NL1030503C2 - Octahydropyrrolo[3,4-c]-pyrroolderivaten. - Google Patents

Octahydropyrrolo[3,4-c]-pyrroolderivaten. Download PDF

Info

Publication number
NL1030503C2
NL1030503C2 NL1030503A NL1030503A NL1030503C2 NL 1030503 C2 NL1030503 C2 NL 1030503C2 NL 1030503 A NL1030503 A NL 1030503A NL 1030503 A NL1030503 A NL 1030503A NL 1030503 C2 NL1030503 C2 NL 1030503C2
Authority
NL
Netherlands
Prior art keywords
formula
compound
inhibitors
preparation
methyl
Prior art date
Application number
NL1030503A
Other languages
English (en)
Other versions
NL1030503A1 (nl
Inventor
David Anthony Price
Charlotte Alice Louise Lane
Original Assignee
Pfizer
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=35985757&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=NL1030503(C2) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Priority claimed from EP04106044A external-priority patent/EP1671972A1/en
Application filed by Pfizer filed Critical Pfizer
Publication of NL1030503A1 publication Critical patent/NL1030503A1/nl
Application granted granted Critical
Publication of NL1030503C2 publication Critical patent/NL1030503C2/nl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/10—Drugs for disorders of the urinary system of the bladder
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/08—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for gonadal disorders or for enhancing fertility, e.g. inducers of ovulation or of spermatogenesis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/16—Otologicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Pregnancy & Childbirth (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Description

