HU231206B1 - Triazolobenzazepinek - Google Patents

Triazolobenzazepinek Download PDF

Info

Publication number
HU231206B1
HU231206B1 HU1700521A HUP1700521A HU231206B1 HU 231206 B1 HU231206 B1 HU 231206B1 HU 1700521 A HU1700521 A HU 1700521A HU P1700521 A HUP1700521 A HU P1700521A HU 231206 B1 HU231206 B1 HU 231206B1
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
triazolo
cyclohexyl
dihydro
pyridin
chloro
Prior art date
Application number
HU1700521A
Other languages
English (en)
Inventor
Ferenc dr. Baska
Éva dr. Bozó
Imre dr. Bata
dr. Kordás Krisztina Szondiné
Krisztina Vukics
Original Assignee
Richter Gedeon Nyrt.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Richter Gedeon Nyrt. filed Critical Richter Gedeon Nyrt.
Priority to HU1700521A priority Critical patent/HU231206B1/hu
Priority to TW107144774A priority patent/TWI826406B/zh
Priority to ARP180103643A priority patent/AR113933A1/es
Priority to JOP/2020/0149A priority patent/JOP20200149B1/ar
Priority to US16/954,085 priority patent/US11298363B2/en
Priority to EP18836400.4A priority patent/EP3724192B1/en
Priority to TNP/2020/000083A priority patent/TN2020000083A1/en
Priority to SG11202005299VA priority patent/SG11202005299VA/en
Priority to CA3085562A priority patent/CA3085562A1/en
Priority to JP2020532928A priority patent/JP7428647B2/ja
Priority to MX2020006204A priority patent/MX2020006204A/es
Priority to BR112020011880-0A priority patent/BR112020011880A2/pt
Priority to AU2018385724A priority patent/AU2018385724B2/en
Priority to PCT/IB2018/060077 priority patent/WO2019116324A1/en
Priority to PE2020000640A priority patent/PE20210671A1/es
Priority to EA202091344A priority patent/EA202091344A1/ru
Priority to KR1020207020172A priority patent/KR20200100111A/ko
Priority to CU2020000048A priority patent/CU24630B1/es
Priority to CN201880080932.8A priority patent/CN111479813B/zh
Publication of HUP1700521A2 publication Critical patent/HUP1700521A2/hu
Priority to IL275084A priority patent/IL275084B2/en
Priority to PH12020500548A priority patent/PH12020500548A1/en
Priority to CL2020001564A priority patent/CL2020001564A1/es
Publication of HU231206B1 publication Critical patent/HU231206B1/hu

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4196—1,2,4-Triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D223/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D223/02—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D223/06—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D223/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D223/02—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D223/06—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D223/08—Oxygen atoms
    • C07D223/10—Oxygen atoms attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D223/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D223/14—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D223/16—Benzazepines; Hydrogenated benzazepines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D487/14—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D487/20—Spiro-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D491/20—Spiro-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic System
    • C07F7/02—Silicon compounds
    • C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
    • C07F7/0803—Compounds with Si-C or Si-Si linkages
    • C07F7/081—Compounds with Si-C or Si-Si linkages comprising at least one atom selected from the elements N, O, halogen, S, Se or Te
    • C07F7/0812—Compounds with Si-C or Si-Si linkages comprising at least one atom selected from the elements N, O, halogen, S, Se or Te comprising a heterocyclic ring

