JP5847087B2 - オレキシン受容体調節因子としての縮合複素環式化合物 - Google Patents
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Description
本出願は、米国特許仮出願シリアル番号61/254,529(2009年10月23日出願)の利益を主張するものである。
本発明は、特定の二置換3,8−ジアザ−ビシクロ[4.2.0]オクタン及び3,6−ジアザビシクロ[3.2.0]ヘプタン化合物、それらを含有する医薬組成物、それらの製造方法、並びに、オレキシン受容体の調節のため、並びにオレキシン受容体活性によって媒介される病状、障害、及び状態の治療のための、それらの使用方法に関する。
nは、0〜1であり、
R1は、
A)1又は2つのRa基により置換されている又は未置換であり、オルト位においてRbにより置換されている、フェニルであり、
Raは、独立して、ハロ、−C1〜4アルキル及び−C1〜4アルコキシからなる群から選択され、2個の隣接するRa基は、一緒になって六員芳香環を形成してもよく、
Rbは、
a)ハロ、−C1〜4アルコキシ、−CF3又は−CF2CHF2、
b)1個の酸素又は1個の硫黄原子を含有する五員ヘテロアリール環、
c)ハロ、−C1〜4アルキル、テトラヒドロピラン−2−イル又は−N(CH3)2により置換されている又は未置換であり、1〜3個の窒素原子を含有し、場合により1個の酸素原子を含有する、五〜六員ヘテロアリール環、及び
d)−F又は−CH3により置換されている又は未置換であるフェニル、からなる群から選択される基である、フェニル、
B)1つ又は2つのRc基により置換されている又は未置換であり、Rdにより置換されている、ピリジンであり、Rdは、R1による結合部位に隣接して位置し、
Rcが、−C1〜4アルキル、−CF3及び−C1〜4アルコキシからなる群から独立して選択される基であり、
Rdは、
a)1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル、2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル、1H−ピラゾール−3−イル及び6−メチル−ピリジン−2−イルからなる群から選択される五〜六員ヘテロアリール環、並びに
b)−CF3、−Br又は−C1〜4アルコキシ、からなる群から選択される基である、ピリジン、
C)−CH3、−OCH3又はフェニルから独立して選択される基により置換されている又は未置換であるピリミジン−イル及びピラジン−イルからなる群から選択される六員ヘテロアリール環、
D)2−メチル−1,3−チアゾール−イル、5−メチル−イソオキサゾール−4−イル、2H−ピラゾール−3−イル、1H−ピラゾール−4−イル、イソオキサゾリル及び1,3−オキサゾール−4−イルからなる群から選択され、−F若しくは−Clにより置換されている又は未置換であるフェニルでそれぞれ置換されている、五員ヘテロアリール環、並びに、
E)3−メチルフラン−2−イル、9H−フルオレン、9H−フルオレン−9−オン、3,5’−ビイソオキサゾール、[3−メチル−5−(4−メチル−1,2,3−チアジアゾール−5−イル)イソオキサゾール−4−イル]又はナフチリジン、からなる群から選択される基であり、
R2は、
A)ハロ、−C1〜4アルキル、−C1〜4アルコキシ、−CF3、−NH2、−NHCH3、−N(C1〜4アルキル)1〜2、−NHシクロプロピル及びフェニルからなる群から独立して選択される1つ以上の基により置換されている又は未置換である2個の窒素原子を含有する六員ヘテロアリール環、
B)−C1〜4アルキル、−N(C1〜4アルキル)2及び−CF3からなる群から独立して選択される1若しくは2個の基により置換されている又は未置換であるピリジン、並びに
C)キノキサリン−2−イル、ベンゾオキサゾール−2−イル又は5−クロロ−1,3−ベンゾオキサゾール、からなる群から選択される基である。
R3は、−C1〜4アルキル、−C1〜4アルコキシ及びフェニルからなる群から独立して選択される基により置換されている又は未置換であるフェニルであり、並びに
R4は、(5−トリフルオロメチル)−ピリジン−2−イル、(5−トリフルオロメチル)−ピリミジン−2−イル、4,6−ジメチルピリミジン−2−イル、4−フェニルピリミジン及びキノキサリン−2−イルからなる群から選択される基である。
以下の実施例に記述する化合物及び相当する分析データを得ようとする時、特に明記しない限り、以下の実験及び分析プロトコルに従った。
1−ベンジル−3−オキソ−ピペリジン−4−カルボン酸エチルエステル(11.31g、38mmol)とジ−t−ブチルジカルボナート(8.78g、40.2mmol)とEt3N(5.4mL、38.7mmol)と炭素担持Pd(OH)2(乾燥ベースで20%−パールマン触媒)(1.3g)の混合物をEtOH(110mL)の中に取った。この混合物にParrびんの中で60psi(413.7kPa)にて24時間にわたって水素添加した。触媒を濾過により除去し、濾液を乾燥状態まで濃縮して、黄褐色の固体を得た。粗残留物をヘキサン(100mL)と共に十分に振盪して、濾過した。濾液を濃縮して、表題化合物(9.70g、94.25%)を生じさせた。MS(ESI):C13H21NO5としての質量計算値:271.32;1H NMR(400MHz,CDCl3)4.24(q,J=7.1,2H),4.03(s br,2H),3.49(t,J=5.6,2H),2.32(m,3H),1.47(s,9H),1.31(t,J=7.1,3H)。
工程Aからの3−オキソ−ピペリジン−1,4−ジカルボン酸1−tert−ブチルエステル4−エチルエステル(8.15g、30mmol)とベンジルアミン(3.43g、31.8mmol)をトルエン(150mL)中に溶解させた。この混合物を72時間にわたって激しく還流させ、生じた水をディーン・スターク装置の中に回収した。残留溶液を濃縮して、表題化合物(10.2g、92.5%)を生じさせた。MS(ESI):C20H28N2O4としての質量計算値:360.45;m/z実測値:361.2[M+H]+.いかなる精製も行わずに次工程に粗生成物を移した。
5−ベンジルアミノ−3,6−ジヒドロ−2H−ピリジン−1,4−ジカルボン酸1−tert−ブチルエステル4−エチルエステル(10.2g、28.9mmol)の混合物のトルエン(110mL)溶液に、NaBH(OAc)3(30g、141.5mmol)を添加し、激しく撹拌しながら4A°粉末分子篩(24g)を新たに活性化した。反応混合物を0℃に冷却し、次に、反応混合物が5℃よりも低いままであるように酢酸(32.5mL、566mmol)を滴加した。酢酸の添加が完了した後、この混合物を周囲温度に温め、16時間にわたって撹拌した。反応混合物を濾過し、濃縮して、ほとんどの酢酸を除去した。粗残留物を酢酸エチル(125mL)に溶解させ、NaHCO3飽和水溶液(100mL)を撹拌しながらゆっくりと添加して残留酸を中和した。層を分離し、水層を酢酸エチル(2×100mL)で抽出した。組み合わせた有機物をNa2SO4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した(11.25g、粗生成物)。残留物を精製して(FCC、SiO2、酢酸エチル/ヘキサン、0から40%の勾配)、表題化合物を生じさせた(4.59g、45%)。MS(ESI):C20H30N2O2としての質量計算値:362.46;m/z実測値:363.3[M+H]+.1H NMR(DMSO−d6):7.53−6.76(m,5H),4.10−3.96(m,3H),3.89−3.87(m,1H),3.66 3.54(m,1H),3.05−2.60(m,4H),1.80−1.65(m,2H),1.60−1.45(m,1H),1.40(s,9H),1.14(t,J=7.1,3H)。
0℃に冷却したLiAlH4(THF中2M、25mLのTHF中14mmol)の溶液に3−ベンジルアミノ−ピペリジン−1,4−ジカルボン酸1−tert−ブチルエステル4−エチルエステル(4.53g、12.5mmol)のTHF(25mL)溶液をゆっくりと添加した。この反応混合物を0℃にて15分にわたって撹拌し、その後、室温にて2時間にわたって撹拌した。この反応温度を再び0℃に冷却し、Na2SO4・10H2Oでクエンチし、16時間にわたって撹拌した。この反応混合物を濾過し、THFにより洗浄し、濃縮して、表題化合物を生じさせた(3.69g、92%)。MS(ESI):C18H28N2O3としての質量計算値:320.43;m/z実測値:321.3[M+H]+.1H NMR(CDCl3):7.42−7.19(m,5H),5.64−4.97(m,1H),4.57−4.0(m,1H),3.99−3.82(m,2H),3.79−3.56(m,3H),3.04−2.58(m,3H),1.95−1.79(m,2H),1.74−1.55(m,2H),1.47(s,9H)。
0℃に冷却した3−ベンジルアミノ−4−ヒドロキシメチル−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(3.65g、11.4mmol)及びトリエチルアミン(4.77mL、34.2mmol)のTHF(60mL)溶液に0℃にてメタンスルホニルクロリド(1.7g、14.8mmol)を滴加した。反応混合物を室温に加温し、1時間にわたって撹拌し、その後、Cs2CO3(5.0g、15.4mmol)を添加した。この反応混合物を18時間にわたって60℃に加熱した。反応混合物を周囲温度に冷却し、濾過した。濾液をH2O(2×100mL)で洗浄し、有機層を分離し、水層をEtOAc(2×100mL)で抽出した。組み合わせた有機物を乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、減圧下で濃縮して、粗表題化合物(3.38g)を生じさせた。粗生成物を精製して(FCC、SiO2、4%アセトン、ジクロロメタン)、純粋な表題化合物(2.88g、84%)を生じさせた。MS(ESI):C18H26N2O2としての質量計算値:302.42;m/z実測値:303.2[M+H]+.1H NMR(CDCl3):7.35−7.15(m,5H),4.02−2.80(m,9H),2.48−2.36(m,1H),1.95−1.65(m,2H),1.56−1.32(m,10H)。
8−ベンジル−3,8−ジアザ−ビシクロ[4.2.0]オクタン−3−カルボン酸tert−ブチルエステル(1.34g、4.44mmol)と湿潤Pd(OH)2/C(20重量%、938mg)の混合物のEtOH(30mL)溶液をH2の60psi(413.7kPa)雰囲気下で50℃にて2日にわたって振盪した。この反応混合物を濾過し、濃縮して、表題化合物(1.0g、94%)を得た。MS(ESI):C11H20N2O2としての質量計算値:212.29;m/z実測値:213.2[M+H]+.1H NMR(CDCl3):4.32−4.0(m,1H),3.93−3.17(m,5H),3.10−2.70(m,3H),1.98−1.67(m,2H),1.56−1.36(m,9H)。
3,8−ジアザ−ビシクロ[4.2.0]オクタン−3−カルボン酸tert−ブチルエステル(中間体1、1.07g、5.05mmol)と2−クロロ−キノキサリン(1.02g、6.06mmol)の混合物のDMF(20.0mL)溶液にCs2CO3(3.95g、12.1mmol)を添加した。この反応混合物を80℃にて16時間にわたって加熱し、その後、周囲温度に冷却した。この反応混合物を水(400mL)と酢酸エチル(50mL)の間で2回分離した。有機層を組み合わせ、水で洗浄した。有機層を乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、減圧下で濃縮して、粗表題化合物(1.84g)を生じさせ、これを精製なしで次工程で用いた。
8−キノキサリン−2−イル−3,8−ジアザ−ビシクロ[4.2.0]オクタン−3−カルボン酸tert−ブチルエステル(1.84g、5.40mmol)のジオキサン(30mL)溶液にトリフルオロ酢酸(8.0mL)を添加した。この反応混合物を室温にて16時間にわたって撹拌した。この溶媒及び過剰なトリフルオロ酢酸を減圧下で除去した。HPLC(Agilent,Basic system)上で粗生成物を精製し、表題化合物を得た(925mg、72%)。MS(ESI):C14H16N4としての質量計算値:240.3;m/z実測値:241.2[M+H]+.1H NMR(CDCl3):1H NMR(400MHz,CDCl3)8.12(s,1H),7.86(dd,J=8.4,1.0,1H),7.67(dd,J=8.4,1.0,1H),7.54(dd,J=8.4,1.5,1H),7.37(dd,J=8.3,1.4,1H),4.45−4.37(m,1H),4.17−4.03(m,1H),3.90−3.82(m,1H),3.57(dd,J=14.3,2.0,1H),3.19−3.04(m,2H),2.98(s,1H),2.81−2.62(m,2H),2.14−2.03(m,1H),1.85−1.73(m,1H)。
500mL丸底フラスコに、5−フルオロ−2−ヨード−安息香酸(23g、86.5mmol)のメタノール(230mL)溶液を添加した。得られた溶液に濃硫酸(2.3mL、43.2mmol)を添加した。反応混合物を65℃に加温し、15時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮して粗生成物を得、これを次に酢酸エチル(250mL)とNa2CO3半飽和水溶液(250mL)の間で分離した。層を、十分に混合した後で分離した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、黄色油(23g、95%収率)を得た。1H NMR(400MHz,CDCl3):7.94(dd,J=8.7,5.4Hz,1H),7.54(dd,J=9.0,3.1Hz,1H),6.93(m,1H),3.94(s,3H)。
還流冷却器、温度プローブ及び窒素ラインを取り付けた1L丸底フラスコに、5−フルオロ−2−ヨード−安息香酸メチルエステル(23g、82mmol)の無水THF(250mL)溶液を添加した。無水トリエチルアミン(34mL、246.4mmol)を添加し、得られた混合物を窒素スパージで5分にわたって脱気した。ピナコールボラン(17.9mL、123.2mmol)を添加し、反応混合物をもう一度5分にわたって脱気した。最後に、トリ(o−トリル)ホスフィン(1.25g、4.1mmol)及び酢酸パラジウム(461mg、2.053mmol)を添加した。再び、反応混合物を窒素スパージで脱気した。混合物を65℃に加熱し、1時間にわたって撹拌した。室温に冷却後、反応混合物を塩化アンモニウム半飽和溶液(250mL)でクエンチさせ、得られた層を分離した。水層を追加の酢酸エチル(250mL)で抽出し、組み合わせた有機物を硫酸マグネシウム上で乾燥させた。濾過及び濃縮後、粗生成物を黄色油(23g)として得た。粗生成物を次に25%のEA/ヘキサン(250mL)中でスラリー化させた。得られた固体は所望の生成物ではなく、濾過により除去した。得られた溶液を次に黄色油(21g、75重量%の所望のもの、16.1gが実際の生成物、70%収率)に濃縮して、これを次の工程で直接使用した。1H−NMRにより、粗生成物はまた、14重量%のピナコール、6.5重量%のリガンド及び4重量%のデス−ヨウド出発材料を含有することも発見された。1H NMR(400MHz,CDCl3):7.61(dd,J=9.5,2.5Hz,1H),7.52−7.45(m,1H),7.21(td,J=8.3,2.5Hz,1H),3.91(s,3H),1.41(s,12H)。
250mL丸底フラスコに、5−フルオロ−2−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−安息香酸メチルエステル(5.9g、21.06mmol)の2−メチル−THF(50mL)溶液を添加した。得られた溶液に2−クロロピリミジン(2.9g、25.28mmol)、炭酸ナトリウム(6.7g、63.19mmol)及び水(17mL)を添加した。この混合物を30分にわたって脱気した。PdCl2(dppf)−dcm付加物(0.688g、0.843mmol)を添加し、反応混合物をもう一度30分にわたって脱気した。反応混合物を74℃に加温し、一晩撹拌した。得られた溶液にジエチルエーテル(100mL)及び水(100mL)を添加した。層を十分に混合してから分離させた。水層を追加のジエチルエーテル(100mL)で抽出した。組み合わせた有機物を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で、茶色粗物質(5.85g、49%の所望のもの、2.87が実際の生成物)に濃縮した。この粗生成物を10%のEA/ヘキサン中で再結晶化を通して更に精製した。混合物を70℃に加温し、室温にゆっくりと冷却した。濾過後、所望の生成物を茶色固体(1.72gの実際の生成物、再結晶後35重量%の収率全体)を得た。1H NMR(400MHz,CDCl3):8.78(d,J=4.9Hz,2H),8.09(dd,J=8.7,5.5Hz,1H),7.39(dd,J=8.6,2.7Hz,1H),7.30−7.20(m,2H),3.77(s,3H)。
5−フルオロ−2−ピリミジン−2−イル−安息香酸メチルエステル(1.72g、7.407mmol)の2−メチル−THF(20mL)溶液に、水酸化ナトリウム(0.74g、18.517mmol)及び水(20mL)を添加した。混合物を72℃に加熱し、2時間にわたって撹拌した。各層を分離し、水層を追加のMTBEで2回抽出した。50% HCl(水溶液)を次に、pH 1に到達するまで、水層の中に滴下した。得られた固体を濾過して、オフホワイト固体として所望の生成物(1.34g、83%収率)をもたらした。1H NMR(400MHz,CD3OD):8.82(d,J=5.0Hz,2H),7.89(dd,J=8.6,5.4Hz,1H),7.53(dd,J=9.0,2.7Hz,1H),7.39(m,2H)。