*· i ►· <*
! OCTAHYDROPYRROLO [ 3,4 - c] - PYRROOLDERIVATEN
i 5
Deze uitvinding heeft betrekking op octahydropyr-rolo[3,4-c]pyrroolderivaten en op werkwijzen voor de bereiding van preparaten die deze bevatten en op de toepassingen van deze derivaten.
10 De octahydropyrrolo[3,4-c]pyrroolderivaten van de onderhavige uitvinding zijn histamine-H4-receptorliganden en hebben derhalve een aantal therapeutische toepassingen, in het bijzonder in de behandeling van asthma en allergische rhinitis.
15 De histamine-H4-receptor is een 390 aminozuur, 7- trans-membraan-G-eiwitgekoppelde receptor met ca 40% homologie met de histamine-H3-receptor. In tegenstelling tot de H3-receptor, welke primair in de hersenen gesitueerd is, komt de H4-receptor op hogere niveaus tot expressie in eo-20 sinofielen en mestcellen, onder andere ontstekingscellen. H4-receptorliganden zouden dus geschikt kunnen zijn voor de behandeling van diverse ontstekingsaandoeningen. Voorbeelden van ziekten waarbij behandeling met E^-liganden in het bijzonder geëigend is zijn darmontstekingsziekte, ziekte 25 van Crohn, colitis ulcerosa, dermatitis, psoriasis, con-junctivitis, rheumatoïde arthritis, ademhalingsziekten zoals respiratoir benauwdheidssyndroom bij volwassenen, acuut respiratoir benauwdheidssyndroom, bronchitis, chronische bronchitis, chronische obstructieve pulmonaire 30 ziekte, cystische fibrose, asthma, emfyseem, rhinitis, chronische sinusitis, allergie, allergie-geïnduceerde luchtwegresponsen, allergische rhinitis, virale rhinitis, niet-allergische rhinitis, perenniale en seizoengebonden rhinitis, neusverstopping en allergische verstopping.
35 Recentelijk zijn enkele histamine-H4-receptorliganden ontwikkeld. Een overzicht van de tegenwoordige vooruitgang in het H4-ligandonderzoek en de octrooiering wordt gegeven 10*0*03" - 2 -, I 1 f * in Expert Opin. Ther. Patents (2003) 13(6). Voorbeelden van histamine-H4-receptorliganden kan men vinden in WO 02/ 07548, WO 04/022537 en in Terzioglu e.a., J. Bioorg. Med. Chem. Lett. 14 (2004), 5251-5256.
5 Ofschoon H4-liganden bekend zijn is er nog steeds behoefte aan het verder verschaffen van nieuwe H4-liganden die goede geneesmiddelkandidaten zijn. In het bijzonder dienen voorkeursverbindingen op krachtige wijze te binden aan de histamine-H4-receptor en weinig affiniteit te ver-10 tonen voor andere receptoren. Zij dienen goed te worden geabsorbeerd uit het maagdarmkanaal, metabolisch stabiel te zijn en gunstige farmacokinetische eigenschappen te bezitten. Zij dienen ook niet-toxisch te zijn en weinig neveneffecten te vertonen.
15 De onderhavige uitvinding heeft aldus betrekking op octahydropyrrolo[3,4-c]pyrroolderivaten van formule (I): - of farmaceutisch aanvaardbare zouten en sol vaten daarvan, waarin: • R1 H of (Ci-CJalkyl eventueel gesubstitueerd met een 30 hydroxy is; • X N of C-R9 is, waarbij R9 H of methyl is; • Y 0 or NH is; • R* H of methyl is; en • R2, R3, R4 en Rs onafhankelijk worden gekozen uit H, 35 halogeen, cyaan, (Ql-CJ alkyl, (Ct-C4) alkoxy, trifluorme- thyl, trifluormethoxy, hydroxy, (CH2)n-C(0)0-R7, (CH2)n-0-(CH2)m-R8 en (CH2)a-R8, waarbij n en m beide onafhankelijk - 3 - ( 1 1 · O of 1 zijn, R7 H of (Cx-CJalkyl is en R8 fenyl is.
Aangetoond is dat deze verbindingen liganden van de histamine-H4-receptor zijn.
In de bovenstaande formule betekent "halogeen" een 5 halogeenatoom gekozen uit de groep bestaande uit fluor, chloor, broom en jood, in het bijzonder fluor of chloor.
(C1.-C4) alkylgroepen betekent een rechte of vertakte groep met 1, 2, 3 of 4 koolstofatomen. Dit geldt ook indien zij substituenten dragen zoals hydroxysubstitutent 10 of voorkomen als substituenten van andere groepen, bijvoorbeeld in (Ci-CJ alkoxygroepen. Voorbeelden van geschikte (Ci.-C4)alkylgroepen zijn methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl en tert-butyl.
Voorbeelden van geschikte (Cj-C^)alkoxygroepen zijn me-15 thoxy, ethoxy, n-propyloxy, isopropyloxy, n-butyloxy, iso-butyloxy, sec-butyloxy en tert-butyloxy. Voorbeelden van geschikte (Cj.-C!4) alkylgroepen gesubstitueerd met een hy-droxygroep zijn hydroxymethyl, 1-hydroxyethyl, 2-hydroxy-ethyl, 1-hydroxypropyl, 2-hydroxypropyl, 3-hydroxypropyl, 20 enz.
De verbindingen van de algemene formule (I) volgens de onderhavige uitvinding kunnen worden bereid onder toepassing van conventionele procedures zoals door de volgende illustratieve methoden, waarbij R1, R2, R3, R4, R5, R6, X 25 en Y zijn als hierboven omschreven tenzij anders aangegeven.
De verbinding van formule (I) waarbij Y O is kan worden bereid door koppelen van een zuur van formule (II)s 30 R2 "VVv/ «»
e OH
R5 R
35 met een amine van formule (III): i i ι ï *
- 4 -H
N—.
5 (III) R1 waarbij R1, R2, R3, R4, Rs, R6 en X zijn als hierboven 10 omschreven.
Het koppelen van het zuur (II) aan het amine (III) wordt in het algemeen uitgevoerd in een overmaat van het genoemde amine, met een conventioneel koppelingsmiddel (bijvoorbeeld 1- (3-dimethylaminopropyl) -3-ethylcarbodi-15 imide-hydrochloride, O-benzotriazo-l-yl-Ν,Ν,Ν',N'-tetra-methyluronium-hexafluorfosfaat of N,N'-dicyclohexylcarbo-diimide), eventueel in aanwezigheid van een katalysator (bijvoorbeeld l-hydroxybenzotriazool-hydraat of 1-hydroxy-7-azabenzotriazool) en eventueel in aanwezigheid van een 20 tertiaire aminebase (bijvoorbeeld N-methylmorfoline, triëthylamine of N, N-diisopropylethylamine) . De reactie kan worden uitgevoerd in een geschikt oplosmiddel zoals pyridine, Ν,Ν-dimethylformamide, tetrahydrofuran, dime-thylsulfoxide, dichloormethaan of ethylacetaat en bij een 25 temperatuur gelegen tussen 10°C en 40°C (kamertemperatuur) . Bij voorkeur wordt de koppeling uitgevoerd onder ' toepassing van een overmaat van het amine (1,2-1,5 equivalenten) , met O-benzotriazo-l-yl-NjN^'.N'-tetramethyl-uronium-hexafluorfosfaat als koppelingsmiddel. De reactie 30 wordt ook bij voorkeur uitgevoerd onder toepassing van Ν,Ν-dimethylformamide als oplosmiddel.
Het amine van formule (III) kan worden bereid als beschreven in de literatuur (J. Heterocyclic Chem 1983, 20, 321).
35 De zuren van formule (II) waarin X C-R9 is, waarbij R9 is als hierboven omschreven, zijn in de handel verkrijgbaar of kunnen worden bereid volgens algemeen bekende I · i . i | -I - 5 - methoden beschreven in de literatuur.
Dé zuren van formule (II) waarbij X N is kunnen worden bereid door oxidatie van een alcohol van formule (IV) : 5 ΤΤΚ (IV)
OH
T "e
10 : H
waarbij R2, R3, R4, R5 en R6 zijn als hierboven omschreven.
De oxidatie wordt in het algemeen uitgevoerd onder toepassing van een conventioneel oxideermiddel (bijvoor -15 beeld kaliumpermanganaat) eventueel in aanwezigheid van een base (bijvoorbeeld NaOH) in een geschikt oplosmiddel (bijvoorbeeld water) bij een temperatuur gelegen tussen 40°C en 100°C. Bij voorkeur wordt de oxidatie uitgevoerd onder toepassing van kaliumpermanganaat in aanwezigheid 20 van natriumhydroxide onder toepassing van water als oplosmiddel met een reactietemperatuur van 100°C gedurende l uur 30 min.
De alcohol van formule (IV) kan worden bereid door condensatie van een aniline van formule (V) met glycol-25 zuur:
Rz (v) 30 t R° waarbij R2, R3, R4, R5 en R6 zijn als hierboven omschreven.
De condensatie wordt in het algemeen uitgevoerd in 35 aanwezigheid van een zure katalysator (bijvoorbeeld HC1) in een geschikt oplosmiddel (bijvoorbeeld water) bij een temperatuur gelegen tussen 40°C en 100°C. Bij voorkeur - 6 - I » I I » wordt de condensatie uitgevoerd onder toepassing van 6 N waterig zoutzuur als oplosmiddel bij een temperatuur van 100°C met een reactietijd van 16 uur.
Het aniline van formule (V) is in de handel verkrijg-5 baar of kan worden bereid door conventionele methoden, algemeen bekend aan de deskundigen (bijvoorbeeld nitreren, reduceren, alkyleren, chloreren) van in de handel verkrijgbaar materiaal als gedetailleerd in het experimentele gedeelte.
10 Alternatief kan de verbinding van formule (I) waarbij X N is en Y 0 is worden bereid door koppelen van een trichloormethylbenzimidazool van formule (VI): R2 15 ,ci 11 V-fci <VI> r5 r8 20 met een amine van formule (III):
H
N—, r>
Nv ! waarbij R1, R2, R3, R4, Rs en Re zijn als hierboven om- 30 schreven.
De koppeling wordt in het algemeen uitgevoerd met een overmaat van het amine (III), eventueel in aanwezigheid van een base (bijvoorbeeld triëthylamine, N,N-diêthyl-isopropylamine, kaliumcarbonaat) in een geschikt waterig 35 oplosmiddel of mengsel van oplosmiddelen.(bijvoorbeeld acetonitrile, tetrahydrofuran, water) bij een temperatuur gelegen tussen 10°C en 40°C (kamertemperatuur). De ver- - 7 -
II
binding van formule (VI) kan worden bereid door condensatie van een aniline van formule (V) : R2 "VVNH‘ tv» ΆτΗ·
RS R
10 met een trichlooracetimidaatester van formule (VII):
NH
RO'^Ss<C1 (VII) 15 ciCl waarbij R methyl of ethyl is en waarbij R2, R3, R4, R5 en R6 zijn als hierboven omschreven.
De koppeling wordt in het algemeen uitgevoerd met een 20 overmaat van het acetimidaat in een geschikt oplosmiddel (bijvoorbeeld AcOH) bij een temperatuur gelegen tussen 10°C en 40°C (kamertemperatuur).
Het aniline van formule (V) wordt bereid als hierboven beschreven en het trichlooracetimidaat van formule 25 (VII) is in de handel verkrijgbaar.
De verbinding van formule (I) waarbij Y NH is en X N is kan worden bereid door condenseren van een trichloor-methylbenzimidazool van formule (VI) : 3° r2 ci (VI) T T y-f α
Cl R5 R“ 35 met een bron van ammoniak en een amine van formule (III): - 8 - 1 k , i
H
N—i V / (III) 5 H , R1 waarbij R1, R2, R3, R4, R5 en R6 zijn als hierboven ora-schreven.
10 De condensatie wordt in het algemeen uitgevoerd met equimolaire hoeveelheden van het amine (III) en de bron van ammoniak (bijvoorbeeld ammoniak in dioxan, ammonium-acetaat), eventueel in aanwezigheid van een base (bijvoorbeeld triëthylamine, Ν,Ν-diisopropylethylamine, kaliumcar-15 bonaat) in een geschikt oplosmiddel (bijvoorbeeld acetoni-trile, tetrahydrofuran) bij een temperatuur gelegen tussen 10°C en 40°C (kamertemperatuur). Bij voorkeur laat men het amine van formule (III) reageren met het trichloormethyl-benzimidazool (VI) gedurende een periode van 0,5 tot 2 uur 20 voorafgaand aan de toevoeging van de ammoniakequivalent.
Alternatief kan de verbinding van formule (I) waarin X N is en Y NH is worden bereid door reactie van een amine van formule (III) met een nitrile van formule (VIII) : 25 R2
YrV^ (vim R5 H 30 waarbij R1, R2, R3, R4, R5 en R6 zijn als hierboven omschreven.
De reactie wordt in het algemeen uitgevoerd met een overmaat van het amine (III) in een geschikt oplosmiddel 35 (isopropanol, methanol* tetrahydrofuran) en een tempera tuur gelegen tussen 60°C en 85°C (terugvloeiteraperatuur van het oplosmiddel). Bij voorkeur wordt de reactie uitge- 'i · ί - 9 - . voerd met 1,2 equivalenten van het amine in isopropanol onder terugvloeiing gedurende een periode van 3 uur.
Het nitrile van formule (VIII) kan worden bereid door het trichloormethylbenzimidazool van formule (VI) te laten 5 reageren met ammonia gevolgd door behandeling met waterig zuur. De reactie wordt in het algemeen uitgevoerd met een overmaat ammonia in een geschikt oplosmiddel (bijvoorbeeld ethanol, tetrahydrofuran) bij een temperatuur gelegen tussen -7°C en 0°C gedurende een periode van 0,5-2 uur. De 10 resulterende tussenverbinding wordt vervolgens behandeld met waterig zoutzuur bij een temperatuur gelegen tussen 0°C en 5°C. Bij voorkeur wordt de reactie uitgevoerd onder toepassing van tetrahydrofuran als oplosmiddel.
De verbinding van formule (I) waarbij X CR9 is en Y NH 15 is kan worden bereid door condensatie van een thioamide van formule (IX): R2 R9
"TrW
πτν α
—N
R1 25 met ammoniak of een ammoniakequivalent en waarbij R1, R2, R3, R4, R5 en R6 zijn als hierboven omschreven.
De condensatie wordt in het algemeen uitgevoerd in 30 aanwezigheid van een activeermiddel (bijvoorbeeld methyl-jodide, mercuri-acetaat) met een overmaat ammoniak in een geschikt oplosmiddel (acetonitrile, tetrahydrofuran) bij een temperatuur tussen -78°C en 50°.
Het thioamide van formule (IX) kan worden bereid uit 35 een amide van formule (I) waarin X CR9 is en Y 0 is.
De omzetting wordt in het algemeen uitgevoerd onder toepassing van een overmaat Lawesson-reagens (2,4-bis(4- -10-
4 I
I ' methoxyfenyl)-l,3-dithia-2,4-difosfetaan-2,4-disulfide) in geschikt oplosmiddel (tolueen, tetrahydrofuran) bij een temperatuur gelegen tussen 50°C en 110°C. ;
Alle bovenstaande reacties en de bereidingen van uit-5 gangsmaterialen gebruikt in de bovenstaande methoden zijn conventioneel en geschikte reagentia en reactieomstandig-heden voor de uitvoering of bereiding daarvan als ook procedures voor het isoleren van de gewenste producten zullen algemeen bekend zijn aan de deskundigen onder verwijzing 10 naar precedenten in de literatuur en de hieronder beschreven voorbeelden en bereidingen.
Voor sommige van de stappen van de hierboven beschreven werkwijze voor de bereiding van de verbindingen van formule (I) kan het noodzakelijk zijn de potentiële 15 reactieve functies die men niet wil laten reageren te beschermen en de genoemde beschermende groepen vervolgens af te splitsen. In zo'n geval kan elke compatibele beschermende groep worden gebruikt. In het bijzonder kunnen methoden van bescherming en verwijdering van bescherming 20 zoals die beschreven door T.W. Greene (Protective Groups in Organic Synthesis, A. Wiley-Interscience Publication, 1981) of door P. J. Kocienski (Protecting Groups, Georg Thieme Verlag, 1994) worden gebruikt.
Volgens de onderhavige uitvinding zijn de 25 voorkeursverbindingen die van formule (I) waarin: - R1 H of methyl is, bij voorkeur methyl; en/of - R6 H is; en/of - X N of CH is; en/of - R2, R3, R4 en R5 onafhankelijk zijn gekozen uit H, halo-30 geen, methyl, hydroxy, fenyl en COOH, bij voorkeur uit H, fluor, chloor, broom, methyl, hydroxy, fenyl en COOH en met meer voorkeur uit H, fluor, chloor, broom, hydroxy en methyl.
Volgens een verder aspect hebben de verbindingen van 35 formule (I) waarin R1 H of methyl is en R2, R3, R4 en R5 onafhankelijk zijn gekozen uit H, halogeen, methyl, hydroxy, fenyl en COOH de voorkeur.
- 11 - j ! * *
Volgens een verder aspect hebben de verbindingen van formule (I) waarin R1 methyl is, Re H is, X N of CH is en R2, R3, R4 en R5 onafhankelijk zijn gekozen uit H, fluor, chloor, broom, hydroxy en methyl meer de voorkeur 1 5 Volgens een verder aspect hebben de verbindingen van formule (I) waarin Y NH is, R1 methyl is, Rs H is, X N of CH is en R2, R3, R4 en R5 onafhankelijk zijn gekozen uit H, fluor, chloor, broom, hydroxy en methyl het meest de voorkeur.
10 Volgens een ander aspect hebben de verbindingen van formule (I) als hierboven beschreven waarin ten minste twee van R2, R3, R4 en R5 H zijn de voorkeur.
Volgens een ander voorkeursaspect hebben de verbindingen van formule (I) als hierboven beschreven de cis-15 configuratie, d.w.z. de (3aR,6aS)-configuratie als volgt: nrv α
'—N
R1 waarbij R1, R2, R3, R4, R5, Rs, X en Y zijn als hierboven 25 omschreven.
Meer geprefereerde verbindingen zijn die gekozen uit de Voorbeelden l tot 6Θ en 6-broom-4-methyl-2-{[(3aR,6aS)- 5-methylhexahydropyrrolo [ 3,4 - c ] pyrrool - 2 (1H) -yl] carbonyl) -ΙΗ-benzimidazool en 6-fluor-4-methyl-2-{[(3aR,6aS)-5-me-30 thylhexahydropyrrolo[3,4-c]pyrrool-2 (1H) -yl]carbonyl}-1H-benzimidazool.
Meest geprefereerde verbindingen zijn die gekozen uit de verbindingen van de Voorbeelden 1, 3, 7, 15, 16, 17, 21, 22, 25, 26, 27, 41, 48, 58, 59, 60, 61, 62, 63, 64, 35 .65, 66, 67 en 68.
Farmaceutisch aanvaardbare zouten van de verbindingen van formule (I) omvatten de zuuradditie- en basezouten - 12 -
• I
. · daarvan.
Geschikte zuuradditiezouten worden gevormd uit zuren die niet-toxische zouten vormen. Voorbeelden omvatten de acetaat-, aspartaat-, benzoaat-, besylaat-, bicarbonaat/ 5 carbonaat-, bisulfaat/sulfaat-, boraat-, camsylaat-, citraat-, edisylaat-, esylaat-, formiaat-, fumaraat-, gluceptaat-, gluconaat-, glucuronaat-, hexafluorfosfaat-, hibenzaat-, hydrochloride/chloride-, hydrobromide/bromide-, hydrojodide/jodide-, isethionaat-, lactaat-, malaat-, 10 maleaat-, malonaat-, mesylaat-, methylsulfaat-, naftylaat-, 2-napsyiaat-, nicotinaat-, nitraat-, orotaat-, oxalaat-, palmitaat-, pamoaat-, fosfaat/hydrogeenfosfaat/dihydro-geenfosfaat-, saccharaat-, stearaat-, succinaat-, tar-traat-, tosylaat- en trifluoracetaatzouten.
15 Geschikte basezouten worden gevormd uit basen die niet-toxische zouten vormen. Voorbeelden omvatten de aluminium-, arginine-, benzathine-, calcium-, choline-, di-ëthylamine-, diolamine-, glycine-, lysine-, magnesium-, meglumine-, olamine-, kalium-, natrium-, tromethamine-20 en zinkzouten.
Hemizouten van zuren en basen kunnen ook worden gevormd, bijvoorbeeld hemisulfaat- en hemicalciumzouten.
Voor een overzicht van geschikte zouten, zie Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection and Use 25 door Stahl en Wermuth (Wiley-VCH, Weinheim, Duitsland, 2002).
Farmaceutisch aanvaardbare zouten van de verbindingen van formule (I) kunnen worden bereid door één of meer van drie methoden: 30 (i) door de,verbinding van formule (I) te laten rea geren met het gewenste zuur of de gewenste base; (ii) door een zuur- of base-labiele beschermende groep te verwijderen van een geschikte voorloper van de verbinding van formule (I) of door ringopening van een ge-35 schikte cyclische voorloper, bijvoorbeeld een lacton of lactam, onder toepassing van het gewenste zuur of de gewenste base; of i I * - 13 - (iii) door omzetten van een zout van de verbinding van formule (1) in een ander door reactie met een geëigend zuur of een geëigende base of door middel van een geschik- te ionenuitwisselingskolom.
5 Alle drie de reacties worden typisch in oplossing I uitgevoerd. Het resulterende zout kan uitprecipiteren en worden verzameld door filtratie of kan worden gewonnen door verdamping van het oplosmiddel. De mate van ionisatie in het resulterende zout kan variëren van volledig geïoni-10 seerd tot bijna niet-geïoniseerd.
De verbindingen van de uitvinding kunnen bestaan in zowel ongesolvateerde als gesolvateerde vormen. De tem 'solvaat' wordt hier gebruikt voor het beschrijven van een moleculair complex omvattende de verbinding van de uitvin-15 ding en een stoichiometrische hoeveelheid van één of meer farmaceutisch aanvaardbare oplosmiddelmoleculen, bijvoorbeeld ethanol. De term 'hydraat' wordt gebruikt wanneer het genoemde oplosmiddel water is.
Omvat binnen het kader van de uitvinding worden com-20 plexen zoals clathraten, geneesmiddel-gastheer-insluit-complexen waarin, in tegenstelling tot de voomoemde sol-vaten, het geneesmiddel en de gastheer aanwezig zijn in stoichiometrische of niet-stoichiometrische hoeveelheden. Ook omvat worden complexen van het geneesmiddel die twee 25 of meer organische en/of anorganische componenten bevatten die in stoichiometrische of niet-stoichiomëtrische hoeveelheden kunnen zijn. De resulterende complexen kunnen geïoniseerd, partieel geïoniseerd of niet-geïoniseerd zijn. Voor een overzicht van zulke complexen, zie J Pharm 30 Sci, 64 (8), 1269-1288, door Haleblian (augustus 1975).
Hierna omvatten alle verwijzingen naar verbindingen van formule (I) verwijzingen naar zouten, solvaten en complexen daarvan en naar solvaten en complexen van zouten daarvan.
35 De verbindingen van de uitvinding omvatten verbindin gen van formule (I) als hierboven omschreven, omvattende alle polymorfen en kristalhabitussen daarvan, prodrugs en - 14 - * Λ Β * isomeren daarvan (omvattende optische, geometrische en tautomere isomeren) als hierna omschreven en met isotopen gemerkte verbindingen van formule (I).
Zoals aangegeven vallen zogenaamde 'prodrugs' van de 5 verbindingen van formule (I) ook binnen het kader van de uitvinding. Zo kunnen bepaalde derivaten van verbindingen j van formule (I) die zelf weinig of geen farmacologische activiteit hebben, wanneer toegediend in of op het lichaam, worden omgezet in verbindingen van formule (I) 10 met de gewenste activiteit, bijvoorbeeld door hydrolyti-sche splitsing. Zulke derivaten worden aangeduid als 'prodrugs'. Verdere informatie met betrekking tot de toepassing van prodrugs kan men vinden in Prodrugs as New Delivery Systems, Vol. 14, ACS Symposium Series (T.
15 Higuchi en W. Stella) en Bioreversible Carriers in Drug Design, Pergamon Press, 1987 (ed. E.B. Roche, American Pharmaceutical Association). ,
Prodrugs volgens de uitvinding kunnen bijvoorbeeld worden geproduceerd door vervangen van geëigende functio-20 naliteiten aanwezig in de verbindingen van formule (I) door bepaalde groeperingen bekend aan de deskundigen als 'pro-groeperingen' zoals bijvoorbeeld beschreven in Design of Prodrugs door H. Bundgaard (Elsevier, 1985).
Enkele voorbeelden van prodrugs volgens de uitvinding 25 omvatten: (i) wanneer de verbinding van formule (I) een carbon-zuurfunctionaliteit (-C00H) bevat, een ester daarvan, bijvoorbeeld een verbinding waarin de waterstof van de car-bonzuurfunctionaliteit van de verbinding van formule (I) 30 is vervangen door (Ci-CeJalkyl; (ii) wanneer de verbinding van formule (I) een alco-holfunctionaliteit (-0H) bevat, een ether daarvan, bijvoorbeeld een verbinding waarin de waterstof van de alco-holfunctionaliteit van de verbinding van formule (I) is 35 vervangen door (Cj^CJalkanoyloxyraethyl; en
(iii) wanneer de verbinding van formule (I) een primaire of secundaire aminofunctionaliteit (-NH2 of -NHR
i - 15 - « « . 9 waarbij R geen H is) bevat, een amide daarvan, bijvoorbeeld een verbinding waarin, al naar gelang het geval is, één of beide waterstoffen van de aminofunctionaliteit van de verbinding van formule (I) is/zijn vervangen door 5 (Ci-CioJalkanoyl.
Verdere voorbeelden van vervangingsgroepen volgens de voorgaande voorbeelden en voorbeelden van andere prodrug-types kan men vinden in de voomoemde referenties.
Verder kunnen bepaalde verbindingen van formule (I) 10 zelf dienst doen als prodrugs van andere verbindingen van formule (I).
Ook omvat binnen het kader van de uitvinding zijn metabolieten van verbindingen van formule (I), d.w.z. verbindingen die in vivo worden gevormd na toediening van 15 het geneesmiddel. Enkele voorbeelden van metabolieten volgens de uitvinding omvatten: (i) wanneer de verbinding van formule (I) een methyl-groep bevat, een hydroxymethylderivaat daarvan (-CH3 -> -CH20H) ; 20 (ii) wanneer de verbinding van formule (I) een al- koxygroep bevat, een hydroxyderivaat daarvan (-OR -> -OH)? (iii) wanneer de verbinding van formule (I) een tertiaire aminogroep bevat, een secundair aminoderivaat daarvan (-NRaRb -> -NHRa of -NHRb) ; 25 (iv) wanneer de verbinding van formule (I) een secun daire aminogroep bevat, een primair derivaat daarvan (-NHR3 -» -NH2) ; (v) wanneer de verbinding van formule (I) een fenyl-groep bevat, een fenolderivaat daarvan (-Ph -» -PhOH) ,· en 30 (vi) wanneer de verbinding van formule (I) een amide- groep bevat, een carbonzuurderivaat daarvan (-CONR°Rd -» -COOH).
Verbindingen van formule (I) die één of meer asymmetrische koolstofatomen bevatten kunnen bestaan als twee of 35 meer stereo-isomeren. Wanneer structurele isomeren inter-convertibel zijn via een lage energiedrempel kan tautomere isomerie (' tautomerie') optreden. Dit kan de vorm van pro-
* I
!
: ' I
- 16 - tontautomerie aannemen in verbindingen van formule (I) die bijvoorbeeld een imino-, keto- of oxime-groep bevatten, of zogenaamde valentietautomerie in verbindingen die een aromatisch gedeelte bevatten. Daaruit volgt dat een enkele 5 verbinding meer dan één type isomerie kan vertonen.
Binnen het kader van de onderhavige uitvinding vallen alle stereo-isomeren, geometrische isomeren en tautomere vormen van de verbindingen van formule (I), omvattende verbindingen die meer dan één type isomerie vertonen en 10 mengsels van één of meer daarvan. Ook worden omvat zuur-additie- of basezouten waarin het tegenion optisch actief is, bijvoorbeeld d-lactaat of 1-lysine, of racemisch, bijvoorbeeld dl-tartraat of dl-arginine.
Conventionele technieken voor de bereiding/isolatie 15 van individuele enantiomeren omvatten chirale synthese van een geschikte optisch zuivere voorloper of resolutie van het racemaat (of het racemaat van een zout of derivaat) onder toepassing van bijvoorbeeld chirale hoge-druk-vloeistof -chromatograf ie (HPLC).
20 Alternatief kan men het racemaat (of een racemische voorloper) laten reageren met een geschikte optisch actieve verbinding, bijvoorbeeld een alcohol, of, in het geval waarin de verbinding van formule (I) een zuur of basisch gedeelte bevat, een base of zuur zoals 1-fenylethylamine 25 of wijnsteenzuur. Het resulterende diastereomere mengsel kan worden afgescheiden door chromatografie en/of gefrac-tioneerde kristallisatie en één of beide van de diastereo-isomeren kan worden omgezet in het (de) overeenkomstige zuivere enantioraeer(meren) door middelen die algemeen be-30 kend zijn aan de deskundigen.
