PT1597260E - Composto de triazole úteis em terapia - Google Patents

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PT1597260E PT04709303T PT04709303T PT1597260E PT 1597260 E PT1597260 E PT 1597260E PT 04709303 T PT04709303 T PT 04709303T PT 04709303 T PT04709303 T PT 04709303T PT 1597260 E PT1597260 E PT 1597260E
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chloro
mmol
compound
tetrahydro
preparation
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PT04709303T
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Alan Stobie
Justin Stephen Bryans
Patrick Stephen Johnson
Thomas Ryckmans
Rachel Jane Russell
Christopher Peter Wayman
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Pfizer
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Description

ΡΕ1597260 1
DESCRIÇÃO "COMPOSTOS DE TRIAZOLE ÚTEIS EM TERAPIA"
Esta invenção diz respeito a novos compostos úteis em terapia e a processos para a sua preparação, a intermediários usados na sua preparação, a composições que os contêm e aos usos de tais derivados. 0 pedido de patente Japonesa No. 09328484 descreve triazole-quinoxalinas úteis como agentes anti-alérgicos e anti-inflamatórios. 0 pedido de patente Japonesa No. 09132576 descreve quinoxalinas de triazole úteis como agentes anti-alérgicos e anti-inflamatórios. O pedido de patente Japonesa No. 06135965 descreve triazole-quinoxalinas úteis para a cura e prevenção de alergias, inflamação e doenças associadas a PAF. O pedido de patente Japonesa No. 06128262 descreve triazole-quinoxalinas úteis como intermediários de drogas e agroquímicos. WO 02/083678 descreve derivados de benzodiazepina úteis para o tratamento de, inter alia, doenças cardiovasculares e dismenorreia.
Descobriu-se que os compostos da presente invenção têm propriedades farmacêuticas úteis. Eles podem ser usados no tratamento de agressão, doença de Alzheimer, anorexia nervosa, ansiedade, desordem de ansiedade, asma, aterosclerose, autismo, doença cardiovascular (incluindo angina, aterosclerose, hipertensão, insuficiência cardíaca, 2 ΡΕ1597260 edema, hipernatremia) , catarata, doença do sistema nervoso central, isquemia cerebro-vascular, cirrose, desordem cognitiva, doença de Cushing, depressão, diabetes mellitus, dismenorreia (primária e secundária), emese (incluindo enjoo do movimento), endometriose, doença gastrointestinal, glaucoma, doença ginecológica, doença do coração, atraso do crescimento intrauterino, inflamação (incluindo artrite reumatóide), isquemia, doença isquémica cardíaca, tumor pulmonar, desordem de micção, dor intermenstrual, neoplasma, nefrotoxicidade, diabetes não insulino-dependente, obesidade, desordem obsessiva/compulsiva, hipertensão ocular, preclampsia, ejaculação precoce, trabalho de parto prematuro, doença pulmonar, doença de Raynaud, doença renal, insuficiência renal, disfunção sexual masculina ou feminina, choque séptico, desordem do sono, lesão da espinal medula, trombose, infecção do aparelho urogenital ou urolitíase.
Particularmente interessantes são as seguintes doenças ou desordens: ansiedade, doença cardiovascular (incluindo angina, ateros-clerose, hipertensão, insuficiência cardíaca, edema, hipernatremia) , dismenorreia (primária e secundária), endometriose, emese (incluindo enjoo do movimento), atraso do crescimento intrauterino, inflamação (incluindo artrite reumatóide), dor intermenstrual, preclampsia, ejaculação precoce, trabalho de parto prematuro e doença de Raynaud.
Em particular, eles exibem actividade antagonís-tica de vasopressina e podem ser usados no tratamento de dismenorreia (primária e secundária). 3 ΡΕ1597260 Há uma elevada necessidade não conhecida na área das desordens menstruais, e estima-se que até 90% de todas as mulheres menstruadas são até certo ponto afectadas. Até 42% das mulheres faltam ao trabalho ou a outras actividades devido à dor menstrual e estima-se que, por ano, são perdidas cerca de 600 milhões de horas de trabalho nos EUA como resultado das mesmas (custando cerca de $2 biliões em perda de produtividade). A dor menstrual no abdómen inferior é provocada por hiperactividade miometrial e reduzido fluxo sanguíneo uterino. Estas alterações patofisiológicas resultam numa dor abdominal que se estende até às costas e pernas. Isto pode fazer com que as mulheres sintam náuseas, tenham dores de cabeça e sofram de insónia. Esta condição é designada dismenorreia e pode ser classificada como dismenorreia primária ou secundária. A dismenorreia primária é diagnosticada quando não é identificada nenhuma anormalidade que provoque a condição. Esta afecta até 50% da população feminina. Quando está presente uma desordem ginecológica subjacente, tal como endometriose, doença inflamatória pélvica (PID), fibróides ou cancros, será diagnosticada dismenorreia secundária. A dismenorreia secundária é diagnosticada apenas em cerca de 25% das mulheres que sofrem de dismenorreia. A dismenorreia pode ocorrer conjuntamente com menorragia, que é responsável por cerca de 12% dos encaminhamentos para 4 ΡΕ1597260 departamentos de doentes de consulta externa de ginecologia .
Actualmente, as mulheres que sofrem de dismenor-reia primária são tratadas com drogas anti-inflamatórias não esteróides (NSAID) ou com a pilula contraceptiva oral. Em casos de dismenorreia secundária, pode-se efectuar cirurgia para se corrigir a desordem ginecológica subjacente .
As mulheres que sofrem de dismenorreia têm niveis de vasopressina em circulação que são superiores aos observados em mulheres saudáveis na mesma altura do ciclo menstrual. A inibição das acções farmacológicas da vasopressina, no receptor de vasopressina uterino, pode impedir a dismenorreia.
De acordo com a presente invenção é proporcionado um composto de fórmula (I),
ou um derivado farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que V representa - (CH2) d(0) e-, -CO- ou -CH (alquilo C1-6) -; 5 ΡΕ1597260 W é -0-,-S(0)a— ou -N(R1) - R1 representa H, alquilo Ci_6, (CH2)bCOR2, CO(CH2)bNR2R3, S02R2, (CH2)cOR2, (CH2)CNR2R3 ou (CH2) bhet1; het1 representa um heterociclo saturado ou insaturado com 3 a 8 átomos contendo um ou mais heteroátomos seleccionados de 0, N ou S, opcionalmente substituído com alquilo Ci-6; X e I representam independentemente H, alquilo Ci-6, halogéneo, OH, CF3, 0CF3, OR4; Z representa - (CH2) f (0) g-, -C0- ou -CH (alquilo Ci_ β) 0 anel A representa um heterociclo saturado contendo N, com 4-7 membros, opcionalmente substituído com OH, e no qual opcionalmente pelo menos um N do anel é substituído com 0; 0 anel B representa fenilo ou um heterociclo insaturado contendo N, com 4-7 membros, opcionalmente substituído com OH, halogéneo, CN, C0NH2, CF3 0CF3, e no qual opcionalmente pelo menos um N do anel é substituído com 0; R2 e R3 representam independentemente H, alquilo Cx-6 [opcionalmente substituído com OH, halogéneo, N(alquilo 6 ΡΕ1597260
Ci-6) 2r alquiloxi Ci_6], alquiloxi Ci-6, N(alquilo Ci-6>2 ou [ciclo-alquilo C3-8] ; ou R2 e R3, juntamente com o átomo de azoto ao qual eles estão ligados, representam independentemente um heterociclo de 3 a 8 átomos, opcionalmente substituído com alquilo Ci-6,* R4 representa alquilo C1-6 linear ou ramificado, a e c representam independentemente 0, 1 ou 2; b, e e g representam independentemente 0 ou 1; d e f representam independentemente 1 ou 2.
Nas definições anteriores, halogéneo significa fluoro, cloro, bromo ou iodo. Os grupos alquilo contendo o número requerido de átomos de carbono, salvo quando indicado, podem ser de cadeia não ramificada ou ramificada. Exemplos incluem metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, n-butilo, i-butilo, sec-butilo e t-butilo. Exemplos de cicloalquilo incluem ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopen-tilo, ciclo-hexilo e ciclo-heptilo. Exemplos de alquiloxi incluem metoxi, etoxi, n-propiloxi, 1-propiloxi, n- butiloxi, 1-butiloxi, sec-butiloxi e t-butiloxi.
Heterociclos incluídos na definição de "heterociclo" são pirrolilo, imidazolilo, triazolilo, tienilo, furilo, tiazolilo, oxazolilo, tiadiazolilo, oxadiazolilo, piridinilo, pirimidinilo, piridazinilo, pirazinilo, indoli-lo, isoindolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, benzimidazo- 7 ΡΕ1597260 lilo, quinazolinilo, ftalazinilo, benzoxazolilo e quinoxa-linilo, juntamente com versões parcialmente ou completamente saturadas dos mesmos, bem como azetidinilo, pirro-lidinilo, piperidinilo, piperazinilo, homopiperazinilo, oxazepanilo e morfolinilo.
Grupos preferidos de compostos são aqueles nos quais se aplicam qualquer uma ou mais das seguintes condições : (i) W é NR1; (ii) R1 é alquilo Ci-β, e mais preferencialmente metilo, i-propilo ou n-butilo; (iii) R1 é H; (iv) R1 é (CH2) bhet1; (v) het1 é pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, azetidinilo, oxazepanilo, pi-rimidinilo, piridinilo, tiazolilo ou imidazolilo (opcionalmente substituídos com alquilo Ci-6> (vi) R1 é CO(CH2)bNR2R3; (vii) R2 é morfolinilo ou pirimidinilo (opcio nalmente substituídos com alquilo Ci_6 ΡΕ1597260 [opcionalmente substituído com OH, halo-géneo, N (alquilo Ci_6)2 ou alquiloxi Ci_6] ou NMe2) · (viii) R2 e R3 juntamente com o azoto ao qual eles estão ligados representam morfoli-nilo, pirrolidinilo, piperazinilo, aze-tidinilo, tetra-hidropiranilo, pirimidi-nilo ou piperidinilo (opcionalmente substituídos com alquilo Ci_6) (ix) V é - (CH2) d(0) e-; (x) Z é -(CH2)f(0)g-; (xi) d é 1; (xii) e é 0; (xiii) f é 1; (xiv) g é 0; (xv) X é H; fórmula (I) ) (xvi) Y está na posição 4 do anel fenileno (de acordo com a numeração da ao qual está ligado; ΡΕ1597260 9 (xvii) Y é halogéneo, preferencialmente cloro; (xviii) Y é alquiloxi, preferencialmente metoxi; (xix) Y é alquilo, preferencialmente metilo; (XX) Y é CF3 ou OCF3; (xxi ) z é (CH2)d(0)e; (xxii) e é 0; (xxiii) d é 1; (xxiv) o anel A está ligado ao anel B via um átomo de azoto no anel A; (xxv) o anel A é piperidinilo (opcionalmente substituído com OH, e opcionalmente pelo menos um N é substituído com 0); (xxvi) o anel B é piridinilo (opcionalmente substituído com um ou mais grupos selec-cionados de OH, halogéneo, CN, 00ΝΗ2, CF3, 0CF3, e opcionalmente pelo menos um N do anel é substituído com 0) , preferencialmente 2-piridinilo; 10 ΡΕ1597260 (xxvii) o anel B é pirimidinilo (opcionalmente substituído com um ou mais grupos selec-cionados de OH, halogéneo, CN, CONH2, CF3, OCF3, e opcionalmente pelo menos um N do anel é substituído com O) , preferencialmente 2-pirimidinilo; (xxviii) n é 1; (xxix) n é 2.
Compostos preferidos de acordo com a presente invenção são:
Tri-cloridrato de 8-cloro-5-metil-l-(3,4,5,6-tetra-hidro-2H-[1,2']bipiridinil-4-il)-5,6-di-hidro-4H-2,3,5,1Ob-tetraaza-benzo[e]azuleno;
Tri-cloridrato de 8-cloro-5-isopropil-l-(3, 4,5, 6-tetra-hidro-2H-[1,2']bipiridinil-4-il)-5,6-di-hidro-4H-2,3,5,1Ob-tetraaza-benzo[e]azuleno;
Dicloridrato de 1-[8-cloro-l-(3,4,5,6-tetra-hidro-2H-[1,2']bipiridinil-4-il)-4H,6H-2,3,5,1Ob-tetraaza-benzo [e]azulen-5-il]-etanona; 8-Cloro-5-metanossulfonil-1-(3,4,5, 6-tetra-hidro-2H—[1,2*]bipiridinil-4-il)-5,6-di-hidro-4H-2,3,5,1Ob-tetraaza-benzo [e]azuleno; 11 ΡΕ1597260 8-Cloro-5-metil-1-(l-pirimidin-2-il-piperidin-4-il)-5,6-di-hidro-4H-2,3,5,1Ob-tetraaza-benzo[e]azuleno; 8-Cloro-5-metanossulfonil-1-(l-pirimidin-2-il-piperidin-4-il)-5,6-di-hidro-4H-2,3,5, 1Ob-tetraaza-benzo [e]azuleno; 13-Cloro-8-metil-3-(3,4,5,6-tetra-hidro-2H-[1,2']bipiridinil-4-il)-2,4,5,8-tetraaza- triciclo[9.4.0.0*2,6*]pentadeca-1(11),3,5,12,14-pentaeno; 13-Cloro-3-(3,4,5,6-tetra-hidro-2H-[1,2']bipiridinil-4-il)-8-oxa-2,4,5-triaza-triciclo[9.4.0.0*2,6*]pentadeca-1(11),3,5,12,14-pentaeno; 1-[8-Cloro-1-(3,4,5,6-tetra-hidro-2H-[1,2']bipiridinil-4-il)-4H,6H-2,3,5,1Ob-tetraaza-benzo [e]azulen-5-il]-2-dimetilamino-etanona; [8-Cloro-l-(3,4,5,6-tetra-hidro-2H-[1,2']bipiridinil-4-il)-4H,6H-2,3,5,lOb-tetraaza-benzo[e]azulen-5-il]-morfolin-4-il-metanona; 8-Cloro-5-(4-metil-morfolin-2-il-metil)-1-(3,4,5,6-tetra-hidro-2H-[1,2']bipiridinil-4-il)-5,6-di-hidro-4H-2,3,5,1Ob-tetraaza-benzo[e]azuleno (+) ou (-); 12 ΡΕ1597260 8-Cloro-5-pirimidin-2-il-l-(3,4,5,6-tetra-hidro-2H-[1,2']bipiridinil-4-il)-5,6-di-hidro-4H-2,3,5,10 b-tetraaza-benzo[e]azuleno;
Dimetilamida do ácido 8-cloro-l-(3,4,5,6-tetra-hidro-2H-[1,2']bipiridinil-4-il)-4H,6H-2,3,5,lOb-tetraaza-benzo[e]azuleno-5-sulfónico;
Dimetilamida do ácido 8-cloro-l-(l-pirimidin-2-il-piperidin-4-il)-4H,6H-2,3,5,lOb-tetraaza-benzo[e]azuleno-5-sulfónico; 13-Cloro-9-metil-3-(3,4,5,6-tetra-hidro-2H-[1,2']bipiridinil-4-il)-2,4,5,9-tetraaza- triciclo[9.4.0.0*2,6*]pentadeca-1(11),3,5,12,14-pentaeno; e 13-Cloro-8-metil-3-(l-pirimidin-2-il-piperidin-4-il)-2,4,5,8-tetraaza-triciclo[9.4.0.0*2,6*]pentadeca-1(11),3,5,12,14-pentaeno.
Alternativamente é proporcionado um composto de fórmula (I*),
(I*) 13 ΡΕ1597260 W é O, S ou NR1 R1 representa H, alquilo Ci_6, - (CH2) a- [ciclo- alquilo C3-8]/ fenilo, benzilo, piridilo, pirimidilo, -COR2, -C02R2, -C0- (CH2) a-NR2R3, -S02R2, -(CH2)b-OR2, - (CH2) b-NR2R3 ou um heterociclo saturado com 3 a 8 átomos contendo um ou mais heteroátomos seleccionados de 0, Ne S; X e Y representam independentemente H, halogéneo, OH, CF3, 0CF3, R4, -(CH2)d-CONR4R5, -(CH2)d-CN, -(CH2)d- S02NR4R5, - (CH2)d-NR4S02Me, - (CH2) d-C0R4, - (CH2) d-0C0R4, -(CH2)d-NHC0R4, -(CH2)d-NR4COR5, -(CH2)d-OR6 OU - (CH2) d-C02R6; 0 anel A representa um grupo piperidinilo, piperazinilo, pirrolidinilo ou azetidinilo; 0 anel B representa um grupo fenilo, piridinilo ou pirimidinilo (opcionalmente substituído com um ou mais grupos independentemente seleccionados de halogéneo, CN, C0NH2, CF3, 0CF3, R7 e - (CH2) f-OR8) ; R2, R3, R4, R5 e R7 representam independentemente H, alquilo C1-6 linear ou ramificado, - (CH2) c- [cicloalquilo C3-8] , fenilo, benzilo, piridilo ou pirimidilo; ou R2 e R3, ou R4 e R5, juntamente com o átomo de azoto ao qual eles estão ligados representam independentemente um heterociclo de 3 a 8 átomos; R6 e R8 representam independentemente H, alquilo 14 ΡΕ1597260
Ci-6 linear ou ramificado, - (CH2) c- [cicloalquilo C3_s] , - (CH2) e-NR4R5, - (CH2) e-OR4, fenilo, benzilo, piridilo ou pirimidilo; n = 0, 1 ou 2; a, c, d e f são todos independentemente seleccionados de 0, 1, 2 ou 3; b e e são independentemente seleccionados de 2 ou 3.
Derivados farmaceuticamente aceitáveis dos compostos de fórmula (I) de acordo com a invenção incluem sais, solvatos, complexos, polimorfos, estereoisómeros, isómeros geométricos, formas tautoméricas e variações isotópicas de compostos de fórmula (I). Preferencialmente, derivados farmaceuticamente aceitáveis de compostos de fórmula (I) compreendem sais, solvatos, ésteres e amidas dos compostos de fórmula (I). Mais preferencialmente, derivados farmaceuticamente aceitáveis de compostos de fórmula (I) são sais e solvatos.
Os sais farmaceuticamente aceitáveis dos compostos de fórmula (I) incluem os sais de adição de ácido e básicos dos mesmos.
Os sais de adição de ácido adequados são formados a partir de ácidos que formam sais não tóxicos. Exemplos 15 ΡΕ1597260 incluem os sais de acetato, aspartato, benzoato, besilato, bicarbonato/carbonato, bissulfato, borato, camsilato, citrato, edisilato, esilato, formato, fumarato, gluceptato, gluconato, glucuronato, hexafluorofosfato, hibenzato, cloridrato/cloreto, bromidrato/brometo, hidroiodeto/iodeto, isetionato, D- e L-lactato, malato, maleato, malonato, mesilato, metilsulfato, naftilato, 2-napsilato, nicotinato, nitrato, orotato, oxalato, palmitato, palmoato, fosfato, hidrogenofosfato, di-hidrogenofosfato, sacarato, estearato, succinato, sulfato, D- e L-tartarato, tosilato e trifluoro-acetato. Um sal particularmente adequado é o derivado de besilato dos compostos da presente invenção.
Sais básicos adequados são formados a partir de bases que formam sais não tóxicos. Exemplos incluem os sais de alumínio, arginina, benzatina, cálcio, colina, dietil-amina, diolamina, glicina, lisina, magnésio, meglumina, olamina, potássio, sódio, trometamina e de zinco.
Para uma revisão sobre sais adequados ver Stahl e Wermuth, Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection and Use, Wiley-VCH, Weinheim, Alemanha (2002).
Um sal farmaceuticamente aceitável de um composto de fórmula (I) pode ser facilmente preparado por mistura de soluções do composto de fórmula (I) e do ácido ou base desejado, conforme apropriado. 0 sal pode precipitar e ser recuperado por filtração ou por evaporação do solvente. 0 grau de ionização no sal pode variar desde completamente ionizado até quase não ionizado. 16 ΡΕ1597260
Os compostos da invenção podem existir em ambas as formas, não solvatada e solvatada. 0 termo "solvato" é aqui usado para descrever um complexo molecular que compreende o composto da invenção e uma ou mais moléculas do solvente farmaceuticamente aceitável, por exemplo, etanol. 0 termo "hidrato" é empregue quando o referido solvente é água.
Incluídos no âmbito da invenção estão complexos tais como clatratos, complexos de inclusão droga-hospedeiro nos quais, ao contrário dos solvatos acima mencionados, a droga e o hospedeiro estão presentes em quantidades estequiométricas ou não estequiométricas. Estão também incluídos complexos da droga que contêm dois ou mais componentes orgânicos e/ou inorgânicos que podem estar em quantidades estequiométricas ou não estequiométricas. Os complexos resultantes podem ser ionizados, parcialmente ionizados ou não ionizados. Para uma revisão de tais complexos, ver J Pharm Sei, 6_4 (8), 1269-1288 por Haleblian (Agosto de 1975).
Seguidamente, todas as referências a compostos de fórmula (I) e a derivados farmaceuticamente aceitáveis incluem referências a sais, solvatos e complexos dos mesmos e a solvatos e complexos de sais dos mesmos.
Os compostos da invenção incluem compostos de 17 ΡΕ1597260 fórmula (I) , conforme anteriormente definido, polimorfos, pró-fármacos e isómeros dos mesmos (incluindo isómeros ópticos, geométricos e tautoméricos) conforme seguidamente definido, e compostos de fórmula (I) isotopicamente marcados.
Conforme foi referido, a invenção inclui todos os polimorfos dos compostos de fórmula (I), conforme anteriormente definido.
Compostos de fórmula (I) contendo um ou mais átomos de carbono assimétricos podem existir como dois ou mais estereoisómeros. Quando um composto de fórmula (I) contém um grupo alcenilo ou alcenileno, são possíveis isómeros geométricos cis/trans (ou Z/E), e quando o composto contém, por exemplo, um grupo ceto ou oxima ou uma porção aromática, pode ocorrer isomerismo tautomérico ( ' tautomerismo') · Um único composto pode exibir mais de um tipo de isomerismo.
Incluídos dentro do âmbito da presente invenção estão todos os estereoisómeros, isómeros geométricos e formas tautoméricas dos compostos de fórmula (I), incluindo compostos que exibem mais de um tipo de isomerismo, e misturas de um ou mais dos mesmos. Também incluídos estão sais de adição de ácido ou básicos nos quais o contra ião é opticamente activo, por exemplo, D-lactato ou L-lisina, ou racémico, por exemplo, DL-tartarato ou DL-arginina. 18 ΡΕ1597260
Os isómeros cis/trans podem ser separados através de técnicas convencionais bem conhecidas dos peritos na técnica, por exemplo, cristalização fraccionada e cromato-grafia. Técnicas convencionais para a preparação/isola-mento de enantiómeros individuais incluem sintese quiral a partir de um precursor adequado opticamente puro ou resolução do racemato (ou o racemato de um sal ou derivado) usando-se, por exemplo, HPLC quiral.
Alternativamente, pode-se fazer reagir o racemato (ou precursor racémico) com um composto adequado opticamente activo, por exemplo, um álcool, ou, no caso dos compostos de fórmula (I) conterem uma porção ácida ou básica, um ácido ou base tal como ácido tartárico ou 1-feniletilamina. A mistura diastereomérica resultante pode ser separada por cromatografia e/ou cristalização fraccionada e um ou ambos os diastereómeros convertidos no(s) enantiómero(s) puro(s) correspondentes(s) através de meios bem conhecidos duma pessoa qualificada.
Compostos quirais da invenção (e precursores quirais dos mesmos) podem ser obtidos numa forma enantio-mericamente enriquecida usando-se cromatografia, tipicamente HPLC, numa resina assimétrica com uma fase móvel constituída por um hidrocarboneto, tipicamente heptano ou hexano, contendo 0 a 50% de isopropanol, tipicamente 2 a 19 ΡΕ1597260 20%, e 0 a 5% de uma alquilamina, tipicamente 0,1% de dietilamina. A concentração do eluato proporciona a mistura enriquecida.
Conglomerados estereoisoméricos podem ser separados através de técnicas convencionais conhecidas dos peritos na técnica - ver, por exemplo, "Stereochemistry of Organic Compounds" por E L Eliel (Wiley, Nova Iorque, 1994). A presente invenção inclui também todas as variações isotópicas farmaceuticamente aceitáveis de um composto de fórmula (I) onde um ou mais átomos são substituídos por átomos que têm o mesmo número atómico, mas uma massa atómica ou número de massa diferente da massa atómica ou número de massa normalmente encontrados na natureza.
Exemplos de isótopos adequados para inclusão nos compostos da invenção incluem isótopos de hidrogénio, tais como 2H e 3h, de carbono, tais como 1:LC, 13C e 14C, de azoto, tais como 13n e 15N, de oxigénio, tais como 150 , 170 e 180, de fósforo, tal como 32P, de enxofre, tal como 35S, de flúor, tal como co de iodo, tais como 123I e 125I, e de cloro, tal como 36C1.
Alguns compostos de fórmula (I) isotopicamente marcados, por exemplo aqueles que incorporam um isótopo radioactivo, são úteis em estudos de distribuição de droga 20 ΡΕ1597260 e/ou substrato nos tecidos. Os isótopos radioactivo trítio, ou seja H, e carbono-14, ou seja C, são partícularmente úteis para este fim devido à sua facilidade de incorporação e meios de fácil detecção. A substituição com isótopos mais pesados tal como deutério, ou seja 2H, pode proporcionar algumas vantagens terapêuticas resultantes da maior estabilidade metabólica, por exemplo, um tempo de meia-vida in vivo aumentado ou requerimentos de dosagem reduzidos, e por isso pode ser preferida nalgumas circunstâncias. A substituição com isótopos que emitem positrões, tais como 1:LC, 18F, 150 e 13N, pode ser útil em estudos de Positron Emission Topography (PET) para se examinar a ocupação do receptor com substrato.
Compostos de fórmula (I) isotopicamente marcados podem geralmente ser preparados através de técnicas convencionais conhecidas dos peritos na técnica ou através de processos análogos aos descritos nos Exemplos e Preparações que acompanham a invenção usando-se reagentes apropriados isotopicamente marcados em vez do reagente não marcado previamente empregue.
Solvatos farmaceuticamente aceitáveis de acordo com a invenção incluem aqueles em que o solvente de cristalização pode ser isotopicamente substituído, por exemplo D20, d6-acetona e d6-DMSO. 21 ΡΕ1597260
De acordo com a presente invenção é também proporcionado um processo para a produção de um composto de fórmula (I), que compreende: a) reacção de um composto de fórmula (II) com um catalisador ácido
em que os anéis A e B, e os grupos V, W, X, Y, Z e n sao conforme acima definido; b) reacção de um composto de fórmula (III)
com um composto de fórmula (IV)
(IV) 22 ΡΕ1597260 em que os anéis A e B, e os grupos V, W, X, Y, Z e n são conforme acima definido, e z' representa um grupo separável tal como halogéneo; c) quando W no composto (I) representa NR1, reacção de um composto de fórmula (V)
N-N
com um composto de fórmula (VI)
(VI) em que os anéis A e B, e os grupos R1, V, X, Y, Z e n são conforme acima definido, e Z" representa um grupo separável tal como halogéneo; ou d) quando W no composto (I) representa NR1, reacção de um composto de fórmula (V)
23 ΡΕ1597260 com um composto de fórmula (VII)
(VII) em que os anéis A e B, e os grupos R1, V, X, Y, Z e n sao conforme acima definido; e) reacçao de um composto de fórmula (XIII)
com um composto de fórmula (XXIV)
em que os anéis A e B, e os grupos V, W, X, Y e Z sao conforme acima definido; f) reacçao de um composto de fórmula (XIII) ΡΕ1597260 - 24 - Ο
ΝΗ I NhL, (XIII) com um composto de fórmula (XXV)
/ S
em que os anéis A e B, e os grupos V, W, X, Y e Z sao conforme acima definido. A não ser que seja indicado de outra forma: WSCDI significa cloridrato de 1-(3-dimetilami-nopropil)-3-etilcarbodiimida; DCC significa N,N'-diciclo-hexilcarbodiimida; HOAT significa l-hidroxi-7-azabenzotriazole; HOBT significa hidrato de 1-hidroxibenzotriazole; 25 ΡΕ1597260
PyBOP® significa Hexafluorofosfato de benzotri-azol-l-iloxitris(pirrolidino)fosfónio;
PyBrOPO® significa Hexafluorofosfato de bromo-tris-pirrolidino-fosfónio; HBTU significa Hexafluorofosfato de O-benzotri-azol-l-il-Ν,Ν,Ν',N'-tetrametilurónio.
Reagente de Mukaiyama significa iodeto de 2-cloro-l-metilpiridínio; KHMDS significa bis(trimetilsilil)amideto de potássio;
Base de Hunig significa N-etildiisopropilamina;
Et3N significa trietilamina; NMM significa N-metilmorfolina; HMDS significa hexametildissilazano; BINAP significa 2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'- binaftilo; 26 ΡΕ1597260
Dba significa dibenzilidenoacetona;
Boc significa terc-butoxicarbonilo; CBz significa benziloxicarbonilo; p-TSA significa ácido p-toluenossulfónico; TBAF significa fluoreto de tetra-butil-amónio;
MeOH significa metanol, EtOH significa etanol e EtOAc significa acetato de etilo; THF significa tetra-hidrofurano, DMSO significa dimetilsulfóxido e DCM significa diclorometano, DMF significa N,N-dimetilformamida, NMP significa N-metil-2-pirrolidinona;
AcOH significa ácido acético, TFA significa ácido trifluoroacético;
Me significa metilo, Et significa etilo;
Cl significa cloro; e OH significa hidroxi.
Os esquemas seguintes ilustram a preparaçao de 27 ΡΕ1597260 compostos de fórmula (I) nos quais os Anéis A e B, e os grupos V, W, X, Y e n são conforme acima definido, salvo indicação em contrário. (I') representa (I) quando W é NR1.
N-N
Etapa (a) : Faz-se reagir oxadiazol (II) com um catalisador ácido para dar o composto de fórmula (I) . Tipicamente a reacção é levada a cabo por aquecimento dos materiais de partida até temperaturas elevadas, tais como 50-150°C, durante 1 a 48 horas, com um catalisador ácido adequado, tal como p-TSA, ácido trifluoroacético ou um catalisador ácido de Lewis tal como cloreto de magnésio, utilizando-se opcionalmente um solvente tal como xileno, tolueno ou tetra-hidrofurano.
Condiçoes preferidas são: amina (II) e cat. P-TSA, em xileno a 140°C durante 48 horas; ou amina (II), ácido trifluoroacético em tetra-hidrofurano a 60°C durante 24 horas. ΡΕ1597260 28
Quando W = NR1, então:
Esquema 1.2 Z' é OH ou halo, tipicamente Cl
Compostos adequados para uso como composto (VI) estão comercialmente disponíveis ou são conhecidos na literatura.
Etapa (b): A reacção da amina (V) com o composto (VI) pode ser levada a cabo através de métodos padrão.
Quando R1 = (CH2)bCOR2, CO (CH2) bNR2R3, S02R2 então, tipicamente, o acoplamento pode ser efectuado usando-se: 1 um cloreto de acilo/sulf onilo (VI) + amina 2 (V) com um excesso de aceitador de ácido, num solvente 29 ΡΕ1597260 adequado; ou (ii) um ácido (VI) com um agente de acoplamento convencional + amina (V), opcionalmente na presença de um catalisador, com um excesso de aceitador de ácido num solvente adequado; e (iii) quando R1 representa um grupo arilo, um haleto de arilo (VI) + amina (V), opcionalmente na presença de um catalisador, com um excesso de aceitador de ácido num solvente adequado.
Tipicamente as condições são como se segue: Acilação/Sulfonilação, Z'=C1 (i) Um excesso de cloreto de acilo/sulfonilo (VI) (gerado in-situ), 1 eq. de amina (V), opcionalmente com um excesso de 3o de amina tal como Et3N, base de Hunig ou NMM, em DCM ou THF, sem aquecimento durante 1 a 24 horas.
As condições preferidas são:
Amina (V), 1, 1-3,0 eq. ácido/cloreto de sulfonilo (VI), 1,5 -3 eq. NMM, Et3N ou piridina em DCM à temperatura ambiente durante 1-16 horas.
Formação de Ligação Amida, Z'=0H (ii) Excesso de ácido (VI), WSCDI/DCC e 30 ΡΕ1597260 ΗΟΒΤ/ΗΟΑΤ, 1 eq. de amina (V), com um excesso de NMM, Et3N, base de Hiinig em THF, DCM ou EtOAc, à temperatura ambiente durante 4 a 48 horas; ou excesso de ácido (VI), PYBOP®/PyBrOP®/rea-gente de Mukaiyma/HBTU, 1 eq. de amina (V) , com um excesso de NMM, Et3N, base de Hiinig em THF, DCM ou EtOAc, à temperatura ambiente durante 4 a 24 horas.
As condições preferidas são: amina (V), 2 eq. de HBTU, 2 eq. de ácido (R1OH) em DCM à temperatura ambiente durante 18 horas; ou amina (V) HOBT, WSCDI, Et3N, em DCM à temperatura ambiente durante 18 horas.
Arilação (R- = Arilo, heteroarilo), Z' = halo (iii) A arilação do composto (V) pode ser levada a cabo através de uma reacção de acoplamento cruzado catalisada por paládio usando-se uma base adequada (t-BuONa), uma quantidade catalítica de aditivo adequado tal como 2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftilo e um catalisador de paládio adequado em tolueno a temp. elevada durante 1 a 24 horas sob uma atmosfera inerte, para dar o composto (I'). Alternativamente, o composto (I') pode ser preparado por reacção da amina (V) com composto (VI) por aquecimento a temperatura elevada, tal como 50°C-140°C, num 31 ΡΕ1597260 solvente adequado tal como DMF, NMP ou 1,4-dioxano durante cerca de 1-48 horas com uma base tal como carbonato de potássio, hidrogenocarbonato de sódio ou base de Hiinig.
Condições preferidas são: 1-2,5 eq. haleto (VI), 1-2 eq. carbonato de potássio em N,N-dimetilformamida a 50-95°C durante 4-18 horas; ou 1-2,5 eq. haleto (VI), 2-3 eq. base de Hiinig, em 1,4-dioxano ou NMP sob refluxo durante 18-48 horas; ou 1 eq. haleto (VI), 3,5 eq. NaOt-Bu, 0,08 eq. BINAP, 0,4 eq. Pd(dba)2, em tolueno durante 8 horas a 70°C.
Alquilação(R- = alquilo substituído), Z' = halo, preferencialmente Br ou Cl A alquilação do composto (V) pode ser efectuada por reacção com um agente de alquilação adequado, R1Z' na presença de uma amina terciária adequada (NMM, Et3N ou base de Hiinig) ou base de metal alcalino (K2C03, Cs2C03) num solvente adequado (MeCN, DMF), a uma temperatura próxima da temperatura ambiente.
As condições preferidas são: amina (V) R1Z, excesso de K2C03 ou de base de 32 ΡΕ1597260
Hunig em DMF durante 18 horas à temperatura ambiente.
Alternativamente, os compostos (I1) podem ser preparados através da via abaixo ilustrada no Esquema 1.3.
Esquema 1.3
Compostos adequados para uso como composto (VII) estão comercialmente disponíveis ou são conhecidos na literatura.
Etapa (c) : Faz-se reagir a amina (V) com um excesso de aldeído/cetona (VII) na presença de um agente redutor, tal como triacetoxiboro-hidreto de sódio ou cianoboro-hidreto de sódio, para dar o composto de fórmula (I1). Esta reacção pode ser levada a cabo por: agitação dos materiais de partida a temperaturas tais como 20°C-80°C durante 1 a 48 horas num solvente adequado tal como diclorometano, ou aquecimento da amina (V) com excesso de composto (VII) com um catalisador ácido de Lewis adequado tal, como tetracloreto de titânio ou tetraisopropóxido de titânio, a temperaturas tais como 50°C-100°C num solvente adequado, 33 ΡΕ1597260 tal como dicloroetano ou etanol, durante 1-18 horas, seguido por redução das espécies intermediárias de imina/iminio com um agente redutor adequado, tal como boro-hidreto de sódio, ou hidrogenólise sobre um catalisador adequado, tal como óxido de platina ou paládio em carvão.
Condições preferidas são: amina (V), 1-1,5 eq. aldeido/cetona (VII), 1-2,0 eq. triacetoxi boro-hidreto de sódio em diclorometano, opcionalmente na presença de AcOH à temperatura ambiente durante 2 horas.
Quando o anel B está ligado ao anel A através de um átomo de N, e W representa O ou S, então:
Esquema 2.1 34 ΡΕ1597260
Prot representa um grupo protector adequado para o azoto, por exemplo Boc, CBz ou carbamato de Alilo. E usada uma metodologia padrão para os grupos protectores de azoto, tal como a encontrada nalgumas obras (por exemplo, "Protecting Groups in Organic Synthesis" por T.W. Greene e P. Wutz). Z" representa um grupo separável tal como halogéneo.
Compostos adequados para uso como composto (IV) estão comercialmente disponíveis ou são conhecidos na literatura. A arilaçao de composto (III) pode ser levada a cabo da forma descrita na Etapa (b) acima.
Condições preferidas são: 1-2,5 eq. haleto (IV), 1-2 eq. carbonato de potássio em N,N-dimetilformamida a 50°C durante 4-18 horas; ou 1-2,5 eq. haleto (IV), 2-3 eq. base de Hunig, em 1,4-dioxano ou NMP sob refluxo durante 18-48 horas; ou 1 eq. haleto (IV), 3,5 eq. NaOt-Bu, 0,08 eq. BINAP, 0,4 eq. Pd(dba)2/· em tolueno durante 8 horas a 70 °C. 35 ΡΕ1597260
Etapa (d) : A desprotecção do composto (IX) é efectuada usando-se metodologia padrão, conforme descrito em "Protecting Groups in Organic Synthesis" por T.W. Greene e P. Wutz" .
Quando Prot for Boc, os métodos preferidos sao: ácido clorídrico num solvente adequado tal como 1,4-dioxano à temperatura ambiente durante 1-16 horas; ou uma solução de ácido trifluoroacético em dicloro-metano durante 1-2 horas.
Quando Prot for CBz, o método preferido é hidro-genólise usando-se um catalisador de paládio adequado num solvente tal como etanol.
Quando Prot for um carbamato de alilo, condições preferidas são ácido tiobenzóico e um catalisador de paládio adequado tal como Pd2(Dba)3 com um aditivo de fosfina adequado tal como 1,4-bis(difenilfosfino)butano em tetra-hidrofurano durante 20 minutos.
Quando o anel B está ligado ao anel A através de um átomo de N, e W representa NR1, então: ΡΕ1597260 36
(Ο {«}’)
Esquema 2.2
Prot representa um grupo protector adequado para o azoto, por exemplo Boc, CBz ou carbamato de Alilo. É utilizada metodologia padrão para os grupos protectores de azoto, tal como a encontrada nalgumas obras (por exemplo, "Protecting Groups in Organic Synthesis" por T.W. Greene e P. Wutz) . Z' representa um grupo separável (tipicamente Cl ou OH). Z" representa halo (tipicamente Cl). 37 ΡΕ1597260
Compostos adequados para uso como composto (IV) estão comercialmente disponíveis ou são conhecidos na literatura. O composto (IX") pode tipicamente ser preparado a partir do composto (IX') usando-se a metodologia anteriormente descrita na Etapa (b) e na Etapa (c). 0 composto (III') pode tipicamente ser preparado a partir do composto (IX") usando-se a metodologia anteriormente descrita na Etapa (d).
Os compostos (I') podem tipicamente ser preparados por arilação dos compostos (III') usando-se a metodologia anteriormente descrita na Etapa (b).
