; 7.30-7.36 (m, 5H) ; 7.39-7.43 (m, 2H) ; 7.48-7.52 (m, 2H) . Los Ejemplos 7 y 7A-7E se prepararon de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 6, excepto que el monohidrato de éster p-t-butilico de ácido N-benciloxicarbonil-D-aspártico se reemplazó por el derivado de aminoácido apropiado y la 3-(triflurometil) bencil amina se reemplazó con la amina apropiada . Ejemplo 7. a- ( 3-Trifluorometil) bencilamida de éster ?-t-butilico de ácido N-benciloxicarbonil-D-glutámico. Ester ?-t-butilico de ácido N-benciloxicarbonil-D-glutámico (1.14 g, 3.27 mmol) y 0.53 mL (3.70 mmol, Novabiochem) de 3- (trifluorometil) bencilamina dieron 1.67 g (rendimiento cuantitativo) del Ejemplo 7 como un sólido blanquecino. Ejemplo 7A. ?- (4-Ciclohexil)piperazinamida de éster a-t-butilico de ácido N-benciloxicarbonil-D-glutámico .
Ester a-t-butilico de ácido N-benciloxicarbonil-D-glutámico (1.36 g, 4.03 mmol) y 0.746 g (4.43 mmol) de 1-ciclohexilpiperazina dieron 1.93 g (98%) del Ejemplo 7A como un sólido blanquecino; *H NMR (CDC13) d 1.02-1.12 (m, 5H);1.43 (s, 9H), 1.60-1.64 (m, 1H) ; 1.80-1.93 (m, 5H) ; 2.18-2.52 (m, 3H); 3.38-3.60 (m, 4H-) ; 4.20-4.24 (m, 1H) ; 5.03-5.13 (m, 2H) ; 5.53-5.57 (ra, 1H) ; 7.28-7.34 (m, 5H) . Ejemplo 7B. o¡- (2-Fluoro-3-triflurometil) bencilamida de éster p-t-butilico de ácido de N-benciloxicarbonil-D-aspártico. Monohidrato de éster ß-t-butilico de ácido N-benciloxicarbonil-D-aspártico (Novabiochem) (0.25 g, 0.73 mmol) y 0.12 mL de (2-fluoro-3-trifluorometil)bencilamina dieron 0.365 g (rendimiento cuantitativo) del Ejemplo 7B como un sólido blanquecino; XH NMR (CDCI3) d 1.38 (s, 9H); 2.59 (dd, J=6.5 Hz, J-17.0 Hz, 1H); 2.95 (dd, J=4.3 Hz, J=17.0 Hz, 1H); 4.46-4,56 (m, 3H) ; 5.11 (s, 2H) ; 5.94-5.96 (m, 1H) ? 7.15 (t, J=8.0 Hz, 1H); 7.30-7.36 (m, 5H) ; 7.47-7.52 (m, 2H) . Ejemplo 7C. a- [ (S) -a-Metilbencil] amida de éster ß-t-butilico de ácido N-benciloxicarbonil-D-aspártico. Monohidrato de éster ß-t-butilico de ácido N-benciloxicarbonil-D-aspártico (0.25 g, 0.73 mmol) y 0.094 mL de (S)-a-metilbencilamina dieron 0.281 g (90%) del Ejemplo 7C como un sólido blanquecino; XH NMR (DC13) d 1.41 (s, 9H); 1.44 (d, J=7.0 Hz, 3H); 2.61 (dd, J=7.0 Hz, J=17.0 Hz, 1H) ; 2.93 (dd, J=4.0 Hz, J=17.5 Hz, 1H) ; 4.50-4.54 (m, 1H) ; 5.04-5.14 <m, 3H); 5.94-5.96 <m, 1H); 6.76-6.80 (m, 1H); 7.21-7.37 (m, 10H) . Ejemplo 7D. a- [ (R) -a-MetjJ-bencil] amida de éster ß-t-butilico de ácido N-benciloxicarbonil-D-aspártico. Monohidrafcq- de éster ß- t-butilico de ácido N-benciloxícarbonil-D-aspártico (No abiochem) (0.25 g, 0.73 mmol) y 0.094 mL de (R) -o-metilbencilamina dieron 0.281 g (90%) del Ejemplo 7D como un sólido blanquecino; 2H MR (CDC13) d 1.38 (s, 9H); 1.43 (d, J=6.9 Hz, 3H) ; 2.54 (dd, J=7.3 Hz, J=17.2 Hz, 1H); 2.87 (dd, J=4.1 Hz, J=17.3 Hz, 1H); 4.46-4.50 (m, 1H); 4.99-5.15 (m, 3H) ; 5.92-5.96 (m, 1H) ; 6.78-6.82 (m, 1H) ; 7.21-7.33 (m, 10H) . Ejemplo 7E. a- [N-metil-N- (3-trifluorometilbencil) -amida de éster ?-t-butilico de ácido N-benciloxicarbonil-D-aspártico. Ester y- t-butilico de ácido N-benciloxicarbonil-D-aspártico (0.303 g, 0.89 mmol, Novabiochem) y 0.168 g (0.89 mmol) de N-metil-i:- (3-trifluorometilbencil) amina dieron 0.287 g (65%) del Ejemplo 7E como un sólido blanquecino; ½ NMR (CDC13) d 1.40 (s, 9H); 2.55 (dd, J=5.8 Hz, J=15.8 Hz, 1H) ; 2.81 (dd, J=7.8 Hz, J=15.8 Hz, 1H); 3.10 (s, 3H) ; 4.25 (d, J=15.0 Hz, 1H); 4.80 (d, J=15.5 Hz, 1H); 5.01-5.13 (m, 3H) ; 5.52-5.55 (m, 1H) ; 7.25-7.52 (m, 10H) . Ejemplo 8. Procedimiento general para la hidrogenación de una benciloxicarbonil amina. a- (3-Trifluorometil)bencilamida de éster ß-t-butilico de ácido L-aspártico Una suspensión de 2.23 g (4.64 mmol) de a- (3-trifluorometil)bencilamida de éster ß-t-butilico de ácido N-benciloxicarbonil-L-'aspártico y palaiio (5% en peso sobre carbón activado, 0.642 g> en 30 mL de metanol se mantuvo bajo una atmósfera de hidrógeno hasta la conversión completa como es determinado por la cromatografia de capa fina (eluyente 95:5 de diclorometano/metanol) . La reacción se filtró para retirar el paladio sobre carbón y el filtrado se evaporó para dar 1.52 g (96%) del compuesto del titulo como un aceite; ^ NMR (CDC13) d 1.42 (s, 9H); 2.26 (brs, 2H); 2.63-2.71 (m, 1H); 2.82-2.87 (m, 1H); 3.75-3.77 (m, 1H) ; 4.47-4.50 (m, 2H) ; 7.41-7.52 (m, 4H) ; 7.90 (brs, 1H) . Los Ejemplos 9-13 y 13A-13E se prepararon de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 8, excepto que la a-(3-trifluorometil)bencilamida de éster ß-t-butilico de ácido -benciloxicarbonil-L-aspártico se reemplazó por el derivado de aminoácido apropiado. Ejemplo 9. a- [4- (2-Feniletil) ] piperazinamida de éster ß-t-butílico de ácido L-aspártico. a- [4- (2-Feniletil) ] piperazinamida de éster ß-t-butilico de ácido N-benciloxicarbonil-L-aspártico (5.89 g, 11.9 mmol) dio 4.24 g (98%) del Ejemplo 9 con un aceite blanquecino; 2H NMR (CDC13) : d 1.42 (s, 9H) ; 2.61-2.95 (m, 10H); 3.60-3.90 (m, 4H) ; 4.35-4.45 (m, 1H) ; 7.17-7.29 (m, 5H) . Ejemplo 10. a- (3-Trifluorometil) bencilamida de éster p-t-butilico de ácido D-aspártico. a- (3-triflüorometil) bencilamida de éster p-t-butilico de ácido N-benciloxicarbonil-D-aspártico (1.41 g, 2.93 mmol) dio 0.973 g (96%) del ejemplo 10 como un aceite blanquecino; 1H NMR (CDC13) d 1.42 (s, 9H) ; 2.21 (brs, 2H) ; 2.67 (dd, J=7.1 Hz, J=16.8 Hz, 1H) ; 2.84 (dd, J=3.6 Hz, J=16.7 Hz, 1H); 3.73-3.77 (m, 1H); 4.47-4.50 (m, 2H) ; 7.41-7.52 (m, 4H); 7.83-7.87 (m, 1H) . Ejemplo 11. a- (3-Trifluorometil (bencilamida de éster ?-t-butilico de ácido L-glutámico. a- (3-Trifluorometil) bencilamida de éster y-t-butilico de ácido N-benciloxicarbonil-L-glutámico (5.41 g, 10.9 mmol) dio 3.94 g (rendimiento cuantitativo) del Ejemplo 11 como un aceite blanquecino; H NMR (CDC13) : d 1.41 (s, 9H) ; 1.73-1.89 (m, 3H) ; 2.05-2.16 (m, 1H); 2.32-2.38 , 2H) ; 3.47 (dd, J=5.0 Hz, J=7.5 Hz, 1H) ; 4.47-4.49 (m, 2H); 7.36-7.54 (m, 4H) ; 7.69-7.77 (m, 1H) . Ejemplo 12. a- [4- (2-Feniletil) ] piperazinamida de éster ?-t-butilico de ácido L-glutámico. a- [4- (2-Feniletil) ] piperazinamida de éster f-t-butilico de ácido N-benciloxicarbonil-L-glutámico (5,86 g, 11.50 mmol) dio 4.28 g (99%) del Ejemplo 12 como un aceite blanquecino; XH NM (CDC13) d 1.39 (s, 9H) ; 2.00-2.08 (m, 1H) ; 2.38-2.46 (m, 1H) ; 2.55-2.90 (m, 9H) ; 3.61-3.82 (m, 4H) ; 4.48-4.56 (m, 1H) ; 7.17-7.26 (m, 5H) . Ejemplo 13. a- (3-Trifluorometil)bencilamida de éster ?-t-butilico dé'/ácido D-glutámico. a- <3-Trifluorometil)bencilamida de éster _y-t~ butilico de ácido N-benciloxicarbonil-D-glutámico (1.667 g, 3.37 mmol) dio 1.15 g (94%) del Ejemplo 13 como un aceite blanquecino; ½ NMR (CDC13) d 1.41 (s, 9H) ; 1.80-2.20 (m, 4H) ; 2.31-2.40 (m, 2H) ; 3.51-3.59 (m, 1H) ; 4.47-4.49 (m, 2H) ; 7.39-7.52 (m, 4H) ; 7.71-7.79 (m, 1H) . Ejemplo 13A. ?- (4-Ciclohexil) piperazinamida de éster a-t-butilico de ácido L-glutámico. ?- (4-Ciclohexil)piperazinamida de éster ot-t-butilico de ácido N-benciloxicarbonil-L-glutámico (1.93 g, 3.96 mmol) dio 1.30 g (93%) del Ejemplo 13A como un aceite blanquecino; aH NMR (CDCI3) d 1.02-1.25 (m, 5H) ; 1.41 (s, 9H) ; 1.45-1.50 (m, 1H) ; 1.56-1.60 (m, 1H) ; 1.69-1.80 (m, 6H) ; 3.30 (dd, J=4.8 Hz, J=8.5 Hz, 1H); 3.44 (t, J=9.9 Hz, 2H); 3.56 (t, J=9.9 Hz, 2H) . Ejemplo 13B. a- (2-Fluoro-3-trifluorometil)bencil-amida de éster (S-t-butilico de ácido D-aspártico. a- (2-Fluoro-3-trifluorometil)bencilamida de éster ß-t-butilico de ácido N-benciloxicarbonil-D-aspártico (0.36 g, 0.72 mmol) dio 0.256 g (92%) del Ejemplo 13B como un aceite blanquecino; XH MR (DC13) d 1.39 (s, 9H) ; 2.50 (brs, 2H); 2.74( dd, J=7.0 Hz, J=16.5 Hz, 1H) ; 2.86 (dd, J=4.8 Hz, J=16.8 Hz, 1H); 3.89 (brs, 2H) ; 4.47-4.57 (m, 2H) ; 7.16 (t, J=7.8 Hz, 1H); 7.48 (t, J=7.3 Hz, 1H) ; 7.56 (t, J=7.3 Hz, 1H) ; 7.97-8.02 (m, 1H) . Ejemplo 13C. a- [ (S) -a-Metil]bencilamida de éster B-t-butilico de ácido D-aspártico. a- [ (S)-a-Metilbencil] amida de éster B-t-butilico de ácido N-benciloxicarbonil-D-aspártico. (0.275 g, 0.65 mmol) dio 0.17 g (90%) del Ejemplo 13C como un aceite blanquecino; H NMR (CDC13) d 1.40 (s, 9H); 1.47 (d, J=6.9 Hz, 3H) ; 1.98 (brs, 2H); 2.49 (dd, J=7.9 Hz, J=17.7 Hz, 1H) ; 2.83 (dd, J=3.6 Hz, J=16.7 Hz, 1H) ; 3.69 (brs, 1H) ; 4.99-5.10 (m, 1H) ; 7.19-7.33 (m, 5H) ; 7.65-7.68 (m, 1H) . Ejemplo 13D. a- [ (R) -a-Metilbencil] amida de éster ß-t-butilico de ácido D-aspártico. a- [ (R) -a-metilbencil] amida de éster ß-t-butilico de ácido N-benciloxicarbonil-D-aspártico (0.273 g, 0.64 mmol) dio 0.187 g (rendimiento cuantitativo) del Ejemplo 13D como un aceite blanquecino; ½ NMR (CDC13) 5 1.38 (s, 9H) ; 1.46 (d, J=6.9 Hz, 3H); 1.79 (brs, 2H) ; 2.51 (dd, J=7.8 Hz, J=17.5, 1H) ; 2.87 (dd, J=3.6 Hz, J=16.9 Hz, 1H); 4.19 (brs, 1H) ; 4.99-5.11 (m, 1H) ; 7.18-7.34 (m, 5H); 7.86-7.90 (m, 1H) .
Ejemplo 13E. a- [N-Metil-N- (3-trifluorometil-bencil) ] amida de éster ß-t-butilico de ácido D-aspártico. a- [N-metil-N- (3-trifluorometilbencil) ] amida de éster p-t-butilico de ácido N-benciloxicarbonil-D-aspártico (0.282 g, 0.57 mmol) dio 0.195 g (95%) del Ejemplo 13E como un aceite blar uecino Ejemplo 14. Procedimiento general para la formación de una 2-azetidínona a partir de una imina y un cloruro de acetilo . Etapa 1: Procedimiento general para la formación de una imina a partir de un derivado de aminoácido. Una solución de 1 equivalente de un éster o amida de a-aminoácido en diclorometano es tratada secuencialmente con 1 equivalente de un aldehido apropiado y un agente desecante, tal como sulfato de magnesio o gel de silice, en la cantidad de aproximadamente 2 gramos de agente desecante por gramo de éster o amida de a-aminoácido de partida. La reacción es agitada a temperatura ambiente hasta que todos los reactivos son consumidos como es medido mediante la cromatografía de capa fina. Las reacciones son típicamente completas dentro de una hora. La mezcla de reacción luego es filtrada, la torta de filtro es lavada con diclorometano y el concentrado es filtrado bajo presión reducida para proporcionar la imina deseada que es usada como se encuentra en la etapa subsecuente.
Etapa 2 : Procedimiento general para la cicloadición 2+2 de una imi na y un cloruro de acetilo. Una solución de diclorometano de la imina (10 mL de diclorometano/1 gramo de imina) es enfriada a O'C. A esta solución enfriada son adicionados 1.5 equivalentes de una amina apropiada, típicamente trietilamina, seguido por la adición gota a gota de Ama solución de diclorometano de 1.1 equivalentes de un cloruro de acetilo apropiado, tal como es descrito en el Ejemplo 1 (10 mL de diclorometano/1 gm de cloruro de acetilo apropiado) . La mezcla de reacción se deja calentar a temperatura ambiente durante 1 h y luego se enfria mediante la adición de una solución acuosa saturada de cloruro de amonio. La mezcla resultante es dividida entre agua y diclorometano. Las capas son separadas y la capa orgánica es lavada sucesivamente con ácido clorhídrico 1N, y carbonato de sodio acuoso saturado y cloruro de sodio acuoso saturado. La capa orgánica es secada sobre sulfato de magnesio y concentrada bajo presión reducida. El residuo puede ser utilizado directamente para reacciones adicionales, o purificado mediante la cromatografía o por cristalización de un sistema de solventes apropiado, si es deseado. Ejemplo 15. [3 (S) - (4 (S) -Feniloxazolidin-2-on-3-il) -4 (R) - (2-estiril) azetidin-2-on-l-il] acetato de ter-butilo Usando el procedimiento del Ejemplo 14, la imina preparada de 4.53 g (34.5 mmol) de éster ter-butílico de glicina y cinamaldehido se combinó con cloruro de 2-(4(S)-feniloxazolidin-2-on-3-il)acetilo (Ejemplo 1) para dar 5.5 g (30%) del Ejemplo 15 como cristales incoloros («cristalizados, n-clorobutano) ; mp 194-195"C. Ejemplo 16. Procedimiento general para la acxlación de un (azetidin-2-ori-†l-il) acetato. Una solución de (azetidin-g-on-l-il) acetato en tetrahidrofurano (0.22 M en azetidinona) es enfriada a -78°C y es combinada con bis (trimetilsilil) amida de litio (2.2. equivalentes) . El anión resultante es tratado con un haluro de acilo apropiado (1.1 equivalentes). En la conversión completa de la azetidinona, la reacción es enfriada con cloruro de amonio acuoso saturado y dividida entre acetato de etilo y agua. La fase orgánica es lavada secuencialmente con ácido clorhídrico 1N, bicarbonato de sodio acuoso saturado y cloruro de sodio acuoso saturado. La capa orgánica resultante es secada (sulfato de magnesio) y evaporada. El residuo es purificado mediante la cromatografía en gel de sílice con un eluyente apropiado tal como hexano/acetato de etilo 3:2. Ejemplo 17. 2 ( RS ) - ( Ter-butoxicarbonil ) -2- [ 3 (S ) -(4 (S) -feniloxazolidin-2-on-3-il) -4 (R) - (2-estiril) azetidin-2-on-l-il] acetato de 2, 2, 2-tricloroetilo. Usando el procedimiento del Ejemplo 16, 9.0 g (20 mmol) del Ejemplo 15 se acilaron con 4.2 g (20 mmol) de tricloroetilcloroformiato para dar 7.0 g (56%) del Ejemplo 17; mp 176-178°C. Ejemplo 18. N- ( 3-Trifluorometilbencil) amida de ácido 2 ( S) - ( ter-butoxicarbonil) -2- [3(S)- (4 (S) -feniloxazoli-din-2-on-3-il)-4 (R) -'('2-estiril) azetidin-2-on-l-il] acético . Una solución de 0.20 g (0.32 mmol) del Ejemplo 17 y 52 ]iL (0.36 mmol) de (3-trifluorometilbencil) amina en THF se calentó a reflujo. En la conversión completa (TLC), el solvente se evaporó y el residuo se recristalizó (cloroformo/hexano) para dar 0.17 g (82%) del Ejemplo 18 como un sólido blanco; mp 182-184 °C. Los Ejemplos 19-25 y 25A-25H se prepararon de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 14, en donde el derivado de aminoácido apropiado y el aldehido se usaron en la Etapa 1, y el cloruro de acetilo apropiado se usó en la Etapa 2. Ejemplo 19. N- (3-Trifluorometilbencil) amida de ácido 2 (S) - ( ter-butoxicarbonilmetil) -2- [3 (S) - ( (S) -feniloxa-zolidin-2-on-3-il)-4 (R) - (2-estiril) azetidin-2-on-l-il] acético . La imina preparada de 1.52 g (4.39 mmol) de a- (3-trifluorometil)bencilamida de éster ß-t-butilico de ácido L-aspártico y cinamaldehido se combinó con cloruro de 2-(4(S)-feniloxaxolidin-2-on-3-il) acetilo (Ejemplo 1) para dar 2.94 g de un aceite naranja-café que dió, después de la purificación por cromatografía en columna con evaporación instantánea (70:30 hexanos/acetato de etilo), 2.06 g (70%) del Ejemplo 19 como un sólido blanco; *H MR (CDC13) d 1.39 (s, 9H) ; 2.46 (dd, J=ll.l Hz, J=16.3 Hz, 1H) ; 3.18 (dd, J=3.8 Hz, J=16.4 Hz, 1H); 4.12-4.17 (m-, 1H) ; 4.26 (d, J=5.0 Hz, 1H) ; 4.45 (dd, J=6.0 Hz, J=14.9 Hz, 1H); 4.54 (DD, j=5.3 Hz, J=9.8 Hz, 1H) ; 4.58-4.66 (m, 3H) ; 4.69-4.75 (m, 1H) ; 4.81 (dd, J=3.8 Hz, J=ll.l Hz, 1H); 6.25 (dd, J=9.6 Hz, J=15.8 Hz, 1H) ; 6.70 (d, J=15.8 Hz, 1H); 7.14-7.17 (m, 2H) ; 7.28-7.46 (m, 11H) ; 7.62 (s, 1H) ; 8.27-8.32 (m, 1H) . Ejemplo 20. N- ( 3-trifluorometilbencil) amida de ácido 2 (S) - ( ter-butoxicarboniletil) -2- [3 (S) - (4 (S) -feniloxazo-lidin-2-on-3-il)-4 (R) - (2-estiril) azetidin-2-on-l-il] acético . La imina preparada de 3.94 g (10.93 mmol) de a- (3-trifluorometil) bencilamida de éster ?