Chirale verbindingen van de uitvinding (en chirale voorlopers daarvan) kunnen worden verkregen in enantiomeer verrijkte vorm onder toepassing van chromatografie, typisch HPLC, op een asymmetrische hars met een mobiele 35 fase bestaande uit een koolwaterstof, typisch heptaan of hexaan, met daarin 0 tot 50 vol.% isopropanol, typisch 2% tot 20 vol.% en 0 tot 5 vol.% van een alkylamine, typisch * * - 17 - 0,1% diêthylamine. Indamping van het eluaat verschaft het verrijkte mengsel.
Stereo-isomere conglomeraten kunnen worden gescheiden door conventionele technieken bekend aan de deskundigen -5 zie bijvoorbeeld Stereochemistry of Organic Compounds door E.L. Eliel en S.H. Wilen (Wiley, New York, 1994).
De onderhavige uitvinding omvat alle farmaceutisch aanvaardbare met isotoop gemerkte verbindingen van formule (I) waarin één of meer atomen is vervangen door atomen met 10 hetzelfde atoomgetal, maar met een atoommassa of massage-tal verschillend van de atoommassa of het massagetal dat in natuur overheerst.
Voorbeelden van isotopen geschikt voor opneming in de verbindingen van de uitvinding omvatten isotopen van wa-15 terstof, zoals 2H en 3H, koolstof, zoals 13C, 13C en 14C, chloor, zoals 36C1, fluor, zoals ieF, jood, zoals 123I en 12SI, stikstof, zoals 13N en 15N, zuurstof, zoals 150, 170 en 180, fosfor, zoals 32P en zwavel, zoals 35S.
Bepaalde met isotoop gemerkte verbindingen van formu-20 le (I), bijvoorbeeld die welke een radioactieve isotoop bevatten, zijn bruikbaar in geneesmiddel- en/of substraat-weefselverdelingsstudies. De radioactieve isotopen tritium, d.w.z. 3H, en koolstof-14, d.w.z. 14C, zijn bijzonder bruikbaar voor dit doel met het oog op de gemakkelijke op-25 neming ervan en de gemakkelijke detecteerbaarheid ervan.
Substitutie met zwaardere isotopen zoals deuterium, d.w.z. 2H, kan bepaalde therapeutische voordelen opleveren, resulterend uit grotere metabolische stabiliteit, bijvoorbeeld verhoogde in vivo halveringstijd of gereduceerde do-30 seringsvereisten en kan derhalve onder sommige omstandigheden de voorkeur verdienen.
Substitutie met positron-emitterende isotopen, zoals “c, ieF, 150 en 13N, kan bruikbaar zijn in Positron Emissie Topografie- (PET-) studies voor het onderzoeken van de 35 substraatreceptorbezetting.
Met isotoop gemerkte verbindingen van formule (I) kunnen in het algemeen worden bereid door conventionele « '« » - 18 - technieken bekend aan de deskundigen of door werkwijzen analoog aan die beschreven in de bijgaande Voorbeelden en Bereidingen onder toepassing van een geëigend met isotoop gemerkt reagens in plaats van het eerder gebruikte niet 5 gemerkte reagens.
Farmaceutisch aanvaardbare solvaten volgens de uitvinding omvatten die waarin het kristallisatieoplosmiddel met isotoop gesubstitueerd kan zijn, bijvoorbeeld D20, d6-aceton, d6-DMSO.
10 De verbindingen van de uitvinding beoogd voor farma ceutische toepassing kunnen worden toegediend in de vorm van kristallijne of amorfe producten. Zij kunnen bijvoorbeeld worden verkregen in de vorm van vaste pillen, poeders of films door methoden zoals precipitatie, kristal-15 lisatie, vriesdrogen, sproeidrogen of door verdamping drogen. Microgolf- of radiofrequentie-drogen kan voor dit doel worden gebruikt.
Zij kunnen alleen worden toegediend of in combinatie met één of meer andere verbindingen van de uitvinding of 20 in combinatie met één of meer andere geneesmiddelen (of in de vorm van een willekeurige combinatie daarvan). In het algemeen zullen zij worden toegediend in de vorm van een preparaat in associatie met één of meer farmaceutisch aanvaardbare excipiêntia. De term 'excipiêns' wordt hier ge-25 bruikt voor het beschrijven van een bestanddeel dat geen verbinding van de uitvinding is. De keuze van het excipi-ëns zal in hoge mate afhangen van factoren zoals de specifieke wijze van toediening, het effect van het excipiêns op de oplosbaarheid en de stabiliteit en de aard van de 30 doseringsvorm.
Farmaceutische preparaten geschikt voor de afgifte van verbindingen van de onderhavige uitvinding en methoden ! voor de bereiding daarvan zullen zonder meer duidelijk zijn aan de deskundigen. Zulke preparaten en werkwijzen 35 voor de bereiding daarvan kan men bijvoorbeeld vinden in Remington's Pharmaceutical Sciences, 19th Edition (Mack Publishing Company, 1995).
- 19 - % f
De verbindingen van de uitvinding kunnen oraal worden toegediend. Orale toediening kan betekenen doorslikken, zodat de verbinding het maagdarmkanaal ingaat, of buccale of sublinguale toediening kan worden gebruikt waardoor de 5 verbinding rechtstreeks de bloedstroom ingaat vanuit de mond.
Preparaten geschikt voor orale toediening omvatten vaste preparaten zoals tabletten, capsules die deeltjesvormig materiaal bevatten, vloeistoffen, of poeders, 10 ruitjes (waaronder met vloeistof gevulde), kauwgommen, multi- en nano-deeltjesvormige materialen, gelen, vaste oplossing, liposoom, films, eitjes, sprays en vloeibare preparaten.
Vloeibare preparaten omvatten suspensies, oplossin-15 gen, siropen en elixers. Zulke preparaten kunnen worden gebruikt als vulling in zachte of harde capsules en omvatten typisch een drager, bijvoorbeeld, water, ethanol, polyethyleenglycol, propyleenglycol, methylcellulose, of een geschikte olie en één of meer emulgeermiddelen en/of 20 suspendeermiddelen. Vloeibare preparaten kunnen ook worden bereid door het reconstitueren van een vaste stof, bijvoorbeeld uit een sachet.
De verbindingen van de uitvinding kunnen ook worden gebruikt in snel oplossende, snel uiteenvallende dose-25 ringsvormen zoals die beschreven in Expert Opinion in
Therapeutical Patents, 11 (6), 981-986, door Liang en Chen (2001).
Voor tablet-doseringsvormen, afhankelijk van de dosis, kan het geneesmiddel 1 gew.% tot 80 gew.% van de 30 doseringsvorm vormen, meer typisch 5 gew.% tot 60 gew.% van de doseringsvorm. Behalve het geneesmiddel bevatten tabletten in het algemeen een desintegreermiddel. Voorbeelden van desintegreermiddelen omvatten natriumzetmeel-glycolaat, natriumcarboxymethylcellulose, calciumcarboxy-35 methylcellulose, croscarmellose-natrium, crospovidon, polyvinylpyrrolidon, methylcellulose, microkristallijne cellulose, laag alkyl-gesubstitueerde hydroxypropylcellu- » - 20 - lose, zetmeel, voorgegelatineerd zetmeel en natriumalgi-naat. In het algemeen zal het desintegreermiddel 1 gew.% tot 25 gew.%, bij voorkeur 5 gew.% tot 20 gew.%, van de doseringsvorm vormen.
5 Bindmiddelen worden in het algemeen gebruikt voor het verschaffen van cohesieve kwaliteiten aan een tabletpre-paraat. Geschikte bindmiddelen omvatten microkristallijne cellulose, gelatine, suikers, polyethyleenglycol, natuurlijke en synthetische gommen, polyvinylpyrrolidon, voor-10 gegelatineerd zetmeel, hydróxypropylcellulose en hydroxy-propylmethylcellulose. Tabletten kunnen ook verdunnings-middelen bevatten, zoals lactose (monohydraat, gesproei-droogd monohydraat, watervrij en dergelijke), mannitol, xylitol, dextrose, sucrose, sorbitol, microkristallijne 15 cellulose, zetmeel en dibasisch calciumfosfaat-dihydraat.
Tabletten kunnen eventueel ook oppervlakteactieve middelen omvatten, zoals natriumlaurylsulfaat en polysor-baat 80, en glijmiddelen zoals siliciumdioxide en talk. Indien aanwezig kunnen oppervlakteactieve middelen 0,2 20 gew.% tot 5 gew.% van de tablet vormen en kunnen glijmiddelen 0,2 gew.% tot 1 gew.% van de tablet vormen.
Tabletten bevatten in het algemeen ook smeermiddelen zoals magnesiumstearaat, calciumstearaat, zinkstearaat, natriumstearylfumaraat en mengsels van magnesiumstearaat 25 met natriumlaurylsulfaat. Smeermiddelen vormen in het algemeen 0,25 gew.% tot 10 gew.%, bij voorkeur 0,5 gew.% tot 3 gew.% van de tablet.
Andere mogelijke bestanddelen omvatten anti-oxideer-middelen, kleurmiddelen, smaakmiddelen, conserveermiddelen 30 en smaakmaskeringsmiddelen.
Voorbeelden van tabletten bevatten tot ca 80% geneesmiddel, ca 10 gew.% tot ca 90 gew.% bindmiddel, ca 0 gew.% tot ca 85 gew.% verdunningsmiddel, ca 2 gew.% tot ca 10 gew.% desintegreermiddel en ca 0,25 gew.% tot ca 10 gew.% 35 smeermiddel.
Tabletmengsels kunnen rechtstreeks of met een rol worden geperst ter vorming van tabletten. Tabletmengsels ; - 21 - ! I of porties van mengsels kunnen alternatief nat, droog of als smelt worden gegranuleerd, als smelt worden bevroren, of geêxtrudeerd voor tabletvorming. Het uiteindelijke preparaat kan één of meer lagen omvatten en kan al dan niet 5 bekleed zijn; het kan zelfs omhuld zijn.
Het formuleren van tabletten wordt besproken in Phar-maceutical Dosage Forms: Tablets, Vol. 1, door H. Lieber-man en L. Lachman (Marcel Dekker, New York, 1980).
Consumeerbare orale films voor humane of veterinaire 10 toepassing zijn typisch vouwbare in water oplosbare of in water zwelbare dunne-film-doseringsvormen die snel oplosbaar of mucoadhesief kunnen zijn en typisch een verbinding van formule (I), een filmvormend polymeer, een bindmiddel, een oplosmiddel, een bevochtigingsmiddel, een weekmaker, 15 een stabiliseermiddel of emulgeermiddel, een viscositeit-modificerend middel en een oplosmiddel omvatten. Sommige componenten van het preparaat kunnen meer dan één functie vervullen.
De verbinding van formule (I) kan in water oplosbaar 20 of onoplosbaar zijn. Een in water oplosbare verbinding omvat typisch 1 gew.% tot 80 gew.%, meer typisch 20 gew.% tot 50 gew.%, van de opgeloste materialen. Minder oplosbare verbindingen kunnen een groter deel van het preparaat vormen, typisch tot 88 gew.% van de opgeloste materialen. 25 Alternatief kan de verbinding van formule (I) in de vorm van uit meerdere deeltjes bestaande korrels zijn.
Het filravormende polymeer kan worden gekozen uit natuurlijke polysacchariden, eiwitten of synthetische hydro-colloiden en is typisch aanwezig in het traject 0,01 tot 30 99 gew.%, meer typisch in het traject 30 tot 80 gew.%.
i Andere mogelijke bestanddelen omvatten anti-oxideer- middelen, kleurmiddelen, smaakmiddelen en smaakversterkers, conserveermiddelen, speeksel-stimulerende middelen, koelmiddelen, hulpoplosmiddelen (omvattende oliën), ver-35 zachtingsmiddelen, volumeverschaffende middelen, anti-schuimmiddelen, oppervlakteactieve middelen en smaak -maskerende middelen.
- 22 - « « • *
Films volgens de uitvinding worden typisch bereid door verdampend drogen van dunne waterige films aangebracht op een aftrekbare ondersteunende drager of papier.
Dit kan worden gedaan in een droogoven of tunnel, typisch 5 een gecombineerde inrichting voor bekleden en drogen, of door vriesdrogen of vacuümzuigen.
Vaste preparaten voor orale toediening kunnen worden geformuleerd zodanig dat zij onmiddellijk afgeven en/of gemodificeerde afgifte hebben. Preparaten voor gemodifi-10 ceerde afgifte omvatten preparaten voor vertraagde, aanhoudende, gepulseerde, gecontroleerde, doelgerichte en geprogrammeerde afgifte.
Geschikte preparaten voor gemodificeerde afgifte voor de doeleinden van de uitvinding worden beschreven in het 15 Amerikaanse octrooischrift 6.106.864. Details van andere geschikte afgiftetechnologieên zoals hoge-energie-disper-sies en osmotische en beklede deeltjes kan men vinden in Pharmaceutical Technology On-line, 25(2), 1-14, door Verma e.a. (2001). De toepassing van kauwgom voor het verwezen-20 lijken van gecontroleerde afgifte is beschreven in WO 00/35298.
De verbindingen van de uitvinding kunnen ook recht- i streeks in de bloedstroom, in spierweefsel of in een inwendig orgaan worden toegediend. Geschikte middelen voor 25 parenterale toediening omvatten intraveneus, intra-arteri-eel, intraperitoneaal, intrathecaal, intraventriculair, intra-urethraal, intrasternaal, intracraniaal, intramuscu-lair en subcutaan. Geschikte inrichtingen voor parenterale toediening omvatten injectoren met een naald (waaronder 30 een micronaald), injectoren zonder naald en infusietech-nieken.
Parenterale preparaten zijn typisch waterige oplossingen die excipiëntia zoals zouten, koolhydraten en buf-fermiddelen (bij voorkeur tot een pH van 3 tot 9) kunnen 35 bevatten, maar voor sommige toepassingen kunnen zij op meer geschikte wijze worden geformuleerd in de vorm van een steriele niet-waterige oplossing of in gedroogde vorm ♦ 4 " 23 - om te worden gebruikt in combinatie met een geschikte drager zoals steriel, pyrogeenvrij water.
De bereiding van parenterale preparaten onder steriele omstandigheden, bijvoorbeeld door vriesdrogen, kan 5 gemakkelijk worden verwezenlijkt onder toepassing van standaard farmaceutische technieken die algemeen bekend zijn aan de deskundigen.
De oplosbaarheid van verbindingen van formule (I) gebruikt in de bereiding van parenterale oplossingen kan 10 worden verhoogd door toepassing van geëigende formule-ringstechnieken, zoals de opneming van oplosbaarheidver-beterende middelen.
Preparaten voor parenterale toediening kunnen worden geformuleerd zodanig dat zij onmiddellijk afgeven en/of 15 gemodificeerde afgifte hebben. Preparaten voor gemodificeerde afgifte omvatten preparaten voor vertraagde, aanhoudende, gepulseerde, gecontroleerde, doelgerichte en geprogrammeerde afgifte. Zo kunnen verbindingen van de uitvinding worden geformuleerd in de vorm van een vaste stof, 20 een halfvaste stof of een thixotrope vloeistof voor toediening in de vorm van een geïmplanteerd depot dat gemodificeerde afgifte van de actieve verbinding verschaft.
Voorbeelden van zulke preparaten omvatten met geneesmiddel beklede stents en poly(dl-melkzuur-co-glycolzuur-) (PGLA-) 25 microbolletjes.
De verbindingen van de uitvinding kunnen ook topisch worden toegediend aan de huid of aan slijmvlies, d.w.z. dermaal of transdermaal. Typische preparaten voor dit doel omvatten gelen, hydrogelen, lotions, oplossingen, crèmes, 30 zalven, stuif poeders, dressings, schuimen, films, huid-pleisters, wafels, implantaten, sponzen, vezels, bandages en micro-emulsies. Liposomen kunnen ook worden gebruikt.
Typische dragers omvatten alcohol, water, minerale olie, vloeibaar petrolatum, wit petrolatum, glycerine, poly-35 ethyleenglycol en propyleenglycol. Penetratie-verbeterende middelen kunnen worden opgenomen - zie bijvoorbeeld, J Pharm Sci, 88 (10), 955-958, door Finnin en Morgan j i i---------- -----.----- * - 24 - (October 1999).
Andere middelen voor topische toediening omvatten afgifte door electroporatie, iontoforese, fonoforese, sonoforese en injectie met een micronaald of zonder naald 5 (bijvoorbeeld Powderjectw, Bioject™, enz.).
Preparaten voor topische toediening kunnen zodanig worden geformuleerd dat zij onmiddellijk afgeven en/of gemodificeerde afgifte hebben. Preparaten voor gemodifi- ! ceerde afgifte omvatten preparaten voor vertraagde, aan-10 houdende, gepulseerde, gecontroleerde, doelgerichte en geprogrammeerde afgifte.
De verbindingen van de uitvinding kunnen ook intrana-saal of door inhalatie worden toegediend, typisch in de vorm van een droog poeder (hetzij alleen, in de vorm van 15 een mengsel, bijvoorbeeld in een droog mengsel met lactose, hetzij in de vorm van een gemengde - componenten-deel-tje, bijvoorbeeld gemengd met fosfolipiden, zoals fosfa-tidylcholine) uit een droog-poeder-inhaleerinrichting of in de vorm van een aërosolspray uit een onder druk staan-20 de houder, pomp, spuitbus, verstuiver (bij voorkeur een verstuiver onder toepassing van electrohydrodynamica ter verschaffing van een fijne nevel), of vernevelaar, met of zonder toepassing van een geschikt stuwmiddel, zoals l, l, 1,2-tetrafluorethaan of 1,1,1,2,3,3,3-heptafluor-25 propaan. Voor intranasale toepassing kan het poeder een biologisch kleefmiddel omvatten, bijvoorbeeld chitosan of cyclodextrine.
De onder druk staande houder, pomp, spuitbus, verstuiver of vernevelaar bevat een oplossing of suspensie 30 van de verbinding (en) van de uitvinding, bijvoorbeeld omvattende ethanol, waterige ethanol of een geschikt alternatief middel voor het dispergeren, het solubiliseren of het verlengen van de afgifte van de actieve stof, één of meer stuwmiddelen als oplosmiddel en een facultatief 35 oppervlakteactief middel, zoals sorbitantrioleaat, olie-zuur of een oligomelkzuur.
Voorafgaand aan toepassing in een droog-poeder- of ê * - 25 - suspensiepreparaat wordt het geneesmiddelproduct gemicro-niseerd tot een grootte geschikt voor toediening door inhalatie (typisch minder dan 5 μπι) . Dit kan worden verwezenlijkt door elke geëigende fij nmakingsmethode, zoals . 5 spiraalstraalmalen, fluid-bed-straalmalen, superkritische vloeistofverwerking ter vorming van nano-deeltjes, hoge-druk-homogenisatie of sproeidrogen.
Capsules (bijvoorbeeld gemaakt van gelatine of hy-droxypropylmethylcellulose), blisters en patronen voor 10 toepassing in een inhaler of insufflator kunnen zodanig worden geformuleerd dat zij een poedervormig mengsel van de verbinding van de uitvinding, een geschikte poederbasis zoals lactose of zetmeel en een prestatiemodificeermiddel zoals 1-leucine, mannitol of magnesiumstearaat bevatten.
15 De lactose kan watervrij zijn of in de vorm van het mono-hydraat, bij voorkeur het laatstgenoemde. Andere geschikte excipiëntia omvatten dextran, glucose, maltose, sorbitol, xylitol, fructose, sucrose en trehalose.
Een geschikt oplossingspreparaat voor toepassing in 20 een verstuiver onder toepassing van electrohydrodynamica ter verschaffing van een fijne nevel kan 1 μg tot 20 mg van de verbinding van de uitvinding per afgifte bevatten en het afgiftevolume kan variëren van 1 μΐ tot 100 μΐ. Een typisch preparaat kan een verbinding van formule (I) , pro-25 pyleenglycol, steriel water, ethanol en natriumchloride omvatten. Alternatieve oplosmiddelen die kunnen worden gebruikt in plaats van propyleenglycol omvatten glycerol en polyethyleenglycol.
Geschikt aroma's, zoals menthol en levomenthol, of 30 zoetmiddelen, zoals saccharine of saccharine-natrium, kunnen worden toegevoegd aan die preparaten van de uitvinding welke beoogd zijn voor geinhaleerde/intranasale toediening.
Preparaten voor geinhaleerde/intranasale toediening 35 kunnen zodanig worden geformuleerd dat zij onmiddellijk afgeven en/of gemodificeerde afgifte hebben, onder toepassing van, bijvoorbeeld, PGLA. Preparaten voor gemodifi- - 26 - • # j t » ceerde afgifte omvatten preparaten voor vertraagde, aanhoudende, gepulseerde, gecontroleerde, doelgerichte en geprogrammeerde afgifte.
In het geval van droog-poeder-inhaleerpreparaten en 5 aërosolen wordt de doseringseenheid bepaald door middel van een afsluiter, die een afgemeten hoeveelheid afgeeft. Eenheden volgens de uitvinding worden typisch ingericht voor het toedienen van een afgemeten dosis of "puf" die 1 μg tot 4000 μg van de verbinding van formule (I) bevat. 10 De totale dagelijkse dosis zal typisch in het traject van l ^g tot 20 mg zijn, welke kan worden toegediend in een enkele dosis of, meer gewoonlijk, in de vorm van verdeelde doses over de dag.
De verbindingen van de uitvinding kunnen rectaal of 15 vaginaal worden toegediend, bijvoorbeeld in de vorm van een zetpil, een pessarium of een enema. Cacaoboter is een traditionele zetpilbasis, maar diverse alternatieven kunnen worden gebruikt als geëigend.
Preparaten voor rectale/vaginale toediening kunnen 20 zodanig worden geformuleerd dat zij onmiddellijk afgeven en/of gemodificeerde afgifte hebben. Preparaten voor gemodificeerde afgifte omvatten preparaten voor vertraagde, aanhoudende, gepulseerde, gecontroleerde, doelgerichte en geprogrammeerde afgifte.
25 De verbindingen van de uitvinding kunnen ook recht streeks aan het oog of het oor worden toegediend, typisch in de vorm van druppels van een gemicroniseerde suspensie of oplossing in isotone steriele zoutoplossing met ingestelde pH. Andere preparaten geschikt voor oculaire en 30 aurale toediening omvatten zalven, biologisch afbreekbare implantaten {bijvoorbeeld absorbeerbare gelsponzen, collageen) en niet biologisch afbreekbare implantaten (bijvoorbeeld siliconen), wafels, lenzen en deeltjesvormig of vesiculaire systemen, zoals niosomen of liposomen.
35 Een polymeer zoals verknoopt polyacrylzuur, polyvinylal-cohol, hyaluronzuur, een cellulose-polymeer, bijvoorbeeld hydroxypropylmethylcellulose, hydroxyethylcellulose of 9 > a 4 - 27 - methylcellulose, of een heteropolysaccharidepolymeer, bijvoorbeeld gelangom, kan worden opgenomen tezamen met een conserveermiddel, zoals benzalkoniumchloride. Zulke preparaten kunnen ook worden toegediend door iontoforese.
5 Preparaten voor oculaire/aurale toediening kunnen zodanig worden geformuleerd dat zij onmiddellijk afgeven en/of gemodificeerde afgifte hebben. Preparaten voor gemodificeerde afgifte omvatten preparaten voor vertraagde, aanhoudende, gepulseerde, gecontroleerde, doelgerichte en 10 geprogrammeerde afgifte.
De verbindingen van de uitvinding kunnen worden gecombineerd met oplosbare macromoleculaire entiteiten, zoals cyclodextrine en geschikte derivaten daarvan of polyethyleenglycol-bevattende polymeren, ter verbetering 15 van de oplosbaarheid, de oplos snelheid, de smaakmaskering, de biologische beschikbaarheid en/of de stabiliteit ervan voor toepassing in elk van de voomoemde toedieningsmodes.
Geneesmiddel-cyclodextrine-complexen bijvoorbeeld blijken in het algemeen bruikbaar te zijn voor de meeste 20 doseringsvormen en toedieningsroutes. Zowel insluitings-als niet-insluitingscomplexen kunnen worden gebruikt. Als alternatief voor rechtstreekse complexering met het geneesmiddel kan het cyclodextrine worden gebruikt als hulp-additief, d.w.z. als drager, verdunningsmiddel of solubi-25 liseermiddel. Meestal worden voor deze doeleinden gebruikt: a-, S- en γ-cyclodextrinen, voorbeelden waarvan men kan vinden in de Internationale Octrooiaanvragen WO 91/11172, WO 94/02518 en WO 98/55148.
Voor zover het wenselijk kan zijn een combinatie van 30 actieve verbindingen toe te dienen, bijvoorbeeld om een bepaalde ziekte of conditie te behandelen, valt het binnen het kader van de onderhavige uitvinding dat twee of meer farmaceutische preparaten, ten minste één waarvan een verbinding volgens de uitvinding bevat, op geschikte wij ze 35 kunnen worden gecombineerd in de vorm van een kit geschikt voor gezamenlijke toediening van de preparaten, i Derhalve omvat de kit van de uitvinding twee of meer - 28 - « * afzonderlijke farmaceutische preparaten, ten minste één waarvan een verbinding van formule (I) volgens de uitvinding bevat en middelen voor het afzonderlijk bevatten van de genoemde preparaten, zoals een houder, een verdeelde 5 fles of een verdeeld foeliepakket. Een voorbeeld van zo'n kit is de bekende blisterverpakking gebruikt voor de verpakking van tabletten, capsules en dergelijke.
De kit van de uitvinding is in het bijzonder geschikt i voor het toedienen van verschillende doseringsvormen, bij- j 10 voorbeeld orale en parenterale, voor het toedienen van de afzonderlijke preparaten in verschillende doseringsintervallen, of voor het titreren van de afzonderlijke preparaten ten opzichte van elkaar. Ter ondersteuning van de the-rapietrouw omvat de kit typisch een gebruiksaanwijzing en 15 kan hij voorzien zijn van een zogenaamde geheugensteun.
Voor toediening aan humane patiënten is de totale dagelijkse dosis van de verbindingen van de uitvinding typisch in het traject van 0,001 mg tot 2000 mg, natuurlijk afhankelijk van de wijze van toediening. Bijvoorbeeld: 20 orale toediening kan een totale dagelijkse dosis van 0,1 mg tot 2000 mg vereisen, terwijl een intraveneuze dosis mogelijk slechts 0,01 mg tot 100 mg vereist. De totale dagelijkse dosis kan worden toegediend in enkelvoudige of verdeelde doses en kan ter beoordeling van de arts buiten 25 het hier gegeven typische traject vallen.
Deze doseringen zijn gebaseerd op een gemiddelde mens met een gewicht van ca 60 kg tot 70 kg. De arts zal zonder meer in staat zijn doses te bepalen voor patiënten met een gewicht buiten dit traject, zoals zuigelingen en bejaar-30 den.
Om twijfel te vermijden: wanneer hier sprake is van "behandeling" omvat dit curatieve, palliatieve en profylactische behandeling.
Volgens een andere uitvoeringsvorm van de onderhavige 35 uitvinding kunnen de verbindingen van formule (I) of farmaceutisch aanvaardbare zouten, afgeleide vormen of preparaten daarvan, ook worden gebruikt in de vorm van een com- - 29 - binatie met één of meer additionele therapeutische middelen die gezamenlijk zullen worden toegediénd aan een patiënt om een bepaald gewenst therapeutisch eindresultaat te verkrijgen. Het tweede en verdere therapeutische mid-5 delen kunnen ook een verbinding van formule (I) of een farmaceutisch aanvaardbaar zout, afgeleide vormen of preparaten daarvan zijn, of één of meer histamine-H4-recep-torliganden bekend volgens de stand van de techniek. Meer typisch zullen tweede en verdere therapeutische middelen 10 worden gekozen uit een andere klasse van therapeutische middelen.