Description

A TALÁLMÁNY TERÜLETE
Jelen találmány tárgyát olyan (I) általános képletű 5,6-dihidro-4H-[l,2,4]triazolo[4,3a][l]benzazepin származékok és/vagy ezek sói és/vagy geometriai izomerjei és/vagy sztereoizomerjei és/vagy enantiomerjei és/vagy racemátjai és/vagy diasztereomerjei és/vagy biológiailag aktív metabolitjai és/vagy prodrugjai és/vagy szolvátjai és/vagy hidrátjai és/vagy polimorf módosulatai képezik, amelyek centrálisán és/vagy perifériásán ható Via receptor modulátorok, különösképpen Via receptor antagonisták. A találmány tárgyát képezi a vegyületek előállítására alkalmas eljárás és az előállítási eljárás intermedierei is. A találmány továbbá a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítményekre és V l a receptor működéssel összefüggő betegség vagy állapot kezelésében és/vagy megelőzésében történő alkalmazásra is vonatkozik.
A TALÁLMÁNY HÁTTERE
A vazopresszin (antidiuretikus hormon, ADH, CYIQNCPRG) egy 9 aminosavból álló peptidhormon, amelyet a hipotalamusz paraventrikuláris (PVN), illetve szupraoptikus (SON) magjainak magnocelluláris neuronjai termelnek és szekretálnak közvetlenül a hipofízis hátulsó lebenyébe, amelyben a hormon addig tárolódik, amíg a véráramba nem kerül. A periférián a vazopresszin legfőbb szerepe az erek összehúzódásában, illetve a cukoranyagcsere és a kiválasztás szabályozásában van.
Emiatt a vazopresszin nem megfelelő szekréciójának következtében kialakult állapotok, így a vazopresszin hiánya a szervezet kóros elváltozásaihoz vezethet, ilyen a diabetes insipidus centrális formája, illetve a kórosan alacsony vérnyomás (hipotenzió) is, míg emelkedett vazopresszin szint vagy exogén adagolás esetében az agresszív viselkedés erősödésének különböző formái figyelhetők meg (Ferris et al., BMC Neuroscience 2008, 9:111).
Az oxitocin (OXT, CYIQNCPLG) a vazopresszinnel rokon peptidhormon, attól egy aminosavban különbözik és receptora is rokon a vazopresszin receptorokkal. Az oxitocin receptoron való anyaghatások fajspecifikus különbségeket mutatnak, de maga az oxitocin hormon az emlősökhöz tartozó különböző fajokban azonos. A vazopresszin peptid hasonló módon minden emlősben egyforma (az erszényesek és a disznó kivételével) és a receptorain keresztül kifejtett hatások szintén mutathatnak fajspecifikus különbségeket. Az oxitocin központi idegrendszerben kifejtett szorongásgátló hatása ismert (Neumann ID. J Neuroendocrinal. 2008, 20(6):858-65), ezért a központi idegrendszerben található oxitocin receptor gátlása szorongást válthat ki, ami nem kívánt mellékhatásnak tekinthető.
Három vazopresszin receptort különböztetünk meg, amelyek mindegyike G-fehérje kapcsolt receptor. A Via receptor (VlaR) centrálisán az agykéregben, a hippocampusban és a hipofízisben, továbbá a periférián a májban, az erek simaizomzatában, a tüdőben, a méhben és herékben expresszálódik (Frank et al., Eur J Pharmacol. 2008, 583: 226-42). A Vlb receptorok (VlbR) szintén megtalálhatóak az agykéregben, a hippocampusban és a hipofízisben, továbbá a periférián a hasnyálmirigy és mellékvesék működésének szabályzásában játszanak fontos szerepet. A V2 receptor (V2R) ezzel szemben főként a periférián, a vesékben lokalizálódik, ahol a víz visszavételét fokozza, ezáltal fejti ki a vazopresszin az antidiuretikus hatását (Robben et al., Am J Physiol Renal Physiol. 2007, 292( 1 ):F253-60). Ezáltal a V2 receptoron mutatkozó hatás a vízháztartás szabályzásában bekövetkező változások miatt nem kívánt mellékhatást okozhat.
A Via és a Vlb receptorok másodlagos jelátvivője a foszfatidil-inozitolon keresztül az intracelluláris Ca2+koncentráció változása, míg a V2 receptorok adenilát-cikláz enzimet aktiválnak és a cAMP szintet befolyásolják (Gouzenes et al., J Physiol. 1999, 15;517 (Pt 3):771 -9; Tahara et al., Pflugers Arch. 1999; 437(2):219-26).
A Via receptornak fontos szerepet tulajdonítanak a cirkadián ritmus szabályozásában. A szuprakiazmatikus magban (SCN) a neuronok egyharmada vazopresszint expresszál, valamint a Via receptorok mRNS-e napi ingadozást mutat ebben az agyi régióban, amelynek legmagasabb értékei az éjszakai órákban figyelhetők meg (de Vries and Miller., Prog Brain Res. 1998, 119:3-20). A vazopresszin a viselkedési hatások kiváltásában szexuális dimorfizmust mutat, annak ellenére, hogy a VlaR mRNS-ének eloszlása és mennyisége nem mutat különbséget férfiakban és nőkben (Szót et al., Brain Res Mol Brain Res. 1994; 24(14):1-10). Egereken végzett kísérletekben kimutatták, hogy alvási periódusukat megelőző vízfelvétel növekedését belső órájuk váltotta ki és nem fiziológiai szükségletük (Gizowski et al. Nature 2016, 537(7622):685-8). Az alvászavar egyik jelentős kísérő tünete az autizmusnak (Glickman, Neurosci Biobehav Rév. 2010, 34(5):755-68).
A vazopresszin az agyban neuromodulátorként működik, stresszhelyzetben emelkedett szintjét lehet kimutatni az amygdalában (Ebner et al., Eur J Neurosci. 2002; 15(2):384-8). Az ilyen stresszes élethelyzetekről jól ismert, hogy növelik a depresszió és a szorongás kialakulásának valószínűségét (Kendler et al., Arch Gen Psychiatry. 2003;60(8):789-96; Simon et al., Recent Pat CNS Drug Discov. 2008;3(2):77-93; Egashira et al., J Pharmacol Sci. 2009; 109(l):44-9; Bielsky et al., Neuropsychopharmacology. 2004; 29(3):483-93). A VlaR expressziója nagymértékű az agyban, főként a limbikus rendszer egyes részeiben, például az amygdalában, a laterális septumban és a hippocampusban, amelyek fontos szerepet játszanak a szorongás kialakulásában. VlaR génkiütött hím egerek csökkent szorongást mutattak az emelt keresztpalló, a nyílt aréna és a világos-sötét doboz tesztekben, azonban a nőstényeknél ezeket a különbségeket nem tudták kimutatni (Bielsky et al., Behav Brain Res. 2005;164(l): 132-6).
A hím VlaR génkiütött egerek semmilyen fenotípusos különbséget nem mutattak a motoros képességek kivitelezésében. Normál fény-sötét ciklusú kísérletekben a VlaR KO egerek nem mutattak különbséget a vadtípusú társaikhoz képest, azonban a teljes sötétségben elvégezett kísérletek során a génkiütött egerek napszaki ritmusa jelentősen eltolódott (Egashira et al., Behav Brain Res. 2007; 178( 1):123-7).
A VlaR KO egerek megváltozott működést mutattak a prepulzus gátlás tesztben, amely a skizofrén betegek nagy részénél megfigyelhető szenzorimotoros deficitet modellezi. Egashira és munkatársai a VlaR KO egereknél a szocio-kognitív képességek mérésére alkalmas szociális interakciós tesztben csökkent funkciót mutattak ki mindkét nem esetében, amelyet viszont antagonistával való kezeléskor nem tapasztaltak (Bleickardt et al., Psychopharmacol. 2009, 202:711-18).
A Via receptort kódoló AVPR1A gén variánsai esetében két mikroszatellita polimorfizmus esetében az autizmussal való asszociációt lehetett meghatározni (Kim et al., Molecular Psychiatry 2002; 7:503-7; Yirmiya et al., Molecular Psychiatry 2006, 11:488-94; Yang et al., Psychiatry Res. 2010; 178(1): 199-201; Yang et al., Neurosci Lett. 2010;479(3): 197-200). Genetikai kapcsolatra utal továbbá, hogy az amygdala eltérő aktivációját találták olyan betegeknél, akik két rizikó alléit hordoztak a VlaR génjében.
Ezekről a módosult receptorokról kimutatták, hogy befolyásolni képesek az amygdala aktivációs szintjét az érzelmi arcfelismerés feldolgozása során (Meyer-Lindenberg et al., Molecular Psychiatry 2009, 14:968-75).
Preklinikai adatok is alátámasztják a VlaR antagonisták hatékonyságát autizmusban. Széles körben használt és elfogadott autizmus állatmodell az in utero valproát (VPA) kezelésnek kitett patkányok viselkedésének vizsgálata. A VPA-kezelt állatok csökkent szociális viselkedését a V1 aR antagonista vegyület képes volt visszafordítani a normál szintre. Egy funkcionális mágneses rezonancián alapuló képalkotó vizsgálatban is azt találták, hogy a prenatálisan VPA-val kezelt állatok csökkent agyi perfúziós értékeit a VlaR antagonista képes volt helyreállítani a különböző agyterületeken. Az agykéreg, az inferior colliculus, a hippocampus és a hipotalamusz csökkent funkcióját növelte a VlaR antagonistával történő kezelés, míg a ventrális tegmentum, a striatum és a colliculus superior esetében a fokozott perfúziót normalizálta a VlaR antagonista (Grundschober et al., poster presented at Annual Meeting of American College of Neuropsychopharmacology, 2014, Phoenix, USA). Emiatt kedvező vér-agy gáton átjutást mutató VlaR antagonista vegyületek várhatóan előnyösek.
A VlaR kis molekulás antagonistákkal történő befolyásolása ígéretes stratégiának tekinthető a női nemiszervek működésének különböző kóros állapotai (ilyen például, de nem kizáró jelleggel dysmenorrhea, szexuális diszfunkció), a vérnyomásszabályzásban bekövetkezett hosszan fennálló kóros állapotok (ilyen például, de nem kizáró jelleggel hipertenzió és/vagy krónikus szívelégtelenség), illetve a vazopresszin nem megfelelő szekréciójának következtében kialakult állapotok (ilyen például, de nem kizárói jelleggel diabetes insipidus, veseelégtelenség, nefrotikus szindróma, illetve májcirrózis) kezelésében. További ígéretes stratégiának tekinthető szorongás, depresszió, agresszió, illetve a központi idegrendszer azon elváltozásainak kezelésében, ahol a betegség valamelyik tünete és/vagy tünetegyüttese kapcsolatba hozható utóbbi három betegséggel, illetve komorbiditást mutat velük. Ilyenek például, de nem kizáró jelleggel az autisztikus spektrum zavar (a jól funkcionáló autisták, az Asperger szindrómások, a más módon nem definiált pervazív fejlődési betegségben szenvedők (PDD-NOS), valamint az autizmus spektrum zavar (ÁSD) és különböző szindrómás formái: fragilis X szindróma, Prader-Willi szindróma, Rett szindróma, tuberous sclerosis), a kényszerbetegség (obszcesszív-kompulzív betegség, OCD), a Down-kór különböző formái és aposzttratumás stressz zavar (PTSD). A VlaRantagonisták az agresszív viselkedési zavarok és/vagy az irritabilitás (ilyenek például, de nem kizáró jelleggel az ASD-s betegek, a Huntington-kórban (HD) vagy a skizofrénia különböző formáiban szenvedők), a viselkedési hiperaktivitás zavarai (ilyen például, de nem kizáró jelleggel a figyelemhiányos hiperaktivitás-zavar (ADHD)), kognitív zavarok (ilyenek például, de nem kizáró jelleggel a dementia, az enyhe kognitív zavarok (MCI), a skizofréniához köthető kognitív zavar (CIAS), valamint az Alzheimer-kór), valamint egyéb neuropszichiátriai betegségek (ilyen például, de nem kizáró jelleggel a skizofrénia és társult betegségei) kezelésére is alkalmasak.
Számos szabadalmi bejelentés foglalkozik Via receptor antagonistákkal, így például az Otsuka benzoheterociklusos származékokat (WO 95/034540 Al, WO 2009/001968 Al, WO 2011/052519 Al), az Astellas Pharma (Yamanouchi) kondenzált benzodiazepin és triazol származékokat (WO 95/03305 Al, WO 01/87855 Al, WO 02/44179 Al), az AbbVie oxindol származékokat (WO 2006/072458 A2, WO 2006/100082 A2), a Bayer Pharma arilvagy heteroariltriazol származékokat (WO 2017/191102 Al, WO 2017/191107 Al, WO 2017/191114 Al) írt le. Via receptor antagonista vegyületként írtak le különböző benzoazulén alapvázat tartalmazó származékokat (WO 2005/068466 Al, WO 2006/021213 A2, WO 2006/021882 Al, WO 2011/114109 Al, WO 2011/128265 Al, WO 2011/141396 Al, WO 2014/127350 Al), spiro-indolinon és indolil-karbonil származékokat is (WO 97/15556 Al, WO 2007/009906 Al, WO 2007/014851 A2).
Az első klinikai fejlesztések perifériás targetként kezelték a Via receptort, a vegyületek fejlesztésénél ezért előny volt a rossz agyi penetráció. Ilyen volt a Sanofi indolin alapvázas anyaga, a relcovaptan (SR-49059, WO 93/03013 Al), amelynek fejlesztése Fázis 2 klinikai vizsgálatig jutott. A vizsgált indikációk között szerepelt a koraszülés, a menstruáció során észlelt kismedencei fájdalom, azaz a dysmenorrhea (Brouard et al., Br J Obstetr Gynaecol 2000, 107:614-9), a szívelégtelenség, a hipertenzió, valamint a koronária spazmus, de daganatellens szerként is kipróbálták kissejtes tüdőkarcinómában, mígnem 2003-ban az utolsó klinikai vizsgálatot is leállították (Serradeil-Le Gal et al., Prog Brain Res. 2002, 139:197-210.; Adislnsight: Relcovaptan - Latest Information Update: 03 Oct 2006 http://adisinsight.springer.com/drugs/800004942). A relcovaptan már 1993-ban megjelent klinikai vizsgálatokban és azóta is a leggyakrabban használt in vitro eszköznek bizonyul a VlaR kutatásban (Tahara et al., Br J Pharmacol 2000, 129:131-9).
A Pfizer preklinikai fejlesztésben levő PF 00738245 jelű triazol származékot (WO 2005/063754 Al) és a PF-184563 jelű triazolobenzodiazepin alapvázas vegyületet (WO
2004/074291 Al) szintén dysmenorrhea kezelésére vizsgálták, a mérési adatok alapján hatékony VlaR antagonisták (Russell et al. Eur. J. Pharmacol.,2011, 670(2):347-355-, Johnson et al., Bioorg Med Chem Lett 2011, 21:5684—7), de fejlesztésüket leállították.
A központi idegrendszeri hatások vizsgálatának előtérbe kerülésével lehetséges terápiás területként megjelent a depresszió és a szorongás kezelése is. A Johnson & Johnson spirobenzazepin alapvázas JNJ-17308616 jelű vegyülete volt az egyik első központi idegrendszeri hatású VlaR antagonista vegyület (Bleickardt et al., Psychopharmacol. 2009, 202:711-18; WO 02/02531 Al), amely hatékonyságot mutatott több különböző, a szorongás kutatásában használt állatmodellben: szignifikánsan csökkentette a szorongásos viselkedést az emelt keresztpalló tesztben, a golyótemetés tesztben, illetve a kispatkányok szeparáció kiváltotta ultrahangos vokalizációját mérve. Ugyan hatásosnak bizonyult az emelt Olabirintus és a kondicionált nyalási válasz befolyásolásában, a rágcsálókban mérhető rossz metabolikus stabilitás miatt a hatékonysága nem volt jó, mivel csak magas dózisokban hatott és így nehezen volt vizsgálható.
Az Azevan az SRX246 és az SRX251 jelű (más néven AP1246, illetve API251) VlaR antagonista azetitidon-származéka (WO 03/031407 A2) is eljutott a klinikai vizsgálati fázishoz. Az SRX246 klinikai vizsgálatai jelenleg is folynak agresszió, irritabilitás és dühkitörések kezelésére Huntington-kórban és poszttraumás stressz zavarban, továbbá a szorongás és a félelem humán viselkedési modelljeiben is (Adislnsight: SRX 246 - Latest Information Update: 16 Feb 2017 http://adisinsight.SDringer.com/drugs/800023656). Az SRX251 jelű vegyülettel dysmenorrhea kezelésére folytattak klinikai vizsgálatot, azonban mindkét Fázis 1 vizsgálatot leállították 2016-ban, preklinikai fejlesztésben pedig, hasonlóan az SRX246-hoz, szintén agresszió kezelésére vizsgálták (Adislnsight: SRX 251 - Latest Information Update: 04 Nov 2017 http://adisinsight.springer.com/drugs/800025J 17). SRX246 és SRX-251 aktívak a humán Via receptoron és patkányban, a kötési tesztben mért hatékony koncentrációk kb. 100-szorosában mindkét anyag kimutatható volt az agyban (Guillon et aL, Bioorg Med Chem 2007, 15:2054—80; Fabio et al., J Pharmaceutical Sci 2013, 102(6):2033-43).
A Vantia pirazolobenzodiazepin alapvázas VlaR antagonista anyaga, a VA 111913 (WO 2010/097576 Al; Adislnsight: VA 111913 - Latest Information Update: 25 Aug 2015 http://adisinsight.springer.com/drugs/800028777) Fázis 2 klinikai vizsgálatban tesztelték dysmenorrhea kezelésére, azonban fejlesztéséről 2015 óta nincs információ.
Az Otsuka VlaR antagonistáját, az OPC 21268 jelű kinolinon származékot (EP0382185A2; Adislnsight: OPC 21268 - Latest Information Update: 06 Oct 2006 http://adisinsight.springer.com/drugs/800000284) preklinikai fázisban gyomornyálkahártya károsodás indikációban, míg Fázis 2 klinikai vizsgálatokban szívelégtelenség és hipertenzió kezelésében tesztelték, de fejlesztéséről 2015 óta nincs információ (Yamamura et al., Science 1991, 252:572; Serradeil-Le Gal et al., J Clin Invest 1993, 92(1):224).
Postmortem humán mintákban az agytörzs vizsgálata során a Via receptoroknak az oxitocin receptoroktól való szelektív lokalizációját tudták kimutatni a nucleus prepositusban, amelynek a tekintet irányultságának a stabilizálásában van szerepe (Freeman et al., Soc Neurosci. 2017; 12(2):113-123). A humán szociális viselkedéshez szükséges egyik alapvető képesség a biológiailag releváns információt hordozó mozgás felismerése és tekintettel való követése (Klin et al., Nature 2009, 459:257-63, Simion et al., PNAS 2008; 105(2):809-13). A legaktívabb VlaR kutatást végző Hoffmann-La Roche Fázis 1 klinikai vizsgálatig jutott RO5028442 jelű indol származékával (RG-7713; WO 2007/006688 Al), ahol embereken végzett vizsgálat során a tekintet orientációjának pozitív befolyásolását tudták kimutatni (Umbricht et al., Neuropsychopharmacology. 2017; 42(9): 1914-1923; Adislnsight: RG 7713 - Latest Information Update: 05 Nov 2015 http://adisinsight.springer.com/drugs/800043668). A triazolobenzodiazepin alapvázas balovaptan (RG-7314, RO5285119; WO 2010/060836 Al; Adislnsight: RG 7314 - Latest Information Update: 10 Sep 2017 http://adisinsight.springer.com/drugs/800035102) Fázis 2 klinikai vizsgálatai autizmus kezelésére jelenleg is folynak.
A számos VlaR antagonista hatású vegyület és klinikai vizsgálat ellenére változatlanul fennáll az igény olyan VlaR antagonista kifejlesztésére, amely alkalmas a női nemiszervek működésének különböző kóros állapotai, a vérnyomásszabályzásban bekövetkezett hosszan fennálló kóros állapotok, a vazopresszin nem megfelelő szekréciójának következtében kialakult állapotok, a szorongás, a depresszió, az agresszió, a központi idegrendszer szorongással, depresszióval vagy agresszióval kapcsolatba hozható vagy azzal komorbiditást mutató elváltozásai (autisztikus spektrum zavar, kényszerbetegség, Down-kór különböző formái, poszttratumás stressz zavar), agresszív viselkedési zavarok és/vagy az irritabilitás, a viselkedési hiperaktivitás zavarai, kognitív zavarok vagy egyéb neuropszichiátriai betegségek kezelésére és/vagy megelőzésére.
A TALÁLMÁNY ÖSSZEFOGLALÁSA
Célul tűztük ki új szerkezetű, gyógyszerszerű Via receptor antagonisták szintézisét, amelyek fizikai-kémiai (például kinetikai vagy termodinamikai oldhatóság, ionizáció, lipofilitás vagy permeabilitás) vagy gyógyszerészeti jellemzői (például metabolikus stabilitás, CYP-450 enzimgátlás) biztosítják a kedvező biohasznosulást, ADME-t (abszorpció, disztribúció, metabolizmus, exkréció), membránon keresztüli áthatolóképességet vagy vér-agy gáton történő átjutást.
Meglepő módon sikerült olyan új, (I) általános képletü 5,6-dihidro-4H-[l,2,4]triazolo[4,3a][l]benzazepin származékokat előállítanunk, amelyek Via receptor antagonista aktivitási profilt mutatnak.
Jelen találmány tárgyát képezik az (I) általános képletü vegyületek
ahol
A gyűrű jelentése cikloalkil vagy heterociklil csoport;
Y jelentése kötés, -CH2-, -NH-, -O- vagy -C(O)- ha B gyűrű jelen van; vagy -N(Ci-4alkil)2, CF3, C(O)OCi-4alkil vagy halogén ha B gyűrű nincs jelen;
B gyűrű jelentése adott esetben szubsztituált aril, heterociklil vagy heteroaril csoport;
vagy B-Y-A- együttes jelentése 3//-spiro[2-benzofurán-l,4’-piperidin-l’-il]; vagy o
csoport; vagy
csoport; vagy
csoport;
R1 jelentése hidrogén, halogén, Ci.4alkil, C|.4alkoxi, CF3 vagy CN;
R2 és R3 együttes jelentése oxo-csoport vagy -O-(CH2)m-O-; vagy amikor R2 és R3 közül az egyik hidrogén vagy C । oalkil csoport a másik jelentése NR4R5 vagy OR6;
R4 és R5 jelentése egymástól függetlenül hidrogén; C(O)R7; Oalkil, amely adott esetben OH, adott esetben szubsztituált aril vagy NR8R9 csoporttal szubsztituált; Cyl vagy S(O2)R10 csoport; vagy R4 és R5 a N-nel együtt, amelyhez kapcsolódnak egy heterociklust alkot;
R6 jelentése hidrogén; Ci-4alkil, amely adott esetben OH, halogén, Cy2 vagy NRUR12 csoporttal szubsztituált; C(O)R13 vagy Si(CH3)2-/-butil csoport;
R7 jelentése Ci-4alkil, amely adott esetben OH, CN, Cy3 vagy NRUR12 csoporttal szubsztituált; Oalkoxi, C2-4alkenil, Cy3 vagy N(Ci-4alkil)2 csoport;
R8és R9jelentése egymástól függetlenül hidrogén vagy Ci-4alkil csoport;
R10 jelentése Ci-4alkil, OH vagy NRI4R*5 csoport;
R és R12 jelentése egymástól függetlenül hidrogén, C i-4alkil csoport vagy R11 és R12 a N-nel együtt, amihez kapcsolódnak egy adott esetben szubsztituált heterociklust alkot;
R13 jelentése Oalkil vagy NRI6R17 csoport;
Rl4és R15 jelentése egymástól függetlenül hidrogén vagy Ci-4alkil csoport;
R,6és R17 jelentése egymástól függetlenül hidrogén, Ci-4alkil, adott esetben szubsztituált aril csoport vagy R16 és R17 a N-nel együtt, amihez kapcsolódnak egy heterociklust alkot;
Cy1 jelentése adott esetben szubsztituált cikloalkil, heterociklil vagy heteroaril csoport;
Cy2 jelentése adott esetben szubsztituált aril vagy cikloalkil csoport;
Cy3 jelentése aril, cikloalkil, heterociklil vagy heteroaril csoport;
X jelentése C i-4alkil, aril vagy heteroaril csoport;
Z jelentése Oalkil csoport;
m jelentése 2, 3, 4 vagy 5 és/vagy ezek sói és/vagy geometriai izomerjei és/vagy sztereoizomerjei és/vagy enantiomerjei és/vagy racemátjai és/vagy diasztereomerjei és/vagy biológiailag aktív metabolitjai és/vagy prodrugjai és/vagy szolvátjai és/vagy hidrátjai és/vagy polimorf módosulatai.
A találmány tárgyát képezik az (I) általános képletű vegyületet és/vagy sóját és/vagy geometriai izomerjét és/vagy sztereoizomerjét és/vagy enantiomerjét és/vagy racemátját és/vagy diasztereomerjét és/vagy és/vagy prodrugját és/vagy szolvátját és/vagy hidrátját és/vagy polimorf módosulatát, mint aktív hatóanyagot tartalmazó gyógyászati készítmények is.
Továbbá, jelen találmány az (I) általános képletű vegyület és/vagy sója és/vagy geometriai izomerje és/vagy sztereoizomerje és/vagy enantiomerje és/vagy racemátja és/vagy diasztereomerje és/vagy prodrugja és/vagy szolvátja és/vagy hidrátja és/vagy polimorf módosulata előállítására, az előállítási eljárás intermedierjeire, és a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények kémiai és gyógyszerészeti előállítására is vonatkozik.
A találmány a vegyületekkel történő kezelési eljárásra is vonatkozik, amely önmagában az (I) általános képletű vegyület és/vagy sója és/vagy geometriai izomerje és/vagy sztereoizomerje és/vagy enantiomerje és/vagy racemátja és/vagy diasztereomerje és/vagy prodrugja és/vagy szolvátja és/vagy hidrátja és/vagy polimorf módosulata avagy ezek készítményben történő terápiásán hatásos mennyiségének beadását jelenti a kezelendő olyan centrális és/vagy perifériás betegségben szenvedő emlősnek - az embert is beleértve - ahol a Via receptor modulációja, előnyösen antagonizálása terápiás előnyökkel járhat.
A találmány tárgyát képezi önmagában az (1) általános képletű vegyület és/vagy sójának és/vagy geometriai izomerjének és/vagy sztereoizomeijének és/vagy enantiomerjének és/vagy racemátjának és/vagy diasztereomerjének és/vagy prodrugjának és/vagy szolvátjának és/vagy hidrátjának és/vagy polimorf módosulatának alkalmazása Via receptor működéssel összefüggő betegség vagy állapot kezelésére és/vagy megelőzésére alkalmas gyógyszer előállítására is.
A TALÁLMÁNY RÉSZLETES ISMERTETÉSE
Jelen találmány tárgyát Via receptor modulátorok, különösképpen Via receptor antagonisták képezik. A találmány egy további célja szelektív Via receptor gátló vegyületek biztosítása, mivel a szelektivitás várhatóan kevésbé okoz nemkívánatos mellékhatásokat. A találmány további aspektusa kedvező fizikai-kémiai tulajdonságokkal rendelkező vegyületek biztosítása, mivel kedvező fizikai-kémiai tulajdonságok várhatóan a vegyületek kedvező biohasznosulását, ADME-ját (abszorpció, disztribúció, metabolizmus, exkréció), membránon keresztüli áthatolóképességét vagy vér-agy gáton történő átjutását eredményezi.
Jelen találmány (I) általános képletű vegyületei tehát olyan Via receptor antagonisták, amelyek centrálisán és/vagy perifériásán ható gyógyászati szerek a női nemiszervek működésének különböző kóros állapotaiban, a vérnyomásszabályzásban bekövetkezett hosszan fennálló kóros állapotokban, a vazopresszin nem megfelelő szekréciójának következtében kialakult állapotokban, a szorongásban, a depresszióban, az agresszióban, a központi idegrendszer szorongással, depresszióval vagy agresszióval kapcsolatba hozható vagy azzal komorbiditást mutató elváltozásaiban (autisztikus spektrum zavar, kényszerbetegség, Down-kór különböző formái, poszttratumás stressz zavar), agresszív viselkedési zavarokban és/vagy az irritabilitásban, a viselkedési hiperaktivitás zavaraiban, kognitív zavarokban vagy egyéb neuropszichiátriai betegségekben.
Jelen találmány tárgyát képezik az (I) általános képletű vegyületek ahol
A gyűrű jelentése cikloalkil vagy heterociklil csoport;
Y jelentése kötés, -CH2-, -NH-, -O- vagy -C(O)- ha B gyűrű jelen van; vagy -N(Ci-4alkil)2, CF3, C(O)OCi-4alkil vagy halogén ha B gyűrű nincs jelen;
B gyűrű jelentése adott esetben szubsztituált aril, heterociklil vagy heteroaril csoport;
vagy B-Y-A- együttes jelentése 3//-spiro[2-benzofurán-l,4’-piperidin-l’-il]; vagy
Z—N Z—N \ csoport; vagy csoport; vagy \/\ csoport;
R1 jelentése hidrogén, halogén, Ci-4alkil, Ci-4alkoxi, CF3 vagy CN;
R2 és R3 együttes jelentése oxo-csoport vagy -O-(CH2)m-O-; vagy amikor R2 és R3 közül az egyik hidrogén vagy Ci.4alkil csoport a másik jelentése NR4R5vagy OR6;
R4 és R5 jelentése egymástól Függetlenül hidrogén; C(O)R7; Ci-4alkil, amely adott esetben OH, adott esetben szubsztituált aril vagy NR8R9 csoporttal szubsztituált; Cy1 vagy S(O2)R10 csoport; vagy R4 és R5 a N-nel együtt, amelyhez kapcsolódnak egy heterociklust alkot;
R6 jelentése hidrogén; Ci-4alkil, amely adott esetben OH, halogén, Cy2 vagy NRnR12 csoporttal szubsztituált; C(O)R13 vagy Si(CH3)2-/-butil csoport;
R7 jelentése Ci-4alkil, amely adott esetben OH, CN, Cy3 vagy NRUR12 csoporttal szubsztituált; Ci-4alkoxi, C2-4alkenil, Cy3 vagy N(Ci-4alkil)2 csoport;
R8és R9 jelentése egymástól függetlenül hidrogén vagy Ci-4alkil csoport;
R10 jelentése Ci-4alkil, OH vagy NRI4R15 csoport;
R11 és R12 jelentése egymástól függetlenül hidrogén, C|.4alkil csoport vagy R11 és R12 a N-nel együtt, amihez kapcsolódnak egy adott esetben szubsztituált heterociklust alkot;
R13 jelentése Ci-4alkil vagy NR16R17 csoport;
Rl4és R15 jelentése egymástól függetlenül hidrogén vagy C i-4alkil csoport;
Rl6és R17 jelentése egymástól függetlenül hidrogén, Ci-4alkil, adott esetben szubsztituált aril csoport vagy R16 és R17 a N-nel együtt, amihez kapcsolódnak egy heterociklust alkot;
Cy1 jelentése adott esetben szubsztituált cikloalkil, heterociklil vagy heteroaril csoport;
Cy2 jelentése adott esetben szubsztituált aril vagy cikloalkil csoport;
Cy3 jelentése aril, cikloalkil, heterociklil vagy heteroaril csoport;
X jelentése Ci-4alkil, aril vagy heteroaril csoport;
Z jelentése Ci-4alkil csoport;
m jelentése 2, 3, 4 vagy 5 és/vagy ezek sói és/vagy geometriai izomerjei és/vagy sztereoizomerjei és/vagy enantiomerjei és/vagy racemátjai és/vagy diasztereomerjei és/vagy biológiailag aktív metabolitjai és/vagy prodrugjai és/vagy szolvátjai és/vagy hidrátjai és/vagy polimorf módosulatai.
A jelen leírásban használt általános kifejezések meghatározása függetlenül attól, hogy a szóban forgó kifejezések önmagukban vagy más csoportokkal kombinálva jelennek meg az alábbiakban kerül bemutatásra.
A „cikloalkil csoport” jelentése önmagában vagy más csoportokkal kombinálva 3-8 tagú, előnyösen 3-6 tagú, telített vagy telítetlen, előnyösen telített karbociklusos csoportot jelent. Ilyen például ciklopropil-, ciklobutil-, ciklopentil- vagy ciklohexil-csoport. Az A gyűrű jelentésében a „cikloalkil csoport” előnyösen 4-6 tagú, telített vagy telítetlen, előnyösen telített karbociklusos csoportot jelent. Ilyenek például a ciklobutil, ciklopentil vagy ciklohexil csoport, előnyösebben a ciklobutil vagy ciklohexil csoport. Különösen előnyös a ciklohexil csoport.
Az „aril csoport” jelentése önmagában vagy más csoportokkal kombinálva egy 6-14 tagú, előnyösen 6-10 tagú aromás karbociklusos csoportot és legalább egy aromás gyűrűt vagy több, de legalább egy aromás gyűrűt is tartalmazó kondenzált gyűrűrendszert jelent. Ilyen például, de nem kizáró jelleggel a fenil-, benzil-, naftil-, bifenil-, antril-, azulenil- vagy indanil-csoport. Különösen előnyös a fenil-csoport.
A „heterociklil csoport” jelentése önmagában vagy más csoportokkal kombinálva 3-8 tagú, előnyösen 4-7 tagú, telített vagy telítetlen, előnyösen telített, 1, 2 vagy 3 az O, S vagy N közül választott heteroatomot tartalmazó monociklusos, biciklusos, kondenzált és/vagy áthidalt gyűrű. Ilyen például, de nem kizáró jelleggel oxirán, oxetán, tetrahidrofurán, tetrahidropirán, piperidin, pirrolidin, morfolin, piperazin, 1,3-oxazolidin, 1,3-tiazolidin, tiomorfolin-1,1 -oxid, azepán, l-azabiciklo[2.2.2]oktán és hasonlóak. Előnyösen pirrolidinil, piperidinil, piperazinil vagy l-azabiciklo[2.2.2]okt-3-iL Még előnyösebben piperidinil vagy piperazinil.
Amennyiben az A gyűrű jelentése heterociklil csoport, akkor a heterociklil jelentése előnyösen 1 vagy 2 N tartalmazó 4-7 tagú telített heterociklil csoport, ahol az A gyűrű egy gyűrű nitrogénen keresztül az Y-hoz vagy az 5,6-dihidro-4H-[l,2,4]triazolo[4,3a][l]benzazepin alapváz triazol gyűrűjéhez kapcsolódik. Ilyen például, de nem kizáró jelleggel azetidinil, 1,3- diazetidinil, pirrolidinil, pirazolidinil, imidazolidinil, piperidinil, piperazinil, azepanil, 1,3- vagy 1,4-diazepanil csoportok. Előnyösen azetidinil, piperidinil vagy piperazinil. Különösen előnyös a piperidinil.
Amennyiben ,,R4 és R5 a N-nel együtt, amelyhez kapcsolódnak egy heterociklus alkot”, a heterociklus jelentése előnyösen 1, 2 vagy 3 az O, S vagy N közül választott heteroatomot tartalmazó 4-7 tagú telített gyűrű, még előnyösebben pirrolidin, 1,3-oxazolidin, 1,3-tiazolidin, piperazin vagy tiomorfolin-l,l-oxid.
Cy1 jelentésében a heterociklus előnyösen 1 O-t tartalmazó gyűrű, még előnyösebben oxetán vagy tetrahidropirán.
Amennyiben „R11 és R12 , vagy ,,R16 és R17 a N-nel együtt, amihez kapcsolódnak egy adott esetben szubsztituált heterociklust alkot”, a heterociklus jelentése előnyösen morfolin4-il, 4-metil-piperazin-l-il, pirrolidinil, piperidinil, piperazinil, 1,3-oxazolidin, 1,3-tiazolidin vagy tiomorfolin-l,l-oxid csoportból választott.
A „heteroaril csoport” jelentése önmagában vagy más csoportokkal kombinálva egy ciklusos aromás csoport, amely egy önálló 5-6 tagú, 1, 2 vagy 3 heteroatomot tartalmazó gyűrűt tartalmaz, amely csoportban legalább egy heterociklusos gyűrű aromás. Az „önálló 6tagú mono-heteroaril csoport” jelentése egy monociklusos aromás csoport, amely egy önálló 6 tagú, 1, 2 vagy 3 az O, S vagy N közül választott heteroatomot tartalmazó gyűrű. Előnyös önálló 6-tagú mono-heteroaril csoport 1 vagy 2 N-t tartalmaz. Ilyen például, de nem kizáró jelleggel piridinil, pirimidinil, pirazinil, piridazinil, tiazinil, oxazinil és hasonlóak. Előnyös 6tagú gyűrű a piridinil, még előnyösebb a piridin-2-il és piridin-3-il. Különösen előnyös a piridin-2-il. Az „5-tagú mono-heteroaril csoport” jelentése egy monociklusos aromás csoport, amely egy önálló 5 tagú, 1,2 vagy 3 az O, S vagy N közül választott heteroatomot tartalmazó gyűrű. Előnyös önálló 5-tagú mono-heteroaril csoport 2 N-t és I O-t, 2 N-t és 1 S-t, 2 N-t, 1 N-t vagy 1 S-t vagy 1 N-t és 1 O-t tartalmaz. Ilyen például, de nem kizáró jelleggel tiofenil, furanil, pirrolil, imidazolil, tiazolil, izoxazolil, izotiazolil, oxadiazolil, tiadiazolil, 1Hpirazolil, triazolil és hasonlóak. Előnyös 5-tagú gyűrű az izoxazol-3-il és l,3,4-oxadiazol-5il. Cy1 jelentésében a heteroaril előnyösen 1 vagy 2 N-t tartalmazó önálló 6-tagú monoheteroaril csoport, még előnyösebben piridin, pirimidin vagy pirazin.
Amennyiben B gyűrű jelentése adott esetben szubsztituált heteroaril csoport, akkor a heteroaril csoport jelentése előnyösen a 3-klór-piridin-2-il, 3-metil-piridin-2-il vagy 5-metilizoxazol-3-il.
A „C|.4alkil csoport” jelentése önmagában vagy más csoportokkal kombinálva egy egyenes vagy elágazó, egyszeres vagy többszörös elágazással rendelkező szénhidrogéncsoportot jelent és 1-4 szénatomból áll. Ilyen például, de nem kizáró jelleggel metil-, etil-, propil-, i-propil- (izopropil-), w-butil-, 2-butil- (szek-butil-) vagy /-butil- (tercbutil-) csoport. Előnyös alkil csoportok azok, amelyek 1-3 szénatomból állnak. Még előnyösebbek a metil-, etil- és izopropilcsoportok. Különösen előnyös a metil-csoport.
A „C2-4alkenil csoport” jelentése önmagában vagy más csoportokkal kombinálva egy egyenes vagy elágazó, egyszeres vagy többszörös elágazással rendelkező egy kettős kötést tartalmazó szénhidrogéncsoportot jelent és 2-4 szénatomból áll. Hlyen például, de nem kizáró jelleggel vinil-, propén-l-il-, propén-2-il-, butén-l-il- vagy butén-3-il. Előnyös alkenil csoportok azok, amelyek 2-3 szénatomból állnak. Különösen előnyös a vinil-csoport.
A „Ci-4alkoxi csoport” jelentése önmagában vagy más csoportokkal kombinálva -OCi-4alkil csoport, ahol a Ci-4alkil csoportot a fentiek szerint értelmezzük. Ilyen például, de nem kizáró jelleggel metoxi-, etoxi-, propoxi-, Z-butoxi. Előnyös alkoxi csoport a metoxi-, propoxi- vagy /-butoxicsoport. Különösen előnyös a metoxi- és /-butoxicsoport.
A „Boc” csoport jelentése önmagában vagy más csoportokkal kombinálva í-butoxikarbonil csoport.
A „halogén” jelentése önmagában vagy más csoportokkal kombinálva fluor-, klór-, bróm- vagy jódatom, előnyösen fluor-, klór- vagy brómatom, még előnyösebben klór- vagy brómatom. Különösen előnyös a klóratom.
Az „adott esetben szubsztituált” kifejezés a vonatkozó csoport bármely atomján egy vagy több C^alkil csoporttal vagy halogénnel történő helyettesítést jelent. Itt az „egy vagy több” egytől a lehetséges legmagasabb számig történő helyettesítést jelenti, azaz egy hidrogén lecserélésétől az összes hidrogén lecseréléséig. Előnyös ezáltal egy, kettő vagy három helyettesítés egy adott atomon. Még előnyösebb az egy vagy két, illetve az egy helyettesítés. Különösen előnyös egy helyettesítés az adott esetben szubsztituált aril vagy heteroaril csoport esetén.
A „só” kifejezés gyógyászatilag elfogadható és/vagy gyógyászati lag nem elfogadható sókra vonatkozik. A gyógyászatilag elfogadható só olyan szokásos savaddíciós és bázisaddíciós sókat jelent, amelyek megőrzik az (I) általános képletű vegyületek biológiai hatékonyságát és sajátságait, valamint amelyek alkalmas nem-toxikus szerves vagy szervetlen savakkal, illetve szerves vagy szervetlen bázisokkal képezhetők. A savaddíciós sók példái a szervetlen savakból, például, de nem kizáró jelleggel sósavból, hidrogén-bromidból, hidrogén-jodidból, kénsavból, szulfaminsavból, foszforsavból, salétromsavból és perklórsavból levezethető sók, továbbá különféle szerves savakból, például, de nem kizáró jelleggel ecetsavból, propionsavból, benzoesavból, glikolsavból, fenilecetsavból, szalicilsavból, malonsavból, maleinsavból, oleinsavból, pamoesavból, palmitinsavból, benzolszulfonsavból, toluolszulfonsavból, metánszulfonsavból, oxálsavból, borkősavból, borostyánkősavból, citromsavból, almasavból, tejsavból, glutaminsavból, fumársavból és hasonlókból levezethető sók. A bázisaddíciós sók példái az ammonium-, kálium-, nátrium- és kvatemer ammónium-hidroxidokból, így például tetrametil-ammónium-hidroxidból levezethető sók. Ezek a sók gyakran kedvezőbb oldhatósági tulajdonságokat mutatnak, mint a készítésükre felhasznált vegyületek, és így kedvezőbben alkalmazhatók például folyékony vagy emulziós készítmények előállítására. A gyógyászati lag nem elfogadható sók az (I) általános képletű vegyületek tisztítása és izolálása szempontjából lehetnek előnyösek, ezért szintén a találmány oltalmi körébe tartoznak.
A „prodrug” kifejezés a találmány szerinti (1) általános képletű vegyületek olyan származékaira vonatkozik, amelyeknek önmagában nincs gyógyászati hatása, de olyan csoporto(ka)t tartalmaznak, amelyek in vivo vegyi vagy metabolikus lebomlása (biotranszformáció) után „biológiailag aktív metabolif'-tá válnak, amely a gyógyászati hatásért felelős. Az ilyen, a jelen találmány (1) általános képletű vegyületeihez kapcsolható lebomló csoportok, különösen a prodrugokra alkalmas csoportok a szakirodalomban ismertek és jelen találmány oltalmi körébe tartozó vegyületekre is alkalmazhatók (Rautio et al., Nature Reviews - Drug Discovery 2008, 7:255-270).
Az (1) általános képletű vegyületek különféle geometriai izomer formákban létezhetnek. Emellett bizonyos (I) általános képletű vegyületek egy- vagy több aszimmetriaközpontot tartalmazhatnak, így sztereoizomerek és diasztereomerek formájában létezhetnek. Mindezek a vegyületek, így a cisz izomerek, transz izomerek, diasztereomer keverékek, racemátok, az enantiomerek nem racém keverékei, a gyakorlatilag tiszta, és a tiszta enantiomerek egyaránt a találmány oltalmi körébe tartoznak. A gyakorlatilag tiszta enantiomerek legfeljebb 5 tömeg%-ban, előnyösen 2 tömeg%-ban, legelőnyösebben I tömeg%-ban tartalmazzák a megfelelő ellentétes enantiomert.
Az optikai izomereket a racém keverékek ismert módszerekkel történő rezolválásával állíthatjuk elő, például egy optikailag aktív sav vagy bázis alkalmazásával diasztereoizomer sók képzése, vagy kovalens diasztereomerek képzése útján. Megfelelő savak például a borkősav, diacetil-borkősav, dibenzoil-borkősav, ditoluoil-borkősav és kámforszulfonsav. A diasztereoizomer keverékeket fizikai és/vagy kémiai különbségeik alapján a szakember számára ismert módszerekkel, például kromatográfiával vagy frakcionált kristályosítással egyedi diasztereomerekké választhatjuk szét. Ezt követően az elkülönített diasztereomer sókból felszabadítjuk az optikailag aktív bázisokat vagy savakat. Az optikai izomerek elválasztásának különféle módszerei közé tartozik a királis kromatográfia (például királis HPLC oszlopok) az enantiomerek elválasztásának maximalizációja céljából adott esetben származékképzéssel való alkalmazása is. Megfelelő királis HPLC oszlopok a Diacel gyártású oszlopok, például a CHIRALPAK vagy CHIRALCEL oszlopok, amelyek rutinszerűen választhatók a kívánalmak szerint. Adott esetben származékképzéssel végrehajtott enzimatikus elválasztások szintén alkalmazhatók. Az (I) általános képletű optikailag aktív vegyületeket optikailag aktív kiindulási anyagok alkalmazásával is előállíthatjuk, királis szintézisekben racemizációt nem okozó reakció körülmények alkalmazásával. A királis vegyületek abszolút konfigurációját az irodalomban ismertetett VCD (vibrációs cirkuláris dikroizmus spektroszkópia) módszerrel (Freedman et al„ Chirality 2003, 75(9):743-58; Stephens et al., Chirality 2008, 20, 643-663) és/vagy a királis vegyületekből előállított diasztereomer vegyületpárok *H NMR spektroszkópiai vizsgálatával állapítottuk meg (Seco et al., J. Org. Chem. 1999, 64, 4669-4675; Seco et al., Tetrahedron Asymmetry 2001, 12, 2915-2925; Latypov et al„ J.Am.Chem.Soc. 1998, 720, 4741-4751).
Az (1) általános képletű vegyületek különböző polimorf formákban létezhetnek. Amint a szakirodalomból ismert, a polimorfia valamely vegyület képessége az egynél több elkülönült kristályformában, azaz polimorf formában történő kristályosodásra. Egy adott vegyület polimorf formái azonos kémiai képlettel vagy összetétellel definiálhatók és kémiai szerkezetüket tekintve éppen olyan eltérőek, mint két különböző kémiai vegyület kristályszerkezete.
Az (I) általános képletű vegyületek és azok sói szolvát vagy hidrát alakban is előfordulhatnak, amely szintén a találmány oltalmi körébe tartozik. A „szolvát” kifejezés az oldószer és az oldott anyag közötti nem kovalens kombinációkat jelenti. A „hidrát” kifejezés a víz és az oldott anyag közötti nem kovalens kombinációkat jelenti.
A találmány tárgyát képezik továbbá az (I) általános képletű vegyületet és/vagy sóját és/vagy geometriai izomerjét és/vagy sztereoizomerjét és/vagy enantiomerjét és/vagy racemátját és/vagy diasztereomerjét és/vagy és/vagy prodrugját és/vagy szolvátját és/vagy hidrátját és/vagy polimorf módosulatát tartalmazó gyógyászati készítmények.
Jelen találmány az (I) általános képletű vegyületet és/vagy sóját és/vagy geometriai izomerjét és/vagy sztereoizomerjét és/vagy enantiomerjét és/vagy racemátját és/vagy diasztereomerjét és/vagy szolvátját és/vagy hidrátját és/vagy polimorf módosulatát tartalmazó gyógyászati készítmények kémiai és gyógyszerészeti előállítására is vonatkozik.
A jelen találmány szerinti gyógyászati készítményeket különböző gyógyszer kiszerelési formákban formulálhatjuk, mint például, de nem kizáró jelleggel a szilárd orális gyógyszerformák, mint amilyenek a tabletták (például bukkális, nyelvalatti, pezsgőtabletta, rágható, szájban diszpergálódó), a kapszulák, pasztillák, pilulák, szájban diszpergálódó filmek, granulátumok, porok; a folyékony gyógyszerformák, mint pédául az oldatok, emulziók, szuszpenziók, szirupok, elixírek, cseppek; a parenterális gyógyszerformák, mint például az intravénás injekciók, intramuszkuláris injekciók, szubkután injekciók; egyéb gyógyszerformák, mint a szemcseppek, félszilárd szemészeti készítmények, félszilárd dermális készítmények (például kenőcsök, krémek, paszták), transzdermális terápiás rendszerek, kúpok, rektális kapszulák, rektális oldatok, emulziók és szuszpenziók, stb.
A találmány egyik megvalósítása olyan gyógyászati készítményekre vonatkozik, amelyek a gyermekgyógyászatban használatosak, mint például, de nem kizáró jelleggel, az oldatok, szirupok, elixírek, szuszpenziók, szuszpenziók előállítására szolgáló porok, diszpergálható vagy pezsgő tabletták, rágható tabletták, szájban széteső tabletták, tabletták vagy bevont tabletták, szájban pezsgő porok vagy granulátumok, kapszulák.
A jelen találmány szerinti gyógyászati készítmények előállítása történhet önmagában ismert módszerekkel, például hagyományos keveréssel, oldással, emulgeálással, szuszpendálással, mikrokapszulázással, fagyasztva szárítással, extrudálással és szferonizálással, laminálással, film-bevonással, granulálással, kapszulázással, drazsé készítéssel vagy préseléssel.
A jelen találmány szerinti gyógyászati készítmények formulálása a szokásos módon történhet egy vagy több fiziológiásán elfogadható segédanyag használatával, beleértve a kötőanyagokat, amelyek elősegítik a hatóanyag gyógyászati lag alkalmazható gyógyszerformákba való beépítését. A megfelelő kiszerelés a választott adagolás módjától függ. Bármely az irodalomból jól ismert technika és segédanyag használható.
A készítmény előállításához használható segédanyagok a következő kategóriákból választhatók, mint például, de nem kizáró jelleggel, a tabletták és kapszulák töltőanyagai, tabletták és kapszulák kötőanyagai, módosított-hatóanyagleadást segítő anyagok, dezintegránsok, glidánsok, lubrikánsok, édesítő szerek, ízfedő anyagok, ízesítők, bevonó anyagok, felületaktív anyagok, stabilizálószerek, konzerváló anyagok vagy antioxidánsok, puffer anyagok, komplexáló anyagok, nedvesítő- vagy emulgeálószerek, ozmózisnyomás beállítására szolgáló sók, liofilizációs segéganyagok, mikrokapszulázó anyagok, kenőcs alapanyagok, penetrációt fokozó anyagok, oldódást elősegítők, oldószerek, kúpalapanyagok, szuszpendáló anyagok. Alkalmas gyógyszerészeti segédanyagok lehetnek például a következők: keményítő, mikrokristályos cellulóz, talkum, glükóz, laktóz. zselatin, szilíciumdioxid, talkum, magnézium-sztearát. nátrium-sztearát, glicerin-monosztearát, cellulózszármazékok, nátrium-klorid, glicerin, propilénglikol, víz, etanol és hasonlók.
Jelen találmány egy további megvalósítása olyan speciális kötőanyagok használatára vonatkozik, amelyek javíthatják az aktív hatóanyag(ok) oldhatóságát, oldódását, penetrációját, abszorpcióját vagy biohasznosulását, úgy mint, de nem korlátozó jelleggel a hidrofil polimerek, melegen olvadó extrudálási segédanyagok, felületaktív anyagok, puffer anyagok, komplexképző anyagok, emulgeáló anyagok, liofilizációs segédanyagok, dezintegránsok, mikrokapszulázási anyagok, penetrációt elősegítők, szolubilizáló szerek, koszolvensek, szuszpendáló szerek.
A fentiekben ismertetett segédanyagok és az előállítás különböző módszerei csak reprezentatív példák. Más, az irodalomból ismert anyagokat és eljárási technikákat szintén lehet használni.
A találmány szerinti „Via receptor működésével összefüggő betegség vagy állapot” vagy „Via receptor centrális és/vagy perifériás modulációjával, előnyösen antagonizálásával kapcsolatos betegség vagy állapot” kifejezések olyan betegségre vagy állapotra vonatkoznak, amely az alábbi csoportból választott: női nemiszervek működésének különböző kóros állapotai, vérnyomásszabályzásban bekövetkezett hosszan fennálló kóros állapotok, vazopresszin nem megfelelő szekréciójának következtében kialakult állapotok, szorongás, depressziót, agressziót, központi idegrendszer szorongással, depresszióval vagy agresszióval kapcsolatba hozható vagy azzal komorbiditást mutató elváltozásai (autisztikus spektrum zavar, kényszerbetegség, Down-kór különböző formái, poszttratumás stressz zavar), agresszív viselkedési zavarok és/vagy az irritabilitás, viselkedési hiperaktivitás zavarai, kognitív zavarok vagy egyéb neuropszichiátriai betegségek.
A női nemiszervek működésének különböző kóros állapotai például, de nem kizáró jelleggel a dysmenorrhea (elsődleges és/vagy másodlagos) vagy a szexuális diszfunkció.
A vérnyomásszabályzásban bekövetkezett hosszan fennálló kóros állapot például, de nem kizáró jelleggel a hipertenzió és/vagy a krónikus szívelégtelenség.
A vazopresszin nem megfelelő szekréciójának következtében kialakult állapot például, de nem kizárói jelleggel a diabetes insipidus, a veseelégtelenség, a nefrotikus szindróma, vagy a májcirrózis.
A központi idegrendszer azon elváltozásainak kezelésében, ahol a betegség valamelyik tünete és/vagy tünetegyüttese kapcsolatba hozható a szorongással, a depresszióval vagy agresszióval, illetve komorbiditást mutat velük, például, de nem kizáró jelleggel az autisztikus spektrum zavar (a jól funkcionáló autisták, az Asperger szindrómások, a más módon nem definiált pervazív fejlődési betegségben szenvedők, valamint az autizmus spektrum zavar és különböző szindrómás formái: fragilis X szindróma, Prader-Willi szindróma, Rett szindróma, tuberous sclerosis), a kényszerbetegség (obszcesszív-kompulzív betegség), a Down-kór különböző formái és a poszttratumás stressz zavar.
Az agresszív viselkedési zavarokban és/vagy az irritabilitásban szenvedő beteg például, de nem kizáró jelleggel az ÁSD, a Huntington-kór vagy a skizofrénia különböző formáit mutató betegek.
A viselkedési hiperaktivitás zavara például, de nem kizáró jelleggel a figyelemhiányos hiperaktivitás-zavar.
Kognitív zavarok például, de nem kizáró jelleggel a dementia, az enyhe kognitív zavarok, a skizofréniához köthető kognitív zavar, valamint az Alzheimer-kór.
Egyéb neuropszichiátriai betegségek például, de nem kizáró jelleggel a skizofrénia és társult betegségei.
A jelen találmány tárgyát képezi a Via receptor működésével összefüggő betegség vagy állapot kezelésére és/vagy megelőzésére szolgáló eljárás, amelynek során a kezelésre és/vagy megelőzésre szoruló egyednek, előnyösen emlősnek, még előnyösebben embernek aktív hatóanyagként az (I) általános képletü vegyület és/vagy sója és/vagy geometriai izomerje és/vagy sztereoizomerje és/vagy enantiomerje és/vagy racemátja és/vagy diasztereomerje és/vagy prodrugja és/vagy szolvátja és/vagy hidrátja és/vagy polimorf módosulata terápiásán hatásos mennyiségét adjuk be önmagában vagy legalább egy gyógyászatilag elfogadható segédanyaggal együtt gyógyszerkészítmény formájában.
A jelen találmány tárgyát képezi a női nemiszervek működésének különböző kóros állapotaiban, a vérnyomásszabályzásban bekövetkezett hosszan fennálló kóros állapotokban, a vazopresszin nem megfelelő szekréciójának következtében kialakult állapotokban, szorongásban, depresszióban, agresszióban, a központi idegrendszer szorongással, depresszióval vagy agresszióval kapcsolatba hozható vagy azzal komorbiditást mutató elváltozásaiban (autisztikus spektrum zavar, kényszerbetegség, Down-kór különböző formái, poszttratumás stressz zavar), agresszív viselkedési zavarokban és/vagy az irritabilitásban, a viselkedési hiperaktivitás zavaraiban, kognitív zavarokban vagy egyéb neuropszichiátriai betegségekben, illetve ezeknek a betegségeknek a kombinációjában szenvedő egyed, különösen az emlős, előnyösebben az ember kezelésére szolgáló eljárás. Ez a kezelés az (I) általános képletü vegyület és/vagy sója és/vagy geometriai izomerje és/vagy sztereoizomerje és/vagy enantiomerje és/vagy racemátja és/vagy diasztereomerje és/vagy prodrugja és/vagy szolvátja és/vagy hidrátja és/vagy polimorf módosulata terápiásán hatásos mennyiségének beadásából áll az ilyen kezelésre szoruló egyednek, különösen emlősnek, előnyösebben embernek. A kezelés magában foglalhatja az (I) általános képletü vegyületet és/vagy sóját és/vagy geometriai izomerjét és/vagy sztereoizomerjét és/vagy enantiomerjét és/vagy racemátját és/vagy diasztereomerjét és/vagy prodrugját és/vagy szolvátját és/vagy hidrátját és/vagy polimorf módosulatát tartalmazó tartalmazó gyógyszerkészítmény terápiásán hatásos mennyiségének beadási lépését az ilyen kezelésre szoruló egyednek, különösen emlősnek, előnyösebben embernek.
A találámány tárgyát képezi (I) általános képletü vegyület és/vagy sójának és/vagy geometriai izomerjének és/vagy sztereoizomerjének és/vagy enantiomerjének és/vagy racemátjának és/vagy diasztereomerjének és/vagy prodrugjának és/vagy szolvátjának és/vagy hidrátjának és/vagy polimorf módosulatának alkalmazása Via receptor működéssel összefüggő betegség vagy állapot kezelésére és/vagy megelőzésére alkalmas gyógyszer előállítására is.
A „kezelés” fogalom a specifikus kóros állapot enyhítésére, az állapot egy vagy több tünetegyüttesének a megszüntetésére vagy csökkentésére, a kóros állapot progressziójának lassítására vagy megszüntetésére és egy már előzőleg a kórban szenvedett vagy azzal diagnosztizált beteg vagy alany esetében a kóros állapot újra jelentkezésének a megelőzésére vagy késleltetésére vonatkozik. A „megelőzés” (vagy profilaxis, vagy a betegség fellépésének késleltetése) jellemzően a gyógyszer ugyanolyan vagy hasonló módon végzett beadásával történik, mintha valaki azt a már kialakult betegségben vagy állapotban szenvedő betegnek adná be.
A „terápiásán hatásos mennyiség” fogalom azt a hatóanyag mennyiséget jelenti összehasonlítva azzal a megfelelő alannyal, aki nem kapott ilyen mennyiséget - ami a betegségnek vagy kóros állapotnak vagy mellékhatásnak a kezelését, gyógyítását, megelőzését vagy jobbulását eredményezi, illetve csökkenti a betegség vagy kóros állapot előrehaladásának mértékét. A fogalom körébe a normál fiziológiai működés fokozásában hatásos mennyiségek is beletartoznak. A terápiában történő felhasználáskor az (I) általános képletű vegyület és/vagy geometriai izomerje és/vagy sztereoizomerje és/vagy enantiomerje és/vagy racemátja és/vagy diasztereomerje és/vagy szolvátja és/vagy hidrátja és/vagy polimorf módosulata éppúgy, mint ezek bármelyikének gyógyászati lag elfogadható sója terápiásán hatásos mennyiségben beadhatók nyers kemikáliaként. Ezen felül a hatóanyag rendelkezésre bocsátható gyógyszerkészítményként. A találmány szerinti vegyület és/vagy sója és/vagy geometriai izomerje és/vagy sztereoizomerje és/vagy enantiomerje és/vagy racemátja és/vagy diasztereomerje és/vagy prodrugja és/vagy szolvátja és/vagy hidrátja és/vagy polimorf módosulata pontos terápiásán hatásos mennyisége számos tényezőtől függ, ideértve - bár nem kizárólagosan - a kezelt alany (beteg) korát és testtömegét, a kezelést igénylő pontos betegségtípust és annak komolyságát, a gyógyszerkészítmény természetét és az adagolási módot.
Az „emlős” kifejezés bármely a „Mammalia” osztályba tartozó tagra utal, beleértve, de nem erre korlátozva az embert.
A találmány tárgyát képezi továbbá a Via receptor centrális és/vagy perifériás modulációjával, előnyösen antagonizálásával kapcsolatos megbetegedések kezelésére alkalmas (I) általános képletű vegyületet és/vagy sóját és/vagy geometriai izomerjét és/vagy sztereoizomerjét és/vagy enantiomerjét és/vagy racemátját és/vagy diasztereomerjét és/vagy szolvátját és/vagy hidrátját és/vagy polimorf módosulatát tartalmazó gyógyászati készítmény.
A találmány szerinti vegyület egy vagy több a találmány szerinti másik vegyülettel vagy egy vagy több más hatóanyaggal (például pszicholeptikumokkal, pszichoanaleptikumokkal, vérnyomáscsökkentőkkel, spazmolitikumokkal, antiepileptikumokkal vagy egyéb szerekkel) kombinációban is alkalmazható a kezelendő olyan centrális és/vagy perifériás betegségben szenvedő emlős — beleértve, de nem korlátozva az emberre - kezelésében, ahol a Via receptor centrális és/vagy perifériás modulációja, előnyösen antagonizálása terápiás előnyökkel jár.
Pszicholeptikumok alatt értünk például, de nem kizáró jelleggel antipszichotikumokat, anxiolitikumokat, valamint szedatohipnotikumokat vagy narkotikumokat.
Antipszichotikum alatt értünk például, de nem kizáró jelleggel típusos és atípusos antipszichotikumokat, például alifás oldalláncot tartalmazó fenotiazinokat (klórpromazin, promazin, levomepromazin, acepromazin, trifluperazin, ciamemazin, klórproetazin, protipendil), piperazin szerkezetű fenotiazinokat (dixirazin, flufenazin, perazin, perfenazin, proklórperazin, tiopropazat, trifluoperazin, acetofenazin, tioproperazin, butaperazin, perazin), piperidin szerkezetű fenotiazinokat (periciazin, tioridazin, mezoridazin, pipotiazin), tioxanténeket (klórprotixén, klopentixol, flupentixol, tiotixén, zuklopentixol), butirofenon származékokat (haloperidol, trifluperidol, melperon, moperon, pipamperon, bromperidol, benperidol, droperidol, timiperone, fluanizon), difenil-butil-piperidin származékokat (fluspirilene, penfluridol, pimozid), diazepin - oxazepin - vagy tiazepin származékokat (klozapin, olanzapin, klotiapin, kvetiapin, loxapin, azenapin), indol származékokat (szertindol, zipraszidon, lurazidon, molindon, oxipertin), benzamid származékokat (, szulpirid, szultoprid, tiaprid, remoxprid, amiszulprid, veraliprid, nemonaprid, veraszulpirid) vagy egyéb szereket (riszperidon, aripiprazol, kariprazin, bexpiprazol, metoklopramid, mozapramin, iloperidon, paliperidon, amoxapin, amperozid, perospiron, karpipramin, klokapramin, tatrabenazin, lítium).
Anxiolitikum alatt értünk például, de nem kizáró jelleggel benzodiazepinszármazékokat (diazepám, klórdiazepoxid, medazepám, oxazepám, kálium-klorazepát, lorazepám, adinazolám, brómazepám, klobazám, ketazolám, prazepám, alprazolám, halazepám, pinazepám, kamazepám, nordazepám, fludiazepám, etil-loflazepát, etizolám, klotiazepám, kloxazolám, tofizopám), difenil-metán-származékokat (hidroxizin, kaptodiám), karbamátokat (meprobamát, emilkamát, mebutamát), dibenzo-biciklo-oktadiénszármazékokat (benzoktamin), azaspirodekándion-származékokat (buspiron), egyéb szereket (mefenoxalon, gedokamil, etifoxin, fabomotizol, trimetozin), GABAA-mediált gátlás fokozása alapján ható származékokat vagy szerotonin receptoron ható vegyületeket.
Szedatohipnotikum vagy narkotikum, alatt értünk például, de nem kizáró jelleggel barbiturátokat (pentobarbitál, amobarbitál, butobarbitál, barbitál, aprobarbitál, szekobarbitál, talbutál, vinilbitál, vinbarbitál, ciklobarbitál, heptabarbitál, repozál, metohexitál, hexobarbitál, tiopentál, etallobarbitál, allobarbitál, proxibarbál), aldehideket (klorál-hidrát, kloralodol, acetilglicinamid-klorál-hidrát, diklorálfenazon, paraldehid), benzodiazepinszármazékokat (flurazepám, nitrazepám, flunitrazepám, esztazolám, triazolám, lormetazepám, temazepám, midazolám, brotizolám, kvazepám, loprazolám, doxefazepám, cinolazepám), piperidindion-származékokat (glutetimid, metiprilon, piritildion), ciklopirrolon benzodiazepin származékokat (zopiklon, zolpidem, zaleplon, eszopiklon), melatonin-receptor agonistákat (melatonin, ramelteon) vagy egyéb altatókat és nyugtátokat (metakvalon, klometiazol, bromizoval, karbromal, szkopolamin, propiomazin, triklofosz, etklorvinol, valeriána officinalis, hexapropimát, bromidok, apronal, valnoktamid, metilpentinol, niaprazin, dexmedetomidin).
Pszichoanaleptikumok alatt értünk például, de nem kizáró jelleggel pszichostimulánsokat vagy antidepresszánsokat.
Pszichostimuláns alatt értünk például, de nem kizáró jelleggel centrálisán ható szimpatomimetikumokat (amfetamin, dexamfetamin, metamfetamin, metilfenidát, pemolin, fenkamfamin, modafinil, fenozolon, atomoxetin, fenetillin, dexmetilfenidát, lizdexamfetamin), nootropikumokat vagy egyéb pszichostimuláns szereket (koffein, propentofillin, meklofenoxát, piritinol, piracetám, deanol, fipexid, citikolin, oxiracetám, pirizudanol, linopirdin, nizofenon, aniracetám, acetilkamitin, idebenon, prolintán, pipradrol, pramiracetám, adrafinil, vinpocetin, takrin, donepezil, rivasztigmin, galantamin, ipidakrin, memantin, mebikár, fenibutanoz,).
