JP4494015B2 - β−ラクタミル・バソプレッシンＶ１ａ拮抗剤 - Google Patents

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Description

本発明は、バソプレッシンV1aレセプター拮抗剤として作用する、新規の2-(アゼチジン2-オン-1-イル)アルカン二酸誘導体に関する。本発明はまた、バソプレッシンV1aレセプターの拮抗作用と関連し、かつ、同拮抗作用に応答する病状からの解除を必要とする哺乳動物の治療法に関する。
バソプレッシンは、視床下部で生産される神経下垂体性神経ペプチドであるが、このものは、哺乳動物における、水代謝ホメオスターシス、腎機能、循環機能の仲介、苦痛緩和のための非オピオイド性仲介、および、温度制御に関わる。バソプレッシンは、後部下垂体を介して循環の中に放出される他に、脳において神経伝達物質としても作用する。これまでにV1a、V1bおよびV2と表示される、3種類のバソプレッシンレセプター亜型が特定されている。ヒトV1aレセプターはクローンされており（非特許文献1参照）、放射性標識リガンド結合法によって、血管平滑筋、肝細胞、血小板、リンパ球と単球、II型肺細胞、副腎皮質、脳、生殖器官、腎上皮、腎メサンギウム細胞、および、A10、A7r5、3T3とWRK-1細胞株に存在することが示されている（非特許文献2参照）。
バソプレッシンの構造的修飾によりいくつかのバソプレッシンアゴニスト（作用剤）が得られている（非特許文献3参照）。さらに、いくつかの、活性の高い、特選バソプレッシンペプチド作用剤が設計されている（非特許文献4、5、6参照）。しかしながら、経口的に利用できないこと、および、半減期が短いことによって、それらの類縁体の治療潜在能は制約される。新しい構造クラスの、非ペプチジルバソプレッシンV1a拮抗剤が発見されてはいるが（非特許文献7、8、9参照）、臨床薬候補はまだ特定されていない。
一般構造クラスの、置換された2-(アゼチジン2-オン-1-イル)酢酸エステルおよびアミドは、β-ラクタム抗生物質調製用の合成中間産物として既知である（例えば、特許文献1参照）。
チボニア等（Thibonnier, et al.）、The Journal of Biological Chemistry, 269(5):3304-3310, 1994 チボニア（Thibonnier）、「概念の神経内分泌学（Neuroendocrinology of the Concepts）」、「神経外科学叢書（Neurosurgery Series）」シリーズ5、セルマン・ダブリュー編(Selman, W., ed.)、p.19-30, Williams and Wilkins, Baltimore, 1993 ソイヤー（Sawyer）、Pharmacological Reviews, 13:255, 1961 ラズロ等（Lazslo et al.）, Pharacological Review, 43:73-108, 1991 マーとホフバウアー（Mah and Hofbauer）, Drugs of the Future, 12:1055-1070, 1987 マニングとソイヤー（Manning and Sawyer）, Trends in Neuroscience, 7:8-9, 1984 ヤマムラ等（Yamamura et al.）, Science, 275:572-574, 1991 セラジエル・ギャル等（Serradiel-Le Gal et al.）, Journal of Clinical Investigation セラジエル・ギャル等(Serradiel-Le Gal et al.), Biochemical Pharmacology, 47(4):633-641, 1994 米国特許第4,751,299号
一般クラスの2-(アゼチジン2-オン-イル)アルカン二酸誘導体は、バソプレッシンV1aレセプターにたいして活性を有することが見出されている。本発明は、哺乳動物における、バソプレッシンV1aレセプターの拮抗作用と関連し、かつ、同拮抗作用に応答する病状を治療するのに有用な、新規の2-(アゼチジン-2-オン-1-イル)アルカン二酸エステルおよびアミドについて記述する。
本発明はまた、バソプレッシンV1aレセプターの拮抗作用に応答する病状の治療法であって、そのような治療を必要とする哺乳動物に施す治療法で、2-(アゼチジン-2-オン-1-イル)アルカン二酸誘導体の製薬的有効量を前記哺乳動物に投与する工程を含む治療法を記述する。
特に、本発明は、下記の式を持つ化合物について記述する、すなわち、
Figure 0004494015
 ここに、
nは0から2までの整数であり、
AはR6O-、単一置換アミノ、または、二置換アミノであり、
A’はR6’O-、単一置換アミノ、または、二置換アミノであり、
R2は水素またはC1-C6アルキルであり、
R3は、下記から成るグループから選ばれる構造であり、
Figure 0004494015
 R4は、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C3-C8シクロアルキル、C3-C9シクロアルケニル、リモネニル、ピネニル、C1-C3アルカノイル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたアリール(C1-C4アルキル)、任意に置換されたアリール(C2-C4アルケニル)、または、任意に置換されたアリール(C2-C4アルキニル)であり、
R6とR6’は、それぞれ独立に、C1-C6アルキル、C3-C8シクロアルキル、（C1-C4アルコキシ）-(C1-C4アルキル)、任意に置換されたアリール(C1-C4アルキル)、第1複素環Y-、Y-(C1-C4アルキル)、第2複素環Y’-、Y’-(C1-C4アルキル)、R7R8N-(C2-C4アルキル)、および、R7’R8’N-(C2-C4アルキル)から成るグループから選ばれ、
ここに、第1複素環Yと第2複素環Y’は、それぞれ独立に、テトラヒドロフリル、モルフォリニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、または、キヌクリジニルから成るグループから選ばれ、また、前記モルフォリニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、または、キヌクリジニルは、任意に、C 1 -C 4 アルキルまたは任意に置換されたアリール（C 1 -C 4 アルキル）でN置換されたものであり、
R7は水素またはC1-C6アルキルであり、
R8は、C1-C6アルキル、C3-C8シクロアルキル、任意に置換されたアリール、または、任意に置換されたアリール(C1-C4アルキル)であり、または、
R7とR8は、それぞれが結合した窒素原子で互いに結合して、ピロリジニル、ピペリジニル、モルフォリニル、ピペラジニル、および、ホモピペラジニルから成るグループから選ばれる複素環を形成し、ここに、前記ピペラジニルまたはホモピペラジニルは、任意にR12のN置換されたものであり、
R7’は水素またはC1-C6アルキルであり、
R8’は、C1-C6アルキル、C3-C8シクロアルキル、任意に置換されたアリール、または、任意に置換されたアリール(C1-C4アルキル)であり、または、
R7’とR8’は、それぞれが結合した窒素原子で互いに結合して、ピロリジニル、ピペリジニル、モルフォリニル、ピペラジニル、および、ホモピペラジニルから成るグループから選ばれる複素環を形成し、ここに、前記ピペラジニルまたはホモピペラジニルは、任意にR12’のN置換されたものであり、
R10とR11は、それぞれ独立に、水素、C1-C6アルキル、C3-C8シクロアルキル、C1-C4アルコキシカルボニル、C1-C5 アルカノイルオキシ、ベンジルオキシ、ベンゾイルオキシ、ジフェニルメトキシ、トリフェニルメトキシ、任意に置換されたアリール、および、任意に置換されたアリール(C1-C4アルキル)から成るグループから選ばれ、
ここに、前記C1-C6アルキルまたはC3-C8シクロアルキルは、ヒドロキシ、保護されたカルボキシ、カルバモイル、チオベンジル、および、C1-C4チオアルキルから成るグループから選ばれる置換基によって任意に単一置換され、かつ、
ここに、前記ベンジルオキシまたはベンゾイルオキシのベンジルは、C1-C4アルキル、C1-C4アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、カルバモイル、アミノ、モノ（C1-C4アルキル）アミノ、ジ（C1-C4アルキル）アミノ、C1-C4 アルキルスルフォニルアミノ、および、ニトロから成るグループから独立に選ばれる1個または2個の置換基によって任意に置換され、
R12とR12’は、それぞれ独立に、水素、C1-C6アルキル、C3-C8シクロアルキル、C1-C4アルコキシカルボニル、任意に置換されたアリールオキシカルボニル、任意に置換されたアリール（C1-C4アルキル）、および、任意に置換されたアリーロイルから成るグループから選ばれる、
化合物
および、その水和物、溶媒化合物、および、製薬的に許容される酸付加塩である。
ただし、ここに、
a)AがR6O-である場合、A’はベンジルアミノまたはベンジルアミノ置換ではなく、
b)AがR6O-であり、整数nが0である場合、A’はR6’O-ではなく、かつ、
c)Aがアミノの単一置換体であり、整数nが0である場合、A’はアニリニル、置換されたアニリニル、ベンジルアミノ、または、置換されたベンジルアミノではない。
さらに、本発明は、式IIを有する化合物を記述する：
Figure 0004494015
 ここに、
n’は1から3の整数であり、
AはR6O-、単一置換アミノ、または、二置換アミノであり、
R2は水素またはC1-C6アルキルであり、
R3は、下記から成るグループから選ばれる構造であり、
Figure 0004494015
 R4は、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C3-C8シクロアルキル、C3-C9シクロアルケニル、リモネニル、ピネニル、C1-C3アルカノイル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたアリール(C1-C4アルキル)、任意に置換されたアリール(ハロC1-C4アルキル)、任意に置換されたアリール（アルコキシC1-C4アルキル）、任意に置換されたアリール（C2-C4アルケニル）、任意に置換されたアリール（ハロC2-C4アルケニル）、または、任意に置換されたアリール(C2-C4アルキニル)であり、
R6は、C1-C6アルキル、C3-C8シクロアルキル、（C1-C4アルコキシ）-(C1-C4アルキル)、任意に置換されたアリール(C1-C4アルキル)、第1複素環Y-、Y-(C1-C4アルキル)、および、R7R8N-(C2-C4アルキル)から成るグループから選ばれ、
ここに、第1複素環Yは、テトラヒドロフリル、モルフォリニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、または、キヌクリジニルから成るグループから選ばれ、また、前記モルフォリニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、または、キヌクリジニルは、任意に、C 1 -C 4 アルキルまたは任意に置換されたアリール（C 1 -C 4 アルキル）でN置換されたものであり、
R6’は、C1-C6アルキル、C3-C8シクロアルキル、（C1-C4アルコキシ）-(C1-C4アルキル)、任意に置換されたアリール(C1-C4アルキル)、Y’-が第2複素環であるY’-（C1-C4アルキル）、および、R7’R8’N-(C2-C4アルキル)から成るグループから選ばれ、
ここに、第2複素環Y’は、テトラヒドロフリル、モルフォリニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、または、キヌクリジニルから成るグループから選ばれ、また、前記モルフォリニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、または、キヌクリジニルは、任意に、C 1 -C 4 アルキルまたは任意に置換されたアリール（C 1 -C 4 アルキル）でN置換されたものであり、
R7は水素またはC1-C6アルキルであり、
R8は、C1-C6アルキル、C3-C8シクロアルキル、任意に置換されたアリール、または、任意に置換されたアリール(C1-C4アルキル)であり、または、
R7とR8は、それぞれが結合した窒素原子で互いに結合して、ピロリジニル、ピペリジニル、モルフォリニル、ピペラジニル、および、ホモピペラジニルから成るグループから選ばれる複素環を形成し、ここに、前記ピペラジニルまたはホモピペラジニルは、任意にR12によってN-置換されており、
R7’は水素またはC1-C6アルキルであり、
R8’は、C1-C6アルキル、C3-C8シクロアルキル、任意に置換されたアリール、または、任意に置換されたアリール(C1-C4アルキル)であり、または、
R7’とR8’は、それぞれが結合した窒素原子で互いに結合して、ピロリジニル、ピペリジニル、モルフォリニル、ピペラジニル、および、ホモピペラジニルから成るグループから選ばれる複素環を形成し、ここに、前記ピペラジニルまたはホモピペラジニルは、任意にR12’のN置換されたものであり、
R10とR11は、それぞれ独立に、水素、C1-C6アルキル、C3-C8シクロアルキル、C1-C4アルコキシカルボニル、C1-C5 アルカノイルオキシ、ベンジルオキシ、ベンゾイルオキシ、ジフェニルメトキシ、トリフェニルメトキシ、任意に置換されたアリール、および、任意に置換されたアリール(C1-C4アルキル)から成るグループから選ばれ、
ここに、前記C1-C6アルキルまたはC3-C8シクロアルキルは、ヒドロキシ、保護されたカルボキシ、カルバモイル、チオベンジル、および、C1-C4チオアルキルから成るグループから選ばれる置換基によって任意に単一置換され、かつ、
ここに、前記ベンジルオキシまたはベンゾイルオキシのベンジルは、C1-C4アルキル、C1-C4アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、カルバモイル、アミノ、モノ（C1-C4アルキル）アミノ、ジ（C1-C4アルキル）アミノ、C1-C4 アルキルスルフォニルアミノ、および、ニトロから成るグループから独立に選ばれる1個または2個の置換基によって任意に置換され、
R12とR12’は、それぞれ独立に、水素、C1-C6アルキル、C3-C8シクロアルキル、C1-C4アルコキシカルボニル、任意に置換されたアリールオキシカルボニル、任意に置換されたアリール（C1-C4アルキル）、および、任意に置換されたアリーロイルから成るグループから選ばれる、
化合物、
および、その水和物、溶媒化合物、および、製薬的に許容される酸付加塩である。
Aが二置換非環状アミノである、式IおよびIIの化合物の例が記述される。
Aが二置換環状アミノである、式IおよびIIの化合物の例が記述される。
式IおよびIIで表される化合物の例であって、Aが式XNH-を有する一置換アミノであり、ここに、Xは、C1-C6アルキル、C3-C8シクロアルキル、(C1-C4アルコキシ)-(C1-C4アルキル)、任意に置換されたアリール、任意に置換されたアリール(C1-C4アルキル)、第1複素環Y、Y-(C1-C4アルキル)、R7R8N-、および、R7R8N-(C2-C4アルキル)から成るグループから選ばれる、化合物が記述される。
式IおよびIIで表される化合物の例であって、Aが式R5XN-を有する二置換アミノであり、ここに、R5は、ヒドロキシ、C1-C6アルキル、C1-C4アルコキシカルボニル、および、ベンジルから成るグループから選ばれ、Xは、C1-C6アルキル、C3-C8シクロアルキル、(C1-C4アルコキシ)-(C1-C4アルキル)、任意に置換されたアリール、任意に置換されたアリール(C1-C4アルキル)、第1複素環Y、Y-(C1-C4アルキル)、R7R8N-、および、R7R8N-(C2-C4アルキル)から成るグループから選ばれる、化合物が記述される。
式IおよびIIで表される化合物の例であって、Aが式R5XN-を有する二置換アミノであり、ここに、R5とXは、それぞれが結合した窒素原子で互いに結合して、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、および、ホモピペラジニルから成るグループから選ばれる複素環を形成し、ここに前記複素環は、上に定義するように、R10、R12、R7R8N-、またはR7R8N-(C1-C4アルキル)によって任意に置換される、化合物が記述される。
式IおよびIIで表される化合物の例であって、ここに、R5とXは、それぞれが結合した窒素原子で互いに結合して、その4位において、ヒドロキシ、C1-C6アルキル、C3-C8シクロアルキル、C1-C4アルコキシ、（C1-C4アルコキシ）カルボニル、（ヒドロキシ（C2-C4 アルキルオキシ））-(C2-C4アルキル)、R7R8N-、R7R8N-(C1-C4アルキル)、ジフェニルメチル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたアリール（C1-C4アルキル）、または、ピペリジン-1-イル（C1-C4アルキル）によって任意に置換される、ピペリジニルを形成する、化合物が記述される。
式IおよびIIで表される化合物の例であって、ここに、R5とXは、それぞれが結合した窒素原子で互いに結合して、その4位において、C1-C6アルキル、C3-C8シクロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたアリール（C1-C4アルキル）、α-メチルベンジル、N-(C1-C5アルキル)アセタミド-2-イル、N-(C3-C8シクロアルキル)アセタミド-2-イル、R7R8N-、または、（C1-C4アルコキシ）カルボニルによって任意に置換される、ピペラジニルを形成する、化合物が記述される。
式IおよびIIで表される化合物の例であって、ここに、R5とXは、それぞれが結合した窒素原子で互いに結合して、その4位において、C1-C4アルキル、アリール、または、アリール（C1-C4アルキル）によって任意に置換される、ホモピペラジニルを形成する、化合物が記述される。
式IおよびIIで表される化合物の例であって、Aが式R5XN-を有する二置換アミノであり、ここに、R5とXは、それぞれが結合した窒素原子で互いに結合して、ピロリジノニル、ピペリジノニル、2-(ピロリジン-1-イルメチル)ピロリジン-1-イル、1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-イルから成るグループから選ばれる複素環を形成する、化合物が記述される。
A’が二置換非環状アミノである、式Iの化合物の例が記述される。
A’が二置換環状アミノである、式Iの化合物の例が記述される。
式Iで表される化合物の例であって、A’が式X’NH-を有する一置換アミノであり、ここに、X’は、C1-C6アルキル、C3-C8シクロアルキル、(C1-C4アルコキシ)-(C1-C4アルキル)、任意に置換されたアリール、任意に置換されたアリール(C1-C4アルキル)、第2複素環Y’、Y’-(C1-C4アルキル)、R7’R8’N-、および、R7’R8’N-(C2-C4アルキル)から成るグループから選ばれる、化合物が記述される。
式Iで表される化合物の例であって、A’が式R5’X’N-を有する二置換アミノであり、ここに、R5’は、ヒドロキシ、C1-C6アルキル、C1-C4アルコキシカルボニル、および、ベンジルから成るグループから選ばれ、X’は、C1-C6アルキル、C3-C8シクロアルキル、(C1-C4アルコキシ)-(C1-C4アルキル)、任意に置換されたアリール、任意に置換されたアリール(C1-C4アルキル)、第2複素環Y’、Y’-(C1-C4アルキル)、R7’R8’N-、および、R7’R8’N-(C2-C4アルキル)から成るグループから選ばれる、化合物が記述される。
式Iで表される化合物の例であって、A’が式R5’X’N-を有する二置換アミノであり、ここに、R5’とX’は、それぞれが結合した窒素原子で互いに結合して、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、および、ホモピペラジニルから成るグループから選ばれる複素環を形成し、ここに前記複素環は、上に定義されたようにR10、R12’、R7’R8’N-、またはR7’R8’N-(C1-C4アルキル)によって任意に置換される、化合物が記述される。
式Iで表される化合物の例であって、ここに、R5’とX’は、それぞれが結合した窒素原子で互いに結合して、その4位において、ヒドロキシ、C1-C6アルキル、C3-C8シクロアルキル、C1-C4アルコキシ、（C1-C4アルコキシ）カルボニル、（ヒドロキシ（C1-C4 アルキルオキシ））-(C1-C4アルキル)、R7’R8’N-、R7’R8’N-(C1-C4アルキル)、ジフェニルメチル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたアリール（C1-C4アルキル）、または、ピペリジン-1-イル（C1-C4アルキル）によって任意に置換される、ピペリジニルを形成する、化合物が記述される。
式Iで表される化合物の例であって、ここに、R5’とX’は、それぞれが結合した窒素原子で互いに結合して、その4位において、C1-C6アルキル、C3-C8シクロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたアリール（C1-C4アルキル）、α-メチルベンジル、N-(C1-C5アルキル)アセタミド-2-イル、N-(C3-C8シクロアルキル)アセタミド-2-イル、R7’R8’N-、または、（C1-C4アルコキシ）カルボニルによって任意に置換される、ピペラジニルを形成する、化合物が記述される。
式Iで表される化合物の例であって、ここに、R5’とX’は、それぞれが結合した窒素原子で互いに結合して、その4位において、C1-C4アルキル、アリール、または、アリール（C1-C4アルキル）によって任意に置換される、ホモピペラジニルを形成する、化合物が記述される。
式Iで表される化合物の例であって、A’が式R5’X’N-を有する二置換アミノであり、ここに、R5’とX’は、それぞれが結合した窒素原子で互いに結合して、ピロリジノニル、ピペリジノニル、2-(ピロリジン-1-イルメチル)ピロリジン-1-イル、1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-イルから成るグループから選ばれる複素環を形成する、化合物が記述される。
式IおよびIIで表される化合物の例であって、R4が、任意に置換されたアリール（C1-C4アルキル）、任意に置換されたアリール（C2-C4アルケニル）、または、任意に置換されたアリール（C2-C4アルキニル）である、化合物が記述される。
式IおよびIIで表される化合物の例であって、R3が下式の構造である化合物が記述される。
Figure 0004494015
R2が水素である、式IおよびIIの化合物の例が記述される。
式IおよびIIで表される化合物の例であって、Aが式R5XN-を有する二置換アミノであり、ここに、R5とXは、それぞれが結合した窒素原子で互いに結合して、ピロリジニル、ピペリジニル、および、ピペラジニルから成るグループから選ばれる複素環を形成し、ここに前記複素環は、C1-C6アルキル、C3-C8シクロアルキル、R7R8N-、R7R8N-(C1-C4アルキル)、任意に置換されたアリール、または、任意に置換されたアリール（C1-C4アルキル）によって任意に置換される、化合物が記述される。
式IおよびIIで表される化合物の例であって、Aが式XNH-を有する一置換アミノであり、Xは任意に置換されたアリール（C1-C4アルキル）である化合物が記述される。
式IおよびIIで表される化合物の例であって、
R4は、任意に置換されたアリール（C1-C4アルキル）、任意に置換されたアリール（C2-C4アルケニル）、または、任意に置換されたアリール（C2-C4アルキニル）であり、
R3は下記の構造であり、
Figure 0004494015
 R2は水素である、化合物が記述される。
式Iで表される化合物の例であって、A’がR6’O-で、ここに、R6’はC1-C4アルキルである化合物が記述される。
式Iで表される化合物の例であって、A’が式X’NH-を有する一置換アミノであり、ここに、X’は、任意に置換されたアリール(C1-C4アルキル)、第2複素環Y’、Y’-(C1-C4アルキル)、R7’R8’N-、または、R7’R8’N-(C2-C4アルキル)である、化合物が記述される。
式Iで表される化合物の例であって、X’はR7’R8’N-、または、R7’R8’N-(C2-C4アルキル)である、化合物が記述される。
式Iで表される化合物の例であって、X’は第2複素環Y’またはY’-(C1-C4アルキル)であり、ここに前記複素環Y’は、ピロリジニル、ピペリジニル、モルフォリニル、ピペラジニル、および、ホモピペラジニルから成るグループから選ばれ、ここに前記複素環は、N-が任意に置換されたアリール（C1-C4アルキル）によって任意に置換される、化合物が記述される。
式IおよびIIで表される化合物の例であって、R8’は、C1-C6アルキル、C3-C8シクロアルキル、および、アリール（C1-C4アルキル）から成るグループから選ばれる化合物が記述される。
式IおよびIIで表される化合物の例であって、R7’とR8’は、それぞれが結合した窒素原子で互いに結合して、ピロリジニル、ピペリジニル、モルフォリニル、ピペラジニル、および、ホモピペラジニルから成るグループから選ばれる複素環を形成し、ここに前記ピペラジニルまたはホモピペラジニルは、4位において、（C1-C4アルキル）、（C3-C8シクロアルキル）、または、アリール（C1-C4アルキル）によって任意に置換される、化合物が記述される。
式Iで表される化合物の例であって、A’が式R5’X’N-を有する二置換アミノである化合物が記述される。
式Iで表される化合物の例であって、R5’はアリール（C1-C4アルキル）であり、X’は、任意に置換されたアリール（C1-C4アルキル）、第2複素環Y’、Y’-(C1-C4アルキル)、R7’R8’N-、および、R7’R8’N-(C2-C4アルキル)から成るグループから選ばれる、化合物が記述される。
式IおよびIIで表される化合物の例であって、R8’は、C1-C6アルキル、C3-C8シクロアルキル、および、アリール（C1-C4アルキル）から成るグループから選ばれる、化合物が記述される。
式IおよびIIで表される化合物の例であって、R7’とR8’は、それぞれが結合した窒素原子で互いに結合して、ピロリジニル、ピペリジニル、モルフォリニル、ピペラジニル、および、ホモピペラジニルから成るグループから選ばれる複素環を形成し、ここに前記ピペラジニルまたはホモピペラジニルは、4位において、（C1-C4アルキル）、（C3-C8シクロアルキル）、または、アリール（C1-C4アルキル）によって任意に置換される、化合物が記述される。
式Iで表される化合物の例であって、R5’とX’は、それぞれが結合した窒素原子で互いに結合して、ピロリジン-1-イル、ピペリジン-1-イル、ピペラジン-1-イル、および、ホモピペラジン-1-イルから成るグループから選ばれる複素環を形成し、ここに前記複素環は、C1-C6アルキル、C3-C8シクロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたアリール（C1-C4アルキル）、第2複素環Y’、Y’-(C1-C4アルキル)、R7’R8’N-、R7’R8’N-(C1-C4アルキル)、または、R7’R8’N-C(O)-(C1-C4アルキル)によって置換される、化合物が記述される。
式Iで表される化合物の例であって、R5’とX’は、それぞれが結合した窒素原子で互いに結合して、ピペリジン-1-イル、および、ピペラジン-1-イルから成るグループから選ばれる複素環を形成し、ここに前記複素環は、C1-C6アルキル、C3-C8シクロアルキル、任意に置換されたアリール（C1-C4アルキル）、R7’R8’N-、または、R7’R8’N-(C1-C4アルキル)によって置換される、化合物が記述される。
式IおよびIIで表される化合物の例であって、R7’とR8’は、それぞれが結合した窒素原子で互いに結合して、ピロリジニル、ピペリジニル、モルフォリニル、ピペラジニル、および、ホモピペラジニルから成るグループから選ばれる複素環を形成し、ここに前記ピペラジニルまたはホモピペラジニルは、4位において、（C1-C4アルキル）、（C3-C8シクロアルキル）、または、アリール（C1-C4アルキル）によって任意に置換される、化合物が記述される。
式Iで表される化合物の例であって、R5’とX’は、それぞれが結合した窒素原子で互いに結合してピペラジン-1-イルを形成し、ここに前記ピペラジン-1-イルは（C1-C6アルキル）、（C3-C8シクロアルキル）、または、アリール（C1-C4アルキル）によって置換される、化合物が記述される。
整数nが１である式Iの化合物の例が記述される。
整数nが2である式Iの化合物の例が記述される。
整数n’が１である式IIの化合物の例が記述される。
整数n’が2である式IIの化合物の例が記述される。
本発明はまた、前述のものの中から選ばれた化合物、および、製薬的に受容可能な搬送剤、希釈剤、または、賦形剤を含む製薬組成を記述する。
前記化学式で使用される一般化学用語は通常の意味を持つ。例えば、「アルキル」という用語は、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、ペンチル、2-ペンチル、3-ペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル等の基を含む。
「シクロヘキシル」という用語は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル等の基を含む。
「アルケニル」という用語は、エテニル、プロペニル、2-ブテニル等の基を含む。
「アルキニル」という用語は、エチニル、プロピニル、1-ブチニル等の基を含む。
「アリール」という用語は、芳香族環または芳香族複素環を指し、フリル、ピロリル、チエニル、ピリジニル、チアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、フェニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、ナフチル、インダニル、フルオレニル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾジオキサニル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル等の基を含む。
「任意に置換された」という用語は、1個以上の、好ましくは1から3個の水素原子が、1個以上の置換基によって置換されることを指す。そのような置換基としては、C1-C4アルキル、C1-C4アルコキシ、C1-C4アルキルチオ、ヒドロキシ、ニトロ、ハロ、カルボキシ、シアノ、C1-C4ハロアルキル、C1-C4ハロアルコキシ、アミノ、カルボキサミド、アミノ、モノ（C1-C4アルキル）アミノ、ジ（C1-C4アルキル）アミノ、C1-C4 アルキルスルフォニルアミノ等の基が挙げられる。