Als hier gebruikt is het de bedoeling dat de termen "gezamenlijke toediening", "gezamenlijk toegediend" en "in combinatie met", met betrekking tot de verbindingen van 15 formule (I) en één of meer andere therapeutische middelen, het volgende betekenen, naar het volgende verwijzen en het volgende omvatten: • gelijktijdige toediening van zo'n combinatie van verbinding(en) van formule (I) en therapeutisch(e) mid- 20 del(en) aan een patiënt die behandeling nodig heeft, wanneer deze componenten tezamen zijn geformuleerd in een enkele doseringsvorm die de genoemde componenten op nagenoeg dezelfde tijd afgeeft aan de genoemde patiënt, • nagenoeg gelijktijdige toediening van deze combi-25 natie van verbinding(en) van formule (I) en therapeutisch (e) middel(en) aan een patiënt die behandeling nodig heeft, wanneer deze componenten apart van elkaar zijn geformuleerd in afzonderlijke doseringsvormen die op nagenoeg dezelfde tijd door de genoemde patiënt worden ge- 30 nomen, waarna de genoemde componenten op nagenoeg dezelfde tijd aan de genoemde patiënt worden afgegeven, • sequentiële toediening van deze combinatie van verbinding (en) van formule (I) en therapeutisch(e) middel(en) aan een patiënt die behandeling nodig heeft, wanneer deze 35 componenten apart van elkaar zijn geformuleerd in afzonderlijke doseringsvormen die op opeenvolgende tijden door de genoemde patiënt worden genomen met een significant • · - 30 - tijdverschil tussen de toedieningen, waarna de genoemde componenten op substantieel verschillende tijden aan de genoemde patiënt worden afgegeven; en • sequentiële toediening van deze combinatie van ver-5 binding(en) van formule (ï) en therapeutisch(e) middel (en) aan een patiënt die behandeling behoeft, wanneer deze componenten tezamen worden geformuleerd in een enkele dose-ringsvorm die de genoemde componenten op gecontroleerde wijze afgeeft, waarna zij gelijktijdig, achtereenvolgens 10 en/of overlappend op dezelfde tijd en/of op verschillende tijden aan de genoemde patiënt worden toegediend, waarbij alle delen langs dezelfde weg of langs verschillende wegen kunnen worden toegediend.
Geschikte voorbeelden van andere therapeutische mid-15 delen die kunnen worden gebruikt in combinatie met de verbinding (en) van formule (I) of farmaceutisch aanvaardbare zouten, afgeleide vormen of preparaten daarvan, omvatten, maar zijn geenszins beperkt tot: • Histamine-Hi-receptor-antagonisten, in het bijzonder 20 loratidine, desloratidine, fexofenadine en cetirizine • Histamine-H3-recept or-antagonisten • Histamine-H2-receptor-antagonisten • Leukotrieenantagonisten, omvattende antagonisten van LTB4, LTC4, LTD4 en LTE4, in het bijzonder Montelukast 25 · Fosfodiësterase-inhibitoren, namelijk PDE4-inhibito ren en PDE5-inhibitoren • neurotransmitter-heropname-inhibitoren, in het bijzonder fluoxetine, setraline, paroxetine, ziprasidon • 5-Lipoxygenase- (5-L0-) inhibitoren of 5-lipoxy-30 genase-activerend-eiwit- (FLAP-) antagonisten, • ax- en a2-adrenoceptor-agonist-vasoconstrictor sym-pathomimetische middelen voor toepassing als decongestivum • Muscarine-M3-receptor-antagonisten of anticholinerge middelen, 35 · g2-adrenoceptor-agonisten, • Theofylline, • Natriumcromoglycaat, - 31 - * • COX-1-inhibitoren (NSAID's) en COX-2-selectieve inhibitoren, • Orale of geïnhaleerde glucocorticosteroïden, • Monoklonale antilichamen actief tegen endogene 5 ontstekingsentiteiten, • Anti-tumor-necrosefactor- (anti-TNF-α-) middelen, • Hechtingsmolecuulinhibitoren omvattende VLA-4-antagonisten, • Kinine-Bi- en -B2-receptor-antagonisten, 10 · Immuunonderdrukkende middelen, • Inhibitoren van matrix-metalloproteasen (MMP's), • Tachykinine NKi-, NK2- en NK3-receptor-antagonisten, • Blastase-inhibitoren, • Adenosine-A2a-receptor-agonisten, 15 · Inhibitoren van urokinase, • Verbindingen die inwerken op dopaminereceptoren, bijvoorbeeld D2-agonisten, • Modulatoren van het NFKb-pad, bijvoorbeeld IKK-inhibitoren, 20 · Middelen die kunnen worden geklasseerd als rauco- lytica of anti-hoestmiddelen, • Antibiotica, • Modulatoren van cytokine signalerende paden zoals p38 MAP-kinase-inhibitoren, syk-tyrosine-kinase-inhibi- 25 toren of JAK-kinase-inhibitoren « Prostaglandine-D2-receptor-antagonisten (DPI en CRTH2) • Inhibitie van Prostaglandine-D-synthase (PGDS) • Inhibitoren van fosfo-inositide-3-kinase en 30 · HDAC-inhibitoren.
Volgens de onderhavige uitvinding verdient combinatie van de verbindingen van formule (I) met: • Histamine-Hj-receptor-antagonisten, in het bijzonder loratidine, desloratidine, fexofenadine en cetirizine, 35 · Histamine-H3-receptor-antagonisten, • Histamine-Hj-receptor-antagonisten, • Leukotrieenantagonisten, omvattende antagonisten V « - 32 - i j van LTB4, LTC4, LTD4 en LTE4, in het bijzonder Montelukast en • Pos f odiêsterase - PDE4 - inhibi toren de voorkeur.
5 De verbindingen van formule (I) hebben het vermogen interactie aan te gaan met de H4-receptor en hebben daardoor een breed traject scala therapeutische toepassingen, als hieronder verder beschreven, door de essentiële rol die de H4-receptor speelt in de fysiologie van alle zoog-10 dieren. Volgens deze uitvinding is het de bedoeling dat H4-liganden H4-receptor-antagonisten, -agonisten en inverse agonisten omvatten. Voor de voorkeursindicaties die volgens de uitvinding kunnen worden behandeld worden ^-antagonisten het meest geschikt geacht.
15 Derhalve heeft een verder aspect van de onderhavige uitvinding betrekking op de verbindingen van formule (I) of farmaceutisch aanvaardbare zouten, afgeleide vormen of preparaten daarvan, voor toepassing als medicamenten, meer in het bijzonder in de behandeling van ziekten, aandoenin-20 gen en condities waarbij de H4-receptor is betrokken. Meer in het bijzonder heeft de onderhavige uitvinding ook betrekking op de verbindingen van formule (I) of farmaceutisch aanvaardbare zouten, afgeleide vormen of preparaten daarvan, voor toepassing in de behandeling van ziekten, 25 aandoeningen en condities gekozen uit de groep bestaande uit: • ontstekingsziekten; • ademhalingsziekten (bijvoorbeeld zoals respiratoir benauwdheidssyndroom bij volwassenen, acuut respiratoir 30 benauwdheidssyndroom, bronchitis, chronische bronchitis, chronische obstructieve pulmonaire ziekte, cystische fi-brose, astma, emfyseem, rhinitis, chronische sinusitis, allergie, allergie-geinduceerde luchtwegresponsen, allergische rhinitis, virale rhinitis, niet-allergische rhini-35 tis, zoals respiratoir benauwdheidssyndroom bij volwassenen, acuut respiratoir benauwdheidssyndroom, bronchitis, chronische bronchitis, chronische obstructieve pulmonaire - 33 -
» ' I
1 *' ziekte, cystische fibrose, astma, emfyseem, rhinitis, chronische sinusitis, allergie, allergie-geïnduceerde luchtwegresponsen, allergische rhinitis, virale rhinitis, niet-allergische rhinitis, perenniale en seizoengebonden 5 rhinitis, neusverstopping en allergische verstopping; • sexuele dysfunctie bij de vrouw en de man; • huidziekten, zoals dermatitis en psoriasis; • cardiale dysfuncties zoals myocardiale ischemie en arrythmie/ 10 · ziekten van het maagdarmkanaal zoals daramontste- kingsziekte, ziekte van Crohn en colitis ulcerosa; • kanker; • rheumatoide arthritis; • hypotensie; 15 · pijn en • overactieve blaascondities.
De verbindingen van formule (I) volgens de onderhavige uitvinding zijn in het bijzonder geschikt voor de behandeling van astma, allergie, allergie-geinduceerde 20 luchtwegresponsen, allergische rhinitis, virale rhinitis, niet-allergische rhinitis, perenniale en seizoengebonden rhinitis, neusverstopping en allergische verstopping.
Nog een verder aspect van de onderhavige uitvinding heeft ook betrekking op de toepassing van de verbindingen 25 van formule (I), of farmaceutisch aanvaardbare zouten, afgeleide vormen of preparaten daarvan, voor de bereiding van een geneesmiddel dat een H4-ligand is. In het bijzonder heeft de onderhavige uitvinding betrekking op de toepassing van de verbindingen van formule (I), of farmaceutisch 30 aanvaardbare zouten, afgeleide vormen of preparaten daar-! van, voor de bereiding van een geneesmiddel voor de behan- \ deling van H4-gemedieerde ziekten en/of condities, in het bijzonder de hierboven genoemde ziekten en/of condities.
De onderhavige uitvinding verschaft dus een in bij -35 zonder interessante methode voor het behandelen van een zoogdier, omvattende een mens, met een effectieve hoeveelheid van een verbinding van formule (I), of een farmaceu- 4 * - 34 - tisch aanvaardbaar zout, afgeleide vorm of preparaat daarvan. Nauwkeuriger: de onderhavige uitvinding verschaft een bijzonder interessante methode voor de behandeling van H4-gemedieerde ziekten en/of condities in een zoogdier, om-5 vattende een mens, in het bijzonder de hierboven genoemde ziekten en/of condities, omvattende het aan het genoemde zoogdier toedienen van een effectieve hoeveelheid van een verbinding van formule (I), de farmaceutisch aanvaardbare zouten en/of afgeleide vormen daarvan.
10 De volgende voorbeelden lichten de bereiding van verbindingen van formule (I) volgens de onderhavige uit- j vinding toe.
^ Kernspinresonantie- (NMR-) spectra kloppen in alle gevallen met de voorgestelde structuren. Karakteristieke 15 chemische verschuivingen (5) worden gegeven in delen per miljoen (ppm) benedenwaarts ten opzichte van tetramethyl- ! silaan onder toepassing van conventionele afkortingen voor het aanduiden van belangrijke pieken: bijvoorbeeld s (singlet), d (doublet), t (triplet), q (kwartet), m 20 (multiplet) en br (breed). De massaspectra (m/z) werden opgenomen onder toepassing van hetzij electrospray-ioni-satie (ESI) of chemische ionisatie bij atmosferische druk ! (APCI). Zuivering door SCX indiceert de toepassing van sterke kationuitwisselingshars.
25 AFDELING VOORBEELDEN
Bereiding 1: (5-Methoxy-lH-benzimidazool-2-yl)-methanol
Een oplossing van 4-methoxybenzeen-l,2-diamine (1,13 g, 8,18 mraol) en hydroxyazijnzuur (1,85 g, 24,5 mmol) in 30 6N zoutzuur (25 ml) werd 16 uur onder terugvloeiing verwarmd. Het reactiemengsel werd gekoeld tot kamertemperatuur en geneutraliseerd door toevoeging van vast natriumhydroxide. Het resulterende neerslag werd afgefiltreerd en onder vacuüm gedroogd ter verschaffing van de titelver-35 binding in de vorm van een bleekgele vaste stof (638 mg) .
Bereiding 2: (5-Fluor-lH-benzimidazool-2-yl) methanol
Bereid uit 4-fluorbenzeen-1,2-diamine onder toepas- - 35 - i ! sing van de methode van Bereiding l ter verschaffing van de titelverbinding in de vorm van een bruine kristallijne vaste stof.
Bereiding 3: (5-Methyl-lH-benzimidazool-2-yl)methanol 5 Bereid uit 4-methyl-l,2-diamine onder toepassing van de methode van Bereiding 1 ter verschaffing van de titel-verbinding in de vorm van een bleekgele vaste stof.
Bereiding 4: (5 - Chloor-lH-benzimidazool-2-yl) methanol Bereid uit 4-chloor-l,2-diamine onder toepassing van 10 de methode van Bereiding 1 ter verschaffing van de titel-verbinding in de vorm van een bleekgele vaste stof.
Bereiding 5: 5-Methoxy-lH-benzimidazool-2-carbonzuur Een suspensie van (5-methoxy-lH-benzimidazool-2-yl)-methanol (Bereiding 1) (638 mg, 3,58 mmol) in 1 N waterig 15 natriumhydroxide (0,95 ml) en water (40 ml) werd onder terugvloeiing verwarmd en een oplossing van kaliumperman-ganaat (848 mg, 5,36 mmol) in water werd druppelsgewijs toegevoegd over een periode van 30 min. Het reactiemengsel werd nog een uur onder terugvloeiing verwarmd en vervol-20 gens gekoeld tot kamertemperatuur. Het reactiemengsel werd aangezuurd tot pH 4 door toevoeging van azijnzuur en de resulterende vaste stof werd gefiltreerd en onder vacuüm gedroogd ter verschaffing van de titelverbinding in de vorm van een bleekgele vaste stof (332 mg).
25 Bereiding 6: 5-Fluor-lH-benzimidazool-2-carbonzuur
Bereid uit de alcohol van Bereiding 2 onder toepassing van de methode van Bereiding 5 ter verschaffing van de titelverbinding in de vorm van een bleekbruine vaste stof.
30 Bereiding 7: 5-Methyl-lH-benzimidazool-2-carbonzuur
Bereid uit de alcohol van Bereiding 3 onder toepassing van de methode van Bereiding 5 ter verschaffing van de titelverbinding in de vorm van een bleekgele vaste stof.
35 Bereiding 8: 5-Chloor-lH-benzimidazool-2-carbonzuur
Bereid uit de alcohol van Bereiding 4 onder toepassing van de methode van Bereiding 5 ter verschaffing van - 36 - * de titelverbinding in de vorm van een bleekgele vaste stof.
Bereiding 9: 6,7-Dimethyl-2-(trichloormethyl)-1H-benzimidazool 5 Een oplossing van 3,4-dimethylbenzeen-l,2-diamine (1,0 g, 7,34 mmol) in azijnzuur (10 ml) werd behandeld met methyl-2,2,2-trichlooraceetimidaat (1,0 ml, 8,07 mmol) en de resulterende oplossing werd 16 uur bij kamertemperatuur geroerd. Het reactiemengsel werd uitgegoten op ijs (ca 100 10 g) en vervolgens geëxtraheerd met dichloormethaan (100 ml). De organische fase werd afgescheiden, gedroogd (na-triumsulfaat) en het oplosmiddel onder vacuüm verwijderd. Het residu werd getritureerd met diëthylether en de titelverbinding werd geïsoleerd door filtratie (360 mg) in de 15 vorm van een bruine vaste stof. Het materiaal werd ruw gebruikt in de volgende stap zonder verdere karakterisering.
Bereiding 10: 6,7-Difluor-2-(trichloormethyl)-1H-benzimidazool
Een oplossing van 3,4-difluorbenzeen-1,2-diamine (274 20 mg, 1,90 mmol) in azijnzuur (4 ml) werd behandeld met methyl-2, 2, 2-trichlooraceetimidaat (0,25 ml, 2,09 mmol) en de resulterende oplossing werd 16 uur bij kamertemperatuur geroerd. Het reactiemengsel werd uitgegoten op ijs (ca 50 g) en het resulterende neerslag werd gefiltreerd en onder 25 vacuüm gedroogd ter verschaffing van de titelverbinding in de vorm van een bruine vaste stof (496 mg). Het materiaal werd ruw gebruikt in de volgende stap zonder verdere karakterisering.
Bereiding 11: 7-Methyl-2-(trichloormethyl)-lH-benzi-30 midazool
Bereid uit 3-methylbenzeen-l,2-diamine onder toepassing van de methode van Bereiding 10 ter verschaffing van de titelverbinding in de vorm van een bruine vaste stof. Het materiaal werd ruw gebruikt in de volgende stap zonder 35 verdere karakterisering.
Bereiding 12: 5,6-Difluor-2-(trichloormethyl)-lH-ben-zimidazool - 37 -
Bereid uit 5,6-difluorbenzeen-l,2-diamine onder toepassing van de methode van Bereiding 10 ter verschaffing van de titel verbinding in de vorm van een bruine vaste stof. Het materiaal werd ruw gebruikt in de volgende stap 5 zonder verdere karakterisering.
Bereiding 13: 5,7-Difluor-2-(trichloormethyl)-1H-benzimidazool
Bereid uit 3,5-difluorbenzeen-1,2-diamine onder toepassing van de methode van Bereiding 10 ter verschaffing 10 van de titelverbinding in de vorm van een bruine vaste stof. Het materiaal werd ruw gebruikt in de volgende stap zonder verdere karakterisering.
Bereiding 14: 5-Chloor-7-methyl-2-(trichloormethyl) -lH-benzimidazool 15 Bereid uit 5-chloor-3-methylbenzeen-l,2-diamine onder toepassing van de methode van Bereiding 10 ter verschaffing van de titelverbinding in de vorm van een gele vaste stof. Het materiaal werd ruw gebruikt in de volgende stap zonder verdere karakterisering.
20 Bereiding 15: 7-Chloor-5-methyl-2-(trichloormethyl)- lH-benzimidazool
Bereid uit 3-chloor-5-methylbenzeen-l,2-diamine onder toepassing van de methode van Bereiding 10 ter verschaffing van de titelverbinding in de vorm van een bruine 25 vaste stof. Het materiaal werd ruw gebruikt in de volgende stap zonder verdere karakterisering.
Bereiding 16: 5-Jood-2-(trichloormethyl)-lH-benzimi-dazool
Bereid uit 4-joodbenzeen-1,2-diamine onder toepassing 30 van de methode van Bereiding 10 ter verschaffing van de titelverbinding in de vorm van een bruine vaste stof. Het materiaal werd ruw gebruikt in de volgende stap.
Bereiding 17: Methyl-2-(trichloormethyl)-lH-benzimi-dazool-5-carboxylaat I 35 Bereid uit mèthyl-3,4-diaminobenzoaat onder toepas sing van de methode van Bereiding 10 ter verschaffing van de titelverbinding in de vorm van een bruine vaste stof.
- 38 -
Het materiaal werd ruw gebruikt in de volgende stap.
Bereiding 18: 5-Chloor-6-fluor-2-(trichloormethyl) -ΙΗ-benz imidazool
Bereid uit 4-chloor-5-fluorbenzeen-l,2-diamine onder 5 toepassing van de methode van Bereiding 10 ter verschaffing van de titelverbinding in de vorm van een bruine vaste stof. Het materiaal werd ruw gebruikt in de volgende stap zonder verdere karakterisering.
Bereiding 19: 5,6-Dimethyl-2-(trichloormethyl)-1H-10 benzimidazool
Bereid uit 4,5-dimethylbenzeen-1,2-diamine onder toepassing van de methode van Bereiding 10 ter verschaffing van de titelverbinding in de vorm van een bruine vaste stof. Het materiaal werd ruw gebruikt in de volgende stap 15 zonder verdere karakterisering.
Bereiding 20: 5,6-Dichloor-2-(trichloormethyl)-1H-benzimidazool
Bereid uit 4,5-dichloorbenzeen-l,2-diamine onder toepassing van de methode van Bereiding 10 ter verschaffing j 20 van de titelverbinding in de vorm van een bruine vaste stof. Het materiaal werd ruw gebruikt in de volgende stap ' zonder verdere karakterisering.
Bereiding 21: 2-(Trichloormethyl)-5-(trifluormethyl) -1H-benzimidazool 25 Bereid uit 4-(trifluormethyl)benzeen-l,2-diamine onder toepassing van de methode van Bereiding 10 ter verschaffing van de titelverbinding in de vorm van een bleekgele vaste stof. Het materiaal werd ruw gebruikt in de volgende stap.
30 Bereiding 22: 4-Chloor-6-fluor-2-(trichloormethyl)- lH-benzimidazool
Bereid uit 3-chloor-5-fluorbenzeen-l, 2-diamine onder toepassing van de methode van Bereiding 10 ter verschaffing van de titelverbinding in de vorm van een oranje 35 vaste stof. Het materiaal werd ruw gebruikt in de volgende stap zonder verdere karakterisering.
« * - 39 -
Bereiding 23: 4,6-Dichloor-2-(trichloormethyl)-1H-benzimidazool
Bereid uit 3,5-dichloorbenzeen-l,2-diamine onder toepassing van de méthode van Bereiding 10 ter verschaffing 5 van de titelverbinding in de vorm van een gele vaste stof. Het materiaal werd ruw gebruikt in de volgende stap zonder verdere karakterisering.
Bereiding 24: 5-Fenyl-2-(trichloormethyl)-lH-benzimi-dazool 10 Bereid uit bifenyl-3,4-diamine onder toepassing van de methode van Bereiding 10 ter verschaffing van de titelverbinding in de vorm van een bruine olie. Het materiaal werd ruw gebruikt in de volgende stap zonder verdere karakterisering .
15 Bereiding 25: 5-Fluor-4-methyl-2-(trichloormethyl)- 1H-benzimidazooi
Bereid uit 4-fluor-3-methylbenzeen-1,2-diamine onder toepassing van de methode van Bereiding 10 ter verschaffing van de titelverbinding in de vorm van een bruine 20 olie. Het materiaal werd ruw gebruikt in de volgende stap zonder verdere karakterisering.
Bereiding 26: N-(2-Fluor-4-methylfenyl)aceetamide
Ben oplossing van 2-fluor-4-methylaniline (2,0 g, 15,9 mmol) in dichloormethaan (25 ml) werd gekoeld tot 0°C 25 en behandeld met een oplossing van azijnzuuranhydride (1,50 ml, 15,9 mmol) in dichloormethaan (50 ml). Het resulterende mengsel werd in de gelegenheid gesteld geleidelijk op te warmen tot kamertemperatuur over een periode van een uur. Verzadigde waterige natriumbicarbonaatoplos-30 sing (50 ml) werd toegevoegd en de organische fase werd afgescheiden, gewassen met verdere verzadigde waterige natriumbicarbonaatoplossing (50 ml), gedroogd (natriumsul-faat) en het oplosmiddel werd onder vacuüm gereduceerd ter verschaffing van de titelverbinding in de vorm van een 35 kleurloze vaste stof (2,26 g).
Bereiding 27: 2-Fluor-4-methyl-6-nitroaniline
Een oplossing van het aceetamide van Bereiding 26 - 40 - (1,0 g, 5,9 mmol) in salpeterzuur (70%, 10 ml) werd gekoeld tot 0°C en behandeld met rokend salpeterzuur (90%, 10 ml) waarbij de reactietemperatuur beneden 0°C werd gehouden. De reactie werd één uur bij 0°C geroerd en 5 vervolgens uitgegoten op ijs en in de gelegenheid gesteld geleidelijk op te warmen tot kamertemperatuur. Het resulterende neerslag werd verzameld door filtratie en onder vacuüm gedroogd ter verschaffing van een kleurloze vaste stof (l g, mengsel van isomeren). De vaste stof werd 10 opgelost in methanol (20 ml) en vast KOH werd toegevoegd om de pH in te stellen op 10. De oplossing werd 16 uur bij kamertemperatuur geroerd en vervolgens werd het oplosmiddel onder vacuüm verwijderd. Water (50 ml) en dichloor-methaan (50 ml) werden toegevoegd en de organische fase 15 werd afgescheiden. De waterige fase werd geëxtraheerd met verder dichloormethaan (50 ml) en de gecombineerde organische lagen werden gedroogd (natriumsulfaat) en onder vacuüm ingedampt. Zuivering door flash-kolomchromatografie op silicagel onder elueren met pentaan/ethylacetaat (volu-20 meverhouding 80:20, veranderend naar 20:80) gaf de titel-verbinding in de vorm van een gele vaste stof (124 mg). Bereiding 28: 3-Pluor-5-methylbenzeen-l,2-diamine Een oplossing van het nitróaniline van Bereiding 27 (124 mg, 0,72 mmol) in ethanol (5 ml) werd behandeld met 25 10% Pd/C en 4 uur bij 50 psi bij kamertemperatuur gehydro- geneerd. Het reactiemengsel werd gefiltreerd en het oplosmiddel werd onder vacuüm verwijderd ter verschaffing van een kleurloze vaste stof (79 mg) .
Bereiding 29: 4-Chloor-3-methylbenzeen-l,2-diamine 30 Een oplossing van 3-chloor-2-methyl-6-nitróaniline (500 mg, 2,67 mmol) in een mengsel van azijnzuur (5 ml) en water (1 ml) werd verwarmd tot 90°C en behandeld met ijzerpoeder (900 mg, 16,0 mmol). Het reactiemengsel werd nog 2 uur verwarmd bij 90°C en vervolgens gekoeld tot 35 kamertemperatuur en uitgegoten op ijs. De pH werd ingesteld op 8 en ethylacetaat (50 ml) werd toegevoegd. Het resulterende mengsel werd gefiltreerd en de organische - 41 - fase werd afgescheiden, gedroogd (natriumsulfaat) en het oplosmiddel onder vacuüm gereduceerd. Zuivering door flash-kolomchromatografie op silicagel onder elueren met pentaan/ethylacetaat (volumeverhouding 70:30, veranderend 5 naar 30:70) gaf de titelverbinding in de vorm van een bruine olie (213 mg).
Bereiding 30: Methyl-5,6-difluor-lH-benzimidazool-2-carboxylaat
Een oplossing van 5,6-difluorbenzeen-l,2-diamine 10 (1,76 g, 12,2 mmol) in azijnzuur (70 ml) werd behandeld met methyl-2,2,2-trichlooraceetimidaat (1,5 ml, 12,2 mmol) en de resulterende oplossing werd 16 uur bij kamertemperatuur geroerd. Het oplosmiddel werd onder vacuüm verwijderd en het residu werd opgelost in methanol (100 ml) en 4 uur 15 onder terugvloeiing verwarmd. Het oplosmiddel werd onder vacuüm verwijderd en het residu werd verdeeld tussen verzadigd waterig natriumbicarbonaat (100 ml) en ethyl-acetaat (100 ml). De organische fase werd afgescheiden, gedroogd (natriumsulfaat) en onder vacuüm gereduceerd.
20 Zuivering door flash-kolomchromatografie op silicagel onder elueren met pentaan/ethylacetaat (volumeverhouding 90:10, veranderend naar 50:50) gaf de titelverbinding in de vorm van een gele vaste stof (963 mg).
Bereiding 31: 5,6-Difluor-lH-benzimidazool-2-25 carbonzuur
Een oplossing van de ester van Bereiding 30 (963 mg, 4,53 mmol) in tetrahydrofuran (10 ml) werd behandeld met lithiumhydroxide (9,0 ml van een 1M waterige oplossing, 9,0 mmol) en 16 uur bij kamertemperatuur geroerd. Zoutzuur 30 (9,0 ml van een 1M waterige oplossing, 9,0 mmol) werd toegevoegd en het resulterende neerslag werd gefiltreerd, gewassen met water (10 ml) en onder vacuüm gedroogd ter verschaffing van de titelverbinding in de vorm van een bleekgele vaste stof (700 mg).
35 Bereiding 32: 5,6-Difluor-2-(trichloormethyl)-1H- benzimidazool
Bereid uit 4-fluorbenzeen-l,2-diamine onder toepas- - 42 - sing van de methode van Bereiding 10 ter verschaffing van de titelverbinding in de vorm van een bruine vaste stof die ruw werd gebruikt in de volgende stap zonder verdere karakterisering.
5 Bereiding 33: 5,6-difluor-lH-benzimidazool-2-carbo- nitrile
Een oplossing van het trichloormethylbenzimidazool van Bereiding 12 (5 g, 18,4 tnmol) in tetrahydrofuran (25 ml) werd druppelsgewijs toegevoegd aan een gekoelde op-10 lossing van 880 ammonia (10 ml) in water (30 ml) onder handhaving van een inwendige temperatuur beneden -5°C. Het reactiemengsel werd 2 uur bij 0°C geroerd en vervolgens uitgegoten op ijs en aangezuurd tot pH 5 door langzame toevoeging van geconcentreerd zoutzuur. De resulterende 15 vaste stof werd gefiltreerd en gewassen met water (50 ml). Het residu werd verdeeld tussen diëthylether (50 ml) en waterig natriumcarbonaat (2,5 g in 50 ml water) . De waterige fase werd afgescheiden, uitgegoten op ijs en aangezuurd tot pH 5 door langzame toevoeging van geconcentreerd 20 zoutzuur. De resulterende vaste stof werd afgefiltreerd en onder vacuüm gedroogd ter verschaffing van de titelverbinding in de vorm van een bleekbruine vaste stof (2,63 g) · XH NMR (400 MHz, CD3OD) : 5 7,62-7,58 (2H, m) ppm.