Antidepresszáns alatt értünk például, de nem kizáró jelleggel nem-szelektív monoamin-visszavétel gátlókat (dezipramin, imipramin, imipramin-oxid, klomipramin, opipramol, trimipramin, lofepramin, dibenzepin, amitriptilin, nortriptilin, protriptilin, doxepin, iprindol, melitracén, butriptilin, dosulepin, amoxapin, dimetakrin, amineptin, maprotilin, quinupramin), szerotonin modulátor és stimulátorokat (vilazodon, vortioxetin), szelektív szerotonin-visszavétel gátlókat (zimeldin, fluoxetin, paroxetin, sertralin, alaproklát, fluvoxamin, etoperidon, citalopram, escitalopram), nem-szelektiv, hidrazid szerkezetű monoamin-oxidáz gátlókat (izokarboxazid, nialamid, fenelzin, tranilcipromin, iproniazid, iproklozid), nem-hidrazid monoamin-oxidáz gátló (moklobemid, toloxaton) vagy egyéb szereket (oxitriptán, triptofán, mianszerin, nomifenzin, trazodon, nefazodon, minaprin, bifemelan, viloxazin, oxaflozán, mirtazapin, medifoxamin, tianeptin, pivagabin, venlafaxin, milnacipran, reboxetin, pirazidol, duloxetin, agomelatin, dezvenlafaxin, bupropion, gépírón, Hyperici herba extractum).
Vérnyomáscsökkentő alatt értünk például, de nem kizáró jelleggel β-receptorblokkolókat, tiazid-diuretikumokat, angiotenzin-konvertáz-enzim gátlókat, kalcium antagonistákat, valamint angiotenzin receptor antagonistákat (lozartán), ilyenek még a Rauwolfia alkaloidok (rescinamin, rezeipin, dezerpidin, metozerpidin, bietazerpin), a metildopa, imidazolin-receptor agonisták (klonidin, guanfacin, tolonidin, moxonidin, rilmenidin), ganglion-blokkolók antiadrenerg szerek (a szulfónium származék trimetaphan, a másodlagos és harmadlagos amin mekamilamin), a perifériás hatású antiadrenerg szerek, az alfa-adrenoreceptor blokkolók (prazozin, indoramin, trimazozin, doxazozin, urapidil), a guanidin-származékok (betanidin, guanetidin, guanoxán, debriszokvin, guanoklor, guanazodin, guanoxabenz), az arteriolák simaizomzatára ható szerek, a tiazid származék diazoxide, a hidrazino-ftálazin származékok (dihidralazin, hidralazin, endralazin, kadralazin), a pirimidin-származék minoxidil, a nitroferricianid származék nitroprusszid, a guanidin származék pinacidil, a nem Rauwolfia alkaloid veratrum, a tirozin hidroxiláz gátló metirozin, a MAO gátló pargilin, a szerotonin antagonista ketanserin, vagy egyéb vérnyomáscsökkentők (bozentán, ambrizentán, szitaxentán, macitentán, riociguát), valamint ezek az anyagok együttes kombinációja vizelethajtóval.
Spazmolitikum vagy simaizomgörcsoldók alatt értünk például, de nem kizáró jelleggel perifériás izomrelaxánsokat, kuráré alkaloidokat, kolin származékokat, egyéb kvaterner ammonium izomrelaxánsokat (pankurónium, gallamin, vekurónium, atrakurium, hexaflurónium, pipekurónium bromid, doxakurium klorid, fazadinium bromid, rukorónium bromid, mivakurium bromid, ciszatrakurium, botulinum toxin), központi idegrendszeri támadáspontú izomrelaxánsokat, karbaminsav észtereket (fenprobamát, kariszoprodol, metokarbamol, sztiramát, febarbamát), oxazol-, tiazin és triazin-származékokat (klormezanon, klorzoxazon) antihisztaminokkal rokon étereket (orfenadrin, guaifenezin), egyéb központi támadáspontú szereket (baclofen, arbaclofen, tizanidin, pridinol, tolperizon, tiokolkikozid, mefenezin, tertazepam, ciklobenzaprid, feniramidol), a közvetlen hatású izomrelaxáns dantrolent és származékait, a GABA-mediált gátlás fokozása vagy a Na+beáramlás csökkentése révén ható vegyületeket (fenitoin, karbamazepin, lamotrigin, VPA), gamma-amino-vajsav származékokat (vigabatrin, gabapentin), egyéb GABAerg szereket, észtereket tercier amino-csoporttal (oxifenciklimin, kamilofm, mebeverin, trimebutin, rokiverin, dicikloverin, dihexiverin, difemerin, piperidolát), kvatemer ammóniumvegyületeket (benzilon, glükopirrónium, oxifenonium, penthienát, propanthelin, otilonium bromid, methanthelin, tridihexetil, izopropamid, hexociklium, poldin, mepenzolát, bevonium, pipenzolát, diphemanil, emetonium jodid, tiemonium jodid, prifinium bromid, timepidium bromid, fenpiverinium), amidokat tercier aminokkal (astra 1397, nicofetamid, tiropramid), papaverint és származékait (drotaverin, moxaverin, etaverin), szerotonin receptorokon ható gyógyszereket (aloszetron, tegaszerod, cilanszetron, prukaloprid), funkcionális bélbetegségek egyéb gyógyszereit (fenpiprán, diizopromin, klórbenzoxamin, pinaverium, fenoverin, idanpramin, proxazol, alverin, trepibuton, izometheptén, karoverin, floroglucin, szilikonok, trimetil-difenil-propilamin), szukcinimid származékot (ethosuximid, fensuximid, mesuximid) vagy nadragulya alkaloidokat, származékokat (atropin, hioszciamin, butilszkopolamin, metilatropin, metilszkopolamin, fentonium, cimetropium bromid).
Antiepileptikumok alatt értünk például, de nem kizáró jelleggel barbiturátokat és származékaikat (metil-fenobarbitál, fenobarbitál, piridon, barbexaklon, metarbitál), hidantoin származékokat (etotoin, fenitoin, amino-difenilhidantoin valeriánsav, merfenitoin, foszfenitoin), oxazolidin származékokat (parametadion, trimetadion, etadion), szukcinimid származékokat (etoszuximid, fenszuximid, meszuximid), benzodiazepin származék clonazepamot, karboxamid számazékokat (karbamazepin, oxkarbamazepin, rufinamid), zsírsav származékokat (valproinsav, valpromid, aminobutirát, vigabatrin, progabid, tiagabin) és egyéb antiepileptikumokat (szultiam, fenacemid, lamotrigin, félbarnát, topiramát, gabapentin, feneturid, levetiracetám, zoniszamid, pregabalin, sztiripenton, lakozamid, karizbamát, retigabin, brivaracetám, beklamid).
Egyéb szerek alatt értünkpéldául, de nem kizáró jelleggel gyógyhatású készítményeket (probiotikumok, emésztést elősegítő anyagok/ digesztívumok, gyógynövénykivonatok), vitaminokat (vízben oldódók és zsírban oldódók egyaránt, ilyen például, de nem kizárói jelleggel az A, D3, Ε, K, Bl, B5, B6, B12, C vitamin vagy származékaik) és táplálékkiegészítőket (koenzimek pl. Q10, flavonoidok pl. rezveratrol, lecitin, telítetlen zsírsavak, köztük az ω3 és ω6 zsírsavak).
A találmány szerinti vegyületek kombinációban alkalmazhatók továbbá foszfodiészteráz 5 izoenzim (PDE5) gátlóval, nitrogén-monoxid donorral, ciklooxigenáz gátlóval vagy L-argininnel is Via receptor működéssel összefüggő betegség vagy állapot kezelésére és/vagy megelőzésére.
Kombinációs készítmény a találmány szerinti vegyületet más hatóanyaggal együtt, egyetlen dózisformában vagy külön tartalmazhatja. A kombinációs készítmény adagolása történhet egyidejűleg, elkülönítetten vagy egymást követően.
Az adagolás megfelelő módjai közé tartozik például az orális, rektális, nyálkahártyán keresztüli, transzdermális vagy intesztinális adagolás; parenterális adagolás beleértve az intramuszkuláris, szubkután, intravénás, intramedulláris injekciókat, valamint intraartikuláris, intratekális, direkt intraventrikuláris, intraperitoniális, intranazális, vagy intraokuláris injekciókat illetve szemcseppeket.
Alternatív módon, a vegyületek lokálisan és nem szisztémásán is alkalmazhatók, például a vegyület közvetlen injektálásával a vese vagy a szív közelébe, gyakran egy mósodított hatóanyagleadású formulációban. Továbbá a gyógyszer adagolható egy célzott vivőrendszerben, például egy szövet-specifikus antitestbe burkolt liposzómában. A liposzómák a hatóanyagot szelektíven a célzott szervbejuttatják, amely azt felveszi.
A gyógyászati készítményt különböző módokon és gyógyszerformákban lehet adagolni. A találmány szerinti vegyületet önmagában, vagy gyógyászati lag elfogadható segédanyagokkal együtt lehet adagolni, egyszeri vagy többszöri dózisban. A megfelelő terápiás hatás eléréséhez szükséges dózis tág határok között változhat és alkalmazkodnia kell minden esetben az egyedi szükségletekhez, tekintettel a betegség fokozatára, a kezelendő beteg állapotára és testtömegére, valamint az aktív hatóanyaggal szembeni érzékenységére, az adagolás mikéntjére valamint a napi kezelések számára.
Az egyszerű beadás érdekében célszerű, ha a gyógyászati készítmények olyan dózisegységekből állnak, amelyek az egyszerre beadandó hatóanyagmennyiséget, vagy annak kis számú többszörösét, illetve felét, harmadát, negyedét tartalmazzák. Ilyen dózisegységek például a tabletták, amelyeket a szükséges hatóanyagmennyiség könnyebb kimérése érdekében a tabletta felezését, negyedelését megkönnyítő felező vagy negyedelő-vonallal is elláthatunk.
A találmány szerinti hatóanyagot tartalmazó gyógyászati készítmények általában 0,01 és 500 mg közötti hatóanyag mennyiséget tartalmaznak dózisegységenként. Természetesen arra is van lehetőség, hogy az egyes készítményekben a hatóanyag mennyisége, a fent megadott határt akár lefelé, akár felfelé átlépje.
Az (I) általános képletü vegyületek további előnyös csoportjait képezik azok a vegyületek, ahol az A gyűrű, B gyűrű, X, Y, Z, R*-R17 és Cy'-Cy3 szubsztituensek, illetve m alább ismertetett megvalósítási módjait egymással tetszőlegesen kombináljuk. Az A gyűrű, B gyűrű, X, Y, Z, R’-R17 és Cy'-Cy3 szubsztituensek, illetve m az alábbiakban előnyös, előnyösebb vagy legelőnyösebb megvalósítási módjaiként definiált kiviteli alakjainak tetszőleges kombinációi ugyancsak az (I) általános képletü vegyületek előnyös, előnyösebb és legelőnyösebb csoportjait képezik.
A találmány bizonyos megvalósítási módjai szerint az (I) általános képletü vegyületekben az A gyűrű jelentése 4-6 tagú telített karbociklus.
A találmány bizonyos előnyös megvalósítási módjai szerint az (I) általános képletü vegyületekben az A gyűrű jelentése ciklobutil vagy ciklohexiL
A találmány bizonyos még előnyösebb megvalósítási módjai szerint az (I) általános képletü vegyületekben az A gyűrű jelentése ciklohexiL
A találmány bizonyos további megvalósítási módjai szerint az (I) általános képletü vegyületekben az A gyűrű jelentése 1 vagy 2 N tartalmazó 4-7 tagú telített heterociklil csoport, ahol az A gyűrű egy gyűrű nitrogénen keresztül az Y-hoz kapcsolódik.
A találmány bizonyos további megvalósítási módjai szerint az (I) általános képletü vegyületekben az A gyűrű jelentése 1 vagy 2 N tartalmazó 4-7 tagú telített heterociklil csoport, ahol az A gyűrű egy gyűrű nitrogénen keresztül az 5,6-dihidro-4H[l,2,4]triazolo[4,3-a][l]benzazepin alapváz triazol gyűrűjéhez kapcsolódik.
A találmány bizonyos további megvalósítási módjai szerint az (l) általános képletü vegyületekben az A gyűrű jelentése azetidinil, 1,3-diazetidinil, pirrolidinil, pirazolidinil, imidazolidinil, piperidinil, piperazinil, azepanil, 1,3- vagy 1,4-diazepanil csoport, ahol az A gyűrű egy gyűrű nitrogénen keresztül az Y-hoz kapcsolódik.
A találmány bizonyos további megvalósítási módjai szerint az (1) általános képletű vegyületekben az A gyűrű jelentése azetidinil, 1,3-diazetidinil, pirrolidinil, pirazolidinil, imidazolidinil, piperidinil, piperazinil, azepanil, 1,3- vagy 1,4-diazepanil csoport, ahol az A gyűrű egy gyűrű nitrogénen keresztül az 5,6-dihidro-4H-[l,2,4]triazolo[4,3-a][l]benzazepin alapváz triazol gyűrűjéhez kapcsolódik.
A találmány bizonyos előnyös megvalósítási módjai szerint az (I) általános képletű vegyületekben az A gyűrű jelentése azetidin-1,3-diil, piperidin-1,4-diil vagy piperazin-1,4diil, ahol az A gyűrű egy gyűrű nitrogénen keresztül az Y-hoz vagy az 5,6-dihidro-4H[l,2,4]triazolo[4,3-a][l]benzazepin alapváz triazol gyűrűjéhez kapcsolódik.
A találmány bizonyos megvalósítási módjai szerint az (I) általános képletű vegyületeben a B gyűrű jelentése adott esetben szubsztituált aril-csoport.
A találmány bizonyos előnyös megvalósítási módjai szerint az (1) általános képletű vegyületekben a B gyűrű jelentése adott esetben szubsztituált fenil.
A találmány bizonyos még előnyösebb megvalósítási módjai szerint az (I) általános képletű vegyületekben a B gyűrű jelentése fenil- vagy 2-metil-fenil.
A találmány bizonyos további megvalósítási módjai szerint az (I) általános képletű vegyületekben a B gyűrű jelentése adott esetben szubsztituált heterociklil csoport.
A találmány bizonyos előnyös megvalósítási módjai szerint az (I) általános képletű vegyületekben a B gyűrű jelentése adott esetben szubsztituált pirrolidinil, piperidinil, morfolinil vagy azabiciklo[2.2.2]oktil.
A találmány bizonyos előnyösebb megvalósítási módjai szerint az (I) általános képletű vegyületekben a B gyűrű jelentése pirrolidin-1 -il, piperidin-1 -il, morfolin-4-il vagy 1azabiciklo[2.2.2]okt-3-iL
A találmány bizonyos további megvalósítási módjai szerint az (I) általános képletű vegyületekben a B gyűrű jelentése adott esetben szubsztituált heteroaril csoport.
A találmány bizonyos előnyös megvalósítási módjai szerint az (1) általános képletű vegyületekben a B gyűrű jelentése adott esetben szubsztituált piridinil, pirimidinil vagy izoxazolil.
A találmány bizonyos még előnyösebb megvalósítási módjai szerint az (I) általános képletű vegyületekben a B gyűrű jelentése piridin-2-il, piridin-3-il, 3-klór-piridin-2-il, 3metil-piridin-2-il, pirimídin-2-il vagy 5-metil-izoxazol-3-iL
A találmány bizonyos legelőnyösebb megvalósítási módjai szerint az (I) általános képletű vegyületekben a B gyűrű jelentése piridin-2-il.
A találmány bizonyos megvalósítási módjai szerint az (I) általános képletű vegyületekben Y jelentése kötés, ha B gyűrű jelen van.
A találmány bizonyos megvalósítási módjai szerint az (1) általános képletű vegyületekben Y jelentése -0-, ha B gyűrű jelen van.
A találmány bizonyos megvalósítási módjai szerint az (I) általános képletű vegyületekben Y jelentése -CH2-, ha B gyűrű jelen van.
A találmány bizonyos megvalósítási módjai szerint az (I) általános képletű vegyületekben Y jelentése -NH-, ha B gyűrű jelen van.
A találmány bizonyos megvalósítási módjai szerint az (I) általános képletű vegyületekben Y jelentése -C(O)-, ha B gyűrű jelen van.
A találmány bizonyos további megvalósítási módjai szerint az (I) általános képletű vegyületekben Y jelentése -N(Ci-4alkiI)2, CF3, C(O)OCi-4alkil vagy halogén, és B gyűrű nincs jelen.
A találmány bizonyos előnyös megvalósítási módjai szerint az (1) általános képletű vegyületekben az A gyűrű jelentése ciklobutil vagy ciklohexil és Y jelentése -N(C 1 -4alkil)2, CF3 vagy halogén, és B gyűrű nincs jelen.
A találmány bizonyos előnyös megvalósítási módjai szerint az (I) általános képletű vegyületekben az A gyűrű jelentése ciklobutil vagy ciklohexil, Y jelentése -O- vagy kötés és B gyűrű jelentése fenil, 2-metil-fenil, piperidin-l-il, morfolin-4-il, l-azabiciklo[2.2.2]okt-3il, piridin-2-il, piridin-3-il, 3-klór-piridin-2-il, 3-metiI-piridin-2-il, pirimidin-2-il vagy 5metil-izoxazol-3-il.
A találmány bizonyos előnyösebb megvalósítási módjai szerint az (1) általános képletű vegyületekben az A gyűrű jelentése ciklohexil, Y jelentése -O- és B gyűrű jelentése piridin2-il, piridin-3-il, 3-klór-piridin-2-il, 3-metil-piridin-2-il, pirimidin-2-il vagy 5-metil-izoxazol3-il.
A találmány bizonyos előnyös megvalósítási módjai szerint az (1) általános képletű vegyületekben az A gyűrű jelentése azetidin-1,3-diil, piperidin-1,4-diil vagy piperazin-1,4diil, ahol az A gyűrű egy gyűrű nitrogénen keresztül az Y-hoz vagy az 5,6-dihidro-4H[l,2,4]triazolo[4,3-a][l]benzazepin alapváz triazol gyűrűjéhez kapcsolódik, Y jelentése -Ovagy kötés és B gyűrű jelentése fenil, 2-metil-fenil, piperidin-l-il, morfolin-4-il, 1azabiciklo[2.2.2]okt-3-il, piridin-2-il, piridin-3-il, 3-klór-piridin-2-il, 3-metil-piridin-2-il, pirimidin-2-il vagy 5-metil-izoxazol-3-il.
A találmány bizonyos még előnyösebb megvalósítási módjai szerint az (I) általános képletű vegyületekben az A gyűrű jelentése piperidin-1,4-diil vagy piperazin-l,4-diil, ahol az A gyűrű egy gyűrű nitrogénen keresztül az Y-hoz vagy az 5,6-dihidro-4H-[ 1,2,4]triazolo[4,3a][l]benzazepin alapváz triazol gyűrűjéhez kapcsolódik, Y jelentése -O- vagy kötés és B gyűrű jelentése piridin-2-il vagy piridin-3-il.
A találmány bizonyos megvalósítási módjai szerint az (I) általános képletű vegyületekben az A gyűrű jelentése cilklobutil vagy ciklohexil, Y jelentése -C(O)- és B gyűrű jelentése pirrolidin-l-il.
A találmány bizonyos megvalósítási módjai szerint az (I) általános képletű vegyületekben B-Y-A- együttes jelentése 3//-spiro[2-benzofurán-l,4’-piperidin-r-il], 3helyzetbenCi-4alkil szubsztituált l-oxa-3-azaspiro[4.5]dekan-2-on-8-il vagy 2-helyzetbenCi. 4alkil, aril vagy heteroaril szubsztituált 2-azaspiro[4.5]dekán-l-on-8-iL
A találmány bizonyos további megvalósítási módjai szerint az (I) általános képletű vegyületekben B-Y-A- együttes jelentése 3//-spiro[2-benzofurán-l,4’-piperidin-l’-il], (5S,8S)-3-metil-1 -oxa-3-azaspiro[4.5]dekan-2-on-8-il vagy (5R,8R)-3-metil-1 -oxa-3azaspiro[4.5]dekan-2-on-8-il.
A találmány bizonyos megvalósítási módjai szerint az (I) általános képletű vegyületekben R1 jelentése hidrogén.
A találmány bizonyos megvalósítási módjai szerint az (I) általános képletű vegyületekben R1 jelentése halogén.
A találmány bizonyos előnyös megvalósítási módjai szerint az (I) általános képletű vegyületekben R1 jelentése bróm vagy klór.
A találmány bizonyos előnyösebb megvalósítási módjai szerint az (I) általános képletű vegyületekben R1 jelentése klóratom.
A találmány bizonyos megvalósítási módjai szerint az (1) általános képletű vegyületekben R1 jelentése Ci-4alkiL
A találmány bizonyos előnyös megvalósítási módjai szerint az (1) általános képletű vegyületekben R1 jelentése metil.
A találmány bizonyos megvalósítási módjai szerint az (I) általános képletű vegyületekben R1 jelentése Ci-4alkoxi.
A találmány bizonyos előnyös megvalósítási módjai szerint az (1) általános képletű vegyületekben R1 jelentése metoxi.
A találmány bizonyos megvalósítási módjai szerint az (I) általános képletű vegyületekben R1 jelentése CF3.
A találmány bizonyos megvalósítási módjai szerint az (I) általános képletű vegyületekben R1 jelentése CN.
A találmány bizonyos megvalósítási módjai szerint az (I) általános képletű vegyületekben R2 és R3 közül az egyik hidrogén a másik jelentése NR4R5 vagy OR6.
A találmány bizonyos megvalósítási módjai szerint az (I) általános képletű vegyületekben R2 és R3 közül az egyik hidrogén a másik jelentése NR4R5, ahol R4 és R5 jelentése hidrogén.
A találmány bizonyos megvalósítási módjai szerint az (I) általános képletű vegyületekben R2 és R3 közül az egyik hidrogén a másik jelentése NR4R5, ahol R4 és R5 jelentése metil.
A találmány bizonyos megvalósítási módjai szerint az (I) általános képletű vegyületekben R2 és R3 közül az egyik hidrogén a másik jelentése NR4R5, ahol R4 és R5 közül az egyik hidrogén a másik jelentése C(O)R7, ahol R7 jelentése metil-, etil- vagy izopropilcsoport.
A találmány bizonyos megvalósítási módjai szerint az (1) általános képletű vegyületekben R2 és R3 közül az egyik hidrogén a másik jelentése NR4R5, ahol R4 és R5 közül az egyik hidrogén a másik jelentése C(O)R7, ahol R7 jelentése metil vagy etil, amely OH, CN, fenil vagy 4-fluor-fenil csoporttal szubsztituált.
A találmány bizonyos megvalósítási módjai szerint az (I) általános képletü vegyületekben R2 és R3 közül az egyik hidrogén a másik jelentése NR4R5, ahol R4 és R5 közül az egyik hidrogén a másik jelentése C(O)R7, ahol R7 jelentése metil vagy etil amely NRUR12 csoporttal szubsztituált, ahol Rés R12 egymástól függetlenül hidrogén vagy metil-csoport vagy R és R12 a N-nel együtt, amihez kapcsolódnak egy morfolin-4-il vagy 4-metilpiperazin-l-il heterociklust alkot.
A találmány bizonyos előnyös megvalósítási módjai szerint az (I) általános képletü vegyületekben R2 és R3 közül az egyik hidrogén a másik jelentése NR4R5, ahol R4 és R5 közül az egyik hidrogén a másik jelentése C(O)R7, ahol R7jelentése fenil és NH2-szubsztituált metil.
A találmány bizonyos előnyös megvalósítási módjai szerint az (1) általános képletü vegyületekben R2 és R3 közül az egyik hidrogén a másik jelentése NR4R5, ahol R4 és R5 közül az egyik hidrogén a másik jelentése C(O)R7, ahol R7 jelentése metil, amely NR1 *R12 csoporttal szubsztituált, ahol R11 és R12 jelentése hidrogén.
A találmány bizonyos előnyös megvalósítási módjai szerint az (I) általános képletü vegyületekben R2 és R3 közül az egyik hidrogén a másik jelentése NR4R5, ahol R4 és R5 közül az egyik hidrogén a másik jelentése C(O)R7, ahol R7jelentése metil, amely NR1 'R12 csoporttal szubsztituált, ahol Rués R12jelentése metil.
A találmány bizonyos megvalósítási módjai szerint az (I) általános képletü vegyületekben R2 és R3 közül az egyik hidrogén a másik jelentése NR4R5, ahol R4 és R5 közül az egyik hidrogén a másik jelentése C(O)R7, ahol R7 jelentése t-butoxi-csoport.
A találmány bizonyos megvalósítási módjai szerint az (I) általános képletü vegyületekben R2 és R3 közül az egyik hidrogén a másik jelentése NR4R5, ahol R4 és R5 közül az egyik hidrogén a másik jelentése C(O)R7, ahol R7jelentése vinil-csoport.
A találmány bizonyos előnyös megvalósítási módjai szerint az (I) általános képletü vegyületekben R2 és R3 közül az egyik hidrogén a másik jelentése NR4R5, ahol R4 és R5 közül az egyik hidrogén a másik jelentése C(O)R7, ahol R7 jelentése dimetilamino csoport.
A találmány bizonyos megvalósítási módjai szerint az (I) általános képletü vegyületekben R2 és R3 közül az egyik hidrogén a másik jelentése NR4R5, ahol R4 és R5közül az egyik hidrogén a másik jelentése C(O)R7, ahol R7 jelentése 4-fluor-fenil vagy 5-metill,3,4-oxadiazol-2-il.
A találmány bizonyos megvalósítási módjai szerint az (I) általános képletü vegyületekben R2 és R3 közül az egyik hidrogén a másik jelentése NR4R5, ahol R4 és R5 egymástól függetlenül metil, etil vagy izopropil.
A találmány bizonyos előnyös megvalósítási módjai szerint az (I) általános képletü vegyületekben R2 és R3 közül az egyik hidrogén a másik jelentése NR4R5, ahol R4 és R5 közül az egyik hidrogén a másik jelentése izopropil.
A találmány bizonyos megvalósítási módjai szerint az (1) általános képletü vegyületekben R2 és R3 közül az egyik hidrogén a másik jelentése NR4R5, ahol R4 és R5 közül az egyik hidrogén a másik jelentése OH-szubsztituált Ci-4alkil.
A találmány bizonyos előnyös megvalósítási módjai szerint az (I) általános képletü vegyületekben R2 és R3 közül az egyik hidrogén a másik jelentése NR4R5, ahol R4 és R5 közül az egyik hidrogén a másik jelentése hidroximetil vagy hidroxietil-csoport.
A találmány bizonyos megvalósítási módjai szerint az (I) általános képletü vegyületekben R2 és R3 közül az egyik hidrogén a másik jelentése NR4R5, ahol R4 és R5 közül az egyik hidrogén a másik jelentése NH2-szubsztituált metil vagy etil.
A találmány bizonyos megvalósítási módjai szerint az (I) általános képletü vegyületekben R2 és R3 közül az egyik hidrogén a másik jelentése NR4R5, ahol R4 és R5 közül az egyik hidrogén a másik jelentése dimetilamino-szubsztituált metil vagy etil.
A találmány bizonyos megvalósítási módjai szerint az (I) általános képletü vegyületekben R2 és R3 közül az egyik hidrogén a másik jelentése NR4R5, ahol R4 és R5 közül az egyik hidrogén a másik jelentése 4-fluor-fenil-szubsztituált metil vagy etil.
A találmány bizonyos megvalósítási módjai szerint az (I) általános képletü vegyületekben R2 és R3 közül az egyik hidrogén a másik jelentése NR4R5, ahol R4 és R5 közül az egyik hidrogén a másik jelentése Cy1.
A találmány bizonyos előnyös megvalósítási módjai szerint az (I) általános képletü vegyületekben R2 és R3 közül az egyik hidrogén a másik jelentése NR4R5, ahol R4 és R5 közül az egyik hidrogén a másik jelentése ciklobutil, ciklohexil, 4,4-difluoro-ciklohexil, oxetan-2il vagy tetrahidro-piran-3-il.
A találmány bizonyos előnyös megvalósítási módjai szerint az (I) általános képletü vegyületekben R2 és R3 közül az egyik hidrogén a másik jelentése NR4R5, ahol R4 és R5 közül az egyik hidrogén a másik jelentése piridin-2-il, pirimidin-2-il vagy pirazin-2-il.
A találmány bizonyos előnyös megvalósítási módjai szerint az (1) általános képletü vegyületekben R2 és R3 közül az egyik hidrogén a másik jelentése NR4R5, ahol R4 és R5 közül az egyik hidrogén vagy metil a másik jelentése S(O2)Rl0ahol R10 jelentése metil, OH, NH2, NH-/-butil vagy dimetilamino.
A találmány bizonyos megvalósítási módjai szerint az (I) általános képletü vegyületekben R2 és R3 közül az egyik hidrogén a másik jelentése NR4R5, ahol R4 és R5 a Nnel együtt, amelyhez kapcsolódnak egy adott esetben egy vagy több Ν, O vagy S heteroatomot tartalmazó 4-7 tagú heterociklust alkot.
A találmány bizonyos előnyös megvalósítási módjai szerint az (I) általános képletü vegyületekben R2 és R3 közül az egyik hidrogén a másik jelentése NR4R5, ahol R4 és R5 a Nnel együtt, amelyhez kapcsolódnak pirrolidinil, piperazinil, 1,3-oxazolidin, 1,3-tiazolidin vagy tiomorfolin-1,1 -oxid heterociklust alkot.
A találmány bizonyos előnyös megvalósítási módjai szerint az (I) általános képletü vegyületekben R2 és R3 közül az egyik hidrogén a másik jelentése OR6, ahol R6 jelentése hidrogén.
A találmány bizonyos előnyös megvalósítási módjai szerint az (I) általános képletü vegyületekben R2 és R3 közül az egyik hidrogén a másik jelentése OR6, ahol R6 jelentése metil.
A találmány bizonyos megvalósítási módjai szerint az (I) általános képletü vegyületekben R2 és R3 közül az egyik hidrogén a másik jelentése OR6, ahol R6jelentése OHvagy halogén szubsztituált Ci-4alkil.
A találmány bizonyos előnyös megvalósítási módjai szerint az (I) általános képletü vegyületekben R2 és R3 közül az egyik hidrogén a másik jelentése OR6, ahol R6jelentése OHvagy klór- vagy fluor-szubsztituált metil vagy etil.
A találmány bizonyos megvalósítási módjai szerint az (I) általános képletü vegyületekben R2 és R3 közül az egyik hidrogén a másik jelentése OR6, ahol R6 ciklopropilmetil.
A találmány bizonyos megvalósítási módjai szerint az (I) általános képletű vegyületekben R2 és R3 közül az egyik hidrogén a másik jelentése OR6, ahol R6 jelentése NRR12 csoporttal szubsztituált metil vagy etil, ahol R11 és R12 jelentése egymástól függetlenül hidrogén vagy metil.
A találmány bizonyos megvalósítási módjai szerint az (I) általános képletű vegyületekben R2 és R3 közül az egyik hidrogén a másik jelentése OR6, ahol R6 jelentése NRnR12 csoporttal szubsztituált metil vagy etil, ahol R11 és R12 a N-nel együtt, amihez kapcsolódnak egy morfolin-4-il heterociklust alkot.
A találmány bizonyos előnyös megvalósítási módjai szerint az (I) általános képletű vegyületekben R2 és R3 közül az egyik hidrogén a másik jelentése OR6, ahol R6 jelentése dimetilamino-etil-csoport.
A találmány bizonyos megvalósítási módjai szerint az (I) általános képletű vegyületekben R2 és R3 közül az egyik hidrogén a másik jelentése OR6, ahol R6 jelentése C(O)R13, ahol R13 jelentése CMalkíL
A találmány bizonyos előnyös megvalósítási módjai szerint az (I) általános képletű vegyületekben R2 és R3 közül az egyik hidrogén a másik jelentése OR6, ahol R6 jelentése C(O)R13, ahol R13 jelentése etil vagy /-butil.
A találmány bizonyos megvalósítási módjai szerint az (I) általános képletű vegyületekben R2 és R3 közül az egyik hidrogén a másik jelentése OR6, ahol R6 jelentése C(O)R13, ahol R13 jelentése NRI6R17 csoport, ahol R16és R17 jelentése egymástól függetlenül hidrogén, Oalkil vagy adott esetben szubsztituált aril csoport.
A találmány bizonyos megvalósítási módjai szerint az (I) általános képletű vegyületekben R2 és R3 közül az egyik hidrogén a másik jelentése OR6, ahol R6 jelentése C(O)R13, ahol R13 jelentése NRI6R17 csoport, ahol R16 és R17 a N-nel együtt, amihez kapcsolódnak egy piperidin vagy pirrolidin heterociklust alkot.
A találmány bizonyos megvalósítási módjai szerint az (I) általános képletű vegyületekben R2 és R3 közül az egyik hidrogén a másik jelentése OR6, ahol R6 jelentése Si(CH3)2-/-butil-csoport.
A találmány bizonyos megvalósítási módjai szerint az (I) általános képletű vegyületekben R2 és R3 közül az egyik C Malkil a másik jelentése NR4R5 vagy OR6.
A találmány bizonyos megvalósítási módjai szerint az (I) általános képletű vegyületekben R2 és R3 közül az egyik Ci.4alkil a másik jelentése OR6.
A találmány bizonyos megvalósítási módjai szerint az (I) általános képletű vegyületekben R2 és R3 közül az egyik metil vagy izopropil a másik jelentése OR6, ahol R6 5 jelentése hidrogén.
A találmány bizonyos megvalósítási módjai szerint az (I) általános képletű vegyületekben amikor R2 és R3 közül az egyik hidrogén a másik jelentése OR6 vagy NR4R5 akkor az 5,6-dihidro-4H-[l,2,4]triazolo[4,3-a][l]benzazepin alapváz 5-pozíciójában lévő szénatom abszolút konfigurációja (R).
A találmány bizonyos megvalósítási módjai szerint az (I) általános képletű vegyületekben amikor R2 és R3 közül az egyik hidrogén a másik jelentése OR6 vagy NR4R5 akkor az 5,6-dihidro-4H-[l,2,4]triazolo[4,3-a][l]benzazepin alapváz 5-pozíciójában lévő szénatom abszolút konfigurációja (5).
A találmány bizonyos előnyös megvalósítási módjai szerint az (I) általános képletű 15 vegyületekben R2 és R3 együttes jelentése oxo-csoport.
A találmány bizonyos megvalósítási módjai szerint az (I) általános képletű vegyületekben R2 és R3 együttes jelentése -O-(CH2)m-O- és m = 2, 3 vagy 4.
A találmány bizonyos előnyös megvalósítási módjai szerint az (1) általános képletű vegyületekben R2 és R3 együttes jelentése -O-(CH2)m-O- és m = 2.
A találmány szerinti (1) általános képletű vegyületek előnyösebb csoportját képezik például a következő vegyületek és/vagy ezek sói és/vagy szolvátjai és/vagy hidrátjai és/vagy polimorf módosulatai és/vagy biológiailag aktív metabolitjai és/vagy prodrugjai:
1. /m?-butil [8-klór-1 -[ 1 -(piridin-2-il)piperidin-4-il]-5,6-dihidro-4H-[ 1,2,4]triazolo[4,3-
a] [ 1 ]benzazepin-5-il]karbamát,
2. 8-klór-1 -[ 1 -(piridin-2-il)piperidin-4-il]-5,6-dihidro-4/f-[ 1,2,4]triazolo[4,3-
a] [ 1 ]benzazepin-5-amin,
3. 2V-[8-klór-[l-(piridin-2-il)piperidin-4-il]-5,6-dihidro-4//-[ 1,2,4]triazolo[4,3-
a] [ 1 ]benzazepin-5-il]acetamid,
4. A-(8-klór-[l-(piridin-2-il)piperidin-4-il]-5,6-dihidro-4//-[l,2,4]triazolo[4,3- r?][ 1 ]benzazepin-5-il)-2-metilpropanámid,
5. Zerc-butil {8-klór-l-[/raM5z-4-(piridin-2-iloxi)ciklohexil]-5,6-dihidro-4H-
[l,2,4]triazolo[4,3-<7][l]benzazepin-5-il}karbamát,
6. 8-klór-1 -[/raraz-4-(piridin-2-iloxi)ciklohexil]-5,6-dihidro-4//-[ 1,2,4]triazolo[4,3a] [ 1 ]benzazepin-5-amin,
7. (55)-8-klór-1 -[/7w«z-4-(piridin-2-iloxi)ciklohexil]-5,6-dihidro-4/f-[ 1,2,4]triazolo[4,3o][ 1 ]benzazepin-5-amin,
8. (5Á)-8-klór-l-[/ram'z-4-(piridin-2-iloxi)ciklohexil]-5,6-dihidro-4//-[l,2,4]triazolo[4,3«][ 1 ]benzazepin-5-amin,
9. N-{8-klór- l-[Zramz-4-(piridin-2-iloxi)ciklohexil]-5,6-dihidro-4/7-[ 1,2,4]triazolo[4,3a][ 1 ]benzazepin-5-il}acetamid,
10. N- {8-klór-1 -[Zramz-4-(piridin-2-iloxi)ciklohexil]-5,6-dihidro-4//-[ 1,2,4]triazolo[4,3a] [ 1 ]benzazepin-5-il} glicinamid,
11. A-{(55)-8-klór-l-[/ra/75z-4-(piridin-2-iloxi)ciklohexil]-5,6-dihidro-4/7[1,2,4]triazolo[4,3-<7][l]benzazepin-5-il} glicinamid,
12. Ar-{(5R)-8-klór-l-[/ra/75z-4-(piridin-2-iloxi)ciklohexil]-5,6-dihidro-4/7[ 1,2,4]triazolo[4,3-ű][ 1 ]benzazepin-5-il}glicinamid,
13. (2ó)-2-amino-V-{(5/?)-8-klór-l-[/ra/7sz-4-(piridin-2-iloxi)ciklohexil]-5,6-dihidro-4//[ 1,2,4]triazolo[4,3-rt][ 1 ]benzazepin-5-il} -2-fenilacetamid,
14. (2R)-2-amino-lV- {(57?)-8-klór-1 -[Zran5z-4-(piridin-2-iloxi)ciklohexil]-5,6-dihidro-4/7[l,2,4]triazolo[4,3-<7][l]benzazepin-5-il)-2-fenilacetamid,
15. Af-{8-klór-l-[Zrawsz-4-(piridin-2-iloxi)ciklohexil]-5,6-dihidro-4//-[l,2,4]triazolo[4,3a] [ 1 ] benzazepin-5 -i 1} -2-hidroxi-acetamid,
16. 3- {8-klór-1 -[7ran5z-4-(piridin-2-iloxi)ciklohexil]-5,6-dihidro-4//-[ 1,2,4]triazolo[4,3a] [ 1 ] benzazepin-5 -i 1} -1,1 -dimetilurea,
17. N- {8-klór-1 -[/ra/7.s'z-4-(piridin-2-iloxi)ciklohexil]-5,6-dihidro-47/-[ 1,2,4]triazolo[4,3íí][ 1 ]benzazepin-5-il} -^^-dimetilglicinamid,
18. N-{8-klór-l-[/rűTwz-4-(piridin-2-iloxi)ciklohexil]-5,6-dihidro-4//-[ 1,2,4]triazolo[4,3a][l]benzazepin-5-il}metánszulfonamid,
19. N- {8-klór-1 -[7raM5z-4-(piridin-2-iloxi)ciklohexil]-5,6-dihidro-4/7-[ 1,2,4]triazolo[4,3ű][l]benzazepin-5-il}-?/-metilmetánszulfonamid,
20. M-{8-klór-l-[/ra/7sz-4-(piridin-2-iloxi)ciklohexil]-5,6-dihidro-4//-[l,2,4]triazolo[4,3íí][ 1 ]benzazepin-5-il}-MY-dimetilszulfamid,
21. 8-klór-/V-metil-l-[7ransz-4-(piridin-2-iloxi)ciklohexil]-5,6-dihidro-4//-
[ 1,2,4]tr iazolo[4,3-(7][ 1 ]benzazepin-5-amin,
22. 8-klór-7V,?/-dimetil-1 -[/ramz-4-(piridin-2-iloxi)ciklohexil]-5,6-dihidro-4/7-
[ 1,2,4]tr iazolo[4,3-ű][ 1 ]benzazepin-5-amin,
23. 8-klór-A'-etil-l-[/ran.sz-4-(piridin-2-iloxi)ciklohexil]-5,6-dihidro-47/-[l,2,4]triazolo[4,3α][ 1 ]benzazepin-5-amin,
24. 8-klór-jV-(propán-2-il)-1 -[/ransz-4-(piridin-2-iloxi)ciklohexil]-5,6-dihidro-4/7-
[ 1,2,4]tr iazolo[4,3-ű][ 1 ]benzazepin-5-amin,
25. (5ó)-8-klór-Ar-(propán-2-il)-l-[tra/?5z-4-(piridin-2-iloxi)ciklohexil]-5,6-dihidro-47/-
[l,2,4]triazolo[4,3-fl][l]benzazepin-5-amin,
26. (5R)-8-klór-/V-(propán-2-il)-l-[írawsz-4-(piridin-2-iloxi)ciklohexil]-5,6-dihidro-4/7[ 1,2,4]triazolo[4,3 -a] [ 1 ]benzazepin-5-amin,
27. 8-klór-7V-ciklobutil-l-[/raw5z-4-(piridin-2-iloxi)ciklohexil]-5,6-dihidro-4//-
[l,2,4]triazolo[4,3-o][l]benzazepin-5-amin,
28. 8-klór-Ar-(oxetán-3-il)-l-[/ra775z-4-(piridin-2-iloxi)ciklohexil]-5,6-dihidro-4//-
[ 1,2,4]triazolo[4,3-a][ 1 ]benzazepin-5-amin,
29. 8-klór-l-[íríwsz-4-(piridin-2-iloxi)ciklohexil]-JV-(tetrahidro-2//-pirán-4-il)-5,6-dihidro4//-[ 1,2,4]triazolo[4,3-a][ 1 ]benzazepin-5-amin,
30. 8-klór-/V-(4,4-difluorciklohexil)-l-[/ran5z-4-(piridin-2-iloxi)ciklohexil]-5,6-dihidro-4J7[l,2,4]triazolo[4,3-ű][l]benzazepin-5-amin,
31. 8-metoxi-l-[Zramz-4-(piridin-2-iloxi)ciklohexil]-5,6-dihidro-4J/-[l,2,4]triazolo[4,3-
a] [ 1 ] benzazepin-5 -amin hidroklorid,
32. 8-metoxi-A%propán-2-il)-l-[/ramz-4-(piridin-2-iloxi)ciklohexil]-5,6-dihidro-4/7[ 1,2,4]triazolo[4,3-iz][ 1 ] benzazepin-5-amin,
33. Zerc-butil {l-O«/7sz-4-(piridin-2-iloxi)ciklohexil]-8-(trifluormetil)-5,6-dihidro-4//-
[l,2,4]triazolo[4,3-í/][l]benzazepin-5-il}karbamát,
34. l-[Zram,z-4-(piridin-2-iloxi)ciklohexil]-8-(trifluoimetil)-5,6-dihidiO-4/7-
[ 1,2,4]triazolo[4,3-fl][ 1 ]benzazepin-5-amin hidroklorid,
35. NAr-dimetil-l-[/raH5z-4-(piridin-2-iloxi)ciklohexil]-8-(trifluoimetil)-5,6-dihidro-4/7-
[ 1,2,4]triazolo[4,3-<7][ 1 ]benzazepin-5-amin,
36. A-(propán-2-il)-1 -|7ran5z-4-(piridin-2-iloxi)ciklohexil]-8-(trifluormetil)-5,6-dihidiO-4//[ 1,2,4]triazolo[4,3-íj][ 1 ]benzazepin-5-amin,
37. 8-metil-1 -[/ra«5z-4-(piridin-2-iloxi)ciklohexil]-5,6-dihidro-4//-[ 1,2,4]triazolo[4,3«][ 1 ]benzazepin-5-amin,
38. 8-Metil-A-(propán-2-il)-l-[/ramz-4-(piridin-2-iloxi)ciklohexil]-5,6-dihidro-4//[ 1,2,4]triazolo[4,3-a][ 1 ]benzazepin-5-amin,
39. 8-Bróm-1 -[Zraraz-4-(piridin-2-iloxi)ciklohexil]-5,6-dihidro-4//-[ 1,2,4]triazolo[4,3a][l]benzazepin-5-amin,
40. 8-Bróm-A-(propan-2-il)-1 -|7rawsz-4-(piridin-2-iloxi)ciklohexil]-5,6-dihidro-4//[ 1,2,4]triazolo[4,3-a][ 1 ]benzazepin-5-amin,
41. 8-klór-l-(3,3-dinuorciklobutil)-.'V-(propán-2-il)-5,6-dihidro-4//-[l,2,4]triazolo[4,3-
o] [ 1 ]benzazepin-5-amin,
42. 8-klór-l-(4,4-difluorciklohexil)-./V-(propán-2-il)-5,6-dihidro-4//-[l,2,4]triazolo[4,3a] [ 1 ]benzazepin-5-amin,
43. 8-klór-l-[/rű77sz-4-(trifluonrietil)ciklohexil]-5,6-dihidro-4//-[l,2,4]triazolo[4,3a][l]benzazepin-5-amin,
44. 8-klór-A-(propán-2-il)-l-[rra/?5z-4-(trifluormetil)ciklohexil]-5,6-dihidro-4//[ 1,2,4]triazolo[4,3-fl][ 1 ]benzazepin-5-amin,
45. 8-Bróm-l-[/ransz-4-(trifluonnetil)ciklohexil]-5,6-dihidro-4//-[ 1,2,4]triazolo[4,3-
a] [ 1 ]benzazepin-5-amin,
46. 8-Bróm-AXpropan-2-il)-l-[OY7z«'z-4-(trifuormetil)ciklohexil]-5,6-dihidro-4//[l,2,4]triazolo[4,3-a][l]benzazepin-5-amin,
47. l'-[rra/?sz-4-(piridin-2-iloxi)ciklohexil]-8,-(trifluormetil)-4'//,677-spiro[l,3-dioxolán2,5'-[ 1,2,4]triazolo[4,3-n][ 1 ]benzazepin],
48. 1 -[rramz-4-(piridin-2-iloxi)ciklohexil ]-8-(trifluormetil)-4//-[ 1,2,4]triazolo[4,3-
«][ 1 ]benzazepin-5(6//)-on,
49. l-[rrar7.s'z-4-(piridin-2-iloxi)ciklohexil]-8-(trifluormetil)-5,6-dihidro-4/7-
[ 1,2,4]triazolo[4,3-ű][ 1 ]benzazepin-5-ol,
50. 5-Metoxi-1 -[/raHSz-4-(piridin-2-iloxi)ciklohexil]-8-(trifluormetil)-5,6-dihidro-4//-
[ 1,2,4]triazolo[4,3-i?][ 1 ]benzazepin,
51. 5-(Ciklopropilmetoxi)-l-[/ra77sz-4-(piridin-2-iloxi)ciklohexil]-8-(trifluormetil)-5,6dihidro-4//-[l,2,4]triazolo[4,3-u][l]benzazepin,
52. 5-{[7erc-butil(dimetil)szilil]oxi}-8-klór-l-[írawsz-4-(piridin-2-iloxi)ciklohexil]-5,6dihidiO-4//-[l,2,4]triazolo[4,3-ű][l]benzazepin,
53. 8'-Klór-l'-[/raz7sz-4-(piridin-2-iloxi)ciklohexil]-4'//,67/-spiro[l,3-dioxolán-2,5'[ 1,2,4]triazolo[4,3-ö][ 1 ]benzazepine],
54. 8-Klór-1 -[/ransz-4-(piridin-2-iloxi)ciklohexil]-47/-[ 1,2,4]triazolo[4,3-a][ 1 ]benzazepin5(6Z/)-on,
55. 8-Klór-1 -[/rawz-4-(piridin-2-iloxi)ciklohexil]-5,6-dihidro-477-[ 1,2,4]triazolo[4,3tz][l]benzazepin-5-ol,
56. (5S)-8-Klór-1 -[ZraM5z-4-(piridin-2-iloxi)ciklohexil]-5,6-dihidro-4//-[ 1,2,4]triazolo[4,3a] [ 1 ]benzazepin-5-ol,
57. (5Á)-8-Klór-l-[/ra>7sz-4-(piridin-2-iloxi)ciklohexil]-5,6-dihidiO-4/7-[l,2,4]triazolo[4,3a] [ 1 ]benzazepin-5-ol,
58. 8-Klór-5-metoxi-l-|7ra/7sz-4-(piridin-2-iloxi)ciklohexil]-5,6-dihidro-4/7-
[ 1,2,4]tr iazolo[4,3-«][ 1 ]benzazepin,
59. 5-(Ciklopropilmetoxi)-8-klór—l-[/raz75z-4-(piridin-2-iloxi)ciklohexil]-5,6-dihidro-4//-
[ 1,2,4]tr iazolo[4,3-«][ 1 ]benzazepin,
60. 2-({8-Klór-l-[/raMsz-4-(piridin-2-iloxi)ciklohexil]-5,6-dihidro-47/-[l,2,4]triazolo[4,3í/][l]benzazepin-5-il}oxi)-.V,y-dimetiletánamin,
61. 8'-Klór-1 '-[/ransz-4-(lri nuormetil)ciklohexil]-4'/7,67/-spiro[ 1,3-dioxolán-2,5'-
[ 1,2,4]tr iazolo[4,3-a][ 1 ]benzazepine],
62. 8'-Bróm-1 '-[íraMóz-4-(piridin-2-iloxi)ciklohexil]-47/,67/-spiro[ 1,3-dioxolán-2,5'-
[ 1,2,4]tr iazolo[4,3-a][ 1 ]benzazepin],
63. lMTraMsz-4-(piridin-2-iloxi)ciklohexil]-477,677-spiro[l,3-dioxolán-2,5'-
[ 1,2,4]tr iazolo[4,3-o][ 1 ]benzazepine],
64. 8-bróm-1 -[transz-4-(piridin-2-iloxi)ciklohexil]-4/7-[ 1,2,4]triazolo[4,3-o][ 1 ]benzazepin5(6/7)-on,
65. 8-bróm-l-[/ra«5z-4-(piridin-2-iloxi)ciklohexil]-5,6-dihidro-4//-[ 1,2,4]triazolo[4,3«] [ 1 ]benzazepin-5-ol,
66. r-[/rans'z-4-(Piridin-2-iloxi)ciklohexil]-47/,67/-spiro[l,3-dioxolán-2,5'-
[ 1,2,4]tr iazolo[4,3-a][ 1 ]benzazepin]-8'-karbonitril,
67. (5S)-8-klór-/V,jV-dimetil-1 -[framz-4-(piridin-2-iloxi)ciklohexil]-5,6-dihidro-4//-
[ 1,2,4]tr iazolo[4,3-íz][ 1 ]benzazepin-5-amin vagy
68. (55)-7V-{8-klór-l-[/raM5z-4-(piridin-2-iloxi)ciklohexil]-5,6-dihidro-4//-
[l,2,4]triazolo[4,3-«][l]benzazepin-5-il}acetamid,
69. 8'-klór-l'-[ráamz-4-(piridin-2-ilmetil)ciklohexil]-4'7/,6'//-spiro[l,3-dioxolán-2,5'-
[ 1,2,4]tr iazolo[4,3-a][l ]benzazepin],
70. [íraM5z-4-(8'-klór-4'//,6'//-spiro[l,3-dioxolán-2,5'-[l,2,4]triazolo[4,3-ű][l]benzazepin]- '-il)ciklohexil](pirrolidin-1 -il)metanon,
71. 8-klór-1 -[/ra«sz-4-(trifluormetil)ciklohexil]-477-[ 1,2,4]triazolo[4,3-«][ 1 ]benzazepin-
5(677)-on,
72. 8-klór-l-[/ra«5z-4-(trifluormetil)ciklohexil]-5,6-dihidro-4//-[ 1,2,4]triazolo[4,3-
a] [ 1 ]benzazepin-5-ol,
73. fozsz)-8-(8'-klór-4W,677-spiro[ 1,3-dioxolán-2,5'-[ 1,2,4]triazolo[4,3-ű][ 1 ]benzazepin]-1 'il)-3-metil-l-oxa-3-azaspiro[4.5]dekán-2-on,
74. 8-klór-5-metoxi-l-[7ra«5z-4-(trifluon'netil)ciklohexil]-5,6-dihidro-4//-
[ 1,2,4]triazolo[4,3-a][ 1 ]benzazepin,
75. (Zraz?5z)-8-(8'-klór-4'//,6'/7-spiro[ 1,3-dioxolán-2,5'-[ 1,2,4]triazolo[4,3-«][ 1 ]benzazepin]l'-il)-3-metil-l-oxa-3-azaspiro[4.5]dekán-2-on,
76. JV-{(55)-8-klór-l-[Zran5z-4-(piridin-2-iloxi)ciklohexil]-5,6-dihidro-4//-
[ 1,2,4]tr iazolo[4,3-o][ 1 ]benzazepin-5-il}-/V-meti Imetánszul fonam id,
77. (5S)-8-klór-zV-etil-1 -[ZraM5z-4-(piridin-2-iloxi)ciklohexil]-5,6-dihidro-4//-
[ 1,2,4]tr iazolo[4,3-a][ 1 ]benzazepin-5-amin,
78. (5S)-8-klór-.V-metil-l-[/ramz-4-(piridin-2-iloxi)ciklohexil]-5,6-dihidro-4J/-
[ 1,2,4]tr iazolo[4,3-a][ 1 ]benzazepin-5-amin,
79. 8'-klór-1'-[ 1 -(pirimidin-2-il)azetidin-3-il]-4'//,6'//-spiro[ 1,3-dioxolán-2,5'-
[ 1,2,4]tr iazolo[4,3-a][ 1 ]benzazepin],
80. jV-{(5SJ-8-klór-l-[ráa/75z-4-(piridin-2-iloxi)ciklohexil]-5,6-dihidro-4T7-
[l,2,4]triazolo[4,3-a][l]benzazepin-5-il}-4-fluorbenzamid,
81. 8'-bróm-l'-[/ran5z-4-(trifluormetil)ciklohexil]-4'//,6'/:/-spiro[l,3-dioxolán-2,5'-
[ 1,2,4]tr iazolo[4,3-o][ 1 ]benzazepin],
82. 5-(propán-2-ilamino)-l-[/ramz-4-(piridin-2-iloxi)ciklohexil]-5,6-dihidro-47/-
[ 1,2,4]tr iazolo[4,3-«][ 1 ]benzazepin-8-karbonitril trifluoracetát,
83. (55)-8-klór-(V-(4-fluorbenzil)-l-[/raraz-4-(piridin-2-iloxi)ciklohexil]-5,6-dihidro-47/[l,2,4]triazolo[4,3-íz][l]benzazepin-5-amin,
84. r-[/raHsz-4-(trifluormetil)ciklohexil]-4’7/,6’7/-spiro[l,3-dioxolán-2,5’-
[l,2,4]triazolo[4,3-fl][l]benzazepin]-8’-karbonitril,
85. [7ríZWZ-4-(8'-bróm-4'H,6'H-spiro[l,3-dioxolán-2,5'-[l,2,4]triazolo[4,3-
a] [ 1 ]benzazepin]-1 '-il)ciklohexil](piperidin-1 -il)metanon,
86. metil rramz-4-(8-bróm-5-oxo-5,6-dihidro-4//-[ 1,2,4]triazolo[4,3-«][ 1 ]benzazepin-1 - il)ciklohexánkarboxilát,
87. 8-bróm-l-[traw5z-4-(piperidin-l-ilkarbonil)ciklohexil]-4//-[ 1,2,4]triazolo[4,3-
a] [ 1 ] benzazepin-5 (6//)-on,
88. 8'-klór-lC[/raflsz-4-(trifluormetil)ciklohexil]-477,67f-spiro[l,3-dioxán-2,5'-
[ 1,2,4]tr iazolo[4,3-o][ 1 ]benzazepin],
89. l'-[/>W7sz-4-(piperidin-l-ilkarbonil)ciklohexil]-4'//,67/-spiro[l,3-dioxolán-2,5'-
[ 1,2,4]tr iazolo[4,3-ű][ 1 ]benzazepin]-8'-karbonitril,
90. 8'-klór-l'-|7ramz-4-(piridin-2-iloxi)ciklohexil]-47/,67/-spiro[l,3-dioxán-2,5'-
[l,2,4]triazolo[4,3-o][l]benzazepin],
91. 8-bróm-1 -[rnwsz-4-(trifluormetil)ciklohexil]-4//-[ 1,2,4]triazolo[4,3-ű][ 1 ]benzazepin5(6/7)-on,
92. [/ra/75z-4-(8-bróm-5-hidroxi-5,6-dihidro-4//-[ 1,2,4]triazolo[4,3-<7][ 1 ]benzazepin-1 il)ciklohexil](piperidin-1 -il)metanon,
93. 8-bróm-l-[/ramz-4-(trifluonnetil)ciklohexil]-5,6-dihidiO-4//-[l ,2,4]triazolo[4,3-
a] [ 1 ] benzazepin-5 -ol,
94. 1'-(1,4'-bipiperidin-1 '-il)-8'-klór-47/,67/-spiro[ 1,3-dioxolán-2,5'-[ 1,2,4]triazolo[4,3o][l]benzazepin],
95. Zerc-butil [ 1 -(1,4'-bipiperidin-1 '-il)-8-klór-5,6-dihidro-4H-[ 1,2,4]triazolo[4,3-
ű][ 1 ]benzazepin-5-il]karbamát
96. 8'-fluor-1 '-[/raw5z-4-(piridin-2-iloxi)ciklohexil]-4'/7,6'//-spiro[ 1,3-dioxolán-2,5'[ 1,2,4]triazolo[4,3-ö][ 1 ]benzazepin].
A jelen találmány tárgyát képezi továbbá az (1) képletü vegyületek szintézise. Ennek megfelelően, a jelen találmány szerinti (I) általános képletü vegyületek a következő módszerek egyikével állíthatók elő:
Amennyiben az (I) általános képletü vegyületekben R2 és R3 közül az egyik hidrogén a másik -NHBoc csoport vagy -OSi(CH3)2-/-butil csoport és az A gyűrű jelentése cikloalkil vagy olyan 1 N-t tartalmazó 4-7 tagú telített heterociklil csoport, ahol az A gyűrű a gyűrű nitrogénen keresztül az Y-hoz kapcsolódik, a jelen találmány szerinti (I) általános képletü vegyületeket a (II) általános képletü vegyületek
(Η)
- ahol B és Y jelentése megegyezik az (1) általános képletnél a fentiekben megadottal és az A 5 gyűrű jelentése cikloalkil vagy olyan 1 N-t tartalmazó 4-7 tagú telített heterociklil csoport, ahol az A gyűrű egy gyűrű nitrogénen keresztül az Y-hoz kapcsolódik - és a (III) általános képletü vegyületek
(Hl)
- ahol R1 jelentése megegyezik az (I) általános képletnél a fentiekben megadottal, R2 jelentése hidrogén és R3 jelentése -NHBoc csoport vagy -OSi(CH3)2-/-butil csoport - vagy a (IV) általános képletü vegyületek
- ahol R1 jelentése megegyezik az (I) általános képletnél a fentiekben megadottal, R2 jelentése hidrogén és R3 jelentése -NHBoc csoport vagy -OSi(CH3)2-Lbutil csoport - reakciójával 15 állíthatjuk elő.
Az eljárást részletesen az 1. Ábra mutatja be:
1. Ábra
Az 1. Abra a) lépésében a (II) általános képletü sav-hidrazidot reagáltatjuk a (III) benzazepintionokkal vagy a (IV) általános képletü metilszulfanil-benzazepin származékokkal. A reakciót előnyösen valamely megfelelő oldószerben, az oldószer forráspontján hajtjuk végre, a szüséges reakció idő 4-120 óra. Megfelelő oldószer lehet például a xilol, «-butanol, 1,4dioxán.
Előnyös megvalósítási módok például a következők:
i) (II) és (III) reakciója xilolban 140°C-on 20-150 óra vagy ii) (II) és (III) reakciója «-butanolban 110°C-on 20-50 óra vagy
Hi) (II) és (III) reakciója 1,4-dioxánban 110°C-on 4-20 óra vagy iv) (II) és (IV) reakciója xilolban katalitikus sósav jelenlétében 140°C-on 4-20 óra vagy
v) (II) és (IV) reakciója 1,4-dioxánban katalitikus sósav jelenlétében 110°C-on 4-20 óra.
A (II) általános képletü sav-hidrazidok szintézisét többféleképpen valósíthatjuk meg (2. Ábra):
(Vii)
2. Ábra
A 2. Ábra a) lépésében az (V) általános képletü karbonsav-észtereket valamely alkoholban hidrazin hidráttal az oldószer forráspontján reagáltatjuk, így a (II) általános képletü savhidrazidokhoz jutunk, vagy a c) lépés szerint a (VI) általános képletü karbonsavakat tercbutil-karbazáttal reagáltatjuk és a kapott (VII) általános képletü védett karbonsav-hidrazid származékokról a védőcsoportot savval eltávolítjuk (d) lépés).
Előnyös megvalósítási módok például a következők:
a) lépés: metanol vagy etanol, hidrazin hidrát, reflux hőmérséklet, 4-50 óra;
b) lépés: metanol, tionil-klorid, 0-25°C, 4-24 óra;
c) lépés: terc-butil-karbazát, ΑΛ-dimetil-formamid, MN-diizopropil-etilamin, A-(3dimetilaminopropil)-V-etil-karbodiimid hidroklorid, 1-hidroxibenzotriazol hidrát, szobahőmérséklet, 4-20 óra;
d) lépés: sósavas etil-acetát, szobahőmérséklet, 4-20 óra.
A (V) általános képletű karbonsav-észterek és a (VI) általános képletű karbonsavak vagy kereskedelmi forgalomban kaphatók, vagy a kiviteli példáknál leírt módszerek szerint állíthatók elő.
Amennyiben az (I) általános képletű vegyületekben R1 jelentése megegyezik az (I) általános képletnél a fentiekben megadottal, R2 és R3 közül az egyik hidrogén a másik NHBoc csoport a (III) képletű benzazepin-tion származékok és a (IV) képletű metilszulfanilbenzazepin származékok a következő eljárások szerint állíthatók elő:
A kulcsintermedier (XIII) általános képletű benzazepin származékot az alábbi, A (3. Ábra) és B módszer (4. Ábra) szerint is előállíthatjuk:
A módszer:
(Vili) (IX) (X)
(XIII) (XII) (XI)
3. Ábra
A 3. Ábra a) lépésében a (Vili) általános képletű aminosav származék, amely kereskedelmi forgalomban kapható, vagy a kiviteli példáknál leírt módszerek szerint állítható elő, - ahol R1 jelentése megegyezik az (I) általános képletnél a fentiekben megadottal - amino csoportját /erc-butoxi-karbonil védőcsoporttal védjük, majd az így kapott (IX) általános képletű védett aminosav származékból - ahol R1 jelentése megegyezik az (1) általános képletnél a fentiekben megadottal - Arndt-Eistert lánchosszabítást (Amdt, F., Eistert, B. Chem. Bér. 1935, 68(1),
200-208.) hajtunk végre két lépésben: először a (IX) általános képletü vegyületböl in situ előállított sav-kloridot diazometánnal reagáltatjuk (b) és c) lépés), így kapjuk a (X) általános képletü diazo vegyületet - ahol R1 jelentése megegyezik az (I) általános képletnél a fentiekben megadottal -, melyet a d) lépésben ezüst-só jelenlétében alakítunk át a (XI) képletü aminosav származékká - ahol R1 jelentése megegyezik az (I) általános képletnél a fentiekben megadottal. Az utóbbi nitro-csoportját redukáljuk (e) lépés), így a (XII) általános képletü amin vegyülethez jutunk - ahol R1 jelentése megegyezik az (I) általános képletnél a fentiekben megadottal -, melyet valamely amid kötés kialakítására alkalmas reagens segítségével gyűrűbe zárunk (f) lépés), így a (XIII) általános képletü benzazepin származékot kapjuk - ahol R1 jelentése megegyezik az (I) általános képletnél a fentiekben megadottal.
Előnyös megvalósítási módok például a következők:
a) lépés: di-/erc-butil-dikarbonát, 1,4-dioxán, vizes nátrium-hidroxid oldat, szobahőmérséklet, 4-20 óra;
b) lépés: izobutil-kloroformát, trietil-amin, dietil-éter, -30°C, 15-45 perc;
c) lépés: éteres diazo-metán oldat -30°C-tól 0°C-ig, 1-3 óra;
d) lépés: ezüst-benzoát, 1,4-dioxán, víz, szobahőmérséklet, 4-20 óra;
e) lépés: i) nátrium-borohidrid, metanol, nikkel-klorid, szobahőmérséklet, 4-20 óra vagy ii) hidrogénezés csontszenes platina katalizátor jelenlétében, toluol, szobahőmérséklet, 4-20 óra;
f) lépés: Α,Α-dimetil-formamid, ΛΆ’-diizopropil-etilamin, ;V-(3-dimetilaminopropil)V-etil-karbodiimid hidroklorid, 1-hidroxibenzotriazol hidrát, szobahőmérséklet, 4-20 óra.
B módszer:
4. Abra
A 4. Abra a) lépésében a (XIV) általános képletü fenil-ecetsav származékot, amely kereskedelmi forgalomban kapható, vagy a kiviteli példáknál leírt módszerek szerint állítható elő - ahol R1 jelentése megegyezik az (1) általános képletnél a fentiekben megadottal Meldrum-savval reagáltatjuk, így a (XV) általános képletü vegyülethez jutunk - ahol R1 jelentése megegyezik az (I) általános képletnél a fentiekben megadottal -, melyet alkohollal reagáltatva (b) lépés) kapjuk a (XVI) általános képletü keto-észter származékot - ahol R1 jelentése megegyezik az (I) általános képletnél a fentiekben megadottal és Alk jelentése C|. 4alkil csoport -, ez utóbbit ammónium-acetát segítségével alakítjuk át a (XVII) általános képletü vegyületté (c) lépés) - ahol R1 jelentése megegyezik az (I) általános képletnél a fentiekben megadottal és Alk jelentése Ci-4alkil csoport -, melyet a d) lépésben redukálunk és a kapott (XVIII) általános képletü amino vegyület - ahol R1 jelentése megegyezik az (I) általános képletnél a fentiekben megadottal és Alk jelentése Ci-4alkil csoport - amino csoportját terc-butoxikarbonil csoporttal védjük (e) lépés), így a (XIX) általános képletü vegyülethez jutunk - ahol R1 jelentése megegyezik az (I) általános képletnél a fentiekben megadottal és Alk jelentése Ci.4alkil csoport. Ez utóbbinak a nitro csoportját az f) lépésben redukáljuk és az így kapott (XX) általános képletü vegyületet - ahol R1 jelentése megegyezik az (I) általános képletnél a fentiekben megadottal és Alk jelentése Ci-4alkil csoport-valamely bázis jelenlétében gyűrűbe zárjuk (g) lépés), így a (XIII) általános képletű vegyülethez jutunk - ahol R1 jelentése megegyezik az (I) általános képletnél a fentiekben megadottal.
A (XIII) általános képletű vegyületet úgy is előállíthatjuk, hogy a (XIX) általános képletű vegyületet - ahol R1 jelentése megegyezik az (I) általános képletnél a fentiekben megadottal és Alk jelentése C i-4alkil csoport - bázis jelenlétében elhidrolizáljuk (h) lépés) és a kapott (XI) általános képletű vegyületet - ahol R1 jelentése megegyezik az (1) általános képletnél a fentiekben megadottal - az A módszernél bemutatott lépéseken keresztül (i) azonos A módszer e) lépésével és j) azonos A módszer f) lépésével) alakítjuk a (XIII) általános képletű vegyül étté.
Előnyös megvalósítási módok például a következők:
a) lépés: Meldrum-sav, acetonitril, Α,Α-diizopropil-etilamin, pivaloil-klorid, 4dimetilamino-piridin, 20-50°C, 4-6 óra;
b) lépés: metanol, toluol, 110-120°C, 1-6 óra;
c) lépés: ammónium-acetát, metanol, szobahőmérséklet 20-75 óra vagy 60°C 5-20 óra;
d) lépés: nátrium-triacetoxiborohidrid, ecetsav, szobahőmérséklet 2-48 óra;
e) lépés: nátrium-hidrogén-karbonát, metanol, di-fórc-butil-dikarbonát, 5-25°C; 1-20 óra;
I) lépés: i) hidrogénezés csontszenes platina katalizátor jelenlétében, toluol, szobahőmérséklet, 4-20 óra vagy ii) hidrogénezés csontszenes palládium katalizátor jelenlétében, metanol, szobahőmérséklet. 4-20 óra
g) lépés: i) metanol, nátrium-metoxid, szobahőmérséklet, 2-20 óra vagy ii) tetrahidrofurán, kálium-/erc-butoxid, 0-25°C, 2-20 óra;
h) lépés: lítium-hidroxid, metanol, víz, tetrahidrofurán elegye, szobahőmérséklet, 420 óra.
A (III) képletű benzazepin-tion származékok és a (IV) képletű metilszulfanilbenzazepin származékok előállítása (5. Ábra) során úgy járunk el, hogy az A vagy B módszer segítségével előállított (XIII) általános képletű vegyületet
- ahol R1 jelentése megegyezik az (1) általános képletnél a fentiekben megadottal - Lawesson reagenssel reagáltatjuk (a) lépés), majd az így kapott (IIl-a) általános képletű benzazepin-tiont - ahol R1 jelentése megegyezik az (1) általános képletnél a fentiekben megadottal - metilezzük (b) lépés), így a (IV-a) általános képletű metilszulfanil-benzazepin származékhoz jutunk ahol R1 jelentése megegyezik az (1) általános képletnél a fentiekben megadottal.
Előnyös megvalósítási módok például a következők:
a) lépés: i) Lawesson reagens, piridin, 90-120°C, 4-20 óra vagy ii) Lawesson reagens, tetrahidrofurán, szobahőmérséklet, 4-20 óra;
b) lépés: metil-jodid, kálium-karbonát, aceton, szobahőmérséklet, 4-24 óra.
A (ΙΙΙ-a) általános képletű vagy a (IV-a) általános képletű vegyület és a (II) általános képletű vegyület reakciójával állíthatjuk elő az (I-b) általános képletű vegyületeket (6. Ábra)
6. Ábra
- ahol B, Y és R1 jelentése megegyezik az (I) általános képletnél a fentiekben megadottal, A gyűrű jelentése cikloalki 1 vagy olyan l N-t tartalmazó 4-7 tagú telített heterociklil csoport, ahol az A gyűrű egy gyűrű nitrogénen keresztül az Y-hoz kapcsolódik.
A 6. Ábra a) lépésének előnyös megvalósításai például a következők:
i) (II) és (ΙΙΙ-a) reakciója xilolban 140°C-on 20-150 óra vagy ii) (II) és (ΙΙΙ-a) reakciója w-butanolban 110°C-on 20-50 óra vagy
Hi) (II) és (111-a) reakciója 1,4-dioxánban 1 IO°C-on 4-20 óra vagy iv) (II) és (IV-a) reakciója xilolban katalitikus sósav jelenlétében 140°C-on4-20 óra vagy
v) (II) és (IV-a) reakciója 1,4-dioxánban katalitikus sósav jelenlétében llO°C-on 4-20 óra.
Az így előállított (1-b) általános képletü vegyületeket kívánt esetben új szubsztituensek bevitelével és/vagy a meglevők módosításával, eltávolításával és/vagy sóképzéssel és/vagy a szabad vegyület sókból történő felszabadításával és/vagy a racém keverékekből a tiszta enantiomerek előállításával ismert módszerekkel valamely más, ugyancsak az (I) általános képlet fogalmi körébe tartozó vegyületté alakíthatjuk. Ezt részletesen a 7. Ábra mutatja be:
7. Ábra
Az (I-b) általános képletü vegyületről savas közegben a védőcsoportot eltávolíthatjuk (a) lépés), az így kapott (I-c) általános képletü vegyületeket - ahol B, Y és R1 jelentése megegyezik az (I) általános képletnél a fentiekben megadottal, A gyűrű jelentése cikloalkil vagy olyan 1 N-t tartalmazó 4-7 tagú telített heterociklil csoport, ahol az A gyűrű egy gyűrű nitrogénen keresztül az Y-hoz kapcsolódik - szulfonilezhetjük vagy acilezhetjük (b) lépés) és a kapott (I-d) általános képletü vegyületeket - ahol R jelentése az (I) általános képletnél R4 vagy R5 csoport jelentésében megadott C(O)R7 vagy S(O2)R10csoport - adott esetben alkilezhetjük (c) lépés), így az (I-e) általános képletü vegyületekhez jutunk. Az (1-b) általános képletü vegyületekből alkilezés (d) lépés), majd védöcsoport eltávolítás után (g) lépés) az (Ig) általános képletü mono-alkil származékokat kapjuk, melyek további alkilezéssel (h) lépés) az (I-h) di-alkil származékokká alakíthatók. Az (I-g) általános képletü mono-alkil vagy Cy1 származékok reduktív aminálással (e) lépés) is előállíthatok az (1-c) általános képletü amin származékból. Az (1-h) általános képletű dialkil származékok szintén előállíthatok az (I-c) általános képletű amin származékokból reduktív aminálással (f) lépés), amennyiben a két alkil csoport azonos. Az (I-c) általános képletű vegyületekből királis HPLC-vei vagy rezolválással a tiszta enantiomerek előállíthatok, melyekből acil és/vagy alkil származékok ugyancsak előállíthatok. Amennyiben az (I-c) általános képletű vegyület tiszta enantiomer, úgy a királis (I-b) vegyületet állítjuk elő további királis monoalkil-származékok előállításához. Az (I-e), (I-f), (I-g) és (I-h) általános képletekben az „alkil” jelentése megegyezik az (I) általános képletnél az R4 vagy R5 csoport jelentésében megadott adott esetben szubsztituált Ci-4alkil csoporttal és az (I-g) általános képletben a Cy1 jelentése megegyezik az (I) általános képletnél megadottal.
Előnyös megvalósítások például a következők:
a) és g) lépés: sósavas etil-acetát szobahőmérséklet 1-20 óra
b) lépés: i) szulfonil-klorid, piridin, szobahőmérséklet, 4-20 óra vagy ii) szulfonil-klorid, diklórmetán, trietil-amin vagy AA-diizopropil-etilamin, szobahőmérséklet, 4-20 óra vagy iii) acil-klorid, piridin, szobahőmérséklet, 4-20 óra vagy iv) acil-klorid, diklórmetán, trietil-amin vagy AA-diizopropil-etilamin, szobahőmérséklet, 4-20 óra vagy
v) sav-anhidrid, piridin, szobahőmérséklet, 4-20 óra vagy vi) sav, AX.VL'V-tetrametil-O-/1 H-benzotriazol-l-il)urónium hexafluorofoszfát, MA-dimetil-fonnamid, Α,Α-diizopropil-etilamin vagy trietilamin, szobahőmérséklet, 4-20 óra vagy vii) sav, /V-(3-dimetilaminopiOpil)-A’-etil-karbodiimid hidroklorid, N,Ndiizopropil-etilamin, MA-dimetil-formamid, 1-hidroxibenzotriazol hidrát, szobahőmérséklet, 4-20 óra
c) d) és h) lépés: alkil-halogenid, nátrium-hidrid, tetrahidrofurán vagy A,//-dimetilformamid, szobahőmérséklet, 4-20 óra
e) lépés: aldehid vagy keton, 1,2-diklóretán, ecetsav, nátrium triacetoxi borohidrid, szobahőmérséklet, 4-20 óra
f) lépés: aldehid vagy keton, metanol, ecetsav, nátrium triacetoxi borohidrid, szobahőmérséklet, 4-20 óra.
Amennyiben az (I) általános képletü vegyületekben R2 és R3 közül az egyik hidrogén a másik -OSi(CH3)2-/-butil csoport a (III) képletü benzazepin-tion származékok a 8. Ábra szerinti eljárás alapján állíthatók elő:
8. Ábra