Compostos adequados para uso como compostos (II) e (VIII) são conhecidos na literatura ou podem ser preparados como mostrado nos Esquemas 3.1, 3.2 e 3.3 abaixo. 38 ΡΕ1597260
LG representa um grupo separável, tipicamente halo, e preferencialmente cloro ou bromo.
Esquema 3.1
Quando os anéis A e B estão ligados através de um átomo de N, então:
LG é um grupo separável, tipicamente halo, e preferencialmente cloro ou bromo.
Esquema 3.2 39 ΡΕ1597260
Compostos adequados para uso como compostos (XI) são conhecidos na literatura ou podem ser preparados usando-se metodologia padrão: por exemplo, redução de ácidos benzóicos (ver preparação 7 abaixo) ou de benzo-nitrilos (ver preparação 10 abaixo) ou de nitrobenzenos (preparações 57 e 58).
Quando W representa NR1:
Etapa (e): Faz-se reagir o composto (X)/(XII) com um excesso de composto (XI) para dar o composto (II)/(VIII) respectivamente, opcionalmente na presença de um excesso de base, tal como trietilamina, base de Hunig ou NMM ou carbonato de potássio como aceitador de protão, opcionalmente na presença de um catalisador (por exemplo Nal), num solvente adequado de elevado ponto de ebulição tal como THF, Tolueno ou DMF a temperaturas de 50°C a 100°C durante 1 a 48 horas.
Condições preferidas são: 2,5 eq. de composto (XI) em THF a 50°C durante 48 horas; ou 1,1 eq. de composto (XI) 1,1 eq. de NMM ou de K2CO3, 0,5 eq. de Nal em THF a 50°C.
Quando W representa 0 ou S: 40 ΡΕ1597260
Etapa (e): Faz-se reagir o composto (X)/(XII) com um excesso de composto (XI) na presença de uma base tal como hidreto de sódio, hexametildisilazida de potássio, nbutil litio ou cloreto de isopropil magnésio, num solvente adequado tal como THF, Tolueno ou NMP a temperaturas de 0°C a 50°C durante 1 a 24 horas, para dar o composto (II)/(VIII) respectivamente.
Condições preferidas são: 1,1-3 eq. de composto (XI) e 1,1-2,5 eq. de NaH em THF a 20°C durante 2 horas.
Quando W = NR1, e Z = CO, então
Esquema 3.3
Etapa (i) : A amina (XX) pode ser preparada por aminação do composto (X) com a amina R1NH2 num solvente tal como etanol ou tetra-hidrofurano a 25-75°C durante 5-72 horas. 41 ΡΕ1597260
Condições preferidas sao:
Composto (X), excesso de R1NH2 em etanol e THF à temperatura ambiente durante cerca de 72 horas. 0 composto (II) pode ser preparado por acoplamento da amina (XX) com o ácido (XXI) de acordo com o procedimento previamente descrito na etapa (b).
Compostos adequados para uso como compostos (X) e (XII) são conhecidos na literatura ou podem ser preparados conforme ilustrado nos Esquemas 4.1 e 4.2.
Esquema 4.1 X' representa OH ou halo, e preferencialmente Cl. 42 ΡΕ1597260 LG representa um grupo separável, tipicamente halo, e preferencialmente cloro ou bromo.
Quando os anéis A e B estão ligados através de um átomo de N, então:
Esquema 4.2 X' representa OH ou halo, e preferencialmente Cl. LG é um grupo separável, tipicamente halo, e preferencialmente cloro ou bromo. 0 composto (XIV) está comercialmente disponível ou é conhecido na literatura.
Etapa (f) : A reacção da hidrazida (XIII/XIII') com o composto (XIV) pode ser levada a cabo através de métodos padrão. 43 ΡΕ1597260 O acoplamento pode ser efectuado usando-se: (i) um cloreto de acilo (XIV) + hidrazida (XIII/XIII') com um excesso de aceitador de ácido num solvente adequado; ou (ii) ácido (XIV) com um agente de acoplamento convencional + hidrazida (XIII/XIII'), opcionalmente na presença de um catalisador, com um excesso de aceitador de ácido num solvente adequado.
Tipicamente as condições são as seguintes: (i) cloreto ácido (XIV) ( gerado in-situ), um excesso de hidrazida (XIII/XIII1), opcionalmente com um excesso de 3o de amina tal como Et3N, base de Hiinig ou NMM, em DCM ou THF, sem aquecimento durante 1 a 24 horas; ou (ii) ácido (Xiv), WSCDI/DCC e HOBT/HOAT, um excesso de hidrazida (XIII/XIII'), com um excesso de NMM, Et3N, base de Hiinig em THF, DCM ou EtOAc, à temperatura ambiente durante 4 a 48 horas; ou (iii ) ácido (XIV) , PYBOP®/PyBrOP®/reagente de Mukaiyma, um excesso de hidrazida (XIII/XIII'), com um excesso de NMM , Et3N, base de Hiinig em THF, DCM ou EtOAc, à temperatura ambiente durante 4 a 24 horas. 44 ΡΕ1597260
Condições preferidas sao:
Hidrazida (XIII/XIII'), 1,5 eq. de cloreto de cloro acetilo (XIV), 1,5 eq. de NMM em DCM à temperatura ambiente durante 16 horas.
Etapa (g) : A ciclização do composto (XV/XV') é levada a cabo sob condições de desidratação adequadas, a temperaturas elevadas durante até 18 horas.
Tipicamente, agentes de desidratação tais como ácido polifosfórico, oxicloreto fosforoso ou anidrido triflico são usados a temperaturas de 20 a 120°C, durante 5 minutos até 12 horas. Opcionalmente, a reacção pode ser levada a cabo na presença de uma base tal como piridina e de solventes adequados tais como diclorometano e acetonitrilo. Alternativamente, o oxadiazol (XII/X) pode ser preparado de acordo com o método de Rigo et. al. Synth. Commun. 16(13), 1665, 1986.
Condições preferidas são: oxicloreto fosforoso a 100°C durante 8 horas, ou 2,5 eq. de anidrido triflico em acetonitrilo a 20°C durante 5 horas.
Compostos adequados para uso como compostos (XIII/XIII') são conhecidos na literatura ou podem ser preparados conforme ilustrado nos Esquemas 5.1 e 5.2. ΡΕ1597260 45
A
f OH
f
B o
Η H N—N
Prot (XVI) (XVIJ)
H
A N—NHj
O (X1H)
Esquema 5.1
Quando os anéis A e B estão ligados através de um átomo de N, então:
Esquema 5.2 46 ΡΕ1597260
Os compostos (XVI)/(XVI1) e a hidrazina protegida estão comercialmente disponíveis ou são conhecidos na metodologia padrão, tal como a hidrólise do éster correspondente . O ácido carboxílico (XVI)/(XVI') e a hidrazina protegida, onde prot* é tipicamente Boc, podem ser acoplados para darem o composto (XVII/XVII') respectivamente, usando-se as condições anteriormente descritas para a preparação de (XV/XV1), e em seguida o prot* é removido usando-se metodologia padrão tal como anteriormente descrito na Etapa (d), para dar (XIII/XIII').
Vias alternativas para o composto (XIII/XIII') são apresentadas abaixo nos Esquemas 6.1 e 6.2:
(XVHt)
R é tipicamente alquilo Ci_2
Esquema 6.1
Quando os anéis A e B estão ligados através de um átomo de N, então:
(xvir) R é tipicamente alquilo Ci_2
Prot
•NH* - 47 - ΡΕ1597260
Esquema 6.2
Etapa (h) : Pode-se fazer reagir o éster (XVIII/ XVIII') com hidrazina num solvente adequado, tal como metanol, a uma temperatura elevada para proporcionar a hidrazida (XVII/XVII').
Condições preferidas: 3 eq. de hidrazina, em metanol, sob refluxo durante 18 horas.
Alternativamente, os compostos de fórmula (I) podem ser preparados de acordo com o Esquema 7.0 abaixo.
ΡΕ1597260 48
Esquema 7.0
Quando R = H,
Os compostos de fórmula (XXIII) podem ser preparados através de um acoplamento intra-molecular do aminoácido (XXII), de acordo com o procedimento previamente descrito na etapa (b).
Preferencialmente, o composto (XXII) é tratado com 1,4 eq. de HBTU, 4,5 eq. de NMM em DCM à temperatura ambiente durante cerca de 18 horas.
Quando R = alquilo C1-C4:
Os compostos de fórmula (XXIII) podem ser preparados por ciclização catalisada por base do amino éster (XXII), tipicamente levada a cabo à temperatura ambiente ou inferior durante 1-5 horas.
Tipicamente, bases tais como terc-butóxido de potássio, etóxido de sódio ou cloreto de isopropil magnésio são usadas a uma temperatura de 20°C ou inferior, num solvente adequado tal como tetra-hidrofurano ou etanol, durante 1-5 horas.
Preferencialmente, o composto (XXII) é tratado com 1,1 eq. de terc-butóxido de potássio em THF a 20°C durante cerca de 2 horas. 49 ΡΕ1597260
Etapa (j): Formação de Tioamida
Tionação da amida (XXIII) usando-se um agente de tionação adequado (como por exemplo reagente de Lawesson, P4S10), e opcionalmente na presença de uma base (por exemplo Na2C03) num solvente adequado (por exemplo THF) entre 0°C e a temperatura ambiente.
Condições preferidas são: 1 eq. de P4S10, 1 eq. de Na2C03, 1 eq. da amida (XXIII) em THF entre 3-25°C durante 18-72 horas.
Etapa (k): Formação de Tioimidato
Tratamento da tioamida (XXIV) com uma base forte tal como KO fcBu ou LDA, num solvente adequado tal como THF ou éter, seguido por têmpera do anião formado por uma fonte de metilo adequada (por exemplo Mel, p-tosilato de Me) proporciona o tioimidato (XXV).
Condições preferidas são: 1 eq. da tioamida (XXIV), tratada com 1 eq. de KO fcBu, 1 eq. de p-tosialto de Me em THF.
Formação de Triazole: 50 ΡΕ1597260
Etapa (I) : O tioimidato (XXV) é tratado com a hidrazida (XIII) num solvente adequado, tipicamente etanol, a temperatura elevada para proporcionar o composto de fórmula (I) , opcionalmente na presença de um ácido catalisado tal como TFA, p-TSA.
Condições preferidas são: 1 eq. do tioimidato (XXV), 1 eq. da hidrazida (XIII), em etanol sob refluxo durante 2 horas.
Etapa (m) : A tioamida (XXIV) é tratada com a hidrazida (XIII) num solvente adequado, tipicamente n-Butan-l-ol, a temperatura elevada para proporcionar o composto de fórmula (I) , opcionalmente na presença de um ácido catalisado tal como TFA, p-TSA.
Condições preferidas são: 1 eq. da Tioamida (XXIV) , 1 eq. da hidrazida (XIII), em n-butan-l-ol sob refluxo durante 18 horas.
Compostos adequados para uso como compostos (XXII) são conhecidos na literatura ou podem ser preparados usando-se metodologia padrão, por exemplo ver C. Apfel et. al., J. Med. Chem. 44 (12), 1847-1852, 2001, C.P. Lang et. al., W02002008228, F. Ishikawa, J. Med. Chem. 28 (10), 1387-93, 1985 ou Uskokovic, M. et. al., Journal of Organic Chemistry (1965), 30(9), 3111-14. 51 ΡΕ1597260
Será evidente para os peritos na técnica que os grupos funcionais sensíveis podem necessitar de ser protegidos e desprotegidos durante a síntese de um composto de fórmula (I). Isto pode ser conseguido através de técnicas convencionais, por exemplo conforme descrito em "Protective Groups in Organic Synthesis" por T W Greene e P G M Wuts, John Wiley and Sons Inc, 1991, exemplificadas através dos exemplos 42-49 e 55-58.
Alguns compostos de fórmula (I) podem ser convertidos em compostos alternativos de fórmula (I) usando-se transformações químicas padrão. Exemplos destas são abaixo ilustradas:
Aminação (por exemplo, exemplos 40 e 41)
Quando R1 contém um grupo separável, tal como um substituinte de cloro, este pode reagir com uma amina adequada HNR2R3 na presença de uma base de amina terciária apropriada (Et3N, NMM ou base de Hiinig) ou base de metal alcalino (K2CO3, CS2CO3) num solvente adequado (por exemplo DMF, MeCN), opcionalmente a temperatura elevada. Preferencialmente, o composto de cloro é tratado com um excesso de HNR2R3, na presença de um excesso de K2CO3 em DMF a 70°C.
Redução (por exemplo, exemplos 50-54, 64 e 65)
Compostos contendo uma função carbonilo podem ser 52 ΡΕ1597260 reduzidos usando-se um agente redutor adequado, tal como DIBAL ou borano, num solvente adequado tal como éter ou THF, à ou entre a temperatura ambiente e a temperatura de refluxo da reacção. Preferencialmente, o composto amida é tratado com 10 eq. de borano em THF sob refluxo, seguindo-se um excesso de HC1 sob refluxo.
Aminação Redutiva (por exemplo, exemplos 69-81 e 84-90)
Compostos de fórmula (I) contendo um átomo de N reactivo podem reagir com um aldeído ou cetona, de acordo com os métodos descritos na etapa (c). Preferencialmente, a amina de fórmula (I) é tratada com um excesso de aldeído/cetona e 2 eq. de Na(OAc)3BH em DCM, opcionalmente na presença de um excesso de Et3N e ácido acético, à temperatura ambiente durante até 18 horas.
Oxidação (por exemplo, quando W = S)
Compostos de fórmula (I) contendo um átomo de enxofre podem ser oxidados usando-se um agente oxidante adequado tal como peróxido de hidrogénio ou ácido meta-cloro perbenzóico, num solvente apropriado tal como ácido trifluoroacético ou 1,1,1,3,3,3-Hexafluoro-propan-2-ol, entre 0-25°C.
Na oxidaçao a sulfóxido (W=S(0)i), o sulfureto de fórmula (I) é preferencialmente tratado com 1-1,2 eq. de 53 ΡΕ1597260 peróxido de hidrogénio aquoso a 30% em 1,1,1,3,3,3-Hexafluoro-propan-2-ol à temperatura ambiente durante até 1 hora.
Na oxidação a sulfona (W=S(0)2), o sulfureto de fórmula (I) é preferencialmente tratado com 2-3 eq. de peróxido de hidrogénio aquoso a 30% em ácido trifluoro-acético durante até 1 hora. (Alternativamente, o sulfóxido (W=S(0)i) anterior pode ser oxidado à sulfona (W=S(0)2) usando-se 1-2 eq. de peróxido de hidrogénio aquoso a 30% em ácido trifluoro-acético durante até 1 hora.)
De acordo com a presente invenção é ainda proporcionado um intermediário de fórmula (II):
um intermediário de fórmula (III)
N~N
X 54 ΡΕ1597260 um intermediário de fórmula (X):
* um intermediário de fórmula (XV) :
(XV) um intermediário de fórmula (XXIV):
e {XXIV) um intermediário de fórmula (XXV): 55 ΡΕ1597260
S
nos quais V, W, X, I, z, os anéis A e B, LG e n são como anteriormente definido.
Os compostos da presente invenção são úteis porque possuem actividade farmacológica em animais. Em particular, eles são úteis no tratamento de várias condições incluindo agressão, doença de Alzheimer, anorexia nervosa, ansiedade, desordem de ansiedade, asma, ateroscle-rose, autismo, doença cardiovascular (incluindo angina, aterosclerose, hipertensão, insuficiência cardíaca, edema, hipernatremia), catarata, doença do sistema nervoso central, isquemia cerebro-vascular, cirrose, desordem cognitiva, doença de Cushing, depressão, diabetes mellitus, dismenorreia (primária e secundária), emese (incluindo enjoo do movimento), endometriose, doença gastrointestinal, glaucoma, doença ginecológica, doença do coração, atraso do crescimento intrauterino, inflamação (incluindo artrite reumatóide), isquemia, doença isquémica cardíaca, tumor pulmonar, desordem de micção, dor intermenstrual, neoplas-ma, nefrotoxicidade, diabetes não insulino-dependente, obesidade, desordem obsessiva/compulsiva, hipertensão ocular, preclampsia, ejaculação precoce, trabalho de parto prematuro, doença pulmonar, doença de Raynaud, doença 56 ΡΕ1597260 renal, insuficiência renal, disfunção sexual masculina ou feminina, choque séptico, desordem do sono, lesão da espinal medula, trombose, infecção do aparelho urogenital ou urolitiase. De particular interesse é a dismenorreia (primária ou secundária), mais particularmente a dismenorreia primária.
Assim, de acordo com outro aspecto da invenção, é proporcionado um método de tratamento de dismenorreia que compreende a administração de uma quantidade terapeuti-camente eficaz de um composto da invenção a um paciente que sofre de ansiedade, doença cardiovascular (incluindo angina, aterosclerose, hipertensão, insuficiência cardíaca, edema, hipernatremia), dismenorreia (primária e secundária) , endometriose, emese (incluindo enjoo do movimento), atraso do crescimento intrauterino, inflamação (incluindo artrite reumatóide) , dor intermenstrual, preclampsia, ejaculação precoce, trabalho de parto prematuro ou da doença de Raynaud. É também proporcionado o uso dos compostos como um medicamento e o uso dos compostos da presente invenção no fabrico de um medicamento para o tratamento de ansiedade, doença cardiovascular (incluindo angina, aterosclerose, hipertensão, insuficiência cardíaca, edema, hipernatremia), dismenorreia (primária e secundária) , endometriose, emese (incluindo enjoo do movimento), atraso do crescimento intrauterino, inflamação (incluindo artrite reumatóide) , dor intermenstrual, preclampsia, ejaculação precoce, trabalho de parto prematuro ou doença de Raynaud, particularmente de dismenorreia. 57 ΡΕ1597260
Os compostos da invenção com fins de uso farmacêutico podem ser administrados como produtos cristalinos ou amorfos. Eles podem ser obtidos, por exemplo, como tampões sólidos, pós, ou películas através de métodos tais como precipitação, cristalização, secagem por congelamento, secagem por pulverização, ou secagem evaporativa. Para este fim pode-se usar a secagem com frequência de microondas ou de rádio.
Eles podem ser administrados sós ou em combinação com um ou mais outros compostos da invenção ou em combinação com uma ou mais outras drogas (ou como qualquer combinação dos mesmos). Por exemplo, os compostos da presente invenção podem ser administrados em combinação com um contraceptivo oral. Alternativamente, eles podem ser administrados em combinação com um inibidor de PDE5. Eles podem também ser administrados em combinação com um dador de NO. Alternativamente, eles podem ser administrados em combinação com L-arginina, ou como um sal de arginato. Os compostos da presente invenção podem também ser usados em combinação com um inibidor de COX.
Geralmente, eles serão administrados como uma formulação em associação com um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis. 0 termo "excipiente" é aqui usado para descrever qualquer ingrediente que não o(s) composto(s) da invenção. A escolha do excipiente dependerá, grandemente, de factores tais como o modo particular de 58 ΡΕ1597260 administraçao, o efeito do excipiente na solubilidade e estabilidade, e a natureza da forma de dosagem.
Composições farmacêuticas adequadas para a distribuição dos compostos da presente invenção e métodos para a sua preparação serão prontamente evidentes para os peritos na técnica. Tais composições e métodos para a sua preparação podem ser encontrados, por exemplo, em "Remington's Pharmaceutical Sciences", 19a Edição (Mack Publishing Company, 1995).
Por conseguinte, de acordo com outro aspecto da presente invenção, é proporcionada uma formulação farmacêutica que contém um composto de fórmula (I) misturado com um adjuvante, diluente ou portador farmaceuticamente aceitável.
Os compostos da invenção podem ser administrados oralmente. A administração oral pode envolver deglutição, de tal forma que o composto entre no aparelho gastrointestinal, ou pode ser empregue administração bucal ou sublingual, através da qual o composto entra na corrente sanguínea directamente a partir da boca.
Formulações adequadas para administração oral incluem formulações sólidas tais como comprimidos, cápsulas contendo particulados, líquidos ou pós, rebuçados (incluindo com enchimento de líquido), pastilhas para mascar, multi- e nano-particulados, géis, solução sólida, lipos- 59 ΡΕ1597260 soma, filmes (incluindo muco-adesivo), óvulos, pulverizações e formulações liquidas.
Formulações liquidas incluem suspensões, soluções, xaropes e elixires. Tais formulações podem ser empregues como enchimento em cápsulas moles ou duras e compreendem tipicamente um portador, por exemplo água, etanol, polietileno glicol, propileno glicol, metilcelulose ou um óleo adequado, e um ou mais agentes emulsionadores e/ou agentes de suspensão. Formulações liquidas podem também ser preparadas por reconstituição de um sólido, por exemplo de um saché.
Os compostos da invenção podem também ser usados em formas de dosagem de dissolução rápida ou de desintegração rápida, tais como as descritas em Expert Opinion in Therapeutic Patents, 1_1 (6), 981-986 por Liang e Chen (2001).
Para formas de dosagem de comprimido, e consoante a dose, a droga pode representar 1% (p/p) a 80% (p/p) da forma de dosagem, mais tipicamente de 5% (p/p) a 60% (p/p) da forma de dosagem. Para além da droga, os comprimidos contêm geralmente um desintegrante. Exemplos de desinte-grantes incluem glicolato de amido sódico, carboximetilcelulose de sódio, carboximetilcelulose de cálcio, croscarmelose de sódio, crospovidona, polivinilpir-rolidona, metilcelulose, celulose microcristalina, hidroxi-propilcelulose substituída com alquilo inferior, amido, 60 ΡΕ1597260 amido pré-gelatinizado e alginato de sódio. Geralmente, o desintegrante compreenderá de 1% (p/p) a 25% (p/p), preferencialmente de 5% (p/p) a 20% (p/p) , da forma de dosagem.
De forma a se transmitirem qualidades coesivas a uma formulação de comprimido, são geralmente usados ligan-tes. Ligantes adequados incluem celulose microcristalina, gelatina, açúcares, polietileno glicol, gomas naturais e sintéticas, polivinilpirrolidona, amido pré-gelatinizado, hidroxipropilcelulose e hidroxipropilmetilcelulose. Os comprimidos podem também conter diluentes, tais como lactose (mono-hidratada, mono-hidratada seca por pulverização, anidra e semelhantes), manitol, xilitol, dextrose, sacarose, sorbitol, celulose microcristalina, amido e fosfato de cálcio di-hidratado dibásico.
Os comprimidos podem também opcionalmente conter agentes superficialmente activos, tais como lauril sulfato de sódio e polisorbato 80, e glidantes tais como dióxido de silicio e talco. Quando presentes, os agentes superficialmente activos podem compreender de 0,2% (p/p) a 5% (p/p) do comprimido, e os glidantes podem compreender de 0,2% (p/p) a 1% (p/p) do comprimido.
Os comprimidos também geralmente contêm lubrificantes tais como estearato de magnésio, estearato de cálcio, estearato de zinco, estearilfumarato de sódio, e misturas de estearato de magnésio com laurilsulfato de sódio. Os lubrificantes geralmente compreendem de 0,25% 61 ΡΕ1597260 (p/p) a 10% (ρ/ρ) , preferencialmente de 0,5% (ρ/ρ) a 3% (ρ/ρ), do comprimido.
Outros ingredientes possiveis incluem anti-oxidantes, corantes, agentes aromatizantes, conservantes e agentes que mascaram o sabor.
Comprimidos típicos contêm até cerca de 80% de droga, desde cerca de 10% (p/p) até cerca de 90% (p/p) de ligante, desde cerca de 0% (p/p) até cerca de 85% (p/p) de diluente, desde cerca de 2% (p/p) até cerca de 10% (p/p) de desintegrante, e desde cerca de 0,25% (p/p) até cerca de 10% (p/p) de lubrificante.
As misturas dos comprimidos podem ser comprimidas directamente ou através de rolos compressores para se formarem comprimidos. As misturas dos comprimidos ou partes das misturas podem ser alternativamente granuladas por via húmida, seca ou fundida, coaguladas por fusão ou extrudidas antes da compressão. A formulação final pode compreender uma ou mais camadas e pode ser revestida ou não revestida; pode até ser encapsulada. A formulação de comprimidos é discutida em "Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets, Vol. 1", por H. Lieberman e L. Lachman, Mareei Dekker, N.Y., 1980 (ISBN 0- 82 4 7-6 918-X).
Formulações sólidas para administração oral podem 62 ΡΕ1597260 ser formuladas para serem de libertação imediata e/ou modificada. Formulações de libertação modificada incluem libertação retardada, continua, pulsada, controlada, com um alvo e programada.
Formulações de libertação modificada adequadas para os fins da invenção são descritas na Patente dos EUA No. 6.106.864. Detalhes de outras tecnologias de libertação adequadas, tais como dispersões de alta energia e particulas osmóticas e revestidas, encontram-se em Verma et al, Pharmaceutical Technology On-line, 25(2), 1-14 (2001). 0 uso de pastilha elástica para se conseguir uma libertação controlada é descrito em WO 00/35298.
Os compostos da invenção podem também ser administrados directamente na corrente sanguínea, no músculo, ou num órgão interno. Meios adequados para administração parentérica incluem intravenosa, intra-arterial, intraperi-toneal, intratecal, intraventricular, intra-uretral, intra-esternal, intracraniana, intramuscular e subcutânea. Dispositivos adequados para administração parentérica incluem injectores de agulha (incluindo micro-agulha), injectores sem agulha e técnicas de infusão.
Formulações parentéricas são tipicamente soluções aquosas que podem conter excipientes tais como sais, hidratos de carbono e agentes tampão (preferencialmente para um pH de 3 a 9), mas, para algumas aplicações, elas podem ser mais adequadamente formuladas como uma solução 63 ΡΕ1597260 não aquosa estéril ou como uma forma seca para serem usadas conjuntamente com um veículo adequado tal como água estéril, sem pirogéneo. A preparação de formulações parentéricas sob condições estéreis, por exemplo por liofilização, pode ser facilmente realizada usando-se técnicas farmacêuticas padrão bem conhecidas dos peritos na técnica. A solubilidade dos compostos de fórmula (I) usados na preparação de soluções parentéricas pode ser aumentada por processamento apropriado, por exemplo, pelo uso de dispersões de alta energia secas por pulverização (ver W0 01/47495) e/ou pelo uso de técnicas de formulação apropriadas, tais como o uso de agentes que aumentam a solubilidade.
As formulações para administração parentérica podem ser formuladas para serem de libertação imediata e/ou modificada. Formulações de libertação modificada incluem libertação retardada, contínua, pulsada, controlada, com um alvo e programada. Assim, os compostos da invenção podem ser formulados como um sólido, semi-sólido ou líquido tixotrópico para administração como um depósito implantado proporcionando libertação modificada do composto activo. Exemplos de tais formulações incluem stents revestidos com droga e micro-esferas de PGLA.
Os compostos da invenção podem também ser 64 ΡΕ1597260 administrados topicamente na pele ou mucosa, de forma dérmica ou transdérmica. Formulações tipicas para este fim incluem géis, hidrogéis, loções, soluções, cremes, pomadas, pós, pensos, espumas, filmes, emplastros de pele, discos, implantes, esponjas, fibras, ligaduras e micro-emulsões. Podem também ser usados lipossomas. Portadores típicos incluem álcool, água, óleo mineral, petrolatum líquido, petrolatum branco, glicerina, polietileno glicol e propileno glicol. Podem ser incorporados agentes para aumentarem a penetração - ver, por exemplo, J. Pharm. Sei., 88 (10), 955-958 por Finnin e Morgan (Outubro de 1999).
Outros meios de administração tópica incluem distribuição por iontoforese, electroporação, fonoforese, sonoforese e injecção por micro-agulha ou sem agulha (por exemplo Powderject™, Bioject™, etc.).
As formulações para administração tópica podem ser formuladas para serem de libertação imediata e/ou modificada. Formulações de libertação modificada incluem libertação retardada, contínua, pulsada, controlada, com um alvo e programada.
Os compostos da invenção podem também ser administrados intranasalmente ou por inalação, tipicamente na forma de um pó seco (quer só, quer como uma mistura, por exemplo numa mistura seca com lactose, ou como uma partícula de componentes misturados, por exemplo misturada com fosfolípidos, tal como fosfatidileolina) a partir de um inalador de pó seco ou como um aerossol de pulverização a 65 ΡΕ1597260 partir de um recipiente pressurizado, bomba, pulverizador, atomizador (preferencialmente um atomizador que usa elec-tro-hidrodinâmica para produzir uma névoa fina), ou nebu-lizador, com ou sem o uso de um propulsor adequado, tal como 1,1,1,2-tetrafluoroetano ou 1,1,1,2,3,3,3-heptafluo-ropropano.
Para uso intranasal, o pó pode conter um agente bio-adesivo, por exemplo, quitosano ou ciclodextrina. O recipiente pressurizado, bomba, pulverizador, atomizador ou nebulizador contém uma solução ou suspensão do(s) composto(s) da invenção compreendendo, por exemplo, etanol, etanol aquoso ou um agente alternativo apropriado para dispersão, solubilização ou libertação prolongada do activo, propulsor(es) como solvente e um surfactante opcional, tal como trioleato de sorbitano, ácido oleico ou ácido oligoláctico.
Antes do uso numa formulação de pó seco ou suspensão, o produto de droga é micronizado a um tamanho apropriado para distribuição por inalação (tipicamente inferior a 5 mícron) . Isto pode ser conseguido através de qualquer método de fragmentação apropriado, tal como moagem por jacto em espiral, moagem por jacto em leito fluidizado, processamento de fluido supercritico para se formarem nanopartículas, homogeneização a pressão elevada ou secagem por pulverização. 66 ΡΕ1597260 Cápsulas (feitas, por exemplo, de gelatina ou de HPMC), blisters e cartuchos para uso num inalador ou insuflador podem ser formulados para conterem uma mistura de pó do composto da invenção, uma base de pó adequada tal como lactose ou amido e um modificador de desempenho tal como 1-leucina, manitol ou estearato de magnésio. A lactose pode ser anidra ou estar na forma do mono-hidrato, preferencialmente a última. Outros excipientes adequados incluem dextrano, glicose, maltose, sorbitol, xilitol, frutose, sacarose e trealose.
Uma formulação em solução adequada para uso num atomizador que usa electro-hidrodinâmica para produzir uma névoa fina pode conter desde 1 pg até 20 mg do composto da invenção por actuação e o volume de actuação pode variar de 1 μΐ a 100 μΐ. Uma formulação típica pode compreender um composto de fórmula (I) , propileno glicol, água estéril, etanol e cloreto de sódio. Solventes alternativos que podem ser usados em vez de propileno glicol incluem glicerol e polietileno glicol.
Aromatizantes adequados, tais como mentol e levomentol, ou adoçantes, tais como sacarina ou sacarina de sódio, podem ser adicionados às formulações da invenção com o fim de administração inalada/intranasal.
As formulações para administração inalada/intra-nasal podem ser formuladas para serem de libertação imediata e/ou modificada usando-se, por exemplo, ácido 67 ΡΕ1597260 poli-DL-láctico-coglicólico (PGLA). Formulações de libertação modificada incluem libertação retardada, continua, pulsada, controlada, com um alvo e programada.
Os compostos da invenção podem ser administrados por via rectal ou vaginal, por exemplo na forma de um supositório, pessário ou enema. A manteiga de cacau é uma base de supositório tradicional, mas podem ser usadas várias alternativas, conforme apropriado.
As formulações para administração rectal/vaginal podem ser formuladas para serem de libertação imediata e/ou modificada. As formulações de libertação modificada incluem libertação retardada, continua, pulsada, controlada, com um alvo e programada.
Os compostos da invenção podem também ser administrados directamente no olho ou ouvido, tipicamente na forma de gotas de uma suspensão micronizada ou solução em salina isotónica, de pH ajustado, estéril. Outras formulações adequadas para administração ocular e auricular incluem pomadas, implantes biodegradáveis (por exemplo esponjas de gel absorvível, colagénio) e não biodegradáveis (por exemplo silicone), discos, lentes e sistemas particu-lados ou vesiculares, tais como niossomas ou lipossomas. Pode ser incorporado um polímero tal como ácido poli-acrílico com ligações cruzadas, álcool polivinílico, ácido hialurónico, um polímero celulósico, por exemplo, hidroxi-propilmetilcelulose, hidroxietilcelulose ou metilcelulose, 68 ΡΕ1597260 ou um polímero heteropolisacárido, por exemplo goma gelan, juntamente com um conservante, tal como cloreto de benzal-cónio. Tais formulações podem também ser distribuídas por iontoforese.
As formulações para administração ocular/auricular podem ser formuladas para serem de libertação imediata e/ou modificada. Formulações de libertação modificada incluem libertação retardada, contínua, pulsada, controlada, com um alvo ou programada.
Os compostos da invenção podem ser combinados com entidades macromoleculares solúveis, tais como ciclodex-trina ou polímeros contendo polietileno glicol, de forma a se melhorar a sua solubilidade, taxa de dissolução, disfarce do sabor, biodisponibilidade e/ou estabilidade para uso em qualquer dos modos de administração acima mencionados.
Descobriu-se que os complexos de droga-ciclo-dextrina, por exemplo, são geralmente úteis para a maioria das formas de dosagem e vias de administração. Podem ser usados complexos de inclusão e de não inclusão. Como uma alternativa à complexação directa com a droga, a ciclo-dextrina pode ser usada como um aditivo auxiliar, isto é como um portador, diluente ou agente de solubilização. As ciclodextrinas alfa, beta e gama são as mais frequentemente usadas para estes fins, exemplos dos quais podem ser encontrados nos Pedidos de Patente Internacional Nos. WO 69 ΡΕ1597260 91/11172, WO 94/02518 e WO 98/55148.
Uma vez que pode ser desejável administrar uma combinação de compostos activos, por exemplo com a finalidade de tratar uma doença ou condição particular, está dentro do âmbito da presente invenção que duas ou mais composições farmacêuticas, pelo menos uma das quais contém um composto de acordo com a invenção, possam ser convenientemente combinadas na forma de um estojo ("kit") adequado para co-administração das composições.
Assim, o estojo ("kit") da invenção compreende duas ou mais composições farmacêuticas separadas, pelo menos um das quais contém um composto de fórmula (I) de acordo com a invenção, e meios para se manterem separadamente as referidas composições, tal como um recipiente, garrafa dividida ou pacote de folha dividido. Um exemplo de tal estojo ("kit") é a embalagem blister familiar usada para embalar comprimidos, cápsulas e semelhantes. O estojo ("kit") da invenção é particularmente apropriado para a administração de diferentes formas de dosagem, por exemplo oral e parentérica, para a administração das composições separadas em diferentes intervalos de dosagem, ou para a titulação das composições separadas uma contra a outra. Para ajudar à submissão, o estojo ("kit") contém tipicamente indicações para a administração e pode ser proporcionado com um vulgarmente denominado auxiliar de memória. 70 ΡΕ1597260
Para administração a pacientes humanos, a dose diária total dos compostos da invenção estará tipicamente na gama de cerca de 0,01 até cerca de 15 mg/kg de peso do corpo, dependendo do modo de administração. A dose diária total pode ser administrada numa só dose ou em doses divididas ao longo do dia. Estas dosagens são baseadas num indivíduo humano médio com um peso de cerca de 65 kg a 70 kg. O médico será facilmente capaz de determinar as doses para indivíduos cujo peso caia fora desta gama, tal como crianças e idosos.
Da forma como são aqui usados, os termos "tratamento" e "tratar" significam aliviar sintomas, eliminar a causa numa base temporária ou permanente, ou impedir ou abrandar o aparecimento de sintomas. O termo "tratamento" inclui alívio, eliminação de causa (numa base temporária ou permanente) ou prevenção de sintomas e desordens associadas a dismenorreia primária e/ou secundária. O tratamento pode ser um pré-tratamento bem como um tratamento no inicio dos sintomas.
Os compostos da presente invenção podem ser testados nos despistes abaixo apresentados: 1.0 Ensaio de Ligação ao Filtro de Via 1.1 Preparaçao da Membrana 71 ΡΕ1597260
Realizaram-se ensaios de ligação ao receptor em membranas celulares preparadas a partir de células CHO que expressam de forma estável o receptor V1A humano (CH0-hViA) . A linhagem celular CH0-hViA foi amavelmente cedida sob um acordo de licenciamento por Marc Thibonnier, Departamento de Medicina, Case Western Reserve University School of Medicine, Cleveland, Ohio. As células CH0-hViA foram mantidas de forma rotineira a 37°C em atmosfera humidificada com 5% de CO2 numa mistura de nutrientes DMEM/Hams F12 suplementada com 10% de soro fetal bovino, L-glutamina 2 mM, HEPES 15 mM e 400 pg/ml de G418. Para a produção em massa de aglomerados ("pellets") celulares, as células CHO-hViA aderentes foram desenvolvidas para confluírem a 90-100% em garrafas de rolo de 850 cm2 contendo um meio de Mistura de Nutrientes DMEM/Hams F12 com suplementado com 10% de soro fetal bovino, L-glutamina 2 mM e HEPES 15 mM. As células CHO-hV1A confluentes foram lavadas com salina tamponada com fosfato (PBS), colhidas em PBS gelado e centrifugadas a 1.000 rpm. Os aglomerados celulares foram armazenados a -80°C até serem usadas. Os aglomerados celulares foram descongelados em gelo e homogeneizados em tampão de preparação de membrana constituído por Tris-HCl 50 mM, pH 7,4, MgCl2 5 mM e suplementado com um cocktail inibidor de protease (Roche). O homogeneizado celular foi centrifugado a 1000 rpm, 10 min, a 4°C e o sobrenadante foi removido e armazenado em gelo. O restante aglomerado foi homogeneizado e centrifugado como anteriormente. Os sobrenadantes foram reunidos e centrifugados a 25.000 x g durante 30 min a 4°C. O aglomerado foi novamente suspenso 72 ΡΕ1597260 em tampão de congelação constituído por Tris-HCl 50 mM, pH 7,4, MgCl2 5 mM e 20% de glicerol, e armazenado em pequenas alíquotas a -80°C até ser usado. A concentração de proteína foi determinada usando-se reagente de Bradford e BSA como um padrão. 1.2 Ligaçao ao filtro de Via A linearidade da proteína, seguida por estudos de ligação de saturação, foi realizada em cada novo lote de membrana. A concentração da membrana foi escolhida de modo a dar uma ligação específica na porção linear da curva. Os estudos de ligação de saturação foram então realizados usando-se várias concentrações de [3H]-arginina vasopres-sina, [3H] -AVP (0,05 nM-100 nM) , e os valores de Kd e Bmax determinados.