「複素環」という用語は、1個以上のヘテロ原子、例えば、窒素、酸素、硫黄等を含む飽和環状構造を指し、テトラヒドロフリル、モルフォリニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、キヌクリジニル等のグループを含む。
「アルコキシ」という用語は、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、tert-ブトキシ等の基を含む。
「アシル」、「アルカノイル」という用語は、フォルミル、アセチル、プロパノイル、ブタノイル、ペンタノイル等の基を含む。
「ハロ」という用語は、フルオロ、クロロ、ブロモ、および、イオドを含む。
「アルカノイルオキシ」という用語は、フォルミロキシ、アセトキシ、n-プロピオノキシ、n-ブチロキシ、ピバロイロキシのような基、および、類似の低級アルカノイルオキシ基を含む。
「任意に置換されたC1-C4アルキル」、「任意に置換されたC2-C4アルケニル」という用語は、最大2個のメチル基、または、C1-C4アルコキシカルボニル基によって任意に置換された、アルキル鎖またはアルケニル鎖を意味するように用いられる。
例えば、「アリール（C1-C4アルキル）」、「（C1-C4アルコキシ）-(C1-C4アルキル)」で使用される「（C1-C4アルキル）」という用語は、置換基として、例えば、アリール、C1-C4アルコキシ等を担持する、炭素数1から4個の、飽和直鎖アルキル鎖、または、分枝状二価のアルキル鎖を指し、例えば、ベンジル、フェネチル、フェンプロピル、α-メチルベンジル、メトキシメチル、エトキシエチル等の基を含む。
「任意に置換されたフェニル」という用語は、C1-C4アルキル、C1-C4アルコキシ、ヒドロキシ、ハロ、ニトロ、トリフルオロメチル、スルフォナミド、シアノ、カルバモイル、アミノ、モノ（C1-C4アルキル）アミノ、ジ（C1-C4アルキル）アミノ、C1-C4アルキルスルフォラミノ、および、インドール-2-イルから成るグループから独立に選ばれる1個または2個によって、フェニルラジカルが任意に置換されることを意味するように用いられる。
「アミノ保護基」という用語は、調製時またはその後の反応時、β-ラクタム環の窒素を保護するのに使用されるアミン保護基を指す。このような基の例としては、ベンジル、4-メトキシベンジル、4-メトキシフェニル、または、トリアルキルシリル、例えば、トリメチルシリルが挙げられる。
「保護されたカルボキシ」という用語は、酸性カルボキシル基の一時的ブロックのために一般的に使用される通常の保護基によって保護された又はブロックされたカルボキシル基を指す。そのような保護基の例としては、低級アルキル、例えば、tert-ブチル；ハロ置換低級アルキル、例えば、2-イオドエチルや2,2,2-トリクロエチル；ベンジルや置換ベンジル、例えば、4-メトキシベンジルや4-ニトロベンジル；ジフェニルメチル；アルケニル、例えば、アリル；トリアルキルシリル、例えば、トリメチルシリルやtert-ブチルジエチルシリル、および、類似のカルボキシ保護基が挙げられる。
「拮抗剤（アンタゴニスト）」という用語は、本発明の説明で用いる場合には、完全な、または、部分的な拮抗剤を意味するように用いられる。バソプレッシンV1aレセプターにたいする部分的拮抗剤である化合物は、受容可能な用量において、バソプレッシンまたはバソプレッシン作用薬（アゴニスト）の作用を抑制することができるほどの十分な拮抗活性を提示しなければならない。内在的活性を持つものであればどのような部分的拮抗剤でも有用ではあるが、少なくとも約50%の拮抗作用を持つ部分的拮抗剤が好ましく、少なくとも約80%の拮抗作用を持つ部分的拮抗剤がより好ましく、バソプレッシンV1aレセプターの完全拮抗剤がもっとも好ましい。
式Iまたは式IIを有する、本発明の特定のクラスの化合物が好ましい。そのような化合物のクラスの例を下記のパラグラフに記述する。
式Iを有する、一クラスの化合物であって、
(aa)AはR6O-であり、
(ab)R6はC1-C6アルキルであり、
(ac)R6は任意に置換されたアリール（C1-C4アルキル）であり、
(ad)Aは式XNH-を持つ一置換アミノであり、
(ae)Aは式R5XN-を持つ二置換アミノであり、
(af)A’は式X’NH-を持つ一置換アミノであり、
(ag)A’は式R5’X’N-を持つ二置換アミノであり、
(ah)A’はR6’O-であり、
(ai)R6’はC1-C6アルキルであり、
(aj)R6’は任意に置換されたアリール（C1-C4アルキル）であり、
(ak)Xは任意に置換されたアリール（C1-C4アルキル）であり、
(al)XはR7R8N-(C1-C4アルキル)であり、
(am)R7とR8は、それぞれが結合した窒素原子で互いに結合して一つの複素環を形成し、
(an)R5とXは、それぞれが結合した窒素原子で互いに結合して一つの複素環を形成し、
(ao)前記複素環は、任意に置換されたアリール（C1-C4アルキル）、第1複素環Y、または、C3-C8シクロアルキルによって任意に置換され、
(ap)R2は水素であり、
(aq)R2はC1-C6アルキルであり、
(ar)R2はC1-C2アルキルであり、
(as)R3は4-置換のオキサゾリジン-2-オン-3-イルであり、
(at)R3は4,5-二置換のオキサゾリジン-2-オン-3-イルであり、
(au)R3は2-置換のオキサゾリジン-2-オン-3-イルであり、
(av)R3は2-置換のイミダゾリジン-2-オン-3-イルであり、
(aw)R3は1,2-二置換のイミダゾリジン-2-オン-3-イルであり、
(ax)R3は5-置換のイミダゾリジン-2-オン-3-イルであり、
(ay)R3は4,5-二置換のイミダゾリジン-2-オン-3-イルであり、
(az)R4は任意に置換された2-アリールエト-1-イルであり、
(ba)R4は任意に置換された2-アリールエト-1-イルであり、
(bb)R5’はベンジルであり、
(bc)X’は前記複素環Yであり、
(bd)Xは任意に置換されたアリール(C1-C4アルキル)であり、
(be)アリールは任意に置換されたフェニルであり、
(bf)X’はR7’R8’N-(C1-C4アルキル)であり、
(bg)X’はR7’R8’N-であり、
(bh)R7’はC1-C6アルキルであり、
(bi)R8’はC1-C6アルキルであり、
(bj)R7とR8は、それぞれが結合した窒素原子によって結合して一つの複素環を形成し、
(bk)R7とR8は同じで、C1-C6アルキルであり、
(bl)R5’とX’は、それぞれが結合した前記窒素によって結合してピロリジニル、ピペリジニル、または、ピペラジニルを形成し、ここに、前記ピロリジニル、ピペリジニルまたはピペラジニルは、前記第2複素環Y’またはR7R8N-(C1-C4アルキル)によって任意に置換され、
(bm)R5’とX’は、それぞれが結合した前記窒素によって結合してピペリジニルを形成し、ここに、前記ピペリジニルは、4位において、ヒドロキシ、C1-C6アルキル、C3-C8シクロアルキル、C1-C4アルコキシ、（C1-C4アルコキシ）カルボニル、（ヒドロキシ（C1-C4アルコキシ））-(C1-C4アルキル)、R7R8N-、R7R8N-(C1-C4アルキル)、フェニル、フェニル（C1-C4アルキル）、フェニル（C1-C4アルキル）、フリル（C1-C4アルキル）、ピリジニル（C1-C4アルキル）、チエニル（C1-C4アルキル）、または、ピペリジン-1-イル（C1-C4アルキル）によって任意に置換され、
(bn)R5’とX’は、それぞれが結合した前記窒素によって結合してピペラジニルを形成し、ここに、前記ピペラジニルは、4位において、C1-C6アルキル、C3-C8シクロアルキル、任意に置換されたフェニル、任意に置換されたフェニル（C1-C4アルキル）、N-(C1-C5アルキル)アセタミド-2-イル、N-(C3-C8シクロアルキル)アセタミド-2-イル、R7R8N-、または、（C1-C4アルコキシ）カルボニルによって任意に置換され、かつ、
(bo) R5’とX’は、それぞれが結合した前記窒素によって結合してホモピペラジニルを形成し、ここに、前記ホモピペラジニルは、4位において、C1-C4アルキル、フェニル、または、フェニル（C1-C4アルキル）によって任意に置換される。
前述の複数クラスの化合物は結合して、さらに別の例示のクラスを形成することが可能であることが理解されよう。そのような複数クラスの結合の例として、Aは式XNH-を有する一置換アミノであり、ここにXは任意に置換されたアリール（C1-C4アルキル）である化合物、A’は式R5’X’N-を有する二置換アミノであり、ここにR5’とX’は付属の窒素原子で結合してピペリジン、ピペラジン等のような複素環を形成する化合物の結合による1クラスがあることも可能である。前述の化合物のクラス同士の、さらに別の結合も本発明に含まれることが意図される。
さらに別の例示のクラスの化合物が、式IIIを有する化合物によって示される、すなわち、
Figure 0004494015
 ここに、
Arは、任意に置換されたフェニル、任意に置換されたピリジニル、任意に置換されたフリル、または、任意に任意に置換された置換されたチエニルであり、
R2は水素であり、
AはXNH-であり、
A’はX’NH-であり、
A’はR5’X’N-であり、
nは0、1または2であり、
Xは任意に置換されたアリール（C1-C4アルキル）であり、アリールは置換されたフェニルであり、
A’はR6’O-であり、
R6’はC1-C6アルキルであり、
X’はR7’R8’N-であり、
X’は任意に置換されたアリール（C1-C4アルキル）であり、
X’は第二複素環Y’であり、
R5’とX’は、それぞれが結合した窒素原子で互いに結合してピペリジニル、ピペラジニルまたはホモピペラジニルを形成し、ここに前記ピペリジニル、ピペラジニルまたはホモピペラジニルは、C1-C6アルキル、C3-C8シクロアルキル、第2複素環Y’、 任意に置換されたアリール（C1-C4アルキル）、R7R8N-、R7R8N-(C1-C4アルキル)、または、R7R8N-C(O)-(C1-C4アルキル)によって任意に置換され、
R8’は、C1-C6アルキル、C3-C8シクロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたアリール（C1-C4アルキル）であり、かつ、
R7’とR8’は、それぞれが結合した窒素原子で互いに結合して、ピロリジニル、ピペリジニル、モルフォリニル、および、ピペラジニルから成るグループから選ばれる複素環を形成し、ここに前記ピペラジニルは、4位においてC1-C4アルキルによって任意に置換される。
さらに別の例示のクラスの化合物が、式IVを有する化合物によって示される、すなわち、
Figure 0004494015
 ここに、
Arは、任意に置換されたフェニル、任意に置換されたピリジニル、任意に置換されたフリル、または、任意に置換されたチエニルであり、
R2は水素であり、
AはXNH-であり、
n’は1、2または3であり、
Xは任意に置換されたアリール（C1-C4アルキル）であり、アリールは置換されたフェニルであり、
R6’は
R8’は、C1-C6アルキル、C3-C8シクロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたアリール（C1-C4アルキル）であり、かつ、
R7’とR8’は、それぞれが結合した窒素原子で互いに結合して、ピロリジニル、ピペリジニル、モルフォリニル、および、ピペラジニルから成るグループから選ばれる複素環を形成し、ここに前記ピペラジニルは、4位においてC1-C4アルキルによって任意に置換される。
下記の表1-5は、本発明の範囲内にあることが意図される化合物を例示する。
Figure 0004494015
Figure 0004494015
Figure 0004494015
 ここにR11は水素である。
Figure 0004494015
Figure 0004494015
 ここにR10は水素である。
Figure 0004494015
Figure 0004494015
Figure 0004494015
Figure 0004494015
 ここにR11は水素である。
Figure 0004494015
本発明の化合物は、1個のアゼチジノン核から構成され、前記核は、下記の構造によって示されるように3位と4位に非対称の炭素を持つ。
Figure 0004494015
 従って、本発明の化合物は、単一のジアステレオマーとして、ジアステレオマーの混合物として、または、ラセミ混合物として存在してもよく、それら全てが有用で、本発明の一部をなす。本発明の化合物のアゼチジノン核は単一ジアステレオマー形として存在するのが好ましい。このアゼチジノン核は(3S,4R)-ジアステレオマーとして存在するのがもっとも好ましい。
A=A’でn=0の場合を除いて、炭素含有R2も非対称となることが理解される。さらに、R3が2,5二置換オキサゾリジン-4-オン-3-イル、または、1,2,5-三置換イミダゾリジン-4-オン-3-イルの場合、これら環状化合物の2-および5-炭素も非対称となる。最後に、R3がスクシニミドで、R14とR15の内の一つが水素である場合、非水素置換基を含む炭素も非対称となる。立体化学的純度のあらゆる組み合わせを持つ化合物が本発明に含まれると考えられるので、多くの場合、前述のキラル中心の内の少なくとも一つが、単一絶対構造体の中に存在することが考えられる。
本発明の化合物は、バソプレッシンV1aレセプターの拮抗作用実施法にとって有用である。この拮抗作用は、哺乳動物においてこのレセプターと関連する様々な障害の治療に有用である。本発明の化合物の投与によって治療される哺乳動物はヒトであることが好ましい。
本発明の化合物の内のあるものはアミン類であるから、性質が塩基性であるので、無機および有機のいくつかと反応して、製薬的に許容される酸付加塩を形成する。本発明の化合物の内遊離アミンのあるものは典型的には室温で油状体であるから、取り扱いと投与の便利のために、それら遊離アミンを製薬的に許容される酸付加塩に変換するのが好ましい。なぜなら、そのような塩は、室温では通常固体だからである。このような塩を形成するのに通常使用される酸は、無機酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、リン酸等であり、また、有機酸、例えば、p-トルエンスルフォン酸、メタンスルフォン酸、シュウ酸、p-ブロモフェニルスルフォン酸、カルボン酸、コハク酸、クエン酸、安息香酸、酢酸等である。このようにして得られる製薬的に受容可能な塩の実例としては、硫酸塩、ピロ硫酸塩、重硫酸塩、亜硫酸塩、重亜硫酸塩、リン酸塩、リン酸一水素塩、リン酸二水素塩、メタリン酸塩、ピロリン酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、酢酸塩、プロピオン酸塩、デカン酸塩、カプリル酸塩、アクリル酸塩、ギ酸塩、イソブチル酸塩、カプロン酸塩、ヘプタノン酸塩、プロピオル酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、スベリン酸塩、セバシン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、ブチン-1,4-ジオン酸塩、ヘキシン-1,6-ジオン酸塩、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、ヒドロキシ安息香酸塩、メトキシ安息香酸塩、フタル酸塩、スルフォン酸塩、キシレンスルフォン酸塩、フェニル酢酸塩、フェニルプロピオン酸塩、フェニルブチル酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、β-ヒドロキシブチル酸塩、グリコール酸塩、酒石酸塩、メタンスルフォン酸塩、プロパンスルフォン酸塩、ナフタレン-1-スルフォン酸塩、ナフタレン-2-スルフォン酸塩、マンデル酸塩等がある。好ましい製薬的に受容可能な塩は、塩酸、トリフルオロ酢酸、マレイン酸、または、フマル酸と形成されるものである。
式IおよびIIの、2-(アゼチジノン-1-イル)アルカン二酸エステル類およびアミド類は、従来技術でよく知られた合成法によって調製される。式Ｉの化合物の例として、2-(アゼチジノン-1-イル)アルカン二酸エステルは、合成スキームＩにおいて適当に置換された酢酸誘導体(i)、および、イミンエステル(ii)の2+2環添加により入手が可能である。ただし、合成スキームＩにおいて、Zは脱離基であり、整数nおよび半量体A、A’、R2、R3、および、R4は既に記述した通りである。以下に使用される「脱離基」という用語は、ハロ、アシロキシ、ベンゾイルオキシ等のような、活性化炭素原子の上に存在する置換基であって、求核剤によって置換され可能性のある置換基を指す。合成スキームIにおいて記述される化学は、エステル、チオエステルまたはアミド半量体を有するイミン(ii)にも適用が可能である。
合成スキームI
Figure 0004494015
 適当なイミン(ii)、必要なハロゲン化アセチルまたは無水化物(i)の調製は、環添加工程を含めて米国特許第4,665,171号明細書および米国特許第4,751,299号明細書に概説されている。ここで引用することによりこれらの文献を本明細書に含めることにする。式IIの化合物の同様の合成が、適当にアルコキシ置換されたアミノ酸イミンを用いたこの合成法によって実現が可能である。
R3が4-置換オキサゾリン-2-オン-3-イルまたは1,4,5-三置換イミダゾリジン-2-オン-3-イルであることを要求する、本発明の式IおよびIIの化合物は、対応する(4-置換オキサゾリン-2-オン-3-イル)-、または、(1,4,5-三置換イミダゾリン-2-オン-3-イル)-アセチルハロゲン化物または無水物から調製される。酸ハロゲン化物または無水物は、適当に置換されたグリシンから入手が可能である。グリシンは先ずカルバミン酸塩に変換され、次に還元されて対応するアルコールを与える。次に、このアルコールを環状化して4-置換オキサゾリジン-2-オンとし、次にこれを、ハロ酢酸エステルによってN-アルキル化する。このエステルを加水分解し、得られた酸をアセチルハロゲン化物または無水物(i)に変換する。
R3が2,5-二置換オキサゾリン-4-オン-3-イルまたは1,2,5-三置換イミダゾリジン-4-オン-3-イルであることを要求する、本発明の化合物は、それぞれ、対応する(2,5-二置換オキサゾリン-4-オン-3-イル)-、または、(1,2,5-三置換イミダゾリン-4-オン-3-イル)-アセチル塩化物または無水物から調製される。これらの試薬を調製するための化学は米国特許第4,772,694号明細書に記述されており、この文献をここに引用することにより本明細書に含める。簡単に言うと、必要なオキサゾリジノンまたはイミダゾリジノンは、それぞれ、α-ヒドロキシ酸またはα-アミノ酸から入手が可能である。イミダゾロンは、α-アミノ酸(R11)-CH(NH2)CO2Hをアミノ保護アミドに変換し、次に、このアミドを、酸の存在下にアルデヒド(R10)-CHOと縮合して3-保護イミダゾリジン-4-オンを形成する。この最後の化合物においてR10とR11は前に定義した通りである。この1位を適当な試薬によって官能基とし、R12を導入し、3位を脱保護する。ここに、R12は前に定義した通りである。次に、このイミダゾリジン-4-オン環をハロ酢酸エステルによってアルキル化し、このエステルを脱エステル化し、得られた酢酸を、所望の酸ハロゲン化物または無水物(i)に変換する。必要なオキサゾリジノンは、同様にして、対応するα-ヒドロキシ酸(R11)-CH(OH)CO2Hから調製される。
R3がスクシニミドであることを要求する本発明の化合物は、対応する2-(スクシニミド)アセチルハロゲン化物または無水物から調製される。これらの試薬を調製するための化学は米国特許第4,734,498号明細書に記述されており、この文献をここに引用することにより本明細書に含める。簡単に言うと、これらの試薬は酒石酸から、または、R10とR11の内の一方が水素である場合は、リンゴ酸から入手される。酒石酸はアシル化、または、O-アルキル化し、対応するジアシルまたはジ-O-アルキル酒石酸を、無水酸で処理して、無水コハク酸を形成し、この無水コハク酸を、グリシンのエステルと反応させて先ず非環状の半アミドエステルを形成し、次にこれを環状化して、3,4-二置換スクシニミド酢酸エステルを形成する。このエステル基を脱エステル化し、得られた酸を対応する酸ハロゲン化物または無水物(i)に変換する。一置換スクシニミドアセチルハロゲン化物または無水物は、リンゴ酸から、前述のように無水コハク酸形成の次にスクシニミド形成を行って入手される。
R3がN-置換アミンまたはN’-置換尿素であることを要求する本発明の化合物は、対応するフタリミド保護3-アミノ類縁体から調製することが可能である。フタリミド保護基は、通常の手順、例えば、ヒドラジンによる処理等を用いて除去することが可能である。一旦解放されると、このアミンは、各種アルキルおよびシクロアルキルハロゲン化物および硫酸塩の内の任意のものによって、例えば、ヨウ化メチル、イソプロピルブロミド、硫酸ジエチル、シクロプロピルメチルブロミド、ヨウ化シクロペンチル等によってアルキル化することが可能である。このようなアミンはまた、酸ハロゲン化物、無水酸、イソシアネートによって、例えば、塩化アセチル、無水プロピオン酸、メチルイソシアネート、3-トリフルオロメチルフェニルイソシアネート等によってアシル化することが可能である。
合成スキームIで使用される塩基は、特に、脂肪族3級アミン、例えば、トリメチラミンやトリエチラミン、環状3級アミン、例えば、N-メチルピペリジンやN-メチルモルフォリン、芳香族アミン、例えば、ピリジンやルチジン、および、その他の有機塩基、例えば、1,8-ジアザビシクロ[5,4,0]ウンデク-7-エン（DBU）である。
合成スキームIに記載される反応に有用な溶媒としては、特に、ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、エチルアセテート、ジクロロメタン、クロロフォルム、四塩化炭素、ベンゼン、トルエン、アセトニトリル、ジメチルスルフォキシド、および、N,N-ジメチルフォルムアミドが挙げられる。
別法として、式IおよびIIの化合物は、N-C(4)環状化によって、合成スキームIIの化合物の式Ｉで例示するように、タウンゼンドおよびングエン（Townsend and Nguyen）, J. Am. Chem. Soc., 103, 4582, 1981およびタウンゼンドおよびングエン（Townsend and Nguyen）, J. Am. Chem. Soc., 103, 4582, 1981による工程に従ってβ-ヒドロキシアミドiiiの環状化によって調製することも可能である。ここに、R2、R3、R4、A、および、A’は以前に定義した通りである。なお、これら文献の開示をここに引用することによって本明細書に含める。式IIの化合物の類似の合成は、アルコキシ置換アミノ酸のβ-ヒドロキシアミドの環状化によって実現することが可能である。
合成スキームII
Figure 0004494015
 アゼチジノン環も、R3、R4、または、R2置換N-アルカン二酸かアルコキシアルカノイン酸半量体は除去するが、続く化学変換によって式IおよびIIの化合物に関連して記載した基に仕立て上げることが可能な置換基を持たせることによって調製が可能である。一般に、アゼチジノンは、N-C(4)環状化、例えば、スキームIIIに示すように、マッティングリー等(Mattingly et al.), J. Am. Chem. Soc., 101, 3983, 1979およびマッティングリー等(Mattingly et al.), Accts. Chem. Res. 19, 49, 1986による工程に従ってアシルヒドロキサメートivを環状化してアゼチジノン中間体vにすることによって調製が可能である。ここに、R2、R3、R4、および、A’は上に定義した通りである。なお、これら文献の開示をここに引用することによって本明細書に含める。他のヒドロキサメート、例えば、アルキルヒドロキサメート、アリールヒドロキサメート等もこの環状化を実行するのに好適であることが理解される。
合成スキームIII
Figure 0004494015
 通常の手順を用いて、例えば、R2-置換アルカン二酸半量体を導入するよう、続いてアシロキシアゼチジノンvを化学的に変形することによって、例示のように式Iの化合物が得られる。式IIの化合物についても類似の合成が、この工程を用いて、適当なR2-置換アルコキシアルカノン酸を用いて実現可能である。
別の環状化によって、さらに手を加えることによって式IおよびIIの化合物に仕立て上げることの可能な、アゼチジノン中間体を形成するやり方として、合成スキームIVに示すように、ラジェンドラおよびミラー(Rajendra and Miller), J. Org. Chem., 52, 4471, 1987およびラジェンドラおよびミラー(Rajendra and Miller), Tetrahedron Lett., 26, 5385, 1985の工程に従って、アシルヒドロキサメートviをアゼチジノン中間体viiにすることも可能である。ここにR3は上に定義した通りである。なお、これら文献の開示をここに引用することによって本明細書に含める。スキームIVの基Rは、その後の変形によって、上に定義したR4を与えるように選ばれたアルキルまたはアリール半量体を表す。例えば、Rは、vii-aのようにPhCH2-基であって、HBｒの酸化除去により、vii-bのスチリル基のような所望のR4を与えるようにしてもよい。RのR4への加工は、必ずしも環状化の直後に実行する必要はなく、式IおよびIIの化合物合成における他の工程の後で都合に合わせて実行が可能であることが理解される。さらに、図示のアシルヒドロキサメート、例えば、アルキルヒドロキサメート、アリールヒドロキサメート等とは別な物質も環状化を実現するのに好適であることが理解される。
合成スキームIV
Figure 0004494015
 他の、有用な中間体、例えば式Iの化合物の調製用として合成スキームVに示される、例えば、アゼチジノン-4-カルボキシアルデヒドviiiは、オレフィン化反応を介して4-(R4)-置換アゼチジノンに進化させることが可能である。スキームVにおけるRは、前記カルボキシアルデヒドが上手くオレフィン化された場合、得られた基R-CHCH-が、上に定義した所望のアルキルまたはアリール半量体R4に一致するように選ばれる。このオレフィン化反応は、様々な既知の工程のいずれか、例えばウィッティヒのオレフィン化、ピーターソンのオレフィン化等によって実現することが可能である。合成スキームVは、ホスホランixに関する対応ウィッティヒオレフィン化を示す。式IIの化合物の、同様の合成が、この工程により、適当なアルコキシ置換アゼチジノン-4-カルボキサルデヒド誘導体を用いて実現が可能である。
合成スキームV
Figure 0004494015
 その他にも有用な中間体、例えば、アゼチジノニル酢酸誘導体xを、合成スキームVIで式Iの化合物の合成に示したように、式IおよびIIの化合物に変換することが可能である。式Iの化合物のためのR2半量体とカルボン酸誘導体A’-C(O)-(CH2)n-の導入、または、式IIの化合物のためのアルコキシアルカン酸誘導体R6’O-(CH2)n-の導入は、xの陰イオンのアルキル化によって実現が可能である。なお、ここにnとn’、および、R2、R3、R4、R6、AおよびA’は上に定義した通りである。
合成スキームVI
Figure 0004494015
 酢酸誘導体xは、脱陽子化し、その後、Zが脱離基となるR2-Zに対応するアルキルハロゲン化物によってアルキル化して中間体xiを与える。例示として、xiの陰イオンは、Z’が脱離基となる化合物Z’-(CH2)nCOA’によってアルキル化されて式Iの化合物を与えることが可能である。置換基R2または酸誘導体-(CH2)nCOA’のいずれか、または、アルコキシアルカン酸誘導体-(CH2)n’OR6’の導入の順序は、熟練した専門家によって都合に合わせて選択され、この導入の順序は、式IまたはIIの各化合物にたいして異なっていてよいことが理解される。
適当な溶媒、例えば、テトラヒドロフラン、ジオキサンまたはジエチルエーテルに溶解させた2-(3,4-二置換アゼチジン-2-オン-1-イル)酢酸誘導体xまたはxiを非求核性塩基で処理すると、それぞれ、xまたはxiの陰イオンを生ずる。この変形に好適な塩基としては、リチウム・ジイソプロピラミド、リチウム・2,2,6,6-テトラメチルピペリジナミド、または、リチウム・ビス(トリメチルシリル)アミドが挙げられる。この陰イオンを適当な求電子剤で中和して所望の化合物を得る。式R2-Z、R5’X’N-C(O)-(CH2)n-Z、または、R6’O-C(O)-(CH2)n-Zによって表される例示の求電子剤により、それぞれ、対応する化合物xまたはIが得られる。式IIの化合物の同様の合成が、式R6’O-(CH2)n-Zによって表される求電子剤を用いたこの工程によって実現が可能である。
前述のように、合成スキームI、II、III、IV、VおよびVIの記載の通りに調製された化合物は、純粋のジアステレオマー、ジアステレオマーの混合物、または、ラセミ体であって、もよい。化合物の実際の立体化学的組成は、特定の反応条件、置換基の組み合わせ、および、用いる反応試薬の立体化学によって明らかにされる。ジアステレオマー混合物は、要すれば、クロマトグラフィーや分別結晶によりそれぞれに分離されて、単一のジアステレオマーを与えることが理解される。特に、合成スキームIII、IVおよびVIに記載される反応は、n=0でA=A’の場合を除いて、炭素含有R2に新規のキラル中心を創成する。
2-(3,4-二置換アゼジヂン-2-オン-1-イル)アルカン二酸半エステルである、式Iの化合物、例えば、A’がR6’O-である化合物I-aは、それ自体は有用なバソプレッシンV1a剤ではあるが、合成スキームVIIに示すように対応する半カルボン酸xiiに変換が可能である。ここに、整数nおよび各基R2、R3、R4、R5’、R6’、AおよびX’は前に定義した通りである。これらの中間体は、本発明の他の化合物、例えば、A’がR5’X’N-であるI-bを調製するのに有用である。合成スキームVIIに示される変形は、A’がX’NH-である、または、別のR6’O-が必要とされる化合物の調製に同様に適用が可能である。
合成スキームVII
Figure 0004494015
 必要なカルボン酸xiiは、対応するエステルから、標準条件下におけるヒドロキシド処理による鹸化の後、得られたカルボン酸塩の陰イオンを陽子化することにより調製が可能である。R6’がtert-ブチルである場合、エステルI-aは、トリフルオロ酢酸で処理することによって脱アルキル化することが可能である。R6’がベンジルである場合、穏やかな水素化分解を行うことによって、または、アンモニア液中でナトリウムまたはリチウム元素と反応させることによって、エステルI-aを脱アルキル化することが可能である。最後に、R6’が2-(トリメチルシリル)エチルである場合、エステルI-aは、フッ化物イオン供給源、例えば、フッ化テトラブチルアンモニウムで処理することによって、脱保護し、対応する酸xiiに変換することが可能である。条件の選択は、R6’半量体の性質や、分子の他の機能性の反応条件との適合性に依存して行われる。