-t-butilico de ácido L-glutámico y cinamaldehido se combinó con cloruro de 2- ( (S) -feniloxazolidin-2-on-3-il) acetilo (Ejemplo 1) para ciar 5.53 g (75%) del Ejemplo 20 después de la purificación por cromatografía en columna por evaporación instantánea (70:30 hexanos/acetato de etilo); ½ NMR (CDCI3) d 1.36 (s, 9H); 1.85-1.96 (m, 1H) ; 2.18-2.49 (m, 3H); 4.14-4.19 (m, 1H) ; 4.30 (d, J=4.9 Hz, 2H) ; 4.44 (dd, J=6.1 Hz, J=14.9 Hz, 1H); 4.56-4.67 (m, 4H); 4.71-4.75 (m, 1H); 6.26 (dd, J=9.6 Hz, J=15.8 Hz, 1H) ; 6.71 (d, J=15.8 Hz, 1H); 7.16-7.18 (m, 2H) ; 7.27-7.49 (m, 11H) ; 7.60 (s, 1H) 8.08-8.12 (m, 1H) . Ejemplo 21. N- [4- (2-Feniletil] piperazinamida de ácido 2 (S) - ( ter^-butoxicarbonilmetil) -2- [3 (S) - ( (S) -feniloxa-zolidin-2-on-3-il)- (R) - (2-estiril) azetidin-2-on-l-il] acético. ' <<¦ La iraina preparada de 4.20 g (11.6 mmol) de a-[4- (2-feniletil) ] piperazinamida de éster ß-t-butilico de ácido L-aspártico y cinamaldehido se combinó con el cloruro de 2-( (S) -feniloxazolidin-2-on-3-il) acetilo (Ejemplo 1) para dar 4.37 g (55%) del Ejemplo 21 después de la purificación por cromatografía en columna con evaporación instantánea (50:50 hexanos/acetato de etilo); aH MR (CDC13) d 1.34 (s, 9H) ; 2.26-2.32 (m, 1H) ; 2.46-2.63 (m, 4H) ; 2.75-2.89 (m, 4H) ; 3.24-3.32 (m, 1H) ; 3.49-3.76 (m, 3H) ; 4.07-4.13 (m, 1H) ; 4.30 (d, J=4.6 Hz, 1H); 4.22-4.48 (m, 1H) ; 4.55-4.61 (m, 1H) ; 4.69-4.75 (m, 1H); 5.04-5.09 (m, 1H) ; 6.15 (dd, J=9.3 Hz, J=15.9 Hz, 1H); 6.63 (d, J=15.8 Hz, 1H) ; 7.18-7.42 (m, 15H) . Ejemplo 22. N- [4- (2-Feniletil]piperazinamida de ácido 2(S)-(ter-butoxicarbonilmetil)-2-[3(S)-(4(S)-feniloxa-zolidin-2-on-3-il)- (R) - (2-estiril) azetidin-2-on-l-il] acético. La imina preparada de 2.54 g (6.75 mmol) de <x-[4-(2-feniletil) ] piperazinamida de éster y-t-butilico de ácido L-glutámico y cinamaldehido se combinó con cloruro de 2- (4 (S) -feniloxazolidin-2-on-3-il) acetilo (Ejemplo 1) para dar 3.55 g (76%) del Ejemplo 22 después de la purificación por cromatografía en columna con evaporación instantánea (50:50 hexanos/acetato de etilo); ½ NMR (CDC13) d 1.32 (s, 9H) ; 1.96-2.07 (m, 1H) ; 2.15-2.44 (m, 6H) ; 2.54-2.62 (m, 2H) ; 2.69-2.81 (m, 3H) ;' '3.28-3.3" (m, 1H) ; 3.59-3.68 (m, 1H) ; 4.08-4.13 (m, 1H) ; 4 ,33-4.44 (m, 2H) ; 4.48-4.60 (m, 2H) ; 4.67-4.77 (m, 1H) ; 6.14 (dd, J=8.9 Hz, J=16.0 Hz, 1H) ; 6.62 (d, J=16.0 Hz, 1H); 7.16-7.42 (m, 15 H) . Ejemplo 23. N- (3-Trifluorometilbencil) mida de ácido 2 (R) - ( ter-butoxicarbonilmetil) -2- [3(S)- (4 (S) -feniloxa-zolidin-2-on-3-il)-4 (R) - (2-estiril) azetidin-2-on-l-il] acético. La imina preparada de 0.973 g (2.81 mmol) de a- (3-trifluorometil) bencilamida de éster ß-t-butilico de ácido D-aspártico y cinamaldehido se combinó con cloruro de 2- ( (S)-feniloxazolidin-2-on-3-il) acetilo (Ejemplo 1) para dar 1.53 g (82%) del Ejemplo 23 después de la purificación por cromatografía en columna de evaporación instantánea (70:30 hexanos/acetato de etilo); 1H NMR (CDC13) d 1.37 (s, 9H); 3.10 (dd, J=3.7 Hz, J=17.8 Hz, 1H); 3.20 (dd, J=10.7 Hz, J=17.8 Hz, 1H) ; 4.02 (dd, J=3.6 Hz, J=10.6 Hz, 1H); 4.11-4.17 (m, 1H) ; 4.24 (d, J=4.9 Hz, 1H) ; 4.46 (dd, J=5.8 Hz, J-15.1 Hz, 1H); 4.58-4.67 (m, 3H) ; 4.70-4.76 (m, 1H); 6.27 (dd, J=9.5 Hz, J=15.8 Hz, 1H) ; 6.79 (d, J=15.8 Hz, 1H); 7.25-7.50 (m, 13H) ; 7.63 (s, 1H) 8.50-8.54 (m, 1H). Ejemplo 24. - (3-Trifluorometilbencil) amida de ácido 2 ( ) - ( ter-butoxicarboniletil) -2- [3 (S) - ( (S) -feniloxa-zolidin-2-on-3-il) -4 (R) - (2-estiril) azetidin-2-on-l-il] acético. ' ¦ La imina preparada de 1.15 q (3.20 mmol) de a-(3-trifluorometiUbencilamida de éster y-t-butilico de ácido D-glutámico y cinamaldehido se combinó con cloruro de 2- (4 (Sifeniloxazolidin-2-on-3-il) acetilo (Ejemplo 1) para dar 1.84 g (85%) del Ejemplo 24 después de la purificación por cromatografía en columna con evaporación instantánea (70:30 hexanos/acetato de etilo); H NMR (CDC13) d 1.37 (s, 9H) ; 2.23-2.39 (m, 4H) ; 3.71-3.75 (m, 1H) ; 4.13-4.18 (m, 1H) ; 4.31 (d, J=4.9 Hz, 1H); 4.44-4.51 (m, 2H) ; 4.56-4.68 (m,2H); 4.71-4.76 (m, 1H); 6.26 (dd, J-9.5 Hz, J=15.8 Hz, 1H) ; 6.71 (d, J=15.8 Hz. 1H); 7.25-7.52 (m, 13H) ; 7.63 (s, 1H) ; 8.25-8.30 (m, 1H) . Ejemplo 25. N- (4-Ciclohexil)piperazin<.mida de ácido 2 (S) - ( er-butoxicarbonilmetil) -2- [3 (S)- (4 (S) -feniloxazolidin-2-on-3-il)-4 (R) - (2-estiril) azetidin-2-on-l-il] acético. La imina preparada de 2.58 g (5.94 mmol) de a- (4-ciclohexil) piperazinamida de éster y-t-butilico de ácido L-glutámico y cinamaldehido se combinó con cloruro de 2-(4(S)-feniloxazolidin-2-on-3-il) acetilo (Ejemplo 1) para dar 3.27 g (94%) del Ejemplo 25 después de la purificación por cromatografía en columna con evaporación instantánea (95:5 diclorometano/metanol) XH NMR (CDC13) d 1.32 (s, 9H) ; 1.10-1.18 (m, 1H); 1.20-1.31 (m, 2H) ; 1.38-1.45 (m, 2H) 1.61-1.66 (m, 1H); 1.84-1.89 (m, 2H) ; 1.95-2.01 (m, 1H) ; 2.04-2.14 (m, 3H); 2.20-2.24 (m, IB.); 2.29-2.35 (m, 1H) ; 2.85-2.92 (m, 1H) ; 3.24-3.32 (m, 1H) ; 3.36-3.45 (m, 2H) ; 3.80-3.86 (m, IB*; 4.08 (t, J=8.3 Hz, 1H); 4.27 (d, J=5.0 Hz, 1H) ; 4.31-4.55 (?a, 4H) ; 4.71 (t, J=8.3 Hz, 1H); 4.83-4.90 (m, 1H) ; 6.18 (dd, J=9.1 Hz, J=15.9 Hz, 1H); 6.67 (d, J=15.9 Hz, 1H) ; 7.25-7.44 (m, 10H); 8.22 (brs, 1H) . Ejemplo 25A. 2 (S) - (2- (4-Ciclohexilpiperazin-l-ilcarbonil) etil) 2- [3 (S) - (4 (S) -feniloxazolidin-2-on-3-il) - ( ) - (2-estiril) azetidin-2-on-l-il] acetato de ter-butilo La imina preparada de 1.282 g (3.63 mmol) de y-(4-ciclohexil) piperazinamida de éster a-t-butilico de ácido L-glutámico y cxnamaldehido se combinó con cloruro de 2-(4(S)-feniloxazolidin-2-on-3-il ) acetxlo (Ejemplo 1) para dar 1.946 g (80%) del Ejemplo 25A después de la purificación por cromatografía en columna de evaporación instantánea (50:50 hexanos/acetato de etilo); JH NMR (CDCl3) d 1.15-1.26 (m, 6H) ; 1.39 (s, 9H); 1.55-1.64 (m, 2H); 1.77-1.83 (m, 3H) ; 2.22-2.35 (m, 2H); 2.40-2.50 (m, 6H) ; 2.75-2.79 (m, 1H) ; 3.43-3.48 (m, 1H); 3.56-3.60 (M, 2h) ; 3.75-3.79 (M, lh) ; 4.10 (t, j=8.3 Hz, 1H); 4.31-4.35 (m, 2H) ; 4.58 (t, J=8.8 Hz, 1H) ; 4.73 (t, J=8.4 Hz, 1H); 6.17 (dd, J=8.6 Hz, J=16.0 Hz, 1H) ; 6.65 (d, J=16.0 Hz, 1H); 7.27-7.42 (m, 10H) . Ejemplo 25B. N- (2-Fluoro-3-trifluorometilbencil) -amida de ácido 2 (R) - ( ter-butoxicarbonilme il )-2-[3(S)-(4(S)-feniloxazolidin-2-on-3-il) -4 (R) - (2-estiril) azetidin-2-on-l-il] acético. La imina preparada de 0.256 g (0.70 mmol) de a-(2-fluoro-3-trifluorometil) bencilamida de éster ß-t-butilico de ácido D-aspártico y cinamaldehido se combinó con cloruro de 2- (4 (S) -feniloxazolidin-2-on-3-il) acetilo (Ejemplo 1) para dar 0.287 g (60%) del Ejemplo 25B después de la purificación por cromatografía en columna con evaporación instantánea (70:30 hexanos/acetato de etilo); JH NMR (CDCl3) d 1.38 (s, 9H); 3.12 (dd, J=4.0 Hz, J=17.8 Hz, 1H) ; 3.20 (dd, J=10.4 Hz, J=17.8 Hz, 1H); 4.05 (dd, J=3.9 Hz, J=10.4 Hz, 1H) ; 4.14 (dd, J=J'=8.2 Hz, 1H); 4.25 (d, J=4.9 Hz, 1H) ; 4.59-4.67 (m, 4H) ; 4.74 (t, J=8.3 Hz, 1H) ; 6.36 (dd, J=9.6 Hz, J=15.8 Hz, 1H) ; 6.83 (d, J=15.8 Hz, 1H) ; 7.02-7.07 (m, 1H); 7.28-7.55 (m, 12H) ; 8.44-8.48 (m, 1H) . Ejemplo 25C. N- [ (S) -a- etilbencil) amida de ácido 2 (R) - (ter-butoxicarbonilmetil) -2- [3 (S) - (4 (S)-feniloxazolidin- 2-on-3-il) - (R) - (2-estiril) azetidin-2-on-l-il] acético . La imina preparada de 0.167 g (0.57 mmol) de [(S)-a-metilbencil] amida de éster ß-t-butilico de ácido D-aspártico y cinamaldehido se combinó con cloruro de 2-(4(S)- feniloxazolidin-2-on-3-il) acetilo (Ejemplo 1) para dar 0.219 g (63%) del Ejemplo 25C después de la purificación por cromatografía en columna con evaporación instantánea (70:30 hexanos/acetato de etilo); ¾ NMR (CDC13) d 1.35 (s, 9H); 1.56 (d, J=7.0 Hz, 3H); 2.97 (dd, J=3.5 Hz, J=18.0 Hz, 1H) ; 3.15 (dd, J=11.0 Hz, J=17..5 Hz, 1H); 4.01 (dd, J=3.0 Hz, J-11.0 Hz, 1H); 4.14 (t, J=8.5 Hz, 1H) ; 4.24 (d, J=5.0 Hz, 1H) ; 4.57 (dd, j=5.0 Hz, J=9.5 Bz, 1H) ; 4.64 (t, J=8.8 Hz, 1H) ; 5.07 (t, J=8.5 Hz, 1H) ; 5.03-5.09 (m, 1H) ; 6.43 (dd, J=9.5 Hz, J=16.0 Hz, 1H); 6.83 (d, J=16.0 Hz, 1H) ; 7.16-7.20 (m, 1H) ; 7.27-7.49 (m, 14H); 8.07-8.10 (m, 1H) . Ejemplo 25D. N- [ (R) -a-Metilbencil] amida de ácido 2 (R) - ( ter-butoxicarbonilmetil) -2- [3 (S) - (4 (S) -feniloxazolidin-2-on-3-il)-4 (R) - (2-estiril ) azetidin-2-on-l-il] acético . La imina preparada de 0.187 g (0.46 mmol) de ['(R)- -metilbencil] amida de éster ß-t-butilico de ácido D-aspártico y cinamaldehido se combinó con cloruro de 2-(4(S)-feniloxazolidin-2-on-3-il) acetilo (Ejemplo 1) para dar 0.25 g (64%) del Ejeiplo 25D después de la purificación por cromatografía en columna con evaporación instantánea (70:30 hexanos/acetato de etilo); *H NMR (CDCI3) d 1.36 (s, 9U) ; 1.59 (d, J=7.1 Hz, 3H); 3.10 (dd, J=3.5 Hz, J=17.8 Hz, 1H); 3.22 (dd, J=10.9 Hz, J=17.8 Hz, 1H); 3.93 (dd, J=3.5 Hz, J=10.8 Hz, 1H); 4.14 (t, J=8.1 Hz, 1H) ; 4.24 (d, J=5.0 Hz, 1H) ; 4.58 (dd, J=5.0 Hz, J=9.5 Hz, 1H) ; 4.65 (t, J=8.7 Hz, 1H) ; 4.74 (t, J=8.2 Hz, 1H); 5.06-5.14 (m, 1H) ; 6.32 (dd, J=9.5 Hz, J=15.8 Hz, 1H); 6.74 (d, J=15.8 Hz, 1H) ; 7.19-7.43 (m, 15H) ; 8.15-8.18 (m, 1H) . Ejemplo 25E. N-Metil-N- ( 3-trifluorometilbencil) -amida de ácido 2 (R) - ( ter-butoxicarbonilmetil) -2- [3 (S) - ( (S) -feniloxazolidin-2-ori-j3-il) -4 'R) - (2-estiril) azetidin-2-on-l-il] acético. La imina preparada de 0.195 g (0.41 mmol) de a- [N-metil-N- (3-trifluorometilbencil] amida de éster B-t-butilico de ácido D-aspártico y cinamaldehido se combinó con cloruro de 2- ( (S)-feniloxazolidin-2-on-3-il) acetilo (Ejemplo 1) para dar 0.253 g (69%) del Ejemplo 25E después de la purificación por cromatografía en columna con evaporación instantánea (70:30 hexanos/acetato de etilo); H NMR (CDC13) d 1.36 (s, 9H); 2.53 (dd, J=4.0 Hz, J=17.0 Hz, 1H) ; 3.06 (dd, J=10.8 Hz, J=16.8 Hz, 1H); 3.13 (s, 3H) ; 4.12 (dd, J=8.0 Hz, J=9.0 Hz, 1H); 4.26 (d, J=5.0 Hz, 1H) ; 4.38 (d, J=15.0 Hz, 1H); 4.46 (dd, J=5.0 Hz, J=9.5 Hz, 1H) ; 4.56 (t, J=6.8 Hz, 1H) ; 4.70-4.79 (m, 2H); 5.27 (dd, J= .0 Hz, J=11.0 Hz, 1H) ; 6.22 (dd, J=9.3 Hz, J=15.8 Hz, 1H) ; 6.73 (d, J=15.8 Hz, 1H) ; 7.33-7.45 (m, 14H) . Ejemplo 25F. N- (3-Trifluorometilbencil) amida de ácido 2 (S) - ( ter-butoxicarbonilmetil) -2- [3 (S) - (4 (S) -feniloxa-zolidin-2-on-3-il) -4 (R) - (2-cloroestir-2-il) azetidin-2-on-l-il] acético.
La imina preparada de 1.62 g (4.44 nnuol) de a- (3-trifluorometil)bencilamida de éster y-t-butílico de ácido L-glutamico y a-clorocinamaldehido se combinó con cloruro de 2- ( (S) -feniloxazolidin-2-on-3-il) acetilo (Ejemplo 1) para dar 0.708 g (22%) del Ejemplo 25F después de la purificación por cromatografia en co'lumna con evaporación instantánea (70:30 hexanos/acetato de etilo); *H M (CDCl3) d 1.35 (s, 9H) ; 1.68 (brs, 1H); 2.19-2.35 (m, 2H) ; 2.40-2.61 (m, 2H) ; 4.13 (dd, J=7.5 Hz, J=9.0 Hz, 1H); 4.22 (t, J=7.0 Hz, 1H) ; 4.34 (d, J=4.5 Hz, 1H); 4.45 (dd, J=5.5 Hz, J=15.0 Hz, 1H); 4.51-4.60 (m, 3H); 4.89 (dd, J=7.5 Hz, J=8.5 Hz, 1H) ; 6.89 (s, 1H) ; 7.28-7.54 (m, 14H). Ejemplo 25G. N- (3-Trifluorometilbencil) amida de ácido 2 (R) - ( ter-butoxicarbonilmetil) -2- [3 (S) - (4 (S) -feniloxa-zolidin-2-on-3-il) -4 (R) - ( ' -metoxiestir-2-il) -azetidin-2-??-1-il] acético . La imina preparada de 0.34 g (0.98 mmol) de a- (3-trifluorometilbencil) amida de éster ß-t-butilico de ácido D-aspártico y 2' -metoxicinamaldehído se combinó con cloruro de 2- ( (S) -feniloxazolidin-2-on-3-il) acetilo (Ejemplo 1) para dar 0.402 g (59%) del Ejemplo 25G después de la purificación por cromatografía en columna con evaporación instantánea (70:30 hexanos/acetato de etilo); ¾ NMR (CDC13) d 1.35 (s, 9H); 1.68 (brs, 1H) ; 2.19-2.35 (m, 2H) ; 2.40-2.61 (m, 2H) ; 4.13 (dd, J=7.5 Hz, J=9.0 Hz, 1H) ; 4.22 (t,J=7.0 Hz, 1H) ; 4.34 (d, J=4.5 Hz, 1H) ; 4.45 (dd, J=5.5 Hz, J=15.0 Hz, 1H) ; 4.51-4.60 (m, 3H) ; 4.89 (dd, J=7.5 Hz, J=8.5 Hz, 1H) ; .6.89 (s, 1H); 7.28-7.54 (m, 14H) . Ejemplo 25H. (2R) -Benciloximetil) -2-[3(S)-(4(S)-feniloxazolidin-2-on-3-il) -4 (R) - (2-estiril) azetidin-2-on-l-il] acetato de ter-bu'tilo La imina preparada de 0.329 g (1.31 mmol) de éster t-butilico de O- (bencil) -D-serina y cinamaldehido se combinó con cloruro de 2- (4 (S)-feniloxazolidin-2-on-3-il)acetilo (Ejemplo 1) para dar 0.543 g (73%) del Ejemplo 25H después de la purificación por cromatografía en columna con evaporación instantánea (90:10 hexanos/acetato de etilo); ¾ NMR (CDC13) d 1.39 (s, 9H); 3.56 (dd, J-2.7 Hz, J=9.5 Hz, 1H) ; 3.82 (dd, J=4.8 Hz, J=9.5 Hz, 1H); 4.11 (t, J-8.3 Hz, 1H) ; 4.21-4.29 (m, 2H); 4.50-4.58 (m, 3H) ; 4.71-4.78 (m, 2H) ; 6.19 (dd, J=9.1 Hz, J=16.0 Hz, 1H); 6.49 (d, J=16.0 Hz, 1H) ; 7.07-7.11 (m, 1H) ; 7.19-7.40 (m, 14H) . Ejemplo 26. Procedimiento general para la hidrólisis de un éster ter-butilico . Una solución del derivado de éster ter-butilico en ácido fórmico, típicamente 1 g en 10 mL, es agitada a temperatura ambiente hasta que no se detecta más éter mediante la cromatografía de capa fina (diclorometano 95%/metanol 5%) un tiempo de reacción tipico que es de aproximadamente 3 horas. El ácido fórmico es evaporado bajo presión reducida; el residuo sólido resultante es dividido entre diclorometano y bicarbonato de sodio acuoso saturado.