温度プローブ及び窒素注入口を取り付けた500mL丸底フラスコに、アミノアセトアルデヒドジメチルアセタール(25g、238mmmol)の水性NaOH(4.85M、69mL)及びトルエン(125mL)溶液を添加した。この混合物を氷浴で0℃に冷却し、内部温度が20℃よりも低く維持されるようにベンジルクロロホルム(40.6g、238mmol)を添加した。この反応混合物を室温にて4時間にわたって撹拌した。層を分離し、有機層を食塩水(2×20mL)により洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、無色油(53.24g、93%収率)を得た。1H−NMR(CDCl3,500MHz):7.30(m,5H),5.11(s,2H),4.37(t,J=6.0Hz,1H),3.39(s,6H),3.33(t,J=6.0Hz,2H).MS(電気スプレー):C12H17NO4としての正確な質量計算値:239.12;m/z実測値:240[M+H]+。
熱電対プローブ、窒素注入口、還流冷却器、加熱マントル及び機械的撹拌機を取り付けた500mL丸底フラスコに、(2,2−ジメトキシ−エチル)−カルバミン酸ベンジルエステル(50g、209mmol)のトルエン(180mL)溶液を添加した。得られた溶液に粉末化KOH(51.6g、920mmol)及びトリエチルベンジルアンモニウムクロリド(0.810g、3.55mmol)を添加した。臭化アリル(33.0g、275mmol)のトルエン(50mL)溶液を10分かけて滴加した。この混合物を50℃に加熱し、2日にわたって撹拌した。この反応混合物に10分かけて水(230mL)を添加した。各層を分離し、水層をトルエン(2×200mL)で抽出した。組み合わせた有機物を食塩水(1×200mL)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、表題化合物(57.8g、98%)を得た。1H−NMR(CDCl3,500MHz):7.31(m,5H),5.76(m,1H),5.15(m,4H),4.51(m,1H),3.98(d,J=9.48,2H),3.36(m,8H)。
窒素注入口及び磁気撹拌機を取り付けた250mL丸底フラスコに、アリル−(2,2−ジメトキシ−エチル)−カルバミン酸ベンジルエステル(57.2g、205mmol)及びギ酸(88%、67mL)を添加した。この反応混合物を室温にて一晩撹拌した。減圧下で濃縮した後、得られた残留物を100mLのEA、50mLのヘキサン及び90mLの水に取った。層の分離後、水層を追加的にヘキサン(50mL)/酢酸エチル(100mL)で3回抽出した。洗浄液がpH=6を有するまで、組み合わせた有機物を食塩水で洗浄した。この有機物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して油(45.2g、95%収率)を得た。1H−NMR(CDCl3,400MHz):9.57(d,1H),7.31(m,5H),5.77(m,1H).5.15(m,4H),4.05(m,4H)。
1L丸底フラスコに、アリル−(2−オキソ−エチル)−カルバミン酸ベンジルエステル(45.2g、193.8mmol)とヒドロキシルアミン塩酸塩(17.5g、251.9mmol)のアセトニトリル(260mL)溶液を添加した。得られた混合物に、酢酸ナトリウム三水和物(29.5g、217mmol)のH2O(130mL)溶液を添加した。この反応混合物を窒素(気体)下で室温にて一晩撹拌した。この混合物を減圧下で濃縮し、得られた残留物を酢酸エチル(2×130mL)で抽出した。組み合わせた有機物を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、」減圧下で濃縮して、表題化合物(46.5g、97%)を得た。1H−NMR(CDCl3,400MHz):7.32(m,5H),6.72(m,1H),5.77(bs,1H),5.16(m,4H),4.19(m,1H),3.95(m,3H).MS(電気スプレー):C13H16N2O3としての正確な質量計算値:248.12;m/z実測値:249.1[M+H]+。
還流冷却器、加熱マントル、窒素注入口及び磁気撹拌棒を取り付けた1L丸底フラスコに、アリル−(2−ヒドロキシイミノ−エチル)−カルバミン酸ベンジルエステル(45.5g、183.3mmol)及びペンタノール(560mL)を添加した。この反応混合物を135℃に加温し、20時間にわたって撹拌した。この反応混合物を2.25LのParrびんに移した。この混合物にエタノール(95mL)及びラネーNi(11.4g)を添加した。このスラリーをH2(気体)(60psi(413.7kPa))の雰囲気下にて4時間にわたって振盪した。得られた反応混合物を濾過し、直接次工程に引き継いだ。
3L丸底フラスコに、3−アミノ−4−ヒドロキシメチル−ピロリジン−1−カルボン酸ベンジルエステルのペンタノール/エタノール混合溶液の濾過した反応混合物を添加した。この混合物に重炭酸ナトリウム(30.8g、367mmol)、H2O(655mL)及びBoc無水物(38g、174.1mmol)を添加した。この混合物をN2(気体)下で室温にて15時間にわたって撹拌した。この二相混合物を次に分離し、有機物を食塩水(655mL)で洗浄した。この有機物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。この物質をトルエン/ヘプタン(各280mL)中で98℃に加温し、その後、濾過した。この濾液をゆっくりと室温に冷却し、20時間にわたって撹拌した。得られた固体を濾過し、ヘプタンで洗浄して、表題化合物(39.5g、二工程で64%)を得た。1H−NMR(CD3OD,400MHz):7.31(m,5H),5.11(s,2H),4.20(m,1H),3.50−3.70(m,4H),3.34〜3.42(m,1H),3.18〜3.29(m,1H),2.49(m,1H),1.44(s,9H)。
温度プローブ及び窒素注入口を取り付けた2L丸底フラスコに、3−tert−ブトキシカルボニルアミノ−4−ヒドロキシメチル−ピロリジン−1−カルボン酸ベンジルエステル(39.5g、112.7mmol)のジクロロメタン(550mL)及びトリエチルアミン(22.8g、225.4mmol)溶液を添加した。この溶液を氷浴中で0℃に冷却した。メタンスルホニルクロリド(16.8g、146.5mmol)を20分かけて滴加した。この反応混合物を2時間にわたって室温に加温させておいた。20時間にわたって撹拌した後、この反応混合物をH2O(550mL)でクエンチし、得られた層を分離した。水層をDCMで抽出し、組み合わせた有機物を次に食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、油(40.2g、83%収率)を得た。1H−NMR(CDCl3,400MHz):7.32(m,5H),5.13(s,2H),4.69(m,1H),4.38(m,2H),4.19(m,1H),3.67(m,2H),3.24〜3.46(m,2H),3.00(s,3H),2.73(m,1H),1.49(s,9H)。
1L丸底フラスコに3−tert−ブトキシカルボニルアミノ−4−ヒドロキシメチル−ピロリジン−1−カルボン酸ベンジルエステル(44g、104mmol)のジクロロメタン(150mL)及びトリフルオロ酢酸(51mL)溶液を添加した。この反応混合物を20時間にわたって撹拌した。この反応混合物を減圧下で濃縮した。残留物質をエタノール(250mL)中に取り、25%のNaOH(水溶液)(70mL)でpH約12に塩基性化した。追加の25%のNaOH(水溶液)(15mL)を添加し、得られた混合物を1.5時間にわたって60℃に加温した。室温に冷却後、得られた混合物を次にゆっくりとジ−tert−ブチルジカルボナート(22.7g、104mmol)のエタノール(30mL)溶液中に室温にて40分かけて添加した。この反応混合物を減圧下で濃縮し、得られた残留物をH2Oと酢酸エチル(各250mL)の間で分離した。水層を酢酸エチルでもう一度抽出し、組み合わせた有機物を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。この粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(2×330gのシリカ、15から45%のEA/ヘキサン)により更に精製して、表題化合物(20.9g、67%)を得た。1H−NMR(CD3OD,400MHz):7.32(m,5H),5.16(s,2H),4.66(m,1H),4.04(m,2H),3.86(d,J=12.1Hz,1H),3.45(m,1H),3.25(m,1H),3.02〜3.16(m,2H),1.41(s,9H).MS(電気スプレー):C18H24N2O4としての正確な質量計算値:332.17;m/z実測値:233.1[M+H]+。
Parrびん内の3−ベンジル,6−tert−ブチル−3,6−ジアザビシクロ[3.2.0]ヘプタン−3,6−ジカルボキシレート(2.61mmol)をMeOH(0.1M)の中に取った。Pd/C(5重量%−61.1%のH2O、Johnson Matheyから、60mg)を添加した。この混合物をParr振盪機上に配置し、真空を介して空気を除去した。この系を窒素で数回パージし、その後、約1.5時間にわたって15PSI(103.4kPa)にて振盪させておいた。TLCは、出発物質が全て消費されたことを示した。この混合物をCelite(登録商標)のパッドを通して濾過した。濾液を濃縮して、粘稠な透明残留物IIを66.1%で得た。物質を十分に清浄にし、精製せずに前に進めた。MS(ESI):C10H18N2O2としての質量計算値:198.26;m/z実測値:199.2[M+H]+.1H NMR(400MHz,CDCl3)4.73−4.50(m,1H),3.98(t,J=8.3,1H),3.46−3.15(m,2H),3.09−2.99(m,1H),2.93−2.82(m,1H),2.73−2.62(m,1H),2.53−2.42(m,1H),2.31(s,1H),1.43(s,9H)。
(1R,6S)−tert−ブチル3,8−ジアザビシクロ[4.2.0]オクタン−3−カルボキシレート(166mg、0.8mmol)とDIPEA(404μL、2.3mmol)のACN(3.4mL)溶液に2−クロロ−4−(トリフルオロメチル)ピリミジン(110μL、0.9mmol)を添加した。この反応混合物を還流にて2時間にわたって加熱し、室温に冷却し、水で希釈し、CH2Cl2で抽出した(2回)。組み合わせた有機物を乾燥させ(Na2SO4)、濃縮して、透明油として185mg(66%)の表題化合物を得、これを更なる精製なしで使用した。MS(ESI):C16H21F3N4O2としての質量計算値:358.40;m/z実測値:359.1[M+H]+
工程B:(1R,6S)−8−(4−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イル)−3,8−ジアザビシクロ[4.2.0]オクタン
(1R,6S)−tert−ブチル8−(4−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イル)−3,8−ジアザビシクロ[4.2.0]オクタン−3−カルボキシレート(185mg、0.5mmol)のDCM(3mL)溶液にTFA(3mL)を添加した。3時間後、この反応物を濃縮し、5%のNa2CO3(水溶液)で中和し、DCMで抽出した(3回)。組み合わせた有機物を乾燥させ(Na2SO4)、濃縮して、表題化合物を得、これを更なる精製なしで使用した。MS(ESI):C11H13F3N4としての質量計算値:258.2;m/z実測値:259.1[M+H]+
中間体28:(1R,6S)−8−(5−メチルピラジン−2−イル)−3,8−ジアザビシクロ[4.2.0]オクタン
200mL丸底フラスコに、2−フルオロ−6−ヨード安息香酸(7.5g、28.2mmol)、LiOH・H2O(1.42g、33.8mmol)及びTHF(100mL)を添加した。得られた混合物を50℃に加温し、2時間にわたって撹拌した。硫酸ジメチル(4.03mL、42.3mmol)を次に添加し、混合物を65℃に加温した。2時間後、混合物を室温に冷却し、NH4Cl(水溶液)(50mL、13重量%溶液)を添加した。2つの得られた層を、十分に混合した後で分離した。有機層をMgSO4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で明茶色油(7.79g、99%収率)に濃縮した。1H NMR(400MHz,CDCl3):7.68−7.60(m,1H),7.15−7.06(m,2H),3.98(s,3H)。
500mL丸底フラスコに、2−フルオロ−6−ヨード−安息香酸メチルエステル(7.29、26.0mmol)及び無水THF(150mL)を添加した。この混合物を0℃に冷却し、i−PrMgCl(13.7mL、THF中2M、27.3mmol)を滴加した。10分後、2−イソプロポキシ−4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン(5.58mL、27.3mmol)を添加した。この混合物を室温に放温し、30分後にNH4Cl(水溶液)(150mL、13重量%溶液)を添加した。層を混合し、その後分離し、水層を100mLのMTBEで抽出した。組み合わせた有機層をNa2SO4上で乾燥させ、濾過し、6.07g(90%の重量%、75%収率)の最終重量に濃縮した。1H NMR(400MHz,CDCl3):7.47−7.38(m,2H),7.17−7.11(m,1H),3.92(s,3H),1.36(s,12H)。
250mL丸底フラスコに窒素下で、2−フルオロ−6−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−安息香酸メチルエステル(5.46g,19.5mmol)の2−メチル−THF(50mL)溶液、2−クロロピリミジン(2.68g、23.4mmol)及び炭酸ナトリウム(6.2g、58.5mmol)の水(17mL)溶液を添加した。PdCl2(dppf)−dcm付加物(CAS#72287−26−4)(1.27g、1.56mmol)を次に添加し、反応混合物を74℃に加温し、2.5時間にわたって撹拌した。冷却後、混合物をMTBE(50mL)及び水(80mL)で希釈した。層を十分に混合してから分離させた。水層を追加のMTBE(100mL)で抽出した。組み合わせた有機物を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、その後、フラッシュクロマトグラフィー(0から25%のEA/ヘキサン)で精製して、表題化合物(1.72g、72重量%、30%収率)をもたらした。1H NMR(400MHz,CDCl3):8.79(d,J=4.9Hz,2H),8.15(d,J=7.9Hz,1H),7.51(td,J=8.1,5.6Hz,1H),7.28−7.20(m,2H),3.92(s,3H)。
2−フルオロ−6−ピリミジン−2−イル−安息香酸メチルエステル(1.36g、5.85mmol)の2−メチル−THF(20mL)溶液に、水酸化ナトリウム(水中2M、9.3mL、18.6mmol)を添加した。混合物を72℃に加熱し、9時間にわたって撹拌した。層を分離し、水層を50% HCl(水溶液)(3.1mL)の滴加によりpH2に酸性化させた。得られた固体を1時間にわたって撹拌し、濾過し、水、MTBE及びヘプタンで洗浄し、次に、乾燥させて、所望の生成物を白色固体(1.12g、88%収率)としてもたらした。1H NMR(400MHz,CD3OD):8.83(d,J=4.9Hz,2H),8.03(dd,J=7.9,0.8Hz,1H),7.59(td,J=8.1,5.6Hz,1H),7.40(t,J=4.9Hz,1H),7.34(ddd,J=9.4,8.4,1.0Hz,1H)。
2,3−ジフルオロベンゾニトリル(4.0g、28.8mmol)と2H−1,2,3−トリアゾール(1.9g、28.8mmol)のDMF(85.0mL)溶液とK2CO3(7.9g、57.5mmol)の混合物を125℃に1.5時間にわたって加熱した。室温に冷却した後、水を添加し、混合物をETOAcで抽出した(2X)。組み合わせた有機物を食塩水で洗浄し乾燥させた(Na2SO4)。FCC(10から100%のヘキサン中EtOAc)を介して精製することにより、2つの生成物を得た。3−フルオロ−2−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)ベンゾニトリル(1.6g,29%),1H NMR(CDCl3):7.99(s,J=6.6Hz,2H),7.67−7.63(m,1H),7.61−7.53(m,2H),7.26(s,6H)及び3−フルオロ−2−(1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)ベンゾニトリル(2.0g,38%)1H NMR(CDCl3):7.97(dd,J=4.4,2.8Hz,1H),7.95(d,J=1.2Hz,1H),7.70(tt,J=5.7,2.8Hz,1H),7.65(td,J=8.1,4.9Hz,1H),7.62−7.57(m,1H)。
3−フルオロ−2−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)ベンゾニトリル(1.5g、8.0mmol)のMeOH(30mL)溶液に2MのNaOH水溶液(10mL)を添加した。この反応物を還流下15時間にわたって加熱し、次に、室温に冷却し、1NのHCl水溶液でpH=1に酸性化し、DCMで抽出した(2回)。組み合わせた有機物を食塩水で洗浄し乾燥させた(Na2SO4)。Agilent(逆相HPLC、塩基条件)を介する精製により、表題化合物を得た(290mg、18%)。1H NMR(CDCl3):7.90(s,2H),7.89−7.85(m,1H),7.63−7.56(m,1H),7.50−7.44(m,1H)及び3−メトキシ−2−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)安息香酸(中間体64、140mg、8%)。
2−ヨード−4−フルオロベンゾニトリル(2.5g、10.3mmol)及び2−トリブチルすずピリミジン(3.7g、10.0mmol)を組み合わせ、脱気DME(18mL)中に溶解させ、その後、N2を泡立たせながら5分にわたってパージした。反応物をPd(PPh3)4(577mg、0.5mmol)により処理し、次に封止した容器内で5分にわたって泡立たせながらパージし、その後、マイクロ波で160℃にて90分にわたって加熱した。この反応物を冷却し、セライトを通して濾過し、最小体積に濃縮し、生じたpptをヘキサン(40mL)で希釈し、0℃に冷却し、その後、濾過した。固体は精製されて(FCC)(20から100%のEA/hex)、3−フルオロ−2−(ピリミジン−2−イル)ベンゾニトリルを得た。1H NMR(400MHz,CDCl3):8.93(d,J=4.9Hz,2H),8.14(dd,J=9.6,2.7Hz,1H),7.86(dd,J=8.6,5.3Hz,1H),7.36(t,J=4.9Hz,1H),7.32−7.24(m,1H)。