カルボン酸xiiは、従来技術で既知の標準条件下において対応するアミドI-bに変換される。この酸は先ず対応するハロゲン化酸、好ましくは、塩化またはフッ化酸に変換され、次に、適当な一級または二級アミンによって処理され、対応するアミドを与える。別法として、その酸を標準条件下において無水物の混合物に変換することも可能である。これは、典型的には、先ず、前記カルボン酸をアミン、例えば、トリエチラミンで処理して実行され、対応するカルボン酸塩陰イオンが得られる。次に、このカルボン酸塩を適当なハロフォルメート、例えば、ベンジル・クロロフォルメート、エチルクロロフォルメート、または、イソブチルクロロフォルメートと反応させて、対応する無水混合物を得る。次に、この無水物を適当な一級または二級アミンで処理して所望のアミドを得る。最後に、このカルボン酸を、例えば、N,N’-カルボニジイミダゾール（CDI）、N,N’-ジシクロヘキシルカルボジイミド(DCC)、および、1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド塩酸（EDC）のような典型的なペプチド結合剤によって処理し、次に式R5XNHの適当なアミンで処理することが可能である。EDCのポリマー支持形はTetrahedron Letters, 34(48), 7685(1993)に記述されているが、これは、本発明の化合物の調製に極めて有用である。なお、ここにこの文献を引用することにより本明細書に含める。前述の合成スキームにおいて適当なアミンを適当なアルコールで置換することにより、本発明のエステル、例えば、異なるエステルR6’O-を持つI-aの類縁体が得られることが理解される。
別法として、前記カルボン酸は、酸触媒、例えば、濃硫酸等を伴う酸、および、適当な溶媒、例えば、ジオキサン等に溶解させたイソブチレンで処理することによって対応するtert-ブチルエステルに変換してもよい。この反応は、適当な容器、例えば、加圧瓶等において加圧下で実行するのが好ましい。約18時間の反応時間は珍しいことではない。所望のエステルは、反応混合液を、適当な有機溶媒、例えば、酢酸エチル等と、塩基性水層、例えば、冷却1N水酸化ナトリウム等の間に分割した後、有機層から分離することが可能である。
合成スキームVIIに描かれる変形は、同様にして、AがR6O-である半エステルIを、対応する酸に、次いで、AがXNH-、R5XN-、または、異なるR6O-である誘導体Iに変換するのに使用することも可能である。最後に、合成スキームVIIの変形は、同様にして、AがR6O-である式IIのエステルを、対応する酸に、次いで、AがXNH-、R5XN-、または、異なるR6O-である式IIの誘導体に変換するのに使用することも可能である。
R4がエセニルまたはエチニル・スペーサー、例えば、それぞれ、化合物I-cおよびI-dを含む式IおよびIIの化合物を、合成スキームVIIIの式Iの化合物において示したように、還元によって、対応するアリールエチル誘導体、化合物I-eに変換することが可能である。この変換は、触媒性水素化その他の還元反応によって実現され、ここに整数nおよびR2、R3、AおよびA’は以前に定義した通りである。式IIの対応化合物を同様にして、エチンおよびエテン前駆物質から変換して得ることも可能である。スキームVIIIに描かれる半量体Rは、置換基R-CC-、R-CHCH-、または、R-CH2CH2-が、上に定義した式IまたはIIの所望のR4に一致するように選ばれる。
合成スキームVIII
Figure 0004494015
 三重または二重結合の水素化は、炭素の上に載せた貴金属触媒、例えば、パラジウムの上で容易に進行する。この水素化溶媒は、例えば、メタノールやエタノールのような低級アルコール、テトラヒドロフラン、または、テトラヒドロフランと酢酸エチルから成る混合溶媒系から形成されてもよい。この水素化反応は、約20-80 p.s.i.の、好ましくは約50-60 psiの水素初期圧の下に、約0-60℃の温度で、好ましくは室温から約40℃の範囲において、約1時間から約3日の間実行することが可能である。
別態様として、化合物I-cのエチニルスペーサーは、例えば、BaSO4に載せたPdのような有毒触媒、リンドラー触媒等を用いて選択的に還元して化合物I-dのエテニルスペーサーとすることが可能である。反応条件を適当に選ぶことによって化合物I-dのZまたはE二重結合形を好適に獲得することが可能であることが理解される。式IIの化合物の同様の合成もこの工程によって実現が可能である。
R3がフタリミドである式IおよびIIの化合物は、合成スキームIXにおいて式Iの化合物について示されるように、ヒドラジン、または、例えばメチルヒドラジンのようなヒドラジン誘導体によって好適に処理されて、対応する2-(3-アミノ-4-置換アゼチジン-2-オン-1-イル)アルカン二酸誘導体xiiiを与える。ここに整数n、および、R2、R4、R12、AおよびA’は以前に定義した通りである。次に、この化合物を、適当なアルキル化剤またはアシル化剤で処理して、対応するアミドまたはアミンI-gを得る。または、別態様として、中間体xiiiを適当なイソシアネートで処理して対応する尿素I-hを調製してもよい。
合成スキームIX
Figure 0004494015
 尿素I-hは、例えばクロロフォルムあるいはジクロメタンのような適当な溶媒に溶解させた適当なアミンxiiiの溶液を、適当なイソシアネートR12NCOで処理することによって調製される。必要なら、過量のイソシアネートを用いて、確実にスタート時アミンを完全に反応させる。この反応は、およその環境温度から約45℃において、約3時間から約3日間実行する。典型的には、反応生成物は、反応系を水で洗浄し、残余の有機成分を減圧下に濃縮することによって分離が可能である。しかしながら、過量のイソシアネートを用いた場合、過量の試薬の除去を促進するために、例えば、アミノメチル化ポリスチレンのようなポリマー結合一級または二級アミンを好適に添加することも可能である。ポリマー結合試薬が用いられた反応系からの生成物の単離は、反応混合物をろ過し次にろ液を減圧濃縮すればよいだけなので、極めて単純化される。
置換アミンおよびアミドI-gは、適当なアミンxiiiの、例えばクロロフォルムまたはジクロロメタンのような好適な溶媒に溶解させた溶液を、適当なアシル化剤またはアルキル化剤、それぞれ、R12-C(O)ZまたはR12-Zで処理することによって調製される。必要なら、過量のアシル化剤またはアルキル化剤を用いて、確実にスタート時アミンを完全に反応させる。この反応は、およその環境温度から約45℃において、約3時間から約3日間実行する。典型的には、反応生成物は、反応系を水で洗浄し、残余の有機成分を減圧下に濃縮することによって分離が可能である。しかしながら、過量のアシル化またはアルキル化剤を用いた場合、過量の試薬の除去を促進するために、例えば、アミノメチル化ポリスチレンのようなポリマー結合一級または二級アミンを好適に添加することも可能である。ポリマー結合試薬が用いられた反応系からの生成物の単離は、反応混合物をろ過し次にろ液を減圧濃縮すればよいだけなので、極めて単純化される。式IIの化合物の同様の合成もこの工程によって実現が可能である。
下記の調剤および実施例は本発明の化合物の合成をさらに具体的に例示するものであるが、いかなる意味でも本発明の範囲を限定することを意図するものではない。特に別様に指示しない限り、全ての反応は環境温度において実施され、蒸発は全て減圧下に実行される。後述の化合物は全て、核磁気共鳴分光法（1H NMR）や質量分光分析(MS)を含む標準的分析法によってその特徴を明らかにした。
＜実施例１＞
(4(S)-フェニルオキサゾリジン-2-オン-3-イル)アセチル・クロライド
200 mLのジクロロメタンに溶解させた1.0当量の(4(S)-フェニルオキサゾリジン-2-オン-3-イル)酢酸（エバンス(Evans)米国特許第4,665,171号明細書）および1.3当量の塩化オキサリルを、触媒量の無水ジメチルフォルムアミド（酢酸誘導体1ミリ当量当たり85 μL）で処理し、活発なガス発生を見た。45分後全てのガス発生が止んでから反応混合物を減圧濃縮して、真空下2時間乾燥して表記の化合物を灰白色固体として得た。
＜実施例２＞
活性化エステル誘導体からアミド形成するための一般的工程−N-ベンジルオキシカルボニル-L-アスパラギン酸β-t-ブチルエステルα-(3-トリフルオロメチル)ベンジラミド
20 mLの乾燥テトラヒドロフランに溶解させたN-ベンジルオキシカルボニル-L-アスパラギン酸β-t-ブチルエステルα-N-ヒドロキシスクシニミド・エステル(1.95 g, 4.64 mmol, Advanced ChemTech)の溶液を、0.68 mL(4.74 mmol)の3-(トリフルオロメチル)ベンジルアミンで処理した。処理完了後（TLC、60:40のヘキサン／酢酸エチル）混合物を蒸発させ、得られた油状物を、ジクロロメタンと、重炭酸ナトリウムの飽和水溶液の間で分割した。有機層を蒸発させて、2.23 g（定量収量）の表記の化合物を、白色固体として得た。1H NMR (CDCl3)δ 1.39(s, 9H), 2.61(dd, J=6.5 Hz, J=17.2 Hz, 1H), 2.98(dd, J=3.7 Hz, J=1.70 Hz, 1H), 4.41(dd, J=5.9 Hz, J=15.3 Hz, 1H), 4.50-4.57(m, 2H), 5.15(s, 2H), 5.96-5.99(m, 1H), 6.95(s, 1H), 7.29-7.34(m, 5H), 7.39-7.43(m, 2H), 7.48-7.52(m, 2H)
実施例3-5は、N-ベンジルオキシカルボニル-L-アスパラギン酸β-t-ブチルエステルα-N-ヒドロキシスクシニミド・エステルを適当なアミノ酸誘導体に代え、3-(トリフルオロメチル)ベンジル・アミンを適当なアミンに代えたことを除いては、実施例2の工程に従って調製した。
＜実施例３＞
N-ベンジルオキシカルボニル-L-アスパラギン酸β-t-ブチルエステルα-[4-(2-フェニルエチル)]ピペラジンアミド
N-ベンジルオキシカルボニル-L-アスパラギン酸β-t-ブチルエステルα-N-ヒドロキシスクスニミド・エステル(5.0 g, 12 mmol, Advanced ChemTech)、および、4-(フェニルエチル)ピペラジン2.27 mL(11.9 mmol)により、5.89 g（定量収量）の表記の化合物を灰白色固体として得た。1H NMR (CDCl3)δ 1.40(s, 9H), 2.45-2.80(m, 10H), 3.50-3.80(m, 4H), 4.87-4.91(m, 1H), 5.08(s, 2H), 5.62-5.66(m, 1H), 7.17-7.33(m, 10H)
＜実施例４＞
N-ベンジルオキシカルボニル-L-グルタミン酸γ-t-ブチルエステルα-(3-トリフルオロメチル)ベンジラミド
N-ベンジルオキシカルボニル-L-グルタミン酸β-t-ブチルエステルα-N-ヒドロキシスクシニミド・エステル(4.83 g, 11.1 mmol, Advanced ChemTech)、および、3-(トリフルオロメチル)ベンジルアミン)1.63 mL(11.4 mmol)により、5.41 g(98%)の表記の化合物が灰白色固体として得られた。1H NMR (CDCl3)δ 1.40(s, 9H), 1.88-1.99(m, 1H), 2.03-2.13(m, 1H), 2.23-2.33(m, 1H), 2.38-2.47(m, 1H), 4.19-4.25(s, 1H), 4.46-4.48(m, 2H), 5.05-5.08(m, 2H), 5.67-5.72(m, 1H), 7.27-7.34(m, 5H), 7.39-7.43(m, 2H), 7.48-7.52(m, 2H)
＜実施例５＞
N-ベンジルオキシカルボニル-L-グルタミン酸γ-t-ブチルエステルα-[4-(2-フェニルエチル)]ピペラジンアミド
N-ベンジルオキシカルボニル-L-グルタミン酸γ-t-ブチルエステルα-N-ヒドロキシスクシニミド・エステル(5.0 g, 12 mmol, Advanced ChemTech)、および、4-(フェニルエチル)ピペラジン2.19 mL(11.5 mmol)により5.87 g（定量収量）の表記化合物が灰白色油状物として得られた。1H NMR (CDCl3)δ 1.43(s, 9H), 1.64-1.73(m, 1H), 1.93-2.01(m, 1H), 2.23-2.40(m, 2H), 2.42-2.68(m, 6H), 2.75-2.85(m, 2H), 3.61-3.74(m, 4H), 4.66-4.73(m, 1H), 5.03-5.12(m, 2H), 5.69-5.72(m, 1H), 7.16-7.34(m, 10H)
＜実施例５A＞
N-[(9H-フルオレン-9-イル)メトキシカルボニル]-O-(ベンジル)-D-セリンt-ブチル・エステル
ジクロロメタン(8 mL)に溶解させたN-[(9H-フルオレン-9-イル)メトキシカルボニル]-O-(ベンジル)-D-セリン(0.710 g, 1.70 mmol)を、密栓フラスコ中0℃で酢酸t-ブチル(3 mL)と濃硫酸(40 μL)で処理した。完了時(TLC)、反応をジクロロメタン(10 mL)と炭酸水素カリウム飽和水溶液(15 mL)で停止させた。有機層を蒸留水で洗浄し、蒸発させた。得られた残渣を、フラッシュカラム・クロマトグラフィー(98:2ジクロロメタン／エタノール)にて精製し、表記の化合物を無色油状物として得た(0.292 g, 77%)。1H NMR (CDCl3)δ 1.44(s, 9H), 3.68(dd, J=2.9 Hz, J=9.3 Hz, 1H), 3.87(dd, J=2.9 Hz, J=9.3 Hz, 1H), 4.22(t, J=7.1 Hz, 1H), 4.30-4.60(m, 5H), 5.64-5.67(m, 1H), 7.25-7.39(m, 9H), 7.58-7.61(m, 2H), 7.73-7.76(m, 2H)
＜実施例５B＞
O-(ベンジル)-D-セリンt-ブチル・エステル
ジクロロメタン(5 mL)に溶解させた実施例5A(0.620 g, 1.31 mmol)を、トリス(2-アミノエチル)アミン(2.75 mL)で5時間処理した。得られた混合物をリン酸バッファー(pH=5.5)で2回、炭酸水素カリウム飽和水溶液で1回洗浄し、蒸発して、0.329 g（定量収量）の表記化合物を灰白色固体として得た。1H NMR (CDCl3)δ 1.44(s, 9H), 3.48(dd, J=J’=4.2 Hz, 1H), 3.61(dd, J=4.0 Hz, J=9.2 Hz, 1H), 3.72(dd, J=4.6 Hz, J=9.2 Hz, 1H), 4.47(d, J=12.0 Hz, 1H), 4.55(d, J=12.0 Hz, 1H), 7.26-7.33(m, 5H)
＜実施例６＞
カルボン酸からアミド形成するための一般的工程−N-ベンジルオキシカルボニル-D-アスパラギン酸β-t-ブチルエステルα-(3-トリフルオロメチル)ベンジラミド
3-4 mLのジクロロメタンに溶解させた、1 g(2.93 mmol)のN-ベンジルオキシカルボニル-D-アスパラギン酸β-t-ブチルエステル一水和物(Novabiochem)の溶液を、0.46 mL(3.21 mmol)の3-(トリフルオロメチル)ベンジルアミン、0.44 g(3.23 mmol)の1-ヒドロキシ-7-ベンゾトリアゾール、および、0.62 g(3.23 mmol)の1-[3-(ジメチルアミノ)プロピル]-3-エチルカルボジイミド塩酸を順次添加して処理した。環境温で少なくとも12時間後、または、薄層クロマトグラフィー(95:5ジクロロメタン／メタノール溶出液)にて反応完了と確定された後、反応混合液を、炭酸水素飽和水溶液および蒸留水にて順次に洗浄した。有機層を蒸発させて、1.41 g（定量収量）の表記化合物を灰白色固体として得た。1H NMR (CDCl3)δ 1.39(s, 9H), 2.61(dd, J=6.5 Hz, J=17.2 Hz, 1H), 2.98(dd, J=4.2 Hz, J=17.2 Hz, 1H), 4.41(dd, J=5.9 Hz, J=15.3 Hz, 1H), 4.50-4.57(m, 2H), 5.10(s, 2H), 5.96-6.01(m, 1H), 6.91-7.00(m, 1H), 7.30-7.36(m, 5H), 7.39-7.43(m, 2H), 7.48-7.52(m, 2H)
実施例7および7A-7Eは、N-ベンジルオキシカルボニル-D-アスパラギン酸β-t-ブチルエステル一水和物を適当なアミノ酸誘導体に代え、3-(トリフルオロメチル)ベンジル・アミンを適当なアミンに代えたことを除いては、実施例6の工程に従って調製した。
＜実施例７＞
N-ベンジルオキシカルボニル-D-グルタミン酸γ-t-ブチルエステルα-(3-トリフルオロメチル)ベンジラミド
N-ベンジルオキシカルボニル-D-グルタミン酸γ-t-ブチルエステル(1.14 g, 3.37 mmol)、および、0.53 mL(3.70 mmol, Novabiochem)の3-(トリフルオロメチル)ベンジルアミンから、1.67 g（定量収量）の実施例7が灰白色固体として得られた。
＜実施例７A＞
N-ベンジルオキシカルボニル-L-グルタミン酸α-t-ブチルエステルγ-(4-シクロヘキシル)ピペラジンアミド
N-ベンジルオキシカルボニル-L-グルタミン酸α-t-ブチルエステル(1.36 g, 4.03 mmol)および0.746 g(4.43 mmol)の1-シクロヘキシルピペリジンから、1.93 g(98%)の実施例7Aが灰白色固体として得られた。1H NMR (CDCl3)δ 1.02-1.12(m, 5H), 1.43(s, 9H), 1.60-1.64(m, 1H), 1.80-1.93(m, 5H), 2.18-2.52(m, 8H), 3.38-3.60(m, 4H), 4.20-4.24(m, 1H), 5.03-5.13(m, 2H), 5.53-5.57(m, 1H), 7.28-7.34(m, 5H)
＜実施例７B＞
N-ベンジルオキシカルボニル-D-アスパラギン酸β-t-ブチルエステルα-(2-フルオロ-3-トリフルオロメチル)ベンジラミド
N-ベンジルオキシカルボニル-D-アスパラギン酸β-t-ブチルエステル一水和物(Novabiochem)(0.25 g, 0.73 mmol)、および、0.12 mLの(2-フルオロ-3-トリフルオロメチル)ベンジルアミンから、0.365 g（定量収量）の実施例7Bが灰白色固体として得られた。1H NMR (CDCl3)δ 1.38(s, 9H), 2.59(dd, J=6.5 Hz, J=17.0 Hz, 1H), 2.95(dd, J=4.3 Hz, J=17.0 Hz, 1H), 4.46-4.56(m, 3H), 5.11(s, 2H), 5.94-5.96(m, 1H), 7.15(t, J=8.0 Hz, 1H), 7.30-7.36(m, 5H), 7.47-7.52(m, 2H)
＜実施例７C＞
N-ベンジルオキシカルボニル-D-アスパラギン酸β-t-ブチルエステルα-[(S)-α-メチルベンジル]アミド
N-ベンジルオキシカルボニル-D-アスパラギン酸β-t-ブチルエステル一水和物(Novabiochem)(0.25 g, 0.73 mmol)、および、0.094 mLの(S)-α-メチルベンジルアミンから、0.281 g(90%)の実施例7Cが灰白色固体として得られた。1H NMR (CDCl3)δ 1.41(s, 9H), 1.44(d, J=7.0 Hz, 3H), 2.61(dd, J=7.0 Hz, J=17.0 Hz, 1H), 2.93 (dd, J=4.0 Hz, J=17.5 Hz, 1H), 4.50-4.54(m, 1H), 5.04-5.14(m, 3H), 5.94-5.96(m, 1H), 6.76-6.80(m, 1H), 7.21-7.37(m, 10H)
＜実施例７D＞
N-ベンジルオキシカルボニル-D-アスパラギン酸β-t-ブチルエステルα-[(R)-α-メチルベンジル]アミド
N-ベンジルオキシカルボニル-D-アスパラギン酸β-t-ブチルエステル一水和物(Novabiochem)(0.25 g, 0.73 mmol)、および、0.094 mLの(R)-α-メチルベンジルアミンから、0.281 g(90%)の実施例7Dが灰白色固体として得られた。1H NMR (CDCl3)δ 1.38(s, 9H), 1.43(d, J=6.9 Hz, 3H), 2.54(dd, J=7.3 Hz, J=17.2 Hz, 1H), 2.87(dd, J=4.1 Hz, J=17.3 Hz, 1H), 4.46-4.50(m, 1H), 4.99-5.15(m, 3H), 5.92-5.96(m, 1H), 6.78-6.82(m, 1H), 7.21-7.33(m, 10H)
＜実施例７E＞
N-ベンジルオキシカルボニル-D-アスパラギン酸γ-t-ブチルエステルα-[N-メチル-N-(3-トリフルオロメチルベンジル]アミド
N-ベンジルオキシカルボニル-D-アスパラギン酸γ-t-ブチルエステル(0.303 g, 0.89 mmol, Novabiochem)、および、0.168 g(0.89 mmol)のN-メチル-N-(3-トリフルオロメチルベンジル)アミンから、0.287 g(65%)の実施例7Eが白色固体として得られた。1H NMR (CDCl3)δ 1.40(s, 9H), 2.55(dd, J=5.8 Hz, J=15.8 Hz, 1H), 2.81(dd, J=7.8 Hz, J=15.8 Hz, 1H), 3.10(s, 3H), 4.25(d, J=15.0 Hz, 1H), 4.80(d, J=15.5 Hz, 1H), 5.01-5.13(m, 3H), 5.52-5.55(m, 1H), 7.25-7.52(m, 10H)
＜実施例８＞
ベンジルオキシカルボニル・アミンに水素化するための一般的工程−L-アスパラギン酸β-t-ブチルエステルα-(3-トリフルオロメチル)ベンジラミド
2.23 g(4.64 mmol)のN-ベンジルオキシカルボニル-L-アスパラギン酸β-t-ブチルエステルα-(3-トリフルオロメチル)ベンジラミド懸濁液、および、パラジウム（活性炭上において5重量%、0.642 g）を30 mLのメタノールにおいて水素雰囲気下に、薄層クロマトグラフィー(95:5ジクロロメタン／メタノール溶出液)にて完全変換が確定されるまで、維持した。反応生成物をろ過して炭素上パラジウムを除去し、ろ液を蒸発させて1.52 g(96%)の表記化合物を油状物として得た。1H NMR (CDCl3)δ 1.42(s, 9H), 2.26(brs, 2H), 2.63-2.71(m, 1H), 2.82-2.87(m, 1H), 3.57-3.77(m, 1H), 4.47-4.50(m, 2H), 7.41-7.52(m, 4H), 7.90(brs, 1H)
実施例9-13および13A-13Eは、N-ベンジルオキシカルボニル-L-アスパラギン酸β-t-ブチルエステルα-(3-トリフルオロメチル)ベンジラミドを適当なアミノ酸誘導体に代えたことを除いては、実施例8の工程に従って調製した。
＜実施例９＞
L-アスパラギン酸β-t-ブチルエステルα-[4-(2-フェニルエチル)ピペラジンアミド
N-ベンジルオキシカルボニル-L-アスパラギン酸β-t-ブチルエステルα-[4-(2-フェニルエチル)ピペラジンアミド(5.89 g, 11.9 mmol)により、4.24 g(98%)の実施例9が灰白色固体として得られた。1H NMR (CDCl3)δ 1.42(s, 9H), 2.61-2.95(m, 10H), 3.60-3.90(m, 4H), 4.35-4.45(m, 1H), 7.17-7.29(m, 5H)
＜実施例１０＞
D-アスパラギン酸β-t-ブチルエステルα-(3-トリフルオロメチル)ベンジラミド
N-ベンジルオキシカルボニル-D-アスパラギン酸β-t-ブチルエステルα-(3-トリフルオロメチル)ベンジラミド(1.41 g, 2.93 mmol)により、0.973 g(96%)の実施例10が灰白色固体として得られた。1H NMR (CDCl3)δ 1.42(s, 9H), 2.21(brs, 2H), 2.67(dd, J=7.1 Hz, J=16.8 Hz, 1H), 2.84(dd, J=3.6 Hz, J=16.7 Hz, 1H), 3.73-3.77(m, 1H), 4.47-4.50(m, 2H), 7.41-7.52(m, 4H), 7.83-7.87(m, 1H)
＜実施例１１＞
L-グルタミン酸γ-t-ブチルエステルα-(3-トリフルオロメチル)ベンジラミド
N-ベンジルオキシカルボニル-L-グルタミン酸γ-t-ブチルエステルα-(3-トリフルオロメチル)ベンジラミド(5.41 g, 10.9 mmol)により、3.94 g(定量収量)の実施例11が灰白色油状物として得られた。1H NMR (CDCl3)δ 1.41(s, 9H), 1.73-1.89(m, 3H), 2.05-2.16(m, 1H), 2.32-2.38(m, 2H), 3.47(dd, J=5.0 Hz, J=7.5 Hz, 1H), 4.47-4.49(m, 2H), 7.36-7.54(m, 4H), 7.69-7.77(m, 1H)
＜実施例１２＞
L-グルタミン酸γ-t-ブチルエステルα-[4-(2-フェニルエチル)]ピペラジンアミド
N-ベンジルオキシカルボニル-L-グルタミン酸γ-t-ブチルエステルα-[4-(2-フェニルエチル)ピペラジンアミド(5.86 g, 11.50 mmol)により、4.28 g(99%)の実施例12が灰白色油状物として得られた。1H NMR (CDCl3)δ 1.39(s, 9H), 2.00-2.08(m, 1H), 2.38-2.46(m, 1H), 2.55-2.90(m, 9H), 3.61-3.82(m, 4H), 4.48-4.56(m, 1H), 7.17-7.26(m, 5H)
＜実施例１３＞
D-グルタミン酸γ-t-ブチルエステルα-(3-トリフルオロメチル)ベンジラミド
N-ベンジルオキシカルボニル-D-グルタミン酸γ-t-ブチルエステルα-(3-トリフルオロメチル)ベンジラミド(1.667 g, 3.37 mmol)により、1.15 g(94%)の実施例13が灰白色油状物として得られた。1H NMR (CDCl3)δ 1.41(s, 9H), 1.80-2.20(m, 4H), 2.31-2.40(m, 2H), 3.51-3.59(m, 1H), 4.47-4.49(m, 2H), 7.39-7.52(m, 4H), 7.71-7.79(m, 1H)
＜実施例１３A＞
L-グルタミン酸α-t-ブチルエステルγ-(4-シクロヘキシル)ピペラジンアミド
N-ベンジルオキシカルボニル-L-グルタミン酸α-t-ブチルエステルγ-(4-シクロヘキシル)ピペラジンアミド(1.93 g, 3.96 mmol)により、1.30 g(93%)の実施例13Aが灰白色油状物として得られた。1H NMR (CDCl3)δ 1.02-1.25(m, 5H), 1.41(s, 9H), 1.45-1.50(m, 1H), 1.56-1.60(m, 1H), 1.69-1.80(m, 6H), 3.30(dd, J=4.8 Hz, J=8.5 Hz, 1H), 3.44(t, J=9.9 Hz, 2H), 3.56(t, J=9.9 Hz, 2H)
＜実施例１３B＞
D-アスパラギン酸β-t-ブチルエステルα-(2-フルオロ-3-トリフルオロメチル)ベンジラミド
N-ベンジルオキシカルボニル-D-アスパラギン酸β-t-ブチルエステルα-(2-フルオロ-3-トリフルオロメチル)ベンジラミド(0.36 g, 0.72 mmol)により、0.256 g(92%)の実施例13Bが灰白色油状物として得られた。1H NMR (CDCl3)δ 1.39(s, 9H), 2.50(brs, 2H), 2.74(dd, J=7.0 Hz, J=16.5 Hz, 1H), 2.86(dd, J=4.8 Hz, J=16.8 Hz, 1H), 3.89(brs, 2H), 4.47-4.57(m, 2H), 7.16(t, J=7.8 Hz, 1H), 7.48(t, J=7.3 Hz, 1H), 7.56(t, J=7.3 Hz, 1H), 7.97-8.02(m, 1H)
＜実施例１３C＞
D-アスパラギン酸β-t-ブチルエステルα-[(S)-α-メチル]ベンジラミド
N-ベンジルオキシカルボニル-D-アスパラギン酸β-t-ブチルエステルα-[(S)-α-メチルベンジル]アミド(0.275 g, 0.65 mmol)により、0.17 g(90%)の実施例13Cが灰白色油状物として得られた。1H NMR (CDCl3)δ 1.40(s, 9H), 1.47(d, J=6.9 Hz, 3H), 1.98(brs, 2H), 2.49(dd, J=7.9 Hz, J=17.7 Hz, 1H), 2.83(dd, J=3.6 Hz, J=16.7 Hz, 1H), 3.69(brs, 1H), 4.99-5.10(m, 1H), 7.19-7.33(m, 5H), 7.65-7.68(m, 1H)
＜実施例１３D＞
D-アスパラギン酸β-t-ブチルエステルα-[(R)-α-メチルベンジル]アミド
N-ベンジルオキシカルボニル-D-アスパラギン酸β-t-ブチルエステルα-[(R)-α-メチルベンジル]アミド(0.273 g, 0.64 mmol)により、0.187 g(定量収量)の実施例13Dが灰白色油状物として得られた。1H NMR (CDCl3)δ 1.38(s, 9H), 1.46(d, J=6.9 Hz, 3H), 1.79(brs, 2H), 2.51(dd, J=7.8 Hz, J=17.5 Hz, 1H), 2.87(dd, J=3.6 Hz, J=16.9 Hz, 1H), 4.19(brs, 1H), 4.99-5.11(m, 1H), 7.18-7.34(m, 5H), 7.86-7.90(m, 1H)
＜実施例１３E＞
D-アスパラギン酸β-t-ブチルエステルα-[N-メチル-N-(3-トリフルオロメチルベンジル)]アミド
N-ベンジルオキシカルボニル-D-アスパラギン酸β-t-ブチルエステルα-[N-メチル-N-(3-トリフルオロメチルベンジル)]アミド(0.282 g, 0.57 mmol)により、0.195 g(95%)の実施例13Eが灰白色油状物として得られた。
＜実施例１４＞
イミンおよび塩化アセチルから2-アゼチジノンを形成するための一般的工程
工程1−アミノ酸誘導体からイミンを形成するための一般的工程
ジクロロメタンに溶解させたα-アミノ酸エステルまたはアミドの1当量液を、続けて、適当なアルデヒドの1当量、および、例えば、硫酸マグネシウムまたはシリカゲルのような乾燥剤を、スタート材料のα-アミノ酸エステルまたはアミド1グラム当たり乾燥剤が約2ミリグラムとなるような量で与えて処理する。この反応系を環境温で、反応物質の全てが薄層クロマトグラフィーで測定して消費されるまで、攪拌する。反応は典型的には1時間内に完了する。次に、この反応混合物をろ過し、残留ケーキをジクロロメタンで洗浄し、ろ液を減圧濃縮して、次工程で使用される所望のイミンを得る。