La capa orgánica es evaporada para dar un sólido blanquecino que puede ser usado directamente para reacciones adicionales, o recristalizada de un sistema de solventes apropiado, si es deseado . ' ;· Los Ejemplos 27-34 y 34A-34H se prepararon a partir del éster ter-butilico apropiado de acuerdo con el procedimiento usado en el Ejemplo 26. Ejemplo 27. N- (3-Trifluorometilbencil) amida de ácido 2 (R, S) - (carboxy) -2- [3 (S)- (4 (S) -feniloxazolidin-2-on-3-il) - (R) - (2-estiril)azetidin-2-on-l-il] acético. El Ejemplo 18 (0.30 g, 0.46 mmol) se hidrolizó para dar 0.27 g (rendimiento cuantitativo) del Ejemplo 27 como un sólido blanquecino; XH NMR (CDC13) d 4.17-5.28 (m, 9H) ; 6.21- 6.29 (m, 1H), 6.68-6.82 (m, 1H) ; 7.05-7.75 (m, 13H) ; 9.12- 9.18 (m, 1H) . Ejemplo 28. - (3-trifluorometilbencil) amida de ácido 2 (S) - (carboximetil) -2- [3 (S) - (4 (S) -feniloxazolidin-2-??-3-il)-4 (R) - (2-estiril)azetidin-2-on-l-il] acético. El Ejemplo 19 (1.72 g, 2.59 mmol) se hidrolizó para dar 1.57 g (rendimiento cuantitativo) del Ejemplo 28 como un sólido blanquecino; lE NMR (CDC13) d 2.61 (dd, J=9.3 Hz, J=16.6 Hz, 1H); 3.09-3.14 (m, 1H); 4.10-4.13 (m, 1H) ; 4.30 (d, J=4.5 Hz, 1H); 4.39-4.85 (m, 6H) ; 6.20 (dd, J=9.6 Hz, J=15.7 Hz, 1H); 6.69 (d, J=15.8 Hz, 1H) ; 7.12-7.15 (m, 2H) ; 7.26-7.50 (m, 11H); 7.61 (s, 1H) ; 8.41-8.45 (m, 1H) . Ejemplo 29. N- (3-Trifluorometilbencil) amida de ácido 2 (S) -(carboxietil) -2- [3 (S) - (4 (S) -feniloxazolidin-2-??-3-il)-4 (R)- (2-estiril) azetidin-2-on-l-il] acético. El Ejemplo' '20 (4.97 g, 7.34 mmol) se hidrolizó para dar 4.43 g ((97%) del Ejemplo 29 como un sólido blanquecino; lH NMR (CDC13) d 1.92-2.03 (m, 1H); 2.37-2.51 (m, 3H) ; 4.13-4.19 (m, 1H); 3.32 (d, J=4.9 Hz, 1H); 4.35-4.39 (m, 1H) ; 4.44 (dsd, J=5.9 Hz, J=14.9 Hz, 1H) ; 4.50-4.57 (m, 2H) ; 4.61-4.67 (m, 1H); 4.70-4.76 (m, 1H=; 6.24 (dd, J=9.6 Hz, J=15.8 Hz, 1H); 6.70 (d, J=15.8 Hz, 1H) ; 7.18-7.47 (m, 14H) . Ejemplo 30. N- [4- (2-Feniletil) ] piperazinamida de ácido 2 (S) - (carboxietil) -2- [3 (S) - ( 4 (S ) -feniloxazolidin-2-??-3-il) - (R) - (2-estiril) azetidin-2-on-l-il] acético. El Ejemplo 21 (1.88 g, 2.78 mmol) se hidrolizó para dar 1.02 g (60%) del Ejemplo 30 como un sólido blanquecino; XH NMR (CDCI3) d 2.63 (dd, J=6.0 Hz, J-16.5 Hz, 1H) ; 2.75-2.85 (m, 1H); 3.00 ;dd, J=8.2 Hz, J= 16.6 Hz, 1H) ; 3.13-3.26 (m, 4H); 3.37-3.56 (m, 4H) ; 3.86-4.00 (m, 1H); 4.05-4.11 (m, 1H) ; 4.24 (d, J=5.0 Hz, 1H) ; 4.46-4.66 (m, 1H); 4.65-4.70 (m, 1H) ; 5.10-5.15 (m, 1H); 6.14 (dd, J=9.3 Hz, J=15.9 Hz, 1H); 6.71 (d, J=15.9 Hz, 1H); 7.22-7.41 (m, 15H) ; 12.02 (s, 1H) . Ejemplo 31. N- [4- (2-Feniletil) ] piperazinamida de ácido 2(S)-(carboxietil)-2-[3(S)-(4(S)-feniloxazolidin-2-on- 3-il) - (R) - (2-estiril) azetidin-2-on-l-il] acético. El Ejemplo 22 (0.383 g, 0.55 mmol) se hidrolizó para dar 0.352 g (rendimiento cuantitativo) del Ejemplo 31 como un sólido blanquecino; lK MR (CDCI3) d 1.93-2.01 (m, 1H); 2.07-2.36 (m, 6H) ; 2.82-2.90 (m, 1H) ; 3.00-3.20 (m, 4H) ; 3.36-3.54 (m, 4H) ; 3".'74-3.82 (m, 1H) ; 4.06-4.11 (m, 1H) ; 4.29 (d, J=4.9 Hz, 1H) ; ? .33—4.46 (m, 2H) ; 4.50-4.58 (m, 2H) ; 4.67-4.72 (m, 1H); 4.95-5.00 (m, 1H) ; 6.18 (dd, J=9.2 Hz, J=16.0 Hz, 1H); 6.67 (d, J=15.9 Hz, 1H) ; 7.19-7.42 (m, 15H) ; 8.80 (brs, 1H) . Ejemplo 32. N- (3-Trifluorometilbencil) amida de ácido 2 (R) - (carboximetil) -2- [3 (S ) - (4 (S) -feniloxazolidin-2-??-3-il) - (R) - (2-estiril) azetidin-2-on-l-il] acético. El Ejemplo 23 (1.51 g, 2.27 mmol) se hidrolizó para dar 1.38 g (rendimiento cuantitativo) del Ejemplo 32 como un sólido blanquecino. Ejemplo 33. N- (3-Trifluorometilbencil) amida de ácido 2 (R) - (carboxietil) -2- [3 (S) - ( (S) -feniloxazolidin-2-??-3-il) - (R) - (2-estiril) azetidin-2-on-l-il] acético. El Ejemplo 24 (0.604 g, 0.89 mmol) se hidrolizó para dar 0.554 g (rendimiento cuantitativo) del Ejemplo 33 como un sólido blanquecino. Ejemplo 34. N- ( 4-Ciclohexil) piperazinamida de ácido 2 (S) - (carboxietil) -2- [3 (S) - ( (S) -feniloxazolidin-2-on-3-il) - (R) - (2-estiril)azetidin-2-on-l-il]acético.
El Ejemplo 25 (0.537 g, 0.80 mmol) se hidrolizó para dar 0.492 g (rendimiento cuantitativo) del Ejemplo 34 como un sólido blanquecino; H NMR {CDCI3) d 1.09-1.17 (m, 1H); 1.22-1.33 (m, 2H) ; 1.40-1.47 (m, 2H) ; 1.63-1.67 (m, 1H> ; 1.85-1.90 (m, 2H) ; 1.95-2.00 (m, 1H) ; 2.05-2.15 (m, 3H) ; 2.20-2.24 (m, 1H) ; ' '2.30-2.36 (m, 1H) ; 2 85-2.93 (m, 1H) ; 3.25-3.33 (m, 1H) ; 3.36-3.46 (m, 2H) : 3.81-3.87 (m, 1H) ; 4.08 (t, J=8.3 Hz, 1H); 4.28 (d, J=5.0 Hz, 1H) ; 4.33-4.56 (m, 4H) ; 4.70 (t, J=8.3 Hz, 1H); 4.83-4.91 (m, 1H) ; 6.17 (dd, J=9.1 Hz, J=15.9 Hz, 1H); 6.67 (d, J=15.9 Hz, 1H); 7.25-7.44 (m, 10H) , 8.22 brs, 1H) . Ejemplo 34A. Acido 2 (S) - (2- (4-ciclohexilpiperazin-l-ilcarbonil)etil)-2-[3 (S) -(4 (S) -feniloxazolidin-2-on-3-il) -4 ( ) - (2-estiril) azetidin-2-on-l-il] acético . El Ejemplo 25A (0.787 g, 1.28 mmol) se hidrolizó para dar 0.665 g (92%) del Ejemplo 34A como un sólido blanquecino; ? NMR (CDCI3) d 1.05-1.13 (m, 1H) ; 1.20-1.40 (m, 5H); 1.60-1.64 (m, 1H); 1.79-1.83 (m, 2H) ; 2.00-2.05 (m, 2H) ; 2.22-2.44 (m, 3H); 2.67-2.71 (m, 1H); 2.93-3.01 (m, 4H) ; 3.14-3.18 (m, 1H) ; 3.38-3.42 (m, 1H) ; 3.48-3.52 (m, 1H) ; 3.64-3.69 (m, 1H); 4.06-4.14 (m, 2H); 4.34-4.43 (m, 2H); 4.56 (t, J=8.8 Hz, 1H); 4.73 (t, J=8.4 Hz, 1H); 6.15 (dd, J=9.1 Hz, J==16.0 Hz; 6.65 (d, J=16.9 Hz, 1H) ; 7.25-7.42 (m, 10H) . Ejemplo 34B. N- (2-Fluoro-3-trifluorometilbencil) -carboxamida de ácido 2 (R) - (carboximetil) -2- [3 (S) - (4 (S) - feniloxazolidin-2-on-3-.il) -4 (R) - (2-estiril) azetidin-2-on-l-il] acético. El Ejemplo 25B (0.26 g, 0.38 mmol) se hidrolizó para dar 0.238 g (rendimiento cuantitativo) del Ejemplo 34B como un sólido blanquecino; H NMR (CDC13) d 3.27 (d, J=7.2 Hz, 1H); 4.06 (t, J=7--2 Hz, 1H) ; 4.15 (t, J=8.1 Hz, 1H) ; 4..?7 (d, J=4.8 Hz, 1H); 4.56-4.76 (m, 5H) ; 6.34 (dd, J=9.5 Hz, J=15.7 Hz, 1H); 6.80 (d, J-15.7 Hz, 1H) ; 7.06 (t, J=7.7 Hz, 1H); 7.31-7.54 (m, 12H) ; 8.58 (t, J=5.9 Hz, 1H) . Ejemplo 3 C. N- [ (S) -a-Metilbencilamida de ácido 2 (R) - (carboximetil) -2- [3 (S ) - (4 (S ) -feniloxazolidin-2-on-3-il) - (R) - (2-estiril) azetidin-2-on-l-il] acético. El Ejemplo 25C (0.215 g, 0.35 mmol) se hidrolizó para dar 0.195 g (rendimiento cuantitativo) del Ejemplo 34C como un sólido blanquecino; XH NMR (CDC13) d 1.56 (d, J=7.0 Hz, 1H); 3.10 (dd, J=4.5 Hz, J=17.9 Hz, 1H) ; 3.18 (dd, J=9.8 Hz, J=17.9 Hz, 1H); 4.00 (dd, J=4.5 Hz, J=9.7 Hz, 1H); 4.14 <t, J=8.2 Hz, 1H); 4.26 (d, J=4.7 Hz, 1H) ; 5.02-5.09 (m, 1H) ; 6.41 (dd, J=9.4 Hz, J-15.8 Hz, 1H); 6.78 (d, J=15.8 Hz, 1H) ; 7.18 (t, J=7.3 Hz, 1H); 7.26-7.43 (m, 12H) ; 8.29 (d, J=8.2 HZ, 1H> . Ejemplo 34D. N- { (R) -a-Metilbencil] amida de ácido 2 (R) - (carboximetil) -2- [3 (S) - (4 (S) -feniloxazolidin-2-on-3-il) - (R) - (2-estiril) azetidin-2-on-l-il] acético. El Ejemplo 25D (0.22 g, 0.35 mmol) se hidrolizó para dar 0.20 g (rendimiento cuantitativo) del Ejemplo 34D como un sólido blanquecino; H NMR (CDC13) d 1.59 (d, J=7.0 Hz, 1H); 3.25 (d, J=7.0 Hz, 1H) ; 3.92 (t, J=7.3 Hz, 1H) ; 4.15 (t, J=8.3 Hz, 1H); 4.26 (d, J=5.0 Hz, 1H) ; 4.52 (dd, J=4.8 Hz, J=9.3 Hz, 1H); 4.65 (t, J=8.8 Hz, 1H); 4.72 (t, J=8.3 Hz, - 1H); 5.07-5.28 (m, lfl); 6.29 (dd, J=9.5 Hz, J=15.6 Hz, 1H) ; 6.71 (d, J=16.0 Hz, 1H); 7.20-7.43 (m, 13H) ; 8.31 (d, J=8.0 Hz, 1H) . Ejemplo 34E. N-Metil-N- (3-trifluorometilbencil) - amida de ácido 2 <S) - (carboximetil) -2- [3 (S) - ( (S) - feniloxazolidin-2-on-3-il) -4 (R) - (2-estiril) azetidin-2-on-l- il] acético. El Ejemplo 25E (0.253 g, 0.37 mmol) se hidrolizó para dar 0.232 g (rendimiento cuantitativo) del Ejemplo 34E como un sólido blanquecino; lH NMR (CDC13) d 3.07-3.15 (m, 4H); 4.13 (t, J=8.2 Hz, 1H) ; 4.30 (d, J=4.9 Hz, 1H) ; 4.46- 4.78 (m, 5H); 5.23 (dd J=4.6 Hz, J=9.7 Hz, 1H) ; 6.20 (dd, J=9.4 Hz, J=15.9 Hz, 1H) ; 6.73 (d, J=15.9 Hz, 1H) ; 7.25-7.43 (m, 15 H) . Ejemplo 34F. N- (3-Trifluorometilbencil) amida de ácido 2 (S) - (carboxietil) -2- [3 (S) - ( (S) -feniloxazolidin-2-??- 3-il) -4 (R) - (2-cloroestir-2-il) azetidin-2-on-l-il] acético. El Ejemplo 25F (0.707 g, 0.99 mmol) se hidrolizó para dar 0.648 g (99%) del Ejemplo 34F como un sólido blanquecino; ½ NMR (CDCl3) d 2.22-2.28 (m, 2H) ; 2.49-2.64 (m, 2H); 4.09 (t, J=8.0 Hz, 1H) ; 4.25-4.62 (m, 6H) ; 4.87 (t, J=8.0 Hz, 1H); 6.88 (s, 1H); 7.25-7.66 ( , 15H) . Ejemplo 3 G. N- (3-Trifluorometilbencil) amida de ácido 2 (R)- (carboximetil) -2- [3 (S) - (4 (S) -feniloxazolidin-2-??-3-il)-4 (R)-(2'-metoxiestir-2-il)azetidin-2-on-l-il] acético.
E.1 E emplo '·25G (0.268 g, 0.39 mmol) se hidrolizó para dar 0.242 g (98%) del Ejemplo 34G como un sólido blanquecino; XH NMR (CDC13) d 3.26 (d, J=7.1 Hz, 1H) ; 3.79 (s, 3H); 4.14 (t, J=8.2 Hz, 1H) ; 4.25 (d, J=4.5 Hz, 1H) ; 4.51 (dd, J=5.9 Hz, J=15.5 Hz, 1H> ; 4.53-4.66 (m, 4H) ; 6.36 (dd, J=9.4 Hz, J=15.8 Hz, 1H) ; 8.88 (t, J=8.2 Hz, 1H) ; 6.70 (d, J=15.8 Hz, 1H); 7.18 (d, J=6.5 Hz, 1H); 7.25-7.48 (m, 10H); 7.48 (s, 1H); 8.66-8.69 (m, 1H) . Ejemplo 34H. Acido <2R) - (benciloximetil) -2- [3 (S) -(4 (S)-feniloxazolidin-2-on-3-il)- (R) - (2-estiril) azetidin-2-on-l-il] acético. El Ejemplo 25H (0.16 g, 0.28 mmol) se hidrolizó para dar 0.144 g (rendimiento cuantitativo) del Ejemplo 34H como un sólido blanquecino; 1H NMR (CDCI3) d 3.65 (dd, J=4.0 Hz, J=9.5 Hz, 1H); 3.82 (dd, J=5.5 Hz, J=9.5 Hz, 1H) ; 4.11 (dd, J=7.8 Hz, J=8.8 Hz, 1H) ; 4.33 (s, 2H) ; 4.50 (d, J=5.0 Hz, 1H); 4.57 (t, J=9.0 Hz, 1H) ; 4.67 (dd, J=4.0 Hz, J=5.0 Hz, 1H); 4.69 (dd, J=5.0 Hz, J=9.5 Hz, 1H) ; 4.75 (t, J=8.0 Hz, 1H); 6.17 (dd, J=9.3 Hz, J=15.8 Hz, 1H) 6.55 (d, J=>16.0 Hz, 1H); 7.09-7.12 (m, 2H) ; 7.19-7.42 (m, 13H) .
Ejemplo 35. N- (3-Trifluorometilbencil) amida de ácido 2(S)-[4- {2-feniletil ) piperazin-l-il-carboniletil]-2-[3(S)-(4(S)- feniloxazolidin-2-on-3-il)-4 (R) - (2-estiril) azetidin-2-on-l- iljacético. Usando el procedimiento del ejemplo 6, excepto que el monohidrato ' de ¿ ter ß-t-butílico de ácido -benciloxicarbonil-D-aspártico se reemplazó con el ácido carboxilico del Ejemplo 29 y la 3- (trifluorometil) bencil amina se reemplazó con 4- (2-feniletl)piperazina, se preparó el compuesto del titulo; XH M (CDCl3) d 2.21-2.23 <m, 1H) ; 2.25-2.45 (m, 6H) ; 2.52-2.63 (m, 3H) ; 2.72-2.82 (m, 2H) ; 3.42-3.48 (m, 2H) ; 3.52-3.58 (m, 1H) ; 4.13-4.18 (m, 1H) ; 4.26 (dd, J = 5.1 Hz, J = 8.3 Hz, 1H) ; 4.29 (d, J = 5.0 Hz, 1H) ; 4.44 (dd, J = 6.0 Hz, J = 15.0 Hz, 1H) ; 4.54 (dd, J = 6.2 Hz, J = 14.9 Hz, 1H), 4.61-4.68 (m, 2H) ; 4.70-4.75 (m, 1H); 6.27 (dd, _J^= 9.6 Hz, J = 15.8 Mz, 1H) ; 6.73 (d, J = 15.8 Hz, 1H) ; 7.16-7.60 (m, 19H) ; 8.07-8.12 (m, 1H); FAB* (M+H)"7z 794; Análisis Elemental calculado para C, 68.08; H, 5.84; N, 8.82; encontrado: C, 67.94; H, 5.90; N, 8.64. Los Ejemplos 36-42 y 42A, mostrados en la Tabla 6, se prepararon usando el procedimiento del Ejemplo 6, excepto que el monohidrato de éster ß-t-butilico de ácido N-benciloxicarbonil-D-aspártico se reemplazó con el Ejemplo 27, y la 3- ( trifluorometil) bencil amina se reemplazó con la amina apropiada; todos los Ejemplos listados mostraron un espectro de ½ NMR consistente con la estructura asignada.
Tabla 6.
Los Ejemplos 43-86 y 86A, mostrados en la Tabla 7, se prepararon usando el procedimiento del Ejemplo 6, excepto que el monohidrato de éster p-t-butilico de ácido N-benciloxicarbonil-D-aspártico se reemplazó con el Ejemplo 28, y la 3- (trifluorometil) bencil amina se reemplazó con la amina apropiada; todos los Ejemplos listados mostraron un espectro de R NMR consistente con la estructura asignada.
Tabla 7. E anplo A' 43 2- (piperidin-1-il) etilamino 44 4- (piperidin-l-il)piperidin-l-ilo 45 4- (feniletil) piperazin-l-ilo 46 fur-2-ilmetilamino 47 4- (pirrolidin-l-il) piperazin-l-ilo 48 4- (3-triflurometilfenil) piperazin-l-ilo 49 4- (benciloxicarbonil) iperazin-l-ilo 50 4- [2- (2-hidroxietoxi) etil]piperidin-l-ilo 51 4-bencilpiperazin-l-ilo 52 4- (3, 4-metilendioxibencil) piperazin-l-ilo 53 4-fenilpiperazin-l-ilo 54 4- (3-fenilprop-2-enil) piperazin-l-ilo 55 4-etilpiperazin-l-ilo 56 2- (dimetilamino) etilamino 57 4- (pirrolidin-1-ilcarbonilmet.il)piperazin-l-ilo 58 4- (1-metilpiperidin-4-il) piperazin-l-ilo 59 4-butilpiperazin-l-ilo 60 4-isopropilpiperazin-l-ilo 61 4-piridilmetilamino 62 3- (dimetilamino)propilamino 63 l-benzilpiperidin-4-ilamino 64 N-bencil-2- (dimetilamino)etilamino 65 3-piridilmetilamino 66 4- (ciclohexil)piperazin-l-ilo ¦ 67 4- (2-ciclohexiletil)piperazin-l-ilo 68 4- [2- (morfolin-4-il) etil]piperazin-l-ilo 69 4- (4-tert-butilbencil)piperazin-l-ilo 70 4- [2- (piperidin-l-il) etil]piperazin-l-ilo 71 4- [3- (piperidin-l-il)propil]piperazin-l-ilo 72 4- [2- (N, N-dipropilamino) etil]piperazin-l-ilo 73 4— [3- (N, N-dietilamino)propil] piperazin-l-ilo 74 4- [2- (dimetilamino) etil]piperazin-l-ilo 75 4- [3- (pirrolidin-l-il)propil]piperazin-l-ilo 76 4- (ciclohexilmetil) piperazin-l-ilo 77 4-ciclopentilpiperazin-l-ilo 78 4- [2- (pirrolidin-l-il) etil]piperazin-l-ilo 79 4- [2- (tien-2-il)etil]piperazin-l-ilo 80 4- {3-fenilpropil)piperazin-l-ilo 81 4- [2- (N, N-dietilamino) etil] piperazin-l-ilo 82 4-bencilhomopiperazin-l-ilo 83 4- (bisfenilmetil) piperazin-l-ilo 84 3- (4-metilpiperazin-l-il)propilamino 85 (+> -3 (S) -l-bencilpirrolidin-3-ilamino 86 2-piridilmetilamino 86A 4- [2- (piperidin-l-il) etil] piperidin-l-ilo i s Ejemplos 87-120 y 120A-12QD, mostrados en la Tablct 8, se prepararon usando el procedimiento del Ejemplo 6, excepto que el monohidrato de éster ß-t-butílico de ácido N-benciloxicarbonil-D-aspártico se reemplazó con el Ejemplo 29, y la 3- (trifluorometil)bencil amina se reemplazó con la amina apropiada; todos los Ejemplos listados mostraron un espectro de ¾ NMR consistente con la estructura asignada.