3−フルオロ−2−(ピリミジン−2−イル)ベンゾニトリル(98mg、0.5mmol)をMeOH(3mL)及び2MのNaOH(水溶液、1mL)の中に溶解した。この反応物を15時間にわたって還流下にて加熱し、その後、23℃に冷却し、1NのHCl水溶液でpH=1に酸性化し、EtOAcで抽出した(2回)。組み合わせた有機物を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させて、表題化合物を得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6):8.89(d,J=4.9Hz,1H),7.74(dd,J=7.6,1.2Hz,1H),7.63(td,J=8.0,5.5Hz,1H),7.60−7.53(m,1H),7.52(t,J=4.9Hz,1H)。
中間体2に類似の方法で、2−クロロ−キノキサリンの代わりに4−クロロ−2−フェニルピリミジンを用いて、表題化合物を調製した。MS(ESI):C21H26N4O2としての質量計算値:366.2;m/z実測値:367.2[M+H]+.1H NMR(600MHz,CDCl3)δ 8.39−8.35(m,2H),8.29(d,J=5.8Hz,1H),7.46−7.39(m,3H),6.18−6.02(m,1H),4.67−4.20(m,2H),4.07−3.90(m,2H),3.86−3.62(m,1H),3.60−3.31(m,2H),2.99−2.83(m,1H),2.10−2.00(m,1H),1.94−1.82(m,1H),1.45−1.20(m,9H)。
MS(ESI):C16H18N4としての質量計算値:266.2;m/z実測値:267.2[M+H]+。
アセチルアセトン(10mL、95.1mmol)のD2O(90mL)溶液にK2CO3(1.0g、7.29mmol)を添加した。この混合物を120℃にて一晩加熱した。水層をDCMで抽出し、組み合わせた有機層をNa2SO4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、橙色液体を得た(Frediani et.al.,Catalysis Comm.2,2001,125)。
1,1,1,3,3,3,5,5−オクタジュウテリオペンタン−2,4−ジオン(工程Aの生成物)(1.60g、14.82mmol)のEtOD(7mL)溶液に、尿素−d4(0.95g、14.82mmol)を添加し、その後、35重量%のDClのD2O溶液(2mL、23.71mmol)を添加した。この混合物を36時間にわたって90℃で加熱し、室温に冷却し、その後、濾過前に氷浴で冷蔵し、白色固体を冷EtODで洗浄して、HCl塩として所望の製品を得た(1.53g、61%)。
2−ジュウテリオヒドロキシ−4,4,4,5,6,6,6−セプタジュウテリオピリミジン(工程Bの産物)(1.53g、9.04mmol)に、POCl3(7.9mL、9.04mmol)を添加し、この混合物を還流にて16時間にわたって加熱した。この混合物を室温に冷却し、その後、氷に滴加した。この水性混合物を、氷浴中で5NのNaOHによりpH 6に中和した。この水層をDCMで抽出し、組み合わせた有機層をNa2SO4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、黄色固体として所望の産物を得た(1.3g、96%)。(ESI):C6D7ClN2としての質量計算値:149.07;m/z実測値:150.1。
工程A:2−フルオロ−6−(メトキシカルボニル)安息香酸
3−フルオロフタル酸無水物(377mg、2.27mmol)をMeOH(6mL)中に溶解させ、還流に対して15時間にわたって加熱した。混合物を減圧下で濃縮し、二生成物(400mg、89%)、2−フルオロ−6−(メトキシカルボニル)安息香酸及び3−フルオロ−2−(メトキシカルボニル)安息香酸は、精製なしで次工程に採用された。
0℃におけるDCM(5mL)中で工程Aからの2つの酸の不均質混合物(400mg、2mmol)に、塩化オキサリル(0.244mL、2.32mmol)を添加し、その後、DMF(0.05mL)を添加した。直後に気体発生は開始し、5分後に氷浴を除去した。気体発生が止むと、気体は均質になり、アリコートを除去し、MeOHでクエンチした。メチルエステルの形成をHPLCにより確認し、混合物を減圧下で濃縮した。粘稠な液体を新しいDCM(5mL)中に溶解させ、複数回にわたって固体N−ヒドロキシアセトアミジン(165mg、2.22mmol)で処理し、その後、TEA(0.351mL、2.52mL)で処理した。14時間にわたって周囲温度にて撹拌後、反応混合物を、減圧下で濃縮した。クロマトグラフィー(Hexから100% EtOAc/Hex)により、二生成物(477mg、94%)(Z)−メチル2−((((1−アミノエチリデン)アミノ)オキシ)カルボニル)−3−フルオロベンゾエート及び(Z)−メチル2−((((1−アミノエチリデン)アミノ)オキシ)カルボニル)−6−フルオロベンゾエートを得、これらは混合物として次工程に採用された。MS(ESI):C11H11FN2O4としての質量計算値:254.07;m/z実測値:255.0。
t−BuOH(9mL)中の工程Bからの生成物の混合物(477mg、1.88mmol)に、NaOAc(156mg、1.88mmol)を添加した。この混合物を50時間にわたって90℃にて加熱し、次に減圧下で濃縮した。このことは、四生成物を生じた。残留物は、1MのK2CO3水溶液中に溶解させ、DCMで抽出して、メチル2−フルオロ−6−(3−メチル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)ベンゾエート及びメチル3−フルオロ−2−(3−メチル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)ベンゾエートを未反応の(Z)−メチル2−((((1−アミノエチリデン)アミノ)オキシ)カルボニル)−3−フルオロベンゾエートと共に単離した。水層を次に濃HClにより酸性化し、DCMで抽出した。この抽出からの組み合わせた有機層をNa2SO4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮させた。酸異性体をXBridge C18 OBD 50×100mmカラム付きPrep Agilentシステム上で精製し、5から99%の0.05% NH4OHのH2O/ACN溶液で17分にわたって溶出して、Et2O中の1MのHCl水溶液で酸性化した後に、所望の生成物を白色固体として得た(63mg、15%)。MS(ESI):C10H7FN2O3としての質量計算値:222.04;m/z実測値:223.0。
工程A:(Z)−N’−((2−フルオロ−6−ヨードベンゾイル)オキシ)アセトイミドアミド
0℃におけるDCM(28mL)中で2−フルオロ−6−ヨード安息香酸の不均質な混合物(1.51g、5.66mmol)に、塩化オキサリル(0.635mL、7.36mmol)を添加し、その後、DMF(0.15mL)を添加した。直後に気体発生は開始し、5分後に氷浴を除去した。気体発生が止むと、気体は均質になり、アリコートを除去し、MeOHでクエンチした。メチルエステルの形成をHPLCにより確認し、混合物を減圧下で濃縮した。粘稠な液体を新しいDCM(28mL)中に溶解させ、複数回にわたって固体N−ヒドロキシアセトアミジン(503mg、6.79mmol)で処理し、その後、0℃で、TEA(1.2mL、8.49mL)で処理した。周囲温度での14時間にわたっての撹拌後、この混合物をNaHCO3飽和水溶液で洗浄した。組み合わせた有機抽出物をNa2SO4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。クロマトグラフィー(Hexから100%のEtOAc/Hex)により、無色油として所望の生成物を得た(1.57g、86%)。MS(ESI):C9H8FIN2O2としての質量計算値:321.96;m/z実測値:323.0.1H NMR(500MHz,CDCl3):7.70−7.65(m,1H),7.15−7.11(m,2H),4.87(br s,2H),2.06(s,3H)。
t−BuOH(24mL)中の工程Aの生成物の不均質な混合物に、NaOAc(603mg、7.27mmol)のH2O(0.9mL)溶液を添加した。次に反応混合物を110℃に12日にわたって加熱した。反応物を減圧下で濃縮し、その後、トルエンの中に溶解させた。次に、トルエンを濾過して、NaOAcを除去し、その後、減圧下で濃縮した。クロマトグラフィー(Hexから40%のEtOAc/Hex)により、無色油として所望の生成物を得た(1.21g、82%)。MS(ESI):C9H6FIN2Oとしての質量計算値:303.95;m/z実測値:304.9.1H NMR(500MHz,CDCl3):7.82−7.77(m,1H),7.29−7.20(m,2H),2.55(s,3H)。
THF(15mL)に2Mのi−PrMgClのTHF溶液(2.2mL、4.47mmol)を添加した。この混合物を−78℃に冷却し、工程Bの生成物(1.09g、3.58mmol)をTHF(20mL)中に滴加した。この混合物を−78℃で30分にわたって撹拌し、その後、温度をゆっくりと上げさせながら、レクチャーボトルからCO2を溶液中に3時間にわたって泡立たせた。温度が−20℃に到達したところで、ドライアイス浴を氷浴と交換し、CO2の起泡を停止し、混合物を一晩室温になるように置いておいた。この混合物をH2O及び少量のEt2Oの添加により、クエンチした。有機層を2NのNaOH水溶液で2回洗浄し、組み合わせた水層を次にEt2Oで3回洗浄した。水層を次に濃HClにより酸性化し、DCMで抽出した。組み合わせた有機層をNa2SO4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、白色固体として所望の生成物を得た(661mg、83%)。MS(ESI):C10H7FN2O3としての質量計算値:222.04;m/z実測値:223.0.1H NMR(500MHz,CDCl3):7.96(d,J=7.8,1H),7.72−7.64(m,1H),7.50−7.44(m,1H),2.56−2.48(m,3H)。
尿素(641mg、10.67mmol)とフルオロマロン酸ジエチル(1.96g、10.67mmol)のEtOH(11mL)溶液の不均質混合物に、2.68MのNaOEtのEtOH(7.96mL、21.34mmol)溶液を添加した。この混合物を還流にて60時間にわたって加熱し、その後、室温に放冷した。この混合物を濾過し、その後、ケーキを温水中に溶解させ、得られた溶液を濃HClによりpH 2に酸性化した。この混合物を室温に放冷し、その後、濾過前に氷浴で放冷した。ケーキを水で洗浄し、乾燥させて、わずかに灰色がかった固体として5−フルオロピリミジン−2,4,6−トリオールを得た(1.45g、93%)。
POCl3(4.49mL、48.15mmol)に複数回にわたって5−フルオロピリミジン−2,4,6−トリオール(1.41g、9.63mmol)を添加した。温度が2℃上昇した。N,N−ジメチルアニリン(1.23mL、9.73mmol)を次に滴加し、この混合物を24時間にわたって110℃に加熱した。反応混合物をごく簡単に放冷し、その後、氷上への滴加によりクエンチした。氷が解けたときに、水層を複数回Et2Oで抽出した。組み合わせた有機層をNa2SO4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、冷蔵庫で一晩貯蔵した後に、黄色固体になった。この物質は更に精製しなかったが、更なる精製なしに次工程に採用された。
工程A:2−ブロモ−3−フルオロベンゾエート(1.0g、5.0mmol)及び(1H−ピラゾール−5−イル)ボロン酸(647mg、4.6mmol)を組み合わせ、脱気DME(15mL)中に溶解させ、その後、NaHCO3(1260mg、8.4mmol)水溶液で処理し、泡立たせたN2で5分にわたって反応物をパージした。反応物をPd(PPh3)4(288mg、0.2mmol)により処理し、次に封止した容器内で5分にわたって泡立たせながらパージし、その後、還流に対して2時間にわたって加熱した。23℃に冷却し、濾過し、固体をEtOAcですすぎ、層を分離した。有機層を合わせ、乾燥させ、減圧下で濃縮した。クロマトグラフィー(0から30%の酢酸エチル/ヘキサン)により、3−フルオロ−2−(1H−ピラゾール−5−イル)ベンゾニトリルを得た(178mg、19%)。
中間体62と類似の方法で、工程Aにおいて、メチル2−ブロモ−5−フルオロベンゾエートの代わりにメチル2−ヨード−3−フルオロベンゾエートを用いて、表題化合物を調製した。MS(ESI):C10H7FN2O2としての質量計算値:206.05;;m/z実測値:207.0[M+1]+。
実施例1と類似の方法で、(1R,6S)8−(4,6−ジメチル−ピリミジン−2−イル)−3,8−ジアザ−ビシクロ[4.2.0]オクタンの代わりに(1R,6S)−[8−(6−メチル−2−トリフルオロメチル−ピリミジン−4−イル)−3,8−ジアザ−ビシクロ[4.2.0]オクタン(中間体9)を用い、2−チオフェン−2−イル−安息香酸の代わりに6−メチル−2−(1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)ニコチン酸(中間体51)を用いて、表題化合物を調製した。MS(ESI):C21H21F3N8Oとしての質量計算値:458.45;m/z実測値:459.0[M+H]+。
中間体40と類似の方法で、出発物質として中間体66及び中間体39を用いて、(1R,6S)−8−(4,5,6−トリメチルピリミジン−2−イル)−3,8−ジアザビシクロ[4.2.0]オクタンを調製した。MS(ESI):C13H20N4としての質量計算値:232.17;m/z実測値:233.1[M+H]+。
[3H]SB SB674042(1−(5−(2−フルオロ−フェニル)−2−メチル−チアゾール−4−イル)−1−((S)−2−(5−フェニル−(1,3,4)オキサジアゾール−2−イルメチル)−ピロリジン−1−イル)−メタノン)(Langmead et al.,British Journal of Pharmacology 2004,141:340〜346.)及び[3H]EMPA(N−エチル−2[(6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−(トルエン−2−スルホニル)−アミノ]−N−ピリジン−3−イルメチルアセトアミド)(Malherbe et al.,British Journal of Pharmacology,2009,156(8),1326〜1341)をそれぞれ用いて、拮抗放射性リガンド結合アッセイにより、ヒトオレキシン−1受容体及びヒトオレキシン−2受容体に対する化合物のインビトロ親和性を判定した。
150cm2組織培養プレート上のDMEM/F12(Gibco,Cat #11039)、10%FBS、1X Pen/Strep、600μg/mLのG418培地において、ヒトオレキシン1受容体(Genebank accession number NM_001526)を発現しているチャイニーズハムスター卵巣細胞(CHO)を密集して増殖させ、5mMのEDTAのPBS(HyClone Dulbecco’s Phoshpate Buffered Saline 1X with Calcium and Magnesium、Cat#SH30264.01、以降では単にPBSと示す)溶液で洗浄し、50mL試験管の中に掻き取った。遠心分離(2000xg、4℃で10分)後、上清を吸引し、そのペレットを凍結し、−80℃で保存した。50mL当たり1錠のプロテアーゼ抑制剤カクテル(Roche,Cat.#11836145001)の存在下、細胞をPBS中で再懸濁した。15cmプレートからの各細胞ペレットを10mLで再懸濁し、氷上に保存し、反応物への添加に先立って、45秒にわたってボルテックスにかけた。[3H]−SB674042(Moravek Corporation、特異活性=35.3Ci/mmol)を用い、PBS中に10nM濃度(最終4nM)に希釈して、96ウェルポリプロピレンプレートにおいて拮抗結合実験を行った。化合物を100% DMSO(Acros Organics、Cat.#61042−1000)に可溶化し、7つの濃度(0.1nM〜10μM)の範囲にわたって試験した。反応物中のDMSOの最終濃度は、0.1%以下である。不在下及び10μM(1−(6,8−ジフルオロ−2−メチルキノリン−4−イル)−3−[4−(ジメチルアミノ)フェニル]尿素、CAS登録#288150−92−5)の存在下で、総結合及び非特異的結合を判定した。各反応物の合計体積は200μLである(希釈化合物が20μL、PBS中に希釈された[3H]−SB674042が80μL、細胞懸濁液が100μL)。室温で60分にわたって反応を行い、細胞回収機(PerkinElmer Filtermate)を用いて0.3%ポリエチレンイミン中に予め浸漬しておいたGF/Cフィルタープレート(PerkinElmer、Cat.#6005174)を通して濾過することにより反応を終了させた。プレートを通して30mLのPBSを吸引することにより、プレートを3回洗浄した。プレートを55℃のオーブンにて60分にわたって乾燥させ、シンチレーション流体を加え、放射活性をTopcount(Packard)で計数した。