工程2−イミンと塩化アセチルの2+2環添加のための一般的工程
イミンのジクロロメタン溶液（1グラムイミン当たり10 mLジクロメタン）を0℃に冷却する。この冷却液に、適当なアミン、典型的にはトリエチラミンの1.5当量を添加し、次いで、適当な塩化アセチル、例えば、実施例1に記載したもの1.1当量(1グラムの適当な塩化アセチル当たり10 mLのジクロロメタン)を含むジクロロメタン溶液を滴下する。この混合溶液を、1時間をかけて環境温に温め、次に、エンカアンモニウムの飽和水溶液を加えて反応停止させる。得られた混合液は、水とジクロロメタンの間に分割される。この二つの層を分離し、有機層を、1N塩酸、重炭酸ナトリウム飽和水溶液、および、塩化ナトリウム飽和水溶液にて続けて洗浄する。この有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し減圧濃縮する。この残渣を直接以後の反応に用いてもよいし、あるいは、要すればクロマトグラフィー、または、適当な溶媒系における結晶化によって精製してもよい。
＜実施例１５＞
tert-ブチル[3(S)-(4(S)-フェニルオキサゾリジン-2-オン-3-イル)-4(R)-(2-スチリル)アゼチジン-2-オン-1-イル]アセテート
実施例14の工程を用いて、4.53 g(34.5 mmol)のグリシンtert-ブチルエステルおよびシンナマルデヒドから調製されたイミンを、2-(4(S)-フェニルオキサゾリジン-2-オン-3-イル)アセチル・クロライド(実施例1)と結合させて、5.5 g(30%)の実施例15を無色結晶（再結晶、n-クロロブタン）として得た。融点194-195℃。
＜実施例１６＞
(アゼチジン-2-オン-1-イル)アセテートのアシル化のための一般工程
テトラヒドロフランに溶解させた(アゼチジン-2-オン-1-イル)アセテートの溶液(アゼチジノン中で0.22 M)を-78℃に冷却し、リチウム・ビス(トリメチルシリル)アミド(2.2当量)で処理する。得られた陰イオンを適当なハロゲン化アシル(1.1当量)で処理する。アゼチジノンに完全に変換された時点で、反応を、塩化アンモニウム飽和水溶液で停止し、酢酸エチルと水の間で分割する。有機層を、1N塩酸、重炭酸ナトリウム飽和水溶液、および、塩化ナトリウム飽和水溶液で続けて洗浄する。得られた有機層を乾燥し（硫酸マグネシウム）、蒸発させた。残渣を、3:2ヘキサン／酢酸エチルのような適当な溶出液を用いるシリカゲル・クロマトグラフィーにて精製する。
＜実施例１７＞
2,2,2-トリクロロエチル2(RS)-(tert-ブトキシカルボニル)-2-[3(S)-(4(S)-フェニルオキサゾリジン-2-オン-3-イル)-4(R)-(2-スチリル)アゼチジン-2-オン-1-イル]アセテート
実施例16の工程を用いて、実施例15の9.0 g(20 mmol)を、4.2 g(20 mmol)のトリクロロエチルクロロフォルメートでアシル化し、7.0 g(56%)の実施例17を得た。融点176-178℃。
＜実施例１８＞
2(RS)-(tert-ブトキシカルボニル)-2-[3(S)-(4(S)-フェニルオキサゾリジン-2-オン-3-イル)-4(R)-(2-スチリル)アゼチジン-2-オン-1-イル]酢酸N-(3-トリフルオロメチルベンジル)アミド
THFに溶解させた0.20 g(0.32 mmol)の実施例17の溶液と、52 μL(0.36 mmol)の(3-トリフルオロメチルベンジル)アミンを還流加熱した。変換が完了した時点で(TLC)、溶媒を蒸発し、残渣を再結晶し(クロロフォルム／ヘキサン)て、0.17 g(82%)の実施例18を白色固体として得た。融点182-184℃。
実施例19-25および25A-25Hは実施例14の工程に従って調製した。その際、工程1で適当なアミノ酸誘導体とアルデヒドを用い、工程2では適当な塩化アセチルを用いた。
＜実施例１９＞
2(S)-(tert-ブトキシカルボニルメチル)-2-[3(S)-(4(S)-フェニルオキサゾリジン-2-オン-3-イル)-4(R)-(2-スチリル)アゼチジン-2-オン-1-イル]酢酸N-(3-トリフルオロメチルベンジル)アミド
1.52 g(4.39 mmol)のL-アスパラギン酸β-t-ブチルエステルα-(3-トリフルオロメチル)ベンジラミドおよびシナムアルデヒドから調製したイミンを、2-(4(S)-フェニルオキサゾリジン-2-オン-3-イル)アセチル・クロライド(実施例1)と結合させて、2.94 gの橙褐色油状物を得た。このものは、フラッシュカラム・クロマトグラフィー精製(70:30ヘキサン／酢酸エチル)の後、2.06 g(70%)の実施例19を白色固体として与えた。1H NMR (CDCl3)δ 1.39(s, 9H), 2.46(dd, J=11.1 Hz, J=16.3 Hz, 1H), 3.18(dd, J=3.8 Hz, J=16.4 Hz, 1H), 4.12-4.17(m, 1H), 4.26(d, J=5.0 Hz, 1H), 4.45(dd, J=6.0 Hz, J=14.9 Hz, 1H), 4.54(dd, J=5.3 Hz, J=9.8 Hz, 1H), 4.58-4.66(m, 3H), 4.69-4.75(m, 1H), 4.81(dd, J=3.8 Hz, J=11.1 Hz, 1H), 6.25(dd, J=9.6 Hz, J=15.8 Hz, 1H), 6.70(d, J=15.8 Hz, 1H), 7.14-7.17(m, 2H), 7.28-7.46(m, 11H), 7.62(s, 1H), 8.27-8.32(m, 1H)
＜実施例２０＞
2(S)-(tert-ブトキシカルボニルエチル)-2-[3(S)-(4(S)-フェニルオキサゾリジン-2-オン-3-イル)-4(R)-(2-スチリル)アゼチジン-2-オン-1-イル]酢酸N-(3-トリフルオロメチルベンジル)アミド
3.94 g(10.93 mmol)のL-グルタミン酸γ-t-ブチルエステルα-(3-トリフルオロメチル)ベンジラミドおよびシナムアルデヒドから調製したイミンを、2-(4(S)-フェニルオキサゾリジン-2-オン-3-イル)アセチル・クロライド(実施例1)と結合させて、5.53 g(75%)の実施例20を、フラッシュカラム・クロマトグラフィー精製(70:30ヘキサン／酢酸エチル)の後、得た。1H NMR (CDCl3)δ 1.36(s, 9H), 1.85-1.96(m, 1H), 2.18-2.49(m, 3H), 4.14-4.19(m, 1H), 4.30(d, J=4.9 Hz, 2H), 4.44(dd, J=6.1 Hz, J=14.9 Hz, 1H), 4.56-4.67(m, 4H), 4.71-4.75(m, 1H), 6.26(dd, J=9.6 Hz, J=15.8 Hz, 1H), 6.71(d, J=15.8 Hz, 1H), 7.16-7.18(m, 2H), 7.27-7.49(m, 11H), 7.60(s, 1H), 8.08-8.12(m, 1H)
＜実施例２１＞
2(S)-(tert-ブトキシカルボニルメチル)-2-[3(S)-(4(S)-フェニルオキサゾリジン-2-オン-3-イル)-4(R)-(2-スチリル)アゼチジン-2-オン-1-イル]酢酸N-[4-(2-フェニルエチル)]ピペラジンアミド
4.20 g(11.6 mmol)のL-アスパラギン酸β-t-ブチルエステルα-[4-(2-フェニルエチル)]ピペラジンアミドおよびシナムアルデヒドから調製したイミンを、2-(4(S)-フェニルオキサゾリジン-2-オン-3-イル)アセチル・クロライド(実施例1)と結合させて、4.37 g(55%)の実施例21を、フラッシュカラム・クロマトグラフィー精製(50:50ヘキサン／酢酸エチル)の後、得た。1H NMR (CDCl3)δ 1.34(s, 9H), 2.26-2.32(m, 1H), 2.46-2.63(m, 4H), 2.75-2.89(m, 4H), 3.24-3.32(m, 1H), 3.49-3.76(m, 3H), 4.07-4.13(m, 1H), 4.30(d, J=4.6 Hz, 1H), 4.22-4.48(m, 1H), 4.55-4.61(m, 1H), 4.69-4.75(m, 1H), 5.04-5.09(m, 1H), 6.15(dd, J=9.3 Hz, J=15.9 Hz, 1H), 6.63(d, J=15.8 Hz, 1H), 7.18-7.42(m, 15H)
＜実施例２２＞
2(S)-(tert-ブトキシカルボニルエチル)-2-[3(S)-(4(S)-フェニルオキサゾリジン-2-オン-3-イル)-4(R)-(2-スチリル)アゼチジン-2-オン-1-イル]酢酸N-[4-(2-フェニルエチル)]ピペラジンアミド
2.54 g(6.75 mmol)のL-グルタミン酸γ-t-ブチルエステルα-[4-(2-フェニルエチル)]ピペラジンアミドおよびシナムアルデヒドから調製したイミンを、2-(4(S)-フェニルオキサゾリジン-2-オン-3-イル)アセチル・クロライド(実施例1)と結合させて、3.55 g(76%)の実施例22を、フラッシュカラム・クロマトグラフィー精製(50:50ヘキサン／酢酸エチル)の後、得た。1H NMR (CDCl3)δ 1.32(s, 9H), 1.96-2.07(m, 1H), 2.15-2.44(m, 6H), 2.54-2.62(m, 2H), 2.69-2.81(m, 3H), 3.28-3.34(m, 1H), 3.59-3.68(m, 1H), 4.08-4.13(m, 1H), 4.33-4.44(m, 2H), 4.48-4.60(m, 2H), 4.67-4.77(m, 1H), 6.14(dd, J=8.9 Hz, J=16.0 Hz, 1H), 6.62(d, J=16.0 Hz, 1H), 7.16-7.42(m, 15H)
＜実施例２３＞
2(R)-(tert-ブトキシカルボニルメチル)-2-[3(S)-(4(S)-フェニルオキサゾリジン-2-オン-3-イル)-4(R)-(2-スチリル)アゼチジン-2-オン-1-イル]酢酸N-(3-トリフルオロメチルベンジル)アミド
0.973 g(2.81 mmol)のD-アスパラギン酸β-t-ブチルエステルα-(3-トリフルオロメチル)ベンジラミドおよびシナムアルデヒドから調製したイミンを、2-(4(S)-フェニルオキサゾリジン-2-オン-3-イル)アセチル・クロライド(実施例1)と結合させて、1.53 g(82%)の実施例23を、フラッシュカラム・クロマトグラフィー精製(70:30ヘキサン／酢酸エチル)の後、得た。1H NMR (CDCl3)δ 1.37(s, 9H), 3.10(dd, J=3.7 Hz, J=17.8 Hz, 1H), 3.20(dd, J=10.7 Hz, J=17.8 Hz, 1H), 4.02(dd, J=3.6 Hz, J=10.6 Hz, 1H), 4.11-4.17(m, 1H), 4.24(d, J=4.9 Hz, 1H), 4.46(dd, J=5.8 Hz, J=15.1 Hz, 1H), 4.58-4.67(m, 3H), 4.70-4.76(m, 1H), 6.27(dd, J=9.5 Hz, J=15.8 Hz, 1H), 6.79(d, J=15.8 Hz, 1H), 7.25-7.50(m, 13H), 7.63(s, 1H), 8.50-8.54(m, 1H)
＜実施例２４＞
2(R)-(tert-ブトキシカルボニルエチル)-2-[3(S)-(4(S)-フェニルオキサゾリジン-2-オン-3-イル)-4(R)-(2-スチリル)アゼチジン-2-オン-1-イル]酢酸N-(3-トリフルオロメチルベンジル)アミド
1.15 g(3.20 mmol)のD-グルタミン酸γ-t-ブチルエステルα-(3-トリフルオロメチル)ベンジラミドおよびシナムアルデヒドから調製したイミンを、2-(4(S)-フェニルオキサゾリジン-2-オン-3-イル)アセチル・クロライド(実施例1)と結合させて、1.84 g(85%)の実施例24を、フラッシュカラム・クロマトグラフィー精製(70:30ヘキサン／酢酸エチル)の後、得た。1H NMR (CDCl3)δ 1.37(s, 9H), 2.23-2.39(m, 4H), 3.71-3.75(m, 1H), 4.13-4.18(m, 1H), 4.31(d, J=4.9 Hz, 1H), 4.44-4.51(m, 2H), 4.56-4.68(m, 2H), 4.71-4.76(m, 1H), 6.26(dd, J=9.5 Hz, J=15.8 Hz, 1H), 6.71(d, J=15.8 Hz, 1H), 7.25-7.52(m, 13H), 7.63(s, 1H), 8.25-8.30(m, 1H)
＜実施例２５＞
2(S)-(tert-ブトキシカルボニルエチル)-2-[3(S)-(4(S)-フェニルオキサゾリジン-2-オン-3-イル)-4(R)-(2-スチリル)アゼチジン-2-オン-1-イル]酢酸N-(4-シクロヘキシル)ピペラジンアミド
2.58 g(5.94 mmol)のL-グルタミン酸γ-t-ブチルエステルα-(4-シクロヘキシル)ピペラジンアミドおよびシナムアルデヒドから調製したイミンを、2-(4(S)-フェニルオキサゾリジン-2-オン-3-イル)アセチル・クロライド(実施例1)と結合させて、3.27 g(94%)の実施例25を、フラッシュカラム・クロマトグラフィー精製(95:5ジクロロメタン／メタノール)の後、得た。1H NMR (CDCl3)δ 1.32(s, 9H), 1.10-1.18(m, 1H), 1.20-1.31(m, 2H), 1.38-1.45(m, 2H), 1.61-1.66(m, 1H), 1.84-1.89(m, 2H), 1.95-2.01(m, 1H), 2.04-2.14(m, 3H), 2.20-2.24(m, 1H), 2.29-2.35(m, 1H), 2.85-2.92(m, 1H), 3.24-3.32(m, 1H), 3.36-3.45(m, 2H), 3.80-3.86(m, 1H), 4.08(t, J=8.3 Hz, 1H), 4.27(d, J=5.0 Hz, 1H), 4.31-4.55(m, 4H), 4.71(t, J=8.3 Hz, 1H), 4.83-4.90(m, 1H), 6.18(dd, J=9.1 Hz, J=15.9 Hz, 1H), 6.67(d, J=15.9 Hz, 1H), 7.25-7.44(m, 10H), 8.22(brs, 1H)
＜実施例２５A＞
tert-ブチル2(S)-(2-(4-シクロヘキシルピペラジン-1-イルカルボニル)エチル)-2-[3(S)-(4(S)-フェニルオキサゾリジン-2-オン-3-イル)-4(R)-(2-スチリル)アゼチジン-2-オン-1-イル]アセテート
1.282 g(3.63 mmol)のL-グルタミン酸α-t-ブチルエステルγ-(4-シクロヘキシル)ピペラジンアミドおよびシナムアルデヒドから調製したイミンを、2-(4(S)-フェニルオキサゾリジン-2-オン-3-イル)アセチル・クロライド(実施例1)と結合させて、1.946 g(80%)の実施例25Aを、フラッシュカラム・クロマトグラフィー精製(50:50ヘキサン／酢酸エチル)の後、得た。1H NMR (CDCl3)δ 1.15-1.26(m, 6H), 1.39(s, 9H), 1.55-1.64(m, 2H), 1.77-1.83(m, 3H), 2.22-2.35(m, 2H), 2.40-2.50(m, 6H), 2.75-2.79(m, 1H), 3.43-3.48(m, 1H), 3.56-3.60(m, 2H), 3.75-3.79(m, 1H), 4.10(t, J=8.3 Hz, 1H), 4.31-4.35(m, 2H), 4.58(t, J=8.8 Hz, 1H), 4.73(t, J=8.4 Hz, 1H), 6.17(dd, J=8.6 Hz, J=16.0 Hz, 1H), 6.65(d, J=16.0 Hz, 1H), 7.27-7.42(m, 10H)
＜実施例２５B＞
2(R)-(tert-ブトキシカルボニルメチル)-2-[3(S)-(4(S)-フェニルオキサゾリジン-2-オン-3-イル)-4(R)-(2-スチリル)アゼチジン-2-オン-1-イル]酢酸N-(2-フルオロ-3-トリフルオロメチルベンジル)アミド
0.256 g(0.70 mmol)のD-アスパラギン酸β-t-ブチルエステルα-(2-フルオロ-3-トリフルオロメチル)ベンジラミドおよびシナムアルデヒドから調製したイミンを、2-(4(S)-フェニルオキサゾリジン-2-オン-3-イル)アセチル・クロライド(実施例1)と結合させて、0.287 g(60%)の実施例25Bを、フラッシュカラム・クロマトグラフィー精製(70:30ヘキサン／酢酸エチル)の後、得た。1H NMR (CDCl3)δ 1.38(s, 9H), 3.12(dd, J=4.0 Hz, J=17.8 Hz, 1H), 3.20(dd, J=10.4 Hz, J=17.8 Hz, 1H), 4.05(dd, J=3.9 Hz, J=10.4 Hz, 1H), 4.14(dd, J=J’=8.2 Hz, 1H), 4.25(d, J=4.9 Hz, 1H), 4.59-4.67(m, 4H), 4.74(t, J=8.3 Hz, 1H), 6.36(dd, J=9.6 Hz, J=15.8 Hz, 1H), 6.83(d, J=15.8 Hz, 1H), 7.02-7.07(m, 1H), 7.28-7.55(m, 12H), 8.44-8.48(m, 1H)
＜実施例２５C＞
2(R)-(tert-ブトキシカルボニルメチル)-2-[3(S)-(4(S)-フェニルオキサゾリジン-2-オン-3-イル)-4(R)-(2-スチリル)アゼチジン-2-オン-1-イル]酢酸N-[(S)-α-メチルベンジル)アミド
0.167 g(0.57 mmol)のD-アスパラギン酸β-t-ブチルエステル[(S)-α-メチルベンジル]アミドおよびシナムアルデヒドから調製したイミンを、2-(4(S)-フェニルオキサゾリジン-2-オン-3-イル)アセチル・クロライド(実施例1)と結合させて、0.219 g(63%)の実施例25Cを、フラッシュカラム・クロマトグラフィー精製(70:30ヘキサン／酢酸エチル)の後、得た。1H NMR (CDCl3)δ 1.35(s, 9H), 1.56(d, J=7.0 Hz, 3H), 2.97(dd, J=3.5 Hz, J=18.0 Hz, 1H), 3.15(dd, J=11.0 Hz, J=17.5 Hz, 1H), 4.01(dd, J=3.0 Hz, J=11.0 Hz, 1H), 4.14(t, J=8.5 Hz, 1H), 4.24(d, J=5.0 Hz, 1H), 4.57(dd, J=5.0 Hz, J=9.5 Hz, 1H), 4.64(t, J=8.8 Hz, 1H), 5.07(t, J=8.5 Hz, 1H), 5.07(t, J=8.5Hz, 1H), 5.03-5.09(m, 1H), 6.43(dd, J=9.5 Hz, J=16.0 Hz, 1H), 6.83(d, J=16.0 Hz, 1H), 7.16-7.20(m, 1H), 7.27-7.49(m, 14H), 8.07-8.10(m, 1H)
＜実施例２５D＞
2(R)-(tert-ブトキシカルボニルメチル)-2-[3(S)-(4(S)-フェニルオキサゾリジン-2-オン-3-イル)-4(R)-(2-スチリル)アゼチジン-2-オン-1-イル]酢酸N-[(R)-α-メチルベンジル)アミド
0.187 g(0.46 mmol)のD-アスパラギン酸β-t-ブチルエステル[(R)-α-メチルベンジル]アミドおよびシナムアルデヒドから調製したイミンを、2-(4(S)-フェニルオキサゾリジン-2-オン-3-イル)アセチル・クロライド(実施例1)と結合させて、0.25 g(64%)の実施例25Dを、フラッシュカラム・クロマトグラフィー精製(70:30ヘキサン／酢酸エチル)の後、得た。1H NMR (CDCl3)δ 1.36(s, 9H), 1.59(d, J=7.1 Hz, 3H), 3.10(dd, J=3.5 Hz, J=10.8 Hz, 1H), 3.22(dd, J=10.9 Hz, J=17.8 Hz, 1H), 3.93(dd, J=3.5 Hz, J=10.8 Hz, 1H), 3.22(dd, J=10.9 Hz, J=17.8 Hz, 1H), 3.93(dd, J=3.5 Hz, J=10.8 Hz, 1H), 4.14(t, J=8.1 Hz, 1H), 4.24(d, J=5.0 Hz, 1H), 4.58(dd, J=5.0 Hz, J=9.5Hz, 1H), 4.65(t, J=8.7 Hz, 1H), 4.74(t, J=8.2 Hz, 1H), 5.06-5.14(m, 1H), 6.32(dd, J=9.5 Hz, J=15.8 Hz, 1H), 6.74(d, J=15.8 Hz, 1H), 7.19-7.43(m, 15H), 8.15-8.18(m, 1H)
＜実施例２５E＞
2(R)-(tert-ブトキシカルボニルメチル)-2-[3(S)-(4(S)-フェニルオキサゾリジン-2-オン-3-イル)-4(R)-(2-スチリル)アゼチジン-2-オン-1-イル]酢酸N-メチル-N-(3-トリフルオロメチルベンジル)アミド
0.195 g(0.41 mmol)のD-アスパラギン酸β-t-ブチルエステルα-[N-メチル-N-(3-トリフルオロメチルベンジル)]アミドおよびシナムアルデヒドから調製したイミンを、2-(4(S)-フェニルオキサゾリジン-2-オン-3-イル)アセチル・クロライド(実施例1)と結合させて、0.253 g(69%)の実施例25Eを、フラッシュカラム・クロマトグラフィー精製(70:30ヘキサン／酢酸エチル)の後、得た。1H NMR (CDCl3)δ 1.36(s, 9H), 2.53(dd, J=4.0 Hz, J=17.0 Hz, 1H), 3.06(dd, J=10.8 Hz, J=16.8 Hz, 1H), 3.13(s, 3H), 4.12(dd, J=8.0 Hz, J=9.0 Hz, 1H), 4.26(d, J=5.0 Hz, 1H), 4.38(d, J=15.0 Hz, 1H), 4.46(dd, J=5.0 Hz, J=9.5 Hz, 1H), 4.56(t, J=6.8 Hz, 1H), 4.70-4.79(m, 2H), 5.27(dd, J=4.0 Hz, J=11.0 Hz, 1H), 6.22(dd, J=9.3 Hz, J=15.8 Hz, 1H), 6.73(d, J=15.8 Hz, 1H), 7.33-7.45(m, 14H)
＜実施例２５F＞
2(S)-(tert-ブトキシカルボニルエチル)-2-[3(S)-(4(S)-フェニルオキサゾリジン-2-オン-3-イル)-4(R)-(2-クロロスチル-2-イル)アゼチジン-2-オン-1-イル]酢酸N-(3-トリフルオロメチルベンジル)アミド
1.62 g(4.44 mmol)のL-グルタミン酸γ-t-ブチルエステルα-(3-トリフルオロメチル)ベンジラミドおよびα-クロロシナムアルデヒドから調製したイミンを、2-(4(S)-フェニルオキサゾリジン-2-オン-3-イル)アセチル・クロライド(実施例1)と結合させて、0.708 g(22%)の実施例25Fを、フラッシュカラム・クロマトグラフィー精製(70:30ヘキサン／酢酸エチル)の後、得た。1H NMR (CDCl3)δ 1.35(s, 9H), 1.68(brs, 1H), 2.19-2.35(m, 2H), 2.40-2.61(m, 2H), 4.13(dd, J=7.5 Hz, J=9.0 Hz, 1H), 4.22(t, J=7.0 Hz, 1H), 4.34(d, J=4.5 Hz, 1H), 4.45(dd, J=5.5 Hz, J=15.0 Hz, 1H), 4.51-4.60(m, 3H), 4.89(dd, J=7.5 Hz, J=8.5 Hz, 1H), 6.89(s, 1H), 7.28-7.54(m, 14H)
＜実施例２５G＞
2(R)-(tert-ブトキシカルボニルメチル)-2-[3(S)-(4(S)-フェニルオキサゾリジン-2-オン-3-イル)-4(R)-(2’-メトキシスチル-2-イル)アゼチジン-2-オン-1-イル]酢酸N-(3-トリフルオロメチルベンジル)アミド
0.34 g(0.98 mmol)のD-アスパラギン酸β-t-ブチルエステルα-(3-トリフルオロメチルベンジル)アミドおよび2’-メトキシシナムアルデヒドから調製したイミンを、2-(4(S)-フェニルオキサゾリジン-2-オン-3-イル)アセチル・クロライド(実施例1)と結合させて、0.402 g(59%)の実施例25Gを、フラッシュカラム・クロマトグラフィー精製(70:30ヘキサン／酢酸エチル)の後、得た。1H NMR (CDCl3)δ 1.35(s, 9H), 1.68(brs, 1H), 2.19-2.35(m, 2H), 2.40-2.61(m, 2H), 4.13(dd, J=7.5 Hz, J=9.0 Hz, 1H), 4.22(t, J=7.0 Hz, 1H), 4.34(d, J=4.5 Hz, 1H), 4.45(dd, J=5.5 Hz, J=15.0 Hz, 1H), 4.51-4.60(m, 3H), 4.89(dd, J=7.5 Hz, J=8.5 Hz, 1H), 6.89(s, 1H), 7.28-7.54(m, 14H)
＜実施例２５H＞
tert-ブチル(2R)-(ベンジルオキシメチル)-2-[3(S)-(4(S)-フェニルオキサゾリジン-2-オン-3-イル)-4(R)-(2-スチリル)アゼチジン-2-オン-1-イル]アセテート
0.329 g(1.31 mmol)のO-(ベンジル)-D-セリン t-ブチルエステルおよびシナムアルデヒドから調製したイミンを、2-(4(S)-フェニルオキサゾリジン-2-オン-3-イル)アセチル・クロライド(実施例1)と結合させて、0.543 g(73%)の実施例25Hを、フラッシュカラム・クロマトグラフィー精製(90:10ヘキサン／酢酸エチル)の後、得た。1H NMR (CDCl3)δ 1.39(s. 9H), 3.56(dd, J=2.7 Hz, J=9.5 Hz, 1H), 3.82(dd, J=4.8 Hz, J=9.5 Hz, 1H), 4.11(t, J=8.3 Hz, 1H), 4.21-4.29(m, 2H), 4.50-4.58(m, 3H), 4.71-4.78(m, 2H), 6.19(dd, J=9.1 Hz, J=16.0 Hz, 1H), 6.49(d, J=16.0 Hz, 1H), 7.07-7.11(m, 1H), 7.19-7.40(m, 14H)
＜実施例２６＞
tert-ブチルエステル加水分解のための一般的工程
蟻酸に溶解させたtert-ブチルエステル誘導体の溶液、典型的には10 mLに1 gの割合のものを環境温で、薄層クロマトグラフィー（ジクロロメタン95%、メタノール5%）でエーテルが検出されなくなるまで攪拌する。典型的な反応時間は約3時間。蟻酸を減圧蒸発させ、得られた固相残渣をジクロロメタンと重炭酸ナトリウム飽和水溶液の間で分画した。有機層を蒸発させて灰白色固体を得た。要すれば、これを直接その後の反応に用いてもよく、または、適当な溶媒系で再結晶させてもよい。
実施例27-34および34A-34Hを、実施例26で用いた工程に従って、適当なtert-エステルから調製した。
＜実施例２７＞
2(R,S)-(カルボキシ)-2-[3(S)-(4(S)-フェニルオキサゾリジン-2-オン-3-イル)-4(R)-(2-スチリル)アゼチジン-2-オン-1-イル]酢酸N-(3-トリフルオロメチルベンジル)アミド
実施例18(0.30 g, 0.46 mmol)を加水分解して、0.27 g（定量収量）の実施例27を灰白色固体として得た。1H NMR (CDCl3)δ 4.17-5.28(m, 9H), 6.21-6.29(m, 1H), 6.68-6.82(m, 1H), 7.05-7.75(m, 13H), 9.12-9.18(m, 1H)
＜実施例２８＞
2(S)-(カルボキシメチル)-2-[3(S)-(4(S)-フェニルオキサゾリジン-2-オン-3-イル)-4(R)-(2-スチリル)アゼチジン-2-オン-1-イル]酢酸N-(3-トリフルオロメチルベンジル)アミド
実施例19(1.72 g, 2.59 mmol)を加水分解して、1.57 g（定量収量）の実施例28を灰白色固体として得た。1H NMR (CDCl3)δ 2.61(dd, J=9.3 Hz, J=16.6 Hz, 1H), 3.09-3.14(m, 1H), 4.10-4.13(m, 1H), 4.30(d, J=4.5 Hz, 1H), 4.39-4.85(m, 6H), 6.20(dd, J=9.6 Hz, J=15.7 Hz, 1H), 6.69(d, J=15.8 Hz, 1H), 7.12-7.15(m, 2H), 7.26-7.50(m, 11H), 7.61(s, 1H), 8.41-8.45(m, 1H)
＜実施例２９＞
2(S)-(カルボキシエチル)-2-[3(S)-(4(S)-フェニルオキサゾリジン-2-オン-3-イル)-4(R)-(2-スチリル)アゼチジン-2-オン-1-イル]酢酸N-(3-トリフルオロメチルベンジル)アミド
実施例20(4.97 g, 7.34 mmol)を加水分解して、4.43 g(97%)の実施例29を灰白色固体として得た。1H NMR (CDCl3)δ 1.92-2.03(m, 1H), 2.37-2.51(m, 3H), 4.13-4.19(m, 1H), 3.32(d, J=4.9 Hz, 1H), 4.35-4.39(m, 1H), 4.44(dd, J=5.9 Hz, J=14.9 Hz, 1H), 4.50-4.57(m, 2H), 4.61-4.67(m, 1H), 4.70-4.76(m, 1H), 6.24(dd, J=9.6 Hz, J=15.8 Hz, 1H), 6.70(d, J=15.8 Hz, 1H), 7.18-7.47(m, 14H)
＜実施例３０＞
2(S)-(カルボキシメチル)-2-[3(S)-(4(S)-フェニルオキサゾリジン-2-オン-3-イル)-4(R)-(2-スチリル)アゼチジン-2-オン-1-イル]酢酸N-[4-(2-フェニルエチル)]ピペラジンアミド
実施例21(1.88 g, 2.78 mmol)を加水分解して、1.02 g(60%)の実施例30を灰白色固体として得た。1H NMR (CDCl3)δ 2.63(dd, J=6.0 Hz, J=16.5 Hz, 1H), 2.75-2.85(m, 1H), 3.00(dd, J=8.2 Hz, J=16.6 Hz, 1H), 3.13-3.26(m, 4H), 3.37-3.56(m, 4H), 3.86-4.00(m, 1H), 4.05-4.11(m, 1H), 4.24(d, J=5.0 Hz, 1H), 4.46-4.66(m, 1H), 4.65-4.70(m, 1H), 5.10-5.15(m, 1H), 6.14(dd, J=9.3 Hz, J=15.9 Hz, 1H), 6.71(d, J=15.9 Hz, 1H), 7.22-7.41(m, 15H), 12.02(s, 1H)
＜実施例３１＞