Os compostos foram testados relativamente aos seus efeitos na ligação de [3H]-AVP às membranas de CHO-hViA (3H-AVP; actividade específica 65,5 Ci/mmol; NEN Life Sciences). Os compostos foram solubilizados em dimetilsulfóxido (DMSO) e diluídos para a concentração de trabalho de 10% de DMSO com tampão de ensaio contendo Tris-HCl 50 mM, pH 7,4, MgCl2 5 mM e 0,05% de BSA. Adicionaram-se 25 μΐ de composto e 25 μΐ de [3H]-AVP (concentração final igual ou inferior ao Kd determinado para o lote de membranas, tipicamente 0,5 mM -0,6 nM) a uma placa de polipropileno de 96 poços de fundo redondo. A reacção de ligação foi iniciada por adição de 200 μΐ de membrana e as placas foram suavemente agitadas durante 60 min à temperatura ambiente. A reacção foi terminada por 73 ΡΕ1597260 filtração rápida usando-se um Filtermate Cell Harvester (Packard Instruments) através de uma Placa UniFilter de 96 poços GF/B que tinha sido previamente embebida em polietileno-imina a 0,5% para impedir a aderência do peptideo. Os filtros foram lavados três vezes com 1 ml de tampão de lavagem gelado contendo Tris-HCl 50 mM, pH 7,4 e MgCl2 5 mM. As placas foram secas e adicionou-se 50 μΐ de Microscint-0 (Packard Instruments) a cada poço. As placas foram seladas e contadas num Contador de Cintilação TopCount Microplate (Packard Instruments). A ligação não especifica (NSB) foi determinada usando-se d(CH2)5Tir(Me)AVP ( [β- mercapto-β,β-ciclopentametilenopropionil,O-Me-Tir2, Arg8] -vasopressina) (βΜΟΡνΡ) não marcada 1 μΜ (Sigma) . Os dados de ligação de radioligando foram analisados utilizando-se uma equação logística de quatro parâmetros com o min forçado a 0%. 0 declive foi livremente ajustado e caiu entre -0,75 e -1,25 para curvas válidas. A ligação específica foi calculada por subtracção da cpm da NSB média à cpm Total média. Para compostos de teste a quantidade de ligando ligado ao receptor foi expressa como % de ligação = (cpm da amostra - cpm da NSB média)/cpm da ligação específica xlOO. A % de ligação foi representada graficamente em função da concentração do composto de teste e ajustou-se uma curva sigmoidal. A constante de dissociação inhibitória (Aj) foi calculada usando-se a equação de Cheng-Prusoff: K, =/Ç0/(l+[L]//Ç), onde [L] é a concentração de ligando presente no poço e Kd é a constante de dissociação do radioligando obtida por análise gráfica de Scatchard. 2.0 Ensaio Funcional de ViA; Inibição de 74 ΡΕ1597260 mobilização de Ca— mediada por AVP/Via-R através de FLIPR (Fluorescent Imaginq Plate Reader - Leitor de Placa de Imagem Fluorescente) (Dispositivos Moleculares) A libertação de cálcio intracelular foi medida em células CH0-hViA usando-se FLIPR, o que permite a detecção rápida de cálcio após a activação do receptor. A linhagem celular CH0-hViA foi amavelmente cedida sob um acordo de licenciamento por Marc Thibonnier, Departamento de Medicina, Case Western Reserve University School of Medicine, Cleveland, Ohio. As células CH0-ViA foram mantidas de forma rotineira a 37°C em atmosfera humidificada com 5% de CO2 numa mistura de nutrientes DMEM/Hams F12 suplementada com 10% de soro fetal bovino, L-glutamina 2 mM, HEPES 15 mM e G418 a 400 pg/ml. Na tarde antes do ensaio as células foram colocadas em placas numa densidade de 20.000 células por poço em placas de 96 poços pretas estéreis com fundos claros para permitirem a inspecção das células e medições de fluorescência a partir do fundo de cada poço. No dia do ensaio preparou-se tampão de lavagem contendo salina tamponada com fosfato Dulbecco (DPBS) e probenecid 2,5 mM e corante de carga constituído por meio de cultura celular contendo Fluo-3-ΑΜ 4 μΜ (dissolvido em DMSO e ácido plurónico) (Molecular Probes) e probenecid 2,5 mM frescos. Os compostos foram solubilizados em DMSO e diluídos em tampão de ensaio constituído por DPBS contendo 1% de DMSO, 0,1% de BSA e probenecid 2,5 mM. As células foram incubadas com 100 μΐ de corante de carga por poço durante 1 hora a 3 7°C em atmosfera humidificada com 5% de CO2. Após o carregamento do corante as células foram 75 ΡΕ1597260 lavadas três vezes em 100 μΐ de tampão de lavagem usando-se uma máquina de lavar placas Denley. Deixaram-se 100 μΐ de tampão de lavagem em cada poço. A fluorescência intracelular foi medida usando-se FLIPR. As leituras de fluorescência foram obtidas em intervalos de 2 s com 50 μΐ do composto de teste adicionado após 30 s. Fizeram-se mais 155 medições em intervalos de 2 s para se detectar qualquer actividade agonistica do composto. Depois adicionaram-se 50 μΐ de arginina vasopressina (AVP) de forma a que o volume final do ensaio fosse 200 μΐ. Efectuaram-se leituras de fluorescência adicionais em intervalos de 1 s durante 120 s. As respostas foram medidas como intensidade de fluorescência do pico (FI). Para caracterização farmacológica, subtraiu-se uma FI de base a cada resposta de fluorescência. Para curvas de dose resposta de AVP, cada resposta foi expressa como uma % da resposta à concentração mais elevada de AVP naquela linha. Para determinações de IC5o, cada resposta foi expressa como uma % da resposta a AVP. Os valores de IC50 foram convertidos num valor de Kb modificado utilizando-se a equação de Cheng-Prusoff que tem em conta a concentração de agonista, [A], a EC50 do agonista e o declive: Kb=IC50/(2+[Á\/A50)n)lln-l r onde [A] é a concentração de AVP, A50 é a EC50 da AVP da curva de dose resposta e n=declive da curva de dose resposta da AVP.
Os compostos da invenção podem ter a vantagem de serem mais potentes, terem uma duração de acção mais longa, terem uma gama mais ampla de actividade, serem mais estáveis, terem menos efeitos colaterais ou serem mais selectivos, ou terem outras propriedades mais úteis do que 76 ΡΕ1597260 os compostos da técnica prévia.
Por conseguinte, a invenção proporciona: (i) um composto de fórmula (I) ou um derivado farmaceuticamente aceitável do mesmo; (ii) um processo para a preparação de um composto de fórmula (I) ou um derivado farmaceuticamente aceitável do mesmo; (iii) uma formulação farmacêutica que inclui um composto de fórmula (I) ou um derivado farmaceuticamente aceitável do mesmo, juntamente com um excipiente, diluente ou portador farmaceuticamente aceitável; (iv) um composto de fórmula (I) ou um derivado ou composição farmaceuticamente aceitável do mesmo, para uso como um medicamento; (v) o uso de um composto de fórmula (I) ou de um derivado ou composição farmaceuticamente aceitável do mesmo, para o fabrico de um medicamento para o tratamento de agressão, doença de Alzheimer, anorexia nervosa, ansiedade, desordem de ansiedade, asma, aterosclerose, autismo, doença cardiovascular (incluindo angina, aterosclerose, hipertensão, insuficiência cardíaca, ΡΕ1597260 77 edema, hipernatremia), catarata, doença do sistema nervoso central, isquemia cerebro-vascular, cirrose, desordem cognitiva, doença de Cushing, depressão, diabetes mellitus, dismenorreia (primária e secundária) , emese (incluindo enjoo do movimento) , endometriose, doença gastrointestinal, glaucoma, doença ginecológica, doença do coração, atraso do crescimento intrau-terino, inflamação (incluindo artrite reu-matóide), isquemia, doença isquémica cardíaca, tumor pulmonar, desordem de micção, dor intermenstrual, neoplasma, nefrotoxi-cidade, diabetes não insulino-dependente, obesidade, desordem obsessiva/compulsiva, hipertensão ocular, preclampsia, ejaculação precoce, trabalho de parto prematuro, doença pulmonar, doença de Raynaud, doença renal, insuficiência renal, disfunção sexual masculina ou feminina, choque séptico, desordem do sono, lesão da espinal medula, trombose, infecção do aparelho urogenital ou urolitíase; (vi) uso, como em (v) , onde a doença ou desordem é ansiedade, doença cardiovascular (incluindo angina, aterosclerose, hipertensão, insuficiência cardíaca, edema, hipernatremia), dismenorreia (primária e secundária), endometriose, emese (incluin- ΡΕ1597260 - 78 - do enjoo do movimento), atraso do crescimento intrauterino, inflamação (incluindo artrite reumatóide), dor intermenstrual, preclampsia, ejaculação precoce, trabalho de parto prematuro ou doença de Raynaud; (vii) uso, como em (v), onde a doença ou desordem é dismenorreia (primária e secundária); (viii) intermediários com as fórmulas (II), (III), (X) , (XV), (XXIV) e (XXV) ; (ix) uso de uma combinação de um composto de fórmula (I) com um contraceptivo oral para o tratamento de dismenorreia (primária e/ou secundária); (x) uso de uma combinação de um composto de fórmula (I) com um inibidor de PDE5 para o tratamento de dismenorreia (primária e/ou secundária); (xi) uso de uma combinação de um composto de fórmula (I) com um dador de NO para o tratamento de dismenorreia (primária e/ou secundária); (xii) uso de uma combinação de um composto de fórmula (I) com L-arginina para o tratamento de dismenorreia (primária e/ou se- 79 ΡΕ1597260 cundária); (xiii) uso de uma combinação de um composto de fórmula (I) com um inibidor de COX para o tratamento de dismenorreia (primária e/ou secundária); A invenção é ilustrada pelas seguintes preparações e exemplos:
Preparação 1: Hidrazida do ácido 3, 4, 5, 6-tetra-hidro-2.ff-[1,2']bipiridinil-4-carboxílico
Dissolveu-se éster etílico do ácido 3,4,5,6-tetra-hidro-2H-[1,2']bipiridinil-4-carboxílico (1 g, 4,3 mmol) (ver referência Farmaco, 1993, 48(10), 1439) em metanol (20 ml) contendo hidrato de hidrazina (620 μΐ, 20 mmol) e aqueceu-se sob refluxo durante 18 horas. A mistura foi arrefecida até à temperatura ambiente e evaporada sob pressão reduzida. O sólido formado foi triturado com propano-2-ol para dar o composto do título como um sólido branco (493 mg). APCI MS m/z 221 [M+H] 80 ΡΕ1597260
Preparação 1 b: Éster etílico do ácido 3,4,5,6-tetra-hidro-2H-[1,2']bipiridinil-4-carboxílico
Colocou-se carbonato de potássio (52,5 g, 0,379 mol) numa solução agitada de 2-bromopiridina (60 g, 0,379 mol) e etilisonipecotato (59,7 g, 0,379 mol) a uma temperatura ambiente antes de se aquecer a 120°C durante 24 horas. A mistura foi arrefecida até à temperatura ambiente e colocou-se propano-2-ol na solução. A mistura reaccional foi então filtrada e usada na preparação lc.
Preparação lc: Hidrazida do ácido 3,4,5,6-tetra-hidro-2H-[1,2']bipiridinil-4-carboxílico
—NH2
Colocou-se hidrato de hidrazina (61,4 ml, 1,265 mol) numa solução em propano-2-ol de éster etílico do ácido 3,4,5,6-tetra-hidro-2H-[1,2']bipiridinil-4-carboxílico (0,253 mol, 5 ml/g) (ver referência Farmaco, 1993, 48(10), 1439), antes de se aquecer sob refluxo durante 18 horas. A mistura foi arrefecida para a temperatura ambiente e em seguida para 10°C e o produto, um sólido branco, foi 81 ΡΕ1597260 recuperado por filtraçao (44,5 g). APCI MS m/z 221 [M+H]
Preparação 2: Hidrazida do ácido l-pirimidin-2-il-piperidino-4-carboxílico
0 composto do título foi obtido a partir de éster etílico do ácido l-pirimidin-2-il-piperidino-4-carboxílico (ver Farmaco, 1993, 48(10), 1439) num rendimento de 91% seguindo-se o procedimento descrito na preparação 1. APCI MS m/z 222 [M+H]+
Preparação 3: N'(2-cloro-acetil)-hidrazida do ácido 3,4,5,6-tetra-hidro-2A-[1,2']bipiridinil-4-carboxílico
rylV-i ir
O
Suspendeu-se a hidrazida da Preparação 1 (23,6 g, 0,11 mol) em diclorometano (500 ml) e adicionou-se 4-metilmorfolina (17,7 ml, 0,16 mol) . A mistura foi arrefecida usando-se um banho de gelo e adicionou-se, gota a gota, cloreto de cloroacetilo (12,8 ml, 0,16 mol). A 82 ΡΕ1597260 reacção foi aquecida até à temperatura ambiente e agitada durante 3 horas. 0 sólido formado foi isolado por filtração, lavado com diclorometano e éter dietilico, e seco sob vácuo para dar o composto do título (20,4 g). LCMS: m/z ES+ 297 [M+H]+
Preparação 3b: N ' -(2-cloro-acetil)-hidrazida do ácido 3,4,5,6-tetra-hidro-2H-[1,2']bipiridinil-4-carboxílico
Suspendeu-se a hidrazida da Preparação lc (5,0 g, 23 mmol) em diclorometano (100 ml) e adicionou-se 4-metilmorfolina (3,75 ml, 34 mmol). A mistura foi arrefecida usando-se um banho de gelo e adicionou-se, gota a gota, cloreto de cloroacetilo (1,9 ml, 24 mmol). A mistura foi aquecida até à temperatura ambiente e agitada durante 3 horas. O sólido formado foi isolado por filtração, lavado com diclorometano, e seco sob vácuo para dar o composto do titulo (2,2 g). LCMS: m/z ES+ 297 [M+H]+
Preparação 4: N'-(2-cloro-acetil)-hidrazida do ácido 1-pirimidin-2-il-piperidino-4-carboxílico 83 ΡΕ1597260
O composto do título foi preparado a partir da hidrazida da preparação 2 e cloreto de cloroacetilo, num rendimento de 96%, usando-se o procedimento descrito na preparação 3 . APCI MS m/z 298 [M+H]+
Preparação 5: 4-(5-Clorometil-[1,3,4]oxadiazol-2-il)-3,4,5,6-tetra-hidro-2H-[1,2']bipiridinilo
Ci
Suspendeu-se a hidrazida da Preparação 3 (20,4 g, 69 mmol) em oxicloreto de fósforo (150 ml) a 100°C durante 4 horas. A mistura foi arrefecida e o solvente evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em acetato de etilo e adicionou-se à água. A camada aquosa foi basificada por adição de hidrogeno carbonato de sódio sólido e as fases foram separadas. A fase aquosa foi extraída com acetato de etilo (x2) e as camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de magnésio e evaporadas sob pressão reduzida. O material isolado foi 84 ΡΕ1597260 triturado com éter dietílico para dar o composto do título como um sólido bege (15 g). XH NMR (400 MHz, CD3OD): δ 1,91 (m, 2H), 2,19 (m, 2H), 3,14 (m, 2H) , 3,30 (m, 1H) , 4,29 (m, 2H) , 4,86 (s, 2H), 6,69 (m, 1H), 6,89 (d, 1 H), 7,58 (m, 1H), 8,08 (d, 1 H) .
Preparação 5b: 4-(5-Clorometil-[1,3,4]oxadiazol-2-il)-3,4,5,6-tetra-hidro-2fí- [1,2 ' ] bipiridinilo
«
Suspendeu-se a hidrazida da Preparação 3 (50,0 g, 169 mmol) em acetonitrilo (250 ml) e arrefeceu-se usando-se um banho de gelo. Adicionou-se, gota a gota, anidrido trifluorometanossulfónico (29,9 ml, 177 mmol) a T < 15°C. A reacção foi aquecida até à temperatura ambiente e agitada durante 16 horas. A reacção foi arrefecida usando-se um banho de gelo e adicionou-se, gota a gota, uma solução de hidrogeno carbonato de sódio (29,8 g, 354 mmol) em água (250 ml). Adicionou-se diclorometano (250 ml) e separaram-se as fases. A fase orgânica contendo o produto foi usada na preparação 14b. ΤΗ NMR (400 MHz, CD 30D): δ 1,91 (m, 2H) , 2, 19 (m 2H) , 3,14 (m, 2H), 3,30 (m, 1H) , 4,29 (m, 2H) , 4, 86 (s 2H) , 6,69 (m, 1H), 6,89 (d, 1H) , 7,58 (m, 1H) , 8, 08 (d 85 ΡΕ1597260 1Η) .
Preparação 6: 2-[4-(5-Clorometil-[1,3,4]oxadiazol-2-il) piperidin-l-il]-pirimidina
da -se 0 composto do título foi preparado a partir hidrazida da preparação 4, num rendimento de 84%, usando o procedimento descrito na preparação 5. APCI MS m/z 280 [M+H]+ (m, (m, XH NMR (400 MHz, CDC13) : δ 1,91 (m, 2H) , 2,19 2H), 3,14 (m, 3H) , 4,65 (s, 2H) , 4,86 (m, 2H) , 6,49 1H), 6,89 (d, 1H), 8,35 (d, 1H).
Preparação 7: (2-Amino-5-metoxi-fenil)-metanol
Adicionou-se, gota a gota, ácido 2-amino metoxi-benzóico (2,0 g, 12 mmol) em tetra-hidrofurano ml) a uma solução 1 molar arrefecida em gelo de hidreto alumínio e lítio (14,4 ml) em tetra-hidrofurano e agitou -5- (20 de -se 86 ΡΕ1597260 a 5°C durante 2 horas. Adicionou-se água (0,5 ml) gota a gota, seguida de solução aquosa de hidróxido de sódio 2 molar (0,5 ml). A emulsão resultante foi seca sobre sulfato de magnésio, em seguida filtrada e evaporada sob pressão reduzida para dar o composto do titulo como um sólido amarelo (766 mg). APCI MS m/z 154 [M+H] ΤΗ NMR (400 MHz, CD3OD): δ 3,70 (s, 3H), 4,55 (s, 2H), 6,65-6,78 (m, 3H).
Preparação 8: (2-Amino-6-cloro-fenil)-metanol nh2
O composto do titulo foi preparado a partir de ácido 2-amino-6-cloro-benzóico, num rendimento de 69% como um sólido esbranquiçado, seguindo-se o procedimento descrito na preparação 7. APCI MS m/z 158 [M+H]+ NMR (400 MHz,CDC13) : δ 4,85 (s, 2H), 6,60 (d, 1H), 6,80 (d, 1H), 7,00 (t, 1H). 87 ΡΕ1597260
Preparação 9: (2-Amino-4-cloro-fenil)-metanol
0 composto do título foi preparado a partir de ácido 2-amino-4-cloro-benzóico, num rendimento de 48% como um sólido esbranquiçado, seguindo-se o procedimento descrito na preparação 7. APCI MS m/z 170 [MNa]+ 1R NMR (400 MHz, CD3OD): δ 4,55 (s, 2H), 6,60 (d, 1H) , 6, 70 (d, 1H) , 7, 00 (d, 1H) .
Preparação 10: 2-Aminometil-4-cloro-fenilamina
Adicionou-se, gota a gota, 2-amino-5-cloro-benzonitrilo (9,0 g, 59 mmol) em tetra-hidrofurano (100 ml) a uma solução 1 molar arrefecida em gelo de hidreto de alumínio e lítio (100 ml) em tetra-hidrofurano, e agitou-se a mistura reaccional à temperatura ambiente durante 18 horas. Adicionou-se água (10 ml) gota a gota. A emulsão resultante foi seca sobre sulfato de magnésio, filtrada e ΡΕ1597260 evaporada sob pressão reduzida para dar o composto do título como um sólido branco (4,56 g). ΤΗ NMR (400 MHz, CDC13) : δ 3,85 (s, 2H) , 4,50 (s, 2H), 6,60 (d, 1H), 7,05 (m, 2H).
Preparação 11: Éster 2-(2-acetilamino-5-cloro-fenil)-etílico do ácido acético
Adicionou-se, gota a gota, uma solução de cloro em ácido acético glacial (0,98 M, 30 ml) a uma solução de N-[2-(2-hidroxi-etil)-fenil]-acetamida (5,0 g, 27,9 mmol) (ver referência Biochemistry 1979, 18(5), 860) em ácido acético glacial (50 ml) e agitou-se mistura à temperatura ambiente durante 20 horas. O ácido acético glacial foi removido sob pressão reduzida. O óleo resultante foi triturado com éter dietílico para dar o composto do título (3,3 g) como um sólido amarelo pálido após filtração. APCI MS m/z 256, [MH]+, 278 [MNa]+ ΤΗ NMR (400 MHz, CDC13) : δ 2,13 (s, 3H), 2,26 (s, 3H), 2,87 (t, 2H), 4,13 (t, 2H) , 7,11 (d, 1H) , 7,23 (dd, 89 ΡΕ1597260 1Η), 8,05 (d, 1H), 8,27 (s, 1H).
Preparação 12: 2-(2-Amino-5-cloro-fenil)-etanol
Suspendeu-se o composto da preparação 11 em ácido clorídrico aquoso 2 molar (20 ml) e aqueceu-se a 100°C durante 4 horas. Deixou-se arrefecer a solução, tornou-se a mesma básica (pH 9) com amoníaco aquoso 0,880 e dividiu-se com acetato de etilo (50 ml) . A camada orgânica foi lavada com água e salmoura saturada, e seca sobre sulfato de magnésio. A solução foi filtrada e depois evaporada sob pressão reduzida. 0 resíduo foi purificado por cromato-grafia em sílica gel usando-se metanol e hidróxido de amónio em diclorometano como eluente (5:0,5:95) para dar o composto do título como um óleo castanho (0,43 g) . APCI MS m/z 172, [MH]+ 1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 2,64 (t, 2H), 3,69 (t, 2H), 6,61 (d, 1H), 6,87 (dd, 1H), 6,93 (d, 1H).
Preparação 13: 2-({[5-(3,4,5,6-Tetra-hidro-2H-[1,2']bipiridinil-4-il)-[1,3,4]oxadiazol-2-ilmetil]-amino}- metil)-fenilamina 90 ΡΕ1597260
Adicionou-se uma solução de 2-aminometil-fenil-amina (2,2 g, 17,9 mmol) em tetra-hidrofurano (50 ml) a uma solução do oxadiazol da preparação 5 (2, 0 g, 7,18 mmol) em tetra-hidrofurano (50 ml) e aqueceu-se a mistura a 50°C durante 18 horas. , A mistura reaccional foi evaporada sob pressão reduzida e o resíduo purificado por crornatografia em sílica gel usando-se metanol e hidróxido de amónio em diclorometano como eluente (5:0,5:95) para dar o composto do título como uma goma amarela pálida (2,6 g). APCI MS m/z 365 [MH]+, 387 [MNa] + ΤΗ NMR (400 MHz ,CDC13) : δ 1,94 (m, 2H) , 2, . 18 (m, 2H) , 3, 14 (m, 3H) , 3,88 (s, 2H), 4,00 (s, 2H) , 4, 31 (m, 2H) , 6,60- -6,75 (m, 4H) , 7,02 (d, 1H), 7,12 (t, 1H) r 7, 48 (t, 1H), 8,20 (d,1H).
Preparação 14:4-Cloro-2-({ [5-(3,4,5,6-tetra-hidro-2H-[1,2']bipiridinil-4-il)-[1,3,4]oxadiazol-2-ilmetil]-amino}- metil)-fenilamina 91 ΡΕ1597260
Cl
Adicionou-se uma solução de amina da preparação 10 (6,4 g, 41 mmol) em tetra-hidrofurano (50 ml) a uma solução do oxadiazol da preparação 5 (4,56 g, 16 mmol) em tetra-hidrofurano (50 ml) e aqueceu-se a mistura a 50°C durante 18 horas. A mistura reaccional foi evaporada sob pressão reduzida e o resíduo purificado por cromatografia em sílica gel usando-se metanol em diclorometano como eluente (5:95), para dar o composto do título como um sólido branco (4,65 g). APCI MS m/z 399 [MH] NMR (400 MHz, CDC13) : δ 1 LO (m, 2H) , 2, 20 (m 2H) , 3,10 (m, 2H), 3,20 (m, 1H) , 3, 80 (s, 2H) , 4, 00 (s 2H) , 4,30 (m, 2H), 6,60 (m, 1H) , 6, 65 (t, 1H) , 6, 70 (d 1H) , 7, 00 (s, 1H), 7,05 (d, 1H), 7 , 50 (t, 1H) , 8,20 (d,1H) .
Preparação 14b: 4-Cloro-2-({[5-(3,4,5,6-tetra-hidro-2H-[1,2']bipiridinil-4-il)-[1,3,4]oxadiazol-2-ilmetil]-amino} metil)-fenilamina 92 ΡΕ1597260
Destilou-se a solução de acetonitrilo/dicloro-metano do oxadiazol da preparação 5b, colocou-se o resíduo em acetonitrilo, e em seguida aqueceu-se sob refluxo com hidrogeno carbonato de sódio (14,9 g, 177 mmol) e a amina da preparação 10 (39,7 g, 253 mmol) durante 5 horas.
Arrefeceu-se a mistura e adicionou-se água (250 ml) e diclorometano (1500 ml). As fases foram separadas e a fase orgânica destilada e substituída com acetato de etilo. O precipitado resultante foi isolado por filtração para proporcionar o composto do título como um sólido amarelo (32,8 g) . APCI MS m/z 280 [M+H]+ NMR (400 MHz, CDC13) : δ 1,91 (m, 2H) , 2,19 (m, 2H) , 3,14 (m, 3H) , 4,65 (s, 2H) , 4,86 (m, 2H) , 6,49 (m, 1H), 6,89 (d, 1H), 8,35 (d, 1H).
Preparação 15: 4-Cloro-2-({[5-(l-pirimidin-2-il-piperidin-4 — il) — [1,3,4]oxadiazol-2-ilmetil]-amino}-metil)-fenilamina 93 ΡΕ1597260
Adicionou-se uma solução da amina da preparação 10 (4,12 g, 26 mmol) em tetra-hidrofurano (50 ml) a uma solução do oxadiazol da preparação 6 (2,95 g, 11 mmol) em tetra-hidrofurano (50 ml) e aqueceu-se a 50°C durante 18 horas. A mistura reaccional foi evaporada sob pressão reduzida e o resíduo purificado por cromatografia em sílica gel usando-se acetato de etilo como eluente para dar o composto do título como um sólido esbranquiçado (2,34 g). APCI MS m/z 400 [MH]+ ΤΗ NMR (400 MHz, CDC13): δ 1,80 (m, 2H) , 2, 20 (m 2H) , 3,20 (m, 3H), 3,80 (s, 2H) , 4,00 (s, 2H) , 4, 75 (m 2H) , 6,50 (t, 1H), 6,60 (d, 1H) , 7,00 (d, 1H) , 7, 05 (d 1H) , 8,35 (d, 2H) .
Preparação 16: 2-[5-(3,4,5,6-Tetra-hidro-2H-[1,2']bipiridinil-4-il)-[1,3,4]oxadiazol-2-ilmetoximetil]- fenilamina
94 ΡΕ1597260
Adicionou-se, gota a gota, uma solução de (2-amino-fenil)-metanol (996 mg, 8 mmol) em tetra-hidrofurano (5 ml) a uma suspensão arrefecida em gelo de hidreto de sódio (60% em óleo mineral, 324 mg, 8,1 mmol) em tetra-hidrofurano (5 ml) e agitou-se durante 0,5 hora. Adicionou-se, gota a gota, uma solução do oxadiazol da preparação 5 (750 mg, 2,69 mmol) em tetra-hidrofurano (5 ml) e agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 3 horas.
Adicionou-se acetato de etilo (50 ml) e extraiu-se a solução com água (25 ml) . A solução aquosa foi lavada com acetato de etilo (2x20 ml). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de magnésio e evaporadas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromato-grafia em sílica gel usando-se um gradiente de acetato de etilo em pentano como eluente (2:1 até 100:0) para dar o composto do título (300 mg) como um sólido branco. APCI MS m/z 366 [MH]+ ΧΗ NMR (400 MHz, CDC13) : δ 1,90 (m, 2H) , 2, 20 (m 2H) , 3,10 (m, 2H), 3,20 (m, 1H), 4,20 (s, 2H) , 4,35 (m 2H) , 4,64 (s, 2H), 4,66 (s, 2H), 6,65 (m, 4H) , 7, 05 (d rt i—1 7, 15 (t, 1H), 7,50 (t, 1H), 8 ,20 (d, 1H) φ
Preparação 17: 3-Cloro-2-[5-(3,4,5,6-tetra-hidro-2H-[1,2']bipiridinil-4-il)-[1,3,4]oxadiazol-2-ilmetoximetil]-fenilamina 95 ΡΕ1597260
O composto do título foi preparado a partir do álcool da preparação 8 e do oxadiazol da preparação 5, num rendimento de 55%, usando-se o procedimento descrito na preparação 16. APCI MS m/z 400 [MH]+ ΤΗ NMR (40 0 MHz, CDC13) : δ 1,95 (m, 2H) , 2, 20 (m 2H) , 3,05 (m, 2H), 3,20 (m, 1H) , 4,30 (m, 2H) , 4, 40 (s 2H) , 4, 70 (s, 2H), 4,90 (s, 2H) , 6,55 (d, 1H) , 6,60 (m 1H) , 6, 70 (d, 1H), 6,75 (d, 1H) , 7, 00 (t, 1H) , 7, 15 (t 1H) , 7, 45 (t, 1H), 8,20 (d , 1H ) ·
Preparação 18:5-Cloro-2-[5-(3,4,5,6-tetra-hidro-2H-[1,2']bipiridinil4-il)-[1,3,4]oxadiazol-2-ilmetoximetil]- fenilamina
O composto do título foi preparado a partir do álcool da preparação 9 e do oxadiazol da preparação 5, num rendimento de 42%, usando-se o procedimento descrito na 96 ΡΕ1597260 preparaçao 16. APCI MS m/z 400 [MH] + r 422 [MNa] r ΤΗ NMR (40 0 MHz, CDC13) : δ 1,90 (m, 2H) , 2, 20 2H) , 3, 10 (m, 3H), 4,30 (m, 4H ), 4,60 (s, 2H) , 4, 65 2H) , 6, 75 (m, 4H) , 7,00 (d, 1H ), 7,45 (t, 1H) , 8,20 (m, (s, (d, 1H) .
Preparação 19: 4-Metoxi-2-[5-(3,4,5,6-tetra-hidro-2H-[ 2']bipiridinil-4-il)-[1,3,4]oxadiazol-2-ilmetoximetil] fenilamina
do num na 0 composto do título foi preparado a partir álcool da preparação 7 e do oxadiazol da preparação 5, rendimento de 53%, usando-se o procedimento descrito preparação 16. APCI MS m/z 396 [MH]+, 418 [MNa]+ NMR (400 MHz, CDC13) : δ 1,95 (m, 2H) , 2, 20 2H) , 3,10 (m, 3H), 3,75 (s, 3H), 4,60 (s, 2H) , 4, 65 2H) , 6, 70 (m, 5H) , 7,45 (t, 1H), 8, „20 (d, 1H) . (m, (s, 97 ΡΕ1597260
Preparação 20: 4-Cloro-2-[5-(3,4,5,6-tetra-hidro-2H-[1,2']bipiridinil-4-il)-[1,3,4]oxadiazol-2-ilmetoximetil]- fenilamina
0 composto do título foi preparado a partir de (2-amino-5-cloro-fenil)-metanol e do oxadiazol da preparação 5, num rendimento de 61%, usando-se o procedimento descrito na preparação 16. APCI MS m/z 400 [MH]+ ΤΗ NMR (400 MHz, CDC13) : δ 1,95 (m, 2H), 2,20 (m, 2H) , 3,10 (m, 2H) , 3,20 (m, 1H) , 4,20 (s, 2H) , 4,35 (m 2H) , 4,60 (s, 2H) , 4, 70 (s, 2H) , 6,60 (m, 2H) , 6, 70 (d 1H), 7,10 (m, 2H), 7,45 (t, 1H), 8,20 (d, 1H).
Preparação 21: 2 —{2 — [5-(3,4,5,6-Tetra-hidro-2H-[1,2']bipiridinil-4-il)-[1,3,4]oxadiazol-2-ilmetoxi]-etil}-fenilamina 98 ΡΕ1597260
O composto do título foi preparado a partir de 2-(2-amino-fenil)-etanol e do oxadiazol da preparação 5, num rendimento de 66%, usando-se o procedimento descrito na preparação 16. APCI MS m/z 380 [MH]+ ΤΗ NMR (40 0 MHz, CDC13): δ 1,95 (m, 2H) , 2, 15 (m 2H) , 2,80 (t, 2H), 3,10 (m, 3H) , 3,80 (m, 4H) , 4,30 (m 2H) , 4,65 (s, 2H) , 6,70 (m, 4H) , 7, 00 (m, 2H) , 7, 50 (t \—1 8,20 (d, 1H) .
Preparação 22: 4-Cloro-2-{2-[5-(3,4,5,6-tetra-hidro-2H-[1,2']bipiridinil-4-il)-[1,3,4]oxadiazol-2-ilmetoxi]-etil} - fenilamina
Cl 0 composto do título foi preparado a partir do álcool da preparação 12 e do oxadiazol da preparação 5, num rendimento de 52%, usando-se o procedimento descrito na preparação 16. ΡΕ1597260 99 APCI MS m/z 414 [MH] NMR (400 MHz, CDC13) : δ 1,92 (m, CM 2, 15 (m, 2H) , 2, 77 (t , 2H), 3,10 (m, 3H) , 3,79 (t, 2H) , 4, 28 (m, 2H) , 4,66 (s , 2H), 6,58 (d, 1H), 6,62 (d, 1H) , 6, 71 (d, E t—1 6,97 (m, 2H), 7,49 (t, 1H), 8 ,20 (d, 1H)
Preparação 23: 4-Cloro-2-[5-(l-pirimidin-2-il-piperidin-4-il)-[1,3,4]oxadiazol-2-ilmetoximetil]-fenilamina
Adicionou-se, gota a gota, uma solução de (2-amino-5-cloro-fenil)-metanol (850 mg, 5,4 mmol) em tetra-hidrofurano (10 ml) a uma suspensão arrefecida em gelo de hidreto de sódio (60% em óleo mineral, 215 mg, 5,4 mmol) em tetra-hidrofurano (5 ml) e agitou-se durante 1 hora. Adicionou-se, gota a gota, uma solução do oxadiazol da preparação 6 (500 mg, 1,79 mmol) em tetra-hidrofurano (5 ml) e agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 1 hora. Adicionou-se diclorometano (50 ml) e extraiu-se a solução com água (25 ml) . A solução aquosa foi lavada com diclorometano (2x20 ml). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de magnésio e evaporadas sob 100 ΡΕ1597260 pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromato-grafia em sílica gel usando-se éter dietílico seguido por acetato de etilo como eluente para dar, após trituração com éter dietílico, o composto do título (320 mg) como um sólido branco. APCI MS m/z 401 [MH]+ ΤΗ NMR (400 MHz, CDCI3): δ 1,92 (m, 2H) , 2, 19 (m 2H) , 3, 24 (m, 3H), 4 ,60 (s, 2H) , 4,68 (s, 2H) , 4, 75 (m 2H) , 6, 57 (m,1 H), 6 , 63 (d, 1H) , 7, 08 (m, 2H) , 8, 37 (d 2H) .
Preparação 24: 2-{2-[5-(l-Pirimidin-2-il-piperidin-4-il)-[1,3,4]oxadiazol-2-ilmetoxi]-etil}-fenilamina
O composto do título foi preparado a partir de 2-(2-amino-fenil)-etanol e do oxadiazol da preparação 6, num rendimento de 54%, usando-se o procedimento descrito na preparação 23. APCI MS m/z 381 [MH]+ ΤΗ NMR (400 MHz, CDC13) : δ 1,85 (m, 2H) , 2,15 (m, 2H), 2,88 (m, 2H) , 3,18 (m, 3H), 1H) , 3,80 (t, 2H) , 4,68 101 ΡΕ1597260 (s, 2H) , 4,74 (m, 2H), 6,51 (m, 1H), 6,80 (m, 2H), 7,08 (m, 2H), 8,37 (d, 2H).
Preparação 25: Éster terc-butílico do ácido 4-[N'-(2-cloro-acetil)-hidrazinocarbonil]-piperidino-l-carboxílico
Dissolveu-se o éster terc-butilico do ácido 4-hidrazinocarbonil-piperidino-l-carboxílico (ver referência WO 9703986 AI 19970206) (25 g, 103 mmol) em diclorometano (300 ml) e adicionou-se 4-metilmorfolina (12,5 ml, 113 mmol). A mistura foi arrefecida usando-se um banho de gelo e adicionou-se gota a gota cloreto de cloroacetilo (8,2 ml, 103 mmol). A reacção foi aquecida até à temperatura ambiente e agitada durante 4 horas. A mistura reaccional foi dividida com solução aquosa de hidrogeno carbonato de sódio, seca sobre sulfato de magnésio, e o filtrado evaporado para dar o composto do título como um sólido esbranquiçado (29,6 g). APCI MS m/z 318 [M-H]+
Encontrado; C, 48,01; H, 6,91; N, 12,85; C13H22N3O4CI 0,3 H20 requer; C, 48,02; H, 7,01; N, 12,92%.
Preparação 26: Éster terc-butílico do ácido 4-(5- 102 ΡΕ1597260 clorometil-[1,3,4]oxadiazol-2-il)-piperidino-l-carboxílico
Suspendeu-se a hidrazida da preparação 25 (5,0 g, 15,6 mmol) em diclorometano (200 ml) e adicionou-se piridina (6,4 ml, 78 mmol) antes de se arrefecer a mistura para 10°C. Adicionou-se, gota a gota, anidrido trifluoro-acético (6,6 ml, 39 mmol) durante 15 minutos, e em seguida agitou-se à temperatura ambiente durante 3 horas. A mistura reaccional foi dividida com água (50 ml) e a camada orgânica seca sobre sulfato de magnésio. A mistura foi filtrada e o filtrado evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica gel usando-se metanol em diclorometano como eluente (2:98) para dar o composto do título como um sólido branco (2,95 g). ΤΗ NMR (400 MHz, CD3OD) : δ 1,45 (s, 9H) , 1,74 (m, 2H) , 2,19 (m, 2H) , 3,04 (m, 2H) , 3,24 (m, 1H) , 4,09 (m, 2H) , 4,85 (s, 2H) .
Preparação 27: Éster terc-butílico do ácido 4-[5-(2-amino-5-cloro-benziloximetil)-[1,3,4]oxadiazol-2-il]-piperidino-l-carboxí lico 103 ΡΕ1597260
Adicionou-se, gota a gota, uma solução de (2-amino-5-cloro-fenil)-metanol (1 g, 6,4 mmol) em tetra-hidrofurano (10 ml) a uma suspensão arrefecida em gelo de hidreto de sódio (60% em óleo mineral, 215 mg, 5,4 mmol) em tetra-hidrofurano (5 ml) e agitou-se durante 1 hora. Adicionou-se, gota a gota, uma solução do oxadiazol da preparação 26 (1 g, 5,3 mmol) em tetra-hidrofurano (5 ml) e agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 2 horas. A mistura reaccional foi repartida entre diclorometano (50 ml) e solução de hidrogeno carbonato de sódio (25 ml). A solução aquosa foi lavada com diclorometano (2x20 ml). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de magnésio e evaporadas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica gel usando-se metanol em diclorometano (5:95) como eluente para dar o composto do título (1,3 g) como um sólido amarelo. APCI MS m/z 423 [MH]+, 323 [M-Boc]+ ΧΗ NMR (40 0 MHz, CDCls) : δ 1,47 (s, 9H) , 1, 81 (m 2H) , 2,07 (m, 2H), 2,96 (m, 2H) , 3,08 (m, 1H) , 4, 12 (m 2H) , 4,23 (s, 2H), 4,58 (s, 2H) , 4,68 (s, 2H) , 6,62 (d 1H) , 7,07 (s, 1H), 7,12 (d, 1H) . 104 ΡΕ1597260
Preparação 28: Éster terc-butílico do ácido 4-(8-cloro-4H,6H-5-oxa-2,3,1Ob-triaza-benzo[e]azulen-l-il)-piperidino- 1-carboxílico
Adicionou-se ácido tolueno-4-sulfónico (80 mg, 0,46 mmol) a uma solução do oxadiazol da preparação 27 (1,28 g, 3,0 mmol) em xileno e aqueceu-se a 140°C durante 18 horas. O xileno foi removido sob pressão reduzida. O residuo foi repartido entre diclorometano (100 ml) e solução de hidrogeno carbonato de sódio (25 ml). A solução aquosa foi lavada com diclorometano (2x20 ml). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de magnésio e evaporadas sob pressão reduzida. O residuo foi purificado por cromatografia em sílica gel usando-se metanol e hidróxido de amónio em diclorometano (5:0,5:95) como eluente para dar o composto do título (730 mg) como uma espuma amarela pálida. APCI MS m/z 405 [MH]+, 305 [M—Boc] + NMR (400 MHz, CDC13) : δ 1,43 (s, 9H) , 1, 85 (m 2H) , 1, 96 (m, 2H), 2,92 (m, 2H) , 3,08 (m, 1H) , 4, 18 (m 2H) , 4, 40 (s, 2H), 4,66 (s, 2H) , 7,36 (d, 1H) , 7, 58 (m 2H) . 105 ΡΕ1597260
Encontrado; C, 57,98; H, 6,17; N, 13,40; C20H25N4O3CI 0,5H20 requer; C, 58,04; H, 6,33; N, 13,54%.