150cm2組織培養プレート上のDMEM/F12(Gibco,Cat #11039)、DMEM、10%FBS、1X Pen/Strep、1X NaPyruvate、1X HEPES、600μg/mLのG418培地において、ヒトオレキシン−2受容体(Genebank accession number NM_001526)を安定発現するHEK293を密集して増殖させ、5mMのEDTAのPBS(HyClone Dulbecco’s Phoshpate Buffered Saline 1X with Calcium and Magnesium、Cat#SH30264.01、以降では単にPBSと示す)溶液で洗浄し、50mL試験管の中に掻き取った。遠心分離(2000xg、4℃で10分)後、上清を吸引し、そのペレットを凍結し、−80℃で保存した。50mL当たり1錠のプロテアーゼ抑制剤カクテル(Roche,Cat.#11836145001)の存在下、細胞をPBS中で再懸濁した。15cmプレートからの各細胞ペレットを10mLで再懸濁し、氷上に保存し、反応物への添加に直前に、45分にわたってボルテックスにかけた。[3H]−EMPA(Moravek Corporation、特異活性=27Ci/mmol)を用い、PBS中に20nM濃度(最終濃度5nM)に希釈して、96ウェルポリプロピレンプレートにおいて拮抗結合実験を行った。化合物を100% DMSO(Acros Organics、Cat.#61042−1000)に可溶化し、7つの濃度(0.1nM〜10μM)の範囲にわたって試験した。反応物中のDMSOの最終濃度は、0.1%以下である。不在下及び10μM(N−[2−(3,4−ジメトキシフェニル)エチル]−N−メチルナフタレン−1−カルボキサミド、CAS登録# 1089563−88−1)の存在下で総結合及び非特異的結合を判定した。各反応物の合計体積は200μLである(希釈化合物が20μL、PBS中に希釈された[3H]−EMPAが80μL、細胞懸濁液が100μL)。室温で60分にわたって反応を行い、細胞回収機(PerkinElmer Filtermate)を用いて0.3%ポリエチレンイミン中に予め浸漬しておいたGF/Cフィルタープレート(PerkinElmer、Cat.#6005174)を通して濾過することにより反応を終了させた。プレートを通して30mLのPBSを吸引することにより、プレートを3回洗浄した。プレートを55℃のオーブンにて60分にわたって乾燥させ、シンチレーション流体を加え、放射活性をTopcount(Packard)で計数した。S字型用量反応曲線への滴合性を有するGraphPad Prismソフトウェア(GraphPad Prism Software Inc.,San Diego,CA)を使用して、IC50値(すなわち、放射性リガンドへの特異的結合の50%を拮抗するのに必要な未標識化合物の濃度)を計算した。Ki=IC50/(1+C/Kd)として、見かけKi値を計算した(式中、Cは放射性リガンドの濃度であり、Kd=2nMである)。
DMEM/F12、10%のFBS、1X ピルビン酸Na、1X pen−strep、400μg/mL G418において、ヒトオレキシン−1受容体(Genebank accession number NM_001526)を安定的にトランスフェクトしたCHO細胞を密集して増殖させた。細胞を96ウェルPackard viewplates上に50,000細胞数/ウェルの密度で撒き、37℃、5% CO2で一晩インキュベートした。細胞に、4μMのCa2+染料Fluo−3AMの無血清DMEM/F−12溶液を2.5mMのプロベネシドと共に染料添加し、37℃、5% CO2で一時間インキュベートした。アゴニスト(オレキシンA、10nM)刺激前に30分にわたって、細胞を化合物(DMEM/F−12中に希釈)で予備インキュベートした。Fluorometric Imaging Plate Reader(FLIPR,Molecular Devices,Sunnyvale,CA)を用いて、リガンド誘導によるCa2+放出を測定した。ピーク蛍光強度から基底蛍光強度を減じたものとして機能応答を測定した。半最大応答を生じたアゴニストの濃度は、EC50値により示される。変更済みCheng−Prusoff補正を用いて、拮抗性値を見かけpKB値に変換した。見かけpKB=−log IC50/1+[アゴニスト濃度/EC50].データは、平均±S.E.Mとして表す。
RPMI1640、10% FBS、1X pen−strepにおいて、ヒトオレキシン2受容体を内因性発現するPFSK細胞を密集して増殖させた。細胞を96ウェルPackard viewplates上に50,000細胞数/ウェルの密度で撒き、37℃、5% CO2で一晩インキュベートした。細胞に、4μMのCa2+染料Fluo−3AMの無血清DMEM/F−12溶液を2.5mMのプロベネシドと共に染料添加し、37℃、5% CO2で一時間インキュベートした。アゴニスト(オレキシンB、100nM)刺激前に30分にわたって、細胞を化合物(DMEM/F−12中に希釈)で予備インキュベートした。Fluorometric Imaging Plate Reader(FLIPR,Molecular Devices,Sunnyvale,CA)を用いて、リガンド誘導によるCa2+放出を測定した。ピーク蛍光強度から基底蛍光強度を減じたものとして機能応答を測定した。半最大応答を生じたアゴニストの濃度は、EC50値により示される。変更済みCheng−Prusoff補正を用いて、拮抗性値を見かけpKB値に変換した。見かけpKB=−log IC50/1+[アゴニスト濃度/EC50]。データは平均±S.E.Mとして表し、表記NTは、試験されていないことを意味する。
Claims (25)
- 式(I)
[式中、
nは、0〜1であり、
R1は、
A)1又は2個のRa基により置換されている又は未置換であり、オルト位においてRbにより置換されている、フェニルであり、
Raは、独立して、ハロ、−C1〜4アルキル及び−C1〜4アルコキシからなる群から選択され、2個の隣接するRa基は、一緒になって六員芳香環を形成してもよく、
Rbは、
a)ハロ、−C1〜4アルコキシ、−CF3又は−CF2CHF2、
b)1個の酸素又は1個の硫黄原子を含有する五員ヘテロアリール環、
c)ハロ、−C1〜4アルキル、テトラヒドロピラン−2−イル又は−N(CH3)2により置換されている又は未置換であり、1〜3個の窒素原子を含有し、場合により1個の酸素原子を含有する、五〜六員ヘテロアリール環、及び
d)−F又は−CH3により置換されている又は未置換であるフェニル、からなる群から選択される基である、フェニル、
B)1個又は2個のRc基により置換されている又は未置換であり、かつRdにより置換されているピリジンであって、Rdが、R1による結合部位に隣接して位置し、
Rcが、−C1〜4アルキル、−CF3及び−C1〜4アルコキシからなる群から独立して選択される基であり、
Rdが、
a)1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル、2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル、1H−ピラゾール−3−イル及び6−メチル−ピリジン−2−イルからなる群から選択される五〜六員ヘテロアリール環、並びに
b)−CF3、−Br又は−C1〜4アルコキシ、からなる群から選択される基である、ピリジン、
C)−CH3、−OCH3又はフェニルから独立して選択される基により置換されている又は未置換であるピリミジン−イル若しくはピラジン−イルからなる群から選択される六員ヘテロアリール環、
D)2−メチル−1,3−チアゾール−イル、5−メチル−イソオキサゾール−4−イル、2H−ピラゾール−3−イル、1H−ピラゾール−4−イル、イソオキサゾリル及び1,3−オキサゾール−4−イルからなる群から選択され、−F若しくは−Clにより置換されている又は未置換であるフェニルでそれぞれ置換されている、五員ヘテロアリール環、並びに、
E)3−メチルフラン−2−イル、9H−フルオレン、9H−フルオレン−9−オン、3,5’−ビイソオキサゾール、[3−メチル−5−(4−メチル−1,2,3−チアジアゾール−5−イル)イソオキサゾール−4−イル]又はナフチリジン、からなる群から選択される基であり、
R2は、
A)ハロ、−C1〜4アルキル、−C1〜4アルコキシ、−CF3、−NH2、−NHCH3、−N(C1〜4アルキル)1〜2、−NHシクロプロピル及びフェニルからなる群から独立して選択される1つ以上の基により置換されている又は未置換である2個の窒素原子を含有する六員ヘテロアリール環、
B)−C1〜4アルキル、−N(C1〜4アルキル)2及び−CF3からなる群から独立して選択される1若しくは2個の基により置換されている又は未置換であるピリジン、並びに
C)キノキサリン−2−イル、ベンゾオキサゾール−2−イル又は5−クロロ−1,3−ベンゾオキサゾール、からなる群から選択される基である。]の化合物、又はその製薬学的に許容可能な塩。 - nが0である、請求項1に記載の化合物又はその製薬学的に許容可能な塩。
- nが1である、請求項1に記載の化合物又はその製薬学的に許容可能な塩。
- R1がフェニルであり、Raが、−F、−OCH3及び−CH3からなる群から選択される基である、請求項1に記載の化合物又はその製薬学的に許容可能な塩。
- Rbが、−Br、−I、−OCH3、−CF2CHF2及び−CF3からなる群から選択される基である、請求項1に記載の化合物又はその製薬学的に許容可能な塩。
- Rbが、2−ピロール−1−イル、ピリジン−2−イル、3−クロロピリジン−2−イル、3−フルオロピリジン−2−イル、3−メチルピリジン−2−イル、4−メチルピリジン−2−イル、5−メチルピリジン−2−イル、6−メチルピリジン−2−イル、ピリジン−3−イル、N,N−ジメチルピリジン−2−アミン、ピリミジン−2−イル、ピリミジン−5−イル、2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル、1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル、1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル、1H−ピラゾール−1−イル、1H−ピラゾール−3−イル、1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル、1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ピラゾール−5−イル、1H−ピラゾール−5−イル、3−メチル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル、オキサゾール−2−イル、2−チオフェン−2−イル及び2−フラン−2−イルからなる群から選択される基である、請求項1に記載の化合物又はその製薬学的に許容可能な塩。
- Rbが、フェニル、3−フルオロフェニル又は4−メチルフェニルからなる群から選択される基である、請求項1に記載の化合物又はその製薬学的に許容可能な塩。
- R1がピリジンであり、Rcが−CH3、−OCH3及び−CF3からなる群から独立して選択される基であり、Rdが−Br、−OCH2CH2CH3、−CF3、1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル、2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル及び3−メチルピリジン−2−イルからなる群から選択される基である、請求項1に記載の化合物又はその製薬学的に許容可能な塩。
- R1が、2−エトキシ−ナフタレン−1−イル、4−フェニル−ピリミジン−2−イル、5−(2−フルオロフェニル)−2−メチル−1,3−チアゾール−4−イル、2−フェニル−2H−ピラゾール−3−イル、5−フェニル−イソオキサゾール−4−イル、5−メトキシ−2−メチルピリミジン−4−イル、3−フェニルピラジン−2−イル、5−フェニル−1H−ピラゾール−4−イル、5−メチル−3−フェニルイソオキサゾール−4−イル、5−フェニルイソオキサゾール−4−イル、5−(2−フルオロフェニル)−1,3−オキサゾール−4−イル、5−(3−クロロフェニル)−1,3−オキサゾール−4−イル、3’,5−ジメチル−3,5’−ビイソオキサゾール、3−メチル−5−(4−メチル−1,2,3−チアジアゾール−5−イル)イソオキサゾール−4−イル、5−メチル−3−フェニルイソオキサゾール−4−イル及び3−メチルフラン−2−イルである、請求項1に記載の化合物又はその製薬学的に許容可能な塩。
- R1がフェニルであり、Rbが、ピリミジン−2−イル、2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル、1H−ピラゾール−3−イル及び2−チオフェン−2−イルからなる群から選択される基である、請求項1に記載の化合物又はその製薬学的に許容可能な塩。
- R1が、2−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)フェニル、2−フルオロ−6−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)フェニル、3−フルオロ−2−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)フェニル、3−メチル−2−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)フェニル、4−フルオロ−2−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)フェニル、4−メトキシ−2−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)フェニル、5−フルオロ−2−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)フェニル、5−メトキシ−2−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)フェニル、3−フルオロ−2−(1H−ピラゾール−3−イル)フェニル、5−フルオロ−2−(1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル又は2−チオフェン−2−イル−フェニルである、請求項1に記載の化合物又はその製薬学的に許容可能な塩。
- R2が、−C1〜4アルキル、−OCH3、−CF3、−Cl、−N(CH3)2、−NH2、−NHCH3及びフェニルからなる群から独立して選択される1個以上の基により置換されている又は未置換である、ピリミジン、ピラジン又はピリダジンである、請求項1に記載の化合物又はその製薬学的に許容可能な塩。
- R2が、2−ジメチルアミノ−6−メチル−ピリミジン−4−イル、2−ジメチルアミノ−6−トリフルオロメチル−ピリミジン−4−イル、2−フルオロ−6−ピリミジン−2−イル−フェニル、2−メチルピリミジン−4−アミン、2−フェニルピリミジン−4−イル、4,6−ジメトキシピリミジン−2−イル、4,6−ジメチルピリミジン−2−イル、4−メトキシピリミジン−2−イル、4−メチルピリミジン−2−イル、4−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イル、4−フェニルピリミジン−2−イル、5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イル、6−メチル−2−トリフルオロメチル−ピリミジン−4−イル、6−メチルピリミジン−4−イル、6−メチルピリミジン−2−アミン、N,6−ジメチルピリミジン−2−アミン、N,N−ジメチルピリミジン−4−アミン、N−シクロプロピル−ピリミジン−4−アミン、N−メチルピリミジン−4−アミン、ピリミジン−2,4−ジアミン、3,6−ジメチルピラジン−2−イル、3−メチルピラジン−2−イル、5−メチルピラジン−2−イル、5,6−ジメチルピラジン−2−イル、6−メチルピラジン−2−イル又は6−クロロピリダジン−4−イルである、請求項1に記載の化合物又はその製薬学的に許容可能な塩。
- R2が、−CH3、−CF3及び−N(CH3)2からなる群から独立して選択される1個以上の基により置換されている又は未置換であるピリジンである、請求項1に記載の化合物又はその製薬学的に許容可能な塩。
- R2が、4−メチルピリジン−2−イル、4−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル、4,6−ジメチルピリジン−2−イル、5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル、5−メチルピリジン−2−イル、6−メチルピリジン−2−イル、6−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル又はN,N−ジメチルピリジン−4−アミンである、請求項1に記載の化合物又はその製薬学的に許容可能な塩。
- R2が、2−ジメチルアミノ−6−トリフルオロメチル−ピリミジン−4−イル、4,6−ジメチルピリミジン−2−イル又は4−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イルである、請求項1に記載の化合物又はその製薬学的に許容可能な塩。
- R1が2−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)フェニル、2−フルオロ−6−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)フェニル、3−フルオロ−2−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)フェニル、3−メチル−2−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)フェニル、4−フルオロ−2−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)フェニル、4−メトキシ−2−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)フェニル、5−フルオロ−2−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)フェニル、5−メトキシ−2−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)フェニル、3−フルオロ−2−(1H−ピラゾール−3−イル)フェニル、5−フルオロ−2−(1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル又は2−チオフェン−2−イル−フェニルであり、R2が2−ジメチルアミノ−6−トリフルオロメチル−ピリミジン−4−イル、4,6−ジメチルピリミジン−2−イル又は4−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イルである、請求項1に記載の化合物又はその製薬学的に許容可能な塩。