2(S)-(カルボキシエチル)-2-[3(S)-(4(S)-フェニルオキサゾリジン-2-オン-3-イル)-4(R)-(2-スチリル)アゼチジン-2-オン-1-イル]酢酸N-[4-(2-フェニルエチル)]ピペラジンアミド
実施例22(0.383 g, 0.55 mmol)を加水分解して、0.352 g(定量収量)の実施例31を灰白色固体として得た。1H NMR (CDCl3)δ 1.93-2.01(m, 1H), 2.07-2.36(m, 6H), 2.82-2.90(m, 1H), 3.00-3.20(m, 4H), 3.36-3.54(m, 4H), 3.74-3.82(m, 1H), 4.06-4.11(m, 1H), 4.29(d, J=4.9 Hz, 1H), 4.33-4.46(m, 2H), 4.50-4.58(m, 2H), 4.67-4.72(m, 1H), 4.95-5.00(m, 1H), 6.18(dd, J=9.2 Hz, J=16.0 Hz, 1H), 6.67(d, J=15.9 Hz, 1H), 7.19-7.42(m, 15H), 8.80(brs, 1H)
＜実施例３２＞
2(R)-(カルボキシメチル)-2-[3(S)-(4(S)-フェニルオキサゾリジン-2-オン-3-イル)-4(R)-(2-スチリル)アゼチジン-2-オン-1-イル]酢酸N-(3-トリフルオロメチルベンジル)アミド
実施例23(1.51 g, 2.27 mmol)を加水分解して、1.38 g(定量収量)の実施例32を灰白色固体として得た。
＜実施例３３＞
2(R)-(カルボキシエチル)-2-[3(S)-(4(S)-フェニルオキサゾリジン-2-オン-3-イル)-4(R)-(2-スチリル)アゼチジン-2-オン-1-イル]酢酸N-(3-トリフルオロメチルベンジル)アミド
実施例24(0.604 g, 0.89 mmol)を加水分解して、0.554 g(定量収量)の実施例33を灰白色固体として得た。
＜実施例３４＞
2(S)-(カルボキシエチル)-2-[3(S)-(4(S)-フェニルオキサゾリジン-2-オン-3-イル)-4(R)-(2-スチリル)アゼチジン-2-オン-1-イル]酢酸N-(4-シクロヘキシル)ピペラジンアミド
実施例25(0.537 g, 0.80 mmol)を加水分解して、0.492 g(定量収量)の実施例34を灰白色固体として得た。1H NMR (CDCl3)δ 1.09-1.17(m, 1H), 1.22-1.33(m, 2H), 1.40-1.47(m, 2H), 1.63-1.67(m, 1H), 1.85-1.90(m, 2H), 1.95-2.00(m, 1H), 2.05-2.15(m, 3H), 2.20-2.24(m, 1H), 2.30-2.36(m, 1H), 2.85-2.93(m, 1H), 3.25-3.33(m, 1H), 3.36-3.46(m, 2H), 3.81-3.87(m, 1H), 4.08(t, J=8.3 Hz, 1H), 4.28(d, J=5.0 Hz, 1H), 4.33-4.56(m, 4H), 4.70(t, J=8.3 Hz, 1H), 4.83-4.91(m, 1H), 6.17(dd, J=9.1 Hz, J=15.9 Hz, 1H), 6.67(d, J=15.9 Hz, 1H), 7.25-7.44(m, 10H), 8.22(brs, 1H)
＜実施例３４A＞
2(S)-(2-(4-シクロヘキシルピペラジン-1-イルカルボニル)エチル)-2-[3(S)-(4(S)-フェニルオキサゾリジン-2-オン-3-イル)-4(R)-(2-スチリル)アゼチジン-2-オン-1-イル]酢酸
実施例25A(0.787 g, 1.28 mmol)を加水分解して、0.665 g(92%)の実施例34Aを灰白色固体として得た。1H NMR (CDCl3)δ 1.05-1.13(m, 1H), 1.20-1.40(m, 5H), 1.60-1.64(m, 1H), 1.79-1.83(m, 2H), 2.00-2.05(m, 2H), 2.22-2.44(m, 3H), 2.67-2.71(m, 1H), 2.93-3.01(m, 4H), 3.14-3.18(m, 1H), 3.38-3.42(m, 1H), 3.48-3.52(m, 1H), 3.64-3.69(m, 1H), 4.06-4.14(m, 2H), 4.34-4.43(m, 2H), 4.56(t, J=8.8 Hz, 1H), 4.73(t, J=8.4 Hz, 1H), 6.15(dd, J=9.1 Hz, J=16.0 Hz, 1H), 6.65(d, J=16.0 Hz, 1H), 7.25-7.42(m, 10H)
＜実施例３４B＞
2(R)-(カルボキシメチル)-2-[3(S)-(4(S)-フェニルオキサゾリジン-2-オン-3-イル)-4(R)-(2-スチリル)アゼチジン-2-オン-1-イル]酢酸N-(2-フルオロ-3-トリフルオロメチルベンジル)カルボキサミド
実施例25B(0.26 g, 0.38 mmol)を加水分解して、0.238 g(定量収量)の実施例34Bを灰白色固体として得た。1H NMR (CDCl3)δ 3.27(d, J=7.2 Hz, 1H), 4.06(t, J=7.2 Hz, 1H), 4.15(t, J=8.1 Hz, 1H), 4.27(d, J=4.8 Hz, 1H), 4.56-4.76(m, 5H), 6.34(dd, J=9.5 Hz, J=15.7 Hz, 1H), 6.80(d, J=15.7 Hz, 1H), 7.06(t, J=7.7 Hz, 1H), 7.31-7.54(m, 12H), 8.58(t, J=5.9 Hz, 1H)
＜実施例３４C＞
2(R)-(カルボキシメチル)-2-[3(S)-(4(S)-フェニルオキサゾリジン-2-オン-3-イル)-4(R)-(2-スチリル)アゼチジン-2-オン-1-イル]酢酸N-[(S)-α-メチルベンジル]アミド
実施例25C(0.215 g, 0.35 mmol)を加水分解して、0.195 g(定量収量)の実施例34Cを灰白色固体として得た。1H NMR (CDCl3)δ 1.56(d, J=7.0 Hz, 1H), 3.10(dd, J=4.5 Hz, J=17.9 Hz, 1H), 3.18(dd, J=9.8 Hz, J=17.9 Hz, 1H), 4.00(dd, J=4.5 Hz, J=9.7 Hz, 1H), 4.14(t, J=8.2 Hz, 1H), 4.26(d, J=4.7 Hz, 1H), 5.02-5.09(m, 1H), 6.41(dd, J=9.4 Hz, J=15.8 Hz, 1H), 6.78(d, J=15.8 Hz, 1H), 7.18(t, J=7.3 Hz, 1H), 7.26-7.43(m, 12H), 8.29(d, J=8.2 Hz, 1H)
＜実施例３４D＞
2(R)-(カルボキシメチル)-2-[3(S)-(4(S)-フェニルオキサゾリジン-2-オン-3-イル)-4(R)-(2-スチリル)アゼチジン-2-オン-1-イル]酢酸N-[(R)-α-メチルベンジル]アミド
実施例25D(0.22 g, 0.35 mmol)を加水分解して、0.20 g(定量収量)の実施例34Dを灰白色固体として得た。1H NMR (CDCl3)δ 1.59(d, J=7.0 Hz, 1H), 3.25(d, J=7.0 Hz, 2H), 3.92(t, J=7.3 Hz, 1H), 4.15(t, J=8.3 Hz, 1H), 4.26(d, J=5.0 Hz, 1H), 4.52(dd, J=4.8 Hz, J=9.3 Hz, 1H), 4.65(t, J=8.8 Hz, 1H), 4.72(t, J=8.3 Hz, 1H), 5.07-5.28(m, 1H), 6.29(dd, J=9.5 Hz, J=15.6 Hz, 1H), 6.71(d, J=16.0 Hz, 1H), 7.20-7.43(m, 13H), 8.31(d, J=8.0 Hz, 1H)
＜実施例３４E＞
2(R)-(カルボキシメチル)-2-[3(S)-(4(S)-フェニルオキサゾリジン-2-オン-3-イル)-4(R)-(2-スチリル)アゼチジン-2-オン-1-イル]酢酸N-メチル-N-(3-トリフルオロメチルベンジル)アミド
実施例25E(0.253 g, 0.37 mmol)を加水分解して、0.232 g(定量収量)の実施例34Eを灰白色固体として得た。1H NMR (CDCl3)δ 3.07-3.15(m, 4H), 4.13(t, J=8.2 Hz, 1H), 4.30(d, J=4.9 Hz, 1H), 4.46-4.78(m, 5H), 5.23(dd, J=4.6 Hz, 1H), 6.20(dd, J=9.4 Hz, J=15.9 Hz, 1H), 6.73(d, J=15.9 Hz, 1H), 7.25-7.43(m, 15H)
＜実施例３４F＞
2(S)-(カルボキシエチル)-2-[3(S)-(4(S)-フェニルオキサゾリジン-2-オン-3-イル)-4(R)-(2-クロロスチル-2-イル)アゼチジン-2-オン-1-イル]酢酸N-(3-トリフルオロメチルベンジル)アミド
実施例25F(0.707 g, 0.99 mmol)を加水分解して、0.648 g(99%)の実施例34Fを灰白色固体として得た。1H NMR (CDCl3)δ 2.22-2.28(m, 2H), 2.49-2.64(m, 2H), 4.09(t, J=8.0 Hz, 1H), 4.25-4.62(m, 6H), 4.87(t, J=8.0 Hz, 1H), 6.88(s, 1H), 7.25-7.66(m, 15H)
＜実施例３４G＞
2(R)-(カルボキシメチル)-2-[3(S)-(4(S)-フェニルオキサゾリジン-2-オン-3-イル)-4(R)-(2’-メトキシスチル-2-イル)アゼチジン-2-オン-1-イル]酢酸N-(3-トリフルオロメチルベンジル)アミド
実施例25G(0.268 g, 0.39 mmol)を加水分解して、0.242 g(98%)の実施例34Gを灰白色固体として得た。1H NMR (CDCl3)δ 3.26(d, J=7.1 Hz, 1H), 3.79(s, 3H), 4.14(t, J=8.2 Hz, 1H), 4.25(d, J=4.5 Hz, 1H), 4.51(dd, J=5.9 Hz, J=15.5 Hz, 1H), 4.53-4.66(m, 4H), 6.36(dd, J=9.4 Hz, J=15.8 Hz, 1H), 8.88(t, J=8.2 Hz, 1H), 6.70(d, J=15.8 Hz, 1H), 7.18(d, J=6.5 Hz, 1H), 7.25-7.48(m, 10H), 7.48(s, 1H), 8.66-8.69(m, 1H)
＜実施例３４H＞
2(R)-(ベンジルオキシメチル)-2-[3(S)-(4(S)-フェニルオキサゾリジン-2-オン-3-イル)-4(R)-(2-スチリル)アゼチジン-2-オン-1-イル]酢酸
実施例25H(0.16 g, 0.28 mmol)を加水分解して、0.144 g(定量収量)の実施例34Hを灰白色固体として得た。1H NMR (CDCl3)δ 3.65(dd, J=4.0 Hz, J=9.5 Hz, 1H), 3.82(dd, J=5.5 Hz, J=9.5 Hz, 1H), 4.11(dd, J=7.8 Hz, J=8.8 Hz, 1H), 4.33(s, 2H), 4.50(d, J=5.0 Hz, 1H), 4.57(t, J=9.0 Hz, 1H), 4.67(dd, J=4.0 Hz, J=5.0 Hz, 1H), 4.69(dd, J=5.0 Hz, J=9.5 Hz, 1H), 4.75(t, J=8.0 Hz, 1H), 6.17(dd, J=9.3 Hz, J=15.8 Hz, 1H), 6.55(d, J=16.0 Hz, 1H), 7.09-7.12(m, 2H), 7.19-7.42(m, 13H)
＜実施例３５＞
2(S)-[4-(2-フェニルエチル)ピペラジン-1-イル-カルボニルエチル]-2-[3(S)-(4(S)-フェニルオキサゾリジン-2-オン-3-イル)-4(R)-(2-スチリル)アゼチジン-2-オン-1-イル]酢酸N-(3-トリフルオロメチルベンジル)アミド
N-ベンジルオキシカルボニル-D-アスパラギン酸β-t-ブチルエステル一水和物を実施例29のカルボン酸に、3-(トリフルオロメチル)ベンジル・アミンを4-(2-フェニルエチル)ピペラジンに代えたことを除いては、実施例6の工程を用いて、表記の化合物を調製した。1H NMR (CDCl3)δ 2.21-2.23(m, 1H), 2.25-2.45(m, 6H), 2.52-2.63(m, 3H), 2.72-2.82(m, 2H), 3.42-3.48(m, 2H), 3.52-3.58(m, 1H), 4.13-4.18(m, 1H), 4.26(dd, J=5.1 Hz, J=8.3 Hz, 1H), 4.29(d, J=5.0 Hz, 1H), 4.44(dd, J=6.0 Hz, J=15.0 Hz, 1H), 4.54(dd, J=6.2 Hz, J=14.9 Hz, 1H), 4.61-4.68(m, 2H), 4.70-4.75(m, 1H), 6.27(dd, J=9.6 Hz, J=15.8 Hz, 1H), 6.73(d, J=15.8 Hz, 1H), 7.16-7.60(m, 19H), 8.07-8.12(m, 1H)、FAB+ (M+H)+/z 794、C45H46F3N5O5に関する元素分析計算値C, 68.08, H, 5.84, N, 8.82。観測値C, 67.94, H, 5.90, N, 8.64
表6に示す実施例36-42および42Aを、N-ベンジルオキシカルボニル-D-アスパラギン酸β-t-ブチルエステル一水和物を実施例27に、かつ、3-(トリフルオロメチル)ベンジル・アミンを適当なアミンに代えたことを除いては、実施例6の工程を用いて調製した。ここに列挙した実施例は全て、指定の構造と一致する1H NMRスペクトラムを示した。
Figure 0004494015
Figure 0004494015
表7に示す実施例43-86および86Aを、N-ベンジルオキシカルボニル-D-アスパラギン酸β-t-ブチルエステル一水和物を実施例28に、かつ、3-(トリフルオロメチル)ベンジル・アミンを適当なアミンに代えたことを除いては、実施例6の工程を用いて調製した。ここに列挙した実施例は全て、指定の構造と一致する1H NMRスペクトラムを示した。
Figure 0004494015
Figure 0004494015
表8に示す実施例87-120および120A-120Dを、N-ベンジルオキシカルボニル-D-アスパラギン酸β-t-ブチルエステル一水和物を実施例29に、かつ、3-(トリフルオロメチル)ベンジル・アミンを適当なアミンに代えたことを除いては、実施例6の工程を用いて調製した。ここに列挙した実施例は全て、指定の構造と一致する1H NMRスペクトラムを示した。
Figure 0004494015
Figure 0004494015
表9に示す実施例121-132を、N-ベンジルオキシカルボニル-D-アスパラギン酸β-t-ブチルエステル一水和物を実施例30に、かつ、3-(トリフルオロメチル)ベンジル・アミンを適当なアミンに代えたことを除いては、実施例6の工程を用いて調製した。ここに列挙した実施例は全て、指定の構造と一致する1H NMRスペクトラムを示した。
Figure 0004494015
Figure 0004494015
表10に示す実施例133-134および134A-134Fを、N-ベンジルオキシカルボニル-D-アスパラギン酸β-t-ブチルエステル一水和物を実施例32に、かつ、3-(トリフルオロメチル)ベンジル・アミンを適当なアミンに代えたことを除いては、実施例6の工程を用いて調製した。ここに列挙した実施例は全て、指定の構造と一致する1H NMRスペクトラムを示した。
Figure 0004494015
Figure 0004494015
表11に示す実施例135-140を、N-ベンジルオキシカルボニル-D-アスパラギン酸β-t-ブチルエステル一水和物を実施例33に、かつ、3-(トリフルオロメチル)ベンジル・アミンを適当なアミンに代えたことを除いては、実施例6の工程を用いて調製した。ここに列挙した実施例は全て、指定の構造と一致する1H NMRスペクトラムを示した。
Figure 0004494015
Figure 0004494015
表12に示す実施例141-171を、N-ベンジルオキシカルボニル-D-アスパラギン酸β-t-ブチルエステル一水和物を実施例34に、かつ、3-(トリフルオロメチル)ベンジル・アミンを適当なアミンに代えたことを除いては、実施例6の工程を用いて調製した。ここに列挙した実施例は全て、指定の構造と一致する1H NMRスペクトラムを示した。
Figure 0004494015
Figure 0004494015
表13に示す実施例172-221を、N-ベンジルオキシカルボニル-D-アスパラギン酸β-t-ブチルエステル一水和物を実施例34Aに、かつ、3-(トリフルオロメチル)ベンジル・アミンを適当なアミンに代えたことを除いては、実施例6の工程を用いて調製した。ここに列挙した実施例は全て、指定の構造と一致する1H NMRスペクトラムを示した。
Figure 0004494015
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＜実施例２２２＞
2(R)-[[4-(ピペリジン-1-イル)ピペリジン-1-イル]カルボニルメチル]-2-[3(S)-(4(S)-フェニルオキサゾリジン-2-オン-3-イル)-4(R)-(2-スチリル)アゼチジン-2-オン-1-イル]酢酸N-(2-フルオロ-3-トリフルオロメチルベンジル)カルボキサミド
実施例222を、N-ベンジルオキシカルボニル-D-アスパラギン酸β-t-ブチルエステル一水和物を実施例34Bに、かつ、3-(トリフルオロメチル)ベンジル・アミンを4-(ピペリジン-1-イル)ピペリジンに代えたことを除いては、実施例6の工程を用いて調製した。実施例222は指定の構造と一致する1H NMRスペクトラムを示した。
＜実施例２２３＞
2(R)-[[4-(ピペリジン-1-イル)ピペリジン-1-イル]カルボニルメチル]-2-[3(S)-(4(S)-フェニルオキサゾリジン-2-オン-3-イル)-4(R)-(2-スチリル)アゼチジン-2-オン-1-イル]酢酸N-[(S)-α-メチルベンジル]アミド
実施例223を、N-ベンジルオキシカルボニル-D-アスパラギン酸β-t-ブチルエステル一水和物を実施例34C、かつ、3-(トリフルオロメチル)ベンジル・アミンを4-(ピペリジン-1-イル)ピペリジンに代えたことを除いては、実施例6の工程を用いて調製した。実施例223は指定の構造と一致する1H NMRスペクトラムを示した。
＜実施例２２４＞
2(R)-[[4-(ピペリジン-1-イル)ピペリジン-1-イル]カルボニルメチル]-2-[3(S)-(4(S)-フェニルオキサゾリジン-2-オン-3-イル)-4(R)-(2-スチリル)アゼチジン-2-オン-1-イル]酢酸N-[(R)-α-メチルベンジル]アミド
実施例224を、N-ベンジルオキシカルボニル-D-アスパラギン酸β-t-ブチルエステル一水和物を実施例34D、かつ、3-(トリフルオロメチル)ベンジル・アミンを4-(ピペリジン-1-イル)ピペリジンに代えたことを除いては、実施例6の工程を用いて調製した。実施例223は指定の構造と一致する1H NMRスペクトラムを示した。
＜実施例２２５＞
2(R)-[[4-(ピペリジン-1-イル)ピペリジン-1-イル]カルボニルメチル]-2-[3(S)-(4(S)-フェニルオキサゾリジン-2-オン-3-イル)-4(R)-(2-スチリル)アゼチジン-2-オン-1-イル]酢酸N-メチル-N-(3-トリフルオロメチルベンジル)アミド
実施例225を、N-ベンジルオキシカルボニル-D-アスパラギン酸β-t-ブチルエステル一水和物を実施例34E、かつ、3-(トリフルオロメチル)ベンジル・アミンを4-(ピペリジン-1-イル)ピペリジンに代えたことを除いては、実施例6の工程を用いて調製した。実施例223は指定の構造と一致する1H NMRスペクトラムを示した。
表14に示す実施例226-230を、N-ベンジルオキシカルボニル-D-アスパラギン酸β-t-ブチルエステル一水和物を実施例34Fに、かつ、3-(トリフルオロメチル)ベンジル・アミンを適当なアミンに代えたことを除いては、実施例6の工程を用いて調製した。ここに列挙した実施例は全て、指定の構造と一致する1H NMRスペクトラムを示した。
Figure 0004494015
Figure 0004494015
＜実施例２３１＞
2(R)-[[4-(ピペリジン-1-イル)ピペリジン-1-イル]カルボニルメチル]-2-[3(S)-(4(S)-フェニルオキサゾリジン-2-オン-3-イル)-4(R)-(2-メトキシスチル-2-イル)アゼチジン-2-オン-1-イル]酢酸N-(3-トリフルオロメチルベンジル)アミド
実施例231を、N-ベンジルオキシカルボニル-D-アスパラギン酸β-t-ブチルエステル一水和物を実施例34G、かつ、3-(トリフルオロメチル)ベンジル・アミンを適当なアミンに代えたことを除いては、実施例6の工程を用いて調製した。実施例231は指定の構造と一致する1H NMRスペクトラムを示した。
表15に示す実施例232-233を、N-ベンジルオキシカルボニル-D-アスパラギン酸β-t-ブチルエステル一水和物を実施例34Hに、かつ、3-(トリフルオロメチル)ベンジル・アミンを適当なアミンに代えたことを除いては、実施例6の工程を用いて調製した。ここに列挙した実施例は全て、指定の構造と一致する1H NMRスペクトラムを示した。
Figure 0004494015
Figure 0004494015
＜実施例２３４＞
(2RS)-[4-(ピペリジン-1-イル)ピペリジン-1-イルカルボニル]-2-メチル-2-[3(S)-(4(S)-フェニルオキサゾリジン-2-オン-3-イル)-4(R)-(2-スチリル)アゼチジン-2-オン-1-イル]酢酸N-(3-トリフルオロメチルベンジル)アミド
Figure 0004494015
テトラヒドロフラン(4 mL)に溶解させた実施例37(50 mg, 0.067 mmol)を、-78℃において水素化ナトリウム(4 mg, 0.168 mmol)、および、ヨウ化メチル(6 μL, 0.094 mmol)にて順序で処理した。得られた混合物をゆっくりと環境温に暖めて蒸発させた。得られた残渣をジクロロメタンと水の間に分画し、有機層を蒸発させた。得られた残渣をシリカゲル・クロマトグラフィー(95:5クロロフォルム／メタノール)にて精製し、28 mg(55%)の表記化合物を灰白色固体として得た。MS(ES+):m/z=757(M+)
＜実施例２３５＞
(2S)-[[(1-ベンジルピペリジン-4-イル)アミノ]カルボニルメチル]-2-[3(S)-(4(S)-フェニルオキサゾリジン-2-オン-3-イル)-4(R)-(2-フェニレト-1-イル)アゼチジン-2-オン-1-イル]酢酸N-(3-トリフルオロメチルベンジル)アミド
実施例235を、N-ベンジルオキシカルボニル-L-アスパラギン酸β-t-ブチルエステルα-(3-トリフルオロメチル)ベンジラミドを実施例63(50 mg, 0.064 mmol)に代えたことを除いては、実施例8の工程を用いて調製し、40 mg(80%)の実施例235を灰白色固体として得た。実施例235は指定の構造と一致する1H NMRスペクトラムを示した。
＜実施例２３６＞
(2S)-[(4-シクロヘキシルピペラジン-1-イル)カルボニルエチル]-2-[3(S)-(4(S)-フェニルオキサゾリジン-2-オン-3-イル)-4(R)-(2-フェニレト-1-イル)アゼチジン-2-オン-1-イル]酢酸N-(3-トリフルオロメチルベンジル)アミド
実施例236を、N-ベンジルオキシカルボニル-L-アスパラギン酸β-t-ブチルエステルα-(3-トリフルオロメチル)ベンジラミドを実施例110(50 mg, 0.065 mmol)に代えたことを除いては、実施例8の工程を用いて調製し、42 mg(84%)の実施例236を灰白色固体として得た。実施例236は指定の構造と一致する1H NMRスペクトラムを示した。
表16は、化合物について、対応する(M+H)+親イオンを観察するためにFAB+を用いた質量分光分析によってさらにその特徴を明らかにした結果を示す。
Figure 0004494015
＜方法例１＞
ヒト・バソプレッシンV1aレセプター結合度定量
CHO細胞においてヒトV1aレセプターを発現する細胞株（以後hV1a細胞株と呼ぶ）を、米国、メリーランド州、ベッセダ、NIMHのマイケル・ブラウンスタイン博士(Dr. Michael Brownstein)から入手した。このhV1a cDNA配列はチボニア等（Thibonnier, et al.）、The Journal of Biological Chemistry, 269(5):3304-3310, 1994に記載されており、その発現法は、モーレル等(Morel et al.)、1992に記載されているものと同じであった。hV1a細胞株は、10%ウシ胎児血清および250 μg/ml G418(Gibco, Grand Island, NY、米国)を添加したアルファ-MEM中で培養した。競合的結合定量を行うために、hV1a細胞を、集密フラスコから1:10希釈で6-ウェル培養プレート上に播種し、少なくとも2日間インキュベートした。次に、培養液を除去し、細胞を2 ml結合バッファー(25 mM Hepes, 0.25% BSA, 1x DMEM, pH=7.0)で洗浄した。各ウェルに、1 nM 3H-AVPを含む結合バッファー990 μlを添加し、次に、DMSOに溶解させた実施例化合物の連続希釈液10 μLを添加した。培養は全て３重に行い、用量抑制曲線は、全結合(DMSO)、および、IC50をカバーする、5種類の試験剤濃度(0.1, 1.0, 10, 100および1000 nM)から成っていた。100 nMの冷却AVP(Sigma)を非特異的結合を評価するのに用いた。細胞を37℃で45分インキュベートし、定量混合液を除去し、各ウェルをPBS(pH=7.4)にて3度洗浄した。1ウェル当たり1 mlの2% SDSを加え、プレートを30分放置した。各ウェルの全内容物をシンチレーション用バイアルに移した。各ウェルを0.5 mlのPBSですすぎ、これを対応するバイアルに加えた。次に、シンチレーション液(Ecoscint, National Diagnostics、ジョージャ州、アトランタ)を、バイアル当たり3 mlの割合で加えた。これらのサンプルについて、液体シンチレーションカウンター(Beckman, LS3801)でカウントした。IC50値は、Prism Curve曲線適合ソフトウェアを用いて計算した。
前記実施例に例示した、全てのアルカン二酸エステルおよびアミドについて、実施例201に関して記述した本定量法で試験した。好ましい化合物の内いくつかのものの結合親和性を表17にまとめた。
Figure 0004494015
＜方法例２＞
フォスファチジルイノシトール代謝回転の抑制
バソプレッシンの生理作用は、特定のG-蛋白結合レセプターを通じて仲介される。バソプレッシンV1aレセプターは、G蛋白のGg/G11族に結合して、フォスファチジルイノシトール代謝回転を仲介する。本発明の化合物の作用剤特性または拮抗剤特性は、後述の文節に記載する手順によって、フォスファチジルイノシトールの、バソプレッシン仲介性代謝回転にたいする、それら化合物の抑制能力に基づいて定めることが可能かも知れない。この定量法で本発明の代表的な化合物、実施例35、44、88、110および133を調べたところ、それらはバソプレッシンV1a拮抗剤であることが判明した。
細胞培養と細胞の標識
定量の3日前、ほぼコンフルエントな、hV1a細胞培養をばらばらにして、6-ウェル培養プレートに撒いた。各75 cm2フラスコから約100ウェルに撒いた(12:1分割比に匹敵する)。各ウェルは、2 μCi[3H]ミオ-イノシトール(American Radiolabeled Chemicals、米国、ミズーリ州、セントルイス)を添加した1 mLの培養液を含んでいた。
インキュベーション
基礎と10 nM AVP（両方ともn=6）を除いては、全ての定量は3重に行った。AVP(arginine vasopressin、アルギニン・バソプレッシン)(Peninsula Labs、米国(#8103)、カリフォルニア州、ベルモント)は、0.1N酢酸に溶解した。試験薬はDMSOに溶解し、最終試験濃度200倍までDMSOで希釈した。試験薬とAVP(または相当容量のDMSO)を、別々に、5 μLのDMSO液として、1 mLの定量バッファー(50 mMグルコース、10 mM LiCl、15 mM HEPES pH7.4、10 μMフォスフォラミドン、100 μMのバシトラシンを含むTyrode平衡食塩溶液)を含む12x75 mmガラス管に加えた。インキュベーションの順序はランダムにした。インキュベーションは、標識前の溶液を除去し、単一層を1 mLの0.9%NaClで1度洗浄し、定量管の中身を対応するウェルに移動することによって開始した。このプレートを37℃で1時間インキュベートした。インキュベーションは、インキュベーション液を除去し、5%(w/v)の氷冷トリクロロ酢酸500 μLを添加し、ウェルを15分放置して停止させた。
[ 3 H]イノシトールリン酸塩の測定
BioRad Poly-Prep Econo-カラムにAG 1 X-8 100-200蟻酸塩形樹脂0.3 mLをパックした。樹脂は水と1:1混合し、各カラムに0.6 mLを加えた。次に、カラムを10 mLの水で洗浄した。シンチレーションバイアル(20 mL)を各カラムの下に置いた。各ウェルについて、その内容物をミニカラムに移し、その後ウェルを0.5 mLの蒸留水で洗浄し、その洗液もミニカラムに加えた。次に、カラムを5 mMのミオ-イノシトール5 mLで2度洗浄し、遊離イノシトールを溶出した。分液(1 mL)を20 mLシンチレーション・バイアルに移し、10 mLのBeckman Ready Protein Plusを加えた。このミオ-イノシトール洗浄完了後、空のシンチレーション・バイアルをカラムの下に置き、[3H]イノシトールリン酸塩を、0.1N蟻酸を含む0.5M蟻酸アンモニウム1 mLを3回添加して溶出した。溶出条件は、比較的代謝不活性なイノシトール四リン酸塩、五リン酸塩および六リン酸塩は溶出させることなく、イノシトール一リン酸塩、二リン酸塩および三リン酸塩の回収に最適になるようにした。各サンプルに、Tru-Count High Salt CapacityまたはPackard Hionic-Fluorのような高い塩許容性シンチレーション液を加えた。イノシトール脂質は、各ウェルに2%のドデシル硫酸ナトリウム(SDS)を加え、ウェルを少なくとも30分放置し、溶液を20 mLのシンチレーションバイアルに移し、次に、10 mLのBeckman Ready Protein Plusシンチレーション液を加えて、測定した。サンプルは、ベックマンのLS 3801シンチレーションカウンターにて10分間カウントした。各ウェルについて、イノシトールの全体取り込み量を、遊離イノシトール、イノシトールリン酸塩、および、イノシトール脂質の合計として計算した。