Tabla 8. Ejemplo A' 87 2- (piperidin-l-il) etilamino 88 4- (piperidin-l-il) iperidin-l-ilo 89 2- (pirid-2-il) etilamino 90 morfolin-4-ilamino 91 4- (pirrolidin-l-il)piperazin-l-ilo 92 4- (3-trifluorofenilo)piperazin-l-ilo 93 4- (benciloxicarbonil)piperazin-l-ilo 94 4- [2- (2-hidroxiletoxi)etil]piperazin-l-ilo 95 4-bencilpiperazin-1-ilo 96 4- (3, 4-metilendioxibencil)piperazin-l-ilo 97 4-fenilpiperazin-l-ilo 98 4- (3-fenilprop-2-enil)piperazin-l-ilo 99 4-etilpiperazin-l-ilo 100 2- (dimetilamino)etilamino 101 4- (pirrolidin-l-ilcarbonilmetilo)piperazin-l- ilo 102 4- (l-metilpiperidin-4-il)piperazin-l-ilo 103 4-butilpiperazin-l-ilo 104 4-isopropilpiperazin-l-ilo 105 4-piridilmetilamino 106 3- (dimetilamino)propilamino 107 l-bencilpiperidin-4-ilamino 108 N-bencil-2- (dimetilamino) etilamino 109 3-piridilmetilamino 110 4-ciclohexilpiperazin-l-ilo 111 4- (2-ciclohexiletil) piperazin-l-ilo 112 4- [2- (morfolin-4-il) etil] piperazin-l-ilo 113 4- ( -terfc-butilbencil) piperazin-l-ilo 114 4- [2- (piperidin-l-il) etil] piperazin-l-ilo 115 4- [3- (piperidin-l-il)propil]piperazin-l-ilo 116 4- [2- (diisopropilamino) etil]piperazin-l-ilo 117 4- [3- (dietilamino)propil]piperazin-l-ilo 118 4- [2- (dimetilaminoetil)piperazin-l-ilo 119 4- [3- (pirrolidin-l-il)propil]piperazin-l-ilo 120 4- (ciclohexilmetil)piyérazin-l-ilo 120A 4- [2- (piperidin-1-j.l) etil)piperidin-l-ilo 120B 4-propil-piperazin-l-ilo 120C 4- [N- (isopropil) acetamid-2-il]piperazin-l-ilo 120D 3-bencil-hexahidro- (1H) -1, 3-diazepin-l-ilo Los Ejemplos 121-132, mostrados en la Tabla 9, se prepararon usando el procedimiento del Ejemplo 6, excepto que el monohidrato de éster ß-t-butilico de ácido N-benciloxicarbonil-D-aspártico se reemplazó con el Ejemplo 30, y la 3- (trifluorometil)bencil amina se reemplazó con la amina- -apropiada; todos los Ejemplos listados mostraron un espectro de ? NMR consistente con la estructura asignada.
Tabla 9. Ejemplo 121 3-trifluorometilbencilamino 122 mo folin-4-ilamino 123 2- (dimetilamino) etilamino 124 3- (dimetilamino)propilamino 125 ciclohexilamino 126 piperidin-l-ilo 127 2-metoxietilamino 128 isopropilamino 129 isobutilamino 130 etilamino 131 dimetilamino 132 metilamino Los Ejemplos 133-134 y 134A-134F, mostrados en la Tabla 10, se prepararon usando el procedimiento del Ejemplo 6, excepto que el monohidrato de éster ß-t-butílico de ácido -benciloxicarbonil-D-aspártico se reemplazó con el Ejemplo 32, y la 3- (trifluorometil)bencil amina se reemplazó con la amina apropiada; todos los Ejemplos listados mostraron un espectro de ¾ NMR consistente con la estructura asignada.
Tabla 10.
Los Ejemplos 135-140, mostrados en la Tabla 11, se prepararon usando el procedimiento del Ejemplo 6, excepto que el monohidrato de éster ß-t-butilico de ácido N-benciloxicarbonil-D-aspártico se reemplazó con el Ejemplo 33, y la 3- ( trifluorometil) bencil amina se reemplazó con la amina apropiada; todos los Ejemplos listados mostraron un espectro de 2H NMR consistente con la estructura asignada.
Tabla 11.
Los Ejemplos 141-171, mostrados en la Tabla 12, se prepararon usando el procedimiento del Ejemplo 6, excepto que el monohidrato de éster ß-t-butílico de ácido N-benciloxicarbonil-D-aspártico se reemplazó con el Ejemplo 34, y la 3- (trifluorometil) bencil amina se reemplazó con la amina apropiada; todos los Ejemplos listados mostraron un espectro de H NMR consistente con la estructura asignada.
Ejacoplo ?' 141 bbeenncciillaammiinnoo 142 (2-metilbencil ) amino 143 ( 3-metilbencil) amino 144 ( -metilbencil) amino 145 (a-metilbencil) amino 146 N-bencil-N-metilamino 147 N-bencil-N- ( t-butil) amino 148 N-bencil-N-butilamino 149 ( 3, 5-dimetilbencil ) amino 150 (2-feniletil) amino 151 dimetilamino 152 (3-trifluorometoxibencil) mino 153 (3, 4-diclorobencil) amino 154 ( 3 , 5-diclorobencil ) amino 155 (2 , 5-diclorobencil ) amino 156 (2, 3-diclorobencil ) amino 157 (2-flúor0-5-trifluorometilbencil) amino 158 (4-fluoro-3-trifluorometilbencil) amino 159 (3-flúor0-5-triflúorometilbencil) amino 160 (2-fluoro-3-trifluorometilbencil) amino 161 (4-cloro-3-trifluorometilbencil) amino 162 indan-l-ilamino 163 4- (2-hidroxibencimidazol-l-il)piperidin-l-ilo 164 3 (S) - ( ter-butilaminocarbonil) -1, 2, 3, 4- ·' tetrahidroisoquinolj.n-2-ilo 165 (3, 3-dimetí butil) amino 166 4-hidroxi-4-fenilpiperidin-l-ilo 167 (ciclohexilmetil) amino 168 (2-fenoxietil) amino 169 3, -metilendioxibencilamino 170 4-bencilpiperidin-l-ilo 171 ( 3-trifluorometilfenil) amino Los Ejemplos 172-221, mostrados en la Tabla 13, se prepararon usando el procedimiento del Ejemplo 6, excepto que el monohidrato de éster ß-t-butilico de ácido -benciloxicarbonil-D-aspártico se reemplazó con el Ejemplo 34A, y la 3- (trifluorometil) bencil amina se reemplazó con la amina apropiada; todos los Ejemplos listados mostraron un espectro de ½ NMR consistente con la estructura asignada.
Tabla 13. Ejemplo A 172 ( 3-trifluorometoxibencil) amino 173 (3, -diclorobencil) amino 174 (3, 5-diclorobencil) amino 175 (2, 5-diclorobencil) amino 176 (2, 3-diclorobencil) amino 177 (2-fluoro-5-trifluorometilbencil) amino 178 (4-fluoro-3-trifluorometilbencil) amino 179 (3-fluoro-5-trifluorometilbencil) amino 1& -^ (2-fluoro-3-trifluo ometilbencil) amino 181 ( 4-cloro-3-trifluorometilbencil) amino 182 (2-trifluorometilbencil) amino 183 ( 3-metoxibencil) amino 184 ( 3-fluorobencil) amino 185 (3, 5-difluorobencil) amino 186 ( 3-cloro-4- fluorobencil ) amino 187 (3-clorobencil) amino 188 [3, 5-bis (trifluorornetil) bencil] amino 189 ( 3-nitrobencil ) amino 190 ( 3-bromobencil) amino 191 bencilamino 192 (2-metilbencil) amino 193 (3-metilbencil) amino 194 (4-metilbencil) amino 195 (a-metilbencil) amino 196 (N-metilbencil) amino 197 (N-ter-butilbencil) amino 198 (N-butilbencil) amino 199 ( 3, 5-dimetilbencil) amino 200 (2-feniletil) amino 201 (3, 5-dimetoxibencil) amino 202 (IR) - (3-metoxifenil) etilamino 203 ( 1S) - (3-metoxifenil) etilamino 204 (a, a-dimetilbencil) amino 205 N-metil-N- (3-trifluorometilbencil) amino 206 [ (S) -a-metilbencil] mino 207 (1-fenilcicloprop-l-il) amino 208 (piridin-2-ilmetil) amino 209 (piridin-3-ilmetil) amino 210 (piridin-4-ilmetil) amino 211 ( fur-2-ilmetil) amino 212 [ (5-metilfur-2-il)metil] amino 213 ( tien-2-ilmetil ) amino 214 t (S)-l,2, 3, 4-tetrahidro-l-naft-l-il] amino 215 [ (R)-l,2, 3, -tetrahidro-l-naft-l-il]amino 216 (indan-l-il) amino 217 (1-fenilciclopent-l-il) amino 218 (a, a-dimetil-3, 5-dimetoxibencil) amino 219 ' (2, 5-dime " jxibencil) amino 220 (2-metoxibencil) amino 221 (a, a-2-trimetilbencil) amino Ejemplo 222. N- (2-Fluoro-3-trifluorometilbencil) carboxamida de ácido 2 (R) - [ [4- (piperidin-l-il) piperidin-l-il] carbonil-metil] -2- [3 (S) - (4 (S) -feniloxazolidin-2-on-3-il) -4 (R) - (2-estiril) azetidin-2-on-l-il] acético. El Ejemplo 222 se preparó usando el procedimiento del Ejemplo 6, excepto que el monohidrato de éster ß-t-butilico de ácido N-benciloxicarbonil-D-aspártico se reemplazó con el Ejemplo 34B, y la 3- (trifluorometil) bencil amina se reemplazó con la 4- (piperidin-l-il)piperidina el Ejemplo 222 mostró un espectro de ? NMR consistente con la estructura asignada. Ejemplo 223. N- [ (S) -a-Metilbencil] amida de ácido 2(R)-[[4-(piperidin-l-il) piperidin-l-il] carbonilmetil] -2- [3 (S) - ( (S) -feniloxazolidin-2-on-3-il)- (R) - (2-estiril) azetidin-2-on-l-il] acético. El Ejemplo 223 se preparó usando el procedimiento del Ejemplo 6, excepto que el monohidrato de éster ß-t-butílico de ácido N-benciloxicarbonil-D-aspártico se reemplazó con el Ejemplo 34C, y la 3- (trifluorometil)bencil amina se reemplazó con la 4- (piperidin-l-il)piperidina; el Ejemplo 223 mostró un espectro de 1H NMR consistente con la estructura asignada. '·' Ejemplo 224. - [ ¡R) -a-Metilbencil] amida de ácido 2(R)-[[4- (piperidin-l-il)piperidin-l-il] carbonilmetil] -2- [3 (S) - (4 (S) -feniloxazolidin-2-on-3-il) -4 (R) - (2-estiril) azetidin-2-on-l-il] acético. El Ejemplo 224 se preparó usando el procedimiento del Ejemplo 6, excepto que el monohidrato de éster ß-t-butilico de ácido N-benciloxicarbonil-D-aspártico se reemplazó con el Ejemplo 34D, y la 3- (trifluorometil)bencil amina se reemplazó con la 4- (piperidin-l-il)piperidina; el Ejemplo 223 mostró un espectro de 1H NMR consistente con la estructura asignada. Ejemplo 225. N-Metil-N- (3-trifluorometilbencil) amida de ácido 2 (R) - [ [4- (piperidin-l-il)piperidin-l-il] carbonilmetil] -2-[3 (S) - (4 (S) -feniloxazolidin-2-on-3-il)- (R) - (2-estiril) azeti-din-2-on-l-il] acético. El Ejemplo 225 se preparó usando el procedimiento del Ejemplo 6, excepto que el monohidrato de éster ß-t-butilico de ácido N-benciloxicarbonil-D-aspártico se reemplazó con el Ejemplo 34E, y la 3- (trifluorometil)bencil amina se reemplazó con la 4- (piperidin-l-il)piperidina; el Ejemplo 223 mostró un espectro de ¾ NMR consistente con la estructura asignada. Los Ejemplos 226-230, mostrados en la Tabla 14, se prepararon usando el procedimiento del Ejemplo 6, excepto que el monohidrato deí' éster ß-t-butil 'co de ácido N-benciloxicarbonil-D-aspártico se reemplazó con el Ejemplo 34F, y la 3- (trifluorometil)bencil amina se reemplazó con la amina apropiada; todos los Ejemplos litados mostraron un espectro de 1H NMR consistente con la estructura asignada.
Tabla 14.
Ejemplo 231. N- (3-trifluorometilbencil) amida de ácido 2(R)-[ [4- (piperidin-l-il)piperidin-l-il]carbonilmetil]-2-[3 (S)- (4 (S) -feniloxazolidin-2-on-3-il) -4 (R) - (2' -metoxiestiril) -azetidin-2-on-l-il] acético . El Ejemplo 231 se preparó usando el procedimiento del Ejemplo 6, excepto que el monohidrato de éster ß-t-butilico de ácido -benciloxicarbonil-D-aspártico se reemplazó con el Ejemplo 34G, y la 3- (trifluorometil)b ;ncil amina se reemplazó con la 4- (piperidin-l-il)pip^ridina; el Ejemplo 231 mostró un espectro de XH NMR consistente con la estructura asignada. Los Ejemplos 232-233, mostrados en la Tabla 15 se prepararon usando el procedimiento del Ejemplo 6, excepto que el monohidrato de éster ß-t-butilico de ácido N-benciloxicarbonil-D-aspártico se reemplazó con el Ejemplo 34H, y la 3- (trifluorometil) bencil amina se reemplazó con la amina apropiada; todos los Ejemplos litados mostraron un espectro de :H NMR consistente con la estructura asignada.
Tabla 15. E emplo A' 232 4- (piperidin-l-il)piperidin-l-ilo 233 4- [2- (piperidin-l-il) etil]piperidin-l-ilo Ejemplo 234. N- (3-trifluorometilbencil) amida de ácido (2RS) - [4- (piperidin-l-il) piperidin-l-ilcarbonil] -2-metil-2- [3 (S) - (4 (S)-feniloxazolidin-2-on-3-il)-4 (R) - (2-estiril) azetidin-2-on-l-il] acético . ¦' El ejemplo 37 (50 mg, 0.067 mmol) en tetrahidrofurano (4 mi) se trató secuencialmente con hidruro de sodio (4 mg, 0.168 mmol) y yoduro de metilo (6 µ?·, 0.094 mmol) _ -78°C. La mezcla resultante se calentó lentamente a temperatura ambiente y se evaporó. El residuo resultante se dividió entre diclorometano y agua, y la capa orgánica se evaporó. El residuo resultante se purificó mediante la cromatografía en gel de silice (cloroformo/metanol 95:5) para dar 28 mg (55%) del compuesto del titulo como un sólido blanquecino; MS (ES*) : m/z = 757 (M+) . Ejemplo 235. N- (3-Trifluorometilbencil) amida de ácido 2(S)-[ [1- (bencilpiperidin-4-il) amino] carbonilmetil] -2- [3 (S) - (4 (S) -feniloxazolidin-2-on-3-il)-4 (R) - (2-fenilet-l-il) azetidin-2- ??-1-il] acético. El Ejemplo 235 se preparó usando el procedimiento del Ejemplo 8, excepto que la a- ( 3-trifluorometil)bencilami.da de éster ß-t-butilico de ácido N-benciloxicarbonil-L-aspártico se reemplazó con el Ejemplo 63 (50 mg, 0.064 mmol) para da_ 40 mg (80%) del Ejemplo 235 como un sólido blanquecino; el Ejemplo 235 mostró un espectro de ¾ NM consistente con la estructura asignada. Ejemplo 236. N- (3-Trifluorometilbencil) amida de ácido (2S)-[ [4- (ciclohexilpiperazin-1-il) carboniletil] -2- [3 (S) - (4 (S)-feniloxazolidin-2-on-3-il) - (R) - (2-fenilet-l-il) azetidin-2-on-l-il] acético . El Ejemplo 236 se preparó usando el procedimiento del Ejemplo 8, excepto que la «- (3-trifluorometil)bencilamida de éster ß-t-butilico de ácido N-benciloxicarbonil-L-aspártico se reemplazó con el Ejemplo 110 (50 mg, 0.065 mmol) para dar 42 mg (84%) del Ejemplo 236 como un sólido blanquecino; el Ejemplo 236 mostró un espectro de XH NMR consistente con la estructura asignada. La Tabla 16 ilustra compuestos adicionalmente caracterizados por el análisis espectral de masas usando FAB* para observar el ión de origen (M+H) + correspondiente. Tabla 16. (nH-H) */z Ejemplo (m+H) */z 37 744 88 772 8 766 91 759 9 766 95 780 0 718 96 824 1 704 104 732 7.44 110 772 A 772 ''' 111 800 58 112 803 780 120 786 766 120? 800 A 786 120B 732 3 758 205 786 A 786 206 718 C 780 207 730 6 794 208 705 7 746 209 705 8 732 210 705 9 772 211 694 4 772 212 708 5 772 213 710 6 772 214 744 7 790 215 744 9 790 216 7530 0 790 217 758 2 772 218 792 183 734 219 764 184 722 220 734 185 740 221 746 186 756 222 776 187 738 224 704 188 840 ¦' 225 772 189 749 226 806 190 782 227 792 191 704 228 752 192 718 229 780 193 718 230 766 199 732 231 788 200 718 232 663 201 764 233 691 202 748 234 758 203 748 235 782 236 774 Ejemplo de Método 1. Ensayo de enlace del receptor de vasopresina Vis humano . Una linea de células que expresa el receptor Via humano en células CHO (en lo sucesivo referido como la linea de células hVla) se obtuvo del Dr. Michael Brownstein, NIMH, Bethesda, MD, USA. La secuencia de cDNA de hVia es descrita por Thibonnier y colaboradores, Journal oí Biologícal Chemistry, 269, 3304-3310 (1994), y el método de expresión fue el mismo como es descrito por Morel y colaboradores (1992) . La línea de células hVia se cultivó en alfa-MEM con suero bovino fetal al 10% y 250 ug/ml de G418 (Gibco, Grand Island, Y, USA) . Para el ensayo de enlace competitivo, las células hvla se colocaron en placas de cultivo de 6 cavidades a dilución 1:10 desde un matraz de confluencia, y se mantuvieron en cultivo durante por lo menos dos dias. El medio de cultivo luego se retiró, las células se lavaron con 2 mi de solución reguladora de enlace (Hepes 25 mM, BSA 0.25%, lx DMEM, PH = 7.0). A cada cavidad, se adicionaron 900 µ? de solución reguladora de enlace que contiene 3H-AVP InM, y seguido por 10 µ? de la serie diluida de los compuestos de Ejemplo disueltos en DMSO. Todas las incubaciones fueron por triplicado, y las curvas de dosis-inhibición consistieron del enlace total (DMSO) y 5 concentraciones (0.1, 1.0, 10, 100 y 1000 nM) de agentes de prueba que comprenden el IC50. AVP frío 100 nM (Sigma) se usó para estimar el enlace no específico. Las células se incubaron durante 45 minutos a 37eC, la mezcla de ensayo se retiró y cada cavidad se lavó tres veces con PBS (pH = 7.4). 1 mi de SDS al 2% se adicionó por cavidad y las placas se dejaron asentar durante 30 minutos. El contenido completo en una cavidad se transfirió a un frasquito de centelleo. Cada cavidad se enjuagó con 0.5 mi de PBS que luego se adicionó al frasquito correspondiente. Luego se adicionó fluido de centelleo (Ecoscint, National Diagnostics, Atlanta, Georgia) a 3 mi por frasquito. Las muestras se contaron en un contador de centelleo liquido (Beckman LS3801) . Les valores de IC50 se calcularon mediante el software de ajuste Prism Curve. Todos los' ésteres y amidas alcanodioicos ejemplificados en los ejemplos anteriores se probaron en este ensayo descrito del Ejemplo 201. Las afinidades de enlace para algunos de los compuestos preferidos son resumidas en la Tabla 17. Tabla 17. AFINIDAD DE AFINIDAD DE Ejesnplo ENLACE DE Ejemplo ENLACE DE Vi. (ICJO V (IC50 <nM>) (liM)) 18 35 91 3.24 19 35 95 1.76 20 35 96 4.35 35 1.9 100 <100 37 5.5 101 -100 38 <25 102 <100 39 23 103 0.81 40 11 104 1.85 41 <20 106 -100 42 <20 107 <50 44 3.1 108 -100 47 -50 109 -100 59 <100 110 0.49 63 1.84 111 1.31 66 -50 112 1.34 77 <100 '¦' 120 0.75 78 <100 133 2.43 81 <100 135 -50 82 <50 136 11 85 5.87 137 17 87 15 138 21 88 2.4 139 9.5 Ejemplo de Método 2. Inhibición del cambio de fosfatidilinositol. — Los efectos fisiológicos de la vasopresina son mediados a través de los receptores acoplados de la proteina G especifica. El receptor de vasopresina VJa es acoplado a la familia Gq/Gn de proteínas G y media el cambio de fosfatidilinositol. El carácter agonista o antagonista de los compuestos de la invención puede ser determinado por su habilidad para inhibir el cambio mediado por vasopresina del fosfatidilinositol mediante el procedimiento descrito en los siguientes párrafos. Los compuestos representativos de la invención, los compuestos de los Ejemplos 35, 44, 88, 110 y 133, se probaron en este ensayo y se encontraron que son antagonistas de vasopresina Vla. Cultivo de células y marcación de células. Tres dias antes del ensayo, cultivos casi confluentes de células hVia se disociaron y se sembraron en placas de cultivo dé' t.jido de 6 cavidades, aproximadamente 100 cavidades _ ? sembradas de cada matraz de 75 cm2 (equivalente a una relación de división de 12:1). Cada cavidad, contuvo 1 mL de medio de crecimiento con 2 Ci de [3H]mio-inositol (American Radiolabeled Chemicals, St. Louis, MO, USA) . Incubaciones Todos los ensayos fueron por triplicado excepto para el AVP basal y 10 nM (ambos n = 6) . La AVP ( (arginina vasopresina), Península Labs, Belmont, CA. USA (#8103)) se disolvió en ácido acético 0.1 N. Los agentes de prueba se disolvieron en DMSO y se diluyeron en DMSO a 200 veces la concentración de prueba final. Los agentes de prueba y AVP (o volúmenes correspondientes DMSO) se adicionaron por separado como 5 L en DMSO a tubos de vidrio de 2x75 mm que contienen 1 mL de solución reguladora de ensayo (solución de sal equilibrada de Tyrode que contiene glucosa 50 mM, LiCl 10 mM, HEPES 15 mM, pH 7.4, fosforamidon 10 uM, y bacitracin 100 uM) . El orden de las incubaciones fue aleatorio. Las incubaciones se iniciaron al retirar el medio de premarcación, al lavar la monocapa una vez con 1 mi de NaCl al 0.9%, y al transferir los contenidos de los tubos de ensayo a las cavidades correspondientes. Las placas se incubaron durante 1 hora a 37 eC. Las incubaciones se terminaron al retirar el medio de incubación y al adicionar 500 L de ácido triclóroacético al 5% {¿/v) enfriado en hielo y al dejar a las cavidades reposar durante 15 min. Medición de fosfatos de [3Hjinositol Econo-Columnas BioRap Poly-Prep se empacaron con 0.3 mL de resina de forma de formiato AG 1 X-8 100-200. La resina se mezcló 1:1 con agua y 0.6 mL se adicionaron a cada columna. Las columnas luego se lavaron con 10 mL de agua. Los frasquitos de centelleo (20 mL) se colocaron bajo cada columna. Para cada cavidad, los contenidos se transfirieron a una minicolumna, después de lo cual la cavidad se lavó con 0.5 mL de agua destilada, que también se adicionó a la minicolumna. Las columnas luego se lavaron dos veces con 5 mL de mio-inositol 5 mM para eluir el inositol libre. Las alícuotas (1 mL) se transfirieron a franquitos de centelleo de 20 mL y se adicionaron 10 mL de Beckman Ready Protein Plus. Después de que se completó el lavado de mio-inositol, los frasquitos de centelleo vacios se colocaron bajo las columnas, y los fosfatos de [3H] inositol se eluyeron con tres adiciones de 1 mL de formiato de amonio 0.5 M que contiene ácido fórmico 0.1 N. Las condiciones de elución se optimizaron para recuperar los mono-, bis-, y trifosfatos de inositol, sin diluir los tetraquis-, pentaquis-, y hexaquis-fosfatos más metabólicamente inertes. A cada muestra se adicionaron 10 mL de un fluidó de centelleo de alta capacidad de sal tal como Tru-Count High Salt Capacity o Packard Hionic-Fluor . Los lipidos de inositol se midieron al adicionar 1 mL de docedil sulfato de sodio (SDS; al 2% a cada cavidad, al permitir que las cavidades reposen por al menos 30 min., y al transferir la solución a los frasqu tos de centello de 20 mL, a lo cual luego se adicionaron 10 mL de fluido de centelleo Beckman Ready Protein Plus . Las muestras se contaron en un contador de centelleo liquido Beckman LS 3801 durante 10 min. La incorporación de inositol total para cada cavidad se calculó como la suma de inositol libre, fosfatos de inositol, y lipidos de inositol. Análisis de Datos : experimentos de concentración-inhibición Las curvas de concentración-respuesta para AVP y las curvas de concentración-inhibición para los agentes de prueba contra AVP 10 nM se analizaron mediante el ajuste de curva por minimos cuadrados no lineal a una función logística de 4 parámetros. Los parámetros para los fosfatos de inositol básales y máximos, EC5o o IC50, y el coeficiente Hill se variaron para alcanzar el mejor ajuste. El ajuste de la curva se ponderó bajo la suposición de que la desviación estándar fue proporcional al dpm de radioactividad. Las curvas completas de concentración-respuesta para AVP se corrieron en cada experimento y los valores de XC50 se convirtieron a valores Kj mediante la aplicación de la ecuación de Cheng-Prusoff, basado en el EC50 para AVP en el mismo experimento. Los fosfatos de inositol se expresaron como dpm por 106 dpm de incorporación de inositol total. Análisis de datos: experimentos de competitividad Los experimentos para probar la competitividad de los agentes probados consistieron de curvas de concentración-respuesta para AVP en ausencia y presencia de dos o más concentraciones de agente de prueba. Los datos se ajustaron a una ecuación logística competitiva. M x{A / [E + (D / K)]}Q Y - B + 1 + {A/ [E + (D / )]}Q donde Y es dpm de fosfatos de inositol, B es la concentración de fosfatos de inositol básales, M es el incremento máximo en la concentración de fosfatos de inositol, A es la concentración del agonista (AVP) , E es la EC50 para el agonista, D es la concentración de antagonista (agente de prueba), K es la ki para el antagonista y Q es la cooperatividad (coeficiente de Hill) . Los receptores de vasopresina Vla también se conocen que median la agregación de