25 MS (APCI) : m/z 180 [M+H]+, 178 [M-H] “
Voorbeeld l: 2-{ [ (3aR, 6aS) 5-Methylhexahydropyrrolo-(3,4 - c] pyrrool - 2 (1H) -yl ] carbonyl} - lH-benzimidazool OH, “
V~-N
ch3 35 Een oplossing van lH-benzimidazool-2-carbonzuur (456 mg, 2,81 mmol) in N,N-dimethylaceetamide (5 ml) werd behandeld met (3aR, 6aS)-2-methyloctahydropyrrolo(3,4-c]pyr~ i - 43 - rooi (322 mg, 2,55 mmol), triëthylamine (0,71 ml, 5,11 mmol) en O-benzotriazo-i-yl-Ν,Ν,Ν',N'-tetramethyluronium-hexafluorfosfaat (1,16 g, 3,06 mmol) en de resulterende oplossing werd 16 uur bij kamertemperatuur geroerd. Het 5 reactiemengsel werd rechtstreeks gezuiverd met SCX-hars, onder elueren van niet-basische verbindingen met methanol en de basische verbindingen met 1 N ammoniak in methanol.
De basische wasvloeistoffen werden onder vacuüm ingedampt en gezuiverd door flash-kolomchromatografie op silicagel 10 onder elueren met dichloormethaan/methanol/880 ammonia (volumeverhouding 99:1:0,1 veranderend naar 90:10:1) ter verschaffing van de titelverbinding in de vorm van een bleekgele vaste stof (499 mg).
1H NMR (400 MHz, CDaOD) : δ 7,71-7,69 (2H, m) , 7,39-7,34 15 (2H, m), 4,42-4,30 (2H, m) , 3,95-3,77 (2H, m), 3,15-2,98 (2H, m) , 2,84-2,77 (2H, m) , 2,56-2,52 (2H, m), 2,37 (3H, s) ppm.
MS (electrospray) : m/z 271 [M+H]+, 269 [M-H]‘
Voorbeeld 2: 5-Methoxy-2-{[ (3aR, 6 aS)-5-methylhexahy-20 dropyrrolo[3,4-c]pyrrool-2(1H)-yl]carbonyl}-lH-benzimida-zool H’C'°TXV<0 w CH3
Bereid uit 5-methoxy-lH-benzimidazool-2-carbonzuur 30 (bereiding 5) onder toepassing van de methode van Voorbeeld 1 ter verschaffing van de titelverbinding in de vorm van een bleekbruine vaste stof.
NMR (400 MHz, CD30D) : δ 7,55 (1H, d) , 7,09 (1H, s) , 6,95 (1H, d), 4,36-4,24 (2H, m), 3,89-3,71 (5H, m), 3,10-2,89 35 (2H, m), 2,79-2,72 (2H, m), 2,49-2,46 (2H, m), 2,32 (3H, s) ppm.
MS (APCI) m/z 301 [Μ+ΗΓ, 299 [Μ-ΗΓ - 44 -
Voorbeeld 3: 5-Fluor-2-{[(3aR,6aS)-5-methylhe3cahy-dropyrrolo[3,4-c]pyrrool-2(1H)-yl]carbonyl}-lH-benzimi-dazool ΌΚ, ch3 10
Bereid uit 5-fluor-lH-benzimidazool-2-carbonzuur (Bereiding 6) onder toepassing van de methode van Voorbeeld l ter verschaffing van de titelverbinding in de vorm van een bleekbruine vaste stof.
15 ’-H NMR (400 MHz, CD30D) : δ 7,65 (1H, dd) , 7,33 (1H, dd) , 7,13-7,07 (1H, m), 4,37-4,26 (2H, m), 3,90-3,74 (2H, m) , 3,10-2,92 (2H, m) , 2,79-2,71 (2H, ifi) , 2,51-2,48 (2H, m), 2,32 (3H, s) ppm.
MS (APCI) m/z 289 [M+H]*, 287 [M-HJ' 20 Voorbeeld 4: 5-Methyl-2-{[ (3aR, 6aS)-5-methylhexahy- dropyrrolo[3,4-c]pyrrool-2(1H)-yl] carbonyl}-lH-benzimida-zóol "*°YYVf 'Ά ς,
N
CH3 30 Bereid uit 5-methyl-lH-benzimidazool-2-carbonzuur (Bereiding 7) onder toepassing van de methode van Voorbeeld l ter verschaffing van de titelverbinding in de vorm van een bleekgele vaste stof.
XK NMR (400 MHz, CD3OD) : δ 7,54 (1H, d) , 7,42 (1H, s) , 7,15 35 (1H, d), 4,35-4,23 (2H, m), 3,89-3,72 (2H, m), 3,11-2,91 (2H, m), 2,79-2,71 (2H, m), 2,50-2,47 (2H, m), 2,32 (3H, s) ppm.
- 45 - 9 ψ MS (APCX) m/z 285 [M+H]+, 283 [M-H]'
Voorbeeld 5: 5-Chloor-2- {[ (3aR, 6aS) -5-methylhexahy-dropyrrolo[3,4-c]pyrrool-2(1H)-yl] carbonyl}-lH-benzimida-zool
Xcnm° N—v "
N
10 CH3
Bereid uit 5-chloor-lH-benzimidazool~2-carbonzuur (Bereiding 8) onder toepassing van de methode van Voorbeeld 1 ter verschaffing van de titelverbinding in de vorm 15 van een bleekgele vaste stof.
XH NMR (400 MHz, CD30D) : δ 7,64 (1H, d) , 7,60 (1H, s), 7,29 (1H, d), 4,37-4,25 (2H, m), 3,88-3,71 (2H, m), 3,11-2,91 (2H, m), 2,78-2,70 (2H, m), 2,51-2,48 (2H, m) , 2,32 (S, 3H) ppm.
20 MS (APCI) m/z 305/307 [M+H] + , 303/305 [M-H]"
Voorbeeld 6: 5-chloor-2- [ (3aR, 6aS) -hexahydropyrrolo-[3,4-c]pyrrool-2(1H)-ylcarbonyl]-lH-benzimidazool “rxvf
^—H H
30 Een oplossing van 5-chloor-lH-benzimidazool-2-carbon- zuur (Bereiding 8) (100 mg, 0,50 mmol) in N,N-dimethyl-aceetamide (5 ml) werd behandeld met tert-butyl-(3aR,6aS)-hexahydropyrrolo[3,4-c]pyrrool-2 (1H)-carboxylaat (108 mg, 0,51 mmol) en O-benzotriazo-l-yl-Ν,Ν,Ν' ,N'-tetramethyluro- 35 nium-hexafluorfosfaat (256 mg, 0,67 mmol) en de resulterende oplossing werd 16 uur bij kamertemperatuur geroerd. Het reactiemengsel werd verdund met ethylacetaat (20 ml) » * - 46 - en water (20 ml) en de organische fase werd afgescheiden, gedroogd (natriumsulfaat) en het oplosmiddel werd onder vacuüm gereduceerd. Het residu werd behandeld met een 1M oplossing van HC1 in methanol (15 ml) en 16 uur bij kamer-5 temperatuur geroerd. Het oplosmiddel werd onder vacuüm verwijderd en het residu werd gezuiverd door flash-kolom-chromatografie op silicagel onder elueren met dichloor-methaan/methanol/880 ammonia (volumeverhouding 99:1:0,1 veranderend naar 90:10:1) ter verschaffing van de 10 titelverbinding in de vorm van een kleurloze vaste stof (50 mg).
XH NMR (400 MHZ, CD30D) : δ 7,69-7,65 (2H, m) , 7,34 (1H, d), 4,45-4,40 (1H, m) , 4,24-4,20 (1H, m) , 3,99-3,94 (1H, m), 3,71-3,66 (1H, m), 3,19-3,11 (2H, m), 3,09-2,92 15 (2H, m), 2,83-2,79 (2H, m) ppm.
MS (APCI) m/z 291/293 [M+H] \ 289/291 [M-H]'
Voorbeeld 7: 5-Chloor-2-{[(3aR,6aS)-5-methylhexa-hydropyrrolo[3,4-c]pyrrool-2 (1H) -yl] carbonyl}-1H-indool
20 YYU
*—N
ch3 25
Bereid uit 5-chloor-lH~indool-2-carbonzuur volgens de methode van Voorbeeld 1 ter verschaffing van de titelverbinding in de vorm van een kleurloze vaste stof.
*Ή NMR (400 MHz, CD3OD) : 8 7,67 (1H, s) , 7,46 (1H, d) , 30 7,24 (1H, dd), 6,97 (1H, s), 4,20-3,73 (4H, m) , 3,17-2,96 (2H, m), 2,82-2,75 (2H, m), 2,61-2,54 (2H, m), 2,38 (3H, s) ppm.
MS (APCI) m/z 304/306 [M+H]+, 302/304 [M-H]"
Voorbeeld 8: 5-Chloor-2-{[(3aR,6aS)-hexahydropyrro-35 lo [3,4-c]pyrrool-2(lH)-yl]carbonyl}-lH-indool ♦ - 47 - C,TTV/ " ^
5 '—N
5 H
Een oplossing van 5-chloor-1H-indool-2-carbonzuur (100 mg, 0,51 mmol) in N,N-dimethylaceetamide (5 ml) werd behandeld met tert-butyl-(3aR,6aS)-hexahydropyrrolo[3,4-10 c]pyrrool-2 (1H)-carboxylaat (108 mg, 0,51 mmol) en 0-ben-zotriazo-l-yl-N, N, N · W- tetramethyluronium-hexaf luorf osf aat (256 mg, 0,67 mmol) en de resulterende oplossing werd 16 uur bij kamertemperatuur geroerd. Het reactiemengsel werd verdund met ethylacetaat (20 ml) en water (20 ml) en de 15 organische fase werd afgescheiden en gedroogd (natrium-sulfaat) en het oplosmiddel werd onder vacuüm gereduceerd. Het residu werd behandeld met een 1M oplossing van HC1 in methanol (15 ml) en 16 uur bij kamertemperatuur geroerd. Het oplosmiddel werd onder vacuüm verwijderd en het residu 20 werd gezuiverd door flash-kolomchromatografie op silicagel onder elueren met dichloormethaan/methanol/880 ammonia (volumeverhouding 99:1:0,1 veranderend naar 90:10:1) ter verschaffing van de titelverbinding in de vorm van een bleekgele vaste stof (42 mg).
25 *H NMR (400 MHZ, DMSOd«) : δ 11,77 (1H, bs) , 7,69 (1H, bs), 7,45 (1H, d), 7,20 (1Η, d), 6,93 (1H, S), 4,13-3,45 (4Η, m), 2,99-2,63 (6Η, m) , 2,52 (3H, s) ppm (slecht geresolveerd spectrum).
MS (APCI) rn/z 290/292 [M+H]+, 288/290 [M-H]' 30 Voorbeeld 9: 5-Methoxy-3-methyl-2-{[(3aR,6aS)-5-me-
thylhexahydro-pyrrolo [3,4-c]pyrrool^2 (1Η) -yl] carbonyl}-lH-indool CH
^°γγ^° ch3 - 48 -
Bereid uit 5-methoxy-3-methyl-1H-indool-2-carbonzuur volgens de methode van Voorbeeld 1 ter verschaffing van de titelverbinding in de vorm van een bleekgele vaste stof.
XH NMR (400 MHz, CDC13) : 8 9,42 (1H, bs) , 7,28 (1H, 5 d), 6,99 (1H, s), 6,92 (1H, d), 3,88-3,58 (7H, m), 2,91-2,78 (2H, m), 2,56-2,46 (4H, m), 2,37 (3H, S), 2,32 (3H, s) pptn.
MS (APCI) m/z 314 [M+H]+, 312 [M-H]'
Voorbeeld 10: 5-(Benzyloxy)-2-{[(3aR,6aS)-5-methyl-10 hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrool-2(1H)-yl]carbonyl}-1H-indool ..
4—NI
ch3
Bereid uit 5-(benzyloxy)-3-methyl-1H-indool-2-carbon-20 zuur volgens de methode van Voorbeeld 1 ter verschaffing van de titelverbinding in de vorm van een kleurloze vaste stof.
XH NMR (400 MHz, CDC13) : δ 9,39 (1H, bs) , 7,47 (2H, d), 7,39 (2H, dd), 7,30 (2H, d), 7,13 (1H, s), 7,05 (1H, 25 d), 6,76 (1H, s), 5,10 (2H, s), 4,15-4,03 (2H, m), 3,83- 3,72 (2H, m), 3,11-2,91 (2H, m) , 2,75-2,69 (2H, m) , 2,59- 2,54 (2H, m) , 2,38 (s, 3H) ppm.
MS (APCI) m/z 376 [M+H]+
Voorbeeld 11: 6-Methyl-2-{[(3aR,6aS)-5-methylhexa-30 hydropyrrolo [3,4-c] pyrrool-2 (lH)-yl] carbonyl}-1H-indool
‘—N
CH3 - 49 -
Bereid uit 5-methyl-1H-indool-2-carbonzuur volgens de methode van Voorbeeld l ter verschaffing van de titelver-| binding in de vorm van een bleekgele vaste stof.
1H NMR (400 MHz, CDC13) : δ 9,69 (1H, bs) , 7,54 (1H, 5 d), 7,23 (1H, s), 6,98 (1H, d), 6,81 (1H, s), 4,19-4,02 (2H, m) , 3,86-3,72 (2H, m), 3,11-2,85 (2H, m) , 2,68-2,64 (2H, m), 2,57-2,55 (2H, m) , 2,47 (3H, s), 2,35 (3H, s) ppm.
MS (APCI) m/z 284 [M+H]+, 282 [M-H]' 10 Voorbeeld 12: 4-Methoxy-2-{[(3aR,6aS)-5-methylhexa- hydropyrrolo[3,4-c]pyrrool-2(1H)-yl]carbonyl}-1H-indool xh3 ccv< CH, 20 Bereid uit 4-methoxy-lH-indool-2-carbonzuur volgens de methode van Voorbeeld 1 ter verschaffing van de titel-verbinding in de vorm van een kleurloze vaste stof.
aH NMR (400 MHz, CDC13) : δ 9,38 (1H, bs) , 7,21 (1H, t), 7,05 (1H, d), 6,96 (1H, s), 6,51 (1H, s) , 4,14-4,04 25 (2H, m) , 3,97 (3H, s) , 3,89-3,78 (2H, m) , 3,12-3,00 (2H, m), 2,90-2,75 (2H, m) , 2,60-2,57 (2H, m), 2,42 (3H, s) ppm.
MS (APCI) m/z 300 [M+H]\ 298 [M-H]'
Voorbeeld 13: 6-Chloor-2-{[(3aR,6aS)-5-methylhexa-30 hydropyrrolo[3,4-c]pyrrool-2 (1H) -yl] carbonyl} -1H-indool ch3 > ’ - 50 -
Bereid uit 6-chloor-lH-indool-2-carbonzuur volgens de methode van Voorbeeld 1 ter verschaffing van de titelver-binding in de vorm van een bleekgele vaste stof.
NMR (400 MHz, CDC13) : δ 10,24 (1H, bs) , 7,55 (1H, 5 d), 7,46 (1H, S), 7,06 (1H, d), 6,81 (1H, s), 4,16-4,08 (m, 2H), 3,83-3,76 (m, 2H), 3,14-2,91 (m, 2H), 2,68-2,59 (4H, m), 2,36 (s, 3H) ppm.
MS (APCI) m/z 304/306 [M+H]+, 302/304 [M-H]"
Voorbeeld 14: 5-Methoxy-2-{[(3aR,6aS) -5-methylhexa-10 hydropyrrolo[3,4-c]pyrrool-2 (1H) -yl] carbonyl}-1H-indool h/yVU ! ch3
Bereid uit 5-methoxy-ΙΗ-indool-2-carbonzuur volgens j 20 de methode van Voorbeeld 1 ter verschaffing van de titel- verbinding in de vorm van een kleurloze vaste stof. ! XH NMR (400 MHz, CDC13) : 6 9,68 (1H, bs) , 7,34 (1H, j d), 7,06 (1H, s), 6,96 (1H, dd), 6,77 (1H, s), 4,15-4,02 (2H, m), 3,85 (3H, s), 3,83-3,75 (2H, m), 3,11-2,91 (2H, 25 m), 2,71-2,65 (2H, m) , 2,59-2,53 (2H, m), 2,35 (3H, s) ppm.
MS (APCI) m/z 300 [M+H] *, 298 [M-H]'
Voorbeeld 15: 2- { [ (3aR, 6aS) -5-Methylhexahydropyrrolo-[3,4-c]pyrrool-2(1H)-yl]carbonyl}-1H-indool-5-ol 30
35 lS
l~~'N
ch3
1 I
! * j - 51 -
Bereid uit 5-hydroxy-iH-indool-2-carbonzuur volgens de methode van Voorbeeld 1 ter verschaffing van de titel-verbinding in de vorm van een kleurloze vaste stof.
1H NMR (400 MHz, CD30D) : δ 7,33 (1H, d), 7,02 (1H, d), 5 6,86 <1H, dd ) , 6,83 (1H, s), 4,20-3,72 (4H, m) , 3,17-2,95 (2H, m) , 2,83-2,79 (2H, m) , 2,57-2,54 (2H, m), 2,39 (s, 3H) ppm.
MS (APCI) m/z 286 [M+H]\ 284 [M-H] *
Voorbeeld 16: 5-Fluor-2-{[(3aR,6aS)-5-methylhexa-10 hydropyrrolo[3,4-c]pyrrool-2(1H)-yl] carbonyl}-lH-indool 'Cc*Hbs CHg
Bereid uit 5-fluor-lH-indool-2-carbonzuur volgens de 20 methode van Voorbeeld 1 ter verschaffing van de titelverbinding in de vorm van een kleurloze vaste stof.
XH NMR (400 MHz, CDC13) : δ 7,37 (1H, dd) , 7,28 (1H, dd), 7,08-7,02 (1H, m), 6,81 (1H, s) , 4,14-4,02 (2H, m) , 3,84-3,74 (2H, m), 3,09-2,95 (2H, m), 2,74-2,70 (2H, m) , 25 2,59-2,56 (2H, m), 2,37 (3H, s) ppm.
MS (APCI) m/z 288 [M+H]+, 286 [M-H]'
Voorbeeld 17: 5-Methyl-2-{[ (3aR, 6aS) -5-methylhexa-hydropyrrolo[3,4-cJpyrröol-2(1H)-yl]carbonyl}-ih-indool X? 35 CH3 - 52 -
Bereid uit 5-methyl-lH-indool-2-carbonzuur volgens de methode van Voorbeeld 1 ter verschaffing van de titelver-binding in de vorm van een kleurloze vaste stof.
rH NMR (400 MHz, CDC13) : δ 7,43 (1H, s), 7,33 (1H, d), 5 7,12 (1H, d), 6,77 (1H, s), 4,15-4,03 (2H, m) , 3,84-3,74 (2H, m), 3,09-2,94 (2H, m), 2,80-2,71 (2H, m), 2,60-2,55 (2H, m) , 2,44 (3H, s), 2,38 (3H, s) ppm.
MS (APCI) m/z 284 [M+H]\ 282 [Μ-ΗΓ
Voorbeeld 18: 3,5-Dimethyl-2-{(3aR,6aS)-5-methylhexa-10 hydropyrrolo[3,4-c]pyrrool-2(1H)-yl]carbonyl}-1H-indool PH3
HaCYYM° Y)
'—N
CH3
Bereid uit 3,5-dimethyl-1H-indool-2-carbonzuur vol-20 gens de methode van Voorbeeld 1 ter verschaffing van de titelverbinding in de vorm van een bleekgele vaste stof.
XH NMR (400 MHz, CD3OD) : δ 7,32 (1H, s) , 7,23 (1H, d) , 7,03 (1H, d), 3,79-3,74 (2H, m), 3,65-3,50 (2H, m) , 2,95-2,90 (2H, m), 2,79-2,67 (2H, m), 2,41-2,33 (11H, m) ppm.
25 MS (APCI) m/z 298 [M+H] *, 296 [M-H] “
Voorbeeld 19: 5-Chloor-3-methyl-2-{[(3aR,6aS)-5-me-thylhexahydropyrrolo [3,4-c] pyrrool-2 (1H) -yl] carbonyl} -1H-indool CH3
" SS
ch3
Bereid uit 5-chloor-3-methyl-1H-indool-2-carbonzuur volgens de methode van Voorbeeld l ter verschaffing van de 35 ! ί - 53 - titelverbinding in de vorm van een kleurloze vaste stof.
*H NMR (400 MHz, CD3OD) : δ 7,53 (1H, s) , 7,32 (1H, d), 7,15 (1H, d), 3,82-3,46 (4H, m), 2,98-2,89 (m, 2H), 2,76- 2,66 (2H, m), 2,43-2,34 (2H, m), 2,33 (3H, s), 2,32 (3H, 5 s) ppm.
MS (APCI) m/z 318/320 [M+H]+, 316/318 [M-H]'
Voorbeeld 20: l-Methyl-2- {[ (3aR, 6aS) -5-methylhexa-hydropyrrolo [3,4-c] pyrrool-2 <1H) -yl] carbonyl} -1H-indool νλ
*"-N
15 CH3
Bereid uit l-methyl-1H-indool-2-carbonzuur volgens de methode van Voorbeeld 1 ter verschaffing van de titelver-binding in de vorm van een kleurloze vaste stof.
20 1H NMR (400 MHz, CD30D) : 8 7,60 (1H, d) , 7,42 (1H, d), 7,28 (1H, t), 7,10 (1H, t), 6,76 (1H, S) , 3,89-3,83 (5H, m), 3,73-59 (2H, m) , 2,96-2,89 (2H, m), 2,79-2,56 (2H, m), 2,55-2,33 (2H, m), 2,32 (3H, m) ppm.
MS (APCI) m/z 284 [M+H] + 25 Voorbeeld 21: 5-Broom-2-{ ί (3aR,6aS)-5-methylhexa- hydropyrrolo[3,4-c]pyrrool-2 (1H) -yl] carbonyl}-lH-indool
Vrvf 30 /Ν~·\
N
CHg 35 Bereid uit 5-broom- 1H-indool-2-carbonzuur volgens de methode van Voorbeeld 1 ter verschaffing van de titelverbinding in de vorm van een kleurloze vaste stof.
r - 54 - *Η NMR (400 MHz, CD3OD) : δ 7,79 (1H, S) , 7,37 (1H, d), 7,31 (1H, dd), 6,92 (1H, s), 4,18-3,72 (4H, m) , 3,15-2,96 (2H, m) , 2,86-2,78 (2H, m) , 2,62-2,54 (2H, m), 2,39 (3H, s) ppm.
5 MS (APCI) m/z 348/350 [M+H]+, 346/348 [M-H]“
Voorbeeld 22: 7-Fluor-2-{[(3aR,6aS) -5-methylhexa-hydropyrrolo[3,4-c]pyrrool-2(1H)-yl]carbonyl}-1H-indool J?
io \\ TM
N N—y r- ^
Nn !
ch3 I
15
Bereid uit 7-fluor-lH-indool-2-carbonzuur volgens de methode van Voorbeeld 1 ter verschaffing van de titelver-binding in de vorm van een kleurloze vaste stof.
1H NMR (400 MHz, CD30D): δ 7,47 (1H, d), 7,08-6,97 20 (3H, m), 4,18-3,68 (4H, m) , 3,16-2,92 (2H, m) , 2,79-2,75 (2H, m) , 2,57-2,53 (2H, m) , 2,38 (3H, s) ppm.
MS (APCI) m/z 288 [M+H) + , 286 [M-H]'
Voorbeeld 23: 5,6-Dimethoxy-2-{[(3aR,6aS)-5~methyl-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrool-2 (1H) -yl] carbonyl}-lH-in-25 dool ηV, 30 CH3
Bereid uit 5,6-dimethoxy-lH-indool-2-carbonzuur volgens de methode van Voorbeeld 1 ter verschaffing van de 35 titelverbinding in de vorm van een kleurloze vaste stof.
*Η NMR (400 MHz, CD30D) : δ 7,16 (1H, s) , 7,04 (1H, s) , 6,91 (1H, s), 4,20-3,93 (2H, m), 3,92 (3H, s), 3,89 (3H, - 55 - s), 3,86-3/77 (2H, m), 3,15-2,98 (2H, m), 2,83-2,79 (2H, m), 2,57-2,53 (2H, m), 2,38 (s, 3H) ppm.
MS (APCI) m/z 330 [M+H]+, 328 [M-H]‘ voorbeeld 24: 6,7-Dimethyl-2-{ [ (3slR, 6aS)-5-methyl-5 hexahydropyrrolo[3,4-c]pyrrool-2(1H)-yl] carbony1}-1H-benzimidazool io ch3 VA.
ch3
Een oplossing van de trichloormethylbenzimidazool van 15 Bereiding 9 (100 mg, 0,37 mmol) in een mengsel van aceto-nitrile (3 ml) en water (1 ml) werd behandeld met een oplossing van (3aR,6aS)-2-methyloctahydropyrrolo[3,4-c]pyr-rool (95 mg, 0,76 mmol) in een mengsel van acetonitrile (0,75 ml) en water (0,25 ml). De resulterende oplossing 20 werd 2 uur bij kamertemperatuur geroerd. Het oplosmiddel werd onder vacuüm verwijderd en het residu werd verdeeld tussen dichloormethaan (5 ml) en verzadigd waterig natriumbicarbonaat (5 ml). De organische fase werd afgescheiden en gedroogd (natriumsulfaat) en het oplosmiddel werd onder 25 vacuüm verwijderd. Zuivering door flash-kolomchromatogra-fie op silicagel onder elueren met dichloormethaan/metha-nol/880 ammonia (volumeverhouding 100:0:0 veranderend naar 93:7:0,7) gaf de titelverbinding in de vorm van een bleekbruine vaste stof (48 mg).
30 *Η NMR (400 MHz, CD30D) : δ 7,43-7,35 (1H, m) , 7,17 (1H, d), 4,43-4,27 (2H, m) , 3,94-3,76 (2H, m), 3,15-2,98 (2H, m), 2,86-2,78 (2H, m) , 2,56 (3H, s), 2,54-2,49 (2H, m), 2,43 (3H, s), 2,37 (3H, s) ppm.
MS (electrospray) : m/z 299 [M+H]+, 297 [M-H]' 35 Voorbeeld 25: 6,7-Difluor-2-{[(3aR,6aS)-5-methyl- hexahydropyrrolo[3,4-c]pyrrool-2(1H)-yl]carbonyl}-1H-benzimidazool - 56 - I · · Γ^»Μη ' ^ ch3
Bereid uit het trichloormethylbenzimidazool van Be-10 reiding 10 volgens de methode van Voorbeeld 24 met een reactietijd van 2 uur ter verschaffing van de titelver-binding in de vorm van een bleekbruine vaste stof.
*H NMR (400 MHz, CD30D) : δ 7,43-7,39 (1H, m), 7,32- 7,25 (1H, m) , 4,45-4,33 (2H, m) , 3,95-3,76 (2H, m) , 3,15-15 2,98 (2H, m), 2,83-2,76 (2H, m), 2,58-2,53 (2H, m), 2,37 (3H, s) ppm.
MS (electrospray) : m/z 307 [M+H]*, 305 [M-H]"
Voorbeeld 26: 7-Methyl-2-{[(3aR,6aS)-5-methylhexa-hydropyrrolo[3,4-c]pyrrool-2(1H)-yl]carbonyl}-lH-benzimi-20 dazool (Ύνμ° CHi x> ch3
Bereid uit het trichloormethylbenzimidazool van 30 Bereiding ll volgens de methode van Voorbeeld 24 met een reactietijd van 2 uur ter verschaffing van de titelverbinding in de vorm van een bleekbruine vaste stof.
XH NMR (400 MHz, CD3OD) : δ 7,45 (1H, d) , 7,20 (1H, t), ! 7,09 (1H, d), 4,37-4,24 (2H, m), 3,90-3,71 (2H, m), 3,09-35 2,91 (2H, m), 2,79-2,71 (2H, m), 2,59 (3H, s), 2,49-2,44 (2H, m), 2,32 (3H, s) ppm.
MS (APCI) : m/z 285 [M+H]+, 283 [M-H]" * -57-.
Voorbeeld 27: 5,6-Difluor-2-{[(3aR, 6aS)-5-methylhexa-hydropyrrolo[3,4-c]pyrrool-2(1H)-yl]carbonyl}-lH-benzimi-dazool 5 Wh0
'—N
ch3 10
Een oplossing van het zuur van Bereiding 31 (700 mg, 3,53 mmol) en (3aR,6aS)-2-methyloctahydropyrrolo[3,4-c]-pyrrool (490 mg,· 3,88 mmol) in N,N-dimethylformamide (35 ml) werd behandeld met O-benzotriazo-l-yl-Ν,Ν,Ν',N'-tetra- 15 methyluronium-hexafluorfosfaat (1,60 g, 4,24 mmol) en de resulterende oplossing werd 16 uur bij kamertemperatuur geroerd. Het oplosmiddel werd onder vacuüm verwijderd en het residu werd verdeeld tussen ethylacteaat (100 ml) en verzadigd waterig natriumbicarbonaat onder vacuüm.
20 ^ NMR (400 MHz, DMSOd6) : 5 13,29 (1H, bs) , 7,74-7,58 (2H, m) , 4,34-4,29 (1H, m) , 4,15-4,11 (1H, m) , 3,83-3,78 (1H, m), 3,55-3,50 (1H, m) , 2,95-2,87 (1H, m) , 2,83-2,75 (1H, m), 2,49-2,38 (4H, m) , 2,18 (3H, s) ppm.
MS (APCI) : m/z 307 [M+H]+, 305 [Μ-ΗΓ 25 Voorbeeld 28: 5,7-Difluor-2-{[(3aR,6aS)-5-methylhexa- hydropyrrolo [3,4-c]pyrrool-2 (1H) -yl] carbonyl} -lH-benzimi-dazool fYYm° 30 (χ ch3 j 35 Bereid uit het trichloormethylbenzimidazool van
Bereiding 13 volgens de methode van Voorbeeld 24 met een reactietijd van 2 uur ter verschaffing van de titel- t
• I
- 58 - verbinding in de vorm van een bleekbruine vaste stof.
*H NMR (400 MHz, CD3OD) : 5 7,15-7,12 (1H, m) , 6,93- 6,88 (1H, m) , 4,40-4,29 (2H, m), 3,90-3,71 (2H, m), 3,12- 2,94 (2H, m), 2,79-2,72 (2H, m) , 2,53-2,49 (2H, m), 2,33 5 (3H, s) ppm.
MS (APCI): m/z 307 [M+H]+
Voorbeeld 29: 5-Chloor-7-methyl-2-{[(3aR,6aS)-5-methylhexahydropyrrolo[3,4-c]pyrrool-2(1H)-yl]carbonyl}-lH-benzimidazool
Vrw5
Tfl Γ\
CH3 \A
'~~N
15 ch8
Bereid uit het trichloormethylbenzimidazool van Bereiding 14 volgens de methode van Voorbeeld 24 met een reactietijd van 2 uur ter verschaffing van de titelver- 20 binding in de vorm van een bleekbruine vaste stof.
XH NMR (400 MHz, CD30D) : 5 7,44 (1H, s), 7,10 (1H, s) , 4,39-4,27 (2H, m) , 3,90-3,71 (2H, m), 3,10-2,94 (2H, m), 2,80-2,73 (2H, m), 2,58 (3H, m), 2,51-2,47 (m, 2H), 2,33 (3H, s) ppm.
25 MS (APCI): m/z 319/321 [M+H]\ 317/319 [M-H]'
Voorbeeld 30: 7-Chloor-5-methyl-2-{ί(3aR,6aS)-5-methy1hexahydropyrrolo[3,4-c]pyrrool-2(1H)-yl] carbonyl}-lH-benzimidazool
H3CV^^N O
30 YïH
ΥΉ /N~\ ch3
Bereid uit het trichloormethylbenzimidazool van Bereiding 15 volgens de methode van Voorbeeld 24 met een i 35 - 59 - reactietijd van 16 uur ter verschaffing van de titelver-binding in de vorm van een bleekoranje vaste stof.
XH NMR (400 MHz, CD30D) : δ 7,31 (1H, s) , 7,19 (S, 1H), 4,42-4,26 (2H, m) , 3,92-3,71 (2H, m), 3,15-3,03 (2H, m) , 5 2,82-2,72 (2H, m) , 2,55-2,44 (2H, m), 2,35 (3H, S) ppm.
MS (APCI): m/z 319/321 [M+H]+, 317/319 [M-H]' Voorbeeld 31: 5-Jood-2-{[(3aR,6aS)-5-methylhexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrool-2(1H)-yl]carbonyl}-lH-benzimidazool 10 lvvx^r^*N\ /?
Y TH
'—N
15 CH3
Bereid uit het trichloormethylbenzimidazool van Bereiding 16 volgens de methode van Voorbeeld 24 met een reactietijd van 3 uur ter verschaffing van de titelver- 20 binding in de vorm van een bleekbruine vaste stof.
XH NMR (400 MHz, CD3OD) : 8 8,07 (1H, s) , 7,65 (1H, d), 7,51 (1H, d), 4,42-4,31 (2H, m), 3,95-3,76 (2H, m), 3,17- 2,98 (2H, m), 2,84-2,77 (2H, m), 2,58-2,54 (2H, m), 2,38 (3H, s) ppm.
25 MS (APCI): m/z 397 [M+H]+, 395 [M-HJ’
Voorbeeld 32: Methyl-2-{[(3aR,6aS)-5-methylhexa-hydropyrrolo[3,4-c]pyrrool-2(1H)-yl]carbonyl}-lH-benzi-midazool-5-carboxylaat N—i " 35 CH3
Bereid uit het trichloormethylbenzimidazool van
Bereiding 17 volgens de methode van Voorbeeld 24 met een - 60 - fc ( reactietijd van 3 uur ter verschaffing van de titelver-binding in de vorm van een bleekbruine vaste stof.
lH NMR (400 MHz, CDaOD) : δ 8,41 (1H, s) , 8,03 (1H, d), 7,73 (1H, d), 4,44-4,34 (2H, m), 3,97 (3H, s), 3,96-3,77 5 (2H, m) , 3,18-3,00 (2H, m) , 2,87-2,80 (2H, m) , 2,62-2,59 (2H, ra), 2,37 (3H, s) ppm.
MS (APCI) : m/z 329 [M+H]\ 327 [M-H]'
Voorbeeld 33: 5-Chloor-6-fluor-2-{[(3aR,6aS)-5-me-thylhexahydropyrrolo[3,4-c]pyrrool-2(1H)-yl]carbonyl}-1H- 10 benzimidazool
W
15 '"N
CH3
Bereid uit het trichloormethylbenzimidazool van j
Bereiding 18 volgens de methode van Voorbeeld 24 met een reactietijd van 1,5 uur ter verschaffing van de titelver- ! 20 binding in de vorm van een kleurloze vaste stof.
XH NMR (400 MHz, CD30D) : 8 7,76 (1H, d) , 7,48 (1H, d) , 4,38-4,28 (2H, m), 3,90-3,71 . (2H, m), 3,10-2,93 (2H, m) , 2,78-2,71 (2H, m) , 2,53-2,49 (2H, m), 2,33 (3H, s) ppm.
MS (APCI): m/z 323 [M+HJ*, 321 [M-H]' 25 Voorbeeld 34: 5,6-Dimethyl-2-{[(3aR,6aS)-5-methyl- hexahydropyrrolo[3,4-c]pyrrool-2(1H)-yl]carbonyl}-1H-benzimidazool 30 CH,
Bereid uit het trichloormethylbenzimidazool van Bereiding 19 volgens de methode van Voorbeeld 24 met een 35 · * i - 61 - reactietijd van 1,5 uur ter verschaffing van de titel-verbinding in de vorm van een bleekgele vaste stof.
XH NMR (400 MHz, CD30D) : 6 7,41 (2H, s) , 4,34-4,21 (2H, m) , 3,88-3,70 (2H, m) , 3,08-2,92 (2H, m), 2,79-2,72 5 (2H, m), 2,49-2,45 (2H, ra), 2,37 (6H, s), 2,32 <3H, s) ppm.
MS (APCI) : m/z 297 [M+H]+, 299 [M-H]'
Voorbeeld 35: 5,6-Dichloor-2-{[(3aR,6aS)-5-methyl-hexahydropyrrolo[3,4-c]pyrrool-2(1H)-yl]carbonyl}-lH-ben- 10 zimidazool c,yynm°
15 '—N
ch3 i
Bereid uit het trichloormethylbenziraidazool van Bereiding 20 volgens de methode van Voorbeeld 24 met een 20 reactietijd van 16 uur ter verschaffing van de titelver-binding in de vorm van een bleekbruine vaste stof.
lH NMR (400 MHZ, CD3OD): δ 7,81 (2H, s) , 4,39-4,28 (2H, m), 3,92-3,72 (2H, m) , 3,15-2,94 (2H, m), 2,79-2,70 (2H, m), 2,56-2,48 (2H, m) , 2,35 (3H, s) ppm.
25 MS (APCI): m/z 339/341 [M+H]*, 337/339 IM-H]'
Voorbeeld 36: 2-{[ (3aR,6aS)-5-methylhexahydropyrrolo-[3,4-c]pyrrool-2(1H)-yl]carbonyl}-5-(trifluormethyl)-1H-benzimidazool CF3\y^v^N ,0 3° Y'Xv-f N N—, " CH3
Een oplossing van 2-(trichloormethyl)-5-(trifluor methyl)-lH-benzimidazool (Bereiding 21) (100 mg, 0,33 35 φ « - 62 - mmol) in een mengsel van acetonitrile en water (3,2 ml, volumeverhouding 3:1) werd behandeld met (3aR,6aS)-2-me-thyloctahydropyrrolo[3,4-c]pyrrool (83 mg, 0,66 mmol) en kaliumcarbonaat (0,24 ral van een 4M oplossing, 0,96 mmol) .
5 Het resulterende mengsel werd 16 uur bij kamertemperatuur geroerd. Dichloormethaan (30 ml) en water (30 ml) werden toegevoegd en de organische fase werd afgescheiden en gedroogd (natriumsulfaat) en het oplosmiddel werd onder vacuüm verwijderd. Zuivering door flash-kolomchromatografie 10 op silicagel onder elueren met diehloormethaan/methanol/ 880 ammonia (volumeverhouding 95:5:0,5) gaf de titelver-binding in de vorm van een kleurloze vaste stof (20 mg) .
*H NMR (400 MHz, CD30D) : 5 8,00 (1H, s) , 7,80 (1H, d), 7,59 (1H, d), 4,42-4,30 (2H, m), 3,93-3,74 (2H, m), 3,14-15 2,95 (2H, m), 2,79-2,72 (2H, m) , 2,55-2,51 (2H, m), 2,34 (3H, s) ppm.