A (XVI) általános képletü keto-észter származék - ahol R1 jelentése megegyezik az (I) általános képletnél a fentiekben megadottal és Alk jelentése C i-4alkil csoport-keto csoportját redukáljuk (a) lépés), majd az így kapott (XXI) általános képletü vegyület - ahol R1 jelentése megegyezik az (I) általános képletnél a fentiekben megadottal és Alk jelentése Cmalkil csoport - hidroxi csoportját szilil védőcsoporttal védjük (b) lépés), így a (XXII) általános képletü vegyülethez jutunk - ahol R1 jelentése megegyezik az (I) általános képletnél a fentiekben megadottal és Alk jelentése Ci-4alkil csoport. Ez utóbbi észter csoportját elhidrolizáljuk (c) lépés), majd a kapott (XXIII) általános képletü vegyület - ahol R1 jelentése megegyezik az (I) általános képletnél a fentiekben megadottal - nitro csoportját redukáljuk (d) lépés), így a (XXIV) általános képletü amin származékhoz jutunk - ahol R1 jelentése megegyezik az (I) általános képletnél a fentiekben megadottal -, melyet valamely amid kötés kialakítására alkalmas reagens segítségével gyűrűbe zárunk (e) lépés), így a (XXV) általános képletü benzazepint kapjuk - ahol R1 jelentése megegyezik az (I) általános képletnél a fentiekben megadottal -, majd ez utóbbit Lawesson reagenssel reagáltatjuk (f) lépés) és így a (ΙΙΙ-b) általános képletü benzazepin-tion származékhoz jutunk - ahol R1 jelentése megegyezik az (l) általános képletnél a fentiekben megadottal.
Előnyös megvalósítási módok például a következők:
a) lépés: nátrium-borohidrid, metanol, szobahőmérséklet, 4-20 óra;
b) lépés: 1 H-imidazol, /erc-butil-dimetil-klórszilán, JV,7V-dimetil-formamid, szobahőmérséklet, 4-20 óra;
c) lépés: lítium-hidroxid, metanol, víz, tetrahidrofurán elegye, szobahőmérséklet, 420 óra;
d) lépés: hidrogénezés csontszenes platina katalizátor jelenlétében, toluol, szobahőmérséklet, 4-20 óra;
e) lépés: A-(3-dimetilaminopropil)-A’-etil-karbodiimid hidroklorid, N,Ndiizopropil-etilamin, A'AMimetil-formamid, 1-hidroxibenzotriazol hidrát, szobahőmérséklet, 4-20 óra;
f) lépés: Lawesson reagens, piridin, I2O°C, 4-20 óra.
A (Ill-b) általános képletű vegyületek és a (II) általános képletű vegyületek reakciójával állíthatjuk elő az (1-i) általános képletű vegyületeket (9. Ábra)
9. Ábra
- ahol Β, Y és R1 jelentése megegyezik az (I) általános képletnél a fentiekben megadottal, A gyűrű jelentése cikloalkil vagy olyan 1 N-t tartalmazó 4-7 tagú telített heterociklil csoport, ahol az A gyűrű egy gyűrű nitrogénen keresztül az Y-hoz kapcsolódik.
Egy előnyös megvalósítási mód például a következő:
a) lépés: xilol, 140°C-on 20-120 óra.
Az (I-i) általános képletű vegyületekről a szilil védőcsoportot eltávolítjuk (10. Ábra), így az (I-j) általános képletű hidroxi származékokhoz jutunk,
- ahol B, Y és R1 jelentése megegyezik az (I) általános képletnél a fentiekben megadottal, A gyűrű jelentése cikloalkil vagy olyan 1 N-t tartalmazó 4-7 tagú telített heterociklil csoport, 5 ahol az A gyűrű egy gyűrű nitrogénen keresztül az Y-hoz kapcsolódik.
Egy előnyös megvalósítási mód például a következő:
a) lépés: tetrabutil-ammóniumfluorid, tetrahidrofurán, szobahőmérséklet, 3-10 óra.
Amennyiben az (I) általános képletü vegyületekben R2 és R3 együttes jelentése -O(CH2)m-O- csoport és A gyűrű jelentése cikloalkil vagy olyan 1 N-t tartalmazó 4-7 tagú telített 10 heterociklil csoport, ahol az A gyűrű egy gyűrű nitrogénen keresztül az Y-hoz kapcsolódik, a jelen találmány szerinti (1) általános képletü vegyületeket a (II) általános képletü vegyületek
(li)
- ahol B és Y jelentése megegyezik az (1) általános képletnél a fentiekben megadottal - és az in situ előállított (XXVI) általános képletü vegyületek
- ahol R1 és m jelentése megegyezik az (I) általános képletnél a fentiekben megadottal reakciójával állíthatjuk elő.
Az eljárást részletesen a 11. Ábra mutatja be:
(ii)
11. Ábra
Egy előnyös megvalósítási mód például a következő:
a) lépés: diklórmetán, trifluor-ecetsav, trimetiloxónium-tetrafluoroborát, 40°C, 205 40 óra.
A (XXVI) általános képletű metoxi-benzazepin származékot a 12. Ábra szerinti eljárás alapján állíthatjuk elő:
12. Ábra
A (XVI) általános képletű keto-észter származék keto-csoportját valamely α,ωΑΙΑ sdiollal védjük (a) lépés), majd az így kapott (XXVII) általános képletű vegyület - ahol R1 és m jelentése megegyezik az (I) általános képletnél a fentiekben megadottal és Alk jelentése Oalkil csoport - nitro csoportját redukáljuk (b) lépés), így a (XXVIII) általános képletű amino származékhoz jutunk - ahol R1 és m jelentése megegyezik az (I) általános képletnél a fentiekben megadottal és Alk jelentése Ci-4alkil csoport - ez utóbbit valamely bázis segítségével gyűrűbe zárjuk (c) lépés), így a (XXIX) általános képletű benzazepint kapjuk ahol R1 és m jelentése megegyezik az (I) általános képletnél a fentiekben megadottal melyből metilezéssel (d) lépés) állítjuk elő a (XXVI) általános képletű metoxi-benzazepin származékot - ahol R1 és m jelentése megegyezik az (I) általános képletnél a fentiekben megadottal, majd az utóbbit izolálás nélkül továbbreagáltatjuk valamely (II) általános képletü sav-hidraziddal (e) lépés), így az (I-k) általános képletü vegyületet kapjuk - ahol Β, Y, R1 és m jelentése megegyezik az (I) általános képletnél a fentiekben megadottal és A gyűrű jelentése cikloalkil vagy olyan 1 N-t tartalmazó 4-7 tagú telített heterociklil csoport, ahol az A gyűrű egy gyűrű nitrogénen keresztül az Y-hoz kapcsolódik - a ketál védőcsoport eltávolítása után (f) lépés) az (1-1) általános képletü oxo vegyületet kapjuk - ahol Β, Y, R1 és m jelentése megegyezik az (I) általános képletnél a fentiekben megadottal és A gyűrű jelentése cikloalkil vagy olyan 1 N-t tartalmazó 4-7 tagú telített heterociklil csoport, ahol az A gyűrű egy gyűrű nitrogénen keresztül az Y-hoz kapcsolódik -, majd az utóbbit redukáljuk (g) lépés) és így az (I-j) általános képletü hidroxi származékhoz jutunk - ahol Β, Y, R1 és m jelentése megegyezik az (I) általános képletnél a fentiekben megadottal és A gyűrű jelentése cikloalkil vagy olyan 1 N-t tartalmazó 4-7 tagú telített heterociklil csoport, ahol az A gyűrű egy gyűrű nitrogénen keresztül az Y-hoz kapcsolódik.
Előnyös megvalósítási módok például a következők:
a) lépés: trimetil-ortoformiát, metanol, etilénglikol, p-toluol-szulfonsav, 50°C, 50100 óra
b) lépés: hidrogénezés csőntszenes platina katalizátor jelenlétében, toluol, szobahőmérséklet, 4-20 óra;
c) lépés: tetrahidrofurán, kálium-Zerc-butoxid, szobahőmérséklet, 2-20 óra;
d) lépés: diklórmetán, trifluor-ecetsav, trimetiloxónium-tetrafluoroborát, szobahőmérséklet, 20-25 óra;
e) lépés: (II) képletü sav-hidrazid, diklórmetán, 50°C, 6-20 óra;
f) lépés: metanol, tömény sósav, 70°C, 2-6 óra;
g) lépés: metanol, nátrium-borohidrid, 0-25°C, 2-4 óra.
Az (I-k) általános képletü vegyületeket kívánt esetben új szubsztituensek bevitelével és/vagy a meglevők módosításával, eltávolításával ismert módszerekkel valamely más, ugyancsak az (I) általános képlet fogalmi körébe tartozó vegyületté alakíthatjuk.
Az (I-i) általános képletü vegyületböl vagy az (1-1) általános képletü vegyületből előállított (I-j) általános képletü hidroxi származékokat kívánt esetben új szubsztituensek bevitelével és/vagy a meglevők módosításával, eltávolításával és/vagy sóképzéssel és/vagy a szabad vegyület sókból történő felszabadításával és/vagy a racém keverékekből a tiszta enantiomerek előállításával ismert módszerekkel valamely más, ugyancsak az (I) általános képlet fogalmi körébe tartozó vegyületté alakíthatjuk. Ezt részletesen a 13. Ábra mutatja be:
13. Ábra
A 13. Ábra a) lépésének előnyös megvalósítási módjai például a következők:
i) alkil-halogenid, nátrium-hidrid, tetrahidrofurán vagy YA-dimetil-formamid, szobahőmérséklet, 4-20 óra, vagy ii) acil-klorid, diklórmetán, trietil-amin vagy A,A-diizopropil-etilamin, szobahőmérséklet, 4-20 óra, vagy iii) acil-klorid, piridin, szobahőmérséklet, 4-20 óra.
Az (I-j) általános képletü vegyületekből királis HPLC-vel a tiszta enantiomerek előállíthatok, melyekből acil és/vagy alkil származékok ugyancsak előállíthatok.
Amennyiben az (1) általános képletü vegyületekben R2 és R3 közül az egyik hidrogén a másik -NHBoc csoport vagy R2 és R3 együttes jelentése -O-(CH2)m-O- csoport és A gyűrű jelentése olyan 1 vagy 2 N-t tartalmazó 4-7 tagú telített heterociklil csoport, ahol az A gyűrű egy gyűrű nitrogénen keresztül az 5,6-dihidro-4H-[l,2,4]triazolo[4,3-a][l]benzazepin alapváz triazol gyűrűjéhez kapcsolódik, a jelen találmány szerinti (I) általános képletü vegyületeket a (XXX) általános képletü vegyületek
NH (XXX)
- ahol B és Y jelentése megegyezik az (I) általános képletnél a fentiekben megadottal és A gyűrű jelentése olyan 1 vagy 2 N-t tartalmazó 4-7 tagú telített heterociklil csoport, ahol az A gyűrű egy gyűrű nitrogénen keresztül az 5,6-dihidro-4H-[l,2,4]triazolo[4,3-a][l]benzazepin alapváz triazol gyűrűjéhez kapcsolódik - és a (XXXI) általános képletü vegyületek
- ahol R1 jelentése megegyezik, az (I) általános képletnél a fentiekben megadottal, R2 és R3 közül az egyik hidrogén a másik-NHBoc csoport vagy R2 és R3 együttes jelentése -O-(CH2)mO- csoport - reakciójával állíthatjuk elő.
Az eljárást részletesen a 14. Ábra mutatja be:
14. Ábra
A 14. Ábra a) lépésének előnyös megvalósítási módja például a következő:
i) ömledék (oldószer nélkül), 120-150°C, 3-72 óra.
A (XXX) általános képletű amin származékok vagy kereskedelmi forgalomban kaphatók, vagy a Példáknál leírt módszerek szerint állíthatók elő.
Amennyiben R2 és R3 közül az egyik hidrogén a másik -NHBoc csoport a (XXXI) képletű triazolo-benzazepin származékok a 15. Ábra szerinti eljárás alapján állíthatók elő:
75. Ábra
A (IV-a) általános képletű vegyületeket formil-hidrazinnal reagáltatjuk (a) lépés), majd a kapott (XXXII) általános képletű vegyületet - ahol R1 jelentése megegyezik az (I) általános képletnél a fentiekben megadottal - brómozzuk (b) lépés), így a (XXXI-a) általános képletű bróm származékhoz jutunk - ahol R1 jelentése megegyezik az (I) általános képletnél a fentiekben megadottal.
Előnyös megvalósítási módjai például a következők:
a) lépés: formil-hidrazin, 1,4-dioxán, 90°C, 3-10 óra vagy
b) lépés: A-bróm-szukcinimid, tetrahidrofurán, 70°C, 10-60 perc.
A 16. Ábra szerint a (XXXI-a) általános képletü vegyületeket reagáltatjuk a (XXX) általános képletü vegyületekkel (a) lépés) - ahol B és Y jelentése megegyezik az (I) általános képletnél a fentiekben megadottal és A gyűrű jelentése olyan 1 vagy 2 N-t tartalmazó 4-7 tagú telített heterociklil csoport, ahol az A gyűrű egy gyűrű nitrogénen keresztül az 5,6-dihidro4H-[l,2,4]triazolo[4,3-a][l]benzazepin alapváz triazol gyűrűjéhez kapcsolódik -, a kapott (Ιο) általános képletü vegyületekröl a védőcsoportot eltávolítjuk (b) lépés), majd az így előállított (I-p) általános képletü amino származékokat - ahol Β, Y és R1 jelentése megegyezik az (I) általános képletnél a fentiekben megadottal és A gyűrű jelentése olyan 1 vagy 2 N-t tartalmazó 4-7 tagú telített heterociklil csoport, ahol az A gyűrű egy gyűrű nitrogénen keresztül az 5,6-dihidro-4H-[l,2,4]triazolo[4,3-a][l]benzazepin alapváz triazol gyűrűjéhez kapcsolódik - szulfonilezhetjük, acilezhetjük vagy alkilezhetjük (c) lépés), így az (I-q) általános képletü vegyületekhez jutunk - ahol Β, Y és R1 jelentése megegyezik az (I) általános képletnél a fentiekben megadottal és A gyűrű jelentése olyan 1 vagy 2 N-t tartalmazó 4-7 tagú telített heterociklil csoport, ahol az A gyűrű egy gyűrű nitrogénen keresztül az 5,6-dihidro4H-[l,2,4]triazolo[4,3-a][l]benzazepin alapváz triazol gyűrűjéhez kapcsolódik és R’ jelentése az (I) általános képletnél R4 vagy R5 csoportra megadott adott esetben szubsztituált C i-4alkil, C(O)R7 vagy S(O2)R10 csoport.
16. Ábra
Előnyös megvalósítási módok például a következők:
a) lépés: i) ömledék (oldószer nélkül), 120-150°C, 3-72 óra.
b) lépés: sósavas etil-acetát, szobahőmérséklet, 4-20 óra;
c) lépés: i) szulfonil-klorid, piridin, szobahőmérséklet, 4-20 óra vagy ii) szulfonil-klorid, diklórmetán, trietil-amin vagy ΛζΑ-diizopropil-etilamin, szobahőmérséklet, 4-20 óra vagy iii) acil-klorid, piridin, szobahőmérséklet, 4-20 óra vagy iv) acil-klorid, diklórmetán, trietil-amin vagy AjV-diizopropil-etilamin, szobahőmérséklet, 4-20 óra vagy
v) savanhidrid, piridin, szobahőmérséklet, 4-20 óra vagy vi) sav, A;V,AAr'-tetrametil-O-(lH-benzotriazol-l-il)urónium hexafluorofoszfát, MvV-dimetil-fonnamid, AA-diizopropil-etilamin, szobahőmérséklet, 4-20 óra vagy vii) sav, A-(3-dimetilaminopropil)-A''-ctil-karbodiimid hidroklorid, N,Ndiizopropil-etilamin, A/A-dimetil-formamid, 1-hidroxibenzotriazol hidrát, szobahőmérséklet. 4-20 óra vagy viii) alkil-halogenid, nátrium-hidrid, tetrahidrofurán vagy AW-dimetilformamid, szobahőmérséklet. 4-20 óra vagy ix) aldehid vagy keton, 1,2-diklóretán, ecetsav, nátrium triacetoxi borohidrid, szobahőmérséklet, 4-20 óra.
Amennyiben R2 és R3 együttes jelentése -O-(CH2)m-O- csoport a (XXXI) képletű triazolo-benzazepin származékok a 17. Ábra szerinti eljárás alapján állíthatók elő:
17. Ábra
A (XXIX) általános képletű vegyületből in situ előállított (XXVI) általános képletű metoxi-benzazepin származékot formil-hidrazinnal reagáltatjuk (a) és b) lépés), majd a kapott (XXXIII) általános képletű vegyületeket - ahol R1 és m jelentése megegyezik az (I) általános képletnél a fentiekben megadottal - brómozzuk (c) lépés), így a (XXXI-b) általános képletű bróm vegyületekhez jutunk - ahol R1 és m jelentése megegyezik az (I) általános képletnél a fentiekben megadottal.
Előnyös megvalósítási módok például a következők:
a) lépés: diklórmetán, trifluor-ecetsav, trimetiloxónium-tetrafluoroborát, szobahőmérséklet, 20-25 óra;
b) lépés: formil-hidrazin, diklórmetán, 40°C, adott esetben oldószercsere dioxánra, 90°C, 15-40 óra;
c) lépés: A-bróm-szukcinimid, tetrahidrofurán, 70°C, 10-60 perc.
A 18. Ábra szerint a (XXXI-b) általános képletü vegyületeket reagáltatjuk a (XXX) általános képletü vegyületekkel (a) lépés) - ahol B és Y jelentése megegyezik az (I) általános képletnél a fentiekben megadottal és A gyűrű jelentése olyan 1 vagy 2 N-t tartalmazó 4-7 tagú telített heterociklil csoport, ahol az A gyűrű egy gyűrű nitrogénen keresztül az 5,6-dihidro4H-[l,2,4]triazolo[4,3-a][l]benzazepin alapváz triazol gyűrűjéhez kapcsolódik -, a kapott (Ir) általános képletü vegyületekről a védőcsoportot eltávolítjuk (b) lépés), majd az így előállított (I-s) általános képletü keto származékokat - ahol B, Y, m és R1 jelentése megegyezik az (I) általános képletnél a fentiekben megadottal és A gyűrű jelentése olyan 1 vagy 2 N-t tartalmazó 4-7 tagú telített heterociklil csoport, ahol az A gyűrű egy gyűrű nitrogénen keresztül az 5,6-dihidro-4H-[l,2,4]triazolo[4,3-a][l]benzazepin alapváz triazol gyűrűjéhez kapcsolódik - redukáljuk (c) lépés) és a kapott (I-t) általános képletü hidroxi származékokat acilezhetjük vagy alkilezhetjük (d) lépés), így az (I-u) általános képletü vegyületekhez jutunk - ahol B, Y, R1 és R6 jelentése megegyezik az (I) általános képletnél a fentiekben megadottal és A gyűrű jelentése olyan 1 vagy 2 N-t tartalmazó 4-7 tagú telített heterociklil csoport, ahol az A gyűrű egy gyűrű nitrogénen keresztül az 5,6-dihidro-4H[l,2,4]triazolo[4,3-a][l]benzazepin alapváz triazol gyűrűjéhez kapcsolódik.
Előnyös megvalósítások például a következők:
a) lépés: ömledék (oldószer nélkül), 130-140°C, 3-72 óra.
b) lépés: metanol, tömény sósav, 70°C, 2-6 óra;
c) lépés: metanol, nátrium-borohidrid, 0-25°C, 2-4 óra;
d) lépés: i) acil-klorid, piridin, szobahőmérséklet, 4-20 óra vagy ii) acil-klorid, diklórmetán, trietil-amin vagy A/Mdiizopropil-etilamin, szobahőmérséklet, 4-20 óra vagy iii) alkil-halogenid, nátrium-hidrid, tetrahidrofurán vagy M-V-dimetilformamid, szobahőmérséklet. 4-20 óra.
Amennyiben az (I) általános képletű vegyületekben R2 és R3 közül az egyik hidrogén a másik jelentése NR4R5és R4 és R5 aN-nel együtt, amelyhez kapcsolódnak egy heterociklust alkot, a jelen találmány szerinti (I) általános képletű vegyületeket a 19. Ábra szerinti eljárás 15 alapján úgy állítjuk elő, hogy:
19. Ábra az (I-j) vagy (I-t) általános képletű vegyületeket szulfonilezzük (a) lépés), majd a kapott (I-v) általános képletű vegyületeket - ahol B, Y, A és R1 jelentése megegyezik az (I) általános képletnél a fentiekben megadottal és R” jelentése metil, trifluormetil vagy 4-metil-fenil csoport - valamely NHR4R5 általános képletű aminnal reagáltatjuk (b) lépés) — ahol R4 és R5 aN-nel együtt, amelyhez kapcsolódnak egy heterociklust alkot - így az (I-w) általános képletű vegyületekhez jutunk.
Előnyös megvalósítási módok például a következők:
a) lépés: i) szulfonil-klorid, piridin, szobahőmérséklet, 4-20 óra vagy ii) szulfonil-klorid, diklórmetán, trietil-amin vagy AA-diizopropil-etilamin, szobahőmérséklet, 4-20 óra;
b) lépés: NHR4R5, ΥΛ-dimetil-formamid, 60-120°C, 4-24 óra.
Amennyiben az (I) általános képletű vegyületekben R2 jelentése Ci-4alkil csoport, R3 jelentése OR6 csoport, a jelen találmány szerinti (I) általános képletű vegyületeket a 20 és 21. Ábra szerint úgy állítjuk elő, hogy:
l·1
20. Ábra a (XXIX) általános képletű vegyületeket védőcsoporttal látjuk el (a) lépés), így a (XXXIV) általános képletű vegyületeket kapjuk - ahol R1 és m jelentése megegyezik az (I) általános képletnél a fentiekben megadottal és PG1 jelentése valamely védőcsoport (Peter G. M. Wuts: Greene's Protective Groups in Organic Synthesis: Fifth Edition, Chapter 7. Protection for the Amino Group, pages 895-1193), előnyösen 4-metoxi-benzil védőcsoport -, majd a (XXXIV) általános képletű vegyületekről savval a ketál csoportot eltávolítjuk (b) lépés), a kapott (XXXV) általános képletű oxo származékot alkil-lítiummal vagy Grignard reagenssel reagáltatjuk (c) lépés), így a (XXXVI) általános képletű vegyületekhez jutunk - ahol R1 jelentése megegyezik az (I) általános képletnél a fentiekben megadottal, PG1 jelentése valamely védöcsoport, előnyösen 4-metoxi-benzil védőcsoport és R2 jelentése Ci-4alkil csoport. A (XXXVI) általános képletű vegyületek hidroxi csoportjának védésével (d) lépés) a (XXXVII) általános képletű védett hidroxi származékokat kapjuk - ahol R1 jelentése megegyezik az (I) általános képletnél a fentiekben megadottal, PG1 jelentése valamely védöcsoport, előnyösen 4-metoxi-benzil védöcsoport, R2 jelentése C|.4alkil csoport és PG2 jelentése valamely védőcsoport (Peter G. M. Wuts: Greene's Protective Groups in Organic Synthesis: Fifth Edition, Chapter 2 Protection for the Hydroxyl Group, Including 1,2- and 1,3-Diols, pages 17-471), előnyösen szilil védőcsoport. A (XXXVII) általános képletű vegyületekről a védőcsoportot eltávolítjuk (e) lépés), majd a kapott (XXXVIII) általános képletű vegyületekből Lawesson reagenssel a (XXXIX) általános képletű benzazepin-tion származékokat állítjuk elő (f) lépés), majd ez utóbbit metilezzük (g) lépés), így a (XL) általános képletű vegyületekhez jutunk.
Előnyös megvalósítási módok például a következők:
a) lépés: 4-metoxi-benzilklorid, nátrium-hidrid, -VV-dimetil-fonnamid, 0-25°C, 3-6 óra
b) lépés: ecetsav, reflux, 6-20 óra
c) lépés: i) alkil-lítium, tetrahidrofurán, (-78)°C, 1-4 óra ii) R2MgClxLiCl, tetrahidrofurán, (-20°C)-(-15°C), 1-6 óra vagy iii) R2MgCl, tetrahidrofurán, CeCE,-78-0°C, 12-70 óra
d) lépés: l/Z-imidazol, szilil-klorid, AAMimetil-formamid, szobahőmérséklet, 4-20 óra;
e) lépés: i) ammónium-cérium-nitrát, víz, acetonitril, 0-25°C, 6-18 óra vagy ii) trifluorecetsav, diklórmetán, szobahőmérséklet, 12-24 óra vagy iii) trifluormetán-szulfonsav, diklórmetán, szobahőmérséklet, 2-12 óra
f) lépés: Lawesson reagens, piridin, reflux, 4-5 óra
g) lépés: metil-jodid, kálium-karbonát, aceton, szobahőmérséklet, 4-24 óra
A (XXXIX) vagy (XL) álatlános képletű vegyületeket reagáltatjuk a (II) általános képletű vegyületekkel (21. Ábra a) lépés), így az (I-x) általános képletű vegyületeket kapjuk - ahol Β, Y, A és R1 jelentése megegyezik az (I) általános képletnél a fentiekben megadottal, PG2 jelentése valamely védőcsoport, előnyösen szilil védöcsoport és R2jelentése Ci-4alkil csoport. A kapott (I-x) általános képletű vegyületekről eltávolítjuk a védöcsoportot (b) lépés), így az (I-y) általános képletű vegyületekhez jutunk.
21. Ábra
Az (I-y) általános képletü hidroxi származékokat kívánt esetben új szubsztituensek bevitelével és/vagy a meglevők módosításával, eltávolításával és/vagy sóképzéssel és/vagy a szabad vegyület sókból történő felszabadításával és/vagy a racém keverékekből a tiszta enantiomerek előállításával ismert módszerekkel valamely más, ugyancsak az (I) általános képlet fogalmi körébe tartozó vegyületté alakíthatjuk, például a c) lépésben leírt módszerek segítségével.
Előnyös megvalósítási módok például a következők:
a) lépés: i) (II) és (XXXIX) reakciója xilolban 140°C-on 20-150 óra vagy ii) (II) és (XXXIX) reakciója n-butanolban 110°C-on 20-50 óra vagy
Hi) (II) és (XXXIX) reakciója 1,4-dioxánban 110°C-on 4-20 óra vagy iv) (II) és (XL) reakciója xilolban katalitikus sósav jelenlétében 140°C-on 4- óra vagy
ν) (II) és (XL) reakciója 1,4-dioxánban katalitikus sósav jelenlétében 110°Con 4-20 óra
b) lépés: tetrabutil-ammóniumfluorid, tetrahidrofurán, szobahőmérséklet, 3-10 óra
c) lépés: i) alkil-halogenid, nátrium-hidrid, tetrahidrofurán vagy AA-dimetilformamid, szobahőmérséklet, 4-20 óra, vagy ii) acil-klorid, diklórmetán, trietil-amin vagy A,A-diizopropil-etilamin, szobahőmérséklet, 4-20 óra, vagy iii) acil-klorid, piridin, szobahőmérséklet, 4-20 óra.
A (XIII) általános képletű és a (XXV) általános képletű vegyületek előállításánál alkalmazott „amid kötés kialakítására alkalmas reagens” lehet például hidroxi-benztriazol (HOBt) és A-(3-dimetilaminopropil)-A’-etil-karbodiimid hidroklorid (EDC) vagy O(benztriazol-1 -il)-W,A’,A’-tetrametil-urónium-hexafluoro-foszfat (HBTU). A reakciót előnyösen valamely bázis jelenlétében - például trietil-amin vagy VjV-diizopropil-etilamin (DIPEA) - megfelelő oldószerben - például Α,Α-dimetil-formamidban, acetonitrilben, szénhidrogénekben vagy klórozott szénhidrogénekben vagy ezek keverékében szobahőmérséklet és 0 °C közötti hőmérsékleten hajthatjuk végre. A reakciók végbemenetelét vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálattal követjük. A szükséges reakcióidő 6-20 óra.
A fenti reakciókhoz szükséges reagensek és részletes eljárási lépések a kiviteli példákban találhatók.
Jelen találmány egy aspektusát képezik az (I) általános képletű vegyület előállítására szolgáló eljárásban szintetizált (Ill-a), (ΙΙΙ-b), (IV-a), (XIII), (XXV) és (XXIX) általános képlettel jellemzett új intermedier vegyületek, ahol R1 jelentése megegyezik az (I) általános képletnél a megadottal, így különösen a /erc-butil (7-klór-2-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-lH-lbenzazepin-4-il)karbamát (3. Intermedier), fórc-butil (7-klór-2-tioxo-2,3,4,5-tetrahidro-lHl-benzazepin-4-il)karbamát (4. Intermedier), tere-but il [7-klór-2-(metilszulfanil)-4,5dihidro-3H-l-benzazepin-4-il]karbamát (5. Intermedier), Zerc-Butil-(7-bróm-2-oxo-2,3,4,5tetrahidro-lH-l-benzazepin-4-il)karbamát (32. Intermedier), Zerc-Butil-(7-bróm-2-tioxo2,3,4,5-tetrahidro-lH-l-benzazepin-4-il)karbamát (33. Intermedier), 7-bróm-l,5dihidrospiro[l-benzazepin-4,2’-[l,3]dioxolán]-2(3H)-on (36. Intermedier), 7-Klór-l,5dihidrospiro[l-benzazepin-4,2’-[l,3]dioxolán]-2(3//)-on (53. Intermedier), 4-{[Tercbutil(dimetil)szilil]oxi}-7-klór-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1 -benzazepin-2-on (62. Intermedier) vagy 4-{[Terc-butil(dimetil)szilil]oxi}-7-klór-l,3,4,5-tetrahidro-2H-l-benzazepin-2-tion (63. Intermedier).
A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek egyes képviselőinek in vitro és in vivo körülmények között meghatározott aktivitási adatait az alábbiakban ismertetett módszerrekkel határoztuk meg.
Humán vazopresszin Via receptor kötési teszt
Sejtek és radioligand
Humán vazopresszin Via receptort stabilan és konstitutívan expresszáló, immortalizált 132INI sejtvonalat (Perkin Elmer, ES-361-M400-UA) használtunk az előállított vegyületek affinitásának megállapításához, és radioligandként a Vazopresszin (8L-Arginine), [PhenylaIanyl-3,4,5-3H(N)] jelölt vegyületet (Perkin Elmer Life and Analytical Sciences).
Módszer
Membrán-preparálás: A felszaporított humán Vazopresszin Via receptort expresszáló, immortalizált 132INI sejtekből membránpreparátumot készítettünk Jarvis módszere alapján (Jarvis et al., JPET 2004, 310:407-16). A sejteket preparáló pufferben (50 mM Tris, 1 mM EDTA, 0,1 mM PMSF) szuszpendáltuk, majd üveg homogenizáló potter segítségével homogenizáltuk. A nyers membrán frakció elválasztását szolgáló két egymást követő centrifugálási folyamatot (40 000 g 20 percen keresztül, 4°C-on), követően a membránt egy utolsó mosási lépés során a preparáló pufferbe felvettük, alikvotokra osztottuk és az esszé időpontjáig -80°C-on tároltuk.
Az így előkészített membrán fehérje tartalmának meghatározásához a BSA sztenderd sort alkalmazó ún. Lowry módszert használtuk (Lowry et al., Journal Bioi Chem 1951, 193:265-75).
Receptorkötési teszt: A receptorkötési esszénél az ismeretlen affinitású anyagokat minimum 8 különböző koncentrációban alkalmaztuk, 3 párhuzamossal minden egyes koncentrációban. A végleges affinitás érték meghatározásához minimum két független kísérlet eredményeit vettük figyelembe. Az esszéelegyben az inkubációs puffer (50 mM TrisHC1, pH 7,4 + 3% BSA), humán vazopresszin la receptort expresszáló 132IN 1 membrán preparátum (167 pg/ml) és radioligandként Vazopresszin (8-L-Arginine), [Phenylalanyl3,4,5-3H(N)]- (1 nM) szerepelt.
A nem-specifikus kötési értékeket jelöletlen, 1.2xl0'6 M (Arg8)-vazopresszin jelenlétében határoztuk meg. A mintákat 0,33 ml teljes térfogatban 60 percig 27 °C-on inkubáltuk. A membránhoz kötött és a szabad ligandok elválasztását 0.5% polietilén-iminnel átitatott UniFilter® GF/B™ filteren át végzett szűréssel végeztük. A filteres plate-ek száradása után 40 μΐ Microscint-20 (Packard) szcintillációs koktélt adtunk a mintákhoz. Végül a radioaktivitást MicroBeta2 Microplate Counter (Perkin Elmer) segítségével mértük meg.
IC50 adatokat (vagyis az ismeretlen anyag azon koncentrációja, ami a specifikusan kötött radioligand 50%-át leszorítja) a koncentráció-leszorítás görbéből számoljuk szigmoid illesztés matematikai módszerével y=( A1-A2)/( 1+(x/xo)p)+A2 Origin 7.5. szoftvert (OriginLab Corporation, Northampton, USA) használva. Az illesztés során nem fixáljuk az aszimptotákat. A Ki értékeket (gátlási állandó) a Cheng-Prusoff egyenlet segítségével adjuk meg Ki= ICso/[1+(L/Kd)], ahol az [L] a kísérletben használt radioligand koncentráció, a [Kd] pedig a radioaktívan jelölt ligand affinitása az adott receptorhoz. A Ko-t előzetesen Scatchard görbe segítségével határozzuk meg.
Funkcionális assay vegyületek tesztelésére humán vazopresszin Via receptort expresszáló sejtvonalon
Sejtek
Humán vazopresszin Via receptort stabilan és konstitutívan expresszáló, immortalizált 132INI sejtvonalat (Perkin Elmer, ES-361-M400-UA) használtunk az előállított vegyületek mérésére. A mért receptor GPCR természetes másodlagos hírvivő útvonalát használtuk, az endogén Gq-hoz társult rendszert.
Módszer
30000 sejtszám/plate mennyiséget használva 96-lyukú plate-en mértük a vegyületeket. A mérések pufferének az összetétele következő volt (mM-ban kifejezve): 140 NaCl, 5 KC1, 2 CaCE, 2 MgCh, 10 glükóz, 10 HEPES (4-(2-hidroxietil)-l-piperazin-etánszulfonsav)), 2 probenecid, pH=7,4. A fluoreszcens festékként FL1PR Calcium 5 kit (Molecular Devices) alkalmaztunk, a médiumot nem távolítottuk el a festékkel való feltöltés előtt, és nem mostuk ki sem előtte, sem utána sejteket. Az inkubálást szobahőmérsékleten végeztük, a DMSO végső koncentrációja 1 % volt. A mérendő anyagokat 15-20 perces előkezelésben adtuk, egyegy vegyületböl minimum 2 párhuzamost mértünk minden koncentrációjában.
A Ca2+ intracelluláris szintjének meghatározására fluoreszcens jelet használtunk, a jelolvasó FlexStation 1196 volt. A citoplazmatikus Ca2+ koncentrációkat fluorimetriásan mértük a FlexStation 1196 plate reader segítségével (gerjesztés: 485 nm, emisszió: 525 nm).
A fluoreszcens jelet 1.4 másodpercenként vettük 1 percen keresztül. Az alkalmazott referencia vegyületek a következők voltak: agonistaként (Arg8)-vazopresszin ECgo koncentrációban, amelyet minden plate esetében meghatároztunk, antagonistáként pedig relcovaptant adtunk 1 μΜ koncentrációban. A meghatározott érték a %-os gátlás volt egy 5 adott koncentrációban, illetve az IC50 érték azoknál az anyagoknál, ahol koncentrációsort is mértünk.
Minden egyes plate-en felvettük a teljes AVP koncentráció-válasz görbét. A vizsgálandó anyagok hatását a kontroll válaszhoz viszonyított gátlás %-ban fejeztük ki. Az adatok grafikus ábrázolására nemlineáris négy paraméteres illesztést alkalmaztunk a 10 SoftMaxPro szoftver segítségével a következő képlet szerint: y = A-D/(l+(x/C)AB)+D, ahol:
A = 0 és D = 100 - alsó/felső rögzített aszimptóták, y - gátlás %, x - a vizsgálandó vegyület koncetrációinak logaritmusa, B - görbe meredeksége és C - IC50 (a kontroll válasz 50%-os gátlásához tartozó koncentráció). Az átlag IC50 értékeket minden esetben legalább három független mérési adatból számoltuk ki.
1. Táblázat: A jelen találmány szerinti vegyületek humán vazopresszin Via receptor kötési tesztben és funkcionális assayben mért hatékonysága
Példa száma Ki (nM) hVla sejtvonalon IC50 (nM) hVla sejtvonalon Példa száma Ki (nM) hVla sejtvonalon ICso (nM) hVla sejtvonalon
1 6 95 13 5 45
2 7 170 14 1,1 10
3 2,1 16 15 0,4 3,7
4 70 825 16 3 10
5 3,8 17 17 2,1 35
6 2 9 18 0,5 1,6
7 2,1 20 19 0,4 1,8
8 1,3 6,8 20 0,7 1
9 0,8 3 21 0,7 4
10 1,8 12 22 ” 0(5 2,8
11 32 480 23 1 6,4
12 0,8 9 24 1 7
Példa száma Ki (nM) hVla sejtvonalon IC50 (nM) hVla sejtvonalon Példa száma Ki (nM) hVla sejtvonalon IC50 (nM) hVla sejtvonalon
25 2,3 23 52 11 60
26 0,7 4,5 53 0,3 0,9
27 1,1 7 54 0,6 1,2
28 0,7 5,4 55 0,3 1,1
29 0,6 5,4 56 0,3 1,2
30 1,4 15 57 0,3 1,8
31 17 260 58 0,3 1,4
32 6 85 59 0,8 2,5
33 111 480 60 2,0 45
34 52 700 61 0,4 2,5
35 9,7 160 62 0,2 1,1
36 36 610 63 0,3 1,4
37 7 100 64 0,5 1,1
38 2 30 65 0,5 1,0
39 1,4 8,3 66 0,8 2,2
40 0,9 8,4 67 0,6 2,3
41 600 N.D. 68 9,4 33
42 42% 1 μΜ-ban N.D. 69 10 139
43 88 210 70 0,4 1,2
44 26 480 71 14 22
45 38 870 72 7,5 21
46 23 410 73 1,6 3,3
47 0,8 2,3 74 4 2,6
48 18 340 75 3,7 10,4
49 7,5 140 76 1,1 2,2
50 2,7 20 77 1,9 18
51 7,6 55 78 1,7 12
Példa száma Ki (nM) hVla sejtvonalon IC50 (nM) hVla sejtvonalon Példa száma Ki (nM) hVla sejtvonalon IC50 (nM) hVla sejtvonalon
79 71 1855 88 0.9
80 520 89 1.9
81 1,4 90 152
82 30% 1 μΜ-ban 91 45
83 44 92 16
84 7,2 93 16
85 1,8 94 23
86 12 95 22% at ΙμΜ
87 57 96 0.8
Egér Vla-vazopresszin receptorkötési teszt
Sejtek és radioligand
Egér vazopresszin Via receptort stabilan expresszáló, humán immortalizált 132INI 5 sejtvonalat (B9/1321N1 klón), valamint radioligandként vazopresszin (8-L-Arginine), [Phenylalanyl-3,4,5-3H(N)]- (Perkin Elmer Life and Analytical Sciences) használtunk az előállított vegyületek affinitásának megállapításához.
Módszer
Membrán-preparálás: A felszaporított egér vazopresszin Via receptort stabilan 10 expresszáló, immortalizált 1321N1 sejtekből membránpreparátumot készítettünk Jarvis és munkatársai (Jarvis et al., JPET 2004, 310:407-16) által leírt módszer alapján. A sejteket preparáló pufferben (50 mM Tris, 1 mM EDTA, 0,1 mM PMSF) szuszpendáltuk, majd üveg homogenizáló potter segítségével homogenizáltuk. A nyers membrán frakció elválasztását szolgáló két egymást követő centrifugálási folyamatot (40 000 g 25 percen keresztül, 4°C15 on), követően a membránt egy utolsó mosási lépés során a preparáló pufferbe felvettük, alikvotokra osztottuk és az esszé időpontjáig -80°C-on tároltuk. Az így előkészített membrán fehérje tartalmának meghatározásához a BSA sztenderd sort alkalmazó ún. Lowry módszert használtuk (Lowry et aL, Journal Bioi Chem 1951, 193:265-75).
Receptorkötési teszt: A receptorkötési esszénél az ismeretlen affinitású anyagokat minimum 8 különböző koncentrációban alkalmaztuk, 3 párhuzamossal minden egyes koncentrációban. A végleges affinitás érték meghatározásához minimum két független kísérlet eredményeit vettük figyelembe. Az esszé elegyben inkubációs puffer (50 mM TrisHC1, pH 7,4 + 3% BSA), egér vazopresszin Via receptort expresszáló 132INI membrán preparátum (152 pg/ml) és radioligandként vazopresszin (8-L-Arginine), [Phenylalanyl3,4,5-3H(N)]- (-35-50% Kd koncentrációban) szerepelt.
A nem-specifikus kötési értékeket jelöletlen, 1,2χ10'6 M (Arg8)-vazopresszin jelenlétében határoztuk meg. A mintákat 0,33 ml teljes térfogatban 60 percig 27°C-on inkubáltuk. A membránhoz kötött és a szabad ligandok elválasztását 0,5% polyethylene iminnel átitatott UniFilter® GF/B™ filteren át végzett szűréssel végeztük. A filteres plate-ek száradása után 40 pl Microscint-20 (Packard) szcinti 1 lációs koktélt adtunk a mintákhoz. Végül a radioaktivitást MicroBeta2 Microplate Counter (Perkin Elmer) segítségével mértük meg.
Az adott anyag radioligand leszorítás! képességét minimum két független kísérletben határozzuk meg. A specifikus radioligand kötés a teljes és a nem-specifikus kötés különbségeként határozható meg telítési mennyiségű jelöletlen ligand, vagy a vizsgálandó anyag különböző koncentrációinak jelenlétében. Az eredményeket a vizsgálandó anyag jelenlétében elért specifikus kötés gátlásának százalékában adjuk meg.
IC50 adatokat (vagyis az ismeretlen anyag azon koncentrációja, ami a specifikusan kötött radioligand 50%-át leszorítja) a koncentráció-leszorítás görbéből számoljuk szigmoid illesztés matematikai módszerével y=(Al-A2)/(l+(x/xo)p)+A2 Origin 7.5. szoftvert (OriginLab Corporation, Northampton, USA) használva. Az illesztés során nem fixáljuk az aszimptotákat. A Ki értékeket (gátlási állandó) a Cheng-Prusoff egyenlet segítségével adjuk meg Ki= IC5o/[1+(L/Kd)], ahol az [L] a kísérletben használt radioligand koncentráció, a [Kd] pedig a radioaktívan jelölt ligand affinitása az adott receptorhoz. A Ko-t előzetesen Scatchard görbe segítségével határozzuk meg.
2. Táblázat: Néhány, a jelen találmány szerinti vegyület egér Vla-vazopresszin receptorkötési tesztben mért hatékonysága
Példa száma Ki (nM) mVla sejtvonalon
8 161
9 31
24 25
25 353
26 15
53 1,1
54 43
55 21
57 12
62 0,6
63 13
Humán V2-vazopresszin receptorkötési teszt (Módszerleírás)
Sejtek és radioligand
Humán vazopresszin V2 receptort stabilan expresszáló, humán immortalizált 1321N1 sejtvonalat (Perkin Elmer, ES-363-M400UA)(LotNo: 1765208), valamint radioligandként vazopresszin (8-L-Arginine), [Phenylalanyl-3,4,5-3H(N)]- (Perkin Elmer Life and Analytical Sciences) használtunk az előállított vegyületek affinitásának megállapításához.
Módszer
Receptorkötési teszt: A receptorkötési esszénél az ismeretlen affinitású anyagokat minimum 8 különböző koncentrációban alkalmaztuk, 3 párhuzamos méréssel minden egyes koncentrációban. A végleges affinitás érték meghatározásához minimum két független kísérlet eredményeit vettük figyelembe. Az esszé elegyben inkubációs puffer (50 mM Tris15 HC1, pH 7,4 + 3% BSA), humán vazopresszin V2 receptort expresszáló előkészített 132INI membrán preparátum (1,82 ug/ml) és radioligandként vazopresszin (8-L-Arginine), (Phenylalanyl-3,4,5-3H(N)]- (~Kd koncentrációban) szerepelt.
A nem-specifikus kötési értékeket jelöletlen, l,2x!0'6 M (Arg8)-vazopresszin jelenlétében határoztuk meg. A mintákat 0,55 ml teljes térfogatban 90 percig 27°C-on inkubáltuk. A membránhoz kötött és a szabad ligandok elválasztását 0,5% polyethylene iminnel átitatott UniFilter® GF/B™ filteren át végzett szűréssel végeztük. A filteres plate-ek száradása után 40 pl Microscint-20 (Packard) szcintillációs koktélt adtunk a mintákhoz. Végül a radioaktivitást MicroBeta2 Microplate Counter (Perkin Elmer) segítségével mértük meg.
Az adott anyag radioligand leszorítás! képességét minimum két független kísérletben határozzuk meg. A specifikus radioligand kötés a teljes és a nem-specifikus kötés különbségeként határozható meg telítési mennyiségű jelöletlen ligand, vagy a vizsgálandó anyag különböző koncentrációinak jelenlétében. Az eredményeket a vizsgálandó anyag jelenlétében elért specifikus kötés gátlásának százalékában adjuk meg.
IC50 adatokat (vagyis az ismeretlen anyag azon koncentrációja, ami a specifikusan kötött radioligand 50%-át leszorítja) a koncentráció-leszorítás görbéből számoljuk szigmoid illesztés matematikai módszerével y=(Al-A2)/(l+(x/xo)p)+A2 Origin 7.5. szoftvert (OriginLab Corporation, Northampton, USA) használva. Az illesztés során nem fixáljuk az aszimptotákat. A Ki értékeket (gátlási állandó) a Cheng-Prusoff egyenlet segítségével adjuk meg Ki= IC5o/[1+(L/Kd)], ahol az [L] a kísérletben használt radioligand koncentráció, a [Kd] pedig a radioaktívan jelölt ligand affinitása az adott receptorhoz. A Ko-t előzetesen Scatchard görbe segítségével határozzuk meg.
3. Táblázat: Néhány a jelen találmány szerinti vegyület humán V2-vazopresszin receptorkötési tesztben mért hatékonysága
Példa száma Ki vagy %-os gátlás ΙμΜ-ban hV2 sejtvonalon
1 4%
6 3%
8 3050 nM
9 1190nM
18 255 nM
19 610nM
20 365 nM
21 35%
24 2190 nM
25 6%
26 36%
47 366 nM
53 40 nM
54 662 nM
55 469 nM
57 446 nM
62 53 nM
63 575 nM
Funkcionális Via 7« vivo teszt (Módszerleírás)
Állatok
Hím 18-40 g súlyú egér (NMRJ, ToxiCoop). A beszállítást követően min. 5 napig 5 pihentettük őket. A táphoz és az ivóvízhez szabadon hozzáférhettek. A kísérleteket a Munkahelyi Állatvédelmi Bizottság engedélyével az Európai Állatvédelmi Törvény szabályainak megfelelően végeztük (European Animal Protection Directives (Directive 2010/63/EU)).
Módszer
Az állatok viselkedésének megfigyelését egy automatikus viselkedésvizsgáló készülékkel (LABORAS™) mértük. A műszer platformja alatt található szenzorok érzékelik az állat mozgása által keltett mechanikai vibrációt, amit a rendszer elektromos jellé alakít (Quinn et al., J Neurosci Meth 2003, 130:83-92). A jelek analízisét követően a gép az alábbi viselkedési paraméterekkel eltöltött időket adja meg: lokomóció, mozdulatlanság, 15 függeszkedés, tisztálkodás. A tisztálkodás algoritmusa definíció szerint képes mérni a vakarózás viselkedésválaszt is. A kísérlet során az egereket a teszt anyaggal vagy vehikulummal kezeltük, majd az előkezelési időt követően megkapták a vakarózást kiváltó anyagot (0,3 mg/kg oxitocin s.c.), ezután egyenként behelyeztük őket a mérőketrecekbe. A viselkedésüket 1 órán keresztül figyeltük meg. A felderítő aktivitás csökkentése céljából 1 órás, a ketrechez történő habituációt követően mértük az állatokat. A viselkedési paramétereket a kontroll állatok párhuzamosan mért paramétereivel hasonlítottuk össze. Az anyagok viselkedést befolyásoló gátló hatását a párhuzamosan mért vehikulum kezelt 5 csoportok értékeinek segítségével számítottuk és gátlás %-ban adtuk meg: a vehikulummal előkezelt és szubkután is fiziológiás sóoldatot kapó állatok vakarózás átlaga adta meg a 0%ot, míg a vehikulummal előkezelt és oxitocinnal szubkután kezelt állatok vakarózás átlagát vettük a 100%-os értéknek. A statisztikai elemzéshez 1-utas ANOVA Tukey post hoc tesztet használtunk.
Meglepő módon azt találtuk, hogy bizonyos jelen találmány szerinti vegyületek a Via receptor egér in vivo funkcionális tesztjében jelentős hatást mutatnak.
4. Táblázat: A jelen találmány szerinti bizonyos vegyületek funkcionális egér Via in vivo tesztben mért hatékonysága: az oxitocin-kiváltotta vakarózás viselkedésválasz gátlása 10 mg/kg p.o. előkezelést követően egérben.
Példa száma gátlás (%) Példa száma gátlás (%)
8 71 56 92
9 106 57 84
12 52 58 96
23 87 60 51
24 94* 61 41
25 42* 62 99
26 71 63 49
53 118 74 58
54 70 88 94
55 91
* ip. kezelést követően
Az autizmus spektrum betegség (ÁSD) prenatális valproát modellje patkányban
A prenatális valproát modell kiváló szerkezeti (konstrukciós, construct validity) és látszat-vagy felszíni érvényességgel (face validity) rendelkezik, ezért az ÁSD széles körben elfogadott állatmodellje (Christensen et al, JAMA 2013, 309:1696-1703; Roullet et al, Neurotox. Teratol. 2013, 36:45-56). Ebben a modellben az időre párosított nőstény Wistar patkányokat (Harlan, UK) egyszeri dózisú valproinsavval (VPA, 600 mg/kg, i.p.) kezeltük a terhesség 12,5-ik napján. A születés után és az elválasztást követően a vizsgált hím utódokat standard laboratóriumi körülmények között tartottuk a vizsgálatok befejezéséig. Az állatokat négyesével szabványos ketrecekben, 22-24°C-os külső hőmérséklet mellett, standard 12-12 órás világos-sötét ciklusban tartottuk (07h30-19h30). A táp és az ivóvíz szabadon hozzáférhető volt. A vizsgálandó anyaggal való napi egyszeri 7 napos kezelés, ill. a mérési napon történő előkezelést követőena patkányok viselkedését a szociális preferenciatesztben vizsgáltuk a születésük utáni 59., ill. a 60. napon. A szociális preferencia teszt nagy mértékben elfogadott vizsgálati módszer a rágcsálók autisztikus viselkedésének meghatározására (Nadler et al, Genes Brain Behav. 2007, 3:303-314; Bambini-Junior et al, Brain Res. 2011, 1408:8-16). A teszt két paradigma részből áll, amelynek első része a figyelem és elkerülés teszt. Ebben a paradigmában a vizsgált állat szociális viselkedését tudjuk meghatározni egy speciális ún. 3-kamrás mérőketrec segítségével. A mérőketrecben a fajtárssal, illetve egy fajtárs nélküli perforált fallal elválasztott zárt területhez való kontakt viselkedés vizsgálható és hasonlítható össze. Az autisztikus viselkedési jegyeket mutató, a születést megelőzően valproáttal kezelt patkányok, ) szignifikánsan kevesebb időt töltenek a fajtárs vizsgálatával mint az in utero vehikulummal kezelt kontroll állatok. Egy nappal később, a posztnatális 60. napon, a szociális memória és felismerés paradigmában a patkányokat ismét megvizsgáltuk. Ebben a kísérleti felállásban a korábban ismert fajtárssal szemben egy új, addig ismeretlen fajtárssal szembeni vizsgálódás mérhető meg.
A szociális figyelem és elkerülés paradigmában a valproáttal kezelt patkányok szociális viselkedésssel töltött aktív ideje (VPA/ VEH) szignifikáns csökkenést mutat az in utero vehikulummal kezelt kontroll állatok értékéhez képest (VEH/ VEH). Bizonyos találmány szerinti 5-helyzetben helyettesített 5,6-dihidro-4H-[l,2,4]triazolo[4,3a][l]benzazepin vegyületek nem várt módon hatékonynak bizonyultak ebben a tesztben és a kezelés statisztikailag szignifikánsan vissza tudta fordítani a VPA/VEH értéket a VEH/VEH kezelt állatok szintjére. A pozitív kontrollként alkalmazott SAHA-val (suberoil anilid, avagy vorinostat) kezelt állatok vizsgálódási ideje szintén statisztikailag szignifikáns növeledést mutatott (Foley et al, Eur. J. Pharmacol. 2015, 727:80-86).
A szociális memória és felismerés paradigmában a valproáttal kezelt patkányok az új állattal szembeni szociális viselkedéssel töltött aktív ideje szignifikáns csökkenést mutat az in utero vehikulummal kezelt kontroll állatok értékéhez képest. Bizonyos találmány szerinti 5-helyzetben helyettesített 5,6-dihidro-4H-[l,2,4]triazolo[4,3-a][l]benzazepin vegyületek 5 szociálisabbá tették az állatok viselkedését, és az új, addig ismeretlen állat vizsgálódásával töltött aktív időt képesek voltak statisztikailag szignifikánsan megnövelni. Nem várt módon a kezelés vissza tudta fordítani a VPA/VEH értéket a VEH/VEH kezelt állatok értékének szintjére. A pozitív kontrollként alkalmazott SAHA-val kezelt állatok vizsgálódási ideje szintén statisztikailag szignifikáns növeledést mutatott.
Bizonyos találmány szerinti vegyületek tehát az ÁSD lényeges szimptómáit összegző jelen klinikai betegség modellben jelentős viselkedésbeli előnyöket mutattak, így terápiás lehetőséget jelenthetnek a humán ÁSD szimptómák kezelésére.
5. Táblázat: A jelen találmány szerinti bizonyos vegyületek szociális figyelem és elkerülés, illetve szociális memória és felismerés paradigmában mutatott aktív kontakt idő növekedést 15 mutató hatásai
Szociális figyelem és elkerülés Szociális memória és felismerés
aktív kontakt idő [mp] % hatás aktív újdonság kontakt idő [mp] % hatás
26. Példa
VEH/VEH 147.1 ± 13.8 136.6 ±7.6
VPA/VEH 41.1 ±8.2 18.0 ±6.2
VPA/SAHA
5 mg/kg i.p. 156.0 ±6.7 115 155.5 ±5.8 137
VPA/26. Példa
1.5 mg/kg i.p. 71.2 ± 15.9 30 83.7 ± 11.8 66
5 mg/kg i.p. 116.4 ±22.5 75 133.5 ± 10.0 115
15 mg/kg i.p. 148.7 ±8.3 107 141.9±9.l 124
A táblázatban szereplő adatok (átlag ± mintavétel standard hibája) egy tizedesre kerekített formában vannak megadva. A százalékos értékeket a nyers adatokból számoltuk (VEH/VEH=100%, VPA/VEH=0%), majd egész értékre kerekítettük.
A találmányt közelebbről az alábbi kiviteli példákkal szemléltetjük anélkül, hogy találmányunk oltalmi körét azokra korlátoznánk. A fenti leíró részből és a példákból szakember megbizonyosodhat a találmány alapvető jellemzőiről és anélkül, hogy eltérne annak lényegétől és terjedelmétől, elvégezhet bizonyos változtatásokat és módosításokat annak érdekében, hogy hozzáigazítsa a találmányt különféle alkalmazásokhoz és körülményekhez. Ennek eredményeként a találmány nem korlátozódik az alábbiakban ismertetésre kerülő szemléltető példákra, hanem inkább a mellékelt szabadalmi igénypontok által meghatározott oltalmi körre.
Általánosságban az (I) általános képletű vegyületek előállíthatok szakember általános tudása szerint és/vagy a kiviteli példákat és/vagy a köztitermékeket leíró részekben ismertetett módszerek alkalmazásával. Oldószerek, hőmérsékletek, nyomások és egyéb reakciókörülmények szakember által rövid úton kiválaszthatók. A kiindulási anyagok kereskedelmi forgalomban beszerezhetők és/vagy szakember által rövid úton elkészíthetők. A vegyületek előállításakor kombinatorikus technikák alkalmazhatók, például ott ahol a birtokolt köztitermék csoportok alkalmasak ezeknek a módszereknek az alkalmazására.
A szintézisek leírásánál a következő rövidítéseket alkalmaztuk:
absz. = vízmentes
Boc = Zerc-butoxikarbonil
DIPEA = N, A-diizopropil-etilamin
DMAP = 4-dimetilamino-piridin
DMF = A. A-dimetil-formamid
EDC = A-(3-dimetilaminopropil)-A-etiI-karbodiimid hidroklorid
HOBt= 1-hidroxibenzotriazol hidrát
HBTU - MA,A\A-tetrametÍl-O-(lH-benzotriazol-l-il)urónium hexafluorofoszfát
K2CO3 = kálium-karbonát
Lawesson reagens = 2,4-bisz(4-metoxifenil)-l,3,2,4-ditiadifoszfetán-2,4-diszulfid
Meldrum sav = 2,2-dimetil-l,3-dioxán-4,6-dion
MgSCU = magnézium-szulfát
NaBH4 = nátrium-borohidrid
NaBH(OAc)3 = nátrium triacetoxi borohidrid
NaHCOs = nátrium-hidrogén-karbonát
NaCI = nátrium-klorid
NaiCCh = nátrium-karbonát
NaOH = nátrium-hidroxid
Na2SO4 = nátrium-szulfát
Pd/C = csontszenes palládium
Phg = fenil-glicin
Pt/C = csontszenes platina
THF = tetrahidrofurán
1. Intermedier
3-[(/erc-butoxikarbonil)amino]-4-(5-klór-2-nitrofenil)butánsav
Cl
A) Módszer
a) 2-r(7erc-butoxikarbonil)amino]-3-(5-klór-2mitrofenil)propánsav
3,03 g (12,4 mmol) 2-amino-3-(5-klór-2-nitrofenil)propánsav (N.A. Meanwell et al. J. Med. Chem. 1991, 34, 2906-2916), 55 mL 1,4-dioxán, 12 mL víz és 12,4 mL 10 %-os NaOH oldatához keverés és hűtés közben 3,35 g (15,4 mmol) di-terc-butil-dikarbonátot adtunk, majd a reakcióelegyet szobahőmérsékleten kevertettük másnapig. A reakció lejátszódása után 10 %-os sósav oldattal az elegy pH-ját 7-re állítottuk, majd az elegyet bepároltuk. A maradékhoz diklórmetánt adtunk és szobahőmérsékleten kevertettük 1 órán át. A kivált szilárd anyagot szűrtük, diklórmetánnal mostuk, majd a szűrletet bepároltuk és a bepárlási maradékot oszlopkromatográfiásan tisztítottuk, diklórmetán:metanol = 9:1 eluenst használtunk. így 3,83 g (90 %) cím szerinti terméket kaptunk. MS (ESI) m/z 367,1 (M+Na)+.
b) Zerc-butil Λ'-Γl-(5-klór-2-nitrofenil)-4-diazo-3-oxobután-2-il1karbamát
NO 2 N-$N
2,55 g (7,4 mmol) 2-[(/erc-butoxikarbonil)amino]-3-(5-klór-2-nitrofenil)propánsav, 40 mL dietil-éter és 1,25 mL (9,0 mmol) trietil-amin elegyét -30°C-ra hűtöttük és keverés közben 1,15 mL (8,9 mmol) izobutil-kloroformátot csepegtettünk hozzá. Az elegyet -30°Con kevertettük 15 percig, majd 50 mL dietil-éterrel készült 0,7 M-os diazo-metán oldatot csepegtettük hozzá úgy, hogy a hőmérséklet -25°C és -30°C között maradjon. Az elegyet engedtük 0°C-ra melegedni és ezen a hőmérsékleten kevertettük 1 órán át, majd a diazo-metán felesleget ecetsavval elbontottuk. A reakcióelegyet etil-acetáttal meghígítottuk, telített NaHCOí oldattal a pH-t 7-re állítottuk, a fázisokat elválasztottuk, majd a szerves fázist telített NaCl oldattal mostuk, vízmentes Na2SO4-on szárítottuk, szűrtük és bepároltuk. A maradékot oszlopkromatográfiásan tisztítottuk, diklórmetán:metanol = 95:5 eluenst használtunk. így 1,72 g (63 %) cím szerinti terméket kaptunk. MS (ESI) m/z 391,1 (M+Na)+.
c) 3-r(/erc-butoxikarbonil)aminoj-4-(5-klór-2-nitrofenil)butánsav
NO 2
Jx^^x^^NHBoc
VOOH
Cl
8,26 g (22,4 mmol) terobutil A-[l-(5-klór-2-nitrofenil)-4-diazo-3-oxobután-2il]karbamát, 300 mL 1,4-dioxán, 60 mL víz és 0,49 g (2,1 mmol) ezüst-benzoát elegyét szobahőmérsékleten kevertettük 20 órán át, majd 300 mL etil-acetáttal meghígítottuk, 300 mL 5 %-os sósav oldatot adtunk hozzá és a fázisokat elválasztottuk. A szerves fázist telített NaCl oldattal mostuk, vízmentes Na2SO4-on szárítottuk, szűrtük és bepároltuk. A maradékot oszlopkromatográfiásan tisztítottuk, diklórmetán:metanol = 9:1 eluenst használtunk. így 5,28 g (66 %) cím szerinti terméket kaptunk. MS (ESI) m/z 381,1 (M+Na)+.
B) Módszer
a) 5-[2-(5-Klór-2-nitrofenil)-l-hidroxietilidén1-2,2-dimetil-l,3-dioxán-4,6-dion
Cl
4,925 g (22,84 mmol) (5-klór-2-nitrofenil)-ecetsavat (Enamine Ltd.) feloldottunk 250 mL acetonitrilben, majd kevertetés közben hozzáadtunk 8,95 mL (51,4 mmol) DIPEA-t, 279 mg (2,3 mmol) DMAP-t és 3,72 g (25,1 mmol) Meldrum-savat. Ezután hűtés közben lassan becsepegtettünk 3,1 mL (25,1 mmol) pivaloil-kloridot úgy, hogy a hőmérséklet 30°C alatt maradjon. A reakcióelegyet 4 órán át kevertettük 45°C-on, majd az oldatot 0°C-ra hütöttük, és 90 mL 1 A sósavat és 90 mL vizet adtunk hozzá. A kivált anyagot szűrtük, vízzel mostuk és szárítottuk. így 6,62 g (85%) cím szerinti terméket kaptunk fehér por formájában, melyet további tisztítás nélkül használtunk fel a következő lépésben.
b) Metil 4-(5-klór-2-nitrofenil)-3-oxobutanoát
Cl
6,62 g (19,4 mmol) 5-[2-(5-klór-2-nitrofenil)-l-hidroxietilidén]-2,2-dimetil-l,3dioxán-4,6-dion, 70 mL metanol és 280 mL toluol elegyét 3 órán keresztül forraltuk. Ezután az elegyet szobahőmérsékletre hütöttük, 130 mL telített NaCl oldatot és 100 mL etil-acetátot adtunk hozzá, a fázisokat elválasztottuk, a szerves fázist vízmentes MgSO4-on szárítottuk, szűrtük és bepároltuk. így 5,21 g (99%) cím szerinti terméket kaptunk vajszínű olajként, mely néhány nap alatt állás közben bekristályosodott. MS (ESI) m/z 272,1 (M+H)+.
c) Metil 3-amino-4-(5-klór-2-nitrofenil)but-22!enoát
5,40 g (20 mmol) metil 4-(5-klór-2-nitrofenil)-3-oxobutanoát, 60 mL metanol és 7,8 g (101 mmol) ammónium-acetát elegyét 5 órán át forraltuk, majd a reakcióelegyet bepároltuk. A maradékhoz telített NaHCCL oldatot adtunk és diklórmetánnal extraháltuk. A szerves fázist vízmentes MgSO4-on szárítottuk, szűrtük és bepároltuk. így 4,85 g (90%) cím szerinti terméket kaptunk, sárga szilárd anyagként. MS (ESI) m/z 271,7 (M+H)+.
d) MetiL3z-amino-4-(5zklór-2-nitrofenil)butanoát
11,23 g (41,5 mmol) metil 3-amino-4-(5-klór-2-nitrofenil)but-2-enoátot feloldottunk 120 mL ecetsavban, majd kevertetés és hűtés közben beadagoltunk 6,27 g (29,6 mmol) NaBH(OAc)a-t. Az elegyet 2 órán át szobahőmérsékleten kevertettük, majd további 6,27 g (29,6 mmol) NaBH(OAc)3-t adtunk hozzá. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten kevertettük 20 órán át. majd jeges vízre öntöttük. Az elegy pH-ját 8-ra állítottuk szilárd fcCCh-al, majd extraháltuk etil-acetáttal, a szerves fázist vízmentes MgSOon szárítottuk, szűrtük és bepároltuk. így 11,32 g (100%) cím szerinti terméket kaptunk sárga olajként. MS (ESI) m/z 273,7 (M+H)+.
e) Metil 3-r(/e/'c,-butoxikarbonil)amino1-4-(5-klór-2-nitrofenil)butanoát
11,32 g (41.5 mmol) metil 3-amino-4-(5-klór-2-nitrofenil)butanoát, 330 mL metanol, és 6,82 g (82,4 mmol) NaHCCE elegyéhez hűtés és kevertetés közben 11,32 g (51,9 mmol) di-terc-butil-dikarbonátot adtunk és az elegyet szobahőmérsékleten 20 órán át kevertettük. Ezután a reakcióelegyet bepároltuk, a maradékhoz 500 mL vizet adtunk, a kivált terméket szűrtük, vízzel mostuk és szárítottuk. így 13,83 g (89%) cím szerinti terméket kaptunk, sárga porként. MS (ESI) m/z 395,0 (M+Na)+.
f) 3-r(/erc-butoxikarbonil)amino1-4-(5-klór-2-nitrofenil)butánsav
NO 2
Cl
13,83 g (37,1 mmol) metil 3-[(terc-butoxikarbonil)amino]-4-(5klór-2nitrofenil)butanoát, 260 mL THF, 130 mL metanol és 130 mL víz elegyéhez kevertetés közben hozzáadtunk 8 g (190 mmol) lítium-hidroxid monohidrátot. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten kevertettük 20 órán át, majd bepároltuk. A maradékhoz 300 mL vizet adtunk, az elegy pH-ját 10%-os sósavval 5-re állítottuk és az elegyet 1 órán át szobahőmérsékleten kevertettük. A kivált terméket szűrtük, vízzel mostuk, és szárítottuk. így 13,2 g (99%) cím szerinti terméket kaptunk. MS (ESI) m/z 381,1 (M+Na)+.
2. Intermedier
4-(2-amino-5-klórfenil)-3-í(/erc-butoxikarbonil)aminolbutánsav nh2 ,T.^\_,NHBoc
XOOH Cl
A) Módszer
5,28 g (14,7 mmol) 3-[(/erc-butoxikarbonil)amino]-4-(5-klór-2-nitrofenil)butánsav (1. Intermedier), 140 mL metanol és 350 mg (1,47 mmol) nikkel-klorid hexahidrát elegyéhez jeges vizes hűtés közben 1,35 g (35,7 mmol) NaBH4-et adagoltunk, majd a reakcióelegyet szobahőmérsékleten kevertettük 20 órán át. A reakcióelegy pH-ját 6-ra állítottuk 10 %-os sósav oldattal, majd az elegyet Celiten szűrtük, a szürletet bepároltuk és a maradékot oszlopkromatográfiásan tisztítottuk, diklórmetán:metanol = 9:1 eluenst használtunk. így 2,11 g (44 %) cím szerinti terméket kaptunk. MS (ESI) m/z 351,2 (M+Na) .
B) Módszer
3,0 g (8,34 mmol) 3-[(terc-butoxikarbonil)amino]-4-(54dór-2-nitrofenil)butánsav (1. Intermedier) és 400 mL toluol elegyéhez argon atmoszférában 300 mg 5%-os Pt/C katalizátort adtunk, majd a reakcióelegyet szobahőmérsékleten hidrogén atmoszférában kevertettük. A reakció lejátszódása után a katalizátort Celiten szűrtük, metanollal mostuk és a szürletet bepároltuk. így 2,64 g (96%) cím szerinti terméket kaptunk.
3. Intermedier /erc-butil (7-klór-2-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-lH-l-benzazepin-4-il)karbamát
5,52 g (16,79 mmol) 4-(2-amino-54<lórfenil)-3-[(terobutoxikarbonil)amino]butánsav (2. Intermedier), 60 mL DMF, 3,9 g (20,34 mmol) EDC, 7 mL (40,2 mmol) DIPEA és 3,08 g (20,1 mmol) HOBt elegyét szobahőmérsékleten kevertettük 20 órán át, majd a reakcióelegyet bepároltuk. A maradékhoz 100 mL telített NaHCOj oldatot adtunk és szobahőmérsékleten kevertettük 1 órán át. A kristályos terméket kiszűrtük, vízzel mostuk és szárítottuk. így 4,71 g (90%) cím szerinti terméket kaptunk. MS (ESI) m/z 333,1 (M+Na)+.
4. Intermedier /erc-butil (7-klór-2-tioxo-2,3,4,5-tetrahidro-lH-l-benzazepin-4-il)karbamát
2,35 g (7,56 mmol) fórc-butil (7-klór-2-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-lH-l-benzazepin-4iljkarbamát (3. Intermedier), 65 mL piridin és 3,98 g (9,84 mmol) Lawesson reagens elegyét kevertettük 120°C-on 4 órán át, majd a reakcióelegyet bepároltuk. A maradékhoz 100 mL telített NaHCOs oldatot adtunk és szobahőmérsékleten kevertettük 1 órán át. A kristályos terméket kiszűrtük, vízzel mostuk és szárítottuk. így 2,32 g (94%) cím szerinti terméket kaptunk. MS (ESI) m/z 327,2 (M+H)+.
5. Intermedier /irc-butil |7-klór-2-(metilszulfanil)-4,5-dihidro-3H-l-benzazepin-4-il]karbamát
SMe
NHBoc
2,32 g (7,1 mmol) /erc-butil (7-klór-2-tioxo-2,3,4,5-tetrahidro-lH-l-benzazepin-4il)karbamát (4. Intermedier), 140 mL aceton, 1,96 g (14,2 mmol) K2CO3 és 1,33 mL (21,4 mmol) metil-jodid elegyét szobahőmérsékleten kevertettük 20 órán át. A reakcióelegyet bepároltuk, a maradékhoz vizet adtunk és etil-acetáttal extraháltuk, a szerves fázist vízmentes Na2SO4-on szárítottuk, szűrtük, majd bepároltuk. így 2,04 g (84%) cím szerinti terméket kaptunk. MS (ESI) m/z 341,2 (M+H)+.
6. Intermedier
Etil-(5-metoxi-2-nitrofenil)acetát
10,18 g (90,7 mmol) kálium-/erc-butoxid és 90 mL absz. DMF elegyéhez 0°C-on, nitrogén atmoszférában becsepegtettük 3,86 mL (36,3 mmol) etil-klóracetát, 5,56 g (36,3 mmol) 4-nitroanizol (Merck) és 40 mL absz. DMF elegyét. A kapott sötétlila reakcióelegyet 2,5 órán át 0°C-on kevertettük, majd 35 mL 3N sósavat csepegtettünk hozzá, és vízzel hígítottuk. Az elegyet 2x etil-acetáttal extraháltuk, az egyesített szerves fázisokat vizes NaCI oldattal mostuk, vízmentes Na2SÖ4-on megszárítottuk, szűrtük és bepároltuk. így 7,33 g (84%) cím szerinti terméket kaptunk barna olajként. MS (ESI) m/z 240,2 (M+H)+.
7. Intermedier (5-Metoxi-2-nitrofenil)ecetsav zx/N02 Jl ,COOH MeO
7,33 g (30,6 mmol) etil-(5-metoxi-2-nitrofenil)acetát (6. Intermedier), 1,54 g (36,8 mmol) lítium-hidroxid monohidrát, 90 mL THF és 45 mL víz elegyét szobahőmérsékleten 16 órán át kevertettük. A szerves oldószert lepároltuk, és a maradékot etilacetáttal extraháltuk.
A vizes fázishoz 40 mL 1A sósavat adtunk., 2x etil-acetáttal extraháltuk, az egyesített szerves fázisokat vízmentes Na2SO4-on szárítottuk, szűrtük és bepároltuk. így 2,27 g (35%) cím szerinti terméket kaptunk. MS (ESI) m/z 229,1 (M+NH4)+.
8. Intermedier