plaquetas. Los agonistas del receptor de vasopresina Vla ocasionan la agregación de plaquetas, mientras que los antagonistas del receptor de vasopresina Via inhiben la agregación de plaquetas precipitadas por la vasopresina o agonistas de vasopresina Via- El grado de actividad antagonista de los compuestos de la invención puede ser determinado por el ensayo descrito en los siguien.es párrafos. '·' Sangre de voluntarios humanos, sanos se colectó por venepuntura y se mezcló con heparina (60 mL de sangre adicionada a 0.4 mL de solución salina heparinizada (4 mg de heparina/de solución salina mL) ) . El plasma rico en plaquetas (PRP) se preparó al centrifugar sangre completa (150 x g) , e indometacina (3 uM) se adicionó al PRP para bloquear la reacción de liberación mediada por tromboxano. El PRP fue continuamente agitado a 37°C y el cambio en la densidad óptica fue seguido después de la adición de la arginina vasopresina (AVP) (30 nM) para iniciar la agregación. Los compuestos se disolvieron en dimetilsulfóxido (DMSO) al 50% y se adicionaron (10 µL 15 L de PRP) antes de la adición de AVP. El por ciento de la inhibición de la agregación inducida por AVP se midió y se calculó una IC50. En los estudios usando plaquetas lavadas, 50 mL de sangre completa se mezclaron con 10 mL de solución de citrato/heparina (citrato de sodio 85 mM, ácido cítrico 64 mM, glucosa 11 mM, 5 unidades/mL de heparina) y el PRP se aisló como es descrito en lo anterior. El PRP luego se centrifugó (150 x g) y la pelotilla se resuspendió en una solución reguladora fisiológica (HEPES 10 mM, cloruro de sodio 135 mM, cloruro de potasio 5 mM y cloruro de magnesio 1 mM) que contiene indometicina 10 µ?. Fibrinógeno humano (0.2 mg/mL) y cloruro de calcio (1 mM) se adicionaron a las plaquetas agitadas ¾-es de iniciar la agregación con AVP (30 nM) como es descrito previamente. La actividad de los compuestos de la fórmula I en el antagonismo del receptor de vasopresina Via proporciona un método para antagonizar el receptor de vasopresina Via que comprende administrar a un sujeto en necesidad de tal tratamiento una cantidad efectiva de un compuesto de esa fórmula. Es conocido que numerosos beneficios fisiológicos y terapéuticos son obtenidos a través de la administración de fármacos que antagonizan el receptor de vasopresina Via. Estas actividades pueden ser clasificadas por categorías como periféricas y centrales. Las utilidades periféricas incluyen la administración de antagonistas de vasopresina Vla de la fórmula I como adjuntos en la falla del corazón o como agentes antitrombóticos. Los efectos centrales incluyen la administración de antagonistas de vasopresina Vla de la fórmula I en el tratamiento del desorden obsesivo-compulsivo, desordenes agresivos, depresión y ansiedad. La enfermedad obsesiva-compulsiva aparece en una gran variedad de grados y síntomas, generalmente ligados por el impulso incontrolable de la víctima para realizar actos ritualistas innecesarios. Los actos de adquisición, ordenamiento, limpieza y similares, más allá de cualquier necesidad racional o exposición razonada, es una característica externa de la enfermedad. Un sujeto incorrectamente afligido puede ser inc .paz de hacer cualquier cosa para llevar a cabo los rituales requeridos por la enfermedad. La enfermedad obsesiva-compulsiva, en todas sus variaciones, es un objetivo preferido de tratamiento con el presente método de terapia adjunto y las composiciones. La utilidad de los compuestos de la Fórmula I en el tratamiento del desorden obsesivo-compulsivo se demostró como es descrito en el siguiente ensayo. En hámsters dorados, un comportamiento de marcación de flanco, de estereotipia particular, puede ser inducido mediante microinyecciones de vasopresina (10-100 nL, 1-100 uM) en el hipotálamo anterior (Ferris y colaboradores, Science, 224, 521-523 (1984); Albers y Ferris, Regulatory Peptides, 12, 257-260 (1985); Ferris y colaboradores, European Journal of Pharmacology, 154, 153-159 (1988)). Después del estímulo de liberación, el comportamiento es iniciado mediante el aseo, lamedura y peinadura de las glándulas sebáceas grandes de los flancos dorsolaterales . Turnos de aseo de la glándula del flanco pueden ser tan intensos que la región de flanco se deja enmarañada y empapada en saliva. Después del aseo, los hamsters muestras comportamiento de marcación de flanco, un tipo de marcación de olor implicado en la comunicación olfatoria (Johnston, Physio. Behav., 51, 437-448 (1985); Ferris y colaboradores, Physio. Behav., 40, 661-664 (1987)), al arquear la espalda y al frotar las glándulas del flanco vigorosamente contra cualquier superficie vertical. La marcació.. del flanco inducido por vasopresina es usualmente inducida dentro de un minuto después de la microinyección (Ferris y colaboradores, Science, 224, 521-523 (1984)). El comportamiento es especifico a la vasopresina, ya que microinyecciones de otros neuropéptidos, aminoácidos excitadores y catecolaminas no producen marcación del flanco (Ferris y colaboradores, Science, 224, 521-523 (1984)). Además, la marcación del flanco es especifica al receptor de vasopresina Vi, ya que el comportamiento es selectivamente inhibido por los antagonistas del receptor Vi y activados por los agonistas del receptor Vi (Ferris y colaboradores, Neuroscience Letters, 55, 239-243 (1985)); Albers y colaboradores, Journal of Neuroscience, 6, 2085-2089 (1986); Ferris y colaboradores, European Journal of Pharmacology, 154, 153-159 (1988)). Todos los animales fueron hamsters dorados machos adultos (Afesocricetus auratus) que pesan aproximadamente 160 gm. Los animales se sometieron a la cirugía estereotáxica y se dejaron recuperar antes de la prueba de comportamiento.
Los hámsters se mantuvieron en un ciclo de luz inversa (14 horas de luz, 10 horas de oscuridad, luces encendidas a la 19:00 horas) en jaulas Plexiglás"" y recibieron alimento y agua ad li.bitum. La cirugía estereotáxica se realizó bajo anestesia con pentobarbital. Las coordenadas estereotáxicas fueron: 1.1 mm anterior al bregma, 1.8 mm lateral a la sutura midsagital a un ángulo de 8o de la línea vertical y 4.5 mm debajo de la dura. La barra de nariz se colocó al nivel de la línea interauricular. Una cánula guía de calibre 26 unilateral se bajó al sitio y se aseguró al cráneo con cemento dental. Las cánulas guía se cerraron con un obturador de calibre 33 que se extiende 1 mm más allá de la guía. Las cánulas internas usadas para las microinyecciones se extendieron 3.0 mm más allá de la guía para alcanzar el hipotálamo anterior. Los hámsters se microinyectaron con vasopresina 1 uM en un volumen de 150 nL. La vasopresina se dio como un cóctel con 200 mM, 20 mM, 2 mM del compuesto de prueba o solo, en el vehículo, dimetilsulfóxido . Tanto la vasopresina como el compuesto de prueba se disolvieron en dimetilsulfóxido al 100%. Todas las inyecciones se dirigieron al hipotálamo anterior. Los animales se registraron para la marcación de flanco durante un período de 10 minutos en una jaula limpia.
Otro aspecto de esta invención es el uso de compuestos de la fórmula I en combinación con un inhibidor de recaptación de serotonina para el uso en el tratamiento de la enfermedad obsesiva-compulsiva, desorden agresivo o depresión. Los compuestos útiles como inhibidores de recapt_ción de serotonina incluyen pero no están limitados a: Fluoxetine, N-metil-3- (£-trifluorometilfenoxi) -3-fenilpropilamina, es comercializado en la forma de sal de clorhidrato, y como la mezcla racémica de sus dos enantiómeros . La patente norteamericana No. 4,314,081 es una referencia anterior del compuesto. Robertson y colaboradores, J. Med. Chem., 31, 1412 (1988), enseñan la separación de los enantiómeros R y S de fluoxetine y mostraron que su actividad como inhibidores de captación de serotonina es similar entre si. En este documento, la palabra "fluoxetine" será usada para dar a entender cualquier sal de adición de ácido o la base libre, y para incluir ya sea la mezcla racémica o cualquiera de los enantiómeros R y S; Dulocetine, N-metil-3- (1-naftaleniloxi) -3- (2-tienil)propanamina, es usualmente administrado como la sal de clorhidrato y como el enantiómero (+) . Primero fue enseñado por la patente norteamericana No. 4,956, 388, que muestra su alta potencia. La palabra "duloxetine" será usada aqui para referirse a cualquier sal de adición de ácido o la base libre de la molécula.
Venlafaxine es conocido en la literatura, y su método de síntesis y su actividad como un inhibidor de captación de serotonina y norepinefrina son enseñados por la patente norteamericana No. 4,761,501. Venlafaxine es identificado como el compuesto A en esa patente; Milnacipra'ii', (N,N-dietil-2-aminometil-l-fenilciclopropanacarboxamida) , es enseñado por la patente norteamericana No. 4,478,836, que preparó milnacipran como su Ejemplo 4. La patente describe sus compuestos como antidepresivos. Moret y colaboradores, Neuropharmacology, 24, 1211-19 (1985), describe en sus actividades farmacológicas como un inhibidor de la recaptación de serotonina y norepinefrina; Citalopram, 1- [3- (dimetilamino)propil]-l- (4-fluorofenil) -1, 3-dihidro-5-isobenzofurancarbonitrilo, es descrito en la patente norteamericana No. 4,136,193 como un inhibidor de recaptación de serotonina. Su farmacología fue descrita por Chrxstensen y colaboradores, Eur. J. Pharmacol . , 41 153(1977), y los reportes de su efectividad clínica en la depresión pueden ser encontrados en Dufour y colaboradores, Int. Clin. Psychopharmacol. , 2, 225 (1987), y Timmerman y colaboradores, ibid, 239; Fluvoxamine, 5-metoxi-l- [4- (trifluorometil) fenil) -1-pentano O- (2-aminoetil) oxime, es enseñado por la patente norteamericana No. 4,085,225. Los artículos científicos acerca de este fármaco han sido publicados por Claassen y colaboradores, Brit. J. Pharmacol., 60, 505 (1977); y De Wilde y colaboradores, J. Affective Disord, 4, 249 (1982); y Benfield y colaboradores, Drugs, 32, 313 (1986); Paroxetine trans- (-) 3- [ (1, 3-benzodioxol-5-iloxi)metil] -4- (4-flúorofenil ) piperidi-.a, puede ser encontrado en las patentes noi reamericanas Nos. 3,912,743 y 4,007,196. Los reportes de la actividad del fármaco están en Lassen, Eur, J. Pharmacol., 47, 351 (1978); Hassan y colaboradores Brit. J. Clin. Pharmacol., 19, 705 (1985); Laursen y colaboradores, Acta Psychiat Scand., 71, 249 (1985); y Battegay y colaboradores, Neuropsychobiology, 13, 31 (1985); y Sertraline, clorhidrato de (lS-cis) -4- (3, 4-diclorofenil) -1, 2, 3, 4-tetrahidro-N-metil-l-naftilamina, un inhibidor de recaptación de serotonina descrito en la patente norteamericana No. 4,536,518, es comercializado como un antidepresivo . Todas las patentes referidas en lo anterior son incorporadas en la presente por referencia. La terapia adjunta de este aspecto de la presente invención es llevada a cabo al administrar un antagonista de vasopresina Vu junto con un inhibidor de recaptación de serotonina en cualquier manera que proporcione niveles efectivos de los compuestos en el cuerpo al mismo tiempo.
Todos los compuestos relacionados son oralmente disponibles y normalmente son administrados en forma oral, y asi se prefiere la administración oral de la combinación adjunta. Ellos se pueden administrar conjuntamente, en una forma de dosificación individual o se pueden administrar por separado.
Este aspecto de la presente invención proporciona una potenciación de la disminución en la concentración de vasppresina observada como un efecto de la administración de un antagonista de vasopresina Vla mediante la administración de un inhibidor de recaptación de serotonina. Este aspecto de la presente invención es particularmente adecuado para el uso en el tratamiento de la depresión y el desorden obsesivo compulsivo. Tales desórdenes frecuentemente pueden ser resistentes al tratamiento con un inhibidor único de recaptación de serotonina. Ejemplo de Método 3. Ensayo de enlace y funcional de oxitocina humana. Los compuestos de la presente invención se cree que son agentes para oxitocina. Las preparaciones de oxitocina y un número de agonistas de oxitocina son comercialmente disponibles para uso terapéutico. En años recientes, los antagonistas de oxitocina con actividad antiuterotónica han sido desarrollados y evaluados para su uso potencial en el tratamiento del parto de preduración y la dismenorrea (Pavo, y colaboradores J. Med. Chem. , 37, 255.259 (1994); Akerlund y colaboradores, Br. J. Obstet. Gynaecol., 94, 1040-1044 (1987); Akerlund y colaboradores, Br. J. Obstet. Gynaecol., 86, 484-487 (1979)). El antagonista de oxitocina, atosiban ha sido estudiado clínicamente y ha dado por resultado una inhibición más significante de las contracciones de preduración que el placebo (Good in y colaboradores, Am. J. Obstet. Gynecol., 170, 474 (1994)). El receptor de oxitocina humano ha sido clonado y expresado (Kimura y colaboradores, Nature, 356, 526-529 (1992)), éste es identificado bajo el número de acceso X64878. Para demostrar la afinidad de los compuestos de la presente invención para el receptor de oxitocina humano, se realizaron estudios de enlace usando una linea de células que expresa el receptor de oxitocina humano en las células 293 (en lo sucesivo referida como la linea de células OTR) sustancialmente por el procedimiento descrito por More y colaboradores (Nature, 356, 323-526 (1992)). La linea de células 293 es una linea permanente de células de riñón embrional humano transformadas por el DNA del adenovirus tipo 5 de humano compartido. Este es identificado como ATCC CRL-1533. La linea de células OTR se cultivó en DMEM (Medio Esencial Modificado de Delbecco, Sigma, St. Louis, MO, USA) con suero bovino fetal al 10%, L-glutamina 2mM, 200 pg de higromicina (Sigma, St. Lous, MO, USA) y 250 g/ml G418 (Gibco, Grand Island, NY, USA) . Para preparar las membranas, las células OTR se cultivaron a confluencia en 20 botellas rodantes. Las células se disociaron con el medio de disociación de células libre de enzima (Specialty Media, Lavallette, NJ, USA) y se centrifugaron a 3200 rpm durante 15 minutos. La pelotilla se resuspendió en 40 mi de Tris-HCl (clorhidrato de tris [hidroximetil] aminometano) solución reguladora (50 mM, pH 7.4) y se homogenizaron durante 1 minuto con un Tekmar Tissumizer (Cincinnatti, OH USA) . La suspensión se centrifugó a 40,000 x g durante 10 minutos. La pelotilla se resuspendió y se centrifugó como antes. La pelotilla final se suspendió en 80 mL de solución reguladora Tris 7.4 y se almacenó en alícuotas de 4 mL a -80eF. Para el ensayo, las alícuotas se resuspendieron en solución reguladora de ensayo y se diluyeron a 375 ]ig de proteina por mL. La concentración de proteínas se determinó mediante el ensayo de BCA (Pierce, Rockford, IL, USA) . La solución reguladora de ensayo fue Tris-HCl 50 mM (tris [hidroximetil] aminometano) , MgCl2 5 mM y albúmina de suero bovino al 0.1% a pH 7.4. El radioligando para los ensayos de enlace fue [3H] oxitocina ( [tirosil-2, 6-3H] oxitocina, 48.5 Ci/mmol, DuPont NEN, Boston, MA, USA). El orden de adiciones fue de 195 L de solución reguladora de ensayo, 200 µL de membranas OTR (75 µg de proteina) en solución reguladora de ensayo, 5 L de agente de prueba en dimetilsulfóxido (DMSO) o DMSO solo, y 100 µ?, de 3H]oxitocina en solución reguladora de ensayo (concentración final 1.0 nM) . Las incubaciones fueron durante una hora a temperatura ambiente. El radioligando enlazado fue separado del no enlazado por filtración en un cosechador de células Brandel (Gaithersburg, MD, ' ?"3?) a través de filtros de fibra de vidrio Whatmar -GF/B que se han empapado durante 2 horas en polietilenimina al 0.3%. Los filtros se -lavaron con Tris-HCl 50 mM, enfriado con hielo (pH 7.7 a 25°C) y los círculos de filtro se colocaron en frasquitos de centelleo, a los cuales luego se adicionaron 5 mL de fluido de centelleo Ready Protein PlusMR, y se contaron en un contador de centelleo líquido. Todas las incubaciones fueron por triplicado, y las curvas de dosis-inhibición consistieron del enlace total, enlace no específico (100 µ? de oxitocina, Sigma, St. Louis, MO, USA) , y 6 o 7 concentraciones de agente de prueba que comprende la IC50- El enlace total fue típicamente de manera aproximada 1,000 cpm y el enlace no específico de aproximadamente 200 cpm. Los valores de IC50 se calcularon mediante el ajuste de la curva de mínimos cuadrados no lineal a un modelo logistico de 4 parámetros. Algunos compuestos de la fórmula I han mostrado afinidad para el receptor de oxitocina . Varios bioensayos están biodisponibles para determinar el carácter agonista o antagonista de los compuestos que muestran afinidad en el receptor de oxitocina. Un ensayo de tal clase es descrito en la patente norteamericana No. 5,373,089, incorporada en la presente por referencia. El bioensayo es derivado de procedimientos descritos en un articulo por Sawyer y colaboradores (Endocrinology, 106, ''81 (1980)), que a su vez fue basado en un reporte de Holton (Brit. . Pharmacol., 3, 328 (1984)). Los cálculos del ensayo para los estimados de p¾ son descritos por Schild {Brit. J. Pharmacol, 2, 189 (1947)). Método de Ensayo 1. Animales - una pieza de útero de 1.5 cm de una rata virgen (Holtzman) en estro natural es usada para el ensayo . 2. Solución reguladora/Baño de Ensayo-La solución reguladora usada es Munsicks. Esta solución reguladora contiene Mg2+ 0.5 mM. La solución reguladora es gasificada continuamente con 95% de oxígeno/5% de dióxido de carbono que da un pH de 7.4. La temperatura del baño de ensayo es de 37 °C. Se usa un baño de ensayo de 10 mL que contiene una chaqueta de agua para mantener la temperatura y perforaciones de entrada y salida para adicionar y retirar solución reguladora . 3. Poligrafo/transductor - La pieza del tejido uterino usada para el ensayo es fijada en un extremo conectada a un Transductor Statham Strain Gauge Forcé en el otro extremo que a su vez es unido a un Grass Poligraf Model 79 para la inspección de las contracciones. 4. Protocolo de Ensayo: (a) El tejido es equilibrado en el baño de ensayo durante una hora con lavado con solución reguladora nueva cada 15 minutos.-' Ü gramo- de- tens-ión es mantenido en el tejido e todos .los tiempos. ^ (b) El tejido es estimulado inicialmente con oxitocina 10 nM para aclimatar el tejido y con cloruro de potasio (KC1) 4 mM para determinar la respuesta contráctil máxima . (c) Una curva de dosis respuesta acumulativa luego se hace con oxitocina y una concentración de oxitocina equivalente a aproximadamente 80% del máximo es usada para estimar el pA2 del antagonista. ^ (d) El tejido es expuesto a oxitocina (Calbiochemical, San Diego, CA) durante un minuto y lavado. Hay un intervalo de tres minutos antes de la adición de la siguiente dosis de agonista o antagonista. Cuando el antagonista es probado, éste se da cinco minutos antes del agonista. El agonista se da durante un minuto. Todas las respuestas son integradas usando un 7P10 Gass Integrator. Una sola concentración de oxitocina, igual a 80% de la respuesta máxima, es usada para probar el antagonista. Tres diferentes concentraciones de antagonistas son usadas, dos que reducirán la respuesta al agonista por menos de 50% y una que reducirá la respuesta mayor que 50% (idealmente esta relación seria de 25%, 50% y 75%) . Esto se repite tres veces para cada dosis de antagonista para un ensayo de tres puntos. (e) Los cálculos para las relaciones de dosis-respuesta (DR) de pÁ¿-The son calculados para el antagonista y una gráfica de Schild es realizada al graficar el L:j(DR-l) vs. . Log de la concentración de antagonista. La linea graficada es calculada por el análisis de regresión de mínimos cuadrados . El pA? fue la concentración de antagonista en el punto donde la linea de regresión cruza el punto 0 de la ordenada Log(DR-l). El pA2 es el Log negativo de la concentración de antagonista que reducirá la respuesta al agonista por un medio. La oxitocina es bien conocida por su papel hormonal en el parto y la lactancia. Los agonistas de oxitocina son útiles clínicamente para inducir lactancia; inducir o aumentar el parto; controlar la atonia uterina de postparto y la hemorragia; ocasionar contracción uterina después de la sección de operación necesaria o durante otra cirugía uterina y para inducir el aborto terapéutico. La oxitocina, que actúa como un neurotransmisor en el sistema nervioso central, también desempeña un papel importante en la expresión de las funciones centrales tal como el comportamiento maternal, comportamiento sexual (incluyendo la erección del pene, lordosis y comportamiento copulatorio) , bostezos, mecanismos de tolerancia y dependencia, alimentación, aseamiento, regulación y termorregulación cardiovascular (Argiolas y Gessa, Neurosci nce and Biobehavioral Reviews, 15, 217-231 (991)). Los antagonistas de oxitocina encuentran utilidad terapéutica como agentes para el retardo o la prevención del parto prematuro; o para hacer lento o detener el suministro por . breves periodos para llevar a cabo otras medidas terapéuticas . Ejemplo de Método 4. Ensayo de enlace del receptor de taquiquinina . Los compuestos de la presente invención se cree que son agentes para la taquiquinina. Las taquiquininas son una familia de péptidos que comparten una secuencia carboxi terminal amidada común. La sustancia P fue el primer péptido de esta familia que es aislado, aunque su purificación y la determinación de su secuencia primaria no ocurrió hasta principios de 1970. Entre 1983 y 1984 varios grupos reportaron el aislamiento de dos taquiquininas mamiferas novedosas, ahora llamadas neuroquinina A (también conocida como sustancia K, neuromedina 1, y neuroquinina a) , y neuroquinina B (también conocida como neuromedina K y neuroquinina ß) . Ver, J.E. Maggio, Peptides, 6 (Supplement 3), 237-243 (1985) para una revisión de estos descubrimientos .