Preparação 29: 8-Cloro-l-piperidin-4-il-4H,6H-5-oxa-2,3,1Ob-triaza-benzo[e]azuleno
O resíduo foi repartido entre diclorometano (100 ml) e solução de hidrogeno carbonato de sódio (25 ml) . A solução aquosa foi lavada com diclorometano (2x20 ml) . As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de magnésio e evaporadas sob pressão reduzida para darem o composto do título (410 mg) como uma espuma amarela pálida. APCI MS m/z 305 [MH]+ NMR (40 0 MHz, CD3OD): δ 1,83 (m, 4H), 2, 65 (t, 2H) , 3,09 (m, 2H), 3,24 (m, 1H) , 4,41 (s, 2H), 4, 58 (s, 2H) , 7,58 (m, 3H).
Preparação 30: (2-Amino-5-fluoro-fenil)-metanol 106 ΡΕ1597260
O composto do título foi preparado a partir de ácido 2-amino-5-fluoro-benzóico, num rendimento de 81% como um sólido esbranquiçado, seguindo-se o procedimento descrito na preparação 7. APCI MS m/z 142 [M+H]+ ΤΗ NMR (400 MHz, CDC13) : δ 4,60 (s, 2H) , 6,60 (dd, 1H), 6,77-6,86 (m, 2H).
Preparação 31: 4-Fluoro-2-[5-(3,4,5,6-tetra-hidro-2H-[1,2']bipiridinil-4-il)-[1,3,4]oxadiazol-2-ilmetoximetil]- fenilamina
O composto do título foi preparado a partir do álcool da preparação 30 e do oxadiazol da preparação 5, num rendimento de 60%, usando-se o procedimento descrito na 107 ΡΕ1597260 preparaçao 16. APCI MS m/z 384 [M+H] ΤΗ NMR (400 MHz, CDC13) : δ 1 ,95 (dq, 2H) , 2, 18 (d, 2H) , 3,06-3, 21 (m , 3H) , 4,33 (td, 2H) , . 4,60 (s, 2H ) , 4, 70 (s, 2H), 6, ΟΊ co 1 67 (m, 2H) , 6, 73 (d, 1H) , Οδ CO 0 -6, 90 (m, 2H) , 7,52 (t, 1H) , 8,19 (d, 1H ) ·
Preparação 32: (2-Amino-4,5-difluoro-fenil)-metanol
0 composto do título foi preparado a partir de ácido 2-amino-4,5-difluoro-benzóico, num rendimento de 86% como um sólido amarelo, seguindo-se o procedimento descrito na preparação 7. APCI MS m/z 142 [M+H-H20]+, 160 [M+H] + ΤΗ NMR (400 MHz, CDC13): δ 4,10 (bs, 2H) , 4,58 (s, 2H), 6,48 (dd, 1H), 6,92 (dd, 1H).
Preparação 33: 4,5-difluoro-2-[5-(3,4,5,6-tetra-hidro-2H-[1,2']bipiridinil-4-il)-[1,3,4]oxadiazol-2-ilmetoximetil]-fenilamina 108 ΡΕ1597260
O composto do título foi preparado a partir do álcool da preparação 32 e do oxadiazol da preparação 5, num rendimento de 50%, usando-se o procedimento descrito na preparação 16. APCI MS m/z 402 [M+H]+ NMR (400 MHz, CDC13) : δ 1, 94 (dq, 2H) , 2, 09 (bd, 1H) , 3, 09 (bt, 2H ), 3,18 (m, 1H) , 4,20 (bs, 2H) , 4, 33 (td, 2H) , 4, 54 (s, 2H) , 4,68 (s, 2H) , 6, 47 (dd, 1H) , 6, 64 (t, 1H), 6,72 (d, 1H) 6,92 (dd, 1H), 7,52 (t, 1H), 8,19 (d, 1H) .
Preparação 34: Acido 2-amino-5-trifluorometoxi-benzóico
Dissolveu-se 5-trifluorometoxi-lH-indol-2,3-diona (3,48 g, 15,0 mmol) em hidróxido de sódio aquoso 2N (90 ml) e arrefeceu-se a 17°C antes de se adicionar, gota a gota e 109 ΡΕ1597260 durante 20 minutos, solução aquosa de peróxido de hidrogénio a 30% (2,75 ml, 27 mmol). Agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 1 hora antes de se adicionar ácido clorídrico concentrado (7 ml). 0 precipitado castanho resultante foi filtrado e seco sob vácuo a 50°C durante 66 horas para dar o composto do título (1,83 g) como um sólido castanho. APCI MS m/z 220 [M-H]+ NMR (400 MHz, DMSO): δ 6,80 (d, 1H) 7,24 (dd, 1H) , 7, 53 (d, 1H) .
Preparação 35: (2-Amino-5-trifluorometoxi-fenil)-metanol
O composto do título foi preparado a partir do ácido da preparação 34, num rendimento de 62% como um sólido branco, seguindo-se o procedimento descrito na preparação 7. APCI MS m/z 206 [M-H]+ ΤΗ NMR (400 MHz, CDC13) : δ 4,85 (s, 2H), 6,67 (d, 1H), 6,92-7,00 (m, 2H). 110 ΡΕ1597260
Preparação 36: 2-[ 5-(3,4,5,6-Tetra-hidro-2H-[1,2']bipiridinil-4-il)-[1,3,4]oxadiazol-2-ilmetoximetil]-4-trifluorometoxi-fenilamina
0 composto do título foi preparado a partir do álcool da preparação 35 e do oxadiazol da preparação 5, num rendimento de 28%, usando-se o procedimento descrito na preparação 16. APCI MS m/z 450 [M+H]+ ΤΗ NMR (400 MHz , CDC13): δ 1,94 (dq, 2H) , 2,16 (bd, 1H), 3,09 (t, 2H) , 3,17 (m, 1H) , 4,37 (bd, 2H) , 4,6 0(s, 2H), 4,67 (s, 2H) , 6,60-6,66 (m, 2H; ) t 6, 70 (d, 1H) , 6,95-7,07 (m, 2H), 7,49 (t, 1H) 8,19, (d, 1H).
Preparação 37: 4-Metil-2-[5-(3,4,5,6-tetra-hidro-2H-[1,2']bipiridinil-4-il)-[1,3,4]oxadiazol-2-ilmetoximetil]-fenilamina 111 ΡΕ1597260
O composto do título foi preparado a partir de (2-amino-5-metil-fenil)-metanol (ver Arch. Pharm. (1929), 583) e do oxadiazol da preparação 5, num rendimento de 38%, usando-se o procedimento descrito na preparação 16. APCI MS m/z 380 [M+H]+ ΧΗ NMR (400 MHz, CDC13) : δ 1,92 (dq, 2H) , 2,16 (bd, 2H) , 2,19 (s, 3H) , 3,09 (t, 2H), 3,17 (m, 1H) , 4,37 (bd, 2H) , 4,60 (s, 2H) , 4,67 (s, 2H), 6,64 (m, 2H) , 6,85 (m, 3H) , 7,58 (t, 1H) 8 ,09 (d, 1H)
Preparação 38: N-[2-(2-Acetilamino-etil)-fenil]-acetamida
Adicionou-se, gota a gota, uma solução de anidrido acético (9,6 ml, 101 mmol) em diclorometano (50 ml) a uma solução de 2-(2-amino-etil)-fenilamina (ver JACS 99, (1977), 5716) (8,0 g, 46 mmol) e trietilamina (8,4 ml, 112 ΡΕ1597260 60 iranol) em diclorometano (200 ml). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 18 horas antes de ser dividida com água (100 ml) . A camada orgânica foi lavada com uma solução saturada de salmoura (50 ml), seca sobre sulfato de magnésio e evaporada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica gel usando-se metanol e hidróxido de amónio em diclorometano (5:0,5:95) como eluente para dar o composto do título (4,1 g) como um sólido esbranquiçado. APCI MS m/z 221[M+H]+ ΧΗ NMR (400 MHz, CDC13) : δ 2,04 (s, 3H), 2,33 (s, 3H) , 2,81 (t, 2H) , 3,28 (m, 2H) , 6, 19 (bs, 1H) , 7, 03 (bt, 1H) , 7,07 (d, 1H) , 7.22 (m, 1H) , , 8,11 (d, 1H) , 8,88 (bs, 1H) .
Encontrado C, 65,18%, H, 7,27%, N, 12,70%; C12H16N2O2 requer C, 65, 43%, H, 7,32% N, 12,72%.
Preparação 39: N-[2-(2-Acetilamino-etil)-4-cloro-fenil]- acetamida
113 ΡΕ1597260
Adicionou-se, gota a gota, uma solução de cloro em ácido acético glacial (1,22M, 29 ml) a uma solução da acetamida da preparação 38 (7, 78 g, 35 mmol) em ácido acético glacial (70 ml), e agitou-se à temperatura ambiente durante 2 horas. 0 ácido acético glacial foi removido sob pressão reduzida. 0 sólido resultante foi triturado com uma mistura de acetato de etilo e propano-2-ol (7:3, 20 ml) para dar o composto do titulo (4,83 g) como um sólido amarelo pálido após filtração. ESI MS m/z 277 [M+Na]+ NMR (400 MHz, CDC13) : δ 2,03 (s, 3H), 2,33 (s, 3H) , CT> CM (m, 2H) , 3,22 (m, 2 H) , 6,28 (bs , 1H), 7,05 (s, 1H) , 7,20 (dd, 1H) , 8,14 (d, \—1 9,09 (bs, 1H) .
Preparação 40: Dicloridrato de 2-(2-amino-etil)-4-cloro- fenilamina
Cl ,NH,
NH,
Suspendeu-se o composto da preparação 39 (4,83 g, 19 mmol) em ácido clorídrico aquoso 2 molar (50 ml) e aqueceu-se a 100°C durante 18 horas. Evaporação sob pressão reduzida deu um sólido vermelho que foi triturado com propano-2-ol (15 ml) para dar o composto do título como um sólido rosa pálido (3,5 g) após filtração. ΡΕ1597260 114 ESI MS m/z 171 [M+H] 3,00 (t, 2H), 3,12 7, 46 (d, 1H), 8,15 5,45%, N, 11,46%; N, 11,50%. ΤΗ NMR (400 MHz, DMSO-d5) : δ (m, 2H), 7,38 (dd, 1H) , 7,40 (d, 1H) , (bs, 3H).
Encontrado C, 39,29%, H, C8HnN2.2HCl requer C, 39,45%, H, 5,38%,
Preparação 41: 4-Cloro-2-(2-{[5-(3,4,5,6-tetra-hidro-2H-[1,2']bipiridinil-4-il)-[1,3,4]oxadiazol-2-ilmetil]-amino}- etil)-fenilamina
Adicionou-se uma solução da amina da preparação 40 (3,5 g, 14,4 mmol) em tetra-hidrofurano (50 ml) a uma solução do oxadiazol da preparação 5 (4,0 g, 14,4 mmol) e trietilamina (7,0 ml, 50 mmol) em tetra-hidrofurano (50 ml) e aqueceu-se a 50°C durante 4 horas. A mistura reaccional foi evaporada sob pressão reduzida e o resíduo purificado por cromatografia em sílica gel usando-se acetato de etilo como eluente seguido por metanol e hidróxido de amónio em diclorometano (5:0,5:95) para dar o composto do título como um óleo castanho (1,35 g). ΡΕ1597260 115 APCI MS m/z 413 [M+H] NMR (400 MHz, CDC13): : δ CM Οδ \—1 (dq, 2 H) , 2, 15 (bdd, 2H ), 2, , 68 (t, 2H ), 2, 93 (t, 2H) , 3,07 (dt, 2H) , 3, 14 (m, 1H ) , 4, 01 (s, 2H) , 4,31 (btd, 2H) , 6,57 (d, 1H) , 6, 62 (dd, 1H) , 6, 70 (d, 1H) i , 6, 95-7,02 (m, 2H) , 7,27 (t, 1H) , 8,19 (d, 1H).
Preparação 42: Éster 2-etílico do éster 4-terc-butilo do ácido morfolino-2,4-dicarboxílico
Aqueceu-se uma mistura de éster etílico do ácido 4-fenilmetil-2-morfolinocarboxílico (J. Med. Chem. 1993, 36(6), 683-9) (8,4 g, 32,4 mmol), dicarbonato de di-terc-butilo (8,47 g, 38,9 mmol), 1-metil-l,4-ciclo-hexadieno (12,37 ml, 110 mmol) e carvão com 10% de paládio (900 mg) em etanol (330 ml) a 88°C durante 22 horas. Análise por TLC mostrou que ainda havia material de partida, pelo que se arrefeceu a reacção e adicionou-se mais 1-metil-l,4-ciclo-hexadieno (2,37 ml, 21 mmol) e carvão com 10% de paládio (900 mg), e aqueceu-se a mistura reaccional durante mais 12 a 88°C. A mistura arrefecida foi filtrada através de Arbocel® e o filtrado evaporado sob pressão reduzida. O 116 ΡΕ1597260 óleo castanho residual foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel usando-se um gradiente de eluição de diclorometano:metanol (100:0 até 95:5) para dar o composto do título como um óleo amarelo pálido, 5,97 g. 1HNMR (400 MHz, CDC13) : δ 1,30 (t, 3H) , 1,43 (s, 9H), 3,10 (m, 2 H) , 3,50-3, 70 (m, 2H) , 4,01 (m, 1H) , 4,25 (q, 2H) .
Preparação 43: Éster 4-terc-butílico do ácido morfolino- 2, 4-dicarboxílico
Adicionou-se hidróxido de lítio (28 ml, 1M em água, 28 mmol) a uma solução do éster da preparação 42 (2,85 g, 11 mmol) em tetra-hidrofurano (30 ml) e agitou-se a reacção à temperatura ambiente durante 19 horas. A mistura foi acidificada a pH 3 usando-se ácido clorídrico 2M, e em seguida extraída com diclorometano (2x70 ml) . Os extractos orgânicos combinados foram secos sobre sulfato de magnésio e evaporados sob pressão reduzida para darem o composto do título como um sólido amarelo, 2,36 g. NMR (400 MHz, CDCI3) : δ 1,47 (s, 9H) , 3,03- 3,11 (m, 3H), 3,60 (m, 1H) , 3, 77-3,86 (m, 1H) , 4,02 (m, 1H), 4,15-4,23 (m, 1H). 117 ΡΕ1597260
Preparação 44: Éster terc-butílico do ácido 6-metileno-[1,4]oxazepano-4-carboxílico
Adicionou-se, em porções, hidreto de sódio (992,6 mg, 60% em óleo mineral, 24,8 mmol) a uma solução de éster terc-butilico do ácido (2-hidroxi-etil)-carbâmico (2 g, 12,4 mmol) em 1-met il-2-pirrolidinona (20 ml) a -2°C, de forma a se manter a temperatura abaixo dos 5°C. A mistura foi em seguida agitada durante 30 minutos, arrefecida para -5°C, e adicionou-se, gota a gota, uma solução de 3-cloro-2-clorometil-l-propeno (1,44 ml, 12,4 mmol) em l-metil-2-pirrolidinona (10 ml) de forma a se manter a temperatura abaixo dos 3°C. Uma vez concluída a adição, deixou-se aquecer a mistura reaccional até à temperatura ambiente e agitou-se durante mais 18 horas. A mistura reaccional foi diluída com água e extraída com éter (2x50 ml). Os extractos orgânicos combinados foram secos sobre sulfato de magnésio e evaporados sob pressão reduzida. O óleo residual foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel usando-se acetato de etilo:pentano (10:90) para dar o composto do título como um óleo claro, 713 mg. XH NMR (400 MHz, CDC13) : δ 1,46 (s, 9H), 3,51 (d 118 ΡΕ1597260 2Η), 3,72 (d, 2H), 4,00-4,20 (m, 4H), 4,95 (s,lH), 5,04 (s, 1H) . APCI m/z 236 [MNa]+
Preparação 45: Éster terc-butílico do ácido 6-oxo-[1,4]oxazepano-4-carboxílico
Adicionou-se periodato de sódio (1,0 g, 4,69 mmol), seguido por tetróxido de ósmio (0,15 ml, solução a 2,5% (p/p) em terc-butanol, 0,014 mmol), a uma suspensão do alceno da preparação 44 (500 mg, 2,34 mmol) em dioxano (10 ml) e água (10 ml), e agitou-se a reacção à temperatura ambiente durante 48 horas. A reacção foi diluída com água (50 ml), adicionou-se salmoura, e extraiu-se a mistura com acetato de etilo. Os extractos orgânicos combinados foram secos sobre sulfato de magnésio e evaporados sob pressão reduzida para proporcionarem o composto do título como um óleo castanho, 567 mg. NMR (400 MHz, CDC13) : δ 1,47 (s, 9H) , 3,68 (m, 2H), 3,91 (br m, 2H), 4,06 (br m, 2H), 4,11 (s, 2H). APCI m/z 233 [M+NH4] 119 ΡΕ1597260
Preparação 46: 2-(2-Metilamino-etil)-fenilamina
Hidrogenou-se uma mistura de N-metil-N-(2-(2-nitrofenil)etil)amina (WO 9803473, pág. 100) (3 g, 16,65 mmol) e níquel de Raney® (500 mg) em etanol (50 ml) a 60 psi e à temperatura ambiente durante 2 horas. A mistura foi filtrada através de Celite® e o filtrado evaporado sob pressão reduzida para dar o composto do título como um óleo. APCI MS m/z 152 [MH]+
Preparação 47: 2-(1-Metilamino-etil)-fenilamina
Adicionou-se ácido acético (10 gotas) a uma solução de metilamina (10 g) em diclorometano (150 ml) arrefecida a 5°C, seguido por o-aminoacetofenona (3,5 g, 25,9 mmol), e agitou-se a solução durante 10 minutos. Adicionou-se triacetoxiboro-hidreto de sódio (1,5 g, 38,8 mmol) e agitou-se a reacção à temperatura ambiente durante 120 ΡΕ1597260 72 horas. A reacção foi diluída com água, as camadas separadas, e a solução orgânica evaporada sob pressão reduzida para dar o composto do título como um óleo amarelo. ΧΗ NMR (400 MHz, CDC13) : δ 1,44 (s, 3H) , 2,36 (s, 3H), 4,77-5,08 (br s, 1H), 6,56-6,78 (m, 2H), 7,02 (m, 2H).
Preparação 48: N-{2-[2-(Acetil-metil-amino)-etil]-fenil}- acetamida
Adicionou-se 4-metilmorfolina (4,45 g, 44 mmol) e anidrido acético (4,49 g, 44 mmol) a uma solução arrefecida em gelo da amina da preparação 46 (2,2 g, 14,67 mmol) em diclorometano (50 ml). Em seguida adicionou-se 4-pirroli-dinopiridina (100 mg, 0,7 mmol) e agitou-se a mistura reaccional à temperatura ambiente durante 2 horas. A mistura reaccional foi depois lavada com ácido clorídrico diluído (2x), com solução de carbonato de sódio (2x) e com salmoura (2x). Foi seca sobre sulfato de magnésio e evaporada sob pressão reduzida para proporcionar o composto do título como um óleo. NMR (400 MHz, CDC13) : δ 2,16 (s, 3H), 2,36 (s, 121 ΡΕ1597260 3H) , 2,80 (m, 2H) , 3,14 (s, 3H) , 3,36 (m, 2H) , 7, 01 (m 1H) , 7, 18 (m, 1H) , 7,22 (m, 1H) , 8,22 (d, 1H) , 9,22 (s 1Η) . APCI m/z 235 [MH]
Preparação 49: N-{2-[1-(Acetil-metil-amino)-etil]-fenil}- acetamida
0 composto do título foi obtido como um óleo, a partir da amina da preparação 47 e de anidrido acético, seguindo-se um procedimento semelhante ao descrito na preparação 48, com a excepção de não se ter adicionado 4-pirrolidinopiridina. NMR (400 MHz, CDC13) : δ 1,55 (d, 3H) , 2, 16 (s 3H) , 2,20 (s , 3H), 2,78 (s, 3H; ) , 6,02 (q, 1H) , 7, 09 (m 2H) , 7,36 (m, 2H), 8,25 (d, 1H), 9,40 (br S, 1H) . APCI MS m/z 257 [MNa]
Preparação 50: N-{2-[2-(Acetil-metil-amino)-etil]-4-cloro fenil}-acetamida 122 ΡΕ1597260
Borbulhou-se cloro (7,3 g) em ácido acético (102 g). Adicionou-se parte desta solução (15 g) a uma solução arrefecida em gelo do composto da preparação 48 (3,3 g, 14,1 mmol) em ácido acético (50 ml), e agitou-se a reacção à temperatura ambiente durante 20 horas. A mistura foi concentrada sob pressão reduzida, e o resíduo dissolvido em acetato de etilo. Esta solução foi lavada com solução saturada de carbonato de sódio e salmoura. Em seguida foi seca sobre sulfato de magnésio e evaporada sob pressão reduzida para proporcionar o composto do título como um sólido castanho, 2,7 g. 1R NMR (400 MHz, CDC13): δ 2,16 (s, 3H) , 2,30 (s, 3H) , 2, 78 (m, 2H) , 3,12 (s, 3H), 3, 30 1H) , 7, 19 (d, 1H) , 8,20 (d, 1H), 9, 38 (s APCI MS m/z 291 [MNa]+
Preparação 51: N-{2-[1-(Acetil-metil-amino)-etil]-4-cloro- fenil}-acetamida
123 ΡΕ1597260
Borbulhou-se cloro (1,88 g) numa solução do composto da preparação 49 (6,4 g, 26,6 mmol) em ácido acético (30 ml) e agitou-se a reacção à temperatura ambiente durante 24 horas. A mistura foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo suspenso em acetato de etilo. A solução foi então lavada com solução de bicarbonato de sódio e salmoura, antes de ser seca sobre sulfato de magnésio e evaporada sob pressão reduzida. O produto foi recristalizado a partir de éter isopropílico e metanol para dar o composto do título, 3,5 g. δ 1,60 (d, 3H), 2,16 (s, 6,00 (q, 1 H), 7,24 (m, 2Η NMR (400 MHz, CDC13) : 3H), 2,20 (s, 3H), 2,79 (s, 3H) , 1H), 8,25 (d, 1H), 9,39 (s, 1H). APCI MS m/z 291 [MH]+
Preparação 52: 4-Cloro-2-(2-metilamino-etil)-fenilamina
Agitou-se uma solução do composto da preparação 50 (2,6 g, 9,68 mmol) em ácido clorídrico 2N (100 ml) a 80°C durante 1 hora, e durante mais 72 horas à temperatura ambiente. Análise por TLC mostrou que ainda havia material de partida, pelo que se adicionou mais ácido clorídrico 12N (50 ml) e se agitou a reacção a 90°C durante mais 3 horas. 124 ΡΕ1597260 A mistura arrefecida foi tornada básica usando-se amoníaco aquoso 0,88, e em seguida extraída com acetato de etilo (3x) . Os extractos orgânicos combinados foram lavados com solução de formaldeído (3x) e salmoura (2x), antes de serem secos sobre sulfato de magnésio e evaporados sob pressão reduzida para darem o composto do título como um óleo, 1,29 g· XH NMR (400 MHz, CDC13) : δ 2,42 (s, 3H) , 2,65 (t, 2H), 2,83 (t, 2H), 6,59 (d, 1H), 6,99 (m, 2H).
Preparação 53: 4-Cloro-2-(1-metilamino-etil)-fenilamina
Agitou-se uma solução do composto da preparação 49 (3,40 g, 12,65 mmol) em ácido clorídrico 12N (150 ml) a 100°C durante 24 horas. A solução arrefecida foi cuidadosamente tratada com solução aquosa de amoníaco 0,88, e extraída com diclorometano (3x) . Os extractos orgânicos combinados foram secos sobre sulfato de magnésio e evaporados sob pressão reduzida para darem um óleo, 2,24 g. ΤΗ NMR (400 MHz, CDCI3) : δ 1,42 (d, 3H) , 2,38 (s, 3H), 3,76 (q, 1H), 6,50 (d, 1H), 6,99 (m, 2H). APCI MZ m/z 185 [MH] 125 ΡΕ1597260
Preparação 54: 2-(5-Cloro-2-nitrofenoxi)-etanol
Adicionou-se hidreto de sódio (125 mg, dispersão a 60% em óleo mineral, 3,13 mmol) a uma mistura de 4-cloro-2-fluoronitrobenzeno (500 mg, 2,85 mmol) e etileno glicol (0,18 ml, 3,13 mmol) em l-metil-2-pirrolidinona (5 ml) e agitou-se a reacção a 80°C durante 18 horas. Análise por TLC mostrou que ainda havia material de partida, pelo que se adicionou mais hidreto de sódio (114 mg, dispersão a 60% em óleo mineral, 2,85 mmol) e etileno glicol (0,82 ml, 14,25 mmol) e agitou-se a reacção a 110°C durante mais 18 horas. A mistura arrefecida foi repartida entre água e diclorometano, e as camadas separadas. A fase orgânica foi seca sobre sulfato de magnésio e evaporada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel usando-se acetato de etilo:pentano (50:50) como eluente para proporcionar o composto do título como um sólido, 290 mg. NMR (400 MHz, CDC13) : δ 4,00 (t, 2H), 4,22 (t, 2H), 7,04 (d, 1H), 7,10 (s, 1H), 7,85 (d, 1H). 126 ΡΕ1597260
Preparação 55: Éster metílico do ácido 3-[(5-cloro-2-nitro- benzil)-amino]-propiónico
Agitou-se uma mistura de pó de peneiro molecular 4Ã (16,9 g) e hidróxido de litio mono-hidratado (1,80 g, 43 mmol) em N,N-dimetilformamida (100 ml) à temperatura ambiente durante 20 minutos. Adicionou-se cloridrato de éster metílico de β-alanina (5,0 g, 35,8 mmol) e agitou-se a mistura durante mais 45 minutos. Adicionou-se 2-(bromometil)-4-cloro-l-nitrobenzeno (J. Het. Chem. 1972; 9(1), 119-22) (8,98 g, 35,8 mmol) e agitou-se a reacção à temperatura ambiente durante 16 horas. A mistura foi filtrada, o filtrado diluído com acetato de etilo (150 ml), depois lavado com salmoura(3x150 ml) e extraído com ácido clorídrico 2N (2x75 ml) . Os extractos ácidos combinados foram tornados básicos usando-se carbonato de sódio, e em seguida extraídos com acetato de etilo. Os extractos orgânicos combinados foram secos sobre sulfato de magnésio e evaporados sob pressão reduzida para proporcionarem o composto do título, 1,29 g. ΤΗ NMR (400 MHz, CDC13) : δ 2,56 (t, 2H), 2,90 (t, 2H), 3,69 (s, 3H), 4,05 (s, 2H) , 7,38 (dd, 1H) , 7,72 (d, 1H) , 7, 94 (d, 1H) . 127 ΡΕ1597260 APCI MS m/z 272 [M-H]“
Preparação 56: Éster metílico do ácido 3-[(5-cloro-2-nitro-benzil)-metil-amino]-propiónico
Adicionou-se formaldeido (solução aq. a 37%, 1,2 g, 26 mmo1), seguido por triacetoxiboro-hidreto de sódio (7,7 g, 36,4 mmol) e ácido fórmico (aq. a 30%, 3,1 g, 104 mmol), a uma solução da amina da preparação 55 (7,1 g, 26 mmol) em diclorometano (70 ml), e agitou-se reacção à temperatura ambiente durante 18 horas. A mistura foi concentrada sob pressão reduzida, o resíduo diluído com acetato de etilo, e a solução lavada com hidróxido de sódio IN e salmoura. A solução foi concentrada sob pressão reduzida e o produto bruto purificado por cromatografia em coluna de sílica gel usando-se um gradiente de eluição de pentano:acetato de etilo (100:0 até 95:5) para dar o composto do título, 6 g. ΤΗ NMR (400 MHz, CDC13) : δ 2,20 (s, 3H), 2,44 (t, 2H), 2,72 (t, 2H), 3,64 (s, 3H), 3,78 (s, 2H) , 7,35 (dd, 1H), 7,63 (s, 1H), 7,80 (d, 1H).
Preparação 57: 2-(2-Amino-5-cloro-fenoxi)-etanol 128 ΡΕ1597260
Hidrogenou -se uma mistura do composto da preparaçao 56 (280 mg, 1,29 mmol) e óxido de platina (80 mg) em etanol (25 ml) à temperatura ambiente e 60 psi durante 5 horas. A mistura foi filtrada, lavando-se com mais etanol, e o filtrado evaporado sob pressão reduzida. 0 produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel usando-se diclorometano:metanol:amónia 0,88 (95:5:0,5) para proporcionar o composto do título como um sólido esbranquiçado, 195 mg. XH NMR (400 MHz, CDC13) : δ 3,98 (t, 2H) , 4,16 (t, 2H), 6,75 (d, 1H), 6,82 (m, 2H). APCI MS m/z 188 [MH]+
Preparação 58: Éster metílico do ácido 3-[(2-amino-5-cloro-benzil)-metil-amino]-propiónico
Hidrogenou-se uma mistura do composto da preparação 56 (6,01 g, 22,0 mmol) e óxido de platina (500 129 ΡΕ1597260 mg) em etanol (100 ml) a 60 psi e à temperatura ambiente durante 1 hora. A mistura foi filtrada através de Celite®, e o filtrado evaporado sob pressão reduzida. 0 produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel usando-se diclorometano:metanol:amónia 0,88 (90:10:1) para proporcionar o composto do título. ΤΗ NMR (400 MHz, CDC13) : δ 2,16 (s, 3H) , 2,50 (t, 2H), 2,72 (t, 2H), 3,44 (s, 2H), 3,63 (s, 3H), 4,62 (br s, 2H), 6,56 (d, 1H), 6,98 (s, 1H) , 7,01 (dd, 1H) .
Preparação 59: Dicloridrato do ácido 3-[(2-amino-5-cloro-benzil)-metil-amino]-propiónico
Agitou-se uma mistura do éster da preparação 58 (1,1 g, 4,3 mmol) em tetra-hidrofurano (10 ml), água (1,4 ml) e ácido clorídrico em dioxano (4M, 10 ml) à temperatura ambiente durante 2 horas, seguidas por mais 8 horas a 90°C. A solução arrefecida foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo submetido a azeotropia com acetato de etilo e tolueno para proporcionar o composto do título. ΤΗ NMR (400 MHz, DMSOd6): δ 2,62 (s, 3H) , 2,81 (t, 2 H), 3,30 (t, 2H), 4,22 (s, 2H), 6,78 (m, 1H), 7,18 (d, 1H), 7,39 (s, 1H). 130 ΡΕ1597260 APCI MS m/z 243 [MH]+
Preparação 60: Metil-[5-(3,4,5,6-tetra-hidro-2H-[1,2']bipiridinil-4-il)-[1,3,4]oxadiazol-2-ilmetil]-amina
Adicionou-se metilamina (2,23 ml, solução a 33% em etanol, 17,9 mmol) a uma solução do cloreto da preparação 5 (1 g, 3,59 mmol) em tetra-hidrofurano (20 ml), e agitou-se a solução à temperatura ambiente durante 18 horas. Adicionou-se mais metilamina (10 ml, solução a 33% em etanol) e agitou-se a reacção durante 72 horas adicionais. A reacção foi evaporada sob pressão reduzida, o sólido triturado com acetato de etilo e o precipitado removido por filtração. 0 filtrado foi concentrado sob pressão reduzida e o residuo submetido a azeotropia com diclorometano para proporcionar o composto do titulo como um sólido cristalino. XH NMR (400 MHz, CDC13): δ 1, 98 (m, 2H) , 2,17 (br d, 2H), 2,48 (s, 3H) , 3,18 (t, 2H) , 3, 35 (m, 1H) , 3,95 (s, 2H) , 4,58 (br d, 2H) , 6,62 (dd, 1H) , 6, 68 (d, 1H), 7,46 (dd, 1H), 8,18 (d, 1H). APCI m/z 274 [MH] 131 ΡΕ1597260
Preparação 61: 4-Cloro-2-{2-[5-(3,4,5,6-tetra-hidro-2H-[1,2']bipiridinil-4-il)-[1,3,4]oxadiazol-2-ilmetoxi]- etoxi}-fenilamina
Adicionou-se hidreto de sódio (dispersão a 60% em óleo mineral, 45 mg, 1,1 mmol) a uma solução arrefecida em gelo do álcool da preparação 57 (190 mg, 1 mmol) em tetra-hidrofurano (10 ml), e agitou-se a solução durante 30 minutos. Adicionou-se uma solução do cloreto da preparação 5 (310 mg, 1,1 mmol) em tetra-hidrofurano (6 ml) e agitou-se a reacção à temperatura ambiente durante 18 horas. A reacção foi temperada por adição de água (1 ml) e a mistura foi em seguida repartida entre diclorometano e solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio. As camadas foram separadas, a fase orgânica seca sobre sulfato de magnésio e evaporada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel usando-se um gradiente de eluição de acetato de etilo:metanol (96:4 até 95:5) para proporcionar o composto do título como um óleo laranja pálido, 280 mg. XH NMR (400 MHz, CDC13) : δ 1,99 (m, 2H) , 2,20 (m 132 ΡΕ1597260 2H) , 3,18 (m, 3H) , 2,96 (m, 2H), 4,18 (m, 2H) , 4, 30 (m, 2H) , 4, 80 (s, 2H) , 6,60-6,80 (m, 5H) , 7,55 (m, 1H) , 8,20 (m, 1H) . APCI MS m/z 452 [MNa]
Preparação 62: 2-Amino-5-cloro-N-metil-N-[5-(3,4,5,6-tetra-hidro-2H-[1,2']bipiridinil-4-il)-[1,3,4]oxadiazol-2- ilmetil]-benzamida
Adicionou-se ácido 5-cloroantranálico (314 mg, 1,83 mmol), cloridrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (350 mg, 1,83 mmol) e N-metil morfolina (0,4 ml, 3,64 mmol) a uma solução da amina de preparação 60 (500 mg, 1,83 mmol) em diclorometano (20 ml) e agitou-se a reacção à temperatura ambiente durante 3 horas. A mistura reaccional foi lavada com solução de ácido citrico a 10%, solução saturada de bicarbonato de sódio e salmoura, e em seguida seca sobre sulfato de magnésio e evaporada sob pressão reduzida. As fases aquosas combinadas foram extraídas com diclorometano (2x25 ml), e os extractos de diclorometano combinados evaporados sob pressão reduzida. Os produtos brutos combinados foram purificados por cromatografia em coluna de sílica gel usando-se acetato de etilo como eluente, e o produto submetido a azeotropia com diclorometano e éter para proporcionar o composto do título 133 ΡΕ1597260 como um sólido branco, 278 mg. ΤΗ NMR (400 MHz, CDC13) : δ 1,92 (m, 2H) , 2,16 (d, 2H) , 3,02-3,22 (m, 6H) , 4, 32 (d, 2H) , 4,85(br s, 2H) , 6,63 (m, 2H), 6,70 (d, 1H) , 7, 14 (m, 2H) , 7,50 (dd, 1H) , 8,20 (d, 1H). APCI MS m/z 427 [MH]+
Preparação 63: 4-Cloro-2-(2-[metil-[5-(l-pirimidin-2-il-piperidin-4-il)-[1,3,4]oxadiazol-2-ilmetil]-amino}-etil)- fenilamina
Agitou-se uma mistura da amina da preparação 52 (1,1 g, 5, 96 mmol), cloreto da preparação 6 (1,51 g, 5 ,42 mmol), N-metilmorfolina (0, 60 g, 5,96 mmol) e iodeto de sódio (400 mg, 2,66 mmol) em tetra-hidrofurano (50 ml ) a 50°C durante 18 horas. A reacção foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo dissolvido em acetato de etilo. A solução foi lavada com água (3x) e salmoura, em seguida seca sobre sulfato de magnésio e evaporada sob pressão reduzida para dar o composto do titulo como um óleo amarelo, 1,77 g. APCI MS m/z 428 [MH] 134 ΡΕ1597260
Preparação 64: 4-Cloro-2-(1-{[4-(4-cloro-fenil)-5-(1-pirimidin-2-il-pipericiin-4-il) - 4H- [1,2, 4] triazole-3-ilmetil]-metil-amino}-etil)-fenilamina
Agitou-se uma mistura do cloreto da preparação 6 (1,37 g, 4,92 mmol), amina da preparação 53 (1,0 g, 5,41 mmol) e carbonato de potássio (0,75 g, 5,41 mmol) em tetra-hidrofurano (50 ml) à temperatura ambiente durante 18 horas. Adicionou-se iodeto de sódio (40 mg, 2,67 mmol) e agitou-se a reacção durante mais 24 horas. A reacção foi concentrada sob pressão reduzida, o residuo dissolvido em acetato de etilo e a solução lavada com salmoura. A solução foi seca sobre sulfato de magnésio e evaporada sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna de silica gel usando-se diclorometano:metanol (99:1) para dar o composto do titulo como um óleo, 1,30 g. ΤΗ NMR (400 MHz, CDC13) : δ 1,45 (d, 3H) , to 00 1-1 (m, 2H) , 2,18 (m, 2H), 2,35 (s, 3H), 3,20 (m, 3H) , 3, 78 (m, 2H) , 3,88 (d, 1H) , 4,74 (m, 2H), 6,50 (dd, 1H) , 6,58 (d, 1H) , 7, 00 (m, 2H), 8,32 (s, 2H). ΡΕ1597260 135 APCI MS m/z 428 [MH]
Preparação 65: Éster terc-butílico do ácido 3-[8-cloro-l-(3,4,5,6-tetra-hidro-2H-[1,2']bipiridinil-4-il)-4H,6H-2,3,5,lOb-tetraaza-benzo[e]azuleno-5-carbonil]-pirrolidino- 1-carboxílico
Adicionou-se hidrato de 1-hidroxibenzotriazol (426 mg, 3,16 mmol), cloridrato de 1-(3-dimetilaminopro-pil)-3-etilcarbodiimida (658 mg, 3,42 mmol), trietilamina (0,91 ml, 6,58 mmol) e 1-terc-butil-1,3-pirrolidinodicarbo-xilato (J. Med. Chem. 44; 1; 2001; 94-1004) (900 mg, 3,95 mmol) a uma suspensão da amina do exemplo 4 (1 g, 2,63 mmol) em diclorometano (20 ml), e agitou-se a reacção à temperatura ambiente durante 3 horas. Análise por TLC mostrou que ainda havia material de partida, pelo que se adicionou mais hidrato de 1-hidroxibenzotriazol (355 mg, 2,63 mmol), cloridrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (506 mg, 2,63 mmol) e 1-terc-butil-1,3-pirrolidinodicarboxilato (600 mg, 2,63 mmol), e agitou-se a reacção durante mais 18 horas. A mistura foi repartida 136 ΡΕ1597260 entre solução de hidróxido de sódio 2N e diclorometano e as camadas separadas. A solução orgânica foi evaporada sob pressão reduzida e o resíduo purificado por cromatografia em coluna de sílica gel usando-se diclorometanormetanol (95:5) como eluente para proporcionar o composto do título como uma espuma esbranquiçada, 690 mg. NMR (40 0 MHz, CDC13): δ 1,41 (s, 9H), 1,68- 2,30 (m, 6H) , 2,81-3,18 (m, 3H), 3, 20-3,81 (m, 5H), 3,83- 5,36 (m, 6H) , 6,60 (dd, 1HJ 1 , 6,66 (d, 1H), 7, 38-7, 62 (m, 4H) , 8,18 (m, 1H) . APCI MS m/z 578 [MH]
Preparações 66 a 72:
As preparações seguintes de fórmula geral:
foram feitas a partir da amina do exemplo 4 e do ácido apropriado, seguindo-se um procedimento semelhante ao descrito na preparação 65. ΡΕ1597260 137
138 ΡΕ1597260 70 j W Y—N Λ"ΟΗ3 Oh>c 58 espuma branca APCI MS m/z 592 [MH]+ 71a -Ο-Λ O" 55 espuma esbranguiçada APCI MS m/z 594 [MH]+ 72 69 APCI MS m/z 616 [MNa]+ a-usou-se ácido 4-(terc-butoxicarbonil)morfolino-3-carboxi- lico (WO 03035077, exemplo 6, passo 1, pág. 88) como ácido de partida.