5-[l-Hidroxi-2-(5-metoxi-2-nitrofenil)etilidén]-2,2-dimetil-l,3-dioxán-4,6-dion
2,27 g (10,7 mmol) (5-metoxi-2-nitrofenil)ecetsav (7. Intermedier), 40 mL absz. acetonitril, 1,70 g (11,8 mmol) Meldrum sav, 131 mg (1,07 mmol) DMAP és 4,21 mL (24,2 mmol) DIPEA elegyéhez 1,46 mL (11,8 mmol) trimetilacetil-kloridot csepegtettünk, majd a reakcióelegyet 4 órán át 40 °C-on kevertettük. Az elegyet 0 °C-ra hűtöttük, 26 mL 1A sósavat csepegtettünk hozzá, majd 60 mL vízzel hígítottuk. A kivált csapadékot szűrtük, vízzel mostuk, és foszfor-pentoxid felett vákuum exszikkátorban szárítottuk. így 2,45 g (68%) cím szerinti terméket kaptunk, amit további tisztítás nélkül használtunk fel.
9. Intermedier
Metil-4-(5-metoxi-2-nítrofenil)-3-oxobutanoát
2,45 g (7,26 mmol) 5-[l-hidroxi-2-(5-metoxi-2-nitrofenil)etilidén]-2,2-dimetil-l,3dioxán-4,6-dion (8. Intermedier), 10 mL metanol és 30 mL toluol elegyét 1,5 órán át 115 °Con kevertettük. Az elegyet szobahőmérsékletre hütöttük, etil-acetátot és vizes NaCl oldatot adtunk hozzá. A fázisokat elválasztottuk, a szerves fázist vízmentes Na2SO4-on szárítottuk, szűrtük és bepároltuk. A maradékhoz ciklohexánt adtunk, 1 órán át kevertettük, majd a terméket szűrtük. így 1,85 g (95%) cím szerinti terméket kaptunk. MS (ESI) m/z 268,2 (M+H)+.
10. Intermedier
Metil-3-aminor4-(5-metoxi-2-nitrofenil)but-2-enoát no2
COOMe ú NH2
OMe
1,07 g (4 mmol) metil-4-(5-metoxi-2-nitrofenil)-3-oxobutanoát (9. Intermedier), 20 mL metanol és 6,17 g (80 mmol) ammónium-acetát elegyét 16 órán át szobahőmérsékleten kevertettük. Az elegyet vízzel hígítottuk, 1 órán át kevertettük, majd a terméket szűrtük. így 0,92 g (86%) cím szerinti terméket kaptunk, amit további tisztítás nélkül használtunk fel.
11. Intermedier
Metil-3-amino-4-(5-metoxi-2-nitrofenil)butanoát
mL ecetsavhoz 0,67 g (17,8 mmol) NaBH4-et adagoltunk 45 perc alatt a hőmérsékletet IO°C körül tartva. A kapott elegyhez 0,79 g (3 mmol) metil-3-amino-4-(5metoxi-2-nitrofenil)but-2-enoátot (10. Intermedier) adtunk, majd szobahőmérsékleten 1,5 órán át kevertettük. Az elegyet hűtés közben vízzel hígítottuk, majd szilárd K2CÜ3-al lúgosítottuk, és kétszer etilacetáttal extraháltuk. Az egyesített szerves fázisokat vizes K2CO3 oldattal, majd vizes NaCl oldattal mostuk, vízmentes Na2SO4-on szárítottuk, szűrtük és bepároltuk. így 0,69 g (87%) cím szerinti terméket kaptunk. MS (ESI) m/z 269,2 (M+H)+.
12. Intermedier
Metil-3-I(ten>butoxikarbonil)amino]-4-(5-metoxi-2-nitrofenil)butanoát
0,69 g (2,6 mmol) metil-3-amino-4-(5-metoxi-2-nitrofenil)butanoát (11. Intermedier), 20 mL metanol és 0,7 g (3,22 mmol) di-/erc-butil-dikarbonát elegyéhez 10 °C-on 0,43 g (5,14 mmol) NaHCO3-ot adtunk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 1,5 órán át kevertettük, majd vízzel hígítottuk, és a kivált terméket szűrtük. így 0,72 g (76%) cím szerinti terméket kaptunk. MS (ESI) m/z 391,1 (M+Na)+.
13. Intermedier
Metil-4-(2-amino-5-metoxifenil)-3-[(/m?-butoxikarbonil)amino]butanoát
OMe
0,72 g (2 mmol) metil-3-[(/erc-butoxikarbonil)amino]-4-(5-metoxi-2-nitrofenil)butanoátot (12. Intermedier) 50 mL metanolban 80 mg 10% Pd/C katalizátor jelenlétében szobahőmérsékleten, légköri nyomáson hidrogéneztünk. A katalizátor szűrése után a szűrletet bepároltuk, így 0,62 g (94%) cím szerinti terméket kaptunk. MS (ESI) m/z 339,3 (M+H)+.
14. Intermedier /erc-Butil-(7-metoxi-2-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-lH-l-benzazepin-4-il)karbamát
MeO
NHBoc
0,56 g (1,7 mmol) metil-4-(2-amino-5-metoxifenil)-3-[(/en>butoxikarbonil)amino]butanoátot (13. Intermedier) 12 mL metanolban feloldottunk és 0,26 mL 30 %-os metanolos nátrium-metoxid oldatot adtunk hozzá, majd az elegyet 20 órán át szobahőmérsékleten kevertettük. Hűtés közben 1,7 mL LV sósavat adtunk hozzá, vízzel hígítottuk, majd a kivált csapadékot szűrtük, vízzel mostuk, és foszfor-pentoxid felett vákuum exszikkátorban szárítottuk. így 0,4 g (80%) cím szerinti terméket kaptunk. MS (ESI) m/z 329,2 (M+Na)+.
15. Intermedier n?rc-Butil-(7-metoxi-2-tioxo-2,3,4,5-tetrahidro-l H-l-benzazepin-4-il)karbamát h /s n—
NHBOC
0,44 g (1,4 mmol) /erc-butil-(7-metoxi-2-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-lH-l-benzazepin-4il)karbamát (14. Intermedier), 20 mL piridin és 1,34 g (3,3 mmol) Lawesson reagens elegyét 120°C-on 4,5 órán át kevertettük. A reakcióelegyet szobahőmérsékletre hütöttük, majd etilacetáttal hígítottuk, kétszer 5%-os NaHCOj oldattal mostuk. A szerves fázist vízmentes Na2SO4-on szárítottuk, szűrtük, és bepároltuk. A maradékhoz dietil-étert adtunk, és a kivált szilárd anyagot 1 óra kevertetés után kiszűrtük. A nyersterméket 7 mL etanolból átkristályosítottuk, így 0,15 g (32%) cím szerinti terméket kaptunk. MS (ESI) m/z 345,2 (M+Na)+.
16. Intermedier
5-Il-Hidroxi-2-(5-metil-2-nitrofenil)etilidénl-2,2-dimetil-l,3-dioxán-4,6-dion
A cím szerinti terméket 2-(5-metil-2-nitrofenil)ecetsavból (Astatech Inc.) állítottuk elő a 8. Intermediernél leírt módszer szerint, amit további tisztítás nélkül használtunk fel.
17. Intermedier
Metil-4-(5-metil-2-nitrofenil)-3-oxobutanoát
A cím szerinti terméket 5-[l-hidroxi-2-(5-metil-2-nitrofenil)etilidén]-2,2-dimetil-l,3dioxán-4,6-dionból (16. Intermedier) állítottuk elő a 9. Intermediernél leírt módszer szerint, amit további tisztítás nélkül használtunk fel.
18. Intermedier
Metil-3-amino-4-(5-metil-2-nitrofenil)but-2-enoát
A cím szerinti terméket metil-4-(5-metil-2-nitrofenil)-3-oxobutanoátból (17. Intermedier) állítottuk elő a 10. Intermediernél leírt módszer szerint, amit további tisztítás nélkül használtunk fel.
19. Intermedier
Metil-3-amino-4-(5-metil-2-nitrofenil)butanoát
A cím szerinti terméket metil-3-amino-4-(5-metil-2-nitrofenil)but-2-enoátból (18. Intermedier) állítottuk elő a 11. Intermediernél leírt módszer szerint, amit további tisztítás nélkül használtunk fel.
20. Intermedier
Metil-3-[(rárc-butoxikarbonil)amino]-4-(5-metil-2-nitrofenil)butanoát no2
XOOMe
A cím szerinti terméket metil-3-amino-4-(5-metil-2-nitrofenil)butanoátból (19. Intermedier) állítottuk elő a 12. Intermediernél leírt módszer szerint, amit további tisztítás nélkül használtunk fel.
21. Intermedier
Metil-4-(2-amino-5-metil-fenil)-3-I(/grc-butoxikarbonil)amino1butanoát
A cím szerinti terméket metil-3-[(terc-butoxikarbonil)amino]-4-(5-metil-2nitrofenil)-butanoátból (20. Intermedier) állítottuk elő a 13. Intermediernél leírt módszer szerint, amit további tisztítás nélkül használtunk fel.
22. Intermedier /erc-Butil-(7-metil-2-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-lH-l-benzazepin-4-il)karbamát
NHBoc
A cím szerinti terméket metil-4-(2-amino-5-metil-fenil)-3-[(/erc-butoxikarbonil)- aminojbutanoátból (21. Intermedier) állítottuk elő a 14. Intermediernél leírt módszer szerint. MS (ESI) m/z 313,1 (M+Na)+.
23. Intermedier fórc-Butil-(7-metil-2-tioxo-2,3,4,5-tetrahidro-l H-l-benzazepin-4-il)karbamát
NHBoc
0,71 g (2,4 mmol) íerc-butil-(7-metil-2-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-lH-l-benzazepin-4- il)karbamát (22. Intermedier), 25 mL absz. THF és 0,59 g (1,47 mmol) Lawesson reagens elegyét szobahőmérsékleten 16 órán át kevertettük. Az oldószert lepároltuk, a maradékot oszlopkromatográfiásan tisztítottuk, ciklohexán:etil-acetát = 80:20 eluenst használtunk. így 0,42 g (56%) cím szerinti terméket kaptunk. MS (ESI) m/z 307 (M+H)+.
24. Intermedier
Etil-(5-bróm-2-nitrofenil)acetát
^.«2 JL ^COOEt Br
A cím szerinti terméket 4-nitro-brómbenzolból (Combi-Blocks Inc.) állítottuk elő a 6. Intermediernél leírt módszer szerint. MS (ESI) m/z 305,1 (M+NH4)+.
25. Intermedier (5-Bróm-2-nitrofenil)ecetsav
A cím szerinti terméket etil-(5-bróm-2-nitrofenil)acetátból (24. Intermedier) állítottuk elő a 7. Intermediernél leírt módszer szerint, amit további tisztítás nélkül használtunk fel.
26. Intermedier
5-H-Hidroxi-2-(5-bróm-2-nitrofenil)etilidén]-2,2-dimetil-l,3-dioxán-4,6-dion
Br
A cím szerinti terméket (5-bróm-2-nitrofenil)ecetsavból (25. Intermedier) állítottuk elő a 8. Intermediernél leírt módszer szerint, amit további tisztítás nélkül használtunk fel.
27. Intermedier
Metil-4-(5-bróm-2-nitrofenil)-3-oxobutanoát
Br
A cím szerinti terméket 5-[l-hidroxi-2-(5-bróm-2-nitrofenil)etilidén]-2,2-dimetil-l,3dioxán-4,6-dionból (26. Intermedier) állítottuk elő a 9. Intermediernél leírt módszer szerint.
MS (ESI) m/z 335,0 (M+NH4)+.
28. Intermedier
Metil-3-amino-4-(5-bróm-2-nitrofenil)but-2-enoát
Br
A cím szerinti terméket metil-4-(5-bróm-2-nitrofenil)-3-oxobutanoátból (27.
Intermedier) állítottuk elő a 10. Intermediernél leírt módszer szerint, amit további tisztítás nélkül használtunk fel.
29. Intermedier
Metil-3-amino-4-(5-bróm-2-nitrofenil)butanoát
Br
COOMe
A cím szerinti terméket metil-3-amino-4-(5-bróm-2-nitrofenil)but-2-enoátból (28. Intermedier) állítottuk elő a 11. Intermediernél leírt módszer szerint. MS (ESI) m/z 319,0 (M+H)+.
30. Intermedier
Metil-3-[(/grc-butoxikarbonil)amino]-4-(5-bróm-2-nitrofenil)butanoát
A cím szerinti terméket metil-3-amino-4-(5-bróm-2-nitrofenil)butanoátból (29. Intermedier) állítottuk elő a 12. Intermediernél leírt módszer szerint. MS (ESI) m/z 439,1 (M+Na)+.
31. Intermedier
Metil-4-(2-amino-5-bróm-fenil)-3-[(terc-butoxikarbonil)aminolbutanoát nh2
J^^-^^NHBoc
X ^COOMe Br
2,45 g (5,87 mmol) metil-3-[(/erc-butoxikarbonil)amino]-4-(5-bróm-2nitrofenil)butanoátot (30. Intermedier) 200 mL toluolban 0,25 g 5%-os Pt/C katalizátor jelenlétében szobahőmérsékleten, légköri nyomáson hidrogéneztünk. A katalizátor kiszűrése után a szűrletet bepároltuk, így 2,15 g (94%) cím szerinti terméket kaptunk. MS (ESI) m/z 409,1 (M+Na)+.
32. Intermedier /eroButil-(7-bróm-2-oxo-2,3.,4,5-tetrahidro-lH-l-benzazeDÍn-4-il)karbamát h to
NHBoc
2,15 g (5,55 mmol) metil-4-(2-amino-5-bróm-fenil)-3-[(terc-butoxikarbonil)amino]butanoát (31. Intermedier) és 60 mL absz. THF elegyéhez nitrogén atmoszférában 0°C-on 30 perc alatt 0,69 g (6,11 mmol) kálium-/erc-butoxidot adagoltunk, majd a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 3 órán át kevertettük. Ezután szárazjeget adtunk hozzá, majd etil-acetáttal és vízzel hígítottuk. A fázisokat elválasztottuk, a vizes fázist etil-acetáttal extraháltuk, az egyesített szerves fázisokat vizes NaCl oldattal mostuk, vízmentes Na2SO4-on szárítottuk, szűrtük és bepároltuk. A nyerstermékhez dietil-étert adtunk, 1 órán át szobahőmérsékleten kevertettük, majd szűrtük és dietil-éterrel mostuk. így 0,83 g (42%) cím szerinti terméket kaptunk. MS (ESI) m/z 409,1 (M+Na)+.
33. Intermedier ferc-Butil-(7-bróm-2-tioxo-2,3,4,5-tetrahidro-lH-l-benzazepin-4-il)karbamát
0,83 g (2,3 mmol) /erc-butil-(7-bróm-2-oxo-2,3,4,5-tetrahidiO-lH-l-benzazepin-4il)karbamát (32. Intermedier), 28 mL absz. THF és 0,57 g (1,4 mmol) Lawesson reagens elegyét szobahőmérsékleten 16 órán át kevertettük. Az oldószert lepároltuk, a maradékhoz dietil-étert adtunk, és a kivált szilárd anyagot 1 óra kevertetés után kiszűrtük. így 0,79 g (91%) cím szerinti terméket kaptunk. MS (ESI) m/z 371 (M+H)+.
34. Intermedier
Metil-[2-(5-bróm-2-nitrobenzil)-l,3-dioxolán-2-il|acetát
3,28 g (10,4 mmol) metil-4-(5-bróm-2-nitrofenil)-3-oxobutanoát (27. Intermedier), 1,7 mL metanol, 118 mg (0,6 mmol) p-toluol-szulfonsav monohidrát. 5,68 mL (52 mmol) trimetil-ortoformiát és 11,6 mL (207 mmol) etilénglikol elegyét 96 órán át 50°C-on kevertettük. A reakcióelegyhez vizes K2CO3 oldatot adtunk, majd 2x etil-acetáttal extraháltuk A szerves fázisokat vízmentes Na2SO4-on szárítottuk, szűrtük és bepároltuk. A maradékot oszlopkromatográfiásan tisztítottuk, ciklohexán:etil-acetát = 80:20 eluenst használtunk. így 2,29 g (61%) cím szerinti terméket kaptunk. MS (ESI) m/z 379,1 (M+NH4)+.
35. Intermedier
Metil-l2-(2-amino-5-brómbenzil)-l,3-dioxolán-2-il]acetát
2,29 g (6,4 mmol) metil-[2-(5-bróm-2-nitrobenzil)-l,3-dioxolán-2-il]acetátot (34. Intermedier) 200 mL toluolban 0,56 g 5%-os Pt/C katalizátor jelenlétében szobahőmérsékleten, légköri nyomáson hidrogéneztünk. A katalizátor kiszűrése után a szürletet bepároltuk, így 2,1 g (100%) cím szerinti terméket kaptunk. MS (ESI) m/z 330,0 (M+H)+.
36. Intermedier
7-bróm-l,5-dihidrospiro|l-benzazepin-4,2^(1,3|dioxolán]-2(3H)-on
A cím szerinti terméket metil-[2-(2-amino-5-brómbenzil)-l,3-dioxolán-2-il]acetátból (35. Intermedier) állítottuk elő a 32. Intermediernél leírt módszer szerint. MS (ESI) m/z 300,0 (M+H)+.
37. Intermedier
Etil-I2-nitro-5-(trifluormetiDfenil]acetát
mL DMF-be kevertetés és argon bevezetése mellett beadagoltunk 7,45 g (66,55 mmol) kálium ferc-butoxidot. Az elegyet 0°C-ra hűtöttük, majd hozzácsepegtettünk 5,00 g (26,16 mmol) l-nitro-4-(trifluormetil)benzol (Apollo Scientific Ltd.) és a 2,98 mL (28,00 mmol) klórecetsav-etilészter 25mL DMF-él készült oldatát. Sötétlila reakcióelegyet kaptunk, melyet 0°C-on kevertettünk tovább másfél órán át. Jeges-vizes hűtés mellett 5%-os sósav oldatot adagoltunk a reakcióelegyhez, míg az oldat pH-ja ~3 körüli nem lett. A savanyítás hatására az oldat színe sárga lett. A reakcióelegyet 3x50 mL etil-acetáttal extraháltuk és az egyesített szerves fázisokat telített NaHCCL oldattal és telített NaCl oldattal mostuk. Az oldatot MgSOon szárítottuk, szűrtük és bepároltuk. így 6,86 g (95%) cím szerinti terméket kaptunk, narancssárga színű olajként. MS (ESI) m/z 278,2 (M+H)+.
38. Intermedier |2-Nitro-5-(trifluormetil)fenil]ecetsav
6,85 g (24,71 mmol) etil-[2-nitro-5-(trifluormetil)fenil]acetátot (37. Intermedier) feloldottunk 100 mL THF, 50 mL metanol és 50 mL víz elegyében. A narancssárga oldathoz hozzáadagoltunk 5,18 g (123,45 mmol) lítium-hidroxid monohidrátot, majd a reakcióelegyet szobahőmérsékleten kevertettük 12 órán keresztül. A reakcióelegyet bepároltuk, majd vízzel történő hígítást követően a pH-t 1A sósavval 4-5 körülire állítottuk. Narancssárga anyagkiválás jelentkezett, ezt kiszűrtük (l-nitro-4-(trifluormetil)benzol, az előző reakciólépés 5 kiindulási anyaga). A további savanyítás (pH = 2) újabb kiválást eredményezett (várt termék), ezért a szuszpenziót jeges-vizes fürdőn lehűtöttük, a kivált sárga kristályos anyagot kiszűrtük és kevés vízzel mostuk. A savas-vizes fázist 2x30 mL etil-acetáttal extraháltuk, az egyesített szerves fázisokat telített NaCl oldattal mostuk, MgSOon szárítottuk, szűrtük és bepároltuk. A sárga színű terméket szárítószekrényben szárítottuk. így 4,88 g (79%) cím szerinti terméket 10 kaptunk, sárga porként. MS (ESI) m/z nem ionizál.
39. Intermedier
5-{l-Hidroxi-2-[2-nitro-5-(trifluormetil)fenil]etilidén)-2,2-dimetil-l,3-dioxán-4,6-dion
4,79 g (19,23 mmol) [2-nitro-5-(trifluormetil)fenil]ecetsavat (38. Intermedier) feloldottunk 250 mL acetonitrilben. Az oldathoz hozzáadtunk 7,54 mL (43,30 mmol) DIPEAt, 3,05 g (21,20 mmol) Meldrum savat és 0,24 g (1,92 mmol) DMAP-t. Közepes kevertetés és az oldat hőmérsékletének mérése mellett hozzácsepegtettünk 2,61 mL (21,20 mmol) trimetilacetil-kloridot úgy, hogy az elegy hőmérséklete nem emelkedett 30°C fölé. Ezt követően a reakcióelegyet 40°C-on kevertettük 4 órán keresztül. Az oldatot jeges-vizes fürdőn lehűtöttük és a pH-t 90 mL 1A sósav oldat hozzáadásával savasra állítottuk. További 90 mL víz hozzáadását követően erős anyagkiválás történt, melyet kiszűrtünk, az anyaoldattal, majd vízzel mostunk. A terméket vákuum alatt és foszfor-pentoxid alkalmazása mellett, szobahőmérsékleten szárítottuk. így 6,02 g (83%) cím szerinti terméket kaptunk, fehér porként. MS (ESI) m/z bomlik.
100
40. Intermedier
MetiI-4-[2-nitro-5-(trifluormetil)fenil]-3-oxobutanoát
5,11 g (13,60 mmol) 5-{ l-hidroxi-2-[2-nitro-5-(trifluormetil)fenil]etilidén}-2,2dimetil-l,3-dioxán-4,6-diont (39. Intermedier) feloldottunk 68 mL metanol és 264 mL toluol elegyében, majd a reakcióelegyet 110°C-on kevertettük 3 órán keresztül. Szobahőmérsékletre történő hűtést követően 130 mL telített NaCl oldatot és 100 mL etil-acetátot öntöttük az oldathoz. A fázisokat elválasztottuk, majd a szerves fázist MgSO4-on szárítottuk, szűrtük és bepároltuk. így 4,09 g (98%) cím szerinti terméket kaptunk, sárga, viaszos anyagként. MS (ESI) m/z 306,1 (M+H)+; 323,1 (M+NH4)+.
41. Intermedier
Metil(2-l2-nitro-5-(trifluormetil)benzil]-l,3-dioxolán-2-il}acetát
4,87 g (15,95 mmol) metil-4-[2-nitro-5-(trifluormetil)fenil]-3-oxobutanoát (40. Intermedier), 2,46 mL (60,80 mmol) metanol, 15,00 mL (268,00 mmol) etilén-glikol, és 7,49 mL (68,50 mmol) trimetil-ortoformiát elegyéhez hozzáadtunk 0,18 g (0,94 mmol) ptoluolszulfonsav monohidrátot. A reakcióelegyet 50°C-on kevertettük 72 órán keresztül, majd a reakcióelegyet lehűtöttük és 70 mL telített Na2CO3 oldatot és 70 mL vizet adtunk hozzá, ez erősen csapadékos elegyet eredményezett. Az elegyet 2x100 mL etil-acetáttal extraháltuk, az egyesített szerves fázisokat telített NaCl oldattal mostuk. A MgSO4-on történt szárítást követően szűrtük és bepároltuk. A maradékot oszlopkromatográfiásan tisztítottuk, ciklohexán:etil-acetát = 4:1 eluenst használtunk. így 2,75 g (49%) cím szerinti terméket kaptunk, világossárga olajként. MS (ESI) m/z 316,1 (M+H)+; 367,1 (M+NH4)+.
101
42. Intermedier
Metil{2-[2-amino-5-(trifluormetil)benzil|-I,3-dioxolán-2-il}acetát
COOMe
2,19 g (6,27 mmol) metil {2-[2-nitro-5-(trifluormetil)benzil]-l,3-dioxolán-2iljacetátot (41. Intermedier) 50 mL toluolban 0,219 g 5%-os Pt/C katalizátor jelenlétében szobahőmérsékleten, légköri nyomáson hidrogéneztünk. A katalizátor kiszűrése után a szürletet bepároltuk, így 2,00 g (100%) cím szerinti terméket kaptunk, világossárga olajként. MS (ESI) m/z 320,2 (M+H)+.
43. Intermedier
T^QjjjFuHmeLifELAdjhjirtOsimmJJ.LbLIl^ilíejnnjAZ^^^
2,00 g (6,3 mmol) metil {2-[2-amino-5-(trifluormetil)benzil]-l,3-dioxolán-2iljacetátot (42. Intermedier) feloldottunk 70 mL absz. THF-ben, majd argon bevezetése mellett az oldatot 0°C-ra hűtöttük és hozzáadagoltunk 0,78 g (6,91 mmol) kálium tercbutoxidot. A sötét színű oldatot szobahőmérsékleten kevertettük 4 órán keresztül, majd szárazjeget adtunk a reakcióelegyhez. Az oldatot bepároltuk, a maradékot oszlopkromatográfiásan tisztítottuk, diklórmetánmetanol = 95:5 eluenst használtunk. így 1,05 g (58%) cím szerinti terméket kaptunk, fehér por formájában. MS (ESI) m/z 288,1 (M+H)+.
44. Intermedier
Metil 3-amino-4-[2-nitro-5-(trifluormetiI)fenil|butanoát hidroklorid
a) Metil 3-amino-4-[2Ínitro-5Ttrifluormetil)fenil1but-2-enoát
102
F--F
1,00 g (3,3 mmol) metil-4-[2-nitro-5-(trifluormetil)fenil]-3-oxobutanoátot (40. Intermedier) feloldottunk 30 mL metanolban, majd hozzáadtunk 2,78 g (36,0 mmol) ammónium-acetátot. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten kevertettük 72 órán keresztül. A világosbarna oldathoz 150 mL vizet öntöttünk, majd 2x70 mL etil-acetáttal extraháltuk. Az egyesített szerves fázisokat telített NaCl oldattal mostuk, MgSO4-on szárítottuk, szűrtük és bepároltuk, majd exszikkátorban foszfor-pentoxid felett szárítottuk. így 0,96 g (96%) cím szerinti terméket kaptunk.
b) Metil 3-amino-4-r2-nitro-5-(trifluormetil)fenil1butanoát hidroklorid
2,00 g (9,4 mmol) NaBH(OAc)3-et adagoltunk 15 mL jégecethez 10°C-on vizes hűtés közben. Az így kapott oldathoz 0,96 g (3,2 mmol) metil 3-amino-4-[2-nitro-5(trifluormetil)fenil]but-2-enoát 5 mL jégecettel készült oldatát csepegtettük hozzá, majd a reakcióelegyet szobahőmérsékleten kevertettük 2 órán keresztül. Ezután jeges-vizes hűtés közben 50 mL vizet és 50 mL 30%-os NaOH oldatot adagoltunk a reakcióelegyhez. A pH-t telített NaHCOs oldattal 8 körülire állítottuk, majd az elegyet 2x70 mL etil-acetáttal extraháltuk. Az egyesített szerves fázisokat telített NaCl oldattal mostuk, MgSO4-on szárítottuk és szűrtük. Az etil-acetátos oldathoz számított mennyiségű 2,5 M-os sósavas etilacetátot adtunk, majd az elegyet bepároltuk és a maradékot diizopropil-éterrel eldörzsölve kristályosítottuk. így 0,78 g (72%) cím szerinti terméket kaptunk, fehér por formájában. MS (ESI) m/z 307,1 (M+H)+.
45. Intermedier
Metil-3-I(/erc-butoxikarbonil)amino]-4-I2-nitro-5-(trifluormetil)fenillbutanoát
0,78 g (2,3 mmol) metil 3-amino-4-[2-nitro-5-(trifluormetil)fenil]butanoát hidrokloridot (44. Intermedier) feloldottunk 20 mL metanolban. Az így kapott oldathoz 0,77 g (9,10 mmol) NaHCO3-ot adagoltunk és a szuszpenzióhoz jeges-vizes hűtés és kevertetés
103 közben 0,62 g (2,85 mmol) di-/erc-butil dikarbonátot adtunk, majd a reakcióelegyet felengedtük szobahőmérsékletre és 16 órán keresztül kevertettük. A feldolgozás során az elegyhez 100 mL vizet öntöttünk, majd a kivált anyagot szűrtük, vízzel mostuk és szárítottuk, így 0,88 g (72%) cím szerinti terméket kaptunk, fehér por formájában. MS (ESI) m/z 429,2 (M+Na)+.
46. Intermedier
3-[(7erc-butoxikarbonil)amino]-4-I2-nitro-5-(trifluormetil)fenil] bután sav
A cím szerinti terméket metil-3-[(rerc-butoxikarbonil)amino]-4-[2-nitro-5(trifluormetil)fenil]butanoátból (45. Intermedier) állítottuk elő az 1. Intermedier B) módszer f) lépésnél leírt módszer szerint. MS (ESI) m/z 415,1 (M+Na)+.
47. Intermedier
4-[2-Amino-5-(trifluormetil)fenil]-3-[(/erc-butoxikarbonil)amino]butánsav
A cím szerinti terméket 3-[(/erc-butoxikarbonil)amino]-4-[2-nitro-5(trifluormetil)fenil]butánsavból (46. Intermedier) állítottuk elő a 42. Intermediernél leírt módszer szerint. MS (ESI) m/z 385,2 (M+Na)+.
48. Intermedier
7grc-butil[2-oxo-7-(trifluormetil)-2,3,4,5-tetrahidro-l H-l-benzazepin-4-il|karbamát
0,60 g (1,7 mmol) 4-[2-amino-5-(trifluormetil)fenil]-3-[(/‘erc-butoxikarbonil)amino]butánsav (47. Intermedier), 20 mL DMF, 0,60 mL (3,39 mmol) DIPEA, 0,30 g (1,99 mmol) HOBt és 0,38 g (1,99 mmol) EDC elegyét szobahőmérsékleten kevertettük 16 órán keresztül,
104 majd bepároltuk. A bepárlási maradékhoz 30 mL telített NaHCCh oldatot öntöttünk, majd rövid kevertetés után a kivált anyagot szűrtük, vízzel mostuk és szárítottuk. így 0,49 g (87%) cím szerinti terméket kaptunk, barna por formájában. MS (ESI) m/z 367,1 (M+H)+.
49. Intermedier
7erc-butil[2-tioxo-7-(trifluormetil)-2,3,4,5-tetrahidro-lH-l-benzazeDÍn-4-il|karbamát
0,46 g (1,3 mmol) íerc-butil[2-oxo-7-(trifluormetil)-2,3,4,5-tetrahidro-lH-lbenzazepin-4-il]karbamát (48. Intermedier), 10 mL piridin és 0,70 g (1,7 mmol) Lawesson reagens elegyét 120°C-on kevertettük 3 órán keresztül. A reakcióelegyet bepároltuk, majd 10 mL víz és 20 mL telített NaHCCh oldat hozzáadását követően 12 órán át kevertettük szobahőmérsékleten. A kivált anyagot szűrtük, vízzel mostuk és szárítottuk. így 0,44 g (92%) cím szerinti terméket kaptunk barna por formájában, melyet további tisztítás nélkül használtunk fel.
50. Intermedier
212ϊ2>11ί11~^211£1ίΕί1111ί111ί!1Σ2Σί1!2ί1111ί!21ί^1ίίΕ4>(1^^ illkarbamát
0,44 g (1,2 mmol) terc-butil[2-tioxo-7-(trifluonnetil)-2,3,4,5-tetrahidro-lH-lbenzazepin-4-il]karbamátot (49. Intermedier) feloldottunk 30 mL acetonban és hozzáadtunk 0,34 g (2,44 mmol) K2CO3-ot. A reakcióelegyhez hozzácsepegtettünk 0,23 mL (3,7 mmol) metil-jodidot és a reakciót szobahőmérsékleten kevertettük 24 órán keresztül. A reakcióelegyhez 20 mL etil-acetátot öntöttünk, és a szerves fázist először vízzel, majd telített NaCl oldattal mostuk, MgSO4-on szárítottuk, szűrtük és bepároltuk. így 0,46 g (100%) cím szerinti terméket kaptunk narancssárga porként. MS (ESI) m/z 375,1 (M+H)+.
105
51. Intermedier
Metil[2-(5-klór-2-nitrobenzil)-l,3-dioxolán-2-il]acetát
COOMe
A cím szerinti terméket metil 4-(5-klór-2-nitrofenil)-3-oxobutanoátból (1. Intermedier, B módszer, b) lépés) állítottuk elő a 41. Intermediernél leírt módszer szerint. MS (ESI) m/z 316,1 (M+H)+; 333,1 (M+NH4)+.
52. Intermedier
MetilI2-(2-amino-5-klórbenzil)-l,3-dioxolán-2-il]acetát
COOMe
A cím szerinti terméket metil[2-(5-klór-2-nitrobenzil)-l,3-dioxolán-2-il]acetátból (51. Intermedier) állítottuk elő a 42. Intermediernél leírt módszer szerint. MS (ESI) m/z 286,1 (M+H)+.
53. Intermedier 7-Klór-l,5-dihidrospiroH-benzazepin-4,2’-[l,3]dioxoIánk2(3H)-on
A cím szerinti terméket metil[2-(2-amino-5-klórbenzil)-l,3-dioxolán-2-il]acetátból (52. Intermedier) állítottuk elő a 43. Intermediernél leírt módszer szerint. MS (ESI) m/z 254,1 (M+H)+.
54. Intermedier
7erc-butil 2-ÍI/raHsz-4-(trifluormetil)ciklohexil]karbonil}hidrazinkarboxilát p 7 < NH —NHBoc
H...... f '—' o
2,13 g (10,9 mmol) /raraz-4-(trifluormetil)ciklohexánkarbonsavat (Manchester Organics Ltd.) feloldottunk 50 mL DMF-ben. Az oldathoz hozzáadtunk 1,44 g (10,9 mmol) terc-butil-hidrazinkarboxilátot, 4,75 mL (27,3 mmol) DIPEA-t, 2,00 g (13,10 mmol) HOBt-t és 2,51 g (13,1 mmol) EDC-t. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten kevertettük 36 órán
106 keresztül, majd bepároltuk. A bepárlási maradékhoz 40 mL telített NaHCOs oldatot öntöttük, majd rövid kevertetés után a kivált anyagot szűrtük, vízzel mostuk és vákuum szárítószekrényben foszfor-pentoxid mellett szárítottuk. így 3,35 g (99%) cím szerinti terméket kaptunk, fehér por formájában. GC-MS (El) m/z 310,1.
55. Intermedier
7/Y</tyz-4-(trifluormetil)ciklohexánkarbonsav-hidrazid
F /---\ nh-nh2
π.....m
3,35 g (10,8 mmol) terc-butil 2-{[Zran5z-4-(trifluormetil)ciklohexil]karbonil}hidrazinkarboxilátot (54. Intermedier) feloldottunk 50 mL etil-acetát és 20 ml etanol elegyében, majd 30 mL 2,5 M-os sósavas etil-acetátot adtunk az oldathoz. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten kevertettük 16 órán keresztül, majd 150 mL dietil-étert öntöttünk hozzá és lehűtöttük jeges-vizes fürdőn. A kivált terméket szűrtük és dietil-éterrel mostuk. A kiszűrt anyagot 100 ml telített NaHCCh oldattal kevertettük (pH ~ 8), majd szűrtük, vízzel mostuk és vákuum szárítószekrényben, foszfor-pentoxid mellett szárítottuk. így 1,77 g (78%) cím szerinti terméket kaptunk fehér por formájában. GC-MS (El) m/z 210,1
56. Intermedier
7erc-butil 2-K3,3-difluorciklobutil)karbonil]hidrazinkarboxilát
A cím szerinti terméket 3,3-difluor-ciklobutánkarbonsavból (Combi-Blocks Inc.) állítottuk elő az 54. Intermediernél leírt módszer szerint. GC-MS (El) m/z 250,1.
57. Intermedier
3,3-Difluorciklobutánkarbonsav-hidrazid
A cím szerinti terméket terc-butil 2-[(3,3-difluorciklobutil)karbonil]hidrazinkarboxilátból (56. Intermedier) állítottuk elő az 55. Intermediernél leírt módszer szerint. GC-MS (El) m/z 150,1.
107
58. Intermedier
Metil 4-(5-klór-2-nitrofenil)-3-hidroxibutanoát
3,13 g (11,5 mmol) metil 4-(5-klór-2-nitrofenil)-3-oxobutanoátot (1. Intermedier, B módszer, b) lépés) feloldottunk 100 mL metanolban, az oldatot 0°C-ra hütöttük és 0,48 g (12,6 mmol) NaBJ-L-et adagoltunk a reakcióelegyhez. Az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten kevertettük 16 órán át. A reakcióelegyet bepároltuk, majd a maradékhoz 100 mL vizet öntöttünk és az oldat pH-ját 7 körülire állítottuk 5%-os sósav oldattal. A vizes fázist dietil-éterrel extraháltuk, a szerves fázist MgSO4-on szárítottuk, szűrtük és bepároltuk, így 2,85 g (90%) cím szerinti terméket kaptunk, melyet további tisztítás nélkül felhasználtunk a következő reakciólépéshez.
59. Intermedier
Metil 3-{r/erc-butil(dimetil)szilil]oxi}-4-(5-klór-2-nitrofenil)butanoát
1,36 g (5,0 mmol) metil 4-(5-klór-2-nitrofenil)-3-hidroxibutanoátot (58. Intermedier) feloldottunk 15 mL DMF-ben, majd az oldathoz hozzáadtunk 0,85 g (12,4 mmol) IHimidazolt és 0,90 g (6,0 mmol) Zerc-butil-dimetil-klórszilánt. Az oldatot szobahőmérsékleten kevertettük 24 órán át. A reakcióelegyet vízre öntöttük, majd a terméket 2x50 mL etilacetáttal extraháltuk. Az egyesített szerves fázisokat telített NaCl oldattal mostuk, MgSO4-on szárítottuk, szűrtük és bepároltuk. A bepárlási maradékot oszlopkromatográfiásan tisztítottuk, eluensként n-hexán és etil-acetát 4:1 arányú elegyét használtuk. A várt terméket tartalmazó frakciókat bepároltuk, így 1,70 g (88%) cím szerinti terméket kaptunk. MS (ESI) m/z 388,2 (M+H)+.
108
60. Intermedier
3-n7erc-butil(dimetil)szilil]oxi}-4-(5-klór-2-nitrofenil)butánsav
Cl
A cím szerinti terméket metil-3-{[fórc-butil(dimetil)szilil]oxi}-4-(5-klór-2nitrofenil)-butanoátból (59. Intermedier) állítottuk elő a 38. Intermediernél leírt módszer szerint. MS (ESI) m/z 374,2 (M+H)+.
61. Intermedier 4-(2-Amino-5-klórfenil)-3-Hfórc-butil(dimetil)szilil]oxi}butánsav
A cím szerinti terméket 3-{[/erc-butil(dimetil)szilil]oxi}-4-(5-klór-2-nitrofenil)butánsavból (60. Intermedier) állítottuk elő a 42. Intermediernél leírt módszer szerint. MS (ESI) m/z 344,2 (M+H)+.
62. Intermedier
4-{[7erc-butil(dimetil)szilil|oxi}-7-klór-l,3,4,5-tetrahidro-2H-l-benzazeDÍn-2-on
A cím szerinti terméket 4-(2-amino-5-klórfenil)-3-{[/crc-butil(dimetil)szilil]oxi}butánsavból (61. Intermedier) állítottuk elő a 48. Intermediernél leírt módszer szerint. MS (ESI) m/z 326,2 (M+H)+.
63. Intermedier
EljTe/YMnrrilíinmeriEszililjoxjj^TJdórUj^T^Srtetrahkln^^HMföenzazejTinj^Hc^
109
A cím szerinti terméket 4-{[terc-butil(dimetil)szilil]oxi}-7-klór-l,3,4,5-tetrahidro2H-l-benzazepin-2-onból (62. Intermedier) állítottuk elő a 49. Intermediernél leírt módszer szerint. MS (ESI) m/z 342,1 (M+H)+.
64. Intermedier
Metil /m»S7-4-(piperidin-l-ilmetil)ciklohexánkarboxilát
ZZ /—\
\......( Y—COOMe
0,30 g (1,8 mmol) metil /ra«5z-4-formilciklohexánkarboxilátot (Synthonix) feloldottunk 10 mL 1,2-diklóretánban, majd az oldathoz hozzáadtunk 0,52 mL (5,3 mmol) piperidint, és 0,19 mL (3,4 mmol) ecetsavat. Az így kapott elegyet 0°C-ra hütöttük és 1,16 g (5,5 mmol) NaBH(OAc)3-t adagoltunk a reakcióelegyhez, majd 16 órán át szobahőmérsékleten kevertettük. Ezután a reakcióelegyhez 30 mL vizet adtunk, az oldat pHját 9 körülire állítottuk Na2CÜ3 oldattal. Az elegyet 2x20 mL diklórmetánnal extraháltuk, az egyesített szerves fázisokat vízmentes MgSO4-on szárítottuk, szűrtük és bepároltuk. így 0,40 g (95%) cím szerinti terméket kaptunk, melyet további tisztítás nélkül használtunk fel.
65. Intermedier
7r«H5Z-4-(piperidin-l-ilmetil)cikIohexánkarbonsav-hidrazid . nh-nh2 \......./ \—/ o
0,40 g (1,7 mmol) metil íra»5z-4-(piperidin-l-ilmetil)ciklohexánkarboxilátot (64. Intermedier) feloldottunk 5 mL metanolban, majd az oldatot nyomásálló üvegreaktorba töltöttük. Hozzáadtunk 5 mL (100 mmol) hidrazin-hidrátot, majd a reakcióelegyet 75°C-on kevertettük 16 órán keresztül. Ezután a reakcióelegyet bepároltuk, majd ciklohexánt és vízmentes toluolt pároltunk le róla. így 0,39 g (97%) cím szerinti terméket kaptunk, fehér por formájában. GC-MS (El) m/z 239,2.
66. Intermedier
Terc-butil 2-K4,4-difluorciklohexil)karbonillhidrazinkarboxilát F , . NH-NHBoc
F^\ / ' ' O
A cím szerinti terméket 4,4-difluorciklohexánkarbonsavból (Combi-Blocks Inc.) állítottuk elő az 54. Intermediernél leírt módszer szerint. MS (ESI) m/z 301,2 (M+Na)+
110
67. Intermedier
4,4-difluorciklohexánkarbonsav-hidrazid
F.
F
NH-NH2
3,39 g (12,2 mmol) /erc-butil 2-[(4,4-difluorciklohexil)karbonil]hidrazinkarboxilátot (66. Intermedier) feloldottunk 50 mL etil-acetátban, majd 50 mL 2,5 M-os sósavas etilacetátot adtunk az oldathoz. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten kevertettük 16 órán keresztül, majd bepároltuk. A bepárlási maradékhoz 15 mL diklórmetánt és 15 mL desztillált vizet adtunk, majd a vizes fázis pH-ját telített NaHCOj oldattal lúgosra állítottuk és az elegyet bepároltuk. Az így kapott bepárlási maradékot etil-acetáttal szuszpendáltuk, a nem oldódó szilárd anyagot kiszűrtük, a visszamaradó oldatot MgSO4-on szárítottuk, szűrtük és bepároltuk. így 2,08 g (93%) cím szerinti terméket kaptunk fehér por formájában. MS (ESI) m/z 179,2 (M+H)+.
68. Intermedier
Etil |2-(2-nitrobenzil)-l,3-dioxolán-2-illacetát
2,00 g (8,0 mmol) etil 4-(2-nitrofenil)-3-oxobutanoátot (D. Royer et al., Tetrahedron 2008, 64:9607-9618) feloldottunk 25 mL tokióiban, majd az így kapott oldathoz 4,45 mL (79,6 mmol) etilén-glikolt és 0,23 g (1,19 mmol) p-toluolszulfonsav monohidrátot adtunk. A lombikot Dean-Stark-feltéttel láttuk el és a reakcióelegyet 6 órán keresztül forraltuk, majd 50°C-on kevertettük 48 órán keresztül. A kapott elegyet bepároltuk, a maradékot vízzel elegyítettük és dietil-éterrel extraháltuk. A szerves fázist MgSO4-on történt szárítást követően szűrtük és bepároltuk. A kapott nyersterméket oszlopkromatográfiásan tisztítottuk, ciklohexán:etil-acetát = 4:1 eluenst használtunk. így 0,68 g (29%) cím szerinti terméket kaptunk, halványsárga olajként. MS (ESI) m/z 296,2 (M+H)+.
69. Intermedier
Etil f2-(2-aminobenzil)-l,3-dioxolán-2-il|acetát
COOEt
111
A cím szerinti terméket etil [2-(2-nitrobenzil)-l,3-dioxolán-2-il]acetátból (68. Intermedier) állítottuk elő a 42. Intermediernél leírt módszer szerint. MS (ESI) m/z 266,2 (M+H)+.
70. Intermedier
1,5-Dihid rospirol l-benzazepin-4,2,-[ l,31dioxolán]-2(3H)-on
A cím szerinti terméket etil [2-(2-aminobenzil)-l,3-dioxolán-2-il]acetátból (69. Intermedier) állítottuk elő az 43. Intermediernél leírt módszer szerint. MS (ESI) m/z 220,2 (M+H)+.
71. Intermedier
Etil 3-amino-4-(2-nitrofenil)but-2-enoát
A cím szerinti terméket etil 4-(2-nitrofenil)-3-oxobutanoátból (D. Royer et al., Tetrahedron 2008, 64:9607-9618) állítottuk elő az 1. Intermedier B) módszer c) lépésénél leírt módszer szerint. MS (ESI) m/z 252,1 (M+H)+.
72. Intermedier
Etil 3-amino-4-(2-nitrofenil)butanoát
1,29 g (6,1 mmol) NaBH(OAc)3-t oldottunk 10 mL ecetsavban és 0,51 g (2,03 mmol) etil 3-amino-4-(2-nitrofenil)but-2-enoát (71. Intermedier) 5 mL ecetsavval készült oldatát csepegtettük lassan az előző oldathoz. Az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten kevertettük 48 órán keresztül. Ezután az elegy pH-ját 8-ra állítottuk telített NaHCCE oldattal, majd diklórmetánnal extraháltuk, a szerves fázist vízmentes MgSO4-on szárítottuk, szűrtük és bepároltuk. így 0,19 g (37%) cím szerinti terméket kaptunk sárga olajként. MS (ESI) m/z 253,2 (M+H)+.
112
73. Intermedier
Etil 3-l/erc-butoxikarbonil)amino]-4-(2-nitrofenil)butanoát
A cím szerinti terméket etil 3-amino-4-(2-nitrofenil)butanoátból (72. Intermedier) állítottuk elő az 1. Intermedier B) módszer e) lépésénél leírt módszer szerint. MS (ESI) m/z 375,1 (M+Na)+.
74. Intermedier
3-[/erc-butoxikarbonil)amino]-4-(2-nitrofenil)butánsav
A cím szerinti terméket etil 3-[/erc-butoxikarbonil)amino]-4-(2-nitrofenil)butanoátból (73. Intermedier) állítottuk elő az 1. Intermedier B) módszer f) lépésnél leírt módszer szerint. MS (ESI) m/z 347,1 (M+Na)+.
75. Intermedier
4-(2-aminofenil)-3-[(terc-butoxikarbonil)amino]butánsav
A cím szerinti terméket 3-[/erc-butoxikarbonil)amino]-4-(2-nitrofenil)butánsavból (74. Intermedier) állítottuk elő a 2. Intermedier B) módszernél leírt módon. MS (ESI) m/z 295,1 (M+H)+.
76. Intermedier
7erc-butil (2-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-lH-l-benzazepin-4-il)karbamát
NHBoc
A cím szerinti terméket 4-(2-aminofenil)-3-[(Zerc-butoxikarbonil)amino]butánsavból (75. Intermedier) állítottuk elő a 3. Intermediernél leírt módszer szerint. MS (ESI) m/z 299,0 (M+Na)+.
113
77. Intermedier /erc-butil (2-tioxo-2,3,4,5-tetrahidro-lH-l-benzazepin-4-il)karbamát
A cím szerinti terméket terc-butil (2-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-lH-l-benzazepin-4il)karbamát (76. Intermedier) állítottuk elő a 4. Intermediernél leírt módszer szerint, amit további tisztítás nélkül használtunk fel.
78. Intermedier fraH$Z-4-(pirrolidin-l-ilkarbonil)ciklohexán-karbonsavhidrazid
a) metil //Y/mz-4-(piiTOlidin-l-ilkarbonil)ciklohexánkarboxilát o
COOMe
186 mg (1 mmol) /ríwsz-4-(metoxikarbonil)ciklohexánkarbonsav (Combi-Blocks Inc.), 83,5 pL (1 mmol) pirrolidin, 5 mL absz. DMF, 348 pL (2 mmol) DIPEA, 230 mg (1,2 mmol) EDC és 162 mg (1,2 mmol) HOBt elegyét szobahőmérsékleten 24 órán át kevertettük. A reakcióelegyhez etil-acetátot és vizes NaHCCh oldatot adtunk. A vizes fázist egyszer etilacetáttal extraháltuk. Az egyesített szerves fázisokat LV sósavval, majd vízzel mostuk, vízmentes Na2SO4-on megszárítottuk, szűrtük és bepároltuk. így 180 mg (75%) cím szerinti terméket kaptunk. GC-MS (El) m/z 239.
b) /7WASz-4-(pirrolidin-l-ilkarbonil)ciklohexán-karbonsavhidrazid
180 mg (0,75 mmol) metil //W7S4-4-(pirrolidin-l-ilkarbonil)ciklohexánkarboxilátot, 1,1 mL metanolt és 1,1 mL hidrazin-hidrátot nyomásálló üvegreaktorban lezárva 75°C-on 24 órán át kevertettünk. A reakcióelegyet bepároltuk, majd ciklohexánt adtunk hozzá, és azt is lepároltuk. így 183 mg (76%) cím szerinti terméket kaptunk. GC-MS (El) m/z 239.
114
79. Intermedier /mK.yz-4-(Morfolin-l-ilkarbonil)ciklohexán-karbonsavhidrazid o
o
a) metil /r<7A?5z-4-(morfolin-441karbonil)ciklohexánkarboxilát o
A cím szerinti terméket /raz?sz-4-(metoxikarbonil)ciklohexánkarbonsavból (CombiBlocks Inc.) és morfolinból állítottuk elő a 78. Intermedier a) lépésénél leírt módszer szerint. GC-MS (El) m/z 255.
b) //Yw.sz-4-(Morfolin-l-ilkarbonil)ciklohexán-karbonsavhidrazid
A cím szerinti terméket metil tríwxz-4-(morfolin-4ilkarbonil)ciklohexánkarboxilátból állítottuk elő a 78. Intermedier b) lépésénél leírt módszer szerint. GC-MS (El) m/z 255.
80. Intermedier /m/?xz-4-(dimetilamino)ciclohexánkarbonsav-hidrazid
A cím szerinti terméket metil Z/YW5z-4-(dimetiIamino)ciklohexánkarboxilátból (EP 1 582 521 Al (2005.10.05) TANABE SEIYAKU CO.) állítottuk elő a 65. Intermediernél leírt módszer szerint. MS (ESI) m/z 186,3 (M+H)+.
81. Intermedier /r«mz-4-(morfolin-4-il)ciklohexánkarbonsav-hidrazid
115
A cím szerinti terméket metil //Omz-4-(morfolin-4-il)ciklohexánkarboxilátból (EP 1 582 521 A1 (2005.10.05) TANABE SEIYAKU CO.) állítottuk elő a 65. Intermediernél leírt módszer szerint. GC-MS (El) m/z 227
82. Intermedier l-(pirimidin-2-il)azetidin-3-karbonsav-hidrazid
A cím szerinti terméket metil l-(pirimidin-2-il)azetidin-3-karboxilátból (WO 2006/124748 A2 (2006.11.23) LEXICON GENETICS INCORP.) állítottuk elő a 65. Intermediernél leírt módszer szerint. MS (ESI) m/z 194,2 (M+H)+.
83. Intermedier l-(piridin-2-il)azetidin-3-karbonsav-hidrazid
A cím szerinti terméket metil l-(piridin-2-il)azetidin-3-karboxilátból (WO 2017/007756 A1 (2017.01.12) RODIN THERAPEUTICS INC.) állítottuk elő a 65. Intermediernél leírt módszer szerint. GC-MS (El) m/z 192
84. Intermedier etil (/ra/m)-3-metij-2-oxo-l-oxa-3-azaspiro|4.51dekán-8-karboxilát
és
85. Intermedier etil (c/xz)-3-metil-2-oxo-l-oxa-3-azaspiroI4.51dekán-8-karboxilát
116
1,8 g (45,0 mmol) 60%-os olajos nátrium-hidrid diszperziót elszuszpendáltunk 60 mL absz. DMF-ben, 0-5°C közé hütöttük, majd 6,00 g (26,4 mmol) etil (cAz)-2-oxo-l-oxa-3azaspiro[4.5]dekán-8-karboxilát és etil (/ra«sz)-2-oxo-l-oxa-3-azaspiro[4.5]dekán-8karboxilát (WO 2008/092887 Al, (2008.08.07) GLAXO GROUP LTD.) ~1:1 arányú keverékét csepegtettük hozzá 60 mL DMF-ben oldva úgy, hogy az elegy hőmérséklete 0-5°C között maradjon. A reakcióelegyet ezután 20 percig kevertettük ezen a hőmérsékleten, majd 20 perc alatt hozzácsepegtettünk 2,46 mL (39,5 mmol) metil-jodidot. Az elegyet további 1 órán át kevertettük 0-5°C között, majd hagytuk felmelegedni szobahőmérsékletre és 3 órán át kevertettük ezen a hőmérsékleten. Ezután 1,8 mL (31 mmol) ecetsavat csepegtettünk hozzá 10 perc alatt, majd 15 perc kevertetés után a reakcióelegyet bepároltuk és 2x90 mL w-heptánt pároltunk le róla. A bepárlási maradékhoz 180 mL etil-acetátot, 90 mL telített NaHCOa oldatot és 90 mL vizet adtunk, a fázisokat elválasztottuk, a szerves fázist mostuk 90 mL NaCl oldattal, Na2SO4-on szárítottuk, szűrtük és bepároltuk. A bepárlási maradékot oszlopkromatográfiásan tisztítottuk, eluensként toluol és izopropanol 93:7 arányú elegyét használtuk. A megfelelő frakciókat bepároltuk, majd a bepárlási maradékokat diizopropiléterrel kristályosítottuk. így 1,38 g (22%) etil (/raraz)-3-metil-2-oxo-l-oxa-3azaspiro[4.5]dekán-8-karboxilátot (84. Intermedier) és 2,45 g (39%) etil (cz5z)-3-metil-2-oxol-oxa-3-azaspiro[4.5]dekán-8-karboxilátot (85. Intermedier) kaptunk, fehér por formájában. GC-MS (El) m/z 241.
86. Intermedier (/ran.vz)-3-metil-2-oxo-l -oxa-3-azaspiro[4.5|dekán-8-karbonsav-hidrazid
A cím szerinti terméket etil (/r«z7.yz)-3-metil-2-oxo-l-oxa-3-azaspiro[4.5]dekán-8karboxilátból (84. Intermedier) állítottuk elő a 65. Intermediernél leírt módszer szerint. GCMS (El) m/z 227.
87. Intermedier (cAz)-3-metil-2-oxo-I-oxa-3-azaspiro[4.5]dekán-8-karbonsav-hidrazid
117
A cím szerinti terméket etil (císz)-3-metil-2-oxo-l-oxa-3-azaspiro[4.5]dekán-8karboxilátból (85. Intermedier) állítottuk elő a 65. Intermediernél leírt módszer szerint. GCMS (El) m/z 227.
88. Intermedier
5-12-(5-fluor-2-nitrofenil)-l-hidroxietilidén|-2,2-dimetil-l,3-dioxán-4,6-dion
F
A cím szerinti terméket (5-fluor-2-nitrofenil)-ecetsavból (Combi-Blocks Inc.) állítottuk elő a 39. Intermediernél leírt módszer szerint. MS (ESI) m/z 348,0 (M+Na)+.
89. Intermedier
Metil-4-(5-fluor-2-nitrofenil)-3-oxobutanoát
F
A cím szerinti terméket 5-[2-(5-fluor-2-nitrofenil)-l-hidroxietilidén]-2,2-dimetil-l,3dioxán-4,6-dionból (88. Intermedier) állítottuk elő a 40. Intermediernél leírt módszer szerint. MS (ESI) m/z 273,1 (M+NH4)+.
90. Intermedier
Metil [2-(5-fluor-2-nitrobenzil)-l,3-dioxolán-2-ilIacetát
F
A cím szerinti terméket metil-4-(5-fluor-2-nitrofenil)-3-oxobutanoátból (89. Intermedier) állítottuk elő a 41. Intermediernél leírt módszer szerint. MS (ESI) m/z 317,2 (M+NH4)+.
118
91. Intermedier
Metil 12-(2-amino-5-fluorbenzil)-l,3-dioxolán-2-il|acetát
F
A cím szerinti terméket metil [2-(5-fluor-2-nitrobenzil)-l,3-dioxolán-2-il]acetátból (90. Intermedier) állítottuk elő a 42. Intermediernél leírt módszer szerint. MS (ESI) m/z 270,2 (M+H)+.
92. Intermedier
7-fluor-l,5-dihidrospiroIl-benzazepin-4,2’-Il,3]dioxolán]-2(3Zf)-on
A cím szerinti terméket etil [2-(2-aminobenzil)-l,3-dioxolán-2-il]acetátból (91. Intermedier) állítottuk elő az 43. Intermediernél leírt módszer szerint. MS (ESI) m/z 238,2 (M+H)+.
93. Intermedier /erc-butil (8-klór-5,6-dihidro-4H-[l,2,4|triazoloI4,3-a][l]benzazepin-5-il)karbamát
NHBoc
164 mg (0,48 mmol) /erc-butil [7-klór-2-(metilszulfanil)-4,5-dihidro-3//-lbenzazepin-4-il]karbamátot (5. Intermedier) feloldottunk 3 mL 1,4-dioxánban, majd a kapott oldatot 90°C-ra melegítettük. Argon atmoszféra alatt 4 óra alatt hozzáadagoltunk 145 mg (2,41 mmol) formil-hidrazidot. A reakcióelegyet ezután még 8 órán keresztül kevertettük 90°C-on, majd szobahőmérsékletre hűtés után az oldószert vákuumban lepároltuk. A bepárlási maradékot oszlopkromatográfiásan tisztítottuk, eluensként diklórmetán és metanol 95:5 elegyet használtunk. így 145 mg (95%) cím szerinti terméket kaptunk, fehér szilárd anyag formájában. MS (ESI) m/z 335,1 (M+H)+.
119
94. Intermedier terc-butil (l-bróm-8-klór-5,6-dihidro-4//-|l,2,4]triazolo[4,3-«][l]benzazepin-5il)karbamát
NHBoc
528 mg (1,58 mmol) terobutil (8-klór-5,6-dihidro-4H-[l,2,4]triazolo[4,3a][l]benzazepin-5-il)karbamátot (93. Intermedier) feloldottunk 35 mL THF-ben. Hozzáadtunk 622 mg (3,5 mmol) A-bróm-szukcinimidet, majd a kapott halványsárga oldatot RH-500 típusú halogén izzóval (Tracon Electric) történő megvilágítás mellett 60 percig refluxhőmérsékleten kevertettük. Ekkor az oldat színe kezdetben sötétedett, majd fokozatosan elszíntelenedett. A reakcióelegy szobahőmérsékletre hűtése után az oldószert vákuumban lepároltuk. A bepárlási maradékot oszlopkromatográfiásan tisztítottuk, eluensként diklórmetán és metanol 97:3 elegyet használtunk. így 592 mg (90%) cím szerinti terméket kaptunk, fehér szilárd anyag formájában. MS (ESI) m/z 415,1 (M+H)+.
95. Intermedier
8'-klór-47/.67/-s[)ir()|l,3-di<)X()láii-2,5,-|l,2.4|triazolo|4,3-»||l |benzazei)in|
356,5 mg (1,405 mmol) 7-klór-l,5-dihidrospiro[l-benzazepin-4,2'-[l,3]dioxolán]2(3H)-ont (53. Intermedier) feloldottunk 22 mL diklórmetánban, majd hozzáadtunk 11 pL (0,144 mmol) trifluorecetsavat. Argon atmoszféra alatt hozzáadtunk 249,4 mg (1,686 mmol) trimetiloxónium-tetrafluoroborátot, majd a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 24 órán keresztül kevertettük. Ekkor refluxhőmérsékleten 4 óra alatt 422,0 mg (7,027 mmol) fonnilhidrazidot adtunk hozzá 5 részletben, majd a reakcióelegyet 15 órán keresztül refluxhőmérsékleten kevertettük. Ezután a reakcióelegyet bepároltuk, a maradékot 22 mL dioxánban oldottuk és az elegyet 80°C-on 2,5 órán keresztül kevertettük. Szobahőmérsékletre történő hűtés után az oldószert vákuumban lepároltuk. A bepárlási maradékot oszlopkromatográfiásan tisztítottuk, eluensként diklórmetán és metanol 95:5 elegyet használtunk. így 248 mg (64%) cím szerinti terméket kaptunk. MS (ESI) m/z 335,1 (M+H)+.
120
96. Intermedier r-bróm-8'-klór-4'//,6’//-spiro[l,3-dioxoIán-2,5’-H,2,4[triazolol4,3-fl|[l Ibenzazepin]
A cím szerinti terméket 8'-klór-4'//,67/-spiro[l,3-dioxolán-2,5'-[l,2,4]triazolo[4,3ű][l]benzazepin]-ből (95. Intermedier) állítottuk elő a 94. Intermediernél leírt módszer szerint. MS (ESI) m/z 358,0 (M+H)+.
97. Intermedier /mH5Z-4-(piperidin-l-ilkarbonil)ciklohexánkarbonsav-hidrazid o
o
a) metil /77Wsz-4-(piperidin-l-ilkarbonil)ciklohexánkarboxilát o
A cím szerinti terméket transz-4-(metoxikarbonil)ciklohexánkarbonsavból (CombiBlocks Inc.) és piperidinböl állítottuk elő a 78. Intermedier a) lépésénél leírt módszer szerint. GC-MS (El) m/z 253.
b) /rrwsz-4-(piperidin-1 -i Ikarbonil jciklohexán-karbonsavhidrazid
A cím szerinti terméket metil /ransz-4-(piperidin-l-ilkarbonil)ciklohexánkarboxilátból állítottuk elő a 78. Intermedier b) lépésénél leírt módszer szerint. GC-MS (El) m/z 253.
98. Intermedier
7-klór-l,5-dihidrospiroIl-benzazepin-4,2’-H,3Idioxán|-2(3/O-on
a) metil r2-(5-klór-2-nitrobenzil)-l,3-dioxán-2-il|acetát
121
A cím szerinti terméket metil 4-(5-klór-2-nitrofenil)-3-oxobutanoátból (1. Intermedier, B módszer, b) lépés) és 1,3-propándiolból állítottuk elő a 41. Intermediernél leírt módszer szerint. MS (ESI) m/z 330,2 (M+H)+.
b) metil [2-(2-amino-5-klórbenzil)-L3-dioxán-2-il1acetát
A cím szerinti terméket metil [2-(5-klór-2-nitrobenzil)-l,3-dioxán-2-il]acetátból (98. Intermedier, a) lépés) állítottuk elő a 42. Intermediernél leírt módszer szerint. MS (ESI) m/z 322,2 (M+Na)+.
c) 7-klór-1,5-dihidrospiror 1 -benzazepin-4,2’-I1,3]dioxánl-2(3Zf)-on
A cím szerinti terméket metil [2-(2-amino-5-klórbenzil)-l,3-dioxán-2-il]acetátból (98. Intermedier, b) lépés) állítottuk elő a 43. Intermediernél leírt módszer szerint. MS (ESI) m/z 268,1 (M+H)+.
1. Példa
Zerc-butil [8-klór-l-[l-(piridin-2-il)piperidin-4-il|-5,6-dihidro-4H-íl,2,4|triazolo|4,3a][l]benzazepin=5-il]karbamdt
236 mg (0,72 mmol) Zerc-butil (7-klór-2-tioxo-2,3,4,5-tetrahidro-l/7-l-benzazepin-4il)karbamát (4. Intermedier), 15 mL xilol és 190 mg (0,86 mmol) 1 -(piridin-2-il)piperidin-4karbohidrazid (D. M. Beal et al. Tetrahedron Lett. 2011, 52:5913-5917) elegyét argon atmoszférában 24 órán át forraltuk, majd a reakcióelegyet bepároltuk és a maradékot
122 oszlopkromatográfiásan tisztítottuk, diklórmetán:metanol = 9:1 eluenst használtunk. így 200 mg (56 %) cím szerinti terméket kaptunk. MS (ESI) m/z 495,3 (M+H)+.
2. Példa
8-klór-l-H-(piridin-2-il)piperidin-4-ill-5,6-dihidro-4Z7-H,2,41triazolo[4,3-
200 mg (0,4 mmol) /erc-butil [8-klór-l-[l-(piridin-2-il)piperidin-4-il]-5,6-dihidro4H-[l,2,4]triazolo[4,3-a][l]benzazepin-5-il]karbamát (1. Példa) és 10 mL etil-acetát oldatához 5 mL 2,5 M-os sósavas etil-acetátot adtunk és a reakcióelegyet szobahőmérsékleten kevertettük 5 órán át. Az elegyhez dietil-étert adtunk, majd szobahőmérsékleten kevertettük 30 percen át. A kivált terméket szűrtük, dietil-éterrel mostuk és szárítottuk. Az így kapott terméket feloldottuk diklórmetán és telített NaHCOj elegyében, egy óra kevertetés után a fázisokat elválasztottuk, a vizes részt extraháltuk diklórmetánnal, az egyesített szerves fázisokat vízmentes Na2SO4-on szárítottuk, szűrtük és bepároltuk. A maradékot oszlopkromatográfiásan tisztítottuk, diklórmetán:metanol = 4:1 eluenst használtunk. így 96 mg (61 %) cím szerinti terméket kaptunk. MS (ESI) m/z 395,3 (M+H)+.
3. Példa
AM8-klór-H-(piridin-2-il)piperidin-4-il|-5,6-dihidro-4//-n,2,4|triazoloI4,3«Hl|benzazepin-5-il|acetamid
mg (0,1 mmol) 8-klór-l-[l-(piridin-2-il)piperidin-4-il]-5,6-dihidro-4/f[l,2,4]triazolo[4,3-a][l]benzazepin-5-amin (2. Példa), 1 mL piridin és 82 pL (0,9 mmol) ecetsav-anhidrid elegyét szobahőmérsékleten kevertettük 20 órán át, majd a reakcióelegyhez
123 mL vizet adtunk, és 3x20 mL diklórmetánnal extraháltuk. Az egyesített szerves fázisokat vízmentes Na2SO4-on szárítottuk, szűrtük és bepároltuk. így 23 mg (48%) cím szerinti terméket kaptunk. MS (ESI) m/z 437,2 (M+H)+.
4. Példa
7V-(8-klór-[l-(DÍridin-2-il)DÍperidin-4-il1-5,6-dihidro-4J/-|l,2,4|triazolo[4,3«1111 benzazepin-5-il)-2-metilpropanámid
mg (0,157 mmol) 8-klór-l-[l-(piridin-2-il)piperidin-4-il]-5,6-dihidro-4A[l,2,4]triazolo[4,3-n][l]benzazepin-5-amin (2. Példa), 10 mL diklórmetán és 40 pl (0,23 mmol) DIPEA elegyéhez 24 μΐ (0,23 mmol) izobutiril-kloridot adtunk, majd a reakcióelegyet szobahőmérsékleten kevertettük 20 órán át. A reakcióelegyet diklórmetánnal hígítottuk, vízzel mostuk, a szerves fázist vízmentes Na2SO4-on szárítottuk, szűrtük és bepároltuk. A bepárlási maradékot hexánnal kristályosítottuk, így 60 mg (82%) cím szerinti terméket kaptunk. MS (ESI) m/z 465,2 (M+H)+.
5. Példa /erc-butil {8-klór-1-1//7///5.:-4-(piridin-2-iloxi)ciklohexill-5,6-dihidro-4H ri,2,4]triazolo|4,3-í/llHbenzazepin-5-il}karbamát
A) módszer
2,26 g (6,9 mmol) /erc-butil (7-klór-2-tioxo-2,3,4,5-tetrahidro-l/7-l-benzazepin-4iljkarbamát (4. Intermedier), 140 mL xilol és 1,96 g (8,33 mmol) /ra«5z-4-(piridin-2iloxi)ciklohexánkarbonsav-hidrazid (WO 2010/060836 (2010.06.03) F. HOFFMANN-LA ROCHE AG.) elegyét argon atmoszférában 120 órán át forraltuk, majd a reakcióelegyet
124 bepároltuk és a maradékot oszlopkromatográfiásan tisztítottuk, diklórmetán:metanol = 9:1 eluenst használtunk. így 2,76 g (78 %) cím szerinti terméket kaptunk. MS (ESI) m/z 510,2 (M+H)+.
B) módszer
3,75 g (11 mmol) Zerc-butil [7-klór-2-(metilszulfanil)-4,5-dihidro-3//-l-benzazepin4-il]karbamát (5. Intermedier), 110 mL xilol és 2,87 g (12,2 mmol) /ransz-4-(piridin-2iloxi)ciklohexán-karbonsav-hidrazid elegyéhez argon atmoszférában 0,1 mL tömény sósavat adtunk és a reakcióelegyet 18 órán át forraltuk, majd bepároltuk és a maradékot oszlopkromatográfiásan tisztítottuk, diklórmetán:metanol = 9:1 eluenst használtunk. így 3,42 g (61 %) cím szerinti terméket kaptunk. MS (ESI) m/z 510,2 (M+H)+.
6. Példa
8-klór-l-[/mH5z-4-(piridin-2-iloxi)ciklohexil]-5,6-dihidro-4J/-[l,2,4]triazolo|4,3-
2,76 g (5,41 mmol) terc-butil {8-klór-l-[/ra«5z-4-(piridin-2-iloxi)ciklohexil]-5,6dihidiO-4//-[l,2,4]triazolo[4,3-<7][l]benzazepin-5-il}karbamát (5. Példa), 100 mL etil-acetát és 100 mL etanol elegyéhez 50 mL 2,5 M-os sósavas etil-acetátot adtunk és a reakcióelegyet szobahőmérsékleten kevertettük 5 órán át. Az elegyhez dietil-étert adtunk, majd szobahőmérsékleten kevertettük 30 percen át. A kivált terméket szűrtük, dietil-éterrel mostuk és szárítottuk. Az így kapott terméket feloldottuk diklórmetán és telített NaHCOj elegyében, egy óra kevertetés után a fázisokat elválasztottuk, a vizes részt extraháltuk diklórmetánnal, az egyesített szerves fázisokat vízmentes Na2SO4-on szárítottuk, szűrtük és bepároltuk. A maradékot oszlopkromatográfiásan tisztítottuk, diklórmetán:metanol = 9:1 eluenst használtunk. így 1,85 g (83 %) cím szerinti terméket kaptunk. MS (ESI) m/z 410,2 (M+H)+.
125
7. Példa (55)-8-klón.l-[rrfl/tsz-4-(piridin-2-iloxi)ciklohexil|-5,6-dihidro-4//-H,2,41triazolo[4,3tfl[llbenzazepin-5-amin α°Ό.
’ //N /N—A XX ) nh2 és
8. Példa (57?)-8-klór-l-Urff/?xz-4-(piridin-2-iloxi)ciklohexil]-5,6-dihidro-4Á7-H,2,4ltriazolo[4,3allllbenzazepin-5-amin
QO .
I //N n_+
XX ) nh2
A cím szerinti termékeket a racém 8-klór-l-[/ra«sz-4-(piridin-2-iloxi)ciklohexil]-5,6dihidro-4H-[l,2,4]triazolo[4,3-o][l]benzazepin-5-aminból (6. Példa) királis preparatív HPLC (CHIRALPAK. 1A preparatív 20 pm töltettel; 2,5x20cm; F=15mL/perc; eluens: «-hexán: EtOH=8:2 +0,3% dietil-amin; izokratikus; t=25°C) segítségével állítottuk elő, így megkaptuk az (55) enantiomert (Tr 11,7 perc; [oc]d5 = -21,1° (c=0,l; metanol); 7. Példa) és az (5/Ϊ) enantiomert (Tr 14,9 perc; [α]θ5 = + 14,5° (c=0,l; metanol); 8. Példa). A vegyületek abszolút konfigurációját VCD módszerrel és a belőlük előállított diasztereomer vegyületpárok 'H NMR spektroszkópiai vizsgálatával állapítottuk meg.
9. Példa
Ar-{8-klór-l-[P7//>sz-4-(piridin-2-iloxi)ciklohexil|-5,6-dihidro-4//-[l,2,4|triazolo[4,3«HU benzazepin-5-il}acetamid αχν xXj °
J!
NH\ mg (0,2 mmol) 8-klór-l-[/ra«xz-4-(piridin-2-iloxi)ciklohexil]-5,6-dihidro-4/7[l,2,4]triazolo[4,3-«][l]benzazepin-5-amin (6. Példa), 2 mL piridin és 190 pL (2,0 mmol)
126 ecetsav-anhidrid elegyét szobahőmérsékleten kevertettük 20 órán át, majd a reakcióelegyhez 5 mL vizet adtunk, és 3x20 mL diklórmetánnal extraháltuk. Az egyesített szerves fázisokat vízmentes Na2SO4-on szárítottuk, szűrtük és bepároltuk. így 67 mg (74%) cím szerinti terméket kaptunk. MS (ESI) m/z 452,2 (M+H)+.
10. Példa
V-!8-klór-l-[//(///s~-4-([)iridiii-2-iloxi)cikloliexil|-5,6-dihidro-4//-IL2.4|triazolo|4.3a]ÍHbenzazepin-5-il}glicinamid
a)terc-butil I2-( (8-klór-l-r/r<7A?sz-4-(piridin-2-iloxi)ciklohexill-5,6-dihidro-47T· Γ1.2,41triazoloI4,3-<7ir 11benzazepinL5-il)amino)-2-x>xoetil]karbamát mg (0,21 mmol) 8-klór-l-[tra«5z-4-(piridin-2-iloxi)ciklohexil]-5,6-dihidro-4//[l,2,4]triazolo[4,3-a][l]benzazepin-5-amin (6. Példa), 3 mL DMF, 40 mg (0,23 mmol) Bocglicin, 95 mg (0,25 mmol) HBTU és 44 pL (0,32 mmol) TEA elegyét szobahőmérsékleten kevertettük 20 órán át, majd a reakcióelegyet bepároltuk és a maradékhoz telített NaHCOj oldatot adtunk. A kivált terméket szűrtük, vízzel mostuk és szárítottuk. így 91 mg (76%) cím szerinti terméket kaptunk. MS (ESI) m/z 567,3 (M+H)+.
b)A-{8-klór-l-r/m/7xz-4-(piridin-2-iloxi)ciklohexil]-5,6-dihidro-4//-11,2,41triazoloI4'3all 11benzazepin-5-ilI glicinamid mg (0,16 mmol) /erc-butil [2-({8-kl0r-l-[/‘ra/?xz-4-(piridin-2-iloxi)ciklohexil]-5,6dihidro-4//-[l,2,4]triazolo[4,3-ű'][l]benzazepin-5-il}amino)-2-oxoetil]karbamát (10. Példa, a) lépés), 5 mL etil-acetát és 5 mL etanol elegyéhez 2 mL 2,5 M-os sósavas etil-acetátot adtunk és a reakcióelegyet szobahőmérsékleten kevertettük 5 órán át, majd bepároltuk. A maradékot feloldottuk diklórmetán és telített NaHCOa elegyében, egy óra kevertetés után a fázisokat elválasztottuk, a vizes részt extraháltuk diklórmetánnal, az egyesített szerves fázisokat vízmentes Na2SO4-on szárítottuk, szűrtük és bepároltuk. így 49 mg (66 %) cím szerinti terméket kaptunk. MS (ESI) m/z 467,2 (M+H)+.
127
11. Példa
TV- {(5y)-8-klór-l-kmn.vz-4-(piridin-2-iIoxi)ciklohexil]-5,6-dih id ro-4H11,2,4] triazolo[4,3-«| [ 1 ] benzazepin-5-il}glicinamid
a) terc-butil I2-( í(5.V)-8-klór-l-|7n7«.sz-4-(piridin-2-iloxi)ciklohexil]-5,6-dihidro-4//rL2,4]triazolo[4,3-ó/iri1benzazepin-5-il'famÍno)-2-oxoetir|karbamát
A cím szerinti terméket (5.S’)-8-klór-l-[//7/«.sz-4-(piridin-2-iloxi)ciklohexil]-5,6dihidro-4//-[l,2,4]triazolo[4,3-ű][l]benzazepin-5-aminból (7. Példa) állítottuk elő a 10. Példa a) lépésénél leírt módszer szerint. MS (ESI) m/z 567,2 (M+H)+.
b) A-{(5S)^8-kl0r-l-=[/ra«sz-4-(piridin-2-iloxi)ciklohexil]-5.6-dihidro-4/7-ri,2,4]triazolor4,3 «1Γ1 ]benzazepin-5-il | glicinamid
A cím szerinti terméket terc-buti 1 [2-({(55)-8-klór-l-[rra«xz-4-(piridin-2iloxi)ciklohexil]-5,6-dihidro-4./7-[l,2,4]triazolo[4,3-ű][l]benzazepin-5-il}amino)-2-oxoetil]karbamátból (11. Példa, a) lépés) állítottuk elő a 10. Példa b) lépésénél leírt módszer szerint. [ci]d5 = -33,2° (c=0,l; metanol); MS (ESI) m/z 467,2 (M+H)+.
12. Példa
7V-{(51?)-8-klór-l-[/mn5z-4-(piridin-2-iloxi)ciklohexil]-5,6-dihid ro-4//[l,2,41triazoloI4,3-al[l]benzazepin-5-iI}glicinamid
a) /erc-butil Γ2-( I(57?)-8-klór- I-|7ra«sz-4-(piridin-2-iloxi)ciklohexil]-5,6-dihidro-4/7ri,2,41tríazolor4,3-<a][l]benzazepin-5-il}aminol-2-oxoetil]karbamát
A cím szerinti terméket (5/?)-8-klór-l-[/ra«xz-4-(piridin-2-iloxi)ciklohexil]-5,6dihidro-4/7-[l,2,4]triazolo[4,3-ű][l]benzazepin-5-aminból (8. Példa) állítottuk elő a 10. Példa a) lépésénél leírt módszer szerint. MS (ESI) m/z 567,2 (M+H)+.
128
b)AM(5/?)-8-klór-l-r/rw?A--4-(piridin-2-iloxi)ciklohexil1-5,6-dihidro-4//[ 1,2,41triazolo[4,3-<7][ 11benzazepin-5-il) glicinamid
A cím szerinti terméket Zerc-butil [2-({(5/?)-84dór-l-|>ansz-4-(piridin-2iloxi)ciklohexil]-5,6-dihidiO-4f/-[l,2,4]triazolo[4,3-o][l]benzazepin-5-il}amino)-2-oxoetil]karbamátból (12. Példa, a) lépés) állítottuk elő a 10. Példa b) lépésénél leírt módszer szerint. [αβ5 = +18,4° (c=0,l; metanol); MS (ESI) m/z 467,2 (M+H)+.
13. Példa (2M-2-aniino-V-i(5/?)-8-klór-l-|ri7//?s<~-4-(piridin-2-iloxi)eiklohexil|-5.6-dihidto-4//Il,2,4|triazolo|4,3-uinibenzazepin-5-il}-2-fenilacetamid
a) íerc-butil 1(l,Sr)-2-(|(5/<,)-8-klór-l-|7n77?.s'z-4-(piridin-2-iloxi)ciklohexin-5,6-dihidro-4//Γ1,2,41triazolol4,3-o]r 11benzazepín-5-il} amino)-2-oxo-1 -feni leti Hkarbamát
A cím szerinti terméket (5Á)-8-klór-l-[/raraz-4-(piridin-2-iloxi)ciklohexil]-5,6dihidiO-4//-[l,2,4]triazolo[4,3-<7][l]benzazepin-5-aminból (8. Példa) és Boc-Phg-OH-ból állítottuk elő a 10. Példa a) lépésénél leírt módszer szerint. MS (ESI) m/z 643,2 (M+H)+. b) A'-{(5S)-8-klór-l-[//Yz/i5z-4-(piridin-2-iloxi)ciklohexil1-5,6-dihidro-4//-ll ,2,41triazolol4,3árinibenzazepín-5-iB glicinamid