MS (APCI) : m/z 339 [M+H] \ 337 [M-H]"
Voorbeeld 37: 2-{ [ (3aR,6aS)-5-methylhexahydropyrro- lo[3,4-c]pyrrool-2(1H)-yl]carbonyl}-lH-benzimidazool-5-20 carbonzuur q j N—v CH3
Methyl-2-{[(3aR,6aS)-5-methylhexahydropyrrolo[3,4~c]-pyrrool-2 (1H) -yl] carbonyl}-lH~benzimidazool-5-carboxylaat 30 (1,6 g, 5,0 mmol) in een mengsel van water (8 ml) en 1,4- dioxan (60 ml) werd behandeld met natriumhydroxide (0,6 g, 15,0 mmol) en de resulterende suspensie werd 16 uur onder terugvloeiing verwarmd. Het reactiemengsel werd gekoeld tot 10°C en geneutraliseerd met geconcentreerd zoutzuur.
35 Het oplosmiddel werd onder vacuüm verwijderd en het residu werd gesolubiliseerd in methanol en gefiltreerd en het oplosmiddel werd onder vacuüm verwijderd ter verschaffing 1 * » ί | - 63 - ! . !
i I
j van de titelverbinding in de vorm van een kleurloze vaste stof (1,41 g).
XH NMR (400 MHz, CD30D) : δ 8,33 (1H, bs), 7,98 (1H, d), 7,64-7,60 (1H, m), 3,50-3,41 (2H, m) , 3,20-3,12 (4H, 5 m), 2,90-2,88 (2H, m) , 2,68-2,60 (2H, m), 2,48 (3H, s) ppm.
MS (APCI) : rn/z 315 [M+H]+, 313 [M-H]"
Voorbeeld 38: 4-Chloor-6-fluor-2-{[(3aR,6aS)-5-me-thylhexahydropyrrolo[3,4-c]pyrrool-2(1H)-yl]carbonyl}-1H-10 benzimidazool \h3
Bereid uit het trichloormethylbenzimidazool van Bereiding 22 volgens de methode van Voorbeeld 24 met een 20 reactietijd van 16 uur ter verschaffing van de titelverbinding in de vorm van een bleekgeel schuim.
1H NMR (400 MHz, CD30D) : 6 7,32-7,29 (1H, dd) , 7,24- 7,22 (1H, dd), 4,45-4,33 (2H, m), 3,94-3,75 (2H, m), 3,16- 2,99 (2H, m), 2,84-2,77 (2H, m), 2,57-2,54 (2H, m) , 2,37 25 (3H, s) ppm.
MS (APCI): m/z 323/325 [M+H]+, 321/323 [M-H]'
Voorbeeld 39: 4,6-Dichloor-2-{[(3aR,6aS)-5-methyl-hexahydropyrrolo[3,4-c]pyrrool-2(1H) -yl] carbonyl}-lH-ben-zimidazool 30 Cl iVm0 35 CH3
Bereid uit het trichloormethylbenzimidazool van i * - 64 -
Bereiding 23 volgens de methode van Voorbeeld 24 met een reactietijd van 16 uur ter verschaffing van de titelver-binding in de vorm van een bleekgeel schuim.
lH NMR (400 MHz, CD30D) : 5 7,60 (1H, s) , 7,38 (1H, s), 5 4,44-4,32 (2H, m) , 3,95-3,75 (2H, m), 3,17-2,99 (2H, m), 2,84-2,77 (2H, m) , 2,58-2,54 (2H, m), 2,37 (3H, s) ppm.
MS (APCI) : m/z 339/341 [M+H] + , 337/339 [M-H]" Voorbeeld 40: 2-{[(3aR,6aS)-5-methylhexahydropyrrolo-[3,4-c]pyrrool-2(1H)-yl]carbonyl}-5-fenyl-lH-benzimidazool 10 ! n a 6
4—N
; CH3
Bereid uit het trichloormethylbenzimidazool van Bereiding 24 volgens de methode van Voorbeeld 24 met een 20 reactietijd van 16 uur ter verschaffing van de titelverbinding in de vorm van een kleurloze vaste stof.
XH NMR (400 MHz, CD3OD) : δ 7,88 (1H, s) , 7,75 (1H, d) , 7,69-7,67 (2H, m), 7,63-7,61 (1H, m) , 7,49-7,45 (2H, m) , 7,38-7,34 <1H, m), 4,43-4,31 (2H, m) , 3,94-3,76 (2H, m) , 25 3,13-2,97 (2H, m) , 2,82-2,75 (2H, m), 2,55-2,51 (2H, m), 2,36 (3H, s) ppm.
MS (APCI): m/z 347 [M+H] \ 345 [M-H]"
Voorbeeld 41: 5-Fluor-4-methyl-2-{[(3aR,6aS)-5-me-thylhexahydropyrrolo[3,4-c]pyrrool-2(1H)-yl]carbonyl}-lH-30 benzimidazool CH3 ''6η, "6
N
ch3 • * - 65 -
Bereid uit het trichloormethylbenzimidazool van Bereiding 25 volgens de methode van Voorbeeld 24 met een reactietijd van 16 uur ter verschaffing van de titelver-binding in de vorm van een geel schuim.
5 1H NMR (400 MHz, CD3OD) : 8 7,49-7,46 (1H, m) , 7,13- 7,08 (1H, m), 4,43-4,31 (2H, m), 3,95-3,76 (2H, m), 3,15- 2,98 (2H, m), 2,85-2,77 (2H, m), 2,53 (3H, s), 2,37 (3H, s) ppm.
MS (APCI) : m/z 303 [M+H]+, 301 [M-H] ” 10 Voorbeeld 42: 5-Chloor-2-{[(3aR,6aS)-5-ethylhexa- hydropyrrolo[3,4-c]pyrrool-2(1H)-yl]carbonyl}-1H-indool
N
^ CHg 20 Een oplossing van de verbinding van,Voorbeeld 8 (170 mg, 0,58 mmol) in dichloormethaan (5 ml) werd behandeld met aceetaldehyd (66 Ql, 1,18 mmol), azijnzuur (33 QL, 0,58 mmol) en natriumtriacetoxyboorhydride (147 mg, 70 mmol) en het resulterende mengsel werd 16 uur bij kamer-25 temperatuur geroerd. Verder werd dichloormethaan (20 ml) en verzadigd waterig natriumhydrogeencarbonaat (20 ml) toegevoegd en de organische fase werd afgescheiden. De waterige fase werd geëxtraheerd met verder dichloormethaan (20 ml) en de gecombineerde organische lagen werden 30 gedroogd (natriumsulfaat) en het oplosmiddel werd onder vacuüm verwijderd. Het residu werd gezuiverd door flash-kolomchromatografie op silicagel onder elueren met di-chloormethaan/methanol/880 ammonia (volumeverhouding 99:1:0,1 veranderend naar 90:10:1) ter verschaffing van de 35 titelverbinding in de vorm van een bleekgele vaste stof (60 mg) .
1H NMR (400 MHz, CD30D; δ 7,67 (1H, S) , 7,46 (1H, d) , _______ ! * ♦ .
- 66 - 7,23 (1H, dd), 6,97 (1H, d), 4,19-3,74 (4H, bm) , 3,19-2,97 (2H, m), 2,92-2,85 (2H, m), 2,58-2,51 (4H, m), 1,16 (3H, t) ppra.
MS (APCI): m/z 318/320 [M+H]+, 316/318 [M-H]' 5 Voorbeeld 43: 5-Chloor-2-{[(3aR,6aS)-5-isopropyl- hexahydropyrrolo[3,4-c]pyrrool-2(1H)-yl] carbonyl}-1H-indool
“oh " H
*—N
)-CH,
i HaC
15 Bereid volgens de methode van Voorbeeld 42 onder toepassing van de verbinding van Voorbeeld 8 en aceton ter verschaffing van de titelverbinding in de vorm van een kleurloze vaste stof.
lH NMR (400 MHz, DMSOd6) : δ 11,75 (1H, S) , 7,69 (1H, j 20 S) , 7,46 (1H, dd), 7,21 (1H, dd) , 6,93 (1H, dd), 4,16-4,01 (1H, m) , 3,94-3,84 (1H, m), 3,73-3,64 (1H, m), 3,59-3,50 \ (1H, m), 2,98-2,77 (2H, m), 2,63-2,53 (4H, m), 2,34 (1H, m) , 1,02 (6H, d) ppm.
MS (APCI): m/z 332/334 [M+H]\ 330/332 [M-H]' 25 Voorbeeld 44: 5-Chloor-2-{[(3aR,6aS)-5-ethylhexa- hydropyrrolo[3,4-c]pyrrool-2(1H)-yl]carbonyl}-lH-benzi-midazool ΎΧμ°
N—i '—N
^-ch3 35 Bereid volgens de methode van Voorbeeld 42 onder toe passing van de verbinding van Voorbeeld 6 en aceetaldehyd ter verschaffing van de titelverbinding in de vorm van een 4 - 67 - kleurloze vaste stof.
XH NMR {400 MHz, CD30D) : 6 7,70-7,68 (1H, m) , 7,66 (1H, s), 7,30 (1H, d), 4,42-4,33 {2H, ra), 3,93-3,79 (2H, ra), 3,13-2,90 (4H, m) , 2,61-2,53 (4H, m) , 1,17 (3H, t) 5 ppm.
MS (APCI): m/z 319/321 [M+H]+, 317/319 [M-H]"
Voorbeeld 45: 5-Chloor-2-{[(3aR,6aS)-5-isopropyl-hexahydropyrrolo [3,4 - c] pyrrool -2 (1H) -yl] carbonyl - 1H-benzimidazool
"OK
" $>
1 N
15 \ Λ >-ch3 h3c
Bereid volgens de methode van Voorbeeld 42 onder toepassing van de verbinding van Voorbeeld 6 en aceton ter 20 verschaffing van de titelverbinding in de vorm van een kleurloze vaste stof.
*H NMR (400 MHz, CD3OD) : 8 7,70-7,67 (2H, m) , 7,36- 7,34 (1H, ra), 4,43-4,31 (2H, ra), 3,92-3,80 (2H, m), 3,13- 2,98 (4H, m), 2,56-2,46 (3H, m), 1,17 (6H, d) ppm.
25 MS (APCI): ttl/z 333/335 [M+H]+, 331/333 [M-H]'
Voorbeeld 46: 2-[ (3aR,6aS)-5-[(5-Chloor-lH-benzimida-zool-2-yl) carbonyl)hexahydropyrrolo[3,4-c]pyrrool-2 (1H) -yl] ethanol
CisvV'N .O
30 N—λ
'—N
^ \)H
Bereid volgens de methode van Voorbeeld 42 onder toepassing van de verbinding van Voorbeeld 6 en 1,4-dioxan- 35 ♦ - 68 - , 2,5-diol ter verschaffing van de titelverbinding in de vorm van een kleurloze vaste stof.
1H NMR (400 MHZ, CD30D) : δ 7,70-7,65 (2H, m) , 7,36- 7,33 (1H, m) , 4,38-4,36 (2H, m) , 3,94-3,78 (2H, m), 3,70 5 (2H, t), 3,13-2,92 (4H, m), 2,73-2,65 (4H, m) ppm.
MS (APCI) : m/z 335/337 [M+H]+, 333/335 [M-H]'
Voorbeeld 47: 7-Fluor-5-methyl-2-{[(3aR,6aS)-5-me-thylhexahydropyrrolo[3,4-c]pyrrool-2 (1H) -yl] carbonyl}-1H-benzimidazool F
ijCVf Y> 1—Ni 15 ch3
Een oplossing van aniline van Bereiding 28 (79 mg, 0,56 mmol) in azijnzuur (3 ml) werd behandeld met methyl- 2,2,2-trichlooracetimidaat (77 Gl, 0,62 mmol) en de resul-20 terende oplossing werd 16 uur bij kamertemperatuur geroerd. Water (10 ml) werd toegevoegd en de reactie werd nog een uur geroerd. Het neerslag werd afgefiltreerd en onder vacuüm gedroogd. De resulterende vaste stof werd gesuspendeerd in een mengsel van acetonitrile en water 25 (volumeverhouding 3:1, 4 ml) en behandeld met een oplossing van (3aR,6aS)-2-methyloctahydropyrrolo[3,4-c]pyrrool (148 mg, 1,17 mmol) in een mengsel van acetonitrile (0,75 ml) en water (0,25 ml) . Na 3 uur werd het oplosmiddel onder vacuüm verwijderd en het residu werd opgelost in di-30 chloormethaan (15 ml), gewassen met verzadigd natriumbicarbonaat (2 x 15 ml), gedroogd (natriumsulfaat) en onder vacuüm ingedampt. Zuivering door flash-kolomchromatografie op silicagel onder elueren met dichloormethaan/methanol/ 880 ammonia (volumeverhouding 99:1:0,1 veranderend naar 35 93:7:0,7) gaf de titelverbinding in de vorm van een kleur loze vaste stof (133 mg).
XH NMR (400 MHz, CD30D) ; 8 7,19 (1H, s) , 6,87-6,84 - 69 - (1H, d), 4,39-4,27 (2H, m), 3,90-3,84 (1H, m), 3,75-3,71 (1H, m), 3,09-2,95 (2H, m) , 2,79-2, 72 (2H, m), 2,51-2,40 (2H, m), 2,46 (3H, s), 2,33 (3H, s) ppm.
MS (APCI) : m/z 303 [M+H]+, 301 [M-H]' 5 Voorbeeld 48: 5-Chloor-4-methyl-2-{[(3aR,6aS)-5-me- thylhexahydropyrrolo[3,4-c]pyrrool-2(1H)-yl]carbonyl}-1H-benzimidazool 9H3 .
CH3 15 Bereid uit het diamine van Bereiding 29 onder toe passing van de methode van Voorbeeld 47 ter verschaffing van de titelverbinding in de vorm van een kleurloze vaste stof.
XH NMR (400 MHz, CD30D) : 6 7,43 (1H, d), 7,30 (1H, d), 20 4,40-4,29 (2H, m) , 3, 90-3,85 (1H, m) , 3,76-3,72 (1H, m) , 3,08-2,95 (2H, m), 2,80-2,73 (2H, m), 2,62 (3H, s), 2,51-2,47 (2H, m), 2,33 (3H, s) ppm.
MS (APCI): m/z 319 [M+H]+, 317 [M-H]'
Voorbeeld 49: 4-Fluor-2-{[(3aR,6aS)-5-methylhexahy-25 dropyrrolo[3,4-c]pyrrool-2(1H)-yl]carbonyl}-lH-benzimida-zool P
1—Νχ ch3
Bereid uit 3-fluorbenzeen-1,2-diamine onder toepas-35 sing van de methode van Voorbeeld 47 ter verschaffing van de titelverbinding in de vorm van een kleurloze vaste stof.
> Λ- - 70 - *Η NMR (400 MHz, CD3OD) : 8 7,41 (1Η, d) , 7,31-7,26 (1H, m) , 7,03-6,98 (1H, m), 4,40-4,28 (2H, m) , 3,91-3,85 (1H, m), 3,77-3,73 (1H, m) , 3,11-2,95 (2H, m) , 2,80-2,73 (m, 2H) , 2,52-2,49 (tn, 2H) , 2,33 (3H, s) ppm.
5 MS (APCI) : m/z 289 [M+H]+, 287 [M-H]‘
Voorbeeld 50: 4,6-Dimethyl-2-{[(3aR,6aS)-5-methyl-hexahydropyrrolo[3,4-c]pyrrool-2(1H) -yl]carbonyl}-1H-benzimidazool YH3
10 nrM
^ CH3 15
Bereid uit 3,5-dimethylbenzeen-l,2-diamine onder toepassing van de methode van Voorbeeld 47 ter verschaffing van de titelverbinding in de vorm van een bleekgele vaste stof. | 20 1H NMR (400 MHz, CD3OD) : δ 7,22 (1H, s) , 6,94 (1H, s) , 4,37-4,24 (2H, m), 3,89-3,84 (1H, m) , 3,76-3,71 (1H, m) , 3,09-2,92 (2H, m) , 2,81-2,73 (2H, m), 2,55 (3H, s), 2,49- 2,44 (2H, m), 2,42 (3H, s), 2,33 (3H, s) ppm.
MS (APCI): m/z 299 [M+H]+, 297 [M-H]" 25 Voorbeeld 51: 4,5,6,7-Tetrafluor-2-{[(3aR,6aS)-5-
methylhexahydropyrrolo[3,4-c]pyrrool-2 (1H) -yl] carbonyl}-ΙΗ-benzimidazool P
30 /N~\ F V> CH3 35 Bereid uit 3,4,5,6-tetrafluorbenzeen-l,2-diamine onder toepassing van de methode van Voorbeeld 47 ter verschaffing van de titelverbinding in de vorm van een - 71 - » ·, kleurloze vaste stof.
NMR (400 MHz, DMSOd6) : δ 4,22-4,17 (1H, m) , 4,05- 4,01 (1H, m), 3,79-3,74 (1H, m), 3,58-3,54 (1H, m) , 2,93- 2,83 (2H, m), 2,64-2,53 (4H, m) , 2,28 (3H, s) ppm.
5 MS (APCI) : m/z 343 [M+H] \ 341 [M-H]'
Voorbeeld 52: 6-Fluor-2-{[(3aR,6aS)-5-methylhexa-hydropyrrolo[3,4-c]pyrrool-2(1H)-yl]carbonyl}-4-(tri-fluormethyl)-lH-benzimidazool I 10 ?Fa
^—N
I 1 C \ 15 ch3
Bereid uit 5-fluor-3-(trifluormethyl)benzeen-1,2-diamine onder toepassing van de methode van Voorbeeld 47 ter verschaffing van de titelverbinding in de vorm van een 20 kleurloze vaste stof.
1H NMR (400 MHz, CD30D) : δ 7,57 (1H, d) , 7,42 (1H, d) , 4,39-4,33 (2H, m) , 3,91-3,72 (2H, tn) , 3,10-2,97 (2H, ra), 2,80-2,73 (2H, m) , 2,54-2,50 (2H, m), 2,34 (3H, s) ppm.
MS (APCI): m/z 357 [M+H]\ 355 [M-H] “ 25 Voorbeeld 53: 6-Fluor-4-jood-2-{[(3aR,6aS)-5-methyl- hexahydropyrrolo[3,4-c3 pyrrool-2(1H) yl]carbonyl}-1H-benzimidazool ch3 35 Bereid uit 5-fluor-3-joodbenzeen-1,2-diamine onder . toepassing van de methode van Voorbeeld 47 ter verschaf fing van de titel verbinding in de vorm van een gele vaste m - 72 - stof.
*H NMR (400 MHz, CD30D) : δ 7,53 (1H, d) , 7,31-7,28 (1H, m), 4,44-4,35 (2H, m) , 3,90-3,85 (1H, m) , 3,76-3,71 (1H, m), 3,12-2,96 (2H, tn) , 2,80-2,74 (2H, m) , 2,54-2,50 5 (2H, m), 2,34 (3H, s) ppm.
MS (APCI): m/z 415 [M+H]+, 413 [M-H]'
Voorbeeld 54: 6-Chloor-4-fluor-2-{[(3aR,6aS)-5-me-thylhexahydropyrrolo[3,4-c]pyrrool-2(1H)-yl}carbonyl}-1H-benzimidazool 10 1 is '-K, CH,
Bereid uit 5-chloor-3-fluorbenzeen-l, 2-diamine onder toepassing van de methode van Voorbeeld 47 ter verschaffing van de titelvérbinding in de vorm van een gele vaste 20 stof.
XH NMR (400 MHz, CD30D): δ 7,76 (1H, d), 7,50-7,48 (1H, m), 4,38-4,28 (2H, m) , 3,90-3,83 (1H, m), 3,75-3,71 (1H, m), 3,12-2,96 (2H, m) , 2,78-2,71 (2H, m) , 2,52-2,49 (2H, m), 2,33 <3H, s) ppm.
25 MS (APCI): m/z 323 [M+H)+, 321 [M-H]'
Voorbeeld 55: 6-Chloor-5-methyl-2-{[(3aR,6aS)-5-me-thylhexahydropyrrolo[3,4-c]pyrrool-2(1H)-yl]carbonyl}-1H-benzimidazool »K.· 1— CH3 i 35 !
Bereid uit 4-chloor-5-methylbenzeen-1,2-diamine onder toepassing van de methode van Voorbeeld 47 ter verschaf Λ - 73 - fing van de titelverbinding in de vorm van een kleurloze vaste stof.
XH NMR (400 MHz, CD30D) : δ 7,67 (1H, s) , 7,55 (1H, s) , 4,37-4,25 (2H, m) , 3,90-3,84 (1H, m), 3,75-3,71 (1H, m) , 5 3,09-2,95 (2H, m) , 2,79-2,72 (2H, m), 2,51-2,49 (2H, m) , 2,47 (3H, s), 2,33 (3H, s) ppm.
MS (APCI) : m/z 319 [M+H]\ 317 [M-H]'
Voorbeeld 56: 2-{[(3aR,6aS)-5-Methylhexahydropyrrolo-[3,4-c]pyrrool-2(1H)-yl]carbonyl}-lH-benzimidazool-5-car-10 bonitrile
TXM
CH3
Bereid uit 3,4-diaminobenzonitrile onder toepassing van de methode van Voorbeeld 47 ter verschaffing van de 20 titelverbinding in de vorm van een bleekbruine vaste stof. lH NMR (400 MHz, CD3OD) : δ 8,09 (1H, s) , 7,78-7,76 (1H, d), 7,62-7,59 (1H, d), 4,40-4,29 (2H, m) , 3,92-3,86 (1H, m), 3,77-3,73 (1H, m) , 3,13-2,94 (2H, m), 2,79-2,72 (2H, m), 2,55-2,51 (2H, m) , 2,34 (3H, s) ppm.
25 MS (APCI): m/z 296 [M+H]+, 294 [M-H]"
Voorbeeld 57: 6-Fluor-2-{[(3aR,6aS)-5-methylhexahy-dropyrrolo [3,4-c]pyrrool-2 (1H) -yl] carbonyl}-5- (trifluor-methyl)-lH-benzimidazool
FsCXXNy^ CH3 35 3
Bereid uit 4-fluor-5-(trifluormethyl)benzeen-l,2-di- - 74 - » 4 • * atnine onder toepassing van de methode van Voorbeeld 47 ter verschaffing van de titel verbinding in de vorm van een kleurloze vaste stof.
*Η NMR (400 MHz, CD30D) : δ 8,01-8,00 (1H, d) , 7,54-5 7,51 (1H, d), 4,41-4,30 (2H, m), 3,92-3,86 (1H, m), 3,77- 3,72 (1H, m) , 3,10-2,96 (2H, m) , 2,79-2,72 (2H, m) , 2,55- 2,51 (2H, m) , 2,34 (3H, s) ppm.
MS (APCI): m/z 357 [M+H]+, 355 [M-H]'
Voorbeeld 58: 4,5,6-Trifluor-2-{[(3aR,6aS)-5-methyl-10 hexahydropyrrolo [3,4-c]pyrrool-2(1H)-yl)carbonyl}-lH-ben- i zimidazool 'Am n-,
SS
ch3
Bereid uit 3,4,5-trifluorbenzeen-l,2-diamine onder 20 toepassing van de methode van Voorbeeld 47 ter verschaffing van de titel verbinding in de vorm van een kleurloze vaste stof.
*Η NMR (400 MHz, CD30D) : 5 7,33-7,30 (1H, m) , 4,40- 4,30 (2H, m), 3,90-3,71 (2H, m), 3,11-2,95 (2H, m), 2,79-25 2,73 (2H, m), 2,55-2,50 (2H, m), 2,34 (3H, s) ppm.
MS (APCI): m/z 325 [M+H]*, 323 [M-H]'
Voorbeeld 59: 1-(5,6-Difluor-lH-benzimidazool-2-y)-1-[(3aR, 6aS)-5-methylhexahydropyrrolo[3,4-c]pyrrool-2(1H)-yl]methaanimine
Xo-c
" SS
1—N
35 'CH3
Een suspensie van het trichloormethylbenzimidazool 4 \ \ - 75 - van Bereiding 12 (1,17 g, 4,3 mrnol) en 4A moleculair zeef (l g) in acetonitrile (15 ml) werd behandeld met een oplossing van (3aR,6aS)-2-methyloctahydropyrrolo[3,4-c]-pyrrool (598 mg, 4,74 mrnol) in acetonitrile (2 ml). Het 5 resulterende mengsel werd 30 min bij kamertemperatuur geroerd voorafgaand, aan de toevoeging van ammoniumacetaat (397 mg, 5,16 mrnol). Het reactiemengsel werd 16 uur bij kamertemperatuur geroerd. Verzadigd natriumhydrogeencar-bonaat (20 ml) werd toegevoegd en het mengsel werd geêx-10 traheerd met dichloormethaan (3 x 20 ml) . De gecombineerde organische lagen werden gedroogd (natriumsulfaat) en onder vacuüm gereduceerd. Zuivering door flash-kolomchromatogra-fie op silicagel onder elueren met dichloormethaan/metha-nol/880 ammonia (volumeverhouding 98:2:0,2 veranderend 15 naar 90:10:1) gaf de titelverbinding in de vorm van een bleekbruine vaste stof (155 mg).
1H NMR (400 MHz, CD3OD) : δ 7,37 (2H, t) , 4,26-4,10 (2H, bm), 3,96-3,78 (2H, m), 3,13-3,06 (2H, m), 2,68-2,59 (4H, m), 2,34 (3H, s) ppm.
20 MS (APCI): m/z 306 [M+H]+, 304 [M-H]‘
Alternatieve methode voor Voorbeeld 59: 1-(5,6-Difluor-lH-benzimidazool-2-yl)-l-[(3aR,6aS)-5-methyl-hexahydropyrrolo[3,4-c]pyrrool-2(1H)-yl]methaanimine
Een oplossing van het nitrile van Bereiding 33 (8,66 25 g, 48,3 mrnol) en (3aR,6aS)-2-methyloctahydropyrrolo[3,4-cjpyrrool (7,32 g, 58,0 mrnol) in isopropanol (100 ml) werd 3 uur onder terugvloeiing verwarmd. Het reactiemengsel werd in de gelegenheid gesteld geleidelijk af te koelen tot kamertemperatuur en het resulterende neerslag werd 30 afgefiltreerd, gewassen met verder isopropanol (20 ml) en onder vacuüm gedroogd ter verschaffing van de titelverbinding in de vorm van een kleurloze kristallijne vaste stof (13,57 g).
Voorbeeld 60: 1-(5-Fluor-lH-benzimidazool-2-yl)-1-35 [(3aR,6aS)-5-methylhexahydropyrrolo[3,4-c]pyrrool-2(1H)- yl]methaanimine 4.
- 76 -
FYYV/H
*— ch3
Bereid uit het trichloormethylbehzimidazool van Bereiding 32 onder toepassing van de methode van Voorbeeld 10 59 ter verschaffing van de titelverbinding in de vorm van een bleekgele vaste stof.
XH NMR (400 MHz, CD30D) : δ 7,58-7,54 (1H, dd) , 7,25-7,22 (1H, dd), 6,93-6,88 (1H, m), 4,15 (2H, bs), 3,85 (2H, bs), 3,14-3,07 (2H, m) , 2,70-2,59 (4H, m), 2,35 (3H, 8) 15 ppm.
MS (APCI) : m/z 288 [M+H]+, 286 [M-H]' 6-Broom-4-methyl-2-{[(3aR,6aS)-5-methylhexahydropyr-rolo[3,4-c]pyrrool-2(1H)-yl]carbonyl}-lH-benzimidazool en 6-fluor-4-methyl-2-{ [ (3aR,6aS)-5-methylhexahydropyrrolo-20 [3,4-c]pyrrool-2(1H)-yl]carbonyl}-lH-benzimidazool zijn ook bereid onder toepassing van identieke of soortgelijke methoden.
De Voorbeelden 61-64 werden bereid uit de trichloor-methylbenzimidazool-voorlopers aangegeven in onderstaande 25 tabel volgens de volgende procedure: Een oplossing van het trichloormethylbenzimidazool (0,75.mmol) in ethanol (3 ml) werd gekoeld tot 0°C en behandeld met een oplossing van 880 ammonia (3 ml) in water (3 ml). Het resulterende mengsel werd vervolgens in de gelegenheid gesteld geleidelijk 30 op te warmen tot kamertemperatuur. Na 2 uur werd de pH
ingesteld op pH 1 door toevoeging van 2N zoutzuur. Het re-actiemengsel werd geëxtraheerd met dichloormethaan (2 x 20 ml) en de gecombineerde extracten werden onder vacuüm ingedampt. De resulterende vaste stof werd opgelost in me-35 thanol (3 ml) en behandeld met N-acetyl-cysteïne (1 mmol) en (3aR, 6aS)-2-methyloctahydropyrrolo[3,4-c]pyrrool (0,8 mmol) en 2,5 uur verwarmd tot 40°C. Het reactiemengsel 4 · - 77 - werd gekoeld tot kamertemperatuur en gezuiverd op een sterke kationenuitwisselingshars, onder elueren van niet-basische verontreinigingen met methanol en basische producten met 2M ammoniak in methanol. Het oplosmiddel werd 5 onder vacuüm verwijderd en het residu werd gezuiverd door flash-kolomchromatografie op silicagel onder elueren met dichloormethaan/methanol/880 ammonia (volumeverhouding 95:5:0,5 veranderend naar 90:10:1) ter verschaffing van de gewenste verbindingen.
10
Vb. Structuur Voorloper MS-gegevens lHNMR (400 MHz, ___|(APCI)_ICDjOD)_ 61 1-(4,5-Difluor-lH-benzimidazool-2-yl)-l-[(3aR,6aS)-5-methyl- _hexahydropyrrolo[3,4 -c]pyrrool-2(1H)-yll methaanimine_
Bereiding m/z 5 7,33-7,30 (1H, m) , c 1 10 306 [M+H]\ 6,97-6,90 (1H, m) , .nh ljTI^V-% 304 [M-H]' 4,27-4,05 (2H, bm), ^ /Tl 3,95-3,77 (2H, bm) , 3,14-3,04 (2H, bm),
CH
3 2,70-2,57 (4H, m), __;__2,32 (3H, s) ppm.
62 1-(4-Methyl-lH-benzimidazool-2-yl)-1-[(3aR, 6aS)-5-methylhexa- _hydropyrrolo[3,4-c]pyrrool-2(1H)-yl]methaanimine_
Bereiding m/z 57,44 (1H, d), 7,10- 11 284 [M+H]+, 7,04 (1H, m), 6,99 nh 282[M-H]" 6,95 (1H, m), 4,01 3,96 i2H' m)' 3'?1’ CH3 \A 3,68 (2H, m), 3,08- ^ 3,06(2H, m), 2,73-
CH
7,68 (2H, m), 2,61- 2,57 (5H, m), 2,35 ___|_J___(3H, s) ppm._ - 78 - 63 1- (4,6-Dif luor-iH-benzimidazool-2-yl) -1- [ (3aR, 6aS) -5-methyl-hexa- _hydropyrrolo [3,4-c]pyrrool-2(1H -yl-methaanimine_
Bereiding m/z 5 7,14-7,11 (1H, m) , 13 288 [M+H] , 6,73-6,67 (1H, m) , TH. 286 [M-H]' 4,38-3,70 (4H, m) , 3,19-3,10 (2H, bra), ch3 2,73-2,63 (4H, m) , ____2,38(3H, s) ppm._ 64 1-(6-Fluor-7-methyl-lH-benzimidazool-2-yl)-1-[(3aR,6aS)-5-methyl- _hexahydropyrrolo[3,4-c]pyrrool-2(1H)-yl]methaanimine_
Bereiding m/z δ 7,40-7,37 (1H, m), 25 302 [M+H]*, 6,90-6,85 (1H, m) , (PY'VVH 300 4/16-4,08 (2H, m) , 3,85-3,75 (2H, ra), CH* V) 3,12-3,06 (2H, m) , V 2,71-2,67 (2H, ra), 2,60-2,56 (2H, m), 2,48 (3H, s), 2,34 ____(3H, s) ppm.
De Voorbeelden 65-68 werden bereid uit de bis-anili- 5 ne-voorlopers aangegeven in onderstaande tabel volgens de volgende procedure: Een oplossing van de anilinevoorloper (79 mg, 0,50 mmol) in azijnzuur (3 ml) werd behandeld met | methyl-2,2,2-trichlooraceetimidaat (0,55 mmol) en de resulterende oplossing werd 16 uur bij kamertemperatuur ge-10 roerd. Water (io ml) werd toegevoegd en de reactie werd nog een uur geroerd. De trichloormethylbenzimidazool-tus-senverbinding werd afgefiltreerd en onder vacuüm gedroogd, voorafgaand aan verwerking als beschreven voor de Voorbeelden 61-64 ter verschaffing van de gewenste verbindin-15 gen.
, * - 79 -
Vb. Structuur voorloper -gegevens lH NMR (400 MHz, ____|(APCI)_CD3OD)_ 65 1-(6-Chloor-7-methyl-lH-benzimidazool-2-yl)-1-[(3aR,6aS)-5-methyl- _hexahydropyrrolo[3,4-c)pyrrool-2(1H)-yl] methaanimine_
Bereiding tn/z 5 4,21-4,08 (1H, d), |ΡγΥ_^ΝΗ 29 318/320 7,08 (1H, d) , 4,21- α>]Η [*~\ [M+H]*, 4,08 (2H, m), 3,89- 316/318 3,78 (2H, m) , 3,12- CH’ [M-H] * . 3,06 (2H, m) , 2,71- 2,58 (7H, m), 2,35 ____(3H, a) ppm._ 66 1-(7-Pluor-lH-benzimidazool-2-yl)-1-[(3aR,6aS)-5-methylhexahydro-_pyrrolo[3,4-c]pyrrool-2(lH)-yl]methaanimine m/z δ 7,45 (1H, d) , 7,10- 306 [M+H] *, 7,04 <1H, m)., 6,84- fVy_^M 304 [»-»)' S.’3 «H, rn), 4.31- p n CX (2H, m,, Y) F 3,83 (2H, m) , 3,20- \η, 3.1K2H, m) , 2,75- 2,63 (4H, m), 2,39 _____(3H, 3) ppm,_ 67 1-[(3aR,6aS)-5-Methylhexahydropyrrolo[3,4-c]pyrrool-2(1H)-yl]-1- _ (4,5,6-trifluor-lH- benzimidazool-2-yl)methaanimine_ //NH tn/z δ 7,24-7,20 (1H, m), F'^STf} Ρ-Λ 324 [M+H]*, 4,47-3,44 (4H, m) , Y> 322 W-HJ" 3,16-3,04 (2H, m) , ^CHS F 2,69-2,60 (4H, m), ______________2,34 (3H, s) ppm._ 68 1-{5-Chloor-iH-benzimidazool-2-yl)-1-[(3aR, 6aS)-5-methylhexahydro- _pyrrolo[3,4-c]pyrrool-2(1H)-yl]methaanimine_ _ m/z δ 7,57 (lH,d), 7,54 304/306 (1H, s), 7,08 (1H, ^ 0\ "tr [M+HI+' Μ). 4,16 (2H, bra), 302/304 3,86 (2H, m) , 3,11 013 [M-H]' (2H, m) , 2,62 (4H, ______L___J__tn) , 2,35 (3H, s) ppm.
♦ j - 80 - φ
AFDELING BIOLOGIE
H4-Binding
Celpellets van CHO-cellen waarin de histamine-H4-receptor tot expressie kwam werden gehomogeniseerd in ijs-5 koude 50 mM Tris-HCl/0,5 mM CaCl2 buffer die een protease-inhibitorcocktail bevatte (Roche®, Verenigd Koninkrijk) onder toepassing van een gemalen-glas-homogenisator. Homo-genaten werden 30 min gecentrifugeerd bij 48000 g bij 4°C. De membraanpellet werd opnieuw gesuspendeerd in verse buf-10 fer en de centrifugeringsstap werd herhaald als hierboven beschreven. De membraanpellet werd opnieuw gesuspendeerd in 50 mM Tris-HCl in hetzelfde volume als de oorspronkelijke celpellet. Hoeveelheden membraanpreparaat werden bewaard bij -80°C en werden gebruikt voor [3H]-Histamine-bin-15 dingsexperimenten.
Celmembranen (20-35 /xg/putje) werden geincubeerd 90 min onder schudden bij kamertemperatuur met 3nM [3H]-Histamine (23 Ci/mmol) in 50 mM Tris-HCl (pH 7,4), met of zonder concurrerende H4-liganden. De reactie werd beëindigd 20 door snelle filtratie door 0,5% polyethyleenimine-gedrenkte Unifilter GF/B-platen (Packard) gevolgd door drie wassingen met 1 ml ijskoud 50 mM Tris-HCl. De filters werden 45 min gedroogd bij 45°C en gebonden radioactieve markering werd bepaald onder toepassing van scintillatietel-25 technieken. Niet-specifieke binding werd gedefinieerd met 5 μΜ clobenpropit. Voor concurrentiebindingsstudies werden Ki-waarden berekend uit de lC50-waarde gebaseerd op een experimenteel bepaald ligand Ka van 3,5 nM en een ligandcon-centratie van 3 nM volgens de Cheng-Prussoff-vergelijking 30 waarbij K± - (ICS0) /(1 + ( [L]/Kd))
De verbindingen van de Voorbeelden zijn getest in de hierboven beschreven H4-bindingsassay en bleken een K*-waarde van minder dan 13 μΜ te hebben in de H*-cel-gebaseerde bindingsassay. Voorkeursvoorbeelden hebben een Kj-35 waarde van minder dan 1 μΜ in de H4-bindingsassay. De meest geprefereerde voorbeelden hebben een Ki-waarde van minder dan 120 nM in de H4-cel-gebaseerde bindingsassay als aan- - 81 - gegeven in onderstaande tabel:
Voorbeeld Nr K± (nM)_Voorbeeld Nr K± (nM)_ 1_91_48_91_ 3 _82_58__100 _ 7_16_59_7_ 15 _28_60 _6_, 16 _20_61_24_ 17 _84_62_7_ 21 _43 63_47_ 22 _20__64_4_ 25 _67_65_12_ 26 __110_66_24_ 27 _117_67_60_ [41_ |s3 |68_[26_ 10*0503