- R3が2,5−ジメチルフェニル、2,4−ジメチルフェニル、ビフェニル又は2−メトキシフェニルであり、R4が4−フェニルピリミジン−2−イル、4,6−ジメチルピリミジン−2−イル、(5−トリフルオロメチル)−ピリジン−2−イル、(5−トリフルオロメチル)−ピリミジン−2−イル又はキノキサリン−2−イルである、請求項2に記載の化合物又はその製薬学的に許容可能な塩。
- (1R,6S)[8−(4,6−ジメチル−ピリミジン−2−イル)−3,8−ジアザ−ビシクロ[4.2.0]オクタ−3−イル]−(2−チオフェン−2−イル−フェニル)−メタノン、
(1R,6S)[8−(4,6−ジメチル−ピリミジン−2−イル)−3,8−ジアザ−ビシクロ[4.2.0]オクタ−3−イル]−(2−フラン−2−イル−フェニル)−メタノン、
(1R,6S)−ビフェニル−2−イル−[8−(4,6−ジメチル−ピリミジン−2−イル)−3,8−ジアザ−ビシクロ[4.2.0]オクタ−3−イル]−メタノン、
(1R,6S)(8−キノキサリン−2−イル−3,8−ジアザ−ビシクロ[4.2.0]オクタ−3−イル)−(2−チオフェン−2−イル−フェニル)−メタノン、
(1R,6S)ビフェニル−2−イル−(8−キノキサリン−2−イル−3,8−ジアザ−ビシクロ[4.2.0]オクタ−3−イル)−メタノン、
(1R,6S)(2−フラン−2−イル−フェニル)−(8−キノキサリン−2−イル−3,8−ジアザ−ビシクロ[4.2.0]オクタ−3−イル)−メタノン、
(1R,6S)[8−(4,6−ジメチル−ピリミジン−2−イル)−3,8−ジアザ−ビシクロ[4.2.0]オクタ−3−イル]−(2−ピロール−1−イル−フェニル)−メタノン、
ビフェニル−2−イル−(8−キノキサリン−2−イル−3,8−ジアザ−ビシクロ[4.2.0]オクタ−3−イル)−メタノン、
ビフェニル−2−イル−[8−(4−フェニル−ピリミジン−2−イル)−3,8−ジアザ−ビシクロ[4.2.0]オクタ−3−イル]−メタノン、
(1R,6S)(4’−メチル−ビフェニル−2−イル)−(8−キノキサリン−2−イル−3,8−ジアザ−ビシクロ[4.2.0]オクタ−3−イル)−メタノン、
(8−ベンゾオキサゾール−2−イル−3,8−ジアザ−ビシクロ[4.2.0]オクタ−3−イル)−ビフェニル−2−イル−メタノン、
(2,6−ジメトキシ−フェニル)−(8−キノキサリン−2−イル−3,8−ジアザ−ビシクロ[4.2.0]オクタ−3−イル)−メタノン、
(1R,6S)(2−ブロモ−フェニル)−(8−キノキサリン−2−イル−3,8−ジアザ−ビシクロ[4.2.0]オクタ−3−イル)−メタノン、
(1R,6S)(2−ピリジン−3−イル−フェニル)−(8−キノキサリン−2−イル−3,8−ジアザ−ビシクロ[4.2.0]オクタ−3−イル)−メタノン、
(2,6−ジメトキシ−フェニル)−[8−(4−フェニル−ピリミジン−2−イル)−3,8−ジアザ−ビシクロ[4.2.0]オクタ−3−イル]−メタノン、
(8−ベンゾオキサゾール−2−イル−3,8−ジアザ−ビシクロ[4.2.0]オクタ−3−イル)−(2,6−ジメトキシ−フェニル)−メタノン、
(1S,6R)ビフェニル−2−イル−(8−キノキサリン−2−イル−3,8−ジアザ−ビシクロ[4.2.0]オクタ−3−イル)−メタノン、
(1S,6R)ビフェニル−2−イル−[8−(4,6−ジメチル−ピリミジン−2−イル)−3,8−ジアザ−ビシクロ[4.2.0]オクタ−3−イル]−メタノン、
3−(2,5−ジメチル−ベンゼンスルホニル)−8−(4−フェニル−ピリミジン−2−イル)−3,8−ジアザ−ビシクロ[4.2.0]オクタン、
(1R,6S)2−[3−(2,4−ジメチル−ベンゼンスルホニル)−3,8−ジアザ−ビシクロ[4.2.0]オクタ−8−イル]−キノキサリン、
2−[3−(2,5−ジメチル−ベンゼンスルホニル)−3,8−ジアザ−ビシクロ[4.2.0]オクタ−8−イル]−キノキサリン、
(1R,6S)[8−(4,6−ジメチル−ピリミジン−2−イル)−3,8−ジアザ−ビシクロ[4.2.0]オクタ−3−イル]−(2−フルオロ−6−ピリミジン−2−イル−フェニル)−メタノン、
(1R,6S)[8−(4,6−ジメチル−ピリミジン−2−イル)−3,8−ジアザ−ビシクロ[4.2.0]オクタ−3−イル]−(5−フルオロ−2−ピリミジン−2−イル−フェニル)−メタノン、
(1R,6S)[8−(4,6−ジメチル−ピリミジン−2−イル)−3,8−ジアザ−ビシクロ[4.2.0]オクタ−3−イル]−(2−エトキシ−ナフタレン−1−イル)−メタノン、
(1R,6S)−[8−(4,6−ジメチル−ピリミジン−2−イル)−3,8−ジアザ−ビシクロ[4.2.0]オクタ−3−イル]−(2−[1,2,3]トリアゾール−2−イル−フェニル)−メタノン、
(1R,6S)−[8−(4,6−ジメチル−ピリミジン−2−イル)−3,8−ジアザ−ビシクロ[4.2.0]オクタ−3−イル]−(5−メチル−2−[1,2,3]トリアゾール−2−イル−フェニル)−メタノン、
(1R,6S)−[8−(4,6−ジメチル−ピリミジン−2−イル)−3,8−ジアザ−ビシクロ[4.2.0]オクタ−3−イル]−(5−メチル−2−ピリミジン−2−イル−フェニル)−メタノン、
(1R,6S)−[8−(4,6−ジメチル−ピリミジン−2−イル)−3,8−ジアザ−ビシクロ[4.2.0]オクタ−3−イル]−(2−ピリミジン−2−イル−フェニル)−メタノン、
(1R,6S)−[8−(4,6−ジメチル−ピリミジン−2−イル)−3,8−ジアザ−ビシクロ[4.2.0]オクタ−3−イル]−(2−フルオロ−6−[1,2,3]トリアゾール−2−イル−フェニル)−メタノン、
(1R,6S)−[8−(4,6−ジメチル−ピリミジン−2−イル)−3,8−ジアザ−ビシクロ[4.2.0]オクタ−3−イル]−(4−フルオロ−2−[1,2,3]トリアゾール−2−イル−フェニル)−メタノン、
(1R,6S)−[8−(3,6−ジメチル−ピラジン−2−イル)−3,8−ジアザ−ビシクロ[4.2.0]オクタ−3−イル]−(4−フルオロ−2−[1,2,3]トリアゾール−2−イル−フェニル)−メタノン、
(1R,6S)−(2−フルオロ−6−[1,2,3]トリアゾール−2−イル−フェニル)−[8−(6−メチル−2−トリフルオロメチル−ピリミジン−4−イル)−3,8−ジアザ−ビシクロ[4.2.0]オクタ−3−イル]−メタノン、
(1R,6S)(5−フルオロ−2−ピリミジン−2−イル−フェニル)−(8−キノキサリン−2−イル)−3,8−ジアザ−ビシクロ[4.2.0]オクタ−3−イル)−メタノン、
(1R,6S)−(4−フルオロ−2−[1,2,3]トリアゾール−2−イル−フェニル)−[8−(6−メチル−2−トリフルオロメチル−ピリミジン−4−イル)−3,8−ジアザ−ビシクロ[4.2.0]オクタ−3−イル]−メタノン、
(1R,6S)−[8−(6−メチル−2−トリフルオロメチル−ピリミジン−4−イル)−3,8−ジアザ−ビシクロ[4.2.0]オクタ−3−イル]−(2−[1,2,3]トリアゾール−2−イル−フェニル)−メタノン、
(1R,6S)−[8−(2−ジメチルアミノ−6−トリフルオロメチル−ピリミジン−4−イル)−3,8−ジアザ−ビシクロ[4.2.0]オクタ−3−イル]−(2−[1,2,3]トリアゾール−2−イル−フェニル)−メタノン、
(1R,6S)−[8−(2−ジメチルアミノ−6−トリフルオロメチル−ピリミジン−4−イル)−3,8−ジアザ−ビシクロ[4.2.0]オクタ−3−イル]−(2−フルオロ−6−[1,2,3]トリアゾール−2−イル−フェニル)−メタノン、
(1R,6S)−[8−(2−ジメチルアミノ−6−トリフルオロメチル−ピリミジン−4−イル)−3,8−ジアザ−ビシクロ[4.2.0]オクタ−3−イル]−(4−フルオロ−2−[1,2,3]トリアゾール−2−イル−フェニル)−メタノン、
(1R,6S)−(8−キノキサリン−2−イル−3,8−ジアザ−ビシクロ[4.2.0]オクタ−3−イル)−(2−[1,2,3]トリアゾール−2−イル−フェニル)−メタノン、
(1R,6S)−[8−(2−ジメチルアミノ−6−メチル−ピリミジン−4−イル)−3,8−ジアザ−ビシクロ[4.2.0]オクタ−3−イル]−(5−フルオロ−2−[1,2,3]トリアゾール−2−イル−フェニル)−メタノン、
(1R,6S)−[8−(4,6−ジメチル−ピリミジン−2−イル)−3,8−ジアザ−ビシクロ[4.2.0]オクタ−3−イル]−(5−フルオロ−2−[1,2,3]トリアゾール−2−イル−フェニル)−メタノン、
(1R,6S)−(5−フルオロ−2−[1,2,3]トリアゾール−2−イル−フェニル)−[8−(6−メチル−2−トリフルオロメチル−ピリミジン−4−イル)−3,8−ジアザ−ビシクロ[4.2.0]オクタ−3−イル]−メタノン、
(1R,6S)−[8−(2−ジメチルアミノ−6−メチル−ピリミジン−4−イル)−3,8−ジアザ−ビシクロ[4.2.0]オクタ−3−イル]−(2−[1,2,3]トリアゾール−2−イル−フェニル)−メタノン、
(1R,6S)−[8−(2−ジメチルアミノ−6−メチル−ピリミジン−4−イル)−3,8−ジアザ−ビシクロ[4.2.0]オクタ−3−イル]−(2−フルオロ−6−[1,2,3]トリアゾール−2−イル−フェニル)−メタノン、
(1R,6S)−[8−(2−ジメチルアミノ−6−メチル−ピリミジン−4−イル)−3,8−ジアザ−ビシクロ[4.2.0]オクタ−3−イル]−(4−フルオロ−2−[1,2,3]トリアゾール−2−イル−フェニル)−メタノン、
(1R,6S)−[8−(2−ジメチルアミノ−6−トリフルオロメチル−ピリミジン−4−イル)−3,8−ジアザ−ビシクロ[4.2.0]オクタ−3−イル]−(5−フルオロ−2−[1,2,3]トリアゾール−2−イル−フェニル)−メタノン、
3−(ビフェニル−2−イルカルボニル)−6−(4−フェニルピリミジン−2−イル)−3,6−ジアザビシクロ[3.2.0]ヘプタン、
2−[3−(ビフェニル−2−イルカルボニル)−3,6−ジアザビシクロ[3.2.0]ヘプタ−6−イル]キノキサリン、
2−{3−[(2−チオフェン−2−イルフェニル)カルボニル]−3,6−ジアザビシクロ[3.2.0]ヘプタ−6−イル}キノキサリン、
6−(4−フェニルピリミジン−2−イル)−3−[(2−チオフェン−2−イルフェニル)カルボニル]−3,6−ジアザビシクロ[3.2.0]ヘプタン、
2−(3−{[5−(2−フルオロフェニル)−2−メチル−1,3−チアゾール−4−イル]カルボニル}−3,6−ジアザビシクロ[3.2.0]ヘプタ−6−イル)キノキサリン、
3−{[5−(2−フルオロフェニル)−2−メチル−1,3−チアゾール−4−イル]カルボニル}−6−(4−フェニルピリミジン−2−イル)−3,6−ジアザビシクロ[3.2.0]ヘプタン、
3−[(2−メトキシフェニル)カルボニル]−6−(4−フェニルピリミジン−2−イル)−3,6−ジアザビシクロ[3.2.0]ヘプタン、
2−{3−[(2−メトキシフェニル)カルボニル]−3,6−ジアザビシクロ[3.2.0]ヘプタ−6−イル}キノキサリン、
6−(4−フェニルピリミジン−2−イル)−3−[(2−チオフェン−2−イルフェニル)カルボニル]−3,6−ジアザビシクロ[3.2.0]ヘプタン、
6−(4−フェニルピリミジン−2−イル)−3−[(2−チオフェン−2−イルフェニル)カルボニル]−3,6−ジアザビシクロ[3.2.0]ヘプタン、
6−(4,6−ジメチルピリミジン−2−イル)−3−[(2−チオフェン−2−イルフェニル)カルボニル]−3,6−ジアザビシクロ[3.2.0]ヘプタン、
3−[(2−ブロモフェニル)カルボニル]−6−(4,6−ジメチルピリミジン−2−イル)−3,6−ジアザビシクロ[3.2.0]ヘプタン、
(2−ブロモ−フェニル)−[6−(4−メチル−ピリミジン−2−イル)−3,6−ジアザ−ビシクロ[3.2.0]ヘプタ−3−イル]−メタノン、
6−(4−メチルピリミジン−2−イル)−3−[(2−チオフェン−2−イルフェニル)カルボニル]−3,6−ジアザビシクロ[3.2.0]ヘプタン、
3−(ビフェニル−2−イルカルボニル)−6−(4−メチルピリミジン−2−イル)−3,6−ジアザビシクロ[3.2.0]ヘプタン、
6−(4−メトキシピリミジン−2−イル)−3−[(2−チオフェン−2−イルフェニル)カルボニル]−3,6−ジアザビシクロ[3.2.0]ヘプタン、
3−(ビフェニル−2−イルカルボニル)−6−(4−メトキシピリミジン−2−イル)−3,6−ジアザビシクロ[3.2.0]ヘプタン、
6−(4,6−ジメトキシピリミジン−2−イル)−3−[(2−エトキシナフタレン−1−イル)カルボニル]−3,6−ジアザビシクロ[3.2.0]ヘプタン、
6−(4,6−ジメチルピリミジン−2−イル)−3−[(2−エトキシナフタレン−1−イル)カルボニル]−3,6−ジアザビシクロ[3.2.0]ヘプタン、
6−(4,6−ジメチルピリミジン−2−イル)−3−{[2−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)フェニル]カルボニル}−3,6−ジアザビシクロ[3.2.0]ヘプタン、
6−(4−フェニルピリミジン−2−イル)−3−{[2−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)フェニル]カルボニル}−3,6−ジアザビシクロ[3.2.0]ヘプタン、
6−(4,6−ジメチルピリミジン−2−イル)−3−{[5−メチル−2−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)フェニル]カルボニル}−3,6−ジアザビシクロ[3.2.0]ヘプタン、
6−(4,6−ジメチルピリミジン−2−イル)−3−{[5−メチル−2−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)フェニル]カルボニル}−3,6−ジアザビシクロ[3.2.0]ヘプタン、
[8−(4,6−ジメチル−ピリミジン−2−イル)−3,8−ジアザ−ビシクロ[4.2.0]オクタ−3−イル]−(3−フルオロ−2−[1,2,3]トリアゾール−2−イル−フェニル)−メタノン、
(2−フルオロ−6−[1,2,3]トリアゾール−2−イル−フェニル)−[8−(6−メチル−ピリジン−2−イル)−3,8−ジアザ−ビシクロ[4.2.0]オクタ−3−イル]−メタノン、
[8−(4,6−ジメトキシ−ピリミジン−2−イル)−3,8−ジアザ−ビシクロ[4.2.0]オクタ−3−イル]−(2−フルオロ−6−[1,2,3]トリアゾール−2−イル−フェニル)−メタノン、
[8−(4,6−ジメチル−ピリミジン−2−イル)−3,8−ジアザ−ビシクロ[4.2.0]オクタ−3−イル]−[2−メチル−5−フェニル−チアゾール−4−イル)−メタノン、
[8−(4,6−ジメチル−ピリミジン−2−イル)−3,8−ジアザ−ビシクロ[4.2.0]オクタ−3−イル]−(2−フェニル−2H−ピラゾール−3−イル)−メタノン、
[8−(4,6−ジメチル−ピリミジン−2−イル)−3,8−ジアザ−ビシクロ[4.2.0]オクタ−3−イル]−(5−フェニル−イソオキサゾール−4−イル)−メタノン、
[6−(4,6−ジメチル−ピリミジン−2−イル)−3,6−ジアザ−ビシクロ[3.2.0]ヘプタ−3−イル]−(5−フルオロ−2−[1,2,3]トリアゾール−2−イル−フェニル)−メタノン、
[6−(4,6−ジメチル−ピリミジン−2−イル)−3,6−ジアザ−ビシクロ[3.2.0]ヘプタ−3−イル]−(3−フルオロ−2−[1,2,3]トリアゾール−2−イル−フェニル)−メタノン、
[6−(4,6−ジメチル−ピリミジン−2−イル)−3,6−ジアザ−ビシクロ[3.2.0]ヘプタ−3−イル]−(2−フルオロ−6−[1,2,3]トリアゾール−2−イル−フェニル)−メタノン、
[6−(4,6−ジメチル−ピリミジン−2−イル)−3,6−ジアザ−ビシクロ[3.2.0]ヘプタ−3−イル]−(4−フルオロ−2−[1,2,3]トリアゾール−2−イル−フェニル)−メタノン、
[6−(3,6−ジメチル−ピラジン−2−イル)−3,6−ジアザ−ビシクロ[3.2.0]ヘプタ−3−イル]−(2−フルオロ−6−[1,2,3]トリアゾール−2−イル−フェニル)−メタノン、
[6−(3,6−ジメチル−ピラジン−2−イル)−3,6−ジアザ−ビシクロ[3.2.0]ヘプタ−3−イル]−(3−フルオロ−2−[1,2,3]トリアゾール−2−イル−フェニル)−メタノン、
[6−(4,6−ジメトキシ−ピリミジン−2−イル)−3,6−ジアザ−ビシクロ[3.2.0]ヘプタ−3−イル]−(3−フルオロ−2−[1,2,3]トリアゾール−2−イル−フェニル)−メタノン、
(3−フルオロ−2−[1,2,3]トリアゾール−2−イル−フェニル)−[6−(4−メチル−ピリミジン−2−イル)−3,6−ジアザ−ビシクロ[3.2.0]ヘプタ−3−イル]−メタノン、
(3−フルオロ−2−[1,2,3]トリアゾール−2−イル−フェニル)−[6−(4−メトキシ−ピリミジン−2−イル)−3,6−ジアザ−ビシクロ[3.2.0]ヘプタ−3−イル]−メタノン、
[8−(4,6−ジメチル−ピリミジン−2−イル)−3,8−ジアザ−ビシクロ[4.2.0]オクタ−3−イル]−(3’−フルオロ−ビフェニル−2−イル)−メタノン、
[8−(4,6−ジメチル−ピリミジン−2−イル)−3,8−ジアザ−ビシクロ[4.2.0]オクタ−3−イル]−(4’−メチル−ビフェニル−2−イル)−メタノン、
(1R,6S)−8−(6−クロロピリダジン−4−イル)−3−{[5−フルオロ−2−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)フェニル]カルボニル}−3,8−ジアザビシクロ[4.2.0]オクタン、
(1R,6S)−8−(4,6−ジメチルピリミジン−2−イル)−3−{[6−メチル−2−(1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)ピリジン−3−イル]カルボニル}−3,8−ジアザビシクロ[4.2.0]オクタン、
(1R,6S)−8−(4,6−ジメチルピリミジン−2−イル)−3−{[2−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル]カルボニル}−3,8−ジアザビシクロ[4.2.0]オクタン、