データ分析−濃度・抑制実験
AVPにおける濃度・反応曲線、および、試験薬対10 nM AVPにおける濃度・抑制曲線を、4-パラメータロジスティック関数にたいする非直線性最小二乗適合法によって分析した。基礎および最大イノシトールリン酸塩、EC50またはIC50、および、ヒル(Hill)の係数に関するパラメータを最大適合を与えるように変化させた。曲線適合は、標準偏差は放射能のdpmに比例すると仮定して重み付けした。各実験ごとにAVPにおける完全な濃度・反応曲線を動かし、IC50値を、同じ実験におけるAVPにおけるEC50に基づいてCheng-Prusoff式を用いてKi値に変換した。イノシトールリン酸塩を、全イノシトール取り込み量の106 dpm当たりのdpmとして表した。
データ分析−競合性実験
試験薬剤の競合性を調べる実験は、二つ以上の濃度を持つ試験薬剤の非存在下に、また、その存在下に、AVPにたいする濃度・反応曲線を求めて行った。データは、下記の競合ロジスティック式に代入した。
Figure 0004494015
ここに、Yはイノシトールリン酸塩のdpm、Bは基礎イノシトールリン酸塩の濃度、Mはイノシトールリン酸塩濃度の最大増加、Aは作用剤(AVP)の濃度、Eは作用剤のEC50、Dは拮抗剤（試験薬）の濃度、Kは拮抗剤のKi、Qは協調性（ヒル係数）である。
バソプレッシンV1aレセプターはまた血小板凝集を媒介することでも知られる。バソプレッシンV1aレセプター作用剤は血小板凝集を引き起こし、一方、バソプレッシンV1aレセプター拮抗剤は、バソプレッシンまたはバソプレッシンV1a作用剤によって生じた血小板凝集沈殿を抑制する。本発明の化合物の拮抗作用の程度は、下記の文節に記述される定量法によって定量することが可能である。
健康なヒトの志願者から静脈穿刺によって血液を収集し、ヘパリンと混合した（60 mLの血液を0.4 mLのヘパリン添加生食液(4 mgヘパリン/mL生食液)に添加）。多血小板血漿(PRP)を、全血を遠心(150xg)して調製し、インドメタシン(3 μM)をPRPに加えてトロンボキサン仲介性放出反応をブロックした。PRPを37℃で連続攪拌し、アルギニン・バソプレッシン(AVP)(30 nM)を添加して凝集を開始させた後、光学的濁度の変化を追跡した。化合物は、50%ジメチルスルフォキシド(DMSO)に溶解し、AVPの添加前に加えた(10 μL/415 μL PRP)。AVP誘発性凝集にたいするパーセント抑制率を測定し、IC50を計算した。
洗った血小板を用いた実験では、50 mLの全血を10 mLのクエン酸／ヘパリン溶液(85 mMのクエン酸ナトリウム、64 mMのクエン酸、111 mMのグルコース、5単位/mLヘパリン)と混合し、PRPを前述のようにして単離した。次に、PRPを遠心し(150xg)、そのペレットを、10 μMのインドメタシンを含む生理学的バッファー液(10 mM HEPES、135 mMの塩化ナトリウム、5 mMの塩化カリウム、および、1 mMの塩化マグネシウム)に再懸濁させた。ヒト・フィブリノーゲン(0.2 mg/mL)および塩化カルシウム(1 mM)を、前述のようにAVP(30 nM)による凝集開始前に、攪拌中の血小板に加えた。
式Iの化合物の、バソプレッシンV1aレセプターにたいする拮抗作用から、バソプレッシンV1aレセプターに拮抗する方法であって、治療を必要とする対象者に、式Iの化合物の有効量を投与することを含む方法が得られる。バソプレッシンV1aレセプターに拮抗する薬剤を投与することによって数多くの生理的・治療的利益が得られることが知られている。末梢的な使途としては、心不全の補助剤として、あるいは、抗血栓剤としての式IのバソプレッシンV1a拮抗剤の投与が挙げられる。中枢作用としては、強迫性障害、攻撃性障害、うつ病や不安の治療のための式IのバソプレッシンV1a拮抗剤の投与が挙げられる。
強迫神経症は、各種各様の程度および症状において、一般的には、不要な、儀式的な行為を実行しないわけにいかないという患者の制御不能な衝動と結び付けられているようである。正当な要求や理由から外れて獲得、注文、洗浄等をする行為が、この病気の外的特徴である。この病気にひどく冒されている患者では、病気によって要求される儀式を実行する以外には何事もなし得ないようである。強迫病は、その全ての変種を含めて、本発明の補助治療法および組成に基づく治療にとって好ましい標的である。強迫障害の治療における式Iの化合物の有用性は下記の定量法に記述されるように明らかに実証される。
ゴールデンハムスターでは、特定の常同性、横腹マーキング行動を、バソプレッシンを視床下部前葉に微小注入することによって誘発することが可能である(フェリス等(Ferris et al.), Science 224, 521-523, 1984；アルバースとフェリス(Albers and Ferris), Regulatory Peptides, 12, 257-260, 1985；フェリス等(Ferris et al.), European Journal of Pharmacology, 154, 153-159, 1988)。解放刺激後、その行動は、背外側横腹の大皮脂腺を身だしなみ、舐め、毛づくろいすることで始まる。横腹皮脂腺の繰り返しの身づくろいは極めて激しいもので、横腹領域はマット状になり、唾液が染み込んでいる。身づくろい後、ハムスターは横腹マーキング行動、嗅覚コミュニケーションで用いられる一種の匂いづけマーキングを示す（ジョンストン(Johnston), Physio. Behav., 51, 437-448, 1985；フェリス等(Ferris et al.), Physio. Behav., 40, 661-664, 1987）。これは、垂直面なら何にでも横腹の分泌線を激しくこすりつけるものである。バソプレッシン誘発性横腹マーキングは、通常、微小注入1分後に誘発される（フェリス等(Ferris et al.), Science 224, 521-523, 1984）。この行動はバソプレッシン特異的であって、他の神経ペプチド、興奮性アミノ酸やカテコーラミンの微小注入では横腹マーキングを発動することはない（フェリス等(Ferris et al.), Science 224, 521-523, 1984；アルバースとフェリス(Albers and Ferris), Regulatory Peptides, 12, 257-260, 1985）。さらに、横腹マーキングはバソプレッシンV1レセプター特異的である。なぜならこの行動は、V1レセプター拮抗剤によって選択的に抑制され、V1レセプター作用剤によって活性化されるからである（フェリス等(Ferris et al.), Neuroscience Letters, 55, 239-243, 1985；アルバース等(Albers et al.), Journal of Neuroscience, 6, 2085-2089, 1986；フェリス等(Ferris et al.), European Journal of Pharmacology, 154, 153-159, 1988）。
動物は全て、体重約160 gmの成獣雄ゴールデンハムスター(Mesocricetus auratus)である。動物に定位脳手術を行い、行動試験前に回復させた。ハムスターは、プレクシグラス(商標)ケージにおいて逆転照明サイクル下(14時間照明、10時間暗黒で、19:00点灯)で、餌と水は自由に与えて飼育した。
定位脳手術はペントバルビタール麻酔下に行った。定位座標は、ブレグマ前方1.1 mm、正中矢状縫合の側方1.8 mm、垂直線から8°の角度で、硬膜下4.5 mmであった。鼻バーは両耳線のレベルに置いた。一側性26ゲージガイド・カニューレを目的部位に下ろし、歯科用セメントにて頭骨に固定した。ガイドカニューレは、ガイドから1 mm突出する33-ゲージの閉塞栓にて閉鎖した。微小注入用カニューレ内管は、ガイドから3.0 mm突出し視床下部前葉に達した。
ハムスターに1 μMのバソプレッシンを150 nL注入した。バソプレッシンは、200 mM、20 mM、2 mMの試験化合物との混合物として、または、それ単独として、ジメチルスルフォキシドを搬送剤に用いて投与した。バソプレッシンと試験化合物の両方とも100%ジメチルスルフォキシドに溶解させた。注入は全て視床下部前葉に向けて行った。動物は、清潔なケージにおいて10分間の横腹マーキングに関して得点評価を行った。
本発明のもう一つの態様は式Ｉの化合物のセロトニン再取り込み抑制剤との併用であって、その併用の強迫症、攻撃性障害、または、うつ病治療における有用性である。セロトニン再取り込み抑制剤として有用な化合物としては下記のものが挙げられるが、ただしこれらに限定されるわけではない。
フルオキセチン、すなわち、N-メチル-3-(p-トリフルオロメチルフェノキシ)-3-フェニルプロピラミンは、塩酸塩の形で、かつ、その二つのエナンチオマーのラセミ体として市販されている。米国特許第4,314,081号はこの化合物に関する初期の参照文献である。ロバートソン等(Robertson et al.), J. Med. Chem., 31, 1412, 1988には、フルオキセチンのRとSエナンチオマーの分離法が教示されているが、それらのエナンチオマーの、セロトニン再取り込み抑制剤としての活性は互いに似ていることが示されている。本明細書では、「フルオキセチン」という言葉は、全ての酸添加塩または遊離塩基を意味するのに用いられし、また、ラセミ混合物、RまたはSエナンチオマーのいずれか、そのいずれにも用いられる。
ヂュロキセチン、すなわち、N-メチル-3-(1-ナフタレニロキシ)-3-(2-チエニル)プロパナミンは、通常、塩酸塩として、また、(+)エナンチオマーとして投与される。このものは、その高い効力を示す米国特許第4,956,388号によって最初に教示された。「ヂュロキセチン」という言葉は、本明細書では、この分子の、全ての酸添加塩または遊離塩基を指すものとして使用される。
ベンラファキシンは従来文献で既知であり、その合成法や、セロトニンおよびノルエピネフィリン摂取抑制剤としての活性は米国特許第4,761,501号に教示される。ベンラファキシンは、その特許文献では化合物Aとして特定されている。
ミルナシプラン、すなわち、(N,N-ジエチル-2-アミノメチル-1-フェニルシクロプロパンカルボキサミド)は、米国特許第4,478,836号に教示されている。この文献ではミルナシプランを実施例4として調製した。この文献は、その化合物を抗うつ剤として記述している。モレット等(Moret et al.), Neuropharmacology, 24, 1211-19, 1985は、セロトニンおよびノルエピネフィリン再取り込み抑制剤としての、その化合物の薬理活性を記述している。
シタロプラム、すなわち、1-[3-(ジメチルアミノ)プロピル]-1-(4-フルオロフェニル)-1,3-ジヒドロ-5-イソベンゾフランカルボニトリルは、セロトニン再取り込み抑制剤として米国特許第4,136,193号に開示される。その薬理学はクリステンセン等(Christensen et al.), Eur. J. Pharmacol., 41, 153, 1977に開示され、うつ病にたいするその臨床効果に関する報告がデュフール等(Dufour et al.), Int. Clin. Psycholopharmacol., 2, 225, 1987およびティンマーマン等(Timmerman et al.)、同上、239に見られる。
フルボキサミン、すなわち、5-メトキシ-1-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-1-ペンタノンO-(2-アミノエチル)オキシムは米国特許第4,085,225号に教示される。この薬剤に関する科学的記事がクラーセン等(Claassen et al.), Brit. J. Pharmacol., 60, 505, 1977；ド・ウィルデ等(De Wilde et al.), Affective Disord., 4, 249, 1982； ベンフィールド等(Benfield et al.), Drugs, 32, 313, 1986に発表されている。
パロキセチン、すなわち、トランス-(-)-3-[(1,3-ベンゾジオキソール-5-イロキシ)メチル]-4-(4-フルオロフェニル)ピペリジンは、米国特許第3,912,743号、米国特許第4,007,196号に見られる。本薬剤の活性に関する報告がラッセン(Lassen), Eur. J. Pharmacol., 47, 351, 1978；ハッサン等(Hassan et al.), Brit. J. Clin. Pharmcol., 19, 705, 1985；ロールセン等(Laursen et al.), Acta Psychiat. Scand., 71, 249, 1985；バットゲイ等(Battegay et al.), Neuropsychology, 13, 31, 1985に載っている。
セルトラリン、すなわち、(1S-cis)-4-(3,4-ジクロロフェニル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-N-メチル-1-ナフチラミン塩酸は、米国特許第4,536,518号ではセロトニン再取り込み抑制剤として開示されているが、抗うつ剤として市販されている。
これら参照された特許文献を、ここに引用することによって、全て本明細書に含める。
本発明のこの態様における補助治療は、バソプレッシンV1a拮抗剤をセロトニン再取り込み抑制剤と共に、それらの化合物の有効量が体内で同時に存在するような任意のやり方で投与することによって実現される。ここで対象となる化合物は全て経口剤として入手が可能であり、また、通常経口的に投与されるから、補助的併用は経口投与によることが好ましい。それらの化合物は、一緒に投与しても、単一剤形としても、または、別々に投与してもよい。
本発明のこの態様では、セロトニン再取り込み抑制剤の投与によって、バソプレッシンV1a拮抗剤投与の作用としてバソプレッシン濃度低下の可能性が生じる。本発明のこの態様は、うつ病や強迫障害の治療に用いるのに特に好適である。このような障害は、セロトニン再取り込み抑制剤だけによる治療にたいしては抵抗性を示すことがよくあるからである。
＜方法例３＞
ヒト・オキシトシンの結合と機能的定量法
本発明の化合物はオキシトシン代用剤と考えられる。オキシトシン製剤、および、いくつかのオキシトシン作用薬が治療用途のために市販されている。近年、抗子宮緊張活性を持つオシキトシン作用薬が開発され、早産や月経困難にたいする治療の可能性について評価された（パーボ等(Pavo et al.), J. Med. Chem. 37, 255-259, 1994；エイカーランド等(Akerlund et al.), Br. J. Obst. Gynaecol., 94, 1040-1044, 1987；エイカーランド等(Akerlund et al.), Br. J. Obst. Gynaecol., 86, 484-487, 1979）。オキシトシン拮抗剤であるアトシバンは、臨床的に試験されて、早期の収縮をプラシーボよりも有意に抑制した（グッドウィン等(Goodwin et al.), Am. J. Obstet. Gynecol., 170, 474, 1994）。
ヒト・オキシトシン・レセプターはクローン化され発現している（キムラ等(Kimura et al.), Nature, 356, 526-529, 1992）。それはアクセス番号X64878で特定される。本発明の化合物のヒト・オキシトシン・レセプターにたいする親和性を実証するために、293細胞においてヒト・オキシトシン・レセプターを発現する細胞株（以下OTR細胞株と呼ぶ）を用いて結合試験を行った。その工程は実質的にモレル等(Morel et al.), Nature, 356, 523-526, 1992に記述されているものと同じである。この293細胞株は、断片化されたヒト・アデノウィルス、タイプ5のDNAで変形した、ヒト一次胚性腎細胞から成る恒久細胞株である。これはATCC CRL-1533として特定される。
OTR細胞株は、10%ウシ胎児血清、2 mM L-グルタミン、200 μgヒグロマイシン(Sigma、米国、ミズーリ州、セントルイス)、および、250 μg/ml G418(Gibco、米国、ニューヨーク州、グランドアイランド)を添加したDMEM（ダルベッコの修正必須培地、Sigma、米国、ミズーリ州、セントルイス）にて培養した。膜を調製するために、OTR細胞を、20個の回転瓶にて集密するまで培養した。細胞を、酵素無添加細胞分離培養液(Specialty Media, Lavallette、米国、ニュージャージー州)で分離し、3200 rpmで15分遠心した。このペレットを、40 mLのTris-HCl(トリス[ヒドロキシメチル]アミノメタン塩酸)バッファー(50 mM, pH 7.4)中に再懸濁し、Tekmar Tissumizer（米国、オハイオ州、シンシナチ）で1分間ホモゲナイズした。この懸濁液を40,000xgで10分間遠心した。ペレットを、前述のように、再懸濁し遠心した。最後のペレットを80 mLのTris 7.4バッファーに懸濁し、4 mL分液として-80℃で保存した。定量のために、分液を定量バッファーに再懸濁し、mL当たり375 μg蛋白となるまで希釈した。蛋白濃度はBCA定量法(Pierce、米国、イリノイ州、ロックフォード)で定量した。
定量バッファーは、pH 7.4において、50 mM Tris-HCl(トリス[ヒドロキシメチル]アミノメタン塩酸)、5 mM MgCl2、および、0.1% ウシ胎児血清アルブミンから成る。結合定量用の放射性リガンドは、[3H]オキシトシン([チロシル-2,3-3H]オキシトシン、48.5 Ci/mmol, DuPont NEN, 米国、マサチューセッツ州、ボストン)であった。添加の順序は、195 μLの定量バッファー、200 μLのOTR膜(75 μg蛋白)の定量バッファー溶液、5 μLの試薬のジメチルスルフォキシド(DMSO)溶液、または、DMSOのみ、および、100 μLの[3H]オキシトシンの定量バッファー溶液（最終濃度1.0 nM）であった。インキュベーションは室温で1時間。結合放射性リガンドは、Brandelの細胞収集器(Gaithersburg、米国、メリーランド州)において、あらかじめ2時間0.3%ポリエチレニミンに浸したWhatman GF/Bグラスファイバー・フィルターにて濾過することによって遊離成分と分離した。このフィルターを氷冷50 mM Tris-HCl(25℃でpH 7.7)で洗浄し、フィルター円板をシンチレーション・バイアルに置き、そこに5 mLのReady Protein Plusシンチレーション液（商標）を加え、液体シンチレーションカウンターにてカウントした。全てのインキュベーションは3重に行い、用量抑制曲線は、全結合、非特異的結合（100 μMオキシトシン、Sigma、米国、ミズーリ州、セントルイス）、および、IC50を含む、6または7種類の試験剤濃度から成っていた。全結合は典型的には約1,000 cpmであり、非特異的結合は約200 cpmであった。IC50値は、4-パラメータロジスティック・モデルによる非直線性最小二乗適合法によって計算した。式Iのいくつかの化合物はオキシトシン・レセプターにたいして親和性を示した。
オキシトシン・レセプターにたいして親和性を示す化合物の作用性または拮抗性を定めるためにはいくつかのバイオアッセイ法が利用可能である。そのようなアッセイ法が米国特許第5,373,089号に記述されている。この文献を引用することにより本明細書に含める。前記バイオアッセイは、ソイヤー等(Sawyer et al.), Endocrinology, 106, 81, 1980に記述される工程から得られたものであり、この工程はホルトン(Holton), Brit. J. Pharmacol., 3, 328, 1948の報告に基づく。pA2推定値に関するアッセイ計算はシルド(Schild), Brit. J. Pharmacol., 2, 189, 1947に記述されている。
アッセイ法
1.動物−自然の発情期にある処女ラット(Holtzman)から得た1.5 cmの子宮片を本アッセイに用いた。
2.バッファー／アッセイ浴−使用したバッファーはMunsicksである。このバッファーは0.5 mM Mg2+を含む。このバッファーに絶えず95%酸素／5%二酸化炭素を通気し、pH 7.4とした。アッセイ浴の温度は37℃である。温度を維持するための水流外套、および、バッファー添加・除去用の流入・流出口を含む、10 mLのアッセイ浴を用いた。
3.ポリグラフ／トランスジューサー−アッセイに使用する子宮組織片は、一端を固定し、他端をStathanストレーンゲージ力トランスジューサーに接続した。トランスジューサーの方は、収縮をモニターするためにGrassポリグラフ・モデル79に接続した。
4.アッセイプロトコール
(a)組織は、15分毎に新規バッファーで洗浄することによって、アッセイ浴において1時間平衡させた。
(b)最初、オキシトシン10 nMで刺激して組織を馴らし、4 mMの塩化カリウム(KCl)で刺激して最大収縮反応を定めた。
(c)次に、オキシトシンにより累積的用量反応曲線を求め、最大値の約80%に相当するオキシトシン濃度を、拮抗剤pA2の推定に用いた。
(d)組織をオキシトシン(Calbiochemical、カリフォルニア州、サンディエゴ)に1分間暴露し、洗い流した。作用剤または拮抗剤の次用量の投与の前には3分の間隔を置いた。拮抗剤をテストする場合は、作用剤の5分前に投与した。作用剤は1分間投与した。反応は全て、7P10 Grass積分器を用いて積分した。最大反応の80%に等しい、オキシトシンの単一収縮を用いて拮抗剤をテストした。3種の異なる濃度の拮抗剤を用いた。この内二つは、作用剤にたいする反応を50%未満減少させ、一つは反応を50%を越えて減少させる(理想的にはこの関係は25%、50%および75%である)。拮抗剤の各用量についてこれを3度繰り返し、3点アッセイとした。
(e)pA2の計算−用量反応(DR)比を拮抗剤について計算し、log(DR-1)対log（拮抗剤濃度）をプロットしてSchild’s Plotを実行した。プロット直線は最小二乗回帰分析によって計算した。pA2は、回帰直線が、log(DR-1)縦軸の0点を横切る点における拮抗剤の濃度である。ｐA2は、作用剤にたいする反応を半分だけ減少させる拮抗剤濃度の負の対数である。
オキシトシンは、分娩・哺乳におけるそのホルモン的役割が知られている。オキシトシン作用剤は、母乳分泌の誘発、陣痛を誘発・増大、分娩後の子宮筋弛緩および出血のコントロール、帝王切開後やその他の子宮手術後の子宮収縮、および、治療的流産誘発のために臨床的に有用である。中枢神経系において神経伝達物質として作用するオキシトシンはまた、中枢機能の発現、例えば、母性行動、性行動（ペニスの勃起、脊柱前湾、および、交接行動を含む）、あくび、寛容・依存機構、養育、身づくろい、循環調節、および、体温調節において重要な役割を果たす（アルギオラスとジェッサ(Argiolas and Gessa), Neuroscience and Behavioral Reviews, 15, 217-231, 1991）。オキシトシン拮抗剤は、早すぎる陣痛の遅延または阻止のための、または、他の治療方策を実行するため短期間分娩を遅らせるまたは停止させるための薬剤として治療的有用性を見出している。
＜方法例４＞
タキキニン・レセプター結合アッセイ法
本発明の化合物は、タキキニン代用剤であると考えられている。タキキニンは、共通の、アミド化カルボキシル末端配列を共に分かち持つ一群のペプチドである。P物質は、この族の単離された最初のペプチドである。もっともその精製と一次配列の決定は1970年代の初期まで実行されなかったが、1983年と1984年の間に、いくつかのグループが、二種の新規の、哺乳類タキキニンの単離を報告した。これらは現在、ニューロキニンA（またK物質、ニューロメジンｌ、および、ニューロキニンαとしても知られる）、および、ニューロキニンB（また、ニューロメジンK、ニューロキニンβとも呼ばれる）と名づけられている。これらの発見の総覧についてはジェイ・イー・マッジオ(J.E. Maggio), Peptides, 6(Suppl. 3), 237-243, 1985参照。
タキキニンは、中枢および抹消の両神経系に広く分布している。神経から放出されると、この物質は様々な生物作用を及ぼすが、それらは、多くの場合、標的細胞膜上に発現する特異的レセプターの活性化に依存する。タキキニンはまた、いくつかの非神経性組織によっても生産される。哺乳類タキキニンであるP物質、ニューロキンAおよびニューロキニンBは、それぞれ、NK-1、NK-2およびNK-3と名づけられる、三つの大きなレセプター・サブタイプを通じて作用する。これらのレセプターは各種器官に存在する。
P物質は、特に、片頭痛や関節炎に伴う痛みを含む痛み感覚の神経伝達に関わると考えられている。これらのペプチドはまた、腸炎のような消化器障害や消化器病に関連するとされている。タキキニンはさらに、後述するように、その他多くの疾病に関与しているとされている。
過剰量のタキキニンと関連する臨床異常が数多いことに鑑みて、タキキニン・レセプター拮抗剤を開発したならば、それは、こうした臨床状態をコントロールするのに役立つと思われる。もっとも初期のタキキニン・レセプター拮抗剤はペプチド誘導体であった。試してみると、これら拮抗剤の薬理学的有用性は、代謝的に不安定であるため限られたものであることが判明した。近年の研究報告には、初期のクラスのタキキニン・レセプター拮抗剤よりも一般的に高い経口的バイオアベイラビリティーと代謝的安定性を持つ、新規クラスの非ペプチジルタキキニン・レセプター拮抗剤が記述されている。このような比較的新しい非ペプチジルタキキニン・レセプター拮抗剤の実例を1994年4月6日公開欧州特許第591,040A1号；1994年1月20日公開PCT公報WO94/01402；1994年3月3日公開PCT公報WO94/04494；1993年1月21日公開PCT公報WO93/011609；1994年11月24日公開PCT公報WO94/26735において見ることができる。タキキニン・レセプター拮抗剤を評価するのに有用なアッセイ法は従来技術でよく知られる。例えば、ジェイ・ジューキック等(J. Jukic et al.), Life Sciences 49, 1463-1469, 1991；エヌ・クチャルツィク等(N. Kucharczyk et al.), Journal of Medicinal Chemistry, 36, 1654-1661, 1993；エヌ・ルイシ等(N. Rouissi et al.), Biochemical and Biophysical Research Communications, 176, 894-901, 1991を参照されたい。
＜方法例５＞
NK-1レセプター結合アッセイ法
以前に発表されたプロトコールからの一誘導法を用いて放射性レセプター結合アッセイを実行した（ディー・ジー・ペイヤン等(D.G. Payan et al.), Journal of Immunology, 133, 3260-3265, 1984参照）。このアッセイでは、IM9細胞の分液（10%ウシ胎児血清を添加したRPMI 1604培養液に入れた管当たり1x106個の細胞）を、20 pMの125I-標識P物質と一緒に、増大する濃度の競合剤の存在下に、4℃で45分間インキュベートした。
IM9細胞株は、一般に簡単に入手が可能な、よく特徴が明らかにされた細胞株である。例えば、Annals of the New York Academy of Science, 190, 221-234, 1972；Nature(London), 251, 443-444, 1974；Proceedings of the National Academy of Sciences (USA), 71, 84-88, 1974参照。この細胞は、常法として、50 μL/mLの硫酸ゲンタマイシンおよび10%ウシ胎児血清を添加したRPMI 1640で培養した。
反応は、あらかじめ0.1%ポリエチレニミンに20分漬けておいたフィルターを用いたグラスファイバー・フィルター採集装置によるろ過によって停止させた。標識P物質の特異的結合は、20 nM未標識リガンドの存在下に求めた。
＜方法例６＞
NK-2レセプター結合アッセイ法
ヒトNK-2レセプターで形質転換され、細胞当たり約400,000個のレセプターを発現している、CHO-由来細胞株であるCHO-hNK-2R細胞を、10%ウシ胎児血清を添加した最小必須培養液（アルファ修正）にて75 cm2のフラスコまたはローラー瓶中で培養した。ヒトNK-2レセプターの遺伝子配列はエヌ・ピー・ジェラード等(N.P. Gerard et al.), Journal of Biological Chemistry, 265, 20455-20462, 1990に示されている。
膜の調製のために、30個の、ローラー瓶におけるコンフルエントの培養を、各ローラー瓶を10 mlのカルシウム・マグネシウム無添加のダルベッコリン酸バッファー生食液(PBS)で洗浄し、次いで10 mlの酵素無添加細胞分離液(PBSを基礎とする、Specialty Media, Inc.)を添加して、ばらばらにした。さらに15分後、ばらばらの細胞をプールし、臨床遠心器にて1,000 RPMで10分遠心した。300 mLの50 mM Tris pH 7.4中の細胞ペレットを、Teckmar（登録商標）ホモジェナイザーで10-15分ホモジェナイズし、次いで、Beckman JA-14ローターを用いて12,000 RPM(20,000xg)で30分遠心することによって膜を調製した。このペレットを前述の工程を用いて一度洗浄し、最終ペレットを100-120 mLの50 mM Tris バッファーpH7.4に再懸濁し、4 ml分液を-70℃で保存した。この標本の蛋白濃度は2 mg/mLであった。
レセプター結合アッセイのために、CHO-hNK-2R膜標本の4 mL分液1個を、50 mM Tris, pH7.4、3 mMの塩化マンガン、0.02%のウシ胎児血清 (BSA)、および、4 μg/mLのキモスタチンを含む40 mLの定量バッファーに懸濁させた。サンプル当たり、ホモジェネート(40 μg 蛋白)の200 μL容量を用いた。放射性リガンドは[125I]イオドヒスチジル-ニューロキニンA(New England Nuclear, NEX-252)、2200 Ci/mmolであった。アッセイにおける最終濃度は20 pMであった。非特異的結合は1 μMのエレドイシンを用いて確定した。0.1から1000 nMのエレドイシン濃度を用いて標準濃度反応曲線を得た。
全てのサンプルおよび標準物質は、スクリーニングのためには（単回投与）、10 μLのジメチルスルフォキシド(DMSO)に溶解させて、IC50の決定のためには5 μLのDMSOに溶解させて、培養に加えた。インキュベーションのための添加順序は、190または195 μLの定量バッファー、200 μLのホモジェネート、10または5 μLのサンプルのDMSO液、および、100 μLの放射性リガンドである。サンプルを室温で1時間インキュベートし、次に、0.5%BSAを含む50 mM TrisバッファーpH7.7にあらかじめ2時間漬けておいたフィルターを用いて細胞収集器上でろ過した。このフィルターを、約3 mLの冷却50 mM TrisバッファーpH 7.7で3回洗浄した。次に、このフィルター円板をパンチして、12x75 mmのポリスチレン管の中にしっくりと収めて、ガンマカウンターによりカウントした。