Claims (10)

1. Verbinding van formule (I): 5 f nrv α
10 N R1 of farmaceutisch aanvaardbare zouten en solvaten daarvan, waarin:
15. R1 H of (C1-C4)alkyl eventueel gesubstitueerd met een hydroxy is; • X N of C-R9 is, waarbij R9 H of methyl is; • Y 0 or NH is; • R6 H of methyl is; en
20. R2, R3, R4 en R5 onafhankelijk zijn gekozen uit H, ha logeen, cyaan, (Ci-CJ alkyl, (Ci-C4) alkoxy, trifluormethyl, trifluormethoxy, hydroxy, (CH2)„-C(0)0-R7, (CH2)n-0-(CH2)ro-R8 en (CH2)n-R8, waarbij n en m beide onafhankelijk 0 of 1 zijn, R7 H of (Ci-C4)alkyl is en R8 fenyl is.
2. Verbinding van formule (I) of zouten en solvaten daarvan volgens conclusie l waarin R1 H of methyl is.
3. Verbinding van formule (I) of zouten en solvaten daarvan volgens conclusies 1 of 2 waarin R6 H is.
4. Verbinding van formule (I) of zouten en solvaten 30 daarvan volgens één van de conclusies 1 tot 3 waarin X N of CH is.
5 R2 /cl TT y-fa (VI) β'Ύ'ί, ci R5 R 10 met een bron van ammoniak en een amine van formule (III) waarin R1, R2, R3, R4, R5 en R6 zijn als omschreven in één van de conclusies 1 tot 10; of 3. wanneer Y NH is en X N is: 15 laten reageren van een amine van formule (III) met een nitrile van formule (VIII) R2 2° j Try_=N w*1' Fis r' waarin R1, R2, R3, R4, R5 en Re zijn als omschreven in één 25 van de conclusies 1 tót 10; 4. wanneer Y NH is en X CR9 is: condenseren van een thioamide van formule (VIII) : ' rZ R9 3° //s nrv α
35 R1 met ammoniak of een ammoniakequivalent waarin R1, R2, R3, 4 . - 86 - ♦ R4, R5 en R6 zijn als omschreven in één van de conclusies l tot 10.
16. Combinatie van een verbinding van formule (I) als omschreven in één van de conclusies 1 tot 10 en een ander 5 farmacologisch actief middel gekozen uit: • Histamine-Hi-receptor-antagonisten, in het bijzonder loratidine, desloratidine, fexofenadine en cetirizine • Histamine-H3-receptor-antagonisten • Histamine-H2-receptor-antagonisten
10. Leukotrieenantagonisten, omvattende antagonisten van LTB4, LTC4, LTD4 en LTE4/ in het bijzonder Montelukast • Fosfodiêsterase-inhibitoren, namelijk PDE4-inhibito-ren en PDE5-inhibitoren • neurotransmitter-heropname-inhibitoren, in het 15 bijzonder fluoxetine, setraline, paroxetine, ziprasidon • 5-Lipoxygenase- (5-LO-) inhibitoren of 5-lipoxy-genase-activerend-eiwit- (FLAP-) antagonisten, • αχ- en a2-adrenoceptor-agonist-vasoconstrictor-sym-pathomimetische middelen voor toepassing als decongesti- 20 vum, • Muscarine-M3-receptor-antagonisten of anticholinerge middelen, • S2-adrenoceptor-agonisten, • Theofylline,
25. Natriumcromoglycaat, • COX-1-inhibitoren (NSAID's) en C0X-2-selectieve inhibitoren, • Orale of geïnhaleerde glucocorticosteroiden, • Monoklonale antilichamen actief tegen endogene 30 ontstekingsentiteiten, • Anti-tumor-necrosefactor- (anti-TNF-a-) middelen, • Hechtingsmolecuulinhibitoren omvattende VLA-4-antagonisten, • Kinine-Bi- en -B2-receptor-antagonisten,
35. Immuunonderdrukkende middelen, • Inhibitoren van matrix-metalloproteasen (MMP's), • Tachykinine NKX-, NK2- en NK3-receptor-antagonisten, - 87 - » ** * . ' • Elastase-inhibitoren, • Adenosine-A2a-receptor-agonisten, • Inhibitoren van urokinase, • Verbindingen die inwerken op dopaminereceptoren, 5 bijvoorbeeld D2-agonisten, • Modulatoren van het NFidD-pad, bijvoorbeeld IKK-inhibitoren, • Middelen die kunnen worden geklasseerd als tmico-lytica of anti-hoestmiddelen,
5. Verbinding van formule (I) of zouten en solvaten daarvan volgens één van de conclusies 1 tot 4 waarin R2, R3, R4 en R5 onafhankelijk worden gekozen uit H, halogeen, 35 methyl, hydroxy, fenyl en COOH.
6. Verbinding van formule (I) of zouten en solvaten daarvan volgens conclusie 5 waarin R2, R3, R4 en R5 onaf- 10*0501 * - 83 - hankelijk zijn gekozen uit H, fluor, chloor, broom, methyl, hydroxy, fenyl en COOH.
7. Verbinding van formule (I) of zouten en solvaten daarvan volgens één van de conclusies 1 tot 6 waarin ten 5 minste twee van R2, R3, R4 en R5 H zijn.
8. Verbinding van formule (I) of zouten en solvaten daarvan volgens één van de conclusies l tot 7 die de cis-configuratie (3aR,6aS) heeft.
9. Farmaceutisch preparaat omvattende een verbinding 10 van formule (I) of een farmaceutisch aanvaardbaar zout of solvaat daarvan, als omschreven in één van de conclusies 1 tot 8, tezamen met een farmaceutisch aanvaardbaar excipi-ens.
10. Verbinding van formule (I) als omschreven in één 15 van de conclusies 1 tot 8 of een farmaceutisch aanvaardbaar zout of solvaat daarvan, voor toepassing in de vorm van een medicament.
11. Toepassing van een verbinding van formule (I) als omschreven in één van de conclusies 1 tot 8 of een farma- 20 ceutisch aanvaardbaar zout of solvaat daarvan, voor de bereiding van een medicament voor de behandeling van een ziekte waarvoor een H4-ligand is geïndiceerd.
12. Toepassing van een verbinding van formule (I) volgens conclusie 11, voor de bereiding van een medicament 25 voor de behandeling van een ziekte gekozen uit ontste-kingsziekten, ademhalingsziekten (bijvoorbeeld respiratoir benauwdheidssyndroom bij volwassenen, acuut respiratoir benauwdheidssyndroom, bronchitis, chronische bronchitis, chronische obstructieve pulmonaire ziekte, cystische 30 fibrose, astma, emfyseem, rhinitis, chronische sinusitis), allergie, allergie-geinduceerde luchtwegresponsen, allergische rhinitis, virale rhinitis, niet-allergische rhinitis, perenniale en seizoengebonden rhinitis, neusverstopping, allergische verstopping, sexuele dysfunctie bij de 35 vrouw en de man, huidziekten, zoals dermatitis en psoriasis, cardiale dysfuncties, zoals myocardiale ischemie en arrythmie, ziekten van het maagdarmkanaal zoals darmont- - 84 - stekingsziekte, ziekte van Crohn en colitis ulcerosa, i kanker, rheumatoïde arthritis, hypotensie, pijn en over-atieve blaascondities.
13. Werkwijze voor de behandeling van een zoogdier, 5 omvattende een mens, lijdend aan een ziekte waarvoor een H4-ligand is geïndiceerd, omvattende het aan het genoemde zoogdier toedienen van een effectieve hoeveelheid van een verbinding van de formule (I) als omschreven in één van de conclusies 1 tot 8 of een farmaceutisch aanvaardbaar zout, 10 solvaat of preparaat daarvan.
14. Werkwijze volgens conclusie 13 waarin de ziekte is gekozen uit die van conclusie 12.
15. Werkwijze ter verkrijging van een verbinding van formule (I) en zouten of solvaten daarvan als ontschreven 15 in één van de conclusies 1 tot 8, welke de volgende stappen omvat: 1. wanneer Y 0 is: koppelen van een zuur van formule (II):
20 R2 TjfH (ii> OH R5 RÖ 25 met een amine van formule (III): i H N—. N , R1 35 waarin R1, R2, R3, R4, R5, R6 en X zijn als omschreven in één van de conclusies l tot 10/ of 4· - 85 - ί 2. wanneer Υ ΝΗ xs en X Ν is: condenseren van een trichloormethylbenzimidazool van formule (VI):
10. Antibiotica, • Modulatoren van cytokine-signaleringspaden zoals p38 MAP-kinase-inhibitoren, syk tyrosine-kinase-inhibito-ren of JAK-kinase-inhibitoren • Prostaglandine-D2-receptor-antagonisten (DPI en 15 CRTH2) • Inhibitie van Prostaglandine-D-synthase (PGDS) • Inhibitoren van fosfo-inositide-3-kinase en • HDAC-inhibitoren. 1030503
NL1030503A 2004-11-24 2005-11-23 Octahydropyrrolo[3,4-c]-pyrroolderivaten. NL1030503C2 (nl)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP04106044A EP1671972A1 (en) 2004-11-24 2004-11-24 Octahydropyrrolo[3,4-c]pyrrole derivatives
EP04106044 2004-11-24
EP05100474 2005-01-26
EP05100474 2005-01-26