Preparação 73: Éster terc-butilico do ácido 3-[ 8-cloro-l-(3,4,5,6-tetra-hidro-2H-[1,2']bipiridinil-4-il)-4H,6H-2,3,5,1Ob-tetraaza-benzo[e]azulen-5-il]-azetidino-1- carboxilico
Adicionou-se éster terc-butilico do ácido 3-oxo-azetidino-l-carboxílico (JP 2002/255932, pág. 6) (562 mg, 3,16 mmol) e triacetoxiboro-hidreto de sódio (1,12 g, 5,26 mmol) a uma suspensão da amina do exemplo 4 (1 g, 2,63 mmol) em diclorometano (50 ml), e agitou-se a reacção à temperatura ambiente durante 72 horas. A mistura foi 139 ΡΕ1597260 repartida entre hidróxido de sódio 2N e diclorometano, as camadas separadas, e a fase orgânica evaporada sob pressão reduzida. 0 óleo amarelo residual foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel usando-se diclorometano rmetanol:amónia 0,88 (95:5:0,5) como eluente para proporcionar o composto do título como uma espuma branca. NMR (400 MHz, CDC13) : δ 1,42 (s, 9H) , 1,60- 2, 46 (m, 4h; 1, 2,90- -3,00 (m, 2H) , 3,12 (m, 1H) , 3,50 2H ) , 3, 79 -3, 9 0 (m, 3H) , 3,99· -4,60 (m, 6H) , 6,60 (m, 6, 60 (d, 1H) , 7,28 (d, 1H) , 7, 42- 7,56 (m, 2H) , 7, 58 1H ) , 8,18 (m, , 1H) . APCI MS m/z 558 [MNa]
Preparação 74: Éster terc-butílico do ácido 3-[8-cloro-l-(3,4,5,6-tetra-hidro-2H-[1,2']bipiridinil-4-il)-4H,6H-2,3,5,lOb-tetraaza-benzo[e]azulen-5-il]-pirrolidino-1- carboxílico
O composto do título foi obtido como um sólido esbranquiçado, num rendimento de 53%, a partir da amina do exemplo 4 e de éster terc-butílico do ácido 3-oxo- 140 ΡΕ1597260 pirrolidino-l-carboxílico, seguindo-se um procedimento semelhante ao descrito na preparação 73, com a excepção de se ter também adicionado ácido acético (3 gotas) à reacção. XH NMR (400 MHz, CDC13) : δ 1,44 (s, 9H) , 1,50 1, 70 (m, 2H), 1,75-2,55 (m, 5H), 2, 80-3,90 (m, 11 H), 4,20 4,45 (m, 2H) , 6,60 (dd, 1H) , 6,66 (d, 1H) , 7,35 (d, 1H) 7, 41- 7,57 (m, 3H), 8,18 (d, 1H) . APCI MS m/z 572 [MNa]+
Preparação 75:4 Éster terc-butilico do ácido 4-[8-cloro-l-(3,4,5,6-tetra-hidro-2H-[1,2']bipiridinil-4-il)-4H,6H-2,3,5,lOb-tetraaza-benzo[e]azulen-5-il]-piperidino-1- carboxilico
N—N
Cl
Adicionou-se terc-butil-4-oxo-piperidinocarboxi-lato (628 mg, 3,16 mmol) e triacetoxiboro-hidreto de sódio (1,12 g, 5,26 mmol) a uma suspensão da amina do exemplo 4 (1 g, 2,63 mmol) em diclorometano (50 ml), e agitou-se a reacção à temperatura ambiente durante 72 horas. Análise por TLC mostrou que ainda havia material de partida, pelo que se adicionou mais terc-butil-4-oxo-piperidinocarboxi- 141 ΡΕ1597260 lato (628 mg, 3,16 mmol) e triacetoxiboro-hidreto de sódio (1,12 g, 5,26 mmol), e agitou-se a reacção durante 5 horas adicionais. A mistura foi repartida entre hidróxido de sódio 2N (100 ml) e diclorometano (100 ml), e as camadas separadas. A fase orgânica foi lavada com salmoura (100 ml), seca sobre sulfato de magnésio e evaporada sob pressão reduzida para proporcionar o composto do titulo como uma goma incolor. 1H NMR (400 MHz, CDC13) : δ 1 ,42 (s, 9H), 1 ,72- 2,20 (m, 8H) , 2, 40 (m, 2H) , 2,61- -2,78 (m, 1H), 2,92- 3,20 (m, 2H) , 3,40 -3, 60 (m, 1H) , 3, 70 (m, 2H) , 3,82 (m, 2H) , 4, 04- -4, 19 (m, 2H ) , 4,34 (m, 2H) , 6,60 (m, 1H), 6,66 (d, 1H) , 7,32 (d, 1H) , 7 ,42- 56 (m, 3H) , 8,18 (m, 1H) .
Preparação 76: Ácido 6-[8-cloro-l-(3,4,5,6-tetra-hidro-2H-[1,2']bipiridinil-4-il)-4H,6H-2,3,5, lOb-tetraaza-benzo[e]azulen-5-il]-[1,4]oxazepano-4-carboxílico
Adicionou-se uma solução da cetona da preparação 45 (286 mg, 1,33 mmol) em diclorometano (5 ml) seguida por triacetoxiboro-hidreto de sódio (281,5 mg, 1,33 mmol) a uma suspensão da amina do exemplo 4 (500 mg, 1,31 mmol) em 142 ΡΕ1597260 diclorometano (20 ml), e agitou-se a reacção à temperatura ambiente durante 18 horas. Análise por TLC mostrou que ainda havia material de partida, pelo que se adicionou mais cetona (250 mg, 1,16 mmol), e agitou-se a reacção durante 70 horas adicionais. Adicionou-se solução saturada de bicarbonato de sódio (15 ml) e agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 30 minutos. As camadas foram separadas e a fase orgânica lavada com salmoura, seca sobre sulfato de magnésio e evaporada sob pressão reduzida. O óleo castanho residual foi purificado por cromatografia em coluna de silica gel usando-se diclorometano:metanol (95:5) como eluente para proporcionar o composto do título, 189 mg. APCI MS m/z 580 [MH]+
Preparação 77: 1-[8-Cloro-l-(3,4,5,6-tetra-hidro-2H-[1,2']bipiridinil-4-il)-4H,6H-2,3,5,lOb-tetraaza-benzo[e]azulen-5-il]-2-dimetilamino-etanona
Cl
Adicionou-se hidrato de 1-hidroxibenzotriazol (107 mg, 0,79 mmol), cloridrato de 1-(3-dimetilamino-propil)-3-etilcarbodiimida (184 mg, 0,86 mmol), trietilami- 143 ΡΕ1597260 na (0,23 ml, 1,65 mmol) e Ν,Ν-dimetil glicina (71,2 mg, 0,69 mmol) a uma suspensão da amina do exemplo 4 (250 mg, 0,66 mmol) em diclorometano (10 ml), e agitou-se a reacção à temperatura ambiente durante 18 horas. A reacção foi repartida entre solução de hidróxido de sódio 2N (10 ml) e diclorometano (10 ml), as camadas separadas e a fase aquosa extraída com mais diclorometano (10 ml). As soluções orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (20 ml), secas sobre sulfato de magnésio e evaporadas sob pressão reduzida. A goma residual foi purificada por cromatografia em coluna de sílica gel usando-se diclorometano:meta-nol:amónia 0,88 (95:5:0,5) para dar o composto do título como uma espuma branca, 220 mg. 1H NMR (400 MHz, CDC13) : δ 1,58-1,88 (m, 4H) , 2,20- -2,40 (2xs, 6H), 2,60-4,60 (m, 9H), 5,28-5,60 (m, 2H) , 6,60 (m, 1H), 6,66 (d, 1H), 7,40 (dd, 1H), 7, 46 (m, 1H) , 7,57 (m, 1H), 7,60 (d, 1H), 8,18 (m, 1H) . APCI MS m/z 466 [MH]+
Preparação 78: 8-Cloro-5-metil-3,4,5,6-tetra-hidro-lH-benzo[b][1,5]diazocino-2-ona
144 ΡΕ1597260
Agitou-se uma mistura do composto da preparação 59 (1,35 g, 4,3 mmol), N-metilmorfolina (2,2 ml, 19,3 mmol) e hexaf luorof osf ato de O-benzotriazol-l-il-IV, N, N', N '-tetra-metilurónio (2,3 g, 6 mmol) em diclorometano (100 ml) à temperatura ambiente durante 18 horas. A reacção foi lavada com solução de hidróxido de sódio 1M (3x) , água e salmoura, em seguida foi seca sobre sulfato de magnésio e concentrada sob pressão reduzida. O residuo foi triturado com acetato de etilo e o sólido resultante filtrado e seco para proporcionar o composto do titulo. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida e o residuo purificado por cro-matografia em coluna de sílica gel usando-se diclorometa-normetanol (100:0 até 95:5) para proporcionar mais composto do titulo, 550 mg como um sólido branco (no total). ΧΗ NMR (400 MHz, CDC13) : δ 2,30 (m, 2H), 2,45 (s, 3H) , 2,98 (m, 2H) , 3,60 (s, 2H), 7,04 (d, 1H) , 7,25 (d, 1H) , 7,38 (s, 1H) , 7, 78 (br s, 1H) . APCI MS m/z 225 [MH]+
Preparação 79: 8-Cloro-5-metil-3,4,5,6-tetra-hidro-lH-benzo[b][1,5]diazocino-2-tiona
Adicionou-se carbonato de sódio (254 mg, 2,4 145 ΡΕ1597260 mmol) a uma solução de pentassulfureto fosforoso (1,07 g, 2,4 mmol) em tetra-hidrofurano (5,5 ml) a 5°C. Arrefeceu-se a solução a 3°C, e adicionou-se o composto da preparação 78 (540 mg, 2,4 mmol). Adicionou-se água (83 μΐ, 4,6 mmol) gota a gota, e agitou-se a mistura resultante à temperatura ambiente durante 18 horas. A reacção foi diluída com amónia 0,88 e extraída com diclorometano (2x). Os extractos orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secos sobre sulfato de magnésio e evaporados sob pressão reduzida. 0 resíduo foi adsorvido sobre sílica gel e purificado por cromatografia em coluna de sílica gel usando-se diclorometano : metanol : amónia 0,88 (100:0:0 até 90:10:1) para proporcionar o composto do título (0,23 g). 1H NMR (400 MHz, CDC13) : δ 2,42 (s, 3H) , 2,78 (m, 2H), 3,12 (m, 2H) , 3,60 (s, 2H) , 7,10 (d, 1H) , 7,33 (d, 1H), 7,40 (s, 1H), 9,50 (br s, 1H). APCI MS m/z 241 [MH]+
Preparação 80: 8-Cloro-5-metil-2-metilsulfanil-3, 4, 5, 6-tetra-hidro-benzo[b][l,5]diazocina
CT 146 ΡΕ1597260
Adicionou-se, gota a gota, terc-butóxido de potássio (0,55 ml, 1M em tetra-hidrofurano, 0,55 mmol) a uma solução do composto da preparação 79 (131 mg, 0,55 mmol) em tetra-hidrofurano (2 ml), e em seguida agitou-se a solução durante 30 minutos. Adicionou-se tolueno sulfonato de p-metilo (102,4 mg, 0,55 mmol) e agitou-se a reacção à temperatura ambiente durante 3 horas. A mistura foi concentrada sob pressão reduzida e o residuo repartido entre diclorometano e água, e as camadas separadas. A fase orgânica foi lavada com salmoura, seca sobre sulfato de magnésio e concentrada sob pressão reduzida para dar o composto do título (152 mg) . APCI MS m/z 255 [MH]+
Preparação 81: Éster terc-butílico do ácido (2-amino-5-cloro-benzilamino)-acético
Adicionou-se éster terc-butílico do ácido cloro-acético (500 mg, 3,34 mmol) a uma solução da amina da preparação 10 (1,04 g, 6,65 mmol) em THF (20 ml) e aqueceu-se a mistura reaccional a 65°C durante 20 horas. Deixou-se arrefecer a mistura e filtrou-se. O filtrado foi evaporado sob pressão reduzida e o residuo gomoso resultante foi 147 ΡΕ1597260 purificado por cromatografia em coluna de sílica gel usando-se acetato de etilo para eluir para dar o composto do título (726 mg) como um sólido cristalino branco. 3Η NMR (400 MHz, CD3OD): δ 1,50 (s, 9H), 3,28 (s, 2H), 3,67 (s, 2H), 6,68 (d, 1H), 7,00 (d,1H), 7,02 (s, 1H). APCI MS m/z 271 [MH]+, 293 [MNa] +
Preparação 82: 7-Cloro-l,3,4,5-tetra-hidro-benzo[e][1,4]diazepin-2-ona
A uma solução desgaseifiçada do éster da preparação 81 (49,2 g, 181,7 mmol) em THF (500 ml) adicionou-se terc-butóxido de potássio (20,38 g, 181,6 mmol) e agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 2 horas. Efectuou-se uma segunda adição de terc-butóxido de potássio (2,04 g, 18,2 mmol) e continuou-se a agitação durante 15 minutos antes de se adicionar uma solução saturada de cloreto de amónio (150 ml) . A mistura resultante foi extraída com acetato de etilo (4 dm3) . Os extractos orgânicos foram secos (MgSOJ e filtrados. O filtrado foi evaporado sob pressão reduzida para dar um sólido amarelo, o qual foi triturado duas vezes com pentano (150 ml) e filtrado para dar o composto do título como um sólido cristalino esbranquiçado (31,1 g). 148 ΡΕ1597260 ΧΗ NMR (400 ΜΗζ, CD3OD): δ 3,54 (s, 2Η), 3,92 (s, 2Η), 7,02 (d, 1Η), 7,25 (d, 1H), 7,27 (s, 1H).
Preparação 83: 7-Cloro-4-metil-l,3,4,5-tetra-hidro-benzo[e][1,4]diazepin-2-ona
Adicionou-se formaldeído (aquoso a 37% p/v, 5 ml, 60 mmol) a uma suspensão da amina da preparação 82 (8,4 g, 42,7 mmol) em diclorometano (140 ml) e ácido acético (1 ml) . A mistura goi agitada à temperatura ambiente durante 0,25 horas antes de se adicionar triacetoxiboro-hidreto de sódio (14 g, 64,1 mmol) em porções, e foi agitada durante mais 30 minutos. A mistura reaccional foi repartida entre ácido clorídrico aquoso 2N (50 ml) e diclorometano (200 ml) . A camada orgânica foi extraída uma segunda vez com ácido clorídrico aquoso 2N (50 ml) antes de ser rejeitada. As camadas ácidas combinadas foram tornadas básicas com 2N, provocando a precipitação de um sólido amarelo pálido, o qual foi removido por filtração. O filtrado foi extraído duas vezes com diclorometano (2x 100 ml) e adicionado a uma solução do bolo de filtração sólido amarelo pálido que tinha sido dissolvido em diclorometano (500 ml). As camadas de diclorometano combinadas foram secas (MgSCh) , filtradas e o filtrado evaporado sob pressão reduzida para dar um 149 ΡΕ1597260 sólido amarelo. Trituração com éter dietílico deu o composto do titulo como um sólido amarelo pálido (7,1 g). ΤΗ NMR (400 MHz, CDC13) : δ 2,54 (s, 3H), 3,42 (s, 2H), 3,77 (s, 2H), 6,94 (d, 1H) , 7,24 (m, 2H) , 8,58 (s, 1H) . APCI MS m/z 211 [MH]+, 233 [MNa]+
Preparação 84: 7-Cloro-4-metil-l,3,4,5-tetra-hidro-benzo[e][1,4]diazepino-2-tiona
Adicionou-se carbonato de sódio (1,06 g, 10 mmol) a uma suspensão de pentassulfureto fosforoso (4,45 g, 10 mmol) em tetra-hidrofurano (25 ml) a 5°C. Arrefeceu-se a solução a 3°C, e adicionou-se o composto da preparação 83 (2,11 g, 10 mmol). Adicionou-se água (1 ml) gota a gota, e agitou-se a mistura resultante à temperatura ambiente durante 18 horas. A reacção foi diluída com amónia 0,88 (50 ml) e extraída com diclorometano (2x200 ml). Os extractos orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secos sobre sulfato de magnésio e evaporados sob pressão reduzida. 0 resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel usando-se acetato de etilo como eluente para proporcionar o composto do título como um sólido amarelo (2,11 g). 150 ΡΕ1597260 ΧΗ NMR (400 ΜΗζ, CDC13): δ 2,62 (s, 3Η), 3,61 (s, 2Η) , 3,67 (s, 2Η) , 7,00 (d, 1Η) , 7,34 (m, 2Η) , 10,1 (s, 1Η) . APCI MS m/z 227 [ΜΗ]+
Preparação 85: Ácido (5-cloro-2-nitro-benzilsulfanil)- acético
Dissolveu-se ácido mercapto-acético (1,39 ml, 20 mmol) numa solução aquosa de hidróxido de sódio 3,3 molar (12 ml, 40 mmol), e arrefeceu-se num banho de gelo antes de se adicionar lentamente uma solução em acetona (50 ml) de 2-bromometil-4-cloro-l-nitro-benzeno (T.J. McCord et al, J. Het. Chem. 1972, 119-122) (5 g, 20 mmol). A solução resultante foi agitada durante 20 horas à temperatura ambiente antes de ser diluída com água (50 ml) e extraída com diclorometano (25 ml). A fase aquosa foi tornada ácida com ácido acético e extraída com diclorometano (2x 25ml). Os orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secos (MgS04) , filtrados e evaporados para darem o produto do título como uma espuma esbranquiçada (3,65 g). 151 ΡΕ1597260 (s, 2H), 4,20 (s, 1H), 11,85 (br s, ΤΗ NMR (400 ΜΗζ, CDC13): δ 3,15 2Η), 7,40 (d, 1Η), 7,50 (s, 1H), 8,00 (d, 1H) . APCI MS m/z 260 [MH]+
Preparação 86: 2-Cloro-5,9-di-hidro-8-tia-5-aza-benzociclo- hepten-6-ona
A uma solução do composto nitro da preparação 85 (2,59 g, 9,9 mmol) em etanol (100 ml) adicionou-se óxido de platina (1 g) . A mistura foi hidrogenada à temperatura ambiente, sob uma pressão de 40 p.s.i. durante 1 hora. Deixou-se arrefecer a mistura reaccional antes de se filtrar através de um rolhão de Arbocel®. O filtrado foi evaporado e o resíduo suspenso em xileno (50 ml) antes de se aquecer a 150°C durante 20 horas. Deixou-se a mistura arrefecer e purificou-se por cromatografia em coluna de sílica gel usando-se diclorometane para eluir, seguido por acetato de etilo, para proporcionar um sólido cor de camurça, o qual foi triturado com éter dietílico para proporcionar o composto do título como um sólido branco (850 mg). ΧΗ NMR (400 MHz, CDC13) : δ 3,05 (s, 2H), 3,80 (s, 152 ΡΕ1597260 2Η), 7,00 (d, 1H), 7,30 (dd, 1H) , 7,35 (s, 1H) , 7,90 (s, 1H) . APCI MS m/z 212 [MH]+
Preparação 87: 2-Cloro-5,9-di-hidro-8-tia-5-aza-benzociclo- hepteno-6-tiona
Adicionou-se carbonato de sódio (394 mg, 3, 7 mmol) a uma suspensão de pentassulfureto fosforoso (1,65 g, 3,7 mmol) em tetra-hidrofurano (20 ml) a 5°C. Arrefeceu-se a solução a 3°C, e adicionou-se o composto da preparação 86 (750 mg, 3,5 mmol). Adicionou-se água (4 gotas) gota a gota, e agitou-se a mistura resultante à temperatura ambiente durante 18 horas. A mistura reaccional foi diluída com amónia 0,880 (75 ml), e extraída com diclorometano (2x 35 ml). Os extractos orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secos sobre sulfato de magnésio e evaporados sob pressão reduzida para proporcionarem o composto do título como um sólido branco (603 mg). ΧΗ NMR (400 MHz, CDC13) : δ 3,55 (s, 2H) , 3,85 (s, 2H), 7,00 (dd, 1H), 7,35 (m, 2H), 9,20 (br s, 1H). APCI MS m/z 230 [MH] 153 ΡΕ1597260
Preparação 88: 2-Amino-5-cloro-IV-metilbenzamida
Adicionou-se, gota a gota, uma solução aquosa de metilamina a 40% p/p (19,80 g, 255 mmol) a uma solução de anidrido de 5-cloroisatóico (10,0 g, 51 mmol) em tetra-hidrofurano (100 ml) à temperatura ambiente. Agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 1 hora. Adicionou-se acetato de etilo (100 ml) e água (100 ml) e separaram-se as fases. A camada aquosa foi extraída em contra-corrente com acetato de etilo (100 ml) e os orgânicos combinados foram evaporados sob pressão reduzida para proporcionarem um sólido branco, o qual foi recristalizado a partir de tolueno (60 ml) para proporcionar o composto do título como um sólido branco (8,15 g). ΤΗ NMR (400 MHz, CDC13) : δ 2,86 (s, 3H) , 6,71- 6,73 (d, 1H), 7,11-7,14 (m, 1H) , 7,41 (s, 1H) .
Preparação 89: (2-Amino-5-clorobenzil)metilamina nh2hn''CHs 154 ΡΕ1597260 A uma suspensão de 2-amino-5-cloro-iV-met ilben-zamida (20,08 g, 109 mmol) e boro-hidreto de sódio (12,37 g, 327 mmol) em tetra-hidrofurano (200 ml), adicionou-se, gota a gota, dietil eterato de trifluoreto de boro, a T < 15°C. Agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 1 hora antes de se aquecer sob refluxo durante 6 horas. Arrefeceu-se a mistura reaccional num banho de água gelada e adicionou-se, gota a gota, uma solução de piperazina (75,08 g, 872 mmol) em água (530 ml). Aqueceu-se em seguida a mistura sob refluxo durante 16 horas. Arrefeceu-se a mistura até à temperatura ambiente e adicionou-se acetato de etilo (100 ml). As fases foram separadas e a camada aquosa extraída em contra-corrente com acetato de etilo (40 ml) . As fases orgânicas combinadas foram lavadas com água (3 x 80 ml) e evaporadas sob pressão reduzida para proporcionarem um óleo laranja (17,58 g, 103 mmol). O óleo foi dissolvido em acetato de etilo (175 ml) e ácido benzenossulfónico (16,29 g, 103 mmol) e agitado à temperatura ambiente durante 2 horas. O precipitado branco foi recuperado por filtração para proporcionar o sal de benzenossulfonato (24,12 g). O sólido branco foi repartido entre diclorometano (240 ml) e hidróxido de sódio 2M (240 ml) e as fases separadas. A fase orgânica foi evaporada sob pressão reduzida para proporcionar o composto do título como um óleo incolor (10,78 g). NMR (400 MHz, CDC13) : δ 2,42 (s, 3H) , 3,72 (s, 2H), 6,55-6,57 (d, 1H), 7,00-7,04 (m, 2H). 155 ΡΕ1597260
Preparação 90: (2-Amino-5-clorobenzil)metil{[5-(1-piridino- 2-ilpiperidin-4-il)-1,3,4-oxadiazol-2-il]metil}amina
Aqueceu-se o oxadiazol da preparação 5b (2,77 g, 9,93 mmol) sob refluxo com a amina da preparação 89 (2,53 g, 14,9 mmol) e hidrogeno carbonato sódio (0,88 g, 10,43 mmol) em acetonitrilo durante 5 horas. Arrefeceu-se a mistura e adicionou-se água (20 ml) e diclorometano (20 ml). As fases foram separadas e a fase orgânica foi evaporada sob pressão reduzida para proporcionar o composto do titulo como um óleo (4,8 g). ΤΗ NMR (400 MHz, CDC13) : δ 1, 91- 2,01 (m, 2H) , 2,16-2,20 (m, 2H) , 2,33 (s, 3H), 3,07- -3,21 (m, 3H) , 3,57 (s, 2H), 3, 79 (s, . 2H), 4,29-4,33 (m, 2H) , 6,55- 6,57 (d, 1H), 6,62 -6,65 (m , 1H), 6,69-6,71 (d, 1H) , 6,98 (m, 1H) , 7,03-7,05 (m, : IH) , 7,47-7,51 (m, 1H ), 8, 19-8, 20 (m, , 1H)
Preparação 91: Dibesilato de 8-cloro-5-metil-l-(3,4,5,6-tetra-hidro-2H-[1,2']bipiridinil-4-il)-5,6-di-hidro-4H-2,3,5,1Ob-tetraaza-benzo[e]azuleno 156 ΡΕ1597260
A uma suspensão de 8-cloro-5-metil-l-(3,4,5,6-tetra-hidro-2H-[1,2']bipiridinil-4-il)-5,6-di-hidro-4H-2,3,5,1Ob-tetraaza-benzo[e]azuleno (25,3 g, 64 mmol) em metanol (250 ml) adicionou-se ácido benzenossulfónico (20,3 g, 128 mmol). A solução amarela foi aquecida a 60°C durante 1 hora e depois deixou-se arrefecer até à temperatura ambiente e agitou-se durante 16 horas. A mistura foi arrefecida em água gelada durante 1 hora antes de ser filtrada sob vácuo para proporcionar um sólido granular branco o qual, depois de seco a 50°C sob vácuo durante 16 horas, proporcionou o composto do titulo (41,3 g). ΤΗ NMR (400 MHz, D20): δ 1,62-1,82 (m, 2H), 2,04- 2,20 (m, 1H ) , 2, 31- -2,43 (m, 1H ) , 2, 98 (s, 3H) , 3, 08- -3, 23 (m, 1H) , 3, 30- -3, 43 (m, 1H) , 3, 44- -3, 54 (m, 1H) , 3, 84- -4, 02 (m, 2H) , 4, 02- -4, 13 (m, 1H) , 4, 13- -4, 27 (m, 1H) , 4, 27- -4, 40 (m, 1H) , 6, 81- -6, 90 (m, 1H) , 7, 17- -7, 19 (d, 1H) , 7, 40- -7, 54 (m, 6H) , 7, 62- -7, 73 (m, 5H) , 7, 73- -7, 82 (m, 3H) , 7, 82- -7, 94 (m, 1H) ; (Encontrado C, 55,6; H, 5,0; N, 11,8%. C33H35C1N606S2 requer C, 55,7; H, 5,0; N, 11,8%).
Exemplo 1: 1-(3,4,5,6-Tetra-hidro-2H-[1,2']bipiridinil-4-il)-5,6-di-hidro-4H-2,3,5,1Ob-tetraaza-benzo[e]azuleno 157 ΡΕ1597260
Adicionou-se ácido tolueno-4-sulfónico (100 mg, 0,58 mmol) a uma solução do oxadiazol da preparação 13 (2,45 g, 6,8 mmol) e aqueceu-se a 150°C durante 18 horas. A mistura foi arrefecida e purificada por cromatografia de sílica gel usando-se metanol e hidróxido de amónio em diclorometano (5:0,5:95) como eluente, seguida de cromato-grafia de sílica gel usando-se metanol e hidróxido de amónio em acetato de etilo (10:1:90), seguido por metanol e hidróxido de amónio em diclorometano (7:1:93) como eluente para dar, após trituração com acetato de etilo, o composto do título (770 mg) como um sólido castanho. APCI MS m/z 347 [MH]+ NMR (40 0 MHz, CDC13) : δ 1,80- -2,40 (m, 4H) 2,95 (m, 2H) , 3,20 (m, r 1H) , 3, 73 (s, 2H) , 3,88 (s, 2H) 4,33 (m, 2H) , 6,57 (m, r 1H) , 6,68 (d, 1H) , 7,37 (d, 1H) 7,50 (m, 4H), 8,17 (d, 1H) .
Exemplo 2: 5-Metil-l-(3,4,5,6-tetra-hidro-2H-[1,2']bipiridinil-4-il)-5,6-di-hidro-4H-2,3,5,lOb-tetraaza-benzo[e]azuleno 158 ΡΕ1597260
Adicionou-se formaldeído (aquoso a 37% p/v, 1 ml, 81 mmol) a uma solução da amina do exemplo 1 (100 mg, 0,28 mmol) em diclorometano (20 ml) . A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 0,25 horas antes de se adicionar triacetoxiboro-hidreto de sódio (500 mg, 2,4 mmol) . A mistura reaccional foi agitada durante mais 0,25 horas. O diclorometano foi removido sob pressão reduzida. O resíduo foi repartido entre solução aquosa de hidróxido de sódio 2N (50 ml) e acetato de etilo (50 ml) . A camada orgânica foi lavada com salmoura saturada e seca sobre sulfato de magnésio antes se de filtrar e evaporar o filtrado sob pressão reduzida para dar o composto do título como uma espuma amarela pálida (75 mg). APCI MS m/z 361 [MH]+, 384 [MNa] + ΧΗ NMR (400 MHz, CDC13): δ 2,08 (m, 4H) , 2, 52 (s, 3H) , 3,00 (m, 2H), 3,21 (m, 2H) , 3,40 (s, 2H) , 3, 70 (s, 2H) , 4,36 (m, 2H) , 6,60 (m, 1H) , 6,68 (d, 1H) , 7, 40 (d, 1H) , 7,50 (m, 4H), 8,18 (d , 1H) .
Exemplo 3: 1-[1-(3,4,5,6-Tetra-hidro-2H-[1,2']bipiridinil-4-il)-4H,6H-2,3,5,1Ob-tetraaza-benzo[e]azulen-5-il]-etanona 159 ΡΕ1597260
Adicionou-se cloreto de acetilo (22 mg, 0,29 mmol) a uma solução gelada da amina do exemplo 1 (100 mg, 0,29 mmol) em diclorometano (50 ml) e agitou-se à temperatura ambiente durante 2 horas. O diclorometano foi removido por evaporação sob pressão reduzida e o resíduo purificado por cromatografia de sílica gel usando-se metanol e hidróxido de amónio em diclorometano (5:0,5:95) como eluente para dar o composto do título como uma espuma castanha (102 mg). APCI MS m/z 389 [MH]+, 412 [MNa]+ ΤΗ NMR (400 MHz, CDC13): δ 1,50-2,28 (m, 7H, rotâmeros), 3,01 (brs, 2H), 3,10 (m, 1H), 4,00-5,00 (m, 6H, rotâmeros), 6,61 (m, 1H), 6,68 (m, 1H), 7,50 (m, 3H), 7,61 (m, 2H), 8,18 (m, 1H).
Exemplo 4: 8-Cloro-l-(3,4,5,6-tetra-hidro-2H-[1,2']bipiridinil-4-il)-5,6-di-hidro-4H-2,3,5,lOb-tetraaza- benzo[e]azuleno
160 ΡΕ1597260
Adicionou-se ácido tolueno-4-sulfónico (100 mg, 0,58 mmol) a uma solução do oxadiazol da preparação 14 (4,65 g, 12 mmol) e aqueceu-se a 140°C durante 18 horas. A mistura foi arrefecida e purificada por cromatografia de sílica gel usando-se metanol e hidróxido de amónio em diclorometano (5:0,5:95) como eluente para dar o composto do título (2,0 g) como um sólido esbranquiçado. APCI MS m/z 381 [MH]+, 403 [MNa]+ ΤΗ NMR (40 0 MHz, CDCI3) : δ 1,80-2,20 (m, 4H) , 2,95 (m, 2H), 3,14 (m, 1H) , 3,68 (s, 2H), 3,92 (s, 2H) , 4,36 (m, 2H) , 6,60 (m, 1H) , 6,67 (d, 1H), 7,35 (d, 1H) , 7,50 (m, 3H), 8,17 (d, 1H) . Encontrado; c, 59,90; H, 5,48; N , 20 ,50; C20H21 N6C1 0,33CH2C12 requer; C, 59,72 ; h, 5,34; N, 20,55 0 O ·
Exemplo 4b: 8-Cloro-l-(3,4,5,6-tetra-hidro-2H-[1,2']bipiridinil-4-il)-5,6-di-hidro-4H-2,3,5,lOb-tetraaza- benzo[e]azuleno
161 ΡΕ1597260
Adicionou-se ácido trifluoroacético (2,9 ml, 38 mmol) a uma solução de tetra-hidrofurano do oxadiazol da preparação 14b (10 g, 25 mmol) e aqueceu-se a 65-67°C durante 6 horas. A mistura reaccional foi arrefecida e o pH ajustado a 7 com hidróxido de sódio (5M) antes de se destilar o acetato de etilo sob vácuo. A mistura reaccional foi então ajustada a pH 10 com mais hidróxido de sódio (5M), seguindo-se arrefecimento a 10°C durante 1 hora. O produto foi isolado por filtração e em seguida voltou-se a fazer uma pasta em água antes de se proceder a nova filtração. O produto, um sólido branco, foi seco sob vácuo (7,75 g). APCI MS m/z 381 [MH]+, 403 [MNa] + 1H NMR (400 MHz, CDCI3) : δ 1,80-2,20 (m, 4H) 2,95 (m, 2H), 3,14 (m, 1H) , 3,68 (S, 2H), 3,92 (s, 2H) 4,36 (m, 2H), 6,60 (m, 1H) , 6,67 (d, 1H), 7,35 (d, 1H) 7, 50 (m, 3H), 8,17 (d, 1H) . Encontrado; c, 59,90; H, 5,48; N , 20,50 C20H21 N6C1 0,33CH2Cl2 requer; C, 59,72 ; h, 5,34; N, 20,55%.
Exemplo 5: Tricloridrato de 8-cloro-5-metil-l-(3,4,5,6-tetra-hidro-2H-[1,2']bipiridinil-4-il)-5,6-di-hidro-4H-2,3,5,lOb-tetraaza-benzo[e]azuleno 162 ΡΕ1597260
Adicionou-se formaldeido (aquoso a 37% p/v, 0,1 ml, 1,2 mmol) a uma solução da amina do exemplo 4 (200 mg, 0,53 mmol) em diclorometano (5 ml). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 0,25 horas antes de se adicionar triacetoxiboro-hidreto de sódio (500 mg, 2,4 mmol), e em seguida a mistura reaccional foi agitada durante mais 18 horas. A mistura reaccional foi repartida entre solução aquosa de hidróxido de sódio 2 N (10 ml) e diclorometano (10 ml). A camada orgânica foi evaporada sob pressão reduzida e purificada por cromatografia de sílica gel usando-se metanol em diclorometano (5:95) como eluente. O resíduo foi dissolvido em diclorometano (2 ml) e adicionou-se ácido clorídrico (1 M em éter dietílico, 2 ml). O solvente foi evaporado sob pressão reduzida para dar o composto do título como uma espuma castanha (96 mg) . APCI MS m/z 395 [MH] + r 417 [MNa]+ ΤΗ NMR (40 0 MHz, cd3 OD) : δ 2,00 (m, 2 H) , 2,27 (m, t—1 2,58 (m, 1H), 3,11 (s, 3H ), 3 , 36 (m, 1H) , 3,62 (m, 2H) , 4,21 (m, 4H) , 4,40 (m, 1H ) , 4 , 55 (m, 1H) , 7, 00 (t, 1H) , 7, 44 (d, 1H), 7,88 (m, 2H ) , v ,92 (m, 2H) , 8, 06 (t, 1H) . 163 ΡΕ1597260
Encontrado; C, 44,30; H, 5,52; N, 14,65; C2iH23N6Cl 0,33CH2C12. 3HC1. 2,5H20 requer; C, 44,37; H, 5,53; N, 14,53%.
Exemplo 5b : 8-Cloro-5-metil-l-(3,4,5,6-tetra-hidro-2H-[1,2']bipiridinil-4-il)-5,6-di-hidro-4H-2,3,5,lOb-tetraaza- benzo[e]azuleno
A uma solução da tiomida da preparação 84 (80 mg, 0,35 mmol) em butan-l-ol adicionou-se a hidrazida da preparação 1 (78 mg, 0,35 mmol) e aqueceu-se a mistura a 100°C durante 20 horas. A mistura reaccional foi evaporada sob pressão reduzida e o resíduo purificado por cromato-grafia em coluna de sílica gel usando-se diclorometano:me-tanol:amónia 0,880 (90:10:1) como eluente para proporcionar o composto do título como uma espuma castanha (90 mg). ΧΗ NMR (400 MHz, CDC13) : δ 2,00 (m, 4H) , 2, 45 (s 3H) , 3, 96 (t, 2H) , 3,15 (m, 1H) , 3,36 (m, 1H) , 3,64 (m 2H) , 4, 36 (m, 2H) , 6,58 (m, 1H) , 6,65 (d, 1H) , 7,32 (d 1H) , 7, 46 (t, 1H) , 7,52 (m, 2H) , 8 ,18 (t, 1H) APCI MS m/z 395 [MH]+, 417[Mna] 164 ΡΕ1597260
Exemplo 5c: Tricloridrato de 8-cloro-5-metil-l-(3,4,5,6-tetra-hidro-2H-[1,2']bipiridinil-4-il)-5,6-di-hidro-4H-2,3,5,1Ob-tetraaza-benzo[e]azuleno
Adicionou-se ácido acético (3 ml, 52 mmol) a uma solução da amina do exemplo 4b (10 g, 26 mmol) em diclorometano (100 ml) seguido de formaldeído (aquoso a 37% p/v, 3,2 ml, 39 mmol). Num vaso separado fez-se uma pasta de triacetoxiboro-hidreto de sódio (6,7 g, 31 mmol) em diclorometano e arrefeceu-se a <10°C. A solução de imina foi então adicionada gota a gota à pasta fria durante 15 minutos. A mistura reaccional foi agitada à temperatura ambiente durante 0,5 horas, e após este tempo a mistura reaccional foi repartida entre solução aquosa de hidróxido de sódio 2N e diclorometano. A fase orgânica foi então lavada três vezes com uma solução aquosa de metabissulfito de sódio a 50%, seguida por uma lavagem final com água. A solução de diclorometano foi destilada até metade do volume antes de se adicionar EtOAc e se proceder a nova destilação para se remover o restante diclorometano. Adicionou-se EtOH e aqueceu-se a mistura reaccional durante mais 0,5 horas, antes de se arrefecer a 10°C e se isolar o produto como um 165 ΡΕ1597260 sólido branco. 0 sólido foi seco sob vácuo a 50°C durante 16 horas para proporcionar o composto do titulo (7,48 g). APCI MS m/z 395[MH]+, 417 [MNa]+ ΤΗ NMR (40 0 MHz, CD3OD) : δ 2,00 (m, 2H), 2,27 (m, 1H) , 2,58 (m, 1H), 3,11 (s, 3H), 3,36 (m, 1H), 3,62 (m, 2H) , 4,21 (m, 4H) , 4,40 (m, 1H) , 4,55 (m, 1H), 7,00 (t, 1H) , 7, 44 (d, 1H), 7,88 (m, 2H), 7, 92 (m, 2H) , 8,06 (t, 1H) Encontrado; C, 44,30; H, 5,52 ; N, 14, 65; C2iH23 N6C1 0,33CH2C12. 3HC1. 2,5H20 requer; C, 44,37; H, 5, 53; N, 14,53%.