(1R,6S)−8−(4,6−ジメチルピリミジン−2−イル)−3−{[4−メトキシ−2−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)フェニル]カルボニル}−3,8−ジアザビシクロ[4.2.0]オクタン、
(1R,6S)−3−{[6−メチル−2−(1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)ピリジン−3−イル]カルボニル}−8−[6−メチル−2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−4−イル]−3,8−ジアザビシクロ[4.2.0]オクタン、
(1R,6S)−3−[(2−フルオロ−6−ピリミジン−2−イルフェニル)カルボニル]−8−[6−メチル−2−(トリフルオロメチル)ピリミジン−4−イル]−3,8−ジアザビシクロ[4.2.0]オクタン、
(1R,6S)−3−{[6−メチル−2−(1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)ピリジン−3−イル]カルボニル}−8−[4−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イル]−3,8−ジアザビシクロ[4.2.0]オクタン、
(1R,6S)−3−{[5−フルオロ−2−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)フェニル]カルボニル}−8−[4−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イル]−3,8−ジアザビシクロ[4.2.0]オクタン、
(1R,6S)−3−{[2−フルオロ−6−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)フェニル]カルボニル}−8−[4−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イル]−3,8−ジアザビシクロ[4.2.0]オクタン、
(1R,6S)−8−(3,6−ジメチルピラジン−2−イル)−3−{[2−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)フェニル]カルボニル}−3,8−ジアザビシクロ[4.2.0]オクタン、
(1R,6S)−8−(3,6−ジメチルピラジン−2−イル)−3−{[5−フルオロ−2−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)フェニル]カルボニル}−3,8−ジアザビシクロ[4.2.0]オクタン、
(1R,6S)−8−(3,6−ジメチルピラジン−2−イル)−3−{[2−フルオロ−6−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)フェニル]カルボニル}−3,8−ジアザビシクロ[4.2.0]オクタン、
(1R,6S)−8−(3,6−ジメチルピラジン−2−イル)−3−{[3−フルオロ−2−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)フェニル]カルボニル}−3,8−ジアザビシクロ[4.2.0]オクタン、
(1R,6S)−8−(5−メチルピラジン−2−イル)−3−{[2−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)フェニル]カルボニル}−3,8−ジアザビシクロ[4.2.0]オクタン、
(1R,6S)−3−{[2−フルオロ−6−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)フェニル]カルボニル}−8−(5−メチルピラジン−2−イル)−3,8−ジアザビシクロ[4.2.0]オクタン、
(1R,6S)−3−{[4−フルオロ−2−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)フェニル]カルボニル}−8−(5−メチルピラジン−2−イル)−3,8−ジアザビシクロ[4.2.0]オクタン、
(1R,6S)−3−{[3−フルオロ−2−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)フェニル]カルボニル}−8−(5−メチルピラジン−2−イル)−3,8−ジアザビシクロ[4.2.0]オクタン、
(1R,6S)−3−{[5−フルオロ−2−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)フェニル]カルボニル}−8−(5−メチルピラジン−2−イル)−3,8−ジアザビシクロ[4.2.0]オクタン、
(1R,6S)−8−(3−メチルピラジン−2−イル)−3−{[2−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)フェニル]カルボニル}−3,8−ジアザビシクロ[4.2.0]オクタン、
(1R,6S)−3−{[2−フルオロ−6−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)フェニル]カルボニル}−8−(3−メチルピラジン−2−イル)−3,8−ジアザビシクロ[4.2.0]オクタン、
(1R,6S)−3−{[5−フルオロ−2−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)フェニル]カルボニル}−8−(3−メチルピラジン−2−イル)−3,8−ジアザビシクロ[4.2.0]オクタン、
(1R,6S)−3−{[4−フルオロ−2−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)フェニル]カルボニル}−8−(3−メチルピラジン−2−イル)−3,8−ジアザビシクロ[4.2.0]オクタン、
(1R,6S)−3−{[3−フルオロ−2−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)フェニル]カルボニル}−8−(3−メチルピラジン−2−イル)−3,8−ジアザビシクロ[4.2.0]オクタン、
(1R,6S)−3−{[3−フルオロ−2−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)フェニル]カルボニル}−8−(6−メチルピラジン−2−イル)−3,8−ジアザビシクロ[4.2.0]オクタン、
(1R,6S)−3−{[5−フルオロ−2−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)フェニル]カルボニル}−8−(6−メチルピラジン−2−イル)−3,8−ジアザビシクロ[4.2.0]オクタン、
(1R,6S)−8−(6−メチルピラジン−2−イル)−3−{[2−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)フェニル]カルボニル}−3,8−ジアザビシクロ[4.2.0]オクタン、
(1R,6S)−3−{[2−フルオロ−6−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)フェニル]カルボニル}−8−(6−メチルピラジン−2−イル)−3,8−ジアザビシクロ[4.2.0]オクタン、
(1R,6S)−3−{[4−フルオロ−2−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)フェニル]カルボニル}−8−(6−メチルピラジン−2−イル)−3,8−ジアザビシクロ[4.2.0]オクタン、
2−[(1R,6S)−3−{[4−フルオロ−2−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)フェニル]カルボニル}−3,8−ジアザビシクロ[4.2.0]オクタ−8−イル]キノキサリン、
2−[(1R,6S)−3−{[3−フルオロ−2−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)フェニル]カルボニル}−3,8−ジアザビシクロ[4.2.0]オクタ−8−イル]キノキサリン、
2−[(1R,6S)−3−{[2−フルオロ−6−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)フェニル]カルボニル}−3,8−ジアザビシクロ[4.2.0]オクタ−8−イル]キノキサリン、
2−[(1R,6S)−3−{[5−フルオロ−2−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)フェニル]カルボニル}−3,8−ジアザビシクロ[4.2.0]オクタ−8−イル]キノキサリン、
5−クロロ−2−[(1R,6S)−3−{[2−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)フェニル]カルボニル}−3,8−ジアザビシクロ[4.2.0]オクタ−8−イル]−1,3−ベンゾオキサゾール、
5−クロロ−2−[(1R,6S)−3−{[2−フルオロ−6−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)フェニル]カルボニル}−3,8−ジアザビシクロ[4.2.0]オクタ−8−イル]−1,3−ベンゾオキサゾール、
5−クロロ−2−[(1R,6S)−3−{[5−フルオロ−2−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)フェニル]カルボニル}−3,8−ジアザビシクロ[4.2.0]オクタ−8−イル]−1,3−ベンゾオキサゾール、
5−クロロ−2−[(1R,6S)−3−{[4−フルオロ−2−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)フェニル]カルボニル}−3,8−ジアザビシクロ[4.2.0]オクタ−8−イル]−1,3−ベンゾオキサゾール、
5−クロロ−2−[(1R,6S)−3−{[3−フルオロ−2−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)フェニル]カルボニル}−3,8−ジアザビシクロ[4.2.0]オクタ−8−イル]−1,3−ベンゾオキサゾール、
(1R,6S)−3−{[2−フルオロ−6−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)フェニル]カルボニル}−8−(6−メチルピリジン−2−イル)−3,8−ジアザビシクロ[4.2.0]オクタン、
(1R,6S)−8−(6−メチルピリジン−2−イル)−3−{[2−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)フェニル]カルボニル}−3,8−ジアザビシクロ[4.2.0]オクタン、
(1R,6S)−3−{[5−フルオロ−2−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)フェニル]カルボニル}−8−(6−メチルピリジン−2−イル)−3,8−ジアザビシクロ[4.2.0]オクタン、
(1R,6S)−3−{[5−フルオロ−2−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)フェニル]カルボニル}−8−(4−メチルピリジン−2−イル)−3,8−ジアザビシクロ[4.2.0]オクタン、
(1R,6S)−8−(4,6−ジメチルピリジン−2−イル)−3−{[5−フルオロ−2−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)フェニル]カルボニル}−3,8−ジアザビシクロ[4.2.0]オクタン、
(1R,6S)−3−{[5−フルオロ−2−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)フェニル]カルボニル}−8−[6−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]−3,8−ジアザビシクロ[4.2.0]オクタン、
(1R,6S)−3−{[5−フルオロ−2−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)フェニル]カルボニル}−8−[4−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]−3,8−ジアザビシクロ[4.2.0]オクタン、
(1R,6S)−3−{[5−フルオロ−2−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)フェニル]カルボニル}−8−(5−メチルピリジン−2−イル)−3,8−ジアザビシクロ[4.2.0]オクタン、
4−{[(1R,6S)−8−(4,6−ジメチルピリミジン−2−イル)−3,8−ジアザビシクロ[4.2.0]オクタ−3−イル]カルボニル}1,8−ナフチリジン、
(1R,6S)−8−(4,6−ジメチルピリミジン−2−イル)−3−{[3−メチル−2−(1H−ピラゾール−1−イル)フェニル]カルボニル}−3,8−ジアザビシクロ[4.2.0]オクタン、
(1R,6S)−8−(4,6−ジメチルピリミジン−2−イル)−3−{[5−メトキシ−2−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)フェニル]カルボニル}−3,8−ジアザビシクロ[4.2.0]オクタン、
(1R,6S)−8−(4,6−ジメチルピリミジン−2−イル)−3−{[3−メチル−2−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)フェニル]カルボニル}−3,8−ジアザビシクロ[4.2.0]オクタン、
(1R,6S)−8−(4,6−ジメチルピリミジン−2−イル)−3−[(5−メトキシ−2−メチルピリミジン−4−イル)カルボニル]−3,8−ジアザビシクロ[4.2.0]オクタン、
(1R,6S)−8−(4,6−ジメチルピリミジン−2−イル)−3−[(3−フェニルピラジン−2−イル)カルボニル]−3,8−ジアザビシクロ[4.2.0]オクタン、
(1R,6S)−8−(4,6−ジメチルピリミジン−2−イル)−3−{[3−メチル−2−(1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)フェニル]カルボニル}−3,8−ジアザビシクロ[4.2.0]オクタン、
(1R,6S)−3−{[5−メトキシ−2−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)フェニル]カルボニル}−8−(4−メチルピリジン−2−イル)−3,8−ジアザビシクロ[4.2.0]オクタン、
(1R,6S)−3−{[5−メトキシ−2−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)フェニル]カルボニル}−8−[4−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]−3,8−ジアザビシクロ[4.2.0]オクタン、
N,N−ジメチル−2−[(1R,6S)−3−{[3−メチル−2−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)フェニル]カルボニル}−3,8−ジアザビシクロ[4.2.0]オクタ−8−イル]ピリジン−4−アミン、
2−[(1R,6S)−3−{[4−メトキシ−2−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)フェニル]カルボニル}−3,8−ジアザビシクロ[4.2.0]オクタ−8−イル]−N,N−ジメチルピリジン−4−アミン、
2−{(1R,6S)−3−[(3−フルオロ−2−ピリミジン−2−イルフェニル)カルボニル]−3,8−ジアザビシクロ[4.2.0]オクタ−8−イル}−N,N−ジメチルピリジン−4−アミン、
2−[(1R,6S)−3−{[3−フルオロ−2−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)フェニル]カルボニル}−3,8−ジアザビシクロ[4.2.0]オクタ−8−イル]−N,N−ジメチルピリジン−4−アミン、
(1R,6S)−3−{[3−フルオロ−2−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)フェニル]カルボニル}−8−[4−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]−3,8−ジアザビシクロ[4.2.0]オクタン、
(1R,6S)−3−{[4−メトキシ−2−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)フェニル]カルボニル}−8−[4−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]−3,8−ジアザビシクロ[4.2.0]オクタン、
(1R,6S)−3−{[3−メチル−2−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)フェニル]カルボニル}−8−[4−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]−3,8−ジアザビシクロ[4.2.0]オクタン、
(1R,6S)−8−(4,6−ジメチルピリジン−2−イル)−3−{[3−フルオロ−2−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)フェニル]カルボニル}−3,8−ジアザビシクロ[4.2.0]オクタン、
(1R,6S)−8−(4,6−ジメチルピリジン−2−イル)−3−{[4−メトキシ−2−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)フェニル]カルボニル}−3,8−ジアザビシクロ[4.2.0]オクタン、
2−[(1R,6S)−3−{[5−メトキシ−2−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)フェニル]カルボニル}−3,8−ジアザビシクロ[4.2.0]オクタ−8−イル]−N,N−ジメチルピリジン−4−アミン、
(1R,6S)−8−(4,6−ジメチルピリジン−2−イル)−3−{[5−メトキシ−2−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)フェニル]カルボニル}−3,8−ジアザビシクロ[4.2.0]オクタン、