A cím szerinti terméket /erc-butil [(lS)-2-({(5A)-8-klór-l-[/ra775z-4-(piridin-2iloxi)ciklohexil]-5,6-díhidro-4/f-[l,2,4]triazolo[4,3-o][l]benzazepin-5-il}amino)-2-oxo-lfeniletil]karbamátból (13. Példa, a) lépés) állítottuk elő a 10. Példa b) lépésénél leírt módszer szerint. MS (ESI) m/z 543,2 (M+H)+.
129
14. Példa (2jR)-2-aniino-/V-{(57?)-8-klór-l-[frw;sz-4-(piridin-2-iloxi)ciklohexill-5,6-dihidro-4//fl,2,4]triazoIol4,3-«||l|benzazepin-5-in-2-fenilacetamid
a) /erc-butil r(lR)-2-({(5A)-8-klór-l-r/rart.yz-4-(piridin-2-iloxi)ciklohexil1-5,6-dihidro-47/ri.2,41triazolor4,3-<7iri1benzazepin-5-il}amino)-2-oxo-l-feniletil]karbamát
A cím szerinti terméket (5A)-8-kl0r-l-[/raz?sz-4-(piridin-2-iloxi)ciklohexil]-5,6dihidro-4//-[l,2,4]triazolo[4,3-tf][l]benzazepin-5-aminból (8. Példa) és Boc-D-Phg-OH-ból állítottuk elő a 10. Példa a) lépésénél leírt módszer szerint. MS (ESI) m/z 643,2 (M+H)+.
b) A-{(5ly)-8-klór-l-r/mmz-4-(piridin-2-iloxi)ciklohexil1-5,6-dihidiO-4//-ri,2,41triazolo[4,3eiri1benzazepin-5-il}glicinamid
A cím szerinti terméket /erc-butil [(17?)-2-({(57?)-8-klór-l-[/ra/75z-4-(piridin-2iloxi)ciklohexil]-5,6-dihidro-4/7-[l,2,4]triazolo[4,3-í/][l]benzazepin-5-il}amino)-2-oxo-lfeniletil]karbamátból (14. Példa, a) lépés) állítottuk elő a 10. Példa b) lépésénél leírt módszer szerint. MS (ESI) m/z 543,2 (M+H)+.
15. Példa
V-18-klór-l-[/m».yz-4-(piridin-2-iloxi)ciklohexil]-5,6-dihidro-4Zf-[ l,2,4|triazolo[4,3«]Hlbenzazepin-5-ill-2-hidroxi-acetamid
0,10 g (0,24 mmol) 8-klór-l-[/7wMz-4-(piridin-2-iloxi)ciklohexil]-5,6-dihidro-4//[l,2,4]triazolo[4,3-í7][l]benzazepin-5-amint (6. Példa) feloldottunk 5 ml DMF-ben, majd az oldathoz hozzáadtunk 0,10 g (0,27 mmol) HBTU-t, 0,17 mL (1,22 mmol) trietil-amint és 0,02 g (0,27 mmol) hidroxi-ecetsavat. A reakcióelegyet 16 órán keresztül kevertettük szobahőmérsékleten. Az oldatot bepároltuk, a maradékhoz 20 ml telített NaHCOa oldatot adtunk, 2x20 mL diklórmetánnal extraháltuk, az egyesített szerves fázisokat MgSOon
130 szárítottuk, szűrtük majd bepároltuk. A maradékot oszlopkromatográfiával tisztítottuk, eluensként diklórmetán és metanol 9:1 arányú keverékét használtuk. A várt terméket dietiléterrel eldörzsölve kristályosítottuk, így 0,07 g (62%) cím szerinti terméket kaptunk. LC-MS (ESI) m/z 468,2 (M+H)+.
16. Példa
3-í8-klór-l-|//7zny-;-4-(piridin-2-iloxi)cikloliexil|-5.6-dihidro-4//-| 1,2.4|triazolo|4,3«111 |benzazepin-5-il}-l,l-dimetilurea
mg (0,23 mmol) 1,1-karbonil-diimidazol és 3 mL diklórmetán oldatához kevertetés közben becsepegtettük 94 mg (0,23 mmol) 8-klór-l-[/ra/7xz-4-(piridin-2-iIoxi)ciklohexil]5,6-dihidro-4//-[l,2,4]triazolo[4,3-íz][l]benzazepin-5-amin (6. Példa) 3 mL DMF-el és 80 pL DIPEA-val készült oldatát, majd a reakcióelegyet 1 órán át szobahőmérsékleten kevertettük. Ezután 1 mL 2M-os THF-es dimetil-amin oldatot csepegtettünk az elegyhez és további 2 órán át kevertettük szobahőmérsékleten, majd bepároltuk. A bepárlási maradékot 20 mL etilacetátban oldottuk és telített NaCl oldattal mostuk. A szerves fázist vízmentes Na2SO4-on szárítottuk, szűrtük és bepároltuk. A maradékot oszlopkromatográfiásan tisztítottuk, ammónium-hidroxid: l,4-dioxán:etanol = 1:40:1 eluenst használtunk. így 22 mg (20 %) cím szerinti terméket kaptunk. MS (ESI) m/z 481,2 (M+H)+.
17. Példa
A21YAlÉEddϊ£íLLΪL4Al’iLi<lilk2ziL·’iil£ikl<>h£ΔilL·Á(E‘l^^ zz|[ 1 |benzazepin-5-ill-.V2,A2-diinetil»licinamid
131
A cím szerinti terméket 8-klór-l-[/ramz-4-(piridin-2-iloxi)ciklohexil]-5,6-dihidro4>[l,2,4]triazolo[4,3-«][l]benzazepin-5-aminból (6. Példa) állítottuk elő a 16. Példánál leírt módszer szerint. LC-MS (ESI) m/z 495,2 (M+H)+.
18. Példa /V-{8-klór-l-kra/t5z-4-(piridin-2-iloxi)ciklohexil|-5,6-dihidro-477-[l,2,4|triazolo[4,3tt][l|benzazepin-5-il}metánszulfonamid
200 mg (0,49 mmol) 8-klór-l-[/raraz-4-(piridin-2-iloxi)ciklohexil]-5,6-dihidro-4//[l,2,4]triazolo[4,3-o][l]benzazepin-5-amin (6. Példa), 10 mL diklórmetán és 84 pL (0,6 mmol) trietil-amin elegyéhez 46 pL (0,6 mmol) metánszulfonil-kloridot adtunk, majd a reakcióelegyet szobahőmérsékleten kevertettük másnapig. Ekkor további 84 pL (0,6 mmol) trietil-amint és 46 pL (0,6 mmol) metánszulfonil-kloridot adtunk a reakcióelegyhez és szobahőmérsékleten kevertettük másnapig. Ezután a reakcióelegyet diklórmetánnal meghígítottuk, telített NaHCO3 oldattal, majd telített NaCl oldattal mostuk, a szerves fázist vízmentes Na2SO4-on szárítottuk, szűrtük és bepároltuk. A maradékot oszlopkromatográfiásan tisztítottuk, diklórmetán:metanol = 9:1 eluenst használtunk. így 93 mg (39 %) cím szerinti terméket kaptunk. MS (ESI) m/z 488,2 (M+H)+.
19. Példa
Λ-18-k.lór-l-|//7/nv.~-4-(piridin-2-iloxi)ciklohexil|-5.6-dihidro-4//-| 1,2.4|triazolo|4,3«]Hlbenzazepin-5-il}-/V-metilmetánszulfonamid
mg (0,1 mmol) A-{8-klór-l-[/ransz-4-(piridin-2-iloxi)ciklohexil]-5,6-dihidiO-4/f[l,2,4]triazolo[4,3-í7][l]benzazepin-5-il}metánszulfonamid (18. Példa) és 10 mL DMF oldatához 10 mg (0,25 mmol) nátrium-hidridet (60%-os olajos diszperzió) adtunk, majd a reakcióelegyet 15 percig szobahőmérsékleten kevertettük. Ezután 15 pL (0,24 mmol) metil
132 jodidot adtunk a reakcióelegyhez és szobahőmérsékleten kevertettük másnapig. Ekkor további 10 mg nátrium-hidridet (60%-os olajos diszperzió) és 15 pL metil-jodidot adtunk a reakcióelegyhez és másnapig szobahőmérsékleten kevertettük. Ezután a reakcióelegyet vízzel hígítottuk és etil-acetáttal extraháltuk. Az egyesített szerves fázisokat vízmentes Na2SO4-on szárítottuk, szűrtük és bepároltuk. A maradékot oszlopkromatográfiásan tisztítottuk, diklórmetámmetanol = 95:5 eluenst használtunk. így 33 mg (65 %) cím szerinti terméket kaptunk. MS (ESI) m/z 502,2 (M+H)+.
20. Példa
Ar’-{8-klór-l-kransz-4-(piridin-2-iloxi)ciklohexil|-5,6-dihidro-4//-|l,2,4]triazoloI4,3«111 |benzazepiii-5-ilI-V,.V-dinietilszulfamid
mg (0,2 mmol) 8-klór-l-[7ra/7sz-4-(piridin-2-iloxi)ciklohexil]-5,6-dihidro-4//[l,2,4]triazolo[4,3-<7][l]benzazepin-5-amin (6. Példa), 5 mL diklórmetán és 35 pL (0,25 mmol) trietil-amin elegyéhez 25 pL (0,23 mmol) MA-dimetilszulfamoil-kloridot adtunk, és a reakcióelegyet 20 órán át szobahőmérsékleten kevertettük. Ezután újabb 35 pL trietil-amint és 25 pL Α,Α-dimetilszulfamoil-kloridot adtunk az elegyhez és 40°C-on kevertettük 48 órán át. A reakcióelegyet diklórmetánnal meghígítottuk, telített NaHCOs oldattal és telített NaCl oldattal mostuk, a szerves fázist vízmentes Na2SO4-on szárítottuk, szűrtük és bepároltuk. A maradékot oszlopkromatográfiásan tisztítottuk, diklórmetámmetanol = 9:1 eluenst használtunk. így 38 mg (37 %) cím szerinti terméket kaptunk. MS (ESI) m/z 517,2 (M+H)+.
21. Példa
8-klór-/V-metil-l-|/r«/?.vz-4-(piridin-2-iloxi)ciklohexil|-5,6-dihidro-4//
[1,2,41 triazolo[4,3-«l 111 benzazepin-5-amin
133
a)terc-butil {8-kl0r-l-|7n7w>~-4-(piridin-2-iloxi)ciklohexil1-5,6-dihidiO-4/7ri,2,41triazolor4,3-<7]ri1benzazepin-5-il}metilkarbamát
mg (0,19 mmol) /erc-butil {8-klór-l-[/rawsz-4-(piridin-2-iloxi)ciklohexil]-5,6dihidro-4//-[l,2,4]triazolo[4,3-<7][l]benzazepin-5-il}karbamát (5. Példa) és 10 mL DMF oldatához 20 mg (0,5 mmol) nátrium-hidridet (60%-os olajos diszperzió) adtunk, majd a reakcióelegyet 15 percig szobahőmérsékleten kevertettük. Ezután 30 pL (0,48 mmol) metiljodidot adtunk a reakcióelegyhez és szobahőmérsékleten kevertettük másnapig. Ekkor további 20 mg nátrium-hidridet (60%-os olajos diszperzió) és 30 pL metil-jodidot adtunk a reakcióelegyhez és másnapig szobahőmérsékleten kevertettük. Ezután a reakcióelegyet vízzel hígítottuk és etil-acetáttal extraháltuk. Az egyesített szerves fázisokat vízmentes Na2SO4-on szárítottuk, szűrtük és bepároltuk. A maradékot oszlopkromatográfiásan tisztítottuk, diklórmetán:metanol = 9:1 eluenst használtunk. így 58 mg (58 %) cím szerinti terméket kaptunk. MS (ESI) m/z 524,3 (M+H)+.
b) 8-klór-?/-metil-l -|7rrw.sz-4-(piridin-2-iloxí)ciklohexíl1-5,6-dihidro-4/f-r 1,2,41triazolo[4,3<7irHbenzazepin-5-amin
A cím szerinti terméket terc-butil {8-klór-l-[/ra«5z-4-(piridin-2-iloxi)ciklohexil]-5,6dihidro-4//-[l,2,4]triazolo[4,3-<7][l]benzazepin-5-il}metilkarbamátból (21. Példa, a) lépés) állítottuk elő a 6. Példánál leírt módszer szerint. MS (ESI) m/z 424,1 (M+H)+.
22. Példa
8-klór-/V,A-dimetil-l-lr/7msz-4-(piridin-2-iloxi)ciklohexil|-5,6-dihidro-4//|l,2,4]triazolo[4,3-«]|l]benzazepin-5-amin
100 mg (0,24 mmol) 8-klór-l-[óYWóz-4-(piridin-2-iloxi)ciklohexil]-5,6-dihidro-4//-
[l,2,4]tr iazolo[4,3-í7][l]benzazepin-5-amin (6. Példa), 15 mL metanol, 182 pL (2,44 mmol)
134
37%-os formaldehid és 28 pL (0,488 mmol) ecetsav elegyéhez jeges vizes hűtés közben 168 mg (0,79 mmol) NaBH(0Ac)3-t adtunk, majd a reakcióelegyet szobahőmérsékleten kevertettük 20 órán át. Ezután 10 mL telített NaHCOj oldatot adtunk a reakcióelegyhez és bepároltuk. A maradékhoz 30 mL vizet adtunk és diklórmetánnal extraháltuk. Az egyesített szerves fázisokat Na2SO4-on szárítottuk, szűrtük és bepároltuk. A maradékot oszlopkromatográfiásan tisztítottuk, diklórmetán:metanol = 9:1 eluenst használtunk. így 68 mg (64%) cím szerinti terméket kaptunk. MS (ESI) m/z 438,2 (M+H)+
23. Példa
8-klór-7V-etil-l-I/r«nszr4-(piridin-2-iloxi)ciklohexil|-5,6-dihidro-4H-Il,2,4]triazoloI4,3-
a) terc-butil 18-klór-l-r/r<7nsz-4-(piridin-2-iloxi)ciklohexil1-5,6-dihidiO-4/7[1,2,41triazolor4,3-niri1benzazepin-5-il)etilkarbamát
A cím szerinti terméket terobutil {8-klór-l-[/rawsz-4-(piridin-2-iloxi)ciklohexil]-5,6dihidiO-4/f-[l,2,4]triazolo[4,3-«][l]benzazepin-5-il}karbamátból (5. Példa) és etil-jodidból állítottuk elő a 21. Példa a) lépésénél leírt módszer szerint.
b) 8-klór-A-etil-l-[7raffsz-4-(piridin-2-iloxf)ciklohexill-5,6-dihidiO-4/f-ri,2,41triazolor4,3<7iri1benzazepin-5-amin
A cím szerinti terméket terc-butil {8-klór-l-[tranxz-4-(piridin-2-iloxi)ciklohexil]-5,6dihidro-4//-[l,2,4]triazolo[4,3-í7][l]benzazepin-5-il}etilkarbamátból (23. Példa, a) lépés) állítottuk elő a 6. Példánál leírt módszer szerint. MS (ESI) m/z 438,2 (M+H)+.
135
24. Példa
8-klór-7V-(propán-2-ir)-l-|fr«mz-4-(piridin-2-iloxi)ciklohexil|-5,6-dihidro-4//H,2,41triazolo|4,3-alll|benzazepin-5-amin
0,5 g (1,22 mmol) 8-klór-l-[/ra«sz-4-(piridin-2-iloxi)ciklohexil]-5,6-dihidro-4//[l,2,4]triazolo[4,3-í7][l]benzazepin-5-amin (6. Példa), 50 mL 1,2-diklóretán, 0,45 mL (6,13 mmol) aceton és 134 pL (2,34 mmol) ecetsav elegyéhez jeges-vizes hűtés közben 0,8 g (3,77 mmol) NaBH(OAc)a-t adtunk kis részletekben, majd a reakcióelegyet szobahőmérsékleten kevertettük 20 órán át. Ezután 50 mL vizet adtunk a reakcióelegyhez, 5%-os NaOH oldattal a pH-t 12-re állítottuk és diklórmetánnal extraháltuk. Az egyesített szerves fázisokat Na2SO4on szárítottuk, szűrtük és bepároltuk. A maradékot oszlopkromatográfiásan tisztítottuk, diklórmetán:metanol = 95:5 eluenst használtunk. így 0,434 g (79 %) cím szerinti terméket kaptunk. MS (ESI) m/z 452,2 (M+H)+.
25. Példa (55')-8-klór-7V-(propán-2-il)-l-|/rflHsz-4-(piridin-2-iloxi)ciklohexill-5,6-dihidro-4//H,2,4]triazoloI4,3-aIHlbenzazepin-5-amin
A cím szerinti terméket (51S)-8-kl0r-l-[/‘raw.sz-4-(piridin-2-iloxi)ciklohexil]-5,6dihidro-4/7-[l,2,4]triazolo[4,3-t?][l]benzazepin-5-aminból (7. Példa) állítottuk elő a 24. Példánál leírt módszer szerint, [a]^5 = -29,3° (c=0,l; metanol); MS (ESI) m/z 452,3 (M+H)+.
136
26. Példa (57?)-8-klór-7V-(propán-2-il)-l-k/w?sz-4-(r>iridin-2-iloxi)ciklohexil]-5,6-dihidro-4//11,2,4]triazolo[4,3-«] [ 11 benzazepin-5-amin
A cím szerinti terméket (57?)-8-klór-l-|7ríwsz-4-(piridin-2-iloxi)ciklohexil]-5,6dihidro-4//-[l,2,4]triazolo[4,3-<7][l]benzazepin-5-aminból (8. Példa) állítottuk elő a 24. Példánál leírt módszer szerint, [a]^5 =+30,7° (c=0,1; metanol); MS (ESI) m/z 452,3 (M+H)+.
27. Példa
8-klór-7V-ciklobutil-l-km/rvz-4-(piridin-2-iloxi)ciklohexil]-5,6-dihidro-4HH,2,4|triazoloI4,3-a]ll|benzazepin-5-amin
A cím szerinti terméket 8-klór-l-[/raH5z-4-(piridim2-iloxi)ciklohexil]-5,6-dihidro4//-[l,2,4]triazolo[4,3-a][l]benzazepin-5-aminból (6. Példa) és ciklobutanonból állítottuk elő a 24. Példánál leírt módszer szerint. MS (ESI) m/z 464,2 (M+H)+
28. Példa
8-klór-/V-(oxetán-3-il)-l-I/mrt.vz-4-(piridin-2-iloxi)ciklohexin-5,6-dihidro-4fir.
11,2,4] triazolo|4,3-«| [ 1 ] benzazepin-5-amin
A cím szerinti terméket 8-klór-l-[/ransz-4-(piridin-2-iloxi)ciklohexil]-5,6-dihidro4//-[l,2,4]triazolo[4,3-a][l]benzazepin-5-aminból (6. Példa) és oxetán-3-onból állítottuk elő a 24. Példánál leírt módszer szerint. LC-MS (ESI) m/z 466,2 (M+H)+.
137
29. Példa
8-klór-l-|/rnnsz-4-(piridin-2-iloxi)dklohexil|-;V-(tetrahidro-2//-pirán-4-il)-5.6-dihidro4H-H,2,4|triazolo[4,3-«IH|benzazepin-5-amin
A cím szerinti terméket 8-klór-l-[tra/75z-4-(piridin-2-iloxi)ciklohexil]-5,6-dihidro4f/-[l,2,4]triazolo[4,3-í7][l]benzazepin-5-aminból (6. Példa) és tetrahidro-4H-pirán-4-onból állítottuk elő a 24. Példánál leírt módszer szerint. MS (ESI) m/z 494,2 (M+H)+
30. Példa
8-klór-/V-(4,4-difluorciklohexil)-l-kra»sz-4-(piridin-2-iloxi)ciklohexil]-5,6-dihidro-4HIl,2,4|triazoloI4,3-«]|l|benzazepin-5-amin
A cím szerinti terméket 8-klór-l-[/raz7.sz-4-(piridin-2-iloxi)ciklohexil]-5,6-dihidro4//-[l,2,4]triazolo[4,3-íz][l]benzazepin-5-aminból (6. Példa) és 4,4-difluorciklohexanonból állítottuk elő a 24. Példánál leírt módszer szerint. MS (ESI) m/z 528,2 (M+H)+
31. Példa
8-metoxi-l-|r/7/ns~-4-(piridiii-2-iloxi)ciklohexil|-5.6-dihidro-4//-| 1,2.4|triazolo|4.3alHlbenzazepin-5-amin hidroklorid
/groButil-{8-metoxi-l-|7r<7m,z-4-(piridin-2-iloxi)ciklohexin-5,6-dihidro-4//Γ1.2,4]triazolor4.3-air 11benzazepin-5-il Ikarbamát
138
113 mg (0,35 mmol) terc-butil-(7-metoxi-2-tioxo-2,3,4,5-tetrahidro-l//-lbenzazepin-4-il)karbamát (15. Intermedier), 91 mg (0,39 mmol) /ra«sz-4-(piridin-2iloxi)ciklohexán-karbonsav-hidrazid és 2 mL 1,4-dioxán elegyét mikrohullámú besugárzás (200W) mellett 120 °C-on 2 órán át kevertettük, majd 80 mg (0,35 mmol) ezüst-benzoátot adtunk hozzá, és ugyanilyen körülmények közt további 2 órán át kevertettük. A reakcióelegyet Celiten szűrtük, diklórmetánnal mostuk, és bepároltuk. A maradékot oszlopkromatográfiásan tisztítottuk, diklórmetámmetanol = 96:4 eluenst használtunk. így 103mg (58%) cím szerinti terméket kaptunk. MS (ESI) m/z 506,3 (M+H)+.
b) 8-metoxi-l -I/romz-4-(piridin-2-iloxi)ciklohexil1-5,6-dihidiO-4/f-r 1,2,41triazoloI4,3· «ΙΓ11benzazepin-5-amin hidroklorid
103 mg (0,2 mmol) fórc-butil-{8-metoxi-l-[/rar?.yz-4-(piridin-2-iloxi)ciklohexil]-5,6dihidiO-4/7-[l,2,4]triazolo[4,3-a][l]benzazepin-5-il}karbamát (31. Példa; a) lépés) és 3 mL 2,5 M-os sósavas etilacetát elegyét 2 órán át szobahőmérsékleten kevertettük. A kivált kristályokat szűrtük és etil-acetáttal mostuk. így 65,4 mg (79%) cím szerinti terméket kaptunk. MS (ESI) m/z 406.2 (M+H)+.
32. Példa
8;metoxi-Ar-(propán-2-il)-l-|/m/?yz-4-(piridin-2-iloxi)ciklohexil|-5,6-dihidro-47/|l,2,4|triazolo[4,3-«][l]benzazepin-5;amin
A cím szerinti terméket 8-metoxi-l-[írar?sz-4-(piridin-2-iloxi)ciklohexil]-5,6-dihidro4/7-[l,2,4]triazolo[4,3-a][l]benzazepin-5-amin hidrokloridból (31. Példa) állítottuk elő a 24. Példánál leírt módszer szerint. MS (ESI) m/z 448,3 (M+H)+.
139
33. Példa terc-butil {1 piridin-2-iloxi)ciklohexil]-8-(trifluormetil)-5,6-dihidro-477H,2,4|triazolo[4,3-gHl]benzazepin-5-il}karbamát
0,46 g (1,22 mmol) fórc-butil[2-(metilszulfanil)-7-(trifluormetil)-4,5-dihidro-3//-lbenzazepin-4-il]karbamátot (50. Intermedier) feloldottunk 30 mL xilolban és az oldathoz hozzáadtunk 0,45 g (1,83 mmol) íra«5z-4-(piridin-2-iloxi)ciklohexán-karbonsavhidrazidot. A reakcióelegyhez cseppentettünk 1 csepp tömény sósav oldatot, majd a reakcióelegyet 2 órán keresztül forraltuk. A szobahőmérsékletre történt visszahűtést követően az oldatot bepároltuk. A maradékot flash kromatográfiával tisztítottuk, eluensként diklórmetán és metanol 95:5 arányú elegyét használtuk. A várt terméket tartalmazó frakciókat bepároltuk és a terméket éterrel eldörzsölve kristályosítottuk. így 0,52 g (78%) cím szerinti terméket kaptunk. MS (ESI) m/z 544,2 (M+H)+
34. Példa l-|//-a/?xz-4-(piridin-2-iloxi)ciklohexill-8-(trifluormetil)-5,6-dihidro-4H[l,2,4|triazolo[4,3-«][l]benzazepin-5-amin hidroklorid
0,52 g (0,95 mmol) /erc-butil{l-[/ra«5z-4-(piridin-2-iloxi)ciklohexil]-8(trifluormetil)-5,6-dihidro-4/f-[l,2,4]triazolo[4,3-o][l]benzazepin-5-il}karbamátot (33. Példa) feloldottunk 30 mL etil-acetátban, majd jeges-vizes hűtés közben 10 mL 2,5 M-os sósavas etil-acetátot adtunk az oldathoz. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten kevertettük 4 órán keresztül, majd 30 mL dietiI-étert öntöttünk hozzá és ismét lehütöttük jeges-vizes fürdőn. A kivált terméket szűrtük és dietil-éterrel mostuk és szárítottuk. így 0,39 g (86%) cím szerinti terméket kaptunk. MS (ESI) m/z 444,2 (M+H)+. A terméket a további reakciókhoz szabad bázis formájában használtuk fel.
140
35. Példa
7VŰV-dimetil-l-|/mH.yz-4-(piridin-2-iloxi)ciklohexill-8-(trifluornietil)-5,6-dihidro-4HH,2,4]triazolo[4,3-(/1lllbenzazepin-5-amin
A cím szerinti terméket l-[rraM5z-4-(piridin-2-iloxi)ciklohexil]-8-(trifluormetil)-5,6dihidro-4J7-[l,2,4]triazolo[4,3-í7][l]benzazepin-5-aminból (34. Példa) állítottuk elő a 22. Példánál leírt módszer szerint. MS (ESI) m/z 472,2 (M+H)+.
36. Példa
V-(propán-2-il)-l-|r/7//M.--4-(piridin-2-iloxi)ciklohexil|-8-(trifluormetil)-5,6-dihidro-4//11,2,4] triazoloI4,3-«] 11 ] benzazepin-5-amin
A cím szerinti terméket l-[fr7wsz-4-(piridin-2-iloxi)ciklohexil]-8-(trifluormetil)-5,6dihidro-47/-[l,2,4]triazolo[4,3-tf][l]benzazepin-5-aminból (34. Példa) állítottuk elő a 24. Példánál leírt módszer szerint. MS (ESI) m/z 486,2 (M+H)+.
37. Példa
8-metil-l-[/m/»xz-4-(piridin-2-iloxi)ciklohexill-5,6-dihidro-47/-| l,2,4|triazolo|4,3-
al /erc-Butil-{8-metil-l-|7ríOTSz-4-(piridin-2-iloxi)ciklohexil]-5,6-dihidro-4/fri,2,41triazolo[4,3-airi]benzazepin-5-il}karbamát
141
30,6 mg (0,1 mmol) fórc-butil-(7-metil-2-tioxo-2,3,4,5-tetrahidro-l/f-l-benzazepin4-il)karbamát (23. Intermedier), 35,3 mg (0,15 mmol) rra/7sz-4-(piridin-2-iloxi)ciklohexánkarbonsavhidrazid és 1 mL w-butanol elegyét 48 órán át forraltuk, majd bepároltuk. A bepárlási maradékot további tisztítás nélkül használtunk fel. MS (ESI) m/z 490,3 (M+H)+. b)8-metil-l-|7ramz-4-(piridin-2.-iloxi)ciklohexil1-5,6zdihidro-4/7-ri,2,41triazolor4,3oK nbenzazepin-5-amin mg (0,19 mmol) fórc-butil-{8-metil-l-[/raM5z-4-(piridin-2-iloxi)ciklohexil]-5,6dihidro-4/7-[l,2,4]triazolo[4,3-a][l]benzazepin-5-il}karbamát (37. Példa, a) lépés) és 4,8 mL 2,5 M-os sósavas etil-acetát elegyét 2,5 órán át szobahőmérsékleten kevertettük. A kivált kristályokat szűrtük és etil-acetáttal mostuk. A kiszűrt hidroklorid sóhoz etil-acetátot és vizes K2CO3 oldatot adtunk és 10 percig szobahőmérsékleten kevertettük. A fázisokat elválasztottuk, a szerves fázist vízmentes Na2SO4-on szárítottuk, szűrtük és bepároltuk. A maradékot gradiens kromatográfiával tisztítottuk diklórmetán:metanol = 93:7—>90:10 eleggyel. így 35 mg (49%) cím szerinti terméket kaptunk. MS (ESI) m/z 390.2 (M+H)+.
38. Példa
8-Metil-/V-(propán;2-il)-l-kmmz-4-(piridin-2-iloxi)ciklohexíl|-5,6-dihidro-4HH,2,4|triazolo|4,3-a][l]benzazepin-5-amin
A cím szerinti terméket 8-metil-l-[/raz7sz-4-(piridin-2-iloxi)ciklohexil]-5,6-dihidro4/7-[l,2,4]triazolo[4,3-a][I]benzazepin-5-aminból (37. Példa) állítottuk elő a 24. Példánál leírt módszer szerint. MS (ESI) m/z 432,3 (M+H)+.
142
39. Példa
8-Bróm-l-l/rfl/?xz-4-(piridin-2-iloxi)ciklohexill-5,6-dihidro-47/-íl ,2,4]triazolo|4,3a]Hlbenzazepin-5-amin
0,68 g (1,8 mmol) Arc-butil-(7-bróm-2-tioxo-2,3,4,5-tetrahidro-l/f-l-benzazepin-4il)karbamát (33. Intermedier), 0,65 g (2,75 mmol) framz-4-(piridin-2-iloxi)ciklohexánkarbonsavhidrazid és 18 mL n-butanol elegyét 29 órát forraltuk, majd bepároltuk. A maradékhoz 25 mL 2,5 M-os sósavas etil-acetátot adtunk, és 1,5 órán át szobahőmérsékleten kevertettük. A kivált kristályokat szűrtük és etil-acetáttal mostuk. A kiszűrt hidroklorid sóhoz etil-acetátot és vizes K2CO3 oldatot adtunk és 10 percig szobahőmérsékleten kevertettük. A fázisokat elválasztottuk, a szerves fázist vízmentes Na2SŰ4-on megszárítottuk, szűrtük és bepároltuk. A maradékot gradiens kromatográfiával tisztítottuk diklórmetán:metanol 95:5-^85:15 eleggyel. így 0,64 g (78%) cím szerinti terméket kaptunk. MS (ESI) m/z 454,1 (M+H)+.
40. Példa
8-Bróm-V-( propan-2-il)-1-1//7///57-4-( piridin-2-iloxi)cikloliexil|-5.6-dihidro-4//[l,2,4]triazolo[4,3-a][l]benzazepin-5-amin
A cím szerinti terméket 8-bróm-l-[/ramz-4-(piridin-2-iloxi)ciklohexil]-5,6-dihidro4H-[l,2,4]triazolo[4,3-a][l]benzazepin-5-aminból (39. Példa) állítottuk elő a 24. Példánál leírt módszer szerint. MS (ESI) m/z 498,1 (M+H)+.
143
41. Példa
8-klór-l-(3,3-difluorciklobutil)-A-(propán-2-il)-5,6-dihidro-4H-H,2,41triazolo[4,3al[l]benzazepin-5-amin
a)rerc-butil-r8-klór-l-(3,3-dinuoiOÍklobutil)-5,6-dihidiO-4//-[l,2,41triazolor4,3«][l1benzazepin-5-illkarbamát
0,19 g (0,59 mmol) tcrc-butil (7-klór-2-tioxo-2,3,4,5-tetrahidro-l/7-l-benzazepin-4il)karbamátot (4. Intermedier) oldottunk 10 mL xilolban és az oldathoz hozzáadtunk 0,14 g (0,90 mmol) 3,3-difluorciklobutánkarbonsav-hidrazidot (57. Intermedier). A reakcióelegyet argon alatt forraltuk 6 napon keresztül, majd bepároltuk. A terméket oszlopkromatográfiával tisztítottuk, eluensként diklórmetán, metanol és 25%-os ammónia oldat 18:1:0,1 arányú elegyét használtuk. A megfelelő frakciókat bepároltuk és a bepárlási maradékot éterrel eldörzsölve kristályosítottuk. így 0,11 g (42%) cím szerinti terméket kaptunk. MS (ESI) m/z 425,2 (M+H)+.
b) 8-Klór-1-(3,3-difluorciklobutil)-5,6-dihidiO-4/f-| 1,2,41triazolor4,3-air Hbenzazepin-5- amin
0,10 g (0,25 mmol) /erc-butil-[8-klór-l-(3,3-difluorciklobutil)-5,6-dihidiO-4H[l,2,4]triazolo[4,3-ű][l]benzazepin-5-il]karbamátot (41. Példa, a) lépés) feloldottunk 10 mL etil-acetátban, majd 2 mL 2,5 M-os sósavas etil-acetátot adtunk az oldathoz. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten kevertettük 5 órán keresztül, majd dietil-étert öntöttünk hozzá és a terméket 2x20 ml vízzel extraháltuk. Az egyesített vizes fázisok pH-ját telített NasCOj oldattal lúgosra állítottuk, majd az erősen csapadékos elegyet 2x20 mL diklórmetánnal
144 extraháltuk. Az egyesített szerves fázisokat MgSO4-on szárítottuk, szűrtük és bepároltuk. így 0,05 g (66%) cím szerinti terméket kaptunk. MS (ESI) m/z 325,2 (M+H)+.
c]_______8-Klór-l-(3.3-difluorciklobutil)-A4propán-2-il)-5,6-dihidro-4/f-ri,2,41triazolor4,3ftí 11benzazepin-5-amin
A cím szerinti terméket 8-klór-l-(3,3-difluorciklobutil)-5,6-dihidro-47/[l,2,4]triazolo[4,3-<7][l]benzazepin-5-aminból (41. Példa, b) lépés) állítottuk elő a 24. Példánál leírt módszer szerint. MS (ESI) m/z 367,2 (M+H)+
42. Példa
8-klór-l-(4,4-difluorciklohexil)-7V-(propán-2-il)-5,6-dihidro-4H-[l,2,4]triazoloI4,3aHllbenzazepin-5-amin
a)____________7erc-butil-r8-kl0r-l-(4,4-difluorciklohexil)-5,6-dihidro-4f/-n,2,41triazolor4,3a] Γ11benzazepin-5zd I] karbamát
NHBoc
A cím szerinti terméket /erc-butil (7-klór-2-tioxo-2,3,4,5-tetrahidro-l/f-lbenzazepin-4-il)karbamátból (4. Intermedier) és 4,4-difluorciklohexánkarbonsav-hidrazidból (67. Intermedier) állítottuk elő a 41. Példa, a) lépésénél leírt módszer szerint. MS (ESI) m/z 453,2 (M+H)+ b) 8?Klór-l-(4,4-difluorciklohexil)-5,6-dihidro-4/f-ri,2,41triazolor4,3-<7iri1benzazepin-5amin
145
A cím szerinti terméket /erc-butil-[8-klór-l-(4,4-difluorciklohexil)-5,6-dihidro-4H[l,2,4]triazolo[4,3-a][l]benzazepin-5-il]karbamátból (42. Példa, a) lépés) állítottuk elő a 41. Példa, b) lépésénél leírt módszer szerint. MS (ESI) m/z 353,1 (M+H)+
c) = 8-Klór-1 -(4,4-difluorciklohexil)-A-(propán-2-il)-5,6-dihidro-4/7-r 1,2,41triazolo[4,3i/iri1benzazepin-5-amin
A cím szerinti terméket 8-klór-1 -(4,4-difluorciklohexil)-5,6-dihidro-4H[l,2,4]triazolo[4,3-a][l]benzazepin-5-aminból (42. Példa, b) lépés) állítottuk elő a 24. Példánál leírt módszer szerint. MS (ESI) m/z 395,1 (M+H)+
43. Példa
8-klór-l-hra/>sz-4-(trifluormetir)ciklohexil]-5,6-dihidro-4Z/-[l,2,4]triazolo[4,3-
a) _____ _ ______/erc-Butil-(8-klór-1-I/m/75z-4-(triluormetil)ciklohexil1-5,6-dihidro-4//Γ1,2.41triazolor4.3-al[ 11benzazepin-5-il}karbamát
A cím szerinti terméket /erc-butil [7-klór-2-(metilszulfanil)-4,5-dihidro-3/7-lbenzazepin-4-il]karbamátból (5. Intermedier) és transz-A(trifluormetil)ciklohexánkarbonsav-hidrazidból (55. Intermedier) állítottuk elő az 5. Példa B) módszerénél leírt módszer szerint. MS (ESI) m/z 485,2 (M+H)+.
b)8-klór-l-r/ra/75z-4-(trifluormetil)ciklohexill-5,6-dihidro-4//-r 1,2,41triazolor4,3airilbenzazepin-5-amin
A cím szerinti terméket terc-butil-{8-klór-l-[/ra«sz-4-(triluormetil)ciklohexil]-5,6dihidro-4/7-[l,2,4]triazolo[4,3-a][l]benzazepin-5-il}karbamátból (43. Példa, a) lépés) állítottuk elő a 6. Példánál leírt módszer szerint. MS (ESI) m/z 385,2 (M+H)+.
146
44. Példa
8-klór-A-(propán-2-il)-1 -I/raHSZ-4-(t rifluormet il)ciklohexil|-5,6-d ih id ro-4/ZH,2,4]triazolo[4,3-«lll]benzazepin-5-amin
F F
A cím szerinti terméket 8-klór-l-[/raraz-4-(trifluoimetil)ciklohexil]-5,6-dihidro-4//[l,2,4]triazolo[4,3-a][l]benzazepin-5-aminból (43. Példa) állítottuk elő a 24. Példánál leírt módszer szerint. MS (ESI) m/z 427,2 (M+H)+.
45. Példa
8-Bróm-l-|/r«/iyz-4-(trifluormetil)ciklohexil]-5,6-dihidro-4//-H,2,4]triazolol4,3-
A cím szerinti terméket /erc-butil-(7-bróm-2-tioxo-2,3,4,5-tetrahidro-l//-lbenzazepin-4-il)karbamátból (33. Intermedier) és Zra/75z-4-(trifluormetil)ciklohexánkarbonsav-hidrazidból (55. Intermedier) állítottuk elő a 39. Példánál leírt módszer szerint. MS (ESI) m/z 431,1 (M+H)+.
46. Példa
8-Bróm-./V-(propan-2-il)-l-[/ra/ryz-4-(trifuormetil)ciklohexil|-5,6-dihidro-4ZL
[l,2,4|triazolo[4,3-a][l]benzazepin-5-amin
147
A cím szerinti terméket 8-bróm-l-[/ra«xz-4-(trifluormetil)ciklohexil]-5,6-dihidro-4/f[l,2,4]triazolo[4,3-a][l]benzazepin-5-aminból (45. Példa) állítottuk elő a 24. Példánál leírt módszer szerint. MS (ESI) m/z 471,1 (M+H)+.
47. Példa l,-|Tm/?.vz-4-(niridin-2-iloxi)ciklohexil|-8’-(trif1uormetil)-4,H,6’77-spiro|l,3-dioxolán2,5’-H,2,4]triazolo[4,3-al | llbenzazepinl
0,80 g (2,79 mmol) 7-(trifluormetil)-l,5-dihidiOspiro[l-benzazepin-4,2’[l,3]dioxolán]-2(3//)-ont (43. Intermedier) feloldottunk 60 mL diklórmetánban, majd argon bevezetése mellett hozzáadtunk 0,02 mL (0,28 mmol) trifluorecetsavat és 0,50 g (3,34 mmol) trimetiloxónium-tetrafluoroborátot az oldathoz. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten kevertettük 24 órán keresztül, majd 0,80 g (3,34 mmol) /ra«sz-4-(piridin-2iloxi)ciklohexánkarbonsav-hidrazidot adtunk az oldathoz. A reakcióelegyet 6 órán keresztül forraltuk, majd az oldatot bepároltuk. A bepárlási maradékot oszlopkromatográfiával tisztítottuk, eluensként diklórmetán és metanol 95:5 arányú keverékét használtuk. A terméket tartalmazó frakciókat bepároltuk. így 0,53 g (39%) cím szerinti terméket kaptunk. MS (ESI) m/z 487,2 (M+H)+.
48. Példa l-frra//sz-4-(piridin-2-iloxi)ciklohexill-8-(trifluoriiietil)-4//-|l,2,4|triazolo|4,3<7l[l]benzazepin-5(6//)-on
0,54 g (1,11 mmol) l’-[íraraz-4-(piridin-2-iloxi)ciklohexil]-8’-(trifluormetil)4’//,6’/f-spiiO[l,3-dioxolán-2,5’-[l,2,4]triazolo[4,3-<7][l]benzazepin]-t (47. Példa) feloldottunk 20 mL metanolban, majd 25 mL tömény sósav oldatot adtunk az oldathoz. A reakcióelegyet, 2 órán keresztül forraltuk, majd a szobahőmérsékletre történt visszahűtést
148 követően 50 mL vizet adtunk hozzá, és a pH-t 30%-os NaOH oldattal 7-8 közé állítottuk. Az oldatot 3x30 mL etil-acetáttal extraháltuk, majd az egyesített szerves fázisokat először vízzel, majd telített NaCl oldattal mostuk, MgSO4-on szárítottuk, szűrtük és bepároltuk. A bepárlási maradékot oszlopkromatográfiával tisztítottuk, eluensként etil-acetát és etanol 3:1 arányú keverékét használtuk. A megfelelő frakciókat bepároltuk, majd a bepárlási maradékot éterrel eldörzsölve kristályosítottuk. így 0,30 g (61%) cím szerinti terméket kaptunk. MS (ESI) m/z 443,2 (M+H)+.
49. Példa l-[7ransz-4-(piridin-2-iloxi)ciklohexil]-8-(trifluormetil)-5,6-dihidro-4H[l.,2,4|triazolo|4,3-a]H]benzazepin-5-ol
0,32 g-ot (0,72 mmol) l-[/ransz-4-(piridin-2-iloxi)ciklohexil]-8-(trifluormetil)-4//[l,2,4]triazolo[4,3-<7][l]benzazepin-5(6//)-ont (48. Példa) feloldottunk 20 mL metanolban és az oldatot 0°C-ra hűtöttük. Kevertetés és jeges-vizes hűtés mellett 0,03 g (0,87 mmol) NaBH4etadagoltunk a reakcióelegyhez. Az oldatot 10 percig 0°C-on, majd további 2 órán át szobahőmérsékleten kevertettük. A reakcióelegyet bepároltuk, majd a maradékhoz 10 mL vizet adtunk és az oldat pH-ját 7 körülire állítottuk 5%-os sósav oldattal. A vizes fázist 2x20 mL diklórmetánnal extraháltuk, az egyesített szerves fázisokat MgSO4-on szárítottuk, szűrtük és bepároltuk. A bepárlási maradékot éterrel eldörzsölve kristályosítottuk. így 0,32 g (99%) cím szerinti terméket kaptunk. MS (ESI) m/z 445,2 (M+H)+.
50. Példa
5-Metoxi-l-I/mrtxz-4-(piridin-2-iloxi)ciklohexil]-8-(trifluormetil)-5,6-dihidro-4H |l,2,41triazolo[4,3-í/|[l]benzazepin
149
0,10 g (0,23 mmol) l-[iramz-4-(piridin-2-iloxi)cikIohexil]-8-(trifluormetil)-5,6dihidro-4//-[l,2,4]triazolo[4,3-i7][l]benzazepin-5-olt (49. Példa) feloldottunk 10 mL DMFben, majd az oldatot 0°C-ra hütöttük. Az oldathoz hozzáadtunk 8,1 mg (0,34 mmol) nátriumhidridet (60%-os olajos diszperzió), majd az így kapott elegyet 0°C-on kevertettük 1 órán keresztül. A reakcióelegyhez hozzáadtunk 28,0 pL (0,45 mmol) metil-jodidot, majd a reakciót felengedtük szobahőmérsékletre és 16 órán keresztül kevertettük. A reakcióelegyet vízre öntöttük és 2x20 mL etil-acetáttal extraháltuk. Az egyesített szerves fázisokat vízzel és telített NaCl oldattal mostuk, majd vízmentes MgSO4-on szárítottuk, szűrtük és bepároltuk. A bepárlási maradékot oszlopkromatográfiásan tisztítottuk, eluensként diklórmetán és metanol 95:5 arányú keverékét alkalmaztuk. A várt terméket n-hexánnal eldörzsölve kristályosítottuk, így 0,05 g (47%) cím szerinti terméket kaptunk. MS (ESI) m/z 459,2 (M+H)+.
51. Példa
5-(Ciklopropilmetoxi)-l-|/ransz-4-(piridin-2-iloxi)ciklohexil]-8-(trifluormetil)-5,6dihidro-4/7-H,2,41triazolo[4,3-í/Hl]benzazepin
0,10 g (0,23 mmol) l-[/r<7«5z-4-(piridin-2-iloxi)ciklohexil]-8-(trifluormetil)-5,6dihidiO-4/7-[l,2,4]triazolo[4,3-i7][l]benzazepin-5-olt (49. Példa) feloldottunk 10 mL DMFben, majd az oldatot 0°C-ra hütöttük. Az oldathoz hozzáadtunk 8,1 mg (0,34 mmol) nátriumhidridet (60%-os olajos diszperzió), majd az így kapott elegyet 0°C-on kevertettük 1 órán keresztül. A reakcióelegyhez hozzáadtunk 87,3 pL (0,90 mmol) (brómmetil)ciklopropánt, majd a reakciót felengedtük szobahőmérsékletre és 16 órán keresztül kevertettük. Ekkor az oldatot újra lehütöttük, majd további 4,0 mg (0,17 mmol) nátrium-hidridet (60%-os olajos diszperzió) és 43,7 pL (0,45 mmol) (brómmetil)ciklopropánt adtunk a reakcióelegyhez. Szobahőmérsékleten kevertettük 6 órán keresztül, majd a reakcióelegyet vízre öntöttük és 2x20 mL diklórmetánnal extraháltuk. Az egyesített szerves fázisokat vízzel mostuk, majd vízmentes MgSO4-on szárítottuk, szűrtük és bepároltuk. A bepárlási maradékot oszlopkromatográfiásan tisztítottuk, eluensként diklórmetán és metanol 95:5 arányú keverékét alkalmaztuk. A megfelelő frakciókat bepároltuk és a bepárlási maradékot n
150 hexánnal eldörzsölve kristályosítottuk, így 0,07 g (65%) cím szerinti terméket kaptunk. MS (ESI) m/z 499,3 (M+H)+.
52. Példa
5-{[7£rc-butil(dimetir)szililloxi}-8-klór-l-krff/isz-4-(piridin-2-iloxi)ciklohexill-5,6dih id ro-4H-11,2,4] triazolo [4,3-r/] 11 ] benzazepin
0,36 g (1,06 mmol) 4-{[/erc-butil(dimetil)szilil]oxi}-7-klór-l,3,4,5-tetrahidro-2A-lbenzazepín-2-tiont (63. Intermedier) feloldottunk 20 mL xilolban és az oldathoz hozzáadtunk 0,42 g (1,80 mmol) /rawxz-4-(piridin-2-iloxi)ciklohexánkarbonsav-hidrazidot. A reakcióelegyet 96 órán keresztül forraltuk, majd szobahőmérsékletre hűtöttük és bepároltuk. A bepárlási maradékot oszlopkromatográfiával tisztítottuk, eluensként diklórmetán és metanol 95:5 arányú elegyét használtuk. A megfelelő frakciókat bepároltuk és a bepárlási maradékot éterrel eldörzsölve kristályosítottuk. így 0,21 g (37%) cím szerinti terméket kaptunk. MS (ESI) m/z 525,2 (M+H)+.
53. Példa
8’-Klór-r-kra/m-4-(piridin-2-iloxi)ciklohexil]-4’/A6’//-spiroIl,3-dioxolán-2,5’J
[ 1,2,41 triazoloI4,3-«] 111 benzazepin]
A cím szerinti terméket 7-klór-l,5-dihidrospiro[l-benzazepin-4,2’-[l,3]dioxolán]2(3/f)-onból (53. Intermedier) állítottuk elő a 47. Példánál leírt módszer szerint. MS (ESI) m/z 453,2 (M+H)+.
151
54. Példa
8-Klór-l-Rra/?sz-4-(piridin-2-iloxi)ciklohexil|-4H-[l,2,4|triazolo|4,3-fl|[llbenzazepin-
A cím szerinti terméket 8’4dór-l’-|7rawsz-4-(piridin-2-iloxi)ciklohexil]-4’H,6’//spiro[l,3-dioxolán-2,5’-[l,2,4]triazolo[4,3-íz][l]benzazepin]-böl (53. Példa) állítottuk elő a 48. Példánál leírt módszer szerint. MS (ESI) m/z 409,2 (M+H)+.
55. Példa
8-Klór-l-Umn5z-4-(piridin-2-iloxi)ciklohexil1-5,6-dihidro-4Z/-[l,2,4]triazolo|4,3-
A) módszer
0,28 g (0,53 mmol) 5-{[tercd3util(dimetil)szilil]oxi}-84<lór-l-[//YW5z-4-(piridin-2iloxi)ciklohexil]-5,6-díhidro-4/f-[l,2,4]triazolo[4,3-«][l]benzazepint (52. Példa) feloldottunk 20 mL THF-ben. Az oldathoz 1,07 mL (1,07 mmol) a tetrabutilammóniumfluorid (TBAF) ΙΛΥ-os THF-es oldatát csepegtettük hozzá, majd a reakcióelegyet 5 órán keresztül kevertettük szobahőmérsékleten. A reakcióelegyhez 50 mL vizet adtunk és 2x50 mL etil-acetáttal extraháltuk. Az egyesített szerves fázisokat telített NaCl oldattal mostuk, Na2SO4-on szárítottuk, szűrtük és bepároltuk. A bepárlási maradékot oszlopkromatográfiával tisztítottuk, eluensként diklórmetán és metanol 90:10 arányú elegyét használtuk. A megfelelő frakciókat bepároltuk és a bepárlási maradékot éterrel eldörzsölve kristályosítottuk. így 0,19 g (86%) cím szerinti terméket kaptunk. MS (ESI) m/z 411,1 (M+H)+.
152
B) módszer
A cím szerinti terméket 8-klór-l-[//w?.s'z-4-(piridin-2-iloxi)ciklohexil]-4Z/[l,2,4]triazolo[4,3-ű][l]benzazepin-5(6/7)-onból (54. Példa) állítottuk elő a 49. Példánál leírt módszer szerint. MS (ESI) m/z 411,2 (M+H)+.
56. Példa (5A)-8-Klór-l-[/r«H.yz-4-(piridin-2-iloxi)ciklohexil|-5,6-dihidro-4/7-H,2,4]triazoloI4,3-
57. Példa (57?)-8-Klór-l-[rm/?5z-4-(piridin-2-iloxi)ciklohexill-5,6-dihidro-4H-H,2,41triazoloI4,3-
A cím szerinti termékeket a racém 8-klór-l-[Pw7sz-4-(piridin-2-iloxi)ciklohexil]-5,6dihidro-4//-[l,2,4]triazolo[4,3-a][l]benzazepin-5-olból (55. Példa) királis preparatív HPLC (CHIRALPAK IA preparatív 20 pm töltettel; 2,5x20cm; F=15mL/perc; eluens: metil-tercbutil-éter:diklórmetán:etanol=85:10:5; izokratikus; t=25°C) segítségével állítottuk elő, így megkaptuk az (5S) enantiomert (Tr 16,2 perc, [αβ5 = -15,6° (c=0,l; kloroform); 56. Példa) és az (57?)) enantiomert (Tr 19,8 perc; [αβ5 = +11,6° (c=0,l; kloroform); 57. Példa). A vegyületek abszolút konfigurációját VCD módszerrel és a belőlük előállított diasztereomer vegyületpárok 'H NMR spektroszkópiai vizsgálatával állapítottuk meg.
153
58. Példa
8-Klór-5-metoxi-l-[/mnxz-4-(piridin-2-iloxi)ciklohexil]-5,6-dihidro-4H11,2,41 triazolo [4,3-fl] [1] benzazepin
A cím szerinti terméket 8-klór-l-[/ran5z-4-(piridin-2-iloxi)ciklohexil]-5,6-dihidro4H-[l,2,4]triazolo[4,3-«][l]benzazepin-5-olból (55. Példa) állítottuk elő az 50. Példánál leírt módszer szerint. MS (ESI) m/z 425,2 (M+H)+.
59. Példa
5-(Ciklopropilmetoxi)-8-klór-l-[/m»$z-4-(piridin-2-iloxi)ciklohexil|-5,6-dihidro-47/[1,2,4] triazolo[4,3-a| [11 benzazepin
A cím szerinti terméket 8-kl0r-l-[fra«sz-4-(piridin-2-iloxi)ciklohexil]-5,6-dihidro4/Λ[1,2,4]triazolo[4,3-ű][l]benzazepin-5-olból (55. Példa) állítottuk elő az 51. Példánál leírt módszer szerint. MS (ESI) m/z 465,2 (M+H)+.
60. Példa
2-({8-Klór-l-[/r«Hyz-4-(piridin-2-iloxi)ciklohexil]-5,6-dihidro-4H-[l,2,41triazolo[4,3«111 Ibenzazepin-S-illoxiF/VA-dimetiletanamin
0,08 g (0,19 mmol) 84dór-l-[Zransz-4-(piridin-2-iloxi)ciklohexil]-5,6-dihidro-4//[l,2,4]triazolo[4,3-í7][l]benzazepin-5-olt (55. Példa) feloldottunk 8 mL DMF-ben, az oldatot 0°C-ra hütöttük és 0,05 g (1,32 mmol) nátrium-hidridet (60%-os olajos diszperzió) adtunk
154 hozzá, majd az így kapott elegyet 0°C-on kevertettük fél órán keresztül. Ezután a reakcióelegyhez 0,08 g (0,56 mmol) 2-klór-iVpV-dimetiletánamin hidrokloridot adtunk, majd a reakcióelegyet szobahőmérsékleten kevertettük 16 órán keresztül. A reakcióelegyet jégre öntöttük és 2x20 mL etil-acetáttal extraháltuk. Az egyesített szerves fázisokat vízzel és telített NaCl oldattal mostuk, majd vízmentes MgSCL-on szárítottuk, szűrtük és bepároltuk. A bepárlási maradékot oszlopkromatográfiásan tisztítottuk, eluensként diklórmetán, metanol és 25%-os ammóniaoldat 18:1:0,1 arányú keverékét használtuk. A megfelelő frakciókat bepároltuk és a bepárlási maradékot dietil-éterrel eldörzsölve kristályosítottuk, így 0,04 g (47%) cím szerinti terméket kaptunk. MS (ESI) m/z 482,2 (M+H)+.
61. Példa
8’-Klór-r-[/r(//?5z-4-(trifluormetil)ciklohexill-4’/f,6’H-spiron,3-dioxolán-2,5’11,2,4| triazolo |4,3-«1 [ 1 ] benzazepine]
A cím szerinti terméket 7-klór-l,5-dihidrospiro[l-benzazepin-4,2’-[l,3]dioxolán|2(3//)-onból (53. Intermedier) és riw7sz-4-(trifluormetil)ciklohexánkarbonsav-hidrazidból (55. Intermedier) állítottuk elő a 47. Példánál leírt módszer szerint. MS (ESI) m/z 428,1 (M+H)+.
62. Példa
8’-Bróm-r-p/,flw^-4-(piridin-2-iloxi)ciklohexil]-4,//,6’7/-spiroIl,3-dioxolán-2,5’11,2,41 triazolo [4,3=a] [ 11 benzazepin]
121 mg (0,41 mmol) 7-bróm-l,5-dihidrospiro[l-benzazepin-4,2’-[l,3]dioxolán]2(3//)-on (36. Intermedier) és 8 mL absz. diklórmetán oldatához nitrogén atmoszférában szobahőmérsékleten hozzáadtunk 3,11 pL (0,04 mmol) trifluorecetsavat és 72 mg (0,49
155 mmol) trimetiloxónium-tetrafluoroborátot. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten kevertettük 17 órán át, majd hozzáadtunk 107 mg (0,45 mmol) z‘ramz-4-(piridin-2iloxi)ciklohexánkarbonsav-hidrazidot és 6,5 órán át forraltuk. Ezután a reakcióelegyet bepároltuk, a maradékhoz 10 mL absz. toluolt és 1 csepp ecetsavat adtunk, és 3 órán át forraltuk, majd a reakcióelegyet bepároltuk. A maradékot gradiens kromatográfiával tisztítottuk, eluensként diklórmetán és metanol 97:3-+90:10 arányú elegyét használtuk. így 121 mg (60%) cím szerinti terméket kaptunk. MS (ESI) m/z 499.1 (M+H)+.
63. Példa r-I7ríZH.vz-4-(piridin-2-iloxi)ciklohexill-4’77,6W-spiroIl,3-dioxolán-2,5’11,2,41 triazolo[4,3-a1111 benzazepine]
A cím szerinti terméket l,5-dihidrospiro[l-benzazepin-4,2’-[l,3]dioxolán]-2(3f/)onból (70. Intermedier) állítottuk elő a 47. Példánál leírt módszer szerint. MS (ESI) m/z 419,2 (M+H)+.
64. Példa 8-bróin-l-|r/7//rs<':-4-(piridiii-2-il()xi)ciklohexil|-4//-| 1,2,4|triazolo|4,3-</| 111 benzazepin5(6/n-on
A cím szerinti terméket 8’-bróm-l’-[/ramz-4-(piridin-2-iloxi)ciklohexil]-4’H,6’//spiro[l,3-dioxolán-2,5’-[l,2,4]triazolo[4,3-a][l]benzazepin]-ből (62. Példa) állítottuk elő a 48. Példánál leírt módszer szerint. MS (ESI) m/z 453,0 (M+H)+.
156
65. Példa
8-bróm-l-|/r«H5z-4-(piridin-2-iloxi)ciklohexil]-5,6-dihidro-4//-|l,2,4]triazolo[4,3q] 111 benzazepin-5-ol
OH
A cím szerinti terméket 8-bróm-l-[/ransz-4-(piridin-2-iloxi)ciklohexil]-4//[l,2,4]triazolo[4,3-«][l]benzazepin-5(6//)-onból (64. Példa) állítottuk elő a 49. Példánál leírt módszer szerint. MS (ESI) m/z 457,1 (M+H)+.
66. Példa r-|/mAm-4-(Piridin-2-iloxi)ciklohexil]-4’H,6W-spiro[ 1,3-dioxolán-2,5’[l,2,41triazolol4,3-a|Hlbenzazepin]-8’-karbonitril
49,7 mg (0,1 mmol) 8’-bróm-l’*[/ramz-4-(piridin-2-iloxi)ciklohexil]-4’H,6’//spiiO[l,3-dioxolán-2,5’-[l,2,4]triazolo[4,3-a][l]benzazepin] (62. Példa), 13,4 mg (0,15 mmol) réz(I)-cianid és 0,6 mL absz. DMF elegyét 220°C-on mikrohullámú besugárzás körülményei közt CEM Explorer mikrohullámú reaktorban kevertettük 30 percet. A reakcióelegyet diklórmetánnal hígítottuk, majd celiten szűrtük, diklórmetánnal mostuk. A szűrletet bepároltuk, a maradékhoz etil-acetátot és vizes ammónium-hidroxid oldatot adtunk. A fázisokat elválasztottuk, a szerves fázist egyszer vizes ammónium-hidroxid oldattal mostuk, vízmentes Na2SO4-on szárítottuk, szűrtük és bepároltuk. A maradékot fordított fázisú kromatográfiával tisztítottuk acetonitril és 1% trifluorecetsavat tartalmazó víz 1:1 elegyével, így 17,8 mg (40%) cím szerinti terméket kaptunk. MS (ESI) m/z 444,2 (M+H)+.
157
67. Példa (5Á')-8-ldór-V.V-diiiietil-l-|r/7//?v~-4-(|)iiidin-2-iloxi)cikloliexil|-5,6-dihidro-4//H,2,4] triazolo 14,3-«1 Hlbenzazepin-5-amin
A cím szerinti terméket (55)-8-klór-l-[/ram’z-4-(piridin-2-iloxi)ciklohexil]-5,6dihidro-4//-[l,2,4]triazolo[4,3-<7][l]benzazepin-5-aminból (7. Példa) állítottuk elő a 22. Példánál leírt módszer szerint. [α]ο5=-36,8° (c=0,1; metanol); MS (ESI) m/z 438,2 (M+H)+.
68. Példa (5.S')-V-{S-klór-l-|r/7//rs7-4-(piridiii-2-iloxi)ciklohexil|-5.6-dihidro-4.//H,2,4]triazolo[4,3-«]|l]benzazepin-5-il}acetamid
A cím szerinti terméket (55)-8-klór-l-[/ra«5z-4-(piridin-2-iloxi)ciklohexil]-5,6dihidiO-4T/-[l,2,4]triazolo[4,3-í7][l]benzazepin-5-aminból (7. Példa) állítottuk elő a 9. Példánál leírt módszer szerint. [αβ5=-24,3° (c=0,l; metanol); MS (ESI) m/z 452,2 (M+H)+.
69. Példa
8’-klór-1 ’-]/mn5z-4-(piperidin-l -ilmetil)ciklohexill-4’H,6’/7-spiro[ 1,3^dioxolán-2,5’H,2,4]triazolo]4,3-tzl [ 11 benzazepinl
A cím szerinti terméket 7-klór-l,5-dihidrospiro[l-benzazepin-4,2’-[l,3]dioxolán]2(3//)-onból (53. Intermedier) és /ra/7xz-4-(piperidin-l-ilmetil)ciklohexánkarbonsav
158 hidrazidból (65. Intermedier) állítottuk elő a 47. Példánál leírt módszer szerint. MS (ESI) m/z 457,2 (M+H)+.
70. Példa
Ι//·«π5ζ-4-(8’-Ε10Γ-4Ή,6Ή-8ρΪΓθ|1,3-άΐοχο^η-2,5’-11,2,41ίη8ζοΙο14,3-<71[1 Ibenzazepin]r-il)ciklohexil](pirrolidin-l-iDmetanon
A cím szerinti terméket 7-klór-l,5-dihidiOspiro[l-benzazepin-4,2’-[l,3]dioxolán]2(3H)-onból (53. Intermedier) és íra«sz-4-(pirrolidin-l-ilkarbonil)ciklohexánkarbonsavhidrazidból (78. Intermedier) állítottuk elő a 47. Példánál leírt módszer szerint. MS (ESI) m/z 457,2 (M+H)+.
71. Példa
8-klór-l-km«5z-4-(trifluormetil)ciklohexil|-4H-[ 1,2,4] triazolo[4,3-«] [ 1 Ibenzazepin-
A cím szerinti terméket 8’-klór-l’-[rra«sz-4-(trifluormetil)ciklohexil]-4’//,6’//spiro[l,3-dioxolán-2,5’-[l,2,4]triazolo[4,3-tf][l]benzazepine]-ből (61. Példa) állítottuk elő a 48. Példánál leírt módszer szerint. MS (ESI) m/z 384,1 (M+H)+.
159
72. Példa
8-klór-l-|/rg»sz-4-(trinuormetil)ciklohexil|-5,6-dihidro-4//-ll,2,4|triazolo|4,3α] 111 benzazepin-5-ol
A cím szerinti terméket 8-klór-l-[toms'z-4-(trifluormetil)ciklohexil]-4//[l,2,4]triazolo[4,3-r/][l]benzazepin-5(6//)-onból (71. Példa) állítottuk elő a 49. Példánál leírt módszer szerint. MS (ESI) m/z 386,1 (M+H)+.
73. Példa (cz\z)-8-(8’-klór-4’Z/,6’/Z-spiro|l,3-dioxolán-2,5’-[l,2,4ltriazolo[4,3-alH]benzazepin|rjlW-metil-1 -oxa-3-azaspiro|4.5]dekán-2-on \
A cím szerinti terméket 7-kl0r-l,5-dihidiOspiro[l-benzazepin-4,2’-[l,3]dioxolán]2(3H)-onból (53. Intermedier) és (czsz)-3-metil-2-oxo-l-oxa-3-azaspiro[4.5]dekán-8karbonsav-hidrazidból (87. Intermedier) állítottuk elő a 47. Példánál leírt módszer szerint. MS (ESI) m/z 445,2 (M+H)+.
74. Példa
8-kl0r-5-metoxigl-[/ra/n7-4-(trifluormetil)ciklohexil|-5,6-dihidro-4H[l,2,4]triazolo|4,3-«l|l|benzazepin
OMe
160
A cím szerinti terméket 8-klór-l-[/ra™z-4-(trifluormetil)ciklohexil]-5^ [l,2,4]triazolo[4,3-a][l]benzazepin-5-olból (72. Intermedier) állítottuk elő az 50. Példánál leírt módszer szerint. MS (ESI) m/z 400,1 (M+H)+.
75. Példa (tm/75Z)-8-(8’-klór-4’Zf,6W-spiro[l ,3-dioxolá n-2,5’-[l,2,41triazolo [4,3-r/||l ]benzazepin]~ r-il)-3-metil-l-oxa-3-azaspiroI4.51dekán-2-on \
A cím szerinti terméket 7-klór-l,5-dihidrospiro[l-benzazepin-4,2’-[l,3]dioxolán]2(3//)-onból (53. Intermedier) és (//w?.sz)-3-metil-2-oxo-l-oxa-3-azaspiro[4.5]dekán-8karbonsav-hidrazidból (86. Intermedier) állítottuk elő a 47. Példánál leírt módszer szerint. MS (ESI) m/z 445,1 (M+H)+.
76. Példa
A-l(5.S’)-8-klór-1-1/17///52-4-( pirid in-2-iloxi)cikl()hexil|-5,6-(lihidro-4//|l,2,4|triazolo[4,3-fl][l]benzazepin-5-il)-/V-metilmetánszuIfonamid
a) iV-í(5.S,)-8-klór-l-r//Y7/?.sz-4-(niridin-2-iloxi)ciklohexil]-5.6-dihidro-4//-rI,2,41triazoloí4.3<?1Γ 11bertzazepin-5-il}metánszulfonamid
161
204 mg (0,5 mmol) (5S)-8-klór-l-[íra«sz-4-(piridin-2-iloxi)ciklohexil]-5,6-dihidiO4A-[l,2,4]triazolo[4,3-í7][l]benzazepin-5-amin (7. Példa) és 5 mL piridin oldatához 46 pL (0,6 mmol) metánszulfonil-kloridot adtunk, majd a reakcióelegyet szobahőmérsékleten kevertettük másnapig. Ezután a reakcióelegyet diklórmetánnal meghígítottuk, telített NaHCO3 oldattal, majd telített NaCl oldattal mostuk, a szerves fázist vízmentes Na3SO4-on szárítottuk, szűrtük és bepároltuk. A maradékot oszlopkromatográfiásan tisztítottuk, diklórmetán:metanol = 9:1 eluenst használtunk. így 90 mg (37 %) cím szerinti terméket kaptunk. MS (ESI) m/z 488,3 (M+H)+.
b) A-{(5y)-8-klór-l-[7ronsz-4-(piridin-2-iloxi)ciklohgxil]-5,6-dihidro-4//-|T.2,41triazolo|'4.3airi1b£nzazepin-5-il}-7V-metilmetánszulfonamid
A cím szerinti terméket A-{(5ó)-8-klór-l-[/ra«5z-4-(piridin-2-iloxi)ciklohexil]-5,6dihidiO-4/f-[l,2,4]triazolo[4,3-<7][l]benzazepin-5-il}metánszulfonamidból (76. Példa, a) lépés) állítottuk elő a 19. Példánál leírt módszer szerint. MS (ESI) m/z 502,2 (M+H)+.
77. Példa (5.S)-8 -klór-.V-etil-l-|r/7msz-4-( picid in-2-iloxi)eiklohexil|-5.6-dihidro-4//-
11,2,41 triazolo[4,3-r/| 111 benzazepin-5-amin
a)^ Zerc-butil|(5.S')-8-klór-l-Rm«.vz-4-(piridin-2-iloxi)ciklohexil1-5.6-dihidro-4//[l,2,41triazolo[4,3-«]í l]benzazepin-5-il}karbamát
204 mg (0,5 mmol) (5S)-8-klór-l-[/ramz-4-(piridin-2-iloxi)ciklohexil]-5,6-dihidro4/Z-[l,2,4]triazolo[4,3-í7][l]benzazepin-5-amin (7. Példa) és 10 mL diklórmetán oldatához 275 pL (1,5 mmol) DIPEA-t és 130 mg (0,6 mmol) di-/erc-butil-dikarbonátot adtunk, majd a reakcióelegyet szobahőmérsékleten kevertettük másnapig. Ezután a reakcióelegyet diklórmetánnal meghígítottuk, telített NaHCO3 oldattal, majd vízzel mostuk, a szerves fázist
162 vízmentes Na2SO4-on szárítottuk, szültük és bepároltuk. így 246 mg (97 %) cím szerinti terméket kaptunk. MS (ESI) m/z 510,2 (M+H)+.
b)______fórc-butil_______{(56>8-klór-l-[/rw7sz-4-(piridin-2-iloxí)ciklohexir|-5,6-dihidro-47/ri,2,41tríazolor4,3-<3|[nbenzazepin-5-il}etilkarbamát
A cím szerinti terméket /erc-butil {(5Sr)-8-klór-l-[/raw.sz-4-(piridin-2iloxi)ciklohexil]-5,6-dihidro-4//-[ l,2,4]triazolo[4,3-<7][l]benzazepin-5-il}karbamátból (77. Példa, a) lépés) állítottuk elő a 23. Példa a) lépésénél leírt módszer szerint. MS (ESI) m/z 538,2 (M+H)+.
c)(óM-S-klór-jV-etil-l-l'/ra/r.s.z-d-lpiridin^-íloxilciklohexiri-S.ő-dihidro^//Γ1,2,41tríazolor4,3-«ir 11benzazepin-5-amin
A cím szerinti terméket ferc-butil {(5S)-8-klór-l-[íramz-4-(piridin-2iloxi)ciklohexil]-5,6-dihidro-4//-[l,2,4]triazolo[4,3-í7][l]benzazepin-5-il}etilkarbamátból (77. Példa, b) lépés) állítottuk elő a 6. Példánál leírt módszer szerint. MS (ESI) m/z 438,3 (M+H)+.
78. Példa (5.y)-8-klór-/V-metil-l-|/ramz-4-(piridin-2-iloxi)ciklohexil|-5,6-dihidro-4//[l,2,4|triazoloI4,3-«]|l]benzazepin-5-amin
a)(m>butil((5S3-JLklór-l-rffamz-42(piridinr2-iloxi)ciklohexíl1-5,6-dihidro-4// ri.2.41tríazoloI4.3-Í7iri1benzazepin-5-il}metilkarbamát
163
A cím szerinti terméket /erc-butil {(5S)-8-klór-l-[/raw^4-(piridin-2iloxi)ciklohexil]-5,6-dihidro-4//-[l,2,4]triazolo[4,3-a][l]benzazepin-5-il}karbamátból (77. Példa, a) lépés) állítottuk elő a 21. Példa a) lépésénél leírt módszer szerint. MS (ESI) m/z 524,3 (M+H)+.
b)___________(5Sr)-8-klór-A-metil-l-rrr«775z-4-(DÍridin-2-iloxi)ciklohexil1-5.6-dihidiO-4AΓ1,2,4]triazolor4,3-<7l[ 1 1benzazepin-5-amin
A cím szerinti terméket /erc-butil {(5S)-8-klór-l-[rra/75z-4-(piridin-2iloxi)ciklohexil]-5,6-dihidro-4//-[l,2,4]triazolo[4,3-a][l]benzazepin-5-il}metilkarbamdtb01 (78. Példa, a) lépés) állítottuk elő a 6. Példánál leírt módszer szerint. MS (ESI) m/z 424,2 (M+H)+.
79. Példa
S’-klór-l’-I 1 -(pirimidin-2-il)azetidiii-3-il|-47/.6V/-spiro| l,3-dioxolán-2,5’[ 1,2,4| triazolo [4,3-«| [ 1 ] benzazepin |
A cím szerinti terméket 7-klór-l,5-dihidrospiro[l-benzazepin-4,2’-[l,3]dioxolán]2(3/7)-onból (53. intermedier) és l-(pirimidin-2-il)azetidin-3-karbonsav-hidrazidból (82. Intermedier) állítottuk elő a 47. Példánál leírt módszer szerint. MS (ESI) m/z 411,1 (M+H)+.
80. Példa /V-{(5A)-8-klór-l-[/mw5z-4-(piridiii-2-iloxi)ciklohexil|-5,6-dihidro-4Z/ |l,2,4]triazolo[4,3-«IHlbenzazepin-5-in-4-fluorbenzamid
164
204 mg (0,5 mmol) (5Sy8-klór-l-[Zrartsz-4-(piridin-2-iloxi)ciklohexil]-5,6-dihidro4H-[l,2,4]triazolo[4,3-í/][l]benzazepin-5-amin (7. Példa) és 3 mL piridin oldatához 90 pL (0,76 mmol) 4-fluorbenzoil-kloridot adtunk, majd a reakcióelegyet szobahőmérsékleten kevertettük másnapig. Ezután a reakcióelegyet etil-acetáttal meghígítottuk, majd vízzel mostuk, a szerves fázist vízmentes Na2SO4-on szárítottuk, szűrtük és bepároltuk. A maradékot oszlopkromatográfiásan tisztítottuk, diklórmetán:metanol = 9:1 eluenst használtunk. így 155 mg (58,5 %) cím szerinti terméket kaptunk. [»]d5= -69,8° (c=0,1; metanol); MS (ESI) m/z 532,2 (M+H)+.
81. Példa
8,-bróm-l’-[/r«n5z-4-(trifluormetil)ciklohexill-4’7/,6’//-spiro[l,3-dioxolán-2,5’[l,2,4]triazolol4,3-«l[l|benzazepinl
A cím szerinti terméket 7-bróm-l,5-dihidiOspiro[l-benzazepin-4,2’-[l,3]dioxolán]2(3H)-onból (36. Intermedier) és traraz-4-(trifluormetil)ciklohexánkarbonsav-hidrazidból (55. Intermedier) állítottuk elő a 47. Példánál leírt módszer szerint. MS (ESI) m/z 472,1 (M+H)+.
82. Példa
5-(propán-2-ilamino)-l-km/?.yz-4-(piridin-2-iloxi)ciklohexil|-5,6-dihidro-4H11,2,4]triazolo[4,3-«]11 ]benzazepin-8-karbonitril trifluoracetát
A cím szerinti terméket 8-bróm-A-(propan-2-il)-l-[/ran.sz-4-(piridin-2iloxi)ciklohexil]-5,6-dihidro-477-[l,2,4]triazolo[4,3-a][l]benzazepin-5-aminból (40. Példa) állítottuk elő a 66. Példánál leírt módszer szerint. MS (ESI) m/z 443,3 (M+H)+.
165
83. Példa (5y)-8-klór-/V-(4-fluorbenzil)-l-|rm/zvz-4-(piridin-2-iloxi)ciklohexil|-5,6-dihidro-4//[l,2,4]triazolo[4,3-a]|llbenzazepin-5-amin
204 mg (0,5 mmol) (55)-8-klór-l-[/raraz-4-(piridin-2-iloxi)ciklohexil]-5,6-dihidro4H-[l,2,4]triazolo[4,3-a][l]benzazepin-5-amin (7. Példa) és 5 mL DMF oldatához 30 mg (0,75 mmol) nátrium-hidridet (60%-os olajos diszperzió) adtunk, majd a reakcióelegyet 15 percig szobahőmérsékleten kevertettük. Ezután 90 pL (0,75 mmol) 4-fluor-benzilkloridot adtunk a reakcióelegyhez és szobahőmérsékleten kevertettük másnapig. Ekkor a reakcióelegyet etil-acetáttal meghígítottuk, majd vízzel mostuk, a szerves fázist vízmentes Na2SO4-on szárítottuk, szűrtük és bepároltuk. A maradékot oszlopkromatográfiásan tisztítottuk, diklórmetán:metanol = 9:1 eluenst használtunk. így 55 mg (21 %) cím szerinti terméket kaptunk. [ a]θ5= -22,1° (c=0,1; metanol); MS (ESI) m/z 518,3 (M+H)+.
84. Példa
Γ-kr«/m»4-(trifluormetil)ciklohexil|-4Ή,6Ή-spiro[l,3-dioxolán-2,5,Il,2,4]triazolo[4,3-<z][llbenzazepin|-8’-karbonitril
A cím szerinti terméket 8!-bróm-l’-[/raM.sz-4-(trifluormetil)ciklohexil]-4’//,6’Hspiro[l,3-dioxolán-2,5’-[l,2,4]triazolo[4,3-ű][l]benzazepin]-ből (81. Példa) állítottuk elő a 66. Példánál leírt módszer szerint. MS (ESI) m/z 419,2 (M+H)+.
166
85. Példa kmH5z-4-(8’-bróm-4’H,6’H-spiro[l,3-dioxolán-2,5’-[l,2,4]triazolo[4,3alH1benzazepin]-r-il)cikIohexil](piperidin-l-il)metanon
A cím szerinti terméket 7-bróm-l,5-dihidrospiro[l-benzazepin-4,2’-[l,3]dioxolán]2(3H)-onból (36. Intermedier) és traM.$'z-4-(piperidin-l-ilkarbonil)ciklohexánkarbonsavhidrazidból (97. Intermedier) állítottuk elő a 62. Példánál leírt módszer szerint. MS (ESI) m/z 517,2 (M+H)+.
86. Példa metil //•g/?5z-4-(8-bróm-5-oxo-5,6-dihidro-4H-[l,2,4]triazolo[4,3-tf 1 [ 1 ]benzazepin-1 -
87. Példa
8-bróm-l-km//5z-4-(piperidin-l-ilkarbonil)ciklohexil]-4Z7-H,2,41triazoloI4,3-
118 mg (0,23 mmol) [transz-4-(8’-bróm-4’H,6’H-spiro[l,3-dioxolán-2,5’[l,2,4]triazolo[4,3-a][l]benzazepin]-l’-il)ciklohexil](piperidin-l-il)metanon (85. Példa), 3,1 mL metanol és 4,7 mL tömény sósav elegyét 2,5 órán át forraltuk, majd szobahőmérsékletre hütöttük. A reakcióelegy pH-ját 10%-os KzCCh-al lúgosra állítottuk, majd diklórmetánnal
167 extraháltuk, az egyesített szerves fázisokat vízmentes Na2SO4-on szárítottuk, szűrtük és bepároltuk. A bepárlási maradékot oszlopkromatográfiásan tisztítottuk, etil-acetát és metanol 4:1 arányú elegyet használtuk eluensként. Az első frakció bepárlásával 17 mg (18%) metil /rawsz-4-(8-br0m-5-oxo-5,6-dihidro-4//-[l,2,4]triazolo[4,3-a][l]benzazepin-l-il)ciklohexánkarboxilátot kaptunk (86. Példa). MS (ESI) m/z 420,1 (M+H)+. A második frakció bepárlásával 35 mg (32%) 8-bróm-l-[/ra«.yz-4-(piperidin-l-ilkarbonil)ciklohexil]-4H[l,2,4]triazolo[4,3-a][l]benzazepin-5(6//)-ont kaptunk (87. Példa). MS (ESI) m/z 471,1 (M+H)+.
88. Példa |l,2,4|triazolo[4,3-n|[l Ihenzazepin]
A cím szerinti terméket 7-klór-l,5-dihidrospiro[l-benzazepin-4,2’-[l,3]dioxán]2(3//)-onból (98. Intermedier) állítottuk elő a 47. Példánál leírt módszer szerint. MS (ESI) m/z 467,2 (M+H)+.
89. Példa l’-[/ran5Z-4-(trífluormetil)ciklohexil]-4’H,6W-spiroH,3-dioxán-2,5’-H,2,4]triazolo[4,3-
A cím szerinti terméket 7-klór-l,5-dihidrospiro[l-benzazepin-4,2’-[l,3]dioxán]2(32/)-onból (98. Intermedier) és /raH.yz-4-(trifluormetil)ciklohexánkarbonsav-hidrazidból ft ft H ft (55. Intermedier) állítottuk elő a 47. Példánál leírt módszer szerint. MS (ESI) m/z 442,1 (M+H)+.
SZTNH-100308901
168
90. Példa r-[rraHsz4-(piperidin4-ilkarboniI)ciklohexil]4W,6W-SDÍroíl,3-dioxolán-2,5’f 1,2,4] triazolo [4,3-g] [ 1 ] benzazepin ]-8’-karbonitril
A cím szerinti terméket [transz-4-(8’-bróm-4’H,6’H-spiro[l,3-dioxolán-2,5’[l,2,4]triazolo[4,3-a][l]benzazepin]-r-il)ciklohexil](piperidin-l-il)metanonból (85. Példa) állítottuk elő a 66. Példánál leírt módszer szerint. MS (ESI) m/z 462,2 (M+H)+.
91. Példa
5^™m212lfrartsz42Ítnfluonneül]£Íldohe2dl]4^^
A cím szerinti terméket 8’-bróm4’-[rrawsz4-(trifluormetil)ciklohexil]-4%^^ spiro[l,3-dioxolán-2,5’-[l,2,4]triazolo[4,3-a][l]benzazepin]-ből (81. Példa) állítottuk elő a 15 48. Példánál leírt módszer szerint. MS (ESI) m/z 429,2 (M+H)+.
92. Példa krg/ixz4-(8-bróm-5-hidroxi-5,6-dihidro4g-[l,2,41triazolo[4,3-o][l]benzazepin-lil)ciklohexil](piperidin-l-il)metanon
2113936
169
A cím szerinti terméket 8-bróm-l-[/ramz-4-(piperidin-l-ilkarbonil)ciklohexil]-4//[l,2,4]triazolo[4,3-ö][l]benzazepin-5(6//)-°nból (87. Példa) állítottuk elő a 49. Példánál leírt módszer szerint. MS (ESI) m/z 473,1 (M+H)+.
93. Példa
8-br0m-l-[/mz?xz-4-(trifluormetil)ciklohexil1-5,6-dihidro-4H-| 1,2,41triazolo[4,3-
A cím szerinti terméket 8-bróm-l-[/ra»5z-4-(trifluormetil)ciklohexil]-4H[l,2,4]triazolo[4,3-<7][l]benzazepin-5(6/7)-°nból (91. Példa) állítottuk elő a 49. Példánál leírt módszer szerint. MS (ESI) m/z 432,0 (M+H)+.
94. Példa r-(1.4’-bipiperitlin-r-il)-8,-klór-4'//,6V/-si)ir(>|l,3-di()xolán-2.5’-| l,2,4|triazolo|4.3allllbenzazepin]
mg (0,168 mmol) l’-bróm-8’-klór-4’//,6’//-spiiO[l,3-dioxolán-2,5’[l,2,4]triazolo[4,3-<3][l]benzazepin] (96. Intermedier) és 255 mg (1,514 mmol) 4piperidinopiperidin elegyét 130-140 °C-on argon atmoszféra alatt 3-4 órán keresztül kevertettük, majd szobahőmérsékletre hűtés után oszlopkromatográfiásan tisztítottuk diklórmetámmetanokammónia 18:1:0,1 arányú elegyét használtuk eluensként. A kapott nyers terméket tovább tisztíttuk preparatív VRK lapon, diklórmetámmetanokammónia 18:1:0,1 arányú elegyét használtuk eluensként. így 20,5 mg (27%) cím szerinti terméket kaptunk. MS (ESI) m/z 444,2 (M+H)+.
170
95. Példa terc-butil [l-(l,4’-bipiperidin-l’-il)-8-klór-5,6-dihidro-4fir-|l,2,41triazolo[4,3«|[l|benzazepin-5-illkarbamát
A cím szerinti terméket terc-butil (l-bróm-8-klór-5,6-dihidro-47/-[l,2,4]triazolo[4,3<7][l]benzazepin-5-il)karbamátból (94. Intermedier) állítottuk elő a 94. Példánál leírt módszer szerint. MS (ESI) m/z 501,3 (M+H)+.
96. Példa
8'-nuor-r-|/H///v.-:-4-(piridin-2-iloxi)cikl()liexil|-4V/.6’//-spir()| 1.3-dioxolán-2,5,|l,2,4]triazolol4,3-«]H]benzazepin]
A cím szerinti terméket 7-fluor-l,5-dihidrospiro[l-benzazepin-4,2’-[l,3]dioxolán]2(3/7)-onból (92. Intermedier) állítottuk elő a 47. Példánál leírt módszer szerint. MS (ESI) m/z 437,3 (M+H)+.
A következő formulációs példák a jelen találmány gyógyászati készítményeit illusztrálják. A jelen találmány oltalmi köre azonban nem korlátozódik a felsorolt gyógyászati készítményekre.
A) Szilárd orális gyógyszerformák ., Tabletták
Aktív hatóanyag(ok)
Töltőanyag
Kötőanyag
0,01-90%
- 99,9%
- 20%
171
Dezintegráns Lubrikáns 0 - 20% 0- 10%
Egyéb specifikus segédanyag(ok) 0 - 50%
II., Orodiszperzibilis filmek Aktív hatóanyag(ok) Filmképző anyag Plasztikusság növelő 0,01-90% 1 - 99,9% 0-40%
Egyéb specifikus segédanyag(ok) 0 - 50%
B) Folyékony orális gyógyszerformák
III., Orális szuszpenziók Aktív hatóanyag(ok) Folyékony hordozó Nedvesítő anyag 0,01 - 50% 10-99,9% 0-50%
Sürítő anyag Puffer anyag Ozmotikus ágens Tartósító anyagok 0-50% q.s. 0-50% q.s.
IV., Szirupok Aktív hatóanyag(ok) Oldószer 0,01-50% 10-99,9%
Cukor komponens Ízesítő anyag 1 - 20% 0- 10%
C) Parenterális gyógyszerformák
V., Intravénás injekciók
Aktív hatóanyag(ok) Oldószer 0,01-50% 10-99,9%
172
Koszolvens
Ozmotikus ágens
Puffer anyag
- 99,9%
- 50%
q.s.
D) Egyéb gyógyszerformák
VI ., Kúpok
Aktív hatóanyag(ok) Kúp alapanyag Felületaktív anyag Lubrikáns
Tartósító anyagok
VII ., Szemcseppek Aktív hatóanyag(ok) Víz
Oldószer
Ozmotikus ágens Viszkozitást növelő Puffer anyag Tartósító anyagok
0,01-50% I - 99,9% 0-20% 0-20%
q.s.
0,01-50% 0 - 99,9% 0-99,9% 0-20% 0-20%
q.s.
q.s.