Exemplo 6: Tricloridrato de 8-cloro-5-isopropil-l-(3,4,5,6-tetra-hidro-2H-[1,2']bipiridinil-4-il)-5,6-di-hidro-4H-2,3,5,1Ob-tetraaza-benzo-[e]azuleno
Adicionou-se acetona (0,1 ml, 1,36 mmol) a uma solução da amina do exemplo 4 (200 mg, 0,53 mmol) em diclorometano (5 ml) . A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 0,25 horas antes de se adicionar triacetoxiboro-hidreto de sódio (500 mg, 2,4 mmol), e em seguida a mistura reaccional foi agitada durante mais 18 - 16 6 - ΡΕ1597260 horas. A mistura reaccional foi repartida entre solução aquosa de hidróxido de sódio 2N (10 ml) e diclorometano (10 ml). A camada orgânica foi evaporada sob pressão reduzida e purificada por cromatografia de sílica gel usando-se metanol em diclorometano (5:95) como eluente. Dissolveu-se o resíduo em diclorometano (2 ml) e adicionou-se ácido clorídrico (1M em éter dietílico, 2 ml) . 0 solvente foi evaporado sob pressão reduzida para dar o composto do título como uma espuma castanha (161 mg). APCI MS m/z 423 [MH]+, 445 [MNa]+ ΤΗ NMR (400 MHz, CD3OD): δ 1,57 (m, 6H) , 2, 00 (m 2H) , 2,24 (m, 1H), 2,58 (m, 1H), 3,38 (m, 1H) , 3, 58 (m \—1 3, 70 (m, 1H), 3,86 (m, 1H) , 4, 23 (m, 3H) , 4, 40 (m 1H) , 4, 62 (m, 1H), 5,00 (m, 1H), 7, 00 (m, 1H) , 7, 43 (m t—1 7, 80- -8, 06 (m, 5H) . Encontrado; C, 46,51; H, 5, 98 ; N, 13, 96 C23H27N6C1 0,28CH2C12, 3HC1. 2,5H20 requer; C, 46,51; H, 5,96; N, 13,98%.
Exemplo 7: 8-Cloro-l-(3,4,5,6-tetra-hidro-2H-[1,2']bipiridinil-4-il)-5-(tetra-hidro-piran-4-il)-5,6-di-hidro-4H-2,3,5,lOb-tetraaza-benzo[e]azuleno
Cf 167 ΡΕ1597260
Adicionou-se tetra-hidro-piran-4-ona (68 mg, 0,68 mmol) a uma solução da amina do exemplo 4 (130 mg, 0,34 mmol) em diclorometano (5 ml). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 0,25 horas antes de se adicionar triacetoxiboro-hidreto de sódio (217 mg, 1,0 mmol), e em seguida a mistura reaccional foi agitada durante mais 18 horas. Adicionou-se mais tetra-hidro-piran-4-ona (68 mg, 0,68 mmol) e triacetoxiboro-hidreto de sódio (217 mg, 1,0 mmol) e aqueceu-se a mistura reaccional a 40°C durante 24 horas. A mistura reaccional foi repartida entre solução aquosa de carbonato de sódio 2N (10 ml) e acetato de etilo (50 ml) . A camada orgânica foi lavada três vezes com solução aquosa de carbonato de sódio 2N (10 ml), uma vez com salmoura aquosa saturada, e depois seca sobre sulfato de magnésio antes de se filtrar e evaporar o filtrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de sílica gel usando-se um gradiente de acetato de etilo em pentano (0% a 30%) como eluente, seguida de cromatografia de sílica gel usando-se um gradiente de metanol em diclorometano (0% a 5%) como eluente, para proporcionar o composto do titulo como uma espuma castanha (80 mg). APCI MS m/z 465 [MH]+, 487 [MNa] XH NMR (400 MHz, CDC13) : δ 1,57-1,75 (m, 4H) , 1, 75- -2,20 (m, 6H) , 2, 72 (m, 1H) , 2,98 (t, 2H), 3, 16 (m, 1H) , 3,39 (t, , 2H) , 3, 40-3,60 (m, 2H) , 3,60-4,10 (m, 2H) , 168 ΡΕ1597260 4, 02 (d, 2H) , 4,34 (d, 2H) , 6,61 (dd , 1H), 6,69 (d, 1H), 7, 33 (d, 1H) , 7,45-7,59 (m, 3H), 8, 17 (d, 1H).
Exemplo 8: Dicloridrato de 1-[8-cloro-l-(3,4,5,6-tetra-hidro-2H-[l,2']bipiridinil-4-il)-4H,6H-2,3,5,lOb-tetraaza-benzo[e]azulen-5-il]-etanona
Adicionou-se cloreto de acetilo (0,1 ml, 1,4 mmol) a uma solução gelada da amina do exemplo 4 (2 00 mg, 0,53 mmol) em diclorometano (5 ml) e agitou-se à temperatura ambiente durante 20 horas. Removeu-se o diclorometano por evaporação sob pressão reduzida e purificou-se o resíduo por cromatografia de sílica gel usando-se metanol em diclorometano (5:95) como eluente. Dissolveu-se o resíduo em diclorometano (2 ml) e adicionou-se ácido clorídrico (1M em éter dietílico, 2 ml), e evaporaram-se os solventes sob pressão reduzida para se obter o composto do título como uma espuma castanha (110 mg). ESI MS m/z 423 [M+H]+ NMR (400 MHz, CD3OD) : δ 1,95-2, 40 (m, 7H, rotâmeros), 3, 40-3,55 (m, 2H) , 3,80 (m, 1H), 4, 20-4, 90 (m, 169 ΡΕ1597260 4H, rotâmeros), 4,82 (s, 2H) , 7, 02 (t, 1H) , 7, 46 (d, 1H) 7, 80 (m, 1H), 7,91 (t, 1H) , 7, 95- 8,00 (m, 2H ) , 8,07 (t 1H) . Encontrado c, 45, 94%, H, 5, 77% r N, 14,35% C22H23CIN60.2HC1.0, 40CH2C12.3,07H2O requer C, 45, 98%, Η, 5,50%, N 14,36%.
Exemplo 9: Dicloridrato de [ 8-cloro-l-(3,4,5,6-tetra-hidro-2H-[1,2']bipiridinil-4-il)-4H,6H-2,3,5,lOb-tetraaza-benzo[e]azulen-5-il]-ciclopropil-metanona
O composto do título foi preparado a partir de cloreto de Ciclopropanocarbonilo e da amina do exemplo 4, num rendimento de 50%, usando-se o procedimento descrito no exemplo 8. ESI MS m/z 449 [M+H]+ NMR (400 MHz, CD3OD) : δ 0,83-1, 00 (m, 4H) , 1,80-2,50 (m, 4H, rotâmeros), 3,40-3,60 (m, 2H), 3,89 (bt, 1H) , 4,20-5,0 (m, 3H, rotâmeros), 4,86 (s, 2H) , 7,04 (t, 170 ΡΕ1597260 1Η), 7,26 (d, 1H), 7,82 (bd, 1H) , 7, 90-8, 00 (m, 3H) , 8,08 (t, 1H).
Exemplo 10: Dicloridrato de 1-[8-cloro-l-(3,4,5,6-tetra-hidro-2H-[1,2']bipiridinil-4-il)-4H,6H-2,3,5,10b-tetraaza-benzo[e]azulen-5-il]-2,2-dimetil-propan-l-ona
0 composto do título foi preparado a partir de Cloreto de 2,2-dimetil-propionilo e da amina do exemplo 4, num rendimento de 54%, usando-se o procedimento descrito no exemplo 8. APCI MS m/z 465 [M+H]+ NMR (400 MHz, CD30D) : δ í ,40 (s, 9H), 1 co 0 2, 60 (m, 4H, rotâmeros) , 3,40-3,60 (m, 2H) , 3,88 (bt, 1H) 4, 10- 5, 00 (m, 4H, rotâmeros), 4,85 (s, 2H) , 7, 04 (t, 1H) 7, 47 (d, 1H) , 7, 80-7, 86 (m, 2H) , 7, 94 (d, 1H) , 7, 99 (d 1H D , 8,08 (t, 1H) • Exemplo 11: 8-Cloro-5-metanossulf onil- -1- (3 ,4,5,6 -tetr a- hi .dro -2H- [1,2 ']bipiridinil-4-il)-5, 6-di- -hidro-4H-2 ,3,5, 10b· tetraaza-benzo[e]azuleno ΡΕ1597260 171
Cl
Adicionou-se cloreto de metanossulfonilo (0,1 ml 1,29 mmol) a uma solução gelada da amina do exemplo 4 (200 mg, 0,53 mmol) em diclorometano (5 ml) e agitou-se à temperatura ambiente durante 20 horas. O diclorometano foi removido por evaporação sob pressão reduzida e o resíduo purificado por cromatografia de sílica gel usando-se metanol em diclorometano (5:95) como eluente para proporcionar o composto do título como uma espuma castanha (71 mg). APCI MS m/z 459 [M+H]+, 481 [M+Na]+
Encontrado C, 52,98%, H, 5,05%, N, 17,20%;
17,50%.
Exemplo 12: 8-Cloro-l-(l-pirimidin-2-il-piperidin-4-il)-5,6-di-hidro-4H-2,3,5,1Ob-tetraaza-benzo[e]azuleno
172 ΡΕ1597260
Adicionou-se ácido tolueno-4-sulfónico (5 mg, 0,03 mmol) a uma solução do oxadiazol da preparação 15 (2,34 g, 5,9 mmol) e aqueceu-se a 140°C durante 18 horas. A mistura foi arrefecida e purificada por cromatografia de sílica gel usando-se metanol e hidróxido de amónio em diclorometano (5:0,5:95) como eluente para proporcionar o composto do título (1,12 g) como um sólido esbranquiçado. ESI MS m/z 382 [M+H]+ NMR (40 0 MHz, CDCI3) : 5 1,60-2,20 (m, 4H), 2,95 (bt, 2H) , 3,10 (m, 1H) , 3,63 (s, 2H), 3,70 -4,00 (m, 2H) , 4, 75 (d, 2H), 6,43 (t, 1H) , 7,26 (d, 1H), 7,40-7,52 (m, 2H) , 8,22 (d, 2H). Encontrado C, 57 ,24%, H, 5,31%, N, 24,10%; C19H20CIN7. 0,25CH2Cl2 requer c, 57,36 %, H, 5,13%, N, 24,32%.
Exemplo 13: 8-Cloro-5-metil-l-(l-pirimidin-2-il-piperidin-4-il)-5,6-di-hidro-4H-2,3,5,1Ob-tetraaza-benzo[e]azuleno
Adicionou-se formaldeído (aquoso a 37% p/v, 0,1 ml, 1,2 mmol) a uma solução da amina do exemplo 12 (100 mg, 0,26 mmol) em diclorometano (5 ml). A mistura foi agitada à 173 ΡΕ1597260 temperatura ambiente durante 0,25 horas antes de se adicionar triacetoxiboro-hidreto de sódio (111 mg, 0,53 mmol), e em seguida a mistura reaccional foi agitada durante mais 18 horas. A mistura foi repartida entre solução aquosa de hidróxido de sódio 2N (10 ml) e diclorometano (10 ml). A camada orgânica foi evaporada sob pressão reduzida e purificada por cromatografia de silica gel usando-se metanol em diclorometano (5:95) como eluente para proporcionar o composto do titulo como uma espuma castanha (66 mg). ESI MS m/z 382 [M+Na]+ NMR (400 MHz, CDCI3) : δ 1,50-2,20 (m, 4H), 2,45 (s, 3H), 2,98 (bt, 2H), 3,10 (bt, 1H), 3,20 -3, 90 (m, 3H) , 4,77 (s, 2H), 6,45 (s, 1H) , 7,32 (d, 1H), 7,46-7,53 (m, 2H), 8,26 (d, 2H). Encontrado C, 59, 12%, H, 5,50%, N, 24,00%; C20H22CIN7 .0,15CH2Cl2 requer C, 59,23 %, H, 5,66%, N, 23,99%.
Exemplo 14: 8-Cloro-5-isopropil-l-(l-pirimidin-2-il-piperidin-4-il)-5,6-di-hidro-4H-2,3,5,lOb-tetraaza- benzo[e]azuleno
174 ΡΕ1597260 O composto do título foi preparado a partir de acetona e da amina do exemplo 12, num rendimento de 65%, usando-se o procedimento descrito no exemplo 13. ESI MS m/z 382 [M+H]+ NMR (40 0 MHz, CDCI3) : δ 1,20 (d, 6H), 1,60- 2,10 (m, 4H) , 2, 90-3,07 (m, 3H) , 3,18 (t, 1H) , 3,30-4,00 (m, 4H) , 4,78 (d, 2H), 6,47 (t, 1H), 7,29 (d, 1H), 7,48- 7,58 (m, 2H), 8,30 (d, 2H). N, 21,73%; N, 22,11%.
Encontrado C, 60,55%, H, 6,24%, C22H26CIN7.0,22CH2C12 requer C, 60,17%, H, 6,03%,
Exemplo 15: 8-Cloro-5-metanossulfonil-1-(l-pirimidin-2-il-piperidin-4-il)-5,6-di-hidro-4H-2,3,5, 1Ob-tetraaza- benzo[e]azuleno
usando-se o O composto do título foi preparado a partir da amina do exemplo 12, num rendimento de 69%, procedimento descrito no exemplo 11. 175 ΡΕ1597260 APCI MS m/z 460 [M+H]+, 482 [M+Na]+ NMR (400 MHz, CDC13) : δ 1, 40-2, 40 (m, 6H) , 2,95 (s, 3H) , 2, 90-4,20 (m, 5H) , 4, 40-5,30 (m, 4H) , 6,52 (t, 1H), 7,40 (d, 1H), 7,60-7,70 (m, 2H), 8,32 (d, 2H).
Exemplo 16: [8-Cloro-l-(l-pirimidin-2-il-piperidin-4-il)- 4H,6H-2,3,5,1Ob-tetraaza-benzo[e]azulen-5-il]-ciclopropil- metanona
O composto do título foi preparado como uma espuma esbranquiçada a partir de cloreto de ciclopropano-carbonilo e da amina do exemplo 12, num rendimento de 69%, usando-se o procedimento descrito no exemplo 3. APCI MS m/z 472 [M+Na]+ ΤΗ NMR (400 MHz, CDC13) : δ 0,86 (m, 2H), 1,04 (m, 2H) , 1,40-2,40 (m, 6H) , 2,70-3,20 (m, 3H) , 4, 40 -5, 80 (m, 5H) , 6,61 (t, 1H) , 7,39 (d, 1H), 7,52- -7,65 (m, 2H) , 8,32 (d, 2H) . 176 ΡΕ1597260
Exemplo 17: 1-[8-Cloro-l-(l-pirimidin-2-il-piperidin-4-il)-4H,6H-2,3,5,1Ob-tetraaza-benzo[e]azulen-5-il]-2,2-dimetil- propan-l-ona
0 composto do título foi preparado a partir de Cloreto de 2,2-dimetil-propionilo e da amina do exemplo 12, num rendimento de 42%, usando-se o procedimento descrito no exemplo 3. APCI MS m/z 466 [M+H] ΤΗ NMR (40 0 MHz, CDC13) : δ 1,38 (s, 9H), 1,40- 2,40 (m, 7H) , 2,90-3,10 (m, 2H) , 3,17 (m, 1H) , 4,60-5,00 (m, 2H) , 5,27 (s, 2H), 6,58 (t, 1H), 7,35 (d, 1H), 7,54- 7,68 (m, 2H), 8,29 (d, 1H).
Exemplo 18: 1-[8-Cloro-l-(l-pirimidin-2-il-piperidin-4-il)-4H,6H-2,3,5,1Ob-tetraaza-benzo[e]azulen-5-il]-etanona
177 ΡΕ1597260 O composto do título foi preparado a partir de cloreto de acetilo e da amina do exemplo 12, num rendimento de 37%, usando-se o procedimento descrito no exemplo 3. APCI MS m/z 424 [M+H]+ NMR (400 MHz, CDC13) : δ 1, 40-2,50 (m, 10H) , 2, 70-3,30 (m, 4H) , 4, 70-4, 90 (m, 2H) , 6,52 (t, 1H) , 7,38 (d, 1H), 7,54-7,64 (m, 2H), 8,33 (d, 2H).
Exemplo 19: 8-Cloro-l-(6'-trifluorometil-3,4,5,6-tetra-hidro-2H-[1,2']bipiridinil-4-il)-4H,6H-5-oxa-2,3,10 b- triaza-benzo[e]azuleno
Adicionou-se 2-clor0-6-trifluorometil-piridina (55 mg, 0,30 mmol) e carbonato de potássio (41 mg, 0,30 mmol) a uma solução da amina da preparação 29 (45 mg, 0,15 mmol) em N, N-dimetilf ormamida (2 ml). A mistura foi aquecida a 100°C durante 18 horas antes de ser submetida a evaporação sob pressão reduzida. 0 resíduo foi purificado por cromatografia de sílica gel usando-se metanol e hidróxido de amónio em diclorometano (5:0,5:95) como eluen- 178 ΡΕ1597260 te para proporcionar o composto do título (30 mg), como uma espuma castanha. APCI MS m/z 450 [M+H]+, 472 [M+Na]+
Exemplo 20: 4-(8-Cloro-4H,6H-5-oxa-2,3,1Ob-triaza-benzo[e]azulen-l-il)-3,4,5,6-tetra-hidro-2H-[1,2']bipiridinil-6'-carbonitrilo
NMR (4' 00 MHz, cd3 OD) : δ 1,88- 2,06 (m, 4H 3, 01 (bt, 2H) 3, r 40 (m, 1H) , 4, 44 (bs, 2H) , 4,51 (d, 2H 4, 59 (s, 2H) , 6, 94 (d, 1H) , 7, 02 (d, 1H) , 7,68 (t, 1H 7, 74- 7, 78 (m, 4H) . O composto do título foi preparado a partir de 6-Cloro-piridina-2-carbonitrilo e da amina da preparação 29, num rendimento de 61%, usando-se o procedimento descrito no exemplo 19. APCI MS m/z 407 [M+H]+, 429 [M+Na]
NMR (40 0 MHz, CD3OD) : δ 1,86-2,08 (m, 4H 3,03 (bt, 2H; ), 3,44 (m, 1H) , 4,46 (m, 4H) , 4,59 (s, 2H 179 ΡΕ1597260 7,03 (d, 1H), 7,11 (d, 1H) , 7,62 (dd, 1H) , 7, 72-7, 78 (, 3H) . 4,73%, N, 20,38%; 4,78%, N, 20,43%.
Encontrado C, 61,31%, H, C2iHi9ClN60.0,25H20 requer C, 61,31%, H,
Exemplo 21: Amida do ácido 4-(8-cloro-4H,6H-5-oxa-2,3,10b-triaza-benzo[e]azulen-l-il)-3,4,5,6-tetra-hidro-2H-[1,2']bipiridinil-6'-carboxílico
Adicionou-se hidróxido de potássio em pó (46 mg, 81 mmol) a uma solução do carbonitrilo do exemplo 20 (110 mg, 0,27 mmol) em 2-Metil-propan-2-ol (6 ml). A mistura foi aquecida a 100°C durante 18 horas antes de ser submetida a evaporação sob pressão reduzida. 0 resíduo foi purificado por cromatografia de sílica gel usando-se metanol e hidróxido de amónio em diclorometano (5:0,5:95) como eluente para proporcionar o composto do título (62 mg), como um sólido esbranquiçado. APCI MS m/z 425 [M+H]+, 447 [M+Na]+ ΤΗ NMR (400 MHz, CD3OD) : δ 1, 89-2, 07 (m, 4H) , 3,01 (bt, 2H), 3,42 (m, 1H) , 4,45 (s, 2H) , 4,52 (bd, 2H) , 180 ΡΕ1597260 4,60 (s, 2H), 7,02 (d, 1H) , 7,38 (d, 1H) , 7,67 (dd, 1H) , 7, 72-7, 78 (m, 4H) .
Exemplo 22: 13-Cloro-3-(3,4,5,6-tetra-hidro-2H-[1,2']bipiridinil-4-il)-2,4,5,8-tetraaza-triciclo[9.4.0.0*2,6*]pentadeca-1(11),3,5,12,14-pentaeno
Adicionou-se ácido tolueno-4-sulfónico (50 mg, 0,3 mmol) a uma solução do oxadiazol da preparação 41 (1,35 g, 3,3 mmol) e aqueceu-se a 140°C durante 2 horas. A mistura foi arrefecida e purificada por cromatografia de sílica gel usando-se acetato de etilo seguido por metanol e hidróxido de amónio em diclorometano (5:0,5:95) como eluente para proporcionar o composto do título (273 mg) como um sólido esbranquiçado. APCI MS m/z 398 [M+H]+ NMR (4 O O MHz i , CDC13 ) : δ 1, 42 (bd, 1H) , 1, 65 (dq, 1H) , . 2, 05 (dt r 1H) , 2, 16 (bd, 1H) , 2,32 (dq, 1H ) , 2,63 -2, 77 (m, 2H) , 2, 79-2, „ 94 (m, 2H) , 2,95 (m, 1H) , 3, 10 (d, 1H) , 3,46 (dt, 1H) , 4, 18 (bd, 1H) , 4,38 (bd, 1H) , 4, 41 (d, 1H) , 6,59 1 (dd, 1H ) t 6 y . 65 (d, 1H) , 7, 18 (d, 1H) , 7,3 8- 7, 42 (m, 2H) , 7,57 (t, 1H) , - 8, ,17 (d, 1H) . 181 ΡΕ1597260 N, 20,45%; N, 20,75%.
Encontrado C, 62,41%, H, 5,98%, C2iH23ClN6.0, 12CH2C12 requer C, 62, 72%, H, 5,78%,
Exemplo 23: 1-[13-Cloro-3-(3,4,5,6-tetra-hidro-2H-[1,2']bipiridinil-4-il)-2,4,5,8-tetraaza-triciclo[9.4.0.0*2,6*]pentadeca-1(11),3,5,12,14-pentaen-8- il]-etanona
Adicionou-se anidrido acético (35 μΐ, 0,37 mmol) a uma solução da amina do exemplo 22 (120 mg, 0,30 mmol) e trietilamina em diclorometano (5 ml) e agitou-se à temperatura ambiente durante 2 horas. 0 diclorometano foi removido por evaporação sob pressão reduzida e o resíduo purificado por cromatografia de sílica gel usando-se metanol e hidróxido de amónio em diclorometano (5:0,5:95) como eluente para proporcionar o composto do título como um sólido branco (120 mg). APCI MS m/z 437 [M+H] \ 459 [M+Na] + NMR (40 0 MHz, CDC13) : δ 1,44 (bd, 1H) , 1,63 (m, 1H) , 2,16 (m, 2H) , 2,10-2,22 (m, 2H) , 2,28 (dt, 1H) , 2,44 (s, 3H) , 2,63-2, 80 (m, 2H) , 2,83-3,05 (m, 3H) , 3,66 182 ΡΕ1597260 (d, 1H), 4,15 (bd, 1H), 4,41 (bd, 1H), 4,94 (dd, 1H), 5,06 (d, 1H), 6,59 (t, 1H), 6,63 (d, 1H) , 7,17 (d, 1H) , 7,38-7, 50 (m, 3H), 8,14 (d, 1H) .
Encontrado C, 61,92%, H, 5,93%, N, 18,38%; C2iH23C1N6.0,6OH2O requer C, 61,70%, H, 5,90%, N, 18,77%.
Exemplo 24: 13-Cloro-8-metil-3-(3,4,5,6-tetra-hidro-2H-[1,2']bipiridinil-4-il)-2,4,5, 8-tetraaza-triciclo[9.4.0.0*2,6*]pentadeca-1(11),3,5,12,14-pentaeno
O composto do título foi preparado a partir da amina do exemplo 22, num rendimento de 78%, usando-se o procedimento descrito no exemplo 2. APCI MS m/z 409 [M+H]+, 431 [M+Na]+ NMR (400 MHz, CDC13) : δ 1,41 (bd, 1H) , 1,62 (dq, 1H) , 2, 14 (bd, 1H) , 2,23 -2,32 (m, 2H) , 2,37 (S, 3H) , 2,55 (dd, 1H) , 2,66- 2, 78 (m, 2H) , 2,88 (m, 1H) , 2, 96 (dt, 1H) , 3,20 (d, 1H), 3 , 26 (dd, 1H) , 4, 15 (d, 2H) , 4,35 (bd, 1H) , 6,55 (dd, 1H) , 6,62 (d, 1H) , 7, 14 (d, 1H) , 7,32- -7,39 (m, 2H), 7 ,41 (t, 1H) , 8, 12 (d , 1H) 183 ΡΕ1597260
Exemplo 25: 3-(l-Pirimidin-2-il-piperidin-4-il)-8-oxa-2,4,5-triaza-triciclo[9.4.0.0*2,6*]pentadeca-1(11),3,5,12,14-pentaeno
0 composto do titulo foi preparado a partir do oxadiazol da preparação 24, num rendimento de 50%, usando-se o procedimento descrito no exemplo 22. ESI MS m/z 364 [M+H]+ ΤΗ NMR (400 MHz, CDC13) : δ 1 co (bd r 1H) , 1,65 (dq, 1H) , 2,20 (bd, 1H) , 2,31 (dq, 1H) , 2, 44 (m . 1H), 2,83- 2, 95 (m, 2H) , 3, 01 (m, 1H) , 3, 11 (dt, 1H) , 3, 50 (q* 1H) , 3, 92 (d, 1H) , 4, 26 (m, r 1H) , 4, 60 (d, 1H) , 4, 92 (d, 1H) , 5, 08 (d, 1H) , 6, 50 (t, r 1H) , 7, 24 (t, 1H) , 7, 40 (t, 1H) , 7, 46 (d, 1H) , 7, 53 (t, 1H), 8 , 32 (d , 2H) .
Exemplo 26: 8-Cloro-l-(l-pirimidin-2-il-piperidin-4-il)-4H,6H-5-oxa-2,3,lOb-triaza-benzo[e]azuleno
ci 184 ΡΕ1597260 O composto do título foi preparado a partir do oxadiazol da preparação 23, num rendimento de 70%, usando-se o procedimento descrito no exemplo 22. ESI MS m/z 383 [M+H]+ NMR (4 00 MHz, CDC13) : δ 1,92- 2,13 (m, 4H) , 3, 07 (t, 2H) , 3, 12 (m, 1H) , 4,39 (s, 2H) , 4,66 (s, 2H) , 4, 82 (m, 2H) , 6, 53 (t, 1H) , 7,39 (d, 1H) , 7,57- -7, 63 (m, 2H ) , 8,33 (d, 2H) .
Exemplo 27: 13-Cloro-3-(3,4,5,6-tetra-hidro-2H-[1,2']bipiridinil-4-il)-8-oxa-2, 4,5-triaza-triciclo[9.4.0.0*2,6*]pentadeca-1(11),3,5,12,14-pentaeno
Cí O composto do título foi preparado a partir do oxadiazol da preparação 22, num rendimento de 40%, usando-se o procedimento descrito no exemplo 22. APCI MS m/z 396 [M+H] ΤΗ NMR (400 MHz, CDC13): δ 1,44 (bd, 1H) , 1,66 185 ΡΕ1597260 (dq, 1H) , 2,17 (bd, 1H) , 2,36 (dq, 1H) , 2,43 (m, 1H), 2 , 72- 2, 85 (m, 2H) , 2,89 -3,03 (m, 2H) , 3,55 (t, 1H) , 3, 97 (d, 1H) , 4, 14 -4,26 (m, 2H) , 4, 40 (bd, 1H) , 5,07 (d, 1H) , 6,59 (dd, 1H) , 6,64 (d, 1H) , 7, 19 (d, 1H) , 7,38- -7, 48 (m, 3H) , 8, 15 (d, 1H) . Encontrado C, 62, 84%, H, 5,54% , N, 17, 3 4%; C21H22CIN50.0, 08CH2C12 requer C, 62, 88%, H, 5,55%, N, 17,39%.
Exemplo 28: Dicloridrato de 3-(3,4,5,6-tetra-hidro-2H-[1,2']bipiridinil-4-il)-8-oxa-2, 4,5-triaza-triciclo[9.4.0.0*2,6*]pentadeca-1(11),3,5,12,14-pentaeno
O composto do título foi preparado a partir do oxadiazol da preparação 21, num rendimento de 49%, usando-se o procedimento descrito no exemplo 22. O sal de dicloridrato foi preparado usando-se o procedimento descrito no exemplo 8. APCI MS m/z 362 [M+H]+ ΤΗ NMR (400 MHz, CD3OD) : δ 1,67-1,81 (m, 2H) , 2,32 (dq, 1H), 2, 47-2,57 (m, 2H), 3,11 (dd, 1H) , 3,25 (dt, 1H) , 3,33 (m, 2H ), 3,45-3,62 (m, 3H) , 4,07-4, 16 (m, 2H) , 186 ΡΕ1597260 4,30 (m, 1H) , 4, 40 (bd, 1H) , 5,07 (d, 1H), 7,00 (t, 1H), 7, 40 (d, 1H) , 7, 60-7,66 (m, 2H), 7,69-7,78 (m, 2H) , 7,96 (d, 1H) , 8,06 (t, 1H) .
Exemplo 29: 8-Cloro-l-(3,4,5,6-tetra-hidro-2H-[1,2']bipiridinil-4-il)-4H,6H-5-oxa-2,3, lOb-triaza- benzo[e]azuleno
0 composto do título foi preparado a partir do oxadiazol da preparação 20, num rendimento de 60%, usando-se o procedimento descrito no exemplo 22. APCI MS m/z 382 [M+H]+ ΤΗ NMR (400 MHz, CDC13) : δ 1,97 (bd, 2H) , 2,09 (m, 2H) , 2,98 (dt, 2H), 3,17 (m, 1H) , 4,32- -4, 40 (m, 4H) , 4,64 (s, 2H) , 6,59 (dd, 1H), 6,64 (d, 1H), 7,39 (d, 1H) , 7, 45 (t, 1H) , 7,56-7,61 (m, 2H), 8, 17 (d, 1H) .
Encontrado C, 60,19%, H, 5,17%, N, 17,31%; C21H22CIN5O. 0,27CH2C12 requer C, 60,14%, H, 5,11%, N, 17,30%. 187 ΡΕ1597260
Exemplo 30: Dicloridrato de 7-cloro-l-(3,4,5,6-tetra-hidro-2H-[1,2']bipiridinil-4-il)-4H,6H-5-oxa-2,3,lOb-triaza- benzo[e]azuleno
O composto do título foi preparado a partir do oxadiazol da preparação 17, num rendimento de 21%, usando-se o procedimento descrito no exemplo 22. 0 sal de dicloridrato foi preparado usando-se o procedimento descrito no exemplo 8. APCI MS m/z 382 [M+H] NMR (40 0 MHz, CD; iOD) : δ 2,10 (m, 2H) , 2, 30 (m, 2H) , 3,50 (bt, 2H), 3,74 (m, 1H) , 4,32 (m, 2H) , 4, 93 (s, 2H) , 7, 00 (t, 1H), 7,46 (d, 1H) , 7,77-7,95 (m, 3H) r 8,00 (dd, 1H), 8,09 (t, 1H).
Exemplo 31: 1-(3,4,5,6-Tetra-hidro-2H-[1,2']bipiridinil-4-il)-4H,6H-5-oxa-2,3,1Ob-triaza-benzo[e]azuleno
ΡΕ1597260 O composto do título foi preparado a oxadiazol da preparação 16, num rendimento de 41 se o procedimento descrito no exemplo 22. APCI MS m/z 348 [M+H]+ NMR (400 MHz, CDC13) : δ 1,98 (bd, (m, 2H), 2,97 (t, 2H), 3,24 (m, 1H), 4,35 (d, 2H) 2H), 4,65 (s, 2H), 6,59 (dd, 1H) , 6,69 (d, 1H) , (m, 2H), 7,53-7,65 (m, 3H), 8,18 (d, 1H).
Encontrado C, 64,55%, H, 5,84%, N C20H21N5O.O, 40CH2C12.0, 08CsHio requer C, 64, 82%, H, 17,96%.
Exemplo 32: Dicloridrato de 8-metoxi-l-(3,4,5, ( hidro-2H-[1,2']bipiridinil-4-il)-4H,6H-5-oxa-2 triaza-benzo[e]azuleno partir do %, usando- 2H) , 2,12 , 4,45 (s, 7,38-7,49 17,92%; 5,84%, N, i-tetra-,3,10b-
O composto do título foi preparado a oxadiazol da preparação 19, num rendimento de 68 se o procedimento descrito no exemplo 22. O sal partir do %, usando-de diclo- 189 ΡΕ1597260 ridrato foi preparado usando-se o procedimento descrito no exemplo 8. ESI MS m/z 379 [M+H] NMR (4 : 0 0 MHz, CD3OD) : δ 2,08 (bq, 2H) , 2,30 (bd, 2H) , 3, 49 (t, 2h; 1 , 3, , 85 (m, 1H) , 3,95 (s, 3H), 4,32 (bd, 2H) , 4, 59 (s, 2H) , 4, 6 8 (s, 2H) , 7, 03 (t, 1H), 7,31- 7,35 (m, 2H) r 7, 45 (d( , ih; >, 7,80 , (d, 1H) , 7,97 (d, 1H) , 8, 08 (t, 1H) .
Exemplo 33: 8-Fluoro-l-(3,4,5,6-tetra-hidro-2H-[1,2']bipiridinil-4-il)-4H,6H-5-oxa-2,3, lOb-triaza- benzo[e]azuleno
O composto do titulo foi preparado a partir do oxadiazol da preparação 31, num rendimento de 62%, usando-se o procedimento descrito no exemplo 22. APCI MS m/z 366 [M+H]+ NMR (400 MHz, CDC13) : δ 1,90-2,16 (m, 4H) , 2,97 (dt, 2H) , 3,16 (m, 1H) , 4,28-4, 40 (m, 4H) , 4,63 (s, 190 ΡΕ1597260 2Η), 6,58 (dd, 1H), 6,66 (d, 1H), 7,24-7,35 (m, 2H), 7,40- 7, 52 (m, 2H), 8,15 (d, 1H) .
Encontrado C, 64,47%, H, 5,56%, N, 18,50%; C20H20FN5O. 0, 07CH2C12.0, 07EtOAc requer C, 64, 74%, H, 5,53%, N, 18,55%.
Exemplo 34: Dicloridrato de 8,9-difluoro-1-(3,4,5,6-tetra-hidro-2H-[1,2']bipiridinil-4-il)-4H,6H-5-oxa-2,3,10 b- triaza-benzo[e]azuleno
O composto do título foi preparado a partir do oxadiazol da preparação 33, num rendimento de 44%, usando-se o procedimento descrito no exemplo 22. O sal de dicloridrato foi preparado usando-se o procedimento descrito no exemplo 8. APCI MS m/z 384 [M+H] NMR (400 MHz, CD3OD) : δ INJ O O -2,13 (m, 2H) 2, 18- -2,37 (m, 2H) , 3,52 (dt, 2H) , 4,33 (bd, 2H) , 4, 58 (s 2H) , 4,68 (s, 2H) , 7,02 (t, 1H) , 7, 47 (d, 1H) , 7,81 (dd 1H), 7,94-8,02 (m, 2H), 8,06 (t, 1H). 191 ΡΕ1597260
Encontrado C, 49,58%, H, 5,01%, N, 14,25%; C20H19F2N5O. 2HC1.0,30CH2C12.0,58H20 requer C, 49,53%, H, 4,66%, N, 14,23%.
Exemplo 35: Dicloridrato de 9-cloro-l-(3,4,5,6-tetra-hidro-2H-[1,2']bipiridinil-4-il)-4H,6H-5-oxa-2,3,lOb-triaza- benzo[e]azuleno
O composto do título foi preparado a partir do oxadiazol da preparação 18, num rendimento de 54%, usando-se o procedimento descrito no exemplo 22. O sal de dicloridrato foi preparado usando-se o procedimento descrito no exemplo 8. APCI MS m/z 383 [M+H] ΤΗ NMR (40 0 MHz, cd3 OD) : δ 2,10 (m, 2H) , 2,35 (m, 2H) , 3,55 (dt, 2H), 4,00 (bd, 1H) , 4,35 (m, 2H) , 4, 65 (s, 2H) , 4, 80 (s, 2H), 7,02 (m, 1H) , 7, 45 (m, 1H) , 7, 81 (s, 2H) , 8,00 (m, 3H).
Exemplo 36: 1-(3,4,5,6-Tetra-hidro-2H-[1,2']bipiridinil-4-il)-8-trifluorometoxi-4H,6H-5-oxa-2,3,lOb-triaza-benzo[e]azuleno 192 ΡΕ1597260
O composto do título foi preparado a partir do oxadiazol da preparação 36, num rendimento de 44%, usando-se o procedimento descrito no exemplo 22. APCI MS m/z 432 [M+H]+ NMR (400 MHz, CDC13) : δ 1,99 (m, 2H) , 2,13 (m, 2H) , 3,00 (dt, 2H) , 3,17 (m, 1H) , 4,37 (d, 2H) , 4,42 (s, 2H) , 4,66 (s, 2H) , 6,60 (dd, 1H) , 6,68 (d, 1H) , 7,40-7,52 (m, 4H), 8,16 (d, 1H).
Encontrado C, 58,16%, H, 4,77%, N, 15,84%; C21H20F3N5O2 requer C, 58, 47%, H, 4,67%, N, 16,23%.
Exemplo 37: 8-Metil-l-(3,4,5,6-tetra-hidro-2H-[1,2']bipiridinil-4-il)-4H,6H-5-oxa-2,3, lOb-triaza- benzo[e]azuleno
193 ΡΕ1597260 O composto do título foi preparado a partir do oxadiazol da preparação 37, num rendimento de 48%, usando-se o procedimento descrito no exemplo 22. APCI MS m/z 362 [M+H]+ ΤΗ NMR (400 MHz, CDC13) : δ Oh Oh 1-1 (m, 4H) , r 2,43 (m, 3H) , 2,96 (dt, 2H) , 3,41 (m, 1H) , 4,34 (d, 2H) , 4, 42 (s, 2H) , 4,66 (brs, 2H) , 6,62 (dd, 1H) , 6,83 (d, 1H) , 7,44- 7, 60 (m, 3H), 7,63 (d, 1H), 8,06 (d, 1H).
Exemplo 38: 1-[8-Cloro-l-(3,4,5,6-tetra-hidro-2H-[1,2']bipiridinil-4-il)-4H,6H-2,3,5, lOb-tetraaza-benzo[e]azulen-5-il]-2-dimetilamino-etanona
Adicionou-se uma solução de HBTU (152 mg, 0,38 mmol) em N,N-dimetilacetamida (1,9 ml) a uma solução da amina do exemplo 4 (97 mg, 0,26 mmol), trietilamina (1,5 μΐ, cat.) e ácido dimetilamino-acético (36 mg, 0,26 mmol) em N,N-dimetilacetamida (2,5 ml) e aqueceu-se a 50°C durante 2 horas. A mistura foi arrefecida e o solvente evaporado sob pressão reduzida. 0 resíduo foi repartido entre diclorometano (10 ml) e solução aquosa de hidróxido 194 ΡΕ1597260 de sódio 2M (10 ml). A fase orgânica foi seca sobre sulfato de magnésio antes de ser evaporada sob pressão reduzida e purificada por cromatografia de sílica gel usando-se metanol e hidróxido de amónio em diclorometano (7:1:93) como eluente para proporcionar o composto do título (70 mg) como uma espuma castanha. APCI MS m/z 466 [M+H]+
Encontrado C, 60,14%, H, 5,93%, N, 20,29%; C24H28CIN70.2HC1.0,2OCH2CI2 requer C, 60,18%, H, 5,93%, N, 20,30%.