(1R,6S)−3−[(3−フルオロ−2−ピリミジン−2−イルフェニル)カルボニル]−8−[4−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]−3,8−ジアザビシクロ[4.2.0]オクタン、
(1R,6S)−8−(4,6−ジメチルピリジン−2−イル)−3−[(3−フルオロ−2−ピリミジン−2−イルフェニル)カルボニル]−3,8−ジアザビシクロ[4.2.0]オクタン、
(1R,6S)−3−[(6−ブロモ−2−フルオロ−3−メトキシフェニル)カルボニル]−8−(4,6−ジメチルピリミジン−2−イル)−3,8−ジアザビシクロ[4.2.0]オクタン、
(1R,6S)−8−(4,6−ジメチルピリミジン−2−イル)−3−{[3−フルオロ−2−(1H−ピラゾール−1−イル)フェニル]カルボニル}−3,8−ジアザビシクロ[4.2.0]オクタン、
(1R,6S)−8−(4,6−ジメチルピリミジン−2−イル)−3−[(2−フルオロ−3−メトキシ−6−ピリミジン−2−イルフェニル)カルボニル]−3,8−ジアザビシクロ[4.2.0]オクタン、
(1R,6S)−8−(4,6−ジメチルピリミジン−2−イル)−3−{[5,6−ジメチル−2−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)ピリジン−3−イル]カルボニル}−3,8−ジアザビシクロ[4.2.0]オクタン、
(1R,6S)−8−(4,6−ジメチルピリミジン−2−イル)−3−{[5,6−ジメチル−2−(1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)ピリジン−3−イル]カルボニル}−3,8−ジアザビシクロ[4.2.0]オクタン、
(1R,6S)−8−(4,6−ジメチルピリミジン−2−イル)−3−{[2−(1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)−6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル]カルボニル}−3,8−ジアザビシクロ[4.2.0]オクタン、
(1R,6S)−8−(4,6−ジメチルピリミジン−2−イル)−3−{[5−メチル−2−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)ピリジン−3−イル]カルボニル}−3,8−ジアザビシクロ[4.2.0]オクタン、
(1R,6S)−8−(4,6−ジメチルピリミジン−2−イル)−3−{[5−メチル−2−(1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)ピリジン−3−イル]カルボニル}−3,8−ジアザビシクロ[4.2.0]オクタン、
(1R,6S)−8−(4,6−ジメチルピリミジン−2−イル)−3−{[6−メトキシ−2−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)ピリジン−3−イル]カルボニル}−3,8−ジアザビシクロ[4.2.0]オクタン、
(1R,6S)−8−(4,6−ジメチルピリミジン−2−イル)−3−{[6−メトキシ−2−(1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)ピリジン−3−イル]カルボニル}−3,8−ジアザビシクロ[4.2.0]オクタン、
(1R,6S)−3−[(2−ブロモ−5−フルオロフェニル)カルボニル]−8−(4,6−ジメチルピリミジン−2−イル)−3,8−ジアザビシクロ[4.2.0]オクタン、
(1R,6S)−8−(4,6−ジメチルピリミジン−2−イル)−3−[(5−フルオロ−2−ピリミジン−5−イルフェニル)カルボニル]−3,8−ジアザビシクロ[4.2.0]オクタン、
5−(2−{[(1R,6S)−8−(4,6−ジメチルピリミジン−2−イル)−3,8−ジアザビシクロ[4.2.0]オクタ−3−イル]カルボニル}−4−フルオロフェニル)−N,N−ジメチルピリジン−2−アミン、
(1R,6S)−8−(4,6−ジメチルピリミジン−2−イル)−3−(9H−フルオレン−4−イルカルボニル)−3,8−ジアザビシクロ[4.2.0]オクタン、
4−{[(1R,6S)−8−(4,6−ジメチルピリミジン−2−イル)−3,8−ジアザビシクロ[4.2.0]オクタ−3−イル]カルボニル}−9H−フルオレン−9−オン、
(1R,6S)−8−(4,6−ジメチルピリミジン−2−イル)−3−{[2−(3−メチル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)フェニル]カルボニル}−3,8−ジアザビシクロ[4.2.0]オクタン、
(1R,6S)−8−(4,6−ジメチルピリミジン−2−イル)−3−({5−フルオロ−2−[1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ピラゾール−5−イル]フェニル}カルボニル)−3,8−ジアザビシクロ[4.2.0]オクタン、
(1R,6S)−8−(4,6−ジメチルピリミジン−2−イル)−3−{[5−フルオロ−2−(1H−ピラゾール−5−イル)フェニル]カルボニル}−3,8−ジアザビシクロ[4.2.0]オクタン、
(1R,6S)−8−(4,6−ジメチルピリミジン−2−イル)−3−{[2−(1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)フェニル]カルボニル}−3,8−ジアザビシクロ[4.2.0]オクタン、
(1R,6S)−8−(4,6−ジメチルピリミジン−2−イル)−3−{[5−(4−フルオロフェニル)−2−メチル−1,3−チアゾール−4−イル]カルボニル}−3,8−ジアザビシクロ[4.2.0]オクタン、
(1R,6S)−8−(4,6−ジメチルピリミジン−2−イル)−3−[(5−フェニル−1H−ピラゾール−4−イル)カルボニル]−3,8−ジアザビシクロ[4.2.0]オクタン、
(1R,6S)−8−(4,6−ジメチルピリミジン−2−イル)−3−[(5−メチル−3−フェニルイソオキサゾール−4−イル)カルボニル]−3,8−ジアザビシクロ[4.2.0]オクタン、
(1R,6S)−8−(4,6−ジメチルピリミジン−2−イル)−3−[(5−フェニルイソオキサゾール−4−イル)カルボニル]−3,8−ジアザビシクロ[4.2.0]オクタン、
(1R,6S)−8−(4,6−ジメチルピリミジン−2−イル)−3−{[5−(2−フルオロフェニル)−1,3−オキサゾール−4−イル]カルボニル}−3,8−ジアザビシクロ[4.2.0]オクタン、
(1R,6S)−3−{[5−(3−クロロフェニル)−1,3−オキサゾール−4−イル]カルボニル}−8−(4,6−ジメチルピリミジン−2−イル)−3,8−ジアザビシクロ[4.2.0]オクタン、
4’−{[(1R,6S)−8−(4,6−ジメチルピリミジン−2−イル)−3,8−ジアザビシクロ[4.2.0]オクタ−3−イル]カルボニル}−3’,5−ジメチル−3,5’−ビイソオキサゾール、
(1R,6S)−8−(4,6−ジメチルピリミジン−2−イル)−3−{[3−メチル−5−(4−メチル−1,2,3−チアジアゾール−5−イル)イソオキサゾール−4−イル]カルボニル}−3,8−ジアザビシクロ[4.2.0]オクタン、
(1R,6S)−3−[(3−ブロモピリジン−2−イル)カルボニル]−8−(4,6−ジメチルピリミジン−2−イル)−3,8−ジアザビシクロ[4.2.0]オクタン、
(1R,6S)−8−(4,6−ジメチルピリミジン−2−イル)−3−{[3−(1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)ピリジン−2−イル]カルボニル}−3,8−ジアザビシクロ[4.2.0]オクタン、
(1R,6S)−8−(4,6−ジメチルピリミジン−2−イル)−3−{[3−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)ピリジン−2−イル]カルボニル}−3,8−ジアザビシクロ[4.2.0]オクタン、
(1R,6S)−8−(4,6−ジメチルピリミジン−2−イル)−3−{[3−フルオロ−2−(1H−ピラゾール−3−イル)フェニル]カルボニル}−3,8−ジアザビシクロ[4.2.0]オクタン、
(1R,6S)−8−(4,6−ジメチルピリミジン−2−イル)−3−[(3−フルオロ−2−ピリミジン−2−イルフェニル)カルボニル]−3,8−ジアザビシクロ[4.2.0]オクタン、
4−[(1R,6S)−3−{[5−フルオロ−2−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)フェニル]カルボニル}−3,8−ジアザビシクロ[4.2.0]オクタ−8−イル]−6−メチルピリミジン−2−アミン、
4−[(1R,6S)−3−{[5−フルオロ−2−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)フェニル]カルボニル}−3,8−ジアザビシクロ[4.2.0]オクタ−8−イル]−N,6−ジメチルピリミジン−2−アミン、
(1R,6S)−8−(4,6−ジメチルピリミジン−2−イル)−3−{[5−フルオロ−2−(1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)フェニル]カルボニル}−3,8−ジアザビシクロ[4.2.0]オクタン、
6−[(1R,6S)−3−{[5−フルオロ−2−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)フェニル]カルボニル}−3,8−ジアザビシクロ[4.2.0]オクタ−8−イル]−N,N−ジメチルピリミジン−4−アミン、
6−[(1R,6S)−3−{[5−フルオロ−2−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)フェニル]カルボニル}−3,8−ジアザビシクロ[4.2.0]オクタ−8−イル]−N−メチルピリミジン−4−アミン、
6−[(1R,6S)−3−{[5−フルオロ−2−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)フェニル]カルボニル}−3,8−ジアザビシクロ[4.2.0]オクタ−8−イル]−2−メチルピリミジン−4−アミン、
6−[(1R,6S)−3−{[5−フルオロ−2−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)フェニル]カルボニル}−3,8−ジアザビシクロ[4.2.0]オクタ−8−イル]ピリミジン−2,4−ジアミン、
(1R,6S)−3−{[5−フルオロ−2−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)フェニル]カルボニル}−8−(6−メチルピリミジン−4−イル)−3,8−ジアザビシクロ[4.2.0]オクタン、
N−シクロプロピル−6−[(1R,6S)−3−{[5−フルオロ−2−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)フェニル]カルボニル}−3,8−ジアザビシクロ[4.2.0]オクタ−8−イル]ピリミジン−4−アミン、
(5−メチル−2−(トリフルオロメチル)フェニル)((1R,6S)−8−(2−フェニルピリミジン−4−イル)−3,8−ジアザビシクロ[4.2.0]オクタン−3−イル)メタノン、
((1R,6S)−8−(2−フェニルピリミジン−4−イル)−3,8−ジアザビシクロ[4.2.0]オクタン−3−イル)(2−1,1,2,2−テトラフルオロエトキシ)フェニル)メタノン、
(5−メチル−3−フェニルイソオキサゾール−4−イル)((1R,6S)−8−(2−フェニルピリミジン−4−イル)−3,8−ジアザビシクロ[4.2.0]オクタン−3−イル)メタノン、
((1R,6S)−8−(5,6−ジメチルピラジン−2−イル)−3,8−ジアザビシクロ[4.2.0]オクタン−3−イル)(4−フルオロ−2−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)フェニル)メタノン、
((1R,6S)−8−(5,6−ジメチルピラジン−2−イル)−3,8−ジアザビシクロ[4.2.0]オクタン−3−イル)(3−フルオロ−2−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)フェニル)メタノン、
(2−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)フェニル)((1R,6S)−8−(5,6−ジメチルピラジン−2−イル)−3,8−ジアザビシクロ[4.2.0]オクタン−3−イル)メタノン、
((1R,6S)−8−(5,6−ジメチルピラジン−2−イル)−3,8−ジアザビシクロ[4.2.0]オクタン−3−イル)(2−フルオロ−6−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)フェニル)メタノン、
((1R,6S)−8−(5,6−ジメチルピラジン−2−イル)−3,8−ジアザビシクロ[4.2.0]オクタン−3−イル)(5−フルオロ−2−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)フェニル)メタノン、
((1R,6S)−8−(5,6−ジメチルピラジン−2−イル)−3,8−ジアザビシクロ[4.2.0]オクタン−3−イル)(4−フルオロ−2−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)フェニル)メタノン、
((1R,6S)−8−(5,6−ジメチルピラジン−2−イル)−3,8−ジアザビシクロ[4.2.0]オクタン−3−イル)(3−フルオロ−2−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)フェニル)メタノン、
((1R,6S)−8−(4,6−ジメチルピリミジン−2−イル)−3,8−ジアザビシクロ[4.2.0]オクタン−3−イル)(3−プロポキシピリジン−2−イル)メタノン、
(3−プロポキシピリジン−2−イル)((1R,6S)−8−(5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イル)−3,8−ジアザビシクロ[4.2.0]オクタン−3−イル)メタノン、
(3−プロポキシピリジン−2−イル)((1R,6S)−8−(5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)−3,8−ジアザビシクロ[4.2.0]オクタン−3−イル)メタノン、
(3−プロポキシピリジン−2−イル)((1R,6S)−8−(キノキサリン−2−イル)−3,8−ジアザビシクロ[4.2.0]オクタン−3−イル)メタノン、
(2,6−ジメトキシフェニル)((1R,6S)−8−(キノキサリン−2−イル)−3,8−ジアザビシクロ[4.2.0]オクタン−3−イル)メタノン、
(2,6−ジメトキシフェニル)((1R,6S)−8−(5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)−3,8−ジアザビシクロ[4.2.0]オクタン−3−イル)メタノン、
(2,6−ジメトキシフェニル)((1R,6S)−8−(5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イル)−3,8−ジアザビシクロ[4.2.0]オクタン−3−イル)メタノン、
(2,6−ジメトキシフェニル)((1R,6S)−8−(4,6−ジメチルピリジン−2−イル)−3,8−ジアザビシクロ[4.2.0]オクタン−3−イル)メタノン、
((1R,6S)−8−(4,6−ジメチルピリミジン−2−イル)−3,8−ジアザビシクロ[4.2.0]オクタン−3−イル)(3−メチルフラン−2−イル)メタノン、
(3−メチルフラン−2−イル)((1R,6S)−8−(5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イル)−3,8−ジアザビシクロ[4.2.0]オクタン−3−イル)メタノン、
(3−メチルフラン−2−イル)((1R,6S)−8−(5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)−3,8−ジアザビシクロ[4.2.0]オクタン−3−イル)メタノン、
(3−メチルフラン−2−イル)((1R,6S)−8−(キノキサリン−2−イル)−3,8−ジアザビシクロ[4.2.0]オクタン−3−イル)メタノン、
2−((1R,6S)−3−([1,1’−ビフェニル]−2−イルスルホニル)−3,8−ジアザビシクロ[4.2.0]オクタン−8−イル)キノキサリン、
(1R,6S)−3−([1,1’−ビフェニル]−2−イルスルホニル)−8−(5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)−3,8−ジアザビシクロ[4.2.0]オクタン、
(1R,6S)−3−([1,1’−ビフェニル]−2−イルスルホニル)−8−(5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イル)−3,8−ジアザビシクロ[4.2.0]オクタン、
(1R,6S)−3−([1,1’−ビフェニル]−2−イルスルホニル)−8−(4,6−ジメチルピリミジン−2−イル)−3,8−ジアザビシクロ[4.2.0]オクタン、
(1R,6S)−8−(4,6−ジメチルピリミジン−2−イル)−3−((2−メトキシフェニル)スルホニル)−3,8−ジアザビシクロ[4.2.0]オクタン、
(1R,6S)−3−(2−メトキシフェニル)スルホニル)−8−(5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イル)−3,8−ジアザビシクロ[4.2.0]オクタン、
(1R,6S)−3−(2−メトキシフェニル)スルホニル)−8−(5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)−3,8−ジアザビシクロ[4.2.0]オクタン、
2−((1R,6S)−3−((2−メトキシフェニル)スルホニル)−3,8−ジアザビシクロ[4.2.0]オクタン−8−イル)キノキサリン、