Claims (33)

1. Az (I) általános képlettel jellemzett vegyületek
ahol
A gyűrű jelentése 3-6 tagú telített cikloalkil vagy 1 vagy 2 N tartalmazó 4-7 tagú telített heterociklil csoport;
10 Y jelentése kötés, -CH2-, -0- vagy -C(O)- ha B gyűrű jelen van; vagy CF3, C(O)OCi-4alkil vagy halogén ha B gyűrű nincs jelen;
B gyűrű jelentése adott esetben szubsztituált 4-7 tagú telített 1 vagy 2 N heteroatomot tartalmazó monociklusos heterociklil vagy 5-6 tagú 1 vagy 2 N heteroatomot tartalmazó heteroaril csoport;
15 vagy B-Y-A- együttes jelentése
R1 jelentése hidrogén, halogén, Ci-4alkil, Ci-4alkoxi, CF3 vagy CN;
R2 és R3 együttes jelentése oxo-csoport vagy -O-(CH2)m-O-; vagy amikor R2 és R3 közül az egyik hidrogén a másik jelentése NR4R5 vagy OR6;
2113936
11 mi 11
SZTNH-100308899
174
R4 és R5 jelentése egymástól függetlenül hidrogén; C(O)R7; Cj4alkil, amely adott esetben OH, vagy adott esetben szubsztituált aril csoporttal szubsztituált; Cy1 vagy S(O2)R10 csoport;
R6 jelentése hidrogén; Cualkil, amely adott esetben OH, halogén, Cy2 vagy NRnR12 csoporttal szubsztituált; Si(CH3)2-t-butil csoport;
5 R7 jelentése Ci-4alkil, amely adott esetben OH, CN, vagy Cy3 csoporttal szubsztituált; Ci4alkoxi, C2-4alkenil, Cy3 vagy N(Ci-4alkil)2 csoport;
R10 jelentése Ci-4alkil, OH vagy NR14R15 csoport;
R11 és R12 jelentése egymástól függetlenül hidrogén, CMalkil csoport vagy R11 és R12 a N-nel együtt, amihez kapcsolódnak egy adott esetben szubsztituált heterociklust alkot;
10 R14 és R15 jelentése egymástól függetlenül hidrogén vagy Ci-4alkil csoport;
Cy1 jelentése adott esetben szubsztituált 3-6 tagú telített cikloalkil vagy 1 O tartalmazó 4-7 tagú telített heterociklil csoport;
Cy2 jelentése adott esetben szubsztituált 3-6 tagú telített cikloalkil csoport;
Cy3 jelentése fenilcsoport;
15 Z j elentése C i .4alki 1 csoport;
m jelentése 2, 3,4 vagy 5 vagy ezek sói vagy geometriai izomerjei vagy sztereoizomerjei vagy enantiomerjei vagy racemátjai vagy diasztereomerjei vagy hidrátjai vagy polimorf módosulatai.
2. Az 1. igénypont szerinti bármely vegyület, ahol R1 jelentése hidrogén, bróm, klór, metil, metoxi, CF3 vagy CN.
3. A 1. vagy 2. igénypont szerinti bármely vegyület, ahol
25 R2 és R3 közül az egyik hidrogén a másik jelentése NR4R5;
R4 és R5 jelentése egymástól függetlenül hidrogén; C(O)R7; Ci-4alkil, amely adott esetben OH, vagy adott esetben szubsztituált aril csoporttal szubsztituált; Cy1 vagy S(O2)R10 csoport; R7 jelentése Ci-4alkil, amely adott esetben OH, CN, vagy Cy3 csoporttal szubsztituált; Ci4alkoxi, C2-4alkenil, Cy3 vagy N(C i-4alkil)2 csoport;
2113336
175
211333 0
R10 jelentése Cwalkil, OH vagy NR14R'5 csoport;
R14 és R15 jelentése egymástól függetlenül hidrogén vagy Ci-4alkil csoport;
Cy1 jelentése adott esetben szubsztituált 3-6 tagú telített cikloalkil vagy 1 O tartalmazó 4-7 tagú telített heterociklil csoport;
5 Cy3 jelentése fenil csoport.
4. A3, igénypont szerinti bármely vegyület, ahol R2 és R3 közül az egyik hidrogén a másik jelentése NR4R5 és R4 és R5 jelentése hidrogén.
10
5. A 3. igénypont szerinti bármely vegyület, ahol
R2 és R3 közül az egyik hidrogén a másik jelentése NR4R5;
R4 és R5 közül az egyik hidrogén a másik jelentése C(O)R7;
R7 jelentése Ci.4alkil, amely adott esetben OH, CN, vagy Cy3 csoporttal szubsztituált; Ci. 4alkoxi, C2-4alkenil, Cy3 vagy N(Ci-4alkiI)2 csoport;
15 Cy3 jelentése fenil csoport.
6. A3, igénypont szerinti bármely vegyület, ahol
R2 és R3 közül az egyik hidrogén a másik jelentése NR4R5;
R4 és R5 jelentése egymástól függetlenül hidrogén vagy Cj-4alkil, amely adott esetben OH, 20 vagy adott esetben szubsztituált aril csoporttal szubsztituált.
7. A3, igénypont szerinti bármely vegyület, ahol
R2 és R3 közül az egyik hidrogén a másik jelentése NR4R5;
R4 és R5 közül az egyik hidrogén a másik jelentése Cy1 és
25 Cy1 jelentése adott esetben szubsztituált 3-6 tagú telített cikloalkil vagy 1 O tartalmazó 4-7 tagú telített heterociklil csoport.
8. A3, igénypont szerinti bármely vegyület, ahol
R2 és R3 közül az egyik hidrogén a másik jelentése NR4R5;
30 R4 és R5 közül az egyik hidrogén a másik jelentése S(O2)R10 csoport;
R10 jelentése CMalkil, OH vagy NR14R15 csoport;
R14és R15 jelentése egymástól függetlenül hidrogén vagy Ci-4alkil csoport.
176
9. Al. vagy 2. igénypont szerinti bármely vegyület, ahol
R2 és R3 közül az egyik hidrogén a másik jelentése OR6;
R6 jelentése hidrogén; Ci-4alkil, amely adott esetben OH, halogén, Cy2 vagy NRnR12 5 csoporttal szubsztituált; Si(CH3)2-t-butil csoport;
R11 és R12 jelentése egymástól függetlenül hidrogén, Cwalkil csoport vagy R11 és R12 a N-nel együtt, amihez kapcsolódnak egy heterociklust alkot és
Cy2 jelentése adott esetben szubsztituált 3-6 tagú telített cikloalkil csoport.
10
10. A 9. igénypont szerinti bármely vegyület, ahol
R2 és R3 közül az egyik hidrogén a másik jelentése OR6;
R6 jelentése Ci-4alkil, amely adott esetben OH, halogén, Cy2 vagy NRHR12 csoporttal szubsztituált;
R11 és R12 jelentése egymástól függetlenül hidrogén, Cwalkil csoport vagy R11 és R12 aN-nel 15 együtt, amihez kapcsolódnak egy heterociklust alkot és
Cy2 jelentése adott esetben szubsztituált 3-6 tagú telített cikloalkil csoport.
11. A 9. igénypont szerinti bármely vegyület, ahol R2 és R3 közül az egyik hidrogén a másik jelentése OR6 és R6 jelentése Si(CH3)2-t-butil csoport.
12. A 9. igénypont szerinti bármely vegyület, ahol R2 és R3 közül az egyik hidrogén a másik jelentése OR6 és R6 jelentése hidrogén.
13. A 3-12. igénypont bármelyike szerinti vegyület, ahol az 5,6-dihidro-4H25 [l,2,4]triazolo[4,3-a][l]benzazepin alapváz 5-pozíciójában lévő szénatom abszolút konfigurációja (R).
14. A 3-12. igénypont bármelyike szerinti vegyület, ahol az 5,6-dihidro-4H[l,2,4]triazolo[4,3-a][l]benzazepin alapváz 5-pozíciójában lévő szénatom abszolút 30 konfigurációja (S).
m ft m
Ή
H
177
15. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti bármely vegyület, ahol R2 és R3 együttes jelentése oxo-csoport vagy -0-(CH2)m-0- és m jelentése 2, 3, 4 vagy 5.
16. A 15. igénypont szerinti bármely vegyület, ahol R2 és R3 együttes jelentése 5 -O-(CH2)m-O- és m jelentése 2.
17. A 3-16. igénypont bármelyike szerinti vegyület, ahol A gyűrű jelentése piperidin-1,4diil, Y jelentése kötés, B gyűrű jelentése piridin-2-il és R1 jelentése klór.
10
18. A 3-16. igénypont bármelyike szerinti vegyület, ahol az A gyűrű 1 vagy 2 N tartalmazó
4-7 tagú telített heterociklil és egy gyűrű nitrogénen keresztül az Y-hoz vagy az 5,6-dihidro4H-[l,2,4]triazolo[4,3-a][l]benzazepin alapváz triazol gyűrűjéhez kapcsolódik.
19. A 3-16. igénypont bármelyike szerinti vegyület, ahol A gyűrű jelentése ciklohexil, Y 15 jelentése -Ο-, B gyűrű jelentése piridin-2-il és R1 jelentése klór.
20. Az 1-19. igénypontok bármelyike szerinti vegyület, amelyet a következő csoportból választunk:
terc-butil [8-klór-l-[l-(piridin-2-il)piperidin-4-il]-5,6-dihidro-4H-[l ,2,4]triazolo[4,320 a] [ 1 ]benzazepin-5-il]karbamát,
8-klór-l-[l-(piridin-2-il)piperidin-4-il]-5,6-dihidro-477-[l,2,4]triazolo[4,3-ű][l]benzazepin5-amin,
N- [8-klór- [ 1 -(piridi n-2-i 1 )piperidin-4-i 1]-5,6-dihidro-4/7- [ 1,2,4]triazolo [4,3 -
u] [ 1 ]benzazepin-5-il]acetamid,
25 A-(8-klór-[l-(piridin-2-il)piperidin-4-il]-5,6-dihidro-4/7-[l ,2,4]triazolo[4,3-
a] [ 1 ]benzazepin-5-il)-2-metilpropanámid, íerc-butil {8-klór-l-[rransz-4-(piridin-2-iloxi)ciklohexil]-5,6-dihidro-4/7-[ 1,2,4]triazolo[4,3tz] [ 1 ]benzazepin-5-il} karbamát,
8-klór-l-[íraz7sz-4-(piridin-2-iloxi)ciklohexil]-5,6-dihidro-4H-[l,2,4]triazolo[4,330 a][l]benzazepin-5-amin,
2113336
178 (5ó)-8-klór-l-[/raM5z-4-(piridin-2-iloxi)ciklohexil]-5,6-dihidro-4//-[l,2,4]triazolo[4,3a] [ 1 ] benzazepin- 5 -am in, (5Á)-8-klór-l-[Zraraz-4-(piridin-2-iloxi)ciklohexil]-5,6-dihidro-4/7-[l,2,4]triazolo[4,3íz][l]benzazepin-5-amin,
5 N-{8-klór-l-[íramz-4-(piridin-2-iloxi)ciklohexil]-5,6-dihidro-4í/-[l,2,4]triazolo[4,3íz][l]benzazepin-5-il}acetamid,
A-{8-klór-l-[Zrfln5z-4-(piridin-2-iloxi)ciklohexil]-5,6-dihidro-4/7-[l,2,4]triazolo[4,3fl][l]benzazepin-5-il}glicinamid,
A-{(5S)-8-klór-l-[úű7wz-4-(piridin-2-iloxi)ciklohexil]-5,6-dihidro-4//-[l,2,4]triazolo[4,310 a] [ 1 ]benzazepin-5-il} glicinamid,
A-{(5Á)-8-klór-l-[rrarcsz-4-(piridin-2-iloxi)ciklohexil]-5,6-dihidro-4H-[l,2,4]triazolo[4,3ű] [ 1 ]benzazepin-5-il} glicinamid, (2S)-2-amino-A-{(5Á)-8-klór-l-[/raHsz-4-(piridin-2-iloxi)ciklohexil]-5,6-dihidiO-4Z7-
[ 1,2,4]tr iazolo[4,3 -a] [ 1 ]benzazepin-5-il} -2-fenilacetamid,
15 (2Á)-2-amino-A-{(5Á)-8-klór-l-[7rű7M'z-4-(piridin-2-iloxi)ciklohexil]-5,6-dihidro-4Z/[l,2,4]triazolo[4,3-a][l]benzazepin-5-il}-2-fenilacetamid,
A-{8-klór-l-[rrazwz-4-(piridin-2-iloxi)ciklohexil]-5,6-dihidro-4//-[l,2,4]triazolo[4,3-
a] [ 1 ]benzazepin-5-il} -2-hidroxi-acetamid,
3-{8-klór-1 - [rramz-4-(piridin-2-iloxi)ciklohexil]-5,6-dihidro-47/-[ 1,2,4]triazolo[4,320 a] [ 1 ]benzazepin-5-il} -1,1 -dimetilurea,
A-{8-klór-l-[/raz?.s’z-4-(piridin-2-iloxi)ciklohexil]-5,6-dihidro-4//-[l,2,4]triazolo[4,3ű] [ 1 ]benzazepin-5-il} -A2,A2-dimetilglicinamid,
A-{8-klór-l-[7rattsz-4-(piridin-2-iloxi)ciklohexiI]-5,6-dihidro-4J/-[l,2,4]triazolo[4,3a][l]benzazepin-5-il}metánszulfonamid,
25 A/-{8-klór-l-[/ra/?.s'z-4-(piridin-2-iloxi)ciklohexil]-5,6-dihidro-4/7-[l,2,4]triazolo[4,3-
a] [ 1 ]benzazepin-5-il} -A-metilmetánszulfonamid,
A-{8-klór-l-[/ra«.$z-4-(piridin-2-iloxi)ciklohexil]-5,6-dihidro-4//-[l,2,4]triazolo[4,3a][l]benzazepin-5-il}-A,A-dimetilszulfamid,
2113336
179 sseeiTC
8-klór-A-metil-l-[rran5z-4-(piridin-2-iloxi)ciklohexil]-5,6-dihidro-47/-[l,2,4]triazolo[4,3α] [ 1 ]benzazepin-5-amin,
8-klór-A,A-dimetil-l-[rransz-4-(piridin-2-iloxi)ciklohexil]-5,6-dihidro-4//[l,2,4]triazolo[4,3-ű][l]benzazepin-5-amin,
5 8-klór-A-etil-l-[fran5z-4-(piridin-2-iloxi)ciklohexil]-5,6-dihidro-477-[l,2,4]triazolo[4,3a] [ 1 ]benzazepin-5-amin,
8-klór-A-(propán-2-il)-l-[/ran5'z-4-(piridin-2-iloxi)ciklohexil]-5,6-dihidro-4//[l,2,4]triazolo[4,3-íz][l]benzazepin-5-amin, (5S)-8-klór-A-(propán-2-il)-l-[Zran5z-4-(piridin-2-iloxi)ciklohexil]-5,6-dihidro-47710 [1,2,4]triazolo[4,3 -α] [ 1 ]benzazepin-5-amin, (5/?)-8-klór-AL(propán-2-il)-l-[Zrms’z-4-(piridin-2-iloxi)ciklohexil]-5,6-dihidro-4//[l,2,4]triazolo[4,3-a][l]benzazepin-5-amin,
8-klór-A-ciklobutil-l-[/ran5z-4-(piridin-2-iloxi)ciklohexil]-5,6-dihidro-4A[l,2,4]triazolo[4,3-a][l]benzazepin-5-amin,
15 8-klór-A-(oxetán-3-il)-l-[/raraz-4-(piridin-2-iloxi)ciklohexil]-5,6-dihidro-4//[l,2,4]triazolo[4,3-ű][l]benzazepin-5-amin,
8-klór-l-[Zran5z-4-(piridin-2-iloxi)ciklohexil]-A-(tetrahidro-2//-pirán-4-il)-5,6-dihidro-4//[l,2,4]triazolo[4,3-a][l]benzazepin-5-amin,
8-klór-A-(4,4-difluorciklohexil)-l-[Zra«sz-4-(piridin-2-iloxi)ciklohexil]-5,6-dihidro-4/720 [l,2,4]triazolo[4,3-fl][l]benzazepin-5-amin,
8-metoxi-l-[/ríwsz-4-(piridin-2-iloxi)ciklohexil]-5,6-dihidro-4H-[l,2,4]triazolo[4,3-
a] [ 1 ]benzazepin-5-amin hidroklorid,
8-metoxi-A-(propán-2-il)-l-[Zrans-z-4-(piridin-2-iloxi)ciklohexil]-5,6-dihidro-4//[ 1,2,4]triazolo[4,3 -a] [ 1 ]benzazepin-5-amin,
25 Zerc-butil {l-[írűnsz-4-(piridin-2-iloxi)ciklohexil]-8-(trifluormetil)-5,6-dihidiO-4//-
[ 1,2,4]tr iazolo [4,3-a] [ 1 ]benzazepin-5-il} karbamát, l-[/raraz-4-(piridin-2-iloxi)ciklohexil]-8-(trifluormetil)-5,6-dihidro-47/-[l,2,4]triazolo[4,3-
a] [ 1 ]benzazepin-5-amin hidroklorid,
180
9Ε6εττε
A,A-dimetil-l-[/ro«sz-4-(piridin-2-iloxi)ciklohexil]-8-(triflu^^ [l,2,4]triazolo[4,3-íz][l]benzazepin-5-amin,
A-(propán-2-il)-l-[íríznsz-4-(piridin-2-iloxi)ciklohexiI]-8-(trifluormetil)-5,6-dihidro-4//[ 1,2,4]triazolo[4,3 -a] [ 1 ]benzazepin-5-amin,
5 8-metiI-l-[/ra«sz-4-(piridin-2-iloxi)ciklohexil]-5,6-dihidro-4//-[l,2,4]triazolo[4,3a] [ 1 ]benzazepin-5-amin,
8-Metil-A-(propán-2-il)-l-[rra«sz-4-(piridin-2-iloxi)ciklohexil]-5,6-dihidro-4//[ 1,2,4]triazolo [4,3 -a] [ 1 ]benzazepin-5 -amin,
8-Bróm-l-[7ra«5z-4-(piridin-2-iloxi)ciklohexil]-596-dihidro-477-[l,2,4]triazolo[4,3-
10 a][l]benzazepin-5-amin,
8-Bróm-A-(propan-2-il)-l-[/ra«5z-4-(piridin-2-iloxi)ciklohexil]-5,6-dihidro-4//[ 1,2,4]triazolo [4,3 -a] [ 1 ]benzazepin-5 -amin,
8-klór-l-(3,3-difluorciklobutil)-A-(propán-2-il)-5,6-dihidro-4H-[l,2,4]triazolo[4,3-
a] [ 1 ]benzazepin-5-amin,
15 8-klór-l-(4,4-difluorciklohexil)-A-(propán-2-il)-5,6-dihidro-4//-[l,2,4]triazolo[4,3a] [ 1 ]benzazepin-5-amin,
8-klór-l-[rraraz-4-(trifluormetil)ciklohexil]-5,6-dihidro-4//-[l,2,4]triazolo[4,3-
a] [ 1 ]benzazepin-5-amin,
8-klór-A-(propán-2-il)-l-[/ra«5z-4-(trifluormetil)ciklohexil]-5,6-dihidro-47720 [1,2,4]triazolo[4,3 -íz] [ 1 ]benzazepin-5-amin,
8-Bróm-l-[/ra«sz-4-(trifluormetil)ciklohexil]-5,6-dihidro-4H-[l,2,4]triazolo[4,3a] [ 1 ] benzazepin-5 -amin,
8-Bróm-A-(propan-2-il)-l-[rra«sz-4-(trifuormetil)ciklohexil]-5,6-dihidro-4/7[l,2,4]triazolo[4,3-a][l]benzazepin-5-amin,
25 14fr^z-4-(piridin-2-iloxi)ciklohexil]-8'-(trifluormetil)-47f96'7/-spiro[U
[ 1,2,4]tr iazolo [4,3 -a] [ 1 ] benzazepin], l-[fra«5z-4-(piridin-2-iloxi)ciklohexil]-8-(trifluormetil)-4//-[l,2,4]triazolo[4,3-
a] [ 1 ]benzazepin-5(6H)-on,
181 l-[7ra«5z-4-(piridin-2-iloxi)cikloh8xil]-8-(trifluorm8til)-5,6-dihidro-4//-[l,2,4]triazolo[4,3íz] [ 1 ]δεηζ3ζερίη-5-ο1,
5-Μεΐοχϊ-1 -[rrí7Λ7ó^-4-(piridin-2-iloxi)ciklohεxil]-8-(tΓifluormεtil)-5,6-dihidro-4//[1,2,4]triazolo[4,3-a][l ]benzaz8pin,
5 5-(Ciklopropilm8toxi)-1 -[ZríZHSz-4-(piridin-2-iloxi)cikloh8xil]-8-(trifluonn8til)-5,6-dihidro4//-[l,2,4]triazolo[4,3-a][l]b8nzaz8pin,
5-{[Terc-butil(dimetil)szilil]oxi}-8-klór-l-[iraw5z-4-(piridin-2-iloxi)ciklohexil]-5,6-dihidro-
477- [ 1,2,4]triazolo[4,3-a] [1 ]όεηζαζερϊη,
8'-Klór-r-[(’ra«.sz-4-(piridin-2-iloxi)ciklohexil]-4'/Y,6'//-spiro[l,3-dioxolán-2,5'10 [1,2,4]triazolo[4,3 -a] [ 1 ]δεηζαζερΐηε],
8-Klór-l-[rra^7xz-4-(piridin-2-iloxi)ciklohεxil]-4/7-[l,2,4]triazolo[4,3-íz][l]bεnzazεpin5(6/7)-on,
8-Klór-l-[/ra/7óz-4-(piridin-2-iloxi)ciklohexil]-5,6-dihidro-4//-[l,2,4]triazolo[4,3ίζ][1]δεηζ3ζερΐη-5-ο1,
15 (5S)-8-Klór-l-[írízzwz-4-(piridin-2-iIoxi)ciklohexil]-5,6-dihidro-4/7-[l,2,4]triazolo[4,3α] [ 1 ]όεηζαζερΐη-5-ο1, (5R)-8-Klór-l-[rransz-4-(piridin-2-iloxi)ciklohexil]-5,6-dihidro-4/7-[l,2,4]triazolo[4,3-
a] [ 1 ]benzazepin-5-ol,
8-Klór-5-mεtoxi-l-[rra/75'z-4-(piridin-2-iloxi)ciklohεxil]-5,6-dihidro-4/7-[l,2,4]triazolo[4,320 α][1]Βεηζαζερϊη,
5-(Ciklopropilmetoxi)-8-klór-l-[/rów.yz-4-(piridin-2-iloxi)ciklohexil]-5,6-dihidro-4/7-
[ 1,2,4]tr iazolo[4,3 -íz] [ 1 ]benzazepin,
2-({8-Klór-l-[íríznsz-4-(piridin-2-iloxi)cikloh8xil]-5,6-dihidro-47A[l,2,4]triazolo[4,3α] [ 1 ]Βεηζ3ζερίη-5-ί1} oxi)-MAMimetiletánamin,
25 8'-Klór-l'-[/raM5z-4-(trifluormetil)ciklohexil]-4'H,6'//-spiro[l,3-dioxolán-2,5'-
[ 1,2,4]tr iazolo [4,3 -íz] [ 1 ]b8nzazepin8],
8'-Brórn-l'-[rrízzwz-4-(piridin-2-iloxi)ciklohexil]-47/,677-spiro[l,3-dioxolán-2,5'[I,2,4]triazolo[4,3-a][l]b8nzaz8pin],
2113936
182 r-[7’ra«5’z-4-(piridin-2-iloxi)ciklohexil]-4'/7,6'//-spiro[l,3-dioxolán-2,5'-[l,2,4]triazolo[4,3a][l]benzazepine],
8-bróm-l-[transz-4-(piridin-2-iloxi)ciklohexil]-4//-[l,2,4]triazolo[4,3-a][l]benzazepin5(6H)-on,
5 8-bróm-l-[íranyz-4-(piridin-2-iloxi)ciklohexil]-5,6-dihidro-4/7-[l,2,4]triazolo[4,3a][l]benzazepin-5-ol, l'-[rra«5z-4-(Piridin-2-iloxi)ciklohexil]-4’//,6'H-spiro[l,3-dioxolán-2,5'-[l,2,4]triazolo[4,3a][l]benzazepin]-8'-karbonitril, (5S)-8-klór-N,AMimetil-l-[rra«sz-4-(piridin-2-iloxi)ciklohexil]-5,6-dihidro-4//10 [l,2,4]triazolo[4,3-a][l]benzazepin-5-amin, (5>S)-A-{8-klór-l-[/ra«5z-4-(piridin-2-iloxi)ciklohexil]-5,6-dihidro-4//-[l,2,4]triazolo[4,3-
a] [ 1 ]benzazepin-5-il} acetamid,
8'-klór-l'-[/ra«5-z-4-(piridin-2-ilmetil)ciklohexil]-4’H,6'//-spiro[l,3-dioxolán-2,5’[l,2,4]triazolo[4,3-a][l]benzazepin],
15 [Zra«5'z-4-(8'-klór-4'Z/,6'7/-spiro[l,3-dioxolán-2,5'-[l,2,4]triazolo[4,3-íz][l]benzazepin]-ril)ciklohexil](pirrolidin-l-il)metanon,
8-klór-l-[rra«sz-4-(trifluonnetil)ciklohexil]-4H-[l,2,4]triazolo[4,3-ű][l]benzazepin-5(6//)on,
8-klór-l-[/rű«sz-4-(trifluormetil)ciklohexil]-5,6-dihidro-4H-[l,2,4]triazolo[4,320 t?][l]benzazepin-5-ol, fcAz)-8-(8'-klór-47/,677-spiiO[l,3-dioxolán-2,5'-[l,2,4]triazolo[4,3-íz][l]benzazepin]-r-il)3 -metil-1 -oxa-3 -azaspiro [4.5]dekán-2-on,
8-klór-5-metoxi-l-[rraraz-4-(trifluormetil)ciklohexil]-5,6-dihidro-47/-[l,2,4]triazolo[4,3a][l]benzazepin,
25 (íransz)-8-(8'-klór-4746'//-spiro[l,3-dioxolán-2,5'-[l,2,4]triazolo[4,3-a][l]benzazepin]-ril)-3-metil-l-oxa-3-azaspiro[4.5]dekán-2-on,
7V-{(5S)-8-klór-l-[íra«5z-4-(piridin-2-iIoxi)ciklohexil]-5,6-dihidro-4/7-[l,2,4]triazolo[4,3-
a] [ 1 ]benzazepin-5-il} -A-metilmetánszulfonamid, (55)-8-klór-JV-etil-l-[Zrans,z-4-(piridin-2-iloxi)ciklohexil]-5,6-dihidro-4//30 [l,2,4]triazolo[4,3-a][l]benzazepin-5-amin,
2113936
183 (55)-8-klór-A-metil-l-[/rmyz-4-(piridin-2-iloxi)ciklohexil]-5,6-dihidro-4H[l,2,4]triazolo[4,3-a][l]benzazepin-5-amin,
8'-klór-1'-[ 1 -(pirim idin-2-il)azetidin-3-il] -4'//, 6'77-spiro [ 1,3-dioxolán-2,5'[ 1,2,4]triazolo [4,3-a] [ 1 ]benzazepin],
5 A7-{(5S)-8-klór-l-[rrflM5z-4-(piridin-2-iloxi)ciklohexil]-5,6-dihidro-4//-[l,2,4]triazolo[4,3-
a] [ 1 ]benzazepin-5 -il} -4-fluorbenzamid,
8'-bróm-r-[/ran5z-4-(trifluormetil)ciklohexil]-4'//,6'/7-spiro[l,3-dioxolán-2,5'-
[1,2,4]tr iazolo [4,3-íí] [1 ]benzazepin],
5-(propán-2-ilamino)-l-[/raroz-4-(piridin-2-iloxi)ciklohexil]-5,6-dihidro-4//10 [l,2,4]triazolo[4,3-a][l]benzazepin-8-karbonitril trifluoracetát, (5S')-8-klór-A-(4-fluorbenzil)-l-[/‘ra/?.sz-4-(piridin-2-iloxi)ciklohexil]-5,6-dihidro-4//[l,2,4]triazolo[4,3-<7][l]benzazepin-5-amin, r-[ftaw5z-4-(trifluormetil)ciklohexil]-4’/7,6’//-spiro[l,3-dioxolán-2,5’-[l,2,4]triazolo[4,3-
a] [ 1 ]benzazepin]-8 ’-karbont tril,
15 [^^2-4-(8'-bróm-4'H,6'H-spiro[l,3-dioxolán-2,5'-[l,2,4]triazolo[4,3-a][l]benzazepin]-l'i l)ci klohexil] (piperidin-1 -il)metanon, metil íransz-4-(8-bróm-5-oxo-5,6-dihidro-4/7-[l,2,4]triazolo[4,3-a][l]benzazepin-lil)ciklohexánkarboxilát,
8-bróm-1 -[/ransz-4-(piperidin-1 -ilkarbonil)ciklohexil]-4//-[l ,2,4]triazolo[4,320 ű][l]benzazepin-5(6/7)-on,
8'-klór-l'-[/raM5z-4-(trifluormetil)ciklohexil]-4'Z/,6'/7-spiro[l,3-dioxán-2,5'[l,2,4]triazolo[4,3-a][l]benzazepin], r-[rra«5z-4-(piperidin-l-ilkarbonil)ciklohexil]-4’//,6W-spiro[l,3-dioxolán-2,5'[l,2,4]triazolo[4,3-ű][l]benzazepin]-8'-karbonitril,
25 8'-klór-14zramz-4-(piridin-2-iloxi)ciklohexil]-47/,6W-spiro[l,3-dioxán-2,5'-
[ 1,2,4]tr iazolo[4,3 -a] [ 1 ]benzazepin],
8-bróm-l-[rra>wz-4-(trifluormetil)ciklohexil]-4H-[l,2,4]triazolo[4,3-a][l]benzazepin-5(6/^ on,
[ríwm-4-(8-bróm-5-hidroxi-5,6-dihidro-4//-[l,2,4]triazolo[4,3-a][l]benzazepin-l3 0 il)ciklohexi 1] (piperidin-1 -il)metanon,
8-bróm-l-[/ransz-4-(trifluormetil)ciklohexil]-5,6-dihidro-4/7-[ 1,2,4]triazolo[4,3-
a] [ 1 ]benzazepin-5-ol,
2113936
184
Γ-(1,4'-bipiperidin- l'-il)-8'-klór-47/,67/-spiro[l ,3-dioxolán-2,5'-[l ,2,4]triazolo[4,3ű][l]benzazepin], /erc-buti 1 [ 1 -(1,4'-bipiperidin-1 '-il)-8-klór-5,6-dihidro-4J7-[ 1,2,4]triazolo[4,3a][l ]benzazepin-5-il]karbamát vagy
5 8'-fluor-r-[rraw5z-4-(piridin-2-iloxi)ciklohexil]-4’//,6'//-spiro[l,3-dioxolán-2,5'-
[ 1,2,4]tr iazolo [4,3-a] [ 1 ]benzazepin].
21. Gyógyászati készítmény azzal jellemezve, hogy az 1. igénypont szerinti (I) képletű bármely vegyület vagy gyógyászatilag elfogadható sója vagy geometriai izomerje vagy 10 sztereoizomerje vagy enantiomerje vagy racemátja vagy diasztereomerje vagy hidrátja vagy polimorf módosulata terápiásán hatásos mennyiségét tartalmazza hatóanyagként és valamely gyógyászatilag elfogadható segédanyagot.
22. Kombinációs készítmény azzal jellemezve, hogy az 1. igénypont szerinti (I) képletű 15 bármely vegyület vagy gyógyászatilag elfogadható sója vagy geometriai izomerje vagy sztereoizomerje vagy enantiomerje vagy racemátja vagy diasztereomerje vagy hidrátja vagy polimorf módosulata és egy vagy több más hatóanyag terápiásán hatásos mennyiségét tartalmazza.
20
23. A 22. igénypont szerinti kombinációs készítmény, azzal jellemezve, hogy az egy vagy több más hatóanyagot pszicholeptikumok, pszichoanaleptikumok, vérnyomáscsökkentők, spazmolitikumok, antiepileptikumok vagy egyéb szerek csoportjából választjuk.
24. Eljárás gyógyászati készítmény előállítására, azzal jellemezve, hogy az 1. igénypont 25 szerinti (I) képletű bármely vegyület vagy gyógyászatilag elfogadható sója vagy geometriai izomerje vagy sztereoizomerje vagy enantiomerje vagy racemátja vagy diasztereomerje vagy hidrátja vagy polimorf módosulata terápiásán hatásos mennyiségét, mint hatóanyagot gyógyászatilag elfogadható segédanyagokkal formuláljuk.
30
25. Az 1. igénypont szerinti (I) képletű bármely vegyület vagy gyógyászatilag elfogadható sója vagy geometriai izomerje vagy sztereoizomerje vagy enantiomerje vagy racemátja vagy diasztereomerje vagy hidrátja vagy polimorf módosulata Via receptor centrális és/vagy
2113936
185 perifériás antagonizálásával kapcsolatos betegség vagy állapot kezelésére és/vagy megelőzésére történő alkalmazásra, ahol a Via receptor centrális és/vagy perifériás antagonizálásával kapcsolatos betegséget vagy állapotot a női nemiszervek működésének különböző kóros állapotai, a vémyomásszabályzásban bekövetkezett hosszan fennálló kóros 5 állapotok, a vazopresszin nem megfelelő szekréciójának következtében kialakult állapotok, szorongás, depresszió, agresszió, a központi idegrendszer szorongással, depresszióval vagy agresszióval kapcsolatba hozható vagy azzal komorbiditást mutató elváltozásai (autisztikus spektrum zavar, kényszerbetegség, Down-kór különböző formái, poszttratumás stressz zavar), agresszív viselkedési zavarok és/vagy az irritabilitás, a viselkedési hiperaktivitás 10 zavarai, kognitív zavarok vagy egyéb neuropszichiátriai betegségek csoportjából választjuk.
26. Az 1. igénypont szerinti (I) képletű bármely vegyület vagy gyógyászatilag elfogadható sója vagy geometriai izomerje vagy sztereoizomerje vagy enantiomerje vagy racemátja vagy diasztereomerje vagy hidrátja vagy polimorf módosulata és egy vagy több más hatóanyag 15 Via receptor centrális és/vagy perifériás antagonizálásával kapcsolatos betegség vagy állapot kezelésére és/vagy megelőzésére történő alkalmazásra, ahol a Via receptor centrális és/vagy perifériás antagonizálásával kapcsolatos betegséget vagy állapotot a női nemiszervek működésének különböző kóros állapotai, a vémyomásszabályzásban bekövetkezett hosszan fennálló kóros állapotok, a vazopresszin nem megfelelő szekréciójának következtében 20 kialakult állapotok, szorongás, depresszió, agresszió, a központi idegrendszer szorongással, depresszióval vagy agresszióval kapcsolatba hozható vagy azzal komorbiditást mutató elváltozásai (autisztikus spektrum zavar, kényszerbetegség, Down-kór különböző formái, poszttratumás stressz zavar), agresszív viselkedési zavarok és/vagy az irritabilitás, a viselkedési hiperaktivitás zavarai, kognitív zavarok vagy egyéb neuropszichiátriai betegségek 25 csoportjából választjuk.
27. A 26. igénypont szerinti kombináció alkalmazásra, azzal jellemezve, hogy az egy vagy több más hatóanyagot pszicholeptikumok, pszichoanaleptikumok, vérnyomáscsökkentők, spazmolitikumok, antiepileptikumok vagy egyéb szerek csoportjából választjuk.
28. A (XIII) általános képlettel jellemzett vegyület, ahol R1 jelentése klór- vagy brómatom
2113936
186
NHBoc.
29. A (III) általános képlettel jellemzett vegyület, ahol R1 jelentése klór- vagy brómatom
NHBoc.
30. A (IV-a) általános képlettel jellemzett vegyület, a /erc-butil-(7-kloro-2-
5 (metilszulfanil)-4,5-dihidro-3H-l-benzazepin-4-il)karbamát
SMe
NHBoc.
31. A (XXIX) általános képlettel jellemzett vegyület, ahol R1 jelentése klór- vagy brómatom
10
32. A (XXV) általános képlettel jellemzett vegyület, a 4-{[íerc-butil(dimetil)szilil]oxi}7-klór-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1 -benzazepin-2-on
33. A (ΠΙ-b) általános képlettel jellemzett vegyület, a 4-{ [íerc-butil(dimetil)szilil]oxi}-7klór-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1 -benzazepin-2-tion
HU1700521A 2017-12-15 2017-12-15 Triazolobenzazepinek HU231206B1 (hu)