Las taquiquininas son ampliamente distribuidas en los sistemas nerviosos tanto central como periférico. Cuando son liberadas de los nervios, ellas ejercen una variedad de acciones biológicas, que, en la mayoría de los casos, dependen de la activación de los receptores específicos expresados .vobre la ' membrana de las células objetivo. Las taquiquininas también son producidas por un número de tejidos no neurales. Las taquiquininas mamiferas, la sustancia P, la neuroquinia A y la neuroquinina B actúan a través de tres subtipos de receptores principales, denotados NK-1, NK-2 y NK-3, respectivamente. Estos receptores están presentes en una variedad de órganos. La sustancia P se cree inter alia que está implicada en la neurotransmisión de las sensaciones de dolor, incluyendo el dolor asociados con los dolores de cabeza de migraña y con la artritis . Estos péptidos también se han implicado en desórdenes y enfermedades gastrointestinales del tracto gastrointestinal tal como la enfermedad de intestino inflamatorio. Las taquiquininas también se han implicado que desempeñan una función en otras numerosas dolencias, como es discutido infra. En vista del amplio número de dolencias clínicas o asociadas con un exceso de taquiquinina, el desarrollo de los antagonistas del receptor de taquiquinina serviré para controlar estas condiciones clínicas. Los antagonistas del receptor de taquiguinina anteriores fueron los derivados de péptido. Esos antagonistas se probaron que son de utilidad farmacéutica limitada debido a su inestabilidad metabólica. Publicaciones recientes han descrito clases novedosas de antagonistas del receptor de taquinina o de peptidilo que generalmente tiene '.'más grande biodisponibilidad oral y estabilidad metabólica que las clases anteriores de los antagonistas del receptor de taquinina. Ejemplos de tales antagonistas del receptor de taquinina no de peptidilo más recientes son encontrados en la publicación de patente Europea No. 591,040 Al, publicada el 6 de abril de 1994; La Publicación del Tratado en Cooperación de Patentes WO 94/01402, publicada el 20 de enero de 1994; La Publicación del Tratado en Cooperación de Patentes WO 92/04494, publicada el 3 de marzo de 1994, La Publicación del Tratado en Cooperación de Patentes WO 93/011609, publicada el 21 de enero de 1993, La Publicación del Tratado en Cooperación de Patentes WO 94/26735, publicada el 24 de noviembre de 1994. Los ensayos útiles para evaluar antagonistas del receptor de taquiquinina son bien conocidos en la técnica. Ver, por ejemplo, Life Sciences, 49, 1463-1469 (1991); N. Kuchaczyk y colaboradores, Journal of Medicinal Chemistry, 36, 1654-1661 (1993); N. Rouissi y colaboradores, Biochemical and Biophysical Research Communications, 176, 894-901 (1991) . Ejemplo de Método 5. Ensayo de enlace del Receptor NK-1. Los ensayos de enlace del radiorreceptor se realizaron usando un derivado de un protocolo previamente publicado, D.G. Payan y colaboradores, Journal of Inmmvnology, 133, 3260-3265 (1984) . En este ensayo una alícuota de células '??9 (1 x 106 células,'tubo en el medio RPMI 1604 suplementado con suero de ternero fetal al 10%) se incubó con 20 pM de sustancia P marcada con 125I en la presencia de concentraciones de competidor incrementadas durante 45 minutos a 4°C. La línea de células IM9 es una linea de células bien caracterizada que está fácilmente disponible al público. Ver, por ejemplo, Annals of New York Academy of Science, 190, 221-234 (1972); Nature (London) , 251, 443-444 (1974); Proceeding of the National Academy of Sciences (USA), 71, 84-88 (1974). Estas células se cultivaron rutinariamente en RPMI 1640 suplementado con 50 pg/mL de sulfato de gentamicina y suero de ternero fetal al 10%. La reacción se terminó por filtración a través de un sistema cosechador de filtro de fibra de vidrio usando filtros previamente empapados durante 20 minutos en polietilenimina al 0.1%. El enlace específico de la sustancia P marcada se determinó en la presencia de ligando no marcado 20 nM. Ejemplo de Método 6. Ensayo de enlace del receptor NK-2. Las células CH0-hNK-2R, una linea de células derivada de CHO transformada con el receptor NK-2 humano, que expresa aproximadamente 400,000 receptores de tal clase por célula, se cultivaron en matraces de 75 cm2 o botellas rodantes en el medio'' esencial mínimo (alfa modificación) con suero de bovino fetal al 10%. La secuencia del gen del receptor NK-2 humano es dada en N.P. Gerard y colaboradores, Journal of Biological Chemistry, 265, 20455-20462 (1990). Para la preparación de membranas, 30 cultivos confluentes en botellas rodantes se disociaron al lavar cada botella rodante con 10 mi de solución salina regulada con fosfato de Dulbecco (PBS) sin calcio y magnesio, seguido por la adición de 10 mi de solución de disociación de célula libre de enzima (basado en PBS, de Specialty Media, Inc.). Después^ de 15 minutos adicionales, las células disociadas se acumularon y se centrifugaron a 1,000 PRM durante 10 minutos en una centrífuga clínica. Las membranas se prepararon mediante la homogenización de las pelotillas de células en 300 mL de solución reguladora Tris 50 mM, pH 7.4 con un homogenizador Tekmar® durante 10-15 segundos, seguido por la centrifugación a 12,000 RPM (20,000 x g) durante 30 minutos usando un rotor Beckman JA-14®. Las pelotillas se lavaron una vez usando el procedimiento anterior, y las pelotillas finales se resuspendieron en 100-120 mL de solución reguladora Tris 50 mM, pH 7.4, y alícuotas de 4 mi se almacenaron congeladas a -70eC. La concentración de proteína de esta preparación fue 2 mg/ml. Para el ensayo de enlace del receptor, una alícuota de 4 mli de la preparación de membrana de CHO-hNK-2R se suspendió en 40 mL'.'de solución reguladora de ensayo que contiene Tris 50 mM, pH 7.4, cloruro de manganeso 3 mM, albúmina de suero bovino al 0.02% (BSA) y 4 g/mL de quimostatina . Un volumen de 200 µ?? del homogenado (40 g de proteínas) se uso por muestra. El ligando radioactivo fue [125I] yodohistidil-neuroquinina A (New England Nuclear, NEX-252), 2200 ci/mmol. El ligando se preparó en la solución reguladora de ensayo a 20 nCi por 100 µ?.; la concentración final en el ensayo fue de 20 pM. El enlace no específico se determinó usando eledoisina 1 µ?. Diez concentraciones de eledoisina de 0.1 a 100 nM se usaron para una curva de concentración-respuesta estándar . Todas las muestras y estándares se adicionaron a la incubación en 10 µ?, de dimetilsulfóxido (DMSO) para la clasificación (dosis individual) o en 5 µ?· de DMSO para las determinaciones de IC50- El orden de las adiciones para la incubación fue de 190 a 195 µ?, de solución reguladora de ensayo, 200 µ?. de homogenado, 10 a 5 pL de muestra en DMSO, ? ? ? :^ de ligando radioactivo. Las muestras se incubaron una hora a temperatura ambiente y luego se filtraron en un cosechador de células a través de filtros que se han preempapado durante dos horas en solución reguladora Tris 50 mM, pH 7.7, que contiene BSA al 0.5%. El filtro se lavó e veces con aproximadamente 3 mL de solución reguladora Tris 50 mM fria, pH 7.7. Los círculos de filtro luego se perforaron en tubos dj poliesti'reno de 12 x 75 mm y se contaron en un contador gamma. Los atagonista del receptor de taquiquinina son de un valor en el tratamiento de una amplia variedad de condiciones clinicas que son caracterizadas por la presencia de un exceso de taquiquinina. Estas condiciones clínicas pueden incluir desórdenes del sistema nervioso central tales como ansiedad, depresión, sicosis y esquizofrenia; desórdenes neurodegenerativos tales como demencia, incluyendo demencia senil del tipo Alzheimer, enfermedad de Alzheimer, demencia asociada con el SIDA y síndrome de Down; enfermedades de desmielinización tales como esclerosis múltiple y esclerosis lateral amiotrófica y otros desórdenes neuropatológicos tal como la neuropatía periférica, tal como la neuropatía diabética e inducida por quimioterapia, y neuralgias post-herpéticas y otras neuralgias; enfermedades de las vías respiratorias obstructivas agudas y crónicas tal como el síndrome de angustia respiratoria en adulto, broconeumonia, brocoespasmo, bronquitis crónicas, tos aguda y asma; enfermedades inflamatorias tale como la enfermedad de intestino inflamatorio, psoriasis, fibrositis, osteoartritis, y artritis reumatoide desórdenes del sistema musculoesquelético, tal como osteoporosis; alergias tal como eczema y rinitis; desórdenes de hipersensibilidad tal como el zumaque venoso; enfermedades oftálmicas tales como conjuntivitis, conjuntivitis . primaveral y similares; enfermedades cutánea:, tale como la dermatitis por contacto, dermatitis atópica, urticaria, y otras dermatitis eczematoides; desórdenes de adicción tal como alcoholismo; desórdenes somáticos relacionados con el estrés; distrofia simpatética de reflejo tal como el síndrome de hombro/mano; desórdenes distimicos; reacciones inmunológicas adversas tal como el rechazo de tejidos transplantados y desordenes relacionados con la mejora o supresión inmune tal como la eritematosis de lupus sistémicos; desórdenes o enfermedades gastrointestinales asociadas con el control neuronal de visceras tal como la colitis ulcerativa, enfermedad de Crohn, emesis y síndrome de intestino irritable; desórdenes de la función de la vejiga tal como la hiper-reflejo expulsor de vejiga y la incontinencia; arterosclerosis; fibrosis y enfermedades de colágeno tal como escleroderma y fascioliasis eosinofílica; síntomas irritativos de la hipertrofia protática benigna; desordenes del flujo de sangre ocasionado por la vasodilatación y enfermedades vasoespásticas tales como angina, migraña y enfermedad Raynaud; y dolor o necicepción, por ejemplo, aquel atribuible o asociado con cualquiera de las condiciones anteriores, especialmente la transmisión de dolor en migraña. Los antagonistas de K-1 son útiles en el tratamiento del dolor, especialmente dolor crónico, tal como dolor neuropático, dolor post-operativo, y migrañas, dolor asociado con artritis, dolor asoci-?? con cáncer, dolor de espalda inferior crónico, dolores de cabeza por multitudes, neuralgia por herpes, dolor de los miembros, dolor central, dolor dental, dolor neuropático, dolor resistente al opioide, dolor visceral, dolor quirúrgico, dolor por lesión del hueso, dolor durante el parto y el suministro, dolor que resulta de las quemaduras, incluyendo las quemaduras del sol, dolor después del parto, dolor de angina, y dolor relacionado con el tracto genitourinario incluyendo cistitis . Además del dolor, los antagonistas de NK-1 son especialmente útiles en el tratamiento y la prevención de la incontinencia urinaria; sintonías irritativos de la hipertrofia protática benigna; desórdenes de motilidad del tracto gastrointestinal, tal como el síndrome de intestino irritable; enfermedades de las vias respiratorias obstructivas agudas y crónicas, tal como broncoespasmo, bronconeumonia, asma y síndrome de angustia respiratoria en adulto; arteroesclerosis; condiciones inflamatorias, tal como la enfermedad de intestino inflamatorio, colitis ulcerativa, enfermedad de Crohn, artritis reumatoide, osteoartritis, inflamación neurogénica, alergia, rinitis, tos, dermatitis, urticaria, psoriasis, conjuntivitis, emesis, miosos inducida por la irritación; rechazo de trasplante de tejido; extravasación de plasma que resulta de la quimioterapia por citosina y similares;' trauma de la médula espina; apoplej'a; ataque apoplético cerebral (isquemia); enfermedad de Alzheimer; enfermedad de Parkinson; esclerosis múltiple; esclerosis lateral amiotrófica; esquizof enia; ansiedad y depresión. Los antagonistas de NK-2 son útiles en el tratamiento de incontinencia urinaria, broncoespasmo, asma, síndrome de angustia respiratoria en adulto, desórdenes de motilidad del tracto gastrointestinal, tal como el síndrome de intestino irritable y dolor. Además de las indicaciones anteriores, los compuestos de la invención pueden ser útiles en el tratamiento de la emesis, incluyéndose la emesis aguda, retardada o anticipada, tal como la emesis inducida por quimioterapia, radiación, toxinas, preñez, desordenes vestibulares, movimiento, cirugía, migraña, y variaciones en la presión intracraneal. Más especialmente los compuestos de la fórmula I son de uso en el tratamiento de la emesis inducida por agentes antineoplásicos (citotóxicas) incluyendo aquellos rutinariamente usados en quimioterápia de cáncer.
Ejemplos de tales agentes quimioterapéuticos incluyen los agentes de alquilación, por ejemplo, motazas de nitrógeno, compuestos de etilenimina, sulfonatos de alquilo, y otros compuestos con una acción de alquilación, tales como nitrosoureas, cisplatin y dacarbazina; antimetabolitos, por ejemplo, ácido fólicO, purina o antagonistas de piridina; inhibidores mitóticos, por ejemplo, alcaloides de vincapervinca y derivados de podofilotoxina; y antibióticos y citotóxicos. Ejemplos particulares de agentes quimioterapéuticos son descritos, por ejemplo, por D.J. Stewart en NAUSEA AND VOMITING: RECENT RESEARCH AND CLINICAL ADVANCES, (J. Kucharczyk y colaboradores, eds . , 1991), en las páginas: 177-203. Los agentes quimioterapéuticos comúnmente utilizados incluyen cisplatin, dacarbazina (DTIC) , dactinomicina, meclorefamina (mostaza de nitrógeno), estreptozocina, ciclofos famida, carmustina (BCNU) , lomustina (CCNU) , doxorrubicina, daunorrubicina, procarbazina, mitomicina, citarabina, etopósido, metotrexate, 5-fluorouracilo, vinblastina, vincristina, bleomicina y clorambucilo . R.J. Gralla y colaboradores, Cáncer Treatment Reports, 68, 163-172 (1984) . Los compuestos de la fórmula I también pueden ser de uso en el tratamiento de la emesis inducida por radiación, incluyendo la terapia por radiación tal como el tratamiento de cáncer o la nausea por radiación, y en el tratamiento de la nausea y vómito post-operativo. Mientras que es posible administrar un compuesto empleado en los métodos de esta invención directamente sin ninguna formulación, los compuestos son usualmente administrados en la' 'forma de composiciones farmacéuticas que compienden un excipiente farmacéuticamente aceptable y por lo menos un ingrediente activo. Estas composiciones pueden ser administradas mediante una variedad de rutas que incluyen la ruta oral, rectal, transdérmica, subcutánea, intravenosa, intramuscular e intranasal. Muchos de los compuestos empleados en los métodos de esta invención son efectivos en composiciones tanto inyectables como orales. Tales composiciones se preparan de una manera bien conocida en la técnica farmacéutica y comprenden por lo menos un compuesto activo. Ver, por ejemplo, REMINGTON'S PHARMACEUTICA1 SCIENCES, (16» ed. 1980) . En la fabricación de las composiciones empleadas en la presente invención, el ingrediente activo usualmente es mezclado con un excipiente, diluido por un excipiente, o encerrado dentro de un portador de tal clase que puede estar en la forma de una cápsula, saquito, pliego, u otro contenedor. Cuando el excipiente sirve como un diluyente, este puede ser un material sólido, semi-sólid o liquido que actúa como un vehículo, portador o medio para el ingrediente activo. Asi, las composiciones pueden estar en la forma de tabletas, pildoras, polvos, tabletas, saquitos, cápsulas, elixires, suspensiones, emulsiones, soluciones, jarabes, aerosoles (como un sólido en un medio liquido , ungüentos que contienen por ejemplo hasta 10% en peso del compuesto activo, cápsulas de gelatina'-'blanda y dura, supositorios, soluciones inyectables estériles y polvos empacados estériles. En la preparación de una formulación, puede ser necesario moler el compuesto activo para proporcionar el tamaño de partícula apropiado antes de la combinación con los otros ingredientes. Si el compuesto activo es sustancialmente insoluble, este ordinariamente es molido a un tamaño de partícula de malla de menos de 200. Si el compuesto activo es sustancialmente soluble en agua, el tamaño de partícula normalmente es ajustado mediante molienda para proporcionar una distribución sustancialmente uniforme en la formulación, por ejemplo, malla de aproximadamente 40. Algunos ejemplos de excipientes adecuados incluyen lactosa, dextrosa, sacarosa, sorbitol, manitol, almidones, goma de acacia, fosfatos de calcio, alginatos, tragacanto, gelatina, silicato de calcio, celulosa microcristalina, polivinilpirrolidona, celulosa, agua, jarabe y metil celulosa. Las formulaciones adicionalmente pueden incluir: agentes lubricantes tales como talco, estearato de magnesio, y aceite mineral. Agentes humectantes; agentes emulsionantes y de suspensión; agentes de conservación tales como metil- y propilhidrobenzoatos; agentes edulcorantes; y agentes saborizantes . Las composiciones de la invención pueden ser formuladas para proporcionar una liberación rápida, sostenida o retardada del ingrediente activo después de la administración al '-'paciente al emplear procedimientos conocidos en la técnica. Las composiciones de preferencia son formuladas en una forma de dosificación unitaria, cada dosificación contiene aproximadamente 0.05 a aproximadamente 100 mg, más usualmente aproximadamente 1.0 a aproximadamente 3.0 mg, del ingrediente activo. El término "forma de dosificación unitaria" se refiere a unidades físicamente discretas adecuadas como dosificaciones unitarias para sujetos humanos y otros mamíferos, cada unidad que contiene una cantidad predeterminada de material activo calculada para producir el efecto terapéutico deseado, en asociación con un excipiente farmacéutico adecuado. Los compuestos activos generalmente son efectivos sobre un amplio rango de dosificación. Por ejemplo, las dosificaciones por dia normalmente se encuentran dentro del rango de aproximadamente 0.01 a aproximadamente 30 mg/kg de peso del cuerpo. En el tratamiento de humanos adultos, el rango de aproximadamente 0.1 a aproximadamente 15 mg/kg/día, en dosis individual o dividida, es especialmente preferida.