(3,6’−ジメチル−[2,3’−ビピリジン]−2’−イル)((1R,6S)−8−(キノキサリン−2−イル)−3,8−ジアザビシクロ[4.2.0]オクタン−3−イル)メタノン、
(3,6’−ジメチル−[2,3’−ビピリジン]−2’−イル)((1R,6S)−8−(5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)−3,8−ジアザビシクロ[4.2.0]オクタン−3−イル)メタノン、
(3,6’−ジメチル−[2,3’−ビピリジン]−2’−イル)((1R,6S)−8−(5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イル)−3,8−ジアザビシクロ[4.2.0]オクタン−3−イル)メタノン、
(3,6’−ジメチル−[2,3’−ビピリジン]−2’−イル)((1R,6S)−8−(4,6−ジメチルピリミジン−2−イル)−3,8−ジアザビシクロ[4.2.0]オクタン−3−イル)メタノン、
((1R,6S)−8−(5,6−ジメチルピラジン−2−イル)−3,8−ジアザビシクロ[4.2.0]オクタン−3−イル)(2−フルオロ−6−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)フェニル)メタノン、
((1R,6S)−8−(5,6−ジメチルピラジン−2−イル)−3,8−ジアザビシクロ[4.2.0]オクタン−3−イル)(5−フルオロ−2−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)フェニル)メタノン、
((1R,6S)−8−(4,6−ジメチルピリミジン−2−イル)−3,8−ジアザビシクロ[4.2.0]オクタン−3−イル)(3−フルオロ−2−ヨードフェニル)メタノン、
((1R,6S)−8−(4,6−ジメチルピリミジン−2−イル)−3,8−ジアザビシクロ[4.2.0]オクタン−3−イル)(3−フルオロ−2−(オキサゾール−2−イル)フェニル)メタノン、
((1R,6S)−8−(4,6−ジメチルピリミジン−2−イル)−3,8−ジアザビシクロ[4.2.0]オクタン−3−イル)(3−フルオロ−2−(ピリジン−2−イル)フェニル)メタノン、
(2−(3−クロロピリジン−2−イル)−3−フルオロフェニル)((1R,6S)−8−(4,6−ジメチルピリミジン−2−イル)−3,8−ジアザビシクロ[4.2.0]オクタン−3−イル)メタノン、
((1R,6S)−8−(4,6−ジメチルピリミジン−2−イル)−3,8−ジアザビシクロ[4.2.0]オクタン−3−イル)(3−フルオロ−2−(3−メチルピリジン−2−イル)フェニル)メタノン、
((1R,6S)−8−(4,6−ジメチルピリミジン−2−イル)−3,8−ジアザビシクロ[4.2.0]オクタン−3−イル)(3−フルオロ−2−(6−メチルピリジン−2−イル)フェニル)メタノン、
((1R,6S)−8−(4,6−ジメチルピリミジン−2−イル)−3,8−ジアザビシクロ[4.2.0]オクタン−3−イル)(3−フルオロ−2−(4−メチルピリジン−2−イル)フェニル)メタノン、
((1R,6S)−8−(4,6−ジメチルピリミジン−2−イル)−3,8−ジアザビシクロ[4.2.0]オクタン−3−イル)(3−フルオロ−2−(5−メチルピリジン−2−イル)フェニル)メタノン、
((1R,6S)−8−(4,6−ジメチルピリミジン−2−イル)−3,8−ジアザビシクロ[4.2.0]オクタン−3−イル)(3−フルオロ−2−(3−フルオロピリジン−2−イル)フェニル)メタノン、
((1R,6S)−8−(4,6−ジメチルピリミジン−2−イル)−3,8−ジアザビシクロ[4.2.0]オクタン−3−イル)(5−フルオロ−2−(6−メチルピリジン−2−イル)フェニル)メタノン、
((1R,6S)−8−(4,6−ジメチルピリミジン−2−イル)−3,8−ジアザビシクロ[4.2.0]オクタン−3−イル)(5−フルオロ−2−(4−メチルピリジン−2−イル)フェニル)メタノン、
((1R,6S)−8−(4,6−ジメチルピリミジン−2−イル)−3,8−ジアザビシクロ[4.2.0]オクタン−3−イル)(5−フルオロ−2−(5−メチルピリジン−2−イル)フェニル)メタノン、
((1R,6S)−8−(4,6−ジメチルピリミジン−2−イル)−3,8−ジアザビシクロ[4.2.0]オクタン−3−イル)(5−フルオロ−2−(3−フルオロピリジン−2−イル)フェニル)メタノン、
((1R,6S)−8−(4,6−ジメチルピリミジン−2−イル)−3,8−ジアザビシクロ[4.2.0]オクタン−3−イル)(5−フルオロ−2−(ピリジン−2−イル)フェニル)メタノン、
((1R,6S)−8−(4,6−ジメチルピリミジン−2−イル)−3,8−ジアザビシクロ[4.2.0]オクタン−3−イル)(5−フルオロ−2−(オキサゾール−2−イル)フェニル)メタノン、
((1R,6S)−8−(4,6−ジメチルピリミジン−2−イル)−3,8−ジアザビシクロ[4.2.0]オクタン−3−イル)(6−フルオロ−2−(6−メチルピリジン−2−イル)フェニル)メタノン、
((1R,6S)−8−(4,6−ジメチルピリミジン−2−イル)−3,8−ジアザビシクロ[4.2.0]オクタン−3−イル)(6−フルオロ−2−(4−メチルピリジン−2−イル)フェニル)メタノン、
((1R,6S)−8−(4,6−ジメチルピリミジン−2−イル)−3,8−ジアザビシクロ[4.2.0]オクタン−3−イル)(6−フルオロ−2−(5−メチルピリジン−2−イル)フェニル)メタノン、
((1R,6S)−8−(4,6−ジメチルピリミジン−2−イル)−3,8−ジアザビシクロ[4.2.0]オクタン−3−イル)(6−フルオロ−2−(3−フルオロピリジン−2−イル)フェニル)メタノン、
((1R,6S)−8−(4,6−ジメチルピリミジン−2−イル)−3,8−ジアザビシクロ[4.2.0]オクタン−3−イル)(6−フルオロ−2−(ピリジン−2−イル)フェニル)メタノン、
((1R,6S)−8−(4,6−ジメチルピリミジン−2−イル)−3,8−ジアザビシクロ[4.2.0]オクタン−3−イル)(6−フルオロ−2−(オキサゾール−2−イル)フェニル)メタノン、
((1R,6S)−8−(4,6−ジメチルピリミジン−2−イル)−3,8−ジアザビシクロ[4.2.0]オクタン−3−イル)(4−フルオロ−2−(6−メチルピリジン−2−イル)フェニル)メタノン、
((1R,6S)−8−(4,6−ジメチルピリミジン−2−イル)−3,8−ジアザビシクロ[4.2.0]オクタン−3−イル)(4−フルオロ−2−(4−メチルピリジン−2−イル)フェニル)メタノン、
((1R,6S)−8−(4,6−ジメチルピリミジン−2−イル)−3,8−ジアザビシクロ[4.2.0]オクタン−3−イル)(6−フルオロ−2−(4−メチルピリジン−2−イル)フェニル)メタノン、
((1R,6S)−8−(4,6−ジメチルピリミジン−2−イル)−3,8−ジアザビシクロ[4.2.0]オクタン−3−イル)(4−フルオロ−2−(3−フルオロピリジン−2−イル)フェニル)メタノン、
((1R,6S)−8−(4,6−ジメチルピリミジン−2−イル)−3,8−ジアザビシクロ[4.2.0]オクタン−3−イル)(4−フルオロ−2−(ピリジン−2−イル)フェニル)メタノン、
((1R,6S)−8−(4,6−ジメチルピリミジン−2−イル)−3,8−ジアザビシクロ[4.2.0]オクタン−3−イル)(4−フルオロ−2−(オキサゾール−2−イル)フェニル)メタノン、
((1R,6S)−8−(4,6−ジメチルピリミジン−2−イル)−3,8−ジアザビシクロ[4.2.0]オクタン−3−イル)(4−フルオロ−2−(6−メチルピリジン−2−イル)フェニル)メタノン、
((1R,6S)−8−(4,6−ジメチルピリミジン−2−イル)−3,8−ジアザビシクロ[4.2.0]オクタン−3−イル)(4−フルオロ−2−(4−メチルピリジン−2−イル)フェニル)メタノン、
((1R,6S)−8−(4,6−ジメチルピリミジン−2−イル)−3,8−ジアザビシクロ[4.2.0]オクタン−3−イル)(6−フルオロ−2−(4−メチルピリジン−2−イル)フェニル)メタノン、
((1R,6S)−8−(4,6−ジメチルピリミジン−2−イル)−3,8−ジアザビシクロ[4.2.0]オクタン−3−イル)(4−フルオロ−2−(3−フルオロピリジン−2−イル)フェニル)メタノン、
((1R,6S)−8−(4,6−ジメチルピリミジン−2−イル)−3,8−ジアザビシクロ[4.2.0]オクタン−3−イル)(4−フルオロ−2−(ピリジン−2−イル)フェニル)メタノン、
((1R,6S)−8−(4,6−ジメチルピリミジン−2−イル)−3,8−ジアザビシクロ[4.2.0]オクタン−3−イル)(4−フルオロ−2−(オキサゾール−2−イル)フェニル)メタノン、
((1R,6S)−8−(4,6−ジメチルピリミジン−2−イル)−3,8−ジアザビシクロ[4.2.0]オクタン−3−イル)(3−フルオロ−2−(6−メチルピリジン−2−イル)フェニル)メタノン、
((1R,6S)−8−(4,6−ジメチルピリミジン−2−イル)−3,8−ジアザビシクロ[4.2.0]オクタン−3−イル)(3−フルオロ−2−(4−メチルピリジン−2−イル)フェニル)メタノン、
((1R,6S)−8−(4,6−ジメチルピリミジン−2−イル)−3,8−ジアザビシクロ[4.2.0]オクタン−3−イル)(3−フルオロ−2−(4−メチルピリジン−2−イル)フェニル)メタノン、
((1R,6S)−8−(4,6−ジメチルピリミジン−2−イル)−3,8−ジアザビシクロ[4.2.0]オクタン−3−イル)(3−フルオロ−2−(3−フルオロピリジン−2−イル)フェニル)メタノン、
((1R,6S)−8−(4,6−ジメチルピリミジン−2−イル)−3,8−ジアザビシクロ[4.2.0]オクタン−3−イル)(3−フルオロ−2−(ピリジン−2−イル)フェニル)メタノン、
(1R,6S)−3−{[2−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)フェニル]カルボニル}−8−(4,5,6−トリメチルピリミジン−2−イル)−3,8−ジアザビシクロ[4.2.0]オクタン、及び
((1R,6S)−8−(4,6−ジメチルピリミジン−2−イル)−3,8−ジアザビシクロ[4.2.0]オクタン−3−イル)(3−フルオロ−2−(オキサゾール−2−イル)フェニル)メタノン
からなる群から選択される、化学物質。 - オレキシン活性が介在する疾病、障害又は病状を治療するための医薬組成物であって、
(a)有効量の式(I)
[式中、
nは、0〜1であり、
R1は、
A)1又は2個のRa基により置換されている又は未置換であり、オルト位においてRbにより置換されている、フェニルであり、
Raが、独立して、ハロ、−C1〜4アルキル及び−C1〜4アルコキシからなる群から選択され、2個の隣接するRa基は、一緒になって六員芳香環を形成してもよく、
Rbが、
a)ハロ、−C1〜4アルコキシ、−CF3又は−CF2CHF2、
b)1個の酸素又は1個の硫黄原子を含有する五員ヘテロアリール環、
c)ハロ、−C1〜4アルキル、テトラヒドロピラン−2−イル又は−N(CH3)2により置換されている又は未置換であり、1〜3個の窒素原子を含有し、場合により1個の酸素原子を含有する、五〜六員ヘテロアリール環、及び
d)−F又は−CH3により置換されている又は未置換であるフェニル、からなる群から選択される基である、フェニル、
B)1個又は2個のRc基により置換されている又は未置換であり、Rdにより置換されているピリジンであって、Rdが、R1による結合部位に隣接して位置し、
Rcが、−C1〜4アルキル、−CF3及び−C1〜4アルコキシからなる群から独立して選択される基であり、
Rdが、
a)1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル、2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル、1H−ピラゾール−3−イル及び6−メチル−ピリジン−2−イルからなる群から選択される五〜六員ヘテロアリール環、並びに
b)−CF3、−Br又は−C1〜4アルコキシ、からなる群から選択される基である、ピリジン、
C)−CH3、−OCH3又はフェニルから独立して選択される基により置換されている又は未置換であるピリミジン−イル及びピラジン−イルからなる群から選択される六員ヘテロアリール環、
D)2−メチル−1,3−チアゾール−イル、5−メチル−イソオキサゾール−4−イル、2H−ピラゾール−3−イル、1H−ピラゾール−4−イル、イソオキサゾリル及び1,3−オキサゾール−4−イルからなる群から選択され、−F若しくは−Clにより置換されている又は未置換であるフェニルでそれぞれ置換されている、五員ヘテロアリール環、並びに、
E)3−メチルフラン−2−イル、9H−フルオレン、9H−フルオレン−9−オン、3,5’−ビイソオキサゾール、[3−メチル−5−(4−メチル−1,2,3−チアジアゾール−5−イル)イソオキサゾール−4−イル]又はナフチリジン、からなる群から選択される基であり、
R2は、
A)ハロ、−C1〜4アルキル、−C1〜4アルコキシ、−CF3、−NH2、−NHCH3、−N(C1〜4アルキル)1〜2、−NHシクロプロピル及びフェニルからなる群から独立して選択される1つ以上の基により置換されている又は未置換である2個の窒素原子を含有する六員ヘテロアリール環、
B)−C1〜4アルキル、−N(C1〜4アルキル)2及び−CF3からなる群から独立して選択される1若しくは2個の基により置換されている又は未置換であるピリジン、並びに
C)キノキサリン−2−イル、ベンゾオキサゾール−2−イル又は5−クロロ−1,3−ベンゾオキサゾール、からなる群から選択される基である。]の化合物、及び式(I)の化合物の製薬学的に許容可能な塩から選択される少なくとも1つの化学物質、
並びに
(b)少なくとも1つの製薬学的に許容可能な賦形剤
を含む、前記医薬組成物。 - 有効量の請求項20に記載の少なくとも1つの化学物質と、少なくとも1つの製薬学的に許容可能な賦形剤とを含む、医薬組成物。
- オレキシン受容体活性が介在する疾病、障害又は病状に罹患している、又はそれと診断される患者を治療するための医薬組成物であって、有効量の式(I)
[式中、
nは、0〜1であり、
R1は、
A)1又は2個のRa基により置換されている又は未置換であり、オルト位においてRbにより置換されている、フェニルであり、
Raが、独立して、ハロ、−C1〜4アルキル及び−C1〜4アルコキシからなる群から選択され、2個の隣接するRa基が、一緒になって六員芳香環を形成してもよく、
Rbが、
a)ハロ、−C1〜4アルコキシ、−CF3又は−CF2CHF2、
b)1個の酸素又は1個の硫黄原子を含有する五員ヘテロアリール環、
c)ハロ、−C1〜4アルキル、テトラヒドロピラン−2−イル又は−N(CH3)2により置換されている又は未置換であり、1〜3個の窒素原子を含有し、場合により1個の酸素原子を含有する、五〜六員ヘテロアリール環、及び
d)−F又は−CH3により置換されている又は未置換であるフェニル、からなる群から選択される基である、フェニル、
B)1個又は2個のRc基により置換されている又は未置換であり、Rdにより置換されているピリジンであって、Rdが、R1による結合部位に隣接して位置し、
Rcが、−C1〜4アルキル、−CF3及び−C1〜4アルコキシからなる群から独立して選択される基であり、
Rdが、
a)1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル、2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル、1H−ピラゾール−3−イル及び6−メチル−ピリジン−2−イルからなる群から選択される五〜六員ヘテロアリール環、並びに
b)−CF3、−Br又は−C1〜4アルコキシ、からなる群から選択される基である、ピリジン、
C)−CH3、−OCH3又はフェニルから独立して選択される基により置換されている又は未置換であるピリミジン−イル及びピラジン−イルからなる群から選択される六員ヘテロアリール環、
D)2−メチル−1,3−チアゾール−イル、5−メチル−イソオキサゾール−4−イル、2H−ピラゾール−3−イル、1H−ピラゾール−4−イル、イソオキサゾリル及び1,3−オキサゾール−4−イルからなる群から選択され、−F若しくは−Clにより置換されている又は未置換であるフェニルでそれぞれ置換されている、五員ヘテロアリール環、並びに、
E)3−メチルフラン−2−イル、9H−フルオレン、9H−フルオレン−9−オン、3,5’−ビイソオキサゾール、[3−メチル−5−(4−メチル−1,2,3−チアジアゾール−5−イル)イソオキサゾール−4−イル]又はナフチリジン、からなる群から選択される基であり、
R2は、
A)ハロ、−C1〜4アルキル、−C1〜4アルコキシ、−CF3、−NH2、−NHCH3、−N(C1〜4アルキル)1〜2、−NHシクロプロピル及びフェニルからなる群から独立して選択される1つ以上の基により置換されている又は未置換である2個の窒素原子を含有する六員ヘテロアリール環、
B)−C1〜4アルキル、−N(C1〜4アルキル)2又は−CF3からなる群から独立して選択される1若しくは2個の基により置換されている又は未置換であるピリジン、並びに
C)キノキサリン−2−イル、ベンゾオキサゾール−2−イル又は5−クロロ−1,3−ベンゾオキサゾール、からなる群から選択される基である。]の化合物、及び、式(I)の化合物の製薬学的に許容可能な塩、から選択される、少なくとも1つの化学物質、並びに少なくとも1つの製薬学的に許容可能な賦形剤を含む、前記医薬組成物。 - 前記疾病、障害又は病状が、睡眠−覚醒サイクルの障害、不眠症、下肢静止不能症候群、時差ぼけ、睡眠障害、神経障害に続発する睡眠障害、躁病、うつ病、躁うつ病、統合失調症、疼痛症候群、線維筋痛、神経因性疼痛、カタトニー、パーキンソン病、トゥレット症候群、不安、せん妄、痴呆、過体重又は肥満及び過体重又は肥満に関連する症状、インスリン抵抗性、II型糖尿病、高脂血症、胆石、アンギナ、高血圧、無呼吸、頻脈、不妊症、睡眠時無呼吸症、腰痛及び関節痛、渦静脈、変形性関節症、高血圧、頻脈、不整脈、狭心症、急性心不全、潰瘍、過敏性腸症候群、下痢並びに胃食道逆流からなる群から選択される、請求項23に記載の医薬組成物。
- 前記疾病、障害又は病状が、不眠症である、請求項23に記載の医薬組成物。
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