Priority Applications (22)

Application Number Priority Date Filing Date Title
HU1700521A HU231206B1 (hu) 2017-12-15 2017-12-15 Triazolobenzazepinek
TW107144774A TWI826406B (zh) 2017-12-15 2018-12-12 作為血管升壓素Ｖ１ａ受體拮抗劑之三唑並苯並吖呯
ARP180103643A AR113933A1 (es) 2017-12-15 2018-12-13 Triazolobenzazepinas como antagonistas del receptor v1a de la vasopresina
BR112020011880-0A BR112020011880A2 (pt) 2017-12-15 2018-12-14 composto, composições farmacêutica e de combinação, processo para a preparação de uma composição farmacêutica, uso de um composto, método para tratar e/ou prevenir uma doença ou condição associada com função de receptor de v1a, e, combinação.
PE2020000640A PE20210671A1 (es) 2017-12-15 2018-12-14 Triazolobenzazepinas como antagonistas del receptor v1a de la vasopresina
EP18836400.4A EP3724192B1 (en) 2017-12-15 2018-12-14 Triazolobenzazepines as vasopressin v1a receptor antagonists
TNP/2020/000083A TN2020000083A1 (en) 2017-12-15 2018-12-14 Triazolobenzazepines as vasopressin v1a receptor antagonists
SG11202005299VA SG11202005299VA (en) 2017-12-15 2018-12-14 Triazolobenzazepines as vasopressin v1a receptor antagonists
CA3085562A CA3085562A1 (en) 2017-12-15 2018-12-14 Triazolobenzazepines as vasopressin v1a receptor antagonists
JP2020532928A JP7428647B2 (ja) 2017-12-15 2018-12-14 バソプレシンＶ１ａ受容体拮抗薬としてのトリアゾロベンズアゼピン
MX2020006204A MX2020006204A (es) 2017-12-15 2018-12-14 Triazolobenzazepinas como antagonistas del receptor v1a de la vasopresina.
JOP/2020/0149A JOP20200149B1 (ar) 2017-12-15 2018-12-14 مركبات ترايزولو بنزازيبين كعوامل مضادة لمستقبل ?اسوبريسين v1a
AU2018385724A AU2018385724B2 (en) 2017-12-15 2018-12-14 Triazolobenzazepines as vasopressin V1a receptor antagonists
PCT/IB2018/060077 WO2019116324A1 (en) 2017-12-15 2018-12-14 Triazolobenzazepines as vasopressin v1a receptor antagonists
US16/954,085 US11298363B2 (en) 2017-12-15 2018-12-14 Triazolobenzazepines as vasopressin V1a receptor antagonists
EA202091344A EA202091344A1 (ru) 2017-12-15 2018-12-14 Триазолобензазепины как антагонисты v1a рецепторов вазопрессина
KR1020207020172A KR20200100111A (ko) 2017-12-15 2018-12-14 바소프레신 v1a 수용체 길항제로서 트리아졸로벤즈아제핀
CU2020000048A CU24630B1 (es) 2017-12-15 2018-12-14 Triazolobenzazepinas como antagonistas del receptor v1a de la vasopresina
CN201880080932.8A CN111479813B (zh) 2017-12-15 2018-12-14 作为加压素v1a受体拮抗剂的三唑并苯并吖庚因
IL275084A IL275084B2 (en) 2017-12-15 2020-06-03 Triazolobenzazepines as vasopressin v1a receptor antagonists
PH12020500548A PH12020500548A1 (en) 2017-12-15 2020-06-09 Triazolobenzazepines as vasopressin v1a receptor antagonists
CL2020001564A CL2020001564A1 (es) 2017-12-15 2020-06-11 Triazolobenzazepinas como antagonistas del receptor v1a de la vasopresina.

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
HU1700521A HU231206B1 (hu) 2017-12-15 2017-12-15 Triazolobenzazepinek

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HUP1700521A2 HUP1700521A2 (en) 2019-06-28
HU231206B1 true HU231206B1 (hu) 2021-10-28

Family

ID=89992589

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU1700521A HU231206B1 (hu) 2017-12-15 2017-12-15 Triazolobenzazepinek

Country Status (22)

Country Link
US (1) US11298363B2 (hu)
EP (1) EP3724192B1 (hu)
JP (1) JP7428647B2 (hu)
KR (1) KR20200100111A (hu)
CN (1) CN111479813B (hu)
AR (1) AR113933A1 (hu)
AU (1) AU2018385724B2 (hu)
BR (1) BR112020011880A2 (hu)
CA (1) CA3085562A1 (hu)
CL (1) CL2020001564A1 (hu)
CU (1) CU24630B1 (hu)
EA (1) EA202091344A1 (hu)
HU (1) HU231206B1 (hu)
IL (1) IL275084B2 (hu)
JO (1) JOP20200149B1 (hu)
MX (1) MX2020006204A (hu)
PE (1) PE20210671A1 (hu)
PH (1) PH12020500548A1 (hu)
SG (1) SG11202005299VA (hu)
TN (1) TN2020000083A1 (hu)
TW (1) TWI826406B (hu)
WO (1) WO2019116324A1 (hu)

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TW202202495A (zh) 2020-03-26 2022-01-16 匈牙利商羅特格登公司 作為ｇａｍｍａ－胺基丁酸Ａ受體次單元ａｌｐｈａ ５受體調節劑之㖠啶及吡啶并〔３，４－ｃ〕嗒𠯤衍生物
CN114644635B (zh) * 2020-12-21 2023-02-03 上海济煜医药科技有限公司 三氮唑类三并环衍生物及其制备方法和应用
HUP2100338A1 (hu) 2021-09-29 2023-04-28 Richter Gedeon Nyrt GABAA ALFA5 receptor modulátor hatású biciklusos aminszármazékok
WO2023164710A1 (en) * 2022-02-28 2023-08-31 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Avpr1a blockade to reduce social isolation-induced anxiety in females

Family Cites Families (45)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DK0382185T3 (da) 1989-02-10 1994-07-04 Otsuka Pharma Co Ltd Carbostyrilderivater
FR2679903B1 (fr) 1991-08-02 1993-12-03 Elf Sanofi Derives de la n-sulfonyl indoline portant une fonction amidique, leur preparation, les compositions pharmaceutiques en contenant.
CN1040210C (zh) 1993-07-21 1998-10-14 山之内制药株式会社 稠合的苯并氮杂䓬衍生物及其药学组合物
EP0765314B1 (en) 1994-06-15 2003-05-07 Otsuka Pharmaceutical Company, Limited Benzoheterocyclic derivatives useful as vasopressin or oxytocin modulators
FR2740136B1 (fr) 1995-10-24 1998-01-09 Sanofi Sa Derives d'indolin-2-one, procede pour leur preparation et les compositions pharmaceutiques les contenant
JP3873746B2 (ja) 2000-05-19 2007-01-24 アステラス製薬株式会社 トリアゾール誘導体
CN1449386B (zh) 2000-07-05 2012-07-04 奥索-麦克尼尔药品公司 作为血管升压素拮抗剂的非肽取代的螺苯并氮杂*
CA2425892A1 (en) 2000-11-28 2003-04-11 Hiroyuki Koshio 1,4,5,6-tetrahydroimidazo[4,5-d]diazepine derivative or salt thereof
MXPA04003358A (es) 2001-10-12 2004-07-08 Serenix Pharmaceuticals Llc Antagonistas de vasopresina v1a de ?-lactamilo.
JP2005104838A (ja) 2003-01-09 2005-04-21 Tanabe Seiyaku Co Ltd 縮合フラン化合物
GB0303852D0 (en) * 2003-02-19 2003-03-26 Pfizer Ltd Triazole compounds useful in therapy
PT1597260E (pt) 2003-02-19 2007-01-31 Pfizer Composto de triazole úteis em terapia
GB0325021D0 (en) * 2003-10-27 2003-12-03 Pfizer Ltd Therapeutic combinations
CA2551038C (en) 2003-12-22 2010-04-27 Pfizer Inc. Triazole derivatives as vasopressin antagonists
GB0400700D0 (en) 2004-01-13 2004-02-18 Pfizer Ltd Compounds useful in therapy
EP1632494A1 (en) 2004-08-24 2006-03-08 Ferring B.V. Vasopressin v1a antagonists
MX2007002248A (es) * 2004-08-25 2008-10-02 Pfizer Triazolobenzodiazepinas y su uso como antagonistas de vasopresina.
CA2593044A1 (en) 2004-12-31 2006-07-13 Abbott Gmbh & Co. Kg Substituted oxindole derivatives, medicaments containing said derivatives and use thereof
US7803834B2 (en) 2005-03-24 2010-09-28 Abbott Gmbh & Co. Kg Substituted oxindole derivatives, drugs containing said derivatives and the use thereof
MX2007013986A (es) 2005-05-13 2008-02-22 Lexicon Pharmaceuticals Inc Compuestos multiciclicos y metodos para su uso.
ATE421511T1 (de) 2005-07-14 2009-02-15 Hoffmann La Roche Indol-3-carbonyl-spiro-piperidinderivate als antagonisten des v1a-rezeptors
JP4839374B2 (ja) 2005-07-21 2011-12-21 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー Ｖ１ａ受容体アンタゴニストとしてのインドール−３−イル−カルボニル−ピペリジン−ベンゾイミダゾール誘導体
JP2009502859A (ja) 2005-07-29 2009-01-29 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー インドール−３−イル−カルボニル−ピペリジン及びピペラジン誘導体
DE102006051796A1 (de) * 2006-11-03 2008-05-08 Merck Patent Gmbh Triaza-benzo[e]azulenderivate
EP2121673A1 (en) 2007-02-01 2009-11-25 Glaxo Group Limited I-oxa-3-azaspiro (4.5) decan-2-one and 1-oxa-3, 8-diazaspiro (4.5) decan-2-one derivatives for the treatment of eating disorders
TWI459947B (zh) 2007-06-26 2014-11-11 Otsuka Pharma Co Ltd 苯并氮呯化合物及藥學製劑
EP2370441B1 (en) 2008-11-28 2013-09-11 F. Hoffmann-La Roche AG Arylcyclohexylethers of dihydrotetraazabenzoazulenes for use as vasopressin v1a receptor antagonists
GB0903493D0 (en) 2009-02-27 2009-04-08 Vantia Ltd New compounds
TW201103907A (en) 2009-03-20 2011-02-01 Lundbeck & Co As H Amide derivatives as neuropeptide Y5 receptor ligands
WO2011052519A1 (ja) 2009-10-26 2011-05-05 大塚製薬株式会社 ベンズアゼピン化合物
GB201004677D0 (en) 2010-03-19 2010-05-05 Vantia Ltd New salt
US8461151B2 (en) 2010-04-13 2013-06-11 Hoffmann-La Roche Inc. Aryl-/heteroaryl-cyclohexenyl-tetraazabenzo[e]azulenes
US8492376B2 (en) * 2010-04-21 2013-07-23 Hoffmann-La Roche Inc. Heteroaryl-cyclohexyl-tetraazabenzo[e]azulenes
US8513238B2 (en) 2010-05-10 2013-08-20 Hoffmann-La Roche Inc. Heteroaryl-cyclohexyl-tetraazabenzo[E]azulenes
WO2011143150A1 (en) 2010-05-11 2011-11-17 Sanofi Substituted phenyl cycloalkyl pyrrolidine (piperidine) spirolactams and amides, preparation and therapeutic use thereof
AU2011329068A1 (en) * 2010-11-15 2013-06-06 Agenebio, Inc. Benzodiazepine derivatives, compositions and methods for treating cognitive impairment
WO2014048945A1 (de) 2012-09-28 2014-04-03 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Bet-proteininhibitorische 5-aryl-triazolo-azepine
CN105263910A (zh) 2013-02-18 2016-01-20 斯克利普斯研究所 具有治疗潜力的血管加压素受体调节剂
SI3230281T1 (sl) 2014-12-09 2021-08-31 Bayer Aktiengesellschaft 1,3-tiazol-2-il substituirani benzamidi
CA2977993A1 (en) 2015-02-27 2016-09-01 Verseon Corporation Substituted pyrazole compounds as serine protease inhibitors
HRP20211864T1 (hr) 2015-07-06 2022-03-04 Alkermes, Inc. Inhibitori hetero-halo histonske deacetilaze
CN106349241B (zh) * 2015-07-15 2020-04-21 上海翰森生物医药科技有限公司 具有hsp90抑制活性的三唑衍生物及其制备方法和应用
WO2017191114A1 (en) 2016-05-03 2017-11-09 Bayer Aktiengesellschaft Hydroxyalkyl-substituted heteroaryltriazole derivatives and uses thereof
WO2017191107A1 (en) 2016-05-03 2017-11-09 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Amide-substituted phenyltriazole derivatives and uses thereof
US9988367B2 (en) 2016-05-03 2018-06-05 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Amide-substituted pyridinyltriazole derivatives and uses thereof

Also Published As

Publication number Publication date
SG11202005299VA (en) 2020-07-29
AR113933A1 (es) 2020-07-01
CU24630B1 (es) 2022-12-12
CL2020001564A1 (es) 2020-11-06
TWI826406B (zh) 2023-12-21
AU2018385724A1 (en) 2020-07-09
AU2018385724B2 (en) 2023-05-25
HUP1700521A2 (en) 2019-06-28
WO2019116324A1 (en) 2019-06-20
JOP20200149A1 (ar) 2020-06-10
CN111479813A (zh) 2020-07-31
CN111479813B (zh) 2023-03-21
CA3085562A1 (en) 2019-06-20
PE20210671A1 (es) 2021-04-05
KR20200100111A (ko) 2020-08-25
JOP20200149B1 (ar) 2022-10-30
CU20200048A7 (es) 2021-03-11
JP2021506821A (ja) 2021-02-22
IL275084B2 (en) 2023-06-01
EA202091344A1 (ru) 2020-09-09
MX2020006204A (es) 2020-08-27
BR112020011880A2 (pt) 2020-11-24
EP3724192B1 (en) 2022-08-03
JP7428647B2 (ja) 2024-02-06
EP3724192A1 (en) 2020-10-21
US20210260072A1 (en) 2021-08-26
IL275084A (en) 2020-07-30
US11298363B2 (en) 2022-04-12
TN2020000083A1 (en) 2022-01-06
PH12020500548A1 (en) 2021-01-25
TW201938170A (zh) 2019-10-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP7428647B2 (ja) バソプレシンＶ１ａ受容体拮抗薬としてのトリアゾロベンズアゼピン
US20110281854A1 (en) Morpholine compounds
JP4751398B2 (ja) ハロゲン置換ベンゾジアゼピン誘導体
TW201132642A (en) Diaza-spiro[5.5]undecanes
JP2012051806A (ja) イミダゾリルピラジン誘導体
EP2062889A1 (de) Verbindungen
ES2369805T3 (es) Derivados de isoxazol-imidazol.
TW200804355A (en) Compounds which have activity at M1 receptor and their uses in medicine
EP2044057A2 (fr) Dérivés d&#39;urées de piperidine ou pyrrolidine, leur préparation et leur application en thérapeutique
KR20080072072A (ko) 아릴-아이속사졸-4-일-이미다조[1,5-ａ]피리딘 유도체
CN103298816A (zh) 作为激酶抑制剂的取代的吡唑并-喹唑啉衍生物
TW201938171A (zh) 作為血管升壓素Ｖ１ａ受體拮抗劑之三環化合物
JP5559336B2 (ja) 二環式へテロ環及びｃｃｒ２レセプターアンタゴニストとしてのそれらの使用
JP4748162B2 (ja) Ｎ−ジヒドロキシアルキル置換２−オキソイミダゾール誘導体
CN105793266B (zh) 螺-噁唑酮
EP2379529B1 (de) Cgrp-antagonisten
EA042383B1 (ru) Триазолобензазепины как антагонисты v1a рецепторов вазопрессина
OA19571A (en) Triazolobenzazepines as vasopressin V1a receptor antagonists.
RU2409582C2 (ru) Конденсированные трициклические производные для лечения психотических расстройств
US8344000B2 (en) Compounds which have activity at M1 receptor and their uses in medicine