Sin embargo, será entendido que la cantidad del compuesto realmente administrado será determinada por un médico, en vista de las circunstancias relevantes, que incluyen la condición a ser tratada, la ruta seleccionada de administración, el compuesto actual o los compuestos administrados, la edsfd, el peso y la respuesta del paci nte individual y la gravedad de los síntomas del paciente, y por lo tanto los rangos de dosificación anteriores no se proponen para limitar el alcance de la invención de ninguna manera. En algunos caso, los niveles de dosificación debajo del limite inferior del rango antedicho pueden ser más que adecuados, mientras que en otros casos aún dosis más grandes pueden ser empleadas sin ocasionar ningún efecto secundario dañino, con la condición de que tales dosis más grandes primero sean divididas en varias dosis más pequeñas para la administración por todo el dia. Ejemplo de formulación 1. Se preparan cápsulas de gelatina dura que contienen los siguientes ingredientes: Cantidad Ingrediente (mg/cápsula) Compuesto del Ejemplo 35 30.0 Almidón 305.0 Estearato de magnesio 5.0 Los ingredientes anteriores son mezclados y llenados en cápsulas de gelatina dura en cantidades de 340 mg. Ejemplo de formulación 2. Se prepara una fórmula de tableta usando los ingredientes expuestos enseguida: Cantidad Ingrediente (mg/tableta) Compuesto del Ejemplo 95 25.0 Celulosa, microcristalina 200.0 Dióxido de silicio coloidal 10.0 Ácido esteárico 5.0 Los componentes son mezclados y comprimidos para formar tabletas, cada una que pesa 240 mg. Ejemplo de formulación 3. Se prepara una formulación para inhalador de polvo seco que contiene los siguientes componentes : Ingrediente % en eso Compuesto del Ejemplo 63 5 Lactosa 95 La mezcla activa es mezclada con la lactosa y la mezcla es adicionada a un aparato de inhalación de polvo seco . Ejemplo de formulación 4. Se preparan tabletas, cada una que contiene 30 mg de ingrediente activo como sigue: Cantidad Ingrediente (mg/tableta) Compuesto del E emplo 103 30.0 mg Almidón 45.0 mg Celulosa microcristalina 35.0 mg Polivinilpirrolidona ¦' (como solución al 10% en agua) 4.0 mg Carboximetil almidón de sodio 4.5 mg Estearato de magnesio 0.5 mg Talco 1.0 mg Total 120.0 mg El ingrediente activo, el almidón y la celulosa son pasados a través de un tamiz norteamericano de malla No. 20 y mezclados completamente. La solución de polivinil pirrolidona es mezclada con los polvos resultantes, que luego es pasada a travé*--<de un tamiz norteamericano de malla 16. Los gránulos asi producidos son secados 50-60°C y pasados a través de un tamiz norteamericano de malla 16. El carboximetilalmidón de sodio, estearato de magnesio y talco, previamente pasados a •través de un tamiz norteamericano de malla No. 30, luego son adicionados a los gránulos que, después del mezclado, son comprimidos en una máquina de tabletas para producir tabletas cada una que pesa 120 mg. Ejemplo de formulación 5. Se hacen cápsulas, cada una que contiene 40 mg de medicamento, como sigue: Cantidad Ingrediente (mg/cápsula) Compuesto del Ejemplo 104 40.0 mg Almidón 109.0 mg Estearato de magnesio' 1.0 mg Total 150.0 mg El ingrediente activo, celulosa y estearato de magnesio son mezclados, pasados a través de un tamiz norteamericano de malla No. 20, y rellenados en cápsulas de gelatina dura en cantidades de 150 mg. Ejemplo de formulación 6. Se hacen supositorios, cada uno que contiene 25 mg de ingrediente activo, como sigue: Ingrediente Cantidad Compuesto del Ejemplo 110 25 mg Glicéridos de ácido graso saturados a 2,000 mg El ingrediente activo es pasado a través de un tamiz norteamericano de malla No. 60 y suspendido en los glicéridos de ácido graso saturados previamente fundidos usando el calor minimo necesario. La mezcla luego es vaciada en un molde de supositorio de capacidad de 2.0 g nominal y dejada enfriar. Ejemplo de formulación 7.
Se hacen suspensiones, cada una que contiene 50 mg de medicamento por 5.0 mi de dosis, como sigue: Ingrediente Cantidad Compuesto del Ejemplo 111 50.0 mg Goma de xantano 4.0 mg Carboximetil celulosa' de sodio (11%) Celulosa microcristalina (89%) 50.0 mg Sacarosa 1.75 g Benzoato de sodio 10.0 mg Saborizante y Colorante q.v.
Agua purificada 5.0 mi El medicamento, sacarosa y goma de xantano son mezclados, pasados a través de un tamiz norteamericano No. 10, y luego mezclados con una solución previamente elaborada de la celulosa microcristalina y carboximetil celulosa de sodio en agua. El benzoato de sodio, saborizante y colorante son diluidos con algo del agua y adicionados con agitación. Suficiente agua luego es adicionada para producir el volumen requerido. Ej emplo de formulación 8. Se hacen cápsulas, cada una que contiene 15 mg de medicamento, como sigue: Cantidad Ingrediente (mg/cápsula) Compuesto del Ejemplo 112 15.0 mg Almidón 407.0 mg Estearato de magnesio 3.0 mg Total 425.0 mg El ingrediente activo, celulosa, almidón y estearato de magnesio son mezclados, pasados a través de un tamiz norteamericano' de malla No. 20, y rellenado, en cápsulas de gelatina dura en cantidades de 425 mg. Ejemplo de formulación 9. Una formulación intravenosa se puede preparar como sigue: Ingrediente Cantidad Compuesto del Ejemplo 120 250.0 mg Solución salina isotónica 1000 mi Ejemplo de formulación 10. Una formulación tópica se puede preparar como sigue: La parafina blanda blanca es calentada hasta que se funde. La parafina liquida y la cera emulsionante son incorporadas y agitadas hasta que se disuelve. El ingrediente activo es adicionado y la agitación se continúa hasta que se dispersa. La mezcla luego es enfriada hasta que se hace sólida. Ejemplo de formulación 11. Tableta sublinguales o bucales, cada una que contiene 10 mg de ingrediente activo, se pueden preparar como sigue: El glicero, agua, citrato de sodio, alcohol polivinilico y polivinilpirrolidona son mezclados conjuntamente mediante agitación continua y manteniendo la temperatura a aproximadamente 90eC. Cuando los polímeros han pasado a la solución, la solución resultante se enfria a aproximadamente 50-55°C y el medicamento se mezcla lentamente. La mezcla homogénea se vacia en formas hechas de un material inerte para producir una matriz de difusión que contiene fármaco que tiene un espesor de aproximadamente 2-4 mm. Esta matriz de difusión luego es cortada para formar tabletas individuales que tienen el tamaño apropiado. Otra formulación preferida empleada en los métodos de la presente invención emplea dispositivos de suministro de transdérmicos ("parches") . Tales parches transdérmicos pueden ser usados para proporcionar infusión continua o discontinua de los compuestos de la presente invención en cantidades controladas . La construcción y uso de parches transdérmicos para el uso de agentes farmacéuticos es bien conocido en la técnica. Ver, por ejemplo, la patente norteamericana No. 5,023,252, expedida el 11 de julio de 1991, incorporada en la presente por referencia. Tales parches pueden ser construidos para el suministro continuo, pulsátil, o sobre demanda de los agentes farmacéuticos. Frecuentemente, será deseable o necesario introducir la composición farmacéutica al cerebro, ya sea directamente o indirectamente. Las técnicas directas usualmente implican la colocación de un catéter de suministro de fármaco en el sistema ventricular del huésped, para atravesar la barrera hematoencefálica . Un sistema de suministro implantable de tal clase, usado para el transporte de factores biológicos a las regiones anatómicas especificas del cuerpo, es descrito en la patente norteamericana No. 5,011,472, la cual es incorporada en la presente por referencia . Las técnicas indirectas que son generalmente preferidas, usualmente implican la formulación de las composiciones para proporcionar el estado latente del fármaco mediante la conversión de fármacos hidrofílicos en fármacos o profá macos solubles en lipidos. El estado latente generalmente se alcanza a través de bloqueo de los grupos hidroxi, carbonilo, sulfato y amina primaria presentes en el fármaco, para hacer el fármaco más soluble en lipido y tratable para el transporte a través de la barrera hematoencefálica. Alternativamente, el suministro de fármacos hidrofilicos puede ser mejorado mediante la infusión intraarterial de soluciones hipertónicas que pueden transientemente abrir la barrera hematoencefálica. El tipo de formulación empleado para la administración de los compuestos empleados en los métodos de la presente invención puede ser dictado por los compuestos particulares empleados, el tipo de perfil farmacocinético deseado de la ruta de administración y el(los) compuesto (s ) , y el estado del paciente. Mientras que la invención se ha ilustrado y descrito en detalle en la descripción anterior, tal ilustración y descripción se va a considerar como ejemplar y no de carácter restrictivo, siendo entendido que solamente las modalidades ilustrativas se han mostrado y descrito y que todos los cambios y modificaciones que entran dentro del espíritu de la invención se desean que sean protegidos.

Claims (1)

  1. REIVINDICACIONES 1. Un compuesto que tiene la fórmula caracterizado porque: n es un número entero de 0 a 2; A es R60-, amino monosustituido o amino disustituido; A' es R6O-, amino monosustituido o amino disustituido; R2 es hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; R3 es una estructura seleccionada del grupo que consiste de R4 es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, cicloalquenilo de 3 a 9 átomos de carbono, limonenilo, pinenilo, alcanoílo de 1 a 3 átomos de carbono, arilo opcionalmente sustituido, alril (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono) opcionalmente sustituido, ariKhalo alquilo de 1 a 4 átomos de carbono) opcionalmente sustituido, arilfalcoxi alquilo de 1 a 4 átomos de carbono) opcionalmente sustituido, aril (alquenilo de 2 a 4 átomos de carbono) opcionalmente sustituido, ariKhalo alquenilo de 2 a 4 átomos de carbono) opcionalmente sustituido o aril (alquinilo de 2 a 4 átomos de carbono ) ; R6 y R6' son cada uno independientemente seleccionados del grupo que consiste de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, (alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono) - (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono), aril(alquilo de 1 a 4 átomos de carbono) opcionalmente sustituido, un heterociclo Y-, Y- (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono), un heterociclo Y'-, Y' -(alquilo de 1 a 4 átomos de carbono), R7RSN- (alquilo de 2 a 4 átomos de carbono) y R7'R8'N- (alquilo de 2 a 4 átomos de carbono); donde el heterociclo Y el heterociclo Y' son cada uno independientemente seleccionados del grupo que consiste de tetrahidrofurilo, morfolinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, homopiperazinilo o quinuclidinilo; donde el morfolinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, homopiperazinilo o quinuclidinilo está opcionalmente N-sustituido con alquilo de 1 a 4 átomos de carbono o aril (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono) opcionalmente sustituido; R1 es hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; R8 es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, arilo opcionalmente sustituido, o aril (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono) opcionalmente sustituido; o R7 y R8 son tomados conjuntamente con el átomo de nitrógeno unido para formar un heterociclo seleccionado del grupo que consiste de pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, piperazinilo y homopiperazinilo; donde el piperazinilo u homopiperazinilo está opcionalmente N-sustituido con R12; R7' es hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; R8' es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, arilo opcionalmente sustituido, o aril (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono) opcionalmente sustituido; o R7' y Re' son tomados conjuntamente con el átomo de nitrógeno unido para formar un heterociclo seleccionado del grupo que consiste de pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, piperazinilo y homopiperazinilo; donde el piperazinilo u homopiperazinilo está opcionalmente N-sustituido con R12' ; R10 y R11 son cada uno independientemente seleccionados del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, alcoxicarbonilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcanoiloxi de 1 a 5 átomos de carbono, benciloxi, benzoiloxi, difenilmetoxi, trifenilmetoxi, arilo opcionalmente sustituido y aril {alquilo de 1 a 4 átomos de carbono) opcionalmente sustituido; donde el alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o el cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono está opcionalmente monosustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de hidroxi, carboxi protegido, carbamoilo, tiobencilo y tioalquilo de 1 a 4 átomos de carbono; y donde el bencilo del benciloxi o el benzoiloxi está opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, halógeno, hidroxi, ciano, carbamoilo, amino, mono (alquil de 1 a 4 átomos de carbono) amino, di (alquil de 1 a 4 átomos de carbono) amino, alquil de 1 a 4 átomos de carbono-sulfonilamino y nitro; R12 y R12' son cada uno independientemente seleccionados del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, alcoxicarbonilo de 1 a 4 átomos de carbono, ariloxicarbonilo opcionalmente sustituido, aril (alquilo de 1 a 4 átomos de _arboho) opcionalmente sustituido y ariloilo opcionaliuente sustituido; e hidratos, solvatos y sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables del mismo; y con la condición de que: a) cuando A es R60-, entonces A' no es bencilamino o bencilamino sustituido; b) cuando A es R60- y el número entero n es 0, entonces A' no es R6O-; y c) cuando A es anilinilo, anilinilo sustituido, bencilamino o bencilamino sustituido, entonces A' no es bencilamino, bencilamino sustituido, ciclopropilamino o quinuclidinilamino . 2. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque A es amino disustituido, el amino disustituido es aciclico. 3. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque A es amino disustituido, el amino disustituido es cíclico. 4. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque A es amino monosustituido, el amino monosustituido que tiene la fórmula XNH-, donde X es seleccionado del grupo que consiste de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, (alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono) - (alquilo de 1 a 4 átomos de arbono), arilo opcionalmente sustituido, aril (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono) opcionalmente sustituido, aril (cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono) opcionalmente sustituido, indan-l-ilo opcionalmente sustituido, indan-2-ilo opcionalmente sustituido, 1,2, 3, , -tetrahidronaft-l-ilo opcionalmente sustituido, 1,2, 3, 4, -tetrahidronaft-2-ilo opcionalmente sustituido, el heterociclo Y, Y- (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono), R7R3N- y R7RSN- (alquilo de 2 a 4 átomos de carbono). 5. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque A es amino disustituido, el amino disustituido que tiene la fórmula R5XN-; donde R5 es seleccionado del grupo que consiste de hidroxi, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxicarbonilo de 1 a 4 átomos de carbono y bencilo; y donde X es seleccionado del grupo que consiste de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, (alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono) - (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono), arilo opcionalmente sustituido, aril (alquilo 1 a 4 átomos de carbono) opcionalmente sustituido, aril (cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono) opcionalmente sustituido, indan-l-ilo opcionalmente sustituido, indan-2-ilo opcionalmente sustituido, 1, 2, 3, 4, -tetrahidronaft-l-ilo opcionalmente sustituido, 1, 2, 3, 4, -tetrahidronaft-2-ilo opcionalmente sustituido, el heterociclo Y, Y- (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono)'/ R7R8N- y R7R8N- (alquilo d«- 2 a 4 átomos de carbono) . 6. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque A es amino disustituido, el amino disustituido que tiene la fórmula R¾ÍN-, donde R5 y X son tomados conjuntamente con el átomo de nitrógeno unido para formar un heterociclo seleccionado del grupo que consiste de pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo y homopiperazinilo; donde el heterociclo está opcionalmente sustituido con R10, R12, R^8*!- o R^^- (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono) como es definido en lo anterior. 7. El compuesto de conformidad con la reivindicación 6, caracterizado porque R5 y X son tomados con untamente con el átomo de nitrógeno unido para formar piperidinilo opcionalmente sustituido en la posición 4 con hidroxi, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, (alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono) carbonilo, (hidroxi (alquiloxi de 2 a 4 átomos de carbono))-(alquilo de 2 a 4 átomos de carbono), ^R'N-, R'R^I- (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono) , difenilmetilo, arilo opcionalmente sustituido, aril (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono) opcionálmente sustituido, o piperidin-l-il (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono) . 8. El 'compuesto de conformidad con la reivindicación 6, caracterizado porque R5 y X son tomados conjuntamente con el átomo de nitrógeno unido para formar piperazinilo opcionalmente sustituido en la posición 4 con alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, arilo opcionalmente sustituido, aril (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono) opcionalmente sustituido, a-metilbencilo, N- (alquil de 1 a 5 átomos de carbono) acetamid-2-ilo, N- (cicloalquil de 3 a 8 átomos de carbono) acetamid-2-ilo, R7R8N- o (alcoxi de 1 a 4 átomos de carbonojcarbonilo . 9. El compuesto de conformidad con la reivindicación 6, caracterizado porque R5 y X son tomados conjuntamente con el átomo de nitrógeno unido para formar homopiperazinilo opcionalmente sustituido en la posición 4 con alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, arilo o aril (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono) . 10. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque A es amino disustituido, el amino disustituido que tiene la fórmula R5XN-, donde R5 y X son tomados conjuntamente con el átomo de nitrógeno unido para formar un eterociclo seleccionado del grupo que consiste de pirrolidinonilo, piperidinonilo, 2- (pirrolidin-l-ilroetil)pirrolidin-l-ilo, 1, 2, 3, 4-tetrahidro-isoquinolin-2-ilo. 11. El 'compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque A' es amino disustituido, el amino disustituido es aciclico. 12. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque A' es amino disustituido, el amino disustituido es cíclico. 13. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque A' es amino monosustituido, el amino monosustituido que tiene la fórmula X'NH- donde X' es seleccionado del grupo que consiste de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, (alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono) -(alquilo de 1 a 4 átomos de carbono) , arilo opcionalmente sustituido, aril (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono) opcionalmente sustituido, aril (cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono) opcionalmente sustituido, indan-l-ilo opcionalmente sustituido, indan-2-ilo opcionalmente sustituido, 1, 2, 3, -tetrahidronaft-l-ilo opcionalmente sustituido, 1, 2, 3, 4, -tetrahidronaft-2-ilo opcionalmente sustituido, el heterociclo Y', Y' -(alquilo de 1 a 4 átomos de carbono), R7'R8'N- y R7'RE'N- (alquilo de 2 a 4 átomos de carbono) . 14. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque A' es amino disustituido, el amino disustituido que tiene la fórmula R5'X'N-; donde ¾5' es'/ seleccionado del grupo que consiste de hidroxi, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxicarbonilo de 1 a 4 átomos de carbono y bencilo; y X' es seleccionado del grupo que consiste de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, (alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono) - (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono), arilo opcionalmente sustituido, aril (alquilo 1 a 4 átomos de carbono) opcionalmente sustituido, aril (cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono) opcionalmente sustituido, indan-l-ilo opcionalmente sustituido, indan-2-ilo opcionalmente sustituido, 1, 2, 3, 4-tetrahidronaft-l-ilo opcionalmente sustituido, 1, 2, 3, 4-tetrahidronaft-2-ilo opcionalmente sustituido, el heterociclo ', Y' -(alquilo de 1 a 4 átomos de carbono), R7'R8'N- y R^R^N- (alquilo de 2 a 4 átomos de carbono) . 15. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque A' es amino disustituido, el amino disustituido que tiene la fórmula R5'x'N-, donde R5' y X' son tomados conjuntamente con el átomo de nitrógeno unido para formar un heterociclo seleccionado del grupo que consiste de pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo y homopiperazinilo; donde el heterociclo está opcionalmente sustituido con R10, R12', R7'R8'N- O R7'R8'N- (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono) como es definido en lo anterior. 16. El 'compuesto de conformidad con la reivindicación 15, caracterizado porque R5' y X' son tomados con untamente con el átomo de nitrógeno unido para formar piperidinilo opcionalmente sustituido en la posición 4 con hidroxi, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, (alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono) carbonilo, (hidroxi (alquiloxi de 1 a 4 átomos de carbono) )- (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono), R7'R8'N-, R7'R8'N- (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono) , difenilmetilo, arilo opcionalmente sustituido, aril (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono) opcionalmente sustituido o piperidin-l-il (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono) . 17. El compuesto de conformidad con la reivindicación 15, caracterizado porque R5' y X' son tomados conjuntamente con el átomo de nitrógeno unido para formar piperazinilo opcionalmente sustituido en la posición 4 con alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, arilo opcionalmente sustituido, aril (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono) opcionalmente sustituido, ot-metilbencilo, N- (alquil de 1 a 5 átomos de carbono) acetamid-2-ilo, N- (cicloalquil de 3 a 8 átomos de carbono) acetamid-2-ilo, R7'R8'N- o (alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono) carbonilo. 18. El compuesto de conformidad con la reivindicación 15, caracterizado porque R5' y *!' son tomados conjuntamente con el átomo de nitrógeno unido para formar homopiperazinilo opcionalmente sustituido en la posición 4 con alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, arilo o aril (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono) . 19. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque A' es amino disustituido, el amino disustituido que tiene la fórmula R5'x'N-, donde R5' y X' son tomados conjuntamente con el átomo de nitrógeno unido para formar un heterociclo seleccionado del grupo que consiste de pirrolidinonilo, piperidinonilo, 2- (pirrolidin-l-ilmetil)pirrolidin-l-ilo, 1, 2, 3, 4-tetrahidro-isoquinolin-2-ilo. 20. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque A es amino monosustituido. 21. El compuesto de conformidad con la reivindicación 20, caracterizado porque A' es un amino monosustituido, el amino monosustituido que tiene la fórmula X'NH-; donde X' es seleccionado del grupo que consiste del heterociclo Y' , Y' - (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono), R7'R8'N- y R1'R8'N- (alquilo de 2 a 4 átomos de carbono). 22. El compuesto de conformidad con la reivindicación 21, caracterizado porque A es amino 5 monosustituido, el amino monosustituido que tiene la fórmula X H-, en donde X es'- seleccionado del grupo que consiste de aril (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono) opcionaimente sustituido, aril (cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono) opcionalmente sustituido, el heterociclo Y, Y- (alquilo de 1 a 10 4 átomos de carbono), R7R8N- y R7R8N- (alquilo de 2 a 4 átomos de carbono) . 23. El compuesto de conformidad con la reivindicación 20, caracterizado porque A' es amino disustituido, el amino disustituido que tiene la fórmula lí R X'N-, donde R5' y X' son tomados conjuntamente con el átomo de nitrógeno unido para formar un heterociclo seleccionado del grupo que consiste de pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo y horaopiperazinilo donde el heterociclo está opcionalmente 20 sustituido con R10, R12' , R7'R8' - O R7'R8'N- (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono) como es definido en lo anterior. 