タキキニン・レセプター拮抗剤は、過量のタキキニンの存在によって特徴づけられる様々な臨床状態の治療に価値がある。このような臨床状態としては、例えば、不安、うつ病、精神病、および、分裂病のような中枢神経系障害；例えば、アルツハイマー型老年性痴呆を含む痴呆、アルツハイマー病、エイズ関連痴呆、および、ダウン症候群のような神経変性障害；例えば、多発性硬化症、筋萎縮性側索硬化症のような脱髄疾患や、抹消性神経障害、例えば、糖尿病性・化学療法誘発性神経障害、および、ヘルペス後や他の神経痛のようなその他の神経病理的障害；例えば、成人呼吸促進症候群、気管支肺炎、気管支痙攣、慢性気管支炎、慢性上気道感染、および、喘息のような急性・慢性の気道閉塞性疾患；例えば、腸炎、乾癬、結合組織炎、関節炎、および、関節リューマチのような炎症疾患；例えば骨粗しょう症のような筋骨格系の病気；例えば、湿疹および鼻炎のようなアレルギー；例えば、漆かぶれのような過敏症；例えば、結膜炎、春季結膜炎等のような眼病；例えば、接触性皮膚炎、アトピー性皮膚炎、蕁麻疹、および、その他の湿疹性皮膚炎のような皮膚病；例えば、アルコール依存症のような依存症；例えば、肩・手症候群のような反射性交感性ジストロフィー；気分変調障害；例えば、移植組織にたいする拒絶のような有害免疫反応や、例えば、全身性エリテマトーデスのような免疫強化または低下に関連する障害；例えば、潰瘍性腸炎、クローン病、嘔吐、過敏性腸症候群のような内臓の神経コントロールに関連する消化器障害または疾患；例えば、膀胱排尿筋反射亢進症および尿失禁のような膀胱の機能障害；動脈硬化症；例えば、強皮症、好酸性肝蛭症のような繊維性および膠原病；良性前立腺肥大の過敏性症状；例えば、アンギナ、片頭痛、および、レイノー病のような血管拡張性・血管痙攣性疾患によってもたらされる血流障害；および、前述の病状、特に、片頭痛時の痛みの伝達に原因がある、または、関連する痛み、または、侵害受容が挙げられる。
NK-1拮抗剤は、痛み、特に、例えば、神経障害疼痛のような慢性疼痛、術後疼痛や片頭痛、関節炎関連痛、癌関連痛、慢性腰痛、群発性頭痛、ヘルペス神経痛、幻肢痛、中枢痛、歯痛、神経痛、オピオイド耐性痛、内臓痛、手術痛、骨傷害痛、いきみと出産中の痛み、日焼けを含む火傷による痛み、後産痛、アンギナ痛、および、膀胱炎を含む泌尿生殖器関連痛の治療に有用である。
痛みに加えて、NK-1拮抗剤は、尿失禁；良性前立腺肥大の過敏性症候群；例えば、過敏性腸症候群のような消化器の運動障害；例えば、気管支痙攣、気管支肺炎、喘息、および、成人呼吸促進症候群のような急性・慢性気道閉塞性疾患；例えば、腸炎、潰瘍性腸炎、クローン病、慢性リューマチ、関節炎、神経原性炎症、アレルギー、鼻炎、咳、皮膚炎、蕁麻疹、乾癬、結膜炎、嘔吐、縮瞳のような炎症状態；組織移植拒絶反応；サイトカイン化学療法等による血漿の血管外流出；脊髄外傷；発作；脳発作（虚血症）；アルツハイマー病；パーキンソン病；多発性硬化症；筋萎縮性側索硬化症；分裂病；不安；および、うつ病の治療および予防に特に有用である。
NK-2拮抗剤は、尿失禁；気管支痙攣；喘息；成人呼吸促進症候群；例えば、過敏性腸症候群のような消化器の運動障害；および、痛みの治療に有用である。
上記の適応症の他に、本発明の化合物は、急性、遅延性、または、予期性嘔吐を含む嘔吐、例えば、化学療法、放射線、毒素、妊娠、前庭障害、運動、手術、片頭痛、および、脳圧変動によって誘発される嘔吐の治療に有効である可能性がある。中でも特に、式Iの化合物は、癌の化学療法において常法として使用されるものを含めた抗癌剤（細胞傷害剤）によって誘発される嘔吐の治療に有効である。
このような化学療法剤の実例としては、例えば、ナイトロジェンマスタード、エチレンイミン化合物、スルフォン酸アルキルのようなアルキル化剤、および、例えば、ニトロソユレア、シスプラチンおよびデカルバジンのようなアルキル化作用を持つその他の化合物；例えば、葉酸、プリン、または、ピリミジン拮抗剤のような代謝拮抗物質；および、細胞傷害性抗生物質が挙げられる。
化学療法剤の特定の例については、例えば、ディー・ジェイ・スチュワート(D.J. Stewart)、「悪心と嘔吐−最近の研究・臨床の進歩」（”Nausea and Vomiting: Recent Research and Clinical Advances,”）(J. Kucharczyk et al., eds., 1991), pp. 177-203参照。一般に使用される化学療法剤としては、シスプラチン、デカルバジン(DTIC)、ダクチノマイシン、メクロレタミン（ナイトロジェンマスタード）、ストレプトゾシン、シクロフォスファミド、カルムスチン(BCNU)、ロムスチン(CCNU)、ドクソルビシン、ダウノルビシン、プロカルバジン、マイトマイシン、シタラビン、エトポシド、メトトレキセート、5-フルオロウラシル、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ブレオマイシン、および、クロラムブシルが挙げられる。アール・ジェイ・グラーラ等(R.J. Gralla et al.), Cancer Treatment Reports, 68, 163-172, 1984参照。
式Iの化合物はまた、例えば、癌の治療における放射線療法を含む放射線誘発性嘔吐；および、放射線不快の治療に、また、術後悪心や嘔吐の治療に有用である可能性がある。
本発明の方法に用いられる化合物は、まったく何の処方も無く直接投与することが可能であるが、化合物は、通常、製薬的に受容可能な賦形剤および、少なくとも1個の活性成分を含む医薬組成物の形で投与される。これらの組成物は、経口、経皮、皮下、静脈内、筋肉内、および、鼻腔内を含む様々なルートから投与することが可能である。本発明の方法に用いられる化合物の多くは、注射組成としても、経口組成としても有効である。この組成は、製薬分野においてよく知られたやり方で調製され、少なくとも1個の活性化合物を含む。Remington’s Pharmaceutical Sciences, 第16版、1980参照。
本発明に用いられる組成物の調製においては、活性成分は、通常、賦形剤と混合される、賦形剤によって希釈される、または、カプセル、小袋、台紙、または、その他の容器の形をとる搬送器の内部に包まれる。賦形剤が希釈剤として働く場合、それは、活性成分の溶媒、搬送剤、または、媒体として作用する、固体、半固体、または、液体材料であることが可能である。従って、組成は、錠剤、丸剤、粉末剤、ロゼンジ、小袋、カシェ剤、エリキシル剤、懸濁液、乳化剤、溶液、シロップ、エロゾル（固体として、または、液性媒体中に）、例えば、活性成分を最大10重量％含む軟膏、軟性および硬性ゼラチンカプセル、座剤、滅菌注射液、および、滅菌包装粉末の形態を取ることが可能である。
製剤の調製に当たっては、他の成分と混合する前に、活性成分に適当な粒径を与えるために活性成分を粉砕することが必要である。活性成分が実質的に不溶である場合には、通常、200メッシュ未満の粒径に粉砕される。活性成分が実質的に水溶性である場合には、粒径は、通常、処方において実質的に均一な分布を与えるよう粉砕時に、例えば、約40メッシュに調節される。
適当な賦形剤のいくつかの実例としては、ラクトース、デキストロース、スクロース、ソルビトール、マンニトール、でん粉、アラビアゴム、リン酸カルシウム、アルギン酸塩、トラガカント、ゼラチン、珪酸カルシウム、セルロース微小結晶、ポリビニールピロリドン、セルロース、水、シロップ、および、メチルセルロースが挙げられる。この処方はさらに下記を含むことが可能である。例えば、タルク、ステアリン酸マグネシウム、および、鉱物油のような潤滑剤；湿潤剤；乳化剤および懸濁剤；例えば、メチルおよびプロピルヒドロキシベンゾエートのような防腐剤；甘味剤；および、芳香剤である。本発明の組成は、従来技術で既知の手順を用いることによって、患者に投与後、活性成分の急速な、持続的な、または、遅延的な放出を実現するように処方することが可能である。
組成は、好ましくは単位剤形であって、各剤形が約0.05から約100 mg、より一般的には約1.0から約30 mgの活性成分を含む。「単位剤形」という用語は、ヒト患者および他の哺乳動物にたいする単位用量として好適な、物理的に不連続な単位であって、各単位は、適当な製薬賦形剤と関連しながら、所望の治療効果をもたらすように計算された活性物質の所定量を含んでいる単位を指す。
活性化合物は一般的に、広い投与範囲に渡って有効である。例えば、一日当たりの用量は、通常、体重kg当たり約0.01から約30 mgの範囲に入る。ヒト成人の治療には、単回または分割投与において、一日、体重kg当たり、約0.1から約15 mgの範囲が特に好まれる。しかしながら、実際に投与される化合物の量は、医師によって、治療される病状、選ばれた投与ルート、実際に投与される単数または複数の化合物、個々の患者の年齢、体重と反応性、および、患者症状の重度を含む関連状況に照らして決められるのであるから、前述の投与範囲は如何なる意味でも本発明の範囲を限定することを意図するものではないことが理解されるであろう。前述の範囲の下限をさらに下回る投与レベルで十分以上である場合もあるし、また、さらに高い用量を用いる場合、その用量を、先ず、一日の投与用にいくつかのより小さな用量に分割してもなお、必ず有害な副作用を引き起こす場合もある。
＜処方例１＞
下記の成分を含む硬ゼラチンカプセルを調製する。
Figure 0004494015
前記成分を混合し、340 mg量として硬ゼラチンカプセルに充填した。
＜処方例２＞
下記の成分を用いて錠剤処方を調製する。
Figure 0004494015
これらの成分を混合し、圧縮して各240 mgの錠剤を形成した。
＜処方例３＞
下記の成分を含む乾燥粉末吸入処方を調製する。
Figure 0004494015
活性混合物をラクトースと混合し、その混合物を、乾燥粉末吸入装置に添加する。
＜処方例４＞
それぞれが30 mgの活性成分を含む錠剤を下記のように調製した。
Figure 0004494015
活性成分、でん粉、および、セルロースを、20番メッシュU.S.ふるいを通過させて、十分に混合した。ポリビニールピロリドン液を、得られた粉末と混合し、16番メッシュU.S.ふるいを通過させた。このようにして得られた顆粒を50-60℃で乾燥し、16メッシュU.S.ふるいを通過させた。あらかじめ30番メッシュU.S.ふるいを通過させたナトリウムカルボキシメチルでん粉、ステアリン酸マグネシウム、および、タルクを前記顆粒に加え、それらを混合後、錠剤製造装置にて圧縮して、各120 mg重量の錠剤を得た。
＜処方例５＞
それぞれが40 mgの薬剤を含むカプセルを下記のように調製する。
Figure 0004494015
活性成分、セルロース、でん粉、および、ステアリン酸マグネシウムを混合し、20番メッシュU.S.ふるいを通過させ、150 mgの重量で硬ゼラチンカプセルに充填した。
＜処方例６＞
それぞれが25 mgの活性成分を含む座剤を下記のように調製する。
Figure 0004494015
活性成分は、60番メッシュU.S.ふるいを通過させ、必要最小限の熱を用いてあらかじめ融解させた飽和脂肪酸グリセリドに懸濁させた。次に、この混合物を、指定の2.0 g容量の座剤モールドに注ぎ冷却した。
＜処方例７＞
それぞれが5.0 ml用量当たり50 mgの薬剤を含む懸濁液を下記のように調製する。
Figure 0004494015
薬剤、スクロース、および、キサンタンゴムを混合し、10番メッシュU.S.ふるいを通過させ、あらかじめ調製した、微結晶セルロースとナトリウムカルボキシメチル・セルロースの水溶液と混合した。安息香酸ナトリウム、芳香剤、および、着色剤は、前記水の若干量で希釈し、攪拌しながら加える。次に、必要容量を得るのに十分な水を加える。
＜処方例８＞
それぞれが15 mgの薬剤を含むカプセルを下記のように調製する。
Figure 0004494015
活性成分、セルロース、および、ステアリン酸マグネシウムは混合し、20番メッシュU.S.ふるいを通過させ、425 mg量として硬ゼラチンカプセルに充填した。
＜処方例９＞
静注処方を下記のように調製する。
Figure 0004494015
＜処方例１０＞
局所塗布処方を下記のように調製する。
Figure 0004494015
白色軟性パラフィンは融解するまで過熱する。流動パラフィンと乳化用ワックスを入れ、溶解するまで攪拌する。活性成分を添加し、拡散するまで攪拌を続ける。次にこの混合物を固くなるまで冷却する。
＜処方例１１＞
それぞれ10 mgの活性成分を含む舌下錠またはバッカル錠を下記のように調製することも可能である。
Figure 0004494015
グリセロール、水、クエン酸ナトリウム、ポリビニールアルコール、および、ポリビニールピロリドンは、連続攪拌と、約90℃の温度に維持することによって混ぜ合わせる。前記ポリマーが溶液に溶けてから、得られた溶液を約50-55℃に冷却し、薬剤をゆっくりと添加・混合する。均一混合物を、不活性材料でできた型に注入し、約2-4 mmの厚さを持つ薬剤含有拡散基質を生成する。次に、この拡散基質を裁断して、適当な大きさを持つ個々の錠剤を形成する。
本発明の方法で使用されるもう一つの好ましい処方は経皮搬送デバイス(「パッチ」)を用いる。この経皮パッチは、本発明の化合物の調節量を、連続的または不連続的投与に使用することが可能である。薬剤搬送用経皮パッチの製造法および用法は従来技術でよく知られる。1991年6月11日公開米国特許第5,023,252号参照。この文献をここに引用することにより本明細書に含める。このパッチは、製薬剤の連続的、パルス状、または、需要に応じて搬送するように製造することが可能である。
医薬組成物を、脳に直接的または間接的に導入することが望ましい、または、必要である場合がしばしばある。直接法は、通常、血液脳関門を回避するために、薬剤搬送カテーテルを宿主の脳室系に設置することを含む。生体の特定の解剖領域にたいして生物因子を輸送するために使用されるそのような埋め込み可能な搬送システムが米国特許第5,011,472号に記述されている。この文献を引用することにより本明細書に含める。
一般に好ましいとされる間接法は、通常、親水性薬剤を脂質可溶性薬剤または薬剤前駆物質に変換することによって、組成物に、薬剤潜在性を与えるように処方することを含む。潜在性は、一般に、薬剤の上に存在するヒドロキシ、カルボニル、硫酸、および、一次アミン基をブロックし、それによって薬剤をより脂質に可溶とし、血液脳関門の横断輸送をより容易にすることによって実現される。別法として、親水性薬剤の搬送を、一過性に血液脳関門を開放することが可能な高張液を動脈内投与することによって強化することも可能である。
本発明の方法に用いられる化合物の投与で使用される処方のタイプは、使用される特定の化合物、投与ルートおよび化合物(単数または複数)から望まれる薬物速度プロフィールの型、および、患者の状態に応じて変更してもよい。
前述の説明で本発明を詳細に例示・記述してきたけれども、この例示・説明は実例に基づいて説明するものであって、限定的な性格のものではないと考えなければならない。すなわち、単に例示の実施態様が図示され、記述されていること、および、本発明の精神の中に含まれる変更や修飾は全て保護されることが意図されていることを理解しなければならない。

Claims (72)

  1. 下記の式を有する化合物であって、
    Figure 0004494015
    ここに、
    ｎは０から２までの整数であり、
    ＡはＸＮＨ−またはＲ ５ ＸＮ−であり、
    Ａ’はＸ’ＮＨ−またはＲ ５’ Ｘ’Ｎ−であり、
    Ｒ２は水素またはＣ１−Ｃ６アルキルであり、
    Ｒ３は、下記から成るグループから選ばれた構造であり、
    Figure 0004494015
     Ｒ４は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ９シクロアルケニル、リモネニル、ピネニル、Ｃ１−Ｃ３アルカノイル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたアリール（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、任意に置換されたアリール（ハロＣ１−Ｃ４アルキル）、任意に置換されたアリール（アルコキシＣ１−Ｃ４アルキル）、任意に置換されたアリール（Ｃ２−Ｃ４アルケニル）、任意に置換されたアリール（ハロＣ２−Ｃ４アルケニル）、または、任意に置換されたアリール（Ｃ２−Ｃ４アルキニル）であり、
    Ｘは、Ｃ １ −Ｃ ６ アルキル、Ｃ ３ −Ｃ ８ シクロアルキル、（Ｃ １ −Ｃ ４ アルコキシ）−（Ｃ １ −Ｃ ４ アルキル）、任意に置換されたアリール、任意に置換されたアリール（Ｃ １ −Ｃ ４ アルキル）、任意に置換されたアリール（Ｃ ３ −Ｃ ７ シクロアルキル）、任意に置換されたインダン−１−イル、任意に置換されたインダン−２−イル、任意に置換された１，２，３，４−テトラヒドロナフト−１−イル、任意に置換された１，２，３，４−テトラヒドロナフト−２−イル、複素環Ｙ、Ｙ−（Ｃ １ −Ｃ ４ アルキル）、Ｒ ７ Ｒ ８ Ｎ−、および、Ｒ ７ Ｒ ８ Ｎ−（Ｃ ２ −Ｃ ４ アルキル）から成るグループから選ばれ、
    Ｒ ５ は、ヒドロキシ、Ｃ １ −Ｃ ６ アルキル、Ｃ １ −Ｃ ４ アルコキシカルボニル、および、ベンジルから成るグループから選ばれ、
    Ｒ ５ とＸは付属の窒素原子によって結合して、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、および、ホモピペラジニルから成るグループから選ばれた複素環を形成し、前記複素環は、Ｒ １０ 、Ｒ １２ 、Ｒ ７ Ｒ ８ Ｎ−、またはＲ ７ Ｒ ８ Ｎ−（Ｃ １ −Ｃ ４ アルキル）によって任意に置換されており、
    Ｘ’は、Ｃ １ −Ｃ ６ アルキル、Ｃ ３ −Ｃ ８ シクロアルキル、（Ｃ １ −Ｃ ４ アルコキシ）−（Ｃ １ −Ｃ ４ アルキル）、任意に置換されたアリール、任意に置換されたアリール（Ｃ １ −Ｃ ４ アルキル）、任意に置換されたアリール（Ｃ ３ −Ｃ ７ シクロアルキル）、任意に置換されたインダン−１−イル、任意に置換されたインダン−２−イル、任意に置換された１，２，３，４−テトラヒドロナフト−１−イル、任意に置換された１，２，３，４−テトラヒドロナフト−２−イル、複素環Ｙ’、Ｙ’−（Ｃ １ −Ｃ ４ アルキル）、Ｒ ７’ Ｒ ８’ Ｎ−、および、Ｒ ７’ Ｒ ８’ Ｎ−（Ｃ ２ −Ｃ ４ アルキル）から成るグループから選ばれ、
    Ｒ ５’ は、ヒドロキシ、Ｃ １ −Ｃ ６ アルキル、Ｃ １ −Ｃ ４ アルコキシカルボニル、および、ベンジルから成るグループから選ばれ、
    Ｒ ５’ とＸ’は付属の窒素原子によって結合して、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、および、ホモピペラジニルから成るグループから選ばれた複素環を形成し、前記複素環は、Ｒ １０ 、Ｒ １２’ 、Ｒ ７’ Ｒ ８’ Ｎ−、またはＲ ７’ Ｒ ８’ Ｎ−（Ｃ １ −Ｃ ４ アルキル）によって任意に置換されており、
    複素環Ｙと複素環Ｙ’は、それぞれ独立に、テトラヒドロフリル、モルフォリニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、または、キヌクリジニルから成るグループから選ばれ、また、前記モルフォリニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、または、キヌクリジニルは、任意に、Ｃ １ −Ｃ ４ アルキルまたは任意に置換されたアリール（Ｃ １ −Ｃ ４ アルキル）によってＮ−置換されたものであり、
    Ｒ７は水素またはＣ１−Ｃ６アルキルであり、
    Ｒ８は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、任意に置換されたアリール、または任意に置換されたアリール（Ｃ１−Ｃ４アルキル）であり、または、
    Ｒ７とＲ８は、付属の窒素原子によって結合して、ピロリジニル、ピペリジニル、モルフォリニル、ピペラジニル、および、ホモピペラジニルから成るグループから選ばれた複素環を形成し、ここに、前記ピペラジニルまたはホモピペラジニルは、任意にＲ１２によってＮ−置換されたものであり、
    Ｒ７’は水素またはＣ１−Ｃ６アルキルであり、
    Ｒ８’は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、任意に置換されたアリール、または、任意に置換されたアリール（Ｃ１−Ｃ４アルキル）であり、または、
    Ｒ７’とＲ８’は、付属の窒素原子によって結合して、ピロリジニル、ピペリジニル、モルフォリニル、ピペラジニル、および、ホモピペラジニルから成るグループから選ばれた複素環を形成し、ここに、前記ピペラジニルまたはホモピペラジニルは、任意にＲ１２’によってＮ−置換されたものであり、
    Ｒ１０とＲ１１は、それぞれ独立に、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ５ アルカノイルオキシ、ベンジルオキシ、ベンゾイルオキシ、ジフェニルメトキシ、トリフェニルメトキシ、任意に置換されたアリール、および、任意に置換されたアリール（Ｃ１−Ｃ４アルキル）から成るグループから選ばれ、
    ここに、前記Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣ３−Ｃ８シクロアルキルは、ヒドロキシ、保護されたカルボキシ、カルバモイル、チオベンジル、および、Ｃ１−Ｃ４チオアルキルから成るグループから選ばれた置換基によって任意に単一置換され、かつ、
    ここに、前記ベンジルオキシまたは前記ベンゾイルオキシのベンジルは、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、カルバモイル、アミノ、モノ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノ、ジ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノ、Ｃ１−Ｃ４ アルキルスルフォニルアミノ、および、ニトロから成るグループから独立に選ばれた１個または２個の置換基によって任意に置換され、
    Ｒ１２とＲ１２’は、それぞれ独立に、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシカルボニル、任意に置換されたアリールオキシカルボニル、任意に置換されたアリール（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、および、任意に置換されたアリーロイルから成るグループから選ばれた化合物、
    および、その水和物、溶媒化合物、および、薬学的に許容される酸付加塩である、
    ただし、ここに、ＡがＸＮＨ−であり、整数ｎが０である場合、Ａ’はアニリニル、置換されたアニリニル、ベンジルアミノ、または、置換されたベンジルアミノではない。
  2. 請求項１の化合物であって、ＡがＸＮＨ−であることを特徴とする化合物。
  3. 請求項１の化合物であって、ＡがＲ ５ ＸＮ−であり、ここに、Ｒ５は、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシカルボニル、および、ベンジルから成るグループから選ばれ、Ｘは、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ４アルコキシ）−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、任意に置換されたアリール、任意に置換されたアリール（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、任意に置換されたアリール（Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル）、任意に置換されたインダン−１−イル、任意に置換されたインダン−２−イル、任意に置換された１，２，３，４−テトラヒドロナフト−１−イル、任意に置換された１，２，３，４−テトラヒドロナフト−２−イル、複素環Ｙ、Ｙ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、Ｒ７Ｒ８Ｎ−、および、Ｒ７Ｒ８Ｎ−（Ｃ２−Ｃ４アルキル）から成るグループから選ばれることを特徴とする化合物。
  4. 請求項１の化合物であって、ＡがＲ ５ ＸＮ−であり、ここに、Ｒ５とＸは付属の窒素原子によって結合して、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、および、ホモピペラジニルから成るグループから選ばれた複素環を形成し、
    ここに前記複素環は、Ｒ １０、Ｒ１２、Ｒ７Ｒ８Ｎ−、またはＲ７Ｒ８Ｎ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）によって任意に置換されることを特徴とする化合物。
  5. 請求項４の化合物であって、Ｒ５とＸは付属の窒素原子によって結合して、その４位において、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４アルコキシ）カルボニル、（ヒドロキシ（Ｃ２−Ｃ４ アルキルオキシ））−（Ｃ２−Ｃ４アルキル）、Ｒ７Ｒ８Ｎ−、Ｒ７Ｒ８Ｎ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、ジフェニルメチル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたアリール（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、または、ピペリジン−１−イル（Ｃ１−Ｃ４アルキル）によって任意に置換されたピペリジニルを形成することを特徴とする化合物。
  6. 請求項４の化合物であって、Ｒ５とＸは付属の窒素原子によって結合して、その４位において、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたアリール（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、α−メチルベンジル、Ｎ−（Ｃ１−Ｃ５アルキル）アセタミド−２−イル、Ｎ−（Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル）アセタミド−２−イル、Ｒ７Ｒ８Ｎ−、または、（Ｃ１−Ｃ４アルコキシ）カルボニルによって任意に置換されたピペラジニルを形成することを特徴とする化合物。
  7. 請求項４の化合物であって、Ｒ５とＸは付属の窒素原子によって結合して、その４位において、Ｃ１−Ｃ４アルキル、アリール、または、アリール（Ｃ１−Ｃ４アルキル）によって任意に置換されたホモピペラジニルを形成することを特徴とする化合物。
  8. 請求項１の化合物であって、ＡがＲ ５ ＸＮ−であり、ここに、Ｒ５とＸは付属の窒素原子によって結合して、ピロリジノニル、ピペリジノニル、２−（ピロリジン−１−イルメチル）ピロリジン−１−イル、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イルから成るグループから選ばれた複素環を形成することを特徴とする化合物。
  9. 請求項１の化合物であって、Ａ’がＸ’ＮＨ−であることを特徴とする化合物。
  10. 請求項１の化合物であって、Ａ’がＲ ５’ Ｘ’Ｎ−であり、ここに、Ｒ５’は、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシカルボニル、および、ベンジルから成るグループから選ばれ、Ｘ’は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ４アルコキシ）−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、任意に置換されたアリール、任意に置換されたアリール（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、任意に置換されたアリール（Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル）、任意に置換されたインダン−１−イル、任意に置換されたインダン−２−イル、任意に置換された１，２，３，４−テトラヒドロナフト−１−イル、任意に置換された１，２，３，４−テトラヒドロナフト−２−イル、複素環Ｙ’、Ｙ’−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、Ｒ７’Ｒ８’Ｎ−、および、Ｒ７’Ｒ８’Ｎ−（Ｃ２−Ｃ４アルキル）から成るグループから選ばれることを特徴とする化合物。
  11. 請求項１の化合物であって、Ａ’がＲ ５’ Ｘ’Ｎ−であり、ここに、Ｒ５’とＸ’は付属の窒素原子によって結合して、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、および、ホモピペラジニルから成るグループから選ばれた複素環を形成し、
    ここに前記複素環は、Ｒ１０、Ｒ１２’、Ｒ７’Ｒ８’Ｎ−、またはＲ７’Ｒ８’Ｎ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）によって任意に置換されることを特徴とする化合物。
  12. 請求項１１の化合物であって、Ｒ５’とＸ’は付属の窒素原子によって結合して、その４位において、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４アルコキシ）カルボニル、（ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ４ アルキルオキシ））−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、Ｒ７’Ｒ８’Ｎ−、Ｒ７’Ｒ８’Ｎ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、ジフェニルメチル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたアリール（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、または、ピペリジン−１−イル（Ｃ１−Ｃ４アルキル）によって任意に置換されたピペリジニルを形成することを特徴とする化合物。