Exemplo 39: 2-Cloro-l-[8-cloro-l-(3,4,5,6-tetra-hidro-2H-[1,2']bipiridinil-4-il)-4H,6H-2,3,5,1Ob-tetraaza-benzo[e]azulen-5-il]-etanona
Adicionou-se trietilamina (1,37 ml, 9,81 mmol) e cloreto de cloroacetilo (0,35 ml, 4,35 mmol) a uma solução da amina do exemplo 4 (1,5 g, 3,95 mmol) em diclorometano (50 ml), e agitou-se a reacção à temperatura ambiente durante 2 horas. Análise por TLC mostrou que ainda havia material de partida, pelo que se adicionou mais cloreto de cloroacetilo (0,35 ml, 4,35 mmol) e agitou-se a reacção por 195 ΡΕ1597260 mais 1,5 horas. A mistura foi repartida entre diclorometano e solução de hidróxido de sódio 2N e as camadas separadas. A fase aquosa foi extraída com mais diclorometano e as soluções orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (50 ml), secas sobre sulfato de magnésio, e evaporadas sob pressão reduzida. A espuma residual foi purificada por cromatografia em coluna de sílica gel usando-se diclorometano : metanol : amónia 0,88 (95:5:0,5) para proporcionar o composto do título como uma espuma, 1,12 g. NMR (400 MHz, CDC13) : δ 1,30-2,60 (m, 4H) , 2, 84-3,20 (m, 3H) , 3,40-4, 80 (m, 8H) , 6,62 (m, 1H) , 6,70 (m, 1H), 7,40 (m, 1H), 7,50 (m, 1H), 7,61 (m, 2H), 8,18 (m, 1H) . APCI MS m/z 457[MH]+
Por microanálise encontrou-se: C, 55,13; H, 4,81; N, 17,19. C22H22C12N60; 0,33CH2C12 requer C, 55,26; H, 4,71; N, 17,31%.
Exemplo 40: 2-Azetidin-l-il-1-[8-cloro-l-(3,4,5,6-tetra-hidro-2H-[1,2']bipiridinil-4-il)-4H,6H-2,3,5,1Ob-tetraaza-benzo[e]azulen-5-il]-etanona
196 ΡΕ1597260
Adicionou-se carbonato de potássio (227 mg, 1,65 mmol) e azetidina (0,06 ml, 0,82 mmol) a uma solução do composto cloro do exemplo 39 (250 mg, 0,55 mol) em N,N-dimetilformamida (5 ml) e agitou-se a mistura reaccional a 70°C durante 18 horas. A reacção foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo repartido entre água (10 ml) e acetato de etilo (10 ml), e as camadas separadas. A fase aquosa foi extraída com acetato de etilo (2x10 ml) . As soluções orgânicas combinadas foram lavadas com água (20 ml) e salmoura (10 ml), depois secas sobre sulfato de magnésio e evaporadas sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel usando-se diclorometano:metanol:amónia 0,88 (95:5:0,5) para proporcionar o composto do título como uma espuma branca, 55 mg. NMR (400 MHz, CDC13) : δ 1,68-2,30 (m, 6H) INJ co o 1 -3,90 (m, 11H), 4,10-4,50 (m, 2H) , 5,10-5,55 (m, 2H) 6,60 (dd, 1H) , 6,66 (d, 1H), 7,40 (dd, 1H), 7,45 (m, 1H) 7,58 (m, 2H) , 8, 18 (d, 1H) . APCI MS m/z 478 [MH]+
Por microanálise encontrou-se: C, 60,26; H, 5,83; N, 19,55. C25H28C1N70; 0,33CH2C12 requer C, 60,12; H, 5,71; N, 19,38%. 197 ΡΕ1597260
Exemplo 41: 1-[8-Cloro-l-(3,4,5,6-tetra-hidro-2H-[1,2']bipiridinil-4-il)-4H,6H-2,3,5,lOb-tetraaza-benzo[e]azulen-5-il]-2-pirrolidin-l-il-etanona
O composto do título foi obtido como uma espuma amarela pálida a partir do composto cloro do exemplo 39 e pirrolidina, seguindo-se o procedimento descrito no exemplo 40 . NMR (40 0 MHz, CDC13 ): δ 1,54-2,01 (m, 8H) 2,05-4,00 (m, 11H), 4,20-4,45 (m, 2H) , 5,10-5,58 (m, 2H) 6,60 (m, 1H) , 6,66 (d, 1H), 7,40 (dd, 1H), 7,44 (m, 1H) 7,56-7,74 (m, 2H), 8,18 (d, 1H). APCI MS m/z 492 [MH]+ Exemplo 42: Tricloridrato de [8- cloro- -1-(3,4,5,6- -tetra- hidro-2H-[1,2']bipiridinil-4-il)-4H,6H-2,3,5,lOb-tetraaza-benzo[e]azulen-5-il]-pirrolidin-3-il-metanona
198 ΡΕ1597260
Adicionou-se uma solução de ácido clorídrico em dioxano (2,98 ml, 4M) a uma solução da amina protegida da preparação 65 (690 mg, 1,10 mmol) em diclorometano (5 ml), e agitou-se a mistura reaccional à temperatura ambiente durante 1 hora. A mistura foi evaporada sob pressão reduzida para dar o composto do título como um sólido branco (744 mg). ΧΗ NMR (400 MHz, CD30D): δ 2,00-2,22 (m 3H), 2,56 (m, 1H), 3,38-4,01 (m, 14H) , 4,24-4,41 (m, 2H) , 7, 02 (m 1H) , 7,45 (d, 1H), 7,80 (m, 1H), 7,90-8,00 (m, 2H), 8, 00 8, 10 (m, 2H) . APCI MS m/z 478 [MH]+
Exemplos 43 a 49:
Os seguintes compostos de estrutura geral:
foram preparados quantitativamente a partir das aminas protegidas apropriadas seguindo-se o procedimento descrito no exemplo 42. ΡΕ1597260 199
200 ΡΕ1597260
Exemplo 50: 8-Cloro-5-pirrolidin-(2S)-2-ilmetil-l-(3, 4,5,6-tetra-hidro-2H-[1,2']bipiridinil-4-il)-5,6-di-hidro-4H-2,3,5,lOb-tetraaza-benzo[e]azuleno 201 ΡΕ1597260
Adicionou-se borano (solução 1M em tetra-hidrofurano, 7,25 ml, 7,25 mmol) a uma suspensão da amida do exemplo 43 (398 mg, 0,725 mmol) em tetra-hidrofurano (10 ml), e aqueceu-se a mistura sob refluxo durante 2 horas. Adicionou-se ácido clorídrico (6M) até não haver mais formação de gás, e aqueceu-se a mistura reaccional sob refluxo durante mais 3 horas. A mistura arrefecida foi basificada usando-se solução de hidróxido de sódio 2N, e em seguida extraída com acetato de etilo (x2). Os extractos orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secos sobre sulfato de magnésio, e evaporados sob pressão reduzida. A goma incolor foi purificada por cromatografia em coluna de sílica gel usando-se diclorometano:meta-nol:amónia 0,88 (80:20:3) como eluente para proporcionar o composto do título como uma espuma branca, 98 mg. NMR (400 MHz, CDC13) : δ 1,39 (m, 1H) , 1,59- 2,18 (m, 7H) , 2,58 (m, 2H) , 2,80-3,76 (m, 10H) , 4, 23 (m, 2H) , 6,50 (dd, 1H) , 6,58 (d, 1H), 7,22 (d, 1H) , 7,36- 7,58 (m, 3H) , 8,04 (d, 1H) . APCI MS m/z 464 [MH] ΡΕ1597260 202
Exemplos 51 a 54:
Os seguintes compostos de estrutura geral:
foram preparados a partir das amidas apropriadas seguindo-se o procedimento descrito no exemplo 50.
ΡΕ1597260 203
204 ΡΕ1597260
Exemplo 55: 5-Azetidin-3-il-8-cloro-l-(3,4, 5, 6-tetra-hidro-2H-[1,2']bipiridinil-4-il)-5,6-di-hidro-4H-2,3,5,10b-tetraaza-benzo[e]azuleno
Adicionou-se ácido clorídrico em dioxano (5,6 ml, 4M) a uma solução da amina protegida da preparação 73 (1,2 g, 2,24 mmol) em diclorometano (10 ml), e agitou-se a solução à temperatura ambiente durante 18 horas. A mistura foi repartida entre solução de hidróxido de sódio 2N e diclorometano e as camadas foram separadas. A fase aquosa foi extraída com diclorometano (x2) e as soluções orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre sulfato de magnésio, e evaporadas sob pressão reduzida. O sólido amarelo residual foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel usando-se diclorometano:metanol:amónia 0,88 (95:5:0,5 até 93:7:1) para proporcionar o composto do título como uma espuma branca (300 mg). ΧΗ NMR (400 MHz, CDC13) : δ 1,60-2,20 (m, 4H) , 2, 82-3, 77 (m, 10H) , 4,35 (m, 4H) , 6,60 (d, 1H) , 6,66 (d, 1H), 7,36 (d, 1H), 7,42-7,59 (m, 3H), 8,18 (m, 1H). APCI MS m/z 458 [MNa] 205 ΡΕ1597260
Exemplo 56: 8-Cloro-5-pirrolidin-3-il-l-(3,4,5,6-tetra-hidro-2H-[l,2']bipiridinil-4-il)-5,6-di-hidro-4H-2,3,5, 10 b- tetraaza-benzo[e]azuleno
Adicionou-se ácido clorídrico em dioxano (1,5 ml, 4M) a uma suspensão da amina protegida da preparação 74 ( 767 mg, 1,39 mmol) em dioxano (30 ml) e agitou-se a mistura reaccional à temperatura ambiente durante 18 horas.
Análise por TLC mostrou que ainda havia material de partida, pelo que se adicionou mais ácido clorídrico em dioxano (1,5 ml, 4M) e agitou-se a reacção durante mais 5 horas. A mistura foi evaporada sob pressão reduzida e o resíduo purificado por cromatografia em coluna de sílica gel usando-se diclorometano:metanol:amónia 0,88 (90:10:1). O resíduo foi submetido a azeotropia com éter para proporcionar o composto do título como uma espuma castanha, 404,6 mg. XH NMR (400 MHz, CDC13 ): δ r- LO 1—1 -2,39 (m r 9H) 2, 78- -3,57 (m, 9H) , 4,33 (m, 2H) , 6,59 (dd, 1H) , 6, 66 (d 1H) , 7,32 (d, , ih; i, 7,44 (m, 1H) , 7,52 (m, 2H) , 8, 18 (d 1H) . APCI MS m/z 472 [MNa] 206 ΡΕ1597260
Exemplo 57: Tricloridrato de 8-cloro-5-piperidin-4-il-l-(3,4,5,6-tetra-hidro-2H-[1,2']bipiridinil-4-il)-5,6-di-hidro-4H-2,3,5,1Ob-tetraaza-benzo[e]azuleno
Adicionou-se ácido clorídrico em dioxano (8,44 ml, 4M) a uma solução da amina protegida da preparação 75 (1,9 g, 3,37 mmol) em diclorometano (50 ml), e agitou-se a mistura reaccional à temperatura ambiente durante 18 horas. A mistura foi evaporada sob pressão reduzida, para dar o composto do título como um sólido rosa pálido. ΤΗ NMR (400 MHz, CD3OD) : δ 1,70- -2,35 (m, 6H) 2, 55- -2, 65 (m, 2H) , 3, 03- 3,40 (m, 7H) , 3,60- -3,96 (m, 2H) 4, 20- -5, 08 (m, 4H) , 7, 01 (dd, 1H) , 7,43 (d, 1H) , 7, 90 (s 2H ) , 7, 98 (dd, ih; i , 8, 04 (m, 2H) . APCI MS m/z 464 [MH] +
Exemplo 58: Tricloridrato de 8-cloro-5-[1,4]oxazepan-6-il-1-(3,4,5,6-tetra-hidro-2H-[1,2']bipiridinil-4-il)-5,6-di-hidro-4H-2,3,5,1Ob-tetraaza-benzo[e]azuleno 207 ΡΕ1597260
Adicionou-se ácido clorídrico em dioxano (1 ml, 4M) a uma solução da amina protegida da preparação 76 (180 mg, 0,31 mmol) em dioxano (5 ml), e agitou-se a mistura reaccional à temperatura ambiente durante 18 horas. A mistura foi evaporada sob pressão reduzida e o resíduo purificado por cromatografia em coluna de sílica gel usando-se diclorometanormetanol:amónia 0,88 (95:5:0,5) como eluente. O produto foi dissolvido em diclorometano e a solução tratada com ácido clorídrico etéreo (1 M). A solução foi evaporada sob pressão reduzida para proporcionar o composto do título. XH NMR (400 MHz, CD3OD) : δ 2,00-2,60 (m, 4H) 3,36-3,62 (m, 7H) , 3,70-4,00 (m, 7H) , 4,12-4,40 (m, 4H) 7,01 (dd, 1H) , 7, 43 (d, 1H), 7,78 (dd, 1H), 7,81 (m, 1H) 7,90 (s, 1H), 7,98 (d, 1H), 8,05 (m, 1H). APCI MS m/z 480 [MH]+
Exemplo 59: [8-Cloro-l-(3,4,5,6-tetra-hidro-2H- [1,2']bipiridinil-4-il)-4H,6H-2,3,5,lOb-tetraaza-benzo[e]azulen-5-il]-morfolin-4-il-metanona 208 ΡΕ1597260
Agitou-se uma mistura da amina do exemplo 4 (150 mg, 0,42 mmol), cloreto de morfolinocarbonilo (0,15 ml, 1,26 mmol) e trietilamina (0,18 ml, 1,26 mmol) em diclo-rometano (10 ml) à temperatura ambiente durante 18 horas. A mistura reaccional foi evaporada sob pressão reduzida e o resíduo purificado por cromatografia em coluna de sílica gel usando-se diclorometano:metanol:amónia 0,88 (95:5:0,5) para proporcionar o composto do título como um sólido branco (130 mg). NMR (400 MHz, CDC13) : δ 1,56-1,85 (m, 4H) 2, 85-3,38 (m, 7H), 3,60-3,98 (m, 6H), 4,22-4,54 (m, 3H) 4, 78-4,97 (m, 1H), 6,61 (dd, 1H) , 6,68 (d, 1H), 7,38 (d 1H ), 7,50 (m, 1H), 7,58 (m, 2H ) , 8, 18 (m, 1H). APCI MS m/z 516 [MNa]+
Exemplos 60 a 63:
Os seguintes compostos de estrutura geral:
ΡΕ1597260 209 foram preparados a partir da amina do exemplo 4 e dos cloreto ácidos apropriados seguindo-se o procedimento descrito no exemplo 59.
No. Ex. R1
Rendimento (%)/Forma
Dados 60
83 sólido branco 61a
92 sólido branco ΤΗ NMR (400 MHz, CDC13) : δ 1,56-2,38 (m, 4H), 2,80-3,18 (m, 3H) , 3,58-3,98 (m, 5H), 4,18-4,46 (m, 2H) , 4,79-5,40 (m, 2H), 6,60 (dd, 1 H), 6,64 (d, 1H), 7,38 (d, 1H), 7,42 (m, 1H), 7,50-7,61 (m, 2H), 8,17 (m, 1H). APCI MS m/z 461 [MNa]+ ΧΗ NMR (400 MHz, CDC13) : δ 1,60-1,95 (m, 2H), 2, 05-2,19 (m, 2H), 2,83-3,03 (m, 8H), 3,17 (m, 1H), 3,70-4,05 (m, 2H), 4,19-4,55 (m, 3H), 4,70-5,94 (m, 1H), 6,62 (m, 1H), 6,69 (d, 1H), 7,38 (d, 1H), 7,46 (m, 1H), 7,58 (m, 2H), 8,18 (d, 1H) . APCI MS m/z 452 [MH] + 210 ΡΕ1597260
Exemplo 64: Tricloridrato de {2-[8-cloro-l-(3,4,5,6-tetra-hidro-2H-[1,2']bipiridinil-4-il)-4H,6H-2,3,5,1Ob-tetraaza-benzo[e]azulen-5-il]-etil}-dimetil-amina 211 ΡΕ1597260
Adicionou-se borano (solução 1M em tetra-hidrofurano, 4,3 ml, 4,3 mmol) a uma suspensão da amida do exemplo 61 (398 mg, 0,43 mmol) em tetra-hidrofurano (10 ml) e aqueceu-se a mistura sob refluxo durante 2 horas. Adicionou-se ácido clorídrico (6M) até não haver mais formação de gás, e em seguida agueceu-se a reacção sob refluxo durante mais 3 horas. A mistura arrefecida foi basificada usando-se solução de hidróxido de sódio 2N, e depois extraída com diclorometano (3x20 ml). Os extractos orgânicos combinados foram lavados com salmoura (20 ml), secos sobre sulfato de magnésio, e evaporados sob pressão reduzida. A goma incolor foi purificada por cromatografia em coluna de sílica gel usando-se diclorometano:meta-nol:amónia 0,88 (93:7:1) como eluente para proporcionar uma goma incolor. Esta goma foi tratada com ácido clorídrico etéreo para proporcionar o composto do título (194 mg). ΧΗ NMR (400 MHz, CD3OD) : δ 2,00- 2,19 (m, 4H) 3,00 (m, 6H) , 3,18 (m, 2H) , 3,42-4 ,46 (m, 11 H) , 7,00 (dd 1H) , 7, 42 (d, 1H) , r 7, 79 (dd , 1H) , 7,63 (m, 2H) , 7, 97 (m 1H) , 8,03 (m, 1H) . APCI MS m/z 452 [MH] 212 ΡΕ1597260
Exemplo 65: Tricloridrato de 8-cloro-5-(2-pirrolidin-l-il-etil)-1-(3,4,5,6-tetra-hidro-2H-[1,2']bipiridinil-4-il)-5,6-di-hidro-4H-2,3,5,1Ob-tetraaza-benzo[e]azuleno
0 composto do título foi obtido num rendimento de 15% a partir da amida do exemplo 62, seguindo-se um procedimento semelhante ao descrito no exemplo 64. ΤΗ NMR (400 MHz, CD3OD) : δ 2,03-2,23 (m, 8H) , 3, 00-3,83 (m, 13H), 4, 00-4, 80 (m, 4H), 7,00 (m, 1H) , 7,43 (d, 1H), 7,80-8,08 (m, 5H). APCI MS m/z 478 [MH]+
Exemplo 66: Éster metílico do ácido [8-cloro-l-(3,4,5,6-tetra-hidro-2H-[l,2']bipiridinil-4-il)-4H,6H-2,3,5,1Ob-tetraaza-benzo [e]azulen-5-il]-acético
213 ΡΕ1597260
Agitou-se uma mistura da amina do exemplo 4 (500 mg, 1,31 mmol), bromoacetato de metilo (260 mg, 1,70 mmol) e carbonato de potássio (220 mg, 1,59 mmol) em N,N-dimetilformamida (15 ml) à temperatura ambiente durante 72 horas. A mistura foi evaporada sob pressão reduzida e o resíduo purificado directamente por cromatografia em coluna de sílica gel usando-se diclorometano:metanol (93:7) como eluente para proporcionar o composto do título. XH NMR (400 MHz, CDC13) : δ 1,42-2, 40 (m, 4H) , 3, 00-3,22 (m, 3H) , 3,39-3, 98 (m, 9H) , 4,38 (m, 2H) , 6,63 (m, 1H), 6,74 (m, 1H), 7,36 (d, 1H), 7,57 (m, 3H) , 8,18 (d, 1H) . APCI MS m/z 453 [MH]+
Exemplo 67: 1-[8-Cloro-l-(3,4,5,6-tetra-hidro-2H-[1,2']bipiridinil-4-il)-4H,6H-2,3,5,lOb-tetraaza-benzo[e]azulen-5-il]-3-metoxi-propan-l-ona
Adicionou-se cloridrato de 1-(3-dimetilaminopro-pil)-3-etilcarbodiimida (116 mg, 0,6 mmol) seguido por hidrato de 1-hidroxibenzotriazol (81 mg, 0,6 mmol) e 214 ΡΕ1597260 trietilamina (8 4 μΐ, 0,6 mmol) a uma solução de ácido 3-metoxipropiónico (63 mg, 0,6 mmol) em diclorometano (10 ml) e agitou-se a solução durante 10 minutos. Adicionou-se a amina do exemplo 4 (150 mg, 0,4 mmol) e agitou-se a reacção à temperatura ambiente durante 5 horas. A reacção foi lavada com solução saturada de bicarbonato de sódio, seca sobre sulfato de magnésio e evaporada sob pressão reduzida. 0 resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel usando-se diclorometano:metanol:amónia 0,88 (95:5:0,5) para dar o composto do título como um sólido branco, 166 mg. NMR (‘ 400 MHz, cdci3: ) : δ 1,57- -2,38 (m, 4H) , 2,63 -3,03 (m, 4H), 3,14 (m, 1H) , 3, 26 (S, 3H) , 3, 78- -3,98 (m, 3H) , 4,23-4,43 (m, 3H) , 4, 75· -4, 92 (m, 1H) , 5, 44- -5, 62 (m, 1H) , 6,61 (dd, 1H) , 6,68 (d, 1H) t 7, 40 (dd, 1H) , 7, 46 (m, 1H), 7,58 (m, 2H), 8,18 (d, 1H). APCI MS m/z 489 [MNa+
Exemplo 68: 1-[8-Cloro-l-(3,4,5,6-tetra-hidro-2H-[1,2']bipiridinil-4-il)-4H,6H-2,3,5,lOb-tetraaza-benzo[e]azulen-5-il]-3-dimetilamino-propan-l-ona
215 ΡΕ1597260
Adicionou-se hexafluorofosfato de 0-(lH-benzotriazol-l-il)-N,N,N',N'-tetrametilurónio (200 mg, 0,52 mmol) a uma solução de cloridrato do ácido 3- dimetilaminopropiónico (80 mg, 0,52 mmol) em diclorometano (5 ml) e agitou-se a solução durante 15 minutos. Adicionou-se a amina do exemplo 4 (100 mg, 0,26 mmol) e agitou-se a mistura reaccional à temperatura ambiente durante 18 horas. A mistura foi repartida entre diclorometano e solução aquosa de bicarbonato de sódio, e as camadas separadas. A fase orgânica foi seca sobre sulfato de magnésio e evaporada sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna de silica gel usando-se diclorometanormetanol:amónia 0,88 (90:10:1) para proporcionar o composto do titulo como um sólido branco (110 mg). ΤΗ NMR (400 MHz, CDC13) : δ 1,60-2,00 (m, 2H) , 2,20 (m, 3H), 2,38, 2,42 (2xs, 6H), 2,62 (m, 1H), 2,75-3,00 (m, 4H) , 3,14 (m, 1H) , 3, 97-4, 80 (m, 4H) , 5, 05-5, 66 (m, 2H), 6,60 (dd, 1H), 6,66 (d, 1H) , 7,40 (m, 1H) , 7,46 (m, 1H), 7,59 (m, 2H), 8,18 (d, 1H). APCI MS m/z 480 [MH]+
Exemplo 69: Tricloridrato de 8-cloro-5-(1-metil-pirrolidin-(2S)-2-ilmetil)-1-(3,4,5,6-tetra-hidro-2H-[1,2']bipiridinil-4-il)-5,6-di-hidro-4H-2,3,5,lOb-tetraaza- benzo[e]azuleno 216 ΡΕ1597260
Adicionou-se formaldeído (0,1 ml, solução a 33% p/p em água) e triacetoxiboro-hidreto de sódio (64 mg, 0,30 mmol) a uma suspensão da amina do exemplo 50 (70 mg, 0,15 mmol) em diclorometano (5 ml) e agitou-se a mistura reaccional à temperatura ambiente durante 2 horas. A mistura foi repartida entre diclorometano e solução de hidróxido de sódio 2N e as fases separadas. A solução orgânica foi evaporada sob pressão reduzida e o residuo purificado por cromatografia em coluna de sílica gel usando-se diclorometano:metanol:amónia 0,88 (93:7:1) como eluente. O produto foi tratado com ácido clorídrico etéreo, e a solução evaporada sob pressão reduzida para dar o composto do título (35 mg). XH NMR (400 MHz, CD3OD): δ 1, 78- -2, 98 (m, 9 H) , 2,96-3,38 (m, 8H), 3,40-4,38 (m, 8H), 7, 01 (dd, 1H) , 7, 43 (d, 1H), 7,80 (m, 1H), 7,89 (m, 2H) , 7, 98 (d, 1H) , 8,06 (dd, 1H). APCI MS m/z 502 [MH] ΡΕ1597260 217
Exemplos 70 a 72:
Os seguintes compostos de estrutura geral:
N—* N
foram preparados a partir das aminas apropriadas e de formaldeido seguindo-se um procedimento semelhante ao descrito no exemplo 69.
218 ΡΕ1597260
a-isolado como a base livre
Exemplo 73 e 74: 8-Cloro-5-(4-metil-morfolin-2-ilmetil)-1-(3,4,5,6-tetra-hidro-2H-[1,2']bipiridinil-4-il)-5,6-di-hidro-4H-2,3,5,1Ob-tetraaza-benzo[e]azuleno (+) e (-): 219 ΡΕ1597260
Adicionou-se formaldeído (0,1 ml, solução a 37% p/p em água) e triacetoxiboro-hidreto de sódio (55 mg, 0,26 mmol) a uma suspensão da amina do exemplo 54 (60 mg, 0,12 mmol) em diclorometano (5 ml) e agitou-se a mistura reaccional à temperatura ambiente durante 2 horas. A mistura foi repartida entre diclorometano e solução de hidróxido de sódio 2N, e as fases separadas. A solução orgânica foi evaporada sob pressão reduzida e o residuo purificado por cromatografia em coluna de silica gel usando-se diclorometanormetanol:amónia 0,88 (93:7:1) como eluente. O produto foi depois purificado por HPLC usando-se uma coluna Chiralcel OD 250x20 mm e metanol como eluente para proporcionar o composto do titulo do exemplo 73; *Η NMR (400 MHz, CDC13) : δ 1,60-2,30 (m, 9H) , 2,55-2,81 (m, 4H) , 2,96 (m, 2H) , 3, 13 (m, 1H) , 3,38-3,98 (m, 7H) , 4,37 (m, 2H) , 6,60 (dd, 1H) , 6,66 (d, 1H) , 7, 32 (d, 1H), 7,42-7,59 (m, 3H), 8,18 (m, 1H). APCI MS m/z 516 [MNa]+ [a]D = -1,20 (c = 0,33, metanol) e o composto do titulo do exemplo 74. 220 ΡΕ1597260 XH NMR (400 ΜΗζ, CDC13) : δ 1,60-2,20 (m, 6Η) , 2,30 (s, 3H) , 2,50- -2, 79 (m, 4H) , 2, 96 (m, 2H) , 3, 13 (m, 1H) , 3,20-3,79 (m, 6H) , 3,92 (m, 1H) , 4,37 (m, 2H) , 6,60 (dd, 1H) , 6,65 (d, 1H) , 7,32 (d, 1H) , 7,42-7,59 (m, 3H) , 8, 18 (m, 1Η) . APCI MS m/z 516 [MNa]+ [a]D = +3,43 (c = 0,23, metanol)
Exemplo 75: [8-Cloro-l-(3,4,5,6-tetra-hidro-2H- [1,2']bipiridinil-4-il)-4H,6H-2,3,5,lOb-tetraaza-benzo[e]azulen-5-il]-((2 S)-l-metil-pirrolidin-2-il)- metanona
Adicionou-se formaldeido (37% p/p em água, 0,1 ml), trietilamina (0,5 ml), ácido acético (0,5 ml) e triacetoxiboro-hidreto de sódio (135 mg, 0,63 mmol) a uma suspensão da amina do exemplo 43 (175 mg, 0,32 mmol) em diclorometano (10 ml) e agitou-se a mistura reaccional à temperatura ambiente durante 1 hora. A mistura foi repartida entre diclorometano (50 ml) e solução de 221 ΡΕ1597260 hidróxido de sódio 2N (50 ml), e as fases separadas. A solução orgânica foi evaporada sob pressão reduzida e o resíduo purificado por cromatografia em coluna de sílica gel usando-se diclorometanormetanol:amónia 0,88 (95:5:0,5) como eluente para proporcionar o composto do título como uma espuma branca (103 mg). 1R NMR (400 MHz, CDC13) : δ 1,60-2,04 (m, 6H) , 2,20-2,52 (m, 5H) , , 2,84-3,23 (m, 6 H), 3,60-4,46 (m, 4H) , 5,50-5,85 (m, 2H) , 6,60 (dd, 1H), 6,66 (d, 1H), 7,38- -7, 48 (m, 2H), 7 ,58-7,63 (m, 2H), 8 ,18 (m, 1H) • APCI MS m/z 492 [MH]
Exemplos 76 a 81:
Os seguintes compostos de estrutura geral:
foram preparados a partir das aminas apropriadas e de formaldeído seguindo-se um procedimento semelhante ao descrito no exemplo 75. ΡΕ1597260 222
No. Ex, R1 76
O
CH, I 3 N
O
7 7S 29
Rendimento (%)/Forma 57 espuma branca Dados ΤΗ NMR (400 MHz, CDC13) : δ 1, 56-2, 40 (m 11H) , 2,83 -3,28 (m, 6H) , 3,61- 3,91 (m, 2H) , 4, 23- -4,42 (m, 2H) , 5, 46- 5, 86 (m, 2H) , 6,60 (dd, 1H) , 6,66 (d, 1H) , 7,37- 7, 50 (m, 2H) , 7,57 -7,63 (m, 2H) , 8,18 (d, 1H) . APCI MS m/z 492 [MH]+ Por microanálise encontrou -se: C, 61,34; H, 6 ,23; N, 18 ,93. C26H30CIN7O; 0,25CH2CI2 requer C, 61,43; H f 5, 99 ; n, 19, 10 %. ΤΗ NMR (400 MHz, CDC13) : δ 1, 58-1, 97 (m , 2H), 2,03 -2,38 (m, 4H) , 2,38 -2,60 (m, 4H) , 2, 70 -3,19 (m, 4H) , 3,20 -3,45 (m, 1H) , 3,63 -4, 98 (m, 6H) , 5, 00 -5,62 (m, 2H) , 6,60 (dd, 1H) , 6,66 (d, 1H) , 7,38 -7,56 (m, 2H) , 7,59 (m, 2H) , 8,18 (m, 1H) . APCI MS m/z 492 [MH]+ ΡΕ1597260 223
224 ΡΕ1597260
b-produto tratado com HC1 etéreo para proporcionar o sal de tricloridrato
Exemplo 82: 8-Cloro-l-(3,4,5,6-tetra-hidro-2H-[1,2']bipiridinil-4-il)-4H,6H-2,3,5,lOb-tetraaza-benzo[e]azulen-5-il]-(tetra-hidro-piran-4-il)-metanona
Adicionou-se hexafluorofosfato de 0-(lH-benzotriazol-l-il)-N,N,N',N'-tetrametilurónio (243 mg, 0,64 mmol) a uma solução de ácido tetra-hidro-4-pirancarboxílico (J. Med. Chem. 37 (26) , 4549, 1994) (8 2 mg, 0,64 mmo1) diclorometano (10 ml) e agitou-se a solução durante minutos. Adicionou-se a amina do exemplo 4 (120 mg, 0,32 mmol) e agitou-se a mistura reaccional à temperatura ambiente durante 18 horas. Análise por TLC mostrou que 225 ΡΕ1597260 ainda havia material de partida, pelo que se adicionou mais hexafluorofosfato de O-(lH-benzotriazol-l-il)-N,N,N',N'-tetrametilurónio (122 mg, 0,32 mmol) e ácido tetra-hidro-4-pirancarboxilico (41 mg, 0,32 mmol), e agitou-se a mistura reaccional durante 24 horas adicionais. A mistura foi repartida entre diclorometano e solução saturada aquosa de bicarbonato de sódio, e as camadas separadas. A fase orgânica foi seca sobre sulfato de magnésio e evaporada sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel usando-se diclorometano:metanol:amónia 0,88 (95:5:0,5) como eluente para proporcionar o composto do título como um sólido branco (105 mg). NMR (400 MHz, CDC13) : δ 1,58-2,42 2, 81 (m, 1H) , 2,98-3,22 (m, 4H) , 3,50 (m, 2H) , (m, 2H) , 4, 22 -4,50 (m, 2H) , 5, 08-5, 46 (m, 1H) , (m, 2H), 7, 40 (d, 1H), 7 , 50-7, 65 (m, 3H) , 8, 20 (d (m, 10H), 3, 97-4,17 6,60-6,78 1H) . APCI MS m/z 493 [MH]+
Exemplo 83: [ 8-Cloro-l-(3,4,5,6-tetra-hidro-2H- [1,2']bipiridinil-4-il)-4H,6H-2,3,5,lOb-tetraaza-benzo[e]azulen-5-il]-(1-metil-piperidin-4-il)-metanona
226 ΡΕ1597260
Adicionou-se hexafluorofosfato de 0-(lH-benzotriazol-l-il)-N,N,N',N'-tetrametilurónio (395 mg, 1,04 mmol) a uma solução de cloridrato do ácido 1-metilpiperidina-4-carboxílico (210 mg, 1,04 mmol) em diclorometano (10 ml) e agitou-se a solução durante 30 minutos. Adicionou-se a amina do exemplo 4 (200 mg, 0,52 mmol) e agitou-se a mistura reaccional à temperatura ambiente durante 18 horas. A mistura foi lavada com solução aquosa de carbonato de sódio e a solução orgânica seca sobre sulfato de magnésio. A solução foi evaporada sob pressão reduzida e o produto bruto purificado por cromatografia em coluna de sílica gel usando-se acetato de etilormetanol:amónia 0,88 (90:10:1) como eluente para proporcionar o composto do título como um sólido branco (195 mg). APCI MS m/z 506 [MH]+
Exemplo 84: 8-Cloro-5-(1-metil-azetidin-3-il)-1-(3,4,5,6-tetra-hidro-2H-[1,2']bipiridinil-4-il)-5,6-di-hidro-4H-2,3,5,1Ob-tetraaza-benzo[e]azuleno
227 ΡΕ1597260
Adicionou-se formaldeído (37% em água, 0,1 ml), trietilamina (0,5 ml), ácido acético (0,5 ml) e triacetoxiboro-hidreto de sódio (75 mg, 0,36 mmol) a uma suspensão da amina do exemplo 55 (77 mg, 0,18 mmol) em diclorometano (10 ml), e agitou-se a mistura reaccional à temperatura ambiente durante 3 horas. A mistura foi repartida entre diclorometano e solução de hidróxido de sódio 2N, e as fases separadas. A camada aquosa foi extraída com mais diclorometano e as soluções orgânicas combinadas evaporadas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel usando-se diclorometanormetanol:amónia 0,88 (95:5:0,5) como eluente para proporcionar o composto do título como uma espuma branca (72 mg). 2h NMR (400 MHz, CDC13) : δ 1,79-2,21 (m, 4H) , 2,40 (s, 3H), 2,83-3,78 (m, 12H) , 4,34 (m, 2H), 6,60 (dd, i—1 6,66 (d, 1H), 7,34 (d, 1H) , 7,42-7,58 (m, 3H) , 8,18 (d, 1H) . APCI MS m/z 450 [MH]+
Exemplos 85 a 88:
Os seguintes compostos de estrutura geral:
228 ΡΕ1597260 foram preparados a partir das aminas e aldeídos ou cetonas apropriados seguindo-se um procedimento semelhante ao descrito no exemplo 84.