2 . El compuesto de conformidad con la reivindicación 23, caracterizado porque A es amino monosustituido, el amino monosustituido que tiene la fórmula 25 XNH-, en donde X es seleccionado del grupo que consiste de aril (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono) opcionalmente sustituido, arilfcicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono) opcionalmente sustituido, el eterociclo Y, Y- (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono), R7R8N- y R7R¾- (alquilo de 2 a 4 átomos de carbono) . 25. El ' compuesto de conformidad con la reivindicación 20, caracterizado porque A' es amino monpsustituido o amino disustituido; y n es 1. 26. El compuesto de conformidad con la reivindicación 20, caracterizado porque A' es amino monosustituido o amino disustituido; y n es 2. 27. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque A' es amino monosustituido . 28. El compuesto de conformidad con la reivindj.cación 27, caracterizado porque A es amino monosustituido, el amino monosustituido que tiene la fórmula XNH-; donde X es seleccionado del grupo que consiste del heterociclo Y, Y- (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono), R7R8N-y R7R8N- (alquilo de 2 a 4 átomos de carbono). 29. El compuesto de conformidad con la reivindicación 28, caracterizado porque A' es amino monosustituido, el amino monosustituido que tiene la fórmula X'NH-, donde X' es seleccionado del grupo que consiste de aril (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono) opcionalmente sustituido, aril (cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono) opcionalmente sustituido, el heterociclo Y', Y' -(alquilo de 1 a 4 átomos de carbono), R7'R8'N- y R7'R8'N- (alquilo de 2 a 4 átomos de carbono) . 30. El compuesto de conformidad con la reivindicación 27, ' caracterizado porque A es amino disustituido, el amino disustituido que tiene la fórmula R5XN-, donde R5 y X son tomados conjuntamente con el átomo de nitrógeno unido para formar un heterociclo seleccionado del grupo que consiste de pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo y homopiperazinilo; donde el heterociclo está opcionalmente sustituido con R10, R12', R7REN- O R7R8N- (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono) como es definido en lo anterior. 31. El compuesto de conformidad con la reivindicación 30, caracterizado porgue A' es amino monosustituido, el amino monosustituido que tiene la fórmula X' H-, en donde X' es seleccionado del grupo que consiste de aril (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono) opcionalmente sustituido, aril (cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono) opcionalmente sustituido, el heterociclo Y', Y' -(alquilo de 1 a 4 átomos de carbono), R7'R8'N- y R 'R8'N- (alquilo de 2 a 4 átomos de carbono) . 32. El compuesto de conformidad con la reivindicación 27, caracterizado porque A es amino monosustituido o amino disustituido; y n es 1. 33. El compuesto de conformidad con la reivindicación 27, caracterizado porque A es amino monosustituido o amino disustituido; y n es 2. 34. El compuesto , de conformidad con la reivindicación 1, ' ' caracteiizado porque A es amino disustituido, el amino disustituido que tiene la fórmula R5XN-, donde R5 y X son tomados conjuntamente con el átomo de nitrógeno unido para formar un heterociclo seleccionado del grupo que consiste de pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo y homopiperazinilo; donde el heterociclo está opcionalmente sustituido con R10, R12, R7R8N- o ' ^- (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono) como es definido en lo anterior; y A' es amino disustituido, el amino disustituido que tiene la fórmula R5'x'N-, donde R5' y X' son tomados conjuntamente con el átomo de nitrógeno unido para formar un heterociclo seleccionado del grupo que consiste de pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo y homopiperazinilo; donde el heterociclo está opcionalmente sustituido con R10, R12', R R8'N- O R R8'N- (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono) como es definido en lo anterior. 35. El compuesto de conformidad con la reivindicación 34, caracterizado porque n es 1. 36. El compuesto de conformidad con la reivindicación 34, caracterizado porque n es 2. 37. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porgue R4 es aril (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono) opcionalmente sustituido, aril(alquenilo de 2 a 4 átomos de carbono) opcionalmente sustituido, o aril (álquinilo de 2 a 4 átoiros de carbono) opcionalmente sustituido. 38. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R3 es la estructura 39. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R2 es hidrógeno. 40. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque A es amino disustituido, el amino disustituido que tiene la fórmula R5XN-, donde R5 y X son tomados con untamente con el átomo de nitrógeno unido para formar un heterociclo seleccionado del grupo que consiste de pirrolidinilo, piperidinilo y piperazinilo; donde el heterociclo es opcionalmente sustituido con alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, R7R8N-, R7R8N-(alquilo de 1 a 4 átomos de carbono), arilo opcionalmente sustituido o aril (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono) opcionalmente sustituido. 41. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque A es amino mcnosustituido, el amino monosustituido que tiene la fórmula XNH-, donde X es aril (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono) opcionalmente sustituido . 42. El compuesto de conformidad con la reivindicación 41, caracterizado porque: R4 es aril (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono) opcionalmente sustituido, aril (alquenilo de 2 a 4 átomos de carbono) o aril (alquinilo de 2 a 4 átomos de carbono) opcionalmente sustituido; R3 es la estructura R2 es hidrógeno. 43. El compuesto de conformidad con la reivindicación 43, caracterizado porque A' es R6O-, donde R6' es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono. 44. El compuesto de conformidad con la reivindicación 42, caracterizado porque A' es amino monosustituido, el amino monosustituido que tiene la fórmula X'NH-, donde X' es aril (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono) opcionalmente sustituido, el heterociclo Y', Y»- (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono), R7'R8'N- o R7'R8'N- (alquilo de 2 a 4 átomos de carbono) . 45. El compuesto de conformidad con la reivindicación 44, caracterizado porque X' es R7'R8'N- O R7'R8'N- (alquilo de 2 a 4 átomos de carbono). 46. El 'compuesto de conformidad con la reivindicación 44, caracterizado porque X' es el heterociclo Y' o Y'- (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono), donde el heterociclo Y' es seleccionado del grupo que consiste de pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, piperazinilo y homopiperazinilo, donde el heterociclo está opc onalmente N-sustituido con aril (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono) opcionalmente sustituido. 47. El compuesto de conformidad con la reivindicación 44, caracterizado porque el número entero n es 1. 48. El compuesto de conformidad con la reivindicación 44, caracterizado porque R8' es seleccionado del grupo que consiste de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono y aril (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono) . 49. El compuesto de conformidad con la reivindicación 44, caracterizado porque R7' y R8' son tomados conjuntamente con el átomo de nitrógeno unido para formar un heterociclo seleccionado del grupo que consiste de pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, piperazinilo y homopiperazinilo, donde el piperazinilo u homopiperazinilo está opcionalmente sustituido en la posición 4 con (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono), (cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono) o aril (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono). 50. El ''compuesto de conformidad con la reivindicación 42, caracterizado porque A' es amino disustituido, el amino disustituido que tiene la fórmula R5'x'N-. 51. El compuesto de conformidad con la reivindicación 50, caracterizado porque R5' es aril (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono) y X' es seleccionado del grupo que consiste de aril (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono) opcionalmente sustituido, el heterociclo Y', Y' -(alquilo de 1 a 4 átomos de carbono), R7'R8'N- y R7'R8'N- (alquilo de 2 a 4 átomos de carbono) . 52. El compuesto de conformidad con la reivindicación 50, caracterizado porque R8' es seleccionado del grupo que consiste de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono y aril (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono) . 53. El compuesto de conformidad con la reivindicación 50, caracterizado porque R7' y R8' son tomados conjuntamente con el átomo de nitrógeno unido para formar un heterociclo seleccionado del grupo que consiste de pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, piperazinilo y homopiperazinilo, donde el piperazinilo u homopiperazinilo está opcionalmente sustituido en la posición 4 con (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono), (cicloalquilo de 3 a -8 átomos de carbono) o aril (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono). 54. El !compuest;. de conformidad con la reivindicación 50, caracterizado porque R5' y X' son tomados conjuntamente con el átomo de nitrógeno unido para formar un heterociclo seleccionado del grupo que consiste de pirrolidin-l-ilo, piperidin-l-ilo, piperazin-l-ilo y homopiperazin-l-ilo donde el heterociclo está sustituido con alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, arilo opcionalmente sustituido, aril (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono) opcionalmente sustituido, el heterociclo Y', Y' -(alquilo de 1 a 4 átomos de carbono), R 'R8'N- y R7'R8'N- (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono) o R7 R8'N-C (O) - (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono). 55. El compuesto de conformidad con la reivindicación 50, caracterizado porque R5' y X' son tomados conjuntamente con el átomo de nitrógeno unido para formar un heterociclo seleccionado del grupo que consiste de piperidin-l-ilo y pipera2in-l-ilo; donde el heterociclo está sustituido con alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, aril (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono) opcionalmente sustituido, R7'R8'N- O R7'R8'N- (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono) . 56. El compuesto de conformidad con la reivindicación 55, caracterizado porque R'' y R8' son tomados conjuntamente con el átomo de nitrógeno unido para formar un heterociclo seleccionado del grupo que consiste de pirrolidinilo, pipef dinilo, morfolinilo, piperazinilo y omopiperazinilo, donde el piperazinilo u homopiperazinilo está opcionalmente sustituido en la posición 4 con (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono) , (cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono), o aril (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono). 57. El compuesto de conformidad con la reivindicación 50, caracterizado porque R5' y X' son tomados conjuntamente con el átomo de nitrógeno unido para formar piperazin-l-ilo, donde el piperazin-l-ilo está sustituido con alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono o aril (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono) . 58. El compuesto de conformidad con la reivindicación 50, caracterizado porque el número entero n es 1. 59. El compuesto de conformidad con la reivindicación 50, caracterizado porque el número entero n es 2. 60. Un compuesto que tiene la fórmula caracterizado porque: n' es un número entero de 1 a 3; A es R60-, amino monosustituido o amino disustituido; R2 es hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; R3 es una estructura seleccionada del grupo que consiste de R* es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, cicloalquenilo de 3 a 9 átomos de carbono, l monenilo, pinenilo, alcanoílo de 1 a 3 átomos de carbono, arilo opcionalmente ' sustituido, aril (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono) opcionalmente sustituido, aril (halo alquilo de 1 a 4 átomos de carbono) opcionalmente sustituido, aril(alcoxi alquilo de 1 a 4 átomos de carbono) opcionalmente sustituido, aril (alquenilo de 2'.' a 4 átomos de carbono) opcionalmente sustituido, aril (halo alquenilo de 2 a 4 átomos de carbono) opcionalmente sustituido, o aril (alquinilo de 2 a 4 átomos de carbono) opcionalmente sustituido; R6 es seleccionado del grupo que consiste de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, (alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono) -(alquilo de 1 a 4 átomos de carbono), aril (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono) opcionalmente sustituido, heterociclo Y-, Y- (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono), un heterociclo '-, Y'- (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono), R7R8N- (alquilo de 2 a 4 átomos de carbono) y R7'R8'N- (alquilo de 2 a 4 átomos de carbono) ; donde el heterociclo Y y el heterociclo Y' son cada uno independientemente seleccionados del grupo que consiste de tetrahidrofurilo, morfolinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, homopiperazinilo o quinuclidinilo; donde el morfolinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, homopiperazinilo o quinuclidinilo está opcionalmente N-sustituido con alquilo de 1 a 4 átomos de carbono o aril(alquilo de 1 a 4 átomos de carbono) opcionalmente sustituido; R6' es seleccionado del grupo que consiste de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, (alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono) -(alquilo de 1 a 4 á¾6mos de carbono), aril (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono) opcionalmente sustituido, Y- (alquilo de 1 a átomos de carbono), donde Y- es un heterociclo, Y'-(alquilo de 1 a 4 átomos de carbono.) , donde Y'- es un heterociclo, R7REN- (alquilo de 2 a 4 átomos de carbono) y R7'R8'N- (alquilo de 2 a 4 átomos de carbono); donde el heterociclo Y y el heterociclo Y' son cada uno independientemente seleccionados del grupo que consiste de tetrahidrofurilo, morfolinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, homopiperazinilo o quinuclidinilo; donde el morfolinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, homopiperazinilo o quinuclidinilo está opcionalmente N-sustituido con alquilo de 1 a 4 átomos de carbono o aril (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono) opcionalmente sustituido; R7 es hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; RE es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, arilo opcionalmente sustituido, o aril (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono) opcionalmente sustituido; o R7 y R8 son tomados conjuntamente con el átomo de nitrógeno unido para formar un heterociclo seleccionado del grupo que consiste de pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, piperazinilo y homopiperazinilo; donde el piperazinilo u !homopipe: azinilo está opcionalmente N-sustituido con R12; R7' es hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; R8' es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, arilo opcionalmente sustituido, o aril (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono) opcionalmente sustituido; o R7' y R8' son tomados con untamente con el átomo de nitrógeno unido para formar un heterociclo seleccionado del grupo que consiste de pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, piperazinilo y homopiperazinilo; donde el piperazinilo u homopiperazinilo está opcionalmente N-sustituido con R12'; R10 y R11 son cada uno independientemente seleccionados del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, alcoxicarbonilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcanoiloxi de 1 a 5 átomos de carbono, benciloxi, benzoiloxi, difenilmetoxi, trifenilmetoxi, arilo opcionalmente sustituido y aril (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono) opcionalmente sustituido; donde el alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o el cxcloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono está opcionalmente monosustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de hidróxi, carboxi protegida, carbamoilo, tiobencilo y tioalquilo de 1 a 4 átomos de carbono; y donde el bencilo del benciloxi o el benzoiloxi está opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, halógeno, hidroxi, ciano, carbamoilo, amino, mono (alquil de 1 a 4 átomos de carbono) amino, di (alquil de 1 a 4 átomos de carbono) amino, alquil de 1 a 4 átomos de carbono-sulfonilamino y nitro; R12 y R12' son cada uno independientemente seleccionados del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, alcoxicarbonilo de 1 a 4 átomos de carbono, ariloxicarbonilo opcionalmente sustituido, aril (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono) opcionalmente sustituido y ariloilo opcionalmente sustituido; e hidratos, solvatos y sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables del mismo. 61. El compuesto de conformidad con la reivindicación 60, caracterizado porque A es amino disustituido, el amino disustituido es aciclico. 62. El compuesto de conformidad con la reivindicación 60, caracterizado porque A es amino disustituido, el amino disustituido es cíclico. 63. El '-'compuesto de conformidad con la reivindicación 60, caracterizado porque A es- amino monosustituido, el amino monosustituido que tiene la fórmula XNH-, donde X es seleccionado del grupo que consiste de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, (alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono) -(alquilo de 1 a 4 átomos de carbono), arilo opcionalmente sustituido, aril(alquilo de 1 a 4 átomos de carbono) opcionalmente sustituido, aril (cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono) opcionalmente sustituido, indan-l-ilo opcionalmente sustituido, indan-2-ilo opcionalmente sustituido, 1, 2, 3, 4, -tetrahidronaft-l-ilo opcionalmente sustituido, 1,2, 3, , -tetrahidronaft-2-ilo opcionalmente sustituido, el heterociclo Y, Y- (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono), R7R8N- y R7R8N- (alquilo de 2 a 4 átomos de carbono). 64. El compuesto de conformidad con la reivindicación 60, caracterizado porque A es amino disustituido, el amino disustituido que tiene la fórmula R5XN-; donde R5 es seleccionado del grupo que consiste de hidroxi, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxicarbonilo de 1 a 4 átomos de carbono y bencilo y donde X es seleccionado del grupo que consiste de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, (alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono) - (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono), arilo opcionalmente sustituido, aril (alquilo 1 a 4 átomos de 'carbono) opcionalmente sustituido, aril (cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono) opcionalmente sustituido, indan-l-ilo opcionalmente sustituido, indan-2-ilo opcionalmente sustituido, 1, 2 , 3, 4, -tetrahidronaft-l-ilo opcionalmente sustituido, 1, 2, 3, , -tetrahidronaft-2-ilo opcionalmente sustituido, el heterociclo Y, Y- (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono), R7R8N- y R7R8N- (alquilo de 2 a 4 átomos de carbono) . 65. El compuesto de conformidad con la reivindicación 60, caracterizado porque A es amino disustituido, el amino disustituido que tiene la fórmula R5XN-, donde R5 y X son tomados co juntamente con el átomo de nitrógeno unido para formar un heterociclo seleccionado del grupo que consiste de pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo y homopiperazinilo; donde el heterociclo está opcionalmente sustituido con R10, R12, R7R8N- o R7R8N- (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono) como es definido en lo anterior. 66. El compuesto de conformidad con la reivindicación 65, caracterizado porque R5 y X son tomados conjuntamente con el átomo de nitrógeno unido para formar piperidinilo opcionalmente sustituido en la posición 4 con hidroxi, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, J (alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono) carbonilo, (hidroxi (alCjUiloxi dé" 2 a 4 átomos de carbono) )- (alquilo de 2 a 4 átomos de carbono), R7R8N-, R7R8N- {alquilo de 1 a 4 átomos de carbono), difenilmetilo, arilo opcionalmente sustituido, aril (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono) opcionalmente 0 sustituido o piperidin-l-il (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono) . 67. El compuesto de conformidad con la reivindicación 65, caracterizado porque R5 y X son tomados conjuntamente con el átomo de nitrógeno unido para formar 5 piperazinilo opcionalmente sustituido en la posición 4 con alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, arilo opcionalmente sustituido, aril (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono) opcionalmente sustituido, a-metilbencilo, N- (alquil de 1 a 5 átomos de carbono) acetamid-2-ilo, - (cicloalquil de 3 a 8 átomos de carbono) acetamid-2-ilo, R'R¾- O (alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono) carbonilo. 68. El compuesto de conformidad con la reivindicación 65, caracterizado porque R5 y X son tomados conjuntamente con el átomo de nitrógeno unido para formar homopiperazinilo opcionalmente sustituido en la posición 4 con alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, arilo o aril (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono) . 69. El compuesto de conformidad con la reivindicación 60, caracterizado porque A es amino disustituido, el amino di-ustituido que tiene la fórmula R5XN-, donde R5 y X s¿m tomados conjuntamente con el átomo de nitrógeno unido para formar un heterociclo seleccionado del grupo que consiste de pirrolidinonilo, piperidinonilo, 2- (pirrolidin-l-ilmetil) pirrolidin-l-ilo, 1, 2, 3, 4-tetra idro-isoquinolin-2-ilo . 70. El compuesto de conformidad con la reivindicación 60, caracterizado porque R4 es aril (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono) opcionalmente sustituido, aril (alquenilo de 2 a 4 átomos de carbono) opcionalmente sustituido o aril (alquinilo de 2 a 4 átomos de carbono) opcionalmente sustituido. 71. El compuesto de conformidad con la reivindicación 60, caracterizado porque R3 es la estructura 72. El compuesto de conformidad con reivindicación 60, caracterizado porgue R2 es hidrógeno. 73. El compuesto de conformidad con reivindicación 60, caracterizado porque A es amino disustituido, el amino disustituido que tiene la fórmula R^XN-, donde R5 y X son tomados con untamente con el átomo de nitrógeno unido para formar un heterociclo seleccionado del grupo que consiste de pirrolidinilo, piperidinilo y piperazinilo; donde'/ el heterociclo es* í opcionalmente sustituido con alquilo de 1 a & átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, RReN-, R7R8N-(alquilo de 1 a 4 átomos de carbono) , arilo opcionalmente sustituido o aril (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono) opcionalmente sustituido . 74. El compuesto de conformidad con la reivindicación 60, caracterizado porque A es amino monosustituido, el amino monosustituido que tiene la fórmula XNH-, en donde X es aril (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono) opciqn¾lmente sustituido. 75. El compuesto de conformidad con la reivindicación 74, caracterizado porque: R4 es aril (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono) opcionalmente sustituido, aril (alquenilo de 2 a 4 átomos de carbono) o aril (alquinilo de 2 a 4 átomos de carbono) opcionalmente sustituido; R3 es la estructura R2 es hidrógeno. 76. El compuesto de conformidad con la reivindicación 60, caracterizado porque el número entero n' as 1. 77. El compuesto de conformidad con la reivindicación 60, caracterizado porque el número entero r'-es 2. 78. Una formulación farmacéutica', caracterizada porque comprende un compuesto de la reivindicación 1 y un portador, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable. 79. Una formulación farmacéutica, caracterizada porque comprende un compuesto de la reivindicación 60 y un portador, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable. 80. Un método para tratar un estado de enfermedad responsivo al antagonismo de un receptor de vasopresina Via en un mamífero en necesidad de tal tratamiento, el método caracterizado porque comprende la etapa de administrar al mamífero una cantidad farmacéuticamente efectiva de un compuesto de la reivindicación 1. 81. Un método para tratar un estado de enfermedad responsivo al antagonismo de un receptor de vasopresina Via en un mamífero en necesidad de tal tratamiento, el método caracterizado porque comprende la etapa de administrar al mamífero una cantidad farmacéuticamente efectiva de un compuesto de la reivindicación 60.
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