  13. 請求項１１の化合物であって、Ｒ５’とＸ’は付属の窒素原子によって結合して、その４位において、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたアリール（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、α−メチルベンジル、Ｎ−（Ｃ１−Ｃ５アルキル）アセタミド−２−イル、Ｎ−（Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル）アセタミド−２−イル、Ｒ７’Ｒ８’Ｎ−、または、（Ｃ１−Ｃ４アルコキシ）カルボニルによって任意に置換されたピペラジニルを形成することを特徴とする化合物。
  14. 請求項１１の化合物であって、Ｒ５’とＸ’は付属の窒素原子によって結合して、その４位において、Ｃ１−Ｃ４アルキル、アリール、または、アリール（Ｃ１−Ｃ４アルキル）によって任意に置換されたホモピペラジニルを形成することを特徴とする化合物。
  15. 請求項１の化合物であって、Ａ’がＲ ５’ Ｘ’Ｎ−であり、ここに、Ｒ５’とＸ’は付属の窒素原子によって結合して、ピロリジノニル、ピペリジノニル、２−（ピロリジン−１−イルメチル）ピロリジン−１−イル、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イルから成るグループから選ばれた複素環を形成することを特徴とする化合物。
  16. 請求項２の化合物であって、Ａ’がＸ’ＮＨ−であり、ここに、Ｘ’は複素環Ｙ’、Ｙ’−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、Ｒ７’Ｒ８’Ｎ−、および、Ｒ７’Ｒ８’Ｎ−（Ｃ２−Ｃ４アルキル）から成るグループから選ばれることを特徴とする化合物。
  17. 請求項１６の化合物であって、ＡがＸＮＨ−であり、ここに、Ｘは任意に置換されたアリール（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、任意に置換されたアリール（Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル）、複素環Ｙ、Ｙ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、Ｒ７Ｒ８Ｎ−、および、Ｒ７Ｒ８Ｎ−（Ｃ２−Ｃ４アルキル）から成るグループから選ばれることを特徴とする化合物。
  18. 請求項２の化合物であって、Ａ’がＲ ５’ Ｘ’Ｎ−であり、ここに、Ｒ５’とＸ’は付属の窒素原子によって結合して、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、および、ホモピペラジニルから成るグループから選ばれた複素環を形成し、
    ここに前記複素環は、Ｒ１０、Ｒ１２’、Ｒ７’Ｒ８’Ｎ−、またはＲ７’Ｒ８’Ｎ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）によって任意に置換されることを特徴とする化合物。
  19. 請求項１８の化合物であって、Ｘが任意に置換されたアリール（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、任意に置換されたアリール（Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル）、複素環Ｙ、Ｙ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、Ｒ７Ｒ８Ｎ−、および、Ｒ７Ｒ８Ｎ−（Ｃ２−Ｃ４アルキル）から成るグループから選ばれることを特徴とする化合物。
  20. Ａ’がＸ’ＮＨ−またはＲ ５’ Ｘ’Ｎ−であり、ｎが１であることを特徴とする、請求項２の化合物。
  21. Ａ’がＸ’ＮＨ−またはＲ ５’ Ｘ’Ｎ−であり、ｎが２であることを特徴とする、請求項２の化合物。
  22. 請求項９の化合物であって、ＡがＸＮＨ−であり、ここに、Ｘは複素環Ｙ、Ｙ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、Ｒ７Ｒ８Ｎ−、および、Ｒ７Ｒ８Ｎ−（Ｃ２−Ｃ４アルキル）から成るグループから選ばれることを特徴とする化合物。
  23. 請求項２２の化合物であって、Ｘ’が任意に置換されたアリール（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、任意に置換されたアリール（Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル）、複素環Ｙ’、Ｙ’−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、Ｒ７’Ｒ８’Ｎ−、および、Ｒ７’Ｒ８’Ｎ−（Ｃ２−Ｃ４アルキル）から成るグループから選ばれることを特徴とする化合物。
  24. 請求項９の化合物であって、ＡがＲ ５ ＸＮ−であり、ここに、Ｒ５とＸは付属の窒素原子によって結合して、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、および、ホモピペラジニルから成るグループから選ばれた複素環を形成し、
    ここに前記複素環は、Ｒ１０、Ｒ１２’、Ｒ７Ｒ８Ｎ−、またはＲ７Ｒ８Ｎ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）によって任意に置換されることを特徴とする化合物。
  25. 請求項２４の化合物であって、Ｘ’が任意に置換されたアリール（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、任意に置換されたアリール（Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル）、複素環Ｙ’、Ｙ’−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、Ｒ７’Ｒ８’Ｎ−、および、Ｒ７’Ｒ８’Ｎ−（Ｃ２−Ｃ４アルキル）から成るグループから選ばれることを特徴とする化合物。
  26. ＡがＸＮＨ−またはＲ ５ ＸＮ−であり、ｎが１であることを特徴とする、請求項９の化合物。
  27. ＡがＸＮＨ−またはＲ ５ ＸＮ−であり、ｎが２であることを特徴とする、請求項９の化合物。
  28. 請求項１の化合物であって、
    ＡがＲ ５ ＸＮ−であり、ここに、Ｒ５とＸは付属の窒素原子によって結合して、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、および、ホモピペラジニルから成るグループから選ばれた複素環を形成し、
    ここに前記複素環は、上に定義されたＲ１０、Ｒ１２、Ｒ７Ｒ８Ｎ−、またはＲ７Ｒ８Ｎ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）によって任意に置換され、かつ
    Ａ’がＲ５’Ｘ’Ｎ−であり、ここに、Ｒ５’とＸ’は付属の窒素原子によって結合して、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、および、ホモピペラジニルから成るグループから選ばれた複素環を形成し、
    ここに前記複素環は、Ｒ１０、Ｒ１２’、Ｒ７’Ｒ８’Ｎ−、またはＲ７’Ｒ８’Ｎ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）によって任意に置換される、
    ことを特徴とする化合物。
  29. ｎが１であることを特徴とする、請求項２８の化合物。
  30. ｎが２であることを特徴とする、請求項２８の化合物。
  31. 請求項１の化合物で、Ｒ４が、任意に置換されたアリール（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、任意に置換されたアリール（Ｃ２−Ｃ４アルケニル）、または、任意に置換されたアリール（Ｃ２−Ｃ４アルキニル）であることを特徴とする化合物。
  32. Ｒ３が下式の構造を持つことを特徴とする、請求項１の化合物。
    Figure 0004494015
  33. Ｒ２が水素であることを特徴とする、請求項１の化合物。
  34. 請求項１の化合物であって、ＡがＲ ５ ＸＮ−であり、ここに、Ｒ５とＸは付属の窒素原子によって結合して、ピロリジニル、ピペリジニル、および、ピペラジニルから成るグループから選ばれた複素環を形成し、ここに前記複素環は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｒ７Ｒ８Ｎ−、Ｒ７Ｒ８Ｎ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、任意に置換されたアリール、または、任意に置換されたアリール（Ｃ１−Ｃ４アルキル）によって任意に置換されることを特徴とする化合物。
  35. 請求項１の化合物であって、ＡがＸＮＨ−であり、Ｘは任意に置換されたアリール（Ｃ１−Ｃ４アルキル）であることを特徴とする化合物。
  36. 請求項３５の化合物であって、
    Ｒ４は、任意に置換されたアリール（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、任意に置換されたアリール（Ｃ２−Ｃ４アルケニル）、または、任意に置換されたアリール（Ｃ２−Ｃ４アルキニル）であり、
    Ｒ３は下記の構造を持ち、
    Figure 0004494015
     Ｒ２は水素であることを特徴とする化合物。
  37. 請求項３６の化合物であって、Ａ’がＸ’ＮＨ−であり、ここに、Ｘ’は、任意に置換されたアリール（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、複素環Ｙ’、Ｙ’−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、Ｒ７’Ｒ８’Ｎ−、または、Ｒ７’Ｒ８’Ｎ−（Ｃ２−Ｃ４アルキル）であることを特徴とする化合物。
  38. 請求項３７の化合物であって、Ｘ’はＲ７’Ｒ８’Ｎ−、または、Ｒ７’Ｒ８’Ｎ−（Ｃ２−Ｃ４アルキル）であることを特徴とする化合物。
  39. 請求項３７の化合物であって、Ｘ’は複素環Ｙ’またはＹ’−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）であり、ここに前記複素環Ｙ’は、ピロリジニル、ピペリジニル、モルフォリニル、ピペラジニル、および、ホモピペラジニルから成るグループから選ばれ、ここに前記複素環は、任意に置換されたアリール（Ｃ１−Ｃ４アルキル）によって任意にＮ−置換されることを特徴とする化合物。
  40. 前記整数ｎが１であることを特徴とする、請求項３７の化合物。
  41. 請求項３７の化合物であって、Ｒ８’は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、および、アリール（Ｃ１−Ｃ４アルキル）から成るグループから選ばれることを特徴とする化合物。
  42. 請求項３７の化合物であって、Ｒ７’とＲ８’は付属の窒素原子によって結合して、ピロリジニル、ピペリジニル、モルフォリニル、ピペラジニル、および、ホモピペラジニルから成るグループから選ばれた複素環を形成し、ここに前記ピペラジニルまたはホモピペラジニルは、４位において、（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、（Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル）、または、アリール（Ｃ１−Ｃ４アルキル）によって任意に置換されることを特徴とする化合物。
  43. Ａ’がＲ ５’ Ｘ’Ｎ−であることを特徴とする、請求項３６の化合物。
  44. 請求項４３の化合物であって、Ｒ５’はアリール（Ｃ１−Ｃ４アルキル）であり、Ｘ’は、任意に置換されたアリール（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、複素環Ｙ’、Ｙ’−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、Ｒ７’Ｒ８’Ｎ−、および、Ｒ７’Ｒ８’Ｎ−（Ｃ２−Ｃ４アルキル）から成るグループから選ばれることを特徴とする化合物。
  45. 請求項４３の化合物であって、Ｒ８’は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、および、アリール（Ｃ１−Ｃ４アルキル）から成るグループから選ばれることを特徴とする化合物。
  46. 請求項４３の化合物であって、Ｒ７’とＲ８’は付属の窒素原子によって結合して、ピロリジニル、ピペリジニル、モルフォリニル、ピペラジニル、および、ホモピペラジニルから成るグループから選ばれた複素環を形成し、ここに前記ピペラジニルまたはホモピペラジニルは、４位において、（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、（Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル）、または、アリール（Ｃ１−Ｃ４アルキル）によって任意に置換されることを特徴とする化合物。
  47. 請求項４３の化合物であって、Ｒ５’とＸ’は付属の窒素原子によって結合して、ピロリジン−１−イル、ピペリジン−１−イル、ピペラジン−１−イル、および、ホモピペラジン−１−イルから成るグループから選ばれた複素環を形成し、ここに前記複素環は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたアリール（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、複素環Ｙ’、Ｙ’−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、Ｒ７’Ｒ８’Ｎ−、Ｒ７’Ｒ８’Ｎ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、または、Ｒ７’Ｒ８’Ｎ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）によって置換されることを特徴とする化合物。
  48. 請求項４３の化合物であって、Ｒ５’とＸ’は付属の窒素原子によって結合して、ピペリジン−１−イル、および、ピペラジン−１−イルから成るグループから選ばれた複素環を形成し、ここに前記複素環は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、任意に置換されたアリール（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、Ｒ７’Ｒ８’Ｎ−、または、Ｒ７’Ｒ８’Ｎ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）によって置換されることを特徴とする化合物。
  49. 請求項４８の化合物であって、Ｒ７’とＲ８’は付属の窒素原子によって結合して、ピロリジニル、ピペリジニル、モルフォリニル、ピペラジニル、および、ホモピペラジニルから成るグループから選ばれた複素環を形成し、ここに前記ピペラジニルまたはホモピペラジニルは、４位において、（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、（Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル）、または、アリール（Ｃ１−Ｃ４アルキル）によって任意に置換されることを特徴とする化合物。
  50. 請求項４３の化合物であって、Ｒ５’とＸ’は付属の窒素原子によって結合してピペラジン−１−イルを形成し、ここに前記ピペラジン−１−イルは（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、（Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル）、または、アリール（Ｃ１−Ｃ４アルキル）によって置換されることを特徴とする化合物。
  51. 前記整数ｎが１であることを特徴とする、請求項４３の化合物。
  52. 前記整数ｎが２であることを特徴とする、請求項４３の化合物。
  53. 下記の式を持つ化合物であって、
    Figure 0004494015
    ここに、
    ｎ’は１から３の整数であり、
    ＡはＸＮＨ−またはＲ ５ ＸＮ−であり、
    Ｒ２は水素またはＣ１−Ｃ６アルキルであり、
    Ｒ３は、下記から成るグループから選ばれる構造であり、
    Figure 0004494015
     Ｒ４は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ９シクロアルケニル、リモネニル、ピネニル、Ｃ１−Ｃ３アルカノイル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたアリール（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、任意に置換されたアリール（ハロＣ１−Ｃ４アルキル）、任意に置換されたアリール（アルコキシＣ１−Ｃ４アルキル）、任意に置換されたアリール（Ｃ２−Ｃ４アルケニル）、任意に置換されたアリール（ハロＣ２−Ｃ４アルケニル）、または、任意に置換されたアリール（Ｃ２−Ｃ４アルキニル）であり、
    Ｘは、Ｃ １ −Ｃ ６ アルキル、Ｃ ３ −Ｃ ８ シクロアルキル、（Ｃ １ −Ｃ ４ アルコキシ）−（Ｃ １ −Ｃ ４ アルキル）、任意に置換されたアリール、任意に置換されたアリール（Ｃ １ −Ｃ ４ アルキル）、任意に置換されたアリール（Ｃ ３ −Ｃ ７ シクロアルキル）、任意に置換されたインダン−１−イル、任意に置換されたインダン−２−イル、任意に置換された１，２，３，４−テトラヒドロナフト−１−イル、任意に置換された１，２，３，４−テトラヒドロナフト−２−イル、複素環Ｙ、Ｙ−（Ｃ １ −Ｃ ４ アルキル）、Ｒ ７ Ｒ ８ Ｎ−、および、Ｒ ７ Ｒ ８ Ｎ−（Ｃ ２ −Ｃ ４ アルキル）から成るグループから選ばれ、
    Ｒ ５ は、ヒドロキシ、Ｃ １ −Ｃ ６ アルキル、Ｃ １ −Ｃ ４ アルコキシカルボニル、および、ベンジルから成るグループから選ばれ、Ｘは、Ｃ １ −Ｃ ６ アルキル、Ｃ ３ −Ｃ ８ シクロアルキル、（Ｃ １ −Ｃ ４ アルコキシ）−（Ｃ １ −Ｃ ４ アルキル）、任意に置換されたアリール、任意に置換されたアリール（Ｃ １ −Ｃ ４ アルキル）、任意に置換されたアリール（Ｃ ３ −Ｃ ７ シクロアルキル）、任意に置換されたインダン−１−イル、任意に置換されたインダン−２−イル、任意に置換された１，２，３，４−テトラヒドロナフト−１−イル、任意に置換された１，２，３，４−テトラヒドロナフト−２−イル、複素環Ｙ、Ｙ−（Ｃ １ −Ｃ ４ アルキル）、Ｒ ７ Ｒ ８ Ｎ−、および、Ｒ ７ Ｒ ８ Ｎ−（Ｃ ２ −Ｃ ４ アルキル）から成るグループから選ばれ、
    Ｒ ５ とＸは付属の窒素原子によって結合して、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、および、ホモピペラジニルから成るグループから選ばれた複素環を形成し、前記複素環は、Ｒ １０ 、Ｒ １２ 、Ｒ ７ Ｒ ８ Ｎ−、またはＲ ７ Ｒ ８ Ｎ−（Ｃ １ −Ｃ ４ アルキル）によって任意に置換されており、
    Ｒ６’は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ４アルコキシ）−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、任意に置換されたアリール（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、Ｙ−が複素環であるＹ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、Ｙ’−が複素環であるＹ’−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、Ｒ７Ｒ８Ｎ−（Ｃ２−Ｃ４アルキル）、および、Ｒ７’Ｒ８’Ｎ−（Ｃ２−Ｃ４アルキル）から成るグループから選ばれ、
    ここに、複素環Ｙと複素環Ｙ’は、それぞれ独立に、テトラヒドロフリル、モルフォリニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、または、キヌクリジニルから成るグループから選ばれ、また、前記モルフォリニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、または、キヌクリジニルは、任意に、Ｃ１−Ｃ４アルキルまたは任意に置換されたアリール（Ｃ１−Ｃ４アルキル）によってＮ−置換されたものであり、
    Ｒ７は水素またはＣ１−Ｃ６アルキルであり、
    Ｒ８は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、任意に置換されたアリール、または、任意に置換されたアリール（Ｃ１−Ｃ４アルキル）であり、または、
    Ｒ７とＲ８は、付属の窒素原子によって結合して、ピロリジニル、ピペリジニル、モルフォリニル、ピペラジニル、および、ホモピペラジニルから成るグループから選ばれた複素環を形成し、ここに、前記ピペラジニルまたはホモピペラジニルは、任意にＲ１２によってＮ−置換されたものであり、
    Ｒ７’は水素またはＣ１−Ｃ６アルキルであり、
    Ｒ８’は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、任意に置換されたアリール、または、任意に置換されたアリール（Ｃ１−Ｃ４アルキル）であり、または、
    Ｒ７’とＲ８’は、付属の窒素原子によって結合して、ピロリジニル、ピペリジニル、モルフォリニル、ピペラジニル、および、ホモピペラジニルから成るグループから選ばれた複素環を形成し、ここに、前記ピペラジニルまたはホモピペラジニルは、任意にＲ１２’によってＮ−置換されたものであり、
    Ｒ１０とＲ１１は、それぞれ独立に、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ５ アルカノイルオキシ、ベンジルオキシ、ベンゾイルオキシ、ジフェニルメトキシ、トリフェニルメトキシ、任意に置換されたアリール、および、任意に置換されたアリール（Ｃ１−Ｃ４アルキル）から成るグループから選ばれ、
    ここに、前記Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣ３−Ｃ８シクロアルキルは、ヒドロキシ、保護されたカルボキシ、カルバモイル、チオベンジル、および、Ｃ１−Ｃ４チオアルキルから成るグループから選ばれた置換基によって任意に単一置換され、かつ、
    ここに、前記ベンジルオキシまたは前記ベンゾイルオキシのベンジルは、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、カルバモイル、アミノ、モノ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノ、ジ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノ、Ｃ１−Ｃ４ アルキルスルフォニルアミノ、および、ニトロから成るグループから独立に選ばれた１個または２個の置換基によって任意に置換され、
    Ｒ１２とＲ１２’は、それぞれ独立に、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシカルボニル、任意に置換されたアリールオキシカルボニル、任意に置換されたアリール（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、および、任意に置換されたアリーロイルから成るグループから選ばれた化合物、
    および、その水和物、溶媒化合物、および、薬学的に許容される酸付加塩。
  54. 請求項５３の化合物であって、ＡがＸＮＨ−であることを特徴とする化合物。
  55. 請求項５３の化合物であって、ＡがＲ ５ ＸＮ−であり、ここに、Ｒ５は、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシカルボニル、および、ベンジルから成るグループから選ばれ、Ｘは、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ４アルコキシ）−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、任意に置換されたアリール、任意に置換されたアリール（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、任意に置換されたアリール（Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル）、任意に置換されたインダン−１−イル、任意に置換されたインダン−２−イル、任意に置換された１，２，３，４−テトラヒドロナフト−１−イル、任意に置換された１，２，３，４−テトラヒドロナフト−２−イル、複素環Ｙ、Ｙ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、Ｒ７Ｒ８Ｎ−、および、Ｒ７Ｒ８Ｎ−（Ｃ２−Ｃ４アルキル）から成るグループから選ばれることを特徴とする化合物。
  56. 請求項５３の化合物であって、ＡがＲ ５ ＸＮ−であり、ここに、Ｒ５とＸは付属の窒素原子によって結合して、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、および、ホモピペラジニルから成るグループから選ばれた複素環を形成し、
    ここに前記複素環は、Ｒ１０、Ｒ１２、Ｒ７Ｒ８Ｎ−、またはＲ７Ｒ８Ｎ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）によって任意に置換されることを特徴とする化合物。
  57. 請求項５６の化合物であって、Ｒ５とＸは付属の窒素原子によって結合して、その４位において、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４アルコキシ）カルボニル、（ヒドロキシ（Ｃ２−Ｃ４アルキロキシ））−（Ｃ２−Ｃ４アルキル）、Ｒ７Ｒ８Ｎ−、Ｒ７Ｒ８Ｎ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、ジフェニルメチル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたアリール（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、または、ピペリジン−１−イル（Ｃ１−Ｃ４アルキル）によって任意に置換されたピペリジニルを形成することを特徴とする化合物。
  58. 請求項５６の化合物であって、Ｒ５とＸは付属の窒素原子によって結合して、その４位において、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたアリール（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、α−メチルベンジル、Ｎ−（Ｃ１−Ｃ５アルキル）アセタミド−２−イル、Ｎ−（Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル）アセタミド−２−イル、Ｒ７Ｒ８Ｎ−、または、（Ｃ１−Ｃ４アルコキシ）カルボニルによって任意に置換されたピペラジニルを形成することを特徴とする化合物。
  59. 請求項５６の化合物であって、Ｒ５とＸは付属の窒素原子によって結合して、その４位において、Ｃ１−Ｃ４アルキル、アリール、または、アリール（Ｃ１−Ｃ４アルキル）によって任意に置換されたホモピペラジニルを形成することを特徴とする化合物。
  60. 請求項５３の化合物であって、ＡがＲ ５ ＸＮ−であり、ここに、Ｒ５とＸは付属の窒素原子によって結合して、ピロリジノニル、ピペリジノニル、２−（ピロリジン−１−イルメチル）ピロリジン−１−イル、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イルから成るグループから選ばれた複素環を形成することを特徴とする化合物。
  61. 請求項５３の化合物で、Ｒ４が、任意に置換されたアリール（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、任意に置換されたアリール（Ｃ２−Ｃ４アルケニル）、または、任意に置換されたアリール（Ｃ２−Ｃ４アルキニル）であることを特徴とする化合物。
  62. Ｒ３が下式の構造を持つことを特徴とする、請求項５３の化合物。
    Figure 0004494015
  63. Ｒ２が水素であることを特徴とする、請求項５３の化合物。
  64. 請求項５３の化合物であって、ＡがＲ ５ ＸＮ−であり、ここに、Ｒ５とＸは付属の窒素原子によって結合して、ピロリジニル、ピペリジニル、および、ピペラジニルから成るグループから選ばれた複素環を形成し、ここに前記複素環は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｒ７Ｒ８Ｎ−、Ｒ７Ｒ８Ｎ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、任意に置換されたアリール、または、任意に置換されたアリール（Ｃ１−Ｃ４アルキル）によって任意に置換されることを特徴とする化合物。
  65. 請求項５３の化合物であって、Ａが式ＸＮＨ−を有する一置換アミノであり、Ｘは任意に置換されたアリール（Ｃ１−Ｃ４アルキル）であることを特徴とする化合物。
  66. 請求項６５の化合物であって、
    Ｒ４は、任意に置換されたアリール（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、任意に置換されたアリール（Ｃ２−Ｃ４アルケニル）、または、任意に置換されたアリール（Ｃ２−Ｃ４アルキニル）であり、
    Ｒ３は下記の構造を持ち、
    Figure 0004494015
     Ｒ２は水素であることを特徴とする化合物。
  67. 前記整数ｎ’が１であることを特徴とする、請求項５３の化合物。
  68. 前記整数ｎ’が２であることを特徴とする、請求項５３の化合物。
  69. 請求項１〜５２のいずれかに記載の化合物、および、薬学的に受容可能な搬送剤、希釈剤または賦形剤を含むことを特徴とする医薬組成物。
  70. 請求項５３〜６９のいずれかに記載の化合物、および、薬学的に受容可能な搬送剤、希釈剤または賦形剤を含むことを特徴とする医薬組成物。
  71. 治療の必要な哺乳類動物においてバソプレッシンV1aレセプターの拮抗作用に応答する病態を治療するための医薬を製造するための、請求項１〜５２のいずれかに記載の化合物の使用。
  72. 治療の必要な哺乳類動物においてバソプレッシンV1aレセプターの拮抗作用に応答する病態を治療するための医薬を製造するための、請求項５３〜６９のいずれかに記載の化合物の使用。
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