No. Ex. R1 Rendimento (%)/Forma Dados 85 _ CH, -0-< v ΠΗ 62 NMR (400 MHz, CDC13) : espuma δ 0, 95 (d, 6H), 1,78- branca 2,40 (m, 5H), 2,86—3,60 (m, 12H), 4,36 (m, 2H), 6,60 (dd, 1H), 6,65 (d, 1H) , 7,34 (d, 1H) , 7,44 (m, 2H), 7,53 (d, 1H), 8,18 (d, 1H) . APCI MS m/z 478 [MH] + 86 ch3 29 ΤΗ NMR (400 MHz, CDC13) : δ 1, 60-2, 08 (m, 8H) , 2,25 (s, 3H), 2,51 (m, 1H) , 2,80-3,01 (m, 4H), 3,17 (m, 1H), 3,40-3,96 (m, 6H), 4,36 (m, 2H), 6,60 (m, 1H), 6,66 (d, 1H) , 7,30 (d, 1H), 7, 41 -7,58 (m, 3H), 8,18 (d, 1H) . APCI MS m/z 478 [MH]+ 229 ΡΕ1597260
Exemplo 89: 8-Cloro-5-(l-metil-pirrolidin-3-il)-1-(3, 4,5,6-tetra-hidro-2H-[1,2']bipiridinil-4-il)-5,6-di-hidro-4H-2,3,5,1Ob-tetraaza-benzo[e]azuleno 230 ΡΕ1597260
Cl
Adicionou-se formaldeído (18 μΐ, solução a 37% p/p em água, 0,22 mmol) e triacetoxiboro-hidreto de sódio (47 mg, 0,22 mmol) a uma solução da amina do exemplo 56 (100 mg, 0,22 mmol) em diclorometano (5 ml), e agitou-se a mistura reaccional à temperatura ambiente durante 30 minutos. Adicionou-se solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio (10 ml), agitou-se vigorosamente a mistura durante 10 minutos, e separaram-se as camadas. A camada orgânica foi evaporada sob pressão reduzida e o residuo purificado por cromatografia em coluna de sílica gel usando-se diclorometano:metanol:amónia 0,88 (95:5:0,5) como eluente. 0 produto foi submetido a azeotropia com éter para proporcionar o composto do título (60 mg). NMR (4 00 MHz, CDC13) : δ 1, 74- -2,30 (m, 8H) , 2, 34 (s, 3 H) , 2, 45 (s, 1H) , 2, 57 (d, 1H) , 2,66 (d, 1H) , 2, 80 (t, 1H) , 2, 93 (s, 2H) , 3, 12 (t, 1H) , 3,23 (t, 1H) , 3, 48 (s, 2H) , 4, 33 (s, 2H) , 6, 60 (t, 1H) , 6,64 (d, 1H) , 7,32 (d, 1H), 7,45 (t, 1H), 7,52 (m, 2H), 8,15 (d, 1H). APCI MS m/z 564 [MH] 231 ΡΕ1597260
Exemplo 90: Tricloridrato de 8-cloro-5-(1-isopropil-pirrolidin-3-il)-1-(3,4,5,6-tetra-hidro-2H-[1,2']bipiridinil-4-il)-5,6-di-hidro-4H-2,3,5,lOb-tetraaza- benzo[e]azuleno
Adicionou-se acetona (0,1 ml) e triacetoxiboro-hidreto de sódio (47 mg, 0,22 mmol) a uma solução da amina do exemplo 56 (100 mg, 0,22 mmol) em diclorometano (5 ml), e agitou-se a mistura reaccional à temperatura ambiente durante 16 horas. Adicionou-se solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio (10 ml) , agitou-se vigorosamente a mistura durante 10 minutos, e separaram-se as camadas. A camada orgânica foi evaporada sob pressão reduzida e o resíduo purificado por cromatografia em coluna de sílica gel usando-se diclorometano:metanol:amónia 0,88 (95:5:0,5) como eluente. O produto foi tratado com ácido clorídrico etéreo para proporcionar o composto do título. ΧΗ NMR (40 0 MHz, CD3OD) : δ 1,43 (d, 6H), 1,85 2,70 (m, 4H), 3,35-4, 85 (m, 17H) , 7,02 (t, 1H) , 7,47 (d 1H), 7,80-7,92 (m, 2H), 7,97 (d, 2H), 8,06 (t, 1H). APCI m/z 492 [MH] 232 ΡΕ1597260
Exemplo 91: 2-[8-Cloro-l-(l-pirimidin-2-il-piperidin-4-il)-4H,6H-2,3,5,lOb-tetraaza-benzo[e]azulen-5-il]-etanol
Adicionou-se N,N-diisopropiletilamina (80 μΐ, 0,62 mmol), seguida de 2-cloroetanol (52 μΐ, 0,78 minol) , a uma solução da amina do exemplo 12 (200 mg, 0,52 mmol) em N,N-dimetilformamida (6 ml), e agitou-se a mistura reac-cional à temperatura ambiente durante 18 horas. A mistura foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo purificado por cromatografia em coluna de sílica gel usando-se acetato de etilo:metanol:amónia 0,88 (90:10:1) como eluente para dar o composto do título como um sólido esbranquiçado (120 mg). XH NMR (400 MHz, CDCls) : δ 1,62- -2,22 (m, 3H) 2,62 (m, 1H) , 2,84 (m, 2H) , 3, 00 (m, 2H) , 3, 18 (m, 1H) 3,38-3,90 (m, , 6H), 4,80 (m, 2H) , 6,46 (m, 1H) , 7, 38 (d 1H), 7,58 (m, 2H), 8,30 (s, 2H) . APCI MS m/z 426 [MH]+ 233 ΡΕ1597260
Exemplo 92: 8-Cloro-5-(2-metoxi-etil)-1-(l-pirimidin-2-il-piperidin-4-il)-5,6-di-hidro-4H-2,3,5,1Ob-tetraaza- benzo[e]azuleno
Adicionou-se N,N-diisopropiletilamina (80 μΐ, 0,62 mmol), seguida de 2-bromometoxietano (0,2 ml, 0,62 mmol), a uma solução da amina do exemplo 12 (200 mg, 0,52 mmol) em N,N-dimetilformamida (6 ml), e agitou-se a mistura reaccional a 80°C durante 18 horas. A mistura foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo purificado por cromatografia em coluna de sílica gel usando-se acetato de etilo:metanol:amónia 0,88 (95:5:0,5) para dar o composto do título como uma goma (76 mg). ΤΗ NMR (40 0 MHz, CDC13) : δ 1,84-2,16 (m, 4H), 2,78-3,20 (m, 5H) , 3, 20-4,50 (m, 9H; ) , 4,80 (m, 2H), 6,48 (dd, 1H), 7,32 (d, 1H) , 7,58 (m, 2H), 8,30 (d, 2H; ) . APCI MS m/z 462 [MNa]+
Exemplo 93: 8-Cloro-5-pirimidin-2-il-l-(3,4,5,6-tetra-hidro-2H-[1,2']bipiridinil-4-il)-5,6-di-hidro-4H-2,3,5, 10b-tetraaza-benzo[e]azuleno 234 ΡΕ1597260
Agitou-se uma mistura da amina do exemplo 4 (200 mg, 0,53 mmol), 2-cloropirimidina (66 mg, 0,58 mmol) e carbonato de potássio (72 mg, 0,53 mmol) em N,N-dimetil-formamida (5 ml) à temperatura ambiente durante 18 horas. Análise por TLC mostrou que ainda havia materiais de partida, pelo que se adicionou mais 2-cloropirimidina (66 mg, 0,58 mmol), e agitou-se a reacção a 80°C durante mais 72 horas. A mistura arrefecida foi evaporada sob pressão reduzida, o resíduo repartido entre acetato de etilo e salmoura, e as camadas separadas. A camada orgânica foi lavada com água, lavada com solução de cloreto de amónio, seca sobre sulfato de magnésio e depois evaporada sob pressão reduzida. O óleo amarelo residual foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel usando-se diclorometanormetanol (95:5) como eluente para proporcionar o composto do título como um óleo amarelo (117 mg). ΤΗ NMR (40 0 MHz, CDC13) : δ 1,61-2,40 (m, 4H) 2,82- -3,19 (m, 3H), 3,63-4, 48 (m, 4H) , 5,60-5,84 (m, 2H) 6,60 (m, 2H), 6,66 (d, 1H) , 7,40 (d, 1H), 7,43 (m, 1H) 7, 52 (m, 1H), 7,60 (s, 1H) , 8,16 (m l, 1H) , 8,38 (d, 2H) φ APCI m/z 459 [MH] 235 ΡΕ1597260
Exemplo 94: 8-Cloro-5-pirimidin-4-il-l-(3,4,5,6-tetra-hidro-2H-[1,2']bipiridinil-4-il)-5,6-di-hidro-4H-2,3,5,10b- tetraaza-benzo[e]azuleno
Agitou-se uma mistura da amina do exemplo 4 (500 mg, 1,3 mmol), carbonato de potássio (480 mg, 3,5 mmol ) e 4-cloropirimidina (300 mg, 2,6 mmol) a 95 °C durante 18 horas. A mistura reaccional arrefecida foi diluída com acetato de etilo e a solução lavada com salmoura (5x), depois seca sobre sulfato de magnésio e concentrada sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por croma-tografia em coluna de sílica gel usando-se diclorome-tano:metanol (100:0 até 95:5) como eluente, e o produto triturado com éter dietílico para proporcionar o composto do título (80 mg) . NMR (400 MHz, CDCls) : δ 1,80- -2,24 (m, 4H), 2,9 7 (m, 2H) , 3,1 8 (m , 1H) , 3,90- 4, 43 (m, 4H) , 5,20-5,80 (m, 2H) , 6 ,56 (d, 1H) , 6,60 (m, 1H) , 6,66 (d, - 1H), 7, 42 (m, 2H) , 7,57 (d, 1H) , 7, 62 (s , 1H) , 8,18 (m, 1H) , 8,32 (d, 1H) , 8,70 (s, 1H) . APCI m/z 459 [MH] 236 ΡΕ1597260
Exemplo 95: 8-Cloro-l-(3,4,5,6-tetra-hidro-2H-[1,2']bipiridinil-4-il)-4H,6H-2,3,5,lOb-tetraaza-benzo[e]azuleno-5-carbaldeído
Agitou-se uma solução da amina do exemplo 4 (300 mg, 0,79 mmol) em ácido fórmico (15 ml) a 80°C durante 3 horas. A mistura arrefecida foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo repartido entre acetato de etilo e solução de bicarbonato de sódio. As camadas foram separadas, e a fase orgânica evaporada sob pressão reduzida para dar o composto do título. ΤΗ NMR (400 MHz, CDC13) : δ 1,60-2, 42 (m, 4H) , 2, 98-3,24 (m, 3H) , 3, 78-4,58 (m, 5H) , 5,43 (m, 1H) , 6,62 (m, 1H), 6,75 (m, 1H), 7,40 (m, 1H), 7,55 (m, 1H), 7,60 (d, 1H), 8,18 (m, 1H), 8,21 (d, 1H). APCI m/z 409 [MH]+
Exemplo 96: Dimetilamida do ácido 8-cloro-l-(3,4,5,6-tetra-hidro-2H-[1,2']bipiridinil-4-il)-4H,6H-2,3,5,lOb-tetraaza- benzo[e]azuleno-5-sulfónico 237 ΡΕ1597260
Adicionou-se cloreto de dimetilsulfamoílo (0,12 ml, 1,08 mmol) a uma solução da amina do exemplo 4 (140 mg, 0,36 mmol) e piridina (90 μΐ, 1,08 mmol) em diclorometano (8 ml), e agitou-se a mistura reaccional à temperatura ambiente durante 18 horas. Análise por TLC mostrou que ainda havia material de partida, pelo que se adicionou mais cloreto de dimetilsulfamoílo (0,08 ml, 0,72 mmol) e se agitou a reacção por mais 24 horas. A mistura foi lavada com solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio, seca sobre sulfato de magnésio e evaporada sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel usando-se diclorometano:metanol:amónia 0,88 (95:5:0,5) como eluente para proporcionar o composto do título como uma goma amarela pálida (120 mg). NMR (· 400 MHz, CDC13 ): δ 1,58- -1,94 (m / 2H) 2,10- -2,40 (m, 2H) , 2, 78-3,02 (m, 8H), 3,15 (m, 1H) , 3 , 62 4, 00 (m, 2H) , 4, 21- -4, 97 (m, 4H) , 6,60 (dd, 1H) f 6, 67 (d 1H) , 7,39 (d, 1H) , 7, 47 (dd, 1H) , 7,59 (d, 1H) , 7, 62 (s 1H) , 8,19 (d, 1H) . APCI MS m/z 488 [MH] 238 ΡΕ1597260
Exemplo 97: 8-Cloro-5-piridin-2-ilmetil-1-(l-pirimidin-2-il-piperidin-4-il)-5,6-di-hidro-4H-2,3,5,1Ob-tetraaza- benzo[e]azuleno
Adicionou-se triacetoxiboro-hidreto de sódio (277 mg, 1,31 mmol) a uma mistura da amina do exemplo 12 (250 mg, 0,65 mmol), 2-piridina carboxaldeido (105 mg, 0,98 mmol) e ácido acético (3 gotas) em diclorometano (5 ml), arrefecida a 5°C, e em seguida agitou-se a mistura reaccional à temperatura ambiente durante 18 horas.
Adicionou-se amónia 0,88 à mistura reaccional, separaram-se as fases e a camada orgânica foi seca sobre sulfato de magnésio e evaporada sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel usando-se diclorometano:metanol (95:5) como eluente para proporcionar o composto do título (167 mg). NMR (400 MHz, CDC13) : δ 1,78-2,26 (m, 4H) , 3,00-3,18 (2xm, 4H), 3,35-3,60, 3, 80-3, ,98 (2xm, 5H) , 4, 80 (m, 2H), 6,48 (dd, 1H), 7,22 (m, 1H) , 7,37 (d, 1H) , 7, 53 (m, 3H), 7,75 (m, 1H), 8,30 (s, 2H), 8,60 (d, 1H). APCI MS m/z 473 [MH] ΡΕ1597260 239
Exemplos 98 a 99:
Os seguintes compostos de estrutura geral:
foram preparados a partir das aminas apropriadas seguindo-se um procedimento semelhante ao descrito no exemplo 97.
No. Ex. R1 Dados 98 ΧΗ NMR (40 0 MHz, CDC13) δ 1 ,79- 2, 12 (m, 4H) , 3,00 (m, 2H) , 3,18 (m, 1H), 3,26 -3,64 (m, 3H) , 4, 06 (m, 3H), 4,65 -5, 00 (m, 3H) , 6,45 (s, 1H), 7,35 (m, 3H) , 7,50 (s, 1H) , 7,58 (d, 1H) , 8,28 (d, 2H) . APCI MS m/z 4 79 [MH]+ 99 ^ò ΧΗ NMR (400 MHz, CDC13) 2,25 (m, 4H), 2,99 (m, δ 1 2H) , 75- 3,18 (m, 1H), 3,20 -4, 06 (m, 6H) , 4, 79 (m, 2H), 6,33 (s, 1H) , 6,45 (m, 1H) , 7,35 (d, 1H) , 7, 52 (m, 3H) , 8,26 (m, 2H) . APCI MS m/z 462 [MH] + 240 ΡΕ1597260
Exemplo 100: Dimetilamida do ácido 8-cloro-l-(1-pirimidin-2-il-piperidin-4-il)-4H,6H-2,3,5,lOb-tetraaza-benzo[e]azuleno-5-sulfónico
Adicionou-se N,N-diisopropiletilamina (77 μΐ, 0,44 mmol), seguida de cloreto de dimetilsulfamoilo (50 μΐ, 0,44 mmol) a uma solução gelada da amina do exemplo 12 (150 mg, 0,4 mmol) em diclorometano (10 ml), e agitou-se a mistura reaccional à temperatura ambiente durante 4 horas. Análise por TLC mostrou que ainda havia material de partida, pelo que se adicionou mais cloreto de dimetilsulfamoilo (91 μΐ, 0,8 mmol) e N,N-diisopropiletilamina (140 μΐ, 0,8 mmol), e agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante mais 18 horas. A mistura foi evaporada sob pressão reduzida, o resíduo repartido entre diclorometano e solução aquosa de bicarbonato de sódio, as camadas separadas, e a fase orgânica evaporada sob pressão reduzida. 0 produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel usando-se diclorometano:metanol:amónia 0,88 (95:5:0,5) como eluente para proporcionar o composto do título como um sólido esbranquiçado (135 mg). ΤΗ NMR (400 MHz, CDC13) : δ 1,58-1, 89 (m, 2H) , 241 ΡΕ1597260 2, 16- -2,35 (m, 2H) , 2,83-3,19 (m, 9H) , 3,63- -3, 99 (m, 2H) , 4, 59- -4,97 (m, 4H) , 6,50 (dd, 1H) , 7,38 (d, 1H) , 7,59 (d, 1Η), 7,63 (s, 1H), 8,30 (d, 2H). APCI MS m/z 489 [MH] +
Exemplo 101: 8-Cloro-5-metil-l-(3,4,5,6-tetra-hidro-2H-[1,2']bipiridinil-4-il)-4,5-di-hidro-2,3,5,lOb-tetraaza- benzo[e]azulen-6-ona
Adicionou-se ácido acético (2 gotas) a uma solução da amina da preparação 62 (250 mg, 0,59 mmol) em tolueno (6 ml), e agitou-se a mistura reaccional sob refluxo durante 3 horas. A mistura arrefecida foi purificada directamente por cromatografia em coluna de sílica gel usando-se acetato de etilo:diclorometanotmetanol (100:0:0 até 0:95:5) como eluente. O produto foi submetido a azeotropia com diclorometano (2x10 ml) e éter (4x10 ml) para dar o composto do título como uma espuma branca (151 mg) . 2H NMR (400 MHz, DMSOde) : δ 1,45 (m, 2H) , 1,92 (m, 2H), 2,74 (m, 1H) , 2,85-3,35 (m, 5H) , 4,10 (m, 1H) 242 ΡΕ1597260 4, 32- -4, 60 (m, 3H) , 6,51 (m, 1H) , 6,74 (d, 1H), 7,42 (m, 1H) , 7, 61- -7, 84 (m, 3H), 8,00 (s, 1 H) . APCI m/z 409 [MH]+
Exemplo 102: 13-Cloro-9-metil-3-(3,4,5,6-tetra-hidro-2H-[1,2']bipiridinil-4-il)-2,4,5,9-tetraaza-triciclo[9.4.0.0*2,6*]pentadeca-1(11),3,5,12,14-pentaeno
Aqueceu-se sob refluxo e durante 23 horas uma mistura do composto da preparação 80 (140 mg, 0,55 mmol) e da hidrazida da preparação 1 (121 mg, 0,55 mmol) em etanol (2 ml), e em seguida deixou-se arrefecer. A mistura foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo purificado por cromatografia em coluna de sílica gel usando-se um gradiente de eluição de diclorometano:metanol:amónia 0,88 (100:0:0 até 90:10:1). 0 produto foi dissolvido em diclorometano (6 ml) e a solução tratada com isocianato ligado por polímero (0,6 g, 1,5 mmol/g), e a mistura agitada durante 1 hora. A mistura foi filtrada e o filtrado evaporado sob pressão reduzida para proporcionar o composto do título (57 mg). 243 ΡΕ1597260 ΤΗ NMR (400 MHz, CDC13) : δ 1 ,42 (m, 1H) , 1, 63 (m, 1H) , 2, , 18 (m, 1H), 2,30 (m, 2H), 2, 42 (s, 3H) , 2, 78 (m, 2H) , 2, , 83- -3,05 (m, 3H) , 3,18 (m, 2H) , 3 ,61 (d, 1H) , 4 ,18 (m, 1H) , 4 ,39 (m, 1H), 6,58 (m, 1H) , 6 .,62 (d, 1H) , 7, 19 (d, 1H) , 7, 42 (m, 2H), 7,52 (s, 1H), 8, 14 (m, 1H) APCI MS m/z 409 [MH]+
Exemplo 103: 13-Cloro-8-metil-3-(l-pirimidin-2-il-piperidin-4-il)-2,4,5,8-tetraaza-triciclo[9.4.0.0*2,6*]pentadeca-1(11),3,5,12,14-pentaeno
Adicionou-se ácido trifluoroacético (1,5 ml) a uma solução do composto da preparação 63 (1,60 g, 3,72 mmol) em tolueno (100 ml), e agitou-se a mistura a 60°C durante 24 horas. A mistura arrefecida foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo repartido entre diclorometano e solução de bicarbonato de sódio. As camadas foram separadas, a fase orgânica foi seca sobre sulfato de magnésio e evaporada sob pressão reduzida. O óleo residual foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel usando-se diclorometanormetanol (95:5) como eluente. O produto foi suspenso em diclorometano (100 ml) e tratado com carvão activado. A mistura foi filtrada, o filtrado evaporado sob pressão reduzida, e o resíduo purificado por 244 ΡΕ1597260 cromatografia em coluna de sílica gel usando-se diclorometanormetanol (96:4) como eluente para proporcionar o composto do título como um óleo (469 mg). 1H NMR (400 MHz, CDC13): δ 1,42 (m, 1H) , 1,62 (m, 1H) , 2, . 18 (m, 1H) , 2,25 (m, 2H), 2, 42 (s, 3H) , 2,60 (m, 1H) , 2, 80 (m, 2H) , 2,93-3,01 (m, 2H) , 3,28 (m, 2H) , 4,20 (d, 1H) , 4 ,60 (m, 1H), 4,86 (m, 1H) , 6,45 (dd, 1H) , 7, 18 (d, 1H) , 7, 40 (d, 2H), 8,27 (d , 2H) . APCI MS m/z 410 [MH]+
Exemplo 104: 8-Cloro-5,6-dimetil-1-(l-pirimidin-2-il-piperidin-4-il)-5,6-di-hidro-4H-2,3,5,lOb-tetraaza- benzo[e]azuleno
Adicionou-se ácido trifluoroacético (0,5 ml) a uma solução do composto da preparação 64 (0,9 g, 2,10 mmol) em tolueno (10 ml), e agitou-se a mistura reaccional a 100°C durante 18 horas. A mistura arrefecida foi lavada com solução de bicarbonato de sódio e salmoura e depois evaporada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado 245 ΡΕ1597260 por cromatografia em coluna de sílica gel usando-se diclorometano:metanol (95:5) como eluente para proporcionar o composto do título como uma espuma branca (530 mg). ΤΗ NMR (400 MHz ,c2d2 C14, a 373K): δ 1,23 (d, 3H) 1,82 (m, 2H) , 2,03 (m, 2H) , 2, 40 (s, 3H), 3, 01- -3, 19 (m 3H) , 3,29 (m, 1H), 3,49 (m, 1H) , 3,63 (m, 1H) , 4, 64 (m 1H) , 4, 78 (m, 1H), 6,42 (m, 1H) , 7,24 (d, 1H) , 7, 50 (m 2H) , 8,26 (d, 2H) . APCI MS m/z 432 [MNa]+
Exemplo 105: 1-(3,4,5,6-Tetra-hidro-2H-[1,2']bipiridinil-4-il)-8-trifluorometil-4H,6H-5-oxa-2,3,lOb-triaza- benzo[e]azuleno
Adicionou-se hidreto de sódio (81 mg, dispersão a 60% em óleo mineral, 2,03 mmol) a uma solução gelada de 2-amino-5-trifluorometilfenil metanol (WO 99/05147, pág. 60) (350 mg, 1,8 mmol) em tetra-hidrofurano (20 ml), e agitou-se a solução a 0°C durante 30 minutos. Adicionou-se gota a gota uma solução do cloreto da preparação 5 (560 mg, 2,0 mmol) em tetra-hidrof urano (10 ml), e uma vez concluída a 246 ΡΕ1597260 adição, agitou-se a mistura reaccional à temperatura ambiente durante 5 horas. A mistura reaccional foi temperada com água (2 ml) e a mistura repartida entre diclorometano e solução de bicarbonato de sódio. As camadas foram separadas, a fase orgânica foi seca sobre sulfato de magnésio e evaporada sob pressão reduzida. 0 produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel usando-se diclorometano:metanol:amónia 0,88 (95:5:0,5) como eluente para proporcionar um sólido branco (560 mg).
Agitou-se uma mistura deste sólido em xileno (20 ml) e ácido p-tolueno sulfónico (40 mg) a 140°C durante 18 horas. A solução arrefecida foi evaporada sob pressão reduzida e o resíduo purificado por cromatografia em coluna de sílica gel usando-se acetato de etilo:metanol:amónia 0,88 (97:3:0,3 até 90:10:1) como eluente para proporcionar o composto do título como um sólido amarelo pálido (210 mg) . ΤΗ NMR (400 MHz, MeOD): δ 1,98 (m, 4H) , 2, 98 (m 2H) , 3,41 (m, 1H), 4,37 (m, 2H) , 4,57 (s, 2H) , 4, 61 (s 2H) , 6,64 (m, 1H), 6,63 (d, 1H) , 7,58 (m, 1H) , 7, 98 (d 1H), 8,03 (m, 3H). APCI MS m/z 416 [MH]+
Exemplo 106: 10-Cloro-l-(3,4,5,6-tetra-hidro-2H-[1,2']bipiridinil-4-il)-6,7-di-hidro-4H-5,8-dioxa-2,3,12b-triaza-benzo[a]ciclopenta[c]ciclononeno 247 ΡΕ1597260
Agitou-se uma mistura do composto da preparação 61 (250 mg, 0,58 mmol) e ácido p-toluenossulfónico (cat.) em xileno (75 ml) a 140°C durante 24 horas. A mistura arrefecida foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo purificado por cromatografia em coluna de sílica gel usando-se diclorometanormetanol:amónia 0,88 (95:5:0,5) como eluente, e novamente purificado usando-se acetato de etilo:metanol:amónia 0,88 (95:5:0,5 até 90:10:1) como eluente, para proporcionar o composto do título como uma espuma esbranquiçada (42 mg). ΧΗ NMR (400 MHz, MeOD) : δ 1,30 (m, 2H) , 2,04 (m, 2H) , 2,74- -2,98 (m, , 3H), 3,70 (m, 1H ), 3,81 (m, 1H) , 4 \—1 (m, 3H), 4 ,37 (m, 1H), 4,50 (m, 1H), 4,78 (m, 1H) , 6,62 (m, 1H) , 6,82 (d, 1H) , 7,36 (m, 1H), 7, 48 (m, 2H) , 7,58 (m, 1H) , 8,02 (m, 1H) . APCI MS m/z 412 [MH]+ Exemplo 107: 8-Cloro-l- (3,4,5,6 -tetra-h idro- -2H- [1,2']bipiridinil-4-il)-4H,6H-5-tia-2,3,lOb-triaza- benzo[e]azuleno 248 ΡΕ1597260
A uma solução da tiomida da preparação 87 (581 mg, 2,53 mmol) em butan-l-ol (20 ml) adicionou-se a hidrazida da preparação 1 (557 mg, 2,53 mmol), e agueceu-se a mistura a 100°C durante 20 horas. A mistura reaccional foi evaporada sob pressão reduzida e o resíduo purificado por cromatografia em coluna de sílica gel usando-se diclorometano:metanol (95:5) como eluente para proporcionar o composto do título como uma espuma esbranquiçada (825 mg) . ΤΗ NMR (400 MHz , CDC13) : δ 1,60 (m, 1H) , 1, 65 (m 1H) , 2,20 (m, 1H), 2,40 (m, 1H), 2,80 (m, 1H) , 3, 00 (m 2H) , 3,40 (d, 1H), 3,60 (m, 2H), 4, 00 (d, 1H) , 4, 20 (d 1H) , 4, 40 (d, 1H), 6,60 (dd, 1H) , 6,65 (d, 1H) , 7, 25 (d 1H) , 7, 45 (m, 3H), 8,20 (d, 1H). APCI MS m/z 398 [MH] +
Exemplo 108: 5-Óxido de 8-cloro-l-(3,4,5,6-tetra-hidro-2H-[1,2']bipiridinil-4-il)-4H,6H-5-tia-2,3,lOb-triaza-benzo[e]azuleno 249 ΡΕ1597260
A uma solução do sulfureto do exemplo 10 7 (150 mg, 0,38 mmol) em 1,1,1,3,3,3-hexafluoro-propan-2-ol (5 ml) adicionou-se uma solução aquosa de peróxido de hidrogénio a 30% (0,09 ml). A mistura reaccional resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora antes de se dividir com sulfito de sódio aquoso. A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca (MgSCh) , filtrada e evaporada. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna em sílica gel usando-se diclorometano:metanol:amónia 0,880 (95:5:0,5) como eluente para proporcionar o composto do título como uma espuma esbranquiçada (64 mg). NMR (400 MHz, CDC13) : δ 1,55 (m, 1H) , 1,75 (m, 1H ) , 2,20 (m, 1H) , 2, 30 (m, 1H), 2,82 (m, 1H) , 3, 03 (m, 2H ) , 3,18 (d, 1H) 3 ,28 (d, 1H) , 3,90 (d, 1H) , 4,22 (m, 1H) , 4, 42 (m, 1H) , 5, 02 (d , 1H) , 6,60 (dd, 1H) , 6,65 (d, 1H) , 7, 40 (d, 1H) , 7, 45 (t, 1H) , 7, 60 (m, 2H) , 8, 18 (d, 1H) . APCI MS m/z 436 [MH] +
Exemplo 109: 5,5-Dióxido de 8-cloro-l-(3,4,5,6-tetra-hidro-2H—[1,2']bipiridinil-4-il)-4H,6H-5-tia-2,3,lOb-triaza- benzo[e]azuleno 250 ΡΕ1597260
A uma solução do sulfureto do exemplo 107 (150 mg, 0,38 mmol) em ácido 1,1,1-trifluroacético (5 ml) adicionou-se uma solução aquosa de peróxido de hidrogénio a 30% (0,09 ml). A mistura reaccional resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora antes de ser diluída com solução aquosa de hidrogenocarbonato de sódio e extraída com acetato de etilo (2x50 ml) . A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca (MgSCq) , filtrada e evaporada, para proporcionar o composto do título como um sólido esbranquiçado (108 mg). nmr (400 MHz, CDC13): δ 1,80 (m, ih; ), 2,20 (m 1H) , 2,30 (m, 1H ), 2,82 (m, 1H) , 3,03 (m, 2H) , 3, 95 (d 1H) , 4, 10 (m, 2H ), 4,25 (m, 1H) , 4, 40 (m, 1H) , 4,80 (dd 1H) , 6,65 (m, 2H ), 7,405 (m, 2H) , 7, 70 (m, 2H) , 8,20 (d 1H) . APCI MS m/z 452 [MH] Exemplo 110:
Exemplos de compostos específicos, testados no 251 ΡΕ1597260 método de despistagem 1,0 (ensaio de ligação ao filtro de ViA) conforme acima descrito, são ilustrados na tabela abaixo.
No. Exemplo Ki (nM) 5 4,66 6 2,37 8 2, 47 11 0,68 13 13,86 15 4, 71 24 1,00 27 1,25 38 4,63 59 1,32 73 e 74 6,84 e 6,02 93 2,33 96 0,24 100 0, 77 102 4, 16 103 2,02
Lisboa, 9 de Janeiro de 2007

Claims (29)

  1. ΡΕ1597260 1 REIVINDICAÇÕES 1. Um composto de fórmula (I), N-N
    (!) ou um derivado farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que V representa - (CH2) d(0) e-, -C0- ou -CH(alquilo Ci-6)-; W é -0-, -S(0)a- ou -N(R1) - R1 representa H, alquilo Ci-6, (CH2)bCOR2, CO(CH2)bNR2R3, S02R2, (CH2)cOR2, (CH2)CNR2R3 ou (CH2) bhet1; het1 representa um heterociclo saturado ou insaturado com 3 a 8 átomos contendo um ou mais heteroátomos seleccionados de 0, N ou S, opcionalmente substituído com alquilo Ci_6; X e Y representam independentemente H, alquilo Ci^6, halogéneo, OH, CF3, OCF3, 0R4;
  2. 2 ΡΕ1597260 Z representa - (CH2) t (O) g-, -CO- ou -CH (alquilo C1-5)-; O anel A representa um heterociclo saturado contendo N, com 4-7 membros, opcionalmente substituído com OH, e no qual opcionalmente pelo menos um N do anel é substituído com 0; 0 anel B representa fenilo ou um heterociclo insaturado contendo N com 4-7 membros, opcionalmente substituído com OH, halogéneo, CN, CONH2, CF3, OCF3, e no qual opcionalmente pelo menos um N do anel é substituído com 0; R1 e R2 representam independentemente H, alquilo C1-6 [opcionalmente substituído com OH, halogéneo, N(alquilo Ci-6) 2 ou alquiloxi Ci-ε] , alquiloxi C1-6, N(alquilo Ci-6>2 ou [cicloalquilo C3-8]; ou R2 e R3, juntamente com o átomo de azoto ao qual eles estão ligados, representam independentemente um heterociclo de 3 a 8 átomos, opcionalmente substituído com alquilo C1-6; R4 representa alquilo C1-6 linear ou ramificado, a e c representam independentemente 0, 1 ou 2; b, e e g representam independentemente 0 ou 1; e d e f representam independentemente 1 ou 2. 1 Um composto de acordo com a reivindicação 1, 2 no qual W representa NR1. 3 ΡΕ1597260
  3. 3. Um composto de acordo com a reivindicação 1 ou reivindicação 2, no qual R1 representa H, alquilo Ci_6, - (CH2) bC0R2 ou S02R2.
  4. 4. Um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, no qual R1 é metilo.
  5. 5. Um composto de acordo com as reivindicações 1 ou 2, no qual R2 é morfolinilo ou pirimidinilo (opcionalmente substituído com alquilo Ci_6 [opcionalmente substituído com OH, halogéneo, N(alquilo Ci_6)2 ou alquiloxi Ci-6 ] OU NMe2) .
  6. 6. Um composto de acordo com qualquer reivindicação precedente, no qual X é o H.
  7. 7. Um composto de acordo com qualquer reivindicação precedente, no qual Y está na posição 4 do anel fenileno (de acordo com a numeração da fórmula (I)) ao qual está ligado.
  8. 8. Um composto de acordo com a reivindicação 7, no qual Y é cloro.
  9. 9. Um composto de acordo com qualquer reivindicação precedente, no qual o anel A está ligado ao anel B via um átomo de azoto no anel A. 4 ΡΕ1597260
  10. 10. Um composto de acordo com qualquer reivindicação precedente, no qual o anel A representa piperidinilo (opcionalmente substituído com OH, e opcionalmente pelo menos um N é substituído com 0).
  11. 11. Um composto de acordo com qualquer reivindicação precedente, no qual o anel B representa piridinilo ou pirimidinilo (opcionalmente substituído com OH, halo-géneo, CN, CONH2, CF3, 0CF3, e opcionalmente pelo menos um N do anel é substituído com O).
  12. 12. Um composto de acordo com a reivindicação 11, no qual o anel B representa piridinilo.
  13. 13. Um composto de acordo com qualquer reivindicação precedente, no qual V representa -CH2-.
  14. 14. Um composto de acordo com qualquer reivindicação precedente, no qual Z representa -CH2-.
  15. 15. Um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, no qual quando R2 e R3 juntamente com o azoto ao qual eles estão ligados representam um hetero-ciclo, o heterociclo é seleccionado de piperazinilo, pirro-lidinilo, piperidinilo, pirimidinilo, tetra-hidropiranilo ou morfolinilo, opcionalmente substituído com alquilo C1-6 ·
  16. 16. Um composto de acordo com a reivindicação 1, seleccionado de: 5 ΡΕ1597260 Tri-cloridrato de 8-cloro-5-metil-l-(3,4 5,6-tetra-hidro-2H-[1,2']bipiridinil-4-il)-5,6-di-hidro-4H 2,3,5,lOb-tetra-aza-benzo[e]azuleno; Tri-cloridrato de 8-cloro-5-isopropil-l (3,4,5,6-tetra-hidro-2H-[1,2']bipiridinil-4-il)-5,6-di-hidro-4H-2,3,5,lOb-tetra-aza-benzo[e]azuleno; Dicloridrato de 1-[8-cloro-l-(3,4,5,6-tetra hidro-2H-[l,2']bipiridinil-4-il)-4H,6H-2,3,5,lOb-tetraaza-benzo[e]azulen-5-il]-etanona; 8-Cloro-5-metanossulfonil-1-(3,4,5,6-tetra-hidro-2H-[l,2']bipiridinil-4-il)-5,6-di-hidro-4H-2,3,5,10b tetraaza-benzo[e]azuleno; 8-Cloro-5-metil-l-(l-pirimidin-2-il-piperi-din-4-il)-5,6-di-hidro-4H-2,3,5,lOb-tetraaza-benzo[e]azuleno ; 8-Cloro-5-metanossulfonil-1-(l-pirimidin-2-il-piperidin-4-il)-5,6-di-hidro-4H-2,3,5, lOb-tetraaza-benzo[e]azuleno; 13-Cloro-8-metil-3-(3,4,5,6-tetra-hidro-2H-[1,2']bipiridinil-4-il)-2,4,5,8-tetraaza-triciclo-[9.4.0.0*2,6*]pentadeca-1(11),3,5,12,14-pentaeno; 6 ΡΕ1597260 13-Cloro-3-(3,4,5,6-tetra-hidro-2H-[1,2']bipiridinil-4-il)-8-oxa-2,4,5-triaza-triciclo-[9.4.0.0*2,6*]pentadeca-1(11),3,5,12,14-pentaeno; 1- [8-Cloro-l-(3,4,5,6-tetra-hidro-2H-[1,2']bipiridinil-4-il)-4H,6H-2,3,5,lOb-tetraaza-benzo[e]azulen-5-il]-2-dimetilamino-etanona; [8-Cloro-l-(3,4,5,6-tetra-hidro-2H-[1,2']bipiridinil-4-il)-4H,6H-2,3,5,lOb-tetraaza-benzo[e]azulen-5-il]-morfolin-4-il-metanona; 8-Cloro-5-(4-metil-morfolin-2-il-metil)-1-(3,4,5,6-tetra-hidro-2H-[1,2']bipiridinil-4-il)-5,6-di-hidro-4H-2,3,5,1Ob-tetraaza-benzo[e]azuleno (+) ou (-); 8-Cloro-5-pirimidin-2-il-l-(3,4,5,6-tetra-hidro-2H-[1,2']bipiridinil-4-il)-5,6-di-hidro-4H-2,3,5,10b tetraaza-benzo[e]azuleno; Dimetilamida do ácido 8-cloro-l-(3,4,5,6 tetra-hidro-2H-[1,2']bipiridinil-4-il)-4H,6H-2,3,5,1Ob-tetraaza-benzo [e]azuleno-5-sulfónico; Dimetilamida do ácido 8-cloro-l-(1-pirimi din-2-il-piperidin-4-il)-4H,6H-2,3,5,1Ob-tetraaza-benzo-[e]azuleno-5-sulfónico; 7 ΡΕ1597260 13-Cloro-9-metil-3-(3,4,5,6-tetra-hidro-2H-[1,2']bipiridinil-4-il)-2,4,5,9-tetraaza-triciclo-[9.4.0.0*2,6*]pentadeca-1(11),3,5,12,14-pentaeno; 13-Cloro-8-meti1-3-(l-pirimidin-2-il-piperi-din-4-il)-2,4,5,8-tetraaza-triciclo[9.4.0.0*2,6*]pentadeca-1 (11)f3,5,12,14-pentaeno; ou derivados farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.
  17. 17. O uso de um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 16 como um medicamento.
  18. 18. O uso de um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 16 no fabrico de um medicamento para o tratamento de ansiedade, doença cardiovascular (incluindo angina, aterosclerose, hipertensão, insuficiência cardíaca, edema, hipernatremia), dismenorreia (primária e secundária), endometriose, emese (incluindo enjoo do movimento), atraso do crescimento intrauterino, inflamação (incluindo artrite reumatóide), dor intermenstrual, pre-clampsia, ejaculação precoce, trabalho de parto prematuro ou doença de Raynaud.
  19. 19. Uso de acordo com reivindicação 18, para o tratamento da dismenorreia (primária ou secundária).
  20. 20. Uso de acordo com a reivindicação 18, para o tratamento da ansiedade. ΡΕ1597260
  21. 21. Uma formulação farmacêutica que inclui um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 16, juntamente com um excipiente, diluente ou portador farmaceuticamente aceitável.
  22. 22. Intermediários com as fórmulas (II) e (III) :
    em que V, W, X, Y, Z, os anéis A e B, e n são conforme definido na reivindicação 1.
  23. 23. Um processo de síntese de um composto de fórmula (I) de acordo com a reivindicação 1, ou de um derivado farmaceuticamente aceitável do mesmo, que compreende: reacção de um composto de fórmula (II) com um catalisador ácido
    em que os anéis A e B, e os grupos V, W, X, Y, Z e n sao conforme acima definido. 9 ΡΕ1597260
  24. 24. Um processo de síntese de um composto de fórmula (I) conforme definido na reivindicação 1, ou de um derivado farmaceuticamente aceitável do mesmo, que compreende: reacção de um composto de fórmula (III)
    com um composto de fórmula (IV)
    (IV) em que os anéis A e B, e os grupos W, X, Y e n são conforme definido na reivindicação 1, e Z' representa um grupo separável tal como halogéneo.
  25. 25. Um processo para a síntese de um composto de fórmula (I) conforme definido na reivindicação 1, no qual W representa NR1, ou de um derivado farmaceuticamente aceitável do mesmo, que compreende: reacção de um composto de fórmula (V) 10 ΡΕ1597260
    com um composto de fórmula (VI)
    (VI) em que os anéis A e B, e os grupos R1, X, Y e n são conforme definido na reivindicação 1, e Z" representa um grupo separável tal como halogéneo.
  26. 26. Um processo para a síntese de um composto de fórmula (I) conforme definido na reivindicação 1, no qual W representa NR1, ou de um derivado farmaceuticamente aceitável do mesmo, que compreende: reacção de um composto de fórmula (V)
    com um composto de fórmula (VII) R1^° (VII) 11 ΡΕ1597260 Yen sao composto de 1, ou de um que compre- em que os anéis A e B, e os grupos R1, X, conforme definido na reivindicação 1.
  27. 27. Um processo para a síntese de um fórmula (I) conforme definido na reivindicação derivado farmaceuticamente aceitável do mesmo, ende a reacção de um composto de fórmula (XIII)
    com um composto de fórmula (XXIV)
    (XXIV) Y e Z sao composto de em que os anéis A e B, e os grupos V, W X, conforme definido na reivindicação 1.
  28. 28. Um processo de síntese de um fórmula (I) conforme definido na reivindicação 1, ou de um derivado farmaceuticamente aceitável do mesmo, que compreende a reacção de um composto de fórmula (XIII) 12 ΡΕ1597260
    fjlH NH, com um composto de fórmula (XXV)
    em que os anéis A e B, e os grupos V, W, X, Y e Z sao conforme definido na reivindicação 1.
  29. 29. Um composto de acordo com a reivindivcação 1, em que o composto é 8-cloro-5-metil-1-(3,4,5,6-tetra-hidro-2H-[1,2']bipiridinil-4-il)-5,6-di-hidro-4H-2,3,5,10 b-tetraaza-benzo[e]azuleno. Lisboa, 9 de Janeiro de 2007
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