Publications (2)

Publication Number Publication Date
NL1030503A1 NL1030503A1 (nl) 2006-05-29
NL1030503C2 true NL1030503C2 (nl) 2006-11-28

Family

ID=35985757

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NL1030503A NL1030503C2 (nl) 2004-11-24 2005-11-23 Octahydropyrrolo[3,4-c]-pyrroolderivaten.

Country Status (12)

Country Link
EP (1) EP1846409A1 (nl)
JP (1) JP2008520644A (nl)
AR (1) AR054707A1 (nl)
CA (1) CA2587141A1 (nl)
GT (1) GT200500340A (nl)
NL (1) NL1030503C2 (nl)
PA (1) PA8653801A1 (nl)
PE (1) PE20061055A1 (nl)
SV (1) SV2007002315A (nl)
TW (1) TW200626600A (nl)
UY (1) UY29221A1 (nl)
WO (1) WO2006056848A1 (nl)

Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2079694B1 (en) 2006-12-28 2017-03-01 Rigel Pharmaceuticals, Inc. N-substituted-heterocycloalkyloxybenzamide compounds and methods of use
EP2201982A1 (en) 2008-12-24 2010-06-30 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Histamine H4 receptor antagonists for the treatment of vestibular disorders
JPWO2011013752A1 (ja) * 2009-07-31 2013-01-10 塩野義製薬株式会社 縮合へテロ環誘導体を含有する医薬組成物
WO2011050200A1 (en) 2009-10-23 2011-04-28 Janssen Pharmaceutica Nv Fused heterocyclic compounds as orexin receptor modulators
JP5848251B2 (ja) 2009-10-23 2016-01-27 ヤンセン ファーマシューティカ エヌ．ベー． オレキシン受容体調節因子としての縮合複素環式化合物
DK3093291T3 (da) 2009-10-23 2019-07-29 Janssen Pharmaceutica Nv Disubstituerede octahy-dropyrrolo [3,4-c]pyrroler som orexinreceptormodulatorer
US9586962B2 (en) 2011-04-20 2017-03-07 Janssen Pharmaceutica Nv Disubstituted octahydropyrrolo [3,4-C] pyrroles as orexin receptor modulators
US9688989B2 (en) 2012-06-08 2017-06-27 Sensorion H4 receptor inhibitors for treating tinnitus
IL288321B2 (en) 2016-03-10 2025-08-01 Janssen Pharmaceutica Nv Methods of treating depression using orexin-2 receptor antagonists
US11453676B2 (en) 2018-02-02 2022-09-27 Forward Therapeutics, Inc. Inhibitors of protein arginine deiminases
CN117143245B (zh) * 2023-08-28 2025-11-28 杭州旭科生物技术有限公司 抗氟西汀抗体或其抗原结合片段及其应用

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2620341A (en) * 1949-03-24 1952-12-02 Burroughs Wellcome Co N,n-dialkyl-quinoline-4-carboxamidines
DE69614847T2 (de) * 1995-05-11 2002-04-04 Pharmacia & Upjohn Co., Kalamazoo Spirocyclische und bicyclische diazinyl- und carbazinyloxazolidinone
GB9902453D0 (en) * 1999-02-05 1999-03-24 Zeneca Ltd Chemical compounds
MXPA03008109A (es) * 2001-03-07 2003-12-12 Pfizer Prod Inc Moduladores de la actividad de receptores de quimiocinas.
CA2440438C (en) * 2001-03-09 2011-05-03 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. Heterocyclic compounds
PT1543011E (pt) * 2002-09-06 2006-08-31 Janssen Pharmaceutica Nv Composto de tienopirrolilo e furanopirrolilo e sua utilizacao como ligandos do receptor h4 da histamina
EP1545532A2 (en) * 2002-09-06 2005-06-29 Janssen Pharmaceutica N.V. Heterocyclic compounds
MXPA05002577A (es) * 2002-09-06 2005-09-20 Johnson & Johnson Uso de moduladores del receptor h4 de histamina para el tratamiento de alergia y asma.

Also Published As

Publication number Publication date
UY29221A1 (es) 2006-06-30
NL1030503A1 (nl) 2006-05-29
TW200626600A (en) 2006-08-01
CA2587141A1 (en) 2006-06-01
SV2007002315A (es) 2007-02-16
AR054707A1 (es) 2007-07-11
PE20061055A1 (es) 2006-11-09
GT200500340A (es) 2006-07-13
WO2006056848A1 (en) 2006-06-01
JP2008520644A (ja) 2008-06-19
EP1846409A1 (en) 2007-10-24
PA8653801A1 (es) 2006-06-02

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP7389856B2 (ja) Ｕｓｐ３０阻害剤としての１－シアノ－ピロリジン化合物
CN115151304B (zh) 小分子干扰素基因刺激因子(sting)拮抗剂
US10662204B2 (en) Substituted quinazoline and pyridopyrimidine derivatives useful as anticancer agents
KR102759231B1 (ko) 키나제 억제제로서의 아미노피롤로트리아진
NL1029016C2 (nl) Tetrahydronafthyridinederivaten.
CN103842340B (zh) 核转运调节剂及其应用
JP6346862B2 (ja) オレキシンレセプターアンタゴニストとしての置換プロリン／ピペリジン
US20090181968A1 (en) Novel 3-Bicyclocarbonylaminopyridine-2-Carboxamides or 3-Bicyclocarbonylaminopyrazine-2-Carboxamides
US12209081B2 (en) Heterocycle derivatives for treating TRPM3 mediated disorders
AU2009266756B2 (en) Triazole derivative or salt thereof
WO2017189823A2 (en) Isoquinolin-3-yl carboxamides and preparation and use thereof
MX2014010584A (es) Compuestos a base de imidazo[1,2,b]piridazina, composiciones que los comprenden, y metodos para su uso.
US20210292305A1 (en) Cyclic Ureas
US20130184460A1 (en) Glycine transporter inhibiting substances
JP2016537324A (ja) シクロペンチルベンズアミド誘導体及びそれらの精神障害及び認知障害の治療への使用
CA2714573A1 (en) Indazole derivatives
AU2017364308A1 (en) Benzodiazolium compounds as ENaC inhibitors
NL1030503C2 (nl) Octahydropyrrolo[3,4-c]-pyrroolderivaten.
US20060111416A1 (en) Octahydropyrrolo[3,4-C]pyrrole derivatives
US10676456B2 (en) Polycyclic amines as opioid receptor modulators
WO2023049199A1 (en) Azole compounds
JP2022537521A (ja) 小分子標的ブロモ／アセチルタンパク質およびその使用
CN118159535A (zh) 小分子sting拮抗剂
US11584765B2 (en) Polycyclic amines as sigma receptor modulators
EP1671972A1 (en) Octahydropyrrolo[3,4-c]pyrrole derivatives

Legal Events

Date Code Title Description
AD1A A request for search or an international type search has been filed
RD2N Patents in respect of which a decision has been taken or a report has been made (novelty report)

Effective date: 20060726

PD2B A search report has been drawn up
VD1 Lapsed due to non-payment of the annual fee

Effective date: 20090601